CZ2003850A3

CZ2003850A3 - Sodná sůl 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridil)amino)-ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu a farmaceutický prostředek, který ji obsahuje

Info

Publication number: CZ2003850A3
Application number: CZ2003850A
Authority: CZ
Inventors: Andrew Simon Craig; Michael Millan
Original assignee: Smithkline Beecham P.L.C.
Priority date: 2000-09-29
Filing date: 2001-09-28
Publication date: 2004-03-17
Also published as: MXPA03002868A; US20050277679A9; AU2001292028B2; US20070185167A1; NZ524933A; BR0114308A; US20060004058A1; EP1813612A1; ZA200302439B; NO20031435L; WO2002026735A1; EA005109B1; JP2004509959A; HUP0301188A2; PL363701A1; CA2423975A1; EP1332142A1; KR20030039377A; NO20031435D0; CN1915992A

Description

Sodná sůl 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl3 thiazolidin-2, 4-dionu a farmaceutický prostředek, který ji obsahuj e

Oblast techniky

Vynález se týká nových léčiv, způsobu jejich přípravy a jejich použití v medicíně.

Dosavadni stav techn i ky

Evropský patentový spis číslo EP O 306228 se týká některých derivátů thiazolidindionu, které mají hypog1ykemické a hypolipidemické účinky. Například sloučeninou 30 podle evropského patentového spisu číslo EP O 306228 je 5-[4-í2-(N-methyl -Ν-í 2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (dále zde označovaný jako sloučenina vzorce I.

Světový patentový spis číslo WO 94/05659 uvádí některé soli sloučenin podle evropského patentového spisu číslo EP O 306228. Výhodnou sloučeninou podle světového patentového spisu číslo W0 94/05659 je sůl kyseliny maleinové.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je sodná sůl 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxylbenzyl3thiazolidin-2,4-dionu nebo její farmaceuticky přijatelný solvát, které jsou nehygroskopické nebo jen nepatrně hygroskopické.

Nyní se totiž zjistilo, že sloučenina (I) tvoří novou sodnou sůl dále označovanou jako Sodná Sůl.

4 9

94 44

4

94 44

4·· 4 4

4 4 4 4

9 4 4 9 4

4 4 4 4

4444 44

Nová Sodná Sůl je stabilní krystalický materiál s vysokou teplotou tání, vhodný pro provozní výrobu a pro manipulaci. Sodná Sůl se proto obzvláště dobře hodí pro farmaceutické zpracovaní ve velkém měřítku a zejména pro výrobní procesy, které vyěadují ohřev nebo produkují teplo, jako je například mletí, sušení ve fluidizované vrstvě, sušení rozprašováním, zpracování tavením za tepla a sterilizací v autoklávecb. Novou sůl je mošno připravovat účinnými a ekonomickými způsoby s reperodukovatelnými výsledky zvláště vhodnými pro přípravu ve velkém měřítku. Kromě toho je nová Sodná sůl nehydroskopická a vykazuje dobrou stálost v pevném stavu, zvláště za vlhka.

Nová Sodná Sůl má také užitečné farmaceutické vlastnosti a obzvláště se hodí k ošetřování a/nebo k profylaxi diabetů mellitus, stavů souvisejících s diabetem mellitus a některých komplikací diabetů melitus.

Vynález se tedy týká sodné soli 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxylbenzyl]thiazolidin-2, 4-dionu, zvláště nehygroskopické soli nebo jejího solvátů.

S výhodou má Sodná Sůl infračervené spektrum v podstatě podle obr. 1.

S výhodou má Sodná Sůl Ramanovo spektrum v podstatě podle obr. 2.

S výhodou má Sodná Sůl obrazec rentgenové práškové difrakce (XRPD) v podstatě podle tabulky I nebo obr. 3.

S výhodou má Sodná Sůl v pevném stavu spektrum ¹³C NMR v podstatě podle obr.4.

S výhodou se vynález týká sodné soli 5-[4-[2-(N-methyl- N - ( 2-pyridyl)amino)ethoxylbenzyl3 thiazolidin-2, 4-dionu nebo jejího solvátů, majících

0 0

0000

0 • 0

0··0 0 4 0

0040 (i) infračervené spektrum v podstatě podle obr. 1, (ii) Ramanovo spektrum v podstatě podle obr. 2, (iii) obrazec rentgenové práškové difrakce (XRFD) v podstatě podle tabulky I nebo obr. 3 a (iv) v pevném stavu spektrum ¹³C NMR v podstatě podle obr. 4, β

Sodná Sůl má vhodně teplotu tání v rozmezí 245 až 250 C, o

například v rozmezí 246 až 249 C, zvláště v rozmezí 246 až 249 °C.

Vynález zahrnuje Sodnou Sůl nebo její solvát, izolované v čisté formě nebo ve směsi s jinými materiály. V jednom provedení se vynález týká Sodné Soli nebo jejího solvátu v i201ováné formě.

Vynález se také týká Sodné Soli nebo jejího solvátu ve čištěné formě.

Vynález se dále také týká Sodné Soli nebo jejího solvátu v krystalické formě.

Vynález se dále také týká Sodné Soli nebo jejího solvátu v pevné farmaceuticky přijatelné formě, jako je pevná dávkovači forma zvláště upravená pro orální podání.

Vynález se dále také týká Sodné Soli nebo jejího solvátu ve farmaceuticky přijatelné formě, zvláště ve formě hmoty, která je obzvláště vhodná pro farmaceutické zpracovaní a zejména pro výrobní procesy, které vyžadují ohřev nebo produkují teplo, jako je například mletí, sušení za horka zvláště ve fluidizované vrstvě, sušení rozprašováním, zpracování tavením za tepla a sterilizací za tepla například v autoklávech.

Vynález se dále také týká Sodné Soli nebo jejího solvátu ve farmaceuticky přijatelné formě, zvláště ve formě hmoty,

9 9 9 9 9

9 9 · · «· 9999 99 ·

9

9999 ♦ · 9

9 a zvláště ve forměhmoty, která se má zpracovávat ve výrobních procesech, které vyžadují ohřev nebo produkují teplo, jako je například mletí, sušení za horka zvláště ve fluidizované vrstvě, sušení rozprašováním, zpracování tavením za tepla a sterilizací za tepla například v autoklávech.

Jak shora uvedeno, je Sodná Sůl podle vynálezu nehygroskopická. Vynález se také týká nehygroskopických nebo jen nepatrně hygroskopických farmaceuticky přijatelných solvátů, včetně hydrátů Sodné Soli.

Způsob přípravy Sodné Soli nebo jejího solvátů spočívá podle vynálezu v tom, že se 5-t4-[2-(N-aethyl-N-(2-pyridyl)amino) ethoxylbenzyl 3 thiazol idin-2, 4-dion (sloučenina vzorce I) nebo její sůl s výhodou dispergovaná nebo rozpuštěná ve vhodném rozpouštědle, se nechá reagovat se zdrojem sodného iontu a pak se popřípadě připraví solvát získané Sodné Soli a Sodná Sůl nebo její solvát se izolují.

Výhodným reakčním rozpouštědlem je a1kanoi například propan-2-ol: nebo ether například tetrahydrofuran; uhlovodík například toluen; keton například aceton; ester například ethylacetát; ni trii například acetonitril: halogenovaný uhlovodík například dichlormethan; nebo voda; nebo směsi těchto rozpouštědel .

Vhodným zdrojem sodíkového iontu je hydroxid sodný. Hydroxid sodný se přidává s výhodou jako pevná látka nebo roztok, například ve vodě nebo v nižším alkoholu, jako je methanol, ethanol, nebo propan-2-ol, nebo ve směsi rozpouštědel.

Koncentrace sloučeniny vzorce I je s výhodou v rozmezí 2 až 25 % (hmotnost/objem), výhodněji v rozmezí 5 až 20 %. Koncentrace roztoků hydroxidu sodného je s výhodou v rozmezí 2 až 111 % (hmotnost/objem).

• · · · · • · · · • · · · · • · · · *« · *

·· ····

Reakce se provádí zpravidla při teplotě okolí nebo při zvýšené teplotě, například při teplotě v rozmezí 50 až 60 C, při zpětného toku rozpouštědla, ačkoli lze použít jakékoli vhodné teploty, která poskytne žádaný produkt.

Solváty, jako hydráty Sodné Soli se připravují o sobě známým i způsoby.

Žádaná sloučenina se obecně získá krystalizaci ze vhodného rozpouštědla, vhodně z reakčního rozpouštědla, obvykle spojenou s ochlazováním. Například se může nechat Sodná Sůl krystalovat z alkoholu, jako je propan-2-ol; z etheru, jako je tetrahydrofuran; z vody; nebo ze směsi těchto rozpouštědel. Zlepšeného výtěžku soli lze dosáhnout odpařením části nebo veškerého rozpouštědla nebo krystalizaci za zvýšené teploty, následované řízeným chladnutím, popřípadě ve stupních. Pečlivé sledování teploty vylučování a očkování je možno použít ke zlepšení reprodukovatelnosti formy produktu.

Krystalizace může být vyvolána očkováním krystaly Draselné Soli nebo jejího solvátu, není to však nezbytné.

Sloučenina vzorce I se připravuje o sobě známými způsoby popsanými v literatuře (například evropský patentový spis číslo EP O 306228 a světový patentový spis číslo WO 94/05659), na které se zde poukazuje.

Výrazem Tonset“ se míní hodnota obecně stanovená diferenční snímací kalorimetrií a má význam obecně v oboru používaný, jak například vysvětluje Ford a Timrains (“Phariaceuti cal Thermal Analysis, Techniques and Applications, 1989) jako teplota odpovídající průsečíku pretransitní základní čáry s extrapolovanou vůdčí mezi přeměny.

• 4 4

4 4 •4 4444

4

Výrazem profylaxe stavu souvisejícího s diabetem mellitus“ se zde vždy míní léčbu stavů, jako je insulinová resistence, zhoršená snášenlivost glukózy, hyperinzulinemie a těhotenský diabet.

Výrazu hygroskopicita se používá podle známých kriterií, která popsal J.C. Callahan a kol. (Drug Development and Industrial Pharmacy 8(3), str. 355 až 369, 1982), který klasifikuje hygroskopicitu podle procenta zvýšení hmotnosti testované sloučeniny za řízených podmínek teploty a vlhkosti (25 C a 75% relativní vlhkost) až do dosažení přibližně konstatní hmotnosti. Používá se této klasifikace:

Hmotnostní přírůstek (%) méně než 2 % až 10 % až 20 %

Klasí fikace více než 20 % nehygroskopi cká nepatrně hygroskop i cká m í rně hygroskop i cká ve1m i hygroskop i cká

Pro vyloučení jakýchkoliv pochybností zde používané výrazy nehygroskopická, “nepatrně hygroskopická, mírně hygroskopická a “velmi hygroskopická mají význam podle uvedené stupn i ce.

Výrazem nepatrně hygroskopická se zvláště míní sloučenina, která za shora uvedených kriterií vykazuje hmotnostní přírůstek 2 až 9 %, 2 až 8 %, 2 až 7 %, 2 až 6 %, 2 až 5 %, 2 až 4 % a 2 až 3 %.

Zde použité označení ” farmaceuticky přijatelný“ zahrnuje sloučeniny, prostředky a přísady pro použití v humánní a ve veterinární medicíně, například “farmaceuticky přijatelná sůl zahrnuje veterinárně přijatelnou sůl.

Diabetem mellitus se míní diabetes mellitus typu II.

·· • ·

Stavy související s diabetem zahrnují hyperglykemi i , inzulinovovou resistenci a obezitu. Dále patří ke stavům souvisejícím s diabetem hypertense, kardiovaskulární onemocnění, zvláště ateroskleróza, některé zažívací poruchy a zvláště regulace chuti a příjmu potravy u jedinců trpících poruchou spojenou s podvýživou, jako je anorexia nervosa a poruchami souvisejícími s přejídáním, jako je obezita a anorexia bulimia. K průvodním stavům souvisejícím s diabetem patří polycystický ovariální syndrom a steroidy vyvolaná inzulínová resistence.

Ke zde zahrnutým komplikacím stavů spojených s diabetem mellitus patří onemocnění ledvin, zvláště onemocnění ledvin související s vývojem diabetů typu II, jako jsou diabetická nefropatie, glomerulonefritída, glomelurální skleróza, nefrotický syndrom, hypertensivní nefroskleróza a konečné stadium ledvinové nemoci.

Jak je uvedeno shora, mají sloučeniny podle vynálezu užitečné terapeutické vlastnosti. Vynález se proto týká Sodné Soli nebo jejího solvátů k použití jako účinné terapeutické látky.

Zvláště se vynález týká Sodné Soli nebo jejího solvátů k použití k léčení a/nebo k profylaxí diabetů mellitus, stavů souvisejících s diabetem mellitus a určitých komplikací.

Sodnou Sůl nebo její solvát je možno podávat jako takové, nebo s výhodou jako farmaceutický prostředek obsahující také farmaceuticky přijatelný nosič. Vhodné způsoby formulace Sodné Soli nebo jejího solvátů jsou obecně popsány pro sloučeninu vzorce I ve shora uvedených publikacích.

Vynález se také týká farmaceutického prostředku obsahujícího Sodnou Sůl nebo její solvát a příslušný farmaceuticky přijatelný nosič.

·* ·· ·· · 99 9

9 9 9 9 9 99 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 9 9 9 9 9999

9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 999 99 9

Sodná Sůl nebo její solvát se zpravidla podávají v jednotkových dávkovač í ch f ormách.

Účinná látka se může podávat jakoukoli vhodnou cestou, avšak obvykle se podává orální nebo parenterální cestou. K takovému podání se sloučeniny používá ve formě farmaceutického prostředku spolu s farmaceutickým nosičem, ředidlem a/nebo excipientem, přičemž přesná forma přirozeně závisí na způsobu podání.

Prostředky se připravují míšením a jsou vhodně se upravují pro orální, parenterální nebo topické podávání a mohou být ve formě tablet, kapslí, nebo kapalných prostředků, prášků, granulí, pastilek, rekonsti tutovátelných prášků, injektovatelných nebo infuzních roztoků nebo suspenzí, čípků a transdermálηích prostředků. Přednost se dává orálnímu podávání, zvláště tvarovaným orálním prostředkům, jelikož se lépe hodí pro obecné použ i t í.

Tablety a kapsle pro orální podávání jsou obvykle v jednotkových dávkách a obsahují vhodné excipienty jako plnidla, ředidla, tabletovací činidla, mazadla, desintegrátory, barviva, ochucovače a smáčedla. Tablety mohou být povlečeny způsoby v oboru dobře známým i.

Vhodnými plnidly jsou celulóza, mannit, laktóza a ostatní podobná činidla. Vhodnými desintegranty jsou škrob polyvinylpyrrolidon a deriváty škrobu jako je natriumglykolát škrobu. Vhodným mazadlem je například stearát hořečnatý. Vhodným farmaceuticky přijatelným smáčedlem je natriumlaurylsulfát.

Pevné orální prostředky se mohou připravovat obvyklými způsoby například míšením, plněním a tabletováním. K rovnoměrnému rozdělení účinné látky v prostředcích obsahujících velká množství plnidel se může použít opakovaného míšení. Takové operace jsou ovšem v oboru dobře známy.

být ve formě vodných nebo sirupů nebo elixírů nebo pro rekonstituci s vodou použ i t i m. Takové kapa1né • 9 ·· « • · « · · • · · · • · · · · • · · · ·· ···· « • · • · · • ····

Orální kapalné prostředky mohou olejových suspenzí, roztoků, emulzí, mohou být v podobě suchého produktu nebo s j i ným vhodným nos i čem před prostředky mohou obsahovat obvyklé přísady jako jsou suspenzační činidla, například sorbit, sirup, methylcelulóza, želatina, hydroxyethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, gel stearátu hlinitého nebo hydrogenované jedlé tuky, emulgační činidla, například lecitin, sorbitanmonooleát, nebo akácie; nevodná pojidla (která mohou zahrnovat jedlé oleje), například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejové estery jako estery glycerinu, propylenglykol, nebo ethylakohol: konzervační činidla, například methyl-p-hydroxybenzoát nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselinu sorbovou a popřípadě běžná ochucovací a barvicí činidla.

Pro parenterální podání se připravují tekuté jednotkové dávky obsahující sloučeninu podle vynálezu a sterilní pojidlo. Sloučenina může být v závislosti na pojidle a koncentraci buď suspendovaná nebo rozpuštěná. Parenterální roztoky se normálně připravují rozpuštěním účinné látky v pojidle nebo filtrační sterilací před plněním do vhodných lékovek nebo ampulek a utěsněním. S výhodou se také v pojidle rozpouštějí adjuvanty, jako například lokální anestetika, konzervační a pufrovací činidla. Ke zlepšení stálosti může být prostředek po naplnění do lékovky zmrazen, přičemž se voda odstraní ve vakuu.

Parenterální suspenze se připravují v podstatě stejným způsobem s tou výjimkou, že se účinná látka suspenduje v pojidle místo rozpuštění a sterilizuje se vystavením působení ethylenoxidu před suspendováním ve sterilním pojidle. S výhodou se do prostředku přidává povrchově aktivní činidlo nebo smáčedlo k usnadnění rovnoměrného rozdělení účinné látky.

Jako obvykle jsou prostředky doplněny psaným nebo tištěným

návodem pro použití v příslušné léčbě.

Vynález se týká dále způsobu ošetřování a/nebo profylaxe diabetů mellitus, stavů souvisejících s diabetem mellitus a s některými komplikacemi u lidí i u jiných savců, který spočívá v podávání účinného, netoxického množství Sodné Soli nebo jejího solvátu lidem nebo jiným savcům v případě potřeby.

Účinná látka se s výhodou může podávat jako shora definovaný farmaceutický prostředek, který vynález zvláště zahrnuje.

Vynález se dále týká použití Sodné Soli nebo jejího solvátu k výrobě léčiv k ošetřování a/nebo k profylaxi diabetů mellitus, stavů souvisejících s diabetem mellitus a některých komplikácí.

Při ošetřování a/nebo profylaxi diabetů mellitus, stavů souvisejících s diabetem mellitus a některých jeho komplikaci se může Sodná Sůl nebo její solvát brát v množství k poskytnutí sloučeniny vzorce I ve vhodných dávkách, jak jsou popsány literatuře (například evropský patentový spis číslo EP O 306228, světový patentový spis číslo WO 94/05659 nebo WO 98/ 55122).

Jednotkové dávkovači prostředky podle vynálezu obsahují Sodnou Sůl nebo její farmaceuticky přijatelný solvát v množství poskytujícím až 12 mg, včetně 1 až 12 mg například 2 aš 12 mg sloučeniny vzorce I, obzvláště 2 až 4 mg, 4 až 8 mg, nebo 8 až 12 mg sloučeniny vzorce I, například 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 nebo 12 mg sloučeniny vzorce I. Zvláště se vynález týká farmaceutického prostředku obsahujícího Sodnou Sůl nebo její solvát a farmaceuticky přijatelný nosič, přičemž Sodná sůl nebo její farmaceuticky přijatelný solvát je obsažen v množství poskytujícím 1, 2, 4 až 8, nebo 8 až 12 mg sloučeniny vzorce I; například 1 mg sloučeniny vzorce I; 2 mg slou11 • to · · · · to • · · to to to to to • · · · · · ·· · · to · · ··· · · · ·· ···· ·· ··· čeniny vzorce I; 4 mg sloučeniny vzorce I; 8 mg sloučeniny vzorce I; nebo 12 mg sloučeniny vzorce I.

Vynález se týká také farmaceutického prostředku obsahujícího Sodnou Sůl nebo její farmaceuticky přijatelný solvát v kombinaci s jedním· nebo s několika jinými antidiabetickými činidly a popřípadě farmaceuticky přijatelný nosič.

Vynález se týká také způsobu ošetřování a/nebo profylaxe diabetů mellitus, stavů souvisejících s diabetem mellitus a některých jeho komplikací lidí nebo jiných savců, který spočívá v podávání účinného netoxického množství Sodné Solí nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátů v kombinaci s jedním nebo s několika jinými antidiabetickými činidly.

Vynález se týká dále použití účinného množství Sodné Soli nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátů v kombinaci s jedním nebo s několika jinými antidiabetickými činidly pro výrobu léků k léčení a/nebo k profylaxi diabetů mellitus, stavů souvisejících s diabetem mellitus a jeho některých kompli kácí.

V uvedených způsobech léčení zahrnuje podávání Sodné Sol i nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátů a jiných antidiabetických činidel společné podávání nebo následné podávání účinných látek.

Vhodně jsou v uvedených prostředcích, včetně jednotkových dávek, nebo při ošetřování Sodná Sůl nebo její farmaceuticky přijatelný solvát obsaženy v množství poskytujícím až 12 mg, včetně 1 až 12 mg, například 2 až 12 mg sloučeniny vzorce I, zvláště 2 až 4 mg, 4 až 8 mg, nebo 8 až 12 mg sloučeniny vzorce I, například 1, sloučeniny vzorce vzorce I. Například

2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 nebo 12 mg

I nebo 4 až 8 nebo 8 až 12 mg sloučeniny jsou ve shora uvedených prostředcích, • · · · « · · «· · • ·· · · · · · · «· • · * · · · ··· · • · ···· · · · · ···· • · · ··· · · · ·· ···· ·· ··· ·· · včetně jednotkových dávek, nebo při ošetřování Sodná Sůl nebo její farmaceuticky přijatelný solvát obsaženy v množství poskytujícím 1 mg sloučeniny vzorce I; Sodná Sůl nebo její farmaceuticky přijatelný solvát obsaženy v množství poskytujícím 2 mg sloučeniny vzorce I: Sodná Sůl nebo její farmaceuticky přijatelný solvát obsaženy v množství poskytujícím 3 mg sloučeniny vzorce I: Sodná Sůl nebo její farmaceuticky přijatelný solvát obsaženy v množství poskytujícím 4 mg sloučeniny vzorce I; nebo Sodná Sůl nebo její farmaceuticky přijatelný solvát obsaženy v množství poskytujícím 8 mg sloučeniny vzorce I.

Jiná vhodná antidiabetická činidla se vhodně volí ze souboru zahrnujícího biguanidy, sulfonylmočoviny a alfa glukosidázové inhibitory. Jiným antidiabetickým činidlem je s výhodou biguanid. Dalším jiným antidiabetickým činidlem je s výhodou sulfonylmočovína. Dalším jiným antidiabetickým činidlem je s výhodou alfa g1úkosidázový inhibitor. Vhodná antidiabetická činidla jsou popsána ve světových patentových spisech číslo WO 98/57649, W098/57634, WO 98/57635, W098/57636, WO99/03477 a WO 99/03476, na které se zde poukazuje.

Při shora uvedeném ošetřování se nezjistily v případě sloučemin podle vynálezu žádné škodlivé toxikologické jevy.

Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují, následující příklady praktického provedení a připojené výkresy. Procenta jsou míněna hmotnostně, pokud není uvedeno jinak.

Seznam obrázků na výkresech

Na obr. 1 je infračervené spektrum sodné soli.

Na ose x je vlnová délka, na ose y % prostupu.

Na obr. 2 je Ramanovo spektrum sodné soli.

Na ose x je Ramanův posun, na ose y Ramanova intenzita .

Na obr. 3 je obrazec rentgenové práškové difrakce sodné so1 i .

Na ose x je 2-theta stupnice, na ose y Sqr (počty). Na obr. 4 je v pevném stavu spektrum ¹³C NMR sodné soli.

Příklady provedení

Příklad 1

Sodná sůl 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxylbenzyl]thiazolidin-2, 4-dionu

Roztok hydroxidu sodného (0,40 g) ve vodě (5 ml) se přidá do míchaného roztoku 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino) ethoxylbenzyl 3 thiazol ídin-2, 4-dionu (3,0 g) v tetrahydrofuO ránu (30 ml) při teplotě 50 C. Roztok se ochladí za míchání o

na teplotu 21 C během přibližně jedné hodiny, před odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku za získání 3,2 g sodné soli 5-[4-[2 - ( N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxylbenzyl3 thiazolidin-2,4-dionu ve formě krystalické pevné látky.

Př í k1ad 2

Sodná sůl 5-[4-C2-( N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxylbenzyl1 thiazolidin-2,4-dionu

Míchaná suspenze 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxylbenzyl 3 thiazol idin-2, 4-dionu (3,0 g) v propan-2-olu (30 o

ml) se zahřeje na teplotu 60 C před přidáním roztoku hydroxidu sodného (0,40 g) ve vodě (5 ml). Míchaná směs se zahřeje na teplotu zpětného toku za získání čirého roztoku, který se oo chladí 21 C během přibližně jedné hodiny. Pevná látka se odfiltruje, promyje se propan-2-olem (10 ml) a suší se při tepO lotě 50 C ve vakuu po dobu dvou hodin, čímž se získá 2,09 g 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxylbenzyl3 thiazoli • · • · • · · · · · • · · · · • * · · · U • · · · · • · ···« · · din-2, 4-dionu ve formě bílé krystalické pevné látky.

Nalezeno % ' C 56,32, H 4,73, K 10,95

Vypočteno % : C 56,97, H 4,78, N 11,08, ¹H-NMR (de-DMSO): konsistentní se sodnou solí 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2, 4-dionu

Příklad 3

Sodná sůl 5-C4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu

Roztok hydroxidu sodného (3,36 g) ve vodě (1O ml) se přidá do míchané suspenze N-methyl-N-(2-pyridy1)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (25,0 g) v propan-2-olu (250 ml) při teplotě zpětného toku. Míchaná směs se udržuje na teplotě zětného toku po dobu 15 minut načeš se v průběhu přibližně o

jedné hodiny ochladí na teplotu 21 C. Bílá pevná látka se odfiltruje, promyje se propan-2-olem (10 ml) a suší se v přítomnosti oxidu fosforečného 16 hodin ve vakuu za získáni 24,83 g sodné soli 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)aaino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu ve formě bílé krystalické pevné látky.

Charakteristické hodnoty produktu podle příkladu 2

Infračervené absorpční spektrum disperze produktu v minerálním oleji se získá za použití spektrometru Nicolet 710FT-IR při rozlišení 20/mm (Obr. 1)

Tyto hodnoty se digitalisují v intervalech po 1566, 1547, 1504,

1152, 1059, 1008,

10/mm. Pásy 1462, 1423,

977, 923, 816, se pozorují při 1664, 1595,

1325, 1271, 1238, 1198, 1179,

784, 765, 741, 729, 721, 556,

520 cm ^_1.

použ i t i

Infračervené spektrum pevného produktu se zaznamená za spektrometru Perkin-Elmer Spectrum One FT-IR opatřené15 • ·

ho příslušenstvím ATR. Pásy se pozoruji při 3059, 3032, 3010, 2940, 2872, 1663, 1593, 1560, 1546, 1502, 1463, 1422, 1369,

1323, 1270, 1227, 1198, 1179, 1152, 1112, 1059, 1008, 977,

958, 926, 889, 837, 816, 783, 764, 741, 729, 720, 691, 681 cm ^-1.

Ramanovo spektrum (obr. 2) se zaznamená u vzorku ve zkumavce NMR za použití spektrometru Nicolet 960 E.S.P FT-Raman při rozlišení 40/mm s excitací s laseru Nd-'V04 (1064 mm) s výkonem 2872, 1686, 1425, 1413,

1009, 979,

400 mW. Pásy se

1674, 1608, 1595,

1387, 1317, 1276, 924, 890, 848, pozorují při 3060, 3011, 2942, 2914, 1583, 1558, 1464, 1450, 1433,

1232, 1210, 1180, 1097, 1054,

831, 785, 749, 682, 642,625, 521,

484, 403, 338 cm“¹.

Obrazec rentgenového práškového difraktometru produktu (obr. 3) je zaznamenán za následujících akvizičních podmínek: Měděná anoda, napětí generátoru 40 kV, proud generátoru 40 mA, výchozi úhel 2,0 2Θ, konečný úhel 35,0 2Θ, krok 0,02 2Θ, trvání kroku 2,5 sekundy. Charakteristické úhly XRPD a relativní intensity jsou uvedeny v tabulce I.

Tabulka X

Úhel	Rel. ] intensita '
2-Theta ⁰	%
3,3	50,7
6,6	22,8
9_ř9	100
12,2	0,6
15,3	4,5
16,5	22,9
16,9	11,8
17,3	8,1
18,4	16,9
18,8	9,3
19,9	67,5
20,4	V-.-.....

20,9	5,7
21,0	5,9
22,0	2,2
- ^3,0	37,6
.......24,1	5,7
25,1	6,4
25,7	22,2
26,5	3,θ
27,4	6,6
28,5	5,5
29,4	. 4,2
30,0	18,6
30,7	13,6
31,4	7
31,6	5,6
33,0	33,9
34,3	6,9

Spektrum NMR produktu v pevném stavu (obr. 4> je zaznamenáno přístrojem Bruker AMX360 pracujícím při frekvenci 90,55 MHz. Pevná látka se umístí do 4 mm oxidu zirkoničitého MAS rotoru opatřeného krytem Kel-F a rotor spuštěn při přibližně 1O kHz. Spektrum ¹³C MAS se získá přepolováním z Hartiaann-Hahn vhodných protonů (CP kontaktní doba 3 ms, opakovači doba 15 s) a protony se odpojují během akvizice pomocí dvoupulsní fázově modulované (TPPM) kompozitové sekvence. Chemické posuny se externě promítají do karboxylátového signálu glycinu při 176,4 ppm vůči TMS a pozorují se při 37,2 41,4, 51,1, 62,7, 68,9,

102,9, 109,8, 12,1, 119,2 130,7, 132,1, 132,9, 138,5, 148,9,

159,5 191,6, 197,7 ppm.

Vlastnosti Sodné Soli

Teplota tání Sodné Soli zaznamenaná pro produkt podle příkladu 3 • · ·· · · · «· * * · · · · · · · φ · 4 *· * · · « * · · ♦ • · · · · « · 9 · ···· ··· · * · « · · • « « 9 · · · 4 9 99 « · ·

Teplota tání Sodné Soli se stanoví způsobem popsaným v U.S. Pharmacopoeia, USP 23, 1995, <741> melting range or temperature, Proceduře Class Ia pomocí tavícího přístroje Buchl 545. Zkoušený vzorek mění barvu při teplotě nad 200 o α

C. Hnědá pevná látka se vytvoří při teplotě 230 C. Teplota tání hnědé pevné látky je 246 C.

Tonset Sodné Sol i

Teplota Tonset drogy se stanoví diferenční snímací kalorimetrií za použití přístroje Perkin-Elmer DSC7.

o o

Tonset (10 C/min, uzavřená miska): 249 C.

Průmyslová využitelnost

Sodná sůl 5-[4-12-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxylbenzyl1 thiazolidin-2, 4-dionu a její farmaceuticky přijatelný solvát jsou pro svoji nehygroskopicitu nebo nepatrnou hygroskopicitu vhodné pro provozní výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování diabetů mellitus a jeho komplikací. Ekonomicky je lze provozně vyrábět za dosahování reprodukovatelných výsled-

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sodná sůl 5-[4-[2-(N-»ethyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2, 4-dionu nebo její farmaceuticky přijatelný solvát, které jsou nehygroskopické nebo nepatrně hygroskopické.
2. Sodná sůl podle nároku 1 mající (i) infračervené spektrum v podstatě podle obr. 1, (i i) Rauanovo spektrum v podstatě podle obr. 2, (iii) obrazec rentgenové práškové difrakce (XRPD) v podstatě podle tabulky I nebo obr. 3, (iv) v pevném stavu spektrum ¹³C NMR v podstatě podle obr. 4, o

(v) teplotu tání v rozmezí 245 až 250 C.
3. Sodná sůl podle nároku i nebo 2 ve formě pevné dávky.
4. Sodná sůl podle nároku 1 až 3 ve formě mleté hmoty.
5. Farmaceutický prostředek obsahující sodnou sůl 5-[4[2 - ( N-methyl-N-(2-pyridyllamino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu označovanou jako Sodná Sůl nebo její farmaceuticky přijatelný solvát podle nároku 1,vyznačující se t i ffi, že obsahuje Sodnou Sůl v množství poskytujícím až 12 mg 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazoli din-2,4-dionu a farmaceuticky přijatelný nosič.
6. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že obsahuje Sodnou Sůl nebo je její farmaceuticky přijatelnou sůl v množství poskytujícím 1, 2, 4 8 nebo 12 mg 5-C4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxylbenzyl]thiazolidin-2,4-dionu.
7. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že obsahuje Sodnou Sůl nebo je její farmaceuticky přijatelný solvát v množství poskytujícím 2 mg • ·

5-[4-[2-( N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl3thiazolidin -2,4-dionu.
8. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že obsahuje Sodnou Sůl nebo je její farmaceuticky přijatelný solvát v množství poskytujícím 4 mg 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin -2,4-dionu.
9. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že poskytujícím 8 mg 5-[4-[2-(N-methyl-N-C2-pyr idyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu.
10. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sodnou sůl 5-[4-[2-(N-methyl-N-( 2-pyridyl)amino)ethoxylbenzyl]thiazolidin-2,4-dionu nebo jej i farmaceuticky přijatelný solvát v množství poskytujícím až 12 mg 5-C4- [ 2 - ( N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin2,4-dionu v kombinaci s alespoň jedním dalším antidiabetickým činidlem a popřípadě farmaceuticky přijatelný nosič.
11. Způsob ošetřování a nebo profylaxe diabetů mellitus, stavů souvisejících s diabetem mellitus a určitých jeho komplikací u lidí nebo jiných savců, vyznačující se tím, že se lidem nebo jiným savcům, kteří to potřebují, podává účinné netoxické množství sodné soli 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxylbenzyl3thiazolidin-2, 4-dionu nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu poskytujících až 12 mg 5-[4~[2-( N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxylbenzyl3 thiazolidin -2,4-dionu.
12. Způsob ošetřování a nebo profylaxe diabetů mellitus, stavů souvisejících s diabetem mellitus a určitých jeho komplikací u lidí nebo jiných savců, vyznačující se tím, še se lidem nebo jiným savcům, kteří to potřebuji, po20 dává účinné netoxické množství sodné soli 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy3benzyl3thiazolidin-2, 4-dionu nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu v kombinaci s alespoň jedním dalším antidiabetickým činidlem.
13. Sodná sůl 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy3benzyl3thiazolidin-2,4-dionu nebo její farmaceuticky přijatelný solvát pro použití jako terapeuticky účinné látky poskytující až 12 mg 5-[4-t2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy3benzyl 3thiazolidin-2,4-dionu.
14. Použití sodné soli 5-[4-C2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy3benzyl3thiazolidin-2,4-dionu nebo jejího solvátu k výrobě léčiv k ošetřování a/nebo k profylaxi diabetů mellitus, stavů souvisejících s diabetem mellitus a určitých jeho komplikací poskytujících až 12 mg 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyri dyl)amino)ethoxy3benzyl3 thiazolidin-2,4-di onu.