JP2003535861A - 医薬用の５−（４−（２−（ｎ−メチル−ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン・ヨウ化水素酸塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、新規な医薬化合物５−[４−[２−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２,４−ジオン・ヨウ化水素酸塩またはその溶媒和物、かかる化合物の製造方法、かかる化合物を含む医薬組成物および医療におけるかかる化合物の使用を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は新規な医薬、その医薬の製造方法および医療におけるその医薬の使用
に関する。

【０００２】 （従来技術） 欧州特許出願公開番号第０３０６２２８号は、低糖血症および低脂質血症活性
を有するとして開示されている、特定のチアゾリジンジオン誘導体に関する。Ｅ
Ｐ０３０６２２８の実施例３０の化合物は５−[４−[２−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２
−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２,４−ジオン（以下、
「化合物（Ｉ）」ともいう）である。 国際特許出願公開番号ＷＯ９４／０５６５９は、臭化水素酸、塩酸および硫酸
などの鉱酸、およびメタンスルホン酸、酒石酸などの有機酸から形成される塩、
特にマレイン酸塩を含め、ＥＰ０３０６２２８の化合物の特定の塩を開示する。

【０００３】 （発明の開示） この度、化合物（Ｉ）が、特に安定しており、したがって多量生産および処理
に適する、新規なヨウ化水素酸塩（以下、「ヒドロヨーダイド（Hydriodide）」
ともいう）を形成することが見出された。このヒドロヨーダイドはまた融点が高
く、良好なバルク流動特性を有する。したがって、このヒドロヨーダイドは、意
外にも、大規模な製薬加工処理、特に大規模なミル化操作に順応する。 この新規な塩は、特に大規模生産に適した、効率的、経済的および再現的方法
により調製することができる。 この新規な塩はまた、有用な医薬特性を有し、特に真性糖尿病、真性糖尿病に
付随する状態およびその特定の合併症の治療および／または予防に有用であると
される。 したがって、本発明は５−[４−[２−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミ
ノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２,４−ジオン・ヨウ化水素酸塩またはそ
の溶媒和物を提供する。 適当には、このヒドロヨーダイドはモノヨウ化水素酸塩である。 適当な溶媒和物はヨウ化水素酸塩水和物（ヒドロヨーダイド・ハイドレート（
Hydriodide Hydrate））であり、例えばモノ水和物である。

【０００４】 一の適当な具体例において、 （ｉ）約１２７２、９０５、８１０および８０３ｃｍ^−１にピークを有する赤外
線スペクトル；および／または （ｉｉ）約２９２５、１２１１、８２５および６５８ｃｍ^−１にピークを有する
ラマンスペクトル；および／または （ｉｉｉ）約５５．６、６４．８、１０９．９、１２０．５および１５９．３ｐ
ｐｍにピークを有する固体^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル により特徴付けられる、ヒドロヨーダイドが提供される。

【０００５】 一の適当な具体例において、 （ｉ）約３３５８、１２４５、および７１４ｃｍ^−１にピークを有する赤外線ス
ペクトル；および／または （ｉｉ）約１３３４、１２４８、１２８０、１２０６ｃｍ^−１にピークを有する
ラマンスペクトル；および／または （ｉｉｉ）約４３．３、５８．０、６７．５、１１７．３および１４２．９ｐｐ
ｍにピークを有する固体^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル により特徴付けられる、ヒドロヨーダイド・ハイドレートが提供される、

【０００６】 一の好ましい態様において、ヒドロヨーダイドは、実質的に図Ｉに係る赤外線
スペクトルを提供する。 一の好ましい態様において、ヒドロヨーダイドは、実質的に図ＩＩに係るラマ
ンスペクトルを提供する。 一の好ましい態様において、ヒドロヨーダイドは、実質的に図ＩＩＩに係るＸ
−線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を提供する。 一の好ましい態様において、ヒドロヨーダイドは、実質的に図ＩＶに係る固体^１３ Ｃ−ＮＭＲスペクトルを提供する。

【０００７】 一の好ましい態様において、ヒドロヨーダイド・ハイドレートは、実質的に図
Ｖに係る赤外線スペクトルを提供する。 一の好ましい態様において、ヒドロヨーダイド・ハイドレートは、実質的に図
ＶＩに係るラマンスペクトルを提供する。 一の好ましい態様において、ヒドロヨーダイド・ハイドレートは、実質的に図
ＶＩＩに係るＸ−線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を提供する。 一の好ましい態様において、ヒドロヨーダイド・ハイドレートは、実質的に図
ＶＩＩＩに係る固体ＮＭＲスペクトルを提供する。 このヒドロヨーダイドは、１５７ないし１６５℃、特に１６０ないし１６７℃
の範囲内にある、例えば１６５℃の融点を有することが特に好ましい。 このヒドロヨーダイドはまた、１６０ないし１６５℃の範囲内にある、例えば
１６３．５℃のＴ_{ｏｎｓｅｔ}を有する。

【０００８】 すなわち、好ましい態様において、そのヒドロヨーダイドは、２またはそれ以
上の： （ｉ）実質的に図Ｉに係る赤外線スペクトル； （ｉｉ）実質的に図ＩＩに係るラマンスペクトル； （ｉｉｉ）実質的に表１または図ＩＩＩに係るＸ−線粉末回折パターン（ＸＲＰ
Ｄ）； （ｉｖ）実質的に図ＩＶに係る固体^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル；および （ｖ）１５７ないし１６５℃、特に１６０ないし１６５℃の範囲内、例えば１６
３℃である融点 を提供することで特徴付けられる。

【０００９】 かくして、好ましい態様において、ヒドロヨーダイド・ハイドレートは、２ま
たはそれ以上の： （ｉ）実質的に図Ｖに係る赤外線スペクトル； （ｉｉ）実質的に図ＶＩに係るラマンスペクトル； （ｉｉｉ）実質的に表２または図ＶＩＩに係るＸ−線粉末回折パターン（ＸＲＰ
Ｄ）；および （ｉｖ）実質的に図ＶＩＩＩに係る固体^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル； を提供することで特徴付けられる。

【００１０】 本発明は、純粋な形態にて単離された、あるいは他の物質と混合した、ヒドロ
ヨーダイドまたはその溶媒和物を包含する。 かくして、一の態様において、単離された形態のヒドロヨーダイドまたはその
溶媒和物が提供される。 さらなる態様において、純粋な形態のヒドロヨーダイドまたはその溶媒和物が
提供される。 もう一つのさらなる態様において、結晶形態のヒドロヨーダイドまたはその溶
媒和物が提供される。 さらに、本発明は、特に経口投与に適する場合の、固体剤形などの固体の医薬
上許容される形態のヒドロヨーダイドまたはその溶媒和物を提供する。

【００１１】 その上、本発明はまた、医薬上許容される形態の、特にバルク形態の、とりわ
けミル化されることのできる形態の、ヒドロヨーダイドまたはその溶媒和物を提
供する。 その上さらに、本発明は、医薬上許容される形態の、特にバルク形態の、良好
な流動特性を有する、とりわけ良好なバルク流動特性を有する形態の、ヒドロヨ
ーダイドまたはその溶媒和物を提供する。 本明細書中に示されるように、本発明はヒドロヨーダイドの溶媒和物を包含す
る：かかる溶媒和物は水和物、特にモノ水和物である。

【００１２】 本発明はまた、好ましくは適当な溶媒に分散または溶かした５−(４−(２−(
Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ)エトキシ)ベンジル)チアゾリジン−２,
４−ジオン（化合物（Ｉ））またはその塩を、ヨウ化水素の供給源と反応させて
、その後、要すれば、ヒドロヨーダイドの溶媒和物を調製し、そのヒドロヨーダ
イドまたはその溶媒和物を回収することを特徴とする、ヒドロヨーダイドまたは
その溶媒和物の製造方法を提供する。

【００１３】 適当な溶媒はアルカノール、例えばプロパン−２−オール、またはトルエンな
どの炭化水素、アセトンなどのケトン、酢酸エチルなどのエステル、テトラヒド
ロフランまたはtert-ブチルメチルエーテルなどのエーテル、アセトニトリルな
どのニトリル、またはジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、または水；あ
るいはその混合液である。さらなる適当な溶媒は酢酸などの有機酸を包含する。 ヨウ化水素の供給源は、ヨウ化水素の水溶液、例えば水中５５％溶液により供
給されるのが都合がよい。また、ヨウ化水素の供給源は、適当な溶媒、適当には
反応溶媒、例えばプロパン−２−オール中のヨウ化水素の溶液である。

【００１４】 ヨウ化水素の別の供給源は、ヨウ化水素酸の塩基性塩、例えばヨウ化アルミニ
ウム、あるいはアミン、例えばエチルアミンまたはジエチルアミンのヨウ化水素
酸塩により供給される。 その反応は、外界温度で、あるいは高温で、例えば溶媒の還流温度で行うこと
ができるが、所望の生成物を提供するいずれの都合のよい温度を用いることもで
きる。 ヒドロヨーダイドの溶媒和物は慣用的操作により調製される。例えば、溶媒和
物が水和物である場合、ヒドロヨーダイドを水で処理してもよい。別法として、
化合物（Ｉ）とヨウ化水素の供給源の間の反応は、水中または実質的に水を含む
溶媒混合液中で行うことができる。

【００１５】 所望の化合物の回収は、一般に、通常、０℃ないし６０℃の範囲の温度、例え
ば２１℃に冷却することにより、適当な溶媒、都合よくは反応溶媒から結晶化さ
せることからなる。例えば、ヒドロヨーダイドは、テトラヒドロフランまたはte
rt-ブチルメチルエーテルなどのエーテル、トルエンなどの炭化水素、または酢
酸などの有機酸、または水；あるいはその混合液から結晶化することができる。
別法として、該溶媒を減圧下で除去し、所望の生成物を得てもよい。 一の好ましい形態において、回収は、最初、第一温度、例えば４０ないし６０
℃の範囲の温度に冷却し、それにより結晶化を開始させ、ついで、第二温度、適
当には０ないし２５℃の範囲の温度に冷却し、完全に結晶化させることを含む。

【００１６】 結晶化はまた、ヒドロヨーダイドまたはその溶媒和物の結晶を播種することで
開始させることもできるが、この操作は必須ではない。 化合物（Ｉ）は、既知の操作、例えばＥＰ０３０６２２８およびＷＯ９４／０
５６５９に開示されるような操作に従って調製される。ＥＰ０３０６２２８およ
びＷＯ９４／０５６５９の内容を出典明示により本明細書の一部とする。 本明細書中で使用する場合の「Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}」なる語は、一般に、示差走査熱
量測定法により測定され、例えば、「遷移前の基線と遷移した補外リーディング
端の交差する点での温度」として、Pharmaceutical Thermal Analysis, Techniq
ues and Applications、FordおよびTimmins、１９８９年に示されるような、当
該分野にて一般に認識されている意義を有する。

【００１７】 本明細書中に特定の化合物について用いる場合の「良好な流動特性」なる語は
、適当には、１．５以下の、特に１．２５以下のハウスナー（Hausner）比率を
有する化合物により特徴付けられる。 「ハウスナー比率」は当該分野にて了解されている用語である。 本明細書中で用いる場合の「真性糖尿病に付随する状態の予防」なる語は、イ
ンスリン耐性、グルコース寛容減損、高インスリン血症および妊娠性糖尿病など
の状態の治療を包含する。 真性糖尿病は、好ましくは、ＩＩ型真性糖尿病を意味する。

【００１８】 糖尿病に付随する状態は、高血糖症、インスリン耐性および肥満を包含する。
さらなる糖尿病に付随する状態は、高血圧、心臓血管系疾患、特にアテローム性
動脈硬化症、ある種の摂食障害、特に、神経性食欲不振のような食欲低下に伴う
障害、および肥満、大食症のような食欲過剰に伴う障害を患っている対象におけ
る食欲および食物摂取の調節を含む。糖尿病に付随するさらなる症状は、多嚢胞
卵巣症候群およびステロイドにより誘発されるインスリン耐性を包む。 本明細書に包含される真性糖尿病に付随する状態の合併症は、腎疾患、特にＩ
Ｉ型糖尿病の発症に伴う腎臓病を包み、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸
球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧症性腎硬化症および末期腎疾患を包む。

【００１９】 上記のように、本発明の化合物は有用な治療特性を有する：したがって、本発
明は、活性治療物質として使用されるヒドロヨーダイドまたはその溶媒和物を提
供する。 より詳細には、本発明は、真性糖尿病、真性糖尿病に付随する状態およびその
特定の合併症の治療および／または予防に使用されるためのヒドロヨーダイドま
たはその溶媒和物を提供する。 ヒドロヨーダイドまたはその溶媒和物はそれ自体を投与してもよく、または好
ましくは、医薬上許容される担体を含む医薬組成物として投与してもよい。ヒド
ロヨーダイドまたはその溶媒和物を処方するための適当な方法は、一般に、上記
した刊行物における化合物（Ｉ）に関して開示されている方法である。

【００２０】 したがって、本発明はまた、ヒドロヨーダイドまたはその溶媒和物および医薬
上許容される担体を含んで成る医薬組成物を提供する。 ヒドロヨーダイドまたはその溶媒和物は、通常、単位剤形にて投与される。 活性化合物はいずれの適当な経路によっても投与できるが、通常は、経口また
は非経口経路により投与する。かかる使用のために、化合物は、通常、医薬上許
容される担体、希釈剤および／または賦形剤と一緒に医薬組成物の形態で用いら
れるが、組成物の正確な形態は投与方法のよるであろう。

【００２１】 組成物は混合することにより調製され、適当には、経口、非経口または局所投
与用に適合され、それ自体が錠剤、カプセル、経口用液体調製物、散剤、顆粒、
ロゼンジ、香錠、復元散剤、注射および注入溶液または懸濁液、坐剤および経皮
的装置の形態であってもよい。一般的な使用に都合がよいため、経口的に投与す
ることができる組成物、特に、成形した経口用組成物が好ましい。 経口投与用の錠剤およびカプセルは、通常、単位投与量で与えられ、従来の賦
形剤、例えば結合剤、充填剤、希釈剤、錠剤化剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、フ
レーバーおよび湿剤を含む。錠剤は、当該分野でよく知られた方法に従って被覆
できる。

【００２２】 使用に適当な充填剤は、セルロース、マンニトール、ラクトースおよび他の同
様な物質を包む。適当な崩壊剤は、澱粉、ポリビニルピロリドンおよび澱粉誘導
体、例えば澱粉グリコール酸ナトリウムを包む。適当な滑沢剤は、例えばステア
リン酸マグネシウムを包む。適当な医薬上許容される湿剤は、ラウリル硫酸ナト
リウムを包む。 固体経口組成物は、混合、充填、錠剤化等の慣用的な方法により調製できる。
反復混合操作を用いて、大量の充填剤を用いる組成物全体に有効成分を分散させ
ることもできる。かかる操作は、もちろん、当該分野で慣用的である。

【００２３】 経口液体調製物は、例えば水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロ
ップまたはエリキシルの形態であってもよく、または使用前に水または他の適当
なビヒクルで復元するための乾燥生成物として与えられてもよい。かかる液体調
製物は、従来の添加剤、例えば懸濁化剤、例えばソルビトール、シロップ、メチ
ルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用脂、乳化剤、例えばレシ
チン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を包
んでいてもよい）、例えばアーモンド油、分別ヤシ油、油性エステル、例えばグ
リセリンのエステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；保存剤、
例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸、および
所望により、従来のフレーバーまたは着色剤を含んでいてもよい。

【００２４】 非経口投与の場合、流体単位剤形は、本発明の化合物および滅菌ビヒクルを含
んで調製される。化合物は、ビヒクルおよび濃度に応じて、懸濁させることも、
または溶解させることもできる。非経口用溶液は、通常、活性化合物をビヒクル
に溶かし、濾過滅菌し、ついで、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、密
封することにより調製される。アジュバント、例えば局所麻酔剤、保存剤および
緩衝化剤もまた、ビヒクルに溶かすのが有利である。安定性を向上させるために
、バイアルに充填後、組成物を凍結させ、減圧下で水を除去することができる。

【００２５】 非経口用懸濁液は、活性化合物をビヒクル中に溶解する代わりに懸濁し、滅菌
ビヒクル中に懸濁する前に、エチレンオキシドに曝すことにより滅菌すること以
外は、実質的に同様の方法で調製される。有利には、活性化合物の均一な分布を
促進するために、界面活性剤または湿剤を組成物中に配合する。 慣習にしたがって、組成物には、通常、関連する医学的治療にて用いるための
手書きのまたは印刷された使用説明書を添付する。 本明細書で用いられる場合の「医薬上許容される」なる語は、ヒトおよび獣医
学的使用のための化合物、組成物および成分を包む：例えば、「医薬上許容され
る塩」なる語は、獣医学的に許容される塩を包含する。

【００２６】 本発明は、さらに、ヒトまたはヒト以外の哺乳動物における真性糖尿病、真性
糖尿病に付随する状態、およびある種のその合併症の治療および／または予防法
であって、該治療および／または予防を必要とするヒトまたはヒト以外の哺乳動
物に、有効かつ非毒性量のヒドロヨーダイドまたはその水和物を投与することを
特徴とする方法を提供する。 都合よくは、活性成分は、上記した医薬組成物として投与することができ、こ
れは本発明の一の態様を形成する。

【００２７】 さらなる態様において、本発明は、真性糖尿病、真性糖尿病に付随する状態お
よびその特定の合併症の治療および／または予防のための医薬の製造におけるヒ
ドロヨーダイドまたはその溶媒和物の使用を提供する。 真性糖尿病、真性糖尿病に付随する状態およびその特定の合併症の治療および
／または予防において、ヒドロヨーダイドまたはその溶媒和物は、適当な投与量
、例えばＥＰ０３０６２２８、ＷＯ９４／０５６５９またはＷＯ９８／５５１２
２に記載されているような投与量で化合物（Ｉ）を付与するための量にて摂取す
ることができる。 本発明の化合物に関する上記した治療において、有害な毒性効果は示されない
。

【００２８】 （実施例） 次に実施例を用いて本発明を説明するが、それらは何ら本願発明を限定するも
のではない。

【００２９】 実施例１ ５−[４−[２−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ)エトキシ]
ベンジル]チアゾリジン−２,４−ジオン・ヨウ化水素酸塩 ５−[４−[２−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]
チアゾリジン−２,４−ジオン（１．０ｇ）およびプロパン−２−オール（５０
ｍｌ）の混合物を攪拌し、１０分間還流温度で加熱し、その時点で透明な溶液が
観察された。ヨウ化水素酸（０．３６ｇ、水中５５％溶液）を該反応混合物に加
え、それを還流温度で５分間攪拌し、ついで２１℃に冷却した。溶媒を減圧下（
２５℃）で除去し、結晶固体の５−[４−[２−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル
)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２,４−ジオン・ヨウ化水素酸塩を
得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：ヒドロヨーダイドと一致した。

【００３０】 実施例２ ５−[４−[２−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ)エトキシ]
ベンジル]チアゾリジン−２,４−ジオン・ヨウ化水素酸塩 ヨウ化水素酸（１．７９ｇ、水中５５％溶液）を５−[４−[２−(Ｎ−メチル
−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２,４−ジオン
（５．０ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中攪拌溶液に２１℃で加え、その反応混合物
を２１℃で３０分間攪拌した。その反応混合物を６０℃で１時間加熱し、２１℃
に冷却し、減圧下で溶媒を除去した。残渣にトルエン（５０ｍｌ）を加え、混合
物を攪拌し、ついで減圧下で溶媒を除去し、結晶固体として５−[４−[２−(Ｎ
−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２,４
−ジオン・ヨウ化水素酸塩（６．７ｇ）を得た。

【００３１】 実施例３ ５−[４−[２−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ)エトキシ]
ベンジル]チアゾリジン−２,４−ジオン・ヨウ化水素酸塩 ５−[４−[２−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]
チアゾリジン−２,４−ジオン（５．０ｇ）のトルエン（５０ｍｌ）中懸濁液を
５０℃に加熱し、ヨウ化水素酸（１．９ｍｌ、水中５５％溶液）を添加した。反
応温度を１１０℃にまで上げ、混合物を１５分間攪拌した。その混合物を２１℃
に冷却し、固体を濾過により集め、減圧下、五酸化リン上で１６時間乾燥させ、
結晶固体の５−[４−[２−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ)エトキシ]
ベンジル]チアゾリジン−２,４−ジオン・ヨウ化水素酸塩（６．８ｇ）を得た。

【００３２】 実施例４ ５−[４−[２−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ)エトキシ]
ベンジル]チアゾリジン−２,４−ジオン・ヨウ化水素酸塩 ５−[４−[２−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]
チアゾリジン−２,４−ジオン（５．０ｇ）およびｔ−ブチルメチルエーテル（
５０ｍｌ）の混合物を攪拌し、加熱還流させた。ヨウ化水素酸（１．９１ｍｌ、
水中５５％）を加え、反応混合物を１時間加熱還流した。その混合物を２１℃に
冷却し、濾過で固体を回収し、ｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した。生成物を
、減圧下、２１℃で１６時間乾燥させ、結晶固体として５−[４−[２−(Ｎ−メ
チル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２,４−ジ
オン・ヨウ化水素酸塩（６．６ｇ）を得た。

【００３３】 実施例５ ５−[４−[２−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ)エトキシ]
ベンジル]チアゾリジン−２,４−ジオン・ヨウ化水素酸塩 ５−[４−[２−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]
チアゾリジン−２,４−ジオン（２０．０ｇ）および酢酸（２００ｍｌ）の混合
物を攪拌し、１００℃に加熱し、その時点でヨウ化水素酸（７．６７ｍｌ、水中
５５％溶液）を加えた。その透明溶液を３０分間にわたって５０℃に冷却し、つ
いで実施例４の生成物を播種した。５０℃で１５分間攪拌した後、混合物を３０
分間にわたって２１℃に冷却し、２１℃でさらに３０分間攪拌した。濾過により
固体を集め、水（２ｘ４０ｍｌ）で洗浄し、減圧下、５０℃で乾燥させ、結晶固
体として５−[４−[２−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベ
ンジル]チアゾリジン−２,４−ジオン・ヨウ化水素酸塩（２１．６ｇ）を得た。

【００３４】 実施例１の生成物について記録されたヒドロヨーダイドの特性を示すデータ 生成物の鉱油中分散液の赤外線吸収スペクトルを、２ｃｍ^−１分解能のNicole
t 710 FT-IR分光器を用いて得た（図１）。データを１ｃｍ^−１の間隔でデジタ
ル化した。バンドが、以下の波長で観察された：１７４３、１６９６、１６４３
、１６１６、１５４３、１５１２、１４６２、１４１８、１３７８、１３１３、
１２７２、１２５９、１２３７、１２２５、１２０５、１１８３、１１７７、１
１４５、１０６９、１０５０、１０３１、１０１６、９８６、９６８、９０５、
８４２、８１０、８０３、７６３、７３７、７２２、７０８、６５６、６１９、
６０３、５８４、５５７、５３７、５２０、５０２ｃｍ^−１。

【００３５】 固体生成物の赤外線スペクトルを、普遍的ＡＴＲアクセサリーを備えた、Perk
in-Elmer Spectrum One FT-IR分光器を用いて記録した。バンドが次の波長で観
察された：３０２７、２９７０、２８７５、１７４３、１６９５、１６４２、１
６１５、１６０１、１５４４、１５１２、１４４３、１４１９、１３８０、１３
６１、１３１４、１２８９、１２７２、１２５８、１２３７、１２２４、１２０
４、１１８４、１１７７、１１４４、１１１４、１０６９、１０５０、１０３１
、１０１６、９８６、９６８、９５１、９３３、９１５、９０５、８５９、８４
１、８１０、８０３、７６１、７３７、７２２、７０６、６５６ｃｍ^−１。

【００３６】 試料をＮＭＲ管に入れ、４ｃｍ^−１分解能のNicolet 960 E.S.P. FT-Raman分
光器を用い、４００ｍＷの出力のＮｄ：Ｖ０４レーザー（１０６４ｎｍ）で励起
させて、生成物のラマンスペクトル（図ＩＩ）を記録した。バンドを次の波長で
観察した：３０８５、３０６３、２９４７、２９２５、２８７９、２８５８、１
７４６、１６７０、１６０９、１５４５、１４４３、１３８２、１３５８、１３
１６、１２９０、１２３６、１２１１、１１８２、１０７０、１０４１、１０１
５、９８６、９６８、９２９、９１５、８４３、８２５、７３９、６５８、６３
６、６２１、６０４、５０３、４７０、４３１、４０５、３３１、３０３、２１
９、１１２ｃｍ^−１。

【００３７】 生成物のＸ−線粉末回折パターン（図ＩＩＩ）を以下の獲得条件を用いて記録
した： アノード管：Ｃｕ、ジェネレーター電圧：４０ｋＶ、ジェネレーター電流：４０
ｍＡ、開始角度：２．０°２θ、最終角度：３５．０°２θ、ステップサイズ：
０．０２°２θ、ステップ当たりの時間：２．５秒。特徴的ＸＲＰＤ角および相
対強度を表１に記録する。

【００３８】

【表１】

【００３９】 生成物の固体ＮＭＲスペクトル（図ＩＶ）をBruker AMX 360装置で９０．５５
ＭＨｚで操作して記録した。Kel-Fキャップを備えた４ｍｍの酸化ジルコニウム
ＭＡＳローターに固体を充填し、そのローターを約１０ｋＨｚで回転させた。Ha
rtmann-Hahn対号プロトンを交差分極化（ＣＰ接触時間３ミリ秒、繰返し時間１
５秒）に付すことで^１３Ｃ ＭＡＳスペクトルを獲得し、獲得の間にプロトンを
２−パルス相調節（ＴＰＰＭ）複合シーケンスを用いてデカップリングした。Ｔ
ＭＳに関する１７６．４ｐｐｍでのグリシンのカルボキシレートシグナルを外部
基準として化学シフトを測定し、次の値を観察した：３６．５、４１．３、５１
．６、５５．６、６４．８、１０９．９、１１３．３、１２０．５、１２９．９
、１３１．５、１３７．２、１４６．１、１５２．１、１５９．３、１７０．４
、１７５．５ｐｐｍ。

【００４０】 実施例５の生成物について記録されたヒドロヨーダイドの特性 ヒドロヨーダイドの固体安定性 １）ａ）４０℃／７５％相対湿度（ＲＨ）、開放系、１ヶ月、およびｂ）５０℃
、閉鎖系、１ヶ月で、約１．０ｇの薬物をガラス瓶に貯蔵することにより薬物の
固体安定性を測定した。両方のケースの薬物を、ＨＰＬＣにより最終内容物およ
び分解産物についてアッセイした。 ａ）４０℃／７５％ＲＨ：有意な分解は観察されなかった（ＨＰＬＣは最初の９
７％とアッセイした）。 ｂ）５０℃：有意な分解は観察されなかった（ＨＰＬＣは最初の９７％とアッセ
イした）。 ２）一定重量のヒドロヨーダイドの試料（０．１０５ｇ）を７５％相対湿度雰囲
気（飽和塩化ナトリウム溶液）下の密封した容器に２１℃で９６時間置いた。試
料を再度秤量し、生成物の赤外線スペクトルを記録した。 試料の重さ： 重量増なし 赤外線： 変化なし

【００４１】 ヒドロヨーダイドの流動特性 ヒドロヨーダイドの嵩密度およびタップした嵩密度の間の比率（ハウスナー比
率）を標準的方法（"Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Design"、M
.Aulton編、１９８８年、Churchill Livingstone出版）を用いて測定した。ハウ
スナー比率は１．１であった。

【００４２】 ヒドロヨーダイドのＴ_{ｏｎｓｅｔ} 薬物のＴ_{ｏｎｓｅｔ}を、Perkin-Elmer DSC7装置を用いて示差走査熱量測定法
により測定した。Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}は１６３．３℃であった。

【００４３】 ヒドロヨーダイドの融点 薬物の融点を加熱段階顕微鏡により視覚的に測定した。融点は１６５℃であっ
た。

【００４４】 実施例６ ５−[４−[２−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ)エトキシ]
ベンジル]チアゾリジン−２,４−ジオン・ヨウ化水素酸塩・水和物 ５−[４−[２−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]
チアゾリジン−２,４−ジオン（３．０ｇ）の水（９０ｍｌ）中懸濁液を攪拌し
、加熱還流してヨウ化水素酸（１．１５ｍｌ、水中５５％）を加え、５分後に透
明溶液を得た。その混合物を５５℃に冷却し、実施例３の生成物を播種し、つい
で約１時間にわたって２１℃に冷却した。生成物を濾過により集め、減圧下、五
酸化リン上で１６時間乾燥させ、５−[４−[２−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジ
ル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２,４−ジオン・ヨウ化水素酸塩
・水和物（３．８６ｇ）を得た。

【００４５】 実施例７ ５−[４−[２−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ)エトキシ]
ベンジル]チアゾリジン−２,４−ジオン・ヨウ化水素酸塩・水和物 ５−[４−[２−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]
チアゾリジン−２,４−ジオン（３．０ｇ、８．３９ミリモル）の水（３０ｍｌ
）中懸濁液を攪拌し、加熱還流した。ヨウ化水素酸（１１．５ｍｌ、８．３９ミ
リモル、水中５５％）を加え、混合物を還流温度で１５分間攪拌した。その溶液
を７０℃に冷却し、その時点で混濁が観察され、混合物を８０℃に加温し、実施
例６の生成物を播種し、ついで２１℃に冷却した。生成物を濾過で集め、水（１
０ｍｌ）で洗浄し、減圧下、五酸化リン上で１６時間乾燥させ、５−[４−[２−
(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２
,４−ジオン・ヨウ化水素酸塩・水和物（３．７５ｇ）を得た。 Ｋ−Ｆ（水）：３．４重量％を測定した。

【００４６】 実施例８ ５−[４−[２−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ)エトキシ]
ベンジル]チアゾリジン−２,４−ジオン・ヨウ化水素酸塩・水和物 ヨウ化水素酸（１１．５ｍｌ）を、８０℃の５−[４−[２−(Ｎ−メチル−Ｎ
−(２−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２,４−ジオン（３
０．０ｇ）の水（３００ｍｌ）中攪拌懸濁液に加えた。温度を上げて、１５分間
還流させ、ついで８０℃に冷却し、その透明溶液に実施例６の生成物を播種した
。攪拌混合物をさらに２１℃に冷却し、その固体を濾過で集め、水（１００ｍｌ
）で洗浄し、減圧下２０時間乾燥させて、５−[４−[２−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２
−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２,４−ジオン・ヨウ化
水素酸塩・水和物（４０．８ｇ）を淡黄色固体として得た。

【００４７】 実施例９ ５−[４−[２−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ)エトキシ]
ベンジル]チアゾリジン−２,４−ジオン・ヨウ化水素酸塩・水和物 ヨウ化水素酸（１．１５ｍｌ）を、還流温度での５−[４−[２−(Ｎ−メチル
−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２,４−ジオン
（３．０ｇ）の水（３０ｍｌ）中攪拌懸濁液に添加した。該溶液を還流温度に５
分間保持し、攪拌しながら約９０分間にわたって２１℃に冷却した。混合物を約
５５℃に加熱し、その時点で結晶化が観察され、その攪拌混合物を２１℃に冷却
した。濾過で固体を集め、水（１０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で２４時間乾燥させ
て、５−[４−[２−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジ
ル]チアゾリジン−２,４−ジオン・ヨウ化水素酸塩・水和物（４．１ｇ）を結晶
固体として得た。

【００４８】 実施例７の生成物について記録されたヒドロヨーダイド・ハイドレートの特性を
示すデータ 生成物の鉱油中分散液の赤外線吸収スペクトルを、２ｃｍ^−１分解能のNicole
t 710 FT-IR分光器を用いて得た（図Ｖ）。データを１ｃｍ^−１の間隔でデジタ
ル化した。バンドが、以下の波長で観察された：３３５７、２９１９、２８５３
、２７８４、１７４６、１７０３、１６４１、１６１５、１５４５、１５１２、
１４６１、１３７８、１３３３、１３１２、１２８７、１２４５、１２０６、１
１７７、１１５１、１０５３、１０２５、１００６、９１３、８２５、７６６、
７４６、７１４、６５２、５５９、５４１、５２５、４６８ｃｍ^−１。

【００４９】 固体生成物の赤外線スペクトルを、普遍的ＡＴＲアクセサリーを備えた、Perk
in-Elmer Spectrum One FT-IR分光器を用いて記録した。バンドが次の波長で観
察された：３４００、３３６１、３３１２、２７８０、１７４６、１７００、１
６４１、１６０８、１５９６、１５４５、１５１２、１４６１、１４４２、１４
２１、１３７９、１３３２、１３１２、１２８７、１２４３、１２０６、１１７
７、１１５１、１０５２、１０２５、１００６、９８５、９６３、９３２、９１
３、８５９、８３９、８２４、７６５、７４５、７１１ｃｍ^−１。

【００５０】 試料をＮＭＲ管に入れ、４ｃｍ^−１分解能のNicolet 960 E.S.P. FT-Raman分
光器を用い、４００ｍＷの出力のＮｄ：Ｖ０４レーザー（１０６４ｎｍ）で励起
させて、生成物のラマンスペクトル（図ＶＩ）を記録した。バンドを次の波長で
観察した：３０７１、２９３３、２９０２、１７４６、１７０９、１６０７、１
５４６、１４６２、１４３９、１４１５、１３８１、１３３４、１３１３、１２
８０、１２４８、１２０６、１１８０、１１４３、１１０８、１０８０、１０２
８、１００９、９８８、９６２、９１４、８４０、８１９、７７５、７３９、７
１７、６５４、６３７、６２２、６０６、４６８、４５２、４３４、４０８、３
８６、３３４、３０８、２２４ｃｍ^−１。

【００５１】 生成物のＸ−線粉末回折パターン（図ＶＩＩ）を以下の獲得条件を用いて記録
した： アノード管：Ｃｕ、ジェネレーター電圧：４０ｋＶ、ジェネレーター電流：４０
ｍＡ、開始角度：２．０°２θ、最終角度：３５．０°２θ、ステップサイズ：
０．０２°２θ、ステップ当たりの時間：２．５秒。特徴的ＸＲＰＤ角および相
対強度を表２に記録する。

【００５２】

【表２】

【表３】

【００５３】 生成物の固体ＮＭＲスペクトル（図ＶＩＩＩ）をBruker AMX 360装置で９０．
５５ＭＨｚで操作して記録した。Kel-Fキャップを備えた４ｍｍの酸化ジルコニ
ウムＭＡＳローターに固体を充填し、そのローターを約１０ｋＨｚで回転させた
。Hartmann-Hahn対号プロトンを交差分極化（ＣＰ接触時間３ミリ秒、繰返し時
間１５秒）に付すことで^１３Ｃ ＭＡＳスペクトルを獲得し、獲得の間にプロト
ンを２−パルス相調節（ＴＰＰＭ）複合シーケンスを用いてデカップリングした
。ＴＭＳに関する１７６．４ｐｐｍでのグリシンのカルボキシレートシグナルを
外部基準として化学シフトを測定し、次の値を観察した：３６．４、４３．３、
５１．０、５８．１、６７．５、１１３．３、１１６．５、１１７．３、１３１
．１、１３８．７、１４２．９、１４５．３、１５２．３、１５６．７、１５７
．４、１７２．０、１７５．９ｐｐｍ。

【００５４】 実施例８の生成物について記録されたヒドロヨーダイド・ハイドレートの特性 ヒドロヨーダイド・ハイドレートの固体安定性 ａ）４０℃／７５％相対湿度（ＲＨ）、開放系、１ヶ月、およびｂ）５０℃、閉
鎖系、１ヶ月で、約１．０ｇの薬物をガラス瓶に貯蔵することにより薬物の固体
安定性を測定した。両方のケースの薬物を、ＨＰＬＣにより最終内容物および分
解産物についてアッセイした。 ａ）４０℃／７５％ＲＨ：有意な分解は観察されなかった（ＨＰＬＣは最初の９
７％とアッセイした）。 ｂ）５０℃：有意な分解は観察されなかった（ＨＰＬＣは最初の９８％とアッセ
イした）。

【００５５】 ヒドロヨーダイド・ハイドレートのＴ_{ｏｎｓｅｔ} Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}を、Perkin-Elmer DSC7装置を用いて示差走査熱量測定法により
測定した。Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}は１１０℃であった。

【００５６】 ヒドロヨーダイド・ハイドレートの融点 薬物の融点を加熱段階顕微鏡により視覚的に測定した。融点は１１６−１１８
℃であった。

【図面の簡単な説明】

【図１】 ヒドロヨーダイドの赤外線スペクトルを示す。

【図２】 ヒドロヨーダイドのラマンスペクトルを示す。

【図３】 ヒドロヨーダイドのＸ−線粉末回折パターンを示す。

【図４】 ヒドロヨーダイドの固体１３ＣＮＭＲスペクトルを示す。

【図５】 ヒドロヨーダイド・ハイドレートの赤外線スペクトルを示す。

【図６】 ヒドロヨーダイド・ハイドレートのラマンスペクトルを示す。

【図７】 ヒドロヨーダイド・ハイドレートのＸ−線粉末回折パターンを示
す。

【図８】 ヒドロヨーダイド・ハイドレートの固体１３ＣＮＭＲスペクトル
を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ティム・チーン・ティン・ホ イギリス、ティエヌ11・９エイエヌ、ケン ト、トンブリッジ、ニア・リー、オール ド・パウダー・ミルズ、グラクソ・スミス クライン (72)発明者 マイケル・ジョン・ミラン イギリス、ティエヌ11・９エイエヌ、ケン ト、トンブリッジ、ニア・リー、オール ド・パウダー・ミルズ、グラクソ・スミス クライン Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB07 CC62 DD12 EE01 4C086 AA01 AA03 AA04 BC82 GA08 GA10 GA13 GA15 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA03 NA10 ZC33 ZC35

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ５−[４−[２−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ)エ
   トキシ]ベンジル]チアゾリジン−２,４−ジオン・ヨウ化水素酸塩の化合物また
   はその溶媒和物。
2. 【請求項２】 化合物が： （ｉ）約１２７２、９０５、８１０および８０３ｃｍ^−１にピークを有する赤外
   線スペクトル；および／または （ｉｉ）約２９２５、１２１１、８２５および６５８ｃｍ^−１にピークを有する
   ラマンスペクトル；および／または （ｉｉｉ）約５５．６、６４．８、１０９．９、１２０．５および１５９．３ｐ
   ｐｍにピークを有する固体^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル を提供することを特徴とする、請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 化合物が２またはそれ以上の： （ｉ）実質的に図Ｉに係る赤外線スペクトル； （ｉｉ）実質的に図ＩＩに係るラマンスペクトル； （ｉｉｉ）実質的に表１または図ＩＩＩに係るＸ−線粉末回折パターン（ＸＲＰ
   Ｄ）； （ｉｖ）実質的に図ＩＶに係る固体^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル；および （ｖ）１５７−１６５℃の範囲にある融点 を提供することを特徴とする、請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】 純粋な形態の請求項１ないし３のいずれか１項記載の化合物
   。
5. 【請求項５】 固体剤形の請求項１ないし３のいずれか１項記載の化合物。
6. 【請求項６】 ミル化することができる医薬上許容される形態の請求項１な
   いし３のいずれか１項記載の化合物。
7. 【請求項７】 良好な流動特性を有する医薬上許容される形態の請求項１な
   いし３のいずれか１項記載の化合物。
8. 【請求項８】 ５−[４−[２−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ)エ
   トキシ]ベンジル]チアゾリジン−２,４−ジオンまたはその塩をヨウ化水素源と
   反応させ、その後、要すれば、ヨウ化水素酸塩の溶媒和物を調製し、そのヨウ化
   水素酸塩または溶媒和物を回収することを特徴とする、５−[４−[２−(Ｎ−メ
   チル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２,４−ジ
   オン・ヨウ化水素酸塩またはその溶媒和物の製造方法。
9. 【請求項９】 ５−[４−[２−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ)エ
   トキシ]ベンジル]チアゾリジン−２,４−ジオン・ヨウ化水素酸塩またはその溶
   媒和物と、医薬上許容される担体とを含む、医薬組成物。
10. 【請求項１０】 活性治療物質として用いるための５−[４−[２−(Ｎ−メ
    チル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２,４−ジ
    オン・ヨウ化水素酸塩またはその溶媒和物。
11. 【請求項１１】 真性糖尿病、真性糖尿病に付随する状態およびその特定の
    合併症の治療および／または予防用の医薬の製造における、５−[４−[２−(Ｎ
    −メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２,４
    −ジオン・ヨウ化水素酸塩またはその溶媒和物の使用。