DE60108108T2 - Heteroaromatische alkynylphenyl-verbindungen als glukokinase-aktivatoren - Google Patents

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Description

  • Glucokinase (GK) ist eine der vier Hexokinasen bei Säugern [Colowick, S.P., in The Enzymes, Band 9 (P. Boyer, Herausgeber) Academic Press, New York, NY, Seiten 1–48, 1973]. Die Hexokinasen katalysieren den ersten Schritt im Metabolismus von Glucose, d.h. die Umwandlung von Glucose zu Glucose-6-phosphat. Glucokinase hat eine begrenzte Zellverteilung, was hauptsächlich bei pancreatischen β-Zellen und parenchymalen Leberzellen vorkommt. Außerdem ist GK ein Geschwindigkeit steuerndes Enzym für den Glucosemetabolismus in diesen zwei Zelltypen, von denen bekannt ist, dass sie eine ausschlaggebende Rolle bei der Glucosehomöostase im gesamten Körper spielen [Chipkin, S.R., Kelly, K.L., und Ruderman, N.B. in Joslin's Diabetes (C.R. Khan und G.C. Wier, Herausgeber), Lea und Febiger, Philadelphia, PA, Seiten 97–115, 1994]. Die Konzentration von Glucose, bei der GK die halbe maximale Aktivität zeigt, ist ungefähr 8 mM. Die anderen drei Hexokinasen sind bei viel niedrigeren Konzentrationen (< 1 mM) mit Glucose gesättigt. Deshalb erhöht sich der Glucosefluss durch den GK-Pathway, wenn sich nach einer Kohlenhydrat enthaltenden Mahlzeit die Konzentration von Glucose in dem Blut von nüchternen (5 mM) zu postprandialen (≈10–15 mM) Spiegeln erhöht [Printz, R.G., Magnuson, M.A., und Granner, D.K. n Ann. Rev. Nutrition Band 13 (R.E. Olson, D.M. Bier, und D.B. McCormick, Herausgeber), Annual Review, Inc., Palo Alto, CA, Seiten 463–496, 1993]. Diese Ergebnisse haben über ein Jahrzehnt zur Hypothese beigetragen, dass GK als ein Glucosesensor in β-Zellen und Hepatocyten wirkt (Meglasson, M.D. und Matschinsky, F.M. Amer. J. Physiol. 246, E1–E13, 1984). In den letzten Jahren haben Studien von transgenen Tieren bestätigt, dass GK tatsächlich eine kritische Rolle bei der Glucosehomöostase im gesamten Körper spielt. Tiere, die GK nicht exprimieren, sterben innerhalb von Tagen nach der Geburt an schwerer Diabetes, während Tiere, die GK überexprimieren, verbesserte Glucosetoleranz aufweisen (Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A. et al., Zellen 83, 69–78, 1995; Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F. et al., FASEB J., 10, 1213–1218, 1996). Eine Erhöhung der Glucoseexposition ist durch GK in β-Zellen an erhöhte Insulinsekretion und Hepatocyten gekuppelt, um Glycogenabscheidung und möglicherweise verminderte Glucoseproduktion zu erhöhen.
  • Die Erkenntnis, dass Diabetes Typ II zu Beginn des Erwachsenwerdens bei Jugendlichen (MODY-2) durch den Verlust an Funktionsmutationen in den GK-Gen verursacht wird, lässt vermuten, dass GK auch bei Menschen als ein Glucosesensor wirkt (Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L. et al., Biochem. J. 309, 167–173, 1995). Ein weiterer Hinweis, der eine wichtige Rolle für GK bei der Regulierung des Glucosemetabolismus beim Menschen stützt, wurde durch die Identifizierung von Patienten, die eine mutante Form von GK mit erhöhter enzymatischer Aktivität exprimieren, geliefert. Diese Patienten zeigen eine Nüchtern-Hypoglycaemie verbunden mit einem ungeeignet erhöhten Spiegel an Plasmainsulin (Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M. et al., New England J. Med. 338, 226–230, 1998). Während Mutationen des GK-Gens bei der Mehrheit der Patienten mit Diabetes Typ II nicht gefunden werden, werden Verbindungen, die GK aktivieren und dabei die Sensibilität des GK-Sensorsystems erhöhen, bei der Behandlung der Hyperglycaemie, die für den gesamten Diabetes von Typ II charakteristisch sind, verwendbar sein. Glucokinaseaktivatoren werden den Fluss des Glucosemetabolismus in β-Zellen und Hepatocyten erhöhen, welche gekuppelt sein werden, um die Insulinsekretion zu erhöhen. Solche Mittel würden beim Behandeln von Diabetes Typ II verwendbar sein.
  • Diese Erfindung stellt eine Verbindung bereit, umfassend ein Amid der Formel:
    Figure 00030001
    worin R Wasserstoff, C1-C7-Alkyl, Hydroxy-C1-C7-alkyl, C1-C7-Alkoxy-C1-C7-alkyl,
    Figure 00030002
    einen unsubstituierten oder Hydroxy-substituierten Cycloalkylring, enthaltend 5 oder 6 Kohlenstoffatome, einen fünf- oder sechsgliedrigen, gesättigten, heterocyclischen Ring, der 1 bis 3 Heteroringatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff, enthält oder einen unsubstituierten fünf- oder sechsgliedrigen heteroaromatischen Ring, verbunden durch ein Ringkohlenstoffatom, der 1 bis 3 Heteroatome in dem Ring, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Schwefel, Stickstoff und Sauerstoff, enthält, darstellt,
    R3 Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt;
    R4 einen unsubstituierten oder monosubstituierten fünf- oder sechsgliedrigen heteroaromatischen Ring, verbunden durch ein Ringkohlenstoffatom an die gezeigte Amingruppe, wobei der fünf- oder sechsgliedrige heteroaromatische Ring 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff, enthält, wobei ein Heteroatom Stickstoff darstellt, das zu dem verbindenden Ringkohlenstoffatom benachbart ist; wobei der monosubstituierte, heteroaromatische Ring an einer Position an einem Ringkohlenstoffatom, die nicht zu dem verbindenden Ringkohlenstoffatom benachbart ist, mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-C7-Alkyl, Halogen, Nitro, Cyano, -(CH2)m-OR6,
    Figure 00030003
    monosubstituiert ist, darstellt,
    n eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist;
    m 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
    R1, R2, R6, R7 und R8 unabhängig Wasserstoff oder C1-C7-Alkyl darstellen; oder
    R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen fünf- oder sechsgliedrigen heteroaromatischen Ring bilden, der 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff, enthält und * das asymmetrische Kohlenstoffatomzentrum bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Von den Verbindungen der Formel I wurde gefunden, dass sie Glucokinase in vitro aktivieren. Glucokinaseaktivatoren sind zum Erhöhen der Insulinsekretion bei der Behandlung von Diabetes Typ II verwendbar.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Hilfsstoff. Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung solcher Verbindungen für die Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung oder Prophylaxe von Diabetes Typ II. Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Verfahren für die Herstellung von Verbindungen der Formel I.
  • Im Einzelnen stellt diese Erfindung eine Verbindung bereit, umfassend ein Amid der Formel:
    Figure 00040001
    worin *, R, R3 und R4 wie vorstehend sind.
  • In der Verbindung der Formel I bedeutet der „*" das asymmetrische Kohlenstoffatom in dieser Verbindung, wobei die optische R-Konfiguration bevorzugt ist. Die Verbindung der Formel I kann in der reinen R-Form vorliegen oder als ein racemisches oder anderes Gemisch der Verbindungen der Formel I, die die optische R- und S-Konfiguration an den gezeigten asym metrischen Kohlenstoffatom aufweisen. Die reinen R-Enantiomere sind bevorzugt.
  • Wenn innerhalb dieser Anmeldung verwendet, schließt der Be-griff „C1-C7-Alkyl" sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, vorzugsweise Methyl und Ethyl, ein. Wenn hierin verwendet, bedeutet der Begriff „Halogen oder Halo", sofern nicht anders ausgewiesen, alle vier Halogene, d.h. Fluor, Chlor, Brom und Jod.
  • Der Begriff „Hydroxy-C1-C7-alkyl" schließt eine beliebige Hydroxy-C1-C7-alkylgruppe ein, worin C1-C7-Alkyl wie vorstehend definiert ist. Das Hydroxy kann an jeder Stelle an der C1-C7-Alkylgruppe substituiert sein, wie Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl, 2-Hydroxyisopropyl oder 2-Hydroxy-2-butyl. C1-C7-Alkoxy-C1-C7-alkyl bedeutet eine beliebige Hydroxy-C1-C7-alkylgruppe, worin der Wasserstoff der Hydroxyeinheit mit C1-C7-Alkyl substituiert ist. Die Cycloalkylgruppen sind, sofern nicht anders bezeichnet, jene Verbindungen mit einem Ring von 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, insbesondere Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclobutyl und Cyclopropyl. Die bevorzugten Cycloalkylgruppen enthalten 5 bis 6 Ringkohlenstoffatome.
  • R kann einen beliebigen fünf- oder sechsgliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring darstellen, der 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2, Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff, enthält. Ein beliebiger solcher fünf- oder sechsgliedriger gesättigter heterocyclischer Ring kann gemäß dieser Erfindung angewendet werden. Unter den bevorzugten Ringen sind Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, usw.
  • Wenn hierin verwendet, bedeutet der Begriff „Niederalkansäure" Niederalkansäuren, die 2 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten, wie Propionsäure, Essigsäure und dergleichen. Der Begriff „Niederalkanoyl" bedeutet einseitig Alkanoylgruppen mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Propionoyl, Acetyl und dergleichen. Der Begriff „Arsäuren" bedeutet Arylalkansäuren, worin Aryl wie vorstehend definiert ist und Alkan 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält. Der Begriff „Aroyl" bedeutet Arsäuren, worin Aryl beliebiger aromatischer Kohlenwasserstoff ist, der 6 oder 12 Kohlenstoffatome enthält, vorzugsweise Phenyl, und die Arsäuren eine Wasserstoffgruppe der Säureeinheit COOH aufweisen, die entfernt wurde. Unter den bevorzugten Aroylgruppen ist Benzoyl.
  • Während des Verlaufs der Reaktion werden verschiedene funktionelle Gruppen, wie die freie Carbonsäure oder Hydroxygruppen, über übliche hydrolysierbare Ester- oder Etherschutzgruppen geschützt. Wenn hierin verwendet, bedeutet der Begriff „hydrolysierbare Ester- oder Etherschutzgruppen" beliebigen Ester oder Ether, die üblicherweise zum Schützen von Carbonsäuren oder Alkoholen verwendet werden, die unter Gewinnung der entsprechenden Hydroxy- oder Carboxylgruppen hydrolysiert werden können. Für diese Zwecke verwendbare beispielhafte Estergruppen sind jene, worin die Acyleinheiten von einer Niederalkan-, Arylniederalkan- oder Niederalkandicarbonsäure abgeleitet sind. Unter den aktivierten Säuren, die zur Bildung solcher Gruppen angewendet werden können, sind Säureanhydride, Säurehalogenide, vorzugsweise Säurechloride oder Säurebromide, die von Aryl- oder Niederalkansäuren abgeleitet sind. Beispiele für Anhydride sind Anhydride, die von Monocarbonsäure abgeleitet sind, wie Acetanhydrid, Benzoesäureanhydrid, Niederalkandicarbonsäureanhydride, beispielsweise Bernsteinsäureanhydrid, sowie Chlorameisensäureester, beispielsweise ist Chlorameisensäuretrichlorethylester bevorzugt. Eine geeignete Etherschutzgruppe für Alkohole sind zum Beispiel die Tetrahydropyranylether, wie 4-Methoxy-5,6-dihydroxy-2H-pyranylether. Andere sind Aroylmethylether, wie Benzyl-, Benzhydryl- oder Tritylether oder α-Niederalkoxyniederalkylether, beispielsweise Methoxymethyl- oder Allylether oder Alkylsilylether, wie Trimethylsilylether.
  • Der Begriff „Aminoschutzgruppe" bedeutet eine beliebige übliche Aminoschutzgruppe, die unter Gewinnung der freien Ami nogruppe abgespalten werden kann. Die bevorzugten Schutzgruppen sind die üblichen Aminoschutzgruppen, die in der Peptidsynthese angewendet werden. Insbesondere bevorzugt sind jene Aminoschutzgruppen, die unter milden Säurebedingungen bei einem pH-Wert von etwa 2,0 bis 3 abspaltbar sind. Besonders bevorzugte Aminoschutzgruppen sind tertiäre Niederalkyl-, Niederalkyl- oder Triniederalkylmethylethergruppen.
  • Der heteroaromatische Ring, der durch R oder R4 definiert ist, kann ein unsubstituierter oder monosubstituierter fünf- oder sechsgliedriger heteroaromatischer Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, sein. Der durch R und R4 definierte heteroaromatische Ring ist zu dem Rest der Verbindung der Formel I durch ein Ringkohlenstoffatom verbunden. Der heteroaromatische Ring, der durch R4 definiert ist, enthält ein erstes Stickstoffheteroatom, das zu dem verbindenden Ringkohlenstoffatom benachbart ist, und, falls vorliegend, können die anderen Heteroatome Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff sein. Solche heteroaromatischen Ringe schließen beispielsweise Pyrazinyl, Pyridazinyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl und Pyrazolyl ein. Wenn andererseits R einen heteroaromatischen Ring darstellt, braucht dieser Ring kein Stickstoffheteroatom zu enthalten. Unter den bevorzugten heteroaromatischen Ringen sind Pyridinyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl und Imidazolyl. Diese heteroaromatischen Ringe, die R oder R4 ausmachen, sind über ein Ringkohlenstoffatom an den Rest der Formel I gebunden. Das Ringkohlenstoffatom des heteroaromatischen Rings, das über die Amidbindung unter Bildung der Verbindung der Formel I verbunden ist, ist mit keinen Substituenten substituiert.
  • R4 ist ein unsubstituierter oder monosubstituierter fünf- oder sechsgliedriger, vorzugsweise fünfgliedriger, heteroaromatischer Ring, der 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, wobei ein Heteroatom Stickstoff darstellt und mit dem Rest des Moleküls durch ein Ringkohlenstoffatom verbunden ist, enthält. In diesem Fall sind die bevorzugten Ringe jene, welche ein Stickstoffheteroatom, benachbart zu dem verbindenden Ringatom, enthalten. Die bevorzugten fünfgliedrigen heteroaromatischen Ringe enthalten 2 oder 3 Heteroatome. Beispiele für solche fünfgliedrigen heteroaromatischen Ringe sind Thiazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl und Thiadiazolyl, wobei Thiazolyl besonders bevorzugt ist. Wenn der heteroaromatische Ring ein sechsgliedriger heteroaromatischer ist, ist der Ring über ein Ringkohlenstoffatom zu der gezeigten Amingruppe verbunden, wobei ein Stickstoffheteroatom zu dem verbindenden Ringkohlenstoffatom benachbart ist. Die bevorzugten sechsgliedrigen heteroaromatischen Ringe schließen beispielsweise Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl und Triazinyl ein.
  • Die vorstehenden heteroaromatischen Ringe R4 können gegebenenfalls an einer Position an einem Ringkohlenstoffatom, das benachbart zu dem verbindenden Kohlenstoffatom ist, mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-C7-Alkyl, Halogen, Nitro, Cyano, -(CH2)m-OR6, -(CH2)m-C(O)OR7, -(CH2)mC(O)-NH-R6, -C(O)-C(O)-OR8 oder -(CH2)m-NH-R6, wobei n, m, R6, R7 und R8 wie vorstehend definiert sind, monosubstituiert sein.
  • Der wie hierin verwendete Begriff „pharmazeutisch verträgliche Salze" schließt beliebiges Salz mit sowohl anorganischen als auch organischen pharmazeutisch verträglichen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, para-Toluolsulfonssäure und dergleichen, ein. Der Begriff „pharmazeutisch verträgliche Salze" schließt auch ein beliebiges pharmazeutisch verträgliches Basensalz, wie Aminsalze, Trialkylaminsalze und dergleichen, ein. Solche Salze können sehr leicht durch den Fachmann unter Anwendung von Standardtechniken gebildet werden.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung ist der bevorzugte Rest R3 Cyclopentyl.
  • Ein bevorzugter Rest R4 ist Thiazolyl, verbunden durch ein Ringkohlenstoffatom zu der gezeigten Amingruppe, wobei das Thiazolyl gegebenenfalls an einer Position an einem Ringkohlenstoffatom, anders als benachbart zu dem verbindenden Kohlenstoffatom mit einem Substituenten -(CH2)m-C(O)OR7, worin R7 C1-C7-Alkyl darstellt und m 0, 1, 2, 3 oder 4, vorzugsweise 0, ist, verbunden. Besonders bevorzugt ist der Rest R4 unsubstituiertes Thiazolyl, das durch ein Ringkohlenstoffatom an die gezeigte Amingruppe verbunden ist.
  • In einer Ausführungsform kann Rest R Wasserstoff oder C1-C7-Alkyl sein. In einer anderen Ausführungsform kann R Hydroxy-C1-C7-alkyl oder C1-C7-Alkoxy-C1-C7-alkyl sein. In einer noch weiteren Ausführungsform kann R ein Rest -(CH2)n-N(R1,R2) sein, wobei n, R1 und R2 wie vorstehend definiert sind. In einer noch weiteren Ausführungsform kann R ein unsubstituierter oder Hydroxy-substituierter Cycloalkylring sein, der 5 bis 6 Kohlenstoffatome enthält. In einer noch weiteren Ausführungsform kann R ein fünf- oder sechsgliedriger gesättigter heterocyclischer Ring sein, der 1 bis 2 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff oder Stickstoff, enthält. In einer noch weiteren Ausführungsform kann R ein unsubstituierter fünf- oder sechsgliedriger heteroaromatischer Ring sein, der über ein Ringkohlenstoffatom verbunden ist, und 1 bis 2 Heteroatome in dem Ring enthält, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Schwefel, Stickstoff und Sauerstoff. Vorzugsweise ist Rest R ausgewählt aus Wasserstoff; Hydroxy-C1-C7-alkyl, wie Hydroxymethyl; 2-Hydroxypropyl und 2-Hydroxy-2-butyl; C1-C7-Alkoxy-C1-C7-alkyl; wie Methoxymethyl; Hydroxy substituiertem Cyclohexyl; unsubstituiertem Pyridyl oder Pyrimidinyl; und einem Rest -(CH2)n-N(R1,R2), worin R1 und R2 jeweils unabhängig einen C1-C7-Alkylrest, vorzugsweise Methyl, bedeuten und n 1 oder 2, vorzugsweise 1, ist oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einem fünf- oder sechsgliedrigen, vorzugsweise sechsgliedrigen, heteroaromatischen Ring, der 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff, enthält, enthalten, vorzugsweise sind R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Morpholino.
  • Die bevorzugten Verbindungen der Formel I sind jene Verbindungen, worin R3 Cyclopentyl (Verbindungen der Formel IA) darstellen. Unter den Ausführungsformen der Verbindungen der Formel IA sind jene Verbindungen, worin R4 einen unsubstituierten oder monosubstituierten fünfgliedrigen heteroaromatischen Ring darstellt. Eine Ausführungsform dieser Erfindung, worin R4 einen unsubstituierten oder monosubstituierten 5-gliedrigen heteroaromatischen Ring darstellt, sind jene Verbindungen, worin R4 einen unsubstituierten oder monosubstituierten Thiazolylring darstellt (Verbindung der Formel IA-1), wobei die unsubstituierten Thiazole die bezeichneten Verbindungen als IA-1a darstellen und das substituierte Thiazol mit IA-1b bezeichnet wird. Unter diesen Ausführungsformen sind Verbindungen der Formel IA-1a und IA-1b jene Verbindungen, worin R Wasserstoff oder C1-C7-Alkyl darstellt und Verbindungen, worin R Hydroxy-C1-C7-alkyl oder C1-C7-Alkoxy-C1-C7-alkyl darstellt. Unter den Ausführungsformen der Verbindung der Formel IA-1b sind jene Verbindungen, worin R4 Thiazol darstellt, das mit
    Figure 00100001
    monosubstituiert ist und m und R7 wie vorstehend sind und R Hydroxy-C1-C7-alkyl darstellt.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform von Verbindungen der Formeln IA-1a und IA-1b sind jene Verbindungen, worin R
    Figure 00100002
    darstellt und n, R1 und R2 wie vorstehend sind (die Verbindung der Formel IA-1a(1) und Formel IA-1b(2)).
  • Unter den Ausführungsformen der Verbindungen der Formel IA-1a, worin R4 ein unsubstituiertes Thiazol darstellt, sind jene Verbindungen, worin i) R Hydroxy, substituierten oder unsubstituierten Cycloalkylring, der 5 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, einen fünf- oder sechsgliedrigen gesättigten hetero cyclischen Ring, der 1 bis 2 Heteroringatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff, enthält, oder ii) einen unsubstituierten fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring, der 1 bis 3 Heteroringatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Schwefel, Stickstoff oder Sauerstoff, enthält, darstellt.
  • Die besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind
    3-Cyclopentyl-2-(4-ethinyl-phenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
    3-Cyclopentyl-2-[4-(3-methoxy-prop-1-inyl)-phenyl]-N-thiazol-2-yl-propionamid,
    3-Cyclopentyl-2-[4-(3-hydroxy-3-methyl-pent-1-inyl)-phenyl]-N-thiazol-2-yl-propionamid,
    3-Cyclopentyl-2-[4-(4-hydroxy-pent-1-inyl)-phenyl]-N-thiazol-2-yl-propionamid,
    3-Cyclopentyl-2-[4-(3-hydroxy-prop-1-inyl)-phenyl]-N-thiazol-2-yl-propionamid,
    2-{3-Cyclopentyl-2-[4-(3-methoxy-prop-1-inyl)-phenyl]propionylamino}-thiazol-4-carbonsäureethylester,
    3-Cyclopentyl-2-[4-(3-dimethylamino-prop-1-inyl)-phenyl]-N-thiazol-2-yl-propionamid,
    3-Cyclopentyl-2-[4-(1-hydroxy-cyclohexylethinyl)-phenyl]-N-thiazol-2-yl-propionamid,
    3-Cyclopentyl-2-[4-(3-morpholin-4-yl-prop-1-inyl)-phenyl]-N-thiazol-2-yl-propionamid,
    3-Cyclopentyl-2-(4-pyridin-2-ylethinyl-phenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid, und
    3-Cyclopentyl-2-(4-pyrimidin-5-ylethinyl-phenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid.
  • Gemäß dieser Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I durch das nachstehende Reaktionsschema hergestellt:
    Figure 00120001
    worin R, R2, R3 und R4 wie vorstehend sind und R7 eine hydrolysierbare Esterschutzgruppe darstellt.
  • Gemäß diesem Verfahren wird die Verbindung der Formel V in die Verbindung der Formel VI durch Schützen der Carbonsäuregruppe durch die Bildung einer geeigneten hydrolysierbaren Estergruppe zu der Verbindung der Formel V umgewandelt. Eine beliebige übliche hydrolysierbare Esterschutzgruppe kann bei dieser Umwandlung angewendet werden. Tatsächlich wird gemäß der bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung die Verbindung der Formel V mit Methylalkohol in Gegenwart von Schwefelsäure umgesetzt unter Bildung des Methylesters der Verbindung der Formel V, wobei der Methylester die Verbindung der Formel VI darstellt. In dem nächsten Reaktionsschritt wird die Verbindung der Formel VI mit dem gezeigten Halogenid umgesetzt unter Bildung der Verbindung der Formel VII. Diese Reaktion wird unter Anwenden von üblichen Akylierungstechniken ausgeführt. Ein beliebiges übliches Verfahren zum Alkylieren des α-Kohlenstoffatoms eines organischen Säureesters mit einem Alkylhalogenid kann angewendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken und die Verbindung der Formel VII herzustellen. In dem nächsten Schritt der Reaktion wird die Verbindung der For mel VII mit dem Alkin der Formel VIII gekuppelt unter Herstellung der Verbindung der Formel IX. Ein beliebiges übliches Kupplungsverfahren eines Alkins zu einem aromatischen Jodid kann genutzt werden, um diese Umwandlung zu bewirken. Gemäß der bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung wird das Kuppeln in Gegenwart von Kupferjodidkatalysator unter Anwenden von Hilfskatalysator bei Temperaturen von etwa 80° bis 120°C ausgeführt. Ein beliebiges Kupplungskatalysatorsystem kann angewendet werden, wobei das bevorzugte System Bis-triphenylphosphindichlorpalladium und Kupferjodid ist. Nach Kuppeln wird die Verbindung der Formel IX zu der Verbindung der Formel X durch Hydrolysieren der Schutzgruppe R7 von der Verbindung der Formel IX umgewandelt. Ein beliebiges übliches Verfahren zum Hydrolysieren eines Esters kann angewendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken. Im nächsten Schritt des Verfahrens wird die Verbindung der Formel X zu der Verbindung der Formel XI kondensiert, um die Verbindung der Formel I herzustellen. Diese Kondensationsreaktion kann unter Verwendung von beliebigen üblichen Mitteln der Amidbildung ausgeführt werden.
  • Deshalb betrifft eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, wobei das Verfahren Kondensieren einer Verbindung der Formel X
    Figure 00130001
    worin R und R3 wie vorstehend definiert sind; an eine Verbindung der Formel XI R4-NH2 XIworin R4 wie vorstehend definiert ist; unter Erzeugung einer Verbindung der Formel I
    Figure 00140001
    worin R, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind, umfasst.
  • Die Verbindung der Formel I hat ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, durch das die Gruppe -CH2R3 und die Säureamid-substituenten verbunden sind. Gemäß dieser Erfindung ist die bevorzugte Stereokonfiguration dieser Gruppe R.
  • Wenn es erwünscht ist, das R oder das S-Isomer der Verbindung der Formel I herzustellen, kann diese Verbindung durch beliebige übliche chemische Mittel in diese Isomere getrennt werden. Unter den bevorzugten chemischen Mitteln ist die Verbindung der Formel X mit einer optisch aktiven Base umzusetzen. Eine beliebige übliche optisch aktive Base kann angewendet werden, um diese Auftrennung auszuführen. Unter den bevorzugten optisch aktiven Basen sind die optisch aktiven Aminbasen, wie α-Methylbenzylamin, Chinin, Dehydroabietylamin und α-Methylnaphthylamin. Beliebige der üblichen Techniken, die zum Auftrennen von organischen Säuren mit optisch aktiven organischen Aminbasen verwendet werden, können beim Ausführen dieser Reaktion verwendet werden.
  • In dem Auftrennungsschritt wird die Verbindung der Formel X mit der optisch aktiven Base in einem inerten organischen Lösungsmittelmedium umgesetzt, um Salze des optisch aktiven Amins mit sowohl den R- als auch S-Isomeren der Verbindung der Formel X herzustellen. Bei der Bildung von diesen Salzen sind Temperaturen und Drucke nicht kritisch und die Salzbildung kann bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck stattfinden. Die R- und S-Salze können durch ein beliebiges übliches Verfahren, wie fraktionierte Kristallisation, getrennt werden. Nach Kristallisierung kann jedes von den Salzen durch Hydrolyse mit einer Säure zu den entsprechenden Verbindungen der Formel X in der R- und S-Konfiguration umgewandelt werden. Unter den bevorzugten Säuren sind verdünnte wässrige Säuren, d.h. etwa 0,001 N bis 2 N wässrige Säuren, wie wässrige Schwefel- oder wässrige Salzsäure. Die Konfiguration der Formel X, die durch dieses Auftrennungsverfahren erzeugt wird, wird durch das gesamte Reaktionsschema ausgeführt, um das gewünschte R- oder S-Isomer der Formel I herzustellen. Die Auftrennung von R- und S-Isomeren kann auch unter Anwendung einer enzymatischen Esterhydrolyse von beliebigen Niederalkylestern, die der Verbindung der Formel X entsprechen (siehe beispielsweise Ahmar, M.; Girard, C.; Bloch, R, Tetrahedron Lett, 1989, 7053) erreicht werden, was zur Bildung von entsprechender chiraler Säure und chiralem Ester führt. Der Ester und die Säure können durch jedes übliches Verfahren des Abtrennens einer Säure von einem Ester abgetrennt werden. Das bevorzugte Verfahren zur Auftrennung von Racematen der Verbindungen der Formel X erfolgt über die Bildung von entsprechenden diastereomeren Estern oder Amiden. Diese diastereomeren Ester oder Amide können durch Kuppeln der Carbonsäure der Formel X mit einem chiralen Alkohol oder einem chiralen Amin hergestellt werden. Diese Reaktion kann unter Verwendung von beliebigen üblichen Verfahren des Kuppelns einer Carbonsäure mit einem Alkohol oder einem Amin ausgeführt werden. Die entsprechenden Diastereomeren der Verbindungen der Formel X können dann unter Verwendung von beliebigen üblichen Auftrennungsverfahren getrennt werden. Die sich ergebenden reinen diastereomeren Ester oder Amide können dann unter Gewinnung der entsprechenden reinen R- oder S-Isomeren hydrolysiert werden. Die Hydrolysereaktion kann unter Verwendung von üblichen bekannten Verfahren zum Hydrolysieren eines Esters oder eines Amids ohne Racemisierung ausgeführt werden.
  • Alle Verbindungen der Formel I, die die Verbindungen einschließen, die in den Beispielen angegeben werden, aktivierten Glucokinase in vitro durch das Verfahren von Beispiel A. Auf diese Weise erhöhen sie den Fluss des Glucosemetabolismus, der Erhöhung der Insulinausscheidung verursacht. Deshalb sind die Verbindungen der Formel I für das Erhöhen der Insulinsekretion als Glucokinaseaktivatoren verwendbar.
  • Auf der Grundlage ihrer Fähigkeit des Aktivierens von Glucokinase können die Verbindungen der vorstehenden Formel I als Arzneimittel für die Behandlung von Diabetes Typ II verwendet werden. Deshalb sind wie früher erwähnt Arzneimittel, die eine Verbindung der Formel I enthalten, auch ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wie ein Verfahren zur Herstellung solcher Arzneimittel, wobei das Verfahren Bringen von einer oder mehreren Verbindungen der Formel I und, falls erwünscht, einer oder mehreren anderen pharmazeutisch wertvollen Substanzen, beispielsweise durch Kombinieren einer Verbindung der Formel I mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Hilfsmittel, in eine galenische Verabreichungsform umfasst.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können oral, beispielsweise in Form von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, verabreicht werden. Die Verabreichung kann auch rektal, beispielsweise unter Anwendung von Suppositorien; örtlich oder perkutan, beispielsweise unter Verwendung von Salben, Cremes, Gelen oder Lösungen; oder parenteral, beispielsweise intravenös, intramuskulär, subkutan, intrathecal oder transdermal, unter Verwendung von beispielsweise injizierbaren Lösungen ausgeführt werden. Weiterhin kann Verabreichung sublingual oder als ein Aerosol, beispielsweise in Form eines Sprays, ausgeführt werden. Für die Herstellung von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragees oder Hartgelatinekapseln können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit pharmazeutisch inerten anorganischen oder organischen Exipienten eingemischt werden. Beispiele für geeignete Exipienten für Tabletten, Dragees oder Hartgelatinekapseln schließen Laktose, Maisstärke oder Derivate davon, Talkum oder Stearinsäure oder Salze davon, ein. Geeignete Exipienten zur Verwendung mit Weichgelatinekapseln schließen beispielsweise Pflanzenöle, Wachse, Fette, halbfeste oder flüssige Polyole, usw.; gemäß der Beschaffenheit der Wirkbestandteile ein, es kann jedoch der Fall sein, dass überhaupt kein Exipient für Weichgelatinekapseln benötigt wird. Für die Herstellung von Lösungen und Sirupen schließen verwendbare Exipienten beispielsweise Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker und Glucose ein. Für injizierbare Lösungen schließen verwendbare Exipienten beispielsweise Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerin und Pflanzenöle ein. Für Suppositorien und örtliche oder perkutane Anwendung schließen verwendbare Exipienten beispielsweise natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette und halbfeste oder flüssige Polyole ein. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können ebenfalls konservierende Mittel, solubilisierende Mittel, stabilisierende Mittel, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Färbemittel, Odorantien, Salze für die Variation des osmotischen Drucks, Puffer, Beschichtungsmittel oder Antioxidantien enthalten. Wie bereits erwähnt, können sie auch andere therapeutisch wertvolle Mittel enthalten. Es ist eine Voraussetzung, dass alle Hilfsmittel, die bei der Herstellung der Zubereitungen verwendet werden, nicht toxisch sind.
  • Bevorzugte Anwendungsformen sind intravenöse, intramuskuläre oder orale Verabreichung, obwohl orale Verabreichung besonders bevorzugt ist. Die Dosierungen, worin die Verbindungen der Formel (I) in wirksamen Mengen verabreicht werden, hängen von der Beschaffenheit des speziellen Wirkbestandteils, dem Alter und den Erfordernissen des Patienten und der Verabreichungsart ab. Im Allgemeinen kommen Dosierungen von etwa 1-100 mg/kg Körpergewicht pro Tag in Betracht.
  • Diese Erfindung wird aus den nachstehenden Beispielen besser verständlich.
  • Beispiel 1 3-Cyclopentyl-2-(4-ethinyl-phenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid
    Figure 00180001
  • Eine Lösung von Diisopropylamin (11,2 ml, 80,13 mMol) in Tetrahydrofuran (120 ml), gekühlt auf –78°C, wurde mit einer 2,5M Lösung von n-Butyllithium in Hexanen (32 ml, 80,13 mMol) behandelt. Diese Lösung wurde 30 min bei –78°C gerührt und dann mit einer Lösung von (4-Jod-phenyl)-essigsäure (9,67 g, 36,9 mMol) in Tetrahydrofuran (88 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (29 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 h bei –78°C rühren lassen. Zu dieser Zeit wurde die Reaktion mit Jodmethylcyclopentan (8,53 g, 40,6 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde langsam auf 25°C erwärmen lassen, wo es für 18 h bei 25°C gerührt wurde. Zu dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (5 ml) gestoppt und dann im Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser (800 ml) verdünnt und dann mit konzentrierter Salzsäure auf pH=2 angesäuert. Diese Lösung wurde mit Essigsäureethylester (2 × 800 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (1 × 600 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 600 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flash-Chromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 50/50 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-2-(4-jod-phenyl)-propionsäure (7,34 g, 57,8) als einen weißen Feststoff: Fp. 105–107°C; EI-HRMS m/e berechnet für C14H17IO2 (M+) 344,0273, gefunden 344,0275.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-(4-jod-phenyl)-propionsäure (7,18 g, 20, 86 mMol) in Methanol (150 ml) wurde mit einer katalytischen Menge konzentrierter Schwefelsäure (7 Tropfen) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 18 h auf 70°C erhitzt. Zu dieser Zeit wurde die Reaktion auf 25°C gekühlt und im Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester (400 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung (400 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (1 × 400 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 400 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert unter Bereitstellung von 3-Cyclopentyl-2-(4-jod-phenyl)-propionsäuremethylester (7,24 g, 96,9) als einen weißlichen Feststoff: Fp. 51–54°C; EI-HRMS m/e berechnet für C15H19IO2 (M+) 358,0429, gefunden 358,0419.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-(4-jod-phenyl)-propionsäuremethylester (716 mg, 2,0 mMol) und Triethylamin (2 ml, 0,01 mMol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurde mit Trimethylsilylacetylen (0,71 ml, 5,0 mMol) behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde mit Argon entgast und dann mit Kupferjodid (10 mg, 0,05 mMol) und Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid (15 mg, 0,02 mMol) behandelt. Die Reaktion wurde dann für 24 h auf 70°C erhitzt. Zu dieser Zeit wurde die Reaktion auf 25°C gekühlt und im Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester (40 ml) verdünnt und mit einer halbgesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 20 ml) gewaschen. Die erhaltende wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (1 × 40 ml) zurück extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flash-Chromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 60/40 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-2-(4-trimethylsilanylethinyl-phenyl)-propionsäuremethylester (615 mg, 93,6) als einen orangen Feststoff: Fp.72–74°C; EI-HRMS m/e berechnet für C20H28O2Si (M+) 328,1858, gefunden 328,1852.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-(4-trimethylsilanylethinyl-phenyl)-propionsäuremethylester (600 mg, 1,83 mMol) in Methanol (10 ml) und Wasser (10 ml) wurde mit Lithiumhydroxid (877 mg, 20,9 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 18 h gerührt. Zu dieser Zeit wurde die Reaktion im Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde erneut in Wasser (40 ml) gelöst, welches dann mit konzentrierter Salzsäure auf pH=2 angesäuert wurde. Diese Lösung wurde mit Essigsäureethylester (2 × 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer halbgesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 40 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert unter Bereitstellung von 3-Cyclopentyl-2-(4-ethinyl-phenyl)-propionsäure (448 mg, 100%) als einen braunen Feststoff: Fp. 80–83°C; EI-HRMS m/e berechnet für C16H18O2 (M+) 242,1306, gefunden 242,1309.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-(4-ethinyl-phenyl)propionsäure (121 mg, 0,50 mMol), Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat (332 mg, 0,75 mMol), Triethylamin (0,21 ml, 1,50 mMol) und 2-Aminothiazol (86 mg, 0,75 mMol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde für 24 h bei 25°C gerührt. Zu dieser Zeit wurde die Reaktion mit Methylenchlorid (10 ml) verdünnt. Diese Lösung wurde mit Wasser (1 × 10 ml), einer 1N wässrigen Natriumhydroxidlösung (1 × 10 ml), einer 1N wässrigen Salzsäurelösung (1 × 10 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 10 ml) gewaschen. Die wässrigen Schichten wurden mit Methylenchlorid (1 × 10 ml) zurück extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Flash-Chromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 60/40 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-2-(4-ethinyl-phenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid (92 mg, 56,80 als einen weißen Feststoff: Fp. 181–183°C; EI-HRMS m/e berechnet für C19H20N2OS (M+) 324,1296, gefunden 324,1295.
  • Beispiel 2 3-Cyclopentyl-2-[4-(1-hydroxy-cyclohexylethinyl)-phenyl]-N-thiazol-2-yl-propionamid
    Figure 00210001
  • Eine Lösung von Diisopropylamin (11,2 ml, 80,13 mMol) in Tetrahydrofuran (120 ml), gekühlt auf –78°C, wurde mit einer 2,5M Lösung von n-Butyllithium in Hexanen (32 ml, 80,13 mMol) behandelt. Diese Lösung wurde für 30 min bei –78°C gerührt und dann mit einer Lösung von (4-Jod-phenyl)-essigsäure (9,67 g, 36,9 mMol) in Tetrahydrofuran (88 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (29 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 h bei –78°C rühren lassen. Zu dieser Zeit wurde die Reaktion mit Jodmethylcyclopentan (8,53 g, 40,6 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde langsam auf 25°C erwärmen lassen, wo es für 18 h bei 25°C gerührt wurde. Zu dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (5 ml) gestoppt und dann im Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser (800 ml) verdünnt und dann mit konzentrierter Salzsäure auf pH=2 angesäuert. Diese Lösung wurde mit Essigsäureethylester (2 × 800 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (1 × 600 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 600 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flash-Chromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 50/50 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-2-(4-jod-phenyl)-propionsäure (7,34 g, 57,8) als einen weißen Feststoff: Fp. 105–107°C; EI-HRMS m/e berechnet für C14H17IO2 (M+) 344,0273, gefunden 344,0275.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-(4-jod-phenyl)-propionsäure (7,18 g, 20,86 mMol) in Methanol (150 ml) wurde mit einer katalytischen Menge konzentrierter Schwefelsäure (7 Tropfen) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 18 h auf 70°C erhitzt. Zu dieser Zeit wurde die Reaktion auf 25°C gekühlt und im Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester (400 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung (400 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (1 × 400 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 400 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert unter Bereitstellung von 3-Cyclopentyl-2-(4-jod-phenyl)-propionsäuremethylester (7,24 g, 96,9%) als einen weißlichen Feststoff: Fp. 51–54°C; EI-HRMS m/e berechnet für C15H19IO2 (M+) 358,0429, gefunden 358,0419.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-(4-jod-phenyl)-propionsäuremethylester (716 mg, 2,0 mMol) und Triethylamin (2 ml, 0,01 mMol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurde mit 1-Ethinylcyclohexanol (621 mg, 5,0 mMol) behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde mit Argon entgast und dann mit Kupferjodid (10 mg, 0,05 mMol) und Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid (15 mg, 0,02 mMol) behandelt. Die Reaktion wurde dann für 24 h auf 70°C erhitzt. Zu dieser Zeit wurde die Reaktion auf 25°C gekühlt und im Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester (40 ml) verdünnt und dann mit einer halbgesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 20 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (1 × 40 ml) zurück extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flash-Chromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 60/40 Essigsäureethylester/Hexane) lieferte 3-Cyclopentyl-2-[4-(1-hydroxy-cyclohexylethinyl)-phenyl]-propionsäuremethylester (774 mg, 98%) als einen cremigen Feststoff: Fp. 76–78°C; EI-HRMS m/e berechnet für C23H30O3 (M+) 354,2194, gefunden 354,2194.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-[4-(1-hydroxy-cyclohexylethinyl)-phenyl]-propionsäuremethylester (753 mg, 2,0 mMol) in Methanol (10 ml) und Wasser (10 ml) wurde mit Lithiumhydroxid (1,02 g, 24,3 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 18 h bei 25°C gerührt. Zu dieser Zeit wurde die Reaktion im Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser (40 ml) verdünnt. Diese Lösung wurde auf pH=2 mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und dann mit Essigsäureethylester (2 × 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden dann mit einer halbgesättigten Natriumchloridlösung (1 × 40 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert unter Bereitstellung von 3-Cyclopentyl-2-[4-(1-hydroxy-cyclohexylethinyl)-phenyl]-propionsäure (727 mg, quantitativ) als einen bernsteinfarbenen Schaum: EI-HRMS m/e berechnet für C22H28O3(M+) 340,2038, gefunden 340,2037.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-[4-(1-hydroxy-cyclohexylethinyl)-phenyl]-propionsäure (170 mg, 0,50 mMol), Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat (332 mg, 0,75 mMol), Triethylamin (0,21 ml, 1,50 mMol) und 2-Aminothiazol (86 mg, 0,75 mMol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde für 4 h bei 25°C gerührt. Zu dieser Zeit wurde die Reaktion mit Methylenchlorid (10 ml) verdünnt. Diese Lösung wurde mit Wasser (1 × 10 ml), einer 1N wässrigen Natriumhydroxidlösung (1 × 10 ml), einer 1N wässrigen Salzsäurelösung (1 × 10 ml) und einer halbgesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 10 ml) gewaschen. Die wässrigen Schichten wurden mit Methylenchlorid (1 × 10 ml) zurück extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flash-Chromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 50/50 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-2-[4-(1-hydroxy-cyclohexylethinyl)-phenyl]-N-thiazol-2-yl-propionamid (123 mg, 58,3) als einen weißen Feststoff: Fp. 172–173°C; EI-HRMS m/e berechnet für C25H30N2O2S (M+) 422,2028, gefunden 422,2023.
  • Beispiel 3 (A) 3-Cyclopentyl-2-[4-(3-methoxy-prop-1-inyl)-phenyl]-N-thiazol-2-yl-propionamid
    Figure 00240001
  • Eine Lösung von Diisopropylamin (11,2 ml, 80,13 mMol) in Tetrahydrofuran (120 ml), gekühlt auf –78°C, wurde mit einer 2,5M Lösung von n-Butyllithium in Hexanen (32 ml, 80,13 mMol) behandelt. Diese Lösung wurde für 30 min bei –78°C gerührt und dann mit einer Lösung von (4-Jod-phenyl)-essigsäure (9,67 g, 36,9 mMol) in Tetrahydrofuran (88 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-(1H)-pyrimidinon (29 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 h bei –78°C rühren lassen. Zu dieser Zeit wurde die Reaktion mit Jodmethylcyclopentan (8,53 g, 40,6 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde langsam auf 25°C erwärmen lassen, wo es für 18 h bei 25°C gerührt wurde. Zu dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (5 ml) gestoppt und dann im Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser (800 ml) verdünnt und dann mit konzentrierter Salzsäure auf pH=2 angesäuert. Diese Lösung wurde mit Essigsäureethylester (2 × 800 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (1 × 600 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 600 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flash-Chromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 50/50 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-2-(4-jod-phenyl)-propionsäure (7,34 g, 57,8) als einen weißen Feststoff: Fp. 105–107°C; EI-HRMS m/e berechnet für C14H17IO2 (M+) 344,0273, gefunden 344,0275.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-(4-jod-phenyl)-propionsäure (7,18 g, 20,86 mMol) in Methanol (150 ml) wurde mit einer katalytischen Menge konzentrierter Schwefelsäure (7 Tropfen) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 18 h auf 70°C erhitzt. Zu dieser Zeit wurde die Reaktion auf 25°C gekühlt und im Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester (400 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung (400 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (1 × 400 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 40.0 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert unter Bereitstellung von 3-Cyclopentyl-2-(4-jod-phenyl)-propionsäuremethylester (7,24 g, 96,9) als einen weißlichen Feststoff: Fp. 51–54°C; EI-HRMS m/e berechnet für C15H19IO2 (M+) 358,0429, gefunden 358,0419.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-(4-jod-phenyl)-propionsäuremethylester (716 mg, 2,0 mMol) und Triethylamin (2 ml, 0,01 mMol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurde mit Methylpropargylether (0,71 ml, 5,0 mMol) behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde mit Argon entgast und dann mit Kupferjodid (10 mg, 0,05 mMol) und Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid (15 mg, 0,02 mMol) behandelt. Die Reaktion wurde dann für 24 h auf 70°C erhitzt. Zu dieser Zeit wurde die Reaktion auf 25°C gekühlt und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester (40 ml) verdünnt und mit einer halbgesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 20 ml) gewaschen. Die erhaltene wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (1 × 40 ml) zurück extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Flash-Chromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 85/15 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-2-[4-(3-methoxy-prop-1-inyl)-phenyl]-propionsäuremethylester (503 mg, 83,8) als ein bernsteinfarbenes Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C19H24O3 (M+) 300,1725, gefunden 300,1728.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-[4-(3-methoxy-prop-1-inyl)-phenyl)-propionsäuremethylester (485 mg, 1,61 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) und Wasser (10 ml) wurde mit Lithium hydroxid (775 mg, 18,5 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 48 h bei 25°C gerührt. Zu dieser Zeit wurde die Reaktion im Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser (40 ml) erneut gelöst, welcher dann mit konzentrierter Salzsäure auf pH=2 angesäuert wurde. Diese Lösung wurde mit Essigsäureethylester (2 × 40 ml) extrahiert. Die wässrigen Schichten wurden mit Essigsäureethylester (1 × 40 ml) zurück extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden dann mit einer halbgesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 40 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert unter Bereitstellung von 3-Cyclopentyl-2-[4-(3-methoxy-prop-1-inyl)-phenyl]-propionsäure (447 mg, 96,7) als einen weißen Feststoff: Fp. 82–85°C; EI-HRMS m/e berechnet für C18H22O3 (M+) 286,1568, gefunden 286,1563.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-[4-(3-methoxy-prop-1-inyl)-phenyl]-propionsäure (143 mg, 0,50 mMol), Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat (332 mg, 0,75 mMol), Triethylamin (0,21 ml, 1,50 mMol) und 2-Aminothiazol (75 mg, 0,75 mMol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde für 24 h bei 25°C gerührt. Zu dieser Zeit wurde die Reaktion mit Methylenchlorid (5 ml) verdünnt. Diese Lösung wurde mit Wasser (1 × 10 ml), einer 1N wässrigen Natriumhydroxidlösung (1 × 10 ml), einer 1N wässrigen Salzsäurelösung (1 × 10 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 10 ml) gewaschen. Die wässrigen Schichten wurden mit Methylenchlorid (1 × 10 ml) zurück extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flash-Chromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 60/40 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-2-[4-(3-methoxy-prop-1-inyl)-phenyl]-N-thiazol-2-yl-propionamid (133 mg, 72%) als einen weißen Feststoff: Fp. 170–172°C; EI-HRMS m/e berechnet für C21H29N2O2S (M+) 368,1558, gefunden 368,1556.
  • (B) In einer analogen Weise wurde erhalten:
  • (a) Aus 3-Cyclopentyl-2-[4-(3-methoxy-prop-1-inyl)-phenyl)propionsäure und 2-Amino-5-thiazolcarbonsäureethylester: 2-{3-Cyclopentyl-2-[4-(3-methoxy-prop-1-inyl)-phenyl)-propionylamino}-thiazol-4-carbonsäureethylester als einen weißen Schaum: EI-HRMS m/e berechnet für C24H28N2O4S (M+) 440,1770, gefunden 440,1761.
  • Beispiel 4 3-Cyclopentyl-2-[4-(3-hydroxy-3-methyl-pent-1-inyl)-phenyl]-N-thiazol-2-yl-propionamid
    Figure 00270001
  • Eine Lösung von Diisopropylamin (11,2 ml, 80,13 mMol) in Tetrahydrofuran (120 ml), gekühlt auf –78°C, wurde mit einer 2,5M Lösung von n-Butyllithium in Hexanen (32 ml, 80,13 mMol) behandelt. Diese Lösung wurde für 30 min bei –78°C gerührt und dann mit einer Lösung von (4-Jod-phenyl)-essigsäure (9,67 g, 36,9 mMol) in Tetrahydrofuran (88 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (29 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 h bei –78°C rühren lassen. Zu dieser Zeit wurde die Reaktion mit Jodmethylcyclopentan (8,53 g, 40,6 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde langsam auf 25°C erwärmen lassen, wo es für 18 h bei 25°C gerührt wurde. Zu dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (5 ml) gestoppt und dann im Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser (800 ml) verdünnt und mit einer konzentrierten Salzsäure auf pH=2 angesäuert. Diese Lösung wurde mit Essigsäureethylester (2 × 800 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (1 × 600 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 600 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flash-Chromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 50/50 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-2-(4-jod-phenyl)-propionsäure (7,34 g, 57,8) als einen weißen Feststoff: Fp. 105–107°C; EI-HRMS m/e berechnet für C14H17O2 (M+) 344,0273, gefunden 344,0275.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-(4-jod-phenyl)-propionsäure (7,18 g, 20,86 mMol) in Methanol (150 ml) wurde mit einer katalytischen Menge konzentrierter Schwefelsäure (7 Tropfen) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 18 h auf 70°C erhitzt. Zu dieser Zeit wurde die Reaktion auf 25°C gekühlt und im Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester (400 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung (400 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (1 × 400 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 400 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert unter Bereitstellung von 3-Cyclopentyl-2-(4-jod-phenyl)-propionsäuremethylester (7,24 g, 96,9) als einen weißlichen Feststoff: Fp. 51–54°C; EI-HRMS m/e berechnet für C15H19IO2 (M+) 358,0429, gefunden 358,0419.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-(4-jod-phenyl)-propionsäuremethylester (716 mg, 2,0 mMol) und Triethylamin (2 ml, 0,01 mMol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurde mit 3-Methyl-1-pentin-3-ol (0,56 ml, 5,0 mMol) behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde mit Argon entgast und dann mit Kupferjodid (10 mg, 0,05 mMol) und Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid (15 mg, 0,02 mMol) behandelt. Die Reaktion wurde für 24 h auf 70°C erhitzt. Zu dieser Zeit wurde die Reaktion auf 25°C gekühlt und im Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester (40 ml) und einer halbgesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 20 ml) verdünnt. Die wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (1 × 40 ml) zurück extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer halbgesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 20 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flash-Chromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 60/40 Essigsäureethylester/Hexane) lieferte 3-Cyclopentyl-2-[4-(3-hydroxy-3-methyl-pent-1-inyl)phenyl]-propionsäuremethylester (673 mg, 98%) als ein oranges Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C21H28O3 (M+) 328,2038, gefunden 328,2040.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-[4-(3-hydroxy-3-methylpent-1-inyl)-phenyl]-propionsäuremethylester (656 mg, 1,99 mMol) in Methanol (10 ml) und Wasser (10 ml) wurde mit Lithiumhydroxid (920 mg, 21,9 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 18 h bei 25°C gerührt. Zu dieser Zeit wurde die Reaktion im Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser (40 ml) verdünnt. Diese Lösung wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH=2 angesäuert und dann mit Essigsäureethylester (2 × 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden dann mit einer halbgesättigten Natriumchloridlösung (1 × 40 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert unter Bereitstellung von 3-Cyclopentyl-2-[4-(3-hydroxy-3-methyl-pent-1-inyl)-phenyl]-propionsäure (570 mg, 91%) als einen braunen Feststoff: Fp. 91–94 °C; EI-HRMS m/e berechnet für C20H26O3 (M+) 314,1881, gefunden 314,1872.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-[4-(3-hydroxy-3-methylpent-1-inyl)-phenyl]-propionsäure (157 mg, 0,50 mMol), Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat (332 mg, 0,75 mMol), Triethylamin (0,21 ml, 1,50 mMol) und 2-Aminothiazol (86 mg, 0,75 mMol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde für 2 h bei 25°C gerührt. Zu dieser Zeit wurde die Reaktion mit Methylchlorid (10 ml) verdünnt. Diese Lösung wurde mit Wasser (1 × 10 ml), einer 1N wässrigen Natriumhydroxidlösung (1 × 10 ml), einer 1N wässrigen Salzsäurelösung (1 × 10 ml) und einer halbgesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 10 ml) gewaschen. Die wässrigen Schichten wurden mit Methylenchlorid (1 × 10 ml) zurück extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flash-Chromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 50/50 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-2-[4-(3-hydroxy-3-methylpent-1-inyl)-phenyl]-N-thiazol-2-yl-propionamid (113 mg, 57,1) als einen weißen Feststoff: Fp. 172–174°C; EI-HRMS m/e berechnet für C23H28N2O2S (M+) 396,1871, gefunden 396,1866.
  • Beispiel 5 3-Cyclopentyl-2-[4-(4-hydroxy-pent-1-inyl)-phenyl]-N-thiazol-2-yl-propionamid
    Figure 00300001
  • Eine Lösung von Diisopropylamin (11,2 ml, 80,13 mMol) in Tetrahydrofuran (120 ml), gekühlt auf –78°C, wurde mit einer 2,5M Lösung von n-Butyllithium in Hexanen (32 ml, 80,13 mMol) behandelt. Diese Lösung wurde für 30 min bei –78°C gerührt und dann mit einer Lösung von (4-Jod-phenyl)-essigsäure (9,67 g, 36,9 mMol) in Tetrahydrofuran (88 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (29 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 h bei –78°C rühren lassen. Zu dieser Zeit wurde die Reaktion mit Jodmethylcyclopentan (8,53 g, 40,6 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde langsam auf 25°C erwärmen lassen, wo es für 18 h bei 25°C gerührt wurde. Zu dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (5 ml) gestoppt und dann im Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser (800 ml) verdünnt und wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH=2 angesäuert. Diese Lösung wurde mit Essigsäureethylester (2 × 800 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (1 × 600 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 600 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Flash-Chromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 50/50 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-2-(4-jod-phenyl)-propionsäure (7,34 g, 57,8) als einen weißen Feststoff: Fp. 105–107°C; EI-HRMS m/e berechnet für C14H17IO2 (M+) 344,0273, gefunden 344,0275.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-(4-jod-phenyl)-propionsäure (7, 18 g, 20, 86 mMol) in Methanol (150 ml) wurde mit einer katalytischen Menge konzentrierter Schwefelsäure (7 Tropfen) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 18 h auf 70°C erhitzt. Zu dieser Zeit wurde die Reaktion auf 25°C gekühlt und im Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester (400 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung (400 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (1 × 400 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 400 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert unter Bereitstellung von 3-Cyclopentyl-2-(4-jod-phenyl)-propi-onsäuremethylester (7,24 g, 96,9) als einen weißlichen Feststoff: Fp. 51–54°C; EI-HRMS m/e berechnet für C15H19IO2 (M+) 358,0429, gefunden 358,0419.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-(4-jod-phenyl)-propionsäuremethylester (716 mg, 2,0 mMol) und Triethylamin (2 ml, 0,01 mMol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurde mit 4-Pentin-2-ol (0,47 ml, 5,0 mMol) behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde mit Argon entgast und dann mit Kupferjodid (10 mg, 0,05 mMol) und Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid (15 mg, 0,02 mMol) behandelt. Die Reaktion wurde für 24 h auf 70°C erhitzt. Zu dieser Zeit wurde die Reaktion auf 25°C gekühlt und im Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester (40 ml) und einer halbgesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 20 ml) verdünnt. Die wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (1 × 40 ml) zurück extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer halbgesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 20 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Va kuum auf konzentriert. Flash-Chromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 60/40 Essigsäureethylester/Hexane) lieferte 3-Cyclopentyl-2-[4-(4-hydroxy-pent-1-inyl)-phenyl]-propionsäuremethylester (578 mg, 92%) als ein bernsteinfarbenes Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C20H26O3 (M+) 314,1881, gefunden 314,1888.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-[4-(4-hydroxy-pent-1-inyl)phenyl]-propionsäuremethylester (545 mg, 1,73 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) und Wasser (10 ml) wurde mit Lithiumhydroxid (830 mg, 19,8 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 3 d bei 25°C gerührt. Zu dieser Zeit wurde die Reaktion im Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser (40 ml) verdünnt. Diese Lösung wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH=2 angesäuert und dann mit Essigsäureethylester (2 × 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden dann mit einer halbgesättigten Natriumchloridlösung (1 × 40 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert unter Bereitstellung von 3-Cyclopentyl-2-[4-(4-hydroxy-pent-1-inyl)-phenyl]-propionsäure (565 mg, quantitativ) als einen hellbraunen Feststoff: Fp. 73–76°C; EI-HRMS m/e berechnet für C19H24O3 (M+) 300,1725, gefunden 300,1724.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-[4-(4-hydroxy-pent-1-inyl)-phenyl]-propionsäure (100 mg, 0,30 mMol), Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat (200 mg, 0,45 mMol), Triethylamin (0,13 ml, 0,93 mMol) und 2-Aminothiazol (52 mg, 0,45 mMol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde für 2 h bei 25°C gerührt. Zu dieser Zeit wurde die Reaktion mit Methylenchlorid (10 ml) verdünnt. Diese Lösung wurde mit Wasser (1 × 10 ml), einer 1N wässrigen Natriumhydroxidlösung (1 × 10 ml), einer 1N wässrigen Salzsäurelösung (1 × 10 ml) und einer halbgesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 10 ml) gewaschen. Die wässrigen Schichten wurden mit Methylenchlorid (1 × 10 ml) zurück extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flash-Chromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 60/40 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-2-[4-(4-hydroxy-pent-1-inyl)-phenyl]-N-thiazol-2-yl-propionamid (61 mg, 47,9%) als einen weißen Feststoff: Fp. 162–163°C; EI-HRMS m/e berechnet für C22H26N2O2S (M+) 382,1715, gefunden 382,1718.
  • Beispiel 6 3-Cyclopentyl-2-[4-(3-hydroxy-prop-1-inyl)-phenyl]-N-thiazol-2-yl-propionamid
    Figure 00330001
  • Eine Lösung von Diisopropylamin (11,2 ml, 80,13 mMol) in Tetrahydrofuran (120 ml), gekühlt auf –78°C, wurde mit einer 2,5M Lösung von n-Butyllithium in Hexanen (32 ml, 80,13 mMol) behandelt. Diese Lösung wurde für 30 min bei –78°C gerührt und dann mit einer Lösung von (4-Jod-phenyl)-essigsäure (9,67 g, 36,9 mMol) in Tetrahydrofuran (88 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (29 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 h bei –78°C rühren lassen. Zu dieser Zeit wurde die Reaktion mit Jodmethylcyclopentan (8,53 g, 40,6 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde langsam auf 25°C erwärmen lassen, wo es 18 h bei 25°C gerührt wurde. Zu dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (5 ml) gestoppt und dann im Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser (800 ml) verdünnt und dann mit konzentrierter Salzsäure auf pH=2 angesäuert. Diese Lösung wurde mit Essigsäureethylester (2 × 800 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (1 × 600 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 600 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Flash-Chromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 50/50 Hexane/Essigsäureethylsäure) lieferte 3-Cyclopentyl-2-(4-jod-phenyl)-propionsäure (7,34 g, 57,8) als einen weißen Feststoff: Fp. 105–107°C; EI-HRMS m/e berechnet für C14H17IO2 (M+) 344,0273, gefunden 344,0275.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-(4-jod-phenyl)-propionsäure (7,18 g, 20,86 mMol) in Methanol (150 ml) wurde mit einer katalytischen Menge konzentrierter Schwefelsäure (7 Tropfen) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 18 h auf 70°C erhitzt. Zu dieser Zeit wurde die Reaktion auf 25°C gekühlt und im Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester (400 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung (400 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (1 × 400 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 400 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert unter Bereitstellung von 3-Cyclopentyl-2-(4-jod-phenyl)-propionsäuremethylester (7,24 g, 96,9%) als einen weißlichen Feststoff: Fp. 51–54°C; EI-HRMS m/e berechnet für C15H19IO2 (M+) 358,0429, gefunden 358,0419.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-(4-jod-phenyl)-propionsäuremethylester (2,15 g, 6,00 mMol) und Triethylamin (6 ml, 0,04 mMol) in N,N-Dimethylformamid (6 ml) wurde mit Propargylalkohol (0,87 ml, 15,0 mMol) behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde mit Argon entgast und dann mit Kupferjodid (30 mg, 0,15 mMol) und Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid (45 mg, 0,06 mMol) behandelt. Die Reaktion wurde dann für 24 h auf 70°C erhitzt. Zu dieser Zeit wurde die Reaktion auf 25°C gekühlt und im Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester (120 ml) verdünnt und mit einer halbgesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 60 ml) gewaschen. Die erhaltene wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (1 × 120 ml) zurück extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flash-Chromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 60/40 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-2-[4-(3-hydroxy-prop-1- inyl)-phenyl]-propionsäuremethylester (1,57 g, 91%) als ein bernsteinfarbenes Öl.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-[4-(3-hydroxy-prop-1-inyl)-phenyl]-propionsäuremethylester (1,55 g, 5,41 mMol) in Methanol (30 ml) und Wasser (30 ml) wurde mit Lithiumhydroxid (2,60 g, 61,9 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 48 h bei 25°C gerührt. Zu dieser Zeit wurde die Reaktion im Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser (100 ml) erneut gelöst, welcher dann mit konzentrierter Salzsäure auf pH=2 angesäuert wurde. Diese Lösung wurde mit Essigsäureethylester (2 × 120 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden dann mit einer halbgesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 40 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert unter Bereitstellung von 3-Cyclopentyl-2-[4-(3-hydroxy-prop-1-inyl)-phenyl]-propionsäure (1,27 g, 86%) als einen weißlichen Feststoff.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-[4-(3-hydroxy-prop-1-inyl)-phenyl]-propionsäure (380 mg, 1,4 mMol) in Methylenchlorid (4 ml) und N,N-Dimethylformamid (1 Tropfen) wurde mit Oxalylchlorid (1,22 ml, 14,0 mMol) bei 0°C behandelt. Die Reaktion wurde auf 25°C erwärmt und für 18 h bei 25°C gerührt. Zu dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde in Methylenchlorid (4 ml) gelöst und zu einer Lösung von 2-Aminothiazol (280 mg, 2,79 mMol) und N,N-Diisopropylenethylamin (0,50 ml, 2,87 mMol) in Methylenchlorid (8 ml) bei 25°C gegeben. Die Reaktion wurde für 18 h bei 25°C gerührt. Zu dieser Zeit wurde die Reaktion im Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde in eine 0,5N wässrige Salzsäurelösung (50 ml) gegossen und in Essigsäureethylester (1 × 100 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 50 ml) und einer halbgesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (1 × 100 ml) zurück extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flash-Chromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 60/40 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-2-[4-(3-hydroxy-prop-1-inyl)-phenyl]-N-thiazol-2-yl-propionamid (159 mg, 72%) als einen weißlichen Feststoff: Fp. 220–222°C; EI-HRMS m/e berechnet für C20H22N2O2S (M+) 354,1402, gefunden 354,1388.
  • Beispiel 7 3-Cyclopentyl-2-[4-(3-dimethylamino-prop-1-inyl)-phenyl]-N-thiazol-2-yl-propionamid
    Figure 00360001
  • Eine Lösung von Diisopropylamin (11,2 ml, 80,13 mMol) in Tetrahydrofuran (120 ml), gekühlt auf –78°C, wurde mit einer 2,5M Lösung von n-Butyllithium in Hexanen (32 ml, 80,13 mMol) behandelt. Diese Lösung wurde für 30 min bei –78°C gerührt und dann mit einer Lösung von (4-Jod-phenyl)-essigsäure (9,67 g, 36,9 mMol) in Tetrahydrofuran (88 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (29 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 h bei –78°C rühren lassen. Zu dieser Zeit wurde die Reaktion mit Jodmethylcyclopentan (8,53 g, 40,6 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde langsam auf 25°C erwärmen lassen, wo es für 18 h bei 25°C gerührt wurde. Zu dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (5 ml) gestoppt und dann im Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser (800 ml) verdünnt und dann mit konzentrierter Salzsäure auf pH=2 angesäuert. Diese Lösung wurde mit Essigsäureethylester (2 × 800 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (1 × 600 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 600 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Va kuum auf konzentriert. Flash-Chromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 50/50 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-2-(4-jod-phenyl)-propionsäure (7,34 g, 57,8%) als einen weißen Feststoff: Fp. 105–107°C; EI-HRMS m/e berechnet für C14H17IO2 (M+) 344,0273, gefunden 344,0275.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-(4-jod-phenyl)-propionsäure (7,18 g, 20,86 mMol) in Methanol (150 ml) wurde mit einer katalytischen Menge konzentrierter Schwefelsäure (7 Tropfen) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 18 h auf 70°C erhitzt. Zu dieser Zeit wurde die Reaktion auf 25°C gekühlt und im Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester (400 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung (400 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (1 × 400 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 400 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert unter Bereitstellung von 3-Cyclopentyl-2-(4-jod-phenyl)-propionsäuremethylester (7,24 g, 96,9%) als einen weißlichen Feststoff: Fp. 51–54°C; EI-HRMS m/e berechnet für C15H19IO2 (M+) 358,0429, gefunden 358,0419.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-(4-jod-phenyl)-propionsäuremethylester (716 mg, 2,0 mMol) und Triethylamin (2 ml, 0,01 mMol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurde mit 1-Dimethylamino-2-propin (0,54 ml, 5,0 mMol) behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde mit Argon entgast und dann mit Kupferjodid (10 mg, 0,05 mMol) und Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid (15 mg, 0,02 mMol) behandelt. Die Reaktion wurde dann für 24 h auf 70°C erhitzt. Zu dieser Zeit wurde die Reaktion auf 25°C gekühlt und im Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester (40 ml) verdünnt und mit einer halbgesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 20 ml) gewaschen. Die erhaltene wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (1 × 120 ml) zurück extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flash-Chromatgraphie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 95/5 Chloroform/Methanol) lieferte 3-Cyclopentyl-2-[4-(3-dimethylamino-prop-1-inyl)-phenyl]-propionsäuremethylester (572 mg, 91%) als ein bernsteinfarbenes Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C20H27NO3 (M+) 313,2051, gefunden 312,1850.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-[4-(3-dimethylaminoprop-1-inyl)-phenyl]-propionsäuremethylester (563 mg, 1,80 mMol) in Methanol (10 ml) und Wasser (10 ml) wurde mit Lithiumhydroxid (862 mg, 20,5 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 18 h bei 25°C gerührt. Zu dieser Zeit wurde die Reaktion im Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser (40 ml) verdünnt. Diese Lösung wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH=5 angesäuert und dann mit Essigsäureethylester (1 × 40 ml) und Chloroform/Methanol (3:2, 1 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert unter Bereitstellung von 3-Cyclopentyl-2-[4-(3-dimethylamino-prop-1-inyl)-phenyl]-propionsäure (456 mg, 84%) als einen brauen Schaum: EI-HRMS m/e berechnet für C19H25NO2 (M+) 299,1885, gefunden 299,1885.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-[4-(3-dimethylaminoprop-1-inyl)-phenyl]-propionsäure (150 mg, 0,50 mMol), Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat (332 mg, 0,75 mMol), Triethylamin (0,21 ml, 1,50 mMol) und 2-Aminothiazol (86 mg, 0,86 mMol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde für 2 h bei 25°C gerührt. Zu dieser Zeit wurde die Reaktion mit Methylenchlorid (10 ml) verdünnt. Diese Lösung wurde mit Wasser (1 × 10 ml), einer 1N wässrigen Natriumhydroxidlösung (1 × 10 ml) und einer halbgesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 10 ml) gewaschen. Die wässrigen Schichten wurden mit Methylenchlorid (1 × 10 ml) zurück extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flash-Chromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 95/5 Methylenchlorid/Methanol) lieferte 3-Cyclopentyl-2-[4-(3-dimethylamino-prop-1-inyl)-phenyl]-N-thiazol-2-yl-propionamid (37 mg, 19,3%) als einen weißen Feststoff: Fp. 164–167°C; EI-HRMS m/e berechnet für C22H27N3OS (M+) 381,1874, gefunden 381,1879.
  • Beispiel 8 3-Cyclopentyl-2-[4-(3-morpholin-4-yl-prop-1-inyl)-phenyl]-N-thiazol-2-yl-propionamid
    Figure 00390001
  • Eine Lösung von Diisopropylamin (11,2 ml, 80,13 mMol) in Tetrahydrofuran (120 ml), gekühlt auf –78°C, wurde mit einer 2,5M Lösung von n-Butyllithium in Hexanen (32 ml, 80,13 mMol) behandelt. Diese Lösung wurde für 30 min bei –78°C gerührt und dann mit einer Lösung von (4-Jod-phenyl)-essigsäure (9,67 g, 36,9 mMol) in Tetrahydrofuran (88 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (29 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 h bei –78°C rühren lassen. Zu dieser Zeit wurde die Reaktion mit Jodmethylcyclopentan (8,53 g, 40,6 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde langsam auf 25°C erwärmen lassen, wo es für 18 h bei 25°C gerührt wurde. Zu dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (5 ml) gestoppt und dann im Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser (800 ml) verdünnt und dann mit konzentrierter Salzsäure auf pH=2 angesäuert. Diese Lösung wurde mit Essigsäureethylester (2 × 800 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (1 × 600 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 600 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flash-Chromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 50/50 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-2-(4-jod-phenyl)-propionsäure (7,34 g, 57,8%) als einen weißen Feststoff: Fp. 105–107°C; EI-HRMS m/e berechnet für C14H17IO2 (M+) 344,0273, gefunden 344,0275.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-(4-jod-phenyl)-propionsäure (7,18 g, 20,86 mMol) in Methanol (150 ml) wurde mit einer katalytischen Menge konzentrierter Schwefelsäure (7 Tropfen) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 18 h auf 70°C erhitzt. Zu dieser Zeit wurde die Reaktion auf 25°C gekühlt und im Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester (400 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung (400 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (1 × 400 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 400 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert unter Bereitstellung von 3-Cyclopentyl-2-(4-jod-phenyl)-propionsäuremethylester (7,24 g, 96,9%) als einen weißlichen Feststoff: Fp. 51–54°C; EI-HRMS m/e berechnet für C15H19IO2 (M+) 358,0429, gefunden 358,0419.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-(4-jod-phenyl)-propionsäuremethylester (716 mg, 2,0 mMol) und Triethylamin (2 ml, 0,01 mMol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurde mit 4-Prop-2-inyl-morpholin (626 mg, 5,0 mMol) behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde mit Argon entgast und dann mit Kupferjodid (10 mg, 0,05 mMol) und Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid (15 mg, 0,02 mMol) behandelt. Die Reaktion wurde dann für 24 h auf 70°C erhitzt. Zu dieser Zeit wurde die Reaktion auf 25°C gekühlt und im Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester (40 ml) und einer halbgesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 20 ml) verdünnt. Die wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (1 × 40 ml) zurück extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer halbgesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 20 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flash-Chromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 60/40 Essigsäureethyles ter/Hexane) lieferte 3-Cyclopentyl-2-[4-(3-morpholin-4-yl-prop-1-inyl)-phenyl]-propionsäuremethylester (582 mg, 82%) als ein bernsteinfarbenes Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C22H29NO3 (M+) 355,2147, gefunden 355,2150.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-[4-(3-morpholin-4-yl-prop-1-inyl)-phenyl]-propionsäuremethylester (575 mg, 1,62 mMol) in Methanol (10 ml) und Wasser (10 ml) wurde mit Lithiumhydroxid (778 mg, 18,5 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 5 h bei 25°C gerührt. Zu dieser Zeit wurde die Reaktion im Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser (40 ml) verdünnt. Diese Lösung wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH=5 angesäuert und dann mit Essigsäureethylester (2 × 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden dann mit einer halbgesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 40 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert unter Bereitstellung von 3-Cyclopentyl-2-[4-(3-morpholin-4-yl-prop-1-inyl)-phenyl]-propionsäure (601 mg, quantitativ) als ein hellbraunes Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C21H27NO3 (M+) 341,1990, gefunden 341,1996.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-[4-(3-morpholin-4-yl-prop-1-inyl)-phenyl]-propionsäure (171 mg, 0,50 mMol), Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat (332 mg, 0,75 mMol), Triethylamin (0,21 ml, 1,50 mMol) und 2-Aminothiazol (86 mg, 0,86 mMol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde für 2 h bei 25°C gerührt. Zu dieser Zeit wurde die Reaktion mit Methylenchlorid (10 ml) verdünnt. Diese Lösung wurde mit Wasser (1 × 10 ml), einer 1N wässrigen Natriumhydroxidlösung (1 × 10 ml) und einer halbgesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 10 ml) gewaschen. Die wässrigen Schichten wurden mit Methylenchlorid (1 × 10 ml) zurück extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flash-Chromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 98/2 Essigsäureethylester/Methanol) lieferte 3-Cyclopentyl-2-[4-(3- morpholin-4-yl-prop-1-inyl)-phenyl]-N-thiazol-2-yl-propionamid (151 mg, 71,2 %) als einen weißen Schaum: EI-HRMS m/e berechnet für C24H29N3O2S (M+) 423,1980, gefunden 423,1980.
  • Beispiel 9 3-Cyclopentyl-2-(4-pyridin-2-ylethinyl-phenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid
    Figure 00420001
  • Eine Lösung von Diisopropylamin (11,2 ml, 80,13 mMol) in Tetrahydrofuran (120 ml), gekühlt auf –78°C, wurde mit einer 2,5M Lösung von n-Butyllithium in Hexanen (32 ml, 80,13 mMol) behandelt. Diese Lösung wurde für 30 min bei –78°C gerührt und dann mit einer Lösung von (4-Jod-phenyl)-essigsäure (9,67 g, 36,9 mMol) in Tetrahydrofuran (88 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (29 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 h bei –78°C rühren lassen. Zu dieser Zeit wurde die Reaktion mit Jodmethylcyclopentan (8,53 g, 40,6 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde langsam auf 25°C erwärmen lassen, wo es für 18 h bei 25°C gerührt wurde. Zu dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (5 ml) gestoppt und dann im Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser (800 ml) verdünnt und dann mit konzentrierter Salzsäure auf pH=2 angesäuert. Diese Lösung wurde mit Essigsäureethylester (2 × 800 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (1 × 600 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 600 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flash-Chromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 50/50 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-2-(4-jod-phenyl)-propionsäure (7,34 g, 57,8%) als einen weißen Feststoff: Fp. 105–107°C; EI-HRMS m/e berechnet für C14H17IO2 (M+) 344,0273, gefunden 344,0275.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-(4-jod-phenyl)propionsäure (7,18 g, 20,86 mMol) in Methanol (150 ml) wurde mit einer katalytischen Menge konzentrierter Schwefelsäure (7 Tropfen) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 18 h auf 70°C erhitzt. Zu dieser Zeit wurde die Reaktion auf 25°C gekühlt und im Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester (400 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung (400 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (1 × 400 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten Natriumchloridlösung (1 × 400 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert unter Bereitstellung von 3-Cyclopentyl-2-(4-jodphenyl)-propionsäuremethylester ((7,24 g, 96,9%) als einen weißlichen Feststoff: Fp. 51–54°C; EI-HRMS m/e berechnet für C15H19IO2 (M+) 358,0429, gefunden 358,0419.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-(4-jod-phenyl)-propionsäuremethylester (1,0 g, 2,79 mMol) und Triethylamin (4 ml, 0,02 mMol) in N,N-Dimethylformamid (4 ml) wurde mit 2-Ethinylpyridin (345 mg, 3,34 mMol) behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde mit Argon für 10 min entgast und dann mit Kupferjodid (168 mg, 0,88 mMol) und Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid (305 mg, 0,44 mMol) behandelt. Die Reaktion wurde dann für 1,5 h auf 70°C erhitzt. Zu dieser Zeit wurde die Reaktion auf 25°C gekühlt und im Vakuum aufkonzentriert. Flash-Chromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 80/20 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-2-(4-pyridin-2-ylethinyl-phenyl)-propionsäuremethylester (900 mg, 97%) als ein gelbes Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C22H23NO2 (M+) 333,1728, gefunden 333,1724.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-(4-pyridin-2-ylethinylphenyl)-propionsäuremethylester (930 mg, 2,79 mMol) in Methanol (5 ml), Wasser (2 ml) und Tetrahydrofuran (1 ml) wurde mit Lithiumhydroxid (80 mg, 1,90 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 60 h bei 25°C gerührt. Zu dieser Zeit wurde zusätzlich Lithiumhydroxid (100 mg, 2,38 mMol) zugegeben. Die Reaktion wurde für 3 h bei 25°C gerührt. Zu dieser Zeit wurde die Reaktion mit Wasser (10 ml) verdünnt und dann im Vakuum auf konzentriert. Die erhaltene wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (2 × 10 ml) gewaschen, mit einer 1N wässrigen Salzsäurelösung angesäuert und dann mit Essigsäureethylester (2 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert unter Bereitstellung von 3-Cyclopentyl-2-(4-pyridin-2-ylethinyl-phenyl)-propionsäure (873 mg, 98%) als einen bernsteinfarbenen Feststoff: Fp. 143–147°C; EI-HRMS m/e berechnet für C21H21NO2 (M+) 319,1572, gefunden 319,1580.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-(4-pyridin-2-ylethinylphenyl)-propionsäure (150 mg, 0,47 mMol), Benzotriazol-1-yl-oxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat (332 mg, 0,75 mMol), Triethylamin (0,20 ml, 1,41 mMol) und 2-Aminothiazol (75 mg, 0,75 mMol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde für 18 h bei 25°C gerührt. Zu dieser Zeit wurde die Reaktion mit Wasser (10 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit einer 1N wässrigen Natriumhydroxidlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die wässrigen Schichten wurden mit Methylenchlorid zurück extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flash-Chromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 60/40 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-2-(4-pyridin-2-ylethinyl-phenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid (134 mg, 71%) als einen schwachgelben Feststoff: Fp. 185–187°C; EI-HRMS m/e berechnet für C24H23N3OS (M+) 401,1561, gefunden 401,1555.
  • Beispiel 10 3-Cyclopentyl-2-(4-pyrimidin-5-ylethinyl-phenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid
    Figure 00450001
  • Eine Lösung von Diisopropylamin (11,2 ml, 80,13 mMol) in Tetrahydrofuran (120 ml), gekühlt auf –78°C, wurde mit einer 2,5M Lösung von n-Butyllithium in Hexanen (32 ml, 80,13 mMol) behandelt. Diese Lösung wurde für 30 min bei –78°C gerührt und dann mit einer Lösung von (4-Jod-phenyl)-essigsäure (9,67 g, 36,9 mMol) in Tetrahydrofuran (88 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydrofuran-2(1H)-pyrimidinon (29 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 h bei –78°C rühren lassen. Zu dieser Zeit wurde die Reaktion mit Jodmethylcyclopentan (8,53 g, 40,6 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde langsam auf 25°C erwärmen lassen, wo es für 18 h bei 25°C gerührt wurde. Zu dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (5 ml) gestoppt und dann im Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser (800 ml) verdünnt und dann mit konzentrierter Salzsäure auf pH=2 angesäuert. Diese Lösung wurde mit Essigsäureethylester (2 × 800 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (1 × 600 ml), einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 600 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flash-Chromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 50/50 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-2-(4-jod-phenyl)-propionsäure (7,34 g, 57,8) als einen weißen Feststoff: Fp. 105–107°C; EI-HRMS m/e berechnet für C14H17IO2 (M+) 344,0273, gefunden 344,0275.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-(4-jod-phenyl)-propionsäure (7,18 g, 20,86 mMol) in Methanol (150 ml) wurde mit einer katalytischen Menge konzentrierter Schwefelsäure (7 Trop fen) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 18 h auf 70°C erhitzt. Zu dieser Zeit wurde die Reaktion auf 25°C gekühlt und im Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester (400 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung (400 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (1 × 400 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 400 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert unter Bereitstellung von 3-Cyclopentyl-2-(4-jod-phenyl)-propionsäuremethylester (7,24 g, 96,9%) als einen weißlichen Feststoff: Fp. 51–54°C; EI-HRMS m/e berechnet für C15H19IO2 (M+) 358,0429, gefunden 358,0419.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-(4-jod-phenyl)-propionsäuremethylester (719 mg, 2,01 mMol) und Triethylamin (3 ml, 0,015 mMol) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) wurde mit 5-Ethinyl-pyrimidin (230 mg, 2,21 mMol) behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde mit Argon für 10 min entgast und dann mit Kupferjodid (92 mg, 0,48 mMol) und Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid (169 mg, 0,24 mMol) behandelt. Die Reaktion wurde für 18 h bei 25°C gerührt und dann für 2 h auf 67°C erhitzt. Zu dieser Zeit wurde die Reaktion auf 25°C gekühlt und im Vakuum auf konzentriert. Flash-Chromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 80/20 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-2-(4-pyrimidin-5-ylethinylphenyl)-propionsäuremethylester (440 mg, 66%) als ein oranges Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C21H22N2O2 (M+) 334,1681, gefunden 334,1681.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-(4-pyrimidin-5-ylethinyl-phenyl)-propionsäuremethylester (440 mg, 1,32 mMol) in Methanol (3 ml), Wasser (2 ml) und Tetrahydrufuran (0, 5 ml) wurde mit Lithiumhydroxid (38 mg, 0,90 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 60 h bei 25°C gerührt. Zu dieser Zeit wurde zusätzliches Lithiumhydroxid (38 mg, 0,90 mMol) zugegeben. Die Reaktion wurde für 4 h bei 25°C gerührt. Zu dieser Zeit wurde die Reaktion mit Wasser (5 ml) verdünnt und dann im Vakuum auf konzentriert. Die erhaltenen wässrigen Schichten wurden mit Essigsäureethylester (2 × 10 ml) gewaschen, mit einer 1N wässrigen Salzsäurelösung angesäuert und dann mit Essigsäureethylester (2 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert unter Bereitstellung von 3-Cyclopentyl-2-(4-pyrimidin-5-ylethinyl-phenyl)-propionsäure (390 mg, 92%) als einen bernsteinfarbenen Schaum: EI-HRMS m/e berechnet für C20H20N2O2 (M+) 320,1524, gefunden 320,1526.
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyl-2-(4-pyrimidin-5-ylethinyl-phenyl)-propionsäure (150 mg, 0,53 mMol), Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat (376 mg, 0,85 mMol), Triethylamin (0,22 ml, 1,59 mMol) und 2-Aminothiazol (85 mg, 0,85 mMol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde für 18 h bei 25°C gerührt. Zu dieser Zeit wurde die Reaktion mit Wasser (10 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit einer 1N wässrigen Natriumhydroxidlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die wässrigen Schichten wurden mit Methylenchlorid zurück extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Flash-Chromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 60/40 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte 3-Cyclopentyl-2-(4-pyrimidin-5-ylethinyl-phenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid (102 mg, 54%) als einen weißen Feststoff: Fp. 149–151°C; EI-HRMS m/e berechnet für C23H22N4OS (M+) 402,1514, gefunden 402,1516.
  • Beispiel A
  • Die nachstehenden Bestandteile enthaltende Tabletten können in einer üblichen Weise hergestellt werden:
    Bestandteile mg pro Tablette
    Verbindung der Formel (I) 10,0–100,0
    Laktose 125,0
    Maisstärke 75,0
    Talkum 4,0
    Magnesiumstearat 1,0
  • Beispiel B
  • Die nachstehenden Bestandteile enthaltende Kapseln können in einer üblichen Weise hergestellt werden:
    Bestandteile mg pro Kapsel
    Verbindung der Formel (I) 25,0
    Laktose 150,0
    Maisstärke 20,0
    Talkum 5,0
  • Biologische Aktivitätsbeispiele
  • Beispiel A: In-vitro-Glukokinaseaktivität
  • Glukokinaseassay: Glukokinase (GK) wurde durch Kuppeln der Erzeugung von Glukose-6-phosphat an die Erzeugung von NADH mit Glukose-6-phosphatdehydrogenase (G6PDH, 0,75–1 k-Einheiten/mg; Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN) aus Leuconostoc-Mesenteroides als dem Kupplungsenzym bestimmt (Schema 2).
  • Figure 00480001
    Schema 2
  • Rekombinante Humanleber-GKl wurde in E. coli als ein Glutathion-S-Transferasefusionsprotein (GST-GK) [Liang et al, 1995] exprimiert und wurde durch Chromatographie über eine Glutathionsepharose-4B-Affinitätssäule unter Verwendung des durch die Hersteller (Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ) bereitgestellten Verfahrens gereinigt. Vorangehende Studien haben gezeigt, dass die enzymatischen Eigenschaften von nativen GK und GST-KG im Wesentlichen identisch sind (Liang et al, 1995; Neet et al., 1990).
  • Das Assay wurde bei 25°C in einer Flachboden-96-Gewebskulturplatte von Costar (Cambridge, MA) mit einem Endinkubationsvolumen von 120 μl durchgeführt. Das Inkubationsgemisch enthielt: 25 mM Hepes-Puffer (pH, 7,1), 25 mM KCl, 5 mM D-Glukose, 1mM ATP, 1,8 mM NAD, 2 mM MgCl2, 1 μM Sorbit-6-phosphat, 1 mM Dithiothreitol, Testarzneistoff oder 10 % DMSO, 1,8 Einheiten/ml G6PDH und GK (siehe nachstehend). Alle organischen Reagenzien waren > 98 % rein und waren von Boehringer Mannheim mit den Ausnahmen von D-Glukose und Hepes, die von Sigma Chemical Co., St Louis, MO waren. Die Testverbindungen wurden in DMSO gelöst und wurden zu dem Inkubationsgemisch minus GST-GK in einem Volumen von 12 μl gegeben unter Gewinnung einer End-DMSO-Konzentration von 10 %. Dieses Gemisch wurde in der temperaturgesteuerten Kammer von SPECTRAmax-250-Mikroplatten-Spektrofotometer (Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA) für 10 Minuten vorinkubiert, um Temperaturgleichgewicht zu erlauben, und dann wurde die Reaktion durch die Zugabe von 20 μl GST-GK gestartet.
  • Nach Zugabe des Enzyms wurde die Erhöhung der optischen Dichte (OD) bei 340 nm über einen zehnminütigen Inkubationszeitraum als Maß der GK-Aktivität verfolgt. Ausreichend GST-GK wurde zum Erzeugen einer Erhöhung in OD340 von 0,08 bis 0,1 Einheiten über den zehnminütigen Inkubationszeitraum in Vertiefungen, die 10 % DMSO, jedoch keine Testverbindung enthalten, zugegeben. Vorangehende Versuche haben gezeigt, dass die GK-Reaktion über diesen Zeitraum linear war, auch in Gegenwart von Aktivatoren, die eine fünffache Erhöhung der GK-Aktivität erzeugten. Die GK-Aktivität in Kontrollvertiefungen wurde mit der Aktivität in Vertiefungen, die Test-GK-Aktivatoren enthielten, verglichen und die Konzentration an Aktivator, die eine 50%ige Erhöhung in der Aktivität von GK erzeugt, d.h. die SC1,5, wurde berechnet. Alle Verbindungen der Formel I, die in den Synthesebeispielen beschrieben wurden, hatten einen SC1,5-Wert von weniger als oder gleich 30 μM.

Claims (20)

  1. Verbindung der Formel:
    Figure 00510001
    worin R Wasserstoff, C1-C7-Alkyl, Hydroxy-C1-C7-alkyl, C1-C7-Alkoxy-C1-C7-alkyl,
    Figure 00510002
    einen unsubstituierten oder Hydroxy-substituierten Cycloalkylring, enthaltend 5 oder 6 Kohlenstoffatome, einen fünf- oder sechsgliedrigen, gesättigten, heterocyclischen Ring, der 1 bis 3 Heteroringatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff, enthält oder einen unsubstituierten fünf- oder sechsgliedrigen heteroaromatischen Ring, verbunden durch ein Ringkohlenstoffatom, der 1 bis 3 Heteroatome in dem Ring, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Schwefel, Stickstoff und Sauerstoff, enthält, darstellt, R3 Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt; R4 einen unsubstituierten oder monosubstituierten fünf- oder sechsgliedrigen heteroaromatischen Ring, verbunden durch ein Ringkohlenstoffatom an die gezeigte Amingruppe, wobei der fünf- oder sechsgliedrige heteroaromatische Ring 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff, enthält, wobei ein Heteroatom Stickstoff darstellt, das zu dem verbindenden Ringkohlenstoffatom benachbart ist; wobei der monosubstituierte, heteroaromatische Ring an einer Position an einem Ringkohlenstoffatom, die nicht zu dem verbindenden Ringkohlenstoffatom benachbart ist, mit ei nem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-C7-Alkyl, Halogen, Nitro, Cyano, -(CH2)m-OR6,
    Figure 00520001
    monosubstituiert ist, darstellt, n die ganze Zahl 1 oder 2 ist; m 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; R1, R2, R6, R7 und R8 unabhängig Wasserstoff oder C1-C7-Alkyl darstellen; oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen fünf- oder sechsgliedrigen heteroaromatischen Ring bilden, der 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff, enthält und * das asymmetrische Kohlenstoffatomzentrum bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R3 Cyclopentyl darstellt.
  3. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 2, worin R4 einen unsubstituierten oder monosubstituierten fünfgliedrigen heteroaromatischen Ring, verbunden durch ein Ringkohlenstoffatom an die gezeigte Amingruppe, wobei der fünfgliedrige, heteroaromatische Ring 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff, enthält, wobei ein Heteroatom Stickstoff darstellt, das zu dem verbindenden Ringkohlenstoffatom benachbart ist; wobei der monosubstituierte heteroaromatische Ring an einer Position an einem Ringkohlenstoffatom, das zu dem verbindenden Kohlenstoffatom nicht benachbart ist, mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-C7-Alkyl, Halogen, Nitro, Cyano, -(CH2)m-OR6, -(CH2)m-C(O)OR7, -(CH2)mC(O)-NH-R6, -C(O)-C(O)-OR8 oder -(CH2)m-NH-R6, monosubstituiert ist, darstellt, und n, m, R6, R7 und R8 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R4 Thiazolyl, verbunden durch ein Ringkohlenstoffatom an die gezeigte Amingruppe, wobei das Thiazolyl an einer Position an einem Ringkohlenstoffatom, das nicht zu dem verbindenden Kohlenstoffatom benachbart ist, mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-C7-Alkyl, Halogen, Nitro, Cyano, -(CH2)m-OR6, -(CH2)m-C(O)OR7, -(CH2)mC(O)-NH-R6, -C(O)-C(O)-OR8 oder -(CH2)m-NH-R6, monosubstituiert ist, darstellt und n, m, R6, R7 und R8 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, worin R4 Thiazolyl, verbunden durch ein Ringkohlenstoffatom an die gezeigte Amingruppe, wobei das Thiazolyl an einer Position an einem Ringkohlenstoffatom, das nicht zu dem verbindenden Kohlenstoffatom benachbart ist, mit einem Substituenten -(CH2)m-C(O)OR7 monosubstituiert ist, darstellt und m und R7 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  6. Verbindung nach Anspruch 4, worin R4 unsubstituiertes Thiazolyl, verbunden durch ein Ringkohlenstoffatom an die gezeigte Amingruppe, darstellt.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R Wasserstoff oder C1-C7-Alkyl darstellt.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R Hydroxy-C1-C7-alkyl oder C1-C7-Alkoxy-C1-C7-alkyl darstellt
  9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R -(CH2)n-N(R1,R2) darstellt und n, R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R einen unsubstituierten oder Hydroxy-substituierten Cycloalkylring darstellt, der 5 bis 6 Kohlenstoffatome enthält.
  11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R einen fünf- oder sechsgliedrigen, gesättigten, heterocyclischen Ring, enthaltend 1 bis 2 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff oder Stickstoff, darstellt.
  12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R einen unsubstituierten fünf- oder sechsgliedrigen, heteroaromatischen Ring, verbunden durch ein Ringkohlenstoffatom und enthaltend 1 bis 2 Heteroatome in dem Ring, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Schwefel, Stickstoff und Sauerstoff, darstellt.
  13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, worin R3 Cyclopentyl darstellt; R4 unsubstituiertes Thiazolyl, verbunden durch ein Ringkohlenstoffatom an die gezeigte Amingruppe, oder solches Thiazolyl, das an einer Position an einem Ringkohlenstoffatom, das zu dem verbindenden Kohlenstoffatom nicht benachbart ist, mit einem Rest -(CH2)m-C(O)OR7, worin R7 und m wie in Anspruch 1 definiert sind, monosubstituiert ist, darstellt; und R Wasserstoff, Hydroxy, C1-C7-Alkyl, C1-C7-Alkoxy-C1-C7-alkyl, Hydroxy-substituiertes Cyclohexyl, unsubstituiertes Pyridyl, unsubstituiertes Pyrimidinyl oder einen Rest -(CH2)n-N(R1,R2) darstellt, worin R1 und R2 jeweils unabhängig einen C1-C7-Alkylrest bedeuten oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Morpholino darstellen und n 1 ist.
  14. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: 3-Cyclopentyl-2-(4-ethinyl-phenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid, 3-Cyclopentyl-2-[4-(3-methoxy-prop-1-inyl)-phenyl]-N-thiazol-2-yl-propionamid, 3-Cyclopentyl-2-[4-(3-hydroxy-3-methyl-pent-1-inyl)-phenyl]-N-thiazol-2-yl-propionamid, 3-Cyclopentyl-2-[4-(4-hydroxy-pent-1-inyl)-phenyl]-N-thiazol-2-yl-propionamid, 3-Cyclopentyl-2-[4-(3-hydroxy-prop-1-inyl)-phenyl]-N-thiazol-2-yl-propionamid, 2-{3-Cyclopentyl-2-[4-(3-methoxy-prop-1-inyl)-phenyl]-propionylamino}-thiazol-4-carbonsäureethylester, 3-Cyclopentyl-2-[4-(3-dimethylamino-prop-1-inyl)-phenyl]-N-thiazol-2-yl-propionamid, 3-Cyclopentyl-2-[4-(1-hydroxy-cyclohexylethinyl)-phenyl]-N-thiazol-2-yl-propionamid, 3-Cyclopentyl-2-[4-(3-morpholin-4-yl-prop-1-inyl)-phenyl]-N-thiazol-2-yl-propionamid, 3-Cyclopentyl-2-(4-pyridin-2-ylethinyl-phenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid, und 3-Cyclopentyl-2-(4-pyrimidin-5-ylethinyl-phenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid.
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1–13 und ein pharmazeutisch verträgliches Träger- und/oder Hilfsmittel.
  16. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 14, umfassend Kombinieren einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1–13 mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger- und/oder Hilfsmittel.
  17. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1–13 zur Verwendung als therapeutischen Wirkstoff.
  18. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–13 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Prophylaxe von Diabetes Typ II.
  19. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, wobei das Verfahren Kondensieren einer Verbindung der Formel X
    Figure 00560001
    worin R und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind; an eine Verbindung der Formel XI R4-NH2 XIworin R4 wie in Anspruch 1 definiert ist; unter Erzeugung einer Verbindung der Formel I
    Figure 00560002
    worin R, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind, umfasst.
  20. Verbindung, hergestellt durch ein Verfahren nach Anspruch 19.
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