TW200934772A - Crystalline(R)-2-(4-cyclopropanesulphonyl-phenyl)-N-pyrazin-2-yl-3-(tetrahydropyran-4-yl)-propionamide - Google Patents

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200934772 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明提供結晶形式之R-2-(4-環丙烷磺醯基-苯基）-N-0比°秦-2-基-3-(四氫旅〇南-4-基）-丙酿胺及製備該結晶化合物 之方法。 【先前技術】 糖尿病在世界範圍内正以驚人的比例增長。若機體不能 產生足夠量胰島素及/或有效利用胰島素來代謝葡萄糖則 ❹ 會導致過多不利病況。葡糖激酶在血漿葡萄糖含量之調節 中非常重要。據認為葡糖激酶活化劑（GK活化劑）可提高機 體對葡萄糖的敏感性。因此，據認為GK活化劑可有效治 療高血糖症、胰島素抵抗及糖尿病（尤其π型糖尿病）。 下文所展示化合物R_2-(4-環丙烷磺醯基-苯基）-N-吡嗪· 2-基-3-(四氫哌喃_4-基）_丙醯胺（下文稱作CPTP)可用作如 WO 2〇(Μ/〇72031中所揭示之葡糖激酶（GK)活化劑。

CPTP 非日日形CPTP可根據在公開PCT申請案及WO 2006/

須低溫儲存以抑制降格。 。然而，非晶形游離鹼 仲具極不適於商業處理及調配成醫藥上 非晶形游離鹼展示有限的熱穩定性且必 降格·。另外，非晶形游離鹼材料在環境 136748.doc 200934772 溫度下具有吸濕性，因而需要儲存於密封容器中以最大可 能地減）水分的意外納入。另外，非晶形游離驗並非自由 流動粉末’而至多被描述為「黏性」固體，其可夾帶溶劑 及其他雜質，且往往聚集在一起而妨礙處理及藥物調配。 等性質限制非晶形材料在固體、口服調配物中之使 用。類似地，當需要形成液體時，可能有必要在即將分配 或投與之前使非晶形材料溶解或懸浮於醫藥上可接受之稀 釋齊丨中該等程序會增加成本並限制某些調配物之適用性 ❹ 或實用性》 製備CPTP之酸加成鹽亦具有挑戰性，此乃因該化合物 中胺之鹼性相對較弱。此限制了對適宜酸至酸性更強之酸 的選擇，此可導致CPTP隨著時間的推移而分解。CPTP之 此及其他物理特性阻礙了人們製備可分離穩定結晶材料之 嘗試。 人們極需要對高血糖症、胰島素抵抗及糖尿病實施更有 ❹效的治療及控制。另外，亦需要提供更穩定、更易於純化 及/或更易於調配成藥物產物之GK活性化合物。本發明可 滿足該等需求並亦可提供相關優點。 【發明内容】 在一種形式中，本發明提供呈結晶形式之Λ_2_(4•環丙燒 磺酿基-苯基）-#-«·比嗪-2-基-3-(四氫哌喃-4-基）-丙醯胺，其 以X-射線粉末繞射圖形表徵，該圖形得自CuKa源 (λ-1 ·54056 A)，其包含在下述各處之峰：a) 20為u 5。及 19.00+/.(^0 ;或 b) 2Θ 為 11.5。、17.1。、19.0。及 26.6。+/ 136748.doc 200934772 Ο.1 ’ 或 c)29 為 11.5。 、 17.1。 、 19 〇。 、 26.6。 、 9.4。、 15.0 +/-〇.!〇, 16.5°+/-0.1〇^20.7°+/-0.1o 〇 在一種形式中，本發明提供呈結晶形式之Λ2_(4環丙烷 確酿基-苯基）亦》比嗪_2_基_3_(四氫哌。南冬基）-丙醯胺，其 以X-射線粉末繞射圖形表徵，該圖形得自CuKa源 (人-1.54056 人）’其在29為11.5。及19.0。+/-0.1。處包含峰。 在另一形式中，本發明提供及_2_(4_環丙烷磺醯基-苯基 吡嗪基_3·(四氫哌喃-4-基）-丙醯胺，其進一步在2Θ為 P.l及26.6。+/-〇.1。處包含峰，及/或其進一步在⑼為 29·4°、15.0°、16.5。及 2〇 7。+/ 〇」。處包含峰。 在一種形式中’本發明提供呈結晶形式之及_2_(4_環丙烷 磺醯基-苯基）-#-吼嗪_2_基_3·(四氫哌喃_4_基丙醯胺，其 以相對於金剛烷（δ=29.5 ppm)在 δ 172.8、49.7及43.5+/-0.1 Ppm處包含峰的固態]^1411圖形表徵。在另一形式中，本發 明提供Λ-2-(4_環丙烷磺醯基-苯基）_#_〇比嗪_2_基-3-(四氫哌 °南_4_基）-丙醯胺，其進一步在δ 144.7及140.2+/-0.1 ppm、 及/或δ 6.5及5.6+/-0.1 ppm處包含蜂·。 在一種形式中，本發明提供呈結晶形式之β_2-(4-環丙烷 續醯基-苯基）-ΛΓ_η比嗪_2_基_3-(四氫哌喃-4-基）-丙醯胺，其 以相對於金剛烷（5=29.5 ppm)在 δ 172.8、49.7 及 43.5+/-0.1 Ppm處包含峰的固態NMR圖形表徵。在另一形式中，本發 明提供呈結晶形式之^-2-(4-環丙烷磺醯基-苯基）-#-吡嗪-2-基-3-(四氫哌喃_4·基）-丙醯胺，其以相對於金剛烷 (δ=29.5 ppm)在 δ 144.7及 140.2+/-0.1 ppm及/ 或於 δ 6·5 及 136748.doc 200934772 5.6+/-0.1 Ppm進一步包含峰的固態nmr圖形表徵。 在另一形式中’本發明提供呈結晶形式之/^2-(4-環丙烷 磺醯基-苯基）-ΑΓ-吼嗪-2-基-3-(四氫哌喃-4-基）-丙醯胺，其 至少以下述之一表徵：a)得自CuK〇^q=1 54〇56入）之又射 線粉末繞射圖形，其在2Θ為11.5。及19,〇。處包含強峰；或 b)使用差示掃描熱量測定法得到的156 ±3。〇之熔融起始 點，或c)固態NMR圖形，其參照金剛烷（δ=29·5 ppm)在 172.8、49.7及 43.5 ppm 處包含峰。 在另一形式中，本發明提供Λ_2_(4環丙烷磺醯基_苯基）_ Ρ比嗓-2-基-3-(四氫娘喃_4_基）_丙醯胺，其包含基本上純 的結晶^2-(4-環丙垸續酿基_笨基）κ嗪-2_基_3_(四氫略 味-4·基）·丙酿胺。 在另一形式中，本發明提供包含結晶i?-2-(4_環丙烷磺醯 基苯基）-iV-吼嗓-2-基-3-(四氫哌喃_4_基）_丙醯胺及至少一 種其他抗糖尿病藥劑或抗高血糖藥劑之醫藥組合物。 在另-形式中，本發明提供包括存於醫藥上可接受之載 齊J稀釋劑或賦形劑中之本發明R_2_(4•環丙院績酿基_苯 基）-Ν· °比嗪m(四氫略味-4-基）_丙酿胺之醫藥組合 物。 — 形式中，本發明提供本發明Λ-2-(4-環丙烷磺醯 土苯基）7V比秦-2·基_3_(四氣娘脅_4_基卜丙酿胺在製備用 以預防高血糖症之藥物中之用途。 形式中本發明提供本發明及_2-(4-環丙烷磺醢 土苯土）ΛΓ比嗓_2-基_3·(四氣派喃_4_基）_丙酿胺在製備用 136748.doc 200934772 以治療糖尿病或高血糖症之藥物中之用途。 在另一形式中，本發明提供本發明R_2_(4•環丙烷磺醯 基·笨基）-N-吼嗓-2-基-3-(四氫娘喃基）·丙醯胺用於治療 之用途。 在另一形式中，本發明提供本發明R_2_(4-環丙烷磺醯 基苯基）-N-"比嗓-2-基-3-(四氫旅喝_4_基）_丙醯胺用於治療 糖尿病或高血糖症之用途。 在又一形式中，本發明提供在需要治療之哺乳動物（包 © 括人）中預防或治療高血糖症的方法。該方法包含向需要 治療之患者投與有效量之本發明r_2_(4-環丙烷磺醯基-笨 基）比嗪-2-基-3-(四氫哌喃_4_基）-丙醯胺。該患者包括 需要治療之人及非人哺乳動物。 在另一形式中，本發明提供在需要治療之哺乳動物（包 括人）中治療糖尿病的方法。該方法包含投與有效量之本 發明R-2-(4-環丙娱：續酿基-苯基）_N-n比嗪-2-基_3-(四氫派 喃-4-基）-丙醯胺。該方法視需要亦可包括投與至少一種其 他抗糖尿病藥劑或抗高血糖藥劑。 結晶R-2-(4-環丙燒場醯基-苯基）_Ν_®比嗓-2-基- 3-(四氫〇辰 喃-4-基）-丙醯胺可藉由下述步驟來製備：使非晶形cptp 材料溶解於（或原位產生CPTP材料）諸如（但不限於）異丙 醇、乙醇、乙酸乙酯等極性溶劑中及使所得溶液/混合物 冷卻或添加諸如己烧、環己烧或庚娱:及諸如此類等反溶 劑。 136748.doc 200934772 【實施方式】 葡糖激酶在血漿葡萄糖含量調節中非常重要。據認為 GK活化劑可提高機體對葡萄糖的敏感性。因此，gk活化 劑可有效治療高血糖症、胰島素抵抗及糖尿病（尤其π型糖 尿病）。已證實，非晶形CPTP在活體外及活體内GK分析中 均具有活性（WO 2004/072031)。然而，非晶形CPTP並不適 於醫藥上相宜之藥物調配。該非晶形材料展示有限的熱穩 定性’如藉由其較低玻璃化轉變溫度（Tg : 68_77°c， 受熱及溶劑影響）所證實；具有吸濕性；且不能提供自由 流動粉末。 吾人已廣泛地研究了尋找更穩定及更適宜形式之嘗試。 下表1提供在使用或不使用諸如庚烷、甲苯及水等反溶劑 時使非晶形CPTP自多種不同溶劑（包括乙醇、甲基第三丁 基醚、丙酮、異丙醇、乙酸乙酯）中結晶出來之代表性嘗 試之列表。如表1中所示，該等嘗試未能提供結晶CPTP。

136748.doc 200934772 表1 使非晶形CPTP(98°/〇 HPLC純度）結晶之嘗試 溶劑 A:B之比 溫度 CC) 備註 A B 第三丁基甲基醚 庚院 1:9 RT 白色非晶形固體 乙醇 庚院 1:9 RT 油狀殘餘物形式 丙酮 庚院 1:9 RT 油狀殘餘物形式 異丙醇 庚院 1:19 RT 油狀殘餘物形式 乙醇 甲苯 1:9 RT 油狀殘餘物形式 乙酸異丙酯 庚烷 1:9 RT 懸浮液，且隨後在攪拌 lh後呈油狀殘餘物形式 乙酸異丙酯 庚院 0.5:9.5 RT 白色非晶形固體 乙酸乙酯 庚统 1:9 RT 油狀殘餘物形式 第三丁基曱基醚 h2o 用B使A飽 和 RT 油狀殘餘物形式 第三丁基甲基醚 庚烷 1:9 40 白色非晶形固體 第三丁基甲基醚 庚烷 1:9 60 油狀殘餘物形式 人們亦對鹽之形成進行了廣泛研究。然而，CPTP之低 參 pK(pKa产0.17，藉由光度滴定測定）阻礙了可分離CPTP鹽 之形成。下表2提供形成結晶CPTP鹽之代表性嘗試之列 表0 136748.doc 200934772 表2 鹽篩選 酸 CPTP (g) 溶劑 反溶劑 備註 對·甲苯磺酸 1 乙醇 二乙鍵 攪拌30 min後呈黃色油狀殘 餘物 HC1氣體 2 二噁烷 二乙謎 於研磨後固化之油狀物 4MHC1/ 二噁烧 0.5 二噁烷 二乙趟 油狀殘餘物 6 M HC1/ 異丙醇 0.5 二噁烷/ 異丙醇 二乙謎 黏性懸浮液，在空氣中極 具吸濕性 96%工業用 h2so4 1 乙醇 二乙喊 黃色油狀殘餘物 意想不到的是，現已發現可製備結晶CPTP。結晶CPTP 最初係在藉由添加尤其諸如氫氧化納、氫氧化卸及二乙胺 等多種不同鹼形成CPTP陰離子後在製備鹼加成鹽（而非酸 加成鹽）之鹽篩選嘗試期間發現的。儘管未檢測出鹼加成 鹽，但卻發現一種白色結晶材料自反應基質中沉澱出來。 該白色結晶材料被鑒定為結晶CPTP(呈游離鹼形式）。隨後 以更大規模重複實施該程序再次生成相同結晶CPTP。 結晶CPTP可於適宜條件下使用或不使用種晶自非晶形 CPTP製備。通常，CPTP可自單一或混合溶劑系統結晶， 其係藉由首先使非晶形CPTP溶解於極性溶劑中並隨後添 加反溶劑（或非極性溶劑）來製備。另一個替代程序亦可重 複加熱-冷卻循環，來改變結晶粒徑。用於本發明之極性 溶劑實例包括（但不限於）乙酸乙酯；酮，如：丙酮或甲基 136748.doc -10- 200934772 乙基酮（ΜΕΚ);醚，如：甲基第三丁基醚（MTBE)。亦可使 用醇，例如乙醇及異丙醇。用於本發明之典型非極性溶劑 包括烷烴及環烷烴，如：正庚烷或環庚烷。亦可採用烷烴 之混合物，例如己烧或庚烧之混合物，但較不佳。較佳溶 劑包括含有或不含反溶劑之異丙醇及乙酸乙酯。另外，溶 劑系統較佳不含水。 典型結晶方法可包括將CPTP懸浮於單一或混合溶劑系 統中之混合物加熱至約50°c與約70°c之間（可實施或不實 © 施攪拌或超音波處理以促進溶解），隨後在一段時間内邊 攪拌邊使所得溶液冷卻至環境溫度與約0°C之間之溫度範 圍以形成晶體。若未形成晶體，則可添加種晶。若需要， 可對該溶液重複加熱/冷卻循環，來改變晶體粒徑。 在一個較佳程序中，已發現在出現在非晶形CPTP中之 雜質及/或水分會抑制結晶。在結晶之前可藉由酸/鹼萃 取、層析或沉澱（若需要可重複實施）自混合溶劑系統中去 除雜質。 ® 在一個程序中，結晶CPTP可藉由下述步驟來製備：去 除用於合成非晶形CPTP純化程序之溶劑；使非晶形CPTP 再次溶解於熱異丙醇中；並隨後使所得溶液冷卻以使 CPTP形成結晶。可將先前純化之CPTP的種晶添加至冷卻 溶液中以促進結晶過程。 上述結晶程序提供基本上純的結晶CPTP。本文所用術 語「基本上純」係指包含大於80% w/w、較佳大於95% w/w且更佳大於98% w/w之結晶CPTP的組合物。 136748.doc 200934772 結晶CPTP展示優於非晶形CPTP之性質。優良性質尤其 包括較佳熱化學穩定性及可加工性。結晶CPTP在環境溫 度下儲存僅會輕微降格或不降格。結晶CPTP具有156°C之 炼融起始點，如藉由差示掃描熱量測定法所量測，該 '熔融 起始點使得該結晶CPTP更易於被標準工業處理（例如研磨） 接受。另外，在環境溫度下儲存時，結晶CPTP仍保持無 水狀態且無吸濕性。下表3列示結晶CPTP材料之穩定性數 據。 〇 表3 結晶CPTP之穩定性概述 25t 60%相對濕度 40°C 60%相對濕度 初始 1個月 3個月 初始 1個月 3個月 外觀 白色粉末 白色粉末 白色粉末 白色粉末 白色粉末 白色粉末 水份(％ w/w) <0.07 <0.10 <0.01 <0.07 <0.10 <0.01 分析值(％ w/w) 100.3 99.9 99.6 100.3 100.1 99.3 對掌性純度t 100 100 100 100 100 100 (% a/a) 對掌性純度I 0.25 0.18 0.23 0.25 0.20 0.25 (% a/a) 總雜質 0.25 0.18 0.23 0.25 0.20 0.25 t藉由使用對掌性HPLC分析之面積％來量測。 $使用對掌性HPLC分析所量測之總雜質％。 結晶CPTP係適於調配成藥物產物或醫藥組合物之自由 流動粉末。其可易於調配成醫藥組合物，例如錠劑、填充 固體或凝膠之膠囊、粉劑、懸浮劑或溶液。該醫藥組合物 136748.doc 12 200934772 可包含1%至75% w/w、更佳1〇·65% w/w之量的結晶 CPTP。該組合物亦可包括一或多種醫藥上可接受之載 劑、賦形劑及稀釋劑，適於此等調配物之醫藥上可接受之 載劑、賦形劑及稀釋劑的非限制性實例包括如下：澱粉、 糖、甘露醇及二氧化矽衍生物；黏結劑，例如鲮曱基纖維 素及其他纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠、及聚乙烯吡咯啶 嗣；潤濕劑，例如甘油；崩解劑，例如碳酸約及碳酸氮 鈉；溶解延緩劑，例如石蠟；吸收促進劑，例如四級銨化 ❿ 合物；表面活性劑，例如十六烷醇、單硬脂酸甘油酯；吸 附性載劑，例如高嶺土及膨潤土；及潤滑劑，例如滑石 粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂及固體聚乙二醇。 較佳醫藥組合物包括調配為口服錠劑或膠囊之結晶 CPTP。該錠劑或膠囊可包括約4 mg/錠劑與約3〇〇 錠劑 之間、更佳約40 mg/錠劑與約260 mg/錠劑之間之量的結晶 cptp。在一個實施例中，可將錠劑或膠囊調配為向允許ι ❹次/日或2次/日給藥方案之患者提供CPTp持續釋放。 將該醫藥組合物以可有效治療或預防高血糖症、胰島素 抵抗或糖尿病之量投與患者。可有效治療患者之適宜量或 劑量可由保健提供者確定。在一種形式中，該醫藥組合物 可以足以向患者提供1 mg CPTP/kg患者/日與2〇 mg cpTp /kg 患者/日且更佳約2.5-15 mg CPTP /kg患者/日之量投與。 本發明之結晶化合物及組合物可與一或多種其他抗糖尿 病藥劑或抗高血糖藥劑組合使用。該等藥劑之實例包括績 醯脲類（例如格列本脲（glyburide)、格列美脲（gHmepiHde)、 I36748.doc 13 200934772 格利萊德（glipyride)、格列〇比嗪（gHpizide)、氣績丙腺、甲 磺吡脲、格列派特（glisoxepid)、醋酸己脲、格列波腺 (glibornuride)、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲（tolazamide)、胺磺 丁脲（carbutamide)、格列喹酮（gliquidone)、格列己脲 (glyhexamide)、苯磺丁脲、甲磺環己脲等）、雙胍類（例如 二曱雙胍、苯乙雙胍、丁福明（buformin)等）、膦高血糖素 拮抗劑類（例如肽或非肽胰高血糖素拮抗劑）、葡糖替酶抑 制劑類（例如醣祿（acarbose)、米格列醇（migiitol)等）、胰島 素促分泌素類、胰島素敏化劑類（例如曲格列網 (troglitazone)、羅格列酮（rosiglitazone)、吡格列綱 (pioglitazone)等）及諸如此類；或抗肥胖症藥劑（例如西布 曲明（sibutramine)、奥利斯特（oriistat)等）及諸如此類。本 發明之化合物及組合物及其他抗糖尿病藥劑或抗高血糖藥 劑可以單一遞送形式（即單一錠劑、膠囊或溶液）同時投 與’亦可以分開遞送形式同時、依次或於不同時期投與。 可根據在以下反應圖1中所展示且更特定言之在以下製 備及實例中所闞釋之程序來製備化合物CPTP。 136748.doc •14- 200934772 反應圖1

b)乙酸異丁酯/庚烷 a) H2/(R)-(S)-MOD-Mandyphos [Rh(NBD)2]BF4/MeOH/PhMe

b> 口比咬， Η2Ν μ

a) (COCI)2 THF/DMF

製備1· 4-(環丙磺醢基）苯基乙醛酸乙酯. 將二氯甲烷（1490 mL)及氯化鋁（190.0 g，1.420 mol)之混 合物裝入裝配有機械攪拌器、溫度計、氣化鈣乾燥管及壓 力平衡加料漏斗之2-L三頸圓底燒瓶中；使用鹽-冰浴使所 得混合物冷卻至-5°C。於-5°C下經1小時逐滴添加呈黃色懸 ® 浮液之草醯氣乙酯（124.3 mL，1.420 mol)。於0°C下將所得 褐色溶液攪拌30 min。去除冷卻浴，並於18-20°C下經2小 時添加環丙基苯基硫化物（148.3 mL，1.030 mol)。（在添加 4-5滴環丙基苯基硫化物之後，褐色溶液變為紫色，且在 最後10 min的添加過程中，氣體自反應混合物逸出。）於 20°C下將反應混合物攪拌4小時。可藉由GC及TLC監測反 應混合物是否完成反應（溶洗液：正己烷：乙酸乙酯 = 6:4)。於10-1 5°C下將所得反應混合物添加至去離子水（2 136748.doc -15- 200934772 L)中’同時用冰冷卻。分離有機相，並用二氣甲烷（35〇 mL)萃取水相。合併有機層’並用5〇〇以飽和NaHC03洗 蘇合併的有機層。於低壓下去除二氯甲烷以提供231.5 g (90%產率）深褐色油狀標題化合物。 製備2. 4-(環丙續醢基）苯基乙搭酸乙酯 將4-(環丙硫基）苯基乙路酸乙醋（8〇〇 g，320 mmol)及二 氣甲烧（640 mL)之混合物裝入裝配有機械攪拌器、加料漏 斗及溫度計之2-L三頸圓底燒瓶中。使溶液冷卻至+5。〇， 並於+5-+2CTC下經1小時添加溶於二氣甲烷（62〇 mL)中之 MCPBA(間氣過苯甲酸）（144.0 g，640 mmol)溶液。於室溫 下將所得反應混合物攪拌1小時。可藉由GC及TLC監測反 應之完成（溶洗液：正己院：乙酸乙醋=6:4)。在認為反應 完成後，於20°C下經20 min添加1 L 2Μ NaHC03，在此期 間可觀測到氣體逸出。分離有機層及水層。用1〇〇 mL二氣 甲烧萃取水層。合併有機層，並依序用3〇〇 mL及200 mL水 洗滌合併的有機層。於低壓下蒸發二氣甲烷以提供881 g (97.5°/。產率’經由GC量測之純度為95%)標題化合物。 製備3. 2-(4-環丙烷磺醢基苯基）-3_ (四氫哌喃-4-基）丙烯酸乙酯. 可按照在美國專利第7,214,681號製備23中之闡述來製備 2-(4-環丙烧確酿基苯基）-3-(四氫旅喃-4-基）丙烯酸乙醋。 製備4. (Ε)-2·(4-環丙烷磺醢基苯基）_3_ (四氩哌喃-4-基）丙烯酸. 將200±5 kg去離子水、16.5±2 kg氫氧化鈉裝入16〇〇升反 136748.doc •16- 200934772 應器中並攪拌所得混合物以使固體溶解。在溶解後添加 255±5 kg (330 L)甲醇及55±2 kg 2·(4-環丙烷磺醯基苯基）_ 3- (四氫痕喃-4_基）丙烯酸乙醋。將所得混合物加熱至仏 70°C並將混合物授拌Η、時，同時使溫度維持在〜抓之 範圍内。此後使混合物冷卻至3(rc並抽取反應試樣以測定 仍存在之起始材料2-(4-環丙烷磺醯基苯基）_3_(四氫哌喃_ 4- 基）丙烯酸乙酯之量（HPLC)。繼續攪拌混合物直至起始 材料少於1%(經由HPLC所量測之面積％)。於3〇_35r下真 β 空（0.8_0.9巴）去除溶劑（330-350 L餾出物）。隨後添加 350±10 kg去離子水並攪拌1小時。經由過濾及/或經由離心 去除所得固體三苯基膦副產物。隨後用丨5±〇. 1 kg氫氧化 納溶於50±1 kg去離子水中之溶液洗滌該固體並隨後用 30±1 kg去離子水洗滌。收集水洗液並用二氣甲烷（2x75 L) 萃取。用經370士10 kg去離子水稀釋之46±1 kg鹽酸酸化水 層（pH==l)。用曱基第三丁基醚（MTBE)萃取經酸化水層（用 360 L萃取1次，隨後用170 L萃取2次）。合併MTBE萃取液 ❹ 並用去離子水（90±5 kg)洗滌。將所得MTBE溶液加熱至40-45°C並添加活性炭（1·5±0.2 kg)。約1小時後濾出炭並用 25±1 kg MTBE洗滌炭》真空（0.8_0.9巴）去除MTBE溶劑至 約80 L體積。於0-5°C下使標題化合物自溶劑結晶。自甲 醇重結晶該化合物並在不加熱條件下真空乾燥結晶化合物 以生成15-20 kg標題化合物。 製備5. (R)-2-(4-環丙烷磺醢基苯基）-3-(四氩旅喃_4-基）丙酸· 136748.doc -17- 200934772 將溶於23.8 L甲醇/甲苯（5/1)溶劑混合物中之2.9 kg (E)-2-(4 -環丙烧續酿基苯基）-3-(四氮旅喃-4 -基）丙稀酸裝入50 L鋼製高壓釜中。封閉高壓釜並隨後對其實施惰性化處理 (用N2加壓到10 X-10巴壓力）。以800 rpm將溶液攪拌1 min。將0.2 L甲醇/甲苯（5/1)溶劑混合物裝入單獨的〇.5 L 玻璃容器中。藉由施加三次連續氬氣/真空循環來對該玻 璃容器實施惰性化處理》此後於氬氣下將6.14 g [Rh(NBD)2]BF4(l7.2 mmol, 0.21 mol %，s/c=500，其中 © NBD 係降冰片二烯）及 18.2 g(o^，ai?)-l，l'-雙[α-(二甲胺基） 苄基]-〇$(，5>，2'-雙{雙[3,5-雙（三氟曱基）苯基]膦基}二茂鐵 ((R)-(S)-MOD-Mandyphos, 18.1 mmol, 0.21 mol %)添加至 經惰性化處理之玻璃容器。（參見WO 06/161178)藉由施加 三次連續氬氣/真空循環再次對玻璃容器實施惰性化處 理。於氬氣下將溶液授拌30 min。於氮氣下經由套管線將 玻璃容器之内含物轉移入高壓爸中。封閉高壓爸並用N2 ©(10巴）對其實施惰性化處理，且再用H2(10巴）實施一次。 將高壓釜中之壓力設置為50巴並檢查是否滲漏。此後於5〇 巴H2下實施氫化，同時於30°C下攪拌（1000 rpm)20 h。此 後停止攪拌’釋放高壓蚤中之壓力並對反應混合物抽樣以 確保反應完成。將來自高壓爸之反應溶液傾入1〇〇 L容器 中並添加來自Engelhard之1.4 kg (50 w/w %)吸附劑MS A FC C-l(之前為W-HP-04-69P)。於室溫下將所得懸浮液攪 拌2 h。經由約500 g矽藻土墊層過濾溶液。收集濾液，並 用4 L甲醇將矽藻土墊層洗滌兩次。將曱醇洗滌液與濾液 136748.doc -18· 200934772 合併。於低壓下自合併之濾液與曱醇洗滌液去除溶劑以提 供標題化合物（2,299 g，89❶/。產率，86% eep亦可使用替代 催化劑吸附劑來代替MSA FC C1，該等吸附劑包括 Monmorrillonit KlO^Degussa^ 109 〇 製備6. CPTP之製備· 將二氣甲烷（2 L)及 DMF (54.7 mL，0.709 mol)裝入用 N2 吹掃之10 L反應容器中並使其冷卻至_1〇它。經15爪“緩慢 添加草醯氣（60.0 mL，〇.709 mol) 〇可觀測到大量氣體逸出 並形成白色懸浮液。繼續攪拌混合物直至不再觀測到氣體 逸出，隨後使所得懸浮液冷卻至_2(rc。經1 h時段添加存 於二氣曱烷（1 L)中之丙烯酸（200 g 0.590 mol)懸浮液。將 所得黃色溶液進一步攪拌0.5 h，隨後使其冷卻至-45。(：。 經20 min將存於二氯甲烷（〇 25 L)中之吡啶（51.0 mL，0.590 mol)添加至所冷卻溶液中。在將溫度維持於_45t：以下的 同時’經1，25 h並行添加存於THF (1.1 L)中之2-胺基吡嗓 〇12·4 g，M80 m〇i)懸浮液及溶於二氣甲烷（〇9 L)中之吡 咬（154 mL，1.770 mol)溶液。此後，去除冷卻浴並將所得 橙色懸浮液再攪拌16 於低壓下將溶液濃縮並逐份添加 3 X800 mL乙酸乙酯，隨後於低壓下去除溶劑以提供褐色油 狀物。添加乙酸乙酯（2 L)及HC1水溶液（2 M，2 L) 〇分離有 機相及水相’並用乙酸乙酯（2 L)萃取有機相。收集有機相 並依序用水（2 L)及NaHS03飽和水溶液（2x1 L)洗滌合併的 有機相。可經由HPLC分析水相以測定其是否含有額外產 物。若含有額外產物，則可藉由用額外乙酸乙酯（2 L)再次 136748.doc -19- 200934772 萃取水相來獲得額外量之標題化合物。收集所有有機部 分、用水（1 L)及鹽水（1 l)洗滌收集的部分、用Na2S〇4乾 燥所得部分並過濾。收集濾液並於低壓下去除溶劑，逐份 添加乙醇（3χ〇.5 L)’同時在每次添加時於低壓下去除有機 '/谷劑以生成褐色油狀標題化合物（248 g，經由hplc及丨Η NMR分析之純度為96.5%，84°/。校正產率及>98.0% ee)。圖 2係根據本製備中所闡述而製備之非晶形CpTp之代表性 XRD圖形的圖譜。 可藉由嚴格控制水分進入反應來提高反應產率。一個水 分來源可能係2-胺基吡嗪試劑。藉由自甲笨再結晶來純化 並乾燥該試劑可使其水含量降至接近〇 % w/w。 製備7. CPTP之替代製備. 將一氣甲烧（2 L)及 DMF (54.7 mL，0.709 mol)裝入用 N2 吹掃之10 L反應容器中並使其冷卻至_10°c。經15 min緩慢 添加草醯氣（60,0 mL，0.709 mol)。可觀測到大量氣體逸出 並形成白色懸浮液。繼續攪拌混合物直至不再觀測到氣體 逸出’隨後使所得懸浮液冷卻至-2(TC。經1 h時段添加存 於一氣甲炫（1 L)中之丙稀酸（200 g，0.590 mol)懸浮液。 將所得黃色溶液再擾拌〇.5 h，隨後使其冷卻至-45°C。經 20 min將存於二氣甲烷（0.25 L)中之吡啶（51.0 mL，0.590 m〇l)添加至所冷卻溶液中。在使溫度維持於_45°C以下的 同時’經1.25 h並行添加存於THF (1.1 L)中之2-胺基吡嗪 (112·4 g，1.180 mol)懸浮液及溶於二氣甲烷（〇.9 L)中之吡 咬（154 mL，1.770 mol)溶液。此後，去除冷卻浴並將所得 136748.doc -20- 200934772 橙色懸浮液進一步再攪拌16 h。於低壓下將溶液濃縮並逐 份添加3x800 mL添加乙酸乙酯，隨後於低壓下去除溶劑以 提供褐色油狀物。添加乙酸乙酯（2 L)及HC1水溶液（2 M 2 L)。分離有機相及水相，並用乙酸乙酯（2 L)萃取有機相。 收集有機相並依序用水（2 L)及NaHS〇3之飽和水溶液（2χ1 L)洗滌合併的有機相。可經由HPLC分析水相以測定其是 否含有額外產物。若含有’則可藉由用額外乙酸乙輯（2 l) 再次萃取水相來獲得額外量之標題化合物。收集所有有機 部分、用水（1 L)及鹽水（1 L)洗滌收集的部分、用Na2S〇4 乾燥所得部分並過濾。收集濾液並於低壓下去除溶劑，逐 份添加乙醇（3x0.5 L)，同時在每次添加時於低壓下去除有 機溶劑以生成褐色油狀標題化合物（248 g，經由HPLC&〗H nmr分析之純度為96.5%，84%校正產率及>98 〇% ee)。圖 2係根據本製備中所闡述而製備之非晶形cPTp之代表性 XRD圖形的圖譜。 可藉由嚴格控制水分進入反應來提高反應產率。一個水 分來源可能係2-胺基吡嗪試劑。藉由自甲苯再結晶來純化 並乾燥該試劑可使其水含量降至接近〇 % w/w。 實例1·結晶形式CPTP之初步製備. 首先，藉由按比例放大自鹽篩選所得的一較佳試樣來分 離結晶CPTP，其中之一個嘗試係製備離胺酸鹽。將一定 量（120.6 mg)的CPTP稱量至小瓶中並隨後將】丙嗣添加 至該瓶。將試樣攪拌加熱至約50°C。使等莫耳量之L_離胺 酸溶解於最少量水中並將其添加至CPTP溶液。幾個小時 136748.doc 200934772 後’使試樣冷卻至約251。於氮氣流下蒸發試樣從而形成 油狀物。將甲基乙基酮（MEK，約3 mL)添加至該油狀物中 並實施超音波處理，且隨後於約60°C下攪拌。留下油狀 物。在經過約2小時無變化後，使試樣冷卻至約25。(：並於 環境溫度下敞開放置。將乙酸乙酯（EtOAc，約3 mL)添加 至油狀物中’同時於約60°C下攪拌。使試樣冷卻至約 2 5 C。於氮氣流下蒸發該澄清溶液從而形成油狀物。將甲 基第三丁基醚（MTBE，約3 mL)添加至該油狀物中並實施 超音波處理，且隨後於約60°C下攪拌。留下油狀物《在經 過約2小時無變化後’使試樣冷卻至約25乞並於環境溫度 下敞開過夜，從而形成固體結晶材料，其藉由χ —射線繞射 定性為結晶游離鹼CPTP » 實例2.結晶形式CPTP之製備. 將529 mg非晶形CPTP裝入小瓶中並添加3x200 pL等份 乙醇（EtOH) ’同時振盪。白色固體自試樣中沉澱出來。隨 後添加額外EtOH以提供2 mL的總體積。白色固體仍未溶 解。於環境溫度下將所得混合物攪拌幾個小時。藉由真空 過渡分離固體以回收佔初始非晶形材料量7 3 %之產率。對 固體之檢測揭示其為針形晶體。該等晶體可用作種晶用於 隨後之結晶步驟。 實例3.自ζ*酸乙酯及己烷製備結晶形式cptp. 可藉由使約25 mg非晶形CPTP溶解於2 mL·乙酸乙酯中並 隨後於室溫下擴散己烷蒸氣直至小瓶底部出現大的晶體來 生長適於X-射線繞射之單晶。 136748.doc -22- 200934772 實例4.自異丙酵製備結晶形式CPTP. 將來自製備ό之醯胺偶合反應之原材料懸浮於4體積異丙 醇中並將混合物加熱至直至固體溶解。使混合物緩慢 冷卻至20 C來誘導結晶。或者，使原材料懸浮於4體積異 丙醇中並將懸浮液加熱至70°c，且使混合物緩慢冷卻至 20°C來誘導CPTP結晶。 實例S.使用熱循環自異丙酵製備結晶形式cptp. 將來自製備6之醯胺偶合反應之原材料懸浮於4體積異丙 醇中並將混合物加熱至75°C。使混合物緩慢冷卻至4〇°c來 誘導結晶。再次將所得懸浮液加熱至65°c並使其緩慢冷卻 至4〇°C。再次將所得懸浮液加熱至6(rc並使其緩慢冷卻至 20°C。收集結晶CPTP。 實例 6. CPTP. 將（R)-2-(4-環丙烷磺醯基苯基）_3·(四氫哌喃_4_基）丙酸 H N 节基 _α-曱基苄胺（1() g，29 55 、THF (100 mL)及 DMF (1〇〇 μί)裝入裝配有頂置式攪拌器、熱電偶及氮氣入 口管線之25 0 mL圓底燒瓶中以提供黃色渾濁溶液。將反應 混合物用氮氣吹掃幾分鐘。此後將草醯氣添加至混合物 中’同時使溫度維持在約20。(：。約1小時後分析反應混合 物以確定CPTP醯氣之形成是否完全。在裝配有頂置式攪 拌器、熱電偶及氮氣入口管線之第二250 mL圓底燒瓶中添 加 2-胺基吡嗓（3.09 g，32.5 mmol)、THF (50 mL)及吡啶（24 mL)。分析該溶液中之水含量。水含量較佳低於0.03%。若 需要’可添加4A分子篩以去除溶液中之水。當溶液充分乾 136748.doc •23· 200934772 燥時，將125 mL加料漏斗置於圓底燒瓶上並將CPTP醯氯 溶液裝入漏斗。將CPTP醯氣溶液逐滴添加至該第二圓底 燒瓶中，同時使反應混合物維持20°C以生成黃色漿液。將 漿液過濾並收集澄清濾液。用HC1水溶液（1 M, 50 mL)洗滌 濾液3次。然後用NaHC03飽和水溶液（50 mL)洗滌濾液。 於真空下去除溶劑以提供橙色油狀物。再次使該橙色油狀 物溶解於100 mL EtOAc中。若在所得混合物中看到水層， 則於真空下去除EtOAc。若需要，可重複以上操作直至殘 ❹ 餘物溶解於EtOAc (100 mL，40°C)中提供澄清均勻溶液。 若需要，可濾出任何固體。將CPTP種晶接種於40°c之熱 EtOAc溶液中。邊攪拌邊使混合物冷卻以使標題化合物結 晶。可自母液回收額外結晶CPTP。（產率：7 g，16.85 mmol » 56.8%) X-射線粉末繞射 用配備有CuKa源（λ=1.54056 A)且在40 kV及50 mA下操 作之D4 Endeaver繞射儀來實施X-射線粉末繞射分析。在 ’ 2Θ為3。至40°時掃描該試樣，2Θ之步長為0.009°且掃描速率 為>1.5秒/步。使用1^18丁標樣811]^675(在20為8.8°時出現標 準峰）校正試樣偏移誤差。在結晶學技術中眾所周知，對 於任何給定之結晶形式，各繞射峰之相對強度可因自諸如 晶體形態及慣態等因素所產生之較佳取向而變化。若存在 較佳取向效應，則峰強度會改變，但多晶形物之特徵♦位 置保持不變。參見（例如）1995年美國藥典#23，國家藥品集 # 18(The United State Pharmacopoeia #23， National 136748.doc -24- 200934772

Formulary #18)第1843_1844頁。此外’在結晶學技術中亦 眾所周知，對於任何給定之晶體形式而言，角峰位置可輕 微變化。舉例而t ’峰纟置可由於樣品分析溫度之變化即 樣品偏移而發生改變。在本案中，±〇 3、較佳為〇2且更佳 為0.1的2Θ峰位置變化已將該等潛在變化考慮在内，此並 不妨礙對指定晶體形式之確切鑒定。 可基於對特徵峰（2Θ以度。表示）、通常更顯著峰之任何獨 特組合來證實晶體形式。結晶CPTp藉由在2Θ值為u 5。及 〇 1 9.0°時具有特徵峰之X-射線粉末繞射圖形來表徵。用於 在文獻中搜索晶體形式之習知且被廣泛接受的方法係 「Fink」法"，參見（例如）Bigel〇w，w 及 Smhh，】v (1965) ASTM Spec. Tech. PubL STP，372, 54-89。Fink法使用四條 最強譜線實施初步搜索，隨後使用隨後的四條最強譜線進 行搜索。本文所用術語「強峰」係指在頻譜中所觀測的比 基線大5%、較佳大1 〇%的峰。根據Fink法，基於峰強度及 10峰位置’可藉由在2Θ為ii.5+/-〇.i。、171。+/_〇」。、 19.0。+/-0.1。及26.6。+/-〇.1。處存在之峰鑒定R_2_(4環丙烷 磺醯基-苯基）-Ν·吼嗪-2-基-3-(四氫哌喃-4-基）-丙醯胺之期 望結晶形式；其中係自銅輻照源獲得圖形，可藉由在20為 9.4。+/-0.1。、15.0+/-0」。、16 5。+/_〇1。及 2〇 7〇+/ 〇1〇處之 額外峰進一步證實所需尺_2_(4_環丙烷磺醯基-苯基）_Ν·吡 嗪-2-基-3-(四氫哌喃·4·基）_丙醯胺結晶形式之存在；其中 係自銅輻照源獲得圖形。可使用上述程序獲得的CpTpX_ 射線粉末繞射圖形的代表性實例繪示於圖1中。下表4係於 136748.doc -25- 200934772 上述X-射線粉末繞射分析中所觀測之14個峰的列表。 表4 結晶CPTP之X-射線粉末繞射（CuKa輻照源， λ=1.54056Α)峰 2Θ 角度(±0.1°) 強度(°/〇) 9.4 36 11.5 87 12.5 26 15.0 38 16.5 38 17.1 51 18.4 15 19.0 100 20.7 31 21.9 19 23.4 21 23.8 25 24.8 20 26.6 63 ❹

固態NMR 使用在碳頻率為100.622 MHz時作業且裝配有Bruker 4 mm 雙重共振探針（K299552)之 Bruker Avance II 400 MHz NMR分光計來獲得13C交又極化/幻角旋轉（CP/MAS) NMR(固態NMR或SSNMR)圖譜。TOSS邊帶抑制可與交又 極化（採用SPINAL64去偶合（95.4瓦特）及RAMP100形H-核 CP脈衝）一起使用。採集參數如下：90°質子射頻脈衝寬度 136748.doc 26· 200934772

為3.0 、接觸時間為3.0 ms、脈衝重複時間為25 s、MAS 頻率為10 kHz、頻譜寬度為30 kHz、採集時間為34 ms且 掃描次數為2,187。在另一實驗中，化學位移係參照金剛 貌（δ=29.5 ppm)。結晶CPTP之代表性固態NMR圖譜提供於 圖3中。來自結晶CPTP之固態NMR的代表性共振包括： Π2.8、148.1、144.7、143.1、140.2、138.1、133.0、 130.7、128.2、126.0、69·3、68.7、49.7、43.5、35.2、 34.3、32.1、31.5、6,5及 5.6 ppm 之化學位移。 © 【圖式簡單說明】 圖1係結晶CPTP之代表性XRD圖形之圖譜。該XRD圖譜 係根據上述實驗部分中所闡述來獲得。 圖2係非晶形CPTP之代表性XRD圖形之圖譜。該XRD圖 譜係根據上述實驗部分中闡述用於結晶CPTP之程序獲 得。 圖3係結晶CPTP之代表性固態NMR圖形之圖譜。該固態 NMR圖譜係根據上述實驗部分中所闡述程序獲得。 e 136748.doc 27-

Claims (1)

1. 200934772 七、申請專利範圍： 1. 種呈結晶形式之及-2-(4 -環丙炫1確酿基-苯基）_ η比嗓_ 2 _ 基-3-(四氫派喃-4-基）_丙醯胺，其=其特徵在於得自 CuKa源（λ=ΐ.54〇56 A)之χ_射線粉末繞射圖形中，在⑼為 11.5°及19.0。+/-〇.1。處包含峰。 2. 如請求項丨之呈結晶形式之Λ_2_(4·環丙烷磺醯基-苯基）_ /V-n比嗪-2-基-3-(四氫娘味-4-基）-丙酿胺，其=其特徵在於 得自CuKa源（λ=1.54056 Α)之X-射線粉末繞射圖形中，進 〇 一步在2Θ為17.1。及26.6。+/-0.1。處包含峰。 3. 如請求項1或2之呈結晶形式之及_2_(4_環丙烷磺酿基·笨 基比嗓-2-基-3-(四氫β底喃_4_基）_丙醯胺，其=其特徵 在於得自CuKa源（λ=1.54056 Α)之X-射線粉末繞射圖形 中’進一步在 2Θ 為 29.4〇、15.0〇、16.5。及 20.7〇+/-0.1。處 包含峰。 4. 一種呈結晶形式之Λ-2-(4-環丙烷磺醯基_苯基）胃…吡嗪_2_ 基-3·(四氫哌喃-4-基）·丙醯胺，其特徵在於其固態nmr ❿ 圖形中，參照金剛烷（δ=29.5 ppm)在δ 172.8、49.7及 43·5+/-〇·ΐ ppm處包含峰。 5. 如請求項4之呈結晶形式之Λ_2_(4_環丙烷磺醯基-苯基 沁吡嗪-2-基-3·(四氫哌喃_4_基）-丙醯胺，其特徵在於其 固態NMR圖形中，參照金剛烷（δ=29 5 ppm)進一步在§ 144.7及140.2+/-0.1.卩卩111處包含峰。 6·如請求項4或5之呈結晶形式之及_2_(4_環丙烷磺醯基苯 基）·#-吡嗪-2-基-3-(四哌喃-4-基）·丙醯胺，其特徵在於 136748.doc 200934772 其固態NMR圖形中，參照金剛烧（§=29.5 ppm)進一步在δ 6.5及 5.6+/-0.1 ppm處包含峰。 7. —種呈結晶形式之Λ-2·(4-環丙烷磺醯基-苯基）_#·吡嗪_2_ 基-3-(四氫娘喃-4-基）-丙醯胺，其特徵在於下列至少一 項： a) 得自CuKa源（λ=1·54056 A)之X-射線粉末繞射圖形， 其在20為11.5°及19.〇。+/-〇_1。處包含強峰；或 b) 使用差示掃描熱量測定法測得的丨56 ±3〇c之熔融起 © 始點；或 <〇參照金剛烧（3=29.5卩卩111)在172.8、49.7及43.5+/-〇1 ppm處包含峰的固態NMR圖形。 8. 一種及-2-(4-環丙烧續醯基-苯基比嗪_2 -基- 3-(四氯〇底 °南-4-基）-丙酿胺’其包含基本上純的如請求項1至7中任 一項之結晶及-2_(4-環丙烧確酿基-苯基）_jy_比„秦_2_展 (四氮D辰味-4 -基）-丙酿胺。 9. 一種Λ-2-(4-環丙烧績醯基-苯基吡嗓-2-基-3-(四氣派 ❹ 喃-4-基）-丙醯胺’其包含大於95%的如請求項1至8中任 一項之結晶Λ-2-(4-環丙烧確醯基-苯基）比嗪^基 (四氫51底β南-4-基）-丙酿胺。 10. —種醫藥組合物，其包含如請求項1至8中任一項之及_2 (4-環丙烷磺醯基-苯基）-#-»比嗪-2-基_3-(四氫哌喃_4_基 丙醢胺及至少一種其他抗糖尿病藥劑或抗高血糖藥劑。 11. 一種醫藥組合物’其包含如請求項1至8中任一項之及_2 (4-環丙烷磺醯基-苯基）-Λ^比嗪-2-基(四氫哌喃_4_基）_ -2- 136748.doc 200934772 丙醯胺及至少一種醫藥 如 藥上了接受之裁劑、賦形劑或稀釋 劑0 f 中任"'項〇·2·(4·環丙烧績醯基-苯 土)春口比嗪冬基·3_(四氫咏味_心基丙醯胺之用途，其 用於製備用以預防高血糖症之藥物。 13. —種如請求項1至8由 中任一項之Λ-2-(4-環丙烷磺醯基-苯 e 基）如比嗪-2_基_3·(四氫派畴_4_基）_丙酿胺之用途，其 用於製備用以治療糖尿病或高血糖症之藥物。 14. 如δ月求項1至8中任一項之Λ 2·(4·環丙烧確酿基苯基）_#_ 秦2基3-(四氫旅喃_4_基）_丙醯胺，其係用於治療。 15. 如請求項1至8中任一項之及_2(4環丙烷磺酿基苯基）_趴 吡嗪-2-基-3-(四氫哌喃_4_基）_丙醯胺，其係用於治療糖 尿病或兩血糖症。

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