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Diese
Erfindung betrifft ein neues Pharmazeutikum, ein Verfahren zur Herstellung
des Pharmazeutikums und die Verwendung des Pharmazeutikums in der
Medizin.
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Die
europäische
Patentanmeldung Veröffentlichungsnummer
0,306,228 betrifft bestimmte Thiazolidindionderivate,
von denen offenbart wird, dass sie hypoglykämische und hypolipämische Wirksamkeit
aufweisen. Die Verbindung aus Beispiel 30 von
EP 0,306,228 ist 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion
(hierin nachstehend auch als „Verbindung
(I)" bezeichnet).
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Die
Internationale Patentanmeldung Veröffentlichungsnummer
WO94/05659 offenbart bestimmte
Salze der Verbindungen von
EP
0,306,228 , von denen eine ein Tartratsalz ist. Das bevorzugte Salz
von
WO94/05659 ist
ein Maleinsäuresalz.
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Es
ist nun entdeckt worden, dass Verbindung (I) ein neues Tartratsalz
(hierin nachstehend auch als das „D(–)-Tartrat" bezeichnet) bildet, das besonders stabil
und daher zur Massenherstellung und -verarbeitung geeignet ist.
Das D(–)-Tartrat
weist auch einen hohen Schmelzpunkt auf und besitzt gute Fließfähigkeitseigenschaften.
Das D(–)-Tartrat
ist deshalb für
die pharmazeutische Verarbeitung in großem Maßstab und insbesondere für das Mahlen
in großem
Maßstab überraschend
geeignet.
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Die
neue Form kann durch ein effizientes, ökonomisches und reproduzierbares
Verfahren hergestellt werden, das besonders für die Herstellung in großem Maßstab geeignet
ist.
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Das
neue D(–)-Tartrat
weist auch nützliche pharmazeutische
Eigenschaften auf und es wird besonders darauf hingewiesen, dass
es zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes Mellitus, Zuständen, die
mit Diabetes Mellitus und bestimmten Komplikationen davon einhergehen,
nützlich
ist.
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Demgemäß stellt
die vorliegende Erfindung 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-D(–)-tartratsalz
oder ein Solvat davon bereit.
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Geeigneterweise
ist das D(–)-Tartrat
ein Monotartratsalz.
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Monotartratsalze
umfassen gegebenenfalls auch ein anderes einwertiges salzbildendes
Ion wie ein Alkalimetall- oder Ammoniumkation.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
stellt das D(–)-Tartrat
ein Infrarotspektrum bereit, das im Wesentlichen mit 1 übereinstimmt.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
stellt das D(–)-Tartrat
ein Ramanspektrum bereit, das im Wesentlichen mit 2 übereinstimmt.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
stellt das (D)-Tartrat ein Röntgenbeugungsmuster
(X-Ray Powder Diffraction Pattern, XRPD) bereit, das im Wesentlichen
mit Tabelle 1 oder 3 übereinstimmt.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
stellt das (D)-Tartrat ein 13C-Festkörper-NMR-Spektrum bereit,
das im Wesentlichen mit 4 übereinstimmt.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
stellt das (D)-Tartrat einen Schmelzpunkt im Bereich von 180 bis
185°C, wie
180 bis 183°C,
zum Beispiel 181,6°C
bereit.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
stellt die Erfindung 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-D(–)-tartratsalz
bereit, das dadurch gekennzeichnet ist, dass es:
- (i)
ein Infrarotspektrum, das im Wesentlichen mit 1 übereinstimmt;
und
- (ii) ein Ramanspektrum, das im Wesentlichen mit 2 übereinstimmt;
und
- (iii) ein Röntgenbeugungsmuster
(XRPD), das im Wesentlichen mit Tabelle 1 oder 3 übereinstimmt;
und
- (iv) ein 13C-Festkörper-NMR-Spektrum, das im Wesentlichen
mit 4 übereinstimmt,
liefert.
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Die
vorliegende Erfindung umfasst das D(–)-Tartrat oder ein Solvat
davon, isoliert in reiner Form oder im Gemisch mit anderen Materialien.
Deshalb wird in einer Ausführungsform
das D(–)-Tartrat oder
ein Solvat davon in isolierter Form bereitgestellt.
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In
einer weiteren Ausführungsform
wird das D(–)-Tartrat
oder ein Solvat davon in einer gereinigten Form bereitgestellt.
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In
noch einer anderen Ausführungsform
wird das D(–)-Tartrat
oder ein Solvat davon in kristalliner Form bereitgestellt.
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Die
Erfindung stellt das D(–)-Tartrat
oder ein Solvat davon auch in einer festen, pharmazeutisch verträglichen
Form wie einer festen Dosierungsform bereit, insbesondere angepasst
an die orale Verabreichung.
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Darüber hinaus
stellt die Erfindung auch das D(–)-Tartrat oder ein Solvat
davon in einer pharmazeutisch verträglichen Form, insbesondere
in Bulkwarenform, bereit, wobei eine derartige Form besonders dafür geeignet
ist, gemahlen zu werden.
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Ferner
stellt die Erfindung das D(–)-Tartrat oder
ein Solvat davon in einer pharmazeutisch verträglichen Form bereit, insbesondere
in Bulkwarenform, wobei eine derartige Form gute Fließeigenschaften
aufweist, insbesondere gute Bulkwaren-Fließeigenschaften.
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Ein
geeignetes Solvat ist ein Hydrat.
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Die
Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung des D(–)-Tartrats
oder eines Solvats davon bereit, welches dadurch gekennzeichnet
ist, dass 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion
(Verbindung (I)) oder ein Salz davon, bevorzugt in einem geeigneten
Lösungsmittel
dispergiert oder gelöst,
mit einer D(–)-Tartrationenquelle
umgesetzt wird und danach, falls erforderlich, ein Solvat des so
erhaltenen D(–)-Tartrats
hergestellt wird; und das D(–)-Tartrat oder
ein Solvat davon wird gewonnen.
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Ein
geeignetes Reaktionslösungsmittel
ist ein Alkanol, zum Beispiel Propan-2-ol oder Ethanol, oder ein
Kohlenwasserstoff wie Toluol, ein Keton wie Aceton, ein Ester wie
Ethylacetat, ein Ether wie Tetrahydrofuran, ein Nitril wie Acetonitril
oder ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan oder Wasser
oder eine organische Säure
wie Essigsäure oder
ein Gemisch davon.
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Geeigneterweise
ist die D(–)-Tartrationenquelle
D(–)Weinsäure. Die
D(–)-Weinsäure wird
bevorzugt als ein Feststoff oder in Lösung, zum Beispiel in Wasser
oder einem niederen Alkohol wie Methanol, Ethanol oder Propan-2-ol
oder einem Lösungsmittelgemisch,
zugegeben. Eine alternative D(–)-Tartrationenquelle
wird durch ein geeignet lösliches
basisches Salz der D(–)Weinsäure, zum
Beispiel Ammonium-D(–)-Tartrat
oder das D(–)-Weinsäuresalz eines
Amins, zum Beispiel Ethylamin oder Diethylamin, bereitgestellt.
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Die
Konzentration der Verbindung (I) liegt bevorzugt im Bereich von
2 bis 25% Gewicht/Volumen, stärker
bevorzugt im Bereich von 5 bis 20%. Die Konzentrationen der D(–)-Weinsäurelösungen liegen
bevorzugt im Bereich von 5 bis 130% Gewicht/Volumen.
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Die
Umsetzung wird üblicherweise
bei Umgebungstemperatur oder bei einer erhöhten Temperatur, zum Beispiel
bei der Rückflusstemperatur
des Lösungsmittels,
durchgeführt,
obwohl jede geeignete Temperatur, welche das geforderte Produkt
bereitstellt, verwendet werden kann.
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Solvate
wie Hydrate des D(–)-Tartrats
werden gemäß den üblichen
Verfahren hergestellt.
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Die
Gewinnung der geforderten Verbindung umfasst im Allgemeinen die
Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch,
geeigneterweise dem Reaktionslösungsmittel, üblicherweise
unterstützt
von Kühlen.
Zum Beispiel kann das D(–)-Tartrat aus einem
Alkohol wie Propan-2-ol oder Ethanol auskristallisiert werden. Eine
verbesserte Ausbeute des Salzes kann durch Verdampfen eines Teils
oder des gesamten Lösungsmittels
oder durch Kristallisation bei erhöhter Temperatur, gefolgt von
kontrolliertem Kühlen,
gegebenenfalls in Stufen, erhalten werden. Die sorgfältige Kontrolle
der Ausfällungstemperatur
kann angewendet werden, um die Reproduzierbarkeit der Produktform zu
verbessern.
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Die
Kristallisation kann auch durch Impfen mit Kristallen des D(–)-Tartrats
oder eines Solvats davon gestartet werden, dies ist jedoch nicht
wesentlich.
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Wenn
das Monotartratsalz ein anderes einwertiges salzbildendes Ion wie
ein Alkalimetall- oder Ammoniumkation umfasst, wird das Ion geeigneterweise
durch Umsetzen des Monotartratsalzes mit einer Lösung des gewählten einwertigen
salzbildenden Ions, zum Beispiel einem Metall- oder Ammoniumion, gebildet.
In einer anderen Ausführungsform
kann die Verbindung (I) mit einem Monotartratsalz des einwertigen
salzbildenden Ions behandelt werden.
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Die
Verbindung (I) wird gemäß bekannten Verfahren,
wie den in
EP 0,306,228 und
WO94/05659 offenbarten,
hergestellt. Die Offenbarungen von
EP
0,306,228 und
WO94/05659 sind hiermit
durch Bezugnahme aufgenommen.
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D(–)-Weinsäure ist
eine im Handel erhältliche
Verbindung.
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Wenn
hierin verwendet wird der Begriff „Tonset" im Allgemeinen durch
Differenzialscanningkalorimetrie bestimmt und weist eine Bedeutung
auf, die im Allgemeinen auf dem Fachgebiet, wie zum Beispiel in „Pharmaceutical
Thermal Analysis, Techniques and Applications", Ford und Timmins, 1989, wie „The temperature
corresponding to the intersection of the pretransition baseline
with the extrapolated leading edge of the transition" ausgedrückt, verstanden
wird.
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Wenn
hierin im Hinblick auf bestimmte Verbindungen verwendet, wird der
Begriff „gute
Fließeigenschaften" geeigneterweise
durch die Verbindung gekennzeichnet, welche einen Hausner-Faktor
von weniger oder gleich 1,5 aufweist, insbesondere weniger oder
gleich 1,25.
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„Hausner-Faktor" ist ein auf dem
Fachgebiet akzeptierter Begriff.
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Wenn
hierin verwendet schließt
der Begriff „Prophylaxe
von Zuständen,
die mit Diabetes Mellitus einhergehen" die Behandlung von Zuständen wie
Insulinresistenz, gestörte
Glucosetoleranz, Hyperinsulinämie
und Gestationsdiabetes ein.
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Diabetes
Mellitus bedeutet bevorzugt Typ II Diabetes Mellitus.
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Zustände, die
mit Diabetes einhergehen, schließen Hyperglykämie und
Insulinresistenz und Fettsucht ein. Weitere Zustände, die mit Diabetes einhergehen,
schließen
Hypertonie, kardiovaskuläre Erkrankung,
besonders Atherosklerose, bestimmte Ess-Störungen, insbesondere die Regulierung
von Appetit und Nahrungsaufnahme bei Patienten, die an Störungen leiden,
die mit Unterernährung
wie Anorexia Nervosa einhergehen, und Störungen, die mit Überernährung wie
Fettsucht und Anorexia Bulimia einhergehen, ein. Zusätzliche
Zustände,
die mit Diabetes einhergehen, schließen polycystisches Ovarialsyndrom
und steroidinduzierte Insulinresistenz ein.
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Die
Komplikationen bei Zuständen,
die mit Diabetes Mellitus einhergehen, welche hierin eingeschlossen
sind, schließen
Nierenerkrankung, insbesondere Nierenerkrankung, die mit der Entwicklung von
Typ II Diabetes einhergeht, einschließlich diabetische Nephropathie,
Glomerulonephritis, glomeruläre
Sklerose, nephrotisches Syndrom, hypertonische Nephrosklerose und
Nierenerkrankung im Endstadium, ein.
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Wie
vorstehend erwähnt
weist die Verbindung der Erfindung nützliche therapeutische Eigenschaften
auf: Die vorliegende Erfindung stellt demgemäß das D(–)-Tartrat oder ein Solvat
davon zur Verwendung als einen wirksamen therapeutischen Stoff bereit.
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Insbesondere
stellt die vorliegende Erfindung das D(–)-Tartrat oder ein Solvat
davon zur Verwendung in der Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes
Mellitus, Zuständen,
die mit Diabetes Mellitus einhergehen, und bestimmten Komplikationen
davon, bereit.
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Das
D(–)-Tartrat
oder ein Solvat davon kann per se oder bevorzugt als ein Arzneimittel
verabreicht werden, das auch einen pharmazeutisch verträglichen
Träger
umfasst. Geeignete Verfahren zum Formulieren des D(–)-Tartrats
oder eines Solvats davon sind im Allgemeinen solche, die für Verbindung
(I) in den vorstehend erwähnten
Veröffentlichungen
offenbart wurden.
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Demgemäß stellt
die vorliegende Verbindung auch ein Arzneimittel bereit, umfassend
das D(–)-Tartrat
oder ein Solvat davon und einen pharmazeutisch verträglichen
Träger
dafür.
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Das
D(–)-Tartrat
oder ein Solvat davon wird normalerweise in Dosierungseinheitsform
verabreicht.
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Die
wirksame Verbindung kann über
jeden geeigneten Weg verabreicht werden, jedoch üblicherweise über den
oralen oder parenteralen Weg. Für
eine derartige Verwendung wird die Verbindung normalerweise in Form
eines Arzneimittels in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger, Verdünnungsmittel
und/oder Exzipienten verwendet werden, obwohl die exakte Form der
Zusammensetzung natürlich
von der Verabreichungsweise abhängen
wird.
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Die
Zusammensetzungen werden durch Beimischung hergestellt und werden
geeigneterweise an die orale, parenterale oder topische Verabreichung
angepasst, und als solche können
sie in Form von Tabletten, Kapseln, oralen flüssigen Zubereitungen, Pulvern,
Granula, Lutschtabletten, Pastillen, wiederherstellbaren Pulvern,
injizierbaren und infundierbaren Lösungen oder Suspensionen, Suppositorien
und transdermalen Vorrichtungen vorliegen. Oral verabreichbare Zusammensetzungen
sind bevorzugt, insbesondere geformte orale Zusammensetzungen, da
sie für
die allgemeine Anwendung geeigneter sind.
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Tabletten
und Kapseln zur oralen Verabreichung werden üblicherweise als Dosiseinheit
dargereicht und enthalten übliche
Exzipienten wie Bindemittel, Füllstoffe,
Verdünnungsmittel,
Tablettiermittel, Gleitmittel, Sprengmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe
und Netzmittel. Die Tabletten können
gemäß auf dem
Fachgebiet bekannten Verfahren überzogen sein.
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Zur
Anwendung geeignete Füllstoffe
schließen
Cellulose, Mannit, Lactose oder andere, ähnliche Mittel ein. Geeignete
Sprengmittel schließen Stärke, Polyvinylpyrrolidon
und Stärkederivate
wie Natriumstärkeglykolat
ein. Geeignete Gleitmittel schließen zum Beispiel Magnesiumstearat
ein. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Netzmittel schließen Laurylsulfat
ein.
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Feste
orale Zusammensetzungen können durch übliche Verfahren
des Mischens, Füllens,
Tablettierens oder dergleichen hergestellt werden. Wiederholte Mischvorgänge können angewendet
werden, um den Wirkstoff durchgehend durch solche Zusammensetzungen
zu verteilen, welche große
Mengen an Füllstoffen
verwenden. Derartige Vorgänge sind
selbstverständlich
auf dem Fachgebiet üblich.
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Orale
flüssige
Zubereitungen können
in Form von zum Beispiel wässrigen
oder öligen
Suspensionen, Lösungen,
Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen oder können als
ein Trockenprodukt zur Wiederherstellung mit Wasser oder einem anderen
geeigneten Vehikel vor der Anwendung dargereicht werden. Derartige
flüssige
Zubereitungen können übliche Zusatzstoffe
wie Suspendiermittel, zum Beispiel Sorbit, Sirup, Methylcellulose,
Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel
oder hydrierte essbare Fette, Emulgatoren, zum Beispiel Lecithin,
Sorbitan-Monooleat oder Gummi Arabicum; nicht wässrige Vehikel (welche Speiseöle einschließen können), zum
Beispiel Mandelöl,
fraktioniertes Kokosöl, ölige Ester
wie Ester von Glycerin, Propylenglykol oder Ethylalkohol; Konservierungsmittel,
zum Beispiel Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure, und,
falls gewünscht, übliche Geschmacks-
oder Farbstoffe enthalten.
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Zur
parenteralen Verabreichung werden fluide Dosiseinheitsformen hergestellt,
welche eine Verbindung der vorliegenden Erfindung und ein steriles Vehikel
enthalten. Die Verbindung kann in Abhängigkeit vom Vehikel und der
Konzentration entweder suspendiert oder gelöst sein. Parenterale Lösungen werden
normalerweise durch Lösen
der wirksamen Verbindung in einem Vehikel und Filtersterilisation vor
dem Füllen
in ein geeignetes Fläschchen
oder eine Ampulle und dem Verschließen hergestellt. Vorteilhafterweise
werden Hilfsstoffe wie ein Lokalanästhetikum, Konservierungsmittel
und Puffer ebenfalls in dem Vehikel gelöst. Um die Stabilität zu verbessern,
kann die Zusammensetzung nach dem Füllen in das Fläschchen
gefroren und das Wasser unter Vakuum entfernt werden.
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Parenterale
Suspensionen werden im Wesentlichen auf die gleiche Weise hergestellt,
mit der Ausnahme, dass die wirksame Verbindung in dem Vehikel suspendiert
ist, anstelle gelöst
zu sein, und dass sie durch Aussetzen an Ethylenoxid vor dem Suspendieren
in dem sterilen Vehikel sterilisiert wird. Vorteilhafterweise ist
ein grenzflächenaktives
Mittel oder ein Netzmittel in die Zusammensetzung eingeschlossen,
um die einheitliche Verteilung der wirksamen Verbindung zu erleichtern.
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Wie
es allgemeine Praxis ist, werden den Zusammensetzungen üblicherweise
geschriebene oder gedruckte Anweisungen zur Anwendung in der betreffenden
medizinischen Behandlung beigelegt.
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Wie
hierin verwendet, umfasst der Begriff „pharmazeutisch verträglich" Verbindungen, Zusammensetzungen
und Bestandteile zur Anwendung sowohl am Menschen als auch im veterinären Bereich: Zum
Beispiel umfasst der Begriff „pharmazeutisch verträgliches
Salz" ein veterinär verträgliches
Salz.
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Die
vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Behandlung
und/oder Prophylaxe von Diabetes Mellitus, Zuständen, die mit Diabetes Mellitus
einhergehen und bestimmten Komplikationen davon in einem menschlichen
oder nicht menschlichen Säuger
bereit, welches die Verabreichung einer wirksamen, nicht toxischen
Menge von D(–)-Tartrat
oder einem Solvat davon an einen menschlichen oder nicht menschlichen
Säuger,
der dessen bedarf, umfasst.
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Geeigneterweise
kann der Wirkstoff als ein Arzneimittel, wie hierin vorstehend definiert,
verabreicht werden, und dies bildet eine besondere Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung.
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In
einer weiteren Ausführungsform
stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung von D(–)-Tartrat oder einem
Solvat davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder
Prophylaxe von Diabetes Mellitus, Zuständen, die mit Diabetes Mellitus
einhergehen und bestimmten Komplikationen davon bereit.
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In
der Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes Mellitus, Zuständen, die
mit Diabetes Mellitus einhergehen und bestimmten Komplikationen
davon kann das D(–)-Tartrat
oder ein Solvat davon in Mengen genommen werden, um die Verbindung
(I) in geeigneten Dosen wie in
EP
0,306,228 ,
WO94/05659 oder
WO98/55122 offenbart, bereitzustellen.
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Es
werden keine nachteiligen toxikologischen Wirkungen in den vorstehend
erwähnten
Behandlungen für
Verbindungen der Erfindung angezeigt.
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Die
folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, schränken sie
jedoch in keiner Weise ein.
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BEISPIELE
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Beispiel 1 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-D(–)-tartrat
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Ein
Gemisch aus 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion
(2,0 g), D(–)-Weinsäure (0,84
g), Aceton (90 ml) und deionisiertem Wasser (5 ml) wurde gerührt und
auf 70°C erhitzt,
um eine klare Lösung
zu ergeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 21°C gekühlt und
das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck entfernt. Toluol (50 ml) wurde zugegeben
und das Gemisch wurde gerührt
und das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck verdampft. Ethylacetat (50 ml) und denaturiertes
Ethanol (20 ml) wurden zu dem Rückstand
zugegeben und das Gemisch wurde gerührt und auf Rückflusstemperatur
erhitzt und dann auf 21°C
gekühlt.
Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt und unter Vakuum getrocknet,
um 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-D(–)-tartrat
als einen weißen kristallinen
Feststoff (1,2 g) zu ergeben.
1HNMR
(d6-DMSO): stimmt mit 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-D(–)-tartrat überein.
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Beispiel 2 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-D(–)-tartrat
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Ein
Gemisch aus 5[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion
(4,5 g) und denaturiertem Ethanol (120 ml) wurde auf Rückflusstemperatur
erhitzt, um eine klare Lösung
zu ergeben. Die Lösung
wurde auf 70°C
gekühlt
und D(–)-Weinsäure (1,9
g) wurde zugegeben und das gerührte
Gemisch auf Rückflusstemperatur
erhitzt. Die Lösung
wurde auf 45°C
gekühlt,
mit Kristallen aus 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-D(–)-tartrat
angeimpft und für
5 Minuten mit Ultraschall behandelt, um eine weiße Suspension zu ergeben. Das
Gemisch wurde auf 21°C
gekühlt
und das Produkt wurde durch Filtration gesammelt, mit denaturiertem
Ethanol (20 ml) gewaschen und unter Vakuum für drei Stunden getrocknet,
um 5-[4-[2-(N-Methyl- N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-D(–)-tartrat
als einen weißen
kristallinen Feststoff (5,8 g) zu ergeben.
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Beipiel 3 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-D(–)-tartrat
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Ein
Gemisch aus 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion
(5,0 g) und Propan-2-ol (100 ml) wurde gerührt und auf Rückflusstemperatur
erhitzt, bis eine klare Lösung
zu beobachten war. Eine Lösung
aus D(–)Weinsäure (2,1
g) in Propan-2-ol (30 ml) bei 60–70°C wurde zu dem Reaktionsgemisch
zugegeben, welches dann unter Rückfluss
für 5 Minuten
gerührt
wurde. Das Gemisch wurde dann über
einen Zeitraum von 90 Minuten auf 21°C gekühlt. Das Produkt wurde durch
Filtration gesammelt, mit Propan-2-ol (50 ml) gewaschen und unter
Vakuum getrocknet, um 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-D(–)-tartrat
(6,7 g) als einen weißen,
kristallinen Feststoff bereitzustellen.
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Beispiel 4 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-D(–)-tartrat
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Eine
Lösung
aus D(–)-Weinsäure (8,4
g) in Propan-2-ol (70 ml) wurde zu einer gerührten Suspension aus 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion
(20,0 g) in Propan-2-ol (400 ml) unter Rückfluss zugegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde unter Rückfluss
gerührt, bis
eine klare Lösung
beobachtet wurde, dann auf 21°C
gekühlt.
Der weiße
Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Propan-2-ol (100
ml) gewaschen, dann unter Vakuum für 2 Stunden bei 21°C getrocknet,
um 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-D(–)-tartrat (26,9
g) als einen weißen
kristallinen Feststoff bereitzustellen.
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Für
das Produkt aus Beispiel 1 aufgezeichnete Kenndaten:
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Das
Infrarotabsorptionsspektrum einer Mineralöldispersion des Produkts wurde
unter Verwendung eines Nicolet 710 FT-IR-Spektrometers bei 2 cm–1-Auflösung erhalten
(1).
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Die
Daten wurden in 1 cm–1-Intervallen digitalisiert.
Absorptionsbanden wurden beobachtet bei:
3385, 2792, 1751,
1700, 1646, 1621, 1545, 1512, 1466, 1416, 1377, 1357, 1304, 1267,
1233, 1217, 1168, 1153, 1076, 1060, 1033, 999, 927, 901, 835, 773,
752, 716, 688, 618, 603, 589, 556, 527, 507 cm–1.
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Das
Infrarotspektrum des festen Produkts wurde unter Verwendung eines
Perkin-Elmer Spectrum One FT-IR-Spektrometers, das mit einem Universal
ATR-Zubehörgerät ausgestattet
war, aufgezeichnet. Absorptionsbanden wurden beobachtet bei:
3384,
2937, 2787, 1751, 1694, 1645, 1620, 1609, 1543, 1511, 1466, 1415,
1384, 1357, 1303, 1267, 1232, 1217, 1167, 1153, 1141, 1075, 1059,
1032, 998, 927, 899, 832, 772, 751, 715, 686, 658 cm 1.
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Das
Ramanspektrum des Produkts (2) wurde
mit der Probe in einer NMR-Röhre
unter Verwendung eines Nicolet 960 E. S. P. FT-Raman-Spektrometers
bei 4 cm–1-Auflösung mit
Anregung von einem Nd:V04-Laser (1064 nm) mit einem Energieausstoß von 400
mW aufgezeichnet. Absorptionsbanden wurden beobachtet bei:
3101,
3065, 3043, 2920, 1748, 1700, 1610, 1584, 1545, 1471, 1439, 1390,
1358, 1320, 1293, 1236, 1207, 1177, 1146, 1060, 1035, 982, 930,
901, 828, 774, 741, 659, 638, 621, 604, 507, 468, 431, 397, 349,
281, 99,8 cm–1.
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Das
Röntgenbeugungsdiagramm
des Produkts (
3) wurde unter Verwendung der
folgenden Erfassungsbedingungen aufgezeichnet: Röhrenanode: Cu, Generatorspannung:
40 kV, Generatorstrom: 40 mA, Startwinkel: 2,0°2θ, Endwinkel: 35,0°2θ, Schrittgröße: 0,02°2θ; Zeit pro
Schritt: 2,5 Sekunden. Die charakteristischen XRPD-Winkel und relative
Intensitäten
sind in Tabelle 1 aufgezeichnet. Tabelle 1
Winkel | Rel.
Intensität |
2θ° | % |
6,4 | 10,2 |
7,9 | 11,6 |
9,7 | 3,6 |
10,6 | 4,3 |
12,2 | 11,9 |
12,8 | 10,4 |
13,1 | 7,9 |
14,1 | 7,3 |
14,7 | 4,9 |
15,8 | 22,9 |
16,5 | 100 |
17,5 | 29,7 |
17,9 | 11 |
18,2 | 13,4 |
18,6 | 36 |
19,4 | 29,3 |
21,3 | 21,4 |
21,6 | 24,3 |
22,6 | 75,9 |
23,7 | 15,8 |
24,3 | 49 |
25,2 | 34 |
25,7 | 43 |
26,4 | 14,3 |
27,2 | 28,6 |
27,4 | 22,3 |
28,3 | 15,1 |
29,2 | 29,6 |
29,6 | 8,7 |
30,4 | 9,4 |
30,7 | 14,3 |
31,1 | 14,9 |
31,6 | 13,6 |
32,1 | 12,4 |
33,3 | 15,2 |
33,8 | 16,6 |
-
Das
Festkörper-NMR-Spektrum
des Produkts (4) wurde auf einem Bruker AMX360 Messgerät, welches
bei 90,55 MHz arbeitet, aufgezeichnet: Der Feststoff wurde in einen
4-mm-Zirkonia MAS-Rotor,
der mit einer Kel-F-Kappe ausgestattet war, gepackt und der Rotor
wurde bei ca. 10 kHz gedreht. Das 13C-MAS-Spektrum
wurde durch Kreuzpolarisation von Protonen unter Hartmann-Hahn-Bedingungen
erhalten (KP-Kontaktzeit 3 ms, Wiederholungszeit 15 s) und die Protonen
wurden während
der Erfassung unter Verwendung einer phasenmodulierten Zweipuls-(Two
Pulse Phase Modulated (TPPM)) Mischsequenz entkoppelt. Die chemischen
Verschiebungen wurden extern dem Carboxylatsignal von Glycin bei
176,4 ppm relativ zu TMS zugeschrieben und wurden beobachtet bei:
181,2,
179,0, 177,4, 174,7, 173,0, 158,2, 156,9, 150,3, 145,6, 144,7 141,9,
139,3, 136,1, 131,7, 126,6, 118,1 113,7 111,0, 110,0, 75,2, 74,6,
73,7, 73,0, 64,6, 56,6, 55,7, 50,8, 47,4, 40,6, 38,8, 36,7, 34,8
ppm.
-
Für
das Produkt aus Beispiel 4 aufgezeichnete Eigenschaften des D(–)-Tartrats
-
Festkörperstabilität des D(–)-Tartrats
-
Die
Festkörperstabilität des Arzneistoffes wurde
durch Lager von etwa 1,0 g des Materials in einem Glasfläschchen
bei i) 40°C/75%
relativer Feuchte (rF), offene Aussetzung für etwa 1 Monat und b) bei 50°C, verschlossen,
für 1 Monat
bestimmt. Das getestete Material wurde durch HPLC in beiden Fällen auf
finalen Gehalt und Abbauprodukte getestet.
- a)
40°C/75%
rF: Kein signifikanter Abbau beobachtet (HPLC-Test 96% Ausgangsmaterial)
- b) 50°C:
Kein signifikanter Abbau beobachtet (HPLC-Test 98% Ausgangsmaterial)
-
Fließeigenschaften
des D(–)-Tartrats:
-
Das
Verhältnis
zwischen Schüttdichte
und Stampfdichte (Hausner-Faktor) des D(–)-Tartrats wurde unter Verwendung
von Standardverfahren bestimmt („Pharmaceutics – The Science
of Dosage Form Design",
Herausgeber M. Aulton, 1988, veröffentlicht
von: Churchill Livingstone).
Hausner-Faktor: 1,2.
-
Schmelzpunkt des D(–)-Tartrats
-
Der
Schmelzpunkt des D(–)-Tartrats
wurde gemäß dem in
der U.S. Pharmakopöe,
USP 23, 1995, <741> „Melting range or temperature,
Procedure for Class Ia",
beschriebenen Verfahrens unter Verwendung eines Büchi 545
Schmelzpunktmessgeräts
bestimmt.
Schmelzpunkt: 181,6°C.
-
Tonset des D(–)-Tartrats
-
Die
Tonset des Arzneistoffes wurde durch Differentialscanningkalorimetrie
unter Verwendung eines Perkin-Elmer DSC7-Geräts bestimmt.
Tonset (10°C/Minute,
geschlossener Tiegel): 187°C