EA004298B1 - Гидроиодид 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона в качестве фармацевтического препарата - Google Patents

Гидроиодид 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона в качестве фармацевтического препарата Download PDF

Info

Publication number
EA004298B1
EA004298B1 EA200300004A EA200300004A EA004298B1 EA 004298 B1 EA004298 B1 EA 004298B1 EA 200300004 A EA200300004 A EA 200300004A EA 200300004 A EA200300004 A EA 200300004A EA 004298 B1 EA004298 B1 EA 004298B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
ethoxy
benzyl
amino
solvate
hydroiodide
Prior art date
Application number
EA200300004A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200300004A1 (ru
Inventor
Эндрю Симон Крейг
Тим Чиен Тинг Хо
Майкл Джон Миллан
Original Assignee
Смитклайн Бичам П.Л.С.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Смитклайн Бичам П.Л.С. filed Critical Смитклайн Бичам П.Л.С.
Publication of EA200300004A1 publication Critical patent/EA200300004A1/ru
Publication of EA004298B1 publication Critical patent/EA004298B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Новое фармацевтическое соединение гидроиодид 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона или его сольват, способ получения такого соединения, фармацевтическая композиция, включающая такое соединение, и применение такого соединения в медицине.

Description

Данное изобретение относится к новому фармацевтическому препарату, к способу получения фармацевтического препарата и к применению фармацевтического препарата в медицине.
Заявка на европейский патент, номер публикации 0306228, относится к некоторым производным тиазолидиндиона, описываемых в качестве соединений, обладающих гипогликемической и гиполипидемической активностью. Соединение примера 30 в ЕР 0306228 представляет собой 5-[4-[2-(П-метил-Ы-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (также упоминаемый далее в описании как «Соединение (I)»).
В заявке на международный патент, номер публикации №094/05659, описаны некоторые соли соединений ЕР 0306228, включая соли, образованные минеральными кислотами, такими как бромисто-водородная, хлористоводородная и серная кислота, и органическими кислотами, такими как метансульфоновая, винная, и в частности соли малеиновой кислоты.
В настоящее время установлено, что соединение (I) образует новую иодистоводородную соль (также далее упоминаемую в описании как «Гидроиодид»), которая является особенно стабильной и поэтому подходящей для промышленного производства и удобной в обращении с ней. Гидроиодид также имеет высокую температуру плавления и обладает хорошими свойствами текучести при массовом расходе. Следовательно, неожиданно оказалось, что гидроиодид можно подвергать фармацевтической обработке в крупном масштабе и, в частности, крупномасштабному измельчению.
Новая соль может быть получена эффективным, экономичным и воспроизводимым способом, особенно подходящим для крупномасштабного производства.
Новый гидроиодид также обладает полезными фармацевтическими свойствами, и, в частности, он полезен для лечения и/или профилактики сахарного диабета, болезненных состояний, связанных с сахарным диабетом, и некоторых его осложнений.
Соответственно настоящее изобретение относится к гидроиодиду 5-[4-[2-(Ы-метил-Ы-(2пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4диона или его сольвату.
Подходящий гидроиодид представляет собой моногидроиодид.
Подходящим сольватом является гидрат гидроиодида («Гидроиодид гидрат»), например моногидрат.
В одном подходящем варианте осуществления предложен гидроиодид, характеризуемый (ί) инфракрасным спектром, содержащим пики примерно при 1272, 905, 810 и 803 см-1;
и/или (ίί) спектром комбинационного рассеяния.
(Рамановская спектрометрия), содержащим пики примерно при 2925, 1211, 825 и 658 см-1; и/или (ίίί) твердофазным спектром 13С ЯМР, содержащим пики примерно при 55,6, 64,8, 109,9,
120,5 и 159,3 м.д.
В одном подходящем варианте осуществления предложен гидрат гидроиодида, характеризуемый (ί) инфракрасным спектром, содержащим пики примерно при 3357, 1333, 1245 и 714 см-1; и/или (ίί) спектром комбинационного рассеяния (Рамановская спектрометрия), содержащим пики примерно при 1334, 1248, 1280, 1206 см-1; и/или (ίίί) твердофазным спектром 13С ЯМР, содержащим пики примерно при 43,3, 58,0, 67,5,
117,3 и 142,9 м.д.
В одном предпочтительном аспекте изобретения гидроиодид имеет инфракрасный спектр по существу в соответствии с фиг. 1.
В следующем преимущественном аспекте гидроиодид имеет спектр комбинационного рассеяния по существу в соответствии с фиг. 2.
Еще в одном преимущественном аспекте изобретения гидроиодид имеет картину рентгеновской порошковой дифракции (ΧΚΡΌ) по существу в соответствии с фиг. 3.
В следующем обладающем предпочтительном аспекте гидроиодид имеет твердофазный спектр 13С-ЯМР по существу в соответствии с фиг. 4.
Еще в одном обладающем предпочтительном аспекте изобретения гидроиодид гидрат имеет инфракрасный спектр по существу в соответствии с фиг. 5.
В следующем предпочтительном аспекте гидроиодид гидрат имеет спектр комбинационного рассеяния по существу в соответствии с фиг. 6.
Еще в одном предпочтительном аспекте гидроиодид гидрат имеет картину рентгеновской порошковой дифракции (ΧΚΡΌ) по существу в соответствии с фиг. 7.
В следующем предпочтительном аспекте изобретения гидроиодид гидрат имеет твердофазный спектр 13С-ЯМР по существу в соответствии с фиг. 8.
Особенно предпочтительно, чтобы гидроиодид имел температуру плавления в диапазоне от 157 до 165°С, особенно от 160 до 167°С, например 165°С.
Кроме того, гидроиодид имеет Тначальная в диапазоне от 160 до 1б5°С, например 163,5°С.
Таким образом, в предпочтительном аспекте изобретения гидроиодид характеризуется тем, что соответствует двум или более из следующих условий:
(ί) инфракрасный спектр по существу в соответствии с фиг. 1;
(ίί) спектр комбинационного рассеяния по существу в соответствии с фиг. 2;
(ίίί) картину рентгеновской порошковой дифракции (ΧΚΡΌ) по существу в соответствии с табл. 1 или фиг. 3;
(ίν) твердофазный спектр 13С ЯМР по существу в соответствии с фиг. 4; и (ν) температуру плавления в диапазоне от 157 до 165°С, в особенности от 160 до 165°С, например 163°С.
Таким образом, в предпочтительном аспекте изобретения гидрат гидроиодида характеризуется тем, что соответствует двум или более из следующих параметров:
(ί) инфракрасный спектр по существу в соответствии с фиг. 5;
(ίί) спектр комбинационного рассеяния по существу в соответствии с фиг. 6;
(ίίί) картину рентгеновской порошковой дифракции (ΧΚΡΌ) по существу в соответствии с табл. 2 или фиг. 7; и (ίν) твердофазный спектр 13С ЯМР по существу в соответствии с фиг. 8.
Настоящее изобретение включает гидроиодид или его сольват, выделенные в чистой форме, или в виде смеси с другими веществами.
Таким образом, в одном аспекте изобретения разработан гидроиодид или его сольват в отдельном виде.
В дополнительном аспекте предложен гидроиодид или его сольват в очищенной форме.
Еще в одном аспекте предложен гидроиодид или его сольват в кристаллической форме.
Изобретение также относится к гидроиодиду или его сольвату в твердой фармацевтически приемлемой форме, такой как твердая препаративная лекарственная форма, главным образом когда она приспособлена для перорального введения.
Более того, изобретение также относится к гидроиодиду или его сольвату в фармацевтически приемлемой форме, особенно в форме массы, причем такая форма особенно хорошо поддается измельчению.
Кроме того, изобретение относится к гидроиодиду или его сольвату в фармацевтически приемлемой форме, особенно в форме массы, такая форма обладает хорошими реологическими свойствами, особенно хорошими насыпными свойствами.
Как указано, изобретение включает сольваты гидроиодида, один из таких сольватов является гидратом, в частности моногидратом.
Изобретение также относится к способу получения гидроиодида или его сольвата, отличающемуся тем, что 5-[4-[2-(Ы-метил-Ы-(2пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4дион (соединение (I)) или его соль, предпочтительно диспергированный или растворенный в подходящем растворителе, подвергают взаимодействию с источником иодистого водорода и после этого, если требуется, получают сольват гидроиодида; и выделяют гидроиодид или его сольват.
Подходящим растворителем является алканол, например, пропан-2-ол, или углеводород, такой как толуол, кетон, такой как ацетон, сложный эфир, такой как этилацетат, простой эфир, такой как тетрагидрофуран или третбутилметиловый простой эфир, нитрил, такой как ацетонитрил, или галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, или вода, или их смеси. Дополнительно, подходящие растворители включают органические кислоты, такие как уксусная кислота.
В качестве источника иодистого водорода удобно использовать водный раствор иодистого водорода, например, 55%-ный раствор в воде. Альтернативно источником иодистого водорода является раствор иодистого водорода в подходящем растворителе, соответственно в растворителе для реакции, например, в пропан-2-оле.
В качестве альтернативного источника иодистого водорода используют соль основания и иодисто-водородной кислоты, например, иодид аммония, или соль иодисто-водородной кислоты и амина, например этиламина или диэтиламина.
Реакцию можно проводить при температуре окружающей среды или при повышенной температуре, например, при температуре кипения растворителя с обратным холодильником, хотя можно использовать любую подходящую температуру, которая обеспечивает требуемый продукт.
Сольваты гидроиодида получают в соответствии с обычными способами. Например, когда сольват представляет собой гидрат, гидроиодид может быть обработан водой. Альтернативно, взаимодействие между соединением (I) и источником йодистого водорода можно проводить в воде или в смеси растворителей, состоящей по существу из воды.
Выделение целевого соединения обычно включает кристаллизацию из подходящего растворителя, удобным является реакционный растворитель, обычно при охлаждении до температуры в диапазоне от 0 до 60°С, например 21°С. Например, гидроиодид можно кристаллизовать из простого эфира, такого как тетрагидрофуран или трет-бутилметиловый простой эфир, или из углеводорода, такого как толуол, или из органической кислоты, такой как уксусная кислота, или из воды; или из их смеси. Альтернативно растворитель может быть удален в вакууме для получения требуемого продукта.
В одном предпочтительном варианте выделение включает первоначальное охлаждение до первой температуры, такой как температура в диапазоне 40-60°С, давая таким образом возможность инициировать кристаллизацию, а затем охлаждение до второй температуры, соответственно до температуры в диапазоне от 0 до 25°С, для завершения кристаллизации.
Кристаллизация также может быть инициирована внесением затравки кристаллов гид5 роиодида или его сольвата, но это не является необходимым.
Соединение (I) получают в соответствии с известными способами, такими как описанные в ЕР 0306228 и №О94/05659. Описания ЕР 0306228 и ХУО94/05659 включены в данное изобретение в качестве ссылки.
Использованный в данном описании термин «Тначальная» обычно определяют с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии, и он имеет значение, обычно понимаемое в данной области, например, приводимое в «Рйагтасси11са1 Т11сгта1 ЛпаРъЕ, Тсс11пк.|ис5 апб Лрр11сабоп8 (Термический анализ лекарственных средств, методы и применение)», Рогб апб Τίιηιηίηδ. 1989, как «температура, соответствующая точке пересечения базисной линии состояния, предшествующего переходу, с экстраполированным наиболее развитым участком перехода».
При использовании в данном описании в отношении определенных соединений термина «хорошие свойства текучести (реологические)», это подходящим образом характеризуется тем, что указанное соединение имеет коэффициент Гауснера (Наикпсг), меньший чем или равный 1,5, в особенности меньший чем или равный 1,25.
«Коэффициент Гауснера» представляет собой термин, принятый в данной области.
При использовании в данном описании термин «профилактика болезненного состояния, связанного с сахарным диабетом», включает лечение болезненных состояний таких как резистентность к инсулину, нарушение толерантности к глюкозе, гиперинсулинемия и гестационный (относящийся к беременности) диабет.
Сахарный диабет предпочтительно означает сахарный диабет типа II.
Болезненные состояния, связанные с диабетом, включают гипергликемию и резистентность к инсулину и ожирение. Дополнительно болезненные состояния, связанные с диабетом, включают гипертензию (повышенное кровяное давление), сердечно-сосудистые заболевания, особенно атеросклероз, некоторые нарушения питания, в частности, регулирование аппетита и потребления пищи у субъектов, страдающих от заболеваний, связанных с недоеданием, таких как нервная анорексия (потеря аппетита), и заболеваний, связанных с перееданием, таких как ожирение и булимия. Кроме того, болезненные состояния, связанные с диабетом, включают синдром поликистоза яичников и стероидиндуцированную инсулиновую резистентность.
Осложнения болезненных состояний, связанных с сахарным диабетом, охватываемые данным изобретением, включают заболевания почек, особенно заболевание почек, связанное с развитием сахарного диабета типа (II), включая диабетическую нефропатию, гломерулонефрит, склероз почечных клубочков, нефротический синдром, гипертензивный нефросклероз и почечные заболевания в последней стадии.
Как указано выше, соединение изобретения обладает полезными терапевтическими свойствами: соответственно, настоящее изобретение относится к гидроиодиду или его сольвату для применения в качестве активного терапевтического вещества.
Более конкретно настоящее изобретение относится к применению гидроиодида или его сольвата для лечения и/или профилактики сахарного диабета, болезненных состояний, связанных с сахарным диабетом, и некоторых его осложнений.
Гидроиодид или его сольват можно вводить сами по себе или, предпочтительно, в виде фармацевтической композиции, содержащей также фармацевтически приемлемый носитель. Подходящие способы технологии приготовления фармацевтического препарата гидроиодида или его сольвата обычно представляют собой описанные в вышеуказанных публикациях для соединения (I).
Соответственно настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей гидроиодид или его сольват и фармацевтически приемлемый носитель.
Гидроиодид или его сольват обычно вводят в виде стандартной единичной лекарственной формы.
Активное соединение можно вводить с помощью любого подходящего пути введения, но обычно с использованием перорального или парентерального путей. Для такого применения соединение обычно используют в форме фармацевтической композиции в сочетании с фармацевтическим носителем, разбавителем и/или эксципиентом, хотя конкретная форма композиции, естественно, будет зависеть от способа введения.
Композиции получают смешиванием и подходящим образом приспосабливают для перорального, парентерального или местного введения, и, как таковые, они могут быть в форме таблеток, капсул, пероральных жидких препаратов, порошков, гранул, лепешек, пастилок, порошков для разведения, растворов или суспензий для инъекции или вливания, суппозиториев и чрескожных устройств. Предпочтительными являются композиции, вводимые перорально, в частности, имеющие определенную форму пероральные композиции, поскольку в целом, они более удобны для применения.
Таблетки и капсулы для перорального введения обычно представлены в виде стандартной дозы и содержат обычные эксципиенты, такие как связующие агенты, наполнители, разбавители, агенты для таблетирования, смазывающие агенты, дезинтегрирующие агенты, красители, вкусовые добавки и смачивающие агенты. Таблетки могут быть покрыты оболочкой в соотΊ ветствии со способами, хорошо известными в данной области.
Подходящие наполнители для применения включают целлюлозу, маннит, лактозу и другие подобные агенты. Подходящие дезинтегрирующие агенты включают крахмал, поливинилпирролидон и производные крахмала, такие как крахмалгликолят натрия. Подходящие смазывающие агенты включают, например, стеарат магния. Подходящие фармацевтически приемлемые смачивающие агенты включают лаурилсульфат натрия.
Твердые пероральные композиции могут быть получены обычными способами смешивания, наполнения, таблетирования или тому подобными. Для распределения активного агента в тех композициях, где используются большие количества наполнителей, можно использовать операции повторного смешивания. Такие операции, конечно, являются обычными в данной области.
Пероральные жидкие препараты могут находиться, например, в форме водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров, или могут существовать в виде сухого продукта, который перед применением восстанавливают водой или другим подходящим носителем. Такие жидкие препараты могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты, например, сорбит, сироп, метилцеллюлозу, желатин, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель стеарата алюминия или гидрированные пищевые жиры, эмульгирующие агенты, например, лецитин, сорбитанмоноолеат или гуммиарабик; неводные носители (которые могут включать пищевые масла) например, миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, сложные эфиры жирных кислот, такие как сложные эфиры глицерина, пропиленгликоля или этилового спирта; консерванты, например, метил или пропил пгидроксибензоаты или сорбиновую кислоту, и, при желании, обычные отдушки или красители.
Для парентерального введения, получают жидкие стандартные препаративные лекарственные формы, содержащие соединение настоящего изобретения и стерильный носитель. Соединение, в зависимости от носителя или концентрации, может быть либо суспендированным, либо растворенным. Парентеральные растворы обычно получают растворением активного соединения в носителе и стерилизацией фильтрованием перед заполнением подходящего пузырька или ампулы и герметичной укупоркой. Преимущественно в носителе также растворяют вспомогательные добавки, такие как местные анестетики, консерванты и буферные агенты. Для увеличения стабильности композиция может быть заморожена после наполнения ампулы, и вода удалена в вакууме.
Парентеральные суспензии получают по существу таким же способом, за исключением того, что активное соединение суспендируют в носителе вместо растворения и перед суспендированием в стерильном носителе стерилизуют, подвергая действию окиси этилена. Преимущественно для облегчения равномерного распределения активного соединения в композицию включают поверхностно-активное вещество или смачивающий агент.
В общепринятой практике, композиции обычно сопровождаются написанными или напечатанными инструкциями для применения при требуемом лечении.
Как использовано в данном описании, термин «фармацевтически приемлемый» охватывает соединения, композиции и ингредиенты для применения как в медицине, так и в ветеринарии; например, термин «фармацевтически приемлемая соль» охватывает приемлемую в ветеринарии соль.
Настоящее изобретение дополнительно относится к способу лечения и/или профилактики сахарного диабета, болезненных состояний, связанных с сахарным диабетом, и некоторых его осложнений у человека или млекопитающего, не являющегося человеком, который включает введение эффективного нетоксичного количества гидроиодида или его сольвата нуждающемуся в этом человеку или млекопитающему, не являющемуся человеком.
Активный ингредиент легко можно вводить в виде определенной в данном описании фармацевтической композиции, и это создает отдельный аспект настоящего изобретения.
Еще один дополнительный аспект настоящего изобретения относится к применению гидроиодида или его сольвата для изготовления фармацевтического препарата для лечения и/или профилактики сахарного диабета, болезненных состояний, связанных с сахарным диабетом, и некоторых его осложнений.
При лечении и/или профилактике сахарного диабета, болезненных состояний, связанных с сахарным диабетом, и некоторых его осложнений гидроиодид или его сольват могут быть взяты в таких количествах, чтобы обеспечивать соединение (I) в подходящих дозах, таких, как описанные в ЕР 0306228, ЭДО 94/05659 или ЭДО 98/55122.
Для соединений изобретения при вышеуказанном лечении не отмечено неблагоприятного токсикологического действия.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но никаким образом не ограничивают его.
Пример 1. Гидроиодид 5-[4-[2-(Ы-метил-Н(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин2,4-диона.
Смесь 5 - [4 - [2 -(К-метил-Ы-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона (1,0 г) и пропан-2-ола (50 мл) перемешивали и нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 10 мин, к данному моменту наблюда9 лось образование прозрачного раствора. Затем добавляли к реакционной смеси иодистоводородную кислоту (0,36 г, 55%-ный раствор в воде) и перемешивали в течение 5 мин при кипении с обратным холодильником, а затем охлаждали до 21°С. Растворитель удаляли при пониженном давлении (25°С), получая гидроиодид 5-[4-[2-(Ы-метил-Н-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона в виде кристаллического твердого вещества.
1Н-ЯМР (б6-ДМСО) согласуется со структурой гидроиодида.
Пример 2. Гидроиодид 5-[4-[2-(Ы-метил-Н(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин2,4-диона.
Иодисто-водородную кислоту (1,79 г, 55%ный раствор в воде) добавляли к перемешиваемому раствору 5-[4-[2-(К-метил-Ы-(2-пиридил) амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона (5,0 г) в ТГФ (50 мл) при 21°С и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 21°С. Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч, охлаждали до 21°С и растворитель удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли толуол (50 мл) и смесь перемешивали и затем растворитель удаляли при пониженном давлении, получая гидроиодид 5-(4-[2-(Ы-метил-Н-(2пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4диона (6,7 г) в виде кристаллического твердого вещества.
Пример 3. Гидроиодид 5-[4-[2-(Ы-метил-Н(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин2,4-диона.
Суспензию 5-[4-[2-(Ы-метил-Н-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона (5,0 г) в толуоле (50 мл) нагревали до 50°С перед добавлением иодисто-водородной кислоты (1,91 мл, 55%-ный раствор в воде). Температуру реакции поднимали до 110°С и смесь перемешивали в течение 15 мин. Смесь охлаждали до 21°С и твердое вещество собирали фильтрованием и сушили в вакууме над пятиокисью фосфора в течение 16 ч, получая гидроиодид 5-[4[2-(Ы-метил-М-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона (6,8 г) в виде кристаллического твердого вещества.
Пример 4. Гидроиодид 5-[4-[2-(Ы-метил-Н(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин2,4-диона.
Смесь 5-[4-[2-(Ы-метил-Н-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона (5,0 г) и трет-бутилметилового простого эфира (50 мл) перемешивали и нагревали до кипения с обратным холодильником. Добавляли иодистоводородную кислоту (1,91 мл, 55%-ный раствор в воде) и реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь охлаждали до 21°С и твердое вещество отделяли фильтрованием и промывали третбутилметиловым простым эфиром. Продукт сушили в вакууме при 21°С в течение 16 ч, получая гидроиодид 5-[4-[2-(К-метил-Ы-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона (6,6 г) в виде кристаллического твердого вещества.
Пример 5. Гидроиодид 5-[4-[2-(Ы-метил-Н(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин2,4-диона.
Смесь 5 - [4 - [2 -(К-метил-Ы-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона (20,0 г) и уксусной кислоты (200 мл) перемешивали, нагревали до 100°С. По достижении данной температуры добавляли иодисто-водородную кислоту (7,67 мл, 55%-ный раствор в воде). Прозрачный раствор охлаждали до 50°С в течение 30 мин, а затем вносили в качестве затравки для кристаллизации продукт примера 4. После перемешивания в течение 15 мин при 50°С смесь охлаждали до 21°С в течение 30 мин и дополнительно перемешивали при 21°С в течение 30 мин. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой (2х40 мл) и сушили в вакууме при 50°С, получая гидроиодид 5-[4[2-(Ы-метил-М-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона (21,6 г) в виде кристаллического твердого вещества.
Характеристические данные гидроиодида, зарегистрированные для продукта примера 1
Спектр инфракрасного поглощения дисперсии продукта в минеральном масле получали с использованием спектрометра Νίοοίοΐ 710 РТΙΚ при разрешении 2 см-1 (фиг. 1). Данные переводили в цифровую форму с интервалом 1см-1. Полосы наблюдали при 1743, 1696, 1643, 1616, 1543, 1512, 1462, 1418, 1378, 1313, 1272, 1259, 1237, 1225, 1205, 1183, 1177, 1145, 1069, 1050, 1031, 1016, 986, 968, 905, 842, 810, 803, 763, 737, 722, 708, 656, 619, 603, 584, 557, 537, 520, 502 см-1.
ИК спектр твердого продукта получали с использованием спектрометра Реткш-Е1тет 8рес1гит Опе РТ-ΙΚ, оборудованного универсальным дополнительным устройством ЛТК. Полосы наблюдали при: 3027, 2970, 2875, 1743,
1695, 1642, 1615, 1601, 1544, 1512, 1443,1419,
1380, 1361, 1314, 1289, 1272, 1258, 1237,1224,
1204, 1184, 1177, 1144, 1114, 1069, 1050,1031,
1016, 986, 968, 951, 933, 915, 905, 859, 841, 810, 803, 761, 737, 722, 706, 656 см-1.
Спектр комбинационного рассеяния продукта (фиг. 2) регистрировали для образца в ампуле ЯМР с использованием спектрометра №со1е! 960 Е.8.Р. РТ-Катап при разрешении 4 см-1 при возбуждении, полученном с помощью лазера Νά:ν04 (1064 нм) с выходной мощностью 400 мВт. Полосы наблюдали при: 3085, 3063, 2947, 2925, 2879, 2858, 1746, 1670, 1609, 1545, 1443, 1382, 1358, 1316, 1290, 1236, 1211, 1182, 1070, 1041, 1015, 986, 968, 929, 915, 843, 825, 739, 658, 636, 621, 604, 503, 470, 431, 405, 331, 303, 219, 112 см-1.
Рентгеновскую дифракцию порошка продукта (фиг. 3) регистрировали с использованием следующих данных накопления: трубчатый анод: Си, напряжение генератора: 40 кВ, ток генератора: 40 мА, начальный угол: 2,0°2θ, конечный угол: 35,0°2θ, шаг: 0,02°2θ, время шага: 2,5 с. Характеристические углы ΧΚΡΌ и относительные интенсивности приведены в табл. 1.
Таблица 1
Угол Отн. интенсивность
2-тета° %
9,9 14,3
11,6 4,7
12,4 10,8
13,1 35
14,6 6,7
15,9 30,5
16,1 28,8
17,0 44,3
17,4 18
17,9 17
19,2 15
19,9 14,8
20,1 13,1
21,1 9,6
22,0 79,1
22,3 24,6
23,1 100
23,5 46,8
23,7 44,6
24,2 21,4
24,6 36,5
25,4 21,7
26,1 28,3
26,5 28,8
26,8 40,4
27,4 26,6
27,5 18
29,0 18,7
29,5 15,5
30,0 26,1
30,4 33,7
32,0 40,4
32,6 19,5
33,8 20,9
Твердофазный спектр ЯМР продукта (фиг. 4) регистрировали с использованием прибора Вгикег ΑΜΧ360, функционирующего при частоте 90,55 МГц: твердое вещество помещали в 4 мм ΜΑ8 ротор из окиси циркония, оборудованный Ке1-Р крышкой и вращающийся с частотой примерно 10 КГц. 13С ΜΑ8 спектр получали кросс-поляризацией от Нагтапп-Найп согласованных протонов (СР время контакта 3 мс, время повтора 15 с) и с развязкой от протонов во время накопления с использованием двухимпульсной фазомодулирующей (ТРРМ) композитной последовательности. Химические сдвиги относили к карбоксилатному сигналу глицина в качестве внешнего стандарта при 176,4 м.д. относительно ТМС и наблюдали при
36,5, 41,3, 51,6, 55,6, 64,8, 109,9, 113,3, 120,5,
129,9, 131,5, 137,2, 146,1, 152,1, 159,3, 170,4,
175,5 м.д.
Характеристические данные гидроиодида, зарегистрированные для продукта примера 5
Стабильность гидроиодида в твердом состоянии.
1) Стабильность лекарственного вещества в твердом состоянии определяли при хранении приблизительно 1,0 г вещества в стеклянном сосуде при а) 40°С/75% относительной влажности (ОВ), в открытом состоянии в течение 1 месяца и Ь) при 50°С в закрытом состоянии в течение 1 месяца. В обоих случаях вещество анализировали с помощью ВЭЖХ на конечное содержание и продукты разложения.
a) 40°С/75% ОВ: Значительного разложения не наблюдалось (ВЭЖХ анализ - 97% первоначального вещества),
b) 50°С: Значительного разложения не наблюдалось (ВЭЖХ анализ - 97% первоначального вещества).
2) Взвешенный образец гидроиодида (0,105 г) помещали в герметично закрытый контейнер в атмосфере 75%-ной относительной влажности (насыщенный раствор хлорида натрия) при 21°С в течение 96 ч. Образец взвешивали повторно и регистрировали инфракрасный спектр продукта.
Вес образца: нет приращения веса.
Инфракрасный спектр: без изменений. Реологические свойства гидроиодида.
Соотношение между насыпной плотностью и насыпной плотностью при обстукивании (коэффициент Гауснера (Наикпег)) гидроиодида определяли с использованием стандартных способов (Рйаттасеибск -Тйе 8с1епсе οί Эокаде Ротт йекфп (Лекарственные средства - наука разработки препаративной лекарственной формы), редактор Μ. Аийоп, 1988, опубликовано СйитсЫН ЬМпдйопе).
Коэффициент Гауснера: 1,1
Тначальная гидроиодида
Тначальная лекарственного вещества определяли с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии с использованием устройства Реткш-Е1тег Б8С7.
Т А начальная
163,3 С.
Температура плавления гидроиодида Температуру плавления лекарственного вещества определяли визуально с помощью микроскопии с использованием горячего пред метного столика.
Т.пл.: 165°С.
Пример 6. Гидрат гидроиодида 5-[4-[2-(Νметил-Х-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона.
Суспензию 5 - [4 - [2 -(Ν-метил-№(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона (3,0 г) в воде (90 мл) перемешивали и нагревали при кипении с обратным холодильником и добавляли иодисто-водородную кислоту (1,15 мл,
55% раствор в воде), что приводило через 5 мин к образованию прозрачного раствора. Смесь охлаждали до 55°С и вносили в качестве затравки для кристаллизации продукт примера 3, а затем охлаждали до 21°С в течение приблизительно 1 ч. Продукт собирали фильтрованием и сушили в вакууме над пентаоксидом фосфора в течение 16 ч, получая гидрат гидроиодида 5-[4[2-(Ы-метил-М-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона (3,86 г).
Пример 7. Гидрат гидроиодида 5-[4-[2-(Νметил-Ы-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона.
Суспензию 5 - [4 - [2 -(Ν-метил-№(2 -пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона (3,0 г, 8,39 ммоль) в воде (30 мл) перемешивали и нагревали при кипении с обратным холодильником. Добавляли иодисто-водородную кислоту (1,15 мл, 8,39 ммоль, 55% раствор в воде) и смесь перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 15 мин. Раствор охлаждали до 70°С, при этой температуре наблюдали помутнение, и смесь нагревали до 80°С, вносили в качестве затравки для кристаллизации продукт примера 6 и затем охлаждали до 21°С. Продукт собирали фильтрованием, промывали водой (10 мл) и сушили в течение 16 часов в вакууме над пентаоксидом фосфора, получая гидрат гидроиодида 5-[4-[2-(№метил№(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин2,4-диона (3,75 г).
К-фактор (вода) определяли как 3,4% по весу.
1Н-ЯМР (б6-ДМСО) согласуется со структурой гидроиодида 5-[4-[2-(№метил-№(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона.
Пример 8. Гидрат гидроиодида 5-[4-[2-(Νметил-№(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона.
Иодисто-водородную кислоту (11,5 мл) добавляли к перемешиваемой суспензии 5-[4-[2(№метил-№(2-пиридил)амино)этокси]бензил] тиазолидин-2,4-диона (30,0 г) в воде (300 мл) при 80°С. Температуру поднимали до кипения с обратным холодильником в течение 15 мин, затем охлаждали до 80°С, в этот момент в прозрачный раствор вносили в качестве затравки для кристаллизации продукт примера 6. Перемешиваемую смесь дополнительно охлаждали до 21°С, после чего твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой (100 мл) и сушили в течение 20 ч в вакууме, получая гидрат гидроиодида 5-[4-[2-(№метил-№(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона (40,8 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Пример 9. Гидрат гидроиодида 5-[4-[2-(Νметил-№(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона.
Иодисто-водородную кислоту (1,15 мл) добавляли к перемешиваемой суспензии 5-[4-[2(№метил-№(2-пиридил)амино)этокси]бензил] тиазолидин-2,4-диона (3,0 г) в воде (30 мл) при кипении с обратным холодильником. Раствор выдерживали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 5 мин и затем охлаждали до 21°С в течение приблизительно 90 мин при перемешивании. Смесь нагревали до примерно 55°С, при данной температуре наблюдали кристаллизацию и перемешиваемую смесь охлаждали до 21°С. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой (10 мл) и сушили в течение 24 ч в вакууме, получая гидрат гидроиодида 5-[4-[2-(№метил-№(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона (4,1 г) в виде кристаллического твердого вещества.
Характеристические данные гидроиодид гидрата, зарегистрированные для продукта примера 7 Спектр инфракрасного поглощения дисперсии продукта в минеральном масле получали с использованием спектрометра Νίοοίοΐ 710 ЕТΙΚ при разрешении 2 см-1 (фиг. 5). Данные переводили в цифровую форму с интервалом 1 см-1. Полосы наблюдали при 3357, 2919, 2853, 2784, 1746, 1703, 1641, 1615, 1545, 1512, 1461, 1378, 1333, 1312, 1287, 1245, 1206, 1177, 1151, 1053, 1025, 1006, 913, 825, 766, 746, 714, 652, 559, 541, 525, 468 см-1.
ИК спектр твердого продукта получали с использованием спектрометра Реткш-Е1тет 8рес1гнт Опе ЕТ-ΙΚ, оборудованного универсальным дополнительным устройством ЛТК. Полосы наблюдали при 3400, 3361, 3312, 2780, 1746, 1700, 1641, 1608, 1596, 1545, 1512, 1461, 1442, 1421, 1379, 1332, 1312, 1287, 1243, 1206, 1177, 1151, 1052, 1025, 1006, 985, 963, 932, 913, 859, 839, 824, 765, 745, 711 см-1.
Спектр комбинационного рассеяния продукта (фиг. 6) регистрировали для образца в ампуле ЯМР с использованием спектрометра №со1е1 960 Е.8.Р. ЕТ-Катап при разрешении 4 см-1 с возбуждением лазером Νά:ν04 (1064 нм) с выходной мощностью 400 мВт. Полосы наблюдали при 3071, 2933, 2902, 1746, 1709, 1607, 1546, 1462, 1439, 1415, 1381, 1334, 1313, 1280, 1248, 1206, 1180, 1143, 1108, 1080, 1028, 1009, 988, 962, 914, 840, 819, 775, 739, 717, 654, 637, 622, 606, 468, 452, 434, 408, 386, 334, 308, 224 см-1.
Рентгеновскую дифракцию порошка продукта (фиг. 7) регистрировали с использованием следующих данных накопления: трубчатый анод: Си, напряжение генератора: 40 кВ, ток генератора: 40 мА, начальный угол: 2,0°2θ, конечный угол: 35,0°2θ, шаг: 0,02°2θ, время шага: 2,5 с. Характеристические углы ΧΡΡΌ и относительные интенсивности приведены в табл. 2.
Таблица 2
Угол Отн. интенсивность
2-тета° %
4,5 19,3
8,2 6
9,0 2,6
Свойства гидроиодид гидрата, зарегистрированные для продукта примера 8
Стабильность в твердом состоянии гидрата
10,2 4,6
13,5 14,4
14,2 47,4
16,5 31,4
17,0 38,8
17,3 3,9
18,1 100
18,9 22
19,6 10,7
20,5 26
21,4 9,8
22,0 7
22,7 17,3
22,9 48,6
23,2 19,7
23,6 14,1
24,2 28,7
24,6 31,4
25,0 25,1
25,6 18,5
25,8 9
26,2 5
26,9 27,5
27,3 21
27,8 16,7
28,3 9,1
28,6 14
28,9 13,3
29,8 7,4
30,3 16,4
30,7 8,7
30,9 9,6
31,1 7,4
31,9 7,3
32,6 17,5
33,0 21,8
33,2 15
34,1 14
34,3 13,4
34,7 9,1
Твердофазный спектр ЯМР продукта (фиг. 8 регистрировали с использованием прибора Вгикег АМХ360, функционирующего при частоте 90,55 МГц: твердое вещество помещали в 4 мм МА8 ротор из окиси циркония, оборудованный Ке1-Р крышкой и вращающийся с частотой примерно 10 КГц. 13С МА8 спектр получали кросс-поляризацией от Нагтаии-Найи согласованных протонов (СР время контакта 3 мс, время повтора 15 с) и с развязкой от протонов во время накопления с использованием двухимпульсной фазомодулирующей (ТРРМ) композитной последовательности. Химические сдвиги относили к карбоксилатному сигналу глицина при 176,4 м.д. относительно ТМС в качестве внешнего стандарта и наблюдали при 36,4, 43,3, 51,0, 58,1, 67,5, 113,3, 116,5, 117,3, 131,1, 138,7, 142,9, 145,3, 152,3, 156,7, 157,4, 172,0, 175,9 м.д.
гидроиодида
Стабильность лекарственного вещества в твердом состоянии определяли при хранении приблизительно 1,0 г вещества в стеклянном сосуде при а) 40°С/75% относительной влажности (ОВ), в открытом состоянии в течение одного месяца и Ь) при 50°С в закрытом состоянии в течение 1 месяца. В обоих случаях вещество анализировали с помощью ВЭЖХ на конечное содержание и продукты разложения.
a) 40°С/75% ОВ: Значительного разложения не наблюдалось (ВЭЖХ анализ - 97% первоначального вещества),
b) 50°С: Значительного разложения не наблюдалось (ВЭЖХ анализ - 98% первоначального вещества).
Тначальная гидрата гидроиодида.
Тначальная определяли с помощью диффе ренциальной сканирующей калориметрии с использованием устройства Реткш-Е1тет Ό8Ο7.
Т :
А начальная·
110°С.
Температура плавления гидрата гидроио дида.
Температуру плавления определяли визу ально с помощью микроскопии с использовани ем горячего предметного столика.
Т.пл.: 116-118°С.

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Гидроиодид 5-[4-[2-(К-метил-Ы-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона или его сольват.
  2. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно обладает
    ί) инфракрасным спектром, содержащим пики примерно при 1272, 905, 810 и 803 см-1; и/или
    и) спектром комбинационного рассеяния (Рамана), содержащим пики примерно при 2925, 1211, 825 и 658 см-1; и/или ίίί) твердофазным спектром 13С ЯМР, содержащим пики примерно при 55,6, 64,8, 109,9,
    120,5 и 159,3 м.д.
  3. 3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что соответствует двум или более из следующих характеристик:
    (ί) инфракрасный спектр, по существу, в соответствии с фиг. 1;
    (ίί) спектр комбинационного рассеяния, по существу, в соответствии с фиг. 2;
    (ίίί) рентгеновская порошковая дифракция (ΧΚΡΌ), по существу, в соответствии с табл. 1 или фиг. 3;
    (ίν) твердофазный спектр 13С ЯМР, по существу, в соответствии с фиг. 4 и (ν) температура плавления в диапазоне от 157 до 165°С.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3 в очищенной форме.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-3 в виде твердой дозированной лекарственной формы.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-3 в фармацевтически приемлемой форме, способной подвергаться измельчению.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-3 в фармацевтически приемлемой форме, обладающей хорошими реологическими свойствами.
  8. 8. Способ получения гидроиодида 5-[4-[2(Ы-метил-М-(2-пиридил)амино)этокси]бензил] тиазолидин-2,4-диона или его сольвата, отличающийся тем, что 5-[4-[2-(Ы-метил-Н-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион или его соль подвергают взаимодействию с источником иодистого водорода и затем, если требуется, получают сольват гидроиодида, после чего выделяют гидроиодид или его сольват.
  9. 9. Фармацевтическая композиция, включающая гидроиодид 5-[4-[2-(Ы-метил-Н-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона или его сольват и фармацевтически приемлемый носитель.
  10. 10. Гидроиодид 5-[4-[2-(Ы-метил-Н-(2- пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4диона или его сольват для применения в качестве терапевтически активного вещества.
  11. 11. Применение гидроиодида 5-[4-[2-(Νметил-Ы-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона или его сольвата для изготовления фармацевтического препарата для лечения и/или профилактики сахарного диабета, болезненных состояний, связанных с сахарным диабетом, и некоторых его осложнений.
EA200300004A 2000-06-08 2001-06-08 Гидроиодид 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона в качестве фармацевтического препарата EA004298B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0014005.3A GB0014005D0 (en) 2000-06-08 2000-06-08 Novel pharmaceutical
PCT/GB2001/002545 WO2001094343A1 (en) 2000-06-08 2001-06-08 5-(4-(2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy)benzyl)thiazolidine-2,4-dione hydriodide as pharmaceutical

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200300004A1 EA200300004A1 (ru) 2003-04-24
EA004298B1 true EA004298B1 (ru) 2004-02-26

Family

ID=9893256

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300004A EA004298B1 (ru) 2000-06-08 2001-06-08 Гидроиодид 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона в качестве фармацевтического препарата

Country Status (26)

Country Link
US (1) US20040024027A1 (ru)
EP (1) EP1292595A1 (ru)
JP (1) JP2003535861A (ru)
KR (1) KR20030007919A (ru)
CN (1) CN1443185A (ru)
AP (1) AP2002002684A0 (ru)
AU (2) AU6255001A (ru)
BG (1) BG107356A (ru)
BR (1) BR0111508A (ru)
CA (1) CA2411064A1 (ru)
CZ (1) CZ20024029A3 (ru)
DZ (1) DZ3383A1 (ru)
EA (1) EA004298B1 (ru)
GB (1) GB0014005D0 (ru)
HU (1) HUP0301799A3 (ru)
IL (1) IL153280A0 (ru)
MA (1) MA26912A1 (ru)
MX (1) MXPA02012173A (ru)
NO (1) NO20025882L (ru)
NZ (1) NZ522997A (ru)
OA (1) OA12283A (ru)
PL (1) PL363683A1 (ru)
SK (1) SK17152002A3 (ru)
WO (1) WO2001094343A1 (ru)
YU (1) YU93002A (ru)
ZA (1) ZA200300017B (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE39384E1 (en) 1993-09-01 2006-11-07 Smithkline Beecham P.L.C. Substituted thiazolidinedione derivatives
DE102005034406A1 (de) * 2005-07-22 2007-02-01 Ratiopharm Gmbh Neue Salze von Rosiglitazon
US7435741B2 (en) * 2006-05-09 2008-10-14 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. 2-N{5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione} butanedioic acid, methods of preparation and compositions with rosiglitazone maleate

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG59988A1 (en) * 1987-09-04 1999-02-22 Beecham Group Plc Substituted thiazolidinedione derivatives
GB9218830D0 (en) * 1992-09-05 1992-10-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9726566D0 (en) * 1997-12-16 1998-02-11 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
GB9726568D0 (en) * 1997-12-16 1998-02-11 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
GB9726563D0 (en) * 1997-12-16 1998-02-11 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
GB9909075D0 (en) * 1999-04-20 1999-06-16 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
GB9909041D0 (en) * 1999-04-20 1999-06-16 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical

Also Published As

Publication number Publication date
DZ3383A1 (fr) 2001-12-13
AU6255001A (en) 2001-12-17
GB0014005D0 (en) 2000-08-02
MA26912A1 (fr) 2004-12-20
BG107356A (bg) 2003-06-30
CA2411064A1 (en) 2001-12-13
NZ522997A (en) 2004-05-28
CZ20024029A3 (cs) 2003-04-16
HUP0301799A3 (en) 2005-04-28
CN1443185A (zh) 2003-09-17
US20040024027A1 (en) 2004-02-05
WO2001094343A1 (en) 2001-12-13
EP1292595A1 (en) 2003-03-19
NO20025882D0 (no) 2002-12-06
PL363683A1 (en) 2004-11-29
EA200300004A1 (ru) 2003-04-24
BR0111508A (pt) 2003-03-25
NO20025882L (no) 2003-01-29
AP2002002684A0 (en) 2002-12-31
KR20030007919A (ko) 2003-01-23
JP2003535861A (ja) 2003-12-02
YU93002A (sh) 2006-01-16
OA12283A (en) 2003-11-10
IL153280A0 (en) 2003-07-06
SK17152002A3 (sk) 2003-05-02
ZA200300017B (en) 2004-04-08
AU2001262550B2 (en) 2004-04-22
MXPA02012173A (es) 2003-04-25
HUP0301799A2 (hu) 2003-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA005115B1 (ru) Гидрохлорид 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона
EP1305312B1 (en) Tartrate salts of thiazolidinedione derivative
EA004298B1 (ru) Гидроиодид 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона в качестве фармацевтического препарата
EA004296B1 (ru) Гидрохлоридная соль 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси] бензил]тиазолидин-2,4-диона
KR100769007B1 (ko) 티아졸리딘디온 유도체 및 항당뇨제로서의 그의 용도
EP1305311B1 (en) Tartrate salt of thiazolidinedione derivative
KR20040062965A (ko) 로시글리타존 에디실레이트 및 항당뇨제로서의 그의 용도
KR100917953B1 (ko) 5-[4-[2-(ｎ-메틸-ｎ-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온의 나트륨염
KR20030007918A (ko) 당뇨병 치료용 티아졸리딘디온 염
EP1305310B1 (en) Tartrate salts of thiazolidinedione derivative
KR20030022356A (ko) 티아졸리딘디온 유도체의 타르타르산염
EA005110B1 (ru) Калийная соль 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона и ее применение в качестве противодиабетического лекарственного средства
US20040102485A1 (en) Tartrate salt of thiazolidinedione derivative

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU