SK286422B6

SK286422B6 - Hydrát 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2- pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión maleínanu, spôsob jehovýroby, farmaceutický prípravok s jeho obsahom a jeho použitie

Info

Publication number: SK286422B6
Application number: SK918-2000A
Authority: SK
Inventors: Bernadette Marie Choudary; Ian Robert Lynch; Michael John Sasse
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 1997-12-16
Filing date: 1998-12-14
Publication date: 2008-09-05
Also published as: AU2753802A; GB9726563D0; YU36400A; US20050288513A1; AU770818B2; PE20000125A1; EA002833B1; US20030139604A1; AU2272299A; CZ300081B6; CZ20002206A3; PL341213A1; AR017211A1; NZ504703A; MA26581A1; CN101318956A; BG64850B1; UY25306A1; UY25309A1; TR199802624A3

Abstract

Je opísaný hydrát 5-[4-[2-N-metyl-N-(2- pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión maleínanu, ktorý obsahuje vodu v rozmedzí od 0,3 do 0,6 molárnych ekvivalentov a poskytuje infračervené spektrums vrcholmi pri 1757, 1331, 1290, 1211 a 767 cm-1 a/alebo poskytuje Ramanovo spektrum obsahujúce vrcholy pri 1758, 1610, 1394, 1316 a 1289 cm-1, a/alebo poskytuje spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie v tuhej fáze obsahujúce chemické posuny, a/alebo poskytuje röntgenovú difrakciu prášku (XRPD);spôsob výroby takejto zlúčeniny, farmaceutický prípravok obsahujúci takúto zlúčeninu a použitie takejto zlúčeniny alebo prípravku v medicíne.

Description

Predkladaný vynález sa týka hydrátu 5-[4-[2-/V-metyl-7V-(2-pyridyl)amino)-etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión maleínanu, spôsobu jeho výroby, farmaceutického prípravku s jeho obsahom a jeho použitia v medicíne.

Doterajší stav techniky

Medzinárodná patentová prihláška, č. zverejnenia WO94/05659 opisuje určité deriváty, ktoré majú hypoglykemický a hypolipidemický účinok, medzi ktoré patrí 5-[4-[2-,'V-metyl-A'-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión maleínan (ďalej označený ako „zlúčenina (I)“).

Zlúčenina (I) je opísaná samostatne ako bezvodá forma. Teraz sa zistilo, že zlúčenina (I) existuje v novej hydratovanej forme, ktorá je zvlášť vhodná na výrobu a spracovávanie vo veľkom. Môže byť vyrobená účinným, hospodárnym a reprodukovateľným spôsobom vhodným najmä na výrobu vo veľkom meradle.

Nový hydrát zlúčeniny má tiež potrebné farmaceutické vlastnosti a najmä sa naznačuje, že je vhodný na liečbu a/alebo prevenciu diabetes mellitus, ochorení súvisiacich s diabetes mellitus a určitých jeho komplikácií.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je hydrát 5~[4-[2-/V-metyl-/V-('2-pyridyl)amino)etoxy]-benzyl]tiazolidín-2.4-dión maleínanu, ktorý (i) obsahuje vodu v rozmedzí od 0,3 do 0,6 % molárnych ekvivalentov a (ii) poskytuje infračervené spektrum s vrcholmi pri 1757, 1331, 1290, 1211 a 767 cm'¹ a/alebo (iii) poskytuje Ramanovo spektrum obsahujúce vrcholy pri 1758, 1610, 1394, 1316 a 1289 cm'¹; a/alebo (iv) poskytuje spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie v tuhej fáze obsahujúce chemické posuny v podstate, ako je uvedené v tab. 1. a/alebo (v) poskytuje rontgenovú difrakciu prášku (XRPD) v podstate, ako je uvedené na obr. 4.

Vhodne hydrát obsahuje vodu v rozmedzí od 0,3 do 0,5 molárnych ekvivalentov, napr. 0,4 molárnych ekvivalentov.

V jednom výhodnom uskutočnení hydrát poskytuje infračervené spektrum v podstate, ako je to uvedené na obr. 1.

V ďalšom uskutočnení hydrát poskytuje Ramanovo spektrum v podstate, ako to uvádza obr. 2.

V ďalšom uskutočnení hydrát poskytuje spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie v tuhej fáze v podstate, ako je uvedené na obr. 3.

Hydrát môže existovať v určitých dehydratovaných formách, ktoré môžu reverzibilne konvertovať na hydrát po kontakte s vodou alebo vo forme tekutiny alebo vo forme pary. Predkladaný vynález zahŕňa všetky takéto reverzibilne rehydratabilné formy hydrátu.

Predkladaný vynález zahŕňa hydrát izolovaný v čistej forme alebo v zmesi s inými látkami, napr. známa bezvodá forma zlúčeniny I, spomenuté reverzibilne rehydratabilné formy alebo iné látky.

Preto v jednom uskutočnení sa poskytuje hydrát v izolovanej forme.

V ďalšom uskutočnení sa poskytuje hydrát v čistej forme.

Ešte v ďalšom uskutočnení sa poskytuje hydrát v kryštalickej forme.

Vynález tiež poskytuje spôsob výroby hydrátu, v ktorom sa 5-[4-[2-A-metyl-A-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión maleínan kryštalizuje z vodného roztoku etanolu, vhodne z denaturovaného etanolu.

Vhodne vodný roztok etanolu obsahuje od 2 % objemových do 15 % objemových vody, napr. 5 % až 15 % objemových vody, výhodne 7 % až 12 % objemových vody, výhodne 10 až 12 %, napr. 10 %.

Pri výrobe hydrátu možno použiť aj iné rozpúšťadlá, napr. izopropanol, acetonitril, tetrahydrofurán, metyletylketón, etylacetát alebo kyselinu octovú alebo ich zmesi. Presné množstvo vody použitej v alternatívnych rozpúšťadlách bude závisieť od konkrétne vybraného rozpúšťadla, ale bežne je v rozmedzí od 2 % do 15 % objemových vody, napr. 3 %. Pri niektorých rozpúšťadlách, ako napr. pri etyl-acetáte, môžu hydrát poskytnúť aj také nízke hladiny vody, ako je 1 % (preto sa uvádza vhodné rozmedzie 1 až 15 % objemových vody vo vhodnom rozpúšťadle). Alternatívne možno hydrát získať kryštalizáciou z vody obsahujúcej malé množstvo (napr. 2 až 15 % objemových) organickej kyseliny, akouje napr. kyselina octová.

Kryštalizácia a akákoľvek rekryštalizácia sa vo všeobecnosti uskutočňuje pri nízkej až izbovej teplote, ako napr. v rozmedzí od 0 °C do 30 °C, napr. 25 °C; alternatívne možno kryštalizáciu začať pri zvýšenej tep2 lote, ako napr. v rozmedzí medzi 30 °C a 60 °C, napr. 50 °C a potom sa nechá teplota rozpúšťadla ochladiť na izbovú alebo nižšiu teplotu, napr. v rozmedzí medzi 0 °C a 30 °C, napr. 20 °C.

Kryštalizáciu možno iniciovať naočkovaním kryštálmi hydrátu, ale toto nie je zásadné.

Zlúčenina (I) sa vyrába podľa známych spôsobov, ako sú napr. spôsoby opísané vo WO94/05659. Údaje z WO94/05659 sú tu uvedené citáciou.

Tu použitý výraz „prevencia chorobných stavov súvisiacich s diabetom“ zahŕňa liečbu takých stavov, ako sú inzulínová rezistencia, znížená tolerancia glukózy, hyperinzulinémia a gestačný diabetes.

Diabetes mellitus vhodne predstavuje diabetes mellitus typu II.

Medzi chorobné stavy súvisiace s diabetom patrí inzulínová rezistencia, najmä získaná inzulínová rezistencia a obezita. Ďalšie stavy súvisiace so samotným diabetes mellitus predstavuje hypertenzia, kardiovaskulárne ochorenie, najmä ateroskleróza, určité poruchy v príjme potravy, najmä tie, ktoré si vyžadujú regulovanie chuti do jedla a príjmu potravín u osôb trpiacich poruchami súvisiacimi s podvýživou, napr. anorexia nervosa a stavy súvisiace s prejedaním sa, napr. obezita a anorexia bulímia. Medzi ďalšie stavy súvisiace so samotným diabetes mellitus patrí polycystický ovariálny syndróm a inzulínová rezistencia navodená steroidmi.

Medzi „komplikácie súvisiace s diabetes mellitus“ patria ochorenia obličiek, najmä ochorenie obličiek súvisiace so vznikom diabetu typu II vrátane diabetickej nefropatie, glomerulonefritídy, glomerulámej sklerózy, nefrotického syndrómu, hypertenznej nefrosklerózy a terminálne štádium ochorenia obličiek.

Tu použitý termín „vodný“ vo vzťahu k danému rozpúšťadlu alebo zmesi rozpúšťadiel patrí rozpúšťadlu, ktoré obsahuje dostatočné množstvo vody, aby vznikol hydrát, t. j. s obsahom 0,3 až 0,6 % molámych ekvivaletov vody.

Ako bolo spomenuté, zlúčenina podľa vynálezu ma výhodné terapeutické vlastnosti: podľa predkladaného vynálezu možno hydrát použiť ako účinnú terapeutickú látku.

Podrobnejšie, predkladaný vynález poskytuje hydrát na použite pri liečbe a/alebo prevencii diabetes mellitus, stavov súvisiacich s diabetes mellitus a určitých jeho komplikácií.

Hydrát možno podávať per se alebo výhodne ako farmaceutický prípravok obsahujúci ešte farmaceutický prijateľný nosič. Úprava hydrátu do prípravku a jeho dávkovania sú všeobecne také, ako je opísané pre zlúčeninu (I) v Medzinárodnej patentovej prihláške, č. zverejnenia WO94/05659.

Podľa toho predkladaný vynález poskytuje aj farmaceutický prípravok obsahujúci hydrát a jeho farmaceutický prijateľný nosič.

Hydrát sa normálne podáva v jednodávkovej forme.

Účinná látka sa môže podávať akýmkoľvek vhodným spôsobom podávania, ale zvyčajné formy predstavujú perorálne a parenterálne podávanie. Na takéto použitie sa zlúčenina zvyčajne používa vo forme farmaceutického prípravku v spojení s farmaceutický prijateľným nosičom, riedidlom a/alebo pomocnou látkou, ale presná forma prípravku bude samozrejme závisieť od spôsobu podávania.

Prípravky sa vyrábajú zmiešavaním a sú vhodné na perorálne, parenterálne alebo povrchové podávanie a samy osebe môžu byť vo forme tabliet, kapsúl, perorálnych tekutých prípravkov, práškov, granúl, lozengov, pastiliek, rozpustných práškov, injekčných a infúznych roztokov alebo suspenzií, čapíkov a trans-dermálnych aplikácií.

Perorálne podávateľné prípravky sú výhodné, najmä tvarované perorálne prípravky, keďže sú vo všeobecnosti pohodlnejšie z hľadiska užívania.

Tablety a kapsuly na perorálne podávame sú zvyčajne v jednodávkovej forme a môžu obsahujú bežné pomocné látky, ako sú väzbové činidlá, plnivá, riedidlá, tabletovacie činidlá, lubrikanty, dezintegračné činidlá, farbivá, ochucovacie činidlá a zvlhčovadlá.

Tablety môžu byť obaľované spôsobmi v oblasti dobre známymi.

Medzi vhodné plnivá patrí celulóza, manitol, laktóza a iné podobné činidlá. Medzi vhodné dezintegračné činidlá patrí škrob, polyvinylpyrolidón, deriváty škrobu ako napr. sodná soľ glykolátu škrobu. Medzi vhodné lubrikanty patrí napr. stearan horečnatý. Medzi vhodné farmaceutický prijateľné zvlhčovadlá patrí laurylsulfát sodný.

Tuhé perorálne prípravky možno vyrobiť bežnými spôsobmi miešania, plnenia, o tabletovania, a pod. Ak sa to vyžaduje, možno použiť opakované zmiešavacie spôsoby, aby sa účinná látka rozdelila v tých prípravkoch, kde je použité veľké množstvo plnív. Takéto spôsoby sú samozrejmé bežné.

Tekuté perorálne prípravky, môžu byť napr. vo forme vodných alebo olejových suspenzií, roztokov, emulzii, sirupov alebo nálevov, alebo môžu byť v podobe suchého produktu, ktorý možno pred použitím rozpustiť vo vode alebo v inom vhodnom rozpúšťadle. Takéto tekuté prípravky môžu obsahovať bežné aditíva, ako suspendačné činidlá, napr. sorbitol, sirup, metylcelulóza, želatína, hydroxyetylcelulóza, karboxymetylcelulóza, gél stearanu hlinitého, hydrogenované jedlé tuky; emulgačné činidlá, napr. lecitín, sorbitan monooleát alebo akácia; bezvodé vehikulá (ktorými môžu byť jedlé oleje), napr. mandľový olej, ftakcionovaný kokosový olej, olej ovité estery, ako sú estery glycerínu, propylénglykol, alebo etylalkohol; konzervačné látky, napr. metyl alebo propyl-p-hydroxybenzoát alebo kyselina sorbová; a ak sa to požaduje bežné ochucovacie a farbiace činidlá.

Parenterálne tekuté prípravky v jednodávkovej forme, obsahujú účinnú látku a sterilné vehikulum. Zlúčenina môže byť v závislosti od vehikula a koncentrácie suspendovaná alebo rozpustená. Parenterálne prípravky sa bežne vyrábajú rozpustením účinnej látky vo vehikule a sterilizáciou filtráciou pred naplnením do vhodných liekoviek alebo ampúl a uzavretím viečkom.

Výhodne možno vo vehikule rozpustiť ďalšie látky, ako sú lokálne anestetiká, konzervačné látky a pufrovacie činidlá. Na zvýšenie stability možno prípravok po naplnení do liekovky zmraziť a vodu možno odstrániť vo vákuu.

Parenterálne suspenzie sa vyrábajú v podstate tým istým spôsobom s výnimkou toho, že účinná látka sa suspenduje vo vehikule, namiesto rozpúšťania a sterilizáciou etylénoxidom, pred suspendovaním v sterilnom vehikule. Výhodne sa v prípravku nachádza povrchovo aktívna látka alebo zvlhčovadlo, aby sa uľahčila rovnomerná distribúcia zlúčeniny.

Okrem toho takéto prípravky môžu obsahovať ďalšie účinné látky, ako sú antihypertenzívne agensy a diuretiká.

Je bežnou praxou, aby prípravky mali priložený príbalový leták s návodom na užívanie v medicínskej liečbe.

Tu použitý výraz „farmaceutický prijateľný“ platí na použitie zlúčenín, prípravkov alebo zložiek tak v humánnej, ako aj veterinárnej medicíne: napr. výraz „farmaceutický prijateľná soľ“ zahŕňa veterinárne prijateľnú soľ.

Predkladaný vynález ďalej poskytuje spôsob liečby a/alebo prevencie diabetes mellitus, stavov súvisiacich s diabetes mellitus a určitých jeho komplikácií v humánnej alebo veterinárnej medicíne, pričom tento spôsob zahŕňa podávanie účinného netoxického množstva hydrátu človekovi alebo inému cicavcovi s indikáciou takejto liečby.

Prijateľne sa účinná látka môže podávať ako farmaceutický prípravok definovaný skôr a toto tvorí zvláštny aspekt predkladaného vynálezu.

Pri liečbe a/alebo prevencii diabetes mellitus, stavov súvisiacich s diabetes mellitus a určitých jeho komplikácií sa hydrát užíva v dávkach, ktoré boli uvedené.

Na liečbu a/alebo prevenciu u iných nehumánnych cicavcov platia podobné dávkovacie schémy.

Ďalej vynález poskytuje použitie hydrátu na výrobu liečiva na liečbu a/alebo prevenciu diabetes mellitus, stavov súvisiacich s diabetes mellitus a určitých jeho komplikácií.

Pri zlúčeninách podľa vynálezu sa v spomenutých dávkových rozmedziach nezistili žiadne toxické účinky.

Nasledovné príklady slúžia na ilustráciu vynálezu, v nijakom zmysle však nie sú limitujúce.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Na obr. 1 je znázornené infračervené spektrum hydrátu.

Na obr. 2 je znázornené Ramanovo spektrum hydrátu.

Na obr. 3 je znázornené spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie v tuhej fáze hydrátu.

Na obr. 4 je znázornená rôntgenová difrakcia prášku (XRPD) hydrátu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Výroba hydrátu 5-[4-[2-A^F-metyl-V-(2-pyrídyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión maleínanu

5-[4-[2-7V-Metyl-jV-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión ako voľná báza (6,0 g) a soľ kyseliny maleínovej (2,1 g,) sa zohrievali v denaturovanom etanole (60 ml) na 60 °C s obsahom ďalšej vody (6,1 ml, t. j. celkový podiel vody približne 10 % objemových) a miešali sa pri tejto teplote 30 min., počas ktorých vznikol roztok. Roztok sa prefiltroval, opätovne sa zohrial na 55 °C a potom sa ochladil na 20 až 25 °C a miešal sa 18 hodín. Produkt sa prefiltroval a vysušil sa vo vákuu pri 50 °C, aby vznikla hlavná zlúčenina (4,62 g, 58 %).

Charakteristické údaje

Pre hydrát z príkladu 2 sa získali nasledovné charakteristiky.

A) obsah vody

Obsah vody sa stanovil na 1,55 % hmota. (0,41 molámych ekvivalentov) použitím Karí Fischerovho prístroja.

B) Infračervené spektrum

Infračervené absorpčné spektrum anorganickej olejovitej disperzie novej formy sa získalo s použitím Nicolet 710 FT-IR spektrometra pri 2 cm'¹ rozlíšení. Údaje sa zachytávali v 1 cm'¹ intervaloch. Získané spektrum je uvedené na obr. 1. Vrcholové pozície: 3574, 3458, 3377, 3129, 2776, 1757, 1743, 1708,1691, 1640, 1620, 1585, 1542, 1512, 1414, 1350, 1331, 1306, 1290, 1249, 1238, 1211, 1183, 1163, 1143, 1107, 1078, 1063, 1031, 1002, 974, 954, 927, 902, 865, 836, 830, 817, 809, 767, 735, 717, 663, 616, 585, 558, 520 a 508 cm'¹.

C) Ramanovo spektrum

Ramanovo spektrum hydrátu sa zaznamenalo zo vzorky v sklenenej skúmavke s použitím Perkin-Elmer 2000 R FT-Ramanovho spektometra pri 4 cm'¹ rozlíšení a je znázornené na obr. 2 (1800 až 200 cm'¹). Excitácia sa dosiahla použitím Nd: YAG lasera (1064 nm) s výkonom 500 mW. Dáta sa zaznamenávali v 1 cm¹intervaloch. Vrcholové pozície sú nasledovné: 1758, 1743, 1703, 1610, 1586, 1544, 1468, 1435, 1394, 1330, 1316, 1289, 1265,1238, 1026, 1185, 1148, 1095, 1032, 1003, 976, 923, 903, 843, 825, 780, 741, 722, 664, 637, 606, 526, 471,403, 331 a 293 cm¹.

D) NMR

90,55 MHz ¹³C-CP-MAS NMR spektrum pre hydrát je znázornené na obr. 3. Chemické posuny sú uvedené v tabuľke I. Dáta sa zaznamenávali pri izbovej teplote a 10 kHz spinovej frekvencii, s minimálnym predchádzajúcim rozotrením vzorky s použitím Bruker AMX360WB spektrometra, s 1,6 ms skríženou polarizáciou časom opakovania 15 s. Chemické posuny sa vzťahovali na vlastnú rezonanciu tuhého adamantánu (38, 4 ppm vo vzťahu k tetrametylsilánu) a sú považované za presné v rozmedzí +/- 0,5 ppm. Vrcholy neboli zaznamenané.

Tabuľka I ^l3C chemické posuny hydrátu

Chemický posun (ppm)

32,4	59,3	117,6	152,8	177,5
38,8	65,6	119,8	154,9	179,2
42,1	67,0	133,1	159,4
42,9	68,4	135,2	160,2
43,8	111,5	138,5	168,1
53,0	113,8	139,9	171,3
54,7	115,3	148,5	174,4
57,2	116,4	149,0	175,0

E) Rontgenová difrakcia prášku (XRPD)

XRPD známky hydrátu sú uvedené na obr. 4 a sumár XRPD uhlov a vypočítaná charakteristika parametrov kryštálovej mriežky hydrátu je uvedená v tab. II.

Na generovanie spektra bol použitý PW1710 rontgenový difraktometer (Cu rôntgenový zdroj) s použitím

nasledovných akvizičných podmienok:
Anóda elektrónky:	Cu
Napätie generátora:	40kV
Prúd generátora:	30mA
Východiskový uhol:	3,5 2Θ
Konečný uhol:	35,0 20
Veľkosť kroku:	0,02
Doba kroku:	4,555 s
Tabuľka II
Rôntgenové difrakčné	uhly prášku a vypočítaná charakteristika parametrov kryštálovej mriežky hydrátu

Difrakčný uhol (20)	Parameter kryštálovej mriežky (Angstrômy)
7,5	11,74
9,8	9,04
15,2	5,81
17,2	5,15
17,9	4,95

Difrakčný uhol (2Θ)	Parameter kryštálovej mriežky (Angstrômy)
19,3	4.60
20,4	4,35
20,7	4,29
22,3	3,98
24,8	3,59
25,6	3,47
26,6	3,35
27,1	3,29
28,1	3,17
29,3	3,05
30,2	2,96
31,6	2,83

Príklad 2

5-[4-[2-A-Metyl-7V-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión maleínan, anhydrát (3,0g) sa miešal a zohrial na 55 až 60 °C v acetonitrile (30 ml) s obsahom vody (1 ml), kým sa celkom nerozpustil. Vzniknutý roztok sa miešal a ochladil na 20 až 25 °C a produkt sa prefiltroval, premyl acetonitrilom (5 ml) a vysušil sa vo vákuu pri 50 °C, aby vznikla hlavná zlúčenina (1,8 g, 60 %). Obsah vody v produkte predstavoval 1,77 % hmotn.

Príklad 3

Zopakoval sa postup z príkladu 2 s použitím tetrahydrofuránu (15 ml) obsahujúceho vodu (0,5 ml) ako rozpúšťadlo. Výťažok 1,8 g (60 %), obsah vody 1,60 %.

Príklad 4

Zopakoval sa postup z príkladu 2 s použitím metyletylketónu (30 ml) obsahujúceho vodu (1 ml) ako rozpúšťadlo. Výťažok 2,05 g (68 %), obsah vody 1,58 %.

Príklad 5

Zopakoval sa postup z príkladu 2 s použitím 2,0 g maleínanu zohriateho na 65 °C v etylacetáte (150 ml) obsahujúcom vodu (1,5 ml) ako rozpúšťadle. Výťažok 1,34 g (67 %), obsah vody 1,61 %.

Príklad 6

Zopakoval sa postup z príkladu 2 zohriatím na 65 až 70 °C v izopropanole (33 ml) obsahujúcom vodu (1 ml) ako rozpúšťadle. Výťažok 2,4 g (80 %), obsah vody 1,58 %.

Príklad 7

Zopakoval sa postup z príkladu 2 s použitím zmesi vody (20 ml) a kyseliny octovej (1,0 g) ako rozpúšťadla. Výťažok 0,76 g (38 %), obsah vody 1,78 %.

Claims

1. Hydrát 5-[4-[2-V-metyl-/V-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión maleínanu, vyznačujúci sa tým, že (i) obsahuje vodu v rozmedzí od 0,3 do 0,6 molámych ekvivalentov a je ďalej charakterizovaný aspoň jedným z:

(ii) infračervené spektrum s vrcholmi pri 1757, 1331, 1290, 1211 a767 cm^-1;

(iii) Ramanovo spektrum obsahujúce vrcholy pri 1758, 1610,1394, 1316 a 1289 cm'¹;

(iv) spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie v tuhej fáze obsahujúce ^1JC chemické posuny 32,4, 38,8, 42,1,42,9, 43,8, 53,0, 54,7, 57,2, 59,3, 65,6, 67,0, 68,4, 111,5, 113,8, 115,3, 116,4, 117,6, 119,8, 133,1, 135,2, 138,5, 139,9, 148,5, 149,0, 152,8, 154,9, 159,4, 160,2, 168,1, 171,3, 174,4, 175,0, 177,5, 179,2 ppm;

(v) rôntgenovú difrakciu prášku (XRPD) obsahujúcu vrcholy na difrakčných uhloch 7,5, 9,8, 15,2, 17,2, 17,9, 19,3, 20,4, 20,7, 22,3, 24,8, 25,6, 26,6, 27,1, 28,1, 29,3, 30,2, 31,6 (°2θ).

2. Hydrát podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsah vody je v rozmedzí od 0,3 do 0,5 molámych ekvivalentov.

3. Hydrát podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že je izolovaný v čistej forme alebo v zmesi s inými látkami.

4. Hydrát podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že iná látka je bezvodá forma 5-[4-[2-/V-metyl-jV-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión maleínanu.

5 5. Hydrát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, v y z n a č u j ú c i sa tým, že je v kryštalickej forme.

6. Spôsob výroby hydrátu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že 5-[4-[2-/V-metyl-

7V-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión maleínan kryštalizuje z vodného roztoku etanolu, pričom vodný roztok etanolu obsahuje od 2 % do 15 % objemových vody.

10 7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že vodný roztok etanolu je vodný denaturovaný etanol.

8. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné, netoxické množstvo hydrátu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 a jeho farmaceutický prijateľný nosič.

9. Použitie hydrátu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 na výrobu liečiva na liečenie a/alebo prevenciu 15 diabetes mellitus, stavov súvisiacich s diabetes mellitus a určitých jeho komplikácií u ľudí a zvierat.