ES2302506T3 - Sales tartrato de derivado de tiazolidinadiona. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidin-2,4-diona, sal de D(-) tartrato o un solvato del mismo.
Description
Sales tartrato de derivado de
tiazolidinadiona.
Esta invención se refiere a una sustancia
farmacéutica nueva, a un procedimiento para la preparación de la
sustancia farmacéutica y al uso de la sustancia farmacéutica en
medicina.
La Solicitud de Patente Europea, número de
publicación 0.306.228, se refiere a ciertos derivados de
tiazolidindiona que se describe que tienen actividad hipoglucémica
e hipolipidémica. El compuesto del Ejemplo 30 del documento EP
0.306.228 es la
5-[4[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(en lo sucesivo denominada también "Compuesto (I)").
La Solicitud de Patente Internacional, número de
publicación WO94/05659, describe ciertas sales de los compuestos
del documento EP 0.306.228, una de las cuales es la sal de tartrato.
La sal preferida del documento WO94/05659 es la sal del ácido
maleico.
Actualmente se ha descubierto que el Compuesto
(I) forma una sal de tartrato novedosa (de ahora en adelante en la
presente memoria denominada también "D(-) Tartrato") que es
especialmente estable y por lo tanto es adecuada para su
preparación y manipulación a granel. El D(-) Tartrato tiene también
un punto de fusión alto y posee buenas propiedades de flujo global.
El D(-) Tartrato es, por lo tanto, sorprendentemente susceptible al
procesamiento farmacéutico a gran escala y especialmente a la
molienda a gran escala.
La forma nueva también puede ser preparada
mediante un procedimiento eficiente, económico y reproducible
particularmente adecuado para preparación a gran escala.
El nuevo D(-) Tartrato también tiene propiedades
farmacéuticas útiles y, en particular, se indica que es útil para
el tratamiento y/o la profilaxis de la diabetes mellitus, estados
asociados con la diabetes mellitus y algunas de sus
complicaciones.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona la
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona,
la sal de D(-) tartrato o uno de sus solvatos.
Convenientemente, el D(-) Tartrato es una sal de
monotartrato.
Las sales de monotartrato también comprenden
opcionalmente otro ion monovalente formador de sales tal como un
catión de metal alcalino o de amonio.
En un aspecto favorito, el D(-) Tartrato
proporciona un espectro de infrarrojo esencialmente conforme con la
Figura 1.
En un aspecto favorito, el D(-) Tartrato
proporciona un espectro Raman esencialmente conforme con la Figura
2.
En un aspecto favorito, el D(-) Tartrato
proporciona un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD,
siglas por sus iniciales en inglés) esencialmente conforme con la
Tabla 1 o la Figura 3.
En un aspecto favorito, el D(-) Tartrato
proporciona un espectro de ^{13}C-RMN de estado
sólido esencialmente conforme con la Figura 4.
En un aspecto favorable, el D(-) Tartrato
presenta un punto de fusión en el intervalo de 180 a 185ºC, tal
como de 180 a 183ºC, por ejemplo, 181,6ºC.
En un aspecto preferido, la invención
proporciona la
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona,
sal de D(-) Tartrato, caracterizada porque proporciona:
- (i)
- un espectro de infrarrojo básicamente conforme a la Figura 1; y
- (ii)
- un espectro Raman básicamente conforme a la Figura 2; y
- (iii)
- un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) básicamente conforme a la Tabla 1 o la Figura 3; y
- (iv)
- un espectro de ^{13}C-RMN de estado sólido básicamente conforme a la Figura 4.
La presente invención engloba el D(-) Tartrato
o un solvato del mismo aislado en forma pura o, cuando está
mezclado, conjuntamente con otros productos. Así, en un aspecto se
proporciona el D(-) Tartrato o un solvato del mismo en forma
aislada.
En un aspecto adicional se proporciona el D(-)
Tartrato o solvato del mismo en una forma purificada.
En otro aspecto más se proporciona el D(-)
Tartrato o solvato del mismo en forma cristalina.
Además, la invención proporciona el D(-)
Tartrato o solvato del mismo en una forma sólida farmacéuticamente
aceptable, tal como una forma farmacéutica sólida, en especial
cuando está adaptada para la administración por vía oral.
Además, la invención proporciona también el D(-)
Tartrato o solvato del mismo en una forma farmacéuticamente
aceptable, especialmente en forma a granel, siendo dicha forma
particularmente susceptible de ser molida.
Además, la invención proporciona el D(-)
Tartrato o solvato del mismo en una forma farmacéuticamente
aceptable, especialmente en forma a granel, teniendo dicha forma
buenas propiedades de fluidez, especialmente buenas propiedades de
flujo neto global.
Un solvato adecuado es un hidrato.
La invención también proporciona un
procedimiento para preparar el D(-) Tartrato o un solvato del mismo,
caracterizado porque la
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(Compuesto (I)), o una sal del mismo, preferiblemente dispersa o
disuelta en un disolvente adecuado, se hace reaccionar con una
fuente de ion D(-) tartrato y después, si es necesario, se prepara
un solvato del D(-) Tartrato resultante; y se recupera el D(-)
Tartrato o un solvato del mismo.
Un disolvente adecuado es un alcanol, por
ejemplo propan-2-ol o etanol, o un
hidrocarburo, tal como el tolueno, una cetona, tal como la acetona,
un éster, tal como el acetato de etilo, un éter tal como el
tetrahidrofurano, un nitrilo tal como el acetonitrilo, o un
hidrocarburo halogenado tal como el diclorometano, o agua, o un
ácido orgánico tal como el ácido acético; o una mezcla de los
mismos.
Convenientemente, la fuente del ion D(-)
tartrato es el ácido D(-) tartárico. El ácido D(-) tartárico se
añade preferiblemente en forma de un sólido o en disolución, por
ejemplo en agua o un alcohol inferior tal como metanol, etanol o
propan-2-ol, o una mezcla de
disolventes. Una sal básica soluble adecuada de ácido D(-)
tartárico proporciona una fuente alternativa de ion D(-) tartrato,
por ejemplo el D(-) tartrato de amonio, o la sal del ácido D(-)
tartárico de una amina, por ejemplo la etilamina o la
dietilamina.
La concentración del Compuesto (I) está
preferiblemente en el intervalo de 2 a 25% en peso/volumen, más
preferiblemente en el intervalo de 5 a 20%. La concentración de las
disoluciones de ácido D(-) tartárico se encuentra preferiblemente
en el intervalo de 5% a 130% peso/volumen.
La reacción se lleva a cabo normalmente a
temperatura ambiente o a una temperatura elevada, por ejemplo a la
temperatura de reflujo del disolvente, aunque se puede emplear
cualquier temperatura conveniente que proporcione el producto
requerido.
Los solvatos, tal como los hidratos, del D(-)
Tartrato se preparan según procedimientos convencionales.
La recuperación del compuesto requerido
comprende generalmente la cristalización en un disolvente adecuado
o mezcla de disolventes, de forma conveniente el disolvente de
reacción, normalmente ayudado mediante enfriamiento. Por ejemplo,
el D(-) tartrato se puede cristalizar a partir de un alcohol tal
como propan-2-ol o etanol. Se puede
obtener un rendimiento mejor de la sal por evaporación de parte o de
todo el disolvente o por cristalización a temperatura elevada
seguida de enfriamiento controlado, opcionalmente en etapas. Se
puede usar el control cuidadoso de la temperatura de precipitación
para mejorar la reproducibilidad de la forma del producto.
La cristalización se puede iniciar también
sembrando con cristales de D(-) Tartrato o un solvato del mismo,
pero esto no es imprescindible.
Cuando la sal de monotartrato comprende otro ion
monovalente formador de sales, tal como un catión de metal alcalino
o de amonio, dicho ion se forma convenientemente haciendo reaccionar
la sal de monotartrato con una disolución del ion monovalente
formador de sales elegido, por ejemplo un ion de metal o amonio.
Alternativamente, el compuesto (I) se puede tratar con una sal de
monotartrato de dicho ion monovalente formador de sales.
El Compuesto (I) se prepara de acuerdo con
procedimientos conocidos, tales como los descritos en los documentos
EP 0306228 y WO94/05659. Las descripciones de los documentos EP
0.306.228 y WO94/05659 se incorporan en la presente memoria por
referencia.
El ácido D(-) tartárico es un compuesto
comercialmente disponible.
Cuando se utiliza en esta memoria, la
terminología "T_{inicio}" se determina generalmente por
calorimetría diferencial de barrido y tiene un significado
generalmente entendido en la técnica, tal como se expresa, por
ejemplo, en "Pharmaceutical Thermal Analysis, Techniques and
Applications", Ford and Timmins, 1989 como "La temperatura
correspondiente a la intersección de los valores iniciales de
pre-transición con el borde anterior extrapolado de
la transición".
Cuando se usa en la presente memoria en relación
con ciertos compuestos la terminología "buenas propiedades de
flujo" está adecuadamente caracterizada por el compuesto
mencionado que tiene un índice de Hausner menor de o igual a 1,5,
especialmente menor de o igual a 1,25.
La "relación o índice de Hausner" es un
término aceptado en la técnica.
Cuando se usa en esta memoria, la expresión
"profilaxis de las afecciones asociadas con la diabetes
mellitus" incluye el tratamiento de afecciones tales como la
resistencia a la insulina, alteración de la tolerancia a la
glucosa, hiperinsulinemia y diabetes gestacional.
La diabetes mellitus significa preferiblemente
diabetes mellitus de Tipo II.
Las afecciones asociadas con la diabetes
incluyen la hiperglucemia y la resistencia a la insulina así como
la obesidad. Otras dolencias asociadas con la diabetes incluyen
hipertensión, enfermedad cardiovascular, especialmente la
ateroesclerosis, ciertos trastornos alimentarios, en particular la
regulación del apetito y la ingesta de alimentos en sujetos que
sufren trastornos asociados con una alimentación deficiente, tales
como la anorexia nerviosa, y trastornos asociados con una
sobrealimentación, tales como la obesidad y la bulimia. Otras
dolencias adicionales asociadas con la diabetes incluyen el
síndrome del ovario poliquístico y la resistencia a la insulina
inducida por esteroides.
Las complicaciones de las afecciones asociadas
con la diabetes mellitus englobadas en la presente memoria incluyen
la nefropatía, especialmente la nefropatía asociada con el
desarrollo de la diabetes de Tipo II que incluye la nefropatía
diabética, glomerulonefritis, esclerosis glomerular, síndrome
nefrótico, nefroesclerosis hipertensiva y nefropatía terminal.
Como se ha mencionado antes, el compuesto de la
invención tiene propiedades terapéuticas útiles. Por consiguiente
la presente invención proporciona el D(-) Tartrato o un solvato del
mismo para su uso como una sustancia activa terapéutica.
Más especialmente, la presente invención
proporciona el D(-) Tartrato o un solvato del mismo para su uso en
el tratamiento y/o profilaxis de la diabetes mellitus, afecciones
asociadas con la diabetes mellitus y ciertas complicaciones de la
misma.
El D(-) Tartrato o uno de sus solvatos se puede
administrar per se o, preferiblemente, como una composición
farmacéutica que comprende también un vehículo farmacéuticamente
aceptable. Los métodos adecuados para formular el D(-) Tartrato o
un solvato del mismo son generalmente los descritos para el
Compuesto (I) en las publicaciones mencionadas anteriormente.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona también una composición farmacéutica que comprende el
D(-) Tartrato o un solvato del mismo y un vehículo farmacéuticamente
aceptable para el mismo.
El D(-) Tartrato o un solvato del mismo se
administran normalmente en una forma farmacéutica unitaria.
El compuesto activo se puede administrar por
cualquier vía adecuada pero normalmente por las vías oral o
parenteral. Para dicho uso, el compuesto se empleará normalmente en
forma de una composición farmacéutica asociada con un vehículo,
diluyente y/o excipiente farmacéutico, aunque la forma exacta de la
composición dependerá naturalmente del modo de administración.
Las composiciones se preparan mediante mezcla y
se adaptan de forma adecuada para la administración oral,
parenteral o tópica, y como tales pueden estar en forma de
comprimidos, cápsulas, preparaciones líquidas orales, polvos,
gránulos, comprimidos para chupar, pastillas, polvos
reconstituibles, soluciones o suspensiones inyectables o para
perfusión, supositorios y dispositivos transdérmicos. Se prefieren
las composiciones administrables por vía oral, en particular las
composiciones para la forma farmacéutica oral, ya que son más
convenientes para un uso general.
Los comprimidos y las cápsulas para la
administración oral normalmente se presentan en dosis unitarias, y
contienen excipientes convencionales tales como agentes
aglutinantes, cargas, diluyentes, agentes de compresión,
lubricantes, disgregantes, colorantes, aromatizantes y agentes
humectantes. Los comprimidos se pueden recubrir según métodos bien
conocidos en la técnica.
Las cargas adecuadas para usar incluyen
celulosa, manitol, lactosa y otros agentes similares. Los
disgregantes adecuados incluyen almidón, polivinilpirrolidona y
derivados del almidón tales como glicolato sódico de almidón. Los
lubricantes adecuados incluyen, por ejemplo, el estearato de
magnesio. Los agentes humectantes adecuados farmacéuticamente
aceptables incluyen el laurilsulfato de sodio.
Las composiciones orales sólidas se pueden
preparar por los métodos convencionales de mezcla, llenado,
compresión o similares. Se pueden usar operaciones de mezclado
repetidas para distribuir el agente activo en las composiciones
empleando grandes cantidades de materiales de carga. Por supuesto,
dichas operaciones son convencionales en la técnica.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar,
por ejemplo, en forma de suspensiones acuosas u oleosas, soluciones,
emulsiones, jarabes, o elixires, o se pueden presentar como un
producto seco para reconstituir con agua u otro vehículo adecuado
antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden contener
aditivos convencionales, tales como agentes de suspensión, por
ejemplo sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina,
hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de
aluminio o grasas hidrogenadas comestibles, agentes emulsionantes,
por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga;
vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por
ejemplo, aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, ésteres
grasos tales como ésteres de glicerina, propilenglicol, o alcohol
etílico; conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato
de metilo o de propilo o ácido sórbico, y, si se desea, agentes
aromatizantes o colorantes convencionales.
Para la administración parenteral, se preparan
formas fluidas de dosis unitarias que contienen un compuesto de la
presente invención y un vehículo estéril. El compuesto, dependiendo
del vehículo y de la concentración, puede estar suspendido o
disuelto. Las soluciones parenterales se preparan normalmente
disolviendo el compuesto activo en un vehículo y esterilizando por
filtración antes del llenado de un vial o ampolla adecuados y
sellado. De forma ventajosa, se disuelven también en el vehículo
adyuvantes tales como un anestésico local, conservantes y agentes
tampón. Para mejorar la estabilidad, la composición puede congelarse
después de cargarse en el vial y el agua puede retirarse al
vacío.
Las suspensiones parenterales se preparan
esencialmente de la misma manera, excepto que el compuesto activo
se pone en suspensión en el vehículo en lugar de disolverlo y que se
esteriliza por exposición a óxido de etileno antes de ponerlo en
suspensión en el vehículo estéril. De forma ventajosa, se incluye en
la composición un agente tensioactivo o un humectante para
facilitar la distribución uniforme del compuesto activo.
Como es práctica común, las composiciones irán
generalmente acompañadas por instrucciones escritas o impresas para
su uso en el respectivo tratamiento médico. Como se utiliza en esta
memoria, la terminología "farmacéuticamente aceptable" abarca
compuestos, composiciones e ingredientes tanto para uso humano como
veterinario: por ejemplo la expresión "sal farmacéuticamente
aceptable" incluye una sal aceptable en veterinaria.
La presente invención proporciona además un
método para el tratamiento y/o profilaxis de la diabetes mellitus,
afecciones asociadas con la diabetes mellitus y ciertas
complicaciones de la misma, en un ser humano o mamífero no humano,
que comprende administrar una cantidad eficaz, no tóxica, de D(-)
Tartrato o de un solvato del mismo a un ser humano o mamífero no
humano que lo necesite.
De forma conveniente, el principio activo se
puede administrar como una composición farmacéutica tal como se ha
definido antes en la presente memoria, y esto constituye un aspecto
particular de la presente invención.
En un aspecto adicional la presente invención
proporciona el uso de D(-) Tartrato o de un solvato del mismo para
la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis
de la diabetes mellitus, afecciones asociadas con la diabetes
mellitus y ciertas complicaciones de la misma.
En el tratamiento y/o profilaxis de la diabetes
mellitus, afecciones asociadas con la diabetes mellitus y ciertas
complicaciones de la misma, el D(-) Tartrato o un solvato del mismo
se pueden tomar en cantidades como las proporcionadas por el
Compuesto (I) en dosis adecuadas, tales como las descritas en los
documentos EP 0.306.228, WO94/05659 o WO98/55122.
En los tratamientos mencionados anteriormente no
se indican efectos toxicológicos adversos para los compuestos de la
invención.
Los siguientes Ejemplos ilustran la invención
pero no la limitan en modo alguno.
Se agitó y se calentó a 70ºC una mezcla de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(2,0 g), ácido D-(-)-tartárico (0,84 g), acetona
(90 ml) y agua desionizada (5 ml) para dar una disolución
transparente. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción a una
temperatura de 21ºC, y el disolvente se eliminó a presión reducida.
Se añadió tolueno (50 ml), se agitó la mezcla y se evaporó el
disolvente a presión reducida. Se añadieron al residuo acetato de
etilo (50 ml) y etanol desnaturalizado (20 ml) y la mezcla se agitó
y calentó a reflujo, enfriándose seguidamente a una temperatura de
21ºC. El producto se recogió por filtración y se secó a vacío para
dar el D(-)-tartrato de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidin-2,4-diona
como un sólido blanco cristalino (1,2 g).
^{1}H RMN (d^{6}-DMSO):
concordante con el D(-)-tartrato de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridilo)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona.
Una mezcla de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(4,5 g) y etanol desnaturalizado (120 ml) se calentó a reflujo para
dar una disolución transparente. La disolución se enfrió a 70ºC y se
añadió ácido D-(-)-tartárico (1,9 g) y la mezcla
agitada se calentó a reflujo. La disolución se enfrió a 45ºC, se
sembró con cristales de D(-) tartrato de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
y se sonicó durante 5 minutos para dar una suspensión blanca. La
mezcla se enfrió a 21ºC y el producto se recogió por filtración, se
lavó con etanol desnaturalizado (20 ml) y se secó a vacío durante 3
horas para dar D-(-)-Tartrato de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
como un sólido blanco cristalino (5,8 g).
Se agitó una mezcla de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidin-2,4-diona
(5,0 g) y propan-2-ol (100 ml) y se
calentó a reflujo hasta que se observó una disolución transparente.
Se añadió a la mezcla de reacción una disolución de ácido
D-(-)-tartárico (2,1 g) en
propan-2-ol (30 ml), a una
temperatura de 60-70ºC, que a continuación se agitó
a reflujo durante 5 minutos. Después, la mezcla se enfrió a 21ºC
durante un periodo de 90 minutos. El producto se recogió por
filtración, se lavó con propan-2-ol
(50 ml) y se secó a vacío para dar el D(-)-tartrato
de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(6,7 g) como un sólido blanco cristalino.
Se añadió una disolución de ácido
D-(-)-tartárico (8,4 g) en
propan-2-ol (70 ml) a una suspensión
en agitación de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(20,0 g) en propan-2-ol (400 ml) a
reflujo. Se agitó a reflujo la mezcla de reacción hasta que se
observó una disolución transparente, enfriándose a continuación a
una temperatura de 21ºC. El sólido blanco se recogió por filtración,
se lavó con propan-2-ol (100 ml) y
seguidamente se secó a vacío durante 2 horas a 21ºC para dar el
D-(-)-tartrato de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(26,9 g) como un sólido blanco cristalino.
El espectro de absorción de infrarrojo de una
dispersión del producto en aceite mineral se obtuvo utilizando un
espectrómetro de FT-IR Nicolet 710 con resolución de
2 cm^{-1} (Figura 1). Los datos se digitalizaron a intervalos de
1 cm^{-1}. Se observaron bandas a:
3385, 2792, 1751, 1700, 1646, 1621, 1545, 1512,
1466, 1416, 1377, 1357, 1304, 1267, 1233, 1217, 1168, 1153, 1076,
1060, 1033; 999, 927, 901, 835, 773, 752, 716, 688, 618, 603, 589,
556, 527, 507 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
El espectro de infrarrojo del producto sólido se
registró utilizando un espectrómetro de FT-IR
Perkin-Elmer Spectrum One equipado con un accesorio
ATR universal. Se observaron bandas a:
3384, 2937, 2787, 1751, 1694, 1645, 1620, 1609,
1543, 1511, 1466, 1415, 1384, 1357, 1303, 1267, 1232, 1217, 1167,
1153, 1141, 1075, 1059, 1032, 998, 927, 899, 832, 772, 751, 715, 686
y 658 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
El espectro Raman del producto (Figura 2) se
registró con la muestra en un tubo de RMN utilizando un
espectrómetro de FT-Raman Nicolet 960 E.S.P., con
una resolución de 4 cm^{-1}, con excitación de un láser de Nd:V04
(1064 nm) con una potencia de salida de 400 mW. Se observaron
bandas a: 3101, 3065, 3043, 2920, 1748, 1700, 1610, 1584, 1545,
1471, 1439, 1390, 1358, 1320, 1293, 1236, 1207, 1177, 1146, 1060,
1035, 982, 930, 901, 828, 774, 741, 659, 638, 621, 604, 507, 468,
431, 397, 349, 281, 99.8 cm^{-1}.
El difractograma de rayos X de polvo del
producto (Figura 3) se registró utilizando las siguientes
condiciones de adquisición: Ánodo tubular: Cu, Tensión del
generador: 40 kV, Corriente del generador: 40 mA, Ángulo inicial:
2,0 º2\theta, Ángulo final: 35,0 º2\theta, Tamaño del paso: 0,02
º2\theta, Tiempo por paso: 2,5 segundos. Los ángulos
característicos de XRPD y las intensidades relativas están recogidos
en la Tabla 1.
\newpage
El espectro de RMN en estado sólido del producto
(Figura 4) se registró en un instrumento Bruker AMX360 operando a
90,55 MHz: El sólido se comprimió en un rotor MAS de circona de 4 mm
equipado con una caperuza Kel-F, con el rotor
girando a aproximadamente 10 kHz. El espectro de
^{13}C-MAS se obtuvo por polarización cruzada de
protones emparejados Hartmann-Hahn (tiempo de
contacto CP 3 m, tiempo de repetición 15 s) y los protones se
desacoplaron durante la adquisición usando una secuencia compuesta
de modulación en fase de dos pulsos (TPPM, siglas por su
denominación en inglés). Los desplazamientos químicos se calibraron
externamente con la señal del carboxilato de la glicina a 176,4 ppm
respecto del TMS y se observaron a:
181,2, 179,0, 177,4, 174,7, 173,0, 158,2, 156,9,
150,3, 145,6, 144,7, 141,9, 139,3, 136,1, 131,7, 126,6, 118,1,
113,7, 111,0, 110,0, 75,2, 74,6, 73,7, 73,0, 64,6, 56,6, 55,7, 50,8,
47,4, 40,6, 38,8, 36,7, 34,8 ppm.
La estabilidad en estado sólido del fármaco se
determinó almacenando aproximadamente 1,0 g del material en un
frasco de vidrio a: a) 40ºC/Humedad Relativa (RH) de 75 %,
exposición abierta, durante 1 mes y b) a 50ºC, cerrado, durante 1
mes. En ambos casos, se efectuó un ensayo del material por HPLC en
cuanto al contenido final y a los productos de degradación.
a) 40ºC/75% RH: No se observó degradación
significativa (valoración por HPLC, 96% del valor inicial).
b) 50ºC: No se observó degradación significativa
(valoración por HPLC, 98% del valor inicial).
La relación entre la densidad aparente y la
densidad aparente compactada (Índice de Hausner) del D(-) Tartrato
se determinó usando métodos estándar ("Pharmaceutics - The Science
of Dosage Form Design", editor M. Aulton, 1988, publicado por:
Churchill Livingstone).
Índice de Hausner: 1,2
El punto de fusión del D(-) Tartrato se
determinó según el método descrito en la Farmacopea de los EE.UU.,
USP 23, 1995, <741> "Melting range or temperature, Procedure
for Class Ia", usando un instrumento de punto de fusión Buchi
545.
Punto de fusión: 181,6ºC
La T_{inicio} del fármaco se determinó
mediante calorimetría diferencial de barrido usando un aparato
Perkin-Elmer DSC7.
T_{inicio} (10ºC/minuto, cubeta cerrada):
187ºC
Claims (8)
1. Un compuesto
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidin-2,4-diona,
sal de D(-) tartrato o un solvato del mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en
una forma farmacéutica sólida.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en
una forma farmacéuticamente aceptable susceptible de ser molida.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en
una forma farmacéuticamente aceptable que tiene un índice de
Hausner menor o igual que 1,5.
5. Un procedimiento para preparar el D(-)
Tartrato o un solvato del mismo, caracterizado porque la
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(Compuesto (I)) o una sal del mismo, se hace reaccionar con una
fuente de ion D(-) tartrato y después, si es necesario, se prepara
un solvato del D(-) Tartrato resultante; y se recupera el D(-)
Tartrato o un solvato del mismo.
6. Una composición farmacéutica que comprende
D(-) tartrato de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
o un solvato del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable
para el mismo.
7. Un compuesto D(-)tartrato de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
o un solvato del mismo para uso como una sustancia activa
terapéutica.
8. El uso del D(-) tartrato de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]-bencil]tiazolidin-2,4-diona
o un solvato del mismo para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento y/o la profilaxis de la diabetes mellitus,
afecciones asociadas con la diabetes mellitus y ciertas
complicaciones de afecciones asociadas con la diabetes mellitus,
nefropatía incluida.
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