KR20030027119A - 1,3,4-옥사디아졸 유도체의 신규 결정, 그 제조 방법 및그것을 유효 성분으로서 함유하는 약제 - Google Patents

1,3,4-옥사디아졸 유도체의 신규 결정, 그 제조 방법 및그것을 유효 성분으로서 함유하는 약제 Download PDF

Info

Publication number
KR20030027119A
KR20030027119A KR10-2003-7003383A KR20037003383A KR20030027119A KR 20030027119 A KR20030027119 A KR 20030027119A KR 20037003383 A KR20037003383 A KR 20037003383A KR 20030027119 A KR20030027119 A KR 20030027119A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
medium
compound
crystals
butyl
acetamide
Prior art date
Application number
KR10-2003-7003383A
Other languages
English (en)
Inventor
코지마츠토무
오모토카즈유키
Original Assignee
오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 filed Critical 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
Publication of KR20030027119A publication Critical patent/KR20030027119A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 2-[5-아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미딜]-N-[1-(2-[5-t-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드의 2형 결정, 그 제조 방법 및 그것을 유효 성분으로서 함유하는 약제에 관한 것이다.
화학식 I

Description

1,3,4-옥사디아졸 유도체의 신규 결정, 그 제조 방법 및 그것을 유효 성분으로서 함유하는 약제{NOVEL CRYSTALS OF 1,3,4-OXADIAZOLE DERIVATIVE, PROCESS FOR PRODUCING THE CRYSTALS AND MEDICINES CONTAINING THE SAME AS THE ACTIVE INGREDIENT}
WO98/24806호의 실시예 113에 있어서, 화학식 I로 표시되는 화합물이 세린프로테아제(특히, 엘라스타제) 억제 작용을 가지며, 엘라스타제가 관여하고 있는 질환, 예컨대 관절염, 치주질환, 신장염, 피부염, 건선, 낭포성선유증, 만성기관지염, 아테롬경화증, 알츠하이머병, 장기이식, 각막궤양, 악성종양 등의 치료 및/또는 예방에 유용한 것으로서 개시되어 있다.
그러나, 상기 명세서에는 화학식 I 화합물의 결정에 관한 기재는 없고, 결정 다형에 관한 기재도 전혀 없다.
일반적으로, 의약품이 겸비해야 할 요건으로서, 유효성, 안전성 및 동일 품질의 확보가 있다. 즉, 아무리 약효가 우수하고, 안전성이 확인된 화합물이라도 실제로 제조되어 유통될 때 일정한 품질을 유지하는 것이 불가능하면, 유해한 사태를 초래할 지도 모르고, 그와 같은 화합물은 의약품으로서의 존재 의의가 없다. 이와 같이 의약품에 있어서 일정한 품질의 확보는 매우 중요한 과제의 하나이다. 일정한 품질을 확보하기 위해서는 항상 동일한 품질을 유지하고 있는 원약을 공급할 필요가 있지만, 그러기 위해서는 안정한 결정 상태의 원약을 공급하는 것이 매우 유효하다.
일반적으로 결정 다형이 존재하는 화합물에서는, 재결정법의 차이에 따라 다른 결정형을 얻을 수 있고, 그 결정형의 차이에 따라 용해도, 용해 속도, 안정성, 흡수성 등이 다르며, 그 때문에 약리 효과에 차이가 생기는 경우가 있는 것이 알려져 있다.
따라서, 결정 다형이 존재하는 화합물을 의약품으로 하기 위해서는 제조 및 보존시에 항상 일정한 안정한 결정형을 가질 필요가 있고, 그와 같은 안정한 결정형을 발견하는 것이 불가결하다.
본 발명자들은 WO98/24806호의 실시예 113에 기재한 방법에 따라서 화학식 I로 표시되는 화합물을 제조한 결과, 얻어진 화합물은 단일 결정형을 갖는 것이 아니라는 것을 알았다. 또한, 이와 같이 하여 얻어진 화합물은 용매 등의 불순물을 완전히 제거하기 어렵고, 또한 항상 일정한 품질을 갖는 화합물을 재현성 좋게 얻는 것이 매우 곤란하였다.
즉, WO98/24806호의 명세서에 기재한 방법에 의해 얻어지는 화합물은 항상 일정한 품질을 유지하는 안정한 의약품 원약으로서 대량 공급하는 것이 매우 곤란하며, 의약품으로서 실용화하는 데에 있어서 중대한 장해를 갖는 것이었다.
따라서, 항상 일정한 품질을 지니며, 의약품 원약으로서 대량 공급할 수 있는, 단일의 안정한 결정형을 갖는 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제공하는 것이 요구되고 있었다.
본 발명은 의약품으로서 유용한 신규의 2-[5-아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미딜]-N-[1-(2-[5-t-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드의 결정에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 하기 화학식 I로 표시되는 2-[5-아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미딜]-N-[1-(2-[5-t-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드의 신규의 2형 결정, 그 제조 방법 및 그것을 유효 성분으로서 함유하는 약제에 관한 것이다.
도 1은 본 발명의 화합물의 분말 X선 회절 스펙트럼을 나타내는 것이다.
도 2는 본 발명의 화합물의 시차 주사 열량 측정 데이타를 나타내는 것이다.
도 3은 본 발명의 화합물의 적외선 흡수 스펙트럼 데이타를 나타내는 것이다.
도 4는 본 발명의 화합물의 단결정 구조 데이타를 나타내는 것이다.
도 5는 본 발명의 화합물의 단결정 구조 팩킹 데이타를 나타내는 것이다.
도 6은 본 발명의 화합물의 전자현미경 사진을 나타내는 것이다.
도 7은 비교예 1의 화합물의 분말 X선 회절 스펙트럼을 나타내는 것이다.
도 8은 비교예 1의 화합물의 시차 주사 열량 측정 데이타를 나타내는 것이다.
도 9는 비교예 1의 화합물의 적외선 흡수 스펙트럼 데이타를 나타내는 것이다.
도 10은 1형 결정(비교예 2의 화합물)의 분말 X선 회절 스펙트럼을 나타내는 것이다.
도 11은 비교예 2의 화합물의 시차 주사 열량 측정 데이타를 나타내는 것이다.
도 12는 비교예 2의 화합물의 적외선 흡수 스펙트럼 데이타를 나타내는 것이다.
도 13은 본 발명의 화합물, 비교예 1의 화합물 및 비교예 2의 화합물의 다중 기록의 분말 X선 회절 스펙트럼 데이타를 나타내는 것이다.
도 14는 본 발명의 화합물, 비교예 1의 화합물 및 비교예 2의 화합물의 다중 기록의 시차 주사 열량 측정 데이타를 나타내는 것이다.
도 15는 본 발명의 화합물, 비교예 1의 화합물 및 비교예 2의 화합물의 다중 기록의 적외선 흡수 스펙트럼 데이타(1800∼1200 cm-1)를 나타내는 것이다.
도 16은 본 발명의 화합물, 비교예 1의 화합물 및 비교예 2의 화합물의 다중 기록의 적외선 흡수 스펙트럼 데이타(1200∼600 cm-1)를 나타내는 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 2-[5-아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미딜]-N-[1-(2-[5-t-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드의 2형 결정은 이하의 방법 또는 실시예에 기재한 방법에 의해 제조할 수 있다.
즉, 조정제물인 2-[5-아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미딜]-N-[1-(2-[5-t-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드를 물과 혼화하는 유기용매와 물과의 혼합용매를 이용하여 재결정함으로써 제조할 수 있다.
이 재결정은, 예컨대, 유기용매(에탄올, 메탄올, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 아세톤, 아세트산에틸로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 2개 이상의 용매)와 물과의 혼합용매를 이용함으로써 행해진다.
유기용매와 물과의 용매비는 10:1∼1:5인 것을 이용하는 것이 바람직하고, 특히 바람직하게는 3:1∼1:2이다.
또한, 조정제물 1 g에 대하여, 혼합용매(유기용매와 물)는 1 ㎖∼80 ㎖를 이용하는 것이 바람직하고, 특히 바람직하게는 5 ㎖∼60 ㎖이다.
본 발명의 화합물의 제조에 이용하는 조정제물인 2-[5-아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미딜]-N-[1-(2-[5-t-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드는 하기 화학식 II로 표시되는 2-[5-벤질옥시카르보닐아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미딜]-N-[1-(2-[5-t-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드를 탈보호 반응시키거나 또는 하기 화학식 III으로 표시되는 2-[5-니트로-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미딜]-N-[1-(2-[5-t-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드를 환원 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 II의 화합물의 탈보호 반응은 공지되어 있으며, WO98/24806호에 기재한 방법 및 가수소 분해 반응에 의해 행해진다.
가수소 분해 반응은 공지되어 있으며, 가수소 분해에 의한 탈보호 반응은, 예컨대 불활성 용매[에테르계(예컨대, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸에테르 등), 알코올계(예컨대, 메탄올, 에탄올 등), 벤젠계(예컨대, 벤젠, 톨루엔 등), 케톤계(예컨대, 아세톤, 메틸에틸케톤 등), 니트릴계(예컨대, 아세토니트릴 등), 아미드계(예컨대, 디메틸포름아미드 등), 물, 아세트산에틸, 아세트산 또는 이들 2 이상의 혼합용매 등]중에서, 수소화 촉매(예컨대, 팔라듐-탄소, 팔라듐블랙, 팔라듐, 수산화팔라듐, 이산화백금, 니켈, 라니-니켈, 염화루테늄 등)의존재하에, 무기산(예컨대, 염산, 황산, 차아염소산, 붕산, 테트라플루오로붕산 등) 또는 유기산(예컨대, 아세트산, p-톨루엔술폰산, 옥살산, 트리플루오로아세트산, 포름산 등)의 존재하 또는 부재하에, 상압 또는 가압하의 수소 분위기하 또는 포름산암모늄 존재하에, 0∼200℃의 온도에서 행해진다. 산을 이용하는 경우에는, 그 염을 이용하여도 좋다.
화학식 III의 화합물의 니트로기의 환원 반응은 공지되어 있으며, 예컨대 가수소 분해 반응 및 유기 금속을 이용한 환원 반응에 의해 행해진다.
가수소 분해 반응은 상기한 방법에 의해 행해진다.
유기 금속을 이용한 환원 반응은 공지되어 있으며, 예컨대 물에 혼화하는 용매(에탄올, 메탄올 등) 중에서, 염산 수용액의 존재하 또는 부재하에, 유기 금속(아연, 철, 주석, 염화주석, 염화철 등)을 이용하여 50∼150℃의 온도에서 행해진다.
더욱이, 본 발명의 화합물의 제조에 이용하는 조정제물인 2-[5-아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미딜]-N-[1-(2-[5-t-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드로는, 탈보호 또는 니트로기의 환원 반응후, 처리하여, 농축한 것이나 농축하기 전의 용액을 이용하여도 좋다. 단, 농축하기 전의 용액을 이용하는 경우는, 탈보호 또는 니트로기의 환원 반응 용매가 물과 혼화하는 유기용매(에탄올, 메탄올, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 2 이상의 용매)의 경우이다.
발명의 개시
그래서, 본 발명자들은 2-[5-아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미딜]-N-[1-(2-[5-t-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드 및 그 염에 관해서, 항상 일정한 품질을 갖는 의약품 원약을 대량 공급할 수 있는 단일하고도 안정한 결정형을 제공하는 것을 목적으로 하여 예의 검토하였다.
우선, 본 발명자들은 각종 산부가물염(염산염, 황산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 말레산염, 유산염, 말산염, 타르타르산염 또는 인산염)에 대해서 검토한 결과, 염산염만이 결정을 부여하는 것을 발견하였다. 그러나, 이 염산염은 물에 용해한 후 잠시 방치하면, 유리체(2형 결정)가 석출되는 것을 알았다. 이것으로부터 염산염은 수용액제로서는 문제가 있으며, 또한 공기중의 수분에 의해 유리체(2형 결정)로 변환되거나 또는 분해될 가능성도 있기 때문에, 고형 제제로서도 부적합한 것을 알았다.
그래서, 본 발명자들은 유리체의 단일한 결정형을 얻기 위해서 예의 검토한 결과, 1형 결정과 2형 결정을 얻는 것에 성공하였다. 그러나, 1형 결정을 안정하게 재현성 좋게 대량 공급하기 위해서는 재결정 용매로서 테트라히드로푸란을 이용해야만 했다. 그런데, 테트라히드로푸란을 이용하면, 어떻게 건조시켜도 완전히 테트라히드로푸란을 제거할 수 없고, 테트라히드로푸란을 포함하는 결정밖에 얻을 수 없었다. 또한, 이 1형 결정의 테트라히드로푸란을 제거하고, 또한 1형의 결정을 얻기 위해서는 에탄올 중에서 환류할 필요가 있으며, 그 경우 테트라히드로푸란 대신에 에탄올을 대량으로 포함하는 1형 결정이 생성되었다. 이와 같이, 1형 결정은 어느 것이나 불순물인 용매를 다량으로 포함한 것이었다. 또한, 1형 결정을 물에 첨가하면, 신속하게 2형 결정이 석출되는 것을 알았다. 따라서, 이 1형 결정은 용매를 완전히 제거할 수 없을 뿐만 아니라 수용액제로서는 매우 문제가 있고, 또한 공기중의 수분에 의해 유리체(2형 결정)로 변환될 가능성이 있기 때문에, 고형 제제로서도 부적합하다는 것을 알았다.
이와 같이, 1형 결정은 불안정하여 의약품의 원약으로서 이용하기에는 매우문제가 있었다.
한편, 2형 결정은 재현성 좋게 대량 공급할 수 있는 안정한 단일 결정형이며, 또한 건조시킴으로써 재결정에 사용한 용매를 거의 완전히 제거할 수 있었다.
즉, 본 발명자들은 2-[5-아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미딜]-N-[1-(2-[5-t-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드의 2형 결정은 항상 일정한 품질을 가지며, 대량 공급할 수 있는 안정한 단일 결정으로서, 본 발명의 목적을 달성할 수 있는 의약품의 원약으로서 적합하다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 2-[5-아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미딜]-N-[1-(2-[5-t-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드의 2형 결정은 WO98/24806호의 실시예 113에 기재한 방법에 따라 얻어지는 화합물과는 X선 결정 회절 스펙트럼, 시차 주사 열량 측정(DSC), 적외선 흡수 스펙트럼 데이타가 명백히 다르며, 결정형이 다른 신규 결정인 것을 알았다.
또한, 이 신규의 2형 결정에서는, 재결정 용매 등의 불순물을 거의 완전히 제거할 수 있고, 또한 제제적인 특성(용해성, 안정성 등)에서도 우수한 것을 알았다.
즉, 본 발명은
(1) 2-[5-아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미딜]-N-[1-(2-[5-t-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드의 2형 결정,
(2) 이들 제조 방법, 및
(3) 이들을 유효 성분으로서 함유하는 약제에 관한 것이다.
본 발명의 2-[5-아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미딜]-N-[1-(2-[5-t-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드의 2형 결정은 Cu-Kα선을 사용하여 얻어지는 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서의 회절각(2θ), 반가폭 및 상대 강도가 이하의 표 1에 나타내는 데이타에 의해 특징지어진다.
회절각( 2θ) 반가폭 상대강도
4.60 0.09 강함
8.52 0.14 다소 강함
11.64 0.17 중간정도
12.16 0.19 중간정도
14.28 0.19 중간정도
15.52 0.14 중간정도
17.48 0.19 강함
18.72 0.12 중간정도
19.82 0.21 중간정도
20.62 0.14 중간정도
21.30 0.24 다소 강함
22.54 0.17 강함
23.08 0.12 중간정도
23.56 0.07 중간정도
24.08 0.07 중간정도
24.20 0.12 중간정도
25.10 0.17 중간정도
27.30 0.12 중간정도
28.62 0.14 중간정도
31.00 0.07 중간정도
본 발명의 2-[5-아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미딜]-N-[1-(2-[5-t-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드의 2형 결정(이하, 본 발명의 화합물이라 약기하는 경우가 있음)은 본 명세서중의 물리 화학적 성질에 의해 특정되는 것이지만, 각 스펙트럼 데이타는 이들의 성질상 다소변할 수 있는 것이며, 엄밀히 이해될 만한 것은 아니다.
예컨대, 분말 X선 회절 스펙트럼 데이타의 성질상, 결정의 동일성 인정에 있어서는, 회절각(2θ)이나 반가폭이나 전체적인 패턴이 중요하고, 상대 강도는 결정 성장의 방향, 입자의 크기, 측정 조건에 의해 다소 변할 수 있다.
또한, 시차 주사 열량 측정 데이타에 있어서도, 결정의 동일성 인정에 있어서는, 전체적인 패턴이 중요하며, 측정 조건에 따라 다소 변할 수 있다.
더욱이, 적외선 흡수 스펙트럼에 있어서도, 결정의 동일성 인정에 있어서는, 전체적인 패턴이 중요하며, 측정 조건에 따라 다소 변할 수 있다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되지 않는다.
크로마토그래피에 의한 분리의 개소에 표시되어 있는 괄호 안의 용매는 사용한 용출 용매 또는 전개 용매를 나타내고, 비율은 부피비를 나타낸다.
실시예 1(1): 2-[5-아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미딜]-N-[1-(2-[5-t-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드의 2형 결정의 제조 방법
2-[5-아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미딜]-N-[1-(2-[5-t-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드 (850g)의 메탄올(18 ℓ) 현탁액을 50℃에서 30분간 교반하여 용해시켰다. 이 용액을 뜨거울 때에 여과하여, 메탄올(2 ℓ)로 세정하였다. 이 용액에 내부 온도 35℃ 이하에서 물(28 ℓ)을 첨가하여 약 35℃에서 약 4시간 교반한 후, 방냉하면서 밤새 교반하였다. 석출된 결정을 여과하고, 60℃에서 15시간 진공 건조시켜 이하의 물성치를 갖는 본 발명의 화합물(826 g)을 얻었다.
상기 방법에 의해 얻어진 본 발명의 화합물의 결정에는 잔류 용매로서 메탄올이 0.24%밖에 잔류하지 않는 것이 기체 크로마토그래피에 의해 확인되었다. 이 정도의 잔류량은 의약품 규제상 전혀 문제가 되지 않는다.
실시예 1(2): 2-[5-아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미딜]-N-[1-(2-[5-t-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드의 2형 결정의 제조 방법
2-[5-벤질옥시카르보닐아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미딜]-N-[1-(2-[5-t-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드(4.11 kg)의 메탄올(35 ℓ) 용액에 아르곤 분위기하의 실온에서 10% 팔라듐카본(50% 함수, 600 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3기압의 수소 분위기하의 실온에서 20분간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여, 메탄올(14 ℓ)로 세정하였다. 이 조작을 재차 행하였다. 2개의 여과액을 함께 감압 농축하였다. 메탄올을 46 ℓ 증류 제거한 후, 농축 잔류물(결정이 석출)에 메탄올(26 ℓ)을 첨가하여 가열 용해하였다. 이 용액을 여과하여, 메탄올(6 ℓ)로 세정하였다. 교반하면서, 이 용액에 여과한 물(39 ℓ)을 가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 또한, 내부 온도를 5℃로 냉각시켜 1시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과하여, 물(12 ℓ)로 세정하였다. 얻어진 결정을 60℃에서 15시간 건조시키고, 추가로, 80℃에서 15시간 감압 건조시켜 이하의 물성치를 갖는 본 발명의 화합물(4.15 kg)을 얻었다.
상기 방법에 의해 얻어진 본 발명의 화합물의 결정에는 잔류 용매로서 메탄올이 0.06%밖에 잔류하지 않는 것이 기체 크로마토그래피에 의해 확인되었다. 이 정도의 잔류량은 의약품 규제상 전혀 문제가 되지 않는다.
실시예 1(3): 2-[5-아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미딜]-N-[1-(2-[5-t-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드의 2형 결정의 제조 방법
2-[5-아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미딜]-N-[1-(2-[5-t-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드(900 g)의 아세트산에틸(11.6 ℓ)과 물(6.3 ℓ)의 혼합물을 65℃로 가열하여 용해시켰다. 이 용액을 뜨거울 때에 여과하여, 아세트산에틸(1.1 ℓ)로 세정하였다. 여과액을 4시간에 거쳐 18℃까지 냉각시킨 후, 40분간 교반하였다. 석출된 결정을 여과하여, t-부틸메틸에테르(900 ㎖×3)로 세정하고, 65℃, 감압하에서 15시간 건조시켜 이하의 물성치를 갖는 본 발명의 화합물(635 g)을 얻었다.
상기 방법에 의해 얻어진 본 발명의 화합물의 결정에는 잔류 용매로서 아세트산에틸이 0.39%밖에 잔류하지 않는 것이 확인되었다. 이 정도의 잔류량은 의약품 규제상 전혀 문제가 되지 않는다.
실시예 1(4): 2-[5-아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미딜]-N-[1-(2-[5-t-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드의 2형 결정의 제조 방법
2-[5-아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미딜]-N-[1-(2-[5-t-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드(14 g)의 디메틸설폭시드(126 ㎖) 현탁액을 50℃로 가열하여, 용해시켰다. 이 용액을 뜨거울 때에 여과하여, 디메틸설폭시드(14 ㎖)로 세정하였다. 여과액을 65℃까지 가열하고, 물(70 ㎖)을 가하였다. 혼합물을 70℃에서 2시간 교반하고, 20℃까지 5시간에 걸쳐 냉각하여 20℃에서 16시간 방치하였다. 석출된 결정을 여과하고, 디메틸설폭시드:물=2:1(14 ㎖), 물(14 ㎖×2)로 세정하여 60℃, 감압하에서 16시간 건조시켜 이하의 물성치를 갖는 본 발명의 화합물(13.3 g)을 얻었다.
상기 방법에 의해 얻어진 본 발명의 화합물의 결정에는 잔류 용매로서 디메틸설폭시드가 0.2%밖에 잔류하지 않는 것이 확인되었다. 이 정도의 잔류량은 의약품 규제상 전혀 문제가 되지 않는다.
실시예 1(5):
2-[5-아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미딜]-N-[1-(2-[5-t-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드 (14 g)의 아세톤:물=9:1(142.5 ㎖) 현탁액을 50℃로 가열하여, 용해시켰다. 이 용액을 뜨거울 때에 여과하였다. 여과액을 20℃까지 3시간에 걸쳐 냉각시켜 20℃에서 1시간 교반하고, 물(112.5 ㎖)을 가하여 30분간 교반하였다. 혼합물을 5℃에서 밤새 교반하였다. 석출한 결정을 여과하고, 아세톤:물=1:1(5 ㎖× 2), 물(5 ㎖)로 세정하여 60℃, 감압하에서 밤새 건조시켜 이하의 물성치를 갖는 본 발명의 화합물(13.96 g)을 얻었다.
상기 방법에 의해 얻어진 본 발명의 화합물의 결정에는 잔류 용매로서 아세톤이 0.2%밖에 잔류하지 않는 것이 확인되었다. 이 정도의 잔류량은 의약품 규제상 전혀 문제가 되지 않는다.
이와 같이 하여, 얻어진 본 발명의 화합물 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 데이타를 도 1에, 시차 주사 열량 측정 데이타를 도 2에, 적외선 흡수 스펙트럼 데이타를 도 3에, 단결정 X선 회절 스펙트럼 구조 해석 데이타를 도 4, 도 5에, 전자현미경 사진을 도 6에 각각 나타내었다.
(1) 분말 X선 회절 스펙트럼 데이타
[측정 조건]
장치: 가부시키가이샤 리가꾸에서 제조한 분말 X선 회절 장치 RAD-2C,
타겟: Cu,
필터: 사용하지 않음,
전압: 40 kV,
전류: 20 mA,
스캔 속도: 2.0°/min.
[결과]
그 결과를 표 2에 나타내었다.
회절각( 2θ) 반가폭 상대강도
4.60 0.09 46
8.52 0.14 100
11.64 0.17 32
12.16 0.19 14
14.28 0.19 19
15.52 0.14 16
17.48 0.19 47
18.72 0.12 18
19.82 0.21 25
20.62 0.14 15
21.30 0.24 91
22.54 0.17 66
23.08 0.12 10
23.56 0.07 20
24.08 0.07 16
24.20 0.12 13
25.10 0.17 22
27.30 0.12 12
28.62 0.14 17
31.00 0.07 24
(2) 시차 주사 열량 측정 데이타
[측정 조건]
장치: 시마즈세이사꾸쇼에서 제조한 DSC-50,
시료량: 4.54 ㎎,
시료 셀: 알루미늄 셀,
질소 기체 유량: 20 ㎖/min,
승온 속도: 10℃/min.
[결과]
그 결과, 195℃ 부근에 흡열 피크를 갖는 것을 알았다.
(3) 적외선 흡수 스펙트럼 데이타
[측정 조건]
장치: 니혼분코에서 제조한 JASCO VALOR-III,
분해능: 1 cm-1,
KBr법.
스캔 횟수: 16회.
[결과]
IR(KBr): υ 3474, 3298, 2976, 1721, 1676, 1658, 1606, 1526, 1431, 1366, 1291, 1247, 1208, 1048, 809, 787, 777, 713 cm-1.
(4) 단결정 X선 회절 스펙트럼 구조 해석 데이타
[측정 조건]
장치: 가부시키가이샤 리가꾸에서 제조한 단결정 X선 회절 장치 AFC-5R,
타겟: Cu,
필터: Ni 필터,
전압: 40 kV,
전류: 150 mA,
스캔 속도: 8.0°/min.
[결과]
결정학적 데이타는 다음과 같았다.
격자 정수: a=9.694 Å, b=12.226 Å, c=19.351 Å, β=95.42°,
공간군: P21/a,
R 인자: R= 0.122.
(5) 전자현미경 사진
[측정 조건]
장치: 히타치세이사꾸쇼에서 제조한 S-2460N,
배율: 250배.
[결과]
침상 결정 형태를 띠고 있다고 생각된다.
비교예 1: 2-[5-아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미딜]-N-[1-(2-[5-t-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드의 제조 방법(WO98/24806호, 실시예 113 기재의 방법)
2-[5-벤질옥시카르보닐아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미딜]-N-[1-(2-[5-t-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드(586 ㎎)의 디클로로메탄(16 ㎖) 용액에 아니솔(0.65 ㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물에 0℃에서 염화알루미늄(800 ㎎)의 니트로메탄(8 ㎖) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 O℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 얼음물을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켜 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:2→아세트산에틸)에 의해 정제하여 얻어진 고체를 실온에서 밤새 진공 건조시켜 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(이하, 비교예 1의 화합물이라 약기함)(356 ㎎)을 고체로서 얻었다.
상기 방법에 의해 얻어진 화합물의 분말 X선 회절 스펙트럼 데이타를 도 7에, 시차 주사 열량 측정 데이타를 도 8에, 적외선 흡수 스펙트럼 데이타를 도 9에 각각 나타내었다.
(1) 분말 X선 회절 스펙트럼 데이타
[측정 조건]
장치: 가부시키가이샤 리가꾸에서 제조한 분말 X선 회절 장치 RAD-2 C,
타겟: Cu,
필터: 사용하지 않음,
전압: 40 kV,
전류: 20 mA,
스캔 속도: 2.0°/min.
[결과]
그 결과를 표 3에 나타내었다.
회절각( 2θ) 반가폭 상대강도
8.94 0.17 100
13.26 0.07 15
16.30 0.07 16
16.52 0.12 27
17.76 0.07 41
18.06 0.07 17
18.50 0.21 30
18.90 0.07 21
19.04 0.09 23
19.16 0.07 20
19.26 0.07 16
19.64 0.09 23
20.08 0.12 23
20.18 0.09 25
20.46 0.07 17
20.78 0.07 21
21.16 0.09 15
23.02 0.07 15
(2) 시차 주사 열량 측정 데이타
[측정 조건]
장치: 시마즈세이사꾸쇼에서 제조한 DSC-50,
시료량: 4.84 ㎎,
시료 셀: 알루미늄 셀,
질소 기체 유량: 20 ㎖/min,
승온 속도: 10℃/min.
[결과]
그 결과, 166℃와 175℃ 부근에 흡열 피크를 갖는 것을 알았다.
(3) IR 스펙트럼 데이타
[측정 조건]
장치: 니혼분코에서 제조한 JASCO VALOR-III,
분해능: 1 cm-1,
KBr법.
스캔 횟수: 64회.
[결과]
IR(KBr): υ 3452, 3300, 2972, 1716, 1662, 1610, 1543, 1437, 1372, 1318, 1202, 777, 704 cm-1,
비교예 2: 2-[5-아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미딜]-N-[1-(2-[5-t-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드의 1형 결정의 제조 방법
2-[5-아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미딜]-N-[1-(2-[5-t-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드(1 g)를 에탄올(4 ㎖)과 테트라히드로푸란(4 ㎖) 혼합 용액에 현탁시켰다. 혼합물을 환류하고, 용해시켰다. 용해시킨 후, 뜨거울 때에 여과하였다. 여과액을 방냉하면서, 밤새 교반하였다. 석출된 결정을 여과하고, 60℃에서 밤새 진공 건조시켜 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(이하, 비교예 2의 화합물이라 약기함)(445 ㎎)을 얻었다.
상기 방법에 의해 얻어진 1형 결정에는 테트라히드로푸란이 6.1% 잔류하고 있는 것이 NMR에 의해 확인되었다.
상기 방법에 의해 얻어진 1형 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 데이타를 도 10에, 시차 주사 열량 측정 데이타를 도 11에, 적외선 흡수 스펙트럼 데이타를 도 12에 각각 나타내었다.
(1) 분말 X선 회절 스펙트럼 데이타
[측정 조건]
장치: 가부시키가이샤 리가꾸에서 제조한 분말 X선 회절 장치 RAD-2 C,
타겟: Cu,
필터: 사용하지 않음,
전압: 40 KV,
전류: 20 mA,
스캔 속도: 2.0°/min.
[결과]
그 결과를 표 4에 나타내었다.
회절각( 2θ) 반가폭 상대강도
7.64 0.19 100
8.64 0.21 90
14.74 0.21 21
15.92 0.12 19
16.54 0.14 19
17.36 0.12 26
17.92 0.14 41
18.70 0.14 32
19.26 0.07 16
19.32 0.07 17
19.66 0.17 21
20.98 0.14 21
21.34 0.14 27
21.42 0.07 26
21.58 0.07 18
23.14 0.07 17
23.22 0.14 20
23.56 0.14 23
(2) 시차 주사 열량 측정 데이타
[측정 조건]
장치: 시마즈세이사꾸쇼에서 제조한 DSC-50,
시료량: 2.34 ㎎,
시료 셀: 알루미늄 셀,
질소 기체 유량: 20 ㎖/min,
승온 속도: 10℃/min.
[결과]
그 결과, 143℃와 191℃ 부근에 흡열 피크를 갖는 것을 알았다.
(3) IR 스펙트럼 데이타
[측정 조건]
장치: 니혼분코에서 제조한 JASCO VALOR-III,
분해능: 1 cm-1,
KBr법.
스캔 횟수: 16회.
[결과]
IR(KBr): υ 3459, 3317, 2973, 1716, 1694, 1641, 1609, 1544, 1529, 1437, 1302, 1247, 1204, 1051, 1016, 839, 825, 790, 772, 701 cm-1.
본 발명의 화합물과 비교예 1의 화합물 및 비교예 2의 화합물과의 차이
본 발명의 화합물, 비교예 1의 화합물, 비교예 2의 화합물의 다중 기록의 분말 X선 회절 스펙트럼 데이타를 도 13에, 시차 주사 열량 측정 데이타를 도 14에, 적외선 흡수 스펙트럼 데이타를 도 15, 도 16에 각각 나타내었다.
이 결과, 본 발명의 화합물은 비교예 1의 화합물 및 비교예 2의 화합물과는 분말 X선 회절 스펙트럼 데이타, 시차 주사 열량 측정 데이타, 적외선 흡수 스펙트럼 데이타에 있어서 전혀 다르다는 것을 알 수 있다.
본 발명의 화합물의 각종 용매에 의한 용해도
[측정 조작]
본 발명의 화합물을 각종 용매에 첨가하여 포화 상태로 하였다. 이 혼합물을 라보 믹서를 이용하여 30초간 교반하고, 4분 30초간 정치하였다. 이 교반, 정치의 조작을 7회 반복하였다. 3000 rpm, 15분간 원심 분리하고, 상청액에 내부 표준으로서 4-히드록시벤조산이소아밀을 첨가하였다. 또한, 이 상청액에 아세토니트릴을 첨가하여 샘플 용액으로 하였다. 이 용액(8 ㎕)을 하기의 조건하에서 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용하여 내부 표준법에 의해 농도를 구하여 용해도를 산출하였다. 또한, 용해했을 때의 pH를 측정하였다.
[측정 조건]
HPLC 측정 조건
칼럼: CAPCELLPAK C8 UG120(4.6 mmi. d. X 150 ㎜, No. BOAB1013),
온도: 25℃,
용리액: 20 mmol/ℓ의 인산이수소칼륨 수용액(pH 8.0, 수산화나트륨)/아세토니트릴=65/35,
유속: 1.0 ㎖/분,
UV: 235 nm.
[결과]
얻어진 결과를 표 5에 나타내었다.
용매 용해도(㎎/㎖) pH
메탄올 33.6 -
아세토니트릴 19.1 -
에탄올 7.29 -
옥탄올 0.71 -
정제수 0.073 7.3
완충액 pH 3.0 0.122 3.0
완충액 pH 5.0 0.104 5.0
완충액 pH 7.0 0.094 7.0
완충액 pH 9.0 0.045 8.6
표 5에서 버퍼(완충액, Buffer)로서는 이온 강도가 0.2인 브리톤-로빈슨 버퍼(Briton-Robinson Buffer)를 사용하였다.
본 발명의 화합물의 안정성 시험
[측정 조작]
본 발명의 화합물(약 50 ㎎)을 시험관에 칭량하여 이하의 조건에서 보존하였다. 보존한 샘플을 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용하여 내부 표준법에 의해 잔존율을 산출하였다.
조건 1: 60℃, 밀폐, 1개월;
조건 2: 40℃, 개방, 75% RH(상대 습도), 3개월;
조건 3: 40℃, 밀폐, 6개월;
조건 4: 25℃, 개방, 60% RH(상대 습도), 12개월;
조건 5: 5℃, 밀폐, 12개월;
HPLC 측정은 상기한 실시예 2와 동일한 조건에서 측정하였다.
[결과]
얻어진 결과를 표 6에 나타내었다.
조건 기간(개월) 잔존율(%)
60℃, 밀패 1 100.1
40℃, 개방, 75% RH 3 100.0
40℃, 밀패 6 99.9
25℃, 개방, 60% RH 12 99.5
5℃, 밀패 12 99.5
표 6으로부터 본 발명의 화합물은 충분히 안정하다는 것이 확인되었다.
본 발명의 화합물은 엘라스타제에 대하여 억제 작용을 갖는다. 엘라스타제에 대한 억제 작용은 WO98/24806호에 기재된 스크리닝계에 의해 확인되었다.
[독성]
본 발명의 화합물의 독성은 충분히 낮은 것으로, 의약품으로서 충분히 안전하게 사용할 수 있는 것이 확인되었다.
[의약품에의 적용]
본 발명의 화합물은 엘라스타제 억제 작용을 갖는 화합물로서, 포유동물, 특히 인간에게 있어서의 엘라스타제에 의한 엘라스틴 분해, 콜라겐 섬유의 분해 및/또는 프로테오글리칸 분해의 이상 항진에 기인한 질환, 예컨대, 관절염, 치주질환, 신장염, 피부염, 건선, 낭포성선유증, 만성기관지염, 아테롬경화증, 알츠하이머병, 장기이식, 각막궤양, 악성종양 등의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
본 발명의 화합물을 상기한 목적으로 이용하기 위해서는 통상 전신적 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구의 형태로 투여한다.
투여량은 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법, 처리 시간 등에 따라 다르지만, 통상, 성인 1인당, 1회에 대해, 1 ㎎에서 1000 mg 범위에서, 1일 1회에서 수회 경구 투여되거나 또는 성인 1인당, 1회에 대해, 1 ㎎에서 100 ㎎ 범위에서, 1일 1회에서 수회 비경구 투여된다.
물론 상기한 바와 같이, 투여량은 여러 가지 조건에 따라 변동하기 때문에,상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또한 범위를 초과하여 필요한 경우도 있다.
본 발명의 화합물을 투여할 때에는 경구 투여 및 비경구 투여를 위한 고체 조성물로서 이용된다.
경구 투여를 위한 고체 조성물에는 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 과립제 등이 포함된다.
캡슐제에는, 경질 캡슐 및 연질 캡슐이 포함된다.
이러한 고체 조성물에 있어서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질이 적어도 하나의 불활성 희석제, 예컨대 락토오스, 만니톨, 글루코오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘과 혼합된다. 조성물은 통상의 방법에 따라 불활성인 희석제 이외의 첨가제, 예컨대 스테아린산마그네슘과 같은 윤활제, 섬유소 글리콜산칼슘과 같은 붕괴제, 락토오스와 같은 안정화제, 글루타민산 또는 아스파라긴산과 같은 용해 보조제를 함유하고 있어도 좋다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 등의 위용성 또는 장용성 물질의 필름으로 피복되어 있어도 좋고, 또한 2 이상의 층으로 피복되어 있어도 좋다. 또한 젤라틴과 같은 소화될 수 있는 물질의 캡슐도 포함된다.
비경구 투여를 위한 고체 조성물로서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 포함하며, 통상의 방법에 의해 처방되는 직장내 투여를 위한 좌제 및 질내 투여를 위한 페서리 등이 포함된다.
제제예 1
이하의 각 성분을 통상의 방법에 의해 혼합한 후 타정하여 1정 속에 50 ㎎의 활성 성분을 함유하는 정제 100정을 얻었다.
·2-[5-아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미딜]-N-[1-(2-[5-t-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드의 2형 결정(본 발명의 화합물)·····5.0 g
·카르복시메틸셀룰로오스칼슘(붕괴제)·····0.2 g
·스테아린산마그네슘(윤활제)·····0.1 g
·미결정 셀룰로오스·····4.7 g

Claims (5)

  1. Cu-Kα선을 사용하여 얻어지는 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 하기 표 1에 나타낸 회절각(2θ), 반가폭 및 상대 강도를 갖는 2-[5-아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미딜]-N-[1-(2-[5-t-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드의 2형 결정.
    표 1
    회절각( 2θ) 반가폭 상대강도 4.60 0.09 강함 8.52 0.14 다소 강함 11.64 0.17 중간정도 12.16 0.19 중간정도 14.28 0.19 중간정도 15.52 0.14 중간정도 17.48 0.19 강함 18.72 0.12 중간정도 19.82 0.21 중간정도 20.62 0.14 중간정도 21.30 0.24 다소 강함 22.54 0.17 강함 23.08 0.12 중간정도 23.56 0.07 중간정도 24.08 0.07 중간정도 24.20 0.12 중간정도 25.10 0.17 중간정도 27.30 0.12 중간정도 28.62 0.14 중간정도 31.00 0.07 중간정도
  2. 조정제물인 2-[5-아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미딜]-N-[1-(2-[5-t-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드를 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 아세톤, 아세트산에틸로 이루어진군에서 선택된 하나 또는 2개 이상의 용매와 물로 이루어진 혼합용매로부터 재결정하는 것을 특징으로 하는 제1항에 기재된 화합물의 제조 방법.
  3. 제1항에 기재된 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
  4. 제1항에 기재된 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 엘라스타제 억제제.
  5. 제1항에 기재된 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 고형 조성물.
KR10-2003-7003383A 2000-09-08 2001-09-07 1,3,4-옥사디아졸 유도체의 신규 결정, 그 제조 방법 및그것을 유효 성분으로서 함유하는 약제 KR20030027119A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2000-00272437 2000-09-08
JP2000272437 2000-09-08
PCT/JP2001/007774 WO2002020516A1 (fr) 2000-09-08 2001-09-07 Nouveaux cristaux de dérivé 1,3,4-oxadiazole, procédé de production de ces cristaux, et médicament à base de tels principes actifs

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20030027119A true KR20030027119A (ko) 2003-04-03

Family

ID=18758548

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2003-7003383A KR20030027119A (ko) 2000-09-08 2001-09-07 1,3,4-옥사디아졸 유도체의 신규 결정, 그 제조 방법 및그것을 유효 성분으로서 함유하는 약제

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20040023998A1 (ko)
EP (1) EP1318150A4 (ko)
KR (1) KR20030027119A (ko)
AU (1) AU2001284476A1 (ko)
CA (1) CA2421499A1 (ko)
WO (1) WO2002020516A1 (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200500341A (en) * 2002-11-12 2005-01-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20080132249A1 (en) 2006-12-05 2008-06-05 Palm, Inc. Local caching of map data based on carrier coverage data
US8855637B2 (en) * 2007-03-21 2014-10-07 Wi-Lan, Inc. Methods and apparatus for performing handoff based on the mobility of a subscriber station
US8507040B2 (en) 2008-05-08 2013-08-13 Air Products And Chemicals, Inc. Binary and ternary metal chalcogenide materials and method of making and using same
US8765223B2 (en) * 2008-05-08 2014-07-01 Air Products And Chemicals, Inc. Binary and ternary metal chalcogenide materials and method of making and using same

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1247542A (zh) * 1996-12-06 2000-03-15 康泰驰公司 丝氨酸蛋白酶抑制剂
TR200102680T2 (tr) * 1999-03-12 2002-07-22 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. 1,3,4- Oksadiazol türevleri ve üretilmeleri için bir işlem
KR20020028232A (ko) * 1999-09-27 2002-04-16 우에노 도시오 피리미딘 유도체 화합물, 그 제조 방법 및 그 화합물을유효성분으로 하는 의약

Also Published As

Publication number Publication date
EP1318150A1 (en) 2003-06-11
CA2421499A1 (en) 2003-03-06
EP1318150A4 (en) 2004-04-14
WO2002020516A1 (fr) 2002-03-14
US20040023998A1 (en) 2004-02-05
AU2001284476A1 (en) 2002-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5086069B2 (ja) 重硫酸アタザナビルおよび新規形態の製造方法
EP1167355B1 (en) A crystalline form of celecoxib
US5354760A (en) Crystalline Tiagabine monohydrate, its preparation and use
TWI518072B (zh) 塔適那偉（ａｔａｚａｎａｖｉｒ）硫酸氫鹽之製法及其新穎的形式
KR20100092061A (ko) 결정질 ２-(４-시클로프로판술포닐-페닐)-ｎ-피라진-２-일-３-(테트라히드로피란-４-일)-프로피온아미드
EP1861389A1 (fr) Sel besylate de la 7-(2-(4-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyrid-1-yl)ethyl) isoquinoleine, sa preparation et son utilisation en therapeutique
KR20030027119A (ko) 1,3,4-옥사디아졸 유도체의 신규 결정, 그 제조 방법 및그것을 유효 성분으로서 함유하는 약제
US20100069451A1 (en) Salt of 3-benzyl-2-methyl-2,3,3a,4,5,6,7, 7a- octahydrobenzo[d]isoxazol-4-one
TW200301114A (en) Crystals of taxane derivative and process for the production thereof
KR880001865B1 (ko) 4-(1-이미다졸일메틸)신남산 하이드로클로라이드 모노하이드레이트의 제조방법
WO2019099761A1 (en) Solid state forms of elafibranor
US20040038985A1 (en) Crystal forms of 1- [6-chloro-5-(trifluoromethly) -2-pyridinyl] piperazine hydrochloride
WO1999062865A1 (en) Haloethyl-2-[ (2,6-dichlorophenyl) amino] phenylacetoxyacetate derivatives and their use as an intermediate to synthesize aceclofenac
WO2002020467A1 (fr) Nouveaux cristaux de n-hydroxy-2(s)-methyl-5-ethoxymethoxy-4(s)-[n-(4-phenoxyphenylcarbonyl)amino]pentanamide, leur procede de production et medicaments contenant ces cristaux en tant que substance active
WO2022031701A9 (en) Crystaline forms of an o-glycoprotein-2-acetamido-2-deoxy-3-d-glucopyranosidase inhibitor
CA3215792A1 (en) Processes for the synthesis of valbenazine
EP1384708A1 (en) Process for the manufacture of form I of nolomirole hydrochloride
HRP20000665A2 (en) CRYSTALLINE FORMS OF 1S-[1<F128M>a<F255D>(2S*,3R*), 9<F128M>a<F255D>]10-DIOXO-N-(2-ETHOXY-5-OXO-TETRAHYDRO-3-FURANYL)-9-[[(1-ISOQUINOLYL)CARBONYL]-AMINO]OCTAHYDRO-6H-PIRIDAZINO[1,2-A][1,2]DIAZEPIN- 1-CARBOXAMIDE

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid