KR20080053931A

KR20080053931A - 4-옥시-ｎ-[1,3,4]-티아디아졸-2-일-벤젠 설폰아미드, 이의제조방법 및 약제로서의 이의 용도

Info

Publication number: KR20080053931A
Application number: KR1020087008301A
Authority: KR
Inventors: 슈테파니 카일; 카를 쇠나핑거; 한스 맛터; 맛티아스 우르만; 마이케 글린; 볼프강 벤들러; 한스-루드빅 쉐퍼; 오이겐 팔크
Original assignee: 사노피-아벤티스
Priority date: 2005-10-06
Filing date: 2006-09-26
Publication date: 2008-06-16
Also published as: RU2008113210A; US20090012131A1; US7910612B2; NO20081682L; AR056121A1; IL190460A0; ZA200801988B; EP1937658A1; WO2007039171A1; CN101277940A; CA2624726A1; TW200804324A; AU2006299085A1; JP2009510144A; MA29810B1

Abstract

본 발명은 PPAR알파, PPAR델타 및 PPAR감마 작용제 활성을 나타내는 4-옥시-N-[1,3,4]-티아디아졸-2-일-벤젠 설폰아미드 및 이의 약리학적으로 허용되는 염 및 약리학적 기능성 유도체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 약리학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

화학식 I

상기 화학식 I에서,

라디칼은 본원에 정의된 바와 같다.

당해 화합물은 지방산 대사 장애 및 글루코스 이용 장애, 인슐린 저항이 관련된 질환 및 중추 및 말초 신경계의 탈수초성 및/또는 다른 신경변성 장애의 치료 및/또는 예방에 적합하다.

4-옥시-N-[1,3,4]-티아디아졸-2-일-벤젠 설폰아미드, 지방산 대사 장애, 글루코스 이용 장애

Description

4-옥시-Ｎ-[1,3,4]-티아디아졸-2-일-벤젠 설폰아미드, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도{4-Oxy-N-[1,3,4]-thiadiazol-2-yl-benzene sulfonamides, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals}

본 발명은 PPAR델타 및 PPAR 감마 작용제 활성을 나타내는 4-옥시-N-[1,3,4]-티아디아졸-2-일-벤젠 설폰아미드 및 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 생리학적 작용성 유도체에 관한 것이다.

PPAR에 결합된 벤젠설폰아미노 화합물은 WO 2005/005421에 기재되어 있다. WO 97/40017로부터 헤테로사이클에 결합된 페닐 그룹을 갖는 화합물은 포스포티로신 인지 단위를 갖는 분자의 조절제로서 공지되어 있다. 글루코키나제의 활성화제인 아릴카보닐 유도체는 WO 2004/002481에 기재되어 있다.

본 발명은 지질 및/또는 탄수화물 대사의 치료학적으로 유용한 조절을 허용하여 2형 당뇨병 및 아테롬성경화증과 같은 질환 및 이의 여러가지 휴유증의 예방 및/또는 치료에 적합한 화합물을 제공하는 목적을 기초로 한다. 본 발명의 또다른 목적은 중추 및 말초 신경계의 탈수초성 및/또는 신경변성 장애를 치료하는 것이다.

PPA 수용체의 활성을 조절하는 일련의 화합물이 발견되었다. 당해 화합물은 특히 PPAR알파, PPAR델타 및 PPAR감마를 활성화시키는데 적합하지만, 상대적 활성 화는 화합물에 따라 가변적일 수 있다.

본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물, 이의 모든 입체이성체 형태, 에난티오머 형태 및 임의의 비의 혼합물, 및 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 호변체 형태로 기재된다.

상기 화학식 I에서,

R1은 (C1-C6) 알킬, (C0-C6) 알킬렌-(C3-C6) 사이클로알킬, (C0-C6) 알킬렌-O-(C1-C6) 알킬, (C0-C6) 알킬렌-O-(C3-C6) 사이클로알킬, (C0-C6) 알킬렌-(C6-C14) 아릴, 또는 (C0-C6) 알킬렌-(C5-C15) 헤테로아릴이고, 여기서, 알킬, 알킬렌, 아릴 및 사이클로알킬은 치환되지 않거나, F, Cl, Br, (C1-C6) 알킬, O-(C1-C6) 알킬, CF₃, OCF₃, CN, CO-(C1-C6) 알킬, COO-(C1-C6) 알킬, CON((C0-C6) 알킬렌-H)((C0-C6) 알킬렌-H), 또는 S(O)_m(C1-C6) 알킬에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;

R2 및 R3은 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C6) 알킬, (C0-C4) 알킬렌-O-(C0-C4) 알킬렌-H, SCH3, 또는 CN이고, 여기서, 알킬 및 알킬렌은 치환되지 않거나, F에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;

R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 H, (C1-C6) 알킬, (C0-C4) 알킬렌-(C3-C6) 사이클로알킬, (C0-C6) 알킬렌-(C6-C14) 아릴, (C0-C6) 알킬렌-(C5-C15) 헤테로아릴, (C0-C6) 알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클로알킬, 또는 (C0-C6) 알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클로알케닐이고, 여기서, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나, F, Cl, Br, CF3, (C1-C4) 알킬 또는 (C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4) 알킬렌-H에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;

m은 0 또는 1이고;

A는 (C6-C14) 아릴, 또는 (C5-C15) 헤테로아릴이고,

B는 (C6-C14) 아릴, (C3-C12) 사이클로알킬, 또는 (C5-C15) 헤테로아릴이고;

Z는 결합 또는 O이거나,

환 A 및 환 B는 함께 어닐화(annelated) (C5-C15) 헤테로사이클릭 또는 (C8-C14) 방향족 환 시스템을 형성하고;

Z는 부재하고;

R8 및 R9는 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C6) 알킬, (C0-C4) 알킬렌-O-(C0-C4) 알킬렌-H, SCF3, SF5, S(O)2CF3, O-(C6-C14) 아릴, (C6-C14) 아릴, 또는 NO2이고, 여기서, 알킬 및 알킬렌은 치환되지 않거나, F에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 여기서, 아릴은 치환되지 않거나, F, Cl, Br, CF3, (C1-C4) 알킬 또는 (C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4) 알킬렌-H에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;

p는 0, 1, 2 또는 3이고;

q는 0, 1 또는 2이다.

본 발명에 따른 또다른 양태는 하나 이상의 치환체가 다음 의미를 갖는 화학식 I의 화합물이다:

R1은 (C1-C6) 알킬, (C0-C6) 알킬렌-O-(C1-C6) 알킬, 또는 (C0-C6) 알킬렌-(C6-C14) 아릴이고, 여기서, 알킬, 알킬렌 및 아릴은 치환되지 않거나,F에 의해 일치환 또는 이치환되고;

R2 및 R3은 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C6) 알킬, 또는 (C0-C4) 알킬렌-O-(C0-C4) 알킬렌-H이고, 여기서, 알킬 및 알킬렌은 치환되지 않거나, F에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;

치환체 R4, R5, R6 및 R7 중 하나는 H, (C1-C6) 알킬, (C0-C2) 알킬렌-(C3-C6) 사이클로알킬, (C0-C2) 알킬렌-(C6-C10) 아릴, (C0-C2) 알킬렌-(C5-C10) 헤테로아릴, (C0-C2) 알킬렌-(C3-C10) 헤테로사이클로알킬, 또는 (C0-C2) 알킬렌-(C3-C10) 헤테로사이클로알케닐이고, 여기서, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나, F, Cl, CF3, (C1-C4) 알킬 또는 (C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4) 알킬렌-H에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;

치환체 R4, R5, R6 및 R7 중 나머지 3개는 H이고;

m은 0 또는 1이고;

A는 (C6-C10) 아릴, 또는 (C5-C10) 헤테로아릴이고;

B는 (C6-C10) 아릴, (C6-C8) 사이클로알킬, 또는 (C5-C10) 헤테로아릴이고;

Z는 결합 또는 O이거나;

A 및 B는 함께 어닐화 (C8-C10) 헤테로사이클릭 환을 형성하고,

Z는 부재하고;

R8은 H 또는 (C1-C6) 알킬이고;

R9는 H, (C1-C6) 알킬, (C0-C4) 알킬렌-O-(C0-C4) 알킬렌-H, 또는 O-(C6-C10) 아릴이고, 여기서, 알킬 및 알킬렌은 치환되지 않거나, F에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;

p는 0, 1 또는 2이고;

q는 0 또는 1이다.

본 발명에 따른 또다른 양태는 R1이 (C1-C6) 알킬, 페닐, 또는 (C3-C6) 사이클로알킬인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명에 따른 또다른 양태는 R1이 이소프로필인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명에 따른 또다른 양태는 R2 및 R3이 H인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명에 따른 또다른 양태는 R4, R5, R6 및 R7이 H인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명에 따른 또다른 양태는 m이 0인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명에 따른 또다른 양태는 A이 옥사졸, 티아졸, 페닐, 또는 1,2,4-옥사디아졸인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명에 따른 또다른 양태는 B가 페닐, 또는 사이클로헥실인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명에 따른 또다른 양태는 Z가 결합인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명에 따른 또다른 양태는 A 및 B가 함께 벤조푸란 환을 형성하고, Z가 부재하는 화학식 I의 화합물이다.

본 발명에 따른 또다른 양태는 R8이 H, 또는 (C1-C4) 알킬이고, p가 0 또는 1인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명에 따른 또다른 양태는 R9가 H, CF3, O-(C1-C4) 알킬, 또는 페녹시이고, q가 1인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명에 따른 또다른 양태는 다음 화합물이다:

N-(5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-벤젠설폰아미드

N-(5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-[4-메틸-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-벤젠설폰아미드

N-(5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-(6-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-벤젠설폰아미드

N-(5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-벤질옥시]-벤젠설폰아미드

N-(5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-[4-(2-메톡시-페녹시)-벤질옥시]-벤젠설폰아미드

4-[4-부틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-N-(5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤젠설폰아미드

N-(5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-[5-메틸-2-(4-페녹시-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-벤젠설폰아미드

4-(2-사이클로헥실-옥사졸-4-일메톡시)-N-(5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤젠설폰아미드

N-(5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-[5-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시]-벤젠설폰아미드

N-(5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-[2-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-벤젠설폰아미드

4-(2-비페닐-4-일-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-N-(5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤젠설폰아미드

N-(5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-(5-메톡시-벤조푸란-2-일메톡시)-벤젠설폰아미드

N-(5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-[2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-벤젠설폰아미드

4-[5-에틸-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-N-(5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤젠설폰아미드

N-(5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-벤젠설폰아미드

N-(5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-[5-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-벤젠설폰아미드

4-[5-에틸-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-N-(5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤젠설폰아미드

4-{2-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일]-에톡시}-N-(5-트리플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤젠설폰아미드

N-(5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-{2-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤젠설폰아미드.

본 발명은 본원에 기재된 본 발명의 바람직한 양태의 모든 조합을 포함한다.

본원에 사용된 용어 '알킬'은 광범위한 의미로 선형, 즉, 직쇄, 또는 분지형일 수 있는 포화된 탄화수소 잔기를 의미하는 것으로 이해된다. 달리 정의되지 않는 한, 알킬은 1 내지 8개의 탄소원자를 갖는다. '-(C1-C8)-알킬'의 예는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소원자를 포함하는 알킬 잔기이고, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 또는 옥틸, 모든 이들 잔기의 n-이성체, 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸, 1-메틸부틸, 네오펜틸, 2,2-메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 이소헥실, 2급-부틸, 3급-부틸 또는 3급-펜틸이다. 용어 '-(C0-C8)-알킬'은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소원자를 포함하는 탄화수소 잔기이고, 여기서, 용어 '-C0-알킬'은 공유결합이다. 모든 이들 진술은 또한 용어 알킬렌에 적용된다.

본원에 사용된 용어 '알케닐'은 광범위한 의미로 1 내지 4개의 이중결합을 갖고, 선형, 즉, 직쇄, 또는 분지형일 수 있는 탄화수소 잔기를 의미하는 것으로 이해된다. 달리 정의되지 않는 한, 알케닐은 2 내지 8개의 탄소원자를 갖는다. '-(C2-C8)-알케닐'의 예는 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소원자를 포함하는 알케닐 잔기이고, 예를 들면, 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐(= 알릴), 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 5-헥세닐 또는 1,3-펜타디에닐이다. 모든 이들 진술은 또한 용어 알케닐렌에 적용된다.

본원에 사용된 용어 '알키닐'은 광범위한 의미로 1 내지 4개의 삼중 결합을 갖고, 선형, 즉, 직쇄, 또는 분지형일 수 있는 탄화수소 잔기를 의미하는 것으로 이해된다. 달리 정의되지 않는 한, 알키닐은 2 내지 8개의 탄소원자를 갖는다. '-(C2-C8)-알키닐'의 예는 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소원자를 포함하는 알키닐 잔기이고, 예를 들면, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐(= 프로파길) 또는 2-부티닐이다. 모든 이들 진술은 또한 용어 알킬리덴에 적용된다.

모든 이들 진술은 또한 알킬 그룹이 다른 잔기에 치환체로서 존재하는 경우, 예를 들면, 알킬옥시 잔기, 알킬옥시카보닐 잔기 또는 아릴알킬 잔기에 적용된다.

달리 정의되지 않는 한, 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알케닐렌, 알키닐 및 알키닐렌은 치환되지 않거나, 예를 들면, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOH, CO-O-(C0-C4) 알킬렌-(C6-C10) 아릴, CO-O-(C1-C4) 알킬, CO-O-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, CO-O-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, CO-N((C0-C4) 알킬렌-H)-(C0-C4) 알킬렌-(C6-C10) 아릴, CO-N((C0-C4) 알킬렌-H)-(C0-C4) 알킬렌-H, CO-N((C0-C4) 알킬렌-H)-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, CO-N((C0-C4) 알킬렌-H)-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클, (C0-C4) 알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, (C0-C4) 알킬렌-(C6-C10)아릴, (C0-C4) 알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, (C2-C6)-알 케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C0-C6)-알킬, O-(C0-C4) 알킬렌-(C6-C10) 아릴, O-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C12)사이클로알킬, O-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, O-CO-O-(C0-C4) 알킬렌-(C6-C10) 아릴, O-CO-O-(C1-C4) 알킬, O-CO-O-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, O-CO-O-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, S-(C1-C4)알킬, S-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, S-(C0-C4) 알킬렌-(C6-C10) 아릴, S-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클, SO-(C1-C4)알킬, SO-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, SO-(C0-C4) 알킬렌-(C6-C10) 아릴, SO-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클, SO2-(C1-C4)알킬, SO2-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, SO2-(C0-C4) 알킬렌-(C6-C10) 아릴, SO2-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H, SO2-N((C0-C4) 알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, 또는 SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클과 같은 적합한 그룹에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 여기서, 아릴 환 또는 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)-알킬렌-H; N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)-알킬렌-H, N((C0-C4) 알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H)-(C1-C6)사이클로알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C12)-아릴, N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, N((C0-C4) 알킬렌-H)-CO-(C0-C4)알킬렌-(C6-C12)-아릴, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-(C0-C4)알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로 사이클, N((C0-C4) 알킬렌-H)-CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C6-C12)-아릴, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-O-(C0-C4)알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, N((C0-C4) 알킬렌-H)-CO-N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C12)-아릴, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, 또는 N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클에 의해 일치환 또는 이치환되고, 여기서, 아릴 환 또는 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)-알킬렌-H, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, SF5, 또는 CONH2에 의해 일치환 또는 이치환된다.

용어 '사이클로알킬'은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 융합, 브릿징 또는 스피로사이클릭 환에서 3 내지 13 탄소원자를 포함하는 포화된 탄화수소 사이클을 의미하는 것으로 이해된다. (C3-C13)-사이클로알킬 사이클릭 알킬 잔기의 예는 환 탄소원자 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13개를 포함하는 사이클로알킬 잔기이고, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로운데실 또는 사이클로도데실을 포함한다. 용어 '사이클로알킬'은 또한 바이사이클릭 그룹을 포함하고, 여기서, 상기한 사이클로알킬 환은 벤젠 환에 융합되고, 예를 들면, 인단 및 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌이다.

용어 '사이클로알케닐'은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 융합, 또는 브릿징 환에서 3 내지 8개의 탄소원자를 포함하는 불포화된 탄화수소 사이클을 의미하는 것으로 이해되고, 여기서, 1개, 2개 또는 3개의 이중결합은 방향족 시스템을 생성시키는 방법으로 사이클릭 알킬 그룹 내에 위치되지 않는다. 불포화된 사이클로알케닐 그룹의 예는 사이클로펜테닐 또는 사이클로헥세닐이고, 이는 탄소원자를 통해 결합될 수 있다. 용어 '사이클로알케닐'은 또한 바이사이클릭 그룹을 포함하고, 여기서, 상기한 사이클로알케닐 환은 벤젠 환에 융합되고, 예를 들면, 1,2-디하이드로나프탈렌, 1,4-디하이드로나프탈렌 및 1H-인덴이다.

달리 정의되지 않는 한, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐은 치환되지 않거나, 예를 들면, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOH, CO-O-(C0-C4) 알킬렌-(C6-C10) 아릴, CO-O-(C1-C4) 알킬, CO-O-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, CO-O-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, CO-N((C0-C4) 알킬렌-H)-(C1-C6)알킬렌-H, CO-N((C0-C4) 알킬렌-H)-(C1-C6)사이클로알킬, CON((C0-C4) 알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C12)-아릴, (C0-C4) 알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C0-C4) 알킬렌-(C6-C10)아릴, (C0-C4) 알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, O-(C0-C6)-알킬, (C0-C4) 알킬렌-O-(C0-C4) 알킬, (C0-C4) 알킬렌-O-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, (C0-C4) 알킬렌-O-(C0-C4) 알킬렌-(C6-C10)아릴, (C0-C4) 알킬렌-O-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, O-CO-O-(C0-C4) 알킬렌-(C6-C10) 아릴, O-CO-O-(C1-C4) 알킬, O-CO-O-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, O-CO-O-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, O-CO-N((C0-C4) 알킬렌-H)- (C0-C4) 알킬렌-(C6-C10) 아릴, O-CO-N((C0-C4) 알킬렌-H)-(C0-C4) 알킬렌-H, O-CO-N((C0-C4) 알킬렌-H)-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, O-CO-N((C0-C4) 알킬렌-H)-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클, S-(C1-C4)알킬, S-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, S-(C0-C4) 알킬렌-(C6-C10) 아릴, S-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클, SO-(C1-C4)알킬, SO-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, SO-(C0-C4) 알킬렌-(C6-C10) 아릴, SO-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클, SO2-(C1-C4)알킬, SO2-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, SO2-(C0-C4) 알킬렌-(C6-C10) 아릴, SO2-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H, SO2-N((C0-C4) 알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, 또는 SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클와 같은 적합한 그룹에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 여기서, 아릴 환 또는 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, 및 N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)-알킬렌-H;

N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)-알킬렌-H, N((C0-C4) 알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H)-(C1-C6)사이클로알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C12)-아릴, N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, N((C0-C4) 알킬렌-H)-CO-(C0-C4)알킬렌-(C6-C12)-아릴, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-(C0-C4)알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, N((C0-C4) 알킬렌-H)-CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C6- C12)-아릴, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-O-(C0-C4)알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, N((C0-C4) 알킬렌-H)-CO-N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C12)-아릴, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, 또는 N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클에 의해 일치환 또는 이치환되고, 여기서, 아릴 또는 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)-알킬렌-H, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, SF5, 또는 CONH2에 의해 일치환 또는 이치환된다.

용어 '아릴'은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환에서 6 내지 14개의 탄소원자를 포함하는 방향족 탄화수소 환을 의미하는 것으로 이해된다. (C6-C14)-아릴 환의 예는 페닐, 나프틸, 예를 들면, 1-나프틸 및 2-나프틸, 비페닐릴, 예를 들면, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴 및 4-비페닐릴, 안트릴 또는 플루오레닐이다. 비페닐릴 환, 나프틸 환 및, 특히 페닐 환은 아릴 환의 추가의 양태이다.

용어 '헤테로사이클'은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 융합, 브릿징 또는 스피로사이클릭 환에서, 3 내지 15개의 탄소원자를 포함하는 포화된 (헤테로사이클로알킬), 부분 불포화된 (헤테로사이클로알케닐) 또는 불포화된 (헤테로아릴) 탄화수소 환을 의미하는 것으로 이해되고, 여기서, 3 내지 15개의 환 탄소원자의 1 내지 5개의 탄소원자는 헤테로원자, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황에 의해 대체되 고, 여기서, 추가로 헤테로원자는 산화될 수 있고, 예를 들면, N=O, S=O, 또는 SO2이다. 헤테로사이클의 예는 아크리디닐, 아자인돌 (1H-피롤로피리디닐), 아자벤즈이미다졸릴, 아자스피로데카닐, 아제피닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 디하이드로벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 카바졸릴, 4aH-카바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로키놀리닐, 4,5-디하이드로옥사졸리닐, 디옥사졸릴, 디옥사지닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디옥솔레닐, 3,3-디옥소[1,3,4]옥사티아지닐, 6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로[2,3-b]-테트라하이드로푸라닐, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐 (벤즈이미다졸릴), 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이속사졸릴, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 2-이속사졸리닐, 케토피페라지닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2-옥사-티에파닐, 1,2-옥사티올라닐, 1,4-옥사제파닐, 1,4-옥사제피닐, 1,2-옥사지닐, 1,3-옥사지닐, 1,4-옥사지닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸릴, 옥세타닐, 옥사카닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸릴, 피리도 이미다졸릴, 피리도티아졸릴, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라지닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 1,2-티아지닐, 1,3-티아지닐, 1,4-티아지닐, 1,3-티아졸릴, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 티아졸리닐, 티에닐, 티에타닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오모르폴리닐, 티오페놀릴, 티오페닐, 티오피라닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐이다.

헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나, 예를 들면, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOH, CO-O-(C0-C4) 알킬렌-(C6-C10) 아릴, CO-O-(C1-C4) 알킬, CO-O-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, CO-O-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, CO-N((C0-C4) 알킬렌-H)-(C1-C6)알킬렌-H, CO-N((C0-C4) 알킬렌-H)-(C1-C6)사이클로알킬, CON((C0-C4) 알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C12)-아릴, (C0-C4) 알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C0-C4) 알킬렌-(C6-C10)아릴, (C0-C4) 알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, O-(C0-C6)-알킬, (C0-C4) 알킬렌-O-(C0-C4) 알킬, (C0-C4) 알킬렌-O-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, (C0-C4) 알킬렌-O-(C0-C4) 알킬렌-(C6-C10)아릴, (C0-C4)알킬렌-O-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, O-CO-O-(C0-C4) 알킬렌-(C6-C10) 아릴, O-CO-O-(C1-C4) 알킬, O-CO-O-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, O-CO-O-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, O-CO-N((C0-C4) 알킬렌-H)-(C0-C4) 알킬렌-(C6-C10) 아릴, O-CO-N((C0-C4) 알킬렌-H)-(C0-C4) 알킬렌-H, O-CO-N((C0-C4) 알킬렌-H)-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, O-CO-N((C0-C4) 알킬렌-H)-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클, S-(C1-C4)알킬, S-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, S-(C0-C4) 알킬렌-(C6-C10) 아릴, S-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클, SO-(C1-C4)알킬, SO-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, SO-(C0-C4) 알킬렌-(C6-C10) 아릴, SO-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클, SO2-(C1-C4)알킬, SO2-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, SO2-(C0-C4) 알킬렌-(C6-C10) 아릴, SO2-(C0-C4) 알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H, SO2-N((C0-C4) 알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, 또는 SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클과 같은 그룹에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 여기서, 아릴 환 또는 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)-알킬렌-H,;

N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)-알킬렌-H, N((C0-C4) 알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H)-(C1-C6)사이클로알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C12)-아릴, N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, N((C0-C4) 알킬렌-H)- CO-(C0-C4)알킬렌-(C6-C12)-아릴, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-(C0-C4)알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, N((C0-C4) 알킬렌-H)-CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C6-C12)-아릴, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-O-(C0-C4)알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, N((C0-C4) 알킬렌-H)-CO-N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C12)-아릴, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, 또는 N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클에 의해 일치환 또는 이치환되고, 여기서, 아릴 또는 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)-알킬렌-H, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, SF5, 또는 CONH2에 의해 일치환 또는 이치환된다.

용어 '이에 결합된(Y = N(R6)) 질소 원자와 함께, 예를 들면, 1 내지 3개의 헤테로원자를 추가로 포함할 수 있는 (C3-C9)-헤테로사이클을 형성할 수 있는 R5 및 R6'은, 예를 들면, 피롤리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 아제티딘, 2,3-디하이드로-1H-이소인돌, 피페라진-2-온, 아제티딘, 이소인돌린, 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄, 티오모르폴린 1-옥사이드, 티오모르폴린 1,1-디옥사이드, 피페리딘-4-온, 피페리딘-3-온, 호모피페리딘, 호모피페라진, 호모모르폴린, 2,3,6,7-테트라하이드로-(1H)-1,4-디아제핀-5(4H)-온, 4-옥사졸리딘, 아제티딘-3- 온, 티아졸리딘, 티아졸리딘 1-옥사이드, 티아졸리딘 1,1-디옥사이드, 4-이미다졸리디논, 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진, 1,4-디아자비사이클로[4.3.0]노난, 2-아자-5-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄, 2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄, 디아자비사이클로[4.4.0]데칸, 4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다졸[4,5-c]-피리딘, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘, 3,8-디아자-비사이클로[3.2.1]옥탄, 옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤, 2,5-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄, 4-스피로-[3-(N-메틸-2-피롤리디논)]-피페리딘, 2,8-디아자-스피로[5.5]운데칸, 2,7-디아자-스피로[4.4]노난, 3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸, 2,8-디아자-스피로[4.5]데칸, 2,7-디아자-스피로[3.5]노난, 2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸, 2,7-디아자-스피로[4.5]데칸, 1-옥사-4,9-디아자-스피로[5.5]운데칸, 또는 1-옥사-4,8-디아자-스피로[5.5]운데칸과 같은 화합물로부터 유도될 수 있는 헤테로사이클의 구조를 의미한다.

용어 "옥소-잔기" 또는 "=O"는 잔기, 예를 들면, 카보닐(-C(O)-) 또는 니트로소(-N=O)를 의미한다.

할로겐은 염소, 불소, 브롬 또는 요오드이다.

화학식 I의 화합물에 존재하는 광학 활성 탄소원자는 서로 독립적으로 R 배치 또는 S 배치일 수 있다. 화학식 I의 화합물은 순수한 에난티오머 또는 순수한 부분입체이성체의 형태 또는 에난티오머 및/또는 부분입체이성체의 혼합물의 형태, 예를 들면, 라세미체의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 순수한 에난티오머 및 에난티오머의 혼합물 뿐만 아니라 순수한 부분입체이성체 및 부분입체이성체의 혼 합물에 관한 것이다. 본 발명은 2개 이상의 화학식 I의 입체이성체의 혼합물을 포함하고, 모든 비의 입체이성체 혼합물을 포함하다. 화학식 I의 화합물이 E 이성체 또는 Z 이성체(또는 시스 이성체 또는 트랜스 이성체)로서 존재할 수 있는 경우, 본 발명은 순수한 E 이성체 및 순수한 Z 이성체 둘 다 및 모든 비의 E/Z 혼합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 모든 호변체 형태의 화학식 I의 화합물을 포함한다.

E/Z 이성체를 포함하는 부분입체이성체는 개별적인 이성체로, 예를 들면, 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 라세미체는 통상적인 방법, 예를 들면, 키랄상 크로마토그래피 또는 분해, 예를 들면, 광학 활성 산 또는 염기로 수득된 부분입체이성질성 염의 결정화에 의해 2개의 에난티오머로 분리될 수 있다. 입체화학적으로 동일한 화학식 I의 화합물을 또한 입체화학적으로 동일한 출발 물질을 사용하거나 입체선택적 반응을 사용하여 수득할 수 있다.

화학식 I의 화합물은 이의 라세미체, 라세미체 혼합물, 순수한 에난티오머, 부분입체이성체 및 부분입체이성체의 혼합물의 형태 뿐만 아니라, 이의 호변체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 이들 모든 이성체 및 호변체 형태를 포함한다. 이들 이성체 형태는 몇몇의 경우 구체적으로 기재되지 않더라도 공지된 방법으로 수득할 수 있다.

약제학적으로 허용되는 염은 이의 수용해성이 초기 또는 기본 화합물의 수용해도보다 높기 때문에 특히 약제 적용에 적합하다. 이들 염은 약제학적으로 허용되는 음이온 또는 양이온을 가져야 한다. 본 발명의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은, 무기산의 염, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산의 염, 및 유기산의 염, 예를 들면, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이제티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 석신산, p-톨루엔설폰산 및 타르타르산의 염이다. 적합한 약제학적으로 허용되는 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속염(예를 들면, 나트륨 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염(예를 들면, 마그네슘 및 칼슘 염), 및 트로메타몰의 염(2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올), 디에탄올아민, 라이신 또는 에틸렌디아민이다.

약제학적으로 허용되지 않는 음이온을 갖는 염, 예를 들면, 트리플루오로아세테이트도 약제학적으로 허용되는 염의 제조 또는 정제하기 위한 중간체 및/또는 비치료학적, 예를 들면, 시험관내 적용에 유용한 중간체로서 본 발명의 구조내에 속한다.

본원에 사용된 용어 "생리학적 작용성 유도체"는 포유동물, 예를 들면, 사람에게 투여하는 경우 (직접 또는 간접적으로) 화학식 I의 화합물 또는 이의 활성 대사산물을 형성할 수 있는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 유도체, 예를 들면, 에스테르이다.

생리학적 작용성 유도체는 또한 문헌에 기재된 본 발명의 화합물의 프로드러그를 포함한다[참조: H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61]. 이러한 프로드러그는 생체내에서 본 발명의 화합물로 물질 대사로 변화될 수 있다. 이들 프로드러그는 자체로 활성이거나 아닐 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 다양한 다형태, 예를 들면, 무정형 및 결정성 다형 태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 다형태가 본 발명의 범위내에 속하고, 본 발명의 추가의 측면이다.

이후 언급된 모든 "화학식 I의 화합물"은 상기한 화학식 I의 화합물 및 상기한 이의 염, 용매화물 및 생리학적 작용성 유도체를 언급한다.

용도

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적 조성물의 PPAR 리간드로서의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 PPAR 리간드는 PPAR 활성의 조절제로서 적합하다.

리간드에 의해 활성화될 수 있고, 핵 호르몬 수용체의 계열에 속하는 퍼옥시좀 증식자-활성화된 수용체(PPAR)는 전사 인자이다. 3개의 PPAR 이소형, PPAR알파, PPAR감마 및 PPAR델타(PPAR베타와 동일함)가 존재하고, 이들은 상이한 유전자에 의해 암호화된다(퍼옥시좀 증식자-활성화된 수용체(PPAR): 구성, 활성 메카니즘 및 다양한 기능[참조: Motojima K., Cell Struct Funct., 1993, 18(5), 267-77]).

사람에서, PPAR감마는 3개의 변형체, PPAR감마₁, 감마₂ 및 감마₃으로 존재하고, 이는 프로모터의 대안적인 사용 및 차등적 mRNA 스플라이싱(splicing)의 결과이다. 상이한 PPAR는 상이한 조직 분포를 갖고, 상이한 생리학적 작용을 조절한다. PPAR은 다수의 유전자를 조절하는 다양한 측면에서 주요한 역할을 하고, 유전자의 생성물은 지질 및 탄수화물 대사에 직접적으로 또는 간접적으로 주요하게 관련된다. 따라서, 예를 들면, PPAR알파 수용체는 간에서의 지방산 이화작용 또는 지단백 대사의 조절에서 중요한 역할을 하고, PPAR감마는, 예를 들면, 지방 세포 분화를 조절하는데 중요하게 관련된다. 그러나, 또한, PPAR은 탄수화물 또는 지질 대사에 직접적으로 연관되지 않는 프로세스를 포함하는 다수의 다른 생리학적 프로세스의 조절에 관련된다. 상이한 PPAR의 활성은 다양한 지방산, 지방산 유도체 및 합성 화합물에 의해 다양한 범위까지 조절될 수 있다. 이들의 기능, 생리학적 효과 및 병태생리학에 대해서 문헌을 참조한다[참조: Berger, J. et al., Annu. Rev. Med., 2002, 53, 409-435; Wilson, T. et al., J. Med. Chem., 2000, 43 (4), 527-550; Kliewer, S. et al., Recent Prog Horm Res., 2001, 56, 239-63; Moller, D. E. and Berger, J.P., Int J Obes Relat Metab Disord., 2003, 27 Suppl 3, 17-21; Ram, V. J., Drugs Today, 2003, 39 (8), 609-32)].

3개의 PPAR-이소형 중에서, PPAR델타의 생리학적 기능은 아직 밝혀지지 않았다. PPAR델타의 제1 제안된 약리학적 역할은 콜레스테롤 항상성의 조절이었다. 다소 선택적 PPAR델타 리간드 L-165041은 당뇨병 동물 모델에서 혈장 콜레스테롤을 증가시키는 것으로 나타났다[참조: Berger J. et al., J. Biol. Chem., 1999, 274, 6718-6725; Leibowitz M. D. et al., FEBS Lett., 2000, 473(3), 333-336)]. 비만 내인슐린성 붉은털원숭이(rhesus monkey)에서, 잠재적 및 선택적 PPAR델타 리간드 GW501516은 HDL-콜레스테롤을 증가시키고, 혈장 LDL-콜레스테롤, 트리글리세라이드 및 인슐린 수준을 감소시킨다[참조: Oliver, W. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2001, 98, 5306-5311]. 이중 PPAR델타/PPAR알파 작용제 YM-16638은 붉은털원숭이 및 시노몰구스원숭이(cynomolgus monkeys)에서 혈장 지질을 상당히 감소시키고[참 조: Goto, S. et al., Br. J. Pharm., 1996, 118, 174-178], 건강한 지원자에게 2주 임상 시험에서 동일한 방식으로 작용하였다[참조: Shimokawa, T. et al., Drug Dev. Res., 1996, 38, 86-92].

보다 최근 공보에서 PPAR델타는 이상지혈증, 인슐린 저항, 2형 당뇨병, 아테롬성경화증 및 증후군 X의 치료가 중요한 목적이라는 것을 강조한다[참조: Wang,Y-X. et al., Cell, 2003, 113, 159-170; Luquet, S. et al., FASEB J., 2003, 17, 209-226; Tanaka, T. et al., PNAS, 2003, 100, 15924-15929; Holst, D. et al., BioChem. Biophys. Acta, 2003, 1633, 43-50; Dressel, U. et al., Mol. Endocrin., 2003, 17, 2477-2493; Lee, C. H. et al., Science, 2003, 302, 453-457].

지질-, 글루코스- 및 콜레스테롤-대사의 조절제로서의 작용 이외도, PPAR델타는 배아 성장, 이식 및 골 형성에 주요한 역할을 하는 것으로 공지되어 있다[참조: Lim, H. and Dey, S. K., Trends Endocrinol Metab., 2000, 11(4), 137-42; Ding, N. Z. et al., Mol Reprod Dev., 2003, 66(3), 218-24; Mano, H. et al., J Biol Chem., 2000, 275(11), 8126-32].

다수의 공보는 PPAR델타가 피부 질환 및 부상 치료에서 각질세포의 증식 및 분화를 자극하는 것을 증명한다[참조: Di-Poi, N. et al., J Steroid Biochem Mol Biol., 2003,85(2-5), 257-65; Tan, N.S. et al., Am J Clin Dermatol., 2003,4 (8), 523-30; Wahli, W., Swiss Med Wkly., 2002, 132(7-8),83-91].

PPAR델타는 CNS에서 상당히 발현되는 것으로 나타나지만; 이러한 작용의 대 부분은 여전히 밝혀지지 않았다. 그러나, 특히 흥미롭게도, PPAR델타가 CNS의 주요한 지질 생성 세포인 설치류 올리고덴드로사이트(oligodendrocyte)에서 발현된다는 것이 밝혀졌다[참조: J. Granneman, et al., J. Neurosci. Res., 1998,51, 563- 573]. 또한, PPAR델타 선택적 작용제가 마우스 배양에서 희돌기교세포 미엘린(oligodendroglial myelin) 유전자 발현 및 미엘린초(myelin sheath) 직경을 상당히 증가시킨다는 것을 밝혀내었다[참조: I. Saluja et al., Glia, 2001, 33, 194-204]. 따라서, PPAR델타 활성제는 탈수초성 및 이상수초(수초이상) 질환의 치료에 유용할 수 있다. MS 및 탈수초성 질환의 치료용 퍼옥시좀 증식자 활성화된 델타 효능제의 용도는 WO 2005/097098에 나타나 있다.

탈수초성 상태는 미엘린의 손상으로 명시되어 있다(다수의 신경 섬유를 덮는 지질 및 단백질의 다발성 밀집 층). 이들 층은 중추 신경계(CNS)에서 희소돌기아교세포 및 말초 신경계(PNS)에서 신경집 세포에 의해 제공된다. 탈수초성 상태인 환자에서, 탈수초성은 비가역적일 수 있고; 보통 축삭 변성을 수반하거나 뒤따르고, 종종 세포 변성이 수반되거나 뒤따른다. 탈수초성은, 이상 면역 반응, 국소 부장, 허혈, 대사 장애, 독성 제제 또는 바이러스 감염 때문인가에 상관없이, 신경 손상의 결과로서 또는 미엘린 자체 손상을 결과로서 일어날 수 있다[참조: Prineas and McDonald, Demyelinating Diseases. In Greenfield's Neuropathology, 6.sup.th ed. (Edward Arnold: New York, 1997) 813-811, Beers and Berkow, eds., The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17. sup.th ed. (Whitehouse Station, N.J.: Merck Research Laboratories, 1999) 1299, 1437, 1473-76, 1483].

중추 탈수초성(CNS의 탈수초성)은 몇몇의 상태, 종종 기초적인 탈수초성 질환으로서 공지되어 있는 비특정 병인에서 발생한다. 이들 중에서, 다발성 경화증(MS)이 가장 유력하다. 아들 기초적인 탈수초성 질환은 부신백색질장애(ALD), 부신척수신경병증(adrenomyeloneuropathy), AIDS-공포 척수병증, HTLV-관련 척수병증, 레버(Leber) 유전성 눈위축, 진행다초점 백색질뇌증(PML), 아급성 경화 범뇌염, 길랑 바레(Guillian-Barre) 증후군 및 열대경직 하반신마비를 포함한다. 또한, 탈수초성이 CNS에서 일어나는 급성 상태, 예를 들면, 급성 파종 뇌척수염(ADEM) 및 급성 바이러스 뇌염이 있다. 또한, 급성 횡단척수염, 공지되지 않은 이유의 급성 척수 가로절단이 하나 이상의 인접한 흉부에서 회색질 및 백색질 둘 다에 영향을 주는 증후군은 또한 탈수초성을 야기할 수 있다. 또한, 척수 손상, 신경병증 및 신경 손상을 포함하는 미엘린 형성 아교 세포가 손상되는 장애를 야기할 수 있다.

본 발명의 화학식 I의 화합물은 PPAR의 활성, 특히 PPAR델타 및 PPAR알파의 활성 조절에 적합하다. 조절 프로파일에 좌우되어, 화학식 I의 화합물은 하기한 징후의 치료, 억제 및 예방 및 이와 관련된 다수의 약제학적 적용에 적합하다[참조: Berger, J., et al., Annu. Rev. Med., 2002, 53, 409-435; Wilson, T. et al., J. Med. Chem., 2000, 43 (4), 527-550; Kliewer, S. et al., Recent Prog Horm Res., 2001, 56, 239-63; Fruchart, J. C. et al., 2001, Pharmacological Research, 44 (5), 345-52; Kersten, S. et al., Nature, 2000, 405, 421-424; Torra, I. P. et al., Curr Opin Lipidol, 2001,12,245-254].

이러한 종류의 화합물은 다음 질환의 치료 및/또는 예방에 특히 적합하다:

1. - 지방산 대사 장애 및 글루코스 이용 장애.

- 인슐린 저항이 관련된 장애

2. 당뇨병, 특히, 이와 관련된 휴유증의 예방을 포함하는 2형 당뇨병.

이와 관련된 특정 양태는 다음과 같다:

- 고혈당증,

- 인슐린 저항의 개선,

- 글루코스 내성의 개선,

- 췌장 ß 세포의 보호,

- 거대 및 미세 혈관 장애의 예방

3. 이상지혈증 및 이의 휴유증, 예를 들면, 아테롬성경화증, 관상동맥질환, 뇌혈관 장애 등, 특히 (이에 제한되는 것은 아니지만) 다음 인자 하나 이상을 특징으로 하는 장애:

- 혈장 고 트리글리세라이드 농도, 식후 혈장 고 트리글리세라이드 농도,

- 저 HDL 콜레스테롤 농도

- 저 ApoA 지단백 농도

- 고 LDL 콜레스테롤 농도

- 저밀도 LDL 콜레스테롤 분자

- 고 ApoB 지단백 농도

4. 대사 증후군과 관련될 수 있는 다양한 다른 상태:

- 중추 비만을 포함하는 비만(과 체중),

- 혈전증, 과다응고 및 전혈전 상태(동맥 및 정맥)

- 고혈압

- 심부전, 예를 들면, (이에 제한되는 것은 아니지만), 심근 경색증, 고혈압심장병 또는 심근병증

5. 염증성 반응이 관련된 장애 또는 상태:

- 아테롬성경화증, 예를 들면, (이에 제한되는 것은 아니지만), 협심증 또는 심근 경색증, 중풍을 포함하는 관상 경화증

- 혈관 재협착 또는 재폐색

- 만성 염증성 장 질환, 예를 들면, 크론병 및 궤양결장염

- 천식

- 홍반 루푸스(LE) 또는 염증성 류마티스 장애, 예를 들면, 류마티스 관절염

- 다른 염증성 상태

6. 세포 주기 또는 세포 분화 프로세스의 장애:

- 지방 세포 종양

- 지방종성 암종, 예를 들면, 지방육종

- 고형 종양 및 신생물, 예를 들면, (이에 제한되는 것은 아니지만), 위장관, 간, 담도 및 췌장의 암종, 내분비 종양, 폐, 신장, 요료 및 생식관의 암종, 전립샘 암종 등

- 급성 및 만성 골수증식 장애 및 림프종

- 혈관형성

7. 중추 및 말초 신경계의 탈수초성 장애 및/또는 신경변성 장애:

- 알츠하이머병

- 다발성 경화증

- 파킨슨병

- 부신백색질장애(ALD)

- 부신골수신경병증

- AIDS-공포 척수병증

- HTLV-관련 척수병증

- 레버(Leber) 유전성 눈위축

- 진행다초점 백색질뇌증(PML)

- 아급성 경화 범뇌염

- 길랑 바레(Guillian-Barre) 증후군

- 열대경직 하반신마비

- 급성 파종 뇌척수염(ADEM)

- 급성 바이러스 뇌염

- 급성 횡단척수염

- 척수 및 뇌 외상

- 샤르코-마리-투스 질환(Charcot-Marie-Tooth disease)

8. 피부 장애 및/또는 상처 치료 프로세스의 장애:

- 홍반-편평 피부병, 예를 들면, 건선

- 보통여드름

- 다른 피부 장애 및 PPAR에 의해 조절되는 피부과 상태

- 습진 및 신경피부염

- 피부염, 예를 들면, 지루성 피부염 또는 광피부염

- 각막염 및 각화증, 예를 들면, 지루성 각화증, 노인 각화증, 광선 각화증, 광-유도된 각화증 또는 각화증 소포

- 흉터종 및 흉터종 예방

- 콘딜로마 또는 뾰족콘딜로마를 포함하는 사마귀

- 사람 유두종 바이러스(HPV) 감염, 예를 들면, 성병 유두종, 바이러스 사마귀, 예를 들면, 전염물렁종, 백색판증

- 구진 피부병, 예를 들면, 편평태선

- 피부 암, 예를 들면, 기저-세포 암종, 흑색종 또는 피부 T-세포 림프종

- 국소 양성 표피 종양, 예를 들면, 각질피부증, 표피모반

- 동창

- 상처 치료

9. 다른 장애

- 고혈압

- 췌장염

- 증후군 X

- 다낭난소 증후군(PCOS)

- 천식

- 골관절염

- 혈관염

- 소모(악액질)

- 통풍

- 허혈/재관류 증후군

- 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)

제형

목적하는 생물학적 효과를 성취하기 위해 필요한 화학식 I의 화합물의 양은 다수의 인자, 예를 들면, 선택된 특정 화합물, 의도된 용도, 투여방법 및 환자의 임상적 상태에 좌우된다. 매일 투여는 일반적으로 하루 체중 1kg당 0.001mg 내지 100mg(통상적으로 0.01mg 내지 50mg)의 범위, 예를 들면, 0.1-10mg/kg/day이다. 정맥내 투여는, 예를 들면, 0.001mg 내지 1.0mg/kg의 범위일 수 있고, 적합하게는 1kg당 1분당 10ng 내지 100ng로 주입하여 투여할 수 있다. 이러한 목적을 위한 적합한 주입 용액은, 예를 들면, 1ml당 0.1ng 내지 10mg, 통상적으로 1ng 내지 10mg을 포함할 수 있다. 단일 투여량은, 예를 들면, 활성 성분 1mg 내지 10g을 포함할 수 있다. 따라서, 주사용 앰풀은, 예를 들면, 1mg 내지 100mg을 포함할 수 있고, 경구로 투여될 수 있는 단일투여 제제, 예를 들면, 캡슐 또는 정제는, 예를 들면, 0.05 내지 1000mg, 통상적으로 0.5 내지 600mg을 포함할 수 있다. 상기 조건의 치료를 위해, 화학식 I의 화합물은 자체로 화합물로서 사용될 수 있지만, 바람직하게는 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물 형태이다. 담체는 물론 조성물의 다른 성분과 혼화성이고, 환자의 건강에 해가 되지 않는 관점에서 허용되어야 한다. 담체는 고체 또는 액체 또는 이들 둘 다일 수 있고, 바람직하게는 화합물과 단일 투여형, 예를 들면, 정제로서 제형화되고, 활성 성분의 0.05 내지 95중량%로 포함된다. 다른 약제학적 활성 물질은 또한 화학식 I의 화합물을 포함하여 존재할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 당해 성분을 약리학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제와 혼합하여 본질적으로 이루어지는 공지된 약제학적 방법의 하나로 제조될 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 직장, 국소, 경구(예를 들면, 설하) 및 비경구(예를 들면, 피하, 근육내, 피내 또는 정맥내) 투여에 적합하지만, 가장 적합한 투여방법은 각각 개별적인 경우 치료될 상태의 특성 및 중증도 및 각각의 경우 사용되는 화학식 I의 화합물의 특성에 좌우된다. 피막 제형 및 피막 서방출 제형은 또한 본 발명의 범위 내일 수 있다. 바람직하게는 산- 및 위액-내성 제제로 제공된다. 적합한 위액 내성을 갖는 피복물은 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트, 및 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 음이온성 중합체를 포함한다.

경구 투여용으로 적합한 약제학적 제제는 화학식 I의 화합물의 한정된 양을 분말 또는 과립; 수성 또는 비수성 액체 중 용액 또는 현탁액; 또는 수중유 또는 유중수 에멀젼으로서 각각 포함하는 분리된 단위형, 예를 들면, 캡슐, 캐세이, 흡입 정제 또는 정제의 형태일 수 있다. 이들 조성물은 상기한 바와 같이 활성 성분 및 (하나 이상의 추가 성분으로 이루어질 수 있는) 담체를 접촉시키는 단계를 포함하는 적합한 약제학적 방법으로 제조할 수 있다. 조성물은 일반적으로 활성 성분을 액상 및/또는 미분된 고형 담체를 균일하고 균질하게 혼합한 후, 생성물을 필요에 따라 성형하여 제조할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 정제는 필요한 경우 화합물의 분말 또는 과립을 하나 이상 추가 성분과 함께 압축 또는 성형하여 제조할 수 있다. 압출된 정제는 유리-유동 형태, 예를 들면, 분말 또는 과립 형태의 화합물을, 적합한 경우, 결합제, 윤활제, 불활성 희석제 및/또는 하나의 (또는 하나 이상의) 계면활성제/분산제와 적합한 장치에서 혼합하여 정제화하여 제조할 수 있다. 성형된 정제는 분말 형태인 화합물을 불활성 액상 희석제로 적합한 장치에서 습윤시켜 성형하여 제조할 수 있다.

경구(설하) 투여에 적합한 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물을 향미제, 일반적으로, 수크로스 및 아라비아검 또는 트라가칸드와 함께 포함하는 흡입성 정제, 및 불활성 베이스, 예를 들면, 젤라틴 및 글리세롤 또는 수크로스 및 아라비아검 중 화합물을 포함하는 파스틸을 포함한다.

비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 의도된 수령자의 혈액에 바람직하게는 등장성인 화학식 I의 화합물의 멸균 수성 제제를 포함한다. 이 러한 제제는 바람직하게는 정맥내로 투여되지만, 투여는 피하, 근육내 또는 피내 주사로 수행할 수 있다. 제제는 바람직하게는 화합물을 물과 혼합하고 수득한 용액을 멸균하고 혈액에 등장성이 되게 하여 제조할 수 있다. 본 발명의 주사가능한 조성물은 일반적으로 활성 화합물 0.1 내지 5중량%를 포함한다.

직장 투여에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 단일 투여 좌제이다. 이는 화학식 I의 화합물을 하나 이상 통상적인 고체 담체, 예를 들면, 코코아 버터와 혼합하고, 수득한 혼합물을 성형하여 제조할 수 있다.

피부에 국소적으로 사용하기에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 연고, 크림, 로션, 페이스트, 스프레이, 에어로졸 또는 오일 형태이다. 사용될 수 있는 담체는 페트롤라툼, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알콜 및 이들 물질의 2개 이상의 배합물이다. 활성 성분은 일반적으로 조성물의 0.1 내지 15중량%, 예를 들면, 0.5 내지 2%의 농도로 존재한다.

경피 투여도 가능하다. 경피에 사용하기에 적합한 약제학적 조성물은 환자의 표피에 장시간 밀접하게 접촉하는데 적합한 단일 고약 형태일 수 있다. 이러한 고약은 적합하게는 완충된 수용액, 적합한 경우, 부착제에 용해 및/또는 분산되거나, 중합체 중에 분산된 수용액 중에 활성 성분을 포함한다. 적합한 활성 성분 농도는 약 1 내지 35%, 바람직하게는 약 3 내지 15%이다. 활성 성분은 특히 문헌에 기재된 전기운반 또는 전리요법에 의해 방출될 가능성이 있다[참조: Pharmaceutical Research, 2 (6): 318 (1986)].

화학식 I의 화합물은 대사 장애에 바람직한 효과를 나타내는 특징을 갖는다. 이는 유익하게는 지질 및 당 대사에 영향을 주고, 특히 트리글리세라이드 수준을 감소시키고, II형 당뇨병 및 아테롬성경화증 및 이의 여러가지 휴유증의 예방 및 치료에 적합하다.

다른 약제와의 병용

본 발명의 화합물을 단독으로, 또는, 하나 이상의 추가의 약리학적 활성 물질과 함께 투여할 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 유사한 약리학적 작용을 갖는 활성 성분과 병용하여 투여할 수 있다. 예를 들면, 이들은 대사 교란 또는 이에 관련된 다수의 장애에 바람직한 영향을 주는 활성 성분과의 배합하여 투여될 수 있다. 이러한 약제의 예는 다음과 같다:

1. 혈액 글루코스를 감소시키는 약제, 당뇨병약,

2. 이상지혈증 치료용 활성 성분,

3. 아테롬성경화증약,

4. 항비만제,

5. 항염증성 활성 성분,

6. 악성 종양 치료용 활성 성분,

7. 항혈전 활성 성분

8. 고혈압 치료용 활성 성분,

9. 심부전 치료용 활성 성분,

10. 당뇨병으로 야기되거나 당뇨병과 관련된 합병증의 치료 및/또는 예방용 활성 성분,

11. 신경변성 질환 치료용 활성 성분,

12. 중추신경계 장애 치료용 활성 성분,

13. 약물, 니코틴 및 알콜 중독 치료용 활성 성분 및

14. 진통제.

이를 특히 효과면에서 상승적 개선을 위해 본 발명의 화학식 I의 화합물과 배합할 수 있다. 활성 성분 병용제제의 투여는 활성 성분을 환자에게 개별적으로 투여하거나, 다수의 활성 성분이 하나의 약제학적 제제에 존재하는 배합 제품의 형태로 수행될 수 있다.

병용에 특히 적합한 추가의 활성 성분은 문헌에 언급된 모든 당뇨병약[참조: the Rote Liste 2006, Chapter 12]; 문헌에 언급된 모든 슬리밍(slimming) 제제/식욕억제제[참조: the Rote Liste 2006, Chapter 1]; 문헌에 언급된 모든 지질 강하제[참조: the Rote Liste 2006, Chapter 58]이다. 이들은 특히 활성의 상승적 개선을 위해 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물과 함께 배합될 수 있다. 활성 화합물 배합물은 환자에게 활성 화합물을 개별적으로 투여하거나, 다수의 활성 화합물이 약제학적 제제에 존재하는 배합 제제의 형태로 투여할 수 있다. 하기된 활성 화합물 대부분은 문헌[참조: USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001]에 기재되어 있다.

당뇨병약은 인슐린 및 인슐린 유도체, 예를 들면, Lantus®[참조: www.lantus.com] 또는 HMR 1964 또는 WO 2005/005477(Novo Nordisk)에 기재된 것, 속활성 인슐린[참조: US6,221,633], 흡입성 인슐린, 예를 들면, Exubera® 또는 경구 인슐린, 예를 들면, IN-105(Nobex) 또는 Oral-lyn^TM(Generex Biotechnology), GLP-1 유도체, 예를 들면, 엑세나타이드(Exenatide), 리라글루타이드(Liraglutide) 또는 WO 98/08871 또는 WO 2005/027978(Novo Nordisk A/S), WO 01/04156(Zealand) 또는 WO 00/34331(Beaufour-Ipsen)에 기재된 것, 프람린타이트 아세테이트(Symlin; Amylin Pharmaceuticals), 및 또한 경구 유효 저혈당 활성 성분을 포함한다.

활성 화합물은 바람직하게는 다음을 포함한다:

설포닐우레아,

비구아나이드,

메글리티나이드,

옥사디아졸리딘디온,

티아졸리딘디온,

글루코시다제 억제제,

글리코겐 포스포릴라제의 억제제,

글루카곤 길항제,

글루코키나제 활성화제,

프럭토스-1,6-비스포스파타제의 억제제,

글루코스 전달체 4(GLUT4)의 조절제,

글루타민:프럭토스-6-포스페이트 아미도트랜스페라제(GFAT)의 억제제,

GLP-1 작용제,

칼륨 채널 오프너, 예를 들면, WO 97/26265 및 WO 99/03861(Novo Nordisk A/S)에 기재된 것,

디펩티딜펩티다제 IV(DPP-IV)의 억제제,

인슐린 민감제,

글루코스신합성 및/또는 글리코겐분해의 자극에 관련된 간 효소의 억제제,

글루코스 흡수, 글루코스 전달 및 글루코스 재흡수의 조절제,

11β-HSD1의 억제제,

단백질 티로신 포스파타제 1B(PTP1B)의 억제제,

나트륨/글루코스 공전달체 1 또는 2(SGLT1, SGLT2)의 조절제,

지질 대사를 변화시키는 화합물, 예를 들면, 항고지혈증 활성 성분 및 항지질혈증 활성 성분,

식품 섭취 또는 흡수를 감소시키는 화합물,

열발생을 증가시키는 화합물,

PPAR 및 RXR 조절제 및

베타 세포의 ATP-의존 칼륨 채널에 작용하는 활성 성분을 포함한다.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 HMGCoA 리덕타제 억제제, 예를 들면, 심바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 로수바스타틴 또는 L-659699와 배합되어 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 콜레스테롤 재흡수 억제제, 예를 들면, 에제티마이드, 티퀘사이드, 파마퀘사이드, FM-VP4(시토스타놀/캄페 스테롤 아스코르빌 포스페이트; Forbes Medi-Tech, WO 2005/042692), MD-0727(Microbia Inc., WO 2005/021497) 또는 WO 2002/066464(Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.), WO 2005/062824(Merck & Co.) 또는 WO 2005/061451 및 WO 2005/061452(AstraZeneca AB)에 기재된 화합물과 배합되어 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 PPAR 감마 작용제, 예를 들면, 로시글리타존, 피오글리타존, JTT-501, Gl 262570, R-483 또는 CS-011(리보글리타존)과 배합되어 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 PPAR 알파 작용제, 예를 들면, GW9578, GW-590735, K-111, LY-674, KRP-101 또는 DRF-10945와 배합되어 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 혼합된 PPAR 알파/감마 작용제, 예를 들면, 무라글리타자르, 테사글리타자르, 나베글리타자르, LY-510929, ONO-5129, E-3030 또는 WO 00/64888, WO 00/64876, WO 03/020269, WO 2004/075891, WO 2004/076402, WO 2004/075815, WO 2004/076447, WO 2004/076428, WO 2004/076401, WO 2004/076426, WO 2004/076427, WO 2006/018118, WO 2006/018115, 및 WO 2006/018116 또는 문헌[참조: J.P. Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244-251, 2005]에 기재된 것과 배합되어 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 PPAR 델타 작용제, 예를 들면, GW-501516 또는 WO 2005/097762, WO 2005/097786, WO 2005/097763, 및 WO 2006/029699에 기재된 것과 배합되어 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 메타글리다젠 또는 MBX-2044 또는 다른 부분 PPAR 감마 작용제/길항제와 배합되어 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 피브레이트, 예를 들면, 페노피브레이트, 클로피브레이트 또는 베자피브레이트와 배합되어 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 MTP 억제제, 예를 들면, 임플리타파이드, BMS-201038, R-103757 또는 WO 2005/085226에 기재된 것과 배합되어 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 CETP 억제제, 예를 들면, 토르세트라피브 또는 JTT-705와 배합되어 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 담즙산 재흡수 억제제(참조: US 6,245,744, US 6,221,897 또는 WO 00/61568), 예를 들면, HMR 1741 또는 DE 10 2005 033099.1 및 DE 10 2005 033100.9에 기재된 것과 배합되어 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 중합체성 담즙산 흡수제, 예를 들면, 콜레스티라민 또는 콜레세벨람과 배합되어 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 LDL 수용체 유도제(참조: US 6,342,512), 예를 들면, HMR1171, HMR1586 또는 WO 2005/097738에 기재된 것과 배합되어 투여된다.

하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 Omacor®(오메가-3 지방산; 고농축 에이코사펜타에노산 및 도코사헥사에노산의 에틸 에스테르)와 배합되어 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 ACAT 억제제, 예를 들면, 아바시마이브와 배합되어 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 항산화제, 예를 들면, OPC-14117, 프루부콜, 토코페롤, 아스코르브산, β-카로텐 또는 셀레늄과 배합되어 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 비타민, 예를 들면, 비타민 B6 또는 비타민 B12와 배합되어 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 지단백 리파제 조절제, 예를 들면, 이브롤리핌(NO-1886)와 배합되어 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 ATP-시트레이트 분해효소 억제제, 예를 들면, SB-204990과 배합되어 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 스쿠알렌 신타제 억제제, 예를 들면, BMS-188494 또는 WO 2005/077907에 기재된 것과 배합되어 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 지단백(a) 길항제, 예를 들면, 겜카벤(CI-1027)과 배합되어 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 HM74A 수용체 작용제, 예를 들면, 니코틴산과 배합되어 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 리파제 억제제, 예를 들면, 오를리스타트 또는 세틸리스타트(ATL-962)와 배합되어 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 인슐린과 배합되어 투여된 다.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 설포닐우레아, 예를 들면, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피자이드 또는 글리메피라이드와 배합되어 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 비구아나이드, 예를 들면, 메트포르민과 배합되어 투여된다.

본 발명의 또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 메글리티나이드, 예를 들면, 레파글리나이드 또는 나테글리나이드와 배합되어 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 티아졸리딘디온, 예를 들면, 트로글리타존, 시글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존 또는 WO 97/41097에 기재된 화합물(Dr. Reddy's Research Foundation), 특히 5-[[4-[(3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소-2-퀴나졸리닐메톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온과 배합되어 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 α-글루코시다제 억제제, 예를 들면, 미글리톨 또는 아카르보스와 배합되어 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 베타 세포의 ATP-의존 칼륨 채널에 작용하는 활성 성분, 예를 들면, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피자이드, 글리메피라이드 또는 레파글리나이드와 배합되어 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 상기한 화합물 하나 이상과 배합되어, 예를 들면, 설포닐우레아 및 메트포르민, 설포닐우레아 및 아카르보 스, 레파글리나이드 및 메트포르민, 인슐린 및 설포닐우레아, 인슐린 및 메트포르민, 인슐린 및 트로글리타존, 인슐린 및 로바스타틴 등의 배합물로 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 글리코겐 포스포릴라제의 억제제, 예를 들면, PSN-357 또는 FR-258900 또는 WO 2003/084922, WO 2004/007455, WO 2005/073229-31 또는 WO 2005/067932에 기재된 것과 배합되어 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 글루카곤 수용체 길항제, 예를 들면, A-770077, NNC-25-2504 또는 WO 2004/100875 또는 WO 2005/065680에 기재된 것과 배합되어 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 글루코키나제의 활성화제, 예를 들면, RO-4389620, LY-2121260 (WO 2004/063179), PSN-105, PSN-110, GKA-50 또는 예를 들면, WO 2004/072031, WO 2004/072066, WO 05/103021 또는 WO 06/016178(Prosidion); WO 00/058293, WO 00/183465, WO 00/183478, WO 00/185706, WO 00/185707, WO 01/044216, GB 02385328, WO 02/008209, WO 02/014312, WO 02/46173, WO 02/48106, DE 10259786, WO 03/095438, US 04067939 또는 WO 04/052869(Roche); EP 1532980, WO 03/055482, WO 04/002481, WO 05/049019, WO 05/066145 또는 WO 05/123132(Novo Nordisk); WO 03/080585, WO 03/097824, WO 04/081001, WO 05/063738 또는 WO 05/090332(Merck/Banyu); WO 04/063194(Eli Lilly); 또는 WO 01/020327, WO 03/000262, WO 03/000267, WO 03/015774, WO 04/045614, WO 04/046139, WO 05/044801, WO 05/054200, WO 05/054233, WO 05/056530, WO 05/080359, WO 05/080360 또는 WO 05/121110(Astra Zeneca)에 기재된 것과 배합되어 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 글루코스신합성의 억제제, 예를 들면, FR-225654와 배합되어 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 프럭토스-1,6-비스포스파타제(FBPase)의 억제제, 예를 들면, CS-917과 배합되어 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 글루코스 전달체 4(GLUT4)의 조절제, 예를 들면, KST-48(참조: D.-O. Lee et al.: Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004))과 배합되어 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 글루타민:프럭토스-6-포스페이트 아미도트랜스페라제(GFAT)의 억제제, 예를 들면, WO 2004/101528에 기재된 것과 배합되어 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 디펩티딜펩티다제 IV(DPP-IV)의 억제제, 예를 들면, 빌다글립틴(LAF-237), 시타글립틴(MK-0431), 삭사글립틴((BMS-477118), GSK-823093, PSN-9301, SYR-322, SYR-619, TA-6666, TS-021, GRC-8200, GW-825964X 또는 WO 2003/074500, WO 2003/106456, WO 2004/50658, WO 2005/058901, WO 2005/012312, WO 2005/012308, PCT/EP2005/007821, PCT/EP2005/008005, PCT/EP2005/008002, PCT/EP2005/008004, PCT/EP2005/008283, DE 10 2005 012874.2 또는 DE 10 2005 012873.4에 기재된 것과 배합되어 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 11-베타-하이드록시스테로 이드 데하이드로게나제-1(11β-HSD1)의 억제제, 예를 들면, BVT-2733 또는 예를 들면, WO 2001/90090-94, WO 2003/43999, WO 2004/112782, WO 2003/44000, WO 2003/44009, WO 2004/112779, WO 2004/113310, WO 2004/103980, WO 2004/112784, WO 2003/065983, WO 2003/104207, WO 2003/104208, WO 2004/106294, WO 2004/011410, WO 2004/033427, WO 2004/041264, WO 2004/037251, WO 2004/056744, WO 2004/065351, WO 2004/089367, WO 2004/089380, WO 2004/089470-71, WO 2004/089896, WO 2005/016877 또는 WO 2005/097759에 기재된 것과 배합되어 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 단백질 티로신 포스파타제 1B(PTP1B)의 억제제, 예를 들면, WO 2001/19830-31, WO 2001/17516, WO 2004/506446, WO 2005/012295, PCT/EP2005/005311, PCT/EP2005/005321, PCT/EP2005/007151, PCT/EP2005/ 또는 DE 10 2004 060542.4에 기재된 것과 배합되어 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 나트륨/글루코스 공전달체 1 또는 2(SGLT1, SGLT2)의 조절제, 예를 들면, KGA-2727, T-1095 및 SGL-0010 또는 예를 들면, WO 2004/007517, WO 2004/52903, WO 2004/52902, WO 2005/121161, WO 2005/085237, JP2004359630 또는 문헌[참조: A. L. Handlon in Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540]에 기재된 것과 배합되어 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 호르몬-민감성 리파제(HSL)의 억제제, WO 01/17981, WO 01/66531, WO 2004/035550, WO 2005/073199 또 는 WO 03/051842에 기재된 것과 배합되어 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 아세틸-CoA 카복실라제(ACC)의 억제제, 예를 들면, WO 1999/46262, WO 2003/72197, WO 2003/072197 또는 WO 2005/044814에 기재된 것과 배합되어 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 포스포에놀피루베이트 카복시키나제(PEPCK)의 억제제, 예를 들면, WO 2004/074288에 기재된 것과 배합되어 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 글리코겐 신타제 키나제-3 베타(GSK-3 beta)의 억제제, 예를 들면, US 2005222220, WO 2004/046117, WO 2005/085230, WO 2005/111018, WO 2003/078403, WO 2004/022544, WO 2003/106410, WO 2005/058908, US 2005038023, WO 2005/009997, US 2005026984, WO 2005/000836, WO 2004/106343, EP 1460075, WO 2004/014910, WO 2003/076442, WO 2005/087727 또는 WO 2004/046117에 기재된 것과 배합되어 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 단백질 키나제 C 베타(PKC beta)의 억제제, 예를 들면, 루복시스타우린과 배합되어 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 엔도텔린-A 수용체 길항제, 예를 들면, 아보센탄(SPP-301)과 배합되어 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 "I-카파B 키나제"의 억제제(IKK 억제제), 예를 들면, WO 2001/000610, WO 2001/030774, WO 2004/022553 또는 WO 2005/097129에 기재된 것과 배합되어 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 글루코코르티코이드 수용체의 조절제, 예를 들면, WO 2005/090336에 기재된 것과 배합되어 투여된다.

본 발명의 추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은

CART 조절제[참조: "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A. et al.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558];

NPY 길항제, 예를 들면, {4-[(4-아미노퀴나졸린-2-일아미노)메틸]-사이클로헥실메틸}나프탈렌-1-설폰아미드 하이드로클로라이드(CGP 71683A); 펩타이드 YY 3-36(PYY3-36) 또는 동족체 화합물, 예를 들면, CJC-1682(Cys34을 통해 사람 혈청 알부민과 공액된 PYY3-36), CJC-1643(생체내에서 혈청 알부민과 공액된 PYY3-36의 유도체) 또는 WO 2005/080424에 기재된 것;

칸나비노이드 수용체 1 길항제, 예를 들면, 리모나반트, SR147778 또는 예를 들면, EP 0656354, WO 00/15609, WO 02/076949, WO 2005/080345, WO 2005/080328, WO 2005/080343, WO 2005/075450, WO 2005/080357, WO 2001/70700, WO 2003/026647-48, WO 2003/02776, WO 2003/040107, WO 2003/007887, WO 2003/027069, US6,509,367, WO 2001/32663, WO 2003/086288, WO 2003/087037, WO 2004/048317, WO 2004/058145, WO 2003/084930, WO 2003/084943, WO 2004/058744, WO 2004/013120, WO 2004/029204, WO 2004/035566, WO 2004/058249, WO 2004/058255, WO 2004/058727, WO 2004/069838, US 20040214837, US 20040214855, US 20040214856, WO 2004/096209, WO 2004/096763, WO 2004/096794, WO 2005/000809, WO 2004/099157, US 20040266845, WO 2004/110453, WO 2004/108728, WO 2004/000817, WO 2005/000820, US 20050009870, WO 2005/00974, WO 2004/111033-34, WO 2004/11038-39, WO 2005/016286, WO 2005/007111, WO 2005/007628, US 20050054679, WO 2005/027837, WO 2005/028456, WO 2005/063761-62, WO 2005/061509 또는 WO 2005/077897에 기재된 것;

MC4 작용제(예를 들면, [2-(3a-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]-1-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복스아미드; (WO 01/91752)) 또는 LB53280, LB53279, LB53278 또는 THIQ, MB243, RY764, CHIR-785, PT-141 또는 WO 2005/060985, WO 2005/009950, WO 2004/087159, WO 2004/078717, WO 2004/078716, WO 2004/024720, US 20050124652, WO 2005/051391, WO 2004/112793, WOUS 20050222014, US 20050176728, US 20050164914, US 20050124636, US 20050130988, US 20040167201, WO 2004/005324, WO 2004/037797, WO 2005/042516, WO 2005/040109, WO 2005/030797, US 20040224901, WO 2005/01921, WO 2005/09184, WO 2005/000339, EP 1460069, WO 2005/047253, WO 2005/047251, EP 1538159, WO 2004/072076, WO 2004/072077 또는 WO 2006/024390에 기재된 것;

오렉신 수용체 길항제(예를 들면, 1-(2-메틸벤즈옥사졸-6-일)-3-[1,5]나프티리딘-4-일우레아 하이드로클로라이드 (SB-334867-A) 또는 예를 들면, WO 2001/96302, WO 2001/85693, WO 2004/085403 또는 WO 2005/075458에 기재된 것);

히스타민 H3 수용체 작용제(예를 들면, 3-사이클로헥실-1-(4,4-디메틸- 1,4,6,7-테트라하이드로이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-프로판-1-온 옥살산 염(WO 00/63208) 또는 WO 2000/64884, WO 2005/082893에 기재된 것);

CRF 길항제(예를 들면, [2-메틸-9-(2,4,6-트리메틸페닐)-9H-1,3,9-트리아자플루오렌-4-일]디프로필아민 (WO 00/66585));

CRF BP 길항제(예를 들면, 우로코르틴);

우로코르틴 작용제;

β3 작용제(예를 들면, 1-(4-클로로-3-메탄설포닐메틸페닐)-2-[2-(2,3-디메틸-1H-인돌-6-일옥시)에틸아미노]에탄올 하이드로클로라이드 (WO 01/83451));

MSH(melanocyte-stimulating hormone) 작용제;

MCH(melanin-concentrating hormone) 수용체 길항제(예를 들면, NBI-845, A-761, A-665798, A-798, ATC-0175, T-226296, T-71, GW-803430 또는 WO 2003/15769, WO 2005/085200, WO 2005/019240, WO 2004/011438, WO 2004/012648, WO 2003/015769, WO 2004/072025, WO 2005/070898, WO 2005/070925, WO 2006/018280, WO 2006/018279, WO 2004/039780, WO 2003/033476, WO 2002/006245, WO 2002/002744, WO 2003/004027 또는 FR2868780에 기재된 것);

CCK-A 작용제(예를 들면, {2-[4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-사이클로헥실에틸)-티아졸-2-일카바모일]-5,7-디메틸인돌-1-일}아세트산 트리플루오로아세트산 염(WO 99/15525), SR-146131 (WO 02/44150) 또는 SSR-125180);

세로토닌 재흡수 억제제(예를 들면, 덱스펜플루라민);

혼합된 세로토닌- 및 노르아드레날린성 화합물(예를 들면, WO 00/71549);

5-HT 수용체 작용제, 예를 들면, 1-(3-에틸벤조푸란-7-일)피페라진 옥살산 염(WO 01/09111);

5-HT2C 수용체 작용제(예를 들면, APD-356, BVT-933 또는 WO 2000/77010, WO 20077001-02, WO 2005/019180, WO 2003/064423, WO 2002/42304 또는 WO 2005/082859에 기재된 것);

5-HT6 수용체 길항제, 예를 들면, WO 2005/058858에 기재된 것;

봄베신 수용체 작용제(BRS-3 작용제);

갈라닌 수용체 길항제;

성장 호르몬(예를 들면, 사람 성장 호르몬 또는 AOD-9604);

성장 호르몬 방출 화합물(3급-부틸 6-벤질옥시-1-(2-디이소프로필아미노-에틸카바모일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실레이트(WO 01/85695));

성장 호르몬 분비촉진 수용체 길항제(그렐린 길항제), 예를 들면, A-778193 또는 WO 2005/030734에 기재된 것;

TRH 작용제(참조: EP 0 462 884);

비결합 단백질 2 또는 3 조절제;

렙틴 작용제(참조: Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881);

DA 작용제(브로모크립틴 또는 도프렉신)

리파제/아밀라제 억제제(예를 들면, WO 00/40569에 기재된 것);

디아실글리세롤 O-아실트랜스페라제(DGATs)의 억제제, 예를 들면, US 2004/0224997, WO 2004/094618, WO 2000/58491, WO 2005/044250, WO 2005/072740, JP2005206492 또는 WO 2005/013907에 기재된 것;

지방산 신타제(FAS)의 억제제, 예를 들면, C75 또는 WO 2004/005277에 기재된 것;

옥신토모둘린;

올레오일-에스트론; 또는

갑상샘 호르몬 수용체 작용제, 예를 들면, KB-2115 또는 WO 2005/8279, WO 2001/72692, WO 2001/94293, WO 2003/084915, WO 2004/018421 또는 WO 2005/092316에 기재된 것과 배합되어 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 추가의 활성 성분은 렙틴이다[참조: "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622].

본 발명의 하나의 양태에서, 추가의 활성 성분은 덱스암페타민 또는 암페타민이다.

본 발명의 하나의 양태에서, 추가의 활성 성분은 펜플루라민 또는 덱스펜플루라민이다.

본 발명의 또다른 양태에서, 추가의 활성 성분은 시부트라민이다.

본 발명의 하나의 양태에서, 추가의 활성 성분은 마진돌 또는 펜테르민이다.

하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물을 벌크화제, 바람직하게는 불용성 벌크화제와 배합하여 투여한다[참조: carob/Caromax®((Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 SepOct), 18(5), 230-6)] Caromax는 카로브(carob)-함유 제품이다[제조원: Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hochst, 65926 Frankfurt/Main]. Caromax®와의 배합물은 하나의 제제로 또는 화학식 I의 화합물 및 Caromax®의 개별적인 투여로 가능하다. Caromax®는 또한 이와 관련하여 식품, 예를 들면, 제빵 제품 또는 뮤즐리바(muesli bar)의 형태로 투여할 수 있다.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 PDE(phosphodiesterase) 억제제, 예를 들면, WO 2003/077949 또는 WO 2005/012485에 기재된 것과 배합되어 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 NAR-1(니코틴산 수용체) 작용제, 예를 들면, WO 2004/094429에 기재된 것과 배합되어 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 CB2(cannabinoid receptor) 작용제, 예를 들면, US 2005/143448에 기재된 것과 배합되어 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 히스타민 1 작용제, 예를 들면, WO 2005/101979에 기재된 것과 배합되어 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 부프로피온, WO 2006/017504에 기재된 것과 배합되어 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 오피오이드 길항제, 예를 들면, WO 2005/107806 또는 WO 2004/094429에 기재된 것과 배합되어 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 중성 엔도펩티다제 억제제, 예를 들면, WO 2002/02513, WO 2002/06492, WO 2002/040008, WO 2002/040022 또는 WO 2002/047670에 기재된 것과 배합되어 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 NPY 억제제(neuropeptide Y), 예를 들면, WO 2002/047670에 기재된 것과 배합되어 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 나트륨/수소 교환 억제제, 예를 들면, WO 2003/092694에 기재된 것과 배합되어 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 니코틴 수용체 작용제, 예를 들면, WO 2004/094429에 기재된 것과 배합되어 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 NRIs(norepinephrine reuptake inhibitors), 예를 들면, WO 2002/053140에 기재된 것과 배합되어 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 MOA(E-beta-methoxyacrylate), 예를 들면, 세겔린, 또는 예를 들면, WO 2002/053140에 기재된 것과 배합되어 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 항혈전 활성 성분, 예를 들면, 클로피드로겔과 배합되어 투여된다.

본 발명에 따른 화합물과 상기한 화합물 하나 이상 및 임의의 하나 이상의 추가의 약리학적 활성 물질과의 각각의 적합한 배합물은 본 발명의 범위에 포함된다는 것이 이해될 수 있다.

상기한 코드의 화학식은 하기에 제공된다.

화합물의 활성을 다음과 같이 시험하였다:

세포 PPAR알파 검정에서 PPAR 작용제의 EC50 값의 측정

원리

사람 PPAR알파에 결합하고 효능 방법으로 이를 활성화시키는 물질의 효력은 본원에서 PPAR알파 리포터 세포주로서 언급된 안정하게 형질감염된 HEK 세포주(HEK= 사람 배아 신장)를 사용하여 분석하였다. 이것은 2개의 유전자 요소, 루시퍼라제 리포터 요소(pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo), 및 PPAR알파 리간드에 의존하여 루시퍼라제 리포터 요소의 발현을 매개하는 하나의 PPAR알파 융합 단백질(GR-GAL4-사람PPAR알파-LBD)을 포함한다. 안정하고 구성적으로 발현된 융합 단백질 GR-GAL4-사람PPAR알파-LBD는 PPAR알파 리포터 세포주의 세포 핵에서 GAL4 단백질 부분을 통 해, 세포주의 유전체에 안정하게 통합된 루시퍼라제 리포터 요소의 GAL4 DNA 결합 모티프 5'-업스트림에 결합시켰다. 루시퍼라제 리포터 유전자는 PPAR알파 리간드의 부재하에, 지방산-고갈된 소태아 혈청(cs-FCS)이 검정에 사용되는 경우, 단지 약하게 발현되었다. PPAR알파 리간드는 PPAR알파 융합 단백질에 결합하고, 활성화시키고, 이에 따라 루시퍼라제 리포터 유전자의 발현을 자극한다. 형성된 루시퍼라제는 적합한 기질을 통해 화학발광으로 검출할 수 있다.

PPAR알파 리포터 세포주의 작제

PPAR알파 리포터 세포주를 2단계로 제조하였다. 먼저, 루시퍼라제 리포터 요소를 구성하고, HEK 세포로 안정하게 형질감염시켰다. 이러한 목적을 위해, 효모 전사 인자 GAL4(Accession # AF264724)의 5개의 결합 부위는 68 bp-길이 최소 MMTV 프로모터(Accession # V01175)의 5'-업스트림에 클로닝시켰다. 최소 MMTV 프로모터 부분은 CCAAT 박스 및 TATA 요소를 포함하여 RNA 폴리머라제 II로 효율적으로 전사될 수 있다. GAL4-MMTV 작제물의 클로닝 및 서열분석은 문헌에 기재된 방법과 유사하게 수행한다[참조: Sambrook J. et. al., Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989]. 이어서, 완전한 포티누스 피랄리스(Photinus pyralis) 유전자(Accession # M15077)를 GAL4-MMTV 요소의 3'-다운스트림에 클로닝시켰다. 서열분석 후, 5개의 GAL4 결합 부위, MMTV 프로모터 및 루시퍼라제 유전자로 이루어진 루시퍼라제 리포터 요소를 제오신(zeocin) 내성을 주는 플라스미드로 재클로닝하여 플라스미드 pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo를 수득하였다. 이 벡터를 HEK 세포로 문헌에 따라 형질감염시켰다[참조: Ausubel, F. M. et al., Current protocols in molecular biology, Vol. 1-3, John Wiley & Sons, Inc., 1995]. 이어서, 제오신-함유 배지(0.5mg/ml)를 사용하여 루시퍼라제 유전자가 매우 낮은 기저 발현되는 적합하게 안정한 세포 클론을 선택한다.

두번째 단계에서, PPAR알파 융합 단백질(GR-GAL4-사람PPAR알파-LBD)을 기재된 안정한 세포 클론으로 도입하였다. 이러한 목적을 위해, 초기에 글루코코르티코이드 수용체(Accession # P04150)의 N-말단 76개 아미노 산을 암호화하는 cDNA를 효모 전사 인자 GAL4(Accession # P04386)의 아미노산 1-147을 암호화하는 cDNA 부분에 결합시켰다. 사람 PPAR알파 수용체(아미노산 S167-Y468; Accession # S74349)의 리간드-결합 도메인의 cDNA는 GR-GAL4 작제물의 3'-말단에서 클로닝하였다. 이러한 방법으로 제조된 융합 작제물(GR-GAL4-사람PPAR알파-LBD)을 플라스미드 pcDNA3(Invitrogen)으로 재클로닝시켜 사이토메갈로바이러스 프로모터에 의해 구성적으로 발현될 수 있게 하였다. 이 플라스미드를 제한적 엔도뉴클레아제로 선형화시키고, 상기된 루시퍼라제 리포터 요소를 포함하는 세포 클론으로 안정하게 형질감염시켰다. 루시퍼라제 리포터 요소를 포함하고, PPAR알파 융합 단백질(GR- GAL4-사람 PPAR알파-LBD)을 구성적으로 발현하는 최종 PPAR알파 리포터 세포주를 제오신(0.5mg/ml) 및 G418(0.5mg/ml)로 선택하여 분리하였다.

검정 절차

PPAR알파 작용제의 활성은 하기된 3-일 검정으로 측정된다:

1일

PPAR알파 리포터 세포주를 다음 부가물과 혼합한 DMEM(# 41965-039, Invitrogen)에서 80% 컨플루언스 상태로 배양하였다: 10% cs-FCS(소태아 혈청; #SH-30068.03, Hyclone), 0.5mg/ml 제오신(#R250-01, Invitrogen), 0.5mg/ml G418(#10131-027, Invitrogen), 1% 페니실린-스트렙토마이신 용액(#15140-122, Invitrogen) 및 2mM L-글루타민(#25030-024, Invitrogen). 배양을 표준 세포 배양 병(# 353112, Becton Dickinson)에서 세포 배양 인큐베이터에서 37℃에서 5% CO₂의 존재하에 수행하였다. 80%-컨플루언스 상태 세포를 PBS(#14190-094, Invitrogen) 15ml로 1회 세척하고, 트립신 용액(#25300-054, Invitrogen) 3ml로 37℃에서 2분 동안 처리하고, 상기한 DMEM 5ml에 흡수시키고, 세포 계수기로 계수하였다. 500.000cell/ml로 희석한 후, 35,000개의 세포를 96 웰 미세역가 플레이트의 각 웰에 깨끗한 플라스틱 베이스(#3610, Corning Costar)로 시딩하였다. 플레이트를 세포 배양 인큐베이터에서 37℃ 및 5% C0₂에서 24시간 동안 배양하였다.

2일

시험될 PPAR알파 작용제를 DMSO에 10mM 농도로 용해시켰다. 이 원료 용액을 5% cs-FCS(#SH-30068.03, Hyclone), 2mM L-글루타민(#25030-024, Invitrogen) 및 상기된 항생제(제오신, G418, 페니실린 및 스트렙토마이신)와 혼합된 DMEM(#41965-039, Invitrogen)에서 희석시켰다.

시험 물질을 11개의 상이한 농도로 10μM 내지 100pM의 범위로 시험하였다. 보다 효과적인 화합물을 1μM 내지 10pM 또는 100 nM 내지 1pM의 농도 범위로 시험하였다.

1일에 시딩된 PPAR알파 리포터 세포주의 배지를 흡입하여 완전히 제거하고, 배지에 희석된 시험 물질을 즉시 세포에 가하였다. 물질의 희석 및 첨가는 로봇(Beckman FX)에 의해 수행되었다. 배지에 희석된 시험 물질의 최종 부피는 96 웰 미세역가 플레이트의 웰당 100㎕이다. 검정 중 DMSO 농도는 0.1%v/v 미만이어서 용매의 세포독성효과를 예방한다.

각각의 플레이트를 11개의 상이한 농도로 희석된 표준 PPAR알파 작용제로 충전시켜 각각의 개별적인 플레이트에서 검정의 작용을 나타내었다. 검정 플레이트를 인큐베이터에서 37℃ 및 5% C0₂에서 24시간 동안 배양하였다.

3일

시험물질로 처리한 PPAR알파 리포터 세포를 인큐베이터로부터 제거하고, 배지를 흡입하였다. 세포를 Bright Glo 시약(Promega) 50㎕를 96 웰 미세역가 플레이트의 각각의 웰로 피펫팅하여 용해시켰다. 암실에서 10분 동안 실온에서 배양후, 미세역가 플레이트를 발광분석기(Trilux from Wallac)에서 측정하였다. 미세역가 플레이트의 각 웰에 대해 측정 시간은 1초이다.

평가

발광분석기로부터의 원래 데이타를 마이크로소프트 엑셀 파일로 옮긴다. 투여량-효과 플롯 및 PPAR 작용제의 EC50 값을 제조자(IDBS)에 의해 상술된 바과 같이 XL.Fit 프로그램을 사용하여 계산하였다.

이 검정 중 실시예 1 내지 19의 화합물의 PPAR 작용제에 대한 PPAR알파 EC50 값은 100nM 내지 10μM 초과의 범위였다. 본 발명의 화학식 I의 화합물은 PPAR알 파 수용체를 활성화시켰다.

세포 PPAR델타 검정에서 PPAR 작용제의 EC50 값의 측정

원리

사람 PPAR델타에 결합하고 효능 방법으로 이를 활성화시키는 물질의 효력은 본원에서 PPAR델타 리포터 세포주로서 언급된 안정하게 형질감염된 HEK 세포주(HEK= 사람 배아 신장)를 사용하여 분석하였다. PPAR알파에 기재된 검정과 유사하게, PPAR델타 리포터 세포주는 또한 2개의 유전자 요소, 하나의 루시퍼라제 리포터 요소(pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo), 및 PPAR델타 리간드에 의존하여 루시퍼라제 리포터 요소의 발현을 매개하는 하나의 PPAR델타 융합 단백질(GR-GAL4-사람PPAR델타-LBD)을 포함한다. 안정하고 구성적으로 발현된 융합 단백질 GR-GAL4-사람PPAR델타-LBD는 PPAR델타 리포터 세포주의 세포 핵에서 GAL4 단백질 부분을 통해, 세포주의 유전체에 안정하게 통합된 루시퍼라제 리포터 요소의 GAL4 DNA 결합 모티프 5'-업스트림에 결합시켰다. 루시퍼라제 리포터 유전자는 PPAR델타 리간드의 부재하에, 지방산-고갈된 소태아 혈청(cs-FCS)이 검정에 사용되는 경우, 단지 약하게 발현되었다. PPAR델타 리간드는 PPAR델타 융합 단백질에 결합하고, 활성화시키고, 이에 따라 루시퍼라제 리포터 유전자의 발현을 자극한다. 형성된 루시퍼라제는 적합한 기질을 통해 화학발광으로 검출될 수 있다.

PPAR델타 리포터 세포주의 작제

안정한 PPAR델타 리포터 세포주의 생성은 루시퍼라제 리포터 요소로 안정하 게 형질감염된 안정한 HEK-세포 클론을 기준으로 한다. 이러한 단계는 이미 상기 "PPAR알파 리포터 세포주의 작제" 부분에 기재되어 있다. 두번째 단계에서, PPAR델타 융합 단백질(GR-GAL4-사람PPAR델타-LBD)을 이 세포 클론으로 안정하게 도입하였다. 이러한 목적을 위해, 글루코코르티코이드 수용체(Accession # P04150)의 N-말단 76개 아미노산을 암호화하는 cDNA를 효모 전사 인자 GAL4(Accession # P04386)의 아미노산 1-147을 암호화하는 cDNA 부분에 결합시켰다. 사람 PPAR델타 수용체(아미노산 S139-Y441; Accession # L07592)의 리간드-결합 도메인의 cDNA가 GR-GAL4 작제물의 3'-말단에서 클로닝하였다. 이러한 방법으로 제조된 융합 작제물(GR-GAL4-사람PPAR델타-LBD)을 플라스미드 pcDNA3(Invitrogen)으로 재클로닝시켜 사이토메갈로바이러스 프로모터에 의해 구성적으로 발현될 수 있게 하였다. 이 플라스미드를 제한적 엔도뉴클레아제로 선형화시키고, 상기된 루시퍼라제 리포터 요소를 포함하는 세포 클론으로 안정하게 형질감염시켰다. 루시퍼라제 리포터 요소를 포함하고, PPAR델타 융합 단백질(GR-GAL4-사람 PPAR델타-LBD)을 구성적으로 발현하는 수득한 PPAR델타 리포터 세포주를 제오신(0.5mg/ml) 및 G418(0.5mg/ml)로 선택하여 분리하였다.

검정 절차 및 평가

PPAR델타 작용제의 활성은 PPAR델타 리포터 세포주 및 특정 PPAR델타 작용제가 시험 효율을 조절하기 위해 표준으로서 사용되는 것을 제외하고는, PPAR알파 리포터 세포주에 대해 이미 기재된 절차와 정확히 유사하게 3-일 검정으로 측정된다.

200nM 내지 10μM 초과의 범위인 PPAR델타 EC50 값이 본원에 기재된 실시예 1 내지 19의 PPAR 작용제에 대해 측정되었다. 본 발명의 화학식 I의 화합물은 PPAR델타 수용체를 활성화시켰다.

PPAR감마 세포 분석에서 PPAR 작용제의 EC50값의 측정

원리

일시적 형질감염 시스템을 PPAR 작용제의 PPAR감마 세포 활성화의 측정에 사용한다. 루시퍼라제 수용체 플라스미드(pGL3basic-5xGAL4-TK) 및 PPAR감마 발현 플라스미드(pcDNA3-GAL4-사람PPAR감마LBD)를 사용하는 것을 기본으로 한다. 이들 플라스미드는 둘 다 사람 태아 신장 세포(HEK 세포)로 일시적으로 형질감염된다. 이들 세포에서 수용체 플라스미드의 GAL4 결합 부위에 결합하는 융합 단백질 GAL4-사람PPAR감마LBD의 발현이 존재한다. PPAR감마-활성 리간드의 존재하에, 활성화된 융합 단백질 GAL4-사람PPAR감마LBD는 루시퍼라제 수용체 유전자의 발현을 촉진시키며, 이는 루시퍼라제 기질의 부가 후에 화학발광 신호를 형성시켜 검출될 수 있다. 안정하게 형질감염된 PPAR알파 수용체 세포주와는 상이하게, PPAR감마 세포 분석에서, PPAR감마 융합 단백질의 안정하고 영구적인 발현이 세포독성이기 때문에, 2개 성분(루시퍼라제 수용체 플라스미드 및 PPAR감마 발현 플라스미드)은 HEK 세포로 일시적으로 형질감염된다.

플라스미드의 작제

루시퍼라제 수용체 플라스미드 pGL3basic-5xGAL4-TK는 벡터 pGL3basic(제조사: Promega)을 기준으로 한다. 효모 전사 인자 GAL4(순서 5'- CTCGGAGGACAGTACTCCG-3'를 갖는 각각의 결합 부위)의 5개의 결합 부위를, 160bp 길이의 키미딘 키나아제 프로모터 부위(Genbank Accession # AF027128)의 5'-상부와 함께, pGL3basic에 클로닝하여, 수용체 플라스미드를 작제하였다. 티미딘 카나아제 프로모터의 3'-다운스트림는 포티누스 파이랄리스(Photinus pyralis)로부터의 완전한 루시퍼라제 유전자(Genbank Accession # M15077)이며, 이미 이는 사용된 플라스미드 pGL3basic의 구성 성분이다. 수용체 플라스미드 pGL3basic-5xGAL4-TK의 클로닝 및 서열분석은 문헌[참조: Sambrook J. et. al., Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989]에 설명된 것과 유사하게 수행한다.

효모 전사 인자 GAL4(Genbank Accession # P04386)의 아미노산 1-147에 대한 cDNA 암호화를 사이토메갈로바이러스 프로모터의 플라스미드 pcDNA3(Invitrogen) 3'-다운스트림에 우선 클로닝함으로써, PPAR감마 발현 플라스미드 pcDNA3-GAL4-사람PPAR감마LBD를 작제하였다. 후속적으로, GAL4 DNA 결합 도메인의 사람 PPAR감마 수용체(아미노산 I152-Y475; Genbank Accession # g1480099) 3'-다운스트림의 리간드 결합 도메인(LBD: ligand-binding domain)의 cDNA를 작제하였다. PPAR감마 발현 플라스미드 pcDNA3-GAL4-사람PPAR감마LBD의 클로닝 및 서열분석은 문헌[참조: Sambrook J. et. al., Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989]에 설명된 것과 유사하게 수행한다. 루시퍼라제 수용체 플라스미드 pGL3basic-5xGAL4-TK 및 PPAR감마 발현 플라스미드 pcDNA3-GAL4-사람PPAR감마LBD 이외에도, PPAR감마 세포 분석에 사용되는 것으로는 참조 플라스미드 pRL-CMV(Promega) 및 플라스미드 pBluescript SK(+)(Stratagene)가 있다. 플라스미드 4개 모두는 플라스미드 구성 키트(Qiagen)를 사용하여 제조되었으며, 여기서 플라스미드 품질은 HEK 세포로의 형질감염 이전에 내독소 함량이 최소가 될 것으로 보장된다.

분석 방법

아래에 설명된 4일간의 분석으로 PPAR감마 작용제의 활성을 측정한다. 형질감염 이전에, HEK 세포는 10% FCS(# 16000-044)(Invitrogen), 1% 페니실린-스트렙토마이신 용액(15140-122)(Invitrogen) 및 2mM L-글루타민(# 25030-024)(Invitrogen)의 부가물들과 혼합된 DMEM(#　41965-039)(Invitrogen)에서 배양한다.

1일

우선, DMEM 이외에도 위에서 기재된 플라스미드 4개를 모두 함유하는 형질감염 혼합물인 용액 A를 제조한다. 항생제 및 혈청이 부재한 DMEM(# 41965-039)(Invitrogen) 2622㎕, 참조 플라스미드 pRL-CMV(1ng/㎕) 100㎕, 루시퍼라제 수용체 플라스미드 pGL3basic-5xGAL4-TK(10ng/㎕) 100㎕, PPAR감마 발현 플라스미드 pcDNA3-GAL4-사람PPAR감마LBD(100ng/㎕) 100㎕ 및 플라스미드 pBluescript SK(+)(500ng/㎕) 78㎕를 사용하여, 각각의 분석용 96웰 미세역가 플레이트에 대한 용액 A 3㎖를 제조한다. 이어서, 각각의 96웰 미세역가 플레이트에 대해 용액 B 2㎖를 DMEM(# 41965-039)(Invitrogen) 1.9㎖를 PolyFect 형질감염 시약(Qiagen) 100㎕와 혼합하여 제조한다. 후속적으로, 용액 A 3㎖를 용액 B 2㎖와 혼합하여 용액 C 5㎖를 제조하고, 이를 수 회 피펫팅하여 완전히 혼합하고 실온에서 10분 동안 배 양한다.

175㎠ 용량의 세포 배양 병으로부터 80%-컨플루언스 상태 HEK 세포를 PBS(# 14190-094)(Invitrogen) 15㎖로 1회 세척하고, 트립신 용액(# 25300-054)(Invitrogen) 3㎖로 37℃에서 2분 동안 처리한다. 이어서, 10% FCS (# 16000-044)(Invitrogen), 1% 페니실린-스트렙토마이신 용액(# 15140-122)(Invitrogen) 및 2mM L-글루타민(# 25030-024)(Invitrogen)과 혼합된 DMEM(# 41965-039)(Invitrogen) 15㎖ 중에서, 세포들을 취한다. 세포 계수기에서 세포 현탁액을 계수한 후에, 당해 현탁액을 250,000개의 세포/㎖로 희석한다. 미세역가 플레이트 1개에 대해, 당해 세포 현탁액 15㎖를 용액 C 5㎖와 혼합한다. 당해 현탁액 200㎕를 투명한 플라스틱 기판을 갖는 96웰 미세역가 플레이트(# 3610)(Corning Costar)의 각각의 웰에 시딩한다. 당해 플레이트를 37℃ 및 5% CO₂의 세포 배양기에서 24시간 동안 배양한다.

2일

시험될 PPAR 작용제를 10mM의 농도로 DMSO에 용해시킨다. 2% Ultroser(# 12039-012(Biosepra), 1% 페니실린-스트렙토마이신 용액(# 15140-122)(Invitrogen) 및 2mM L-글루타민(# 25030-024)(Invitrogen)과 혼합된 DMEM(# 41965-039)(Invitrogen)에 당해 저장 용액을 희석시킨다. 시험 기재를 10μM 내지 100pM 범위의 11가지 상이한 농도에서 시험한다. 더욱 효능있는 화합물은 1μM 내지 10pM 범위의 농도에서 시험한다.

1일째에 형질감염되고 시딩된 HEK 세포의 배지를 흡인시켜 완전히 제거하고, 배지에 희석된 시험 기재를 세포들에 즉시 첨가한다. 당해 기재의 희석 및 첨가는 로보트(Beckman FX)에 의해 수행한다. 배지에 희석된 시험 기재의 최종 용적은 96웰 미세역가 플레이트의 웰 1개당 100㎕이다. 각각의 플레이트는 표준 PPAR감마 작용제로 충전되며, 이는 마찬가지로, 각각의 개별적인 플레이트에서 분석의 작용을 입증하기 위해, 11가지 상이한 농도에서 희석된다. 당해 플레이트를 37℃ 및 5% CO₂의 세포 배양기에서 배양한다.

4일

배지는 흡인시켜 제거한 후에, Dual-GloTM 시약(Dual-GloTM 루시퍼라제 분석계)(Promega) 50㎕를 제조업자의 지침에 따라 각각의 웰에 첨가하여, 세포를 lyze하고 세포로부터 형성된 반딧불(firefly) 루시퍼라제(Photinus pyralis)에 대한 기재를 제공한다. 어두운 실온에서 10분 동안 배양한 후에, 반딧불 루시퍼라제-매개된 화학발광을 측정 장치(측정 시간/웰 1초)(Wallac에서 제조한 Trilux)에서 측정한다. 이어서, Dual-GloTM Stop & Glo 시약(Dual-GloTM 루시퍼라제 분석계)(Promega) 50㎕를 각각의 웰에 첨가하여, 반딧불 루시퍼라제의 활성을 정지시키고, 참조 플라스미드 pRL-CMV에 의해 발현되는 레닐라(Renilla) 루시퍼라제에 대한 기재를 제공한다. 어두운 실온에서 추가의 10분 동안 배양한 후, 레닐라 루시퍼라제에 의해 매개된 화학발광을 측정 장치에서 1초/웰 동안 다시 측정한다.

평가

발광 분석기에서 얻은 조 데이타를 마이크로소프트 엑셀 파일에 전송한다. 반딧불/레닐라 루시퍼라제 활성 비율을 미세역가 플레이트의 1개 웰로부터 유도된 각각의 측정치에 대해 평가한다. XL.Fit 프로그램을 사용하여 제조사(IDBS)에 의해 지시된 바와 같이 PPAR 작용제의 용량-효과 플롯 및 EC50 값을 산출한다.

1nM 내지 10μM 초과 범위의 PPAR감마 EC50 값을 본원에 기재된 실시예 1 내지 19의 PPAR 작용제에서 측정하였다. 본 발명의 화학식 1의 화합물은 PPAR감마 수용체를 활성화시킨다.

표 1에 기재된 실시예는 본 발명을 제한하는 것이 아니라 설명하기 위해 제공된다.

표 I

여기서, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7 = H이고, p = 1이고,

점선은 부착 점을 의미한다.

환 B에서, 점선은 z를 통한 환 A로의 부착 지점을 의미한다.

환 A에서, 왼쪽 점선은 z를 통한 환 B로의 부착 지점을 의미하고, 오른쪽 점선은 [C(R6R7)]m-에 대한 부착 지점을 의미한다.

기재된 예의 효과는 다음 표에 기재되어 있다:

방법

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 다음 반응식에 기재된 바에 따라 수득할 수 있다:

방법 A

이 방법은 화학식 A-8의 화합물을 합성하는데 사용되고, 여기서, A, B, m, p, q, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 정의된 바와 같다.

화학식 A-1의 설폰산의 나트륨 염(여기서, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같다)을 티오닐 클로라이드로 극성 비양성자성 용매인 디메틸포름아미드에서 환류하에 처리하여 화학식 A-3의 벤젠설포닐 클로라이드를 수득하였다. 대안적으로, 화학식 A-2의 아세트산 페닐 에스테르(여기서, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같다)를 클로르설폰산으로 처리하여 화학식 A-3의 벤젠설포닐 클로라이드를 수득하였다. 화학식 A-3의 벤젠설포닐 클로라이드를 화학식 A-4의 [1,3,4]티아디아졸-2-일아민(여기서, R1은 정의한 바와 같다)과 피리딘 중에서 촉매적 양의 N,N-디메틸아미노피리딘을 사용하여 커플링시켜 화학식 A-5의 벤젠설포닐 아미드를 수득하였다. 화학식 A-5의 화합물의 설폰아미드 잔기의 수소 원자는, 예를 들면, 2-(트리메틸실 릴)에톡시-메틸 보호 그룹(SEM)에 의해, 2-(트리메틸실릴)에톡시-메틸 클로라이드로 처리하여 N,N-디이소프로필에틸아민와 같은 염기 및 촉매적 양의 4-디메틸아미노피리딘의 존재하에 디클로로메탄과 같은 비극성 용매에서 보호하여 화학식 A-5의 화합물을 수득하였다. 탄산나트륨으로 메탄올과 같은 극성 용매에서 처리하여 O-아세틸 그룹을 제거하여 화학식 A-6의 페놀을 수득하였다.

화학식 A-6의 페놀을 화학식 BB의 할로게나이드 또는 메실레이트 또는 토실레이트(여기서, FG = OMs, OTs 또는 할라이드이고, A, B, Z, m, p, q, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 상기 정의된 바와 같다)와 탄산세슘와 같은 염기의 존재하에 디메틸포름아미드와 같은 용매에서 커플링시키거나, 화학식 ABB의 알콜(여기서, FG = OH이고, A, B, Z, m, p, q, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 상기 정의된 바와 같다)와 미쓰노부 반응 조건하에(예를 들면, 트리페닐포스핀, 디에틸아조디카복실레이트) 디클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매에서 커플링시켜 화학식 A-7의 화합물을 수득하였다. 화학식 A-7의 화합물의 보호 그룹을 테트라-N-부틸암모늄플루오라이드로 테트라하이드로푸란과 같은 극성 용매에서 처리하여 제거하여 화학식 A-8의 화합물을 수득하였다.

실시예 1-12를 방법 A에 따라 수득하였다.

다른 화합물을 공지된 방법에 따라 수득할 수 있다.

방법 B:

이 방법을 화학식 B-5의 화합물(여기서, A, B, m, p, q, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 상기 정의된 바와 같다)을 합성하기 위해 사용한다.

화학식 B-1의 페놀(여기서, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같다)을 화학식 BB의 할로게나이드 또는 메실레이트 또는 토실레이트(여기서, FG는 할라이드, 메실레이트 또는 토실레이트이고, A, B, Z, m, p, q, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 상기 정의된 바와 같다)와 탄산세슘 또는 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에 디메틸포름아미드와 같은 극성 비양성자성 용매에서 커플링시키거나, 화학식 BB의 알콜(여기서, FG = OH이고, A, B, Z, m, p, q, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9은 상기 정의된 바와 같다)과 미쓰노부 반응 조건(예를 들면, 트리페닐포스핀, 디에틸아조디카복실레이트)하에 디클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란와 같은 용매에서 커플링시켜 화학식 B-2의 화합물을 수득하였다. 화학식 B-2의 화합물을 클로르설폰산과 디클로로메탄과 같은 극성 용매에서 처리하여 화학식 B-3의 벤젠설포닐 클로라이드를 수득하였다. 화학식 B-3의 벤젠설포닐 클로라이드를 화학식 B-4의 [1,3,4]티아디아졸-2-일아민(여기서, R1은 정의한 바와 같다)과 피리딘에서 촉매적 양의 N,N-디메틸아미노피리딘과 함께 커플링하여 화학식 B-5의 설포닐 아미드를 수득하였다.

실시예 13-19를 방법 B에 따라 수득하였다.

다른 화합물을 공지된 방법에 따라 수득할 수 있다.

방법 BB:

이 방법은 화학식 BB-2(여기서, R4 및 R5는 H이고, R6, R7, A, B, m, p, q, Z, R8 및 R9는 상기 정의된 바와 같다) 및 BB-3(여기서, R4 및 R5는 H이고, FG는 할로게나이드, 메실레이트 또는 토실레이트이고, R6, R7, A, B, m, p, q, Z, R8 및 R9는 상기 정의된 바와 같다)의 빌딩 블록을 합성하기 위해 사용된다.

화학식 BB-1의 카복실산 에스테르 또는 카복실산(여기서, R6, R7, R8, R9, A, Z, m, p, q, 및 B는 상기 정의된 바와 같다)을 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제로 테트라하이드로푸란과 같은 극성 용매에서 환원시켜 화학식 BB-2의 알콜을 수득하였다. 화학식 BB-2의 화합물의 하이드록실 그룹을, 예를 들면, 클로라이드, 토실레이트 또는 메실레이트와 같은 이탈 그룹(LG)으로 당해 기술분야에 공지된 방법으로 변형시켰다.

다른 화합물을 공지된 방법에 따라서 수득할 수 있다.

약어 리스트:

Ac 아세틸

AIBN 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)

Bn 벤질

BOC 3급-부틸-옥시-카보닐

iBu 이소부틸

tBu 3급-부틸

BuLi n-부틸리튬

Bz 벤조일

Cy 사이클로헥실

DBU 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔

DCI 직접 화학적 이온화(MS)

DCM 디클로로메탄

DEAD 디에틸디아조디카복실레이트

DMAP N,N-디메틸아미노피리딘

DMF N,N-디메틸포름아미드

DMSO 디메틸설폭사이드

EE 에틸 아세테이트

eq 당량

ESI 전자분무-이온화(MS)

FG 이탈 그룹

GC 기체 크로마토그래피

Hal 할로겐

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

LC-MS 질량-분광계와 결합된 액체 크로마토그래피

LG 이탈 그룹

Me 메틸

MeCN 아세토니트릴

MS 질량-분광계

MS 4Å 분자 체 4옹스트롱

MsCl 메탄설포닐클로라이드

MW 마이크로파

NBS N-브로모석신이미드

NMR 핵 자기공명

p 파라

Pd/C 탄소상 팔라듐

iPr 이소프로필

nPr n-프로필

Rf 지연 요소(TLC)

TBAF 테트라-N-부틸암모늄플루오라이드

tert 3급

TFA 트리플루오로아세트산

THF 테트라하이드로푸란

TLC 박층 크로마토그래피

TOTU O-((에톡시카보닐)시아노메틸렌아미노-N,N,N',N'-테트라메틸테트라플루오로보레이트

추가의 화학식 I의 화합물을 공지된 방법에 따라서 수득할 수 있다.

상기한 실시예를 제조하기 위한 실험 방법은 다음에 기재되어 있다:

방법 BB에 따른 빌딩 블록 합성:

[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-메탄올

180ml 테트라하이드로푸란 중 2.0g 시판되는 4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-벤조산의 용액에, 269mg 리튬 알루미늄 하이드라이드를 -20℃에서 분획으로 첨가하였다. 반응 온도를 5 내지 20℃로 유지하였다. 첨가를 완료한 후, 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다시 -40℃로 냉각시키고, 3ml 물을 첨가 하였다. 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 용리액 n-헵탄: 에틸 아세테이트 = 9:1 => 2:1을 사용하는 실리카 겔 상 섬광 크로마토그래피로 정제하여 600mg [4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-메탄올을 수득하였다.

C14H11F3O2 (268.24), Rf(n-헵탄: 에틸 아세테이트 = 1:1) = 0.41.

1-클로로메틸-4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-벤젠

5.37g 1H-벤조트리아졸을 10.9ml 티오닐 클로라이드에 용해시켰다. 용액을 디클로로메탄으로 전체 용적 100ml로 희석시켜 티오닐클로라이드 및 1H-벤조트리아졸의 1.5M 용액을 수득하였다. 600mg [4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-메탄올을 50ml 디클로로메탄에 용해시켰다. 티오닐클로라이드 및 1H-벤조트리아졸의 1.86ml의 상기 1.5M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 침전물을 Na2SO4의 패드를 통해 여과제거하였다. 여액을 진공하에 증발시키고, 잔사를 용리액 n-헵탄: 에틸 아세테이트 = 1:2 => 1:1을 사용한 실리카 겔 상 섬광 크로마토그래피로 정제하여 613mg 1-클로로메틸-4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-벤젠을 수득하였다.

C14H10ClF3O (286.68), Rf(n-헵탄: 에틸 아세테이트 = 2:1) = 0.67.

1-클로로메틸-4-(2-메톡시-페녹시)-벤젠

1-클로로메틸-4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-벤젠에 대해 기재한 방법에 따라서, 1-클로로메틸-4-(2-메톡시-페녹시)-벤젠을 시판되는 4-(2-메톡시페녹시)벤조산으로부터 수득하였다.

C14H13ClO2 (248.71), Rf(n-헵탄: 에틸 아세테이트 = 2:1) = 0.54.

3-클로로메틸-6-메톡시-벤조푸란

1-클로로메틸-4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-벤젠에 대해 기재한 방법에 따라서, 3-클로로메틸-6-메톡시-벤조푸란을 시판되는 6-메톡시-벤조푸란-3-카복실산 에틸 에스테르로부터 수득하였다.

C10H9ClO2 (196.64), Rf(n-헵탄: 에틸 아세테이트 = 2:1) = 0.59.

2-클로로메틸-5-메톡시-벤조푸란

1-클로로메틸-4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-벤젠에 대해 기재한 방법에 따라서, 2-클로로메틸-5-메톡시-벤조푸란을 시판되는 5-메톡시-벤조푸란-2-카복실산산으로부터 수득하였다.

C10H9ClO2 (196.64), Rf(n-헵탄: 에틸 아세테이트 = 1:1) = 0.74.

5-클로로메틸-4-메틸-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸

1-클로로메틸-4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-벤젠에 대해 기재한 방법에 따라서, 5-클로로메틸-4-메틸-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸을 시판되는 4-메틸-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카복실산산으로부터 수득하였다.

C12H9ClF3NS (291.72), Rf(n-헵탄: 에틸 아세테이트 = 2:1) = 0.52.

5-클로로메틸-4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸

1-클로로메틸-4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-벤젠에 대해 기재한 방법에 따라서, 5-클로로메틸-4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸을 시판되는 4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카복실산산으로부터 수득하였다.

C12H9ClF3NS (291.72), MS(ESI): 292.0 (M+H+), Rf(n-헵탄: 에틸 아세테이트 = 2:1) = 0.54.

다음 실시예를 방법 A에 따라 제조하였다:

실시예 1

4-아세톡시-벤젠설폰산 나트륨 염

50.0g p-페놀설폰산 나트륨 염 일수화물을 180ml 트리에틸아민에 현탁시켰다. 이 교반된 현탁액에 72.3ml 아세트산 무수물을 첨가하였다. 반응 온도를 60℃ 미만으로 유지시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시켰다. 잔사를 600ml 톨루엔으로 2회 공증발시켰다. 잔사를 600ml 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 80℃에서 교반하였다. 침전물을 가온하에 여과제거하고, 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜 42.9g 4-아세톡시-벤젠설폰산 나트륨 염을 백색 고체로서 수득하였다.

C8H7O5S.Na (238.20).

아세트산 4-클로로설포닐-페닐 에스테르

42.9g 4-아세톡시-벤젠설폰산 나트륨 염을 135ml 티오닐 클로라이드에 현탁시켰다. 이어서, 0.5ml 디메틸포름아미드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 진공하에 증발시켰다. 잔사를 600ml 톨루엔으로 2회 공증발시켰다. 잔사를 500ml 디클로로메탄에 현탁시키고, 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 헌탁액을 여과하고, 여액은 진공하에 1/5 용적으로 감소되었다. 이 교반된 용액에, 400ml n-헵탄을 적가하고, 아세트산 4-클로로설포닐-페닐 에스테르가 백색 고체로서 침전된다. 침전물을 여과제거하고, 진공하에 건조시켜 40.4g 아세트산 4-클로로설포닐-페닐 에스테르를 수득하였다.

C8H7ClO4S (234.66).

아세트산 4-(5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일설파모일)-페닐 에스테르

4.1g 아세트산 4-클로로설포닐-페닐 에스테르를 35ml 피리딘 중 2.5g 5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일아민의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 피리딘을 진공하에 제거하고, 잔사를 200ml 디클로로 메탄에 용해시키고, 60ml 물로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고, 수득한 잔사를 용리액 n-헵탄: 에틸 아세테이트 = 1:1 => 1:3을 사용하는 실리카 겔 상 섬광 크로마토그래피로 정제하여 4.47g 아세트산 4-(5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일설파모일)-페닐 에스테르를 수득하고, 이는 40%의 부산물 N-(5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-아세트아미드와 함께 혼합되어 있다. 당해 물질을 추가의 정제없이 사용하였다.

C13H15N3O4S2 (341.41), MS(ESI): 342.1 (M+H+).

아세트산 4-[(5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-설파모일]-페닐 에스테르

3.3g 아세트산 4-(5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일설파모일)-페닐 에스테르를 12ml 디클로로메탄에 용해시켰다. 2.69ml N,N-디이소프로필에틸아민, 78mg 4-디메틸아미노피리딘 및 2.1g 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 용리액 n-헵탄: 에틸 아세테이트 = 1:1 => 1:3을 사용하는 실리카 겔 상 섬광 크로마토그래피로 정제하여 2.7g 아세트산 4-[(5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-설파모일]-페닐 에스테르를 수득하였다.

C19H29N3O5S2Si (471.67), MS(ESI): 472.2 (M+H+), Rf(n-헵탄: 에틸 아세테 이트 = 1:1) = 0.47.

4-하이드록시-N-(5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-벤젠설폰아미드

2.7g의 4-[(5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-설파모일]-페닐 에스테르를 135ml 메탄올에 용해시켰다. 3ml 물에 용해된 637mg 탄산나트륨을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 100ml 에틸 아세테이트에 용해시키고, 100ml 물로 세척하였다. 수성 상을 80ml 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 2.4g 4-하이드록시-N-(5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-벤젠설폰아미드를 수득하였다.

C17H27N3O4S2Si (429.64), Rf(n-헵탄: 에틸 아세테이트 = 1:1) = 0.37.

N-(5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-N-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-벤젠설폰아미드

360mg의 4-하이드록시-N-(5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-벤젠설폰아미드를 2ml 디메틸포름아미드에 용해시켰다. 527mg 탄산세슘 및 2ml 디메틸포름아미드 중 236mg의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 용리액 n-헵탄: 에틸 아세테이트 = 4:1 => 1:1를 사용하는 실리카 겔 상 섬광 크로마토그래피로 정제하여 180mg N-(5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-N-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-벤젠설폰아미드를 수득하였다.

C29H35F3N4O4S3Si (684.90), MS(ESI): 685.2 (M+H+), Rf(n-헵탄: 에틸 아세테이트 = 1:1) = 0.48.

160mg의 N-(5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-[4-메틸-2-(4-트리플루 오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-N-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-벤젠설폰아미드를 3.8ml 테트라하이드로푸란에 용해시켰다. 977mg 테트라-N-부틸암모늄플루오라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 및 40℃에서 20분 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 RP-HPLC로 정제하여 32mg N-(5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-벤젠설폰아미드를 무정형 고체로서 수득하였다.

C23H21F3N4O3S3 (554.64), MS(ESI): 555.0 (M+H+).

실시예 2

실시예 1에 기재된 방법에 따라서, N-(5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-[4-메틸-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-벤젠설폰아미드를 4-하이드록시-N-(5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-벤젠설폰아미드 및 5-클로로메틸-4-메틸-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸로부터 수득하였다.

C23H21F3N4O3S3 (554.64), MS(ESI): 555.1 (M+H+).

실시예 3

실시예 1에 기재된 방법에 따라서, N-(5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-(6-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-벤젠설폰아미드를 4-하이드록시-N-(5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-벤젠설폰아미드 및 3-클로로메틸-6-메톡시-벤조푸란으로부터 수득하였다.

C21H21N3O5S2 (459.55), MS(ESI): 460.2 (M+H+).

실시예 4

실시예 1에 기재된 방법에 따라서, N-(5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-벤질옥시]-벤젠설폰아미드를 4-하이드록시-N-(5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-벤젠설폰아미드 및 1-클로로메틸-4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-벤젠으로부터 수득하 였다.

C25H22F3N3O4S2 (549.59), MS(ESI): 550.2 (M+H+).

실시예 5

실시예 1에 기재된 방법에 따라서, N-(5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-[4-(2-메톡시-페녹시)-벤질옥시]-벤젠설폰아미드를 4-하이드록시-N-(5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-벤젠설폰아미드 및 1-클로로메틸-4-(2-메톡시-페녹시)-벤젠으로부터 수득하였다.

C25H25N3O5S2 (511.62), MS(ESI): 512.2 (M+H+).

실시예 6

실시예 1에 기재된 방법에 따라서, 4-[4-부틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)- 티아졸-5-일메톡시]-N-(5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤젠설폰아미드를 4-하이드록시-N-(5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-벤젠설폰아미드 및 4-부틸-5-클로로메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸로부터 수득하였다(EP 04007879).

C26H27F3N4O3S3 (596.72), MS(ESI): 597.2 (M+H+).

실시예 7

실시예 1에 기재된 방법에 따라서, N-(5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-[5-메틸-2-(4-페녹시-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-벤젠설폰아미드를 4-하이드록시-N-(5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-벤젠설폰아미드 및 4-요오도메틸-5-메틸-2-(4-페녹시-페닐)-옥사졸로부터 수득하였다(WO 2004/075815).

C28H26N4O5S2 (562.67), MS(ESI): 563.2 (M+H+).

실시예 8

4-(2-사이클로헥실-옥사졸-4-일메톡시)-N-(5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸- 2-일)-벤젠설폰아미드

실시예 1에 기재된 방법에 따라서, 4-(2-사이클로헥실-옥사졸-4-일메톡시)-N-(5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤젠설폰아미드를 4-하이드록시-N-(5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-벤젠설폰아미드 및 2-사이클로헥실-4-요오도메틸-옥사졸로부터 수득하였다(WO 2004/075815).

C21H26N4O4S2 (462.59), MS(ESI): 463.1 (M+H+).

실시예 9

실시예 1에 기재된 방법에 따라서, N-(5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-[5-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시]-벤젠설폰아미드를 4-하이드록시-N-(5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-벤젠설폰아미드 및 시판되는 3-클로로메틸-5-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸로부터 수득하였다.

C21H21N5O5S2 (487.56), MS(ESI): 488.2 (M+H+).

실시예 10

실시예 1에 기재된 방법에 따라서, N-(5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-[2-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-벤젠설폰아미드를 4-하이드록시-N-(5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-벤젠설폰아미드 및 4-요오도메틸-2-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸로부터 수득하였다(WO 2004/076428, WO 2004/076427, WO 2004/076426, US 2004122069, WO 2003/020269).

C23H24N4O5S2 (500.60), MS(ESI): 501.1 (M+H+).

실시예 11

실시예 1에 기재된 방법에 따라서, 4-(2-비페닐-4-일-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-N-(5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤젠설폰아미드를 4-하이드록시-N-(5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-벤젠설폰아미드 및 2-비페닐-4-일-4-요오도메틸-5-메틸-옥사졸로부터 수득하였다(WO 2004/076428, WO 2004/076427).

C28H26N4O4S2 (546.67), MS(ESI): 547.2 (M+H+).

실시예 12

실시예 1에 기재된 방법에 따라서, N-(5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-(5-메톡시-벤조푸란-2-일메톡시)-벤젠설폰아미드를 4-하이드록시-N-(5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-벤젠설폰아미드 및 2-클로로메틸-5-메톡시-벤조푸란으로부터 수득하였다.

C21H21N3O5S2 (459.55), MS(ESI): 460.1 (M+H+).

다음 실시예를 방법 B에 따라 제조하였다:

실시예 13

2-(4-메톡시-페닐)-4-페녹시메틸-옥사졸

373mg 페놀을 10ml 테트라하이드로푸란에 용해시켰다. 92mg 수소화나트륨 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 1.0g 4-요오도메틸-2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸(US 2004122069, WO 2003/020269)을 -10℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 100ml 물에 붓고, 120ml 디클로로메탄의 분획으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하여 950mg 2-(4-메톡시-페닐)-4-페녹시메틸-옥사졸을 수득하였다.

C17H15NO3 (281.31), MS(ESI): 282.2 (M+H+).

4-[2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-벤젠설포닐 클로라이드

950mg 2-(4-메톡시-페닐)-4-페녹시메틸-옥사졸을 9ml 디클로로메탄에 용해시켰다. -20℃에서, 0.90ml 클로르설폰산을 적가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 20ml 냉수를 첨가하고, 반응 혼합물을 50ml 디클로로메탄의 분획으로 5회 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하여 580mg 4-[2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-벤젠설포닐 클로라이드를 수득하였다.

C17H14ClNO5S (379.82), MS(ESI): 380.1 (M+H+).

580mg 4-[2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-벤젠설포닐 클로라이드를 35ml 피리딘 중 275mg 5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일아민의 교반된 용액에 첨가하였다. 18mg 4-디메틸아미노피리딘을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 피리딘을 진공하에 제거하고, 잔사를 15ml 톨루엔으로 공증발시 켰다. 잔사를 RP-HPLC로 정제하여 19mg N-(5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-[2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-벤젠설폰아미드를 수득하였다.

C22H22N4O5S2 (486.57), MS(ESI): 487.1 (M+H+).

실시예 14

실시예 13에 기재된 방법에 따라서, 4-[5-에틸-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-N-(5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤젠설폰아미드를 페놀, 5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일아민 및 5-에틸-4-요오도메틸-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸로부터 수득하였다(WO 2004/076427, WO 2004/076426).

C24H23F3N4O4S2 (552.60), MS(ESI): 553.2 (M+H+).

실시예 15

실시예 13에 기재된 방법에 따라서, N-(5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-벤젠설폰아미드를 페놀, 5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일아민 및 4-요오도메틸-5-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸로부터 수득하였다(WO 2004/076428).

C23H21F3N4O5S2 (554.57), MS(ESI): 555.1 (M+H+).

실시예 16

실시예 13에 기재된 방법에 따라서, N-(5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-[5-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-벤젠설폰아미드를 페놀, 5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일아민 및 4-요오도메틸-5-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸로부터 수득하였다(WO 2004/076426).

C25H25F3N4O4S2 (566.63), MS(ESI): 567.2 (M+H+).

실시예 17

실시예 13에 기재된 방법에 따라서, 4-[5-에틸-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-N-(5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤젠설폰아미드를 페놀, 5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일아민 및 5-에틸-4-요오도메틸-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸로부터 수득하였다(WO 2004/076447, WO 2004/076428).

C24H23F3N4O4S2 (552.60), MS(ESI): 553.1 (M+H+).

실시예 18

5-메틸-4-(2-페녹시-에틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸

400mg 2-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일]-에탄올(WO 2005/051945, WO 2003/059895, WO 2002/100403, WO 2002/092084, WO 2000/008002, WO 92/03425), 164mg 페놀 및 438mg 트리페닐포스핀을 10ml 디클로로메탄에 용해시켰다. 얼음 냉각된 반응 혼합물에 291mg 디에틸디아조디카복실레이트를 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 용리액 n-헵탄: 에틸 아세테이트 = 9:1을 사용하여 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여 306mg 5-메틸-4-(2-페녹시-에틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸을 수득하였다.

C19H16F3NOS (363.40), MS(ESI): 364.1 (M+H+), Rf(n-헵탄: 에틸 아세테이트 = 2:1) = 0.52.

실시예 13에 기재된 방법에 따라서, 4-{2-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페 닐)-티아졸-4-일]-에톡시}-N-(5-트리플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤젠설폰아미드를 5-메틸-4-(2-페녹시-에틸)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸 및 5-트리플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일아민으로부터 수득하였다.

C22H16F6N4O3S3 (594.58), MS(ESI): 595.0 (M+H+).

실시예 19

N-(5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-{2-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤젠설폰아미드

실시예 13 및 18에 기재된 방법에 따라서, N-(5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-{2-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤젠설폰아미드를 페놀, 5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일아민 및 2-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일]-에탄올로부터 수득하였다(WO 2005/051945, WO 2003/059895, WO 2002/100403, WO 2002/092084, WO 2000/008002, WO 92/03425).

C24H23F3N4O4S2 (552.60), MS(ESI): 553.1 (M+H+).

Claims

화학식 I의 화합물, 이의 모든 입체이성체 형태, 에난티오머 형태 및 임의의 비의 혼합물, 및 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 호변체 형태.

화학식 I

상기 화학식 I에서,

R1은 (C1-C6) 알킬, (C0-C6) 알킬렌-(C3-C6) 사이클로알킬, (C0-C6) 알킬렌-O-(C1-C6) 알킬, (C0-C6) 알킬렌-O-(C3-C6) 사이클로알킬, (C0-C6) 알킬렌-(C6-C14) 아릴, 또는 (C0-C6) 알킬렌-(C5-C15) 헤테로아릴이고, 여기서, 알킬, 알킬렌, 아릴 및 사이클로알킬은 치환되지 않거나, F, Cl, Br, (C1-C6) 알킬, O-(C1-C6) 알킬, CF₃, OCF₃, CN, CO-(C1-C6) 알킬, COO-(C1-C6) 알킬, CON((C0-C6) 알킬렌-H)((C0-C6) 알킬렌-H), 또는 S(O)_m(C1-C6) 알킬에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;

R2 및 R3은 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C6) 알킬, (C0-C4) 알킬렌-O-(C0-C4) 알킬렌-H, SCH3, 또는 CN이고, 여기서, 알킬 및 알킬렌은 치환되지 않거나, F에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;

R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 H, (C1-C6) 알킬, (C0-C4) 알킬렌-(C3-C6) 사이클로알킬, (C0-C6) 알킬렌-(C6-C14) 아릴, (C0-C6) 알킬렌-(C5-C15) 헤테로아릴, (C0-C6) 알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클로알킬, 또는 (C0-C6) 알킬렌-(C3-C15) 헤테로사이클로알케닐이고, 여기서, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나, F, Cl, Br, CF3, (C1-C4) 알킬 또는 (C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4) 알킬렌-H에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;

m은 0 또는 1이고;

A는 (C6-C14) 아릴, 또는 (C5-C15) 헤테로아릴이고,

B는 (C6-C14) 아릴, (C3-C12) 사이클로알킬, 또는 (C5-C15) 헤테로아릴이고;

Z는 결합 또는 O이거나,

환 A 및 환 B는 함께 어닐화(annelated) (C5-C15) 헤테로사이클릭 또는 (C8-C14) 방향족 환 시스템을 형성하고;

Z는 부재하고;

R8 및 R9는 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C6) 알킬, (C0-C4) 알킬렌-O-(C0-C4) 알킬렌-H, SCF3, SF5, S(O)2CF3, O-(C6-C14) 아릴, (C6-C14) 아릴, 또는 NO2이고, 여기서, 알킬 및 알킬렌은 치환되지 않거나, F에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 여기서, 아릴은 치환되지 않거나, F, Cl, Br, CF3, (C1-C4) 알킬 또는 (C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4) 알킬렌-H에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;

p는 0, 1, 2 또는 3이고;

q는 0, 1 또는 2이다.
제1항에 있어서,

R1이 (C1-C6) 알킬, (C0-C6) 알킬렌-O-(C1-C6) 알킬, 또는 (C0-C6) 알킬렌-(C6-C14) 아릴이고, 여기서, 알킬, 알킬렌 및 아릴은 치환되지 않거나, F에 의해 일치환 또는 이치환되고;

R2 및 R3이 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C6) 알킬, 또는 (C0-C4) 알킬렌-O-(C0-C4) 알킬렌-H이고, 여기서, 알킬 및 알킬렌은 치환되지 않거나, F에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;

치환체 R4, R5, R6 및 R7 중 하나는 H, (C1-C6) 알킬, (C0-C2) 알킬렌-(C3-C6) 사이클로알킬, (C0-C2)알킬렌-(C6-C10) 아릴, (C0-C2) 알킬렌-(C5-C10) 헤테로아릴, (C0-C2) 알킬렌-(C3-C10) 헤테로사이클로알킬, 또는 (C0-C2) 알킬렌-(C3-C10) 헤테로사이클로알케닐이고, 여기서, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나, F, Cl, CF3, (C1-C4) 알킬 또는 (C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4) 알킬렌-H에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고; 치환체 R4, R5, R6 및 R7 중 나머지 3개는 H이고;

m이 0 또는 1이고;

A가 (C6-C10) 아릴, 또는 (C5-C10) 헤테로아릴이고;

B가 (C6-C10) 아릴, (C6-C8) 사이클로알킬, 또는 (C5-C10) 헤테로아릴이고;

Z가 결합 또는 O이거나;

A 및 B가 함께 어닐화 (C8-C10) 헤테로사이클릭 환을 형성하고

Z가 부재하고;

R8이 H 또는 (C1-C6) 알킬이고;

R9가 H, (C1-C6) 알킬, (C0-C4) 알킬렌-O-(C0-C4) 알킬렌-H, 또는 O-(C6-C10) 아릴이고, 여기서, 알킬 및 알킬렌은 치환되지 않거나, F에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;

p가 0, 1 또는 2이고;

q가 0 또는 1인 화학식 I의 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 (C1-C6) 알킬, 페닐, 또는 (C3-C6) 사이클로알킬인 화학식 I의 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 이소프로필인 화학식 I의 화합물.
제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3이 H인 화학식 I의 화합물.
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R4, R5, R6 및 R7이 H인 화학식 I의 화합물.
제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, m이 0인 화학식 I의 화합물.
제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, A가 옥사졸, 티아졸, 페닐, 또는 1,2,4-옥사디아졸인 화학식 I의 화합물.
제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, B가 페닐, 또는 사이클로헥실인 화학식 I의 화합물.
제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, z가 결합인 화학식 I의 화합물.
제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서,

A 및 B가 함께 벤조푸란 환을 형성하고,

z가 부재하는 화학식 I의 화합물.
제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서,

R8이 H, 또는 (C1-C4) 알킬이고,

p가 0 또는 1인 화학식 I의 화합물.
제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서,

R9가 H, CF3, O-(C1-C4) 알킬, 또는 페녹시이고,

q가 1인 화학식 I의 화합물.
제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물 하나 이상을 포함하는 약제.
제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물 하나 이상 및, 대사 교란 또는 이에 빈번하게 관련된 장애에 바람직한 효과가 있는 하나 이상의 활성 물질을 포함하는 약제.
제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물 하나 이상 및 하나 이상의 당뇨병약을 포함하는 약제.
제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물 하나 이상 및 하나 이상의 지질 조절제를 포함하는 약제.
지방산 대사 장애 및 글루코스 이용 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물의 용도.
인슐린 저항이 관련된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물의 용도.
관련 휴유증의 예방을 포함하는 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물의 용도.
이상지혈증(dyslipidemia) 및 이의 휴유증의 치료 및/또는 예방을 위한 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물의 용도.
대사 증후군에 관련될 수 있는 상태의 치료 및/또는 예방을 위한 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물의 용도.
중추 및 말초 신경계의 탈수초성 및 다른 신경변성 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물의 용도.
지방산 대사 장애 및 글루코스 이용 장애를 치료하기 위한, 하나 이상의 추가의 활성 화합물과 배합된 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물의 용도.
인슐린 저항이 관련된 장애를 치료하기 위한, 하나 이상의 추가의 활성 화합 물과 배합된 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물의 용도.
활성 화합물을 약제학적으로 적합한 담체와 혼합하고, 이 혼합물을 투여에 적합한 형태로 만드는 것을 포함하는, 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 청구된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제의 제조방법.