DE60133746T2 - Tartratsalze eines thiazolidinedione derivats - Google Patents

Tartratsalze eines thiazolidinedione derivats Download PDF

Info

Publication number
DE60133746T2
DE60133746T2 DE60133746T DE60133746T DE60133746T2 DE 60133746 T2 DE60133746 T2 DE 60133746T2 DE 60133746 T DE60133746 T DE 60133746T DE 60133746 T DE60133746 T DE 60133746T DE 60133746 T2 DE60133746 T2 DE 60133746T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
tartrate
solvate
thiazolidine
pyridyl
ethoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE60133746T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60133746D1 (de
Inventor
Bernadette Marie Near Leigh Tonbridge CHOUDARY
Andrew Simon Near Leigh Tonbridge CRAIG
Tim Chien Ting Near Leigh Tonbridge HO
Donald Colin Harlow MACKENZIE
Deirdre Near Leigh Tonbridge O'KEEFFE
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SmithKline Beecham Ltd
Original Assignee
SmithKline Beecham Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SmithKline Beecham Ltd filed Critical SmithKline Beecham Ltd
Publication of DE60133746D1 publication Critical patent/DE60133746D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE60133746T2 publication Critical patent/DE60133746T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06Antihyperlipidemics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

  • Diese Erfindung betrifft ein neues Pharmazeutikum, ein Verfahren zur Herstellung des Pharmazeutikums und die Verwendung des Pharmazeutikums in der Medizin.
  • Die europäische Patentanmeldung Veröffentlichungsnummer 0,306,228 betrifft bestimmte Thiazolidindionderivate, von denen offenbart wird, dass sie hypoglykämische und hypolipämische Wirksamkeit aufweisen. Die Verbindung aus Beispiel 30 von EP 0,306,228 ist 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (hierin nachstehend auch als „Verbindung (I)" bezeichnet).
  • Die Internationale Patentanmeldung Veröffentlichungsnummer WO94/05659 offenbart bestimmte Salze der Verbindungen von EP 0,306,228 , von denen eine ein Tartratsalz ist. Das bevorzugte Salz von WO94/05659 ist ein Maleinsäuresalz.
  • Es ist nun entdeckt worden, dass Verbindung (I) ein neues Tartratsalz (hierin nachstehend auch als das „D(–)-Tartrat" bezeichnet) bildet, das besonders stabil und daher zur Massenherstellung und -verarbeitung geeignet ist. Das D(–)-Tartrat weist auch einen hohen Schmelzpunkt auf und besitzt gute Fließfähigkeitseigenschaften. Das D(–)-Tartrat ist deshalb für die pharmazeutische Verarbeitung in großem Maßstab und insbesondere für das Mahlen in großem Maßstab überraschend geeignet.
  • Die neue Form kann durch ein effizientes, ökonomisches und reproduzierbares Verfahren hergestellt werden, das besonders für die Herstellung in großem Maßstab geeignet ist.
  • Das neue D(–)-Tartrat weist auch nützliche pharmazeutische Eigenschaften auf und es wird besonders darauf hingewiesen, dass es zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes Mellitus, Zuständen, die mit Diabetes Mellitus und bestimmten Komplikationen davon einhergehen, nützlich ist.
  • Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-D(–)-tartratsalz oder ein Solvat davon bereit.
  • Geeigneterweise ist das D(–)-Tartrat ein Monotartratsalz.
  • Monotartratsalze umfassen gegebenenfalls auch ein anderes einwertiges salzbildendes Ion wie ein Alkalimetall- oder Ammoniumkation.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform stellt das D(–)-Tartrat ein Infrarotspektrum bereit, das im Wesentlichen mit 1 übereinstimmt.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform stellt das D(–)-Tartrat ein Ramanspektrum bereit, das im Wesentlichen mit 2 übereinstimmt.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform stellt das (D)-Tartrat ein Röntgenbeugungsmuster (X-Ray Powder Diffraction Pattern, XRPD) bereit, das im Wesentlichen mit Tabelle 1 oder 3 übereinstimmt.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform stellt das (D)-Tartrat ein 13C-Festkörper-NMR-Spektrum bereit, das im Wesentlichen mit 4 übereinstimmt.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform stellt das (D)-Tartrat einen Schmelzpunkt im Bereich von 180 bis 185°C, wie 180 bis 183°C, zum Beispiel 181,6°C bereit.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-D(–)-tartratsalz bereit, das dadurch gekennzeichnet ist, dass es:
    • (i) ein Infrarotspektrum, das im Wesentlichen mit 1 übereinstimmt; und
    • (ii) ein Ramanspektrum, das im Wesentlichen mit 2 übereinstimmt; und
    • (iii) ein Röntgenbeugungsmuster (XRPD), das im Wesentlichen mit Tabelle 1 oder 3 übereinstimmt; und
    • (iv) ein 13C-Festkörper-NMR-Spektrum, das im Wesentlichen mit 4 übereinstimmt, liefert.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst das D(–)-Tartrat oder ein Solvat davon, isoliert in reiner Form oder im Gemisch mit anderen Materialien. Deshalb wird in einer Ausführungsform das D(–)-Tartrat oder ein Solvat davon in isolierter Form bereitgestellt.
  • In einer weiteren Ausführungsform wird das D(–)-Tartrat oder ein Solvat davon in einer gereinigten Form bereitgestellt.
  • In noch einer anderen Ausführungsform wird das D(–)-Tartrat oder ein Solvat davon in kristalliner Form bereitgestellt.
  • Die Erfindung stellt das D(–)-Tartrat oder ein Solvat davon auch in einer festen, pharmazeutisch verträglichen Form wie einer festen Dosierungsform bereit, insbesondere angepasst an die orale Verabreichung.
  • Darüber hinaus stellt die Erfindung auch das D(–)-Tartrat oder ein Solvat davon in einer pharmazeutisch verträglichen Form, insbesondere in Bulkwarenform, bereit, wobei eine derartige Form besonders dafür geeignet ist, gemahlen zu werden.
  • Ferner stellt die Erfindung das D(–)-Tartrat oder ein Solvat davon in einer pharmazeutisch verträglichen Form bereit, insbesondere in Bulkwarenform, wobei eine derartige Form gute Fließeigenschaften aufweist, insbesondere gute Bulkwaren-Fließeigenschaften.
  • Ein geeignetes Solvat ist ein Hydrat.
  • Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung des D(–)-Tartrats oder eines Solvats davon bereit, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (Verbindung (I)) oder ein Salz davon, bevorzugt in einem geeigneten Lösungsmittel dispergiert oder gelöst, mit einer D(–)-Tartrationenquelle umgesetzt wird und danach, falls erforderlich, ein Solvat des so erhaltenen D(–)-Tartrats hergestellt wird; und das D(–)-Tartrat oder ein Solvat davon wird gewonnen.
  • Ein geeignetes Reaktionslösungsmittel ist ein Alkanol, zum Beispiel Propan-2-ol oder Ethanol, oder ein Kohlenwasserstoff wie Toluol, ein Keton wie Aceton, ein Ester wie Ethylacetat, ein Ether wie Tetrahydrofuran, ein Nitril wie Acetonitril oder ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan oder Wasser oder eine organische Säure wie Essigsäure oder ein Gemisch davon.
  • Geeigneterweise ist die D(–)-Tartrationenquelle D(–)Weinsäure. Die D(–)-Weinsäure wird bevorzugt als ein Feststoff oder in Lösung, zum Beispiel in Wasser oder einem niederen Alkohol wie Methanol, Ethanol oder Propan-2-ol oder einem Lösungsmittelgemisch, zugegeben. Eine alternative D(–)-Tartrationenquelle wird durch ein geeignet lösliches basisches Salz der D(–)Weinsäure, zum Beispiel Ammonium-D(–)-Tartrat oder das D(–)-Weinsäuresalz eines Amins, zum Beispiel Ethylamin oder Diethylamin, bereitgestellt.
  • Die Konzentration der Verbindung (I) liegt bevorzugt im Bereich von 2 bis 25% Gewicht/Volumen, stärker bevorzugt im Bereich von 5 bis 20%. Die Konzentrationen der D(–)-Weinsäurelösungen liegen bevorzugt im Bereich von 5 bis 130% Gewicht/Volumen.
  • Die Umsetzung wird üblicherweise bei Umgebungstemperatur oder bei einer erhöhten Temperatur, zum Beispiel bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, durchgeführt, obwohl jede geeignete Temperatur, welche das geforderte Produkt bereitstellt, verwendet werden kann.
  • Solvate wie Hydrate des D(–)-Tartrats werden gemäß den üblichen Verfahren hergestellt.
  • Die Gewinnung der geforderten Verbindung umfasst im Allgemeinen die Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, geeigneterweise dem Reaktionslösungsmittel, üblicherweise unterstützt von Kühlen. Zum Beispiel kann das D(–)-Tartrat aus einem Alkohol wie Propan-2-ol oder Ethanol auskristallisiert werden. Eine verbesserte Ausbeute des Salzes kann durch Verdampfen eines Teils oder des gesamten Lösungsmittels oder durch Kristallisation bei erhöhter Temperatur, gefolgt von kontrolliertem Kühlen, gegebenenfalls in Stufen, erhalten werden. Die sorgfältige Kontrolle der Ausfällungstemperatur kann angewendet werden, um die Reproduzierbarkeit der Produktform zu verbessern.
  • Die Kristallisation kann auch durch Impfen mit Kristallen des D(–)-Tartrats oder eines Solvats davon gestartet werden, dies ist jedoch nicht wesentlich.
  • Wenn das Monotartratsalz ein anderes einwertiges salzbildendes Ion wie ein Alkalimetall- oder Ammoniumkation umfasst, wird das Ion geeigneterweise durch Umsetzen des Monotartratsalzes mit einer Lösung des gewählten einwertigen salzbildenden Ions, zum Beispiel einem Metall- oder Ammoniumion, gebildet. In einer anderen Ausführungsform kann die Verbindung (I) mit einem Monotartratsalz des einwertigen salzbildenden Ions behandelt werden.
  • Die Verbindung (I) wird gemäß bekannten Verfahren, wie den in EP 0,306,228 und WO94/05659 offenbarten, hergestellt. Die Offenbarungen von EP 0,306,228 und WO94/05659 sind hiermit durch Bezugnahme aufgenommen.
  • D(–)-Weinsäure ist eine im Handel erhältliche Verbindung.
  • Wenn hierin verwendet wird der Begriff „Tonset" im Allgemeinen durch Differenzialscanningkalorimetrie bestimmt und weist eine Bedeutung auf, die im Allgemeinen auf dem Fachgebiet, wie zum Beispiel in „Pharmaceutical Thermal Analysis, Techniques and Applications", Ford und Timmins, 1989, wie „The temperature corresponding to the intersection of the pretransition baseline with the extrapolated leading edge of the transition" ausgedrückt, verstanden wird.
  • Wenn hierin im Hinblick auf bestimmte Verbindungen verwendet, wird der Begriff „gute Fließeigenschaften" geeigneterweise durch die Verbindung gekennzeichnet, welche einen Hausner-Faktor von weniger oder gleich 1,5 aufweist, insbesondere weniger oder gleich 1,25.
  • „Hausner-Faktor" ist ein auf dem Fachgebiet akzeptierter Begriff.
  • Wenn hierin verwendet schließt der Begriff „Prophylaxe von Zuständen, die mit Diabetes Mellitus einhergehen" die Behandlung von Zuständen wie Insulinresistenz, gestörte Glucosetoleranz, Hyperinsulinämie und Gestationsdiabetes ein.
  • Diabetes Mellitus bedeutet bevorzugt Typ II Diabetes Mellitus.
  • Zustände, die mit Diabetes einhergehen, schließen Hyperglykämie und Insulinresistenz und Fettsucht ein. Weitere Zustände, die mit Diabetes einhergehen, schließen Hypertonie, kardiovaskuläre Erkrankung, besonders Atherosklerose, bestimmte Ess-Störungen, insbesondere die Regulierung von Appetit und Nahrungsaufnahme bei Patienten, die an Störungen leiden, die mit Unterernährung wie Anorexia Nervosa einhergehen, und Störungen, die mit Überernährung wie Fettsucht und Anorexia Bulimia einhergehen, ein. Zusätzliche Zustände, die mit Diabetes einhergehen, schließen polycystisches Ovarialsyndrom und steroidinduzierte Insulinresistenz ein.
  • Die Komplikationen bei Zuständen, die mit Diabetes Mellitus einhergehen, welche hierin eingeschlossen sind, schließen Nierenerkrankung, insbesondere Nierenerkrankung, die mit der Entwicklung von Typ II Diabetes einhergeht, einschließlich diabetische Nephropathie, Glomerulonephritis, glomeruläre Sklerose, nephrotisches Syndrom, hypertonische Nephrosklerose und Nierenerkrankung im Endstadium, ein.
  • Wie vorstehend erwähnt weist die Verbindung der Erfindung nützliche therapeutische Eigenschaften auf: Die vorliegende Erfindung stellt demgemäß das D(–)-Tartrat oder ein Solvat davon zur Verwendung als einen wirksamen therapeutischen Stoff bereit.
  • Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung das D(–)-Tartrat oder ein Solvat davon zur Verwendung in der Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes Mellitus, Zuständen, die mit Diabetes Mellitus einhergehen, und bestimmten Komplikationen davon, bereit.
  • Das D(–)-Tartrat oder ein Solvat davon kann per se oder bevorzugt als ein Arzneimittel verabreicht werden, das auch einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst. Geeignete Verfahren zum Formulieren des D(–)-Tartrats oder eines Solvats davon sind im Allgemeinen solche, die für Verbindung (I) in den vorstehend erwähnten Veröffentlichungen offenbart wurden.
  • Demgemäß stellt die vorliegende Verbindung auch ein Arzneimittel bereit, umfassend das D(–)-Tartrat oder ein Solvat davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür.
  • Das D(–)-Tartrat oder ein Solvat davon wird normalerweise in Dosierungseinheitsform verabreicht.
  • Die wirksame Verbindung kann über jeden geeigneten Weg verabreicht werden, jedoch üblicherweise über den oralen oder parenteralen Weg. Für eine derartige Verwendung wird die Verbindung normalerweise in Form eines Arzneimittels in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger, Verdünnungsmittel und/oder Exzipienten verwendet werden, obwohl die exakte Form der Zusammensetzung natürlich von der Verabreichungsweise abhängen wird.
  • Die Zusammensetzungen werden durch Beimischung hergestellt und werden geeigneterweise an die orale, parenterale oder topische Verabreichung angepasst, und als solche können sie in Form von Tabletten, Kapseln, oralen flüssigen Zubereitungen, Pulvern, Granula, Lutschtabletten, Pastillen, wiederherstellbaren Pulvern, injizierbaren und infundierbaren Lösungen oder Suspensionen, Suppositorien und transdermalen Vorrichtungen vorliegen. Oral verabreichbare Zusammensetzungen sind bevorzugt, insbesondere geformte orale Zusammensetzungen, da sie für die allgemeine Anwendung geeigneter sind.
  • Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung werden üblicherweise als Dosiseinheit dargereicht und enthalten übliche Exzipienten wie Bindemittel, Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Tablettiermittel, Gleitmittel, Sprengmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und Netzmittel. Die Tabletten können gemäß auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren überzogen sein.
  • Zur Anwendung geeignete Füllstoffe schließen Cellulose, Mannit, Lactose oder andere, ähnliche Mittel ein. Geeignete Sprengmittel schließen Stärke, Polyvinylpyrrolidon und Stärkederivate wie Natriumstärkeglykolat ein. Geeignete Gleitmittel schließen zum Beispiel Magnesiumstearat ein. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Netzmittel schließen Laurylsulfat ein.
  • Feste orale Zusammensetzungen können durch übliche Verfahren des Mischens, Füllens, Tablettierens oder dergleichen hergestellt werden. Wiederholte Mischvorgänge können angewendet werden, um den Wirkstoff durchgehend durch solche Zusammensetzungen zu verteilen, welche große Mengen an Füllstoffen verwenden. Derartige Vorgänge sind selbstverständlich auf dem Fachgebiet üblich.
  • Orale flüssige Zubereitungen können in Form von zum Beispiel wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen oder können als ein Trockenprodukt zur Wiederherstellung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor der Anwendung dargereicht werden. Derartige flüssige Zubereitungen können übliche Zusatzstoffe wie Suspendiermittel, zum Beispiel Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte essbare Fette, Emulgatoren, zum Beispiel Lecithin, Sorbitan-Monooleat oder Gummi Arabicum; nicht wässrige Vehikel (welche Speiseöle einschließen können), zum Beispiel Mandelöl, fraktioniertes Kokosöl, ölige Ester wie Ester von Glycerin, Propylenglykol oder Ethylalkohol; Konservierungsmittel, zum Beispiel Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure, und, falls gewünscht, übliche Geschmacks- oder Farbstoffe enthalten.
  • Zur parenteralen Verabreichung werden fluide Dosiseinheitsformen hergestellt, welche eine Verbindung der vorliegenden Erfindung und ein steriles Vehikel enthalten. Die Verbindung kann in Abhängigkeit vom Vehikel und der Konzentration entweder suspendiert oder gelöst sein. Parenterale Lösungen werden normalerweise durch Lösen der wirksamen Verbindung in einem Vehikel und Filtersterilisation vor dem Füllen in ein geeignetes Fläschchen oder eine Ampulle und dem Verschließen hergestellt. Vorteilhafterweise werden Hilfsstoffe wie ein Lokalanästhetikum, Konservierungsmittel und Puffer ebenfalls in dem Vehikel gelöst. Um die Stabilität zu verbessern, kann die Zusammensetzung nach dem Füllen in das Fläschchen gefroren und das Wasser unter Vakuum entfernt werden.
  • Parenterale Suspensionen werden im Wesentlichen auf die gleiche Weise hergestellt, mit der Ausnahme, dass die wirksame Verbindung in dem Vehikel suspendiert ist, anstelle gelöst zu sein, und dass sie durch Aussetzen an Ethylenoxid vor dem Suspendieren in dem sterilen Vehikel sterilisiert wird. Vorteilhafterweise ist ein grenzflächenaktives Mittel oder ein Netzmittel in die Zusammensetzung eingeschlossen, um die einheitliche Verteilung der wirksamen Verbindung zu erleichtern.
  • Wie es allgemeine Praxis ist, werden den Zusammensetzungen üblicherweise geschriebene oder gedruckte Anweisungen zur Anwendung in der betreffenden medizinischen Behandlung beigelegt.
  • Wie hierin verwendet, umfasst der Begriff „pharmazeutisch verträglich" Verbindungen, Zusammensetzungen und Bestandteile zur Anwendung sowohl am Menschen als auch im veterinären Bereich: Zum Beispiel umfasst der Begriff „pharmazeutisch verträgliches Salz" ein veterinär verträgliches Salz.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes Mellitus, Zuständen, die mit Diabetes Mellitus einhergehen und bestimmten Komplikationen davon in einem menschlichen oder nicht menschlichen Säuger bereit, welches die Verabreichung einer wirksamen, nicht toxischen Menge von D(–)-Tartrat oder einem Solvat davon an einen menschlichen oder nicht menschlichen Säuger, der dessen bedarf, umfasst.
  • Geeigneterweise kann der Wirkstoff als ein Arzneimittel, wie hierin vorstehend definiert, verabreicht werden, und dies bildet eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
  • In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung von D(–)-Tartrat oder einem Solvat davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes Mellitus, Zuständen, die mit Diabetes Mellitus einhergehen und bestimmten Komplikationen davon bereit.
  • In der Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes Mellitus, Zuständen, die mit Diabetes Mellitus einhergehen und bestimmten Komplikationen davon kann das D(–)-Tartrat oder ein Solvat davon in Mengen genommen werden, um die Verbindung (I) in geeigneten Dosen wie in EP 0,306,228 , WO94/05659 oder WO98/55122 offenbart, bereitzustellen.
  • Es werden keine nachteiligen toxikologischen Wirkungen in den vorstehend erwähnten Behandlungen für Verbindungen der Erfindung angezeigt.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, schränken sie jedoch in keiner Weise ein.
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-D(–)-tartrat
  • Ein Gemisch aus 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (2,0 g), D(–)-Weinsäure (0,84 g), Aceton (90 ml) und deionisiertem Wasser (5 ml) wurde gerührt und auf 70°C erhitzt, um eine klare Lösung zu ergeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 21°C gekühlt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Toluol (50 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde gerührt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Ethylacetat (50 ml) und denaturiertes Ethanol (20 ml) wurden zu dem Rückstand zugegeben und das Gemisch wurde gerührt und auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann auf 21°C gekühlt. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt und unter Vakuum getrocknet, um 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-D(–)-tartrat als einen weißen kristallinen Feststoff (1,2 g) zu ergeben.
    1HNMR (d6-DMSO): stimmt mit 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-D(–)-tartrat überein.
  • Beispiel 2 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-D(–)-tartrat
  • Ein Gemisch aus 5[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (4,5 g) und denaturiertem Ethanol (120 ml) wurde auf Rückflusstemperatur erhitzt, um eine klare Lösung zu ergeben. Die Lösung wurde auf 70°C gekühlt und D(–)-Weinsäure (1,9 g) wurde zugegeben und das gerührte Gemisch auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Lösung wurde auf 45°C gekühlt, mit Kristallen aus 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-D(–)-tartrat angeimpft und für 5 Minuten mit Ultraschall behandelt, um eine weiße Suspension zu ergeben. Das Gemisch wurde auf 21°C gekühlt und das Produkt wurde durch Filtration gesammelt, mit denaturiertem Ethanol (20 ml) gewaschen und unter Vakuum für drei Stunden getrocknet, um 5-[4-[2-(N-Methyl- N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-D(–)-tartrat als einen weißen kristallinen Feststoff (5,8 g) zu ergeben.
  • Beipiel 3 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-D(–)-tartrat
  • Ein Gemisch aus 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (5,0 g) und Propan-2-ol (100 ml) wurde gerührt und auf Rückflusstemperatur erhitzt, bis eine klare Lösung zu beobachten war. Eine Lösung aus D(–)Weinsäure (2,1 g) in Propan-2-ol (30 ml) bei 60–70°C wurde zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, welches dann unter Rückfluss für 5 Minuten gerührt wurde. Das Gemisch wurde dann über einen Zeitraum von 90 Minuten auf 21°C gekühlt. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt, mit Propan-2-ol (50 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-D(–)-tartrat (6,7 g) als einen weißen, kristallinen Feststoff bereitzustellen.
  • Beispiel 4 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-D(–)-tartrat
  • Eine Lösung aus D(–)-Weinsäure (8,4 g) in Propan-2-ol (70 ml) wurde zu einer gerührten Suspension aus 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (20,0 g) in Propan-2-ol (400 ml) unter Rückfluss zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss gerührt, bis eine klare Lösung beobachtet wurde, dann auf 21°C gekühlt. Der weiße Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Propan-2-ol (100 ml) gewaschen, dann unter Vakuum für 2 Stunden bei 21°C getrocknet, um 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-D(–)-tartrat (26,9 g) als einen weißen kristallinen Feststoff bereitzustellen.
  • Für das Produkt aus Beispiel 1 aufgezeichnete Kenndaten:
  • Das Infrarotabsorptionsspektrum einer Mineralöldispersion des Produkts wurde unter Verwendung eines Nicolet 710 FT-IR-Spektrometers bei 2 cm–1-Auflösung erhalten (1).
  • Die Daten wurden in 1 cm–1-Intervallen digitalisiert. Absorptionsbanden wurden beobachtet bei:
    3385, 2792, 1751, 1700, 1646, 1621, 1545, 1512, 1466, 1416, 1377, 1357, 1304, 1267, 1233, 1217, 1168, 1153, 1076, 1060, 1033, 999, 927, 901, 835, 773, 752, 716, 688, 618, 603, 589, 556, 527, 507 cm–1.
  • Das Infrarotspektrum des festen Produkts wurde unter Verwendung eines Perkin-Elmer Spectrum One FT-IR-Spektrometers, das mit einem Universal ATR-Zubehörgerät ausgestattet war, aufgezeichnet. Absorptionsbanden wurden beobachtet bei:
    3384, 2937, 2787, 1751, 1694, 1645, 1620, 1609, 1543, 1511, 1466, 1415, 1384, 1357, 1303, 1267, 1232, 1217, 1167, 1153, 1141, 1075, 1059, 1032, 998, 927, 899, 832, 772, 751, 715, 686, 658 cm 1.
  • Das Ramanspektrum des Produkts (2) wurde mit der Probe in einer NMR-Röhre unter Verwendung eines Nicolet 960 E. S. P. FT-Raman-Spektrometers bei 4 cm–1-Auflösung mit Anregung von einem Nd:V04-Laser (1064 nm) mit einem Energieausstoß von 400 mW aufgezeichnet. Absorptionsbanden wurden beobachtet bei:
    3101, 3065, 3043, 2920, 1748, 1700, 1610, 1584, 1545, 1471, 1439, 1390, 1358, 1320, 1293, 1236, 1207, 1177, 1146, 1060, 1035, 982, 930, 901, 828, 774, 741, 659, 638, 621, 604, 507, 468, 431, 397, 349, 281, 99,8 cm–1.
  • Das Röntgenbeugungsdiagramm des Produkts (3) wurde unter Verwendung der folgenden Erfassungsbedingungen aufgezeichnet: Röhrenanode: Cu, Generatorspannung: 40 kV, Generatorstrom: 40 mA, Startwinkel: 2,0°2θ, Endwinkel: 35,0°2θ, Schrittgröße: 0,02°2θ; Zeit pro Schritt: 2,5 Sekunden. Die charakteristischen XRPD-Winkel und relative Intensitäten sind in Tabelle 1 aufgezeichnet. Tabelle 1
    Winkel Rel. Intensität
    2θ° %
    6,4 10,2
    7,9 11,6
    9,7 3,6
    10,6 4,3
    12,2 11,9
    12,8 10,4
    13,1 7,9
    14,1 7,3
    14,7 4,9
    15,8 22,9
    16,5 100
    17,5 29,7
    17,9 11
    18,2 13,4
    18,6 36
    19,4 29,3
    21,3 21,4
    21,6 24,3
    22,6 75,9
    23,7 15,8
    24,3 49
    25,2 34
    25,7 43
    26,4 14,3
    27,2 28,6
    27,4 22,3
    28,3 15,1
    29,2 29,6
    29,6 8,7
    30,4 9,4
    30,7 14,3
    31,1 14,9
    31,6 13,6
    32,1 12,4
    33,3 15,2
    33,8 16,6
  • Das Festkörper-NMR-Spektrum des Produkts (4) wurde auf einem Bruker AMX360 Messgerät, welches bei 90,55 MHz arbeitet, aufgezeichnet: Der Feststoff wurde in einen 4-mm-Zirkonia MAS-Rotor, der mit einer Kel-F-Kappe ausgestattet war, gepackt und der Rotor wurde bei ca. 10 kHz gedreht. Das 13C-MAS-Spektrum wurde durch Kreuzpolarisation von Protonen unter Hartmann-Hahn-Bedingungen erhalten (KP-Kontaktzeit 3 ms, Wiederholungszeit 15 s) und die Protonen wurden während der Erfassung unter Verwendung einer phasenmodulierten Zweipuls-(Two Pulse Phase Modulated (TPPM)) Mischsequenz entkoppelt. Die chemischen Verschiebungen wurden extern dem Carboxylatsignal von Glycin bei 176,4 ppm relativ zu TMS zugeschrieben und wurden beobachtet bei:
    181,2, 179,0, 177,4, 174,7, 173,0, 158,2, 156,9, 150,3, 145,6, 144,7 141,9, 139,3, 136,1, 131,7, 126,6, 118,1 113,7 111,0, 110,0, 75,2, 74,6, 73,7, 73,0, 64,6, 56,6, 55,7, 50,8, 47,4, 40,6, 38,8, 36,7, 34,8 ppm.
  • Für das Produkt aus Beispiel 4 aufgezeichnete Eigenschaften des D(–)-Tartrats
  • Festkörperstabilität des D(–)-Tartrats
  • Die Festkörperstabilität des Arzneistoffes wurde durch Lager von etwa 1,0 g des Materials in einem Glasfläschchen bei i) 40°C/75% relativer Feuchte (rF), offene Aussetzung für etwa 1 Monat und b) bei 50°C, verschlossen, für 1 Monat bestimmt. Das getestete Material wurde durch HPLC in beiden Fällen auf finalen Gehalt und Abbauprodukte getestet.
    • a) 40°C/75% rF: Kein signifikanter Abbau beobachtet (HPLC-Test 96% Ausgangsmaterial)
    • b) 50°C: Kein signifikanter Abbau beobachtet (HPLC-Test 98% Ausgangsmaterial)
  • Fließeigenschaften des D(–)-Tartrats:
  • Das Verhältnis zwischen Schüttdichte und Stampfdichte (Hausner-Faktor) des D(–)-Tartrats wurde unter Verwendung von Standardverfahren bestimmt („Pharmaceutics – The Science of Dosage Form Design", Herausgeber M. Aulton, 1988, veröffentlicht von: Churchill Livingstone).
    Hausner-Faktor: 1,2.
  • Schmelzpunkt des D(–)-Tartrats
  • Der Schmelzpunkt des D(–)-Tartrats wurde gemäß dem in der U.S. Pharmakopöe, USP 23, 1995, <741> „Melting range or temperature, Procedure for Class Ia", beschriebenen Verfahrens unter Verwendung eines Büchi 545 Schmelzpunktmessgeräts bestimmt.
    Schmelzpunkt: 181,6°C.
  • Tonset des D(–)-Tartrats
  • Die Tonset des Arzneistoffes wurde durch Differentialscanningkalorimetrie unter Verwendung eines Perkin-Elmer DSC7-Geräts bestimmt.
    Tonset (10°C/Minute, geschlossener Tiegel): 187°C

Claims (8)

  1. Die Verbindung 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-D(–)-tartratsalz oder ein Solvat davon.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1 in fester Darreichungsform.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1 in einer pharmazeutisch verträglichen Form, die gemahlen werden kann.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 1 in einer pharmazeutisch verträglichen Form, die ein Hausner-Verhältnis von weniger als oder gleich 1,5 hat.
  5. Verfahren zur Herstellung des D(–)-Tartrats oder eines Solvats davon, dadurch gekennzeichnet, dass 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (Verbindung (I)) oder ein Salz davon mit einer D(–)-Tartrationenquelle umgesetzt wird und danach, falls notwendig, ein Solvat des so erhaltenen D(–)-Tartrats hergestellt wird; und das D(–)-Tartrat oder ein Solvat davon gewonnen wird.
  6. Arzneimittel, umfassend 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-D(–)-tartrat oder ein Solvat davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür.
  7. Die Verbindung 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-D(–)-tartrat oder ein Solvat davon zur Verwendung als therapeutischer Wirkstoff.
  8. Verwendung von 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-D(–)-tartrat oder eines Solvats davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes Mellitus, Zuständen einhergehend mit Diabetes Mellitus und bestimmten Komplikationen von Zuständen einhergehend mit Diabetes Mellitus einschließlich Nierenerkrankung.
DE60133746T 2000-08-04 2001-08-03 Tartratsalze eines thiazolidinedione derivats Expired - Fee Related DE60133746T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0019228.6A GB0019228D0 (en) 2000-08-04 2000-08-04 Novel pharmaceutical
GB0019228 2000-08-04
PCT/GB2001/003515 WO2002012234A1 (en) 2000-08-04 2001-08-03 Tartrate salts of thiazolidinedione derivative

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60133746D1 DE60133746D1 (de) 2008-06-05
DE60133746T2 true DE60133746T2 (de) 2009-05-14

Family

ID=9897030

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60133746T Expired - Fee Related DE60133746T2 (de) 2000-08-04 2001-08-03 Tartratsalze eines thiazolidinedione derivats

Country Status (36)

Country Link
US (1) US20040048899A1 (de)
EP (1) EP1305312B1 (de)
JP (1) JP2004505972A (de)
KR (1) KR100755173B1 (de)
CN (1) CN1458931A (de)
AP (1) AP1814A (de)
AT (1) ATE393153T1 (de)
AU (1) AU2001276509A1 (de)
BG (1) BG107606A (de)
BR (1) BR0112981A (de)
CA (1) CA2417829A1 (de)
CZ (1) CZ2003316A3 (de)
DE (1) DE60133746T2 (de)
DK (1) DK1305312T3 (de)
DZ (1) DZ3467A1 (de)
EA (1) EA004764B1 (de)
EC (1) ECSP034469A (de)
ES (1) ES2302506T3 (de)
GB (1) GB0019228D0 (de)
HK (1) HK1057359A1 (de)
HR (1) HRP20030070A2 (de)
HU (1) HUP0300777A3 (de)
IL (2) IL154278A0 (de)
MA (1) MA25898A1 (de)
MX (1) MXPA03001087A (de)
NO (1) NO324595B1 (de)
NZ (1) NZ524032A (de)
OA (1) OA12352A (de)
PL (1) PL360703A1 (de)
PT (1) PT1305312E (de)
SI (1) SI1305312T1 (de)
SK (1) SK1442003A3 (de)
UA (1) UA76721C2 (de)
WO (1) WO2002012234A1 (de)
YU (1) YU16303A (de)
ZA (1) ZA200300963B (de)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE39384E1 (en) 1993-09-01 2006-11-07 Smithkline Beecham P.L.C. Substituted thiazolidinedione derivatives
AR047530A1 (es) 2004-02-04 2006-01-25 Novartis Ag Formas de sal de 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-n-(4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)fenil)-benzamida
JP2008505075A (ja) * 2004-06-30 2008-02-21 イーライ リリー アンド カンパニー 1−(インドール−6−カルボニル−d−フェニルグリシニル)−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジンd−酒石酸塩
US7435741B2 (en) * 2006-05-09 2008-10-14 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. 2-N{5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione} butanedioic acid, methods of preparation and compositions with rosiglitazone maleate
GB0616574D0 (en) * 2006-08-21 2006-09-27 Glaxo Group Ltd Compounds
DE102009053562A1 (de) 2009-11-18 2011-05-19 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Rosiglitazonsuccinat enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung
CN102532122B (zh) * 2010-12-29 2015-12-02 开封制药(集团)有限公司 酒石酸罗格列酮的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0842925A1 (de) * 1987-09-04 1998-05-20 Beecham Group Plc Substituierte Thiazolidindionderivate
US6288095B1 (en) * 1987-09-04 2001-09-11 Beecham Group P.L.C. Compounds
GB9218830D0 (en) * 1992-09-05 1992-10-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5741803A (en) * 1992-09-05 1998-04-21 Smithkline Beecham Plc Substituted thiazolidinedionle derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
BG107606A (bg) 2003-09-30
NO324595B1 (no) 2007-11-26
SK1442003A3 (en) 2004-05-04
OA12352A (en) 2006-05-16
DK1305312T3 (da) 2008-07-28
EP1305312B1 (de) 2008-04-23
IL154278A (en) 2009-02-11
ATE393153T1 (de) 2008-05-15
PT1305312E (pt) 2008-06-19
YU16303A (sh) 2006-01-16
NO20030507D0 (no) 2003-01-31
DE60133746D1 (de) 2008-06-05
MXPA03001087A (es) 2003-05-27
IL154278A0 (en) 2003-09-17
PL360703A1 (en) 2004-09-20
AU2001276509A1 (en) 2002-02-18
GB0019228D0 (en) 2000-09-27
KR20030022357A (ko) 2003-03-15
EP1305312A1 (de) 2003-05-02
NO20030507L (no) 2003-03-26
NZ524032A (en) 2004-07-30
HRP20030070A2 (en) 2005-02-28
BR0112981A (pt) 2003-08-26
MA25898A1 (fr) 2003-10-01
KR100755173B1 (ko) 2007-09-03
CA2417829A1 (en) 2002-02-14
WO2002012234A1 (en) 2002-02-14
DZ3467A1 (fr) 2002-02-14
AP2003002738A0 (en) 2003-03-31
HK1057359A1 (en) 2004-04-02
CZ2003316A3 (en) 2004-03-17
ECSP034469A (es) 2003-06-25
CN1458931A (zh) 2003-11-26
HUP0300777A3 (en) 2005-04-28
AP1814A (en) 2008-01-04
ZA200300963B (en) 2004-04-19
UA76721C2 (uk) 2006-09-15
EA200300234A1 (ru) 2003-06-26
SI1305312T1 (sl) 2008-08-31
US20040048899A1 (en) 2004-03-11
ES2302506T3 (es) 2008-07-16
HUP0300777A2 (hu) 2003-11-28
JP2004505972A (ja) 2004-02-26
EA004764B1 (ru) 2004-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60112729T2 (de) Hcl-salze von 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion
DE60004658T2 (de) Thiazolidindionderivat und seine verwendung als antidiabetikum
DE60004196T2 (de) Polymorph von 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyrdyl)amino)äthoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion, maleinsäuresalz
HRP20000404A2 (en) Substituted thiazolidinedione derivative, process for its preparation and its pharmaceutical use
DE60133746T2 (de) Tartratsalze eines thiazolidinedione derivats
DE60122580T2 (de) 5-4&#39;-2&#39;-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino) ethoxy!benzyl!thiazolidin-2,4-dion mesylatsalz
DE60011419T2 (de) Thiazolidindionderivat und seine verwendung als antidiabetikum
DE60112310T2 (de) Das Hydrochloridsalz von 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-Pyridyl)Amino)Ethoxy]BenzylThiazolidin-2,4-Dion
DE60212434T2 (de) Rosiglitazon-edisylate und ihre verwendung als antidiabetika
DE60124119T2 (de) Ein thiazolidindionderivat und seine verwendung als antidiabetikum
DE60115062T2 (de) Thiazolidindionderivat und seine verwendung als antidiabetikum
DE60132461T2 (de) Tartratsalze eines thiazolidindion-derivats
DE60009276T2 (de) Thiazolidindionderivat und seine verwendung als antidiabetikum
DE60132897T2 (de) Tartratsalze eines thiazolidindionderivats
DE60129576T2 (de) Ein thiazolidindionderivat und seine verwendung als antidiabetikum
DE60217168T2 (de) 5-(4-(2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy)benzyl)thiazolidine-2,4-dion-benzolsulfonat; prozess zu seiner herstellung; polymorphe i, ii und iii davon; und seine verwendung als pharmazeutischer wirkstoff
BG107357A (bg) Тиазолидиндионова сол за лечение hа захарен диабеt
SK1452003A3 (en) Tartrate salts of thiazolidinedione derivative
EA005109B1 (ru) Натриевая соль 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона
KR20030027113A (ko) 티아졸리딘온 니트레이트 염
US20040102485A1 (en) Tartrate salt of thiazolidinedione derivative

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee