KR20080048504A - 페닐- 및 피리디닐-1,2,4-옥사디아졸론 유도체, 이의제조방법 및 약제로서의 이의 용도 - Google Patents

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맛티아스 우르만
빠뜨릭 베르나르델리
마이케 글린
볼프강 벤들러
카렌 챈드로스
란 리
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Abstract

본 발명은, PPARδ 효능제 활성을 나타내는 페닐-1,2,4-옥사디아졸론 유도체, 이의 모든 입체이성체 형태 및 소정 비의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 토우토머 형태에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염 및 이들의 제조방법이 기재되어 있다. 본 발명의 화합물은, 지방산 대사 질환 및 글루코즈 이용 질환 뿐만 아니라, 인슐린 내성이 관련되는 질환 및 중추신경계 및 말초신경계의 말이집탈락 및 기타 신경퇴행성 질환을 치료 및/또는 예방하는 데 적합하다.
화학식 I
Figure 112008022187765-PCT00220
위의 화학식 I에서,
라디칼은 명세서에 정의된 바와 같다.
PPARδ 효능제 활성, 페닐-1,2,4-옥사디아졸론 유도체, 지방산 대사질환, 인슐린 내성, 신경퇴행성 질환.

Description

페닐- 및 피리디닐-1,2,4-옥사디아졸론 유도체, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도{Phenyl- and pyridinyl-1,2,4-oxadiazolone derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals}
본 발명은 PPARδ효능제 활성을 나타내는 옥사디아졸론 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염 및 생리학적 관능성 유도체에 관한 것이다.
PPARδ 효능제는 종래 기술[참조: 국제 공개공보 제WO 01/00603호, 제WO 02/092590호, 제WO 2004/080943호, 제WO 2005/054213호 및 제WO 2005/097786호]에 기재되어 있다. 인자 Xa의 억제제로서 옥사디아졸론 특징을 포함하는 화합물은 독일 특허원 제101 12 768 A1호에 기재되어 있고, 경구 고혈당제는 국제 공개공보 제WO 96/13264호에 기재되어 있다. 국제 공개공보 제WO 97/40017호에는 페닐 그룹이 헤테로사이클에 결합되어 있는 화합물이 포스포티로신 인지 단위를 갖는 분자의 조절제로서 공지되어 있다. 스쿠알렌 신타제 및 단백질 파네실트랜스퍼라제의 억제제로서의 벤젠 유도체는 국제 공개공보 제WO 96/34851호에 기재되어 있다.
본 발명은 지질 및/또는 탄수화물 대사의 치료학적으로 이용가능한 조절을 가능하게 하고 따라서 유형 2 당뇨병 및 아테롬성 동맥경화증 및 이의 다양한 후유증 등의 질병을 치료 및/또는 예방하는 데 적합한 화합물을 제공하는 목적에 기초한다. 본 발명의 또 다른 목적은 중추신경계 및 말초신경계의 말이집탈락 및 기타 신경퇴행성 질환을 치료하기 위한 것이다.
PPA 수용체의 활성을 조절하는 일련의 화합물들이 발견되었다. 이러한 화합물은 특히 PPARδ 또는 PPARδ와 PPARα의 활성화에 적합하지만, 상대적인 활성은 특정한 화합물에 따라 달라질 수 있다.
본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물, 이의 모든 입체이성체 형태, 소정 비의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 토우토머 형태이다.
Figure 112008022187765-PCT00001
위의 화학식 I에서,
B는 C(R4) 또는 N이고,
R1은 H, 할로겐, (C1-C8) 알킬, (C0-C4) 알킬렌-O-(C0-C4) 알킬렌-H, (C3- C7) 사이클로알킬, SCH3 또는 CN(여기서, 알킬 및 알킬렌은 치환되지 않거나 F로 1 내지 5회 치환된다)이고,
R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C8) 알킬, (C0-C4) 알킬렌-O-(C0-C4) 알킬렌-H, SCH3 또는 CN(여기서, 알킬 및 알킬렌은 치환되지 않거나 F로 1 내지 5회 치환된다)이고,
R2 및 R3은 이들 결합되어 있는 탄소원자와 함께 (C6-C10) 아릴- 또는 (C5-C10) 헤테로아릴 환을 형성하고,
X는 O, S, S(O), S(O)2, O-CH2, S-CH2, CH2-O 또는 CH2-S이고,
U 및 V 중의 하나는 N이고, 다른 하나는 S 또는 O이고,
W는 결합, 치환되지 않거나 OH 및 F로 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 (C1-C8) 알킬렌 또는 (C2-C8) 알케닐렌이고,
Y는 결합, O, S, S(O), S(O)2 또는 N(R6)이고,
R5는 H, (C1-C8) 알킬, (C0-C4) 알킬렌-(C3-C13) 사이클로알킬, (C0-C4) 알킬렌-(C6-C14) 아릴, (C2-C8) 알케닐, (C0-C4) 알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클로알킬, (C0-C4) 알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클로알케닐 또는 (C0-C4) 알킬렌-(C5-C15) 헤테로아릴[여기서, 알킬 및 알킬렌은 (C1-C4) 알킬 및 O-(C0-C4) 알킬렌-H(여기서, 알킬 및 알킬렌은 F로 1 내지 5회 치환된다)로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, CF3, (C1-C4) 알킬 및 O-(C0-C4) 알킬렌-H로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]이고,
R6은 H, 치환되지 않거나 F 및 O-(C0-C4)-알킬렌-H로 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 (C1-C8) 알킬 또는 (C2-C8) 알케닐이고,
R5 및 R6은, 이들이 결합되어 있는 질소원자(Y = N(R6))와 함께, (C3-C9)-헤테로사이클로알킬, (C3-C9)-헤테로사이클로알케닐 또는 (C5-C9)-헤테로아릴(여기서, 이들은 1 내지 3개의 헤테로원자 N, O 또는 S를 추가로 함유할 수 있고, 치환되지 않거나 F, CF3, (C1-C4) 알킬, O-(C1-C4) 알킬, OH, CH2-OH, SO2-(C1-C4) 알킬, CO-(C1-C4) 알킬, CO-NH2, NH-CO-(C1-C4) 알킬, (C6-C14) 아릴 및 (C5-C15) 헤테로아릴로 일치환 또는 이치환된다)을 형성하고,
Z는 결합, (C1-C8) 알킬렌, (C2-C8) 알케닐렌 (C2-C8) 알킬리덴 또는 (C1-C6) 알킬렌-O-(C1-C6) 알킬이고,
A는 (C3-C13) 사이클로알킬 또는 (C4-C15) 헤테로사이클로알킬, (C4-C15) 헤테로사이클로알케닐 또는 (C5-C15) 헤테로아릴 환이고,
R7 및 R8은 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C8) 알킬, (C0-C4) 알킬렌-O-(C0-C4) 알킬렌-H, SCF3, SF5, S(O)2CF3, O-(C6-C12) 아릴, (C6-C12) 아릴 또는 NO2(여기서, 알킬 및 알킬렌은 치환되지 않거나 F로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 아릴은 치환되지 않거나 할로겐, (C1-C4) 알킬 또는 O-(C1-C4) 알킬로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고,
R9 및 R10은 독립적으로 H, (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐, (C0-C6) 알킬렌-(C6-C14) 아릴, (C0-C6) 알킬렌-(C5-C15) 헤테로아릴, (C0-C6) 알킬렌-(C3-C8) 사이클로알킬 또는 (C0-C6) 알킬렌-(C3-C8) 사이클로알케닐(여기서, 알킬 및 알킬렌 은 치환되지 않거나 F로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 할로겐, (C1-C4) 알킬 또는 O-(C1-C4) 알킬로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이다.
본 발명에 따르는 또 다른 양태는,
B가 CH이고,
R1이 H, 할로겐, (C1-C8) 알킬, (C0-C4) 알킬렌-O-(C0-C4) 알킬렌-H 또는 SCH3, CN(여기서, 알킬 및 알킬렌은 치환되지 않거나 F로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고,
R2, R3 및 R4가 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C8) 알킬, (C0-C4) 알킬렌-O-(C0-C4) 알킬렌-H, SCH3 또는 CN(여기서, 알킬 및 알킬렌은 치환되지 않거나 F로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고,
X가 O, S, S(O), S(O)2, O-CH2, S-CH2, CH2-O 또는 CH2-S이고,
U 및 V 중의 하나가 N이고 다른 하나가 S 또는 O이고,
W가 결합, 치환되지 않거나 OH 및 F로 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 (C1-C8) 알킬렌 또는 (C2-C8) 알케닐렌이고,
Y가 결합, O, S, S(O), S(O)2 또는 N(R6)이고,
R5가 H, (C1-C8) 알킬, (C0-C4) 알킬렌-(C3-C13) 사이클로알킬, (C0-C4) 알킬렌-(C6-C14) 아릴, (C2-C8) 알케닐, (C0-C4) 알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클로알킬, (C0-C4) 알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클로알케닐 또는 (C0-C4) 알킬렌-(C5-C15) 헤테로아릴(여기서, 알킬 및 알킬렌은 F, (C1-C4) 알킬 및 O-(C0-C4) 알킬렌-H로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, CF3, (C1-C4) 알킬 및 O-(C0-C4) 알킬렌-H로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고,
R6이 H, 치환되지 않거나 F 및 O-(C0-C4)-알킬렌-H로 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 (C1-C8) 알킬 또는 (C2-C8) 알케닐이고,
R5 및 R6이, 이들이 결합되어 있는 질소원자(Y = N(R6))와 함께, (C3-C9)-헤테로사이클로알킬, (C3-C9)-헤테로사이클로알케닐 또는 (C5-C9)-헤테로아릴(여기서, 이들은 1 내지 3개의 헤테로원자 N, O 또는 S를 추가로 함유할 수 있고, 치환되지 않거나 F, CF3, (C1-C4) 알킬, O-(C1-C4) 알킬, CH2-OH, SO2-(C1-C4) 알킬, CO-(C1-C4) 알킬, CO-NH2, NH-CO-(C1-C4) 알킬, (C6-C14) 아릴 및 (C5-C15) 헤테로아릴로 일치환 또는 이치환된다)을 형성하고,
Z가 결합, (C1-C8) 알킬렌, (C2-C8) 알케닐렌 (C2-C8) 알킬리덴 또는 (C1-C6) 알킬렌-O-(C1-C6) 알킬이고,
A가 (C3-C13) 사이클로알킬 또는 (C4-C15) 헤테로사이클로알킬, (C4-C15) 헤테로사이클로알케닐 또는 (C5-C15) 헤테로아릴 환이고,
R7 및 R8이 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C8) 알킬, (C0-C4) 알킬렌-O-(C0-C4) 알킬렌-H, SCF3, SF5, S(O)2CF3, O-(C6-C12) 아릴, (C6-C12) 아릴 또는 NO2(여기서, 알킬 및 알킬렌은 치환되지 않거나 F로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 아릴은 치환되지 않거나 할로겐, (C1-C4) 알킬 또는 O-(C1-C4) 알킬로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고,
R9 및 R10이 독립적으로 H, (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐, (C0-C6) 알킬렌-(C6-C14) 아릴, (C0-C6) 알킬렌-(C5-C15) 헤테로아릴, (C0-C6) 알킬렌-(C3-C8) 사이클로알킬 또는 (C0-C6) 알킬렌-(C3-C8) 사이클로알케닐(여기서, 알킬 및 알킬렌은 치환되지 않거나 F로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)인, 화학식 I의 화합물, 이의 모든 입체이성체 형태, 소정 비의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 토우토머 형태이다.
본 발명에 따르는 또 다른 양태는,
B가 C(R4) 또는 N이고,
R1이 H, 할로겐, (C1-C8) 알킬, (C0-C4) 알킬렌-O-(C0-C4) 알킬렌-H 또는 (C3-C7) 사이클로알킬(여기서, 알킬 및 알킬렌은 치환되지 않거나 F로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고,
R2가 H이고,
R3이 H 또는 할로겐이고,
R4가 H이고,
R2 및 R3이, 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께, (C6) 아릴- 또는 (C5-C6) 헤테로아릴 환을 형성하고,
X가 O 또는 O-CH2이고,
U 및 V 중의 하나가 N이고 다른 하나가 S 또는 O이고,
W가 결합 또는 (C1-C5) 알킬렌이고,
Y가 결합, O 또는 N(R6)이고,
R5가 H, (C1-C8) 알킬 또는 (C0-C4) 알킬렌-(C6-C14) 아릴이고,
R6이 H 또는 (C1-C8) 알킬이고,
R5 및 R6이, 이들이 결합되어 있는 질소원자(Y = N(R6))와 함께, 치환되지 않거나 CF3로 일치환되는 (C3-C9)-헤테로사이클로알킬을 형성하고,
Z가 결합, (C1-C4) 알킬렌 또는 (C2-C4) 알케닐렌이고,
A가 (C3-C8) 사이클로알킬, (C5-C6) 헤테로사이클로알킬 또는 (C5-C12) 헤테로아릴 환이고,
R7이 H, (C1-C8) 알킬, (C0-C4) 알킬렌-O-(C0-C4) 알킬렌-H 또는 S(O)2CF3, (C6-C12) 아릴(여기서, 알킬 및 알킬렌은 치환되지 않거나 F로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 아릴은 치환되지 않거나 할로겐으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고,
R8이 H이고,
R9가 H, (C1-C6) 알킬 또는 (C0-C6) 알킬렌-(C6-C14) 아릴(C0-C6) 알킬렌-(C5-C15) 헤테로아릴(여기서, 알킬 및 알킬렌은 치환되지 않거나 F로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 아릴은 치환되지 않거나 할로겐으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고,
R10이 H인, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 양태는,
하나 이상의 치환체가 다음 정의를 갖는 화학식 I의 화합물, 즉
B가 CH 또는 N이고,
R1이 H, 할로겐, (C1-C8) 알킬, (C0-C4) 알킬렌-O-(C0-C4) 알킬렌-H 또는 (C3-C7) 사이클로알킬(여기서, 알킬 및 알킬렌은 치환되지 않거나 F로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고,
R2 및 R4가 H이고,
R3이 H 또는 F이고,
R2 및 R3이, 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께, (C6)-아릴 또는 (C5-C6) 헤테로아릴을 형성하고,
X가 O 또는 OCH2이고,
V가 N이고,
U가 O 또는 S이고,
W가 결합 또는 (C1-C4) 알킬렌이고,
Y가 결합, O 또는 N(R6)이고,
R5가 H, (C1-C8) 알킬 또는 (C0-C4) 알킬렌-(C6-C10) 아릴(여기서, 알킬 및 알킬렌은 F, (C1-C4) 알킬 및 O-(C0-C4) 알킬렌-H로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다)이고,
R6이 H 또는 (C1-C4) 알킬이고,
R5 및 R6이, 이들이 결합되어 있는 질소원자(Y = N(R6))와 함께, (C3-C6)-헤테로사이클로알킬(여기서, 이들은 1개의 헤테로원자 N 또는 O를 추가로 함유할 수 있고, 치환되지 않거나 F, CF3, CH3, OCH3 및 페닐로 일치환 또는 이치환된다)을 형성하고,
Z가 결합, (C1-C4) 알킬렌 또는 (C2-C4) 알케닐렌이고,
A가 (C5-C8) 사이클로알킬 또는 (C5-C10) 헤테로사이클로알킬, (C5-C10) 헤테로사이클로알케닐 또는 (C5-C10) 헤테로아릴 환이고,
R7 및 R8이 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C8) 알킬, (C0-C4) 알킬렌-O-(C0-C4) 알킬렌-H, (C6-C12) 아릴 또는 S(O)2CF3(여기서, 알킬 및 알킬렌은 치환되지 않거나 F로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 아릴은 할로겐으로 치환된다)이고,
R9가 H, (C1-C4) 알킬, (C0-C4) 알킬렌-(C6-C10) 아릴 또는 (C0-C4) 알킬렌-(C5-C6) 헤테로아릴(여기서, 알킬, 알킬렌, 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 F로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고,
R10이 H인, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 양태는,
하나 이상의 치환체가 다음 정의를 갖는 화학식 I의 화합물, 즉
B가 C(R4)이고,
R1이 H, 할로겐, (C1-C8) 알킬, (C0-C4) 알킬렌-O-(C0-C4) 알킬렌-H 또는 (C3-C7) 사이클로알킬(여기서, 알킬 및 알킬렌은 치환되지 않거나 F로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 바람직하게는 H, F, Cl, (C1-C4) 알킬, O-(C1-C4) 알킬이고,
R2 및 R4가 H이고,
R3이 H 또는 F이고,
X가 O 또는 S이고,
V가 N이고,
U가 O 또는 S이고,
W가 결합 또는 (C1-C4) 알킬렌이고,
Y가 결합, O 또는 N(R6)이고,
R5가 H, (C1-C8) 알킬, (C0-C4) 알킬렌-(C3-C6) 사이클로알킬, (C0-C4) 알킬렌-(C6-C10) 아릴, (C0-C4) 알킬렌-(C4-C6) 헤테로사이클로알킬, (C0-C4) 알킬렌-(C4-C6) 헤테로사이클로알케닐 또는 (C0-C4) 알킬렌-(C5-C6) 헤테로아릴(여기서, 알킬 및 알킬렌은 F, (C1-C4) 알킬 및 O-(C0-C4) 알킬렌-H로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 및 헤테로아릴은 F, CF3, (C1-C4) 알킬 및 O-(C0-C4) 알킬렌-H로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고,
R6이 H 또는 (C1-C4) 알킬이고,
R5 및 R6이, 이들이 결합되어 있는 질소원자(Y = N(R6))와 함께, (C3-C6)-헤테로사이클로알킬, (C3-C6)-헤테로사이클로알케닐 또는 (C5-C6)-헤테로아릴(여기서, 이들은 1개의 헤테로원자 N 또는 O를 추가로 함유할 수 있고, 치환되지 않거나 F, CF3, CH3, OCH3, 페닐 및 (C5-C6) 헤테로아릴로 일치환 또는 이치환된다)이고,
Z가 결합, (C1-C4) 알킬렌, (C2-C4) 알킬리덴 또는 (C1-C4) 알킬렌-O-(C1-C4) 알킬이고,
A가 (C5-C8) 사이클로알킬 또는 (C5-C10) 헤테로사이클로알킬, (C5-C10) 헤테로사이클로알케닐 또는 (C5-C10) 헤테로아릴 환이고,
R7 및 R8이 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C8) 알킬, (C0-C4) 알킬렌-O-(C0-C4) 알킬렌-H 또는 (C6-C12) 아릴(여기서, 알킬 및 알킬렌은 치환되지 않거나 F로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 아릴은 할로겐으로 치환된다)이고,
R9 및 R10이 독립적으로 H, (C1-C4) 알킬, (C0-C4) 알킬렌-페닐 또는 (C0-C4) 알킬렌-(C5-C6) 헤테로아릴인, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 양태는,
하나 이상의 치환체가 다음 정의를 갖는 화학식 I의 화합물, 즉
B가 CH이고,
R1이 할로겐, (C1-C8) 알킬, (C0-C4) 알킬렌-O-(C0-C4) 알킬렌-H, SCH3 또는 CN(여기서, 알킬 및 알킬렌은 치환되지 않거나 F로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고,
R1이 F, Cl, (C1-C4) 알킬 또는 O-(C1-C4) 알킬이고,
R2, R3 및 R4가 H이고,
X가 O 또는 S이고,
V가 N이고,
U가 O 또는 S이고,
W가 결합 또는 (C1-C4) 알킬렌이고,
Y가 결합, O 또는 N(R6)이고,
R5가 H, (C1-C8) 알킬, (C0-C4) 알킬렌-(C3-C6) 사이클로알킬, (C0-C4) 알킬렌-(C6-C10) 아릴, (C0-C4) 알킬렌-(C4-C6) 헤테로사이클로알킬, (C0-C4) 알킬렌 -(C4-C6) 헤테로사이클로알케닐 또는 (C0-C4) 알킬렌-(C5-C6) 헤테로아릴(여기서, 알킬 및 알킬렌은 F, (C1-C4) 알킬 및 O-(C0-C4) 알킬렌-H로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 및 헤테로아릴은 F, CF3, (C1-C4) 알킬 및 O-(C0-C4) 알킬렌-H로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고,
R6이 H 또는 (C1-C4) 알킬이고,
R5 및 R6이, 이들이 결합되어 있는 질소원자(Y = N(R6))와 함께, (C3-C6)-헤테로사이클로알킬, (C3-C6)-헤테로사이클로알케닐 또는 (C5-C6)-헤테로아릴(여기서, 이들은 1개의 헤테로원자 N 또는 O를 추가로 함유할 수 있고, 치환되지 않거나 F, CF3, CH3, OCH3, 페닐 및 (C5-C6) 헤테로아릴로 일치환 또는 이치환된다)을 형성하고,
Z가 결합, (C1-C4) 알킬렌, (C2-C4) 알킬리덴 또는 (C1-C4) 알킬렌-O-(C1-C4) 알킬이고,
A가 (C5-C8) 사이클로알킬 또는 (C5-C10) 헤테로사이클로알킬, (C5-C10) 헤테로사이클로알케닐 또는 (C5-C10) 헤테로아릴 환이고,
R7 및 R8이 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C8) 알킬, (C0-C4) 알킬렌-O-(C0-C4) 알킬렌-H 또는 (C6-C12) 아릴(여기서, 알킬 및 알킬렌은 치환되지 않거나 F로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 아릴은 할로겐으로 치환된다)이고,
R9 및 R10이 독립적으로 H, (C1-C4) 알킬, (C0-C4) 알킬렌-페닐 또는 (C0-C4) 알킬렌-(C5-C6) 헤테로아릴인, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 양태는, R1이 H, F, Cl, CH3, OCH3, OCHF2, OCH2CF3 또는 사이클로프로필인, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 양태는, R1이 H, F 또는 OCH3인, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 양태는, R1이 F 또는 OCH3인, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 양태는, R1이 OCH3, OCHF2 또는 OCH2CF3인, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 양태는, R1이 H, F, Cl, CH3 또는 사이클로프로필인, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 양태는, R1이 Cl 또는 CH3인, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 양태는, R1이 Cl인, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 양태는, R1이 F인, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 양태는, R1이 사이클로프로필인, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 양태는, R1이 O-CHF2인, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 양태는, R1이 O-CH2-CF3인, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 양태는, R1이 H인, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 양태는, R1이 O-CH3, O-CH2CF3 또는 -O-CHF2이고, R3이 F인, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 양태는, R2 및 R3이 H인, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 양태는, R2 및 R3이, 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께, (C6) 아릴- 또는 (C5) 헤테로아릴 환을 형성하는, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 양태는, R2 및 R3이, 이들이 결합되어 있는 탄소원자 및 이를 함유하는 환과 함께, 나프탈렌 또는 퀴놀린 환을 형성하는, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 양태는, B가 C(R4)이고, R4가 H인, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 양태는, X가 O 또는 -O-CH2-인, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 양태는, X가 O인, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 양태는, X가 -O-CH2-인, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 양태는, V가 N이고 U가 O이거나, V가 N이고 U가 S인, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 양태는, V가 N이고, U가 S인, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 양태는, W가 -CH2-인, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 양태는, Y가 결합인, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 양태는, Y가 N(R6)인, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 양태는, R5가 H 또는 CH3인, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 양태는, R6이 H 또는 CH2CH3인, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 양태는, R5 및 R6이, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, (C3-C7)-헤테로사이클로알킬(여기서, 이들은 1 내지 2개의 헤테로원자 N, O 또는 S를 추가로 함유할 수 있고, 치환되지 않거나 F, CF3, CH3 또는 OCH3로 일치환 또는 이치환된다), 예를 들면, 피롤리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린-1-옥사이드, 티오모르폴린-1-디옥사이드, 피페리딘, 피페라진, 아제티딘, 2,3-디하이드로-1H-이소인돌, 피페라진-2-온, 바람직하게는 피페리딘을 형성하는, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 양태는, Z가 결합인, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 양태는, A가 5원 내지 6원의 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴 환, 예를 들면, 사이클로헥실, 피페리딘, 피리딘, 벤조티오펜, 피라졸, 퀴놀린인, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 양태는, A가 6원 환인 경우, R7이 Z에 대해 파라- 또는 1,4-위치에 존재하는, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 양태는, R7이 H, F, CH3, CH2CH3, CF3, OCH3 또는 페닐이고, R8이 H인, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 양태는, R9가 에틸, CF2CH2CH3, CF3, CH2-페닐, CH2-(4-F-페닐) 또는 CH2-피리딜이고, R10이 H인, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 양태는, R9가 CH2-(4-F-페닐)인, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 양태는, R9가 CH2-(2-피리딜)인, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 양태는, R9가 CF2-CH2-CH3인, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 양태는, R9가 CF3인, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 양태는, A가 사이클로헥실이고, R7이 4-CF3이고, R8이 H인, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 양태는, A가 사이클로헥실이고, R7이 4-CF3이고, R8이 H이고, R1이 O-CH3, O-CH2CF3 또는 -O-CHF2인, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 양태는, A가 3-피리딜이고, R7이 6-CF3이고, R8이 H인, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 양태는, W가 -CH2-이고, Y가 결합이고, R5가 H인, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 양태는, W가 -CH2-이고, Y가 N(R6)이고, R5 및 R6이, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, CF3으로 치환되는 피페리디닐을 형성 하는, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 양태는, B가 C(R4)이고, R1이 Cl이고, R2, R3 및 R4가 H이고, X가 O이고, V가 N이고, U가 S이고, W가 -CH2-이고, Y가 결합 또는 O이고, R5가 H 또는 CH3이고, Z가 결합이고, A가 피페리딘-4-일, 피리딘-2-일 또는 피리딘-3-일이고, R7이 CF3 또는 페닐이고, R8이 H이고, R9 및 R10이 H인, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 양태는, B가 C(R4)이고, R1이 H, F 또는 Cl이고, R2, R3 및 R4가 H이고, X가 O 또는 O-CH2이고, V가 N이고, U가 S이고, W가 -CH2-이고, Y가 결합이고, R5가 H이고, Z가 결합이고, A가 피리디닐 또는 사이클로헥실이고, R7이 CF3이고, R8이 H이고, R9가 CH2-CH3, CF3, CF2-CH2-CH3, CH2-4F-페닐 또는 CH2-피리딜이고, R10이 H인, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 양태는, B가 C(R4)이고, R1이 O-CH3, O-CH2CF3 또는 -O-CHF2이고, R2 및 R4가 H이고, R3이 H 또는 F이고, X가 O이고, V가 N이고, U가 O 또는 S이고, W가 결합 또는 -CH2-이고, Y가 결합 또는 N(R6)이고, R5가 CH3이고, R6이 CH3이고, R5 및 R6이, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, CF3으로 치환되는 피페리딘 환을 형성하고, Z가 결합이고, A가 사이클로헥실이고, R7이 4-CF3이고, R8이 H이고, R9가 H 또는 에틸이고, R10이 H인, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따르는 추가의 양태는 다음 화합물이다:
3-{2-클로로-4-[4-메틸-2-(1-메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-[2-클로로-4-(2-사이클로헥실-4-메틸-옥사졸-5-일메톡시)-페닐]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{2-클로로-4-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{2-클로로-4-[4-메틸-2-(시스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{2-클로로-4-[2-(트랜스-1,4-메톡시-사이클로헥실)-4-메틸-옥사졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-[2-클로로-4-(2-사이클로헥실-4-메틸-티아졸-5-일메톡시)-페닐]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{2-클로로-4-[4-메틸-2-(1-트리플루오로메탄설포닐-피페리딘-4-일)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-(2-클로로-4-{4-메틸-2-[1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피페리딘-4-일]-티아졸-5-일메톡시}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{2-클로로-4-[4-메틸-2-(1-페닐-피페리딘-4-일)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{2-클로로-4-[2-(4,4-디플루오로-사이클로헥실)-4-메톡시메틸-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{2-클로로-4-[2-(2-사이클로헥실-에틸)-4-메톡시메틸-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-[2-클로로-4-(2-사이클로헵틸-4-메톡시메틸-티아졸-5-일메톡시)-페닐]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-(2-클로로-4-{2-[트랜스-1,4-(4-클로로-페닐)-사이클로헥실]-4-메톡시메틸-티아졸-5-일메톡시}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-[2-클로로-4-(2-사이클로펜틸-4-메톡시메틸-옥사졸-5-일메톡시)-페닐]-4H- [1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{2-클로로-4-[4-메톡시메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-[2-클로로-4-(2-사이클로헥실-4-에톡시메틸-옥사졸-5-일메톡시)-페닐]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-[2-클로로-4-(2-사이클로헥실-4-메톡시메틸-옥사졸-5-일메톡시)-페닐]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-[2-클로로-4-(2-사이클로헵틸-4-메톡시메틸-옥사졸-5-일메톡시)-페닐]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{2-클로로-4-[4-메톡시메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{2-클로로-4-[4-메톡시메틸-2-(시스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-[2-클로로-4-(2-사이클로헥실-4-모르폴린-4-일메틸-옥사졸-5-일메톡시)-페닐]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-[2-클로로-4-(2-사이클로헥실-4-디에틸아미노메틸-옥사졸-5-일메톡시)-페닐]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-[2-클로로-4-(2-사이클로헥실-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{2-클로로-4-[2-(2-사이클로헥실-비닐)-4-메톡시메틸-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H- [1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{2-클로로-4-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-(2-클로로-4-{1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-2-페닐-에톡시}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{4-[4-(3-벤질옥시-프로필)-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일메톡시]-2-클로로-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-(2-클로로-4-{1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-(2-클로로-4-{2-(4-플루오로-페닐)-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-에톡시}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-(2-클로로-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-에톡시}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-(2-클로로-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-2-피리딘-2-일-에톡시}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-(2-플루오로-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-에톡시메틸}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-(2-플루오로-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-에톡시메틸}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-(4-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-에톡시메틸}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-(4-{1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-프로폭시메틸}-2-트리플루오로메틸-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-(2-클로로-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-에톡시메틸}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-(2-클로로-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-에톡시메틸}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-(8-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-에톡시메틸}-퀴놀린-5-일)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-(2-클로로-6-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-에톡시메틸}-피리딘-3-일)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-(2-사이클로프로필-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-에톡시메틸}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-(2-사이클로프로필-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-에톡시메틸}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아 졸-5-온
3-(4-{2,2-디플루오로-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-부톡시메틸}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-(2-클로로-4-{2,2-디플루오로-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-부톡시메틸}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-(4-{2,2-디플루오로-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-부톡시메틸}-나프탈렌-1-일)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-(8-{2,2-디플루오로-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-부톡시메틸}-퀴놀린-5-일)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-[4-(2-벤조[b]티오펜-2-일-4-메틸-티아졸-5-일메톡시)-2-클로로-페닐]-2H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-{2-클로로-4-[4-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-2H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-[2-클로로-4-(4-메틸-2-퀴놀린-8-일-티아졸-5-일메톡시)-페닐]-2H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
3-(2-메톡시-4-{1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
3-{2-메톡시-4-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
3-(2-메톡시-4-{1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)- 티아졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
3-{5-플루오로-2-메톡시-4-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
3-(5-플루오로-2-메톡시-4-{1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
3-{2-디플루오로메톡시-4-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
3-(2-디플루오로메톡시-4-{1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
3-{2-디플루오로메톡시-5-플루오로-4-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
3-(2-디플루오로메톡시-5-플루오로-4-{1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
3-{2-메톡시-4-[2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
3-(2-메톡시-4-{1-[2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
3-{5-플루오로-2-메톡시-4-[2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)- 4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
3-(5-플루오로-2-메톡시-4-{1-[2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
3-{2-디플루오로메톡시-4-[2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
3-(2-디플루오로메톡시-4-{1-[2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
3-{2-디플루오로메톡시-5-플루오로-4-[2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
3-(2-디플루오로메톡시-5-플루오로-4-{1-[2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
3-(5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-4-{1-[2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
3-{2-플루오로-4-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
3-(2-플루오로-4-{1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
3-{2-플루오로-4-[2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
3-(2-플루오로-4-{1-[2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
3-[4-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일메톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
본 발명은 본원에 기재된 본 발명의 바람직한 양태의 모든 조합을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 알킬은 가장 광범위한 측면에서 선형, 즉 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 포화 탄화수소 잔기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 달리 정의되지 않으면, 알킬은 탄소수 1 내지 8이다. "-(C1-C8)-알킬"의 예는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소원자를 함유하는 알킬 잔기, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 또는 옥틸, 이들 모든 잔기의 n-이성체, 이소프로필, 이소부틸, 1-메틸부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 이소헥실, 2급-부틸, 3급-부틸 또는 3급-펜틸이다. 용어 "-(C0- C8)-알킬"는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소원자를 함유하는 탄화수소 잔기이고, 여기서 용어 "-C0-알킬"은 공유 결합이다. 이들 모든 언급은 용어 알킬렌에도 적용된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 알케닐은 가장 광범위한 측면에서 1 내지 4개의 이중결합을 갖고 선형, 즉 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 탄화수소 잔기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 달리 정의되지 않으면, 알케닐은 2 내지 8개의 탄소원자를 갖는다. "-(C2-C80-알케닐"의 예는 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소원자를 함유하는 알케닐 잔기, 예를 들면, 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐 (= 알릴), 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 5-헥세닐 또는 1,3-펜타디에닐이다. 이들 모든 언급은 용어 알케닐렌에도 적용된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 알키닐은 가장 광범위한 측면에서 1 내지 4개의 삼중결합을 갖고 선형, 즉 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 탄화수소 잔기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 달리 정의되지 않으면, 알키닐은 2 내지 8개의 탄소원자를 갖는다. "-(C2-C8)-알키닐"의 예는 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소원자를 함유하는 알키닐 잔기, 예를 들면, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 (= 프로파길) 또는 2-부티닐이다. 이들 모든 언급은 용어 알킬리덴에도 적용된다.
또한, 이들 모든 언급은, 알킬 그룹이 또 다른 잔기, 예를 들면, 알킬옥시 잔기, 알킬옥시카보닐 잔기 또는 아릴알킬 잔기 위의 치환체로서 존재하는 경우에도 적용된다.
달리 정의되지 않으면, 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알케닐렌, 알키닐 및 알키닐 렌은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 적합한 그룹, 예를 들면, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOH, CO-O-(C0-C4) 알킬렌-(C6-C10) 아릴, CO-O-(C1-C4) 알킬, CO-O-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, CO-O-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, CO-N((C0-C4) 알킬렌-H)-(C0-C4) 알킬렌-(C6-C10) 아릴, CO-N((C0-C4) 알킬렌-H)-(C0-C4) 알킬렌-H, CO-N((C0-C4) 알킬렌-H)-(C0-C4) 알킬렌- (C3-C13)사이클로알킬, CO-N((C0-C4) 알킬렌-H)-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클, (C0-C4) 알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, (C0-C4) 알킬렌-(C6-C10)아릴, (C0-C4) 알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C0-C6)-알킬, O-(C0-C4) 알킬렌-(C6-C10) 아릴, O-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C12)사이클로알킬, O-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, O-CO-O-(C0-C4) 알킬렌-(C6-C10) 아릴, O-CO-O-(C1-C4) 알킬, O-CO-O-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, O-CO-O-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, S-(C1-C4)알킬, S-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, S-(C0-C4) 알킬렌-(C6-C10) 아릴, S-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클, SO-(C1-C4)알킬, SO-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, SO-(C0-C4) 알킬렌-(C6-C10) 아릴, SO-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클, SO2-(C1-C4)알킬, SO2-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, SO2-(C0-C4) 알킬렌-(C6-C10) 아릴, SO2-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H, SO2-N((C0-C4) 알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클(여기서, 아릴 환 또는 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)-알킬렌-H으로 일치환 또는 이치환된다), N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)-알킬렌-H, N((C0-C4) 알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H)-(C1-C6)사이클로알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C12)-아릴, N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, N((C0-C4) 알킬렌-H)-CO-(C0-C4)알킬렌-(C6-C12)-아릴, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-(C0-C4)알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, N((C0-C4) 알킬렌-H)-CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C6-C12)-아릴, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-O-(C0-C4)알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, N((C0-C4) 알킬렌-H)-CO-N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C12)-아릴, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클(여기서, 아릴 환 또는 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)-알킬렌-H, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, SF5 또는 CONH2로 일치환 또는 이치환된다)으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다.
용어 사이클로알킬은 모노 또는 바이사이클릭의 융합된, 브릿지된 또는 스피로사이클릭 환 속에 3 내지 13개의 탄소원자를 함유하는 포화 탄화수소 사이클을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. (C3-C13)-사이클로알킬 사이클릭 알킬 잔기의 예는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13개의 환 탄소원자를 함유하는 사이클로알킬 잔기, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로운데실 또는 사이클로도데실이다. 용어 사이클로알킬은 상기 사이클로알킬 환이 벤젠 환에 융합되어 있는 바이사이클릭 그룹, 예를 들면, 인단 및 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌을 포함한다.
용어 사이클로알케닐은 모노 또는 바이사이클릭의 융합된 또는 브릿지된 환 속에 3 내지 8개의 탄소원자를 함유하는 불포화 탄화수소 사이클을 의미하는 것으로 이해되어야 하며, 여기서 1, 2 또는 3개의 이중결합은 방향족 시스템이 생성되도록 하는 방식으로 사이클릭 알킬 그룹에 위치하지 않는다. 불포화 사이클로알케닐 그룹의 예는 임의의 탄소원자를 통해 결합될 수 있는 사이클로펜테닐 또는 사이클로헥세닐이다. 용어 사이클로알케닐은 또한 상기 사이클로알케닐 환이 벤젠 환에 융합되어 있는 바이사이클릭 그룹, 예를 들면, 1,2-디하이드로나프탈렌, 1,4-디하이드로나프탈렌 및 1H-인덴을 포함한다.
달리 정의되지 않으면, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 적합한 그룹, 예를 들면, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOH, CO-O-(C0-C4) 알킬렌-(C6-C10) 아릴, CO-O-(C1-C4) 알킬, CO-O-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, CO-O-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클,, CO-N((C0-C4) 알킬렌-H)-(C1-C6)알킬렌-H, CO-N((C0-C4) 알킬렌-H)-(C1-C6)사이클로알킬, CON((C0-C4) 알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C12)-아릴, (C0-C4) 알킬렌-(C3-C6)사이 클로알킬, (C3-C6)알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C0-C4) 알킬렌-(C6-C10)아릴, (C0-C4) 알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, O-(C0-C6)-알킬, (C0-C4) 알킬렌-O-(C0-C4) 알킬, (C0-C4) 알킬렌-O-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, (C0-C4) 알킬렌-O-(C0-C4) 알킬렌-(C6-C10)아릴, (C0-C4) 알킬렌-O-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, O-CO-O-(C0-C4) 알킬렌-(C6-C10) 아릴, O-CO-O-(C1-C4) 알킬, O-CO-O-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, O-CO-O-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, O-CO-N((C0-C4) 알킬렌-H)-(C0-C4) 알킬렌-(C6-C10) 아릴, O-CO-N((C0-C4) 알킬렌-H)-(C0-C4) 알킬렌-H, O-CO-N((C0-C4) 알킬렌-H)-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, O-CO-N((C0-C4) 알킬렌-H)-(C0-C4) 알킬렌- (C3-C15) 헤테로사이클, S-(C1-C4)알킬, S-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, S-(C0-C4) 알킬렌-(C6-C10) 아릴, S-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클, SO-(C1-C4)알킬, SO-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, SO-(C0-C4) 알킬렌-(C6-C10) 아릴, SO-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클, SO2-(C1-C4)알킬, SO2-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, SO2-(C0-C4) 알킬렌-(C6-C10) 아릴, SO2-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H, SO2-N((C0-C4) 알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클(여기서, 아릴 환 또는 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)-알킬렌-H로 일치환 또는 이치환된다), N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)-알킬 렌-H, N((C0-C4) 알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H)-(C1-C6)사이클로알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C12)-아릴, N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, N((C0-C4) 알킬렌-H)-CO-(C0-C4)알킬렌-(C6-C12)-아릴, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-(C0-C4)알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, N((C0-C4) 알킬렌-H)-CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C6-C12)-아릴, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-O-(C0-C4)알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, N((C0-C4) 알킬렌-H)-CO-N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C12)-아릴, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클(여기서, 아릴 또는 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)-알킬렌-H,SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, SF5 또는 CONH2로 일치환 또는 이치환된다)으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다.
용어 "아릴"은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환 속에 6 내지 14개의 탄소원자를 함유하는 방향족 탄화수소 환을 의미하는 것으로 이해된다. (C6-C14)-아릴 환의 예는 페닐, 나프틸, 예를 들면, 1-나프틸 및 2-나프틸, 비페닐릴, 예를 들면, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴 및 4-비페닐릴, 안트릴 또는 플루오레닐이다. 비페닐릴 환, 나프틸 환 및 특히 페닐 환은 아릴 환의 추가의 양태이다.
용어 헤테로사이클은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭의 융합된, 브릿지된 또는 스피로사이클릭 환 속에 3 내지 15개의 탄소원자를 함유하는 포화 (헤테로사이클로알킬), 부분 불포화 (헤테로사이클로알케닐) 또는 불포화 (헤테로아릴) 탄화수소 환을 의미하는 것으로 이해되고, 여기서 3 내지 15개의 환 탄소원자 중의 1 내지 5개 탄소원자는 질소, 산소 또는 황 등의 헤테로원자로 치환되고, 추가의 헤테로원자는 산화, 예를 들면, N=O, S=O, SO2일 수 있다. 헤테로사이클의 예는 아크리디닐, 아자인돌 (1H-피롤로피리디닐), 아자벤즈이미다졸릴, 아자스피로데카닐, 아제피닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 디하이드로벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 카바졸릴, 4aH-카바졸릴, 카보리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로신놀리닐, 4,5-디하이드로옥사졸리닐, 디옥사졸릴, 디옥사지닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디옥솔레닐, 3,3-디옥소[1,3,4]옥사티아지닐, 6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로[2,3-b]-테트라하이드로푸라닐, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, (벤즈이미다졸릴), 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이속사졸릴, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 2-이속사졸리닐, 케토피페라지닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2-옥사티에파닐, 1,2-옥사티올라 닐, 1,4-옥스아제파닐, 1,4-옥스아제피닐, 1,2-옥사지닐, 1,3-옥사지닐, 1,4-옥사지닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸릴, 옥세타닐, 옥소카닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 펜옥사티이닐, 펜옥사지닐, 프탈아지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리도티아졸릴, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라지닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 1,2-티아지닐, 1,3-티아지닐, 1,4-티아지닐, 1,3-티아졸릴, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 티아졸리닐, 티에닐, 티에타닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오모르폴리닐, 티오페놀릴, 티오페닐, 티오피라닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐이다.
헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나 적합한 그룹, 예를 들면, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOH, CO-O-(C0-C4) 알킬렌-(C6-C10) 아릴, CO-O-(C1-C4) 알킬, CO-O-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, CO-O-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, CO-N((C0-C4) 알킬렌-H)-(C1-C6)알킬렌-H, CO-N((C0-C4) 알킬렌-H)-(C1- C6)사이클로알킬, CON((C0-C4) 알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C12)-아릴, (C0-C4) 알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C0-C4) 알킬렌-(C6-C10)아릴, (C0-C4) 알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, O-(C0-C6)-알킬, (C0-C4) 알킬렌-O-(C0-C4) 알킬, (C0-C4) 알킬렌-O-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, (C0-C4) 알킬렌-O-(C0-C4) 알킬렌-(C6-C10)아릴, (C0-C4) 알킬렌-O-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, O-CO-O-(C0-C4) 알킬렌-(C6-C10) 아릴, O-CO-O-(C1-C4) 알킬, O-CO-O-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, O-CO-O-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, O-CO-N((C0-C4) 알킬렌-H)-(C0-C4) 알킬렌-(C6-C10) 아릴, O-CO-N((C0-C4) 알킬렌-H)-(C0-C4) 알킬렌-H, O-CO-N((C0-C4) 알킬렌-H)-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, O-CO-N((C0-C4) 알킬렌-H)-(C0-C4) 알킬렌- (C3-C15) 헤테로사이클, S-(C1-C4)알킬, S-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, S-(C0-C4) 알킬렌-(C6-C10) 아릴, S-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클, SO-(C1-C4)알킬, SO-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, SO-(C0-C4) 알킬렌-(C6-C10) 아릴, SO-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클, SO2-(C1-C4)알킬, SO2-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, SO2-(C0-C4) 알킬렌-(C6-C10) 아릴, SO2-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H, SO2-N((C0-C4) 알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클(여기서, 아릴 환 또는 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 N((C0-C4)- 알킬렌-H)-(C0-C4)-알킬렌-H로 일치환 또는 이치환된다); N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)-알킬렌-H, N((C0-C4) 알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H)-(C1-C6)사이클로알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C12)-아릴, N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, N((C0-C4) 알킬렌-H)-CO-(C0-C4)알킬렌-(C6-C12)-아릴, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-(C0-C4)알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, N((C0-C4) 알킬렌-H)-CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C6-C12)-아릴, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-O-(C0-C4)알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, N((C0-C4) 알킬렌-H)-CO-N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C12)-아릴, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클(여기서, 아릴 또는 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)-알킬렌-H,SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, SF5 또는 CONH2로 일치환 또는 이치환된다)로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다.
"R5 및 R6은, 이들이 결합되어 있는 질소원자(Y = N(R6))와 함께, 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 (C3-C9)-헤테로사이클을 형성한다"는, 예를 들면, 피롤리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 아제티딘, 2,3-디하 이드로-1H-이소인돌, 피페라진-2-온, 아제티딘, 이소인돌린, 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 티오모르폴린 1-옥사이드, 티오모르폴린 1,1-디옥사이드, 피페리딘-4-온, 피페리딘-3-온, 호모피페리딘, 호모피페라진, 호모모르폴린, 2,3,6,7-테트라하이드로-(1H)-1,4-디아제핀-5(4H)-온, 4-옥사졸리딘, 아제티딘-3-온, 티아졸리딘, 티아졸리딘 1-옥사이드, 티아졸리딘 1,1-디옥사이드, 4-이미다졸리디논, 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진, 1,4-디아자바이사이클로[4.3.0]노난, 2-아자-5-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 디아자바이사이클로[4.4.0]데칸, 4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다졸[4,5-c]-피리딘, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘, 3,8-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄, 옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤, 2,5-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 4-스피로-[3-(N-메틸-2-피롤리디논)]-피페리딘, 2,8-디아자-스피로[5.5]운데칸, 2,7-디아자-스피로[4.4]노난, 3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸, 2,8-디아자-스피로[4.5]데칸, 2,7-디아자-스피로[3.5]노난, 2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸, 2,7-디아자-스피로[4.5]데칸, 1-옥사-4,9-디아자-스피로[5.5]운데칸, 1-옥사-4,8-디아자-스피로[5.5]운데칸 등의 화합물로부터 유도될 수 있는 헤테로사이클 구조를 의미한다.
용어 "R2 및 R3은, 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께, (C6-C10) 아릴- 또는 (C5-C10) 헤테로아릴 환
Figure 112008022187765-PCT00002
을 형성한다"는 총 10 내지 14개의 (아 릴) 또는 9 내지 14개의 (헤테로아릴) 환 원자를 포함하는 바이사이클릭 방향족 또는 헤테로아릴 환의 구조를 의미한다.
용어 "옥소-잔기" 또는 "=O"는 카보닐 (-C(O)-) 또는 니트로소 (-N=O) 등의 잔기를 의미한다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
화학식 I의 화합물에 존재하는 임의의 활성 탄소원자는 서로 독립적으로 R 배위 또는 S 배위를 가질 수 있다. 화학식 I의 화합물은 순수한 에난티오머 또는 순수한 부분입체이성체 형태 또는 에난티오머 및/또는 부분입체이성체의 혼합물 형태, 예를 들면, 라세미체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 순수한 에난티오머 및 에난티오머 혼합물 뿐만 아니라 순수한 부분입체이성체 및 부분입체이성체 혼합물에 관한 것이다. 본 발명은 화학식 I의 2개 이상의 입체이성체의 혼합물을 포함하고, 혼합물 중의 모든 비율의 입체이성체를 포함한다. 화학식 I의 화합물이 E 이성체 또는 Z 이성체(또는 시스 이성체 또는 트랜스 이성체)로서 존재할 수 있는 경우에, 본 발명은 순수한 E 이성체 및 순수한 Z 이성체 및 모든 비율의 E/Z 이성체 혼합물 둘 다에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 모든 토우토머 형태를 포함한다.
E/Z 이성체를 포함하는 부분입체이성체는, 예를 들면, 크로마토그래피에 의해 개개 이성체로 분리할 수 있다. 라세미체는 통상의 방법, 예를 들면, 키랄 상 위에서의 크로마토그래피 또는 용해, 예를 들면, 임의의 활성 산 또는 염으로 수득한 부분입체이성체 염의 결정화에 의해 2개의 에난티오머로 분리할 수 있다. 입체 화학적으로 균일한 화학식 I의 화합물은 또한 입체화학적으로 균일한 출발 물질을 사용하거나 입체선택적 반응물을 사용함으로써 수득할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 이의 라세미체, 라세미체 혼합물, 순수한 에난티오머, 부분입체이성체 및 부분입체이성체의 혼합물의 형태 뿐만 아니라, 이의 토우토머 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 이들 모든 이성체 및 토우토머 형태를 포함한다. 이들 이성체 형태는 몇몇의 경우 구체적으로 기재되지 않더라도 공지된 방법으로 수득할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염은 이의 수용해도가 초기 또는 기재 화합물의 수용해도보다 높기 때문에 특히 약제 적용에 적합하다. 이들 염은 약제학적으로 허용되는 음이온 또는 양이온을 가져야 한다. 본 발명의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은, 무기산의 염, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산의 염, 및 유기산의 염, 예를 들면, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이제티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 석신산, p-톨루엔설폰산 및 타르타르산의 염이다. 적합한 약제학적으로 허용되는 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속염(예를 들면, 나트륨 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염(예를 들면, 마그네슘 및 칼슘 염), 및 트로메타몰의 염(2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올), 디에탄올아민, 라이신 또는 에틸렌디아민이다.
약제학적으로 허용되지 않는 음이온을 갖는 염, 예를 들면, 트리플루오로아세테이트도 약제학적으로 허용되는 염의 제조 또는 정제하기 위한 중간체 및/또는 비치료학적, 예를 들면, 시험관내 적용에 유용한 중간체로서 본 발명의 구성 내에 포함된다.
본원에 사용된 용어 "생리학적 작용성 유도체"는 포유동물, 예를 들면, 사람에게 투여하는 경우, (직접 또는 간접적으로) 화학식 I의 화합물 또는 이의 활성 대사산물을 형성할 수 있는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 유도체, 예를 들면, 에스테르이다.
생리학적 작용성 유도체는 또한 문헌에 기재된 본 발명의 화합물의 프로드러그를 포함한다[참조: H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61]. 이러한 프로드러그는 생체내에서 본 발명의 화합물로 물질 대사될 수 있다. 이들 프로드러그는 자체로 활성이거나 활성이 아닐 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 다양한 다형태, 예를 들면, 무정형 및 결정성 다형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 다형태도 본 발명의 구성 내에 속하고, 본 발명의 추가의 양태이다.
이후 언급된 모든 "화학식 I의 화합물"은 상기한 화학식 I의 화합물 및 상기한 이의 염, 용매화물 및 생리학적 작용성 유도체를 언급한다.
용도
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적 조성물의 PPAR 리간드로서의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 PPAR 리간드는 PPAR 활성의 조절제로서 적합하다.
리간드에 의해 활성화될 수 있고, 핵 호르몬 수용체의 종류에 속하는 퍼옥시좀 증식자-활성화된 수용체(PPAR)는 전사 인자이다. 3개의 PPAR 이소형, PPARα, PPARγ 및 PPARδ가 존재하고(PPARβ와 동일함), 이들은 상이한 유전자로 암호화된다(퍼옥시좀 증식자-활성화된 수용체(PPAR): 구성, 활성 메카니즘 및 다양한 기능[참조: Motojima K., Cell Struct Funct., 1993, 18(5), 267-77]).
사람에서, PPARγ는 3개의 변형, PPARγ1, γ2 및 γ3으로 존재하고, 이는 프로모터의 대안적인 용도의 결과 및 상이한 mRNA 스플라이싱이다. 상이한 PPAR는 상이한 조직 분포를 갖고, 상이한 생리학적 작용을 조절한다. PPAR은 다수의 유전자를 조절하는 다양한 측면에서 주요한 역할을 하고, 유전자의 생성물은 지질 및 탄수화물 대사에 직접적으로 또는 간접적으로 주요하게 관련된다. 따라서, 예를 들면, PPARα 수용체는 간에서의 지방산 이화작용 또는 지단백 대사의 조절에서 중요한 역할을 하고, PPARγ는, 예를 들면, 지방 세포 분화를 조절하는데 중요하게 관련된다. 그러나, 또한, PPAR은 탄수화물 또는 지질 대사에 직접적으로 연관되지 않는 프로세스를 포함하는 다수의 다른 생리학적 프로세스의 조절에 관련된다. 상이한 PPAR의 활성은 다양한 지방산, 지방산 유도체 및 합성 화합물에 의해 다양한 범위까지 조절될 수 있다. 이들의 기능, 생리학적 효과 및 병태생리학에 대해서 문헌을 참조한다[참조: Berger, J. et al., Annu. Rev. Med., 2002, 53, 409-435; Wilson, T. et al., J. Med. Chem., 2000, 43 (4), 527-550; Kliewer, S. et al., Recent Prog Horm Res., 2001, 56, 239-63; Moller, D. E. and Berger, J.P., Int J Obes Relat Metab Disord., 2003, 27 Suppl 3, 17-21; Ram, V. J., Drugs Today, 2003, 39 (8), 609-32)].
3개의 PPAR-이소형 중에서, PPARδ의 생리학적 기능은 아직 밝혀지지 않았다. PPARδ의 제1 제안된 약리학적 역할은 콜레스테롤 항상성의 조절이었다. 다소 선택적 PPARδ 리간드 L-165041은 당뇨병 동물 모델에서 혈장 콜레스테롤을 증가시키는 것으로 나타났다[참조: Berger J. et al., J. Biol. Chem., 1999, 274, 6718-6725; Leibowitz M. D. et al., FEBS Lett., 2000, 473(3), 333-336)]. 비만 내인슐린성 붉은털원숭이(rhesus monkey)에서, 잠재적 및 선택적 PPARδ 리간드 GW501516은 HDL-콜레스테롤을 증가시키고, 혈장 LDL-콜레스테롤, 트리글리세라이드 및 인슐린 수준을 감소시킨다[참조: Oliver, W. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2001, 98, 5306-5311]. 이중 PPARδ/PPARα 효능제 YM-16638은 붉은털원숭이 및 키노몰구스원숭이(cynomolgus monkeys)에서 혈장 지질을 상당히 감소시키고[참조: Goto, S. et al., Br. J. Pharm., 1996, 118, 174-178], 건강한 지원자에게 2주 임상 시험에서 동일한 방식으로 작용한다[참조: Shimokawa, T. et al., Drug Dev. Res., 1996, 38, 86-92]. 보다 최근 공보에서 PPARδ는 이상지혈증, 인슐린 내성, 2형 당뇨병, 아테롬성경화증 및 증후군 X의 치료가 중요한 목적이라는 것을 강조한다[참조: Wang,Y-X. et al., Cell, 2003, 113, 159-170; Luquet, S. et al., FASEB J., 2003, 17, 209-226; Tanaka, T. et al., PNAS, 2003, 100, 15924-15929; Holst, D. et al., BioChem. Biophys. Acta, 2003, 1633, 43-50; Dressel, U. et al., Mol. Endocrin., 2003, 17, 2477-2493; Lee, C. H. et al., Science, 2003, 302, 453-457].
지질-, 글루코스- 및 콜레스테롤-대사의 조절제로서의 작용 이외도, PPARδ는 배아 성장, 이식 및 골 형성에 주요한 역할을 하는 것으로 공지되어 있다[참조: Lim, H. and Dey, S. K., Trends Endocrinol Metab., 2000, 11(4), 137-42; Ding, N. Z. et al., Mol Reprod Dev., 2003, 66(3), 218-24; Mano, H. et al., J Biol Chem., 2000, 275(11), 8126-32].
다수의 공보는 PPARδ가 피부 질환 및 상처 치료에서 각질세포의 증식 및 분화를 자극하는 것을 증명한다[참조: Di-Poi, N. et al., J Steroid Biochem Mol Biol., 2003,85(2-5), 257-65; Tan, N.S. et al., Am J Clin Dermatol., 2003,4 (8), 523-30; Wahli, W., Swiss Med Wkly., 2002, 132(7-8),83-91].
PPARδ는 CNS에서 상당히 발현되는 것으로 나타나지만; 이러한 작용의 대부분은 여전히 밝혀지지 않았다. 그러나, 특히 흥미롭게도, PPARδ가 CNS의 주요한 지질 생성 세포인 설치류 올리고덴드로사이트(oligodendrocyte)에서 발현된다는 것이 밝혀졌다[참조: J. Granneman, et al., J. Neurosci. Res., 1998,51, 563- 573]. 또한, PPARδ 선택적 효능제가 마우스 배양에서 희돌기교세포 말이집(oligodendroglial Myelin) 유전자 발현 및 말이집 외피(Myelin sheath) 직경을 상당히 증가시킨다는 것을 밝혀내었다[참조: I. Saluja et al., Glia, 2001, 33, 194-204]. 따라서, PPARδ 활성제는 말이집탈락 및 이상말이집(말이집이상) 질환의 치료에 유용할 수 있다. MS 및 기타 말이집탈락 질환을 치료하기 위한 퍼옥시좀 증식자 활성화 수용체 델타의 용도는 국제 공개공보 제WO 2005/097098호에 기재된 바와 같이 도시될 수 있다.
말이집탈락 상태는 말이집의 손상으로 명시되어 있다(다수의 신경 섬유를 덮는 지질 및 단백질의 다발성 밀집 층). 이들 층은 중추 신경계(CNS)에서 희소돌기아교세포 및 말초 신경계(PNS)에서 신경집 세포에 의해 제공된다. 말이집탈락 상태인 환자에서, 말이집탈락은 비가역적일 수 있고; 보통 축삭 변성을 수반하거나 뒤따르고, 종종 세포 변성이 수반되거나 뒤따른다. 말이집탈락은, 이상 면역 반응, 국소 손상, 허혈, 대사 장애, 독성 제제 또는 바이러스 감염 때문인가에 상관없이, 신경 손상의 결과로서 또는 말이집 자체 손상의 결과로서 일어날 수 있다[참조: Prineas and McDonald, Demyelinating Diseases. In Greenfield's Neuropathology, 6.sup.th ed. (Edward Arnold: New York, 1997) 813-811, Beers and Berkow, eds., The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17. sup.th ed. (Whitehouse Station, N.J.: Merck Research Laboratories, 1999) 1299, 1437, 1473-76, 1483].
중추 말이집탈락(CNS의 말이집탈락)은 몇몇의 상태, 종종 기초적인 말이집탈락 질환으로서 공지되어 있는 비특정 병인에서 발생한다. 이들 중에서, 다발성 경화증(MS)이 가장 유력하다. 다른 기초적인 말이집탈락 질환은 부신백색질장애(ALD), 부신척수신경병증(adrenomyeloneuropathy), AIDS-공포 척수병증, HTLV-관련 척수병증, 레버(Leber) 유전성 눈위축, 진행다초점 백색질뇌증(PML), 아급성 경화 범뇌염, 길랑 바레(Guillian-Barre) 증후군 및 열대경직 하반신마비를 포함한다. 또한, 말이집탈락이 CNS에서 일어나는 급성 상태, 예를 들면, 급성 파종 뇌척수염(ADEM) 및 급성 바이러스 뇌염이 있다. 또한, 급성 횡단척수염, 공지되지 않 은 이유의 급성 척수 가로절단이 하나 이상의 인접한 흉부에서 회색질 및 백색질 둘 다에 영향을 주는 증후군은 또한 말이집탈락을 야기할 수 있다. 또한, 척수 손상, 신경병증 및 신경 손상을 포함하는 말이집 형성 아교 세포가 손상되는 장애를 야기할 수 있다.
본 발명은 PPAR의 활성, 특히 PPARδ 및 PPARα의 활성 조절에 적합한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 조절 프로파일에 좌우되어, 화학식 I의 화합물은 하기한 징후의 치료, 억제 및 예방 및 이와 관련된 다수의 약제학적 적용에 적합하다[참조: Berger, J., et al., Annu. Rev. Med., 2002, 53, 409-435; Wilson, T. et al., J. Med. Chem., 2000, 43 (4), 527-550; Kliewer, S. et al., Recent Prog Horm Res., 2001, 56, 239-63; Fruchart, J. C. et al., 2001, Pharmacological Research, 44 (5), 345-52; Kersten, S. et al., Nature, 2000, 405, 421-424; Torra, I. P. et al., Curr Opin Lipidol, 2001,12,245-254].
이러한 종류의 화합물은 다음 질환의 치료 및/또는 예방에 특히 적합하다:
1. - 지방산 대사 장애 및 글루코스 이용 장애.
- 인슐린 내성이 관련된 장애
2. 당뇨병, 특히, 이와 관련된 휴유증의 예방을 포함하는 2형 당뇨병.
이와 관련된 특정 양태는 다음과 같다:
- 고혈당증,
- 인슐린 내성의 개선,
- 글루코스 내성의 개선,
- 췌장 ß 세포의 보호,
- 거대 및 미세 혈관 장애의 예방
3. 이상지혈증 및 이의 휴유증, 예를 들면, 아테롬성경화증, 관상동맥질환, 뇌혈관 장애 등, 특히 (이에 제한되는 것은 아니지만) 다음 인자 하나 이상을 특징으로 하는 장애:
- 고 혈장 트리글리세라이드 농도, 고 식후 혈장 트리글리세라이드 농도,
- 저 HDL 콜레스테롤 농도
- 저 ApoA 지단백 농도
- 고 LDL 콜레스테롤 농도
- 저밀도 LDL 콜레스테롤 분자
- 고 ApoB 지단백 농도
4. 대사 증후군과 관련될 수 있는 다양한 다른 상태:
- 중추 비만을 포함하는 비만(과체중),
- 혈전증, 과다응고 및 전혈전 상태(동맥 및 정맥)
- 고혈압
- 심부전, 예를 들면, (이에 제한되는 것은 아니지만), 다음의 심근 경색증, 고혈압심장병 또는 심근병증
5. 염증성 반응이 관련된 장애 또는 상태:
- 아테롬성경화증, 예를 들면, (이에 제한되는 것은 아니지만), 협심증 또는 심근 경색증, 중풍을 포함하는 관상 경화증
- 혈관 재협착 또는 재폐색
- 만성 염증성 장 질환, 예를 들면, 크론병(Crohn's disease) 및 궤양결장염
- 천식
- 홍반 루푸스(LE) 또는 염증성 류마티스 장애, 예를 들면, 류마티스 관절염
- 다른 염증성 상태
6. 세포 주기 또는 세포 분화 프로세스의 장애:
- 지방 세포 종양
- 지방종성 암종, 예를 들면, 지방육종
- 충실성 종양 및 신생물, 예를 들면, (이에 제한되는 것은 아니지만), 위장관, 간, 담도 및 췌장의 암종, 내분비 종양, 폐, 신장, 요로 및 생식관의 암종, 전립샘 암종 등
- 급성 및 만성 골수증식 장애 및 림프종
- 혈관형성
7. 중추 및 말초 신경계의 신경퇴행성 질환 및 말이집탈락 장애:
- 알츠하이머병(Alzheimer's disease)
- 다발성 경화증
- 파킨슨병(Parkinson's disease)
- 부신백색질장애(ALD)
- 부신골수신경병증
- AIDS-공포 척수병증
- HTLV-관련 척수병증
- 레버(Leber) 유전성 눈위축
- 진행다초점 백색질뇌증(PML)
- 아급성 경화 범뇌염
- 길랑 바레(Guillian-Barre) 증후군
- 열대경직 하반신마비
- 급성 파종 뇌척수염(ADEM)
- 급성 바이러스 뇌염
- 급성 횡단척수염
- 척수 및 뇌 외상
- 샤르코-마리-투스 질환(Charcot-Marie-Tooth disease)
8. 피부 장애 및/또는 상처 치료 프로세스의 장애:
- 홍반-편평 피부병, 예를 들면, 건선
- 보통여드름
- 다른 피부 장애 및 PPAR에 의해 조절되는 피부과 상태
- 습진 및 신경피부염
- 피부염, 예를 들면, 지루성 피부염 또는 광피부염
- 각막염 및 각화증, 예를 들면, 지루성 각화증, 노인 각화증, 광선 각화증, 광-유도된 각화증 또는 각화증 소포
- 흉터종 및 흉터종 예방
- 콘딜로마 또는 뾰족콘딜로마를 포함하는 사마귀
- 사람 유두종 바이러스(HPV) 감염, 예를 들면, 성병 유두종, 바이러스 사마귀, 예를 들면, 전염물렁종, 백색판증
- 구진 피부병, 예를 들면, 편평태선
- 피부 암, 예를 들면, 기저-세포 암종, 흑색종 또는 피부 T-세포 림프종
- 국소 양성 표피 종양, 예를 들면, 각질피부증, 표피모반
- 동창
- 상처 치료
9. 다른 장애
- 고혈압
- 췌장염
- 증후군 X
- 다낭난소 증후군(PCOS)
- 천식
- 골관절염
- 홍반 루푸스(LE) 또는 염증성 류마티스 장애, 예를 들면, 류마티스 관절염
- 혈관염
- 소모(악액질)
- 통풍
- 허혈/재관류 증후군
- 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)
제형
목적하는 생물학적 효과를 성취하기 위해 필요한 화학식 I의 화합물의 양은 다수의 인자, 예를 들면, 선택된 특정 화합물, 의도된 용도, 투여방법 및 환자의 임상적 상태에 좌우된다. 매일 투여는 일반적으로 하루 체중 1kg당 0.001mg 내지 100mg(통상적으로 0.01mg 내지 50mg)의 범위, 예를 들면, 0.1-10mg/kg/day이다. 정맥내 투여는, 예를 들면, 0.001mg 내지 1.0mg/kg의 범위일 수 있고, 적합하게는 1kg당 1분당 10ng 내지 100ng로 주입하여 투여할 수 있다. 이러한 목적을 위한 적합한 주입 용액은, 예를 들면, 1ml당 0.1ng 내지 10mg, 통상적으로 1ng 내지 10mg을 포함할 수 있다. 단일 투여량은, 예를 들면, 활성 성분 1mg 내지 10g을 포함할 수 있다. 따라서, 주사용 앰풀은, 예를 들면, 1mg 내지 100mg을 포함할 수 있고, 경구로 투여될 수 있는 단일투여 제제, 예를 들면, 캡슐 또는 정제는, 예를 들면, 0.05 내지 1000mg, 통상적으로 0.5 내지 600mg을 포함할 수 있다. 상기 조건의 치료를 위해, 화학식 I의 화합물은 자체로 화합물로서 사용될 수 있지만, 바람직하게는 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물 형태이다. 담체는 물론 조성물의 다른 성분과 혼화성이고, 환자의 건강에 해가 되지 않는 관점에서 허용되어야 한다. 담체는 고체 또는 액체 또는 이들 둘 다일 수 있고, 바람직하게는 화합물과 단일 투여형, 예를 들면, 정제로서 제형화되고, 활성 성분의 0.05 내지 95중량%로 포함된다. 다른 약제학적 활성 물질은 또한 화학식 I의 화합물을 포함하여 존재할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 당해 성분을 약리학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제와 혼합하여 본질적으로 이루어지는 공지된 약제학적 방법의 하나로 제조될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 직장, 국소, 경구(예를 들면, 설하) 및 비경구(예를 들면, 피하, 근육내, 피내 또는 정맥내) 투여에 적합하지만, 가장 적합한 투여방법은 각각 개별적인 경우 치료될 상태의 특성 및 중증도 및 각각의 경우 사용되는 화학식 I의 화합물의 특성에 좌우된다. 피복 제형 및 피복 서방출 제형은 또한 본 발명의 범위 내일 수 있다. 바람직하게는 산- 및 위액-내성 제제로 제공된다. 적합한 위액 내성을 갖는 피복물은 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트, 및 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 음이온성 중합체를 포함한다.
경구 투여용으로 적합한 약제학적 제제는 화학식 I의 화합물의 한정된 양을 분말 또는 과립; 수성 또는 비수성 액체 중 용액 또는 현탁액; 또는 수중유 또는 유중수 에멀젼으로서 각각 포함하는 분리된 단위형, 예를 들면, 캡슐, 캐세이, 흡입 정제 또는 정제의 형태일 수 있다. 이들 조성물은 상기한 바와 같이 활성 성분 및 (하나 이상의 추가 성분으로 이루어질 수 있는) 담체를 접촉시키는 단계를 포함하는 적합한 약제학적 방법으로 제조할 수 있다. 조성물은 일반적으로 활성 성분을 액상 및/또는 미분된 고형 담체를 균일하고 균질하게 혼합한 후, 생성물을 필요에 따라 성형하여 제조할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 정제는 필요한 경우 화합물의 분말 또는 과립을 하나 이상 추가 성분과 함께 압축 또는 성형하여 제조할 수 있다. 압출된 정제는 유리-유동 형태, 예를 들면, 분말 또는 과립 형태의 화합물을, 적합한 경우, 결합제, 윤활제, 불활성 희석제 및/또는 하나의 (또는 하나 이상의) 계면활성제/분산제와 적합한 장치에서 혼합하여 정제화하여 제조할 수 있다. 성형된 정제는 분말 형태인 화합물을 불활성 액상 희석제로 적합한 장치에서 습윤시켜 성형하여 제조할 수 있다.
경구(설하) 투여에 적합한 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물을 향미제, 일반적으로, 수크로스 및 아라비아검 또는 트라가칸드와 함께 포함하는 흡입성 정제, 및 불활성 기재, 예를 들면, 젤라틴 및 글리세롤 또는 수크로스 및 아라비아검 중의 화합물을 포함하는 향정을 포함한다.
비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 의도된 수령자의 혈액에 바람직하게는 등장성인 화학식 I의 화합물의 멸균 수성 제제를 포함한다. 이 러한 제제는 바람직하게는 정맥내로 투여되지만, 투여는 피하, 근육내 또는 피내 주사로 수행할 수 있다. 제제는 바람직하게는 화합물을 물과 혼합하고 수득한 용액을 멸균하고 혈액에 등장성이 되게 하여 제조할 수 있다. 본 발명의 주사가능한 조성물은 일반적으로 활성 화합물 0.1 내지 5중량%를 포함한다.
직장 투여에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 단일 투여 좌제이다. 이는 화학식 I의 화합물을 하나 이상 통상적인 고체 담체, 예를 들면, 코코아 버터와 혼합하고, 수득한 혼합물을 성형하여 제조할 수 있다.
피부에 국소적으로 사용하기에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 연고, 크림, 로션, 페이스트, 스프레이, 에어로졸 또는 오일 형태이다. 사용될 수 있는 담체는 페트롤라툼, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알콜 및 이들 물질의 2개 이상의 배합물이다. 활성 성분은 일반적으로 조성물의 0.1 내지 15중량%, 예를 들면, 0.5 내지 2%의 농도로 존재한다.
경피 투여도 가능하다. 경피 사용하기에 적합한 약제학적 조성물은 환자의 표피에 장시간 밀접하게 접촉하는데 적합한 단일 고약 형태일 수 있다. 이러한 고약은 적합하게는 완충된 수용액, 적합한 경우, 부착제에 용해 및/또는 분산되거나, 중합체 중에 분산된 수용액 중에 활성 성분을 포함한다. 적합한 활성 성분 농도는 약 1 내지 35%, 바람직하게는 약 3 내지 15%이다. 활성 성분은 특히 문헌에 기재된 전기운반 또는 전리요법에 의해 방출될 가능성이 있다[참조: Pharmaceutical Research, 2 (6): (1986)].
화학식 I의 화합물은 대사 장애에 바람직한 효과를 나타내는 특징을 갖는다. 이는 유익하게는 지질 및 당 대사에 영향을 주고, 특히 트리글리세라이드 수준을 감소시키고, II형 당뇨병 및 아테롬성경화증 및 이의 여러가지 휴유증의 예방 및 치료에 적합하다.
다른 약제와의 배합
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 약리학적 활성 물질과 배합하여 투여할 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 유사한 약리학적 작용을 갖는 활성 성분과 배합하여 투여할 수 있다. 예를 들면, 이들은 대사 교란 또는 이에 관련된 다수의 장애에 바람직한 영향을 주는 활성 성분과 배합하여 투여할 수 있다. 이러한 약제의 예는 다음과 같다:
1. 혈액 글루코스를 감소시키는 약제, 당뇨병약,
2. 이상지혈증 치료용 활성 성분,
3. 아테롬성경화증약,
4. 항비만제,
5. 항염증성 활성 성분,
6. 악성 종양 치료용 활성 성분,
7. 항혈청 활성 성분
8. 고혈압 치료용 활성 성분,
9. 심부전 치료용 활성 성분,
10. 당뇨병으로 야기되거나 당뇨병과 관련된 합병증의 치료 및/또는 예방용 활성 성분,
11. 신경퇴행성 질환 치료용 활성 성분,
12. 중추신경계 질환 치료용 활성 성분,
13. 약물, 니코틴 및 알콜 중독 치료용 활성 성분 및
14. 진통제.
이들은 특히 활성의 상승작용 증강을 위해 화학식 I의 본 발명 화합물과 배합될 수 있다. 활성 성분 배합물의 투여는 환자에게 활성 성분의 분리 투여에 의해 수행할 수 있거나, 복수의 활성 성분이 하나의 약제에 존재하는 배합 생성물 형태로 실시할 수 있다.
배합 제제를 위한 특히 적합한 추가의 활성 성분은 다음과 같다: 문헌[the Rote Liste 2006, chapter 12]에 언급된 모든 당뇨병약; 문헌[참조: Rote Liste 2006, Chapter 1]에 언급된 모든 슬리밍제/식욕 억제제; 문헌[참조: Rote Liste 2006, Chapter 58]에 언급된 모든 지질 저하제. 이들은 특히 활성의 상승작용 증강을 위해 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물과 배합할 수 있다. 활성 화합물 배합물은 활성 화합물의 개별 투여 또는 복수의 활성 화합물이 약제에 존재하는 배합 제제 형태로 환자에게 투여될 수 있다. 하기 기재된 대부분의 활성 화합물은 문헌[참조: USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001]에 기재되어 있다.
당뇨병약은 인슐린 및 인슐린 유도체, 예를 들면, 란투스(LantusR)[참조: www.lantus.com] 또는 HMR 1964 또는 문헌[참조: 국제 공개공보 제WO 2005005477 호(Novo Nordisk)]에 기재된 것들, 속작용성 인슐린[참조: US 6,221,633], 흡입용 인슐린, 예를 들면, 엑수베라(ExuberaR) 또는 경구 인슐린, 예를 들면, IN-105 (Nobex) 또는 오랄-린(Oral-lyn™)(Generex Biotechnology), GLP-1 유도체, 예를 들면, 엑세나타이드(Exenatide), 리라글루타이드(Liraglutide) 또는 문헌[참조: 노보 노르디스크 아/에스(Novo Nordisk A/S)의 국제 공개공보 제WO 98/08871호 또는 제WO 2005027978호, 질랜드(Zealand)의 국제 공개공보 제WO 01/04156호 또는 뷰포어-입센(Beaufour-Ipsen)의 국제 공개공보 제WO 00/34331호]에 기재된 것들, 프람린타이드 아세테이트(Symlin; Amylin Pharmaceuticals) 및 또한 경구 유효 저혈당 활성 성분을 포함한다.
활성 화합물은 바람직하게는 설포닐우레아, 비구아니딘, 메글리티나이드, 옥사디아졸리딘디온, 티아졸리딘디온, 글루코시다제 억제제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 글루카곤 길항제, 글루코키나제 활성화제, 푸럭토즈-1,6-비스포스파타제 억제제, 글루코즈 전사인자 4(GLUT4)의 조절제, 글루타민:프럭토즈-6-포스페이트 아미도트랜스퍼라제(GFAT)의 억제제, GLP-1 길항제, 칼륨 채널 개방제, 예를 들면, 노보 노르디스크 아/에스의 국제 공개공보 제WO 97/26265호 및 제WO 99/03861호에 기재된 것들, 디펩티딜펩티다제 IV (DPP-IV)의 억제제, 인슐린 감작화제, 글루코즈 신생합성 및/또는 글리코겐 분해와 관련된 간 효소의 억제제, 글루코즈 흡수, 글루코즈 전사 및 글루코즈 재흡수의 조절제, 11ß-HSD1의 억제제, 단백질 티로신 포스파타제 1B (PTP1B)의 억제제, 나트륨/글루코즈 공전사인자 1 또는 2(SGLT1, SGLT2)의 조절제, 지질 대사를 변경하는 화합물, 예를 들면, 항과증식성 활성 성분 및 항 지질증 활성 성분, 음식 섭취 또는 음식 흡수를 감소시키는 화합물, 열생성을 증가시키는 화합물, PPAR 및 RXR 조절제 및 베타 세포의 ATP-의존성 칼륨 채널에 작용하는 활성 성분.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 HMGCoA 리덕타제 억제제, 예를 들면, 심바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 아토바스타틴, 세리바스타틴, 로수바스타틴 또는 L-659699와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 콜레스테롤 흡수 억제제, 예를 들면, 에제티미베, 티퀘시드, 파마퀘시드, FM-VP4 (시토스타놀/캄페스테롤 아스코르빌 포스페이트; Forbes Medi-Tech, WO 2005042692), MD-0727 (Microbia Inc., WO 2005021497) 또는 국제 공개공보 제WO 2002066464호(Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.), 제WO 2005062824호(Merck & Co.) 또는 제WO 2005061451호 및 제WO 2005061452호(AstraZeneca AB)에 기재된 화합물과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 PPAR γ효능제, 예를 들면, 로지글리타존, 피오글리타존, JTT-501, Gl 262570, R-483 또는 CS-011(리보글리타존)과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 PPAR α 효능제, 예를 들면, GW9578, GW-590735, K-111, LY-674, KRP-101 또는 DRF-10945과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 혼합된 PPAR α/γ 효능제, 예를 들면, 무라글리타자르, 테스글리타자르, 나베글리타자르, LY-510929, ONO-5129, E-3030 또는 문헌[참조: 국제 공개공보 WO 00/64888, WO 00/64876, WO 03/020269, WO 2004075891, WO 2004076402, WO 2004075815, WO 2004076447, WO 2004076428, WO 2004076401, WO 2004076426, WO 2004076427, WO 2006018118, WO 2006018115, 및 WO 2006018116] 또는 문헌[참조: J.P. Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244-251, 2005]에 기재된 것들과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 PPAR δ 효능제, 예를 들면, GW-501516 또는 문헌[참조: 국제 공개공보 WO 2005097762, WO 2005097786, WO 2005097763 및 WO 2006029699]에 기재된 것들과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 메타글리다센 또는 MBX-2044 또는 기타 부분 PPAR γ 효능제/길항제와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 피브레이트, 예를 들면, 페노피브레이트, 클로피브레이트 또는 벤자피브레이트와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 MTP 억제제, 예를 들면, 임플리타피드, BMS-201038, R-103757 또는 문헌[참조: 국제 공개공보 WO 2005085226]에 기재된 것들과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 CETP 억제제, 예를 들면, 노르세트라핍 또는 JTT-705와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 담즙산 억제제(참조: US 6,245,744, US 6,221,897 또는 WO 00/61568), 예를 들면, HMR 1741 또는 문헌[참 조: DE 10 2005 033099.1 및 DE 10 2005 033100.9]에 기재된 것들과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 중합성 담즙산 흡수제, 예를 들면, 콜레스티르아민 또는 콜레세벨람과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 LDL 수용체 유도체(참조: US 6,342,512), 예를 들면, HMR1171, HMR1586 또는 문헌[참조: WO 2005097738]에 기재된 것들과 배합하여 투여된다.
한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 오마코르(OmacorR)(오메가-3 지방산; 에이코사펜타엔산 및 도코사헥사엔산의 고도 농축된 에틸 에스테르)와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 ACAT 억제제, 예를 들면, 아바시미브와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 항산화제, 예를 들면, OPC-14117, 프로부콜, 토코페롤, 아스코르브산, ß-카로텐 또는 셀레늄과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 비타민, 예를 들면, 비타민 B6 또는 비타민 B12와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 지단백질 조절제, 예를 들면, 이브로리핌(NO-1886)과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 ATP-시트레이트 용해 억 제제, 예를 들면, SB-204990와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 스쿠알렌 신타제 억제제, 예를 들면, BMS-188494 또는 문헌[참조: WO 2005077907]에 기재된 것들과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 지단백질 길항제, 예를 들면, 겜카벤(CI-1027)과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 HM74A 수용체 길항제, 예를 들면, 니코틴산과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 리파제 억제제, 예를 들면, 오르리스타트 또는 세틸스타트(ATL-962)와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 인슐린과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 설포닐우레아, 예를 들면, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드 또는 글리메피리드와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 비구아니드, 예를 들면, 메트포르민과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 메글리티니드, 예를 들면, 레파글리니드 또는 나테글리니드와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 티아졸리딘디온, 예를 들 면, 트로글리타존, 시글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존 또는 문헌[참조: 레디 리써치 파운데이션(Dr. Reddy's Research Foundation)의 국제 공개공보 제WO 97/41097호]에 기재된 화합물, 특히 5-[[4-[(3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소-2-퀴나졸리닐-메톡시]-페닐]메틸]-2,4-티아디아졸리딘디온과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 α-글루코시다제 억제제, 예를 들면, 미글리톨 또는 아카르보스와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 베타 세포의 ATP-의존성 칼륨 채널에 작용하는 활성 성분, 예를 들면, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리메피리드 또는 레파글리니드와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 상기 언급한 하나 이상의 화합물, 예를 들면, 설포닐우레아와 메트포르민, 설포닐우레아와 아카르보스, 레파글리니드와 메트포르민, 인슐린과 설포닐우레아, 인슐린과 메트포르민, 인슐린과 트로글리타존 및 인슐린과 로바스타틴 등과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 글루코겐 포스포릴라제의 억제제, 예를 들면, PSN-357 또는 FR-258900 또는 문헌[참조: 국제 공개공보 WO 2003084922, WO 2004007455, WO 2005073229-31 또는 WO 2005067932]에 기재된 것들과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 글루카곤 수용체 길항제, 예를 들면, A-770077, NNC-25-2504 또는 문헌[참조: WO 2004100875 또는 WO 2005065680]에 기재된 것들과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 글루코키나제의 활성화 인자, 예를 들면, RO-4389620, LY-2121260(WO 2004063179), PSN-105, PSN-110, GKA-50 또는, 예를 들면, 프로시디온(Prosidion)의 문헌[참조: WO 2004072031, WO 2004072066, WO 05103021 또는 WO 06016178], 로쉬(Roche)의 문헌[참조: WO 00058293, WO 00183465, WO 00183478, WO 00185706, WO 00185707, WO 01044216, GB 02385328, WO 02008209, WO 02014312, WO 0246173, WO 0248106, DE 10259786, WO 03095438, US 04067939 또는 WO 04052869], 노보 노르디스(Novo Nordisk)의 문헌[참조: EP 1532980, WO 03055482, WO 04002481, WO 05049019, WO 05066145 또는 WO 05123132], 머크/반유(Merck/Banyu)의 문헌[참조: WO 03080585, WO 03097824, WO 04081001, WO 05063738 또는 WO 05090332], 엘리 릴리(Eli Lilly)의 문헌[참조: WO 04063194], 또는 아스트라 제네카(Astra Zeneca)의 문헌[참조: WO 01020327, WO 03000262, WO 03000267, WO 03015774, WO 04045614, WO 04046139, WO 05044801, WO 05054200, WO 05054233, WO 05056530, WO 05080359, WO 05080360 또는 WO 05121110]에 기재된 것들과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 글루코즈 신생합성의 억제제[참조: FR-225654]와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 프럭토즈-1,6-비스포스파타제(FBPase)의 억제제, 예를 들면, CS-917와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 글루코즈 전사인자 4(GLUT4)의 조절제, 예를 들면, KST-48[참조: D.-O. Lee et al.: Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004)]와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 글루타민:프럭토즈-6-포스페이트 아미도트랜스퍼라제(GFAT)의 억제제와 배합하여 문헌[참조: 국제 공개공보 제WO 2004101528호]에 기재된 바와 같이 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 디펩티딜펩티다제 IV(DPP-IV)의 억제제, 예를 들면, 빌다글립틴(LAF-237), 시타글리딘(MK-0431), 사가글립틴((BMS-477118), GSK-823093, PSN-9301, SYR-322, SYR-619, TA-6666, TS-021, GRC-8200, GW-825964X 또는 문헌[참조: 국제 공개공보 WO 2003074500, WO 2003106456, WO 200450658, WO 2005058901, WO 2005012312, WO 2005/012308, PCT/EP2005/007821, PCT/EP2005/008005, PCT/EP2005/008002, PCT/EP2005/008004, PCT/EP2005/008283, DE 10 2005 012874.2 또는 DE 10 2005 012873.4]에 기재된 것들과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제-1(11ß-HSD1)의 억제제, 예를 들면, BVT-2733 또는, 예를 들면, 문헌[참조: 국제 공개공보 WO 200190090-94, WO 200343999, WO 2004112782, WO 200344000, WO 200344009, WO 2004112779, WO 2004113310, WO 2004103980, WO 2004112784, WO 2003065983, WO 2003104207, WO 2003104208, WO 2004106294, WO 2004011410, WO 2004033427, WO 2004041264, WO 2004037251, WO 2004056744, WO 2004065351, WO 2004089367, WO 2004089380, WO 2004089470-71, WO 2004089896, WO 2005016877 또는 WO 2005097759]에 기재되어 있는 것들과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 단백질 티로신 포스파타제 1B(PTP1B)의 억제제와 배합하여, 예를 들면, 문헌[참조: WO 200119830-31, WO 200117516, WO 2004506446, WO 2005012295, PCT/EP2005/005311, PCT/EP2005/005321, PCT/EP2005/007151, PCT/EP2005/ 또는 DE 10 2004 060542.4]에 기재된 바와 같이 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 나트륨/글루코즈 공전사인자 1 또는 2(SGLT1, SGLT2)의 조절제, 예를 들면, KGA-2727, T-1095 및 SGL-0010 또는 특허문헌[참조: WO 2004007517, WO 200452903, WO 200452902, WO 2005121161 , WO 2005085237, JP2004359630] 또는 문헌[참조: A. L. Handlon in Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540]에 기재된 것들과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 호르몬-민감성 리파제(HSL)의 억제제, 예를 들면, 문헌[참조: 국제 공개공보 WO 01/17981, WO 01/66531, WO 2004035550, WO 2005073199 또는 WO 03/051842]에 기재된 것들과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 아세틸-CoA 카복실라제(ACC)의 억제제, 예를 들면, 문헌[참조: 국제 공개공보 WO199946262, WO 200372197, WO 2003072197 또는 WO 2005044814]에 기재된 것들과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 포스포에놀피루베이트 카 복시키나제(PEPCK)의 억제제, 예를 들면, 문헌[참조: WO 2004074288]에 기재된 것들과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 글리코겐 신타제 키나제-3 베타(GSK-3 beta)의 억제제, 예를 들면, 문헌[참조: US2005222220, WO 2004046117, WO 2005085230, WO 2005111018, WO 2003078403, WO 2004022544, WO 2003106410, WO 2005058908, US2005038023, WO 2005009997, US2005026984, WO 2005000836, WO 2004106343, EP1460075, WO 2004014910, WO 2003076442, WO 2005087727 또는 WO 2004046117]에 기재된 것들과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 단백질 키나제 C 베타(PKC beta)의 억제제, 예를 들면, 루복시스타우린과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 엔도텔린-A 수용체 길항제, 예를 들면, 아보센탄(SPP-301)과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 "I-카파B 키나제"의 억제제(IKK 억제제), 예를 들면, 문헌[참조: WO 2001000610, WO 2001030774, WO 2004022553 또는 WO 2005097129]에 기재된 것들과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 문헌[참조: 국제 공개공보 WO 2005090336]에 기재되어 있는 글루코코르티코이드 수용체의 조절제와 배합하여 투여된다.
본 발명의 추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 CART 조절제[참조: "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A. et al.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558];
NPY 길항제, 예를 들면, {4-[(4-아미노퀴나졸린-2-일아미노)메틸]-사이클로헥실메틸}나프탈렌-1-설폰아미드 하이드로클로라이드(CGP 71683A);
펩타이드 YY 3-36(PYY3-36) 또는 유사한 화합물, 예를 들면, CJC-1682 (Cys34를 통해 사람 알부민과 접합된 PYY3-36), CJC-1643(혈청 알부민과 생체내 접합하는 PYY3-36의 유도체) 또는 문헌[참조: 국제 공개공보 WO 2005080424]에 기재된 것들;
카나비노이드 수용체 1 길항제, 예를 들면, 리모나반트, SR 14778 또는 문헌[참조: EP 0656354, WO 00/15609, WO 02/076949, WO 2005080345, WO 2005080328, WO 2005080343, WO 2005075450, WO 2005080357, WO 200170700, WO 2003026647-48, WO 200302776, WO 2003040107, WO 2003007887, WO 2003027069, US6,509,367, WO 200132663, WO 2003086288, WO 2003087037, WO 2004048317, WO 2004058145, WO 2003084930, WO 2003084943, WO 2004058744, WO 2004013120, WO 2004029204, WO 2004035566, WO 2004058249, WO 2004058255, WO 2004058727, WO 2004069838, US20040214837, US20040214855, US20040214856, WO 2004096209, WO 2004096763, WO 2004096794, WO 2005000809, WO 2004099157, US20040266845, WO 2004110453, WO 2004108728, WO 2004000817, WO 2005000820, US20050009870, WO 200500974, WO 2004111033-34, WO 200411038-39, WO 2005016286, WO 2005007111, WO 2005007628, US20050054679, WO 2005027837, WO 2005028456, WO 2005063761-62, WO 2005061509 또는 WO 2005077897]에 기재되어 있는 것들;
MC4 효능제, 예를 들면, [2-(3a-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]-1-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복스아미드;
(WO 01/91752)) 또는 LB53280, LB53279, LB53278 또는 THIQ, MB243, RY764, CHIR-785, PT-141 또는 문헌[참조: WO 2005060985, WO 2005009950, WO 2004087159, WO 2004078717, WO 2004078716, WO 2004024720, US20050124652, WO 2005051391, WO 2004112793, WOUS20050222014, US20050176728, US20050164914, US20050124636, US20050130988, US20040167201, WO 2004005324, WO 2004037797, WO 2005042516, WO 2005040109, WO 2005030797, US20040224901, WO 200501921, WO 200509184, WO 2005000339, EP1460069, WO 2005047253, WO 2005047251, EP1538159, WO 2004072076, WO 2004072077 또는 WO 2006024390]에 기재되어 있는 것들;
오레신 수용체 길항제, 예를 들면, 1-(2-메틸벤즈옥사졸-6-일)-3-[1,5]나프티리딘-4-일우레아 하이드로클로라이드(SB-334867-A) 또는 문헌[참조: 국제 공개공보 WO 200196302, WO 200185693, WO 2004085403 또는 WO 2005075458]에 기재되어 있는 것들;
히스타민 H3 수용체 길항제, 예를 들면, 3-사이클로헥실-1-(4,4-디메틸-1,4,6,7-테트라하이드로이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-프로판-1-온 옥살산 염(WO 00/63208) 또는 문헌[참조: WO 200064884, WO 2005082893]에 기재되어 있는 것들;
CRF 길항제, 예를 들면, [2-메틸-9-(2,4,6-트리메틸페닐)-9H-1,3,9-트리아자 플루오렌-4-일]디프로필아민(WO 00/66585);
CRF BP 길항제, 예를 들면, 우로코르틴;
우로코르틴 길항제;
β3 효능제, 예를 들면, 1-(4-클로로-3-메탄설포닐메틸페닐)-2-[2-(2,3-디메틸-1H-인돌-6-일옥시)에틸아미노]에탄올 하이드로클로라이드(WO 01/83451);
MSH(멜라노사이트 자극 호르몬) 효능제;
MCH (멜라닌 농후화 호르몬) 수용체 길항제, 예를 들면, NBI-845, A-761, A-665798, A-798, ATC-0175, T-226296, T-71, GW-803430 또는 문헌[참조: 국제 공개공보 WO 2003/15769, WO 2005085200, WO 2005019240, WO 2004011438, WO 2004012648, WO 2003015769, WO 2004072025, WO 2005070898, WO 2005070925, WO 2006018280, WO 2006018279, WO 2004039780, WO 2003033476, WO 2002006245, WO 2002002744, WO 2003004027 또는 FR2868780]에 기재되어 있는 화합물;
CCK-A 효능제, 예를 들면, {2-[4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-사이클로헥실에틸)-티아졸-2-일카바모일]-5,7-디메틸인돌-1-일}아세트산 트리플루오로아세트산 염(WO 99/15525), SR-146131 (WO 0244150) 또는 SSR-125180;
세로토닌 재흡수 억제제(예: 덱스펜플루라민);
혼합 세로토닌- 및 노르아드레날린 화합물(예: WO 00/71549);
5-HT 수용체 길항제, 예를 들면, 1-(3-에틸벤조푸란-7-일)피페라진 옥살산 염(WO 01/09111);
5-HT2C 수용체 효능제, 예를 들면, APD-356, BVT-933 또는 문헌[참조: 국제 공개공보 WO 200077010, WO 20077001-02, WO 2005019180, WO 2003064423, WO 200242304 또는 WO 2005082859]에 기재되어 있는 것들;
5-HT6 수용체 길항제, 예를 들면, 문헌[참조: 국제 공개공보 WO 2005058858]에 기재되어 있는 것들;
봄베신 수용체 길항제(BRS-3 효능제);
갈라닌 수용체 길항제;
성장 호르몬(예: 사람 성장 호르몬 또는 AOD-9604);
성장 호르몬 분비 화합물(3급-부틸 6-벤질옥시-1-(2-디이소프로필아미노-에틸카바모일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실레이트(WO 01/85695));
성장 호르몬 분비 수용체 길항제(그렐린 길항제), 예를 들면, A-778193 또는 문헌[참조: 국제 공개공보 WO 2005030734]에 기재되어 있는 것들;
TRH 효능제(참조: EP 0 462 884);
비결합 단백질 2 또는 3 조절제;
렙틴 효능제[참조: Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881];
DA 효능제(브로모크립틴 또는 도프렉신);
리파제/아밀라제 억제제[참조: 국제 공개공보 WO 00/40569];
디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제(DGATs)의 억제제, 예를 들면, 문헌[참조: US2004/0224997, WO 2004094618, WO 200058491, WO 2005044250, WO 2005072740, JP2005206492 또는 WO 2005013907]에 기재되어 있는 것들;
지방산 신타제(FAS)의 억제제, 예를 들면, C75 또는 문헌[참조: WO 2004005277]에 기재되어 있는 것들;
옥신토모둘린;
올레오릴-에스트론; 또는
티로이드 호르몬 수용체 길항제, 예를 들면, KB-2115 또는 문헌[참조: WO 20058279, WO 200172692, WO 200194293, WO 2003084915, WO 2004018421 또는 WO 2005092316]에 기재되어 있는 것들과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 추가의 활성 성분은 렙틴[참조: "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622]이다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 추가의 활성 성분은 덱삼페타민 또는 암페타민이다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 추가의 활성 성분은 펜플루라민 또는 덱스펜플루라민이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 추가의 활성 성분은 시부트라민이다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 추가의 활성 성분은 마진돌 또는 펜테르민이다.
한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 증량제, 바람직하게는 불용성 증량 제[참조: carob/Caromaxa (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6)]와 배합하여 투여된다. 카로맥스는 뉴트리노바, 뉴트리티온 스페셜티즈 앤드 푸드 인그레디언트 게엠베하(Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH; Industriepark Hochst, 65926 Frankfurt/Main)의 카로브 함유 제품이다. 카로맥스와의 배합은 화학식 I의 화합물과 카로맥스의 하나의 제형 또는 이의 개별 투여에 의해 가능하다. 이와 관련하여 카로맥스는 식품 생성물 형태, 예를 들면, 제빵 제품 또는 뮤즐리 바로 투여될 수 있다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 PDE(포스포디에스테라제) 억제제와 배합하여, 예를 들면, 문헌[참조: 국제 공개공보 WO 2003/077949 또는 WO 2005012485]에 기재된 바와 같이 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 NAR-1(니코틴산 수용체) 효능제와 배합하여 문헌[참조: 국제 공개공보 WO 2004094429]에 기재된 바와 같이 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 CB2(카나비노이드 수용체) 길항제와 배합하여, 예를 들면, 문헌[참조: US2005/143448]에 기재된 바와 같이 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 히스타민 1 효능제와 배합하여, 예를 들면, 문헌[참조: 국제 공개공보 WO 2005101979]에 기재된 바와 같이 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 부프로피온과 배합하여 국제 공개공보 제WO 2006017504호에 기재된 바와 같이 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 오피오이드 길항제와 배합하여, 예를 들면, 문헌[참조: 국제 공개공보 WO 2005107806 또는 WO 2004094429]에 기재된 바와 같이 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 중성 엔도펩티다제 억제제와 배합하여, 예를 들면, 문헌[참조: 국제 공개공보 WO 200202513, WO 2002/06492, WO 2002040008, WO 2002040022 또는 WO 2002047670]에 기재된 바와 같이 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 NPY 억제제(뉴로펩타이드 Y)와 배합하여, 예를 들면, 국제 공개공보 제WO 2002047670호에 기재된 바와 같이 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 나트륨/수소 교환 억제제와 배합하여, 예를 들면, 국제 공개공보 제WO 2003092694호에 기재된 바와 같이 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 글루코코르티코이드 수용체의 조절제와 배합하여, 예를 들면, 국제 공개공보 제WO 2005090336호에 기재된 바와 같이 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 니코틴 수용체 길항제와 배합하여, 예를 들면, 국제 공개공보 제WO 2004094429호에 기재된 바와 같이 투여 된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 NRI(노르에피네프린 재흡수 억제제)와 배합하여, 예를 들면, 국제 공개공보 제WO 2002053140호에 기재된 바와 같이 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 MOA(E-베타-메톡시아크릴레이트), 예를 들면, 세겔린, 또는, 예를 들면, 국제 공개공보 제WO 2002 053 2140호에 기재된 것들과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 항혈전성 활성 성분, 예를 들면, 클로피드로겔과 배합하여 투여된다.
본 발명에 따르는 화합물과 하나 이상의 상기 언급된 화합물 및 임의의 하나 이상의 추가의 약리학적 활성 물질의 각각의 적합한 배합은 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.
상기 언급된 일부 개발 코드에 대한 화학식은 다음과 같다:
Figure 112008022187765-PCT00003
Figure 112008022187765-PCT00004
Figure 112008022187765-PCT00005
Figure 112008022187765-PCT00006
Figure 112008022187765-PCT00007
Figure 112008022187765-PCT00008
화합물의 활성은 다음과 같이 시험된다:
세포 PPARα 검정에서 PPAR 효능제의 EC50 값의 측정
원리
사람 PPARα에 결합하고 효능 방법으로 이를 활성화시키는 물질의 효력은 본원에서 PPARα 리포터 세포주로서 언급된 안정하게 형질전환된 HEK 세포주(HEK= 사람 배아 신장)를 사용하여 분석하였다. 2개의 유전자 요소, 하나의 루시퍼라제 리포터 요소(pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo), 및 PPARα 리간드에 의존하여 루시퍼라제 리포터 요소의 발현을 매개하는 하나의 PPARα 융합 단백질(GR-GAL4-사람PPARα-LBD)을 포함한다. 안정하고 구성적으로 발현된 융합 단백질 GR-GAL4-사람PPARα-LBD는 PPARα 리포터 세포주의 세포 핵에서 GAL4 단백질 부분을 통해, 세포주의 유전체에 안정하게 통합된 루시퍼라제 리포터 요소의 GAL4 DNA 결합 모티프 5'-업스트림에 결합시켰다. 루시퍼라제 리포터 유전자는 PPARα 리간드의 부재하에, 지방산-고갈된 소태아 혈청(cs-FCS)이 검정에 사용되는 경우, 단지 약하게 발현되었다. PPARα 리간드는 PPARα 융합 단백질을 결합하고, 활성화시키고, 이에 따라 루시퍼라제 리포터 유전자의 발현을 자극한다. 형성된 루시퍼라제는 적합한 기질을 통해 화학발광으로 검출될 수 있다.
PPARα 리포터 세포주의 구성
PPARα 리포터 세포주를 2단계로 제조하였다. 먼저, 루시퍼라제 리포터 요소를 구성하고, HEK 세포로 안정하게 형질전환시켰다. 이러한 목적을 위해, 효모 전사 인자 GAL4(Accession # AF264724)의 5개의 결합 부위는 68 bp-길이 최소 MMTV 프로모터(Accession # V01175)의 5'-업스트림에 클로닝시켰다. 최소 MMTV 프로모터 섹션은 CCAAT 박스 및 TATA 요소를 포함하여 RNA 폴리머라제 II로 효율적으로 전사될 수 있다. GAL4-MMTV 작제물의 클로닝 및 염기순서분석은 문헌에 기재된 방법과 유사하게 수행한다[참조: Sambrook J. et. al., Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989]. 이어서, 완전한 포티누스 피랄리스(Photinus pyralis) 유전자(Accession # M15077)를 GAL4-MMTV 요소의 3'-다운스트림에 클로닝시켰다. 염기순서분석 후, 5개의 GAL4 결합 부위, MMTV 프로모터 및 루시퍼라제 유전자로 이루어진 루시퍼라제 리포터 요소를 제오신(zeocin) 내성을 제공하는 플라스미드로 재클로닝하여 플라스미드 pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo를 수득하였다. 이 벡터를 HEK 세포로 문헌에 따라 형질전환시킨다[참조: Ausubel, F. M. et al., Current protocols in molecular biology, Vol. 1-3, John Wiley & Sons, Inc., 1995]. 이어서, 제오신-함유 매질(0.5mg/ml)을 사용하여 루시퍼라제 유전자가 매우 낮게 기저 발현되는 적합하게 안정한 세포 클론을 선택한다.
두번째 단계에서, PPARα 융합 단백질(GR-GAL4-사람PPARα-LBD)을 기재된 안정한 세포 클론으로 도입하였다. 이러한 목적을 위해, 초기에 글루코코르티코이드 수용체(Accession # P04150)의 N-말단 76 아미노산을 암호화하는 cDNA를 효모 전사 인자 GAL4(Accession # P04386)의 아미노산 1-147을 암호화하는 cDNA 섹션에 결합시켰다. 사람 PPARα 수용체(아미노산 S167-Y468; Accession # S74349)의 리간드-결합 도메인의 cDNA는 GR-GAL4 구성의 3'-말단에서 클로닝되었다. 이러한 방법으로 제조된 융합 작제물(GR-GAL4-사람PPARα-LBD)을 플라스미드 pcDNA3(Invitrogen)으로 재클로닝시켜 거대세포바이러스 프로모터에 의해 구성적으로 발현될 수 있게 하였다. 이 플라스미드를 제한적 엔도뉴클레아제로 선형화시키고, 상기된 루시퍼라제 리포터 요소를 포함하는 세포 클론으로 안정하게 형질전환시켰다. 루시퍼라제 리포터 요소를 포함하고, PPARα 융합 단백질(GR- GAL4-사람 PPARα-LBD)을 구성적으로 발현하는 최종 PPARα 리포터 세포주를 제오신(0.5mg/ml) 및 G418(0.5mg/ml)로 선택하여 분리하였다.
검정 절차
PPARα 효능제의 활성은 하기된 3-일 검정으로 측정된다:
1일
PPARα 리포터 세포주를 다음 부가물과 혼합한 DMEM(# 41965-039, Invitrogen)에서 80% 합류로 배양하였다: 10% cs-FCS(소태아 혈청; #SH-30068.03, Hyclone), 0.5mg/ml 제오신(#R250-01, Invitrogen), 0.5mg/ml G418(#10131-027, Invitrogen), 1% 페니실린-스트렙토마이신 용액(#15140-122, Invitrogen) 및 2mM L-글루타민(#25030-024, Invitrogen). 배양을 표준 세포 배양 병(# 353112, Becton Dickinson)에서 세포 배양 인큐베이터에서 37℃에서 5% CO2의 존재하에 수행하였다. 80%-합류 세포를 PBS(#14190-094, Invitrogen) 15ml로 1회 세척하고, 트립신 용액(#25300-054, Invitrogen) 3ml로 37℃에서 2분 동안 처리하고, 상기한 DMEM 5ml에 흡수시키고, 세포 계수기로 계수하였다. 500,000개 세포/ml로 희석한 후, 35,000개의 세포를 96 웰 마이크로티터 플레이트의 각 웰에 깨끗한 플라스틱 베이스(#3610, Corning Costar)로 시딩하였다. 플레이트를 세포 배양 인큐베이터에서 37℃ 및 5% C02에서 24시간 동안 배양하였다.
2일
시험될 PPARα 효능제를 DMSO에 10mM 농도로 용해시켰다. 이 원료 용액을 5% cs-FCS(#SH-30068.03, Hyclone), 2mM L-글루타민(#25030-024, Invitrogen) 및 상기된 항생제(제오신, G418, 페니실린 및 스트렙토마이신)와 혼합된 DMEM(#41965-039, Invitrogen)에서 희석시켰다.
시험 물질을 11개의 상이한 농도로 10μM 내지 100pM의 범위로 시험하였다. 보다 효과적인 화합물은 1μM 내지 10pM 또는 100 nM 내지 1pM의 농도 범위로 시험하였다.
1일에 시딩된 PPARα 리포터 세포주의 매질을 흡입하여 완전히 제거하고, 매질에 희석된 시험 물질을 즉시 세포에 가하였다. 물질의 희석 및 첨가는 로 봇(Beckman FX)에 의해 수행되었다. 매질에 희석된 시험 물질의 최종 부피는 96 웰 마이크로티터 플레이트의 웰당 100㎕이다. 검정 중 DMSO 농도는 0.1%v/v 미만이어서 용매의 세포독성효과를 예방한다.
각각의 플레이트를 11개의 상이한 농도로 희석된 표준 PPARα 효능제로 충전시켜 각각의 개별적인 플레이트에서 검정의 작용을 나타내었다. 검정 플레이트를 인큐베이터에서 37℃ 및 5% C02에서 24시간 동안 배양하였다.
3일
시험물질로 처리한 PPARα 리포터 세포를 인큐베이터로부터 제거하고, 매질을 흡입하였다. 세포를 Bright Glo 시약(제조원: Promega) 50㎕를 96 웰 마이크로티터 플레이트의 각각의 웰로 피펫팅하여 용해시켰다. 암실에서 10분 동안 실온에서 배양후, 마이크로티터 플레이트를 발광분석기[제조원: 왈락(Wallac)사의 트리룩스(Trilux)]에서 측정하였다. 마이크로티터 플레이트의 각 웰에 대해 측정 시간은 1초이다.
평가
발광분석기로부터의 원래 데이타를 마이크로소프트 엑셀 파일로 옮긴다. 투여량-효과 플롯 및 PPAR 효능제의 EC50 값을 제조자(IDBS)에 의해 상술된 바과 같이 XL.Fit 프로그램을 사용하여 계산하였다.
이 검정 중 실시예 1 내지 69의 화합물에 대한 PPARα EC50 값은 10nM 내지 33μM 초과의 범위였다. 본 발명의 화학식 I의 화합물은 PPARα 수용체를 활성화시켰다.
세포 PPARδ 검정에서 PPAR 효능제의 EC50 값의 측정
원리
사람 PPARδ에 결합하고 효능 방법으로 이를 활성화시키는 물질의 효력은 본원에서 PPARδ 리포터 세포주로서 언급된 안정하게 형질전환된 HEK 세포주(HEK= 사람 배아 신장)를 사용하여 분석하였다. PPARα에 기재된 검정과 유사하게, PPARδ 리포터는 또한 2개의 유전자 요소, 하나의 루시퍼라제 리포터 요소(pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo), 및 PPARδ 리간드에 의존하여 루시퍼라제 리포터 요소의 발현을 매개하는 하나의 PPARδ 융합 단백질(GR-GAL4-사람PPARδ-LBD)을 포함한다. 안정하고 구성적으로 발현된 융합 단백질 GR-GAL4-사람PPARδ-LBD는 PPARδ 리포터 세포주의 세포 핵에서 GAL4 단백질 부분을 통해, 세포주의 유전체에 안정하게 통합된 루시퍼라제 리포터 요소의 GAL4 DNA 결합 모티프 5'-업스트림에 결합시켰다. 루시퍼라제 리포터 유전자는 PPARδ 리간드의 부재하에, 지방산-고갈된 소태아 혈청(cs-FCS)이 검정에 사용되는 경우, 단지 약하게 발현되었다. PPARδ 리간드는 PPARδ 융합 단백질을 결합하고, 활성화시키고, 이에 따라 루시퍼라제 리포터 유전자의 발현을 자극한다. 형성된 루시퍼라제는 적합한 기질을 통해 화학발광으로 검출될 수 있다.
PPARδ 리포터 세포주의 구성
안정한 PPARδ 리포터 세포주의 생성은 루시퍼라제 리포터 요소로 안정하게 형질전환된 안정한 HEK-세포 클론을 기준으로 한다. 이러한 단계는 이미 상기 "PPARα 리포터 세포주의 구성" 부분에 기재되어 있다. 두번째 단계에서, PPARδ 융합 단백질(GR-GAL4-사람PPARδ-LBD)을 이 세포 클론으로 안정하게 도입하였다. 이러한 목적을 위해, 글루코코르티코이드 수용체(Accession # P04150)의 N-말단 76 아미노산을 암호화하는 cDNA를 효모 전사 인자 GAL4(Accession # P04386)의 아미노산 1-147을 암호화하는 cDNA 섹션에 결합시켰다. 사람 PPARδ 수용체(아미노산 S139-Y441; Accession # L07592)의 리간드-결합 도메인의 cDNA는 이 GR-GAL4 작제물의 3'-말단에서 클로닝되었다. 이러한 방법으로 제조된 융합 작제물(GR-GAL4-사람PPARδ-LBD)을 플라스미드 pcDNA3(Invitrogen)으로 재클로닝시켜 거대세포바이러스 프로모터에 의해 구성적으로 발현될 수 있게 하였다. 이 플라스미드를 제한적 엔도뉴클레아제로 선형화시키고, 상기된 루시퍼라제 리포터 요소를 포함하는 세포 클론으로 안정하게 형질전환시켰다. 루시퍼라제 리포터 요소를 포함하고, PPARδ 융합 단백질(GR-GAL4-사람 PPARδ-LBD)을 구성적으로 발현하는 수득한 PPARδ 리포터 세포주를 제오신(0.5mg/ml) 및 G418(0.5mg/ml)로 선택하여 분리하였다.
검정 절차 및 평가
PPARδ 효능제의 활성은 PPARδ 리포터 세포주 및 특이적 PPARδ 효능제가 시험 효율을 조절하기 위해 표준으로서 사용되는 것을 제외하고는, PPARα 리포터 세포주에 대해 이미 기재된 절차와 정확히 유사하게 3-일 검정으로 측정된다. 0.3nM 내지 10μM 초과의 범위인 PPARδ EC50 값은 본원에 기재된 실시예 1 내지 69의 PPAR 효능제에 대해 측정되었다. 본 발명의 화학식 I의 화합물은 PPARδ 수용체를 활성화시켰다.
표 I에 기재된 실시예는 본 발명을 한정하려는 것이 아니라 설명하기 위해 제공된다.
Figure 112008022187765-PCT00009
(여기서, R8 및 R10은 H이고, 점선은 결합 지점을 의미한다.)
Figure 112008022187765-PCT00010
Figure 112008022187765-PCT00011
Figure 112008022187765-PCT00012
Figure 112008022187765-PCT00013
Figure 112008022187765-PCT00014
Figure 112008022187765-PCT00015
Figure 112008022187765-PCT00016
Figure 112008022187765-PCT00017
Figure 112008022187765-PCT00018
Figure 112008022187765-PCT00019
기재된 일부 실시예의 효능은 다음 표에 지시되어 있다:
Figure 112008022187765-PCT00020
방법
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은 하기 반응식에 요약된 바와 같이 수득할 수 있다.
방법 A:
Figure 112008022187765-PCT00021
화학식 A-1의 화합물(여기서, X는 -OH 또는 -SH이고, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같다)을 디메틸포름아미드 등의 용매 속에서 탄산세슘 또는 수소화나트륨 등의 염기의 존재하에 화학식 A-2의 할라이드(여기서, R은 할라이드이고, U, V, W, Y, Z, A, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 상기 정의한 바와 같다)와 반응시키거나, 디클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란 등의 용매 속에서 미쓰노부 반응 조건(예를 들면, 트리페닐포스핀, 디에틸아조디카복실레이트)하에 화학식 A-2의 화합물(여기서, R은 OH이고, U, V, W, Y, Z, A, R5, R6, R7, R8, R9 및 R은 상기 정의한 바와 같다)과 반응시켜 화학식 A-3의 화합물을 수득한다. 화학식 A-3의 화합물에서 X가 S인 경우, 황 원자는 당해 기술분야에 공지된 방법, 예를 들면, 디클로로메탄 등의 비극성 용매 속에서 메타클로로퍼벤조산 등의 산화제로 산화(X = SO 또는 X = SO2)시킬 수 있다. 화학식 A-3의 화합물을 테트라하이드로푸란 및 메탄올 등의 용매 속에서 트리에틸아민 등의 염기의 존재하에 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 화학식 A-4의 화합물을 수득한다. 이러한 반응은 마이크로파 조사하에 반응 혼합물을 가열시켜 촉진시킬 수 있다. 화학식 A-4의 화합물은, 피리딘 또는 디이소프로필에틸아민 등의 염기의 존재하에 페닐클로로포르메이트와 반응시킨 다음, 반응 혼합물을 마이크로파 조사로 가열시켜 폐환시키거나, 달리는 생성된 중간체를 분리하고 이를 아세토니트릴 등의 용매 속에서 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔 등의 염기로 처리함으로써 화학식 A-5의 생성물로 전환시킨다.
실시예 1 내지 24 및 65 내지 68은 방법 A에 따라 수득한다.
다른 화합물은 이에 따라 또는 공지된 방법에 의해 수득할 수 있다.
방법 B:
당해 방법은, 방법 A의 화학식 A-2의 화합물(여기서, R은 OH이고, R9 및 R10은 H이고, V는 N이고, A, W, Y, Z, R5, R6, R7 및 R8은 상기 정의한 바와 같다) 및 방법 D의 화학식 D-2의 화합물(여기서, R9 및 R10은 H이고, V는 N이고, A, W, Y, Z, R5, R6, R7 및 R8은 상기 정의한 바와 같다) 및 방법 E의 화학식 E-2의 화합물(여기서, R9 및 R10은 H이고, V는 N이고, A, W, Y, Z, R5, R6, R7 및 R8은 상기 정의한 바와 같다)에 상응하는 구성 블록 B-5, 및 방법 A의 화학식 A-2의 화합물(여기서, R은 Cl이고, R9 및 R10은 H이고, V는 N이고, A, W, Y, Z, R5, R6, R7 및 R8은 상기 정의한 바와 같다)에 상응하는 구성 블록 B-6을 합성하는 데 사용된다.
Figure 112008022187765-PCT00022
화학식 B-1의 3-옥소-부티르산 메틸- 또는 에틸 에스테르(여기서, W, Y 및 R5는 상기 정의한 바와 같다)를 설푸릴 클로라이드 또는 염소와 반응시켜 화학식 B-2의 염소 치환된 화합물을 수득한다. 화학식 B-2의 화합물을 화학식 B-3의 아미드 또는 티오아미드(여기서, A, Z, U, R7 및 R8은 상기 정의한 바와 같다)와 반응시켜 화학식 B-4의 옥사졸 또는 티아졸 에스테르를 수득한다. 화학식 B-4의 에스테르를 환원제, 예를 들면, 수소화알루미늄리튬으로 환원시켜 화학식 B-5의 알콜을 수득한다. 화학식 B-5의 알콜을 디클로로메탄 등의 용매 속에서 트리에틸아민 등의 염기의 존재하에 메탄설포닐 클로라이드와 반응시켜 화학식 B-6의 구성 블록을 수득한다.
기타 화합물은 이에 따라 또는 공지된 방법으로 수득할 수 있다.
방법 C:
당해 방법은, 방법 A의 화학식 A-2(여기서, R는 OH이고, V는 N이고, W는 CH2이고, R9 및 R10은 H이고, Z는 결합, (C2-C6) 알킬, -CH=CH- 또는 -C≡C-이고, A, Y, R6, R7 및 R8은 상기 정의한 바와 같다)에 상응하는 구성 블록 C-4, 및 방법 A의 화학식 A-2의 화합물(여기서, R은 Cl이고, V는 N이고, W는 CH2이고, R9 및 R10은 H이고, Z는 결합, (C2-C6) 알킬, -CH=CH- 또는 -C≡C-이고, A, Y, R6, R7 및 R8은 상기 정의한 바와 같다)에 상응하는 구성 블록 C-5를 합성하는 데 사용된다.
Figure 112008022187765-PCT00023
화학식 C-1의 옥사졸 또는 티아졸 에스테르[이는 방법 B의 화학식 B-4(여기서, Z는 결합, (C2-C6) 알킬, -CH=CH- 또는 -C≡C-이고, W는 CH2이고, V는 N이고, Y는 결합이고, R5는 H이고, U, A, R7 및 R8은 상기 정의한 바와 같다)에 상응한다]을 ALBN 등의 라디칼 개시제의 존재하에 환류 테트라클로로메탄 중의 N-브로모석신이미드로 처리하여 브롬화시킴으로써 화학식 C-2의 브롬화 생성물을 수득한다. Z가 (C2-C6) 알킬인 경우 또는 Z가 결합이고 환 A가 지방족 카보사이클 또는 지방족 헤테로사이클(여기서, R7 및 R8은 동일한 탄소원자에 결합하지 않는다)인 경우, 옥사졸 또는 티아졸 잔기에 직접 결합된 환 A의 원자는 탄소원자이고 수소 원자를 포함하며, 옥사졸 또는 티아졸 환에 직접 결합한 탄소원자는 또한 브롬화된다. 화학식 C-2의 브롬화 생성물을 테트라하이드로푸란 등의 극성 용매 속에서 DBU 등의 염기의 존재하에 친핵체 Y-R5(여기서, Y는 OH이거나 Y는 NH(R6)이다)와 반응시켜 화학식 C-3의 화합물을 수득한다. 화학식 C-2의 화합물의 옥사졸 또는 티아졸 환에 직접 결합된 탄소원자가 또한 브롬화되는 경우, 이를 반응 조건하에 제거하여 이중결합을 수득할 수 있다. 이러한 이중결합은 에탄올 또는 메탄올 등의 극성 용매 속에서 팔라듐 촉매의 존재하에 수소로 수소화시킬 수 있다.
화학식 C-3의 에스테르를 환원제, 예를 들면, 수소화알루미늄리튬으로 환원시켜 화학식 C-4의 알콜을 수득한다. 화학식 C-4의 알콜을 트리에틸아민 등의 염기의 존재하에 디클로로메탄 등의 용매 속에서 메탄설포닐 클로라이드와 반응시켜 화학식 C-5의 구성 블록을 수득한다.
기타 화합물은 이에 따라 또는 공지된 방법으로 수득할 수 있다.
방법 D:
Figure 112008022187765-PCT00024
화학식 D-2의 화합물(여기서, R5, R7, R8, R9, R10, A, U, V, W, Y 및 Z는 상기 정의한 바와 같다)을 디메닐포름아미드 등의 용매 속에서 수소화나트륨 등의 염기의 존재하에 화학식 D-1의 플루오로-니트릴(여기서, B, R1, R2, R3 및 R4은 상기 정의한 바와 같다)와 반응시켜 화학식 D-3의 화합물을 수득한다. 방법 A에서 기재한 바와 같이, 화합물 D-3을 테트라하이드로푸란 및 메탄올 등의 용매 속에서 트리에틸아민 등의 염기의 존재하에 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 화학식 D-4의 화합물을 수득한다. 이러한 반응은 반응 혼합물을 마이크로파 조사하에 가열시킴으로써 촉진시킬 수 있다. 화합물 D-4는, 피리딘 또는 디이소프로필에틸아민 등의 염기의 존재하에 페닐클로로포르메이트와 반응시킨 다음, 반응 혼합물을 마이크로파 조사하에 가열시켜 폐환시키거나, 또는 생성된 중간체를 분리하고 이를 아세토니트릴 등의 용매 속에서 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔 등의 염기로 처리함으로써 화학식 B-5의 생성물로 전환시킨다.
실시예 25 내지 29, 실시예 47 내지 64는 방법 D에 따라 수득한다.
방법 E:
Figure 112008022187765-PCT00025
화학식 E-2의 화합물(여기서, R5, R7, R8, R9, R10, A, U, V, W, Y 및 Z는 상기 정의한 바와 같다)을 디메틸포름아미드 등의 용매 속에서 수소화나트륨 등의 염기의 존재하에 화학식 E-1의 벤질 브로마이드(여기서, B, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같다)와 반응시켜 화학식 E-3의 화합물을 수득한다. 방법 A에 기재한 바와 같이, 화합물 E-3을 테트라하이드로푸란 및 메탄올 등의 용매 속에서 트리에틸아민 등의 염기의 존재하에 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리하여 화학식 E-4의 화합물을 수득한다. 이러한 반응은 반응 혼합물을 마이크로파 조사하에 가열시켜 촉진시킬 수 있다. 화합물 E-4는, 피리딘 또는 디이소프로필에틸아민 등의 염기의 존재하에 페닐클로로포르메이트와 반응시킨 다음, 반응 혼합물을 마이크로파 조사하에 가열시켜 폐환시키거나, 또는 생성된 중간체를 분리하고 이를 아세토니트릴 등의 용매 속에서 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔 등의 염기로 처리함으로써 화학식 E-5의 생성물로 전환시킨다.
실시예 30 내지 43은 방법 E에 따라 수득한다.
방법 F:
당해 방법은, 방법 A의 화학식 A-2(여기서, R은 OH이고, R10은 H이고, V는 N이고, A, W, Y, Z, R5, R6, R7, R8 및 R9는 상기 정의한 바와 같다) 및 방법 D의 화학식 D-2(여기서, R10은 H이고, V는 N이고, A, W, Y, Z, R5, R6, R7, R8 및 R9는 상기 정의한 바와 같다) 및 방법 E의 화학식 E-2(여기서, R10은 H이고, V는 N이고, A, W, Y, Z, R5, R6, R7, R8 및 R9는 상기 정의한 바와 같다)에 상응하는 구성 블록 F-3을 합성하는 데 사용된다.
Figure 112008022187765-PCT00026
화학식 B-5의 화합물(방법 B로부터 유도됨)을 디클로로메탄 등의 비극성 용매 속에서 이산화망간 등의 산화제로 처리하여 화학식 F-1의 알데하이드(여기서, W, Y, U, Z, A, R5, R7 및 R8은 상기 정의한 바와 같다)를 수득한다. 화학식 F-1의 알데하이드를 화학식 F-2의 그리냐드 시약(여기서, R9는 상기 정의한 바와 같다)와 반응시켜 화학식 F-3의 2차 알콜을 수득한다.
기타 화합물은 이에 따라 또는 공지된 방법으로 수득할 수 있다.
방법 G:
당해 방법은, 방법 A의 화학식 A-2(여기서, R은 OH이고, R9는 -CF2R"이고, R10은 H이고, V는 N이고, A, W, Y, Z, R5, R6, R7 및 R8은 상기 정의한 바와 같다) 및 방법 D의 화학식 D-2(여기서, R9는 -CF2R"이고, R10은 H이고, V는 N이고, A, W, Y, Z, R5, R6, R7 및 R8은 상기 정의한 바와 같다) 및 방법 E의 화학식 E-2(여기서, R9는 -CF2R"이고, R10은 H이고, V는 N이고, A, W, Y, Z, R5, R6, R7 및 R8은 상기 정의한 바와 같다)에 상응하는 구성 블록 G-3을 합성하는 데 사용된다.
Figure 112008022187765-PCT00027
화학식 F-1의 화합물(방법 F로부터 유도됨)을 KF 또는 테트라부틸암모늄 플루오라이드 등의 촉매량의 플루오라이드 이온 공급원과 함께 테트라하이드로푸란 등의 극성 용매 속에서 화학식 G-1의 디플루오로트리메틸실릴 시약으로 처리하거나, 초음파 욕에서 테트라하이드로푸란 등의 극성 용매 속에서 인듐의 존재하에 화학식 G-2의 브로모디플루오로메틸 시약으로 처리하여 화학식 G-3의 2차 알콜을 수득한다.
기타 화합물은 이에 따라 또는 공지된 방법으로 수득할 수 있다.
방법 H:
당해 방법은 방법 E의 화학식 E-1에 상응하는 구성 블록 H-3을 합성하는 데 사용된다.
Figure 112008022187765-PCT00028
화학식 H-1의 브로모-4-메틸-벤젠(여기서, B, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같다)을 승온에서 디메틸포름아미드 등의 극성 용매 속에서 시안화구리와 반응시켜 화학식 H-2의 4-메틸-벤조니트릴을 수득한다. 화학식 H-2의 4-메틸-벤조니트릴을 AlBN 등의 라디칼 개시제의 존재하에 환류 테트라클로로메탄 중의 N-브로모석신이미드로 처리하여 브롬화시켜 화학식 H-3의 4-브로모메틸-벤조니트릴을 수득한다.
방법 I:
당해 방법은 화학식 I-7의 화합물을 합성하는 데 사용된다.
Figure 112008022187765-PCT00029
화학식 I-1의 화합물(여기서, Q는 할로겐이고, R'는 CH3 또는 CH2CH3이고, U, W, Y, R5는 상기 정의한 바와 같다)은, THF 등의 용매 속에서 LiAlH4 등의 환원제를 사용하거나 에탄올/물 등의 용매 속에서 NaBH4를 사용하여 I-2로 전환시킨다. 화학식 I-2의 알콜은 디클로로메탄 등의 비극성 용매 속에서 이산화망간 등의 산화제로 처리함으로써 화학식 I-3의 알데하이드에서 산화시킬 수 있다. 화학식 I-3의 알데하이드를 화학식 I-4의 그리냐드 시약(여기서, X는 Cl 또는 Br이고, R9는 상기 정의한 바와 같다(H 제외))과 반응시켜 화학식 I-5의 2차 알콜을 수득한다. 구성 블록 I-5(또는 R9가 H인 I-2)를 디클로로메탄 등의 용매 속에서 트리에틸아민 등의 염기의 존재하에 메탄설포닐 클로라이드와 반응시켜 화학식 I-6의 구성 블록을 수득한다. 화학식 A-1의 화합물(여기서, X는 -OH 또는 -SH이고, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같다)을 디메틸포름아미드 등의 용매 속에서 탄산세슘 또는 수소화나트륨 등의 염기의 존재하에 화학식 I-6의 화합물과 반응시켜 화학식 I-7의 화합물을 수득한다. 화학식 I-7의 화합물에서 X가 S인 경우, 황 원자는 당해 기술분야에 공지된 방법, 예를 들면, 디클로로메탄 등의 비극성 용매 속에서 메타-클로로벤조산 등의 산화제로 산화시킬 수 있다(X=SO 또는 X=SO2). 화학식 I-7의 화합물을 테트라하이드로푸란 및 메탄올 등의 용매 속에서 트리에틸아민 등의 염기의 존재하에 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 화학식 I-8의 화합물을 수득한다. 화학식 I-8의 화합물은, 피리딘 등의 염기의 존재하에 페닐클로로포르메이트와 반응시키고, 이러한 중간체를 아세토니트릴 등의 용매 속에서 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔 등의 염기로 처리함으로써 화학식 I-9의 생성물로 전환시킨다. 화학식 I-9의 화합물은, DMF/물 등의 용매 속에서 Cs2CO3 등의 염기의 존재하에 팔라듐 등의 촉매량의 전이 금속 및 트리페닐포스핀 등의 리간드를 사용하여 화학식 I-10의 붕산 또는 붕산 에스테르(여기서, M1 및 M2는 독립적으로 수소 또는 알킬(알킬의 경우, M1/M2는 환 시스템을 형성할 수 있다)이고, A, R7 및 R8은 상기 정의한 바와 같다)와 반응시킴으로써 화학식 I-11의 화합물로 전환시킨다.
화합물 44 내지 46은 당해 방법 I에 따라 수득한다.
방법 J:
Figure 112008022187765-PCT00030
화학식 J-1의 화합물(여기서, R1은 F이고, B, R2, R3, R5, R7, R8, U, V, X, W, Y 및 Z는 상기 정의한 바와 같다)을 마이크로파 조사하에 칼륨 3급-부톡사이드 등의 염기의 존재하에 나트륨 메틸레이트 등의 친핵체 또는 알콜과 반응시켜 화학식 J-2의 화합물을 수득한다.
실시예 69는 방법 J에 따라 수득한다.
방법 K:
당해 방법은 방법 A의 화학식 A-2(여기서, R은 OH이다), 방법 D의 화학식 D-2 및 방법 E의 화학식 E-2(여기서, Y는 N이고, W는 CH2 또는 C(O)이고, R10은 H이고, A, Z, U, R5, R7 및 R8은 상기 정의한 바와 같고, R9는 H 또는 상기 정의한 바와 같은 또 다른 치환체이다)에 상응하는 구성 블록 K-6, K-7, K-9 및 K-10을 합성하는 데 사용된다.
Figure 112008022187765-PCT00031
화학식 K-1의 메틸- 또는 에틸 브로모 피루베이트를 화학식 K-2의 아미드 또는 티오아미드(여기서, A, Z, U, R7 및 R8는 상기 정의한 바와 같다)와 반응시켜 화학식 K-3의 옥사졸 또는 티아졸 에스테르를 수득한다. 화학식 K-3의 에스테르를, 예를 들면, 수산화나트륨을 사용하여, 화학식 K-4의 카복실산으로 비누화시킨 다음, 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 반응 조건하에 화학식 R5R6NH의 아민(여기서, R5 및 R6는 상기 정의한 바와 같다)과 커플링시켜 화학식 K-5의 아미드를 수득한다. 또는, 화학식 K-5의 아미드를 환류 톨루엔 속에서 트리메틸알루미늄의 존재하에 화학식 R5R6NH의 아민으로 처리하여 화학식 K-3의 에스테르로부터 직접 수득할 수 있다. 화학식 K-5의 화합물을 리튬 디이소프로필 아미드(LDA) 등의 강염기와 반응시킨 다음 화학식 R9CHO의 알데하이드(여기서, R9는 상기 정의한 바와 같다)와 반응시켜 화학식 K-6의 2차 알콜을 수득한다. 또는, 화학식 K-5의 화합물을 리튬 디이소프로필 아미드(LDA) 등의 강염기와 반응시킨 다음, 디메틸포름아미드(DMF)와 반응시켜 화학식 K-8의 알데하이드를 수득하고, 이를 화학식 R9MgX의 그리냐드 시약(여기서, X는 Cl 또는 Br이고, R9는 상기 정의한 바와 같다)으로 처리하여 화학식 K-6의 2차 알콜을 유도한다. 화학식 K-6의 아미드는 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드(DIBAL-H) 등의 환원제를 사용하여 화학식 K-7의 아민으로 환원시킨다.
화학식 K-8의 알데하이드는 붕수소화나트륨 등의 온화한 환원제를 사용하여 화학식 K-9의 1차 알콜로 환원시킬 수 있다. 이어서, 화학식 K-9의 아미드는 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드(DIBAL-H) 등의 보다 강력한 환원제를 사용하여 화학식 K-10의 아민으로 환원시킨다.
방법 L:
당해 방법은 방법 B의 화학식 B-2[여기서, B는 C(R4)이고, R1은 OR이고, R는 (C1-C4)알킬 또는 (C0-C2)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬(여기서, 알킬 및 알킬렌은 치환되지 않거나 F로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고, R2, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같다]에 상응하는 구성 블록 L-3을 합성하는 데 사용된다.
Figure 112008022187765-PCT00032
화학식 L-1의 아릴 메틸 에테르(여기서, R2, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같다)를 환류 디클로로에탄 속에서 삼염화알루미늄으로 처리하여 데메틸화시킴으로써 화학식 L-2의 페놀을 수득한다. 화학식 L-2의 페놀을 디메틸포름아미드 등의 극성 용매 속에서 탄산칼륨 등의 염기의 존재하에 친핵체 RX(여기서, X는 할라이드 또는 설포네이트 등의 이탈 그룹이다)와 반응시켜 화학식 L-3의 화합물을 수득한다. 메틸 클로로디플루오로아세테이트가 친핵체로서 사용되고 반응 혼합물이 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드 등의 용매 속에서 60 내지 120℃로 가열되는 경우, 화학식 L-3의 화합물(여기서, R은 CHF2이다)이 수득된다.
기타 화합물은 이에 따라 또는 공지된 방법으로 수득할 수 있다.
약어 목록
Ac 아세틸
AlBN 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오닐)
Bn 벤질
iBu 이소부틸
tBu 3급-부틸
BuLi n-부틸리튬
Bz 벤조일
Cy 사이클로헥실
DBU 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔
DCI 직접 화학적 이온화(MS)
DCM 디클로로메탄
DMAP N,N-디메틸아미노피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
EE 에틸 아세테이트
eq 당량
ESI 전자분무-이온화(MS)
FG 이탈 그룹
Hal 할로겐
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LC-MS 질량 분광계와 결합된 액체 크로마토그래피
Me 메틸
MS 질량-분광계
MsCl 메탄설포닐클로라이드
NBS N-브로모석신이미드
NMR 핵 자기 공명
p 파라
Pd/C 탄소상 팔라듐
iPr 이소프로필
nPr n-프로필
Rf 체류 시간(TLC)
tert 3급
TBAF 테트라부틸 암모늄 플루오라이드
TFA 트리플루오로아세트산
TLC 박층 크로마토그래피
추가의 화학식 I의 화합물은 상응하게 제조하거나 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
상기 언급한 예시 화합물을 제조하는 실험 공정이 이하에 기재되어 있다.
방법 B에 따르는 구성 블록 합성:
5-클로로메틸-4-메틸-2-(1-메틸-사이클로헥실)-옥사졸
Figure 112008022187765-PCT00033
1-메틸-사이클로헥산카복실산 아미드
Figure 112008022187765-PCT00034
1-메틸-사이클로헥산카복실산 25.0g을 티오닐클로라이드 200ml에서 3시간 동안 환류시킨다. 냉각된 반응 혼합물을 진공하에 증발시킨다. 잔사를 테트라하이드로푸란 200ml에 용해시키고, 빙냉 33% 암모니아 용액 300ml에 적가한다. 첨가 완료 후, 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 물 200ml에 용해시키고, 에틸 아세테이트 200ml 분획으로 5회 추출한다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 감압에서 제거하여 1-메틸-사이클로헥산카복실산 아미드 25.0g을 오일로서 수득한다.
C8H15NO (141.21), MS(ESI): 142.2 (M+H+).
4-메틸-2-(1-메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-카복실산 에틸 에스테르
Figure 112008022187765-PCT00035
1-메틸-사이클로헥산카복실산 아미드 25.0g를 에탄올 40ml에 현탁시키고, 50℃로 가온한다. 당해 온도에서, 에틸 2-클로로아세토아세테이트 29.0ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 밤새 교반한다. 냉각된 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 생성된 잔사를 용출제 석유 에테르:에틸 아세테이트(= 4:1)를 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 4-메틸-2-(1-메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-카복실산 에틸 에스테르 21.0g를 오일로서 수득하고, 이를 정치하면 고화된다.
C14H21NO3 (251.33), MS(ESI): 252.2 (M+H+).
[4-메틸-2-(1-메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-일]-메탄올
Figure 112008022187765-PCT00036
수소화알루미늄리튬 0.30g을 무수 테트라하이드로푸란 10ml에 용해시킨다. 테트라하이드로푸란 20ml에 용해시킨 4-메틸-2-(1-메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-카복실산 에틸 에스테르 2.0g를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 50ml 및 포화 염화암모늄 50ml 용액을 빙냉 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 60ml 분획으로 5회 추출한다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 감압하에 건조시켜 [4-메틸-2-(1-메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-일]-메탄올 1.54g을 오일로서 수득한다.
C12H19NO2 (209.29), MS(ESI): 210.2 (M+H+).
5-클로로메틸-4-메틸-2-(1-메틸-사이클로헥실)-옥사졸
Figure 112008022187765-PCT00037
[4-메틸-2-(1-메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-일]-메탄올 1.54g을 디클로로메탄 10ml에 용해시키고, 트리에틸아민 1.53ml 및 메탄설포닐 클로라이드 0.68ml를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 이어서, 디클로로메탄 40ml을 첨가하고, 반응 혼합물을 물 50ml 및 염수 50ml로 세척한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 이는 5-클로로메틸-4-메틸-2-(1-메틸-사이클로헥실)-옥사졸 1.68g을 오일로서 제공한다.
C12H18ClNO (227.74), MS(ESI): 228.2 (M+H+), Rf(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 1:1) = 0.73.
5-클로로메틸-2-사이클로헥실-4-메틸-옥사졸
Figure 112008022187765-PCT00038
5-클로로메틸-4-메틸-2-(1-메틸-사이클로헥실)-옥사졸에 대해 기재한 방법에 따라, 5-클로로메틸-2-사이클로헥실-4-메틸-옥사졸을 상업적으로 시판되는 사이클로헥산카복스아미드 및 에틸 2-클로로아세토아세테이트로부터 수득한다.
C11H16ClNO (213.71), MS(ESI): 214.1 (M+H+), Rf(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 1:1) = 0.64.
5-클로로메틸-4-메틸-2-(시스/트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-옥사졸
Figure 112008022187765-PCT00039
5-클로로메틸-4-메틸-2-(1-메틸-사이클로헥실)-옥사졸에 대해 기재한 방법에 따라, 시스 및 트랜스 5-클로로메틸-4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-옥사졸의 혼합물을 상업적으로 시판되는 시스/트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산카복실산 및 에틸 2-클로로아세토아세테이트로부터 수득한다.
C12H15ClF3NO (281.71), MS(ESI): 282.1 (M+H+), Rf(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 1:1) = 0.64.
5-클로로메틸-2-(트랜스-1,4-메톡시-사이클로헥실)-4-메틸-옥사졸
Figure 112008022187765-PCT00040
5-클로로메틸-4-메틸-2-(1-메틸-사이클로헥실)-옥사졸에 대해 기재한 방법에 따라, 5-클로로메틸-2-(트랜스-1,4-메톡시-사이클로헥실)-4-메틸-옥사졸을 상업적으로 시판되는 4-메톡시사이클로헥산카복실산 및 에틸 2-클로로아세토아세테이트로부터 수득한다.
C12H18ClNO2 (243.74), MS(ESI): 244.1 (M+H+), Rf(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 1:1) = 0.31.
5-클로로메틸-2-사이클로헥실-4-메틸-티아졸
Figure 112008022187765-PCT00041
사이클로헥산카보티온산 아미드
Figure 112008022187765-PCT00042
사이클로헥산카복스아미드 25.0g을 톨루엔 200ml에 용해시킨다. 오황화인 8.74g을 첨가한 다음, 중탄산나트륨 33.0g을 첨가한다. 반응 혼합물을 115℃로 가온하고, 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 세척한다. 여액을 감압하에 증발시킨다. 잔사를 디클로로메탄 250ml에 용해시키고, 유기층을 물 100ml로 3회 및 염수 100ml로 2회 추출한다. 수성 층을 디클로로메탄 100ml로 5회 추출한다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 생성된 잔사를 용출제 디클로로메탄:에틸 아세테이트(= 1:1)을 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 사이클로헥산카보티온산 아미드 7.92g를 황색 고체로서 수득한다.
C7H13NS (143.25), MS(ESI): 144.2 (M+H+).
5-클로로메틸-2-사이클로헥실-4-메틸-티아졸
Figure 112008022187765-PCT00043
5-클로로메틸-4-메틸-2-(1-메틸-사이클로헥실)-옥사졸에 대해 기재한 방법에 따라, 5-클로로메틸-2-사이클로헥실-4-메틸-티아졸을 사이클로헥산카보티온산 아미드 및 에틸 2-클로로아세토아세테이트로부터 수득한다.
C11H16ClNS (229.77), MS(ESI): 230.1 (M+H+), Rf(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 1:1) = 0.74.
4-(5-클로로메틸-4-메틸-티아졸-2-일)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008022187765-PCT00044
5-클로로메틸-4-메틸-2-(1-메틸-사이클로헥실)-옥사졸에 대해 기재한 방법에 따라, 4-(5-클로로메틸-4-메틸-티아졸-2-일)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 상업적으로 시판되는 4-티오카바모일-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 및 에틸 2-클로로아세토아세테이트로부터 수득한다.
C15H23ClN2O2S (330.88), MS(ESI): 331.1 (M+H+).
1-페닐-피페리딘-4-카복실산 아미드
Figure 112008022187765-PCT00045
4-카바모일-1-(2,4-디니트로-페닐)-피리디늄 하이드로클로라이드
Figure 112008022187765-PCT00046
1-클로로-2,4-디니트로벤젠 113.4g 및 이소니코틴아미드 57.0g의 혼합물을 105℃에서 1시간 30분 동안 교반한다. 냉각된 반응 혼합물을 메탄올 300ml의 첨가로 희석시킨다. 현탁액을 가온하여 여과한다. 불용성 잔사를 메탄올로 세척하고, 수집하고, 진공하에 건조시켜 4-카바모일-1-(2,4-디니트로-페닐)-피리디늄 99.4g을 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다.
C12H9N4O5 . Cl (324.68).
4-카바모일-1-페닐-피리디늄 하이드로클로라이드
Figure 112008022187765-PCT00047
메탄올 600ml 중의 4-카바모일-1-(2,4-디니트로-페닐)-피리디늄 하이드로클로라이드 30.0g 및 아닐린 22.4g의 현탁액을 실온에서 4일 동안 교반한다. 현탁액을 55℃로 가온하고, 당해 온도에서 1시간 동안 교반한다. 생성된 용액을 냉각시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 생성된 잔사를 프로판-2-온 300ml에 용해시키고, 실온에서 교반한다. 불용성 잔사를 여과하고, 진공하에 건조시켜 4-카바모일-1-페닐-피리디늄 하이드로클로라이드 27.3g을 수득한다.
C12H11N2O. Cl (234.69), MS(ESI): 199.1 (M+H+).
1-페닐-피페리딘-4-카복실산 아미드
Figure 112008022187765-PCT00048
목탄상 팔라듐(10%) 2.0g을 에탄올 EtOH 500ml 중의 4-카바모일-1-페닐-피리디늄 하이드로클로라이드 22.7g의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3bar의 수소 대기압하에 1시간 동안 교반한다. 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과 제거하고, 에탄올로 추출한다. 여액을 진공하에 증발시킨다. 생성된 잔사를 용출제 에틸 아세테이트:메탄올(= 9:1 => 4:1)을 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 1-페닐-피페리딘-4-카복실산 아미드 6.9g을 고체로서 수득한다.
C12H16N2O (204.27), MS(ESI): 205.0 (M+H+).
4-(5-클로로메틸-4-메틸-티아졸-2-일)-1-페닐-피페리딘
Figure 112008022187765-PCT00049
5-클로로메틸-4-메틸-2-(1-메틸-사이클로헥실)-옥사졸에 대해 기재한 방법에 따라, 4-(5-클로로메틸-4-메틸-티아졸-2-일)-1-페닐-피페리딘을 1-페닐-피페리딘-4-카복실산 아미드 및 에틸 2-클로로아세토아세테이트로부터 수득한다.
C16H19ClN2S (306.86), MS(ESI): 307.0 (M+H+).
5-클로로메틸-2-(4,4-디플루오로-사이클로헥실)-4-메톡시메틸-티아졸
Figure 112008022187765-PCT00050
2-클로로-4-메톡시-3-옥소-부티르산 메틸 에스테르
Figure 112008022187765-PCT00051
메틸 4-메톡시아세토아세테이트 46.0g을 디클로로메탄 500ml에 용해시킨다. 설푸릴 클로라이드 28.1ml를 한번에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 잔사를 에틸 아세테이트 300ml에 용해시키고, 물 100ml 및 염수 100ml로 세척한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 생성된 잔사를 용출제 n-헵탄:에틸 아세테이트(= 5:1 => 2:1)를 사용하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-4-메톡시-3-옥소-부티르산 메틸 에스테르 45.0g을 황색 오일로서 수득한다.
C6H9ClO4 (180.59), MS(ESI): 181.2 (M+H+), Rf(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 2:1) = 0.31
4,4-디플루오로-사이클로헥산카보티온산 아미드
Figure 112008022187765-PCT00052
1-메틸-사이클로헥산카복실산 아미드 및 사이클로헥산카보티온산 아미드에 대해 기재한 방법에 따라, 4,4-디플루오로-사이클로헥산카보티온산 아미드를 상업적으로 시판되는 4,4-디플루오로-사이클로헥산카복실산으로부터 수득한다.
C7H11F2NS (179.23), MS(ESI): 180.1 (M+H+).
2-(4,4-디플루오로-사이클로헥실)-4-메톡시메틸-티아졸-5-카복실산 메틸 에스테르
Figure 112008022187765-PCT00053
4,4-디플루오로-사이클로헥산카보티온산 아미드 7.0g 및 2-클로로-4-메톡시-3-옥소-부티르산 메틸 에스테르 8.46g을 에탄올 70ml에 용해시키고, 환류하에 밤새 가열한다. 냉각된 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 생성된 잔사를 용출제 n-헵탄:에틸 아세테이트(= 4:1 => 2:1)를 사용하는 실리카 크로마토그래피로 정제하여 2-(4,4-디플루오로-사이클로헥실)-4-메톡시메틸-티아졸-5-카복실산 메틸 에스테르 4.0g을 오일로서 수득한다.
C13H17F2NO3S (305.35), MS(ESI): 306.2 (M+H+), +), Rf(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 4:1) = 0.14.
5-클로로메틸-2-(4,4-디플루오로-사이클로헥실)-4-메톡시메틸-티아졸
Figure 112008022187765-PCT00054
5-클로로메틸-4-메틸-2-(1-메틸-사이클로헥실)-옥사졸에 대해 기재한 방법에 따라, 5-클로로메틸-2-(4,4-디플루오로-사이클로헥실)-4-메톡시메틸-티아졸을 2-(4,4-디플루오로-사이클로헥실)-4-메톡시메틸-티아졸-5-카복실산 메틸 에스테르로부터 수득한다.
C12H16ClF2NOS (295.78), MS(ESI): 296.2 (M+H+), Rf(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 1:1) = 0.60.
5-클로로메틸-2-(2-사이클로헥실-에틸)-4-메톡시메틸-티아졸
Figure 112008022187765-PCT00055
5-클로로메틸-4-메틸-2-(1-메틸-사이클로헥실)-옥사졸 및 5-클로로메틸-2-(4,4-디플루오로-사이클로헥실)-4-메톡시메틸-티아졸에 대해 기재한 방법에 따라, 5-클로로메틸-2-(2-사이클로헥실-에틸)-4-메톡시메틸-티아졸을 2-클로로-4-메톡시-3-옥소-부티르산 메틸 에스테르 및 3-사이클로헥실-프로피온산으로부터 수득한다.
C14H22ClNOS (287.85),MS(ESI): 288.0 (M+H+).
5-클로로메틸-2-사이클로헵틸-4-메톡시메틸-티아졸
Figure 112008022187765-PCT00056
5-클로로메틸-4-메틸-2-(1-메틸-사이클로헥실)-옥사졸 및 5-클로로메틸-2-(4,4-디플루오로-사이클로헥실)-4-메톡시메틸-티아졸에 대해 기재한 방법에 따라, 5-클로로메틸-2-사이클로헵틸-4-메톡시메틸-티아졸을 2-클로로-4-메톡시-3-옥소-부티르산 메틸 에스테르 및 사이클로헵탄카복실산으로부터 수득한다.
C13H20ClNOS (273.83),MS(ESI): 274.0 (M+H+), Rf(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 1:1) = 0.71.
5-클로로메틸-2-[트랜스-1,4-(4-클로로-페닐)-사이클로헥실]-4-메톡시메틸-티아졸
Figure 112008022187765-PCT00057
5-클로로메틸-4-메틸-2-(1-메틸-사이클로헥실)-옥사졸 및 5-클로로메틸-2-(4,4-디플루오로-사이클로헥실)-4-메톡시메틸-티아졸에 대해 기재한 방법에 따라, 5-클로로메틸-2-[트랜스-1,4-(4-클로로-페닐)-사이클로헥실]-4-메톡시메틸-티아졸을 2-클로로-4-메톡시-3-옥소-부티르산 메틸 에스테르 및 4-(4-클로로-페닐)-사이클로헥산카복실산으로부터 수득한다.
C18H21Cl2NOS (370.34),MS(ESI): 370.0 (M+H+), Rf(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 1:1) = 0.68.
5-클로로메틸-2-사이클로펜틸-4-메톡시메틸-옥사졸
Figure 112008022187765-PCT00058
5-클로로메틸-4-메틸-2-(1-메틸-사이클로헥실)-옥사졸 및 5-클로로메틸-2-(4,4-디플루오로-사이클로헥실)-4-메톡시메틸-티아졸에 대해 기재한 방법에 따라, 5-클로로메틸-2-사이클로펜틸-4-메톡시메틸-옥사졸을 2-클로로-4-메톡시-3-옥소-부티르산 메틸 에스테르 및 사이클로펜탄카복실산으로부터 수득한다.
C11H16ClNO2 (229.71),MS(ESI): 230.1 (M+H+).
4-메톡시메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-카복실산 메틸 에스테르
Figure 112008022187765-PCT00059
6-트리플루오로메틸-티오니코틴아미드(5-클로로메틸-4-메틸-2-(1-메틸-사이클로헥실)-옥사졸 및 5-클로로메틸-2-(4,4-디플루오로-사이클로헥실)-4-메톡시메틸-티아졸에 대해 기재한 방법에 따라 6-트리플루오로메틸-니코틴산으로부터 유도됨) 10.5g 및 2-클로로-4-메톡시-3-옥소-부티르산 메틸 에스테르 10.0g을 에탄올 100ml에 용해시키고, 환류하에 밤새 가열한다. 냉각된 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 생성된 잔사를 RP-HPLC로 정제하여 4-메톡시메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-카복실산 메틸 에스테르 1.9g을 수득한다.
C13H11F3N2O3S (332.30), MS(ESI): 333.0 (M+H+).
5-(5-클로로메틸-4-메톡시메틸-티아졸-2-일)-2-트리플루오로메틸-피리딘
Figure 112008022187765-PCT00060
5-클로로메틸-4-메틸-2-(1-메틸-사이클로헥실)-옥사졸에 대해 기재한 방법에 따라, 5-(5-클로로메틸-4-메톡시메틸-티아졸-2-일)-2-트리플루오로메틸-피리딘을 4-메톡시메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-카복실산 메틸 에스테르로부터 수득한다.
C12H10ClF3N2OS (322.74),MS(ESI): 322.9 (M+H+).
[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-메탄올
Figure 112008022187765-PCT00061
[4-메틸-2-(1-메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-일]-메탄올에 대해 기재한 방법에 따라, [4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-메탄올을 6-트리플루오로메틸-티오니코틴아미드(사이클로헥산카보티온산 아미드에 대해 기재한 방법에 따라 6-(트리플루오로메틸)니코틴아미드로부터 유도됨) 및 에틸 2-클로로아세토아세테이트로부터 수득한다.
C11H9F3N2OS (274.27), MS(ESI): 275.1 (M+H+).
[4-(3-벤질옥시-프로필)-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-메탄올
Figure 112008022187765-PCT00062
6-벤질옥시-3-옥소-헥산산 에틸 에스테르
Figure 112008022187765-PCT00063
테트라하이드로푸란 80ml 중의 수소화나트륨(오일중 55%) 2.44g의 현탁액에, 테트라하이드로푸란 25ml에 용해시킨 에틸 아세토아세테이트 7.0ml를 -40℃에서 첨가한다. 생성된 혼합물을 -20℃에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물은 투명해진다. 이어서, n-부틸리튬(n-헵탄 중의 2.5 M) 22.0ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반한다. 이어서, 테트라하이드로푸란 25ml에 용해시킨 벤질 2-브로모에틸에스테르 7.3ml를 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반한다.
포화 NH4Cl 용액 200ml를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 150ml의 분획으로 3회 추출한다. 합한 유기층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 용매를 진공하에 증발시켜 조 6-벤질옥시-3-옥소-헥산산 에틸 에스테르 13.9g을 황색 오일로서 수득한다. 당해 물질을 정제 없이 다음 단계에 사용한다.
C15H20O4 (264.32), Rf(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 4:1) = 0.23.
6-벤질옥시-2-클로로-3-옥소-헥산산 에틸 에스테르
Figure 112008022187765-PCT00064
디클로로메탄 50ml 중의 조 6-벤질옥시-3-옥소-헥산산 에틸 에스테르 13.9g의 교반 용액에 설포닐 클로라이드 4.3ml를 적가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 교반한 다음, 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 아이스에 부어 넣고, 디클로로메탄 150ml로 3회 추출한다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 용매를 진공하에 증발시켜 조 6-벤질옥시-2-클로로-3-옥소-헥산산 에틸 에스테르 14.9g을 황색 오일로서 수득한다.
C15H19ClO4 (298.77), Rf(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 9:1) = 0.16.
[4-(3-벤질옥시-프로필)-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-메탄올
Figure 112008022187765-PCT00065
[4-메틸-2-(1-메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-일]-메탄올에 대해 기재한 방법에 따라, [4-(3-벤질옥시-프로필)-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-메탄올을 6-트리플루오로메틸-티오니코틴아미드(사이클로헥산카보티온산 아미드에 대해 기재한 방법에 따라 6-(트리플루오로메틸)니코틴아미드로부터 유도됨) 및 6-벤질옥시-2-클로로-3-옥소-헥산산 에틸 에스테르로부터 수득한다.
C20H19F3N2O2S (408.45), MS(ESI): 409.2 (M+H+).
5-클로로메틸-2-(2-사이클로헥실-비닐)-4-메톡시메틸-티아졸
Figure 112008022187765-PCT00066
5-클로로메틸-4-메틸-2-(1-메틸-사이클로헥실)-옥사졸 및 5-클로로메틸-2-(4,4-디플루오로-사이클로헥실)-4-메톡시메틸-티아졸에 대해 기재한 방법에 따라, 5-클로로메틸-2-(2-사이클로헥실-비닐)-4-메톡시메틸-티아졸을 2-클로로-4-메톡시-3-옥소-부티르산 메틸 에스테르 및 3-사이클로헥실-아크릴산으로부터 수득한다.
C14H20ClNOS (285.84),MS(ESI): 286.1 (M+H+).
[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-메탄올
Figure 112008022187765-PCT00067
트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥산카복실산 아미드
Figure 112008022187765-PCT00068
4-트리플루오로메틸-사이클로헥산카복실산 아미드(1-메틸-사이클로헥산카복실산 아미드에 대해 기재한 방법에 따라 상업적으로 시판되는 4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실카복실산으로부터 수득한 시스 및 트랜스 혼합물) 14.0g을 메탄올 140ml에 용해시키고, 10개의 분획으로 분리한다. 각각의 분획에 칼륨 3급-부톡사이드 2.4g를 첨가하고, 각각의 혼합물을 마이크로파 조사하에 30분 동안 90℃에서 가열한다. 이어서, 분획을 합하고, 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 100ml 및 물 100ml에 용해시킨다. 수성 상을 에틸 아세테이트 100ml 분획으로 3회 추출한다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시킨다. 용매를 진공하에 제거하여 트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥산카복실산 아미드 12.68g을 고체로서 수득한다.
=C8H12F3NO (195.19),MS(ESI): 196.2 (M+H+).
[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-메탄올
Figure 112008022187765-PCT00069
[4-메틸-2-(1-메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-일]-메탄올에 대해 기재한 방법에 따라, [4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-메탄올을 트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥산카보티온산 아미드(사이클로헥산카보티온산 아미드에 대해 기재한 방법에 따라 트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥산카복실산 아미드로부터 유도됨) 및 에틸 2-클로로아세토아세테이트로부터 수득한다.
C12H16F3NOS (279.33), MS(ESI): 280.1 (M+H+).
[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-일]-메탄올
Figure 112008022187765-PCT00070
[4-메틸-2-(1-메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-일]-메탄올에 대해 기재한 방법에 따라, [4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-일]-메탄올을 트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥산카복실산 아미드 및 에틸 2-클로로아세토아세테이트로부터 수득한다.
C12H16F3NO2 (263.26), MS(ESI): 264.2 (M+H+).
방법 C에 따르는 구성 블록 합성:
5-클로로메틸-2-사이클로헥실-4-에톡시메틸-옥사졸
Figure 112008022187765-PCT00071
2-(1-브로모-사이클로헥실)-4-브로모메틸-옥사졸-5-카복실산 에틸 에스테르
Figure 112008022187765-PCT00072
테트라클로로-메탄 150ml 중의 2-사이클로헥실-4-메틸-옥사졸-5-카복실산 에틸 에스테르(5-클로로메틸-4-메틸-2-(1-메틸-사이클로헥실)-옥사졸에 대해 기재한 방법에 따라 상업적으로 시판되는 사이클로헥산카복스아미드 및 에틸 2-클로로아세토아세테이트로부터 유도됨) 5.0g의 환류 혼합물에 N-브로모석신이미드 9.38g 및 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) 2.77g의 혼합물을 적가한다. 반응 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열시킨다. 냉각된 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공하에 증발시키고, 생성된 잔사를 용출제 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(= 20:1 => 5:1)을 사용하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 2-(1-브로모-사이클로헥실)-4-브로모메틸-옥사졸-5-카복실산 에틸 에스테르 5.0g을 오일로서 수득한다.
C13H17Br2NO3 (395.09),MS(ESI): 394.0, 396.0, 397.9 (M+H+), Rf(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 2:1) = 0.50.
Figure 112008022187765-PCT00073
2-사이클로헥실-4-에톡시메틸-옥사졸-5-카복실산 에틸 에스테르
2-(1-브로모-사이클로헥실)-4-브로모메틸-옥사졸-5-카복실산 에틸 에스테르 1.25g을 에탄올 15ml에 용해시킨다. 수소화나트륨 176mg을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 65℃에서 교반한다. 냉각된 반응 혼합물을 아세트산(pH ~ 6)의 첨가로 중화시킨다. 목탄산 팔라듐(10%) 50mg을 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기하에 1시간 동안 교반한다. 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공하에 증발시키고, 생성된 조 물질을 역상 HPLC로 정제하여 2-사이클로헥실-4-에톡시메틸-옥사졸-5-카복실산 에틸 에스테르 370mg을 오일로서 수득한다.
C15H23NO4 (281.35), MS(ESI): 282.2 (M+H+).
5-클로로메틸-2-사이클로헥실-4-에톡시메틸-옥사졸
Figure 112008022187765-PCT00074
5-클로로메틸-4-메틸-2-(1-메틸-사이클로헥실)-옥사졸에 대해 기재한 방법에 따라, 5-클로로메틸-2-사이클로헥실-4-에톡시메틸-옥사졸을 2-사이클로헥실-4-에톡시메틸-옥사졸-5-카복실산 에틸 에스테르로부터 수득한다.
C13H20ClNO2 (257.76),MS(ESI): 258.2 (M+H+).
5-클로로메틸-2-사이클로헥실-4-메톡시메틸-옥사졸
Figure 112008022187765-PCT00075
2-사이클로헥스-1-에닐-4-메톡시메틸-옥사졸-5-카복실산 메틸 에스테르
Figure 112008022187765-PCT00076
2-(1-브로모-사이클로헥실)-4-브로모메틸-옥사졸-5-카복실산 에틸 에스테르 14.7g을 메탄올 150ml에 용해시킨다. 나트륨 메틸레이트 6.03g을 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 교반한다. 냉각된 반응 혼합물을 아세트산(pH ~6)의 첨가에 의해 산성화시킨다. 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트 250ml에 용해시키고, 물 80ml 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 2-사이클로헥스-1-에닐-4-메톡시메틸-옥사졸-5-카복실산 메틸 에스테르 5.30g을 오일로서 수득한다.
C13H17NO4 (251.28), MS(ESI): 252.2 (M+H+), Rf(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 4:1) = 0.14 .
2-사이클로헥실-4-메톡시메틸-옥사졸-5-카복실산 메틸 에스테르
Figure 112008022187765-PCT00077
2-사이클로헥스-1-에닐-4-메톡시메틸-옥사졸-5-카복실산 메틸 에스테르 5.30g을 메탄올 40ml에 용해시킨다. 목탄상 팔라듐(10%) 500mg을 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기하에 밤새 교반한다. 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공하에 증발시켜 2-사이클로헥실-4-메톡시메틸-옥사졸-5-카복실산 메틸 에스테르 4.70g을 오일로서 수득한다.
C13H19NO4 (253.30), MS(ESI): 254.3 (M+H+).
5-클로로메틸-2-사이클로헥실-4-메톡시메틸-옥사졸
Figure 112008022187765-PCT00078
5-클로로메틸-4-메틸-2-(1-메틸-사이클로헥실)-옥사졸에 대해 기재한 방법에 따라, 5-클로로메틸-2-사이클로헥실-4-메톡시메틸-옥사졸을 2-사이클로헥실-4-메톡시메틸-옥사졸-5-카복실산 메틸 에스테르로부터 수득한다.
C12H18ClNO2 (243.74),MS(ESI): 245.2 (M+H+), Rf(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 1:1) = 0.69 .
5-클로로메틸-2-사이클로헵틸-4-메톡시메틸-옥사졸
Figure 112008022187765-PCT00079
5-클로로메틸-2-사이클로헥실-4-메톡시메틸-옥사졸에 대해 기재한 방법에 따라, 5-클로로메틸-2-사이클로헵틸-4-메톡시메틸-옥사졸을 2-사이클로헵틸-4-메틸-옥사졸-5-카복실산 에틸 에스테르(5-클로로메틸-4-메틸-2-(1-메틸-사이클로헥실)-옥사졸에 대해 기재한 방법에 따라 상업적으로 시판되는 사이클로헵탄카복실산 및 에틸 2-클로로아세토아세테이트로부터 유도됨)으로부터 수득한다.
C13H20ClNO2 (257.76), MS(ESI): 258.2 (M+H+).
시스/트랜스-5-클로로메틸-4-메톡시메틸-2-(4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-옥사졸
Figure 112008022187765-PCT00080
5-클로로메틸-2-사이클로헥실-4-메톡시메틸-옥사졸에 대해 기재한 방법에 따라, 시스 및 트랜스 5-클로로메틸-4-메톡시메틸-2-(4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-옥사졸의 혼합물을 시스/트랜스-4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-카복실산 에틸 에스테르(5-클로로메틸-4-메틸-2-(1-메틸-사이클로헥실)-옥사졸에 대해 기재한 방법에 따라 상업적으로 시판되는 4-트리플루오로메틸-사이클로헥산카복실산 및 에틸 2-클로로아세토아세테이트로부터 유도됨)으로부터 수득한다.
C13H17ClF3NO2 (311.73), MS(ESI): 312.1 (M+H+).
4-(5-클로로메틸-2-사이클로헥실-옥사졸-4-일메틸)-모르폴린
Figure 112008022187765-PCT00081
2-사이클로헥스-1-에닐-4-모르폴린-4-일메틸-옥사졸-5-카복실산 에틸 에스테르
Figure 112008022187765-PCT00082
2-(1-브로모-사이클로헥실)-4-브로모메틸-옥사졸-5-카복실산 에틸 에스테르 1.25g을 테트라하이드로푸란 15ml에 용해시킨다. 모르폴린 1.38ml 및 DBU 0.5ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 조 물질을 역상 HPLC로 정제한다. 동결건조물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 NaHCO3 및 2N NaOH 용액으로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시킨다. 용매를 진공하에 제거하여 2-사이클로헥스-1-에닐-4-모르폴린-4-일메틸-옥사졸-5-카복실산 에틸 에스테르 580mg을 오일로서 수득한다.
C17H24N2O4 (320.39), MS(ESI): 321.2 (M+H+).
2-사이클로헥실-4-모르폴린-4-일메틸-옥사졸-5-카복실산 에틸 에스테르
Figure 112008022187765-PCT00083
2-사이클로헥스-1-에닐-4-모르폴린-4-일메틸-옥사졸-5-카복실산 에틸 에스테르 580mg을 메탄올 15ml에 용해시킨다. 목탄상 팔라듐(10%) 50mg을 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기하에 1시간 동안 교반한다. 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공하에 증발시켜 2-사이클로헥실-4-모르폴린-4-일메틸-옥사졸-5-카복실산 에틸 에스테르 570mg을 오일로서 수득한다.
C17H26N2O4 (322.41), MS(ESI): 323.3 (M+H+).
4-(5-클로로메틸-2-사이클로헥실-옥사졸-4-일메틸)-모르폴린
Figure 112008022187765-PCT00084
5-클로로메틸-4-메틸-2-(1-메틸-사이클로헥실)-옥사졸에 대해 기재한 방법에 따라, 4-(5-클로로메틸-2-사이클로헥실-옥사졸-4-일메틸)-모르폴린을 2-사이클로헥실-4-모르폴린-4-일메틸-옥사졸-5-카복실산 에틸 에스테르로부터 수득한다.
C15H23ClN2O2 (298.82), MS(ESI): 299.2 (M+H+).
(5-클로로메틸-2-사이클로헥실-옥사졸-4-일메틸)-디에틸-아민
Figure 112008022187765-PCT00085
4-(5-클로로메틸-2-사이클로헥실-옥사졸-4-일메틸)-모르폴린 및 5-클로로메틸-4-메틸-2-(1-메틸-사이클로헥실)-옥사졸에 대해 기재한 방법에 따라, (5-클로로메틸-2-사이클로헥실-옥사졸-4-일메틸)-디에틸-아민을 2-(1-브로모-사이클로헥실)-4-브로모메틸-옥사졸-5-카복실산 에틸 에스테르 및 디에틸아민으로부터 수득한다.
C15H25ClN2O (284.83), MS(ESI): 285.2 (M+H+).
방법 F에 따르는 구성 블록 합성:
4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-카브알데하이드
Figure 112008022187765-PCT00086
[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-메탄올 1.0g을 디클로로메탄 30ml에 용해시킨다. 망간(IV)디옥사이드 4.29g를 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열한다. 냉각된 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과한다. 여액을 증발시켜 4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-카브알데하이드 600mg을 황색 오일로서 수득한다.
C12H14F3NOS (277.31), MS(ESI): 278.1(M+H+).
1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-2-페닐-에탄올
Figure 112008022187765-PCT00087
아르곤 분출 플라스크 속에 마그네슘 107mg을 넣는다. 요오드의 작은 결정을 첨가한다. 10분 후, 디에틸에테르 20ml를 첨가한다. 벤질 브로마이드 0.1ml를 첨가한다. 반응이 개시되면, 요오드의 갈색이 사라진다. 이어서, 벤질 브로마이드 680mg을 첨가한다. 반응 온도를 35℃로 상승시킨다. 반응 온도가 실온으로 저하되면, 추가로 30분 동안 교반한다. 이어서, 디에틸에테르 10ml에 용해시킨 4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-카브알데하이드 600mg을 첨가하고, 실온에서 15분 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 물 20ml를 첨가하여 퀀칭시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트 50ml 분획으로 3회 추출한다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시킨다. 용매를 진공하에 증발시켜 1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-2-페닐-에탄올 1.10g을 황색 오일로서 수득한다.
C19H22F3NOS (369.45), MS(ESI): 370.2 (M+H+), Rf(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 2.1) = 0.18.
1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-2-피리딘-2-일-에탄올
Figure 112008022187765-PCT00088
에틸 마그네슘 브로마이드 1M 용액 4.3ml를 디부틸에테르 40ml 중의 2-피콜린 0.43ml의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 140℃에서 40분 동안 교반한다. 이어서, 아르곤 전류를 반응 혼합물을 통해 10분 동안 버블링시킨다. 혼합물을 70℃로 냉각시킨다. 테트라하이드로푸란 50ml에 용해시킨 4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-카브알데하이드 1.0g을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 아이스에 부어 넣고, 에틸 아세테이트 80ml 분획으로 3회 추출한다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시킨다. 용매를 진공하에 증발시킨다. 생성된 잔사를 용출제 n-헵탄:에틸 아세테이트(= 40:1 => 1:10)를 사용하는 실리카겔 상에서 정제하여 1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-2-피리딘-2-일-에탄올 580mg을 황색 오일로서 수득한다.
C18H21F3N2OS (370.44), MS(ESI): 371.2 (M+H+), Rf(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 1.1) = 0.06.
2-(4-플루오로-페닐)-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-에탄올
Figure 112008022187765-PCT00089
1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-2-페닐-에탄올에 대해 기재한 방법에 따라, 2-(4-플루오로-페닐)-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-에탄올을 4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-카브알데하이드(4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-카브알데하이드에 대해 기재한 방법에 따라 [4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-메탄올로부터 유도됨) 및 4-플루오로벤질마그네슘 브로마이드로부터 수득한다.
C18H14F4N2OS (382.38), MS(ESI): 383.1 (M+H+).
1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-프로판-1-올
Figure 112008022187765-PCT00090
1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-2-페닐-에탄올에 대해 기재한 방법에 따라, 1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-프로판-1-올을 4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-카브알데하이드(4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-카브알데하이드에 대해 기재한 방법에 따라 [4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-메탄올로부터 유도됨) 및 에틸 마그네슘 브로마이드로부터 수득한다.
C13H13F3N2OS (302.32), MS(ESI): 303.1 (M+H+).
1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-프로판-1-올
Figure 112008022187765-PCT00091
1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-2-페닐-에탄올에 대해 기재한 방법에 따라, 1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-프로판-1-올을 4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-카브알데하이드 및 에틸 마그네슘 브로마이드로부터 수득한다.
C14H20F3NOS (307.38), MS(ESI): 308 (M+H+).
1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-일]-프로판-1-올
Figure 112008022187765-PCT00092
1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-2-페닐-에탄올에 대해 기재한 방법에 따라, 1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-일]-프로판-1-올을 4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-카브알데하이드(4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-카브알데하이드에 대해 기재한 방법에 따라 [4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-일]-메탄올로부터 유도됨) 및 에틸 마그네슘 브로마이드로부터 수득한다.
C14H20F3NO2 (291.32), MS(ESI): 292.2 (M+H+).
방법 G에 따르는 구성 블록 합성:
2,2,2-트리플루오로-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-에탄올
Figure 112008022187765-PCT00093
테트라하이드로푸란 10ml 중의 4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-카브알데하이드(4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-카브알데하이드에 대해 기재한 방법에 따라 [4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-메탄올로부터 유도됨) 2.0g 및 (트리플루오르메틸)트리메틸실란 1.09ml의 빙냉 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 100mg을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 이어서, 2N HCL 20ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트 50ml 분획으로 3회 추출한다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시킨다. 용매를 진공하에 증발시켜 2,2,2-트리플루오로-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-에탄올 1.5g을 고체로서 수득한다.
C12H8F6N2OS (342.26), MS(ESI): 343.1 (M+H+).
2,2,2-트리플루오로-1-[트랜스-1,4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-에탄올
Figure 112008022187765-PCT00094
2,2,2-트리플루오로-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-에탄올에 대해 기재한 방법에 따라, 2,2,2-트리플루오로-1-[트랜스-1,4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-에탄올을 4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-카브알데하이드 및 (트리플루오르메틸)트리메틸실란으로부터 수득한다.
C13H15F6NOS (347.33), MS(ESI): 348.1 (M+H+).
2,2-디플루오로-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-부트-3-엔-1-올
Figure 112008022187765-PCT00095
디메틸포름아미드 25ml 중의 4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-카브알데하이드(4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-카브알데하이드에 대해 기재한 방법에 따라 [4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-메탄올로부터 유도됨) 5.0g 및 3-브로모-3,3-디플루오로프로펜 4.33g의 용액에 인듐 2.11g을 첨가하고, 생성된 현탁액을 초음파 욕에서 3시간 동안 교반한다. 이어서, 1N HCL 20ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트 50ml 분획으로 3회 추출한다. 한합 유기층을 MgSO4로 건조시킨다. 용매를 진공하에 증발시킨다. 수득한 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 2,2-디플루오로-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-부트-3-엔-1-올 4.67g을 무색 동결건조물로서 수득한다.
C14H11F5N2OS (350,31), MS(ESI): 351.1 (M+H+).
2,2-디플루오로-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-부탄-1-올
Figure 112008022187765-PCT00096
2,2-디플루오로-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-부트-3-엔-1-올 500mg을 에틸 아세테이트 50ml에 용해시킨다. 팔라듐 50mg(목탄상 5%)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기하에 교반한다. 3시간 후, 촉매를 여과 제거하고, 여액을 진공하에 증발시켜 2,2-디플루오로-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-부탄-1-올 490mg을 백색 고체로서 수득한다.
C14H13F5N2OS (352.33), MS(ESI): 353.1 (M+H+).
방법 H에 따르는 구성 블록 합성:
4-브로모메틸-2-클로로-벤조니트릴
Figure 112008022187765-PCT00097
2-클로로-4-메틸-벤조니트릴
Figure 112008022187765-PCT00098
4-브로모-3-클로로톨루엔 25.0g 및 시안화구리(I) 21.8g을 디메틸포름아미드 200ml에 용해시키고, 3시간 동안 150℃에서 교반한다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 300ml의 첨가로 희석시키고, 포화 NH4Cl 용액 150ml 분획으로 3회 세척한다. 침전물을 여과 제거하고, 여액을 MgSO4로 건조시킨 다음, 진공하에 환원시켜 2-클로로-4-메틸-벤조니트릴 17.3g을 수득한다. 이 물질을 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
C8H6ClN (151.60).
4-브로모메틸-2-클로로-벤조니트릴
Figure 112008022187765-PCT00099
2-클로로-4-메틸-벤조니트릴 17.3g을 테트라클로로메탄 50ml에 용해시키고, 환류 가열한다. N-브로모석신이미드 24.3g 및 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) 7.48g을 1시간에 걸쳐 5개 분획으로 첨가한다. 반응 혼합물을 추가로 3시간 동안 환류하에 가열한다. 이어서, 냉각된 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과한다. 여액을 포화 NaHCO3 용액 100ml로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 생성된 잔사를 테트라하이드로푸란 200ml에 용해시키고, 빙욕에서 0℃로 냉각시킨다. 디에틸 포스파이트 88.0ml를 첨가한 다음, N,N-디이소프로필에틸아민 117.0ml를 첨가한다. 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 추출한다. 반응 혼합물을 50% NaHCO3 용액 400ml에 부어 넣고, 디에틸에테르 400ml로 추출한다. 유기층을 분리하고, 50% NaHCO3 용액 200ml 및 물 200ml로 세척한 다음, MgSO4로 건조시킨다. 용매를 진공하에 제거한다. 생성된 잔사를 용출제 n-헵탄 에틸 아세테이트(= 19:1)를 사용하는 실리카겔 상에서 정제하여 4-브로모메틸-2-클로로-벤조니트릴 13.0g을 고체로서 수득한다.
C8H5BrClN (230.49), Rf(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 4:1) = 0.31.
8-메틸-퀴놀린-5-카보니트릴
Figure 112008022187765-PCT00100
8-브로모-5-메틸-퀴놀린 4.0g 및 시안화구리(I) 1.69g을 디메틸포름아미드 16ml에 용해시키고, 30분 동안 마이크로파 조사하에 200℃에서 교반한다. 냉각된 반응 혼합물을 2N HCL 50ml에 부어 넣고, 에틸 아세테이트 100ml로 추출한다. 유기층을 2N HCl 50ml 및 염수 30ml로 세척한 다음, MgSO4로 건조시킨다. 용매를 진공하에 제거한다. 생성된 잔사를 용출제 n-헵탄 에틸 아세테이트(= 2:1)을 사용한 실리카겔 상에서 정제하여 8-메틸-퀴놀린-5-카보니트릴 3.0g을 수득한다.
C11H8N2 (168.20), Rf(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 4:1) = 0.20.
8-브로모메틸-퀴놀린-5-카보니트릴
Figure 112008022187765-PCT00101
4-브로모메틸-2-클로로-벤조니트릴에 대해 기재한 방법에 따라, 8-브로모메틸-퀴놀린-5-카보니트릴을 8-메틸-퀴놀린-5-카보니트릴로부터 수득한다.
C11H7BrN2 (247.10), Rf(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 4:1) = 0.24.
4-브로모메틸-나프탈렌-1-카보니트릴
Figure 112008022187765-PCT00102
4-브로모메틸-2-클로로-벤조니트릴에 대해 기재한 방법에 따라, 4-브로모메틸-나프탈렌-1-카보니트릴을 상업적으로 시판되는 1-시아노-4-메틸나프탈렌으로부터 수득한다.
C12H8BrN (246.11), Rf(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 4:1) = 0.38.
4-브로모메틸-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴
Figure 112008022187765-PCT00103
4-브로모메틸-2-클로로-벤조니트릴에 대해 기재한 방법에 따라, 4-브로모메틸-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴을 상업적으로 시판되는 4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-벤조니트릴로부터 수득한다.
C9H5BrF3N (264.05), Rf(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 4:1) = 0.25.
2-브로모-4-브로모메틸-벤조니트릴
Figure 112008022187765-PCT00104
4-브로모메틸-2-클로로-벤조니트릴에 대해 기재한 방법에 따라, 2-브로모-4-브로모메틸-벤조니트릴을 상업적으로 시판되는 2-브로모-4-메틸-벤조니트릴로부터 수득한다.
C8H5Br2N (274.94), Rf(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 4:1) = 0.30.
6-브로모메틸-2-클로로-니코티노니트릴
Figure 112008022187765-PCT00105
4-브로모메틸-2-클로로-벤조니트릴에 대해 기재한 방법에 따라, 6-브로모메틸-2-클로로-니코티노니트릴을 상업적으로 시판되는 2-클로로-6-메틸-니코티노니트릴로부터 수득한다.
C7H4BrClN2 (231.48), Rf(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 1:1) = 0.48.
4-브로모메틸-2-플루오로-벤조니트릴
Figure 112008022187765-PCT00106
4-브로모메틸-2-클로로-벤조니트릴에 대해 기재한 방법에 따라, 4-브로모메틸-2-플루오로-벤조니트릴을 상업적으로 시판되는 2-플루오로-4-메틸-벤조니트릴로부터 수득한다.
C8H5BrFN (214.04), Rf(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 4:1) = 0.25.
방법 K에 따르는 구성 블록 합성:
[5-하이드록시메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-4-일]-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure 112008022187765-PCT00107
2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-4-카복실산 메틸 에스테르
Figure 112008022187765-PCT00108
에탄올 80ml 중의 트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥산카보티온산 아미드 5.2g의 용액에 메틸 브로모피루베이트 3.4ml를 적가한다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 감압하에 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트 100ml를 첨가한다. 생성된 현탁액을 45분 동안 0℃에서 교반하고, 고체를 여과하고, 헵탄 및 디이소프로필 에테르로 세척하여 2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-4-카복실산 메틸 에스테르 5.7g을 백색 고체로서 수득한다.
C12H14F3NO2S (293.31), MS(ESI): 294 (M+H+).
2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-4-카복실산
Figure 112008022187765-PCT00109
에탄올 70ml 중의 2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-4-카복실산 메틸 에스테르 6.2g의 용액에 0℃에서 수산화나트륨 1M 수용액 32ml를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하여 온도를 실온 이하로 되게 한다. 수산화나트륨 1M 수용액 5ml를 추가로 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반한다. 물 150ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 20ml로 추출한다. 수성층을 KHSO4의 포화 수용액으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 수회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-4-카복실산 4.6g을 베이지색 고체로서 수득한다.
C11H12F3NO2S (279.28), MS(EI): 279 (M+).
[2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-4-일]-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure 112008022187765-PCT00110
디클로로메탄 700ml 중의 2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-4-카복실산 17.8g의 용액에 4-트리플루오로메틸피페리딘 하이드로클로라이드 12.1g, N,N-디이소프로필에틸아민 33ml, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 16g 및 1-하이드록시벤조트리아졸 1.3g을 첨가한다. 생성된 혼합물을 7시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 용적을 감압하에 절반으로 감소시키고, 혼합물을 물에 부어 넣고, 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 조 생성물을 실리카겔(헵탄 100 내지 헵탄 50/에틸 아세테이트 50으로 구배) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-4-카복실산 22g을 백색 고체로서 수득한다.
C17H20F6N2OS (414.42), MS(ESI): 415 (M+H+).
2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-카보닐)-티아졸-5-카브알데하이드
Figure 112008022187765-PCT00111
테트라하이드로푸란 300ml 중의 2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-4-카복실산 22g의 용액에 -78℃에서 테트라하이드로푸란/헵탄 중의 리튬 디이소프로필아미드의 2M 용액 47.8ml를 첨가한다. 생성된 혼합물을 5분 동안 -78℃에서 교반하고, 무수 디메틸포름아미드 11.7ml를 첨가한다. 생성된 혼합물을 15분 동안 -78℃에서 교반한다. 에틸 아세테이트 5ml 및 물 2ml를 첨가하고, 온도를 실온 이하로 되게 한다. 반응 혼합물을 물에 부어 넣고, 아틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 조 생성물을 실리카겔(헵탄 100 내지 헵탄 50/에틸 아세테이트 50으로 구배) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-카보닐)-티아졸-5-카브알데하이드 16.8g을 백색 고체로서 수득한다.
C18H20F6N2O2S (442.43), MS(ESI): 443 (M+H+).
[5-하이드록시메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-4-일]-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure 112008022187765-PCT00112
메탄올 90ml 중의 2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-카보닐)-티아졸-5-카브알데하이드 5g의 용액에 0℃에서 붕수소화나트륨 427mg을 첨가한다. 생성된 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반하고, 에틸 아세테이트/물을 첨가한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 [5-하이드록시메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-4-일]-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일)-메탄온 5g을 무색 검으로서 수득한다.
C18H22F6N2O2S (444.41), MS(ESI): 445.0 (M+H+).
[2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일]-메탄올
Figure 112008022187765-PCT00113
테트라하이드로푸란 50ml 중의 [5-하이드록시메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-4-일]-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일)-메탄온 5g의 용액에 실온에서 테트라하이드로푸란 중의 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드 1M 용액 10ml를 첨가한다. 생성된 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한다. 테트라하이드로푸란 중의 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드 1M 용액 11.5ml를 추가로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반한다. 출발 물질이 잔류하고 있기 때문에, 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드 1M 용액 23ml를 추가로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 출발 물질이 잔류하고 있기 때문에, 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드 1M 용액 10ml를 추가로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 용매를 감압하에 부분 제거하고, 혼합물을 NaHSO4 및 디클로로메탄의 냉각 수용액에 부어 넣는다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 디이소프로필 에테르/헵탄으로 연마하고, 여과하여 [2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일]-메탄올 1.75g을 백색 고체로서 수득한다.
C18H24F6N2OS (430.46), MS(ESI): 431.1 (M+H+).
1-[2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일]-프로판-1-올
Figure 112008022187765-PCT00114
[5-(1-하이드록시-프로필)-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-4-일]-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure 112008022187765-PCT00115
테트라하이드로푸란 6ml 중의 2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-카보닐)-티아졸-5-카브알데하이드 0.67g의 용액에 0℃에서 에틸 마그네슘 브로마이드 1M 용액 1.5ml를 첨가한다. 생성된 혼합물을 35분 동안 0℃에서 교반한다. 에틸 마그네슘 브로마이드 1M 용액 0.5ml를 추가로 첨가한다. 0℃에서 10분 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트/포화 수성 암모늄 클로라이드에 부어 넣고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 조 생성물을 실리카겔(헵탄 99/에틸 아세테이트 1 내지 헵탄 50/에틸 아세테이트 50으로 구배) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 [5-(1-하이드록시-프로필)-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-4-일]-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일)-메탄온 0.5g을 무색 검으로서 수득한다.
C20H26F6N2O2S (472.50), MS(ESI): 473.2 (M+H+).
1-[2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일]-프로판-1-올
Figure 112008022187765-PCT00116
테트라하이드로푸란 60ml 중의 [5-(1-하이드록시-프로필)-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-4-일]-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일)-메탄온 5.9g의 용액에 실온에서 테트라하이드로푸란 중의 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드 1M 용액 15ml를 첨가한다. 생성된 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한다. 테트라하이드로푸란 중의 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드 1M 용액 5ml를 추가로 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한다. 출발 물질이 잔류하고 있기 때문에, 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드 1M 용액 5ml를 추가로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 혼합물을 NaHSO4 및 디클로로메탄의 수용액에 부어 넣고, 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔(헵탄 90/에틸 아세테이트 10 내지 헵탄 50/에틸 아세테이트 50으로 구배) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-[2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일]-프로판-1-올 3.5g을 수득한다.
C20H28F6N2OS (458.51), MS(ESI): 459.1 (M+H+).
방법 L에 따르는 구성 블록 합성:
2-디플루오로메톡시-4-플루오로-벤조니트릴
Figure 112008022187765-PCT00117
4-플루오로-2-메톡시-벤조니트릴은 종래 공개문헌(JP9143139)에 따라 제조한다:
디클로로에탄 15ml 중의 4-플루오로-2-메톡시-벤조니트릴 1g의 용액에 삼염화알루미늄 1.1g을 첨가한다. 생성된 혼합물을 1일 동안 환류시킨 다음, 물에 서서히 부어 넣고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 수산화나트륨 10% 수용액으로 2회 세척한다. 합한 염기성 층을 에틸 아세테이트로 2회 세척하고, 염산의 농축 수용액으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 4-플루오로-2-하이드록시-벤조니트릴 0.78g을 백색 고체로서 수득한다.
C7H4FNO (137.11), MS(ESI): 138.17 (M+H+).
무수 디메틸아세트아미드 15ml 중의 4-플루오로-2-하이드록시-벤조니트릴 4.6g의 용액에 메틸 클로로디플루오로아세테이트 6.8g 및 탄산칼륨 6.5g을 첨가한다. 아르곤을 버블링시킴으로써 생성된 혼합물을 탈기시키고, 110℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 메틸 클로로디플루오로아세테이트 6.5g 및 탄산칼륨 6.5g을 추가로 첨가한다. 생성된 혼합물을 추가의 시간 동안 110℃로 가열하고, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 침지시키고, 수산화나트륨 몰농도 수용액, 물 및 염수로 2회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 조 생성물을 (헵탄 100 내지 헵탄 80/에틸 아세테이트 20으로 구배) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-디플루오로메톡시-4-플루오로-벤조니트릴 4.78g을 황색 액체로서 수득한다.
C8H4F3NO (187.12), MS(ESI): 188.0 (M+H+).
2-디플루오로메톡시-4,5-디플루오로-벤조니트릴
Figure 112008022187765-PCT00118
무수 디메틸아세트아미드 5ml 중의 상업적으로 시판되는 4,5-디플루오로-2-하이드록시-벤조니트릴 1g의 용액에 메틸 클로로디플루오로르아세테이트 1g 및 탄산칼륨 1.28g을 첨가한다. 아르곤을 버블링하여 생성된 혼합물을 탈기시키고, 110℃로 1.5시간 동안 가열한 다음, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 침지시키고, 수산화나트륨의 몰농도 수용액, 물 및 염수로 2회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여 감압하에 농축시킨다. 조 생성물을 실리카겔(헵탄 100 내지 헵탄 80/에틸 아세테이트 20으로 구배) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-디플루오로메톡시-4,5-디플루오로-벤조니트릴 0.42g을 황색 액체로서 수득한다.
C8H3F4NO (205.11), MS(EI): 205 (M+).
다음 실시예는 방법 A에 따라 제조한다:
실시예 1
3-{2-클로로-4-[4-메틸-2-(1-메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00119
2-클로로-4-[4-메틸-2-(1-메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-일메톡시]-벤조니트릴
Figure 112008022187765-PCT00120
디메틸포름아미드 25ml 중의 2-클로로-4-하이드록시-벤조니트릴 1.70g의 용액에 5-클로로메틸-4-메틸-2-(1-메틸-사이클로헥실)-옥사졸 1.68g 및 탄산세슘 4.80g을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 이어서, 에틸 아세테이트 100ml를 첨가하고, 혼합물을 물 40ml 및 염수로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키다. 용매를 진공하에 제거한다. 수득된 조 물질을 역상 HPLC로 정제하여 2-클로로-4-[4-메틸-2-(1-메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-일메톡시]-벤조니트릴 1.24g을 무정형 동결건조물로서 수득한다.
C19H21ClN2O2 (344.84), MS(ESI): 345.2 (M+H+).
2-클로로-N-하이드록시-4-[4-메틸-2-(1-메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-일메톡시]-벤즈아미딘
Figure 112008022187765-PCT00121
2-클로로-4-[4-메틸-2-(1-메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-일메톡시]-벤조니트릴 1.24g을 테트라하이드로푸란 20ml 및 메탄올 20ml의 혼합물에 용해시킨다. 하이드록실아민 하이드로클로라이드 5.0g을 첨가한 다음, 트리에틸아민 10.0ml를 첨가한다. 반응 혼합물을 65℃에서 밤새 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고, 수득한 잔사를 물에 부어 넣고, 에틸아세테이트로 5회 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켜 2-클로로-N-하이드록시-4-[4-메틸-2-(1-메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-일메톡시]-벤즈아미딘 1.39g을 오일로서 수득한다.
C19H24ClN3O3 (377.87), MS(ESI): 378.2 (M+H+).
3-{2-클로로-4-[4-메틸-2-(1-메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00122
2-클로로-N-하이드록시-4-[4-메틸-2-(1-메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-일메톡시]-벤즈아미딘 1.39g을 디클로로메탄 10ml에 용해시킨다. 피리딘 0.36ml 및 페닐클로로포르메이트 0.56ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한다. 혼합물을 아세토니트릴 30ml의 첨가로 희석시키고, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔 2.75ml을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 수득한 조 물질을 역상 HPLC로 정제하여 3-{2-클로로-4-[4-메틸-2-(1-메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 950mg을 무정형 동결건조물로서 수득한다.
C20H22ClN3O4 (403.87), MS(ESI): 404.1 (M+H+).
실시예 2
3-[2-클로로-4-(2-사이클로헥실-4-메틸-옥사졸-5-일메톡시)-페닐]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00123
실시예 1에 기재한 방법에 따라, 3-[2-클로로-4-(2-사이클로헥실-4-메틸-옥사졸-5-일메톡시)-페닐]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 5-클로로메틸-2-사이클로헥실-4-메틸-옥사졸 및 상업적으로 시판되는 2-클로로-4-하이드록시-벤조니트릴로부터 수득한다.
C19H20ClN3O4 (389.84), MS (ESI): 390.2 (M+H+).
실시예 3
3-{2-클로로-4-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 3a 및
3-{2-클로로-4-[4-메틸-2-(시스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 3b
Figure 112008022187765-PCT00124
실시예 1에 기재한 방법에 따라, 시스 및 트랜스 3-[2-클로로-4-(2-사이클로헥실-4-메틸-옥사졸-5-일메톡시)-페닐]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온의 혼합물을 5-클로로메틸-4-메틸-2-(시스/트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-옥사졸로부터 수득한다. 부분입체이성체를 키랄상 키랄팩(Chiralpak) AD-H/45(n-헵탄:에탄올:메탄올 = 10:1:1 + 0.1% 트리플루오로 아세트산) 상에서 크로마토그래피로 분리하여 3-{2-클로로-4-[트랜스-1,4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 3a[C20H19ClF3N3O4 (457.84), MS (ESI): 458.1 (M+H+), Rt = 48.4 min] 및 3-{2-클로로-4-[4-메틸-2-(시스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 3b[C20H19ClF3N3O4 (457.84), MS (ESI): 458.1 (M+H+), Rt = 8.6 min]를 수득한다.
실시예 4
3-{2-클로로-4-[2-(트랜스-1,4-메톡시-사이클로헥실)-4-메틸-옥사졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00125
실시예 1에 기재한 방법에 따라, 3-{2-클로로-4-[2-(트랜스-1,4-메톡시-사이클로헥실)-4-메틸-옥사졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 5-클로로메틸-2-(트랜스-1,4-메톡시-사이클로헥실)-4-메틸-옥사졸 및 상업적으로 시판되는 2-클로로-4-하이드록시-벤조니트릴로부터 수득한다.
C20H22ClN3O5 (419.87), MS (ESI): 420.1 (M+H+).
실시예 5
3-[2-클로로-4-(2-사이클로헥실-4-메틸-티아졸-5-일메톡시)-페닐]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00126
실시예 1에 기재한 방법에 따라, 3-[2-클로로-4-(2-사이클로헥실-4-메틸-티아졸-5-일메톡시)-페닐]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 5-클로로메틸-2-사이클로헥실-4-메틸-티아졸 및 상업적으로 시판되는 2-클로로-4-하이드록시-벤조니트릴로부터 수득한다.
C19H20ClN3O3S (405.91), MS (ESI): 406.1 (M+H+).
실시예 6
3-{2-클로로-4-[4-메틸-2-(1-트리플루오로메탄설포닐-피페리딘-4-일)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00127
2-클로로-4-(4-메틸-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일메톡시)-벤조니트릴
Figure 112008022187765-PCT00128
4-[5-(3-클로로-4-시아노-페녹시메틸)-4-메틸-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 1에 기재한 방법에 따라 4-(5-클로로메틸-4-메틸-티아졸-2-일)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 및 상업적으로 시판되는 2-클로로-4-하이드록시-벤조니트릴로부터 유도됨) 4.5g을 디클로로메탄 100ml에 용해시킨다. 트리플루오로아세트산 20ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 200ml에 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 3회 세척한 다음, MgSO4으로 건조시킨다. 용매를 진공하에 제거하여 2-클로로-4-(4-메틸-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일메톡시)-벤조니트릴 3.5g을 무색 고체로서 수득한다.
C17H18ClN3OS (347.87), MS (ESI): 348.0 (M+H+).
2-클로로-4-[4-메틸-2-(1-트리플루오로메탄설포닐-피페리딘-4-일)-티아졸-5-일메톡시]-벤조니트릴
Figure 112008022187765-PCT00129
2-클로로-4-(4-메틸-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일메톡시)-벤조니트릴 500mg을 디클로로메탄 20ml에 용해시킨다. N,N-디이소프로필에틸아민 0.25ml 및 디메틸아미노피리딘 50mg을 첨가한다. 이어서, 트리플루오로메탄설포닐클로라이드 0.26ml를 빙냉 반응 혼합물에 첨가한다. 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 10ml로 세척한 다음, MgSO4로 건조시킨다. 용매를 진공하에 제거한다. 수득한 조 물질을 역상 HPLC로 정제하여 2-클로로-4-[4-메틸-2-(1-트리플루오로메탄설포닐-피페리딘-4-일)-티아졸-5-일메톡시]-벤조니트릴 350mg을 무정형 고체로서 수득한다.
C18H17ClF3N3O3S2 (479.93), MS (ESI): 479.9 (M+H+).
3-{2-클로로-4-[4-메틸-2-(1-트리플루오로메탄설포닐-피페리딘-4-일)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00130
실시예 1에 기재한 방법에 따라, 3-{2-클로로-4-[4-메틸-2-(1-트리플루오로메탄설포닐-피페리딘-4-일)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 2-클로로-4-[4-메틸-2-(1-트리플루오로메탄설포닐-피페리딘-4-일)-티아졸-5-일메톡시]-벤조니트릴로부터 수득한다.
C19H18ClF3N4O5S2 (538.96), MS (ESI): 539.3 (M+H+).
실시예 7
3-(2-클로로-4-{4-메틸-2-[1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피페리딘-4-일]-티아졸-5-일메톡시}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00131
2-클로로-4-{4-메틸-2-[1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피페리딘-4-일]-티아졸-5-일메톡시}-벤조니트릴
Figure 112008022187765-PCT00132
2-클로로-4-(4-메틸-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일메톡시)-벤조니트릴 710mg을 테트라하이드로푸란 20ml에 용해시킨다. N,N-디이소프로필에틸아민 0.55ml 및 2,2,2-트리플루오로에틸-트리플루오로메탄설포네이트 710mg을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열한다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 100ml의 첨가로 희석하고, 물 20ml 및 염수로 세척한 다음, MgSO4로 건조시킨다. 용매를 진공하에 제거하여 조 2-클로로-4-{4-메틸-2-[1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피페리딘-4-일]-티아졸-5-일메톡시}-벤조니트릴 1.0g을 수득한다.
C19H19ClF3N3OS (429.89), MS (ESI): 430.0 (M+H+).
3-(2-클로로-4-{4-메틸-2-[1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피페리딘-4-일]-티아졸-5-일메톡시}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00133
실시예 1에 기재한 방법에 따라, 3-(2-클로로-4-{4-메틸-2-[1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피페리딘-4-일]-티아졸-5-일메톡시}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 2-클로로-4-{4-메틸-2-[1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피페리딘-4-일]-티아졸-5-일메톡시}-벤조니트릴로부터 수득한다.
C20H20ClF3N4O3S (488.92), MS (ESI): 489.1 (M+H+).
실시예 8
3-{2-클로로-4-[4-메틸-2-(1-페닐-피페리딘-4-일)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
실시예 1에 기재한 방법에 따라, 3-{2-클로로-4-[4-메틸-2-(1-페닐-피페리딘-4-일)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 4-(5-클로로메틸-4-메틸-티아졸-2-일)-1-페닐-피페리딘 및 상업적으로 시판되는 2-클로로-4-하이드록시-벤조니트릴로부터 수득한다.
C24H23ClN4O3S (482.99), MS (ESI): 483.4 (M+H+).
실시예 9
3-{2-클로로-4-[2-(4,4-디플루오로-사이클로헥실)-4-메톡시메틸-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00135
실시예 1에 기재한 방법에 따라, 3-{2-클로로-4-[2-(4,4-디플루오로-사이클로헥실)-4-메톡시메틸-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 5-클로로메틸-2-(4,4-디플루오로-사이클로헥실)-4-메톡시메틸-티아졸 및 상업적으로 시판되는 2-클로로-4-하이드록시-벤조니트릴로부터 수득한다.
C20H20ClF2N3O4S (471.91), MS (ESI): 472.4 (M+H+).
실시예 10
3-{2-클로로-4-[2-(2-사이클로헥실-에틸)-4-메톡시메틸-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00136
실시예 1에 기재한 방법에 따라, 3-{2-클로로-4-[2-(2-사이클로헥실-에틸)-4-메톡시메틸-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 5-클로로메틸-2-(2-사이클로헥실-에틸)-4-메톡시메틸-티아졸 및 상업적으로 시판되는 2-클로로-4-하이드록시-벤조니트릴로부터 수득한다.
C22H26ClN3O4S (463.99), MS (ESI): 464.4 (M+H+).
실시예 11
3-[2-클로로-4-(2-사이클로헵틸-4-메톡시메틸-티아졸-5-일메톡시)-페닐]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00137
실시예 1에 기재한 방법에 따라, 3-[2-클로로-4-(2-사이클로헵틸-4-메톡시메틸-티아졸-5-일메톡시)-페닐]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 5-클로로메틸-2-사이클로헵틸-4-메톡시메틸-티아졸 및 상업적으로 시판되는 2-클로로-4-하이드록시-벤조니트릴로부터 수득한다.
C21H24ClN3O4S (449.96), MS (ESI): 450.5 (M+H+).
실시예 12
트랜스-3-(2-클로로-4-{2-[4-(4-클로로-페닐)-사이클로헥실]-4-메톡시메틸-티아졸-5-일메톡시}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00138
실시예 1에 기재한 방법에 따라, 트랜스-3-(2-클로로-4-{2-[4-(4-클로로-페닐)-사이클로헥실]-4-메톡시메틸-티아졸-5-일메톡시}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 트랜스-5-클로로메틸-2-[4-(4-클로로-페닐)-사이클로헥실]-4-메톡시메틸-티아졸 및 상업적으로 시판되는 2-클로로-4-하이드록시-벤조니트릴로부터 수득한다.
C26H25Cl2N3O4S (546.48), MS (ESI): 546.4 (M+H+).
실시예 13
3-[2-클로로-4-(2-사이클로펜틸-4-메톡시메틸-옥사졸-5-일메톡시)-페닐]-4H- [1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00139
실시예 1에 기재한 방법에 따라, 3-[2-클로로-4-(2-사이클로펜틸-4-메톡시메틸-옥사졸-5-일메톡시)-페닐]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 5-클로로메틸-2-사이클로펜틸-4-메톡시메틸-옥사졸 및 상업적으로 시판되는 2-클로로-4-하이드록시-벤조니트릴로부터 수득한다.
C19H20ClN3O5 (405.84), MS (ESI): 406.1 (M+H+).
실시예 14
3-{2-클로로-4-[4-메톡시메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00140
실시예 1에 기재한 방법에 따라, 3-{2-클로로-4-[4-메톡시메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 5-(5-클로로메틸-4-메톡시메틸-티아졸-2-일)-2-트리플루오로메틸-피리딘 및 상업적으로 시판되는 2-클로로-4-하이드록시-벤조니트릴로부터 수득한다.
C20H14ClF3N4O4S (498.87), MS (ESI): 499.3 (M+H+).
실시예 15
3-[2-클로로-4-(2-사이클로헥실-4-에톡시메틸-옥사졸-5-일메톡시)-페닐]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00141
실시예 1에 기재한 방법에 따라, 3-[2-클로로-4-(2-사이클로헥실-4-에톡시메틸-옥사졸-5-일메톡시)-페닐]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 5-클로로메틸-2-사이클로헥실-4-에톡시메틸-옥사졸 및 상업적으로 시판되는 2-클로로-4-하이드록시-벤조니트릴로부터 수득한다.
C21H24ClN3O5 (433.90), MS (ESI): 434.2 (M+H+).
실시예 16
3-[2-클로로-4-(2-사이클로헥실-4-메톡시메틸-옥사졸-5-일메톡시)-페닐]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00142
실시예 1에 기재한 방법에 따라, 3-[2-클로로-4-(2-사이클로헥실-4-메톡시메틸-옥사졸-5-일메톡시)-페닐]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 5-클로로메틸-2-사이클로헥실-4-메톡시메틸-옥사졸 및 상업적으로 시판되는 2-클로로-4-하이드록시-벤조니트릴로부터 수득한다.
C20H22ClN3O5 (419.87), MS (ESI): 420.1 (M+H+).
실시예 17
3-[2-클로로-4-(2-사이클로헵틸-4-메톡시메틸-옥사졸-5-일메톡시)-페닐]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00143
실시예 1에 기재한 방법에 따라, 3-[2-클로로-4-(2-사이클로헵틸-4-메톡시메틸-옥사졸-5-일메톡시)-페닐]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 5-클로로메틸-2-사이클로헵틸-4-메톡시메틸-옥사졸 및 상업적으로 시판되는 2-클로로-4-하이드록시-벤조니트릴로부터 수득한다.
C21H24ClN3O5 (433.90), MS (ESI): 434.1 (M+H+).
실시예 18
트랜스-3-{2-클로로-4-[4-메톡시메틸-2-(4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 18a 및
시스-3-{2-클로로-4-[4-메톡시메틸-2-(4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 18b
Figure 112008022187765-PCT00144
실시예 1에 기재한 방법에 따라, 시스 및 트랜스 3-{2-클로로-4-[4-메톡시메틸-2-(4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온의 혼합물을 시스/트랜스-5-클로로메틸-4-메톡시메틸-2-(4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-옥사졸로부터 수득한다. 부분입체이성체를 키랄상 키랄팩 AD-H/45(n-헵탄:메탄올:에탄올 = 10:1:1 + 0.1 % 트리플루오로 아세트산) 상에서 크로마토그래피에 의해 분리하여 트랜스-3-{2-클로로-4-[4-메톡시메틸-2-(4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 18a[C21H21ClF3N3O5 (487.87), MS (ESI): 488.2 (M+H+), Rt = 24.5 min] 및 시스-3-{2-클로로-4-[4-메톡시메틸-2-(4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 18b[C21H21ClF3N3O5 (487.87), MS (ESI): 488.2 (M+H+), Rt = 8.0 min]을 수득한다.
실시예 19
3-[2-클로로-4-(2-사이클로헥실-4-모르폴린-4-일메틸-옥사졸-5-일메톡시)-페닐]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00145
실시예 1에 기재한 방법에 따라, 3-[2-클로로-4-(2-사이클로헥실-4-모르폴린-4-일메틸-옥사졸-5-일메톡시)-페닐]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 4-(5-클로로메틸-2-사이클로헥실-옥사졸-4-일메틸)-모르폴린 및 상업적으로 시판되는 2-클로로-4-하이드록시-벤조니트릴로부터 수득한다.
C23H27ClN4O5 (474.95), MS (ESI): 475.22 (M+H+).
실시예 20
3-[2-클로로-4-(2-사이클로헥실-4-디에틸아미노메틸-옥사졸-5-일메톡시)-페닐]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00146
실시예 1에 기재한 방법에 따라, 3-[2-클로로-4-(2-사이클로헥실-4-디에틸아미노메틸-옥사졸-5-일메톡시)-페닐]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 (5-클로로메틸-2-사이클로헥실-옥사졸-4-일메틸)-디에틸-아민 및 상업적으로 시판되는 2-클로로-4-하이드록시-벤조니트릴로부터 수득한다.
C23H29ClN4O4 (460.96), MS (ESI): 461.2 (M+H+).
실시예 21
3-[2-클로로-4-(2-사이클로헥실-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00147
실시예 1에 기재한 방법에 따라, 3-[2-클로로-4-(2-사이클로헥실-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 2-사이클로헥실-4-요오도메틸-옥사졸(국제 공개공보 제WO 2004075815호) 및 상업적으로 시판되는 2-클로로-4-하이드록시-벤조니트릴로부터 수득한다.
C18H18ClN3O4 (375.81), MS (ESI): 376.1 (M+H+).
실시예 22
3-{2-클로로-4-[2-(2-사이클로헥실-비닐)-4-메톡시메틸-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H- [1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00148
실시예 1에 기재한 방법에 따라, 3-{2-클로로-4-[2-(2-사이클로헥실-비닐)-4-메톡시메틸-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 5-클로로메틸-2-(2-사이클로헥실-비닐)-4-메톡시메틸-티아졸 및 상업적으로 시판되는 2-클로로-4-하이드록시-벤조니트릴로부터 수득한다.
C22H24ClN3O4S (461.97), MS (ESI): 462.1 (M+H+).
실시예 23
3-{2-클로로-4-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00149
2-클로로-4-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일메톡시]-벤조니트릴
Figure 112008022187765-PCT00150
테트라하이드로푸란 30ml 중의 [4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-메탄올 2.76g, 2-클로로-4-하이드록시벤조니트릴 2.06g 및 트리페닐포스핀 3.03g의 빙냉 용액에 디에틸아조디카복실레이트 1.74ml를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 30% H2O2 0.56ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 디에틸에테르 200ml의 첨가로 희석시킨다. 유기층을 1N NaOH 50ml 및 물 50ml로 세척하고, MgSO4로 건조시킨다. 용매를 진공하에 제거한다. 생성된 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 2-클로로-4-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일메톡시]-벤조니트릴 2.02g을 동결건조물로서 수득한다.
C18H11ClF3N3OS (409.82), MS (ESI): 410.1 (M+H+).
3-{2-클로로-4-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00151
실시예 1에 기재한 방법에 따라, 3-{2-클로로-4-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 2-클로로-4-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일메톡시]-벤조니트릴로부터 수득한다.
C19H12ClF3N4O3S (468.84), MS (ESI): 469.2 (M+H+).
실시예 24
3-(2-클로로-4-{1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-2-페닐-에톡시}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00152
실시예 1에 기재한 방법에 따라, 3-(2-클로로-4-{1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-2-페닐-에톡시}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 2-클로로-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-2-페닐-에톡시}-벤조니트릴 (실시예 23에 기재한 방법에 따라 1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-2-페닐-에탄올 및 2-클로로-4-하이드록시벤조니트릴로부터 유도됨)로부터 수득한다.
라세미체 혼합물은 용출제 n-헵탄 : 프로판올 : 에탄올(= 8:1:1., Rt = 7.13 min 및 9.94 min)을 사용하는 키랄상 (Chiralpak AD-H/39) 상에서 크로마토그래피로 분리한다.
C27H25ClF3N3O3S (564.03), MS (ESI): 564.33 (M+H+).
다음 실시예는 방법 D에 따라 제조한다:
실시예 25
3-{4-[4-(3-벤질옥시-프로필)-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일메톡시]-2-클로로-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00153
4-[4-(3-벤질옥시-프로필)-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일메톡시]-2-클로로-벤조니트릴
Figure 112008022187765-PCT00154
[4-(3-벤질옥시-프로필)-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-메탄올 1.44g을 디메틸포름아미드 15ml에 용해시킨다. 수소화나트륨(95%) 231mg을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반한다. 30분 후, 2-클로로-4-플루오로벤조니트릴 549mg을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물 20ml의 첨가에 의해 퀀칭시키고, 메틸 3급-부틸 에테르 50ml 분획으로 3회 추출한다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시킨다. 용매를 진공하에 제거한다. 생성된 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 4-[4-(3-벤질옥시-프로필)-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일메톡시]-2-클로로-벤조니트릴 641mg을 황색 동결건조물로서 수득한다.
C27H21ClF3N3O2S (544.0), MS (ESI): 544.2 (M+H+), Rf(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 1:1) = 0.66.
3-{4-[4-(3-벤질옥시-프로필)-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일메톡시]-2-클로로-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00155
실시예 1에 기재한 방법에 따라, 3-{4-[4-(3-벤질옥시-프로필)-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일메톡시]-2-클로로-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 4-[4-(3-벤질옥시-프로필)-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일메톡시]-2-클로로-벤조니트릴로부터 수득한다.
C28H22ClF3N4O4S (603.02), MS (ESI): 603.3 (M+H+).
실시예 26
3-(2-클로로-4-{1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00156
실시예 1에 기재한 방법에 따라, 3-(2-클로로-4-{1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 2-클로로-4-{1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-프로폭시}-벤조니트릴 (실시예 25에 기재한 방법에 따라 1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-프로판-1-올 및 2-클로로-4-플루오로벤조니트릴로부터 유도됨)로부터 수득한다.
C21H16ClF3N4O3S (496.90), MS (ESI): 497.1 (M+H+).
실시예 27
3-(2-클로로-4-{2-(4-플루오로-페닐)-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-에톡시}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00157
실시예 1에 기재한 방법에 따라, 3-(2-클로로-4-{2-(4-플루오로-페닐)-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-에톡시}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 2-클로로-4-{2-(4-플루오로-페닐)-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-에톡시}-벤조니트릴 (실시예 25에 기재한 방법에 따라 2-(4-플루오로-페닐)-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-에탄올 및 2-클로로-4-플루오로벤조니트릴로부터 유도됨)로부터 수득한다.
C26H17ClF4N4O3S (576,96), MS (ESI): 577.0 (M+H+).
실시예 28
3-(2-클로로-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-에톡시}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00158
실시예 1에 기재한 방법에 따라, 3-(2-클로로-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-에톡시}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 2-클로로-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-에톡시}-벤조니트릴 (실시예 25에 기재한 방법에 따라 2,2,2-트리플루오로-1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-에탄올 및 2-클로로-4-플루오로벤조니트릴로부터 유도됨)로부터 수득한다.
C21H18ClF6N3O3S (541,90), MS (ESI): 542.1 (M+H+).
실시예 29
3-(2-클로로-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-2-피리딘-2-일-에톡시}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00159
실시예 1에 기재한 방법에 따라, 3-(2-클로로-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-2-피리딘-2-일-에톡시}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 2-클로로-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-2-피리딘-2-일-에톡시}-벤조니트릴 (실시예 25에 기재한 방법에 따라 1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-2-피리딘-2-일-에탄올 및 2-클로로-4-플루오로벤조니트릴로부터 유도됨)로부터 수득한다.
C26H24ClF3N4O3S (565.02), MS (ESI): 565.2 (M+H+).
다음 실시예는 방법 E에 따라 제조한다:
실시예 30
3-(2-플루오로-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-에톡시메틸}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00160
2-플루오로-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-에톡시메틸}-벤조니트릴
Figure 112008022187765-PCT00161
2,2,2-트리플루오로-1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-에탄올 800mg 및 4-브로모메틸-2-플루오로-벤조니트릴 493mg을 디메틸포름아미드 25ml에 용해시키고, 빙욕 속에서 냉각시킨다. 0℃에서 수소화나트륨(95%) 116mg을 첨가한다. 냉각욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 물 10ml를 첨가하고, 반응물을 에틸 아세테이트 30ml 분획으로 3회 추출한다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시킨다. 용매를 진공하에 제거한다. 생성된 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 2-플루오로-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-에톡시메틸}-벤조니트릴 550mg을 수득한다.
C21H19F7N2OS (480.45), MS (ESI): 481.2 (M+H+).
3-(2-플루오로-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-에톡시메틸}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00162
실시예 1에 기재한 방법에 따라, 3-(2-플루오로-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-에톡시메틸}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 2-플루오로-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-에톡시메틸}-벤조니트릴로부터 수득한다.
C22H20F7N3O3S (539.48), MS (ESI): 540.2 (M+H+).
실시예 31
3-(2-플루오로-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-에톡시메틸}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00163
실시예 1에 기재한 방법에 따라, 3-(2-플루오로-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-에톡시메틸}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 2-플루오로-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-에톡시메틸}-벤조니트릴 (실시예 30에 기재한 방법에 따라 2,2,2-트리플루오로-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-에탄올 및 4-브로모메틸-2-플루오로-벤조니트릴로부터 유도됨)로부터 수득한다.
반응 혼합물을 용출제 n-헵탄 : 프로판올 : 에탄올[= 8:1:1 (0.1% 트리플루오로아세트산으로 컬럼의 예비 컨디셔닝), Rt = 9.51 min 및 11.49 min]을 사용하는 키랄상(Chiralpak AD-H/44)에서 크로마토그래피에 의해 이의 에난티오머로 분리한다.
C21H13F7N4O3S (534.42), MS (ESI): 535.2 (M+H+).
실시예 32
3-(4-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-에톡시메틸}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00164
실시예 1에 기재한 방법에 따라, 3-(4-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-에톡시메틸}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 4-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-에톡시메틸}-벤조니트릴 (실시예 30에 기재한 방법에 따라 2,2,2-트리플루오로-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-에탄올 및 상업적으로 시판되는 4-브로모메틸-벤조니트릴로부터 유도됨)로부터 수득한다.
C21H14F6N4O3S (516.43), MS (ESI): 517.1 (M+H+).
실시예 33
3-(4-{1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-프로폭시메틸}-2-트리플루오로메틸-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00165
실시예 1에 기재한 방법에 따라, 3-(4-{1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-프로폭시메틸}-2-트리플루오로메틸-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 4-{1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-프로폭시메틸}-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 (실시예 30에 기재한 방법에 따라 1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-프로판-1-올 및 4-브로모메틸-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴로부터 유도됨)로부터 수득한다.
C23H18F6N4O3S (544.48), MS (ESI): 545.1 (M+H+).
실시예 34
3-(2-클로로-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-에톡시메틸}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00166
실시예 1에 기재한 방법에 따라, 3-(2-클로로-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-에톡시메틸}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 2-클로로-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-에톡시메틸}-벤조니트릴 (실시예 30에 기재한 방법에 따라 2,2,2-트리플루오로-1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-에탄올 및 4-브로모메틸-2-클로로-벤조니트릴로부터 유도됨)로부터 수득한다.
C22H20ClF6N3O3S (555.93), MS (ESI): 556.0 (M+H+).
실시예 35
3-(2-클로로-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-에톡시메틸}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00167
실시예 1에 기재한 방법에 따라, 3-(2-클로로-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-에톡시메틸}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 2-클로로-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-에톡시메틸}-벤조니트릴 (실시예 30에 따라 2,2,2-트리플루오로-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-에탄올 및 4-브로모메틸-2-클로로-벤조니트릴로부터 유도됨)로부터 수득한다.
C21H13ClF6N4O3S (550.87), MS (ESI): 550.97 (M+H+).
실시예 36
3-(8-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-에톡시메틸}-퀴놀린-5-일)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00168
실시예 1에 기재한 방법에 따라, 3-(8-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-에톡시메틸}-퀴놀린-5-일)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 8-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-에톡시메틸}-퀴놀린-5-카보니트릴 (실시예 30에 기재한 방법에 따라 2,2,2-트리플루오로-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-에탄올 및 8-브로모메틸-퀴놀린-5-카보니트릴로부터 유도됨)로부터 수득한다.
C24H15F6N5O3S (567.47), MS (ESI): 568.0 (M+H+).
실시예 37
3-(2-클로로-6-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-에톡시메틸}-피리딘-3-일)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00169
실시예 1에 기재한 방법에 따라, 3-(2-클로로-6-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-에톡시메틸}-피리딘-3-일)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 2-클로로-6-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-에톡시메틸}-니코티노니트릴 (실시예 30에 기재한 방법에 따라 2,2,2-트리플루오로-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-에탄올 및 6-브로모메틸-2-클로로-니코티노니트릴로부터 유도됨)로부터 수득한다.
C20H12ClF6N5O3S (551.86), MS (ESI): 552.0 (M+H+).
실시예 38
3-(2-사이클로프로필-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-에톡시메틸}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00170
2-사이클로프로필-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-에톡시메틸}-벤조니트릴
Figure 112008022187765-PCT00171
2-브로모-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-에톡시메틸}-벤조니트릴 (실시예 30에 기재한 방법에 따라 2,2,2-트리플루오로-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-에탄올 및 2-브로모-4-브로모메틸-벤조니트릴로부터 유도됨) 309mg, 트리사이클로헥실포스핀 32mg, 사이클로프로필보론산 148mg 및 K3PO4 1수화물 470mg을 톨루엔 4ml 및 물 0.4ml의 혼합물에 용해시킨다. 반응 혼합물에 아르곤을 부어 넣은 다음, 팔라듐(II) 아세테이트 130mg을 첨가한다. 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반한다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 100ml의 첨가로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과한다. 여액을 물 25ml로 2회 세척한 다음, MgSO4로 건조시킨다. 용매를 진공하에 제거한다. 생성된 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 2-사이클로프로필-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-에톡시메틸}-벤조니트릴 185mg을 수득한다.
C23H17F6N3OS (497.47), MS (ESI): 498.2 (M+H+).
3-(2-사이클로프로필-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-에톡시메틸}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00172
실시예 1에 기재한 방법에 따라, 3-(2-사이클로프로필-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-에톡시메틸}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 2-사이클로프로필-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-에톡시메틸}-벤조니트릴로부터 수득한다.
C24H18F6N4O3S (556.49), MS (ESI): 557.1 (M+H+).
실시예 39
3-(2-사이클로프로필-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-메틸-2-(트랜스,1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-에톡시메틸}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00173
2-사이클로프로필-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-에톡시메틸}-벤조니트릴
Figure 112008022187765-PCT00174
2-브로모-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-에톡시메틸}-벤조니트릴 (실시예 30에 기재한 방법에 따라 2,2,2-트리플루오로-1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-에탄올 및 2-브로모-4-브로모메틸-벤조니트릴로부터 유도됨) 157mg , 트리사이클로헥실포스핀 8mg, 사이클로프로필보론산 32mg 및 K3PO4 1수화물 237mg을 톨루엔 2ml 및 물 0.2ml의 혼합물에 용해시킨다. 반응 혼합물에 아르곤을 부어 넣은 다음, 팔라듐(II) 아세테이트 65mg을 첨가한다. 반응 혼합물을 150℃에서 5시간 동안 교반한다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 100ml의 첨가로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과한다. 여액을 물 25ml로 2회 세척한 다음, MgSO4로 건조시킨다. 용매를 진공하에 제거한다. 생성된 잔사를 용출제 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(= 2:1)를 사용하는 실리카겔 상에서 정제하여 2-사이클로프로필-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-에톡시메틸}-벤조니트릴 44mg을 수득한다.
C24H24F6N2OS (502.53), MS (ESI): 503.2 (M+H+), Rf(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 2:1) =0.28.
3-(2-사이클로프로필-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-메틸-2-(트랜스,1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-에톡시메틸}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00175
실시예 1에 기재한 방법에 따라, 3-(2-사이클로프로필-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-메틸-2-(트랜스,1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-에톡시메틸}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 2-사이클로프로필-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-에톡시메틸}-벤조니트릴로부터 수득한다.
C25H25F6N3O3S (561.55), MS (ESI): 562.1 (M+H+).
실시예 40
3-(4-{2,2-디플루오로-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-부톡시메틸}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00176
실시예 1에 기재한 방법에 따라, 3-(4-{2,2-디플루오로-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-부톡시메틸}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 4-{2,2-디플루오로-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-부톡시메틸}-벤조니트릴 (실시예 30에 기재한 방법에 따라 2,2-디플루오로-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-부탄-1-올 및 상업적으로 시판되는 4-브로모메틸-벤조니트릴로부터 유도됨)로부터 수득한다.
라세미체 혼합물을 용출제 n-헵탄:에탄올[= 5:2 + 0.1% 트리플루오로아세트산, Rt = 6.50 min 및 8.77 min]을 사용하는 키랄상 (Chiralpak AD-H/54)에서 크로마토그래피에 의해 이의 에난티오머로 분리한다.
C23H19F5N4O3S (526.49), MS (ESI): 527.0 (M+H+).
실시예 41
3-(2-클로로-4-{2,2-디플루오로-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-부톡시메틸}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00177
실시예 1에 기재한 방법에 따라, 3-(2-클로로-4-{2,2-디플루오로-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-부톡시메틸}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 2-클로로-4-{2,2-디플루오로-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-부톡시메틸}-벤조니트릴 (실시예 30에 기재한 방법에 따라 2,2-디플루오로-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-부탄-1-올 및 4-브로모메틸-2-클로로-벤조니트릴로부터 유도됨)로부터 수득한다.
C23H18ClF5N4O3S (560.93), MS (ESI): 561.1 (M+H+).
실시예 42
3-(4-{2,2-디플루오로-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-부톡시메틸}-나프탈렌-1-일)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00178
실시예 1에 기재한 방법에 따라, 3-(4-{2,2-디플루오로-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-부톡시메틸}-나프탈렌-1-일)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 4-{2,2-디플루오로-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-부톡시메틸}-나프탈렌-1-카보니트릴 (실시예 30에 기재한 방법에 따라 2,2-디플루오로-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-부탄-1-올 및 4-브로모메틸-나프탈렌-1-카보니트릴로부터 유도됨)로부터 수득한다.
C27H21F5N4O3S (576.55), MS (ESI): 577.2 (M+H+).
실시예 43
3-(8-{2,2-디플루오로-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-부톡시메틸}-퀴놀린-5-일)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00179
실시예 1에 기재한 방법에 따라, 3-(8-{2,2-디플루오로-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-부톡시메틸}-퀴놀린-5-일)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 8-{2,2-디플루오로-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-부톡시메틸}-퀴놀린-5-카보니트릴 (실시예 30에 기재한 방법에 따라 2,2-디플루오로-1-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-부탄-1-올 및 8-브로모메틸-퀴놀린-5-카보니트릴로부터 유도됨)로부터 수득한다.
C26H20F5N5O3S (577.54), MS (ESI): 578.2 (M+H+).
실시예 44
3-[4-(2-벤조[b]티오펜-2-일-4-메틸-티아졸-5-일메톡시)-2-클로로-페닐]-2H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00180
(2-브로모-4-메틸-티아졸-5-일)-메탄올
Figure 112008022187765-PCT00181
붕수소화나트륨(1.2g, 31.2mmol)을 에탄올(100ml) 및 물(1ml) 중의 2-브로모-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르(3.6g, 15.6mmol)의 용액에 주의하여 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 주의하여 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척한다. 유기상을 분리하고, MgSO4로 건조시킨다. 유기 용매를 감압하에 제거하여 (2-브로모-4-메틸-티아졸-5-일)-메탄올 3.2g을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용한다.
C5H6BrNOS (208.08), MS (ESI): 208.0 (M+H+).
메탄설폰산 2-브로모-4-메틸-티아졸-5-일메틸 에스테르
Figure 112008022187765-PCT00182
디클로로메탄(80ml) 중의 (2-브로모-4-메틸-티아졸-5-일)-메탄올(3.2g, 15.6mmol) 및 트리에틸아민(3.2mL, 23.4mmol)의 빙냉 용액에 디클로로메탄(20ml) 중의 메탄설포닐 클로라이드(2.1g, 18.7mmol)의 용액을 서서히 첨가한다. 혼합물을 당해 온도에서 45분 동안 유지시킨 다음, 실온으로 가온한다. 물(30mL)를 3시간 후에 첨가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기상을 분리하고, MgSO4로 건조시킨다. 유기 용매를 감압하에 제거하여 메탄설폰산 2-브로모-4-메틸-티아졸-5-일메틸 에스테르 3.0g을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용한다.
4-(2-브로모-4-메틸-티아졸-5-일메톡시)-2-클로로-벤조니트릴
Figure 112008022187765-PCT00183
무수 디메틸포름아미드(30mL) 중의 2-클로로-4-하이드록시-벤조니트릴(1.6g, 10.1mmol)의 용액에 수소화나트륨(486mg, 12.1mmol)을 주의하여 첨가한다. 수득한 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반한다. 무수 디메틸포름아미드(5ml) 중의 메탄설폰산 2-브로모-4-메틸-티아졸-5-일메틸 에스테르(3.0g, 10.1mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 5시간 후에 에틸아세테이트 100ml로 희석시키고, 물(20ml)를 주의하여 첨가한다(주의: H2의 발생). 상을 분리하고, 유기 상을 MgSO4로 건조한다. 용매를 감압하에 제거하고, 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 4-(2-브로모-4-메틸-티아졸-5-일메톡시)-2-클로로-벤조니트릴 2.2g을 수득한다.
C12H8BrClN2OS (343.63), MS (ESI): 343.0 (M+H+).
4-(2-브로모-4-메틸-티아졸-5-일메톡시)-2-클로로-N-하이드록시-벤즈아미딘
Figure 112008022187765-PCT00184
4-(2-브로모-4-메틸-티아졸-5-일메톡시)-2-클로로-벤조니트릴(200mg, 0.6mmol)을 테트라하이드로푸란 4ml 및 메탄올 4ml의 혼합물에 용해시킨다. 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.0g, 14.6mmol)를 첨가한 다음, 트리에틸아민 2.1ml를 첨가한다. 반응 혼합물을 65℃에서 밤새 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고, 수득한 잔사를 물에 부어 넣고, 에틸 아세테이트로 5회 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 용매를 진공하에 증발시켜 4-(2-브로모-4-메틸-티아졸-5-일메톡시)-2-클로로-N-하이드록시-벤즈아미딘 199mg을 오일로서 수득한다.
C12H11BrClN3O2S (376.66), MS (ESI): 376.0 (M+H+).
3-[4-(2-브로모-4-메틸-티아졸-5-일메톡시)-2-클로로-페닐]-2H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00185
4-(2-브로모-4-메틸-티아졸-5-일메톡시)-2-클로로-N-하이드록시-벤즈아미딘(199mg, 0.5mmol)을 디클로로메탄 6ml에 용해시킨다. 피리딘(55mg, 0.7mmol) 및 페닐클로로포르메이트(108mg, 0.7mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한다. 혼합물을 아세토니트릴 25ml의 첨가로 희석시키고, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7엔 0.4ml를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 수득한 조 물질을 역상 HPLC로 정제하여 3-[4-(2-브로모-4-메틸-티아졸-5-일메톡시)-2-클로로-페닐]-2H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 142mg을 무정형 동결건조물로서 수득한다.
C13H9BrClN3O3S (402.66), MS (ESI): 402.0 (M+H+).
3-[4-(2-벤조[b]티오펜-2-일-4-메틸-티아졸-5-일메톡시)-2-클로로-페닐]-2H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00186
디메틸포름아미드(5mL) 및 물(1mL) 중의 3-[4-(2-브로모-4-메틸-티아졸-5-일메톡시)-2-클로로-페닐]-2H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온(300mg, 0.7mmol), 벤조[b]티오펜-2-보론산(142mg, 0.8mmol) 및 탄산세슘(730mg, 2.2mol)의 혼합물을 아르곤 스트림을 이용하여 15분 동안 탈기시킨다. 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐(0) (34mg, 0.03mmol)을 첨가하고, 혼합물을 40℃로 4시간 동안 가온한다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 물(10mL) 및 에틸아세테이트(30mL)에 용해시킨다. 상을 분리하고, 수상을 에틸아세테이트로 2회 추가로 추출한다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 3-[4-(2-벤조[b]티오펜-2-일-4-메틸-티아졸-5-일메톡시)-2-클로로-페닐]-2H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 147mg을 무정형 동결건조물로서 수득한다.
C21H14ClN3O3S2 (455.95), MS (ESI): 456.0 (M+H+).
실시예 45
3-{2-클로로-4-[4-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-2H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00187
실시예 44에 기재한 방법에 따라, 3-{2-클로로-4-[4-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-2H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 3-[4-(2-브로모-4-메틸-티아졸-5-일메톡시)-2-클로로-페닐]-2H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온과 1-메틸L-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란)-1H-피라졸의 반응으로 수득한다.
C17H14ClN5O3S (403.84), MS (ESI): 404.1 (M+H+).
실시예 46
3-[2-클로로-4-(4-메틸-2-퀴놀린-8-일-티아졸-5-일메톡시)-페닐]-2H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00188
실시예 44에 기재한 방법에 따라, 3-[2-클로로-4-(4-메틸-2-퀴놀린-8-일-티아졸-5-일메톡시)-페닐]-2H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 3-[4-(2-브로모-4-메틸-티아졸-5-일메톡시)-2-클로로-페닐]-2H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온과 8-퀴놀린 보론산의 반응으로 수득한다.
C22H15ClN4O3S (450,91), MS (ESI): 451.1 (M+H+).
다음 실시예는 방법 D에 따라 제조한다:
실시예 47
3-(2-메톡시-4-{1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00189
2-메톡시-4-{1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-일]-프로폭시}-벤조니트릴
Figure 112008022187765-PCT00190
디메틸포름아미드 3ml 중의 1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-일]-프로판-1-올 0.7g의 용액에 5℃에서 광유 중의 수소화나트륨의 55% 현탁액 113mg을 첨가한다. 반응 혼합물을 30분 동안 5℃에서 교반한다. 수득한 혼합물을 디메틸포름아미드 1ml 중의 4-플루오로-2-메톡시-벤조니트릴 429mg의 용액에 5℃에서 서서히 첨가한다. 수득한 혼합물을 5℃에서 교반하여 온도를 실온으로 가온한다. 이어서, 밀봉관에서 마이크로파 조사하에 15분 동안 60℃로 가열한다. 이를 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 부어 넣고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 조 생성물을 실리카겔(헵탄 100 내지 헵탄 50/에틸 아세테이트 50으로 구배)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-메톡시-4-{1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-일]-프로폭시}-벤조니트릴 1.05g을 수득한다.
C22H25F3N2O3 (422.45), MS(ESI): (M+H+) 423.4 (M+H+).
N-하이드록시-2-메톡시-4-{1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-일]-프로폭시}-벤즈아미딘
Figure 112008022187765-PCT00191
메탄올 15ml 중의 2-메톡시-4-{1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-일]-프로폭시}-벤조니트릴 1.07g의 용액에 트리에틸아민 7ml를 첨가한 다음, 하이드록실아민 하이드로클로라이드 792mg을 첨가한다. 수득한 생성물을 밀봉관에서 마이크로파 조사하에 30분 동안 140℃로 가열한다. 이를 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 부어 넣고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 조 생성물을 실리카겔(헵탄 70/에틸 아세테이트 30 내지 헵탄 10/에틸 아세테이트 90으로 구배)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-하이드록시-2-메톡시-4-{1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-일]-프로폭시}-벤즈아미딘 450mg을 수득한다.
C22H28F3N3O4 (455.48), MS(ESI): 456.0 (M+H+).
3-(2-메톡시-4-{1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00192
테트라하이드로푸란 7ml 중의 N-하이드록시-2-메톡시-4-{1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-일]-프로폭시}-벤즈아미딘 430mg의 용액에 0℃에서 N,N-디이소프로필에틸아민 2.3ml를 첨가한 다음, 페닐 클로로포르메이트 0.120ml를 첨가한다. 수득한 혼합물을 5분 동안 0℃에서 교반한 다음, 물에 부어 넣고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 테트라하이드로푸란 7ml 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.5ml에 용해시킨다. 수득한 용액을 밀봉관에서 마이크로파 조사하에 15분 동안 150℃로 가열한다. 이를 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 부어 넣고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 조 생성물을 실리카겔(헵탄 50/에틸 아세테이트 50) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한 다음, 디클로로메탄/디이소프로필 에테르로 연마하여 3-(2-메톡시-4-{1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온 210mg을 백색 고체로서 수득한다.
C23H26F3N3O5 (481.41), MS(ESI): 482.1 (M+H+).
라세미체는 30% 이소프로판올/70% 이산화탄소를 사용하여 키랄 상(Chiralpak AS, 컬럼 250×50mm, 20㎛)에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 이의 에난티오머로 분리한다. 각 에난티오머의 에난티오머 과량은 15% 이소프로판올/85% 이산화탄소를 용출제[(100bars, 유량: 3mL/min, UV 254nm): 좌선성 에난티오머: >99% ee, Rt = 6.62 min; 우선성 에난티오머: >99% ee, Rt = 11.0min]를 사용하여 키랄상(Chiralpak AS, 컬럼 250×4.6mm, 20mm)에서 분석 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 측정한다.
실시예 48
3-{2-메톡시-4-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00193
3-(2-메톡시-4-{1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온에 대해 기재한 방법에 따라, 3-{2-메톡시-4-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온을 [4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-메탄올 및 4-플루오로-2-메톡시벤조니트릴로부터 수득한다.
C21H22F3N3O4S (469.49), MS(ESI): 470.1 (M+H+).
실시예 49
3-(2-메톡시-4-{1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00194
3-(2-메톡시-4-{1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온에 대해 기재한 방법에 따라, 3-(2-메톡시-4-{1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온을 1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-프로판-1-올 및 4-플루오로-2-메톡시벤조니트릴로부터 수득한다.
C23H26F3N3O4S (497.54), MS(ESI): 498.1 (M+H+).
라세미체는 용출제(유량: 90ml/min, UV 254nm)로서 15% 메탄올/85% 이산화탄소를 사용하여 키랄 상(Chiralpak AS, 컬럼 250×21mm, 5㎛)에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 이의 에난티오머로 분리한다. 각 에난티오머의 에난티오머 과량은 이산화탄소 중의 15% 메탄올 및 0.1% 트리에틸아민을 용출제[(100bars, 유량: 3mL/min, UV 254nm): 좌선성 에난티오머: >99% ee, Rt = 6.77 min; 우선성 에난티오머: >99% ee, Rt = 11.0min]를 사용하여 키랄상(Chiralpak AS, 컬럼 250×4.6mm, 5㎛)에서 분석 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 측정한다.
실시예 50
3-{5-플루오로-2-메톡시-4-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00195
3-(2-메톡시-4-{1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온에 대해 기재한 방법에 따라, 3-{5-플루오로-2-메톡시-4-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온을 [4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-메탄올 및 상업적으로 시판되는 4,5-디플루오로-2-메톡시벤조니트릴로부터 수득한다.
C21H21F4N3O4S (487.48), MS(ESI): 488.1 (M+H+).
실시예 51
3-(5-플루오로-2-메톡시-4-{1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00196
3-(2-메톡시-4-{1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온에 대해 기재한 방법에 따라, 3-(5-플루오로-2-메톡시-4-{1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온을 1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-프로판-1-올 및 상업적으로 시판되는 4,5-디플루오로-2-메톡시벤조니트릴로부터 수득한다.
C23H25F4N3O4S (515.53), MS(ESI): 516 (M+H+).
라세미체는 용출제(유량: 90ml/min, UV 254nm)로서 5% 메탄올/95% 이산화탄소를 사용하여 키랄 상(Chiralcel OJ-H, 컬럼 250×21mm, 5㎛)에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 이의 에난티오머로 분리한다. 각 에난티오머의 에난티오머 과량은 이산화탄소 중의 15% 이소프로판올/85% 이산화탄소를 용출제[(100bars, 유량: 3mL/min, UV 230nm): 제1 에난티오머: >92.4% ee, Rt = 9.03 min; 제2 에난티오머: >99% ee, Rt = 12.48min]를 사용하여 키랄상(Chiralcel OJ, 컬럼 250×4.6mm, 10㎛)에서 분석 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 측정한다.
실시예 52
3-{2-디플루오로메톡시-4-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00197
3-(2-메톡시-4-{1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온에 대해 기재한 방법에 따라, 3-{2-디플루오로메톡시-4-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온을 [4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-메탄올 및 2-디플루오로메톡시-4-플루오로-벤조니트릴로부터 수득한다.
C21H20F5N3O4S (505.47), MS(ESI): 506.0 (M+H+).
실시예 53
3-(2-디플루오로메톡시-4-{1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00198
3-(2-메톡시-4-{1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온에 대해 기재한 방법에 따라, 3-(2-디플루오로메톡시-4-{1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온을 1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-프로판-1-올 및 2-디플루오로메톡시-4-플루오로-벤조니트릴로부터 수득한다.
C23H24F5N3O4S (533.52), MS(ESI): 534.1 (M+H+).
실시예 54
3-{2-디플루오로메톡시-5-플루오로-4-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00199
3-(2-메톡시-4-{1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온에 대해 기재한 방법에 따라, 3-{2-디플루오로메톡시-5-플루오로-4-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온을 [4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-메탄올 및 2-디플루오로메톡시-4,5-디플루오로-벤조니트릴로부터 수득한다.
C21H19F6N3O4S (523.46), MS(ESI): 524.1 (M+H+).
실시예 55
3-(2-디플루오로메톡시-5-플루오로-4-{1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00200
3-(2-메톡시-4-{1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온에 대해 기재한 방법에 따라, 3-(2-디플루오로메톡시-5-플루오로-4-{1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온을 1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-프로판-1-올 및 2-디플루오로메톡시-4,5-디플루오로-벤조니트릴로부터 수득한다.
C23H23F6N3O4S (551.51), MS(ESI): 552.0 (M+H+).
실시예 56
3-{2-메톡시-4-[2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00201
3-(2-메톡시-4-{1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온에 대해 기재한 방법에 따라, 3-{2-메톡시-4-[2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온을 [2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일]-메탄올 및 4-플루오로-2-메톡시벤조니트릴로부터 수득한다.
C27H30F6N4O4S (620.19), MS(ESI): 621.2 (M+H+).
실시예 57
3-(2-메톡시-4-{1-[2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00202
3-(2-메톡시-4-{1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온에 대해 기재한 방법에 따라, 3-(2-메톡시-4-{1-[2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온을 1-[2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일]-프로판-1-올 및 4-플루오로-2-메톡시벤조니트릴로부터 수득한다.
C29H34F6N4O4S (648.67), MS(ESI): 649.3 (M+H+).
라세미체는 용출제(128bar, 유량: 100ml/min, UV 254nm)로서 15% 메탄올/85% 이산화탄소를 사용하여 키랄 상(Chiralpak AS-H, 컬럼 250×50mm, 5㎛)에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 이의 에난티오머로 분리한다. 각 에난티오머의 에난티오머 과량은 15% 메탄올/85% 이산화탄소를 용출제[(100bars, 유량: 3mL/min, UV 254nm): 제1 에난티오머: >99% ee, Rt = 4.24 min; 제2 에난티오머: >99% ee, Rt = 8.83min]를 사용하여 키랄상(Chiralcel AS-H, 컬럼 250×4.6mm, 5㎛)에서 분석 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 측정한다.
실시예 58
3-{5-플루오로-2-메톡시-4-[2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00203
3-(2-메톡시-4-{1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온에 대해 기재한 방법에 따라, 3-{5-플루오로-2-메톡시-4-[2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온을 [2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일]-메탄올 및 상업적으로 시판되는 4,5-디플루오로-2-메톡시벤조니트릴로부터 수득한다.
C27H29F7N4O4S (638.61), MS(ESI): 639.2 (M+H+).
실시예 59
3-(5-플루오로-2-메톡시-4-{1-[2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00204
3-(2-메톡시-4-{1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온에 대해 기재한 방법에 따라, 3-(5-플루오로-2-메톡시-4-{1-[2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온을 1-[2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일]-프로판-1-올 및 상업적으로 시판되는 4,5-디플루오로-2-메톡시벤조니트릴로부터 수득한다.
C29H33F7N4O4S (666.66), MS(ESI): 667.2 (M+H+).
라세미체는 용출제(148bars, 유량: 100ml/min, UV 230nm)로서 15%의 75% 메탄올/25% 이소프로판올 혼합물/85% 이산화탄소를 사용하여 키랄 상(Chiralcel OD, 컬럼 250×20mm, 5㎛)에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 이의 에난티오머로 분리한다. 각 에난티오머의 에난티오머 과량은 10%의 75% 메탄올/25% 이소프로판올 혼합물/90% 이산화탄소를 용출제[(100bars, 유량: 3mL/min, UV 230nm): 제1 에난티오머: >99% ee, Rt = 4.99min; 제2 에난티오머: >99% ee, Rt = 5.98min]를 사용하여 키랄상(Chiralpak OD, 컬럼 250×4.6mm, 5㎛)에서 분석 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 측정한다.
실시예 60
3-{2-디플루오로메톡시-4-[2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00205
3-(2-메톡시-4-{1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온에 대해 기재한 방법에 따라, 3-{2-디플루오로메톡시-4-[2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온을 [2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일]-메탄올 및 2-디플루오로메톡시-4-플루오로-벤조니트릴로부터 수득한다.
C21H20F5N3O4S (505.47), MS(ESI): 506.0 (M+H+).
실시예 61
3-(2-디플루오로메톡시-4-{1-[2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00206
3-(2-메톡시-4-{1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온에 대해 기재한 방법에 따라, 3-(2-디플루오로메톡시-4-{1-[2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온을 1-[2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일]-프로판-1-올 및 2-디플루오로메톡시-4-플루오로-벤조니트릴로부터 수득한다.
C29H32F8N4O4S (684.65), MS(ESI): 685.1 (M+H+).
실시예 62
3-{2-디플루오로메톡시-5-플루오로-4-[2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00207
3-(2-메톡시-4-{1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온에 대해 기재한 방법에 따라, 3-{2-디플루오로메톡시-5-플루오로-4-[2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온을 [2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일]-메탄올 및 2-디플루오로메톡시-4,5-디플루오로-벤조니트릴로부터 수득한다.
C27H27F9N4O4S (674.59), MS(ESI): 675.1 (M+H+).
실시예 63
3-(2-디플루오로메톡시-5-플루오로-4-{1-[2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00208
3-(2-메톡시-4-{1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온에 대해 기재한 방법에 따라, 3-(2-디플루오로메톡시-5-플루오로-4-{1-[2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온을 1-[2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일]-프로판-1-올 및 2-디플루오로메톡시-4,5-디플루오로-벤조니트릴로부터 수득한다.
C29H31F9N4O4S (702.64), MS(ESI): 703.0 (M+H+).
실시예 64
3-(5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-4-{1-[2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00209
3-(2-메톡시-4-{1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온에 대해 기재한 방법에 따라, 3-(5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-4-{1-[2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온을 1-[2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일]-프로판-1-올 및 4,5-디플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤조니트릴(국제 공개공보 제WO 2005/111003호)로부터 수득한다.
C30H32F10N4O4S (734.66), MS(ESI): 735.0 (M+H+).
다음 실시예는 방법 A에 따라 제조한다:
실시예 65
3-{2-플루오로-4-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00210
2-플루오로-4-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일메톡시]-벤조니트릴
Figure 112008022187765-PCT00211
2-클로로-4-[4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일메톡시]-벤조니트릴에 대해 기재한 방법에 따라, 2-플루오로-4-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일메톡시]-벤조니트릴을 [4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-메탄올 및 2-플루오로-4-하이드록시-벤조니트릴로부터 수득한다.
C19H18F4N2OS (398.43), MS(ESI): 399.0 (M+H+).
3-{2-플루오로-4-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00212
3-(2-메톡시-4-{1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-옥사졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온에 대해 기재한 방법에 따라, 3-{2-플루오로-4-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온을 2-플루오로-4-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일메톡시]-벤조니트릴로부터 수득한다.
C20H19F4N3O3S (457.45), MS(ESI): 458.0 (M+H+).
실시예 66
3-(2-플루오로-4-{1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00213
3-{2-플루오로-4-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온에 대해 기재한 방법에 따라, 3-(2-플루오로-4-{1-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온을 1-[2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일]-프로판-1-올 및 2-플루오로-4-하이드록시-벤조니트릴로부터 수득한다.
C22H23F4N3O3S (485.50), MS(ESI): 486.1 (M+H+).
라세미체는 용출제(유량: 103ml/min, UV 254nm)로서 100% 메탄올을 사용하여 키랄 상(Chiralpak QN-AX, 컬럼 35×6cm, 10㎛)에서 HPLC에 의해 이의 에난티오머로 분리한다. 각 에난티오머의 에난티오머 과량은 2% 메탄올/2% 이소프로판올/96% 아세토니트릴을 용출제[(3bars, 유량: 3mL/min, UV 254nm): 우선성 에난티오머: >99% ee, Rt = 5.21min; 좌선성 에난티오머: >99% ee, Rt = 8.14min]를 사용하여 키랄상(Chiralpak 50801, 컬럼 250×4.6mm, 20㎛)에서 분석 HPLC에 의해 측정한다.
실시예 67
3-{2-플루오로-4-[2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00214
3-{2-플루오로-4-[2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-카보닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00215
3-{2-플루오로-4-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온에 대해 기재한 방법에 따라, 3-{2-플루오로-4-[2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-카보닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온을 [5-하이드록시메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-4-일]-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일)-메탄온 및 2-플루오로-4-하이드록시-벤조니트릴로부터 수득한다.
C26H25F7N4O4S (622.57), MS(ESI): 623.0 (M+H+).
3-{2-플루오로-4-[2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00216
테트라하이드로푸란 3ml 중의 3-{2-플루오로-4-[2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-카보닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온 140mg의 용액에 실온에서 테트라하이드로푸란 중의 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드의 1M 용액 1.1ml를 첨가한다. 수득한 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 NaHSO4 및 디클로로메탄의 수용액에 부어 넣고, 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔(디클로로메탄 93/아세톤 7) 상에서 예비 박층 크로마토그래피로 정제하여 3-{2-플루오로-4-[2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온 37mg을 백색 고체로서 수득한다.
C26H27F7N4O3S (608.58), MS(ESI): 609.1 (M+H+).
실시예 68
3-(2-플루오로-4-{1-[2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00217
3-{2-플루오로-4-[2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온에 대해 기재한 방법에 따라, 3-(2-플루오로-4-{1-[2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-티아졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온을 [5-(1-하이드록시-프로필)-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-4-일]-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일)-메탄온 및 2-플루오로-4-하이드록시-벤조니트릴로부터 수득한다.
C28H31F7N4O3S (636.64), MS(ESI): 637.1 (M+H+).
다음 실시예는 방법 J에 따라 제조한다:
실시예 69
3-[4-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일메톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
Figure 112008022187765-PCT00218
트리플루오로에탄올 96ml의 용액에 0℃에서 3급-부탄올 중의 칼륨 3급 부톡사이드의 몰농도 용액 1.31ml를 서서히 첨가한다. 수득한 용액을 테트라하이드로푸란 4ml 중의 3-{2-플루오로-4-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온 100mg의 용액에 0℃에서 서서히 첨가한다. 수득한 혼합물을 밤새 교반하여 온도를 실온으로 가온한 다음, 120℃로 45분 동안 마이크로파 조사하에 밀봉관에서 가열한다. 트리플루오로에탄올 48ml를 함유하는 용액 및 3급-부탄올 중의 칼륨 3급-부톡사이드의 몰농도 용액 0.65ml를 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 조사하에 밀봉관에서 20분 동안 120℃로 가열한다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 25ml 및 물 25ml에 용해시킨다. 수성층을 분리하고, 에틸 아세테이트 10ml로 3회 추출한다. 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 조 생성물을 실리카겔(헵탄 100 내지 헵탄 30/에틸 아세테이트 70으로 구배) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한 다음, 실리카겔(헵탄 30/에틸 아세테이트 70) 상에서 예비 박층 크로마토그래피로 정제하여 3-[4-[4-메틸-2-(트랜스-1,4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-티아졸-5-일메톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온 24mg을 백색 고체로서 수득한다.
C22H21F6N3O4S (537.48), MS(ESI): 538.0 (M+H+).

Claims (31)

  1. 화학식 I의 화합물, 이의 모든 입체이성체 형태, 소정 비의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 토우토머 형태.
    화학식 I
    Figure 112008022187765-PCT00219
    위의 화학식 I에서,
    B는 C(R4) 또는 N이고,
    R1은 H, 할로겐, (C1-C8) 알킬, (C0-C4) 알킬렌-O-(C0-C4) 알킬렌-H, (C3-C7) 사이클로알킬, SCH3 또는 CN(여기서, 알킬 및 알킬렌은 치환되지 않거나 F로 1 내지 5회 치환된다)이고,
    R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C8) 알킬, (C0-C4) 알킬렌-O-(C0-C4) 알킬렌-H, SCH3 또는 CN(여기서, 알킬 및 알킬렌은 치환되지 않거나 F로 1 내지 5회 치환된다)이고,
    R2 및 R3은 이들 결합되어 있는 탄소원자와 함께 (C6-C10) 아릴- 또는 (C5-C10) 헤테로아릴 환을 형성하고,
    X는 O, S, S(O), S(O)2, O-CH2, S-CH2, CH2-O 또는 CH2-S이고,
    U 및 V 중의 하나는 N이고, 다른 하나는 S 또는 O이고,
    W는 결합, 치환되지 않거나 OH 및 F로 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 (C1-C8) 알킬렌 또는 (C2-C8) 알케닐렌이고,
    Y는 결합, O, S, S(O), S(O)2 또는 N(R6)이고,
    R5는 H, (C1-C8) 알킬, (C0-C4) 알킬렌-(C3-C13) 사이클로알킬, (C0-C4) 알킬렌-(C6-C14) 아릴, (C2-C8) 알케닐, (C0-C4) 알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클로알킬, (C0-C4) 알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클로알케닐 또는 (C0-C4) 알킬렌-(C5-C15) 헤테로아릴[여기서, 알킬 및 알킬렌은 (C1-C4) 알킬 및 O-(C0-C4) 알킬렌-H(여기서, 알킬 및 알킬렌은 F로 1 내지 5회 치환된다)로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, CF3, (C1-C4) 알킬 및 O-(C0-C4) 알킬렌-H로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]이고,
    R6은 H, 치환되지 않거나 F 및 O-(C0-C4)-알킬렌-H로 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 (C1-C8) 알킬 또는 (C2-C8) 알케닐이고,
    R5 및 R6은, 이들이 결합되어 있는 질소원자(Y = N(R6))와 함께, (C3-C9)-헤테로사이클로알킬, (C3-C9)-헤테로사이클로알케닐 또는 (C5-C9)-헤테로아릴(여기서, 이들은 1 내지 3개의 헤테로원자 N, O 또는 S를 추가로 함유할 수 있고, 치환되지 않거나 F, CF3, (C1-C4) 알킬, O-(C1-C4) 알킬, OH, CH2-OH, SO2-(C1-C4) 알킬, CO-(C1-C4) 알킬, CO-NH2, NH-CO-(C1-C4) 알킬, (C6-C14) 아릴 및 (C5-C15) 헤 테로아릴로 일치환 또는 이치환된다)을 형성하고,
    Z는 결합, (C1-C8) 알킬렌, (C2-C8) 알케닐렌 (C2-C8) 알킬리덴 또는 (C1-C6) 알킬렌-O-(C1-C6) 알킬이고,
    A는 (C3-C13) 사이클로알킬 또는 (C4-C15) 헤테로사이클로알킬, (C4-C15) 헤테로사이클로알케닐 또는 (C5-C15) 헤테로아릴 환이고,
    R7 및 R8은 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C8) 알킬, (C0-C4) 알킬렌-O-(C0-C4) 알킬렌-H, SCF3, SF5, S(O)2CF3, O-(C6-C12) 아릴, (C6-C12) 아릴 또는 NO2(여기서, 알킬 및 알킬렌은 치환되지 않거나 F로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 아릴은 치환되지 않거나 할로겐, (C1-C4) 알킬 또는 O-(C1-C4) 알킬로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고,
    R9 및 R10은 독립적으로 H, (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐, (C0-C6) 알킬렌-(C6-C14) 아릴, (C0-C6) 알킬렌-(C5-C15) 헤테로아릴, (C0-C6) 알킬렌-(C3-C8) 사이클로알킬 또는 (C0-C6) 알킬렌-(C3-C8) 사이클로알케닐(여기서, 알킬 및 알킬렌은 치환되지 않거나 F로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 할로겐, (C1-C4) 알킬 또는 O-(C1-C4) 알킬로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이다.
  2. 제1항에 있어서,
    B가 C(R4) 또는 N이고,
    R1이 H, 할로겐, (C1-C8) 알킬, (C0-C4) 알킬렌-O-(C0-C4) 알킬렌-H 또는 (C3-C7) 사이클로알킬(여기서, 알킬 및 알킬렌은 치환되지 않거나 F로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고,
    R2가 H이고,
    R3이 H 또는 할로겐이고,
    R4가 H이고,
    R2 및 R3이, 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께, (C6) 아릴- 또는 (C5-C6) 헤테로아릴 환을 형성하고,
    X가 O 또는 O-CH2이고,
    U 및 V 중의 하나가 N이고, 다른 하나가 S 또는 O이고,
    W가 결합 또는 (C1-C5) 알킬렌이고,
    Y가 결합, O 또는 N(R6)이고,
    R5가 H, (C1-C8) 알킬 또는 (C0-C4) 알킬렌-(C6-C14) 아릴이고,
    R6이 H 또는 (C1-C8) 알킬이고,
    R5 및 R6이, 이들이 결합되어 있는 질소원자(Y = N(R6))와 함께, (C3-C9)-헤테로사이클로알킬(여기서, 이들은 치환되지 않거나 CF3로 일치환된다)을 형성하고,
    Z가 결합, (C1-C4) 알킬렌 또는 (C2-C4) 알케닐렌이고,
    A가 (C3-C8) 사이클로알킬, (C5-C6) 헤테로사이클로알킬 또는 (C5-C12) 헤테로아릴 환이고,
    R7이 H, (C1-C8) 알킬, (C0-C4) 알킬렌-O-(C0-C4) 알킬렌-H, S(O)2CF3 또는 (C6-C12) 아릴(여기서, 알킬 및 알킬렌은 치환되지 않거나 F로 일치환, 이치환 또 는 삼치환되고, 아릴은 치환되지 않거나 할로겐으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고,
    R8이 H이고,
    R9가 H, (C1-C6) 알킬 또는 (C0-C6) 알킬렌-(C6-C14) 아릴(C0-C6) 알킬렌-(C5-C15) 헤테로아릴(여기서, 알킬 및 알킬렌은 치환되지 않거나 F로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 아릴은 치환되지 않거나 할로겐으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고,
    R10이 H인, 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    B가 CH 또는 N이고,
    R1이 H, 할로겐, (C1-C8) 알킬, (C0-C4) 알킬렌-O-(C0-C4) 알킬렌-H 또는 (C3-C7) 사이클로알킬(여기서, 알킬 및 알킬렌은 치환되지 않거나 F로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고,
    R2 및 R4가 H이고,
    R3이 H 또는 F이고,
    R2 및 R3이, 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께, (C6)-아릴 또는 (C5-C6) 헤테로아릴을 형성하고,
    X가 O 또는 OCH2이고,
    V가 N이고,
    U가 O 또는 S이고,
    W가 결합 또는 (C1-C4) 알킬렌이고,
    Y가 결합, O 또는 N(R6)이고,
    R5가 H, (C1-C8) 알킬 또는 (C0-C4) 알킬렌-(C6-C10) 아릴(여기서, 알킬 및 알킬렌은 F, (C1-C4) 알킬 또는 O-(C0-C4) 알킬렌-H로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다)이고,
    R6이 H 또는 (C1-C4) 알킬이고,
    R5 및 R6이, 이들이 결합되어 있는 질소원자(Y = N(R6))와 함께, (C3-C6)-헤테로사이클로알킬(여기서, 이들은 1개의 헤테로원자 N 또는 O를 추가로 함유할 수 있고, 치환되지 않거나 F, CF3, CH3, OCH3 또는 페닐로 일치환 또는 이치환된다)을 형성하고,
    Z가 결합, (C1-C4) 알킬렌 또는 (C2-C4) 알케닐렌이고,
    A가 (C5-C8) 사이클로알킬 또는 (C5-C10) 헤테로사이클로알킬, (C5-C10) 헤테로사이클로알케닐 또는 (C5-C10) 헤테로아릴 환이고,
    R7 및 R8이 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C8) 알킬, (C0-C4) 알킬렌-O-(C0-C4) 알킬렌-H, (C6-C12) 아릴 또는 S(O)2CF3(여기서, 알킬 및 알킬렌은 치환되지 않거나 F로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 아릴은 할로겐으로 치환된다)이고,
    R9가 H, (C1-C4) 알킬, (C0-C4) 알킬렌-(C6-C10) 아릴 또는 (C0-C4) 알킬렌-(C5-C6) 헤테로아릴(여기서, 알킬, 알킬렌, 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 F로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고,
    R10이 H인, 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    B가 C(R4)이고,
    R1이 H, 할로겐, (C1-C8) 알킬, (C0-C4) 알킬렌-O-(C0-C4) 알킬렌-H 또는 (C3-C7) 사이클로알킬(여기서, 알킬 및 알킬렌은 치환되지 않거나 F로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고,
    R2 및 R4가 H이고,
    R3이 H 또는 F이고,
    X가 O 또는 S이고,
    V가 N이고,
    U가 O 또는 S이고,
    W가 결합 또는 (C1-C4) 알킬렌이고,
    Y가 결합, O 또는 N(R6)이고,
    R5가 H, (C1-C8) 알킬, (C0-C4) 알킬렌-(C3-C6) 사이클로알킬, (C0-C4) 알킬렌-(C6-C10) 아릴, (C0-C4) 알킬렌-(C4-C6) 헤테로사이클로알킬, (C0-C4) 알킬렌-(C4-C6) 헤테로사이클로알케닐 또는 (C0-C4) 알킬렌-(C5-C6) 헤테로아릴(여기서, 알킬 및 알킬렌은 F, (C1-C4) 알킬 및 O-(C0-C4) 알킬렌-H로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 및 헤테로아릴은 F, CF3, (C1-C4) 알킬 및 O-(C0-C4) 알킬렌-H로 일치환, 이치 환 또는 삼치환된다)이고,
    R6이 H 또는 (C1-C4) 알킬이고,
    R5 및 R6이, 이들이 결합되어 있는 질소원자(Y = N(R6))와 함께, (C3-C6)-헤테로사이클로알킬, (C3-C6)-헤테로사이클로알케닐 또는 (C5-C6)-헤테로아릴(여기서, 이들은 1개의 헤테로원자 N 또는 O를 추가로 함유할 수 있고, 치환되지 않거나 F, CF3, CH3, OCH3, 페닐 및 (C5-C6) 헤테로아릴로 일치환 또는 이치환된다)을 형성하고,
    Z가 결합, (C1-C4) 알킬렌, (C2-C4) 알킬리덴 또는 (C1-C4) 알킬렌-O-(C1-C4) 알킬이고,
    A가 (C5-C8) 사이클로알킬 또는 (C5-C10) 헤테로사이클로알킬, (C5-C10) 헤테로사이클로알케닐 또는 (C5-C10) 헤테로아릴 환이고,
    R7 및 R8이 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C8) 알킬, (C0-C4) 알킬렌-O-(C0-C4) 알킬렌-H 또는 (C6-C12) 아릴(여기서, 알킬 및 알킬렌은 치환되지 않거나 F로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 아릴은 할로겐으로 치환된다)이고,
    R9 및 R10이 독립적으로 H, (C1-C4) 알킬, (C0-C4) 알킬렌-페닐 또는 (C0-C4) 알킬렌-(C5-C6) 헤테로아릴인, 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1이 H, F, Cl, CH3, OCH3, OCHF2, OCH2CF3 또는 사이클로프로필인, 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1이 OCH3, OCHF2 또는 OCH2CF3인, 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1이 H, F, Cl, CH3 또는 사이클로프로필인, 화학식 I의 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R2 및 R3이 H인, 화학식 I의 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서,
    X가 O 또는 O-CH2-인, 화학식 I의 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서,
    V가 N이고 U가 O이거나,
    V가 N이고 U가 S인, 화학식 I의 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R5 및 R6이, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, (C3-C7)-헤테로사이클로알킬(여기서, 이들은 1 내지 2개의 헤테로원자 N, O 또는 S를 추가로 함유할 수 있고, 치환되지 않거나 F, CF3, CH3 또는 OCH3로 일치환 또는 이치환된다)을 형성하는, 화학식 I의 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서,
    Z가 결합인, 화학식 I의 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R7이 H, F, CH3, CH2CH3, CF3, OCH3 또는 페닐이고, R8이 H인, 화학식 I의 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R9가 에틸, CF2CH2CH3, CF3, CH2-페닐, CH2-(4-F-페닐) 또는 CH2-피리딜이고, R10이 H인, 화학식 I의 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서,
    A가 사이클로헥실이고,
    R7이 4-CF3이고,
    R8이 H이고,
    R1이 O-CH3, O-CH2CF3 또는 -O-CHF2인, 화학식 I의 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서,
    W가 -CH2-이고,
    Y가 결합이고,
    R5가 H인, 화학식 I의 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서,
    B가 C(R4)이고,
    R1이 H, F 또는 Cl이고,
    R2, R3 및 R4가 H이고,
    X가 O 또는 O-CH2이고,
    V가 N이고,
    U가 S이고,
    W가 -CH2-이고,
    Y가 결합이고,
    R5가 H이고,
    Z가 결합이고,
    A가 피리디닐 또는 사이클로헥실이고,
    R7이 CF3이고,
    R8이 H이고,
    R9가 CH2-CH3, CF3, CF2-CH2-CH3, CH2-4F-페닐 또는 CH2-피리딜이고,
    R10이 H인, 화학식 I의 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서,
    B가 C(R4)이고,
    R1이 O-CH3, O-CH2CF3 또는 -O-CHF2이고,
    R2 및 R4가 H이고,
    R3이 H 또는 F이고,
    X이 O이고,
    V가 N이고,
    U가 O 또는 S이고,
    W가 결합 또는 -CH2-이고,
    Y가 결합 또는 N(R6)이고,
    R5가 CH3이고,
    R6이 CH3이고,
    R5 및 R6이, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, CF3으로 치환되는 피페리딘 환을 형성하고,
    Z가 결합이고,
    A가 사이클로헥실이고,
    R7이 4-CF3이고,
    R8이 H이고,
    R9가 H 또는 에틸이고,
    R10이 H인, 화학식 I의 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중의 하나 이상의 항에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제.
  20. 제1항 내지 제18항 중의 하나 이상의 항에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 및 대사 장애 또는 이와 빈번히 관련된 질환에 대해 양호한 효과를 갖는 하나 이상의 활성 물질을 포함하는 약제.
  21. 제1항 내지 제18항 중의 하나 이상의 항에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 당뇨병 치료제를 포함하는 약제.
  22. 제1항 내지 제18항 중의 하나 이상의 항에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 지질 조절제를 포함하는 약제.
  23. 지방산 대사 질환 및 글루코즈 이용 질환을 치료하고/하거나 예방하기 위한, 제1항 내지 제18항 중의 하나 이상의 항에 따르는 화학식 I의 화합물의 용도.
  24. 인슐린 내성이 관련되는 질환을 치료하고/하거나 예방하기 위한, 제1항 내지 제18항 중의 하나 이상의 항에 따르는 화학식 I의 화합물의 용도.
  25. 당뇨병과 관련된 후유증(sequelae)의 예방을 포함하여, 당뇨병을 치료하고/하거나 예방하기 위한, 제1항 내지 제18항 중의 하나 이상의 항에 따르는 화학식 I의 화합물의 용도.
  26. 이상지혈증 및 이들의 후유증을 치료하고/하거나 예방하기 위한, 제1항 내지 제18항 중의 하나 이상의 항에 따르는 화학식 I의 화합물의 용도.
  27. 대사 증후군과 관련될 수 있는 상태를 치료하고/하거나 예방하기 위한, 제1항 내지 제18항 중의 하나 이상의 항에 따르는 화학식 I의 화합물의 용도.
  28. 중추신경계 및 말초신경계의 말이집탈락 및 기타 신경퇴행성 질환을 치료하고/하거나 예방하기 위한, 화학식 I의 화합물의 용도.
  29. 지방산 대사 질환 및 글루코즈 이용 질환을 치료하기 위한, 하나 이상의 추가의 활성 화합물과 조합된 제1항 내지 제18항 중의 하나 이상의 항에 따르는 화합물의 용도.
  30. 인슐린 내성이 관련되는 질환을 치료하기 위한, 하나 이상의 추가의 활성 화 합물과 조합된 제1항 내지 제18항 중의 하나 이상의 항에 따르는 화합물의 용도.
  31. 활성 화합물을 약제학적으로 적합한 담체와 혼합하고, 당해 혼합물을 투여에 적합한 형태로 되게 함을 포함하는, 제1항 내지 제18항 중의 하나 이상의 항에 따르는 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제의 제조방법.
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
BRPI0814294A2 (pt) 2007-07-19 2015-02-03 Metabolex Inc Agonistas de receptor heterocíclico ligado a n para o tratamento do diabetes e de desordens metabólicas.
CA2719507C (en) * 2008-03-31 2018-03-27 Metabolex, Inc. Oxymethylene aryl compounds and uses thereof
MX2011003151A (es) * 2008-10-01 2011-04-27 Bayer Cropscience Ag Tiazoles sustituidos con heterociclilo como agentes fitosanitarios.
EP2376487B1 (de) 2008-12-11 2016-01-06 Bayer Intellectual Property GmbH Thiazolyoximether und -hydrazone als pflanzenschutzmittel
EP2198710A1 (de) 2008-12-19 2010-06-23 Bayer CropScience AG Verwendung von 5-Pyridin-4yl-(1,3)Thiazole zur Bekämpfung phytopathogener Pilze
CA2764021C (en) * 2009-06-05 2014-04-22 Pfizer Inc. Gpr 119 modulators
WO2011041154A1 (en) 2009-10-01 2011-04-07 Metabolex, Inc. Substituted tetrazol-1-yl-phenoxymethyl-thiazol-2-yl-piperidinyl-pyrimidine salts
CA2776242C (en) 2009-10-08 2014-09-02 Sanofi Phenyloxadiazole derivatives as pgds inhibitors
KR20130100903A (ko) 2010-04-28 2013-09-12 바이엘 크롭사이언스 아게 살진균제로서의 케토헤테로아릴피페리딘 및 케토헤테로아릴피페라진 유도체
JP5847813B2 (ja) 2010-06-23 2016-01-27 シマベイ セラピューティクス， インコーポレーテッド ５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾル−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジンの組成物
EP2532233A1 (en) 2011-06-07 2012-12-12 Bayer CropScience AG Active compound combinations
EP2855489B1 (en) 2012-04-26 2017-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Imidazothiadiazole and imidazopyridazine derivatives as protease activated receptor 4 (par4) inhibitors for treating platelet aggregation
BR112014026643B1 (pt) 2012-04-26 2023-03-07 Universite De Montreal Derivados de imidazotiadiazol e imidazopirazina como inibidores de receptor 4 ativado por protease (par4) para o tratamento de agregação de plaqueta, seus usos e composição farmacêutica
KR20150003767A (ko) 2012-04-26 2015-01-09 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 혈소판 응집을 치료하기 위한 프로테아제 활성화 수용체 4 (par4) 억제제로서의 이미다조티아디아졸 유도체
KR20190035752A (ko) 2016-08-03 2019-04-03 사이머베이 쎄라퓨틱스, 인코퍼레이티드 염증성 위장 질환 또는 위장 상태를 치료하기 위한 옥시메틸렌 아릴 화합물

Family Cites Families (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5783593A (en) 1993-11-04 1998-07-21 Abbott Laboratories Inhibitors of squalene synthetase and protein farnesyltransferase
US5641796A (en) 1994-11-01 1997-06-24 Eli Lilly And Company Oral hypoglycemic agents
JP2000511883A (ja) 1996-04-19 2000-09-12 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ ホスホチロシン認識ユニットを有する分子のモジュレーター
EP0958296B1 (en) 1996-12-31 2003-07-30 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Heterocyclic compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
ES2317688T3 (es) 1998-01-29 2009-04-16 Amgen Inc. Moduladores ppar-gamma.
US6221897B1 (en) 1998-06-10 2001-04-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use
DE19845405C2 (de) 1998-10-02 2000-07-13 Aventis Pharma Gmbh Arylsubstituierte Propanolaminderivate und deren Verwendung
JP3884232B2 (ja) 1999-03-29 2007-02-21 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー グルコキナーゼ活性化物質
DE19916108C1 (de) 1999-04-09 2001-01-11 Aventis Pharma Gmbh Mit Zuckerresten substituierte 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
PT1177176E (pt) 1999-04-28 2006-08-31 Aventis Pharma Gmbh Derivados de acidos triarilicos como ligandos de receptores ppar.
SK15532001A3 (sk) 1999-04-28 2002-06-04 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Deriváty kyselín s dvoma arylovými zvyškami ako ligandy receptorov PPAR a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú
JP2003502370A (ja) * 1999-06-18 2003-01-21 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド アリールチアゾリジンジオン誘導体およびアリールオキサゾリジンジオン誘導体
GB9914977D0 (en) 1999-06-25 1999-08-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DK1218341T3 (da) 1999-09-01 2005-12-12 Sanofi Aventis Deutschland Sulfonylcarboxamid-derivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og deres anvendelse som lægemiddel
GB9921684D0 (en) 1999-09-15 1999-11-17 Zeneca Ltd Assays
US6353111B1 (en) 1999-12-15 2002-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Trans olefinic glucokinase activators
WO2001083465A2 (en) 2000-05-03 2001-11-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Alkynyl phenyl heteroaromatic glucokinase activators
AU5227001A (en) 2000-05-03 2001-11-12 Hoffmann La Roche Hydantoin-containing glucokinase activators
EP1283830B1 (en) 2000-05-08 2008-06-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Para-amine substituted phenylamide glucokinase activators
DK1282611T3 (da) 2000-05-08 2005-02-14 Hoffmann La Roche Substituerede phenylacetatamider og anvendelse deraf som glucokinaseaktivatorer
AU8760001A (en) 2000-07-20 2002-02-05 Hoffmann La Roche Alpha-acyl and alpha-heteroatom-substituted benzene acetamide glucokinase activators
US6369232B1 (en) 2000-08-15 2002-04-09 Hoffmann-La Roche Inc. Tetrazolyl-phenyl acetamide glucokinase activators
KR100545431B1 (ko) 2000-12-06 2006-01-24 에프. 호프만-라 로슈 아게 축합된 이종방향족 글루코키나제 활성화제
US6482951B2 (en) 2000-12-13 2002-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Isoindolin-1-one glucokinase activators
DE10102322A1 (de) 2001-01-19 2002-07-25 Merck Patent Gmbh Phenylderivate
TWI291957B (en) 2001-02-23 2008-01-01 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd Beta-lactam compounds, process for repoducing the same and serum cholesterol-lowering agents containing the same
DE10112768A1 (de) 2001-03-16 2002-09-19 Merck Patent Gmbh Phenylderivate 3
GB0111523D0 (en) 2001-05-11 2001-07-04 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
SE0102300D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
SE0102299D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
CN1330641C (zh) * 2001-08-10 2007-08-08 日本化学医药株式会社 过氧化物酶体增殖剂响应受体δ活化剂
SE0102764D0 (sv) * 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
KR100915108B1 (ko) 2001-08-31 2009-09-03 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 Ｐｐａｒ-활성화제로서의 디아릴사이클로알킬 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
EP1448538A1 (en) 2001-11-15 2004-08-25 Eli Lilly And Company Peroxisome proliferator activated receptor alpha agonists
US6911545B2 (en) 2001-12-19 2005-06-28 Hoffman-La Roche Inc. Crystals of glucokinase and methods of growing them
HUP0402309A3 (en) 2001-12-21 2008-09-29 Novo Nordisk As Amide derivatives as glucokinase activators and pharmaceutical compositions containing them
US7319104B2 (en) 2002-03-01 2008-01-15 Smithkline Beecham Corporation hPPARs activators
AU2003221140B9 (en) 2002-03-26 2009-07-30 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel aminobenzamide derivative
IL164249A0 (en) 2002-04-11 2005-12-18 Aventis Pharma Gmbh Acyl-3-carboxphenylurea derivatives, processes forpreparing them and their use
PL373701A1 (en) 2002-04-26 2005-09-05 F.Hoffmann-La Roche Ag Substituted phenylacetamides and their use as glucokinase activators
AU2003235307A1 (en) 2002-05-16 2003-12-02 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Crystal of glucokinase protein, and method for drug design using the crystal
EP2471533A1 (en) 2002-06-27 2012-07-04 Novo Nordisk A/S Aryl carbonyl derivatives as therapeutic agents
AU2003249937A1 (en) 2002-07-12 2004-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclically substituted benzoylureas, method for their production and their use as medicaments
ATE374768T1 (de) 2002-10-03 2007-10-15 Hoffmann La Roche Indole-3-carbonsaüreamide als glucokinase (gk) aktivatoren
GB0226930D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0226931D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
PE20040801A1 (es) 2002-12-12 2004-11-25 Hoffmann La Roche Derivados de pirazina y piridina 5-sustituidos como activadores de glucoquinasa
AU2003294376A1 (en) 2003-01-06 2004-08-10 Eli Lilly And Company Heteroaryl compounds
PT1585739E (pt) 2003-01-06 2011-05-13 Lilly Co Eli Arilciclopropilacetamidas substitu?das como activadores da glucocinase
WO2004072066A1 (en) 2003-02-11 2004-08-26 Prosidion Limited Tri(cyclo) substituted amide glucokinase activator compounds
PL378117A1 (pl) 2003-02-11 2006-03-06 Prosidion Limited Tricyklopodstawione związki amidowe
ATE517887T1 (de) 2003-02-13 2011-08-15 Msd Kk Neue 2-pyridincarbonsäureamidderivate
DE10308352A1 (de) 2003-02-27 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
DE10308351A1 (de) 2003-02-27 2004-11-25 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308355A1 (de) 2003-02-27 2004-12-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
DE10308353A1 (de) 2003-02-27 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308356A1 (de) 2003-02-27 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
DE10308354A1 (de) 2003-02-27 2004-12-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Cycloalkylderivate mit biosteren Carbonsäure-Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2004080943A1 (ja) 2003-03-11 2004-09-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. シンナミルアルコール誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤
ATE339205T1 (de) 2003-04-17 2006-10-15 Kalypsys Inc (3-ä3-'(2,4-bis-trifluormethyl-benzyl)-(5-ethyl pyrimidin-2-yl)-amino)-propoxyü-phenyl)- essigsäure und verwandte verbindungen als modulatoren von ppars und verfahren zur behandlung von stoffwechselstörungen
EP1626717A4 (en) 2003-05-09 2009-09-09 Merck & Co Inc BENZIMIDAZOLE, COMPOSITIONS AND METHOD OF ADMINISTRATION CONTAINING SUCH COMPOUNDS
GB0325402D0 (en) 2003-10-31 2003-12-03 Astrazeneca Ab Compounds
EP1532980A1 (en) 2003-11-24 2005-05-25 Novo Nordisk A/S N-heteroaryl indole carboxamides and analogues thereof, for use as glucokinase activators in the treatment of diabetes
GB0327760D0 (en) 2003-11-29 2003-12-31 Astrazeneca Ab Compounds
GB0327761D0 (en) 2003-11-29 2003-12-31 Astrazeneca Ab Compounds
EP1690538A4 (en) 2003-12-02 2009-02-25 Shionogi & Co ISOXAZOLE DERIVATIVE AGONISTIC ACTION AGAINST PEROXISOM PROLIFERATOR ACTIVATED RECEPTOR
GB0328178D0 (en) 2003-12-05 2004-01-07 Astrazeneca Ab Compounds
JP2007514794A (ja) 2003-12-19 2007-06-07 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 環式グアニジン、そのような化合物を含む組成、及び使用方法
WO2005061452A1 (en) 2003-12-23 2005-07-07 Astrazeneca Ab Diphenylazetidinone derivates possessing cholesterol absorption inhibitory activity
EP1699760B1 (en) 2003-12-23 2017-05-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-hypercholesterolemic compounds
GB0329778D0 (en) 2003-12-23 2004-01-28 Astrazeneca Ab Chemical compounds
RU2329261C2 (ru) 2003-12-29 2008-07-20 Баниу Фармасьютикал Ко., Лтд. Новое 2-гетероарил-замещенное производное бензимидазола
JP2007517800A (ja) 2004-01-06 2007-07-05 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 糖尿病および肥満を処置するためのグリコーゲンホスホリラーゼインヒビターとしての（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２−イル−アミノ）−ベンズアミド誘導体および関連化合物
CA2551324C (en) 2004-01-06 2012-11-27 Novo Nordisk A/S Heteroaryl-ureas and their use as glucokinase activators
AU2005209365A1 (en) 2004-01-31 2005-08-11 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh 7-phenylamino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, methods for production and use thereof as medicaments
DE102004006325A1 (de) 2004-02-10 2005-08-25 Bayer Healthcare Ag Tetrahydrobenzo[d]azepin-2-on-Derivate und ihre Verwendung
JP2007523142A (ja) 2004-02-18 2007-08-16 アストラゼネカ アクチボラグ ベンズアミド誘導体、およびグルコキナーゼ活性化物質としてのそれらの使用
CA2554686A1 (en) 2004-02-18 2005-09-01 Astrazeneca Ab Compounds
US7504400B2 (en) 2004-03-10 2009-03-17 Janssen Pharmaceutica N.V. MTP inhibiting aryl piperydines or piperazines substituted with 5-membered heterocycles
CN1934100A (zh) 2004-03-23 2007-03-21 万有制药株式会社 取代喹唑啉或吡啶并嘧啶衍生物
DE602004004631D1 (de) * 2004-04-01 2007-03-22 Sanofi Aventis Deutschland Oxadiazolone, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Pharmazeutika
CA2561230A1 (en) 2004-04-01 2005-10-20 Aventis Pharmaceuticals Inc. 1,3,4-oxadiazol-2-ones as ppar delta modulators and their use thereof
WO2005097762A2 (en) * 2004-04-01 2005-10-20 Aventis Pharmaceuticals Inc. 1,3,4-oxadiazol-2-ones as ppar delta modulators
JPWO2005097738A1 (ja) 2004-04-06 2008-02-28 大日本住友製薬株式会社 新規スルホンアミド誘導体
EP1740560A1 (en) 2004-04-21 2007-01-10 Prosidion Limited Tri(cyclo) substituted amide compounds
MXPA06012595A (es) 2004-04-29 2007-05-09 Abbott Lab Analogos de amino-tetrazoles y metodos de uso.
TW200600086A (en) 2004-06-05 2006-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compound
EP1758611A2 (en) 2004-06-17 2007-03-07 Novo Nordisk A/S Use of liver-selective glucokinase activators
GB0418046D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Prosidion Ltd Eantioselective process
DE102004039532B4 (de) 2004-08-14 2006-09-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cyclohexyl-methyloxy substituierte Essigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
DE102004039509B4 (de) 2004-08-14 2006-09-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102004039533B4 (de) 2004-08-14 2006-09-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Essigsäurederivate mit Cyclohexylmethoxy-Substituenten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
WO2006029699A1 (en) 2004-09-11 2006-03-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh 7-azaindoles and their use as ppar agonists
DE102005033100B3 (de) 2005-07-15 2007-01-25 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neues 1,4-Benzothiazepin-1,1-Dioxidderivat mit verbesserten Eigenschaften, diese Verbindung enthaltene Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung
DE102005033099A1 (de) 2005-07-15 2007-01-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neues 1,4-Benzothiazepin-1,1-Dioxidderivat mit verbesserten Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindung enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200801629B (en) 2009-03-25
NO20081369L (no) 2008-05-28
BRPI0617207A2 (pt) 2011-07-19
EP1931337A2 (en) 2008-06-18
WO2007039177B1 (en) 2007-11-01
TNSN08148A1 (en) 2009-07-14
PE20070620A1 (es) 2007-07-10
CN101272784A (zh) 2008-09-24
IL190231A0 (en) 2008-11-03
EP1931337B1 (en) 2013-10-23
JP2009509988A (ja) 2009-03-12
WO2007039177A2 (en) 2007-04-12
MA29805B1 (fr) 2008-09-01
AR056095A1 (es) 2007-09-19
AU2006299091A1 (en) 2007-04-12
RU2008112198A (ru) 2009-10-10
TW200806658A (en) 2008-02-01
CR9785A (es) 2008-05-21
DOP2006000203A (es) 2007-06-30
US7709481B2 (en) 2010-05-04
NZ566877A (en) 2010-05-28
CA2624102A1 (en) 2007-04-12
US20080261979A1 (en) 2008-10-23
WO2007039177A3 (en) 2007-09-07
ECSP088322A (es) 2008-04-28
UY29831A1 (es) 2007-04-30

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EP1934206B1 (en) Phenyl- and pyridyl-i, 2 , 4 -oxadiazolone derivatives with phenyl group, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
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