ES2290169T3 - Un derivado de tiazolidinadiona y su uso como antidiabetico. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende la sal de potasio de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2, 4-diona (la Sal de Potasio) o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables, caracterizada porque la sal de potasio proporciona uno o más de: (i) un espectro infrarrojo básicamente conforme a la Figura 1; (ii) un espectro Raman básicamente conforme a la Figura 2; (iii) un difractograma de rayos X de polvo (XRPD) básicamente conforme a la Tabla 1 o la Figura 3; y (iv) un espectro de 13C-NMR de estado sólido básicamente conforme a la Figura 4; y (v) un punto de fusión en el intervalo de 194 a 201 °C. en la que la Sal de Potasio está presente en una cantidad que proporciona 1, 2, 3, 4, 4 a 8 u 8 a 12 mg de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2, 4-diona, y un vehículo para la misma farmacéuticamente aceptable.
Description
Un derivado de tiazolidinadiona y su uso como
antidiabético.
Esta invención se refiere a una nueva
composición farmacéutica, a un procedimiento para la preparación de
la composición farmacéutica y al uso de la composición farmacéutica
en medicina.
La Solicitud de Patente Europea, Número de
Publicación 0.306.228 se refiere a ciertos derivados de
tiazolidindiona descritos como poseedores de actividad
hipoglucémica e hipolipidémica. El compuesto del ejemplo 30 del
documento EP 0.306.228 es la
5-[4[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(de aquí en adelante denominada también "Compuesto (I)").
La Solicitud de Patente Internacional, Número de
Publicación WO94/05659 describe ciertas sales de los compuestos del
documento EP 0.306.228. La sal preferida del documento WO94/05659 es
la sal del ácido maleico.
El Chemical Abstracts, Vol 134(7),
91111m, no. 7, 12 February 2001, y CN 1253136 se refieren a las
sales metálicas de un compuesto de la fórmula (I) para el
tratamiento y/o la profilaxis de la hiperglucemia. La única sal
preparada es la sal de sodio de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona.
El documento WO 93/10254 se refiere a un
procedimiento para la preparación de compuestos de tiazolidina u
oxazolidina de la fórmula (I) mediante una
levadura-reductasa. La única sal preparada de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
es un hidrocloruro.
El documento WO 94/25026 se refiere al uso de
tiazolidindionas para el tratamiento de la ateroesclerosis y de los
trastornos alimentarios. Se describe el compuesto
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]-bencil]tiazolidin-2,4-diona,
pero no hay ejemplos de sales específicas.
El documento WO 99/23095 se refiere a un
procedimiento para preparar derivados de tiazolidindiona de la
fórmula (I). Se prepara el compuesto
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidin-2,4-diona,
pero no hay ejemplos de sales específicas.
El documento WO 98/57636 se refiere al
tratamiento de la diabetes y condiciones asociadas a la diabetes con
la
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]-bencil]tiazolidin-2,4-diona.
Se indica que la sal preferida es la sal maleato.
El documento WO 01/44240 corresponde a la
Solicitud europea 00 985 704.6 y comprende los conocimientos
actuales de la técnica según el Artículo 54(3) EPC. El
documento WO 01/044240 se refiere a un procedimiento para la
preparación de tiazolidindionas antidiabéticas. Se describen las
sales de potasio, sodio, litio y magnesio de la
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidin-2,4-diona.
Se ha descubierto ahora que el Compuesto (I)
forma una sal de potasio (de aquí en adelante denominada también
"Sal de Potasio") que es particularmente estable y por tanto es
adecuada para la preparación y manipulación a granel. La Sal de
Potasio tiene también un alto punto de fusión y presenta una
solubilidad acuosa especialmente buena. La Sal de Potasio es por
tanto sorprendentemente susceptible de ser sometida a un
procedimiento farmacéutico a gran escala y especialmente a una
molienda a gran escala. Se puede preparar la sal por un
procedimiento eficiente, económico y reproducible especialmente
adecuado para la preparación a gran escala.
La Sal de Potasio tiene también propiedades
farmacéuticas de utilidad y en particular está indicada como útil
para el tratamiento y/o profilaxis de la diabetes mellitus, de las
condiciones asociadas con la diabetes mellitus y de ciertas
complicaciones de la misma.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende la sal de
potasio de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables, caracterizada
porque la sal de potasio proporciona uno o más de:
- (i)
- un espectro infrarrojo básicamente conforme a la Figura 1;
- (ii)
- un espectro Raman básicamente conforme a la Figura 2;
- (iii)
- un difractograma de rayos X de polvo (XRPD, siglas por sus iniciales en inglés) básicamente conforme a la Tabla 1 o la Figura 3; y
- (iv)
- un espectro de ^{13}C-NMR de estado sólido básicamente conforme a la Figura 4; y
- (v)
- un punto de fusión en el intervalo de 194 a 201ºC;
en la que la Sal de Potasio está presente en una
cantidad que proporciona 1, 2, 3, 4, 4 a 8 u 8 a 12 mg de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona,
y un vehículo para la misma farmacéuticamente aceptable.
Un solvato adecuado es un hidrato.
Se proporciona también un procedimiento para
preparar la Sal de Potasio o uno de sus solvatos, caracterizado
porque se hace reaccionar la
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(Compuesto (I)) o una de sus sales, preferiblemente dispersada o
disuelta en un disolvente adecuado, con una fuente de ion potasio y
después de esto, si es necesario, se prepara un solvato de la Sal de
Potasio resultante; y se recupera la Sal de Potasio o uno de sus
solvatos.
Un disolvente adecuado de la reacción es un
alcanol, por ejemplo propan-2-ol, o
un hidrocarburo, tal como tolueno, una cetona, tal como acetona,
un éster, tal como acetato de etilo, un éter tal como
tetrahidrofurano, un nitrilo tal como acetonitrilo, o un
hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, o agua; o una mezcla
de los mismos.
De manera conveniente, la fuente de ion potasio
es el hidróxido de potasio. El hidróxido de potasio se añade
preferiblemente como un sólido o en solución, por ejemplo en agua, o
en un alcohol inferior, tal como metanol, etanol o
propan-2-ol, o una mezcla de
disolventes. Una fuente alternativa de ion potasio es una sal
alcóxido de potasio por ejemplo, terc-butóxido de
potasio.
La concentración del Compuesto (I) está
preferiblemente en el intervalo de 2 a 25% peso/volumen, más
preferiblemente en el intervalo de 5 a 20%. La concentración de las
soluciones de hidróxido de potasio está preferiblemente en el
intervalo de 2 a 110% peso/volumen.
La reacción se lleva a cabo normalmente a
temperatura ambiente o a una temperatura elevada, por ejemplo a la
temperatura de reflujo del disolvente, aunque se puede emplear
cualquier temperatura conveniente que proporcione el producto
requerido.
Los solvatos, tales como los hidratos, de la Sal
de Potasio se preparan conforme a procedimientos convencionales.
La recuperación del compuesto requerido
comprende generalmente la cristalización a partir de un disolvente
apropiado, convenientemente el disolvente de reacción, normalmente
ayudado por enfriamiento. Por ejemplo, la Sal de Potasio se puede
cristalizar en un alcohol tal como
propan-2-ol, una cetona tal como
acetona, un éster tal como acetato de etilo, un éter tal como
tetrahidrofurano o agua o una mezcla de los mismos. Se puede
obtener un rendimiento mejor de la sal por evaporación de parte o de
todo el disolvente o por cristalización a temperatura elevada
seguida de enfriamiento controlado, opcionalmente en etapas. El
control cuidadoso de la temperatura de precipitación y la siembra
se pueden usar para mejorar la reproducibilidad de la forma del
producto.
La cristalización se puede iniciar también
sembrando con cristales de la Sal de Potasio o de uno de sus
solvatos pero esto no es imprescindible.
El Compuesto (I) se prepara de acuerdo con
procedimientos conocidos, tales como los descritos en los documentos
EP 0306228 y WO94/05659.
El hidróxido de potasio y el
terc-butóxido de potasio son compuestos disponibles en el
comercio.
Cuando se utiliza en esta memoria, el término
"T_{inicio}" se determina generalmente por calorimetría
diferencial de barrido y tiene un significado generalmente
entendido en la técnica, que se expresa, por ejemplo, en
"Pharmaceutical Thermal Analysis, Techniques and
Applications", Ford and Timmins, 1989 como "La temperatura
correspondiente a la intersección de la línea basal de
pre-transición con el borde anterior extrapolado de
la transición".
Cuando se usa en esta memoria, la expresión
"profilaxis de las condiciones asociadas con la diabetes
mellitus" incluye el tratamiento de condiciones tales como la
resistencia a la insulina, alteración de la tolerancia a la
glucosa, hiperinsulinemia y diabetes gravídica.
La diabetes mellitus significa preferiblemente
diabetes mellitus de Tipo II.
Las condiciones asociadas con la diabetes
incluyen la hiperglucemia y la resistencia a la insulina así como
la obesidad. Otras condiciones asociadas con la diabetes incluyen
hipertensión, enfermedad cardiovascular, especialmente la
ateroesclerosis, ciertos trastornos alimentarios, en particular la
regulación del apetito y la ingesta de alimentos en sujetos que
sufren trastornos asociados con una alimentación deficiente, tales
como la anorexia nerviosa, y trastornos asociados con una
sobrealimentación, tales como la obesidad y la bulimia. Otras
condiciones adicionales asociadas con la diabetes incluyen el
síndrome de ovario poliquístico y la resistencia a la insulina
inducida por
esteroides.
esteroides.
Las complicaciones de las condiciones asociadas
con la diabetes mellitus englobadas en la presente memoria incluyen
la nefropatía, especialmente la nefropatía asociada con el
desarrollo de la diabetes de Tipo II que incluye la nefropatía
diabética, glomerulonefritis, esclerosis glomerular, síndrome
nefrótico, nefroesclerosis hipertensiva y nefropatía terminal.
\newpage
Como se ha mencionado antes, el compuesto de la
invención tiene propiedades terapéuticamente útiles: La presente
invención proporciona por consiguiente una composición de la Sal de
Potasio o de uno de sus solvatos para uso como una sustancia
terapéutica activa.
Más especialmente, la presente invención
proporciona una composición de la Sal de Potasio o de uno de sus
solvatos para uso en el tratamiento y/o profilaxis de la diabetes
mellitus, de condiciones asociadas con la diabetes mellitus y de
ciertas complicaciones de la misma.
La Sal de Potasio o uno de sus solvatos se puede
administrar per se o, preferiblemente, como una composición
farmacéutica que comprende también un vehículo farmacéuticamente
aceptable. Los métodos adecuados para formular la Sal de Potasio o
uno de sus solvatos son, en general, los descritos para el Compuesto
(I) en las publicaciones mencionadas en esta memoria.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona también una composición farmacéutica que comprende la
Sal de Potasio o uno de sus solvatos y un vehículo para la misma
farmacéuticamente aceptable.
La Sal de Potasio o uno de sus solvatos se
administra normalmente en una forma farmacéutica unitaria.
El compuesto activo se puede administrar por
cualquier vía adecuada pero normalmente por las vías oral o
parenteral. Para dicho uso, el compuesto se empleará normalmente en
forma de una composición farmacéutica en asociación con un
vehículo, diluyente y/o excipiente farmacéutico, aunque la forma
exacta de la composición dependerá naturalmente del modo de
administración.
Las composiciones se preparan mediante mezcla y
se adaptan de forma adecuada para administración oral, parenteral o
tópica, y como tales pueden estar en la forma de comprimidos,
cápsulas, preparaciones líquidas orales, polvos, gránulos,
comprimidos para chupar, pastillas, polvos reconstituibles,
soluciones o suspensiones inyectables o para perfusión,
supositorios y dispositivos transdérmicos. Se prefieren las
composiciones administrables oralmente, en particular las
composiciones para forma farmacéutica oral, ya que son más
convenientes para un uso general.
Los comprimidos y las cápsulas para la
administración oral normalmente se presentan en dosis unitarias, y
contienen excipientes convencionales tales como agentes
aglutinantes, agentes de carga, diluyentes, agentes de compresión,
lubricantes, desintegrantes, colorantes, aromatizantes y agentes
humectantes. Los comprimidos se pueden recubrir según métodos bien
conocidos en la técnica.
Las cargas adecuadas para ser utilizadas
incluyen celulosa, manitol, lactosa y otros agentes similares. Los
desintegrantes adecuados incluyen almidón, polivinilpirrolidona y
derivados del almidón tales como glicolato sódico de almidón. Los
lubricantes adecuados incluyen por ejemplo el estearato de magnesio.
Los agentes humectantes adecuados farmacéuticamente aceptables
incluyen el laurilsulfato de sodio.
Las composiciones orales sólidas se pueden
preparar por los métodos convencionales de mezcla, llenado,
compresión o similares. Se pueden usar operaciones de mezclado
repetidas para distribuir el agente activo en las composiciones
empleando grandes cantidades de materiales de carga. Por supuesto,
dichas operaciones son convencionales en la técnica.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar,
por ejemplo, en la forma de suspensiones acuosas u oleosas,
soluciones, emulsiones, jarabes, o elixires, o se pueden presentar
como un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo
adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden
contener aditivos convencionales, tales como agentes de suspensión,
por ejemplo sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina,
hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de
aluminio o grasas hidrogenadas comestibles, agentes emulsionantes,
por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga;
vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por
ejemplo, aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, ésteres
grasos tales como ésteres de glicerina, propilenglicol, o alcohol
etílico; conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de
metilo o de propilo o ácido sórbico, y, si se desea, agentes
aromatizantes o colorantes convencionales.
Para la administración parenteral, se preparan
formas fluidas de dosis unitarias que contienen un compuesto de la
presente invención y un vehículo estéril. El compuesto, dependiendo
del vehículo y de la concentración, puede estar suspendido o
disuelto. Las soluciones parenterales se preparan normalmente
disolviendo el compuesto activo en un vehículo y esterilizando por
filtración antes del llenado de un vial o ampolla adecuados y
sellando estos. De forma ventajosa, se disuelven también en el
vehículo adyuvantes tales como un anestésico local, conservantes y
agentes tampón. Para mejorar la estabilidad, la composición se puede
congelar una vez cargada en el vial y el agua se puede separar bajo
vacío.
Las suspensiones parenterales se preparan
esencialmente de la misma manera, excepto que el compuesto activo
se pone en suspensión en el vehículo en lugar de disolverlo y que se
esteriliza por exposición a óxido de etileno antes de ponerlo en
suspensión en el vehículo estéril. De forma ventajosa, se incluye en
la composición un agente tensioactivo o un humectante para
facilitar la distribución uniforme del compuesto activo.
\newpage
Como es práctica común, las composiciones irán
generalmente acompañadas por instrucciones escritas o impresas para
su uso en el respectivo tratamiento médico.
Como se usa en la presente memoria, la expresión
"farmacéuticamente aceptable" abarca compuestos, composiciones
e ingredientes tanto para uso humano como veterinario: por ejemplo
la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" incluye una sal
veterinariamente aceptable.
Se proporciona además un método para el
tratamiento y/o profilaxis de la diabetes mellitus, de condiciones
asociadas con la diabetes mellitus y de ciertas complicaciones de la
misma, en un mamífero humano o no humano que comprende administrar
una cantidad eficaz, no tóxica de la Sal de Potasio o de uno de sus
solvatos a un mamífero humano o no humano que lo necesite.
De forma conveniente, el ingrediente activo se
puede administrar como una composición farmacéutica tal como se ha
definido antes en la presente memoria, y esto constituye un aspecto
particular de la presente invención.
En un aspecto adicional la presente invención
proporciona el uso de la Sal de Potasio o de uno de sus solvatos
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o
profilaxis de la diabetes mellitus, de condiciones asociadas con la
diabetes mellitus y de ciertas complicaciones de la misma.
En el tratamiento y/o profilaxis de la diabetes
mellitus, de condiciones asociadas con la diabetes mellitus y de
ciertas complicaciones de la misma, la Sal de Potasio o uno de sus
solvatos se puede tomar en cantidades suficientes para proporcionar
el Compuesto (I) en dosis adecuadas, tales como las descritas en los
documentos EP 0.306.228, WO94/05659 o WO98/55122.
Las composiciones de dosis unitarias de la
invención comprenden la Sal de Potasio o uno de sus solvatos
farmacéuticamente aceptables en una cantidad que proporciona hasta
12 mg, incluyendo 1-12 mg tal como
2-12 mg de Compuesto (I), especialmente
2-4 mg, 4-8 mg u
8-12 mg de Compuesto (I), por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5,
6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 mg de Compuesto (I). Así, en particular se
proporciona una composición farmacéutica que comprende la Sal de
Potasio o uno de sus solvatos y un vehículo para la misma
farmacéuticamente aceptable, en la que la Sal de Potasio o uno de
sus solvatos farmacéuticamente aceptables está presente en una
cantidad que proporciona 1, 2, 4, 8, 4 a 8 u 8 a 12 mg de Compuesto
(I); tal como 1 mg de Compuesto (I); tal como 2 mg de Compuesto (I);
tal como 4 mg de Compuesto (I); tal como 8 mg de Compuesto (I); tal
como 12 mg de Compuesto (I).
La invención proporciona también una composición
farmacéutica que comprende la Sal de Potasio o uno de sus solvatos
farmacéuticamente aceptables en asociación con otro u otros agentes
antidiabéticos y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente
aceptable para los mismos.
Se proporciona también un método para el
tratamiento y/o profilaxis de la diabetes mellitus, de condiciones
asociadas con la diabetes mellitus y de ciertas complicaciones de la
misma, en un mamífero humano o no humano, que comprende administrar
una cantidad eficaz no tóxica de la Sal de Potasio o uno de sus
solvatos farmacéuticamente aceptables en asociación con otro u
otros agentes antidiabéticos.
En un aspecto adicional la presente invención
proporciona el uso de la Sal de Potasio o de uno de sus solvatos
farmacéuticamente aceptables en asociación con otro u otros agentes
antidiabéticos para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento y/o profilaxis de la diabetes mellitus, de condiciones
asociadas con la diabetes mellitus y de ciertas complicaciones de
la misma.
En los tratamientos mencionados anteriormente,
la administración de la Sal de Potasio o de uno de sus solvatos
farmacéuticamente aceptables y el otro agente o agentes
antidiabéticos incluye la coadministración o la administración
secuencial de los agentes activos.
De forma adecuada, en las composiciones,
incluyendo las dosis unitarias, o tratamientos mencionados antes,
la Sal de Potasio o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables
está presente en una cantidad que proporciona hasta 12 mg,
incluyendo 1-12 mg, tal como 2-12 mg
de Compuesto (I), especialmente 2-4 mg,
4-8 mg u 8-12 mg de Compuesto (I),
por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12 mg de Compuesto
(I) o 4 a 8 u 8 a 12 mg de Compuesto (I). Así, por ejemplo, en las
composiciones, incluyendo las dosis unitarias, o tratamientos
mencionados anteriormente, la Sal de Potasio o uno de sus solvatos
farmacéuticamente aceptables está presente en una cantidad que
proporciona 1 mg de Compuesto (I); la Sal de Potasio o uno de sus
solvatos farmacéuticamente aceptables está presente en una cantidad
que proporciona 2 mg de Compuesto (I); la Sal de Potasio o uno de
sus solvatos farmacéuticamente aceptables está presente en una
cantidad que proporciona 3 mg de Compuesto (I); la Sal de Potasio o
uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables está presente en
una cantidad que proporciona 4 mg de Compuesto (I); o la Sal de
Potasio o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables está
presente en una cantidad que proporciona 8 mg de Compuesto (I).
Los otros agentes antidiabéticos se seleccionan
de forma adecuada entre las biguanidas, sulfonilureas e inhibidores
de la alfa-glucosidasa. El otro agente antidiabético
es de modo adecuado una biguanida. El otro agente antidiabético es
de modo adecuado una sulfonilurea. El otro agente antidiabético es
de modo adecuado un inhibidor de la
alfa-glucosidasa. Los agentes antidiabéticos
adecuados son los descritos en los documentos WO98/57649,
WO98/57634, WO98/57635, WO98/57636, WO99/03477 y WO99/03476.
En los tratamientos mencionados anteriormente no
se indican efectos toxicológicos adversos para los compuestos de la
invención.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención
pero no la limitan en modo alguno.
Se añadió una solución de hidróxido de potasio
(0,56 g) en agua (5 ml) a una solución en agitación de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(3,0 g) en tetrahidrofurano (30 ml) a 50ºC. Se enfrió la solución
con agitación a 21ºC durante aproximadamente 1 hora, antes de
evaporar el disolvente a presión reducida para obtener la
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidin-2,4-diona,
sal de potasio (2,90 g) como un sólido cristalino.
Se calentó a reflujo una suspensión en agitación
de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]
tiazolidin-2,4-diona (3,0 g) en
acetona (30 ml) antes de añadir una solución de hidróxido de potasio
(0,56 g) en agua (5 ml). Después de 5 minutos se formó una solución
límpida y se bajó la temperatura de la solución en agitación a 21ºC
durante aproximadamente 1 hora. Se evaporó el disolvente a presión
reducida para dar la
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona,
sal de potasio (3,25 g) como un sólido cristalino.
Se añadió una solución de hidróxido de potasio
(0,56 g) en agua (1 ml) a una suspensión en agitación de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidin-2,4-diona
(3,0 g) en propan-2-ol (30 ml) a
reflujo. En menos de 5 minutos la solución se puso límpida antes de
que empezara a formarse un precipitado. Se enfrió la mezcla en
agitación a 21ºC durante aproximadamente 90 minutos. El precipitado
sólido se recogió por filtración, se lavó con
propan-2-ol (10 ml) y se secó bajo
vacío durante 16 horas para obtener la
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona,
sal de potasio (3,14 g) como un sólido blanco cristalino.
Encontrado (%): C: 54,44, H: 4,53, N: 10,45;
Esperado: C: 54,52, H: 4,83, N: 10,60,
El nivel de ion potasio se determinó como el
9,9% en peso (esperado: 9,9%) por cromatografía iónica.
Contenido de agua (Karl-Fisher):
0,2% en peso.
Se añadió t-butóxido de potasio (1,41 g)
a una suspensión en agitación de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(3,0 g) en acetato de etilo (30 ml) a reflujo. La mezcla en
agitación se mantuvo a reflujo durante 15 minutos y después se
enfrió a 21ºC durante aproximadamente 1 hora. El sólido se recogió
por filtración, se lavó con acetato de etilo (10 ml) y se secó bajo
vacío a 50ºC durante 72 horas para dar la
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona,
sal de potasio (3,30 g) como un sólido blanco
cristalino.
cristalino.
Se añadió una solución de hidróxido de potasio
(4,71 g) en agua (5.0 ml) a una suspensión en agitación de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidin-2,4-diona
(25,0 g) en propan-2-ol (250 ml) a
reflujo. La mezcla en agitación se mantuvo a reflujo durante 15
minutos y después se enfrió a 21ºC durante aproximadamente 1 hora.
El sólido se recogió por filtración, se lavó con
propan-2-ol (50 ml) y se secó bajo
vacío a 60ºC durante 16 horas para obtener la
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]
tiazolidin-2,4-diona, sal de
potasio (26,6 g) como un sólido blanco cristalino.
El espectro de absorción de infrarrojos de una
dispersión del producto en aceite mineral se obtuvo utilizando un
espectrómetro Nicolet 710 FT-IR en resolución 2
cm^{-1} (Figura 1). Los datos se digitalizaron a intervalos de 1
cm^{-1}. Se observaron bandas a: 1668, 1605, 1596, 1559, 1537,
1512, 1504, 1424, 1311, 1263, 1247, 1224, 1206, 1199, 1178, 1156,
1061, 1008, 977, 964, 896, 830, 783, 764, 746, 731, 692, 663, 559,
510 y 479 cm^{-1}.
El espectro infrarrojo del producto sólido se
registró utilizando un espectrómetro Perkin-Elmer
Spectrum One FT-IR equipado con un accesorio ATR
universal. Se observaron bandas a: 2924, 2867, 1667, 1595, 1557,
1534, 1501, 1462, 1438, 1422, 1389, 1364, 1309, 1262, 1244, 1220,
1206, 1197, 1178, 1155, 1106, 1080, 1060, 1007, 977, 963, 922, 896,
829, 782, 764, 746, 729, 692, 662 cm^{-1}.
El espectro Raman (Figura 2) se registró con la
muestra en un tubo de NMR utilizando un espectrómetro Nicolet 960
E.S.P. FT-Raman, con una resolución de 4 cm^{-1},
con excitación de un láser de Nd:V04 (1064 nm) con una salida de
potencia de 400 mW. Se observaron bandas a: 3068, 3055, 3012, 2925,
2900, 2868, 1663,1611, 1560, 1463, 1439, 1424, 1387, 1313, 1275,
1206, 1179, 1158, 1099, 1057, 977, 923, 897, 842, 783, 750, 726,
663, 633, 480, 405 y 347 cm^{-1}.
El difractograma de rayos X de polvo del
producto (Figura 3) se registró utilizando las siguientes
condiciones de adquisición: Ánodo tubular: Cu, Tensión del
generador: 40 kV, Corriente del generador: 40 mA, Ángulo inicial:
2,0º2\theta, Ángulo final: 35,0 º2\theta, Tamaño del paso:
0,02º2\theta, Tiempo por paso: 2,5 segundos. Los ángulos
característicos de XRPD y las intensidades relativas están recogidos
en la Tabla 1.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
El espectro NMR en estado sólido del producto
(Figura 4) se registró en un instrumento Bruker AMX360 operando a
90,55 MHz: El sólido se comprimió en un rotor MAZ de zirconio de 4
mm equipado con una caperuza Kel-F, con el rotor
girando a aproximadamente 10 kHz. El espectro ^{13}C MAS se obtuvo
por polarización cruzada de protones emparejados
Hartmann-Hahn (tiempo de contacto CP 3 ms, tiempo de
repetición 15 s) y los protones se desacoplaron durante la
adquisición usando una secuencia compuesta de modulación en fase de
dos impulsos (TPPM, por sus siglas en inglés). Los desplazamientos
químicos se calibraron externamente con la señal del carboxilato de
glicina a 176,4 ppm respecto del TMS y se observaron a: 38,8, 49,7,
64,3, 66,7, 103,9, 110,9, 118,1, 129,1, 131,1, 132,4, 136,2, 148,3,
158,6, 191,1, 196,3 ppm.
La estabilidad del fármaco en estado sólido se
determinó almacenando aproximadamente 1,0 g del material en un
frasco de vidrio a: a) 40ºC/Humedad Relativa (RH) de 75%, exposición
abierta durante 1 mes y b) a 50ºC, cerrado, durante 1 mes. El
material se ensayó por HPLC en cuanto al contenido final y los
productos de degradación en ambos casos.
a) 40ºC / 75% RH: No se observó degradación
significativa (valoración por HPLC, 101% del valor inicial).
b) 50ºC: No se observó degradación significativa
(valoración por HPLC, 99% del valor inicial).
La solubilidad del material se determinó
añadiendo agua en alícuotas de 1 a 1000 ml a aproximadamente 100 mg
de fármaco hasta que se disolvió el polvo. La solubilidad visual se
confirmó por un examen HPLC de una solución saturada. Solubilidad:
> 100 mg/ml.
El punto de fusión de la Sal de Potasio se
determinó según el método descrito en la Farmacopea de los EE.UU.,
U.S. Pharmacopoeia, USP 23, 1995, < 741 > "Melting range or
temperature, Procedure for Class Ia", usando un instrumento de
punto de fusión Buchi 545. Intervalo de fusión:
196,4-200,6ºC,
La T_{inicio} del fármaco se determinó
mediante Calorimetría Diferencial de Barrido usando un aparato
Perkin-Elmer DSC7.
T_{inicio} (10ºC/minuto, cubeta cerrada):
205ºC.
Claims (7)
1. Una composición farmacéutica que comprende la
sal de potasio de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(la Sal de Potasio) o uno de sus solvatos farmacéuticamente
aceptables, caracterizada porque la sal de potasio
proporciona uno o más de:
- (i)
- un espectro infrarrojo básicamente conforme a la Figura 1;
- (ii)
- un espectro Raman básicamente conforme a la Figura 2;
- (iii)
- un difractograma de rayos X de polvo (XRPD) básicamente conforme a la Tabla 1 o la Figura 3; y
- (iv)
- un espectro de ^{13}C-NMR de estado sólido básicamente conforme a la Figura 4; y
- (v)
- un punto de fusión en el intervalo de 194 a 201ºC.
en la que la Sal de Potasio está presente en una
cantidad que proporciona 1, 2, 3, 4, 4 a 8 u 8 a 12 mg de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona,
y un vehículo para la misma farmacéuticamente aceptable.
2. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 1, que comprende la Sal de Potasio o uno de sus
solvatos farmacéuticamente aceptables en una cantidad que
proporciona 1, 2, 3 o 4 mg de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona.
3. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 1, que comprende la Sal de Potasio o uno de sus
solvatos farmacéuticamente aceptables en una cantidad que
proporciona 2 mg de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona.
4. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 1, que comprende la Sal de Potasio o uno de sus
solvatos farmacéuticamente aceptables en una cantidad que
proporciona 4 mg de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona.
5. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 1, que comprende la Sal de Potasio o uno de sus
solvatos farmacéuticamente aceptables en una cantidad que
proporciona 8 mg de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona.
6. Una composición farmacéutica que comprende la
sal de potasio de
5-[4-(2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que la
Sal de Potasio está presente en una cantidad que proporciona 1, 2,
3, 4, 4 a 8 u 8 a 12 mg de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
en asociación con otro u otros agentes antidiabéticos y
opcionalmente un vehículo para los mismos farmacéuticamente
aceptable.
7. El uso de la sal de potasio de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidin-2,4-diona
o de uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables, para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de
la diabetes mellitus, de condiciones asociadas con las diabetes
mellitus y de ciertas complicaciones de la misma, donde la Sal de
Potasio está presente en una cantidad que proporciona 1, 2, 3, 4, 4
a 8 u 8 a 12 mg de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona.
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