CZ299965B6 - Hydrát soli 5-[4-[2-/N-methyl(2-pyridyl)amino/ethoxy]-benzyl]thiazolidin-2,4-dionu s kyselinou maleinovou jako farmaceutický prostredek - Google Patents
Hydrát soli 5-[4-[2-/N-methyl(2-pyridyl)amino/ethoxy]-benzyl]thiazolidin-2,4-dionu s kyselinou maleinovou jako farmaceutický prostredek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299965B6 CZ299965B6 CZ20002204A CZ20002204A CZ299965B6 CZ 299965 B6 CZ299965 B6 CZ 299965B6 CZ 20002204 A CZ20002204 A CZ 20002204A CZ 20002204 A CZ20002204 A CZ 20002204A CZ 299965 B6 CZ299965 B6 CZ 299965B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydrate
- methyl
- benzyl
- pyridyl
- ethoxy
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 title claims description 14
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 title description 11
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 title description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 10
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 9
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 title description 9
- 150000001473 2,4-thiazolidinediones Chemical class 0.000 title 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 9
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- -1 N-methyl (2-pyridyl) amino Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 claims description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 5
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 claims description 4
- 238000000279 solid-state nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 7
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 3
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 3
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 3
- PXJCSGSRRFJGJD-UHFFFAOYSA-N O.S1C(NC(C1)=O)=O Chemical compound O.S1C(NC(C1)=O)=O PXJCSGSRRFJGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 3
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- VJYJKNKXBSOHFP-ODZAUARKSA-N (Z)-but-2-enedioic acid 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1.OC(=O)\C=C/C(O)=O VJYJKNKXBSOHFP-ODZAUARKSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPEBFPNINNWNPD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-diol Chemical compound OC1CSC(O)N1 GPEBFPNINNWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 240000008213 Brosimum alicastrum Species 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241001342895 Chorus Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 1
- 238000001160 cross-polarisation magic angle spinning nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- HAORKNGNJCEJBX-UHFFFAOYSA-N cyprodinil Chemical compound N=1C(C)=CC(C2CC2)=NC=1NC1=CC=CC=C1 HAORKNGNJCEJBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000010645 fir oil Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 235000005828 ramon Nutrition 0.000 description 1
- 230000003893 regulation of appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Hydrát soli 5-[4-[2-/N-methyl(2-pyridyl)amino/ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu s kyselinou maleinovou, který je charakterizován tím, že obsahuje vodu v rozmezí 1,5 až 2,5 % hmotn./hmotn. Zpusob jeho prípravy, farmaceutický prostredek ho obsahující a jeho použití v lékarství.
Description
Hydrát soli 5-[4-[2 /N-mcthvl(2-pvridyl)amíno/ethoxy]benzyl]thiazoiidin-2,4~dionu s kyselinou maleinovou jako farmaceutický prostředek
Oblast techniky
Tento vynález se týká nového hydrátu soli. způsobu jeho přípravy, farmaceutického prostředku sjeho obsahem a jeho použití v medicíně. Uvedeným hydrátem je hydrát soli 5 [4 [2/Nmethyl-N-(2“P>TÍdyl)amino/ethoxyJbenzyI]thiazolidin -2.4-dionu s kyselinou maleinovou.
io
Dosavadní stav techniky
Dokument WO 94/05659 zveřejňuje jisté thiazolídindionové deriváty, které mají hypoglykemie15 ky a hypoltpidemický účinek, včetně soli 5-[4-[2-/N-methy 1(2-pyridyl )am i no/ethoxy] benzyl jthiazolidin-2,4-dionu s ky selinou maleinovou (dále zde označovanou jako „sloučenina I).
Sloučenina 1 je zveřejněna výlučně jako bezvodá forma. Nyní bylo nalezeno, že sloučenina 1 existuje v nově formě, která je obzvláště vhodná pro přípravu v šaržích a k zacházení s nimi.
2o Může být připravena účinným, ekonomickým a opakovatelným způsobem, který se obzvláště hodí pro přípravu ve velkém měřítku.
Nová forma má také užitečné farmaceutické vlastnosti a obzvláště se ukazuje, ze je užitečná pro léčbu a/nebo profylaxi diabetů mellitus. stavů spojených s diabetem mellitus a jeho jistými kom75 plikacemi.
Podstata vynálezu so Předmětem tohoto vynálezu je hydrát soli 5—[4—[2 /N-methyl(2-pyridyl)amino/ethoxy]benzyl]thiazolídin 2,4- dionu s kyselinou maleinovou, který jc charakterizovaný tím. že:
(i) obsah vody je v rozmezí do 1,5 do 2,5 % hmoln./hmotn. a dále je charakterizovaný alespoň jedním znakem:
(ii) infračervené spektrum obsahuje píky při 1749, 1703, 1645, 1623. 1365 a 736 cm υ (iii) rentgenový difrakční obrazec prášku (XPRD) obsahuje píky při diťrakčních úhlech 10.9, 14,5. 15,9, 16.7, 18,4, 19,7, 20.7, 21,9. 22,3, 23,9, 24,7, 25,3, 25,9. 27,4, 28,2, 29,7, 30.4 a 33.1 (° 2 theta).
(iv) Ramanovo spektrum obsahuje píky při 3106, 3069, 3002. 2961, 1750. 1718, 1684. 1385, 1335. 1229, 1078.917, 428 a 349 cm’1;
(v) spektrum nukleární magnetické rezonance v tuhém stavu obsahuje ' C chemické posuny
35,7. 37,9, 50.3, 57,0, 65,6, 109,3, 112,9, 119,7, 129,1, 133,2, 134,0. 136.1, 136,1, 136,8, 143,0, 153,2, 157.4, 168,6, 171,7, 173,6 a 176,6 a (UlO'6).
Výhodné provedení předmětu tohoto vynálezu spočívá ve svrchu uvedeném hydrátu, ve kterém je i? obsah vody v rozmezí od 1,5 do 2.0 % (hmotn./hmotn.).
Jiné výhodné provedení předmětu tohoto vynálezu spočívá ve svrchu uvedeném hydrátu, který poskytuje infračervené spektrum obsahující píky při 3428, 3139, 3054, 1749, 1703, 1645, 1623, 1584, 1566. 1539. 1510, 1411, 1365, 1333. 1318, 1302, 1275, 1264, 1247, 1238, 1187. 1178.
1166. 1143, 1109. 1098, 1078, 1060, 1039, 1006. 979. 972, 956, 929, 924, 917, 896. 885. 864,
843. 810. 775, 764, 736. 718, 656, 604, 598, 587, 562 a 542 cm'.
CZ 299965 Bó
Ještě jiné výhodné provedení tohoto vy nálezu spočívá ve svrchu uvedeném hydrátu, který poskytuje Ramanovo spektrum obsahující píky při 3106. 3069, 3042. 3002. 2961,2939, 2914, 2872,
1750. 1718. 1684. 1645. 1612, 1586, 1546, 1468, 1445. 1434. 1410, 1385, 1364. 1335. 1304,
1277, 1263, 1246, 1229, 1208. 1192, 1181, 1150, 1121, 1100, 1078. 1039. 1000. 980. 953.917.
896. 883. 864. 843, 827. 805. 777. 742, 724. 657, 637. 607, 561. 540. 525, 497, 467, 452. 428.
400,349, 317 a 297 cm'1,
Další výhodné provedení předmětu tohoto vynálezu spočívá ve svrchu uvedeném hydrátu, který je izolován v čisté formě nebo který je smíchán s jinými materiály. Účelně jiným materiálem je io bezvodá forma soli 5-[4-[2-/N-methyl(2-pyridyl)amino/ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu a kyselinou maleinovou.
Rovněž výhodné provedení předmětu tohoto vynálezu spočívá vc svrchu uvedeném hydrátu, který je v krystalické formě,
Předmětem tohoto vynálezu je také způsob přípravy svrchu uvedeného hydrátu jehož podstata spočívá v tom. že sůl 5 [4-[2-/N-methyl(2-pyrídy!)amino/ethoxy]benzyl]thiazolidin-2.4-dionu s kyselinou maleinovou se krystalizuje z ethanolu obsahujícího 15 až 25 % objemových vody. Účelně ethanolem je denaturovaný ethanol.
Předmětem tohoto vynálezu je taktéž farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom. že obsahuje účinné netoxické množství svrchu uvedeného hydrátu a farmaceuticky přijatelný nosič tohoto hydrátu.
2.5 Předmětem tohoto vynálezu je konečně použití svrchu uvedeného hydrátu pro výrobu léčiva pro léčbu a/nebo profylaxi diabetů mellitus, stavů spojených s diabetem mellitus a jeho určitých komplikací.
Dále se uvádějí podrobnější údaje, které mají ilustrovat předložený vynález.
Jak již bylo uvedeno výše, předložený vynález tudíž poskytuje novou formu soli 5—[4 [2-/Nmethyl(2-pyridyl)amíno/ethoxy]benzyl]thiazolidiii-2,4-dionu s kyselinou maleinovou, která se v popise a patentových nárocích označuje také zkráceně jako „hydrát“. Ten je charakterizován tím. že:
(i) obsahuje vodu v rozmezí od 0,4 do 2,5 % hmotnostních a (ii) poskytuje infračervené spektrum obsahující píky pří 1749, 1703, 1645. 1623. 1365 a 736 ení1 a/nebo (iii) poskytuje rentgenový difrakční obrazec v prášku (XPRD) v podstatě takový, jak je uvedeno v tabulce I dále a/nebo (iv) poskytuje Ramonovo spektrum obsahující píky při 3106. 3069, 3002, 2961, 1750. 1718. 1684. 1385. 1335. 1229, 1078, 917, 428 a 349 cm' a/nebo (v) poskytuje spektrum nukleární magnetické rezonance v tuhém stavu obsahující chemické posuny v podstatě jak jsou uvedeny v tabulce II.
Hydrát vhodně obsahuje vodu v rozmezí od 0,5 do 0,2 % hmotnostních, jako například od 1.5 do 2,0 % hmotnostních nebo od 1,85 do 2.0 % hmotnostních, například 1.85, 1.86. 1.87 nebo 1.88 % hmotnostních.
V jednom výhodném aspektu poskytuje hydrát infračervené spektrum v podstatě jak je uvedeno na obr. I.
V jednom výhodném aspektu poskytuje hydrát vzor difrakce rentgenového záření v prášku v podstatě jak je uvedeno na obr. II.
C.7. 299965 B6
V dalším výhodném aspektu poskytuje hydrát Ramanovo spektrum v podstatě jak je uvedeno na obr. III.
V ještě dalším výhodném aspektu poskytuje hydrát spektrum nukleární magnetické rezonance v tuhém stavu v podstatě jak je uvedeno na obr. IV.
Předložený vynález zahrnuje hydrát izolovaný v čisté formě nebo když je smíchán s jinými materiály, například se známou bczvodou Ibmiou sloučeniny I. s výše zmíněnými revcrzibilně rehyd10 ratovatelnými formami nebo s jiným materiálem.
V jednom aspektu tedy je poskytnut hydrát v izolované formě.
V dalším aspektu je poskytnut hydrát v čisté formě.
V ještě dalším aspektu je poskytnut hydrát v kry stalické formě.
Vynález také poskytuje způsob přípravy hydrátu, charakterizovaný tím, že sůl 5-[4 [2 /Nmetbyl(2-pvridyl)amino/ethoxy]benzyljthiazolidin-2.4-dioiiu s kyselinou maleinovou se krys20 taluje / ethanolu. vhodně denaturovaného ethanolu. obsahujícího od 15 do 25% objemových vody. například 17,5 % objemového vody.
Při uvedené krystalizaci hydrátu mohou být také použita jiná vodná rozpouštědla, například methanol, acetonitril nebo ethylacetát nebo jejich směsi. Přesné množství vody použité v každém alternativním rozpouštědle bude záviset na jednotlivém zvoleném rozpouštědle, například přibližně 3% objemová v acetonitrilu nebo ethylacetátu. U methanolu sc rovněž ukázalo, že poskytuje hydrát pokud se krystalizace provádí pod otevřenou atmosférou. Jako krystal izačn í rozpouštědlo muže být rovněž použita voda.
Sloučenina I se připraví podle známých postupů, jako jsou postupy zveřejněné ve WO 94/05659. Poznatky WO 94/05659 jsou zde zahrnuty formou odkazu.
Pokud se zde používá, pojem „profylaxe stavů spojených s diabetem mellitus“ zahrnuje léčení stavů jako je rezistence na inzulín, zhoršená glukózová tolerance, hyperinzulinémie a těhotenský diabetes.
Diabetes mellitus výhodně znamená diabetes mellitus typu 11.
Stavy spojené s diabetem zahrnují hyperglykémii a rezistenci a inzulín, zvláště získanou rezistenio ei na inzulín a obezitu. Další stavy spojené s diabetem zahrnují hypertenzi, kardiovaskulární chorobu, zvláště aterosklerózu, jisté poruchy příjmu potravy, zvláště regulace chuti k jídlu a příjmu potravy u objemů trpících poruchami spojenými s nedostatečným příjmem potravy, jako je anorexia nervosa a poruchami spojenými s přejídáním, jako je obezita a anorexia bulimia.
Další stavy spojené s diabetem zahrnují polyeystický ovariální syndrom a rezistenci na inzulín navozenou steroidy.
Komplikace stavů spojených s diabetem mellitus zde obsažené zahrnují chorobu ledvin, zvláště chorobu ledvin spojenou s rozvojem diabetů typu II včetně diabetické nefropatic, glumerulonefritidy. glumerulární sklerózy, nefrotického syndromu, hypertenzní nefrosklerózy a renální choroše by terminálního stavu.
Jak bylo zmíněno výše, má sloučenina podle tohoto vynálezu užitečné terapeutické vlastnosti. Předložený vynález tudíž zahrnuje hy drát pro použití jako aktivní terapeutickou látku.
CZ 299965 Bó
Předložený vynález poskytuje obzvláště hydrát pro použití při léčbě a./nebo profylaxi diabetů mellitus, stavů spojených s diabetem mellitus a jistých jeho komplikacích.
Hydrát se může podávat sám o sobě nebo, výhodně, jako farmaceutický prostředek, který' také ? obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič. Formulace hydrátu a jeho dávky jsou pro sloučeninu l obecně zveřejněny v mezinárodní přihlášce, publikační číslo WO 94/05659.
Předložený vy nález tudíž také poskytuje farmaceutický prostředek obsahující hydrát a jeho farmaceuticky přijatelný nosiě.
Hydrát se obvykle podává ve formě dávkové jednotky.
Aktivní sloučenina může být podávána jakoukoli vhodnou cestu, ale obvykle orální nebo parenterální cestou. Pro takové použití bude sloučenina obvykle využita ve formě farmaceutického pro15 středku ve spojení s farmaceutickým nosičem, ředidlem a/nebo pomocnou látkou, ačkoliv přesná forma prostředku bude přirozeně záviset na způsobu podání.
Prostředky se připraví smísením ajsou vhodně upraveny pro orální, parenterální nebo topické podání, a jako takové mohou být ve formě tablet, kapslí, orálních kapalných prostředků, prášků, granulí, pokroutek. pastilek, rekonstitubilních prášků, injektabilních a infundihilních roztoků nebo suspenzí, čípků a transdermálníeh prostředků. Prostředky k orálnímu podání jsou výhodné, obzvláště tvarované orální prostředky, jelikož jsou pro obecné použití příhodnější.
Tablety a kapsle pro orální podání jsou obvy kle předkládány v jednotkové dávce, přičemž obsa25 bují obvyklé pomocné látky, jako jsou pojivá, plnidla. ředidla, tabletovací činidla, mazadla, dezintegranty, barviva, oehucovadla a zvlhčovadla. Tablety mohou být potahovány podle postupů v oboru dobře známých.
Vhodná plnidla zahrnují celulózu, mannitol, laktózu a jiná podobná činidla. Vhodné dezintegran50 ty zahrnují škrob, polyvinylpyrrolidon a deriváty škrobu, jako je natriumglykolat škrobu. Vhodná mazadla zahrnují například stearát hořečnatý. Vhodná farmaceuticky přijatelná zvlhčovadla zahrnují lauryIsulfát sodný.
Tuhé orální prostředky mohou být připraveny obvyklými postupy míšení, plněni, tabletování nebo podobně. K distribuci aktivního činidla v prostředcích, které využívají velká množství plnidel se mohou využít opakované mísící procedury'. Takové procedury jsou samozřejmě v oboru obvyklé.
Orální kapalné prostředky mohou být ve formě například výhodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo elixírů, nebo mohou být předloženy jako suché produkty k rekonstituci před použitím vodou nebo jiným vhodným vehikulem. Takové kapalné prostředky mohou obsahovat obvyklá aditiva, jako jsou suspenzační činidla, například sorbitol. sirup, methy 1eelulóza, gel stearátu hlinitého nebo hydrogenované jedlé tuky, emulgátory, například lecithin, sorbitanmonooleát nebo arabskou gumu. nevodná vehikula (která mohou zahrnovat jedle oleje), například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejové estery', jako estery glycerinu, propylenglykolu nebo ethylalkoholu, konzervační látky, například methyl- nebo propyl-phydroxybenzoát nebo kyselinu sorbovou, a pokud je to žádoucí, obvyklá oehucovadla nebo barviva.
5o Pro parenterální podání se připraví kapalné formy dávkové jednotky obsahující sloučeninu podle předloženého vynálezu a sterilní vehikulum. Sloučenina může být v závislosti na vehikulu nebo koncentraci buď suspendována nebo rozpuštěna. Parenterální roztoky se obvykle připravují rozpouštěním aktivní sloučeniny ve vehikulu a před plněním do vhodné skleničky nebo ampule a uzavřením se sterilizují filtrací. Výhodně se ve vehikulu rozpustí také adjuvans, jako jsou lokální . /1 .
anestetika, konzervanty a pufrovací činidla, K posílení stability muže býl prostředek po plnění do skleničky /mrazen a voda odstraněna ve vakuu.
Parenterální suspenze se připraví v podstatě stejným způsobem s tím rozdílem, že aktivní slouče5 nina se suspenduje ve vehikulu místa aby se rozpouštědla a sterilizuje se vystavením ethylenoxidu před suspendováním ve sterilním vehikulu. Výhodně je do prostředku zahrnuta povrchově aktivní látka nebo zvlhěovadlo. aby se napomohlo rovnoměrné distribuci aktivní sloučeniny.
Navíc mohou takové prostředky obsahovat další aktivní činidla, jako jsou antihypertenziva a ío diuretika.
Obvyklou praxí je prostředky obvykle doprovázet psanými nebo tištěnými pokyny pro použití v příslušné léčbě.
i? Jak je zde používáno, pojem „farmaceuticky přijatelný“ zahrnuje sloučeniny, prostředky a složky jak pro humánní, tak pro veterinární použití. Například pojem „farmaceuticky přijatelná sul“ zahrnuje také veterinárně přijatelnou sul.
Způsob léčby a/nebo profylaxe diabetů mellitus, stavů spojených s diabetes mellitus a jeho jis2o tých komplikací u člověka nebo savce jiného než je člověk, zahrnuje podávání účinného, netoxickcho množství hydrátu člověku nebo savci jinému než je člověk, který to potřebuje.
Příhodné může být aktivní složka podávána jako farmaceutický prostředek zde výše definovaný.
Při léčbě a/nebo profylaxi diabetů mellitus, stavů spojených s diabetes mellitus a jeho jistých komplikací může být hydrát užíván v dávkách, jaké jsou popsány výše.
Podobné dávkovači režimy jsou vhodné pro léčbu a/nebo profylaxi savců jiných, než je člověk.
3n V dalším aspektu poskytuje předložený vynález použití hydrátu k výrobě léčiva k léčbě a/nebo profylaxi diabetů mellitus, stavů spojených s diabetes mellitus a jeho jistých komplikací.
U výše zmíněných postupů léčby nejsou pro sloučeniny podle tohoto vynálezu označeny žádné nežádoucí tox i ko logické účinky.
Následující příklady vynálezu ilustrují, ale žádným způsobem je neomezují.
Příklady provedení vynálezu ‘10
Příklad 1
Příprava hydrátu soli 5 [4-[2-/N-methyl~N-(2-pyridyl)amino/-ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,445 dionu s kyselinou maleinovou
Volná báze 5-[4-[2--/N-methyl-N-(2-pyridyl)aniino/ethoxy]bcnzyl]thiazol idin—2,4—dionu (6.0 g) a sůl kyseliny malcinové (2.1 g, 1,05 molámích ekvivalentů) se zahřívá v methanolu (40 ml) na 55 °C a 30 minut se při této teplotě udržuje, během nichž se získá roztok. Roztok se so zfíltruje. znovu zahřeje na 55 °C a poté se ochladí na 0 až 5 °C a 2 hodiny se míchá. Produkt se /filtruje a suší 18 hodin při 52 °C ve vakuu, aby se získala sloučenina pojmenovaná v názvu (6,7 g, 84 %). Obsah vody v produktu je 0,54 % hmotnostních, iydrát soli 5—[4—[ 2—ZN—methyl—N—(2—pyr idyl)atnino/ -ethoxy] benzyl ]th iazol id i n-2.4 dionu 55 s kyselinou maleinovou se připraví následujícími postupy :
Ql 299965 B6
Příklad 2
5-[4-[2-/N-methyl-N-(2-pyridy|)amino/-ethoxy]benzyl]thiazolídin-2,4-dionu (1,5 g. 4.2 mmol) a kyselina maleinová (0,525 g. obsah 97,6 % podle rozboru, 4,4 mmol. 1.05 molárních ekvivalentu) se zahřívá v methanolu (15 ml), přičemž teplota se udržuje na 60 °C. Výsledný roztok se zfillruje a poté ochladí na 0 °C magnetickým mícháním, v kterémžto bodě se vytvoří hustá suspenze. Produkt, maleát 5-[4-[2-/N-mcthyl N (2pyridyl)amino/-ctboxy]benzyl]thiazolídin2,4-dionu. se izoluje, promyje methanolem a vysuší ve vakuu při 52 VC (výtěžek 1.4 g, 70.5 %). io Obsah vody v produktu je 2,0 %.
Příklad 3 i? Volná báze 5-[4-[2 /N--methyl—N—< 2—pyridy I )amino/—ethoxy ]benzyl]lhiazolidin—2.4—dionu (6,0 g) a sůl kyseliny maleinové (2.1 g. 1.05 molárních ekvivalentů) se zahřívá v acetonitrilu (60 ml) obsahujícím vodu (2 ml) na 55 °C a 30 minut se při teto teplotě udržuje, béhem nichž se získá roztok. Roztok sc zfiltruje, znovu zahřeje na 55 °C a poté se ochladí na 0 až 5 °C a 2 hodiny se míchá. Produkt se zfiltruje a suší 18 hodin při 52 °C ve vakuu, aby se získala sloučenina poj20 menovaná v názvu (5.7 g. 72 %). Obsah vody v produktu je 1.86 % hmotnostních.
Příklad 4
Anhydrát maleátové soli 5-[4-[2-/N-melhyl-N (2-pyridyl)amino/-elhoxy]benzyl]thiazolidin2,4-dionu (3,0 g) se ve vodě (200 ml) zahřívá na 80 °C\ poté se za horka zfiltruje a ochladí na 20 až 25 °C magnetickým mícháním. Produkt se zfiltruje, promyje denaturovany m alkoholem (20 ml) a vysuší při 50 °C, aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví (1,6 g. 53 %), obsah vody 1,87%.
Příklad 5
Anhydrát maleátové soli 5- [4-[2-/N-mcthyI N (2-pyridyl)amino/-cthoxy]berizylJthiazolidin35 2,4-dionu (2,0 g) se v ethylacetátu (100 ml) obsahujícím vodu (3 ml) zahřívá na 75 °C, poté se za horka zfiltruje a ochladí na 20 až 25 °C magnetickým mícháním. Produkt se zfiltruje a vysuší při 50 °C. aby sc získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví (1,43 g, 72 %), obsah vody 1,88 %.
4o Příklad 6
Volná báze 5-[4 [2-/N-methyl-N-(2 pyndyl)amino/-clhoxy] benzy IJth iazol idin-2,4-dionu (6,0 g) a kyselina maleinová (2.1 g, 1.05 molárních ekvivalentů) se zahřívá v denaturovaném ethanolu (60 ml) obsahujícím vodu (17.5 % objemových) na 60 °C a 3 minut se při léto teplotě udržuje, během nichž se získá roztok. Roztok se zfiltruje, znovu zahřeje na 55 °C a pote se ochladí na 5 až 10 °C a 4 hodiny se míchá. Produkt se zfiltruje a suší 18 hodin při 52 °C ve vakuu, aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví (5,05 g, 62 %). Obsah vody v produktu je 1,85 %.
5o Charakterizaci!í údaje: Následující charakterizující údaje se získají pro hydrát z příkladu 2.
Λ
C.7. 299965 B6
A Infračervené spektrum
Infračervené absorpční spektrum disperze nové formy sloučeniny v minerálním oleji se získá za použití spektrometru Ni co let 710 fΓ-IR při rozlišení při 2 cm'1. Data se digitalizují při interva5 Iech I cm’1. Získané spektrum je ukázáno na obr. I. Polohy píku jsou:
3428, 3139. 3054. 1749, 1703, 1645, 1623, 1584, 1566, 1539, 1510, 1411. 1365, 1333. 1318. 1302, 1275, 1264, 1247, 1238, 1187, 1178, 1166, 1143. 1109, 1097. 1078, 1060, 1039. 1006, 979, 972. 956, 929, 924, 917. 896, 885, 864, 843, 810, 775. 764. 736. 718, 656, 604. 598. 587, 562 a 542 cm'1.
o
B Rentgenová d i frakce v prášku (XRPD)
Rentgenový difrakěni obrazec v prášku nové formy je ukázán na obr, II a souhrn úhlů rentgenové difrakcc v prášku a vypočítané charakteristiky rozmístění mřížky nove formy jsou uvedeny v tabulce I.
K vytvoření spektra za použití následujících podmínek pro jeho získání se použije difraklometr rentgenového záření v prášku PVI710 (zdroj rentgenového záření: měď).
o Trubicová anoda: Cu
Napětí generátoru: 40 k V Proud generátoru: 30 mA
Výchozí úhel: 3,5 °20
Koncový úhel: 35.0 '20 ? Velikost kroku: 0,02
Čas na krok: 4.550 s
CZ 299965 136
Tabulka I
Úhly di frakce rentgenového záření v prášku a vypočítané charakteristiky rozmístění mřížky nové formy
| frakční úhel (°2θ) | Rozmístění mřížky (IO-10 m) |
| 4 0,9 | 8,13 |
| 14,5 | 6,09 |
| 4 5,9 | 5,56 |
| 16,7 | 5,30 |
| 18,4 | 4,82 |
| 19,7 | 4,50 |
| 20,7 | 4,29 |
| 21,9 | 4,06 |
| 22,3 | 3, 98 |
| 23,9 | 3,72 |
| 24,7 | 3, 61 |
| 25, 3 | 3, 52 |
| 25,9 | 3, 44 |
| 27,4 | 3,25 |
| 28,2 | 3, 16 |
| 29,7 | 3,01 |
| 30, 4 | 2, 94 |
| 33, 1 | 2,70 |
C Ramanovo spektrum io Ramanovo spektrum hydrátu se zaznamená za použití spektrometru Perkin-Elmer 2000 RFTRaman při rozlišení 4 cm'1 ze vzorku, který se drží vc skleněné nádobě, spektrum je ukázáno na obr. 111. Data se digitalizují při intervalech 1 cm'1. Excitace se dosáhne za použití Laseru Nd: YAG (1064 nm) s výkonem 500 mW. Polohy piká jsou následující: 3106, 3069, 3042. 3002, 2961, 2939, 2914, 2872, 1750, 1718, 1684, 1645, 1612, 1586, 1546, 1468, 1445, 1434, 1410,
1385. 1364, 1335, 1304, 1277, 1263, 1246. 1229, 1208, 1192. 1181, 1150, 1121. 1100, 1078,
1039, 1000. 980, 953, 917, 896, 883. 864, 843. 827. 805, 777, 742, 724, 657, 637, 607, 561,640, 525. 497. 467. 452. 428. 400. 349. 317 a 297 cm1.
V
CY 299965 B6
DNMR
Níže na obr. IV je ukázáno ''C-CP-MAS NMR spektrum hydrátu při 90,55 MHz. Chemické posuny jsou uvedeny v tabulce II. Dala se zaznamenávají při teplotě místnosti a frekvence otáčc5 ní 10 kHz s minimálním předchozím rozemletím vzorku, za použití spektrometru Bruker AMX360WB. s křížovou polarizací 1.6 ms a opakovač ím časem 15 s. Chemické posuny sc vztáhnou na signál karboxylátu glycinového testovacího vzorku při 176.4 x 1.10 6 ve vztahu k tctramethylsilanu a jsou považovány za přesné v rozmezí +/- 0,5 x 1.10'\ Píky sc nepři rázují.
to
Tabulka II 1 ’C chemické posuny hydrátů
Chem i c ký posu n (d i ty n a m i 1 i ón d ί I ú)
| 35,7 | 112,9 (2 rezonance) | 136,8 | 173,6 |
| 37,9 | 119,7 | 143,0 | 176, 6 |
| 50,3 | 129, 1 | 153,2 | |
| 57,0 | 133,2 | 157,4 | |
| 65, 6 | 134,0 | 168, 6 | |
| 109,3 | 136,1. | 171,7 |
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY25 1. Hydrát soli 5-[4-[2-/N-methy l(2-pyridy l)amino/ethoxy]benzyljth iazol idin-2,4-díonu s kyselinou maleinovou, v y z n a č u j í c í se tím. že:(i) obsahuje vodu v rozmezí do 1,5 do 2.5 % hmotn./hmotn. a dále je charakterizovaný alespoň jedním znakem;(ii) infračervené spektrum obsahuje píky při 1749, 1703, 1645, 1623, 1365 a 736 cm'1;3o (iii) rentgenový dífrakční obrazec v prášku (XPRD) obsahuje píky při di trakčních úhlech 10,9, 14,5. 15Λ 16,7, 18,4, 19,7, 20.7, 21,9, 22,3, 23.9, 24.7, 25,3. 25.9, 27.4, 28,2. 29,7. 30.4 a 33,1 (° 2 theta);(iv) Ramanovo spektrum obsahuje píky při 3106, 3069, 3002, 2961, 1750, 1718, 1684, 1385,1335. 1229. 1078. 917, 428 a 349 cm':35 (v) spektrum nukleární magnetické rezonance v tuhém stavu obsahuje 1 C chemické posuny35.7. 37.9. 50.3. 57.0. 65.6, 109.3. 112.9. 119,7. 129,1, 133,2, 134,0, 136,1, 136,8, 143,0. 15.3,2. 157.4. 168,6, 171,7. 173.6 a 176.6(1.106).
- 2. Hydrát podle nároku 1, ve kterém obsah vody je v rozmezí od 1,5 do 2,0 % (hmotn./hmotn.).
- 3, Hydrát podle nároku 1 nebo 2, který poskytuje infračervené spektrum obsahující píky při 3428, 3139. 3054. 1749, 1703, 1645, 1623, 1584,' 1566, 1539. 1510. 1411, 1365. 1333, Í318. 1302. 1275. 1264. 1247. 1238, 1187. 1178, 1166, 1143, 1109, 1098, 1078. 1060, 1039, 1006, 979, 972. 956, 929, 924, 917. 896, 885. 864, 843, 810, 775. 764, 736, 718. 656, 604. 598, 587.45 562 a 542 cm l.n
- 4. Hydrát podle nároků 1 až 3. který poskytuje Ramanovo spektrum obsahující píky při 3106, 3069, 3042. 3002. 2961. 2939, 2914~ 2872, 1750, 1718, 1684, 1645. 1612, 1586. 1546. 1468, 1445, 1434. 1410, 1385, 1364. 1335. 1304, 1277. 1263, 1246. 1229, 1208, 1192. 1181. 1150.? 1121. 1100. 1078. 1039. 1000. 980, 953. 917. 896. 883, 864, 843, 827. 805. 777. 742, 724. 657,637. 607. 561. 540, 525. 497, 467. 452. 428. 400. 349. 317 a 297 cm-'.
- 5. Hydrát podle jakéhokoli z nároků 1 až 4. který je izolován v čisté formě nebo který jc smíchán s jinými materiály.io
- 6. Hydrát podle nároku 5, kde jiným materiálem je bezvodá forma soli 5-[4-[2-/N-methy!(2pyridyDainino/ethoxyJbcnzy l]thiazolidin-2.4 díonu s kyselinou maleinovou.
- 7. Hydrát podle jakéhokoli z nároků I až 6, který je v krystalické formě.
- 8. Způsob přípravy hydrátu podle nároku I. v y z n a č u j í c í se tím. že sůl 5 [4 -[2-/Nmethyl(2 pyridyl)amino/ethoxy]benzyl]thiazolidin-2.4 díonu s kyselinou maleinovou se krystalizuje z ethanolu obsahujícího 15 až 25 % objemových vody.2o
- 9. Způsob podle nároku 8, v y z n a č u j í c í se tím, že ethanolem je denatuiOvaný ethanol.
- 10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné, netoxické množství hy drátu podle jakéhokoli z nároků 1 až 7 a jeho farmaceuticky přijatelný nosič.
- 11. Použití hydrátu podle jakéhokoli z nároků l až 7 pro výrobu léčiva pro léčbu a/nebo profylaxi diabetů mellitus, stavů spojených s diabetem mellitus a jeho určitých komplikací.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9726566.4A GB9726566D0 (en) | 1997-12-16 | 1997-12-16 | Novel pharmaceutical |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20002204A3 CZ20002204A3 (cs) | 2000-11-15 |
| CZ299965B6 true CZ299965B6 (cs) | 2009-01-07 |
Family
ID=10823692
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20002204A CZ299965B6 (cs) | 1997-12-16 | 1998-12-14 | Hydrát soli 5-[4-[2-/N-methyl(2-pyridyl)amino/ethoxy]-benzyl]thiazolidin-2,4-dionu s kyselinou maleinovou jako farmaceutický prostredek |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1661895A1 (cs) |
| JP (1) | JP2002508373A (cs) |
| KR (1) | KR100549142B1 (cs) |
| CN (3) | CN101302215A (cs) |
| AP (1) | AP1365A (cs) |
| AR (1) | AR017214A1 (cs) |
| AU (1) | AU1967999A (cs) |
| BG (1) | BG64988B1 (cs) |
| BR (1) | BR9813600A (cs) |
| CA (1) | CA2314107A1 (cs) |
| CO (1) | CO4980880A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ299965B6 (cs) |
| DZ (1) | DZ2681A1 (cs) |
| EA (1) | EA004260B1 (cs) |
| EG (1) | EG22337A (cs) |
| GB (1) | GB9726566D0 (cs) |
| HR (1) | HRP20000408B1 (cs) |
| HU (1) | HUP0100509A3 (cs) |
| IL (1) | IL136424A (cs) |
| IN (1) | IN192487B (cs) |
| MA (1) | MA26580A1 (cs) |
| MY (1) | MY135612A (cs) |
| NO (1) | NO317254B1 (cs) |
| OA (1) | OA11766A (cs) |
| PE (1) | PE20000058A1 (cs) |
| PL (1) | PL341146A1 (cs) |
| RS (1) | RS50126B (cs) |
| SA (1) | SA99191115B1 (cs) |
| SK (1) | SK286618B6 (cs) |
| TR (2) | TR200001799T2 (cs) |
| TW (1) | TW509690B (cs) |
| UA (1) | UA72198C2 (cs) |
| UY (2) | UY25308A1 (cs) |
| WO (1) | WO1999031095A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA9811506B (cs) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9726568D0 (en) | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| US6664278B2 (en) | 1997-12-16 | 2003-12-16 | Smithkline Beecham P.L.C. | Hydrate of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridil)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt |
| GB9909041D0 (en) * | 1999-04-20 | 1999-06-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| JP2002543075A (ja) * | 1999-04-23 | 2002-12-17 | スミスクライン ビーチャム パブリック リミテッド カンパニー | チアゾリジンジオン誘導体および抗糖尿病薬としてのその使用 |
| CA2370262A1 (en) * | 1999-04-23 | 2000-11-02 | Smithkline Beecham Plc | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic |
| PL351684A1 (en) * | 1999-04-23 | 2003-06-02 | Smithkline Beecham Plc | Polymorph of 5−[4−[2− (n−methyl−n−( 2−pyridyl)amino) ethoxy]benzyl] thiazolidine−2,4−dione, maleic acid salt |
| PL365533A1 (en) | 2000-04-25 | 2005-01-10 | Kyorin Pharmaceutical Co, Ltd. | Novel stable crystal of thiazolidinedione derivative and process for producing the same |
| GB0014005D0 (en) * | 2000-06-08 | 2000-08-02 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB0021784D0 (en) * | 2000-09-05 | 2000-10-18 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB0021978D0 (en) * | 2000-09-07 | 2000-10-25 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| KR20030082541A (ko) * | 2000-09-26 | 2003-10-22 | 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 | 5-[4-[2-[엔-메틸-엔-(2-피리딜)아미노]에톡시]벤질]티아졸리딘 4-디온 말레이트의 신규의 다형상 및 그제조방법 |
| HUP0301161A3 (en) * | 2000-09-26 | 2005-04-28 | Reddy S Res Foundation Hyderab | Novel polymorphic forms of 5-[4-[2-[n-methyl-n-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation |
| GB0129876D0 (en) * | 2001-12-13 | 2002-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| AU2002350965A1 (en) * | 2001-12-13 | 2003-06-23 | Smithkline Beecham Plc | Toluenesulfonate hydrates of a thiazolidinedione derivative |
| GB0129872D0 (en) * | 2001-12-13 | 2002-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB2405403A (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-02 | Cipla Ltd | Rosiglitazone maleate of particular polymorphic forms and methods of preparing rosiglitazone free base |
| ITMI20041537A1 (it) * | 2004-07-28 | 2004-10-28 | Chemi Spa | Nuova forma polimorfa del rosiglitazone maleato |
| CZ298424B6 (cs) * | 2005-05-24 | 2007-09-26 | Zentiva, A. S. | Zpusob krystalizace rosiglitazonu a jeho derivátuze smesných rozpouštedel |
| EP2184055A1 (en) | 2008-11-07 | 2010-05-12 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for preparing solid dosage forms of rosiglitazone maleate |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0306228A1 (en) * | 1987-09-04 | 1989-03-08 | Beecham Group Plc | Substituted thiazolidinedione derivatives |
| EP0356214A2 (en) * | 1988-08-26 | 1990-02-28 | Beecham Group Plc | Thiazolidine dione derivatives |
| WO1994005659A1 (en) * | 1992-09-05 | 1994-03-17 | Smithkline Beecham Plc | Substituted thiazolidinedione derivatives |
| WO1995021608A1 (en) * | 1994-02-10 | 1995-08-17 | Smithkline Beecham Plc | Use of insulin sensitisers for treating renal diseases |
-
1997
- 1997-12-16 GB GBGB9726566.4A patent/GB9726566D0/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-12-14 AU AU19679/99A patent/AU1967999A/en not_active Abandoned
- 1998-12-14 TR TR2000/01799T patent/TR200001799T2/xx unknown
- 1998-12-14 CN CNA2008100870305A patent/CN101302215A/zh active Pending
- 1998-12-14 SK SK917-2000A patent/SK286618B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 EP EP05077331A patent/EP1661895A1/en not_active Withdrawn
- 1998-12-14 RS YUP-363/00A patent/RS50126B/sr unknown
- 1998-12-14 CA CA002314107A patent/CA2314107A1/en not_active Abandoned
- 1998-12-14 CZ CZ20002204A patent/CZ299965B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 AP APAP/P/2000/001831A patent/AP1365A/en active
- 1998-12-14 BR BR9813600-3A patent/BR9813600A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-12-14 CN CN98812089A patent/CN1281453A/zh active Pending
- 1998-12-14 CN CNA200810087031XA patent/CN101381367A/zh active Pending
- 1998-12-14 PL PL98341146A patent/PL341146A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1998-12-14 EP EP98964510A patent/EP1040110A1/en not_active Withdrawn
- 1998-12-14 MA MA25389A patent/MA26580A1/fr unknown
- 1998-12-14 EA EA200000654A patent/EA004260B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 IL IL13642498A patent/IL136424A/xx unknown
- 1998-12-14 OA OA1200000178A patent/OA11766A/en unknown
- 1998-12-14 KR KR1020007006515A patent/KR100549142B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-14 UA UA2000063485A patent/UA72198C2/uk unknown
- 1998-12-14 WO PCT/EP1998/008155 patent/WO1999031095A1/en active IP Right Grant
- 1998-12-14 JP JP2000539019A patent/JP2002508373A/ja not_active Withdrawn
- 1998-12-14 HU HU0100509A patent/HUP0100509A3/hu unknown
- 1998-12-14 HR HR20000408A patent/HRP20000408B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-15 ZA ZA9811506A patent/ZA9811506B/xx unknown
- 1998-12-15 MY MYPI98005674A patent/MY135612A/en unknown
- 1998-12-15 EG EG155698A patent/EG22337A/xx active
- 1998-12-15 UY UY25308A patent/UY25308A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-12-15 UY UY25304A patent/UY25304A1/es unknown
- 1998-12-15 DZ DZ980291A patent/DZ2681A1/xx active
- 1998-12-15 AR ARP980106370A patent/AR017214A1/es unknown
- 1998-12-16 TW TW087121121A patent/TW509690B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-12-16 IN IN3772DE1998 patent/IN192487B/en unknown
- 1998-12-16 PE PE1998001233A patent/PE20000058A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-12-16 CO CO98074834A patent/CO4980880A1/es unknown
- 1998-12-16 TR TR1998/02625A patent/TR199802625A3/tr unknown
-
1999
- 1999-02-27 SA SA99191115A patent/SA99191115B1/ar unknown
-
2000
- 2000-06-15 NO NO20003069A patent/NO317254B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-07-13 BG BG104603A patent/BG64988B1/bg unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0306228A1 (en) * | 1987-09-04 | 1989-03-08 | Beecham Group Plc | Substituted thiazolidinedione derivatives |
| EP0356214A2 (en) * | 1988-08-26 | 1990-02-28 | Beecham Group Plc | Thiazolidine dione derivatives |
| WO1994005659A1 (en) * | 1992-09-05 | 1994-03-17 | Smithkline Beecham Plc | Substituted thiazolidinedione derivatives |
| WO1995021608A1 (en) * | 1994-02-10 | 1995-08-17 | Smithkline Beecham Plc | Use of insulin sensitisers for treating renal diseases |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ299965B6 (cs) | Hydrát soli 5-[4-[2-/N-methyl(2-pyridyl)amino/ethoxy]-benzyl]thiazolidin-2,4-dionu s kyselinou maleinovou jako farmaceutický prostredek | |
| US7368574B2 (en) | Substituted thiazolidinedione derivative, process for its preparation and its pharmaceutical use | |
| US20070203200A1 (en) | 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical | |
| KR20010110797A (ko) | 5-[4-[2-(ｎ-메틸-ｎ-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 말레산염의 다형체 | |
| KR20020028873A (ko) | 티아졸리딘디온 유도체 및 항당뇨병제로서 그의 용도 | |
| CZ299970B6 (cs) | Hydrát soli 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu s kyselinou maleinovou | |
| KR20010110804A (ko) | 티아졸리딘디온 유도체 및 항당뇨병제로서 그의 용도 | |
| AU770817B2 (en) | 5-(4-(2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy)benzyl) thiazolidine-2,dione,maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical | |
| SK17152002A3 (sk) | Hydrojodid 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amíno)etoxy]- benzyl]tiazolidín-2,4-diónu ako liečivo | |
| HK1092138A (en) | 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl] thiazolidine-2, 4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical | |
| ZA200108722B (en) | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic. | |
| HK1058192A1 (en) | A thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic | |
| HK1058192B (en) | A thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic | |
| HK1057204B (en) | A thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 19981214 |