CZ20002206A3 - Substituovaný derivát thiazolidindionu, způsob jeho přípravy a jeho farmaceutické použití - Google Patents
Substituovaný derivát thiazolidindionu, způsob jeho přípravy a jeho farmaceutické použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20002206A3 CZ20002206A3 CZ20002206A CZ20002206A CZ20002206A3 CZ 20002206 A3 CZ20002206 A3 CZ 20002206A3 CZ 20002206 A CZ20002206 A CZ 20002206A CZ 20002206 A CZ20002206 A CZ 20002206A CZ 20002206 A3 CZ20002206 A3 CZ 20002206A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydrate
- provides
- diabetes mellitus
- substantially identical
- water
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Substituovaný derivát thiazolidindionu, způsob jeho přípravy a jeho farmaceutické použití
Oblast techniky
Tento vynález se týká nového farmaceutického prostředku, způsobu přípravy tohoto farmaceutického prostředku a jeho použití v medicíně.
Dosavadní stav techniky
Mezinárodní patentová přihláška, č. WO 94/05659 popisuje určité deriváty thiazolidindionu, které mají hypoglykemické a hypolipidemické účinky, včetně soli kyseliny maleinové a 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl) amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (zde dále uváděné jako sloučenina I).
Sloučenina I je popsána pouze ve své bezvodé formě. Nyní bylo nalezeno, že sloučenina I existuje v nové hydratované formě, která je obzvláště výhodná pro přípravu a manipulaci ve velkých objemech. Tato forma může být připravena účinným, ekonomickým a reproducibilnim způsobem zvláště vhodným pro přípravu ve větším množství.
Nový hydrát má rovněž vhodné farmaceutické vlastnosti, a je zejména indikován pro léčení a/nebo profylaxi diabetes mellitus, stavů souvisejicích s diabetes mellitus a jejich určitých komplikací.
Následně přítomný vynález poskytuje hydrát soli • · • · kyseliny maleinové a 5—[4—[2—(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu („hydrát), vyznačující se tím, že:
(i) obsahuje vodu v množství 0,3 až 0,6 molárních ekvivalentů; a (ii) poskytuje infračervené spektrum obsahující píky při vlnových charakteristikách 1757, 1331, 1290, 1211 a
67 cm-1; a/nebo (iii) poskytuje Ramanovo spektrum obsahující píky při vlnových charakteristikách 1758, 1610, 1394, 1316 a 128 9 cm-1; a/nebo (iv) poskytuje NMR spektrum pevného stavu obsahující chemické posuny, které jsou v podstatě všechny uvedeny v tabulce I; a/nebo (v) poskytuje rentgenový difrakční obrazec prášku (XRPD) v podstatě shodný se obrazcem ilustrovaným na obrázku 4.
Obsah vody v hydrátu je vhodně v rozmezí 0,3 až 0,5 molárních ekvivalentů, například 0,4 molárních ekvivalentů.
V jednom výhodném aspektu má hydrát infračervené spektrum v podstatě shodné se spektrem ilustrovaným na obrázku 1.
V jednom výhodném aspektu má hydrát Ramanovo spektrum v podstatě shodné se spektrem ilustrovaným na obrázku 2.
V jednom výhodném aspektu má hydrát NMR spektrum pevného stavu v podstatě shodné se spektrem ilustrovaným na obrázku 3.
Hydrát se může vyskytovat v určitých dehydratovaných formách, které reversibilně konvertují na původní hydrát při kontaktu s vodou, buď ve formě kapaliny nebo páry. Přítomný vynález zahrnuje všechny reversibilně rehydratovatelné formy hydrátu.
Přítomný vynález zahrnuje hydrát izolovaný v čisté formě nebo smísený s jinými látkami, například se známou bezvodou formou sloučeniny 1, s výše uvedenými reveribilně rehydratovatelnými formami nebo jinými látkami.
Proto jeden aspekt přítomného vynálezu poskytuje hydrát v izolované formě.
V dalším aspektu přítomného vynálezu je poskytnut hydrát v čisté formě.
V dalším aspektu přítomného vynálezu je poskytnut hydrát v krystalické formě.
Přítomný vynález dále poskytuje způsob přípravy hydrátu, který se vyznačuje tím, že sůl kyseliny maleinové a 5—[4 —[2— (N-methyl-N- (2-pyridyl) amino) -ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu krystalizuje z vodného ethanolu, pohodlně z vodného denaturovaného ethanolu.
Vodný ethanól obsahuje vhodně 2 až 15 % objemových vody, například 5 až 15 % objemových vody, vhodně 7 až 12 % objemových vody, s výhodou 10 až 12 % objemových vody, • ·
například 10 % objemových vody.
Pro přípravu hydrátu lze rovněž použít jiná vodná rozpouštědla, například izopropanol, acetonitril, tetrahydrofuran, methyl-ethylketon, aethylacetat nebo kyselinu octovou, nebo jejich směsi. Přesné množství vody použité pro každé z alternativních rozpouštědel bude záviset na zvoleném konkrétním rozpouštědle, ale obvykle bude v rozmezí 2 až 15 % objemových vody, například 3 % objemová. Pro určitá rozpouštědla, například ethylacetát, platí, že hydrát může vznikat již při množstvích vody tak malých, jako například 1 % objemovém (čímž patří do vhodného rozmezí 1 až 15 % objemových vody v konkrétním rozpouštědle). Hydrát může být alternativně připraven krystalizací z vody obsahující malé množství (například 2 až 5 % objemových vody) organické kyseliny, například kyseliny octové.
Krystalizace a rekrystalizace se obecně provede při teplotě nižší a rovné teplotě místnosti, například v rozmezí 0 až 30 °C, například při teplotě 25 °C, alternativně může být krystalizace iniciována při teplotě zvýšené, například při teplotě v rozmezí 30 až 60 °C, například při 50 °C, a potom dokončena při snižování teploty rozpouštědla na teplotu místnosti, například do rozmezí teplot 0 až 30 °C, například 20 °C.
Krystalizace může být iniciována naočkováním krystalů hydrátu, ale toto není nezbytné.
Sloučenina 1 se připraví známými způsoby, například těmi, které jsou popsány ve WO 94/05659. Odhalení patentu
WO 94/05659 jsou v tomto spisu zahrnuta do odkazů.
Zde používaný termín „profylaxe stavů souvisejících s diabetes mellitus zahrnuje terapii stavů, jako je inzulínová resistence, snížená glukózová tolerance, hyperinzulinemie a gestační diabetes.
Diabetes mellitus s výhodou znamená diabetes mellitus II. typu.
Stavy spojené s diabetem zahrnují hyperglykemii a inzulínovou resistenci, obzvláště získanou inzulínovou resistenci a obezitu. Další stavy spojené s diabetem zahrnují hypertensi, kardiovaskulární onemocnění, obzvláště aterosklerozu, určité poruchy příjmu potravy, zejména regulace chuti k jídlu a příjmu potravy u jedinců trpícími poruchami spojenými s nedostatečným příjmem potravy, jako je anorexia nervosa, a poruchami spojenými s přejídáním, jako je obezita a anorexia bulimia. Další stavy spojené s diabetem zahrnují syndrom polycystických ovárií a steroidy indukovanou inzulínovou resistenci.
Komplikace stavů spojených s diabetes mellitus, které jsou v rámci přítomného vynálezu, zahrnují renální onemocnění, zejména renální onemocnění spojené s rozvojem diabetů II. typu včetně diabetické nefropathie, glomerulonefritidy, glomerulární sklerosy, nefrotického syndromu, hypertensní nefrosklerosy a terminálního renálního onemocnění.
Zde používaný termín „vodný s odkazem na určité rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel znamená rozpouštědlo • · • · obsahující dostatečné množství vody pro vznik hydrátu obsahujícího například 0,3 až 0,6 molárních ekvivalentů vody.
Jak bylo zmíněno výše, sloučenina podle přítomného vynálezu má výhodné terapeutické vlastnosti. Přítomný vynález následně popisuje hydrát pro použití jako účinné terapeutické látky.
Konkrétněji poskytuje přítomný vynález hydrát pro použití v léčbě a/nebo profylaxi diabetes mellitus, stavů spojených s diabetes mellitus a jejich určitých komplikací.
Hydrát může být podán jako takový, nebo výhodněji však jako farmaceutický prostředek, který dále obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič. Formulace hydrátu a jeho dávkování jsou obecně shodné s údaji popsanými pro sloučeninu I, které jsou uvedeny v mezinárodní patentové přihlášce s publikačním č. WO 94/05659.
Následně poskytuje přítomný vynález farmaceutický prostředek obsahující hydrát a jeho farmaceuticky přijatelný nosič.
Hydrát se obvykle podává ve formě jednotkové dávky.
Účinná sloučenina může být podána jakoukoliv vhodnou cestou, obvykle perorálně nebo parenterálně. Pro tento způsob použití bude sloučenina obvykle předložena jako farmaceutický prostředek společně s farmaceutickým nosičem, ředidlem a/nebo excipientem, i když přesná forma prostředku bude samozřejmě záviset na způsobu podání.
• · · • · ·
Prostředky připravené smísením a jsou vhodně adaptovány pro perorální, parenterální nebo lokální podání, mohou být jako takové ve formě tablet, kapslí, perorálních kapalných přípravků, prášků, granulí, tobolek, pastilek, rekonstituovatelných prášků, roztoků nebo suspenzí pro injekce a infuze, čípků a transdermálních prostředků. Prostředky pro perorální podání jsou výhodné, obzvláště tvarované perorální prostředky, protože jsou pro běžné použití nejpohodlnější.
Tablety a kapsle pro perorální podání jsou obvykle prezentovány ve formě jednotkové dávky a obsahují běžné excipienty, jako jsou pojidla, plnidla, ředidla, tabletující přípravky, lubrikační přípravky, přípravky podporující rozkládání, barvidla, ochucovadla a zvlhčující přípravky. Tablety mohou být povlečeny způsoby v oboru dobře známými.
Vhodná plnidla zahrnují celulózu, mannitol, laktózu a jiné podobné přípravky. Vhodné přípravky podporující rozkládání zahrnují škrob, polyvinylpyrrolidon a deriváty škrobu jako natrium-glykolat škrobu. Vhodné lubrikační přípravky zahrnují například stearat hořečnatý. Vhodné farmaceuticky přijatelné zvlhčující přípravky zahrnují natrium-laurylsulfat.
Pevné prostředky pro perorální podání mohou být připraveny běžnými způsoby mixování, plnění, tabletování a podobně. Postupy s opakovaným mixováním lze použít pro distribuci účinné látky v těch prostředcích, které obsahují velká množství plnidel. Takovéto postupy jsou samozřejmě v oboru běžné.
Kapalné prostředky pro perorální podání mohou být ve formě například vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo elixírů, nebo mohou být prezentovány jako suchý produkt pro rekonstituci s vodou nebo jiným vhodným vehikulem před použitím. Takovéto kapalné prostředky mohou obsahovat běžné přídatné přípravky, jako jsou suspendující přípravky, například sorbitol, sirup, methylcelulóza, želatina, hydroxyethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, gel stearatu hlinitého nebo hydrogenované jedlé tuky; emulgační přípravky jako lecithin, monooleatsorbitan nebo arabská guma; nevodná vehikula (která mohou obsahovat jedlé oleje), například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejové estery, jako jsou estery glycerinu, propylenglykolu nebo ethylalkoholu; konzervační přípravky, například methylnebo propyl-para-hydroxybenzoat, nebo kyselinu sorbovou; a pokud je to nutné, běžné ochucovací a barvicí přípravky.
Pro parenterální podání se připraví formy jednotkové dávky, které obsahují sloučeninu podle přítomného vynálezua sterilní vehikulum. Sloučenina může být, v závislosti na vehikulu a koncentraci, buď suspendována nebo rozpuštěna. Parenterální roztoky se obvykle připraví rozpuštěním účinné sloučeniny ve vehikulu a sterilizují se filtrací před tím, než se naplní do vhodné láhve nebo ampule, a následným uzavřením.
Výhodně se ve vehikulu rozpustí také přídatné přípravky, jako jsou lokální anestetikum, konzervační a pufrovací přípravky. Pro zlepšení stability může být • · • * • · · « · · · • · · · • · • · · • · · · · · · · prostředek po na plnění do láhve zmrazen a voda odstraněna ve vakuu.
Parenterální suspenze se připraví v podstatě stejným způsobem s tou výjimkou, že se účinná sloučenina ve vehikulu suspenduje namísto rozpouštění, a sterilizuje se expozicí ethylenoxidu před suspendováním ve sterilním vehikulu. Výhodně se do prostředku přidá surfaktant nebo zvlhčovači přípravek, pro usnadnění rovnoměrné distribuce účinné sloučeniny.
Tyto prostředky mohou navíc obsahovat další účinné přípravky, například antihypertensivní přípravky a diuretika.
Jak je v praxi běžné, budou prostředky obvykle vybaveny psaným nebo vytištěným návodem k použití pro zamýšlenou medicínskou terapii.
Zde používaný termín „farmaceuticky přijatelný se vztahuje na sloučeniny, prostředky a složky jak pro humánní, tak pro veterinární použití, například termín „farmaceuticky přijatelná sůl zahrnuje veterinárně přijatelnou sůl.
Přítomný vynález dále poskytuje způsob léčby a/nebo profylaxe diabetes mellitus, stavů souvisejících s diabetes mellitus a jejich určitých komplikací u člověka nebo nehumánního savce, a tento způsob zahrnuje podání účinného netoxického množství popisovaného hydrátu člověku nebo zvířeti, kteří to potřebují.
I • ·
Pohodlně může být účinná složka podána jako farmaceutický prostředek zde dříve popsaný, a tento prostředek je konkrétním předmětem (aspektem) přítomného vynálezu.
V léčbě a/nebo profylaxi diabetes mellitus, stavů souvisejících s diabetes mellitus a jejich určitých komplikací, může být hydrát podáván v dávkách například < popsaných výše.
Podobné dávkové režimy jsou.vhodné pro léčbu a/nebo profylaxi u (nehumánních) savců.
V dalším aspektu poskytuje přítomný vynález použití hydrátu pro výrobu léčiva pro léčbu a/nebo profylaxi diabetes mellitus, stavů souvisejících s diabetes mellitus a jejich určitých komplikací.
Pro výše popsané způsoby léčby nebyly pozorovány žádné toxikologické účinky sloučenin podle přítomného vynálezu.
Následující příklady ilustrují přítomný vynález, avšak v žádném směru jej nevymezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava hydrát soli kyseliny maleinové a 5—[4 — [2 —(N-methylN-(2-pyridyl)amino)-ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu
6,0 g volné báze 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino) ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu a 2,1 g kyseliny maleinové se zahřívá na teplotu 60 °C v 60 ml denaturovaného ethanolu obsahujícím 6,1 ml přídatné vody (tedy celkové množství podílu vody je přibližně 10 % objem./objem.), a míchá se při této teplotě po dobu 30 minut, během kterých vznikne roztok. Roztok se přefiltruje, opětovně se zahřeje na teplotu 55 °C, potom se ochladí na teplotu 20 až 25 °C a míchá se po dobu 18 hodin. Produkt se přefiltruje a vysuší při teplotě 50 °C ve vakuu, čímž se dostane 4,62 g 58% sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Charakterizující údaje: pro hydrát se získají následující charakterizující údaje.
A) Obsah vody
Tento údaj se stanoví jako 1,55 % hmot./hmot. (odpovídá 0,41 molárních ekvivalentů) při použití KarlFischerova přístroje.
B) Infračervená spektra
Spektrum absorpce infračerveného světla disperze hydrátu v minerálním oleji se stanoví použitím Nicolet 710 FT-IR spektrometru při rezoluci (rozlišení) ve 2 cm-2. Údaje se zaznamenávají v intervalech po 1 cm1. Zjištěné spektrum je znázorněno na obrázku 1. Polohy píku jsou následující:
• · • ·
12 | • · · • • | • · • · • · · • · | • « • · • · · • · | |||||
• · · · | • · · | • · | ||||||
3574, | 3458, 3377, | 3129, | 2776, | 1757, | 1743 | , 1708, | 1691, | 1640 |
1620, | 1585, 1542, | 1512, | 1414, | 1350, | 1331 | , 1306, | 1290, | 1249 |
1238, | 1211, 1183, | 1163, | 1143, | 1107, | 1078 | , 1063, | 1031, | 1002 |
974, | 927, 902, 865 | , 836, | 830, | 817, | 809, | 767, 717 | , 663 , | 616 |
585, 558, 520 a 508 cm1.
C) Ramanova spektra
Ramanovo spektrum hydrátu se zaznamenává přes skleněné nádoby za použití Perkin Elmer 2000R spektrometru při rozlišení ve 4 cm'1 a zjištěná spektra jsou znázorněna na obrázku 2. (1800 až 200 cm'1) . Excitace se dosáhne použitím Nd:YAG laseru (1064 nm) s výdejem energie (příkonem) 500 mW. Údaje se zaznamenávají v intervalech po
1 cm | 1. Polohy píků jsou | následuj ící | : 1758, 1743, 1703, | |
1610, | 1586, 1544, 1468, | 1435, | 1394, | 1330, 1316, 1289, 1265, |
1238, | 1206, 1185, 1148, | 1095, | 1032, | 1003, 976, 923, 903, |
843, | 825, 780, 741, 722, | 664, | 637, | 606, 526, 471, 403, 331 |
a 2 93 cm 1.
D) NMR 13C CP-MAS při frekvenci 90,55 MHz NMR spektrum hydrátu je znázorněno dále na obrázku 21. Chemické posuny jsou uvedeny v tabulce I. Údaje se zaznamenávají při teplotě místnosti a při frekvenci spinu 10 kHz, bez předchozího rozdrcení vzorku; na Brukerově AMX360WB spektrometru s příčnou polarizací 1,6 ms a frekvencí (intervalem) opakování po 20 s. Chemické posuny se vztáhnou na rezonanci pevného adamantanu ve vysokoenergetickém poli (38,4 ppm vzhledem k tetramethylsilanu) a hodnotí se • · • · s přesností ±0,5 ppm. Píky nejsou přiřazeny.
Tabulka I.
Chemické posuny 13C hydrátu
Chemický posun (ppm) | ||||
32, 4 | 59,3 | 117,6 | 152,8 | 177,5 |
38,8 | 65,6 | 119,8 | 154,9 | 179,2 |
42, 1 | 67,0 | 133,1 | 159,4 | |
42, 9 | 68,4 | 135,2 | 160,2 | |
43, 8 | 111, 5 | 138,5 | 168,1 | |
53, 0 | 113, 8 | 139,9 | 171,3 | |
54,7 | 115,3 | 148,5 | 174,4 | |
57,2 | 116, 4 | 149,0 | 175,0 |
E) Rentgenové difrakční obrazce prášku (XRPD)
XRPD obrazec hydrátu je znázorněn níže na obrázku 4 a souhrn XRPD úhlů a vypočítaná mezirovinná vzdálenost (krystalové mřížky) hydrátu je uvedena v tabulce II.
Pro generaci spektra se použije PW1710 rentgenový difraktometr (Cu rentgenový zdroj) za následujících podmínek:
Anoda rentgenky: Napětí generátoru Proud generátoru:
Cu
0 kV mA • ·
Počáteční úhel: 3,5 °20
Konečný úhel: 35,0 °2Θ
Velikost kroku: 0,020
Trvání jednoho kroku: 4,550 s
Tabulka II.
Rentgenové difrakční úhly prášku a vypočítané plošné prostorové charakteristiky hydrátu
Difrakční úhel | Mezirovinná vzdálenost |
(°2θ) | (krystalové mřížky) (nm) |
7,5 | 1,174 |
CO <37 | 0,904 |
15,2 | 0,581 |
17,2 | 0,515 |
17, 9 | 0,495 |
19, 3 | 0,460 |
20,4 | 0,435 |
20,7 | 0,429 |
22,3 | 0,398 |
24,8 | 0,359 |
25, 6 | 0,347 |
26, 6 | 0,335 |
27,1 | 0,329 |
28,1 | 0,317 |
29, 3 | 0,305 |
30,2 | 0,296 |
31, 6 | 0,283 |
• · • · • «
Příklad 2
3,0 g anhydratu maleatové soli a 5-[4-[2-(N-methyl-N(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu se míchá a zahřeje na teplotu 55 až 60 °C ve 30 ml acetonitrilu obsahujícího 1 ml vody, až se docílí úplného rozpuštění. Výsledný roztok se míchá, ochladí se na teplotu 20 až 25 °C a produkt se přefiltruje, promyje 5 ml acetonitrilu a vysuší se při teplotě 50 °C ve vakuu, aby se dostalo 1,8 g 60% sloučeniny pojmenované v nadpisu. Obsah vody produktu je 1,77 %.
Příklad 3
Zopakuje se postup z příkladu 2 s použitím 15 ml tetrahydrofuranu obsahujícího 0,5 ml vody jako rozpouštědla. Výtěžek je 1,8 g 60% produktu, obsah vody je 1,60 %.
Příklad 4
Zopakuje se postup z příkladu 2 s použitím 30 ml ethyl-methylketonu obsahujícího 1 ml vody jako rozpouštědla. Výtěžek je 2,05 g 68% produktu, obsah vody je 1,58 %.
Příklad 5
Zopakuje se postup z příkladu 2 s použitím 2,0 g maleatové soli, zahřívá se na teplotu 65 °C ve 150 ml ethylacetátu obsahujícího 1,5 ml vody, jako rozpouštědla. Výtěžek je 1,34 g 67% produktu, obsah vody je 1,61 %.
Příklad 6
Zopakuje se postup z příkladu 2, zahřívá se na teplotu 65 až 70 °C ve 33 ml izopropanolu obsahujícího 1 ml vody jako rozpouštědla. Výtěžek je 2,4 g 80% produktu, obsah vody je 1,58 %.
Příklad 7
Zopakuje se postup z příkladu 2, s použitím směsi 20 ml vody a 1,0 g kyseliny octové jako rozpouštědla. Výtěžek je 0,76 g 38% produktu, obsah vody je 1,78 %.
Claims (16)
- PATETOVÉ NÁROKY1. Hydrát soli kyseliny maleinové a 5—[4—[2—(Nmethyl-N-(2-pyridyl)amino)-ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4dionu charakterizovaný tím:(i) obsahuje vodu v množství 0,3 až 0,6 molárních ekvivalentů; a (ii) poskytuje infračervené spektrum obsahující píky při vlnových charakteristikách 1757, 1331, 1290, 1211 a7 67 cm'1; a/nebo (iii) poskytuje Ramanovo spektrum obsahující píky při vlnových charakteristikách 1758, 1610, 1394, 1316 a 1289 cm-1; a/nebo (iv) poskytuje NMR spektrum pevného stavu obsahující chemické posuny, které jsou v podstatě všechny uvedeny v tabulce I; a/nebo (v) poskytuje rentgenový difrakční obrazec prášku (XRPD) v podstatě shodný se obrazcem ilustrovaným na obrázku 4.
- 2. Hydrát podle nároku 1, kde obsah vody je v rozmezí 0,3 až 0,5 molárních ekvivalentů.
- 3. Hydrát podle nároku 1 nebo 2, který poskytuje infračervené spektrum v podstatě shodné se spektrem ilustrovaným na obrázku 1.
- 4. Hydrát podle jakéhokoliv z nároků 1 až 3, který poskytuje Ramanovo spektrum v podstatě shodné se spektrem ilustrovaným na obrázku 2.• · • · · » • · · · • · · · • · · · • · · · • · · ·
- 5. Hydrát podle jakéhokoliv z nároků 1 až 4, který poskytuje v pevném stavu NMR spektrum v podstatě shodné se spektrem ilustrovaným na obrázku 3.
- 6. Hydrát podle jakéhokoliv z nároků 1 až 5, který poskytuje rentgenový difrakční obrazec prášku (XRPD) v podstatě shodný se obrazcem ilustrovaným na obrázku 4.
- 7. Hydrát podle jakéhokoliv z nároků 1 až 6 v izolované formě.. Hydrát podle jakéhokoliv z nároků 1 až 7 v čisté formě.
- 9. Hydrát podle jakéhokoliv z nároků 1 až 8 v krystalické formě.
- 10. Sloučenina jako rehydratovatelná podle jakéhokoliv z nároků 1 až 9.forma hydrátu
- 11. Způsob přípravy hydrátu podle nároku 1, vyznačující se tím, že sůl kyseliny maleinové a 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino) ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu krystalizuje z vodného ethanolu.
- 12. Způsob podle nároku 11, vyznačuj i cí se t i m, že vodný ethanol obsahuje 2 až 15 % objemových vody.
- 13. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje účinné, netoxické množství hydrátu podle nároku 1 a jeho farmaceuticky přijatelný nosič.
- 14. Hydrát podle nároku 1, pro použití jako účinná terapeutická látka.
- 15. Hydrát podle nároku 1, pro použití v léčbě a/nebo profylaxi diabetes mellitus, stavů souvisejících s diabetes mellitus a jejich určitých komplikací.
- 16. Použití hydrátu pro výrobu léčiva pro léčbu a/nebo profylaxi diabetes mellitus, stavů souvisejících s diabetes mellitus a jejich určitých komplikací.
- 17. Způsob léčby a/nebo profylaxe diabetes mellitus, stavů souvisejících s diabetes mellitus a jejich určitých komplikací u člověka nebo nehumánního savce, vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného netoxického množství hydrátu člověku nebo zvířeti, kteří to potřebují.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9726563.1A GB9726563D0 (en) | 1997-12-16 | 1997-12-16 | Novel pharmaceutical |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20002206A3 true CZ20002206A3 (cs) | 2000-12-13 |
CZ300081B6 CZ300081B6 (cs) | 2009-01-28 |
Family
ID=10823691
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20002206A CZ300081B6 (cs) | 1997-12-16 | 1998-12-14 | Hydrát soli 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu s kyselinou maleinovou, zpusob jeho prípravy, farmaceutický prostredek s jeho obsahem a jeho použití |
Country Status (37)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US20020133016A1 (cs) |
EP (1) | EP1042321A1 (cs) |
JP (1) | JP2002508371A (cs) |
KR (1) | KR100549141B1 (cs) |
CN (3) | CN101318957A (cs) |
AP (1) | AP1363A (cs) |
AR (2) | AR017211A1 (cs) |
AU (2) | AU2272299A (cs) |
BG (1) | BG64850B1 (cs) |
BR (1) | BR9813598A (cs) |
CA (1) | CA2314967A1 (cs) |
CO (1) | CO4990943A1 (cs) |
CZ (1) | CZ300081B6 (cs) |
DZ (1) | DZ2679A1 (cs) |
EA (1) | EA002833B1 (cs) |
EG (1) | EG22250A (cs) |
GB (1) | GB9726563D0 (cs) |
HR (1) | HRP20000404A2 (cs) |
HU (1) | HUP0102292A3 (cs) |
ID (1) | ID24714A (cs) |
IL (2) | IL160847A0 (cs) |
MA (1) | MA26581A1 (cs) |
MY (1) | MY128573A (cs) |
NO (1) | NO317255B1 (cs) |
NZ (1) | NZ504703A (cs) |
OA (1) | OA11900A (cs) |
PE (1) | PE20000125A1 (cs) |
PL (1) | PL341213A1 (cs) |
RS (1) | RS50080B (cs) |
SA (1) | SA99200200B1 (cs) |
SK (1) | SK286422B6 (cs) |
TR (2) | TR200001793T2 (cs) |
TW (1) | TW487709B (cs) |
UA (1) | UA66821C2 (cs) |
UY (2) | UY25309A1 (cs) |
WO (1) | WO1999031093A1 (cs) |
ZA (1) | ZA9811504B (cs) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
USRE39384E1 (en) | 1993-09-01 | 2006-11-07 | Smithkline Beecham P.L.C. | Substituted thiazolidinedione derivatives |
US6664278B2 (en) | 1997-12-16 | 2003-12-16 | Smithkline Beecham P.L.C. | Hydrate of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridil)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt |
US20020137940A1 (en) | 1997-12-16 | 2002-09-26 | Smithkline Beecham P.L.C. | 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2, 4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical |
GB9726568D0 (en) | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
GB9909041D0 (en) * | 1999-04-20 | 1999-06-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
ATE247653T1 (de) * | 1999-04-23 | 2003-09-15 | Smithkline Beecham Plc | Thiazolidindionderivat und seine verwendung als antidiabetikum |
JP2002543076A (ja) * | 1999-04-23 | 2002-12-17 | スミスクライン ビーチャム パブリック リミテッド カンパニー | チアゾリジンジオン誘導体および抗糖尿病薬としてのその使用 |
US20040248945A1 (en) | 1999-04-23 | 2004-12-09 | Smithkline Beecham P.L.C. | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic |
ATE246191T1 (de) * | 1999-04-23 | 2003-08-15 | Smithkline Beecham Plc | Polymorph von 5-(4-(2-(n-methyl-n-(2- pyrdyl)amino)äthoxy)benzyl)thiazolidin-2,4-dion maleinsäuresalz |
GB0014005D0 (en) * | 2000-06-08 | 2000-08-02 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
GB0021784D0 (en) * | 2000-09-05 | 2000-10-18 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
GB0021978D0 (en) * | 2000-09-07 | 2000-10-25 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
AU2002350965A1 (en) * | 2001-12-13 | 2003-06-23 | Smithkline Beecham Plc | Toluenesulfonate hydrates of a thiazolidinedione derivative |
GB0129876D0 (en) * | 2001-12-13 | 2002-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
KR100450700B1 (ko) * | 2002-03-22 | 2004-10-01 | 주식회사종근당 | 티아졸리딘디온 유도체 화합물 및 이를 함유하는 약제학적조성물 |
EP1468997A3 (en) * | 2003-04-18 | 2004-11-03 | CHEMI S.p.A. | Polymorphous forms of rosiglitazone maleate |
GB2405403A (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-02 | Cipla Ltd | Rosiglitazone maleate of particular polymorphic forms and methods of preparing rosiglitazone free base |
US20050163842A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-28 | Garth Boehm | Rosiglitazone and metformin formulations |
WO2005065654A2 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Alpharma, Inc. | Rosiglitazone formulations |
ITMI20041537A1 (it) * | 2004-07-28 | 2004-10-28 | Chemi Spa | Nuova forma polimorfa del rosiglitazone maleato |
CZ298424B6 (cs) * | 2005-05-24 | 2007-09-26 | Zentiva, A. S. | Zpusob krystalizace rosiglitazonu a jeho derivátuze smesných rozpouštedel |
US7435741B2 (en) | 2006-05-09 | 2008-10-14 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | 2-N{5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione} butanedioic acid, methods of preparation and compositions with rosiglitazone maleate |
EP2184055A1 (en) | 2008-11-07 | 2010-05-12 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for preparing solid dosage forms of rosiglitazone maleate |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6288095B1 (en) * | 1987-09-04 | 2001-09-11 | Beecham Group P.L.C. | Compounds |
DE10199003I1 (de) * | 1987-09-04 | 2003-06-12 | Beecham Group Plc | Substituierte Thiazolidinionderivate |
GB8820389D0 (en) * | 1988-08-26 | 1988-09-28 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
GB9124513D0 (en) * | 1991-11-19 | 1992-01-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
GB9218830D0 (en) * | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
US5741803A (en) * | 1992-09-05 | 1998-04-21 | Smithkline Beecham Plc | Substituted thiazolidinedionle derivatives |
DE4404198A1 (de) | 1994-02-10 | 1995-08-17 | Henkel Kgaa | 2-Fluor-6-nitroaniline |
MX9603338A (es) * | 1994-02-10 | 1997-03-29 | Smithkline Beecham Plc | Uso de sensibilizadores a la insulina para tratar enfermedades renales. |
US6664278B2 (en) | 1997-12-16 | 2003-12-16 | Smithkline Beecham P.L.C. | Hydrate of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridil)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt |
US20020137940A1 (en) | 1997-12-16 | 2002-09-26 | Smithkline Beecham P.L.C. | 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2, 4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical |
MXPA03002580A (es) | 2000-09-26 | 2003-10-15 | Cord Janet I | Nuevas formas polimorficas de maleato de 5-(4-(2-(n-metil-n-(2-piridil) amino)etoxi)bencil) tiazolidin-2, 4-diona y proceso para su preparacion. |
-
1997
- 1997-12-16 GB GBGB9726563.1A patent/GB9726563D0/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-12-14 TR TR2000/01793T patent/TR200001793T2/xx unknown
- 1998-12-14 HU HU0102292A patent/HUP0102292A3/hu unknown
- 1998-12-14 BR BR9813598-8A patent/BR9813598A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-12-14 ID IDW20001128A patent/ID24714A/id unknown
- 1998-12-14 CN CNA2008100919932A patent/CN101318957A/zh active Pending
- 1998-12-14 UA UA2000063483A patent/UA66821C2/uk unknown
- 1998-12-14 SK SK918-2000A patent/SK286422B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 KR KR1020007006514A patent/KR100549141B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 EA EA200000656A patent/EA002833B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 CA CA002314967A patent/CA2314967A1/en not_active Abandoned
- 1998-12-14 AU AU22722/99A patent/AU2272299A/en not_active Abandoned
- 1998-12-14 IL IL16084798A patent/IL160847A0/xx unknown
- 1998-12-14 IL IL13642598A patent/IL136425A/en unknown
- 1998-12-14 EP EP98966320A patent/EP1042321A1/en not_active Withdrawn
- 1998-12-14 CN CN98812091A patent/CN1285831A/zh active Pending
- 1998-12-14 AP APAP/P/2000/001829A patent/AP1363A/en active
- 1998-12-14 CN CNA2008100919928A patent/CN101318956A/zh active Pending
- 1998-12-14 NZ NZ504703A patent/NZ504703A/xx unknown
- 1998-12-14 JP JP2000539017A patent/JP2002508371A/ja not_active Withdrawn
- 1998-12-14 CZ CZ20002206A patent/CZ300081B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 WO PCT/EP1998/008153 patent/WO1999031093A1/en active IP Right Grant
- 1998-12-14 PL PL98341213A patent/PL341213A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1998-12-14 OA OA00000177A patent/OA11900A/en unknown
- 1998-12-14 MA MA25391A patent/MA26581A1/fr unknown
- 1998-12-14 RS YUP-364/00A patent/RS50080B/sr unknown
- 1998-12-15 ZA ZA9811504A patent/ZA9811504B/xx unknown
- 1998-12-15 EG EG155398A patent/EG22250A/xx active
- 1998-12-15 UY UY25309A patent/UY25309A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-12-15 MY MYPI98005673A patent/MY128573A/en unknown
- 1998-12-15 DZ DZ980289A patent/DZ2679A1/xx active
- 1998-12-15 UY UY25306A patent/UY25306A1/es unknown
- 1998-12-15 AR ARP980106364A patent/AR017211A1/es unknown
- 1998-12-15 AR ARP980106368A patent/AR016161A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-12-16 PE PE1998001231A patent/PE20000125A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-12-16 CO CO98074832A patent/CO4990943A1/es unknown
- 1998-12-16 TW TW087121120A patent/TW487709B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-12-16 TR TR1998/02624A patent/TR199802624A3/tr unknown
-
1999
- 1999-05-31 SA SA99200200A patent/SA99200200B1/ar unknown
-
2000
- 2000-06-15 NO NO20003070A patent/NO317255B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-06-16 HR HR20000404A patent/HRP20000404A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-07-13 BG BG104606A patent/BG64850B1/bg unknown
-
2002
- 2002-02-08 US US10/071,339 patent/US20020133016A1/en not_active Abandoned
- 2002-03-20 AU AU27538/02A patent/AU770818B2/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-01-30 US US10/354,365 patent/US20030139604A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-08-17 US US11/205,426 patent/US20050288513A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-09-28 US US11/536,313 patent/US7368574B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ20002206A3 (cs) | Substituovaný derivát thiazolidindionu, způsob jeho přípravy a jeho farmaceutické použití | |
US6815457B1 (en) | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic | |
KR100549142B1 (ko) | 약제로서의5-[4-[2-(n-메틸-n-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 말레산 염 수화물 | |
CZ20002205A3 (cs) | Hydrát soli 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]-thiazolidin-2,4-dionu s kyselinou maleinovou | |
KR20010110804A (ko) | 티아졸리딘디온 유도체 및 항당뇨병제로서 그의 용도 | |
JP2009161544A (ja) | チアゾリジンジオン誘導体および抗糖尿病薬としてのその使用 | |
CZ300653B6 (cs) | Dihydrát 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-hydrochloridu, zpusob jeho prípravy a použití a farmaceutický prostredek s jeho obsahem | |
SK1442003A3 (en) | Tartrate salts of thiazolidinedione derivative | |
SK1462003A3 (en) | Tartrate salt of thiazolidinedione derivative | |
SK287243B6 (sk) | Soľ 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]thiazolidín- 2,4-diónu a kyseliny L (+) vínnej, spôsob jej prípravy a použitie, farmaceutická kompozícia s jej obsahom | |
ZA200108722B (en) | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 19981214 |