BG107356A - 5-(4-(2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)етокси)бензил)тиазолидин-2,4-дион хидройодид като фармацевтиченсъстав - Google Patents

5-(4-(2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)етокси)бензил)тиазолидин-2,4-дион хидройодид като фармацевтиченсъстав Download PDF

Info

Publication number
BG107356A
BG107356A BG107356A BG10735602A BG107356A BG 107356 A BG107356 A BG 107356A BG 107356 A BG107356 A BG 107356A BG 10735602 A BG10735602 A BG 10735602A BG 107356 A BG107356 A BG 107356A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
hydroiodide
thiazolidine
ethoxy
benzyl
amino
Prior art date
Application number
BG107356A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew Craig
Tim HO
Michael Millan
Original Assignee
Smithkline Beecham P.L.C.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham P.L.C. filed Critical Smithkline Beecham P.L.C.
Publication of BG107356A publication Critical patent/BG107356A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до фармацевтичното съединение 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино) етокси]-бензил] тиазолидин-2,4-дион хидройодид или до негов солват, до метод за получаването му, до фармацевтичен състав, който го включва, и до използването му в медицината.

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до нов фармацевтичен състав, до метод за получаването му и до използването му в медицината.
Предшестващо състояние на техниката
Европейски патент с номер на публикация 0 306 228 се отнася до някои тиазолидиндионови производни описани като притежаващи хипогликемична и хиполипидемична активност. Такова е съединението от пример 30 на ЕР 0 306 228 е 5-[4-[2-(Н-метил-Г\1-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (по-нататък означено като „съединение (I)“).
Интернационална патентна заявка с номер на публикация WO94/5659 описва някои соли на съединенията от ЕР 0 306 228, включително соли образувани от минирални киселини като бромоводородна, хлороводородна и сярна киселини и органични киселини като метансулфонова, винена и по-специално солите на малеиновата киселина.
Техническа същност на изобретението
Сега бе намерено, че съединение (I) образува нова хидройодидна сол (по-нататък назована като „хидройодид), която е особено стабилна и от тук е подходяща за масово производство и търговия. Хидройодидът има също висока точка на топене и притежава добри насипни течливи свойства. Хидройодидът е поради това изненадващо подходящ за множество фармацевтични обработки и по-специално за смилане.
Новата сол може да се получи по всеки ефективен, икономичен и възпроизводим метод, по-специално подходящ за едромащабно Q производство.
Новият хидройодид има също подходящи фармацевтични свойства и по-специално е показано, че е подходящ за лечението и/или профилактика на diabetes mellitus, състояния свързани с него и някои усложнения от него. г
Съответно, настоящето изобретение осигурява 5-[4-[2-(Ν-μθτηπ-Ν(2-пиридил)амино)-етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион хидройодид или негов солват.
Подходящо е хидройодидът да е монохидройодид.
Подходящ солват е хидройодид хидрат , например монохидрат.
Q. Съгласно едно подходящо изпълнение, разработен е хидройодид, който се характеризира с:
(I) инфрачервен спектър съдържащ пикове при около 1272, 905,
810 и 803 см'1, и/или (II) Raman-ов спектър съдържащ пикове при около 2925, 1211, 825 и 658 см’1;
и/или (III) 13С ЯМР спектър на твърдото вещество съдържащо пикове при около 55.6, 64.9, 109.9 120.5 и 159.3 ppm.
л
Съгласно едно изпълнение, разработен е хидройодид хидрат характеризиращ се с:
(I) инфрачервен спектър съдържащ пикове при около 3357, 1333, 1245 и 714 см'1' и/или (II) Raman-ов спектър съдържащ пикове при около 1334, 1248, 1280 и 1206 см'1;
и/или (III) 13С ЯМР спектър на твърдото вещество съдържащо пикове при около 43.3, 58.0, 67.5 117.3 и 142.9 ppm.
Съгласно предпочитан аспект, хидройодидът има инфрачервен спектър по същество отговарящ на фигура I.
Съгласно предпочитан аспект, хидройодидът има Raman-ов спектър по същество отговарящ на фигура II.
Съгласно предпочитан аспект, хидройодидът има рентгенов прахов дифракционен образ на продукта (XRPD) по същество отговарящ на фигура III.
Съгласно предпочитан аспект, хидройодидът има 13С ЯМР спектър на твърдото вещество по същество отговарящ на фигура IV.
Съгласно предпочитан аспект, хидройодид хидрат има инфрачервен спектър по същество отговарящ на фигура V.
Съгласно предпочитан аспект, хидройодид хидрат има Raman-ов спектър по същество отговарящ на фигура VI.
Съгласно предпочитан аспект, хидройодид хидрат има рентгенов дифракционен образ (XRPD) по същество отговарящ на фигура VII.
Съгласно предпочитан аспект, хидройодид хидрат има С ЯМР спектър на твърдото вещество по същество отговарящ на фигура VIII.
Особен се предпочита хидройодидът да има т.т. в границите от 157 до 165° С, по-специално 160 до 167° С, например 165° С.
Също хидройодидът има Тначална в границите от 160 до 165° С, например 163.5°С.
Така в предпочитан аспект хидройодидът се характеризира с това, че осигурява две или повече от :
(I) инфрачервен спектър по същество съгласно фигура I;
(II) Raman-ов спектър по същество в съответствие с фигура II;
(III) рентгенов дифракционен образ (XRPD) по същество отговарящ на таблица I или фигура III.
(IV) 13С ЯМР спектър на твърдото вещество по същество отговарящ на фигура IV и (V) т.т. в границите от 157 до 165° С, по-специално 160 до 165° С, например 163° С,
Така в предпочитан аспект, хидрохлорид хидратът се характеризира с това, че осигурява две или повече от следните изисквания:
(I) инфрачервен спектър по същество съгласно фигура V;
(II) Raman-ов спектър по същество в съответствие с фигура VI;
(III) рентгенов дифракционен образ (XRPD) по същество отговарящ на таблица 2 или фигура VII и (IV) 13С ЯМР спектър на твърдото вещество по същество отговарящ на фигура VIII.
Изобретението обхваща хидройодида или негов солват изолирани в чиста форма или когато са в смес с други вещества.
Така съгласно един аспект е осигурен хидройодид или негов солват в чиста форма.
В друг аспект е осигурен хидройодид или негов солват в кристална форма.
Също изобретението осигурява хидройодида или негов солват в кристална фармацевтично приемлива форма, като твърда дозираща форма, особено когато е пригодена за орално приложение.
Нещо повече, изобретението също осигурява хидройодид или негов солват във фармацевтично приемлива форма, особено в насипна форма, като тази форма е особено подходяща за смилане.
Нещо повече, изобретението осигурява хидройодида или негов солват във фармацевтично приемлива форма, особено в насипно състояние притежаващо добра течливост, по-специално добро свойство на течливост в насипно състояние.
Както е казано, изобретението включва солвати на хидройодида. Един такъв солват е хидрата, по-специално монохидрата.
Изобретението също осигурява метод за получаване на хидройодид или негов солват, характеризиращ се с това, че 5-[4-[2-(Nметил-И-(2-пиридил)амино)-етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (съединение (I)) или негова сол, с предпочитание диспергирано или разтворено в подходящ разтворител, взаимодейства с източник на йодоводород и след това, при нужда, се получава солват на хидройодида и се изолират хидройодида или неговия солват.
Подходящ разтворител е алканол, например пропан-2-ол, или въглеводород като толуен, кетон като ацетон, естер като етилацетат, етер като тетрахидрофуран или третичен-бутил метилов етер, нитрил като ацетонитрил или халогениран въглеводород като дихлорометан или вода или смеси от тях. Други подходящи разтворители включват органични киселини като оцетна киселина.
Обикновено, източникът на йодоводород е воден разтвор на йодоводород, например 55 %-ен разтвор във вода. Алтернативно, източникът на йодоводород е разтвор на йодоводород в подходящ разтворител, целесъобразно е това да е разтворителят на реакцията, например пропан-2-ол.
Алтернативен източник на йодоводород се осигурява от алкална сол на йодоводородна киселина, например амониев йодид или йодоводородна киселина на амин, например етиламин или диетиламин.
Реакцията може да се проведе при стайна температура или при повишена температура, например при температурата на кипене на разтворителя, въпреки че може да се използва всяка подходяща температура, която осигурява желания продукт.
Солвати на хидройодида се получават съгласно обичайните начини. Например, когато солвата е хидрат, на хидройодида може да се въздейства с вода. Алтернативно, реакцията между съединение (I) и източникът на йодоводород може да се проведе във вода или в смес от разтворители, съдържаща по същество вода.
Изолирането на желаното съединение обикновено включва изкристализиране от подходящ разтворител, обикновено от разтворителя на реакцията, като се използва охлаждане до температура от порядъка на 0 до 60° С, например 21° С. Например хидройодидът може да изкристализира от етер като тетрахидрофуран или трет.-бутилметилов етер, от въглеводород като толуен, от органична киселина като оцетна киселина, от вода или от смес от тях. Алтернативно разтворителят може да се отстрани под вакуум за да се получи искания продукт.
Съгласно предпочитано изпълнение, изолирането включва първоначално охлаждане до една първа температура като температура от порядъка на 40 - 60° С, при което се позволява започване на изкристализирането и след това охлаждане до втора температура, подходящо в границите на 0 до 25° С, за да приключи изкристализирането.
Изкристализирането може също да се инициира чрез поставяне на зародиши от кристали на хидрата или на неговия солват, но това не е от съществено значение.
Съединение (I) се получава съгласно известни методи като тези описани в ЕР 0 306 228 и WO94/055659. Описанията на ЕР 0 306 228 и WO94/055659 са включени тук за справка.
Използваният тук термин „ТНачална обикновено се определя чрез диференциялна сканираща калориметрия и обикновено се подразбира в областта като например изразеното определение в „Pharmaceutical Thermal Analysis, Techniques and Applications“, Ford and Timmins, 1989 като „Температурата отговаряща на интерсекцията на претранзиционната основна линия с екстраполиращия водещ край на преминаване“.
Когато се използва тук, с оглед на някои съединения, терминът „добри свойства на течливост“ характеризира при съответните съединения притежаването на съотношение по Hausner по-малко или равно на 1.5, по-специално по-малко или равно на 1.25.
„Съотношение по Hausner“ е възприет в областта термин.
Когато се използва тук, терминът „профилактика на състояние свързано с diabetes mellitus“ включва лечението на състояния като инсулинова резистентност, нарушена глюкозна толерантност, хиперинсулинемия и гестатионален диабет.
Diabetes mellitus означава предимно тип II diabetes mellitus.
Състояния свързани с диабет включват хипергликемия и инсулинова резистентност и затлъстяване. Други състояния свързани с диабет включват високо кръвно налягане, сърдечносъдово заболяване, по-специално атеросклероза, някои нарушения в храненето и поспециално регулирането на апетита и поемането на храна при пациенти, страдащи от разстройства свързани с недостатъчно хранене като anorexia nervosa и разстройства свързани с увеличено хранене като затлъстяване и anorexia bulimia. Други състояния свързани с диабет включват полицистичен яйчников синдром и стероидно предизвикана инсулинова резистентност.
Усложненията от състояния сързани с diabetes mellitus, включени тук, се отнасят до бъбречна болест, по-специално бъбречна болест свързана с развиване на тип II диабет, включително диабетична нефропатия, гломерулонефрит, гломеруларна склероза, нифротичен синдром, хипертонична нефросклероза и краен етап на бъбречно заболяване.
Както се споменава по-горе, съединението от изобретението има ценни лечебни свойства: Съответно настоящето изобретение осигурява хидройодида или неговия солват за използване като активно лечебно вещество.
По-конкретно, изобретението осигурява хидройодида или неговия солват за използване при лечението и/или профилактиката на diabetes mellitus, състояния свързани с diabetes mellitus и някои усложнение от него.
Хидройодидът или неговия солват могат да се прилагат per se или за предпочитане като фармацевтичен състав включващ също фармацевтично приемлив носител. Подходящи методи за формулиране на хидройодида или неговия солват са обикновено описаните за съединение (I) в гореспоменатите публикации.
Съответно изобретението също осигурява фармацевтичен състав, включващ хидройодида или неговия солват и фармацевтично приемлив носител.
Q Хидройодидът или неговия солват обикновено се прилагат в единична дозираща форма.
Активното съединение може да се прилага по всеки подходящ начин, но обикновено орално или парентерално. За такова използване, съединението обикновено се използва под формата на фармацевтичен състав във връзка с фармацевтичен носител, разредител и/или пълнител, въпреки че точната форма на състава ще зависи естествено от начина на приложение.
Съставите се получават чрез смесване и са подходящо пригодни за орално, парентерално или външно приложение и като такива могат да са под формата на таблетки, капсули или орални течни препарати,
Чех
Чехпрахове, гранули, лозенджи, пастили, прахове за възстановяване, инжикционни и за инфузия разтвори или суспензии, супозитории и устройства за прилагане през кожата.
Предпочитат се орално приложими състави, по-специално формувани орални състави, тъй като са по-удобни за общо приложение.
Таблетки и капсули за орално приложение обикновено са в единични дозиращи форми и съдържат обичайни пълнители, оцветители, ароматизатори и умокрящи средства. Таблетките могат да са покрити, съгласно добре известни в областта методи.
Подходящи пълнители са целулоза, манитол, лактоза и други подходящи средства. Подходящи дезинтегратори включват нишесте, поливинилпиролидон и нишестени производни като натриев нишестен гликолат. Подходящи смазващи вещества включват например магнезиев стеарат. Подходящи фармацевтично приемливи умокрящи средства са натриев лаурилсулфат.
Твърдите орални състави могат да се получат по обичайни методи включващи смесване, пълнене, таблетиране и подобни. Повтарящи се операции на смесване могат да се използват за да разпределят активното средство в цялата маса на тези състави, използващи голями количества пълнители. Такива начини на работа са естествено обичайни за областта.
Оралните течни състави могат да са под формата например на водни или маслени суспензии, разтвори, емулсии, сиропи или елексири или могат да присъстват като сух продукт за разреждане с вода или друг подходящ носител преди употреба. Такива течни препарати могат да съдържат обичайни добавки като суспендиращи средства, например сорбитол, сироп, метилцелулоза, желатин, хидроксиетилцелулоза, карбоксиметилцелулоза, алуминиев стеарат гел или хидрирани ядивни масла, емулгиращи средства, например лецитин, сорбитан моноолеат или акация; неводни носители (които могат да включват ядивни масла), например бадемено масло, фракционирано кокосово масло, маслени естери като естери на глицерин, пропиленгликол или етилов алкохол; консерванти, например метил или пропил-р-хидроксибензоат или сорбинова киселина и при желание, обичайни ароматизиращи или оцветяващи средства.
За парентерално приложение, течни единични дозиращи форми се получават като съединение от изобретението се съдържа в стерилен носител. Съединението в зависимост от носителя и концентрацията, може да бъде или суспендирано или разтворено. Парентерални разтвори обикновено се получават чрез разтваряне на активно съединение в носител и филтруващо стерилизиране преди пълненето в подходящи ампули или флакони и запояване. С предимство в носителя също се разтварят добавки като местни анестетици, консерванти и буфериращи средства. За подобряване на стабилността, съставът може да се замрази след напълване във флакона и водата да се отстрани под вакуум.
Парентерални суспензии се получават практически по същия начин с изключение на това, че активната съставка се суспендира в носителя вместо да се разтвори и стерилизира чрез излагане на етиленоксид преди суспендирането в стерилния носител. От предимство е, в състава да се включи повърхностноактивно или умокрящо средство за да се улесни хомогенното разпределение на активното съединение.
Обичайна практика е, съставът да се придружава от писмено указание за начина на използване на лекарството.
Използваният тук термин „фармацевтично приемлив“ обхваща съединения, състави и съставки за хуманно и ветеринарно приложение; например терминът „фармацевтично приемлива сол“ обхваща и ветеринарно приемлива сол.
Освен това, изобретението осигурява и метод за лечение и/или профилактика на diabetes mellitus, състояния свързани с diabetes mellitus и някой негови усложнения, при бозайници хора и животни, който се състои в прилагане на ефективно, нетоксично количество от хидройодида или неговия солват към човек или животно, нуждаещи се от това.
Обикновено активната съставка се прилага като фармацевтичен състав, определен по-горе, и това е още един аспект на изобретението.
Съгласно друг аспект изобретението осигурява използването на хидройодида или неговия солват за получаване на лекарство за лечение и/или профилактика на diabetes mellitus, на състояния свързани с diabetes mellitus и някои усложнения от него.
При лечението и/или профилактиката на diabetes mellitus, на л състояния свързани с diabetes mellitus и на някои усложнения от него w хидройодидът или неговия солват могат да се взимат в количества, така че да се осигури съединение (I) в подходящи дози като тези описани в ЕР 0 306 228, WO94/05659 или WO98/55122.
За съединенията от изобретението не са установени никакви вредни токсикологични ефекти при гореспоменатите лечения.
Следващите примери илюстрират изобретението без да го ограничават по какъвто и да е начин.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1
Чв**
5-[4-[2-(М-метил-М-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-
2,4-дион хидройодид
Смес от 5-[4-[2-(М-метил-1\1-(2-пиридил)амино)-етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (1.0 г) и пропан-2-ол (50 мл) се бърка и нагрява до кипене 10 минути в който момент се наблюдава получаването на бистър разтвор. Прибавя се разтвор на йодоводородна киселина (0.36 г, 55 % разтвор във вода) и сместа се бърка 5 минути при кипене и след това се охлажда до 21° С. Разтворителят се отстранява под вакуум (25° С) за да се получи 5-[4-[2-(1\1-метил-М-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион хидройодид като кристално вещество.
1Н-ЯМР (d6-DMSO): съвпада с хидройодида.
Пример 2
5-[4-[2-(П-метил-Г\1-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-
2,4-дион хидройодид
Йодоводородна киселина (1.79 г, 55 % разтвор във вода) се прибавя при бъркане към разтвор на 5-[4-[2-(М-метил-1М-(2пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (5.0 г) в тетрахидрофуран (50 мл) при 21° С и реакционната смес се бърка 30 минути при 21° С. Реакционната смес се нагрява до 60° С 1 час, охлажда з** се до 21° С и разтворителят се отстранява под вакуум. Към остатъкът се ч» прибавя толуен (50 мл) и сместа се бърка и след това разтворителят се отстранява под вакуум за да се получи 5-[4-[2-(N-Mewi-N-(2пиридил)амино)етокси]бензил]-тиазолидин-2,4-дион хидройодид (6.7 г) като кристално вещество.
Пример 3
5-[4-[2-(П-метил-М-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-
2,4-дион хидройодид
Суспензия от 5-[4-[2-(М-метил-М-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (5.0 г) в толуен (50 мл) се нагрява до 50° С **“ преди да се прибави йодоводородна киселина (1.91 мл, 55 % разтвор във w 0 вода). Температурата на реакционната смес се повишава до 110 Си сместа се бърка 15 минути. Сместа се охлажда до 21° С и утайката се отделя чрез филтруване. Суши се над фосфорен петооксид под вакуум в продължение на 16 часа за да се получи 5-[4-[2-(Ν-Μβτππ-Ν-(2пиридил)амино)етокси]бензил]-тиазолидин-2,4-дион хидройодид (6.8 г) като кристално вещество.
Пример 4
5-[4-[2-(М-метил-М-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-
2,4-дион хидройодид
Смес от 5-[4-[2-(М-метил-М-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (5.0 г) и трет.-бутил метилов етер (50 мл) се бърка и нагрява до кипене. Прибавя се йодоводородна киселина (1.91 мл, 55 % във вода) и реакционната смес се нагрява при кипене 1 час. Сместа се охлажда до 21° С и кристалите се отфилтруват и се промиват с трет.бутил метилов етер. Продуктът се суши под вакуум при 21° С 16 часа за да се получи 5-[4-[2-(М-метил-М-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион хидройодид (6.76 г) като кристално вещество.
Пример 5 5-[4-[2-(М-метил-М-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-
2,4-дион хидройодид
Смес от 5-[4-[2-(Г\1-метил-М-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (20.0 г) и оцетна киселина (200 мл) се бърка и нагрява до 100° С и в този момент се прибавя йодоводородна киселина (7.67 мл, 55 % разтвор във вода). Бистрият разтвор се охлажда до 50° С за 30 минути и се поставят кристали от пример 4 за зародиши. След като се бърка 15 минути, сместа се охлажда до 21° С за период от 30 минути и се бърка при 21° С нови 30 минути. Твърдата фаза се отделя чрез филтруване, промива се с вода (2 х 40 мл) и се суши под вакуум при 50° С за да се получи 5-[4-[2-(М-метил-М-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион хидройодид (21.6 г) като кристален продукт.
Характерни данни за хидройодида отчетени за продукта от пример 1
Инфрачервеният абсорбционен спектър на дисперсия в минерално масло на продукта се получава като се използва Nicolet 710 FT-IR спектрометър при 2 см'1 разделителна способност (фигура 1). Данните се събрани на 1 см'1 интервали. Пикове се наблюдават при: 1743, 1696, 1643, 1616, 1543, 1512, 1462, 1418, 1378, 1313, 1272, 1259, 1237, 1225, 1205, 1183, 1177, 1145, 1069, 1050, 1031, 1016, 986, 968, 905, 842, 810, 803, 763, 737, 722, 708, 656, 619, 603, 584, 557, 537, 520, 502 см'1.
Инфрачервеният спектър на твърдият продукт се отчита като се използва Perkin-Elmer Spectrum One FT-IR спектрометър, снабден с универсиална ATR принадлежност. Пикове се наблюдават при: 3027, 2970, 2875, 1743, 1695, 1642, 1615, 1601, 1544, 1512, 1443, 1419, 1380, 1361, 1314, 1289, 1272, 1258, 1237, 1224, 1204, 1184, 1177, 1144, 1114, 1069, 1050, 1031, 1016, 986, 968, 951, 933, 915, 905, 859, 841, 810, 803, 761, 737, 722, 706, 656 см 1.
Raman-овият спектър на продукта (фигура II) се отчита с проба в ЯМР епруветка като се използва Nicolet 960 E.S.P. FT-Raman спектрометър, при 4 см’1 разделителна способност с екстинкция от Nd:VO4 лазер (1064 нм) с напрежение 400 mW. Пикове се наблюдават при: 3085, 3063, 2947, 1358, 1316, 1290, 1236 825, 739, 658, 636, 621,
Рентгеновият прахов дифракционен образ на продукта (фигура (III) се отчита като се използват следните условия: тръбен анод: Си, генераторно напрежение: 40 kV, генераторен поток: 40 мА, стартов ъгъл: 2.0 °20, краен ъгъл: 35.0 °20, размер на стъпката: 0.02 °20, време за стъпка: 2.5 секунди. Характерни XRPD ъгли и относителни интензитети са дадени в таблица 1.
Таблица 1 ъгъл 2-тета°
2925, 2879, 2858,
1211, 1182, 1070,
604, 503, 470, 431
1746
1041 , 405 отн. интензитет %
9.9
14.3
11.8
4.7
12.4
10.8
13.1
14.6
6.7
15.9
30.5
16.1
28.8
17.0
44.3
ъгъл 2-тета° отн. интензитет %
17.4 18
17.9 17
19.2 15
19.9 14.8
20.1 13.1
21.1 9.6
22.0 79.1
22.3 24.6
Сг 23.1 100
23.5 46.8
23.7 44.6
24.2 21.4
24.6 36.5
25.4 21.7
26.1 28.3
26.5 28.8
26.8 40.4
27.4 26.6
27.5 18
29.0 18.7
29.5 15.5
30.0 26.6
30.4 33.7
32.0 40.4
32.6 19.5
33.8 20.9
ЯМР спектърът на продукта в твърдо състояние (фигура IV) се отчита на Broker АМХ360 апарат, работещ при 90.55 MHz. Твърдото вещество се опакова в 4 мм циркониев MAS ротор, снабден с Kel-F капачка и въртене на ротора около 10 kHz. 13С MAS спектъра е получен чрез напречно поляризиране от Hartmann - Hahn подобни протони (СР контактно време 3 мсек, време на повтаряне 15 сек) и протоните се декупелуват при придобиването като се използва двупулсираща фазова модулирана (ТРРМ) композиционна последователност. Химическите отмествания са външно сравнени с карбоксилатен сигнал на глицин при
176.4 ppm по отношение на TMS и се наблюдават при:
36.5, 41.3, 51.6, 55.6, 64.8, 109.9, 113.3, 120.5, 129.9, 131.5, 137.2, 146.1, 152.1, 159.3, 170.4, 175.5 ppm.
Свойства на хидройодида отчетени за продукта от пример 5 Стабилност на хидройодида в твърдо състояние
1) Стабилността в твърдо състояние на лечебното вещество се определя чрез съхраняване на приблизително 1.0 г от веществото в стъклена бутилка при а) 40° С / 75 % относителна влажност (RH), оставено отпушено за 1 месец и Ь) при 50° С, затворено за 1 месец. Материалът се изпитва чрез ВЕТХ и в двата случая за крайно съдържание и разпадни продукти.
a) 40° С / 75 % относителна влажност: не се наблюдава съществено разпадане (ВЕТХ изпитание 97 % първоначално).
b) 50° С: не се наблюдава съществено разпадане (ВЕТХ изпитание 97 % първоначално).
2) Претеглена проба от хидройодида (0.105 г) се поставя в затворен съд в атмосфера на 75 % относителна влажност (наситен разтвор на натриев хлорид) при 21° С в продължение на 96 часа. Пробата отново се претегля и се отчита инфрачервения спектър на веществото.
Тегло на пробата: няма загуба в теглото инфрачервен спектър: няма промяна
Свойства на течливост на хидройодида:
Съотношението между насипната плътност и тази при стръскване (съотношение на Hausner) на хидройодида се определя като се използват стендартни методи (.Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design“, editor M. Aulton, 1988, published by: Churchill Livingstone). Съотношение на Hausner 1:1.
Тначална на ХИДрОЙОДИДа
Тначална на лекарственото вещество се определя чрез диференциална сканираща калориметрия като се използва апарат на Perkin - Elmer DSC7.
Тначална 1 θ3·3° С.
Температура на топене на хидройодида
Точката на топене на лекарственото вещество се определя визуално чрез микроскопия в горещо състояние. Т.т. 165° С.
Пример 6
5-[4-[2-(М-метил-М-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-
2,4-дион хидройодид хидрат
Суспензия от 5-[4-[2-(М-метил-М-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (3.0 г) във вода (90 мл) се бърка и нагрява при кипене и се прибавя йодоводородна киселина (1.15 мл, 55 % разтвор във вода) в резултат на което след 5 минути се получава бистър разтвор. Сместа се охлажда до 55° С и се поставят зародиши от продукта от пример 3 след което се охлажда до 21° С в продължение на приблизително 1 час. Продуктът се отделя чрез филтруване и се суши под вакуум над фосфорен пентаоксид 16 часа за да се получи 5-[4-[2-(Nметил-М-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион хидройодид хидрат (3.86 г).
Пример 7
5-[4-[2-(М-метил-М-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-
2,4-дион хидройодид хидрат
Суспензия от 5-[4-[2-(М-метил-М-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (3.0 г, 8.39 ммола) във вода (30 мл) се бърка и нагрява при кипене. Прибавя се йодоводородна киселина (1.15 мл, 8.39 ммола, 55 % разтвор във вода) и сместа се бърка при кипене 15 минути. Разтворът се охлажда до 70° С в който момент се наблюдава помътняване, сместа се затопля до 80° С и се поставят зародиши от продукта от пример 6 след което се охлажда до 21° С. Продуктът се отделя чрез филтруване, промива се с вода (10 мл) и се суши под вакуум над фосфорен пентаоксид 16 часа за да се получи 5-[4-[2-(N-Mewi-N-(2пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион хидройодид хидрат (3.75 г).
К-Я(вода): определено като 3.4 тегловни %.
1Н-ЯМР (d6-DMSO): съвпада с този на 5-[4-[2-(Г\1-метил-М-(2пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион хидройодид
Пример 8
5-[4-[2-(М-метил-П-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-
2,4-дион хидройодид хидрат
Йодоводородна киселина (11.5 мл) се прибавя при бъркане към суспензия на 5-[4-[2-(М-метил-М-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (30.0 г) във вода (300 мл) при 80° С. Температурата се повишава до кипене за 15 минути, след това се охлажда до 80° С при което в бистрия разтвор се поставят зародиши от продукта от пример 6. Сместа при бъркане се охлажда до 21° С, утайката се отделя чрез филтруване, промива се с вода (100 мл) и се суши 20 часа под вакуум за да даде 5-[4-[2-(М-метил-М-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-
2,4-дион хидройодид хидрат като бледожълто твърдо вещество.
Пример 9
5-[4-[2-(М-метил-М-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-
2,4-дион хидройодид хидрат
Йодоводородна киселина (1.15 мл) се прибавя при бъркане към суспензия на 5-[4-[2-(М-метил-М-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (3.0 г) във вода (30 мл) при кипене. Разтворът се кипи 5 минути и след това се охлажда до 21° С в продължение на приблизително 90 минути при бъркане. Сместа се нагрява до приблизително 55° С в който момент се наблюдава изкристализиране и сместа се охлажда до 21° С при бъркане. Утайката се отделя чрез филтруване, промива се с вода (10 мл) и се суши 24 часа под вакуум за да даде 5-[4-[2-(М-метил-М-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-
2,4-дион хидройодид хидрат (4.1 г) като кристално вещество.
Характерни данни за хидройодид хидрата отчетени за продукта от пример 7
Инфрачервен абсорбционен спектър на дисперсия в минерално масло на продукта се получава като се използва Nicolet 710 FT-IR спектрометър при 2 см-1 разделителна способност (фигура V). Данните се събрани в 1 см“1 интервали. Пикове се наблюдават при: 3357, 2919, 2853, 2784, 1746, 1703, 1641, 1615, 1545, 1512, 1461, 1378, 1333, 1312, 1287, 1245, 1206, 1177, 1151, 1053, 1025, 1006, 913, 825, 766, 746, 714, 652, 559, 541,525, 468 см“1.
Инфрачервеният спектър на твърдият продукт се отчита като се използва Perkin-Elmer Spectrum One FT-IR спектрометър, снабден с универсиална ATR принадлежност. Пикове се наблюдават при: 3400, 3361, 3312, 2780, 1746, 1700, 1641, 1608, 1596, 1545, 1512, 1461, 1442, 1421, 1379, 1332, 1312, 1287, 1243, 1206, 1177, 1151, 1052, 1025, 1006, 985, 963, 932, 913, 859, 839, 824, 765, 745, 711 см“1.
Raman-овият спектър на продукта (фигура VI) се отчита с проба в ЯМР епруветка като се използва Nicolet 960 E.S.P. FT-Raman спектрометър при 4 см’1 разделителна способност с екстинкция от Nd:VO4 лазер (1064 нм) с напрежение 400 mW. Пикове се наблюдават при: 3071, 2933, 2902, 1746, 1709, 1607, 1546, 1462, 1439, 1415, 1381, 1334,
1313, 1280, 1248, 1206, 1180, 1143, 1108, 1080, 1028, 1009, 988, 962, 914, 840,
819, 775, 739, 717, 654, 637, 622, 606, 468, 452, 434, 408, 386, 334, 308, 224 см’1.
Рентгеновият прахов дифракционен образ на продукта (фигура (VII) се отчита като се използват следните условия: тръбен анод: Си, генераторно напрежение: 40 kV, генераторен поток: 40 мА, стартов ъгъл: 2.0 °20, краен ъгъл: 35.0 °20, размер на стъпката: 0.02 °20, време за стъпка: 2.5 секунди. Характерни XRPD ъгли и относителни интензитети са дадени в таблица 2.
Таблица 2 ъгъл
2-тета° отн. интензитет %
4.5 19.3
8.2 6
9.0 2.6
10.2 4.6
13.5 14.4
14.2 47.4
16.5 31.4
17.0 38.8
17.3 3.9
18.1 100
18.9 22
19.6 10.7
20.5 26
21.4 9.8
22.0 7
22.7 17.3
22.9 48.6
23.2 19.7
23.6 14.1
ъгъл 2-тета°
24.2
24.6
25.0
25.6
25.8
26.2
26.9
27.3
27.8
28.3
28.6
28.9
29.8
30.3
30.7
30.9
31.1
31.9
32.6
33.0
33.2
34.1
34.3
34.7 отн. интензитет %
28.7
31.4
25.1
18.5
27.5
16.7
9.1
13.3
7.4
16.4
8.7
9.6
7.4
7.3
17.5
21.8
13.4
9.1
ЯМР спектърът на продукта в твърдо състояние (фигура VIII) се отчита на Bruker АМХ360 апарат, работещ при 90.55 MHz. Твърдото вещество се опакова в 4 мм циркониев MAS ротор, снабден с Kel-F капачка и въртене на ротора около 10 kHz. '3С MAS спектъра е получен
чрез напречно поляризиране от Hartmann - Hahn подобни протони (СР контактно време 3 мсек, време на повтаряне 15 сек) и протоните се декупелуват при придобиването като се използва двупулсираща фазова модулирана (ТРРМ) композиционна последователност. Химическите отмествания са външно сравнени с карбоксилатен сигнал на глицин при
176.4 ppm по отношение на TMS и се наблюдават при:
36.4, 43.3, 51.0, 58.1, 67.5, 113.3, 116.5, 117.3, 131.1, 138.7, 142.9,
145.3, 152.3, 156.7, 157.4, 172.0, 175.9 ppm.
Свойства на хидройодид хидрата отчетени за продукта от пример 8
Стабилност на хидройодид хидрата в твърдо състояние
Стабилността в твърдо състояние на лечебното вещество се определя чрез съхраняване на приблизително 1.0 г от веществото в стъклена бутилка при а) 40° С / 75 % относителна влажност (RH), оставено отпушено за 1 месец и Ь) при 50° С, затворено за 1 месец. Материалът се изпитва чрез ВЕТХ и в двата случая за крайно съдържание и разпадни продукти.
a) 40° С / 75 % относителна влажност: не се наблюдава съществено разпадане (ВЕТХ изпитание 97 % първоначално).
b) 50° С: не се наблюдава съществено разпадане (ВЕТХ изпитание 97 % първоначално).
Тначална на ХИДРОЙОДИД ХИДрата
Тначална на лекарственото вещество се определя чрез диференциална сканираща калориметрия като се използва апарат на Perkin - Elmer DSC7.
Т 11 п° с 1 начална 1 1 и
Температура на топене на хидройодида
Точката на топене на лекарственото вещество се определя визуално чрез микроскопия в горещо състояние. Т.т. 116 -118° С.

Claims (11)

Патентни претенции
1. Съединението 5-[4-[2-(1\1-метил-к1-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион хидройодид или негов солват.
1) Стабилността в твърдо състояние на лечебното вещество се определя чрез съхраняване на приблизително 1.0 г от веществото в стъклена бутилка при а) 40° С / 75 % относителна влажност (RH), оставено отпушено за 1 месец и Ь) при 50° С, затворено за 1 месец. Материалът се изпитва чрез ВЕТХ и в двата случая за крайно съдържание и разпадни продукти.
a) 40° С / 75 % относителна влажност: не се наблюдава съществено разпадане (ВЕТХ изпитание 97 % първоначално).
b) 50° С: не се наблюдава съществено разпадане (ВЕТХ изпитание 97 % първоначално).
1/8
Фиг. 1 Инфрачервен спектър на хидройодида
1. Съединението 5-[4-[2-(М-метил-М-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион хидройодид или негов солват.
2. Съединение съгласно претенция 1, охарактеризиращо се с това че има:
(I) инфрачервен спектър, съдържащ пикове при около 1272, 905, 810 и 803 см’1;
и/или (II) Raman-ов спектър съдържащ пикове при около 2925, 1211, 825 и 658 см’1;
и/или (III) 13С ЯМР спектър на хидройодида в твърдо състояние съдържащо пикове при около 55.6, 64.9,109.9 120.5 и 159.3 ppm.
2.6
2,4-дион хидройодид хидрат (4.1 г) като кристално вещество.
Характерни данни за хидройодид хидрата отчетени за продукта от пример 7
Инфрачервен абсорбционен спектър на дисперсия в минерално масло на продукта се получава като се използва Nicolet 710 FT-IR спектрометър при 2 см'1 разделителна способност (фигура V). Данните се събрани в 1 см'1 интервали. Пикове се наблюдават при: 3357, 2919, 2853, 2784, 1746, 1703, 1641, 1615, 1545, 1512, 1461, 1378, 1333, 1312, 1287, 1245, 1206, 1177, 1151,1053, 1025, 1006, 913, 825, 766, 746, 714, 652, 559, 541,525, 468 см’1.
г- Инфрачервеният спектър на твърдият продукт се отчита като се използва Perkin-Elmer Spectrum One FT-IR спектрометър, снабден с универсиална ATR принадлежност. Пикове се наблюдават при: 3400, 3361,3312, 2780, 1746, 1700, 1641, 1608, 1596, 1545, 1512, 1461, 1442, 1421, 1379, 1332, 1312, 1287, 1243, 1206, 1177, 1151, 1052, 1025, 1006, 985, 963, 932, 913, 859, 839, 824, 765, 745, 711 см'1.
Raman-овият спектър на продукта (фигура VI) се отчита с проба в ЯМР епруветка като се използва Nicolet 960 E.S.P. FT-Raman спектрометър при 4 см'1 разделителна способност с екстинкция от Nd:VO4 лазер (1064 нм) с напрежение 400 mW. Пикове се наблюдават при: 3071, 2933, 2902, 1746, 1709, 1607, 1546, 1462, 1439, 1415, 1381, 1334,
1313, 1280, 1248, 1206, 1180, 1143, 1108, 1080, 1028, 1009, 988, 962, 914, 840, 819, 775, 739, 717, 654, 637, 622, 606, 468, 452, 434, 408, 386, 334, 308, 224 см'1.
Рентгеновият прахов дифракционен образ на продукта (фигура (VII) се отчита като се използват следните условия: тръбен анод: Си, генераторно напрежение: 40 kV, генераторен поток: 40 мА, стартов ъгъл: 2.0 °20, краен ъгъл: 35.0 °20, размер на стъпката: 0.02 °20, време за стъпка: 2.5 секунди. Характерни XRPD ъгли и относителни интензитети са дадени в таблица 2.
Таблица 2 ъгъл 2-тета°
2,4-дион хидройодид хидрат
Йодоводородна киселина (1.15 мл) се прибавя при бъркане към суспензия на 5-[4-[2-(И-метил-П-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (3.0 г) във вода (30 мл) при кипене. Разтворът се кипи 5 минути и след това се охлажда до 21° С в продължение на приблизително 90 минути при бъркане. Сместа се нагрява до приблизително 55° С в който момент се наблюдава изкристализиране и сместа се охлажда до 21° С при бъркане. Утайката се отделя чрез филтруване, промива се с вода (10 мл) и се суши 24 часа под вакуум за да даде 5-[4-[2-(И-метил-П-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-
2,4-дион хидройодид хидрат като бледожълто твърдо вещество.
Пример 9
2,4-дион хидройодид хидрат
Йодоводородна киселина (11.5 мл) се прибавя при бъркане към суспензия на 5-[4-[2-(М-метил-М-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (30.0 г) във вода (300 мл) при 80° С. Температурата се повишава до кипене за 15 минути, след това се охлажда до 80° С при което в бистрия разтвор се поставят зародиши от продукта от пример 6. Сместа при бъркане се охлажда до 21° С, утайката се отделя чрез филтруване, промива се с вода (100 мл) и се суши 20 часа под вакуум за да даде 5-[4-[2-(М-метил-М-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-
2,4-дион хидройодид хидрат
Суспензия от 5-[4-[2-(М-метил-1М-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (3.0 г, 8.39 ммола) във вода (30 мл) се бърка и нагрява при кипене. Прибавя се йодоводородна киселина (1.15 мл, 8.39 ммола, 55 % разтвор във вода) и сместа се бърка при кипене 15 минути. Разтворът се охлажда до 70° С в който момент се наблюдава помътняване, сместа се затопля до 80° С и се поставят зародиши от продукта от пример 6 след което се охлажда до 21° С. Продуктът се отделя чрез филтруване, промива се с вода (10 мл) и се суши под вакуум над фосфорен пентаоксид 16 часа за да се получи 5-[4-[2-(Ν-Μβτκπ-Ν-(2пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион хидройодид хидрат (3.75 г).
К-Б(вода): определено като 3.4 тегловни %.
1Н-ЯМР (d6-DMSO): съвпада с този на 5-[4-[2-(Ν-Μβπυι-Ν-(2пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион хидройодид
Пример 8
2,4-дион хидройодид хидрат
Суспензия от 5-[4-[2-(М-метил-М-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (3.0 г) във вода (90 мл) се бърка и нагрява при кипене и се прибавя йодоводородна киселина (1.15 мл, 55 % разтвор във вода) в резултат на което след 5 минути се получава бистър разтвор. Сместа се охлажда до 55° С и се поставят зародиши от продукта от пример 3 след което се охлажда до 21° С в продължение на приблизително 1 час. Продуктът се отделя чрез филтруване и се суши под вакуум над фосфорен пентаоксид 16 часа за да се получи 5-[4-[2-(Nметил-М-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион хидройодид хидрат (3.86 г).
Пример 7
2) Претеглена проба от хидройодида (0.105 г) се поставя в затворен съд в атмосфера на 75 % относителна влажност (наситен разтвор на натриев хлорид) при 21° С в продължение на 96 часа. Пробата отново се претегля и се отчита инфрачервения спектър на веществото.
Тегло на пробата: няма загуба в теглото инфрачервен спектър: няма промяна
Свойства на течливост на хидройодида:
Съотношението между насипната плътност и тази при стръскване (съотношение на Hausner) на хидройодида се определя като се използват стендартни методи (Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design, editor M. Aulton, 1988, published by: Churchill Livingstone). Съотношение на Hausner 1:1.
Тначална на ХИДрОЙОДИДа
Тначална на лекарственото вещество се определя чрез диференциална сканираща калориметрия като се използва апарат на Perkin - Elmer DSC7.
Тначална 163.3° С.
Температура на топене на хидройодида
Точката на топене на лекарственото вещество се определя визуално чрез микроскопия в горещо състояние. Т.т. 165° С.
Пример 6 5-[4-[2-(М-метил-М-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-
2,4-дион хидройодид
Смес от 5-[4-[2-(М-метил-М-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (20.0 г) и оцетна киселина (200 мл) се бърка и нагрява до 100° С и в този момент се прибавя йодоводородна киселина (7.67 мл, 55 % разтвор във вода). Бистрият разтвор се охлажда до 50° С за 30 минути и се поставят кристали от пример 4 за зародиши. След като се бърка 15 минути, сместа се охлажда до 21° С за период от 30 минути и се бърка при 21° С нови 30 минути. Твърдата фаза се отделя чрез филтруване, промива се с вода (2 х 40 мл) и се суши под вакуум при 50° С за да се получи 5-[4-[2-(М-метил-Г\1-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион хидройодид (21.6 г) като кристален продукт.
Характерни данни за хидройодида отчетени за продукта от пример 1
Инфрачервеният абсорбционен спектър на дисперсия в минерално масло на продукта се получава като се използва Nicolet 710 FT-IR спектрометър при 2 см’1 разделителна способност (фигура 1). Данните се събрани на 1 см’1 интервали. Пикове се наблюдават при: 1743, 1696, 1643, 1616, 1543, 1512, 1462, 1418, 1378, 1313, 1272, 1259, 1237, 1225, 1205, 1183, 1177, 1145, 1069, 1050, 1031, 1016, 986, 968, 905, 842, 810, 803, 763, 737, 722, 708, 656, 619, 603, 584, 557, 537, 520, 502 см’1.
Инфрачервеният спектър на твърдият продукт се отчита като се използва Perkin-Elmer Spectrum One FT-IR спектрометър, снабден с универсиална ATR принадлежност. Пикове се наблюдават при: 3027, 2970, 2875, 1743, 1695, 1642, 1615, 1601, 1544, 1512, 1443, 1419, 1380, 1361, 1314, 1289, 1272, 1258, 1237, 1224, 1204, 1184, 1177, 1144, 1114, 1069, 1050, 1031, 1016, 986, 968, 951, 933, 915, 905, 859, 841, 810, 803, 761, 737, 722, 706, 656 см1.
Raman-овият спектър на продукта (фигура II) се отчита с проба в ЯМР епруветка като се използва Nicolet 960 E.S.P. FT-Raman спектрометър, при 4 см'1 разделителна способност с екстинкция от Nd:VO4 лазер (1064 нм) с напрежение 400 mW. Пикове се наблюдават при: 3085, 3063, 2947, 2925, 2879, 2858, 1746, 1670, 1609, 1545, 1443, 1382, 1358, 1316, 1290, 1236, 1211, 1182, 1070, 1041, 1015, 986, 968, 929, 915, 843, 825, 739, 658, 636, 621,604, 503, 470, 431,405, 331,303, 219, 112 см1.
Рентгеновият прахов дифракционен образ на продукта (фигура (III) се отчита като се използват следните условия: тръбен анод: Си, генераторно напрежение: 40 kV, генераторен поток: 40 мА, стартов ъгъл: 2.0 °20, краен ъгъл: 35.0 °20, размер на стъпката: 0.02 °20, време за стъпка: 2.5 секунди. Характерни XRPD ъгли и относителни интензитети са дадени в таблица 1.
Таблица 1 ъгъл 2-тета° отн. интензитет %
2,4-дион хидройодид
Смес от 5-[4-[2-(И-метил-П-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (5.0 г) и трет.-бутил метилов етер (50 мл) се бърка и нагрява до кипене. Прибавя се йодоводородна киселина (1.91 мл, 55 % във вода) и реакционната смес се нагрява при кипене 1 час. Сместа се охлажда до 21° С и кристалите се отфилтруват и се промиват с трет.бутил метилов етер. Продуктът се суши под вакуум при 21° С 16 часа за да се получи 5-[4-[2-(М-метил-М-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион хидройодид (6.76 г) като кристално вещество.
Пример 5 5-[4-[2-(М-метил-1\1-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-
2,4-дион хидройодид
Суспензия от 5-[4-[2-(М-метил-М-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (5.0 г) в толуен (50 мл) се нагрява до 50° С ζ- преди да се прибави йодоводородна киселина (1.91 мл, 55 % разтвор във вода). Температурата на реакционната смес се повишава до 110° С и сместа се бърка 15 минути. Сместа се охлажда до 21° С и утайката се отделя чрез филтруване. Суши се над фосфорен петооксид под вакуум в продължение на 16 часа за да се получи 5-[4-[2-(Ν-Μβτππ-Ν-(2пиридил)амино)етокси]бензил]-тиазолидин-2,4-дион хидройодид (6.8 г) като кристално вещество.
Пример 4
2,4-дион хидройодид
Йодоводородна киселина (1.79 г, 55 % разтвор във вода) се прибавя при бъркане към разтвор на 5-[4-[2-(Ν-Μβτππ-Ν-(2пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (5.0 г) в тетрахидрофуран (50 мл) при 21° С и реакционната смес се бърка 30 минути при 21° С. Реакционната смес се нагрява до 60° С 1 час, охлажда q се до 21° С и разтворителят се отстранява под вакуум. Към остатъкът се прибавя толуен (50 мл) и сместа се бърка и след това разтворителят се отстранява под вакуум за да се получи 5-[4-[2-(Ν-Μβτππ-Ν-(2пиридил)амино)етокси]бензил]-тиазолидин-2,4-дион хидройодид (6.7 г) като кристално вещество.
Пример 3
2,4-дион хидройодид
Смес от 5-[4-[2-(М-метил-М-(2-пиридил)амино)-етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (1.0 г) и пропан-2-ол (50 мл) се бърка и нагрява до кипене 10 минути в който момент се наблюдава получаването на бистър разтвор. Прибавя се разтвор на йодоводородна киселина (0.36 г, 55 % разтвор във вода) и сместа се бърка 5 минути при кипене и след това се охлажда до 21° С. Разтворителят се отстранява под вакуум (25° С) за да се получи 5-[4-[2-(М-метил-М-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион хидройодид като кристално вещество.
’Н-ЯМР (d6-DMSO): съвпада с хидройодида.
Пример 2
2-тета-скала
2-тета-скала
2/8 фиг. 2 Raman-ов спектър на хидройодида
2. Съединение съгласно претенция 1, охарактеризиращо се с това че има:
(I) инфрачервен спектър, съдържащ пикове при около 1272, 905, 810 и 803 см'1;
и/или (II) Raman-ов спектър съдържащ пикове при около 2925, 1211, 825 и 658 см'1;
и/или (III) 13С ЯМР спектър на хидройодида в твърдо състояние съдържащо пикове при около 55.6, 64.9,109.9 120.5 и 159.3 ppm.
3. Съединение съгласно претенция 1, охарактеризиращо се с това че има два или повече от:
(I) инфрачервен спектър по същество отговарящ на фигура I.
(II) Raman-ов спектър по същество отговарящ на фигура II.
(III) рентгенов прахов дифракционен образ (XRPD) по същество отговарящ на таблица 1 или фигура III.
(IV) 13С ЯМР спектър на продукта в твърдо състояние по същество отговарящ на фигура IV и (V) точка на топене в границите от 157 до 165° С.
3.9
100
3/8 'Sai**·· (кинзиоииеи) jbg
3. Съединение съгласно претенция 1, охарактеризиращо се с това че има два или повече от:
г· (I) инфрачервен спектър по същество отговарящ на фигура I.
(II) Raman-ов спектър по същество отговарящ на фигура II.
(III) рентгенов прахов дифракционен образ (XRPD) по същество отговарящ на таблица 1 или фигура III.
(IV) 13С ЯМР спектър на продукта в твърдо състояние по същество отговарящ на фигура IV и (V) точка на топене в границите от 157 до 165° С.
4. Съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 3 в пречистена форма.
4.6
14.4
47.4
31.4
38.8
4.5
4.7
4/8
Фигура 4 С ЯМР спектър на хидройодида в твърдо състояние ppm
4. Съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 3 в пречистена форма.
5. Съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 3 в твърда дозираща форма.
5-[4-[2-(1\1-метил-М-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-
5-[4-[2-(1\1-метил-М-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-
5-[4-[2-(М-метил-М-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-
5-[4-[2-(И-метил-М-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-
5-[4-[2-(М-метил-М-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-
5-[4-[2-(М-метил-М-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-
5-[4-[2-(М-метил-М-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-
5-(4-(2-(М-МЕТИЛ-М-(2-ПИРИДИЛ)АМИНО)ЕТОКСИ)БЕНЗИЛ)ТИАЗОЛИДИН-2,4-ДИОН ХИДРОЙОДИД КАТО ФАРМАЦЕВТИЧЕН СЪСТАВ
Област на техниката
Изобретението се отнася до нов фармацевтичен състав, до метод за получаването му и до използването му в медицината.
Предшестващо състояние на техниката
Европейски патент с номер на публикация 0 306 228 се отнася до някои тиазолидиндионови производни описани като притежаващи хипогликемична и хиполипидемична активност. Такова е съединението от пример 30 на ЕР 0 306 228 е 5-[4-[2-(М-метил-И-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (по-нататък означено като „съединение (I)“).
Интернационална патентна заявка с номер на публикация WO94/5659 описва някои соли на съединенията от ЕР 0 306 228, включително соли образувани от минирални киселини като бромоводородна, хлороводородна и сярна киселини и органични киселини като метансулфонова, винена и по-специално солите на малеиновата киселина.
Техническа същност на изобретението
Сега бе намерено, че съединение (I) образува нова хидройодидна сол (по-нататък назована като „хидройодид“), която е особено стабилна и от тук е подходяща за масово производство и търговия. Хидройодидът има също висока точка на топене и притежава добри насипни течливи свойства. Хидройодидът е поради това изненадващо подходящ за множество фармацевтични обработки и по-специално за смилане.
Новата сол може да се получи по всеки ефективен, икономичен и възпроизводим метод, по-специално подходящ за едромащабно производство.
Новият хидройодид има също подходящи фармацевтични свойства и по-специално е показано, че е подходящ за лечението и/или профилактика на diabetes mellitus, състояния свързани с него и някои усложнения от него.
Съответно, настоящето изобретение осигурява 5-[4-[2-(N-Mewi-N(2-пиридил)амино)-етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион хидройодид или негов солват.
Подходящо е хидройодидът да е монохидройодид.
Подходящ солват е хидройодид хидрат , например монохидрат.
Съгласно едно подходящо изпълнение, разработен е хидройодид, който се характеризира с:
(I) инфрачервен спектър съдържащ пикове при около 1272, 905, 810 и 803 см’1, и/или (II) Raman-ов спектър съдържащ пикове при около 2925, 1211, 825 и 658 см’1;
и/или (III) 13С ЯМР спектър на твърдото вещество съдържащо пикове при около 55.6, 64.9, 109.9 120.5 и 159.3 ppm.
.1
Съгласно едно изпълнение, разработен е хидройодид хидрат характеризиращ се с:
(I) инфрачервен спектър съдържащ пикове при около 3357, 1333, 1245 и 714 см'1' и/или (II) Raman-ов спектър съдържащ пикове при около 1334,1248, 1280 и 1206 см'1;
и/или (III) 13С ЯМР спектър на твърдото вещество съдържащо пикове при около 43.3, 58.0, 67.5 117.3 и 142.9 ppm.
Съгласно предпочитан аспект, хидройодидът има инфрачервен спектър по същество отговарящ на фигура I.
Съгласно предпочитан аспект, хидройодидът има Raman-ов спектър по същество отговарящ на фигура II.
Съгласно предпочитан аспект, хидройодидът има рентгенов прахов дифракционен образ на продукта (XRPD) по същество отговарящ на фигура III.
Съгласно предпочитан аспект, хидройодидът има 13С ЯМР спектър на твърдото вещество по същество отговарящ на фигура IV.
Съгласно предпочитан аспект, хидройодид хидрат има инфрачервен спектър по същество отговарящ на фигура V.
Съгласно предпочитан аспект, хидройодид хидрат има Raman-ов спектър по същество отговарящ на фигура VI.
Съгласно предпочитан аспект, хидройодид хидрат има рентгенов дифракционен образ (XRPD) по същество отговарящ на фигура VII.
Съгласно предпочитан аспект, хидройодид хидрат има 13С ЯМР спектър на твърдото вещество по същество отговарящ на фигура VIII.
Особен се предпочита хидройодидът да има т.т. в границите от 157 до 165° С, по-специално 160 до 167° С, например 165° С.
Също хидройодидът има Тначална в границите от 160 до 165° С, например 163.5°С.!
Така в предпочитан аспект хидройодидът се характеризира с това, че осигурява две или повече от :
I (I) инфрачервен спектър по същество съгласно фигура I;| (II) Raman-ов спектър по същество в съответствие с фигура II;
(III) рентгенов дифракционен образ (XRPD) по същество отговарящ на таблица I или фигура III.
(IV) 13С ЯМР спектър на твърдото вещество по същество отговарящj i! на фигура IV и (V) т.т. в границите от 157 до 165° С, по-специално 160 до 165° С,;;
I например 163° С,]
Така в предпочитан аспект, хидрохлорид хидратът сеj характеризира с това, че осигурява две или повече от следните[
I изисквания:
(I) инфрачервен спектър по същество съгласно фигура V;
(II) Raman-ов спектър по същество в съответствие с фигура VI;
(III) рентгенов дифракционен образ (XRPD) по същество отговарящί на таблица 2 или фигура VII и;
(IV) 13С ЯМР спектър на твърдото вещество по същество отговарящ:
на фигура VIII.'
Изобретението обхваща хидройодида или негов солват изолирани в чиста форма или когато са в смес с други вещества.
Така съгласно един аспект е осигурен хидройодид или негов солват в чиста форма.
В друг аспект е осигурен хидройодид или негов солват в кристална форма.
Също изобретението осигурява хидройодида или негов солват в кристална фармацевтично приемлива форма, като твърда дозираща форма, особено когато е пригодена за орално приложение.
Нещо повече, изобретението също осигурява хидройодид или негов солват във фармацевтично приемлива форма, особено в насипна форма, като тази форма е особено подходяща за смилане.
Нещо повече, изобретението осигурява хидройодида или негов солват във фармацевтично приемлива форма, особено в насипно състояние притежаващо добра течливост, по-специално добро свойство на течливост в насипно състояние.
Както е казано, изобретението включва солвати на хидройодида. Един такъв солват е хидрата, по-специално монохидрата.
Изобретението също осигурява метод за получаване на хидройодид или негов солват, характеризиращ се с това, че 5-[4-[2-(Nметил-И-(2-пиридил)амино)-етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (съединение (I)) или негова сол, с предпочитание диспергирано или разтворено в подходящ разтворител, взаимодейства с източник на йодоводород и след това, при нужда, се получава солват на хидройодида и се изолират хидройодида или неговия солват.
Подходящ разтворител е алканол, например пропан-2-ол, или въглеводород като толуен, кетон като ацетон, естер като етилацетат, етер като тетрахидрофуран или третичен-бугил метилов етер, нитрил като ацетонитрил или халогениран въглеводород като дихлорометан или вода или смеси от тях. Други подходящи разтворители включват органични киселини като оцетна киселина.
Обикновено, източникът на йодоводород е воден разтвор на йодоводород, например 55 %-ен разтвор във вода. Алтернативно, източникът на йодоводород е разтвор на йодоводород в подходящ разтворител, целесъобразно е това да е разтворителят на реакцията, например пропан-2-ол.
Алтернативен източник на йодоводород се осигурява от алкална сол на йодоводородна киселина, например амониев йодид или йодоводородна киселина на амин, например етиламин или диетиламин.
Реакцията може да се проведе при стайна температура или при повишена температура, например при температурата на кипене на разтворителя, въпреки че може да се използва всяка подходяща температура, която осигурява желания продукт.
Солвати на хидройодида се получават съгласно обичайните начини. Например, когато солвата е хидрат, на хидройодида може да се въздейства с вода. Алтернативно, реакцията между съединение (I) и източникът на йодоводород може да се проведе във вода или в смес от разтворители, съдържаща по същество вода.
Изолирането на желаното съединение обикновено включва изкристализиране от подходящ разтворител, обикновено от разтворителя на реакцията, като се използва охлаждане до температура от порядъка на 0 до 60° С, например 21° С. Например хидройодидът може да изкристализира от етер като тетрахидрофуран или трет.-бутилметилов етер, от въглеводород като толуен, от органична киселина като оцетна киселина, от вода или от смес от тях. Алтернативно разтворителят може да се отстрани под вакуум за да се получи искания продукт.
Съгласно предпочитано изпълнение, изолирането включва първоначално охлаждане до една първа температура като температура от порядъка на 40 - 60° С, при което се позволява започване на изкристализирането и след това охлаждане до втора температура, подходящо в границите на 0 до 25° С, за да приключи изкристализирането.
Изкристализирането може също да се инициира чрез поставяне на зародиши от кристали на хидрата или на неговия солват, но това не е от съществено значение.
Съединение (I) се получава съгласно известни методи като тези описани в ЕР 0 306 228 и WO94/055659. Описанията на ЕР 0 306 228 и WO94/055659 са включени тук за справка.
Използваният тук термин „Тначална“ обикновено се определя чрез диференциялна сканираща калориметрия и обикновено се подразбира в областта като например изразеното определение в „Pharmaceutical Thermal Analysis, Techniques and Applications“, Ford and Timmins, 1989 като „Температурата отговаряща на интерсекцията на претранзиционната основна линия с екстраполиращия водещ край на преминаване“.
Когато се използва тук, с оглед на някои съединения, терминът „добри свойства на течливост“ характеризира при съответните ζ-*. съединения притежаването на съотношение по Hausner по-малко или равно на 1.5, по-специално по-малко или равно на 1.25.
„Съотношение по Hausner“ е възприет в областта термин.
Когато се използва тук, терминът „профилактика на състояние свързано с diabetes mellitus включва лечението на състояния като инсулинова резистентност, нарушена глюкозна толерантност, хиперинсулинемия и гестатионален диабет.
Diabetes mellitus означава предимно тип II diabetes mellitus.
Състояния свързани с диабет включват хипергликемия и инсулинова резистентност и затлъстяване. Други състояния свързани с г“ диабет включват високо кръвно налягане, сърдечносъдово заболяване, по-специално атеросклероза, някои нарушения в храненето и поспециално регулирането на апетита и поемането на храна при пациенти, страдащи от разстройства свързани с недостатъчно хранене като anorexia nervosa и разстройства свързани с увеличено хранене като затлъстяване и anorexia bulimia. Други състояния свързани с диабет включват полицистичен яйчников синдром и стероидно предизвикана инсулинова резистентност.
Усложненията от състояния сързани с diabetes mellitus, включени тук, се отнасят до бъбречна болест, по-специално бъбречна болест свързана с развиване на тип II диабет, включително диабетична нефропатия, гломерулонефрит, гломеруларна склероза, нифротичен синдром, хипертонична нефросклероза и краен етап на бъбречно заболяване.
Както се споменава по-горе, съединението от изобретението има ценни лечебни свойства: Съответно настоящето изобретение осигурява хидройодида или неговия солват за използване като активно лечебно вещество.
По-конкретно, изобретението осигурява хидройодида или неговия солват за използване при лечението и/или профилактиката на diabetes mellitus, състояния свързани с diabetes mellitus и някои усложнение от него.
Хидройодидът или неговия солват могат да се прилагат per se или за предпочитане като фармацевтичен състав включващ също фармацевтично приемлив носител. Подходящи методи за формулиране на хидройодида или неговия солват са обикновено описаните за съединение (I) в гореспоменатите публикации.
Съответно изобретението също осигурява фармацевтичен състав, включващ хидройодида или неговия солват и фармацевтично приемлив носител.
Хидройодидът или неговия солват обикновено се прилагат в единична дозираща форма.
Активното съединение може да се прилага по всеки подходящ начин, но обикновено орално или парентерално. За такова използване, съединението обикновено се използва под формата на фармацевтичен състав във връзка с фармацевтичен носител, разредител и/или пълнител, въпреки че точната форма на състава ще зависи естествено от начина на приложение.
Съставите се получават чрез смесване и са подходящо пригодни за орално, парентерално или външно приложение и като такива могат да са под формата на таблетки, капсули или орални течни препарати, прахове, гранули, лозенджи, пастили, прахове за възстановяване, инжикционни и за инфузия разтвори или суспензии, супозитории и устройства за прилагане през кожата.
Предпочитат се орално приложими състави, по-специално формувани орални състави, тъй като са по-удобни за общо приложение.
Таблетки и капсули за орално приложение обикновено са в единични дозиращи форми и съдържат обичайни пълнители, оцветители, ароматизатори и умокрящи средства. Таблетките могат да са покрити, съгласно добре известни в областта методи.
Подходящи пълнители са целулоза, манитол, лактоза и други подходящи средства. Подходящи дезинтегратори включват нишесте, поливинилпиролидон и нишестени производни като натриев нишестен гликолат. Подходящи смазващи вещества включват например магнезиев стеарат. Подходящи фармацевтично приемливи умокрящи средства са натриев лаурилсулфат.
Твърдите орални състави могат да се получат по обичайни методи включващи смесване, пълнене, таблетиране и подобни. Повтарящи се операции на смесване могат да се използват за да разпределят активното средство в цялата маса на тези състави, използващи голями количества пълнители. Такива начини на работа са естествено обичайни за областта.
Оралните течни състави могат да са под формата например на водни или маслени суспензии, разтвори, емулсии, сиропи или елексири или могат да присъстват като сух продукт за разреждане с вода или друг подходящ носител преди употреба. Такива течни препарати могат да съдържат обичайни добавки като суспендиращи средства, например сорбитол, сироп, метилцелулоза, желатин, хидроксиетилцелулоза, карбоксиметилцелулоза, алуминиев стеарат гел или хидрирани ядивни масла, емулгиращи средства, например лецитин, сорбитан моноолеат или акация; неводни носители (които могат да включват ядивни масла), например бадемено масло, фракционирано кокосово масло, маслени естери като естери на глицерин, пропиленгликол или етилов алкохол; консерванти, например метил или пропил-р-хидроксибензоат или сорбинова киселина и при желание, обичайни ароматизиращи или оцветяващи средства.
За парентерално приложение, течни единични дозиращи форми се получават като съединение от изобретението се съдържа в стерилен носител. Съединението в зависимост от носителя и концентрацията, може да бъде или суспендирано или разтворено. Парентерални разтвори обикновено се получават чрез разтваряне на активно съединение в носител и филтруващо стерилизиране преди пълненето в подходящи ампули или флакони и запояване. С предимство в носителя също се разтварят добавки като местни анестетици, консерванти и буфериращи средства. За подобряване на стабилността, съставът може да се замрази след напълване във флакона и водата да се отстрани под вакуум.
Парентерални суспензии се получават практически по същия начин с изключение на това, че активната съставка се суспендира в носителя вместо да се разтвори и стерилизира чрез излагане на етиленоксид преди суспендирането в стерилния носител. От предимство е, в състава да се включи повърхностноактивно или умокрящо средство за да се улесни хомогенното разпределение на активното съединение.
Обичайна практика е, съставът да се придружава от писмено указание за начина на използване на лекарството.
Използваният тук термин „фармацевтично приемлив“ обхваща съединения, състави и съставки за хуманно и ветеринарно приложение; например терминът „фармацевтично приемлива сол“ обхваща и ветеринарно приемлива сол.
Освен това, изобретението осигурява и метод за лечение и/или профилактика на diabetes mellitus, състояния свързани с diabetes mellitus и някой негови усложнения, при бозайници хора и животни, който се състои в прилагане на ефективно, нетоксично количество от хидройодида или неговия солват към човек или животно, нуждаещи се от това.
Обикновено активната съставка се прилага като фармацевтичен състав, определен по-горе, и това е още един аспект на изобретението.
Съгласно друг аспект изобретението осигурява използването на хидройодида или неговия солват за получаване на лекарство за лечение и/или профилактика на diabetes mellitus, на състояния свързани с diabetes mellitus и някои усложнения от него.
При лечението и/или профилактиката на diabetes mellitus, на състояния свързани с diabetes mellitus и на някои усложнения от него хидройодидът или неговия солват могат да се взимат в количества, така че да се осигури съединение (I) в подходящи дози като тези описани в ЕР 0 306 228, WO94/05659 или WO98/55122.
За съединенията от изобретението не са установени никакви вредни токсикологични ефекти при гореспоменатите лечения.
Следващите примери илюстрират изобретението без да го ограничават по какъвто и да е начин.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1
5/8 фиг. 5 Инфрачервен спектър на хидройодид хидрат
5-(4-(2-(И-МЕТИЛ-Н-(2-ПИРИДИЛ)АМИНО)ЕТОКСИ)БЕНЗИЛ)ТИАЗОЛИДИН-2.4-ДИОН ХИДРОЙОДИД КАТО ФАРМАЦЕВТИЧЕН СЪСТАВ
Реферат
Изобретението се отнася до фармацевтичното съединение 5-[4-[2(М-метил-1\1-(2-пиридил)амино)етокси]-бензил]тиазолидин-2,4-дион хидройодид или негов солват, метода за получаването на това съединение, до фармацевтичен състав включващ това съединение и до използването му в медицината.
5. Съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 3 в твърда дозираща форма.
6. Съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 3 във фармацевтично приемлива форма способна да бъде смилана.
6.7
30.5
28.8
44.3
ъгъл 2-тета° отн. интензитет % 17.4 18 17.9 17 19.2 15 19.9 14.8 20.1 13.1 21.1 9.6 22.0 79.1 22.3 24.6 23.1 100 23.5 46.8 23.7 44.6 24.2 21.4 24.6 36.5 25.4 21.7 26.1 28.3 26.5 28.8 26.8 40.4 27.4 26.6 27.5 18 29.0 18.7 29.5 15.5 30.0 26.6 30.4 33.7 32.0 40.4 32.6 19.5 33.8 20.9
ЯМР спектърът на продукта в твърдо състояние (фигура IV) се отчита на Bruker АМХ360 апарат, работещ при 90.55 MHz. Твърдото вещество се опакова в 4 мм циркониев MAS ротор, снабден с Kel-F капачка и въртене на ротора около 10 kHz. 13С MAS спектъра е получен чрез напречно поляризиране от Hartmann - Hahn подобни протони (СР контактно време 3 мсек, време на повтаряне 15 сек) и протоните се декупелуват при придобиването като се използва двупулсираща фазова модулирана (ТРРМ) композиционна последователност. Химическите отмествания са външно сравнени с карбоксилатен сигнал на глицин при
176.4 ppm по отношение на TMS и се наблюдават при:
36.5, 41.3, 51.6, 55.6, 64.8, 109.9, 113.3, 120.5, 129.9, 131.5, 137.2, 146.1, 152.1, 159.3, 170.4, 175.5 ppm.
Свойства на хидройодида отчетени за продукта от пример 5 Стабилност на хидройодида в твърдо състояние
6/8 фиг. 6 Raman-ов спектър на хидройодид хидрат
6. Съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 3 във фармацевтично приемлива форма способна да бъде смилана.
7. Съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 3 във фармацевтично приемлива форма притежаваща добри качества на течливост.
7/8
7. Съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 3 във фармацевтично приемлива форма притежаваща добри качества на течливост.
8. Метод за получаване на 5-[4-[2-(Ν-Μθτπη-Ν-(2пиридил)амино)етокси]-бензил]тиазолидин-2,4-дион хидройодид или негов солват, характеризиращ се с това, че 5-[4-[2-(Ν-μθτηπ-Ν-(2пиридил)амино)етокси]-бензил]тиазолидин-2,4-дион или негова сол взаимодейства с източник на йодоводород и след това, при желание, се получава негов солват и хидройодидът или неговия солват се изолират.
8.2
8/8 фигура 8 13С ЯМР спектър на хидройодид хидрат в твърдо състояние ppm
2401/02-РС
8. Метод за получаване на 5-[4-[2-(N-Mewi-N-(2пиридил)амино)етокси]-бензил]тиазолидин-2,4-дион хидройодид или негов солват, характеризиращ се с това, че 5-[4-[2-(М-метил-И-(2пиридил)амино)етокси]-бензил]тиазолидин-2,4-дион или негова сол взаимодейства с източник на йодоводород и след това, при желание, се получава негов солват и хидройодидът или неговия солват се изолират.
9. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва 5-[4-[2-(М-метил-И-(2-пиридил)амино)етокси]-бензил]тиазолидин-2,4-дион у* хидройодид или негов солват фармацевтично приемлив носител.
9.8
17.3
48.6
19.7
14.1
ъгъл 2-тета° отн. интензитет % 24.2 28.7 24.6 31.4 25.0 25.1 25.6 18.5 25.8 9 26.2 5 26.9 27.5 27.3 21 27.8 16.7 28.3 9.1 28.6 14 28.9 13.3 29.8 7.4 30.3 16.4 30.7 8.7 30.9 9.6 31.1 7.4 31.9 7.3 32.6 17.5 W*· 33.0 21.8 33.2 15 34.1 14 34.3 13.4 34.7 9.1
ЯМР спектърът на продукта в твърдо състояние (фигура VIII) се отчита на Bruker АМХ360 апарат, работещ при 90.55 MHz. Твърдото вещество се опакова в 4 мм циркониев MAS ротор, снабден с Kel-F капачка и въртене на ротора около 10 kHz. 13С MAS спектъра е получен чрез напречно поляризиране от Hartmann - Hahn подобни протони (СР контактно време 3 мсек, време на повтаряне 15 сек) и протоните се декупелуват при придобиването като се използва двупулсираща фазова модулирана (ТРРМ) композиционна последователност. Химическите отмествания са външно сравнени с карбоксилатен сигнал на глицин при
176.4 ppm по отношение на TMS и се наблюдават при:
36.4, 43.3, 51.0, 58.1, 67.5, 113.3, 116.5, 117.3, 131.1, 138.7, 142.9,
145.3, 152.3, 156.7, 157.4, 172.0, 175.9 ppm.
Свойства на хидройодид хидрата отчетени за продукта от ζ* пример 8
Стабилност на хидройодид хидрата в твърдо състояние
Стабилността в твърдо състояние на лечебното вещество се определя чрез съхраняване на приблизително 1.0 г от веществото в стъклена бутилка при а) 40° С / 75 % относителна влажност (RH), оставено отпушено за 1 месец и Ь) при 50° С, затворено за 1 месец. Материалът се изпитва чрез ВЕТХ и в двата случая за крайно съдържание и разпадни продукти.
a) 40° С / 75 % относителна влажност: не се наблюдава съществено разпадане (ВЕТХ изпитание 97 % първоначално).
b) 50° С: не се наблюдава съществено разпадане (ВЕТХ изпитание 97 % първоначално).
Тначална На ХИДРОЙОДИД ХИДрата
Тначална на лекарственото вещество се определя чрез диференциална сканираща калориметрия като се използва апарат на Perkin - Elmer DSC7.
т 11 о° с 1 начална 1 1
Температура на топене на хидройодида
Точката на топене на лекарственото вещество се определя визуално чрез микроскопия в горещо състояние. Т.т. 116 -118° С.
Патентни претенции
9.0
9.9
11.8
12.4
14.3
9. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва 5-[4-[2-(М-метил-М-(2-пиридил)амино)етокси]-бензил]тиазолидин-2,4-дион хидройодид или негов солват фармацевтично приемлив носител.
10. Използване на съединението 5-[4-[2-(Ν-Μβτπη-Ν-(2пиридил)амино)етокси]-бензил]тиазолидин-2,4-дион хидройодид или негов солват като активно лекарствено вещество.
10.7
10.2
13.5
14.2
16.5
17.0
17.3
18.1
18.9
19.6
20.5
21.4
22.0
22.7
22.9
23.2
23.6 отн. интензитет %
19.3
10.8
13.1
14.6
15.9
16.1
17.0
10. Използване на съединението 5-[4-[2-(Ν-μθτηπ-Ν-(2пиридил)амино)етокси]-бензил]тиазолидин-2,4-дион хидройодид или негов солват като активно лекарствено вещество.
11. Използване на 5-[4-[2-(М-метил-И-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион хидройодид или негов солват за производство на лекарство за лечение и/или профилактика на diabetes mellitus, състояния свързани с него и някои усложнения от него.
11. Използване на 5-[4-[2-(И-метил-И-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион хидройодид или негов солват за производство на лекарство за лечение и/или профилактика на diabetes mellitus, състояния свързани с него и някои усложнения от него.
BG107356A 2000-06-08 2002-12-05 5-(4-(2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)етокси)бензил)тиазолидин-2,4-дион хидройодид като фармацевтиченсъстав BG107356A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0014005.3A GB0014005D0 (en) 2000-06-08 2000-06-08 Novel pharmaceutical
PCT/GB2001/002545 WO2001094343A1 (en) 2000-06-08 2001-06-08 5-(4-(2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy)benzyl)thiazolidine-2,4-dione hydriodide as pharmaceutical

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG107356A true BG107356A (bg) 2003-06-30

Family

ID=9893256

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107356A BG107356A (bg) 2000-06-08 2002-12-05 5-(4-(2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)етокси)бензил)тиазолидин-2,4-дион хидройодид като фармацевтиченсъстав

Country Status (26)

Country Link
US (1) US20040024027A1 (bg)
EP (1) EP1292595A1 (bg)
JP (1) JP2003535861A (bg)
KR (1) KR20030007919A (bg)
CN (1) CN1443185A (bg)
AP (1) AP2002002684A0 (bg)
AU (2) AU6255001A (bg)
BG (1) BG107356A (bg)
BR (1) BR0111508A (bg)
CA (1) CA2411064A1 (bg)
CZ (1) CZ20024029A3 (bg)
DZ (1) DZ3383A1 (bg)
EA (1) EA004298B1 (bg)
GB (1) GB0014005D0 (bg)
HU (1) HUP0301799A3 (bg)
IL (1) IL153280A0 (bg)
MA (1) MA26912A1 (bg)
MX (1) MXPA02012173A (bg)
NO (1) NO20025882L (bg)
NZ (1) NZ522997A (bg)
OA (1) OA12283A (bg)
PL (1) PL363683A1 (bg)
SK (1) SK17152002A3 (bg)
WO (1) WO2001094343A1 (bg)
YU (1) YU93002A (bg)
ZA (1) ZA200300017B (bg)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE39384E1 (en) 1993-09-01 2006-11-07 Smithkline Beecham P.L.C. Substituted thiazolidinedione derivatives
DE102005034406A1 (de) * 2005-07-22 2007-02-01 Ratiopharm Gmbh Neue Salze von Rosiglitazon
US7435741B2 (en) * 2006-05-09 2008-10-14 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. 2-N{5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione} butanedioic acid, methods of preparation and compositions with rosiglitazone maleate

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0842925A1 (en) * 1987-09-04 1998-05-20 Beecham Group Plc Substituted thiazolidinedione derivatives
GB9218830D0 (en) * 1992-09-05 1992-10-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9726566D0 (en) * 1997-12-16 1998-02-11 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
GB9726568D0 (en) * 1997-12-16 1998-02-11 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
GB9726563D0 (en) * 1997-12-16 1998-02-11 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
GB9909075D0 (en) * 1999-04-20 1999-06-16 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
GB9909041D0 (en) * 1999-04-20 1999-06-16 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical

Also Published As

Publication number Publication date
JP2003535861A (ja) 2003-12-02
NZ522997A (en) 2004-05-28
YU93002A (sh) 2006-01-16
AP2002002684A0 (en) 2002-12-31
HUP0301799A2 (hu) 2003-12-29
GB0014005D0 (en) 2000-08-02
MA26912A1 (fr) 2004-12-20
ZA200300017B (en) 2004-04-08
KR20030007919A (ko) 2003-01-23
BR0111508A (pt) 2003-03-25
EA200300004A1 (ru) 2003-04-24
OA12283A (en) 2003-11-10
EA004298B1 (ru) 2004-02-26
CN1443185A (zh) 2003-09-17
NO20025882L (no) 2003-01-29
US20040024027A1 (en) 2004-02-05
EP1292595A1 (en) 2003-03-19
CZ20024029A3 (cs) 2003-04-16
IL153280A0 (en) 2003-07-06
CA2411064A1 (en) 2001-12-13
AU2001262550B2 (en) 2004-04-22
HUP0301799A3 (en) 2005-04-28
SK17152002A3 (sk) 2003-05-02
AU6255001A (en) 2001-12-17
WO2001094343A1 (en) 2001-12-13
PL363683A1 (en) 2004-11-29
NO20025882D0 (no) 2002-12-06
MXPA02012173A (es) 2003-04-25
DZ3383A1 (fr) 2001-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20000404A2 (en) Substituted thiazolidinedione derivative, process for its preparation and its pharmaceutical use
KR20020028873A (ko) 티아졸리딘디온 유도체 및 항당뇨병제로서 그의 용도
EA004541B1 (ru) Полиморф 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона, соли малеиновой кислоты
HRP20000408A2 (en) 5-(4-(2-(n-metyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy(benzyl(thiazolidine-2, 4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical
HRP20000405A2 (en) Hydrate of 5-/4-/2-(n-methyl-n-(2-pyridil)amino) ethoxy)benzyl/thiazolidine-2,4-dione, maleic acid salt
EP1305312B1 (en) Tartrate salts of thiazolidinedione derivative
BG107356A (bg) 5-(4-(2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)етокси)бензил)тиазолидин-2,4-дион хидройодид като фармацевтиченсъстав
EA004769B1 (ru) Новый фармацевтический препарат
BG107357A (bg) Тиазолидиндионова сол за лечение hа захарен диабеt
KR100917953B1 (ko) 5-[4-[2-(ｎ-메틸-ｎ-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온의 나트륨염
BG107605A (bg) Тартаратни соли на тиазолидиндионово производно
EA005408B1 (ru) Тартратная соль производного тиазолидиндиона
EP1305310B1 (en) Tartrate salts of thiazolidinedione derivative
BG107678A (bg) Тиазолидиндионово производно и използването му като антидиабетично средство
US20040102485A1 (en) Tartrate salt of thiazolidinedione derivative