KR100917953B1 - 5-[4-[2-(ｎ-메틸-ｎ-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온의 나트륨염 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 나트륨염이 비흡습성 또는 약흡습성인 것을 특징으로 하는 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 나트륨염 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물인 화합물, 이 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 의학에서 이 화합물의 용도에 관한 것이다.
5-[4-[2-(Ｎ-메틸-Ｎ-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 나트륨염, 용매화물, 당뇨병, 비흡습성, 약흡습성

Description

5-[4-[2-(Ｎ-메틸-Ｎ-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온의 나트륨염 {Sodium Salts of 5-[4-[2-(Ｎ-Methyl-Ｎ-(2-Pyridyl)Amino)Ethoxy]Benzyl]Thiazolidine-2,4-Dione}
본 발명은 신규 약제, 이 약제의 제조 방법 및 의학에서 이러한 약제의 용도에 관한 것이다.
유럽 특허 출원 공개 번호 제0,306,228호는 혈당강하 활성 및 혈중지질강하 활성을 갖는 것으로 개시된 몇가지 티아졸리딘디온 유도체에 관한 것이다. 유럽 특허 제0,306,228호의 실시예 30의 화합물은 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (하기에서는 "화합물 I"이라고도 함)이다.
국제 특허 출원 공개 번호 제WO94/05659호는 유럽 특허 제0,306,228호의 화합물의 몇몇 염을 개시하고 있다. 상기 WO94/05659호의 바람직한 염은 말레산염이다.
본 발명에 이르러, 화합물 I은 신규한 나트륨염 (하기에서는 "나트륨염"이라고도 함)을 형성함을 밝혀내었다.
신규 나트륨염은 안정하고, 고융점의 결정질 물질이어서, 대량 제조 및 취급에 적합하다. 나트륨염은 대규모 제약 공정, 특히 열을 필요로하거나 열을 발생시키는 제조 공정, 예를 들어 분쇄, 유동층 건조, 분무 건조, 고온 용융 처리 및 오 토클레이빙(autoclaving)에 의한 살균에 사용될 수 있다. 신규 염은 대규모 제조에 특히 적합한, 효율적이고 경제적이며 재현가능한 방법에 의해 제조할 수 있다. 또한, 신규 나트륨염은 비흡습성이고, 특히 습한 조건하에서 우수한 고상 안정성을 나타낸다.
신규 나트륨염은 또한 유용한 제약 특성을 가지며, 특히 진성 당뇨병, 진성 당뇨병과 관련된 증상 및 그의 여러 합병증의 치료 및(또는) 예방에 유용한 것으로 알려져 있다.
따라서, 본 발명은 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온, 나트륨염, 특히 비흡습성 나트륨염 또는 그의 용매화물을 제공한다.
바람직한 한 측면으로, 나트륨염은 실질적으로 도 1에 따른 적외선 스펙트럼을 제공한다.
바람직한 한 측면으로, 나트륨염은 실질적으로 도 2에 따른 라만 스펙트럼을 제공한다.
바람직한 한 측면으로, 나트륨염은 실질적으로 표 1 또는 도 3에 따른 X-선 분말 회절 패턴 (XRPD)을 제공한다.
바람직한 한 측면으로, 나트륨염은 실질적으로 도 4에 따른 고상 13C NMR 스펙트럼을 제공한다.
바람직한 측면으로, 본 발명은
(i) 실질적으로 도 1에 따른 적외선 스펙트럼;
(ii) 실질적으로 도 2에 따른 라만 스펙트럼;
(iii) 실질적으로 표 1 또는 도 3에 따른 X-선 분말 회절 패턴 (XRPD); 및
(iv) 실질적으로 도 4에 따른 고상 13C NMR 스펙트럼을 제공하는 것을 특징으로 하는 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온, 나트륨염, 또는 그의 용매화물을 제공한다.
적합하게는, 나트륨염은 245 내지 250 ℃, 예를 들어 246 내지 249 ℃ 범위의 융점을 갖는다.
본 발명은 순수한 형태로 단리되거나 다른 물질과 혼합된 나트륨염 또는 그의 용매화물을 포함한다. 따라서 한 측면으로, 단리된 형태의 나트륨염 또는 그의 용매화물이 제공된다.
다른 측면으로, 순수한 형태의 나트륨염 또는 그의 용매화물이 제공된다.
또 다른 측면으로, 결정 형태의 나트륨염 또는 그의 용매화물이 제공된다.
또한 본 발명은 고상의 제약상 허용되는 형태, 예를 들어 고체 투여 형태, 특히 경구 투여를 위해 개질된 형태의 나트륨염 또는 그의 용매화물을 제공한다.
또한 본 발명은 제약상 허용되는 형태, 특히 벌크 형태의 나트륨염 또는 그의 용매화물을 제공한다. 상기 형태는 특히 열을 필요로하거나 열을 발생시키는 제조 공정, 예를 들어 분쇄; 열 건조, 특히 유동층 건조 또는 분무 건조; 고온 용융 처리; 오토클레이빙과 같은 열 살균에 따라 제약학적으로 처리될 수 있다
또한 본 발명은 제약상 허용되는 형태, 특히 벌크 형태 및 열을 필요로하거나 열을 발생시키는 제조 공정에 따라 처리된 형태, 예를 들어 분쇄 형태; 열 건조 형태, 특히 유동층 건조 형태 또는 분무 건조 형태; 고온 용융 처리 형태; 오토클레이빙과 같은 방법에 의한 열 살균 형태의 나트륨염 또는 그의 용매화물을 제공한다.
상기에서 지적한 바와 같이, 본 발명의 나트륨염은 비흡습성이다. 또한 본 발명은 나트륨염의 수화물을 포함하는, 비흡습성 또는 약흡습성 제약상 허용되는 용매화물을 포함한다.
또한 본 발명은 바람직하게는 적절한 용매중에 분산되거나 용해된 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (화합물 I) 또는 그의 염을 나트륨염 이온의 공급원과 반응시킨 다음, 필요하다면 형성된 나트륨염의 용매화물을 제조하고, 이 나트륨염 또는 그의 용매화물을 회수하는 것을 특징으로 하는, 본 발명의 나트륨염 또는 그의 용매화물의 제조 방법을 제공한다.
적합한 반응 용매는 알칸올, 예를 들어 프로판-2-올, 또는 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란, 탄화수소, 예를 들어 톨루엔, 케톤, 예를 들어 아세톤, 에스테르, 예를 들어 에틸 아세테이트, 니트릴, 예를 들어 아세토니트릴, 또는 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄 또는 물; 또는 이들의 혼합물이다.
용이하게는, 나트륨염 이온의 공급원은 수산화나트륨이다. 수산화나트륨은 바람직하게는 고상으로서 또는 예를 들어 물 또는 메탄올, 에탄올, 또는 프로판-2-올과 같은 저급 알코올, 또는 이들 용매의 혼합물 중의 용액상으로서 첨가된다.
화합물 I의 농도는 바람직하게는 2 내지 25 중량/부피 %, 보다 바람직하게는 5 내지 20% 범위이다. 수산화나트륨 용액의 농도는 바람직하게는 2 내지 111 중량/부피 %이다.
반응은 일반적으로 주변 온도 또는 승온, 예를 들어 50∼60℃ 또는 용매의 환류 온도에서 수행되지만, 요구되는 생성물을 제공하는 임의의 편리한 온도를 이용할 수 있다.
나트륨염의 용매화물, 예를 들어 수화물은 통상의 방법에 따라 제조한다.
필요한 화합물의 회수는 일반적으로, 대개 냉각에 의해 보조되는, 적합한 용매, 용이하게는 반응 용매로부터의 결정화를 포함한다. 예를 들어, 나트륨염은 프로판-2-올과 같은 알코올, 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 또는 물 또는 이들의 혼합물로부터 결정화될 수 있다. 염의 수율 증가는 일부 또는 전부의 용매를 증발시키거나 승온에서 결정화시킨 후 임의 단계에서 조절 냉각함으로써 달성될 수 있다. 침전 온도를 주의깊게 조절하고 시딩(seeding)하여 생성물 형태의 재현성을 향상시킬 수 있다.
결정화는 나트륨염 또는 그의 용매화물의 결정을 시딩(seeding)하여 개시할 수도 있지만, 필수적인 것은 아니다.
화합물 I은 공지된 방법, 예를 들어 유럽 특허 제0,306,228호 및 WO94/05659에 개시된 방법에 따라 제조된다. 유럽 특허 제0,306,228호 및 WO94/05659의 개시는 본 명세서에 참고로 인용된다.
수산화나트륨은 시판되는 화합물이다.
본 명세서에 사용된 용어 "T개시"는 일반적으로 시차주사열량측정으로 결정되며, 예를 들어 문헌 ["Pharmaceutical Thermal Analysis, Techniques and Applications", Ford and Timmins, 1989; "The temperature corresponding to the intersection of the pre-transition baseline with the extrapolated leading edge of the transition"]에 나타낸 바와 같은, 당업계에서 일반적으로 인식되는 의미를 갖는다.
본 명세서에 사용된 '진성 당뇨병과 관련된 증상의 예방'이라는 용어는 인슐린 내성, 손상된 글루코스 내성, 과인슐린혈증 및 임신중 당뇨병과 같은 증상의 치료를 포함한다.
본 명세서에서 사용될 때 흡습성 관련 용어는 온도와 습도 (25℃ 및 75 % 상대습도) 조절 조건하에서 시험 화합물이 대략적으로 일정한 중량을 갖도록 하여 시험 화합물의 % 중량 수득율에 대해 흡습성을 분급한 문헌 [J C Callahan et al., Drug Development and Industrial Pharmacy, 1982, 8(3), 355-69]에 개시된 공지의 표준에 따라 사용된다. 하기 분류가 사용된다.
% 중량 수득율 분류
<2% 비흡습성
2-10% 약흡습성
10-20% 중흡습성
>20% 강흡습성
본 명세서에서 사용될 때의 불확실함을 피하기 위하여, "비흡습성", "약흡습성", "중흡습성", "강흡습성"이라는 용어는 상기 표준에 의해 정의되는 의미를 갖는다.
더욱이, "약흡습성"이라는 용어는 특히 2-9%, 2-8%, 2-7%, 2-6%, 2-5%, 2-4% 및 2-3% 중 어느 하나의 상기 표준하에서의 % 중량 수득율을 나타내는 화합물을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 '제약상 허용되는'이라는 용어는 인간 및 동물 둘 다에 사용되는 화합물, 조성물 및 성분을 포함하고, 예를 들어 '제약상 허용되는 염'이라는 용어는 수의학상 허용되는 염을 포함한다.
"진성 당뇨병"은 바람직하게는 타입 II 진성 당뇨병을 의미한다.
당뇨병과 관련된 증상은 혈중칼슘과다증, 인슐린 내성 및 비만을 포함한다. 당뇨병과 관련된 추가의 증상은 고혈압, 심혈관계 질환, 특히 아테롬성경화증, 여러 섭생 질환, 특히 식욕 저하와 관련된 증상, 예를 들어 신경성 식욕결여증 (anorexia nervosa), 및 과다 섭취와 관련된 질환, 예를 들어 비만 및 식욕 이상 항진증 (anorexia bulimia)으로 고통받는 대상에서 식욕 및 음식물 섭취의 조절을 포함한다. 당뇨병과 관련된 추가의 증상은 다낭성 난소 증후군 및 스테로이드 유도성 인슐린 내성을 포함한다.
본 명세서에 포함된 당뇨병과 관련된 증상의 합병증은 신장병, 특히 당뇨병성 신장병, 사구체신염, 사구체 경화증, 신증 증후군, 고혈압성 신경화증 및 말기 신장 질환을 비롯하여 타입 II 당뇨병의 발병과 관련된 신장병을 포함한다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 유용한 치료 특성을 가지며, 따라서 본 발명은 활성 치료 물질로 유용한 나트륨염을 제공한다.
보다 구체적으로, 본 발명은 진성 당뇨병, 진성 당뇨병과 관련된 증상 및 그의 여러 합병증의 치료 및(또는) 예방에 유용한 나트륨염을 제공한다.
나트륨염은 그 자체로 투여되거나, 바람직하게는 또한 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물로 투여될 수 있다. 나트륨염을 제제화하는 적합한 방법 은 일반적으로 상기 언급된 문헌에서 화합물 I에 대하여 개시된 바와 같다.
따라서, 본 발명은 또한 나트륨염 및 그의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
나트륨염은 일반적으로 단일 투여 형태로 투여된다.
활성 화합물은 임의의 적합한 경로로 투여될 수 있지만, 일반적으로는 경구 또는 비경구 경로로 투여된다. 이러한 사용의 경우, 화합물은 일반적으로 제약 담체, 희석제 및(또는) 부형제와 혼합된 제약 조성물 형태로 이용될 것이지만, 조성물의 정확한 형태는 본래 투여 방식에 따라 달라질 것이다.
조성물은 혼합물로 제조되며, 적합하게는 경구, 비경구 또는 국소 투여용으로 개질되는데, 그러한 경우 정제, 캡슐제, 액상 경구 제제, 분말제, 과립제, 로젠지, 향정, 재용해가능한 분말제, 주사용 및 주입용 액제 또는 현탁액제, 좌제 및 경피 장치 형태일 수 있다. 경구로 투여가능한 조성물, 특히 성형 경구 조성물은 이들이 일반적인 용도에 보다 유리하기 때문에 바람직하다.
경구 투여용 정제 및 캡슐제는 일반적으로 단위 투여량으로 제공되며, 통상의 부형제, 예를 들어 결합제, 충전제, 희석제, 타정제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 향미제 및 습윤제를 포함한다. 정제는 당업계에 잘 알려진 방법에 따라 코딩할 수 있다.
사용에 적합한 충전제는 셀룰로스, 만니톨, 락토스 및 다른 유사한 물질을 포함한다. 적합한 붕해제는 전분, 폴리비닐피롤리돈 및 전분 유도체, 예를 들어 소듐 스타치 글리콜레이트를 포함한다. 적합한 윤활제는 예를 들어 스테아르산 마 그네슘을 포함한다. 제약상 허용되는 적합한 습윤제는 소듐 라우릴 술페이트를 포함한다.
고상 경구 조성물은 블렌딩, 충전, 타정 등의 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다. 블렌딩 조작을 반복하여 다량의 충전제를 사용한 상기 조성물의 전체에 걸쳐 활성제를 분포시킬 수 있다. 이러한 조작은 물론 당업계에서 통상적인 것이다.
경구 액상 제제는 예를 들어 수성 또는 오일 현탁액제, 용액제, 에멀젼제, 시럽제 또는 엘릭서 형태이거나 또는 사용에 앞서 물 또는 다른 적합한 비히클로 재구성시키는 건조 생성물로 제공될 수 있다. 이러한 액상 제제는 통상의 첨가제, 예를 들어 현탁제 (예를 들어 소르비톨, 시럽, 메틸 셀룰로스, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 겔 또는 수소화 식용 지방), 유화제 (예를 들어 레시친, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아); 비-수성 비히클 (식용 오일을 포함할 수 있음), 예를 들어 아몬드 오일, 분류 코코넛 오일, 오일 에스테르 (예를 들어 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알콜의 에스테르); 보존제 (예를 들어 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산) 및 원한다면 통상의 향미제 또는 착색제를 포함할 수 있다.
비경구 투여의 경우, 유체 단위 투여 형태는 본 발명의 화합물 및 무균 비히클을 포함하도록 제조된다. 화합물은 비히클 및 농도에 따라 현탁시키거나 용해시킬 수 있다. 비경구 용액제는 통상적으로 활성 화합물을 비히클중에 용해시키고, 여과 멸균한 다음, 적합한 바이알 또는 앰플에 충전시키고 밀봉하여 제조한다. 보조제, 예를 들어 국소 마취제, 보존제 및 완충제를 또한 비히클중에 용해시키는 것 이 유리하다. 안정성을 증대시키기 위해, 조성물을 바이알에 충전시키고 물을 진공 제거한 다음에 동결시킬 수 있다.
비경구 현탁액제는 활성 화합물을, 에틸렌 옥사이드에 노출시켜 용해시키고 멸균시킨 다음 무균 비히클중에 현탁시키는 대신, 비히클중에 현탁시킨다는 점을 제외하고는 실질적으로 동일한 방식으로 제조한다. 계면활성제 또는 습윤제를 조성물중에 포함시켜 활성 화합물의 균일한 분포를 촉진시키는 것이 유리하다.
통상의 수행에서와 같이, 조성물에는 관련된 의학 치료에 사용되는 수기 또는 인쇄된 지침이 일반적으로 수반된다.
본 발명은 무독성 유효량의 나트륨염 또는 그의 용매화물을 이를 필요로 하는 사람 또는 사람이외의 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 사람 또는 사람이외의 진성 당뇨병, 진성 당뇨병과 관련된 증상 및 그의 여러 합병증의 치료 및(또는) 예방 방법을 추가로 제공한다.
유리하게는, 활성 성분은 상기 정의된 제약 조성물로서 투여될 수 있으며, 이는 본 발명의 특정 측면을 형성한다.
추가의 측면으로, 본 발명은 진성 당뇨병, 진성 당뇨병과 관련된 증상 및 그의 여러 합병증의 치료 및(또는) 예방용 의약의 제조에 있어서 나트륨염의 용도를 제공한다.
진성 당뇨병, 진성 당뇨병과 관련된 증상 및 그의 여러 합병증의 치료 및(또는) 예방에서, 나트륨염 또는 그의 용매화물은 유럽 특허 제0,306,228호, WO94/05659 및 WO98/55122에 개시된 것과 같은 적합한 투여량으로 화합물 I을 제공 하는 양으로 투여될 수 있다.
본 발명의 단위 투여 조성물은 나트륨염 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물을 12 mg 이하, 예를 들어 2-12 mg을 포함하는 1-12 mg의 화합물 I, 특히 2-4 mg, 4-8 mg, 또는 8-12 mg의 화합물 I, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 mg의 화합물 I을 제공하는 양으로 포함한다. 따라서, 특히 나트륨염 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물이 1, 2, 4, 8, 12, 4 내지 8, 또는 8 내지 12 mg의 화합물 I; 예를 들어 1 mg의 화합물 I; 예를 들어 2 mg의 화합물 I; 예를 들어 4 mg의 화합물 I; 예를 들어 8 mg의 화합물 I; 예를 들어 12 mg의 화합물 I를 제공하는 양으로 존재하는, 나트륨염 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물 및 그의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명은 또한 나트륨염 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물과 조합하여 1종 이상의 다른 항당뇨제 및 임의로 그의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 무독성 유효량의 나트륨염 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물과 조합하여 1종 이상의 다른 항당뇨제를 투여하는 것을 포함하는, 사람 또는 사람 이외의 포유류의 진성 당뇨병, 진성 당뇨병과 관련된 증상 및 이의 여러 합병증의 치료 및(또는) 예방 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 진성 당뇨병, 진성 당뇨병과 관련된 증상 및 이의 특정 합병증의 치료 및(또는) 예방을 위한 의약을 제조하기 위한, 1종 이상의 다른 항당뇨제와 조합된 나트륨염 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물의 용도를 제공한 다.
상기 치료에서, 나트륨염 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물 및 다른 항당뇨제(들)의 투여는 활성제의 동시 투여 또는 연속 투여를 포함한다.
적합하게는, 단위 투여 또는 치료를 포함하는 상기 조성물에서, 나트륨염 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물은 12 mg 이하, 예를 들어 2-12 mg을 포함하여 1-12 mg의 화합물 I, 특히 2-4 mg, 4-8 mg, 또는 8-12 mg의 화합물 I, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 mg의 화합물 I 또는 4 내지 8 mg 또는 8 내지 12 mg의 화합물 I를 제공하는 양으로 존재한다. 따라서, 예를 들어 단위 투여 또는 치료를 포함하는 상기 조성물에서, 나트륨염 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물이 1 mg의 화합물 I을 제공하는 양으로 존재하거나; 나트륨염 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물이 2 mg의 화합물 I을 제공하는 양으로 존재하거나; 나트륨염 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물이 3 mg의 화합물 I을 제공하는 양으로 존재하거나; 나트륨염 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물이 4 mg의 화합물 I을 제공하는 양으로 존재하거나; 또는 나트륨염 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물이 8 mg의 화합물 I을 제공하는 양으로 존재한다.
다른 항당뇨제는 적합하게는 비구아니드, 술포닐우레아 및 알파 글루코시다제 억제제로부터 선택된다. 다른 항당뇨 약제는 적합하게는 비구아니드이다. 다른 항당뇨제는 적합하게는 술포닐우레아이다. 다른 항당뇨제는 적합하게는 알파 글루코시다제 억제제이다. 적합한 항당뇨제는 WO98/57649, WO98/57634, WO98/57635, WO98/57636, WO99/03477, WO99/03476에 개시된 것이다.
상기 개시된 문헌의 내용은 본 명세서에 참고로 인용된다.
상기 언급된 치료에서 본 발명의 화합물의 대하여 독성학상 어떠한 역효과도 나타나지 않았다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐이며, 어떠한 식으로든 본 발명을 한정하지 않는다.
실시예 1:
5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온, 나트륨염
물(5mL) 중 수산화나트륨(0.40 g)의 용액을 50℃에서 테트라히드로푸란 (THF, 30 ml) 중의 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (3.0 g) 교반액에 첨가하였다. 투명용액을 약 1 시간 동안 21℃로 냉각하고 용매를 감압하에서 증발시켜 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온, 나트륨염 (3.2 g)을 결정질 고체로서 얻었다.
실시예 2:
5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온, 나트륨염
프로판-2-올(30 mL) 중의 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (3.0 g) 교반 현탁액을 60℃로 가열하고, 물(5ml) 중 수산화나트륨 (0.40 g) 용액을 첨가하였다. 교반 혼합물을 가열 환류하여 투명 용액을 얻고, 이어서 약 1 시간 동안 21℃로 냉각하였다. 고상 침전물을 여과로 수집하고, 프로판-2-올 (10 ml)로 세척하고, 진공하에서 50℃에서 2 시간 동안 건조하여 백색 결정질 고체로서 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온, 나트륨염 (2.09 g)을 얻었다.
실측치: C: 56.82, H: 4.73, N: 10.95
계산치: C: 56,97, H: 4.78, N: 11.08
1H-NMR (d6-DMSO): 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온, 나트륨염과 일치
실시예 3:
5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온, 나트륨염
물(10 ml) 중 수산화나트륨(3.36 g)의 용액을 환류하의 프로판-2-올(250 ml) 중의 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (25.0 g)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 교반 혼합물을 15분 동안 환류 상태를 유지하고, 이어서 약 1 시간에 걸쳐 21℃로 냉각하였다. 백색 고상물을 여과에 의해 수집하고, 프로판-2-올 (2x50 ml)로 세척하고, 16 시간동안 오산화인 상에서 진공 건조하여 백색 결정질 고체로서 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸 리딘-2,4-디온, 나트륨염 (24.83 g)을 얻었다.
실시예 2의 생성물에 대해 기록된 특징적인 데이타
2 cm-1 해상도로 니콜렛 (Nicolet) 710 FT-IR 분광계를 사용하여 생성물의 미네랄 오일 분산액의 적외선 흡수 스펙트럼을 얻었다 (도 1). 데이타는 1 cm-1 간격으로 수치화하였다. 밴드는 1664, 1595, 1566, 1547, 1504, 1462, 1423, 1325, 1271, 1238, 1198, 1179, 1152, 1059, 1008, 977, 928, 816, 784, 765, 741, 729, 721, 556, 520 cm-1에서 관찰되었다.
통상의 ATR 액세서리가 장착된 퍼킨-엘머 스펙트럼 원 (Perkin-Elmer Spectrum One) FT-IR 분광계를 사용하여 고상 생성물의 적외선 스펙트럼을 기록하였다. 밴드는 3059, 3032, 3010, 2940, 2872, 1663, 1593, 1560, 1546, 1502, 1463, 1422, 1369, 1323, 1270, 1227, 1198, 1179, 1152, 1112, 1059, 1008, 977, 958, 926, 889, 837, 816, 783, 764, 741, 729, 720, 691, 681 cm-1에서 관찰되었다.
출력 400 mW의 Nd:V04 레이저 (1064 nm)로 여기시키면서 4 cm-1의 해상도로 니콜렛 (Nicolet) 960 E.S.P. FT-라만 분광계를 사용하여 NMR 튜브중의 샘플로 라만 스펙트럼 (도 2)을 기록하였다. 밴드는 3060, 3011, 2942, 2914, 2872, 1686, 1674, 1608, 1595, 1583, 1558, 1464, 1450, 1433, 1425, 1413, 1387, 1317, 1276, 1232, 1210, 1180, 1097, 1054, 1009, 979, 924, 890, 848, 831, 785, 749, 682, 642, 625, 521, 484, 403, 338 cm-1에서 관찰되었다.
다음과 같은 획득 조건을 이용하여 생성물의 X선 분말 회절 패턴 (도 3)을 기록하였다: 튜브 애노드: Cu, 제네레이터 전압: 40 kV, 제네레이터 전류: 40 mA, 시작 각: 2.0°2θ, 끝 각: 35.0°2θ, 스텝 사이즈: 0.02°2θ, 스텝 당 시간: 2.5 초. 특징적인 XRPD 각 및 상대 강도는 하기 표 1에 나타내었다.
Figure 112003011025141-pct00001
나트륨염의 고상 NMR 스펙트럼 (도 4)을 99.55 MHz에서 작동하는 브루커(Bruker) AMX360 장치 상에서 기록하였다. 고체를 Kel-F 캡을 장착한 4 mm지르코니아 MAS 회전자 및 약 10 kHz에서 회전하는 회전자에 채워넣었다. 하트만-한 (Hartmann-Hahn) 매치된 양성자에 의해 교차-분극(cross-polarisation)시켜 13C MAS 스펙트럼을 획득하고 (CP 접촉 시간 3분, 반복 시간 15 초), 2-펄스상 모듈레이티드 (TPPM) 혼성 시컨스를 사용하여 획득하는 동안 양성자를 탈커플링시켰다. 케미칼 쉬프트(chemical shift)는 TMS에 대해 176.4 ppm에서 글리신의 카르복실레이트 시그날을 외부적으로 참조하였고, 37.2, 41.4, 51.1, 62.7, 68.9, 102.9, 109.8, 112.1, 119.2, 130.7, 132.1, 132.9, 138.5, 148.9, 159.5, 191.6, 197.7 ppm에서 관찰되었다.
<나트륨염의 특성>
실시예 3의 생성물에 대해 기록된 나트륨염의 융점
부치(Buchi) 545 융점 장치를 사용하여 U.S. 약전, USP 23, 1995, <741> "Melting range or temperature, Procedure for Class Ia"에 기재된 방법에 따라 나트륨염의 융점을 결정하였다.
샘플은 200℃ 초과에서 변색되는 것으로 관찰되었다. 갈색 고체가 230℃까지 형성되었다. 갈색 고체의 융점은 246℃이다.
실시예 2의 생성물에 대해 기록된 나트륨염의 T 개시
퍼킨 엘머 (Perkin-Elmer) DSC 7 장치를 사용하여 시차주사열량측정에 의해 약물 물질의 T개시를 결정하였다.
T개시 (10℃/분, 밀폐 팬): 155℃, 249℃

Claims (14)

  1. 비흡습성이고 하기 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 갖는 것을 특징으로 하는 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 나트륨염 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물인 화합물.
    Figure 112008086136499-pct00006
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 고체 투여 형태인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 벌크 분쇄 (bulk-milled) 형태인 화합물.
  5. 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온을 12 mg까지 제공하는 양으로 존재하는 제1항에 따른 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 나트륨염 (나트륨염) 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물, 및 이를 위한 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 사람 또는 사람 이외의 포유류의 진성 당뇨병, 진성 당뇨병과 관련된 증상 및 그의 여러 합병증을 치료 및(또는) 예방하기 위한 제약 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 1, 2, 4, 8 또는 12 mg을 제공하는 양의 나트륨염 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물을 포함하는 제약 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 2 mg을 제공하는 양의 나트륨염 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물을 포함하는 제약 조성물.
  8. 제5항에 있어서, 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 4 mg을 제공하는 양의 나트륨염 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물을 포함하는 제약 조성물.
  9. 제5항에 있어서, 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 8 mg을 제공하는 양의 나트륨염 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물을 포함하는 제약 조성물.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 제1항에 있어서, 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온을 12 mg까지 제공하는 양으로 존재하며, 활성 치료 물질로서 사용하기 위한 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 나트륨염 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물인 화합물.
  14. 삭제
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