CZ20002206A3 - Substituovaný derivát thiazolidindionu, způsob jeho přípravy a jeho farmaceutické použití - Google Patents
Substituovaný derivát thiazolidindionu, způsob jeho přípravy a jeho farmaceutické použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20002206A3 CZ20002206A3 CZ20002206A CZ20002206A CZ20002206A3 CZ 20002206 A3 CZ20002206 A3 CZ 20002206A3 CZ 20002206 A CZ20002206 A CZ 20002206A CZ 20002206 A CZ20002206 A CZ 20002206A CZ 20002206 A3 CZ20002206 A3 CZ 20002206A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydrate
- provides
- diabetes mellitus
- substantially identical
- water
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 title description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 7
- -1 N-methyl-N- (2-pyridyl) amino Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 claims description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 19
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract description 2
- 238000000279 solid-state nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 abstract 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 3
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010036049 Polycystic ovaries Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000005384 cross polarization magic-angle spinning Methods 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000003893 regulation of appetite Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Substituovaný derivát thiazolidindionu, způsob jeho přípravy a jeho farmaceutické použití
Oblast techniky
Tento vynález se týká nového farmaceutického prostředku, způsobu přípravy tohoto farmaceutického prostředku a jeho použití v medicíně.
Dosavadní stav techniky
Mezinárodní patentová přihláška, č. WO 94/05659 popisuje určité deriváty thiazolidindionu, které mají hypoglykemické a hypolipidemické účinky, včetně soli kyseliny maleinové a 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl) amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (zde dále uváděné jako sloučenina I).
Sloučenina I je popsána pouze ve své bezvodé formě. Nyní bylo nalezeno, že sloučenina I existuje v nové hydratované formě, která je obzvláště výhodná pro přípravu a manipulaci ve velkých objemech. Tato forma může být připravena účinným, ekonomickým a reproducibilnim způsobem zvláště vhodným pro přípravu ve větším množství.
Nový hydrát má rovněž vhodné farmaceutické vlastnosti, a je zejména indikován pro léčení a/nebo profylaxi diabetes mellitus, stavů souvisejicích s diabetes mellitus a jejich určitých komplikací.
Následně přítomný vynález poskytuje hydrát soli • · • · kyseliny maleinové a 5—[4—[2—(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu („hydrát), vyznačující se tím, že:
(i) obsahuje vodu v množství 0,3 až 0,6 molárních ekvivalentů; a (ii) poskytuje infračervené spektrum obsahující píky při vlnových charakteristikách 1757, 1331, 1290, 1211 a
67 cm-1; a/nebo (iii) poskytuje Ramanovo spektrum obsahující píky při vlnových charakteristikách 1758, 1610, 1394, 1316 a 128 9 cm-1; a/nebo (iv) poskytuje NMR spektrum pevného stavu obsahující chemické posuny, které jsou v podstatě všechny uvedeny v tabulce I; a/nebo (v) poskytuje rentgenový difrakční obrazec prášku (XRPD) v podstatě shodný se obrazcem ilustrovaným na obrázku 4.
Obsah vody v hydrátu je vhodně v rozmezí 0,3 až 0,5 molárních ekvivalentů, například 0,4 molárních ekvivalentů.
V jednom výhodném aspektu má hydrát infračervené spektrum v podstatě shodné se spektrem ilustrovaným na obrázku 1.
V jednom výhodném aspektu má hydrát Ramanovo spektrum v podstatě shodné se spektrem ilustrovaným na obrázku 2.
V jednom výhodném aspektu má hydrát NMR spektrum pevného stavu v podstatě shodné se spektrem ilustrovaným na obrázku 3.
Hydrát se může vyskytovat v určitých dehydratovaných formách, které reversibilně konvertují na původní hydrát při kontaktu s vodou, buď ve formě kapaliny nebo páry. Přítomný vynález zahrnuje všechny reversibilně rehydratovatelné formy hydrátu.
Přítomný vynález zahrnuje hydrát izolovaný v čisté formě nebo smísený s jinými látkami, například se známou bezvodou formou sloučeniny 1, s výše uvedenými reveribilně rehydratovatelnými formami nebo jinými látkami.
Proto jeden aspekt přítomného vynálezu poskytuje hydrát v izolované formě.
V dalším aspektu přítomného vynálezu je poskytnut hydrát v čisté formě.
V dalším aspektu přítomného vynálezu je poskytnut hydrát v krystalické formě.
Přítomný vynález dále poskytuje způsob přípravy hydrátu, který se vyznačuje tím, že sůl kyseliny maleinové a 5—[4 —[2— (N-methyl-N- (2-pyridyl) amino) -ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu krystalizuje z vodného ethanolu, pohodlně z vodného denaturovaného ethanolu.
Vodný ethanól obsahuje vhodně 2 až 15 % objemových vody, například 5 až 15 % objemových vody, vhodně 7 až 12 % objemových vody, s výhodou 10 až 12 % objemových vody, • ·
například 10 % objemových vody.
Pro přípravu hydrátu lze rovněž použít jiná vodná rozpouštědla, například izopropanol, acetonitril, tetrahydrofuran, methyl-ethylketon, aethylacetat nebo kyselinu octovou, nebo jejich směsi. Přesné množství vody použité pro každé z alternativních rozpouštědel bude záviset na zvoleném konkrétním rozpouštědle, ale obvykle bude v rozmezí 2 až 15 % objemových vody, například 3 % objemová. Pro určitá rozpouštědla, například ethylacetát, platí, že hydrát může vznikat již při množstvích vody tak malých, jako například 1 % objemovém (čímž patří do vhodného rozmezí 1 až 15 % objemových vody v konkrétním rozpouštědle). Hydrát může být alternativně připraven krystalizací z vody obsahující malé množství (například 2 až 5 % objemových vody) organické kyseliny, například kyseliny octové.
Krystalizace a rekrystalizace se obecně provede při teplotě nižší a rovné teplotě místnosti, například v rozmezí 0 až 30 °C, například při teplotě 25 °C, alternativně může být krystalizace iniciována při teplotě zvýšené, například při teplotě v rozmezí 30 až 60 °C, například při 50 °C, a potom dokončena při snižování teploty rozpouštědla na teplotu místnosti, například do rozmezí teplot 0 až 30 °C, například 20 °C.
Krystalizace může být iniciována naočkováním krystalů hydrátu, ale toto není nezbytné.
Sloučenina 1 se připraví známými způsoby, například těmi, které jsou popsány ve WO 94/05659. Odhalení patentu
WO 94/05659 jsou v tomto spisu zahrnuta do odkazů.
Zde používaný termín „profylaxe stavů souvisejících s diabetes mellitus zahrnuje terapii stavů, jako je inzulínová resistence, snížená glukózová tolerance, hyperinzulinemie a gestační diabetes.
Diabetes mellitus s výhodou znamená diabetes mellitus II. typu.
Stavy spojené s diabetem zahrnují hyperglykemii a inzulínovou resistenci, obzvláště získanou inzulínovou resistenci a obezitu. Další stavy spojené s diabetem zahrnují hypertensi, kardiovaskulární onemocnění, obzvláště aterosklerozu, určité poruchy příjmu potravy, zejména regulace chuti k jídlu a příjmu potravy u jedinců trpícími poruchami spojenými s nedostatečným příjmem potravy, jako je anorexia nervosa, a poruchami spojenými s přejídáním, jako je obezita a anorexia bulimia. Další stavy spojené s diabetem zahrnují syndrom polycystických ovárií a steroidy indukovanou inzulínovou resistenci.
Komplikace stavů spojených s diabetes mellitus, které jsou v rámci přítomného vynálezu, zahrnují renální onemocnění, zejména renální onemocnění spojené s rozvojem diabetů II. typu včetně diabetické nefropathie, glomerulonefritidy, glomerulární sklerosy, nefrotického syndromu, hypertensní nefrosklerosy a terminálního renálního onemocnění.
Zde používaný termín „vodný s odkazem na určité rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel znamená rozpouštědlo • · • · obsahující dostatečné množství vody pro vznik hydrátu obsahujícího například 0,3 až 0,6 molárních ekvivalentů vody.
Jak bylo zmíněno výše, sloučenina podle přítomného vynálezu má výhodné terapeutické vlastnosti. Přítomný vynález následně popisuje hydrát pro použití jako účinné terapeutické látky.
Konkrétněji poskytuje přítomný vynález hydrát pro použití v léčbě a/nebo profylaxi diabetes mellitus, stavů spojených s diabetes mellitus a jejich určitých komplikací.
Hydrát může být podán jako takový, nebo výhodněji však jako farmaceutický prostředek, který dále obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič. Formulace hydrátu a jeho dávkování jsou obecně shodné s údaji popsanými pro sloučeninu I, které jsou uvedeny v mezinárodní patentové přihlášce s publikačním č. WO 94/05659.
Následně poskytuje přítomný vynález farmaceutický prostředek obsahující hydrát a jeho farmaceuticky přijatelný nosič.
Hydrát se obvykle podává ve formě jednotkové dávky.
Účinná sloučenina může být podána jakoukoliv vhodnou cestou, obvykle perorálně nebo parenterálně. Pro tento způsob použití bude sloučenina obvykle předložena jako farmaceutický prostředek společně s farmaceutickým nosičem, ředidlem a/nebo excipientem, i když přesná forma prostředku bude samozřejmě záviset na způsobu podání.
• · · • · ·
Prostředky připravené smísením a jsou vhodně adaptovány pro perorální, parenterální nebo lokální podání, mohou být jako takové ve formě tablet, kapslí, perorálních kapalných přípravků, prášků, granulí, tobolek, pastilek, rekonstituovatelných prášků, roztoků nebo suspenzí pro injekce a infuze, čípků a transdermálních prostředků. Prostředky pro perorální podání jsou výhodné, obzvláště tvarované perorální prostředky, protože jsou pro běžné použití nejpohodlnější.
Tablety a kapsle pro perorální podání jsou obvykle prezentovány ve formě jednotkové dávky a obsahují běžné excipienty, jako jsou pojidla, plnidla, ředidla, tabletující přípravky, lubrikační přípravky, přípravky podporující rozkládání, barvidla, ochucovadla a zvlhčující přípravky. Tablety mohou být povlečeny způsoby v oboru dobře známými.
Vhodná plnidla zahrnují celulózu, mannitol, laktózu a jiné podobné přípravky. Vhodné přípravky podporující rozkládání zahrnují škrob, polyvinylpyrrolidon a deriváty škrobu jako natrium-glykolat škrobu. Vhodné lubrikační přípravky zahrnují například stearat hořečnatý. Vhodné farmaceuticky přijatelné zvlhčující přípravky zahrnují natrium-laurylsulfat.
Pevné prostředky pro perorální podání mohou být připraveny běžnými způsoby mixování, plnění, tabletování a podobně. Postupy s opakovaným mixováním lze použít pro distribuci účinné látky v těch prostředcích, které obsahují velká množství plnidel. Takovéto postupy jsou samozřejmě v oboru běžné.
Kapalné prostředky pro perorální podání mohou být ve formě například vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo elixírů, nebo mohou být prezentovány jako suchý produkt pro rekonstituci s vodou nebo jiným vhodným vehikulem před použitím. Takovéto kapalné prostředky mohou obsahovat běžné přídatné přípravky, jako jsou suspendující přípravky, například sorbitol, sirup, methylcelulóza, želatina, hydroxyethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, gel stearatu hlinitého nebo hydrogenované jedlé tuky; emulgační přípravky jako lecithin, monooleatsorbitan nebo arabská guma; nevodná vehikula (která mohou obsahovat jedlé oleje), například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejové estery, jako jsou estery glycerinu, propylenglykolu nebo ethylalkoholu; konzervační přípravky, například methylnebo propyl-para-hydroxybenzoat, nebo kyselinu sorbovou; a pokud je to nutné, běžné ochucovací a barvicí přípravky.
Pro parenterální podání se připraví formy jednotkové dávky, které obsahují sloučeninu podle přítomného vynálezua sterilní vehikulum. Sloučenina může být, v závislosti na vehikulu a koncentraci, buď suspendována nebo rozpuštěna. Parenterální roztoky se obvykle připraví rozpuštěním účinné sloučeniny ve vehikulu a sterilizují se filtrací před tím, než se naplní do vhodné láhve nebo ampule, a následným uzavřením.
Výhodně se ve vehikulu rozpustí také přídatné přípravky, jako jsou lokální anestetikum, konzervační a pufrovací přípravky. Pro zlepšení stability může být • · • * • · · « · · · • · · · • · • · · • · · · · · · · prostředek po na plnění do láhve zmrazen a voda odstraněna ve vakuu.
Parenterální suspenze se připraví v podstatě stejným způsobem s tou výjimkou, že se účinná sloučenina ve vehikulu suspenduje namísto rozpouštění, a sterilizuje se expozicí ethylenoxidu před suspendováním ve sterilním vehikulu. Výhodně se do prostředku přidá surfaktant nebo zvlhčovači přípravek, pro usnadnění rovnoměrné distribuce účinné sloučeniny.
Tyto prostředky mohou navíc obsahovat další účinné přípravky, například antihypertensivní přípravky a diuretika.
Jak je v praxi běžné, budou prostředky obvykle vybaveny psaným nebo vytištěným návodem k použití pro zamýšlenou medicínskou terapii.
Zde používaný termín „farmaceuticky přijatelný se vztahuje na sloučeniny, prostředky a složky jak pro humánní, tak pro veterinární použití, například termín „farmaceuticky přijatelná sůl zahrnuje veterinárně přijatelnou sůl.
Přítomný vynález dále poskytuje způsob léčby a/nebo profylaxe diabetes mellitus, stavů souvisejících s diabetes mellitus a jejich určitých komplikací u člověka nebo nehumánního savce, a tento způsob zahrnuje podání účinného netoxického množství popisovaného hydrátu člověku nebo zvířeti, kteří to potřebují.
I • ·
Pohodlně může být účinná složka podána jako farmaceutický prostředek zde dříve popsaný, a tento prostředek je konkrétním předmětem (aspektem) přítomného vynálezu.
V léčbě a/nebo profylaxi diabetes mellitus, stavů souvisejících s diabetes mellitus a jejich určitých komplikací, může být hydrát podáván v dávkách například < popsaných výše.
Podobné dávkové režimy jsou.vhodné pro léčbu a/nebo profylaxi u (nehumánních) savců.
V dalším aspektu poskytuje přítomný vynález použití hydrátu pro výrobu léčiva pro léčbu a/nebo profylaxi diabetes mellitus, stavů souvisejících s diabetes mellitus a jejich určitých komplikací.
Pro výše popsané způsoby léčby nebyly pozorovány žádné toxikologické účinky sloučenin podle přítomného vynálezu.
Následující příklady ilustrují přítomný vynález, avšak v žádném směru jej nevymezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava hydrát soli kyseliny maleinové a 5—[4 — [2 —(N-methylN-(2-pyridyl)amino)-ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu
6,0 g volné báze 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino) ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu a 2,1 g kyseliny maleinové se zahřívá na teplotu 60 °C v 60 ml denaturovaného ethanolu obsahujícím 6,1 ml přídatné vody (tedy celkové množství podílu vody je přibližně 10 % objem./objem.), a míchá se při této teplotě po dobu 30 minut, během kterých vznikne roztok. Roztok se přefiltruje, opětovně se zahřeje na teplotu 55 °C, potom se ochladí na teplotu 20 až 25 °C a míchá se po dobu 18 hodin. Produkt se přefiltruje a vysuší při teplotě 50 °C ve vakuu, čímž se dostane 4,62 g 58% sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Charakterizující údaje: pro hydrát se získají následující charakterizující údaje.
A) Obsah vody
Tento údaj se stanoví jako 1,55 % hmot./hmot. (odpovídá 0,41 molárních ekvivalentů) při použití KarlFischerova přístroje.
B) Infračervená spektra
Spektrum absorpce infračerveného světla disperze hydrátu v minerálním oleji se stanoví použitím Nicolet 710 FT-IR spektrometru při rezoluci (rozlišení) ve 2 cm-2. Údaje se zaznamenávají v intervalech po 1 cm1. Zjištěné spektrum je znázorněno na obrázku 1. Polohy píku jsou následující:
• · • ·
| 12 | • · · • • | • · • · • · · • · | • « • · • · · • · | |||||
| • · · · | • · · | • · | ||||||
| 3574, | 3458, 3377, | 3129, | 2776, | 1757, | 1743 | , 1708, | 1691, | 1640 |
| 1620, | 1585, 1542, | 1512, | 1414, | 1350, | 1331 | , 1306, | 1290, | 1249 |
| 1238, | 1211, 1183, | 1163, | 1143, | 1107, | 1078 | , 1063, | 1031, | 1002 |
| 974, | 927, 902, 865 | , 836, | 830, | 817, | 809, | 767, 717 | , 663 , | 616 |
585, 558, 520 a 508 cm1.
C) Ramanova spektra
Ramanovo spektrum hydrátu se zaznamenává přes skleněné nádoby za použití Perkin Elmer 2000R spektrometru při rozlišení ve 4 cm'1 a zjištěná spektra jsou znázorněna na obrázku 2. (1800 až 200 cm'1) . Excitace se dosáhne použitím Nd:YAG laseru (1064 nm) s výdejem energie (příkonem) 500 mW. Údaje se zaznamenávají v intervalech po
| 1 cm | 1. Polohy píků jsou | následuj ící | : 1758, 1743, 1703, | |
| 1610, | 1586, 1544, 1468, | 1435, | 1394, | 1330, 1316, 1289, 1265, |
| 1238, | 1206, 1185, 1148, | 1095, | 1032, | 1003, 976, 923, 903, |
| 843, | 825, 780, 741, 722, | 664, | 637, | 606, 526, 471, 403, 331 |
a 2 93 cm 1.
D) NMR 13C CP-MAS při frekvenci 90,55 MHz NMR spektrum hydrátu je znázorněno dále na obrázku 21. Chemické posuny jsou uvedeny v tabulce I. Údaje se zaznamenávají při teplotě místnosti a při frekvenci spinu 10 kHz, bez předchozího rozdrcení vzorku; na Brukerově AMX360WB spektrometru s příčnou polarizací 1,6 ms a frekvencí (intervalem) opakování po 20 s. Chemické posuny se vztáhnou na rezonanci pevného adamantanu ve vysokoenergetickém poli (38,4 ppm vzhledem k tetramethylsilanu) a hodnotí se • · • · s přesností ±0,5 ppm. Píky nejsou přiřazeny.
Tabulka I.
Chemické posuny 13C hydrátu
| Chemický posun (ppm) | ||||
| 32, 4 | 59,3 | 117,6 | 152,8 | 177,5 |
| 38,8 | 65,6 | 119,8 | 154,9 | 179,2 |
| 42, 1 | 67,0 | 133,1 | 159,4 | |
| 42, 9 | 68,4 | 135,2 | 160,2 | |
| 43, 8 | 111, 5 | 138,5 | 168,1 | |
| 53, 0 | 113, 8 | 139,9 | 171,3 | |
| 54,7 | 115,3 | 148,5 | 174,4 | |
| 57,2 | 116, 4 | 149,0 | 175,0 |
E) Rentgenové difrakční obrazce prášku (XRPD)
XRPD obrazec hydrátu je znázorněn níže na obrázku 4 a souhrn XRPD úhlů a vypočítaná mezirovinná vzdálenost (krystalové mřížky) hydrátu je uvedena v tabulce II.
Pro generaci spektra se použije PW1710 rentgenový difraktometr (Cu rentgenový zdroj) za následujících podmínek:
Anoda rentgenky: Napětí generátoru Proud generátoru:
Cu
0 kV mA • ·
Počáteční úhel: 3,5 °20
Konečný úhel: 35,0 °2Θ
Velikost kroku: 0,020
Trvání jednoho kroku: 4,550 s
Tabulka II.
Rentgenové difrakční úhly prášku a vypočítané plošné prostorové charakteristiky hydrátu
| Difrakční úhel | Mezirovinná vzdálenost |
| (°2θ) | (krystalové mřížky) (nm) |
| 7,5 | 1,174 |
| CO <37 | 0,904 |
| 15,2 | 0,581 |
| 17,2 | 0,515 |
| 17, 9 | 0,495 |
| 19, 3 | 0,460 |
| 20,4 | 0,435 |
| 20,7 | 0,429 |
| 22,3 | 0,398 |
| 24,8 | 0,359 |
| 25, 6 | 0,347 |
| 26, 6 | 0,335 |
| 27,1 | 0,329 |
| 28,1 | 0,317 |
| 29, 3 | 0,305 |
| 30,2 | 0,296 |
| 31, 6 | 0,283 |
• · • · • «
Příklad 2
3,0 g anhydratu maleatové soli a 5-[4-[2-(N-methyl-N(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu se míchá a zahřeje na teplotu 55 až 60 °C ve 30 ml acetonitrilu obsahujícího 1 ml vody, až se docílí úplného rozpuštění. Výsledný roztok se míchá, ochladí se na teplotu 20 až 25 °C a produkt se přefiltruje, promyje 5 ml acetonitrilu a vysuší se při teplotě 50 °C ve vakuu, aby se dostalo 1,8 g 60% sloučeniny pojmenované v nadpisu. Obsah vody produktu je 1,77 %.
Příklad 3
Zopakuje se postup z příkladu 2 s použitím 15 ml tetrahydrofuranu obsahujícího 0,5 ml vody jako rozpouštědla. Výtěžek je 1,8 g 60% produktu, obsah vody je 1,60 %.
Příklad 4
Zopakuje se postup z příkladu 2 s použitím 30 ml ethyl-methylketonu obsahujícího 1 ml vody jako rozpouštědla. Výtěžek je 2,05 g 68% produktu, obsah vody je 1,58 %.
Příklad 5
Zopakuje se postup z příkladu 2 s použitím 2,0 g maleatové soli, zahřívá se na teplotu 65 °C ve 150 ml ethylacetátu obsahujícího 1,5 ml vody, jako rozpouštědla. Výtěžek je 1,34 g 67% produktu, obsah vody je 1,61 %.
Příklad 6
Zopakuje se postup z příkladu 2, zahřívá se na teplotu 65 až 70 °C ve 33 ml izopropanolu obsahujícího 1 ml vody jako rozpouštědla. Výtěžek je 2,4 g 80% produktu, obsah vody je 1,58 %.
Příklad 7
Zopakuje se postup z příkladu 2, s použitím směsi 20 ml vody a 1,0 g kyseliny octové jako rozpouštědla. Výtěžek je 0,76 g 38% produktu, obsah vody je 1,78 %.
Claims (16)
- PATETOVÉ NÁROKY1. Hydrát soli kyseliny maleinové a 5—[4—[2—(Nmethyl-N-(2-pyridyl)amino)-ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4dionu charakterizovaný tím:(i) obsahuje vodu v množství 0,3 až 0,6 molárních ekvivalentů; a (ii) poskytuje infračervené spektrum obsahující píky při vlnových charakteristikách 1757, 1331, 1290, 1211 a7 67 cm'1; a/nebo (iii) poskytuje Ramanovo spektrum obsahující píky při vlnových charakteristikách 1758, 1610, 1394, 1316 a 1289 cm-1; a/nebo (iv) poskytuje NMR spektrum pevného stavu obsahující chemické posuny, které jsou v podstatě všechny uvedeny v tabulce I; a/nebo (v) poskytuje rentgenový difrakční obrazec prášku (XRPD) v podstatě shodný se obrazcem ilustrovaným na obrázku 4.
- 2. Hydrát podle nároku 1, kde obsah vody je v rozmezí 0,3 až 0,5 molárních ekvivalentů.
- 3. Hydrát podle nároku 1 nebo 2, který poskytuje infračervené spektrum v podstatě shodné se spektrem ilustrovaným na obrázku 1.
- 4. Hydrát podle jakéhokoliv z nároků 1 až 3, který poskytuje Ramanovo spektrum v podstatě shodné se spektrem ilustrovaným na obrázku 2.• · • · · » • · · · • · · · • · · · • · · · • · · ·
- 5. Hydrát podle jakéhokoliv z nároků 1 až 4, který poskytuje v pevném stavu NMR spektrum v podstatě shodné se spektrem ilustrovaným na obrázku 3.
- 6. Hydrát podle jakéhokoliv z nároků 1 až 5, který poskytuje rentgenový difrakční obrazec prášku (XRPD) v podstatě shodný se obrazcem ilustrovaným na obrázku 4.
- 7. Hydrát podle jakéhokoliv z nároků 1 až 6 v izolované formě.. Hydrát podle jakéhokoliv z nároků 1 až 7 v čisté formě.
- 9. Hydrát podle jakéhokoliv z nároků 1 až 8 v krystalické formě.
- 10. Sloučenina jako rehydratovatelná podle jakéhokoliv z nároků 1 až 9.forma hydrátu
- 11. Způsob přípravy hydrátu podle nároku 1, vyznačující se tím, že sůl kyseliny maleinové a 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino) ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu krystalizuje z vodného ethanolu.
- 12. Způsob podle nároku 11, vyznačuj i cí se t i m, že vodný ethanol obsahuje 2 až 15 % objemových vody.
- 13. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje účinné, netoxické množství hydrátu podle nároku 1 a jeho farmaceuticky přijatelný nosič.
- 14. Hydrát podle nároku 1, pro použití jako účinná terapeutická látka.
- 15. Hydrát podle nároku 1, pro použití v léčbě a/nebo profylaxi diabetes mellitus, stavů souvisejících s diabetes mellitus a jejich určitých komplikací.
- 16. Použití hydrátu pro výrobu léčiva pro léčbu a/nebo profylaxi diabetes mellitus, stavů souvisejících s diabetes mellitus a jejich určitých komplikací.
- 17. Způsob léčby a/nebo profylaxe diabetes mellitus, stavů souvisejících s diabetes mellitus a jejich určitých komplikací u člověka nebo nehumánního savce, vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného netoxického množství hydrátu člověku nebo zvířeti, kteří to potřebují.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9726563.1A GB9726563D0 (en) | 1997-12-16 | 1997-12-16 | Novel pharmaceutical |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20002206A3 true CZ20002206A3 (cs) | 2000-12-13 |
| CZ300081B6 CZ300081B6 (cs) | 2009-01-28 |
Family
ID=10823691
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20002206A CZ300081B6 (cs) | 1997-12-16 | 1998-12-14 | Hydrát soli 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu s kyselinou maleinovou, zpusob jeho prípravy, farmaceutický prostredek s jeho obsahem a jeho použití |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20020133016A1 (cs) |
| EP (1) | EP1042321A1 (cs) |
| JP (1) | JP2002508371A (cs) |
| KR (1) | KR100549141B1 (cs) |
| CN (3) | CN1285831A (cs) |
| AP (1) | AP1363A (cs) |
| AR (2) | AR017211A1 (cs) |
| AU (2) | AU2272299A (cs) |
| BG (1) | BG64850B1 (cs) |
| BR (1) | BR9813598A (cs) |
| CA (1) | CA2314967A1 (cs) |
| CO (1) | CO4990943A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ300081B6 (cs) |
| DZ (1) | DZ2679A1 (cs) |
| EA (1) | EA002833B1 (cs) |
| EG (1) | EG22250A (cs) |
| GB (1) | GB9726563D0 (cs) |
| HR (1) | HRP20000404A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0102292A3 (cs) |
| ID (1) | ID24714A (cs) |
| IL (2) | IL160847A0 (cs) |
| MA (1) | MA26581A1 (cs) |
| MY (1) | MY128573A (cs) |
| NO (1) | NO317255B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ504703A (cs) |
| OA (1) | OA11900A (cs) |
| PE (1) | PE20000125A1 (cs) |
| PL (1) | PL341213A1 (cs) |
| RS (1) | RS50080B (cs) |
| SA (1) | SA99200200B1 (cs) |
| SK (1) | SK286422B6 (cs) |
| TR (2) | TR200001793T2 (cs) |
| TW (1) | TW487709B (cs) |
| UA (1) | UA66821C2 (cs) |
| UY (2) | UY25306A1 (cs) |
| WO (1) | WO1999031093A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA9811504B (cs) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE39384E1 (en) | 1993-09-01 | 2006-11-07 | Smithkline Beecham P.L.C. | Substituted thiazolidinedione derivatives |
| GB9726568D0 (en) * | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| US20020137940A1 (en) * | 1997-12-16 | 2002-09-26 | Smithkline Beecham P.L.C. | 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2, 4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical |
| US6664278B2 (en) | 1997-12-16 | 2003-12-16 | Smithkline Beecham P.L.C. | Hydrate of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridil)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt |
| GB9909041D0 (en) * | 1999-04-20 | 1999-06-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| CZ20013800A3 (cs) * | 1999-04-23 | 2002-04-17 | Smithkline Beecham Plc | Polymorf soli 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]-benzyl]thiazolidin-2,4-dionu s kyselinou maleinovou |
| TR200103060T2 (tr) * | 1999-04-23 | 2002-05-21 | Smithkline Beecham P. L. C. | Yeni farmasötik maddeler |
| CO5170424A1 (es) | 1999-04-23 | 2002-06-27 | Smithkline Beecham Plc | Nuevosa compuestos antidiabeticos |
| US20040248945A1 (en) | 1999-04-23 | 2004-12-09 | Smithkline Beecham P.L.C. | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic |
| GB0014005D0 (en) * | 2000-06-08 | 2000-08-02 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB0021784D0 (en) * | 2000-09-05 | 2000-10-18 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB0021978D0 (en) * | 2000-09-07 | 2000-10-25 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| AU2002350965A1 (en) * | 2001-12-13 | 2003-06-23 | Smithkline Beecham Plc | Toluenesulfonate hydrates of a thiazolidinedione derivative |
| GB0129876D0 (en) * | 2001-12-13 | 2002-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| KR100450700B1 (ko) * | 2002-03-22 | 2004-10-01 | 주식회사종근당 | 티아졸리딘디온 유도체 화합물 및 이를 함유하는 약제학적조성물 |
| EP1468997A3 (en) * | 2003-04-18 | 2004-11-03 | CHEMI S.p.A. | Polymorphous forms of rosiglitazone maleate |
| GB2405403A (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-02 | Cipla Ltd | Rosiglitazone maleate of particular polymorphic forms and methods of preparing rosiglitazone free base |
| WO2005065663A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Alpharma, Inc. | Rosiglitazone and metformin formulations |
| WO2005065654A2 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Alpharma, Inc. | Rosiglitazone formulations |
| ITMI20041537A1 (it) * | 2004-07-28 | 2004-10-28 | Chemi Spa | Nuova forma polimorfa del rosiglitazone maleato |
| CZ298424B6 (cs) * | 2005-05-24 | 2007-09-26 | Zentiva, A. S. | Zpusob krystalizace rosiglitazonu a jeho derivátuze smesných rozpouštedel |
| US7435741B2 (en) * | 2006-05-09 | 2008-10-14 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | 2-N{5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione} butanedioic acid, methods of preparation and compositions with rosiglitazone maleate |
| EP2184055A1 (en) | 2008-11-07 | 2010-05-12 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for preparing solid dosage forms of rosiglitazone maleate |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6288095B1 (en) | 1987-09-04 | 2001-09-11 | Beecham Group P.L.C. | Compounds |
| DE10199003I1 (de) * | 1987-09-04 | 2003-06-12 | Beecham Group Plc | Substituierte Thiazolidinionderivate |
| GB8820389D0 (en) * | 1988-08-26 | 1988-09-28 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| GB9124513D0 (en) * | 1991-11-19 | 1992-01-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| US5741803A (en) | 1992-09-05 | 1998-04-21 | Smithkline Beecham Plc | Substituted thiazolidinedionle derivatives |
| GB9218830D0 (en) | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| DE4404198A1 (de) | 1994-02-10 | 1995-08-17 | Henkel Kgaa | 2-Fluor-6-nitroaniline |
| CA2182986A1 (en) * | 1994-02-10 | 1995-08-17 | Smithkline Beecham P.L.C. | Use of insulin sensitisers for treating renal diseases |
| US6664278B2 (en) | 1997-12-16 | 2003-12-16 | Smithkline Beecham P.L.C. | Hydrate of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridil)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt |
| US20020137940A1 (en) | 1997-12-16 | 2002-09-26 | Smithkline Beecham P.L.C. | 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2, 4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical |
| MXPA03002580A (es) | 2000-09-26 | 2003-10-15 | Cord Janet I | Nuevas formas polimorficas de maleato de 5-(4-(2-(n-metil-n-(2-piridil) amino)etoxi)bencil) tiazolidin-2, 4-diona y proceso para su preparacion. |
-
1997
- 1997-12-16 GB GBGB9726563.1A patent/GB9726563D0/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-12-14 NZ NZ504703A patent/NZ504703A/xx unknown
- 1998-12-14 IL IL16084798A patent/IL160847A0/xx unknown
- 1998-12-14 OA OA00000177A patent/OA11900A/en unknown
- 1998-12-14 HR HR20000404A patent/HRP20000404A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-12-14 CZ CZ20002206A patent/CZ300081B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 SK SK918-2000A patent/SK286422B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 JP JP2000539017A patent/JP2002508371A/ja not_active Withdrawn
- 1998-12-14 CN CN98812091A patent/CN1285831A/zh active Pending
- 1998-12-14 RS YUP-364/00A patent/RS50080B/sr unknown
- 1998-12-14 EA EA200000656A patent/EA002833B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 UA UA2000063483A patent/UA66821C2/uk unknown
- 1998-12-14 AU AU22722/99A patent/AU2272299A/en not_active Abandoned
- 1998-12-14 CA CA002314967A patent/CA2314967A1/en not_active Abandoned
- 1998-12-14 IL IL13642598A patent/IL136425A/en unknown
- 1998-12-14 MA MA25391A patent/MA26581A1/fr unknown
- 1998-12-14 TR TR2000/01793T patent/TR200001793T2/xx unknown
- 1998-12-14 AP APAP/P/2000/001829A patent/AP1363A/en active
- 1998-12-14 KR KR1020007006514A patent/KR100549141B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-14 ID IDW20001128A patent/ID24714A/id unknown
- 1998-12-14 HU HU0102292A patent/HUP0102292A3/hu unknown
- 1998-12-14 CN CNA2008100919928A patent/CN101318956A/zh active Pending
- 1998-12-14 EP EP98966320A patent/EP1042321A1/en not_active Withdrawn
- 1998-12-14 WO PCT/EP1998/008153 patent/WO1999031093A1/en not_active Ceased
- 1998-12-14 PL PL98341213A patent/PL341213A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1998-12-14 CN CNA2008100919932A patent/CN101318957A/zh active Pending
- 1998-12-14 BR BR9813598-8A patent/BR9813598A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-12-15 DZ DZ980289A patent/DZ2679A1/xx active
- 1998-12-15 AR ARP980106364A patent/AR017211A1/es unknown
- 1998-12-15 ZA ZA9811504A patent/ZA9811504B/xx unknown
- 1998-12-15 EG EG155398A patent/EG22250A/xx active
- 1998-12-15 MY MYPI98005673A patent/MY128573A/en unknown
- 1998-12-15 AR ARP980106368A patent/AR016161A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-12-15 UY UY25306A patent/UY25306A1/es unknown
- 1998-12-15 UY UY25309A patent/UY25309A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-12-16 TW TW087121120A patent/TW487709B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-12-16 PE PE1998001231A patent/PE20000125A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-12-16 CO CO98074832A patent/CO4990943A1/es unknown
- 1998-12-16 TR TR1998/02624A patent/TR199802624A3/tr unknown
-
1999
- 1999-05-31 SA SA99200200A patent/SA99200200B1/ar unknown
-
2000
- 2000-06-15 NO NO20003070A patent/NO317255B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-07-13 BG BG104606A patent/BG64850B1/bg unknown
-
2002
- 2002-02-08 US US10/071,339 patent/US20020133016A1/en not_active Abandoned
- 2002-03-20 AU AU27538/02A patent/AU770818B2/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-01-30 US US10/354,365 patent/US20030139604A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-08-17 US US11/205,426 patent/US20050288513A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-09-28 US US11/536,313 patent/US7368574B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20002206A3 (cs) | Substituovaný derivát thiazolidindionu, způsob jeho přípravy a jeho farmaceutické použití | |
| US6815457B1 (en) | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic | |
| KR100549142B1 (ko) | 약제로서의5-[4-[2-(ｎ-메틸-ｎ-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 말레산 염 수화물 | |
| CZ20002205A3 (cs) | Hydrát soli 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]-thiazolidin-2,4-dionu s kyselinou maleinovou | |
| KR20010110804A (ko) | 티아졸리딘디온 유도체 및 항당뇨병제로서 그의 용도 | |
| CZ300653B6 (cs) | Dihydrát 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-hydrochloridu, zpusob jeho prípravy a použití a farmaceutický prostredek s jeho obsahem | |
| BG65428B1 (bg) | Тиазолидиндионово производно, метод за получаването му, фармацевтичен състав и използването му катоантидиабетик | |
| SK1442003A3 (en) | Tartrate salts of thiazolidinedione derivative | |
| SK1462003A3 (en) | Tartrate salt of thiazolidinedione derivative | |
| SK287243B6 (sk) | Soľ 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]thiazolidín- 2,4-diónu a kyseliny L (+) vínnej, spôsob jej prípravy a použitie, farmaceutická kompozícia s jej obsahom | |
| ZA200108722B (en) | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 19981214 |