NO324968B1 - Nye polymorfe former av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl]amino]etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dionmaleat, fremgangsmate for fremstilling av samme, anvendelser av disse samt medikamenter inneholdende forbindelsene - Google Patents
Nye polymorfe former av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl]amino]etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dionmaleat, fremgangsmate for fremstilling av samme, anvendelser av disse samt medikamenter inneholdende forbindelsene Download PDFInfo
- Publication number
- NO324968B1 NO324968B1 NO20031356A NO20031356A NO324968B1 NO 324968 B1 NO324968 B1 NO 324968B1 NO 20031356 A NO20031356 A NO 20031356A NO 20031356 A NO20031356 A NO 20031356A NO 324968 B1 NO324968 B1 NO 324968B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- thiazolidine
- pyridyl
- ethoxy
- benzyl
- amino
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 5
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- SUFUKZSWUHZXAV-BTJKTKAUSA-N rosiglitazone maleate Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O SUFUKZSWUHZXAV-BTJKTKAUSA-N 0.000 claims description 81
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 33
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 33
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 25
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 22
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 20
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 claims description 18
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 17
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 17
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 17
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 16
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 16
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 15
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 14
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 claims description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 11
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 claims description 11
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 claims description 11
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 11
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 claims description 11
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 230000008289 pathophysiological mechanism Effects 0.000 claims description 11
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 11
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 claims description 10
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 10
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 10
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 claims description 10
- 108010069201 VLDL Cholesterol Proteins 0.000 claims description 10
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 10
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 10
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 claims description 10
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 claims description 10
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 10
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 claims description 10
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims description 10
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 claims description 10
- -1 fibrates Substances 0.000 claims description 9
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 8
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims description 8
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 claims description 8
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 8
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 7
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 claims description 7
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 7
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010068871 Myotonic dystrophy Diseases 0.000 claims description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 claims description 7
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 7
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 7
- 206010048214 Xanthoma Diseases 0.000 claims description 7
- 206010048215 Xanthomatosis Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 claims description 7
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 claims description 7
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 claims description 7
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 claims description 7
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 claims description 7
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 claims description 7
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims 6
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 12
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- VJYJKNKXBSOHFP-ODZAUARKSA-N (Z)-but-2-enedioic acid 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1.OC(=O)\C=C/C(O)=O VJYJKNKXBSOHFP-ODZAUARKSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 4
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 4
- JHBWYQRKOUBPCA-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-phenylurea Chemical compound S1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1NC(=O)NC1=CC=CC=C1 JHBWYQRKOUBPCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229950008364 frentizole Drugs 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- GLQPTZAAUROJMO-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dimethoxyphenyl)benzaldehyde Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC=C(C=O)C=C1 GLQPTZAAUROJMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000001610 euglycemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229960003660 sertraline hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 2
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N (3s)-n-[(3s,5s,6r)-6-methyl-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-5-(2,3,6-trifluorophenyl)piperidin-3-yl]-2-oxospiro[1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3,6'-5,7-dihydrocyclopenta[b]pyridine]-3'-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2[C@H](N(C(=O)[C@@H](NC(=O)C=3C=C4C[C@]5(CC4=NC=3)C3=CC=CN=C3NC5=O)C2)CC(F)(F)F)C)=C(F)C=CC(F)=C1F QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- ILPUOPPYSQEBNJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-phenoxypropanoic acid Chemical class OC(=O)C(C)(C)OC1=CC=CC=C1 ILPUOPPYSQEBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021513 Cinchona Nutrition 0.000 description 1
- 241000157855 Cinchona Species 0.000 description 1
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 101150014691 PPARA gene Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000026758 coronary atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- XULSCZPZVQIMFM-IPZQJPLYSA-N odevixibat Chemical compound C12=CC(SC)=C(OCC(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC)C(O)=O)C=3C=CC(O)=CC=3)C=C2S(=O)(=O)NC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1 XULSCZPZVQIMFM-IPZQJPLYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- JNMRHUJNCSQMMB-UHFFFAOYSA-N sulfathiazole Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CS1 JNMRHUJNCSQMMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001544 sulfathiazole Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye polymorfe/pseudopolymorfe former av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat og deres stereoisomerer som har formel (I). Oppfinnelsen angår også en farmasøytisk sammensetning som innbefatter de nye polymorfe formen eller deres blanding og en farmasøytisk akseptabel bærer. De polymorfe formene ifølge oppfinnelsen er mer aktive som antidiabetiskmiddel enn det hittil kjente 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino] etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat.
Foreliggende oppfinnelse angår også en fremgangsmåte for fremstilling av forskjellige polymorfe/pseudopolymorfe 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat som har formelen (I) vist nedenfor. De polymorfe formene fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er mer aktive som antidiabetisk middel. Oppfinnelsen angår også anvendelser av de nye formene.
De polymorfe formene av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat med formel (I) definert ovenfor ifølge oppfinnelsen reduserer blodglukose og har fordelaktig effekt på koronar hjertesykdom og aterosklerose.
Blant de mange legemidlene tilgjengelige for behandling av diabetiske sykdommer er tiazolidindionderivatene svært effektive og anses overlegne sammenlignet med sulfonylureaer. 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat, et slikt tiazolidindion som fremviser euglykemisk effekt ble rapportert i året 1988 av Beecham-group England (EP 0306228AI) og skapte interesse for dette feltet i ettertid.
De nye polymorfe formene av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat med formel (I) definert ovenfor ifølge oppfinnelsen har anvendelse når det gjelder å redusere kroppsvekt og behandling og/eller profylakse av sykdommer slike som hypertensjon, koronar hjertesykdom, aterosklerose, slag, perifere vaskulære sykdommer og relaterte forstyrrelser. De nye polymorfe formene av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat med formel (I) ifølge oppfinnelsen kan anvendes for behandling av visse renale sykdommer som inkluderer glomerulonefritt, glomerulosklerose, nefrotisk syndrom, hypertensiv nefrosklerose og nefropati. De nye polymorfe formene av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat med formel (I) er også anvendelige for behandling og/eller profylakse av insulinresistens (type II diabetes), leptinresistens, svekket glukosetoleranse, dyslipidemi, forstyrrelser relatert til syndrom X slike som hypertensjon, fedme, insulinresistens, koronar hjertesvikt og andre kardiovaskulære forstyrrelser. Disse nye polymorfe formene av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat med formel (I) kan også være anvendelige som aldosereduktaseinhibitorer, for å forbedre kognitive funksjoner hos demente, for behandling av diabeteskomplikasjoner, forstyrrelser relatert til endotelial celleaktivering, psoriasis, polycystisk ovarialsyndrom (PCOS), inflammasjonstarmsykdommer, osteoporose, myoton dystrofi, pankreatitt, arteriosklerose, retinopati, xantoma, inflammasjon og for behandling av kreft. De nye polymorfe formene av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat med formel (I) ifølge oppfinnelsen er anvendelige ved behandling og/eller profylakse av ovenfor nevnte sykdommer i kombinasjon/ikke-samtidig med en eller flere HMG CoA reduktaseinhibitorer, hypolipidemiske/hypolipoproteinemiske midler slike som fibrinsyrederivater, nikotinsyre, kolestyramin, kolestipol, probukol.
De seneste trendene som har nådd den farmasøytiske industrien er studier av polymorfi i legemidler og forskjellen i aktivitet av forskjellige polymorfe former av et gitt legemiddel. Ved begrepet polymorfi er det ment å inkludere forskjellige fysiske former, krystallformer, krystall/væskekrystall/ikke-krystall (amorfe) former. Dette har særlig blitt interessant etter at det er blitt observert at mange antibiotika, antibakterielle midler, beroligende midler etc. fremviser polymorfi og noen/en av de polymorfe formene til et gitt legemiddel fremviser overlegen biotilgjengelighet og som en konsekvens av dette viser langt høyere aktivitet sammenlignet med andre polymorfer. Sertralin, frentizol, ranitidin, sulfatiazol, indometacin etc. er noen viktige eksempler på farmasøytiske midler som fremviser polymorfi. Polymorfi hos legemidler er et emne som har stor interesse og det fremgår klart fra innvilgede patenter. For å sitere noen beskriver US 5.700.820 seks polymorfe former av troglitazon, US 5.248.690 beskriver ca. fem polymorfe former av sertralinhydroklorid mens EP 014590 beskriver fire polymorfe former av frentizol. EP 490648 og EP 022527 har også studert polymorfi i legemidler.
Europeisk patent nr. 0306338, internasjonalt publikasjonsnr. WO 94/25026 og US-patent nr. 5.646.169 beskriver at den relative konfigurasjonen til diastereomerene har blitt bestemt med røntgenkrystallanalyse og at krystallene og molekylstrukturen til 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat er under fremstilling. Rapporten berører ikke muligheten/observasjon av at 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat eksisterer i forskjellige polymorfe former. Det er ingen publisert litteratur med hensyn til en slik observasjon pr. i dag. Polymorfi i legemidler er et emne som har stadig interesse og det er klart fra bevilgede patenter, og for å sitere noen beskriver US 5.248.699 ca. fem polymorfe former av sertralinhydroklorid mens EP 014590 beskriver fire polymorfe former av frentizol. EP 490648 og EP 022527 beskriver seks polymorfe former av troglitazon, og WO 97/27191 berører også emne polymorfi i legemidler. Det faktum at polymorfi i 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat ikke tidligere har blitt studert koblet med interessen innen feltet for polymorfi i legemidler var foranledningen til foreliggende undersøkelser og observasjoner og resultater av dette er gjenstand for foreliggende oppfinnelse.
Med det siktemål å hindre/behandle kroniske komplikasjoner av diabetes har mye blitt forsket verden over. 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyirdyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat anses i dag som et de mest effektive anti-diabetesmidlene som har en flerformålsaktivitet ikke bare virkende på diabetes i seg selv, men også på reduksjon av triglycerider og også på ledsagende komplikasjoner nevnt ovenfor. Helt klart fremstår 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat som den andre legemiddelkandidaten i euglykemisk klasse av antidiabetesmidler.
Med formålet å utvikle nye polymorfe former for å redusere kolesterol og å redusere kroppsvekt med fordelaktige effekter ved behandling av og/eller profylakse av sykdommer relatert til økte nivåer av lipider, aterosklerose, koronare hjertesykdommer, syndrom-X, svekket glukosetoleranse, insulinresistens, insulinresistens som fører til type 2 diabetes og diabeteskomplikasjoner derav, for behandling av diabetes hvor insulinresistens er den patofysiologiske mekanismen og for behandling av hypertensjon, med bedre effekt, potens og lavere toksisitet, ble forskningen i forbindelse med foreliggende oppfinnelse fokusert mot utvikling av nye polymorfe former effektive ved behandling av de ovenfor nevnte sykdommene. Forsøk i denne retningen har ført til polymorfe former som har formel (I).
Et annet formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe polymorfe former av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat, deres stereoisomerer, deres farmasøytisk akseptable solvater og farmasøytiske sammensetninger som inneholder dem eller deres blandinger som kan ha agonistisk aktivitet ovenfor PPARoc og/eller PPARy, og eventuelt inhibere HMG CoA reduktase, i tillegg til å ha agonistisk aktivitet ovenfor PPARa og/eller PPARy.
Et annet formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe nye polymorfe former av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat, deres stereoisomerer, farmasøytisk akseptable solvater og farmasøytiske sammensetninger som inneholder dem eller deres blandinger som har økte aktiviteter, uten toksisk effekt eller med redusert toksisk effekt.
Ytterligere et formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av nye polymorfe former av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat, deres stereoisomerer og deres farmasøytisk akseptable solvater.
Ytterligere formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe farmasøytiske sammensetninger som inneholder nye polymorfe former av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat, solvater eller deres blandinger i kombinasjon med egnede bærere, løsemidler, fortynningsmidler og andre medier som normalt anvendes ved fremstilling av slike sammensetninger.
Foreliggende oppfinnelse angår en observasjon om at 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat fremviser polymorfi som tidligere ikke er blitt rapportert. De polymorfe formene I, II, III og IV oppnås fra forskjellige løsemidler som henholdsvis etanol, aceton, metanol og 1,4-dioksan.
Fra røntgenpulverdiffraksjonsstudier er det observert at formene I, II, III og IV er krystallinske i sin opprinnelse.
DSC av den polymorfe formen I viser smelteendoterm ved 100,53°C. Form II fremviser endoterm ved 127,67°C. Form III fremviser smelteendoterm ved 126,41°C og form IV fremviser endoterm ved 125,39°C.
Alle disse polymorfe formene har vist seg å være identiske i løsning som vist ved kjernemagnetisk resonans (NMR), ultrafiolett (UV) & massespektraldata. På den annen side avdekker fastfaseteknikker som differentiell skanningkalorimetri (DSC), røntgenpulverdiffraktometri (XRD) og infrarød spektroskopi (IR) forskjeller blant disse formene.
Røntgenpulverdiffraksjonsmønster har blitt oppnådd på et Rigaku D/Max 2200 modell diffraktometer utstyrt med horisontalt gonimometer i 9/2 6-geometri. Kobber K
a( k = 1,5418Å) stråling ble anvendt og prøven ble skannet mellom 3-45 grader 29.
Differentiell skanningkalorimetri ble utført på et Shimadzu DSC-50 utstyrt med en kontrollinnretning. Data ble samlet opp på en Pentium PC ved anvendelse av Shimadzu TA-50 software. Prøvene innveid i aluminiumceller ble varmet fra romtemperatur til 220°C ved en oppvarmingsrate på 5°C/min. Den tomme aluminiumcellen ble anvendt som en referanse. Tørr nitrogengass ble spylt gjennom DSC-cellen kontinuerlig gjennom analysen ved en strømningshastighet på 30 ml/min.
Fig. 1 er et karakteristisk differentielt skanningkalorimetritermogram av form I
Fig. 2 er et karakteristisk differentielt skanningkalorimetritermogram av form II
Fig. 3 er et karakteristisk differentielt skanningkalorimetritermogram av form EI
Fig. 4 er et karakteristisk differentielt skanningkalorimetritermogram av form IV
Fig. 5 er et karakteristisk røntgendiffraksjonsmønster av form I
Fig. 6 er et karakteristisk røntgendiffraksjonsmønster av form II
Fig. 7 er et karakteristisk røntgendiffraksjonsmønster av form III
Fig. 8 er et karakteristisk røntgendiffraksjonsmønster av form IV
Fig. 9 er et multi-plot røntgendiffraksjonsmønster av formene I, II, III og IV.
Fig. 10 er et karakteristisk infrarødt absorpsjonsspektrum av form I i kaliumbromid. Fig. 11 er et karakteristisk infrarødt absorpsjonsspektrum av form II i kaliumbromid. Fig. 12 er et karakteristisk infrarødt absorpsjonsspektrum av form III i kaliumbromid. Fig. 13 er et karakteristisk infrarødt absorpsjonsspektrum av form IV i kaliumbromid.
Ifølge et trekk ved foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt en ny polymorf form av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyirdyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat, og dens stereoisomerer som har formel (I) som er kjennetegnet ved følgende data:
DSC-endoterm ved 100,53°C (begynnelse ved 88,65°C).
Røntgenpulverdiffraksjon (29): 10,90,14,54,15,96,18,46,18,60,19,76,20,72,21,84, 22,36,22,46,23,90,24,04,24,72,25,30, 25,98, 27,44,29,70.
JR (cm-1) : 3435 (m), 2997 (w), 2773 (m), 1750 (m), 1701 (s), 1620 (m), 1510 (m), 1362 (m), 1332 (m), 1237 (s), 1165 (m), 864 (s), 764 (s), 717 (m), 654 (m), 540 (w).
Ifølge et annet trekk ved foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt en ny polymorf form-II av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat, og dens stereoisomerer som har formel (I) som er kjennetegnet ved følgende data:
DSC: Endoterm ved 127,67°C (begynnelse ved 123,17°C).
XRD (29): 8,90,15,40, 18,06,19,20, 22,30, 23,40, 23,62, 24,80, 25,10, 25,84, 26,72, 27,18, 29,30, 29,54, 29,84, 33,26.
IR : 3424 (w), 3040 (w), 2947 (m), 2720 (m), 1751 (m), 1702 (s), 1641 (m), 1618 (m), 1574 (w), 1541 (w), 1412 (w), 1382 (w), 1359 (m), 1326 (m), 1265 (w), 1242 (s), 1213 (w), 1162 (s), 1067 (w), 1031 (w), 865 (s), 773 (s), 713 (s), 667 (m), 576 (w), 539 (m).
Ifølge et ytterligere andre trekk ved foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt en ny polymorf form-III av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyirdyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat, og dens stereoisomerer som har formel (I) som er kjennetegnet ved følgende data:
DSC: Endoterm ved 126,41°C (begynnelse ved 122,06°C).
XRD (20): 4,60, 8,46, 9,24, 14,98, 15,86, 17,02,18,60, 21,92, 23,50, 25,00, 25,44, 26,00, 26,38, 28,34, 33,90.
IR : 3429 (m), 2949 (m), 2738 (m), 1747 (w), 1704 (s), 1641 (m), 1617 (m), 1513 (s), 1464 (m), 1352 (m), 1244 (s), 1178 (s), 1069 (m), 862 (w), 777 (s), 717 (m), 657 (m), 589 (w).
Ifølge et ytterligere andre trekk ved foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt en ny polymorf form-IV av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat, og dens stereoisomerer som har formel (I) som er kjennetegnet ved følgende data:
DSC: Endoterm ved 125,39°C (begynnelse ved 121,03°C).
XRD (20): 7,4, 8,8, 9,54,14,98,15,32, 15,82,16,90,17,70,18,40,18,54,19,08,19,72, 20,22, 20,48, 21,66, 22,18, 22,58, 23,32, 23,96, 24,52, 25,38, 26,48, 27,00, 27,58, 27,94, 28,34, 28,54, 28,84, 29,10, 29,86, 30,02, 30,40, 30,52, 30,84, 31,40, 31,94.
IR : 3433 (m), 2930 (m), 1753 (w), 1705 (s), 1642 (w), 1617 (m), 1512 (s), 1467 (w), 1351 (m), 1244 (m), 1162 (m), 1061 (w), 864 (s), 765 (s), 714 (w), 658 (m), 526 (w).
Polymorf form I har et røntgenpulverdiffraksjonsmønster som i det vesentlige samsvarer med figur 5.
Polymorm form II har et røntgenpulverdiffraksjonsmønster i det vesentlige i samsvar med figur 6.
Polymorf form III har et røntgenpulverdiffraksjonsmønster i det vesentlige i samsvar med figur 7.
Polymorf form IV har et røntgenpulverdiffraksjonsmønster i det vesentlige i samsvar med figur 8.
Ifølge et ytterligere trekk ved foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av ny polymorf form-I av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat med formel (I) som har kjennetegnene beskrevet tidligere, som innbefatter:
(i) syntetisering av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyirdyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat ved anvendelse av kjente fremgangsmåter og oppløsning i etanol, (ii) varme opp løsningen på et dampbad til det faste stoffet er fullstendig oppløst, (iii) filtrere den klare løsningen og avkjøle til romtemperatur i løpet av en periode på 18 timer, (iv) isolere form I av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl]
tiazolidin-2,4-dionmaleat som er dannet.
Ifølge et annet trekk ved foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av ny polymorf form-II av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat med formel (I), som har kjennetegnene beskrevet tidligere, som innbefatter: (i) syntetisering av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyirdyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat ved anvendelse av kjente fremgangsmåter og oppløsning i aceton, (ii) varme opp løsningen på et dampbad til det faste stoffet er fullstendig oppløst, (iii) filtrere den klare løsningen og avkjøle til romtemperatur i løpet av en periode på 18 timer, (iv) isolere form II av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyirdyl)amino]etoksy]benzyl]
tiazolidin-2,4-dionmaleat dannet.
Ifølge et annet trekk ved foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av ny polymorf form-III av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat med formel (I), som har kjennetegnene beskrevet tidligere, som innbefatter: (i) syntetisering av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat ved anvendelse av kjente fremgangsmåter og oppløsning i metanol, (ii) varme opp løsningen på et dampbad til det faste stoffet er fullstendig oppløst, (iii) filtrere den klare løsningen og avkjøle til romtemperatur i løpet av en periode på 18 timer, (iv) isolere form III av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyirdyl)amino]etoksy]benzyl]
tiazolidin-2,4-dionmaleat som er dannet.
Ifølge et ytterligere trekk ved foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av ny polymorf form-IV av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat med formel (I), som har kjennetegnene beskrevet tidligere, som innbefatter: (i) syntetisere 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyirdyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat ved anvendelse av kjente fremgangsmåter og oppløse i 1,4-dioksan, (ii) varme opp løsningen på et dampbad til det faste stoffet er fullstendig oppløst, (iii) filtrere den rene løsningen og avkjøle til romtemperatur i løpet av en periode på 18 timer, (iv) isolere form IV av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl]
tiazolidin-2,4-dionmaleat dannet.
Stereoisomerene av forbindelsene som utgjør en del av oppfinnelsen kan fremstilles ved anvendelse av reaktanter i deres enkle enantiomere form i fremgangsmåten der det er mulig eller ved å utføre reaksjonen under nærvær av reagenser eller katalysatorer i deres enkle enantiomere form eller ved oppløsning av blandingen av stereoisomerer ved vanlige fremgangsmåter. Noen av de foretrukne fremgangsmåtene inkluderer anvendelsen av mikrobiell oppløsning, oppløsning av de diastereomere saltene som dannes med kirale syrer slik som mandelsyre, kamfersulfonsyre, vinsyre, melkesyre og lignende hvor det er mulig eller kirale baser slik som brucin, kinkona-alkaloider og deres derivater og lignende. Vanligvis anvendte fremgangsmåter er angitt av Jaques et al i "Enantiomers, Racemates and Resolution" (Wiley Interscience, 1981). Vanlige reaksjonsbetingelser kan anvendes for å omdanne syre til et amid; diastereomerene kan separeres enten ved fraksjonert krystallisasjon eller kromatografi og stereoisomerene av forbindelse med formel (I) kan fremstilles ved hydrolysering av det rene diastereomere amidet.
Foreliggende oppfinnelse angår også en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en blanding av en hvilken som helst av de polymorfe formene I til IV av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat med formel (I) og en farmasøytisk akseptabel bærer, fortynningsmiddel, eksipient eller oppløsning.
Den farmasøytiske sammensetningen kan være i former som normalt anvendes, slike som tabletter, kapsler, pulvere, siruper, løsninger, supsensjoner og lignende, kan inneholde smaks- og søtningsstoffer etc. i egnede faste eller flytende bærere eller fortynningsmidler, eller i egnet sterilt medium for å danne injiserbare løsninger eller suspensjoner. Slike sammensetninger inneholder typisk fra 1 til 25 vekt-%, foretrukket fra 1 til 15 vekt-% aktiv ingrediens, hvor resten av sammensetningen er farmasøytisk akseptable bærere, fortynningsmidler eller løsemidler.
Oppfinnelsen vedrører videre anvendelse av en polymorf form utvalgt fra form I til IV av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat med formel (I) for fremstilling av et medikament for forebyggelse eller behandling av hyperlipidemi, hyperkolersteremi, hyperglykemi, osteoporose, fedme, glukoseintoleranse, leptinresistens, insulinresistens, eller sykdommer hvor insulinresistens er den underliggende patofysiologiske mekanismen.
Oppfinnelsen vedrører videre anvendelse av en polymorf form utvalgt fra form I til IV av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat med formel (I) for fremstilling av et medikament for å redusere plasmaglukose, triglycerider, totalt kolesterol, LDL, VLDL og frie fettsyrer i plasmaet.
Oppfinnelsen vedrører videre anvendelse av en polymorf form utvalgt fra form I til IV av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat med formel (I) for fremstilling av et medikament for anvendelse i kombinasjon med HMG CoA reduktaseinhibitorer, fibrater, nikotinsyre, kolestyramin, koletipol eller probukol som kan administreres sammen med eller i løpet av en slik periode, for å virke synergistisk sammen med eller for å hindre eller behandle hyperlipidemi, hyperkolersteremi, hyperglykemi, osteoporose, fedme, glukoseintoleranse, leptinresistens, insulinresistens, eller sykdommer hvor insulinresistens er den underliggende patofysiologiske mekanismen til en pasient som trenger dette.
Oppfinnelsen vedrører videre anvendelse av en polymorf form utvalgt fra form I til IV av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyirdyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat med formel (I) for fremstilling av et medikament for anvendelse i kombinasjon med HMG CoA reduktaseinhibitorer, fibrater, nikotinsyre, kolestyramin, koletipol eller probukol for å redusere plasmaglukose, triglycerider, totalt kolesterol, LDL, VLDL eller frie fettsyrer i plasmaet.
Oppfinnelsen vedrører videre anvendelse av en polymorm form utvalgt fra form I til IV av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat med formel (I) eller en farmasøytisk sammensetning som omtalt ovenfor for fremstilling av et medikament for å hindre eller behandle hyperlipidemi, hyperkolersteremi, hyperglykemi, osteoporose, fedme, glukoseintoleranse, leptinresistens, insulinresistens eller sykdommer hvor insulinresistens er den underliggende patofysiologiske mekanismen. Tilsvarende omfattes en slik anvendelse for fremstilling av et medikament for å redusere plasmaglukose, triglycerider, totalt kolesterol, LDL, VLDL og frie fettsyrer i plasmaet.
Oppfinnelsen vedrører videre en anvendelse av en polymorf form utvalgt fra form I til IV av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat med formel (I) eller en farmasøytisk sammensetning som omtalt ovenfor for fremstilling av et medikament i kombinasjon med HMG CoA reduktaseinhibitorer, fibrater, nikotinsyre, kolestyramin, koletipol eller probukol for å hindre eller behandle hyperlipidemi, hyperkolersteremi, hyperglykemi, osteoporose, fedme, glukoseintoleranse, leptinresistens, insulinresistens eller sykdommer hvor insulinresistens er den underliggende patofysiologiske mekanismen. Oppfinnelsen vedrører videre en slik anvendelse for fremstilling av et medikament for å redusere plasmaglukose, triglycerider, totalt kolesterol, LDL, VLDL eller frie fettsyrer i plasmaet.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre medikamenter for å hindre de tidligere omtalte sykdommene. Disse medikamentene inneholder en polymorf form valgt fra de nevnte nye formene av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyirdyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat med formel (I). Disse nye medikamentene er definert i de selvstendige kravene 27,29, 30 og 32 i det etterfølgende kravsettet.
De polymorfe formene med formel (I) som definert ovenfor kan bli klinisk administrert til pattedyr, som inkluderer mennesker, via enten oral, nasal, pulmonær, transdermal eller parenteral, rektal, depot, subkutan, intravenøs, intrauretral, intramuskulær, intranasal, oftalmisk løsning eller en salve. Administrasjonen via oral rute er fordelaktig, idet den er mer egnet og unngår mulig smerteirritasjon ved injeksjon. Imidlertid, ved visse omstendigheter, hvor pasienten ikke kan svelge medisinen, eller absorpsjon etterfølgende oral administrasjon er svekket, som ved sykdom eller annen abnormalitet, er det essensielt at legemidlet administreres parenteralt. Ved en hvilken som helst rute er doseringen i området fra ca. 0,01 til ca. 100 mg/kg kroppsvekt av subjektet pr. dag eller foretrukket ca. 0,01 til ca. 30 mg/kg kroppsvekt pr. dag administrert en gang eller som en oppdelt dose. Imidlertid vil optimal dosering for det individuelle subjektet som behandles bestemmes av personen ansvarlig for behandlingen, hvor generelt mindre doser administreres først og deretter gjøres økninger for å bestemme mest egnet dosering.
Egnede farmasøytisk akseptable bærere inkluderer faste fyllstoffer eller fortynningsmidler og sterile vandige eller organiske løsninger. Den aktive ingrediensen vil være tilstede i slike farmasøytiske sammensetninger i mengder tilstrekkelige til å tilveiebringe ønsket dosering i området som er beskrevet ovenfor. Således kan, for oral administrasjon, polymorfe former kombineres med en egnet fast eller flytende bærer eller et fortynningsmiddel for å danne kapsler, tabletter, pulvere, siruper, løsninger, suspensjoner og lignende. De farmasøytiske sammensetningene kan, hvis ønskelig, inneholde ytterligere komponenter slike som smaksstoffer, søtningsstoffer, eksipienter og lignende. For parenteral administrasjon kan den polymorfe formen kombineres med sterilt vandig eller organisk medium for å danne injiserbare løsninger eller suspensjoner. For eksempel kan løsninger i sesam eller peanøttolje, vandig propylenglykol og lignende anvendes så vel som vandige løsninger av vannløselige farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter eller salter med base av forbindelsene. Vandige løsninger med den aktive ingrediensen løst i polyhydroksylert ricinusolje kan også anvendes for injiserbare løsninger. De injiserbare løsningene fremstilt på denne måten kan deretter administreres intravenøst, intrapeirtonealt, subkutant eller intramuskulært, med intramuskulær administrasjon foretrukket hos mennesker.
For nasal administrasjon kan preparatet innbefatte den polymorfe formen ifølge oppfinnelsen løst eller suspendert i en flytende bærer, spesielt en vandig bærer, for aerosolapplikasjon. Bæreren kan inneholde additiver slike som løselighetsfremmende midler, slik som propylenglykol, surfaktanter, absorpsjonsøkere slike som lecitin (fosfatidylkolin) eller cyklodekstrin eller konserveirngsmidler slike som parabener.
Tabletter, drageer eller kapsler som har talkum og/eller et karbohydratbærende bindemiddel eller lignende er særlig egnet for en hvilken som helst oral applikasjon. Foretrukket inkluderer bærere for tabletter, drageer eller kapsler laktose, maisstivelse og/eller potetstivelse. En sirup eller eliksir kan anvendes i tilfeller hvor et søtgjort hjelpestoff kan anvendes.
En typisk tablettfremstillingsfremgangsmåte er eksemplifisert nedenfor:
Ingrediensene 1 til 3 blir enhetlig blandet med vann og granulert etter tørking under redusert trykk. Ingrediensen 4 og 5 blandes godt med granulene og sammenpresses med en tabletteringsmaskin for å fremstille 1000 tabletter som hver inneholder 30 mg aktiv ingrediens.
Ingrediensene 1-4 blir enhetlig fuktet med vandig løsning av 5 og granulert etter tørking under redusert trykk. Ingrediens 6 blir tilsatt og granulene blir sammenpresset på en tabletteringsmaskin for å fremstille 1000 tabletter som hver inneholder 30 mg ingrediens 1.
Foreliggende oppfinnelse vil bli beskrevet i detalj i eksemplene gitt nedenfor som er tilveiebrakt som illustrasjon.
EKSEMPLER
Eksempel -1
En blanding av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyirdyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dion (69 g, 0,19 M) og maleinsyre (22,8 g, 0,19 M) varmes under tilbakeløp under røring i isopropanol (1,0 L) til det oppnås en klar løsning (1-21). Reaksjonsmassen avkjøles til romtemperatur under røring i 15-20 timer. Den hvite til beigehvite krystallinske forbindelsen filtreres fra, vaskes med isopropanol (3 x 100 ml) og pet.eter (2 x 100 ml) og tørkes for å gi et hvitt til beigehvitt produkt (84,5 g; utbytt: 92%).
Eksempel - 2
1 g av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat oppnådd ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble tatt opp i 10 ml EtOH og varmet på dampbad til det faste stoffet løste seg fullstendig. Den klare løsningen ble avkjølt til romtemperatur i løpet av 18 timer, hvilket ga 80% av > 99% ren polymorf form I av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat.
Eksempel - 3
1 g av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat oppnådd ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble tatt opp i 50 ml aceton og varmet på dampbad til det faste stoffet løste seg fullstendig. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur i løpet av 18 timer, hvilket ga 60% av > 99% ren polymorf form II av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat.
Eksempel - 4
1 g av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat oppnådd ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble tatt opp i 10 ml metanol og varmet på dampbad til det faste stoffet løste seg fullstendig. Den klare løsningen ble filtrert og avkjølt til romtemperatur i løpet av 18 timer, hvilket ga 75% av > 99% ren polymorf form III av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat.
Eksempel - 5
1 g av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyirdyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat oppnådd ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble tatt opp i 10 ml 1,4-dioksan og varmet på dampbad til det faste stoffet løste seg fullstendig. Den klare løsningen ble avkjølt til romtemperatur i løpet av 18 timer, hvilket ga 70% av > 99% ren polymorf form IV av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat.
Claims (32)
1.
Ny polymorf form-I av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat og dens stereoisomerer som har formelen I
karakterisert ved følgende data: DSC-endoterm ved 100,53°C (begynnelse ved 88,65°C), røntgenpulverdiffraksjon (20) : 10,90, 14,54, 15,96, 18,46, 18,60,19,76, 20,72, 21,84, 22,36, 22,46, 23,90, 24,04, 24,72, 25,30, 25,98, 27,44, 29,70, IR (cm-<1>) : 3435 (m), 2997 (w), 2773 (m), 1750 (m), 1701 (s), 1620 (m), 1510 (m), 1362 (m), 1332 (m), 1237 (s), 1165 (m), 864 (s), 764 (s), 717 (m), 654 (m), 540 (w).
2.
Ny polymorf form-II av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat og dens stereoisomerer som har formelen I
karakterisert ved følgende data: DSC: Endoterm ved 127,67°C (begynnelse ved 123,17°C), XRD (20): 8,90, 15,40, 18,06, 19,20, 22,30, 23,40, 23,62, 24,80, 25,10, 25,84, 26,72, 27,18,29,30, 29,54, 29,84, 33,26, IR : 3424 (w), 3040 (w), 2947 (m), 2720 (m), 1751 (m), 1702 (s), 1641 (m), 1618 (m),
1574 (w), 1541 (w), 1412 (w), 1382 (w), 1359 (m), 1326 (m), 1265 (w), 1242 (s), 1213 (w), 1162 (s), 1067 (w), 1031 (w), 865 (s), 773 (s), 713 (s), 667 (m), 576 (w), 539 (m).
3.
Ny polymorf form-III av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat og dens stereoisomerer som har formelen I
karakterisert ved følgende data: DSC: Endoterm ved 126,41°C (begynnelse ved 122,06°C), XRD (20): 4,60, 8,46, 9,24, 14,98,15,86,17,02, 18,60, 21,92, 23,50, 25,00, 25,44, 26,00, 26,38, 28,34, 33,90, IR : 3429 (m), 2949 (m), 2738 (m), 1747 (w), 1704 (s), 1641 (m), 1617 (m), 1513 (s),
1464 (m), 1352 (m), 1244 (s), 1178 (s), 1069 (m), 862 (w), 777 (s), 717 (m), 657 (m), 589 (w).
4.
Ny polymorf form-IV av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat og dens stereoisomerer som har formelen I
karakterisert ved følgende data: DSC: Endoterm ved 125,39°C (begynnelse ved 121,03°C), XRD (29): 7,4, 8,8, 9,54, 14,98,15,32, 15,82, 16,90, 17,70,18,40, 18,54, 19,08, 19,72, 20,22, 20,48, 21,66, 22,18, 22,58, 23,32, 23,96, 24,52, 25,38, 26,48, 27,00, 27,58, 27,94, 28,34, 28,54, 28,84, 29,10, 29,86, 30,02, 30,40, 30,52, 30,84, 31,40, 31,94, IR : 3433 (m), 2930 (m), 1753 (w), 1705 (s), 1642 (w), 1617 (m), 1512 (s), 1467 (w),
1351 (m), 1244 (m), 1162 (m), 1061 (w), 864 (s), 765 (s), 714 (w), 658 (m), 526 (w).
5.
Polymorf form I av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dionmaleat, karakterisert ved et røntgenpulverdiffraksjonsmønster i det vesentlige i samsvar med figur 5.
6.
Polymorf form II av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dionmaleat, karakterisert ved et røntgenpulverdiffraksjonsmønster i det vesentlige i samsvar med figur 6.
7.
Polymorf form III av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dionmaleat, karakterisert ved et røntgenpulverdiffraksjonsmønster i det vesentlige i samsvar med figur 7.
8.
Polymorf form IV av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dionmaleat, karakterisert ved et røntgenpulverdiffraksjonsmønster i det vesentlige i samsvar med figur 8.
9.
Fremgangsmåte for fremstilling av ny polymorf form I av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat, karakterisert ved at den innbefatter (i) syntetisering av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat ved anvendelse av kjente fremgangsmåter og oppløsning i etanol, (ii) varme opp løsningen på et dampbad til det faste stoffet er fullstendig oppløst, (iii) filtrere den klare løsningen og avkjøle til romtemperatur i løpet av en periode på 18 timer, og (iv) isolere form I av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat dannet.
10.
Fremgangsmåte for fremstilling av ny polymorf form II av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat, karakterisert ved at den innbefatter (i) syntetisering av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat ved anvendelse av kjente fremgangsmåter og oppløsning i aceton, (ii) varme opp løsningen på et dampbad til det faste stoffet er fullstendig oppløst, (iii) filtrere den klare løsningen og avkjøle til romtemperatur i løpet av en periode på 18 timer, og (iv) isolere form II av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat dannet.
11.
Fremgangsmåte for fremstilling av ny polymorf form III av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat, karakterisert ved at den innbefatter (i) syntetisering av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyirdyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat ved anvendelse av kjente fremgangsmåter og oppløsning i metanol, (ii) varme opp løsningen på et dampbad til det faste stoffet er fullstendig oppløst, (iii) filtrere den rene løsningen og avkjøle til romtemperatur i løpet av en periode på 18 timer, og (iv) isolere form III av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyirdyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat dannet.
12.
Fremgangsmåte for fremstilling av ny polymorf form IV av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat, karakterisert ved at den innbefatter (i) syntetisere 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat ved anvendelse av kjente fremgangsmåter og oppløse i 1,4-dioksan, (ii) varme opp løsningen på et dampbad til det faste stoffet er fullstendig oppløst, (iii) filtrere den rene løsningen og avkjøle til romtemperatur i løpet av en periode på 18 timer, og (iv) isolere form IV av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat dannet.
13.
Farmasøytisk sammensetning som innbefatter en blanding av en hvilken som helst av de polymorfe formene I til IV av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat med formel (I) og en farmasøytisk akseptabel bærer, fortynningsmiddel, eksipient eller oppløsning.
14.
Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 9, karakterisert v e d at den er i form av en tablett, kapsel, pulver, sirup, løsning eller suspensjon.
15.
Anvendelse av en polymorf form utvalgt fra form I til IV av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat som har formel (I) ifølge krav 1-8 for fremstilling av et medikament for forebyggelse eller behandling av hyperlipidemi, hyperkolersteremi, hyperglykemi, osteoporose, fedme, glukoseintoleranse, leptinresistens, insulinresistens, eller sykdommer hvor insulinresistens er den underliggende patofysiologiske mekanismen.
16.
Anvendelse av en polymorf form ifølge krav 15, hvor sykdommen er type II diabetes, svekket glukosetoleranse, dyslipidemi, forstyrrelser relatert til syndrom X slike som hypertensjon, fedme, aterosklerose, hyperlipidemi, koronar hjertesykdom og andre kardiovaskulære forstyrrelser, visse renale sykdommer som inkluderer glomerulonefritt, glomerulosklerose, nefrotisk syndrom, hypertensiv nefrosklerose, retinopati, nefropati, forstyrrelser relatert til endotelial celleaktivering, psoriasis, polycystisk ovarialsyndrom (PCOS), anvendelig som aldosereduktaseinhibitorer, for forbedring av kognitive funksjoner hos demente og behandling av diabetiske komplikasjoner, osteoporose, inflammasjonstarmsykdommer, myotonisk dystrofi, pankreatitt, arteriosklerose, xantoma eller kreft.
17.
Anvendelse av en polymorf form utvalgt fra form I til IV av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat som har formel (I) ifølge krav 1-8 for fremstilling av et medikament for å redusere plasmaglukose, triglycerider, total kolesterol, LDL, VLDL og frie fettsyrer i plasmaet.
18.
Anvendelse av en polymorf form utvalgt fra form I til IV av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat som har formel (I) ifølge krav 1-8 for fremstilling av et medikament for anvendelse i kombinasjon med HMG CoA reduktaseinhibitorer, fibrater, nikotinsyre, kolestyramin, koletipol eller probukol som kan administreres sammen med eller i løpet av en slik periode for å virke synergistisk sammen med eller for å hindre eller behandle hyperlipidemi, hyperkolersteremi, hyperglykemi, osteoporose, fedme, glukoseintoleranse, leptinresistens, insulinresistens, eller sykdommer hvor insulinresistens er den underliggende patofysiologiske mekanismen til en pasient som trenger det.
19.
Anvendelse av en polymorf form ifølge krav 18, hvor sykdommen er type II diabetes, svekket glukosetoleranse, dyslipidemi, forstyrrelser relatert til syndrom X slike som hypertensjon, fedme, aterosklerose, hyperlipidemi, koronar hjertesykdom og andre kardiovaskulære forstyrrelser, visse renale sykdommer som inkluderer glomerulonefritt, glomerulosklerose, nefrotisk syndrom, hypertensiv nefrosklerose, retinopati, nefropati, forstyrrelser relatert til endotelial celleaktivering, psoriasis, polycystisk ovarialsyndrom (PCOS), anvendelig som aldosereduktaseinhibitorer, for å forbedre kognitive funksjoner hos demente og for å behandle diabetiske komplikasjoner, osteoporose, inflammasjonstarmsykdommer, myotonisk dystrofi, pankreatitt, arteriosklerose, xantoma eller kreft.
20.
Anvendelse av en polymorf form utvalgt fra form I til IV av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat som har formel (I) ifølge krav 1-8 for fremstilling av et medikament for anvendelse i kombinasjon med HMG CoA reduktaseinhibitorer, fibrater, nikotinsyre, kolestyramin, koletipol eller probukol for å redusere plasmaglukose, triglycerider, total kolesterol, LDL, VLDL eller frie fettsyrer i plasmaet.
21.
Anvendelse av en polymorf form utvalgt fra form I til IV av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat som har formel (I) ifølge krav 1-8 eller en farmasøytisk sammensetning ifølge kravene 13 og 14 for fremstilling av et medikament for å hindre eller behandle hyperlipidemi, hyperkolersteremi, hyperglykemi, osteoporose, fedme, glukoseintoleranse, leptinresistens, insulinresistens, eller sykdommer hvor insulinresistens er den underliggende patofysiologiske mekanismen.
22.
Anvendelse av en polymorf form ifølge krav 21, hvori sykdommen er type II diabetes, svekket glukosetoleranse, dyslipidemi, forstyrrelser relatert til syndrom X slike som hypertensjon, fedme, aterosklerose, hyperlipidemi, koronar hjertesykdom og andre kardiovaskulære forstyrrelser, visse renale sykdommer som inkluderer glomerulonefritt, glomerulosklerose, nefrotisk syndrom, hypertensiv nefrosklerose, retinopati, nefropati, forstyrrelser relatert til endotelial celleaktivering, psoriasis, polycystisk ovarialsyndrom (PCOS), anvendelig som aldosereduktaseinhibitorer, for å forbedre kognitive funksjoner hos demente og for å behandle diabetiske komplikasjoner, osteoporose, inflammatoriske tarmsykdommer, myotonisk dystrofi, pankreatitt, arteriosklerose, xantoma eller kreft.
23.
Anvendelse av en polymorf form utvalgt fra form I til IV av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat som har formel (I) ifølge krav 1-8 eller en farmasøytisk sammensetning ifølge kravene 13 og 14 for fremstilling av et medikament for å redusere plasmaglukose, triglycerider, total kolesterol, LDL, VLDL og frie fettsyrer i plasmaet.
24.
Anvendelse av en polymorf form utvalgt fra form I til IV av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat som har formel (I) ifølge krav 1-8 eller en farmasøytisk sammensetning ifølge kravene 13 og 14 for fremstilling av et medikament i kombinasjon med HMG CoA reduktaseinhibitorer, fibrater, nikotinsyre, kolestyramin, koletipol eller probukol for å hindre eller behandle hyperlipidemi, hyperkolersteremi, hyperglykemi, osteoporose, fedme, glukoseintoleranse, leptinresistens, insulinresistens, eller sykdommer hvor insulinresistens er den underliggende patofysiologiske mekanismen.
25.
Anvendelse av en polymorf form ifølge krav 24, hvori sykdommen er type II diabetes, svekket glukosetoleranse, dyslipidemi, forstyrrelser relatert til syndrom X slike som hypertensjon, fedme, aterosklerose, hyperlipidemi, koronar hjertesykdom og andre kardiovaskulære forstyrrelser, visse renale sykdommer som inkluderer glomerulonefritt, glomerulosklerose, nefrotisk syndrom, hypertensiv nefrosklerose, retinopati, nefropati, forstyrrelser relatert til endotelial celleaktivering, psoriasis, polycystisk ovarialsyndrom (PCOS), anvendelig som aldosereduktaseinhibitorer, for å forbedre kognitive funksjoner hos demente og for å behandle diabetiske komplikasjoner, osteoporose, inflammasjonstarmsykdommer, myotonisk dystrofi, pankreatitt, arteriosklerose, xantoma eller kreft.
26.
Anvendelse av en polymorf form utvalgt fra form I til IV av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat som har formel (I) ifølge krav 1-8 eller en farmasøytisk sammensetning ifølge kravene 13 og 14 for fremstilling av et medikament i kombinasjon/ledsagende med HMG CoA reduktaseinhibitorer, fibrater, nikotinsyre, kolestyramin, koletipol eller probukol for å redusere plasmaglukose, triglycerider, total kolesterol, LDL, VLDL eller frie fettsyrer i plasmaet.
27.
Medikament for å hindre eller behandle hyperlipidemi, hyperkolersteremi, hyperglykemi, osteoporose, fedme, glukoseintoleranse, leptinresistens, insulinresistens, eller sykdommer hvori insulinresistens er den underliggende patofysiologiske mekanismen, karakterisert ved at det innbefatter en effektiv mengde av en polymorf form utvalgt fra form I til IV av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat som har formel (I) ifølge krav 1-8 eller en farmasøytisk sammensetning ifølge kravene 13 og 14.
28.
Medikament ifølge krav 27, karakterisert ved at sykdommen er type II diabetes, svekket glukosetoleranse, dyslipidemi, forstyrrelser relatert til syndrom X slike som hypertensjon, fedme, aterosklerose, hyperlipidemi, koronar hjertesykdom og andre kardiovaskulære forstyrrelser, visse renale sykdommer som inkluderer glomerulonefritt, glomerulosklerose, nefrotisk syndrom, hypertensiv nefrosklerose, retinopati, nefropati, forstyrrelser relatert til endotelial celleaktivering, psoriasis, polycystisk ovarialsyndrom (PCOS), anvendelig som aldosereduktaseinhibitorer, for å forbedre kognitive funksjoner hos demente og for å behandle diabetiske komplikasjoner, osteoporose, inflammasjonstarmsykdommer, myotonisk dystrofi, pankreatitt, arteriosklerose, xantoma eller kreft.
29.
Medikament for å redusere plasmaglukose, triglycerider, total kolesterol, LDL, VLDL og frie fettsyrer i plasmaet, karakterisert ved at den innbefatter en effektiv mengde av en polymorf form utvalgt fra form I til IV av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat som har formel (I) ifølge krav 1-8 eller en farmasøytisk sammensetning ifølge kravene 13 og 14.
30.
Medikament for å hindre eller behandle hyperlipidemi, hyperkolersteremi, hyperglykemi, osteoporose, fedme, glukoseintoleranse, leptinresistens, insulinresistens, eller sykdommer hvori insulinresistens er den underliggende patofysiologiske mekanismen, karakterisert ved at det innbefatter en polymorf form utvalgt fra form I til IV av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat som har formel (I) ifølge krav 1-8 eller en farmasøytisk sammensetning ifølge kravene 13 og 14 og HMG CoA reduktaseinhibitorer, fibrater, nikotinsyre, kolestyramin, koletipol eller probukol.
31.
Medikament ifølge krav 30, karakterisert ved at sykdommen er type II diabetes, svekket glukosetoleranse, dyslipidemi, forstyrrelser relatert til syndrom X slike som hypertensjon, fedme, aterosklerose, hyperlipidemi, koronar hjertesykdom og andre kardiovaskulære forstyrrelser, visse renale sykdommer slike som glomerulonefritt, glomerulosklerose, nefrotisk syndrom, hypertensiv nefrosklerose, retinopati, nefropati, forstyrrelser relatert til endotelial celleaktivering, psoriasis, polycystisk ovarialsyndrom (PCOS), anvendelig som aldosereduktaseinhibitorer, for å forbedre kognitive funksjoner hos demente og for å behandle diabetiske komplikasjoner, osteoporose, inflammasjonstarmsykdommer, myotonisk dystrofi, pankreatitt, arteriosklerose, xantoma eller kreft.
32.
Medikament for å redusere plasmaglukose, triglycerider, total kolesterol, LDL, VLDL og frie fettsyrer i plasmaet, karakterisert ved at det innbefatter en polymorf form utvalgt fra form I til IV av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl] tiazolidin-2,4-dionmaleat som har formel (I) ifølge krav 1-8 eller en farmasøytisk sammensetning ifølge kravene 13 og 14 og HMG CoA reduktaseinhibitorer, fibrater, nikotinsyre, kolestyramin, koletipol eller probukol.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN805CH2000 | 2000-09-26 | ||
| PCT/US2001/029896 WO2002026737A1 (en) | 2000-09-26 | 2001-09-25 | Novel polymorphic forms of 5-[4-[2-[n-methyl-n-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20031356D0 NO20031356D0 (no) | 2003-03-25 |
| NO20031356L NO20031356L (no) | 2003-05-26 |
| NO324968B1 true NO324968B1 (no) | 2008-01-14 |
Family
ID=29266775
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20031356A NO324968B1 (no) | 2000-09-26 | 2003-03-25 | Nye polymorfe former av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl]amino]etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dionmaleat, fremgangsmate for fremstilling av samme, anvendelser av disse samt medikamenter inneholdende forbindelsene |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1322647A1 (no) |
| JP (1) | JP2004509961A (no) |
| AU (1) | AU9123201A (no) |
| BR (1) | BR0114196A (no) |
| CA (1) | CA2426117A1 (no) |
| CZ (1) | CZ2003864A3 (no) |
| HU (1) | HUP0301161A3 (no) |
| IL (1) | IL155036A0 (no) |
| MX (1) | MXPA03002580A (no) |
| NO (1) | NO324968B1 (no) |
| NZ (1) | NZ525498A (no) |
| PL (1) | PL360661A1 (no) |
| SK (1) | SK3752003A3 (no) |
| WO (1) | WO2002026737A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200303223B (no) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6664278B2 (en) | 1997-12-16 | 2003-12-16 | Smithkline Beecham P.L.C. | Hydrate of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridil)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt |
| GB9726563D0 (en) | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| US20020137940A1 (en) | 1997-12-16 | 2002-09-26 | Smithkline Beecham P.L.C. | 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2, 4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical |
| EP1173435B1 (en) | 1999-04-23 | 2003-07-30 | SmithKline Beecham plc | Polymorph of 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt |
| US20040248945A1 (en) | 1999-04-23 | 2004-12-09 | Smithkline Beecham P.L.C. | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic |
| TR200103061T2 (tr) | 1999-04-23 | 2002-05-21 | Smithkline Beecham P.L.C. | Yeni farmasötik madde. |
| WO2004062667A1 (en) * | 2003-01-08 | 2004-07-29 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Amorphous form of rosiglitazone maleate and process for preparation thereof |
| GB0307259D0 (en) * | 2003-03-28 | 2003-05-07 | Glaxo Group Ltd | Process |
| EP1468997A3 (en) * | 2003-04-18 | 2004-11-03 | CHEMI S.p.A. | Polymorphous forms of rosiglitazone maleate |
| GB2405403A (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-02 | Cipla Ltd | Rosiglitazone maleate of particular polymorphic forms and methods of preparing rosiglitazone free base |
| UA83504C2 (en) | 2003-09-04 | 2008-07-25 | Селджин Корпорейшн | Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
| AR047541A1 (es) * | 2004-02-13 | 2006-01-25 | Sandoz Ag | Fosfato de 5-[[4-[2-metil-2-piridinil-amino-etoxi]fenil]metil]-2,4 tiazolidinadiona (rosiglitazona) y sus formas polimorficas |
| EP1753759A2 (en) * | 2004-03-31 | 2007-02-21 | Sandoz AG | Novel co-precipitate of amorphous rosiglitazone |
| KR20070011497A (ko) * | 2004-05-11 | 2007-01-24 | 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 | 각결막 장해 치료제 |
| JP2005350451A (ja) * | 2004-05-11 | 2005-12-22 | Santen Pharmaceut Co Ltd | 角結膜障害治療剤 |
| CZ296472B6 (cs) * | 2004-07-27 | 2006-03-15 | Zentiva, A. S | Sul kyseliny stavelové s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu azpusob její prípravy a její pouzití |
| ITMI20041537A1 (it) * | 2004-07-28 | 2004-10-28 | Chemi Spa | Nuova forma polimorfa del rosiglitazone maleato |
| CZ298424B6 (cs) * | 2005-05-24 | 2007-09-26 | Zentiva, A. S. | Zpusob krystalizace rosiglitazonu a jeho derivátuze smesných rozpouštedel |
| EP2184055A1 (en) | 2008-11-07 | 2010-05-12 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for preparing solid dosage forms of rosiglitazone maleate |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE186724T1 (de) * | 1987-09-04 | 1999-12-15 | Beecham Group Plc | Substituierte thiazolidindionderivate |
| GB9218830D0 (en) * | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| CN1196730A (zh) * | 1996-06-19 | 1998-10-21 | 雷迪博士研究基金会 | 具有增强的抗糖尿病活性的穴糖酮的新的多晶型形式及其制备方法 |
| JP2000514041A (ja) * | 1996-07-26 | 2000-10-24 | ドクター・レディーズ・リサーチ・ファウンデーション | 抗糖尿病、低脂血、抗高血圧特性を有するチアゾリジンジオン化合物、それらの調製法、及びその薬学的組成物 |
| GB9726566D0 (en) * | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| TR200103061T2 (tr) * | 1999-04-23 | 2002-05-21 | Smithkline Beecham P.L.C. | Yeni farmasötik madde. |
| EP1173435B1 (en) * | 1999-04-23 | 2003-07-30 | SmithKline Beecham plc | Polymorph of 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt |
-
2001
- 2001-09-25 MX MXPA03002580A patent/MXPA03002580A/es active IP Right Grant
- 2001-09-25 CZ CZ2003864A patent/CZ2003864A3/cs unknown
- 2001-09-25 CA CA002426117A patent/CA2426117A1/en not_active Abandoned
- 2001-09-25 WO PCT/US2001/029896 patent/WO2002026737A1/en active IP Right Grant
- 2001-09-25 AU AU9123201A patent/AU9123201A/xx active Pending
- 2001-09-25 EP EP01971336A patent/EP1322647A1/en not_active Withdrawn
- 2001-09-25 NZ NZ525498A patent/NZ525498A/en unknown
- 2001-09-25 HU HU0301161A patent/HUP0301161A3/hu unknown
- 2001-09-25 PL PL01360661A patent/PL360661A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-09-25 BR BR0114196-1A patent/BR0114196A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-09-25 IL IL15503601A patent/IL155036A0/xx unknown
- 2001-09-25 SK SK375-2003A patent/SK3752003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-09-25 JP JP2002531121A patent/JP2004509961A/ja active Pending
-
2003
- 2003-03-25 NO NO20031356A patent/NO324968B1/no unknown
- 2003-04-24 ZA ZA200303223A patent/ZA200303223B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1322647A1 (en) | 2003-07-02 |
| NO20031356D0 (no) | 2003-03-25 |
| WO2002026737A8 (en) | 2003-11-06 |
| BR0114196A (pt) | 2003-07-22 |
| CZ2003864A3 (cs) | 2004-01-14 |
| CA2426117A1 (en) | 2002-04-04 |
| MXPA03002580A (es) | 2003-10-15 |
| AU9123201A (en) | 2002-04-08 |
| ZA200303223B (en) | 2004-07-26 |
| NO20031356L (no) | 2003-05-26 |
| JP2004509961A (ja) | 2004-04-02 |
| HUP0301161A3 (en) | 2005-04-28 |
| NZ525498A (en) | 2004-11-26 |
| PL360661A1 (en) | 2004-09-20 |
| SK3752003A3 (sk) | 2005-03-04 |
| WO2002026737A1 (en) | 2002-04-04 |
| IL155036A0 (en) | 2003-10-31 |
| HUP0301161A2 (hu) | 2003-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO324968B1 (no) | Nye polymorfe former av 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl]amino]etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dionmaleat, fremgangsmate for fremstilling av samme, anvendelser av disse samt medikamenter inneholdende forbindelsene | |
| WO2000063191A1 (en) | Novel polymorphic forms of an antidiabetic agent: process for their preparation and a pharmaceutical composition containing them | |
| CZ20013711A3 (cs) | Nové polymorfní formy antidiabetických činidel, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
| KR20010110797A (ko) | 5-[4-[2-(ｎ-메틸-ｎ-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 말레산염의 다형체 | |
| US7241895B2 (en) | Polymorphic forms of 5-[4-[2-[n-methyl-n-(2-pyridyl)amino[ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation | |
| WO2002028857A1 (en) | Polymorphs of pioglitazone hydrochloride and their use as antidiabetics | |
| AU2001291232B8 (en) | Novel polymorphic forms of 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation | |
| US8377950B2 (en) | Crystalline form of 5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl]methoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione potassium salt | |
| US7678916B2 (en) | Process | |
| AU2001291232A1 (en) | Novel polymorphic forms of 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation | |
| WO2003050113A1 (en) | Hydrogensulfate salt of 5-'4-'2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy!benzyl!thia zolidine-2,4-dione | |
| US6528507B1 (en) | Polymorphic forms of an antidiabetic agent: process for their preparation and a pharmaceutical composition containing them | |
| KR20070113328A (ko) | 5-[4-[2-[엔-메틸-엔-(2-피리딜)아미노]에톡시]벤질]티아졸리딘 4-디온 말레이트의 신규의 다형상 및 그제조방법 | |
| KR20070116188A (ko) | 5-[4-[2-[엔-메틸-엔-(2-피리딜)아미노]에톡시]벤질]티아졸리딘 4-디온 말레이트의 신규의 다형상 및 그제조방법 | |
| KR20070116189A (ko) | 5-[4-[2-[엔-메틸-엔-(2-피리딜)아미노]에톡시]벤질]티아졸리딘 4-디온 말레이트의 신규의 다형상 및 그제조방법 | |
| US20050277679A9 (en) | Sodium salts of 5-'4-'2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy!benzyl!thiazolidine-2, 4-dione | |
| JP2004505971A (ja) | チアゾリジンジオン誘導体の酒石酸塩 | |
| WO2003066612A1 (en) | Novel polymorphic forms of bicyclic antidiabetic agents: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US20040102485A1 (en) | Tartrate salt of thiazolidinedione derivative | |
| WO2003050116A1 (en) | A 5(-4-(2-(n-methyl-n-(2-pyridil)amino)ethoxy)benzyl)thiazolidine-2,4-dione (i) 10-camphorsulphonic acid salt and use against diabetes mellitus | |
| WO2003050114A1 (en) | Sulfate salt of a thiazolidinedione derivative |