KR100502032B1 - 트랜스 올레핀 글루코키나제 활성화제 - Google Patents

트랜스 올레핀 글루코키나제 활성화제 Download PDF

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KR100502032B1
KR100502032B1 KR10-2002-7007709A KR20027007709A KR100502032B1 KR 100502032 B1 KR100502032 B1 KR 100502032B1 KR 20027007709 A KR20027007709 A KR 20027007709A KR 100502032 B1 KR100502032 B1 KR 100502032B1
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Abstract

본 발명은, 2-위치가 페닐 그룹으로 치환되고 3-위치가 사이클로알킬 고리로 치환되는, II형 당뇨병의 치료시 인슐린을 증가시키는 글루코키나제 활성화제인, 하기 화학식 I의 2,3-이치환된 트랜스 올레핀 N-헤테로방향족 또는 우리도 프로피온아미드에 관한 것이다:
화학식 I

Description

트랜스 올레핀 글루코키나제 활성화제{TRANS OLEFINIC GLUCOKINASE ACTIVATORS}
글루코키나제(GK; glucokinase)는 포유동물에서 발견되는 4개의 헥소키나제 중 하나이다[콜로위크(Colowick, S.P.)의 문헌 "The Enzymes, Vol. 9(P. Boyer, ed.), Academic Press, New York, NY, pages 1-48, 1973"]. 헥소키나제는 글루코즈 대사에서의 제 1 단계, 즉, 글루코즈가 글루코즈-6-포스페이트로 전환되는 것을 촉진한다. 글루코키나제는 췌장 β-세포 및 간 실질 세포(實質 細胞)에서 주로 발견되는 제한된 세포 분포를 갖는다. 또한, GK는, 전신 글루코즈 항상성에서 중요한 역할을 담당하는 것으로 알려진 이들 2가지 유형의 세포에서 글루코즈 대사를 위한 속도-조절 효소이다[칩킨(Chipkin, S.R., Kelly, K.L.) 및 루더만(Ruderman, N.B.)의 문헌 "Joslin's Diabetes(C.R. Khan and G.C. Wier, eds.), Lea and Febiger, Philadelphia, PA, pages 97-115, 1994"]. GK가 최대 활성의 절반을 나타내는 글루코즈 농도는 약 8 mM이다. 다른 3개의 헥소키나제는 훨씬 더 낮은 농도(<1 mM)의 글루코즈로 포화된다. 따라서, GK 경로를 통한 글루코즈의 유출은, 혈중 글루코즈 농도가 공복시 수준(5 mM)으로부터 탄수화물-함유 식사 후의 식후 수준(약 10 내지 15 mM)으로 증가함에 따라 상승한다[프린츠(Printz, R.G.), 마그누손(Magnuson, M.A.) 및 그라너(Granner, D.K.)의 문헌 "Ann. Rev. Nutrition, Vol. 13(R.E. Olson, D.M. Bier and D.B. McCormick, eds.), Annual Review, Inc., Palo Alto, CA, pages 463-496, 1993"]. 이들 발견은 지난 10년에 걸쳐서 GK가 β-세포 및 간 세포에서 글루코즈 센서로서 기능한다는 가설을 뒷받침하였다[메클라손(Meglasson, M.D.) 및 마친스키(Matschinsky, F.M.)의 문헌 "Amer. J. Physiol., 246, E1-E13, 1984"]. 최근 수년간, 유전자변이(transgenic) 동물에서의 연구 결과로 인해, GK가 실제로 전신 글루코즈 항상성에서 중요한 역할을 담당하는 것으로 확인되었다. GK를 발현하지 않는 동물이 중증 당뇨병으로 태어난 지 수일 이내에 죽는 반면에, GK를 과발현하는 동물은 글루코즈 내성을 향상시켰다[그루페(Grupe, A.), 훌트그렌(Hultgren, B.), 리안(Ryan, A.) 등의 문헌 "Cell, 83, 69-78, 1995"; 페리(Ferrie, T.), 리우(Riu, E.), 보슈(Bosch, F.) 등의 문헌 "FASEB J., 10, 1213-1218, 1996"]. 글루코즈 노출의 증가는 β-세포에서 GK를 통해 인슐린 분비의 증가와 관련되고, 간 세포에서 글리코겐 침착의 증가와 관련되며, 아마도 글루코즈 생성의 감소와도 관련된다.
젊은이의 II형 성숙기-발병 당뇨병(MODY-2; type II maturity-onset diabetes of the young)이 GK 유전자에서 기능성 돌연변이의 소실에 의해 야기된다는 발견은, GK가 또한 인간에게서도 글루코즈 센서로서 기능함을 시사한다[리앙(Liang, Y.), 케사반(Kesavan, P.), 왕(Wang, L.) 등의 문헌 "Biochem. J., 309, 167-173, 1995"]. 증가된 효소 활성을 갖는 GK의 돌연변이 형태를 발현하는 환자에 대한 확인에 의해, 인간에게서의 글루코즈 대사의 조절에 있어 GK에 대한 중요한 역할을 뒷받침하는 또다른 증거가 제공되었다. 이들 환자는 부적절하게 상승된 수준의 혈장 인슐린과 관련된 공복시 저혈당증을 나타낸다[글래서(Glaser, B.), 케사반(Kesavan, P.), 헤이만(Heyman, M.) 등의 문헌 "New England J. Med., 338, 226-230, 1998"]. II형 당뇨병을 앓는 환자 대부분에게서 GK 유전자의 돌연변이가 발견되지 않지만, GK를 활성화시키며 이로써 GK 센서 시스템의 감지도를 증가시키는 화합물은, 여전히 모든 II형 당뇨병의 과혈당성의 치료에 유용할 것이다. 글루코키나제 활성화제는 β-세포 및 간 세포에서 글루코즈 대사의 유출을 증가시키며, 이는 인슐린 분비의 증가와 연계될 것이다. 이러한 제제는 II형 당뇨병을 치료하는데 유용할 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 아미드를 포함하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로, 아미노, 니트로, 퍼플루오로-저급 알킬, 저급 알킬 티오, 퍼플루오로-저급 알킬 티오, 저급 알킬 설포닐, 저급 알킬 설포닐 메틸, 퍼플루오로-저급 알킬 설포닐 또는 저급 알킬 설피닐이고;
R은 -(CH2)m-R3, 또는 2 내지 4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬이고;
R3은 3 내지 8개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬이고;
R4는 ; 또는 도시된 아민 그룹에 고리 탄소원자에 의해 결합된 비치환 또는 일치환된 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리로서, 황 및 질소로 이루어진 군 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하되 상기 헤테로원자중 하나는 연결 고리 탄소원자에 인접한 질소이고, 상기 일치환된 헤테로방향족 고리는 상기 연결 탄소원자에 인접한 원자 이외의 다른 고리 탄소원자 상의 위치에서 할로 및 로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 일치환되고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R7은 수소 또는 저급 알킬이고;
Δ는 이중결합을 가로지르는 트랜스 구조형태를 나타낸다.
본 발명은, II형 당뇨병의 치료시 인슐린 분비를 증가시키기 위한 글루코키나제 활성화제로서 유용한, 하기 화학식 I의 아미드를 포함하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
화학식 I
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로, 아미노, 니트로, 퍼플루오로-저급 알킬, 저급 알킬 티오, 퍼플루오로-저급 알킬 티오, 저급 알킬 설피닐, 저급 알킬 설포닐, 저급 알킬 설포닐 메틸 또는 퍼플루오로-저급 알킬 설포닐이고;
R은 -(CH2)m-R3, 또는 2 내지 4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬이고;
R3은 3 내지 8개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬이고;
R4는 ; 또는 도시된 아민 그룹에 고리 탄소원자에 의해 결합된 비치환 또는 일치환된 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리로서, 황 및 질소로 이루어진 군 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하되 상기 헤테로원자중 하나는 연결 고리 탄소원자에 인접한 질소이고, 상기 일치환된 헤테로방향족 고리는 상기 연결 탄소원자에 인접한 원자 이외의 다른 고리 탄소원자 상의 위치에서 할로 및 로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 일치환되고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R7은 수소 또는 저급 알킬이고;
Δ는 이중결합을 가로지르는 트랜스 구조형태를 나타낸다.
본 발명에 따르면, 이중결합을 가로지르는 트랜스 구조형태를 갖는 화학식 I의 화합물은 상기 글루코키나제 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 반면, 이중결합을 가로지르는 시스(cis) 구조형태를 갖는 화학식 I의 화합물은 상기 글루코키나제 활성을 갖지 않는다.
본원에 사용되는 용어 "시스"는, 이중결합을 가로질러 결합된 2개의 가장 큰 치환기가 이중결합의 동일한 면에 존재한다는 것을 나타낸다. 본원에 사용되는 용어 "트랜스"는, 이중결합을 가로질러 결합된 가장 큰 치환기가 이중결합의 반대면에 존재하여 "E" 구조형태를 갖는 것을 나타낸다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 II형 당뇨병의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 I 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 인간 또는 동물에게 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, II형 당뇨병의 치료 방법에 관한 것이다.
본원 전반에 걸쳐 사용된 바와 같이, 용어 "저급 알킬"은 1 내지 7개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬 그룹을 포함하며, 그 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 바람직하게는 메틸 및 에틸, 가장 바람직하게는 메틸이 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "할로겐" 또는 용어 "할로"는, 달리 언급하지 않는 한, 4개의 할로겐 모두, 즉, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다. 본원에서 사용된 바와 같이, "퍼플루오로-저급 알킬"은 저급 알킬 그룹의 수소가 모두 플루오로로 치환되거나 대체된 임의의 저급 알킬 그룹을 의미한다. 바람직한 퍼플루오로-저급 알킬 그룹에는 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필 등, 바람직하게는 트리플루오로메틸이 있다.
본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "아릴"은 비치환 또는 하나 이상의 위치에서 할로겐, 니트로, 저급 알킬 또는 저급 알콕시 치환기로 치환될 수 있는 단핵성 방향족 탄화수소 그룹(예: 페닐, 톨릴 등), 및 비치환 또는 하나 이상의 상기 기술한 그룹들로 치환될 수 있는 다핵성 아릴 그룹(예: 나프틸, 안트릴 및 페난트릴)을 의미한다. 바람직한 아릴 그룹은 치환 및 비치환된 단핵성 아릴 그룹, 특히 페닐이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "저급 알콕시"는 1 내지 7개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알콕시 그룹을 포함하며, 그 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 바람직하게는 메톡시 및 에톡시가 있다. 용어 "아릴알킬"은 수소원자들 중 하나가 아릴 그룹으로 치환된 알킬 그룹, 바람직하게는 저급 알킬을 의미한다. 아릴알킬 그룹의 예는 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-클로로벤질, 4-메톡시벤질 등이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "저급 알카노산"은 2 내지 7개의 탄소원자를 함유하는 저급 알카노산을 나타내며, 그 예로는 프로피온산, 아세트산 등이 있다. 용어 "저급 알카노일"은 2 내지 7개의 탄소원자를 갖는 1가 알카노일 그룹을 나타내며, 그 예로는 프로피오닐, 아세틸 등이 있다. 용어 "아로산"은, 아릴이 상기에서 정의한 바와 같고 알카노산이 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 아릴 알카노산을 나타낸다. 용어 "아로일"은, 아릴이 상기에서 정의한 바와 같고 COOH 잔기의 수소 그룹이 제거된 아로산을 나타낸다. 바람직한 아로일 그룹에는 벤조일이 있다.
반응 과정 중에, 유리 카복실산 또는 하이드록시 그룹과 같은 다양한 작용기가 통상적인 가수분해성 에스테르 또는 에테르 보호기에 의해 보호될 것이다. 본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "가수분해성 에스테르 또는 에테르 보호기"은 가수분해되어 각각 하이드록실 또는 카복실 그룹을 생성할 수 있는 카복실산 또는 알콜을 보호하기 위해 통상적으로 사용되는 임의의 에스테르 또는 에테르를 나타낸다. 그러한 목적에 유용한 대표적인 에스테르 그룹은 아실 잔기가 저급 알카노산, 아릴 저급 알카노산 또는 저급 알칸 디카복실산으로부터 유도된 것들이다. 상기 그룹을 생성하기 위해 사용될 수 있는 활성화된 산 중에는 산 무수물, 산 할라이드, 바람직하게는 아릴 또는 저급 알카노산으로부터 유도된 산 클로라이드 또는 산 브로마이드가 있다. 무수물의 예는 모노카복실산으로부터 유도된 무수물, 예컨대 아세트산 무수물, 벤조산 무수물 및 저급 알칸 디카복실산 무수물, 예컨대 숙신산 무수물 뿐만 아니라, 클로로 포르메이트, 예컨대 트리클로로가 있으며, 바람직하게는 에틸클로로 포르메이트이다. 알콜에 적합한 에테르 보호기는, 예컨대 4-메톡시-5,6-디하이드록시-2H-피라닐 에테르와 같은 테트라하이드로피라닐 에테르이다. 다른 것으로는 아로일메틸에테르(예: 벤질, 벤즈하이드릴 또는 트리틸 에테르), α-저급 알콕시 저급 알킬 에테르(예: 메톡시메틸 또는 알릴 에테르) 또는 알킬 실릴에테르(예: 트리메틸실릴에테르)가 있다.
용어 "아미노 보호기"는 분해되어 유리 아미노 그룹을 생성할 수 있는 임의의 통상적인 아미노 보호기를 의미한다. 바람직한 보호기는 펩타이드 합성에 사용되는 통상적인 아미노 보호기이다. 약 pH 2.0 내지 3의 약산성 조건 하에서 분해가능한 아미노 보호기가 특히 바람직하다. 특히 바람직한 아미노 보호기의 예로는 t-부톡시카보닐 카바메이트, 벤질옥시카보닐 카바메이트 및 9-플루오레닐메톡시카보닐 카바메이트가 있다.
R4에 의해 정의된 헤테로방향족 고리는 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 가지며 고리 탄소에 의해 나타낸 아미드 그룹의 아민에 결합된 비치환 또는 일치환된 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리일 수 있다. 헤테로방향족 고리는 연결 고리 탄소원자에 인접한 제 1 질소 헤테로원자를 함유하고, 존재하는 경우, 다른 헤테로원자는 황 또는 질소일 수 있다. 바람직한 헤테로방향족 고리 중에는 피리디닐, 피리미디닐 및 티아졸릴이 있고, 가장 바람직하게는 피리디닐 및 티아졸릴이 있다. R4를 구성하는 이들 헤테로방향족 고리는 고리 탄소원자를 통해 아미드 그룹에 결합되어 화학식 I의 아미드를 형성한다. 아미드 결합을 통해 연결되어 화학식 I의 화합물을 형성하는 헤테로방향족 고리의 고리 탄소원자는 어떤 치환기도 가질 수 없다. R4가 비치환 또는 일치환된 5-원 헤테로방향족 고리인 경우, 바람직한 고리는 연결 고리 탄소에 인접한 질소 헤테로원자, 및 연결 고리 탄소에 인접하거나 또는 상기 제 1 헤테로원자에 인접한 제 2 헤테로원자를 함유하는 고리이다.
본원에서 사용된 바와 같은 "약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, 파라-톨루엔 설폰산 등과 같은 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 산 둘다와의 임의의 염을 포함한다. "약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 또한 아민 염, 트리알킬 아민 염 등과 같은 임의의 약학적으로 허용가능한 염기 염을 포함한다. 상기 염은 표준 기술을 이용하여 당해 분야에 숙련자에 의해 매우 용이하게 생성될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 2개의 바람직한 종류, 즉 하기 화학식 IA의 화합물 및 하기 화학식 IB의 화합물로 구성된다:
상기 식에서,
Δ, R, R1, R2 및 R7은 상기 정의된 바와 같고;
R11은 도시된 아민 그룹에 고리 탄소원자에 의해 결합된 비치환 또는 일치환된 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리로서, 황 및 질소로 이루어진 군 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하되 상기 헤테로원자중 하나는 연결 고리 탄소원자에 인접한 질소이고, 상기 일치환된 헤테로방향족 고리는 상기 연결 탄소원자에 인접한 원자 이외의 다른 고리 탄소원자 상의 위치에서 할로 및 로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 일치환되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R7은 수소 또는 저급 알킬이다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 양태에 따르면, R은 2 내지 4개의 탄소원자를 함유하는 저급 알킬일 수 있다. 다른 바람직한 양태에서, R은 식 -(CH2)m-R3 (여기서, R3 및 m은 상기 정의된 바와 같다)일 수 있다. 바람직한 헤테로사이클릭 잔기 R3은 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이고, 더욱 바람직하게는 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이다. 바람직한 양태에서, R3은 사이클로펜틸이고, 다른 바람직한 양태에서, R3은 사이클로헥실이다. 바람직한 양태에서, m은 1이고, 다른 바람직한 양태에서, m은 0이다. 본 발명에 따른 바람직한 헤테로방향족 고리 R11은 비치환 또는 일치환된 피리디닐 또는 티아졸릴이다. 바람직한 양태에서, 헤테로방향족 고리 R11은 비치환 또는 일치환된 피리디닐이고, 다른 바람직한 양태에서, 헤테로방향족 고리 R11은 비치환 또는 일치환된 티아졸릴이다. 추가의 바람직한 양태에 따르면, 헤테로방향족 고리 R11은 할로겐 또는 식 -(CH2)n-(C(O)-OR7(여기서, n 및 R7은 상기 정의된 바와 같다)로 비치환 또는 일치환된다. 바람직한 치환기 R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 퍼플루오로 저급 알킬, 저급 알킬 설포닐 및 저급 알킬 설포닐 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 양태에서, R1 및 R2 중 하나는 할로, 저급 알킬 설피닐 또는 저급 알킬 설포닐이고, 다른 하나는 수소, 할로, 니트로 또는 퍼플루오로 저급 알킬이다. 더욱 바람직한 양태에서, R1 및 R2 중 하나는 저급 알킬 설포닐이고, 다른 하나는 수소, 할로, 니트로 또는 퍼플루오로 저급 알킬이다. 바람직한 잔기 R7은 저급 알킬이다.
화학식 IA의 화합물의 한 양태에 따르면, R은 3 내지 8개의 탄소원자를 함유하는 사이클로알킬 그룹, 바람직하게는 사이클로헥실(화합물 IA-1)일 수 있다. 화합물 IA-1의 사이클로헥실 아미드의 다양한 양태중에는, R1 및 R2 중 하나가 수소, 할로, 저급 알킬 설포닐 또는 퍼플루오로 저급 알킬이고, 다른 하나가 할로, 저급 알킬 설포닐 또는 퍼플루오로-저급 알킬인 화합물이 포함되고, 특히 R1 및 R2 중 하나가 수소, 저급 알킬 설포닐 또는 퍼플루오로 저급 알킬 설포닐이고, 다른 하나가 저급 알킬 설포닐 또는 퍼플루오로-저급 알킬인 화합물이 포함된다. 화합물 IA-1의 화합물의 다른 양태는, R이 2 내지 4개의 탄소원자를 함유하는 저급 알킬 그룹인 화합물(화학식 IA-2의 화합물)이다. 화학식 IA-2의 화합물의 양태중에는, R1 및 R2 중 하나가 수소, 할로, 저급 알킬 설포닐 또는 퍼플루오로 저급 알킬이고, 다른 하나가 할로, 저급 알킬 설포닐 또는 퍼플루오로-저급 알킬인 화합물이 포함된다.
화학식 IB의 화합물의 양태는 R11이 비치환 또는 일치환된 티아졸릴 고리인 화합물이다. R11이 비치환된 티아졸릴 고리인 경우, R은 2 내지 4개의 탄소원자를 함유하는 저급 알킬 그룹일 수 있다(화합물 IB-1). 화학식 IB1의 화합물의 양태중에는, R1 및 R2 중 하나가 수소, 저급 알킬 설포닐, 저급 알킬 설포닐 메틸, 퍼플루오로 저급 알킬, 할로 또는 니트로이고, 다른 하나가 저급 알킬 설포닐, 저급 알킬 설포닐 메틸, 퍼플루오로 저급 알킬, 할로 또는 니트로인 화합물이 포함되고, 바람직하게는 R1 및 R2 중 하나가 수소 또는 저급 알킬 설포닐이고, 다른 하나가 저급 알킬 설포닐인 화합물이 포함된다.
화학식 IB의 화합물의 양태는 R이 3 내지 8개의 탄소원자를 함유하는 사이클로알킬 그룹인 화합물이다(화합물 IB-2).
화학식 IB-2의 화합물의 양태는 사이클로알킬 그룹이 사이클로펜틸인 화합물이다(화합물 IB-2a). 화학식 IB-2a의 화합물의 양태는 R11이 비치환된 티아졸릴 고리인 화학식 IB-2a의 화합물이다(화합물 IB-2a1). 화학식 IB-2a1의 화합물의 양태중에는, R1 및 R2 중 하나가 수소, 저급 알킬 설포닐, 저급 알킬 설포닐 메틸, 퍼플루오로 저급 알킬, 할로 또는 니트로이고, 다른 하나가 저급 알킬 설포닐, 저급 알킬 설포닐 메틸, 퍼플루오로 저급 알킬, 할로 또는 니트로인 화합물이 포함되고, 화학식 IB-2a1의 화합물의 특히 바람직한 양태는 a) R1 및 R2 중 하나가 저급 알킬 설포닐이고, 다른 하나가 수소, 니트로, 저급 알킬 설포닐, 할로 또는 퍼플루오로 저급 알킬거나, b) R1 및 R2 중 하나가 할로, 수소 또는 퍼플루오로 저급 알킬이고, 다른 하나가 퍼플루오로 저급 알킬 또는 할로겐이거나, 또는 c) R1 및 R2 중 하나가 저급 알킬 설포닐 메틸이고, 다른 하나가 수소, 저급 알킬 설포닐 메틸 또는 할로겐인 화합물이 포함된다.
화학식 IB-2a의 화합물의 양태는 R11이 일치환된 티아졸릴 고리인 화합물이다(이는 R11이 할로-치환된 티아졸릴 고리인 화합물을 포함함)(화학식 IB-2a2의 화합물). 화학식 IB-2a2의 화합물의 양태중에는, R1 및 R2 중 하나가 저급 알킬 설포닐, 수소 또는 할로이고, 다른 하나가 저급 알킬 설포닐 할로 또는 할로인 화합물이다.
화학식 IB-2의 화합물의 양태는 R이 사이클로헥실인 화합물이다(화합물 IB-2b). 화학식 IB-2b의 화합물의 양태는 R11이 비치환된 티아졸릴 고리인 화합물이다(화합물 IB-2b1). 화학식 IB-2b의 화합물의 양태중에는, R1 및 R2 중 하나가 수소, 저급 알킬 설포닐, 저급 알킬 설포닐 메틸, 퍼플루오로 저급 알킬, 할로 또는 니트로이고, 다른 하나가 저급 알킬 설포닐, 저급 알킬 설포닐 메틸, 퍼플루오로 저급 알킬, 할로 또는 니트로인 화합물이 포함되고, 화학식 IB-2b의 화합물의 특히 바람직한 양태는 a) R1 및 R2 중 하나가 저급 알킬 설포닐이고, 다른 하나가 수소, 니트로, 저급 알킬 설포닐, 할로 또는 퍼플루오로 저급 알킬거나, b) R1 및 R2 중 하나가 할로, 수소 또는 퍼플루오로 저급 알킬이고, 다른 하나가 퍼플루오로 저급 알킬 또는 할로겐이거나, 또는 c) R1 및 R2 중 하나가 저급 알킬 설포닐 메틸이고, 다른 하나가 수소, 저급 알킬 설포닐 메틸 또는 할로겐인 화합물이 포함된다.
화학식 IB-2b의 화합물의 양태는 R11이 일치환된 티아졸릴 고리인 화합물, 특히 할로-치환된 고리인 화합물이다(화학식 IB-2b2의 화합물). 화학식 IB-2b2의 화합물의 양태중에는, R1 및 R2 중 하나가 저급 알킬 설포닐이고, 다른 하나가 할로겐, 퍼플루오로 저급 알킬 또는 수소인 화합물이다.
화학식 IB-2의 화합물의 다른 양태는 R이 사이클로헵틸인 화합물(화합물 IB-2d) 또는 R이 사이클로옥틸인 화합물(화합물 IB-2e)이다. 상기 화합물(화합물 IB-2d 또는 화합물 IB-2e)의 양태는 R11이 비치환된 티아졸릴 고리인 화합물(화합물 IB-2d1 또는 화합물 IB-2e1)이다. 이 경우, 바람직한 화합물 IB-2d1 또는 화합물 IB-2e1에는, R1 및 R2 중 하나가 저급 알킬, 설포닐, 수소, 할로겐 또는 퍼플루오로 저급 알킬이고, 다른 하나가 저급 알킬 설포닐, 할로겐 또는 퍼플루오로 저급 알킬인 화합물이다.
화합물 IB-2d 또는 화합물 IB-2e의 다른 양태는 R11이 일치환된 티아졸릴 고리인 화합물(여기서, 치환기는 할로 그룹이다)이다. 이 경우, R1 및 R2 중 하나가 수소, 저급 알킬 설포닐, 퍼플루오로 저급 알킬 또는 할로겐이고, 다른 하나가 할로겐, 저급 알킬 설포닐 또는 퍼플루오로 저급 알킬인 화합물이다. 화합물 IB-2d 또는 화합물 IB-2e에서, R11은 일치환된 티아졸릴이되, 치환기는 (여기서, n 및 R7은 상기 정의된 바와 같다)일 수 있다.
이 경우, 이들 화합물은, R1 및 R2 중 하나가 저급 알킬 설포닐이고, 다른 하나가 저급 알킬 설포닐 또는 수소인 화합물이다.
화학식 IB의 화합물의 다른 부류는 R이 -CH2-R3이되, R3이 상기 정의된 바와 같은 화합물이다. 상기 양태에 포함되는 화합물중에는, R이 -CH2-사이클로헥실 그룹인 화합물이 있다(화합물 IB-3). 화합물 IB-3에는 R11이 치환 또는 비치환된 티아졸릴 고리인 화합물, 특히 R11이 비치환된 티아졸릴 고리인 화합물이 포함되되, 여기서 티아졸릴 고리상의 치환기는 (여기서, n 및 R7은 상기 정의된 바와 같다)이다.
이 경우, R1 및 R2 중 하나가 저급 알킬 설포닐이고, 다른 하나가 저급 알킬 설포닐 또는 수소인 화합물이 바람직하다.
화학식 IB의 화합물의 양태에 따르면, R은 사이클로펜틸일 수 있다. 이 부류의 양태에는 R11이 비치환 또는 치환된 피리디닐 고리인 화합물이 포함된다. 이 부류의 바람직한 양태로는, R1 및 R2 중 하나가 수소, 저급 알킬 설포닐 또는 할로겐이고, 다른 하나가 저급 알킬 설포닐 또는 할로겐인 화합물이 있다.
본 발명에 따르면, 화학식 IA 및 화학식 IB의 화합물은 하기 화학식 V 및 화학식 XIX의 화합물로부터 제조될 수 있다.
상기 식에서,
R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명에 따르면, 화학식 IA 및 화학식 IB의 화합물은 하기 화학식 V의 화합물로부터 하기 반응식 1을 통해 제조될 수 있다.
상기 식에서,
R, R1, R2, R7 및 R11은 상기 정의된 바와 같고,
R5는 이에 결합된 산소원자와 함께 가수분해성 산 보호기를 형성하고,
X는 할로겐이다.
R1 및 R2 중 하나가 니트로, 티오, 아미노 또는 할로이고 다른 하나가 수소인 화학식 V 또는 화학식 XIX의 화합물은 공지된 물질이다. 화학식 V 또는 화학식 XIX의 아미노-치환된 화합물은 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물로 전환되기 전 또는 후에 다른 치환기로 전환될 수 있다. 이와 관련하여, 아미노 그룹을 디아조화시켜 상응하는 디아조늄 화합물을 생성하며, 이를 동일 반응계내에서 목적하는 저급 알킬 티올, 퍼플루오로-저급 알킬 티올(예를 들면, 문헌 [Baleja, J.D., Synth. Comm., 1984, 14, 215; Giam, C.S., Kikukawa, K., J. Chem. Soc., Chem. Comm., 1980, 756; Kau, D., Krushniski, J.H., Robertson, D.W., J. Labelled Compd Rad., 1985, 22, 1045; Oade, S., Shinhama, K., Kim, Y.H., Bull Chem Soc. Jpn., 1980, 53, 2023; Baker, B.R. et al., J. Org. Chem., 1952, 17, 164]을 참조한다)과 반응시켜, 치환기 중 하나가 저급 알킬 티오 또는 퍼플루오로-저급 알킬 티오이고 나머지가 수소인 상응하는 화학식 V 또는 화학식 XIX의 화합물을 수득할 수 있다. 원한다면, 이어서 저급 알킬 티오 또는 퍼플루오로-저급 알킬 티오 화합물을 산화에 의해 화학식 V 또는 화학식 XIX의 상응하는 저급 알킬 설포닐 또는 퍼플루오로-저급 알킬 설포닐-치환된 화합물로 전환시킬 수 있다. 알킬 티오 치환기를 설폰으로 산화시키는 임의의 통상적인 방법을 이용하여 상기 전환반응을 실시하는데 이용할 수 있다. 화학식 V 또는 화학식 XIX의 퍼플루오로-저급 알킬 그룹의 화합물을 제조하고자 한다면, 화학식 V 또는 화학식 XIX의 상응하는 할로-치환된 화합물을 출발물질로서 사용할 수 있다. 방향족 할로 그룹을 상응하는 알킬 그룹으로 전환시키는 임의의 통상적인 방법(예를 들면, 문헌 [Katayama, T., Umeno, M., Chem. Lett., 1991, 2073; Reddy, G.S., Tam., Organometallics, 1984, 3, 630; Novak, J., Salemink, C.A., Synthesis, 1983, 7, 597; Eapen, K.C., Dua, S.S., Tamboroski, C., J. Org. Chem., 1984, 49, 478; Chen, Q.Y., Duan, J.X., J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1993, 1389; Clark, J.H., McClinton, M.A., Jone, C.W., Landon, P. Bisohp, D., Blade, R.J., Tetrahedron Lett., 1989, 2133]; 미국 특허 제 5113013 호(Powell, R.L., Heaton, C.A.)를 참조한다)을 이용하여 상기 전환반응을 실시하는데 이용할 수 있다.
R1 및 R2 치환기가 둘다 아미노인 화학식 V 또는 화학식 XIX의 화합물은 화학식 V 또는 화학식 XIX의 상응하는 디니트로 화합물로부터 수득할 수 있다. 니트로 그룹을 아민으로 환원시키는 임의의 방법을 이용하여 상기 전환반응을 실시할 수 있다. R1 및 R2가 둘다 아민 그룹인 화학식 V 또는 화학식 XIX의 화합물을 사용하여 디아조화 반응을 거쳐 R1 및 R2가 둘다 요오드 또는 브롬인 상응하는 화학식 V 또는 화학식 XIX의 화합물을 제조할 수 있다. 아미노 그룹을 요오도 또는 브로모 그룹으로 전환시키는 임의의 통상적인 방법(예를 들면, 문헌 [Lucas, H.J., Kennedy, E.R., Org. Synth. Coll., Vol. II, 1943, 351]을 참조한다)을 이용하여 상기 전환반응을 실시할 수 있다. R1 및 R2가 둘다 저급 알킬 티오 또는 퍼플루오로-저급 알킬 티오 그룹인 화학식 V 또는 화학식 XIX의 화합물을 제조하고자 하는 경우, R1 및 R2가 아미노인 화학식 V 또는 화학식 XIX의 화합물을 출발물질로서 사용할 수 있다. 아릴 아미노 그룹을 아릴 티오알킬 그룹으로 전환시키는 임의의 통상적인 방법을 이용하여 상기 전환반응을 실시할 수 있다. R1 및 R2가 저급 알킬 설포닐 또는 저급 퍼플루오로 알킬 설포닐인 화학식 V 또는 화학식 XIX의 화합물을 제조하고자 하는 경우, R1 및 R2가 저급 알킬 티오 또는 퍼플루오로-저급 알킬 티오인 상응하는 화학식 V 또는 화학식 XIX의 화합물을 출발물질로서 사용할 수 있다. 알킬 티오 치환기를 설폰으로 산화시키는 임의의 통상적인 방법을 이용하여 상기 전환반응을 실시할 수 있다. R1 및 R2가 둘다 퍼플루오로-저급 알킬 그룹으로 치환된 화학식 V 또는 화학식 XIX의 화합물을 제조하고자 하는 경우, 상응하는 화학식 V 또는 화학식 XIX의 할로-치환된 화합물을 출발물질로서 사용할 수 있다. 방향족 할로 그룹을 상응하는 퍼플루오로-저급 알킬 그룹으로 전환시키는 임의의 통상적인 방법을 이용하여 상기 전환반응을 실시할 수 있다.
R1 및 R2 중 하나가 니트로이고 다른 하나가 할로인 화학식 V 또는 화학식 XIX의 화합물은 문헌에서 공지되어 있다(4-클로로-3-니트로페닐 아세트산에 대해서는 일본 특허 제 71-99504 호(Tadayuki, S., Hiroki, M., Shinji, U., Mitsuhiro, S.; Chemical Abstracts 80:59716)를; 4-니트로-3-클로로페닐 아세트산에 대해서는 문헌 [Zhu, J., Beugelmans, R., Bourdet, S., Chastanet, J., Roussi, G., J. Org. Chem., 1995, 60, 6389; Beugelmans, R., Bourdet, S., Zhu, J., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 1279]을 참조한다). 따라서, R1 및 R2 중 하나가 니트로이고 다른 하나가 저급 알킬 티오 또는 퍼플루오로-저급 알킬 티오인 화학식 V 또는 화학식 XIX의 화합물을 제조하고자 하는 경우, R1 및 R2 중 하나가 니트로이고 다른 하나가 클로로인 상응하는 화합물을 출발물질로서 사용할 수 있다. 상기 반응에서, 방향족 염소 그룹을 저급 알킬 티올로 친핵성 치환시키는 임의의 통상적인 방법을 이용할 수 있다(예를 들면, 문헌 [Singh, P., Barta, M.S., Singh, H., J. Chem. Res.-S, 1985 (6), S204; Ono, M., Nakamura, Y., Sata, S., Itoh, I., Chem. Lett., 1988, 1393; Wohrle, D., Eskes, M., Shigehara, K., Yamade, A., Synthesis, 1993, 194]; 미국 특허 제 5169951 호(Sutter, M., Kunz, W.)를 참조한다). R1 및 R2 중 하나가 니트로이고 다른 하나가 저급 알킬 티오 또는 퍼플루오로-저급 알킬 티오인 화학식 V 또는 화학식 XIX의 화합물을 이용할 수 있다면, 이들을 통상적인 산화 절차를 이용하여 R1 및 R2 중 하나가 니트로이고 다른 하나가 저급 알킬 설포닐 또는 퍼플루오로-저급 알킬 설포닐인 화학식 V 또는 화학식 XIX의 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다. R1 및 R2 중 하나가 아미노이고 다른 하나가 저급 알킬 티오 또는 퍼플루오로-저급 알킬 티오인 화학식 V 또는 화학식 XIX의 화합물을 제조하고자 하는 경우, R1 및 R2 중 하나가 니트로이고 다른 하나가 저급 알킬 티오 또는 퍼플루오로-저급 알킬 티오인 상응하는 화합물을 출발물질로서 사용할 수 있다. 방향족 니트로 그룹을 아민으로 환원시키는 임의의 통상적인 방법을 이용하여 상기 전환반응을 실시할 수 있다. R1 및 R2 중 하나가 저급 알킬 티오이고 다른 하나가 퍼플루오로-저급 알킬 티오인 화학식 V의 화합물을 제조하고자 하는 경우, R1 및 R2 중 하나가 아미노이고 다른 하나가 저급 알킬 티오 또는 퍼플루오로-저급 알킬 티오인 상응하는 화합물을 출발물질로서 사용할 수 있다. 방향족 아미노 그룹을 디아조화시키고 이것을 동일 반응계내에서 목적하는 저급 알킬 티올과 반응시키는 임의의 통상적인 방법을 이용하여 상기 전환반응을 실시할 수 있다. R1 및 R2 중 하나가 저급 알킬 설포닐이고 다른 하나가 퍼플루오로-저급 알킬 설포닐인 화학식 V 또는 화학식 XIX의 화합물을 제조하고자 하는 경우, R1 및 R2 중 하나가 저급 알킬 티오이고 다른 하나가 퍼플루오로-저급 알킬 티오인 상응하는 화합물을 출발물질로서 사용할 수 있다. 방향족 티오 에테르 그룹을 상응하는 설폰 그룹으로 산화시키는 임의의 통상적인 방법을 이용하여 상기 전환반응을 실시할 수 있다. R1 및 R2 중 하나가 할로이고 다른 하나가 저급 알킬 티오 또는 퍼플루오로-저급 알킬 티오인 화학식 V 또는 화학식 XIX의 화합물을 제조하고자 하는 경우, R1 및 R2 중 하나가 아미노이고 다른 하나가 저급 알킬 티오 또는 퍼플루오로-저급 알킬 티오인 상응하는 화합물을 출발물질로서 사용할 수 있다. 방향족 아미노 그룹을 디아조화시키고 이것을 동일 반응계내에서 방향족 할라이드로 전환시키는 임의의 통상적인 방법을 이용하여 상기 전환반응을 실시할 수 있다. R1 및 R2 중 하나가 할로이고 다른 하나가 저급 알킬 설포닐 또는 퍼플루오로-저급 알킬 설포닐인 화학식 V 또는 화학식 XIX의 화합물을 제조하고자 하는 경우, R1 및 R2 중 하나가 할로이고 다른 하나가 저급 알킬 티오 또는 퍼플루오로-저급 알킬 티오인 상응하는 화합물을 출발물질로서 사용할 수 있다. 방향족 티오 에테르를 상응하는 설폰으로 산화시키는 임의의 통상적인 방법을 이용하여 상기 전환반응을 실시할 수 있다. R1 및 R2 중 하나가 니트로이고 다른 하나가 아미노인 화학식 V 또는 화학식 XIX의 화합물을 제조하고자 하는 경우, R1 및 R2 중 하나가 니트로이고 다른 하나가 클로로인 화학식 V 또는 화학식 XIX의 화합물을 출발물질로서 사용할 수 있다. 페닐 고리 상의 클로로 치환기를 요오도 치환기로 전환시키고(예를 들면, 문헌 [Bunnett, J.F., Conner, R.M., Org. Synth. Coll Vol. V, 1973, 478; Clark, J.H., Jones, C.W., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1987, 1409]을 참조한다), 이것을 차례로 아지드 전이제와 반응시켜 상응하는 아지드를 생성할 수 있다(예를 들면, 문헌 [Suzuki, H., Miyoshi, K., Shinoda, M., Bull. Chem. Soc. Jpn, 1980, 53, 1765]을 참조한다). 이어서, 아지드를 아민으로 전환시키는데 통상적으로 사용되는 환원제로 상기 아지드를 환원시킴으로써 상기 아지드를 통상적인 방식으로 환원시켜 아민을 생성할 수 있다(예를 들면, 문헌 [Soai, K., Yokoyama, S., Ookawa, A., Synthesis, 1987, 48]을 참조한다).
화학식 I의 화합물에서 R1 및 R2이 저급 알킬 설포닐 메틸인 화합물을 제조하기 위해, R1 및 R2 중 하나 또는 둘다가 메틸인 화학식 V의 공지된 화합물과 함께 출발할 수 있다. 이들 화합물중의 메틸 그룹은 페닐 고리상의 메틸 그룹을 브롬화하기 위한 임의의 통상의 수단에 의해 브롬화될 수 있다. 이어서, 이 브롬화된 화합물은 저급 알킬 티오의 나트륨 염(예: 소듐 티오메톡사이드)으로 처리되어 저급 알킬 티오 메틸 화합물을 형성한다. 저급 알킬 설포닐 메틸 치환기를 생성시키기 위해, 상기 기술된 바와 같이 저급 알킬 티오 치환기를 설폰으로 산화시키는 임의의 통상의 방법이 이용되어 상기 전환반응을 실시할 수 있다.
R1 및 R2를 형성하는 치환기는 화학식 IA 및 화학식 IB의 화합물을 형성한 후에 고리에 첨가될 수 있다. 화학식 I의 화합물중의 R1 및 R2의 다양한 치환기를 생성시키도록 기술된 모든 반응은 화학식 IA 및 화학식 IB의 화합물이 형성된 후, 이들 화합물상에서 실시될 수 있다.
화학식 IA 및 화학식 IB의 화합물은 반응식 1 또는 2에 개시된 바와 같이 화학식 V 또는 화학식 XIX의 화합물로부터 제조된다. 반응식 1에서의 상기 반응의 제 1 단계에서, 화학식 V의 화합물은 옥살릴 클로라이드와 반응되되, 여기서 옥살릴 클로라이드의 유리 가수분해성 유기산 그룹은 임의의 통상 산 보호기에 의해 보호된다. 바람직한 산 보호기는 옥살릴 클로라이드의 가수분해성 에스테르이다. 보호기는 R5에 의해 형성된다. 화학식 VI의 화합물을 생성시키게 되는 보호된 옥살릴 클로라이드과 화학식 V의 화합물의 반응은 프리델-크라프츠(Friedel-Crafts) 반응을 통해 실시된다. 이 반응을 실시하는데 있어서, 프리델-크라프츠 반응에 실시하는데 통상적인 임의의 조건이 이용될 수 있다. 이 반응에서, R1 및 R2는 니트로 그룹일 수 없다. 반면, R1 및 R2는 아미노 그룹일 수 있다. 그러나, 이 아미노 그룹은 반응을 실시하기 전에 통상의 가수분해성 아미노 보호기으로 보호되어야 한다. 반응중 후반의 몇몇 단계에서, 이들 아미노 그룹은 제거되어 이전 본원에서 기술된 바와 같이 니트로 그룹으로 전환될 수 있다.
화학식 VI의 화합물은 위티그 반응(Wittig reaction)을 통해 화학식 IX의 트리페닐포스포늄 할라이드 염과 반응되어 화학식 VII의 화합물을 수득할 수 있다. 이 반응을 실시하는데 있어서, 위티그 반응을 실시하는데 통상적인 임의의 조건을 이용하여 화학식 IV의 화합물을 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 제조하는 합성반응을 실시할 수 있다. 화학식 VII의 화합물은 위티그 반응을 통해 형성된 이중결합에 대해 시스 이성체와 트랜스 이성체의 혼합물로서 형성된다. 화학식 VII의 화합물의 시스 이성체와 트랜스 이성체의 혼합물은 직접 화학식 VIII의 화합물로 가수분해된다. 이 가수분해 반응에서, 화학식 VIII의 화합물은 이 혼합물중에서 주로 트랜스 이성체로서 생성된다. 또한, 이 가수분해 반응에 의해 생성된 트랜스 이성체는 고체로서 형성되는 반면, 시스 이성체는 오일 물질로서 형성된다. 이런 관점에서, 이 혼합물로부터 통상의 결정화 방법에 의해 트랜스 이성체를 분리하여 이에 상응하는 시스 이성체가 거의 없는 순수한 트랜스 이성체로서 화학식 VIII의 화합물을 제조하기 매우 쉽다. 화학식 IA 또는 IB의 화합물의 형성에서 반응의 상기 단계 또는 후반 단계에서 상기 결정화가 발생될 수 있다. 따라서, 이 절차에 의해, 화학식 IA 또는 IB의 화합물은 이에 상응하는 시스 이성체가 거의 없는 순수한 트랜스 형태로 제조될 수 있다.
트랜스 이성체를 단리시키는데 있어서, 화학식 VIII에서 보호기 -OR5를 상응하는 유리 산으로 가수분해시키고, 상기 유리산을 결정화를 통해 상응하는 시스 이성체가 없는 트랜스 이성체의 형태로 회수함으로써 가장 바람직하게 정제화를 달성하게 된다. 화학식 IB의 화합물을 그의 트랜스 형태로 제조하는데 있어서, 화학식 VIII의 화합물을 사용하는 결정화 절차를 실시하는 것이 바람직하다. 반면, 결정화에 의한 정제화는 화학식 IA 또는 IB의 화합물을 이용하여 실시될 수 있다. 이들 화합물의 트랜스 이성체가 고체이고, 시스 이성체는 오일 물질이기 때문에, 임의의 통상적인 결정화 방법이 사용되어 이런 정제화를 실시할 수 있다.
이 공정의 다음 단계에서, 화학식 VIII의 화합물은 하기 화학식 XIV의 화합물에 커플링되어 화학식 IB의 화합물이 제조된다.
R11-NH2
상기 식에서,
R11은 상기 정의된 바와 같다.
이 커플링 반응은 산을 1차 아미노와 커플링하여 아미드를 제조하는 임의의 통상적인 수단을 이용하여 실시될 수 있다. 반면, 화학식 VII의 화합물은 직접 화학식 XIV의 화합물과 커플링되어 어떠한 중간 가수분해 단계도 없이 화학식 IB의 화합물을 제조할 수 있다.
화학식 IA의 화합물을 제조하는데 있어서, 화학식 VII의 화합물은 하기 화학식 XV의 화합물과 커플링된다.
이 반응은 화학식 VII의 화합물을 보호기 R5을 제거하여 카복실산을 형성시킴으로써 상응하는 유리산으로 전환시켜 실시될 수 있다. 화학식 VIII의 카복실산은 상기 산을 산 클로라이드로 전환시킨 후, 상기 산 클로라이드를 암모니아와 반응시킴으로써 상응하는 아미드로 전환될 수 있다. 산을 산 클로라이드로 전환시키는데 통상적인 조건이 상기 절차에 이용될 수 있다. 이어서, 이 산 클로라이드는 화학식 XV의 알킬 이소시아네이트와 반응되어 화학식 IA의 우레아 부가물을 형성한다. 알킬 이소시아네이트를 아미드와 반응시켜 우레아 결합을 형성하는 임의의 통상적인 방법은 화학식 IA의 화합물을 이용한다.
화학식 IA의 화합물은 시스와 트랜스의 혼합물로서 형성될 수 있되, 단 화학식 VII의 화합물은 정제되지 않았다. 필요하다면, 화학식 IA의 화합물을 시스 이성체가 없는 올-트랜스 이성체로서 제조하기 위해 화학식 IA의 화합물을 정제시킬 수 있다. 화학식 IB 또는 화학식 VIII의 화합물을 정제시킬 수 있는 방법과 동일한 방법으로, 화학식 IA의 화합물을 정제시켜 모든-트랜스 이성체를 제조할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 화학식 VII의 화합물은 또한 하기 반응식 2에 의해 제조될 수 있다. 이 반응식은 R1 및 R2 중 하나 또는 둘다가 니트로인 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물을 제조하는데 적용될 수 있다. 커플링 반응은 임의의 지정된 R1 및 R2 그룹, 특히 R1 및 R2이 니트로인 조건에서 쉽게 실시될 수 있다.
상기 식에서,
R5는 이에 결합된 산소와 함께 산 보호 가수분해성 카복실산 보호기를 형성하고,
R, R1, R2 및 Δ은 상기 정의된 바와 같다.
반응식 2에서, 화학식 XI의 화합물은 동일반응계에서 상응하는 오르가노마그네슘 시약 또는 오르가노아연 시약 및 가용성 구리 시약(CuCN 및 2LiCl)로부터 생성될 수 있다(예를 들면, 문헌 [Knochel, P.; Singer, R.D, Chem. Rev. 1993, 93, 2117]을 참조한다). 이어서, 화학식 XI의 화합물은 높은 위치선택적 및 입체선택적 방식으로 1,4-공액결합 첨가방법으로 화학식 XVII의 화합물에 첨가하여 비닐구리 중간체를 수득하며, 요오드를 사용하는 요오드분해에 따라 R 및 요오다이드가 서로 syn 관계로 존재하는 화학식 XVIII의 화합물이 생성된다. 화학식 XVIII의 화합물은 이후에 활성 아연 금속과 반응되어(예를 들면, 문헌 [Knochel. P.; Janakiram Rao. C, Tetrahedron, 1993, 49, 29]을 참조한다) 비닐아연 중간체를 생성시키며, 이는 이후에 Pd(0)의 소오스(source)의 존재하에서 화학식 XIX의 브로마이드 또는 요오다이드 화합물과 커플이되어 화학식 VII의 화합물을 수득한다. 이 반응이 사용되는 경우, 화학식 VII의 화합물중의 이중결합을 가로질러 트랜스 형태가 형성되도록 방향족 치환기가 첨가된다.
실시예에 나타낸 화합물들을 포함하여 화학식 I의 화합물들은 모두 실시예 A의 절차에 의해 시험관내에서 글루코키나제를 활성화시켰다. 이러한 방식으로, 이들은 증가된 인슐린 분비를 야기하는 글루코즈 대사의 유출을 증가시킨다. 그러므로, 화학식 I의 화합물들은 인슐린 분비를 증가시키는데 유용한 글루코키나제 활성화제이다.
하기 화합물들은 실시예 B에 기술된 분석법에 따라 시험하여 경구 투여시 생체내에서 탁월한 글루코키나제 활성화제 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다:
(E)-3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-티아졸-2-일-아크릴아미드;
(E)-3-사이클로헥실-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-티아졸-2-일-아크릴아미드;
(E)-3-사이클로헵틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-티아졸-2-일-아크릴아미드;
(E)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-아크릴아미드;
(E)-3-사이클로헥실-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-티아졸-2-일-아크릴아미드;
(E)-3-사이클로헥실-2-(4-메탄설포닐-3-니트로-페닐)-N-티아졸-2-일-아크릴아미드;
(E)-N-(5-브로모-티아졸-2-일)-3-사이클로헵틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-아크릴아미드;
(E)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-아크릴아미드;
(E)-N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-사이클로헥실-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-4-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-부트-2-에노산 티아졸-2-일아미드;
(E)-2-[4-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-부트-2-에노일아미노]-티아졸-4-카복실산 메틸 에스테르; 및
(E)-4-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-부트-2-에노산 티아졸-2-일아미드.
글루코키나제를 활성화시키는 그의 능력을 기초로, 화학식 I의 화합물을 II형 당뇨병의 치료에 약제로서 사용할 수 있다. 그러므로, 앞에서 언급한 바와 같이, 화학식 I의 화합물을 함유하는 약제도 또한 본 발명의 목적이며, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 경우에 따라, 하나 이상의 다른 치료적으로 유용한 물질을 추출제제 투여형으로 제조함을 포함하는 상기 약제의 제조 방법도 마찬가지이다.
약학 조성물은, 예컨대 정제, 피복 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구적으로 투여될 수 있다. 투여는 또한, 예컨대 좌약을 이용하여 직장내로 실시되거나; 예를 들면, 연고, 크림, 겔 또는 용액을 이용하여 국소적으로 또는 경피적으로 실시되거나; 또는, 예컨대 주사액을 이용하여 비경구적으로, 예를 들어, 정맥내, 근육내, 피하, 척수강내 또는 경피적으로 실시될 수 있다. 또한, 투여는 설하로 또는 예를 들면, 스프레이의 형태로 에어로졸로서 실시될 수 있다. 정제, 피복 정제, 당의정 또는 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해, 본 발명의 화합물을 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제와 혼합할 수 있다. 정제, 당의정 또는 경질 젤라틴 캡슐에 적합한 부형제의 예로는 락토즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석 또는 스테아르산 또는 그의 염이 포함된다. 연질 젤라틴 캡슐에 사용하기에 적합한 부형제로는, 예컨대 식물성유, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다; 그러나, 활성 성분의 성질에 따라서, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 부형제가 전혀 필요하지 않을 수도 있다. 용액 및 시럽의 제조에 있어, 사용될 수 있는 부형제로는, 예컨대 물, 폴리올, 사카로스, 전화당 및 글루코즈가 포함된다. 주사액의 경우에, 사용될 수 있는 부형제로는, 예컨대 물, 알콜, 폴리올, 글리세린 및 식물성유가 포함된다. 좌약, 및 국소 또는 경피 적용의 경우, 사용될 수 있는 부형제로는, 예컨대 천연 또는 경화유, 왁스, 지방, 및 반고체 또는 액체 폴리올이 포함된다. 약학 조성물은 또한 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 취기제, 삼투압을 조절하기 위한 염, 완충액, 피복제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 앞에서 언급한 바와 같이, 이들은 또한 다른 치료적으로 유용한 약제를 함유할 수 있다. 제제의 제조에 사용된 모든 보조제는 무독성이어야 함은 필수적이다.
사용하기에 바람직한 형태는 정맥내, 근육내 또는 경구 투여이며, 경구 투여가 가장 바람직하다. 화학식 I의 화합물을 효과량으로 투여하는 용량은 특정 활성 성분의 성질, 환자의 연령 및 요건, 및 투여 방식에 따라 달라진다. 일반적으로, 약 1 내지 100 ㎎/㎏ 체중/일의 투여량이 고려된다.
본 발명은 하기 실시예로부터 더 잘 이해될 것이며, 실시예는 예시하기 위한 것이며, 하기에 첨부된 청구의 범위에 정의된 본 발명을 한정하려는 것이 아니다.
생물학적 활성 실시예
실시예 A : 시험관내 글루코키나제 활성
글루코키나제 분석: 글루코즈-6-포스페이트의 생성을, 커플링 효소로서 류코노스톡 메센테로이드스(Leuconostoc mesenteroides)로부터 글루코즈-6-포스페이트 데하이드로게나제(G6PDH, 0.75 내지 1 kunit/㎎; 미국 인디애나주 인디애나폴리스 소재의 베링거 맨하임(Boehringer Mannheim))를 이용한 NADH의 생성에 커플링시켜 글루코키나제(GK)를 분석하였다(반응식 3).
재조합 인간 간 GK1을 글루타티온 S-트랜스퍼라제 융합 단백질(GST-GK; glutathione S-transferase fusion protein)(리앙(Liang) 등의 문헌(1995))로서 이 콜라이(E. coli)에서 발현하고, 제조업자(미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재의 아머샴 파마시아 바이오테크(Amersharm Pharmaci Biotech))가 제공한 절차를 이용하여 글루타티온-세파로즈 4B 친화성 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 선행 연구는 천연 GK 및 GST-GK의 효소 성질이 본질적으로 동일함을 입증하였다(리앙 등의 문헌(1995); 니트(Neet) 등의 문헌(1990)).
120 ㎕의 최종 배양 부피 하에 코스타(Costar, 미국 메사추세츠주 캠브리지 소재)로부터의 평저 96-웰 조직 배양판에서 25 ℃에서 분석을 실시하였다. 배양 혼합물은 다음을 함유하였다: 25 mM Hepes 완충액(pH 7.1), 25 mM KCl, 5mM D-글루코즈, 1 mM ATP, 1.8 mM NAD, 2 mM MgCl2, 1 μM 솔비톨-6-포스페이트, 1 mM 디티오트레이톨, 시험 약물 또는 10% DMSO, 1.8 유니트/㎖ G6PDH 및 GK(하기 참조). 모든 유기 시약들은 98%보다 높은 순도를 가졌으며, D-글루코즈 및 Hepes(미국 미저리주 세인트 루이스 소재의 시그마 케미칼 캄파니(Sigma Chemical Co.)에서 입수)를 제외하고는 베링거 맨하임사에서 입수하였다. 시험 화합물을 DMSO에 용해시키고 GST-GK가 빠진 배양 혼합물에 12 ㎕의 부피로 첨가하여 10%의 최종 DMSO 농도를 얻었다. 상기 혼합물을 온도를 평형화시키기 위해 10 분 동안 스펙트라맥스(SPECTRAmax) 250 마이크로플레이트 분광광도계(미국 캘리포니아주 서니베일 소재의 몰레큘라 디바이시즈 코포레이션(Molecular Devices Corp.))의 온도 조절된 챔버에서 예비배양한 후, 20 ㎕의 GST-GK를 첨가하여 반응을 개시하였다.
효소를 첨가한 후에, 340 ㎚에서의 흡광도(OD)의 증가를 GK 활성의 척도로서 10 분의 배양 기간 동안 관찰하였다. 충분한 GST-GK를 첨가하여 10% DMSO는 함유하나 시험 화합물을 함유하지 않는 웰에서 10 분의 배양 기간 동안 0.08에서 0.1 유니트로의 OD340의 증가를 야기하였다. 예비 실험은 GK 활성에 5-배 증가를 야기하는 활성화제의 존재하에서조차 상기 시간 동안 GK 반응이 1차 반응임을 입증하였다. 대조용 웰에서의 GK 활성을 시험 GK 활성화제를 함유하는 웰에서의 활성과 비교하고, GK 활성의 50% 증가를 야기하는 활성화제의 농도, 즉, SC1.5를 계산하였다. 합성 실시예에 기술된 화학식 I의 화합물은 모두 30 μM 이하의 SC1.5를 나타내었다.
실시예 B : 생체내 글루코키나제 활성
글루코키나제 활성화제 생체내 선별 프로토콜
C57BL/6J 마우스에게 2 시간의 공복기 후에 글루코키나제(GK) 활성화제를 50 ㎎/㎏ 체중으로 섭식에 의해 경구 투여한다. 투여 후, 6 시간의 연구 기간 동안 혈당을 5회 측정한다.
마우스(n = 6)를 계량하고, 경구 처리에 앞서 2 시간 동안 굶긴다. GK 활성화제를 겔루시르(Gelucire) 비히클(에탄올:겔루시르44/14:PET400적정량, 4:66:30 v/w/v) 중에 6.76 ㎎/㎖로 제형화한다. 마우스에게 50 ㎎/㎏ 용량과 동일하도록 체중 g 당 7.5 ㎕ 제형을 경구 투여한다. 투여 직전에, 동물 꼬리의 작은 부분(약 1 ㎜)을 잘라내어 분석용의 헤파린화 모세관 중에 15 ㎕의 혈액을 수거함으로써 투여전(0 시간) 혈당 판독치를 얻는다. GK 활성화제 투여 후에, 동일한 꼬리의 상처에서 투여 후, 1, 2, 4 및 6 시간째에 추가의 혈당 판독치를 얻는다. 6 시간의 연구 기간 동안 6 마리의 비히클 처리된 마우스의 평균 혈당치를 6 마리의 GK 활성화제 처리된 마우스의 평균 혈당치와 비교하여 결과를 분석한다. 화합물들이 연속적인 2개의 분석 시점 동안 비히클에 비해 혈당에 통계적으로 상당한(p ≤ 0.05) 감소를 나타내는 경우 활성인 것으로 간주한다.
실시예 1
(E)-2-(4-메탄설포닐-페닐)-펜트-2-에노산 티아졸-2-일아미드
무수 테트라하이드로푸란(20 ㎖) 중의 염화 리튬(1.7 g, 40 밀리몰, 130 ℃에서 고진공하에서 2 시간 동안 예비건조시킴)과 시안화구리(1.78 g, 20 밀리몰)의 혼합물을 25 ℃에서 아르곤 하에 10 분 동안 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 -70 ℃로 냉각한 후, 무수 테트라하이드로푸란(20 ㎖, 20 밀리몰)중의 에틸마그네슘 브로마이드의 1 M 용액으로 서서히 처리하였다. 첨가한 후에, 반응 혼합물을 -30 ℃로 가온시키고, 상기 온도에서 5 분 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 다시 -70 ℃로 냉각한 후, 메틸 프로피올레이트(1.52 g, 18 밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 -40 내지 -30 ℃에서 4 시간 동안 교반한 후, -70 내지 -60 ℃로 냉각시키면서, 무수 테트라하이드로푸란(20 ㎖) 중의 요오드(6.86 g, 27 밀리몰)의 용액으로 서서히 처리하였다. 요오드 용액을 첨가한 후에, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 25 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액(90 ㎖) 및 수산화 암모늄(10 ㎖)으로 이루어진 용액에 붓고, 유기 화합물을 에틸 아세테이트(3 × 50 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 소듐 티오설페이트 수용액(1 × 100 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 100 ㎖)으로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 비오타게(Biotage) 크로마토그래피(FLASH 40M, 실리카, 19/1 헥산/디에틸 에테르)를 실시하여 (E)-2-요오도-펜테노산 메틸 에스테르(2.9 g, 67%)를 무색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C6H9IO2(M＋)에 대한 계산치: 239.9647, 측정치: 239.9646.
아연 더스트(2.36 g, 36 밀리몰, 알드리치(Aldrich), -325 메쉬)와 무수 테트라하이드로푸란(3 ㎖)의 혼합물을 아르곤 하에서 1,2-디브로모에탄(0.28 g, 1.5 밀리몰)으로 처리하였다. 이어서, 아연 현탁액을 히트 건(heat gun)으로 가열 비등하고, 냉각시키고, 다시 가열하였다. 상기 과정을 3회 반복하여 아연 더스트를 확실히 활성화시켰다. 이어서, 활성화된 아연 더스트 현탁액을 트리메틸실릴 클로라이드(163 ㎎, 1.5 밀리몰)로 처리하고, 현탁액을 25 ℃에서 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로푸란(3 ㎖) 중의 (E)-2-요오도-펜테노산 메틸 에스테르(2.9 g, 12 밀리몰)의 용액을 3 분에 걸쳐 적가 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 40 내지 45 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 25 ℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로푸란(10 ㎖)으로 희석하고, 교반을 중단하여 과량의 아연 더스트를 침전시켰다(약 2 시간). 별도의 반응 플라스크에서, 무수 테트라하이드로푸란(16 ㎖) 중의 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(135 ㎎, 0.25 밀리몰) 및 트리페닐포스핀(260 ㎎, 1 밀리몰)을 25 ℃에서 아르곤 하에 10 분 동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란 중의 4-브로모페닐 메틸 설폰(2.11 g, 9 밀리몰) 및 새로 제조한 아연 화합물로 처리하였다. 생성된 적색의 브리크(brick) 용액을 50 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후, 포화 염화 암모늄 수용액(100 ㎖)에 붓고, 유기 화합물을 에틸 아세테이트(3 × 50 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 100 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 비오타게 크로마토그래피(FLASH 40M, 실리카, 3/2 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 (E)-2-(4-(메탄설포닐)-페닐)-펜테노산 메틸 에스테르(1.88 g, 78%)를 점성 황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C13H16O4S(M ＋)에 대한 계산치: 268.0769, 측정치: 268.0772.
에탄올(30 ㎖) 중의 (E)-2-(4-(메탄설포닐)-페닐)-펜테노산 메틸 에스테르(1.83 g, 6.82 밀리몰)의 용액을 1N 수산화 나트륨 수용액(15 ㎖)으로 처리하였다. 용액을 45 내지 50 ℃에서 15 시간 동안 가열하고, 이때 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석에서는 출발물질이 없는 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하여 에탄올을 제거하였다. 잔사를 물(50 ㎖)로 희석하고, 디에틸 에테르(1 × 50 ㎖)로 추출하여 임의의 중성 불순물을 제거하였다. 이어서, 수성 층을 1N 염산 수용액으로 산성화하고, 생성된 산을 에틸 아세테이트(2 × 70 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 100 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 (E)-2-(4-(메탄설포닐)-페닐)-펜테노산(1.43 g, 82%)을 흑색 고체로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C12H14O4S(M+H)＋에 대한 계산치: 254.0621, 측정치: 254.0623.
메틸렌 클로라이드(15 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(1.23 g, 4.7 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후, N-브로모숙신이미드(836 ㎎, 4.7 밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드(5 ㎖) 중의 (E)-2-(4-(메탄설포닐)-페닐)-펜테노산(703 ㎎, 2.76 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 투명한 용액을 0 ℃에서 10 분 동안 교반한 후, 25 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노티아졸(829 ㎎, 8.28 밀리몰)로 처리하고, 생성된 현탁액을 25 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에서 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(100 ㎖) 및 1N 염산 수용액(100 ㎖)으로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(1 × 50 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 중탄산 나트륨 수용액(2 × 50 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 100 ㎖)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 비오타게 크로마토그래피(FLASH 40M, 실리카, 4/1 내지 1/1 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 (E)-2-(4-(메탄설포닐-페닐)-펜트-2-에노산 티아졸-2-일아미드(150 ㎎, 16%)를 결정질 고체로서 수득하였다: 융점 155 내지 158℃; EI-HRMS m/e C15H16N2O3S2(M＋)에 대한 계산치: 336.0602, 측정치: 336.0601.
실시예 2
(E)-2-(4-메탄설포닐-페닐)-4-메틸-펜트-2-에노산 티아졸-2-일아미드
무수 테트라하이드로푸란(20 ㎖) 중의 염화 리튬(1.69 g, 40 밀리몰, 130 ℃에서 고진공하에서 2 시간 동안 예비건조시킴)과 시안화구리(1.79 g, 20 밀리몰)의 혼합물을 25 ℃에서 아르곤 하에 10 분 동안 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 -70 ℃로 냉각한 후, 무수 테트라하이드로푸란(10 ㎖, 20 밀리몰)중의 이소프로필마그네슘 클로라이드의 2 M 용액으로 서서히 처리하였다. 첨가한 후에, 반응 혼합물을 -30 ℃로 가온시키고, 상기 온도에서 5 분 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 다시 -70 ℃로 냉각한 후, 메틸 프로피올레이트(1.52 g, 18 밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 -40 내지 -30 ℃에서 4 시간 동안 교반한 후, -70 내지 -60 ℃로 냉각시키면서, 무수 테트라하이드로푸란(20 ㎖) 중의 요오드(6.86 g, 27 밀리몰)의 용액으로 서서히 처리하였다. 요오드 용액을 첨가한 후에, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 25 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액(90 ㎖) 및 수산화 암모늄(10 ㎖)으로 이루어진 용액에 붓고, 유기 화합물을 디에틸 에테르(3 × 50 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 소듐 티오설페이트 수용액(1 × 100 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 100 ㎖)으로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 비오타게 크로마토그래피(FLASH 40M, 실리카, 20/1 헥산/디에틸 에테르)를 실시하여 (E)-2-요오도-펜테노산 메틸 에스테르(2.23 g, 49%)를 무색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C7H11IO2(M＋)에 대한 계산치: 253.9804, 측정치: 253.9805.
아연 더스트(1.71 g, 26 밀리몰, 알드리치, -325 메쉬)와 무수 테트라하이드로푸란(2 ㎖)의 혼합물을 아르곤 하에서 1,2-디브로모에탄(0.28 g, 1.5 밀리몰)으로 처리하였다. 이어서, 아연 현탁액을 히트 건으로 가열하고, 냉각시키고, 다시 가열하였다. 상기 과정을 3회 반복하여 아연 더스트를 확실히 활성화시켰다. 이어서, 활성화된 아연 더스트 현탁액을 트리메틸실릴 클로라이드(163 ㎎, 1.5 밀리몰)로 처리하고, 현탁액을 25 ℃에서 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로푸란(3 ㎖) 중의 (E)-2-요오도-4-메틸-펜테노산 메틸 에스테르(2.22 g, 8.7 밀리몰)의 용액을 2 분에 걸쳐 적가 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 40 내지 45 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 25 ℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로푸란(8 ㎖)으로 희석하고, 교반을 중단하여 과량의 아연 더스트를 침전시켰다(약 2 시간). 별도의 반응 플라스크에서, 무수 테트라하이드로푸란(15 ㎖) 중의 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(81 ㎎, 0.15 밀리몰) 및 트리페닐포스핀(156 ㎎, 0.6 밀리몰)을 25 ℃에서 아르곤 하에 10 분 동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란 중의 4-브로모페닐 메틸 설폰(1.64 g, 7 밀리몰) 및 새로 제조한 아연 화합물로 처리하였다. 생성된 적색의 브리크 용액을 50 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후, 포화 염화 암모늄 수용액(100 ㎖)에 붓고, 유기 화합물을 에틸 아세테이트(3 × 50 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 100 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 비오타게 크로마토그래피(FLASH 40M, 실리카, 3/2 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 (E)-2-(4-(메탄설포닐)-페닐)-4-메틸-펜테노산 메틸 에스테르(1.876 g, 95%)를 점성 황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C14H18O4S(M＋ )에 대한 계산치: 282.0926, 측정치: 282.0933.
에탄올(35 ㎖) 중의 (E)-2-(4-(메탄설포닐)-페닐)-4-메틸-펜테노산 메틸 에스테르(1.83 g, 6.48 밀리몰)의 용액을 1N 수산화 나트륨 수용액(15 ㎖)으로 처리하였다. 용액을 45 내지 50 ℃에서 15 시간 동안 가열하고, 이때 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석에서는 출발물질이 없는 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하여 에탄올을 제거하였다. 잔사를 물(50 ㎖)로 희석하고, 디에틸 에테르(1 × 50 ㎖)로 추출하여 임의의 중성 불순물을 제거하였다. 이어서, 수성 층을 1N 염산 수용액으로 산성화하고, 생성된 산을 에틸 아세테이트(2 × 70 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 100 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 (E)-2-(4-(메탄설포닐)-페닐)-4-메틸-펜테노산(1.6 g, 92%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점 179 내지 182 ℃; EI-HRMS m/e C13H16O4S(M+H)＋에 대한 계산치: 269.0847, 측정치: 269.0858.
메틸렌 클로라이드(15 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(1.11 g, 4.24 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후, N-브로모숙신이미드(755 ㎎, 4.24 밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드(4 ㎖) 중의 (E)-2-(4-(메탄설포닐)-페닐)-4-메틸-펜테노산(655 ㎎, 2.12 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 투명한 용액을 0 ℃에서 10 분 동안 교반한 후, 25 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노티아졸(636 ㎎, 6.36 밀리몰)로 처리하고, 생성된 현탁액을 25 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에서 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(100 ㎖) 및 1N 염산 수용액(100 ㎖)으로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(1 × 50 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 중탄산 나트륨 수용액(2 × 50 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 100 ㎖)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 비오타게 크로마토그래피(FLASH 40M, 실리카, 4/1 내지 1/1 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 불순한 화합물의 혼합물(365 ㎎)을 수득하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(5 ㎖) 및 디에틸 에테르(5 ㎖) 중에 용해시킨 후, 헥산(10 ㎖)으로 처리하였다. 고체를 여과에 의해 수거하고, 헥산으로 세척하여 (E)-2-(4-(메탄설포닐-페닐)-4-메틸-펜트-2-에노산 티아졸-2-일아미드(219 ㎎, 29%)를 무정형 고체로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H18N2O3S2(M＋ )에 대한 계산치: 350.0759, 측정치: 350.0754.
실시예 3
(E)-3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-티아졸-2-일-아크릴아미드
메틸렌 클로라이드(1.11 ℓ) 중의 염화 알루미늄(412.65 g, 3.09 몰)의 용액을 0 ℃로 냉각하고, 고체 물질이 용해될 때까지 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 옥살릴 클로라이드(300 ㎖, 2.69 몰)로 서서히 처리하고, 생성된 반응 혼합물은 황색에서 오렌지색으로 변하였다. 이어서, 반응 혼합물을 작은 부분으로 1 시간에 걸쳐 메틸렌 클로라이드(244 ㎖) 중의 티오아니솔(300 ㎖, 2.56 몰)의 용액으로 서서히 처리하였다. 티오아니솔을 첨가하는 동안, 반응 온도는 10 ℃ 미만으로 유지시켰다. 생성된 반응 혼합물을 25 ℃로 가온시키고, 상기 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다시 0 ℃로 냉각시키고, 1 시간에 걸쳐 얼음/물(800 ㎖)로 서서히 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1ℓ로 분리 깔대기에 옮겼다. 박층 크로마토그래피에 의해 생성물이 없다는 것이 나타날 때까지, 상기 1ℓ 부분을 메틸렌 클로라이드로 연속적으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 (4-메틸설파닐-페닐)-옥소-아세트산 에틸 에스테르(481.67 g, 84%)를 황색 액체로서 수득하였으며, 이는 추가 정제 없이 사용하였다. EI-HRMS m/e C11H12O3S(M＋)에 대한 계산치: 224.0507, 측정치: 224.0500.
아세토니트릴(308 ㎖) 중의 요오도메틸사이클로펜탄(129.38 g, 0.616 몰)과 트리페닐포스핀(161.54 g, 0.616 몰)의 용액을 9 일 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후, 진공하에서 농축하여 고체를 수득하였다. 상기 고체를 디에틸 에테르로 분쇄시킨 후, 여과시켰다. 박층 크로마토그래피에 의해 세척액에 요오도메틸사이클로펜탄과 트리페닐포스핀이 없는 것으로 나타날 때까지 고체를 디에틸 에테르로 잘 세척하였다. 생성된 고체를 공기 건조하여 사이클로펜틸메틸 트리페닐포스포늄 요오다이드(266.92 g, 92%)를 연한 황색 고체로 수득하였다: 융점 195 내지 198 ℃; FAB-HRMS m/e C24H26P(M+H)＋에 대한 계산치: 345.1772, 측정치: 345.1784.
무수 테트라하이드로푸란(494 ㎖) 중의 사이클로펜틸메틸 트리페닐포스포늄 요오다이드(151.73 g, 0.321 몰)의 현탁액을 0 ℃로 냉각한 후, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1.0M 용액(309 ㎖, 0.309 몰)을 서서히 처리하였다. 밝은 오렌지색 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 작은 부분으로 무수 테트라하이드로푸란(100 ㎖) 중에서 (4-메틸설파닐-페닐)-옥소-아세트산 에틸 에스테르(55.42 g, 0.247 몰)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 30 분 동안 0 ℃에서 교반한 후, 25 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 6 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(500 ㎖)로 희석시키고, 이때 반응 혼합물의 pH는 11로 나타났다. 반응 혼합물을 10 %의 염산 수용액으로 pH 6으로 조정한 후, 25 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거한 후, 디에틸 에테르(1 ℓ)로 희석하였다. 고체가 침전하기 시작하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 25℃로 유지시켰다. 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 잘 세척하였다. 생성된 2층 여액을 분리 깔대기로 옮기고, 상기 층들을 분리하였다. 수성 층을 디에틸 에테르(1 × 500 ㎖)로 추가로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 500 ㎖)으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 실리카 겔의 플러그(메르크(Merck) 실리카 겔 60, 230-400 메쉬, 9/1 헥산/에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 3-사이클로펜틸-2-(4-에틸설파닐-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르(58.93 g, 82%)를 (E):(Z) 이성체들의 1.44:1 혼합물을 함유하는 황색 오일로서 수득하였다. 상기 물질을 추가의 분리 및 특성화 없이 사용하였다.
포름산(203 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-메틸설파닐-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르의 이성체 혼합물[58.93 g, 0.203 몰, (E):(Z) = 1.44:1]의 용액을 0 ℃로 냉각시킨 후, 30 %의 과산화수소 수용액(62.2 ㎖, 0.609 몰)으로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 0 ℃에서 교반한 후, 25 ℃로 가온시키고, 상기 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 0 ℃로 냉각시킨 후, 포화 소듐 비설파이트 수용액(1 ℓ)으로 서서히 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(2 × 700 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 700 ㎖)으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르(65.02 g, 99%)를 (E):(Z) 이성체들의 1.63:1 혼합물을 함유하는 황색 오일로서 수득하였다. 상기 물질은 추가의 정제 및 특성화 없이 사용하였다.
메탄올(504 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르[65.02 g, 0.202 몰, (E):(Z) = 1.63:1]의 용액을, 1N의 수산화 나트륨 수용액(423 ㎖, 0.423 몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 20 시간 동안 교반하고, 상기 시간 동안 박층 크로마토그래피에서는 출발물질이 존재하는 것으로 나타났다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에서 농축하여 일부 메탄올(300 ㎖)을 제거하였다. 생성된 반응 혼합물을 1 시간 동안 가열 환류시키고, 상기 시간 동안 박층 크로마토그래피에서는 출발물질이 없는 것으로 나타났다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에서 농축하여 메탄올을 제거하였다. 남은 수성 층을 10% 염산 수용액으로 pH 1로 산성화한 후, 에틸 아세테이트(2 × 1 ℓ)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)아크릴산(62.58 g)을 (E):(Z) 이성체들의 16.2:1 혼합물을 함유하는 크림 고체로서 수득하였다. 상기 크림 고체를 에틸 아세테이트(200 ㎖)로 처리하고, 생성된 슬러리를 가열 비등시켰다. 에틸 아세테이트의 연한 황색 액체에 의해 둘러싸인 생성된 백색 고체를 25 ℃로 냉각시켰다. 상기 고체를 여과하여 순수한 (E)-3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)아크릴산 (41.18 ㎎, 69%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점 200 내지 202 ℃; EI-HRMS m/e C15H18O4S(M＋)에 대한 계산치: 294.0926, 측정치: 294.0921.
테트라하이드로푸란(420 ㎖) 중의 N,N-디메틸포름아미드(17.5 ㎖, 226.61 밀리몰)의 용액을 질소 분위기 하에 -25 ℃로 냉각시킨 후, 옥살릴 클로라이드(18.8 ㎖, 215.42 밀리몰)로 처리하였다. 상기 용액은 옥살릴 클로라이드를 첨가한 후, 곧바로 혼탁해졌다. 반응 혼합물을 25 ℃로 가온시켰다. 25 ℃로 가온시킴에 따라, 약 -20℃에서 기체가 방출되기 시작하고, 백색 고체가 온도가 상승됨에 따라 침전하였다. 반응 혼합물을 15 분 동안 25 ℃에서 교반하여 백색 고체으리 진한 현탁액을 수득하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다시 -25 ℃로 냉각시킨 후, 10 분에 걸쳐 무수 테트라하이드로푸란(300 ㎖) 중에서 (E)-3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)아크릴산(41.18 g, 139.88 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. (E)-3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)아크릴산 용액을 완전히 첨가한 후, 반응 혼합물을 0 ℃로 가온시키고, 상기 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 0 ℃에서의 상기 시간 동안, 일부 용해된 진한 고체에는 백색 고체의 미세한 현탁액이 남는다. 25 ℃에서 1 시간이 지난 후, 반응 혼합물을 -45 ℃로 냉각시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 10 분에 걸쳐 캐뉼레이션(cannulation)을 통해 무수 테트라하이드로푸란(280 ㎖) 중의 2-아미노티아졸(44.97 g, 449.02 밀리몰)과 트리에틸아민(62.6 ㎖, 449.02 밀리몰)의 (-45℃로) 미리 냉각된 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물은 2-아미노티아졸/트리에틸아민 용액을 완전히 첨가한 후에 백색 현탁액으로부터 연한 갈색으로 변하였다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음/물 욕조를 사용하여 15 분에 걸쳐 0 ℃로 가온시켰다. 다음에, 반응 혼합물을 30 분에 걸쳐 25 ℃로 가온시킨 후, 1 시간 동안 25 ℃에서 교반하였다. 이 시간 이후, 반응 혼합물을 -25 ℃로 냉각시킨 후, 1 M의 시트르산 수용액(250 ㎖)으로 처리하고, 생성된 반응 혼합물을 25 ℃로 가온시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하여 침전된 고체를 제거하였다. 셀라이트를 세척액이 박층 크로마토그래피에서 생성물이 없는 것으로 나타날 때까지 에틸 아세테이트로 잘 세척하였다. 2층 여액을 분리 깔대기로 옮기고, 상기 층들을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(1 × 500 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 진공하에서 농축시켜 테트라하이드로푸란을 제거하고, 생성된 잔사를 에틸 아세테이트(700 ㎖)로 희석시켰다. 합쳐진 유기 층을 2 M의 소듐 하이드로젠 설페이트 수용액(3 × 200 ㎖), 포화 염화나트륨 수용액(1 × 200 ㎖), 10 % 탄산칼륨 수용액(4 × 200 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 300 ㎖)으로 연속적으로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(메르크 실리카 겔 60, 70 내지 230 메쉬, 3/2 헥산/에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 (E)-3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-티아졸-2-일-아크릴아미드(27.93 g, 53%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 172 내지 173 ℃; FAB-HRMS m/e C18H20N2O3 S2(M+H)＋에 대한 계산치: 377.0993, 측정치: 377.0986.
실시예 4
(E)-3-사이클로헥실-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-티아졸-2-일-아크릴아미드
아연 더스트(16.34 g, 250 밀리몰, 알드리치, -325 메쉬)와 무수 테트라하이드로푸란(6 ㎖)의 혼합물을 아르곤 하에서 1,2-디브로모에탄(0.94 g, 5 밀리몰)으로 처리하였다. 이어서, 아연 현탁액을 히트 건으로 가열 비등하고, 냉각시키고, 다시 가열하였다. 상기 과정을 3회 반복하여 아연 더스트를 확실히 활성화시켰다. 이어서, 활성화된 아연 더스트 현탁액을 트리메틸실릴 클로라이드(0.54 g, 5 밀리몰)로 처리하고, 현탁액을 25 ℃에서 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로푸란(30 ㎖) 중의 사이클로헥실 요오다이드(21 g, 100 밀리몰)의 용액을 15 분에 걸쳐 적가 처리하였다. 첨가하는 동안, 온도는 60 ℃로 상승되었다. 이어서, 반응 혼합물을 40 내지 45 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각시키고, 무수 테트라하이드로푸란(60 ㎖)으로 희석하였다. 교반을 중단하여 과량의 아연 더스트를 침전시켰다(약 3 시간). 별도의 반응 플라스크에서, 무수 테트라하이드로푸란(110 ㎖) 중의 리튬 클로라이드(8.48 g, 200 밀리몰, 3 시간 동안 고진공하에서 130 ℃에서 미리 건조시킴)와 시안화구리(8.95 g, 100 밀리몰)의 혼합물을 25 ℃에서 10 분 동안 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 -70 ℃로 냉각한 후, 주사기를 사용하여 새로 제조된 아연 용액으로 서서히 처리하였다. 첨가한 후에, 반응 혼합물을 0 ℃로 가온시키고, 상기 온도에서 5 분 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 다시 -70 ℃로 냉각한 후, 메틸 프로피올레이트(7.56 g, 90 밀리몰)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 -70 내지 -50 ℃에서 15 시간 동안 교반한 후, -70 내지 -60 ℃로 냉각시키면서, 무수 테트라하이드로푸란(30 ㎖) 중의 요오드(34.26 g, 135 밀리몰)의 용액으로 서서히 처리하였다. 요오드 용액을 첨가한 후에, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 25 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액(400 ㎖) 및 수산화 암모늄(100 ㎖)으로 이루어진 용액에 붓고, 유기 화합물을 에틸 아세테이트(3 × 250 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 소듐 티오설페이트 수용액(1 × 500 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 500 ㎖)으로 연속적으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(메르크 실리카 겔 60, 230-400 메쉬, 9/1 헥산/디에틸 에테르)를 실시하여 (E)-3-사이클로헥실-2-요오도-펜테노산 메틸 에스테르(26.3 g, 99%)를 연한 분홍색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C10H15IO2(M＋)에 대한 계산치: 294.0117, 측정치: 294.0114.
아연 더스트(2.6 g, 40 밀리몰, 알드리치, -325 메쉬)와 무수 테트라하이드로푸란(3 ㎖)의 혼합물을 아르곤 하에서 1,2-디브로모에탄(0.37 g, 2 밀리몰)으로 처리하였다. 이어서, 아연 현탁액을 히트 건으로 가열 비등하고, 냉각시키고, 다시 가열하였다. 상기 과정을 3회 반복하여 아연 더스트를 확실히 활성화시켰다. 이어서, 활성화된 아연 더스트 현탁액을 트리메틸실릴 클로라이드(217 ㎎, 2 밀리몰)로 처리하고, 현탁액을 25 ℃에서 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로푸란(5 ㎖) 중의 (E)-3-사이클로헥실-2-요오도-아크릴산 메틸 에스테르(5.88 g, 20 밀리몰)의 용액을 5 분에 걸쳐 적가 처리하였다. 첨가한 후, 온도는 50 ℃로 상승되었다. 이어서, 반응 혼합물을 40 내지 45 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 25 ℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로푸란(10 ㎖)으로 희석하고, 교반을 중단하여 과량의 아연 더스트를 침전시켰다(약 2 시간). 별도의 반응 플라스크에서, 무수 테트라하이드로푸란(25 ㎖) 중의 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(270 ㎎, 0.5 밀리몰) 및 트리페닐포스핀(520 ㎎, 2 밀리몰)을 25 ℃에서 아르곤 하에 10 분 동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란 중의 4-브로모페닐 메틸 설폰(4.23 g, 18 밀리몰) 및 새로 제조한 아연 화합물로 처리하였다. 생성된 적색의 브리크 용액을 50 ℃에서 24 시간 동안 가열하였고, 상기 시간 동안, 반응 혼합물의 박막 크로마토 그래피 분석에서는 출발물질이 없는 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후, 포화 염화 암모늄 수용액(150 ㎖)에 붓고, 유기 화합물을 에틸 아세테이트(3 × 100 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 200 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(메르크 실리카 겔 60, 230-400 메쉬, 3/2 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 (E)-3-사이클로헥실-2-(4-메탄설포닐-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르(5.79 g, 99%)를 저융점 백색 고체로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C17H22O4S(M ＋)에 대한 계산치: 322.1238, 측정치: 322.1236.
에탄올(65 ㎖) 중의 (E)-3-사이클로헥실-2-(4-메탄설포닐-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르(5.7 g, 17.95 밀리몰)의 용액을 1N 수산화 나트륨 수용액(54 ㎖)으로 처리하였다. 용액을 45 내지 50 ℃에서 15 시간 동안 가열하고, 이때 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석에서는 출발물질이 없는 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하여 에탄올을 제거하고, 잔사를 물(100 ㎖)로 희석하고, 디에틸 에테르(1 × 150 ㎖)로 추출하여 임의의 중성 불순물을 제거하였다. 이어서, 수성 층을 1N 염산 수용액으로 산성화하였다. 생성된 산을 에틸 아세테이트(2 × 150 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 250 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 (E)-3-사이클로헥실-2-(4-(메탄설포닐)-페닐)-아크릴산(5.18 g, 94%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점 195 내지 197 ℃; EI-HRMS m/e C16H20O4S(M+H)＋ 에 대한 계산치: 309.1160, 측정치: 309.1165.
메틸렌 클로라이드(100 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(8.79 g, 33.52 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후, N-브로모숙신이미드(5.97 g, 33.52 밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드(20 ㎖) 중의 (E)-3-사이클로헥실-2-(4-(메탄설포닐)-페닐)-아크릴산(5.17 g, 16.76 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 투명한 용액을 0 ℃에서 15 분 동안 교반한 후, 25 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노티아졸(5.04 g, 50.3 밀리몰)로 처리하고, 생성된 현탁액을 25 ℃에서 2 일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에서 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(250 ㎖) 및 1N 염산 수용액(150 ㎖)으로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(1 × 100 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 중탄산 나트륨 수용액(1 × 150 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 250 ㎖)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(메르크 실리카 겔 60, 230-400 메쉬, 8.5/1.5 내지 3/2 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 (E)-3-사이클로헥실-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-티아졸-2-일-아크릴아미드(2.8 g, 42%)를 무정형 고체로서 수득하였다: 융점 167 내지 169℃; EI-HRMS m/e C19H22O3S2(M＋)에 대한 계산치: 390.1072, 측정치: 390.1073.
실시예 5
(E)-3-사이클로헵틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-티아졸-2-일-아크릴아미드
마그네슘 금속(4.81 g, 200 밀리몰) 및 무수 테트라하이드로푸란(10 ㎖)의 혼합물을 아르곤 하에서 무수 테트라하이드로푸란(5 ㎖) 중의 1,2-디브로모에탄(0.94 g, 5 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하여 마그네슘 금속을 활성화시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로푸란(30 ㎖) 중의 사이클로헵틸 브로마이드(17.7 g, 100 밀리몰)의 용액으로 5 분에 걸쳐 1/5 분량을 적가 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 5 내지 10 분 동안 교반하여 발열 반응을 개시하였다. 이어서, 내부 온도를 50 ℃ 미만으로 조절하면서 사이클로헵틸 브로마이드 용액의 남은 부분을 적가하였다. 완전히 첨가한 후에, 용액을 1 시간 동안 교반한 후, 무수 테트라하이드로푸란(80 ㎖)으로 희석하였다. 별도의 반응 플라스크에서, 무수 테트라하이드로푸란(110 ㎖) 중의 염화 리튬(8.48 g, 200 밀리몰, 130 ℃에서 고진공하에서 3 시간 동안 예비건조시킴) 및 시안화구리(8.96 g, 100 밀리몰)의 혼합물을 25 ℃에서 아르곤 하에 10 분 동안 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 -70 ℃로 냉각한 후, 새로 제조한 사이클로헵틸마그네슘 브로마이드로 서서히 처리하였다. 첨가한 후에, 반응 혼합물을 -10 ℃로 가온시키고, 상기 온도에서 5 분 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 다시 -70 ℃로 냉각한 후, 메틸 프로피올레이트(7.57 g, 90 밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 -70 내지 -50 ℃에서 15 시간 동안 교반한 후, 온도를 -70 내지 -60 ℃로 유지하면서 무수 테트라하이드로푸란(30 ㎖) 중의 요오드(34.3 g, 135 밀리몰)의 용액으로 서서히 처리하였다. 요오드 용액을 첨가한 후에, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 25 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액(400 ㎖) 및 수산화 암모늄(100 ㎖)으로 이루어진 용액에 붓고, 유기 화합물을 에틸 아세테이트(3 × 200 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 소듐 티오설페이트 수용액(1 × 400 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 400 ㎖)으로 연속적으로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(메르크 실리카 겔 60, 230-400 메쉬, 20/1에서 10/1 헥산/디에틸 에테르)하여 (E)-3-사이클로헵틸-2-요오도-아크릴산 메틸 에스테르(17.86 g, 64%)를 무색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C11H17IO2(M＋)에 대한 계산치: 308.0273, 측정치: 308.0273.
아연 더스트(2.6 g, 40 밀리몰, 알드리치, -325 메쉬) 및 무수 테트라하이드로푸란(3 ㎖)의 혼합물을 아르곤 하에서 1,2-디브로모에탄(0.38 g, 2 밀리몰)으로 처리하였다. 이어서, 아연 현탁액을 히트 건으로 가열 비등시키고, 냉각시키고, 다시 가열하였다. 상기 과정을 3회 반복하여 아연 더스트를 확실히 활성화시켰다. 이어서, 활성화된 아연 더스트 현탁액을 트리메틸실릴 클로라이드(220 ㎎, 2 밀리몰)로 처리하고, 현탁액을 25 ℃에서 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로푸란(5 ㎖) 중의 (E)-3-사이클로헵틸-2-요오도-아크릴산 메틸 에스테르(6.16 g, 20 밀리몰)의 용액을 10 분 동안 적가 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 40 내지 45 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 25 ℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로푸란(10 ㎖)으로 희석하고, 교반을 중단하여 과량의 아연 더스트를 침전시켰다(약 2 시간). 별도의 반응 플라스크에서, 무수 테트라하이드로푸란(25 ㎖) 중의 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(270 ㎎, 0.5 밀리몰) 및 트리페닐포스핀(520 ㎎, 2 밀리몰)을 25 ℃에서 아르곤 하에 10 분 동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란 중의 4-브로모페닐 메틸 설폰(4.23 g, 18 밀리몰) 및 새로 제조한 아연 화합물로 처리하였다. 생성된 적색의 브리크 용액을 50 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후, 포화 염화 암모늄 수용액(150 ㎖)에 붓고, 유기 화합물을 에틸 아세테이트(3 × 150 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 300 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(메르크 실리카 겔 60, 230-400 메쉬, 4/1에서 1/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 (E)-3-사이클로헵틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르(6.01 g, 99%)를 점성 황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C18H24O4S(M＋)에 대한 계산치: 336.1395, 측정치: 336.1395.
에탄올(65 ㎖) 중의 (E)-3-사이클로헵틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르(6.01 g, 17.8 밀리몰)의 용액을 1N 수산화 나트륨 수용액(55 ㎖)으로 처리하였다. 용액을 45 내지 50 ℃에서 15 시간 동안 가열하고, 이때 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석에서는 출발물질이 없는 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하여 에탄올을 제거하였다. 잔사를 물(100 ㎖)로 희석하고, 디에틸 에테르(1 × 150 ㎖)로 추출하여 임의의 중성 불순물을 제거하였다. 이어서, 수성 층을 1N 염산 수용액으로 산성화하고, 생성된 산을 에틸 아세테이트(2 × 150 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 150 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 (E)-3-사이클로헵틸-2-(4-메탄설포닐-3-페닐)-아크릴산(4.99 g, 86%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점 164 내지 166 ℃; EI-HRMS m/e C17H22O4S(M+H) ＋에 대한 계산치: 322.1239, 측정치: 322.1237.
메틸렌 클로라이드(100 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(8.08 g, 30.8 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후, N-브로모숙신이미드(5.48 g, 30.8 밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드(20 ㎖) 중의 (E)-3-사이클로헵틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-아크릴산(4.97 g, 15.41 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 투명한 용액을 0 ℃에서 15 분 동안 교반한 후, 25 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노티아졸(4.63 g, 46.23 밀리몰)로 처리하고, 생성된 현탁액을 25 ℃에서 2 일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에서 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(250 ㎖) 및 1N 염산 수용액(150 ㎖)으로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(1 × 150 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 중탄산 나트륨 수용액(1 × 250 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 200 ㎖)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(메르크 실리카 겔 60, 230-400 메쉬, 5/1에서 3/2 헥산/에틸 아세테이트)하여 (E)-3-사이클로헵틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-티아졸-2-일-아크릴아미드(2.7 g, 43%)를 무정형 고체로서 수득하였다. 이 화합물을 아세토니트릴(약 55 ㎖)중에 용해시키고, 25 ℃에서 밤새 저장하였다. 고체를 여과에 의해 수거하고, 아세토니트릴(5 ㎖)로 세척하여 (E)-3-사이클로헵틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-티아졸-2-일-아크릴아미드(2.1 g, 33%)를 결정질 고체로서 수득하였다: 융점 163 내지 165 ℃; EI-HRMS m/e C20H24N2O3S2(M＋)에 대한 계산치: 404.1253, 측정치: 404.1251.
실시예 6
(E)-3-사이클로옥틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-티아졸-2-일-아크릴아미드
마그네슘 금속(1.94 g, 80 밀리몰) 및 무수 테트라하이드로푸란(3 ㎖)의 혼합물을 아르곤 하에서 무수 테트라하이드로푸란(2 ㎖) 중의 1,2-디브로모에탄(0.56 g, 3 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하여 마그네슘 금속을 활성화시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로푸란(15 ㎖) 중의 사이클로옥틸 브로마이드(7.64 g, 40 밀리몰)의 용액으로 5 분에 걸쳐 1/5 분량을 적가 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 5 내지 10 분 동안 교반하여 발열 반응을 개시하였다. 이어서, 내부 온도를 50 ℃ 미만으로 조절하면서 사이클로옥틸 브로마이드 용액의 남은 부분을 적가하였다. 완전히 첨가한 후에, 용액을 1 시간 동안 교반한 후, 무수 테트라하이드로푸란(30 ㎖)으로 희석하였다. 별도의 반응 플라스크에서, 무수 테트라하이드로푸란(40 ㎖) 중의 염화 리튬(3.39 g, 80 밀리몰, 130 ℃에서 고진공하에서 3 시간 동안 예비건조시킴) 및 시안화구리(3.58 g, 40 밀리몰)의 혼합물을 25 ℃에서 아르곤 하에 10 분 동안 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 -70 ℃로 냉각한 후, 새로 제조한 사이클로옥틸마그네슘 브로마이드로 서서히 처리하였다. 첨가한 후에, 반응 혼합물을 -10 ℃로 가온시키고, 상기 온도에서 5 분 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 다시 -70 ℃로 냉각한 후, 메틸 프로피올레이트(3.02 g, 36 밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 -70 내지 -50 ℃에서 15 시간 동안 교반한 후, 온도를 -70 내지 -50 ℃로 유지하면서 무수 테트라하이드로푸란(15 ㎖) 중의 요오드(15.22 g, 60 밀리몰)의 용액으로 서서히 처리하였다. 요오드 용액을 첨가한 후에, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 25 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액(200 ㎖) 및 수산화 암모늄(50 ㎖)으로 이루어진 용액에 붓고, 유기 화합물을 에틸 아세테이트(3 × 100 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 소듐 티오설페이트 수용액(1 × 200 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 200 ㎖)으로 연속적으로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 비오타게 크로마토그래피(FLASH 40M, 실리카, 20/1에서 10/1 헥산/디에틸 에테르)하여 (E)-3-사이클로헵틸-2-요오도-아크릴산 메틸 에스테르(5.04 g, 43%)를 무색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C12H19IO2(M＋)에 대한 계산치: 322.0430, 측정치: 322.0432.
아연 더스트(1.3 g, 20 밀리몰, 알드리치, -325 메쉬) 및 무수 테트라하이드로푸란(3 ㎖)의 혼합물을 아르곤 하에서 1,2-디브로모에탄(0.38 g, 2 밀리몰)으로 처리하였다. 이어서, 아연 현탁액을 히트 건으로 가열 비등시키고, 냉각시키고, 다시 가열하였다. 상기 과정을 3회 반복하여 아연 더스트를 확실히 활성화시켰다. 이어서, 활성화된 아연 더스트 현탁액을 트리메틸실릴 클로라이드(220 ㎎, 2 밀리몰)로 처리하고, 현탁액을 25 ℃에서 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로푸란(4 ㎖) 중의 (E)-3-사이클로헵틸-2-요오도-아크릴산 메틸 에스테르(3.22 g, 10 밀리몰)의 용액을 10 분 동안 적가 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 40 내지 45 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 25 ℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로푸란(8 ㎖)으로 희석하고, 교반을 중단하여 과량의 아연 더스트를 침전시켰다(약 2 시간). 별도의 반응 플라스크에서, 무수 테트라하이드로푸란(10 ㎖) 중의 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (135 ㎎, 0.25 밀리몰) 및 트리페닐포스핀(260 ㎎, 1 밀리몰)을 25 ℃에서 아르곤 하에 10 분 동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란 중의 4-브로모페닐 메틸 설폰(2.12 g, 9 밀리몰) 및 새로 제조한 아연 화합물로 처리하였다. 생성된 적색의 브리크 용액을 50 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후, 포화 염화 암모늄 수용액(100 ㎖)에 붓고, 유기 화합물을 에틸 아세테이트(3 × 75 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 200 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(메르크 실리카 겔 60, 230-400 메쉬, 4/1에서 1/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 (E)-3-사이클로옥틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르(2.85 g, 90%)를 연한 황색 반-고체로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C19H26O4S(M＋)에 대한 계산치: 350.1552, 측정치: 350.1554.
에탄올(30 ㎖) 중의 (E)-3-사이클로옥틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르(2.82 g, 8.05 밀리몰)의 용액을 1N 수산화 나트륨 수용액(20 ㎖)으로 처리하였다. 용액을 45 내지 50 ℃에서 15 시간 동안 가열하고, 이때 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석에서는 출발물질이 없는 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하여 에탄올을 제거하였다. 잔사를 물(100 ㎖)로 희석하고, 디에틸 에테르(1 × 75 ㎖)로 추출하여 임의의 중성 불순물을 제거하였다. 이어서, 수성 층을 1N 염산 수용액으로 산성화하고, 생성된 산을 에틸 아세테이트(2 × 100 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 150 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 (E)-3-사이클로옥틸-2-(4-메탄설포닐-3-페닐)-아크릴산(2.64 g, 97%)을 연한 황색 고체로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C18H24O4S(M+)에 대한 계산치: 336.1395, 측정치: 336.1390.
메틸렌 클로라이드(25 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(2.09 g, 8 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후, N-브로모숙신이미드(1.42 ㎎, 8 밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드(10 ㎖) 중의 (E)-3-사이클로옥틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-아크릴산(1.345 g, 4 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 투명한 용액을 0 ℃에서 15 분 동안 교반한 후, 25 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노티아졸(1.2 g, 12 밀리몰)로 처리하고, 생성된 현탁액을 25 ℃에서 2 일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에서 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(100 ㎖) 및 1N 염산 수용액(100 ㎖)으로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(1 × 50 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 중탄산 나트륨 수용액(1 × 150 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 100 ㎖)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(메르크 실리카 겔 60, 230-400 메쉬, 5/1에서 3/2 헥산/에틸 아세테이트)하여 (E)-3-사이클로옥틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-티아졸-2-일-아크릴아미드(1.22 g, 73%)를 무정형 고체로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C21H26N2O3S2(M＋)에 대한 계산치: 418.1385, 측정치: 418.1385.
실시예 7
(E)-N-(5-브로모-티아졸-2-일)-3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-아크릴아미드
카본 테트라클로라이드(4 ㎖) 중의 (E)-3-사이클로옥틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-티아졸-2-일-아크릴아미드(실시예 3에서 제조됨, 0.44 g, 1.17 밀리몰)과 N-브로모숙신이미드(0.20 g, 1.17 밀리몰)의 현탁액을 25 ℃에서 벤조일 퍼옥사이드(14.17 ㎎, 0.058 밀리몰)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 90 ℃로 가열하고, 상기 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각시킨 후, 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(50 ㎖)중에 용해시켰다. 이어서, 유기 상을 물(1 × 50 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 50 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 비오타게 크로마토그래피(FLASH 40M, 실리카, 4/1에서 1/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 (E)-N-(5-브로모-티아졸-2-일)-3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-아크릴아미드(115 ㎎, 22%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 202 내지 205 ℃.
실시예 8
(E)-3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-티아졸-2-일-아크릴아미드
메틸렌 클로라이드(105 ㎖) 중의 염화 알루미늄(16.81 g, 126.05 밀리몰)의 용액을 5 ℃로 냉각하고, 고체 물질이 용해될 때까지 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 메틸 옥살릴 클로라이드(8.1 ㎖, 88.24 밀리몰)로 서서히 처리하고, 생성된 반응 혼합물을 30 분 동안 5 ℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1,2-디클로로벤젠(12.35 g, 84.04 밀리몰)으로 서서히 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25 ℃로 가온시키고, 상기 온도에서 6 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 15 시간 동안 0 ℃에서 저장하였다. 반응 혼합물을 얼음/물(400 ㎖)중에 서서히 부었다. 상기 층들을 흔들어서 분리하였다. 수성 층을 메틸 클로라이드(1 × 200 ㎖)로 추가로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 포화 중탄산 나트륨 수용액(1 × 200 ㎖) 및 물(1 × 100 ㎖)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(메르크 실리카 겔 60, 230-400 메쉬, 9/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 (3,4-디클로로-페닐)-옥소-아세트산 메틸 에스테르(0.78 g, 4%)를 황색 고체로서 수득하였다: 융점 58.2 내지 63 ℃; EI-HRMS m/e C9H6Cl2O3(M＋)에 대한 계산치: 231.9694, 측정치: 231.9699.
무수 테트라하이드로푸란(10 ㎖) 중의 사이클로펜틸메틸 트리페닐포스포늄 요오다이드(실시예 3에서 제조됨, 3.95 g, 8.37 밀리몰)의 현탁액을 0 ℃로 냉각한 후, 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드의 1.0M 용액(8.4 ㎖, 8.37 밀리몰)을 적가 처리하였다. 밝은 오렌지색 반응 혼합물을 0 ℃에서 45 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 테트라하이드로푸란(4 ㎖) 중에서 (3,4-디클로로-페닐)-옥소-아세트산 메틸 에스테르(1.30 g, 5.58 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 64 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켜 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 잔사를 물(150 ㎖)로 희석시킨 후, 디에틸 에테르(1 × 200 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(메르크 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 19/1 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르(821.1 ㎎, 49%)를 (E):(Z) 이성체들의 4.5:1 혼합물을 함유하는 황색 오일로서 수득하였다. 상기 이성체 혼합물을 추가의 분리 및 특성화 없이 사용하였다.
테트라하이드로푸란(3.4 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르의 이성체 혼합물[821.1 ㎎, 2.74 밀리몰, (E):(Z) = 4.5:1]의 용액을, 0.8M의 수산화 리튬 수용액(3.4 ㎖, 2.74 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 17 시간 동안 교반한 후, 4시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각시킨 후, 진공하에서 농축시켜 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 남은 수성 층을 10% 염산 수용액으로 pH 2로 산성화한 후, 에틸 아세테이트(2 × 150 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(메르크 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 1/1 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 (E)-3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-아크릴산(205.4 ㎎, 26%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 119 내지 120 ℃; EI-HRMS m/e C14H14Cl2O2(M＋)에 대한 계산치: 284.0371, 측정치: 284.0370.
무수 N,N-디메틸포름아미드(1.3 ㎖) 중의 (E)-3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-아크릴산(73.9 ㎎, 0.26 밀리몰), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(108.1 ㎎, 0.29 밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(136 ㎕, 0.78 밀리몰)의 용액을 15 분 동안 25 ℃에서 교반한 후, 2-아미노티아졸(51.9 ㎎, 0.52 밀리몰)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25 ℃에서 21 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켜 N,N-디메틸포름아미드를 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 희석하였다. 유기 층을 10% 염산 수용액(1 × 100 ㎖), 포화 중탄산 나트륨 수용액(1 × 100 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 100 ㎖)으로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(메르크 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 4/1 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 2개의 이성체 생성물을 수득하였다. 높은 Rf 생성물은 백색 왁스성 고체로서 단리된 목적하는 생성물, (E)-3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-티아졸-2-일-아크릴아미드(15.3 ㎎, 16%)에 해당하였다: 융점 57 내지 59 ℃; EI-HRMS m/e C17H16Cl2N2OS(M＋)에 대한 계산치: 366.0360, 측정치: 366.0360.
실시예 9
(E)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-아크릴아미드
클로로포름(120 ㎖) 중의 염화 알루미늄(34.8 g, 261.4 밀리몰)의 용액을 아르곤 하에서 0 ℃로 냉각한 후, 클로로포름(120 ㎖) 중의 에틸 옥살릴 클로라이드(18.7 ㎖, 167.5 밀리몰)의 용액으로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 0 ℃에서 교반한 후, 클로로포름(120 ㎖) 중의 2-클로로티오아니솔(25.0 g, 156.5 밀리몰)의 용액으로 적가 처리하였다. 생성된 반응 혼합물은 적색으로 변하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 가온시키고, 상기 온도에서 3.5 시간 더 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(500 ㎖)로 서서히 급냉시키고, 물을 첨가함에 따라, 반응 혼합물은 황색으로 변하였다. 이어서, 생성된 용액을 클로로포름(3 × 50 ㎖)으로 추출하였다. 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(메르크 실리카 겔 60, 230-400 메쉬, 80/20 헥산/에틸 아세테이트)하여 (3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-옥소-아세트산 에틸 에스테르(31.37 g, 77%)를 황색 오일로서 수득하였다.
테트라하이드로푸란(10 ㎖) 중의 사이클로펜틸메틸 트리페닐포스포늄 요오다이드(실시예 3에서 제조됨, 3.725 ㎎, 1.53 밀리몰)의 현탁액을 0 ℃로 냉각한 후, 테트라하이드로푸란(2.14 ㎖, 2.14 밀리몰) 중의 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드의 1.0M 용액으로 처리하였다. 생성된 적색 반응 혼합물을 0 ℃에서 45 분 동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란(5 ㎖) 중에서 (3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-옥소-아세트산 에틸 에스테르(355 ㎎, 1.37 밀리몰)의 용액으로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 20 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(50 ㎖)로 희석시키고, 디에틸 에테르(3 × 25 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 비오타게 크로마토그래피(플래쉬 12M, 실리카, 80/20 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 2-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-3-사이클로펜틸-아크릴산 에틸 에스테르(267 ㎎, 60%)를 (E):(Z) 이성체들의 2:1 혼합물을 함유하는 황색 오일로서 수득하였다. 상기 이성체 혼합물을 추가의 분리 및 특성화 없이 사용하였다.
메틸렌 클로라이드(5 ㎖) 중의 2-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-3-사이클로펜틸-아크릴산 에틸 에스테르의 이성체 혼합물[100 ㎎, 0.31 밀리몰, (E):(Z) = 2:1]의 용액을 0 ℃로 냉각한 후, 3-클로로퍼옥시벤조산(80% 등급, 157 ㎎, 0.729 밀리몰) 으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 3.5 시간 동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드(25 ㎖)로 희석시켰다. 유기 상을 포화 탄산 나트륨 수용액(2 × 10 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(2 × 10 ㎖)으로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 비오타게 크로마토그래피(플래쉬 12M, 실리카, 80/20 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 2-(3-클로로-4-메틸설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-아크릴산 에틸 에스테르(95 ㎎, 86%)를 (E):(Z) 이성체들의 2:1 혼합물을 함유하는 무색 오일로서 수득하였다. 상기 이성체 혼합물을 추가의 분리 및 특성화 없이 사용하였다.
에탄올(16 ㎖) 중의 2-(3-클로로-4-메틸설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-아크릴산 에틸 에스테르의 이성체 혼합물[500 ㎎, 1.40 밀리몰, (E):(Z) = 2:1]의 용액을, 물(3.7 ㎖) 중의 수산화 칼륨(393.6 ㎎, 7.00 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 황색 용액을 25 ℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 진공하에서 농축시켜 에탄올을 제거하였다. 남은 수성 층을 1N 염산 수용액으로 pH 2로 산성화한 후, 메틸렌 클로라이드(3 × 15 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(메르크 실리카 겔 60, 230-400 메쉬, 75/25 헥산/에틸 아세테이트 + 1%의 아세트산)를 실시하여 (E)-2-(3-클로로-4-메틸설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-아크릴산(458 ㎎, 99%, 95%는 E 이성체이다)를 백색 포움으로서 수득하였다: FAB-HRMS m/e C15H17ClO4S(M+H)＋에 대한 계산치: 329.0614, 측정치: 329.0628.
메틸렌 클로라이드(5 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(120 ㎎, 0.46 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후, N-브로모숙신이미드(92 ㎎, 0.52 밀리몰)로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 반응 혼합물이 균질해질 때까지 0 ℃에서 교반하였다. 이어서, 생성된 연한 자색 반응 혼합물을 (E)-2-(3-클로로-4-메틸설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-아크릴산(100 ㎎, 0.30 밀리몰)로 처리하고, 반응 혼합물을 20 분 동안 0 ℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 2-아미노티아졸(46 ㎎, 0.46 밀리몰) 및 피리딘(0.044 ㎖, 0.55 밀리몰)로 처리하고, 생성된 반응 혼합물을 25 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물(10 ㎖)로 희석시키고, 메틸렌 클로라이드(3 × 15 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(메르크 실리카 겔 60, 230-400 메쉬, 70/30 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 (E)-2-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-아크릴아미드(63 ㎎, 50%)를 황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C18H19ClN2O3S2(M＋)에 대한 계산치: 410.0526, 측정치: 410.0529.
실시예 10
(E)-2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-아크릴아미드
디메틸 디설파이드(36.02 ㎖, 400 밀리몰) 중의 이소아밀 니트라이트(8.06 ㎖, 60 밀리몰)의 용액을 25 ℃에서 2,4-디브로모아닐린(4.8 g, 20 밀리몰)로 서서히 처리하였다. 반응은 기체가 방출되면서 발열성이었다. 생성된 갈색 반응 혼합물을 80 내지 90 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이때 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석에서는 출발물질이 없는 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후, 진공하에서 농축하였다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트(200 ㎖)에 용해시켰다. 유기 층을 1N 염산 수용액(1 × 200 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 200 ㎖)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 실리카 플러그(메르크 실리카 겔 60, 230-400 메쉬, 4/1 헥산/에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 2,4-디브로모티오아니솔 (11.04 g, 99%)를 갈색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C7H6Br2S(M＋ )에 대한 계산치: 279.8623, 측정치: 279.8619.
메틸렌 클로라이드(280 ㎖) 중의 2,4-디브로모티오아니솔(11.04 g, 39.15 밀리몰)의 용액을 -10 ℃로 냉각한 후, 3-클로로퍼옥시벤조산(86% 등급, 20.26 g, 117.4 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -10 ℃에서 10 분 동안 교반한 후, 25 ℃로 가온시키고, 상기 온도에서 밤새 교반하였다. 이때, 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석에서는 출발물질이 없는 것으로 나타났다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 메틸렌 클로라이드(1 × 100 ㎖)로 세척하였다. 이어서, 여액을 1N 수산화나트륨 수용액(100 ㎖)으로 희석시키고, 2개의 층들을 분리하였다. 유기 층을 진공하에서 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 갈색 고체를 에틸 아세테이트(200 ㎖)에 용해시켰다. 유기 층을 포화 중탄산 나트륨 수용액(2 × 100 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 100 ㎖)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 시럽을 수득하였다. 이 시럽을 디에틸 에테르 및 헥산으로부터 처리하여 백색 고체를 수득하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수거하여 2,4-디브로모페닐 메틸 설폰(10.3 g, 84%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점 124 내지 126 ℃: EI-HRMS m/e C7H6Br2O2S(M＋)에 대한 계산치: 311.8455, 측정치: 311.8455.
무수 테트라하이드로푸란(100 ㎖) 중의 염화 리튬(8.48 g, 200 밀리몰, 130 ℃에서 고진공하에서 2 시간 동안 예비건조시킴)과 시안화구리(8.96 g, 100 밀리몰)의 혼합물을 25 ℃에서 아르곤 하에 10 분 동안 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 -70 ℃로 냉각한 후, 디에틸 에테르(55 ㎖, 110 밀리몰)중의 사이클로펜틸마그네슘 클로라이드의 2 M 용액으로 서서히 처리하였다. 첨가한 후에, 반응 혼합물을 -30 ℃로 가온시키고, 상기 온도에서 5 분 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 다시 -70 ℃로 냉각한 후, 메틸 프로피올레이트(7.99 g, 95 밀리몰)로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 -60 내지 -50 ℃에서 교반한 후, -70 내지 -60 ℃로 냉각시키고, 이때 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로푸란(30 ㎖) 중의 요오드(34.3 g, 135 밀리몰)의 용액으로 서서히 처리하였다. 요오드 용액을 첨가한 후에, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 25 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액(200 ㎖) 및 수산화 암모늄(50 ㎖)으로 이루어진 용액에 붓고, 유기 화합물을 디에틸 에테르(3 × 100 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 소듐 티오설페이트 수용액(1 × 300 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 300 ㎖)으로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(메르크 실리카 겔 60, 230-400 메쉬, 20/1 헥산/디에틸 에테르)를 실시하여 (E)-3-사이클로펜틸-2-요오도-아크릴산 메틸 에스테르(25.8 ㎎, 97%)를 황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C9H13IO2(M＋)에 대한 계산치: 279.9960, 측정치: 279.9961.
아연 더스트(650 ㎎, 10 밀리몰, 알드리치, -325 메쉬)와 무수 테트라하이드로푸란(1 ㎖)의 혼합물을 아르곤 하에서 1,2-디브로모에탄(187 ㎎, 1.5 밀리몰)으로 처리하였다. 이어서, 아연 현탁액을 히트 건으로 가열 비등시키고, 냉각시키고, 다시 가열하였다. 상기 과정을 3회 반복하여 아연 더스트를 확실히 활성화시켰다. 이어서, 활성화된 아연 더스트 현탁액을 트리메틸실릴 클로라이드(108 ㎎, 1 밀리몰)로 처리하고, 현탁액을 25 ℃에서 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로푸란(2 ㎖) 중의 (E)-3-사이클로헥실-2-요오도-아크릴산 메틸 에스테르(660 ㎎, 2.25 밀리몰)의 용액을 3 분에 걸쳐 적가 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 40 내지 45 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 25 ℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로푸란(4 ㎖)으로 희석하고, 교반을 중단하여 과량의 아연 더스트를 침전시켰다(약 2 시간). 별도의 반응 플라스크에서, 무수 테트라하이드로푸란(6 ㎖) 중의 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(37 ㎎, 0.07 밀리몰) 및 트리페닐포스핀(72 ㎎, 0.3 밀리몰)을 25 ℃에서 아르곤 하에 10 분 동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란 중의 2,4-브로모페닐 메틸 설폰(1.05 g, 3.5 밀리몰) 및 새로 제조한 아연 화합물로 처리하였다. 생성된 적색의 브리크 용액을 40 내지 45 ℃에서 1 주일 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후, 포화 염화 암모늄 수용액(50 ㎖)에 붓고, 유기 화합물을 에틸 아세테이트(3 × 35 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 100 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 비오타게 크로마토그래피(FLASH 40M, 실리카, 5/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 (E)-3-사이클로펜틸-2-[3-브로모-4-(메탄설포닐)-페닐]-아크릴산 메틸 에스테르(1.03 g, 77.6%)를 연한 황색 오일로서 수득하였다.
에탄올(6 ㎖) 중의 (E)-3-사이클로펜틸-2-[3-브로모-4-(메탄설포닐)-페닐]-아크릴산 메틸 에스테르(357 ㎎, 0.92 밀리몰)의 용액을 1N 수산화 나트륨 수용액(2 ㎖)으로 처리하였다. 용액을 45 내지 50 ℃에서 15 시간 동안 가열하고, 이때 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석에서는 출발물질이 없는 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하여 에탄올을 제거하였다. 잔사를 물(10 ㎖)로 희석하고, 디에틸 에테르(1 × 30 ㎖)로 추출하여 임의의 중성 불순물을 제거하였다. 이어서, 수성 층을 1N 염산 수용액으로 산성화하고, 생성된 산을 에틸 아세테이트(2 × 20 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 50 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 (E)-3-사이클로펜틸-2-[3-브로모-4-(메탄설포닐)-페닐]-아크릴산(339 g, 98%)을 무정형 고체로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C15H17BrO4S(M ＋)에 대한 계산치: 372.0031, 측정치: 372.0028.
메틸렌 클로라이드(8 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(467 ㎎, 1.78 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후, N-브로모숙신이미드(317 ㎎, 1.78 밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드(4 ㎖) 중의 (E)-3-사이클로펜틸-2-[3-브로모-4-(메탄설포닐)-페닐]-아크릴산(334 ㎎, 0.89 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 15 분 동안 교반한 후, 25 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노티아졸(713 ㎎, 7.12 밀리몰)로 처리하고, 생성된 현탁액을 25 ℃에서 2 일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에서 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(40 ㎖) 및 1N 염산 수용액(50 ㎖)으로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(1 × 25 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 1N 염산 수용액(1 × 50 ㎖), 포화 중탄산 나트륨 수용액(1 × 50 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 50 ㎖)으로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 비오타게 크로마토그래피(FLASH 40S, 실리카, 3/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 (E)-2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-아크릴아미드(71 ㎎, 17.5%)를 무정형 백색 고체로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C18H19BrN2O3S2(M＋)에 대한 계산치: 454.0020, 측정치: 454.0025.
실시예 11
(E)-3-사이클로헥실-2-(3,4-디플루오로-페닐)-N-티아졸-2-일-아크릴아미드
아연 더스트(980 ㎎, 15 밀리몰, 알드리치, -325 메쉬)와 무수 테트라하이드로푸란(3 ㎖)의 혼합물을 아르곤 하에서 1,2-디브로모에탄(0.37 g, 2 밀리몰)으로 처리하였다. 이어서, 아연 현탁액을 히트 건으로 가열 비등하고, 냉각시키고, 다시 가열하였다. 상기 과정을 3회 반복하여 아연 더스트를 확실히 활성화시켰다. 이어서, 활성화된 아연 더스트 현탁액을 트리메틸실릴 클로라이드(82 ㎎, 0.75 밀리몰)로 처리하고, 현탁액을 25 ℃에서 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로푸란(1.5 ㎖) 중의 (E)-3-사이클로헥실-2-요오도-아크릴산 메틸 에스테르(실시예 4에서 제조됨, 1.47 g, 5 밀리몰)의 용액을 3 분에 걸쳐 적가 처리하였다. 첨가하는 동안, 온도는 45 ℃로 상승되었다. 이어서, 반응 혼합물을 40 내지 45 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 25 ℃로 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로푸란(5 ㎖)으로 희석하고, 교반을 중단하여 과량의 아연 더스트를 침전시켰다(약 2 시간). 별도의 반응 플라스크에서, 무수 테트라하이드로푸란(10 ㎖) 중의 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(54 ㎎, 0.1 밀리몰) 및 트리페닐포스핀(104 ㎎, 0.4 밀리몰)을 25 ℃에서 아르곤 하에 10 분 동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란 중의 3,4-디플루오로-요오도벤젠(960 ㎎, 4 밀리몰) 및 새로 제조한 아연 화합물로 처리하였다. 생성된 적색의 브리크 용액을 25 ℃에서 15 시간 동안 가열하고, 이때 박층 크로마토그래피 분석에서는 출발물질이 없는 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액(50 ㎖)에 붓고, 유기 화합물을 디에틸 에테르(2 × 50 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 50 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 비오타게 크로마토그래피(FLASH 40M, 실리카, 5/1 헥산/디에틸 에테르)를 실시하여 (E)-3-사이클로헥실-2-(3,4-디플루오로-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르(1.06 g, 95%)를 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H18F2O2(M＋)에 대한 계산치: 280.1275, 측정치: 280.1275.
에탄올(10 ㎖) 중의 (E)-3-사이클로헥실-2-(3,4-디플루오로-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르(0.55 g, 1.97 밀리몰)의 용액을 1N 수산화 나트륨 수용액(4 ㎖)으로 처리하였다. 용액을 40 ℃에서 15 시간 동안 가열하고, 이때 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석에서는 출발물질이 없는 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하여 에탄올을 제거하고, 잔사를 물(30 ㎖)로 희석한 후, 1N 염산 수용액으로 산성화하였다. 생성된 산을 에틸 아세테이트(2 × 30 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 50 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 (E)-3-사이클로헥실-2-(3,4-디플루오로-페닐)-아크릴산(0.51 g, 97%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점 119 내지 121 ℃; EI-HRMS m/e C15H16F2O2(M+H)＋에 대한 계산치: 267.1196, 측정치: 267.1200.
메틸렌 클로라이드(10 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(847 ㎎, 3.2 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후, N-브로모숙신이미드(575 ㎎, 3.2 밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드(4 ㎖) 중의 (E)-3-사이클로헥실-2-(3,4-디플루오로-페닐)-아크릴산(507 ㎎, 1.9 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 투명한 용액을 0 ℃에서 10 분 동안 교반한 후, 25 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노티아졸(467 ㎎, 4.75 밀리몰)로 처리하고, 생성된 현탁액을 25 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에서 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(75 ㎖)로 희석하였다. 유기 층을 1N 염산 수용액(2 × 30 ㎖), 포화 중탄산 나트륨 수용액(2 × 30 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 50 ㎖)으로 연속적으로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 비오타게 크로마토그래피(FLASH 40M, 실리카, 8/1 내지 4/1 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 (E)-3-사이클로헥실-2-(3,4-디플루오로-페닐)-N-티아졸-2-일-아크릴아미드(520 ㎎, 78%)를 무정형 고체로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C18H18F2N2 OS(M＋)에 대한 계산치: 348.1108, 측정치: 348.1104.
실시예 12
(E)-3-사이클로헥실-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-티아졸-2-일-아크릴아미드
디메틸 디설파이드(19.8 ㎖, 220 밀리몰) 중의 이소아밀 니트라이트(4.02 ㎖, 30 밀리몰)의 용액을 25 ℃에서 4-브로모-2-(트리플루오로메틸)아닐린(4.8 g, 20 밀리몰)로 서서히 처리하였다. 반응은 기체가 방출되면서 발열성이었다. 생성된 갈색 반응 혼합물을 80 내지 90 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이때 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석에서는 출발물질이 없는 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후, 진공하에서 농축하였다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트(200 ㎖)에 용해시켰다. 유기 층을 1N 염산 수용액(1 × 200 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 200 ㎖)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 비오타게 크로마토그래피(FLASH 40M, 실리카, 8/1 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 4-브로모-1-메틸설파닐-2-트리플루오로메틸-벤젠(4.73 g, 87%)을 갈색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C8H6BrF3S(M＋)에 대한 계산치: 269.9326, 측정치: 269.9327.
메틸렌 클로라이드(100 ㎖) 중의 4-브로모-1-메틸설파닐-2-트리플루오로메 틸-벤젠(4.71 g, 17.4 밀리몰)의 용액을 -10 ℃로 냉각한 후, 3-클로로퍼옥시벤조산(86% 등급, 9.0 g, 52.2 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -10 ℃에서 10 분 동안 교반한 후, 25 ℃로 가온시키고, 상기 온도에서 밤새 교반하였다. 이때, 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석에서는 출발물질이 없는 것으로 나타났다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 메틸렌 클로라이드(1 × 50 ㎖)로 세척하였다. 여액을 진공하에서 농축시켰다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트(100 ㎖)에 용해시켰다. 유기 층을 포화 중탄산 나트륨 수용액(2 × 100 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 100 ㎖)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 황색 고체를 수득하였다. 메틸렌 클로라이드(20 ㎖), 디에틸 에테르(10 ㎖) 및 헥산으로부터 재결정화하여 4-브로모-1-메틸설포닐-2-트리플루오로메틸-벤젠(3.46 g, 57%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점 110 내지 112 ℃: EI-HRMS m/e C8H6BrF3O2S(M＋)에 대한 계산치: 301.9224, 측정치: 301.9223.
아연 더스트(1.3 g, 20 밀리몰, 알드리치, -325 메쉬)와 무수 테트라하이드로푸란(2 ㎖)의 혼합물을 아르곤 하에서 1,2-디브로모에탄(187 ㎎, 1 밀리몰)으로 처리하였다. 이어서, 아연 현탁액을 히트 건으로 가열 비등시키고, 냉각시키고, 다시 가열하였다. 상기 과정을 3회 반복하여 아연 더스트를 확실히 활성화시켰다. 이어서, 활성화된 아연 더스트 현탁액을 트리메틸실릴 클로라이드(110 ㎎, 1 밀리몰)로 처리하고, 현탁액을 25 ℃에서 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로푸란(3 ㎖) 중의 (E)-3-사이클로헥실-2-요오도-아크릴산 메틸 에스테르(실시예 4에서 제조됨, 2.5 g, 8.5 밀리몰)의 용액을 5 분에 걸쳐 적가 처리하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 40 내지 45 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 25 ℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로푸란(4 ㎖)으로 희석하고, 교반을 중단하여 과량의 아연 더스트를 침전시켰다(약 2 시간). 별도의 반응 플라스크에서, 무수 테트라하이드로푸란(10 ㎖) 중의 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(108 ㎎, 0.2 밀리몰) 및 트리페닐포스핀(209 ㎎, 0.8 밀리몰)을 25 ℃에서 아르곤 하에 10 분 동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란 중의 4-브로모-1-메탄설포닐-2-트리플루오로메틸-벤젠(2.12 g, 7 밀리몰) 및 새로 제조한 아연 화합물로 처리하였다. 생성된 적색의 브리크 용액을 40 내지 45 ℃에서 2 일 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후, 포화 염화 암모늄 수용액(100 ㎖)에 붓고, 유기 화합물을 에틸 아세테이트(3 × 75 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 100 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 비오타게 크로마토그래피(FLASH 40M, 실리카, 9/1 내지 3/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 (E)-3-사이클로헥실-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르(2.7 g, 99%)를 점성 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C18H21F3O4S(M＋)에 대한 계산치: 391.1191, 측정치: 391.1200.
에탄올(20 ㎖) 중의 (E)-3-사이클로헥실-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르(1.8 g, 4.6 밀리몰)의 용액을 1N 수산화 나트륨 수용액(15 ㎖)으로 처리하였다. 용액을 45 내지 50 ℃에서 15 시간 동안 가열하고, 이때 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석에서는 출발물질이 없는 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하여 에탄올을 제거하고, 잔사를 물(40 ㎖)로 희석하고, 디에틸 에테르(1 × 50 ㎖)로 추출하여 임의의 중성 불순물을 제거하였다. 수성 층을 1N 염산 수용액으로 산성화하였다. 생성된 산을 에틸 아세테이트(2 × 75 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 100 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 (E)-3-사이클로헥실-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산(1.74 g, 99%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점 62 내지 64℃; EI-HRMS m/e C17H19F3O4S(M＋)에 대한 계산치: 377.1034, 측정치: 377.1041.
메틸렌 클로라이드(50 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(1.39 g, 5.3 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후, N-브로모숙신이미드(0.94 g, 5.3 밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드(10 ㎖) 중의 (E)-3-사이클로헥실-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산(1.00 g, 2.66 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 투명한 용액을 0 ℃에서 15 분 동안 교반한 후, 25 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노티아졸(800 ㎎, 7.98 밀리몰)로 처리하고, 생성된 현탁액을 25 ℃에서 2 일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에서 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(100 ㎖) 및 1N 염산 수용액(100 ㎖)으로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(1 × 50 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 1N 염산 수용액(1 × 100 ㎖), 포화 중탄산 나트륨 수용액(1 × 100 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 100 ㎖)으로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 비오타게 크로마토그래피(FLASH 40M, 실리카, 5/1 내지 3/2 헥산/에틸 아세테이트)하여 (E)-3-사이클로헥실-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-티아졸-2-일-아크릴아미드(367 ㎎, 30%)를 무정형 고체로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C20H21F3N2O3S2(M＋ )에 대한 계산치: 458.0946, 측정치: 458.0947.
실시예 13
(E)-N-(5-브로모-티아졸-2-일)-3-사이클로헥실-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드
카본 테트라클로라이드(2 ㎖) 중의 (E)-3-사이클로헥실-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-티아졸-2-일-아크릴아미드(실시예 12에서 제조됨, 150 ㎎, 3.27 밀리몰)과 N-브로모숙신이미드(69 ㎎, 0.384 밀리몰)의 현탁액을 25 ℃에서 벤조일 퍼옥사이드(4.65 ㎎, 0.02 밀리몰)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 90 ℃로 가열하고, 상기 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각시킨 후, 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(25 ㎖)중에 용해시켰다. 이어서, 유기 상을 물(1 × 30 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 30 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 비오타게 크로마토그래피(FLASH 40S, 실리카, 4/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 (E)-N-(5-브로모-티아졸-2-일)-3-사이클로헥실-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드(59 ㎎, 33%)를 무정형 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 14
(E)-3-사이클로헥실-2-(4-메탄설포닐-3-니트로-페닐)-N-티아졸-2-일-아크릴아미드
디메틸 디설파이드(9.9 ㎖, 110 밀리몰) 중의 이소아밀 니트라이트(2.01 ㎖, 15 밀리몰)의 용액을 25 ℃에서 4-브로모-2-니트로아닐린(2.17 g, 10 밀리몰)로 서서히 처리하였다. 반응은 기체가 방출되면서 발열성이었다. 생성된 갈색 반응 혼합물을 80 내지 90 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이때 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석에서는 출발물질이 없는 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후, 진공하에서 농축하였다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트(100 ㎖)에 용해시켰다. 유기 층을 1N 염산 수용액(1 × 100 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 100 ㎖)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 비오타게 크로마토그래피(FLASH 40M, 실리카, 6/1 내지 5/1 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 5-브로모-2-티오메톡시-니트로벤젠 (1.9 g, 76%)을 갈색 고체로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C7H6BrNO2S(M＋ )에 대한 계산치: 246.9372, 측정치: 246.9368.
메틸렌 클로라이드(40 ㎖) 중의 5-브로모-2-티오메톡시-니트로벤젠(1.37 g, 5.5 밀리몰)의 용액을 -10 ℃로 냉각한 후, 3-클로로퍼옥시벤조산(86% 등급, 2.80 g, 16.56 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -10 ℃에서 10 분 동안 교반한 후, 25 ℃로 가온시키고, 상기 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 이때, 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석에서는 출발물질이 없는 것으로 나타났다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트(100 ㎖)에 용해시켰다. 유기 층을 포화 중탄산 나트륨 수용액(2 × 100 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 100 ㎖)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 비오타게 크로마토그래피(FLASH 40M, 실리카, 3/1 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 불순한 4-브로모-2-니트로페닐 메틸 설폰(1.5 g)을 고체로서 수득하였다. 이 고체를 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고, 헥산으로 처리한 후, 여과시켜 순수한 4-브로모-2-니트로페닐 메틸 설폰(0.98 g, 63%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점 175 내지 177℃; EI-HRMS m/e C7H6BrNO4S(M＋)에 대한 계산치: 278.9201, 측정치: 278.9210.
아연 더스트(650 ㎎, 10 밀리몰, 알드리치, -325 메쉬)와 무수 테트라하이드로푸란(1 ㎖)의 혼합물을 아르곤 하에서 1,2-디브로모에탄(187 ㎎, 1.5 밀리몰)으로 처리하였다. 이어서, 아연 현탁액을 히트 건으로 가열 비등시키고, 냉각시키고, 다시 가열하였다. 상기 과정을 3회 반복하여 아연 더스트를 확실히 활성화시켰다. 이어서, 활성화된 아연 더스트 현탁액을 트리메틸실릴 클로라이드(110 ㎎, 1 밀리몰)로 처리하고, 현탁액을 25 ℃에서 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로푸란(2 ㎖) 중의 (E)-3-사이클로헥실-2-요오도-아크릴산 메틸 에스테르(실시예 4에서 제조됨, 1.2 g, 4.2 밀리몰)의 용액을 5 분에 걸쳐 적가 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 40 내지 45 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 25 ℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로푸란(4 ㎖)으로 희석하고, 교반을 중단하여 과량의 아연 더스트를 침전시켰다(약 2 시간). 별도의 반응 플라스크에서, 무수 테트라하이드로푸란(4 ㎖) 중의 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(54 ㎎, 0.1 밀리몰) 및 트리페닐포스핀(104 ㎎, 0.4 밀리몰)을 25 ℃에서 아르곤 하에 10 분 동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란 중의 4-브로모-2-니트로페닐 메틸 설폰(0.94 g, 3.35 밀리몰) 및 새로 제조한 아연 화합물로 처리하였다. 생성된 적색의 브리크 용액을 50 ℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후, 포화 염화 암모늄 수용액(70 ㎖)에 붓고, 유기 화합물을 에틸 아세테이트(3 × 50 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 100 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 비오타게 크로마토그래피(FLASH 40M, 실리카, 9/1 내지 3/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 (E)-3-사이클로헥실-2-(4-메탄설포닐-3-니트로-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르(1 g, 82%)를 무정형 백색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C17H21NO6S(M＋ )에 대한 계산치: 367.1090, 측정치: 367.1091.
에탄올(10 ㎖) 중의 (E)-3-사이클로헥실-2-(4-(메탄설포닐)-3-니트로-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르(597 ㎎, 1.62 밀리몰)의 용액을 1N 수산화 나트륨 수용액(8 ㎖)으로 처리하였다. 용액을 45 내지 50 ℃에서 15 시간 동안 가열하고, 이때 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석에서는 출발물질이 없는 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하여 에탄올을 제거하였다. 잔사를 물(20 ㎖)로 희석하고, 디에틸 에테르(1 × 50 ㎖)로 추출하여 임의의 중성 불순물을 제거하였다. 수성 층을 1N 염산 수용액으로 산성화하고, 생성된 산을 에틸 아세테이트(2 × 50 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 100 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 (E)-3-사이클로헥실-2-(4-(메탄설포닐)-3-니트로-페닐)-아크릴산 (0.514 g, 90%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점 244 내지 247℃; EI-HRMS m/e C16H19NO6S(M＋)에 대한 계산치: 353.0933, 측정치: 353.0929.
메틸렌 클로라이드(25 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(720 ㎎, 2.75 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후, N-브로모숙신이미드(490 ㎎, 2.75 밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드(5 ㎖) 중의 (E)-3-사이클로헥실-2-(4-(메탄설포닐)-3-니트로-페닐)-아크릴산(485 ㎎, 1.37 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 15 분 동안 교반한 후, 25 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노티아졸(412 ㎎, 4.12 밀리몰)로 처리하고, 생성된 현탁액을 25 ℃에서 2 일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에서 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(70 ㎖) 및 1N 염산 수용액(50 ㎖)으로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(1 × 50 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 1N 염산 수용액(1 × 100 ㎖), 포화 중탄산 나트륨 수용액(1 × 100 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 100 ㎖)으로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 비오타게 크로마토그래피(FLASH 40S, 실리카, 5/1 내지 3/2 헥산/에틸 아세테이트)하여 (E)-3-사이클로헥실-2-(4-메탄설포닐-3-니트로-페닐)-N-티아졸-2-일-아크릴아미드(122 ㎎, 20%)를 무정형 고체로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C19H21N3O5S2(M＋)에 대한 계산치: 435.0923, 측정치: 435.0923.
실시예 15
(E)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐메틸-페닐)-3-사이클로헥실-N-티아졸-2-일-아크릴아미드
카본 테트라클로라이드(40 ㎖) 중의 2-클로로-4-요오도톨루엔(7.57 g, 30 밀리몰)과 N-브로모숙신이미드(5.34 g, 30 밀리몰)의 현탁액을 벤조일 퍼옥사이드(0.3 g, 1.2 밀리몰)로 처리하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 15 시간 동안 90 ℃로 가열하고, 이때 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석에서는 출발물질이 없는 것으로 나타났다. 이어서, 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각시킨 후, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 분홍색 잔사를 에틸 아세테이트(200 ㎖)중에 용해시켰다. 유기 상을 물(2 × 100 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 100 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 비오타게 크로마토그래피(FLASH 40M, 실리카, 헥산)하여 2-클로로-4-요오도벤질 브로마이드(4.83 g, 48%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 44 내지 45.5 ℃; EI-HRMS m/e C7H5BrClI(M＋)에 대한 계산치: 329.8308, 측정치: 329.8319.
N,N-디메틸포름아미드(30 ㎖) 중의 2-클로로-4-요오도벤질 브로마이드(4.82 g, 14.54 몰)의 용액을 소듐 티오메톡사이드(2.04 g, 29.08 밀리몰)로 처리하였다. 첨가한 후, 상기 용액은 혼탁해지고, 황색으로 변하였다. 생성된 반응 혼합물을 25 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 희석시켰다. 유기 층을 물(2 × 100 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 100 ㎖)으로 연속적으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 2-클로로-4-요오도벤질 메틸 설파이드(4.24 g, 97%)를 무색 오일로서 수득하였으며, 이는 추가 정제 없이 사용하였다. EI-HRMS m/e C8H8ClIS(M＋ )에 대한 계산치: 297.9080, 측정치: 297.9078.
메틸렌 클로라이드(100 ㎖) 중의 2-클로로-4-요오도벤질 메틸 설파이드(4.24 g, 14.2 밀리몰)의 용액을 -5 ℃로 냉각한 후, 3-클로로퍼옥시벤조산(86% 등급, 7.35 g, 42.6 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -5 ℃에서 15 분 동안 교반한 후, 25 ℃로 가온시키고, 상기 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 이때, 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석에서는 출발물질이 없는 것으로 나타났다. 고체를 여과한 후, 메틸렌 클로라이드(1 × 50 ㎖)로 세척하였다. 이어서, 여액을 진공하에서 농축시키고, 생성된 잔사를 에틸 아세테이트(20 ㎖)와 디에틸 에테르(100 ㎖)의 혼합물중에 용해시켰다. 유기 층을 포화 중탄산 나트륨 수용액(2 × 100 ㎖), 포화 소듐 비설파이트 수용액(1 × 100 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 100 ㎖)으로 연속적으로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 비오타게 크로마토그래피(FLASH 40M, 실리카, 10/1/10 헥산/에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)를 실시하여 불순한 2-클로로-4-요오도벤질 메틸 설폰(3.67 g, 78%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점 125 내지 127℃; EI-HRMS m/e C8H8ClIO2S(M＋ )에 대한 계산치: 329.8979, 측정치: 329.8969.
아연 더스트(650 ㎎, 10 밀리몰, 알드리치, -325 메쉬)와 무수 테트라하이드로푸란(2 ㎖)의 혼합물을 아르곤 하에서 1,2-디브로모에탄(187 ㎎, 1 밀리몰)으로 처리하였다. 이어서, 아연 현탁액을 히트 건으로 가열 비등시키고, 냉각시키고, 다시 가열하였다. 상기 과정을 3회 반복하여 아연 더스트를 확실히 활성화시켰다. 이어서, 활성화된 아연 더스트 현탁액을 트리메틸실릴 클로라이드(110 ㎎, 1 밀리몰)로 처리하고, 현탁액을 25 ℃에서 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로푸란(2 ㎖) 중의 (E)-3-사이클로헥실-2-요오도-아크릴산 메틸 에스테르(실시예 4에서 제조됨, 1.17 g, 4 밀리몰)의 용액을 5 분에 걸쳐 적가 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 40 내지 45 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 25 ℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로푸란(4 ㎖)으로 희석하고, 교반을 중단하여 과량의 아연 더스트를 침전시켰다(약 2 시간). 별도의 반응 플라스크에서, 무수 테트라하이드로푸란(4 ㎖) 중의 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(54 ㎎, 0.1 밀리몰) 및 트리페닐포스핀(104 ㎎, 0.4 밀리몰)을 25 ℃에서 아르곤 하에 10 분 동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란 중의 2-클로로-4-요오도벤질 메틸 설폰(0.85 g, 2.57 밀리몰) 및 새로 제조한 아연 화합물로 처리하였다. 생성된 적색의 브리크 용액을 50 ℃에서 2 일 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후, 포화 염화 암모늄 수용액(50 ㎖)에 붓고, 유기 화합물을 에틸 아세테이트(3 × 30 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 100 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 비오타게 크로마토그래피(FLASH 40M, 실리카, 9/1 내지 3/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 (E)-3-사이클로헥실-2-(3-클로로-4-((메틸렌)-메틸설포닐)-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르(0.94 g, 98%)를 무정형 백색 고체로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C18H23ClO4S(M＋)에 대한 계산치: 370.1005, 측정치: 370.1001.
에탄올(10 ㎖) 중의 (E)-3-사이클로헥실-2-(3-클로로-4-((메틸렌)-메틸설포닐)-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르(887 ㎎, 2.4 밀리몰)의 용액을 1N 수산화 나트륨 수용액(8 ㎖)으로 처리하였다. 용액을 45 내지 50 ℃에서 15 시간 동안 가열하고, 이때 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석에서는 출발물질이 없는 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하여 에탄올을 제거하였다. 잔사를 물(20 ㎖)로 희석하고, 디에틸 에테르(1 × 50 ㎖)로 추출하여 임의의 중성 불순물을 제거하였다. 수성 층을 1N 염산 수용액으로 산성화하고, 생성된 산을 에틸 아세테이트(2 × 50 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 100 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 (E)-3-사이클로헥실-2-(3-클로로-4-((메틸렌)-메틸설포닐)-페닐)-아크릴산(0.847 g, 99%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점 105 내지 108℃; EI-HRMS m/e C17H21ClO4S(M＋)에 대한 계산치: 356.0849, 측정치: 356.0844.
메틸렌 클로라이드(15 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(1.23 g, 4.69 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후, N-브로모숙신이미드(830 ㎎, 4.69 밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드(6 ㎖) 중의 (E)-3-사이클로헥실-2-(3-클로로-4-((메틸렌)-메틸설포닐)-페닐)-아크릴산(837 ㎎, 2.34 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 15 분 동안 교반한 후, 25 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노티아졸(702 ㎎, 7.02 밀리몰)로 처리하고, 생성된 현탁액을 25 ℃에서 2 일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에서 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(70 ㎖) 및 1N 염산 수용액(50 ㎖)으로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(1 × 50 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 1N 염산 수용액(1 × 100 ㎖), 포화 중탄산 나트륨 수용액(1 × 100 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 100 ㎖)으로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 비오타게 크로마토그래피(FLASH 40M, 실리카, 5/1 내지 3/2 헥산/에틸 아세테이트)하여 순수한 (E)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐메틸-페닐)-3-사이클로헥실-N-티아졸-2-일-아크릴아미드(596 ㎎, 58%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 218 내지 221℃; EI-HRMS m/e C20H23ClN2O3S2(M＋)에 대한 계산치: 438.0839, 측정치: 438.0834.
실시예 16
(E)-N-(5-브로모-티아졸-2-일)-3-사이클로헵틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-아크릴아미드
카본 테트라클로라이드(2 ㎖) 중의 (E)-3-사이클로헵틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-티아졸-2-일-아크릴아미드(실시예 5에서 제조됨, 202 ㎎, 0.5 밀리몰)과 N-브로모숙신이미드(89 ㎎, 0.5 밀리몰)의 현탁액을 25 ℃에서 벤조일 퍼옥사이드(6 ㎎, 0.025 밀리몰)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 90 ℃로 가열하고, 상기 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각시킨 후, 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(25 ㎖)중에 용해시켰다. 이어서, 유기 상을 물(1 × 30 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 30 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 비오타게 크로마토그래피(FLASH 40M, 실리카, 4/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 (E)-N-(5-브로모-티아졸-2-일)-3-사이클로헵틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-아크릴아미드(86 ㎎, 36%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 159 내지 163 ℃.
실시예 17
(E)-3-사이클로헵틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-티아졸-2-일-아크릴아미드
아연 더스트(390 ㎎, 6 밀리몰, 알드리치, -325 메쉬)와 무수 테트라하이드로푸란(1 ㎖)의 혼합물을 아르곤 하에서 1,2-디브로모에탄(94 ㎎, 0.5 밀리몰)으로 처리하였다. 이어서, 아연 현탁액을 히트 건으로 가열 비등하고, 냉각시키고, 다시 가열하였다. 상기 과정을 3회 반복하여 아연 더스트를 확실히 활성화시켰다. 이어서, 활성화된 아연 더스트 현탁액을 트리메틸실릴 클로라이드(55 ㎎, 0.5 밀리몰)로 처리하고, 현탁액을 25 ℃에서 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로푸란(2 ㎖) 중의 (E)-3-사이클로헵틸-2-요오도-아크릴산 메틸 에스테르(실시예 5에서 제조됨, 5.616 g, 2 밀리몰)의 용액을 적가 처리하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 40 내지 45 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 25 ℃로 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로푸란(2 ㎖)으로 희석하고, 교반을 중단하여 과량의 아연 더스트를 침전시켰다(약 2 시간). 별도의 반응 플라스크에서, 무수 테트라하이드로푸란(4 ㎖) 중의 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(27 ㎎, 0.05 밀리몰) 및 트리페닐포스핀(52 ㎎, 0.2 밀리몰)을 25 ℃에서 아르곤 하에 10 분 동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란 중의 4-브로모-1-메탄설포닐-2-트리플루오로메틸-벤젠(실시예 12에서 제조됨, 303 ㎎, 1 밀리몰) 및 새로 제조한 아연 화합물로 처리하였다. 생성된 적색의 브리크 용액을 40 내지 45 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각시키고, 포화 염화 암모늄 수용액(30 ㎖)에 붓고, 유기 화합물을 에틸 아세테이트(3 × 25 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 100 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 비오타게 크로마토그래피(FLASH 40M, 실리카, 4/1 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 (E)-3-사이클로헵틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르(387 ㎎, 95%)를 점성 오일로서 수득하였다.
에탄올(6 ㎖) 중의 (E)-3-사이클로헵틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르(387 ㎎, 0.96 밀리몰)의 용액을 1N 수산화 나트륨 수용액(2 ㎖)으로 처리하였다. 용액을 45 내지 50 ℃에서 15 시간 동안 가열하고, 이때 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석에서는 출발물질이 없는 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하여 에탄올을 제거하고, 잔사를 물(20 ㎖)로 희석고, 디에틸 에테르(1 × 30 ㎖)로 추출하여 임의의 중성 불순물을 제거하였다. 수성 층을 1N 염산 수용액으로 산성화하였다. 생성된 산을 에틸 아세테이트(2 × 35 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 100 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 (E)-3-사이클로헵틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산(268 ㎎, 72%)을 갈색 고체로서 수득하였다: 융점 151 내지 156 ℃.
메틸렌 클로라이드(7 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(341 ㎎, 1.3 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후, N-브로모숙신이미드(231 ㎎, 1.3 밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, (E)-3-사이클로헵틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산(255 ㎎, 0.65 밀리몰)으로 처리하였다. 0 ℃에서 15 분이 지난 후, 반응 혼합물은 투명해졌다. 이어서, 투명 용액을 25 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노티아졸(193 ㎎, 1.95 밀리몰)로 처리하고, 생성된 현탁액을 25 ℃에서 2 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(50 ㎖) 및 1N 염산 수용액(50 ㎖)으로 희석하였다. 2개의 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(1 × 30 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 1N 염산 수용액(1 × 50 ㎖), 포화 중탄산 나트륨 수용액(1 × 50 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 50 ㎖)으로 연속적으로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 비오타게 크로마토그래피(FLASH 40S, 실리카, 4/1 내지 2/1 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 (E)-3-사이클로헵틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-티아졸-2-일-아크릴아미드(133 ㎎, 43%)를 무정형 고체로서 수득하였다.
실시예 18
(E)-N-(5-브로모-티아졸-2-일)-3-사이클로헵틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드
카본 테트라클로라이드(2 ㎖) 중의 (E)-3-사이클로헵틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-티아졸-2-일-아크릴아미드(실시예 17에서 제조됨, 63 ㎎, 0.133 밀리몰)과 N-브로모숙신이미드(26 ㎎, 0.146 밀리몰)의 현탁액을 25 ℃에서 벤조일 퍼옥사이드(2 ㎎, 0.006 밀리몰)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 90 ℃로 가열하고, 상기 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각시킨 후, 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(25 ㎖)중에 용해시켰다. 이어서, 유기 상을 물(1 × 30 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 30 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 비오타게 크로마토그래피(FLASH 40S, 실리카, 5/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 (E)-N-(5-브로모-티아졸-2-일)-3-사이클로헵틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드(35.5 ㎎, 48%)를 무정형 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 19
(E)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-아크릴아미드
메틸렌 클로라이드(11 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(266 ㎎, 1.01 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후, N-브로모숙신이미드(204 ㎎, 1.15 밀리몰)로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 균질해질 때까지 0 ℃에서 교반하였다. 이어서, 생성된 연한 자색 반응 혼합물을 (E)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-아크릴산(실시예 9에서 제조됨, 222 ㎎, 0.68 밀리몰)로 처리하고, 반응 혼합물을 0 ℃에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노티아졸(95 ㎎, 1.01 밀리몰) 및 피리딘(0.098 ㎖, 1.22 밀리몰)로 처리하고, 생성된 반응 혼합물을 16 시간 동안 25 ℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(10 ㎖)로 희석하고, 메틸렌 클로라이드(3 × 15 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 비오타게 크로마토그래피(FLASH 40S, 실리카, 75/25 헥산/에틸 아세테이트)하여 (E)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-아크릴아미드(70 ㎎, 25%)를 흐린 황색 고체로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C20H21ClN2O3S(M＋)에 대한 계산치: 404.0961, 측정치: 404.0962.
실시예 20
(E)-N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-사이클로헥실-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드
메틸렌 클로라이드(12 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(525 ㎎, 2 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후, N-브로모숙신이미드(356 ㎎, 2 밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, (E)-3-사이클로헥실-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산(실시예 12에서 제조됨, 376 ㎎, 1 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 15 분 동안 교반한 후, 25 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노-5-브로모피리딘(519 ㎎, 3 밀리몰)로 처리하고, 생성된 현탁액을 25 ℃에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(50 ㎖) 및 1N 염산 수용액(50 ㎖)으로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(1 × 30 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 중탄산 나트륨 수용액(1 × 50 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 50 ㎖)으로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 비오타게 크로마토그래피(FLASH 40S, 실리카, 4/1 내지 2/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 (E)-N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-사이클로헥실-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드(44 ㎎, 8.3%)를 무정형 고체로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C22H22BrF3N2O3S(M＋)에 대한 계산치: 530.0487, 측정치: 530.0484.
실시예 21
(E)-4-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-부트-2-에노산 티아졸-2-일아미드
아연 더스트(3.92 g, 60 밀리몰, 알드리치, -325 메쉬)와 무수 테트라하이드로푸란(4 ㎖)의 혼합물을 아르곤 하에서 1,2-디브로모에탄(0.56 g, 3 밀리몰)으로 처리하였다. 이어서, 아연 현탁액을 히트 건으로 가열 비등하고, 냉각시키고, 다시 가열하였다. 상기 과정을 3회 반복하여 아연 더스트를 확실히 활성화시켰다. 이어서, 활성화된 아연 더스트 현탁액을 트리메틸실릴 클로라이드(0.32 g, 3 밀리몰)로 처리하고, 현탁액을 25 ℃에서 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로푸란(7 ㎖) 중의 사이클로헥실 요오다이드(4.2 g, 20 밀리몰)의 용액을 5 분에 걸쳐 적가 처리하였다. 첨가하는 동안, 온도는 50 ℃로 상승되었고, 반응 혼합물을 40 내지 45 ℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각시키고, 무수 테트라하이드로푸란(5 ㎖)으로 희석하였다. 교반을 중단하여 과량의 아연 더스트를 침전시켰다(약 2 시간). 별도의 반응 플라스크에서, 무수 테트라하이드로푸란(20 ㎖) 중의 리튬 클로라이드(1.7 g, 40 밀리몰, 2 시간 동안 고진공하에서 130 ℃에서 미리 건조시킴)와 시안화구리(1.79 g, 20 밀리몰)의 혼합물을 25 ℃에서 10 분 동안 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 -70 ℃로 냉각한 후, 주사기를 사용하여 새로 제조된 아연 용액으로 서서히 처리하였다. 첨가한 후에, 반응 혼합물을 -30 ℃로 가온시키고, 상기 온도에서 5 분 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 다시 -70 ℃로 냉각한 후, 메틸 프로피올레이트(1.52 g, 18 밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 -40 내지 -30 ℃에서 4 시간 동안 교반한 후, -70 내지 -60 ℃로 냉각시키면서, 무수 테트라하이드로푸란(10 ㎖) 중의 요오드(6.85 g, 27 밀리몰)의 용액으로 서서히 처리하였다. 요오드 용액을 첨가한 후에, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 25 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액(90 ㎖) 및 수산화 암모늄(10 ㎖)으로 이루어진 용액에 붓고, 유기 화합물을 디에틸 에테르(3 × 50 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 소듐 티오설페이트 수용액(1 × 100 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 100 ㎖)으로 연속적으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 비오타게 크로마토그래피(FLASH 40M, 실리카, 9/1 헥산/디에틸 에테르)하여 (E)-4-사이클로펜틸-2-요오도-부트-2-에노산 메틸 에스테르(4.56 g, 86%)를 무색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C10H15IO2(M＋)에 대한 계산치: 294.0116, 측정치: 294.0114.
아연 더스트(0.98 g, 15 밀리몰, 알드리치, -325 메쉬)와 무수 테트라하이드로푸란(3 ㎖)의 혼합물을 아르곤 하에서 1,2-디브로모에탄(0.14 g, 0.75 밀리몰)으로 처리하였다. 이어서, 아연 현탁액을 히트 건으로 가열 비등하고, 냉각시키고, 다시 가열하였다. 상기 과정을 3회 반복하여 아연 더스트를 확실히 활성화시켰다. 이어서, 활성화된 아연 더스트 현탁액을 트리메틸실릴 클로라이드(82 ㎎, 0.75 밀리몰)로 처리하고, 현탁액을 25 ℃에서 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로푸란(1.5 ㎖) 중의 (E)-4-사이클로펜틸-2-요오도-부트-2-에노산 메틸 에스테르(1.47 g, 5 밀리몰)의 용액을 3 분에 걸쳐 적가 처리하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 40 내지 45 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 25 ℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로푸란(5 ㎖)으로 희석하고, 교반을 중단하여 과량의 아연 더스트를 침전시켰다(약 2 시간). 별도의 반응 플라스크에서, 무수 테트라하이드로푸란(10 ㎖) 중의 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(54 ㎎, 0.1 밀리몰) 및 트리페닐포스핀(104 ㎎, 0.4 밀리몰)을 25 ℃에서 아르곤 하에 10 분 동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란 중의 4-브로모페닐 메틸 설폰(0.94 g, 4 밀리몰) 및 새로 제조한 아연 화합물로 처리하였다. 생성된 적색의 브리크 용액을 50 ℃에서 24 시간 동안 가열하였고, 상기 시간 동안, 반응 혼합물의 박막 크로마토 그래피 분석에서는 출발물질이 없는 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후, 포화 염화 암모늄 수용액(75 ㎖)에 붓고, 유기 화합물을 에틸 아세테이트(3 × 50 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 100 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 비오타게 크로마토그래피(FLASH 40M, 실리카, 3/7 헥산/디에틸 에테르)하여 (E)-4-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-부트-2-에노산 메틸 에스테르(1.10 g, 86%)를 무색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C17H22O4S(M＋)에 대한 계산치: 322.1235, 측정치: 322.1239.
에탄올(17 ㎖) 중의 (E)-4-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-부트-2-에노산 메틸 에스테르(1.00 g, 3.1 밀리몰)의 용액을 1N 수산화 나트륨 수용액(7 ㎖)으로 처리하였다. 용액을 45 내지 50 ℃에서 15 시간 동안 가열하고, 이때 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석에서는 출발물질이 없는 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하여 에탄올을 제거하고, 잔사를 물(30 ㎖)로 희석하고, 디에틸 에테르(1 × 50 ㎖)로 추출하여 임의의 중성 불순물을 제거하였다. 이어서, 수성 층을 1N 염산 수용액으로 산성화하였다. 생성된 산을 에틸 아세테이트(2 × 30 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 50 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 (E)-4-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-부트-2-에노산(0.95 g, 99%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점 162 내지 165 ℃; EI-HRMS m/e C16H20O4S(M+H) ＋에 대한 계산치: 309.1160, 측정치: 308.1158.
메틸렌 클로라이드(7.5 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(672 ㎎, 2.56 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후, N-브로모숙신이미드(456 ㎎, 2.56 밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드(4 ㎖) 중의 (E)-4-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-부트-2-에노산(545.5 ㎎, 1.47 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 투명한 용액을 0 ℃에서 10 분 동안 교반한 후, 25 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노티아졸(378 ㎎, 3.76 밀리몰)로 처리하고, 생성된 현탁액을 25 ℃에서 1 주일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(75 ㎖) 및 1N 염산 수용액(100 ㎖)으로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(1 × 50 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 중탄산 나트륨 수용액(2 × 50 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 100 ㎖)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 비오타게 크로마토그래피(FLASH 40M, 실리카, 4/1 내지 1/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 (E)-4-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포 닐-페닐)-부트-2-에노산 티아졸-2-일아미드(200 ㎎, 35%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 173 내지 176℃; EI-HRMS m/e C19H22N2O3S2 (M＋)에 대한 계산치: 390.1071, 측정치: 390.1072.
실시예 22
(E)-2-[4-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-부트-2-에노일아미노]-티아졸-4-카복실산 메틸 에스테르
메틸렌 클로라이드(25 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(525 ㎎, 2 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후, N-브로모숙신이미드(355 ㎎, 2 밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, (E)-4-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-부트-2-에노산(실시예 21에서 제조됨, 308 ㎎, 1 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 투명한 용액을 0 ℃에서 10 분 동안 교반한 후, 25 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노티아졸-4-카복실산 메틸 에스테르(400 ㎎, 2.52 밀리몰)로 처리하고, 생성된 현탁액을 25 ℃에서 1 주일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에서 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(50 ㎖) 및 1N 염산 수용액(50 ㎖)으로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(1 × 25 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 중탄산 나트륨 수용액(2 × 50 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 100 ㎖)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 비오타게 크로마토그래피(FLASH 40M, 실리카, 3/1 내지 1/1 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 (E)-2-[4-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-부트-2-에노일아미노]-티아졸-4-카복실산 메틸 에스테르(250 ㎎, 56%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 85 내지 90℃; EI-HRMS m/e C21H24N2O5S2(M＋)에 대한 계산치: 448.1127, 측정치: 448.1117.
실시예 23
(E)-2-[4-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-부트-2-에노일아미노]-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르
메틸렌 클로라이드(40 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(787 ㎎, 3 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후, N-브로모숙신이미드(534 ㎎, 3 밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, (E)-4-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-부트-2-에노산(실시예 21에서 제조됨, 462 ㎎, 1.5 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 투명한 용액을 0 ℃에서 10 분 동안 교반한 후, 25 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르(774 ㎎, 4.5 밀리몰)로 처리하고, 생성된 현탁액을 25 ℃에서 1 주일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에서 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(70 ㎖) 및 1N 염산 수용액(70 ㎖)으로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(1 × 50 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 중탄산 나트륨 수용액(1 × 100 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 100 ㎖)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 비오타게 크로마토그래피(FLASH 40M, 실리카, 3/1 내지 1/1 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 (E)-2-[4-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-부트-2-에노일아미노]-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르(250 ㎎, 36%)를 무정형 백색 고체로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C22H26N2O5S2(M＋)에 대한 계산치: 462.1283, 측정치: 462.1282.
실시예 24
(E)-4-사이클로펜틸-2-(3,4-디플루오로-페닐)-부트-2-에노산 티아졸-2-일아미드
아연 더스트(0.98 g, 15 밀리몰, 알드리치, -325 메쉬)와 무수 테트라하이드로푸란(3 ㎖)의 혼합물을 아르곤 하에서 1,2-디브로모에탄(0.14 g, 0.75 밀리몰)으로 처리하였다. 이어서, 아연 현탁액을 히트 건으로 가열 비등하고, 냉각시키고, 다시 가열하였다. 상기 과정을 3회 반복하여 아연 더스트를 확실히 활성화시켰다. 이어서, 활성화된 아연 더스트 현탁액을 트리메틸실릴 클로라이드(82 ㎎, 0.75 밀리몰)로 처리하고, 현탁액을 25 ℃에서 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로푸란(1.5 ㎖) 중의 (E)-4-사이클로펜틸-2-요오도-부트-2-에노산 메틸 에스테르(실시예 21에서 제조됨, 1.47 g, 5 밀리몰)의 용액을 3 분에 걸쳐 적가 처리하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 40 내지 45 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 25 ℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로푸란(5 ㎖)으로 희석하고, 교반을 중단하여 과량의 아연 더스트를 침전시켰다(약 2 시간). 별도의 반응 플라스크에서, 무수 테트라하이드로푸란(10 ㎖) 중의 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(54 ㎎, 0.1 밀리몰) 및 트리페닐포스핀(104 ㎎, 0.4 밀리몰)을 25 ℃에서 아르곤 하에 10 분 동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란 중의 3,4-디플루오로-요오도벤젠(0.96 g, 4 밀리몰) 및 새로 제조한 아연 화합물로 처리하였다. 생성된 적색의 브리크 용액을 25 ℃에서 15 시간 동안 가열하고, 이때 박층 크로마토그래피 분석에서는 출발물질이 없는 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액(50 ㎖)에 붓고, 유기 화합물을 디에틸 에테르(2 × 50 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 50 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 비오타게 크로마토그래피(FLASH 40M, 실리카, 4/1 헥산/디에틸 에테르)를 실시하여 (E)-4-사이클로펜틸-2-(3,4-디플루오로-페닐)-부트-2-에노산 메틸 에스테르(0.82 g, 73%)를 점성 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H18F2 O2(M＋)에 대한 계산치: 280.1275, 측정치: 280.1275.
에탄올(14 ㎖) 중의 (E)-4-사이클로펜틸-2-(3,4-디플루오로-페닐)-부트-2-에노산 메틸 에스테르(0.82 g, 2.85 밀리몰)의 용액을 1N 수산화 나트륨 수용액(6 ㎖)으로 처리하였다. 용액을 40 ℃에서 15 시간 동안 가열하고, 이때 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석에서는 출발물질이 없는 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하여 에탄올을 제거하고, 잔사를 물(30 ㎖)로 희석하고, 디에틸 에테르(1 × 50 ㎖)로 추출하여 임의의 중성 불순물을 제거하였다. 수성 층을 1N 염산 수용액으로 산성화하였다. 생성된 산을 에틸 아세테이트(2 × 50 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 80 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 (E)-4-사이클로펜틸-2-(3,4-디플루오로-페닐)-부트-2-에노산(0.65 g, 86%)을 무색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C15H16F2O2(M+H)＋에 대한 계산치: 267.1196, 측정치: 267.1195.
메틸렌 클로라이드(15 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(1.05 g, 4 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후, N-브로모숙신이미드(712 ㎎, 4 밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드(4 ㎖) 중의 (E)-4-사이클로펜틸-2-(3,4-디플루오로-페닐)-부트-2-에노산(0.63 g, 2.36 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 투명한 용액을 0 ℃에서 15 분 동안 교반한 후, 25 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노티아졸(0.59 g, 5.9 밀리몰)로 처리하고, 생성된 현탁액을 25 ℃에서 1 주일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에서 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(100 ㎖) 및 1N 염산 수용액(100 ㎖)으로 희석하였다. 2개의 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(1 × 50 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 중탄산 나트륨 수용액(2 × 50 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 100 ㎖)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 비오타게 크로마토그래피(FLASH 40M, 실리카, 8/1 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 (E)-4-사이클로펜틸-2-(3,4-디플루오로-페닐)-부트-2-에노산 티아졸-2-일아미드(435 ㎎, 53%)를 무정형 고체로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C18H18F2N2OS(M＋)에 대한 계산치: 348.1108, 측정치: 348.1103.
실시예 25
(E)-4-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-부트-2-에노산 티아졸-2-일아미드
아연 더스트(0.65 g, 10 밀리몰, 알드리치, -325 메쉬)와 무수 테트라하이드로푸란(2 ㎖)의 혼합물을 아르곤 하에서 1,2-디브로모에탄(140 ㎎, 0.75 밀리몰)으로 처리하였다. 이어서, 아연 현탁액을 히트 건으로 가열 비등하고, 냉각시키고, 다시 가열하였다. 상기 과정을 3회 반복하여 아연 더스트를 확실히 활성화시켰다. 이어서, 활성화된 아연 더스트 현탁액을 트리메틸실릴 클로라이드(82 ㎎, 0.75 밀리몰)로 처리하고, 현탁액을 25 ℃에서 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로푸란(1.5 ㎖) 중의 (E)-4-사이클로펜틸-2-요오도-부트-2-에노산 메틸 에스테르(실시예 21에서 제조됨, 1.03 g, 3.5 밀리몰)의 용액을 3 분에 걸쳐 적가 처리하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 40 내지 45 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 25 ℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로푸란(3 ㎖)으로 희석하고, 교반을 중단하여 과량의 아연 더스트를 침전시켰다(약 2 시간). 별도의 반응 플라스크에서, 무수 테트라하이드로푸란(10 ㎖) 중의 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(54 ㎎, 0.1 밀리몰) 및 트리페닐포스핀(104 ㎎, 0.4 밀리몰)을 25 ℃에서 아르곤 하에 10 분 동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란 중의 4-브로모-1-메탄설포닐-2-트리플루오로메틸-벤젠(실시예 12에서 제조됨, 0.76 g, 2.5 밀리몰) 및 새로 제조한 아연 화합물로 처리하였다. 생성된 적색의 브리크 용액을 25 ℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액(50 ㎖)에 붓고, 유기 화합물을 에틸 아세테이트(2 × 50 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 50 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 비오타게 크로마토그래피(FLASH 40M, 실리카, 2/1 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 (E)-4-사이클로펜틸-2-[4-(메탄설포닐)-3-(트리플루오로메틸)-페닐]-부트-2-에노산 메틸 에스테르(0.85 g, 87%)를 점성 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C18H21F3O4S(M＋)에 대한 계산치: 390.1113, 측정치: 390.1113.
에탄올(10 ㎖) 중의 (E)-4-사이클로펜틸-2-[4-(메탄설포닐)-3-(트리플루오로메틸)-페닐]-부트-2-에노산 메틸 에스테르(0.82 g, 2.1 밀리몰)의 용액을 1N 수산화 나트륨 수용액(5 ㎖)으로 처리하였다. 용액을 40 ℃에서 15 시간 동안 가열하고, 이때 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석에서는 출발물질이 없는 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하여 에탄올을 제거하고, 잔사를 물(30 ㎖)로 희석하고, 디에틸 에테르(1 × 50 ㎖)로 추출하여 임의의 중성 불순물을 제거하였다. 수성 층을 1N 염산 수용액으로 산성화하였다. 생성된 산을 에틸 아세테이트(2 × 50 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 80 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 (E)-4-사이클로펜틸-2-[4-(메탄설포닐)-3-(트리플루오로메틸)-페 닐]-부트-2-에노산(0.73 g, 92%)을 고무성(gummy) 고체로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C17H19F3O4S(M＋)에 대한 계산치: 376.0243, 측정치: 376.0261.
메틸렌 클로라이드(25 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(550 ㎎, 2.1 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후, N-브로모숙신이미드(374 ㎎, 2.1 밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드(5 ㎖) 중의 (E)-4-사이클로펜틸-2-[4-(메탄설포닐)-3-(트리플루오로메틸)-페닐]-부트-2-에노산(395 ㎎, 1.05 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 투명한 용액을 0 ℃에서 15 분 동안 교반한 후, 25 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노티아졸(320 ㎎, 3.2 밀리몰)로 처리하고, 생성된 현탁액을 25 ℃에서 1 주일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(50 ㎖) 및 1N 염산 수용액(50 ㎖)으로 희석하였다. 2개의 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(1 × 30 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 중탄산 나트륨 수용액(2 × 50 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 100 ㎖)으로 연속적으로 세척하였다. 이어서, 유기층을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 비오타게 크로마토그래피(FLASH 40M, 실리카, 1/1 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 (E)-4-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-부트-2-에노산 티아졸-2-일아미드 (77 ㎎, 16%)를 무정형 고체로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C20H21F3N2O3S2(M＋)에 대한 계산치: 458.0946, 측정치: 458.0946.
실시예 26
(E)-1-[2-(3,4-디클로로-페닐)-4-메틸-펜트-2-에노일]-3-메틸-우레아
메틸렌 클로라이드(105 ㎖) 중의 염화 알루미늄(16.81 g, 126.05 몰)의 용액을 5 ℃로 냉각하고, 고체 물질이 용해될 때까지 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 메틸 옥살릴 클로라이드(8.1 ㎖, 88.24 몰)로 서서히 처리하고, 생성된 반응 혼합물을 30 분 동안 5 ℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1,2-디클로로벤젠(12.35 g, 84.04 밀리몰)으로 서서히 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25 ℃로 가온시키고, 상기 온도에서 6 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 15 시간 동안 0 ℃에서 저장하였다. 반응 혼합물을 얼음/물(400 ㎖)중에 서서히 부었다. 상기 층들을 흔들어서 분리하였다. 수성 층을 메틸 클로라이드(1 × 200 ㎖)로 추가로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 포화 중탄산 나트륨 수용액(1 × 200 ㎖) 및 물(1 × 100 ㎖)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(메르크 실리카 겔 60, 230-400 메쉬, 9/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 (3,4-디클로로-페닐)-옥소-아세트산 메틸 에스테르(0.78 g, 4%)를 황색 고체로서 수득하였다: 융점 58.2 내지 63 ℃; EI-HRMS m/e C9H6Cl2O3(M＋)에 대한 계산치: 231.9694, 측정치: 231.9699.
무수 테트라하이드로푸란(5.4 ㎖) 중의 이소부틸 트리페닐포스포늄 브로마이드(2.02 g, 4.96 몰)의 현탁액을 0 ℃로 냉각한 후, 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드의 1.0M 용액(5 ㎖, 4.96 밀리몰)을 적가 처리하였다. 밝은 오렌지색 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 테트라하이드로푸란(3 ㎖) 중에서 (3,4-디클로로-페닐)-옥소-아세트산 메틸 에스테르(0.77 g, 3.30 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 15 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(10 ㎖)로 급냉시키고, 진공하에서 농축시켜 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 잔사를 물(150 ㎖)로 추가로 희석시킨 후, 에틸 아세테이트(2 × 75 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(메르크 실리카 겔 60, 230-400 메쉬, 97/3 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 2-(3,4-디클로로-페닐)-4-메틸-펜트-2-에노산 메틸 에스테르(749 ㎎, 83%)를 (E):(Z) 이성체들의 3.5:1 혼합물을 함유하는 황색 점성 오일로서 수득하였다. 상기 이성체 혼합물을 추가의 분리 및 특성화 없이 사용하였다.
2-(3,4-디클로로-페닐)-4-메틸-펜트-2-에노산 메틸 에스테르의 이성체 혼합물[749.0 ㎎, 2.74 밀리몰, (E):(Z) = 3.5:1] 및 메틸 우레아(812.6 ㎎, 10.97 밀리몰)을 메탄올중의 마그네슘 메톡사이드(7.4중량%, 16 ㎖, 10.97 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 15 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각시킨 후, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 셀라이트를 에틸 아세테이트로 완전히 세척하였다. 여액을 진공하에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(메르크 실리카 겔 60, 230-400 메쉬, 9/1 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 불순한 1-[2-(3,4-디클로로-페닐)-4-메틸-펜트-2-에노일]-3-메틸 우레아(280.2 ㎎)를 백색 고체로서 수득하였다. 제 2 플래쉬 크로마토그래피(메르크 실리카 겔 60, 230-400 메쉬, 3/2 헥산/디에틸 에테르)를 실시하여 불순한 1-[2-(3,4-디클로로-페닐)-4-메틸-펜트-2-에노일]-3-메틸 우레아(114.6 ㎎)를 백색 고체로서 수득하였다. 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 순수한 (E)-1-[2-(3,4-디클로로-페닐)-4-메틸-펜트-2-에노일]-3-메틸-우레아(24.7 ㎎, 3%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 177 내지 178 ℃; EI-HRMS m/e C14H16Cl2N2O2(M+H) ＋에 대한 계산치: 315.0667, 측정치: 315.0652.
실시예 27
(E)-1-[3-사이클로헥실-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴로일]-3-메틸-우레아
디메틸 디설파이드(19.8 ㎖, 220 밀리몰) 중의 이소아밀 니트라이트(4.02 ㎖, 30 밀리몰)의 용액을 25 ℃에서 4-브로모-2-(트리플루오로메틸)아닐린(4.8 g, 20 밀리몰)로 서서히 처리하였다. 반응은 기체가 방출되면서 발열성이었다. 생성된 갈색 반응 혼합물을 80 내지 90 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이때 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석에서는 출발물질이 없는 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후, 진공하에서 농축하였다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트(200 ㎖)에 용해시켰다. 유기 층을 1N 염산 수용액(1 × 200 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 200 ㎖)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 비오타게 크로마토그래피(FLASH 40M, 실리카, 8/1 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 4-브로모-1-메틸설파닐-2-트리플루오로메틸-벤젠(4.73 g, 87%)을 갈색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C8H6BrF3S(M＋)에 대한 계산치: 269.9326, 측정치: 269.9327.
메틸렌 클로라이드(100 ㎖) 중의 4-브로모-1-메틸설파닐-2-트리플루오로메 틸-벤젠(4.71 g, 17.4 밀리몰)의 용액을 -10 ℃로 냉각한 후, 3-클로로퍼옥시벤조산(86% 등급, 9.0 g, 52.2 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -10 ℃에서 10 분 동안 교반한 후, 25 ℃로 가온시키고, 상기 온도에서 밤새 교반하였다. 이때, 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석에서는 출발물질이 없는 것으로 나타났다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 메틸렌 클로라이드(1 × 50 ㎖)로 세척하였다. 여액을 진공하에서 농축시켰다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트(100 ㎖)에 용해시켰다. 유기 층을 포화 중탄산 나트륨 수용액(2 × 100 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 100 ㎖)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 황색 고체를 수득하였다. 메틸렌 클로라이드(20 ㎖), 디에틸 에테르(10 ㎖) 및 헥산으로부터 재결정화하여 4-브로모-1-메탄설포닐-2-트리플루오로메틸-벤젠(3.46 g, 57%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점 110 내지 112 ℃: EI-HRMS m/e C8H6BrF3O2S(M＋)에 대한 계산치: 301.9224, 측정치: 301.9223.
아연 더스트(16.34 g, 250 밀리몰, 알드리치, -325 메쉬)와 무수 테트라하이드로푸란(6 ㎖)의 혼합물을 아르곤 하에서 1,2-디브로모에탄(0.94 g, 5 밀리몰)으로 처리하였다. 이어서, 아연 현탁액을 히트 건으로 가열 비등시키고, 냉각시키고, 다시 가열하였다. 상기 과정을 3회 반복하여 아연 더스트를 확실히 활성화시켰다. 이어서, 활성화된 아연 더스트 현탁액을 트리메틸실릴 클로라이드(0.54 g, 5 밀리몰)로 처리하고, 현탁액을 25 ℃에서 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로푸란(30 ㎖) 중의 사이클로헥실 요오다이드(21 g, 100 밀리몰)의 용액을 15 분에 걸쳐 적가 처리하였다. 첨가하는 동안, 온도는 60 ℃로 상승하였다. 반응 혼합물을 40 내지 45 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각시키고, 무수 테트라하이드로푸란(60 ㎖)으로 희석하였다. 교반을 중단하여 과량의 아연 더스트를 침전시켰다(약 3 시간). 별도의 반응 플라스크에서, 무수 테트라하이드로푸란(110 ㎖) 중의 리튬 클로라이드(8.48 g, 200 밀리몰, 3 시간 동안 고진공하에서 130 ℃에서 미리 건조시킴)와 시안화구리(8.95 g, 100 밀리몰)의 혼합물을 25 ℃에서 10 분 동안 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 -70 ℃로 냉각한 후, 주사기를 사용하여 새로 제조된 아연 용액으로 서서히 처리하였다. 첨가한 후에, 반응 혼합물을 0 ℃로 가온시키고, 상기 온도에서 5 분 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 다시 -70 ℃로 냉각한 후, 메틸 프로피올레이트(7.56 g, 90 밀리몰)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 -70 내지 -50 ℃에서 15 시간 동안 교반한 후, -70 내지 -60 ℃로 냉각시키면서, 무수 테트라하이드로푸란(30 ㎖) 중의 요오드(34.26 g, 135 밀리몰)의 용액으로 서서히 처리하였다. 요오드 용액을 첨가한 후에, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 25 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액(400 ㎖) 및 수산화 암모늄(100 ㎖)으로 이루어진 용액에 붓고, 유기 화합물을 에틸 아세테이트(3 × 250 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 소듐 티오설페이트 수용액(1 × 500 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 500 ㎖)으로 연속적으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(메르크 실리카 겔 60, 230-400 메쉬, 9/1 헥산/디에틸 에테르)를 실시하여 (E)-3-사이클로헥실-2-요오도-아크릴산 메틸 에스테르(26.3 g, 99%)를 연한 분홍색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C10H15IO2(M＋)에 대한 계산치: 294.0117, 측정치: 294.0114.
아연 더스트(1.3 g, 20 밀리몰, 알드리치, -325 메쉬)와 무수 테트라하이드로푸란(2 ㎖)의 혼합물을 아르곤 하에서 1,2-디브로모에탄(187 ㎎, 1 밀리몰)으로 처리하였다. 이어서, 아연 현탁액을 히트 건으로 가열 비등하고, 냉각시키고, 다시 가열하였다. 상기 과정을 3회 반복하여 아연 더스트를 확실히 활성화시켰다. 이어서, 활성화된 아연 더스트 현탁액을 트리메틸실릴 클로라이드(110 ㎎, 1 밀리몰)로 처리하고, 현탁액을 25 ℃에서 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로푸란(3 ㎖) 중의 (E)-3-사이클로헥실-2-요오도-아크릴산 메틸 에스테르(2.5 g, 8.5 밀리몰)의 용액을 5 분에 걸쳐 적가 처리하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 40 내지 45 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 25 ℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로푸란(4 ㎖)으로 희석하고, 교반을 중단하여 과량의 아연 더스트를 침전시켰다(약 2 시간). 별도의 반응 플라스크에서, 무수 테트라하이드로푸란(10 ㎖) 중의 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(108 ㎎, 0.2 밀리몰) 및 트리페닐포스핀(209 ㎎, 0.8 밀리몰)을 25 ℃에서 아르곤 하에 10 분 동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란 중의 4-브로모-1-메탄설포닐-2-트리플루오로메틸-벤젠(2.12 g, 7 밀리몰) 및 새로 제조한 아연 화합물로 처리하였다. 생성된 적색의 브리크 용액을 40 내지 45 ℃에서 2 일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후, 포화 염화 암모늄 수용액(100 ㎖)에 붓고, 유기 화합물을 에틸 아세테이트(3 × 75 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 100 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 비오타게 크로마토그래피(FLASH 40M, 실리카, 9/1 내지 3/7 헥산/에틸 아세테이트)하여 (E)-3-사이클로헥실-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르(2.7 g, 99%)를 점성 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C18H21F3O4S(M＋)에 대한 계산치: 391.1191, 측정치: 391.1200.
에탄올(20 ㎖) 중의 (E)-3-사이클로헥실-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르(1.8 g, 4.6 밀리몰)의 용액을 1N 수산화 나트륨 수용액(15 ㎖)으로 처리하였다. 용액을 45 내지 50 ℃에서 15 시간 동안 가열하고, 이때 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석에서는 출발물질이 없는 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하여 에탄올을 제거하고, 잔사를 물(40 ㎖)로 희석하고, 디에틸 에테르(1 × 50 ㎖)로 추출하여 임의의 중성 불순물을 제거하였다. 수성 층을 1N 염산 수용액으로 산성화하였다. 생성된 산을 에틸 아세테이트(2 × 75 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 100 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 (E)-3-사이클로헥실-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산(1.74 g, 99%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점 62 내지 64℃; EI-HRMS m/e C17H19F3O4S(M＋)에 대한 계산치: 377.1034, 측정치: 377.1041.
플루오로벤젠(1 ㎖) 중의 (E)-3-사이클로헥실-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산(282 ㎎, 0.75 밀리몰)과 N,N-디메틸포름아미드(3 ㎕)의 용액을 25 ℃에서 2 내지 3 분에 걸쳐 옥살릴 클로라이드(81 ㎕, 0.9 밀리몰)로 적가 처리하였다. 투명 용액을 1 시간 동안 25 ℃에서 교반한 후, 메틸 우레아(167 ㎎, 2.25 밀리몰)로 처리하였다. 생성된 현탁액을 10 분 동안 70 ℃(욕조 온도)로 가열한 후, 피리딘(121 ㎕, 1.5 밀리몰)으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 20 시간 동안 70 ℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50 ㎖) 및 3N 염산 수용액(40 ㎖)으로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(1 × 20 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 중탄산 나트륨 수용액(1 × 50 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 × 50 ㎖)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 비오타게 크로마토그래피(FLASH 40M, 실리카, 4/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 (E)-1-[3-사이클로헥실-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴로일]-3-메틸-우레아(104 ㎎, 32%)를 백색 고체로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C19H23F3N2O4S(M＋)에 대한 계산치: 432.1331, 측정치: 432.1332.
실시예 A
하기 성분을 함유하는 정제를 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
성분 1개의 정제당 무게(㎎)
화학식 I의 화합물 10.0 내지 100.0
락토스 125.0
옥수수 전분 75.0
활석 4.0
마그네슘 스테아레이트 1.0
실시예 B
하기 성분을 함유하는 캡슐을 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
성분 1개의 캡슐당 무게(㎎)
화학식 I의 화합물 25.0
락토스 150.0
옥수수 전분 20.0
활석 5.0

Claims (26)

  1. 하기 화학식 I의 올레핀 아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로, 아미노, 니트로, 퍼플루오로-C1-C7 알킬, C1-C7 알킬 티오, 퍼플루오로-C1-C7 알킬 티오, C1-C7 알킬 설포닐, C1-C7 알킬 설포닐 메틸, 퍼플루오로-C1-C7 알킬 설포닐 또는 C1-C7 알킬 설피닐이고;
    R은 -(CH2)m-R3, 또는 C2-C4 알킬이고;
    R3은 C3-C8 사이클로알킬이고;
    R4는 ; 또는 도시된 아민 그룹에 고리 탄소원자에 의해 결합된 비치환 또는 일치환된 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리로서, 황 및 질소로 이루어진 군 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하되 상기 헤테로원자중 하나는 연결 고리 탄소원자에 인접한 질소이고, 상기 일치환된 헤테로방향족 고리는 상기 연결 탄소원자에 인접한 원자 이외의 다른 고리 탄소원자 상의 위치에서 할로 및 로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 일치환되고;
    m은 0 또는 1이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    R7은 수소 또는 C1-C7 알킬이고;
    Δ는 이중결합을 가로지르는 트랜스 구조형태를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 아미드가 하기 화학식 IA를 갖는 화합물:
    화학식 IA
    상기 식에서,
    Δ, R, R1, R2 및 R7은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 아미드가 하기 화학식 IB를 갖는 화합물:
    화학식 IB
    상기 식에서,
    R, R2, R1 및 Δ은 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    R11은 도시된 아민 그룹에 고리 탄소원자에 의해 결합된 비치환 또는 일치환된 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리로서, 황 및 질소로 이루어진 군 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하되 상기 헤테로원자중 하나는 연결 고리 탄소원자에 인접한 질소이고, 상기 일치환된 헤테로방향족 고리는 상기 연결 탄소원자에 인접한 원자 이외의 다른 고리 탄소원자 상의 위치에서 할로 및 로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 일치환되고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    R7은 수소 또는 C1-C7 알킬이다.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R7이 C1-C7 알킬인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    R이 C2-C4 알킬인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    R이 -(CH2)m-R3 (여기서, R3 및 m은 제 1 항에서 정의된 바와 같다)인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    m이 0인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    헤테로방향족 고리 R4 또는 R11이 비치환 또는 일치환된 피리디닐 및 티아졸릴로부터 선택되는 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    헤테로방향족 고리 R4 또는 R11이 비치환 또는 일치환된 티아졸릴인 화합물.
  11. 제 9 항에 있어서,
    헤테로방향족 고리 R4 또는 R11이 비치환 또는 일치환된 피리디닐인 화합물.
  12. 제 9 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    헤테로방향족 고리 R4 또는 R11이 비치환된 화합물.
  13. 제 9 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    헤테로방향족 고리 R4 또는 R11이 할로겐으로 일치환된 화합물.
  14. 제 9 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    헤테로방향족 고리 R4 또는 R11이 -(CH2)n-C(O)-OR7(여기서, n 및 R7은 제 1 항에 정의된 바와 같다)로 일치환된 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 4 항 및 제 9 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 퍼플루오로-C1-C7 알킬, C1-C7 알킬 설포닐 및 C1-C7 알킬 설포닐 메틸로부터 선택되는 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 4 항 및 제 9 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2 중 하나가 할로, C1-C7 알킬 설포닐 또는 C1-C7 알킬 설포닐 메틸이고, 다른 하나가 수소, 할로, 니트로 또는 퍼플루오로 C1-C7 알킬인 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 4 항 및 제 9 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2 중 하나가 C1-C7 알킬 설포닐이고, 다른 하나가 수소, 할로, 니트로 또는 퍼플루오로 C1-C7 알킬인 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 4 항 및 제 9 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    (E)-1-[3-사이클로헥실-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴로일]-3-메틸-우레아;
    (E)-1-[2-(3,4-디클로로-페닐)-4-메틸-펜트-2-에노일]-3-메틸-우레아;
    (E)-2-(4-메탄설포닐-페닐)-펜트-2-에노산 티아졸-2-일아미드;
    (E)-2-(4-메탄설포닐-페닐)-4-메틸-펜트-2-에노산 티아졸-2-일아미드;
    (E)-3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-티아졸-2-일-아크릴아미드;
    (E)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-아크릴아미드;
    (E)-2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-아크릴아미드;
    (E)-3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-티아졸-2-일-아크릴아미드;
    (E)-N-(5-브로모-티아졸-2-일)-3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-3-사이클로헥실-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-티아졸-2-일-아크릴아미드;
    (E)-3-사이클로헥실-2-(4-메탄설포닐-3-니트로-페닐)-N-티아졸-2-일-아크릴아미드;
    (E)-3-사이클로헥실-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-티아졸-2-일-아크릴아미드;
    (E)-3-사이클로헥실-2-(3,4-디플루오로-페닐)-N-티아졸-2-일-아크릴아미드;
    (E)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐메틸-페닐)-3-사이클로헥실-N-티아졸-2-일-아크릴아미드;
    (E)-N-(5-브로모-티아졸-2-일)-3-사이클로헥실-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-3-사이클로헵틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-티아졸-2-일-아크릴아미드;
    (E)-3-사이클로옥틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-티아졸-2-일-아크릴아미드;
    (E)-N-(5-브로모-티아졸-2-일)-3-사이클로헵틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-3-사이클로헵틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-티아졸-2-일-아크릴아미드;
    (E)-N-(5-브로모-티아졸-2-일)-3-사이클로헵틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-4-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-부트-2-에노산 티아졸-2-일아미드;
    (E)-2-[4-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-부트-2-에노일아미노]-티아졸-4-카복실산 메틸 에스테르;
    (E)-2-[4-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-부트-2-에노일아미노]-티아졸-4-카복실산 메틸 에스테르;
    (E)-2-[4-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-부트-2-에노일아미노]-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르;
    (E)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-아크릴아미드;
    (E)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-아크릴아미드;
    (E)-N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-사이클로헥실-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-4-사이클로펜틸-2-(3,4-디플루오로-페닐)-부트-2-에노산 티아졸-2-일아미드; 및
    (E)-4-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-부트-2-에노산 티아졸-2-일아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 4 항 및 제 9 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    (E)-3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-티아졸-2-일-아크릴아미드;
    (E)-3-사이클로헥실-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-티아졸-2-일-아크릴아미드;
    (E)-3-사이클로헵틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-티아졸-2-일-아크릴아미드;
    (E)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-아크릴아미드;
    (E)-3-사이클로헥실-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-티아졸-2-일-아크릴아미드;
    (E)-3-사이클로헥실-2-(4-메탄설포닐-3-니트로-페닐)-N-티아졸-2-일-아크릴아미드;
    (E)-N-(5-브로모-티아졸-2-일)-3-사이클로헵틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-아크릴아미드;
    (E)-N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-사이클로헥실-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-4-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-부트-2-에노산 티아졸-2-일아미드;
    (E)-2-[4-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-부트-2-에노일아미노]-티아졸-4-카복실산 메틸 에스테르; 및
    (E)-4-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-부트-2-에노산 티아졸-2-일아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 하기 단계 (a), (b) 또는 (c)를 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법:
    (a) 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 XIV의 화합물과 커플링하여 하기 화학식 IB의 화합물을 생성한 후, 필요하다면, 잔기 R1 및/또는 R2를 제 1 항에서 정의한 바와 같은 다른 잔기 R1 및/또는 R2로 전환시키는 단계:
    [상기 식에서, R, R1 및 R2는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.]
    화학식 XIV
    R11-NH2
    [상기 식에서, R11은 제 1 항에서 정의한 바와 같다.]
    화학식 IB
    [상기 식에서, R, R1, R2, R11 및 Δ은 제 3 항에서 정의한 바와 같다.]
    (b) 하기 화학식 VII의 화합물을 하기 화학식 XIV의 화합물과 커플링하여 하기 화학식 IB의 화합물을 생성한 후, 필요하다면, 잔기 R1 및/또는 R2를 제 1 항에서 정의한 바와 같은 다른 잔기 R1 및/또는 R2로 전환시키는 단계:
    [상기 식에서, R, R1 및 R2는 제 1 항에서 정의한 바와 같고, R5는 이에 결합된 산소원자와 함께 가수분해성 산 보호기를 형성한다.]
    화학식 XIV
    R11-NH2
    [상기 식에서, R11은 제 1 항에서 정의한 바와 같다.]
    화학식 IB
    [상기 식에서, R, R1, R2, R11 및 Δ은 제 3 항에서 정의한 바와 같다.]
    (c) 하기 화학식 VII의 화합물을 하기 화학식 XV의 화합물과 커플링하여 하기 화학식 IA의 화합물을 생성한 후, 필요하다면, 잔기 R1 및/또는 R2를 제 1 항에서 정의한 바와 같은 다른 잔기 R1 및/또는 R2로 전환시키는 단계:
    화학식 VII
    [상기 식에서, R, R1 및 R2는 제 1 항에서 정의한 바와 같고, R5는 이에 결합된 산소원자와 함께 가수분해성 산 보호기를 형성한다.]
    화학식 XV
    [상기 식에서, R7은 제 1 항에서 정의한 바와 같다.]
    화학식 IA
    [상기 식에서, R, R1, R2, R7 및 Δ은 제 3 항에서 정의한 바와 같다.]
  26. 삭제
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