JP2004509961A

JP2004509961A - ５−［４−［２−［ｎ−メチル−ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩の新規の多型形態およびそれらの調製方法

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Publication number: JP2004509961A
Application number: JP2002531121A
Authority: JP
Inventors: チェビーヤム、プラバカール; マミラパリ、ラマバードラ・サルマ; クリシュナムルティ、ビアス; シーラ、ビシュヌバルダーン・レディ; ガダム、オム・レディ
Original assignee: ドクター・レディーズ・リサーチ・ファウンデーション
Priority date: 2000-09-26
Filing date: 2001-09-25
Publication date: 2004-04-02
Also published as: ZA200303223B; CZ2003864A3; PL360661A1; BR0114196A; SK3752003A3; EP1322647A1; CA2426117A1; NO324968B1; NZ525498A; WO2002026737A1; NO20031356D0; AU9123201A; MXPA03002580A; HUP0301161A3; IL155036A0; WO2002026737A8; HUP0301161A2; NO20031356L

Abstract

本発明は、構造式（Ｉ）：
【化１】

を有する、５−［４−［２［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩の新規の多型／擬似多型形態に関する。本発明はまた、この新規の多型形態もしくはこれらの混合物、および薬学的に受容可能な担体を含む薬学的組成物に関する。本発明の多型形態は、これまでに知られた５−［４−［２−［Ｎ−（２−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩よりも、抗糖尿病性剤として、より活性がある。

Description

【０００１】
【発明の分野】
本発明は、構造式（Ｉ）：
【化５】

を有する５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩の新規の多型性／擬似多型形態、及びこれらの立体異性体に関する。本発明はまた、新規の多型形態もしくはそれらの混合物、および薬学的許容可能な担体を含む薬学的組成物に関する。本発明の多型形態は抗糖尿病剤として、これまでに知られてきた５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩よりも活性である。
【０００２】
本発明はまた、上記の構造式（Ｉ）を有する、様々な多型／擬似多型の５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩の調製方法に関する。本発明の方法により調製された多型形態は、抗糖尿病剤として、より活性である。
【０００３】
本発明の、上述において定義された構造式（Ｉ）の５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩の多型形態は、血中グルコースを減少させ、冠状動脈性心臓病に有益な効果を及ぼす。
【０００４】
糖尿病性の病気の治療に有効な多くの薬剤の中で、チアゾリジンジオン誘導体は非常に卓越しており、スルホニル尿素に比べて非常に有効な成分であると考えられている。血糖正常化効果を奏するこのようなチアゾリジンジオンの一つである５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩、１９８８年にＢｅｅｃｈａｍｇｒｏｕｐＥｎｇｌａｎｄ（ＥＰ０３０６２２８Ａ１）により報告され、それ以来、当該分野において関心を得てきた。
【０００５】
上記で定義した構造式（Ｉ）の５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩の本発明による新規の多型形態は、体重の減少に、また、高血圧、冠状動脈性心臓病、アテローム性動脈硬化、脳卒中、末梢血管疾患のような疾患ならびに関連する障害の治療および／または予防に有用である。本発明における、構造式（Ｉ）の５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩の新規の多型形態は、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、および腎症を含む、特定の腎臓病の治療に用いることができる。構造式（Ｉ）の５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩の新規の多型形態はまた、インスリン抵抗性（ＩＩ型糖尿病）、レプチン抵抗性、グルコース寛容減損、異常脂血症、高血圧、肥満症、インスリン抵抗性、冠状動脈性心臓病のような症候群Ｘ、ならびに他の心臓血管疾患に関する障害の治療および／または予防に有用である。
【０００６】
構造式（Ｉ）の５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩のこれらの新規の多型形態はまた、痴呆症における認知機能の改善のため、並びに糖尿病性合併症、内皮細胞活性化に関連する障害、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、炎症性排泄障害、骨粗鬆症、筋緊張性ジストロフィー、膵炎、動脈硬化症、網膜症、黄色腫、炎症の治療、および癌治療のための、アルドースレダクターゼ阻害剤としても有用であり得る。本発明における構造式（Ｉ）の５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩の新規の多型形態は、１以上のＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、フィブリン酸誘導体、ニコチン酸、コレスチラミン、コレスチポール、プローブブコールのような脂質低下／低リポタンパク血症薬剤との組み合わせた／同時の使用において、上記疾患の治療および／または予防に有用である。
【０００７】
【発明の背景】
製薬産業に進展しつつある最近の傾向は、薬剤の多型性についてや、任意の薬剤の異なる多型形態における作用の違いについての研究である。「多型性」という用語により、我々は、異なる物理的形状、結晶形状、結晶質／液晶質／非晶質（アモルファス）形状を含めることとする。多くの抗生物質、抗菌剤、鎮静剤等が多型性を示し、かつ任意の薬剤の複数の／１つの多型形態が、より優れた生物学的利用能を発揮し、それゆえ他の多型性よりも多大な高活性を示すということが観察されてのち、この研究は非常なな関心事となっている。セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、フレンチゾール（ｆｒｅｎｔｉｚｏｌｅ）、ラニチジン（ｒａｎｉｔｉｄｉｎｅ）、サルファチアゾール（ｓｕｌｆａｔｈｉａｚｏｌｅ）、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎｅ）等は、多型性を示す医薬の重要な幾つかの例である。薬物の多型性は現在の興味ある話題であり、付与されつつある多数の特許から明白である。数例を挙げれば、Ｕ．Ｓ．５，７００，８２０はトログリタゾンの６つの多型形態を開示し、Ｕ．Ｓ．５，２４８，６９９はセルトラリン塩酸塩の５つの多型形態について論じる一方、ＥＰ０１４５９０はフレンチゾールの４つの多型形態について記載している。ＥＰ４９０６４８およびＥＰ０２２５２７もまた、薬剤における多型性を主題として扱っている。
【０００８】
欧州特許第０３０６３３８号、国際出願番号ＷＯ９４／２５０２６、および米国特許出願Ｎｏ．５，６４６，１６９には、ジアステレオマーの関連する構造形がＸ線結晶分析により測定されたこと、および、５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩の結晶および分子構造が調製の過程にあることが記述されている。この報告は、５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩が異なる多型形態で存在することの可能性／所見（ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ）には触れていない。今日まで、このような所見に関する文献は刊行されていない。薬剤における多型性は現在の興味ある話題であり、付与されつつある多数の特許からそのことは明らかである。数例を挙げると、米国特許第５，２４８，６９９号はセルトラリン塩酸塩の５つの多型形態について論じている一方、ＥＰ０１４５９０はフレンチゾールの４つの多型形態について記載し、ＥＰ４９０６４８およびＥＰ０２２５２７はトログリタゾンの６つの多型形態を、ＷＯ９７／２７１９１もまた薬剤における多型性を主題として扱っている。５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩における多型性が以前に研究されてこなかったという事実と、薬剤の多型性の分野における現在の関心事との結びつきが、本発明主題からの研究、観察、および成果を我々に促した。
【０００９】
糖尿病の慢性的な合併症の予防／治療の観点から、近年、世界中で研究が行われている。５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩は、今日では最も有効な抗糖尿病薬の１つとされ、多目的な活性作用（ａｃｔｉｖｉｔｙ）として、糖尿病自体に作用するのみでなく、トリグリセリドの低減、また付随する上記の合併症にも作用する。実際に、この５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩は、血糖正常化性の抗糖尿病薬のための、第２候補の薬剤となりつつある。
【００１０】
脂質のレベル上昇に関連する疾患、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、グルコース耐性に障害のある症候群Ｘ、インスリン抵抗性、２型糖尿病に繋がるインスリン抵抗性、並びにこれらの糖尿病性合併症の治療および／または予防に対する有益な効果を伴うコレステロールの低下ならびに体重の低減、インスリン抵抗性が病態生理学的機構である疾患の治療、及び、より優れた有効性、効能、並びにより低い毒性を伴う高血圧の治療のために、新規の多型形態を開発することを目的として、我々は自己の研究を、上述した病気の治療に有効な新規の多型形態を開発することに集中させた。この方向における努力により、構造式（Ｉ）を有する多型形態を得るに至った。
【００１１】
本発明のもう一つの目的は、５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩の多型形態、それらの立体異性体、それらの薬学的に許容可能な溶媒和物、およびそれら又はそれらの混合物を含む薬学的組成物を提供することである。これらはＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγに対するアゴニスト活性を有し得ることに加え、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼを任意に阻害し得る。
【００１２】
本発明のもう一つの目的は、５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩の新規の多型形態、それらの立体異性体、薬学的許容可能な溶媒和物、及び、これら、もしくはこれらの混合物を含み、毒作用の無い、または毒作用が低減され、より強化された作用を有する薬学的組成物を提供することである。
【００１３】
本発明のもう一つの目的は、５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩の新規の多型形態、それらの立体異性体、薬学的許容可能な溶媒和物の調製方法を提供することである。
【００１４】
本発明の更にもう一つの目的は、５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩の新規の多型形態、溶媒和物を含有する薬学的組成物、またはそれらと、このような組成物の調製に通常用いられる適切な担体、溶媒、希釈剤、もしくは他の媒質（ｍｅｄｉａ）との組合せによる混合物を含む薬学的組成物を提供することである。
【００１５】
【発明の概要】
本発明は、５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩が今日まで報告されなかった多型性を呈するという所見に関する。多型形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶは、それぞれエタノール、アセトン、メタノール、および１，４−ジオキサンのような異なる溶媒から得られる。
【００１６】
粉末Ｘ線回折の調査から、形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶは、自然状態では結晶質であることが見出される。
【００１７】
多型形態ＩのＤＳＣによれば、溶融吸熱（ｍｅｌｔｉｎｇｅｎｄｏｔｈｅｒｍ）は１００．５３℃で現れた。形態ＩＩの吸熱は１２７．６７℃で現れた。形態ＩＩＩの溶融吸熱は１２６．４１℃で現れた。形態ＩＶの吸熱は１２５．３９℃で現れた。
【００１８】
これら全ての多型形態は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、紫外線（ＵＶ）および質量スペクトルデータから明らかなように、溶液中で同一（ｉｄｅｎｔｉｃａｌ）であると立証された。一方、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）、粉末Ｘ線回折図（ＸＲＤ）、および赤外分光法（ＩＲ）のような固体技術により、これらの形態間での違いが明らかにされた。
【００１９】
なお、Ｘ線粉末回折パターンは、θ／２θジオメトリの水平角度計を備えたＲｉｇａｋｕＤ／Ｍａｘ２２００Ｍｏｄｅｌ回折計により得られた。銅Ｋα（λ＝１．５４１８Ａ）放射線を用い、３〜４５度の２θの間で試料を走査した。
【００２０】
また、示差走査熱量測定は、制御器を備えたＳｈｉｍａｄｚｕＤＳＣ−５０で行われた。データは、ＰｅｎｔｉｕｍＰＣでＳｈｉｍａｄｚｕＴＡ−５０ソフトウェアを用いて集計された。アルミニウムセル内で重量測定した試料を、室温から２２０度にまで、加熱速度５℃／分で加熱した。空のアルミニウムセルを基準として用いた。分析の間中、乾燥窒素ガスを、ＤＳＣセルを介して３０ｍＬ／分の流量で連続的にパージした。
【００２１】
【発明の詳細な記述】
本発明の特徴によれば、構造式Ｉを有する５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩の新規の多型形態−Ｉ、およびその立体異性体であって、以下に示されるようなデータにより特徴付けられる物質が提供される：
１００．５３℃でＤＳＣ吸熱（８８．６５℃で開始）（図１），
Ｘ線粉末回折（２θ）：１０．９０，１４．５４，１５．９６，１８．４６，１８．６０，１９．７６，２０．７２，２１．８４，２２．３６，２２，４６，２３．９０，２４．０４，２４．７２，２５．３０，２５．９８，２７．４４，２９．７０（図５），
ＩＲ（ｃｍ^−１）：３４３５（ｍ），２９９７（ｗ），２７７３（ｍ），１７５０（ｍ），１７０１（ｓ），１６２０（ｍ），１５１０（ｍ），１３６２（ｍ），１３３２（ｍ），１２３７（ｓ），１１６５（ｍ），８６４（ｓ），７６４（ｓ），７１７（ｍ），６５４（ｍ），５４０（ｗ），（図１０）。
【００２２】
本発明の他の特徴によれば、構造式Ｉを有する新規の多型形態−ＩＩの５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩、およびその立体異性体であって、以下に示されるようなデータにより特徴付けられる物質が提供される：
ＤＳＣ：１２７．６７℃で吸熱（１２３．１７℃で開始）図２，
ＸＲＤ（２θ）：８．９０，１５．４０，１８．０６，１９．２０，２２．３０，２３．４０，２３．６２，２４．８０，２５．１０，２５．８４，２６．７２，２７．１８，２９．３０，２９．５４，２９．８４，３３．２６（図６），
ＩＲ：３４２４（ｗ），３０４０（ｗ），２９４７（ｍ），２７２０（ｍ），１７５１（ｍ），１７０２（ｓ），１６４１（ｍ），１６１８（ｍ），１５７４（ｗ），１５４１（ｗ），１４１２（ｗ），１３８２（ｗ），１３５９（ｍ），１３２６（ｍ），１２６５（ｗ），１２４２（ｓ），１２１３（ｗ），１１６２（ｓ），１０６７（ｗ），１０３１（ｗ），８６５（ｓ），７７３（ｓ），７１３（ｓ），６６７（ｍ），５７６（ｗ），５３９（ｍ），（図１１）。
【００２３】
本発明の更にもう一つの特徴によれば、構造式Ｉを有する新規の多型形態−ＩＩＩの５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩およびその立体異性体であって、以下に示されるようなデータにより特徴付けられる物質が提供される：
ＤＳＣ：１２６．４１℃で吸熱（１２２．０６℃で開始）（図３），
ＸＲＤ（２θ）：４．６０，８．４６，９．２４，１４．９８，１５．８６，１７．０２，１８．６０，２１．９２，２３．５０，２５．００，２５．４４，２６．００，２６．３８，２８．３４，３３．９０（図７），
ＩＲ：３４２９（ｍ），２９４９（ｍ），２７３８（ｍ），１７４７（ｗ），１７０４（ｓ），１６４１（ｍ），１６１７（ｍ），１５１３（ｓ），１４６４（ｍ），１３５２（ｍ），１２４４（ｓ），１１７８（ｓ），１０６９（ｍ），８６２（ｗ），７７７（ｓ），７１７（ｍ），６５７（ｍ），５８９（ｗ）（図１２）。
【００２４】
本発明の更にもう一つの特徴によれば、構造式Ｉを有する５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩の新規の多型形態−ＩＶ、およびその立体異性体であって、以下に示されるようなデータにより特徴付けられる物質が提供される：
ＤＳＣ：１２５．３９℃で吸熱（１２１．０３℃で開始）（図４），
ＸＲＤ（２θ）：７．４，８．８，９．５４，１４．９８，１５．３２，１５．８２，１６．９０１７．７０。１８．４０，１８．５４，１９．０８，１９．７２，２０．２２，２０．４８，２１．３６，２１，６６，２２．１８，２２．５８，２３．３２，２３．９６，２４．５２，２５．３８，２６．４８，２７．００，２７。５８，２７．９４，２８。３４，２８．５４，２８．８４，２９．１０，２９．８６，３０．０２，３０．４０，３０．５２，３０．８４，３１．４０，３１．９４（図８），
ＩＲ：３４３３（ｍ），２９３０（ｍ），１７５３（ｗ），１７０５（ｓ），１６４２（ｗ），１６１７（ｍ），１５１２（ｓ），１４６７（ｗ），１３５１（ｍ），１２４４（ｍ），１１６２（ｍ），１０６１（ｗ），８６４（ｓ），７６５（ｓ），７１４（ｗ），６５８（ｍ），５２６（ｗ）（図１３）。
【００２５】
本発明のもう一つの特徴によれば、先に記載した特徴を有する構造式Ｉの５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩の新規の多型形態Ｉの調製方法であって：
（ｉ）公知の方法を用いて５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩を合成し、エタノール中に溶解させる工程と、
（ｉｉ）固体が完全に溶解するまで、蒸気浴で溶液を加熱する工程と、
（ｉｉｉ）透明な溶液を濾過し、１８時間にわたり室温にまで冷却する工程と、
（ｉｖ）形成された５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩の形態Ｉを分離する工程と、
を具備する方法が提供される。
【００２６】
本発明の更にもう一つの特徴によれば、先に記載した特徴を有する構造式Ｉの５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩の新規の多型形態ＩＩの調製方法であって：
（ｉ）公知の方法を用いて５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩を合成し、アセトン中に溶解させる工程と、
（ｉｉ）固体が完全に溶解するまで、蒸気浴で溶液を加熱する工程と、
（ｉｉｉ）透明な溶液を濾過し、１８時間にわたり室温にまで冷却する工程と、
（ｉｖ）形成された５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩の形態ＩＩを分離する工程と、
を具備する方法が提供される。
【００２７】
本発明のさらなる目的によれば、先に記載した特徴を有する構造式Ｉの５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩の新規の多型形態ＩＩＩの調製方法であって：
（ｉ）公知の方法を用いて５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩を合成し、メタノール中に溶解させる工程と、
（ｉｉ）固体が完全に溶解するまで、蒸気浴で溶液を加熱する工程と、
（ｉｉｉ）透明な溶液を濾過し、１８時間にわたり室温にまで冷却する工程と、
（ｉｖ）形成された形態ＩＩＩの５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩を分離する工程と、
を具備する方法が提供される。
【００２８】
本発明のさらなる目的によれば、先に記載した特徴を有する構造式Ｉの５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩の新規の多型形態ＩＶの調製方法であって：
（ｉ）公知の方法を用いて５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩を合成し、１，４−ジオキサン中に溶解させる工程と、
（ｉｉ）固体が完全に溶解するまで、蒸気浴で溶液を加熱する工程と、
（ｉｉｉ）透明な溶液を濾過し、１８時間にわたり室温にまで冷却する工程と、
（ｉｖ）形成された５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩の形態ＩＶを分離する工程と、
を具備する方法が提供される。
【００２９】
本発明の一部をなす化合物の立体異性体は、可能なあらゆる方法において単一鏡像形態の反応剤を用いること、または単一鏡像形態の試薬または触媒の存在下での反応、もしくは立体異性体の混合物を従来の方法による分解を行うことにより調製され得る。いくつかの好ましい方法には、微生物分解によるもの、マンデル酸、ショウノウスルホン酸、酒石酸、乳酸等のキラル酸、または適用可能な場合にはブルシン、シンコナアルカロイドのようなキラル塩基およびそれらの誘導体等を用いて形成されたジアステレオマー塩類の分割を用いることが含まれる。共通に用いる方法は、Ｊａｑｕｅｓｅｔａｌの”Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，ＲａｃｅｍａｔｅｓａｎｄＲｅｓｏｌｕｔｉｏｎ”（ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９８１）に従う。従来の反応条件をもちいて、酸をアミドへ変換すればよい；ジアステレオマーは、分別結晶またはクロマトグラフィーのいずれかにより分離すればよく、構造式（Ｉ）の化合物の立体異性体は、純粋なジアステレオマーアミドを加水分解することにより調製すればよい。
【００３０】
本発明はまた、構造式（１）の５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩の多型形態Ｉ〜ＩＶのいずれかと、薬学的に許容可能な担体とを含有する薬学的組成物をも想定している。
【００３１】
本発明はまた、構造式（Ｉ）の５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩の多型形態Ｉ〜ＩＶのいずれかの混合物と、薬学的に許容可能な担体とを含有する薬学的組成物をも想定している。
【００３２】
この薬学的組成物は、錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液、懸濁液等のような通常用いられる形態であってよく、また風味剤（ｆｌａｖｏｕｒａｎｔ）、甘味料等を、適切な固体もしくは液体の担体もしくは希釈剤中に、または注射可能な溶液もしくは懸濁液を形成するのに適した無菌媒体（ｍｅｄｉａ）中に含有させてもよい。そのような組成物は、典型的には１〜２５重量％、好ましくは１〜１５重量％の活性成分を含み、残部として薬学的許容可能な担体、希釈剤、または溶剤を含む。
【００３３】
上述において定義した構造式（Ｉ）の多型形態は、臨床上、ヒトを含む哺乳動物に対し、経口的、鼻腔的、経肺的、経皮的もしくは非経腸的、経直腸的、デポー（ｄｅｐｏｔ）的、皮下的、静脈内、尿道内、筋肉内、鼻孔内、眼科的な溶液もしくは軟膏を介して投与される。より手軽であり、また注射により起こりうる痛みや炎症を回避できるので、経口による投与が好ましい。しかし、病気もしくは他の異常により、患者が薬物を飲み込むことができない場合、または経口投与後の吸収に障害のある場合には、薬剤を非経腸的に投与することが必須である。何れの経路によっても、投与量は一日に被検者の約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、好ましくは一日に約０．０１〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重を１回で、もしくは分量で投与する。しかし、治療を受ける個々の被検者に最適な投与量は、治療に責任を持つ者により決定され、一般的には初めは少な目に投与し、その後増量して最も適切な投与量が決定されるであろう。
【００３４】
適切な薬学的に許容可能な担体には、固体の充填物（ｓｏｌｉｄｆｉｌｌｅｒｓ）もしくは希釈剤、および殺菌水（ｓｔｅｒｉｌｅａｑｕｅｏｕｓ）もしくは有機溶液が含まれる。このような薬学的組成物中に、上記の範囲内での所望の投与量が供給されるのに充分な量の活性成分が存在する。よって、経口投与の場合には、カプセル、錠剤、粉末、シロップ、溶液、懸濁液等を構成するために、多型形態を、適切な固体もしくは液体の担体または希釈剤と組み合わせることができる。所望であれば、この薬学的組成物は、風味剤、甘味料、賦形剤等の付加的成分を含んでいてもよい。非経口投与の場合、注射可能な溶液または懸濁液を形成するために、多型形態を、殺菌水もしくは有機媒体と組み合わせることができる。例えば、ゴマ油またはピーナッツ油の溶液、プロピレングリコール水溶液などを用いることができ、同様に、水溶性で薬学的に許容可能な酸付加（ａｃｉｄａｄｄｉｔｉｏｎ）塩、もしくは該化合物の塩基との塩の水溶液を用いることができる。水溶液にポリヒドロキシ化されたヒマシ油中に溶解された活性成分を加えたものも、注射可能な溶液として用いて良い。次いで、この方法で調製した注射液を、静脈内、腹腔内、皮下、又は筋肉内に投与でき、ヒトにおいては筋肉内の投与が好ましい。
【００３５】
鼻孔内投与のための製剤では、本発明の多型形態を、液体の担体中に、とりわけ噴霧投与の場合は担体水溶液中に、溶解または懸濁させて含有させればよい。この担体は、プロピレングリコールのような可溶化剤、界面活性剤、レクチン（ホスファチジルコリン）もしくはシクロデキストリンのような吸収促進剤、又はパラベンのような防腐剤といった添加物を含むことができる。
【００３６】
タルクおよび／または炭水化物に担持されたバインダ等を有する錠剤、糖衣剤、又はカプセル剤は、いかなる経口投与にも特に適切である。好ましくは、錠剤、糖衣剤、又はカプセル剤のための担体には、ラクトース、コーンスターチおよび／またはスターチが含まれる。甘味のついた賦形剤を用いることができる場合は、シロップ又はエリキシリル剤を使用することができる。
【００３７】
典型的な錠剤製造方法を以下に例示する：
錠剤の製造例：
ａ）１）活性成分　　　　　　　　　　３０ｇ
２）ラクトース　　　　　　　　　９５ｇ
３）コーンスターチ　　　　　　　３０ｇ
４）カルボキシメチルセルロース　４４ｇ
５）ステアリン酸マグネシウム　　　１ｇ
１０００個の錠剤について２００ｇ
上記成分１〜３を水と均一に混合させ、減圧下での乾燥を経て顆粒状にした。この顆粒物を上記成分４および５とよく混合し、錠剤成形機により圧縮して、各々が３０ｍｇの活性成分を含んだ１０００個の錠剤を調製した。
【００３８】
ｂ）１）活性成分　　　　　３０ｇ
２）リン酸カルシウム　９０ｇ
３）ラクトース　　　　４０ｇ
４）コーンスターチ　　３５ｇ
５）ポリビニルピロリドン　３．５ｇ
６）ステアリン酸マグネシウム　１．５ｇ
１０００個の錠剤について２００ｇ
上記成分１〜４を５の水溶液を用いて均一に湿らせ、減圧下で乾燥した後に顆粒状になった。上記成分６を添加し、顆粒物を錠剤成形機により圧縮して、３０ｍｇの成分１を含んだ１０００個の錠剤を調製した。
【００３９】
本発明を以下に示す例において詳しく説明する。これらは例証として示されるものであって、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【００４０】
【実施例】
例１
５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（６９ｇ，０．１９Ｍ）およびマレイン酸（２２．８ｇ，０．１９Ｍ）の混合物を、透明な溶液が得られるまでイソプロパノール（１．０Ｌ）中で撹拌しながら、還流下で加熱した（１〜２時間）。この反応系を、１５〜２０時間撹拌しながら、室温にまで冷却した。白色〜オフホワイト色の結晶質化合物を濾過し、イソプロパノール（３ｘ１００ｍＬ）および石油エーテル（２ｘ１００ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥させて、白色からオフホワイト色の生成物を得た（８４．５ｇ；収率：９２％）。
【００４１】
例２
例１に記載された方法により得られた５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩１ｇを、１０ｍＬＥｔＯＨ中に取り出し、固体が完全に溶解するまで蒸気浴で加熱した。この溶液を１８時間にわたり室温にまで冷却させ、純度９９％を上回る５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩の多型形態Ｉを、８０％収率で得た。
【００４２】
例３
例１に記載された方法により得られた５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩１ｇを、５０ｍＬのアセトン中に取り出し、固体が完全に溶解するまで蒸気浴で加熱した。この溶液を１８時間にわたり室温にまで冷却させ、純度９９％を上回る５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩の多型形態ＩＩを、６０％の収率で得た。
【００４３】
例４
例１に記載された方法により得られた５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩１ｇを、１０ｍＬのメタノール中に溶解させ、固体が完全に溶解するまで蒸気浴で加熱した。透明な溶液を濾過し、１８時間にわたり室温にまで冷却し、純度９９％を上回る５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩の多型形態ＩＩＩを７５％の収率で得た。
【００４４】
例５
例１に記載された方法により得られた５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩１ｇを、１０ｍＬの１，４−ジオキサン中に取り出し、固体が完全に溶解するまで蒸気浴で加熱した。透明な溶液を１８時間にわたり室温にまで冷却し、純度９９％を上回る５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩の多型形態ＩＶを、７０％の収率で得た。
【図面の簡単な説明】
【図１】
形態Ｉの特徴的な示差走査熱量測定温度記録図である。
【図２】
形態ＩＩの特徴的な示差走査熱量測定温度記録図である。
【図３】
形態ＩＩＩの特徴的な示差走査熱量測定温度記録図である。
【図４】
形態ＩＶの特徴的な示差走査熱量測定温度記録図である。
【図５】
形態Ｉの特徴的なＸ線回折パターンである。
【図６】
形態ＩＩの特徴的なＸ線回折パターンである。
【図７】
形態ＩＩＩの特徴的なＸ線回折パターンである。
【図８】
形態ＩＶの特徴的なＸ線回折パターンである。
【図９】
形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶの、Ｘ線回折パターンの多重プロットである。
【図１０】
臭化カリウム中の形態Ｉの特徴的な赤外吸収スペクトル図である。
【図１１】
臭化カリウム中の形態ＩＩの特徴的な赤外吸収スペクトル図である。
【図１２】
臭化カリウム中の形態ＩＩＩの特徴的な赤外吸収スペクトル図である。
【図１３】
臭化カリウム中の形態ＩＶの特徴的な赤外吸収スペクトル図である。

Claims

構造式Ｉ：

を有する５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩の新規の多型形態Ｉ、及びその立体異性体であって、以下に示されるデータにより特徴付けられる物質：
１００．５３℃でＤＳＣ吸熱（８８．６５℃で開始），
Ｘ線粉末回折（２θ）：１０．９０，１４．５４，１５．９６，１８．４６，１８．６０，１９．７６，２０．７２，２１．８４，２２．３６，２２，４６，２３．９０，２４．０４，２４．７２，２５．３０，２５．９８，２７．４４，２９．７０，
ＩＲ（ｃｍ^−１）：３４３５（ｍ），２９９７（ｗ），２７７３（ｍ），１７５０（ｍ），１７０１（ｓ），１６２０（ｍ），１５１０（ｍ），１３６２（ｍ），１３３２（ｍ），１２３７（ｓ），１１６５（ｍ），８６４（ｓ），７６４（ｓ），７１７（ｍ），６５４（ｍ），５４０（ｗ）。
構造式Ｉ：

を有する５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩の新規の多型形態ＩＩ、及びその立体異性体であって、以下に示されるデータにより特徴付けられる物質：
ＤＳＣ：１２７．６７℃で吸熱（１２３．１７℃で開始），
ＸＲＤ（２θ）：８．９０，１５．４０，１８．０６，１９．２０，２２．３０，２３．４０，２３．６２，２４．８０，２５．１０，２５．８４，２６．７２，２７．１８，２９．３０，２９．５４，２９．８４，３３．２６，
ＩＲ：３４２４（ｗ），３０４０（ｗ），２９４７（ｍ），２７２０（ｍ），１７５１（ｍ），１７０２（ｓ），１６４１（ｍ），１６１８（ｍ），１５７４（ｗ），１５４１（ｗ），１４１２（ｗ），１３８２（ｗ），１３５９（ｍ），１３２６（ｍ），１２６５（ｗ），１２４２（ｓ），１２１３（ｗ），１１６２（ｓ），１０６７（ｗ），１０３１（ｗ），８６５（ｓ），７７３（ｓ），７１３（ｓ），６６７（ｍ），５７６（ｗ），５３９（ｍ）。
構造式Ｉ：

を有する５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩の新規の多型形態ＩＩＩ、及びその立体異性体であって、以下に示されるようなデータにより特徴付けられる物質：
ＤＳＣ：１２６．４１℃で吸熱（１２２．０６℃で開始），
ＸＲＤ（２θ）：４．６０，８．４６，９．２４，１４．９８，１５．８６，１７．０２，１８．６０，２１．９２，２３．５０，２５．００，２５．４４，２６．００，２６．３８，２８．３４，３３．９０，
ＩＲ：３４２９（ｍ），２９４９（ｍ），２７３８（ｍ），１７４７（ｗ），１７０４（ｓ），１６４１（ｍ），１６１７（ｍ），１５１３（ｓ），１４６４（ｍ），１３５２（ｍ），１２４４（ｓ），１１７８（ｓ），１０６９（ｍ），８６２（ｗ），７７７（ｓ），７１７（ｍ），６５７（ｍ），５８９（ｗ）。
構造式Ｉ：

を有する５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩の新規の多型形態ＩＶ、及びその立体異性体であって、以下に示されるようなデータにより特徴付けられる物質：
ＤＳＣ：１２５．３９℃で吸熱（１２１．０３℃で開始），
ＸＲＤ（２θ）：７．４，８．８，９．５４，１４．９８，１５．３２，１５．８２，１６．９０，１７．７０，１８．４０，１８．５４，１９．０８，１９．７２，２０．２２，２０．４８，２１．３６，２１，６６，２２．１８，２２．５８，２３．３２，２３．９６，２４．５２，２５．３８，２６．４８，２７．００，２７．５８，２７．９４，２８．３４，２８．５４，２８．８４，２９．１０，２９．８６，３０．０２，３０．４０，３０．５２，３０．８４，３１．４０，３１．９４，
ＩＲ：３４３３（ｍ），２９３０（ｍ），１７５３（ｗ），１７０５（ｓ），１６４２（ｗ），１６１７（ｍ），１５１２（ｓ），１４６７（ｗ），１３５１（ｍ），１２４４（ｍ），１１６２（ｍ），１０６１（ｗ），８６４（ｓ），７６５（ｓ），７１４（ｗ），６５８（ｍ），５２６（ｗ）。
５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩の新規の多型形態Ｉの調製方法であって、
（ｉ）公知の方法を用いて５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩を合成し、エタノール中に溶解させる工程と、
（ｉｉ）固体が完全に溶解するまで、蒸気浴で溶液を加熱する工程と、
（ｉｉｉ）透明な溶液を濾過し、１８時間にわたり室温にまで冷却する工程と、
（ｉｖ）形成された形態Ｉの５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩を分離する工程と、
を具備する方法。
５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩の新規の多型形態ＩＩの調製方法であって、
（ｉ）公知の方法を用いて５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩を合成し、アセトン中に溶解させる工程と、
（ｉｉ）固体が完全に溶解するまで、蒸気浴で溶液を加熱する工程と、
（ｉｉｉ）透明な溶液を濾過し、１８時間にわたり室温にまで冷却する工程と、
（ｉｖ）形成された形態ＩＩの５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩を分離する工程と、
を具備する方法。
５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩の新規の多型形態ＩＩＩの調製方法であって、
（ｉ）公知の方法を用いて５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩を合成し、メタノール中に溶解させる工程と、
（ｉｉ）固体が完全に溶解するまで、蒸気浴で溶液を加熱する工程と、
（ｉｉｉ）透明な溶液を濾過し、１８時間にわたり室温にまで冷却する工程と、
（ｉｖ）形成された形態ＩＩＩの５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩を分離する工程と、
を具備する。
５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩の新規の多型形態ＩＶの調製方法であって、
（ｉ）公知の方法を用いて５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩を合成し、１，４−ジオキサン中に溶解させる工程と、
（ｉｉ）固体が完全に溶解するまで、蒸気浴で溶液を加熱する工程と、
（ｉｉｉ）透明な溶液を濾過し、１８時間にわたり室温にまで冷却する工程と、
（ｉｖ）形成された形態ＩＶの５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩を分離する工程と、
を具備する方法。
構造式（Ｉ）の５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩の多型形態Ｉ〜ＩＶのいずれかの混合物、および薬学的許容可能な担体、希釈剤、賦形剤、もしくは溶媒和物を含む薬学的組成物。
錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液、または懸濁液の形態である、請求項９に記載の薬学的組成物。
高脂血症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗鬆症、肥満、グルコース不耐性、レプチン抵抗性、インスリン抵抗性、または、基礎をなす病態生理学的機構がインスリン抵抗性である疾患を予防または治療する方法であって、
請求項１〜４に定義された構造式Ｉを有する５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩の形態Ｉ〜ＩＶから選択された多型形態、または請求項９および１０に記載の薬学的組成物を、これらを必要とする患者に投与することを含む方法。
請求項１１に記載の方法であって、前記疾患が、ＩＩ型糖尿病、グルコース耐性障害、異常脂血症、高血圧・肥満症・アテローム性動脈硬化症・高脂血症・冠動脈疾患ならびに他の心血管障害のような症候群Ｘに関連する障害、糸球体腎炎・糸球体硬化症・ネフローゼ症候群・高血圧性腎硬化症・網膜症・腎症を含む特定の腎疾患、内皮細胞活性化・乾癬・多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）に関連する障害であり、
痴呆症における認知機能の改善、および、糖尿病性合併症、骨粗鬆症、炎症性腸疾患、筋緊張性ジストロフィー、膵炎、動脈硬化症、黄色腫、ならびに癌の治療のための、アルドースレダクターゼ阻害剤として有用な方法。
血漿中の血漿グルコース、トリグリセリド、総コレステロール、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ、および遊離脂肪酸を低減する方法であって、
請求項１〜４に定義された構造式Ｉを有する５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩の形態Ｉ〜ＩＶから選択された多型形態、または請求項９および１０に記載の薬学的組成物を投与することを含む方法。
高脂血症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗鬆症、肥満、グルコース不耐性、レプチン抵抗性、インスリン抵抗性、または、基礎をなす病態生理学的機構がインスリン抵抗性である疾患を予防または治療するための方法であって、
請求項１〜４に定義された構造式Ｉを有する５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩の形態Ｉ〜ＩＶから選択された多型形態、または請求項９および１０に記載の薬学的組成物を、必要とする患者に対して一緒に投与し得、または相乗的に作用する期間内に一緒に投与し得るＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはフィブラートまたはニコチン酸またはコレスチラミンまたはコレスチポールまたはプロブコールと組み合わせて／同時に投与することを含む方法。
請求項１４記載の方法であって、
前記疾患が、ＩＩ型糖尿病、グルコース耐性障害、異常脂血症、高血圧・肥満症・アテローム性動脈硬化症・高脂血症・冠動脈疾患ならびに他の心血管障害のような症候群Ｘに関連する障害、糸球体腎炎・糸球体硬化症・ネフローゼ症候群・高血圧性腎硬化症・網膜症・腎症を含む特定の腎疾患、内皮細胞活性化・乾癬・多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）に関連する障害であり、
痴呆症における認知機能の改善、および、糖尿病性合併症、骨粗鬆症、炎症性腸疾患、筋緊張性ジストロフィー、膵炎、動脈硬化症、黄色腫、ならびに癌の治療のための、アルドースレダクターゼ阻害剤として有用な方法。
症候群Ｘに関連する障害治療および／または予防のための、請求項１４に記載の方法であって、
請求項１〜４に定義された構造式Ｉを有する５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩の形態Ｉ〜ＩＶから選択された多型形態を、必要とする患者に対して一緒に投与し得、または相乗的に作用する期間内に一緒に投与し得るＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはフィブラートまたはニコチン酸またはコレスチラミンまたはコレスチポールまたはプロブコールと組み合わせて投与することを含む方法。
血漿中の血漿グルコース、トリグリセリド、総コレステロール、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ、および遊離脂肪酸を低減する方法であって、
請求項１〜４に定義された構造式Ｉを有する５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩の形態Ｉ〜ＩＶから選択された多型形態、または請求項９および１０に記載の薬学的組成物を、必要とする患者に対して一緒に投与し得、または相乗的に作用する期間内に一緒に投与し得るＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはフィブラートまたはニコチン酸またはコレスチラミンまたはコレスチポールまたはプロブコールと組み合わせて／同時に投与することを含む方法。
請求項１〜４に定義された構造式Ｉを有する５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩の形態Ｉ〜ＩＶから選択された多型形態、または請求項９および１０に記載の薬学的組成物の使用であって、高脂血症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗鬆症、肥満、グルコース不耐性、レプチン抵抗性、インスリン抵抗性、または、基礎をなす病態生理学的機構がインスリン抵抗性である疾患を予防または治療するための使用。
請求項１８に記載の多型形態の使用であって、
前記疾患が、ＩＩ型糖尿病、グルコース耐性障害、異常脂血症、高血圧・肥満症・アテローム性動脈硬化症・高脂血症・冠動脈疾患ならびに他の心血管障害のような症候群Ｘに関連する障害、糸球体腎炎・糸球体硬化症・ネフローゼ症候群・高血圧性腎硬化症・網膜症・腎症を含む特定の腎疾患、内皮細胞活性化・乾癬・多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）に関連する障害であり、
痴呆症における認知機能の改善、および、糖尿病性合併症、骨粗鬆症、炎症性腸疾患、筋緊張性ジストロフィー、膵炎、動脈硬化症、黄色腫、ならびに癌の治療のための、アルドースレダクターゼ阻害剤として有用な使用。
請求項１〜４に定義された構造式Ｉを有する５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩の形態Ｉ〜ＩＶから選択された多型形態、または請求項９および１０に記載の薬学的組成物の使用であって、血漿中の血漿グルコース、トリグリセリド、総コレステロール、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ、および遊離脂肪酸を低減するための使用。
請求項１〜４に定義された構造式Ｉを有する５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩の形態Ｉ〜ＩＶから選択された多型形態、または請求項９および１０に記載の薬学的組成物の、一緒に投与し得または相乗的に作用する期間内に一緒に投与し得るＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはフィブラートまたはニコチン酸またはコレスチラミンまたはコレスチポールまたはプロブコールと組み合わせた／同時の使用であって、高脂血症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗鬆症、肥満、グルコース不耐性、レプチン抵抗性、インスリン抵抗性、または、基礎をなす病態生理学的機構がインスリン抵抗性である疾患を予防または治療するための使用。
請求項２１に記載の多型形態の使用であって、
前記疾患が、ＩＩ型糖尿病、グルコース耐性障害、異常脂血症、高血圧・肥満症・アテローム性動脈硬化症・高脂血症・冠動脈疾患ならびに他の心血管障害のような症候群Ｘに関連する障害、糸球体腎炎・糸球体硬化症・ネフローゼ症候群・高血圧性腎硬化症・網膜症・腎症を含む特定の腎疾患、内皮細胞活性化・乾癬・多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）に関連する障害であり、
痴呆症における認知機能の改善、および、糖尿病性合併症、骨粗鬆症、炎症性腸疾患、筋緊張性ジストロフィー、膵炎、動脈硬化症、黄色腫、ならびに癌の治療のための、アルドースレダクターゼ阻害剤として有用な使用。
請求項１〜４に定義された構造式Ｉを有する５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩の形態Ｉ〜ＩＶから選択された多型形態、または請求項９および１０に記載の薬学的組成物の、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、フィブラート、ニコチン酸、コレスチラミン、コレスチポールまたはプロブコールと組合わせた／同時の使用であって、血漿中の血漿グルコース、トリグリセリド、総コレステロール、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ、または遊離脂肪酸を低減させるための使用。
請求項１〜４に定義された構造式Ｉを有する５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩の形態Ｉ〜ＩＶから選択された多型形態、または請求項９および１０に記載の薬学的組成物の使用であって、高脂血症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗鬆症、肥満、グルコース不耐性、レプチン抵抗性、インスリン抵抗性、または、基礎をなす病態生理学的機構がインスリン抵抗性である疾患を予防または治療するための使用。
請求項２４に記載の多型形態の使用であって、
前記疾患が、ＩＩ型糖尿病、グルコース耐性障害、異常脂血症、高血圧・肥満症・アテローム性動脈硬化症・高脂血症・冠動脈疾患ならびに他の心血管障害のような症候群Ｘに関連する障害、糸球体腎炎・糸球体硬化症・ネフローゼ症候群・高血圧性腎硬化症・網膜症・腎症を含む特定の腎疾患、内皮細胞活性化・乾癬・多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）に関連する障害であり、
痴呆症における認知機能の改善、および、糖尿病性合併症、骨粗鬆症、炎症性腸疾患、筋緊張性ジストロフィー、膵炎、動脈硬化症、黄色腫、ならびに癌の治療のための、アルドースレダクターゼ阻害剤として有用な使用。
請求項１〜４に定義された構造式Ｉを有する５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩の形態Ｉ〜ＩＶから選択された多型形態、または請求項９および１０に記載の薬学的組成物の使用であって、血漿中の血漿グルコース、トリグリセリド、総コレステロール、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ、および遊離脂肪酸を低減させる医薬を調製するための使用。
請求項１〜４に定義された構造式Ｉを有する５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩の形態Ｉ〜ＩＶから選択された多型形態、または請求項９および１０に記載の薬学的組成物の使用であって、高脂血症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗鬆症、肥満、グルコース不耐性、レプチン抵抗性、インスリン抵抗性、または、基礎をなす病態生理学的機構がインスリン抵抗性である疾患を予防または治療するための、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、フィブラート、ニコチン酸、コレスチラミン、コレスチポールまたはプロブコールと組み合わせた／両立する医薬を調製するための使用。
請求項２７に記載の多型形態の使用であって、
前記疾患が、ＩＩ型糖尿病、グルコース耐性障害、異常脂血症、高血圧・肥満症・アテローム性動脈硬化症・高脂血症・冠動脈疾患ならびに他の心血管障害のような症候群Ｘに関連する障害、糸球体腎炎・糸球体硬化症・ネフローゼ症候群・高血圧性腎硬化症・網膜症・腎症を含む特定の腎疾患、内皮細胞活性化・乾癬・多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）に関連する障害であり、
痴呆症における認知機能の改善、および、糖尿病性合併症、骨粗鬆症、炎症性腸疾患、筋緊張性ジストロフィー、膵炎、動脈硬化症、黄色腫、ならびに癌の治療のために、アルドースレダクターゼ阻害剤として有用な使用。
請求項１〜４に定義された構造式Ｉを有する５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩の形態Ｉ〜ＩＶから選択された多型形態、または請求項９および１０に記載の薬学的組成物の使用であって、血漿中の血漿グルコース、トリグリセリド、総コレステロール、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ、または遊離脂肪酸を低減させるための、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、フィブラート、ニコチン酸、コレスチラミン、コレスチポールまたはプロブコールと組合わせた／両立する医薬を調製するための使用。
高脂血症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗鬆症、肥満、グルコース不耐性、レプチン抵抗性、インスリン抵抗性、または、基礎をなす病態生理学的機構がインスリン抵抗性である疾患を予防または治療するための医薬であって、有効量の、請求項１〜４に定義された構造式Ｉを有する５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩の形態Ｉ〜ＩＶから選択された多型形態、または請求項９および１０に記載の薬学的組成物を投与することを含む医薬。
請求項３０に記載の医薬であって、
前記疾患が、ＩＩ型糖尿病、グルコース耐性障害、異常脂血症、高血圧・肥満症・アテローム性動脈硬化症・高脂血症・冠動脈疾患ならびに他の心血管障害のような症候群Ｘに関連する障害、糸球体腎炎・糸球体硬化症・ネフローゼ症候群・高血圧性腎硬化症・網膜症・腎症を含む特定の腎疾患、内皮細胞活性化・乾癬・多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）に関連する障害であり、
痴呆症における認知機能の改善、および、糖尿病性合併症、骨粗鬆症、炎症性腸疾患、筋緊張性ジストロフィー、膵炎、動脈硬化症、黄色腫、ならびに癌の治療のための、アルドースレダクターゼ阻害剤として有用である医薬。
血漿中のグルコース、トリグリセリド、総コレステロール、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ、および遊離脂肪酸を低減するための医薬であって、有効量の請求項１〜４に定義された構造式Ｉを有する５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩の形態Ｉ〜ＩＶから選択された多型形態、または請求項９および１０に記載の薬学的組成物を含有する医薬。
高脂血症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗鬆症、肥満、グルコース不耐性、レプチン抵抗性、インスリン抵抗性、または、基礎をなす病態生理学的機構がインスリン抵抗性である疾患を予防または治療するため医薬であって、請求項１〜４に定義された構造式Ｉを有する５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩の形態Ｉ〜ＩＶから選択された多型形態、もしくは請求項９および１０に記載の薬学的組成物、およびＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、フィブラート、ニコチン酸、コレスチラミン、コレスチポールまたはプロブコールを含有する医薬。
請求項３３に記載の医薬であって、
前記疾患が、ＩＩ型糖尿病、グルコース耐性障害、異常脂血症、高血圧・肥満症・アテローム性動脈硬化症・高脂血症・冠動脈疾患ならびに他の心血管障害のような症候群Ｘに関連する障害、糸球体腎炎・糸球体硬化症・ネフローゼ症候群・高血圧性腎硬化症・網膜症・腎症を含む特定の腎疾患、内皮細胞活性化・乾癬・多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）に関連する障害であり、
痴呆症における認知機能の改善、および、糖尿病性合併症、骨粗鬆症、炎症性腸疾患、筋緊張性ジストロフィー、膵炎、動脈硬化症、黄色腫、ならびに癌の治療のための、アルドースレダクターゼ阻害剤として有用である医薬。
血漿グルコース、トリグリセリド、総コレステロール、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ、および遊離脂肪酸を低減するための医薬であって、請求項１〜４に定義された構造式Ｉを有する５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩の形態Ｉ〜ＩＶから選択された多型形態、もしくは請求項９および１０に記載の薬学的組成物、およびＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、フィブラート、ニコチン酸、コレスチラミン、コレスチポール、もしくはプロブコールを含有する医薬。