CN1176915C - 炔基苯基芳香杂环的菊糖激酶激活剂 - Google Patents

炔基苯基芳香杂环的菊糖激酶激活剂

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Abstract

对-炔基苯基杂芳香酰胺，其作为葡糖激酶激活剂对增加胰岛素分泌有活性，这使其可以用于治疗II型糖尿病。

Description

炔基苯基芳香杂环的葡糖激酶激活剂
葡糖激酶(GK)是在哺乳动物中发现的四种己糖激酶之一[Colowick，S.P.，The Enzymes，Vol.9(P.Boyer编辑)Academic Press，New York，NY，第1-48页，1973]。己糖激酶催化葡萄糖代谢的第一步，即将葡萄糖转化成葡萄糖-6-磷酸。葡糖激酶具有有限的细胞分布，其主要被发现于胰β-细胞和肝实质细胞中。此外，GK是这两类细胞中葡萄糖代谢的限速酶，已报道这两类细胞在整个身体的葡萄糖体内平衡起重要作用[Chipkin，S.R.，Kelly，K.L和Ruderman，N.B.Joslin′s糖尿病(C.R.Khan和G.C.Wier编辑)，Lea和Febiger，Philadelphia，PA，第97-115页，1994]。在GK显示出最高活性的一半时，葡萄糖的浓度大约为8mM。而当葡萄糖在很低浓度(＜1mM)时，另外三种己糖激酶即被饱和。因此，当进食含碳水化合物餐后，随着血中葡萄糖浓度从禁食(5mM)增加至餐后(约等于10-15mM)水平，通过GK途径的葡萄糖流量提高[Printz，R.G.，Magnuson，M.A.，和Granner，D.K.，Afzn.Rev.Nutrition Vol.13(R.E.Olson，D.M.Bier，和D.B.McCormick编辑)，Annual Review，Inc.，Palo Alto，CA，第463-496页，1993])。这些发现得益于10年前的假设：GK在β-细胞和肝实质细胞中起到葡萄糖传感器的作用(Meglasson，M.D.和Matschinsky，F.M.Amer.生理学杂志(J.Physiol.)246，E1-E13，1984)。近年来，在转基因动物中的研究已经证实GK确实在整个身体的葡萄糖体内平衡中发挥关键作用。不表达GK的动物在出生后几日内死于严重的糖尿病，而过度表达GK的动物已经改善了葡萄糖耐受(Grupe，A.，Hultgren，B.，Ryan，A.等，细胞(Cell)83，69-78，1995；Ferrie，T.，Riu，E.，Bosch，F.等，FASEB J.，10，1213-1218，1996)。葡萄糖暴露的增加通过β-细胞中的GK与增加的胰岛素分泌偶联，通过肝实质细胞中的GK与增加的糖原沉积以及或许降低的葡萄糖产生偶联。
发现II型青年成熟期突发型糖尿病(MODY-2)是由GK基因突变后功能丧失而引起，表明GK在人体中也起葡萄糖传感器的作用(Liang，Y.，Kesavan，P.，Wang，L.等，生物化学杂志(Biochem.J.)309，167-173，1995)。通过鉴定表达突变型GK并伴随增加的酶活性的患者，提供了进一步的证据支持GK在人的葡萄糖代谢的调节中扮演重要的角色。这些患者表现出与不正常提高的血浆胰岛素水平相关的禁食低血糖(Glaser，B.，Kesavan，P.，Heyman，M.等，New England J.Med.338，226-230，1998)。尽管在大多数II型糖尿病患者中未发现GK基因的突变，能激活GK并由此增加GK传感器系统的敏感性的化合物仍然被用于治疗所有II型糖尿病的高血糖症状。葡糖激酶激活剂能增加β-细胞和肝细胞中的葡萄糖代谢的流量，其会伴随着增加的胰岛素分泌。这些药物将用于治疗II型糖尿病。
本发明提供了一种包括下式的酰胺的化合物：
其中R为氢，低级烷基，羟基低级烷基，低级烷氧基低级烷基，
未取代的或羟基取代的含5或6个环碳原子的环烷基环，五-或六-元饱和杂环，其含有1-3个选自硫、氧或氮的杂环原子，或通过环碳原子连接的未取代的五-或六-元芳香杂环，其在该环上含有1-3个选自硫、氮和氧的杂环原子；R3为具有3-7个碳原子的环烷基；R4为通过环碳原子连接到所示胺基的未取代的或单-取代的五-或六-元芳香杂环，该五-或六-元芳香杂环含有1-3个选自硫、氧或氮的杂原子，且一个杂原子是与连接的环碳原子相邻的氮；所述单-取代的芳香杂环是在不与所述连接的碳原子相邻的环碳原子的位置上被单取代，且取代基选自下组的基团：低级烷基，卤素，硝基，氰基，
                      -(CH2)m-OR6，
Figure C0180891200071
或
                      -(CH2)m-NHR6；
n为1-2的整数；m为0，1，2，3或4；R1，R2，R6，R7和R8独立为氢或低级烷基；或R1和R2与它们相连的氮原子形成含有1-3个选自硫、氧或氮的杂原子的五-或六-元芳香杂环，以及*表示不对称碳原子中心；或其药用盐。
已发现式I化合物在体外激活葡糖激酶。葡糖激酶激活剂在治疗II型糖尿病中用于增加胰岛素分泌。
本发明还涉及含有式I化合物和药用载体和/或辅剂的药物组合物。另外，本发明还涉及这些化合物作为治疗活性物质的用途，以及它们在制备用于治疗或预防II型糖尿病的药物中的用途。本发明还涉及式I化合物的制备方法。此外，本发明涉及用于预防或治疗II型糖尿病的方法，其包括对人或动物给药式I化合物。
更具体地，本发明提供了一种包括下式的酰胺的化合物：
其中*，R，R3和R4如上所述。
在式I化合物中，″*″表示在该化合物中的不对称碳原子，而且优选R旋光构型。式I化合物可以以纯R型、或作为在所示不对称碳具有R和S旋光构型的式I化合物的外消旋或其它混合物的形式存在。优选纯的R对映异构体。
在本申请的上下文中使用的术语″低级烷基″包括具有1-7个碳原子的直链或支链烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，优选甲基和乙基。本文使用的术语″卤素或卤原子″除非另有说明，表示所有四种卤素，即氟，氯，溴和碘。
术语″羟基低级烷基″包括任何羟基低级烷基，其中低级烷基为如上所定义。该羟基可以在低级烷基的任何位置上被取代，如羟基甲基，1-羟基乙基，2-羟基丙基，2-羟基异丙基或2-羟基-2-丁基。低级烷氧基低级烷基是指任何其中羟基部分的氢被低级烷基所取代的羟基低级烷基。除非另有指明，该环烷基为具有3-7个碳原子环的的那些化合物，特别是环戊基，环己基，环丁基和环丙基。该优选的环烷基含有5-6个环碳原子。
R可以是任何含有1-3个，优选1-2个选自硫、氧或氮的杂原子的五-或六-元饱和杂环。任何这些五-或六-元饱和杂环可以用于本发明。其中，优选的环有吗啉基，吡咯烷基，哌嗪基，哌啶基等。
本文使用的术语″低级链烷酸″表示含有2-7个碳原子的低级链烷酸，如丙酸、乙酸等。术语″低级烷酰基″是指具有2-7个碳原子的烷酰基，如丙酰基、乙酰基等。术语″芳香酸(aroic acids)″是指芳基链烷酸，其中芳基如上所定义，链烷(alkanoic)含有1-6个碳原子。术语″芳酰基″是指芳香酸(aroic acids)，其中芳基为含有6或12个碳原子的芳香烃，优选苯基，并且该芳香酸的酸COOH部分中的氢基基团被除去。其中，优选的芳酰基有苯甲酰基。
在反应的过程中，多个官能团如游离的羧酸或羟基基团会通过常规的可水解的酯或醚的保护基团被保护。本文使用的术语″可水解的酯或醚的保护基团″是指任何常规用于保护羧酸或醇的酯或醚，其可以水解分别产生羟基或羧基基团。用于该目的的酯基基团的例子有酰基部分衍生于低级链烷、芳基低级链烷、或低级链烷二羧酸的那些。其中，可以用于形成这些基团的活化的酸有酸酐、酰基卤，优选衍生于芳基或低级链烷酸的酰基氯或酰基溴。酸酐的例子有衍生于单羧酸的酸酐，如乙酸酐，苯甲酸酐，和低级链烷二羧酸酐，例如琥珀酸酐以及氯甲酸酯，例如优选三氯，乙基氯甲酸酯。醇的适当的醚保护基的例如为四氢吡喃基醚，如4-甲氧基-5，6-二羟基2H-吡喃基醚。其它的为芳酰基甲基醚，如苄基，二苯甲基或三苯甲基醚或α-低级烷氧基低级烷基醚，例如，甲氧基甲基或烯丙基醚或烷基甲硅烷基醚，如三甲基甲硅烷基醚。
术语″氨基保护基团″是指可以裂解产生游离氨基的任何常规的氨基保护基团。优选的保护基团为用于肽合成的常规氨基保护基团。尤其优选的为在pH 2.0-3的中等酸性条件下可裂解的那些氨基保护基团。尤其优选的氨基保护基团为叔低级烷基，低级烷基和三低级烷基甲基醚基团。
通过R或R4定义的芳香杂环可以是具有1-3个选自氧，氮或硫的杂原子的未取代的或单取代的五-或六-元芳香杂环。通过R或R4定义的芳香杂环通过环碳原子连接到式I化合物的其余部分上。通过R4定义的芳香杂环含有与连接的环碳原子相邻的第一个氮杂原子，并且如果存在，其它杂原子可以是硫，氧或氮。这些芳香杂环包括例如吡嗪基，哒嗪基，异噁唑基，异噻唑基和吡唑基。另一方面，当R为芳香杂环时，该环不需要含有氮杂原子。其中，优选的芳香杂环包括吡啶基，嘧啶基，噻唑基和咪唑基。这些构成R或R4的芳香杂环通过环碳原子连接到式I的其余部分上。通过酰胺键连接形成式I化合物的芳香杂环的环碳原子不被任何取代基取代。
R4为未取代的或单-取代的五-或六-元，优选五-元，芳香杂环，其含有1-3个选自氮、氧或硫的杂环原子，且一个杂原子是氮，并且通过环碳原子连接到该分子的其余部分上。在该情况下，优选的环为含有与连接的环碳原子相邻的氮杂原子的那些。优选的五-元芳香杂环含有2或3个杂原子。该五-元芳香杂环的例子有噻唑基，咪唑基，噁唑基和噻二唑基，尤其优选噻唑基。当芳香杂环为六-元芳香杂环时，该环通过环碳原子连接到所示胺基上，且一个氮杂原子与连接的环碳原子相邻。优选的六-元芳香杂环包括例如吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基和三嗪基。
上述芳香杂环R4可以任选地是在不与所述连接的碳原子相邻的环碳原子的位置上被单取代，且取代基选自低级烷基，卤素，硝基，氰基，-(CH2)m-OR6，-(CH2)m-C(O)OR7，-(CH2)m-C(O)-NH-R6，-C(O)-C(O)-OR8或-(CH2)m-NH-R6，其中n，m，R，R7和R8如上所定义。
本文使用的术语“药用盐”包括与无机或有机药用酸的任何盐，如盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对-甲苯磺酸等。术语“药用盐”还包括任何药用碱盐，如胺盐，三烷基胺盐等。本领域普通技术人员应用标准技术可以很容易地形成这些盐。
按照本发明，优选的残基R3为环戊基。
优选的残基R4为通过环碳原子连接到所示胺基的噻唑基，所述噻唑基任选是在不与所述连接的碳原子相邻的环碳原子的位置上被取代基-(CH2)m-C(O)OR7单取代，其中R7为低级烷基，m为0，1，2，3或4，优选为0。最优选的残基R4为通过环碳原子连接到所示胺基的未取代的噻唑基。
在一个实施方案中，残基R可以是氢或低级烷基。在另一个实施方案中，残基R可以是羟基低级烷基或低级烷氧基低级烷基。在另一个实施方案中，R可以是残基-(CH2)n-N(R1，R2)，其中n、R1和R2如上所定义。在另一个实施方案中，R可以是含有5-6个碳原子的未取代的或羟基取代的环烷基环。在另一个实施方案中，R可以是含有1-2个选自氧或氮的杂原子的五-或六-元饱和杂环。在另一个实施方案中，R可以是通过环碳原子连接的未取代的五-或六-元芳香杂环，其在环上含有1-2个选自硫、氮和氧的杂原子。优选的残基R为选自氢；羟基低级烷基如羟基甲基、2-羟基丙基和2-羟基-2-丁基；低级烷氧基低级烷基如甲氧基甲基；羟基取代的环己基；未取代的吡啶基或嘧啶基；和残基-(CH2)n-N(R1，R2)，其中R1和R2分别独立表示低级烷基残基，优选甲基，和n为1或2，优选1，或R1和R2与它们相连接的氮原子形成五-或六-元，优选六-元芳香杂环，该芳香杂环含有1-3个选自硫、氧或氮的杂原子，优选地R1和R2与它们相连接的氮原子形成吗啉代。
优选的式I化合物为其中的R3为环戊基的那些化合物(式IA化合物)。其中，式IA化合物的实施方案有R4为未取代的或单-取代的5-元芳香杂环的化合物。其中R4为未取代的或单-取代的5-元芳香杂环的本发明的实施方案有其中R4为未取代的或单-取代的噻唑基环(式IA-1化合物)，其中未取代的噻唑被指定为化合物IA-1a，取代的噻唑被指定为化合物IA-1b。其中，式IA-1a和IA-1b化合物的实施方案有那些其中R为氢或低级烷基的化合物，和其中R为羟基低级烷基或低级烷氧基低级烷基的化合物。式IA-1b化合物的实施方案有那些化合物，其中R4为被下式单-取代的噻唑：
Figure C0180891200111
以及m和R7如上所述，R为羟基低级烷基。
按照式IA-1a和IA-1b化合物的另一个实施方案为那些化合物，其中R为
n，R1和R2如上所述(式IA-1a(1)和式IA-1b(2)化合物)。
式IA-1a化合物的实施方案，其中R4为未取代的噻唑，有那些化合物，其中i)R为含有5-6个碳原子的羟基取代的或未取代的环烷基环，含有1-2个选自硫、氧或氮的杂原子的五-或六-元饱和杂环，或ii)含有1-3个选自硫、氮或氧的杂环原子的未取代的五-或六-元杂环。
按照本发明最优选的化合物为：
3-环戊基-2-(4-乙炔基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-[4-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-[4-(3-羟基-3-甲基-戊-1-炔基)-苯基]-N-噻唑-2-基丙酰胺，
3-环戊基-2-[4-(4-羟基-戊-1-炔基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-[4-(3-羟基-丙-1-炔基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
2-{3-环戊基-2-[4-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-苯基]-丙酰基氨基-噻唑-4-羧酸乙酯，
3-环戊基-2-[4-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-[4-(1-羟基-环己基乙炔基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-[4-(3-吗啉-4-基-丙-1-炔基)-苯基]-N-噻唑-2-基丙酰胺，
3-环戊基-2-(4-吡啶-2-基乙炔基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，和
3-环戊基-2-(4-嘧啶-5-基乙炔基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺。
按照本发明，式I化合物通过下列反应路线制备：
Figure C0180891200121
其中，R，R2，R3和R4如上所述，R7形成可水解的酯保护基因
按照该方法，通过形成适当的可水解的酯基保护式V化合物中的羧酸基团，将式V化合物转化成式VI化合物。在该转化中，可使用任何常规的可水解的酯保护基团。实际上，按照本发明的优选实施方案，式V化合物在硫酸存在下与甲醇反应，形成式V化合物的甲酯，其中该甲酯为式VI化合物。在下一步反应中，式VI化合物与所示卤化物反应，形成式VII化合物。应用常规烷基化技术进行该反应。可以利用有机酸酯的α碳原子与烷基卤化物的任何常规的烷基化方法，已进行该转化，制备VII化合物。在下一步反应中，式VII化合物与式VIII化合物的炔偶合，制备式IX化合物。可以使用将炔偶合成芳香碘化物的任何常规方法进行该转化。按照本发明的优选实施方案，偶合在利用辅助催化剂的碘化铜催化剂存在下温度大约80-120℃下进行。可以使用任何偶合催化剂系统，优选的系统为二-三苯基膦二氯钯和碘化铜。偶合后，通过从式IX化合物水解R7保护基团，将式IX化合物转化成式X化合物。可以利用酯水解的任何常规方法进行该转化。在该方法的下一步中，式X化合物与式XI化合物缩合以产生式I化合物。该缩合反应可以利用酰胺形成的任何常规方法进行。
因此，本发明的另一个实施方案涉及制备式I化合物的方法，该方法包括将式X化合物
Figure C0180891200131
其中R和R3如上所定义，与式XI化合物缩合
R4-NH2              XI
其中R4如上所定义，以产生式I化合物
Figure C0180891200141
其中R、R3和R4如上所定义。
式I化合物具有不对称碳原子，通过其基团-CH2R3和酰胺取代基相连。按照本发明，该基团优选的立体构型为R。
如果需要制备式I化合物R或S异构体，可以通过常规化学方法将该化合物分离成这些异构体。其中优选的方法为将式X化合物与旋光的碱反应。可以利用任何常规的旋光的碱进行该拆分。其中优选的旋光的碱为旋光的胺碱，如α-甲基苄基胺，奎宁，脱氢枞胺，和α-甲基荼胺。应用旋光的有机胺碱拆分有机酸的任何常规技术可以用于进行该反应。
在拆分步骤中，式X化合物与旋光的碱在惰性有机溶剂介质中进行反应，以产生式X化合物的具有两种R和S异构体的旋光的胺的盐。在形成这些盐当中，温度和压力并不重要，该盐的形成可以在室温和大气压力下进行。可以通过常规方法如分级结晶分离R和S盐。结晶后，通过用酸水解可以将每种盐转化成分别具有R和S构型的式X的化合物。其中优选的酸为稀的酸水溶液，即从约0.001N-2N的酸水溶液，如硫酸水溶液或盐酸水溶液。在整个反应路线中可进行通过该拆分方法制备式X的构型，以制备所需的式I的R或S的异构体。通过应用相应于式X化合物的任何低级烷基酯的酶促酯水解，可以获得R和S异构体的分离(参见例如Ahmar，M.；Girard，C.；Bloch，R，Tetrahedron Lett，1989，7053)，其导致形成相应的手性酸和手性酯。通过从酯中分离酸的常规方法分离该酯和酸。式X化合物的外消旋体的拆分的优选方法是通过形成相应的非对映的酯或酰胺。这些非对映的酯或酰胺可以通过式X的羧酸与手性醇或手性胺偶合进行制备。可以通过羧酸与醇或胺的常规偶合方法进行该反应。然后，式X化合物的相应的非对映异构体可以应用任何常规的方法进行分离。然后可以水解得到的纯的非对映异构体的酯或酰胺，以产生相应的纯的R或S异构体。该水解反应可以应用没有外消旋化的水解酯或酰胺的常规已知方法进行。
包括实施例中列出的化合物的全部式I化合物通过实施例A的过程在体外激活葡糖激酶。在该方法中，它们增加葡萄糖代谢的流量(flux)，其引起胰岛素分泌增加。因此，式I化合物是用于增加胰岛素分泌的葡糖激酶激活剂。
根据它们激活葡糖激酶的能力，上述式I化合物可以用作治疗II型糖尿病的药物。因此，如上所述，含有式I化合物的药物也是本发明的一个目的，以及同样地，还有制备该药物的方法，其包括将一种或多种式I化合物以及，必要时，一种或者多种其它的治疗上有价值的物质制成盖仑(galenical)给药剂型，例如，通过将式I化合物与药用载体和/或辅剂组合。
该药物组合物可以口服给药，例如以片剂，包衣的片剂，糖锭剂，硬或者软明胶胶囊，溶液剂，乳剂或者混悬剂的形式。给药也可以通过直肠进行，例如使用栓剂；局部给药或者经皮肤给药，例如使用软膏剂，霜剂，凝胶剂或者溶液剂；或者胃肠外给药，例如使用可注射溶液的静脉内、肌肉内、皮下、鞘内或经皮给药。并且，给药可以是舌下给药或作为气溶胶例如喷雾剂的形式。为了制备片剂，包衣的片剂，糖锭剂，硬明胶胶囊，本发明的化合物可以与药学惰性的，有机或无机赋形剂一起混合。合适的片剂，包衣的片剂，糖锭剂，硬明胶胶囊的赋形剂的实例包括乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，或者硬脂酸或者其盐。软明胶胶囊的合适的赋形剂包括例如植物油，蜡，脂肪，半固体或者液体多元醇等；但是，根据该活性成分的性质，可能有软明胶胶囊根本不需要任何赋形剂的情况。为了制备溶液剂和糖浆剂，可以使用的赋形剂包括例如水，多元醇，糖类，转化糖和葡萄糖。为了制备注射溶液，可以使用的赋形剂包括例如水，醇，多元醇，甘油，和植物油。为了制备栓剂和局部给药或经皮肤给药用剂，可以使用的赋形剂包括例如天然或者硬化油，蜡，脂肪，半固体或者液体多元醇。该药物组合物还可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲剂，包衣剂或者抗氧化剂。它们也可以含有其它的治疗上有价值的活性剂。先决条件是用于制备该制剂的所有辅剂都是非毒性的。
使用的优选剂型为静脉内、肌肉内或口服给药，最优选口服给药。给药式(I)化合物的有效量的剂量根据特殊活性成份的性质、患者的年龄和要求以及施用方式来确定。通常，考虑大约1-100mg/kg体重/天的剂量。
通过下列实施例可以更好地理解本发明，其目的是为了举例说明，而不是为了限制本发明，本发明通过后附的权利要求进行限定。
实施例1：3-环戊基-2-(4-乙炔基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
将二异丙胺(11.2mL，80.13mmol)在四氢呋喃(120mL)中冷却至-78℃的溶液用n-丁基锂在己烷(32mL，80.13mmol)中的2.5M溶液处理。将该溶液在-78℃下搅拌30分钟，然后用(4-碘-苯基)-乙酸(9.67g，36.9mmol)在四氢呋喃(88mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(29mL)中的溶液处理。将该反应混合物在-78℃下搅拌1小时。这时，用碘甲基环戊烷(8.53g，40.6mmol)处理该反应。将该反应混合物缓慢升温至25℃，在25℃下将其搅拌18小时。这时，用水(5mL)淬灭该反应混合物，然后在真空下浓缩。将残渣用水(800mL)稀释，然后用浓盐酸酸化至pH＝2。将该溶液用乙酸乙酯(2×800mL)萃取。用水(1×600mL)和饱和氯化钠水溶液(1×600mL)洗涤合并的有机萃取液，硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)纯化，得到白色固体3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(7.34g，57.8％)：mp105-107℃；EI-HRMS m/e计算值C14H17IO2(M+)344.0273，实测值344.0275。
将3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(7.18g，20.86mmol)在甲醇(150mL)中的溶液用催化量的浓硫酸(7滴)处理。将反应混合物在70℃下加热18小时。这时，将反应冷却至25℃，并在真空下浓缩。残渣在乙酸乙酯(400mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(400mL)中分配。水层用乙酸乙酯(1×400mL)萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液(1×400mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到灰白色固体3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸甲酯(7.24g，96.9％)：mp51-54℃；EI-HRMS m/e计算值C15H19IO2(M+)358.0429，实测值358.0419。
将3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸甲酯(716mg，2.0mmol)和三乙胺(2mL，0.01mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液用三甲基甲硅烷基乙炔(0.71mL，5.0mmol)处理。将得到的反应混合物在氩气中脱气，然后用碘化铜(cooper)(10mg，0.05mmol)和二(三苯膦)氯化钯(II)(15mg，0.02mmol)处理。然后将反应在70℃下加热24小时。这时，将反应冷却至25℃，并在真空下浓缩。将残渣用乙酸乙酯(40mL)稀释，半饱和的氯化钠水溶液(1×20mL)洗涤。将得到的水层再用乙酸乙酯(1×40mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机萃取液，过滤，并在真空下浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，60/40己烷/乙酸乙酯)纯化得到橙色固体3-环戊基-2-(4-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-丙酸甲酯(615mg，93.6％)：mp72-74℃；EI-HRMS m/e计算值C20H28O2Si(M+)328.1858，实测值328.1852。
将3-环戊基-2-(4-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-丙酸甲酯(600mg，1.83mmol)在甲醇(10mL)和水(10mL)中的溶液用氢氧化锂(877mg，20.9mmol)处理。将反应混合物在25℃下搅拌18小时。这时，在真空下浓缩。将残渣再溶于水(40mL)中，然后将其用浓盐酸酸化至pH＝2。将该溶液用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。用半饱和的氯化钠水溶液(1×40mL)洗涤合并的有机萃取液，硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩得到棕褐色固体3-环戊基-2-(4-乙炔基-苯基)-丙酸(448mg，100％)：mp80-83℃；EI-HRMS m/e计算值C16H18O2(M+)242.1306，实测值242.1309。
将3-环戊基-2-(4-乙炔基-苯基)-丙酸(121mg，0.50mmol)、苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(332mg，0.75mmol)、三乙胺(0.21mL，1.50mmol)和2-氨基噻唑(86mg，0.75mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液在25℃下搅拌24小时。这时，用二氯甲烷(10mL)稀释反应。将该溶液用水(1×10mL)、1N氢氧化钠水溶液(1×10mL)、1N盐酸水溶液(1×10mL)和饱和氯化钠水溶液(1×10mL)洗涤。水层再用二氯甲烷(1×10mL)萃取。硫酸钠干燥合并的有机萃取液，过滤，并在真空下浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，60/40己烷/乙酸乙酯)得到白色固体3-环戊基-2-(4-乙炔基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(92mg，56.8％)：mp181-183℃；EI-HRMSm/e计算值C19H20N2OS(M+)324.1296，实测值324.1295。
实施例2：3-环戊基-2-[4-(1-羟基-环己基乙炔基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺
将二异丙胺(11.2mL，80.13mmol)在四氢呋喃(120mL)中冷却至-78℃的溶液用n-丁基锂在己烷(32mL，80.13mmol)中的2.5M溶液处理。将该溶液在-78℃下搅拌30分钟，然后用(4-碘-苯基)-乙酸(9.67g，36.9mmol)在四氢呋喃(88mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(29mL)中的溶液处理。将该反应混合物在-78℃下搅拌1小时。这时，用碘甲基环戊烷(8.53g，40.6mmol)处理该反应。将该反应混合物缓慢升温至25℃，在25℃下将其搅拌18小时。这时，用水(5mL)淬灭该反应混合物，然后在真空下浓缩。将残渣用水(800mL)稀释，然后用浓盐酸酸化至pH＝2。将该溶液用乙酸乙酯(2×800mL)萃取。用水(1×600mL)和饱和氯化钠水溶液(1×600mL)洗涤合并的有机萃取液，硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)纯化，得到白色固体3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(7.34g，57.8％)：mp105-107℃；EI-HRMS m/e计算值C14H17IO2(M+)344.0273，实测值344.0275。
将3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(7.18g，20.86mmol)在甲醇(150mL)中的溶液用催化量的浓硫酸(7滴)处理。将反应混合物在70℃下加热18小时。这时，将反应冷却至25℃，并在真空下浓缩。残渣在乙酸乙酯(400mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(400mL)中分配。水层用乙酸乙酯(1×400mL)萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液(1×400mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到灰白色固体3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸甲酯(7.24g，96.9％)：mp51-54℃；EI-HRMS m/e计算值C15H19IO2(M+)358.0429，实测值358.0419。
将3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸甲酯(716mg，2.0mmol)和三乙胺(2mL，0.01mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液用1-乙炔基环己醇(621mg，5.0mmol)处理。将得到的反应混合物在氩气中脱气，然后用碘化铜(cooper)(10mg，0.05mmol)和二(三苯膦)氯化钯(II)(15mg，0.02mmol)处理。然后将反应在70℃下加热24小时。这时，将反应冷却至25℃，并在真空下浓缩。将残渣用乙酸乙酯(40mL)稀释，半饱和的氯化钠水溶液(1×20mL)洗涤。将得到的水层再用乙酸乙酯(1×40mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机萃取液，过滤，并在真空下浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，60/40己烷/乙酸乙酯)纯化得到乳油状固体3-环戊基-2-[4-(1-羟基-环己基乙炔基)-苯基]-丙酸甲酯(774mg，98％)：mp76-78℃；EI-HRMS m/e计算值C23H30O3(M+)354.2194，实测值354.2194。
将3-环戊基-2-[4-(1-羟基-环己基乙炔基)-苯基]-丙酸甲酯(753mg，2.0mmol)在甲醇(10mL)和水(10mL)中的溶液用氢氧化锂(1.02g，24.3mmol)处理。将反应混合物在25℃下搅拌18小时。这时，在真空下浓缩。将残渣用水(40mL)稀释。将该溶液用浓盐酸酸化至pH＝2，然后用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。用半饱和的氯化钠水溶液(1×40mL)洗涤合并的有机萃取液，硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩得到琥珀色泡沫状固体3-环戊基-2-[4-(1-羟基-环己基乙炔基)-苯基]-丙酸(727mg，quant.)：EI-HRMS m/e计算值C22H28O3(M+)340.2038，实测值340.2037。
将3-环戊基-2-[4-(1-羟基-环己基乙炔基)-苯基]-丙酸(170mg，0.50mmol)、苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(332mg，0.75mmol)、三乙胺(0.21mL，1.50mmol)和2-氨基噻唑(86mg，0.75mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液在25℃下搅拌4小时。这时，用二氯甲烷(10mL)稀释反应。将该溶液用水(1×10mL)、1N氢氧化钠水溶液(1×10mL)、1N盐酸水溶液(1×10mL)和半饱和氯化钠水溶液(1×10mL)洗涤。水层再用二氯甲烷(1×10mL)萃取。硫酸钠干燥合并的有机萃取液，过滤，并在真空下浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)得到白色固体3-环戊基-2-[4-(1-羟基-环己基乙炔基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺(123mg，58.3％)：mp172-173℃；EI-HRMS m/e计算值C25H30N2O2S(M+)422.2028，实测值422.2023。
实施例3：(A)3-环戊基-2-[4-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺
Figure C0180891200201
将二异丙胺(11.2mL，80.13mmol)在四氢呋喃(120mL)中冷却至-78℃的溶液用n-丁基锂在己烷(32mL，80.13mmol)中的2.5M溶液处理。将该溶液在-78℃下搅拌30分钟，然后用(4-碘-苯基)-乙酸(9.67g，36.9mmol)在四氢呋喃(88mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(29mL)中的溶液处理。将该反应混合物在-78℃下搅拌1小时。这时，用碘甲基环戊烷(8.53g，40.6mmol)处理该反应。将该反应混合物缓慢升温至25℃，在25℃下将其搅拌18小时。这时，用水(5mL)淬灭该反应混合物，然后在真空下浓缩。将残渣用水(800mL)稀释，然后用浓盐酸酸化至pH＝2。将该溶液用乙酸乙酯(2×800mL)萃取。用水(1×600mL)和饱和氯化钠水溶液(1×600mL)洗涤合并的有机萃取液，硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)纯化，得到白色固体3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(7.34g，57.8％)：mp105-107℃；EI-HRMS m/e计算值C14H17IO2(M+)344.0273，实测值344.0275。
将3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(7.18g，20.86mmol)在甲醇(150mL)中的溶液用催化量的浓硫酸(7滴)处理。将反应混合物在70℃下加热18小时。这时，将反应冷却至25℃，并在真空下浓缩。残渣在乙酸乙酯(400mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(400mL)中分配。水层用乙酸乙酯(1×400mL)萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液(1×400mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到灰白色固体3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸甲酯(7.24g，96.9％)：mp 51-54℃；EI-HRMS m/e计算值C15H19IO2(M+)358.0429，实测值358.0419。
将3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸甲酯(716mg，2.0mmol)和三乙胺(2mL，0.01mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液用甲基炔丙基醚(0.71mL，5.0mmol)处理。将得到的反应混合物在氩气中脱气，然后用碘化铜(cooper)(10mg，0.05mmol)和二(三苯膦)氯化钯(II)(15mg，0.02mmol)处理。然后将反应在70℃下加热24小时。这时，将反应冷却至25℃，并在真空下浓缩。将残渣用乙酸乙酯(40mL)稀释，半饱和的氯化钠水溶液(1×20mL)洗涤。将得到的水层再用乙酸乙酯(1×40mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机萃取液，过滤，并在真空下浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，60/40己烷/乙酸乙酯)纯化得到琥珀色油3-环戊基-2-[4-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-苯基]-丙酸甲酯(503mg，83.8％)：EI-HRMS m/e计算值C19H24O3(M+)300.1725，实测值300.1728。
将3-环戊基-2-[4-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-苯基]-丙酸甲酯(485mg，1.61mmol)在四氢呋喃(10mL)和水(10mL)中的溶液用氢氧化锂(775mg，18.5mmol)处理。将反应混合物在25℃下搅拌48小时。这时，在真空下浓缩。将残渣在溶解于水(40mL)中，然后将其用浓盐酸酸化至pH＝2。用乙酸乙酯(2×40mL)萃取该溶液。水层再用乙酸乙酯(1×40mL)萃取。然后用半饱和的氯化钠水溶液(1×40mL)洗涤合并的有机萃取液，硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩得到白色固体3-环戊基-2-[4-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-苯基]-丙酸(447mg，96.7％)：mp82-85℃；EI-HRMS m/e计算值C18H22O3(M+)286.1568，实测值286.1563。
将3-环戊基-2-[4-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-苯基]-丙酸(143mg，0.50mmol)、苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(332mg，0.75mmol)、三乙胺(0.21mL，1.50mmol)和2-氨基噻唑(86mg，0.75mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液在25℃下搅拌24小时。这时，用二氯甲烷(5mL)稀释反应。将该溶液用水(1×10mL)、1N氢氧化钠水溶液(1×10mL)、1N盐酸水溶液(1×10mL)和饱和氯化钠水溶液(1×10mL)洗涤。水层再用二氯甲烷(1×10mL)萃取。硫酸钠干燥合并的有机萃取液，过滤，并在真空下浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，60/40己烷/乙酸乙酯)得到白色固体3-环戊基-2-[4-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺(133mg，72％)：mp170-172℃；EI-HRMS m/e计算值C21H24N2O2S(M+)368.1558，实测值368.1556。
(B)按照类似的方法获得：
(a)从3-环戊基-2-[4-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-苯基]-丙酸和2-氨基-5-噻唑羧酸乙酯制备：白色泡沫状2-{3-环戊基-2-[4-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-苯基]-丙酰基氨基}-噻唑-4-羧酸乙酯：EI-HRMS m/e计算值C24H28N2O2S(M+)440.1770，实测值440.1761。
实施例4：3-环戊基-2-[4-(3-羟基-3-甲基-戊-1-炔基)-苯基]N-噻唑-2-基-丙酰胺
将二异丙胺(11.2mL，80.13mmol)在四氢呋喃(120mL)中冷却至-78℃的溶液用n-丁基锂在己烷(32mL，80.13mmol)中的2.5M溶液处理。将该溶液在-78℃下搅拌30分钟，然后用(4-碘-苯基)-乙酸(9.67g，36.9mmol)在四氢呋喃(88mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(29mL)中的溶液处理。将该反应混合物在-78℃下搅拌1小时。这时，用碘甲基环戊烷(8.53g，40.6mmol)处理该反应。将该反应混合物缓慢升温至25℃，在25℃下将其搅拌18小时。这时，用水(5mL)淬灭该反应混合物，然后在真空下浓缩。将残渣用水(800mL)稀释，然后用浓盐酸酸化至pH＝2。将该溶液用乙酸乙酯(2×800mL)萃取。用水(1×600mL)和饱和氯化钠水溶液(1×600mL)洗涤合并的有机萃取液，硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)纯化，得到白色固体3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(7.34g，57.8％)：mp 105-107℃；EI-HRMS m/e计算值C14H17IO2(M+)344.0273，实测值344.0275。
将3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(7.18g，20.86mmol)在甲醇(150mL)中的溶液用催化量的浓硫酸(7滴)处理。将反应混合物在70℃下加热18小时。这时，将反应冷却至25℃，并在真空下浓缩。残渣在乙酸乙酯(400mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(400mL)中分配。水层用乙酸乙酯(1×400mL)萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液(1×400mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到灰白色固体3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸甲酯(7.24g，96.9％)：mp 51-54℃；EI-HRMS m/e计算值C15H19IO2(M+)358.0429，实测值358.0419。
将3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸甲酯(716mg，2.0mmol)和三乙胺(2mL，0.01mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液用3-甲基-1-戊炔-3-醇(0.56mL，5.0mmol)处理。将得到的反应混合物在氩气中脱气，然后用碘化铜(cooper)(10mg，0.05mmol)和二(三苯膦)氯化钯(II)(15mg，0.02mmol)处理。然后将反应在70℃下加热24小时。这时，将反应冷却至25℃，并在真空下浓缩。将残渣用乙酸乙酯(40mL)和半饱和的氯化钠水溶液(1×20mL)稀释，水层再用乙酸乙酯(1×40mL)萃取。用半饱和的氯化钠水溶液(1×20mL)洗涤合并的有机萃取液，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，60/40己烷/乙酸乙酯)纯化得到橙色油3-环戊基-2-[4-(3-羟基-3-甲基-戊-1-炔基)-苯基]-丙酸甲酯(673mg，98％)：EI-HRMS m/e计算值C21H28O3(M+)328.2038，实测值328.2040。
将3-环戊基-2-[4-(3-羟基-3-甲基-戊-1-炔基)-苯基]-丙酸甲酯(656mg，1.99mmol)在甲醇(10mL)和水(10mL)中的溶液用氢氧化锂(920mg，21.9mmol)处理。将反应混合物在25℃下搅拌18小时。这时，在真空下浓缩。将残渣用水(40mL)稀释。将该溶液用浓盐酸酸化至pH＝2，然后用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。然后用半饱和的氯化钠水溶液(1×40mL)洗涤合并的有机萃取液，硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩得到棕褐色固体3-环戊基-2-[4-(3-羟基-3-甲基-戊-1-炔基)-苯基]-丙酸(570mg，91％)：mp91-94℃；EI-HRMS m/e计算值C20H26O3(M+)314.1881，实测值314.1872。
将3-环戊基-2-[4-(3-羟基-3-甲基-戊-1-炔基)-苯基]-丙酸(157mg，0.50mmol)、苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(332mg，0.75mmol)、三乙胺(0.21mL，1.50mmol)和2-氨基噻唑(86mg，0.75mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液在25℃下搅拌2小时。这时，用二氯甲烷(10mL)稀释反应。将该溶液用水(1×10mL)、1N氢氧化钠水溶液(1×10mL)、1N盐酸水溶液(1×10mL)和半饱和氯化钠水溶液(1×10mL)洗涤。水层再用二氯甲烷(1×10mL)萃取。硫酸钠干燥合并的有机萃取液，过滤，并在真空下浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)得到白色固体3-环戊基-2-[4-(3-羟基-3-甲基-戊-1-炔基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺(113mg，57.1％)：mp172-174℃；EI-HRMS m/e计算值C23H28N2O2S(M+)396.1871，实测值396.1866。
实施例5：3-环戊基-2-[4-(4-羟基-戊-1-炔基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺
将二异丙胺(11.2mL，80.13mmol)在四氢呋喃(120mL)中冷却至-78℃的溶液用n-丁基锂在己烷(32mL，80.13mmol)中的2.5M溶液处理。将该溶液在-78℃下搅拌30分钟，然后用(4-碘-苯基)-乙酸(9.67g，36.9mmol)在四氢呋喃(88mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(29mL)中的溶液处理。将该反应混合物在-78℃下搅拌1小时。这时，用碘甲基环戊烷(8.53g，40.6mmol)处理该反应。将该反应混合物缓慢升温至25℃，在25℃下将其搅拌18小时。这时，用水(5mL)淬灭该反应混合物，然后在真空下浓缩。将残渣用水(800mL)稀释，然后用浓盐酸酸化至pH＝2。将该溶液用乙酸乙酯(2×800mL)萃取。用水(1×600mL)和饱和氯化钠水溶液(1×600mL)洗涤合并的有机萃取液，硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)纯化，得到白色固体3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(7.34g，57.8％)：mp 105-107℃；EI-HRMS m/e计算值C14H17IO2(M+)344.0273，实测值344.0275。
将3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(7.18g，20.86mmol)在甲醇(150mL)中的溶液用催化量的浓硫酸(7滴)处理。将反应混合物在70℃下加热18小时。这时，将反应冷却至25℃，并在真空下浓缩。残渣在乙酸乙酯(400mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(400mL)中分配。水层用乙酸乙酯(1×400mL)萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液(1×400mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到灰白色固体3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸甲酯(7.24g，96.9％)：mp 51-54℃；EI-HRMS m/e计算值C15H19IO2(M+)358.0429，实测值358.0419。
将3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸甲酯(716mg，2.0mmol)和三乙胺(2mL，0.01mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液用4-戊炔-2-醇(0.47mL，5.0mmol)处理。将得到的反应混合物在氩气中脱气，然后用碘化铜(cooper)(10mg，0.05mmol)和二(三苯膦)氯化钯(II)(15mg，0.02mmol)处理。然后将反应在70℃下加热24小时。这时，将反应冷却至25℃，并在真空下浓缩。将残渣用乙酸乙酯(40mL)和半饱和的氯化钠水溶液(1×20mL)稀释，水层再用乙酸乙酯(1×40mL)萃取。用半饱和的氯化钠水溶液(1×20mL)洗涤合并的有机萃取液，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，60/40己烷/乙酸乙酯)纯化得到琥珀色油3-环戊基-2-[4-(4-羟基-戊-1-炔基)-苯基]-丙酸甲酯(578mg，92％)：EI-HRMS m/e计算值C20H26O3(M+)314.1881，实测值314.1888。
将3-环戊基-2-[4-(4-羟基-戊-1-炔基)-苯基]-丙酸甲酯(545mg，1.73mmol)在四氢呋喃(10mL)和水(10mL)中的溶液用氢氧化锂(830mg，19.8mmol)处理。将反应混合物在25℃下搅拌3天。这时，在真空下浓缩。将残渣用水(40mL)稀释。将该溶液用浓盐酸酸化至pH＝2，然后用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。然后用半饱和的氯化钠水溶液(1×40mL)洗涤合并的有机萃取液，硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩得到淡棕色固体3-环戊基-2-[4-(4-羟基-戊-1-炔基)-苯基]-丙酸(565mg，quant.)：mp73-76℃；EI-HRMSm/e计算值C19H24O3(M+)300.1725，实测值300.1724。
将3-环戊基-2-[4-(4-羟基-戊-1-炔基)-苯基]-丙酸(100mg，0.30mmol)、苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(200mg，0.45mmol)、三乙胺(0.13mL，0.93mmol)和2-氨基噻唑(52mg，0.45mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液在25℃下搅拌2小时。这时，用二氯甲烷(10mL)稀释反应。将该溶液用水(1×10mL)、1N氢氧化钠水溶液(1×10mL)、1N盐酸水溶液(1×10mL)和半饱和氯化钠水溶液(1×10mL)洗涤。水层再用二氯甲烷(1×10mL)萃取。硫酸钠干燥合并的有机萃取液，过滤，并在真空下浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，60/40己烷/乙酸乙酯)得到白色固体3-环戊基-2-[4-(4-羟基-戊-1-炔基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺(61mg，47.9％)：mp 162-163℃；EI-HRMS m/e计算值C22H26N2O2S(M+)382.1715，实测值382.1718。
实施例6：3-环戊基-2-[4-(3-羟基-丙-1-炔基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺
将二异丙胺(11.2mL，80.13mmol)在四氢呋喃(120mL)中冷却至-78℃的溶液用n-丁基锂在己烷(32mL，80.13mmol)中的2.5M溶液处理。将该溶液在-78℃下搅拌30分钟，然后用(4-碘-苯基)-乙酸(9.67g，36.9mmol)在四氢呋喃(88mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(29mL)中的溶液处理。将该反应混合物在-78℃下搅拌1小时。这时，用碘甲基环戊烷(8.53g，40.6mmol)处理该反应。将该反应混合物缓慢升温至25℃，在25℃下将其搅拌18小时。这时，用水(5mL)淬灭该反应混合物，然后在真空下浓缩。将残渣用水(800mL)稀释，然后用浓盐酸酸化至pH＝2。将该溶液用乙酸乙酯(2×800mL)萃取。用水(1×600mL)和饱和氯化钠水溶液(1×600mL)洗涤合并的有机萃取液，硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)纯化，得到白色固体3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(7.34g，57.8％)：mp 105-107℃；EI-HRMS m/e计算值C14H17IO2(M+)344.0273，实测值344.0275。
将3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(7.18g，20.86mmol)在甲醇(150mL)中的溶液用催化量的浓硫酸(7滴)处理。将反应混合物在70℃下加热18小时。这时，将反应冷却至25℃，并在真空下浓缩。残渣在乙酸乙酯(400mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(400mL)中分配。水层用乙酸乙酯(1×400mL)萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液(1×400mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到灰白色固体3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸甲酯(7.24g，96.9％)：mp 51-54℃；EI-HRMS m/e计算值C15H19IO2(M+)358.0429，实测值358.0419。
将3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸甲酯(2.15g，6.00mmol)和三乙胺(6mL，0.04mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液用炔丙醇(0.87mL，15.0mmol)处理。将得到的反应混合物在氩气中脱气，然后用碘化铜(cooper)(30mg，0.15mmol)和二(三苯膦)氯化钯(II)(45mg，0.06mmol)处理。然后将反应在70℃下加热24小时。这时，将反应冷却至25℃，并在真空下浓缩。将残渣用乙酸乙酯(120mL)稀释，半饱和的氯化钠水溶液(1×60mL)洗涤。得到的水层再用乙酸乙酯(1×120mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机萃取液，过滤，并在真空下浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，60/40己烷/乙酸乙酯)纯化得到琥珀色油3-环戊基-2-[4-(3-羟基-丙-1-炔基)-苯基]-丙酸甲酯(1.57g，91％)。
将3-环戊基-2-[4-(3-羟基-丙-1-炔基)-苯基]-丙酸甲酯(1.55g，5.41mmol)在甲醇(30mL)和水(30mL)中的溶液用氢氧化锂(2.60g，61.9mmol)处理。将反应混合物在25℃下搅拌48小时。这时，在真空下浓缩。将残渣再溶于水(100mL)中，然后将其用浓盐酸酸化至pH＝2。该溶液用乙酸乙酯(2×120mL)萃取。然后用半饱和的氯化钠水溶液(1×40mL)洗涤合并的有机萃取液，硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩得到灰白色固体3-环戊基-2-[4-(3-羟基-丙-1-炔基)-苯基]-丙酸(1.27g，86％)。
将3-环戊基-2-[4-(3-羟基-丙-1-炔基)-苯基]-丙酸(380mg，1.4mmol)在二氯甲烷(4mL)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)中0℃下的溶液用草酰氯(1.22mL，14.0mmol)处理。将该反应升温至25℃并在25℃下搅拌18小时。这时，将反应混合物在真空下浓缩。将得到的残渣溶解于二氯甲烷(4mL)中，并加入到2-氨基噻唑(280mg，2.79mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.50mL，2.87mmol)在二氯甲烷(8mL)的25℃下溶液中。将反应在25℃下搅拌18小时。这时，在真空下浓缩反应物。将残渣倒入0.5N盐酸水溶液(50mL)中，并用乙酸乙酯(1×100mL)萃取。该有机萃取液用饱和碳酸氢钠水溶时。这时，将反应冷却至25℃，并在真空下浓缩。残渣在乙酸乙酯(400mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(400mL)中分配。水层用乙酸乙酯(1×400mL)萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液(1×400mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到灰白色固体3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸甲酯(7.24g，96.9％)：mp51-54℃；EI-HRMS m/e计算值C15H19IO2(M+)358.0429，实测值358.0419。
将3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸甲酯(716mg，2.0mmol)和三乙胺(2mL，0.01mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液用1-二甲基氨基-2-丙炔(0.54mL，5.0mmol)处理。将得到的反应混合物在氩气中脱气，然后用碘化铜(cooper)(10mg，0.05mmol)和二(三苯膦)氯化钯(II)(15mg，0.02mmol)处理。然后将反应在70℃下加热24小时。这时，将反应冷却至25℃，并在真空下浓缩。将残渣用乙酸乙酯(40mL)稀释，半饱和的氯化钠水溶液(1×20mL)洗涤。将得到的水层再用乙酸乙酯(1×120mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机萃取液，过滤，并在真空下浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，95/5氯仿/甲醇)纯化得到琥珀色油3-环戊基-2-[4-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-苯基]-丙酸甲酯(572mg，91％)：EI-HRMS m/e计算值C20H27NO3(M+)313.2051，实测值312.1850。
将3-环戊基-2-[4-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-苯基]-丙酸甲酯(563mg，1.80mmol)在甲醇(10mL)和水(10mL)中的溶液用氢氧化锂(862mg，20.5mmol)处理。将反应混合物在25℃下搅拌18小时。这时，在真空下浓缩。将残渣用水(40mL)稀释。将该溶液用浓盐酸酸化至pH＝5，然后用乙酸乙酯(1×40mL)和氯仿/甲醇(3∶2，1×50mL)萃取。硫酸钠干燥合并的有机萃取液，过滤，并在真空下浓缩得到棕色泡沫状3-环戊基-2-[4-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)苯基]-丙酸(456mg，84％)：EI-HRMS m/e计算值C19H25NO2(M+)299.1885，实测值299.1885。
将3-环戊基-2-[4-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-苯基]-丙酸(150mg，0.50mmol)、苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(332mg，0.75mmol)、三乙胺(0.21mL，1.50mmol)和2-氨基噻唑(86mg，0.86mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液在25℃下搅拌2小时。这时，用二氯甲烷(10mL)稀释反应。将该溶液用水(1×10mL)、1N氢氧化钠水溶液(1×10mL)、和液(1×50mL)和半饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤。水层再用乙酸乙酯(1×100mL)萃取。硫酸钠干燥合并的有机萃取液，过滤，并在真空下浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，60/40己烷/乙酸乙酯)得到灰白色固体3-环戊基-2-[4-(3-羟基-丙-1-炔基)-苯基]-N-噻唑-2-基丙酰胺(159mg，72％)：mp220-222℃；EI-HRMS m/e计算值C20H22N2O2S(M+)354.1402，实测值354.1388。
实施例7：3-环戊基-2-[4-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺
将二异丙胺(11.2mL，80.13mmol)在四氢呋喃(120mL)中冷却至-78℃的溶液用n-丁基锂在己烷(32mL，80.13mmol)中的2.5M溶液处理。将该溶液在-78℃下搅拌30分钟，然后用(4-碘-苯基)-乙酸(9.67g，36.9mmol)在四氢呋喃(88mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(29mL)中的溶液处理。将该反应混合物在-78℃下搅拌1小时。这时，用碘甲基环戊烷(8.53g，40.6mmol)处理该反应。将该反应混合物缓慢升温至25℃，在25℃下将其搅拌18小时。这时，用水(5mL)淬灭该反应混合物，然后在真空下浓缩。将残渣用水(800mL)稀释，然后用浓盐酸酸化至pH＝2。将该溶液用乙酸乙酯(2×800mL)萃取。用水(1×600mL)和饱和氯化钠水溶液(1×600mL)洗涤合并的有机萃取液，硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)纯化，得到白色固体3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(7.34g，57.8％)：mp105-107℃；EI-HRMS m/e计算值C14H17IO2(M+)344.0273，实测值344.0275。
将3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(7.18g，20.86mmol)在甲醇(150mL)中的溶液用催化量的浓硫酸(7滴)处理。将反应混合物在70℃下加热18小半饱和氯化钠水溶液(1×10mL)洗涤。水层再用二氯甲烷(1×10mL)萃取。硫酸钠干燥合并的有机萃取液，过滤，并在真空下浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，95/5二氯甲烷/甲醇)得到白色固体3-环戊基-2-[4-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺(37mg，19.3％)：mp164-167℃；EI-HRMS m/e计算值C22H27N3OS(M+)381.1874，实测值381.1879。
实施例8：3-环戊基-2-[4-(3-吗啉-4-基-丙-1-炔基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺
Figure C0180891200301
将二异丙胺(11.2mL，80.13mmol)在四氢呋喃(120mL)中冷却至-78℃的溶液用n-丁基锂在己烷(32mL，80.13mmol)中的2.5M溶液处理。将该溶液在-78℃下搅拌30分钟，然后用(4-碘-苯基)-乙酸(9.67g，36.9mmol)在四氢呋喃(88mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(29mL)中的溶液处理。将该反应混合物在-78℃下搅拌1小时。这时，用碘甲基环戊烷(8.53g，40.6mmol)处理该反应。将该反应混合物缓慢升温至25℃，在25℃下将其搅拌18小时。这时，用水(5mL)淬灭该反应混合物，然后在真空下浓缩。将残渣用水(800mL)稀释，然后用浓盐酸酸化至pH＝2。将该溶液用乙酸乙酯(2×800mL)萃取。用水(1×600mL)和饱和氯化钠水溶液(1×600mL)洗涤合并的有机萃取液，硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)纯化，得到白色固体3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(7.34g，57.8％)：mp105-107℃；EI-HRMS m/e计算值C14H17IO2(M+)344.0273，实测值344.0275。
将3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(7.18g，20.86mmol)在甲醇(150mL)中的溶液用催化量的浓硫酸(7滴)处理。将反应混合物在70℃下加热18小时。这时，将反应冷却至25℃，并在真空下浓缩。残渣在乙酸乙酯(400mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(400mL)中分配。水层用乙酸乙酯(1×400mL)萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液(1×400mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到灰白色固体3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸甲酯(7.24g，96.9％)：mp51-54℃；EI-HRMS m/e计算值C15H19IO2(M+)358.0429，实测值358.0419。
将3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸甲酯(716mg，2.0mmol)和三乙胺(2mL，0.01mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液用4-丙-2-炔基吗啉(626mg，5.0mmol)处理。将得到的反应混合物在氩气中脱气，然后用碘化铜(cooper)(10mg，0.05mmol)和二(三苯膦)氯化钯(II)(15mg，0.02mmol)处理。然后将反应在70℃下加热24小时。这时，将反应冷却至25℃，并在真空下浓缩。将残渣用乙酸乙酯(40mL)和半饱和的氯化钠水溶液(1×20mL)稀释。将水层再用乙酸乙酯(1×40mL)萃取。用半饱和的氯化钠水溶液(1×20mL)洗涤合并的有机萃取液，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，60/40乙酸乙酯/己烷)纯化得到琥珀色油3-环戊基-2-[4-(3-吗啉-4-基-丙-1-炔基)-苯基]-丙酸甲酯(582mg，82％)：EI-HRMS m/e计算值C22H29NO3(M+)355.2147，实测值355.2150。
将3-环戊基-2-[4-(3-吗啉-4-基-丙-1-炔基)-苯基]-丙酸甲酯(575mg，1.62mmol)在甲醇(10mL)和水(10mL)中的溶液用氢氧化锂(778mg，18.5mmol)处理。将反应混合物在25℃下搅拌5小时。这时，在真空下浓缩。将残渣用水(40mL)稀释。将该溶液用浓盐酸酸化至pH＝5，然后用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。用半饱和的氯化钠水溶液(1×40mL)洗涤合并的有机萃取液，硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩得到淡棕色油3-环戊基-2[4-(3-吗啉-4-基-丙-1-炔基)-苯基]-丙酸(601mg，quant.)：EI-HRMS m/e计算值C21H27NO3(M+)341.1990，实测值341.1996。
将3-环戊基-2-[4-(3-吗啉-4-基-丙-1-炔基)-苯基]-丙酸(171mg，0.50mmol)、苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(332mg，0.75mmol)、三乙胺(0.21mL，1.50mmol)和2-氨基噻唑(86mg，0.86mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液在25℃下搅拌2小时。这时，用二氯甲烷(10mL)稀释反应。将该溶液用水(1×10mL)、1N氢氧化钠水溶液(1×10mL)、和半饱和氯化钠水溶液(1×10mL)洗涤。水层再用二氯甲烷(1×10mL)萃取。硫酸钠干燥合并的有机萃取液，过滤，并在真空下浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，98/2乙酸乙酯/甲醇)得到白色泡沫状3-环戊基-2-[4-(3-吗啉-4-基-丙-1-炔基)-苯基]-N-噻唑-2-基丙酰胺(151mg，71.2％)：EI-HRMS m/e计算值C24H29N3O2S(M+)423.1980，实测值423.1980。
实施例9：3-环戊基-2-(4-吡啶-2-基乙炔基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
Figure C0180891200321
将二异丙胺(11.2mL，80.13mmol)在四氢呋喃(120mL)中冷却至-78℃的溶液用n-丁基锂在己烷(32mL，80.13mmol)中的2.5M溶液处理。将该溶液在-78℃下搅拌30分钟，然后用(4-碘-苯基)-乙酸(9.67g，36.9mmol)在四氢呋喃(88mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(29mL)中的溶液处理。将该反应混合物在-78℃下搅拌1小时。这时，用碘甲基环戊烷(8.53g，40.6mmol)处理该反应。将该反应混合物缓慢升温至25℃，在25℃下将其搅拌18小时。这时，用水(5mL)淬灭该反应混合物，然后在真空下浓缩。将残渣用水(800mL)稀释，然后用浓盐酸酸化至pH＝2。将该溶液用乙酸乙酯(2×800mL)萃取。用水(1×600mL)和饱和氯化钠水溶液(1×600mL)洗涤合并的有机萃取液，硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)纯化，得到白色固体3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(7.34g，57.8％)：mp 105-107℃；EI-HRMS m/e计算值C14H17IO2(M+)344.0273，实测值344.0275。
将3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(7.18g，20.86mmol)在甲醇(150mL)中的溶液用催化量的浓硫酸(7滴)处理。将反应混合物在70℃下加热18小时。这时，将反应冷却至25℃，并在真空下浓缩。残渣在乙酸乙酯(400mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(400mL)中分配。水层用乙酸乙酯(1×400mL)萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液(1×400mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到灰白色固体3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸甲酯(7.24g，96.9％)：mp 51-54℃；EI-HRMS m/e计算值C15H19IO2(M+)358.0429，实测值358.0419。
将3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸甲酯(1.0g，2.79mmol)和三乙胺(4mL，0.02mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液用2-乙炔基吡啶(345mg，3.34mmol)处理。将得到的反应混合物在氩气中脱气10分钟，然后用碘化铜(cooper)(168mg，0.88mmol)和二(三苯膦)氯化钯(II)(305mg，0.44mmol)处理。然后将反应在70℃下加热1.5小时。这时，将反应冷却至25℃，并在真空下浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，80/20己烷/乙酸乙酯)纯化得到黄色油3-环戊基-2-(4-吡啶-2-基乙炔基-苯基)-丙酸甲酯(900mg97％)：EI-HRMS m/e计算值C22H23NO2(M+)333.1728，实测值333.1724。
将3-环戊基-2-(4-吡啶-2-基乙炔基-苯基)-丙酸甲酯(930mg，2.79mmol)在甲醇(5mL)和水(2mL)中的溶液用氢氧化锂(80mg，1.90mmol)处理。将反应混合物在25℃下搅拌60小时。这时，加入另外的氢氧化锂(100mg，2.38mmol)。将反应在25℃下搅拌3小时。这时，用水(10mL)稀释反应，然后在真空下浓缩。乙酸乙酯(2×10mL)洗涤得到的水层，用1N盐酸水溶液酸化，然后用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。硫酸镁干燥合并的有机萃取液，过滤，并在真空下浓缩得到琥珀色固体3-环戊基-2-(4-吡啶-2-基乙炔基-苯基)-丙酸(873mg，98％)：mp143-147℃；EI-HRMS m/e计算值C21H21NO2(M+)319.1572，实测值319.1580。
将3-环戊基-2-(4-吡啶-2-基乙炔基-苯基)-丙酸(150mg，0.47mmol)、苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(332mg，0.75mmol)、三乙胺(0.20mL，1.41mmol)和2-氨基噻唑(75mg，0.75mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液在25℃下搅拌18小时。这时，用水(10mL)稀释反应。分离有机层，用1N氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。水层分别再用二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥合并的有机萃取液，过滤，并在真空下浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，60/40己烷/乙酸乙酯)得到浅黄色固体3-环戊基-2-(4-吡啶-2-基乙炔基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(134mg，71％)：mp 185-187℃，EI-HRMS m/e计算值C24H23N3OS(M+)401.1561，实测值401.1555。
实施例10：3-环戊基-2-(4-嘧啶-5-基乙炔基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
将二异丙胺(11.2mL，80.13mmol)在四氢呋喃(120mL)中冷却至-78℃的溶液用n-丁基锂在己烷(32mL，80.13mmol)中的2.5M溶液处理。将该溶液在-78℃下搅拌30分钟，然后用(4-碘-苯基)-乙酸(9.67g，36.9mmol)在四氢呋喃(88mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(29mL)中的溶液处理。将该反应混合物在-78℃下搅拌1小时。这时，用碘甲基环戊烷(8.53g，40.6mmol)处理该反应。将该反应混合物缓慢升温至25℃，在25℃下将其搅拌18小时。这时，用水(5mL)淬灭该反应混合物，然后在真空下浓缩。将残渣用水(800mL)稀释，然后用浓盐酸酸化至pH＝2。将该溶液用乙酸乙酯(2×800mL)萃取。用水(1×600mL)和饱和氯化钠水溶液(1×600mL)洗涤合并的有机萃取液，硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)纯化，得到白色固体3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(7.34g，57.8％)：mp105-107℃；EI-HRMS m/e计算值C14H17IO2(M+)344.0273，实测值344.0275。
将3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(7.18g，20.86mmol)在甲醇(150mL)中的溶液用催化量的浓硫酸(7滴)处理。将反应混合物在70℃下加热18小时。这时，将反应冷却至25℃，并在真空下浓缩。残渣在乙酸乙酯(400mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(400mL)中分配。水层用乙酸乙酯(1×400mL)萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液(1×400mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到灰白色固体3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸甲酯(7.24g，96.9％)：mp 51-54℃；EI-HRMS m/e计算值C15H19IO2(M+)358.0429，实测值358.0419。
将3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸甲酯(719mg，2.01mmol)和三乙胺(3mL，0.015mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液用5-乙炔基-嘧啶(230mg，2.21mmol)处理。将得到的反应混合物在氩气中脱气10分钟，然后用碘化铜(cooper)(92mg，0.48mmol)和二(三苯膦)氯化钯(II)(169mg，0.24mmol)处理。将反应在25℃下搅拌18小时，然后在67℃下加热2小时。。这时，将反应冷却至25℃，并在真空下浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，80/20己烷/乙酸乙酯)纯化得到橙色油3-环戊基-2-(4-嘧啶-5-基乙炔基-苯基)-丙酸甲酯(440mg，66％)：EI-HRMS m/e计算值C21H22N2O2(M+)334.1681，实测值334.1681。
将3-环戊基-2-(4-嘧啶-5-基乙炔基-苯基)-丙酸甲酯(440mg，1.32mmol)在甲醇(3mL)、水(2mL)和四氢呋喃(0.5mL)中的溶液用氢氧化锂(38mg，0.90mmol)处理。将反应混合物在25℃下搅拌60小时。这时，加入另外的氢氧化锂(38mg，0.90mmol)。将反应在25℃下搅拌4小时。这时，用水(5mL)稀释反应，然后在真空下浓缩。用乙酸乙酯(2×10mL)洗涤得到的水层，用1N盐酸水溶液酸化，然后用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。硫酸镁干燥合并的有机萃取液，过滤，并在真空下浓缩得到琥珀色泡沫状3-环戊基-2-(4-嘧啶-5-基乙炔基-苯基)-丙酸(390mg，92％)：EI-HRMS m/e计算值C20H20NO2(M+)320.1524，实测值320.1526。
将3-环戊基-2-(4-嘧啶-5-基乙炔基-苯基)-丙酸(150mg，0.53mmol)、苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(376mg，0.85mmol)、三乙胺(0.22mL，1.59mmol)和2-氨基噻唑(85mg，0.85mmo1)在二氯甲烷(5mL)中的溶液在25℃下搅拌18小时。这时，用水(10mL)稀释反应。分离有机层，用1N氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。水层分别再用二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥合并的有机萃取液，过滤，并在真空下浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，60/40己烷/乙酸乙酯)得到白色固体3-环戊基-2-(4-嘧啶-5-基乙炔基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(102mg，54％)：mp149-151℃；EI-HRMS m/e计算值C23H22N4OS(M+)402.1514，实测值402.1516。
实施例A
可以按照常规方法制备含有下列成份的片剂：
成份 mg/片
式(1)化合物 10.0-100.0
乳糖 125.0
玉米淀粉 75.0
滑石 4.0
硬脂酸镁 1.0
实施例B
可以按照常规方法制备含有下列成份的胶囊剂：
成份 mg/片
式(1)化合物 25.0
乳糖 150.0
玉米淀粉 20.0
滑石 5.0
生物活性实施例：体外葡糖激酶活性
葡糖激酶分析：通过葡萄糖-6-磷酸的产生与NADH的产生相偶联，来分析葡糖激酶(GK)，其中NADH的产生有来自肠系膜明串珠菌(Leuconostocmesenteroides)的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PDH，0.75-1 kunits/mg；Boehringer Mannheim，Indianapolis，IN)作为偶联酶(反应路线2)。
Figure C0180891200361
                      反应路线2
重组人肝GKl在大肠杆菌中作为谷胱甘肽S-转移酶融合蛋白(GST-GK)被表达[Liang等，1995]，并在谷胱甘肽琼脂糖凝胶4B亲合柱上用生产商(Amersham Pharmacia Biotech，Piscataway，NJ)提供的方法色谱纯化。以前的研究已经证明天然GK和GST-GK的酶的性质基本上相同(Liang等，1995；Neet等，1990)。
在25℃下，在来自Costar(Cambridge，MA)的96孔平底组织培养板中进行分析，终培养体积为120μl。培养混合物含有：25mM Hepes缓冲液(pH，7.1)，25mM KCI，5mM D-葡萄糖，1mM ATP，1.8mM NAD，2mMMgCl2，1μM山梨糖醇-6-磷酸，1mM二硫苏糖醇，实验药物或10％DMSO，1.8单位/ml G6PDH，和GK(见下)。所有有机试剂纯度＞98％，除了D-葡萄糖和Hepes来自Sigma Chemical Co，St Louis，MO，其它来自BoehringerMannheim。将测试化合物溶解于DMSO，然后加入体积为12μl的不含GST-GK的培养混合物，至DMSO的终浓度为10％。将该混合物置于SPECTRAmax 250微平板分光光度计(Molecular Devices Corporation，Sunnyvale，CA)的控温槽中预保温10分钟，使温度平衡，然后加入20μlGST-GK起始反应。
加入酶后，监测10分钟的保温期中，340nm处的光密度(OD)的增加，作为GK活性的测量。加入足够的GST-GK，以使含10％DMSO、而无测试化合物的孔在10分钟的保温期中，OD340从0.08增加到0.1单位。初步实验表明，GK反应在这个时间段中呈线性，甚至在产生GK活性增加了5倍的激活剂存在时也如此。比较了对照孔与含测试GK激活剂的孔中的GK活性，并计算使GK活性增加50％的激活剂的浓度，即SC1.5。合成实施例描述的所有式I化合物的SC1.5都低于或等于30μM。

Claims (15)

1.下式的化合物：
Figure C018089120002C1
其中R为氢，含有1-7个碳原子的烷基，含有1-7个碳原子的羟烷基，含有1-7个碳原子的烷氧基烷基，
未取代的或羟基取代的含5或6个碳原子的环烷基环，或通过环碳原子连接和在该环上含有1-2个选自硫、氮和氧的杂环原子的未取代的五-或六-元杂芳香环；
R3为具有3-7个碳原子的环烷基；
R4为通过环碳原子连接到所示胺基的噻唑基，所述噻唑基在不与所述连接的碳原子相邻的环碳原子的位置上被选自下组的取代基单取代：含有1-7个碳原子的烷基，卤素，硝基，氰基，-(CH2)m-OR6，-(CH2)m-C(O)OR7，-(CH2)m-C(O)-NH-R6，-C(O)-C(O)-OR8或-(CH2)m-NH-R6；
n为1；
m为0，1，2，3或4；
R1，R2，R6，R7和R8独立为氢或含有1-7个碳原子的烷基；或R1和R2与它们相连的氮原子形成吗啉代，以及
*表示不对称碳原子中心；
或其药用盐。
2.按照权利要求1的化合物，其中R3为环戊基。
3.按照权利要求1的化合物，其中R4为通过环碳原子连接到所示胺基的噻唑基，所述噻唑基在不与所述连接的碳原子相邻的环碳原子的位置上被取代基-(CH2)m-C(O)OR7单取代，其中R7如权利要求1所定义。
4.按照权利要求1的化合物，其中R4为通过环碳原子连接到所示胺基的未取代的噻唑基。
5.按照权利要求1的化合物，其中R为氢或含有1-7个碳原子的烷基。
6.按照权利要求1的化合物，其中R为含有1-7个碳原子的羟烷基或含有1-7个碳原子的烷氧基烷基。
7.按照权利要求1的化合物，其中R为-(CH2)n-N(R1，R2)，其中n、R1和R2如权利要求1所定义。
8.按照权利要求1的化合物，其中R为含有5-6个碳原子的未取代的或羟基取代的环烷基环。
9.按照权利要求1的化合物，其中R为通过环碳原子连接的未取代的五-或六-元芳香杂环，其在环上含有1-2个选自硫、氮和氧的杂原子。
10.按照权利要求1的化合物，其中R3为环戊基；R4为通过环碳原子连接到所示胺基的未取代的噻唑基，或在不与所述连接的碳原子相邻的环碳原子的位置上被残基-(CH2)m-C(O)OR7单取代的这些噻唑基，其中R7和m如权利要求1所定义；和R为氢，含有1-7个碳原子的羟烷基，含有1-7个碳原子的烷氧基烷基，羟基取代的环己基，未取代的吡啶基，未取代的嘧啶基，或残基-(CH2)n-N(R1，R2)，其中R1和R2分别独立表示含有1-7个碳原子的烷基残基，或R1和R2与它们相连接的氮原子形成吗啉代，和n为1。
11.按照权利要求1的化合物，其选自：
3-环戊基-2-(4-乙炔基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-[4-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-[4-(3-羟基-3-甲基-戊-1-炔基)-苯基]-N-噻唑-2-基丙酰胺，
3-环戊基-2-[4-(4-羟基-戊-1-炔基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-[4-(3-羟基-丙-1-炔基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
2-{3-环戊基-2-[4-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-苯基]-丙酰氨基}-噻唑-4-羧酸乙酯，
3-环戊基-2-[4-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-[4-(1-羟基-环己基乙炔基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-[4-(3-吗啉-4-基-丙-1-炔基)-苯基]-N-噻唑-2-基丙酰胺，
3-环戊基-2-(4-吡啶-2-基乙炔基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，和
3-环戊基-2-(4-嘧啶-5-基乙炔基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺。
12.一种药物组合物，其含有权利要求1的化合物和药用载体和/或辅剂。
13.按照权利要求12的药物组合物的制备方法，其包括将按照权利要求1的式I化合物与药用载体和/或辅剂组合。
14.按照权利要求1的化合物在制备用于治疗或预防II型糖尿病的药物中的用途。
15.按照权利要求1式I化合物的制备方法，该方法包括将式X化合物
Figure C018089120004C1
其中R和R3如权利要求1所定义，与式XI化合物缩合
R4-NH2                    XI
其中R4如权利要求1所定义，以制备式I化合物
Figure C018089120004C2
其中R、R3和R4如权利要求1所定义。
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