DE60106599T2 - Substituierte phenylacetamide und ihre verwendung als glukokinase aktivatoren - Google Patents

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Description

  • Glukokinase (GK) ist eine von vier Hexokinasen, die in Säugern vorkommen [Colowick, S. P., in: The Enzymes, Band 9 (P. Boyer, Hrsg.) Academic Press, New York, NY, Seiten 1-48, 1973]. Die Hexokinasen katalysieren den ersten Schritt in Glukosemetabolismus, d.h. die Umwandlung von Glukose zu Glukose-6-phosphat. Glukosinase hat eine begrenzte Zellverteilung, wobei sie prinzipiell in Pankreas-β-Zellen und Leberparenchymalzellen vorkommen. Außerdem ist GK ein geschwindigkeitssteuerndes Enzym für den Glukosemetabolismus bei diesen zwei Zelltypen, die dafür bekannt sind, dass sie eine ausschlaggebende Rolle in der Ganzkörperglukosehomeostase spielen [Chipkin, S. R., Kelly, K. L., und Ruderman, N. B. in: Joslin's Diabetes (C. R. Khan und G. C. Wier, Hrsg.), Lea und Febiger, Philadelphia, PA, Seiten 97–115, 1994]. Die Konzentration von Glukose bei der GK, die halbmaximale Aktivität zeigt, ist ungefähr 8 mM. Die anderen drei Hexokinasen sind bei viel niedrigeren Konzentrationen (< 1 mM) mit Glukose gesättigt. Deshalb steigt der Flux von Glukose über den GK-Metabolismus, wenn sich die Konzentration von Glukose im Blut vom hungrigen Zustand (5 mM) bis zum postprandialen (= 10–15 mM) Spiegel nach einer Kohlenhydrat-enthaltenden Mahlzeit erhöht [Printz, R. G., Magnuson, M. A. und Granner, D. K. in Ann. Rev. Nutrition Band 13 (R. E. Olson, D. M. Bier und D. B. McCormick, Hrsg.), Annual. Review, Inc., Palo Alto, CA, Seiten 463–496, 1993]. Diese Ergebnisse trugen über ein Jahrzehnt zu der Hypothese bei, dass GK als ein Glukosesensor in β-Zellen und Hepatozyten wirkt (Meglasson, M. D. und Matschinsky, F. M. Amer. J. Physio. 246, E1-E13, 1984). In den letzten Jahren haben Studien an transgenetischen Tieren be stätigt, dass GK tatsächlich eine kritische Rolle bei der Ganzkörperglukosehomeostase spielt. Lewebewesen, die nicht GK exprimieren, sterben innerhalb von Tagen nach der Geburt mit schwerer Diabetes, während Lebewesen, die GK überexprimieren, verbesserte Glukosetoleranz aufweisen (Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A. et al., Cell 83, 69–78, 1995; Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F. et al., FASEB J., 10, 1213–1218, 1996). Eine Erhöhung in der Glukoseexposition ist gekuppelt über GK in β-Zellen an erhöhte Insulinsekretion und in Hepatozyten an erhöhte Glykogenabscheidung und möglicherweise gesenkte Glukoseproduktion.
  • Das Ergebnis, dass beginnende Diabetes Typ II bei Erwachsenen in der Jugend (MODY-2) durch den Verlust von Funktionsmutationen in dem GK-Gen verursacht wird, lässt vermuten, dass GK auch als ein Glukosesensor bei Menschen wirkt (Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L. et al., Biochem. J. 309, 167–173, 1995). Einen zusätzlichen Beweis, der die wichtige Rolle für GK bei der Regulierung von Glukosemetabolismus beim Menschen stützt, wurde durch die Identifizierung von Patienten geliefert, die eine mutante Form von GK mit erhöhter enzymatischer Aktivität exprimieren. Diese Patienten zeigen eine Hypoglykämie im Hungerzustand, verbunden mit einem unangepasst erhöhten Spiegel an Plasmainsulin (Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M. et al., New England J. Med. 338, 226–230, 1998). Während Mutationen des GK-Gens bei der Mehrheit von Patienten mit Diabetes Typ II nicht gefunden werden, sind Verbindungen, die GK aktivieren und dabei die Empfindlichkeit des GK-Sensorsystems erhöhen, bei der Behandlung von Hyperglykämie, die für alle Diabetes Typ II charakteristisch ist, doch auch verwendbar. Glukokinaseaktivatoren werden den Flux des Glukosemetabolismus in β-Zellen und Hepatozyten erhöhen, welche an erhöhte Insulinsekretion gekuppelt sein wird. Solche Mittel würden beim Behandeln von Diabetes Typ II nützlich sein.
  • Diese Erfindung stellt eine Verbindung bereit, umfassend ein Amid der Formel
    Figure 00030001
    worin
    X -O- oder
    Figure 00030002
    darstellt;
    R einen heteroaromatischen Ring, verbunden durch ein Ringkohlenstoffatom, der 5 bis 6 Ringglieder mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, enthält, Aryl, enthaltend 6 oder 10 Ringkohlenstoffatome, kondensiert mit einem heteroaromatischen Ring, enthaltend 5 oder 6 Ringglieder mit 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, in dem Ring oder einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Cycloheteroalkylring, der 1 bis 2 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthält, oder einen Cycloalkylring mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen darstellt; R1 einen Cycloalkylring mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen darstellt; R2
    Figure 00030003
    darstellt, oder
    einen fünf- oder sechsgliedrigen heteroaromatischen Ring, verbunden durch ein Ringkohlenstoffatom an die gezeigte Amidgruppe, wobei der heteroaromatische Ring 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthält, wobei ein erstes Heteroatom Stickstoff darstellt, das benachbart zu dem verbindenden Ringkohlenstoffatom ist, wobei der heteroaromatische Ring unsubstituiert oder an einer Position an einem Ringkohlenstoffatom anders als benachbart zu dem verbindenden Kohlenstoffatom, mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl,
    Figure 00030004
    monosubstituiert ist,
    n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
    y und z unabhängig 0 oder 1 sind;
    R3 Wasserstoff, Niederalkyl oder
    Figure 00040001
    darstellt;
    R6, R7 und R8 unabhängig Wasserstoff oder Niederalkyl darstellen; und
    p eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist; und
    * das asymmetrische Kohlenstoffatomzentrum bedeutet; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Die Verbindungen der Formel I sind Glukokinaseaktivatoren, sind beim Erhöhen der Insulinsekretion bei der Behandlung von Diabetes Typ II verwendbar.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Hilfsstoff. Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung solche Verbindungen zur Verwendung als therapeutische Wirkstoffe sowie für die Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung oder Prophylaxe von Diabetes Typ II. Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Verfahren für die Herstellung der Verbindungen der Formel I. Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I zur Verwendung in einem Verfahren für die prophylaktische oder therapeutische Behandlung von Diabetes Typ II, wobei das Verfahren Verabreichen einer Verbindung der Formel I an einen Menschen oder ein Tier umfasst.
  • Verbindungen der Formel I haben die nachstehenden Ausführungsformen
    Figure 00040002
    und
    Figure 00050001
    worin *, R, R1, X, y, n und z wie vorstehend sind und R3 Wasserstoff, Niederalkyl oder
    Figure 00050002
    darstellt, worin R7 und p wie vorstehend sind; vorzugsweise ist R3 Wasserstoff oder Niederalkyl;
    R4 ist ein fünf- oder sechsgliedriger heteroaromatischer Ring, der durch ein Ringkohlenstoffatom an die gezeigte Amidgruppe gebunden ist, wobei der heteroaromatische Ring 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthält, wobei das erste Heteroatom Stickstoff darstellt, benachbart zu dem verbindenden Ringkohlenstoffatom, wobei der heteroaromatische Ring vorzugsweise Thiazolyl oder Pyridyl, unsubstituiert oder an einer Position an einem Ringkohlenstoffatom, die anders als benachbart zu dem verbindenden Kohlenstoffatom ist, mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl,
    Figure 00050003
    monosubstituiert ist,
    n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
    R6, R7 und R8 unabhängig Wasserstoff oder Niederalkyl darstellen;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • In der Verbindung der Formeln I, IA und IB bezeichnet "*" das asymmetrische Kohlenstoffatom dieser Verbindung, wobei die optische Konfiguration R bevorzugt ist. Die Verbindungen der Formel I können in reiner R-Form oder als racemische oder andere Gemische von Verbindungen mit der optischen R- und S-Konfiguration an dem gezeigten asymmetrischen Kohlenstoffatom vorliegen. Die reinen R-Enantiomeren sind bevorzugt.
  • Wenn innerhalb dieser Anmeldung verwendet, schließt der Begriff "Niederalkyl" sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, vorzugsweise Methyl und Ethyl, ein. Wie hierin verwendet, bedeutet der Begriff "Halogen oder Halo", sofern nicht anders ausgewiesen, alle vier Halogene, d.h. Fluor, Chlor, Brom und Jod.
  • R kann jeder fünf- oder sechsgliedrige gesättigte cyclische Heteroalkylring sein, der 1 bis 2 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff, enthält. Ein beliebiger von solchen fünf- oder sechsgliedrigen gesättigten heterocyclischen Ringen kann gemäß dieser Erfindung verwendet werden. Unter den bevorzugten Ringen sind Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl usw.
  • Wenn hierin verwendet, bedeutet der Begriff "Aryl" "mehrkernige" und einkernige unsubstituierte aromatische Kohlenwasserstoffgruppen, wie Phenyl oder Naphthyl, die entweder 6 oder 10 Kohlenstoffatome enthalten.
  • Der durch R, R2 und R4 definierte heteroaromatische Ring kann ein fünf- oder sechsgliedriger heteroaromatischer Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, sein, der über einen Ringkohlenstoff mit dem Rest des hier gezeigten Moleküls verbunden ist. Der durch R2 und R4 definierte heteroaromatische Ring enthält ein erstes Stickstoffheteroatom, benachbart zu dem verbindenden Ringkohlenstoffatom, und, falls vorliegend, können die anderen Heteroatome Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff sein. Unter den bevorzugten heteroaromatischen Ringen sind Pyridinyl, Pyrimidinyl und Thiazolyl eingeschlossen. Andererseits muss der durch R definierte heteroaromatische Ring kein Stickstoffheteroatom enthalten. Diese heteroaromatischen Ringe, die R2 oder R4 aufbauen, können über ein Ringkohlenstoffatom an die Amidgruppe gebunden sein, unter Bildung der Amide der Formel I. Das Ringkohlenstoffatom des heteroaromatischen Rings, das über die Amidbindung verbunden ist, unter Bildung der Verbindung der Formel I, enthält keinen beliebigen Substituenten. Wenn R2 oder R9 ein unsubstituierter oder monosubstituierter fünf- oder sechsgliedriger heteroaromatischer Ring ist, enthalten die Ringe ein Stickstoffheteroatom, das zu dem verbindenden Ringkohlenstoff benachbart ist.
  • Wenn R Aryl, kondensiert mit einem heteroaromatischen Ring darstellt, ist der Begriff "Aryl" wie vorstehend definiert und der Begriff "heteroaromatisch" ist wie vorstehend definiert. In den Verbindungen der Formeln I, IA und IB ist das bevorzugte Aryl Phenyl. Der heteroaromatische Substituent ist an den Rest des Moleküls durch den Arylsubstituenten gebunden. Der bevorzugte heteroaromatische Ring, der durch Kondensieren an Arylsubstituenten, die R definieren, gebildet wird, sind Indolyl, Chinolyl, Isochinolyl, 2H-Chromanyl und Benzo[b]thienyl. Wenn R eine Cycloalkylgruppe darstellt, kann R beliebige Cycloalkylgruppe, die 5 oder 6 Kohlenstoffatome enthält, wie Cyclohexyl oder Cyclopentyl, sein.
  • Der Begriff "Aminoschutzgruppe" bedeutet eine beliebige Aminoschutzgruppe, die unter Bildung der freien Aminogruppe abgespalten werden kann. Die bevorzugten Schutzgruppen sind die üblichen Aminoschutzgruppen, die in der Peptidsynthese angewendet werden. Besonders bevorzugt sind jene Aminoschutzgruppen, die unter milden sauren Bedingungen von etwa pH 2,0 bis 3 abspaltbar sind. Besonders bevorzugte Aminoschutzgruppen, wie t-Butoxycarbonylcarbamat, Benzyloxycarbonylcarbamat, 9-Fluorenylmethylcarbamat.
  • Der wie hierin verwendete Begriff "pharmazeutisch verträgliche Salze" schließt jedes Salz mit sowohl anorganischen als auch organischen pharmazeutisch verträglichen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Äpfelsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Paratoluolsulfonsäure und dergleichen, ein. Der Begriff "pharmazeutisch verträgliche Salze" schließt auch jedes pharmazeutisch verträgliche Basensalz, wie Aminsalze, Trialkylaminsalze und dergleichen, ein. Solche Salze können sehr leicht durch den Fachmann unter Anwendung von Standardtechniken gebildet werden.
  • Während des Reaktionsverlaufs werden die verschiedenen funktionellen Gruppen, wie die freien Carbonsäure- oder Hydroxygruppen, über übliche hydrolysierbare Ester- oder Etherschutzgruppen geschützt sein. Wie hierin verwendet, bezeichnet der Begriff "hydrolysierbare Ester- oder Etherschutzgruppen" jeden Ester oder Ether, der üblicherweise zum Schützen von Carbonsäuren und Alkoholen, die hydrolysiert werden können, unter Bildung der entsprechenden Hydroxyl- oder Carboxylgruppe verwendet werden. Beispielhafte Estergruppen, die für diese Zwecke verwendbar sind, sind jene, worin die Acyleinheiten von einer Niederalkan-, Arylniederalkan- oder Niederalkandicarbonsäure abgeleitet sind. Unter den aktivierten Säuren, die zur Bildung solcher Gruppen verwendet werden können, sind Säureanhydride, Säurehalogenide, vorzugsweise Säurechloride oder Säurebromide, die von Aryl- oder Niederalkansäuren abgeleitet sind. Beispiele für Anhydride sind Anhydride, die von Monocarbonsäure abgeleitet sind, wie Acetanhydrid, Benzoesäureanhydrid, und Niederalkandicarbonsäureanhydride, beispielsweise Bernsteinanhydrid, sowie Chlorameisensäureester, z.B. sind Trichlor-, Ethylchlorameisensäure, bevorzugt. Eine geeignete Etherschutzgruppe für Alkohole sind beispielsweise die Tetrahydropyranylether, wie 4-Methoxy-5,6-dihydroxy-2H-pyranylether. Andere sind Aroylmethylether, wie Benzyl-, Benzhydryl- oder Tritylether oder α-Niederalkoxyniederalkylether, beispielsweise Methoxymethyl oder Allylether, oder Alkylsilylether, wie Trimethylsilylether.
  • Die Verbindungen der Formel I-B haben die nachstehenden Ausführungsformen:
    Figure 00090001
    worin X, R, R1, R4, * und y wie vorstehend definiert sind.
  • Unter den Verbindungen der Formeln IB-1 und IB-2 sind jene Verbindungen, worin R1 Cyclopentyl darstellt, d.h. die Verbindungen der Formeln I-B1(a) und I-B2(a). Unter den Ausführungsformen der Verbindungen der Formel I-B1(a) sind jene Verbindungen, worin R Aryl darstellt [die Verbindung der Formel I-B1(a)(1)]. Unter diesen Verbindungen der Formel I-B1(a)(1) sind Verbindungen, worin R9 bedeutet
    • (a) ein unsubstituiertes Thiazolyl;
    • (b) Thiazolyl, substituiert mit
      Figure 00090002
      worin n und R wie vorstehend sind;
    • (c) Thiazolyl, substituiert mit
    • -(CH2)n-OR6 oder
      Figure 00090003
      worin n, R, R6 und RB wie vorstehend sind;
    • (d) ein unsubstituiertes Pyridinyl;
    • (e) Pyridinyl, monosubstituiert mit
      Figure 00100001
      worin n und R7 wie vorstehend sind; oder
    • (f) Pyridinyl, monosubstituiert mit -(CH2)n-OR6
    • worin R6 und n wie vorstehend sind.
  • Unter den Ausführungsformen der Verbindungen der Formel I-B1(a) sind jene Verbindungen, worin R einen heteroaromatischen Ring darstellt, der 5 bis 6 Glieder enthält, wobei 1 bis 2 Heteroatome ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel. In diesem Fall sind bevorzugte Ausführungsformen jene Verbindungen, worin R4 ein unsubstituiertes Pyridinyl oder Thiazolyl darstellt. Gemäß dieser bevorzugten Ausführungsform, worin R4 Pyridinyl oder Thiazolyl darstellt, ist der durch R definierte heteroaromatische Substituent besonders bevorzugt auch Pyridinyl oder Thiophenyl.
  • Andere Ausführungsformen der Verbindungen der Formel I-B1(a) sind jene Verbindungen, worin R Aryl, kondensiert an einen 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, enthaltend 1 bis 2 Heteroatome in dem Ring, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, darstellt. In diesem Fall sind die bevorzugte Ausführungsform jene Verbindungen, worin R4 Thiazolyl darstellt. Unter den Ausführungsformen der Verbindungen der Formel I-B2(a) sind jene Verbindungen, worin X -O- darstellt [die Verbindung der Formel I-B2(a)(1)]. Unter den Ausführungsformen der Formel von I-B2(a)(1) sind Verbindungen, worin R Aryl darstellt. In diesem Fall sind die bevorzugten Verbindungen jene, worin R9 unsubstituiertes oder substituiertes Pyridinyl oder Thiazolyl darstellt.
  • Unter den Ausführungsformen der Verbindungen der I-B2(a) sind jene Verbindungen, worin X
    Figure 00110001
    darstellt,
    die Verbindungen der Formel I-B2(a)(2). Unter den Ausführungsformen der Verbindungen der Formel I-B2(a)(2) sind jene Verbindungen, worin R Aryl darstellt, bevorzugt, wobei Verbindungen, worin R4 Thiazolyl darstellt, besonders bevorzugt sind. Unter den Ausführungsformen der Verbindungen der Formel I-B(2)a(2) sind jene Verbindungen, worin R Cycloalkyl darstellt und R4 Thiazolyl darstellt.
  • Unter den Ausführungsformen der Verbindungen der Formel I-B2(a)(2) sind jene Verbindungen, worin R einen heteroaromatischen Ring darstellt, und vorzugsweise in diesem Fall jene Verbindungen, worin R4 Thiazolyl darstellt.
  • Die Verbindungen der Formel I-A haben die nachstehenden Ausführungsformen:
    Figure 00110002
    worin X, R, R1, R3 und y wie vorstehend sind.
  • Unter den Ausführungsformen der Verbindungen der Formeln I-A1 und I-A2 sind jene Verbindungen, worin R1 Cyclopentyl darstellt, d.h. die Verbindungen der Formeln I-A1(a) und I-A2(a). Unter den Ausführungsformen der Verbindungen der Formeln I-A1(a) und I-A2(a) sind jene Verbindungen, worin
    • (a) R Aryl darstellt;
    • (b) R einen 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, enthaltend 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, darstellt;
    • (c) R einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Cycloheteroalkylring, enthaltend 1 bis 2 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, darstellt; und
    • (d) R Cycloalkyl darstellt.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R1 Cyclopentyl. In einer weiteren Ausführungsform ist R Phenyl oder Naphthyl. In einer weiteren Ausführungsform ist R außerdem ein heteroaromatischer Ring, der über ein Ringkohlenstoffatom gebunden ist, der 5 bis 6 Ringglieder enthält, mit 1 bis 2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, wobei Thienyl, Pyridyl und Imidazolyl bevorzugt sind. In einer weiteren Ausführungsform ist R außerdem Phenyl oder Naphthyl, das mit einem heteroaromatischen Ring, enthaltend 5 oder 6 Ringglieder mit 1 oder 2 Heteroatomen, im Ring kondensiert ist, ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, wobei Indolyl bevorzugt ist. In einer weiteren Ausführungsform ist R außerdem ein gesättigter 5- oder 6-gliedriger Cycloheteroalkylring, der 1 bis 2 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthält, wobei Morpholino bevorzugt ist. In einer noch weiteren Ausführungsform ist R Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, ist X -SO2-. In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist X -O-. In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist z 0. In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist z 1. In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist y 0. In einer noch weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist y 1.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist n 0, 1 oder 2. Vorzugsweise ist der Rest R6 Wasserstoff, bevorzugter Rest R8 ist Niederalkyl.
  • Bevorzugte Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der vorstehend genannten Formel I, worin X -O- oder -S(O)2- darstellt; R einen heteroaromatischen Ring darstellt, der durch ein Ringkohlenstoffatom verbunden ist, welcher 5 bis 6 Ringglieder mit 1 bis 2 Heteroatomen, ausgewählt aus Schwefel oder Stickstoff, enthält, Aryl, enthaltend 6 oder 10 Ringkohlenstoffatome, Aryl, enthaltend 6 bis 10 Ringkohlenstoffatome, kondensiert mit einem heteroaromatischen Ring, enthaltend 5 Ringglieder, mit einem Stickstoffatom in dem Ring oder ein gesättigter 6-gliedriger Cycloheteroalkylring, der 2 Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff und Stickstoff, enthält, oder ein Cycloalkylring mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen; R1 ist ein Cycloalkylring mit 5 Kohlenstoffatomen; R2 ist -C(O)-NHR3, ein fünf- oder sechsgliedriger heteroaromatischer Ring, der über ein Ringkohlenstoffatom an die gezeigte Amidgruppe gebunden ist, wobei der heteroaromatische Ring ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus Schwefel und Stickstoff, enthält, wobei das erste Heteroatom Stickstoff darstellt, welches zu dem bindenden Ringkohlenstoffatom benachbart ist, wobei der heteroaromatische Ring unsubstituiert oder bei einer Position an einem Ringkohlenstoff, das anders als benachbart zu dem verbindenden Kohlenstoffatom ist, mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, -(CH2)n-OR6, -(CH2)n-C(O)OR7 oder -C(O)-C(O)OR8, substituiert ist; n 0, 1 oder 2 ist; y und z unabhängig 0 oder 1 darstellen, * ein asymmetrisches Kohlenstoffatomzen-trum bedeutet; R3 Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt; R6 Wasserstoff darstellt; R7 Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt; und R8 Niederalkyl darstellt.
  • Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind:
    • 2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid,
    • (2R)-2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid,
    • 3-Cyclopentyl-2-(4-naphthalin-1-yl-phenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
    • [2-(2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentyl-propionylamino)-thiazol-4-yl]-essigsäuremethylester,
    • [2-(2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentyl-propionylamino)-thiazol-4-yl]-essigsäureethylester,
    • 2-(2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentyl-propionylamino)-thiazol-4-carbonsäureethylester,
    • 2-(2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentyl-propionylamino)-thiazol-4-carbonsäuremethylester,
    • {2-[3-Cyclopentyl-2-(4-naphthalin-1-yl-phenyl)-propionylamino]-thiazol-4-yl}-essigsäuremethylester,
    • {2-[3-Cyclopentyl-2-(4-naphthalin-1-yl-phenyl)-propionylamino]-thiazol-4-yl}-essigsäureethylester,
    • 2-[3-Cyclopentyl-2-(4-naphthalin-1-yl-phenyl)-propionylamino]-thiazol-4-carbonsäuremethylester,
    • [2-(2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentyl-propionylamino)-thiazol-4-yl]-oxo-essigsäureethylester,
    • 2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentyl-N-(4-hydroxymethyl-thiazol-2-yl)-propionamid,
    • 2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentyl-N-[4-(2-hydroxyethyl)-thiazol-2-yl]-propionamid,
    • 3-Cyclopentyl-N-[4-(2-hydroxyethyl)-thiazol-2-yl]-2-(4-naphthalin-1-yl-phenyl)-propionamid,
    • 3-Cyclopentyl-N-(4-hydroxymethyl-thiazol-2-yl)-2-(4-naphthalin-1-yl-phenyl)-propionamid,
    • 2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid,
    • 3-Cyclopentyl-2-(4-naphthalin-1-yl-phenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid,
    • 6-(2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentyl-propionylamino)-nicotinsäuremethylester,
    • 6-(2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentyl-propionylamino)-nicotinsäure,
    • 2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentyl-N-(5-hydroxymethyl-pyridin-2-yl)-propionamid,
    • 6-[3-Cyclopentyl-2-(4-naphthalin-1-yl-phenyl)-propionylamino]-nicotinsäuremethylester,
    • 6-[3-Cyclopentyl-2-(4-naphthalin-1-yl-phenyl)-propionylamino]-nicotinsäure,
    • 3-Cyclopentyl-N-(5-hydroxymethyl-pyridin-2-yl)-2-(4-naphthalin-1-yl-phenyl)-propionamid,
    • 3-Cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-2-(4-thiophen-2-yl-phenyl)-propionamid,
    • 3-Cyclopentyl-2-(4-pyridin-3-yl-phenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
    • 3-Cyclopentyl-2-(4-pyridin-4-yl-phenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
    • 3-Cyclopentyl-N-pyridin-2-yl-2-(4-pyridin-4-yl-phenyl)-propionamid,
    • 3-Cyclopentyl-N-pyridin-2-yl-2-(4-pyridin-3-yl-phenyl)-propionamid,
    • 3-Cyclopentyl-2-[4-(1H-indol-5-yl)-phenyl]-N-thiazol-2-yl-propionamid,
    • 3-Cyclopentyl-2-(4-morpholin-4-yl-phenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
    • 2-(4-Benzyloxy-phenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid,
    • 3-Cyclopentyl-2-(4-phenoxy-phenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
    • 3-Cyclopentyl-2-(4-phenoxy-phenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid,
    • {2-[3-Cyclopentyl-2-(4-phenoxy-phenyl)-propionylamino]-thiazol-4-yl}-essigsäureethylester,
    • 3-Cyclopentyl-N-(4-hydroxymethyl-thiazol-2-yl)-2-(4-phenoxy-phenyl)-propionamid,
    • 2-[3-Cyclopentyl-2-(4-phenoxy-phenyl)-propionylamino]-thiazol-4-carbonsäuremethylester,
    • 3-Cyclopentyl-N-[4-(2-hydroxy-ethyl)-thiazol-2-yl]-2-(4-phenoxy-phenyl)-propionamid,
    • {2-[3-Cyclopentyl-2-(4-phenoxy-phenyl)-propionylamino]-thiazol-4-yl}-essigsäure,
    • {2-[3-Cyclopentyl-2-(4-phenoxy-phenyl)-propionylamino]-thiazol-4-yl}-essigsäuremethylester,
    • 3-Cyclopentyl-N-(5-methyl-pyridin-2-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)-propionamid,
    • 6-[3-Cyclopentyl-2-(4-phenoxy-phenyl)-propionylamino]-nicotinsäuremethylester,
    • 6-[3-Cyclopentyl-2-(4-phenoxy-phenyl)-propionylamino]-nicotinsäure,
    • 3-Cyclopentyl-N-(5-hydroxymethyl-pyridin-2-yl)-2-(4-phenoxy-phenyl)-propionamid,
    • 2-(4-Benzolsulfonyl-phenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid,
    • 2-(4-Cyclopentansulfonyl-phenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid,
    • 2-(4-Cyclohexansulfonyl-phenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid,
    • 3-Cyclopentyl-2-[4-(1H-imidazol-2-sulfonyl)-phenyl]-N-thiazol-2-yl-propionamid,
    • (2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentyl-propionyl)-harnstoff,
    • 1-(2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentyl-propionyl)-3-methylharnstoff,
    • 1-[3-Cyclopentyl-2-(4-naphthalin-1-yl-phenyl)-propionyl]-3-methyl-harnstoff,
    • 1-[3-Cyclopentyl-2-(4-pyridin-3-yl-phenyl)-propionyl]-3-methyl-harnstoff,
    • 1-{3-Cyclopentyl-2-[4-(1H-indol-5-yl)-phenyl]-propionyl}-3-methyl-harnstoff,
    • 1-[3-Cyclopentyl-2-(4-morpholin-4-yl-phenyl)-propionyl]-3-methyl-harnstoff,
    • 1-[2-(4-Cyclohexansulfonyl-phenyl)-3-cyclopentylpropionyl]-3-methyl-harnstoff,
    • and
    • 1-[3-Cyclopentyl-2-(4-phenoxy-phenyl)-propionyl]-3-methyl-harnstoff.
  • Die Verbindungen der Formeln I-B1 und I-A1 können aus Verbindungen der Formel
    Figure 00170001
    hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formeln IB-1 und IA-1 werden aus der Verbindung der Formel V über das nachstehende Reaktionsschema hergestellt:
    Figure 00170002
    worin R, R1, R3 und R4 wie vorstehend sind und R5, zusammengenommen mit seinen benachbarten Sauerstoffatom, einen hydrolysierbaren Ester bildet.
  • In dem ersten Schritt dieser Reaktion wird die Carbonsäuregruppe der Verbindung der Formel V durch Umwandeln derselben in eine hydrolysierbare Esterschutzgruppe geschützt. Bei dieser Umwandlung wird die Verbindung der Formel V zu der Verbindung der Formel V-A unter Behandeln der Verbindung der Formel V mit einem organischen Alkohol, wie einem Niederalkanol, in Gegenwart einer starken anorganischen Säure, wie Schwefelsäure, umgewandelt. Beim Ausführen dieser Reaktion kann jedes übliche Veresterungsverfahren angewendet werden. Gemäß der bevorzugten Ausführungsform ist der Ester der Formel V-A ein Methylester, der durch Umsetzen der Verbindung der Formel V mit Methanol unter Anwenden von Schwefelsäure als Veresterungskatalysator hergestellt wird. In dem nächsten Schritt wird die Verbindung der Formel V-A mit der Verbindung der Formel III alkyliert unter Erzeugung der Verbindung der Formel VI. Jedes übliche Alkylierungsverfahren des α-Kohlenstoffatoms von einem organischen Säureester mit einem Alkylbromid oder -jodid kann angewendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken und die Verbindung der Formel VI herzustellen. Im nächsten Schritt dieser Reaktion wird die Verbindung der Formel VI mit der Verbindung der Formel XIII gekuppelt zur Erzeugung der Verbindung der Formel VII über eine Suzuki-Kupplungsreaktion. Diese Kupplungsreaktionen werden in einem inerten organischen polaren Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid und Dimethoxyethan, unter Anwenden eines tertiären Amins, wie Triniederalkylamin, vorzugsweise Triethylamin, und einem Liganden-bildenden Reagenz ausgeführt. Unter den bevorzugten Liganden-bildenden Reagenzien sind Triniederalkyl- oder Triarylphosphine. Diese Reaktion wird in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Palladium-II-Katalysatoren, vorzugsweise Palladiumdiacetat, ausgeführt. Beim Ausführen dieser Reaktion werden Temperaturen von 80°C bis zur Rückflusstemperatur eines Lösungsmittelmediums angewendet. In dem nächsten Schritt wird die Verbindung der Formel VII zu der Verbindung der Formel VIII durch Hydrolysieren der Schutzgruppe von R5 unter Bildung der entsprechenden organischen Säure der Formel VIII umgewandelt. Jedes übliche Hydrolysierungsverfahren eines Esters kann angewendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken. Bei dem nächsten Schritt dieses Verfahrens wird die organische Säure der Formel VIII mit dem Amin der Formel IV umgesetzt unter Erzeugung der Verbindung der Formel I-B1. Diese Reaktion wird durch Kondensieren der Verbindung der Formel IV mit der Verbindung der Formel VIII zur Bildung des Amids der Formel I-B1 ausgeführt. Diese Kondensationsreaktion kann durch Anwenden von beliebigen der üblichen Mittel zur Amidbildung ausgeführt werden.
  • Andererseits kann die Verbindung der Formel VIII zu der Verbindung der Formel I-A1 umgewandelt werden. Das Kuppeln der Verbindung der Formel VIII mit entweder Verbindungen der Formeln
    Figure 00190001
    worin R3 wie vorstehend ist, erzeugt die Verbindung der Formel IA-1.
  • Die Carbonsäure der Formel VIII kann zu dem entsprechenden Amid umgewandelt werden. Diese Amidbildung wird in zwei Schritten zuerst durch Umwandeln der Carbonsäure der Formel VIII zu dem entsprechenden Säurechlorid und dann durch Umsetzen dieses Säurechlorids mit Ammoniak ausgeführt. Beliebige der Bedingungen, die zum Umwandeln einer Carbonsäure zu einem entsprechenden Carbonsäurechlorid üblich sind, können für dieses Verfahren angewendet werden. Weiterhin ist die Reaktion von Carbonsäurechlorid mit Ammoniak zur Erzeugung des entsprechenden Amids auch eine gut bekannte Reaktion und die Bedingungen, die bei dieser gut bekannten Reaktion üblich sind, können bei der Bildung des Amids entsprechend der Verbindung der Formel VIII angewendet werden. Das Amid wird dann mit dem Isocyanat der Formel XII-B zur Bildung des Harnstoffaddukts der Verbindung der Formel I-A1 umgesetzt. Jedes übliche Verfahren zum Umsetzen eines Isocyanats mit einem Amid zur Bildung einer Harnstoffbindung kann angewendet werden, um die Verbindung der Formel I-A1 herzustellen. Andererseits kann das Säurechlorid direkt mit der Verbindung des Harnstoffreagenz der Formel X11-A umgesetzt werden unter Erzeugung eines Harnstoffaddukts. Jede der Bedingungen, die in einem Verfahren zum Umsetzen eines Chlorids mit einem Harnstoffreagenz üblich sind, kann beim Ausführen dieses Verfahrens verwendet werden.
  • Die Verbindung der Formel V-A, worin R Cycloalkyl oder Aryl darstellt, sind bekannte Verbindungen. Andererseits können Verbindungen der Formel V-A, worin R einen heteroaromatischen Ring oder einen gesättigten 5- bis 6-gliedrigen Heteroalkylring oder Aryl, kondensiert mit einem heteroaromatischen Ring, darstellt, aus bekannten Verbindungen der Formel:
    Figure 00200001
    hergestellt werden, worin R10 einen heteroaromatischen Ring, enthaltend 5 bis 6 Ringglieder mit 1 bis 2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, einem gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Cycloheteroalkylring, enthaltend 1 bis 2 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, oder Aryl, kondensiert mit einem heteroaromatischen Ring, der 5 oder 6 Ringglieder enthält, mit 1 bis 3 Heteroatomen in dem Ring, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, darstellt.
  • Die Verbindung der Formel XI wird zu der Verbindung der Formel VIII, worin R R10 darstellt (die Verbindung der Formel VIII-A), durch das nachstehende Reaktionsschema umgewandelt:
    Figure 00210001
    worin R1, R5 und R10 wie vorstehend sind.
  • Die Verbindung der Formel XI wird zu der Verbindung der Formel XI-A durch Anwenden von beliebigen üblichen Mitteln des Umwandelns eines Acetophenons zu Essigsäure umgewandelt. Im Allgemeinen wird diese Reaktion durch Behandeln der Verbindung der Formel XI mit Morpholin in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Erhitzen auf eine Temperatur von oberhalb 80°C bis zum Rückfluss ausgeführt. Während dies erfolgt, werden Essigsäure und Schwefelsäure zu dem Reaktionsmedium gegeben, damit das Methylketon zu einem Essigsäurederivat der Formel XI-A umgewandelt wird. Die Verbindung der Formel XI-A wird mit einem üblichen Veresterungsmittel verestert, sodass die freie Säure einen hydrolysierbaren Ester der Formel XII bildet. Diese Reaktion wird durch Anwenden des gleichen in Verbindung mit der Umwandlung der Verbindung der Formel V zu der Verbindung der Formel V-A beschriebenen Verfahrens ausgeführt. Die Verbindung der Formel XII wird dann mit der Verbindung der Formel III zur Erzeugung der Verbindung der Formel VII-A alkyliert. Diese Reaktion wird in der gleichen Weise, wie in Verbindung mit der Umwandlung der Verbindung der Formel V-A zu der Verbindung der Formel VI offenbart, ausgeführt. Die Verbindung der Formel VII-A wird dann, wie hierin vorstehend beschrieben, in Verbindung mit der Umwandlung der Verbindung der Formel VII zu der Verbindung der Formel VIII zur Erzeugung der Verbindung der Formel VIII-A hydrolysiert. Die Verbindung der Formel VIII-A kann zu Verbindungen der Formeln I-A1 und I-B1, worin R R10 darstellt, in hierin vorstehend in Verbindung mit der Umwandlung der Verbindung der Formel VIII zu Verbindungen der Formeln I-A1 und I-B1 beschriebenen Weise umgewandelt werden.
  • Wenn in der Verbindung der Formel I, wenn X -O- darstellt, y 0 ist und z 1 ist, d.h. Verbindungen der Formel
    Figure 00220001
    worin R, R1 und R2 wie vorstehend sind, werden diese Verbindungen aus Verbindungen der Formel
    Figure 00220002
    über das nachstehende Reaktionsschema:
    Figure 00220003
    worin R, R1, R3 und R4 wie vorstehend sind, hergestellt.
  • Die Verbindung der Formel V-C wird zu der Verbindung der Formel VIII-C durch Alkylierung mit der Verbindung der Formel III in der gleichen wie in Verbindung mit der Umwandlung der Verbindung der Formel V-A zu der Verbindung der Formel VI beschriebenen Weise umgewandelt. Die Verbindung der Formel VIII-C kann zu der Verbindung der Formel I-C1 in der gleichen Weise, wie für die Umwandlung der Verbindung der Formel VIII zu der Verbindung der Formel I-B1 beschriebenen Weise, umgewandelt werden. Andererseits kann die Verbindung der Formel VIII-C in der gleichen Weise, wie in Verbindung mit der Umwandlung der Verbindung der Formel VIII in die Verbindung der Formel I-A1 beschrieben, zu der Verbindung der Formel I-C2 umgewandelt werden.
  • Wenn andererseits X 0 darstellt und y 1 ist, hat die Verbindung die Formel:
    Figure 00230001
    worin R, R1 und R2 wie vorstehend sind.
  • Diese Verbindungen können aus Verbindungen der Formel
    Figure 00230002
    worin R5 wie vorstehend ist, über das nachstehende Reaktionsschema hergestellt werden:
    Figure 00240001
    Die Verbindung der Formel XX wird mit der Verbindung der Formel XVII kondensiert unter Erzeugung der Verbindung der Formel V-D unter Anwenden beliebiger bekannter Verfahren für das Kondensieren eines Alkohols mit einem Alkylbromid unter Bildung eines Ethers. Jede der Bedingungen, die üblicherweise beim Bilden. eines Ethers durch Anwenden eines Bromids und eines Alkohols verwendet werden, können zum Bewirken dieser Umwandlung verwendet werden. Gemäß der bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung wird diese Reaktion in Gegenwart eines Erdalkalimetallcarbonats in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Aceton, ausgeführt. Beim Ausführen dieser Reaktion werden hohe Temperaturen angewendet, d.h. Temperaturen von etwa 80°C bis Rückfluss. Die Verbindung der Formel V-D wird zu der Verbindung der Formel VI-D durch Anwenden des gleichen in Verbindung mit der Reaktion der Verbindung der Formel III mit der Verbindung der Formel V-A zur Herstellung der Verbindung der Formel VI beschriebenen Verfahrens umgewandelt. Die Verbindung der Formel VI-D wird zu der Verbindung der Formel VIII-D durch übliche Hydrolyse, wie hierin vorstehend beschrieben, umgewandelt. Die Verbindung der Formel VIII-D kann zu der Verbindung der Formel I-D2 in der gleichen wie hierin in Verbindung mit der Umwandlung der Verbindung der Formel VIII zu der Verbindung der Formel I-B1 beschriebenen Weise umgewandelt werden. Andererseits kann die Verbindung der Formel VIII-D zu der Verbindung der Formel I-D1 durch Anwenden des gleichen wie hierin vorstehend beim Umwandeln der Verbindung der Formel VIII zu der Verbindung der Formel I-A1 beschriebenen Verfahrens umgewandelt werden.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform dieser Erfindung kann die Verbindung der Formel I, worin y 0 oder 1 darstellt und X
    Figure 00250001
    darstellt, d.h. eine Verbindung der Formel
    Figure 00250002
    worin y, R, R1 und R2 wie vorstehend sind,
    aus einer Verbindung der Formel
    Figure 00250003
    worin R wie vorstehend ist,
    über das nachstehende Reaktionsschema hergestellt werden:
  • Figure 00260001
  • Bei diesem Verfahren wird die Verbindung der Formel XXIX mit der Verbindung der Formel III über eine Alkylierungsreaktion umgesetzt, um die Verbindung der Formel XXX zu erzeugen. Diese Alkylierungsreaktion wird in der gleichen Weise, wie in Verbindung mit der Alkylierung der Verbindung der Formel V-A zu der Verbindung der Formel VI beschrieben, durch die Reaktion der Verbindung der Formel VI-A mit der Verbindung der Formel III ausgeführt. Die Verbindung der Formel XXX wird zu der Verbindung der Formel XXXI durch übliche Reduktion einer Nitrogruppe zu einer Amingruppe umgewandelt. Jede der Bedingungen, die beim Reduzieren einer Nitrogruppe zu einer Amingruppe üblich sind, können angewendet werden. Unter den bevorzugten Verfahren sind Hydrierung über Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysator. Der Schritt des Umwandelns der Verbindung der Formel XXX zu der Verbindung der Formel XXXI wird durch die Verwendung von solchen üblichen Reduktionstechniken ausgeführt. Im nächsten Schritt dieser Reaktion wird die Verbindung der Formel XXXI zu der Verbindung der Formel XXXII durch Umsetzen der Verbindung der Formel XXXI mit der Verbindung der Formel XVII umgewandelt. Dies wird durch übliche Mittel, wie Umwandeln einer Phenylaminogruppe zu einer Phenylthiogruppe, durch Eliminierung des Aminosubstituenten und die Addition des Thiosubstituenten an den Phenylring ausgeführt. In dem nächsten Schritt des Verfahrens wird die Verbindung der Formel XXXII zu der Verbindung der Formel VII-E durch Oxidieren der Thiogruppe zu einer Sulfongruppe umgewandelt. Jedes übliche Verfahren des Oxidierens einer Thio- zu einer Sulfongruppe kann beim Ausführen dieses Verfahrens angewendet werden. Die Verbindung der Formel VII-E wird zu der Verbindung der Formel VIII-E durch übliche Esterhydrolyse umgewandelt. Die Verbindung der Formel VIII-E wird zu der Verbindung der Formel I-E1 gemäß dem bereits in Verbindung mit der Umwandlung einer Verbindung der Formel VIII zu einer Verbindung der Formel I-A1 beschriebenen Verfahren umgewandelt. Andererseits kann die Verbindung der Formel VIII-E zu der Verbindung der Formel I-E2 durch das gleiche hierin vorstehend bei der Umwandlung der Verbindung der Formel VIII zu einer Verbindung der Formel I-B1 beschriebenen Verfahren umgewandelt werden.
  • Jene Phenylverbindungen der Formel
    Figure 00280001
    sind bekannte Verbindungen. Wenn man die entsprechenden Parajod-substituierten Phenylverbindungen herstellen möchte, werden diese Parajod-substituierten Phenylverbindungen aus diesen bekannten Paranitrophenylverbindungen, die vorstehend angeführt wurden, gebildet. Die Paranitrogruppe kann dann zu einer Aminogruppe reduziert werden. Jedes übliche Verfahren des Reduzierens einer Nitrogruppe zu einem Amin kann zum Bewirken dieser Umwandlung verwendet werden. Diese Amingruppe kann zum Herstellen der entsprechenden Parajodverbindung über eine Diazotierungsreaktion verwendet werden. Jedes übliche Verfahren des Umwandelns der Aminogruppe zu einer Jodgruppe (siehe beispielsweise Lucas, H. J.; Kennedy, E. R. Org. Synth. Coll. Band II 1943, 351) kann zum Bewirken dieser Umwandlung verwendet werden.
  • Die Verbindung der Formel I "*" bedeutet ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, durch das die Gruppe -CH2R2 und die Säureamidsubstituenten verbunden sind. Gemäß dieser Erfindung ist die bevorzugte Stereokonfiguration dieser Gruppe R.
  • Wenn es erwünscht ist, das "R"- oder das S-Isomer der Formel I herzustellen, kann diese Verbindung in diesen Isomeren durch jedes übliche chemische Mittel getrennt werden. Unter den bevorzugten chemischen Mitteln ist das Umsetzen der freien Säureverbindungen der Formeln VIII, VIII-A, VIII-C, VIII-D oder VIII-E mit einer optisch aktiven Base. Jede übliche optisch aktive Base kann zum Ausführen dieser Auftrennung verwendet werden. Unter den bevorzugten optisch aktiven Basen sind die optisch aktiven Aminbasen, wie α-Methylbenzylamin, Chinin, Dehydroabietylamin und Alphamethylnaphthylamin. Jede von den üblichen Techniken, die zum Auftrennen organischer Säuren mit optisch aktiven organischen Aminbasen verwendet werden, können beim Ausführen dieser Reaktion verwendet werden.
  • In dem Auftrennungsschritt wird die Verbindung der Formel VIII mit der optisch aktiven Base in einem inerten organischen Lösungsmittelmedium zur Herstellung von Salzen des optisch aktiven Amins mit sowohl den R- als auch S-Isomeren dieser Verbindung der Formel VIII umgesetzt. Bei der Bildung dieser Salze sind Temperaturen und Druck nicht kritisch und die Salzbildung kann bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck stattfinden. Die R- und S-Salze können durch jedes übliche Verfahren, wie fraktionierte Kristallisation, getrennt werden. Nach Kristallisation kann jedes von den Salzen zu den entsprechenden Verbindungen der Formel VIII in der R- und S-Konfiguration durch Hydrolyse mit einer Säure umgewandelt werden. Unter den bevorzugten Säuren sind verdünnte wässrige Säuren, d.h. etwa 0,001N bis 2N wässrige Säuren, wie wässrige Schwefel- oder wässrige Salzsäure. Die Konfigurationen der Formel VIII, die durch dieses Auftrennungsverfahren hergestellt werden, wird durch das gesamte Reaktionsschema ausgeführt zur Herstellung des gewünschten R- und S-Isomers der Formel I. Die Abtrennung von R- und S-Isomeren kann auch unter Verwendung einer enzymatischen Esterhydrolyse von jedem Niederalkylester entsprechend der Verbindung der Formel VIII (siehe beispielsweise Ahmar, M.; Girard, C.; Bloch, R., Tetrahedron Lett, 1989, 7053) erreicht werden, welcher die Bildung der entsprechenden chiralen Säure oder chiralen Esters ergibt. Der Ester und die Säure können durch jedes übliche Verfahren zum Abtrennen einer Säure von einem Ester abgetrennt werden. Das bevorzugte Auftrennungsverfahren von Racematen der Verbindungen der Formel VIII erfolgt über die Bildung der entsprechenden diastereomeren Ester oder Amide. Diese diastereomeren Ester oder Amide können durch Kuppeln der Carbonsäuren der Formel VIII mit einem chiralen Alkohol oder einem chiralen Amin hergestellt werden. Diese Reaktion kann unter Verwendung von jedem üblichen Verfahren des Kuppelns einer Carbonsäure mit einem Alkohol oder einem Amin ausgeführt werden. Die entsprechenden Diastereomere von Verbindungen der Formel VIII können dann unter Verwendung von beliebigen üblichen Auftrennungsverfahren getrennt werden. Die erhaltenen reinen diastereomeren Ester oder Amide können dann zur Gewinnung der entsprechenden reinen R- oder S-Isomere hydrolysiert werden. Die Hydrolysereaktion kann unter Verwendung von üblichen bekannten Verfahren zum Hydrolysieren eines Esters oder eines Amids ohne Racemisierung ausgeführt werden.
  • Alle von den Verbindungen der Formel I, die die in den Beispielen angeführten Verbindungen einschließen, aktivierten Glukokinase in vitro durch das Verfahren von Beispiel A. Auf diese Weise erhöhen sie den Fluss des Glukosemetabolismus, der erhöhte Insulinsekretion veranlasst. Deshalb sind die Verbindungen der Formel I Glukokinaseaktivatoren, die zum Erhöhen der Insulinsekretion verwendbar sind.
  • Auf der Grundlage ihrer Fähigkeit des Aktivierens von Glukokinase können die Verbindungen der vorstehenden Formel I als Arzneimittel für die Behandlung von Diabetes Typ II verwendet werden. Deshalb sind, wie bereits erwähnt, Arzneimittel, die eine Verbindung der Formel I enthalten, auch ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wie ein Verfahren zur Herstellung solcher Arzneimittel, wobei das Verfahren Bringen von einer oder mehreren Verbindungen der Formel I und, falls erwünscht, einer oder mehreren anderen therapeutisch wertvollen Substanzen, beispielsweise durch Kombinieren einer Verbindung der Formel I mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Hilfsstoff, in eine galenische Verabreichungsform umfasst.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können oral, beispielsweise in Form von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragees, Hart- oder Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen verabreicht werden. Die Verabreichung kann auch rektal, beispielsweise unter Verwendung von Suppositorien, lokal oder perkutan, beispielsweise unter Verwendung von Salben, Cremes, Gelen oder Lösungen, oder parenteral, beispielsweise intravenös, intramuskulär, subkutan, intratekal oder transdermal unter Verwendung von beispielsweise injizierbaren Lösungen, ausgeführt werden. Weiterhin kann die Verabreichung sublingual oder als ein Aerosol, beispielsweise in Form eines Sprays, ausgeführt werden. Für die Herstellung von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragees oder Hartgelatinekapseln können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Exzipienten angemischt werden. Beispiele für geeignete Exzipienten für Tabletten, Dragees oder Hartgelatinekapseln schließen Laktose, Maisstärke oder Derivate davon, Talkum oder Stearinsäure oder Salze davon ein. Geeignete Exzipienten zur Verwendung mit Weichgelatinekapseln schließen beispielsweise Pflanzenöle, Wachse, Fette, halbfeste oder flüssige Polyole usw. ein; gemäß der Beschaffenheit der Wirkbestandteile kann jedoch der Fall auftreten, dass überhaupt kein Exzipient für die Weichgelatinekapseln benötigt wird. Für die Herstellung von Lösungen und Sirupen schließen Exzipienten, die verwendet werden können, beispielsweise Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker und Glukose ein. Für injizierbare Lösungen schließen Exzipienten, die verwendet werden können, beispielsweise Wasser, Alkohole, Polyole, Glyzerine und Pflanzenöle ein. Für Suppositorien und lokale oder perkutane Anwendung schließen Exzipienten, die verwendet werden können, beispielsweise natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette und halbfeste oder flüssige Polyole ein. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch konservierende Mittel, solubilisierende Mittel, stabilisierende Mittel, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Färbemittel, Odoranzien, Salze zur Variation des osmotischen Drucks, Puffer, Beschichtungsmittel oder Antioxidanzien enthalten. Wie bereits erwähnt, können sie auch andere therapeutisch wertvolle Mittel enthalten. Es ist eine Voraussetzung, dass alle Hilfsstoffe, die bei der Herstellung der Zubereitungen verwendet werden, nicht toxisch sind.
  • Bevorzugte Formen zur Verwendung sind intravenöse, intramuskuläre oder orale Verabreichung, besonders bevorzugt ist die orale Verabreichung. Die Dosierungen, worin die Verbindungen der Formel (I) in wirksamen Mengen verabreicht werden, hängen von der Beschaffenheit des spezifischen Wirkbestandteils, dem Alter und den Erfordernissen des Patienten und der Art der Verabreichung ab. Im Allgemeinen kommen Dosierungen von etwa 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag in Betracht.
  • Diese Erfindung wird aus den folgenden Beispielen, die zu Erläuterungszwecken vorgesehen sind, und nicht dazu vorgesehen sind, die in den Ansprüchen, welche anschließend folgen, definierte Erfindung zu begrenzen, besser verständlich.
  • Beispiel 1 (A) 2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid
    Figure 00320001
  • Eine Lösung von Diisopropylamin (6,93 ml, 49,5 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (64 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (16 ml) wurde unter Stickstoff auf –78°C gekühlt und mit einer 2,5M-Lösung von n-Butyllithium in Hexanen (19,8 ml, 49,5 mMol) behandelt. Das gelbe Reaktionsgemisch wurde bei –78°C 30 min gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 4-Biphenylessigsäure (5,00 g, 23,6 mMol) in einer kleinen Menge trockenem Tetrahydrofuran behandelt. Das Reaktionsgemisch änderte sich in der Farbe zu dunkel und wurde bei –78°C 45 min rühren lassen, wobei zu dem Zeitpunkt eine Lösung von Jodmethylcyclopentan (4,96 g, 23,6 mMol) in einer kleinen Menge trockenem Tetra hydrofuran tropfenweise zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde innerhalb eines Zeitraums von 15 h auf 25°C erwärmen lassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (100 ml) gestoppt und das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum aufkonzentriert, um Tetrahydrofuran zu entfernen. Die verbleibende wässrige Schicht wurde auf pH = 2 mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und dann mit Essigsäureethylester (2 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 2/1 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentylpropionsäure (5,13 g, 74 %) als einen weißen Feststoff: Fp. 131–133°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C20H22O2 (M+H)+ 294,1620, gefunden 294,1626.
  • Eine Lösung von 2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentylpropionsäure (121,0 mg, 0,41 mMol), Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat (218,1 mg, 0,49 mMol), Triethylamin (172 μl, 1,23 mMol) und 2-Aminothiazol (45,3 mg, 0,45 mMol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (1 ml) wurde unter Stickstoff für 24 h bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum auf konzentriert, um N,N-Dimethylformamid zu entfernen. Der erhaltene Rückstand wurde mit Essigsäureethylester (100 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit einer 10%igen wässrigen Salzsäurelösung (1 × 100 ml), Wasser (1 × 100 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70–230 Mesh, 9/1 bis 3/1 Hexane/Essigsäureethylester-Gradientenelution) lieferte 2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid (102,2 mg, 66 %) als einen weißlichen Feststoff: Fp. 194–195°C; EI-HRMS m/e berechnet für C23H24N2OS (M+) 376,1609, gefunden 376,1612.
  • (B) In analoger Weise wurden erhalten:
  • (a) Aus 2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentylpropionsäure und 2-Amino-4-thiazolessigsäuremethylester: [2-(2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentylpropionylamino)thiazol-4-yl]essigsäuremethylester als einen weißen Schaum: Fp. 57–58°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C26H28N2O3S (M+H)+ 449,1899, gefunden 449,1897.
  • (b) Aus 2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentylpropionsäure und 2-Amino-4-thiazolglyoxyalsäureethylester: [2-(2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentylpropionylamino)thiazol-4-yl]oxoessigsäureethylester als ein gelbes Glas: Fp. 87–88°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C27H28N2O4S (M+H)+ 477,1848, gefunden 477,1842.
  • (c) Aus 2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentylpropionsäure und 2-Amino-4-thiazolessigsäureethylester: [2-(2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentylpropionylamino)thiazol-4-yl]essigsäureethylester als einen weißen Schaum: Fp. 78–80°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C27H30N2O3S (M+H)+ 463,2055, gefunden 463,2052.
  • (d) Aus 2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentylpropionsäure und 2-Aminothiazol-4-carbonsäureethylester: 2-(2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentylpropionylamino)thiazol-4-carbonsäureethylester als einen weißen Feststoff: Fp. 81–84°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C26H28N2O3S (M+H)+ 449,1899, gefunden 449,1885.
  • Beispiel 2 2-(2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentylpropionylamino)thiazol-4-carbonsäuremethylester
    Figure 00340001
  • Eine Lösung von 2-(2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentylpropionylamino)thiazol-4-carbonsäureethylester (hergestellt in Beispiel 1B-d, 200 mg, 0,45 mMol) in Methanol (4 ml) wurde mit konzentrierter Schwefelsäure (2 Tropfen) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen lassen und dann im Vakuum zur Entfernung von Methanol auf konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 2/1 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 2-(2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentylpropionylamino)thiazol-4-carbonsäuremethylester (80 mg, 41 %) als einen weißen Feststoff: Fp. 98–101°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C25H26N2O3S (M+H)+ 435,1743, gefunden 435,1752.
  • Beispiel 3 (A) 2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentyl-N-(4-hydroxymethylthiazol-2-yl)propionamid
    Figure 00350001
  • Eine Lösung von 2-(2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentylpropionylamino)thiazol-4-carbonsäureethylester (hergestellt in Beispiel 1B-d, 150 mg, 0,33 mMol) in Diethylether (3 ml) wurde bei 0°C unter Stickstoff langsam mit Lithiumaluminiumhydridpulver (16 mg, 0,44 mMol) behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde bei 0°C fortgesetzt gerührt und wurde dann schrittweise auf 25°C erwärmen lassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann über einen Zeitraum von 64 h bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde langsam durch die tropfenweise Zugabe von Wasser (5 ml) gestoppt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (1 × 25 ml) weiter extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flashchro matographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 1/2 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentyl-N-(4-hydroxymethylthiazol-2-yl)propionamid (65 mg, 48 %) als einen weißen Feststoff: Fp. 102–104°C; EI-HRMS m/e berechnet für C24H26N2O2S (M+) 406,1715, gefunden 406,1711.
  • (B) In einer analogen Weise wurde erhalten:
  • (a) Aus [2-(2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentylpropionylamino)thiazol-4-yl]essigsäureethylester: 2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentyl-N-[4-(2-hydroxyethyl)thiazol-2-yl]propionamid als ein klares Glas: Fp. 58–59°C; EI-HRMS m/e berechnet für C25H28N2O2S (M+) 420,1872, gefunden 420,1862.
  • Beispiel 4 (2R)-2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid
    Figure 00360001
  • Eine Lösung von 2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentylpropionsäure (hergestellt in Beispiel 1A, 1,12 g, 3,80 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (36 ml) unter Stickstoff wurde auf –78°C gekühlt und dann mit Triethylamin (606 ml, 4,35 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 min bei –78°C gerührt und dann tropfenweise mit Trimethylacetylchlorid (491 ml, 3,98 mMol) behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 15 min bei –78°C gerührt, wobei zu dem Zeitpunkt das Kühlbad entfernt wurde, und das Reaktionsgemisch auf 25°C erwärmen lassen wurde, wo es für 45 min gerührt wurde. Zu diesem Zeitpunkt wurde das Reaktionsgemisch für die Zugabe des chiralen Hilfsstoffs auf –78°C zurückgekühlt. In einem getrennten Reaktionskolben wurde eine Lösung von (4S)-(-)-4-Isopropyl-2-oxazolidinon (467,9 mg, 3,62 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (18 ml) unter Stickstoff auf –78°C gekühlt und dann mit einer 2,5M-Lösung von n-Butyllithium in Hexanen (1,6 ml, 3,80 mMol) behandelt. Nach vollständiger Zugabe des n-Butylli-thiums wurde das Reaktionsgemisch auf 25°C erwärmen lassen, wo es eine Stunde gerührt wurde. Diese trüb-weiße Lösung wurde dann tropfenweise mit einer Spritze zu der vorgekühlten (–78C°) Pivalatlösung gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 1 h bei –78°C gerührt und dann schrittweise auf 25°C erwärmen lassen. Das Reaktionsgemisch wurde 15 h bei 25°C gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbisulfitlösung gestoppt und im Vakuum zur Entfernung von Tetrahydrofuran auf konzentriert. Der erhaltene wässrige Rückstand wurde mit Essigsäureethylester (150 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 19/1 bis 17/3 Hexane/Essigsäureethylester-Gradientenelution) lieferte das höhere Rf-Produkt 3-{2(S)-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentylpropionyl}-4(S)-isopropyloxazolidin-2-on (679,2 mg, 92 %) als ein gelbes Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C26H31NO3 (M+) 405,2304, gefunden 405,2310; und das Produkt mit niederem Rf-Wert 3-{2(R)-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentylpropionyl}-4(S)-isopropyloxazolidin-2-on (127,4 mg, 17 %) als ein gelbes Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C26H31NO3 (M+) 405,2304, gefunden 405,2313.
  • Eine Lösung von 3-{2(R)-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentylpropionyl}-4(S)-isopropyloxazolidin-2-on (127,4 mg, 0,31 mMol) in Tetrahydrofuran (1,3 ml) und Wasser (300 μl) wurde auf 0°C gekühlt und dann nacheinander mit einer 30%igen wässrigen Wasserstoffperoxidlösung (39 μl, 1,25 mMol) und einer 0,8M wässrigen Lithiumhydroxidlösung (628 μl, 0,50 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C erwärmen lassen, wo es für 7 h gerührt wurde. Zu diesem Zeitpunkt wurde das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von Natriumsulfit (158,4 mg, 1,26 mMol) in Wasser (952 μl) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei 0°C gerührt und dann im Vakuum zur Entfernung von Tetrahydrofuran auf konzentriert. Die erhaltene wässrige Schicht wurde mit Diethylether (1 × 100 ml) extrahiert . Die wässrige Schicht wurde dann auf pH = 1 mit einer l0%igen wässrigen Salzsäurelösung angesäuert und mit Essigsäureethylester (1 × 100 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 1/1 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 2(R)-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentylpropionsäure (43 mg, 46 %) als einen weißen Feststoff: Fp. 136–137°C; EI-HRMS m/e berechnet für C20H22O2 (M+) 294,1620, gefunden 294,1618.
  • Eine Lösung von 2(R)-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentylpropionsäure (36,9 mg, 0,13 mMol), O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N'N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (52,3 mg, 0,14 mMol), N,N-Diisopropylethylamin (66 μl, 0,38 mMol) und 2-Aminothiazol (25,1 mg, 0,25 mMol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (627 μl) wurde unter Stickstoff bei 25°C 13 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zur Entfernung des N,N-Dimethylformamids auf konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mit Essigsäureethylester (100 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit einer 10%igen wässrigen Salzsäurelösung (1 × 100 ml), einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 100 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70–230 Mesh, 3/1 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte (2R)-2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid (29,4 mg, 62 %) als einen weißen Schaum: Fp. 132–134°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C23H24N2OS (M+H)+ 377,1687, gefunden 377,1696.
  • Beispiel 5 (A) 3-Cyclopentyl-2-(4-naphthalin-1-yl-phenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid
    Figure 00390001
  • Eine Lösung von Diisopropylamin (17,1 ml, 122,21 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (55 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (18 ml) wurde unter Stickstoff auf –78°C gekühlt und dann mit einer 10M-Lösung von n-Butyllithium in Hexanen (12,2 ml, 122,21 mMol) behandelt. Das gelbe Reaktionsgemisch wurde 30 min bei –78°C gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 4-Jodphenylessigsäure (15,25 g, 58,19 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (55 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (18 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch änderte sich in der Farbe zu dunkel und wurde bei –78°C 45 min rühren lassen, wobei zu dem Zeitpunkt eine Lösung von Jodmethylcyclopentan (13,45 g, 64,02 mMol) in einer kleinen Menge trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C erwärmen lassen, wo es 42 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum auf konzentriert, um Tetrahydrofuran zu entfernen, und dann mit einer 10%igen wässrigen Salzsäurelösung (100 ml) gestoppt. Die erhaltene wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70–230 Mesh, 3/1 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-2-(4-jodphenyl)propionsäure (13,97 g, 70 %) als einen cremigen Feststoff: Fp. 121–122°C; EI-HRMS m/e berechnet für C14H17IO2 (M+) 344,0273, gefunden 344,0275.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-(4-jodphenyl)propionsäure (13,00 g, 37,77 mMol) in Methanol (94 ml) wurde langsam mit konzentrierter Schwefelsäure (5 Tropfen) behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde dann 67 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen lassen und dann im Vakuum zur Entfernung von Methanol aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester (300 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70–230 Mesh, 100 % Hexane, dann 19/1 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-2-(4-jodphenyl)propionsäuremethylester (13,18 g, 97 %) als einen gelben Halbfeststoff: EI-HRMS m/e berechnet für C15H19IO2 (M+) 358,0430, gefunden 358,0434.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-(4-jodphenyl)propionsäuremethylester (3,87 g, 10,81 mMol), 1-Naphthalinboronsäure (2,79 g, 16,22 mMol), Triethylamin (4,5 ml, 32,44 mMol), Palladium(II)acetat (72,8 mg, 0,324 mMol) und Tri-o-tolylphosphin (204,1 mg, 0,670 mMol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (43 ml) wurde unter Stickstoff für 1 h auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen lassen und dann im Vakuum zur Entfernung von N,N-Dimethylformamid aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester (200 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 100 ml) und Wasser (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70–230 Mesh, 19/1 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-2-(4-naphthalin-1-yl-phenyl)propionsäuremethylester (3,51 g, 90 %) als ein gelbes Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C25H26O2 (M+) 358,1933, gefunden 358,1930.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-(4-naphthalin-1-yl-phenyl)propionsäuremethylester (3,32 g, 9,26 mMol) in Tetrahydrofuran (12 ml) wurde mit einer 0,8M wässrigen Lithiumhydroxidlösung (12 ml) behandelt. Das erhaltene Reaktionsge misch wurde 24 h bei 25°C gerührt, wobei zu dem Zeitpunkt Dünnschichtchromatographie das Vorliegen von Ausgangsmaterial auswies. Das Reaktionsgemisch wurde dann für 18 h auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 25°C abkühlen lassen und im Vakuum zur Entfernung von Tetrahydrofuran aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf pH = 2 mit einer 10%igen wässrigen Salzsäurelösung angesäuert und mit Essigsäureethylester (2 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70–230 Mesh, 3/1 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-2-(4-naphthalin-1-yl-phenyl)-propionsäure (1,74 g, 55 %) als einen weißen Schaum: Fp. 63-64°C; EI-HRMS m/e berechnet für C24H24O2 (M+) 344,1776, gefunden 344,1770.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-(4-naphthalin-1-yl-phenyl)propionsäure (100 mg, 0,29 mMol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurde mit O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (110 mg, 0,29 mMol), N,N-Diisopropylethylamin (61 μl, 0,35 mMol) und 2-Aminothiazol (45 mg, 0,44 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 h unter Stickstoff bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch von Wasser und Essigsäureethylester (1:1) gegossen und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit einer 1N wässrigen Salzsäurelösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70–230 Mesh, 2/1 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-2-(4-naphthalin-1-yl-phenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid (92 mg, 74 %) als einen weißen Schaum: Fp. 202–204°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C27H26N2OS (M+H)+ 427,1844, gefunden 427,1837.
  • (B) In analoger Weise wurden erhalten:
  • (a) Aus 3-Cyclopentyl-2-(4-naphthalin-1-yl-phenyl)propionsäure und 2-Amino-4-thiazolessigsäuremethylester: {2-[3-Cyclopentyl-2-(4-naphthalin-1-yl-phenyl)propionylamino]-thiazol-4-yl}essigsäuremethylester als einen weißen Schaum: Fp. 65–69°C; EI-HRMS m/e berechnet für C30H30N2O3S (M+) 498,1977, gefunden 498,1982.
  • (b) Aus 3-Cyclopentyl-2-(4-naphthalin-1-yl-phenyl)propionsäure und 2-Amino-4-thiazolessigsäureethylester: {2-[3-Cyclopentyl-2-(4-naphthalin-1-yl-phenyl)propionylamino]-thiazol-4-yl}essigsäureethylester als einen weißen Schaum: Fp. 63–68°C; EI-HRMS m/e berechnet für C31H32N2O3S (M+) 512,2134, gefunden 512,2136.
  • (c) Aus 3-Cyclopentyl-2-(4-naphthalin-1-yl-phenyl)propionsäure und 2-Aminothiazol-4-carbonsäuremethylester: 2-[3-Cyclopentyl-2-(4-naphthalin-1-yl-phenyl)propionylamino]-thiazol-4-carbonsäuremethylester als einen weißen Schaum: Fp. 103–107°C; EI-HRMS m/e berechnet für C29H28N2O3S (M+) 484,1821, gefunden 484,1825.
  • (d) Aus 3-Cyclopentyl-2-(4-naphthalin-1-yl-phenyl)propionsäure und 2-Amino-4-(hydroxymethyl)thiazolhydrochlorid: 3-Cyclopentyl-N-(4-hydroxymethylthiazol-2-yl)-2-(4-naphthalin-1-yl-phenyl)propionamid als einen weißen Schaum: Fp. 90–93°C; EI-HRMS m/e berechnet für C28H28N2O2S (M+) 456,1872, gefunden 456,1867.
  • Beispiel 6 3-Cyclopentyl-N-[4-(2-hydroxyethyl)thiazol-2-yl]-2-(4-naphthalin-1-ylphenyl)propionamid
    Figure 00430001
  • Eine Lösung von {2-[3-Cyclopentyl-2-(4-naphthalin-1-ylphenyl)propionylamino]thiazol-4-yl}essigsäureethylester (hergestellt in Beispiel 5B-b, 60 mg, 0,117 mMol) in Diethylether (1 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann langsam mit Lithiumaluminiumhydridpulver (6,7 mg, 0,176 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei 0°C gerührt, wobei zu dem Zeitpunkt Dünnschichtchromatographie die Abwesenheit von Ausgangsmaterial zeigte. Das Reaktionsgemisch wurde langsam durch die tropfenweise Zugabe einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung (2 ml) gestoppt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäureethylester (2 ml) behandelt und 15 h bei 25°C rühren lassen. Das Zweiphasenreaktionsgemisch wurde dann zwischen Wasser (20 ml) und Essigsäureethylester (20 ml) verteilt und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (1 × 20 ml) weiter extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 1/2 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-N-[4-(2-hydroxyethyl)thiazol-2-yl]-2-(4-naphthalin-1-ylphenyl)propionamid (19 mg, 34 %) als einen gelben Schaum: Fp. 84–87 °C; EI-HRMS m/e berechnet für C29H30N2O2S (M+) 470,2028, gefunden 470,2020.
  • Beispiel 7 3-Cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-2-(4-thiophen-2-yl-phenyl)propionamid
    Figure 00440001
  • Eine Lösung von Diisopropylamin (7,7 ml, 54,88 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (23 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon (10 ml) wurde unter Stickstoff auf –78°C gekühlt und dann mit einer 2,5M-Lösung von n-Butyllithium in Hexanen (22,0 ml, 54,88 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei –78°C gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 4-Bromphenylessigsäure (5,62 g, 26,13 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (23 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (10 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch änderte sich in der Farbe zu dunkel und wurde bei –78°C für 1 h rühren lassen, wobei zu dem Zeitpunkt eine Lösung von Jodmethylcyclopentan (5,76 g, 27,44 mMol) in einer kleinen Menge trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C erwärmen lassen, wobei es für 24 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gestoppt und dann im Vakuum zur Entfernung von Tetrahydrofuran auf konzentriert. Der wässrige Rückstand wurde unter Verwendung einer 10%igen wässrigen Salzsäurelösung angesäuert. Die erhaltene wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 3/1 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 2-(4-Bromphenyl)-3-cyclopentylpropionsäure (3,88 g, 50 %) als einen hellgelben Feststoff: Fp. 91–93°C; EI-HRMS m/e berechnet für C19H17BrO2 (M+) 296,0412, gefunden 296,0417.
  • Eine Lösung von 2-(4-Bromphenyl)-3-cyclopentylpropionsäure (1,01 g, 3,39 mMol) in Methylenchlorid (8,5 ml) wurde mit trockenem N,N-Dimethylformamid (2 Tropfen) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt und dann mit Oxalylchlorid (3 ml, 33,98 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 min bei 0°C gerührt und dann 15 h bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum auf konzentriert. Das erhaltene gelbe Öl wurde in einer kleinen Menge Methylenchlorid gelöst und langsam zu einer gekühlten Lösung (0°C) von 2-Aminothiazol (680,6 mg, 6,79 mMol) und N,N-Diisopropylethylamin (1,2 ml, 6,79 mMol) in Methylenchlorid (17 ml) gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 10 min bei 0°C und dann 15 h bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zur Entfernung von Methylenchlorid auf konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mit Essigsäureethylester (200 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit einer 10%igen wässrigen Salzsäurelösung (2 × 100 ml), einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung (2 × 100 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert unter Bereitstellung von 2-(4-Bromphenyl)-3-cyclopentyl'-N-thiazol-2-yl-propionamid (1,23 g, 95 %) als einen orangen Feststoff, der in anschließenden Reaktionen ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Eine analytische Probe wurde aus Essigsäureethylester umkristallisiert unter Bereitstellung eines cremigen Feststoffs: Fp. 201–202°C; EI-HRMS m/e berechnet für C17H19BrN2OS (M+) 378,0401, gefunden 378,0405.
  • Ein Gemisch von 2-(4-Bromphenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid (102,5 mg, 0,27 mMol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (15,6 mg, 0,014 mMol), 2-Thiophenboronsäure (69,2 mg, 0,54 mMol) und einer 2M wässrigen Natriumcarbonatlösung (405 μl, 0,81 mMol) in 1,2-Dimethoxyethan (9 ml) wurde 24 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen lassen und dann zur Entfernung von Katalysator filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum auf konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 3/1 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-2-(4-thiophen-2-yl-phenyl)propionamid (4,5 mg, 4 %) als einen gelben Feststoff: Fp. 194°C (Zers.); EI-HRMS m/e berechnet für C21H22N2OS2 (M+) 382,1174, gefunden 382,1175.
  • Beispiel 8 3-Cyclopentyl-2-(4-pyridin-3-ylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid
    Figure 00460001
    Eine Lösung von Diisopropylamin (17,1 ml, 122,21 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (55 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (18 ml) wurde unter Stickstoff auf –78°C gekühlt und dann mit einer 10M-Lösung von n-Butyllithium in Hexanen (12,2 ml, 122,21 mMol) behandelt. Das gelbe Reaktionsgemisch wurde 30 min bei –78°C gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 4-Jodphenylessigsäure (15,25 g, 58,19 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (55 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (18 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch änderte sich in der Farbe zu dunkel und wurde bei –78°C für 45 min rühren lassen, wobei zu diesem Zeitpunkt eine Lösung von Jodmethylcyclopentan (13,45 g, 64,02 mMol) in einer kleinen Menge trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C erwärmen lassen, wobei es für 42 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zur Entfernung von Tetrahydrofuran auf konzentriert und dann mit einer 10%igen wässrigen Salzsäurelösung (100 ml) gestoppt. Die erhaltene wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässrigen Natri umchloridlösung (1 × 200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70–230 Mesh, 3/1 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-2-(4-jodphenyl)propionsäure (13,97 g, 70 %) als einen cremigen Feststoff: Fp. 121–122°C; EI-HRMS m/e berechnet für C14H17IO2 (M+) 344,0273, gefunden 344,0275.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-(4-jodphenyl)propionsäure (13,00 g, 37,77 mMol) in Methanol (94 ml) wurde langsam mit konzentrierter Schwefelsäure (5 Tropfen) behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 67 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen lassen und dann zur Entfernung von Methanol im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester (300 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70–230 Mesh, 100 % Hexane, dann 19/1 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-2-(4-jodphenyl)propionsäuremethylester (13,18 g, 97 %) als einen gelben Halbfeststoff: EI-HRMS m/e berechnet für C15H19IO2 (M+) 358,0430, gefunden 358,0434.
  • Eine Aufschlämmung von Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (119 mg, 0,17 mMol) in 1,2-Dimethoxyethan (10 ml) wurde mit 3-Cyclopentyl-2-(4-jodphenyl)propionsäuremethylester (1,00 g, 2,79 mMol) behandelt. Die Reaktionsaufschlämmung wurde 10 min bei 25°C gerührt und dann mit einer Lösung von Pyridin-3-boronsäure (515 mg, 4,19 mMol) und einer 2M wässrigen Natriumcarbonatlösung (2,8 ml, 5,58 mMol) in Wasser (5 ml) behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde dann 90 min unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen lassen und dann zur Entfernung des Katalysators filtriert. Das Filtrat wurde zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid (75 ml) weiter extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 1/1 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-2-(4-pyridin-3-yl-phenyl)propionsäuremethylester (800 mg, 92 %) als ein braunes Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C20H23NO2 (M+) 309,1729, gefunden 309,1728.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-(4-pyridin-3-ylphenyl)propionsäuremethylester (450 mg, 1,45 mMol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde mit einer 0,8M wässrigen Lithiumhydroxidlösung (2,18 ml, 1,74 mMol) behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 3 d bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zwischen Wasser (50 ml) und Essigsäureethylester (50 ml) verteilt und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (2 × 50 ml) weiter extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Der erhaltene Feststoff wurde durch Ausfällung aus Methylenchlorid/Essigsäureethylester gereinigt unter Bereitstellung von 3-Cyclopentyl-2-(4-pyridin-3-yl-phenyl)propionsäure (271 mg, 63 %) als einen weißen Feststoff: Fp. 136–138 °C; EI-HRMS m/e berechnet für C19H21NO2 (M+) 295,1572, gefunden 295,1572.
  • Eine Lösung von Triphenylphosphin (160 mg, 0,61 mMol) in Methylenchlorid (4 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann langsam mit N-Bromsuccinimid (109 mg, 0,61 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei 0°C gerührt und dann mit 3-Cyclopentyl-2-(4-pyridin-3-ylphenyl)propionsäure (150 mg, 0,51 mMol) behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 5 min bei 0°C gerührt und dann auf 25°C erwärmen lassen, wo es für 30 min gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminothiazol (112 mg, 1,12 mMol) behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 15 h bei 25°C gerührt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde dann direkt durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 100 % Diethylether, dann 1/1 Diethylether/Essigsäureethylester, dann 1/3 Diethylether/Essigsäureethylester) gereinigt unter Bereit stellung von 3-Cyclopentyl-2-(4-pyridin-3-ylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid (15 mg, 8 %) als einen hellgelben Schaum: Fp. 48–52°C; EI-HRMS m/e berechnet für C22H23N3OS (M+) 377,1562, gefunden 377,1564.
  • Beispiel 9 3-Cyclopentyl-2-(4-pyridin-4-ylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid
    Figure 00490001
  • Eine Lösung von Diisopropylamin (17,1 ml, 122,21 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (55 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (18 ml) wurde unter Stickstoff auf –78°C gekühlt und dann mit einer 10M-Lösung von n-Butyllithium in Hexanen (12,2 ml, 122,21 mMol) behandelt. Das gelbe Reaktionsgemisch wurde 30 min bei –78°C gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 4-Jodphenylessigsäure (15,25 g, 58,19 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (55 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (18 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch änderte sich in der Farbe zu dunkel und wurde bei –78°C für 45 min rühren lassen, wobei zu diesem Zeitpunkt eine Lösung von Jodmethylcyclopentan (13,45 g, 64,02 mMol) in einer kleinen Menge trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C erwärmen lassen, wo es 42 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zur Entfernung von Tetrahydrofuran auf konzentriert und dann mit einer 10%igen wässrigen Salzsäurelösung (100 ml) gestoppt. Die erhaltene wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, fil triert und im Vakuum auf konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70–230 Mesh, 3/1 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-2-(4-jodphenyl)propionsäure (13, 97 g, 70 %) als einen cremigen Feststoff: Fp. 121-122°C; EI-HRMS m/e berechnet für C19H17IO2 (M+) 344,0273, gefunden 344,0275.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-(4-jodphenyl)propionsäure (13,00 g, 37,77 mMol) in Methanol (94 ml) wurde langsam in konzentrierter Schwefelsäure (5 Tropfen) behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 67 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 25°C abkühlen lassen und dann im Vakuum zur Entfernung von Methanol aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester (300 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70–230 Mesh, 100 % Hexane, dann 19/1 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-2-(4-jodphenyl)propionsäuremethylester (13,18 g, 97 %) als einen gelben Halbfeststoff: EI-HRMS m/e berechnet für C15H19IO2 (M+) 358,0430, gefunden 358,0434.
  • Eine Aufschlämmung von Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (119 mg, 0,17 mMol) in 1,2-Dimethoxyethan (10 ml) wurde mit 3-Cyclopentyl-2-(4-jodphenyl)propionsäuremethylester (1,00 g, 2,79 mMol) behandelt. Die Reaktionsaufschlämmung wurde dann 10 min bei 25°C gerührt und anschließend mit einer Lösung von Pyridin-4-boronsäure (515 mg, 4,19 mMol) und einer 2M wässrigen Natriumcarbonatlösung (2,8 ml, 5,58 mMol) in Wasser (5 ml) behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 8 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen lassen, wo es für 3 d gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser (75 ml) und Methylenchlorid (75 ml) verteilt und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid (75 ml) weiter extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Va kuum auf konzentriert unter Bereitstellung von 3-Cyclopentyl-2-(4-pyridin-4-ylphenyl)propionsäuremethylester (240 mg, 28 %) als ein braunes Öl, das ohne weitere Reinigung und Charakterisierung verwendet wurde.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-(4-pyridin-4-ylphenyl)propionsäuremethylester (240 mg, 0,78 mMol) in Tetrahydrofuran (3 ml) wurde mit einer 0,8M wässrigen Lithiumhydroxidlösung (1,45 ml, 1,16 mMol) behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 30 min bei 25°C gerührt und dann 15 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen lassen und dann zwischen Wasser (100 ml) und Essigsäureethylester (70 ml) verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (1 × 30 ml) weiter extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert unter Bereitstellung eines gelben Öls, das beim Absetzen verfestigte. Der Feststoff wurde gesammelt unter Bereitstellung von 3-Cyclopentyl-2-(4-pyridin-4-ylphenyl)propionsäure (127 mg, 55 %) als einen gelben Feststoff: Fp. 118–121°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C19H21NO2 (M+H)+ 296,1650, gefunden 296,1658.
  • Eine Lösung von Triphenylphosphin (59 mg, 0,22 mMol) in Methylenchlorid (1 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann langsam mit N-Bromsuccinimid (39 mg, 0,22 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 min bei 0°C gerührt und dann mit 3-Cyclopentyl-2-(4-pyridin-4-ylphenyl)propionsäure (55 mg, 0,19 mMol) behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 10 min bei 0°C gerührt und dann auf 25°C erwärmen lassen, wo es 20 min gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminothiazol (41 mg, 0,41 mMol) behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 15 h bei 25°C gerührt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde dann direkt durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 20/1 Methylenchlorid/Methanol) gereinigt unter Bereitstellung von unreinem 3-Cyclopentyl-2-(4-pyridin-4-ylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid als einen orangen Schaum. Der unreine Schaum wurde mit einer Lösung von Hexanen/Essigsäureethylester (5 ml, 1:3) behandelt und es bildete sich ein Niederschlag. Das Reaktionsgemisch wurde in einen Gefrierschrank für 15 h gestellt und der Feststoff durch Filtration gesammelt unter Bereitstellung von 3-Cyclopentyl-2-(4-pyridin-4-ylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid (26 mg, 37 %) als einen schwach orangen Feststoff-Fp. 213–215°C; EI-HRMS m/e berechnet für C22H23N3OS (M+) 377,1562, gefunden 377,1564.
  • Beispiel 10 3-Cyclopentyl-2-[4-(1H-indol-5-yl)phenyl]-N-thiazol-2-yl-propionamid
    Figure 00520001
  • Eine Lösung von Diisopropylamin (17,1 ml, 122,21 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (55 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (18 ml) wurde unter Stickstoff auf –78°C gekühlt und dann mit einer 10M-Lösung von n-Butyllithium in Hexanen (12,2 ml, 122,21 mMol) behandelt. Das gelbe Reaktionsgemisch wurde 30 min bei –78°C gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 4-Jodphenylessigsäure (15,25 g, 58,19 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (55 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (18 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch änderte sich in der Farbe zu dunkel und wurde bei –78°C 45 min rühren lassen, wobei zu diesem Zeitpunkt eine Lösung von Jodmethylcyclopentan (13,45 g, 64,02 mMol) in einer kleinen Menge trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C erwärmen lassen, wobei es 42 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum aufkonzentriert, um Tetrahydrofuran zu entfernen, und dann mit einer 10%igen wässrigen Salzsäurelösung (100 ml) gestoppt. Die erhaltene wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70–230 Mesh, 3/1 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-2-(4-jodphenyl)propionsäure (13,97 g, 70 %) als einen cremigen Feststoff: Fp. 121–122°C; EI-HRMS m/e berechnet für C19H17IO2 (M+) 344, 0273, gefunden 344,0275.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-(4-jodphenyl)propionsäure (13,00 g, 37,77 mMol) in Methanol (94 ml) wurde langsam mit konzentrierter Schwefelsäure (5 Tropfen) behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 67 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen lassen und dann im Vakuum zur Entfernung von Methanol aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester (300 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70–230 Mesh, 100 % Hexane, dann 19/1 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-2-(4-jodphenyl)propionsäuremethylester (13,18 g, 97 %) als einen gelben Halbfeststoff: EI-HRMS m/e berechnet für C15H19IO2 (M+) 358,0430, gefunden 358,0434.
  • Eine Aufschlämmung von Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (119 mg, 0,17 mMol) in 1,2-Dimethoxyethan (10 ml) wurde mit 3-Cyclopentyl-2-(4-jodphenyl)propionsäuremethylester (1,00 g, 2,79 mMol) behandelt. Die Reaktionsaufschlämmung wurde 10 min bei 25°C gerührt und dann mit einem Gemisch von 5-Indolylboronsäure (670 mg, 4,19 mMol) in Wasser (5 ml) und einer 2M wässrigen Natriumcarbonatlösung (2,8 ml, 5,58 mMol) behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen lassen und dann unter Entfernung des Katalysators filtriert. Das Filtrat wurde zwischen Wasser (50 ml) und Methylenchlorid (50 ml) verteilt und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid (50 ml) weiter extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 1/2 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-2-[4-(1H-indol-5-yl)phenyl]propionsäuremethylester (347 mg, 36 %) als ein hellbraunes Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C23H25NO2 (M) 347,1885, gefunden 347,1887.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-[4-(1H-indol-5-yl)phenyl]propionsäuremethylester (310 mg, 0,89 mMol) in Tetrahydrofuran (2 ml) wurde mit einer 0,8M wässrigen Lithiumhydroxidlösung (1,45 ml, 1,16 mMol) behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 39 h gerührt und dann 4 h auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 25°C abkühlen lassen, wo es 3 d gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum zur Entfernung von Tetrahydrofuran auf konzentriert. Die erhaltene wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid (2 × 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 1/1 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-2-[4-(1H-indol-5-yl)phenyl]propionsäure (170 mg, 58 %) als einen schwachgelben Schaum: Fp. 62–65°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C22H23NO2 (M+H)+ 333,1729, gefunden 333,1731.
  • Eine Lösung von Triphenylphosphin (71 mg, 0,27 mMol) in Methylenchlorid (1,5 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann langsam mit N-Bromsuccinimid (48 mg, 0,27 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 25 min bei 0°C gerührt und dann mit 3-Cyclopentyl-2-[4-(1H-indol-5-yl)phenyl]propionsäure (75 mg, 0,23 mMol) behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 5 min bei 0°C gerührt und dann auf 25°C erwärmen lassen, wobei es 30 min gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminothiazol (50 mg, 0,50 mMol) behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde bei 25°C 5 d gerührt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde dann direkt durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 9/1 Chloroform/Methanol) gereinigt unter Bereitstellung von unreinem 3-Cyclopentyl-2-[4-(1H-indol-5-yl)phenyl]-N-thiazol-2-ylpropionamid. Erneute Reinigung durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 1/3 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte reines 3-Cyclopentyl-2-[4-(1H-indol-5-yl)phenyl]-N-thiazol-2-yl-propionamid (8 mg, 9 %) als einen weißen Feststoff: Fp. 112-115°C; EI-HRMS m/e berechnet für C25H25N3OS (M+) 415,1718, gefunden 415,1714.
  • Beispiel 11 2-(4-Benzyloxyphenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid
    Figure 00550001
  • Ein Gemisch von (4-Hydroxyphenyl)essigsäuremethylester (5,0 g, 30,0 mMol) und Kaliumcarbonat (5,0 g, 36,1 mMol) in Aceton (10 ml) wurde mit Benzylbromid (4,29 ml, 36,1 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 6 h auf 90°C erhitzt. Zu diesem Zeitpunkt wurde das Kaliumcarbonat durch Fil-tration entfernt. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 95/5 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte (4-Benzyloxyphenyl)essigsäuremethylester (7,1 g, 92,1 %) als ein klares Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C16H16O3 (M+) 256,1099, gefunden 256,1103.
  • Eine Lösung von frisch hergestelltem Lithiumdiisopropylamid (23 ml einer 0,31M Stammlösung, 7,13 mMol) wurde auf –78°C gekühlt und dann wurde es mit einer Lösung von (4-Benzyloxyphenyl)essigsäuremethylester (1,66 g, 6,48 mMol) in Tetrahydrofuran/1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (16,1 ml, 3:1) behandelt. Die erhaltene Lösung wurde 45 min bei –78°C gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion mit einer Lösung von Jodmethylcyclopentan (1,50 g, 7,13 mMol) in 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (2 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h bei –78°C gerührt. Die Reaktion wurde dann auf 25°C erwärmt und wurde 48 h bei 25°C gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde das Reaktionsgemisch durch die tropfenweise Zugabe einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung (10 ml) gestoppt. Dieses Gemisch wurde in Wasser (100 ml) gegossen und mit Essigsäureethylester (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässrigen Lithiumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 98/2 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 2-(4-Benzyloxyphenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (1,90 g, 86,6 %) als ein weißes Wachs: Fp. 55–57°C; EI-HRMS m/e berechnet für C22H26O3 (M+) 338,1881 gefunden 228,1878.
  • Eine Lösung von 2-(4-Benzyloxyphenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (1,38 g, 4,08 mMol) in Tetrahydrofuran/Wasser/Methanol (10,2 ml, 3:1:1) wurde mit einer 2N wässrigen Natriumhydroxidlösung (3,06 ml, 6,12 mMol) behandelt. Die Reaktion wurde bei 25°C 16 h gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde eine weitere Menge der 2N wässrigen Natriumhydroxidlösung (3,06 ml, 6,12 mMol) zugegeben. Die Reaktion wurde bei 25°C für weitere 24 h gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und in Methylenchlorid extrahiert. Die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde auf pH = 1 mit einer 1N wässrigen Salzsäurelösung angesäuert und dann mit einer Lösung von Methylenchlorid/Methanol (90/10) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 50/50 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 2-(4-Benzyloxyphenyl)-3-cyclopentylpropionsäure (0,79 g, 60,2 %) als einen weißen Feststoff: Fp. 112–114°C.
  • Eine Lösung von 2-(4-Benzyloxyphenyl)-3-cyclopentylpropionsäure (0,15 g, 0,46 mMol) in Methylenchlorid (4,6 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann mit einer 2,0M-Lösung Oxalylchlorid in Methylenchlorid (0,25 ml, 0,50 mMol) und einigen Tropfen N,N-Dimethylformamid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 min bei 0°C und 30 min bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit einer Lösung von 2-Aminothiazol (0,10 g, 1,01 mMol) und N,N-Diisopropylethylamin (0,19 ml, 1,10 mMol) in Tetrahydrofuran (2,3 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei 25°C gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion im Vakuum auf konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 80/20 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 2-(4-Benzyloxyphenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid (119,4 mg, 63,5 %) als einen weißen Feststoff: Fp. 48–50°C; EI-HRMS m/e berechnet für C24H26N2O2S (MF) 406, 1715, gefunden 406, 1716.
  • Beispiel 12 (A) 3-Cyclopentyl-2-(4-phenoxyphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid
    Figure 00570001
  • Eine Lösung von Diisopropylamin (2,52 ml, 19,3 mMol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf –78°C gekühlt und dann mit einer 2,5M-Lösung von n-Butyllithium in Hexanen (7,7 ml, 19,3 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 min bei –78°C gerührt und dann langsam mit einer Lösung von 4-Phenoxyphenylessigsäure (2,00 g, 8,8 mMol) in Tetrahydrofuran (12 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (4 ml) über Kanüle behandelt. Die erhaltene hellgelbe Lösung wurde für 1 h bei –78°C rühren lassen. Nach diesem Zeitpunkt wurde das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von Jodmethylcyclopentan (2,02 g, 9,6 mMol) in 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (1 ml) über Kanüle behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 1 h bei –78°C gerührt und dann auf 25°C erwärmen lassen, wobei es 14 h gerührt wurde. Die Reaktion wurde dann auf pH = 2 durch tropfenweise Zugabe von 1N wässriger Salzsäurelösung angesäuert und dann mit Essigsäureethylester (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 50/50 Hexane/Essigsäureethylester plus 1 % Essigsäure) lieferte 3-Cyclopentyl-2-(4-phenoxyphenyl)propionsäure (2,49 g, 91 %) als einen weißen Schaum: EI-HRMS m/e berechnet für C20H22O3 (M+) 310,1568, gefunden 310,1568.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-(4-phenoxyphenyl)propionsäure (50 mg, 0,16 mMol), Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat (106 mg, 0,24 mMol) und 2-Aminothiazol (21 mg, 0,24 mMol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde bei 25°C mit Triethylamin (0,067 ml, 0,48 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend 14 h bei 25°C gerührt. Nach diesem Zeitpunkt wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (10 ml) verdünnt und dann mit Methylenchlorid (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (1 × 10 ml), einer 1N wässrigen Natriumhydroxidlösung (1 × 10 ml) und einer 1N wässrigen Salzsäurelösung (1 × 10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 90/10 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-2-(4-phenoxyphenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid (48 mg, 76 %) als einen weißlichen Feststoff: Fp. 154,9-155,1°C; EI-HRMS m/e berechnet für C23H24O2N2S (M+) 392,1558, gefunden 392,1546.
  • (B) In einer analogen Weise wurde erhalten:
  • (a) Aus 3-Cyclopentyl-2-(4-phenoxyphenyl)propionsäure und 2-Aminothiazol-4-ylessigsäureethylester: {2-[3-Cyclopen tyl-2-(4-phenoxyphenyl)propionylamino]thiazol-4-yl}essigsäureethylester als einen weißen Schaum: FAB-HRMS m/e berechnet für C27H30N2O4S (M+H)+ 479,2004, gefunden 479,2001.
  • Beispiel 13 3-Cyclopentyl-N-(4-hydroxymethylthiazol-2-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)propionamid
    Figure 00590001
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-(4-phenoxyphenyl)propionsäure (hergestellt in Beispiel 12A, 767 mg, 2,47 mMol) in Methylenchlorid (20 ml) bei 25°C wurde mit 2-Aminothiazol-4-carbonsäureethylester (553 mg, 3,21 mMol), Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat (1,64 g, 3,71 mMol) und Triethylamin (1 ml, 7,41 mMol) behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 16 h bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser (10 ml) verdünnt und anschließend mit Methylenchlorid (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer 1N wässrigen Natriumhydroxidlösung (1 × 10 ml), einer 1N wässrigen Salzsäurelösung (1 × 10 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 90/10 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 2-[3-Cyclopentyl-2-(4-phenoxyphenyl)propionylamino]thiazol-4-carbonsäureethylester (564 mg, 49 %) als einen weißen Schaum: FAB-HRMS m/e berechnet für C26H28N2O4S (M+H)+ 465,1848, gefunden 465,1831.
  • Eine Lösung von 2-[3-Cyclopentyl-2-(4-phenoxyphenyl)propionylamino]thiazol-4-carbonsäureethylester (100 mg, 0,22 mMol) in Diethylether (10 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann mit Lithiumaluminiumhydrid (13 mg, 0,32 mMol) behandelt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde langsam auf 25°C erwärmt, wobei es für 16 h gerührt wurde. Nach diesem Zeitpunkt wurde das Reaktionsgemisch langsam mit Wasser (5 ml) verdünnt und dann mit Essigsäureethylester (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 70/30 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-N-(4-hydroxymethylthiazol-2-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)propionamid (50 mg, 55 %) als einen weißen Feststoff: Fp. 83,7–87°C; EI-HRMS m/e berechnet für C24H26N2O3S (M+) 422,1664, gefunden 422,1674.
  • Beispiel 14 2-[3-Cyclopentyl-2-(4-phenoxyphenyl)propionylamino]thiazol-4-carbonsäuremethylester
    Figure 00600001
  • Eine Lösung von 2-[3-Cyclopentyl-2-(4-phenoxyphenyl)propionylamino]thiazol-4-carbonsäureethylester (hergestellt in Beispiel 13, 300 mg, 0, 65 mMol) in Ethanol (20 ml) wurde bei 25°C mit einer Lösung von Kaliumhydroxid (109 mg, 1,94 mMol) in Wasser (6 ml) behandelt. Die hellgelbe Lösung wurde 2 h bei 25°C gerührt und dann im Vakuum zur Entfernung von Ethanol auf konzentriert. Die erhaltene wässrige Lösung wurde auf pH = 2 mit einer 1N wässrigen Salzsäurelösung angesäuert und dann mit Methylenchlorid (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 20/80 Hexane/Essigsäureethylester plus 1 % Essigsäure) lieferte 2-[3-Cyclopentyl-2-(4-phenoxyphenyl)propionylamino]thiazol-4-carbonsäure (226 mg, 80 %) als einen weißen Feststoff: Fp. > 200°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C24H24N2O4S (M+H)+ 437,1535, gefunden 437,1534.
  • Eine Lösung von 2-[3-Cyclopentyl-2-(4-phenoxyphenyl)propionylamino]thiazol-4-carbonsäure (100 mg, 0,23 mMol) in Methanol (10 ml) wurde mit konzentrierter Salzsäure (1 ml) behandelt und dann 16 h unter Rückfluss erhitzt. Zu diesem Zeitpunkt wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester (10 ml) gelöst und dann mit Wasser (5 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (3 × 5 ml) weiter extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 90/10 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 2-[3-Cyclopentyl-2-(4-phenoxyphenyl)propionylamino]thiazol-4-carbonsäuremethylester (40 mg, 39 %) als einen weißen Schaum: EI-HRM5 m/e berechnet für C25H26N2O4S (M+) 450,1613, gefunden 450,1615.
  • Beispiel 15 3-Cyclopentyl-N-[4-(2-hydroxyethyl)thiazol-2-yl]-2-(4-phenoxyphenyl)propionamid
    Figure 00610001
  • Eine Lösung von {2-[3-Cyclopentyl-2-(4-phenoxyphenyl)propionylamino]thiazol-4-yl}essigsäureethylester (hergestellt in Beispiel 12B-a, 86 mg, 0,18 mMol) in Diethylether (5 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann mit Lithiumaluminiumhydrid (10 mg, 0,27 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde langsam auf 25°C erwärmt, wo es 16 h gerührt wurde. Zu diesem Zeitpunkt wurde das Reaktionsgemisch langsam mit Wasser (5 ml) verdünnt und dann mit Essigsäureethylester (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 Mesh, 70/30 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-N-[4-(2-hydroxyethyl)thiazol-2-yl]-2-(4-phenoxyphenyl)propionamid (21 mg, 27 %) als einen weißlichen Feststoff: FAB-HRMS m/e berechnet für C25H28N2O3S (M+H)+ 437,1899, gefunden 437,1900.
  • Beispiel 16 {2-[3-Cyclopentyl-2-(4-phenoxyphenyl)propionylamino]thiazol-4-yl}essigsäure
    Figure 00620001
  • Eine Lösung von {2-[3-Cyclopentyl-2-(4-phenoxyphenyl)-propionylamino]thiazol-4-yl}essigsäureethylester (hergestellt in Beispiel 12B-a, 276 mg, 0,58 mMol) in Ethanol (20 ml) bei 25°C wurde mit einer Lösung von Kaliumhydroxid (100 mg, 1,78 mMol) in Wasser (6 ml) behandelt. Diese hellgelbe Lösung wurde für 2 h bei 25°C gerührt und dann im Vakuum zur Entfernung von Ethanol auf konzentriert. Die erhaltene wässrige Lösung wurde mit einer 1N wässrigen Salzsäurelösung auf pH = 2 angesäuert und dann mit Methylenchlorid (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 10/90 Hexane/Essigsäureethylester plus 1 % Essigsäure) lieferte {2-[3-Cyclopentyl-2-(4-phenoxyphenyl)propionylamino]thiazol-4-yl}essigsäure (222 mg, 80 %) als einen weißen Schaum: FAB-HRMS m/e berechnet für C25H26N2O4S (M+H)+ 451,1691, gefunden 451,1686.
  • Beispiel 17 {2-[3-Cyclopentyl-2-(4-phenoxyphenyl)propionylamino]thiazol-4-yl}essigsäuremethylester
    Figure 00630001
  • Eine Lösung von {2-[3-Cyclopentyl-2-(4-phenoxyphenyl)propionylamino]thiazol-4-yl}essigsäure (hergestellt in Beispiel 16, 80 mg, 0,18 mMol) in Methanol (10 ml) wurde mit konzentrierter Salzsäure (1 ml) behandelt und dann 16 h unter Rückfluss erhitzt. Zu diesem Zeitpunkt wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester (10 ml) gelöst und dann mit Wasser (5 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (3 × 5 ml) weiter extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 90/10 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte {2-[3-Cyclopentyl-2-(4-phenoxyphenyl)propionylamino]thiazol-4-yl}essigsäuremethylester (50 mg, 61 %) als ein gelbes Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C26H28N2O4S (M+) 464,1770, gefunden 464,1769.
  • Beispiel 18 3-Cyclopentyl-2-(4-morpholin-4-ylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid
    Figure 00630002
  • Ein Gemisch von 4-Morpholinacetophenon (4,61 g, 22 mMol), Schwefel (2,16 g, 67 mMol) und Morpholin (6 ml, 67 mMol) wurde für 1 h auf 80°C erhitzt, dann 18 h unter Rückfluss erhitzt. Das heiße Reaktionsgemisch wurde in warmes Ethanol gegossen. Nach Kühlen auf 25°C bildete sich ein Niederschlag. Der Niederschlag wurde filtriert unter Bereitstellung eines braunen Feststoffs (4,16 g). Dieser rohe braune Feststoff wurde dann mit konzentrierter Essigsäure (16 ml), konzentrierter Schwefelsäure (2,4 ml) und Wasser (3,6 ml) behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 4 h unter Rückfluss erhitzt und dann in Wasser gegossen. Das Wasser wurde im Vakuum entfernt unter Bereitstellung von roher (4-Morpholin-4-ylphenyl)essigsäure als ein braunes Öl (8,20 g). Diese rohe (4-Morpholin-4-ylphenyl)essigsäure wurde in Methanol (100 ml) gelöst und dann langsam mit konzentrierter Schwefelsäure (1 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 66 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen lassen und dann im Vakuum unter Entfernung von Methanol auf konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser (200 ml) verdünnt und dann mit einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung bis pH = 9 behandelt. Die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70–230 Mesh, 3/1 bis 1/1 Hexane/Essigsäureethylester-Gradientenelution) lieferte (4-Morpholin-4-ylphenyl)essigsäuremethylester (2,22 g, 42 % für 3 Schritte) als ein gelbes Öl: EI-EMS m/e berechnet für C13H17NO3 (M+) 235,1208, gefunden 235,1214.
  • Eine Lösung von Diisopropylamin (344 μl, 2,45 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (2,9 ml) wurde unter Stickstoff auf –78°C gekühlt und dann mit einer 2,5M-Lösung von n-Butyllithium in Hexanen (981 μl, 2,45 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 min bei –78°C gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung von (4-Morpholin-4-yl-phenyl)essigsäuremethylester (549,9 mg, 2,34 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (2 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro- 2(1H)-pyrimidinon (1 ml) behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 30 min bei –78°C rühren lassen, wobei zu dem Zeitpunkt eine Lösung von Jodmethylcyclopentan (540,0 mg, 2,57 mMol) in einer kleinen Menge trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 25°C erwärmen lassen, wobei es für 67 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gestoppt und dann im Vakuum auf konzentriert unter Entfernung von Tetrahydrofuran. Der wässrige Rückstand wurde mit Essigsäureethylester (200 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 Mesh, 3/1 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-2-(4-morpholin-4-ylphenyl)propionsäuremethylester (381,4 mg, 51 %) als einen weißen Feststoff: Fp. 68–70°C; EI-HRMS m/e berechnet für C19H27NO3 (M+) 317,1991, gefunden 317,2001.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-(4-morpholin-4-ylphenyl)propionsäuremethylester (210,8 mg, 0,66 mMol) in Tetrahydrofuran (830 μl) wurde mit einer 0,8M wässrigen Lithiumhydroxidlösung (1,2 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 23 h bei 25°C gerührt und dann im Vakuum zur Entfernung von Tetrahydrofuran auf konzentriert. Der weiße Rückstand wurde auf pH = 2 mit einer 10%igen wässrigen Salzsäurelösung angesäuert. Die erhaltene wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester (2 × 75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Verreibung von Hexanen/Diethylether lieferte 3-Cyclopentyl-2-(4-morpholin-4-yl-phenyl)propionsäure (173,7 mg, 86 %) als einen weißen Feststoff: Fp. 145–147°C; EI-HRMS m/e berechnet für C18H25NO3 (M+) 303,1834, gefunden 303,1843.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-(4-morpholin-4-yl-phenyl)propionsäure (202,5 mg, 0,67 mMol) in trockenem N,N- Dimethylformamid (3,3 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (350 μl, 2,00 mMol), O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (303,8 mg, 0,80 mMol) und 2-Aminothiazol (133,7 mg, 1,34 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 15 h unter Stickstoff gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum auf konzentriert unter Entfernung von N,N-Dimethylformamid. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester (150 ml) verdünnt und die organische Phase wurde mit einer 10%igen wässrigen Salzsäurelösung (1 × 75 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 75 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 1/1 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-2-(4-morpholin-4-yl-phenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid (87,5 mg, 34 %) als einen weißen Feststoff: Fp. 244–246°C; EI-HRMS m/e berechnet für C21H27N3O2S (M+) 385,1824, gefunden 385,1832.
  • Beispiel 19 (A) 2-(4-Cyclopentansulfonylphenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid
    Figure 00660001
  • Eine Lösung von frisch hergestelltem Lithiumdiisopropylamid (430,55 ml einer 0,3M Stammlösung, 129,16 mMol) wurde auf –78°C gekühlt und dann mit einer Lösung von (4-Nitrophenyl)essigsäureethylester (26,32 g, 125,83 mMol) in Tetrahydrofuran/Hexamethylphosphoramid (312,5 ml, 3:1) behandelt. Die erhaltene Lösung wurde bei –78°C 45 Minuten gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion mit einer Lösung von Jodmethylcyclopentan (27,75 g, 132,1 mMol) in Hexamethylphosphoramid (27,75 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 4 h bei –78°C gerührt. Die Reaktion wurde dann auf 25°C erwärmt und wurde 16 h bei 25°C gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde das Reaktionsgemisch durch die tropfenweise Zugabe einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung (250 ml) gestoppt. Dieses Gemisch wurde im Vakuum auf konzentriert, mit Wasser (250 ml) verdünnt und mit Essigsäureethylester (3 × 300 Mol) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässrigen Lithiumchloridlösung (2 × 250 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 98/2 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)propionsäureethylester (28,30 g, 77,2 %) als ein gelbes Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C16H21NO4 (M+) 291,1470, gefunden 291,1470.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)propionsäureethylester (7,37 g, 25,3 mMol) in Essigsäureethylester (316 ml) wurde mit 10 % Palladium-auf-Aktivkohle (500 g) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde unter 60 psi Wasserstoffgas bei 25°C für 18 h geschüttelt. Der Katalysator wurde dann durch Filtration durch eine Lage Celite entfernt und mit Essigsäureethylester gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert unter Gewinnung von 2-(4-Aminophenyl)-3-cyclopentylpropionsäureethylester (3,52 g, 53,3 %) als ein gelbes Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C16H23NO2 (M+) 261,1727, gefunden 261,1727.
  • Ein Gemisch von konzentrierter Salzsäure (0,47 ml) und Eis (475 mg) wurde auf 0°C gekühlt und dann mit 2-(4-Aminophenyl)-3-cyclopentylpropionsäureethylester (620 mg, 2,37 mMol) behandelt. Nach 5 min wurde eine Lösung von Natriumnitrit (174 mg, 2,51 mMol) in Wasser (0,37 ml) zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Die erhaltene Lösung wurde bei 0°C für 5 min gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Lösung zu einer Lösung von Cyclopentanthiol (0,29 ml, 2,75 mMol) in Wasser (0,45 ml) gegeben, erwärmt auf 45°C. Die Reaktion wurde bei 45°C für 18 h gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Chloroform (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Das rohe braune Öl (679 mg) wurde in Methylenchlorid (9,80 ml) gelöst, auf 0°C gekühlt und dann mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (80–85 % Reinheit, 1,69 g, 9,79 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 18 h gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion mit Methylenchlorid (100 ml) verdünnt. Diese Lösung wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbisulfitlösung (1 × 100 ml), einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml), einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 100 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 80/20 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 2-(4-Cyclopentansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäureethylester (164 mg, 18,3 %) als ein rotes Öl : FAB-HRMS m/e berechnet für C21H30O4S (M+H)+ 379,1925, gefunden 379,1943.
  • Eine Lösung von 2-(4-Cyclopentansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäureethylester (160 mg, 0,42 mMol) in Tetrahydrofuran/Wasser/Methanol (1,05 ml, 3:1:1) wurde mit einer 1N wässrigen Lithiumhydroxidlösung (0,85 ml, 0,85 mMol) behandelt. Die Reaktion wurde 18 h bei 25°C gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion mit Chloroform (30 ml) und Wasser (50 ml) verdünnt, angesäuert auf pH = 1 mit einer 1N wässrigen Salzsäurelösung und mit einer Lösung von Chloroform/Methanol (90/10, 3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 90/10 Chloroform/Methanol) lieferte 2-(4-Cyclopentansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäure (101,9 mg, 68,7 %) als einen weißlichen Feststoff: Fp. 165–167°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C19H26O4S (M+H)+ 351,1630, gefunden 351,1646.
  • Eine Lösung von Triphenylphosphin (106 mg, 0,40 mMol) und N-Bromsuccinimid (82 mg, 0,45 mMol) in Methylenchlorid (1,35 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann mit einer Lösung von 2-(4-Cyclopentansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäure (94,8 mg, 0,27 mMol) in Methylenchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 45 min bei 25°C gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion mit 2-Aminothiazol (35 mg, 0,35 mMol) und Pyridin (0,03 ml, 0,40 mMol) behandelt. Die Reaktion wurde 18 h bei 25°C gerührt. Die Reaktion wurde dann mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Chloroform (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 50/50 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 2-(4-Cyclopentansulfonylphenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid (84 mg, 71,8 %) als einen hellorangen Feststoff: Fp. 180-182 °C; EI-HRMS m/e berechnet für C22H28N2O3S2 (M+) 432, 1541, gefunden 432,1543.
  • (B) In analoger Weise wurden erhalten:
  • (a) Aus 2-(4-Cyclohexansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäure und 2-Aminothiazol: 2-(4-Cyclohexansulfonylphenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid als einen weißlichen Feststoff: Fp. 220–222°C; EI-HRMS m/e berechnet für C23H30N2O3S2 (M+) 446,1698, gefunden 446,1700.
  • (b) Aus 2-(4-Benzolsulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäure und 2-Aminothiazol: 2-(4-Benzolsulfonylphenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid als einen gelben Schaum: Fp. 128–131 °C; EI-HRMS m/e berechnet für C23H24N2O3S2 (M+) 440,122, gefunden 440,1222.
  • Beispiel 20 3-Cyclopentyl-2-[4-(1H-imidazol-2-sulfonyl)phenyl]-N-thiazol-2-yl-propionamid
    Figure 00700001
  • Ein Gemisch von konzentrierter Salzsäure (0,49 ml) und Eis (493 mg) wurde auf 0°C gekühlt und dann mit 2-(4-Aminophenyl)-3-cyclopentylpropionsäureethylester (hergestellt in Beispiel 19A, 716 mg, 2,74 mMol) behandelt. Nach 5 min wurde eine Lösung von Natriumnitrit (200 mg, 2,90 mMol) in Wasser (0,45 ml) zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Die erhaltene Lösung wurde 5 min bei 0°C gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Lösung zu einer Lösung von 1H-Imidazol-2-thiol (318 mg, 1,16 mMol) in Wasser (0,60 ml) gegeben, auf 45°C erwärmt. Die Reaktion wurde 4 h bei 45°C gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Chloroform (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Das rohe braune Öl (683 mg) wurde in Ameisensäure (5,72 ml, 99,71 mMol) gelöst, auf 0°C gekühlt und dann mit einer 30%igen wässrigen Wasserstoffperoxidlösung (3,82 ml, 9,11 mMol) behandelt. Diese Lösung wurde für 1 h bei 0°C und für 5 h bei 25°C gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion durch die tropfenweise Zugabe einer gesättigten wässrigen Natriumbisulfitlösung gestoppt. Diese Lösung wurde mit Chloroform (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 70/30 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-2-[4-(1H-imidazol-2-sulfonyl)phenyl)propionsäureethylester (222,4 mg, 21,5 %) als ein gelbes Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C19H24N2O4S (M+) 376,1456, gefunden 376,1454.
  • Ein Gemisch von 3-Cyclopentyl-2-[4-(1H-imidazol-2-sulfonyl)phenyl]propionsäureethylester (113,5 mg, 0,30 mMol) und 2-Aminothiazol (45,3 mg, 0,45 mMol) in einer Lösung von Magnesiummethoxid in Methanol (7,4 Gew.-%, 0,86 ml, 0,60 mMol) wurde 8 h auf 110°C erhitzt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion auf 25°C gekühlt, durch eine Lage Celite filtriert und mit Essigsäureethylester gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum auf konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 75/25 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte das 3-Cyclopentyl-2-[4-(1H-imidazol-2-sulfonyl)phenyl]-N-thiazol-2-ylpropionamid (24,7 mg, 19 %) als einen braunen Feststoff: Fp. 249–251°C; EI-HRMS m/e berechnet für C20H22N4O2S2 (M+) 430,1133, gefunden 430,1133.
  • Beispiel 21 2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid
    Figure 00710001
  • Eine Lösung von Diisopropylamin (6,93 ml, 49,5 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (64 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (16 ml) wurde unter Stickstoff auf –78°C gekühlt und dann mit einer 2,5M-Lösung von n-Butyllithium in Hexanen (19,8 ml, 49,5 mMol) behandelt. Das gelbe Reaktionsgemisch wurde 30 min bei –78°C gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 4-Biphenylessigsäure (5,00 g, 23,6 mMol) in einer kleinen Menge trockenem Tetrahydrofuran behandelt. Das Reaktionsgemisch änderte sich in der Farbe zu dunkel und wurde bei –78°C für 45 min rühren lassen, wobei zu dem Zeitpunkt eine Lösung von Jodmethylcyclopentan (4,96 g, 23,6 mMol) in einer kleinen Menge trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde über einen Zeitraum von 15 h auf 25°C erwärmen lassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (100 ml) gestoppt und das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zur Entfernung von Tetrahydrofuran auf konzentriert. Die verbleibende wässrige Schicht wurde auf pH = 2 mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und dann mit Essigsäureethylester (2 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 2/1 Hexane/Essigsäure-ethylester) lieferte 2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentylpropion-säure (5,13 g, 74 %) als einen weißen Feststoff: Fp. 131–133°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C20H22O2 (M+H)+ 294,1620, gefunden 294,1626.
  • Eine Lösung von 2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentylpropionsäure (300 mg, 1,02 mMol), O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (386 mg, 1,02 mMol), N,N-Diisopropylethylamin (220 μl, 1,22 mMol) und 2-Aminopyridin (144 mg, 1,53 mMol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde bei 25°C unter Stickstoff für 15 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit einer 1N wässrigen Salzsäurelösung, Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 2/1 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid (79 mg, 21 %) als einen weißen Feststoff: Fp. 57–59°C; EI-HRMS m/e berechnet für C25H26NO (M+) 370,2045, gefunden 370,2049.
  • Beispiel 22 6-(2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentylpropionylamino)nicotinsäuremethylester
    Figure 00730001
  • Eine Aufschlämmung von 2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentylpropionsäure (hergestellt in Beispiel 21, 1,25 g, 4,25 mMol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde mit trockenem N,N-Dimethylformamid (5 Tropfen) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt und dann tropfenweise mit Oxalylchlorid (1,85 ml, 21,23 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 30 min rühren lassen und dann auf 25°C erwärmen lassen, wobei es für 2 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum auf konzentriert unter Bereitstellung eines orangen halbfesten Rückstands. Dieser Rückstand wurde mit einer kleinen Menge Methylenchlorid behandelt und langsam zu einer gekühlten (0°) Lösung von 6-Aminonicotinsäuremethylester (776 mg, 5,10 mMol) und Triethylamin (1,19 ml, 8,50 mMol) in Methylenchlorid (10 ml) gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde bei 0°C gerührt und auf 25°C erwärmen lassen. Das Reaktionsgemisch wurde 15 h bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum zur Entfernung von Methylenchlorid auf konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (1 × 100 ml) weiter extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 2/1 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 6-(2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentylpropionylamino)nicotinsäuremethylester (325 mg, 18 %) als einen weißen Feststoff: Fp. 63–65°C; EI-HRMS m/e berechnet für C27H28N2O3 (M+) 428,2099, gefunden 428,2100.
  • Beispiel 23 6-(2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentylpropionylamino)nicotinsäure
    Figure 00740001
  • Eine Lösung von 6-(2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentylpropionylamino)nicotinsäuremethylester (hergestellt in Beispiel 22, 100 mg, 0,23 mMol) in Methanol (2 ml) wurde in einer 1N wässrigen Natriumhydroxidlösung (350 ml, 0,35 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min unter Rückfluss erhitzt und dann auf 25°C abkühlen lassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum auf konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (1 × 25 ml) weiter extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 1/1 Hexane/Essigsäureethylester, dann 100 % Methanol) lieferte 6-(2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentylpropionylamino)nicotinsäure (27 mg, 28 %) als einen weißen Feststoff: Fp. 271–272°C (Zers.); FAB-HRMS m/e berechnet für C26H26N2O3 (M+H)+ 415,2021, gefunden 415,2010.
  • Beispiel 24 2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentyl-N-(5-hydroxymethylpyridin-2-yl)propionamid
    Figure 00750001
  • Eine Lösung von 6-(2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentylpropionylamino)nicotinsäuremethylester (hergestellt in Beispiel 22, 100 mg, 0,23 mMol) in Diethylether (3 ml) wurde bei 0°C unter Stickstoff langsam mit Lithiumaluminiumhydridpulver (12 mg, 0,30 mMol) behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde bei 0°C fortgesetzt zu rühren und wurde schrittweise auf 25°C erwärmen lassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann über einen Zeitraum von 64 h bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde langsam durch die tropfenweise Zugabe von Wasser (5 ml) gestoppt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (1 × 25 ml) weiter extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 1/2 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentyl-N-(5-hydroxymethylpyridin-2-yl)propionamid (33 mg, 36 %) als einen weißen Feststoff: Fp. 67–70°C; EI-HRMS m/e berechnet für C26H28N2O2 (M+) 400,2151, gefunden 400,2147.
  • Beispiel 25 (A) 3-Cyclopentyl-2-(4-naphthalin-1-yl-phenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid
    Figure 00760001
  • Eine Lösung von Diisopropylamin (17,1 ml, 122,21 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (55 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (18 ml) wurde unter Stickstoff auf –78°C gekühlt und dann mit einer 10M-Lösung von n-Butyllithium in Hexanen (12,2 ml, 122,21 mMol) behandelt. Das gelbe Reaktionsgemisch wurde bei –78°C für 30 min gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 4-Jodphenylessigsäure (15,25 g, 58,19 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (55 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (18 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch änderte sich in der Farbe zu dunkel und wurde für 45 min bei –78°C rühren lassen, wobei zu dem Zeitpunkt eine Lösung von Jodmethylcyclopentan (13,45 g, 64,02 mMol) in einer kleinen Menge trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C erwärmen lassen, wo es für 42 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum auf konzentriert, um Tetrahydrofuran zu entfernen und dann mit einer 10%igen wässrigen Salzsäurelösung (100 ml) gestoppt. Die erhaltene wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70–230 Mesh, 3/1 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-2-(4-jodphenyl)propionsäure (13,97 g, 70 %) als einen cremefarbenen Feststoff: Fp. 121–122°C; EI-HRMS m/e berechnet für C14H17IO2 (M+) 344,0273, gefunden 344,0275.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-(4-jodphenyl)propionsäure (13,00 g, 37,77 mMol) in Methanol (94 ml) wurde langsam mit konzentrierter Schwefelsäure (5 Tropfen) behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 67 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen lassen und dann im Vakuum zur Entfernung von Methanol aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester (300 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70–230 Mesh, 100 % Hexane, dann 19/1 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-2-(4-jodphenyl)propionsäuremethylester (13,18 g, 97 %) als einen gelben Halbfeststoff: EI-HRMS m/e berechnet für C15H19IO2 (M+) 358,0430, gefunden 358,0434.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-(4-jodphenyl)propionsäuremethylester (3,87 g, 10,81 mMol), 1-Naphthalinboronsäure (2,79 g, 16,22 mMol), Triethylamin (4,5 ml, 32,44 mMol), Palladium(II)acetat (72,8 mg, 0,324 mMol) und Tri-o-tolylphosphin (204,1 mg, 0,670 mMol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (43 ml) wurde unter Stickstoff für 1 h auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen lassen und dann im Vakuum zur Entfernung von N,N-Dimethylformamid auf konzentriert. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester (200 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 100 ml) und Wasser (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70–230 Mesh, 19/1 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-2-(4-naphthalin-1-yl-phenyl)propionsäuremethylester (3,51 g, 90 %) als ein gelbes Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C25H26O2 (M+) 358,1933, gefunden 358,1930.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-(4-naphthalin-1-yl-phenyl)propionsäuremethylester (3,32 g, 9,26 mMol) in Tetrahydrofuran (12 ml) wurde mit einer 0,8M wässrigen Lithiumhydroxidlösung (12 ml) behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde für 24 h bei 25°C gerührt, wobei zu dem Zeitpunkt Dünnschichtchromatographie das Vorliegen von Ausgangsmaterial auswies. Das Reaktionsgemisch wurde dann für 18 h auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 25°C abkühlen lassen und im Vakuum zur Entfernung von Tetrahydrofuran aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit einer 10%igen wässrigen Salzsäurelösung auf pH = 2 angesäuert und dann mit Essigsäureethylester (2 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70–230 Mesh, 3/1 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-2-(4-naphthalin-1-yl-phenyl)propionsäure (1,74 g, 55 %) als einen weißen Schaum: Fp. 63-64 °C; EI-HRMS m/e berechnet für C24H29O2 (M+) 344,1776, gefunden 344,1770.
  • Eine Lösung von 2-Aminopyridin (25 mg, 0,26 mMol) in Acetonitril (500 μl) wurde mit 3-Cyclopentyl-2-(4-naphthalin-1-yl-phenyl)propionsäure (75 mg, 0,22 mMol), Triphenylphosphin (63 mg, 0,24 mMol), Triethylamin (91 μl, 0,66 mMol) und Tetrachlorkohlenstoff (300 μl) behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 15 h bei 25°C gerührt. Das trübe Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 3/1 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte unreines 3-Cyclopentyl-2-(4-naphthalin-1-yl-phenyl)-N-pyridin-2-ylpropionamid. Erneute Reinigung durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 100 % Methylenchlorid) lieferte reines 3-Cyclopentyl-2-(4-naphthalin-1-yl-phenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid (40 mg, 43 %) als einen weißen Schaum: Fp. 73–77 °C; EI-HRMS m/e berechnet für C29H28N2O (M+) 420,2202, gefunden 420,2003.
  • (B) In einer analogen Weise wurde erhalten:
  • (a) Aus 3-Cyclopentyl-2-(4-naphthalin-1-yl-phenyl)propionsäure und 6-Aminonicotinsäuremethylester: 6-[3-Cyclopentyl-2-(4-naphthalin-1-yl-phenyl)propionylamino]nicotinsäuremethylester als einen schwachgelben Schaum: Fp. 78-82°C; EI-HRMS m/e berechnet für C31H30N2O3 (M+) 478,2256, gefunden 478,2254.
  • Beispiel 26 6-[3-Cyclopentyl-2-(4-naphthalin-1-yl-phenyl)propionylamino]nicotinsäure
    Figure 00790001
  • Eine Lösung von 6-[3-Cyclopentyl-2-(4-naphthalin-1-yl-phenyl)propionylamino]nicotinsäuremethylester (hergestellt in Beispiel 25B-a, 45 mg, 0,094 mMol) in Methanol (500 μl) wurde mit einer 1N wässrigen Natriumhydroxidlösung (188 μl, 0,188 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt und dann auf 25°C abkühlen lassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum auf konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 15/1 Methylenchlorid/Methanol) lieferte 6-[3-Cyclopentyl-2-(4-naphthalin-1-yl-phenyl)propionylamino]nicotinsäure (15 mg, 34 %) als einen schwachgelben Feststoff: Fp. 155–158°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C30H28N2O3 (M+H)+ 465,2178, gefunden 465,2169.
  • Beispiel 27 3-Cyclopentyl-N-(5-hydroxymethylpyridin-2-yl)-2-(4-naphthalin-1-yl-phenyl)propionamid
    Figure 00800001
  • Eine Lösung von 6-[3-Cyclopentyl-2-(4-naphthalin-1-ylphenyl)propionylamino]nicotinsäuremethylester (hergestellt in Beispiel 25B-a, 140 mg, 0,29 mMol) in Diethylether (2 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann langsam mit Lithiumaluminiumhydridpulver (17 mg, 0,44 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei 0°C gerührt und dann auf 25°C erwärmen lassen, wobei es für 3,5 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann langsam durch die tropfenweise Zugabe von Wasser (5 ml) gestoppt. Das erhaltene Gemisch wurde zwischen Wasser (25 ml) und Essigsäureethylester (25 ml) verteilt und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 Mesh, 1/1 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-N-(5-hydroxymethylpyridin-2-yl)-2-(4-naphthalin-1-yl-phenyl)propionamid (47 mg, 37 %) als einen hellgelben Schaum: Fp. 72–75°C; EI-HRMS m/e berechnet für C30H30N2O2 (M+) 450,2307, gefunden 450,2312.
  • Beispiel 28 3-Cyclopentyl-N-pyridin-2-yl-2-(4-pyridin-3-ylphenyl)propionamid
    Figure 00810001
  • Eine Lösung von Diisopropylamin (17,1 ml, 122,21 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (55 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (18 ml) wurde unter Stickstoff auf –78°C gekühlt und dann mit einer 10M-Lösung von n-Butyllithium in Hexanen (12,2 ml, 122,21 mMol) behandelt. Das gelbe Reaktionsgemisch wurde bei –78°C für 30 min gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 4-Jodphenylessigsäure (15,25 g, 58,19 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (55 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (18 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch änderte sich in der Farbe zu dunkel und wurde für 45 min bei –78°C rühren lassen, wobei zu dem Zeitpunkt eine Lösung von Jodmethylcyclopentan (13,45 g, 64,02 mMol) in einer kleinen Menge trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C erwärmen lassen, wo es für 42 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum auf konzentriert, um Tetrahydrofuran zu entfernen, und dann mit einer 10%igen wässrigen Salzsäurelösung (100 ml) gestoppt. Die erhaltene wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70–230 Mesh, 3/1 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-2-(4-jodphenyl)propionsäure (13,97 g, 70 %) als einen cremefarbenen Feststoff: Fp. 121–122°C; EI-HRMS m/e berechnet für C14H17IO2 (M+) 344,0273, gefunden 344,0275.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-(4-jodphenyl)propionsäure (13,00 g, 37,77 mMol) in Methanol (94 ml) wurde langsam mit konzentrierter Schwefelsäure (5 Tropfen) behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 67 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen lassen und dann im Vakuum zur Entfernung von Methanol aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester (300 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70–230 Mesh, 100 % Hexane, dann 19/1 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-2-(4-jodphenyl)propionsäuremethylester (13,18 g, 97 %) als einen gelben Halbfeststoff: EI-HRMS m/e berechnet für C15H19IO2 (M+) 358,0430, gefunden 358,0434.
  • Eine Aufschlämmung von Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (119 mg, 0,17 mMol) in 1,2-Dimethoxyethan (10 ml) wurde mit 3-Cyclopentyl-2-(4-jodphenyl)propionsäuremethylester (1,00 g, 2,79 mMol) behandelt. Die Reaktionsaufschlämmung wurde 10 min bei 25°C gerührt und dann mit einer Lösung von Pyridin-3-boronsäure (515 mg, 4,19 mMol) und einer 2M wässrigen Natriumcarbonatlösung (2,8 ml, 5,58 mMol) in Wasser (5 ml) behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 90 min unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen lassen und dann zur Entfernung des Katalysators filtriert. Das Filtrat wurde zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid (75 ml) weiter extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 1/1 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-2-(4-pyridin-3-yl-phenyl)propionsäuremethylester (800 mg, 92 %) als ein braunes Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C20H23NO2 (M+) 309,1729, gefunden 309,1728.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-(4-pyridin-3-ylphenyl)propionsäuremethylester (450 mg, 1,45 mMol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde mit einer 0,8M wässrigen Lithiumhydroxidlösung (2,18 ml, 1,74 mMol) behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 3 d bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zwischen Wasser (50 ml) und Essigsäureethylester (50 ml) verteilt und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (2 × 50 ml) weiter extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Der erhaltene Feststoff wurde durch Ausfällung aus Methylenchlorid/Essigsäureethylester gereinigt unter Bereitstellung von 3-Cyclopentyl-2-(4-pyridin-3-yl-phenyl)propionsäure (271 mg, 63 %) als einen weißen Feststoff: Fp. 136–138 °C; EI-HRMS m/e berechnet für C19H21NO2 (M+) 295,1572, gefunden 295,1572.
  • Eine Lösung von Triphenylphosphin (133 mg, 0,51 mMol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann langsam mit N-Bromsuccinimid (90 mg, 0,51 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 min bei 0°C gerührt und dann mit 3-Cyclopentyl-2-(4-pyridin-3-ylphenyl)propionsäure (125 mg, 0,42 mMol) behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde für 5 min bei 0°C gerührt und dann auf 25°C erwärmen lassen, wobei es für 20 min gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminopyridin (88 mg, 0,93 mMol) behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde für 15 h bei 25°C gerührt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde dann direkt durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 1/2 Hexane/Essigsäureethylester) gereinigt unter Bereitstellung von unreinem 3-Cyclopentyl-N-pyridin-2-yl-2-(4-pyridin-3-yl-phenyl)propionamid als einen rosafarbenen Schaum. Der unreine Schaum wurde in Methylenchlorid (40 ml) gelöst und mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 40 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert unter Bereitstellung von reinem 3-Cyclopentyl-N-pyridin-2-yl-2-(4-pyridin-3-ylphenyl)propionamid (75 mg, 48 %) als einen rosafarbenen Schaum: Fp. 139–140°C; EI-HRMS m/e berechnet für C24H25N3O (M+) 371,1998, gefunden 371,2006.
  • Beispiel 29 3-Cyclopentyl-N-pyridin-2-yl-2-(4-pyridin-4-ylphenyl)propionamid
    Figure 00840001
  • Eine Lösung von Diisopropylamin (17,1 ml, 122,21 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (55 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (18 ml) wurde unter Stickstoff auf –78°C gekühlt und dann mit einer 10M-Lösung von n-Butyllithium in Hexanen (12,2 ml, 122,21 mMol) behandelt. Das gelbe Reaktionsgemisch wurde 30 min bei –78°C gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 4-Jodphenylessigsäure (15,25 g, 58,19 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (55 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (18 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch änderte sich in der Farbe zu dunkel und wurde bei –78°C 45 min rühren lassen, wobei zu dem Zeitpunkt eine Lösung von Jodmethylcyclopentan (13,45 g, 64,02 mMol) in einer kleinen Menge trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C erwärmen lassen, wo es 42 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum auf konzentriert, um Tetrahydrofuran zu entfernen, und dann mit einer 10%igen wässrigen Salzsäurelösung (100 ml) gestoppt. Die erhaltene wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70–230 Mesh, 3/1 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-2-(4-jodphenyl)propionsäure (13,97 g, 70 %) als einen cremefarbenen Feststoff: Fp. 121–122°C; EI-HRMS m/e berechnet für C14H17IO2 (M+) 344,0273, gefunden 344,0275.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-(4-jodphenyl)propionsäure (13,00 g, 37,77 mMol) in Methanol (94 ml) wurde langsam mit konzentrierter Schwefelsäure (5 Tropfen) behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 67 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen lassen und dann im Vakuum zur Entfernung von Methanol aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester (300 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70–230 Mesh, 100 % Hexane, dann 19/1 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-2-(4-jodphenyl)propionsäuremethylester (13,18 g, 97 %) als einen gelben Halbfeststoff: EI-HRMS m/e berechnet für C15H19IO2 (M+) 358,0430, gefunden 358,0434.
  • Eine Aufschlämmung von Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (119 mg, 0,17 mMol) in 1,2-Dimethoxyethan (10 ml) wurde mit 3-Cyclopentyl-2-(4-jodphenyl)propionsäuremethylester (1,00 g, 2,79 mMol) behandelt. Die Reaktionsaufschlämmung wurde 10 min bei 25 °C gerührt und dann mit einer Lösung von Pyridin-4-boronsäure (515 mg, 4,19 mMol) und einer 2M wässrigen Natriumcarbonatlösung (2,8 ml, 5,58 mMol) in Wasser (5 ml) behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 8 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen lassen, wobei es für 3 d gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser (75 ml) und Methylenchlorid (75 ml) verteilt und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid (75 ml) weiter extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert unter Bereitstellung von 3-Cyclopentyl-2-(4- pyridin-4-ylphenyl)propionsäuremethylester (240 mg, 28 %) als ein braunes Öl, das ohne weitere Reinigung und Charakterisierung verwendet wurde.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-(4-pyridin-4-ylphenyl)propionsäuremethylester (240 mg, 0,78 mMol) in Tetrahydrofuran (3 ml) wurde mit einer 0,8M wässrigen Lithiumhydroxidlösung (1,45 ml, 1,16 mMol) behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 30 min bei 25°C gerührt und dann 15 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen lassen und dann zwischen Wasser (100 ml) und Essigsäureethylester (70 ml) verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (1 × 30 ml) weiter extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert unter Bereitstellung eines gelben Öls, das beim Absetzen verfestigte. Der Feststoff wurde gesammelt unter Bereitstellung von 3-Cyclopentyl-2-(4-pyridin-4-ylphenyl)propionsäure (127 mg, 55 %) als einen gelben Feststoff: Fp. 118–121°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C19H21NO2 (M+H)+ 296,1650, gefunden 296,1658.
  • Eine Lösung von Triphenylphosphin (59 mg, 0,22 mMol) in Methylenchlorid (1 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann langsam mit N-Bromsuccinimid (39 mg, 0,22 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 min bei 0°C gerührt und dann mit 3-Cyclopentyl-2-(4-pyridin-4-ylphenyl)propionsäure (55 mg, 0,19 mMol) behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 10 min bei 0°C gerührt und dann auf 25°C erwärmen lassen, wobei es 20 min gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminopyridin (39 mg, 0,41 mMol) behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 15 h bei 25°C gerührt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde dann direkt durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 20/1 Methylenchlorid/Methanol) gereinigt unter Bereitstellung von unreinem 3-Cyclopentyl-N-pyridin-2-yl-2-(4-pyridin-4-ylphenyl)propionamid als einen gelben Feststoff. Erneute Reinigung durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 100 Essigsäureethylester) lieferte reines 3-Cyclopentyl-2-(4-pyridin-4-ylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid (10 mg, 14 %) als einen gelben Feststoff: Fp. 165–167°C; EI-HRMS m/e berechnet für C24H25N3O (M+) 371,1998, gefunden 371,1998.
  • Beispiel 30 (A) 3-Cyclopentyl-2-(4-phenoxyphenyl)-N-pyridin-2-ylpropionamid
    Figure 00870001
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-(4-phenoxyphenylpropionsäure (hergestellt in Beispiel 12A, 51 mg, 0,16 mMol) in Methylenchlorid (10 ml) und ein Tropfen N,N-Dimethylformamid wurde auf 0°C gekühlt und dann mit einer 2,0M-Lösung von Oxalylchlorid in Methylenchlorid (0,10 ml, 0,18 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 min bei 0°C gerührt und dann mit einer Lösung von 2-Aminopyridin (32 mg, 0,34 mMol) in Tetrahydrofuran (2 ml) und N,N-Diisopropylethylamin (0,07 ml, 0,39 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 14 h bei 25°C gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (10 ml) verdünnt und dann mit Methylenchlorid (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (1 × 10 ml), einer 1N wässrigen Natriumhydroxidlösung (1 × 10 ml) und einer 1N wässrigen Salzsäurelösung (1 × 10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 90/10 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-2-(4-phenoxyphenyl)-N-pyridin-2-ylpropionamid (22 mg, 35 %) als einen glasartigen Feststoff: EI-HRMS m/e berechnet für C25H26N2O2 (M+) 386,1994, gefunden 386,2001.
  • (B) In analoger Weise wurden erhalten:
  • (a) Aus 3-Cyclopentyl-2-(4-phenoxyphenyl)propionsäure und 2-Amino-5-methylpyridin: 3-Cyclopentyl-N-(5-methylpyridin-2-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)propionamid als ein glasartiger Feststoff: FAB-HRMS m/e berechnet für C26H28N2O2 (M+H)+ 401,2229, gefunden 401,2229.
  • (b) Aus 3-Cyclopentyl-2-(4-phenoxyphenyl)propionsäure und 2-Aminonicotinsäuremethylester: 6-[3-Cyclopentyl-2-(4-phenoxyphenyl)propionylamino]nicotinsäuremethylester als ein weißer Schaum: FAB-HRMS m/e berechnet für C27H28N2O4 (M+H)+ 445,2127, gefunden 445,2127.
  • Beispiel 31 6-[3-Cyclopentyl-2-(4-phenoxyphenyl)propionylamino]nicotinsäure
    Figure 00880001
  • Eine Lösung von 6-[3-Cyclopentyl-2-(4-phenoxyphenyl)propionylamino]nicotinsäuremethylester (hergestellt in Beispiel 30B-b, 102 mg, 0,23 mMol) in Ethanol (10 ml) wurde bei 25°C mit einer Lösung von Kaliumhydroxid (40 mg, 0,69 mMol) in Wasser (2,5 ml) behandelt. Die hellgelbe Lösung wurde 2 h bei 25°C gerührt und dann im Vakuum zur Entfernung von Ethanol auf konzentriert. Die erhaltene wässrige Lösung wurde mit einer 1N wässrigen Salzsäurelösung auf pH = 2 angesäuert und dann mit Methylenchlorid (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 10/90 Hexane/Essigsäureethylester plus 1 % Essigsäure) lieferte 6-[3-Cyclopentyl-2-(4-phenoxyphenyl)propionylamino]nicotinsäure (74 mg, 76 %) als einen weißen Feststoff: FAB-HRMS m/e berechnet für C26H26N2O4 (M+H)+ 431,1971, gefunden 431,1987.
  • Beispiel 32 3-Cyclopentyl-N-(5-hydroxymethylpyridin-2-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)propionamid
    Figure 00890001
  • Eine Lösung von 6-(3-Cyclopentyl-2-(4-phenoxyphenyl)propionylamino]nicotinsäuremethylester (hergestellt in Beispiel 30B-b, 59 mg, 0,13 mMol) in Diethylether (5 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann mit Lithiumaluminiumhydrid (8 mg, 0,20 mMol) behandelt. Die Reaktion wurde langsam auf 25°C erwärmt, wo sie 16 h gerührt wurde. Zu diesem Zeitpunkt wurde das Reaktionsgemisch langsam mit Wasser (5 ml) verdünnt und dann mit Essigsäureethylester (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 50/50 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-N-(5-hydroxymethylpyridin-2-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)propionamid (28 mg, 51 %) als einen gelben Schaum: FAB-HRMS m/e berechnet für C26H28N2O3 (M+H)+ 417,2178, gefunden 417,2163.
  • Beispiel 33 (2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentylpropionyl)harnstoff
    Figure 00890002
    Eine Lösung von Diisopropylamin (6,93 ml, 49,5 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (64 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (16 ml) wurde unter Stickstoff auf –78°C gekühlt und mit einer 2,5M-Lösung von n-Butyllithium in Hexanen (19,8 ml, 49,5 mMol) behandelt. Das gelbe Reaktionsgemisch wurde bei –78°C 30 min gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 4-Biphenylessigsäure (5,00 g, 23,6 mMol) in einer kleinen Menge trockenem Tetrahydrofuran behandelt. Das Reaktionsgemisch änderte sich in der Farbe zu dunkel und wurde bei –78°C 45 min rühren lassen, wobei zu dem Zeitpunkt eine Lösung von Jodmethylcyclopentan (4,96 g, 23,6 mMol) in einer kleinen Menge trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde innerhalb eines Zeitraums von 15 h auf 25°C erwärmen lassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (100 ml) gestoppt und das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum aufkonzentriert, um Tetrahydrofuran zu entfernen. Die verbleibende wässrige Schicht wurde auf pH = 2 mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und dann mit Essigsäureethylester (2 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 2/1 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentylpropionsäure (5,13 g, 74 %) als einen weißen Feststoff: Fp. 131–133°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C20H22O2 (M+H)+ 294,1620, gefunden 294,1626.
  • Eine Lösung von 2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentylpropionsäure (192,3 mg, 0,653 mMol) in Methanol (3,3 ml) wurde langsam mit konzentrierter Schwefelsäure (1 Tropfen) behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 24 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen lassen und dann im Vakuum zur Entfernung von Methanol aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester (50 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 100 ml), Wasser (1 × 100 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70–230 Mesh, 9/1 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (191,5 mg, 95 %) als ein gelbes Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C21H24O2 (M+) 308,1776, gefunden 308,1774.
  • Ein Gemisch von 2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (415,5 mg, 1,35 mMol) und Harnstoff (202,3 mg, 3,37 mMol, 2,5 Äquiv.) wurde mit einer Lösung von Magnesiummethoxid in Methanol (7,4 Gew.-%, 7,7 ml, 5,39 mMol) behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde dann 23 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen lassen und dann durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum auf konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 3/1 Hexane/Essigsäureethylester, dann 1/1 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte (2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentylpropionyl)harnstoff (67,8 mg, 15 %) als einen weißen Feststoff: Fp. 184–185°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C21H24N2O2 (M+H)+ 337,1917, gefunden 337,1924.
  • Beispiel 34 1-(2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentylpropionyl)-3-methylharnstoff
    Figure 00910001
  • Eine Lösung von Diisopropylamin (6,93 ml, 49,5 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (64 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (16 ml) wurde unter Stickstoff auf –78°C gekühlt und dann mit einer 2,5M-Lösung von n-Butyllithium in Hexanen (19,8 ml, 49,5 mMol) behandelt. Das gelbe Reaktionsgemisch wurde bei –78°C 30 min gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 4-Biphenylessigsäure (5,00 g, 23,6 mMol) in einer kleinen Menge trockenem Tetrahydrofuran behandelt. Das Reaktionsgemisch änderte sich in der Farbe zu dunkel und wurde bei –78°C 45 min rühren lassen, wobei zu dem Zeitpunkt eine Lösung von Jodmethylcyclopentan (4,96 g, 23,6 mMol) in einer kleinen Menge trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde innerhalb eines Zeitraums von 15 h auf 25°C erwärmen lassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (100 ml) gestoppt und das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum aufkonzentriert, um Tetrahydrofuran zu entfernen. Die verbleibende wässrige Schicht wurde auf pH = 2 mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und dann mit Essigsäureethylester (2 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 2/1 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentylpropionsäure (5,13 g, 74 %) als einen weißen Feststoff: Fp. 131–133°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C20H22O2 (M+H)+ 294,1620, gefunden 294,1626.
  • Eine Lösung von 2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentylpropionsäure (192,3 mg, 0,653 mMol) in Methanol (3,3 ml) wurde langsam mit konzentrierter Schwefelsäure (1 Tropfen) behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 24 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen lassen und dann im Vakuum zur Entfernung von Methanol aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester (50 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 100 ml), Wasser (1 × 100 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70–230 Mesh, 9/1 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (191,5 mg, 95 %) als ein gelbes Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C21H24O2 (M+) 308,1776, gefunden 308,1774.
  • Ein Gemisch von 2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (948,7 mg, 3,20 mMol) und Methylharnstoff (948,7 mg, 12,80 mMol) wurde mit einer Lösung von Magnesiummethoxid in Methanol (7,4 Gew.-%, 18 ml, 12,80 mMol) behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde dann 19 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen lassen und dann durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum auf konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 3/1 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 1-(2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentylpropionyl)-3-methylharnstoff (152,5 mg, 14 %) als einen weißen Feststoff: Fp. 195–197°C; EI-HRMS m/e berechnet für C22H26N3O2 (M)+ 350,1994, gefunden 350,2004.
  • Beispiel 35 1-[3-Cyclopentyl-2-(4-naphthalin-1-yl-phenyl)propionyl]-3-methylharnstoff
    Figure 00930001
    Eine Lösung von Diisopropylamin (17,1 ml, 122,21 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (55 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (18 ml) wurde unter Stickstoff auf –78°C gekühlt und dann mit einer 10M-Lösung von n-Butyllithium in Hexanen (12,2 ml, 122,21 mMol) behandelt. Das gelbe Reaktionsgemisch wurde 30 min bei –78°C gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 4-Jodphenylessigsäure (15,25 g, 58,19 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (55 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (18 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch änderte sich in der Farbe zu dunkel und wurde bei –78°C 45 min gerührt, wobei zu dem Zeitpunkt eine Lösung von Jodmethylcyclopentan (13,45 g, 64,02 mMol) in einer kleinen Menge trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C erwärmen lassen, wo es 42 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum unter Entfernung von Tetrahydrofuran auf konzentriert und dann mit einer 10%igen wässrigen Salzsäurelösung (100 ml) gestoppt. Die erhaltene wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70–230 Mesh, 3/1 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-2-(4-jodphenyl)propionsäure (13,97 g, 70 %) als einen cremefarbenen Feststoff: Fp. 121–122°C; EI-HRMS m/e berechnet für C14H17IO2 (M+) 344,0273, gefunden 344,0275.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-(4-jodphenyl)propionsäure (13,00 g, 37,77 mMol) in Methanol (94 ml) wurde langsam mit konzentrierter Schwefelsäure (5 Tropfen) behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 67 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen lassen und dann im Vakuum zur Entfernung von Methanol aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester (300 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70–230 Mesh, 100 % Hexane, dann 19/1 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-2-(4-jodphenyl)propionsäuremethylester (13,18 g, 97 %) als einen gelben Halbfeststoff: EI-HRMS m/e berechnet für C15H19IO2 (M+) 358,0430, gefunden 358,0434.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-(4-jodphenyl)propionsäuremethylester (3,87 g, 10,81 mMol), 1-Naphthalinboronsäure (2,79 g, 16,22 mMol), Triethylamin (4,5 ml, 32,44 mMol), Pal ladium(II)acetat (72,8 mg, 0,324 mMol) und Tri-o-tolylphosphin (204,1 mg, 0,670 mMol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (43 ml) wurde unter Stickstoff für 1 h auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen lassen und dann im Vakuum zur Entfernung von N,N-Dimethylformamid auf konzentriert. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester (200 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 100 ml) und Wasser (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70–230 Mesh, 19/1 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-2-(4-naphthalin-1-yl-phenyl)propionsäuremethylester (3,51 g, 90 %) als ein gelbes Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C25H26O2 (M+) 358,1933, gefunden 358,1930.
  • Ein Gemisch von 3-Cyclopentyl-2-(4-naphthalin-1-yl-phenyl)propionsäureethylester (196,5 mg, 0,548 mMol) und Methylharnstoff (121,8 mg, 1,64 mMol) wurde mit einer Lösung von Magnesiummethoxid in Methanol (7,4 Gew.-%, 3,1 ml, 2,19 mMol) behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde dann 24 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen lassen und dann durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum auf konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 9/1 Hexane/Essigsäureethylester, dann 3/1 bis 1/1 Hexane/Essigsäureethylester-Gradientenelution) lieferte 1-[3-Cyclopentyl-2-(4-naphthalin-1-ylphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff (76,9 mg, 35 %) als einen weißen Schaum: Fp. 85–88°C; EI-HRMS m/e berechnet für C26H28N2O2 (M+) 400,2151, gefunden 400,2150.
  • Beispiel 36 1-[3-Cyclopentyl-2-(4-pyridin-3-yl-phenyl)propionyl]-3-methylharnstoff
    Figure 00960001
  • Eine Lösung von Diisopropylamin (17,1 ml, 122,21 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (55 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (18 ml) wurde unter Stickstoff auf –78°C gekühlt und dann mit einer 10M-Lösung von n-Butyllithium in Hexanen (12,2 ml, 122,21 mMol) behandelt. Das gelbe Reaktionsgemisch wurde 30 min bei –78°C gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 4-Jodphenylessigsäure (15,25 g, 58,19 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (55 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon (18 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch änderte sich in der Farbe zu dunkel und wurde bei –78°C 45 min rühren lassen, wobei zu dem Zeitpunkt eine Lösung von Jodmethylcyclopentan (13,45 g, 64,02 mMol) in einer kleinen Menge trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C erwärmen lassen, wobei es 42 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum aufkonzentriert, um Tetrahydrofuran zu entfernen, und dann mit einer 10%igen wässrigen Salzsäurelösung (100 ml) gestoppt. Die erhaltene wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70–230 Mesh, 3/1 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-2-(4-jodphenyl)propionsäure (13,97 g, 70 %) als einen cremefarbenen Feststoff: Fp. 121–122°C; EI-HRMS m/e berechnet für C14H17IO2 (M+) 344,0273, gefunden 344,0275.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-(4-jodphenyl)propionsäure (13,00 g, 37,77 mMol) in Methanol (94 ml) wurde langsam mit konzentrierter Schwefelsäure (5 Tropfen) behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 67 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen lassen und dann im Vakuum zur Entfernung von Methanol aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester (300 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70–230 Mesh, 100 % Hexane, dann 19/1 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-2-(4-jodphenyl)propionsäuremethylester (13,18 g, 97 %) als einen gelben Halbfeststoff: EI-HRMS m/e berechnet für C15H19IO2 (M+) 358,0430, gefunden 358,0434.
  • Eine Aufschlämmung von Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (119 mg, 0,17 mMol) in 1,2-Dimethoxyethan (10 ml) wurde mit 3-Cyclopentyl-2-(4-jodphenyl)propionsäuremethylester (1,00 g, 2,79 mMol) behandelt. Die Reaktionsaufschlämmung wurde 10 min bei 25°C gerührt und dann mit einer Lösung von Pyridin-3-boronsäure (515 mg, 4,19 mMol) und einer 2M wässrigen Natriumcarbonatlösung (2,8 ml, 5,58 mMol) in Wasser (5 ml) behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 90 min unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen lassen und dann zur Entfernung des Katalysators filtriert. Das Filtrat wurde zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid (75 ml) weiter extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 1/1 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-2-(4-pyridin-3-yl-phenyl)propionsäuremethylester (800 mg, 92 %) als ein braunes Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C20H23NO2 (M+) 309,1729, gefunden 309,1728.
  • Ein Gemisch von 3-Cyclopentyl-2-(4-pyridin-3-ylphenyl)propionsäuremethylester (275 mg, 0,89 mMol) und Methylharnstoff (165 mg, 2,22 mMol) wurde mit einer Lösung von Magnesiummethoxid in Methanol (7,4 Gew.-%, 5,5 ml, 2,67 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum auf ungefähr ein halbes Volumen Methanol auf konzentriert. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde dann für 3 d unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen lassen und dann zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (2 × 40 ml) weiter extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 1/3 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 1-[3-Cyclopentyl-2-(4-pyridin-3-ylphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff (17 mg, 6 %) als einen weißen Feststoff: Fp. 158–160°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C21H25N3O2 (M+H)+ 352,2025, gefunden 352,2028.
  • Beispiel 37 1-{3-Cyclopentyl-2-[4-(1H-indol-5-yl)phenyl]propionyl]-3-methylharnstoff
    Figure 00980001
  • Eine Lösung von Diisopropylamin (17,1 ml, 122,21 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (55 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (18 ml) wurde unter Stickstoff auf –78°C gekühlt und dann mit einer 10M-Lösung von n-Butyllithium in Hexanen (12,2 ml, 122,21 mMol) behandelt. Das gelbe Reaktionsgemisch wurde 30 min bei –78°C gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 4- Jodphenylessigsäure (15,25 g, 58,19 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (55 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (18 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch änderte sich in der Farbe zu dunkel und wurde bei –78°C 45 min rühren lassen, wobei zu dem Zeitpunkt eine Lösung von Jodmethylcyclopentan (13,45 g, 64,02 mMol) in einer kleinen Menge trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C erwärmen lassen, wobei es 42 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum aufkonzentriert, um Tetrahydrofuran zu entfernen, und dann mit einer 10%igen wässrigen Salzsäurelösung (100 ml) gestoppt. Die erhaltene wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70–230 Mesh, 3/1 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-2-(4-jodphenyl)propionsäure (13,97 g, 70 %) als einen cremefarbenen Feststoff: Fp. 121–122°C; EI-HRMS m/e berechnet für C14H14IO2 (M+) 344,0273, gefunden 344,0275.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-(4-jodphenyl)propionsäure (13,00 g, 37,77 mMol) in Methanol (94 ml) wurde langsam mit konzentrierter Schwefelsäure (5 Tropfen) behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 67 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen lassen und dann im Vakuum zur Entfernung von Methanol aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester (300 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70–230 Mesh, 100 % Hexane, dann 19/1 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-2-(4-jodphenyl)propionsäuremethylester (13,18 g, 97 %) als einen gelben Halbfeststoff: EI-HRMS m/e berechnet für C15H19IO2 (M+) 358,0430, gefunden 358,0434.
  • Eine Aufschlämmung von Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (119 mg, 0,17 mMol) in 1,2-Dimethoxyethan (10 ml) wurde mit 3-Cyclopentyl-2-(4-jodphenyl)propionsäuremethylester (1,00 g, 2,79 mMol) behandelt. Die Reaktionsaufschlämmung wurde 10 min bei 25°C gerührt und dann mit einem Gemisch von 5-Indolylboronsäure (670 mg, 4,19 mMol) in Wasser (5 ml) und einer 2M wässrigen Natriumcarbonatlösung (2,8 ml, 5,58 mMol) behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen lassen und dann filtriert, um den Katalysator zu entfernen. Das Filtrat wurde zwischen Wasser (50 ml) und Methylenchlorid (50 ml) verteilt und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid (50 ml) weiter extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 1/2 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-2-[4-(1H-indol-5-yl)phenyl]propionsäuremethylester (347 mg, 36 %) als ein hellbraunes Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C23H25NO2 (M) 347,1885, gefunden 347,1887.
  • Ein Gemisch von 3-Cyclopentyl-2-[4-(1H-indol-5-yl)phenyl]propionsäuremethylester (245 mg, 0,71 mMol) und Methylharnstoff (131 mg, 1,76 mMol) wurde mit einer Lösung von Magnesiummethoxid in Methanol (7,4 Gew.-%, 5,5 ml, 2,12 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum auf ungefähr ein halbes Volumen Methanol auf konzentriert. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde dann 15 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen lassen und dann zwischen Wasser (20 ml) und Essigsäureethylester (50 ml) verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (1 × 25 ml) weiter extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 1/1 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 1-{3-Cyclopentyl-2-[4-(1H-indol-5-yl)phenyl]propionyl}-3-methylharn stoff (79 mg, 29 %) als einen weißen Schaum: Fp. 91–95°C (Schaum bis Gel); FAB-HRMS m/e berechnet für C24H27N3O2 (M+H)+ 390,2181, gefunden 390,2192.
  • Beispiel 38 1-[3-Cyclopentyl-2-(4-phenoxyphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff
    Figure 01010001
  • Eine Lösung von Diisopropylamin (2, 52 ml, 19, 3 mMol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf –78°C gekühlt und dann mit einer 2,5M-Lösung von n-Butyllithium in Hexanen (7,7 ml, 19,3 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 min bei –78°C gerührt und dann langsam mit einer Lösung von 4-Phenoxyphenylessigsäure (2,00 g, 8,8 mMol) in Tetrahydrofuran (12 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (4 ml) über Kanüle behandelt. Die erhaltene hellgelbe Lösung wurde für 1 h bei –78°C rühren lassen. Nach diesem Zeitpunkt wurde das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von Jodmethylcyclopentan (2,02 g, 9,6 mMol) in 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (1 ml) über Kanüle behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 1 h bei –78°C gerührt und dann auf 25°C erwärmen lassen, wobei es 14 h gerührt wurde. Die Reaktion wurde dann auf pH = 2 durch tropfenweise Zugabe von 1N wässriger Salzsäurelösung angesäuert und dann mit Essigsäureethylester (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 50/50 Hexane/Essigsäureethylester plus 1 % Essigsäure) lieferte 3-Cyclopentyl-2-(4-phenoxyphenyl)propionsäure (2,49 g, 91 %) als einen weißen Schaum EI-HRMS m/e berechnet für C20H22O3 (M+) 310,1568, gefunden 310,1568.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-(4-phenoxyphenyl)propionsäure (200 mg, 0,64 mMol) in Methylenchlorid (10 ml) mit einem Tropfen N,N-Dimethylformamid wurde auf 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit einer 2,0M-Lösung von Oxalylchlorid in Methylenchlorid (0,48 ml, 0,97 mMol) behandelt und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde für 30 min bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan (0,47 ml, 2,24 mMol) behandelt und anschließend auf 25°C erwärmen lassen, wo es für 16 h gerührt wurde. Nach einem solchen Zeitpunkt wurde das Reaktionsgemisch mit Methanol (10 ml) behandelt und dann für 10 min bei 25°C rühren lassen. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde mit einer 5%igen wässrigen Schwefelsäurelösung (2 × 10 ml) gewaschen. Die vereinigten wässrigen Extrakte wurden mit Methylenchlorid (2 ×10 ml) weiter extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 50/50 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-2-(4-phenoxyphenyl)propionamid (120 mg, 61 %) als einen weißen Feststoff: Fp. 91,6–94,4°C; EI-EMS m/e berechnet für C20H23NO2 (M+) 309,1729, gefunden 309,1733.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-(4-phenoxyphenyl)propionamid (143 mg, 0,46 mMol) in Toluol (10 ml) wurde mit Methylisocyanat (0,04 ml, 0,69 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wurde dann im Vakuum auf konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 80/20 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 1-[3-Cyclopentyl-2-(4-phenoxyphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff (116 mg, 69 %) als einen weißen Feststoff : EI-HRMS m/e berechnet für C22H26N2O3 (M+) 366,1943, gefunden 366,1946.
  • Beispiel 39 1-[3-Cyclopentyl-2-(4-morpholin-4-yl-phenyl)propionyl]-3- methylharnstoff
    Figure 01030001
  • Ein Gemisch von 4-Morpholinacetophenon (4,61 g, 22 mMol), Schwefel (2,16 g, 67 mMol) und Morpholin (6 ml, 67 mMol) wurde für 1 h auf 80°C erhitzt, dann für 18 h unter Rückfluss erhitzt. Das heiße Reaktionsgemisch wurde in warmes Ethanol gegossen. Nach Kühlen auf 25°C bildete sich ein Niederschlag. Der Niederschlag wurde filtriert unter Bereitstellung eines braunen Feststoffs (4,16 g). Dieser rohe braune Feststoff wurde dann mit konzentrierter Essigsäure (16 ml), konzentrierter Schwefelsäure (2,4 ml) und Wasser (3,6 ml) behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 4 h unter Rückfluss erhitzt und dann in Wasser gegossen. Das Wasser wurde im Vakuum entfernt unter Bereitstellung von roher (4-Morpholin-4-ylphenyl)essigsäure als ein braunes Öl (8,20 g). Diese rohe (4-Morpholin-4-ylphenyl)essigsäure wurde in Methanol (100 ml) gelöst und dann langsam mit konzentrierter Schwefelsäure (1 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 66 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen lassen und dann im Vakuum zur Entfernung von Methanol auf konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser (200 ml) verdünnt und dann mit einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung bis pH = 9 behandelt. Die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70–230 Mesh, 3/1 bis 1/1 Hexane/Essigsäureethylester-Gradientenelution) lieferte (4-Morpholin-4-ylphenyl)essigsäuremethylester (2,22 g, 42 % für 3 Schritte) als ein gelbes Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C13H17NO3 (M+) 235,1208, gefunden 235,1214.
  • Eine Lösung von Diisopropylamin (344 μl, 2,45 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (2,9 ml) wurde unter Stickstoff auf –78°C gekühlt und dann mit einer 2,5M-Lösung von n-Butyllithium in Hexanen (981 μl, 2,45 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 min bei –78°C gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung von (4-Morpholin-4-yl-phenyl)essigsäuremethylester (549,9 mg, 2,34 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (2 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (1 ml) behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 30 min bei –78°C rühren lassen, wobei zu dem Zeitpunkt eine Lösung von Jodmethylcyclopentan (540,0 mg, 2,57 mMol) in einer kleinen Menge trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 25°C erwärmen lassen, wo es für 67 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gestoppt und dann im Vakuum auf konzentriert unter Entfernung von Tetrahydrofuran. Der wässrige Rückstand wurde mit Essigsäureethylester (200 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 3/1 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-2-(4-morpholin-4-ylphenyl)propionsäuremethylester (381,4 mg, 51 %) als einen weißen Feststoff: Fp. 68–70°C; EI-HRMS m/e berechnet für C19H27NO3 (M+) 317,1991, gefunden 317,2001.
  • Ein Gemisch von 3-Cyclopentyl-2-(4-morpholin-4-ylphenyl)propionsäuremethylester (364,0 mg, 1,15 mMol) und Methylharnstoff (254,8 mg, 3,44 mMol) wurde mit einer Lösung von Magnesiummethoxid in Methanol (7,4 Gew.-%, 6,6 ml, 4,59 mMol) behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 3 d unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen lassen und dann durch eine Lage Celite filtriert. Die Lage Celite wurde gut mit Essigsäureethylester gewaschen, bis die Waschungen die Abwesenheit des Produkts durch Dünn schichtchromatographie zeigten. Das Filtrat wurde dann im Vakuum auf konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 3/1 Hexane/Essigsäureethylester, dann 1/1 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 1-[3-Cyclopentyl-2-(4-morpholin-4-yl-phenyl)propionyl]-3-methylharnstoff (43,5 mg, 11 %) als einen weißen Feststoff: Fp. 206–207°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C20H29N3O3 (M+) 359,2209, gefunden 359,2206.
  • Beispiel 40 1-[2-(4-Cyclohexansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionyl]-3-methylharnstoff
    Figure 01050001
  • Eine Lösung von frisch hergestelltem Lithiumdiisopropylamid (430,55 ml einer 0,3M Stammlösung, 129,16 mMol) wurde auf –78°C gekühlt und dann mit einer Lösung von (4-Nitrophenyl)essigsäureethylester (26,32 g, 125,83 mMol) in Tetrahydrofuran/Hexamethylphosphoramid (312,5 ml, 3:1) behandelt. Die erhaltene Lösung wurde für 45 min bei –78°C gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion mit einer Lösung von Jodmethylcyclopentan (27,75 g, 132,1 mMol) in Hexamethylphosphoramid (27,75 ml) behandelt. Das Gemisch wurde für 4 h bei –78°C gerührt. Die Reaktion wurde dann auf 25°C erwärmt und wurde für 16 h bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch die tropfenweise Zugabe einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung (250 ml) gestoppt. Dieses Gemisch wurde im Vakuum auf konzentriert, mit Wasser (250 ml) verdünnt und mit Essigsäureethylester (3 × 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässrigen Lithiumchloridlösung (2 × 250 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 98/2 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclo pentyl-2-(4-nitrophenyl)propionsäureethylester (28,30 g, 77,2 %) als ein gelbes Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C16H21NO4 (M+) 291,1470, gefunden 291,1470.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)propionsäureethylester (7,37 g, 25,3 mMol) in Essigsäureethylester (316 ml) wurde mit 10%igem Palladium-auf-Aktivkohle (500 g) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde unter 60 psi Wasserstoffgas bei 25°C für 18 h geschüttelt. Der Katalysator wurde dann durch eine Lage Celite abfiltriert und wurde mit Essigsäureethylester gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert unter Gewinnung von 2-(4-Aminophenyl)-3-cyclopentylpropionsäureethylester (3,52 g, 53,3 %) als ein gelbes Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C16H23NO2 (M+) 261,1727, gefunden 261,1727.
  • Ein Gemisch von konzentrierter Salzsäure (0,32 ml) und Eis (320 mg) wurde auf 0°C gekühlt und dann mit 2-(4-Aminophenyl)-3-cyclopentylpropionsäureethylester (419,4 mg, 1,60 mMol) behandelt. Nach 5 min wurde eine Lösung von Natriumnitrit (117 mg, 1,70 mMol) in Wasser (0,26 ml) zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Die erhaltene Lösung wurde bei 0°C für 5 min gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Lösung zu einer Lösung von Cyclohexanthiol (0,23 ml, 1,86 mMol) in Wasser (0,35 ml) gegeben und auf 45°C erwärmt. Die Reaktion wurde bei 45°C für 12 h gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Essigsäureethylester (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde durch eine Lage Kieselgel (90/10 Hexane/Essigsäureethylester) geleitet unter Bereitstellung eines rohen braunen Öls (128,2 mg). Dieses Öl wurde in Methylenchlorid (8,8 ml) gelöst, auf 0°C gekühlt und dann mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (80–85 % Reinheit, 307 mg, 1,77 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 1,5 h bei 25°C gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion mit Essigsäureethylester (50 ml) verdünnt. Diese Lösung wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbisulfitlösung (1 × 50 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 80/20 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 2-(4-Cyclohexansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäureethylester (37,7 mg, 23,7 %) als ein braunes Öl : EI-HRMS m/e berechnet für C22H32O4S (M+) 392,2021, gefunden 392,2022.
  • Ein Gemisch von 2-(4-Cyclohexansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäureethylester (71,5 mg, 0,16 mMol) und Methylharnstoff (18 mg, 0,24 mMol) wurde mit einer Lösung von Magnesiummethoxid in Methanol (7,4 Gew.-%, 0,46 ml, 0,32 mMol) behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde für 8 h auf 100°C erhitzt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion auf 25°C gekühlt und durch eine Lage Celite geleitet. Das Celite wurde mit Essigsäureethylester gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum auf konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 50/50 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 1-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-difluorphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff (12,6 mg, 18,7 %) als einen weißen Feststoff: Fp. 244–246°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C16H20F2N2O2 (M+H)+ 421,2153, gefunden 421,2161.
  • Biologische Aktivitätsbeispiele
  • Beispiel A: In-vitro-Glukokinaseaktivität
  • Glukokinaseassay: Glukokinase (GK) wurde durch Kuppeln der Erzeugung von Glukose-6-Phosphat an die Erzeugung von NADH mit Glukose-6-phosphatdehydrogenase (G6PDH, 0,75–1 k-Einheiten/mg; Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN) aus Leuconostoc-Mesenteroides als dem Kupplungsenzym bestimmt (Schema 2).
  • Figure 01070001
    Schema 2
  • Rekombinante Humanleber-GK1 wurde in E. coli als ein Glutathion-S-Transferasefusionsprotein (GST-GK) [Liang et al, 1995] exprimiert und wurde durch Chromatographie über eine Glutathionsepharose-4B-Affinitätssäule unter Verwendung des durch die Hersteller (Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ) bereitgestellten Verfahrens gereinigt. Vorangehende Studien haben gezeigt, dass die enzymatischen Eigenschaften von nativen GK und GST-KG im Wesentlichen identisch sind (Liang et al, 1995; Neet et al., 1990).
  • Das Assay wurde bei 25°C in einer Flachboden-96-Gewebskulturplatte von Costar (Cambridge, MA) mit einem Endinkubationsvolumen von 120 μl durchgeführt. Das Inkubationsgemisch enthielt: 25 mM Hepes-Puffer (pH, 7,1), 25 mM KCl, 5 mM D-Glukose, 1mM ATP, 1,8 mM NAD, 2 mM MgCl2, 1 μM Sorbit-6-phosphat, 1 mM Dithiothreitol, Testarzneistoff oder 10 DMSO, 1,8 Einheiten/ml G6PDH und GK (siehe nachstehend). Alle organischen Reagenzien waren > 98 % rein und waren von Boehringer Mannheim mit den Ausnahmen von D-Glukose und Hepes, die von Sigma Chemical Co., St Louis, MO waren. Die Testverbindungen wurden in DMSO gelöst und wurden zu dem Inkubationsgemisch minus GST-GK in einem Volumen von 12 μl gegeben unter Gewinnung einer End-DMSO-Konzentration von 10 %. Dieses Gemisch wurde in der temperaturgesteuerten Kammer von SPECTRAmax-250-Mikroplatten-Spektrofotometer (Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA) für 10 Minuten vorinkubiert, um Temperaturgleichgewicht zu erlauben, und dann wurde die Reaktion durch die Zugabe von 20 μl GST-GK gestartet.
  • Nach Zugabe des Enzyms wurde die Erhöhung der optischen Dichte (OD) bei 340 nm über einen zehnminütigen Inkubationszeitraum als Maß der GK-Aktivität verfolgt. Ausreichend GST-GK wurde zum Erzeugen einer Erhöhung in OD340 von 0,08 bis 0,1 Einheiten über den zehnminütigen Inkubationszeitraum in Vertiefungen, die 10 % DMSO, jedoch keine Testverbindung enthalten, zugegeben. Vorangehende Versuche haben gezeigt, dass die GK-Reaktion über diesen Zeitraum linear war, auch in Gegenwart von Aktivatoren, die eine fünffache Erhöhung der GK- Aktivität erzeugten. Die GK-Aktivität in Kontrollvertiefungen wurde mit der Aktivität in Vertiefungen, die Test-GK-Aktivatoren enthielten, verglichen und die Konzentration an Aktivator, die eine 50%ige Erhöhung in der Aktivität von GK erzeugt, d.h. die SC1,5, wurde berechnet. Alle Verbindungen der Formel I, die in den Synthesebeispielen beschrieben wurden, hatten einen SC1,5-Wert von weniger als oder gleich 30 μM.
  • Beispiel A
  • Tabletten, die die nachstehenden Bestandteile enthalten, können in einer üblichen Weise hergestellt werden:
  • Figure 01090001
  • Beispiel B
  • Kapseln, die die nachstehenden Bestandteile enthalten, können in einer üblichen Weise hergestellt werden:
    Figure 01090002

Claims (26)

  1. Amid, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Verbindung der Formel
    Figure 01100001
    worin X -O- oder -S(O)2- darstellt; R einen heteroaromatischen Ring, verbunden durch ein Ringkohlenstoffatom, der 5 bis 6 Ringglieder mit 1 bis 2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, enthält, Aryl, enthaltend 6 oder 10 Ringkohlenstoffatome, Aryl, enthaltend 6 bis 10 Ringkohlenstoffatome, kondensiert mit einem heteroaromatischen Ring, enthaltend 5 oder 6 Ringglieder mit 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, in dem Ring oder einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Cycloheteroalkylring, der 1 bis 2 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthält, oder einen Cycloalkylring mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, darstellt; R1 einen Cycloalkylring mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen darstellt; R2
    Figure 01100002
    darstellt, oder einen fünf- oder sechsgliedrigen heteroaromatischen Ring, verbunden durch ein Ringkohlenstoffatom an die gezeigte Amidgruppe, wobei der heteroaromatische Ring 1 bis 3 Hetero atome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthält, wobei ein erstes Heteroatom Stickstoff darstellt, das benachbart zu dem verbindenden Ringkohlenstoffatom ist, wobei der heteroaromatische Ring unsubstituiert oder an einer Position an einem Ringkohlenstoffatom anders als benachbart zu dem verbindenden Kohlenstoffatom, mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 01110001
    monosubstituiert ist, n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; y und z unabhängig 0 oder 1 sind; * das asymmetrische Kohlenstoffatomzentrum bedeutet; R3 Wasserstoff, C1-7-Alkyl oder
    Figure 01110002
    darstellt; R6, R7 und R8 unabhängig Wasserstoff oder C1-7-Alkyl darstellen; und p eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  2. Amid nach Anspruch 1, wobei die Verbindung
    Figure 01110003
    darstellt, worin *, y, z, X, R und R1 wie in Anspruch 1 definiert sind; und R4 einen fünf- oder sechsgliedrigen heteroaromatischen Ring, verbunden durch ein Ringkohlenstoffatom mit der gezeigten Amidgruppe, darstellt, wobei der heteroaromatische Ring 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthält, wobei ein erstes Heteroatom Stickstoff darstellt, das benachbart zu dem verbindenden Ringkohlenstoffatom ist, wobei der heteroaromatische Ring unsubstituiert oder an einer Position an einem Ringkohlenstoffatom anders als benachbart zu dem verbindenden Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-7-Alkyl, -(CH2)n-OR6, -(CH2)n-C(O)OR7 oder -C(O)-C(O)OR8, monosubstituiert ist; und n, R6, R7 und R8 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  3. Amid nach Anspruch 2, worin R4 Thiazolyl oder Pyridyl, verbunden durch ein Ringkohlenstoffatom an die gezeigte Amidgruppe, darstellt, wobei das Stickstoffatom zu dem verbindenden Ringkohlenstoffatom benachbart ist, wobei Thiazolyl oder Pyridyl unsubstituiert oder an einer Position an einem Ringkohlenstoffatom anders als benachbart zu dem verbindenden Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-7-Alkyl, -(CH2)n-OR6, -(CH2)n-C(O)OR7 oder -C(O)-C(O)OR8, monosubstituiert ist; worin n, R6, R7 und R8 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  4. Amid nach Anspruch 1, worin die Verbindung
    Figure 01120001
    darstellt; worin *, y, z, X, R, R1 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  5. Amid nach Anspruch 2, worin R3 Wasserstoff oder C1-7-Alkyl darstellt.
  6. Amid nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R1 Cyclopentyl darstellt.
  7. Amid nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R Phenyl oder Naphthyl darstellt.
  8. Amid nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R einen heteroaromatischen Ring darstellt, verbunden durch ein Ringkohlenstoffatom, das 5 bis 6 Ringglieder mit 1 bis 2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, enthält.
  9. Amid nach Anspruch 8, worin R Thienyl, Pyridyl oder Imidazolyl darstellt.
  10. Amid nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R Phenyl oder Naphthyl, kondensiert an einen heteroaromatischen Ring, der 5 oder 6 Ringglieder enthält, wobei 1 oder 2 Heteroatom(e) in dem Ring aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, ausgewählt sind, darstellt.
  11. Amid nach Anspruch 10, worin R Indolyl darstellt.
  12. Amid nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Cycloheteroalkylring darstellt, der 1 bis 2 Heteroatom(e), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthält.
  13. Amid nach Anspruch 12, worin R Morpholino darstellt.
  14. Amid nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R Cyclopentyl oder Cyclohexyl darstellt.
  15. Amid nach einem der Ansprüche 1 bis 14, worin X -SO2- darstellt.
  16. Amid nach einem der Ansprüche 1 bis 14, worin X -O- darstellt.
  17. Amid nach einem der Ansprüche 1 bis 16, worin z 0 ist.
  18. Amid nach einem der Ansprüche 1 bis 16, worin z 1 ist.
  19. Amid nach einem der Ansprüche 1 bis 18, worin n 0, 1 oder 2 ist.
  20. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 19, worin X -O- oder -S(O)2- darstellt; R einen heteroaromatischen Ring, verbunden durch ein Ringkohlenstoffatom, darstellt, das 5 bis 6 Ringglieder enthält mit 1 bis 2 Heteroatomen, ausgewählt aus Schwefel oder Stickstoff, Aryl, enthaltend 6 oder 10 Ringkohlenstoffatome, Aryl, enthaltend 6 bis 10 Ringkohlenstoffatome, kondensiert mit einem heteroaromatischen Ring, enthaltend 5 Ringglieder mit 1 Stickstoffatom in dem Ring; oder einen gesättigten 6-gliedrigen Cycloheteroalkylring, der 2 Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff und Stickstoff, enthält; oder einen Cycloalkylring mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen darstellt; R1 einen Cycloalkylring mit 5 Kohlenstoffatomen darstellt; R2 -C(O)-NHR3, einen fünf- oder sechsgliedrigen heteroaromatischen Ring, verbunden durch ein Ringkohlenstoffatom an die gezeigte Amidgruppe, darstellt, wobei der heteroaromatische Ring 1 oder 2 Heteroatome, ausgewählt aus Schwefel und Stickstoff, enthält, wobei ein erstes Heteroatom Stickstoff darstellt, das benachbart zu dem verbindenden Ringkohlenstoffatom ist, wobei der heteroaromatische Ring unsubstituiert oder an einer Position an dem Ringkohlenstoffatom anders als benachbart zu dem verbindenden Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-7-Alkyl, -(CH2)n-OR6, -(CH2)n-C(O)OR7 oder -C(O)-C(O)OR8, monosubstituiert ist; n 0, 1 oder 2 ist; y und z unabhängig 0 oder 1 sind, * das asymmetrische Kohlenstoffatomzentrum bedeutet; R3 Wasserstoff oder C1-7-Alkyl darstellt; R6 Wasserstoff darstellt; R7 Wasserstoff oder C1-7-Alkyl darstellt; und R8 C1-7-Alkyl darstellt.
  21. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 20, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: 2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid, (2R)-2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid, 3-Cyclopentyl-2-(4-naphthalin-1-yl-phenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid, [2-(2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentyl-propionylamino)-thiazol-4-yl]-essigsäuremethylester, [2-(2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentyl-propionylamino)-thiazol-4-yl]-essigsäureethylester, 2-(2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentyl-propionylamino)-thiazol-4-carbonsäureethylester, 2-(2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentyl-propionylamino)-thiazol-4-carbonsäuremethylester, {2-[3-Cyclopentyl-2-(4-naphthalin-1-yl-phenyl)-propionylamino]-thiazol-4-yl}-essigsäuremethylester, {2-[3-Cyclopentyl-2-(4-naphthalin-1-yl-phenyl)-propionylamino]-thiazol-4-yl}-essigsäureethylester, 2-[3-Cyclopentyl-2-(4-naphthalin-1-yl-phenyl)-propionylamino]-thiazol-4-carbonsäuremethylester, [2-(2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentyl-propionylamino)-thiazol-4-yl]-oxo-essigsäureethylester, 2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentyl-N-(4-hydroxymethyl-thiazol-2-yl)-propionamid, 2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentyl-N-[4-(2-hydroxyethyl)-thiazol-2-yl]-propionamid, 3-Cyclopentyl-N-[4-(2-hydroxyethyl)-thiazol-2-yl]-2-(4-naphthalin-1-yl-phenyl)-propionamid, 3-Cyclopentyl-N-(4-hydroxymethyl-thiazol-2-yl)-2-(4-naphthalin-1-yl-phenyl)-propionamid, 2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid, 3-Cyclopentyl-2-(4-naphthalin-1-yl-phenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid, 6-(2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentyl-propionylamino)-nicotinsäuremethylester, 6-(2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentyl-propionylamino)-nicotinsäure, 2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentyl-N-(5-hydroxymethylpyridin-2-yl)-propionamid, 6-[3-Cyclopentyl-2-(4-naphthalin-1-yl-phenyl)-propionylamino]-nicotinsäuremethylester, 6-[3-Cyclopentyl-2-(4-naphthalin-1-yl-phenyl)-propionylamino]-nicotinsäure, 3-Cyclopentyl-N-(5-hydroxymethyl-pyridin-2-yl)-2-(4-naphthalin-1-yl-phenyl)-propionamid, 3-Cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-2-(4-thiophen-2-yl-phenyl)-propionamid, 3-Cyclopentyl-2-(4-pyridin-3-yl-phenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid, 3-Cyclopentyl-2-(4-pyridin-4-yl-phenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid, 3-Cyclopentyl-N-pyridin-2-yl-2-(4-pyridin-4-yl-phenyl)-propionamid, 3-Cyclopentyl-N-pyridin-2-yl-2-(4-pyridin-3-yl-phenyl)-propionamid, 3-Cyclopentyl-2-[4-(1H-indol-5-yl)-phenyl]-N-thiazol-2-yl-propionamid, 3-Cyclopentyl-2-(4-morpholin-4-yl-phenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid, 2-(4-Benzyloxy-phenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid, 3-Cyclopentyl-2-(4-phenoxy-phenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid, 3-Cyclopentyl-2-(4-phenoxy-phenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid, {2-[3-Cyclopentyl-2-(4-phenoxy-phenyl)-propionylamino]-thiazol-4-yl}-essigsäureethylester, 3-Cyclopentyl-N-(4-hydroxymethyl-thiazol-2-yl)-2-(4-phenoxy-phenyl)-propionamid, 2-[3-Cyclopentyl-2-(4-phenoxy-phenyl)-propionylamino]-thiazol-4-carbonsäuremethylester, 3-Cyclopentyl-N-[4-(2-hydroxy-ethyl)-thiazol-2-yl]-2-(4-phenoxy-phenyl)-propionamid, {2-[3-Cyclopentyl-2-(4-phenoxy-phenyl)-propionylamino]-thiazol-4-yl}-essigsäure, {2-[3-Cyclopentyl-2-(4-phenoxy-phenyl)-propionylamino]-thiazol-4-yl}-essigsäuremethylester, 3-Cyclopentyl-N-(5-methyl-pyridin-2-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)-propionamid, 6-[3-Cyclopentyl-2-(4-phenoxy-phenyl)-propionylamino]-nicotinsäuremethylester, 6-[3-Cyclopentyl-2-(4-phenoxy-phenyl)-propionylamino]-nicotinsäure, 3-Cyclopentyl-N-(5-hydroxymethyl-pyridin-2-yl)-2-(4-phenoxy-phenyl)-propionamid, 2-(4-Benzolsulfonyl-phenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid, 2-(4-Cyclopentansulfonyl-phenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid, 2-(4-Cyclohexansulfonyl-phenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid, 3-Cyclopentyl-2-[4-(1H-imidazol-2-sulfonyl)-phenyl]-N-thiazol-2-yl-propionamid, (2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentyl-propionyl)-harnstoff, 1-(2-Biphenyl-4-yl-3-cyclopentyl-propionyl)-3-methylharnstoff, 1-[3-Cyclopentyl-2-(4-naphthalin-1-yl-phenyl)-propionyl]-3-methyl-harnstoff, 1-[3-Cyclopentyl-2-(4-pyridin-3-yl-phenyl)-propionyl]-3-methyl-harnstoff, 1-{3-Cyclopentyl-2-[4-(1H-indol-5-yl)-phenyl]-propionyl}-3-methyl-harnstoff, 1-[3-Cyclopentyl-2-(4-morpholin-4-yl-phenyl)-propionyl]-3-methyl-harnstoff, 1-[2-(4-Cyclohexansulfonyl-phenyl)-3-cyclopentyl-propionyl]-3-methyl-harnstoff, und 1-[3-Cyclopentyl-2-(4-phenoxy-phenyl)-propionyl]-3-methyl-harnstoff.
  22. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 21 und ein pharmazeutisch verträgliches Träger- und/oder Hilfsmittel.
  23. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 22, umfassend Kombinieren einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 21, mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger- und/oder Hilfsmittel.
  24. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 21 zur Verwendung als einen therapeutischen Wirkstoff.
  25. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 21 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Prophylaxe von Diabetes Typ II.
  26. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, wobei das Verfahren umfasst: (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 01180001
    worin R und R1 wie in Anspruch 1 definiert sind; mit einer Verbindung der Formel R3-NH-C(O)-NH2 oder R3N=C=O, worin R3 wie in Anspruch 1 definiert ist; zu einer Verbindung der Formel I-A1
    Figure 01190001
    worin R, R1 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind; oder (b) Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 01190002
    worin R und R1 wie in Anspruch 1 definiert sind; mit einer Verbindung der Formel R4-NH2, worin R4 wie in Anspruch 1 definiert ist; zu einer Verbindung der Formel I-B1,
    Figure 01190003
    worin R, R1 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind; oder (c) Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 01190004
    worin R und R1 wie in Anspruch 1 definiert sind; mit einer Verbindung der Formel R4-NH2, worin R4 wie in Anspruch 1 definiert ist; zu einer Verbindung der Formel I-C1,
    Figure 01200001
    worin R, R1 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind; oder (d) Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 01200002
    worin R und R1 wie in Anspruch 1 definiert sind; mit einer Verbindung der Formel R3-NH-C(O)-NH2 oder R3N=C=O, worin R3 wie in Anspruch 1 definiert ist; zu einer Verbindung der Formel I-C2,
    Figure 01200003
    worin R, R1 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind; oder (e) Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 01200004
    worin R und R1 wie in Anspruch 1 definiert sind; mit einer Verbindung der Formel R3-NH-C(O)-NH2 oder R3N=C=O, worin R3 wie in Anspruch 1 definiert ist; zu einer Verbindung der Formel I-D1,
    Figure 01210001
    worin R, R1 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind; oder (f) Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 01210002
    worin R und R1 wie in Anspruch 1 definiert sind; mit einer Verbindung der Formel R4-NH2, worin R4 wie in Anspruch 1 definiert ist; zu einer Verbindung der Formel I-D2,
    Figure 01210003
    worin R, R1 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind; oder (g) Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 01210004
    worin y, R und R1 wie in Anspruch 1 definiert sind; mit einer Verbindung der Formel R4-NH2, worin R4 wie in Anspruch 1 definiert ist; zu einer Verbindung der Formel I-E2,
    Figure 01220001
    worin y, R, R1 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind; oder (h) Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 01220002
    worin y, R und R1 wie in Anspruch 1 definiert sind; mit einer Verbindung der Formel R3-NH-C(O)-NH2 oder R3N=C=O, worin R3 wie in Anspruch 1 definiert ist; zu einer Verbindung der Formel I-E1,
    Figure 01220003
    worin y, R, R1 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind.
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