SK286618B6 - Hydrát 5-[4-[2-N-metyl-N-(2- pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión maleínanu, spôsob jeho výroby, farmaceutický prípravok s jeho obsahom a jeho použitie - Google Patents
Hydrát 5-[4-[2-N-metyl-N-(2- pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión maleínanu, spôsob jeho výroby, farmaceutický prípravok s jeho obsahom a jeho použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK286618B6 SK286618B6 SK917-2000A SK9172000A SK286618B6 SK 286618 B6 SK286618 B6 SK 286618B6 SK 9172000 A SK9172000 A SK 9172000A SK 286618 B6 SK286618 B6 SK 286618B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- hydrate
- pyridyl
- ethoxy
- methyl
- amino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Hydrát 5-[4-[2-N-metyl-N-(2- pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión maleínan, ktorý obsahuje vodu v rozmedzí od 0,4 do 2,5 % hmotn. a okrem toho má najmenej jednu z charakteristík definovaných v nárokoch. Je opísaný aj spôsob výroby takejto zlúčeniny, farmaceutický prípravok obsahujúci takúto zlúčeninu a použitie takejto zlúčeniny v medicíne.
Description
Predkladaný vynález sa týka nového liečiva, spôsobu jeho výroby a použitia tohto liečiva v medicíne.
Doterajší stav techniky
Medzinárodná patentová prihláška, č. zverejnenia WO94/05659, opisuje určité deriváty, ktoré majú hypoglykemický a hypolipidemický účinok, medzi ktoré patri 5-[4-[2-Y-metyl-A-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión maleínan (ďalej označený ako „zlúčenina (T)“).
Zlúčenina (I) je opísaná samostatne ako bezvodá forma. Teraz sa zistilo, že zlúčenina (I) existuje v novej forme, ktorá je zvlášť vhodná na výrobu a spracovávanie vo veľkom. Môže byť vyrobená účinným, hospodárnym a reprodukovateľným spôsobom vhodným najmä na výrobu vo veľkom meradle.
Nová forma zlúčeniny má tiež potrebné farmaceutické vlastnosti a najmä sa naznačuje, že je vhodná na liečbu a/alebo prevenciu diabetes mellitus, ochorení súvisiacich s diabetes mellitus a určitých jeho komplikácií.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je hydrát 5-[4-[2-N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]-benzyl]tiazolidín-2,4-dión maleínanu, ktorý (i) obsahuje vodu v rozmedzí od 1,5 do 2,5 % hmotn., (ii) a okrem toho má najmenej jednu z nasledujúcich charakteristík:
(iii) poskytuje infračervené spektrum s vrcholmi pri 1749, 1703, 1645, 1623, 1365 a 736 cm'1;
(iv) poskytuje rôntgenovú difrakciu prášku (XRPD), ako je uvedené v tab. I;
(v) poskytuje Ramanovo spektrum obsahujúce vrcholy pri 3106, 3069, 3002, 2961, 1750, 1718, 1684, 1385, 1335, 1229, 1078, 917,428 a 349 cm'1;
(vi) poskytuje spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie v tuhej fáze obsahujúce chemické posuny, ako je uvedené v tab. II.
Vhodne hydrát obsahuje vodu v rozmedzí od 0,5 do 2 % hmotn., ako napr. od 1,5 do 2,0 % hmotn. alebo od 1,85 do 2,0 % hmotn., napr. 1,85,1,86, 1,87 alebo 1,88 % hmotn.
V jednom výhodnom uskutočnení hydrát poskytuje infračervené spektrum v podstate, ako je to uvedené na obr. 1.
V jednom výhodnom uskutočnení hydrát poskytuje rôntgenovú difrakciu prášku (XRPD) v podstate, ako je to uvedené na obr. 2.
V ďalšom výhodnom uskutočnení hydrát poskytuje Ramanovo spektrum v podstate, ako to uvádza obr. 3.
Ešte v ďalšom výhodnom uskutočnení hydrát poskytuje spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie v tuhej fáze v podstate, ako je uvedené na obr. 4.
Predkladaný vynález zahŕňa hydrát izolovaný v čistej forme alebo v zmesi s inými látkami, napr. známa bezvodá forma zlúčeniny (I), spomenuté reverzibilne rehydratabilné formy alebo iné látky.
Preto v jednom uskutočnení sa poskytuje hydrát v izolovanej forme.
V ďalšom uskutočnení sa poskytuje hydrát v čistej forme.
Ešte v ďalšom uskutočnení sa poskytuje hydrát v kryštalickej forme.
Vynález tiež poskytuje spôsob výroby hydrátu, kde sa 5-[4-[2-V-metyl-V-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión maleínan kryštalizuje z etanolu, výhodne z denaturovaného etanolu, obsahujúceho 15 až 25 % objemových vody, napr. 17,5 % objemových.
Pri spomenutej kryštalizácii hydrátu možno použiť aj ďalšie rozpúšťadlá s obsahom vody, napr. metanol, acetonitril alebo etylacetát alebo ich zmesi. Presné množstvo vody použité v každom z možných rozpúšťadiel bude závisieť od konkrétne zvoleného rozpúšťadla, napr. približne 3 % objemové acetonitrilu alebo etylacetátu. Ukázalo sa, že metanol tiež poskytuje hydrát, ak sa kryštalizácia uskutočňuje na otvorenom vzduchu. Ako kryštalizačné rozpúšťadlo možno použiť aj vodu.
Zlúčenina (I) sa vyrába podľa známych spôsobov, ako sú napr. spôsoby opísané vo WO94/05659. Údaje z WO94/05659 sú tu uvedené citáciou.
Tu použitý výraz „prevencia chorobných stavov súvisiacich s diabetom“ zahŕňa liečbu takých stavov, ako sú inzulínová rezistencia, znížená tolerancia glukózy, hyperinzulinémia a gestačný diabetes.
Diabetes mellitus vhodne predstavuje diabetes mellitus typu II.
Medzi chorobné stavy súvisiace s diabetom patrí hyperglykémia a inzulínová rezistencia, najmä získaná inzulínová rezistencia a obezita. Ďalšie stavy súvisiace s diabetes mellitus sú hypertenzia, kardiovaskulárne ochorenie, najmä ateroskleróza, určité poruchy v príjme potravy, najmä tie, ktoré si vyžadujú regulovanie
SK 286618 Β6 chuti do jedla a príjmu potravín u osôb trpiacich poruchami súvisiacimi s podvýživou, napr. anorexia nervosa a stavy súvisiace s prejedaním sa, napr. obezita a anorexia bulímia. Medzi ďalšie stavy súvisiace s diabetes mellitus patrí polycystický ovariálny syndróm a inzulínová rezistencia navodená steroidmi.
Medzi „komplikácie súvisiace s diabetes mellitus“ patrí ochorenie obličiek, najmä ochorenie obličiek súvisiace s rozvinutím diabetu typu II vrátane diabetickej nefropatie, glomerulonefritídy, glomerulámej sklerózy, nefrotického syndrómu, hypertenznej nefrosklerózy a terminálne štádium ochorenia obličiek.
Ako bolo spomenuté, zlúčenina podľa vynálezu ma výhodné terapeutické vlastnosti: podľa predkladaného vynálezu možno hydrát použiť ako účinnú terapeutickú látku.
Podrobnejšie, predkladaný vynález poskytuje hydrát na použite na liečbu a/alebo prevenciu diabetes mellitus, stavov súvisiacich s diabetes mellitus a určitých jeho komplikácií.
Hydrát možno podávať per se alebo výhodne ako farmaceutický prípravok obsahujúci ešte farmaceutický prijateľný nosič. Úprava hydrátu do prípravku a jeho dávkovania sú všeobecne také, ako je opísané pre zlúčeninu (I) v medzinárodnej patentovej prihláške, č. zverejnenia WO94/05659.
Podľa toho predkladaný vynález poskytuje aj farmaceutický prípravok obsahujúci hydrát a jeho farmaceutický prijateľný nosič.
Hydrát sa normálne podáva v jednodávkovej forme.
Účinná látka sa môže podávať akýmkoľvek vhodným spôsobom podávania, ale zvyčajné formy predstavujú perorálne a parenterálne podávanie. Na takéto použitie sa zlúčenina zvyčajne používa vo forme farmaceutického prípravku v spojení s farmaceutický prijateľným nosičom, riedidlom a/alebo pomocnou látkou, ale presná forma prípravku bude samozrejme závisieť od spôsobu podávania.
Prípravky sa vyrábajú zmiešavaním a sú vhodné na perorálne, parenterálne alebo povrchové podávanie a samy osebe môžu byť vo forme tabliet, kapsúl, perorálnych tekutých prípravkov, práškov, granúl, lozengov, pastiliek, rozpustných práškov, injekčných a iníuznych roztokov alebo suspenzií, čapíkov a transdermálnych aplikácií.
Perorálne podávateľné prípravky sú výhodné, najmä tvarované perorálne prípravky, keďže sú vo všeobecnosti pohodlnejšie z hľadiska užívania.
Tablety a kapsuly na perorálne podávanie sú zvyčajne v jednodávkovej forme a môžu obsahovať bežné pomocné látky, ako sú väzbové činidlá, plnivá, riedidlá, tabletovacie činidlá, lubrikanty, dezintegračné činidlá, farbivá, ochucovacie činidlá a zvlhčovadlá.
Tablety môžu byť obaľované spôsobmi v oblasti dobre známymi.
Medzi vhodné plnivá patrí celulóza, manitol, laktóza a iné podobné činidlá. Medzi vhodné dezintegračné činidlá patrí škrob, polyvinylpyrolidón, deriváty škrobu ako napr. sodná soľ glykolátu škrobu. Medzi vhodné lubrikanty patrí napr. stearan horečnatý. Medzi vhodné farmaceutický prijateľné zvlhčovadlá patrí laurylsulfát sodný.
Tuhé perorálne prípravky možno vyrobiť bežnými spôsobmi miešania, plnenia, tabletovania a pod. Ak sa to vyžaduje, možno použiť opakované zmiešavacie postupy, aby sa účinná látka rozdelila v tých prípravkoch, kde je použité veľké množstvo plnív. Takéto postupy sú samozrejmé bežné.
Tekuté perorálne tekuté prípravky, môžu byť napr. vo forme vodných alebo olejových suspenzií, roztokov, emulzií, sirupov alebo nálevov, alebo môžu byť v podobe suchého produktu, ktorý možno pred použitím rozpustiť vo vode alebo v inom vhodnom rozpúšťadle. Takéto tekuté prípravky môžu obsahovať bežné aditíva, ako sú suspendačné činidlá, napr. sorbitol, sirup, metylcelulóza, želatína, hydroxyetylcelulóza, karboxymetylcelulóza, gél stearanu hlinitého, hydrogenované jedlé tuky; emulgačné činidlá, napr. lecitín, sorbitan monooleát alebo akácia; bezvodé vehikulá (ktorými môžu byť aj jedlé oleje), napr. mandľový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejovité estery, ako sú glycerín, propylénglykol, alebo etylalkohol; konzervačné látky, napr. metyl- alebo propyl-p-hydroxybenzoát alebo kyselina sorbová; a ak sa to požaduje, bežné ochucovacie a farbiace činidlá.
Parenterálne prípravky v jednodávkovej forme, obsahujú účinnú látku a sterilné vehikulum. Zlúčenina môže byť v závislosti od vehikulá a koncentrácie suspendovaná alebo rozpustená. Parenterálne prípravky sa bežne vyrábajú rozpustením účinnej látky vo vehikule a sterilizáciou filtráciou pred naplnením do vhodných liekoviek alebo ampúl a uzavretím viečkom.
Výhodne možno vo vehikule rozpustiť ďalšie látky, ako sú lokálne anestetiká, konzervačné látky a pufrovacie činidlá. Na zvýšenie stability možno prípravok po naplnení do liekovky zmraziť a vodu možno odstrániť vo vákuu.
Parenterálne suspenzie sa vyrábajú v podstate tým istým spôsobom s výnimkou toho, že účinná látka sa suspenduje vo vehikule, namiesto rozpúšťania a sterilizuje sa pôsobením etylénoxidu predtým, ako je suspendovaná v sterilnom vehikule. Výhodne sa v prípravku nachádza povrchovo aktívna látka alebo zvlhčovadlo, aby sa uľahčila rovnomerná distribúcia účinnej zlúčeniny.
Okrem toho takéto prípravky môžu obsahovať ďalšie účinné látky, ako sú antihypertenzívne agensy a diuretiká.
Je bežnou praxou, aby prípravky mali priložený príbalový leták s návodom na užívanie v medicínskej liečbe.
Tu použitý výraz „farmaceutický prijateľný“ piati na použitie zlúčenín, prípravkov alebo zložiek tak v humánnej, ako aj veterinárnej medicíne: napr. výraz „farmaceutický prijateľná soľ“ zahŕňa veterinárne prijateľnú soľ.
Predkladaný vynález ďalej poskytuje spôsob liečby a/alebo prevencie diabetes mellitus, stavov súvisiacich s diabetes mellitus a určitých jeho komplikácii v humánnej alebo veterinárnej medicíne, pričom tento spôsob zahŕňa podávanie účinného netoxického množstva hydrátu človekovi alebo inému cicavcovi s indikáciou takejto liečby.
Prijateľne sa účinná látka môže podávať ako farmaceutický prípravok definovaný skôr a toto tvorí zvláštny aspekt predkladaného vynálezu.
Pri liečbe a/alebo prevencii diabetes mellitus, stavov súvisiacich s diabetes mellitus a určitých jeho komplikácií sa hydrát užíva v dávkach, ktoré boli uvedené.
Na liečbu a/alebo prevenciu u iných nehumánnych cicavcov platia podobné dávkovacie schémy.
Ďalej predkladaný vynález poskytuje použitie hydrátu na výrobu liečiva na liečbu a/alebo prevenciu diabetes mellitus, stavov súvisiacich s diabetes mellitus a určitýchjeho komplikácií.
Pri zlúčeninách podľa vynálezu sa v spomenutých dávkových rozmedziach nezistili žiadne toxické účinky.
Nasledovné príklady slúžia na ilustráciu vynálezu, v nijakom zmysle však nie sú limitujúce.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Na obr. 1 je znázornené infračervené spektrum hydrátu.
Na obr. 2 je znázornená rontgenová difrakcia prášku (XRPD) hydrátu.
Na obr. 3 je znázornené Ramanovo spektrum hydrátu.
Na obr. 4 je znázornené spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie v tuhej fáze hydrátu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Výroba hydrátu 5-[4-[2-N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión maleínanu 5-[4-[2-V-Metyl-,V-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyI]tiazolidín-2,4-dión ako voľná báza (6,0 g) a soľ kyseliny maleínovej (2,1 g, 1,05 molových ekvivalentov) sa zohrievali v metanole (40 ml) na 55 °C a udržiavali sa pri tejto teplote 30 min., počas ktorých vznikol roztok. Roztok sa prefiltroval, opätovne sa zohrial na 55 °C a potom sa ochladil na 0 až 5 °C a miešal sa 2 hodiny. Produkt sa prefiltroval a vysušil sa vo vákuu pri 52 °C počas 18 h, aby vznikla hlavná zlúčenina (6,7 g, 84 %). Obsah vody v produkte predstavoval 0,54 % hmotn.
Hydrát 5-[4-[2-V-metyl-V-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión maleínanu sa vyrobil aj nasledovnými postupmi:
Príklad 2
5-[4-[2-/V-Metyl-Aí-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión (1,5 g, 4,2 molu) a kyselina maleínová (0,525 g @97,6 % stanovenie, 4,4 mmolu, 1,05 molových ekvivalentov) sa zohrievali v metanole (15 ml) a udržiavali sa pri teplote 60 °C. Vzniknutý roztok sa prefiltroval a potom ochladil na 0 °C za magnetického miešania a vytvorila sa hustá suspenzia. Izoloval sa produkt, 5-[4-[2-V-metyl-Ä/-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión maleínan, premyl sa metanolom a vysušil sa vo vákuu pri 52 °C (výťažok 1,4 g, 70,5 %). Obsah vody v produkte predstavoval 2,0 % hmotn.
Príklad 3
5-[4-[2-JV-Metyl-/V-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión ako voľná báza (6,0 g) a kyselina maleínová (2,1 g, 1,05 molových ekvivalentov) sa zohrievali v acetonitrile (60 ml) s obsahom vody (2 ml) na 55 °C a udržiavali sa pri tejto teplote 30 min., počas ktorých vznikol roztok. Roztok sa prefiltroval, opätovne sa zohrial na 55 °C a potom sa ochladil na 0 až 5 °C a miešal sa 2 hodiny. Produkt sa prefiltroval a vysušil sa vo vákuu pri 52 °C počas 18 h, aby vznikla hlavná zlúčenina (5,7 g, 72 %). Obsah vody v produkte predstavoval 1,86 % hmotn.
Príklad 4
5-[4-[2-/V-Metyl-7V-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión maleínan anhydrát (3,0 g) sa zohrieval na 80 °C vo vode (200 ml), potom sa za horúca prefiltroval a ochladil sa na 20 až 25 °C za magnetic
SK 286618 Β6 kého miešania. Produkt sa prefiltroval, premyl sa denaturovaným alkoholom (20 ml) a vysušil sa pri 50 °C, aby vznikla hlavná zlúčenina (1,6 g, 53 %), obsah vody 1,87 %.
Príklad 5
5-[4-[2-/V-Metyl-Aí-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión maleínan anhydrát (2,0 g) sa zohrieval na 75 °C v etylacetáte (100 ml) s obsahom vody (3 ml), potom sa za horúca prefiltroval a za magnetického miešania sa ochladil na 20 až 25 °C. Produkt sa prefiltroval a vysušil sa pri 50 °C, aby vznikla hlavná zlúčenina (1,43 g, 72 %), obsah vody 1,88 %.
Príklad 6
5-[4-[2-A,-Metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión ako voľná báza (6,0 g) a kyselina maleínová (2,1 g, 1,05 molových ekvivalentov) sa zohrievali v denaturovanom etanole (60 ml) s obsahom vody (17,5 % objemových) na 60 °C a udržiavali sa pri tejto teplote 30 min., počas ktorých vznikol roztok. Roztok sa prefiltroval, opätovne sa zohrial na 55 °C a potom sa ochladil na 5 až 10 °C a miešal sa 2 hodiny. Produkt sa prefiltroval a vysušil sa vo vákuu pri 52 °C počas 18 h, aby vznikla hlavná zlúčenina (5,05 g, 62 %). Obsah vody v produkte predstavoval 1,86 % hmotn.
Charakteristické údaje
Pre hydrát z príkladu 2 sa získali nasledovné charakteristiky.
A) Infračervené spektrum
Infračervené absorpčné spektrum anorganickej olejovitej disperzie novej formy sa získalo s použitím Nicolet 710 FT-IR spektrometra pri 2 cm'1 rozlišovaní. Údaje sa zachytávali v 1 cm1 intervaloch. Získané spektrum je uvedené na obr. 1. Vrcholové pozície: 3428, 3139, 3054, 1749,1703, 1645, 1623, 1584, 1566, 1539, 1510, 1411, 1365, 1333, 1318, 1302, 1275, 1264, 1247, 1238, 1187, 1178, 1166, 1143, 1109, 1098, 1078, 1060, 1039, 1006, 979, 972, 956,929,924,917, 896, 885, 864, 843, 810, 775, 764, 736, 718, 656, 604, 598, 587, 562 a 542 cm1.
B) Rontgenová difrakcia prášku (XRPD)
XRPD známky novej formy sú uvedené na obr. 2 a sumár XRPD uhlov a vypočítaná charakteristika parametra kryštálovej mriežky novej formy je uvedená v tab. I.
Na generovanie spektra bol použitý PW1710 rôntgenový difraktometer (Cu rôntgenový zdroj) s použitím nasledovných akvizičných podmienok:
Anóda elektrónky Cu
Napätie generátora: 40kV
Prúd generátora: 30mA
Východiskový uhol: 3,5 20
Konečný uhol; 35,0 20
Veľkosť kroku: 0,020
Doba kroku:
4,555 s
Tabuľka I
Rôntgenové difrakčné uhly prášku a vypočítaná charakteristika parametrov kryštálovej mriežky novej formy
| Difrakčný uhol (°20) | Parameter kryštálovej mriežky (Angstrômy) |
| 10,9 | 8,13 |
| 14,5 | 6,09 |
| 15,9 | 5,56 |
| 16,7 | 5,30 |
| 18,4 | 4,82 |
| 19,7 | 4,50 |
| 20,7 | 4,29 |
| 21,9 | 4,06 |
| 22,3 | 3,98 |
| 23,9 | 3,72 |
| 24,7 | 3,61 |
| 25,3 | 3,52 |
| 25,9 | 3,44 |
| 27,4 | 3,25 |
SK 286618 Β6
| Difrakčný uhol | Parameter kryštálovej mriežky |
| (°20) | (Angstromy) |
| 28,2 | 3,16 |
| 29,7 | 3,01 |
| 30,4 | 2,94 |
| 33,1 | 2,70 |
C) Ramanovo spektrum
Ramanovo spektrum hydrátu sa zaznamenalo zo vzorky v sklenenej skúmavke s použitím Perkin-Elmer 2000 R FT-Ramanovho spektometra pri 4 cm'1 rozlišovaní a je znázornené na obr. 3. Dáta sa zaznamenávali v 1 cm1 intervaloch. Excitácia sa dosiahla použitím Nd:YAG lasera (1064 nm) s výkonom 500 mW. Vrcholové pozície sú nasledovné: 3106, 3069, 3042, 3002, 2961,2939, 2914, 2872, 1750, 1718, 1684, 1645, 1612, 1586, 1546, 1468, 1445, 1434, 1410, 1385, 1364, 1335, 1304, 1277, 1263, 1246, 1229, 1208,1192, 1181, 1150, 1121, 1100, 1078, 1039, 1000, 980, 953, 917, 896, 883, 864, 843, 827, 805, 777, 742, 724, 657, 637, 607, 561,540,525,497,467,452, 428,400, 349, 317 a 297 cm'1.
D) NMR
90,55 MHz bC-CP-MAS NMR spektrum pre hydrát je znázornené na obr. 4. Chemické posuny sú uvedené v tabuľke II. Dáta sa zaznamenávali pri izbovej teplote a 10kHz spinovej frekvencii, s minimálnym predchádzajúcim rozotrením vzorky s použitím Bruker AMX360WB spektrometra, s 1,6 ms skríženou polarizáciou a časom opakovania 15 s. Chemické posuny odvodené od karboxylátového signálu testovacej vzorky glycínu pri 176,4 ppm vo vzťahu k tetrametylsilánu a sú považované za presné v rozmedzí +/- 0,5 ppm. Vrcholy neboli zaznamenané.
Tabuľka II l3C chemické posuny hydrátu
Chemický posun (ppm)
| 35,7 | 112,9 (2 rezo | nancie) 136,8 | 173,6 |
| 37,9 | 119,7 | 143,0 | 176,6 |
| 50,3 | 129,1 | 153,2 | |
| 57,0 | 133,2 | 157,4 | |
| 65,6 | 134,0 | 168,6 | |
| 109,3 | 136,1 | 171,7 |
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (9)
1. Hydrát 5-[4-[2-7V-metyl-A-(2-pyridyl)amino)etoxy]beiizyl]tiazolidín-2,4-dión maleínanu, vyznačujúci sa tým, že (i) obsahuje vodu v rozmedzí od 1,5 do 2,5 % hmotn., a okrem toho je charakterizovaný najmenej jedným z:
(ii) infračervené spektrum s vrcholmi pri 1749, 1703, 1645, 1623, 1365 a 736 cm'1, (iii) rôntgenová difrakciu prášku (XRPD) obsahujúcu vrcholy na difrakčných uhloch 10,9, 14,5, 15,9, 16,7, 18,4, 19,7, 20,7, 21,9, 22,3, 23,9, 24,7, 25,3, 25,9, 27,4, 28,2, 29,7, 30,4 a 33,1 (°2θ), (iv) Ramanovo spektrum obsahujúce vrcholy pri 3106, 3069, 3002, 2961, 1750, 1718, 1684, 1385, 1335, 1229,1078,917,428 a 349 cm'1, (v) spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie v tuhej fáze obsahujúce 13C chemické posuny 35,7, 37,9, 50,3, 50,3, 57,0, 65,6, 109,3, 112,9, 119,7, 129,1, 133,2, 134,0, 136,1, 136,8, 143,0, 153,2, 157,4, 168,6, 171,7, 173,6 a 176,6 ppm.
2. Hydrát podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsah vody je v rozmedzí od 1,5 do 2,0 % hmotn.
3. Hydrát podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že je izolovaný v čistej forme alebo zmiešaný s inými materiálmi.
4. Hydrát podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že iný materiál zahŕňa bezvodnú formu 5[4-[2-7V-metyl-A-2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión maleínanu.
5. Hydrát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že je v kryštalickej forme.
6. Spôsob výroby hydrátu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že 5-[4-[2-jV-metyl-JV-2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]-tiazolidín-2,4-dión maleínan kryštalizuje z etanolu s obsahom 15 až 20 % objemových vody.
7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že etanolom je denaturovaný etanol.
5
8. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné, netoxické množstvo hydrátu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, a jeho farmaceutický prijateľný nosič.
9. Použitie hydrátu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 na výrobu liečiva na liečenie a/alebo prevenciu diabetes mellitus, stavov súvisiacich s diabetes mellitus a určitých jeho komplikácií.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9726566.4A GB9726566D0 (en) | 1997-12-16 | 1997-12-16 | Novel pharmaceutical |
| PCT/EP1998/008155 WO1999031095A1 (en) | 1997-12-16 | 1998-12-14 | 5-[4-[2- (n-methyl-n- (2-pyridyl)amino) ethoxy]benzyl] thiazolidine-2, 4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK9172000A3 SK9172000A3 (en) | 2001-01-18 |
| SK286618B6 true SK286618B6 (sk) | 2009-02-05 |
Family
ID=10823692
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK917-2000A SK286618B6 (sk) | 1997-12-16 | 1998-12-14 | Hydrát 5-[4-[2-N-metyl-N-(2- pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión maleínanu, spôsob jeho výroby, farmaceutický prípravok s jeho obsahom a jeho použitie |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1661895A1 (sk) |
| JP (1) | JP2002508373A (sk) |
| KR (1) | KR100549142B1 (sk) |
| CN (3) | CN101302215A (sk) |
| AP (1) | AP1365A (sk) |
| AR (1) | AR017214A1 (sk) |
| AU (1) | AU1967999A (sk) |
| BG (1) | BG64988B1 (sk) |
| BR (1) | BR9813600A (sk) |
| CA (1) | CA2314107A1 (sk) |
| CO (1) | CO4980880A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ299965B6 (sk) |
| DZ (1) | DZ2681A1 (sk) |
| EA (1) | EA004260B1 (sk) |
| EG (1) | EG22337A (sk) |
| GB (1) | GB9726566D0 (sk) |
| HR (1) | HRP20000408B1 (sk) |
| HU (1) | HUP0100509A3 (sk) |
| IL (1) | IL136424A (sk) |
| IN (1) | IN192487B (sk) |
| MA (1) | MA26580A1 (sk) |
| MY (1) | MY135612A (sk) |
| NO (1) | NO317254B1 (sk) |
| OA (1) | OA11766A (sk) |
| PE (1) | PE20000058A1 (sk) |
| PL (1) | PL341146A1 (sk) |
| RS (1) | RS50126B (sk) |
| SA (1) | SA99191115B1 (sk) |
| SK (1) | SK286618B6 (sk) |
| TR (2) | TR200001799T2 (sk) |
| TW (1) | TW509690B (sk) |
| UA (1) | UA72198C2 (sk) |
| UY (2) | UY25308A1 (sk) |
| WO (1) | WO1999031095A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA9811506B (sk) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9726568D0 (en) | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| US6664278B2 (en) | 1997-12-16 | 2003-12-16 | Smithkline Beecham P.L.C. | Hydrate of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridil)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt |
| GB9909041D0 (en) * | 1999-04-20 | 1999-06-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| UA67845C2 (uk) * | 1999-04-23 | 2004-07-15 | Smithkline Beecham Plc | Поліморф 5-[4-[2- (n-метил-n-(2-піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону солі малеїнової кислоти |
| PL351686A1 (en) | 1999-04-23 | 2003-06-02 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| AU765005B2 (en) * | 1999-04-23 | 2003-09-04 | Smithkline Beecham Plc | Polymorph of 5-(4-(2- (N-methyl-N-( 2-pyridyl)amino) ethoxy)benzyl) thiazolidine-2,4-dione, maleic acid salt |
| MXPA02010545A (es) * | 2000-04-25 | 2004-05-14 | Kyorin Seiyaku Kk | Cristal estable novedoso de derivado de tiazolidinediona y proceso para producir el mismo. |
| GB0014005D0 (en) * | 2000-06-08 | 2000-08-02 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB0021784D0 (en) * | 2000-09-05 | 2000-10-18 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB0021978D0 (en) * | 2000-09-07 | 2000-10-25 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| WO2002026737A1 (en) * | 2000-09-26 | 2002-04-04 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel polymorphic forms of 5-[4-[2-[n-methyl-n-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation |
| GB0129872D0 (en) * | 2001-12-13 | 2002-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB0129876D0 (en) * | 2001-12-13 | 2002-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| WO2003050112A1 (en) * | 2001-12-13 | 2003-06-19 | Smithkline Beecham Plc | Toluenesulfonate hydrates of a thiazolidinedione derivative |
| GB2405403A (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-02 | Cipla Ltd | Rosiglitazone maleate of particular polymorphic forms and methods of preparing rosiglitazone free base |
| ITMI20041537A1 (it) * | 2004-07-28 | 2004-10-28 | Chemi Spa | Nuova forma polimorfa del rosiglitazone maleato |
| CZ298424B6 (cs) * | 2005-05-24 | 2007-09-26 | Zentiva, A. S. | Zpusob krystalizace rosiglitazonu a jeho derivátuze smesných rozpouštedel |
| EP2184055A1 (en) | 2008-11-07 | 2010-05-12 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for preparing solid dosage forms of rosiglitazone maleate |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0842925A1 (en) * | 1987-09-04 | 1998-05-20 | Beecham Group Plc | Substituted thiazolidinedione derivatives |
| GB8820389D0 (en) * | 1988-08-26 | 1988-09-28 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| GB9218830D0 (en) * | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| CN1083715C (zh) * | 1994-02-10 | 2002-05-01 | 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 | 胰岛素敏化物治疗肾病的应用 |
-
1997
- 1997-12-16 GB GBGB9726566.4A patent/GB9726566D0/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-12-14 PL PL98341146A patent/PL341146A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1998-12-14 IL IL13642498A patent/IL136424A/xx unknown
- 1998-12-14 EP EP05077331A patent/EP1661895A1/en not_active Withdrawn
- 1998-12-14 JP JP2000539019A patent/JP2002508373A/ja not_active Withdrawn
- 1998-12-14 MA MA25389A patent/MA26580A1/fr unknown
- 1998-12-14 EP EP98964510A patent/EP1040110A1/en not_active Withdrawn
- 1998-12-14 WO PCT/EP1998/008155 patent/WO1999031095A1/en active IP Right Grant
- 1998-12-14 BR BR9813600-3A patent/BR9813600A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-12-14 EA EA200000654A patent/EA004260B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 CN CNA2008100870305A patent/CN101302215A/zh active Pending
- 1998-12-14 RS YUP-363/00A patent/RS50126B/sr unknown
- 1998-12-14 CN CN98812089A patent/CN1281453A/zh active Pending
- 1998-12-14 AP APAP/P/2000/001831A patent/AP1365A/en active
- 1998-12-14 UA UA2000063485A patent/UA72198C2/uk unknown
- 1998-12-14 TR TR2000/01799T patent/TR200001799T2/xx unknown
- 1998-12-14 CN CNA200810087031XA patent/CN101381367A/zh active Pending
- 1998-12-14 CA CA002314107A patent/CA2314107A1/en not_active Abandoned
- 1998-12-14 CZ CZ20002204A patent/CZ299965B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 AU AU19679/99A patent/AU1967999A/en not_active Abandoned
- 1998-12-14 HU HU0100509A patent/HUP0100509A3/hu unknown
- 1998-12-14 KR KR1020007006515A patent/KR100549142B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 SK SK917-2000A patent/SK286618B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 OA OA1200000178A patent/OA11766A/en unknown
- 1998-12-15 AR ARP980106370A patent/AR017214A1/es unknown
- 1998-12-15 DZ DZ980291A patent/DZ2681A1/xx active
- 1998-12-15 ZA ZA9811506A patent/ZA9811506B/xx unknown
- 1998-12-15 UY UY25308A patent/UY25308A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-12-15 MY MYPI98005674A patent/MY135612A/en unknown
- 1998-12-15 UY UY25304A patent/UY25304A1/es unknown
- 1998-12-15 EG EG155698A patent/EG22337A/xx active
- 1998-12-16 IN IN3772DE1998 patent/IN192487B/en unknown
- 1998-12-16 TR TR1998/02625A patent/TR199802625A3/tr unknown
- 1998-12-16 PE PE1998001233A patent/PE20000058A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-12-16 CO CO98074834A patent/CO4980880A1/es unknown
- 1998-12-16 TW TW087121121A patent/TW509690B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-02-27 SA SA99191115A patent/SA99191115B1/ar unknown
-
2000
- 2000-06-15 NO NO20003069A patent/NO317254B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-06-16 HR HR20000408A patent/HRP20000408B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-07-13 BG BG104603A patent/BG64988B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK286422B6 (sk) | Hydrát 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2- pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión maleínanu, spôsob jehovýroby, farmaceutický prípravok s jeho obsahom a jeho použitie | |
| US20070203200A1 (en) | 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical | |
| SK286618B6 (sk) | Hydrát 5-[4-[2-N-metyl-N-(2- pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión maleínanu, spôsob jeho výroby, farmaceutický prípravok s jeho obsahom a jeho použitie | |
| SK286399B6 (sk) | V podstate nehydratovaná a nehygroskopická alebo iba mierne hygroskopická hydrochloridová soľ 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2- pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu, spôsob jej prípravy, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie | |
| ES2203453T3 (es) | Polimorfo de sal del acido maleico de 5-(4-(2-(n-metil-n-(2-piridil)amino)etoxi)bentil)tiazolidina-2,4-diona. | |
| KR20020028873A (ko) | 티아졸리딘디온 유도체 및 항당뇨병제로서 그의 용도 | |
| SK9102000A3 (en) | Hydrate of 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridil)amino) ethoxy]benzyl]-thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt | |
| KR20010110804A (ko) | 티아졸리딘디온 유도체 및 항당뇨병제로서 그의 용도 | |
| CZ300653B6 (cs) | Dihydrát 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-hydrochloridu, zpusob jeho prípravy a použití a farmaceutický prostredek s jeho obsahem | |
| CZ300934B6 (cs) | Monohydrát 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-hydrochloridu, zpusob jeho výroby, farmaceutický prostredek s jeho obsahem a použití | |
| CZ302125B6 (cs) | Hydrochloridová sul 5- [4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu, zpusob její prípravy a farmaceutická kompozice s jejím obsahem | |
| AU770817B2 (en) | 5-(4-(2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy)benzyl) thiazolidine-2,dione,maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20101214 |