CZ2003849A3 - Derivát thiazolidindionu a jeho použití jako antidiabetika - Google Patents
Derivát thiazolidindionu a jeho použití jako antidiabetika Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2003849A3 CZ2003849A3 CZ2003849A CZ2003849A CZ2003849A3 CZ 2003849 A3 CZ2003849 A3 CZ 2003849A3 CZ 2003849 A CZ2003849 A CZ 2003849A CZ 2003849 A CZ2003849 A CZ 2003849A CZ 2003849 A3 CZ2003849 A3 CZ 2003849A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- potassium salt
- dione
- pyridyl
- methyl
- amino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Vynález se týká nových léčiv, způsobu jejich přípravy a jejich použití v medicíně.
Dosavadní stav techniky
Evropský patentový spis číslo EP 0 306228 se týká některých derivátů thiazolídindionu, které mají hypoglykemické a hypolipíděmické účinky. Například sloučeninou 30 podle evropského patentového spisu číslo EP O 306228 je 5-[4-[2-(N-met hyl- N - ( 2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2, 4-dion (dále zde označovaný jako sloučenina vzorce I“.
Světový patentový spis číslo WO 94/05659 uvádí některé soli sloučenin podle evropského patentového spisu číslo EP 0 306228. Výhodnou sloučeninou podle světového patentového spisu číslo W0 94/05659 je sůl kyseliny maleinové.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je draselná sůl 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxylbenzyl]thiazolidin-2, 4-dionu nebo její farmaceuticky přijatelný solvát mající (i) infračervené spektrum v podstatě podle obr. 1, (i i) Ramanovo spektrum v podstatě podle obr. 2, (iii) obrazec rentgenové práškové difrakce (XRPD) v podstaté podle tabulky I nebo obr. 3, (iv) v pevném stavu spektrum i3C NMR v podstatě podle obr. 4, e
(v) teplotu tání v rozmezí 194 až 201 C.
Nyní se totiž zjistilo, že sloučenina vzorce I tvoří novou draselnou sůl (dále označovanou jako Draselná Sůl), která je mimořádně stabilní a hodí se proto pro provozní výrobu a pro skladování. Draselná Sůl má také vysokou teplotu tání a vykazuje obzvláště dobrou rozpustnost ve vodě. Draselná Sůl se proto obzvláště dobře hodí pro farmaceutické zpracovaní ve velkém měřítku a zejména k provoznímu mletí. Novou sůl je mošno připravovat účinným, ekonomickým a reprodukovate1ným způsobem, obzvláště vhodným pro provozní výrobu.
Nová Draselná Sůl má také užitečné farmaceutické vlastnosti a zejména se hodí k léčení a profylaxi diabetů melitus, stavů spojených s diabetem melitus a určitých komplikací diabetů melitus.
Vynález se tedy týká draselné soli 5-[4-[2-(N-raethyl-N-(2- pyridyl ) amino) ethoxylbenzyl 3 thiazol idin-2, 4-dionu nebo jejího solvátů.
S výhodou má Draselná Sůl infračervené spektrum v podstatě pod1e obr, 1.
S výhodou má Draselná Sůl Ramanovo spektrum v podstatě podle obr. 2.
S výhodou má Draselná Sůl obrazec rentgenové práškové difrakce {XRPD) v podstatě podle tabulky I nebo obr. 3.
S výhodou má Draselná Sůl v pevném stavu spektrum 13C NMR v podstatě podle obr.4.
S výhodou se vynález týká draselné soli 5-[4-[2-(N-methyl -N- ( 2-pyridyl)amino)ethoxylbenzyl3 thiazolidin-2, 4-dionu nebo jejího solvátů, majících (i) infračervené spektrum v podstatě podle obr. 1, (i i) Ramanovo spektrum v podstatě podle obr. 2, (iii) obrazec rentgenové práškové difrakce (XRPD) v podstatě podle tabulky I nebo obr. 3 a (iv) v pevném stavu spektrum 13C NMR v podstatě podle obr. 4,
Vynález zahrnuje Draselnou Sůl nebo její solvát, izolované v čisté formě nebo ve směsi s jinými materiály. V jednom provedení se vynález týká Draselné Soli nebo jejího solvátů v izolované formě.
Vynález se také týká Draselné Soli nebo jejího solvátů ve čištěné formě.
Vynález se dále také týká Draselné Soli nebo jejího solvátu v krystalické formě.
Vynález se dále také týká Draselné Soli nebo jejího solvátu v pevné farmaceuticky přijatelné formě, jako je pevná dávkovači forma zvláště upravená pro orální podání.
Vynález se dále také týká Draselné Soli nebo jejího solvátu v pevné farmaceuticky přijatelné formě, zvláště ve formě hmoty, která je obzvláště vhodná k mletí. Vynález se tedy také týká Draselné Soli v mleté formě.
Vhodným solvátém je hydrát.
Způsob přípravy Draselné Soli nebo jejího solvátů spočívá podle vynálezu v tom, še se 5-[4-[2-(N-methyl-N-( 2-pyridyllamino) ethoxylbenzyl 3 thiazol idin-2, 4-dion (sloučenina vzorce I) nebo její sůl s výhodou dispergovaná nebo rozpuštěná ve vhodném rozpouštědle, se nechá reagovat se zdrojem draselného iontu a pak se popřípadě připraví solvát získané Draselné Soli a Draselná Sůl nebo její solvát se izolují.
Výhodným reakčním rozpouštědlem je a1kanoi například propan-2-ol; nebo uhlovodík například toluen; keton například aceton; ester například ethylacetát; ether například tetrahydrofuran; nitril například acetonitril: halogenovaný uhlovodík • · • ·
například dichlormethan; nebo voda; nebo směsi těchto rozpouštědel .
Vhodným zdrojem draslíkového iontu je hydroxid draselný. Hydroxid draselný se přidává s výhodou jako pevná látka nebo roztok, například ve vodě nebo v nižším alkoholu, jako je methanol, ethanol, nebo propan-2-ol, nebo ve směsi rozpouštědel. Alternativním zdrojem draslíkového iontu je draselná sůl alkoxidu, například terciární butoxid draselný.
Koncentrace sloučeniny vzorce I je s výhodou v rozmezí 2 až 25 % ( hmotnost/objem), výhodněji v rozmezí 5 až 20 %. Koncentrace roztoků hydroxidu draselného je s výhodou v rozmezí 2 až 110 % (hmotnost/objem).
Reakce se provádí s výhodou při teplotě okolí nebo při zvýšené teplotě, například na teplotě zpětného toku rozpouštědla, ačkoli lze použít jakékoli vhodné teploty rozpouštědla, také jakékoli vhodné teploty, která poskytne žádaný produkt.
Solváty, jako hydráty Draselné Soli se připravují o sobě zn ámým i způsoby.
Žádaná sloučenina se obecně získá krystalizaci ze vhodného rozpouštědla, vhodně z reakčního rozpouštědla, obvykle spojenou s ochlazováním. Například se může nechat Draselná Sůl krystalovat z alkoholu, jako je propan-2-ol; z ketonu, jako je aceton; z esteru, jako je ethylacetát.' z etheru, jako je tetrahydrofuran; z vody; nebo ze směsi těchto rozpouštědel. Zlepšeného výtěžku soli lze dosáhnout odpařením části nebo veškerého rozpouštědla nebo krystalizaci za zvýšené teploty, následované řízeným chladnutím, popřípadě ve stupních. Pečlivé sledování teploty vylučování a očkování je možno použít ke zlepšení reprodukovatelnosti formy produktu.
Krystalizace může být vyvolána očkováním krystaly Draselné Soli nebo jejího solvátu, není to však nezbytné.
Sloučenina vzorce I se připravuje o sobě známými způsoby popsanými v literatuře (například evropský patentový spis číslo EP O 306228 a světový patentový spis číslo WO 94/05659).
Hydroxid draselný a teriární butoxid draselný jsou sloučen i ny obchodně dostupné.
Výrazem “Tonset se míní hodnota obecně stanovená diferenční snímací kalorimetrií a má význam obecně v oboru používaný, jak například vysvětluje Ford a Timmins (“Pharffiaceuti cal Thermal Analysis, Techniques and Applications”, 1989) jako teplota odpovídající průsečíku pretransitní základní čáry s extrapolovanou vůdčí mezí přeměny.
Výrazem “profylaxe stavu souvisejícího s diabetem mellitus se zde vždy míní léčbu stavů, jako je insulinová resistence, zhoršená snášenlivost glukózy, hyperinzulinemie a těhotenský diabet.
Diabetem mellitus se míní diabetes mellitus typu II.
Stavy související s diabetem zahrnují hyperglykemi i, inzul i novovou resistenei a obezitu. Dále patří ke stavům souvisejícím s diabetem hypertense, kardiovaskulární onemocnění, zvláště ateroskleróza, některé zažívací poruchy a zvláště regulace chuti a příjmu potravy u jedinců trpících poruchou spojenou s podvýživou, jako je anorexia nervosa a poruchami souvisejícími s přejídáním, jako je obezita a anorexia bulimia. K průvodním stavům souvisejícím s diabetem patří polycystický ovariální syndrom a steroidy vyvolaná inzulínová resistence.
Ke zde zahrnutým komplikacím stavů spojených s diabetem mellitus patří onemocnění ledvin, zvláště onemocnění ledvin související s vývojem diabetů typu II, jako jsou diabetická nefropatie, glomerulonefritida, glomelurální skleróza, nefrotický syndrom, hypertensivní nefroskleróza a konečné stadium • ·
• * · ledvinové nemoci.
Jak je uvedeno shora, mají sloučeniny podle vynálezu užitečné terapeutické vlastnosti. Vynález se proto týká Draselné Soli nebo jejího solvátů k použití jako účinné terapeutické 1átky.
Zvláště se vynález týká Draselné Soli nebo jejího solvátů k použití k léčení a/nebo k profylaxi diabetů mellitus, stavů souvisejících s diabetem mellitus a určitých komplikací.
Draselnou Sůl nebo její solvát je možno podávat jako takové, nebo s výhodou jako farmaceutický prostředek obsahující také farmaceuticky přijatelný nosič. Vhodné způsoby formulace Draselné Soli nebo jejího solvátů jsou obecně popsány pro sloučeninu vzorce I ve shora uvedených publikacích.
Vynález se také týká farmaceutického prostředku obsahujícího Draselnou Sůl nebo její solvát a příslušný farmaceuticky přijatelný nosič.
Draselná Sůl nebo její solvát se zpravidla podávají v jednotkových dávkovačích formách.
Účinná látka se může podávat jakoukoli vhodnou cestou, avšak obvykle se podává orální nebo parenterální cestou. K takovému podání se sloučeniny používá ve formě farmaceutického prostředku spolu s farmaceutickým nosičem, ředidlem a/nebo excipientem, přičemž přesná forma přirozeně závisí na způsobu podání.
Prostředky se připravují míšením a jsou vhodně se upravují pro orální, parenterální nebo topické podávání a mohou být ve formě tablet, kapslí, nebo kapalných prostředků, prášků, granulí, pastilek, rekonsti tutovátelných prášků, injektovatelných nebo infuzních roztoků nebo suspenzí, čípků a transdermálních prostředků. Přednost se dává orálnímu podávání, zvláště tvaro7 váným orálním prostředkům, jelikož se lépe hodí pro obecné použ i t í.
Tablety a kapsle pro orální podávání jsou obvykle v jednotkových dávkách a obsahuji vhodné excipienty jako plnidla, ředidla, tabletovací činidla, mazadla, desintegrátory, barviva, ochucovače a smáčedla. Tablety mohou být povlečeny způsoby v oboru dobře známými.
Vhodnými plnidly jsou celulóza, raannit, laktóza a ostatní podobná činidla. Vhodnými desintegranty jsou škrob polyvinylpyrrolidon a deriváty škrobu jako je natriumglykolát škrobu. Vhodným mazadlem je například stearát hořečnatý. Vhodným farmaceuticky přijatelným smáčedlem je natriumlaurylsulfát.
Pevné orální prostředky se mohou připravovat obvyklými způsoby například míšením, plněním a tabletováním. K rovnoměrnému rozdělení účinné látky v prostředcích obsahujících velká množství plnidel se může použít opakovaného míšení. Takové operace jsou ovšem v oboru dobře známy.
Orální kapalné prostředky mohou být ve formě vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo elixírů nebo mohou být v podobě suchého produktu pro rekonstituci s vodou nebo s jiným vhodným nosičem před použitím. Takové kapalné prostředky mohou obsahovat obvyklé přísady jako jsou suspenzacní činidla, například sorbit, sirup, methylcelulóza, želatina, hydroxyethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, gel stearátu hlinitého nebo hydrogenované jedlé tuky, emulgační činidla, například lecitin, sorbitanmonooleát, nebo akácie: nevodná pojidla (která mohou zahrnovat jedlé oleje), například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejové estery jako estery glycerinu, propylenglykol, nebo ethylakoho1: konzervační činidla, například methyl-p-hydroxybenzoát nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselinu sorbovou a popřípadě běžná ochucovací a barvicí činidla.
Pro parenterální podání se připravují tekuté jednotkové
dávky obsahující sloučeninu podle vynálezu a sterilní pojidlo. Sloučenina může být v závislosti na pojidle a koncentraci buď suspendovaná nebo rozpuštěná. Parenterální roztoky se normálně připravují rozpuštěním účinné látky v pojidle nebo filtrační sterilací před plněním do vhodných lékovek nebo ampulek a utěsněním. S výhodou se také v pojidle rozpouštějí adjuvanty, jako například lokální anestetika, konzervační a pufrovací činidla. Ke zlepšení stálosti může být prostředek po naplnění do lékovky zmrazen, přičemž se voda odstraní ve vakuu.
Parenterální suspenze se připravují v podstatě stejným způsobem s tou výjimkou, že se účinná látka suspenduje v pojidle místo rozpuštění a sterilizuje se vystavením působení ethylenoxidu před suspendováním ve sterilním pojidle. S výhodou se do prostředku přidává povrchově aktivní činidlo nebo smáčedlo k usnadnění rovnoměrného rozdělení účinné látky.
Jako obvykle jsou prostředky doplněny psaným nebo tištěným návodem pro použití v příslušné léčbě.
Zde použité označení farmaceuticky přijatelný zahrnuje sloučeniny, prostředky a přísady pro použití v humánní a ve veterinární medicíně, například farmaceuticky přijatelná sůl zahrnuje veterinárně přijatelnou sůl.
Vynález se týká dále způsobu ošetřování a/nebo profylaxe diabetů mellitus, stavů souvisejících s diabetem mellitus a s některými komplikacemi u lidí i u jiných savců, který spočívá v podávání účinného, netoxického množství Draselné Soli nebo jejího solvátů lidem nebo jiným savcům v případě potřeby.
Účinná látka se s výhodou může podávat jako shora definovaný farmaceutický prostředek, který vynález zvláště zahrnuje.
Vynález se dále týká použití Draselné Soli nebo jejího solvátů k výrobě léčiv k ošetřování a/nebo k profylaxi diabetů
mellitus, stavů souvisejících s diabetem mellitus a některých kompli kácí.
Při ošetřování a/nebo profylaxi diabetů mellitus, stavů souvisejících s diabetem mellitus a některých jeho komplikací se může Draselná Sůl nebo její solvát brát v množství k poskytnutí sloučeniny vzorce I ve vhodných dávkách, jak jsou popsány literatuře (například evropský patentový spis číslo EP O 306228, světový patentový spis číslo WO 94/05659 nebo WO 98/ 55122).
Jednotkové dávkovači prostředky podle vynálezu obsahují Draselnou Sůl nebo její farmaceuticky přijatelný solvát v množství poskytujícím až 12 mg, včetně 1 až 12 mg například 2 až 12 mg sloučeniny vzorce I, obzvláště 2 až 4 mg, 4 až 8 mg, nebo 8 až 12 mg sloučeniny vzorce I, například 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 nebo 12 mg sloučeniny vzorce I. Zvláště se vynález týká farmaceutického prostředku obsahujícího Draselnou Sůl nebo její solvát a farmaceuticky přijatelný nosič, přičemž Draselná sůl nebo její farmaceuticky přijatelný solvát je obsažen v množství poskytujícím 1, 2, 4 až 8, nebo 8 až 12 mg sloučeniny vzorce I: například 1 mg sloučeniny vzorce I: 2 mg sloučeniny vzorce I; 4 mg sloučeniny vzorce I: 8 mg sloučeniny vzorce Ií nebo 12 mg sloučeniny vzorce I.
Vynález se týká také farmaceutického prostředku obsahujícího Draselnou Sůl nebo její farmaceuticky přijatelný solvát v kombinaci s jedním nebo s několika jinými antidiabetickými činidly a popřípadě farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález se týká také způsobu ošetřování a/nebo profylaxe diabetů mellitus, stavů souvisejících s diabetem mellitus a některých jeho komplikací lidí nebo jiných savců, který spočívá v podávání účinného netoxického množství Draselné Soli nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu v kombinaci s jedním nebo s několika jinými antidiabetickými činidly.
Vynález se týká dále použití účinného množství Draselné Soli nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu v kombinaci s jedním nebo s několika jinými antidiabetickými činidly pro výrobu léků k léčení a/nebo k profylaxi diabetů mellitus, stavů souvisejících s diabetem mellitus a jeho některých kompl ikácí.
V uvedených způsobech léčení zahrnuje podávání Draselné Soli nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu a jiných antidiabetických činidel společné podávání nebo následné podávání účinných látek.
Vhodně jsou v uvedených prostředcích, včetně jednotkových dávek, nebo při ošetřování Draselná Sůl nebo její farmaceuticky přijatelný solvát obsaženy v množství poskytujícím až 12 mg, včetně 1 až 12 mg, například 2 až 12 mg sloučeniny vzorce I, zvláště 2 až 4 mg, 4 až 8 mg, nebo 8 až 12 mg sloučeniny vzorce I, například 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 nebo 12 mg sloučeniny vzorce I nebo 4 až 8 nebo 8 až 12 mg sloučeniny vzorce I. Například jsou ve shora uvedených prostředcích, včetně jednotkových dávek, nebo při ošetřování Draselná Sůl nebo její farmaceuticky přijatelný solvát obsaženy v množství poskytujícím 1 mg sloučeniny vzorce I; Draselná Sůl nebo její farmaceuticky přijatelný solvát obsaženy v množství poskytujícím 2 mg sloučeniny vzorce I; Draselná Sůl nebo její farmaceuticky přijatelný solvát obsaženy v množství poskytujícím 3 mg sloučeniny vzorce I; Draselná Sůl nebo její farmaceuticky přijatelný solvát obsaženy v množství poskytujícím 4 mg sloučeniny vzorce I: nebo Draselná Sůl nebo její farmaceuticky přijatelný solvát obsaženy v množství poskytujícím 8 mg sloučeniny vzorce I.
Jiná vhodná antidiabetická činidla se vhodně volí ze souboru zahrnujícího biguanidy, sulfonylmočoviny a alfa glukosidázové inhibitory. Jiným antidiabetickým činidlem je s výhodou biguanid. Dalším jiným antidiabetickým činidlem je s výhodou
sulfonylmočovína. Dalším jiným antidiabetickým činidlem je s výhodou alfa g1úkosidázový inhibitor. Vhodná antidiabetická činidla jsou popsána ve světových patentových spisech číslo WO 98/57649, W098/57634, WO 98/57635, W098/57636, W099/O3477 a WO
99/03476, na které se zde poukazuje.
Při shora uvedeném ošetřování se nezjistily v případě sloučemin podle vynálezu žádné škodlivé toxikologické jevy.
Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují, následující příklady praktického provedení a připojené výkresy. Procenta jsou míněna hmotnostně, pokud není uvedeno jinak.
Seznam obrázků na výkresech
Na obr. 1 je infračervené spektrum draselné soli.
Na ose x je vlnová délka, na ose y % prostupu.
Na obr. 2 je Ramanovo spektrum draselné soli.
Na ose x je Ramanův posun, na ose y Ramanova intenz i ta.
Na obr. 3 je obrazec rentgenové práškové difrakce draselné so1 i .
Na ose x je 2-theta stupnice, na ose y Sqr (počty).
Na obr. 4 je v pevném stavu spektrum 13C NMR draselné soli.
Příklady provedení
Příklad 1
Draselná sůl 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl 3 thiazolidin-2,4-dionu
Roztok hydroxidu draselného (0,56 g) ve vodě (5 ml) se přidá do míchaného roztoku 5-[4-[2- ( N-methyl-N-(2-pyridyl)amino) ethoxylbenzyl3thiazolidin-2,4-dionu (3,0 g) v tetrahydrofue ránu (30 ml) při teplotě 50 C. Roztok se ochladí za míchání na teplotu 21 C během přibližně jedné hodiny, před odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku za získání 2,90 g draselné soli 5-C4-[2-(N-methy1-N - (2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazo1idin-2,4-dionu ve formě krystalické pevné látky.
Př í k1ad 2
Draselná sůl 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl ]thiazolidin-2,4-dionu
Míchaná suspenze 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxylbenzyl]thiazolidin-2,4-dionu (3,0 g) v acetonu (30 ml) se udržuje na teplotě zpětného toku před přidáním hydroxidu draselného (0,56 g) ve vodě (5 ml). Po pěti minutách se roztok β
vyčeří a teplota míchaného roztoku se sníží na 21 C během přibližně jedné hodiny. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 3,25 g 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyllamino) ethoxylbenzyl ] thiazol idin-2, 4-dionu ve formě krystalické pevné látky.
Příklad 3
Draselná sůl 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl ]thiazolidin-2,4-dionu
Roztok hydroxidu draselného (0,56 g) ve vodě (i ml) se přidá do míchané suspenze N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (3,0 g) v propan-2-olu (30 ml) při teplotě zpětného toku. Během pěti minut se roztok vyčeří před začátkem vytváření sraženiny. Během přibližně 90 minut se β
míchaná směs ochladí na teplotu 21 C. Pevná sraženina se odfiltruje, promyje se propan-2-olem (10 ml) a suší se 16 hodin ve vakuu za získání 3,14 g draselné soli 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu ve formě bílé krystalické pevné látky.
Teorie % : C 54,52, H 4,83, N 10,60, • · • · * · · ·· ··· ··
Nalezeno % : C 54,44, H 4,53, N 10,45
Iontovou chromatografií je stanoven obsah draslíkových iontů 9,9 % (očekáváno 9,9%).
Obsah vody (Karl Fisher): 0,2 %.
Příklad 4
Draselná sůl 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl ]thiazolidin-2,4-díonu terc-Butoxid draselný (1,41 g) se přidá do míchané suspenze 5-[4-[2-(N-methyl - N - (2-pyridyl)amino)ethoxy3benzyl]thiazo1idin-2,4-dionu (3,0 g) v ethylacetátu (30 ml) při teplotě zpětného toku. Míchaná směs se udržuje 15 minut na teplotě zpětného toku a pak se během jedné hodiny ochladí na teplotu o
C. Pevná sraženina se odfiltruje, promyje se ethylacetátem β
(10 ml) a suší se ve vakuu 72 hodin při teplotě 50 C za získání 3,30 g draselné soli 5-[4-E2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino) ethoxylbenzyl]thiazolidin-2,4-dionu ve formě bílé krystalické pevné látky.
Příklad 5
Draselná sůl 5-[4-[2-(N-fflethy1 -N-(2-pyridy1)amino)ethoxylbenzyl]thiazoli din-2, 4-dionu
Roztok hydroxidu draselného (4,71 g) ve vodě (5,0 ml) se přidá do míchané suspenze 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino) ethoxylbenzyl ] thi azol i din-2, 4-dionu (25,0 g) v propan-2-olu (250 ml) při teplotě zpětného toku. Míchaná směs se udržuje 15 minut na teplotě zpětného toku a během přibližně jedné hodiny e
se ochladí na teplotu 21 C. Pevná látka se odfiltruje, promyje se propan-2-olem (50 ml) a suší se 16 hodin ve vakuu při o
teplotě 60 C, čímž se získá draselná sůl 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (26,6 g) ve formě bílé krystalické pevné látky.
• ·
Charakteristické hodnoty produktu podle příkladu 3
Infračervené absorpční spektrum disperse produktu v minerálním oleji se získá za použití spektrometru Nicolet 710FT-IR při rozlišení 20/mm (Obr. 1). Tyto hodnoty se digitalisují v intervalech po 10/mm. Pásy se pozorují při 1668, 1605, 1596, 1559, 1537, 1512, 1504, 1424, 1311, 1263, 1247, 1224, 1206, 1199, 1178, 1156, 1061, 1008, 977, 964, 896, 830, 783, 764, 746, 731, 692, 663, 559, 510, 479 cm-1.
Infračervené spektrum pevného produktu se zaznamená za použití spektrometru Perkin-Elmer Spectrum One FT-IR opatřeného př i s1ušenstv i m ATR. Pásy se 1595, 1557, 1534, 1501, 1462, 1262, 1244, 1220, 1206, 1197, 1007, 977, 963, 922, 896, 829, cm - 1 .
| pozoruj i při 2924, | 2867, | 1667, |
| 1438, 1422, 1389, | 1364, | 1309, |
| 1178, 1155, 1106, | 1080, | 1060, |
| 782, 764, 746, 729, | 692, | 662 |
Ramanovo spektrum ( obr.
2) se zaznamená u vzorku ve zkumavce NMR za použití spektrometru Nicolet 960 E.S.P FT-Raman při rozlišení 40/mm s excitací z laseru Nd=VO4 (1064 mm) s výkonem 400 mW. Pásy se 2900, 2868, 1663, 1611, 1275, 1206, 1179, 1158, 750, 726, 663, 633, 480, pozorují při 3068, 3055, 3012, 2925, 1560, 1463, 1439, 1424, 1387, 1313,
1099, 1057, 977, 923, 897, 842, 783,
405, 347 cm-1.
Obrazec rentgenového práškového difraktometru produktu (obr. 3) je zaznamenán za následujících akvizičních podmínek: Měděná anoda, napětí generátoru 40 kV, proud generátoru 40 mA, výchozí úhel 2,0 2Θ, konečný úhel 35,0 2Θ, krok 0,02 2Θ, trvání kroku 2,5 sekundy. Charakteristické úhly XRPD a relativní intensity jsou uvedeny v tabulce I.
• · · · • · · • · · · • · · • · · · · ·
Tabulka I
| Úhel | Rel. intensita |
| 2-Theta ° | % |
| 3/1 | 100 |
| 6,2 | 13 |
| 9,3 | 13,2 |
| 12,1 | 0,8 |
| 12,5 | 3,1 |
| 12,9 | 1 |
| 13,5 | 1,3 |
| 14,3 | 8 |
| 15,2 | 35,9 |
| 15,6 | 2,9 |
| 16,3 | 1,4 |
| 17,4 | 0,9 |
| 18,5 | 3,6 |
| 18,8 | 10,5 |
| 19,8 | 2,9 |
| 20,1 | 2,9 |
| 20,5 | 2,4 |
| 21,1 | 6,2 |
| 21,7 | 1,3 |
| 22,4 | θ,3 . |
| 23,3 | 11,3 |
| 23,8 | 7,3 |
| 24,2 | 8,4 |
| 24,9 | 2,9 |
| 25,5 | 3j2 |
| 26,6 | 4,4 |
| 27,1 | . 9,9 |
| 28,0 | 5,8 |
| 28,4 | 4,5 |
| 29,6 | 4,3 |
| 29,9 | 2,6 |
| 30,9 | 6,1 |
| 32,1 | 10,1 |
| 32,8 | 2,5 |
| 33,2 | 7,3 |
| 34,5 | y |
Spektrum NMR produktu v pevném stavu (obr. 4) je zaznamenáno přístrojem Bruker AMX360 pracujícím při frekvenci 90,55 MHz. Pevná látka se umístí do 4 mm oxidu zirkoničitého MAS rotoru opatřeného krytem Kel-F a rotor spuštěn při přibližně 10 kHz. Spektrum13C MAS se získá přepolováním z Hartmann-Hahn vhodných protonů (CP kontaktní doba 3 ms, opakovači doba 15 s) a protony se odpojují během akvizice pomocí dvoupulsní fázově modulované (TPPM) kompozitové sekvence. Chemické posuny se externě promítají do karboxy1átového signálu glycinu při 176,4 ppm vůči TMS a pozorují se při 38,8, 49,7, 64,3, 66,7, 103,9,
110,9, 118,1, 129,1, 131,1, 132,4, 136,2, 148,3, 158,6, 191,1,
196,3 ppm.
Vlastnosti Draselné Soli zaznamenané pro produkt podle příkladu 5
Stálost Draselné Soli v pevném stavu
Stálost (stabilita) drogy se stanoví uskladněním přibližně β
1,0 g materiálu ve skleněné lahvičce a) při 40 C/75% relativní vlhkosti (RH), otevřeným vystavením po dobu jednoho měsíce o
a b) při 50 C za uzavření po dobu jednoho měsíce. Materiál se přezkoumá chromatograf i i HPLC na konečný obsah produktů odbourán i v obou př i pádech.
o
a) při 40 C/75% RH: nepozoruje se žádné významné odbourání (zkouška HPLC 101% počátečního stavu).
o
b) při 50 C: nepozoruje se žádné významné odbourání (zkouška HPLC 99% počátečního stavu).
Rozpustnost Draselné Soli
Rozpustnost Draselné Soli se stanoví postupným přidáváním 1 až 1000 ml vody do přibližně 100 mg drogy až do jejího rozpuštění. Vizuální rozpustnost se potvrzuje chromatografíi HPLC nasyceného roztoku. Rozpustnost: je vyšší než 100 mg/ml.
Teplota tání Draselné Soli
Teplota tání Draselné Soli se stanoví způsobem popsaným v U.S. Fharmacopoeia, USP 23, 1995, <741> melting range or temperature, Proceduře Class Ia pomocí tavícího přístroje Buchi 545. Teplota tání: 196,4 až 200,6 C.
Tonset Draselné Soli
Teplota Tonset drogy se stanoví diferenční snímací kalorimetrií za použití přístroje Perkin-Elmer DSC7.
β o
Tonset (1O C/ffiin, uzavřená miska): 205 C.
Průmyslová využitelnost
Draselná sůl 5-C4-[2-(ří-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl3thiazolidin-2,4-dionu, která je pro svou vysokou stabilitu, vysokou teplotu tání a velmi dobrou rozpustnost ve vodě vhodná pro provozní výrobu Farmaceutických prostředků a pro mletí. Ekonomicky ji lze provozně vyrábět za dosahování reprodukovatelných výsledků.
Claims (14)
- Draselná sůl 5-[4-[2-(N-methy1-N-(2-pyridyl)amino)ethoxylbensyl3thiazolidin-2,4-dionu nebo její farmaceuticky přijatelný solvát mající (i) infračervené spektrum v podstatě podle obr. 1, (ii) Ramanovo spektrum v podstatě podle obr. 2, (iii) obrazec rentgenové práškové difrakce (XRPD) v podstatě podle tabulky I nebo obr. 3, (iv) v pevném stavu spektrum 13C NMR v podstatě podle obr. 4, o(v) teplotu tání v rozmezí 194 až 201 C.
- 2. Draselná sůl podle nároku 1 mající jednu nebo několik následujících charakteristik (i) infračervených spekter v podstatě podle obr. 1.(ii) Ramanových spekter v podstatě podle obr. 2.(iii) obrazců rentgenové práškové difrakce (XRPD) v podstatě podle tabulky I nebo obr.3.(iv) spekter 13C NMR v pevném stavu v podstatě podle obr.4.
- 3. Draselná sůl podle nároku 1 ve formě pevných dávek.
- 4. Draselná sůl podle nároku 1 nebo 2 ve formě mleté hmoty.
- 5. Farmaceutický prostředek obsahující draselnou sůl 5-[4C 2 - (N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy!benzyl3 thiazolidin-2,4-dionu označovanou jako Draselná Sůl nebo její farmaceuticky přijatelný solvát podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahuje Draselnou Sůl v množství poskytujícím 1, 2,3, 4, 4 až 8 nebo 8 až 12 mg 5-[4-[2-(N-fflethyl-N-(2-pyridyllamino) ethoxylbenzyl]thiazolidin-2,4-dionu a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 6. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že obsahuje Draselnou Sůl nebo je její farmaceuticky přijatelný solvát v množství poskytujícím 1, 2, • ·3 nebo 4 mg 5-[4-[2-(N-methy1 -N-(2-pyridyl)amino)ethoxy3benzyl 3 thiazolidin-2,4-dionu.
- 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že obsahuje Draselnou Sůl nebo je její farmaceuticky přijatelný solvát v množství poskytujícím 2 mg 5-[4-[2-(N-methyl - N - (2-pyridyl)amino)ethoxylbenzyl3 thiazoli din-2,4-dionu.
- 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že obsahuje Draselnou Sůl nebo je její farmaceuticky přijatelný solvát v množství poskytujícím 4 mg 5-[4-[2-(N-methyl - N - (2-pyri dyl)amino)ethoxylbenzyl3 thiazoli din-2,4-dionu.
- 9. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že poskytujícím 8 mg 5-[4-[2-(N-methyl- N - (2-pyr idyl)amino)ethoxylbenzyl]thiazolidin-2,4-dionu.
- 10. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje draselnou sůl 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyri dyl)amino)ethoxylbenzyl3thiazolidin-2, 4-dionu nebo jej i farmaceuticky přijatelný solvát v kombinaci s alespoň jedním dalším antidiabetickým činidlem a popřípadě farmaceuticky přijatelný nos i č.
- 11. Způsob ošetřování a nebo profylaxe diabetů mellitus, stavů souvisejících s diabetem mellitus a určitých jeho komplikací u lidí nebo jiných savců, vyznačující se tím, že se lidem nebo jiným savcům, kteří to potřebují, podává účinné netoxické množství draselné soli 5-[4-[2-(N-methyl - N - < 2-pyridyl)amino)ethoxylbenzyl3 thiazolidin-2, 4-dionu nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvýtu poskytující 1, 2,3, 4, 4 až 8 nebo 8 až 12 mg 5-[4-E2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxylbenzyl3 thiazolidin-2,4-dionu.• ·
- 12. Způsob ošetřování a nebo profylaxe diabetů mellitus, stavů souvisejících s diabetem mellitus a určitých jeho komplikací u lidí nebo jiných savců, vyznačující se t í m, že se lidem nebo jiným savcům, kteří to potřebují, podává účinné netoxické množství draselné soli 5-[4-[2-íN-methy 1 - N - (2-pyridyl)amino)ethoxy3benzyl3 thi azoli din-2, 4-di onu nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátů v kombinaci s alespoň jedním dalším antidiabetickým činidlem.
- 13. Draselná sůl 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy3benzyl3thiazolidin-2,4-dionu nebo její farmaceuticky přijatelný solvát pro použití jako terapeuticky účinné látky poskytující 1, 2, 3, 4, 4 až 8 nebo 8 až 12 mg 5-[4-[2-íN-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy!benzyl3 thiazolidin-2,4-dionu.
- 14. Použití draselné soli 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxylbenzyl3thiazolidin-2,4-dionu nebo jejího solvátů k výrobě léčiv k ošetřování a/nebo k profylaxi diabetů mellitus, stavů souvisejících s diabetem mellitus a určitých jeho komplikací poskytujících 1, 2, 3, 4, 4 až 8 nebo 8 až 12 mg 5-[4-[2-( N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxylbenzyl3 thiazolidin-2,4-dionu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0023970.7A GB0023970D0 (en) | 2000-09-29 | 2000-09-29 | Novel pharmaceutical |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2003849A3 true CZ2003849A3 (cs) | 2004-03-17 |
Family
ID=9900427
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2003849A CZ2003849A3 (cs) | 2000-09-29 | 2001-09-28 | Derivát thiazolidindionu a jeho použití jako antidiabetika |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040038968A1 (cs) |
| EP (2) | EP1325000B1 (cs) |
| JP (1) | JP2004509960A (cs) |
| KR (2) | KR100822135B1 (cs) |
| CN (2) | CN101961333A (cs) |
| AP (1) | AP1841A (cs) |
| AT (1) | ATE368038T1 (cs) |
| AU (2) | AU9203401A (cs) |
| BG (1) | BG107678A (cs) |
| BR (1) | BR0114364A (cs) |
| CA (1) | CA2423978A1 (cs) |
| CY (1) | CY1107767T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ2003849A3 (cs) |
| DE (1) | DE60129576T2 (cs) |
| DK (1) | DK1325000T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ3481A1 (cs) |
| EA (1) | EA005110B1 (cs) |
| EC (1) | ECSP034529A (cs) |
| ES (1) | ES2290169T3 (cs) |
| GB (1) | GB0023970D0 (cs) |
| HK (1) | HK1058192A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0301199A3 (cs) |
| IL (2) | IL155140A0 (cs) |
| MA (1) | MA25913A1 (cs) |
| MX (1) | MXPA03002867A (cs) |
| NO (2) | NO324970B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ524932A (cs) |
| OA (1) | OA12400A (cs) |
| PL (1) | PL361157A1 (cs) |
| PT (1) | PT1325000E (cs) |
| SK (1) | SK3792003A3 (cs) |
| UA (1) | UA76121C2 (cs) |
| WO (1) | WO2002026736A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200302438B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU225919B1 (en) * | 1999-12-18 | 2007-12-28 | Richter Gedeon Nyrt | Thiazolidine-derivatives, process for their preparation pharmaceutical and intermediates |
| HUP0800755A2 (en) | 2008-12-11 | 2010-09-28 | Richter Gedeon Nyrt | Crystalline forms of rosiglitazone |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5521201A (en) * | 1987-09-04 | 1996-05-28 | Beecham Group P.L.C. | Method for treatment of atherosclerosis |
| ATE186724T1 (de) * | 1987-09-04 | 1999-12-15 | Beecham Group Plc | Substituierte thiazolidindionderivate |
| GB9124513D0 (en) * | 1991-11-19 | 1992-01-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| GB9308487D0 (en) * | 1993-04-23 | 1993-06-09 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| GB9712866D0 (en) * | 1997-06-18 | 1997-08-20 | Smithkline Beecham Plc | Novel method of treatment |
| GB9723295D0 (en) * | 1997-11-04 | 1998-01-07 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| CN1183130C (zh) * | 1999-09-24 | 2005-01-05 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 噻唑烷类衍生物及其医药用途 |
| HU225919B1 (en) * | 1999-12-18 | 2007-12-28 | Richter Gedeon Nyrt | Thiazolidine-derivatives, process for their preparation pharmaceutical and intermediates |
-
2000
- 2000-09-29 GB GBGB0023970.7A patent/GB0023970D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-09-28 PL PL36115701A patent/PL361157A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-09-28 HU HU0301199A patent/HUP0301199A3/hu unknown
- 2001-09-28 CN CN2010100046806A patent/CN101961333A/zh active Pending
- 2001-09-28 MX MXPA03002867A patent/MXPA03002867A/es active IP Right Grant
- 2001-09-28 ES ES01972254T patent/ES2290169T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 CN CN01816563XA patent/CN1620453B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-28 IL IL15514001A patent/IL155140A0/xx unknown
- 2001-09-28 KR KR1020037004496A patent/KR100822135B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 EP EP01972254A patent/EP1325000B1/en not_active Revoked
- 2001-09-28 BR BR0114364-6A patent/BR0114364A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-09-28 EP EP07105370A patent/EP1795531A1/en not_active Withdrawn
- 2001-09-28 KR KR1020077018614A patent/KR20070089258A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-09-28 OA OA1200300091A patent/OA12400A/en unknown
- 2001-09-28 CA CA002423978A patent/CA2423978A1/en not_active Abandoned
- 2001-09-28 AP APAP/P/2003/002766A patent/AP1841A/en active
- 2001-09-28 WO PCT/GB2001/004346 patent/WO2002026736A1/en active IP Right Grant
- 2001-09-28 NZ NZ524932A patent/NZ524932A/en unknown
- 2001-09-28 AU AU9203401A patent/AU9203401A/xx active Pending
- 2001-09-28 DZ DZ013481A patent/DZ3481A1/fr active
- 2001-09-28 JP JP2002531120A patent/JP2004509960A/ja active Pending
- 2001-09-28 AT AT01972254T patent/ATE368038T1/de active
- 2001-09-28 DE DE60129576T patent/DE60129576T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 PT PT01972254T patent/PT1325000E/pt unknown
- 2001-09-28 DK DK01972254T patent/DK1325000T3/da active
- 2001-09-28 AU AU2001292034A patent/AU2001292034B2/en not_active Ceased
- 2001-09-28 UA UA2003032736A patent/UA76121C2/uk unknown
- 2001-09-28 US US10/381,497 patent/US20040038968A1/en not_active Abandoned
- 2001-09-28 SK SK379-2003A patent/SK3792003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-09-28 EA EA200300423A patent/EA005110B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 CZ CZ2003849A patent/CZ2003849A3/cs unknown
-
2003
- 2003-03-26 BG BG107678A patent/BG107678A/bg unknown
- 2003-03-27 IL IL155140A patent/IL155140A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-03-28 NO NO20031434A patent/NO324970B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-03-28 ZA ZA200302438A patent/ZA200302438B/en unknown
- 2003-03-28 EC EC2003004529A patent/ECSP034529A/es unknown
- 2003-03-28 MA MA27077A patent/MA25913A1/fr unknown
- 2003-12-23 HK HK03109359A patent/HK1058192A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-10-16 CY CY20071101336T patent/CY1107767T1/el unknown
- 2007-10-31 NO NO20075507A patent/NO20075507L/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK286399B6 (sk) | V podstate nehydratovaná a nehygroskopická alebo iba mierne hygroskopická hydrochloridová soľ 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2- pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu, spôsob jej prípravy, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie | |
| SK286427B6 (sk) | Polymorfná forma soli 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2- pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu s kyselinou maleínovu, spôsob jej prípravy, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie | |
| KR20020028873A (ko) | 티아졸리딘디온 유도체 및 항당뇨병제로서 그의 용도 | |
| CZ2003849A3 (cs) | Derivát thiazolidindionu a jeho použití jako antidiabetika | |
| US20070185167A1 (en) | Sodium salts of 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione | |
| CZ2003316A3 (en) | Tartrate salts of thiazolidinedione derivative | |
| CZ2003615A3 (cs) | Hydrochloridová sůl 5- [4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu | |
| EP1305311B1 (en) | Tartrate salt of thiazolidinedione derivative | |
| WO2003050113A1 (en) | Hydrogensulfate salt of 5-'4-'2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy!benzyl!thia zolidine-2,4-dione | |
| KR20030007918A (ko) | 당뇨병 치료용 티아졸리딘디온 염 | |
| CZ20024029A3 (cs) | Hydrojodid 5-(4-(2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy)-benzyl)thiazolidin-2,4-dionu jako léčivo | |
| EP1307448A1 (en) | Tartrate salts of thiazolidinedione derivative | |
| WO2003050112A1 (en) | Toluenesulfonate hydrates of a thiazolidinedione derivative | |
| AU2001292028A1 (en) | Sodium salts of 5-'4-'2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione | |
| CZ2003315A3 (cs) | Derivát thiazolidindionu ve formě soli kyseliny vinné | |
| WO2003053965A1 (en) | Salicylate salt of a thiazolidinedione derivative | |
| WO2003050116A1 (en) | A 5(-4-(2-(n-methyl-n-(2-pyridil)amino)ethoxy)benzyl)thiazolidine-2,4-dione (i) 10-camphorsulphonic acid salt and use against diabetes mellitus | |
| WO2003053963A1 (en) | Novel pharmaceutical | |
| WO2003050111A1 (en) | Toluenesulfonate salts of a thiazolidinedione derivative |