KR20070116189A

KR20070116189A - 5-[4-[2-[엔-메틸-엔-(2-피리딜)아미노]에톡시]벤질]티아졸리딘 4-디온 말레이트의 신규의 다형상 및 그제조방법

Info

Publication number: KR20070116189A
Application number: KR1020077026885A
Authority: KR
Inventors: 프라브하카 체바이암; 라마브하드라 사르마 마밀라파리; 비아스 크리쉬나무르티; 비쉬누바르드한 레디 실라; 옴 레디 고담
Original assignee: 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드
Priority date: 2007-11-19
Filing date: 2001-09-25
Publication date: 2007-12-06

Abstract

본 발명은 식 (I)의 5-[4-[2-[N-메틸-N-(2-피리딜)아미노]에톡시]벤질] 티아졸리딘 4-디온 말레이트의 신규의 다형상/슈도다형상 및 그 입체 이성질체에 관한 것이다.

본 발명은 또한 신규의 다형상 또는 그 혼합물 및 약제학적으로 수용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 다형상은 현재 알려진 당뇨병 치료제 5-[4-[2-[N-메틸-N-(2피리딜)아미노]에톡시] 벤질]티아졸리딘-2,4-디온 말레이트보다 효과적이다.

(Ⅰ)

다형상, 당뇨병

Description

5-[4-[2-[엔-메틸-엔-(2-피리딜)아미노]에톡시]벤질] 티아졸리딘 4-디온 말레이트의 신규의 다형상 및 그 제조방법{NOVEL POLYMORPHIC FORMS OF 5-[4-[2-[N-METHYL-N-(2-PYRIDYL)AMINO]ETHOXY]BENZYL] THIAZOLIDINE-2,4-DIONE MALEATE AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION}

(Ⅰ)

본 발명은 또한 식 (I)의 5-[4-[2-[N-메틸-N-(2-피리딜)아미노]에톡시]벤질] 티아졸리딘 4-디온 말레이트의 다양한 다형상/슈도다형상의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 제조방법에 의해 제조된 다형상은 당뇨병 치료제로서 보다 효과적이다.

상기 식 (I)의 5-[4-[2-[N-메틸-N-(2-피리딜)아미노]에톡시]벤질] 티아졸리딘-2,4-디온 말레이트의 다형상은 혈당을 감소시키고 관상동맥 질환과 동맥경화증에 유효하다.

많은 당뇨병 치료제 가운데, 티아졸리딘 디온 유도체가 탁월하며 설포닐 우레아에 비해 보다 효과적인 성분으로 알려져 있다. 5-[4-[2-[N-inethyl-N-(2피리딜)아미노]에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 말레이트는 다형성 효과를 나타내는 티아졸리딘 디온의 하나로 1988년 Beecham group England (EP 0306228Al)에 의해 보고되었고 그 이후 현재까지 관심을 끌어왔다.

본 발명의 일반식 (I)의 5-[4-[2-[N-메틸-N-(2-피리딜)아미노]에톡시] 벤질]티아졸리딘-2,4-디온 말레이트의 신규의 다형태는 체중을 감소시키고, 고혈압, 관상 동맥 질환, 동맥경화증, 뇌졸증, 말초 혈관 질환 및 다른 관련 질환의 치료 및 예방에 유용하다. 일반식 (I)의 5-[4-[2-[N-메틸-N-(2-피리딜)아미노]에톡시] 벤질]티아졸리딘-2,4-디온 말레이트의 신규의 다형태는 본 발명의 화합물은 사구체 신염, 사구체 경화증, 신증 증후군, 고혈압성 신장 경화증의 치료 및 예방에 유용하다. 일반식 (I)의 5-[4-[2-[N-메틸-N-(2-피리딜)아미노]에톡시] 벤질]티아졸리딘-2,4-디온 말레이트의 신규의 다형태는 또한, 인슐린 내성(형태 2의 당뇨병), 렙 틴 내성, 손상된 글루코즈 내성, 지혈이상증, 그리고 고혈압, 비만증, 인슐린 내성, 관상 동맥 질환 및 다른 심장혈관 이상과 같은 X증후군과 관련된 이상의 치료에 유용하다. 이 들 화합물은 또한 치매에서 인식기능의 향상, 당뇨성 합병증, 내피 세포 활성과 관련된 이상, 건선, 다낭포성 난소 증후군(PCOS), 감염성 장 질환, 위축성 근경직증, 골다공증, 췌장염, 동맥경화증, 황색종 및 암의 치료를 위한 알도즈 환원효소 저해제로 유용하다. 일반식 (I)의 5-[4-[2-[N-메틸-N-(2-피리딜)아미노]에톡시] 벤질]티아졸리딘-2,4-디온 말레이트의 신규의 다형태는 또한 하나 이상의 HMG CoA 환원효소 저해제 및/또는, 예를 들어 피브르산 유도체, 니코틴산, 코레스티르-아민, 콜레스티폴, 또는 프로부콜과 같은 고지혈증/ 고지단백증 치료제, 를 함께 사용하여 상기 질병을 치료할 수 있다.

제약산업에서의 최근 경향은 약제의 다형상을 연구하여 주어진 약제의 다형상의 활성 차이를 연구하는 것이다. 다형상이라는 것은 다른 물리적 형상, 결정형, 결정/액정/비-결정(비정질)형 모두 포함하는 것이다. 많은 항생제, 학박테리아제, 신경안정제 등을 조사한 결과 다형상의 몇/하나가 다른 다형상보다 우수한 생체적응성 및 월등히 나은 활성을 갖는다는 흥미로운 사실을 알 수 있다. 서트랄린, 프렌티졸, 라니티딘, 설파티아졸, 인도메타신 등은 다형상을 나타내는 중요한 예들이다. 약제에서 다형상에 관한 주제가 최근의 관심거리라는 증거는 등록된 특허로부터 알 수 있다. 몇 예를 들자면, 미국 특허 제 5700820 호에는 트로글리타존의 여섯개의 다형상이, 미국 특허 제 5248699 호엔 서트랄린 염산염의 다섯 다형상이, EP 014590 호에는 프렌티졸의 네 다형상이 개시되어 있고, EP 490648 호 및 EP 022527 호에서도 약제의 다형상을 주제로 다루고 있다.

유럽 특허 제 0306338 호, 국제 공개 번호 제 94/25026 호 및 미국 특허 출원 제 5,646,169에는 x-선 결정학적 분석에 의해 측정된 이성질체의 구성이 기재되어 있는데, 5-[4-[2-[N-메틸-N-(2-피리딜)아미노]에톡시] 벤질]티아졸리딘-2,4-디온 말레이트의 10개의 결정과 분자구조가 기재되어 있다. 이 보고서는 5-[4-[2-[N-메틸-N-(2-피리딜)아미노]thoxy]enzyl] 티아졸리딘-2,4-디온 말레이트가 다른 다형상으로 존재할 가능성에 대해서는 언급하지 않았으며, 현재까지 어느 문헌에서도 공개된 적이 없다. 현재 약제에서 관심을 끌고있는 다형상에 관한 특허로는 설트랄린의 다섯 다형상에 대해 기술한 미국특허 제 5,248,699 호 프렌티졸 의 네 다형상을 기술한 유럽특허 제 014590 호, 트로글리타존의 여섯 다형상을 기술한 유럽특허 제 490648 호 및 022527호 , 및 국제특허공개공보 WO 97/27191 호 가 있다. 5-[4-[2-[N-메틸-N-(2-피리딜)아미노]에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 말레이트 는 아직까지 다형상에 대해 연구된 바가 없으며, 본 발명에 처음 시도되고 연구된 것이다.

최근 당뇨 합병증의 예방 및 치료에 대한 연구가 수행되고 있다. 5-[4-[2-[N-메틸-N-(2-피리딜)아미노] 에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 말레이트는 오늘날 가장 효과적인 당뇨병 치료제로 인식되고 있으며 당뇨병 자체 뿐 아니라 트리글리세라이드의 감소 및 상기의 합병증에도 작용하는 것으로 알려져 있다. 5-[4-[2-[N-메틸-N-(2-피리딜)아미노]에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 말레이트는 당뇨병 의 2차 의약 후보로 떠오르고 있다.

본 발명의 목적은 높은 지질 수준과 관련된 질병, 동맥경화, 관상 동맥 질환, X증후군, 손상된 글루코즈 내성, 인슐린 내성, 형태 2의 당뇨병을 일으키는 인슐린 내성 및 당뇨병 합병증의 치료 및 예방에 효과가 있는 콜레스테롤 저하 및 체중 감소; 인슐린 내성이 병생리학적 메카니즘인 질병의 치료; 고혈압, 동맥경화, 및 관상 혈관 질환의 치료를 보다 고효율, 저독성으로 하기 위한 화합물을 제공하는 것이다. 상기 목적을 위해 노력한 결과 식 (I)의 다형상을 개발하게 되었다.

본 발명의 다른 목적은 PPARα 및/또는 PPARγ에 대한 촉진 활성을 가지고, 임의로 HMG CoA 환원효소를 저해하는, 신규의 5-[4-[2-[N-메틸-N-(2-피리딜)아미노] 에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 말레이트의 다형상 , 이들의 입체이성질체, 이들의 약제학적으로 수용가능한 용매화합물, 및 이들 또는 이들의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 향상된 활성을 가지고 독성이 없거나 감소된 독성을 갖는, 신규의 5-[4-[2-[N-메틸-N-(2-피리딜)아미노] 에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 말레이트의 다형상, 이들의 입체이성질체, 이들의 약제학적으로 수용가능한 용매화합물, 및 이들 또는 이들의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 신규의 5-[4-[2-[N-메틸-N-(2-피리딜)아미노] 에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 말레이트의 다형상, 이들의 입체이성질체, 이들의 약제학적으로 수용가능한 용매화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 신규의 5-[4-[2-[N-메틸-N-(2-피리딜)아미노] 에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 말레이트의 다형상, 이들의 입체이성질체, 이들의 약제학적으로 수용가능한 용매화합물, 또는 이들의 혼합물을 적절한 담체, 용매, 희석제 및 그러한 조성물을 제조하는데 일반적으로 사용되는 다른 매질과의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명은 현재까지 보고되지 않은 다형상을 나타내는 5-[4-[2-[N-메틸-N-(2피리딜)아미노]에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 말레이트에 관한 것이다. 다형상 I, II, III 및 IV가 각각 다른 용매, 에탄올, 아세톤, 메탄올 및 1,4-디옥산으로부터 얻어진다.

분말 X-선 회절 분석으로부터 형상 I, II, III 및 IV가 천연에서 결정으로 발견되었다.

다형상 I의 DSC는 100.53℃에서 흡열을 나타낸다. 형상 II는 127.67℃에서 흡열을 나타낸다. 형상 III는 126.41℃에서 용융 흡열을 나타내고 형상 IV 는 125.39℃에서 흡열을 나타낸다.

모든 이들 다형상은 핵자기공명((NMR), 자외선 (UV) 및 질량 스펙트럼 데이타와 같은 용액에서는 동일한 것으로 입증되었다. 반면, 시차주사열량계(DSC), 분말 X-선 회절(XRD) 및 적외선 분광분석기 (IR)와 같은 고체 상태 분석에서는 차이를 나타냈다.

본 발명의 식 (I)의 다형상은 높은 지질 수준과 관련된 질병, 동맥경화, 관상 동맥 질환, X증후군, 손상된 글루코즈 내성, 인슐린 내성, 형태 2의 당뇨병을 일으키는 인슐린 내성 및 당뇨병 합병증의 치료 및 예방에 효과가 있는 콜레스테롤 저하 및 체중 감소; 인슐린 내성이 병생리학적 메카니즘인 질병의 치료; 고혈압, 동맥경화, 및 관상 혈관 질환의 치료를 보다 고효율, 저독성으로 할 수 있다.

본 발명에 따라 하기 데이타로 특정되는 5-[4-[2-[N-메틸-N-(2-피리딜)아미노]에톡시]벤질] 티아졸리딘-2, 4-디온 말레이트의 신규의 다형상-I과 그 입체이성질체를 제공한다.

DSC 100.53℃에서 흡열 (88.65℃에서 온셋) (도 1).

X-선 분말 회절 (2Θ): 10.90, 14.54, 15.96, 18.46, 18.60, 19.76, 20.72, 21.84, 22.36,22.46,23.90,24.04,24.72,25.30,25.98,27.44,29.70 (도 5).

IR (cm^-1) : 3435 (m), 2997 (w), 2773 (m), 1750 (m), 1701 (s), 1620 (m), 1510 (m), 1362 (m), 1332 (m), 1237 (s), 1165 (m), 864 (s), 764 (s), 717 (m), 654 (m), 540 (w), (도 10).

본 발명에 따라 하기 데이타로 특정되는 5-[4-[2-[N-메틸-N-(2-피리딜)아미노]에톡시]벤질] 티아졸리딘-2, 4-디온 말레이트의 신규의 다형상-II와 그 입체이성질체를 제공한다.

DSC : 127.67℃에서 흡열(123.17℃에서 에서 온셋) (도 2).

XRD (2Θ): 8.90, 15.40, 18.06, 19.20, 22.30, 23.40, 23.62, 24.80, 25.10, 25.84, 26.72,27.18,29.30,29.54,29.84,33.26 (도 6).

IR: 3424 (w), 3040 (w), 2947 (m), 2720 (m), 1751 (m), 1702 (s), 1641 (m), 1618 (m), 1574 (w), 1541 (w), 1412 (w), 1382 (w), 1359 (m), 1326 (m), 1265 (w), 1242 (s), 1213 (w), 1162 (s), 1067 (w), 1031 (w), 865 (s), 773 (s), 713 (s), 667 (m), 576 (w), 539(m) (도 11)

본 발명에 따라 하기 데이타로 특정되는 5-[4-[2-[N-메틸-N-(2-피리딜)아미노]에톡시]벤질] 티아졸리딘-2, 4-디온 말레이트의 신규의 다형상-III과 그 입체이성질체를 제공한다.

DSC : 126.41℃에서 흡열(122.06에서 온셋) (도 3).

XRD (2Θ): 4.60, 8.46, 9.24, 14.98, 15.86, 17.02, 18.60, 21.92, 23.50, 25.00, 25.44,26.00,26.38, 28.34, 33.90 (도 7).

IR: 3429 (m), 2949 (m), 2738 (m), 1747 (w), 1704 (s), 1641 (m), 1617 (m), 1513 (s), 1464 (m), 1352 (m), 1244 (s), 1178 (s), 1069 (m), 862 (w), 777 (s), 717 (m), 657 (m), 589 (w) (도 12).

본 발명에 따라 하기 데이타로 특정되는 5-[4-[2-[N-메틸-N-(2-피리딜)아미노]에톡시]벤질] 티아졸리딘-2, 4-디온 말레이트의 신규의 다형상-IV와 그 입체이성질체를 제공한다.

DSC : 125.39℃에서 흡열 (121.03에서 온셋) (도 4).

XRD (2Θ): 7.4, 8.8, 9.54, 14.98, 15.32, 15.82, 16.90, 17.70, 18.40, 18.54, 19.08, 19.72, 20.22, 20.48, 21.36, 21.66, 22.18, 22.58, 23.32, 23.96, 24.52, 25.38, 26.48, 27.00, 27.58, 27.94, 28.34, 28.54, 28.84, 29.10, 29.86, 30.02, 30.40, 30.52, 30.84, 31.40, 31.94 (도 8).

IR: 3433 (m), 2930 (m), 1753 (w), 1705 (s), 1642 (w), 1617 (m), 1512 (s), 1467 (w), 1351 (m), 1244 (m), 1162 (m), 1061 (w), 864 (s), 765 (s), 714 (w), 658 (m), 526 (w) (도 13).

본 발명에 따라, 하기 단계로 구성되는, 상기의 특징을 갖는 식 (I)의 5-[4-[2-[N-메틸-N-(2-피리딜) 아미노]에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 말레이트의 신규의 다형상-I의, 제조방법이 제공된다:

(i) 공지방법으로 5-[4-[2-[N-메틸-N-(2-피리딜)아미노]에톡시]벤질] 티아졸리딘-2,4-디온 말레이트를 제조한 다음 에탄올에 용해시키고,

(ii) 용액을 스팀 배쓰(steam bath)에서 가열하여 고체를 완전히 용해시키고,

(iii) 맑은 용액을 여과하고 실온에서 18시간 이상 냉각시킨 다음

(iv) 형성된 형상 I의 5-[4-[2-[N-메틸-N-(2-피리딜)아미노]에톡시] 벤질]티아졸리딘-2,4-디온 말레이트를 분리한다.

본 발명에 따라, 하기 단계로 구성되는, 상기의 특징을 갖는 식(I)의 5-[4-[2-[N-메틸-N-(2-피리딜) 아미노]에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 말레이트의 신규의 다형상-II의, 제조방법이 제공된다:

(i) 공지방법으로 5-[4-[2-[N-메틸-N-(2-피리딜)아미노]에톡시]벤질] 티아졸리딘-2,4-디온 말레이트를 제조한 다음 아세톤에 용해시키고,

본 발명에 따라, 하기 단계로 구성되는, 상기의 특징을 갖는 식(I)의 5-[4-[2-[N-메틸-N-(2-피리딜)아미노]에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 말레이트의 신규의 다형상-III의, 제조방법이 제공된다:

(i) 공지방법으로 5-[4-[2-[N-메틸-N-(2-피리딜)아미노]에톡시]벤질] 티아졸리딘-2,4-디온 말레이트를 제조한 다음 메탄올에 용해시키고,

본 발명에 따라, 하기 단계로 구성되는, 상기의 특징을 갖는 식(I)의 5-[4-[2-[N-메틸-N-(2-피리딜) 아미노]에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 말레이트의 신규의 다형상-IV의, 제조방법이 제공된다:

(i) 공지방법으로 5-[4-[2-[N-메틸-N-(2-피리딜)아미노]에톡시]벤질] 티아졸리딘-2,4-디온 말레이트를 제조한 다음 1,4-디옥산에 용해시키고,

본 발명의 부분을 구성하는 화합물의 입체이성질체는 단일 대장체 형태에서 반응물을 사용하여 제조할 수 있다. 단일 대장체 형태로 시약 또는 톡배 존재하에 잔응시키거나 입체이성질체 혼합물을 공지 방법으로 분리하여 제조한다. 상기 방법은 미생물학적 분리, 말레인산, 캄포설폰산, 타르타르산. 락트산 등과 칼은 카이랄 산이나, 브루신, 킨코나 알카로이드 및 그 유도체와 같은 카이랄 염기와 염을 형성하여 분리하는 방법을 포함한다. 일반적으로 사용하는 방법은 Jaques의 "Enantiomers, Racernates and Resolution" (Wiley Interscience, 19 8 1)에 기재되어 있다. 일반적인 반응조건을 사용하여 산을 아미드로 전환시키고; 이성질체를 분별결정 또는 크로마토그래피로 분리하고 순수한 이성질체 아미드를 가수분해하여 식 (I)의 입체이성질체를 제조할 수 있다.,

본 발명은 또한 식(I)의 5-[4-[2-[N-메틸-N-(2-피리딜) 아미노]에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 말레이트의 신규의 다형상 I 내지 IV 중 하나와 약제학적으로 수용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 또한 식(I)의 5-[4-[2-[N-메틸-N-(2-피리딜) 아미노]에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 말레이트의 신규의 다형상 I 내지 IV 중에서 선택된 하나 이상의 혼합물과 약제학적으로 수용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

약제학적 조성물은 정제, 캡슐, 분말, 시럽, 용액, 현탁액등의 제형을 가질 수 있고, 향료, 감미료등을 포함할 수 있으며, 적당한 고체 또는 액체 담체 또는 희석제 또는 적당한 멸균 매질을 포함하여 주사 용액 또는 현탁액을 제조할 수 있다. 그러한 약제학적 조성물은 1 내지 25중량%, 바람직하게는 1 내지 15중량%의 활성성분과, 나머지의 약제학적으로 수용가능한 담체, 의석제 또는 용매로 구성된다.

일반식(I)의 다형상 화합물은 사람을 포함한 포유동물에 경구 또는 주사 경로로 투여될 수 있다. 경구투여가 주사로 인한 고통 등을 피할 수 있어 보다 바람직하다. 그러나, 환자가 질병 또는 다른 비정상적인 상태로 인해 삼킬 수 없는 경우, 주사 투여가 필수적이다. 어떠한 경로를 사용하든, 하루에 0.01 내지 100mg/㎏ 체중, 바람직하게는 0.01 내지 30mg/㎏ 체중이고, 한번에 투여하거나 나누어서 투여할 수 있다. 그러나, 최적의 투여량은 처치될 환자의 상태에 따라 결장되고, 초기에는 소량으로 투여한 다음 차차 양을 증가시킬 수도 있다.

약제학적으로 수용가능한 담체는 고체 충전제 또는 희석제, 멸균 수용액 또는 유기 용액을 포함할 수 있다. 활성 화합물은 약제학적 조성물에서 상기 투여량 범위로 존재한다. 따라서, 경구 투여를 위해, 화합물은 적당한 고체 또는 액체 담 체 또는 희석제와 결합되어 캡슐, 정제, 분말, 시럽, 용액, 현탁액 등으로 제조될 수 있다. 필요한 경우, 향료나 감미제, 부형제 등을 부가할 수도 있다. 주사 투여를 위해서는, 화합물은 멸균 수성 매질 또는 유기 매질과 결합되어 주사가능한 용액이나 현탁액으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 참기름 또는 콩기름 용액, 수성 프로필렌글리콜 등이 사용될 수 있으며, 화합물의 약제학적으로 수용가능한 산부가염이나 염기와의 염 등을 사용할 수도 있다. 다수의 수산기를 갖는 피마자유에 활성 성분을 용해시킨 수용액을 주사액으로 제조할수도 있다. 이러한 방식으로 제조된 주사 용액은 정맥, 피하, 근육 등에 주입될 수 있고, 사람의 경우 근육주사가 바람직하다.

비강투여를 위해서, 제제는 본 발명의 다형상을 액체 담체, 특히 수성 담체에 녹여 에어로졸로 제조할 수 있다. 담체는 프로필렌 글리콜과 같은 용해제, 계면활성제, 레시틴(포스파티딜콜린) 또는 사이클로덱스트린과 같은흡착 증강제, 파라벤과 같은 방부제를 포함할 수 있다.

탈크 및 또는 탄수화물 담지된 바인더 등을 갖는 정제, 당의정 또는 캡슐은 특히 경구용으로 적합하다. 바람직하게, 정제, 당의정 또는 캡슐을 위한 담체는 락토즈, 옥수수 전분 및/또는 감자 전분을 포함한다. 시럽 또는 약액은 감미된 부형제가 사용될 수 있는 용기에 사용될 수 있다.

일반적인 정제 제조방법을 하기에 게시하였다.

정제 제조예 :

a) 1) 활성 성분 30g

2) 락토즈 95g

3) 옥수수 전분 30g

4) 카르복시메틸 셀룰로즈 44 g

5) 마그네슘 스테아레이트 1 g

1000정에 200 g

성분 1 내지 3을 물과 균일하게 혼합하고 감압하에서 건조 후 과립화하였다. 성분 4 및 5를 부가하고 정제 제조기로 압축하여 각각 30 mg의 활성성분을 함유하는 정제 1000정을 제조하였다.

b) 1) 활성 성분 30g

2) 인산 칼슘 90g

3) 락토즈 40g

4) 옥수수 전분 35g

5) 폴리비닐 피롤리돈 3.5g

6) 마그네슘 스테아레이트 1g

1000정에 200 g

성분 1 내지 4을 5의 수용액과 균일하게 혼합하고 감압하에서 건조 후 과립화하였다. 성분 6을 부가하고 과립을 정제 제조기로 압축하여 각각 30 mg의 활성성분을 함유하는 정제 1000정을 제조하였다.

본 발명을 하기 실시예에 보다 상세하게 설명한다. 본 실시예는 본 발명을 단지 설명하기 위한 것이며, 본 발명을 한정하는 것은 아니다.

실시예 :

실시예-1

5-[4-[2-[N-메틸-N-(2-피리딜)아미노]에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (69 g, 0. 19 M)과 말레인산(22.8 g, 0. 19 M)혼합물을 이소프로판올(1.0 L)중에서 환류시키면서 가열하여 맑은 용액을 얻었다(1-2시간). 반응물을 15-20시간동안 교반하면서 실온에 두었다. 흰색 결정 화합물을 여과하고, 이소프로판올(3 x 100 ml)과 석유 에테르(2 x 1 00 ml)로 세척하여 건조하여 흰색 생성물을 얻었다(84.5 g; 수율: 92%).

실시예-2

실시예 1에서 얻은 1 g 의 5-[4-[2-[N-메틸-N-(2-피리딜)아미노]에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 말레이트를 10ml의 EtOH에 넣고 스팀 배쓰에서 고체가 완전히 녹을때까지 가열하였다. 맑은 용액을 실온에서 18시간 이상 방치하여 수율 80% 의 >99% 순수한 다형상 I의 5-[4-[2-[N-메틸-N-(2-피리딜)아미노]에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 1 0 말레이트를 얻었다.

실시예-3

실시예 1에서 얻은 1 g 의 5-[4-[2-[N-메틸-N-(2-피리딜)아미노]에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 말레이트를 50ml의 아세톤에 넣고 스팀 배쓰에서 고체가 완전히 녹을때까지 가열하였다. 맑은 용액을 실온에서 18시간 이상 방치하여 수율 60% 의 > 99% 순수한 다형상 II의 5-[4-[2-[N-메틸-N-(2-피리딜)아미노]에톡시]벤 질]티아졸리딘-2,4-디온 말레이트를 얻었다.

실시예-4

실시예 1에서 얻은 1 g 의 5-[4-[2-[N-메틸-N-(2-피리딜)아미노]에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 말레이트를 10ml의 메탄올에 넣고 스팀 배쓰에서 고체가 완전히 녹을때까지 가열하였다. 맑은 용액을 실온에서 18시간 이상 방치하여 수율 75%의 >99%순수한 다형상 III의 5-[4-[2-[N-메틸-N-(2-피리딜)ainino]에톡시] 벤질] 티아졸리딘-2,4-디온 말레이트를 얻었다.

실시예-5

실시예 1에서 얻은 1 g 의 5-[4-[2-[N-메틸-N-(2-피리딜)아미노]에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 말레이트를 10ml의 1,4-디옥산올에 넣고 스팀 배쓰에서 고체가 완전히 녹을때까지 가열하였다. 맑은 용액을 실온에서 18시간 이상 방치하여 수율 70%의 > 99% 순수한 다형상 IV의 5-[4-[2-[N-메틸-N-(2-피리딜)아미노]에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 말레이트를 얻었다.

본 발명의 다형상은 현재 알려진 당뇨병 치료제 5-[4-[2-[N-메틸-N-(2피리딜)아미노]에톡시] 벤질]티아졸리딘-2,4-디온 말레이트보다 효과적이다.

분말 X-선 회절(XRD) 스펙트럼은 Θ/2Θ 기하에서 수평 각도계를 장착한 Rigaku D/Max 2200 모델 회절계로 측정하였다. 구리 Kα( X=1.5418A) 방사를 사용하였고 시료는 3-45도 2Θ로 스캔되었다.

시차주사열량계는 콘트롤러가 장착된 Shimadzu DSC-50을 사용하였다. 데이타는 Shimadzu TA-50 소프트웨어를 사용하는 펜티엄 PC로 수집하였다. 시료를 알루미늄 셀에서 평량하여 실온에서 220 ℃로 5 ℃/분으로 가열하였다. 비어있는 알루미늄 셀을 대조군으로 사용하였다. 분석하는 동안 건조 질소 가스를 DSC 셀을 통해 유속 30 ml/분으로 연속적으로 퍼지(purge)하였다.

도 1은 형상 I의 특정 시차주사열량계의 온도분포도

도 2는 형상 II의 특정 시차주사열량계의 온도분포도

도 3은 형상 III의 특정 시차주사열량계의 온도분포도

도 4는 형상 IV의 특정 시차주사열량계의 온도분포도

도 5는 형상 I의 특정 X-선 분말 회절 스펙트럼

도 6은 형상 II의 특정 X-선 분말 회절 스펙트럼

도 7은 형상 III의 특정 X-선 분말 회절 스펙트럼

도 8은 형상 IV의 특정 X-선 분말 회절 스펙트럼

도 9는 형상 I, II, III 및 IV의 X-선 분말 회절 스펙트럼의 멀티 플롯

도 10은 KB에서의 형상 I의 특정 적외선 흡수 스펙트럼

도 11은 KB에서의 형상 II의 특정 적외선 흡수 스펙트럼

도 12는 KB에서의 형상 III의 특정 적외선 흡수 스펙트럼

도 13은 KB에서의 형상 IV의 특정 적외선 흡수 스펙트럼

Claims

7.4, 8.8, 9.54, 14.98, 15.32, 15.82, 16.90, 17.70, 18.40, 18.54, 19.08, 19.72, 20.22, 20.48, 21.36, 21.66, 22.18, 22.58, 23.32, 23.96, 24.52, 25.38, 26.48, 27.00, 27.58, 27.94, 28.34, 28.54, 28.84, 29.10, 29.86, 30.02, 30.40, 30.52, 30.84, 31.40 및 31.94도인 2θ 각도에서 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 하기 식의 5-[4-[2-[N-메틸-N-(2-피리딜)아미노]에톡시]벤질] 티아졸리딘-2, 4-디온 말레이트의 다형상-IV:
제 1 항에 있어서, 125.39℃에서 흡열이고 121.03℃에서 온셋인 DSC(시차 주사 열량계) 데이타를 갖는 다형상-IV.
제 1 항에 있어서, 3433, 2930, 1753, 1705, 1642, 1617, 1512, 1467, 1351, 1244, 1162, 1061, 864, 765, 714, 658 및 526 cm^-1에서 피크를 포함하는 적외선 흡수 스펙트럼을 갖는 다형상-IV.
(i) 5-[4-[2-[N-메틸-N-(2-피리딜)아미노]에톡시]벤질] 티아졸리딘-2,4-디온 말레이트를 1,4-디옥산과 혼합하고

(ii) 상기 혼합물을 가열하여 용액을 만들고

(iii) 상기 1,4-디옥산 용액을 냉각시켜, 형상 III의 5-[4-[2-[N-메틸-N-(2-피리딜)아미노]에톡시]벤질] 티아졸리딘-2,4-디온 말레이트 결정을 회수하는 것으로 구성되는 청구항 1의 다형상-IV의 제조방법.
제 1 항의 다형상을 포함하는 당뇨병 치료제.
제 1 항의 다형상과 하나 이상의 약제학적 부형제로 구성되는 당뇨병 치료용 약제학적 조성물.