KR20100092061A - 결정질 ２-(４-시클로프로판술포닐-페닐)-ｎ-피라진-２-일-３-(테트라히드로피란-４-일)-프로피온아미드 - Google Patents

결정질 ２-(４-시클로프로판술포닐-페닐)-ｎ-피라진-２-일-３-(테트라히드로피란-４-일)-프로피온아미드 Download PDF

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일라이 릴리 앤드 캄파니
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Abstract

본 발명은 결정질 R-2-(4-시클로프로판술포닐-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라히드로피란-4-일)-프로피온아미드 및 그의 제조 방법 및 용도를 개시한다.

Description

결정질 ２-(４-시클로프로판술포닐-페닐)-Ｎ-피라진-２-일-３-(테트라히드로피란-４-일)-프로피온아미드 {CRYSTALLINE 2-(4-CYCLOPROPANESULPHONYL-PHENYL)-N-PYRAZIN-2-YL-3-(TETRAHYDROPYRAN-4-YL)-PROPIONAMIDE}
본 발명은 결정질 형태의 R-2-(4-시클로프로판술포닐-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라히드로피란-4-일)-프로피온아미드 및 그러한 결정질 화합물의 제조 방법을 제공한다.
당뇨병은 전세계적으로 경각심을 일으키는 규모로 성장하고 있다. 글루코스를 대사하는데 충분한 양의 인슐린을 생산하고/하거나 인슐린을 효과적으로 사용하여 글루코스를 대사하는 신체의 능력은 많은 유해 상태를 야기한다. 글루코키나제는 혈장 글루코스 수준을 조절하는데 있어서 중요하다. 글루코키나제 활성자 (GK 활성자)는 글루코스에 대한 신체의 민감도를 증가시키는 것으로 여겨진다. 따라서, GK 활성자는 고혈당증, 인슐린 저항증, 및 당뇨병, 특히 유형 II 당뇨병을 치료하는데 효과적인 것으로 여겨진다.
이하에서 설명하는 화합물, R-2-(4-시클로프로판술포닐-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라히드로피란-4-일)-프로피온아미드 (본원에서 이하 CPTP)는, WO2004/072031에 개시되어 있는 바와 같이 글루코키나제 (GK) 활성자로서 유용하다.
Figure pct00001
무정형 CPTP는 공개된 상기 PCT 출원공보 및 WO2006/016178에 개시되어 있는 절차에 따라 제조할 수 있다. 그러나, 무정형 유리 염기 형태의 물리적 특성은 제약학적으로 우수한 약제로의 상업적 가공 및 제형화를 매우 바람직하지 않게 만든다. 무정형 유리 염기는 제한된 열 안정성을 나타내고, 분해되는 것을 방지하기 위해 냉한 곳에서 보관하여야 한다. 또한, 무정형 유리 염기 물질은 주위 온도에서 흡습성이 있어서, 의도치 않은 습기의 도입을 최소화하기 위해 밀봉된 용기에서 저장할 것이 요구된다. 또한, 무정형 유리 염기는 자유로운 유동성 분말이 아니라, "끈적거리는" 고체인 것을 가장 큰 특징으로 하며, 이는 용매 및 기타 불순물과 얽힐 수 있고, 저해 가공 및 약물 제형화를 함께 행해야 하는 경향이 있다.
이러한 특성들은 고체의 경구 제형으로서의 무정형 물질의 용도를 제한한다. 유사하게, 액체형이 요구되는 경우에는, 조제 또는 투여 직전에 무정형 물질을 제약상 허용가능한 희석제에 용해 또는 현탁시키는 것이 필요할 수 있다. 이러한 절차는 비용이 더 들고, 특정 제형의 이용가능성 또는 실현가능성을 제한한다.
CPTP의 산 부가염을 제조하는 것 또한 과제가 되는데, 이는 화합물 중의 아민의 염기성이 비교적 낮기 때문이다. 이는 경시적인 CPTP의 분해를 유발할 수 있는 보다 산성인 산으로의 적합한 산의 선택을 제한한다. CPTP의 이와 같은 특성 및 그밖의 다른 물리적 특성은 단리가능하고 안정한 결정질 물질을 제조하기 위한 시도를 방해해왔다.
고혈당증, 인슐린 저항증, 및 당뇨병을 보다 효과적으로 치료하고 제어하기 위한 유의한 필요가 존재한다. 또한, 보다 안정하고/하거나, 보다 용이하게 정제되며/되거나, 약제로 보다 쉽게 제형화되는 GK 활성 화합물을 제공할 필요가 존재한다. 본 발명은 이러한 필요를 다루며, 또한 관련 이점도 제공한다.
한 형태로서, 본 발명은 a) 11.5° 및 19.0°+/- 0.1°(2θ); 또는 b) 11.5°, 17.1°, 19.0°, 및 26.6°+/- 0.1°(2θ); 또는 c) 11.5°, 17.1°, 19.0°, 26.6°, 9.4°, 15.0 +/- 0.1°, 16.5°+/- 0.1°, 및 20.7°+/- 0.1°(2θ)에서의 피크를 포함하는, CuKα 공급원 (λ=1.54056 Å)으로부터 얻어진 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태의 R-2-(4-시클로프로판술포닐-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라히드로피란-4-일)-프로피온아미드를 제공한다.
한 형태로서, 본 발명은 11.5° 및 19.0°+/- 0.1°(2θ)에서의 피크를 포함하는, CuKα 공급원 (λ=1.54056 Å)으로부터 얻어진 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태의 R-2-(4-시클로프로판술포닐-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라히드로피란-4-일)-프로피온아미드를 제공한다. 다른 형태로서, 본 발명은 17.1° 및 26.6°+/- 0.1°(2θ)에서의 피크를 추가로 포함하고/하거나, 29.4°, 15.0, 16.5°, 및 20.7°+/- 0.1°(2θ)에서의 피크를 추가로 포함하는 R-2-(4-시클로프로판술포닐-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라히드로피란-4-일)-프로피온아미드를 제공한다.
한 형태로서, 본 발명은 아다만탄 (δ = 29.5 ppm) 기준으로 δ 172.8, 49.7, 및 43.5 +/- 0.1 ppm에서 피크를 포함하는 고체 상태 NMR 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태의 R-2-(4-시클로프로판술포닐-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라히드로피란-4-일)-프로피온아미드를 제공한다. 다른 형태로서, 본 발명은 δ 144.7 및 140.2 +/- 0.1 ppm, 및/또는 δ 6.5, 및 5.6 +/- 0.1 ppm에서 피크를 추가로 포함하는 R-2-(4-시클로프로판술포닐-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라히드로피란-4-일)-프로피온아미드를 제공한다.
한 형태로서, 본 발명은 아다만탄 (δ = 29.5 ppm) 기준으로 δ 172.8, 49.7, 및 43.5 +/- 0.1 ppm에서 피크를 포함하는 고체 상태 NMR 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태의 R-2-(4-시클로프로판술포닐-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라히드로피란-4-일)-프로피온아미드를 제공한다. 다른 형태로서, 본 발명은 아다만탄 (δ = 29.5 ppm) 기준으로 δ 144.7 및 140.2 +/- 0.1 ppm 및/또는 δ 6.5 및 5.6 +/- 0.1 ppm에서 피크를 추가로 포함하는 고체 상태 NMR 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태의 R-2-(4-시클로프로판술포닐-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라히드로피란-4-일)-프로피온아미드를 제공한다.
다른 형태로서, 본 발명은 다음 중 적어도 하나를 특징으로 하는, 결정질 형태의 R-2-(4-시클로프로판술포닐-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라히드로피란-4-일)-프로피온아미드를 제공한다: a) CuKα 공급원 (λ=1.54056 Å)으로부터 얻어진, 11.5° 및 19.0°(2θ)에서의 강한 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴; 또는 b) 시차 주사 열량계를 이용한 156±3 ℃의 용융 개시점; 또는 c) 아다만틴 (δ = 29.5 ppm) 기준으로 172.8, 49.7, 및 43.5 ppm에서 피크를 포함하는, 고체 상태 NMR 패턴.
다른 형태로서, 본 발명은 실질적으로 순수한 결정질 R-2-(4-시클로프로판술포닐-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라히드로피란-4-일)-프로피온아미드를 포함하는 R-2-(4-시클로프로판술포닐-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라히드로피란-4-일)-프로피온아미드를 제공한다.
다른 형태로서, 본 발명은 결정질 R-2-(4-시클로프로판술포닐-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라히드로피란-4-일)-프로피온아미드 및 적어도 1종의 다른 항-당뇨병제 또는 항-고혈당제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
다른 형태로서, 본 발명은 제약상 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제 중에 본 발명에 따른 R-2-(4-시클로프로판술포닐-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라히드로피란-4-일)-프로피온아미드를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또다른 형태로서, 본 발명은 고혈당증의 예방용 의약을 제조하기 위한, 본 발명에 따른 R-2-(4-시클로프로판술포닐-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라히드로피란-4-일)-프로피온아미드의 용도를 제공한다.
다른 형태로서, 본 발명은 당뇨병 또는 고혈당증의 치료용 의약을 제조하기 위한, 본 발명에 따른 R-2-(4-시클로프로판술포닐-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라히드로피란-4-일)-프로피온아미드의 용도를 제공한다.
다른 형태로서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 본 발명에 따른 R-2-(4-시클로프로판술포닐-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라히드로피란-4-일)-프로피온아미드를 제공한다.
다른 형태로서, 본 발명은 당뇨병 또는 고혈당증의 치료에 사용하기 위한 본 발명에 따른 R-2-(4-시클로프로판술포닐-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라히드로피란-4-일)-프로피온아미드를 제공한다.
또다른 형태로서, 본 발명은 고혈당증의 치료가 필요한 인간을 비롯한 포유동물에서 고혈당증을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 본 발명에 따른 R-2-(4-시클로프로판술포닐-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라히드로피란-4-일)-프로피온아미드의 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 상기 환자에는 치료가 필요한 인간 및 비-인간 포유동물이 포함된다.
다른 형태로서, 본 발명은 당뇨병의 치료가 필요한 인간을 비롯한 포유동물에서 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 본 발명에 따른 R-2-(4-시클로프로판술포닐-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라히드로피란-4-일)-프로피온아미드의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 임의로, 상기 방법은 또한, 적어도 1종의 다른 항-당뇨병제 또는 항-고혈당제를 투여하는 것을 포함할 수 있다.
결정질 R-2-(4-시클로프로판술포닐-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라히드로피란-4-일)-프로피온아미드는 무정형 CPTP 물질을 극성 용매, 예컨대 이소프로필 알콜, 에탄올, 에틸 아세테이트 (그러나 이들로 한정되는 것은 아님)에 용해시키고 (또는 계내에서 CPTP 물질을 생성하고), 생성된 용액/혼합물을 냉각하거나 역용매 (anti-solvent), 예컨대 헥산, 시클로헥산, 또는 헵탄 등을 첨가하여 제조할 수 있다.
도 1은 결정질 CPTP에 대한 대표적인 XRD 패턴의 분광상이다. XRD 분광상은 이하의 실험 단락에서 기재한 바와 같이 얻었다.
도 2는 무정형 CPTP에 대한 대표적인 XRD 패턴의 분광상이다. XRD 분광상은 이하의 실험 단락에서 결정질 CPTP에 대해 기술한 절차에 따라 얻었다.
도 3은 결정질 CPTP에 대한 대표적인 고체 상태 NMR 패턴의 분광상이다. 고체 상태 NMR 분광상은 이하의 실험 단락에서 기술한 절차에 따라 얻었다.
글루코키나제는 혈장 글루코스 수준을 조절하는데 있어서 중요하다. GK 활성자는 글루코스에 대한 신체의 민감도를 증가시키는 것으로 여겨진다. 따라서, GK 활성자는 고혈당증, 인슐린 저항증, 및 당뇨병, 특히 유형 II 당뇨병의 치료에 효과적이다. 무정형 CPTP는 시험관내 및 생체내 GK 검정 둘 모두에서 활성인 것으로 증명되었다 (WO2004/072031). 그러나, 무정형 CPTP는 제약학적으로 우수한 약물 제형에 적합하지 않다. 무정형 물질은 그의 낮은 유리 전이 온도 (Tg (℃): 68 내지 77 ℃, 열 및 용매의 이력에 의해 영향을 받음)로 증명되는 바와 같은 제한된 열 안정성을 나타내고; 흡습성이며; 자유로운 유동성 분말로 제공되지 못한다.
보다 안정하며 적합한 형태를 발견하고자 하는 시도는 광범위하게 있어 왔다. 이하의 표 1은 헵탄, 톨루엔, 및 물과 같은 역용매의 존재 또는 부재 하에서 에탄올, 메틸 t-부틸 에테르, 아세톤, 이소프로판올, 에틸 아세테이트를 비롯한 다양한 여러 용매들로부터 무정형 CPTP를 결정화시키기 위한 시도들의 대표적인 목록을 제공한다. 표 1에서 알 수 있는 바와 같이, 이러한 시도들은 결정질 CPTP를 제공하는데 실패하였다.
무정형 CPTP (98％ HPLC 순도)의 결정화 시도
용매 A:B 비율
 온도 (℃)
 비고
A B
t-부틸메틸 에테르 헵탄 1:9 실온 백색 무정형 고체
에탄올 헵탄 1:9 실온 유상 잔류물 형성
아세톤 헵탄 1:9 실온 유상 잔류물 형성
i-프로판올 헵탄 1:19 실온 유상 잔류물 형성
에탄올 톨루엔 1:9 실온 유상 잔류물 형성
i-프로필 아세테이트 헵탄 1:9 실온 현탁되고 1시간 교반 후
유상 잔류물 형성
i-프로필 아세테이트 헵탄 0.5:9.5 실온 백색 무정형 고체
에틸 아세테이트 헵탄 1:9 실온 유상 잔류물 형성
t-부틸메틸 에테르 H2O A를 B로
포화시킴		 실온 유상 잔류물 형성
t-부틸메틸 에테르 헵탄 1:9 40 백색 무정형 고체
t-부틸메틸 에테르 헵탄 1:9 60 유상 잔류물 형성
또한, 염 형성이 광범위하게 조사되었다. 그러나, 단리가능한 CPTP 염의 형성은 CPTP의 낮은 pK (pKa1 = 0.17, 광도 적정법으로 측정함)로 인해 방해를 받는다. 이하의 표 2는 결정질 CPTP 염을 형성하기 위한 시도들의 대표적인 목록을 제공한다.
염 스크린
산 CPTP
(g)		 용매 역용매 비고
p-톨루엔술폰산 1 에탄올 디에틸 에테르 30분 교반 후
황색 유상 잔류물
HCl 기체 2 디옥산 디에틸 에테르 혼화 (trituration) 후
고형화되는 오일
4 M HCl/디옥산 0.5 디옥산 디에틸 에테르 유상 잔류물
6 M HCl/i-프로판올 0.5 디옥산/
i-프로판올		 디에틸 에테르 끈적이는 현탁액,
공기중에서 매우 흡습성임
H2SO4, 96％ 공업용 1 에탄올 디에틸 에테르 황색 유상 잔류물
예상치 않게, 본 발명에 이르러 결정질 CPTP의 제조가 가능함이 밝혀졌다. 본래 결정질 CPTP는 다양한 여러 염기, 예를 들어 다른 염기들 중에서도 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 및 디에틸 아민을 첨가하여 CPTP 음이온을 형성한 후, (산 부가염 대신) 염기 부가염을 제조하기 위한 염 스크리닝의 시도 도중에 발견되었다. 염기 부가염은 확인되지 않았지만, 백색의 결정질 물질이 반응 매질로부터 침전되었다. 상기 백색의 결정질 물질은 결정질 CPTP로서 (유리 염기로서) 확인되었다. 이후에 보다 큰 규모로 상기 절차를 다시 반복하여 동일한 결정질 CPTP를 얻었다.
결정질 CPTP는 시드 결정이 존재하거나 존재하지 않는 적합한 조건 하에서 무정형 CPTP로부터 제조할 수 있다. 전형적으로, CPTP는 먼저 무정형의 CPTP를 극성 용매에 용해시킨 다음 역용매 (또는 비극성 용매)를 첨가하여 제조한 단일 또는 혼합 용매계로부터 결정화시킬 수 있다. 또한, 가열 및 냉각 사이클을 반복하여 결정질 입자 크기를 변화시키는 대안의 절차를 채택할 수 있다. 본 발명에서 사용되는 극성 용매의 예에는 에틸 아세테이트; 케톤, 예컨대 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤 (MEK); 에테르, 예컨대 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE)가 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 알콜, 예를 들어 에탄올 및 이소프로필 알콜을 또한 사용할 수 있다. 본 발명에서 사용되는 전형적인 비극성 용매에는 알칸 및 시클로알칸, 예컨대 n-헵탄 또는 시클로헵탄이 포함된다. 덜 바람직하기는 하지만, 알칸 혼합물, 예를 들어, 헥산 또는 헵탄 혼합물을 또한 사용할 수 있다. 바람직한 용매에는 역용매를 함유하거나 그렇지 않은 이소프로필 알콜 및 에틸 아세테이트가 포함된다. 추가로, 용매계는 무수인 것이 바람직하다.
전형적인 결정화 방법은, 용해에 영향을 미치는 교반이나 초음파처리의 존재 또는 부재 하에, 단일 또는 혼합 용매계 중에서 현탁된 CPTP를 약 50 ℃ 내지 약 70 ℃ 사이로 가열한 다음, 결정이 형성되게 하는 시간 동안 교반하면서 생성된 용액을 주위 온도 내지 약 0 ℃의 온도 수준으로 냉각시키는 것을 포함할 수 있다. 결정이 형성되지 않으면, 시드 결정을 첨가할 수 있다. 원한다면, 용액을 반복적인 가열/냉각 사이클에 두어 결정 입자 크기를 변화시킬 수 있다.
한 바람직한 절차에서, 무정형 CPTP에서 발견되는 불순물 및/또는 습기가 결정화를 방해하는 것으로 밝혀졌다. 불순물은 결정화 이전에, 필요에 따라 반복되는 산/염기 추출, 크로마토그래피, 또는 침전에 의해 혼합 용매계로부터 제거될 수 있다.
한 절차에서, 결정질 CPTP는 무정형 CPTP의 합성을 위한 정제 절차에 사용되는 용매를 제거하고, 무정형 CPTP를 가온한 이소프로필 알콜에 재용해시킨 다음, 생성된 용액을 냉각시켜 CPTP를 결정화하는 것에 의해 제조할 수 있다. 미리 정제해 둔 CPTP의 시드 결정을 냉각된 용액에 첨가하여 결정화 공정을 촉진시킬 수 있다.
상기의 결정화 절차는 실질적으로 순수한 결정질 CPTP를 제공한다. 본원에서 사용되는 용어 "실질적으로 순수한"이란, 결정질 CPTP를 80％ w/w 초과하여 포함하는 조성, 바람직하게는 결정질 CPTP를 95 ％ w/w 초과하여, 보다 더 바람직하게는 98 ％ w/w를 초과하여 포함하는 조성을 말한다.
결정질 CPTP는 무정형 CPTP의 특성에 비해 우수한 특성을 나타낸다. 우수한 특성에는, 그 중에서도 특히, 더 나은 열적, 화학적 안정성 및 가공성이 포함된다. 결정질 CPTP는 최소량으로 분해되거나 전혀 분해됨이 없이 주위 온도에서 보관할 수 있다. 결정질 CPTP는 시차 주사 열량계에 의해 측정되는 156 ℃의 용융 개시점을 갖고, 이로 인해 결정질 CPTP는 밀링과 같은 표준 산업상 공정이 가능하다. 또한, 결정질 CPTP는 무수상태로 남아 주위 온도에서 저장하는 경우에도 흡습하지 않는다. 이하의 표 3은 결정질 CPTP 물질에 대한 안정성 데이터를 나열한다.
결정질 CPTP 안정성 요약
25℃ 60％ 상대 습도 40℃ 60％ 상대 습도
초기 1 개월 3 개월 초기 1 개월 3 개월
외관 백색
분말		 백색
분말		 백색
분말		 백색
분말		 백색
분말		 백색
분말
물 (％ w/w) < 0.07 < 0.10 < 0.01 < 0.07 < 0.10 < 0.01
검정 (％ w/w) 100.3 99.9 99.6 100.3 100.1 99.3
키랄 순도†
(％ a/a)		 100 100 100 100 100 100
비키랄 순도‡
(％ a/a)
총 불순물		 0.25

0.25		 0.18

0.18		 0.23

0.23		 0.25

0.25		 0.20

0.20		 0.25

0.25
†키랄 HPLC 분석을 이용하여 면적 백분률로 측정한 것임.
‡측정된 총 불순물은 비키랄 HPLC 분석을 이용한 백분률이다.
결정질 CPTP는 약제나 제약 조성물로 제형화하는데 적합한 자유로운 유동성 분말이다. 이는 정제, 고체 또는 겔 충전 캡슐제, 산제, 현탁액제 또는 용액제와 같은 제약 조성물로 용이하게 제형화될 수 있다. 제약 조성물은 결정질 CPTP를 1 ％ 내지 75 ％ w/w, 보다 바람직하게는 10 내지 65 ％ w/w의 양으로 포함할 수 있다. 조성물은 또한 제약상 허용가능한 담체, 부형제 및 희석제를 1종 이상 포함할 수 있다. 제형화하는데 적합한 제약상 허용가능한 담체, 부형제, 및 희석제의 비제한적인 예로는 다음과 같은 것들이 있다: 전분, 당, 만니톨, 및 실리카 유도체; 결합제, 예컨대 카르복시메틸 셀룰로스 및 그 밖의 셀룰로스 유도체, 알기네이트, 젤라틴, 및 폴리비닐-피롤리돈; 보습제, 예컨대 글리세롤; 붕해제, 예컨대 탄산 칼슘 및 중탄산 나트륨; 용해 억제제, 예컨대 파라핀; 재흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄 화합물; 계면 활성제, 예컨대 세틸 알콜, 글리세롤 모노스테아레이트; 흡착성 담체, 예컨대 카올린 및 벤토나이트; 및 활택제, 예컨대 탈크, 칼슘 및 마그네슘 스테아레이트, 및 고체 폴리에틸 글리콜.
바람직한 제약 조성물은 경구 투여용 정제 또는 캡슐제로서 제형화된 결정질 CPTP를 포함한다. 정제 또는 캡슐제는 결정질 CPTP를 정제 당 약 4 mg 내지 약 300 mg, 보다 바람직하게는 약 40 mg 내지 약 260 mg의 양으로 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 정제 또는 캡슐제는 하루에 1회 또는 2회의 투여 섭생으로 환자에게 서방성 CPTP가 제공되도록 제형화될 수 있다.
제약 조성물은 고혈당증, 인슐린 저항증 또는 당뇨병을 치료 또는 예방하는데 효과적인 양으로 환자에게 투여된다. 환자를 치료하는데 효과적인 대략적인 양 또는 용량은 건강 관리자가 판단할 수 있다. 한 형태로서, 제약 조성물은 환자에게 CPTP를 하루에 환자 kg 당 1 내지 20 mg, 보다 바람직하게는 하루에 환자 kg 당 약 2.5 내지 15 mg을 제공하는데 충분한 양으로 투여될 수 있다.
본 발명의 결정질 화합물 및 조성물은 1종 이상의 다른 항-당뇨병제 또는 항-고혈당제와 함께 사용할 수 있다. 그러한 작용제의 예로는, 술포닐우레아 (예를 들어, 글리부리드, 글리메피리드, 글리피리드, 글리피지드, 클로르프로파미드, 글리클라지드, 글리속세피드, 아세토헥사미드, 글리보르누리드, 톨부타미드, 톨라자미드, 카르부타미드, 글리퀴돈, 글리헥사미드, 펜부타미드, 톨시클라미드 등), 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민, 펜포르민, 부포르민 등), 글루카곤 길항제 (예를 들어, 펩티드 또는 비-펩티드 글루카곤 길항제), 글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아카르보스, 미글리톨 등), 인슐린 분비촉진제, 인슐린 증감제 (예를 들어, 트로글리타존, 로시글리타존, 피오글리타존 등) 등; 또는 항-비만제 (예를 들어, 시부트라민, 올리스타트 등) 등이 있다. 본 발명의 화합물 및 조성물 및 그 밖의 항-당뇨병제 또는 항-고혈당제는 단일의 전달 형태, 즉 단일 정제, 캡슐제 또는 용액제로 동시에 투여될 수 있거나; 별개의 전달 형태로 동시에, 순차적으로, 또는 별개의 시점에 투여될 수 있다.
화합물 CPTP는 이하의 반응식 1에서 도시하고 이하의 제조예 및 실시예에서 보다 구체적으로 기재하는 절차에 따라서 제조할 수 있다.
<반응식 1>
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제조예 1. 에틸 4-(시클로프로필술포닐)페닐글리옥실레이트.
기계적 교반기, 온도계, 염화 칼슘 건조관 및 균압 첨가 깔대기가 장착된 2-L의 3구 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄 (1490 mL) 및 염화 알루미늄 (190.0 g, 1.420 mol)의 혼합물을 채우고; 염-빙 욕조를 이용하여 생성된 혼합물을 -5 ℃로 냉각시켰다. 황색 현탁액으로서의 에틸 클로로옥소아세테이트 (124.3 mL, 1.420 mol)를 1 시간에 걸쳐 -5 ℃에서 적가하였다. 생성된 갈색 용액을 30 분 동안 0 ℃에서 교반하였다. 냉각 욕조를 치우고, 시클로프로필 페닐 술피드 (148.3 mL, 1.030 mol)를 2 시간에 걸쳐 18 내지 20 ℃에서 첨가하였다. (시클로프로필 페닐 술피드를 4 내지 5 방울 첨가하면 갈색 용액은 보라색으로 변하고, 마지막 10 분간의 첨가로 반응 혼합물로부터 기체가 발생하였다.) 반응 혼합물을 4 시간 동안 20 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물의 완성은 GC 및 TLC (용출액: n-헥산:에틸 아세테이트 = 6:4)로 모니터링할 수 있다. 생성된 반응 혼합물을 탈이온수 (2 L)에 10 내지 15 ℃에서 빙냉하면서 첨가하였다. 유기상을 분리시키고, 디클로로메탄 (350 mL)으로 수성상을 추출하였다. 유기층을 합하고, 합한 유기층을 포화 NaHCO3 500 mL로 세척하였다. 디클로로메탄을 감압 하에 제거하여, 표제 화합물 231.5 g (90％ 수율)을 진갈색 오일로서 수득하였다.
제조예 2. 에틸 4-( 시클로프로필술포닐 ) 페닐글리콕실레이트 .
기계적 교반기, 첨가 깔대기, 및 온도계가 장착된 2-L의 3구 둥근 바닥 플라스크에 에틸 4-(시클로프로필티오)페닐글리옥실레이트 (80.0 g, 320 mmol) 및 디클로로메탄 (640 mL)의 혼합물을 채웠다. 상기 용액을 +5 ℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 (620 mL) 중의 MCPBA (메타 클로로퍼벤조산) (144.0 g, 640 mmol) 용액을 +5 내지 +20 ℃에서 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 완료는 GC 및 TLC (용출액: n-헥산:에틸 아세테이트 = 6:4)로 모니터링할 수 있다. 반응이 완료된 것으로 보이면, 이후 2 M NaHCO3 1 L를 20 분에 걸쳐 20 ℃에서 첨가하였고, 이 시간 동안 기체의 발생을 관찰할 수 있었다. 유기층 및 수성층을 분리시켰다. 수성층을 디클로로메탄 100 mL로 추출하였다. 유기층을 합하고, 합한 유기층을 300 및 200 mL의 물로 순차적으로 세척하였다. 디클로로메탄을 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물을 88.1 g (97.5％ 수율, GC를 통한 순도 95％) 수득하였다.
제조예 3. 에틸 2-(4- 시클로프로판술포닐페닐 )-3-( 테트라히드로피란 -4-일) 아크릴레이트 .
에틸 2-(4-시클로프로판술포닐페닐)-3-(테트라히드로피란-4-일)아크릴레이트는 미국 특허 7,214,681의 제조예 23에 기재되어 있는 바와 같이 제조할 수 있다.
제조예 4. (E)-2-(4-시클로프로판술포닐페닐)-3-( 테트라히드로피란 -4- 일 )아크릴산.
1600 리터의 반응기에 탈이온수 200 ± 5 kg 및 수산화 나트륨 16.5 ± 2 kg을 채우고, 생성된 혼합물을 교반하여 고체를 용해시켰다. 용해된 후, 메탄올 255 ± 5 kg (330 L) 및 에틸 2-(4-시클로프로판술포닐페닐)-3-(테트라히드로피란-4-일)아크릴레이트 55 ± 2 kg을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65 내지 70 ℃로 가온하고, 온도 수준을 65 내지 70 ℃로 유지하면서 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 30 ℃로 냉각시키고, 반응물을 샘플링하여 출발 물질, 에틸 2-(4-시클로프로판술포닐페닐)-3-(테트라히드로피란-4-일)아크릴레이트의 양을 측정하였다 (여전히 존재함, HPLC). 출발 물질이 1 ％ 미만 (HPLC를 통해 측정한 면적 백분률)이 될 때까지 혼합물을 계속해서 교반하였다. 용매를 30 내지 35 ℃에서 진공 (0.8 내지 0.9 바) 하에 제거하였다 (증류액 330 내지 350 L). 이후 탈이온수 350 ± 10 kg을 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 고체 트리페닐 포스핀 부산물을 여과하고/하거나 원심분리하여 제거하였다. 이어서, 고체를 탈이온수 50 ± 1 kg에 용해된 수산화 나트륨 1.5 ± 0.1 kg으로 세척한 다음, 탈이온수 30 ± 1 kg으로 세척하였다. 수성 세척액을 수집하고, 디클로로메탄으로 추출하였다 (2 x 75 L). 수성층을 탈이온수 370 ± 10 kg으로 희석시킨 염산 46 ± 1 kg (pH = 1)으로 산성화하였다. 산성화된 수성층을 메틸 tert 부틸 에테르 (MTBE)로 추출하였다 (360 L로 1회, 그 다음 170 L로 2회). MTBE 추출물을 합하고, 탈이온수 (90 ± 5 kg)로 세척하였다. 생성된 MTBE 용액을 40 내지 45 ℃로 가온하고, 활성탄 (1.5 ± 0.2 kg)을 첨가하였다. 약 1 시간 후에 활성탄을 여과해내고, 이를 25 ± 1 kg의 MTBE로 세척하였다. MTBE 용매를 진공 (0.8-0.9 바) 하에 대략 80 L 부피까지 제거하였다. 0 내지 5 ℃에서 용매로부터 표제 화합물을 결정화시켰다. 화합물을 메탄올로부터 재결정화시키고, 결정화된 화합물을 가열하지 않고 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 15 내지 20 kg 수득하였다.
제조예 5. (R)-2-(4-시클로프로판술포닐페닐)-3-( 테트라히드로피란 -4-일)프로피온산.
50 L의 스틸 오토클레이브에 메탄올/톨루엔 (5/1)의 용매 혼합물 23.8 L에 용해된 (E)-2-(4-시클로프로판술포닐페닐)-3-(테트라히드로피란-4-일)아크릴산 2.9 kg을 채웠다. 오토클레이브를 폐쇄하고, N2로 10 바까지 불활성화시켰다 (10배 가압). 용액을 1 분 동안 800 rpm에서 교반하였다. 별개의 0.5 L 유리 용기를 메탄올/톨루엔 5/1의 용매 혼합물 0.2 L로 채웠다. 3회의 연속적인 아르곤/진공 사이클을 적용하여 유리 용기를 불활성화시켰다. 그 후, 불활성화된 유리 용기에 아르곤 하에서 [Rh(NBD)2]BF4 (17.2 mmol, 0.21 mol ％, s/c = 500, 식 중 NBD는 노르보르나디엔임) 6.14 g 및 (αR,αR)-1,1'-비스[α-(디메틸아미노)벤질]-(S,S)-2'-비스{비스[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]포스피노}페로센 ((R)-(S)-MOD-맨디포스, 18.1 mmol, 0.21 mol ％) 18.2 g을 첨가하였다 (WO 06/161178 참조). 3회의 연속적인 아르곤/진공 사이클을 적용하여 유리 용기를 한 번 더 불활성화시켰다. 용액을 아르곤 하에 30 분 동안 교반하였다. 유리 용기의 내용물을 질소 하에 캐뉼라 와이어를 통해 오토클레이브로 옮겼다. 오토클레이브를 폐쇄하고, N2 (10 바) 및 H2 (1회, 10 바)로 불활성화시켰다. 오토클레이브 내의 압력을 50 바로 설정하고, 누설을 체크하였다. 그 후, 20 시간 동안 30 ℃에서 교반 (1000 rpm)하면서 H2 (50 바) 하에 수소화를 행하였다. 그 후, 교반을 멈추고, 오토클레이브 내의 압력을 유출시키고, 반응이 완료되었음을 확인하기 위해 반응 혼합물을 샘플링하였다. 오토클레이브에서 100 L 용기로 반응 용액을 옮기고, 엥겔하드 (Engelhard)의 흡착제 MSA FC C-1 (이전에는 W-HP-04-69P)을 1.4 kg (50 w/w ％) 첨가하였다. 생성된 현탁액을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 약 500 g 셀라이트 (CELITE) 패드를 통해 여과하였다. 여액을 수집하고, 셀라이트 패드를 메탄올 4 L로 2회 세척하였다. 메탄올 세척액과 여액을 합하였다. 합한 여액 및 메탄올 세척액으로부터 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물 (2,299 g, 89 ％ 수율, 86 ％ ee)을 수득하였다. MSA FC C1 대신, 몬몰릴로나이트 (Monmorrillonit) K10 또는 데구사 챠콜 (Degussa Charcoal) 109를 비롯한 다른 촉매 흡착제도 사용할 수 있다.
제조예 6. CPTP의 제조.
N2로 퍼징한 10 L의 반응 용기에 디클로로메탄 (2 L) 및 DMF (54.7 mL, 0.709 mol)를 채우고, -10 ℃로 냉각시켰다. 옥살릴클로라이드 (60.0 mL, 0.709 mol)를 15 분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 강한 기체 발생을 관찰할 수 있었고, 백색 현탁액이 형성되었다. 추가의 기체 발생이 관찰되지 않을 때까지 혼합물을 계속 교반한 다음, 생성된 현탁액을 -20 ℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄 1 L 중의 아크릴산 (200 g, 0.590 mol) 현탁액을 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 추가로 0.5 시간 동안 교반한 다음, -45 ℃로 냉각시켰다. 냉각된 용액에 디클로로메탄 (0.25 L) 중의 피리딘 (51.0 mL, 0.590 mol)을 20 분에 걸쳐 첨가하였다. 온도를 -45 ℃ 아래로 유지하면서, THF (1.1 L) 중의 2-아미노피라진 (112.4 g, 1.180 mol) 현탁액 및 디클로로메탄 (0.9 L) 중의 피리딘 (154 mL, 1.770 mol) 용액을 1.25 시간에 걸쳐 동시에 첨가하였다. 그 후, 냉각 욕조를 치우고, 생성된 오렌지색 현탁액을 추가로 16 시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 800 mL씩 3회로 나누어 첨가하고, 용매를 감압 하에 제거하여 갈색 오일을 수득하였다. 에틸 아세테이트 (2 L) 및 수성 HCl (2 M, 2 L)을 첨가하였다. 유기상 및 수성상을 분리시키고, 유기상을 에틸 아세테이트 (2 L)로 추출하였다. 유기상을 수집하고, 합한 유기상을 물 (2 L) 및 포화 수성 NaHSO3 (2 X 1 L)으로 순차적으로 세척하였다. 수성상이 부가적인 생성물을 함유하는지 측정하기 위해 이를 HPLC로 분석할 수 있다. 만약 그러하다면, 부가적인 양의 표제 화합물을 추가의 에틸 아세테이트 (2 L)로 수성상을 다시 추출하여 수득할 수 있다. 모든 유기 분획을 수집하고, 수집한 분획을 물 (1 L) 및 염수 (1 L)로 세척하고, 생성된 분획을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 에탄올을 일부씩 나누어 첨가하여 (3 X 0.5 L) (이때 매 첨가시마다 유기 용매를 감압 하에 제거함), 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다 (248 g, HPLC 및 1H NMR을 통한 순도 96.5 ％, 보정된 수율 84 ％, 및 > 98.0 ％ ee). 도 2는 본 제조예에 기재한 바와 같이 제조한 무정형 CPTP에 대한 대표적인 XRD 패턴의 분광상이다.
반응 수율은 반응에 습기가 유입되는 것을 엄격하게 방지하는 것에 의해 개선될 수 있다. 습기 공급원 중 하나는 2-아미노피리진 시약일 수 있다. 톨루엔으로부터의 재결정화에 의해 이 시약을 정제하고 건조시키는 것은 그의 물 함량을 0 ％ w/w 가까이 감소시킨다.
제조예 7. CPTP 제조의 별법.
N2로 퍼징한 10 L의 반응 용기에 디클로로메탄 (2 L) 및 DMF (54.7 mL, 0.709 mol)를 채우고, -10 ℃로 냉각시켰다. 옥살릴클로라이드 (60.0 mL, 0.709 mol)를 15 분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 강한 기체 발생을 관찰할 수 있었고, 백색 현탁액이 형성되었다. 추가의 기체 발생이 관찰되지 않을 때까지 혼합물을 계속 교반한 다음, 생성된 현탁액을 -20 ℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄 1 L 중의 아크릴산 (200 g, 0.590 mol) 현탁액을 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 추가로 0.5 시간 동안 교반한 다음, -45 ℃로 냉각시켰다. 냉각된 용액에 디클로로메탄 (0.25 L) 중의 피리딘 (51.0 mL, 0.590 mol)을 20 분에 걸쳐 첨가하였다. 온도를 -45 ℃ 아래로 유지하면서, THF (1.1 L) 중의 2-아미노피라진 (112.4 g, 1.180 mol) 현탁액 및 디클로로메탄 (0.9 L) 중의 피리딘 (154 mL, 1.770 mol) 용액을 1.25 시간에 걸쳐 동시에 첨가하였다. 그 후, 냉각 욕조를 치우고, 생성된 오렌지색 현탁액을 추가로 16 시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 800 mL씩 3회로 나누어 첨가하고, 용매를 감압 하에 제거하여 갈색 오일을 수득하였다. 에틸 아세테이트 (2 L) 및 수성 HCl (2 M, 2 L)을 첨가하였다. 유기상 및 수성상을 분리시키고, 유기상을 에틸 아세테이트 (2 L)로 추출하였다. 유기상을 수집하고, 합한 유기상을 물 (2 L) 및 포화 수성 NaHSO3 (2 X 1 L)으로 순차적으로 세척하였다. 수성상이 부가적인 생성물을 함유하는지 측정하기 위해 이를 HPLC로 분석할 수 있다. 만약 그러하다면, 부가적인 양의 표제 화합물을 추가의 에틸 아세테이트 (2 L)로 수성상을 다시 추출하여 수득할 수 있다. 모든 유기 분획을 수집하고, 수집한 분획을 물 (1 L) 및 염수 (1 L)로 세척하고, 생성된 분획을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 에탄올을 일부씩 나누어 첨가하여 (3 X 0.5 L) (이때 매 첨가시마다 유기 용매를 감압 하에 제거함), 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다 (248 g, HPLC 및 1H NMR을 통한 순도 96.5 ％, 보정된 수율 84 ％, 및 > 98.0 ％ ee). 도 2는 본 제조예에 기재한 바와 같이 제조한 무정형 CPTP에 대한 대표적인 XRD 패턴의 분광상이다.
반응 수율은 반응에 습기가 유입되는 것을 엄격하게 방지하는 것에 의해 개선될 수 있다. 습기 공급원 중 하나는 2-아미노피리진 시약일 수 있다. 톨루엔으로부터의 재결정화에 의해 이 시약을 정제하고 건조시키는 것은 그의 물 함량을 0 ％ w/w 가까이 감소시킨다.
실시예 1. 결정질 형태의 CPTP의 초기 제조.
먼저, 염 스크린으로부터의 유망한 방법 중의 하나를 대형화하여 결정질 CPTP를 단리하였다 (이는 리신 염을 제조하기 위해 시도된 것임). CPTP의 양 (120.6 mg)을 칭량하여 바이알에 넣은 다음, 아세톤 1 mL를 바이알에 첨가하였다. 샘플을 교반하면서 약 50 ℃로 가열하였다. 동등한 몰량의 L-리신을 최소량의 물에 용해시키고, CPTP 용액에 첨가하였다. 수 시간 후, 샘플을 약 25 ℃로 냉각시켰다. 샘플을 질소 기류 하에 증발시켜, 오일을 수득하였다. 메틸 에틸 케톤 (MEK, 약 3 mL)을 초음파처리하면서 상기 오일에 첨가한 다음, 약 60 ℃에서 교반하였다. 오일이 잔존하였다. 아무 변화를 가하지 않고 약 2 시간 후에 샘플을 약 25 ℃로 냉각시키고, 주위 온도에서 마개를 덮지 않은 상태로 두었다. 에틸 아세테이트 (EtOAc, 약 3 mL)를 약 60 ℃에서 교반하면서 상기 오일에 첨가하였다. 샘플을 약 25 ℃로 냉각시켰다. 맑은 용액을 질소 기류 하에 증발시켜 오일을 수득하였다. 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE, 약 3 mL)를 초음파처리하면서 상기 오일에 첨가한 다음, 약 60 ℃에서 교반하였다. 오일이 잔존하였다. 아무 변화를 가하지 않고 약 2 시간 후에 샘플을 약 25 ℃로 냉각시키고, 밤새 주위 온도에서 마개를 덮지 않은 상태로 두어, 고체의 결정질 물질이 생성되었고, 이는 X-선 분말 회절에 의해 결정질 유리 염기 CPTP인 것으로 특정되었다.
실시예 2. 결정질 형태 CPTP의 제조.
바이알에 무정형 CPTP 529 mg을 채우고, 에탄올 (EtOH) 분취액 3 x 200 ㎕를 진탕하면서 첨가하였다. 샘플로부터 백색 고체가 침전되었다. 그 후, 추가의 EtOH를 첨가하여, 총 부피를 2 mL로 하였다. 백색 고체는 용해되지 않은 채로 잔존하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 수 시간 동안 교반하였다. 진공 여과에 의해 고체를 단리하여, 원래의 무정형 물질의 양을 기준으로 73％의 퍼센트 수율을 회수하였다. 고체를 검토한 결과 침상 결정임이 밝혀졌다. 이러한 결정은 후속 결정화 절차에서 시드 결정으로 사용할 수 있었다.
실시예 3. 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 결정질 형태 CPTP의 제조.
대략 25 mg의 무정형 CPTP를 에틸 아세테이트 2 mL에 용해시킨 다음, 바이알의 바닥에 큰 결정이 출현할 때까지 실온에서 헥산 증기를 확산시켜 X-선 회절에 적합한 단결정을 성장시킬 수 있었다.
실시예 4. 이소프로필 알콜로부터 결정질 형태 CPTP의 제조.
제조예 6에 따른 아미드 커플링 반응으로부터의 조 물질을 4 부피의 이소프로필 알콜에 현탁시키고, 고체가 용해될 때까지 혼합물을 80 ℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 20 ℃로 천천히 냉각시켜 결정화를 유도하였다. 별법으로, 조 물질을 4 부피의 이소프로필 알콜에 현탁시키고, 이 현탁액을 70 ℃로 가열하고, 생성된 혼합물을 20 ℃로 천천히 냉각시켜 CPTP의 결정화를 유도하였다.
실시예 5. 열 사이클링에 의한 이소프로필 알콜로부터의 결정질 형태 CPTP의 제조.
제조예 6에 따른 아미드 커플링 반응으로부터의 조 물질을 4 부피의 이소프로필 알콜에 현탁시키고, 혼합물을 75 ℃로 가열하였다. 혼합물을 40 ℃로 천천히 냉각시켜 결정화를 유도하였다. 생성된 현탁액을 65 ℃로 재가열하고 40 ℃로 천천히 냉각시켰다. 다시, 생성된 현탁액을 60 ℃로 재가열하고, 20 ℃로 천천히 냉각시켰다. 결정질 CPTP를 수집하였다.
실시예 6. CPTP.
오버 헤드 교반기, 열전대 및 질소 주입 라인이 장착된 250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 (R)-2-(4-시클로프로판술포닐페닐)-3-(테트라히드로피라-4-일)프로피온산 H.N 벤질-α-메틸벤질아민 (10 g, 29.55 mmol), THF (100 mL), 및 DMF (100 ㎕)를 채워 흐릿한 황색 용액을 수득하였다. 질소 기체를 반응 혼합물 위로 수 분간 스위핑하였다. 그 후, 온도를 약 20 ℃로 유지하면서 옥살릴 클로라이드를 혼합물에 첨가하였다. CPTP의 산 염화물의 형성이 완료되었는지 측정하기 위해 약 1 시간 후에 반응 혼합물을 검정하였다. 두 번째로, 오버 헤드 교반기, 열전대 및 질소 주입 라인이 장착된 250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 2-아미노피라진 (3.09 g, 32.5 mmol), THF (50 mL), 및 피리딘 (24 mL)을 첨가하였다. 이 용액의 물을 분석하였다. 물 함량은 바람직하게는 0.03％ 미만이어야 한다. 필요에 따라 4 A 분자체를 첨가하여 용액으로부터 물을 제거하였다. 용액이 충분히 건조되면, 125 추가의 깔대기를 둥근 바닥 플라스크에 덧붙이고, 그 깔대기를 CPTP 산 염화물 용액으로 채웠다. 반응 혼합물을 20 ℃로 유지하면서 CPTP 산 염화물 용액을 두 번째의 둥근 바닥 플라스크에 적가하여, 황색 슬러리를 수득하였다. 슬러리를 여과하여 맑은 여액을 수집하였다. 여액을 수성 HCl (1 M, 50 mL)로 3회 세척하였다. 이어서 여액을 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)로 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 오렌지색 오일을 수득하였다. 오렌지색 오일을 EtOAc 100 mL에 재용해시켰다. 생성된 혼합물 중에서 수성층이 식별되면, EtOAc를 진공 하에 제거하였다. EtOAc (100 mL, 40 ℃)에 의한 잔류물의 용해로 맑고 균질한 용액이 수득될 때까지 필요에 따라 이를 반복하였다. 필요에 따라 임의의 고체는 여과해내었다. 가온된 40 ℃의 EtOAc 용액을 CPTP의 시드 결정으로 시딩하였다. 혼합물을 교반하면서 냉각시켜 표제 화합물이 결정화되게 하였다. 모액으로부터 추가의 결정질 CPTP를 회수할 수 있었다 (수율: 7 g, 16.85 mmol, 56.8 ％).
X-선 분말 회절
40 kV 및 50 mA에서 작동하는 CuKα 공급원 (λ=1.54056 Å)이 구비된 D4 엔대버 (Endeaver) 회절계를 이용하여 X-선 분말 회절 분석을 행하였다. 스텝 크기는 0.009°(2θ) 및 스캔 속도는 스텝 당 1.5 sec 이상으로 하여 샘플을 3°에서 40°(2θ)까지 스캐닝하였다. NIST 표준 SRM675 (8.8°(2θ)에서의 표준 피크)를 이용하여 샘플 변위 오차를 보정하였다. 결정학 업계에서, 임의의 주어진 결정 형태에 대한 회절 피크의 상대적 강도는 결정 형상 및 결정 습성과 같은 인자로부터 야기되는 선호되는 방향으로 인해 달라질 수 있음이 널리 알려져 있다. 선호되는 방향의 영향이 존재하는 경우, 피크 강도는 달라지지만, 다형체의 특유의 피크 위치는 변하지 않는다. 예를 들어, 문헌 [The United States Pharmacopeia #23, National Formulary #18, pages 1843-1844, 1995]을 참조한다. 또한, 결정학 업계에서는 임의의 주어진 결정 형태에 대한 피크의 각위치가 약간 달라질 수 있음이 널리 알려져 있다. 예를 들어, 피크 위치는 샘플을 분석하는 온도에서의 변화 및 샘플 변위로 인해 시프트될 수 있다. 본 케이스에서는, ± 0.3, 바람직하게는 0.2, 보다 바람직하게는 0.1 (2θ)의 피크 위치 변동을, 드러난 결정 형태의 분명한 식별을 방해하지 않는 잠재적인 변동으로 고려할 것이다.
결정 형태는 식별되는 피크 (°2θ의 단위), 전형적으로는 보다 두드러진 피크의 임의의 고유한 조합을 기초로 하여 확인할 수 있다. 결정질 CPTP는 11.5°및 19.0°의 2θ 값에서 식별되는 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 결정 형태를 조사하기 위해 문헌에서 널리 알려지고 허용되는 방법은 "핀크 (Fink)" 방법으로, 예를 들어 문헌 [Bigelow, W. and Smith, J.V. (1965). ASTM Spec. Tech. Publ. STP, 372, 54-89]을 참조한다. 핀크 방법은 초기 조사를 위해 4개의 가장 강한 라인을 이용하며, 이어서 그 다음으로 4개의 가장 강한 라인을 이용한다. 본원에서 사용되는 용어 "강한 피크"란 스펙트럼에서 관찰되는 피크가 기준선에서 5％를 초과, 바람직하게는 10％를 초과하는 피크를 말한다. 핀크의 방법에 따르면, 피크 강도 및 10 피크 위치를 기준으로 R-2-(4-시클로프로판술포닐-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라히드로피란-4-일)-프로피온아미드의 바람직한 결정질 형태는, 패턴을 구리 방사선 공급원으로부터 얻는 경우, 11.5 +/- 0.1°, 17.1°+/- 0.1°, 19.0°+/- 0.1°, 및 26.6°+/- 0.1°(2θ)에서의 피크의 존재로 확인할 수 있다. 바람직한 R-2-(4-시클로프로판술포닐-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라히드로피란-4-일)-프로피온아미드 결정질 형태의 존재는, 패턴을 구리 방사선 공급원으로부터 얻는 경우, 9.4°+/- 0.1°, 15.0 +/- 0.1°, 16.5°+/- 0.1°, 및 20.7°+/- 0.1°(2θ)에서의 부가적인 피크로도 또한 확인할 수 있다. 상기한 절차를 이용하여 얻을 수 있는 CPTP의 X-선 분말 회절 패턴의 대표적인 예를 도 1에 도시하였다. 이하의 표 4는 상기한 X-선 분말 회절 분석에서 관찰되는 14개의 피크 목록이다.
결정질 CPTP의 X-선 분말 회절 (CuKα 방사선 공급원, λ=1.54056Å) 피크
2θ 각도 (±0.1°) 강도 (％)
9.4 36
11.5 87
12.5 26
15.0 38
16.5 38
17.1 51
18.4 15
19.0 100
20.7 31
21.9 19
23.4 21
23.8 25
24.8 20
26.6 63
고체 상태 NMR
13C 교차 분극/마법의 각도 스피닝 (CP/MAS) NMR (고체-상태 NMR 또는 SSNMR) 스펙트럼은 100.622 MHz의 탄소 주파수에서 작동하고 브루커 (Bruker) 4 mm 이중 공명 탐침자 (K299552)가 장착된 브루커 아반스 (Bruker Avance) II 400 MHz NMR 분광계를 이용하여 얻었다. TOSS 측대파 억압은 SPINAL64 디커플링 (95.4 와트) 및 H-핵 CP 펄스 형상의 RAMP100을 이용하는 교차 분극과 함께 사용되었다. 취득 변수는 다음과 같았다: 90°양성자 r.f. 펄스 폭 3.0 μs, 접촉 시간 3.0 ms, 펄스 반복 시간 25 s, MAS 주파수 10 kHz, 스펙트럼 폭 30 kHz, 취득 시간 34 ms, 및 스캔 수 2,187. 별개의 실험에서 화학 시프트는 아다만탄 (δ = 29.5 ppm)을 기준으로 하였다. 결정질 CPTP에 대한 대표적인 고체 상태 NMR 분광상을 도 3에 도시하였다. 결정질 CPTP의 고체 상태 NMR로부터의 대표적인 공명은 172.8, 148.1, 144.7, 143.1, 140.2, 138.1, 133.0, 130.7, 128.2, 126.0, 69.3, 68.7, 49.7, 43.5, 35.2, 34.3, 32.1, 31.5, 6.5, 및 5.6 ppm의 화학 시프트를 포함한다.

Claims (15)

11.5° 및 19.0°+/- 0.1°(2θ)에서의 피크를 포함하는, CuKα 공급원 (λ=1.54056 Å)으로부터 얻어진 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태의 R-2-(4-시클로프로판술포닐-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라히드로피란-4-일)-프로피온아미드.
제1항에 있어서, 17.1° 및 26.6°+/- 0.1°(2θ)에서의 피크를 추가로 포함하는, CuKα 공급원 (λ=1.54056 Å)으로부터 얻어진 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태의 R-2-(4-시클로프로판술포닐-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라히드로피란-4-일)-프로피온아미드.
제1항 또는 제2항에 있어서, 29.4°, 15.0, 16.5°, 및 20.7°+/- 0.1°(2θ)에서의 피크를 추가로 포함하는, CuKα 공급원 (λ=1.54056 Å)으로부터 얻어진 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태의 R-2-(4-시클로프로판술포닐-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라히드로피란-4-일)-프로피온아미드.
아다만틴 (δ = 29.5 ppm) 기준으로 δ 172.8, 49.7, 및 43.5 +/- 0.1 ppm에서 피크를 포함하는 고체 상태 NMR 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태의 R-2-(4-시클로프로판술포닐-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라히드로피란-4-일)-프로피온아미드.
제4항에 있어서, 아다만틴 (δ = 29.5 ppm) 기준으로 δ 144.7 및 140.2 +/- 0.1 ppm에서 피크를 추가로 포함하는 고체 상태 NMR 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태의 R-2-(4-시클로프로판술포닐-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라히드로피란-4-일)-프로피온아미드.
제4항 또는 제5항에 있어서, 아다만틴 (δ = 29.5 ppm) 기준으로 δ 6.5 및 5.6 +/- 0.1 ppm에서 피크를 추가로 포함하는 고체 상태 NMR 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태의 R-2-(4-시클로프로판술포닐-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라히드로피란-4-일)-프로피온아미드.
다음 중 적어도 하나를 특징으로 하는, 결정질 형태의 R-2-(4-시클로프로판술포닐-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라히드로피란-4-일)-프로피온아미드:
a) CuKα 공급원 (λ=1.54056 Å)으로부터 얻어진, 11.5° 및 19.0°+/- 0.1°(2θ)에서의 강한 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴; 또는
b) 시차 주사 열량계를 이용한 156 +/-3 ℃의 용융 개시점; 또는
c) 아다만틴 (δ = 29.5 ppm) 기준으로 δ 172.8, 49.7, 및 43.5 +/- 0.1 ppm에서 피크를 포함하는 고체 상태 NMR 패턴.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 실질적으로 순수한 결정질 R-2-(4-시클로프로판술포닐-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라히드로피란-4-일)-프로피온아미드를 포함하는, R-2-(4-시클로프로판술포닐-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라히드로피란-4-일)-프로피온아미드.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 결정질 R-2-(4-시클로프로판술포닐-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라히드로피란-4-일)-프로피온아미드를 95％를 초과하여 포함하는, R-2-(4-시클로프로판술포닐-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라히드로피란-4-일)-프로피온아미드.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 R-2-(4-시클로프로판술포닐-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라히드로피란-4-일)-프로피온아미드 및 적어도 1종의 다른 항-당뇨병제 또는 항-고혈당제를 포함하는 제약 조성물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 R-2-(4-시클로프로판술포닐-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라히드로피란-4-일)-프로피온아미드, 및 제약상 허용가능한 담체, 부형제 및 희석제 중 적어도 하나를 포함하는 제약 조성물.
고혈당증의 예방용 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 R-2-(4-시클로프로판술포닐-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라히드로피란-4-일)-프로피온아미드의 용도.
당뇨병 또는 고혈당증의 치료용 의약을 제조하기 위한. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 R-2-(4-시클로프로판술포닐-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라히드로피란-4-일)-프로피온아미드의 용도.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 R-2-(4-시클로프로판술포닐-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라히드로피란-4-일)-프로피온아미드.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 당뇨병 또는 고혈당증을 치료하는데 사용하기 위한 R-2-(4-시클로프로판술포닐-페닐)-N-피라진-2-일-3-(테트라히드로피란-4-일)-프로피온아미드.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102010060708A1 (de) 2010-09-17 2012-03-22 Hyundai Motor Co. Flügelpumpe

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SA08290520B1 (ar) 2007-08-22 2012-02-22 استرازينيكا ايه بي مشتقات سيكلو بروبيل أميد وتركيبات صيدلية تحتوي عليها لعلاج حالة مرضية سببها مستقبلات هيستامين h3
TW201039825A (en) 2009-02-20 2010-11-16 Astrazeneca Ab Cyclopropyl amide derivatives 983
SG183274A1 (en) * 2010-02-18 2012-09-27 Astrazeneca Ab Processes for making cyclopropyl amide derivatives and intermediates associated therewith
WO2011102793A1 (en) * 2010-02-18 2011-08-25 Astrazeneca Ab Solid forms comprising a cyclopropyl amide derivative
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
EP2674517B1 (en) * 2011-02-08 2018-10-03 Japan Agency for Marine-Earth Science and Technology Method for producing calcite single crystal
JP2013014534A (ja) * 2011-07-04 2013-01-24 Daicel Corp ベンゾイルギ酸化合物、及びその製造方法
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4046768A (en) * 1976-06-17 1977-09-06 Velsicol Chemical Corporation 1-Thiazolyl-5-pyridylcarbonyloxyimidazolidinones
US6320050B1 (en) * 1999-03-29 2001-11-20 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaromatic glucokinase activators
US6610846B1 (en) * 1999-03-29 2003-08-26 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaromatic glucokinase activators
US6353111B1 (en) * 1999-12-15 2002-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Trans olefinic glucokinase activators
JP3788935B2 (ja) * 2000-05-03 2006-06-21 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー アルキニルフェニルヘテロ芳香族グルコキナーゼ活性化物質
US6489485B2 (en) * 2000-05-08 2002-12-03 Hoffmann-La Roche Inc. Para-amine substituted phenylamide glucokinase activators
DE60106599T2 (de) * 2000-05-08 2006-02-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituierte phenylacetamide und ihre verwendung als glukokinase aktivatoren
ES2243547T3 (es) * 2000-07-20 2005-12-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Bencenacetamida sustituida para alfa-acilo y alfa heteroatomos como activador de glucokinasa.
US6369232B1 (en) * 2000-08-15 2002-04-09 Hoffmann-La Roche Inc. Tetrazolyl-phenyl acetamide glucokinase activators
US6433188B1 (en) * 2000-12-06 2002-08-13 Wendy Lea Corbett Fused heteroaromatic glucokinase activators
AU2002221902B2 (en) * 2000-12-06 2006-11-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused heteroaromatic glucokinase activators
US6482951B2 (en) * 2000-12-13 2002-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Isoindolin-1-one glucokinase activators
US6911545B2 (en) * 2001-12-19 2005-06-28 Hoffman-La Roche Inc. Crystals of glucokinase and methods of growing them
PL378117A1 (pl) * 2003-02-11 2006-03-06 Prosidion Limited Tricyklopodstawione związki amidowe
EP1594863A1 (en) * 2003-02-11 2005-11-16 Prosidion Limited Tri(cyclo) substituted amide glucokinase activator compounds
EA012204B1 (ru) * 2004-04-21 2009-08-28 Прозидион Лимитед Три(цикло)замещённые амидные соединения
GB0418058D0 (en) * 2004-08-12 2004-09-15 Prosidion Ltd Fluorination process
GB0418046D0 (en) * 2004-08-12 2004-09-15 Prosidion Ltd Eantioselective process
MX2007001650A (es) * 2004-08-12 2007-07-13 Prosidion Ltd Fenilacetamidas substituidas y su uso como activadores de glucocinasa.
JP2009514836A (ja) * 2005-11-03 2009-04-09 プロシディオン・リミテッド トリシクロ置換型アミド
US20080293741A1 (en) * 2005-11-03 2008-11-27 Matthew Colin Thor Fyfe Tricyclo Substituted Amides as Glucokinase Modulators
EP1948644A1 (en) * 2005-11-03 2008-07-30 Prosidion Limited Tricyclo substituted amides

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102010060708A1 (de) 2010-09-17 2012-03-22 Hyundai Motor Co. Flügelpumpe
DE102010060708B4 (de) * 2010-09-17 2016-03-03 Hyundai Motor Co. Flügelpumpe

Also Published As

Publication number Publication date
EP2265271A1 (en) 2010-12-29
CN101909629A (zh) 2010-12-08
MA31985B1 (fr) 2011-01-03
CL2009000004A1 (es) 2010-02-19
AR070107A1 (es) 2010-03-17
MX2010007784A (es) 2010-08-09
ZA201003909B (en) 2011-11-30
BRPI0907165A2 (pt) 2015-07-14
US20090181981A1 (en) 2009-07-16
WO2009091634A1 (en) 2009-07-23
TW200934772A (en) 2009-08-16
CO6280489A2 (es) 2011-05-20
IL206102A0 (en) 2010-11-30
AU2009205606A1 (en) 2009-07-23
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