UA74842C2 - 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione sodium salt and a pharmaceutical composition (variants) - Google Patents
5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione sodium salt and a pharmaceutical composition (variants) Download PDFInfo
- Publication number
- UA74842C2 UA74842C2 UA2003032737A UA2003032737A UA74842C2 UA 74842 C2 UA74842 C2 UA 74842C2 UA 2003032737 A UA2003032737 A UA 2003032737A UA 2003032737 A UA2003032737 A UA 2003032737A UA 74842 C2 UA74842 C2 UA 74842C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- sodium salt
- pyridyl
- ethoxy
- methyl
- amino
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 14
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 title 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 title 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 78
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 50
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 40
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 26
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 25
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 21
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 claims description 11
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 6
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 claims description 5
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 2
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MIXMIJXAFUYUNO-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-[methyl(pyridin-2-yl)amino]ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione;sodium Chemical compound [Na].C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O MIXMIJXAFUYUNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 tetrahydrofuran Chemical compound 0.000 description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 3
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 238000001622 two pulse phase modulation pulse sequence Methods 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 102000004366 Glucosidases Human genes 0.000 description 1
- 108010056771 Glucosidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 238000010128 melt processing Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується нового фармацевтичного препарату, способу одержання фармацевтичного 2 препарату й застосування фармацевтичного препарату в медицині.
ІЄвропейська заявка на патент, номер публікації 0 306 228), стосується певних похідних тіазолідиндіону, які, як описується, мають гіпоглікемічну й гіполіпідемічну активність. Сполука прикладу ЗО ЕР 0 306 228 являє собою 5-(4-(2-М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/угіазолідин-2,4-діон (далі названа "сполука (1)").
ІМіжнародна заявка на патент, номер публікації МУО 94/05659), описує певні солі сполук ЕР 0 306 228. 70 Кращою сіллю (М/О 94/05659)| є сіль малеїнової кислоти.
Несподівано було виявлено, що сполука І утворює нову натрієву сіль (далі названу "натрієвою сіллю").
Нова натрієва сіль є стабільним кристалічним матеріалом із високою температурою плавлення, тому підходить для масового виробництва й обігу. Натрієва сіль підходить для великомасштабної. фармацевтичної переробки, особливо при способі виготовлення, що потребує або приводить до виділення тепла, наприклад, при 12 подрібнюванні, сушінні у псевдозрідженому прошарку, сушінні розпиленням, переробці гарячого розплаву й стерилізації в автоклаві. Нову сіль можна одержати ефективним, економічним і відтворюваним способом, що особливо підходить для великомасштабного виробництва. Крім того, нова натрієва сіль є негігроскопічною й виявляє гарну стабільність у твердому стані, особливо в умовах вологості.
Нова натрієва сіль також має корисні фармацевтичні властивості і, зокрема, виявлено, що вона є корисною для лікування і/або профілактики цукрового діабету, станів, пов'язаних із цукровим діабетом, і деяких їхніх ускладнень.
Відповідно, даний винахід пропонує натрієву сіль 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/ігіазолідин-2,4-діону, особливо негігроскопічну натрієву сіль або її сольват. с
В одному сприятливому аспекті натрієва сіль дає інфрачервоний спектр по суті відповідно до Фіг.1. Ге)
В одному аспекті натрієва сіль дає спектр комбінаційного розсіювання по суті відповідно до Фіг.2.
В одному аспекті натрієва сіль дає порошкову рентгенограму (ХКРО) по суті відповідно до таблиці 1 або
Фіг.3.
В одному аспекті натрієва сіль дає спектр ЯМР 79С у твердій фазі по суті відповідно до Фіг.4. см
У кращому аспекті винахід пропонує натрієву сіль че 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/угіазолідин-2,4-діону, або її сольват, що характеризується тим, що вона дає: со (Ї) інфрачервоний спектр по суті відповідно до Фіг.1;і чІ (ії) спектр комбінаційного розсіювання по суті відповідно до Фіг.2; і (ії) порошкову рентгенограму (ХКРО) по суті відповідно до таблиці 1 або Фіг.З; і - (М) спектр ЯМР 7ЗС у твердій фазі по суті відповідно до Фіг.4.
Натрієва сіль має температуру плавлення в діапазоні від 245 до 2502С, як-от від 246 до 2492С, наприклад 246 або 24926. «
Даний винахід охоплює натрієву сіль або її сольват, виділені в чистій формі або змішані з іншими пт») с матеріалами. Таким чином, в одному аспекті пропонується натрієва сіль або її сольват у виділеній формі.
В подальшому аспекті пропонується натрієва сіль або її сольват в очищеній формі. ;» У ще одному подальшому аспекті пропонується натрієва сіль або її сольват у кристалічній формі.
Крім того, винахід пропонує натрієву сіль або її сольват у твердій фармацевтично прийнятній формі, як-от тверда лікарська форма, особливо коли вона адаптована для орального введення. -І Більше того, винахід також пропонує натрієву сіль або її сольват у фармацевтично прийнятній формі, особливо в сипкій формі, причому така форма особливо придатна для фармацевтичної переробки, особливо в о способах одержання, що потребують тепла або виділяють тепло, наприклад, при подрібнюванні; наприклад при
Го! тепловому сушінні, особливо при сушінні в псевдозрідженому прошарку або розпилювальному сушінні; наприклад, при переробці гарячого розплаву; наприклад, при стерилізації теплом, як-от обробка в автоклаві. ве Крім того, винахід також пропонує натрієву сіль або її сольват у фармацевтично прийнятній формі, особливо
Із в сипкій формі й особливо у формі, яка переробляється у способі одержання, що потребує або приводить до виділення тепла, наприклад, у подрібненій формі; наприклад, у формі, підданій тепловому сушінню, особливо в формі, висушеній у псевдозрідженому прошарку, або формі, підданій розпилювальному сушінню; наприклад, У в формі, переробленій у гарячому розплаві; наприклад у формі, підданій стерилізації теплом, як-от обробка в автоклаві.
Ф) Як показано вище, натрієва сіль за винаходом негігроскопічна. Далі винахід включає негігроскопічні або ка мало гігроскопічні фармацевтично прийнятні сольвати, включаючи гідрати, натрієвої солі.
Даний винахід також пропонує спосіб одержання натрієвої солі або її сольвату, який характеризується тим, бо що /5-І4-Ї2-М-метил-М-(2-піридил) аміно)етокси|бензил|ігіазолідин-2,4-діон (сполука (І) або його «сіль, переважно диспергований або розчинений у придатному розчиннику, реагує із джерелом іона натрію і потім, якщо потрібно, одержують сольват отриманої в результаті натрієвої солі; і натрієву сіль або її сольват виділяють.
Придатним розчинником для реакції є алканол, наприклад пропан-2-ол, або ефір, як-от тетрагідрофуран, вуглеводень, як-от толуол, кетон, як-от ацетон, складний ефір, як-от етилацетат, нітрил, як-от ацетонітрил, 65 або галогенований вуглеводень, як-от дихлорметан, або вода; або їхня суміш.
Придатним джерелом іона натрію є гідроксид натрію. Гідроксид натрію переважно додають у вигляді твердої речовини або в розчині, наприклад у воді або в нижчому спирті, як-от метанол, етанол, або пропан-2-ол, або суміші розчинників.
Концентрація сполуки (І) переважно має значення в діапазоні від 2 до 2595 маса/об'єм, більш переважно, в діапазоні від 5 до 2095. Концентрація розчинів гідроксиду натрію переважно має значення в діапазоні від 2 до 11195 маса/об'єм.
Реакцію звичайно здійснюють при температурі навколишнього середовища або при підвищеній температурі, наприклад, при 50-60аС або при температурі кипіння розчинника, хоча може бути використана будь-яка температура, що дає необхідний продукт. 70 Сольвати натрієвої солі, як-от гідрати, одержують згідно з традиційними процедурами.
Виділення необхідної сполуки в основному включає кристалізацію з придатного розчинника, зручніше з реакційного розчинника, звичайно супроводжувану охолодженням. Наприклад, натрієва сіль може бути кристалізована зі спирту, як-от пропан-2-ол, ефіру, як-от тетрагідрофуран, або води, або їхньої суміші.
Підвищений вихід солі можна одержати шляхом випарювання частини або всього розчинника або шляхом 7/5 кристалізації при підвищеній температурі, з наступним контрольованим охолодженням, за необхідністю постадійно. Для поліпшення відтворюваності одержуваного продукту можна використовувати ретельний контроль температури осадження і кристалізації.
Кристалізацію також можна ініціювати шляхом внесення приманки кристалів натрієвої солі або її сольвату, але це не є істотним.
Сполуку (І) готують відповідно до відомих процедур, як-от процедури, описані |в ЕР 0 306 228 і МО 94/05659). Описи (ЕР 0 306 228 ії УМО 94/05659) включені у вигляді посилань.
Гідроксид натрію є комерційно доступною сполукою.
Використовуваний термін "Топееі звичайно визначають методом Диференціальної Скануючої Калориметрії, і він має значення, звичайно зрозуміле фахівцям, як, наприклад, викладено у виданні "Рпагтасеціїса! Тнегтаї! с Апаїузіз, Тесппідшез апа Арріїсайопе", Рога апа Тіттіпв, 1989, як "Температура, що відноситься до перетинання передперехідної базової лінії з екстрапольованим переднім фронтом переходу". о
Використовуваний у описі термін "профілактика станів, пов'язаних із цукровим діабетом" включає лікування станів, таких як резистентність до інсуліну, погіршена толерантність до глюкози, гіперінсулінемія й обумовлений вагітністю діабет. Га
Використовувані тут терміни, що стосуються гігроскопічності, використовуються відповідно до відомих критеріїв, викладених |У роботі ).С. СаПанап еї аїЇ., Огид Оемеіюортепі апа Іпдизіга! РНагтасу, 1982, 8 (3), в 355-691, яка класифікує гігроскопічність стосовно 95 збільшення ваги тестованої сполуки за контрольованих умов с температури і вологості (2592 і 7595 відносної вологості), коли тестованій сполуці дають досягти приблизно постійної ваги: використовується така класифікація: З і -
Уо Збільшення ваги Класифікація «20 негігроскопічна 2-14096 мало гігроскопічна 1060-2095 помірно гігроскопічна « 22096 дуже гігроскопічна шщ с Щоб уникнути сумнівів, використовувані тут терміни "негігроскопічна", "мало гігроскопічна", "помірно :з» гігроскопічна" й "дуже гігроскопічна" варто визначати відповідно до вищевказаних критеріїв.
Крім того, термін "мало гігроскопічна" може, зокрема, означати сполуку, що показує 95 збільшення ваги при
Вищевказаних критеріях, який дорівнює будь-якому значенню з діапазону 2-9905, 2-895, 2-790, 2-6905, 2-595, 2-4965 і -1 2-390.
Використовуваний тут термін "фармацевтично прийнятний" охоплює сполуки, композиції та інгредієнти для ве використання з метою лікування людей і у ветеринарії: наприклад, термін "фармацевтично прийнятна сіль" со охоплює ветеринарно прийнятну сіль. "Цукровий діабет" переважно означає цукровий діабет типу І. - Стани, пов'язані з діабетом, включають гіперглікемію, резистентність до інсуліну й ожиріння. Далі стани, кз пов'язані з діабетом, включають підвищений кров'яний тиск, серцево-судинні захворювання, особливо атеросклероз, деякі розлади харчування, зокрема регулювання апетиту і прийому їжі пацієнтів, що страждають на розлади, пов'язані з недоїданням, як-от нервова анорексія, і розлади, пов'язані з переїданням, як-от ожиріння й анорексія булімія. Додаткові стани, пов'язані з діабетом, включають синдром полікістозу яєчника і викликану стероїдами резистентність до інсуліну. (Ф. Охоплювані тут ускладнення станів, пов'язаних з цукровим діабетом, включають ниркову хворобу, особливо ко ниркову хворобу, пов'язану з розвитком діабету типу ІІ, включаючи обумовлену діабетом нефропатію, гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротичний синдром, гіпертензивний нефросклероз і ниркову хворобу во останньої стадії.
Як згадано вище, сполука за винаходом має корисні терапевтичні властивості. Відповідно, даний винахід пропонує її натрієву сіль для використання в якості активної терапевтичної речовини.
Більш конкретно, даний винахід пропонує натрієву сіль для використання при лікуванні та/або профілактиці цукрового діабету, станів, пов'язаних із цукровим діабетом, і певних їхніх ускладнень. в5 Натрієву сіль можна вводити рег зе або, переважно, у вигляді фармацевтичної композиції, що також включає фармацевтично прийнятний носій. Придатні способи складання рецептури натрієвої солі звичайно є ідентичними до описаних для сполуки (І) у вищевказаних публікаціях.
Крім того, даний винахід також пропонує фармацевтичну композицію, що включає натрієву сіль та її фармацевтично прийнятний носій.
Натрієву сіль звичайно вводять у вигляді стандартної лікарської форми.
Активну сполуку можна вводити будь-яким придатним способом, але звичайно оральним або парентеральним способом. Для такого використання звичайно сполука буде застосовуватися в формі фармацевтичної композиції у поєднанні з фармацевтичним носієм, розріджувачем і/або наповнювачем, хоча конкретна форма композиції, певно, буде залежати від способу введення. 70 Композиції готують змішуванням і, відповідно, адаптують для орального, парентерального або місцевого введення й, по суті, вони можуть перебувати у формі таблеток, капсул, оральних рідких препаратів, порошків, гранул, коржів, пастилок, розчинюваних порошків, розчинів або суспензій для ін'єкцій і вливань, супозиторіїв та лікарських форм для трансдермального введення. Кращими є композиції, що вводяться орально, зокрема формовані оральні композиції, оскільки вони зручніші для загального використання.
Таблетки й капсули для орального введення звичайно представлені у вигляді стандартної дози і містять традиційні наповнювачі, як-от зв'язувальні речовини, наповнювачі, розріджувачі, таблетувальні засоби, змащувальні речовини, дезінтегратори, барвники, коригенти і зволожуючі речовини. Таблетки можуть бути покриті оболонкою відомими з рівня техніки методами.
Придатні для використання наповнювачі включають целюлозу, маніт, лактозу та інші подібні речовини.
Придатні дезінтегратори включають крохмаль, полівінілпіролідон і похідні крохмалю, як-от натрійгліколят крохмалю. Придатні змащувальні речовини включають, наприклад, стеарат магнію. Придатні фармацевтично прийнятні зволожуючі речовини включають лаурилсульфат натрію.
Тверді оральні композиції можна приготувати традиційними методами змішування, наповнення, таблетування або аналогічними. Для розподілу активної речовини по всьому об'єму композицій можна сч об Використовувати повторювані операції змішування, застосовуючи значні кількості наповнювачів. Зазвичай такі о операції є традиційними з рівня техніки.
Оральні рідкі препарати можуть бути в будь-якій формі, наприклад, являти собою водні або масляні суспензії, розчини, емульсії, сиропи або еліксири, або можуть бути представлені у вигляді сухого продукту для розведення водою або іншим придатним розчинником перед використанням. Ці рідкі препарати можуть містити с зо традиційні добавки, як-от суспендуючі речовини, наприклад сорбіт, сироп, метилцелюлоза, желатин, гідроксіетгилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, гель стеарату алюмінію або гідрогенізовані харчові жири, - емульгатори, наприклад лецитин, моноолеат сорбітану або гуміарабік; неводні розчинники (які можуть включати ду харчові олії), наприклад мигдальна олія, фракціонована кокосова олія, оліїсті складні ефіри, як-от складні ефіри гліцерину, пропіленгліколю або етилового спирту; консерванти, наприклад, метил- або - пропіл-п-гідроксибензоат або сорбінова кислота і, якщо бажано, традиційні коригенти або барвники. ча
Для парентерального введення готують рідкі стандартні лікарські форми, що містять сполуки за даним винаходом і стерильний наповнювач. Сполука залежно від наповнювача й концентрації може бути або суспендованою або розчиненою. Парентеральні розчини звичайно готують розчиненням активної сполуки в наповнювачі й стерилізацією фільтрацією перед заповненням у придатну судину або ампулу, і герметизацією. «
Переважно, допоміжні лікарські засоби, як-от місцеві анестезуючі речовини, консерванти й буферні речовини, з с також розчиняють у розчиннику. Для збільшення стабільності композицію можна заморозити після заповнення судини, а воду видалити під вакуумом. ;» Парентеральні суспензії готують по суті таким же чином, за винятком того, що активну сполуку суспендують у розчиннику замість розчинення і стерилізують етиленоксидом перед суспендуванням у стерильному розчиннику. Переважно в композицію включають поверхнево-активну речовину або зволожуючу речовину для -І полегшення однорідного розподілу активної сполуки.
Згідно з традиційною практикою, композиції звичайно супроводжуватимуться письмовими або друкованими о вказівками до використання при здійснюваному медичному лікуванні.
Го! Далі даний винахід пропонує спосіб лікування та/(або профілактики цукрового діабету, пов'язаних із 5р Чукровим діабетом станів та деяких їхніх ускладнень у людини або інших ссавців, що включає введення ве ефективної нетоксичної кількості натрієвої солі або її сольвату людині або іншим ссавцям, які цього потребують.
Ге Активний інгредієнт можна просто вводити у вигляді фармацевтичної композиції, визначеної вище, і в цьому полягає окремий аспект даного винаходу.
В подальшому аспекті даний винахід пропонує застосування натрієвої солі для виробництва лікарського засобу для лікування і/або профілактики цукрового діабету, станів, пов'язаних з цукровим діабетом, і деяких їхніх ускладнень.
Ф) Для лікування і/або профілактики цукрового діабету, станів, пов'язаних із цукровим діабетом, і деяких ка їхніх ускладнень, натрієва сіль або її сольват можуть бути взяті в таких кількостях, щоб забезпечити сполуку (І) у придатних дозах, як-от описані |в ЕР 0 306 228, УМО 94/05659 або УУО 98/551221. во Композиції стандартної дози за винаходом включають натрієву сіль або її фармацевтично прийнятний сольват у кількості, що забезпечує до 12мг, включаючи 1-12мг, наприклад 2-12мг, сполуки (І), особливо 2-4мг, 4-8мг або 8-12мг сполуки (1), наприклад 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12мг сполуки (І). Таким чином, зокрема, пропонується фармацевтична композиція, що включає натрієву сіль або її фармацевтично прийнятний сольват та її фармацевтично прийнятний носій, де натрієва сіль або її фармацевтично прийнятний сольват 65 наявний у кількості, що забезпечує 1, 2, 4, 8, 12, від 4 до 8 або від 8 до 12мг сполуки (1); як-от 1мг сполуки (І); як-от 2мг сполуки (І); як-от 4мг сполуки (І); як-от мг сполуки (І); як-от 12мг сполуки (1).
Винахід також пропонує фармацевтичну композицію, що включає натрієву сіль або її фармацевтично прийнятний сольват у поєднанні з одним або декількома іншими антидіабетичними засобами, за необхідністю, фармацевтично прийнятним носієм.
Винахід також пропонує спосіб лікування і/або профілактики цукрового діабету, станів, пов'язаних із цукровим діабетом, і деяких їхніх ускладнень, у людей та інших ссавців, що включає введення ефективної нетоксичної кількості натрієвої солі або її фармацевтично прийнятного сольвату у поєднанні з одним або декількома іншими антидіабетичними засобами.
В подальшому аспекті даний винахід пропонує застосування натрієвої солі або її фармацевтично 7/0 прийнятного сольвату в комбінації з одним або більше іншими антидіабетичними засобами для виробництва лікарського засобу для лікування і/або профілактики цукрового діабету, станів, пов'язаних із цукровим діабетом, і деяких їхніх ускладнень.
У вищезгаданих методах лікування введення натрієвої солі або її фармацевтично прийнятного сольвату та іншого антидіабетичного засобу або засобів включає спільне введення або послідовне введення активних /5 Засобів.
Відповідно, у вищевказаних композиціях, включаючи стандартні дози, або методах лікування натрієва сіль або її фармацевтично прийнятний сольват наявний у кількості, що забезпечує до 12мг, включаючи 1-12мг, наприклад 2-12мг сполуки (І), особливо 2-4мг, 4-Змг або 8-12мг сполуки (І), наприклад 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12мг сполуки (1) або від 4 до 8 або від 8 до 12мг сполуки (І). Таким чином, наприклад, у 2о вищевказаних композиціях, включаючи стандартні дози, або методах лікування натрієва сіль або її фармацевтично прийнятний сольват наявний у кількості, що забезпечує 1мг сполуки (І); натрієва сіль або її фармацевтично прийнятний сольват наявний у кількості, що забезпечує 2мг сполуки (І); натрієва сіль або її фармацевтично прийнятний сольват наявний у кількості, що забезпечує Змг сполуки (І); натрієва сіль або її фармацевтично прийнятний сольват наявний у кількості, що забезпечує 4мг сполуки (І); натрієва сіль або її сч ов фармацевтично прийнятний сольват наявний у кількості, що забезпечує 8мг сполуки (1).
Відповідно, інші антидіабетичні засоби вибрані з бігуанідів, сульфонілсечовин та інгібіторів альфа (8) глюкозидази. Іншим антидіабетичним засобом, відповідно, є бігуанід. Іншим антидіабетичним засобом, відповідно, є сульфонілсечовина. Іншим антидіабетичним засобом, відповідно, є інгібітор альфа глюкозидази.
Придатними антидіабетичними засобами є засоби, заявлені (у УМО 98/57649, МО 98/57634, МО 98/57635, МО с зо 98/57636, МО 99/03477, ММО99/034761.
Вміст вищевказаних публікацій включений у вигляді посилань. -
Жодних несприятливих токсикологічних ефектів у вищезгаданих методах лікування для сполук за винаходом со не спостерігалося.
Наступні приклади ілюструють винахід, але жодним чином його не обмежують. -
Приклади ї-
Приклад 1. 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)стокси|бензил)/ гіазолідин-2,4-діон, натрієва сіль
До перемішуваного розчину 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно) етокси|бензил/)гіазолідин-2,4-діону (3,0г) у тетрагідрофурані (ТГФ, ЗОмл) при 5092 додають розчин гідроксиду натрію (0,40г) у воді (бмл). Прозорий розчин охолоджують до 212С протягом приблизно год. і розчинник випарюють під зниженим тиском, одержуючи « натрієву сіль 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил) аміно)етокси|бензилігіазолідин-2,4-діону (3,2г) у вигляді - с кристалічної твердої речовини. ц Приклад 2. 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил)/ гіазолідин-2,4-діон. натрієва сіль "» Перемішувану суспензію 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси| бензил/)гіазолідин-2,4-діону (3,0г) У пропан-2-олі (ЗОмл) нагрівають до 602С перед додаванням розчину гідроксиду натрію (0,40г) у воді (мл).
Перемішувану суміш кип'ятять з оберненим холодильником, одержуючи прозорий розчин, а потім -і охолоджують до 2192 приблизно протягом 1 години. Твердий осад збирають фільтрацією, промивають їх пропан-2-слом (1Омл) і сушать під вакуумом при 509С протягом 2год., одержуючи натрієву сіль 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/ігіазолідин-2,4-діону, (2,09г) у вигляді білої кристалічної со твердої речовини. їз 20 Знайдено: С: 56,82, Н: 4,73, М: 10,95; Вирахувано: С: 56,97, Н: 4,78, М: 11,08. тНн-чМв (а-ДМСО): Що узгоджується з натрієвою сіллю г» 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензилігіазолщин-2,4-діону.
Приклад 3. 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил)/ гіазолідин-2,4-діон, натрієва сіль
До о перемішуваної суспензії /5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно) етокси|бензилігіазолідин-2,4-діону 29 (25,0г) у пропан-2-олі (250мл) при кип'ятінні з оберненим холодильником додають розчин гідроксиду натрію
ГФ) (3,36г) у воді (1Омл). Перемішувану суміш кип'ятять з оберненим холодильником протягом 15 хвилин, а потім охолоджують до 2122 протягом приблизно год. Білий твердий осад збирають фільтрацією, промивають о пропан-2-олом (2х5О0мл) і сушать під вакуумом над пентоксидом фосфору протягом 16 годин, щоб одержати натрієву сіль 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-тридил)аміно)етокси|бензил/)гіазолідин-2,4-діону (24,83г) у вигляді білої 60 кристалічної твердої речовини.
Дані, що характеризують продукт Прикладу 2
Спектр інфрачервоного поглинання продукту, диспергованого в мінеральній олії, одержують із використанням
ІЧ-спектрометру Місоїеї 710 ЕТ-ІВ з роздільною здатністю 2см'" (Фіг.1). Дані віддифровують з інтервалом 1см". в Смуги спостерігають при: 1664, 1595, 1566, 1547, 1504, 1462, 1423, 1325, 1271, 1238, 1198, 1179, 1152, 1059, 1008, 977, 928, 816, 784, 765, 741, 729, 721, 556, 520см".
Інфрачервоний спектр твердого продукту реєструють із використанням спектрометра Регкіп-ЕІтег Зресігит
Опе з універсальної АТК приставкою. Смуги спостерігають при: 3059, 3032, 3010, 2940, 2872, 1663, 1593, 1560, 1546, 1502, 1463, 1422, 1369, 1323, 1270, 1227, 1198, 1179, 1152, 1112, 1059, 1008, 977, 958, 926, 889, 837, 816, 783, 764, 741, 729, 720, 691, 6в1см".
Спектр комбінаційного розсіювання (Фіг.2) вимірюють на зразку в ЯМР трубці з використанням спектрометра комбінаційного розсіювання з Місоїєї 960 Е.5.Р., із роздільною здатністю 4см"! із збудженням лазером Ма: Мо4 (1064нм) із вихідною потужністю 400мВатт. Смуги спостерігають при: 3060, 3011, 2942, 2914, 2872, 1686, 1674, 1608, 1595, 1583, 1558, 1464, 1450, 1433, 1425, 1413, 1387, 1317, 1276, 1232, 1210, 1180, 1097, 1054, 1009, 70..979, 924, 890, 848, 831, 785, 749, 682, 642, 625, 521, 484, 403, 338 см".
Порошкову рентгенограму продукту (Фіг.3) вимірюють із використанням таких умов одержання: Трубчастий анод: Си, напруга генератора: 40КВ, струм генератора: 40ММ, початковий кут: 2,0226, кінцевий кут: 35,0226, розмір кроку: 0,02220, час кроку: 2,5 секунд. Характеристичні ХКРО кути й відносні інтенсивності записані в
Таблиці 1. вв всю 2106 см о с щ в й -« зв ці « клини си з є » 15 - т» за! ве (ее)
Спектр ЯМР твердого тіла натрієвої солі (Фіг.4) вимірюють на приладі ВгиКег АМХЗ6О при 90,55МГЦц: тверду т- речовину вміщували в 4мм цирконієвий МА5З ротор із ковпачком КеІ-Е й обертанням ротора приблизно при
Кк» 10кГц. Спектр С МАЗ одержують шляхом крос-поляризації від Хартманн-Хан відповідних протонів (СР. час контакту Змс, час повтору 15мс) і розщеплення на протонах одержують із використанням складної послідовності з двохімпульсною фазовою модуляцією (ТРРМ). Хімічні зсуви за зовнішнім стандартом відносять до карбоксильного сигналу гліцину при 176,4м.д. щодо ТМС і спостерігають при: 37,2; 41,4; 51,1; 62,7; 68,9; 102,9; 109,8; 112,1; 119,2; 130,7; 132,1; 132,9; 138,5; 148,9; 159,5; 191,6; 197,7м.д. і) Властивості натрієвої солі ко Температура плавлення натрієвої солі, виміряна для продукту Прикладу З
Температуру плавлення натрієвої солі визначають відповідно до методу, описаного в ).5. Ріпаптосороеїа, 60 БР 23, 1995, «741» "Мейціпд гапде ог іетрегайшге, Ргоседиге їог Сіавзв Іа", із використанням приладу виміру температури плавлення Виспі 545.
Спостерігають, що зразок знебарвлюється вище 2002С. Коричнева тверда речовина утворюється при 2302С. Температура плавлення коричневої твердої речовини:24620.
Топвеї натрієвої солі, виміряна для продукту Прикладу 2 65 Топееї лікарської речовини визначають методом Диференціальної Скануючої Калориметрії, із використанням приладу Регкіп-ЕІтег О5С 7.
Топве: (102С/хвил., закрита чашка): 155920, 249260,
Claims (12)
1. Сполука, що являє собою натрієву сіль 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил) аміно)етокси|бензил)/угіазолідин-2,4-діону або її фармацевтично прийнятний сольват, яка відрізняється тим, що натрієва сіль є негігроскопічною. 70
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що має одну або декілька характеристик: (Ї) інфрачервоний спектр по суті відповідно до фігури 1; (і) спектр комбінаційного розсіювання по суті відповідно до фігури 2; (ії) порошкову рентгенограму (ХКРО) по суті відповідно до таблиці 1 або фігури З; (ім) спектр ЯМР "ЗС у твердій фазі по суті відповідно до фігури 4 і (у) температуру плавлення в діапазоні від 245 до 250 20.
3. Сполука за будь-яким з пп. 1 або 2 у твердій лікарській формі.
4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3 в сипкій подрібненій формі.
5. Фармацевтична композиція, що містить натрієву сіль 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/)гіазолідин-2,4-діону (натрієву сіль) або її фармацевтично прийнятний сольват за п. 1 та її фармацевтично прийнятний носій, де натрієва сіль наявна в кількості, що забезпечує до 12 мг 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил) тіазолідин-2,4-діону.
6. Фармацевтична композиція за п. 5, яка містить натрієву сіль або її фармацевтично прийнятний сольват у кількості, що забезпечує 1, 2, 4, 8 або 12 МГ 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил)/)гіазолідин-2,4-діону. с
7. Фармацевтична композиція за п. 5, яка містить натрієву сіль або її фармацевтично прийнятний сольват у кількості, що забезпечує 2 мг 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил)/)гіазолідин-2,4-діону. о
8. Фармацевтична композиція за п. 5, яка містить натрієву сіль або її фармацевтично прийнятний сольват у кількості, що забезпечує 4 мг 5-І(4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил)/)гіазолідин-2,4-діону.
9. Фармацевтична композиція за п. 5, яка містить натрієву сіль або її фармацевтично прийнятний сольват у Ге кількості, що забезпечує 8 мг 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензиліуігіазолідин-2,4-діону.
10. Фармацевтична композиція, яка містить натрієву сіль т 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/)гіазолідин-2,4-діону або її фармацевтично прийнятний о сольват за п. 1 у поєднанні з одним або декількома антидіабетичними засобами і, за необхідності, її фармацевтично прийнятний носій, яка відрізняється тим, що натрієва сіль наявна в кількості, що забезпечує З до 12 мг 5-14-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил)гіазолідин-2,4-діону. -
11. Сполука, що являє собою натрієву сіль 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/)гіазолідин-2,4-діону або її фармацевтично прийнятний сольват за п. 1, для застосування як активної речовини при виготовленні терапевтичного засобу, в якому вона « наявна в кількості, що забезпечує до 12 МГ
40. 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил)/)гіазолідин-2,4-діону. - с 12. Застосування натрієвої солі 5-(4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно) етокси|бензилігіазолідин-2,4-діону ц за п.1 або її сольвату для виготовлення лікарського засобу для лікування та/або профілактики цукрового "» діабету, пов'язаних із цукровим діабетом станів та їхніх ускладнень, яке відрізняється тим, що натрієва сіль наявна в засобі в кількості, що забезпечує до
12 МГ 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил)/)гіазолідин-2,4-діону. -І щ» (ее) їз 50 Ко) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0023971.5A GB0023971D0 (en) | 2000-09-29 | 2000-09-29 | Novel pharmaceutical |
| PCT/GB2001/004334 WO2002026735A1 (en) | 2000-09-29 | 2001-09-28 | Sodium salts of 5-'4-'2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA74842C2 true UA74842C2 (en) | 2006-02-15 |
Family
ID=9900428
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2003032737A UA74842C2 (en) | 2000-09-29 | 2001-09-28 | 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione sodium salt and a pharmaceutical composition (variants) |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20040014752A1 (uk) |
| EP (2) | EP1332142A1 (uk) |
| JP (1) | JP2004509959A (uk) |
| KR (1) | KR100917953B1 (uk) |
| CN (4) | CN101125853A (uk) |
| AP (1) | AP1738A (uk) |
| AU (2) | AU2001292028B2 (uk) |
| BG (1) | BG107679A (uk) |
| BR (1) | BR0114308A (uk) |
| CA (1) | CA2423975A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ302181B6 (uk) |
| DZ (1) | DZ3480A1 (uk) |
| EA (1) | EA005109B1 (uk) |
| EC (1) | ECSP034528A (uk) |
| GB (1) | GB0023971D0 (uk) |
| HU (1) | HUP0301188A3 (uk) |
| IL (2) | IL155051A0 (uk) |
| MA (1) | MA25912A1 (uk) |
| MX (1) | MXPA03002868A (uk) |
| NO (2) | NO20031435L (uk) |
| NZ (1) | NZ524933A (uk) |
| OA (1) | OA12399A (uk) |
| PL (1) | PL363701A1 (uk) |
| SK (1) | SK3782003A3 (uk) |
| UA (1) | UA74842C2 (uk) |
| WO (1) | WO2002026735A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200302439B (uk) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8133637B2 (en) * | 2005-10-06 | 2012-03-13 | Headwaters Technology Innovation, Llc | Fuel cells and fuel cell catalysts incorporating a nanoring support |
| US7435741B2 (en) * | 2006-05-09 | 2008-10-14 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | 2-N{5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione} butanedioic acid, methods of preparation and compositions with rosiglitazone maleate |
| WO2011075514A1 (en) * | 2009-12-15 | 2011-06-23 | Metabolic Solutions Development Company | Ppar-sparing thiazolidinediones and combinations for the treatment of neurodegenerative diseases |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE186724T1 (de) * | 1987-09-04 | 1999-12-15 | Beecham Group Plc | Substituierte thiazolidindionderivate |
| GB9124513D0 (en) * | 1991-11-19 | 1992-01-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| GB9218830D0 (en) * | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| GB9308487D0 (en) * | 1993-04-23 | 1993-06-09 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| GB9723295D0 (en) * | 1997-11-04 | 1998-01-07 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| CN1253236A (zh) * | 1998-11-11 | 2000-05-17 | 李扬远 | 一种以重力差释放引力能的方法 |
| CN1183130C (zh) * | 1999-09-24 | 2005-01-05 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 噻唑烷类衍生物及其医药用途 |
| HU225919B1 (en) * | 1999-12-18 | 2007-12-28 | Richter Gedeon Nyrt | Thiazolidine-derivatives, process for their preparation pharmaceutical and intermediates |
| GB0006133D0 (en) * | 2000-03-14 | 2000-05-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
-
2000
- 2000-09-29 GB GBGB0023971.5A patent/GB0023971D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-09-28 CZ CZ20030850A patent/CZ302181B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 BR BR0114308-5A patent/BR0114308A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-09-28 US US10/381,496 patent/US20040014752A1/en not_active Abandoned
- 2001-09-28 UA UA2003032737A patent/UA74842C2/uk unknown
- 2001-09-28 CN CNA200710148814XA patent/CN101125853A/zh active Pending
- 2001-09-28 CN CN2006101091200A patent/CN1915992B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-28 IL IL15505101A patent/IL155051A0/xx unknown
- 2001-09-28 EP EP01972248A patent/EP1332142A1/en not_active Withdrawn
- 2001-09-28 AU AU2001292028A patent/AU2001292028B2/en not_active Ceased
- 2001-09-28 MX MXPA03002868A patent/MXPA03002868A/es unknown
- 2001-09-28 CN CNB018165621A patent/CN100345846C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-28 SK SK378-2003A patent/SK3782003A3/sk unknown
- 2001-09-28 EA EA200300422A patent/EA005109B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 JP JP2002531119A patent/JP2004509959A/ja active Pending
- 2001-09-28 PL PL01363701A patent/PL363701A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-09-28 EP EP07107325A patent/EP1813612A1/en not_active Withdrawn
- 2001-09-28 CN CNA2007101488135A patent/CN101125852A/zh active Pending
- 2001-09-28 AU AU9202801A patent/AU9202801A/xx active Pending
- 2001-09-28 HU HU0301188A patent/HUP0301188A3/hu unknown
- 2001-09-28 NZ NZ524933A patent/NZ524933A/xx unknown
- 2001-09-28 DZ DZ013480A patent/DZ3480A1/fr active
- 2001-09-28 KR KR1020037004497A patent/KR100917953B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 AP APAP/P/2003/002767A patent/AP1738A/en active
- 2001-09-28 CA CA002423975A patent/CA2423975A1/en not_active Abandoned
- 2001-09-28 WO PCT/GB2001/004334 patent/WO2002026735A1/en active Application Filing
- 2001-09-28 OA OA1200300090A patent/OA12399A/en unknown
-
2003
- 2003-03-26 BG BG107679A patent/BG107679A/bg unknown
- 2003-03-28 EC EC2003004528A patent/ECSP034528A/es unknown
- 2003-03-28 ZA ZA200302439A patent/ZA200302439B/en unknown
- 2003-03-28 NO NO20031435A patent/NO20031435L/no unknown
- 2003-03-28 MA MA27076A patent/MA25912A1/fr unknown
-
2004
- 2004-05-18 US US10/849,603 patent/US20050277679A9/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-08-17 US US11/205,424 patent/US20060004058A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-04-23 US US11/738,586 patent/US20070185167A1/en not_active Abandoned
- 2007-12-13 IL IL188116A patent/IL188116A0/en unknown
- 2007-12-18 NO NO20076517A patent/NO20076517L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA004541B1 (ru) | Полиморф 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона, соли малеиновой кислоты | |
| UA67843C2 (uk) | Поліморф 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону солі малеїнової кислоти | |
| EA004260B1 (ru) | Гидрат соли малеиновой кислоты 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино) этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона в качестве фармацевтического препарата | |
| EA003031B1 (ru) | Новый фармацевтический препарат | |
| HRP20000405A2 (en) | Hydrate of 5-/4-/2-(n-methyl-n-(2-pyridil)amino) ethoxy)benzyl/thiazolidine-2,4-dione, maleic acid salt | |
| UA74842C2 (en) | 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione sodium salt and a pharmaceutical composition (variants) | |
| UA76721C2 (uk) | Тартратні солі похідної тіазолідиндіону | |
| UA74003C2 (en) | Hydrochloride salt of 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione, a process for preparing thereof and a pharmaceutical composition | |
| EA005408B1 (ru) | Тартратная соль производного тиазолидиндиона | |
| BG107605A (bg) | Тартаратни соли на тиазолидиндионово производно | |
| UA76121C2 (en) | 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione potassium salt and use thereof as antidiabetes medicament, pharmaceutical composition and a method for treatment | |
| BG107356A (bg) | 5-(4-(2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)етокси)бензил)тиазолидин-2,4-дион хидройодид като фармацевтиченсъстав | |
| UA76719C2 (uk) | Тартратні солі похідної тіазолідиндіону | |
| AU2001292028A1 (en) | Sodium salts of 5-'4-'2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione |