SK286399B6 - V podstate nehydratovaná a nehygroskopická alebo iba mierne hygroskopická hydrochloridová soľ 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2- pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu, spôsob jej prípravy, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie - Google Patents

V podstate nehydratovaná a nehygroskopická alebo iba mierne hygroskopická hydrochloridová soľ 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2- pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu, spôsob jej prípravy, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie Download PDF

Info

Publication number
SK286399B6
SK286399B6 SK1330-2002A SK13302002A SK286399B6 SK 286399 B6 SK286399 B6 SK 286399B6 SK 13302002 A SK13302002 A SK 13302002A SK 286399 B6 SK286399 B6 SK 286399B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
pyridyl
ethoxy
benzyl
methyl
amino
Prior art date
Application number
SK1330-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK13302002A3 (sk
Inventor
Andrew Simon Craig
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of SK13302002A3 publication Critical patent/SK13302002A3/sk
Publication of SK286399B6 publication Critical patent/SK286399B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Hydrochlorid 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]- benzyl]tiazolidín-2,4-diónu poskytuje infračervené spektrum s píkmi pri približne 1745, 1516, 1257, 1056 a 803 cm-1, poskytuje záznam röntgenovej práškovej difrakčnej analýzy s difrakčnými maximami pri približne 10,1, 13,4, 17,2, 22,2 a 29,4 °2théta a/alebo poskytuje Ramanovo spektrum, obsahujúce píky pri približne 1314, 1242, 1185, 918 a 404 cm-1.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka v podstate nehydratovanej a nehygroskopickej alebo iba mierne hygroskopickej hydrochloridovej soli 5-[4-[2-(A'’-metyl-A'-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónii, spôsobu jej prípravy, farmaceutického prostriedku s jej obsahom a jej použitia v medicíne.
Doterajší stav techniky
Európska patentová prihláška, zverejnená pod číslom 0 306 228 sa týka určitých tiazolidíndiónových derivátov, pri ktorých sa zistilo, že majú hypoglykemické a hypolipidemické účinky. Zlúčenina z príkladu 30 v EP 0 306 228 je 5-[4-[2-(jV-metyl-/V-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión (v ďalšom texte označovaná „Zlúčenina I“).
Medzinárodná patentová prihláška, zverejnená pod číslom WO 94/05659, opisuje niektoré soli zlúčenín z EP 0 306 228, najmä soľ kyseliny maleínovej.
Teraz sa zistilo, že Zlúčenina I tvorí novú, nesolvátovanú hydrochloridovú soľ (v ďalšom označovanú „Hydrochlorid“), ktorá je veľmi stála a preto vhodná na hromadnú prípravu a manipuláciu. Uvedený Hydrochlorid sa označuje ako nehygroskopický a ako dobre rozpustný. Hydrochlorid je navyše stály vo vodnom roztoku a nedisociuje v ňom. Možno ho pripraviť účelným, ekonomickým a reprodukovateľným spôsobom, ktorý je mimoriadne vhodný na výrobu vo veľkom.
Uvedený nový Hydrochlorid má tiež užitočné farmaceutické vlastnosti a je indikovaný najmä ako užitočný na liečenie a/alebo profylaxiu diabetes mellitus, stavov spojených s diabetes mellitus a niektorých komplikácií spojených s diabetes mellitus.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je hydrochlorid 5-[4-[2-(/V-metyl-/V-(2-pyridyl)amino)-etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu, charakterizovaný tým, že (i) poskytuje infračervené spektrum s píkmi pri približne 1745,1516, 1257, 1056 a 803 cm’1;
(ii) poskytuje záznam rôntgenovej práškovej difrakčnej analýzy (XRPD) s difrakčnými maximami pri približne 10,1, 13,4,17,2, 22,2 a 29,4 °20; a/alebo (iii) poskytuje Ramanovo spektrum, obsahujúce piky pri približne 1314, 1242, 1185, 918 a 404 cm’1.
Vo výhodnom uskutočnení uvedený hydrochlorid poskytuje infračervené spektrum v podstate zhodné s obrázkom 1.
Vo výhodnom uskutočnení uvedený Hydrochlorid poskytuje difrakčný práškový rôntgenový záznam (XRPD) v podstate zhodný s obrázkom 2.
V ďalšom uskutočnení uvedený Hydrochlorid poskytuje Ramanovo spektrum v podstate zhodné s obrázkom 3.
Vynález poskytuje Hydrochlorid izolovaný v čistej forme alebo zmiešaný s inými látkami.
Tak v jednom uskutočnení sa vynález týka Hydrochloridu v izolovanej forme.
V ďalšom uskutočnení sa vynález týka Hydrochloridu v čistej forme.
V ešte ďalšom uskutočnení sa vynález týka Hydrochloridu v kryštalickej forme.
Ako je uvedené, Hydrochlorid nie je hygroskopický.
Vynález ďalej zahŕňa v podstate nehydratovanú a nehygroskopickú (alebo iba mierne hygroskopickú) hydrochloridovú soľ 5-[4-[2-(/V-metyl-JV-(2-pyridyl)amino)etoxy]-benzyl]tiazolidín-2,4-diónu.
Vynález zahŕňa tiež spôsob prípravy Hydrochloridu, v ktorom 5-[4-[2-(A-metyl-/V-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión (Zlúčenina I) alebo jeho soľ, výhodne dispergovaný alebo rozpustený vo vhodnom rozpúšťadle reaguje so zdrojom chlorovodíka; z reakčného prostredia sa Hydrochlorid potom získa bežným spôsobom.
Reakcia sa výhodne uskutoční v bezvodých podmienkach, napríklad v suchej dusíkovej atmosfére.
Vhodné rozpúšťadlo je alkanol, napríklad propán-2-ol, alebo uhľovodík, napríklad toluén, ketón, napríklad acetón, ester, napríklad octan etylnatý, éter, napríklad tetrahydrofurán, nitril, napríklad acetonitril, alebo halogenovaný uhľovodík, napríklad dichlórmetán.
Zvyčajným zdrojom chlorovodíka je roztok chlorovodíka v príslušnom rozpúšťadle, zvyčajne v reakčnom rozpúšťadle, napríklad v propán-2-ole. Alternatívnym zdrojom chlorovodíka môže byť koncentrovaná kyselina chlorovodíková alebo vodné roztoky koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, ktoré boli príslušne zriedené na získanie vyžadovaného produktu, ale výhodná je koncentrovaná kyselina chlorovodíková.
Hydrochlorid možno pripravovať v uvedených reakčných podmienkach v prítomnosti malého množstva vody, ale ako už bolo uvedené, reakcia sa výhodne uskutoční bez prítomnosti vody.
Reakcia sa zvyčajne uskutoční pri teplote okolia alebo pri zvýšenej teplote, hoci na prípravu možno využiť ktorúkoľvek vhodnú teplotu, pri ktorej sa získa vyžadovaný produkt. Výhodná teplota je v rozmedzí od 20 do 120 °C, napríklad 30 °C až 80 °C, napríklad 70 °C.
Získanie vyžadovanej zlúčeniny všeobecne zahŕňa kryštalizáciu z príslušného rozpúšťadla, bežne z reakčného rozpúšťadla, zvyčajne ochladením na teplotu v rozmedzí od 0 °C do 40 °C, napríklad na 20 °C.
V jednom výhodnom uskutočnení získanie Hydrochloridu zahŕňa počiatočné ochladenie na prvú teplotu, ako je 35 °C až 70 °C, výhodne 50 °C až 60 °C, čím sa dosiahne počiatočná kryštalizácia a potom ochladenie na druhú teplotu, vhodne na teplotu v rozmedzí od 0 °C do 40 °C na dokončenie kryštalizácie.
Kryštalizáciu možno iniciovať tiež očkovaním kryštálmi Hydrochloridu, ale nie je to nevyhnutné.
Zlúčenina I sa pripraví známymi spôsobmi, napríklad spôsobmi uvádzanými v EP 0 306 228 a WO 94/05659. Zverejnenia EP 0 306 228 a WO94/05659 sa tu zahŕňajú týmto odkazom.
Slovné spojenie „profylaxia stavov spojených s diabetes mellitus“ tu zahŕňa liečenie stavov, ako je inzulínová rezistencia, zhoršená glukózová tolerancia, hyper-inzulinémia a gestačný diabetes.
Výrazy týkajúce sa hygroskopickosti sa tu používajú v zhode so známymi kritériami, ako sa uvádzajú v: Callahan C. J. a ďalší, Drug Development and Industrial Pharmacy 8(3), 355 až 369 (1982), kde sa hygroskopickosť vyjadruje v % prírastku hmotnosti skúšanej látky, uloženej v prostredí s definovanými podmienkami teploty a vlhkosti (25 °C, 75 % relatívnej vlhkosti), pričom skúšaná látka sa ponechá v prostredí až do ustálenia hmotnosti; používajú sa nasledujúce kritéria hodnotenia:
% prírastku hmotnosti Označenie/klasifikácia
<2% nehygroskopická látka
2 až 10 % mierne hygroskopická
10 až 20 % stredne hygroskopická
> 20 % veľmi hygroskopická
Aby sa predišlo pochybnostiam v používaní výrazov „nehygroskopický“, „mierne hygroskopický“, „stredne hygroskopický“ a „veľmi hygroskopický“, tieto výrazy tu majú významy podľa uvedených kritérií.
Ďalej, výraz „mierne hygroskopický“ môže znamenať označenie zlúčeniny s prírastkom hmotnosti v uvedených podmienkach najmä od 2 do 9 %, 2 až 8 %, 2 až 7 %, 2 až 6 %, 2 až 5 %, 2 až 4 % a 2 až 3 %.
Výraz diabetes mellitus výhodne znamená typ II diabetes mellitus.
Stavy spojené s diabetes zahŕňajú hyperglykémiu, inzulínovú rezistenciu a obezitu. Ďalšie stavy spojené s diabetes zahŕňajú vysoký tlak, srdcovocievne ochorenia, najmä aterosklerózu, niektoré poruchy trávenia, najmä ovládanie chuti a príjmu potravy u subjektov trpiacich poruchami spojených s podvýživou, ako je anorexia nervosa a poruchami spojenými s prejedaním, ako je obezita a anorexia bulímia. Ďalšie stavy spojené s diabetes zahŕňajú polycystický ovariálny syndróm a steroidmi vyvolanú inzulínovú rezistenciu.
Komplikácie stavov spojených s diabetes mellitus tu zahŕňajú ochorenia obličiek, najmä choroby obličiek spojené s vznikom typu II diabetes mellitus včítane diabetickej nefropatie, glomeruloneftitídy, glomerulámej sklerózy, nefrotického syndrómu, hypertenznej nefŕosklerózy a koncový stupeň obličkového ochorenia.
Už bolo uvedené, že zlúčenina podľa tohto vynálezu má užitočné terapeutické vlastnosti. Vynález preto zahŕňa použitie Hydrochloridu ako účinnej terapeutickej látky.
Podrobnejšie, vynález zahŕňa použitie Hydrochloridu na liečenie a/alebo profylaxiu diabetes mellitus, stavov spojených s diabetes mellitus a niektorých jej komplikácií.
Hydrochlorid možno podávať per se alebo výhodne ako farmaceutický prostriedok obsahujúci tiež farmaceutický prípustný nosič. Formulácia Hydrochloridu je vo všeobecnosti rovnaká, aká sa uvádza pre Zlúčeninu I v uvedených publikáciách.
Podľa uvedeného vynález ďalej zahŕňa farmaceutický prostriedok obsahujúci Hydrochlorid a farmaceutický prípustný nosič.
Hydrochlorid sa bežne podáva v jednotkovej dávkovej forme.
Účinnú zlúčeninu možno podávať ktorýmkoľvek vhodným spôsobom, ale zvyčajne perorálne alebo parenterálne. Na uvedené použitia sa zlúčenina normálne použije vo forme farmaceutického prostriedku v spojení s farmaceutickým nosičom, riedidlom a/alebo pomocnou látkou, hoci presná forma prostriedku bude prirodzene závisieť od spôsobu podávania.
Prostriedky sa pripravia zmiešaním a sú vhodne prispôsobené na perorálne, parenterálne alebo topikálne podávanie a samy osebe môžu byť vo forme tabliet, kapsúl, tekutých perorálnych prípravkov, práškov, granulátu, pastiliek, rekonstituovateľných práškov, vo forme roztokov alebo suspenzií na injekčné alebo infúzne podávanie, čapíkov a transdermálnych systémov. Výhodné sú perorálne podávané prostriedky, najmä tvarované perorálne prostriedky, pretože sú všeobecne vhodnejšie na užívanie.
Tablety a kapsuly na perorálne podávame sa zvyčajne pripravujú ako jednotkové dávky a obsahujú bežné pomocné látky, ako sú spojivá, plnivá, riedidlá, látky uľahčujúce tabletovanie, lubrikačné látky, látky podpo
SK 286399 Β6 rujúce rozpadavosť, farbivá, chuťové prísady a zmáčadlá. Tablety tiež možno obaľovať a to spôsobmi, ktoré sú v danej oblasti techniky známe.
Vhodné plnivá zahŕňajú celulózu, manitol, laktózu a iné podobné látky. Vhodné látky podporujúce rozpadanie zahŕňajú Škrob, polyvinylpyrolidón a deriváty škrobov, napríklad sodnú soľ glykolátu škrobu. Vhodné lubrikanty zahŕňajú napríklad steraran horečnatý. Vhodné farmaceutický prípustné zmáčadlá zahŕňajú laurylsiran sodný.
Tuhé perorálne prostriedky možno pripraviť bežnými spôsobmi miešania, plnenia, tabletovania a podobne. Pri veľkých podieloch plnív možno miešacie operácie uskutočniť opakovane, aby sa účinná látka rovnomerne rozdelila v celom objeme prostriedku. Je zrejmé, že v odbore sú takéto operácie bežné.
Perorálne tekuté prípravky môžu mať formu napríklad vodných alebo olejových suspenzií, roztokov, emulzií, sirupov alebo elixírov, alebo možno ich predkladať ako suchý výrobok na rekonštitúciu s vodou alebo iným vhodným tekutým nosičom pred použitím. Uvedené tekuté prípravky môžu obsahovať bežné prísady ako stabilizátory disperzií, napríklad sorbitol, sirup, metylcelulózu, želatínu, hydroxyetylcelulózu, karboxymetylcelulózu, gél stearanu hlinitého, hydrogenované jedlé tuky, emulgátory, napríklad lecitín, monooleát sorbitanu, akáciu; ne vodné nosiče (ktoré môžu zahŕňať jedlé oleje), napríklad mandľový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejové estery, ako sú estery glycerolu, propylénglykol alebo etanol; konzervačné látky, napríklad metyl- alebo propyl-p-hydroxybenzoát, alebo kyselinu sorbovú, a ak sa vyžaduje, bežné príchute alebo farbivá.
Na parenterálne podávanie sa pripravujú tekuté jednotkové dávkové formy obsahujúce zlúčeninu podľa vynálezu a sterilný tekutý nosič. V závislosti od nosiča a koncentrácie môže byť zlúčenina vo forme suspenzie alebo vo forme roztoku.
Parenterálne roztoky sa normálne pripravia rozpustením účinnej zlúčeniny v tekutom nosiči a pred plnením do vhodných nádobiek alebo ampuliek a uzavretím sa sterilizujú filtráciou. Je výhodné, ak sa v tekutom nosiči rozpustia aj ďalšie pomocné látky ako lokálne anestetikum, konzervačné činidlo a tlmivá látka. Na zvýšenie stálosti sa prostriedok po naplnení do skúmaviek môže zmraziť a voda sa môže odstrániť vo vákuu.
Parenterálne suspenzie sa pripravia v podstate rovnakým spôsobom ako skôr s výnimkou, že účinná látka tvorí suspenziu v tekutom nosiči miesto toho, aby bola rozpustená a s výnimkou sterilizácie, ktorá sa uskutoční vystavením účinnej látky účinku etylénoxidu pred vytvorením suspenzie v sterilnom nosiči. Je výhodné, ak prostriedok zahŕňa tiež tenzid alebo zmáčadlo na uľahčenie rovnomerného rozdelenia účinnej zlúčeniny·
Ako je bežné, uvedené prostriedky môžu byť doložené písomnými alebo tlačenými pokynmi na použitie v príslušnej liečbe.
Výraz „farmaceutický prípustný“ sa tu používa tak, že zahŕňa zlúčeniny, farmaceutické prostriedky a prísady na humánne aj veterinárne použitie: napríklad výraz „farmaceutický prípustná soľ“ zahŕňa veterinárne prípustnú soľ.
Vynález ďalej zahŕňa spôsob liečby a/alebo profylaxie diabetes mellitus, stavov spojených s diabetes mellitus a niektorých jej komplikácií, humánnych aj nie humánnych cicavcov; uvedený spôsob zahŕňa podávanie účinného, netoxického množstva Hydrochloridu človeku alebo nie humánnemu cicavcovi, ktorý takú liečbu potrebuje.
Je bežné, že účinné látky možno podávať ako farmaceutický prostriedok; takýto prostriedok tiež patrí do tohto vynálezu.
Ďalej tento vynález zahŕňa použitie Hydrochoridu na prípravu lieku na liečenie a/alebo profylaxiu diabetes mellitus, stavov spojených s diabetes mellitus a niektorých jej komplikácií.
Na liečenie a/alebo profylaxiu diabetes mellitus, stavov spojených s diabetes mellitus a niektorých jej komplikácií možno Hydrochlorid podávať v množstvách ako pri Zlúčeninách I vo vhodných dávkach, ako sú dávky zverejnené v EP 0 306 228 a WO 94/05659.
Pri zlúčeninách podľa tohto vynálezu neboli v uvedenej liečbe pozorované nijaké vedľajšie škodlivé účinky· .
Ďalej uvedené príklady bližšie ozrejmujú vynález, ale v žiadnom prípade neznamenajú jeho obmedzenie.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obrázok 1 je infračervené spektrum Hydrochloridu.
Obrázok 2 je záznam rôntgenovej difrakčnej práškovej analýzy Hydrochloridu.
Obrázok 3 je Ramanovo spektrum Hydrochloridu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava hydrochloridu 5-[4-[2-(N'-metyl-IV-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu
V ochrannej atmosfére dusíka sa miešala a zahrievala zmes 5-[4-[2-(7V-metyl-2V-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu (6 g) a propán-2-olu (120 ml). Pridal sa roztok chlorovodíka v propán-2-ole (5 až 6 M roztok, 5,0 ml) a zmes sa za miešania zahriala na 70 °C. Pri tejto teplote bol roztok číry. Po hodinovom ochladení na 45 °C vznikol zakalený roztok, ktorý sa potom zohrial na 60 °C a hodinu udržiaval pri tejto teplote. Výsledná sýtobiela suspenzia sa ochladila na 30 °C a tuhý produkt sa oddelil filtráciou, premyl propán-2-olom (25 ml) a 16 hodín sušil vo vákuu nad oxidom fosforečným; získala sa v nadpise uvedená zlúčenina vo forme bielej kryštalickej látky (5,7 g). Teplota topenia produktu bola 168 až 170 °C.
DSC: Tzačiatku = 166,6 °C, Tpilaj = 169,5 °C.
Prvková analýza:
analýzou stanovené: 54,88 % C, 5,16 % H, 10,56 % N;
výpočet pre C18H20N3O3SCl: 54,89 % C, 5,12 % H, 10,67 % N.
Ión chlóru: stanovené 9,0 % hmotnostných (teoreticky pre C18H20N3O3SCl 9,0 % hmotn.). Obsah vody: spôsobom podľa Karí Fischera stanovené 0,2 % hmotnosné.
Príklad 2
Príprava hydrochloridu 5-[4-[2-(.V-metyl-A-(2-pyridyl)armno)etoxy]benzyl]uazolidín-2,4-diónu
Zmes 5-[4-[2-(.V-metyl-jV-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidm-2,4-diónu (4,0 g) a propán-2-olu (100 ml) sa miešala a zahrievala na 70 °C. Do zmesi sa za miešania pridala koncentrovaná kyselina chlorovodíková (1,1 ml); asi po 3 minútach miešania sa roztok vyčíril. Roztok sa potom zahrial na 58 °C a teplota sa udržiavala asi hodinu pri 58 až 60 °C. Výsledná biela suspenzia sa ochladila na 30 °C a produkt sa oddelil filtráciou, premyl propán-2-olom (20 ml) a 64 hodín sušil vo vákuu nad oxidom fosforečným, čim sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme bielej kryštalickej látky (4,3 g).
Hygroskopickosť Hydrochloridu
Vzorka hydrochloridovej soli (279 mg), pripravená podľa príkladu 1 sa 43 dní udržiavala v prostredí s 75 %-nou relatívnou vlhkosťou pri 21 °C. V uvedenom časovom intervale sa hmotnosť vzorky ustálila. Prírastok hmotnosti vzorky bol 0,4 %.
Záver Hydrochloridová soľ nie je hygroskopická.
Rozpustnosť a stálosť vodného roztoku Hydrochloridu
Navážilo sa 50 mg hydrochloridovej soli do 20 ml odmemej banky a po častiach (po 2,5 ml) sa pridávala voda. Na podporu rozpúšťania sa vzorka po každom pridaní vody pri 21 °C vystavila účinku ultrazvuku a posúdila. Keď sa dosiahol číry roztok, vypočítala sa približná hodnota rozpustnosti. Roztok sa potom vizuálne posudzoval v hodinových intervaloch a zisťoval sa vznik zákalu alebo zrazeniny.
Pridaná voda spolu (ml) Vizuálne posúdenie
2,5 ml kalná suspenzia
5,0 ml prevažne číry roztok, iba čiastočne zakalený
7,5 ml číry roztok; ostal číry pri 21 °C ďalšie 2 hodiny; približná rozpustnosť 7 mg.mľ1
Záver
Biela kryštalická látka sa ľahko rozpúšťa na číry roztok a má dobrú rozpustnosť. Roztok následne ostáva číry bez náznaku vzniku zrazeniny alebo zákalu. Tieto údaje sa potvrdili na viacerých násadách Hydrochloridu, ktoré mali tiež dobrú rozpustnosť a poskytovali číry roztok bez náznakov zákalu alebo zrazeniny.
Charakteristické údaje produktu z príkladu 1
A. Infračervená spektrometria (IČ)
IČ spektrum (obr. 1) sa zaznamenalo zo vzorky v tekutom parafíne na prístroji Perkin-Elmer 1720xFTIR s rozlíšením 2 cm'1. Získané spektrum je znázornené na obr. 1. Pásy sa zistili pri:
1745, 1696, 1641, 1609, 1544, 1516, 1331, 1313, 1289, 1257, 1243, 1230, 1203, 1185, 1157, 1073, 1056, 1032, 1015, 984, 918, 907, 873, 841, 811, 803, 772, 738, 714, 657, 618, 605, 560, 527 a 505 cm'1.
B. Rontgenová difrakčná prášková analýza (XRPD)
Záznam XRPD Hydrochloridu (obr. 2) sa zaznamenal pri nasledujúcich podmienkach merania: anóda rôntgenovej trubice Cu, napätie generátora 40 kV, prúd 40 mA, záznam sa uskutočnil v uhlovom rozmedzí 2,0 až 35,0 °20, veľkosť kroku 0,02 °20, časová konštanta kroku 10,0 sekúnd.
Charakteristické uhly difrakcie a pomerné intenzity píkov sú uvedené v tabuľke I.
Tabuľka I
Difrakčný uhol (°(2Θ)) Pomerná intenzita piku Difrakčný uhol (°(20)) Pomerná intenzita piku Difrakčný uhol (°(20)) Pomerná intenzita piku
10,1 4,9 19,6 46,1 27,1 35,2
11,8 15,2 20,4 14,2 27,4 22,9
12,4 8,1 20,9 6,9 28,1 32,6
13,4 24,7 21,2 24,9 29,4 32,9
14,0 4,5 22,2 100 30,0 18,8
14,6 2,6 22,4 72,5 30,6 21,4
15,0 10 22,7 36,4 31,1 11,8
16,1 38,2 23,6 98,2 32,1 20,0
16,3 91,6 23,8 79,8 32,6 20,5
17,2 28 24,8 49,1 33,0 19,8
17,7 69 25,5 10,6 33,9 23,5
18,1 4,9 26,1 18,9 34,5 29,6
19,3 14,2 26,4 35,9
C. Ramanovo spektrum
Ramanovo spektrum (obr. 3) sa zaznamenalo zo vzorky v sklenej skúmavke v prístrojovej zostave Perkin-Elmer 2000R Ft-Raman so 4 cm’1 rozlíšením. Excitácia sa uskutočnila z Nd:YAG lasera (1064 nm) s výkonom 400 mW. Pásy sa zaznamenali pri: 3100, 3068, 2927, 2893, 2863, 1746, 1706, 1611, 1587, 1545, 1446, 1382, 1360, 1314, 1287, 1242, 1212, 1185, 1156, 1096, 1073, 1032, 1017, 984, 918, 828, 772, 741, 715, 659, 636, 619, 606, 527, 506, 471, 440, 404, 333, 302 a 262 cm'.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Hydrochlorid 5-[4-[2-(A-metyl-V-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu, vyznačujúci sa t ý m , že (i) poskytuje infračervené spektrum s píkmi pri približne 1745, 1516, 1257, 1056 a 803 cm’1; (ii) poskytuje záznam rôntgenovej práškovej difrakčnej analýzy (XRPD) s difrakčnými maximami pri približne 10,1, 13,4, 17,2, 22,2 a 29,4 °20; a/alebo (iii) poskytuje Ramanovo spektrum, obsahujúce piky pri približne 1314, 1242, 1185, 918 a404 cm1.
  2. 2. Hydrochlorid 5-[4-[2-(N-metyl-7V-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidin-2,4-diónu podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že poskytuje infračervené spektrum v podstate s pásmi pri 1745, 1696, 1641, 1609, 1544, 1516, 1331, 1313, 1289, 1257, 1243, 1230, 1203, 1185, 1157, 1073, 1056, 1032, 1015, 984, 918, 907, 873, 841, 811, 803, 772, 738, 714, 657, 618, 605, 560, 527 a 505 cm’1.
  3. 3. Hydrochlorid 5-[4-[2-(A/-metyl-/V-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidin-2.4-diónu podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že poskytuje záznam rôntgenovej difrakčnej práškovej analýzy s nasledujúcimi charakteristickými uhlami difrakcie a pomernými intenzitami píkov: 10,1 (4,9), 11,8 (15,2),
    12.4 (8,1) 13,4 (24,7), 14,0 (4,5), 14,6 (2,6), 15,0 (10), 16,1 (38,2), 16,3 (91,6), 17,2 (28), 17,7 (69), 18,1 (49,5), 19,3 (14,2), 19,6 (46,1), 20,4 (14,2), 20,9 (6,9), 21,2 (24,9), 22,2 (100), 22,4 (72,5), 22,7 (36,4), 23,6 (98,2), 23,8 (79,8), 24,8 (49,1), 25,5 (10,6), 26,1 (18,9), 26,4 (35,9), 27,1 (35,2), 27,4 (22,9), 28,1 (32,6),
    29.4 (32,9), 30,0 (18,8), 30,6 (21,4), 31,1 (11,8), 32,1 (20), 32,6 (20,5), 33,0 (19,8), 33,9 (23,5) a 34,5 (29,6 %) °20.
  4. 4. Hydrochlorid 5-[4-[2-(7V-metyl-V-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že poskytuje Ramanovo spektrum s pásmi podstate pri 3100, 3068, 2927, 2893, 2863, 1746, 1706, 1611, 1587, 1545, 1446, 1382, 1360, 1314, 1287, 1242, 1212, 1185, 1156, 1096, 1073, 1032, 1017, 984, 918, 828, 772, 741, 715, 659, 636, 619, 606, 527, 506, 471, 440, 404, 333, 302 a 262 cm’1.
  5. 5. Spôsob prípravy hydrochloridu 5-[4-[2-(V-metyl-V-(2-pyridyl)amino)etoxy]-benzyl]tiazolidín-2,4-diónu podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že 5-[4-[2-(.V-metyl-V-(2-pyridyl)amino)etoxy] benzyl]tiazolidín-2,4-dión (Zlúčenina I) alebo jeho soľ, výhodne dispergovaný alebo rozpustený vo vhodnom rozpúšťadle reaguje so zdrojom chlorovodíka; a Hydrochlorid sa potom izoluje z reakčnej zmesi.
  6. 6. Spôsob podľa nároku 5,vyznačujúci sa tým, že reakcia sa uskutoční v bezvodých podmienkach.
    5
  7. 7. Hydrochlorid 5-[4-[2-(Ar-metyl-/V-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 na použitie ako účinná terapeutická látka.
  8. 8. Hydrochlorid 5-[4-[2-(N-metyl-/V-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 na použitie na liečenie a/alebo profylaxiu diabetes mellitus, stavov spojených s diabetes mellitus a niektorých jej komplikácií.
  9. 10 9. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje hydrochlorid 5-[4-[2-(Λ'-metyl-.V-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu a farmaceutický prípustný nosič.
SK1330-2002A 2000-03-14 2001-03-14 V podstate nehydratovaná a nehygroskopická alebo iba mierne hygroskopická hydrochloridová soľ 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2- pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu, spôsob jej prípravy, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie SK286399B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0006133.3A GB0006133D0 (en) 2000-03-14 2000-03-14 Novel pharmaceutical
PCT/GB2001/001131 WO2001068646A1 (en) 2000-03-14 2001-03-14 Hydrochloride salts of 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK13302002A3 SK13302002A3 (sk) 2003-02-04
SK286399B6 true SK286399B6 (sk) 2008-09-05

Family

ID=9887600

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1330-2002A SK286399B6 (sk) 2000-03-14 2001-03-14 V podstate nehydratovaná a nehygroskopická alebo iba mierne hygroskopická hydrochloridová soľ 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2- pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu, spôsob jej prípravy, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie

Country Status (31)

Country Link
US (2) US7074811B2 (sk)
EP (1) EP1265893B1 (sk)
JP (1) JP2003527393A (sk)
KR (1) KR100746813B1 (sk)
CN (1) CN100516062C (sk)
AP (1) AP1545A (sk)
AT (1) ATE302202T1 (sk)
AU (1) AU777987B2 (sk)
BG (1) BG65924B1 (sk)
BR (1) BR0108870A (sk)
CA (1) CA2403109A1 (sk)
CZ (1) CZ20023074A3 (sk)
DE (1) DE60112729T2 (sk)
DK (1) DK1265893T3 (sk)
DZ (1) DZ3316A1 (sk)
EA (1) EA005115B1 (sk)
ES (1) ES2243458T3 (sk)
GB (1) GB0006133D0 (sk)
HK (1) HK1052502A1 (sk)
HU (1) HUP0300158A3 (sk)
IL (2) IL151425A0 (sk)
MA (1) MA25658A1 (sk)
MX (1) MXPA02008972A (sk)
NO (1) NO323448B1 (sk)
NZ (1) NZ520910A (sk)
OA (1) OA12229A (sk)
PL (1) PL357283A1 (sk)
SK (1) SK286399B6 (sk)
UA (1) UA73974C2 (sk)
WO (1) WO2001068646A1 (sk)
ZA (1) ZA200207292B (sk)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0021865D0 (en) * 2000-09-06 2000-10-18 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
GB0023971D0 (en) * 2000-09-29 2000-11-15 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
PT1448559E (pt) * 2001-11-21 2007-03-30 Smithkline Beecham Plc Benzenossulfonato de 5-(4-(2-(n-metil-n-(2-piridil)amino)etoxi)benzil)tiazolidina-2, 4-diona; processo para a sua preparação; seus polimorfos i, ii e iii; e sua utilização como ingrediente farmacêutico activo
AU2002350965A1 (en) * 2001-12-13 2003-06-23 Smithkline Beecham Plc Toluenesulfonate hydrates of a thiazolidinedione derivative
GB0129876D0 (en) * 2001-12-13 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
WO2006018853A2 (en) 2004-08-19 2006-02-23 Hetero Drugs Limited Novel polymorphs of efavirenz
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102005035891A1 (de) * 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
CA2810839A1 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh A polymorphic form of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(r)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
US20090076093A1 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched rosiglitazone
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
CN102149407A (zh) 2008-09-10 2011-08-10 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 治疗糖尿病和相关病症的组合疗法
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
US20100158821A1 (en) * 2008-12-22 2010-06-24 Eastman Chemical Company Antimicrobial agents, compositions and products containing the same, and methods of using the compositions and products
BRPI0923121A2 (pt) 2008-12-23 2015-08-11 Boehringer Ingelheim Int Formas salinas de compostos orgânico
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
US8106111B2 (en) * 2009-05-15 2012-01-31 Eastman Chemical Company Antimicrobial effect of cycloaliphatic diol antimicrobial agents in coating compositions
CN107115530A (zh) 2009-11-27 2017-09-01 勃林格殷格翰国际有限公司 基因型糖尿病患者利用dpp‑iv抑制剂例如利拉利汀的治疗
KR101927068B1 (ko) 2010-05-05 2018-12-10 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 체중 감소 치료에 후속하는 dpp-4 억제제에 의한 순차적 병용 요법
CN102971005A (zh) 2010-06-24 2013-03-13 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 糖尿病治疗
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
EP3517539B1 (en) 2011-07-15 2022-12-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted dimeric quinazoline derivative, its preparation and its use in pharmaceutical compositions for the treatment of type i and ii diabetes
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US20130303462A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
JP6615109B2 (ja) 2014-02-28 2019-12-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｐｐ−４阻害薬の医学的使用
CA3022202A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US137940A (en) * 1873-04-15 Improvement in elevators
US120078A (en) * 1871-10-17 Improvement in revolving flower-stands
US6288095B1 (en) * 1987-09-04 2001-09-11 Beecham Group P.L.C. Compounds
SG59988A1 (en) * 1987-09-04 1999-02-22 Beecham Group Plc Substituted thiazolidinedione derivatives
GB9413975D0 (en) * 1994-07-11 1994-08-31 Fujisawa Pharmaceutical Co New heterobicyclic derivatives
GB9124513D0 (en) * 1991-11-19 1992-01-08 Smithkline Beecham Plc Novel process
US5741803A (en) * 1992-09-05 1998-04-21 Smithkline Beecham Plc Substituted thiazolidinedionle derivatives
GB9218830D0 (en) * 1992-09-05 1992-10-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5708012A (en) * 1995-04-28 1998-01-13 Sankyo Company, Limited Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of insulin resistant subjects with normal glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent mellitus
PT996444E (pt) 1997-06-18 2007-06-08 Smithkline Beecham Plc Tratamento de diabetes com tiazolidinodiona e metformina
US6664278B2 (en) * 1997-12-16 2003-12-16 Smithkline Beecham P.L.C. Hydrate of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridil)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt
US20020137940A1 (en) * 1997-12-16 2002-09-26 Smithkline Beecham P.L.C. 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2, 4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical
GB9909075D0 (en) 1999-04-20 1999-06-16 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
GB9909041D0 (en) 1999-04-20 1999-06-16 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
NZ515168A (en) 1999-04-23 2004-02-27 Smithkline Beecham Plc Polymorph of 5-[4-[2- (n-methyl-n-( 2-pyridyl)amino) ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione, maleic acid salt
UA67845C2 (uk) 1999-04-23 2004-07-15 Smithkline Beecham Plc Поліморф 5-[4-[2- (n-метил-n-(2-піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону солі малеїнової кислоти
AU765498B2 (en) 1999-04-23 2003-09-18 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
HU225919B1 (en) 1999-12-18 2007-12-28 Richter Gedeon Nyrt Thiazolidine-derivatives, process for their preparation pharmaceutical and intermediates
CN1277965A (zh) 2000-06-14 2000-12-27 中国医药研究开发中心 盐酸罗格列酮及其应用
GB0021865D0 (en) 2000-09-06 2000-10-18 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical

Also Published As

Publication number Publication date
OA12229A (en) 2003-11-07
ZA200207292B (en) 2003-05-06
US20040152901A1 (en) 2004-08-05
EP1265893B1 (en) 2005-08-17
AP1545A (en) 2006-01-12
IL151425A0 (en) 2003-04-10
NO20024307L (no) 2002-09-09
US20050267162A1 (en) 2005-12-01
JP2003527393A (ja) 2003-09-16
MA25658A1 (fr) 2002-12-31
GB0006133D0 (en) 2000-05-03
BR0108870A (pt) 2002-12-17
PL357283A1 (en) 2004-07-26
BG107012A (bg) 2003-04-30
AP2002002600A0 (en) 2002-09-30
HK1052502A1 (en) 2003-09-19
AU777987B2 (en) 2004-11-11
KR100746813B1 (ko) 2007-08-06
BG65924B1 (bg) 2010-05-31
US7074811B2 (en) 2006-07-11
EA200200975A1 (ru) 2003-02-27
DK1265893T3 (da) 2005-11-14
ES2243458T3 (es) 2005-12-01
AU4084301A (en) 2001-09-24
CN100516062C (zh) 2009-07-22
NO20024307D0 (no) 2002-09-09
CZ20023074A3 (cs) 2003-02-12
DE60112729D1 (de) 2005-09-22
IL151425A (en) 2009-08-03
UA73974C2 (en) 2005-10-17
NO323448B1 (no) 2007-05-07
MXPA02008972A (es) 2003-02-10
KR20020079998A (ko) 2002-10-21
EP1265893A1 (en) 2002-12-18
EA005115B1 (ru) 2004-10-28
DZ3316A1 (fr) 2001-09-20
WO2001068646A1 (en) 2001-09-20
HUP0300158A3 (en) 2005-04-28
ATE302202T1 (de) 2005-09-15
NZ520910A (en) 2004-06-25
DE60112729T2 (de) 2006-06-08
SK13302002A3 (sk) 2003-02-04
CN1358184A (zh) 2002-07-10
CA2403109A1 (en) 2001-09-20
HUP0300158A2 (en) 2003-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK286399B6 (sk) V podstate nehydratovaná a nehygroskopická alebo iba mierne hygroskopická hydrochloridová soľ 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2- pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu, spôsob jej prípravy, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie
SK286422B6 (sk) Hydrát 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2- pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión maleínanu, spôsob jehovýroby, farmaceutický prípravok s jeho obsahom a jeho použitie
SK286618B6 (sk) Hydrát 5-[4-[2-N-metyl-N-(2- pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión maleínanu, spôsob jeho výroby, farmaceutický prípravok s jeho obsahom a jeho použitie
US20070191435A1 (en) Hydrochloride salt of 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione
US20040082620A1 (en) 5&#39;-4-&#39;2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy!benzyl!thiazolidine-2, 4-dione mesylate salt
US20070185167A1 (en) Sodium salts of 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione
US20040048899A1 (en) Tartrate salts of thiazollidnedione derivative
EP1305311B1 (en) Tartrate salt of thiazolidinedione derivative
US20040014791A1 (en) Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic
WO2003050113A1 (en) Hydrogensulfate salt of 5-&#39;4-&#39;2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy!benzyl!thia zolidine-2,4-dione
SK1452003A3 (en) Tartrate salts of thiazolidinedione derivative
EP1325000B1 (en) A thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic
SK17152002A3 (sk) Hydrojodid 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amíno)etoxy]- benzyl]tiazolidín-2,4-diónu ako liečivo
US20040087629A1 (en) Tartrate salts of thiazolidinedione derivative
US20040102485A1 (en) Tartrate salt of thiazolidinedione derivative
US20040029926A1 (en) Thiazolidinone nitrate salt
AU2001292028A1 (en) Sodium salts of 5-&#39;4-&#39;2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione
WO2003050111A1 (en) Toluenesulfonate salts of a thiazolidinedione derivative
WO2003050114A1 (en) Sulfate salt of a thiazolidinedione derivative

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20120314