PT1325000E - Derivado de tiazolidinodiona e sua utilização como antidiabético - Google Patents

Description

ΡΕ1325000 1 DESCRIÇÃO "DERIVADO DE TIAZOLIDINODIONA E SUA UTILIZAÇÃO COMO ANTIDIABETICO"

Esta invenção relaciona-se com uma nova composição farmacêutica, com um processo de preparação da composição farmacêutica e com a utilização da composição farmacêutica em medicina. 0 Pedido Europeu de Patente, Número de Publicação 0 306 228 relaciona-se com determinados derivados de tiazo-lidinodiona descritos como possuindo actividade hipoglicé-mica e hipolipidémica. O composto do exemplo 30 da EP 0 306 228 é 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]-benzil]tiazolidino-2,4-diona (doravante também referido como "Composto (I)"). O Pedido Internacional de Patente, Número de Publicação WO94/05659 descreve determinados sais dos compostos da EP 0 306 228. O sal preferido do WO94/05659 é o sal do ácido maleico.

Chemical Abstracts, Vol 134(7), 91111m, n° 7, 12 de Fevereiro de 2001, e CN 1253136 relaciona-se com sais de metal de um composto de formula (I) para o tratamento e/ou profilaxia de hiperglicemia. O único sal preparado é o sal 2 ΡΕ1325000 de sódio da 5-[4-[2-(N-metil-N-(1-piridil)amino)etoxi]-benzil]tiazolidino-2,4-diona. A WO 93/10254 relaciona-se com um processo de preparação de compostos de tiazolidina ou oxazolidina de fórmula (I) por uma reductase de levedura. O único sal de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]-tiazolidino-2,4-diona preparado é um cloridrato. A WO 94/25026 relaciona-se com a utilização de tiazolidinodionas para o tratamento de aterosclerose e distúrbios do comportamento alimentar. O composto 5—[4— [2 — (N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]-benzil]tiazolidino-2,4-diona é descrito, mas não são exemplificados quaisquer sais específicos. A WO 99/23095 relaciona-se com um processo de preparação de derivados de tiazolidinodiona de fórmula (I). O composto 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]-benzil]-tiazolidino-2,4-diona é preparado, mas não são exemplificados quaisquer sais específicos. A WO 98/57636 relaciona-se com o tratamento de diabetes e patologias associadas com 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]-benzil]tiazolidino-2,4-diona. O sal de maleato é especificado como sendo o sal preferido. A WO 01/44240 corresponde ao Pedido Europeu 00 985 704.6 e compreende o estado da técnica de acordo com 3 ΡΕ1325000 o Artigo 54(3) EPC. A WO 01/044240 relaciona-se com um processo de preparação de tiazolidinodionas antidiabéticas. São descritos os sais de potássio, sódio, lítio e magnésio de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]-tiazo-lidino-2,4-diona.

Constatou-se agora que o Composto (I) forma um sal de potássio (doravante também referido como o "Sal de Potássio") que é particularmente estável e é por isso adequado para preparação e manuseamento a granel. O Sal de Potássio também tem um ponto de fusão elevado e apresenta uma solubilidade aquosa particularmente boa. O Sal de Potássio é assim surpreendentemente adequado para processamento farmacêutico à escala industrial e especialmente para moagem à escala industrial. O sal pode ser preparado por um processo eficiente, económico e reprodutível particularmente adequado para preparação à escala industrial. O Sal de Potássio também tem propriedades farmacêuticas úteis e, em particular, é indicado como sendo útil para o tratamento e/ou profilaxia de diabetes mellitus, patologias associadas à diabetes mellitus e determinadas complicações destas.

Por conseguinte, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo o sal de potássio de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]-tia-zolidino-2,4-diona ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, caracterizado por o sal de potássio proporcionar um ou mais de: 4 ΡΕ1325000 (i) um espectro de infravermelho essencialmente de acordo com a Figura 1; (ii) um espectro de Raman essencialmente de acordo com a Figura 2; (iii) um padrão de difracção de raios X (XRPD) essencialmente de acordo com o Quadro 1 ou Figura 3; e (iv) um espectro de RMN de 13C de Estado Sólido essencialmente de acordo com Figura 4; e (v) um ponto de fusão na gama de 194 até 201 °C; em que o Sal de Potássio está presente numa quantidade que proporciona 1, 2, 3, 4, 4 até 8 ou 8 até 12mg de 5— [4— [2— (N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2, 4-diona, e um veiculo farmaceuticamente aceitável para esse fim.

Um solvato adequado é um hidrato. É também proporcionado um processo de preparação do Sal de Potássio ou um seu solvato, caracterizado por se fazer reagir a 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi] -benzil]tiazolidino-2,4-diona (Composto (I)) ou um seu sal, preferencialmente dispersado ou dissolvido num solvente adequado, com uma fonte de ião potássio e subsequentemente, se necessário, preparar um solvato do Sal de Potássio resultante; e recuperar o Sal de Potássio ou um seu solvato. 5 ΡΕ1325000

Um solvente reaccional adequado é um alcanol, por exemplo propan-2-ol, ou um hidrocarboneto, tal como tolu-eno, uma cetona, tal como acetona, um éster, tal como acetato de etilo, um éter tal como tetra-hidrofurano, um ni-trilo tal como acetonitrilo, ou um hidrocarboneto halogena-do tal como diclorometano, ou água; ou uma mistura destes.

Convenientemente, a fonte de ião potássio é hidróxido de potássio. O hidróxido de potássio é preferencialmente adicionado como um sólido ou em solução, por exemplo em água ou num álcool inferior tal como metanol, etanol ou propan-2-ol, ou uma mistura de solventes. Uma fonte alternativa de ião potássio é um sal de alcóxido de potássio por exemplo terc-butóxido de potássio. A concentração de Composto (I) situa-se preferencialmente na gama de 2 até 25% em peso/volume, mais preferencialmente na gama de 5 até 20%. A concentração das soluções de hidróxido de potássio situam-se preferencialmente na gama de 2 até 110% em peso/volume. A reacção é geralmente realizada à temperatura ambiente ou a uma temperatura elevada, por exemplo à temperatura de refluxo do solvente, embora possa ser utilizada qualquer temperatura conveniente que proporcione o produto pretendido.

Os solvatos, tais como hidratos, do Sal de Potássio são preparados segundo procedimentos convencionais. 6 ΡΕ1325000 A recuperação do composto necessário compreende geralmente a cristalização a partir de um solvente apropriado, convenientemente o solvente reaccional, habitualmente assistida por arrefecimento. Por exemplo, o Sal de Potássio pode ser cristalizado a partir de um álcool como propan-2-ol, uma cetona tal como acetona, um éster tal como acetato de etilo, um éter tal como tetra-hidrofurano ou água ou uma mistura destes. Pode obter-se um rendimento melhorado do sal por evaporação de algum ou de todo o solvente ou por cristalização a temperatura elevada seguida de arrefecimento controlado, opcionalmente por fases. Pode utilizar-se um controlo cuidadoso da temperatura de precipitação e adição de núcleos de cristalização para melhorar a repro-dutibilidade da forma do produto. A cristalização também pode ser iniciada por sementeira com cristais do Sal de Potássio ou um seu solvato mas isto não é essencial. O composto (I) é preparado segundo procedimentos conhecidos, tais como os descritos nas EP 0 306 228 e WO94/05659. O hidróxido de potássio e terc-butóxido de potássio são compostos comercialmente disponíveis.

Quando aqui utilizado o termo "Tinício" é geralmente determinado por Calorimetria de Varrimento 7 ΡΕ1325000

Diferencial e tem um significado geralmente entendido na técnica, como exprimido, por exemplo, em "Pharmaceutical Thermal Analysis, Techniques and Applications", Ford and Timmins, 1989 como "A temperatura correspondente à inter-secção da linha de base de pré-transição com a tangente extrapolada do pico de transição".

Quando aqui utilizado o termo 'profilaxia de patologias associadas à diabetes mellitus' inclui o tratamento de patologias tais como resistência à insulina, tolerância comprometida à glucose, hiperinsulinemia e diabetes gestacional. A diabetes mellitus significa preferencialmente diabetes mellitus de Tipo II.

As patologias associadas à diabetes incluem hiperglicemia e resistência à insulina e obesidade. Outras patologias associadas à diabetes incluem hipertensão, doença cardiovascular, especialmente aterosclerose, determinados distúrbios do comportamento alimentar, em particular a regulação do apetite e ingestão de alimentos em indivíduos que sofrem de distúrbios associados à sub-alimentação, tal como anorexia nervosa, e distúrbios associados à sobrealimentação, tal como obesidade e anorexia bulimia. Outras patologias associadas à diabetes incluem síndrome poliquístico do ovário e resistência à insulina induzida por esteróides. ΡΕ1325000

As complicações de patologias associadas à diabetes mellitus aqui abrangidas incluem doença renal, especialmente doença renal associada ao desenvolvimento da diabetes de Tipo II incluindo nefropatia diabética, glomerulonefrite, esclerose glomerular, sindrome nefritico, nefrosclerose hipertensiva e doença renal terminal.

Como mencionado acima o composto da invenção tem propriedades terapêuticas úteis: A presente invenção proporciona de modo adequado uma composição do Sal de Potássio ou um seu solvato para utilização como uma substância terapêutica activa.

Mais particularmente, a presente invenção proporciona uma composição do Sal de Potássio ou um seu solvato para utilização no tratamento e/ou profilaxia de diabetes mellitus, patologias associadas à diabetes mellitus e determinadas complicações destas. 0 Sal de Potássio ou um seu solvato pode ser administrado per se ou, preferencialmente, como uma composição farmacêutica compreendendo também um veiculo farmaceuticamente aceitável. Os métodos adequados para formular o Sal de Potássio ou um seu solvato são geralmente os descritos para o Composto (I) nas publicações aqui mencionadas.

Por conseguinte, a presente invenção também proporciona uma composição farmacêutica compreendendo o Sal 9 ΡΕ1325000 de Potássio ou um seu solvato e um veículo farmaceuti-camente aceitável para esse fim. 0 Sal de Potássio ou um seu solvato é normalmente administrado na forma de dosagem unitária. O composto activo pode ser administrado por qualquer via adequada mas é geralmente administrado pela via oral ou parentérica. Para tal utilização, o composto será normalmente utilizado na forma de uma composição farmacêutica associado a um veículo, diluente e/ou exci-piente farmacêutico, embora a forma exacta da composição dependa, naturalmente, do modo de administração.

As composições são preparadas por mistura e são adequadamente adaptadas para administração oral, parentérica ou tópica, e como tal podem estar na forma de comprimidos, cápsulas, preparações líquidas orais, pós, granulados, rebuçados, pastilhas, pós reconstituíveis, soluções ou suspensões injectáveis e para infusão, supositórios e dispositivos transdérmicos. São preferidas as composições administráveis por via oral, em particular composições orais moldadas, uma vez que elas são mais convenientes para utilização geral.

Os comprimidos e cápsulas para administração oral estão geralmente presentes numa dose unitária, e contêm excipientes convencionais tais como aglutinantes, enchimentos, diluentes, agentes de moldação, lubrificantes, 10 ΡΕ1325000 desintegrantes, corantes, aromatizantes e humectantes. Os comprimidos podem ser revestidos segundo métodos bem conhecidos na técnica.

Os enchimentos adequados para utilização incluem celulose, manitol, lactose e outros agentes semelhantes. Os desintegrantes adequados incluem amido, polivinilpirro-lidona e derivados de amido tal como amidoglicolato de sódio. Os lubrificantes adequados incluem, por exemplo, estearato de magnésio. Os humectantes farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem laurilsulfato de sódio.

As composições sólidas orais podem ser preparadas por métodos convencionais de mistura, enchimento, moldagem em comprimidos ou semelhantes. Podem ser utilizadas operações de mistura repetidas para distribuir o agente activo por toda a composição quando são utilizadas grandes quantidades de enchimentos. Estas operações são, evidentemente, convencionais na técnica.

As preparações liquidas orais podem estar na forma, por exemplo, de suspensões, soluções, emulsões, xaropes ou elixires aquosos ou oleosos, ou podem ser apresentadas como um produto seco para reconstituição com água ou outro veiculo adequado antes da utilização. Estas preparações liquidas podem conter aditivos convencionais tais como agentes de suspensão, por exemplo sorbitol, melaço, metilcelulose, gelatina, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, gel de estearato de alumínio ou 11 ΡΕ1325000 gorduras comestíveis hidrogenadas, agentes emulsionantes, por exemplo lecitina, monooleato de sorbitano ou goma-arábica; veículos não aquosos (os quais podem incluir óleos comestíveis), por exemplo, óleo de amêndoa, óleo de coco fraccionado, ésteres gordos tais como ésteres de glicerina, propilenoglicol ou álcool etílico; conservantes, por exemplo p-hidroxibenzoato de metilo ou propilo ou ácido sórbico, e se desejado agentes aromatizantes ou corantes convencionais.

Para administração parentérica, prepara-se formas de dose unitária fluidas contendo um composto da presente invenção e um veiculo estéril. O composto, dependendo do veiculo e da concentração, pode estar suspendido ou dissolvido. As soluções parentérica são normalmente preparadas dissolvendo o composto activo num veiculo e esterilizando por filtração antes de transferir para um frasquinho ou ampola adequado e selar. Vantajosamente são também dissolvidos no veículo adjuvantes tais como um anestésico local, conservantes e agentes tamponantes. Para aumentar a estabilidade, a composição pode ser congelada depois de ser transferida para o frasquinho e a água eliminada sob vácuo.

As suspensões parentéricas são preparadas essencialmente do mesmo modo excepto que o composto activo está suspendido no veículo em vez de estar dissolvido e esterilizadas por exposição a óxido de etileno antes de suspender no veículo estéril. Vantajosamente é incluído um 12 ΡΕ1325000 tensioactivo ou humectante na composição para facilitar a distribuição uniforme do composto activo.

Como é prática comum, as composições serão geralmente acompanhadas por instruções escritas ou impressas para serem utilizadas no tratamento clínico em questão.

Como aqui utilizado o termo 'farmaceuticamente aceitável' abrange compostos, composições e ingredientes tanto para utilização humana como veterinária: por exemplo o termo 'sal farmaceuticamente aceitável' abrange um sal veterinariamente aceitável. É ainda proporcionado um método de tratamento e/ou profilaxia de diabetes mellitus, patologias associadas à diabetes mellitus e determinadas complicações destas, num mamífero humano ou não humano, o qual compreende administrar uma quantidade não tóxica, eficaz do Sal de Potássio ou um seu solvato a um mamífero humano ou não humano necessitado daquele.

Convenientemente, a substância activa pode ser administrada como uma composição farmacêutica definida acima, e isto constitui um aspecto particular da presente invenção.

Num outro aspecto, a presente invenção proporciona a utilização do Sal de Potássio ou um seu solvato no fabrico de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia 13 ΡΕ1325000 da diabetes mellitus, patologias associadas à diabetes mellitus e determinadas complicações destas.

No tratamento e/ou profilaxia da diabetes mellitus, patologias associadas à diabetes mellitus e determinadas complicações destas o Sal de Potássio ou um seu solvato pode ser administrado em quantidades de modo a proporcionar o Composto (I) em doses adequadas, tais como as descritas em EP 0,306,228, WO94/05659 ou W098/55122.

As composições de dose unitária da invenção compreendem o Sal de Potássio ou um seu solvato farma-ceuticamente aceitável numa quantidade que proporciona até 12mg, incluindo 1-12 mg tal como 2-12mg de Composto (I), especialmente 2-4 mg, 4-8 mg ou 8-12 mg de Composto (I), por exemplo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 mg de Composto (I). Assim, em particular é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo o Sal de Potássio ou um seu solvato e um veículo farmaceuticamente aceitável para esse fim, em que o Sal de Potássio ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável está presente numa quantidade que proporciona 1, 2, 4, 8, 4 até 8 ou 8 até 12 mg de Composto (I); tal como 1 mg de Composto (I); tal como 2 mg de Composto (I); tal como 4 mg de Composto (I); tal como 8 mg de Composto (I); tal como 12 mg de Composto (I). A invenção também proporciona uma composição farmacêutica compreendendo o Sal de Potássio ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável em combinação com um ou 14 ΡΕ1325000 mais de outros agentes antidiabéticos e opcionalmente um veículo farmaceuticamente aceitável para esse fim. É também proporcionado um método de tratamento e/ou profilaxia de diabetes mellitus, patologias associadas à diabetes mellitus e determinadas complicações destas, num mamífero humano ou não humano o qual compreende administrar uma quantidade não tóxica, eficaz do Sal de Potássio ou dum seu solvato farmaceuticamente aceitável associado a um ou mais de outros agentes antidiabéticos.

Num outro aspecto, a presente invenção proporciona a utilização do Sal de Potássio ou dum seu solvato farmaceuticamente aceitável associado a um ou mais de outros agentes antidiabéticos, para o fabrico de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de diabetes mellitus, patologias associadas à diabetes mellitus e determinadas complicações destas.

Nos tratamentos mencionados acima a administração do Sal de Potássio ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável e do outro agente ou agentes antidiabéticos inclui a co-administração ou administração sequencial dos agentes activos.

De modo adequado, nas composições acima mencionadas, incluindo doses unitárias, ou tratamentos o Sal de Potássio ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável está presente numa quantidade que proporciona até 12 mg, 15 ΡΕ1325000 incluindo 1-12 mg, tal como 2-12 mg de Composto (I), especialmente 2-4 mg, 4-8 mg ou 8-12 mg de Composto (I), por exemplo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, ou 12 mg de Composto (I) ou 4 até 8 ou 8 até 12 mg de Composto (I) . Assim, por exemplo, nas composições acima mencionadas, incluindo doses unitárias, ou tratamentos o Sal de Potássio ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável está presente numa quantidade que proporciona lmg de Composto (I); o Sal de Potássio ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável está presente numa quantidade que proporciona 2mg de Composto (I); o Sal de Potássio ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável está presente numa quantidade que proporciona 3mg de Composto (I); o Sal de Potássio ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável está presente numa quantidade que proporciona 4mg de Composto (I); ou o Sal de Potássio ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável está presente numa quantidade que proporciona 8mg de Composto (I).

Os outros agentes antidiabéticos são adequadamente seleccionados de biguanidas, sulfonilureias e inibidores da alfa-glucosidase. O outro agente antidiabé-tico é adequadamente uma biguanida. O outro agente antidiabético é adequadamente uma sulfonilureia. O outro agente antidiabético é adequadamente um inibidor da alfa-glucosidase. Agentes antidiabéticos adequados são aqueles descritos nas W098/57649, W098/57634, W098/57635, W098/57636, WO99/03477, WO99/03476. 16 ΡΕ1325000 Não são indicados quaisquer efeitos toxicológicos adversos nos tratamentos supramencionados para os compostos da invenção.

Os exemplos seguintes ilustram a invenção mas não a restringem seja de que forma for.

EXEMPLOS

Exemplo 1 5- [4-[2-(N-Metil-N- (2-piridil)amino)etoxi]-ben- zil]tiazolidino-2,4-diona, sal de potássio

Adicionou-se uma solução de hidróxido de potássio (0,56 g) em água (5 ml) a uma solução, mantida sob agitação, de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi] -benzil]tiazolidino-2,4-diona (3,0 g) em tetra-hidrofurano (30 ml) a 50°C. Arrefeceu-se a solução sob agitação até 21°C ao longo de aproximadamente 1 hora, antes de se evaporar o solvente sob pressão reduzida para proporcionar 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]-tiazolidino-2, 4-diona, sal de potássio (2,90 g) como um sólido cristalino.

Exemplo 2 5-[4-[2-(N-Metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]-ben zil] tiazolidino-2,4-diona, sal de potássio

Aqueceu-se uma suspensão, mantida sob agitação, de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]-tia-zolidino-2,4-diona (3,0 g) em acetona (30 ml) até refluxo 17 ΡΕ1325000 antes de se adicionar uma solução de hidróxido de potássio (0,56 g) em água (5 ml). Após 5 minutos formou-se uma solução transparente e reduziu-se a temperatura da solução, mantida sob agitação, até 21°C ao longo de aproximadamente 1 hora. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida para dar o 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]-tiazolidino-2,4-diona, sal de potássio (3,25 g) como um sólido cristalino.

Exemplo 3 5-[4-[2-(N-Metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]-ben zil] tiazolidino-2, 4-diona, sal de potássio

Adicionou-se uma solução de hidróxido de potássio (0,56 g) em água (1 ml) a uma suspensão, mantida sob agitação, de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]-benzil]tiazolidino-2,4-diona (3,0 g) em propan-2-ol (30 ml) a refluxo. Em 5 minutos a solução tornou-se transparente antes de se começar a formar um precipitado. Arrefeceu-se a mistura, mantida sob agitação, até 21°C ao longo de aproximadamente 90 minutos. Recolheu-se o precipitado sólido por filtração, lavou-se com propan-2-ol (10 ml) e secou-se sob vácuo durante 16 horas para proporcionar 5 —[4 — [2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2,4-diona, sal de potássio (3,14 g) como um sólido cristalino branco.

Encontrado (%) : C: 54,44, H: 4,53, N: 10,45; Esperado: C: 54,52, H: 4,83, N: 10,60. O teor de ião potássio foi determinado como sendo de 9,9% em peso (esperado: 9,9%) por cromatografia iónica.

Teor de água (Karl-Fisher): 0,2 % em peso. 18 ΡΕ1325000

Exemplo 4 5-[4-[2-(N-Metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]-ben- zil]tiazolidino-2,4-diona, sal de potássio

Adicionou-se t-butóxido de potássio (1,41 g) a uma suspensão, mantida sob agitação, de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2, 4-diona (3,0 g) em acetato de etilo (30 ml) a refluxo. Manteve-se, a mistura sob agitação, a refluxo durante 15 minutos e depois arrefeceu-se até 21 °C ao longo de aproximadamente 1 hora. Recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com acetato de etilo (10 ml) e secou-se sob vácuo a 50°C durante 72 horas para produzir o 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]-benzil]tiazolidino-2,4-diona, sal de potássio (3,30 g) como um sólido cristalino branco.

Exemplo 5 5-[4-[2-(N-Metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]-ben zil] tiazolidino-2,4-diona, sal de potássio

Adicionou-se uma solução de hidróxido de potássio (4,71 g) em água (5,0 ml) a uma suspensão, mantida sob agitação, de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]-benzil]tiazolidino-2,4-diona (25,0 g) em propan-2-ol (250 ml) a refluxo. Manteve-se, a mistura sob agitação, a refluxo durante 15 minutos e arrefeceu-se então até 21°C ao longo de aproximadamente 1 hora. Recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com propan-2-ol (50 ml) e secou-se sob vácuo a 60°C durante 16 horas para proporcionar o 5—[4— [2 — (N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2,4- 19 ΡΕ1325000 diona, sal de potássio (26,6 g) como um sólido cristalino branco.

Dados caracterizadores registados para o produto do Exemplo 3

Obteve-se o espectro de absorção no infravermelho de uma dispersão do produto em óleo mineral utilizando um espectrómetro de FT-IR Nicolet 710 com uma resolução de 2 cm'1 (Figura 1). Os dados foram digitalizados em intervalos de 1 cnf1. Observou-se bandas a: 1668, 1605, 1596, 1559, 1537, 1512, 1504, 1424, 1311, 1263, 1247, 1224, 1206, 1199, 1178, 1156, 1061, 1008, 977, 964, 896, 830, 783, 764, 746, 731, 692, 663, 559 , 510, 479 cm'1.

Registou-se o espectro de infravermelho do produto sólido utilizando um espectrómetro de FT-IR Perkin-Elmer Spectrum One munido com um acessório ATR universal. Observou-se bandas a: 2924, 2867, 1667, 1595, 1557, 1534, 1501, 1462, 1438, 1422, 1389, 1364, 1309, 1262, 1244, 1220, 1206, 1197, 1178, 1155, 1106, 1080, 1060, 1007, 977, 963, 922, 896, 829, 782, 764, 746, 729, 692, 662 cnf1.

Registou-se o espectro Raman (Figura 2) com a amostra num tubo de RMN utilizando um espectrómetro de FT-Raman Nicolet 960 E.S.P., a uma resolução de 4 cm'1 com excitação de um laser de Nd:V04 (1064 nm) com uma potência de saida de 400 mW. Observou-se bandas a: 3068, 3055, 3012, 2925, 2900, 2868, 1663,1611, 1560, 1463, 1439, 1424, 1387, 1313, 1275, 1206, 1179, 1158, 1099, 1057, 977, 923, 897, 842, 783, 750, 726, 663, 633, 480, 405, 347 cm'1. 20 ΡΕ1325000

Registou-se o padrão de Difracção de Raios X do produto (Figura 3) utilizando as seguintes condições de aquisição: Tubo anódico: Cu, Tensão do gerador: 40 kv, Corrente do gerador: 40 mA, Ângulo de partida: 2,0 °2θ, Ângulo final: 35,0 °2θ, Tamanho do passo: 0,02 °2θ, Tempo por passo: 2,5 segundos. Os ângulos de XRPD caracteristicos e as intensidades relativas estão registados no Quadro 1.

Quadro 1

Angulo Intensidade Relativa 2-Tetas % 3,1 100 6,2 13 9,3 13,2 12,1 0, 8 12,5 3,1 12, 9 1 13,5 1,3 14, 3 8 15, 2 35,9 15, 6 2,9 16,3 1,4 17, 4 0,9 18,5 3,6 18, 8 10,5 19, 8 2,9 21 ΡΕ1325000 (continuação) Ângulo Intensidade Relativa 2-Tetas % 20,1 2,9 20, 5 2,4 21, 1 6,2 21, 7 1,3 22, 4 9, 3 23, 3 11,3 23, 8 7,3 24, 2 8,4 24, 9 2,9 25, 5 3, 2 26,6 4,4 27, 1 9, 9 28, 0 5, 8 28, 4 4,5 29, 6 4,3 29, 9 2, 6 30, 9 6,1 32,1 10,1 32, 8 2, 5 33, 2 7,3 34, 5 3,1

O espectro de RMN de estado sólido do produto (Figura 4) foi registado num instrumento Bruker AMX360 a operar a 90,55 MHz: O sólido foi empacotado num rotor MAS 22 ΡΕ1325000 de 4 mm em zircónio munido com uma tampa Kel-F e centrifugou-se no rotor a ca. de 10 kHz. O espectro de 13C de MAS foi adquirido por polarização cruzada de protões combinados por Hartmann-Hahn (tempo de contacto CP 3 ms, tempo de repetição 15 s) e os protões foram desacoplados durante aquisição utilizando uma sequência compósita modulada de fase de dois impulsos (TPPM). Os desvios químicos foram referenciados externamente ao sinal de carboxilato da glicina a 176,4 ppm em relação ao TMS e foram observados a: 38,8, 49,7, 64,3, 66,7, 103,9, 110,9, 118,1, 129,1, 131,1, 132,4, 136,2, 148,3, 158,6, 191,1, 196,3 ppm.

Propriedades do Sal de Potássio, registadas para o produto do Exemplo 5

Estabilidade do Sal de Potássio no Estado Sólido A estabilidade do fármaco no estado sólido foi determinada armazenando aproximadamente 1,0 g do material num frasco de vidro a a) 40°C / 75 % de Humidades Relativa (RH), exposição aberta, durante 1 mês e b) a 50°C, fechado, durante 1 mês. 0 material foi doseado por HPLC em relação ao teor final e produtos de degradação em ambos os casos. a) 40°C / 75 % RH: Não se observou nenhuma degradação significativa (doseamento por HPLC, 101 % do inicial). b) 50°C: Não se observou nenhuma degradação significativa (doseamento por HPLC, 99% do inicial). 23 ΡΕ1325000

Solubilidade do Sal de Potássio A solubilidade do material foi determinada adicionando água em aliquotas de 1 até lOOOml a aproximadamente lOOmg de fármaco até o pó se dissolver. A solubilidade foi confirmada por um ensaio de HPLC de uma solução saturada.

Solubilidade: > 100 mg/ml.

Gama de Fusão do Sal de Potássio A gama de fusão do Sal de Potássio foi determinada segundo o método descrito na Farmacopeia dos E.U.A., USP 23, 1995, < 741 > "Melting range or temperature,

Procedure for Class Ia", utilizando um instrumento de ponto de fusão Buchi 545.

Gama de Fusão: 196,4-200,6°C

Tinido do Sal de Potássio A Tinido do fármaco foi determinada por Calorimetria de Varrimento Diferencial utilizando um aparelho Perkin-Elmer DSC7. Tinício (10°C/minuto, recipiente fechado): 205 °C.

Lisboa, 15 de Outubro de 2007

Claims (7)

1. ΡΕ1325000 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica compreendendo o sal de potássio de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)-etoxi]-benzil]tiazolidino-2,4-diona (o Sal de Potássio) ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, caracterizada por o sal de potássio proporcionar um ou mais de: (i) um espectro de infravermelho essencialmente de acordo com a Figura 1; (ii) um espectro de Raman essencialmente de acordo com a Figura 2; (iii) um padrão de difracção de raios X (XRPD) essencialmente de acordo com o Quadro 1 ou a Figura 3; e (iv) um espectro de RMN de 13C de Estado Sólido essencialmente de acordo com a Figura 4; e (v) um ponto de fusão na gama de 194 até 201°C; em que o Sal de Potássio está presente numa quantidade que proporciona 1, 2, 3, 4, 4 até 8 ou 8 até 12mg de 5— [4— [2 — (N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2, 4-diona, e um veiculo farmaceuticamente aceitável para esse fim.
2. 2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, compreendendo o Sal de Potássio ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável numa quantidade que 2 ΡΕ1325000 proporciona 1, 2, 3 ou 4mg de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piri-dil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2,4-diona.
3. 3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, compreendendo o Sal de Potássio ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável numa quantidade que proporciona 2 mg de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino) etoxi]benzil]tiazolidino-2,4-diona.
4. 4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, compreendendo o Sal de Potássio ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável numa quantidade que proporciona 4 mg de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino) etoxi]benzil]tiazolidino-2, 4-diona.
5. 5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, compreendendo o Sal de Potássio ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável numa quantidade que proporciona 8 mg de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)-etoxi]benzil]tiazolidino-2,4-diona.
6. 6. Composição farmacêutica compreendendo o sal de potássio de 5-[4-(2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]-benzil]tiazolidino-2,4-diona ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável em que o Sal de Potássio está presente numa quantidade que proporciona 1, 2, 3, 4, 4 até 8 ou 8 até 12 mg de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil] tiazolidino-2, 4-diona associada a um ou mais de outros agentes antidiabéticos e opcionalmente um veículo farmaceuticamente aceitável para esse fim. 3 ΡΕ1325000
7. 7. Utilização do sal de potássio de 5—[4—[2—(N— metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2,4-diona ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de diabetes mellitus, patologias associadas à diabetes mellitus e determinadas complicações destas, em que o Sal de Potássio está presente numa quantidade que proporciona 1, 2, 3, 4, 4 até 8 ou 8 até 12mg de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2,4-diona. Lisboa, 15 de Outubro de 2007