CZ20002204A3 - Hydrát soli 5-[4-[2-/N-methyl-(2-pyridyl)amino/ethoxy]-benzyl]thiazolidin-2,4-dionu s kyselinou maleinovou jako farmaceutický prostředek - Google Patents

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká nového farmaceutického prostředku, způsobu přípravy farmaceutického prostředku a použití farmaceutického prostředku v lékařství.

Dosavadní stav techniky

Mezinárodní patentová přihláška, publikační číslo WO 94/05659 zveřejňuje jisté thiazolidindionové deriváty, které mají hypoglykemický a hypolipidemický účinek, včetně soli 5-[4-[2-/N-methyl-(2-pyridyl)amino/ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu s kyselinou maleinovou (dále zde označovanou jako „sloučenina (I)).

Sloučenina (I) je zveřejněna výlučně jako bezvodá forma. Nyní bylo odhaleno, že sloučenina (I) existuje v nové formě, která je obzvláště vhodná k přípravě v šaržích a k zacházení s nimi. Může být připravena účinným, ekonomickým a opakovatelným způsobem, který se obzvláště hodí pro přípravu ve velkém měřítku.

Nová forma má také užitečné farmaceutické vlastností a obzvláště je určena jako užitečná k léčbě a/nebo profylaxi diabetů mellitus, stavů spojených s diabetem mellitus a jeho jistými komplikacemi.

Podstata vynálezu * · β ·

-2Předložený vynález tudíž poskytuje novou formu soli 5-[4-[2-/N-methyl-(2-pyridyl)amino/ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu s kyselinou maleinovou („hydrát), která je charakterizována tím, že hydrát:

(i) obsahuje vodu v rozmezí od 0,4 do 2,5 % hmotnostních a

(íí) poskytuje infračervené spektrum obsahující píky při 1749, 1703, 1645, 1623, 1365 a 736 cm'¹ a/nebo (iii) poskytuje rentgenový difrakční obrazec v prášku (XPRD) v podstatě takový, jak je uvedeno v tabulce I a/nebo (iv) poskytuje Ramanovo spektrum obsahující píky při 3106, 3069, 3002, 2961, 1750, 1718, 1684, 1385,

1335, 1229, 1078, 917, 428 a 349 cm'¹ a/nebo (v) poskytuje spektrum nukleární magnetické resonance v tuhém stavu obsahující chemické posuny v podstatě jak jsou uvedeny v tabulce II.

Hydrát vhodně obsahuje vodu v rozmezí od 0,5 do 2 % hmotnostních, jako je od 1,5 do 2,0 % hmotnostních nebo od 1,85 do 2,0 % hmotnostních, například 1,85, 1,86, 1,87 nebo 1,88 % hmotnostních. ^V

V jednom výhodném aspektu poskytuje hydrát infračervené spektrum v podstatě jak je uvedeno podle obr.

I.

-3 V jednom výhodném aspektu poskytuje hydrát vzor difrakce rentgenového záření v prášku v podstatě podle obr.

II.

V dalším výhodném aspektu poskytuje hydrát Ramanovo spektrum v podstatě jak je uvedeno podle obr. III.

V ještě dalším výhodném aspektu poskytuje hydrát spektrum nukleární magnetické resonance v tuhém stavu v podstatě podle obr. IV.

Předložený vynález zahrnuje hydrát isolovaný v čisté formě nebo když je smíchán s jinými materiály, například známou bezvodou formou sloučeniny I, výše zmíněnými reversibilně rehydratovatelnými formami nebo jiným materiálem.

V jednom aspektu tedy je poskytnut hydrát v isolované formě.

V dalším aspektu je poskytnut hydrát v čisté formě.

V ještě dalším aspektu je poskytnut hydrát v krystalické formě.

Vynález také poskytuje způsob přípravy hydrátu, charakterizovaný tím, že sůl 5-[4-[2-/N-methyl-(2-pyridyl)amino/ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu s kyselinou maleinovou se krystaluje z ethanolu, vhodně denaturovaného ethanolu, obsahujícího od 15 do 25 % objemových vody, například 17,5 % objemového.

Při uvedené krystalizaci hydrátu mohou být také použita jiná vodná rozpouštědla, například methanol, acetonitril nebo ethylacetát nebo jejich směsi. Přesné množství vody použité v každém alternativním rozpouštědle bude záviset na jednotlivém zvoleném rozpouštědle, například přibližně 3 % objemová v acetonitrilu nebo ethylacetatu. U methanolu se rovněž ukázalo, že poskytuje hydrát pokud se krystalizace provádí pod otevřenou atmosférou. Jako krystalizační rozpouštědlo může být rovněž použita voda.

Sloučenina I se připraví podle známých postupů, jako jsou postupy zveřejněné ve WO 94/05659. Poznatky WO 94/05659 jsou zde zahrnuty formou odkazu.

Pokud se zde používá, pojem „profylaxe stavů spojených s diabetem mellitus zahrnuje léčení stavů jako je resistence na inzulín, zhoršená glukózová tolerance, hyperinzulinémie a těhotenský diabetes.

Diabetes mellitus výhodně znamená diabetes mellitus typu II.

Stavy spojené s diabetem zahrnují hyperglykémii a resistenci na inzulín, zvláště získanou resistenci na inzulín a obezitu. Další stavy spojené s diabetem zahrnují hypertenzi, kardiovaskulární chorobu, zvláště aterosklerózu, jisté poruchy příjmu potravy, zvláště regulace chuti k jídlu a příjmu potravy u objektů trpících poruchami spojenými s nedostatečným příjmem potravy, jako je anorexia nervosa, a poruchami spojenými s přejídáním, jako je obezita a anorexia bulimia. Další stavy spojené s diabetem zahrnují polycystický ovariální syndrom a resistenci na inzulín navozenou steroidy.

-5Komplikace stavů spojených s diabetem mellitus zde obsažené zahrnují chorobu ledvin, zvláště chorobu ledvin spojenou s rozvojem diabetů typu II včetně diabetické nefropatie, glomerulonefritidy, glomerulární sklerózy, nefrotického syndromu, hypertenzní nefrosklerózy a renální choroby terminálního stavu.

Jak bylo zmíněno výše, má sloučenina podle tohoto vynálezu užitečné terapeutické vlastnosti. Předložený vynález tudíž zahrnuje hydrát pro použití jako aktivní terapeutickou látku.

Předložený vynález poskytuje obzvláště hydrát pro použití při léčbě a/nebo profylaxi diabetů mellitus, stavů spojených s diabetem mellitus a jistých jeho komplikacích.

Hydrát se může podávat sám o sobě nebo, výhodně, jako farmaceutický prostředek, který také obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič. Formulace hydrátu a jeho dávky jsou pro sloučeninu I obecně zveřejněny v mezinárodní patentové přihlášce, publikační číslo WO 94/05659.

Předložený vynález tudíž také poskytuje farmaceutický prostředek obsahující hydrát a jeho farmaceuticky přijatelný nosič.

Hydrát se obvykle podává ve formě dávkové jednotky .

Aktivní sloučenina může být podávána jakoukoli vhodnou cestou, ale obvykle orální nebo parenterální cestou.

Pro takové použití bude sloučenina obvykle využita ve formě farmaceutického prostředku ve spojení s farmaceutickým

-6nosičem, ředidlem a/nebo pomocnou látkou, ačkoliv přesná forma prostředku bude přirozeně záviset na způsobu podání.

Prostředky se připraví smísením a jsou vhodně upraveny pro orální, parenterální nebo topické podání, a jako takové mohou být ve formě tablet, kapslí, orálních kapalných prostředků, prášků, granulí, pokroutek, pastilek, rekonstitubilních prášků, injektabilních a infundibilních roztoků nebo suspenzí, čípků a transdermálních prostředků. Prostředky k orálnímu podání jsou výhodné, obzvláště tvarované orální prostředky, jelikož jsou pro obecné použití příhodněj ší.

Tablety a kapsle pro orální podání jsou obvykle předkládány v jednotkové dávce, přičemž obsahují obvyklé pomocné látky, jako jsou pojivá, plnidla, ředidla, tabletovací činidla, mazadla, desintegranty, barviva, ochucovadla a zvlhčovadla. Tablety mohou být potahovány podle postupů v oboru dobře známých.

Vhodná plnidla zahrnují celulózu, mannitol, laktózu a jiná podobná činidla. Vhodná desintegrancia zahrnují škrob, polyvinylpyrrolidon a deriváty škrobu, jako je natriumglykolat škrobu. Vhodná mazadla zahrnují například stearat hořečnatý. Vhodná farmaceuticky přijatelná zvlhčovadla zahrnují laurylsulfat sodný.

Tuhé orální prostředky mohou být připraveny obvyklými postupy míšení, plnění, tabletování nebo podobně. K distribuci aktivního činidla v prostředcích, které využívají velká množství plnidel se mohou využít opakované mísící procedury. Takové procedury jsou samozřejmě v oboru obvyklé.

• · * ·· » · · · · · · · * • * · · · · · · ·· ·

Orální kapalné prostředky mohou být ve formě například vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo elixírů, nebo mohou být předloženy jako suché produkty k rekonstituci před použitím vodou nebo jiným vhodným vehikulem. Takové kapalné prostředky mohou obsahovat obvyklá aditiva, jako jsou suspenzační činidla, například sorbitol, sirup, methylcelulóza, želatina, hydroxyethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, gel stearatu hlinitého nebo hydrogenované jedlé tuky, emulgátory, například lecithin, sorbitanmonooleat nebo arabskou gumu, nevodná vehikula (která mohou zahrnovat jedlé oleje), například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejové estery, jako estery glycerinu, propylenglykolu nebo ethylalkoholu, konzervancia, například methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoat nebo kyselinu sorbovou, a pokud je to žádoucí, obvyklá ochucovadla nebo barviva.

Pro parenterální podání se připraví kapalné formy dávkové jednotky obsahující sloučeninu podle předloženého vynálezu a sterilní vehikulum. Sloučenina může být v závislostí na vehikulu nebo koncentraci buď suspendována nebo rozpuštěna. Parenterální roztoky se obvykle připravují rozpouštěním aktivní sloučeniny ve vehikulu a před plněním do vhodné skleničky nebo ampule a uzavřením se sterilizují filtrací. Výhodně se ve vehikulu rozpustí také adjuvancia, jako jsou lokální anestetika, konzervancia a pufrovací činidla. K posílení stability může být prostředek po plnění do skleničky zmrazen a voda odstraněna ve vakuu.

Parenterální suspenze se připraví v podstatě stejným způsobem s tím rozdílem, že aktivní sloučenina se suspenduje ve vehikulu místo aby se rozpouštěla a sterilizuje se vystavením ethylenoxidu před suspendováním ve sterilním vehikulu. Výhodně je do prostředku zahrnuta • ·

-8• · povrchově aktivní látka nebo zvlhčovadlo, aby se napomohlo jednolité distribuci aktivní sloučeniny.

Navíc mohou takové prostředky obsahovat další aktivní činidla, jako jsou antihypertenziva a diuretika.

Jako obvyklá praxe budou prostředky obvykle doprovozeny psanými nebo tištěnými pokyny k použití v příslušné léčbě.

Jak je zde používáno, pojem „farmaceuticky přijatelný zahrnuje sloučeniny, prostředky a složky jak pro humánní, tak pro veterinární použití. Například pojem „farmaceuticky přijatelná sůl zahrnuje veterinárně přijatelnou sůl.

Předložený vynález dále poskytuje způsob léčby a/nebo profylaxe diabetů mellitus, stavů spojených s diabetes mellitus a jeho jistých komplikací u člověka nebo savce jiného, než je člověk, který zahrnuje podávání účinného, netoxického množství hydrátu člověku nebo savci jinému, než je člověk, který to potřebuje.

Příhodně může být aktivní složka podána jako farmaceutický prostředek zde výše definovaný, což tvoří obzvláštní aspekt předloženého vynálezu.

Při léčbě a/nebo profylaxi diabetů mellitus, stavů spojených s diabetes mellitus a jeho jistých komplikací může být hydrát užíván v dávkách, jaké jsou popsány výše.

Podobné dávkovači režimy jsou vhodné k léčbě a/nebo profylaxi savců jiných, než je člověk.

• * « · » · » ·» · · ·» » • v · · ··· · · » « • · · · · · ··· ·· * . Ο _ · ♦· ····♦·· · ⁷ ···»«· ···· · » · ·

V dalším aspektu poskytuje předložený vynález použití hydrátu k výrobě léčiva k léčbě a/nebo profylaxi diabetů mellitus, stavů spojených s diabetes mellitus a jeho jistých komplikací.

U výše míněných postupů léčby nejsou pro sloučeniny podle tohoto vynálezu označeny žádné nežádoucí toxikologické účinky.

Následující příklady vynález ilustrují, ale žádným způsobem je neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava hydrátu soli 5-[4-[2-/N-methyl-N-(2-pyridyl)amino/ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu s kyselinou maleinovou

Volná báze 5-[4-[2-/N-methyl-N-(2-pyridyl)amino/ethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (6,0 g) a sůl kyseliny maleinové (2,1 g, 1,05 molárních ekvivalentů) se zahřívá v methanolu (40 ml) na 55 °C a 30 minut se při této teplotě udržuje, během nichž se získá roztok. Roztok se zfiltruje, znovu zahřeje na 55 °C a poté se ochladí na 0 až 5 °C a 2 hodiny se míchá. Produkt se zfiltruje a suší 18 hodin při 52°C ve vakuu, a by se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví (6,7 g, 84 %). Obsah vody v produktu je 0,54 % hmotnostních.

Hydrát soli 5-[4-[2-/N-methyl-N-(2-pyridyl)amino/ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu s kyselinou maleinovou se připraví následujícími postupy:

- 10Příklad 2

5-[4-[2-/N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino/ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (1,5 g, 4,2 mmol) a kyselina maleinová (0,525 g, obsah 97,6 % podle rozboru, 4,4 mmol, 1,05 molárních ekvivalentů) se zahřívá v methanolu (15 ml), přičemž teplota se udržuje na 60 °C. Výsledný roztok se zfiltruje a poté ochladl na 0 °C magnetickým mícháním, v kterémžto bodě se vytvoří hustá suspenze. Produkt, maleat 5-[4-[2-/N-methyl-N-(2-pyridyl)amino/ethoxy]benzyl]thiazolidin-2, 4-dionu, se isoluje, promyje methanolem a vysuší ve vakuu při 52 °C (výtěžek 1,4 g, 70,5 %). Obsah vody v produktu je 2,0 %.

Příklad 3

Volná báze 5-[4-[2-/N-methyl-N-(2-pyridyl)amino/ethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (6,0 g) a sůl kyseliny maleinové (2,1 g, 1,05 molárních ekvivalentů) se zahřívá v acetonitrilu (60 ml) obsahujícím vodu (2 ml) na 55 °C a 30 minut se při této teplotě udržuje, během nichž se získá roztok. Roztok se zfiltruje, znovu zahřeje na 55 °C a poté se ochladí na 0 až 5 °C a 2 hodiny se míchá. Produkt se zfiltruje a suší 18 hodin při 52°C ve vakuu, aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví (5,7 g, 72 %). Obsah vody v produktu je 1,86 % hmotnostních.

Příklad 4

Anhydrát maleatové solí 5-[4-[2-/N-methyl-N-(2-pyridyl)amino/ethoxy]benzyl]thíazolidin-2,4-dionu (3,0 g) se ve vodě (200 ml) zahřívá na 80 °C, poté se horká zfiltruje a ochladí na 20 až 25 °C magnetickým mícháním. Produkt se zfiltruje, promyje denaturovaným alkoholem (20 • ·

-11- ····· · · ·<

ml) a vysuší při 50 °C, aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví (1,6 g, 53 %), obsah vody 1,87 %.

Příklad 5

Anhydrát maleatové soli 5-[4-[2-/N-methyl-N-(2-pyrídyl)amino/ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (2,0 g) se v ethylacetátu (100 ml) obsahujícím vodu (3 ml) zahřívá na 75 °C, poté se horká zfíltruje a ochladí na 20 až 25 °C magnetickým mícháním. Produkt se zfíltruje a vysuší při 50 °C, aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví (1,43 g, 72 %), obsah vody 1,88 %.

Příklad 6

Volná báze 5-[4-[2-/N-methyl-N-(2-pyridyl)amino/ethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (6,0 g) a kyselina maleinová (2,1 g, 1,05 molárních ekvivalentů) se zahřívá v denaturovaném ethanolu (60 ml) obsahujícím vodu (17,5 % objemových) na 60 °C a 30 minut se při této teplotě udržuje, během nichž se získá roztok. Roztok se zfíltruje, znovu zahřeje na 55 °C a poté se ochladí na 5 až 10 °C a 4 hodiny se míchá. Produkt se zfíltruje a suší 18 hodin při 52°C ve vakuu, aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví (5,05 g, 62 %). Obsah vody v produktu je 1,85 %.

Charakterizační údaje: Následující charakterizující údaje se získají pro hydrát z příkladu 2.

A Infračervené

Infračervené absorpční spektrum disperze nové formy sloučeniny v minerálním oleji se získají za použití

-124 · · · • · • · spektrometru Nicolet 710 FT-IR při rozlišení při 2 cm'¹.

Data se digitalizují při intervalech 1 cm*¹. Získané spektrum je ukázáno na obr. I.

3428,	3139,	3054,	1749,	1703,
1510,	1411,	1365,	1333,	1318,
1187,	1178,	1166,	1143,	1109,

979, 972, 956, 929, 924, 917, 764, 736, 718, 656, 604, 598,

Polohy plků jsou:

1645,	1623, 1584, 1566,	1539
1302,	1275	, 1264, 1247,	1238
1098,	1078	, 1060, 1039,	1006
896,	885,	864, 843, 810,	775
587,	562 a	542 cm*1.

Rentgenová difrakce v prášku (XRPD)

Rentgenový difrakční obrazec v prášku nové formy je ukázán na obr. II a souhrn úhlů rentgenové difrakce v prášku a vypočítané charakteristiky rozmístění mřížky nové formy jsou uvedeny v tabulce I.

K vytvoření spektra za použití následujících podmínek pro jeho získání se použije difraktometr rentgenového záření v prášku PW1710 (zdroj rentgenového záření: měď).

Trubicová anoda: Cu

Napětí generátoru: 40 kV

Proud generátoru: 30 mA

Výchozí úhel: 3,5 °2θ

Koncový úhel: 35,0 °2θ

Velikost kroku: 0,02

Čas na krok: 4,550 s

Tabulka I

-13Úhly difrakce rentgenového záření v prášku a vypočítané charakteristiky rozmístění mřížky nové formy

Difrakční úhel (°2θ)	Rozmístění mřížky (Angstromy)
10,9	8,13
14,5	6, 09
15,9	5,56
16,7	5,30
18,4	4,82
19,7	4,50
20,7	4,29
21, 9	4,06
22,3	3, 98
23, 9	3,72
24,7	3, 61
25, 3	3, 52
25,9	3,44
27,4	3,25
28,2	3,16
29, 7	3,01
30,4	2, 94
33,1	2,70

C Raman

Ramanovo spektrum hydrátu se zaznamená za použití spektrometru Perkin-Elmer 2000 RFT-Raman při rozlišení 4 cm' ¹ ze vzorku, který se drží ve skleněné nádobě, spektrum je ukázáno na obr. III. Data se digitalizují při intervalech 1 ♦ » ·

- 14cm¹. Excitace se dosáhne za použití laseru Nd:YAG (1064 nm)

s výkonem 500 mW.	Polohy	plků	j sou	následující:	3106,	3069,
3042, 3002, 2961,	2939,	2914,	2872	, 1750, 1718,	1684,	1645,
1612, 1586, 1546,	1468,	1445,	1434	, 1410, 1385,	1364,	1335,
1304, 1277, 1263,	1246,	1229,	1208	, 1192, 1181,	1150,	1121,
1100, 1078, 1039,	1000,	980,	953,	917, 896, 883,	. 864,	843,
827, 805, 777, 742	, 724,	657,	637,	607, 561, 540	, 525,	497,
467, 452, 428, 400	, 349,	317	a 297	__-i cm .

D NMR

Níže na obr. IV je ukázáno ¹³C-CP-MAS NMR spektrum hydrátu při 90,55 MHz. Chemické posuny jsou uvedeny v tabulce II. Data se zaznamenají při teplotě místnosti a frekvenci otáčení 10 kHz s minimální předchozím rozemletím vzorku, za použití spektrometru Bruker AMX360WB, s křížovou polarizací 1,6 ms a opakovacím časem 15 s. Chemické posuny se vztáhnou na signál karboxylatu glycinového testovacího vzorku při 176,4 ppm ve vztahu k tetramethylsilanu a jsou považovány za přesné v rozmezí +/- 0,5 ppm. Píky se nepřiřazuj í.

Tabulka II ¹³C chemické posuny hydrátu Chemický posun (ppm)

35, 7	112,9 (2 resonance)	136, 8	173,6
37,9	119, 7	143,0	176, 6
50, 3	129, 1	153,2
57,0	133,2	157,4
65, 6	134,0	168,6
109,3	136, 1	171,7

y\J Χ>ΌΌ ~ 2 λ o ty

Claims (15)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Hydrát soli 5-[4-[2-/N-methyl-(2-pyridyl)amino/ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu s kyselinou maleinovou, vyznačující se tím, že:

   (i) obsahuje vodu v rozmezí od 0,4 do 2,5 % hmotnostních a (ii) poskytuje infračervené spektrum obsahující píky při 1749, 1703, 1645, 1623, 1365 a 736 cm'¹ a/nebo (iii) poskytuje rentgenový difrakčni obrazec v prášku (XPRD) v podstatě takový, jak je uvedeno v tabulce I a/nebo (iv) poskytuje Ramanovo spektrum obsahující píky při 3106, 3069, 3002, 2961, 1750, 1718, 1684, 1385, 1335, 1229, 1078, 917, 428 a 349 cm'¹ a/nebo (iv) poskytuje spektrum nukleární magnetické resonance v tuhém stavu obsahující chemické posuny v podstatě jak jsou uvedeny v tabulce II.
2. 2. Hydrát podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje vodu v rozmezí od 1,5 do 2,0 % hmotnostních.
3. 3. Hydrát podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že poskytuje infračervené spektrum v podstatě podle obr. I.
4. 4. Hydrát podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že poskytuje vzor difrakce rentgenového záření v prášku (XPRD) v podstatě jak je uveden v souladu s obr. II.
5. 5. Hydrát podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že poskytuje Ramanovo spektrum jak je v podstatě uvedeno na obr. III.
6. 6. Hydrát podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že poskytuje spektrum nukleární magnetické resonance v tuhém stavu v podstatě v souladu s obr. IV.
7. 7. Hydrát podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že je v isolované formě.
8. 8. Hydrát podle některého z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že je v čisté formě.
9. 9. Hydrát podle některého z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že je v krystalické formě.
10. 10. Sloučenina ve formě rehydratabilní formy hydrátu podle některého z nároků 1 až 9.
11. 11. Způsob přípravy hydrátu podle nároku 1, vyznačující se tím, že sůl 5-[4-[2-/N-methyl-(2-pyridyl)amino/ethoxy]benzyl]thiazolidín-2,4-dionu s kyselinou maleinovou se krystalizuje z ethanolu obsahujícího 15 až 25 % objemových vody.
12. 12. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné, netoxické množství hydrátu podle nároku 1 a jeho farmaceuticky přijatelný nosič.
13. 13. Hydrát podle nároku 1, pro použití jako aktivní terapeutická látka.

    - 1714. Hydrát podle nároku 1, pro použití při léčbě a/nebo profylaxi diabetů mellitus, stavů spojených s diabetem mellitus a jeho jistých komplikací.
14. 15. Použití hydrátu k výrobě léčiva pro léčbu a/nebo profylaxi diabetů mellitus, stavů spojených s diabetem mellitus a jeho jistých komplikací.
15. 16. Způsob léčby a/nebo profylaxe diabetů mellitus, stavů spojených s diabetem mellitus a jeho jistých komplikací u člověka nebo savce jiného, než je člověk, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného, netoxického množství hydrátu člověku nebo savci jinému, než je člověk, který to potřebuje.