CZ20022412A3

CZ20022412A3 - Trans-olefinové aktivátory glukokinázy

Info

Publication number: CZ20022412A3
Application number: CZ20022412A
Authority: CZ
Inventors: Wendy Lea Corbett; Ramakanth Sarabu; Achyutharao Sidduri
Original assignee: F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date: 1999-12-15
Filing date: 2000-12-12
Publication date: 2002-10-16
Also published as: CN1411453A; PE20011022A1; TWI262916B; HRP20020514A2; JP2003516980A; IL150083A; EP1242397A1; CA2392903C; IL150083A0; US6353111B1; HUP0203753A3; NZ518974A; AU781029B2; GC0000264A; JO2180B1; PL355815A1; CN1185219C; WO2001044216A1; JP3824936B2; NO20022863L

Description

Oblast techniky

Vynález se týká disubstituovaných trans-olefinických Nheteroaromatických nebo močovinových propionamidů působících jako aktivátory glukokinázy, čímž dochází ke zvýšení sekrece inzulínu při léčbě diabetů typu II.

Dosavadní stav techniky

Glukokináza (GK) je jednou ze čtyř hexokináz nalezených u savců [Colowick, S. P., The Enzymes, Vol. 9 (P. Bóyer, ed.) Academie Press New York, NY, str. 1-48, 1973] . Hexokinázy katalyzují první stupeň metabolizmu glukózy tj. konverzi glukózy na glukózu-6-fosfát. Glukokináza má omezenou celulární distribuci, nalézá se hlavně v pankreatických β-buňkách a jaterních parenchymálních buňkách. Glukokináza je dále enzymem řídícím rychlost metabolizmu glukózy v těchto dvou typech buněk, o kterých je známo, že mají kritickou úlohu v udržování rovnováhy glukózy v organizmu [Chipkin, S. R., Kelly, K. L., a Ruderman, N B. Joslin 's Diabetes (C. R. Khan a G. C. Wier, eds) , Lea a Febiger, Philadelphia, PA, str. 97-115, 1994].

Koncentrace glukózy, při které má GK polovinu maximální aktivity, je přibližně 8 mM. Ostatní tři hexokinázy jsou nasyceny glukózou při mnohem nižších koncentracích (< 1 mM) . Tudíž tok glukózy glukokinázovou drahou roste tak, jak roste koncentrace glukózy v krvi od stavu hladovění (5 mM) k poobědové úrovni (cca 10-15 mM) podle toho jaké množství karbohydrátů jídlo obsahuje [Printz, R. G., Magnuson, M. A., a Granner, D. K. Ann. Rev. Nutrition Vol. 13 (R. E. Olson, D. M. Bier, a D. B. McCormick, eds.), Annual Review, lne., Palo Alto, CA, str. 463-496, 1993]. Tato zjištění přispěla v uplynulém desetiletí k hypotéze, že GK působí jako senzor glukózy v βbuňkách a hepatocytech [Meglasson, M. D. a Matschinsky, F. M. :

• ·· · · ·♦·· ·· ·· • · · · ·· · * · · · ··· · · · · · * • ····· · · · · · · • ···· · · · ··· ·· ·· · ·· ····

Amer. J. Physiol. 246, E1-E13, 1984]. Nedávné studie transgenických zvířat potvrzují, že GK má skutečně hlavní úlohu v udržování rovnováhy glukózy v organizmu. Zvířata, která GK nevylučují, umírají během krátké doby po narození na těžký diabetes, zatímco zvířata, která GK vylučují ve zvýšené míře, mají ke glukóze zvýšenou toleranci (Grupě, A., Hultgren, B., Ryan, A., a jiní, Cell 83, 69-78, 1995; Ferrie, T., Riu, E.,

Bosch, F., a jiní: FASEB J. 10, 1213-1218, 1996). Zvýšená expozice glukózy je prostřednictvím glukokinázy v β-buňkách spojena se zvýšeným vylučováním inzulínu a v hepatocytech se zvýšeným ukládáním glykogenu a možná se sníženou produkci glukózy.

Zjištění, že vypuknutí diabetů typu II u dospívající mládeže (MODY-2) je způsobeno ztrátou funkčních mutací v genu GK, svědčí o tom, že GK slouží také jako senzor glukózy u lidí (Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L. a jiní: Biochem. J. 309, 167173, 1995) . Další důkaz podporující důležitost úlohy GK v řízení metabolizmu glukózy u lidí byl prokázán výskytem pacientů, kteří vylučují změněnou formu GK se zvýšenou enzymatickou aktivitou. Tito pacienti projevují hypoglykemii z hladu spojenou s nepřiměřeně zvýšenou hladinou plasmatického inzulínu (Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M. a jiní: New England J. Med. 338, 226-230, 1998). Zatímco mutace genu GK nejsou u většiny pacientů s diabetem typu II nalezeny, tak sloučeniny, které aktivují GK a zvyšují tudíž citlivost GK jako senzorového systému, budou platné při léčení hyperglykemických charakteristik všech diabetů typu II. Aktivátory glukokinázy budou zvyšovat tok metabolizmu glukózy v β-buňkách a v hepatocytech, který bude spojen se zvýšeným vylučováním inzulínu. Taková činidla budou účinná pro léčbu diabetů typu II.

• · · φ φ · · · · ·· φ φ ••φφ · · · φφφφ ··· φφφ φ φ φ • ··· 49·· ΦΦΦ Φ • ΦΦΦΦ φφφ

ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ Φ ΦΦ ΦΦΦΦ

Podstata vynálezu

Tento vynález poskytuje sloučeninu zahrnující amid vzorce:

v němž R¹ a R² jsou nezávisle vodík, halogen, skupina amino-, nitro-, perfluorovaný nižší alkyl, alkylthio skupina s nižším alkylem, perfluorovaná alkylthio skupina s nižším alkylem, nižší alkylsulfonyl, perfluorovaná alkylsulfonylskupina s nižším alkylem, alkylsulfonylmethyl s nižším alkylem nebo alkylsufinylskupina s nižším alkylem;

R je -(CH₂)_m-R₃ nebo nižší alkyl obsahující od 2 do 4 atomů uhlíku;

R³ je cykloalkyl se 3 až 8 atomy uhlíku;

O ¹¹ — 4 . '—C-NHR7

R ]e nebo nesubstituovaný nebo mono-substituovaný pěti- nebo šestičlenný heteroaromatický kruh připojený uhlíkem v kruhu s ukázanou aminoskupinou, jehož pěti- nebo šestičlenný heteroaromatický kruh obsahuje od 1 do 2 heteroatomů vybraných ze skupiny sestávající ze síry nebo dusíku, jehož jeden heteroatom je dusík, který sousedí s připojovacím atomem uhlíku v kruhu, přičemž uvedený monosubstituovaný heteroaromatický kruh je monosubstituovaný na atomu uhlíku v kruhu, ale na jiném atomu uhlíku než na atomu sousedícím s uvedeným připojovacím atomem uhlíku, se substituentem vybraným ze skupiny sestávající z halogenu nebo • ·· ·· ·· ·· ·e ·· • · « · ·· · ···· ····· ·· · · · · • · · · · · ·

-(chvŮorv ;

m je 0 nebo 1;

n je 0, 1, 2, 3, nebo 4;

R⁷ je vodík, nebo nižší alkyl a • označuje trans konfiguraci na dvojné vazbě;

nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.

Sloučeniny vzorce I jsou aktivátory glukokinázy, které jsou účinné pro zvýšené vylučování inzulínu při léčení diabetů typu II.

Předkládaný vynález poskytuje sloučeninu, zahrnující amid vzorce:

v němž R¹ a R² jsou nezávisle vodík, halogen, skupina amino-, nitro-, perfluorovaný nižší alkyl, alkylthio skupina s nižším alkylem, perfluorovaná alkylthio skupina s nižším alkylem, nižší alkylsulfinyl, nižší alkylsulfonyl, alkylsulfonylmethyl s nižším alkylem nebo perfluorovaná alkylsufonylskupina s nižším alkylem;

·· ··

R je -(CH2)_m-R3 nebo nižší alkyl obsahující od 2 do 4 atomů uhlíku ;

R³ je cykloalkyl se 3 až 8 atomy uhlíku ;

nebo nesubstituovaný nebo mono-substituovaný pěti- nebo šestičlenný heteroaromatický kruh připojený uhlíkem v kruhu s ukázanou aminoskupinou, jehož pěti- nebo šestičlenný heteroaromatický kruh obsahuje od 1 do 2 heteroatomů vybraných ze skupiny sestávající ze síry nebo dusíku, jehož jeden heteroatom je dusík, který sousedí s připojovacím atomem uhlíku v kruhu, přičemž uvedený monosubstituovaný heteroaromatický kruh je monosubstituovaný na atomu uhlíku v kruhu, ale na jiném atomu uhlíku než na atomu sousedícím s uvedeným připojovacím atomem uhlíku, se substituentem vybraným ze skupiny sestávající z halogenu nebo

m je 0 nebo 1;

n je 0, 1, 2, 3, nebo 4;

nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, která je účinná jako aktivátor glukokinázy pro zvýšení vylučování inzulínu při léčbě diabetů typu II. Ve shodě s tímto vynálezem bylo nalezeno, že sloučeniny vzorce I, které mají na dvojné vazbě konfiguraci trans, mají tuto aktivitu glukokinázy. Na druhé straně, • · · · · · sloučeniny vzorce I, které mají na dvojné vazbě konfiguraci cis, tuto aktivitu glukokinázy nemají.

Užívá-li se v tomto vynálezu výraz cis, značí to, že dva největší substituenty připojené k dvojné vazbě jsou na stejné straně této dvojné vazby. Výraz trans užitý v tomto vynálezu znamená, že dva největší substituenty připojené k dvojné vazbě jsou na opačné straně této dvojné vazby a máji konfiguraci E.

Předmětem předkládaného vynálezu jsou také přípravky obsahující sloučeninu vzorce I a přijatelné nosiče a/nebo adjuvans. Předmětem předkládaného vynálezu je dále použití takových sloučenin pro přípravu léků pro léčbu diabetů typu II. Předkládaný vynález se také týká způsobu přípravy sloučenin vzorce I. Předmětem předkládaného vynálezu je dále způsob terapeutické léčby diabetů typu II, který zahrnuje aplikaci sloučeniny vzorce I člověku nebo zvířeti.

farmaceutické farmaceuticky

Je-li v tomto vynálezu použit výraz nižší alkyl znamená to jak přímé tak rozvětvené alkylové skupiny, které mají od 1 do 7 atomů uhlíku, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, výhodněji methyl a ethyl, nejvýhodněji methyl. Je-li zde použit výraz halogen nebo halo a není-li určeno jinak, znamená to všechny čtyři halogeny, tj. fluor, chlor, brom a jod. Je-li zde užit výraz perfluorovaný nižší alkyl znamená to jakoukoli nižší alkylovou skupinu, v níž jsou všechny vodíky nižší alkylové skupiny nahrazeny fluorem. Mezi výhodnými perfluorovanými nižšími alkyly jsou trifluormethyl, pentafluorethyl, heptafluorpropyl atd., nejvýhodněji trifluormethyl.

Je-li zde užit výraz aryl označuje jednojadernou aromatickou uhlovodíkovou skupinu, jako je fenyl, tolyl, atd., který může být nesubstituovaný nebo substituovaný na jednom nebo na několika místech halogenem, nitroskupinou, nižší alkylovou nebo alkoxylovou skupinou a vícejadernými arylovými

99 999999 99 99 • 9 9 9 9 9 · · · · 9 • 999 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 ·· · 9 9 9 99 9 skupinami, jako jsou naftyl, anthryl a fenanthryl, které mohou být nesubstituovaný nebo substituovány jednou nebo několika výše jmenovanými skupinami. Výhodné arylové skupiny jsou substituované a nesubstituované jednojaderné arylové skupiny, zvláště fenyl. Výraz nižší alkoxylová skupina zahrnuje jak nerozvětvenou tak rozvětvenou alkoxylovou skupinu, která má od 1 do 7 atomů uhlíku, jako jsou methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, výhodně methoxy a ethoxy. Výraz arylalkyl označuje alkylovou skupinu, přednostně nižší alkyl, ve kterém jeden z vodíkových atomů může být substituován arylovou skupinou. Příklady arylalkylových skupin jsou benzyl, 2fenylethyl, 3-fenylpropyl, 4-chlorbenzyl, 4-methoxybenzyl apod.

Je-li zde užit výraz nižší alkanová kyselina, označuje nižší alkanové kyseliny obsahující od 2 do 7 atomů uhlíku, jako jsou kyselina propionová, octová apod. Výraz nižší alkanoyl označuje monovalentní alkanoyl, který má od 2 do 7 atomů uhlíku, jako jsou propionyl, acetyl apod. Výraz arylalkanová kyselina označuje arylalkanové kyseliny, kde aryl je, jak je definováno výše a alkanová kyselina obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku. Výraz aroyl označuje aromatickou kyselinu, jejíž aryl je definován výše, s odstraněnou OH skupinou ze skupiny COOH. Výhodnou aroylskupinou je benzoyl.

V průběhu reakce se různé funkční skupiny jako volná karboxylová nebo hydroxylová skupina chrání obvyklými hydrolyzovatelnými esterovými nebo etherovými chránícími skupinami. Je-li použit výraz hydrolyzovatelná esterová nebo etherová chránící skupina označuje to jakýkoli ester nebo ether, obvykle užívaný pro chránění karboxylových kyselin nebo alkoholů, který může být hydrolyzován za vzniku odpovídající hydroxylové nebo karboxylové skupiny. Typické esterové skupiny používané pro tyto účely jsou ty, v nichž acylové částice jsou odvozeny od nižších alkanových, aryl nižších alkanových nebo nižších alkandikarboxylových kyselin. Mezi aktivovanými kyselinami, které mohou být využity pro vznik takových skupin • fl • flfl ·♦ ·♦♦· ·* • •«••fl · · • flfl flfl · flfl flfl fl · • · fl · · flflfl flflfl flfl flfl · flfl flflflfl jsou anhydridy kyselin, halogenidy kyselin, přednostně chloridy nebo bromidy kyselin odvozené od aryl nebo nižších alkanových kyselin. Příklady anhydridů jsou anhydridy odvozené od monokarboxylových kyselin jako jsou acetanhydrid, anhydrid kyseliny benzoové a anhydridy nižších alkandikarboxylových kyselin, např. anhydrid kyseliny jantarové právě tak jako chlorformáty, např. trichlor-, přednostně ethyl-chlorformát. Vhodné etherové chránící skupiny alkoholů jsou např. Tetrahydropyranylethery jako 4-methoxy-5, 6-dihydroxy-2íf-pyranylethery. Dalšími jsou aroylmethylethery, jako benzyl-, benzhydrylnebo trityl- ethery, nebo α-nižší(alkoxy)-nižší(alkyl)ether, např. methoxymethyl- nebo allylether, nebo alkylsilylethery jako trimethylsilylether.

Výraz amino chránící skupina označuje jakoukoli obvyklou amino chránící skupinu, kterou lze odštěpit za vzniku volné aminoskupiny. Výhodné chránící skupiny jsou obvyklé amino chránící skupiny užívané v syntéze peptidů. Zvláště výhodné jsou ty amino chránící skupiny, které se dají štěpit za slabě kyselých podmínek od asi pH 2.0 do 3. Obzvláště výhodné amino chránící skupiny jsou takové jako terc-butoxykarbonyl-karbamát, benzyloxykarbonyl-karbamát, 9-fluorenylmethyl-karbamát.

Heteroaromatický kruh definovaný R⁴ může být nesubstituovaný nebo monosubstituovaný pěti- nebo šesti-členný heteroaromatický kruh, který má od 1 do 2 heteroatomů vybraných ze skupin sestávajících z dusíku, nebo síry a spojený uhlíkovým atomem kruhu s dusíkem amidické skupiny. Heteroaromatický kruh obsahuje za prvé dusíkový heteroatom sousedící s uhlíkovým atomem kruhu, který tvoří vazbu a dále, existují-li, další heteroatomy, kterými mohou být síra nebo dusík. Mezi výhodnými heteroaromatickými kruhy jsou pyridinyl, pyrimidinyl a thiazolyl, nejvýhodnějšími jsou pyridinyl heteroaromatické kruhy, které tvoří R⁴, uhlíkového atomu kruhu s amidovou skupinou a tvoří tak amidy vzorce I. Uhlíkový atom kruhu, který je připojen amidickou a thiazolyl. Tyto jsou spojeny pomocí

00 ·· 0000 00 00 • 0 00 ·· 0 0090 • 00 000 0* 0 0 000 9909 009 9

9999 900 • 09 99 00 · 00 0990 vazbou za tvorby sloučeniny vzorce I nemůže obsahovat žádný substituent. Když R⁴ je nesubstituovaný nebo monosubstituovaný pěti- nebo šestičlenný heteroaromatický kruh, výhodnými kruhy jsou ty, které obsahují dusíkový heteroatom sousedící se spojovacím uhlíkem kruhu a druhý heteroatom sousedící se spojovacím uhlíkem kruhu nebo sousedící s řečeným prvním heteroatomem.

Výraz farmaceuticky přijatelné sole, který je zde užit, zahrnuje každou sůl jak s anorganickou tak organickou farmaceuticky přijatelnou kyselinou, jako jsou kyselina chlorovodíková, bromovodíkové, dusičná, sírová, fosforečná, citrónová, mravenčí, maleinová, octová, jantarová, vinná, methansulfonová, p-toluensulfonová apod. Výraz farmaceuticky přijatelné sole zahrnuje také jakoukoli farmaceuticky přijatelnou bázickou sůl, jako sole aminů, trialkylaminů apod. Takové sole mohou být snadno připraveny obvyklými postupy známými v technice.

Sloučenina vzorce I podle tohoto vynálezu tvoří dva výhodné druhy, tj. sloučeninu vzorce I-A

kde ·, R, R¹ a R² a R⁷ jsou jak je uvedeno výše;

a sloučeninu vzorce ··

R

R2

* /NH-R¹¹ • fc fc fcfcfcfc

I-B kde R, R², R¹ a ·, jsou jak je uvedeno výše a

R¹¹ je nesubstituovaný nebo monosubstituovaný pěti- nebo šestičlenný heteroaromatický kruh spojený pomocí uhlíkového atomu kruhu s uvedenou amino skupinou, jehož pěti- nebo šestičlenný heteroaromatický kruh obsahuje od 1 do 2 heteroatomů vybraných ze skupiny sestávající ze síry nebo dusíku s tím, že jeden heteroatom je dusík, který sousedí se spojovacím atomem uhlíku kruhu, přičemž uvedený monosubstituovaný heteroaromatický kruh je monosubstituovaný v pozici uhlíku kruhu, jiné než sousední se zmíněným spojovacím atomem uhlíku, substituentem vybraným ze skupiny sestávající se z halogenu nebo

n je 0, 1, 2, 3 nebo 4 a

R⁷ je vodík nebo nižší alkyl.

V souladu s jedním výhodným provedením sloučeniny vzorce I může být R nižší alkyl obsahující od 2 do 4 atomů uhlíku. V jiném výhodném provedení může R být -(CH₂)_mR³, kde R³ a m jsou, jak se definují výše. Výhodnými cyklickými zbytky R³ jsou cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl, výhodnějšími jsou cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl. V jednom výhodném provedení R³ je cyklopentyl, v jiném výhodném provedení R³ je cyklohexyl. Ve výhodném provedení se m = 1, v jiném výhodném

• M 0 0 0	0 * 0	0000 0 0	00 0	0	00 0 0
0 000 ·	•	0 0 0	0	0	•
0 0	•	0 0	0	0	0
0« 00	00	•	00		• 000

provedení se m = 0. Výhodné heteroaromatické kruhy R¹¹ v souladu s předloženým vynálezem jsou nesubstituované nebo monosubstituované pyridinyl nebo thiazolyl skupinou. V jednom výhodném provedení je heteroaromatický kruh R^u nesubstituovaný nebo monosubstituovaný pyridinyl skupinou, v jiném výhodném provedení je heteroaromatický kruh R¹¹ nesubstituovaný nebo monosubstituovaný thiazolyl skupinou. V souladu s dalšími výhodnými provedeními je heteroaromatický kruh R¹¹ buď nesubstituovaný, nebo monosubstituovaný halogenem nebo monosubstituovaný skupinou - (CH₂) _n~C (O) -OR⁷, kde n a R⁷ jsou, jak se definují výše. Výhodné substituenty R¹ a R² jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu, nitroskupiny, perfluorovaného nižšího alkylu, nižšího alkylsulfonylu a nižšího alkylsulfonylmethylu. V přednostním provedení jeden ze substituentů R¹ a R² je halogen, nižší alkylsulfonyl nebo nižší alkylsulfonylmethyl a druhý je vodík, halogen, nitroskupina nebo perfluorovaný nižší alkyl. Ve výhodnějším provedení je jeden ze substituentů R¹ a R² nižší alkylsulfonyl a druhý je vodík, halogen, nitroskupina nebo nižší perfluorovaný alkyl. Výhodným zbytkem R⁷ je nižší alkyl.

V souladu s jedním provedením sloučeniny vzorce I-A může být R cykloalkylová skupiny, která obsahuje od 3 do 8 atomů uhlíku, výhodně cyklohexyl (sloučenina I-Al). Z různých provedení cyklohexylamidů sloučeniny I-Al jsou zahrnuty ty sloučeniny, kde jeden ze substituentů R¹ a R² je vodík, halogen, nižší alkylsulfonyl nebo perfluorovaný nižší alkyl a druhý ze zmíněných substituentů R¹ a R² je halogen, nižší alkylsulfonyl nebo perfluorovaný nižší alkyl a zvláště ty sloučeniny, kde jeden ze substituentů R¹ a R² je vodík nebo nižší alkylsulfonyl nebo perfluorovaný nižší alkylsulfonyl a druhý je nižší alkylsulfonyl nebo perfluorovaný nižší alkyl. Jiná provedení sloučeniny vzorce I-A jsou takové sloučeniny, kde R je nižší alkylová skupina obsahující od 2 do 4 atomů uhlíku (sloučeniny vzorce I-A2) . Mezi provedeními sloučenin vzorce I-A2 jsou takové sloučeniny, kde jeden ze substituentů R¹ a R² je vodík, • 9« 9« 9999 99 99 «9 9· 9 9999

999 9999 999 9

9999 999

999 99 99 · 99 9999 halogen, nižší alkylsulfonyl nebo perfluorovaný nižší alkyl a druhý ze zmíněných R¹ a R² je halogen, nižší alkylsulfonyl nebo perfluorovaný nižší alkyl.

Provedením sloučeniny vzorce I-B jsou takové sloučeniny, kde R¹¹ je nesubstituovaný nebo monosubstituovaný thiazolový kruh. Je-li R¹¹ nesubstituovaný thiazolový kruh, R může být krátká alkylová skupina obsahující od 2 do 4 atomů uhlíku (sloučenina I-Bl). Mezi provedeními sloučenin vzorce I-Bl jsou takové sloučeniny, kde jeden z R¹ nebo R² je vodík, nižší alkylsulfonyl, nižší alkylsulfonylmethyl, perfluorovaný nižší alkyl, halogen, nitroskupina a druhý ze zmíněných R¹ nebo R² je nižší alkylsulfonyl, nižší alkylsulfonylmethyl, perfluorovaný nižší alkyl, halogen nebo nitro skupina a výhodně ty sloučeniny vzorce IB-1, kde jeden z R¹ a R² je vodík, nižší alkylsulfonyl a druhý z řečených R¹ a R² je nižší alkylsulfonyl.

Provedením sloučeniny vzorce I-B jsou ty sloučeniny, kde R je cykloalkyl, který má od 3 do 8 atomů uhlíku (sloučenina IB-2).

Mezi provedeními sloučenin vzorce I-B2 jsou takové sloučeniny, kde cykloalkylová skupina je cyklopentyl (IB-2a). Provedením sloučenin I-B2(a) jsou ty sloučeniny vzorce IB-2(a), kde R¹¹ je nesubstituovaný thiazolový kruh (sloučeniny IB2a(l)). Mezi provedeními sloučeniny IB-2a(l) jsou takové sloučeniny, kde jeden z řečených R¹ a R² je vodík, nižší alkylsulfonyl, nižší alkylsulfonylmethyl, perfluorovaný nižší alkyl, halogen nebo nitroskupina a druhý z řečených R¹ a R² je nižší alkylsulfonyl, nižší alkylsulfonylmethyl, perfluorovaný nižší alkyl, halogen nebo nitroskupina a zvláště výhodná provedení sloučenin IB-2(a)(i) jsou takové sloučeniny, v nichž:

a) jeden ze substituentů R¹ nebo R² je nižší alkylsulfonyl a druhý je vodík, nitroskupina, nižší alkylsulfonyl, halogen nebo perfluorovaný nižší alkyl;

• fefe ·· ··♦« fefe fefe fefe fefe fefe fe fefefe· fefefe «fefefe fefefe · • fefefe fefefe fefe fefe · fefe ····

b) jeden ze substituentů R¹ nebo R² je halogen, vodík nebo perfluorovaný nižší alkyl a druhý je perfluorovaný nižší alkyl nebo halogen a

c) jeden ze substituentů R¹ a R² je nižší alkylsulfonylmethyl a druhý je vodík, nižší alkylsulfonylmethyl nebo halogen.

Mezi provedeními sloučeniny vzorce IB-2a jsou takové sloučeniny, kde R¹¹ je monosubstituovaný thiazolový kruh, který zahrnuje sloučeniny, kde R¹¹ je thiazolový kruh substituovaný halogenem (sloučeniny vzorce IB-2 (a) (2)). Mezi provedeními sloučenin vzorce IB-2(a)(2) jsou takové sloučeniny, kde jeden z R¹ a R² je nižší alkylsulfonyl, vodík nebo halogen a druhý je nižší alkylsulfonyl nebo halogen.

Jiným provedením sloučenin IB-2 jsou takové sloučeniny, kde R je cyklohexyl (sloučeniny IB-2(b)). Mezi provedeními sloučenin IB-2 (b) jsou takové sloučeniny, kde R¹¹ je nesubstituovaný thiazolový kruh (sloučenina IB-2(b) (1)). Mezi výhodnými sloučeninami IB-2(b) jsou takové sloučeniny, kde jeden ze substituentů R¹ nebo R² je vodík, nižší alkylsulfonyl, nižší alkylsulfonylethyl, perfluorovaný nižší alkyl, halogen, nitroskupina a druhý je nižší alkylsulfonyl, nižší alkylsulfonylmethyl, perfluorovaný nižší alkyl, halogen nebo nitroskupina a zvláště

a) kde jeden ze substituentů R¹ nebo R² je nižší alkylsulfonyl a druhý je vodík, nitroskupina, nižší alkylsulfonyl, halogen nebo perfluorovaný nižší alkyl;

b) kde jeden z R¹ a R² je halogen, vodík nebo perfluorovaný nižší alkyl a druhý je perfluorovaný nižší alkyl nebo halogen a

c) kde jeden z R¹ a R² je nižší alkylsulfonylmethyl a druhý je vodík, nižší alkylsulfonylmethyl nebo halogen.

«•tttt tt • tt tttt • tttt ·

• tttt « tttttt • tt tttttttt

Jiné provedení sloučeniny IB-2(b) jsou takové sloučeniny, kde R¹¹ je monosubstituovaný thiazolový kruh a zvláště kruh substituovaný halogenem (sloučenina IB-2(b)(2)). Mezi provedeními sloučenin IB-2(b) (2) jsou takové sloučeniny, kde jeden ze substituentů R¹ nebo R² je nižší alkylsulfonyl a druhý je halogen, perfluorovaný nižší alkyl nebo vodík.

Jiné provedení sloučeniny IB-2 jsou takové sloučeniny, kde R je cykloheptyl (sloučenina IB-2(d)) nebo cyklooktyl (sloučenina IB-2) (e)) . Provedení sloučenin (sloučenina IB-2(d) a sloučenina IB-2(e)) jsou takové sloučeniny, kde R¹¹ je nesubstituovaný thiazolyl (sloučenina IB-2(d)(l) popř. IB-2(e)(l)). V tomto případě, sloučeniny z IB—2(d)(1) a IB-2(e)(l), které jsou výhodné, jsou takové sloučeniny, kde jeden ze substituentů R¹ a R² je nižší alkylsulfonyl, vodík, halogen nebo perfluorovaný nižší alkyl a druhý je nižší alkylsulfonyl, halogen nebo perfluorovaný nižší alkyl.

Další provedení sloučeniny IB-2(d) a sloučeniny IB-2(e) jsou takové sloučeniny, kde R¹¹ je monosubstituovaný thiazolový kruh a substituentemje halogen. V těchto případech, jeden ze substituentů R¹ a R² může být vodík, nižší alkylsulfonyl, perfluorovaný nižší alkyl nebo halogen a druhý může být halogen, nižší alkylsulfonyl nebo perfluorovaný nižší alkyl. Ve sloučenině IB-2 (d) a IB-2(e), R¹¹ je monosubstituovaný thiazolyl, substituce může být

kde n a R⁷ jsou, jak je uvedeno výše.

V případě těchto sloučenin jeden zé substituentů R¹ a R² v těchto sloučeninách může být nižší alkylsulfonyl a druhý ze zmíněných R¹ a R² je nižší alkylsulfonyl nebo vodík.

• 4 ·* *444 ·♦ 44

44 4 4444

444 4444 444 4

4444 444

444 44 44 · 44 4444

Jinou třídou sloučenin vzorce IB jsou takové sloučeniny, kde R je -CH₂-R³ a R³ je, jak je uvedeno výše. Mezi sloučeninami zahrnutými v tomto provedení jsou sloučeniny, kde R je skupina -CH₂-cyklohexylová (sloučenina IB-3). Mezi sloučeninami IB-3 jsou zahrnuty sloučeniny, kde R¹¹ je substituovaný nebo nesubstituovaný thiazolový kruh a zvláště takové sloučeniny, kde R¹¹ je nesubstituovaný thiazolový kruh a kde substituce na thiazolovém kruhu je:

-(Ciw

kde n a R⁷ jsou, jak je uvedeno výše.

V tomto připadě jsou výhodné sloučeniny, kde jeden ze substituentů R¹ a R² je nižší alkylsulfonyl a druhý je nižší alkylsulfonyl nebo vodík.

V souladu s provedením sloučeniny vzorce IB může být R cyklopentyl. Provedení této třídy zahrnuje sloučeniny, kde R¹¹je nesubstituovaný nebo monosubstituovaný kruh pyridinu. Výhodné provedení této třídy jsou takové sloučeniny, kde jeden ze R¹ a R² je vodík, nižší alkylsulfonyl nebo halogen a druhý z řečených R¹ a R² je nižší alkylsulfonyl nebo halogen.

V souladu s vynálezem se mohou sloučeniny vzorce IA a IB připravit z následujících sloučenin vzorce:

kde R¹ a R² jsou, jak je uvedeno výše.

9999 • Β 4 4 4 4 • 44 # ί

4*4 4 4 4

4 4 4

444 44 44

44 * 4 4 4 4

4 4 4

4 4 4 4

4 4 4 » 44 4444

V souladu s tímto vynálezem se sloučeniny vzorce IA a IB připravují ze sloučenin vzorce V podle následujícího reakčního schématu:

0 0 0	•	• ·	0	• 4 •	44 0 0
• 4 04 «	•	♦ 0 *	•	•	0
• 0	•	• »	A	•	•
• 0 ··	0e	4		• 4	0000

Schéma 1

Rl

R2

C1C(O)CO2R₅

V

v němž R, R¹, R² a R¹¹ jsou, jak je uvedeno výše a

R⁵ spolu s kyslíkovým atomem, který je k němu připojen, tvoří hydrolyzovatelnou kyselou chránící skupinu a X je halogen.

4¼ 4449 • 4 ♦·

4 4 4

4 ·

4 4 · • · ·

4444 ·· · »

4 4 • ··· · • 4 «·· ··

Sloučenina vzorce V nebo XIX, v níž jeden ze substituentů R¹a R² je nitroskupina, thioskupina, aminoskupina halogen a druhá je vodík jsou známé sloučeniny. Sloučeniny vzorce V nebo XIX substituované amino skupinou se mohou převést na další substituenty buď před nebo po převedení na sloučeniny vzorce IA nebo IB. Z tohoto hlediska se mohou aminoskupiny diazotovat za vzniku odpovídajících diazoniových sloučenin, které in šitu mohou reagovat s požadovanými nižšími alkylthioly, perfluorovanými nižšími alkylthioly (viz např. Baleja, J. D. : Synth. Comm. 1984, 14, 215; Giam, C. S., Kikukawa, K.: J. Chem. Soc, Chem. Comm. 1980, 756; Kau, D., Krushniski, J. H., Robertson, D. W.: J. Labelled Compd Rad. 1985, 22, 1045; Oade,

S., Shinhama, K., Kim, Y. H., Bull Chem Soc. Jpn. 1980, 53, 2023; Baker, B. R., a jiní: J. Org. Chem. 1952, 17, 164) za vzniku odpovídajících sloučenin vzorce V nebo XIX, kde jeden ze substituentů je alkylthioskupina s nižším alkylem, perfluorovaná alkylthioskupina s nižším alkylem a druhý je vodík. Sloučeniny s krátkou alkylthio skupinou nebo s perfluorovanou krátkou alkylthioskupinou se mohou, je-li to žádoucí, potom převést oxidací na odpovídající sloučeniny vzorce V nebo XIX s alkylsulfonylovou nebo perfluorovanou alkylsulfonylovou skupinou s nižším alkylem. Pro tuto přeměnu se může použít kterákoli obvyklá metoda oxidace alkylthiosubstituentů na sulfony. Je-li třeba připravit sloučeniny vzorce V nebo XIX s perfluorovaným nižším alkylem, použijí se jako výchozí materiál odpovídající, halogenem substituované sloučeniny vzorce V nebo XIX. K dosažení této přeměny lze použít každý obvyklý způsob převedení aromatické halogenové skupiny na odpovídající perfluorované alkylskupiny s nižším alkylem (viz např. Katayama T., Uměno, M.: Chem. Lett. 1991, 2073; Reddy, G. S., Tam.: Organometallics, 1984, 3, 630; Novák, J., Salemink, C.A. : Synthesis, 1983, 7, 597; Eapen, K.

C., Dua, S. S., Tamboroski, C.: J. Org. Chem. 1984, 49, 4Ί8;

Chen, Q.-Y., Duan, J.-X.: J Chem. Soc. Chem. Comm. 1993, 1389; Clark, J. H., McClinton, M. A., Jone, C. W., Landon, P., • «« · · 4 4 · 4 ·· 4 4

4 4 · · · 4 » 4 · ··· 4 4 4 ·· 4 • ····· · · 4 4 · ·

4 4 4 4 «44 • 44 44 44 4 44 4444

Bisohp, D., Blade, R. J.: Tetrahedron Lett. 1989, 2133; Powell, R. L., Heaton, C. A.: US patent 5113013).

Sloučeniny vzorce V nebo XIX, v nichž oba substituenty R¹ a R² jsou amino skupiny, se mohou získat z odpovídajících dinitrosloučenin vzorce V nebo XIX. K dosažení této přeměny se může použít každý obvyklý způsob redukce ' nitroskupiny na aminoskupinu. Sloučeniny vzorce V nebo XIX, kde oba substituenty R¹ a R² jsou amino skupiny, lze pomocí diazotační reakce použít k přípravě odpovídající sloučeniny V nebo XIX, kde jak R¹ tak R² jsou jod nebo brom. K dosažení této přeměny lze použít každý obvyklý způsob přeměny aminoskupiny na jod nebo brom (viz např. Lucas, H. J., Kennedy, E. R.: Org. Synth. Coli. Vol, II 1943, 351). Je-li žádoucí připravit sloučeniny vzorce V nebo XIX, kde jak R¹ tak R² jsou alkylthio nebo perfluorovaná alkylthio skupina s nižšími alkyly, lze použít jako výchozí materiál sloučeninu vzorce V nebo XIX, kde R¹ a R²jsou amino skupiny. K dosažení této přeměny lze použít každý obvyklý způsob převedení arylové aminoskupiny na arylthioalkylovou skupinu. Je-li žádoucí připravit sloučeninu vzorce V nebo XIX, kde jak R¹ tak R² jsou alkylsulfonylová nebo perfluorovaná alkylsulfonylová skupina s nižšími alkyly, lze jako výchozí materiál použít sloučeniny vzorce V nebo XIX, kde R¹ a R² jsou alkylthio- nebo perfluorovaná alkylthioskupina s nižšími alkyly. K dosažení této přeměny lze použít každý obvyklý způsob oxidace alkylthioskupiny na sulfony. Je-li žádoucí připravit sloučeniny vzorce V nebo XIX, kde jak R¹ tak R² jsou substituovány perfluorovanými nižšími alkyly, mohou se jako výchozí materiál použít odpovídající sloučeniny vzorce V nebo XIX substituované halogenem. Pro toto převedení lze použít každý obvyklý způsob převedení aromaticky vázaného halogenu na odpovídající perfluorovanou alkylskupinu s nižším alkylem.

Sloučeniny vzorce V nebo XIX, kde jeden z R¹ a R² je nitroskupina a druhý je halogen jsou známy z literatury (pro kyselinu 4-chlor-3-nitrofenyl octovou viz Tadayuki S., Hiroki, ·· ·» · · · · · · · · • · · · · ····

M., Shinji, U., Mitsuhiro, S.: Jap. patent, JP 71-99504, Chemical Abstracts 80: 59716; pro kyselinu 4-nitro-3chlorfenyloctovou viz Zhu, J., Beugelmans, R., Bourdet, S., Chastanet, J., Roussi, G. : J. Org. Chem. 1995, 60, 6389; Beugelmans, R., Bourdet, S., Zhu, J.: Tetrahedron Lett. 1995,36, 1279). Je-li takto žádoucí připravit sloučeninu vzorce V nebo XIX, kde jeden ze substituentů R¹ a R² je nitroskupina a druhý je alkylthioskupina s nižším alkylem nebo perfluorovaná alkylthioskupina s nižším alkylem, může se použít jako výchozí materiál odpovídající sloučenina, kde jeden ze substituentů R¹a R² je nitroskupina a druhý je chlor. V této reakci lze užít každý obvyklý způsob nukleofilní substituce aromaticky vázaného chloru alkylthioskupinou s nižším alkylem (viz např., Singh, P., Batra, M. S., Singh, H.: J. Chem. Res.- S 1985 (6), S204; Ono, M., Nakamura, Y., Šata, S., Itoh, I.: Chem. Lett, 1988, 1393; Wohrle, D., Eskes, M., Shigehara, K., Yamada, A.: Synthesis, 1993, 194; Sutter, M., Kunz, W.: US patent, US 5169951). Jakmile jsou dostupné sloučeniny vzorce V nebo XIX, kde jeden z R¹ a R² je nitroskupina a druhý je alkylthio nebo perfluorovaná alkylthiskupina s nižším alkylem, lze je převést na odpovídající sloučeniny V nebo XIX, kde jeden z R¹ a R² je nitroskupina a druhý je alkylsulfonyl nebo perfluorovaný alkylsulfonyl s nižším alkylem, s použitím obvyklých oxidačních postupů. Je-li žádoucí připravit sloučeniny vzorce V nebo XIX, kde jeden ze substituentů R¹ a R² je aminoskupina a druhý je alkylthioskupina s nižším alkylem nebo per-fluorovaná alkylthioskupina s nižším alkylem, mohou se použít jako výchozí materiál odpovídající sloučeniny, kde jeden z R¹ a R² je nitroskupina a druhý je alkylthioskupina s nižším alkylem nebo perfluorovaná alkylthioskupina s nižším alkylem. Pro uskutečnění této přeměny se může použít každý obvyklý způsob redukce aromatické nitroskupiny na aminoskupinu. Je-li žádoucí připravit sloučeniny vzorce V nebo XIX, kde jeden z R¹ a R² je alkylthioskupina s nižším alkylem a druhý je perfluorovaná alkylthioskupina s nižším alkylem, lze použít jako výchozí materiál odpovídající sloučeniny, kde jeden z R¹ a R² je

aminoskupina a druhý je alkylthioskupina s nižším alkylem nebo perfluorovaná alkylthioskupina s nižším alkylem. Pro uskutečnění této přeměny se může použít každý obvyklý způsob diazotace aromatické aminoskupiny a její reakce in šitu s žádoucím alkylthiolem s nižším alkylem. Je-li žádoucí připravit sloučeniny vzorce V nebo XIX, kde jeden z R¹ a R² je alkylsulfonyl s nižším alkylem a druhý je perfluorovaný alkylsulfonyl s nižším alkylem, mohou se jako výchozí materiál použít odpovídající sloučeniny, kde jeden z R¹ a R² je alkylthioskupina s nižším alkylem a druhý je perfluorovaná alkylthioskupina s nižším alkylem. Pro uskutečnění této přeměny se může použít každý obvyklý způsob oxidace aromatické thioetherové skupiny na odpovídající sulfon. Je-li žádoucí připravit sloučeniny vzorce V nebo XIX, kde jeden z R¹ a R² je halogen a druhý je alkylthioskupina s nižším alkylem nebo perfluorovaná alkylthioskupina s nižším alkylem, mohou se jako výchozí materiál použít odpovídající sloučeniny, kde jeden z R¹a R² je aminoskupina a druhý je alkylthioskupina s nižším alkylem nebo perfluorovaná alkylthioskupina s nižším alkylem. Pro uskutečnění této přeměny se může použít každý způsob diazotace aromatické aminoskupiny a její přeměna in šitu na aromaticky vázaný halogen. Je-li žádoucí připravit sloučeniny vzorce V nebo XIX, kde jeden z R¹ a R² je halogen a druhý je alkylsulfonyl s nižším alkylem nebo perfluorovaný alkylsulfonyl s nižším alkylem, mohou se jako výchozí materiál použít odpovídající sloučeniny, kde jeden z R¹ a R² je halogen a druhý je alkylthioskupina s nižším alkylem nebo perfluorovaná alkylthioskupina s nižším alkylem. Pro uskutečnění této přeměny se může použít každý obvyklý způsob oxidace aromatického thioetheru na odpovídající sulfon. Přejeme-li si připravit sloučeninu vzorce V nebo XIX, kde jeden z R¹ a R² je nitroskupina a druhý je aminoskupina, může se pro tuto přeměnu použít sloučenina vzorce V nebo XIX, kde jeden z R¹ a R² je nitroskupina a druhý je chlor. Chlor na fenylovém kruhu lze převést na jod (viz např., Bunnett, J, F., Conner, R. M.: Org. Synth. Coli Vol V, 1973, 478; Clark, J. H., Jones, C. W. : J.

• 9 9 0 9 9

9 · ··· 99

Chem. Soc. Chem. Commun. 1987, 1409), který dále může zase reagovat s činidlem přenášejícím azid na formu odpovídajícího azidu (viz např. Suzuki, H., Miyoshi, K., Shinoda, M. : Bull. Chem. Soc. Jpn, 1980, 53, 1765) . Tento azid lze redukovat obvyklým způsobem za vzniku aminoskupiny redukcí azidu obvyklým redukčním činidlem pro přeměnu azidů na aminy (viz např. Soai,

K., Yokoyama, S., Ookawa, A.: Synthesis, 1987, 48).

Pro přípravu sloučeniny, kde R¹ a/nebo R² jsou alkylsulf ony lmethy lově skupiny s nižším alkylem ve sloučenině vzorce I, lze vycházet ze známé sloučeniny vzorce V, kde jeden nebo oba substituenty R¹ a R² jsou methylové skupiny. Methylové skupiny v těchto sloučeninách lze brómovat jakýmkoli obvyklým způsobem pro bromace methylskupin na fenylovém jádře. Tyto brómované sloučeniny se pak zpracují se sodnou solí alkylthiolu s nižším alkylem (jako je thiomethoxid sodný) za vzniku sloučeniny substituované alkylthiomethylskupinou s nižším alkylem. K přípravě alkylsulfonylmethyl substituentu s nižším alkylem, se může použít každý obvyklý způsob oxidace

alkylthiosubstituentu popsáno výše.	s nižším	alkylem	na sulfon,	jak	je
Substituenty, které	tvoří R¹ a	R² lze	přidat ke	kruhu	Po
vytvoření sloučenin	vzorců IA	a IB.	Všechny,	ze	zde
popisovaných reakcí pro přípravu	různých	substituentů R¹ a	R²

ve sloučenině vzorce I, lze tudíž provést na sloučeninách vzorců IA a IB po jejich vytvoření.

Sloučeniny vzorce IA a IB se připravují ze sloučeniny vzorce V nebo XIX, jak je uvedeno ve schématech 1 a 2. V prvním kroku této reakce ve schématu 1, reaguje sloučenina vzorce V s oxalylchloridem, jehož karboxylová skupina je chráněna jakoukoli chránící skupinou obvyklou pro chránění kyselin. Mezi výhodnými chránícími skupinami kyselin jsou hydrolyzovatelné estery oxalylchloridu. Chránící skupina představuje substituent R⁵. Reakce chráněného oxalylchloridu se sloučeninou • ·· ·» ··*· ·· ·· • · · · ·· · ♦ · · * • ··· · · ·· · · · · • · · · · ··· • · · · · ·· · ······ vzorce V za vzniku sloučeniny vzorce VI se provádí pomocí Friedel-Craftsovy reakce. Pro tuto reakci lze použít jakýchkoli podmínek obvyklých pro Friedel-Craftsovu reakci. Při této nemohou být R¹ a R² nitroskupiny. Na druhé straně R¹ a R² mohou být aminoskupina. Avšak tato aminoskupna musí být chráněna obvyklou hydrolyzovatelnou chránící skupinou pro aminy před touto reakcí. V pozdějším stadiu reakce lze chránící skupinu aminu odstranit a aminoskupinu lze převést na nitroskupinu, jak je popsáno výše.

Sloučenina vzorce VI může reakcí s trifenylfosfoniumhalidem vzorce IX pomoci Wittigovy reakce poskytnout sloučeninu vzorce VII. K uskutečnění těchto syntéz sloučeniny vzorce VI se sloučeninou vzorce IX za vzniku sloučeniny vzorce VII lze použít jakékoli obvyklé podmínky pro provedení Wittigovy reakce. Sloučenina vzorce VII vzniká jako směs cis a trans isomerů na dvojné vazbě vytvářené v průběhu Wittigovy reakce. Směs cis a trans isomerů sloučeniny vzorce VII se přímo hydrolyzuje na sloučeninu vzorce VIII. V této hydrolytické reakci se tvoří převážně trans isomer sloučeniny vzorce VIII. Navíc se při této hydrolytické reakci trans isomer tvoří jako pevná látka, kdežto cis isomer jako olej. Proto je velmi snadné oddělit z této směsi trans isomer vznikající sloučeniny vzorce VIII obvyklými způsoby krystalizace jako čistý trans isomer, neznečištěný příslušným cis isomerem. Krystalizaci lze provést v této fázi nebo v pozdějších fázích reakce při přípravě sloučenin vzorce IA nebo IB. Tímto postupem se tedy mohou připravit sloučeniny vzorců IA a IB v čisté trans formě, neznečištěné odpovídajícími cis isomery.

Při izolování trans isomerů se čištění nejlépe uskuteční hydrolýzou ochranné skupiny -OR⁵ na odpovídající volnou kyselinu sloučeniny vzorce VIII a izolací této volné kyseliny krystalizaci ve formě trans isomerů, neznečištěného odpovídajícím cis isomerem.. Při přípravě sloučeniny vzorce IB v její trans formě je výhodné provést krystalizaci se sloučeninou • t· ·♦ ···· 44 44 ···· · · 4 4 4 4 4 ··*··· · 4 4 • ··· ···· ··· · • ··«· · 4 4 • · · · · ·· · ······ vzorce VIII. Na druhé straně se může krystalizační čištění uskutečnit využitím sloučenin vzorce IB a IA. Jelikož trans isomery těchto sloučenin jsou pevné a cis isomery jsou oleje, lze k tomuto čištění použít každý obvyklý způsob krystalizace.

V následujícím	kroku tohoto	způsobu,	se pro přípravu
sloučeniny vzorce	IB sloučenina	vzorce	VIII připojí ke
sloučenině vzorce
	R^1X-NH₂	XIV
kde R¹¹ je, jak	je uvedeno výše.

Tato reakce se provádí s využitím jakéhokoli obvyklého způsobu reakce kyseliny s primárním aminem za vzniku amidu. Na druhé straně lze sloučeninu vzorce VII přímo připojit ke sloučenině vzorce XIV tak, aby vznikla sloučenina vzorce IB bez jakéhokoli vloženého hydrolyzačního kroku.

Při přípravě sloučeniny vzorce IA se sloučenina vzorce VII spojuje s

O

R7-NH-CNH₂ xv

Tato reakce se provádí převedením sloučeniny vzorce VII na odpovídající volnou kyselinu odstraněním chránící skupiny R⁵ za vzniku karboxylové kyseliny. Tato karboxylová kyselina vzorce VIII se převede na odpovídající amid reakcí kyseliny na chlorid kyseliny a následně reakcí tohoto chloridu kyseliny s amoniakem. Při tomto postupu se používají podmínky obvyklé pro převedení kyseliny na chlorid kyseliny. Chlorid kyseliny je potom reakcí s alkylisokyanátem vzorce XV převeden na adiční derivát močoviny vzorce IA. Ke vzniku vazby močoviny se sloučeninou vzorce IA lze užít jakýkoli obvyklý způsob reakce alkylisokyanátu s amidem.

♦» ···· • · · • · ·

Za předpokladu, že sloučenina vzorce VII nebyla přečištěna, může sloučenina vzorce IA vznikat jako směs cis a trans isomerů. Je-li žádoucí, může se provést čištění se sloučeninou vzorce IA, aby byla ve formě samotného trans isomeru neznečištěného cis isomerem. Stejně jako sloučenina vzorce IB nebo sloučenina vzorce VIII, také sloučenina vzorce IA se může přečistit tak, aby vznikal výlučně trans isomer.

Ve shodě s jiným provedením tohoto vynálezu lze sloučeninu vzorce VII připravit také podle reakčního schématu 2. Toto reakční schéma se může použít pro přípravu sloučenin vzorce IA nebo IB, kde jeden nebo oba substituenty R¹ a R² jsou nitroskupina. Tuto kondensační reakci lze snadno provést s kterýmikoli jmenovanými R¹ a R² skupinami, zvláště s těmi, kde R¹ a R² je nitroskupina.

Schéma 2

kde R⁵ spolu s připojeným atomem kyslíku vytváří hydrolyzovatelnou chránící skupinu chránící karboxylovou kyselinu, R, R¹, R² a · mají stejné významy, jak je uvedeno výše.

	»♦	fc»*· •	·· •	•	fcfc • ·
• ·	•	•	•
• fcfc	• ·	•	•	•	* ·	•	•
• · · ·	•	•	• • fc	• fc	• ··	fc	• • fcfcfc

Ve schématu 2, lze sloučeninu vzorce XI generovat in šitu buď z odpovídajícího organohořečnatého činidla nebo z organozinečnatého činidla a rozpustného činidla mědi (CuCN a 2LÍC1) (viz např. Knochel, P., Singer, R. D. : Chem. Rev. 1993, 93, 2117). Sloučenina vzorce XI se potom přidá ke sloučenině vzorce XVII a v 1,4-konjugované adici poskytuje vinylměďný meziprodukt s vysokou regio- a stereoselektivitou, který po reakci s jodem dává sloučeninu vzorce XVIII, ve které R a jod jsou vůči sobě v poloze syn. Sloučenina vzorce XVIII se potom nechá reagovat s aktivovaným kovovým zinkem (viz např. Knochel, P., Janakiram Rao, C.: Tetrahedron, 1993, 49, 29) za vzniku vinylzinečnatého meziproduktu, který potom reaguje s brom- nebo jod-derivátem sloučeniny vzorce XIX v přítomnosti zdroje Pd(0) a poskytne sloučeninu vzorce VII. Použije-li se této reakce, potom se aromatický substituent aduje tak, že vzniká sloučenina vzorce VII s trans konfigurací na dvojné vazbě.

Všechny sloučeniny vzorce I, které zahrnují sloučeniny uvedené v příkladech provedení vynálezu, aktivovaly glukokinázu in vitro podle postupu v příkladu A. Podle těchto podmínek zvyšují tok metabolizmu glukózy, který způsobuje zvýšenou sekreci inzulínu. Sloučeniny vzorce, I jsou tedy aktivátory glukokinázy účinné pro zvýšení sekrece inzulínu.

Zkoušely se následující příklady sloučenin a zaznamenalo se u nich, že jsou výbornými aktivátory glukokinázy in vivo, podávájí-li se v souladu se zkouškou popsanou v příkladě B:

(E)-3-Cyklopentyl-2-(4-methylsulfonyl-fenyl)-N-thiazol-2-ylakrylamid;

(E)-3-Cyklohexyl-2-(4-methylsulfonyl-fenyl)-N-thiazol-2-ylakrylamid;

*· ·· • * » · • ·* ·♦»· ·*··*« « • · · · ♦ · · • ·«·· ··« ·· ·* · *·>

··· •· ···· (E) -3-Cykloheptyl-2-(4-methylsulfonyl-fenyl)-N-thiazol-2-ylakrylamid;

(E)-2-(3-Chlor-4-methylsulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol2-yl-akrylainid;

(E) -3-Cyklohexyl-2- (4-methylsulfonyl-3“-trif luormethyl-fenyl) -Nthiazol-2-yl-akrylamid;

(E)-3-Cyklohexyl-2-(4-methylsulfonyl-3-nitro-fenyl)-N-thiazol2-yl-akrylamid;

(E)-N-(5-Bromthiazol-2-yl)-3-cykloheptyl-2-(4-methyl-sulfonylfenyl)-akrylamid;

(E)-2-(3-Chlor-4-methylsulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-M-pyridin2-yl-akrylamid;

(E)-N- (5-Brompyridin-2-yl)-3-cyklohexyl-2-(4-metyln-sulfonyl-3trifluormethyl-fenyl)-akrylamid;

(E)-4-Cyklopentyl-2-(4-methylsulfonyl-fenyl)-W-thiazol-2-ylbut-2-en-amid;

Methyl-(E)-2-[4-cyklopentyl-2-(4-methylsulfonyl-fenyl)-but-2enoylamino]-thiazol-4-karboxylát; a (E)-4-Cyklopentyl-2-(4-methylsulfonyl-3-trifluormethylfenyl)-Nthiazol-2-yl-but-2-en-amid.

Na základě jejich schopnosti aktivovat glukokinázu lze výše uvedené sloučeniny vzorce I použít jako léčiva pro léčení diabetů typu II. Léky obsahující sloučeniny vzorce I jsou tedy, jak je zmíněno dříve, také předmětem tohoto vynálezu, stejně tak jako postup výroby takových léků, který zahrnuje smísení jedné nebo několika sloučenin vzorce I a jedné nebo více

• «4 • 49	•	4» 4«»4 4 4	44	44
•	•	4	4
• 444	• ·	4 4	• 4	4	4
4 4 4 4 ··	4	• 4 4» 4	4	• • 4	4 4 4 4	4

dalších terapeuticky cenných látek do galenické lékové formy, je-li to žádoucí.

Farmaceutické směsi lze podávat perorálně, např. ve formě tablet, potahovaných tablet, dražé, tvrdých nebo měkkých želatinových tobolek, roztoků, emulsí nebo suspensí. Aplikace může být též rektální, např. použitím čípků, lokální nebo podkožní např. použitím mastí, krémů, gelů nebo roztoků nebo parenterální, např. intravenosní, intramuskulární, subkutánní, intratekální nebo transdermální, použitím např. injekčních roztoků. Aplikace může být dále sublingvální nebo jako aerosol, např. ve formě spreje. Pro přípravu tablet, potahovaných tablet, dražé nebo tvrdých želatinových tobolek lze sloučeniny podle předkládaného vynálezu smísit s farmaceuticky inertními, anorganickými nebo organickými pomocnými látkami. Příklady vhodných pomocných látek pro tablety, dražé nebo tvrdé želatinové kapsle zahrnují laktózu, kukuřičný škrob nebo jejich deriváty, mastek nebo kyselinu stearovou nebo její sole. Vhodné pomocné látky pro užití s měkkými želatinovými tobolkami zahrnují např. rostlinné oleje, vosky, tuky, medovité nebo kapalné polyoly atd., ale podle povahy aktivních přísad může nastat případ, že pro měkké želatinové tobolky není pomocná látka vůbec potřebná. Pomocné látky, které se mohou použít pro přípravu roztoků a sirupů zahrnují např. vodu, polyoly, sacharózu, invertní cukr a glukózu. Pomocné látky, které se mohou použít pro přípravu injekčních roztoků zahrnují např. vodu, alkoholy, polyoly, glycerin a rostlinné oleje. Pomocné látky použitelné pro čípky a lokální nebo perkutánní aplikaci zahrnují např. přirozené nebo ztužené oleje, vosky, tuky a medovité nebo kapalné polyoly. Farmaceutické přípravky mohou také obsahovat konzervační činidla, solubilizátory, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sladidla, barviva, vonidla, soli pro změnu osmotického tlaku, tlumivé roztoky, potahová činidla nebo antioxidanty. Jak bylo zmíněno dříve, mohou také obsahovat další terapeuticky cenná činidla. Je

99 • · ·

9 ·

9 9

99-99 « 999 99 9·

9 9 9 9

9» 9 9 9 ** * nezbytně nutné, aby všechna adjuvans použitá při výrobě přípravků nebyla toxická.

Výhodnými formami použití jsou aplikace intravenosní, intramuskulární nebo orální, nejvýhodnější je orální podání. Dávky, ve kterých se sloučeniny vzorce I aplikují v účinném množství, závisí na povaze specifické aktivní přísady, věku a požadavcích pacienta a způsobu podávání. Do úvahy obecně přicházejí dávky asi 1-100 mg/kg hmotnosti denně.

Předkládanému vynálezu se lépe porozumí z následujících příkladů, jejichž smyslem je ilustrovat a nikoli omezovat vynález, který je definován dále uvedenými patentovými nároky.

Příklady provedení vynálezu

Příklady biologické aktivity

Příklad A Aktivita glukokinázy in vitro

Zkouška glukokinázy: Glukokináza (GK) se analyzovala sdružením produkce vzniku glukózy-6-fosfátu s vytvářením NADH glukóza-6-fosfátdehydrogenázou (G6PDH, 0,75 až 1 jednotky/mg;

Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN) z Leuconostoc mesenteroidů jako vázacím enzymem (schéma 3).

Schéma 3

GóPDH

D-glukosa + ATP-► ghikosa-6-fosfát 6-fosfogIukonolakton

NA© iNADH

Rekombinantní GK1 lidských jater se exprimoval v E. coli jako fuzní protein glutation-S-trasferázy (GST-GK) (Liang a jiní, 1995) a čistil se chromatograficky na glutation-Sepharose 4B fefe

9· fefefe* • fe · • fe · fefefe • · ♦ • fe fefe • fefe * • · * • · * fe·· «fe feffefe fefefe * • · · • ··· • * • 9« fefe afinitní koloně použitím postupu poskytnutém výrobcem (Amersham

Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ). Předchozí studia prokázala, že enzymatické vlastnosti nativních GK a GST-GK jsou v podstatě identické (Liang a jiní, 1995; Neet a jiní, 1990).

Zkouška se provádí při 25°C v 96 jamkové plotně pro tkáňovou kulturu s plochým dnem od firmy Costar (Cambridge, MA) se základním inkubačním objemem 120 μΐ. Inkubační směs obsahovala: 25 mM tlumícího roztoku Hepes (pH 7,1), 25 mM KCI, 5 mM Dglukózy, 1 mM ATP, 1,8 mM NAD, 2 mM MgCl₂, 1 μΜ sorbitol-6fosfátu, 1 mM dithiothreitolu, zkoušený lék nebo 10% DMSO, 1,8 jednotky/ml G6PDH a GK (viz níže). Všechna organická činidla měla čistotu vyšší než 98% a byla dodána firmou Boehringer Mannheim s výjimkou D-glukózy a Hepes, které byly od firmy Sigma Chemical Co, St Louis, MO. : Zkoušené sloučeniny se rozpustily v DMSO a přidaly do inkubační směsi bez GST-GK do objemu 12 μΐ, aby vznikl konečný 10 % roztok v DMSO. Tato směs se předem inkubovala v teplotně řízené komůrce SPECTRAmax 250 mikroplate spektrofotometru (Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA) po dobu 10 min, až došlo k vyrovnání teplot a reakce se potom zahájila přidáním 20 μΐ GST-GK.

Po přidání enzymu se jako míra aktivity GK sledoval vzrůst optické hustoty (OD) při 340 nm po inkubační dobu 10 minut. Přidalo se dostatečné množství GST-GK, aby v jamkách obsahujících 10% DMSO, ale žádnou testovanou sloučeninu, docházelo během 10 minutové inkubační doby ke vzrůstu OD₃₄₀ z 0,08 do 0,1 jednotek. Předběžné pokusy určily, že reakce GK je po celý časový úsek lineární, dokonce i za přítomnosti aktivátorů, které pětinásobně zvyšují aktivitu GK. Aktivita GK v kontrolních jamkách se porovnala s aktivitou v jamkách obsahujících zkoušené aktivátory GK a vypočítala se koncentrace aktivátoru, která vedla k 50 % zvýšení aktivity GK, tj. SCi,₅. Hodnota SCi,5 všech sloučenin vzorce I popsaných v rříkladech syntézy byla nižší nebo rovna 30 μΜ.

Příklad B Aktivita in vivo

Zkušební protokol aktivátoru glukokinázy in vivo

Myším C57BL/6J se podala žaludeční sondou orální dávka aktivátoru glukokinázy (GK) ve velikosti 50 mg/kg hmotnosti a následovala dvouhodinová doba půstu. Během následujících šesti hodin se provedlo 5krát stanovení obsahu glukózy v krvi.

Myši (n = 6) se zvážily a měly půst po dobu dvou hodin před orální léčbou. Aktivátory glukokinázy se připravily jako směs ve vehikulu Gelucire 44/14 o koncentraci 6,76 mg/ml (ethanol : Gelucire 44/14 : PEG 400 q.s. = 4 : 66 :30 obj./hm./obj.) . Myši dostaly orální dávku 7,5 μΐ směsi na 1 g tělesné hmotnosti, což se rovná dávce 50 mg/kg. Bezprostředně před podáním dávky se získala hodnota glukózy v krvi před podáním (čas nula) odstřižením malého kousku ocasu zvířete (cca 1 mm) a shromážděním 15 μΐ krve pro analýzu do kapilární zkumavky s heparinem. Po aplikaci aktivátoru GK se z téže rány na ocase získaly v 1.,

2., 4. a 6. hodině po dávce další hodnoty glukózy v krvi. Výsledky se interpretovaly porovnáním průměrných hodnot glukózy v krvi šesti myší, které dostaly pouze vehikulum, se šesti myšmi, které dostaly aktivátor glukokinázy, během trvání studie po dobu šesti hodin. Sloučeniny se považují jako aktivní, když vyvolávají statisticky významný (p </= 0,05) pokles obsahu glukózy v krvi ve srovnání s vehikulem ve dvou po sobě jdoucích zkušebních časech.

Příklad 1 (E) -2-(4-methylsulfonyl-fenyl)-N-thiazol-2-yl-pent-2-en-amid

NH ,N o

• · ·

Směs lithiumchloridu (1,7 g, 40 mmol, předsušený 2 hodiny při 130°C za vysokého vakua) a kyanidu měďného (1,78 g, 20 mmol) ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu se míchá 10 min při 25°C pod argonem za vzniku čirého roztoku. Směs se ochladí na -70°C a nechá se potom pomalu reagovat s 1M roztokem ethylmagnesiumbromidu v tetrahydrofuranu (20 ml, 20 mmol) . Po přidání se nechá reakční směs ohřát na -30°C a míchá se 5 min. Výsledná reakční směs se opět ochladí na -70°C a nechá se potom pomalu reagovat s methyl-propiolátem (1,52 g, 18 mmol). Reakční směs se míchá 4 h při -40°C až -30°C, potom se ochladí na -70°C a nechá se pomalu reagovat s roztokem jodu (6,86 g, 27 mmol) ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu. Po přidání roztoku jodu se odstraní chladící lázeň, reakční směs se nechá ohřát na 25°C a při této teplotě se míchá po dobu 1 h. Reakční směs se potom nalije do roztoku sestávajícího z nasyceného vodného chloridu amonného (90 ml) a hydroxidu amonného (10 ml), organická sloučenina se extrahuje do diethyletheru (3x50 ml) . Spojené organické extrakty se následně promyjí nasyceným vodným roztokem thiosulfátu sodného (1x100 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x100 ml). Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje ve vakuu. Chromatografie podle firmy Biotage (FLASH 40M, Silica, 19/1 hexany/diethylether) poskytla methyl-(£)-2-jodpentenoát (2,9 g, 67 %) jako bezbarvý olej: EI-HRMS (m/e) pro C6H9IO2 vypočteno (M⁺) 239, 9647; nalezeno 239, 9646.

Směs práškového zinku (2,36 g, 36 mmol, Aldrich, 325 mesh) a suchého tetrahydrofuranu (3 ml) se pod argonem zpracuje s 1,2dibromethanem (0,28 g, 1,5 mmol). Zinková suspenze se potom zahřívá zahřívací pistolí k varu, nechá se ochladit a opět se zahřívá. Tento postup se třikrát opakuje, aby byla jistota, že je zinek aktivován. Aktivovaná zinková suspenze potom reagovala s trimethylsilylehloridem (163 mg, 1,5 mmol) a míchala se 15 min při 25°C. K této reakční směsi se během 3 min přikapává roztok methyl-(£)-2-jodpentenoátu (2,9 g, 12 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (3 ml) . Reakční směs se potom míchá 1 h při tt · • · · · • tttttttt · · • tttttt ·· tttt ·

40-45°C a dále přes noc při 25°C. Reakční směs se potom zředí ml suchého tetrahydrofuranu a míchání se ukončí, aby se usadil přebytek zinkového prachu (cca 2 h) . V jiné reakční baňce se v atmosféře argonu 10 min při 25°C míchá směs bis(dibenzylidenaceton)pala-dia(0) (135 mg, 0,25 mmol) a trifenylfosfinu (260 mg, 1 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (16 ml) a nechá se potom reagovat se 4-bromfenylmethylsulfonem (2,11 g, 9 mmol) a s čerstvě připravenou sloučeninou zinku v tetrahydrofuranu. Vzniklý cihlově červený roztok se 24 h zahřívá na 50°C. Reakční směs se ochladí na 25°C a nalije do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (100 ml) a organická sloučenina se extrahuje do ethyl-acetátu (3x50 ml) . Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x100 ml), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují ve vakuu. Chromatografie podle firmy Biotage (FLASH 40M, Silika, 3/2 hexany/ethylacetát) poskytla methyl-(E)-2-(4-methylsul-fonyl-fenyl)pentenoát (1,88 g, 78 %) jako viskózní žlutý olej: EI-HRMS (m/e) pro C13H16O4S (M⁺) vypočteno 268, 0769, nalezeno 268,0772.

Roztok methyl- (E) -2- (4-methylsulfonyl-fenyl)-pentenoátu (1,83 g, 6,82 mmol) v ethanolu (30 ml) reaguje s IN vodným roztokem hydroxidu sodného (15 ml). Roztok se zahřívá 15 h při 45-50°C až chromatografie na tenké vrstvě reakční směsi prokáže absenci výchozího materiálu. Reakční. směs se koncentruje ve vakuu, aby se odstranil ethanol. Zbytek se zředí 50 ml vody a extrahuje diethyletherem (1x50 ml), aby se odstranily všechny neutrální nečistoty. Vodná vrstva se potom okyselí vodným roztokem IN kyseliny chlorovodíkové a vzniklá kyselina se extrahuje do ethyl-acetátu (2x70 ml) . Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (1x100 ml), suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují a koncentrací ve vakuu poskytnou kyselinu (£)-2-(4-methylsulfonylfenyl) -pentenovou (1,43 g, 82 %) jako černou pevnou látku: EIHRMS (m/e) pro C12H14O4S (M+H)⁺ vypočteno 254,0621, nalezeno

254,0623.

»· · · · · • 9 99 · 9

Roztok trifenylfosfinu (1,23 g, 4,7 mmol) v 15 ml methylenchloridu se ochladí na 0°C a nechá reagovat s M-bromsukcinimidem (836 mg, 4,7 mmol) . Reakční směs se 30 min míchá při 0°C a potom se nechá reagovat s roztokem kyseliny (£7)-2-(4methylsulfonyl-fenyl) -pentenové (703 mg, 2,76 mmol) v 5 ml methylenchloridu. Čirý roztok se 10 min míchá při 0°C a potom se nechá, aby teplota dosáhla 25 °C a při této teplotě se míchá 1,5 h. Reakční směs potom reaguje s 2-aminothiazolem (829 mg, 8,28 mmol), a vzniklá suspenze se 15 h míchá při 25°C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby se odstranil methylenchlorid a zbytek se zředí 100 ml ethyl-acetátu a 100 ml IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Dvě vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (1x50 ml). Spojené organické extrakty se následně promyjí nasyceným vodným roztokem bikarbonátu sodného (2x50 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x100 ml), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují ve vakuu. Chromatografie podle firmy Biotage (FLASH 40M, Silica, 4/1 až 1/1 hexany/ethyl-acetát) poskytla (E)-2-(4-methylsulfonyl-fenyl)-Nthiazol-2-yl-pent-2-en-amid (150 mg, 16 %) jako krystalickou látku o b.t. 155-158 °C: EI-HRMS (m/e) pro Ci5Hi₆N₂O₃S2 (M⁺) vypočteno 336,0602, nalezeno 336,0601.

Příklad 2 (E) -2- (4-Methylsulfonylfenyl) -4-methyl-27-thiazol-2-yl pent-2en-amíd

o

»9 999 ·

Směs lithiumchloridu (1,69 g, 40 mmol, předsušený 2 hodiny při 130°C za vysokého vakua) a kyanidu měďného (1,79 g, 20 mmol) ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu se míchá 10 min při 25°C pod argonem za vzniku čirého roztoku. Směs se ochladí na -70 °C a nechá se potom pomalu reagovat s 2M roztokem isopropylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu (10 ml, 20 mmol). Po přidání se nechá reakční směs ohřát na -30°C a míchá se 5 min. Vzniklá reakční směs se opět ochladí na -70°C a potom se nechá pomalu reagovat s methyl-propiolátem (1,52 g, 18 mmol). Reakční směs se míchá 4 h při -40°C až -30°C, potom se ochladí na -70°C až -60°C a nechá pomalu reagovat s roztokem jodu (6,86 g, 27 mmol) ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu. Po přidání roztoku jodu se chladící lázeň odstraní, reakční směs se nechá ohřát na 25°C a míchá se po dobu 1 hodiny. Potom se reakční směs vlije do roztoku sestávajícího z nasyceného vodného chloridu amonného (90 ml) a hydroxidu amonného (10 ml), organická sloučenina se extrahuje do diethyletheru (3x50 ml) . Spojené organické extrakty se následně promyjí nasyceným vodným roztokem thiosulfátu sodného (1x100 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x100 ml). Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje a koncentruje ve vakuu. Chromatografie podle firmy Biotage (FLASH 40M, Silika, 20/1 hexany/diethylether) poskytla methyl-(F)-2-jod-4methylpent-2-enoát (2,23 g, 49 %) : EI-HRMS (m/e) pro C7H11IO2 (M⁺) vypočteno 253,9804, nalezeno 253,9805.

Směs práškového zinku (1,71 g, 26 mmol, Aldrich, 325 mesh) a suchého tetrahydrofuranu (2 ml) se nechá reagovat pod argonem s 1,2-dibromethanem (0,28 g, 1,5 mmol). Zinková suspenze se potom zahřívá zahřívací pistolí k varu, ochladí se a opět zahřívá. Tento postup se třikrát opakuje, aby byla jistota, že je zinek aktivován. Aktivovaná zinková suspenze potom reaguje s trimethylsilylchloridem (163 mg, 1,5 mmol) a míchá se 15 min při 25°C. K této reakční směsi se během 2 min přikapává roztok methyl-(F)-2-jod-4-methylpentenoátu (2,22 g, 8,7 mmol) ve 3 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 1 h při 40-45°C • 0

· 0 •0 00 • · 0 0

0 0 • 0

0

a potom přes noc při 25°C. Reakční směs se zředí 8 ml suchého tetrahydrofuranu a míchání se ukončí, aby se usadil přebytek zinkového prachu (cca 2 h). V jiné reakční baňce se v atmosféře argonu při 25°C 10 min míchá směs bis(dibenzylidenaceton)paladia(0) (81 mg, 0,15 mmol) a trifenylfosfinu (156 mg, 0,06 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (15 ml) a nechá se potom reagovat s 4-brom-fenylmethylsulfonem (1,64 g, 7 mmol) a s čerstvě připravenou sloučeninou zinku v tetrahydrofuranu. Vzniklý červený roztok se 24 h zahřívá na 50°C. Reakční směs se potom ochladí na 25°C a nalije do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (100 ml), a organická sloučenina se extrahuje do ethyl-acetátu (3x50 ml). Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x100 ml), suší se bezvodým síranem hořečnatým, filtrují a koncentrují ve vakuu. Chromatografie podle firmy Biotage (FLASH 40M, Silika, 3/2 hexany/ethyl-acetát) poskytla methyl-(£)-2-(4methylsulfonyl-fenyl)-4-methyl-pent-2-enoát jako viskózní žlutý olej: EI-HRMS (m/e) vypočteno 282,0926, nalezeno 282,0933.

(1, 876 g, 95 %) pro C14H18O4S (M⁺)

Roztok methyl-(£)-2-(4-methylsulfonyl-fenyl)-4-methyl-pent2-enoátu (1,83 g, 6,48 mmol) v ethanolu (35 ml) reaguje s IN vodným roztokem hydroxidu sodného (15 ml). Roztok se zahřívá 15 hodin při 45-50°C, až tenkovrstvá chromatografie reakční směsi prokáže absenci výchozího materiálu. Reakční směs se zahustí ve vakuu, aby se odstranil ethanol. Zbytek se zředí 50 ml vody a extrahuje diethyletherem (1 x 50 ml), aby se odstranily všechny neutrální nečistoty. Vodná vrstva se potom okyselí vodným roztokem IN kyseliny chlorovodíkové a vzniklá kyselina extrahuje do ethyl-acetátu (2 x 70 ml). Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrací ve vakuu poskytují kyselinu (£)-2-(4-_r(methylsulfonyl-fenyl)-4-methyl-pent-2-enovou (1,6 g, 92 %) jako bílou krystalickou látku s b.t. 179-182°C: EI-HRMS (m/e) pro C13H16O4S (M+H)⁺ vypočteno 269, 0847, nalezeno 269, 0858.

···· ·· 44 > 4 4 1

4,24 mmol) v 15 a nechá reagovat s

4444 ml

NRoztok trifenylfosfinu (1,11 g, methylenchloridu se ochladí na 0°C bromsukcinimidem (755 mg, 4,24 mmol). Reakční směs se 30 min míchá při 0°C a potom se nechá reagovat s roztokem kyseliny (£)-2-(4-(methylsulfonyl-fenyl)-4-methylpent-2-enové (655 mg, 2,12 mmol) v 4 ml methylenchloridu. Čirý roztok se 10 min míchá při 0°C a potom se nechá ohřát na 25°C a míchá se 1,5 hodiny. Reakční směs potom reaguje s 2-aminothiazolem (636 mg, 6,36 mmol), a vzniklá suspenze se 15 h míchá při 25°C. Reakční směs se zahustí ve vakuu, aby se odstranil methylenchloridu a zbytek se zředí 100 ml ethyl-acetátu a 100 ml IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Dvě vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (1x50 ml). Spojené organické extrakty se následně piromyjí nasyceným vodným roztokem natriumbikarbonátu (2x50 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x100 ml), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují ve vakuu. Chromatografie podle firmy Biotage (FLASH 40M, Silika, 4/1 až 1/1 hexany/ethyl-acetát) poskytla směs sloučenin (365 mg) . Tato směs se rozpustí v ethyl-acetátu (5 ml) a diethyletheru (5 ml) a potom v 10 ml hexanů. Pevná látka se odfiltruje a promyje hexany za vzniku (E) -2-(4-methylsulfonyl-fenyl)-4-methyl-N-thiazol-2-yl-pent-2en-amidu (219 mg, 29 %) jako amorfní látky: EI-HRMS (m/e) pro C16H18N2O3S2 (M)⁺ vypočteno 350, 0759, nalezeno 350, 0754.

Příklad 3 (£)-3-Cyklopentyl-2- (4-methylsulfonyl-fenyl)-N-thiazol-2-ylakrylamid

1114 •1 19 > · 4 4

•4 ···· g, 3,09 mol) v 1,11 1 a míchá dokud se pevný potom pomalu reaguje s a barva výsledné

Směs chloridu hlinitého (412,65 methylenchloridu se chladí na 0°C materiál nerozpustí. Reakční směs ethyl-oxalylchloridem (300 ml, 2,69 mol) reakční směsi se mění ze žluté na oranžovou. Reakční směs potom pomalu po malých částech během 1 hodiny reaguje s roztokem thioanisolu (300 ml, 2,56 mol) ve 244 ml methylenchloridu. Teplota reakce se během přidávání thioanisolu udržuje pod 10°C. Reakční směs se nechá samovolně ohřát na 25°C a míchá se 1 hodinu, ochladí se zpět na 0°C a potom se pomalu během 1 hodiny smísí s 800 ml ledové vody. Reakční směs se potom převede v jednolitrových podílech do dělící nálevky. Jednolitrové podíly se kontinuálně extrahují methylenchloridem/ dokud vodná vrstva nevykazuje podle tenkovrstvé chromatografie absenci produktu. Spojené organické vrstvy se suší se síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují ve vakuu a poskytují ethyl-(4methylsulfanyl-fenyl)-oxoacetát (481,67 g, 84 %) jako žlutou kapalinu, která se použije bez dalšího čištění. EI-HRMS (m/e) pro C11H12O3S (M⁺) bylo vypočteno 224, 0507, nalezeno 224,0500.

Roztok jodmethylcyklopentanu (129,38 g, 0,616 mol) a trifenylfosfinu (161,54 g, 0,616 mol) v 308 ml acetonitrilu se zahřívá k varu 9 dní. Reakční směs se ochladí na 25°C a potom se odpaří ve vakuu za poskytnutí tuhého zbytku. Ten se rozetře s diethyletherem a potom zfiltruje. Pevný zbytek se dokonale promyje diethyletherem, dokud promývací podíly nevykazují podle chromatografie na tenké vrstvě absenci jodmethylcyklopentanu a trifenylfosfinu. Tuhý zbytek se usuší na vzduchu a poskytne nažloutlé krystaly cyklopentylmethyltrifenylfosfoniumjodidu

0« 00«· ·· 00 • 0 0 0 • 0 0

0 0 «00 *· 0000 (266, 92 g, 92 %) s b.t. 195-198°C. FAB-HRMS (m/e) pro C₂4H₂₆P (M+H)⁺ vypočteno 345,1772, nalezeno 345,1784.

Suspenze cyklopentylmethyltrifenylfosfoniumjodidu (151,73 g, 0,321 mol) ve 494 ml suchého tetrahydrofuranu se ochladí na 0°C a potom se nechá zvolna reagovat s 1,0 M roztokem lithium bis(trimethylsilyl)amidu (309 ml, 0,309 mol). Zářivě oranžová reakční směs se 1 h míchá při 0°C. Poté se reakční směs nechá pomalu po malých částech reagovat s roztokem ethyl-(4methylsulfanyl-fenyl)-oxoacetátu (55,42 g, 0,247 mol) v suchém tetrahydrofuranu (100 ml). Vzniklá reakční směs se míchá 30 min při 0°C, potom se nechá ohřát na 25°C a při této teplotě se míchá 6 hodin. Reakční směs se zředí 500 ml vody a pH reakční směsi potom vykazuje hodnotu 11. Přidáním 10% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové se upraví pH reakční směsi na hodnotu 6 a směs nechá stát při 25°C přes noc. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby se odstranil tetrahydrofuran a potom se zředí 1 litrem diethyletheru. Začíná se srážet pevná látka a reakční směs se nechá stát 1 h při 25°C. Pevné podíly se odfiltrují a dobře promyjí diethyletherem. Vzniklý dvouvrstvý filtrát se převede do dělící nálevky a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se dále extrahuje diethyletherem (1x500 ml) . Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x500 ml), suší se síranem sodným, filtrují a koncentrují ve vakuu. Přečištění pomocí sloupce silikagelu (Merck silikagel 60, 230-400 mesh, 9/1 hexany/ethyl-acetát) poskytlo ethyl-3-cyklopentyl-2-(4-methylsulfanyl-fenyl)-akrylát (58, 93 g, 82 %) jako žlutý olej skládající se ze směsi (E) : (Z) isomerů v poměru (1,44:1). Tento materiál se použije bez dalšího dělení a charakterizace.

Roztok směsi isomerů ethyl-3-cyklopentyl-2-(4-methylsulfanylfenyl) -akrylátu [58, 93 g, 0,203 mol, (E) : (Z) = 1,44:1] v kyselině mravenčí (203 ml) se ochladí na 0°C a potom se nechá pomalu reagovat s 30 % vodným roztokem peroxidu vodíku (62,2 ml, 0,609 mol). Reakční směs se míchá 30 min při 0°C a potom se • 4 « ♦ φ • 9 4 9 ··· · · • 4 4

4444 • 9 44 ί» 4 9 ·

4· 4944 nechá ohřát na 25°C a míchá se 2 hodiny. Reakční směs se ochladí zpět na 0°C a potom se nechá pomalu reagovat sil nasyceného vodného roztoku natriumbisulfitu. Reakční směs se potom extrahuje ethyl-acetátem (2x700 ml) . Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x700 ml), suší se nad síranem hořečnatým, filtrují a koncentrují ve vakuu a poskytují ethyl-3-cyklopentyl-2- (4methylsulfonyl-fenyl)-akrylát (65,02 g, 99 %) jako žlutý olej sestávající ze směsi (E):(Z) isomerů v poměru 1,63:1. Tento materiál se užije bez dalšího čištění a charakterizace.

Roztok směsi isomerů ethyl-3-cyklopentyl-2-(4-methylsulfonylfenyl) -akrylátu [65,02 g, 0,202 mol, (E) : (Z)=1,63:1] v methanolu (504 ml) reaguje s IN vodným roztokem hydroxidu sodného (423 ml, 0,423 mol). Reakční směs se míchá při 25°C 20 hodin, kdy již nevykazuje podle chromatografie na tenké vrstvě přítomnost výchozího materiálu. Reakční směs se potom zakoncentruje ve vakuu, aby se odstranila část methanolu (300 ml) . Vzniklá reakční směs se zahřívá 1 hodinu, kdy už tenkovrstvá chromatografie vykazuje absenci výchozího materiálu. Směs se koncentruje ve vakuu, aby se odstranil methanol. Zbylá vodná fáze se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH = 1 a potom extrahuje ethyl-acetátem (2x1 1). Spojené organické vrstvy se suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se, koncentrují ve vakuu a poskytují kyselinu 3cyklopentyl-2-(4-methyl-sulfonyl-fenyl)akrylovou (62,58 g) jako tuhý krém obsahující směs izomerů (E): (Z) = 16,2:1. Tuhý krém se třepe s ethyl-acetátem (200 ml) , a vzniklá řídká kaše se zahřeje k varu. Vzniklá bílá pevná látka obklopená nažloutlou kapalinou ethyl-acetátu se ochladí na 25°C. Pevný podíl se odfiltruje a poskytne čistou kyselinu (E)-3-cyklopentyl-2- (4methylsulfonyl-fenyl)akrylovou (41,18g, 69 %) jako bílé krystaly o b.t. 200-202°C. EI-HRMS (m/e) pro Ci₅Hi₈O₄S (M⁺) vypočteno 294,0926, nalezeno 294,0921.

• · · · ···· ·· ··

Roztok N,N-dimethylformamidu (17,5 ml, 226, 61 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (420 ml) pod dusíkovou atmosférou se ochladí na -25°C a nechá se potom reagovat s oxalylchloridem (18,8 ml, 215,42 mmol). Brzy po přidání oxalylchloridu se roztok začíná kalit. Reakční směs se ohřeje na 25°C. Při zvyšováni teploty ke 25°C se okolo -20°C začíná uvolňovat plyn a s rostoucí teplotou začíná krystalizovat bílá látka. Reakční směs se potom míchá 15 min při 25°C a poskytne hustou suspenzi bílých krystalů. Reakční směs se potom ochladí zpět na -25°C a během 10 min reaguje s roztokem kyseliny (£j-3-cyklopentyl-2- (4-methylsulfonyl-fenyl)akrylové (41,18 g, 139,88 mmol) ve 300 ml suchého tetrahyrofuranu. Po úplném přidání roztoku kyseliny (£)-3-cyklopentyl-2-(4-methylsulfonyl-fenyl)akrylové se reakční směs nechá ohřát na 0°C a míchá se 1 hodinu. Během času při 0°C se hustá bílá látka zčásti rozpustí a zůstane jemná suspenze bílých krystalů. Po 1 h při 25°C se reakční směs ochladí na -45°C. Tato reakční směs potom během 10 min reaguje s předchlazeným (-45°C) roztokem 2-aminothiazolu (44,97 g, 449,02 mmol) a triethylaminem (62,6 ml, 449, 02 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (280 ml) pomocí kanyly. Po ukončení přidávání roztoku 2-aminothiazolu a triethylaminu se barva bílé suspenze změní na nahnědlou. Pomocí lázně led/voda se potom teplota reakční směsi během 15 min zvýší na 0°C. Teplota reakční směsi se potom během 30 min nechá dojít na 25°C a potom se směs při 25°C míchá 1 hodinu. Po této době se reakční směs ochladí na 25°C a nechá se reagovat s 1 M vodným roztokem kyseliny citrónové (250 ml) a vzniklá reakční směs se ohřeje na 25°C. Reakční směs se zfiltruje přes sloupec celitu, aby se odstranily vykrystalované pevné látky. Celit se důkladně promyje ethyl-acetátem dokud tenkovrstvá chromatografie neprokáže v eluátu absenci produktu. Dvouvrstvý filtrát se převede do dělící nálevky a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (1x500 ml). Organická vrstva se koncentruje za vakua, aby se odstranil tetrahydrofuran a vzniklý zbytek se zředí ethyl-acetátem (700 ml) . Spojené organické vrstvy se promyjí postupně 2 M vodným roztokem síranu • · • · 0 0 0 0

9« 9 sodného (3x200 ml), nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x200 ml), 10 % vodným roztokem uhličitanu draselného (4x200 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x300 ml) . Organická vrstva se potom suší síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje ve vakuu. Rychlá chromatografie (Merck Silikagel 60, 70-230 mesh, 3/2 hexany/ethyl-acetát) poskytne (£)-3cyklopentyl-2-(4-methylsulfonyl-fenyl)-N-thiazol-2-yl-akrylamid (27,93 g, 53 %) jako bílé krystaly o b.t. 172-173°C. FAB-HRMS (m/e) pro C18H2ON2O3S2 (M+H)⁺ vypočteno 377,0993, nalezeno 377,0986.

Příklad 4 (B)-3-cyklohexyl-2-(4-methylsulfonyl-fenyl)-N-thiazol-2-ylakrylamid

Směs práškového zinku (16,36 g, 250 mmol, Aldrich, 325 mesh) a suchého tetrahydrofuranu (6 ml) se nechá reagovat pod argonem s 1,2-dibromethanem (0,94 g, 5 mmol). Suspenze zinku se potom zahřívá zahřívací pistolí k varu, ochladí se a opět zahřívá. Tento postup se třikrát opakuje, aby byla jistota, že je zinek aktivován. Aktivovaná zinková suspenze potom reaguje s trimethylsilylchloridem (0,54 g, 5 mmol) a míchá se 15 min při 25°C. K této reakčni směsi se během 15 min přikapává roztok cyklohexyljodidu (21 g, 100 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (30 ml) . Teplota během přidávání vzroste na 60°C. Reakčni směs se potom míchá 3 h při 40-45°C, ochladí se na 25°C a zředí se 60 ml suchého tetrahydrofuranu. Míchání se zastaví, aby se mohl usadit přebytek zinku (cca 3 h) . V jiné reakčni baňce se při 25°C 10 min míchá směs chloridu lithného (8,48 g, 200 mmol, předsušeného 3 h při 130°C za vysokého vakua) a kyanidu měďného

(8,95 g, 100 mmol) ve 110 ml suchého tetrahydrofuranu za vzniku čirého roztoku. Reakční směs se ochladí na -70°C a pomalu se přidává čerstvě připravený roztok zinku injekční stříkačkou. Po přidání se nechá reakční směsi ohřát na 0°C a míchá se 5 min. Reakční směs se opět ochladí na -70°C a nechá se pomalu reagovat s methyl-propiolátem (7,56 g, 90 mmol). Vzniklá reakční směs se 15 h míchá při -70°C až -50°C a potom se pomalu při -70 až -60°C přidává roztok jodu (34,26 g, 135 mmol) ve 30 ml suchého tetrahydrofuranu. Po přidání roztoku jodu se chladící lázeň odstaví, reakční směs se nechá ohřát na 25°C a míchá se 2 hodiny. Potom se reakční směs vlije do roztoku sestávajícího z nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (400 ml) a hydroxidu amonného (100 ml) a organická sloučenina se extrahuje do ethyl-acetátu (3x250 ml) . Spojené organické extrakty se postupně promyjí nasyceným vodným roztokem thiosulfátu sodného (1x500 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x500 ml), suší se bezvodým síranem hořečnatým, filtrují a koncentrují ve vakuu. Rychlá chromatografie (Merck silikagel 60, 230-400 mesh, 9/1 hexany/diethylether) poskytla methyl-(E)-3-cyklohexyl-2-jodakrylát (26,3 g, 99 %) jako narůžovělý olej. EI-HRMS (m/e) pro C10H15IO2 (M⁺) vypočteno 294,0117, nalezeno 294, 0114.

Směs práškového zinku (2,6 g, 40 mmol, Aldrich, 325 mesh) a suchého tetrahydrofuranu (3 ml) se nechá pod argonem reagovat s 1,2-dibromethanem (0,37 g, 2 mmol). Zinková suspenze se potom zahřívá zahřívací pistolí k varu, ochladí se a opět zahřívá. Tento postup se třikrát opakuje, aby byla jistota, že je zinek aktivován. Aktivovaná zinková suspenze potom reaguje s trimethylsilylchloridem (217 mg, 2 mmol), a míchá se 15 min při 25°C. K reakční směsi se potom během 5 min přikapává roztok methyl-(2*7)-3-cyklohexyl-2-jod-akrylátu (5,88 g, 20 mmol) v 5 ml suchého tetrahydrofuranu. Během přidávání teplota vzroste na 50°C. Reakční směs se míchá při 40 až 45°C 1 hodinu a poté při 25°C přes noc. Reakční směs se zředí 10 ml suchého tetrahydrofuranu a míchání se zastaví, aby se usadil přebytek

zinkového prachu (cca 2 h) . V oddělené reakční baňce se pod argonem při 25°C míchá směs bis(dibenzylidenaceton) paladia(0) (270 mg, 0,5 mmol) a trifenylfosfinu (520 mg, 2 mmol) ve 25 ml suchého tetrahydrofuranu po dobu 10 min a potom reaguje s 4bromfenylmethylsulfonem (4,23 g, 18 mmol) a čerstvě připravenou sloučeninou zinku v tetrahydrofuranu. Výsledný červený roztok se zahřívá na 50°C po dobu 24 hodin, kdy chromatograf ická analýza reakční směsi na tenké vrstvě indikuje nepřítomnost výchozího materiálu. Reakční směs se ochladí na 25°C a nalije do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (150 ml) a organická sloučenina extrahuje do ethyl-acetátu (3x100 ml) . Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 200 ml), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují a koncentrují ve vakuu. Rychlá chromatografie (Merck Silikagel 60, 230-400 mesh, 3/2 hexan/ethyl-acetát) poskytne methyl-(E)-3-cyklohexyl-2- (4methylsulfonyl-fenyl)-akrylát (5,79 g, 99 %) jako nízkotající bílou látku. EI-HRMS (m/e) pro C17H22O4S (M⁺) vypočteno 322, 1238, nalezeno 322,1236.

Roztok methyl-(E)-3-cyklohexyl-2- (4-methylsulfonyl-fenyl) akrylátu (5,7 g, 17,95 mmol) v 65 ml ethanolu se zpracuje s 1 N vodným roztokem hydroxidu sodného (54 ml). Roztok se zahřívá 15 hodin na 45-50°C, kdy chromatografická analýza reakční směsi na tenké vrstvě indikuje nepřítomnost výchozího materiálu. Reakční směsi se koncentruje ve vakua, aby se odstranil ethanol, zbytek se zředí 100 ml vody a extrahuje diethyletherem (1x150 ml), aby se odstranily neutrální nečistoty. Vodná vrstva se okyselí 1 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá kyselina se extrahuje do ethyl-acetátu (2x150 ml) . Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x250 ml), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují a koncentrují ve vakuu se ziskem kyseliny (E)-3-cyklohexyl-2-(4methylsulfonyl-fenyl)akrylová (5,18 g, 94 %) jako bílé krystalické látky s b.t. 195-197°C. EI-HRMS (m/e) pro C16H20O4S (M+H)⁺ vypočteno 309,1160, nalezeno 309,1165.

Roztok trifenylfosfinu (8,79 g, 33,52 mmol) ve 100 ml methylenchloridu se ochladí na 0°C a zpracuje se s N-bromsukcinimidem (5,97 g, 33,52 mmol). Reakční směs se 30 min míchá při 0°C a potom se nechá reagovat s roztokem kyseliny (E)-3cyklohexyl-2-(4-methylsulfonylfenyl)akrylové (5,17 g, 16,76 mmol) ve 20 ml methylenchloridu. Čirý roztok se 15 min míchá při 0°C, ohřeje se na 25°C a míchá se 1,5 hodiny. Reakční směs potom reaguje s 2-aminothiazolem (5,04 g, 50,3 mmol) a vzniklá suspenze se 2 dny míchá při 25°C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby se odstranil methylenchlorid a zbytek se zředí 250 ml ethyl-acetátu a 150 ml 1 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Dvě vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (1x100 ml). Spojené organické extrakty se následně promyjí nasyceným vodným roztokem natriumbikarbonátu (1x150 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x250 ml), suší se bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují ve vakuu. Rychlá chromatografie (Merck Silikagel 60, 230-400 mesh, 8,5/1,5 až 3/2 hexany/ethylacetát) poskytne (E)-3-cyklohexyl-2-(4-methylsulfonyl-fenyl)-Nthiazol-2-yl-akrylamid (2,8 g, 42 %) jako amorfní látku s b.t. 167-169°C. EI-HRMS (m/e) pro Ci₉H₂₂O₃S₂ (M⁺) vypočteno 390, 1072, nalezeno 390,1073.

Příklad 5 (E)-3-cykloheptyl-2-(4-methylsulfonyl-fenyl)-N-thiazol-2-ylakrylamid

o • 4 ·

Směs kovového hořčíku (4,81 g, 200 mmol) a 10 ml suchého tetrahydrofuranu se pod argonem zpracuje s roztokem 1,2-dibromethanu (0,94 g, 5 mmol) v 5 ml suchého tetrahydrofuranu. Vzniklá reakční směs se míchá 10 min, aby se kovový hořčík aktivoval. K této reakční směsi se přikapává roztok cykloheptylbromidu (17,7 g, 100 mmol) ve 30 ml suchého tetrahydrofuranu; nejprve se přidá během 5 min jedna pětina celkové dávky a směs míchá 5-10 min, aby se iniciovala exotermní reakce. Zbývající část roztoku cykloheptylbromidu se potom přidává po kapkách, aby teplota směsi nepřevýšila 50°C. Po ukončení přidávání se roztok míchá lha potom se ředí 80 ml suchého tetrahydrofuranu. V jiné reakční baňce se pod argonem při 25°C míchá směs chloridu lithného (8,48 g, 200 mmol, předsušeného za vysokého vakua při 130°C po dobu 3 hodin) a kyanidu měďného (8,96 g, 100 mmol) ve 110 ml suchého tetrahydrofuran po dobu 10 minut, aby se získal čirý roztok. Reakční směs se ochladí na -70°C a pomalu reaguje s čerstvě připraveným cykloheptylmagnesiumbromidem. Po přidání se reakční směs ohřeje na -10°C a míchá se 5 min. Výsledná reakční směs se opět ochladí na -70°C a zpracuje se s methyl-propiolátem (7,57 g, 90 mmol). Reakční směs se míchá při -70 až -50°C po dobu 15 hodin a potom se pomalu nechá reagovat s roztokem jodu (34,3 g, 135 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (30 ml) s udržováním teploty mezi -70 až -60°C. Po přidání roztoku jodu se chladící lázeň odstaví, reakční směs se ohřeje na 25°C a míchá se 2 hodiny. Reakční směs se potom nalije do roztoku sestávajícího z nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (400 ml) a hydroxidu amonného (100 ml) a organická sloučenina se extrahuje do ethyl-acetátu (3x200 ml) . Spojené organické extrakty se postupně promyjí nasyceným vodným roztokem thisulfátu sodného (1x400 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x400 ml). Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje a koncentruje ve vakuu. Rychlá chromatografie (Merck Silikagel 60, 230-400 mesh, 20/1 až 10/1 hexany/diethylether) poskytne methyl-(B)-3-cykloheptyl-2-jod-akrylát (17,86 g, 64 %) ·* 4444

4

4 *44 4 4

4 • 4 4 4

4 4 *44 • · 4 *4 *444 jako bezbarvý olej. EI-HRMS (m/e) pro C11H17IO2 (M⁺) vypočteno

308,0273, nalezeno 308,0273.

Směs práškového zinku (2,6 g, 40 mmol, Aldrich, 325 mesh) a suchého tetrahydrofuranu (3 ml), se zpracuje pod argonem s 1,2dibromethanem (0,38 g, 2 mmol). Zinková suspenze se potom zahřívá zahřívací pistolí k varu, ochladí se a opět zahřívá. Tento postup se třikrát opakuje, aby byla jistota, že je zinek aktivován. Aktivovaná zinková suspenze potom reaguje s trimethylsilylchloridem (220 mg, 2 mmol) a míchá se 15 min při 25°C. K reakční směsi se potom během 10 min přikapává roztok methyl-(E)-3-cykloheptyl-2-jod-akrylátu (6,16 g, 20 mmol) v 5 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá při 40 až 45°C po dobu 1 hodiny a poté při 25°C přes noc. Reakční směs se zředí 10 ml suchého tetrahydrofuranu a míchání se zastaví, aby se přebytek zinkového prachu usadil (cca 2 h) . V oddělené reakční baňce se pod argonem při 25°C 10 min míchá směs bis (dibenzylidenaceton) paladia (0) (270 mg, 0,5 mmol) a trifenylfosfinu (520 mg, 2 mmol) ve 25 ml suchého tetrahydrofuranu a potom reaguje s 4-bromfenylmethylsulfonem (4,23 g, 18 mmol) a čerstvě připravenou sloučeninou zinku v tetrahydrofuranu. Výsledný červený roztok se zahřívá 24 h na 50°C. Reakční směs se ochladí na 25°C a nalije do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (150 ml) a organická sloučenina se extrahuje do ethyl-acetátu (3x150 ml) . Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x300 ml), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují a koncentrují ve vakuu. Rychlá chromatografie (Merck Silikagel 60, 230-400 mesh, 4/1 až 1/1 hexany/ethyl-acetát) poskytne methyl-(E)-3cykloheptyl-2-(4-methylsulfonyl-fenyl)-akrylát (6,01 g, 99 %) jako viskózní žlutý olej. EI-HRMS (m/e) pro Ci₈H₂4O₄S (M⁺) vypočteno 336,1395, nalezeno 336,1395.

Roztok methyl-(E)-3-cykloheptyl-2-(4-methylsulfonyl-fenyl)akrylátu (6,01 g, 17,8 mmol) v 65 ml ethanolu se zpracuje s 1 N vodným roztokem hydroxidu sodného (55 ml). Roztok se zahřívá

• * 0 « 0 • 0 • ·

0000

45-50°C po dobu 15 hodin, kdy chromatografická analýza reakční směsi na tenké vrstvě indikuje nepřítomnost výchozího materiálu. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby se odstranil ethanol. Zbytek se zředí 100 ml vody a extrahuje diethyletherem (1x150 ml), aby se odstranily neutrální nečistoty. Vodná vrstva se okyselí 1 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a vzniklá kyselina se extrahuje do ethyl-acetátu (2x150 ml) . Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x150 ml), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují, koncentrují ve vakuu a poskytují kyselinu (£)-3-cykloheptyl-2-(4-methylsulfonylfenyl) akrylovou (4,99 g, 86 %) jako bílou krystalickou látku s b.t. 164-166°C. EI-HRMS (m/e) pro C17H22O4S (M+H)⁺ vypočteno 322,1239, nalezeno 322,1237.

Roztok trifenylfosfinu (8,08 g, 30,8 mmol) ve 100 ml methylenchloridu se ochladí na 0°C a potom se zpracuje s Nbromsukcinimidem (5,48 g, 30,8 mmol). Reakční směs se míchá 30 min při 0°C a potom reaguje s roztokem kyseliny (£)-3-cykloheptyl-2-(4-methylsulfonylfenyl)akrylové (4,97 g, 15,41 mmol) ve 20 ml methylenchloridu. Čirý roztok se míchá při 0°C 15 min a pak se nechá ohřát na 25°C a míchá se 1,5 hodiny. Reakční směs potom reaguje s 2-aminothiazolem (4,63 g, 46,23 mmol) a vzniklá suspenze se 2 dny míchá při 25°C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby se odstranil methyienchlorid a zbytek se zředí 250 ml ethyl-acetátu a 150 ml 1 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Dvě vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (1x150 ml). Spojené organické extrakty se postupně promyjí nasyceným vodným roztokem natriumbikarbonátu (1x250 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x200 ml), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují a koncentrují ve vakuu. Rychlá chromatografie (Merck Silikagel 60, 230-400 mesh, 5/1 až 3/2 hexan/ethyl-acetát) poskytne (E) -3-cykloheptyl-2-(4-methylsulfonyl-fenyl)-Nthiazol-2-yl-akrylamid (2,7 g, 43 %) jako amorfní látku. Tato sloučenina se rozpustí v acetonitrilu (cca 55 ml) a uloží se

přes noc při 25°C. Pevné látky se shromáždí filtrací a promyjí acetonitrilem (5 ml) a získá se (E)-3-cykloheptyl-2-(4-methylsulfonylfenyl)-N-thiazol-2-yl-akrylamid (2,1 g, 33 %) jako krystalická látka s b.t. 163-165°C. EI-HRMS (m/e) pro C20H24N2O3S2 (M⁺) vypočteno 404, 1253, nalezeno 404, 1251.

Příklad 6 (E)-3-cyklooktyl-2-(4-methylsulfonyl-fenyl)-N-thiazol-2-ylakrylamid

Směs kovového hořčíku (1,94 g, 80 mmol) a 3 ml suchého tetrahydrofuranu se pod argonem zpracuje s roztokem 1,2-dibromethanu (0,56 g, 3 mmol) ve 2 ml suchého tetrahydrofuranu. Vzniklá reakční směs se míchá 10 min, aby se kovový hořčík aktivoval. Do reakční směsi se potom přikapává roztok cyklooktylbromidu (7,64 g, 40 mmol) v 15 ml suchého tetrahydrofuranu; nejprve se přidá za 5 min jedna pětina celkové dávky a směs míchá 5-10 min, aby se iniciovala exotermní reakce. Zbývající část roztoku cykloheptylbromidu se potom přidává po kapkách, aby teplota směsi nepřevýšila 50°C. Po ukončení přidávání se roztok míchá lha potom se zředí 30 ml suchého tetrahydrofuranu. V jiné reakční baňce se pod argonem při 25°C míchá směs chloridu lithného (3,39 g, 80 mmol, předsušeného 3 h za vysokého vakua při 130°C) a kyanidu měďného (3,58 g, 40 mmol) ve 40 ml suchého tetrahydrofuran, aby se získal čirý roztok. Reakční směs se ochladí na -70°C a potom se nechá pomalu reagovat s čerstvě připraveným cykloheptylmagnesiumbromidem. Po přidání se reakční směs nechá ohřát na -10°C a míchá se 5 min. Výsledná reakční směs se opět ochladí na -70°C a reaguje s methyl-propiolátem (3,02 g, 36 mmol). Reakční směs • v·· * 94

4 4 • 94 • 999 ♦ · ·· · fefe

• 4 · • · • 4 • 9 se při -70 až -50°C míchá 15 h a potom pomalu reaguje s roztokem jodu (15,22 g, 60 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (15 ml) za udržování teploty mezi -70 až -60°C. Po přidání roztoku jodu se chladící lázeň odstaví, reakční směs se nechá ohřát na 25°C a míchá se 2 hodiny. Potom se reakční směs nalije do roztoku sestávajícího z nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (200 ml) a hydroxidu amonného (50 ml) a organická sloučenina se extrahuje do ethyl-acetátu (3x100 ml) . Spojené organické extrakty se postupně promyjí nasyceným vodným roztokem thiosulfátu sodného (1 x 200 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x200 ml). Organická vrstva se potom suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje a koncentruje ve vakuu. Chromatografie podle firmy Biotage (FLASH 40M, Silica, 230-400 mesh, 20/1 až 10/1 hexany/diethylether) poskytne methyl-(E)-3-cyklooktyl-2-jod-akrylát (5,04 g, 43 %) jako bezbarvý olej. EI-HRMS (m/e) pro C12H19IO2 (M⁺) vypočteno 322,0430, nalezeno 322,0432.

Směs práškového zinku (1,3 g, 20 mmol, Aldrich, 325 mesh) a suchého tetrahydrofuranu (3 ml) se nechá reagovat pod argonem s 1,2-dibromethanem (0,38 g, 2 mmol). Zinková suspenze se potom zahřívá zahřívací pistolí k varu, ochladí se a opět zahřívá. Tento postup se třikrát opakuje, aby byla jistota, že je zinek aktivován. Aktivovaná zinková suspenze potom reaguje s trimethylsilylchloridem (220 mg, 2 mmol) a míchá se 15 min při 25°C. K reakční směsi se potom během 10 min přikapává roztok methyl-(£)-3-cyklooktyl-2-jod-akrylátu (3,22 g, 10 mmol) v 4 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se potom míchá při 40 až 45°C 1 hodinu a poté při 25°C přes noc. Reakční směs se zředí 8 ml suchého tetrahydrofuranu a míchání se zastaví, aby se přebytek zinkového prachu usadil (cca 2 h) . V oddělené reakční baňce se pod argonem při 25°C 10 min míchá směs bis(dibenzylidenaceton)paladia(0) (135 mg, 0,25 mmol) a trifenylfosfinu (260 mg, 1 mmol) v 10 ml suchého tetrahydrofuranu a potom reaguje s 4-bromfenylmethylsulfonem (2,12 g, 9 mmol) a čerstvě připravenou sloučeninou zinku v tetrahydrofuranu.

W04 <4

4 4

4

4 • 4

0040 • 00 • 4 0 · • 4 0 ··· 4 • 0 • 4 « «« • 4 0 ·

0

0 0 • 4 « *· 4

Výsledný červený roztok se zahřívá 24 h na 50°C. Reakční směs se ochladí na 25°C a nalije do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (100 ml) a organická sloučenina se extrahuje do ethyl-acetátu (3x75 ml) . Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x200 ml), suší se bezvodým síranem hořečnatým, filtrují a koncentrují ve vakuu. Rychlá chromatografie (Merck Silikagel 60, 230-400 mesh, 4/1 až 1/1 hexany/ethyl-acetát) poskytne methyl-(£)-3cyklooktyl-2-(4-methylsulfonyl-fenyl)-akrylát (2,85 g, 90 %) jako světle žlutý viskózní olej. EI-HRMS (m/e) pro Ci₉H₂₆O₄S (M⁺) vypočteno 350,1552, nalezeno 350,1554.

Roztok methyl-(£) -3-cyklooktyl-2-(4-methylsulfonylfenyl)akrylátu (2,82 g, 8,05 mmol) v 30 ml ethanolu reaguje s 1 N vodným roztokem hydroxidu sodného (20 ml) . Roztok se zahřívá při 45-50°C po dobu 15 hodin, kdy chromatografická analýza reakční směsi na tenké vrstvě indikuje nepřítomnost výchozího materiálu. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby se odstranil ethanol. Zbytek se zředí 100 ml vody a extrahuje diethyletherem (1x75 ml) , aby se odstranily neutrální nečistoty. Vodná vrstva se okyselí 1 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a vzniklá kyselina se extrahuje do ethyl-acetátu (2x100 ml) . Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x150 ml), suší se bezvodým síranem hořečnatým, filtrují a koncentrují ve vakuu a poskytují kyselinu (£)-3-cyklooktyl-2-(4-methylsulfonyl-fenyl)-akrylovou (2,64 g, 97 %) jako nažloutlou pevnou látku. EI-HRMS (m/e) pro CieH₂₄O₄S (M+H)⁺ vypočteno 336, 1395, nalezeno 336, 1390.

Roztok trifenylfosfinu (2,09 g, 8 mmol) ve 25 ml methylenchloridu se ochladí na 0°C a nechá reagovat s Nbromsukcinimidem (1,42 g, 8 mmol). Reakční směs se 30 min míchá při 0°C a potom se nechá reagovat s roztokem kyseliny (E)-3cyklooktyl-2-(4-methylsulfonyl-fenyl)-akrylové (1,345 g, 4 mmol) v 10 ml methylenchloridu. Čirý roztok se 15 min míchá při 0°C a potom se nechá ohřát na 25°C a směs se míchá 1,5 hodiny.

»* * 0 • 0 ·· 000* • 0 »0

0 0

0

0 • t

0000 •

0

0 • 0 0 0

Reakční směs potom reaguje s 2-aminothiazolem (1,2 g, 12 mmol), a vzniklá suspenze se 2 dny míchá při 25°C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby se odstranil methylenchlorid a zbytek se zředí 100 ml ethyl-acetátu a 100 ml 1 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Dvě vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (1x50 ml) . Spojené organické extrakty se následně promyjí nasyceným vodným roztokem natriumbikarbonátu (1x150 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x100 ml), suší se bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují ve vakuu. Rychlá chromatografie (Merck Silikagel 60, 230-400 mesh, 5/1 až 3/2 hexany/ethylacetát) poskytne (E) -3-cyklooktyl-2-(4-methylsulfonyl-fenyl)-Nthiazol-2-yl-akrylamid (1,22 g, 73 %) jako amorfní látku. EIHRMS (m/e) pro C21H26N2O3S2 (M⁺) vypočteno 418, 1385, nalezeno

418,1385.

Příklad 7 (E) -N-(5-bromthiazol-2-yl)-3-cyklopentyl-2-(4-methylsulfonylfenyl)-akrylamid

Suspenze (E)-3-cyklopentyl-2-(4-methylsulfonyl-fenyl)-Nthiazol-2-yl)-akrylamidu (připraveného v příkladu 3, 0,44 g,

1,17 mmol) a N-bromsukcinimidu (0,20 g, 1,17 mmol) ve 4 ml tetrachlormethanu reaguje s benzoylperoxidem (14,17 mg, 0,058 mmol) při 25°C. Výsledná reakční směs se zahřívá za míchání na 90 °C přes noc. Reakční směs se potom ochladí na 25°C a ve vakuu se koncentruje. Zbytek se zředí 50 ml ethyl-acetátu. Organická fáze se potom promyje vodou (1x50 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x50 ml), suší se nad bezvodým síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje ve vakuu.

Chromatografie podle firmy Biotage (FLASH 40M, Silica, 4/1 až

1/1 hexany/ethyl-acetát) poskytne (F) -N- (5-bromthiazol-2-yl)-3cyklopentyl-2-(4-methyl sulfonyl-fenyl)-akrylamid (115 mg, 22

%) jako bílou látku s b.t. 202-205 °C.

Příklad 8 (F)-3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlor-fenyl)-N-thiazol-2-ylakrylamid

Směs chloridu hlinitého (16,81 g, 126,05 mmol) a 105 ml methylenchloridu se ochladí na 5°C a míchá do rozpuštění. Reakční směs se pomalu smísí s methyloxalylchloridem (8,1 ml, 88,24 mmol) a míchá 30 min při 5°C. Reakční směs se potom pomalu mísí s 1,2-dichlorbenzenem (12,35 g, 84,04 mmol), Teplota reakční směsi se zvýší na 25°C a směs se míchá při této teplotě 6 hodin. Poté se reakční směs nechá stát 15 h při 0°C. Reakční směs se pomalu vlije do směsi ledu a vody (400 ml), směs se protřepává a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se dále extrahuje methylenchloridem (1x200 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem natriumbikarbonátu (1x200 ml) a vodou (lx 00 ml), suší se nad síranem hořečnatým, filtrují a koncentrují ve vakuu. Rychlá chromatografie (Meck silikagel 60, 230-400 mesh, 9/1 hexany/ethyl-acetát) poskytne methyl-(3,4dichlor-fenyl)-oxo-acetát (0,78 g, 4 %) jako žlutou látku s b.t. 58,2-63 °C. EI-HRMS (m/e) pro C₉H₆C1₂O₃ (M⁺) vypočteno 231,9694, nalezeno 231,9699.

··

Β·<

• Β

Β Β • · • Β·

Β

Β· *« 44·» • · Β ♦ · ·

Β '· · »4 • 4 · • · Β Β Β ·

ΒΒ4·

Suspenze cyklopentylmethyltrifenylfosfoniumjodidu (připraveného v přikladu 3, 3,95 g, 8,37 mmol) v 10 ml suchého tetrahydrofuranu se ochladí na 0°C a nechá se po kapkách reagovat s 1,0 M roztokem natrium-bis(trimethylsilyl)amidu (8,4 ml, 8,37 mmol). Zářivě oranžová reakční směs se míchá 45 min při 0°C. Poté se reakční směs nechá reagovat s roztokem methyl(3,4-dichlorfenyl)-oxo-acetátem (1,30 g, 5,58 mmol) ve 4 ml tetrahydrofuranu. Vzniklá reakční směs se ohřeje na 25°C a míchá 64 hodin. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby se odstranil tetrahydrofuran. Zbytek se zředí 150 ml vody a extrahuje diethyletherem (1x200 ml) . Organická vrstva se suší nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje ve vakuu. Rychlá chromatografie (Merck silikagel 60, 70-230 mesh, 19/1 hexany/ethyl-acetát) poskytne methyl-3-cyklopentyl-2 (3,4dichlor-fenyl)-akrylát (821,1 mg, 49%) jako žlutý olej obsahující směs izomerů (£):(£) = 4,5:1. Tato směs izomerů se použije bez dalšího dělení a charakterizace.

Roztok směsi izomerů methyl-3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl) -akrylátu [821,1 mg,2,74 mmol, (£):(£)= 4,5:1] ve 3,4 ml tetrahydrofuranu se podrobí reakci s 0,8 M vodným roztokem hydroxidu lithného (3,4 ml, 2,74 mmol). Reakční směs se míchá 17 h při 25°C a potom se zahřívá 4 h k varu. Směs se ochladí na 25°C a koncentruje se ve vakuu, aby se odstranil z tetrahydrofuran. Zbylá vodná vrstva se okyselí 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH = 2 a potom se extrahuje ethyl-acetátem (2x150 ml). Spojené organické vrstvy se suší se síranem sodným, filtrují a koncentrují ve vakuu. Rychlá chromatografie (Merck silikagel 60, 70-230 mesh, 1/1 hexany/ethyl-acetát) poskytne čistou kyselinu (£)-3cyklopentyl-2-(3,4-dichlor-fenyl) akrylovou (205, 4 mg, 26 %.) jako bílou látku s b.t. 119-120°C. EI-HRMS (m/e) pro Ci₄Hi₄C1₂O2 (M⁺) vypočteno 284,0371, nalezeno 284,0370.

A

Roztok kyseliny (£)-3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)akrylové (73,9 mg, 0,26 mmol), O-benzotriazol-l-yl-Ν,Ν,Ν ',N • · • · » · • · » · ··· · (108,1 mg, 0,29 mmol) a

0,78 mmol) v suchém N,N55 tetramethyluroniumhexafluor-fosfátu N^N-diisopropylethylaminu (136 μΏ, dimethylformamidu (1,3 ml) se míchá 15 min při 25°C a potom se podrobí reakci s 2-aminothiazolem (51,9 mg, 0,52 mmol). Výsledná reakční směs se míchá 21 h při 25°C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby se odstranil N_zN-dimethylformamid. Zbytek se zředí ethyl-acetátem (100 ml) . Organická vrstva se promyje 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (1x100 ml), nasyceným vodným roztokem natriumbikarbonátu (1x100 ml a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x100 ml) . Organická vrstva se suší síranem sodným, filtruje se a koncentruje ve vakuu. Rychlá chromatografíe (Merck silikagel 60, 70-230 mesh, 4/1 hexany/ethyl-acetát) poskytne dva isomerní produkty. Produkt s vyšším R_f odpovídá požadovanému (E}-3cyklopentyl-2-(3,4-dichlor-fenyl)-N-thiazol-2-yl-akrylamidu (15,3 mg, 16 %), který se izoluje jako bílá voskovitá látka o b.t. 57-59°C. EI-HRMS (m/e) pro Ci₇H₁₆C1₂N₂OS (M⁺) vypočteno 366,0360, nalezeno 366,0360.

Příklad 9 (E)-2-(3-chlor-4-methylsulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol2-yl-akrylamid

Roztok chloridu hlinitého (34,8 g, 261,4 mmol) ve 120 ml chloroformu se pod argonem ochladí na 0°C a nechá se po kapkách reagovat s roztokem ethyloxalylchloridu (18,7 ml, 167,5 mmol) ve 120 ml chloroformu. Reakční směs se 30 min míchá při 0°C a potom po kapkách se nechá reagovat s roztokem 2-chlor-

thioanisolu (25,0 g, 156,5 mmol ve 120 ml chloroformu. Vzniklá reakční směs zčervená. Reakční směs se nechá ohřát na 25°C a míchá se dalších 3,5 hodiny. Reakční směs se potom pomalu rozředí 500 ml vody a po přídavku vody zežloutne. Vzniklý roztok se extrahuje chloroformem (3x50 ml) . Organická fáze se suší nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje ve vakuu. Rychlá chromatografie (Merck silikagel 60, 230-400 mesh, 80/20 hexany/ethyl-acetát) poskytne ethyl-(3-chlor-4-methylsulfanylfenyl)-oxo-acetát (31,37 g, 77 %) jako žlutý olej.

Suspenze cyklopentylmethyltrifenylfosfinjodidu (připraveného v příkladu 3, 725 mg, 1,53 mmol) v 10 ml tetrahydrofuranu se ochladí na 0°C a nechá se potom reagovat s 1,0 M roztokem natrium bis(trimethylsilyl)amidem v tetrahydrofuranu (2,14 ml, 2,14 mmol). Vzniklá červená reakční směs se míchá při 0°C 45 min a potom se pomalu podrobí reakci s ethyl-(3-chlor-4methylsulfanyl-fenyl)-oxo-acetátem (355 mg, 1,37 mmol) v 5 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se ohřeje na 25°C a míchá se 20 hodin. Zředí se 50 ml vody a extrahuje diethyletherem (3x25 ml) . Spojené organické vrstvy se suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují ve vakuu. Chromatografie podle firmy Biotage (FLASH 12M, Silica, 80/20 hexany/ethyl-acetát) poskytne ethyl-2-(3-chlor-4-methylsulfanyl-fenyl) -3-cyklopentyl-akrylát (267 mg, 60%) jako žlutý olej obsahující směs izomerů (£): (Z) = 2:1. Tato směs izomerů se použije bez dalšího dělení a charakterizace.

Roztok směsi izomerů ethyl-2-(3-chlor-4-methylsulfanylfenyl)3-cyklopentyl-akrylátu [100 mg, 0,31 mmol, (£):(£) = 2:1] v 5 ml methylenchloridu se ochladí na 0°C a podrobí reakci s kyselinou 3-chlorperbenzoovou (80%, 157 mg, 0,729 mmol).

Reakční směs se míchá 3,5 h při 0°C a potom se zředí 25 ml methylenchloridu. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (2x10 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (2x10 ml). Organická vrstva se suší nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje ve vakuu.

• tt

Chromatografie podle firmy Biotage (FLASH 12M, Silica, 80/20 hexany/ethyl-acetát) poskytne ethyl-2-(3-chlor-4-methylsulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-akrylát (95 mg, 86 %) jako bezbarvý olej obsahující směs izomerů (E) : (Z) = 2:1. Tato směs izomerů se použije bez dalšího dělení a charakterizace.

Roztok směsi izomerů ethyl-2-(3-chlor-4-methylsulfonylfenyl)3-cyklopentyl-akrylátu [500 mg, 1,40 mmol, (E) : (Z) =2:1] ve 16 ml ethanolu se podrobí reakci s roztokem hydroxidu draselného (393,6 mg, 7,00 mmol) ve 3,7 ml vody. Žlutý roztok se míchá při 25°C 3 h a potom se koncentruje ve vakuu, aby se odstranil ethanol. Zbylá vodná vrstva se okyselí 1 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH = 2 a potom extrahuje methylenchloridem (3x15 ml) . Spojené organické vrstvy se potom suší se nad síranem sodným, filtrují a koncentrují ve vakuu. Rychlá chromatografie (Merck silikagel 60, 230-400 mesh, 75/25 hexany/ethyl-acetát plus 1 % kyseliny octové) poskytne kyselinu (E)-2-(3-chlor-4-methylsulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-akrylovou (458 mg, 99 %, 95 % je E-izomer) jako bílou pěnu. FAB-HRMS (m/e) pro (M+H)⁺ C15H17CIO4S vypočteno 329, 0614, nalezeno 329,0628.

Roztok trifenylfosfinu (120 mg, 0,46 mmol) v 5 ml methylenchloridu se ochladí na 0°C a nechá se potom pomalu reagovat s V-bromsukcinimidem (92 mg, 0,52 mmol). Reakční směs se míchá při 0°C dokud se nezhomogenizuje. Vzniklá světle nachová reakční směs se podrobí reakci s kyselinou (E)-2-(3chlor-4-methylsulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-akrylovou (100 mg, 0,30 mmol) a reakční směs se míchá 20 min při 0°C. Reakční směs se ohřeje na 25°C a míchá se 30 min. Potom se reakční směs podrobí reakci s 2-aminothiazolem (46 mg, 0,46 mmol) a pyridinem (0, 044 ml, 0,55 mmol) a vzniklá směs se míchá 16 h při 25°C. Reakční směs se zředí 10 ml vody a extrahuje methylenchloridem (3 x 15 ml). Spojené organické podíly se suší se nad síranem sodným, filtrují a koncentrují ve vakuu. Rychlá chromatografie (Merck silikagel 60, 230-400 mesh, 70/30 • φ φφ φφφ • φ hexany/ethyl-acetát) poskytne (Ε)-2-(3-chlor-4-methylsulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-E-thiazol-2-yl-akrylamid (63 mg, 50 %) jako žlutý olej. EI-HRMS (m/e) pro C18H19CIN2O3S2 (M)⁺ vypočteno

410,0526, nalezeno 410,0529.

Příklad 10 (E)-2-(3-brom-4-methylsulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol2-yl-akrylamid

Br

NH

Roztok isoamylnitritu (8,06 ml, 60 mmol) v dimethyldisulfidu (36, 02 ml, 400 mmol) se při 25°C podrobí reakci s 2,4dibromanilinem (4,8 g, 20 mmol). Proběhne exotermní reakce s vývinem plynu. Vzniklá hnědá reakční směs se zahřívá na 80-90°C dvě hodiny, kdy chromatografická analýza reakční směsi na tenké vrstvě indikuje nepřítomnost výchozího materiálu. Reakční směs se ochladí na 25°C a koncentruje za vakua. Vzniklý zbytek se zředí ve 200 ml ethyl-acetátu. Organická vrstva se postupně promyje 1 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (1x200 ml), a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x200 ml), suší se síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje za vakua. Sloupcová chromatografie (Merck silikagel 60, 230-400 mesh, 4/1 hexany/ethyl-acetát) poskytne 2,4-dibromthioanisol (11,04 g, 99 %) jako hnědý olej. EI-HRMS (m/e) pro C7H₆Br₂S (M⁺) vypočteno 279,8623, nalezeno 279,8619.

Roztok 2,4-dibromthioanisolu (11,04 g, 39,15 mmol) v 280 ml methylenchloridu se ochladí na -10°C a nechá se reagovat s kyselinou 3-chlorperbenzoovou (86% ní, 20,26 g, 117,4 mmol). Reakční směs se 10 min míchá při -10°C a potom se nechá ohřát ·* ··* · » ♦

na teplotu 25°C, při které se míchá přes noc. Potom chromatografická analýza reakčni směsi na tenké vrstvě indikuje nepřítomnost výchozího materiálu. Reakčni směs se potom filtruje a pevné podíly se promyji methylenchloridem (1x100 ml) . Filtrát se protřepává 1 N vodným roztokem hydroxidu sodného (100 ml), a vzniklé dvě vrstvy se oddělí. Organická vrstva se koncentruje ve vakuu a poskytne hnědý zbytek. Ten se rozpustí v ethyl-acetátu (200 ml) . Organická fáze se postupně promyje nasyceným vodným roztokem bikarbonátu sodného (2x100 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x100 ml), suší bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje ve vakuu a poskytne sirup. Tento sirup se promyje diethyletherem a hexany a získá se bílá pevná látka. Ta se odfiltruje a poskytne 2,4-dibromfenylmethylsulfon (10,3 g, 84 %) s b.t. 124-126°C. EI-HRMS (m/e) pro C₇H₆Br₂O2S (M⁺) vypočteno 311,8455, nalezeno 311,8455.

Směs chloridu lithného (8,48 g, 200 mmol, předsušeného 2 h za vysokého vakua při 130°C) a kyanidu měďného (8,96 g, 100 mmol) ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu se míchá 10 min při 25°C pod argonem za vzniku čirého roztoku. Směs se ochladí na -70°C a nechá se potom pomalu reagovat s 2 M roztokem cyklopentylmagnesiumchloridu v diethyletheru (55 ml, 110 mmol). Po přidání se reakčni směs nechá ohřát na -20°C, kdy se 5 min míchá. Vzniklá reakčni směs se opět ochladí na -70°C a potom se nechá pomalu reagovat s methyl-propiolátem (7,99 g, 95 mmol). Reakčni směs se míchá přes noc při -60 až -50°C a potom se ochladí na -70°C až -60°C a nechá se pomalu reagovat s roztokem jodu (34,3 g, 135 mmol) ve 30 ml suchého tetrahydrofuranu. Po přidání roztoku jodu se chladící lázeň odstaví, reakčni směs se nechá ohřát na 25°C, kdy míchá se po dobu 2 hodin. Reakčni směs se potom nalije do roztoku sestávajícího z nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (200 ml) a hydroxidu amonného (50 ml), organická sloučenina se extrahuje do diethyletheru (3x100 ml). Spojené organické extrakty se postupně promyji nasyceným vodným roztokem thiosulfátu sodného (1x300 ml) a nasyceným ·· 4«·· ··· • ·· vodným roztokem chloridu sodného (1x300 ml) . Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje za vakua. Rychlá chromatografie (Merck silikagel

60, 230-400 mesh, 20/1 hexany/diethylether) poskytne methyl(F)-3-cyklopentyl-2-jod-akrylát (25,8 g, 97 %) jako žlutý olej. EI-HRMS (m/e) pro CgH₁₃IO2 (M⁺) vypočteno 279, 9960, nalezeno 279,9961.

Směs práškového zinku (650 mg, 10 mmol, Aldrich, 325 mesh) a suchého tetrahydrofuranu (1 ml) se nechá pod argonem reagovat s

1,2-dibromethanem (187 mg, 1,5 mmol). Zinková suspenze se potom zahřívá zahřívací pistolí k varu, ochladí se a opět zahřívá. Tento postup se třikrát opakuje, aby byla jistota, že je zinek aktivován. Aktivovaná zinková suspenze potom reaguje s trimethylsilylchloridem (108 mg, 1 mmol) a míchá se 15 min při 25°C. K této reakční směsi se během 3 min přikapává roztok methyl-(F)-3-cyklopentyl-2-jod-akrylátu (660 mg, 2,25 mmol) ve 2 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se potom míchá 1 h při 40-45°C a potom dále přes noc při 25°C. Reakční směs se zředí 4 ml suchého tetrahydrofuranu a míchání se potom ukončí, aby se usadil přebytek zinkového prachu (cca 2 h) . V jiné reakční baňce se v atmosféře argonu 10 min míchá směs bis (dibenzylidenaceton)paladia (0) (37 mg, 0,07 mmol) a trifenylfosfinu (72 mg, 0,3 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (6 ml) a nechá se potom reagovat s 2,4-dibromfenylmethylsulfonem (1,05 g, 3,5 mmol) a s čerstvě připravenou sloučeninou zinku v tetrahydrofuranu. Vzniklý červený roztok se přes víkend zahřívá na 40 až 45°C. Reakční směs se potom ochladí na 25°C a nalije do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (50 ml) a organická sloučenina se extrahuje do ethyl-acetátu (3x35 ml) . Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x100 ml), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují a koncentrují ve vakuu. Chromatografie podle firmy .Biotage (FLASH 40M, Silica, 5/1 hexany/ethylacetát) poskytne methyl-(F)-3-cyklopentyl-2-(3-brom-4-methylsulfonyl-fenyl)-akrylát (1,03 g, 77,6 %) jako nažloutlý olej.

44 •4 44«· • ·· • t · · • · · • ··· 4 4 • 4 4 44

44 4 4

Roztok methyl- (E) -3-cyklopentyl-2- (3-brom-4-methylsulfonylfenyl)-akrylátu (357 mg, 0,92 mmol) v ethanolu (6 ml) reaguje s 1 N vodným roztokem hydroxidu sodného (2 ml). Roztok se zahřívá 15 h při 45-50°C, kdy chromatografická analýza reakční směsi na tenké vrstvě indikuje nepřítomnost výchozího materiálu. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby se odstranil ethanol. Zbytek se zředí 10 ml vody a extrahuje diethyletherem (1x30 ml), aby se odstranily všechny neutrální nečistoty. Vodná vrstva se potom okyselí vodným roztokem 1 N kyseliny chlorovodíkové a vzniklá organická kyselina extrahuje do ethyl-acetátu (2x20 ml). Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (1x50 ml), suší se bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se, koncentrací ve vakuu a poskytují kyselinu (£)-3-cyklopentyl-2-(3-brom-4-methylsulfonyl-fenyl)akrylovou (339 mg, 98 %) jako amorfní látku: EI-HRMS (m/e) pro Ci5Hi7BrO₄S (M⁺⁾ vypočteno 372, 0031, nalezeno 372, 0028.

Roztok trifenylfosfinu (467 mg, 1,78 mmol) v 8 ml methylenchloridu se ochladí na 0°C a nechá reagovat s M-bromsukcinimidem (317 mg, 1,78 mmol). Reakční směs se 30 min míchá při 0°C a potom se nechá reagovat s roztokem kyseliny E)-3cyklopentyl-2-(3-brom-4-methylsulfonyl-fenyl) akrylové (334 mg, 0,89 mmol) v 4 ml methylenchloridu. Reakční směs se 15 min míchá při 0°C a potom se nechá ohřát na 25°C, kdy se míchá 1,5 hodiny. Reakční směs se potom podrobí reakci s 2-aminothiazolem (713 mg, 7,12 mmol) a vzniklá suspenze se při 25°C míchá 2 dny. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby se odstranil methylenchlorid a zbytek se zředí 40 ml ethyl-acetátu a 50 ml 1 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vzniklé dvě vrstvy se oddělí, vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (1x25 ml) . Spojené organické extrakty se postupně promyjí 1 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (1x50 ml) , nasyceným vodným roztokem natriumbikarbonátu (1x50 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x50 ml). Organická fáze se suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje ve vakuu. Chromatografie podle firmy Biotage (FLASH 40M, Silica,

3/1 hexany/ethyl-acetát) poskytne čistý (E)-2-(3-brom-4methylsulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-W-thiazol-2-yl-akrylamid (71 mg, 17,5 %) jako amorfní bílou látku: EI-HRMS (m/e) pro Ci₈Hi9BrN₂O3S2 (M)⁺ vypočteno 454, 0020, nalezeno 454,0025.

Příklad 11 (E) -3-cyklohexyl-2-(3,4-difluor-fenyl)-N-thiazol-2-yl-akrylamid

F

Směs práškového zinku (980 mg, 15 mmol, Aldrich, 325 mesh) a suchého tetrahydrofuranu (3 ml) se nechá pod argonem reagovat s

1,2-dibromethanem (0,37 g, 2 mmol). Zinková suspenze se potom zahřívá zahřívací pistolí k varu, ochladí se a opět zahřívá. Tento postup se třikrát opakuje, aby byla jistota, že je zinek aktivován. Aktivovaná zinková suspenze potom reaguje s trimethylsilylchloridem (82 mg, 0,75 mmol) a míchá se při 25°C 15 min. K této reakční směsi se během 3 min přikapává roztok methyl-(E)-3-cyklohexyl-2-jod-akrylátu (připraveného v příkladu 4, 1,47-g, 5 mmol) ve 1,5 ml suchého tetrahydrofuranu. Během tohoto přidávání vzroste teplota reakční směsi na 45°C. Reakční směs se potom míchá při 40-45°C 1 hodinu a přes noc při 25°C. Reakční směs se zředí 5 ml suchého tetrahydrofuranu a míchání se potom ukončí, aby se usadil přebytek zinkového prachu (cca 2 h) . V jiné reakční baňce se v atmosféře argonu 10 min míchá směs bis(dibenzylidenaceton)paladia(0) (54 mg, 0,1 mmol) a trifenylfosfinu (104 mg, 0,4 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (10 ml) a nechá se potom reagovat s 3,4-difluorjodbenzenem (960 mg, 4 mmol) a s čerstvě připravenou sloučeninou zinku v tetrahydrofuranu. Vzniklý červený roztok se 15 h zahřívá na

9· ·» * ·

9·· 9 9

°C, kdy chromatografická analýza reakční směsi na tenké vrstvě indikuje nepřítomnost výchozího materiálu. Reakční směs se potom nalije do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (50 ml) a organická sloučenina se extrahuje do diethyletheru (2x50 ml) . Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x50 ml), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují a koncentrují ve vakuu. Chromatografie podle firmy Biotage (FLASH 40M, Silica, 5/1 hexany/diethylether) poskytne methyl-(2?)-3-cyklohexyl-2-/3, 4difluor-fenyl)-akrylát (1,06 g, 95 %) jako olej. : EI-HRMS (m/e) pro Ci6Hi₈F₂O₂ (M⁺) vypočteno 280, 1275, nalezeno 280, 1275.

Roztok methyl- (E) -3-cyklohexyl-2-/3, 4-difluor-fenyl) -akrylátu (0,55 g, 1,97 mmol) v ethanolu (10 ml) reaguje s 1 N vodným roztokem hydroxidu sodného (4 ml) . Roztok se při 40°C zahřívá 15 h, kdy chromatografická analýza reakční směsi na tenké vrstvě indikuje nepřítomnost výchozího materiálu. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby se odstranil ethanol a zbytek se zředí 30 ml vody a okyselí 1 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá organická kyselina se extrahuje ethylacetátem (2x30 ml). Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (lx 50 ml) , suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrací ve vakuu a poskytují kyselinu (E) -3-cyklohexyl-2-/3,4-difluorfenyl) akrylovou (0,51 g, 97 %) jako bílou látku o b.t. 119121°C: EI-HRMS · (m/e) pro Ci₅Hi₆F₂O2 (M+H)⁺ vypočteno 267,1196, nalezeno 267,1200.

Roztok trifenylfosfinu (847 mg, 3,2 mmol) v 10 ml methylenchloridu se ochladí na 0°C a nechá se reagovat s 27bromsukcinimidem, (575 mg, 3,2 mmol). Reakční směs se 30 min míchá při 0°C a potom se nechá reagovat s roztokem kyseliny (E)-3-cyklohexyl-2-/3,4-difluor-fenyl)akrylové (507 mg, 1,9 mmol) v 4 ml methylenchloridu. Čirý roztok se 10 min míchá při 0°C a potom se nechá ohřát na 25°C a míchá se 1 hodinu. Reakční směs potom reaguje s 2-aminothiazolem (476 mg, 4,75 mmol) a vzniklá suspenze se při 25°C míchá 15 hodin. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby se odstranil methylenchlorid a zbytek se zředí 75 ml ethyl-acetátu. Organická vrstva se postupně promyje s 1 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (2x30 ml) a nasyceným vodným roztokem natriumbikarbonátu (2x30 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x50 ml). Organická fáze se potom suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje ve vakuu. Chromatografie podle firmy Biotage (FLASH 40M, Silica, 8/1 až 4/1 hexany/ethyl-acetát) poskytne (E)-3-cyklopentyl-2-(3,4-difluoř-fenyl)-N-thiazol-2-ylakrylamid (520 mg, 78 %) jako amorfní látku: EI-HRMS (m/e) pro Ci₈Hi₈F₂N₂OS (M⁺) vypočteno 348,1108, nalezeno 348, 1104.

Příklad 12 (E) -3-cyklohexyl-2- (4-methylsulfonyl-3-trifluormethyl-fenyl) -27thiazol-2-yl-akrylamid

Roztok isoamylnitritu (4,02 ml, 30 mmol) v dimethyldisulfidu (19,8 ml, 220 mmol) se při 25°C podrobí reakci s 4-brom-2(trifluormethyl)anilinem (4,8 g, 20 mmol). Proběhne exotermní reakce s vývinem plynu. Vzniklá hnědá reakční směs se zahřívá 2 h na 80-90°C, kdy chromatografická analýza reakční směsi na tenké vrstvě indikuje nepřítomnost výchozího materiálu. Reakční směs se ochladí na 25°C a koncentruje za vakua. Vzniklý zbytek se zředí ve 200 ml ethyl-acetátu. Organická vrstva se postupně promyje 1 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (1x200 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x200 ml), suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje za • ·

000 · 0 vakua. Chromatografie podle firmy Biotage (FLASH 40M, Silica,

8/1 hexany/ethyl-acetát) poskytne 4-brom-l-methylsulfanyl-2trifluormethylbenzen (4,73 g, 87 %) jako hnědý olej. EI-HRMS (m/e) pro C8H₆BrF₃S (M⁺) vypočteno 269, 9326, nalezeno 269, 9327.

Roztok 4-brom-l-methylsulfanyl-2-trifluormethyl-benzenu (4,71 g, 17,4 mmol) ve 100 ml methylenchloridu se ochladí na -10°C a nechá se reagovat s kyselinou 3-chlorperbenzoovou (86% ní, 9,0 g, 52,2 mmol). Reakční směs se 10 min míchá při -10°C a potom se nechá ohřát na teplotu 25°C, při které se míchá přes noc. Potom chromatografická analýza reakční směsi na tenké vrstvě indikuje nepřítomnost výchozího materiálu. Reakční směs se zfiltruje a pevné podíly promyjí methylenchloridem (1x50 ml) . Filtrát se zahustí ve vakuu. Vzniklý zbytek se rozpustí ve 100 ml ethyl-acetátu. Organická fáze se postupně promyje nasyceným vodným roztokem bikarbonátu sodného (2x100 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x100 ml), suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje ve vakuu a poskytne žlutou látku. Rekrystalizací ze 20 ml methylenchloridu, 10 ml diethyletheru a hexanů poskytne 4-brom-lmethylsulfonyl-2-trifluormethylbenzen (3,46 g, 57 %) jako bílou látku s b.t. 110-112°C. EI-HRMS (m/e) pro C₈H₆BrF₃O₂S (M⁺) vypočteno 301,9224, nalezeno 301,9223.

Směs práškového zinku (1,3 g, 20 mmol, Aldrich, 325 mesh) a suchého tetrahydrofuranu (2 ml) se nechá reagovat pod argonem s

1,2-dibromethanem (187 mg, 1 mmol). Zinková suspenze se potom zahřívá zahřívací pistolí k varu, ochladí se a opět zahřívá. Tento postup se třikrát opakuje, aby byla jistota, že je zinek aktivován. Aktivovaná zinková suspenze potom reaguje s trimethylsilylchloridem (110 mg, 1 mmol) a míchá se 15 min při 25°C. K této reakční směsi se během 5 min přikapává roztok methyl-(E)-3-cyklohexyl-2-jod-akrylátu (připraveného v příkladu 4, 2,5 g, 8,5 mmol) ve 3 ml suchého tetrahydrofuranu. Po přidávání se reakční směs míchá při 40-45°C lha potom dále přes noc při 25 °C. Reakční směs se zředí 4 ml suchého • · tetrahydrofuranu a míchání se ukončí, aby se usadil přebytek zinkového prachu (cca 2 h). V jiné reakční baňce se v atmosféře argonu 10 min míchá směs bis(dibenzylidenaceton)paladia(0) (108 mg, 0,2 mmol) a trifenylfosfinu (209 mg, 0,8 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (10 ml) a nechá se potom reagovat se 4-brom-lmethylsulfonyl-2-trifluormethylbenzenem (2,12 g, 7 mmol) a s čerstvě připravenou sloučeninou zinku v tetrahydrofuranu. Vzniklý červený roztok se 2 dny zahřívá na 40 až 45°C. Reakční směs se potom ochladí na 25°C a nalije do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (100 ml), a organická sloučenina se extrahuje do ethyl-acetátu (3x75 ml) . Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x100 ml), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují a koncentrují ve vakuu. Chromatografie podle firmy Biotage (FLASH 40M, Silica, 9/1 až 3/1 hexany/ethyl-acetát) poskytne methyl(F) -3-cyklohexyl-2-(4-(methylsulfonyl-3-trifluormethyl-fenyl)akrylát (2,7 g, 99 %) jako viskózní olej. EI-HRMS (m/e) pro C18H21F3O4S (M⁺) vypočteno 391,1191, nalezeno 391,1200.

Roztok methyl-(F) -3-cyklohexyl-2-(4-(methylsulfonyl-3-trifluormethyl-fenyl)-akrylátu (1,8 g, 4,6 mmol) v ethanolu (20 ml) reaguje s 1 N vodným roztokem hydroxidu sodného (15 ml) . Roztok se zahřívá při 45-50°C 15 h, kdy chromatografická analýza reakční směsi na tenké vrstvě indikuje nepřítomnost výchozího materiálu. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby se odstranil ethanol a zbytek se zředí 40 ml vody a extrahuje diethyletherem (1x50 ml), aby se odstranily všechny neutrální nečistoty. Vodná vrstva se potom okyselí vodným roztokem IN kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá kyselina se extrahuje do ethyl-acetátu (2x75 ml). Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x100 ml), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a zakoncentrováním ve vakuu poskytují kyselinu (F)-3-cyklohexyl-2-(4(methylsulfonyl-3-trifluormethyl-fenyl)akrylovou (1,74 g, 99 %) jako bílou látku s b.t. 62-64°C: EI-HRMS (m/e) pro C17H19F3O4S (M+H)⁺ vypočteno 377, 1034, nalezeno 377, 1041.

Roztok trifenylfosf inu (1,39 g, 5,3 mmol) v 50 ml methylenchloridu se ochladí na 0°C a nechá se reagovat s Wbromsukcinimidem (0,94 g, 5,3 mmol). Reakční směs se 30 min míchá při 0°C a potom se nechá reagovat s roztokem kyseliny (E)-3-cyklohexyl-2- (4-(methylsulfonyl-3-trifluormethyl-fenyl)akrylové (1,0 g, 2,66 mmol) v 10 ml methylenchloridu. Čirý roztok se 15 min míchá při 0°C a potom se nechá ohřát na 25°C, při které teplotě se míchá 1,5 hodiny. Reakční směs se potom podrobí reakci s 2-aminothiazolem (800 mg, 7,98 mmol) a vzniklá suspenze se míchá 2 dny při 25°C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby se odstranil methylenchlorid a zbytek se zředí 100 ml ethyl-acetátu a 100 ml 1 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Dvě vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (lx 50ml). Spojené organické extrakty se postupně promyjí 1 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (1x100 ml), nasyceným vodným roztokem natriumbikarbonátu (1x100 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x100 ml) . Organická fáze se suší bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje ve vakuu. Chromatografie podle firmy Biotage (FLASH 40M, Silica, 5/1 až 3/2 hexany/ethyl-acetát) poskytne (E)-3-cyklohexyl-2-(4-methylsulfonyl-3-trifluormethyl-fenyl)-N-thiazol-2-yl-akrylamid (367 mg, 30 %) jako amorfní látku: EI-HRMS (m/e) pro C₂oH2iBrF₃N20₃S₂(M)⁺ vypočteno 458,0946, nalezeno 458,0947.

Příklad 13 (E)-N- (5-bromthiazol-2-yl)-3-cyklohexyl-2-(4-methylsulfonyl-3trifluormethyl-fenyl)-akrylamid

ir • ·

4

Suspenze (E)-3-cyklohexyl-2-(4-methylsulfonyl-3-trifluormethyl-fenyl)-N-thiazol-2-yl-akrylamidu (připraveného v příkladu 12, 150 mg, 3,27 mmol) a N-bromsukcinimidu (69 mg, 0,384 mmol) ve 2 ml tetrachlormethanu se podrobí reakci s benzoylperoxidem (4,65 mg, 0,02 mmol) při 25°C. Výsledná reakční směs se za míchání zahřívá přes noc na 90°C. Reakční směs se potom ochladí na 25°C a za vakua koncentruje. Zbytek se zředí 25 ml ethyl-acetátu. Organická fáze se potom promyje vodou (1x30 ml), a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x30 ml), suší bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje ve vakuu. Chromatografie podle firmy Biotage (FLASH 40M, Silica, 4/1 hexany/ethyl-acetát) poskytne (E) -N- (-5-bromthiazol-2-yl)3-cyklohexyl-2-(4-methylsulfonyl-3-trifluormethyl-fenyl)akrylamid (59 mg, 33 %) jako bílou amorfní látku.

Příklad 14 (E)-3-cyklohexyl-2-(4-methylsulfonyl-3-nitro-fenyl)-N-thiazol2-yl-akrylamid

Roztok isoamylnitritu (2,01 ml, 15 mmol) v dimethyldisulfidu (9,9 ml, 110 mmol) se při 25°C podrobí reakci s 4-brom-2nitroanilinem (2,17 g, 10 mmol). Proběhne exotermní reakce s vývinem plynu. Vzniklá hnědá reakční směs se zahřívá 2 h na 8090°C, kdy chromatografická analýza reakční směsi na tenké vrstvě indikuje nepřítomnost výchozího materiálu. Reakční směs se ochladí na 25°C a koncentruje za vakua. Vzniklý zbytek se zředí ve 100 ml ethyl-acetátu. Organická vrstva se postupně promyje IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (1x100 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x100 ml) , suší se • 0 síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje za vakua.

Chromatografie podle firmy Biotage (FLASH 40M, Silica, 6/1 až

5/1 hexany/ethyl-acetát) poskytne 5-brom-2-methylsulfanylnitrobenzen (1,9 g, 76 %) jako hnědou látku. EI-HRMS (m/e) pro

C7H₆BrNO₂S (M⁺) vypočteno 246, 9372, nalezeno 246, 9368.

Roztok 5-brom-2-methylsulfanyl-nitrobenzenu (1,37 g, 5,5 mmol) ve 40 ml methylenchloridu se ochladí na -10°C a nechá se reagovat s kyselinou 3-chlorperbenzoovou (86% ní, 2,80 g, 16,56 mmol). Reakční směs se při -10°C míchá 10 min a potom se nechá ohřát na teplotu 25°C, při které se míchá 2 hodiny. Chromatografická analýza reakční směsi na tenké vrstvě indikuje nepřítomnost výchozího materiálu. Reakční směs se zahustí ve vakuu. Vzniklý zbytek se rozpustí ve 100 ml ethyl-acetátu. Organická fáze se postupně promyje nasyceným vodným roztokem bikarbonátu sodného (2x100 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x100 ml), suší se bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje ve vakuu. Chromatografie podle firmy Biotage (FLASH 40M, Silica, 3/1 hexany/ethylacetát) poskytne znečištěný tuhý 4-brom-2-nitrofenylmethylsulfon (1,5 g). Tato látka se rozpustí v methylenchloridu, vysráží se hexany a po filtraci poskytne čistý 4brom-2-nitrofenylmethylsulfon (0,98 g, 63 %) jako bílou látku s b.t. 175-177 °C. EI-HRMS (m/e) pro C₇H₆BrNO₄S (M⁺) vypočteno 278,9201, nalezeno 278,9210.

1,2-dibromethanem (187 mg, 1,5 mmol). Zinková suspenze se potom zahřívá zahřívací pistolí k varu, ochladí se a opět zahřívá. Tento postup se třikrát opakuje, aby byla jistota, že je zinek aktivován. Aktivovaná zinková suspenze potom reaguje s trimethylsilylchloridem (110 mg, 1 mmol) a míchá se při 25°C 15 min. K této reakční směsi se během 5 min přikapává roztok methyl-(E)-3-cyklohexyl-2-jod-akrylátu (připravený v příkladu 4, 1,2 g, 4,2 mmol) ve 2 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakční ♦ * · · • · · • · ♦ • · · • · · ··

směs se potom míchá 1 h při 40-45°C a potom dále přes noc při 25 °C. Reakční směs se zředí 4 ml suchého tetrahydrofuranu a míchání se ukončí, aby se přebytek zinkového prachu usadil (cca 2 h) . V jiné reakční baňce se v atmosféře argonu 10 min míchá směs bis (dibenzylidenaceton)paladia (0) (54 mg, 0,1 mmol) a trifenylfosfinu (104 mg, 0,4 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (4 ml) a nechá se potom reagovat s 4-brom-2-nitrofenylmethylsulfonem (0,94 g, 3,35 mmol) a s čerstvě připravenou sloučeninou zinku v tetrahydrofuranu. Vzniklý červený roztok se 15 h zahřívá na 50°C. Reakční směs se potom ochladí na 25°C a nalije do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (70 ml) a organická sloučenina se extrahuje do ethyl-acetátu (3x50 ml). Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x100 ml), suší se bezvodým síranem hořečnatým, filtrují a koncentrují ve vakuu. Chromatografie podle firmy Biotage (FLASH 40M, Silica, 9/1 až 3/1 hexany/ethyl-acetát) poskytne methyl-(F)-3-cyklohexyl-2-(4(methylsulfonyl-3-nitro-fenyl)-akrylát (1 g, 82 %) jako bílou amorfní látku. EI-HRMS (m/e) pro C₁7H₂iNO₆S (M⁺) vypočteno 367,1090, nalezeno 367,1091.

Roztok methyl- (F) -3-cyklohexyl-2- (4- (methylsulfonyl-3-nitrofenyl)-akrylátu (597 mg, 1,62 mmol) v ethanolu (10 ml) reaguje s 1 N vodným roztokem hydroxidu sodného (8 ml) . Roztok se zahřívá při 45-50°C 15 h, kdy chromatografická analýza reakční směsi na tenké vrstvě indikuje nepřítomnost výchozího materiálu. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby se odstranil ethanol. Zbytek se zředí 20 ml vody a extrahuje diethyletherem (1x50 ml), aby se odstranily všechny neutrální nečistoty. Vodná vrstva se potom okyselí vodným roztokem 1 N kyseliny chlorovodíkové a vzniklá kyselina se extrahuje do ethyl-acetátu (2x50 ml). Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x100 ml) , suší se bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a zakoncentrováním ve vakuu poskytují kyselinu (F)-3-cyklohexyl-2-(4-(methylsulfonyl3-nitro-fenyl)akrylovou (0,514 g, 90 %) jako bílou látku s «

• 0«

b.t. 244-247°C: EI-HRMS (m/e) pro Ci₆Hi₉NO₆S (M)⁺ vypočteno

353,0933, nalezeno 353,0929.

Roztok trifenylfosfinu (720 mg, 2,75 mmol) v 25 ml methylenchloridu se ochladí na 0°C a nechá se reagovat s Nbromsukcinimidem (490 mg, 2,75 mmol). Reakčni směs se při 0°C míchá 30 min a potom reaguje s roztokem kyseliny (£)-3cyklohexyl-2-(4-(methylsulfonyl-3-nitro-fenyl)akrylové (485 mg, 1,37 mmol) v 5 ml methylenchloridu. Reakčni směs se 15 min míchá při 0°C a potom se nechá ohřát na teplotu 25°C, při které se míchá 1,5 hodiny. Reakčni směs potom reaguje s 2aminothiazolem (412 mg, 4,12 mmol) a vzniklá suspenze se při 25°C míchá 2 dny. Reakčni směs se koncentruje ve vakuu, aby se odstranil methylenchlorid a zbytek se zředí 70 ml ethyl-acetátu a 50 ml 1 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vzniklé dvě vrstvy se oddělí, vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (1x50 ml) . Spojené organické extrakty se postupně promyji 1 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (1x100 ml), nasyceným vodným roztokem natriumbikarbonátu (1x100 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x100 ml). Organická fáze se suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje ve vakuu. Chromatografie podle firmy Biotage (FLASH 4OS, Silica, 5/1 až 3/2 hexany/ethyl-acetát) poskytne (£)-3cyklohexyl-2- (4-methylsulfonyl-3-nitro*-fenyl) -N-thiazol-2-ylakrylamid (122 mg, 20 %) jako amorfní látku. EI-HRMS (m/e) pro C19H21N3O5S2 (M)⁺ vypočteno 435, 0923, nalezeno 435,0923.

Příklad 15 (E) -2- (3-chlor-4-methylsulfonylmethyl-fenyl) -3- cyklohexyl-27thiazol-2-yl-akrylamid ·

	72	• ··· • · **« 0 0
V	rr	O s-u
	Cl
Suspenze 2-chlor-4-jodtoluenu bromsukcinimidu (5,34 g, 30 mmol)	(7,57 g, 30 mmol) a N- ve 40 ml tetrachlormethanu se

podrobí reakci s benzoylperoxidem (0,3 g, 1,2 mmol). Reakční směs se potom zahřívá 15 h na 90°C, kdy chromatograf ická analýza reakční směsi na tenké vrstvě indikuje nepřítomnost výchozího materiálu. Reakční směs se potom ochladí na 25°C a zahustí ve vakuu. Vzniklý růžový zbytek se rozpustí ve 200 ml ethyl-acetátu. Organická vrstva se postupně promyje vodou (2x100 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x100 ml), suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje ve vakuu. Chromatografie podle firmy Biotage (FLASH 40M, Silica, hexany) poskytne 2-chlor-4-jodbenzylbromid (4,83 g, 48%) jako bílou látku s b.t. 44-45,5°C. EI-HRMS (m/e) pro C₇H₅BrClI (M⁺) vypočteno 329,8303, nalezeno 329,8319.

Roztok 2-chlor-4-jodbenzylbromidu (4,82 g, 14,54 mmol) v N,Ndimethylformamidu (30 ml) se podrobí reakci s methylthiolátem sodným (2,04 g, 29,08 mmol). Po smísení se roztok zakalí a zežloutne. Vzniklá reakční směs se míchá při 25°C 3 hodiny. Reakční směs se zředí ethyl-acetátem (100 ml) . Organická vrstva se následně promyje vodou (2x100 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x100 ml), suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje a zahustí ve vakuu za vzniku 2-chlor-4jodbenzylmethylsulfanu (4,24 g, 97%) jako bezbarvého oleje, který se použije bez dalšího čištění. EI-HRMS (m/e) pro CsHgClIS (M⁺) vypočteno 297,9080, nalezeno 297, 9078.

Roztok 2-chlor-4-jodbenzylmethylsulfanu (4,24 g, 14,2 mmol) ve 100 ml methylenchloridu se ochladí na -5°C a nechá se • · *· ····

7,35 g, 42,6 • ··· • · ··· »· • « ·· reagovat s kyselinou 3-chlorperbenzoovou (86 %-ní, mmol) . Reakční směs se míchá při 5°C 15 min a potom se nechá ohřát na teplotu 25°C, při které se míchá 3 hodiny. Potom chromatografická analýza reakční směsi na tenké vrstvě indikuje nepřítomnost výchozího materiálu. Pevné látky se filtrují a promyjí 50 ml methylenchloridu. Filtrát se zahustí ve vakuu a zbytek se rozpustí ve směsi ethy-acetátu (20 ml) a diethyletheru (100 ml) . Organická fáze se postupně promyje nasyceným vodným roztokem bikarbonátu sodného (2x100 ml), nasyceným vodným roztokem natriumbisulfitu (1x100) ml a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x100 ml) . Organická fáze se suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje ve vakuu. Chromatografie podle firmy Biotage (FLASH 4 0M, Silica, 10/1/10 hexany/ethyl-acetát/methylenchlorid) poskytne 2-chlor4-jodbenzylmethylsulfon (3,67 g, 78%) jako bílou látku s b.t. 125-127°C. EI-HRMS (m/e) pro C₈H₈C1IO₂S (M⁺) vypočteno 329, 8979, vypočteno 329,8969.

Směs práškového zinku (650 mg, 10 mmol, Aldrich, 325 mesh) a suchého tetrahydrofuranu (2 ml) se nechá pod argonem reagovat s

1,2-dibromethanem (187 mg, 1 mmol). Zinková suspenze se potom zahřívá zahřívací pistolí k varu, ochladí se a opět zahřívá. Tento postup se třikrát opakuje, aby byla jistota, že je zinek aktivován. Aktivovaná zinková suspenze potom reaguje s trimethylsilylchloridem (110 mg, 1 mmol) a míchá se 15 min při 25°C. K reakční směsi se během 5 min přikapává roztok methyl(£)-3-cyklohexyl-2-jod-akrylátu (připravený v příkladu 4, 1,17 g, 45 mmol) ve 2 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se potom míchá 1 h při 40-45°C a dále přes noc při 25°C. Reakční směs se zředí 4 ml suchého tetrahydrofuranu a míchání se ukončí, aby se usadil přebytek zinkového prachu (cca 2 h). V jiné reakční baňce se v atmosféře argonu 10 min míchá směs bis(dibenzylidenaceton)paladia(0) (54 mg, 0,1 mmol) a trifenylfosfinu (104 mg, 0,4 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (4 ml) a nechá se potom reagovat s 2-chlor-4-jodbenzylmethylsulfonem (0,85 g, 2,57 mmol) a s čerstvě připravenou sloučeninou zinku v • ·

tetrahydrofuranu. Vzniklý červený roztok se 2 dny zahřívá na 50°C. Reakční směs se potom ochladí na 25°C a nalije do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (50 ml) a organická sloučenina se extrahuje do ethyl-acetátu (3x30 ml) . Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lxlÚO ml), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a zahustí ve vakuu. Chromatografíe podle firmy Biotage (FLASH 40M, Silica, 9/1 až 3/1 hexany/ethyl-acetát) poskytne methyl-(£)-3-cyklohexyl-2-(3chlor-4-methylsulfonylmethyl-fenyl)-akrylát (0,94 g, 98 %) jako amorfní bílou látku. EI-HRMS (m/e) pro C18H23CIO4S (M⁺) vypočteno 370,1005, nalezeno 370,1001.

Roztok methyl-(E)-3-cyklohexyl-2-(3-chlor-4-methyl-sulfonylmethyl-fenyl)-akrylátu (887 mg, 2,4 mmol) v ethanolu (10 ml) se podrobí reakci s 1 N vodným roztokem hydroxidu sodného (8 ml) . Roztok se zahřívá při 45-50°C 15 hodin, kdy chromatografická analýza reakční směsi na tenké vrstvě indikuje nepřítomnost výchozího materiálu. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby se odstranil ethanol a zbytek se zředí 20 ml vody a extrahuje se diethyletherem (1x50 ml), aby se odstranily všechny neutrální nečistoty. Vodná vrstva se potom okyselí vodným roztokem IN kyseliny chlorovodíkové a vzniklá kyselina se extrahuje do ethyl-acetátu (2x50 ml) . Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x100 ml), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a zakoncentrováním ve vakuu poskytují kyselinu (£j-3cyklohexyl-2-(3-chlor-4-methylsulfonylmethyl-fenyl)akrylovou (0, 847 g, 99 %) jako bílou látku s b.t. 105-108°C. EI-HRMS (m/e) pro C17H21CIO4S (M⁺) vypočteno 356, 0849, nalezeno 356, 0844.

Roztok trifenylfosfinu (1,23 g, 4,69 mmol) v 15 ml methylenchloridu se ochladí na 0°C a nechá se reagovat s N-bromsukcinimidem (830 mg, 4,69 mmol). Reakční směs se 30 min míchá při 0°C a potom reaguje s roztokem kyseliny (E)-3-cyklohexyl-2(3-chlor-4-methylsulfonylmethyl-fenyl)akrylové (837 mg, 2,34 se 15 min míchá při při které se míchá mmol) v 6 ml methylenchloridu. Reakční směs 0°C a potom se nechá ohřát na teplotu 25°C,

1,5 hodiny. Reakční směs potom reaguje s 2-aminothiazolem {702 mg, 7,02 mmol) a vzniklá suspenze se 2 dny míchá při 25°C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby se odstranil methylenchlorid a zbytek se zředí 70 ml ethyl-acetátu a 50 ml IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vzniklé dvě vrstvy se oddělí, vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (1x50 ml) . Spojené organické extrakty se postupně promyjí IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (1x100 ml) , nasyceným vodným roztokem natriumbikarbonátu (1x100 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x100 ml) . Organická fáze se suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje ve vakuu. Chromatografie podle firmy Biotage (FLASH 40M, Silica,

5/1 až 3/2 hexany/ethyl-acetát) poskytne čistý (£)-2-(3-chlor4-methylsulfonylmethyl-fenyl)-3-cyklohexyl-N-thiazol-2-yl- * akrylamid (596 mg, 58 %) jako bílou látku o b.t. 218-221°C: EI-HRMS (m/e) pro C₂oH23C1N₂03S₂ (M)⁺ vypočteno 438, 0839, nalezeno 438,0834.

Příklad 16 (£) -N- (5-bromthiazol-2-yl) -3-cykloheptyl-2- (4-methylsulfonylfenyl) -akrylamid

Suspenze (£)-3-cykloheptyl-2-(4-methylsulfonyl-fenyl)-Nthiazol-2-yl-akrylamidu (připravený v příkladu 5, 202 mg, 0,5 mmol) a N-bromsukcinimidu (89 mg, 0,5 mmol) ve 2 ml

tetrachlormethanu se podrobí reakci s benzoylperoxidem (6 mg, 0,025 mmol) při 25°C. Výsledná reakční směs se zahřívá za míchání na 90°C přes noc. Reakční směs se potom ochladí na 25°C a za vakua koncentruje. Zbytek se zředí 25 ml ethyl-acetátu. Organická fáze se promyje vodou (1x30 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x30 ml), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje ve vakuu. Chromatografie podle firmy Biotage (FLASH 40M, Silica, 4/1 hexany/ethyl-acetát) poskytne (E)-N-(5-bromthiazol-2-yl)-3cykloheptyl-2-(4-methylsulfonyl-fenyl)-akrylamid (86 mg, 36 %) jako bílou látku s b.t. 159-163°C.

Příklad 17 (E)-3-cykloheptyl-2-(4-methylsulfonyl-3-trifluormethyl-fenyl)N-thiazol-2-yl-akrylamid

Směs práškového zinku (390 mg, 6 mmol, Aldrich, 325 mesh) a suchého tetrahydrofuranu (1 ml) se nechá pod argonem reagovat s

1,2-dibromethanem (94 mg, 0,5 mmol). Zinková suspenze se potom zahřívá zahřívací pistolí k varu, ochladí se a opět zahřívá. Tento postup se třikrát opakuje, aby byla jistota, že je zinek aktivován. Aktivovaná zinková suspenze potom reaguje s trimethylsilylchloridem (55 mg, 0,5 mmol) a míchá se 15 min při 25°C. K reakční směsi se přikapává roztok methyl-(E)-3cykloheptyl-2-jod-akrylátu (připravený v příkladu 5, 616 mg, 2 mmol) ve 2 ml suchého tetrahydrofuranu. Po přidání se reakční směs míchá 1 h při 40-45°C a dále přes noc při 25°C. Reakční směs se zředí 2 ml suchého tetrahydrofuranu a míchání se ukončí, aby se usadil přebytek zinkového prachu (cca 2 hodiny). V jiné reakční baňce se v atmosféře argonu 10 min míchá směs

bis(dibenzylidenaceton)paladia(0) (27 mg, 0,05 mmol) a trifenylfosfinu (52 mg, 0,2 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (4 ml) a nechá se potom reagovat se 4-brom-l-methylsulfonyl-2trifluormethylbenzenem (připravený v příkladu 12, 303 mg, 1 mmol) a s čerstvě připravenou sloučeninou zinku v tetrahydrofuranu. Vzniklý červený roztok se zahřívá 24 h na 40-45°C. Reakční směs se potom ochladí na 25°C a nalije do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (30 ml) a organická sloučenina se extrahuje do ethyl-acetátu (3x25 ml) . Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x100 ml), suší se bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a zahustí se ve vakuu. Chromatografie podle firmy Biotage (FLASH 40M, Silica, 4/1 hexany/ethylacetát) poskytne methyl-(E)-3-cykloheptyl-2-(4-(methylsulfonyl3-trifluormethyl-fenyl)-akrylát (387 mg, 95 %) jako viskózní olej .

Roztok methyl- (E) -3-cykloheptyl-2- (4- (methylsulfonyl-3trifluormethyl-fenyl)-akrylátu (387 mg, 0,96 mmol) v ethanolu (6 ml) se podrobí reakci s IN vodným roztokem hydroxidu sodného (2 ml) . Roztok se zahřívá 15 h při 45-50°C, kdy chromatografická analýza reakční směsi na tenké vrstvě indikuje nepřítomnost výchozího materiálu. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby se odstranil ethanol a. zbytek se zředí 20 ml vody a extrahuje diethyletherem (1x30 ml), aby se odstranily všechny neutrální nečistoty. Vodná vrstva se okyselí vodným roztokem IN kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá organická kyselina se extrahuje do ethyl-acetátu (2x35 extrakty se promyjí nasyceným vodným (1x100 ml), suší se bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a zakoncentrováním ve vakuu poskytují kyselinu (E)-3-cykloheptyl2-(4-(methylsulfonyl-3-trifluormethyl-fenyl)akrylovou (268 mg, 72 %) jako hnědou látku s b.t. 151-156°C.

ml) . Spojené organické roztokem chloridu sodného

Roztok trifenylfosfinu (341 mg, 1,3 mmol) v 7 ml methylenchloridu se ochladí na 0°C a nechá reagovat s N-bromsukcin• · imidem (231 mg, 1,3 mmol). Reakční směs se 30 min míchá při 0°C a potom reaguje s roztokem kyseliny (E)-3-cykloheptyl-2- (4(methylsulfonyl-3-trifluormethyl-fenyl)akrylové (255 mg, 0,65 mmol) v 5 ml methylenchloridu. Po 15 min při 0°C se reakční směs vyčeří. Čirý roztok se ponechá, aby se samovolně ohřál na 25°C a míchá se 1,5 hodiny. Reakční směs potom reaguje s 2aminothiazolem (193 mg, 1,95 mmol) a vzniklá suspenze se 2 dny míchá při 25°C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby se odstranil methylenchlorid a zbytek se zředí 50 ml ethyl-acetátu a 50 ml IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Dvě vrstvy se oddělí, vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (1x30 ml) . Spojené organické extrakty se postupně promyjí IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (1x50 ml), nasyceným vodným roztokem natriumbikarbonátu (1x50 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x50 ml). Organická fáze se suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje ve vakuu. Chromatografie podle firmy Biotage (FLASH 40S, Silica, 4/1 až 2/1 hexany/ethyl-acetát) poskytne čistý (E)-3cykloheptyl-2-(4-methylsulfonyl-3-trifluormethyl-fenyl)-Nthiazol-2-yl-akrylamid (133 mg, 43 %) jako amorfní látku

Příklad 18 (E) -N- (5-bromthiazol-2-yl) -3-cykloheptyl-2- (4-methylsulfonyl-3trifluormethyl-fenyl)-akrylamid

Suspenze (E) -3-cykloheptyl-2-(4-methylsulfonyl-3-trifluormethyl-fenyl)-N-thiazol-2-yl-akrylamidu (připravený v příkladu 17, 63 mg, 0,133 mmol) a N-bromsukcinimidu (26 mg, 0,146 mmol) ve 2 ml tetrachlormethanu se podrobí reakci s benzoylperoxidem ·· • ·

(2 mg, 0,006 mmol) při 25°C. Výsledná reakční směs se zahřívá za míchání na 90°C přes noc. Reakční směs se potom ochladí na 25°C a za vakua koncentruje. Zbytek se zředí 25 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje vodou (1x30 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x30 ml), suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje ve vakuu. Chromatografie podle firmy Biotage (FLASH 40S, Silica, 5/1 hexany/ethyl-acetát) poskytne (E) -N- (5-bromthiazol-2-yl)-3cykloheptyl-2-(4-methylsulfonyl-3-trifluormethyl-fenyl)akrylamid (35,5 mg, 48 %) jako amorfní bílou látku.

Příklad 19 (E) -2- (3-chlor-4-methylsulfonyl-fenyl) -3-cyklopentyl-27-pyridin2-yl-akrylamid

Cl

NH

Roztok trifenylfosfinu (2 66 mg, 1,01 mmol) v 11 ml methylenchloridu se ochladí na 0°C a nechá se pomalu reagovat s 27bromsukcinimidem (204 mg, 1,15 mmol). Reakční směs se 30 min míchá při 0°C, dokud se nezhomogenizuje. Vzniklá lehce purpurová reakční směs potom reaguje s kyselinou (E)-2-(3chlor-4-methylsulfonyl-fenyl) -3-cyklopentyl-27-thiazol-2-ylakrylovou (připravenou v příkladu 9, 222 mg, 0,68 mmol) a reakční směs se 20 min míchá při 0°C. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu 25°C, při které se míchá 30 minut. Reakční směs dále reaguje s 2-aminopyridinem (95 mg, 1,01 mmol) a pyridinem (0,098 ml, 1,22 mmol) a vzniklá reakční směs se míchá při 25°C po dobu 16 hodin. Potom se zředí 10 ml vody a extrahuje methylenchloridem (3x15 ml) . Spojené organické vrstvy se suší se nad síranem . sodným, filtrují se a zahustí ve vakuu.

•4 4444

4

444

4

Chromatografie podle firmy Biotage (FLASH 40S, Silica, 75/25 hexany/ethyl-acetát) poskytne (E) -2- (3-chlor-4-methylsulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-W-pyridin-2-yl-akrylamid (70 mg, 25 %) jako žlutou sklovitou látku. EI-HRMS (m/e) pro C20H21CIN2O3S (M⁺) vypočteno 404,0961, nalezeno 404,0962.

Příklad 20 (E)-N-(5-brompyridin-2-yl)-3-cyklohexyl-2-(4-methylsul-fonyl-3trifluormethyl-fenyl)-akrylamid

Roztok trifenylfosfinu (525 mg, 2 mmol) v 12 ml methylenchloridu se ochladí na 0°C a nechá se reagovat s Nbromsukcinimidem (356 mg, 2 mmol) . Reakční směs se 30 min míchá při 0°C, potom se podrobí reakci s kyselinou (E)-3-cyklohexyl2-(4-(methylsulfonyl-3-trifluormethyl-fenyl) -akrylovou (připravenou v příkladu 12, 376 mg, 1 mmol) . Reakční směs se 15 min míchá při 0°C a potom se nechá ohřát na teplotu 25°C, při které se míchá 1,5 hodiny. Reakční směs dále reaguje s 2-amino-5brompyridinem (519 mg, 3 mmol) a vzniklá suspenze se míchá při 25 °C 3 dny. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby se odstranil methylenchlorid a zbytek se zředí ethyl-acetátem (50 ml) a 50 ml IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Dvě vrstvy se oddělí a vodná se extrahuje ethyl-acetátem (1x30 ml) . Spojené organické extrakty se postupně promyjí nasyceným vodným roztokem natriumbikarbonátu (1x50 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x50 ml). Organická vrstva se suší bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí za vakua. Chromatografie podle firmy Biotage (FLASH 40S, Silica, 4/1 až • 4

4444 *

4

4444 ·

♦

444 4 4 ·

2/1 hexany/ethyl-acetát) poskytne (F)-N-(5-brompyridin-2-yl)-3cyklohexyl-2-(4-methylsulfonyl-3-trifluormethyl-fenyl)akrylamid (44 mg, 8,3 %) jako amorfní látku. EI-HRMS (m/e) pro C22H22BrF₃N₂O₃S pro (M⁺) vypočteno 530, 0487, nalezeno 530, 0484.

Příklad 21 (F)-4-cyklopentyl-2-(4-methylsulfonyl-fenyl) -N-thiazol-2-ylbut-2-en-amid

Směs práškového zinku (3,92 g, 60 mmol, Aldrich, 325 mesh) a suchého tetrahydrofuranu (4 ml) se nechá reagovat pod argonem s 1,2-dibromethanem (0,56 g, 3 mmol). Zinková suspenze se potom zahřívá zahřívací pistolí k varu, ochladí se a opět zahřívá. Tento postup se třikrát opakuje, aby byla jistota, že je zinek aktivován. Aktivovaná zinková suspenze potom reaguje s trimethylsilylchloridem (0,32 g, 3 mmol) a míchá se 15 min při 25°C. K této reakční směsi se během 5 min přikapává roztok cyklopentylmethyl jodidu (4,2 g, 20 mmol) ve 7 ml suchého tetrahydrofuranu. Během přidávání vzroste teplota na 50°C a reakční směs se míchá při 40-45°C přes noc. Reakční směs se ochladí na 25 °G a zředí se 5 ml suchého tetrahydrofuranu. Míchání se ukončí, aby se usadil přebytek zinkového prachu (cca 2 hodiny). V jiné reakční baňce se směs lithiumchloridu (1,7 g, 40 mmol, předsu.šeného 2 hodiny při 130°C za vysokého vakua) a kyanidu měďného (1,79 g, 20 mmol) ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu míchá 10 min při 25°C pod argonem a získá se čirý roztok. Reakční směs se ochladí na -70°C a potom se injekční stříkačkou pomalu přidává čerstvě připravený roztok zinku. Po přidání se reakční směs nechá ohřát na -30°C a míchá • 4 4444 «

·· ·♦ • · · • · · • · · • · · ·· · • 4 · • ♦ 4 Φ

Φ 94ΦΦ se 5 min. Reakční směs se opět ochladí na -70°C a nechá se potom pomalu reagovat s methyl-propiolátem (1,52 g, 18 mmol). Reakční směs se míchá 4 h při -40°C až -30°C a potom se nechá pomalu reagovat s roztokem jodu (6,85 g, 27 mmol) v 10 ml suchého tetrahydrofuranu při udržování teploty na -70 až -60°C. Po přidání roztoku jodu se chladící lázeň odstraní, reakční směs se nechá ohřát na teplotu 25°C, při které se míchá po dobu 1 hodiny. Reakční směs se potom nalije do roztoku sestávajícího z nasyceného vodného chloridu amonného (90 ml) a hydroxidu amonného (10 ml) a organická sloučenina se extrahuje do diethyletheru (3x50 ml) . Spojené etherové extrakty se následně promyjí nasyceným vodným roztokem thiosulfátu sodného (1x100 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x100 ml), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a zahustí ve vakuu. Chromatografie podle firmy Biotage (FLASH 40M, Silica, 9/1 hexany/diethylether) poskytne methyl-(E)-4cyklopentyl-2-jod-but-2-enoát (4,56 g, 86 %) jako bezbarvý olej. EI-HRMS (m/e) pro Ci₀Hi₅IO₂ vypočteno (M⁺) 294, 0116, nalezeno 294,0114.

Směs práškového zinku (0,98 g, 15 mmol, Aldrich, 325 mesh) a suchého tetrahydrofuranu (3 ml) se nechá reagovat pod argonem s 1,2-dibromethanem (0,14 g, 0,75 mmol). Zinková suspenze se potom zahřívá zahřívací pistolí k varu, ochladí se a opět zahřívá. Tento postup se třikrát opakuje, aby byla jistota, že je zinek aktivován. Aktivovaná zinková suspenze potom reaguje s trimethylsilylchloridem (82 mg, 0,75 mmol) a míchá se 15 min při 25°C. K reakční směsi se během 3 min přikapává roztok methyl-(E)-4-cyklopentyl-2-jod-but-2-enoátu (1,47 g, 5 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (1,5 ml). Po přidání se reakční směs míchá 1 hodinu při 40-45°C a potom přes noc při 25°C. Reakční směs se zředí 5 ml suchého tetrahydrofuranu a míchání se ukončí, aby se usadil přebytek zinkového prachu (cca 2 h). V jiné reakční baňce se v atmosféře argonu 10 min míchá směs bis(dibenzylidenaceton)paladia(0) (54 mg, 0,1 mmol) a trifenylfosfinu (104 mg, 0,4 mmol) v suchém tetrahydrtífuranu (10 ml) a ·· ·· ► · ♦ · • · • · ♦ • 9 9

9999

9999 • · • · ··· nechá se potom reagovat s 4-bromfenylmethylsulfonem (0,94 g, 4 mmol) a s čerstvě připravenou sloučeninou zinku v tetrahydrofuranu. Vzniklý cihlově červený roztok se zahřívá na 50°C po dobu 24 hodin, kdy chromatografická analýza reakční směsi na tenké vrstvě indikuje nepřítomnost výchozího materiálu. Reakční směs se ochladí na 25 °C a nalije do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (75 ml) a organická sloučenina se extrahuje do ethyl-acetátu (3x50 ml) . Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x100 ml), suší se bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují ve vakuu. Chromatografie podle firmy Biotage (FLASH 40M, Silica, 3/7 hexany/ethyl-acetát) poskytne methyl-(E)-4cyklopentyl-2-(4-(methylsulfonyl-fenyl)-but-2-enoát (1,10 g, 86 %) jako bezbarvý olej. EI-HRMS (m/e) pro Ci7H₂₂O₄S (M⁺) vypočteno 322,1235, nalezeno 322,1239.

Roztok methyl- (E) -4-cyklopentyl-2- (4- (methylsulfonyl-fenyl) but-2-enoátu (1,00 g, 3,1 mmol) v ethanolu (17 ml) reaguje s IN vodným roztokem hydroxidu sodného (7 ml). Roztok se zahřívá při 45-50°C 15 hodin,, kdy chromatografická analýza reakční směsi na tenké vrstvě indikuje nepřítomnost výchozího materiálu. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby se odstranil ethanol a zbytek se zředí 30 ml vody a extrahuje diethyletherem (1x50 ml), aby se odstranily všechny neutrální nečistoty. Vodná vrstva se okyselí vodným roztokem IN kyseliny chlorovodíkové a vzniklá kyselina extrahuje do ethyl-acetátu (2x30 ml) . Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (1x50 ml), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a odpařením ve vakuu poskytují kyselinu (E)-4cyklopentyl-2-(4-(methylsulfonyl-fenyl)-but-2-enovou (0,95 g, 99 %) jako bílou látku s b.t. 162-165°C. EI-HRMS (m/e) pro Ci₆H₂₀O₄S (M+H)⁺ vypočteno 309, 1160, nalezeno 308, 1158.

Roztok trifenylfosfinu (672 mg, 2,56 mmol) v 7,5 ml methylenchloridu se ochladí na 0°C a nechá se reagovat s Nbromsukcinimidem (456 mg, 2,56 mmol). Reakční směs se 30 min ·♦ ·· » · · · > · ·

9«r »·»· ·

• · » * • ·· «999 míchá při 0°C a potom reaguje s roztokem kyseliny (£)-4cyklopentyl-2-(4-(methylsulfonyl-fenyl)-but-2-enové (545,5 mg, 1,47 mmol) ve 4 ml methylenchloridu. Čirý roztok se míchá 10 min při 0°C a potom se nechá ohřát na teplotu 25°C, při které se míchá 1 hodinu. Reakční směs potom reaguje s 2-aminothiazolem (378 mg, 3,76 mmol) a vzniklá suspenze se při 25°C míchá přes víkend. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby se odstranil methylenchlorid a zbytek se zředí 75 ml ethyl-acetátu a 100 ml IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Dvě vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (1x50 ml). Spojené organické extrakty se následně promyjí nasyceným vodným roztokem bikarbonátu sodného (2x50 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x100 ml), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují ve vakuu. Chromatografie podle firmy Biotage (FLASH 40M, Silica, 4/1 až 1/1 hexany/ethyl-acetát) poskytne (E)-4-cyklopentyl-2-(4methylsulfonyl-fenyl)-27-thiazol-2-yl-but-2-en-amid (200 mg, 35 %) , jako bílou látku o b.t. 173-176°C. EI-HRMS (m/e) pro C19H22N2O3S2 (M⁺) vypočteno 390, 1071, nalezeno 390,1072.

Příklad 22

Methyl-(E)-2-[4-cyklopentyl-2-(4-methylsulfonyl-fenyl)-but-2-

enoylamino]-thiazol-4-karboxylát
		O II
		Λ
„A	0 s-	11
Roztok trifenylfosfinu	(525 mg,	2 mmol	) v 25 ml
methylenchloridu se ochladí	na 0°C a	nechá se	reagovat s N-

bromsukcinimidem (355 mg, 2 mmol). Reakční směs se 30 min míchá při 0°C a potom se podrobí reakci s kyselinou (E)-4cyklopentyl-2-(4-methylsulfonyl-fenyl)-but-2-enovou (přípravě«v dt*· fcfc ♦ · • fcfc · • · .· « · · e · * »· ·♦»« nou v příkladu 21, 308 mg, 1 mmol). Čirý roztok se 10 min míchá při 0°C a potom se nechá ohřát na teplotu 25°C, při které se míchá 1 hodinu. Reakční směs potom reaguje s methyl-2aminothiazol-4-karboxylátem (400 mg, 2,52 mmol) a vzniklá suspenze se míchá přes víkend při 25°C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby se odstranil methylenchlorid a zbytek se zředí ethyl-acetátem (50 ml) a IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (50 ml) . Dvě vrstvy se oddělí a vodná se extrahuje ethyl-acetátem (1x25 ml). Spojené organické extrakty se postupně promyjí nasyceným vodným roztokem natriumbikarbonátu (2x50 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x100 ml), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a zahustí ve vakuu. Chromatografie podle firmy Biotage (FLASH 40M, Silica, 3/1 až 1/1 hexany/ethyl-acetát poskytne methyl-(E)-2-[4-cyklopentyl-2-(4-methylsulfonylfenyl) -but-2-enoylamino] -thiazol-4-karboxylát (250 mg, 56 %) jako bílou látku s b.t. 85-90°C. EI-HRMS pro C₂iH24N₂O₅S2 (M⁺) vypočteno 448,1127, nalezeno 448,1117.

Příklad 23

Ethyl-(E)-2-[4-cyklopentyl-2-(4-methylsulfonyl-fenyl)-but-2enoylamino]-thiazol-5-karboxylát

Roztok trifenylfosfinu (787 mg, 3 mmol) v methylenchloridu (40 ml) se ochladí na 0°C a reaguje s N-bromsukcinimidem (534 mg, 3 mmol) . Reakční směs se míchá 30 min při 0°C a potom se nechá reagovat s kyselinou (E) -4-cyklopentyl-2-(4-(methylsulf onyl-fenyl)-but-2-enovou (připravenou v příkladu 21,462 mg, 1,5 mmol). Čirý roztok se míchá 10 min při 0°C a potom se nechá . · · « · · • · ·-

» · · ·· ···» samovolně ohřál na teplotu 25°C, při které se míchá 1 hodinu. Reakční směs se potom podrobí reakci s ethyl-2-aminothiazol-5karboxylátem (774 mg, 4,5 mol) a vzniklá suspenze se míchá přes víkend při 25°C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby se odstranil methyienchlorid a zbytek se zředí ethyl-acetátem (70 ml) a IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (70 ml) . Dvě vrstvy se oddělí a vodná se extrahuje ethylacetátem (1x50 ml) . Spojené organické extrakty se postupně promyjí nasyceným vodným roztokem natriumbikarbonátu (1x100 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x100 ml), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a zahustí ve vakuu. Chromatografie podle firmy Biotage (FLASH 40M, Silica, 3/1 až 1/1 hexany/ethyl-acetát) poskytne ethyl-(£)-2-[4-cyklopentyl-2(4-methylsulfonyl-fenyl)-but-2-enoylamino]-thiazol-5-karboxylát (250 mg, 36%) jako amorfní bílou látku. EI-HRMS pro C22H26N2O5S2 (M⁺) vypočteno 462, 1283, nalezeno 462, 1282.

Příklad 24 (E)-4-cyklopentyl-2-(3,4-difluor-fenyl)-W-thiazol-2-yl-but-2en-amid

F

Směs práškového zinku (0,98 g, 15 mmol, Aldrich, 325 mesh) a suchého tetrahydrofuranu (3 ml) se zpracuje v atmosféře argonu s 1,2-dibromethanem (0,14 g, 0,75 mmol). Zinková suspenze se potom zahřívá zahřívací pistolí k varu, ochladí se a opět zahřívá. Tento postup se třikrát opakuje, aby byla jistota, že je zinek aktivován. Aktivovaná zinková suspenze se potom zpracuje s trimethylsilylehloridem (82 mg, 0,75 mmol) a míchá se 15 min při 25°C. K této reakční směsi se během 3 min • · · • <t • · · · · přikapává roztok methyl-(F)-4-cyklopentyl-2-jod-but-2-enoátu (připraveného v příkladu 21, 1,47 g, 5 mmol) v 1,5 ml suchého tetrahydrofuranu. Po přidání se reakční směs míchá 1 hodinu při 40-45°C a dále přes noc při 25°C. Reakční směs se zředí 5 ml suchého tetrahydrofuranu a míchání se ukončí, aby se usadil přebytek zinkového prachu (cca 2 h) . V jiné reakční baňce se pod argonem 10 min míchá směs bis(dibenzylidenaceton)paladia (0) (54 mg, 0,1 mmol) a trifenylfosfinu (104 mg, 0,4 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (10 ml) při 25°C a nechá se potom reagovat s 3,4-difluorjodbenzenem (0,96 g, 4 mmol) a s čerstvě připravenou sloučeninou zinku v tetrahydrofuranu. Vzniklý cihlově červený roztok se zahřívá na 25°C po dobu 15 hodin, kdy chromatografická analýza reakční směsi na tenké vrstvě indikuje nepřítomnost výchozího materiálu. Reakční směs se ochladí na 25°C a nalije se do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (50 ml) a organická sloučenina se extrahuje do diethyletheru (2x50 ml) . Spojené etherické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x50 ml), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a zahustí ve vakuu. Chromatografie podle firmy Biotage (FLASH 40M, Silica, 4/1 hexany/diethylether) poskytne methyl-(F)-4-cyklopentyl-2(3,4-difluorfenyl)-but-2-enoát (0,82 g, 73 %) jako viskózní olej. EI-HRMS (m/e) pro Ci₆Hi₈F₂O₂ (M⁺) vypočteno 280, 1275, nalezeno 280,1275.

Roztok methyl-(F) -4-cyklopentyl-2-(3, 4-difluor-fenyl)-but-2enoátu (0,80 g, 2,85 mmol) v ethanolu (14 ml) reaguje s IN vodným roztokem hydroxidu sodného (6 ml). Roztok se zahřívá při 40°C po dobu 15 hodin, kdy chromatografická analýza reakční směsi na tenké vrstvě indikuje nepřítomnost výchozího materiálu. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby se odstranil ethanol a zbytek se zředí 30 ml vody a extrahuje diethyletherem (1x50 ml), aby se odstranily všechny neutrální nečistoty. Vodná vrstva se okyselí vodným roztokem IN kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá organická kyselina se extrahuje do ethyl-acetátu (2x50 ml). Spojené organické extrakty se promyjí • · · • · nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x80 ml), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrováním ve vakuu poskytují kyselinu (F)-4-cyklopentyl-2-(3,4-difluorfenyl)-but-2-enovou (0,65 g, 86 %) jako bezbarvý olej. EI-HRMS (m/e)pro Ci5Hi₆F₂O₂ (M+H)⁺ vypočteno 267, 1196, nalezeno 267, 1195.

Roztok trifenylfosfinu (1,05 g, 4 mmol) v 15 ml methylenchloridu se ochladí na 0°C a nechá se reagovat s N-bromsukcinimidem (712 mg, 4 mmol). Reakční směs se 30 min míchá při 0°C a potom reaguje s roztokem kyseliny (F)-4-cyklopentyl-2(3,4-difluor-fenyl)-but-2-enové (0,63 g, 2,36 mmol) ve 4 ml methylenchloridu. Čirý roztok se míchá 15 min při 0°C a nechá se ohřát na teplotu 25°C, při které se míchá 1,5 hodiny. Reakční směs potom reaguje s 2-aminothiazolem (0,59 g, 5,9 mmol) a vzniklá suspenze se míchá přes víkend při 25°C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby se odstranil methylenchlorid a zbytek se zředí 100 ml ethyl-acetátu a 100 ml IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Dvě vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (1x50 ml). Spojené organické extrakty se postupně promyjí nasyceným vodným roztokem natriumbikarbonátu (2x50 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x100 ml) , suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují a koncentrují ve vakuu. Chromatografie podle firmy Biotage (FLASH 40M, Silica, 8/1 hexany/ethylacetát) poskytne (F)-4-cyklopentyl-2-(3, 4-difluor-fenyl)-Nthiazol-2-yl-but-2-en-amid (435 mg, 53 %) jako amorfní pevnou látku. EI-HRMS (m/e) pro Ci₈Hi₈F₂N₂OS (M⁺) vypočteno 348,1108, nalezeno 348,1103.

Příklad25 (F)-4-cyklopentyl-2-(4-methylsulfonyl-3-trifluormethyl-fenyl)N-thiazol-2-yl-but-2-en-amid • · · · ·· ·· • · · · • · « • · • ·

Směs práškového zinku (0,65 g, 10 mmol, Aldrich, 325 mesh) a suchého tetrahydrofuranu (2 ml) se pod argonem zpracuje s 1,2dibromethanem (140 mg, 0,75 mmol). Zinková suspenze se potom zahřívá zahřívací pistolí k varu, ochladí se a opět zahřívá. Tento postup se třikrát opakuje, aby byla jistota, že je zinek aktivován. Aktivovaná zinková suspenze potom reaguje s trimethylsilylchloridem (82 mg, 0,75 mmol) a míchá se 15 min při 25°C. K této reakční směsi se během 3 min přikapává roztok methyl-(£)-4-cyklopentyl-2-jod-but-2-enoátu (připravený v příkladu 21, 1,03 g, 3,5 mmol) v 1,5 ml suchého tetrahydrofuranu. Po přikapání se reakční směs míchá 1 h při 40-45°C a dále při 25°C přes noc. Reakční směs se zředí 3 ml suchého tetrahydrofuranu a míchání se ukončí, aby se usadil přebytek zinkového prachu (cca 2 h). V jiné reakční baňce se v atmosféře argonu 10 min míchá směs bis(dibenzylidenaceton)paladia(0) (54 mg, 0,1 mmol) a trifenylfosfinu (104 mg, 0,4 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (10 ml) při 25°C a potom reaguje s 4-brom-lmethylsulfonyl-2-trifluormethylbenzenem (připraveném v příkladu 12, 0,7 6 g, 2,5 mmol) a s čerstvě připravenou sloučeninou zinku v tetrahydrofuranu. Vzniklý cihlově červený roztok se 15 hodin zahříván při 25 °C. Reakční směs se potom nalije do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (50 ml) a organická sloučenina se extrahuje do ethyl-acetátu (2x50 ml). Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x50 ml), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a zahustí ve vakuu. Chromatografie podle firmy ' Biotage (FLASH 40M, Silica, 2/1 hexany/ethylacetát) poskytne methyl-(£)-4-cyklopentyl-2-(4···· ·· · · • · · 4 · 4 methylsulfonyl-3-trifluormethyl-fenyl) -but-2-enoát (0,85 g, 87 %) jako viskózní olej. EI-HRMS (m/e) pro Ci₈H₂₁F₃O4S (M⁺) vypočteno 390,1113, nalezeno 390,1113.

Roztok methyl- (E) -4-cyklopentyl-2- (4-methylsulfonyl-3-trifluormethyl-fenyl)-but-2-enoátu (0,82 g, 2,1 mmol) v ethanolu (10 ml) reaguje s IN vodným roztokem hydroxidu sodného (5 ml) . Roztok se zahřívá na 40 °C po dobu 15 hodin, kdy chromatografická analýza reakční směsi na tenké vrstvě indikuje nepřítomnost výchozího materiálu. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby se odstranil ethanol a zbytek se zředí 30 ml vody a extrahuje diethyletherem (1x50 ml), aby se odstranily všechny neutrální nečistoty. Vodná vrstva se okyselí vodným roztokem IN kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá kyselina se extrahuje do ethyl-acetátu (2x50 ml) . Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x80 ml), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrováním ve vakuu poskytují kyselinu (E) -4-cyklopentyl-2-(4-methylsulfonyl-3-trifluormethyl-fenyl)-but-2-enovou (0,73 g, 92 %) jako gumovitou látku. EI-HRMS (m/e) pro C17H19F3O4S (M+H) ⁺vypočteno 376,0243, nalezeno 376,0261.

Roztok trifenylfosfinu (550 mg, 2,1 mmol) v 25 ml methylenchloridu se ochladí na 0°C a zpracuje se s M-bromsukcinimidem (374 mg, 2,1 mmol). Reakční směs se 30 min míchá při 0°C a potom se nechá reagovat s roztokem kyseliny (E)-4-cyklopentyl-2(4-methylsulfonyl-3-trifluormethyl-fenyl)-but-2-enové (395 mg, 1,05 mmol) v 5 ml methylenchloridu. Čirý roztok se míchá 15 min při 0°C a potom se nechá ohřát na teplotu 25°C, při které se míchá 1,5 hodiny. Reakční směs potom reaguje s 2-aminothiazolem (320 mg, 3,2 mmol) a vzniklá suspenze se míchá přes víkend při 25°C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby se odstranil methylenchlorid a zbytek se zředí 50 ml ethyl-acetátu a 50 ml IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Dvě vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (1x30 ml) . Spojené organické extrakty se postupně promyjí nasyceným • · * · « · vodným roztokem natriumbikarbonátu (2x50 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x100 ml), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují ve vakuu. Chromatografie podle firmy Biotage (FLASH 40M, Silica, 1/1 hexany/ethyl-acetát) poskytne (£)-4-cyklopentyl-2-(4-methylsulfonyl-3-trif luormethyl-fenyl) -2V-thiazol-2-yl-but-2-en-amid (77 mg, 16 %) jako amorfní látku. EI-HRMS (m/e) pro

C20H21F3N2O3S2 (M⁺) vypočteno 458, 0946, nalezeno 458,0946.

Příklad 26 (£) -1- [2- (3, 4-dichlor-fenyl) -4-methyl-pent-2-enoyl] -3-methylmočovina

Směs chloridu hlinitého (16,81 g, 126,05 mmol) ve 105 ml methylenchloridu se chladí na 5°C a míchá dokud se pevný materiál nerozpustí. Reakční směs potom pomalu reaguje s methyl-oxalylchloridem (8,1 ml, 88,24 mmol) a vzniklá reakční směs se míchá 30 min při 5°C. Reakční směs dále pomalu reaguje s 1,2-dichlorbenzenem (12,35 g, 84,04 mmol). Vzniklá reakční směs se potom nechá samovolně ohřát na teplotu 25°C, při které se míchá 6 hodin a dále se skladuje 15 hodin při 0°C. Reakční směs se pomalu nalije do 400 ml směsi ledu a vody. Vrstvy se protřepávají a oddělí. Vodná vrstva se dále extrahuje s 1x200 ml methylenchloridu. Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem natriumbikarbonátu (1x200 ml) a vodou (1x100 ml), suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují ve vakuu. Rychlá chromatografie (Merck silikagel 60, 230-400 mesh, 9/1 hexany/ethyl-acetát) poskytne methyl(3,4-dichlorfenyl)-oxoacetát (0,78 g, 4 %) jako žlutou látku, s b.t. 58,2-63°C. EI-HRMS (m/e) pro C9H6CI2O3 (M⁺) vypočteno

231,9694, nalezeno 231,9699.

Suspenze iso-butyltrifenylfosfoniumbromidu (2,02 g, 4,96 mmol) v 5,4 ml suchého tetrahydrofuranu se ochladí na 0°C a potom se k ní přikapává 1,0 M roztok natrium bis(trimethylsilyl) amidu (5 ml, 4,96 mmol). Jasně oranžová reakční směs se míchá 1 hodinu při 0°C. Poté se reakční směs podrobí reakci s roztokem methyl-(3,4-dichlor-fenyl)-oxoacetátu (0,77 g, 3,30 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (3 ml). Vzniklá reakční směs se nechá ohřát na teplotu 25°C, při které se míchá 15 hodin. Reakční směs se zředí 10 ml vody a potom se koncentruje ve vakuu, aby se odstranil tetrahydrofuran. Zbytek se dále zředí vodou (50 ml) a extrahuje ethyl-acetátem (2x75 ml) . Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují ve vakuu. Rychlá chromatografie (Merck silikagel 60, 230-400 mesh, 97/3 hexany/ethyl-acetát) poskytne methyl-2(3,4-dichlorfenyl)-4-methyl-pent-2-enoát (749 mg, 83 %) jako žlutý viskózní olej obsahující směs (E):(Z) izomerů v poměru 3,5:1. Tato směs izomerů se použije bez dalšího dělení a charakterizace.

Směs izomerů methyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-4-methyl-pent-2enoátu 749,0 mg, 2,74 mmol) (E) :(Z) = 3,5:1] a methylmočovina (812,6 mg, 10,97 mmol) se zpracuje s roztokem methanolátu hořečnatého v methanolu (7,4 hm%, 16 ml, 10,97 mmol). Vzniklá reakční směs se zahřívá k varu 15 hodin. Reakční směs se nechá zchladnout na 25°C a potom se zfíltruje přes celit. Celit se důkladně promyje ethyl-acetátem. Filtrát se zahustí ve vakuu. Rychlá chromatografie (Merck silikagel 60, 230-400 mesh, 9/1 hexany/ethyl-acetát) poskytne znečištěnou 1- [2- (3,4-dichlorfenyl)-4-methyl-pent-2-enoyl]-3-methylmočovinu (280,2 mg) jako bílou pevnou látku. Druhá rychlá chromatografie (Merck silikagel 60, 230-400 mesh, 3/2 hexany/diethylether) poskytne opět znečištěnou 1-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-methyl-pent-2enoyl]-3-methylmočovinu (114,6 mg) jako bílou pevnou látku.

··

Rekrystalizace ze směsi hexany/ethyl-acetát poskytne čistou (E)-1-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-methyl-pent-2-enoyl]-3-methylmočovinu (24,7 mg, 3 %) jako bílou pevnou látku s b.t. 17717 8°C. FAB-HRMS (m/e) pro CuHigClžNzOa (M+H) ⁺ vypočteno

315,0667, nalezeno 315,0652.

Příklad 27 (E)-1-[3-cyklohexyl-2-(4-methylsulfonyl-3-trifluormethylfenyl)-akryloyl]-3-methyl-močovina

Roztok isoamylnitritu (4,02 ml, 30 mmol) v dimethyldisulfidu (19,8 ml, 220 mmol) se při 25°C pomalu podrobí reakci s 4-brom2-(trifluormethyl)anilinem (4,8 g, 20 mmol). Reakce je exotermní s vývinem plynu. Vzniklá hnědá reakční směs se zahřívá na 80-90°C 2 hodiny, kdy chromatografická analýza reakční směsi na tenké vrstvě indikuje nepřítomnost výchozího materiálu. Reakční směs se ochladí na 25°C a koncentruje za vakua. Vzniklý zbytek se rozpustí ve 200 ml ethyl-acetátu. Organická vrstva se postupně promyje IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (1x200 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x200 ml), suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje za vakua. Chromatografie podle firmy Biotage (FLASH 40M, Silica, 8/1 hexany/ethylacetát) poskytne 4-brom-l-methylsulfanyl-2-trifluormethylbenzen (4,73 g, 87 %) jako hnědý olej. EI-HRMS (m/e) pro

CgHgBrFsS (M⁺) vypočteno 269, 9326, nalezeno 269,9327.

Roztok 4-brom-l-methylsulfanyl-2-trifluormethylbenzenu (4,71 g, 17,4 mmol) ve 100 ml methylenchloridu se ochladí na -10°C a fc · fc

0 fc *·

0 0 0 • 00

000

0

0*0 0*

♦ 0 0 reaguje s kyselinou 3-chlorperoxybenzoovou (86 %-ní, 9,0 g, 52,2 mmol). Reakční směs se při -10°C míchá 10 min a potom se nechá ohřát na teplotu 25°C, při které se míchá přes noc. Tehdy chromatografická analýza reakční směsi na tenké vrstvě indikuje nepřítomnost výchozího materiálu. Reakční směs se potom filtruje a pevná látka se promyje methylenchloridem (1x50 ml) . Filtrát se zahustí ve vakuu. Vzniklý zbytek se rozpustí ve 100 ml ethyl-acetátu. Organická fáze se postupně promyje nasyceným vodným roztokem bikarbonátu sodného (2x100 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x100 ml), suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje ve vakuu, aby poskytla žlutou pevnou látku. Rekrystalizace z methylenchloridu (20 ml), diethyletheru (10 ml) a hexanů poskytne 4-brom-lmethylsulfonyl-2-trifluormethylbenzen (3,46 g, 57 %) jako bílou pevnou látku s b.t. 110-112°C. EI-HRMS (m/e) pro C8H₆BrF3O₂S (M⁺) vypočteno 301,9224, nalezeno 301,9223.

Směs práškového zinku (16,34 g, 250 mmol, Aldrich, -325 mesh) a suchého tetrahydrofuranu (6 ml) se zpracuje pod argonem s 1,2-dibromethanem (0,94 g, 5 mmol). Zinková suspenze se potom zahřívá zahřívací pistolí k varu, ochladí se a opět zahřívá. Tento postup se třikrát opakuje, aby byla jistota, že je zinek aktivován. Aktivovaná zinková suspenze potom reaguje s trimethylsilylchloridem (0,54 g, 5 mmol) a míchá se 15 min při 25°C. K této reakční směsi se během 15 min přikapává roztok cyklohexyl jodidu (21 g, 100 mmol) ve 30 ml suchého tetrahydrofuranu. Teplota během přikapávání vzroste na 60°C. Reakční směs se potom míchá 3 h při 40-45°C, ochladí se na 25°C a zředí se 60 ml suchého tetrahydrofuranu. Míchání se ukončí, aby se usadil přebytek zinkového prachu (cca 3 h) . V jiné reakční baňce se směs lithiumchloridu (8,48 g, 200 mmol, předsušeného 3 hodiny při 130°C za vysokého vakua) a kyanidu měďného (8,95 g, 100 mmol) ve 110 ml suchého tetrahydrofuranu míchá 10 min při 25°c za vzniku čirého roztoku. Směs se ochladí na -70°C a nechá se dále pomalu reagovat s čerstvě připraveným roztokem zinku pomocí injekční stříkačky. Po přidání se reakční směs nechá •0 0400 • 4 0 t

0 ·

0 0 0

0 0 •0 0000 *0

0 0 0 0

0 0 t • 000 0 0 • 0 0

000 00 ·· ohřát na 0°C a míchá se 5 minut. Reakční směs se opět ochladí na -70°C a pomalu se přidává methyl-propiolát (7,56 g, 90 mmol). Vzniklá reakční směs se míchá 15 h při -70°C až -50°C a potom se nechá pomalu reagovat s roztokem jodu (34,26 g, 135 mmol) ve 30 ml suchého tetrahydrofuranu při udržování teploty mezi -70°C až -60°C. Po přidání roztoku jodu se chladící lázeň odstraní, reakční směs se nechá ohřát na teplotu 25°C, při které se míchá po dobu 2 hodin. Reakční směs se nalije do roztoku sestávajícího z nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (400 ml) a hydroxidu amonného (100 ml) a organická sloučenina se extrahuje do ethyl-acetátu (3x250 ml) . Spojené organické extrakty se následně promyjí nasyceným vodným roztokem thiosulfátu sodného (1x500 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x500 ml), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují ve vakuu. Rychlá chromatografie (Merck, silikagel 60, 230-400 mesh, 9/1 hexany/diethylether) poskytne methyl-(£)-3-cyklohexyl-2-jodakrylát (26,3 g, 99 %) jako narůžovělý olej: EI-HRMS (m/e) pro C10H15IO2 vypočteno (M⁺) 294, 0117 nalezeno 294, 0114.

Směs práškového zinku (1,3 g, 20 mmol, Aldrich, -325 mesh) a suchého tetrahydrofuranu (2 ml) se zpracuje pod argonem s 1,2dibromethanem (187 mg, 1 mmol) . Zinková suspenze se potom zahřívá zahřívací pistolí k varu, ochladí se a opět zahřívá. Tento postup se třikrát opakuje, aby byla jistota, že je zinek aktivován. Aktivovaná zinková suspenze potom reaguje s trimethylsilylchloridem (110 mg, 1 mmol) a míchá se 15 min při 25°C. K reakční směsi se během 5 min přikapává roztok methyl(£)-3-cyklohexyl~2-jod-akrylátu (2,5 g, 8,5 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (3 ml). Po přidávání se reakční směs míchá 1 h při 40-45°C a dále přes noc při 25°C. Reakční směs se zředí 4 ml suchého tetrahydrofuranu a míchání se ukončí, aby se usadil přebytek zinkového prachu (cca 2 h) . V jiné reakční baňce se míchá směs bis(dibenzylidenaceton)paladia(0) (108 mg, 0,2 mmol) a trifenylfosfinu (209 mg, 0,8 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (10 ml) při 25°C pod argonem po dobu 10 minut a nechá se potom «4 • · 4 • 44

444 4 4

4

44 • 4 4 4

4 4

4 4 4 • 4 4

4 4444 reagovat se 4-brom-l-methylsulfonyl-2-trif luormethylbenzenem (2,12 g, 7 mmol) a s čerstvě připravenou sloučeninou zinku v tetrahydrofuranu. Vzniklý cihlově červený roztok se 2 dny zahřívá na 40-45°C. Reakční směs se ochladí na 25°C a nalije do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (100 ml) a organická sloučenina se extrahuje do ethyl-acetátu (3x75 ml). Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x100 ml), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují ve vakuu. Chromatografie podle firmy Biotage (FLASH 40M, Silica, 9/1 až 3/1 hexany/ethyl-acetát) poskytne methyl-(E)-3-cyklohexyl-2- (4(methylsulfonyl-3-trifluormethyl)-fenyl)-akrylát (2,7 g, 99 %) jako viskózní olej. EI-HRMS (m/e) pro Ci₈H2iF₃O₄S (M⁺) vypočteno 391,1191, nalezeno 391,1200.

Roztok methyl- (E) -3-cyklohexyl-2- (4- (methylsulfonyl-3-trifluormethyl)-fenyl)-akrylátu (1,8 g, 4,6 mmol) v ethanolu (20 ml) reaguje s IN vodným roztokem hydroxidu sodného (15 ml). Roztok se zahřívá při 45-50°C po dobu 15 hodin, kdy chromatografická analýza reakční směsi na tenké vrstvě indikuje nepřítomnost výchozího materiálu. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby se odstranil ethanol. Zbytek se zředí 40 ml vody a extrahuje diethyletherem (1x50 ml), aby se odstranily všechny neutrální nečistoty. Vodná vrstva se potom okyselí vodným roztokem IN kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá kyselina se extrahuje do ethyl-acetátu (2x75 ml) . Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (1x100 ml), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a zahuštěním ve vakuu poskytují kyselinu (E)-3-cyklohexyl-2-(4(methylsulfonyl-3-trifluormethyl)-fenyl)akrylovou (1,74 g, 99 %) jako bílou pevnou látku s b.t. 62-64°C. EI-HRMS (m/e) pro C17H19F3O4S (M+H)⁺ vypočteno 377, 1034, nalezeno 377, 1041.

K roztoku kyseliny (E)-3-cyklohexyl-2-(4-(methylsulfonyl-3trifluormethyl)-fenyl)-akrylové (282 mg, 0,75 mmol) ve fluorbenzenu (1 ml) a Ν,Ν-dimethylformamidu (3 μΐ ) se při 25°C *· » · • · ···

0 • «

0

0 ♦ ♦ ♦· • 9 9 t • · 9

9 9

0000 přikapává oxalylchlorid (81 μί, 0,9 mmol) během 2-3 min. Čirý roztok se míchá 1 h při 25°C a potom reaguje s methylmočovinou (167 mg, 2,25 mmol). Vzniklá suspenze se zahřívá 10 min na 70°C (teplota lázně) a potom se přidá pyridin (121 μί,, 1,5 mmol). Reakční směs se dále míchá 20 h při 70°C, ochladí se na 25°C a zředí se ethyl-acetátem (50 ml) a 3N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (40 ml) . Dvě vrstvy se oddělí a vodná se extrahuje ethyl-acetátem (1x20 ml). Spojené organické extrakty se postupně promyjí nasyceným vodným roztokem natriumbikarbonátu (1x50 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x50 ml) , suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a zahustí ve vakuu. Chromatografie podle firmy Biotage (FLASH 40M, Silica, 4/1 hexany/ethyl-acetát) poskytne (£)-1-[3-cyklohexyl-2-(4-methylsulfonyl-3-trifluormethylfenyl) akryloyl]-3-methylmočovinu (104 mg, 32 %) jako bílou pevnou látku s b.t. 199-202°C. EI-HRMS (m/e) vypočteno pro C₁₉H23F3N₂O4S (M⁺) 432,1331, nalezeno 432,1332.

Příklad A

Tablety obsahující uvedené přísady lze vyrábět obvyklým způsobem:

Přísady Obsah (mg v tabletě)

Sloučenina vzorce (I) 10,0-100,0

Laktóza 125,0

Obilný škrob 75,0

Talek 4,0

Stearát hořečnatý 1,0 φφφφ φφ • * 9 • · • Φ • Φ • ΦΦΦ

Příklad Β

Tobolky obsahující uvedené přísady lze vyrábět obvyklým způsobem:

Přísady Obsah (mg v tobolce)

Sloučenina vzorce (I) 25,0

Laktóza 150,0

Obilný škrob 20,0

Talek c _n

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina vybraná ze skupiny obsahující vzorce I, » ·· ·· · » *
2.002. ~ olefinické amidy vyznačující se nebo její farmaceuticky přijatelná sůl tím, že

R¹ a R² jsou nezávisle vodík, halogen, skupina amino, nitro, perfluorovaný nižší alkyl, alkylthio skupina s nižším alkylem, perfluorovaná alkylthio skupina s nižším alkylem, nižší alkylsulfonyl, alkylsulfonylmethyl s nižším alkylem, perfluorovaná alkylsulfonylová skupina s nižším alkylem, nebo alkylsulfinylová skupina s nižším alkylem;

R je - (CH₂)_m-R³ nebo nižší alkyl obsahující od 2 do 4 atomů uhlíku;

R³ je cykloalkyl se 3 až 8 atomy uhlíku;

R⁴ je

O ¹¹ —C-NHR7 nebo nesubstituovaný nebo mono-substituovaný pěti- nebo šesti-členný heteroaromatický kruh připojený uhlíkem v kruhu s ukázanou aminoskupinou, jehož pěti- nebo šestičlenný heteroaromatický kruh obsahuje od 1 do 2 heteroatomů vybraných ze skupiny sestávající ze síry nebo dusíku, jehož jeden heteroatom je dusík, který sousedí s připojovacím atomem uhlíku v kruhu, přičemž uvedený monosubstituovaný heteroaromatický kruh je monosubstituovaný na atomu uhlíku v kruhu, ale na jiném atomu uhlíku než na atomu sousedícím ··» «0

000

100 * ·

0 0

000

0 0

0 0 • 0 0

0 0 • 0 s uvedeným připojovacím atomem uhlíku, se substituentem vybraným ze skupiny sestávající ž halogenu nebo

O m j e 0 nebo 1; n je 0, 1, 2, 3, nebo 4;

R⁷ je vodík, nebo nižší alkyl a • označuje trans konfiguraci na dvojné vazbě.

2. Sloučenina podle nároku 1 vyznačující se tím, že zmíněný amid má vzorec I-A kde ·, R, R¹ a R² a R⁷ jsou, jak se definuje v nároku 1.
3. Sloučenina podle nároku 1 vyznačující se tím, že zmíněný amid má vzorec I-B kde R, R² , R¹ a · jsou, jak se definuje v nároku 1 a

R¹¹ je nesubstituovaný nebo mono-substituovaný pěti- nebo šesti-členný heteroaromatický kruh připojený uhlíkem v kru101 hu s ukázanou aminoskupinou, jehož pěti- nebo šestičlenný heteroaromatický kruh obsahuje od 1 do 2 heteroatomů vybraných ze skupiny sestávající ze síry nebo dusíku, jehož jeden heteroatom je dusík, který sousedí s připojovacím atomem uhlíku v kruhu, přičemž uvedený monosubstituovaný heteroaromatický kruh je monosubstituovaný na atomu uhlíku v kruhu, ale na jiném atomu uhlíku než na atomu sousedícím s uvedeným připojovacím atomem uhlíku, se substituentem vybraným ze skupiny sestávající z halogenu nebo n je 0, 1, 2, 3 nebo 4 a R⁷ je vodík nebo nižší alkyl.
4. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 3 vyznačující se. tím, že R⁷ je nižší alkyl.
5. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 vyznačující se tím, že R je nižší alkyl obsahující od 2 do 4 atomů uhlíku.
6. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 vyznačující se tím, že R je -(CH₂)_m-R³ a R³ a m jsou, jak se definují v nároku 1.
7. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 a 6 vyznačující se tím, že R³ je cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl nebo cyklooktyl.
8. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, 6 a 7 vyznačující se tím, že m je 0.
9. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 a 3 až 8 vyznačující se tím, že heteroaromatický kruh R⁴ nebo ♦· » ♦ ><· fc* fcfcfcfc ·♦ fc fc* * • · « ··· ··· ·* ·*·«

102

R¹¹ se vybere z nesubstituovaného nebo monosubstituovaného pyridinylu nebo thiazolylu.
10. Sloučenina podle nároku 9 vyznačující se tím, že heteroaromatický kruh R⁴ nebo R¹¹ je nesubstituovaný nebo monosubstituovaný thiazolyl.
11. Sloučenina podle nároku 9 vyznačující se tím, že heteroaromatický kruh R⁴ nebo R¹¹ je nesubstituovaný nebo monosubstituovaný pyridinyl.
12. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 9 až 11 vyznačující se tím, že heteroaromatický kruh R⁴ nebo R^u je nesubstituovaný.
13. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 9 až 11 vyznačující se tím, že heteroaromatický kruh R⁴ nebo R¹¹je monosubstituovaný halogenem.
14. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 9 až 11 vyznačující se tím, že heteroaromatický kruh R⁴ nebo R¹¹je monosubstituovaný skupinou - (CH₂) _n-C (O) -OR⁷ a n a R⁷jsou, jak se definuje v nároku 1.
15. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 14 vyznačující se tím, že R¹ a R² se každý nezávisle vybere z vodíku, halogenu, nitroskupiny, ze skupiny perfluoralkylové s nižším alkylem, alkylsulfonylové s nižším alkylem nebo alkylsulfonylmethylové s nižším alkylem.
16. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 14 vyznačující se tím, že jeden ze substituentů R¹ a R² je halogen, alkylsulfonylová skupina s nižším alkylem nebo alkylsulfonylmethylová skupina s nižším alkylem a druhý ♦ Φ φφφφ φφ φ * φ φφ φ φ

Φφ φ φ φ

φ φ

φφφφ φφ φ

• φφφ φ

φφ •Φ ·

103 φ φ φ φ φ φ φ · φφ φ

φ φ

φ φφ substituent je vodík, halogen, perfluorovaný nižší alkyl.

nitroskupina nebo
17. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 14 vyznačující se tím, že jeden ze substituentů R¹ a R² je nižší alkylsulfonyl a druhý je vodík, halogen, nitroskupina nebo perfluorovaný nižší alkyl.
18. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 17 vyznačující se tím, že se vybere ze skupiny sestávající z (£)-1-[3-cyklohexyl-2-(4-methylsulfonyl-3-trifluormethylfenyl) -akryloyl]-3-methyl-močovina, (E)-1-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-methyl-pent-2-enoyl]-3methyl-močovina, (E) -2-(4-methylsulfonyl-fenyl)-W-thiazol-2-yl-pent-2-enamid, (E) -2-(4-methylsulfonyl-fenyl)-4-methyl-W-thiazol-2-ylpent-2-en-amid, (E) -3-cyklopentyl-2-(4-methylsulfonyl-fenyl)-N-thiazol-2yl-akrylamid, (E) -2- (3-chlor-4-methylsulfonyl-fenyl) -3-cyklopentyl-.Wthiazol-2-yl-akrylamid, (E)-2-(3-brom-4-methylsulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-Nthiazol-2-yl-akrylamid, (E)-3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlor-fenyl)-N-thiazol-2-ylakrylamid, (£) -N-(5-bromthiazol-2-yl)-3-cyklopentyl-2-(4methylsulfonyl-fenyl)-akrylamid, (E)-3-cyklohexyl-2-(4-methylsulfonyl-fenyl)-N-thiazol-2-ylakrylamid;

(E) -3-cyklohexyl-2- (4-methylsulfonyl-3-nitro-fenyl) -Nthiazol-2-yl-akrylamid, ·· ·*·· ♦ ♦ · • ·

9 +

104 *·· • 999

9 « • «

9 9

9 9 ··

9 9 • · • 4

999 (Ε)-3-cyklohexyl-2-(4-methylsulfonyl-3-trifluormethylfenyl ) -N-thiazol-2-yl-akrylamid, (£)-3-cyklohexyl-2-(3,4-difluor-fenyl)-N-thiazol-2-ylakrylamid, (£)-2-(3-chlor-4-methylsulfonylmethyl-fenyl)-3-cyklohexylN-thiazol-2-yl-akrylamid, (£)-N- (5-bromthiazol-2-yl)-3-cyklohexyl-2-(4methylsulfonyl-3-trifluormethyl-fenyl)-akrylamid, (£)-3-cykloheptyl-2-(4-methylsulfonyl-fenyl)-N-thiazol-2yl-akrylamid, (£)-3-cyklooktyl-2-(4-methylsulfonyl-fenyl)-N-thiazol-2-ylakrylamid, (£)-27- (5-bromthiazol-2-yl) -3-cykloheptyl-2- (4methylsulfonyl-fenyl)-akrylamid, (£)-3-cykloheptyl-2-(4-methylsulfonyl-3-trifluormethylfenyl)-27-thiazol-2-yl-akrylamid, (£)-N- (5-bromthiazol-2-yl)-3-cykloheptyl-2-(4methylsulfonyl-3-trifluormethyl-fenyl)-akrylamid, (£) -4-cyklopentyl-2-(4-methylsulfonyl-fenyl)-N-thiazol-2yl-but-2-en-amid, methyl-(£)-2-[4-cyklopentyl-2-(4-methylsulfonyl-fenyl)-but2-enoylamino]-thiazol-4-karboxylát, ethyl-(£)-2-[4-cyklopentyl-2-(4-methylsulfonyl-fenyl)-but2-enoylamino]-thiazol-5-karboxylát, (£)-2-(3-chlor-4-methylsulfonyl-fenyl)-3-cyklopenťyl-Npyridin-2-yl-akrylamid, (£)-N-(5-brompyridin-2-yl)-3-cyklohexyl-2-(4methylsulfonyl-3-trifluormethyl-fenyl)-akrylamid, (£)-4-cyklopentyl-2-(3,4-difluor-fenyl)-N-thiazol-2-yl-but2-en-amide,

105 tttt ♦ tt • · tttttt · • *· ·· • · • · • · • · • tt **♦* ♦ · •tt ♦tt • tt tttt · tt · • tt • · tttt·· (E) -4-cyklopentyl-2-(4-methylsulfonyl-3-trifluormethylfenyl) -N-thiazol-2-yl-but-2-en-amid.
19. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 17 vyznačující setím, že se vybere ze skupiny sestávající z (E)-3-cyklopentyl-2-(4-methylsulfonyl-fenyl)-N-thiazol-2yl-akrylamid, (E)-3-cyklohexyl-2-(4-methylsulfonyl-fenyl)-N-thiazol-2-ylakrylamid, (E)-3-cykloheptyl-2-(4-methylsulfonyl-fenyl)-N-thiazol-2yl-akrylamid, (E) -2-(3-chlor-4-methylsulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-Nthiazol-2-yl-akrylamid, (E) -3-cyklohexyl-2-(4-methylsulfonyl-3-trifluormethylfenyl ) -N-thiazol-2-yl-akrylamid, (E) -3-cyklohexyl-2- (4-methylsulfonyl-3-nitro-fenyl) -Ν'thiazol- 2-yl-akrylamid, (E)-N- (5-bromthiazol-2-yl)-3-cykloheptyl-2-(4methylsulfonyl-fenyl)-akrylamid, (E)-2-(3-chlor-4-methylsulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-Npyridin-2-yl-akrylamid, (E)-N-(5-brompyridin-2-yl)-3-cyklohexyl-2-(4-methylsulfonyl-3-trifluormethyl-fenyl)-akrylamid, (E) -4-cyklopentyl-2-(4-methylsulfonyl-fenyl)-N-thiazol-2yl-but-2-en-amid, methyl-(E)-2-[4-cyklopentyl-2-(4-methylsulfonyl-fenyl)-but2-enoylamino]-thiazol-4-karboxylát a (E)-4-cyklopentyl-2-(4-methylsulfonyl-3-trifluormethylfenyl)-N-thiazol-2-yl-but-2-en-amid.
20. Sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 19 pro použití jako léčiva.

106
21.
22.

22.
23.

23.
24.

24.
25.

25.

Použití sloučenin podle kteréhokoli z nároků 1 až 19 pro léčení diabetů typu II.

Farmaceutický přípravek obsahující sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 19 a farmaceuticky přijatelný nosič a/nebo adjuvans.

Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 19 pro přípravu léčiva pro léčení nebo prevenci diabetů typu II.

Způsob prevence nebo terapeutické léčby diabetů typu II vyznačující se tím, že zahrnuje aplikaci sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 19 člověku nebo zvířeti.

Způsob přípravy sloučeniny vzorce I podle nároku 1 vyznačující se tím, že zahrnuje: a) připojení sloučeniny vzorce VIII

Rl

R

H

OH kde R, R¹ a R² jsou, jak se definují v nároku 1 ke sloučenině vzorce XIV

R^1:t-NH2 XIV kde R¹¹ je, jak se definuje v nároku 1

107 za vzniku sloučeniny vzorce I-B • fl * ♦ • · • flfl • fl flfl • fl • · • c ♦ fl fl «

fl flfl flfl ♦fl flfl · ♦ fl • ♦ * · • flflfl kde R, R¹, R², R¹¹ a · jsou, jak se definuje v nároku 3, následované, je-li žádoucí, přeměnou zbytku R¹ a/nebo R² na jiný zbytek R¹ a/nebo R² , jak se definuje v nároku 1;

b) připojení sloučeniny vzorce VII

R² kde R, R¹ a R² jsou, jak se definuje v nároku 1 a R₅ spolu s atomem kyslíku k němu připojeným tvoří hydrolyzovatelnou chránící skupinu;

ke sloučenině vzorce XIV

R^-NHz XIV, kde R¹¹ je, jak se definuje v nároku 1, aby se připravila sloučenina vzorce I-B

0-0ίΛ * ♦ 0

0 0

0* • *

000 0

108 ·*·

0 0

0'

0 0

0 0

0· kde R, R¹, R², R¹¹ a · jsou, jak se definuje v nároku 3 následované, je-li žádoucí, přeměnou zbytku R¹ a/nebo R² na jiný zbytek R¹ a/nebo R², jak se definuje v nároku 1;

c) připojení sloučeniny vzorce VII

R² kde R, R¹ a R² jsou, jak se definuje v nároku 1 a R₅ spolu s atomem kyslíku k němu připojeným tvoří hydrolyzovatelnou chránící skupinu;

ke sloučenině vzorce XV

O

R7-NH- kde R⁷ je, jak se definuje nároku 1, aby se připravila sloučenina vzorce I-A •0 00 * 9 · ·* • 0

0 0 • * > ·

109

000 0 kde R, R¹, R², r¹¹ a · jsou, jak se definuje v nároku 3 následované, je-li žádoucí, přeměnou zbytku R¹ a/nebo R² na jiný zbytek R¹ a/nebo R², jak se definuje v nároku 1.
26. Vynález jak je popsán výše.