ES2278977T3 - Bencenosulfonato de 5-(4-(2-(n-metil-n-(2-piridil)amino)etoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona; procedimiento para su preparacion; polimorfos i, ii y iii de los mismos; y su uso como ingrediente activo farmaceutico. - Google Patents

Bencenosulfonato de 5-(4-(2-(n-metil-n-(2-piridil)amino)etoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona; procedimiento para su preparacion; polimorfos i, ii y iii de los mismos; y su uso como ingrediente activo farmaceutico. Download PDF

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ES2278977T3 ES02779711T ES02779711T ES2278977T3 ES 2278977 T3 ES2278977 T3 ES 2278977T3 ES 02779711 T ES02779711 T ES 02779711T ES 02779711 T ES02779711 T ES 02779711T ES 2278977 T3 ES2278977 T3 ES 2278977T3
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Abstract

Una sal de bencenosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil] tiazolidina-2, 4-diona (Forma II), caracterizada porque presenta: (i) un espectro de infrarrojos que contiene picos a aproximadamente 1646, 837, 565 y 523 cm-1; y/o (ii) un espectro Raman que contiene picos a aproximadamente 1695, 1550 y 664 cm-1; (iii) un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que contiene picos a 6, 3, 8, 1, 10, 3, 12, 3 y 14, 2 grados 2zeta.

Description

Bencenosulfonato de 5-(4-(2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona; procedimiento para su preparación; polimorfos I, II y III de los mismos; y su uso como ingrediente activo farmacéutico.
Esta invención se refiere a un compuesto nuevo, en particular a un compuesto farmacéutico nuevo que es una nueva sal de cierta tiazolidindiona, a un procedimiento para la preparación de dicho compuesto y al uso de dicho compuesto en medicina.
El documento EP-A-0306228 se refiere a ciertos derivados de la tiazolidindiona descritos por tener actividad hipoglicémica e hipolipemiante. El compuesto del ejemplo 30 del documento EP-0306228 es la 5-[4[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (denominada en la parte siguiente de esta memoria "Compuesto I").
El documento WO 94/05659 describe algunas sales de los compuestos del documento EP-A-0306228. La sal preferida del documento WO 94/05659 es la sal del ácido maleico.
Ahora se ha preparado y caracterizado una sal de bencenosulfonato del Compuesto (I) (denominada también "Bencenosulfonato" en la parte siguiente de esta memoria) y se ha descubierto que se forma una nueva forma de la sal de bencenosulfonato que es particularmente estable y por lo tanto adecuada para la preparación y manipulación en gran cantidad. El Bencenosulfonato también tiene un punto de fusión elevado y presenta buenas propiedades de flujo neto global. El Bencenosulfonato es por lo tanto sorprendentemente susceptible de ser sometido a un procedimiento farmacéutico a gran escala y especialmente a molienda a gran escala.
La nueva sal también se puede preparar mediante un procedimiento eficaz y económico particularmente adecuado para la preparación a gran escala.
El nuevo bencenosulfonato también tiene propiedades farmacéuticas útiles y, en particular, se indica que es útil para el tratamiento y/o la profilaxis de la diabetes melitus, estados asociados con la diabetes melitus y algunas de sus complicaciones.
Se ha encontrado que el Bencenosulfonato existe en más de una forma polimórfica. La presente invención incluye algunas formas polimórficas, bien en una forma polimórfica pura o bien mezclada con cualquier otro material, tal como otra forma polimórfica. En la presente memoria, las formas polimórficas nuevas del Bencenosulfonato se denominan Forma I, Forma II y Forma III.
Consecuentemente, la presente invención proporciona una sal de bencenosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (el Bencenosulfonato) o uno de sus solvatos, en la que el Bencenosulfonato está en la Forma II, Forma III o solvatada con propan-2-ol.
De forma adecuada, la invención proporciona la Forma II, la Forma III o el solvato con propan-2-ol del Bencenosulfonato, caracterizado por los datos proporcionados por al menos uno de los siguientes: datos espectrales, incluyendo infrarrojos, Raman, rayos X, datos espectrales de resonancia magnética nuclear de carbono o de hidrógeno y datos del punto de fusión.
En un aspecto, la invención proporciona la Forma II del Bencenosulfonato.
En un aspecto adicional, la invención proporciona la Forma III del Bencenosulfonato.
En un aspecto particular, la presente invención proporciona la Forma II de la sal bencenosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona, caracterizada porque presenta:
(i)
un espectro de infrarrojos que contiene picos a aproximadamente 1646, 837, 565 y 523 cm^{-1}; y/o
(ii)
un espectro Raman que contiene picos a aproximadamente 1695, 1550 y 664 cm^{-1}; y/o
(iii)
un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que contiene picos a 6,3, 8,1, 10,3, 12,3 y 14,2°2\theta.
En un aspecto preferido, la Forma II del Bencenosulfonato presenta un espectro de infrarrojos esencialmente conforme con la Figura 5.
En un aspecto preferido, la Forma II del Bencenosulfonato presenta un espectro Raman esencialmente conforme con la Figura 6.
En un aspecto preferido, la Forma II del Bencenosulfonato presenta un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) esencialmente conforme con la Tabla 2 o la Figura 7.
En un aspecto preferido, la Forma II del Bencenosulfonato presenta un espectro de RMN ^{13}C en estado sólido esencialmente conforme con la Figura 8.
En un aspecto preferido adicional, la Forma II del Bencenosulfonato presenta un punto de fusión en el intervalo de 175-185°C, por ejemplo 177,6-180,3°C.
En un aspecto más preferido, la invención proporciona la Forma II de la sal bencenosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona, caracterizada porque presenta:
(i)
un espectro de infrarrojos esencialmente conforme con la Figura 5; y
(ii)
un espectro Raman conforme con la Figura 6; y
(iii)
un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) conforme con la Tabla 2 o la Figura 7; y
(iv)
un espectro de RMN de ^{13}C en estado sólido conforme con la Figura 8.
En un aspecto particular, la presente invención proporciona la Forma III de la sal bencenosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona, caracterizada porque presenta:
(i)
un espectro de infrarrojos que contiene picos a aproximadamente 1313, 1163, 706, 568 y 519 cm^{-1}; y/o
(ii)
un espectro Raman que contiene picos a aproximadamente 2920, 1442, 1207, 1144, 658 y 308 cm^{-1}; y/o
(iii)
un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que contiene picos a 11,5, 12,0, 13,1, 17,8 y 18,3°2\theta.
En un aspecto preferido, la Forma III del Bencenosulfonato presenta un espectro de infrarrojos conforme con la Figura 9.
En un aspecto preferido, la Forma III del Bencenosulfonato presenta un espectro Raman conforme con la Figura 10.
En un aspecto preferido, la Forma III del Bencenosulfonato presenta un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) conforme con la Tabla 3 o la Figura 11.
En un aspecto preferido, la Forma III del Bencenosulfonato presenta un espectro de RMN de ^{13}C en estado sólido conforme con la Figura 12.
En un aspecto preferido adicional, la Forma III del Bencenosulfonato presenta un punto de fusión en el intervalo de 173-183°C, por ejemplo 176,9-177,3°C.
En un aspecto más preferido, la invención proporciona la Forma III de la sal bencenosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona, caracterizada porque presenta:
(i)
un espectro de infrarrojos conforme con la Figura 9; y
(ii)
un espectro Raman conforme con la Figura 10; y
(iii)
un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) conforme con la Tabla 3 o la Figura 11; y
(iv)
un espectro de RMN de ^{13}C en estado sólido conforme con la Figura 12.
Como se ha indicado, el bencenosulfonato forma solvatos. Los solvatos adecuados son solvatos farmacéuticamente aceptables, incluyendo los hidratos.
En un aspecto particular adicional, la invención proporciona el solvato con propan-2-ol del bencenosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil] tiazolidina-2,4-diona, caracterizado porque presenta:
(i)
un espectro de infrarrojos que contiene un pico a 3541 cm^{-1}; y/o
(ii)
un espectro Raman que contiene picos a aproximadamente 893 y 317 cm^{-1}; y/o
(iii)
un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que contiene picos a 9,5, 13,3, , 20,1 y 26,8°2\theta.
En un aspecto preferido, el solvato con propan-2-ol del Bencenosulfonato presenta un espectro de infrarrojos conforme con la Figura 13.
En un aspecto, el solvato con propan-2-ol del Bencenosulfonato presenta un espectro Raman conforme con la Figura 14.
\newpage
En un aspecto, el solvato con propan-2-ol del Bencenosulfonato presenta un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) conforme con la Tabla 4 o la Figura 15.
En un aspecto, el solvato con propan-2-ol del Bencenosulfonato presenta un punto de fusión en el intervalo de 176-184°C, por ejemplo 180,4-180,7°C.
La presente invención incluye el Bencenosulfonato o su solvato aislados en forma purificada o mezclados con otros materiales.
Así, en un aspecto, se proporciona el Bencenosulfonato o uno de sus solvatos en una forma aislada, que está aislada esencialmente de cualquier impureza. Por lo tanto, en un aspecto particular se proporciona el Bencenosulfonato o uno de sus solvatos en una forma esencialmente pura.
En todavía un aspecto particular se proporciona el Bencenosulfonato o uno de sus solvatos en una forma cristalina.
La invención proporciona también el Bencenosulfonato o uno de sus solvato con una forma farmacéuticamente aceptable, tal como una forma de dosificación sólida, especialmente cuando está adaptada para la administración oral.
Además, la invención proporciona también el Bencenosulfonato o uno de sus solvatos en una forma farmacéuticamente aceptable, especialmente en grandes cantidades, siendo dicha forma particularmente susceptible de ser molida. Para ello la invención proporciona también el Bencenosulfonato o uno de sus solvatos en una forma molida.
Además, la invención proporciona el Bencenosulfonato o uno de sus solvatos en una forma farmacéuticamente aceptable, especialmente en grandes cantidades, teniendo dicha forma buenas propiedades de fluidez, especialmente buenas propiedades de flujo neto global.
La invención también proporciona un procedimiento para preparar el Bencenosulfonato, caracterizado porque la 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona [Compuesto (I)]o una de sus sales, preferiblemente dispersa o disuelta en un disolvente adecuado, se hace reaccionar con una fuente adecuada de ion bencenosulfonato, y se recupera el Bencenosulfonato o uno de sus solvatos.
Un disolvente adecuado es un alcanol, por ejemplo el propan-2-ol, o un hidrocarburo tal como el tolueno, una cetona tal como la acetona, un éster tal como el acetato de etilo, un éter tal como el tetrahidrofurano, un nitrilo tal como el acetonitrilo, o un hidrocarburo halogenado tal como el diclorometano, o agua, o un ácido orgánico tal como el ácido acético; o una mezcla de los mismos.
De forma conveniente, la fuente de ion bencenosulfonato es el ácido bencenosulfónico. El ácido bencenosulfónico se puede añadir como un sólido o en disolución, por ejemplo en agua, éter, cetona, nitrilo o un alcohol inferior, tal como metanol, etanol o propan-2-ol, o una mezcla de disolventes.
Por ejemplo, se puede añadir una disolución de ácido bencenosulfónico en propan-2-ol o en tetrahidrofurano (THF) a una disolución del Compuesto (I) en el mismo disolvente.
Una fuente alternativa de ion bencenosulfonato es proporcionada por una sal básica del ácido bencenosulfónico, por ejemplo el bencenosulfonato de amonio, o la sal del ácido bencenosulfónico con una amina, por ejemplo la etilamina o la dietilamina.
La concentración de Compuesto (I) está preferentemente en el intervalo de 3 a 50% peso/volumen, más preferiblemente en el intervalo de 5 a 20%. La concentración de las disoluciones de ácido bencenosulfónico está preferiblemente en el intervalo de 5 a 75% peso/volumen.
La reacción se realiza normalmente a temperatura ambiente o a una temperatura elevada, por ejemplo a la temperatura de reflujo del disolvente, aunque se puede emplear cualquier temperatura conveniente que proporcione el producto requerido.
Los solvatos, tal como los hidratos, del Bencenosulfonato se pueden preparar según procedimientos convencionales, por ejemplo por cristalización o recristalización en un disolvente que proporciona o contiene el resto solvato, o exponiendo el Bencenosulfonato al resto solvato en forma de vapor.
La recuperación del compuesto requerido comprende generalmente la cristalización en un disolvente apropiado, convenientemente el disolvente de reacción, normalmente ayudado por enfriamiento. Por ejemplo, el Bencenosulfonato se puede cristalizar en un éter tal como el tetrahidrofurano o un alcanol, tal como el propan-2-ol. Se puede obtener un rendimiento mejorado de la sal por evaporación de alguno o de todos los disolventes o por cristalización a temperatura elevada seguido por enfriamiento controlado. Se puede usar el control cuidadoso de la temperatura de precipitación y siembra para mejorar la reproducibilidad de la forma del producto.
La cristalización también se puede iniciar por siembra con cristales de Bencenosulfonato, pero esto no es esencial.
En nuestro caso, tanto la Forma I, la Forma II como la Forma III del Bencenosulfonato o sus mezclas se producen mediante el procedimiento mencionado anteriormente. Para asegurar la formación de un polimorfo particular de forma esencialmente pura, la etapa de cristalización se siembra preferiblemente con cristales del polimorfo requerido. Consecuentemente, la Forma I del Bencenosulfonato cristaliza de forma adecuada sembrando con cristales de la Forma I del Bencenosulfonato. La forma II del Bencenosulfonato cristaliza de forma adecuada sembrando con cristales de la Forma II del Bencenosulfonato. La Forma III del Bencenosulfonato cristaliza adecuadamente sembrando con cristales de la Forma III del Bencenosulfonato.
El Compuesto (I) se prepara según procedimientos conocidos, tales como los descritos en los documentos EP-A-0306228 y WO94/05659. Las memorias descriptivas de los documentos EP-A-0306228 y WO 94/05659 se incorporan en esta memoria como referencia.
El ácido bencenosulfónico es un compuesto disponible comercialmente.
Cuando se utiliza en esta memoria, la terminología "T_{inicio}" se determina generalmente por calorimetría de barrido diferencial y tiene un significado generalmente entendido en la técnica, que se expresa, por ejemplo, en "Pharmaceutical Thermal Analysis, Techniques and Applications", Ford y Timmins, 1989 como "La temperatura correspondiente a la intersección de la línea basal de pre-transición con el borde anterior extrapolado de la transición".
Cuando se utiliza en la presente memoria el término "buenas propiedades de fluidez" con respecto a algunos compuestos, se caracteriza de forma adecuada porque dicho compuesto tiene una relación de Hausner menor o igual a 1,5, especialmente menor o igual a 1,25.
El "coeficiente de Hausner" es un término aceptado en la técnica.
Cuando se usa en este texto, la expresión "profilaxis de estados asociados con la diabetes mellitus" incluye el tratamiento de estados tales como: resistencia a la insulina, tolerancia alterada a la glucosa, hiperinsulinemia y diabetes gravídica.
Diabetes melitus significa preferiblemente la diabetes melitus de tipo II.
Los estados asociados con la diabetes incluyen hiperglicemia y resistencia a la insulina y obesidad. Otros estados asociados con la diabetes incluyen la hipertensión, la enfermedad cardiovascular, especialmente la arteriosclerosis, determinados trastornos alimentarios, en particular la regulación del apetito y la ingesta de alimentos en sujetos que sufren trastornos asociados con una alimentación deficiente, tales como la anorexia nerviosa, y trastornos asociados con una sobrealimentación, tales como la obesidad y la bulimia. Otros estados adicionales asociados con la diabetes incluyen el síndrome de ovario policístico y la resistencia a insulina inducida por esteroides.
Las complicaciones de estados asociados con la diabetes melitus incluidas en la presente memoria incluyen la enfermedad renal, especialmente enfermedad renal asociada con el desarrollo de diabetes de tipo II, incluyendo nefropatía diabética, glomerulonefritis, esclerosis glomerular, síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensiva y estado final de la enfermedad renal.
Como se ha mencionado anteriormente, el compuesto de la invención tiene propiedades terapéuticas útiles. Consecuentemente, la presente invención proporciona el Bencenosulfonato para su utilización como una sustancia terapéuticamente activa.
Más particularmente, la presente invención proporciona el Bencenosulfonato para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de la diabetes melitus, estados asociados con la diabetes melitus y algunas de sus complicaciones.
El Bencenosulfonato se puede administrar per se o, preferiblemente como una composición farmacéutica que también comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los métodos adecuados para formular el Bencenosulfonato son generalmente los descritos para el Compuesto (I) en las publicaciones mencionadas anteriormente.
Consecuentemente, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende el Bencenosulfonato y un vehículo farmacéuticamente aceptable para él.
El Bencenosulfonato se administra normalmente en forma de dosificación unitaria.
El compuesto activo se puede administrar por cualquier vía adecuada, pero generalmente por las vías oral o parenteral. Para dicho uso, normalmente el compuesto será empleado en forma de una composición farmacéutica asociado con un vehículo, diluyente y/o excipiente farmacéutico, aunque la forma exacta de la composición dependerá naturalmente del modo de administración.
Las composiciones se preparan mediante mezcla y se adaptan de forma adecuada para la administración oral, parenteral o tópica, y por lo tanto pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas, preparaciones líquidas orales, polvos, gránulos, caramelos para chupar, pastillas, polvos para reconstituir, disoluciones o suspensiones inyectables o infusibles, supositorios y dispositivos transdérmicos. Se prefieren las composiciones que pueden administrarse oralmente, en particular las composiciones para forma oral, ya que son más convenientes para uso general.
Los comprimidos y las cápsulas para administración oral normalmente se presentan en dosis unitarias, y contienen excipientes convencionales tales como agentes aglomerantes, rellenos, diluyentes, agentes de compresión, lubricantes, desintegrantes, colorantes, aromatizantes y agentes humectantes. Las pastillas se pueden revestir de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica.
Los rellenos adecuados para su uso incluyen celulosa, manitol, lactosa y otros agentes similares. Los disgregantes adecuados incluyen el almidón, la polivinilpirrolidona y derivados del almidón tales como el glicolato de almidón sódico. Los lubricantes adecuados incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio. Agentes humectantes adecuados farmacéuticamente aceptables incluyen el laurilbencenosulfonato de sodio.
Las composiciones orales sólidas se pueden preparar por los métodos convencionales de mezclado, relleno, fabricación de comprimidos o similares. Pueden usarse operaciones de mezclado sucesivas para distribuir el agente activo en las composiciones empleando grandes cantidades de cargas. Por supuesto, tales operaciones son convencionales en la técnica.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas, disoluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o se pueden presentar como un producto seco para su reconstitución con agua o con otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes de suspensión, por ejemplo: sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas hidrogenadas comestibles, agentes emulsionantes, por ejemplo: lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo, aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, ésteres oleosos tales como ésteres de glicerol, propilenglicol, o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o de propilo o ácido sórbico, y, si se desea, agentes aromatizantes o colorantes convencionales.
Para la administración parenteral, se preparan formas de dosis unitarias que contienen un compuesto de la presente invención y un vehículo estéril. El compuesto, dependiendo del vehículo y de la concentración, puede estar bien en supensión o bien disuelto. Normalmente las disoluciones parenterales se preparan disolviendo el compuesto activo en un vehículo y esterilizando en filtro antes de rellenarlas en viales o ampollas adecuadas y de sellarlas. De forma ventajosa, también se disuelven en el vehículo adyuvantes tales como anestésicos locales, conservantes y agentes reguladores de pH. Para mejorar la estabilidad, la composición se puede congelar después de llenar el vial y eliminar el agua a vacío.
Las suspensiones parenterales se preparan esencialmente de la misma manera, excepto que el compuesto activo se pone en suspensión en el vehículo en lugar de disolverlo y que se esteriliza por exposición a óxido de etileno antes de ponerlo en suspensión en el vehículo estéril. De manera ventajosa, se incluye en la composición un tensioactivo o un agente humectante para facilitar la distribución uniforme del compuesto activo.
Como es común en la práctica, las composiciones se acompañarán generalmente por instrucciones escritas o impresas para su uso en el tratamiento médico relacionado.
Como se usa en la presente memoria, el término "farmacéuticamente aceptable" incluye compuestos, composiciones e ingredientes tanto para uso humano como veterinario: por ejemplo, el término "sal farmacéuticamente aceptable" incluye una sal aceptable desde el punto de vista veterinario.
La presente invención proporciona además un método para el tratamiento y/o la profilaxis de la diabetes melitus, estados asociados con la diabetes melitus y algunas de sus complicaciones, en un mamífero humano o no humano, que comprende administrar una cantidad eficaz no tóxica del Bencenosulfonato a un mamífero humano o no humano que lo necesite.
Las composiciones se formulan según métodos convencionales, tales como los descritos en textos de referencia clásicos, por ejemplo las Farmacopeas británica y de los EE.UU., Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack
Publishing Co.), Martindale The Complete Drug Reference (Londres, The Pharmaceutical Press) y Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books).
De forma conveniente, el ingrediente activo se puede administrar como una composición farmacéutica tal como se ha definido en la parte anterior de la presente memoria, y esto constituye un aspecto particular de la presente invención.
En un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de del Bencenosulfonato para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de la diabetes melitus, estados asociados con la diabetes melitus y algunas de sus complicaciones.
En el tratamiento y/o la profilaxis de la diabetes melitus, estados asociados con la diabetes melitus y algunas de sus complicaciones, el Bencenosulfonato se puede tomar en cantidades de forma que proporcionen el Compuesto (I) en dosis adecuadas, tales como las descritas en los documentos EP-A-0306228, WO 94/05659 o WO 98/55122.
Las composiciones en dosis unitaria de la invención comprenden el Bencenosulfonato en una cantidad que proporciona hasta 12 mg, incluyendo 1-12 mg, tal como 2-12 mg del Compuesto (I), especialmente 2-4 mg, 4-8 mg u 8-12 mg del Compuesto (I), por ejemplo 1, 2, 3, 4, 8, 4 a 8 u 8 a 12 mg del Compuesto (I). Por lo tanto, en particular, se proporciona una composición farmacéutica que comprende el Bencenosulfonato o uno de sus solvatos y un vehículo farmacéuticamente aceptable para él, en la que el Bencenosulfonato o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables está presente en una cantidad que proporciona 1, 2, 3, 4, 8, 4 a 8 u 8 a 12 mg del Compuesto (I); tal como 1 mg del Compuesto (I); tal como 2 mg del Compuesto (I); tal como 3 mg del Compuesto (I); tal como 4 mg del Compuesto (I); tal como 8 mg del Compuesto (I); tal como 12 mg del Compuesto (I).
La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende el Bencenosulfonato o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables en combinación con otro u otros medicamentos, tales como agentes antidiabéticos y un vehículo farmacéuticamente aceptable para él.
La invención también proporciona un método para el tratamiento y/o la profilaxis de la diabetes melitus, estados asociados con la diabetes melitus y algunas de sus complicaciones en un mamífero humano o no humano, que comprende administrar una cantidad eficaz no tóxica del Bencenosulfonato o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables en combinación con otro u otros agentes antidiabéticos.
En un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso del Bencenosulfonato o uno de sus solvatos aceptables en combinación con otro u otros agentes antidiabéticos para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de la diabetes melitus, estados asociados con la diabetes melitus y algunas de sus complicaciones.
En los tratamientos mencionados anteriormente, la administración del Bencenosulfonato o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptable y el otro agente o agentes antidiabéticos incluye la coadministración o la administración secuencial de los agentes activos.
De forma adecuada en las composiciones, incluyendo las dosis unitarias, o tratamientos mencionados anteriormente, el Bencenosulfonato o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables está presente en una cantidad que proporciona hasta 12 mg, incluyendo 1-12 mg, tal como 2-12 mg del Compuesto (I), especialmente 2-4 mg, 4-8 mg u 8-12 mg del Compuesto (I), por ejemplo 1, 2, 3, 4, 8, 4 a 8 u 8 a 12 mg del Compuesto (I). Así, por ejemplo, en las composiciones, incluyendo las dosis unitarias, o tratamientos mencionados anteriormente el Bencenosulfonato o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables está presente en una cantidad que proporciona 1 mg del Compuesto (I); el Bencenosulfonato o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables está presente en una cantidad que proporciona 2 mg del Compuesto (I); el Bencenosulfonato o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables está presente en una cantidad que proporciona 3 mg del Compuesto (I); o el Bencenosulfonato o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables está presente en una cantidad que proporciona 4 mg del Compuesto (I).
Los otros agentes antidiabéticos se eligen de forma adecuada entre las biguanidas, sulfonilureas e inhibidores de la alfa-glucosidasa. Los agentes antidiabéticos adecuados son los descritos en los documentos WO98/57649, WO98/57634, WO98/57635, WO98/57636, WO99/03477 y WO99/03476.
Los contenidos de cada una de las publicaciones mencionadas anteriormente se incorporan en la presente memoria como referencia como si describe en la presente memoria.
En los tratamientos mencionados anteriormente no se indican efectos toxicológicos adversos para los compuestos de la invención.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención pero no la limitan en modo alguno.
Ejemplo de referencia 1
Forma I del bencenosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona
Se calentó a 50ºC una mezcla de tetrahidrofurano (THF, 30 mL) y 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona (3,0 g). Se añadió una disolución de ácido bencenosulfónico (1,33 g) en THF (10 mL) a la disolución agitada y la mezcla se calentó a reflujo hasta que se formó una suspensión blanca. La mezcla agitada se enfrió a 21°C durante aproximadamente 1 hora y el producto se recogió por filtración y se secó a vacío sobre pentóxido de fósforo durante 16 horas para dar el bencenosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona (4,4 g) como un sólido cristalino blanco.
^{1}H-NMR ppm, (DMSO-d6): consistente con el bencenosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona con un contenido en propan-2-ol de 0,8% p/p.
Contenido en humedad (Karl Fischer): 0,8% p/p.
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Ejemplo de referencia 2
Forma I del bencenosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona
Se agitó una suspensión de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona (3,0 g) en propan-2-ol (90 mL) y se calentó a reflujo hasta formar una disolución clara. Se añadió una disolución de ácido bencenosulfónico (1,33 g) en propan-2-ol (10 mL) a la disolución que se calentó a reflujo hasta que se observó cristalización. La mezcla agitada se enfrió entonces a 21ºC durante aproximadamente 1 hora. El producto se recogió por filtración, se lavó con 2-propanol (25 mL) y se secó a vacío sobre pentóxido de fósforo durante 16 horas para dar el bencenosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona (3,6 g) como un sólido cristalino blanco.
Datos de caracterización para la Forma I del Bencenosulfonato registrados para el producto del ejemplo de referencia 1
El espectro de absorción de infrarrojos de una dispersión en aceite mineral del producto se obtuvo utilizando un espectrómetro Nicolet 710 FT-IR con una resolución de 2 cm^{-1} (Figura 1). Los datos se digitalizaron en intervalos de 1 cm^{-1}. Se observaron bandas a: 2786, 1742, 1696, 1643, 1620, 1546, 1512, 1411, 1334, 1269, 1247, 1214, 1168, 1124, 1058, 1033, 1016, 997, 935, 822, 766, 727, 689, 613, 561, 526 y 506 cm^{-1}.
El espectro de infrarrojos del producto sólido se registró utilizando un espectrómetro Perkin-Elmer Spectrum One FT-IR equipado con un accesorio ATR universal. Se observaron bandas a: 2980, 2783, 1742, 1694, 1643, 1620, 1546, 1513, 1446, 1411, 1388, 1333, 1270, 1246, 1214, 1166, 1124, 1058, 1033, 1016, 997, 935, 822, 754, 727, 717, 689 y 657 cm^{-1}.
El espectro Raman del producto (Figura 2) se registró con la muestra en un tubo de RMN utilizando un espectrómetro Nicolet 960 E.S.P. FT-Raman, con una resolución de 4 cm^{-1}, con excitación de un láser de Nd:V04 (1064 nm) con una salida de potencia de 400 mW. Se observaron bandas a: 3103, 3065, 2929, 1748, 1613, 1587, 1546, 1464, 1449, 1411, 1388, 1332, 1270, 1215, 1179, 1159, 1125, 1034, 997, 986, 935, 896, 840, 821, 741, 728, 617, 606, 471, 339 y 226 cm^{-1}.
El modelo de difractograma de rayos X en polvo del producto (Figura 3) se registró utilizando las siguientes condiciones de adquisición: ánodo tubular: Cu, tensión del generador: 40 kV, corriente del generador: 40 mA, ángulo inicial: 2,0 °2\theta, ángulo final: 35,0 °2\theta, tamaño del paso: 0,02 °2\theta, tiempo por paso: 2,5 segundos. Los ángulos característicos de DRXP y las intensidades relativas están recogidos en la Tabla 1.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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TABLA 1
1
2
El espectro de RMN en estado sólido del producto (Figura 4) se registró en un instrumento AMX360 de Bruker funcionando a 90,55 MHz: El sólido se comprimió en un rotor MAZ de zirconia, de 4 mm, equipado con una caperuza Kel-F y el rotor girando a aproximadamente 10 kHz. El espectro ^{13}C MAS se obtuvo por polarización cruzada de protones emparejados Hartmann-Hahn (tiempo de contacto CP 3 ms, tiempo de repetición 15 s) y los protones se desacoplaron durante la adquisición usando una secuencia compuesta de modulación en fase de dos impulsos (TPPM, por sus siglas en inglés). Los desplazamientos químicos se calibraron externamente con la señal del carboxilato de glicina a 176,4 ppm respecto del TMS y se observaron a: 37,3, 42,2, 52,8, 56,5, 67,6, 68,3, 112,8, 113,8, 127,3, 128,3, 130,5, 138,4, 144,7, 151,7, 156,9, 174,3 y 177,5 ppm.
Ejemplo 3 Forma II del bencenosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona
Se calentó a reflujo una suspensión agitada de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona (3,0 g) en alcohol metilado industrial (IMS) (30 mL) antes de añadir una disolución de ácido bencenosulfónico (1,33 g) en IMS (10 mL). La mezcla se agitó a reflujo durante 5 minutos, momento en el que se observó una disolución clara, y entonces se enfrió a 21ºC durante 1 hora con agitación. El producto se recogió por filtración, se lavó con IMS (20 mL) y se secó a vacío durante 16 horas para dar el bencenosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona (3,9 g) como un sólido cristalino blanco.
Ejemplo 4 Forma II del bencenosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona
Se añadió una disolución de ácido bencenosulfónico (1,33 g) en propan-2-ol (10 mL) a una suspensión agitada de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona (3,0 g) en propan-2-ol (30 mL) a reflujo. La mezcla se mantuvo a reflujo para dar inicialmente una disolución clara seguido por cristalización. La mezcla agitada se enfrió entonces a 21ºC durante 40 minutos. El producto se recuperó por filtración y se lavó con propan-2-ol (10 mL) y se secó a vacío durante 72 horas para dar el bencenosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona (4,1 g) como un sólido cristalino blanco.
Ejemplo 5 Forma II del bencenosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona
Se añadió una disolución de ácido bencenosulfónico (8,85 g) en propan-2-ol (65 mL) a una suspensión agitada de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona (20,0 g) en propan-2-ol (200 mL) a reflujo. La mezcla se mantuvo a reflujo durante 5 minutos y luego se enfrió a 21°C durante aproximadamente 1 hora. El sólido se recuperó por filtración, se lavó con propan-2-ol (50 mL) y se secó a 50ºC durante 16 horas a vacío para dar el bencenosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona (27,17 g) como un sólido cristalino blanco.
Datos de caracterización para la Forma II del Bencenosulfonato registrados para el producto del ejemplo 3
El espectro de absorción de infrarrojos de una dispersión en aceite mineral del producto se obtuvo utilizando un espectrómetro Nicolet 710 FT-IR en resolución 2 cm^{-1} (Figura 5). Los datos se digitalizaron a intervalos de 1 cm^{-1}. Se observaron bandas a: 1751, 1703, 1646, 1617, 1584, 1549, 1512, 1463, 1415, 1331, 1304, 1237, 1176, 1123, 1097, 1081, 1068, 1034, 1016, 997, 926, 904, 837, 816, 772, 757, 740, 726, 713, 693, 666, 611, 565 y 523 cm^{-1}.
El espectro de infrarrojos del producto sólido se registró utilizando un espectrómetro Perkin-Elmer Spectrum One FT-IR equipado con un accesorio ATR universal. Se observaron bandas a: 3107, 3058, 2870, 1750, 1696, 1646, 1616, 1585, 1549, 1512, 1475, 1464, 1444, 1416, 1387, 1367, 1328, 1304, 1235, 1175, 1157, 1123, 1098, 1082, 1068, 1034, 1016, 996, 971, 925, 904, 837, 816, 771, 756, 741, 726, 712, 693 y 666 cm^{-1}.
El espectro Raman del producto (Figura 6) se recogió con la muestra en un tubo de RMN usando un espectrómetro Nicolet 960 E.S.P. FT-Raman con una resolución de 4 cm^{-1}, con excitación de un láser de Nd:V04 (1064 nm) con una salida de potencia de 400 mW. Se observaron bandas a: 3109, 3059, 2931, 2869, 1746, 1695, 1611, 1587, 1550, 1447, 1386, 1332, 1278, 1260, 1243, 1212, 1181, 1159, 1124, 1035, 997, 985, 904, 842, 741, 727, 664, 636, 604, 560, 508, 475, 435, 417 y 303 cm^{-1}.
El patrón de difractograma de rayos X en polvo del producto (Figura 7) se registró utilizando las siguientes condiciones de adquisición: ánodo tubular: Cu, tensión del generador: 40 kV, corriente del generador: 40 mA, ángulo inicial: 2,0 °2\theta, ángulo final: 35,0 °2\theta, tamaño del paso: 0,02 °2\theta, tiempo por paso: 2,5 segundos. Los ángulos característicos de XRPD y las intensidades relativas están recogidos en la Tabla 2.
TABLA 2
3
4
5
El espectro de RMN en estado sólido del producto (Figura 8) se registró en un instrumento AMX360 de Bruker funcionando a 90,55 MHz: El sólido se comprimió en un rotor MAZ de zirconia, de 4 mm, equipado con una caperuza Kel-F y el rotor girando a aproximadamente 10 kHz. El espectro de ^{13}C MAS se obtuvo por polarización cruzada de protones emparejados Hartmann-Hahn (tiempo de contacto CP 3 ms, tiempo de repetición 15 s) y los protones se desacoplaron durante la adquisición usando una secuencia compuesta de modulación en fase de dos impulsos (TPPM, por sus siglas en inglés). Los desplazamientos químicos se calibraron externamente a la señal del carboxilato de glicina a 176,4 ppm respecto del TMS y se observaron a: 39,0, 41,0, 52,4, 55,0, 63,3, 65,1, 112,5, 113,4, 124,2, 127,8, 129,6, 131,6, 138,7, 141,3, 146,7, 150,5, 157,0, 171,7 y 176,3 ppm.
Propiedades de la Forma II del Bencenosulfonato registradas para el producto del ejemplo 5 Solubilidad de la Forma II del Bencenosulfonato
La solubilidad del material se determinó añadiendo agua en alícuotas de 1 a 1000 mL a aproximadamente 100 mg de sustancia fármaco hasta que se disolvió el polvo. La solubilidad visual se confirmó por un examen HPLC de una disolución saturada. Solubilidad: 1,4 mg/mL.
Propiedades de fluidez de la Forma II del Bencenosulfonato
La relación entre la densidad aparente y la densidad aparente compactada (relación de Hausner) del Bencenosulfonato se determinó usando métodos convencionales ("Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design", editor M. Aulton, 1988, publicado por Churchill Livingstone). Índice de Hausner: 1,4
T_{inicio} de la Forma II del Bencenosulfonato
La T_{inicio} del fármaco se determinó mediante calorimetría diferencial de barrido usando un aparato Perkin-Elmer DSC7.
T_{inicio} (10°C/minuto, cubeta cerrada): 180°C
Intervalo de fusión de la Forma II del Bencenosulfonato
El intervalo de fusión de la Forma II del Bencenosulfonato se determinó según el método descrito en la Farmacopea Estadounidense: USP 23, 1995, <741> "Melting range or temperature, Procedure for Class Ia", usando un instrumento de determinación del punto de fusión Buchi 545.
Intervalo de fusión: 177,6-180,3°C.
Ejemplo 6 Forma III del bencenosulfonato de 5-[4-[2-(N-Metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona
Una disolución de ácido bencenosulfónico (4,43 g) en alcoholes metilados industriales (IMS) (20 mL) se añadió a una suspensión de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona (10,0 g) en IMS (100 mL) a reflujo. Se calentó a reflujo la mezcla y se observó que daba una disolución clara después de aproximadamente 5 minutos. Después de enfriamiento a 21°C durante aproximadamente 1 hora el producto se recogió por filtración, se lavó con IMS (40 mL) y se secó a vacío durante 16 horas para dar el bencenosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona (12,54 g) como un sólido cristalino blanco.
Datos de caracterización para la Forma III del Bencenosulfonato registrados para el producto del ejemplo 6
El espectro de absorción de infrarrojos de una dispersión en aceite mineral del producto se obtuvo utilizando un espectrómetro Nicolet 710 FT-IR con una resolución de 2 cm^{-1} (Figura 9). Los datos se digitalizaron en intervalos de 1 cm^{-1}. Se observaron bandas a: 3118, 2770, 1750, 1697, 1640, 1614, 1586, 1545, 1511, 1462, 1418, 1332, 1313, 1292, 1272, 1235, 1210, 1163, 1123, 1094, 1078, 1067, 1033, 1014, 997, 923, 900, 874, 832, 817, 768, 728, 717, 706, 659, 619, 608, 568, 534, 519 y 484 cm^{-1}.
El espectro de infrarrojos del producto sólido se registró utilizando un espectrómetro Perkin-Elmer Spectrum One FT-IR equipado con un accesorio ATR universal. Se observaron bandas a: 3122, 2937, 2772, 1751, 1695, 1640, 1613, 1587, 1545, 1511, 1463, 1453, 1441, 1419, 1382, 1366, 1333, 1313, 1292, 1273, 1233, 1210, 1160, 1122, 1094, 1078, 1067, 1033, 1033, 1014, 997, 767, 728, 716 y 658 cm^{-1}.
El espectro Raman del producto (Figura 10) se registró con la muestra en un tubo de RMN utilizando un espectrómetro Nicolet 960 E.S.P. FT-Raman, con una resolución de 4 cm^{-1}, con excitación de un láser de Nd:V04 (1064 nm) con una salida de potencia de 400 mW. Se observaron bandas a: 3102, 3076, 3060, 2920, 1751, 1612, 1585, 1544, 1442, 1419, 1382, 1313, 1294, 1239, 1207, 1182, 1171, 1144, 1123, 1097, 1033, 998, 974, 923, 901, 844, 825, 777, 739, 658, 637, 616, 604, 564, 519, 465, 416, 393, 368, 324 y 308 cm^{-1}.
El patrón de difractograma de rayos X en polvo del producto (Figura 11) se registró utilizando las siguientes condiciones de adquisición: ánodo tubular: Cu, tensión del generador: 40 kV, corriente del generador: 40 mA, ángulo inicial: 2,0 °2\theta, ángulo final: 35,0 °2\theta, tamaño del paso: 0,02 °2\theta, tiempo por paso: 2,5 segundos. Los ángulos característicos de XRPD y las intensidades relativas están recogidos en la Tabla 3.
TABLA 3
6
7
8
El espectro de RMN en estado sólido del producto (Figura 12) se registró en un instrumento AMX360 de Bruker funcionando a 90,55 MHz: El sólido se comprimió en un rotor MAZ de zirconia, de 4 mm, equipado con una caperuza Kel-F y el rotor girando a aproximadamente 10 kHz. El espectro ^{13}C MAS se obtuvo por polarización cruzada de protones emparejados Hartmann-Hahn (tiempo de contacto CP 3 ms, tiempo de repetición 15 s) y los protones se desacoplaron durante la adquisición usando una secuencia compuesta de modulación en fase de dos impulsos (TPPM, por sus siglas en inglés). Los desplazamientos químicos se calibraron externamente con la señal del carboxilato de glicina a 176,4 ppm respecto del TMS y se observaron a: 36,0, 40,8, 48,5, 55,9, 64,4, 108,6, 112,1, 114,6, 118,3, 127,0, 127,7, 130,1, 131,4, 139,1, 142,8, 146,6, 150,2, 156,6, 171,6, 175,0 y 176,3 ppm.
Propiedades de la Forma III del Bencenosulfonato registradas para el producto del ejemplo 6 Solubilidad de la Forma III del Bencenosulfonato
La solubilidad del material se determinó añadiendo agua en alícuotas de 1 a 1000 mL a aproximadamente 100 mg de sustancia fármaco hasta que se disolvió el polvo. La solubilidad visual se confirmó por un examen HPLC de una disolución saturada. Solubilidad: 1,1 mg/mL
Propiedades de fluidez de la Forma III del Bencenosulfonato
La relación entre la densidad aparente y la densidad aparente compactada (relación de Hausner) del Bencenosulfonato se determinó usando métodos convencionales ("Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design", editor M. Aulton, 1988, publicado por Churchill Livingstone). Índice de Hausner: 1,2
T_{inicio} de la Forma III del Bencenosulfonato
La T_{inicio} del fármaco se determinó mediante Calorimetría Diferencial de Barrido usando un aparato Perkin-Elmer DSC7.
T_{inicio} (10°C/minuto, cubeta cerrada): 176°C
Intervalo de fusión de la Forma III del Bencenosulfonato
El intervalo de fusión de la Forma III del Bencenosulfonato se determinó según el método descrito en la Farmacopea Estadounidense: USP 23, 1995, <741> "Melting range or temperature, Procedure for Class Ia", usando un instrumento de determinación del punto de fusión Buchi 545.
Intervalo de fusión: 176,9-177,3°C.
Ejemplo 7 Solvato con propan-2-ol del bencenosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona
Se añadió una disolución de ácido bencenosulfónico (4,43 g) en propan-2-ol (20 mL) a una suspensión agitada de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona (10,0 g) en propan-2-ol (100 mL) a reflujo. La mezcla se agitó a reflujo durante 10 minutos para dar una disolución clara. La disolución agitada se enfrió a 80ºC y se mantuvo a esta temperatura hasta que se observó cristalización. La mezcla se enfrió entonces a 21ºC durante 60 minutos con agitación. El producto se recogió por filtración, se lavó con propan-2-ol (30 mL) y se secó a vacío a 21ºC durante 37 horas para dar el solvato con propan-2-ol del bencenosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona como un sólido cristalino blanco (14,7 g).
^{1}H-NMR ppm, (DMSO-d6): consistente con el bencenosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona con un contenido en propan-2-ol de 7,1% en peso.
Contenido en humedad (Karl Fischer): 1,6% p/p.
Datos de caracterización para el solvato con propan-2-ol del Bencenosulfonato registrados para el producto del ejemplo 7
El espectro de absorción de infrarrojos de una dispersión en aceite mineral del producto se obtuvo utilizando un espectrómetro Nicolet 710 FT-IR con una resolución de 2 cm^{-1} (Figura 13). Los datos se digitalizaron a intervalos de 1 cm^{-1}. Se observaron bandas a: 3541, 1743, 1697, 1642, 1617, 1545, 1512, 1464, 1336, 1247, 1177, 1124, 1056, 1034, 1016, 997, 937, 823, 767, 755, 727, 690, 613, 559, 538 y 506 cm^{-1}.
El espectro de infrarrojos del producto sólido se registró utilizando un espectrómetro Perkin-Elmer Spectrum One FT-IR equipado con un accesorio ATR universal. Se observaron bandas a: 3545, 3130, 3021, 2784, 1743, 1696, 1642, 1616, 1545, 1513, 1465, 1444, 1412, 1385, 1334, 1267, 1246, 1177, 1123, 1056, 1033, 1015, 997, 938, 893, 823, 766, 755, 726, 719 y 690 cm^{-1}.
El espectro Raman del solvato con propan-2-ol del bencenosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona (Figura 14) se registró con la muestra en un tubo de RMN utilizando un espectrómetro Nicolet 960 E.S.P. FT-Raman, con una resolución de 4 cm^{-1}, con excitación de un láser de Nd:V04 (1064 nm) con una salida de potencia de 400 mW. Se observaron bandas a: 3107, 3061, 2970, 2928, 1750, 1612, 1586, 1545, 1464, 1449, 1412, 1392, 1331, 1267, 1248, 1234, 1214, 1179, 1124, 1034, 997, 938, 893, 840, 820, 742, 727, 638, 616, 607, 469, 440, 422 y 317 cm^{-1}.
El patrón de difractograma de rayos X en polvo del producto (Figura 15) se registró utilizando las siguientes condiciones de adquisición: ánodo tubular: Cu, tensión del generador: 40 kV, corriente del generador: 40 mA, ángulo inicial: 2,0 °2\theta, ángulo final: 35,0 °2\theta, tamaño del paso: 0,02 °2\theta, tiempo por paso: 2,5 segundos. Los ángulos característicos de DRXP y las intensidades relativas están recogidos en la Tabla 4.
TABLA 4
9
10
11
Propiedades del solvato con propan-2-ol del Bencenosulfonato registrados para el producto del ejemplo 7 Solubilidad del solvato con propan-2-ol del Bencenosulfonato
La solubilidad del material se determinó añadiendo agua en alícuotas de 1 a 1000 mL a aproximadamente 100 mg de sustancia fármaco hasta que se disolvió el polvo. La solubilidad visual se confirmó por un examen HPLC de una disolución saturada. Solubilidad: 1,6 mg/mL.
Propiedades de fluidez del solvato con propan-2-ol del Bencenosulfonato
La relación entre la densidad aparente y la densidad aparente compactada (relación de Hausner) del solvato con propan-2-ol del Bencenosulfonato se determinó usando métodos convencionales ("Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design", editor M. Aulton, 1988, publicado por Churchill Livingstone).
Índice de Hausner: 1,5
T_{inicio} del solvato con propan-2-ol del Bencenosulfonato
La T_{inicio} del fármaco se determinó mediante calorimetría diferencial de barrido usando un aparato Perkin-Elmer DSC7.
T_{inicio} (10°C/minuto, cubeta cerrada): 172°C
Intervalo de fusión del solvato con propan-2-ol del Bencenosulfonato
El intervalo de fusión del solvato con propan-2-ol del Bencenosulfonato se determinó según el método descrito en la Farmacopea Estadounidense: USP 23, 1995, <741> "Melting range or temperature, Procedure for Class Ia", usando un instrumento de determinación del punto de fusión Buchi 545.
Intervalo de fusión: 180,4-180,7°C.

Claims (23)

1. Una sal de bencenosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona (Forma II), caracterizada porque presenta:
(i)
un espectro de infrarrojos que contiene picos a aproximadamente 1646, 837, 565 y 523 cm^{-1}; y/o
(ii)
un espectro Raman que contiene picos a aproximadamente 1695, 1550 y 664 cm^{-1};
(iii)
un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que contiene picos a 6,3, 8,1, 10,3, 12,3 y 14,2 grados 2\theta.
2. Una sal de bencenosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona según la reivindicación 1, caracterizada porque presenta un espectro de infrarrojos según la Figura 5.
3. Una sal de bencenosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque presenta un espectro Raman según la Figura 6.
4. Una sal de bencenosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amina)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona según la reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizada porque presenta un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) con los ángulos de XRPD característicos y las intensidades relativas siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
12
13
14
5. Una sal de bencenosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque presenta un espectro de RMN de ^{13}C en estado sólido según la Figura 8.
6. Una sal de bencenosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque presenta:
(i)
un espectro de infrarrojos según la Figura 5; y
(ii)
un espectro Raman según la Figura 6; y
(iii)
un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) con los ángulos de XRPD característicos y las intensidades relativas siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
15
16
17
y
(iv)
un espectro de RMN de ^{13}C en estado sólido según la Figura 8.
7. Una sal de bencenosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona (Forma III), caracterizada porque presenta:
(i)
un espectro de infrarrojos que contiene picos a aproximadamente 1313, 1163, 706 568 y 519 cm^{-1}; y/o
(ii)
un espectro Raman que contiene picos a aproximadamente 2920,1442,1207,1144, 658 y 308 cm^{-1};
(iii)
un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que contiene picos a 11,5, 12,0, 13,1, 17,8 y 18,3 grados 2\theta.
8. Una sal de bencenosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona según la reivindicación 7, caracterizada porque presenta un espectro de infrarrojos según la Figura 9.
9. Una sal de bencenosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona según la reivindicación 7 ó 8, caracterizada porque presenta un espectro Raman según la Figura 10.
10. Una sal de bencenosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amina)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona según la reivindicación 7, 8 ó 9, caracterizada porque presenta un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) con los ángulos de XRPD característicos y las intensidades relativas siguientes:
18
19
11. Una sal de bencenosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, caracterizada porque presenta un espectro de RMN de ^{13}C en estado sólido según la Figura 12.
12. Una sal de bencenosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, caracterizada porque presenta:
(i)
un espectro de infrarrojos según la Figura 9; y
(ii)
un espectro Raman según la Figura 10; y
(iii)
un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) con los ángulos de XRPD característicos y las intensidades relativas siguientes:
20
21
y
(iv)
un espectro de RMN de ^{13}C en estado sólido según la Figura 12.
13. Un solvato con propan-2-ol de la sal de bencenosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona, caracterizado porque presenta:
(i)
un espectro de infrarrojos que contiene un pico a 3541 cm^{-1}; y/o
(ii)
un espectro Raman que contiene picos a aproximadamente 893 y 317 cm^{-1};
(iii)
un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que contiene picos a 9,5, 13,3, 20,1 y 26,8 grados 2\theta.
14. Una sal de bencenosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona según la reivindicación 13, caracterizada porque presenta un espectro de infrarrojos según la Figura 13.
15. Una sal de bencenosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona según la reivindicación 13 ó 14, caracterizada porque presenta un espectro Raman según la Figura 14.
16. Una sal de bencenosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amina)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona según la reivindicación 13, 14 ó 15, caracterizada porque presenta un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) con los ángulos de XRPD característicos y las intensidades relativas siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
22
23
24
17. Una sal de bencenosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, caracterizada porque presenta:
(i)
un espectro de infrarrojos según la Figura 13; y
(ii)
un espectro Raman según la Figura 14; y
(iii)
un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) con los ángulos de XRPD característicos y las intensidades relativas siguientes:
25
26
27
18. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en forma aislada.
19. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en forma cristalina.
20. Un procedimiento para preparar un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque la 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona [Compuesto (I)] o una de sus sales, preferiblemente dispersa o disuelta en un disolvente adecuado, se hace reaccionar con una fuente adecuada de ion bencenosulfonato, y se recupera la sal de bencenosulfonato.
21. La Forma II o la Forma III o el solvato con propan-2-ol de la sal de bencenosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona según la reivindicación 1, 7 ó 13, respectivamente, para su uso como una sustancia terapéuticamente activa.
22. La Forma II o la Forma III o el solvato con propan-2-ol de la sal de bencenosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona según la reivindicación 1, 7 ó 13, respectivamente, para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de la diabetes melitus, estados asociados con la diabetes melitus y algunas de sus complicaciones.
23. El uso de la Forma II o la Forma III o el solvato con propan-2-ol del bencenosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona según la reivindicación 1, 7 ó 13, respectivamente, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de la diabetes melitus, estados asociados con la diabetes melitus y algunas de sus complicaciones.
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