MXPA03002867A

MXPA03002867A - Derivado de tiazolidinodiona y su uso como antidiabetico.

Info

Publication number: MXPA03002867A
Application number: MXPA03002867A
Authority: MX
Inventors: Michael Millan
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 2000-09-29
Filing date: 2001-09-28
Publication date: 2004-12-06
Also published as: EA200300423A1; CN101961333A; WO2002026736A1; GB0023970D0; HK1058192A1; BG107678A; ATE368038T1; NO20075507L; IL155140A0; SK3792003A3; HUP0301199A2; CZ2003849A3; NO20031434L; MA25913A1; UA76121C2; AU9203401A; NO324970B1; EA005110B1; KR20030032058A; EP1795531A1

Abstract

Se describe un compuesto, sal de potasio de 5-[4-[2 -(N-metil -N-(2-piridil) amino) etoxi]bencil] tiazolidino-2, 4-diona, o un solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, una composicion farmaceutica que contiene a dicho compuesto, y el uso de dicho compuesto en medicina, en particular en el tratamiento de diabetes mellitus.

Description

DERIVADO DE TIAZOLIDINODIONA Y SU USO COMO ANTIDIABETICO MEMORIA DESCRIPTIVA Esta invención se refiere a un compuesto farmacéutico novedoso, a un procedimiento para la preparación del compuesto farmacéutico, y al uso del compuesto farmacéutico en medicina. La solicitud de patente europea, número de publicación 0,306,228, se refiere a ciertos derivados de tiazolldlnodiona descritos por tener actividad hipoglicémica e hlpolipidémica. El compuesto del ejemplo 30 del documento EP 0,306,228, es 5-[4-[2-(N-metll-N-(2-plrldll)amino)-etoxi]bencil]tiazolidino-2,4-diona (referido también más adelante como "compuesto (I)"). La solicitud de patente internacional, número de publicación WO94/05659, describe ciertas sales de los compuestos del documento EP 0,306,228. La sal preferida del documento WO94/05659, es la sal de ácido maleico. Se ha descubierto ahora que el compuesto (I) forma una sal de potasio novedosa (referida también más adelante como la "sal de potasio") que es particularmente estable y por lo tanto es adecuada para preparación y manejo globales. La sal de potasio tiene también un alto punto de fusión y muestra solubilidad acuosa particularmente buena. La sal de potasio está por lo tanto sorprendentemente sujeta a procesamiento farmacéutico a gran escala y especialmente a molienda a gran escala. La sal novedosa se puede preparar mediante un procedimiento eficiente, económico y reproducible, en particular adecuado para preparación a gran escala. La sal de potasio novedosa tiene también propiedades farmacéuticas útiles y, en particular, se indica que será útil para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes mellitus, condiciones asociadas con diabetes mellitus, y ciertas complicaciones de la misma. Por consiguiente, la presente invención provee la sal de potasio de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidino-2>4-diona, o un solvato de la misma. En un aspecto favorecido, la sal de potasio provee un espectro infrarrojo sustancialmente de conformidad con la figura 1. En un aspecto favorecido, la sal de potasio provee un espectro de Raman sustancialmente de conformidad con la figura 2. En un aspecto favorecido, la sal de potasio provee un patrón de difracción de polvos de rayos X (XRPD) sustancialmente de conformidad con el cuadro 1 o la figura 3. En un aspecto favorecido, la sal de potasio provee un espectro de 13C R N en estado sólido sustancialmente de conformidad con la figura 4. En un aspecto preferido, la invención provee la sal de potasio de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidino-2,4-diona, o un solvato de la misma, caracterizada porque provee: (i) un espectro infrarrojo sustancialmente de conformidad con la figura 1 ; y (ii) un espectro de Raman sustancialmente de conformidad con la figura 2; y (iii) un patrón de difracción de polvos de rayos X (XRPD) sustancialmente de conformidad con el cuadro 1 o la figura 3; y (Iv) un espectro de 13C R N en estado sólido sustancialmente de conformidad con la figura 4. La presente invención abarca la sal de potasio o solvato de la misma aislada en forma pura, o cuando se mezcla con otros materiales. De esta manera, en un aspecto, se provee la sal de potasio o solvato de la misma en forma aislada. En otro aspecto, se provee la sal de potasio, o solvato de la misma, en forma purificada. En otro aspecto, se provee la sal de potasio, o solvato de la misma, en forma cristalina. Asimismo, la invención provee la sal de potasio o solvato de la misma en una forma sólida farmacéuticamente aceptable, tal como una forma de dosificación sólida, especialmente cuando se adapta para administración oral. Además, la Invención provee también la sal de potasio o solvato de la misma en una forma farmacéuticamente aceptable, especialmente en forma global, dicha forma siendo particularmente capaz de ser molida. La invención provee también la sal de potasio en una forma molida.

Un solvato adecuado es un hidrato. La invención provee también un procedimiento para la preparación de la sal de potasio o un solvato de la misma, caracterizado porque 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-pirid¡l)amino)etoxi]bencil]tlazolidino-2,4-diona (compuesto (I)) o una sal del mismo, de preferencia dispersado o disuelto en un solvente adecuado, se hace reaccionar con una fuente de ión potasio y después, si se requiere, se prepara un solvato de la sal de potasio resultante; y la sal de potasio o un solvato de la misma, se recupera. Un solvente de reacción adecuado es un alcanol, por ejemplo, propan-2-ol o etanol, o un hidrocarburo tal como tolueno, una cetona tal como acetona, un éster tal como acetato de etilo, un éter tal como tetrahidrofurano, un nitrilo tal como acetonitrilo, o un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, o agua; o una mezcla de los mismos. En forma conveniente, la fuente del ión potasio es hidróxido de potasio. El hidróxido de potasio se añade de preferencia como un sólido o en solución, por ejemplo, en agua o un alcohol inferior tal como metanol, etanol o propan-2-ol, o una mezcla de solventes. Una fuente alternativa de ión potasio es una sal de alcóxido de potasio, por ejemplo, butóxido terciario de potasio. La concentración del compuesto (I) está de preferencia en la escala de 2 a 25% en peso/volumen, o más preferiblemente en la escala de 5 a 20%. La concentración de las soluciones de hidróxido de potasio, está de preferencia en la escala de 2 a 1 10% en peso/volumen. La reacción se lleva a cabo usualmente a temperatura ambiente, o a una temperatura elevada, por ejemplo, a la temperatura de reflujo del solvente, aunque se puede usar cualquier temperatura conveniente que provea el producto requerido. Solvatos, tales como hidratos, de la sal de potasio, se preparan de conformidad con procedimientos convencionales. La recuperación del compuesto requerido comprende en general cristalización a partir de un solvente apropiado, en forma conveniente el solvente de reacción, usualmente asistido por enfriamiento. Por ejemplo, la sal de potasio se puede cristalizar a partir de un alcohol tal como propan-2-ol, una cetona tal como acetona, un éster tal como acetato de etilo, un éter tal como tetrahidrofurano, o agua, o una mezcla de los mismos. Se puede obtener un rendimiento mejorado de la sal evaporando todo el solvente, o parte del mismo, o mediante cristalización a temperatura elevada, seguida de enfriamiento controlado, opcionalmente en etapas. Se puede usar el control cuidadoso de la temperatura de precipitación y siembra para mejorar la reproducibllldad de la forma del producto. La cristalización se puede iniciar también mediante siembra con cristales de la sal de potasio, o un solvato de la misma, pero esto no es esencial. El compuesto (I) se prepara de conformidad con procedimientos conocidos, tales como los que se describen en los documentos EP 0,306,228 y WO94/05659. Las descripciones de los documentos EP 0,306,228 y WO94/05659, se incorporan en la presente como referencia.

El hidróxido de potasio y el butóxido terciario de potasio, son compuestos disponibles comercialmente. Cuando se usa en la presente, el término "Tde inicio " se determina en general mediante calorimetría de barrido diferencial, y tiene un significado entendido generalmente en la técnica tal como se expresa, por ejemplo, en "Pharmaceutical Thermal Anaiysis, Techniques and Applications", Ford y Timmins, 1989, como "la temperatura que corresponde a la intersección de la línea de base de pre-transición con el borde saliente extrapolado de la transición". Cuando se usa en la presente, el término "profilaxis de condiciones asociadas con diabetes mellitus", incluye el tratamiento de condiciones tales como resistencia a la insulina, tolerancia deteriorada a la glucosa, hiperinsulinemia y diabetes gestacional. La diabetes mellitus significa de preferencia diabetes mellitus tipo II. Las condiciones asociadas con la diabetes incluyen hiperglicemia y resistencia a la insulina y obesidad. Otras condiciones asociadas con la diabetes incluyen hipertensión, enfermedad cardiovascular, especialmente aterosclerosis, ciertos trastornos de la alimentación, en particular la regulación del apetito y la ingestión de alimentos en sujetos que sufren de trastornos asociados con la sub-alimentaclón, tal como anorexia nerviosa, y trastornos asociados con la sobrealimentación, tales como obesidad y anorexia bulímica. Otras condiciones asociadas con la diabetes incluyen síndrome ovárico poliquístico y resistencia a la insulina inducida por esteroides. Las complicaciones de las condiciones asociadas con la diabetes mellitus abarcadas en la presente, incluyen enfermedad renal, especialmente enfermedad renal asociada con el desarrollo de diabetes tipo II, incluyendo nefropatía diabética, glomerulonefritls, esclerosis glomerular, síndrome nefrótlco, nefroesclerosis hipertensiva y enfermedad renal de fase terminal. Como se mencionó anteriormente, el compuesto de la invención tiene propiedades terapéuticas útiles: por consiguiente, la presente invención provee la sal de potasio o un solvato de la misma, para su uso como una sustancia terapéutica activa. Más particularmente, la presente invención provee la sal de potasio, o un solvato de la misma, para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de diabetes mellitus, condiciones asociadas con diabetes mellitus, y ciertas complicaciones de la misma. La sal de potasio o un solvato de la misma se puede administrar per seo, de preferencia, como una composición farmacéutica que comprende también un vehículo farmacéuticamente aceptable. Métodos adecuados para formular la sal de potasio, o un solvato de la misma, son en general los que se describen para el compuesto (I), en las publicaciones mencionadas en la presente. Por consiguiente, la presente Invención provee también una composición farmacéutica que comprende la sal de potasio, o un solvato de la misma, y un vehículo farmacéuticamente aceptable para la misma. La sal de potasio o un solvato de la misma se administra normalmente en forma de dosificación unitaria. El compuesto activo se puede administrar mediante cualquier vía adecuada, pero usualmente mediante las vías oral o parenteral. Para dicho uso, el compuesto se usará normalmente en forma de una composición farmacéutica en asociación con un vehículo, diluyente y/o excipiente farmacéutico, aunque la forma exacta de la composición dependerá naturalmente del modo de administración. . Las composiciones se preparan mediante mezcla, y están adecuadamente adaptadas para administración oral, parenteral o tópica, y como tales pueden estar en forma de tabletas, cápsulas, preparaciones líquidas orales, polvos, gránulos, pastillas, polvos reconstituibles, soluciones o suspensiones inyectables o infusibles, supositorios y dispositivos transdórmicos. Se prefieren las composiciones oralmente administrares, en particular las composiciones orales configuradas, puesto que son más convenientes para uso general. Las tabletas y cápsulas para administración oral se presentan usualmente en una dosis unitaria, y contienen excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, llenadores, diluyentes, agentes de tableteado, lubricantes, desintegradores, colorantes, saborlzantes y agentes humectantes. Las tabletas pueden ser recubiertas de acuerdo a métodos bien conocidos en la técnica.

Llenadores adecuados para su uso incluyen celulosa, manitol, lactosa y otros agentes similares. Desintegradores adecuados incluyen almidón, polivinilpirrolidona y derivados de almidón tales como almidón glicolato de sodio. Lubricantes adecuados incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio. Agentes humectantes farmacéuticamente aceptables adecuados, incluyen lauril sulfato de sodio. Se pueden preparar composiciones orales sólidas mediante métodos convencionales de mezclado, llenado, tableteado, o similares. Se pueden usar operaciones de mezclado repetidas para distribuir el agente activo en las composiciones que usan grandes cantidades de llenadores. Dichas operaciones son, de hecho, convencionales en la técnica. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma, por ejemplo, de suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes o elíxires acuosos u oleosos, o se pueden presentar como un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo, sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboxlmetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas, agentes emulsificantes, por ejemplo, lecitina, monooleato de sorbitán o acacia; vehículos no acuosos (los cuales pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo, aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, ásteres oleosos tales como ásteres de glicerina, propilenglicol o alcohol etílico; conservadores, por ejemplo, />hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórblco y, si se desea, agentes saborizantes o colorantes convencionales. Para administración parenteral, se preparan formas de dosis unitaria de fluido que contienen un compuesto de la presente invención y un vehículo estéril. El compuesto, dependiendo del vehículo y la concentración, puede ser suspendido o disuelto. Las soluciones parenterales se preparan normalmente disolviendo el compuesto activo en un vehículo, y esterilizando mediante filtración antes del llenado en una ampolleta o recipiente adecuado, y sellando. En forma ventajosa, adyuvantes tales como un anestésico local, conservadores y agentes reguladores de pH, se disuelven también en el vehículo. Para mejorar la estabilidad, la composición puede ser congelada después del llenado en el frasco, y el agua removida bajo vacío. Las suspensiones parenterales se preparan sustancialmente de la misma forma, excepto que el compuesto activo es suspendido en el vehículo en lugar de ser disuelto y esterilizado mediante exposición a óxido de etileno antes de la suspensión en el vehículo estéril. En forma ventajosa, se incluye un agente tensioactivo o agente humectante en la composición, para facilitar la distribución uniforme del compuesto activo. Como es la práctica común, las composiciones usualmente irán acompañadas de instrucciones escritas o Impresas para su uso en el tratamiento médico involucrado. Como se usa en la presente, el término "farmacéuticamente aceptable" abarca compuestos, composiciones e ingredientes para uso humano y veterinario: por ejemplo, el término "sal farmacéuticamente aceptable" abarca una sal veterinariamente aceptable. La presente Invención provee además un método para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes mellitus, condiciones asociadas con diabetes mellitus, y ciertas complicaciones de la misma, en un mamífero humano o no humano, el cual comprende administrar una cantidad efectiva y no tóxica de sal de potasio, o un solvato de la misma, a un mamífero humano o no humano que necesita de la misma. En forma conveniente, el ingrediente activo se puede administrar como una composición farmacéutica definida anteriormente en la presente, y esto forma un aspecto particular de la presente invención. En otro aspecto, la presente invención provee el uso de la sal de potasio o un solvato de la misma, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes mellitus, condiciones asociadas con diabetes mellitus, y ciertas complicaciones de la misma. En el tratamiento y/o profilaxis de diabetes mellitus, condiciones asociadas con diabetes mellitus y ciertas complicaciones de la misma, la sal de potasio o un solvato de la misma se puede tomar en cantidades que provean el compuesto (I) en dosis adecuadas, tal como se describe en los documentos EP 0,306,228, WO94/05659 o W098/55122. Las composiciones de dosis unitaria de la invención comprenden la sal de potasio o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, en una cantidad que provee hasta 12 mg, incluyendo 1-12 mg tal como 2-12 mg del compuesto (I), especialmente 2-4 mg, 4-8 mg u 8-12 mg del compuesto (I), por ejemplo, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 o 12 mg del compuesto (I). De esta manera, se provee en particular una composición farmacéutica que comprende la sal de potasio o un solvato de la misma y un vehículo farmacéuticamente aceptable para la misma, en donde la sal de potasio o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, está presente en una cantidad que provee 1 , 2, 4, 8, 4 a 8 u 8 a 12 mg del compuesto (I); tal como 1 mg del compuesto (I); tal como 2 mg del compuesto (I); tal como 4 mg del compuesto (I); tal como 8 mg del compuesto (I); tal como 12 mg del compuesto (I). La invención provee también una composición farmacéutica que comprende la sal de potasio o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, en combinación con uno o más de otros agentes antidiabóticos y, opcionalmente, un vehículo farmacéuticamente aceptable para la misma. La invención provee también un método para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes mellitus, condiciones asociadas con diabetes mellitus y ciertas complicaciones de la misma, en un mamífero humano o no humano, el cual comprende administrar una cantidad efectiva y no tóxica de la sal de potasio o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, en combinación con uno o más de otros agentes antidiabóticos. En otro aspecto, la presente Invención provee el uso de la sal de potasio o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, en combinación con uno o más de otros agentes antidiabóticos, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes mellitus, condiciones asociadas con diabetes mellitus y ciertas complicaciones de la misma. En los tratamientos mencionados anteriormente, la administración de la sal de potasio o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma y los otros agentes antldlabéticos, incluye co-administraclón o administración secuencial de los agentes activos. Adecuadamente en las composiciones mencionadas anteriormente, incluyendo dosis unitarias o- tratamientos, la sal de potasio o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, está presente en una cantidad que provee hasta 12 mg, incluyendo 1-12 mg tal como 2-12 mg del compuesto (I), especialmente 2-4 mg, 4-8 mg u 8-12 mg del compuesto (I), por ejemplo, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 o 12 mg del compuesto (I) o 4 a 8 u 8 a 12 mg del compuesto (I). De esta manera, por ejemplo, en las composiciones mencionadas anteriormente, incluyendo dosis unitarias o tratamientos, la sal de potasio o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, está presente en una cantidad que provee 1 mg del compuesto (I); la sal de potasio o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, está presente en una cantidad que provee 2 mg del compuesto (I); la sal de potasio o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma está presente en una cantidad que provee 3 mg del compuesto (I); la sal de potasio o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma está presente en una cantidad que provee 4 mg del compuesto (I); la sal de potasio o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma está presente en una cantidad que provee 8 mg del compuesto (I). Los otros agentes antldlabéticos se seleccionan adecuadamente de biguanidas, sulfonilureas e inhibidores de alfa glucosidasa. El otro agente antidiabético es adecuadamente una biguanida. El otro agente antidiabótico es adecuadamente una sulfonllurea. El otro agente antidiabótico es adecuadamente un Inhibidor de alfa glucosidasa. Agentes antldiabéticos adecuados son los que se describen en los documentos W098/57649, W098/57634, W098/57635, W098/57636, WO99/03477 y WO99/03476. Los contenidos de las publicaciones mencionadas anteriormente, se incorporan en la presente como referencia. No se indican efectos toxlcológicos adversos en los tratamientos mencionados anteriormente para los compuestos de la invención. Los siguientes ejemplos Ilustran la invención, pero de ninguna manera la limitan.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Sal de potasio de 5-G4-G2-(?^t?????-?^2- plridll)amlno)etoxi1bencll1tlazolldlno-2,4-dlona Se añadió una solución de hidróxido de potasio (0.56 g) en agua (5 mi), a una solución agitada de 5-[4-[2-( V¿metil- Ví(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidino-2,4-dlona (3.0 g) en tetrahldrofurano (30 mi) a 50eC. La solución se enfrió con agitación a 21 °C durante aproximadamente 1 hora, antes de que el solvente se evaporara bajo presión reducida, para dar sal de potasio de 5-[4-[2-(/\¿metil-A¿(2-piridil)amlno)etoxi]-bencil]t¡azolidino-2,4-diona (2.90 g) como un sólido cristalino.

EJEMPLO 2 Sal de potasio de 5-f4-f2-(/t¿metll-Aq2- pliidll)amlno etoxnbencintlazolldlno-2.4-dlona Una suspensión agitada de 5-[4-[2-(/\¿metil- V(2-piridil)amino)-etoxi]bencil]tiazolidino-2,4-diona (3.0 g) en acetona (30 mi), se calentó a reflujo antes de que se añadiera una solución de hidróxido de potasio (0.56 g) en agua (5 mi). Después de 5 minutos, se formó una solución clara, y la temperatura de la solución agitada se redujo a 21 °C en aproximadamente 1 hora. El solvente se evaporó bajo presión reducida para dar la sal de potasio de 5-[4-[2-( Vmetll-/V¿(2-piridll)amino)etoxÍ]bencil]tiazolidino-2,4-diona (3.25 g) como un sólido cristalino.

EJEMPLO 3 Sal de potasio de 5-?4-G2-(?^?????-?^2- plrldll)amlno)etoxnbencintlazolldlno-2.4-dlona Se añadió una solución de idróxido de potasio (0.56 g) en agua (1 mi), a una suspensión agitada de 5-[4-[2-( V¿metil-/V(2-piridil)amlno)-etoxi]bencil]tiazolidino-2,4-diona (3.0 g) en propan-2-ol (30 mi) a reflujo. Dentro de 5 minutos, la solución se aclaró antes de que un precipitado comenzara a formarse. La mezcla agitada se enfrió a 21 eC en aproximadamente 90 minutos. El precipitado sólido se recogió mediante filtración, se lavó con propan-2-ol (10 mi) y se secó bajo vacío durante 16 horas, para dar sal de potasio de 5-[4-[2-(/^metil-/V(2-plridll)amlno)-etoxi]bencil]tiazolidino-2,4-diona (3.14 g) como un sólido cristalino de color blanco. Encontrado (%): C, 54.44, H: 4.53, N: 10.45; esperado: C: 54.52, H: 4.83, N: 10.60. El nivel de ión potasio se determinó como 9.9% en peso (esperado: 9.9%) mediante cromatografía iónica. Contenido de agua (Kari-Fisher): 0.2% en peso.

EJEMPLO 4 plrldll)amlno etoxnbencintlazolldlno-2.4-dlona Se añadió ¿butóxido de potasio (1.41 g), a una suspensión agitada de 5-[4-[2-(A£metil-A¿(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidino-2,4-diona (3.0 g) en acetato de etilo (30 mi) a reflujo. La mezcla agitada se mantuvo a reflujo durante 15 minutos y se enfrió entonces a 21 °C durante aproximadamente 1 hora. El sólido se recogió mediante filtración, se lavó con acetato de etilo (10 mi) y se secó bajo vacío a 50°C durante 72 horas, para dar la sal de potasio de 5-[4-[2-(y metil-/V(2-piridil)amino)etoxi]-bencil]tiazolidino-2,4-diona (3.30 g) como un sólido cristalino de color blanco.

EJEMPLO 5 Sal da potasio do 5-f4-f2-(A¿matll-Aq2- plrldll)amlnolatoxl1bencintlazolldlno-2.4-dlona Se añadió una solución de hidróxldo de potasio (4.71 g) en agua (5.0 mi), a una suspensión agitada de 5-[4-[2-(A£metil-/V¿(2-piridil)amino)-etoxi]bencil]tiazolidino-2,4-diona (25.0 g) en propan-2-ol (250 mi) a reflujo. La mezcla agitada se mantuvo a reflujo durante 15 minutos, y se enfrió entonces a 21 °C en aproximadamente 1 hora. El sólido se recogió mediante filtración, se lavó con propan-2-ol (50 mi) y se secó bajo vacío a 60°C durante 16 horas, para dar la sal de potasio de 5-[4-[2-(A¿metil-/\¿(2-piridll)amino)-etoxi]benc¡l]tiazolidino-2,4-diona (26.6 g) como un sólido cristalino de color blanco.

Datos característicos registrados para el producto del e|emplo 3 Se obtuvo el espectro de absorción infrarroja de una dispersión de aceite mineral del producto usando un espectrómetro Nicolet 710 FT-IR a una resolución de 2 cm'1 (figura 1 ). Los datos fueron digitalizados a intervalos de 1 cm"1. Se observaron bandas a 1668, 1605, 1596, 1559, 1537, 1512, 1504, 1424, 131 1 , 1263. 1247, 1224. 1206. 1199, 1178, 1156, 1061 , 1008, 977, 964, 896, 830, 783, 764, 746, 731 , 692, 663, 559, 510, 479 cm"1. Se registró el espectro infrarrojo del producto sólido usando un espectrómetro Perkin-Elmer Spectrum One FT-IR adaptado con un accesorio de ATR universal. Se observaron bandas a 2924, 2867, 1667, 1595, 1557, 1534, 1501 , 1462, 1438, 1422, 1389, 1364, 1309, 1262, 1244, 1220, 1206, 1197, 1 178, 1155, 1 106, 1080, 1060, 1007, 977, 963, 922, 896, 829, 782, 764, 746, 729, 692, 662 cm-1. Se registró el espectro de Raman (figura 2) con la muestra en un tubo de RMN usando un espectrómetro Nicolet 960 E.S.P. FT-Raman, a una resolución de 4 cm"1 con excitación a partir de un rayo láser Nd: V04 (1064 nm) con una salida de energía de 400 mW: Se observaron bandas a 3068, 3055, 3012, 2925, 2900, 2868, 1663, 161 1 , 1560, 1463, 1439, 1424, 1387, 1313, 1275, 1206, 1 179, 1158, 1099, 1057, 977, 923, 897, 842, 783, 750, 726, 663, 633, 480, 405, 347 crn" . Se registró el patrón del difractograma de polvos de rayos X del producto (figura 3), usando las siguientes condiciones de adquisición: ánodo del tubo: Cu, tensión del generador: 40 kV, corriente del generador: 40 mA, ángulo de inicio: 2.0°2T, ángulo final: 35.0°2T, tamaño del paso: 0.02°2T, tiempo por paso: 2.5 segundos. Las intensidades relativas y los ángulos de XRPD característicos, se dan en el cuadro 1.

CUADRO 1 Angulo Intensidad relativa 2?ß % 3.1 100 6.2 13 9.3 13.2 5 12.1 0.8 12.5 3.1 12.9 1 13.5 1.3 14.3 8 15.2 35.9 15.6 2.9 16.3 1.4 17.4 0.9 18.5 3.6 18.8 10.5 19.8 2.9 20.1 2.9 20.5 2.4 21.1 6.2 21.7 1.3 22.4 9.3 23.3 1 1.3 23.8 7.3 24.2 8.4 15 24.9 2.9 25.5 3.2 26.6 4.4 27.1 9.9 28.0 5.8 28.4 4.5 29.6 4.3 29.9 2.6 30.9 6.1 20 32.1 10.1 32.8 2.5 33.2 7.3 34.5 3.1 Se registró el espectro de RMN en estado sólido del producto (figura 4), en un instrumento Bruker AMX360 operando a 90.55 MHz. El sólido fue empacado en un rotor MAS de zirconia de 4 mm, adaptado con una tapa Kel-F y rotor girando a aproximadamente 10 kHz. Se adquirió el espectro de 13C MAS mediante polarización cruzada a partir de protones acoplados de Hartmann-Hahn (tiempo de contacto de CP 3 ms, tiempo de repetición 15 s), y los protones fueron desacoplados durante la adquisición usando una secuencia mixta modulada de fase de dos pulsos (TPPM). Los cambios químicos fueron referidos externamente a la señal de carboxilato de glicina a 176.4 ppm respecto a TMS, y se observaron a 38.8, 49.7, 64.3, 66.7, 103.9, 110.9, 1 18.1 , 129.1 , 131.1 , 132.4, 136.2, 148.3, 158.6, 191.1 , 196.3 ppm.

Propiedades de la sal de potasio registradas para el producto del ejemplo 5 Estabilidad en estado sólido de la sal de potasio Se determinó la estabilidad de la sustancia de fármaco en estado sólido, almacenando aproximadamente 1.0 g del material en un matraz de vidrio a a) 40°C/75% de humedad relativa (RH), exposición abierta, durante 1 mes, y b) a 50°C, cerrada, durante 1 mes. En ambos casos, el material se puso a prueba mediante CLAR para productos de degradación y contenido final. a) 40°C/75% de RH: No se observó degradación significativa (prueba de CLAR, 101 % inicial). b) 50°C: No se observó degradación significativa (prueba de CLAR, 99% inicial).

Solubilidad de la sal de potasio Se determinó la solubilidad del material añadiendo agua en alícuotas de 1 a 1000 mi hasta aproximadamente 100 mg de sustancia de fármaco, hasta que el polvo se disolviera. La solubilidad visual se confirmó mediante una prueba de CLAR de una solución saturada. Solubilidad: > 100 mg/ml.

Escala de punto de fusión de la sal de potasio Se determinó la escala de punto de fusión de la sal de potasio de conformidad con el método descrito en la Farmacopea de los Estados Unidos, USP 23, 1995, <741 > " elting range or temperatura, Procedure for Class la", usando un instrumento de punto de fusión Buchi 545, Escala de punto de fusión: 196.4-200.6eC.

Tri- imn» de la sal de potasio Se determinó la ?^ß ¡nido de la sustancia de fármaco mediante calorimetría de barrido diferencial, usando un aparato Perkin-Elmer DSC7. de ¡nido (10°C/minuto, crisol cerrado): 205°C.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1 .- Un compuesto, sal de potasio de 5-[4-[2-(A¿metil-A¿(2-p¡ridil)amino)-etoxi]bencil]tiazolidino-2,4-diona, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque provee uno o más de: (I) un espectro infrarrojo sustancialmente de conformidad con NUMEROS DE ONDA (cm") FIG. 1 (ii) un espectro de Raman sustancialmente de conformidad con (iii) un patrón de difracción de polvos de rayos X (XRPD) sustancialmente de conformidad con FIG. 3 (¡v) un espectro de 3C RMN en estado sólido sustancialmente de conformidad con FIG. 4 y (v) un punto de fusión en la escala de 194 a 201 °C.

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque provee dos o más de: (i) un espectro infrarrojo sustancialmente de conformidad con FIG 1 (¡í) un espectro de Raman sustancialmente de conformidad con CAMBIO DE RAMAN (cm") FIG. 2 (iii) un patrón de difracción de polvos de rayos X (XRPD) sustancialmente de conformidad con ESCALA (2 THETA) FIG. 3 y (¡v) un espectro de 13C RMN en estado sólido sustanclalmente de conformidad con FIG. 4

3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está en una forma de dosificación sólida.

4.- El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado además porque está en una forma global molida.

5.- Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende sal de potasio de 5-[4-[2-(A¿metil-A¿(2-pirldil)amino)etoxi]- bencil]tiazolidino-2,4-díona (la sal de potasio), o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma de conformidad con la reivindicación 1 , en donde la sal de potasio está presente en una cantidad que provee 1 , 2, 3, 4, 4 a 8 u 8 a 12 mg de 5-[4-[2-(/Vmetil-/ (2-piridil)amlno)-etoxi]bencil]tiazolidino-2,4-diona, y un vehículo farmacéuticamente aceptable para la misma.

6. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque comprende la sal de potasio o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, en una cantidad que provee 1 , 2, 3 ó 4 mg de 5-[4-[2-( \¿metíl- (2-piridil)amino)-etoxi]bencil]-tiazolidino-2,4-diona.

7. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque comprende la sal de potasio o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, en una cantidad que provee 2 mg de 5-[4-[2-( metil-A^(2-piridil)amino)-etoxi]bencil]tiazolidino-2,4-diona.

8. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque comprende la sal de potasio o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, en una cantidad que provee 4 mg de 5-[4-[2-( V6metil-/V£(2-piridil)amino)-etoxi]bencil]tiazolidino-2,4-diona.

9. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque está en una cantidad que provee 8 mg de 5-[4-[2-( Vmetil- (2-piridil)amino)-etoxi]bencil]tiazolidino-2,4-diona.

10.- Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende sal de potasio de 5-[4-[2-(/Vmetil-/V(2-piridil)amino)etoxi]-bencil]tiazolidino-2,4-diona, o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, en combinación con uno o más de otros agentes antidiabóticos y, opcionalmente, un vehículo farmacéuticamente aceptable para la misma. 1 1. - El uso de sal de potasio de 5-[4-[2-( Vmetil-/V(2-piridil)amino)etoxi]-bencil]tiazolidino-2,4-diona, o un solvato de la misma, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes mellitus, condiciones asociadas con diabetes mellitus, y ciertas complicaciones de la misma, en donde la sal de potasio está presente en una cantidad que provee 1 , 2, 3, 4, 4 a 8 u 8 a 12 mg de 5-[4-[2-(/l¿metil-A¿(2-piridil)amino)-etoxi]bencil]tiazolidino-2,4-diona. 12. - El uso de sal de potasio de 5-[4-[2-(A¿metil-/l¿(2-plrldil)amino)etoxi]-bencil]tlazolidino-2,4-diona, o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, en combinación con uno o más de otros agentes antidlabóticos, para preparar un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes mellitus, condiciones asociadas con diabetes mellitus y ciertas complicaciones de la misma, en un mamífero humano o no humano. 13. - Un compuesto, sal de potasio de 5-[4-[2-(A¿metil-A¿(2-piridil)amino)etoxi]-bencil]tlazolidino-2,4-diona, o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso como una sustancia terapéutica activa, caracterizado porque la sal de potasio está presente en una cantidad que provee 1 , 2, 3, 4, 4 a 8 u 8 a 12 mg de 5-[4-[2-(A¿metil-/V¿(2-piridil)amino)-etoxi]bencil]tiazolidlno-2,4-diona.