JP2002508373A - 医薬としての５−［４−［２−（ｎ−メチル−ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン・マレイン酸塩水和物 - Google Patents
医薬としての５−［４−［２−（ｎ−メチル−ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン・マレイン酸塩水和物Info
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Abstract
(57)【要約】
（ｉ）０．４ないし２．５重量％の範囲の水を含み；（ｉｉ）１７４９、１７０３、１６４５、１６２３、１３６５および７３６ｃｍ -1でのピークを含む赤外スペクトルを示し；および／または（ｉｉｉ）実質的に図ＩＩに示すようなＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図形を示し；および／または（ｉｖ）３１０６、３０６９、３００２、２９６１、１７５０、１７１８、１６８４、１３８５、１３３５、１２２９、１０７８、９１７、４２８および３４９ｃｍ-1でのピークを含むラマンスペクトルを示し；および／または（ｉｖ）実質的に表Ｉに示すような化学シフトを含む固相核磁気共鳴スペクトルを示すことを特徴とする５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン、マレイン酸塩の水和物；このような化合物の調製法、このような化合物を含有する医薬組成物およびこのような化合物または組成物の医学における使用。
Description
【０００１】 （技術分野） 本発明は新規医薬品、該薬品の調製法および該薬品の医学における使用に関す
る。
る。
【０００２】 （背景技術） 国際特許出願公開番号第ＷＯ９４／０５６５９号は、５−［４−［２−（Ｎ−
メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２
，４−ジオン・マレイン酸塩（本明細書において以下「化合物（Ｉ）」と称する
）を含む低血糖症および低脂質血症活性を有する特定のチアゾリジンジオン誘導
体を開示する。
メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２
，４−ジオン・マレイン酸塩（本明細書において以下「化合物（Ｉ）」と称する
）を含む低血糖症および低脂質血症活性を有する特定のチアゾリジンジオン誘導
体を開示する。
【０００３】 化合物（Ｉ）は無水形態としてのみ開示されている。この度、化合物（Ｉ）は
大量の調製および取り扱いに特に適した新規形態で存在することが見いだされた
。これは、大規模の調製に特に適した、効率が良く、経済的で、再現性のあるプ
ロセスにより調製できる。 その新規形態はまた有用な医薬上の特性を有し、特に、糖尿病、糖尿病に伴う
症状、およびその合併症の治療および／または予防に有用であることが指摘され
ている。
大量の調製および取り扱いに特に適した新規形態で存在することが見いだされた
。これは、大規模の調製に特に適した、効率が良く、経済的で、再現性のあるプ
ロセスにより調製できる。 その新規形態はまた有用な医薬上の特性を有し、特に、糖尿病、糖尿病に伴う
症状、およびその合併症の治療および／または予防に有用であることが指摘され
ている。
【０００４】 したがって、本発明は： （ｉ）０．４ないし２．５ｗ／ｗ％の範囲の水を含み； （ｉｉ）１７４９、１７０３、１６４５、１６２３、１３６５および７３６ｃｍ -1 でのピークを含む赤外スペクトルを示し；および／または （ｉｉｉ）実質的に表Ｉに示すようなＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図形を示し；お
よび／または （ｉｖ）３１０６、３０６９、３００２、２９６１、１７５０、１７１８、１６
８４、１３８５、１３３５、１２２９、１０７８、９１７、４２８および３４９
ｃｍ-1でのピークを含むラマンスペクトルを示し；および／または （ｉｖ）実質的に、表ＩＩに示すような化学シフトを含む固相核磁気共鳴スペク
トルを示すことを特徴とする新規形態の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（
２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン・
マレイン酸塩の水和物（「水和物」という）を提供する。
よび／または （ｉｖ）３１０６、３０６９、３００２、２９６１、１７５０、１７１８、１６
８４、１３８５、１３３５、１２２９、１０７８、９１７、４２８および３４９
ｃｍ-1でのピークを含むラマンスペクトルを示し；および／または （ｉｖ）実質的に、表ＩＩに示すような化学シフトを含む固相核磁気共鳴スペク
トルを示すことを特徴とする新規形態の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（
２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン・
マレイン酸塩の水和物（「水和物」という）を提供する。
【０００５】 適当には、水和物は０．５ないし２重量％の範囲の、例えば１．５ないし２．
０重量％または１．８５ないし２．０重量％、例えば、１．８５、１．８６、１
．８７または１．８８重量％の水を含有する。
０重量％または１．８５ないし２．０重量％、例えば、１．８５、１．８６、１
．８７または１．８８重量％の水を含有する。
【０００６】 好ましい一態様において、水和物は実質的に図Ｉに示す赤外スペクトルを示す
。 好ましい一態様において、水和物は実質的に図ＩＩに示すようなＸ線粉末回折
（ＸＲＰＤ）図形を示す。 さらなる好ましい態様において、水和物は実質的に図ＩＩＩに示すようなラマ
ンスペクトルを示す。 さらなる好ましい態様において、水和物は実質的に図ＩＶの固相核磁気共鳴ス
ペクトルを示す。
。 好ましい一態様において、水和物は実質的に図ＩＩに示すようなＸ線粉末回折
（ＸＲＰＤ）図形を示す。 さらなる好ましい態様において、水和物は実質的に図ＩＩＩに示すようなラマ
ンスペクトルを示す。 さらなる好ましい態様において、水和物は実質的に図ＩＶの固相核磁気共鳴ス
ペクトルを示す。
【０００７】 本発明は、純粋な形態で単離された水和物または他の物質、例えば公知の化合
物Ｉの無水形態と混合された場合、前記した可逆的に再水和可能な形態または任
意の他の物質を包含する。 したがって、一の態様において、単離された形態の水和物が提供される。 もう一つの態様において、純粋な形態の水和物が提供される。 さらにもう一つ態様において、結晶形態の水和物が提供される。
物Ｉの無水形態と混合された場合、前記した可逆的に再水和可能な形態または任
意の他の物質を包含する。 したがって、一の態様において、単離された形態の水和物が提供される。 もう一つの態様において、純粋な形態の水和物が提供される。 さらにもう一つ態様において、結晶形態の水和物が提供される。
【０００８】 本発明はさらに、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミ
ノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン・マレイン酸塩が１５
ないし２５容量％、例えば１７．５容量％の水を含有するエタノール、適当には
変性エタノールから結晶化されることを特徴とする水和物の調製法も提供する。 他の水性溶媒、例えばメタノール、アセトニトリルまたは酢酸エチルあるいは
その混合物も水和物の結晶化に用いることができる。代わりの溶媒のそれぞれに
おいて用いられる水の正確な量は選択された個々の溶媒に依存し、たとえばアセ
トニトリルまたは酢酸エチルにおいては約３容量％である。メタノールも大気中
で結晶化を行う場合に水和物を生じることが判明している。水も結晶化溶媒とし
て用いることができる。
ノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン・マレイン酸塩が１５
ないし２５容量％、例えば１７．５容量％の水を含有するエタノール、適当には
変性エタノールから結晶化されることを特徴とする水和物の調製法も提供する。 他の水性溶媒、例えばメタノール、アセトニトリルまたは酢酸エチルあるいは
その混合物も水和物の結晶化に用いることができる。代わりの溶媒のそれぞれに
おいて用いられる水の正確な量は選択された個々の溶媒に依存し、たとえばアセ
トニトリルまたは酢酸エチルにおいては約３容量％である。メタノールも大気中
で結晶化を行う場合に水和物を生じることが判明している。水も結晶化溶媒とし
て用いることができる。
【０００９】 化合物Ｉは、 ＷＯ９４／０５６５９号に開示されている様な公知の手順にし たがって調製される。 ＷＯ９４／０５６５９号の開示を出典明示により本発明 の一部とする。
【００１０】 本発明において用いる場合、「糖尿病に付随する症状の予防」なる用語は、イ
ンシュリン抵抗性疾患、耐糖能異常、高インシュリン血症および妊娠性糖尿病な
どの症状の治療を包含する。 糖尿病は、好ましくはＩＩ型糖尿病を意味する。 糖尿病に付随する症状は、高血糖症およびインシュリン抵抗性疾患、特に後天
性インシュリン抵抗性疾患および肥満を包含する。糖尿病に付随するさらなる症
状は、高血圧、心血管疾患、特にアテローム硬化症、ある種の摂食障害、特に少
食に伴う障害の対象における食欲および食物摂取の制限、例えば精神性食欲不振
、および過食に伴う障害、例えば肥満および貪食症を包含する。糖尿病に付随す
るさらなる症状は、多房性卵巣症候群およびステロイド誘発性インシュリン抵抗
性疾患を包含する。
ンシュリン抵抗性疾患、耐糖能異常、高インシュリン血症および妊娠性糖尿病な
どの症状の治療を包含する。 糖尿病は、好ましくはＩＩ型糖尿病を意味する。 糖尿病に付随する症状は、高血糖症およびインシュリン抵抗性疾患、特に後天
性インシュリン抵抗性疾患および肥満を包含する。糖尿病に付随するさらなる症
状は、高血圧、心血管疾患、特にアテローム硬化症、ある種の摂食障害、特に少
食に伴う障害の対象における食欲および食物摂取の制限、例えば精神性食欲不振
、および過食に伴う障害、例えば肥満および貪食症を包含する。糖尿病に付随す
るさらなる症状は、多房性卵巣症候群およびステロイド誘発性インシュリン抵抗
性疾患を包含する。
【００１１】 本発明に含まれる糖尿病に付随する症状の合併症は、腎臓病、特に糖尿病性腎
障害、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症および
末期の腎臓病を含む、ＩＩ型糖尿病の進行に伴う腎臓病を包含する。 前記のように、本発明の化合物は有用な治療特性を有する。本発明はしたがっ
て活性な治療物質として用いられる水和物である。 より詳細には、本発明は糖尿病、糖尿病に付随する症状およびある種のその合
併症の治療および／または予防に用いられる水和物を提供する。 該水和物はそれ自体で、または好ましくはさらに医薬上許容される担体を含む
医薬組成物として投与することができる。水和物の処方およびその投与量は一般
に国際特許出願公開番号第ＷＯ９４／０５６５９号における化合物（Ｉ）に関し
て開示されているのと同様である。
障害、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症および
末期の腎臓病を含む、ＩＩ型糖尿病の進行に伴う腎臓病を包含する。 前記のように、本発明の化合物は有用な治療特性を有する。本発明はしたがっ
て活性な治療物質として用いられる水和物である。 より詳細には、本発明は糖尿病、糖尿病に付随する症状およびある種のその合
併症の治療および／または予防に用いられる水和物を提供する。 該水和物はそれ自体で、または好ましくはさらに医薬上許容される担体を含む
医薬組成物として投与することができる。水和物の処方およびその投与量は一般
に国際特許出願公開番号第ＷＯ９４／０５６５９号における化合物（Ｉ）に関し
て開示されているのと同様である。
【００１２】 したがって、本発明はまた水和物と医薬上許容される担体とを含んでなる医薬
組成物を提供する。 水和物は通常単位投与形態で投与される。 活性化合物は任意の適当な経路で投与することができるが、通常は経口または
非経口経路で投与される。このような用途に関して、化合物は通常医薬担体、希
釈剤および／または賦形剤と組み合わせた医薬組成物の形態で用いられるが、組
成物の正確な形態はもちろん投与様式に依存する。
組成物を提供する。 水和物は通常単位投与形態で投与される。 活性化合物は任意の適当な経路で投与することができるが、通常は経口または
非経口経路で投与される。このような用途に関して、化合物は通常医薬担体、希
釈剤および／または賦形剤と組み合わせた医薬組成物の形態で用いられるが、組
成物の正確な形態はもちろん投与様式に依存する。
【００１３】 組成物は混合により調製され、適当には、経口、非経口または局所投与用に適
合させ、それ自体を、錠剤、カプセル、経口液体製剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ
、トローチ、復元可能な散剤、注射可能および注入可能な溶液または懸濁液、坐
剤および経皮装置の形態にすることができる。一般的な用途に、より都合が良い
ので、経口投与可能な組成物が好ましく、特に成形された経口組成物の形態が好
ましい。
合させ、それ自体を、錠剤、カプセル、経口液体製剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ
、トローチ、復元可能な散剤、注射可能および注入可能な溶液または懸濁液、坐
剤および経皮装置の形態にすることができる。一般的な用途に、より都合が良い
ので、経口投与可能な組成物が好ましく、特に成形された経口組成物の形態が好
ましい。
【００１４】 経口投与用錠剤およびカプセルは通常単位投与量であり、一般的な賦形剤、例
えば結合剤、増量剤、希釈剤、錠剤化剤、滑剤、崩壊剤、着色料、矯味矯臭剤、
および湿潤剤を含有する。錠剤は当業界で周知の方法にしたがってコートするこ
とができる。
えば結合剤、増量剤、希釈剤、錠剤化剤、滑剤、崩壊剤、着色料、矯味矯臭剤、
および湿潤剤を含有する。錠剤は当業界で周知の方法にしたがってコートするこ
とができる。
【００１５】 使用に適当な増量剤は、セルロース、マンニトール、ラクトースおよび他の同
様の薬剤を包含する。適当な崩壊剤は、デンプン、ポリビニルピロリドンおよび
デンプン誘導体、例えばデンプングリコール酸ナトリウムを包含する。適当な滑
剤は、例えばステアリン酸マグネシウムを包含する。適当な医薬上許容される湿
潤剤は、ラウリル硫酸ナトリウムを包含する。 固体経口組成物は、ブレンド、充填、打錠などの一般的な方法により調製する
ことができる。ブレンド操作を繰り返して、大量の増量剤を用いた組成物全体に
活性成分を分配することができる。このような操作はもちろん当業界で一般的で
ある。
様の薬剤を包含する。適当な崩壊剤は、デンプン、ポリビニルピロリドンおよび
デンプン誘導体、例えばデンプングリコール酸ナトリウムを包含する。適当な滑
剤は、例えばステアリン酸マグネシウムを包含する。適当な医薬上許容される湿
潤剤は、ラウリル硫酸ナトリウムを包含する。 固体経口組成物は、ブレンド、充填、打錠などの一般的な方法により調製する
ことができる。ブレンド操作を繰り返して、大量の増量剤を用いた組成物全体に
活性成分を分配することができる。このような操作はもちろん当業界で一般的で
ある。
【００１６】 経口液体製剤は、たとえば水性または油状懸濁液、溶液、乳剤、シロップ、ま
たはエリキシルの形態にするか、あるいは使用前に水または他の適当なビヒクル
で復元する乾燥製品にすることができる。このような液体製剤は一般的な添加剤
、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル
または水素化食用油脂などの沈殿防止剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレ
アート、またはアカシアなどの乳化剤；非水性ビヒクル（食用油を含んでも良い
）、たとえばアーモンド油、分別ココナツ油、油状エステル、例えばグリセリン
のエステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコール；防腐剤、例えば
ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピル、またはソルビン酸、および所望
により一般的な矯味矯臭剤または着色剤を含むことができる。
たはエリキシルの形態にするか、あるいは使用前に水または他の適当なビヒクル
で復元する乾燥製品にすることができる。このような液体製剤は一般的な添加剤
、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル
または水素化食用油脂などの沈殿防止剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレ
アート、またはアカシアなどの乳化剤；非水性ビヒクル（食用油を含んでも良い
）、たとえばアーモンド油、分別ココナツ油、油状エステル、例えばグリセリン
のエステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコール；防腐剤、例えば
ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピル、またはソルビン酸、および所望
により一般的な矯味矯臭剤または着色剤を含むことができる。
【００１７】 非経口投与のために、液体単位投与形態は本発明の化合物と滅菌ビヒクルとを
含むように調製される。化合物は、ビヒクルと濃度に応じて懸濁できるかまたは
溶解できるかのいずれかである。非経口溶液は通常活性化合物をビヒクル中に溶
解させ、濾過滅菌したた後、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封す
ることにより調製する。局所麻酔薬、防腐剤および緩衝剤などのアジュバントも
ビヒクル中に溶解させるのが有利である。安定性を向上させるために、組成物を
バイアル中に充填した後に凍結させ、水を真空下で除去することができる。
含むように調製される。化合物は、ビヒクルと濃度に応じて懸濁できるかまたは
溶解できるかのいずれかである。非経口溶液は通常活性化合物をビヒクル中に溶
解させ、濾過滅菌したた後、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封す
ることにより調製する。局所麻酔薬、防腐剤および緩衝剤などのアジュバントも
ビヒクル中に溶解させるのが有利である。安定性を向上させるために、組成物を
バイアル中に充填した後に凍結させ、水を真空下で除去することができる。
【００１８】 非経口懸濁液は、活性化合物を溶解させるかわりにビヒクル中に懸濁させ、滅
菌ビヒクル中に懸濁する前に酸化エチレンにさらして滅菌する以外は実質的に同
じ方法で調製される。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物中に配合して
活性成分の均質な分配を促進する。 加えて、このような組成物は抗高血圧剤および利尿剤などのさらなる活性剤を
含むことができる。 慣例として、組成物には通常、関連する医学的治療における使用についての手
書きまたは印刷された使用法が添付される。
菌ビヒクル中に懸濁する前に酸化エチレンにさらして滅菌する以外は実質的に同
じ方法で調製される。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物中に配合して
活性成分の均質な分配を促進する。 加えて、このような組成物は抗高血圧剤および利尿剤などのさらなる活性剤を
含むことができる。 慣例として、組成物には通常、関連する医学的治療における使用についての手
書きまたは印刷された使用法が添付される。
【００１９】 本発明において用いる場合、「医薬上許容される」なる用語は、ヒトおよび獣
医学的用途の両方についての化合物、組成物および成分を包含する：すなわち、
例えば「医薬上許容される塩」なる用語は獣医学的に許容される塩を包含する。 本発明はさらにヒトまたはヒト以外の哺乳動物における、有効で無毒量の水和
物を、これを必要とするヒトまたはヒト以外の哺乳動物に投与することからなる
糖尿病、糖尿病に付随する症状およびその合併症の治療および／または予防法を
提供する。
医学的用途の両方についての化合物、組成物および成分を包含する：すなわち、
例えば「医薬上許容される塩」なる用語は獣医学的に許容される塩を包含する。 本発明はさらにヒトまたはヒト以外の哺乳動物における、有効で無毒量の水和
物を、これを必要とするヒトまたはヒト以外の哺乳動物に投与することからなる
糖尿病、糖尿病に付随する症状およびその合併症の治療および／または予防法を
提供する。
【００２０】 活性成分は前記定義の医薬組成物として投与するのが都合よく、これは本発明
の一態様をなす。 糖尿病、糖尿病に付随する症状およびその合併症の治療および／または予防法
において、水和物を例えば前述のような用量で摂取することができる。 同様の用量は、ヒト以外の哺乳動物の治療および／または予防に適している。 さらなる態様において、本発明は糖尿病、糖尿病に付随する症状およびその合
併症の治療および／または予防用医薬の製造のための水和物の使用を提供する。 本発明の化合物について前記治療において有害な毒性はない。 以下の実施例は本発明を説明するが、本発明をなんら制限しない。
の一態様をなす。 糖尿病、糖尿病に付随する症状およびその合併症の治療および／または予防法
において、水和物を例えば前述のような用量で摂取することができる。 同様の用量は、ヒト以外の哺乳動物の治療および／または予防に適している。 さらなる態様において、本発明は糖尿病、糖尿病に付随する症状およびその合
併症の治療および／または予防用医薬の製造のための水和物の使用を提供する。 本発明の化合物について前記治療において有害な毒性はない。 以下の実施例は本発明を説明するが、本発明をなんら制限しない。
【００２１】 実施例１：５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エ
トキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン、マレイン酸塩の水和物の調
製 ５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベ
ンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン遊離塩基（６．０ｇ）およびマレイン酸
塩（２．１ｇ、１．０５モル当量）をメタノール（４０ｍｌ）中５５℃に加熱し
、この温度に３０分間維持し、この間に溶液を得た。溶液を濾過し、５５℃に再
加熱し、次に０〜５℃に冷却し、２時間撹拌した。生成物を濾過し、５２℃で真
空中で１８時間乾燥して、標記化合物を得た（６．７ｇ、８４％）。生成物の水
分は０．５４重量％であった。
トキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン、マレイン酸塩の水和物の調
製 ５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベ
ンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン遊離塩基（６．０ｇ）およびマレイン酸
塩（２．１ｇ、１．０５モル当量）をメタノール（４０ｍｌ）中５５℃に加熱し
、この温度に３０分間維持し、この間に溶液を得た。溶液を濾過し、５５℃に再
加熱し、次に０〜５℃に冷却し、２時間撹拌した。生成物を濾過し、５２℃で真
空中で１８時間乾燥して、標記化合物を得た（６．７ｇ、８４％）。生成物の水
分は０．５４重量％であった。
【００２２】 ５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベ
ンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン、マレイン酸塩を以下の手順により調製
した。
ンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン、マレイン酸塩を以下の手順により調製
した。
【００２３】 実施例２ ５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベ
ンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（１．５ｇ、４．２ミリモル）およびマ
レイン酸（０．５２５ｇ、＠９７．６％分析、４．４ミリモル、１．０５モル当
量）をメタノール（１５ｍｌ）中で加熱し、温度を６０℃に維持した。得られた
溶液を濾過し、次に磁気撹拌装置で撹拌しながら０℃に冷却し、この時点で濃厚
な懸濁液が形成された。生成物、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピ
リジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン
酸塩を単離し、メタノールで洗浄し、真空中で５２℃で乾燥した（収量１．４ｇ
、７０．５％）。生成物の水分は２．０％であった。
ンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（１．５ｇ、４．２ミリモル）およびマ
レイン酸（０．５２５ｇ、＠９７．６％分析、４．４ミリモル、１．０５モル当
量）をメタノール（１５ｍｌ）中で加熱し、温度を６０℃に維持した。得られた
溶液を濾過し、次に磁気撹拌装置で撹拌しながら０℃に冷却し、この時点で濃厚
な懸濁液が形成された。生成物、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピ
リジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン
酸塩を単離し、メタノールで洗浄し、真空中で５２℃で乾燥した（収量１．４ｇ
、７０．５％）。生成物の水分は２．０％であった。
【００２４】 実施例３： ５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベ
ンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン遊離塩基（６．０ｇ）およびマレイン酸
（２．１ｇ、１．０５モル当量）を水（２ｍｌ）を含有するアセトニトリル（６
０ｍｌ）中５５℃に加熱し、この温度で３０分間維持し、この間に溶液を得た。
溶液を濾過し、５５℃に再加熱し、次に０〜５℃に冷却し、２時間撹拌した。生
成物を濾過し、５２℃で真空中１８時間乾燥して、標記化合物を得た（５．７ｇ
、７２％）。生成物の水分量は１．８６重量％であった。
ンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン遊離塩基（６．０ｇ）およびマレイン酸
（２．１ｇ、１．０５モル当量）を水（２ｍｌ）を含有するアセトニトリル（６
０ｍｌ）中５５℃に加熱し、この温度で３０分間維持し、この間に溶液を得た。
溶液を濾過し、５５℃に再加熱し、次に０〜５℃に冷却し、２時間撹拌した。生
成物を濾過し、５２℃で真空中１８時間乾燥して、標記化合物を得た（５．７ｇ
、７２％）。生成物の水分量は１．８６重量％であった。
【００２５】 実施例４ ５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベ
ンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン無水物（３．０ｇ）を水（２００ｍｌ）
中で８０℃に加熱し、次に熱時濾過し、磁気撹拌装置で撹拌しながら２０〜２５
℃に冷却した。生成物を濾過し、変性アルコール（２０ｍｌ）で洗浄し、５０℃
で乾燥して、標記化合物を得た（１．６ｇ、５３％）。水分量１．８７％。
ンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン無水物（３．０ｇ）を水（２００ｍｌ）
中で８０℃に加熱し、次に熱時濾過し、磁気撹拌装置で撹拌しながら２０〜２５
℃に冷却した。生成物を濾過し、変性アルコール（２０ｍｌ）で洗浄し、５０℃
で乾燥して、標記化合物を得た（１．６ｇ、５３％）。水分量１．８７％。
【００２６】 実施例５ ５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベ
ンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン無水物のマレイン酸塩（２．０ｇ）を水
（３ｍｌ）を含有する酢酸エチル（１００ｍｌ）中７５℃に加熱し、熱時濾過し
、磁気撹拌装置で撹拌しながら２０〜２５℃に冷却した。生成物を濾過し、５０
℃で乾燥させて、標記化合物を得た（１．４３ｇ、７２％）。水分量１．８８％
。
ンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン無水物のマレイン酸塩（２．０ｇ）を水
（３ｍｌ）を含有する酢酸エチル（１００ｍｌ）中７５℃に加熱し、熱時濾過し
、磁気撹拌装置で撹拌しながら２０〜２５℃に冷却した。生成物を濾過し、５０
℃で乾燥させて、標記化合物を得た（１．４３ｇ、７２％）。水分量１．８８％
。
【００２７】 実施例６ ５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベ
ンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン遊離塩基（６．０ｇ）およびマレイン酸
（２．１ｇ、１．０５モル当量）を水（１７．５容量％）を含有する変性エタノ
ール（６０ｍｌ）中６０℃に加熱し、この温度で３０分間維持し、この間に溶液
を得た。溶液を濾過し、５５℃に再加熱し、次に５〜１０℃に冷却し、４時間撹
拌した。生成物を濾過し、５２℃で真空中１８時間乾燥させて、標記化合物を得
た（５．０５ｇ、６２％）。水分量１．８５％。
ンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン遊離塩基（６．０ｇ）およびマレイン酸
（２．１ｇ、１．０５モル当量）を水（１７．５容量％）を含有する変性エタノ
ール（６０ｍｌ）中６０℃に加熱し、この温度で３０分間維持し、この間に溶液
を得た。溶液を濾過し、５５℃に再加熱し、次に５〜１０℃に冷却し、４時間撹
拌した。生成物を濾過し、５２℃で真空中１８時間乾燥させて、標記化合物を得
た（５．０５ｇ、６２％）。水分量１．８５％。
【００２８】 分析データ：以下の分析データを実施例２からの水和物について得た： Ａ 赤外 新規形態の鉱油分散液の赤外吸収スペクトルを２ｃｍ-1分解能でＮｉｃｏｌｅ
ｔ ７１０ ＦＴ−ＩＲ分光計を用いて得た。データを１ｃｍ-1間隔でデジタル
化した。得られたスペクトルを図Ｉに示す。ピークの位置は：３４２８、３１３
９、３０５４、１７４９、１７０３、１６４５、１６２３、１５８４、１５６６
、１５３９、１５１０、１４１１、１３６５、１３３３、１３１８、１３０２、
１２７５、１２６４、１２４７、１２３８、１１８７、１１７８、１１６６、１
１４３、１１０９、１０９８、１０７８、１０６０、１０３９、１００６、９７
９、９７２、９５６、９２９、９２４、９１７、８９６、８８５、８６４、８４
３、８１０、７７５、７６４、７３６、７１８、６５６、６０４、５９８、５８
７、５６２および５４２ｃｍ-1である。
ｔ ７１０ ＦＴ−ＩＲ分光計を用いて得た。データを１ｃｍ-1間隔でデジタル
化した。得られたスペクトルを図Ｉに示す。ピークの位置は：３４２８、３１３
９、３０５４、１７４９、１７０３、１６４５、１６２３、１５８４、１５６６
、１５３９、１５１０、１４１１、１３６５、１３３３、１３１８、１３０２、
１２７５、１２６４、１２４７、１２３８、１１８７、１１７８、１１６６、１
１４３、１１０９、１０９８、１０７８、１０６０、１０３９、１００６、９７
９、９７２、９５６、９２９、９２４、９１７、８９６、８８５、８６４、８４
３、８１０、７７５、７６４、７３６、７１８、６５６、６０４、５９８、５８
７、５６２および５４２ｃｍ-1である。
【００２９】 Ｂ Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ） 新規形態のＸＲＰＤ図形を図ＩＩに示し、新規形態のＸＲＰＤ角と格子間隔特
性の計算値を表Ｉに示す。 ＰＷ１７１０Ｘ線粉末回折計（Ｃｕ Ｘ線源）を用いて以下の獲得条件を用い
てスペクトルを生じさせた： 管陽極： Ｃｕ 発生器電圧： ４０ｋＶ 発生器電流： ３０ｍＡ 初期角： ３．５°２θ 最終角： ３５．０°２θ 段サイズ： ０．０２ 段ごとの時間： ４．５５０秒
性の計算値を表Ｉに示す。 ＰＷ１７１０Ｘ線粉末回折計（Ｃｕ Ｘ線源）を用いて以下の獲得条件を用い
てスペクトルを生じさせた： 管陽極： Ｃｕ 発生器電圧： ４０ｋＶ 発生器電流： ３０ｍＡ 初期角： ３．５°２θ 最終角： ３５．０°２θ 段サイズ： ０．０２ 段ごとの時間： ４．５５０秒
【００３０】
【表１】
【００３１】 Ｃ ラマン 水和物のラマンスペクトルを、４ｃｍ-1の分解能でＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ
２０００Ｒ ＦＴ−ラマン分光計を用いてガラスバイアル中にいれたサンプル
から記録し、図ＩＩＩに示す。データを１ｃｍ-1間隔でデジタル化した。出力５
００ｍＷのＮｄ：ＹＡＧレーザー（１０６４ｎｍ）を用いて励起した。ピークの
位置は以下の通りである：３１０６、３０６９、３０４２、３００２、２９６１
、２９３９、２９１４、２８７２、１７５０、１７１８、１６８４、１６４５、
１６１２、１５８６、１５４６、１４６８、１４４５、１４３４、１４１０、１
３８５、１３６４、１３３５、１３０４、１２７７、１２６３、１２４６、１２
２９、１２０８、１１９２、１１８１、１１５０、１１２１、１１００、１０７
８、１０３９、１０００、９８０、９５３、９１７、８９６、８８３、８６４、
８４３、８２７、８０５、７７７、７４２、７２４、６５７、６３７、６０７、
５６１、５４０、５２５、４９７、４６７、４５２、４２８、４００、３４９、
３１７、および２９７ｃｍ-1。
２０００Ｒ ＦＴ−ラマン分光計を用いてガラスバイアル中にいれたサンプル
から記録し、図ＩＩＩに示す。データを１ｃｍ-1間隔でデジタル化した。出力５
００ｍＷのＮｄ：ＹＡＧレーザー（１０６４ｎｍ）を用いて励起した。ピークの
位置は以下の通りである：３１０６、３０６９、３０４２、３００２、２９６１
、２９３９、２９１４、２８７２、１７５０、１７１８、１６８４、１６４５、
１６１２、１５８６、１５４６、１４６８、１４４５、１４３４、１４１０、１
３８５、１３６４、１３３５、１３０４、１２７７、１２６３、１２４６、１２
２９、１２０８、１１９２、１１８１、１１５０、１１２１、１１００、１０７
８、１０３９、１０００、９８０、９５３、９１７、８９６、８８３、８６４、
８４３、８２７、８０５、７７７、７４２、７２４、６５７、６３７、６０７、
５６１、５４０、５２５、４９７、４６７、４５２、４２８、４００、３４９、
３１７、および２９７ｃｍ-1。
【００３２】 Ｄ ＮＭＲ 水和物についての９０．５５ＭＨｚ13Ｃ−ＣＰ−ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを
以下の図ＩＶに示す。化学シフトを表ＩＩに示す。データを常温で、１０ｋＨｚ
のスピン振動数で記録し、サンプルの予備粉砕は最少にし、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭ
Ｘ３６０ＷＢ分光計を用い、１．６ｍｓの公差分極、繰返し時間は１５秒であっ
た。化学シフトはテトラメチルシランに対する１７６．４ｐｐｍのグリシン試験
サンプルのカルボキシレートシグナルを参照し、±０．５ｐｐｍ以内の精度で判
定する。ピークは表示しなかった。
以下の図ＩＶに示す。化学シフトを表ＩＩに示す。データを常温で、１０ｋＨｚ
のスピン振動数で記録し、サンプルの予備粉砕は最少にし、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭ
Ｘ３６０ＷＢ分光計を用い、１．６ｍｓの公差分極、繰返し時間は１５秒であっ
た。化学シフトはテトラメチルシランに対する１７６．４ｐｐｍのグリシン試験
サンプルのカルボキシレートシグナルを参照し、±０．５ｐｐｍ以内の精度で判
定する。ピークは表示しなかった。
【表２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ポール・デイビッド・ジェイムズ・ブラッ クラー イギリス、ティエヌ11・９エイエヌ、ケン ト、トンブリッジ、ニア・リー、オール ド・パウダー・ミルズ、スミスクライン・ ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者 デイビッド・シー・リー イギリス、エイエル６・９エイアール、ハ ートフォードシャー、ウェルウィン、ザ・ フリス、スミスクライン・ビーチャム・フ ァーマシューティカルズ (72)発明者 マイケル・ジョン・サス イギリス、ティエヌ11・９エイエヌ、ケン ト、トンブリッジ、ニア・リー、オール ド・パウダー・ミルズ、スミスクライン・ ビーチャム・ファーマシューティカルズ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB07 CC62 DD12 EE01 4C086 AA01 AA03 BC82 GA08 GA10 GA14 GA20 MA01 MA04 NA07 NA14 ZC35
Claims (16)
- 【請求項１】 （ｉ）０．４ないし２．５重量％の範囲の水を含み； （ｉｉ）１７４９、１７０３、１６４５、１６２３、１３６５および７３６ｃｍ -1 でのピークを含む赤外スペクトルを示し；および／または （ｉｉｉ）実質的に表Ｉに示すようなＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図形を示し；お
よび／または （ｉｖ）３１０６、３０６９、３００２、２９６１、１７５０、１７１８、１６
８４、１３８５、１３３５、１２２９、１０７８、９１７、４２８および３４９
ｃｍ-1でのピークを含むラマンスペクトルを示し；および／または （ｉｖ）実質的に表ＩＩに示すような化学シフトを含む固相核磁気共鳴スペクト
ルを示すことを特徴とする５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル
）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン・マレイン酸塩
の水和物。 - 【請求項２】 水分量が１．５ないし２．０重量％である請求項１記載の水
和物。 - 【請求項３】 実質的に図Ｉに示す赤外スペクトルを示す請求項１または２
記載の水和物。 - 【請求項４】 実質的に図ＩＩに示すようなＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図形
を示す請求項１ないし３のいずれか１つ記載の水和物。 - 【請求項５】 実質的に図ＩＩＩに示すようなラマンスペクトルを示す請求
項１ないし４のいずれか１つ記載の水和物。 - 【請求項６】 実質的に図ＩＶの固相核磁気共鳴スペクトルを示す請求項１
ないし５のいずれか１つ記載の水和物。 - 【請求項７】 単離された形態の請求項１ないし６のいずれか１つ記載の水
和物。 - 【請求項８】 純粋な形態の請求項１ないし７のいずれか１つ記載の水和物
。 - 【請求項９】 結晶形態の請求項１ないし８のいずれか１つ記載の水和物。
- 【請求項１０】 請求項１ないし９のいずれか１つ記載の水和物の再水和可
能な形態の化合物。 - 【請求項１１】 ５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）ア
ミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン・マレイン酸塩が１
５ないし２５容量％の水を含有するエタノールから結晶化されることを特徴とす
る請求項１記載の水和物の調製法。 - 【請求項１２】 有効で無毒量の請求項１記載の水和物と医薬上許容される
担体とを含んでなる医薬組成物。 - 【請求項１３】 活性な治療物質として用いられる請求項１記載の水和物。
- 【請求項１４】 糖尿病、糖尿病に付随する症状およびその合併症の治療お
よび／または予防に用いられる請求項１記載の水和物。 - 【請求項１５】 糖尿病、糖尿病に付随する症状およびその合併症の治療お
よび／または予防用医薬を製造するための水和物の使用。 - 【請求項１６】 ヒトまたはヒト以外の哺乳動物における、有効で無毒量の
水和物をこれを必要とするヒトまたはヒト以外の哺乳動物に投与することからな
る糖尿病、糖尿病に付随する症状およびその合併症の治療および／または予防法
。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9726566.4A GB9726566D0 (en) | 1997-12-16 | 1997-12-16 | Novel pharmaceutical |
| GB9726566.4 | 1997-12-16 | ||
| PCT/EP1998/008155 WO1999031095A1 (en) | 1997-12-16 | 1998-12-14 | 5-[4-[2- (n-methyl-n- (2-pyridyl)amino) ethoxy]benzyl] thiazolidine-2, 4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002508373A true JP2002508373A (ja) | 2002-03-19 |
| JP2002508373A5 JP2002508373A5 (ja) | 2006-02-09 |
Family
ID=10823692
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000539019A Withdrawn JP2002508373A (ja) | 1997-12-16 | 1998-12-14 | 医薬としての５−［４−［２−（ｎ−メチル−ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン・マレイン酸塩水和物 |
Country Status (35)
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|---|---|
| EP (2) | EP1661895A1 (ja) |
| JP (1) | JP2002508373A (ja) |
| KR (1) | KR100549142B1 (ja) |
| CN (3) | CN1281453A (ja) |
| AP (1) | AP1365A (ja) |
| AR (1) | AR017214A1 (ja) |
| AU (1) | AU1967999A (ja) |
| BG (1) | BG64988B1 (ja) |
| BR (1) | BR9813600A (ja) |
| CA (1) | CA2314107A1 (ja) |
| CO (1) | CO4980880A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ299965B6 (ja) |
| DZ (1) | DZ2681A1 (ja) |
| EA (1) | EA004260B1 (ja) |
| EG (1) | EG22337A (ja) |
| GB (1) | GB9726566D0 (ja) |
| HR (1) | HRP20000408B1 (ja) |
| HU (1) | HUP0100509A3 (ja) |
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| RS (1) | RS50126B (ja) |
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| SK (1) | SK286618B6 (ja) |
| TR (2) | TR200001799T2 (ja) |
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| UY (2) | UY25308A1 (ja) |
| WO (1) | WO1999031095A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA9811506B (ja) |
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| GB9726568D0 (en) | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB9909041D0 (en) * | 1999-04-20 | 1999-06-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| PL351684A1 (en) * | 1999-04-23 | 2003-06-02 | Smithkline Beecham Plc | Polymorph of 5−[4−[2− (n−methyl−n−( 2−pyridyl)amino) ethoxy]benzyl] thiazolidine−2,4−dione, maleic acid salt |
| BR0009934A (pt) * | 1999-04-23 | 2002-06-04 | Smithkline Beecham Plc | Produto farmacêutico |
| EP1175418A2 (en) * | 1999-04-23 | 2002-01-30 | Smithkline Beecham Plc | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic |
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| GB0021784D0 (en) * | 2000-09-05 | 2000-10-18 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB0021978D0 (en) * | 2000-09-07 | 2000-10-25 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| NZ525498A (en) * | 2000-09-26 | 2004-11-26 | Reddys Lab Ltd Dr | Novel polymorphic forms of 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation |
| GB0129872D0 (en) * | 2001-12-13 | 2002-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB0129876D0 (en) * | 2001-12-13 | 2002-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
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