KR20080048510A - 2-아민티아졸 및 2-아미노옥사졸의 유도체, 이의 제조방법및 약제로서의 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 PPAR델타 작용제 활성을 나타내는 2-아미노티아졸 및 2-아미노옥사졸의 유도체, 이의 입체 이성체 형태, 이의 에난티오머 형태, 이의 임의 비율의 혼합물, 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 호변이성체 형태에 관한 것이다. 본 발명은 화학식 I의 화합물, 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 당해 화합물은 지방산 대사 장애 및 글루코오스 이용 장애; 인슐린 내성과 관련된 장애; 및 중추신경계 및 말초신경계의 탈수초성 및 기타 퇴행성 신경 장애의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
라디칼들은 본원에 정의된 바와 같다.
2-아미노티아졸, 2-아미노옥사졸, 글루코오스, 인슐린, 지방산 대사, 탈수초, 퇴행성 신경 장애
Description
본 발명은 PPAR델타 작용제 활성을 나타내는 옥사디아졸론 및 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 생리학적 작용성 유도체에 관한 것이다.
PPAR델타 작용제는 선행 기술에 알려져 있다[참조: 제WO 01/00603호, 제WO 02/092590호, 제WO 2003/074495호, 제WO 2004/093879호, 제WO 2004/080943호, 제WO 2005/054213호 및 제WO 2005/097786호]. 옥사디아졸론을 포함하는 화합물은 DE 제101 12 768 A1호에 기재된 인자 Xa 및 제WO 96/13264호에 기재된 경구용 혈당 강하제의 억제제로서 작용한다. 제WO 97/40017호로부터, 헤테로사이클에 결합된 페닐 그룹을 갖는 화합물이, 포스포티로신 인식 단위를 갖는 분자의 조절제로서 공지되어 있다. 혈전색전증 질환 치료제로서의 페닐 유도체가 제WO 02/057236호로부터 공지되어 있다. 스쿠알렌 합성효소 및 단백질 파르네실트랜스페라제의 억제제로서의 벤젠 유도체가 제WO 96/34851호에 기재되어 있다.
본 발명은 지질 및/또는 탄수화물 대사 작용을 치료학적으로 유용하게 조절함으로써 2형 당뇨병 및 아테롬성 동맥경화증 및 이의 또 다른 후유증과 같은 질환의 예방 및/또는 치료에 적합한 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명 의 또 다른 목적은 중추신경계 및 말초신경계의 탈수초성 및 기타 퇴행성 신경 장애를 치료하는 것이다.
PPA 수용체의 활성을 조절하는 일련의 화합물이 발견되어 왔다. 이들 화합물은 특히 PPAR델타 및 PPAR알파를 활성화시키는 데에 적합하지만, 상대적인 활성화의 정도는 특정 화합물에 따라 가변적일 수 있다.
본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물, 이의 입체 이성체 형태, 이의 에난티오머 형태, 이의 임의 비율의 혼합물, 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 호변이성체 형태이다.
위의 화학식 I에서,
R1은 H, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C0-C4)알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-H, SCH3 또는 CN이고, 여기서, 알킬 및 알킬렌은 치환되지 않거나 F에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C0-C4)알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-H, SCH3 또는 CN이고, 여기서, 알킬 및 알킬렌은 치환되지 않거나 F에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
X는 -CH2- 또는 -CH2-CH2-이고;
U는 S 또는 O이고;
R5는 H, (C1-C8)알킬, (C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C0-C4)알킬렌-(C3-C12)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클로알케닐 또는 (C0-C4)알킬렌-(C5-C15)헤테로아릴이고, 여기서, 알킬 및 알킬렌은 치환되지 않거나 F, N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H 및 O-(C0-C4)알킬렌-H에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CF3, (C1-C4)알킬, CO-(C1-C4)알킬 및 (C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-H에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
R6 및 R7은 H이거나, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CF3, (C1-C4)알킬 및 (C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-H에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 (C6-C14)아릴이거나;
R6 및 R7은, 옥사졸 또는 티아졸 환과 함께, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CF3, (C1-C4)알킬 및 (C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-H에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 벤조티아졸 또는 벤즈옥사졸 환을 형성한다.
본 발명에 따르는 또 다른 양태는
R1이 할로겐, (C1-C8)알킬, (C0-C4)알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-H, SCH3 또는 CN이고, 여기서, 알킬 및 알킬렌은 치환되지 않거나 F에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나;
R1이 H, F, Cl, (C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬이고, 여기서, 알킬 및 알킬렌은 치환되지 않거나 F에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
R2, R3 및 R4가 H이고;
X가 -CH2-CH2-이거나;
X가 CH2이고;
U가 S이고;
R5가 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬렌-O-CH2-페닐 또는 (C1-C4)알킬렌-(C5-C6)헤테로사이클로알킬이고, 여기서, 알킬 및 알킬렌은 N((C1-C4)알킬)-(C1-C4)알킬에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고, 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 (C1-C4)알킬 또는 CO-(C1-C4)알킬에 의해 일치환되며;
R6이 Cl 또는 메톡시에 의해 일치환된 페닐이거나;
R6 및 R7이, 티아졸 환과 함께, CF3 또는 Cl에 의해 치환된 벤조티아졸인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 양태는 R1이 H, F, CH3 또는 CF3인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 양태는 R1이 F, CH3 또는 CF3인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 양태는 R6 및 R7이, 티아졸 환과 함께, 6-트리플 루오로메틸-벤조티아졸인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 양태는
3-{4-[2-(벤조옥사졸-2-일-부틸-아미노)-에틸]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온,
3-{4-[2-(벤조티아졸-2-일-부틸-아미노)-에틸]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온,
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3-[4-({부틸-[4-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-아미노}-메틸)-페닐]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온,
3-(4-{[[4-(4-클로로-페닐)-티아졸-2-일]-(3-메톡시-프로필)-아미노]-메틸}-2-플루오로-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온,
3-(4-{[[4-(4-클로로-페닐)-티아졸-2-일]-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-2-플루오로-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 및
3-[4-({[4-(4-클로로-페닐)-티아졸-2-일]-[2-(2-메톡시-에톡시)-에틸]-아미노}-메틸)-2-플루오로-페닐]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온인 화합물이다.
또한, 본 발명은 본원에 기재된 본 발명의 바람직한 측면들의 모든 조합을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알킬"은, 가장 광범위하게는, 선형, 즉 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 포화 탄화수소 잔기를 의미하는 것으로 이해된다. 별도로 정의되지 않는 한, 알킬은 탄소수가 1 내지 8이다. "-(C1-C8)-알킬"의 예로는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 알킬 잔기가 있으며, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 또는 옥틸, 이들 모든 잔기의 n-이성체, 이소프로필, 이소부틸, 1-메틸부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 이소헥실, 2급-부틸, 3급-부틸 또는 3급-펜틸이 있다. "-(C0-C8)-알킬"은 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 탄화수소 잔기이며, 여기서 "-C0-알킬"은 공유 결합이다. 당해 기재사항은 모두 "알킬렌"에도 적용된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알케닐"은, 가장 광범위하게는, 이중 결합을 1 내지 4개 가지며 선형, 즉 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 탄화수소 잔기를 의미하는 것으로 이해된다. 별도로 정의되지 않는 한, 알케닐은 탄소수가 2 내지 8이다. "-(C2-C8)-알케닐"의 예로는 탄소수 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 알케닐 잔기가 있으며, 예를 들면, 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐(= 알릴), 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 5-헥세닐 또는 1,3-펜타디에닐이 있다. 당해 기재사항은 모두 "알케닐렌"에도 적용된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알키닐"은 가장 광범위하게는, 삼중 결합을 1 내지 4개 가지며 선형, 즉 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 탄화수소 잔기를 의미하는 것으로 이해된다. 별도로 정의되지 않는 한, 알키닐은 탄소수가 2 내지 8이다. "-(C2-C8)-알키닐"의 예로는 탄소수 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 알키닐 잔기, 예를 들면, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐(= 프로파길) 또는 2-부티닐이 있다. 당해 기재사항은 모두 "알킬리덴"에도 적용된다.
당해 기재사항은 모두 알킬 그룹이 또 다른 잔기, 예를 들면, 알킬옥시 잔기, 알킬옥시카보닐 잔기 또는 아릴알킬 잔기 상의 치환체로서 작용하는 경우에도 적용된다.
별도로 정의되지 않는 한, 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알케닐렌, 알키닐 및 알키닐렌은 치환되지 않거나 적합한 그룹, 예를 들면, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOH, CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, CO-O-(C1-C4)알킬, CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, CO-N((C0-C4)알 킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H, CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, (C0-C4)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C0-C6)-알킬, O-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C12)사이클로알킬, O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, O-CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, O-CO-O-(C1-C4)알킬, O-CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, O-CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, S-(C1-C4)알킬, S-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, S-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, S-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, SO-(C1-C4)알킬, SO-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, SO-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, SO-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, SO2-(C1-C4)알킬, SO2-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, SO2-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, SO2-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클[여기서, 아릴 환 또는 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)-알킬렌-H에 의해 일치환 또는 이치환된다]; N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)-알킬렌-H, N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H)-(C1-C6)사이클로알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C12)-아릴, N((C0-C4)알킬렌- H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-(C0-C4)알킬렌-(C6-C12)-아릴, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-(C0-C4)알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C6-C12)-아릴, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-O-(C0-C4)알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C12)-아릴, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬 또는 N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클[여기서, 아릴 환 또는 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)-알킬렌-H, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, SF5 또는 CONH2에 의해 일치환 또는 이치환된다]에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다.
"사이클로알킬"은 모노사이클릭, 바이사이클릭, 융합, 브릿지 또는 스피로사이클릭 환 형태의 탄소수 3 내지 13의 포화 탄화수소 사이클을 의미하는 것으로 이해된다. (C3-C13)-사이클로알킬 사이클릭 알킬 잔기의 예로는 환 탄소수 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13의 사이클로알킬 잔기, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로운데실 또는 사이클로도데실이 있다. 또한, " 사이클로알킬"로는 위에서 언급한 임의의 사이클로알킬 환이 벤젠 환에 융합된 바이사이클릭 그룹, 예를 들면, 인단 및 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌이 포함된다.
"사이클로알케닐"은 1, 2 또는 3개의 이중 결합이 사이클릭 알킬 그룹 속에 존재하지 않아서 방향족 시스템이 생성되는, 모노사이클릭, 바이사이클릭, 융합 또는 브릿지 환 형태의 탄소수 3 내지 8의 불포화 탄화수소 사이클을 의미하는 것으로 이해된다. 불포화 사이클로알케닐 그룹의 예로는 사이클로펜테닐 또는 사이클로헥세닐이 있으며, 이들은 임의의 탄소 원자를 통해 결합될 수 있다. 또한, "사이클로알케닐"로는 위에서 언급한 임의의 사이클로알킬 환이 벤젠 환에 융합된 바이사이클릭 그룹, 예를 들면, 1,2-디하이드로나프탈렌, 1,4-디하이드로나프탈렌 및 1H-인덴이 포함된다.
별도로 정의되지 않는 한, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐은 치환되지 않거나 적합한 그룹, 예를 들면, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOH, CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, CO-O-(C1-C4)알킬, CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C1-C6)알킬렌-H, CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C1-C6)사이클로알킬, CON((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C12)-아릴, (C0-C4)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, O-(C0-C6)-알킬, (C0-C4)알킬렌-O-(C0-C4)알킬, (C0-C4)알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C0-C4)알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, O-CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, O-CO-O-(C1-C4)알킬, O-CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, O-CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, O-CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, O-CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H, O-CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, O-CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, S-(C1-C4)알킬, S-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, S-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, S-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, SO-(C1-C4)알킬, SO-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, SO-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, SO-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, SO2-(C1-C4)알킬, SO2-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, SO2-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, SO2-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클[여기서, 아릴 환 또는 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)-알킬렌-H에 의해 일치환 또는 이치환된다]; N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)-알킬렌-H, N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H)-(C1-C6)사이클로알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C12)-아릴, N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-(C0-C4)알킬렌-(C6-C12)-아릴, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-(C0-C4)알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C6-C12)-아릴, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-O-(C0-C4)알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C12)-아릴, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬 또는 N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클[여기서, 아릴 또는 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)-알킬렌-H, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, SF5 또는 CONH2에 의해 일치환 또는 이치환된다]에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다.
"아릴"은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환 형태의 탄소수 6 내지 14의 방향족 탄화수소 환을 의미하는 것으로 이해된다. (C6-C14)-아릴 환의 예로는 페닐, 나프틸, 예를 들면, 1-나프틸 및 2-나프틸, 바이페닐릴, 예를 들면, 2-바이페닐릴, 3-바이페닐릴 및 4-바이페닐릴, 안트릴 또는 플루오레닐이 있다. 바이페닐릴 환, 나프틸 환, 특히, 페닐 환은 아릴 환의 추가의 양태이다.
"헤테로사이클"은 모노사이클릭, 바이사이클릭, 융합, 브릿지 또는 스피로사이클릭 환 형태의 탄소수 3 내지 15의 포화(헤테로사이클로알킬), 부분 불포화(헤테로사이클로알케닐) 또는 불포화(헤테로아릴) 탄화수소 환을 의미하는 것으로 이 해되며, 여기서, 3 내지 15개의 환 탄소 원자 중에서 탄소 원자 1 내지 5개는 질소, 산 또는 황과 같은 헤테로 원자에 의해 대체되며, 여기서, 헤테로원자는, 예를 들면, N=O, S=O 또는 SO2와 같이 추가로 산화될 수 있다. 헤테로사이클의 예로는 아크리디닐, 아자인돌(1H-피롤로피리디닐), 아자벤즈이미다졸릴, 아자스피로데카닐, 아제피닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 디하이드로벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 카바졸릴, 4aH-카바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로신놀리닐, 4,5-디하이드로옥사졸리닐, 디옥사졸릴, 디옥사지닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디옥솔레닐, 3,3-디옥소[1,3,4]옥사티아지닐, 6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로[2,3-b]-테트라하이드로푸라닐, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐(벤즈이미다졸릴), 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이소옥사졸릴, 이소옥사졸리닐, 이소옥사졸리디닐, 2-이소옥사졸리닐, 케토피페라지닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2-옥사-티에파닐, 1,2-옥사티올라닐, 1,4-옥사제파닐, 1,4-옥사제피닐, 1,2-옥사지닐, 1,3-옥사지닐, 1,4-옥사지닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸릴, 옥세타닐, 옥소카닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지 닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리도티아졸릴, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라지닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 1,2-티아지닐, 1,3-티아지닐, 1,4-티아지닐, 1,3-티아졸릴, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 티아졸리닐, 티에닐, 티에타닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오모르폴리닐, 티오페놀릴, 티오페닐, 티오피라닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐이 있다.
헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나 적합한 그룹, 예를 들면, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOH, CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, CO-O-(C1-C4)알킬, CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C1-C6)알킬렌-H, CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C1-C6)사이클로알킬, CON((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C12)-아릴, (C0-C4)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, O-(C0-C6)-알킬, (C0-C4) 알킬렌-O-(C0-C4)알킬, (C0-C4)알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C0-C4)알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, O-CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, O-CO-O-(C1-C4)알킬, O-CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, O-CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, O-CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, O-CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H, O-CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, O-CO-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, S-(C1-C4)알킬, S-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, S-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, S-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, SO-(C1-C4)알킬, SO-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, SO-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, SO-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, SO2-(C1-C4)알킬, SO2-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, SO2-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, SO2-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, SO2-N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클[여기서, 아릴 환 또는 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)-알킬렌-H에 의해 일치환 또는 이치환된다]; N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)-알킬렌-H, N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H)-(C1-C6)사이클로알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C12)-아릴, N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO- (C0-C4)알킬렌-(C6-C12)-아릴, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-(C0-C4)알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C6-C12)-아릴, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-O-(C0-C4)알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-O-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C6-C12)-아릴, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)알킬, N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C13)사이클로알킬 또는 N((C0-C4)알킬렌-H)-CO-N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클[여기서, 아릴 또는 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, N((C0-C4)-알킬렌-H)-(C0-C4)-알킬렌-H, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, SF5 또는 CONH2에 의해 일치환 또는 이치환된다]에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다.
"옥소-잔기" 또는 "=O"는 카보닐(-CO-), 니트로소(-N=O), 설피닐(-SO-) 또는 설포닐(-SO2-)과 같은 잔기이다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
화학식 I의 화합물에 존재하는 임의로 활성인 탄소 원자는 서로 독립적으로 R 배열 또는 S 배열을 가질 수 있다. 화학식 I의 화합물은 순수 에난티오머 또는 순수 부분입체이성체의 형태 또는 에난티오머 및/또는 부분입체이성체의 혼합물 형 태, 예를 들면, 라세미체의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 순수 에난티오머 및 에난티오머 혼합물에 관한 것이며, 순수 부분입체이성체 및 부분입체이성체 혼합물에 관한 것이다. 본 발명은 2종 이상의 화학식 I의 입체이성체의 혼합물을 포함하며, 혼합물 중의 모든 비율의 입체이성체를 포함한다. 화학식 I의 화합물이 E 이성체 또는 Z 이성체(또는 시스 이성체 또는 트랜스 이성체)로서 존재할 수 있는 경우, 본 발명은 순수 E 이성체 및 순수 Z 이성체 둘 다에 관한 것이며, 모든 비율의 E/Z 혼합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 호변이성체 형태를 포함한다.
E/Z 이성체를 포함하는 부분입체이성체는, 예를 들면, 크로마토그래피에 의해 각각의 이성체로 분리될 수 있다. 라세미체는 통상의 방법, 예를 들면, 키랄 상 크로마토그래피에 의해 또는 분해(resolution), 예를 들면, 임의의 활성 산 또는 염기로 수득된 부분입체이성체 염의 결정화에 의해 2개의 에난티오머로 분리될 수 있다. 또한, 입체화학적으로 균일한 출발 물질을 사용하여 또는 입체 선택적 반응을 사용하여 입체화학적으로 균일한 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 이들의 라세미체, 라세미체 혼합물, 순수한 에난티오머, 부분입체이성체 및 부분입체이성체들의 혼합물은 물론 이들의 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 이성체 및 호변이성체 형태를 포함한다. 이들 이성체 형태는 일부의 경우에 특별히 설명되지 않더라도 공지된 방법들에 의해 수득될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염은 이의 수용해도가 초기 또는 염기성 화합물의 수 용해도보다 더 크기 때문에 의학적 용도에 특히 적합하다. 이들 염은 약제학적으로 허용되는 음이온 또는 양이온을 가져야 한다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 적합한 산부가염은 염화수소산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산과 같은 무기산, 및 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 석신산, p-톨루엔설폰산 및 타르타르산 등과 같은 유기산의 염이다. 약제학적으로 허용되는 적합한 염기성 염은 암모늄염, 알칼리 금속염(예: 나트륨 및 칼륨염), 알칼리 토금속염(예: 마그네슘 및 칼슘염), 및 트로메타몰(2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올), 디에탄올아민, 리신 또는 에틸렌디아민의 염이다.
약제학적으로 허용되지 않는 음이온과의 염, 예컨대 트리플루오로아세테이트도 약제학적으로 허용되는 염의 제조 또는 정제 및/또는 비치료적(예: 시험관내) 응용에 사용하기 위한 유용한 중간체로서 본 발명의 범주에 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 용어인 "생리학적 작용성 유도체"는 사람과 같은 포유동물에 투여시 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 이의 활성 대사물을 (직접 또는 간접적으로) 형성할 수 있는 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 유도체(예: 에스테르)를 의미한다.
생리학적 작용성 유도체는 본 발명의 화합물의 프로드럭도 포함한다[참조: H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61]. 이러한 프로드럭은 생체내에서 대사되어 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 프로드럭은 그 자체 가 활성 또는 비활성일 수 있다.
본 발명의 화합물은 여러 가지 다형 형태, 예를 들면, 비결정성 및 결정성 다형 형태로 존재할 수도 있다. 본 발명의 화합물의 모든 다형 형태는 본 발명의 범주에 속하며 본 발명의 추가적 특징이다.
이하, "화학식 I의 화합물(들)"은, 상술한 바와 같은 화학식 I의 화합물(들) 및 본 명세서에 설명된 바와 같은 이의 염, 용매 화합물 및 생리학적 작용성 유도체를 일컫는다.
용도
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이들의 약제학적 조성물의 PPAR 리간드로서의 용도도 포함한다. 본 발명의 PPAR 리간드는 PPAR 활성의 조절제로서 적합하다.
퍼옥시솜 증식제 활성화 수용체(PPAR)는 리간드에 의해 활성화될 수 있는 전사 인자로서 핵 호르몬 수용체 부류에 속한다. 서로 다른 유전자들을 암호화하는 3개의 PPAR 이성형(isoform), 즉 PPAR알파, PPAR감마 및 PPAR델타(PPAR베타와 동일)가 존재한다[참조: Peroxisome proliferator-activated receptor(PPAR): structure, mechanisms of activation and diverse functions: Motojima K., Cell Struct Funct., 1993, 18(5), 267-77].
사람에서 PPAR감마는 프로모터와 시차 mRNA 접합의 대체적 사용의 결과로 PPAR감마1, 감마2 및 감마3의 3개의 변형체로 존재한다. 상이한 PPAR들은 서로 다 른 조직 분포를 갖고 서로 다른 생리적 기능을 조절한다. PPAR은 다수의 유전자들의 여러 측면의 조절에서 중요한 역할을 담당하는데, 이러한 유전자의 산물들은 직접 또는 간접적으로 지질과 탄수화물 대사에 결정적으로 관여한다. 이와 같이, 예컨대 PPAR알파 수용체는 간에서의 지단백질 대사 또는 지방산 분해대사의 조절에서 중요한 역할을 하는 한편, PPAR감마는 예컨대 지방 세포 분화의 조절에 결정적으로 관여한다. 그러나 그 외에도 PPAR들은 탄수화물 또는 지질 대사와 직접적으로 연관되지 않은 다른 많은 생리적 반응의 조절에도 관여한다. 여러 가지 PPAR들의 활성은 각종 지방산, 지방산 유도체 및 합성 화합물에 의해서 다양한 정도로 조절될 수 있다. 기능, 생리적 효과 및 병리 생리학에 관한 관련 문헌을 참조한다[참조: Berger, J. et al., Annu. Rev. Med., 2002, 53, 409-435; Wilson, T. et al., J. Med. Chem., 2000, 43 (4), 527-550; Kliewer, S. et al., Recent Prog Horm Res., 2001, 56, 239-63; Moller, D.E. and Berger, J. P., Int J Obes Relat Metab Disord., 2003, 27 Suppl 3, 17-21; Ram, V. J., Drugs Today, 2003, 39(8), 609-32].
3개의 PPAR 이성형 가운데 PPAR델타의 생리적 기능은 오래동안 수수께끼로 남아 있었다. 가장 먼저 제안된 PPAR델타의 약물학적 기능은 콜레스테롤 항상성의 조절이다. 다소 선택적인 PPAR델타 리간드 L-165041은 당뇨병 동물 모델에서 혈장 콜레스테롤을 상승시킨다[참조: Berger J. et al., J. Biol. Chem., 1999, 274, 6718-6725; Leibowitz M. D. et al., FEBS Lett., 2000, 473(3), 333-336]. 비만인 인슐린 내성의 붉은털 원숭이에서, 강력한 선택적 PPAR델타 리간드 GW501516은 HDL-콜레스테롤을 상승시키고, 혈장 LDL-콜레스테롤, 트리글리세라이드 및 인슐린 농도를 감소시킨다[참조: Oliver, W. et al., Proc. Natl. Acad. Sci, 2001, 98, 5306-5311]. 이중적 PPAR델타/PPAR알파 작용제 YM-16638은 붉은털 원숭이와 키노몰구스 원숭이에서 혈장 지질을 현저하게 감소시키고[참조: Goto, S. et al., Br. J. Pharm., 1996, 118, 174-178], 건강한 지원자의 2주간의 임상 시험에서도 이와 유사한 방식으로 작용한다[참조: Shimokawa, T. et al., Drug Dev. Res., 1996, 38, 86-92].
더욱 최근의 문헌에서는, PPAR델타가 이상지질혈증, 인슐린 내성, 제2형 당뇨병, 아테롬성 동맥경화증 및 X 증후군의 치료를 위한 중요한 표적임이 강조되고 있다[참조: Wang, Y-X. et al., Cell, 2003, 113, 159-170; Luquet, S. et al., FASEB J., 2003, 17, 209-226; Tanaka, T. et al., PNAS, 2003, 100, 15924-15929; Holst, D. et al., BioChem. Biophys. Acta, 2003, 1633, 43-50; Dressel, U. et al., Mol. Endocrin., 2003, 17, 2477-2493; Lee, C.H. et al., Science, 2003, 302, 453-457].
PPAR델타는 지질-, 글루코오스- 및 콜레스테롤-대사의 조절자로서 작용하는 이외에, 배아 발달, 착상 및 골형성에도 관여하는 것으로 알려져 있다[참조: Lim, H. and Dey, S. K., Trends Endocrinol Metab., 2000, 11(4), 137-42; Ding, N.Z. et al., Mol Reprod Dev., 2003, 66(3), 218-24; Mano, H. et al., J Biol Chem., 2000, 275(11), 8126-32].
다수의 문헌들은 PPAR델타가 케라틴 형성 세포의 증식과 분화를 일으킴으로 써 피부 질환과 상처의 치유에 기여한다고 설명한다[참조: Di-Poi, N. et al., J Steroid Biochem Mol Biol., 2003, 85(2-5), 257-65; Tan, N.S. et al., Am J Clin Dermatol., 2003, 4(8), 523-30; Wahli, W., Swiss Med Wkly., 2002, 132(7-8), 83-91].
PPAR델타는 CNS에서 뚜렷하게 발현되는 것으로 보이나, 그 곳에서의 이의 기능은 대부분 밝혀지지 않은 채로 남아 있다. 그러나, 하나의 흥미로운 발견은, PPAR델타가 CNS의 주요한 지질 생성 세포인 설치류 희소돌기 아교세포에서 발현된다는 사실이다[참조: J. Granneman, et al., J. Neurosci. Res., 1998, 51, 563-573]. 또한, PPAR델타 선택적 작용제는 생쥐 배양에서 희소돌기 아교세포의 미엘린 유전자 발현 및 수초 직경을 현저하게 증가시키는 것으로 밝혀졌다[참조: I. Saluja et al., Glia, 2001, 33, 194-204]. 따라서, PPAR델타 활성제는 탈수초성 및 수초 이상 질환의 치료에 사용될 수 있다. MS 및 기타 탈수초성 질환의 치료를 위한 퍼옥시솜 증식제 활성화 수용체 델타 작용제의 용도는 제WO 2005/097098호에 기재되어 있을 수 있다.
탈수초성 질환은 다수의 신경 섬유를 감싸고 있는 여러 개의 농밀한 지질 및 단백질 층인 미엘린의 손실로 나타난다. 이들 층은 중추신경계(CNS) 내의 희소돌기 아교세포와 말초신경계(PNS) 내의 슈반(Schwann) 세포에 의해 제공된다. 탈수초성 질환 환자에서 탈수초는 역전이 불가능할 수 있고, 일반적으로 축삭 변성을 수반하며 많은 경우에 세포 변성을 동반한다. 탈수초는 비정상적 면역 반응, 국소적 손상, 허혈, 대사 장애, 독성 약물 또는 바이러스 감염으로 인한 신경 손상 또 는 미엘린 자체의 손상의 결과로서 일어날 수 있다[참조: Prineas and McDonald, Demyelinating Diseases. In Greenfield's Neuropathology, 6.sup.th ed. (Edward Arnold: New York, 1997) 813-811, Beers and Berkow, eds., The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17.sup.th ed. (Whitehouse Station, N.J.: Merck Research Laboratories, 1999) 1299, 1437, 1473-76, 1483]. 중추 탈수초(CNS의 탈수초)는 원발성 탈수초 질환으로 알려져 온, 흔히 병인이 밝혀지지 않은 몇 가지 질병에서 일어난다. 그 중에서 다발성 경화증(MS)이 가장 보편적이다. 다른 원발성 탈수초 질환으로는 부신백질 이영양증(ALD), 부신척수 신경병증, AIDS-공포성 척수병증, HTLV-관련 척수병증, 레베르(Leber) 유전성 시각신경위축, 진행성 다소성 백질뇌병증(PML), 아급성 경화 범뇌염, 길랑-바레 증후군(Guillian-Barre syndrome) 및 열대성 경직 하반신 마비가 포함된다. 또한, CNS에서 탈수초가 일어날 수 있는 급성 질환, 예를 들면, 급성 파종성 뇌척수염(ADEM) 및 급성 바이러스 뇌염이 있다. 추가로, 원인 불명의 급성 척수 절단이 하나 이상의 인접한 가슴 분절들 내의 회색질과 백색질을 침범한 급성 횡단성 척수염 증후군도 탈수초를 일으킬 수 있다. 또한, 미엘린 형성 아교 세포가 손상된 질환으로 척수 손상, 신경병증 및 신경 손상이 있다.
본 발명은 PPAR의 활성, 특히 PPAR델타 및 PPAR알파의 활성을 조절하는 데에 적합한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 조절 프로파일에 따라서, 화학식 I의 화합물은 후술되는 징후들의 치료, 억제 및 예방과, 이와 관련된 다른 여러 가지 약제학적 용도에 적합하다[참조: Berger, J. et al., Annu. Rev. Med., 2002, 53, 409-435; Wilson, T. et al., J. Med. Chem., 2000, 43(4), 527-550; Kliewer, S. et al., Recent Prog Horm Res., 2001, 56, 239-63; Fruchart, J. C. et al., 2001, Pharmacological Research, 44(5), 345-52; Kersten, S. et al., Nature, 2000, 405, 421-424; Torra, I. P. et al., Curr Opin Lipidol, 2001, 12, 245-254].
본 발명의 화합물은 다음과 같은 질환의 치료 및/또는 예방에 특히 적합하다.
1. - 지방산 대사 장애 및 글루코오스 이용 장애
- 인슐린 내성과 관련된 장애
2. 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병 및 이와 관련된 후유증 예방
이와 관련하여, 구체적으로는
- 고혈당증
- 인슐린 개선
- 글루코오스 내성의 개선
- 췌장 β 세포의 보호
- 대혈관 및 미세혈관 질환의 예방
3. 이상지질혈증 및 이의 후유증, 예를 들면, 아테롬성 동맥경화증, 관상동맥 심질환, 대뇌혈관 장애 등, 특히 다음과 같은 인자들 중 하나 이상을 특징으로 하는 질환(이들에 제한되지는 않는다):
- 높은 혈장 트리글리세라이드 농도, 높은 식후 혈장 트리글리세라이드 농도,
- 낮은 HDL 콜레스테롤 농도
- 낮은 ApoA 지단백질 농도
- 높은 LDL 콜레스테롤 농도
- 작고 밀도가 높은 LDL 콜레스테롤 입자
- 높은 ApoB 지단백질 농도
4. 대사 증후군과 관련될 수 있는 기타의 각종 질환, 예를 들면,
- 중심성 비만을 포함한 비만(과체중)
- 혈전증, 과응고 및 혈전형성 상태(동맥 및 정맥)
- 고혈압
- 심부전, 예를 들면, 심근 경색증, 고혈압성 심장 질환 또는 심근병증(이들에 제한되지는 않는다)
5. 염증 반응이 관련된 질환 또는 장애:
- 아테롬성 동맥경화증, 예를 들면, 관상동맥 경화증, 예를 들면, 협심증 또는 심근 경색증, 뇌졸중(이들에 제한되지는 않는다)
- 혈관 재협착증 또는 재폐색증
- 만성 염증성 장 질환, 예를 들면, 크론병 및 궤양성 대장염
- 천식
- 홍반성 루푸스(LE) 또는 염증성 류마티스성 질환, 예를 들면, 류마티스성 관절염
- 다른 염증성 상태
6. 세포 주기 또는 세포 분화 과정의 질환:
- 지방 세포 종양
- 지방종 암종, 예를 들면, 지방육종
- 고형 종양 및 신생물, 예를 들면, 위장관 암종, 간 암종, 담관 암종 및 췌장 암종, 내분비 종양, 폐 암종, 신장 암종 및 요도관 암종, 생식기 암종, 전립선 암종 등(이들에 제한되지는 않는다)
- 급성 및 만성 골수증식성 질환 및 림프종
- 혈관신생
7. 중추신경계 및 말초신경계의 탈수초성 및 기타 퇴행성 신경 장애
- 알츠하이머병
- 다발성 경화증
- 파킨슨병
- 부신백질 이영양증(ALD)
- 척수신경병증
- AIDS-공포성 척수병증
- HTLV-관련 척수병증
- 레베르 유전성 시각신경위축
- 진행성 다소성 백질뇌병증(PML)
- 아급성 경화 범뇌염
- 길랑-바레 증후군(Guillian-Barre Syndrome)
- 열대성 경직 하반신 마비
- 급성 파종성 뇌척수염(ADEM)
- 급성 바이러스 뇌염
- 급성 횡단성 척수염
- 척수 및 뇌 외상
- 샤르코-마리-투스(Charcot-Marie-Tooth) 질환
8. 피부 질환 및/또는 상처 치유 과정의 장애:
- 홍반성 편평상피 피부증, 예를 들면, 건선
- 심상성 여드름
- 기타의 피부 질환, 및 PPAR에 의해 조절되는 피부계 질환
- 습진 및 신경성 피부염
- 피부염, 예를 들면, 지루성 피부염 또는 일광 피부염
- 각막염 및 각화증, 예를 들면, 지루성 각화증, 노인성 각화증, 광선 각화증, 광-유도성 각화증 또는 모낭 각화증
- 켈로이드 및 켈로이드 예방
- 콘딜로마 또는 첨형 콘딜로마를 포함한 사마귀
- 사람 유두종 바이러스(HPV) 감염, 예를 들면, 성병 유두종, 바이러스성 사마귀, 예를 들면, 전염성 연속종, 백반증
- 구진성 피부증, 예를 들면, 편평 태선
- 피부암, 예를 들면, 기초 세포 악성종양, 흑색종 또는 피부 T-세포 림프종
- 국소적 양성 표피 종양, 예를 들면, 각피증, 표피 모반
- 동상
- 상처 치유
9. 기타 질환
- 고혈압
- 췌장염
- X 증후군
- 다낭성 난소 증후군(PCOS)
- 천식
- 골관절염
- 홍반성 루푸스(LE) 또는 염증성 류마티스성 질환, 예를 들면, 류마티스성 관절염
- 맥관염
- 소모성 증후군(악액질)
- 통풍
- 허혈/재관류 증후군
- 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)
제제
목적하는 생물학적 효과를 달성하는 데 필요한 화학식 I의 화합물의 양은 선택된 특정 화합물, 목적하는 용도, 투여 형태 및 환자의 임상적 상태와 같은 다수의 인자들에 따라 달라진다. 1일 투여량은 일반적으로 0.001㎎ 내지 100㎎(통상적으로 0.01㎎ 내지 50㎎)/㎏(체중)/day, 예를 들면, 0.1 내지 10㎎/kg/day이다. 정맥내 투여량은, 예를 들면, 0.001㎎ 내지 1.0㎎/kg 범위일 수 있고, 이것은 분당 10ng 내지 100ng/㎏의 주입량으로 적합하게 투여될 수 있다. 이러한 목적에 적합한 주입 용액은, 예를 들면, 0.1ng 내지 10㎎, 통상적으로는 1ng 내지 10㎎/㎖를 함유할 수 있다. 일회 투여량은, 예를 들면, 1㎎ 내지 10g의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이와 같이, 주사용 앰플은, 예를 들면, 1㎎ 내지 100㎎을 함유할 수 있고, 경구 투여될 수 있는 일회-투여 제제(예: 캡슐 또는 정제)는, 예를 들면, 0.05 내지 1000㎎, 통상적으로는 0.5 내지 600㎎을 함유할 수 있다. 상기 언급된 질환의 치료를 위하여, 화학식 I의 화합물은 화합물 자체로서 사용될 수도 있으나, 바람직하게는 허용가능한 담체를 함유한 약제학적 조성물의 형태로 사용된다. 물론, 담체는 조성물의 다른 성분들과 상용될 수 있고 환자의 건강에 유해하지 않아야 한다는 점에서 허용가능해야 한다. 담체는 고체 또는 액체이거나 둘 모두일 수 있고, 바람직하게는 0.05 내지 95중량%의 활성 성분을 함유할 수 있는 정제와 같은 일회 투여 형태로 화합물과 함께 제형화된다. 화학식 I의 다른 화합물을 포함한 기타의 약제학적 활성 물질도 존재할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 본질적으로 성분들을 약물학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제와 함께 혼합하는 단 계로 이루어지는 공지의 약제학적 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 구강, 직장, 국소, 경구(예: 설하) 및 비경구(예: 피하, 근육내, 피내 또는 정맥내) 투여에 적합한 조성물이지만, 가장 적합한 투여 형태는 각각의 개별적 경우에 있어서 치료하고자 하는 질환의 성질과 정도, 그리고 각각의 경우에 사용되는 화학식 I의 화합물의 특성에 따라 달라진다. 피복 제제 및 서방형 피복 제제도 본 발명에 속한다. 산 및 위액에 내성인 제제가 바람직하다. 위액에 내성을 갖는 적합한 피복물은 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 및 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 음이온 중합체를 포함한다.
경구 투여에 적합한 약제학적 제제는 소정량의 화학식 I의 화합물을 함유하는 분리된 단위 형태, 예를 들면, 캡슐, 카쉐, 정제, 또는 빨아먹는 정제 형태이거나, 분말 또는 과립, 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액, 또는 수중유 또는 유중수 유화액 형태일 수 있다. 이러한 조성물은 이미 언급된 바와 같이, 활성 성분과 담체(하나 이상의 추가의 성분들로 이루어질 수 있다)를 접촉시키는 단계를 포함하는 적합한 약제학적 방법에 의해 제조될 수 있다. 조성물은 일반적으로 활성 성분을 액상 및/또는 미분된 고상 담체와 함께 균일 및 균질하게 혼합한 후에 필요에 따라서 생성물을 제형화함으로써 제조된다. 따라서, 예컨대 정제는 화합물의 분말 또는 과립을 적합한 경우 하나 이상의 추가의 성분들과 함께 압축하거나 성형함으로써 제조될 수 있다. 압축 정제는 자유 유동 형태(예: 분말 또는 과립)의 화합물을 적합한 경우 결합제, 윤활제, 불활성 희석제 및/또는 1종 (또는 그 이상)의 계면활성제/분산제(들)과 함께 적합한 기계에서 정제로 만들어서 제조할 수 있다. 성형 정제는 분말 형태의 화합물을 불활성 액체 희석제로 습윤화한 후 적합한 기계에서 성형하여 제조할 수 있다.
경구(설하) 투여에 적합한 약제학적 조성물은, 풍미제, 일반적으로 수크로오스 및 아라비아검 또는 트라가칸트와 함께 화학식 I의 화합물을 함유하는 빨아먹는 정제, 또는 젤라틴 및 글리세롤 또는 수크로오스 및 아라비아검과 같은 불활성 기재 중에 화합물을 포함하는 향정(pastille)을 포함한다.
비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은, 바람직하게는 투여되는 환자의 혈액과 등장성인 화학식 I의 화합물의 멸균성 수성 제제를 포함한다. 이러한 제제는 바람직하게는 정맥내로 투여되나, 피하, 근육내 또는 피내 주사에 의해 투여될 수도 있다. 이들 제제는 바람직하게는 화합물을 물과 혼합한 후 생성된 용액을 멸균처리하고 혈액과 등장성이 되게 하여 제조할 수 있다. 본 발명의 주사용 조성물은 일반적으로 0.1 내지 5중량%의 활성 화합물을 함유한다.
직장 투여에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 일회 용량의 좌약 형태를 갖는다. 이들은 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 통상의 고상 담체(예: 코코아 버터)와 함께 혼합한 후 생성된 혼합물을 제형화함으로써 제조될 수 있다.
피부의 국소적 사용에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 연고, 크림, 로션, 페이스트, 스프레이, 에어로졸 또는 오일 형태일 수 있다. 사용가능한 담체는 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알코올, 및 2종 이상의 이들 성분들의 배합물이다. 활성 성분은 일반적으로 조성물의 0.1 내지 15중량%, 예를 들면, 0.5 내지 2중량%의 농도로 존재한다.
경피 투여도 가능하다. 경피 투여에 적합한 약제학적 조성물은 환자의 표피에 장시간 부착되기에 적합한 단일 플라스터 형태일 수 있다. 이러한 플라스터는 적합한 경우 완충되거나 접착제에 용해 및/또는 분산되거나 중합체에 분산된 수용액 중의 활성 성분을 함유한다. 적합한 활성 성분 농도는 약 1 내지 35%, 바람직하게는 약 3 내지 15%이다. 구체적으로 활성 성분은 전기운반 또는 이온영동에 의해 방출될 수 있다[참조: Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986)].
화학식 I의 화합물은 대사 장애에 미치는 유익한 효과를 갖는 것이 특징이다. 이들은 지질 및 당 대사에 유리한 영향을 미치며, 특히 트리글리세라이드의 농도를 감소시켜서 2형 당뇨병 및 아테롬성 동맥경화증 및 이의 여러 후유증의 예방 및 치료에 적합하다.
다른 약제들과의 병용 투여
본 발명의 화합물은 단독으로 투여되거나, 하나 이상의 추가의 생리학적 활성 성분과 병용 투여될 수 있다. 특히 본 발명의 화합물은 유사한 생리학적 작용을 갖는 활성 성분과 병용 투여될 수 있다. 예를 들면, 대사 장애 또는 종종 이와 관련된 질환에 유익한 효과를 갖는 활성 성분과 함께 병용 투여될 수 있다. 이러한 약제의 예는
1. 혈중 글루코오스 농도를 감소시키는 약제인 항당뇨병제,
2. 이상지혈증의 치료를 위한 활성 성분,
3. 아테롬성 동맥경화증 치료제,
4. 비만 치료제,
5. 항염증 활성 성분,
6. 악성 종양의 치료를 위한 활성 성분,
7. 항혈전 활성 성분,
8. 고혈압의 치료를 위한 활성 성분,
9. 심부전의 치료를 위한 활성 성분
10. 당뇨병에 의해 유발되거나 당뇨병과 관련된 합병증의 치료 및/또는 예방을 위한 활성 성분,
11. 퇴행성 신경질환의 치료를 위한 활성 성분,
12. 중추신경계 장애의 치료를 위한 활성 성분,
13. 약물, 니토틴 및 알코올 중독의 치료를 위한 활성 성분 및
14. 항알레르기제가 있다.
이들은 특히 효능의 상승적 개선을 위하여 본 발명의 화학식 I의 화합물과 함께 병용될 수 있다. 활성 성분의 병용 투여는 활성 성분들을 개별적으로 환자에 투여하거나 다수의 활성 성분들이 하나의 약제학적 제제에 함유된 배합 생성물 형태로 투여함으로써 달성될 수 있다.
언급가능한 약제들의 예는 다음과 같다.
배합물 제형을 위한 특히 적합한 추가 활성 성분은 문헌[참조: Rote Liste 2006, Chapter 12]에 언급된 모든 항당뇨병제, 문헌[참조: Rote Liste 2006, Chapter 1]에 언급된 모든 슬리밍제(slimming agent)/식욕 억제제 및 문헌[참조: Rote Liste 2006, Chapter 58]에 언급된 모든 지질강하제이다. 이들은 활성의 상승적 개선을 위해 특히 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물과 병용 투여될 수 있다. 활성 화합물의 병용 투여는 환자에게 활성 화합물의 분리된 투여에 의하거나, 다수의 활성 화합물이 약제 제형에 존재하는 배합물 제형의 형태로 투여될 수 있다. 하기 열거된 대부분의 활성 화합물은 문헌[참조: USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001]에 공지되어 있다.
항당뇨병제는 인슐린과 인슐린 유도체, 예를 들면, 란투스(Lantus
)(www.lantus.com) 또는 HMR 1964 또는 문헌[참조: 제WO 2005/005477호(Novo Nordisk)]에 기재된 화합물, 속효성 인슐린[참조: US 제6,221,633호], 흡입성 인슐린, 예를 들면, 엑수베라(Exubera
) 또는 경구 인슐린, 예를 들면, IN-105(노벡스(Nobex)) 또는 Oral-lyn™(Generex Biotechnology), GLP-1 유도체, 예를 들면, 엑세나티드(Exenatide), 리라글루티드(Liraglutide) 또는 문헌[참조: 제WO 98/08871호 또는 제WO 2005/027978호(Novo Nordisk A/S); 제WO 01/04156호(Zealand); 또는 제WO 00/34331호(Beaufour-Ipsen)]에 공지된 것들, 프람린티드 아세테이트(Symlin; Amylin Pharmaceuticals) 및 또한 경구적으로 효과가 있는 저혈당 활성 성분을 포함한다.
활성 화합물 바람직하게는
설포닐우레아,
비구아니딘,
메글리티니드,
옥사디아졸리딘디온,
티아졸리딘디온,
글루코시다제 억제제,
글리코겐 포스포릴라제의 억제제,
글루카곤 길항제,
글루코키나제 활성제,
플럭토스-1,6-비스포스파타제의 억제제,
글루코오스 트랜스포터 4(GLUT4)의 조절제,
글루타민:프럭토즈-6-포스페이트 아미도트랜스퍼라제(GFAT)의 억제제,
GLP-1 작용제,
칼륨 채널 오프너(opener), 예를 들면, 제WO 97/26265호 및 제WO 99/03861호(Novo Nordisk A/S)에 기재된 화합물,
디펩티딜페티다제 IV(DPP-IV)의 억제제,
인슐린 감응제,
글루코오스 신합성 및/또는 글리코겐 분해의 자극과 관련된 간 효소의 억제제,
글루코오스 흡수, 글루코스 이동 및 글루코오스 재흡수의 조절제,
11β-HSD1의 억제제,
단백질 티로신 포스파타제 1B(PTP1B)의 억제제,
나트륨/글루코오스 코트랜스포터 1 또는 2(SGLT1, SGLT2)의 조절제,
지질 대사작용을 변경시키는 화합물, 예를 들면, 항고지혈증 활성 성분 및 항지질증 활성 성분,
음식 섭취 또는 음식 흡수를 감소시키는 화합물,
열발생을 증가시키는 화합물,
PPAR 및 RXR 조절제 및
베타 세포의 ATP-의존 칼륨 채널 상에 작용하는 활성 성분을 포함한다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 HMGCoA 환원효소 억제제, 예를 들면, 심바스타틴, 플루바스타틴, 파라바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 로수바스타틴 또는 L-659699와 병용 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 콜레스테롤 흡수 억제제, 예를 들면, 아제티미브, 티궤시드, 파마퀘시드, FM-VP4(시토스타놀/캄페스테롤 아스코르빌 포스페이트; Forbes Medi-Tech, 제WO 2005/042692), MD-0727(Microbia Inc., 제WO 2005/021497호); 또는 제WO 2002/066464호(Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.), 제WO 2005/062824호(Merck & Co.) 또는 제WO 2005/061451호 및 제WO 2005/061452호(AstraZeneca AB)에 공지된 것들과 병용 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 PPAR 감마 작용제, 예를 들면, 로시글리타존, 피오글리타존, JTT-501, GI 262570, R-483 또는 CS-011(리보글리타존)와 병용 투여된다
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 PPAR 알파 작용제, 예를 들면, GW9578, GW-590735, K-111, LY-674, KRP-101 또는 DRF-10945와 병용 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 혼합된 PPAR 알파/감마 작용제, 예를 들면, 무라글리타자르, 데사글리타자르, 나베글리타자르, LY-510929, ONO-5129, E-3030 또는 제WO 00/64888호, 제WO 00/64876호, 제WO 03/020269호, 제WO 2004/075891호, 제WO 2004/076402호, 제WO 2004/075815호, 제WO 2004/076447호, 제WO 2004/076428호, 제WO 2004/076401호, 제WO 2004/076426호, 제WO 2004/076427호, 제WO 2006/018118호, 제WO 2006/018115호 및 제WO 2006/018116호 또는 문헌[참조: J.P. Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244-251, 2005]에 기재된 화합물과 병용 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 PPAR 델타 작용제, 예를 들면, GW-501516 또는 제WO 2005/097762호, 제WO 2005/097786호, 제WO 2005/097763호 및 제WO 2006/029699호에 기재된 화합물과 병용 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 메타글리다센 또는 MBX-2044 또는 기타 부분적인 PPAR 감마 작용제/길항제와 병용 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 피브레이트, 예를 들면, 페노피브레이트, 클로피브레이트 또는 베자피브레이트와 병용 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 MTP 억제제, 예를 들면, 임플리타피드, BMS-201038, R-103757 또는 제WO 2005/085226호에 기재된 화합물과 병용 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 CETP 억제제, 예를 들면, 토르세트라핍 또는 JTT-705와 병용 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 담즙산 흡수 억제제[참조: 예를 들면, US 제6,245,744호, US 제6,221,897호 또는 제WO 00/61568호], 예를 들면, HMR 1741 또는 제DE 10 2005 033099.1호 및 제DE 10 2005 033100.9호에 기재된 화합물과 병용 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 중합성 담즙산 흡수제, 예를 들면, 콜레스티라민 또는 콜레세베람과 병용 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 LDL 수용제 유도제(참조 제US 제6,342,512호), 예를 들면, HMR1171, HMR1586 또는 제WO 2005/097738호에 기재된 화합물과 병용 투여된다.
한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 오마코르(Omacor
)(오메가-3 지방산; 에이코사펜타엔산 및 도코사헥사엔산의 고농도 에틸 에스테르)와 병용 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 ACAT 억제제, 예를 들면, 아바시밉과 병용 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 산화방지제, 예를 들면, OPC-14117, 프로부콜, 토코페롤, 아스코르브산, β-카로텐 또는 셀레늄과 병용 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 비타민, 예를 들면, 비타민 B6 또는 비타민 B12과 병용 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 리포프로테인 리파제 조절제, 예를 들면, 이브로리핌(NO-1886)과 병용 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 ATP-시트레이트 리아제 억제제, 예를 들면, SB-204990과 병용 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 스쿠알렌 합성효소 억제제, 예를 들면, BMS-188494 또는 제WO 2005/077907호에 기재된 화합물과 병용 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 리포프로테인(a) 길항제, 예를 들면, 겜카벤(CI-1027)과 병용 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 HM74A 수용체 작용제, 예를 들면, 니코틴산과 병용 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 리파제 억제제, 예를 들면, 오를리스테이트 또는 세틸리스테이트(ATL-962)와 병용 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 인슐린과 병용 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 설포닐우레아, 예를 들면, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드 또는 글리메피리드와 병용 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 비구아니드, 예를 들면, 메트포르민과 병용 투여된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 메글리티니드, 예를 들면, 레파글리니드 또는 나테글리니드와 병용 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 티아졸리딘디온, 예를 들면, 트로글리타존, 시글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존 또는 제WO 97/41097호(Dr. Reddy's Research Foundation)에 공지된 화합물, 특히 5-[[4-[(3,4-하이드로-3-메틸-4-옥소-2-퀴나졸리닐메톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온과 병용 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 α-글로코시다제 억제제, 예를 들면, 미글리톨 또는 아카보스와 병용 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 베타 세포의 ATP-의존 칼륨 채널 상에 작용하는 활성 성분, 예를 들면, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리메피리드 또는 레파글리니드와 병용 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 상기 언급된 화합물의 하나 이상, 예를 들면, 설포닐우레아 및 메트포르민; 설포닐우레아 및 아카보스; 레파글리니드 및 메트포르민; 인슐린 및 설포닐우레아; 인슐린 및 메트포르민; 인슐린 및 트로글리타존; 인슐린 및 로바스타틴 등과 병용 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 글리코겐 포르포릴라제의 억제제, 예를 들면, PSN-357 또는 제FR-258900호 또는 제WO 2003/084922호, 제WO 2004/007455호, 제WO 2005/073229-31호 또는 제WO 2005/067932호에 기재된 화합물과 병용 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 글루카곤 수용체 길항제, 예를 들면, A-770077, NNC-25-2504 또는, 예를 들면, 제WO 2004/100875호 또는 제WO 2005/065680호에 기재된 화합물과 병용 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 글루코키나제의 활성제, 예를 들면, RO-4389620, LY-2121260(WO2004063179), PSN-105, PSN-110, GKA-50 또는, 예를 들면, 제WO 2004/072031호, 제WO 2004/072066호, 제WO 05103021호 또는 제WO 06016178호(Prosidion); 제WO 00058293호, 제WO 00183465호, 제WO 00183478호, 제WO 00185706호, 제WO 00185707호, 제WO 01044216호, 제GB 02385328호, 제WO 02008209호, 제WO 02014312호, 제WO 0246173호, 제WO 0248106호, 제DE 10259786호, 제WO 03095438호, 제US 04067939호 또는 제WO 04052869호(Roche); EP 제1532980호, 제WO 03055482호, 제WO 04002481호, 제WO 05049019호, 제WO 05066145호 또는 제WO 05123132호(Novo Nordisk); 제WO 03080585호, 제WO 03097824호, 제WO 04081001호, 제WO 05063738호 또는 제WO 05090332호(Merck/Banyu); 제WO 04063194호(Eli Lilly); 또는 제WO 01020327호, 제WO 03000262호, 제WO 03000267호, 제WO 03015774호, 제WO 04045614호, 제WO 04046139호, 제WO 05044801호, 제WO 05054200호, 제WO 05054233호, 제WO 05056530호, 제WO 05080359호, 제WO 05080360호 또는 제WO 05121110호(Astra Zeneca)에 기재된 화합물과 병용 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 글루코오스 신합성의 억제제, 예를 들면, FR-225654와 병용 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 프럭토즈-1,6-비스포스파 타제(FBPase)의 억제제, 예를 들면, CS-917과 병용 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 글루토즈 트랜스포터 4(GLUT4)의 조절제, 예를 들면, KST-48[참조: D.-O. Lee et al.: Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54(12), 835(2004)]에 기재된 화합물과 병용 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 글루타민:프럭토즈-6-포스페이트 아미도트랜스페라제(GFAT), 예를 들면, 제WO 2004/101528호에 기재된 화합물과 병용 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 디펩티딜펩티다제 IV(DPP-IV)의 억제제, 예를 들면, 빌다글립틴(LAF-237), 시타글립틴(MK-0431), 삭사글립틴(BMS-477118), GSK-823093, PSN-9301, SYR-322, SYR-619, TA-6666, TS-021, GRC-8200, GW-825964X 또는 제WO 2003/074500호, 제WO 2003106456호, 제WO 200450658호, 제WO 2005/058901호, 제WO 2005/012312호, 제WO 2005/012308호, 제PCT/EP2005/007821호, 제PCT/EP2005/008005호, 제PCT/EP2005/008002호, 제PCT/EP2005/008004호, 제PCT/EP2005/008283호, 제DE 10 2005 012874.2호 또는 제DE 10 2005 012873.4호에 기재된 화합물과 병용 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로제나제-1(11β-HSD1)의 억제제, 예를 들면, BVT-2733 또는, 예를 들면, 제WO 200190090-94호, 제WO 200343999호, 제WO 2004/112782호, 제WO 200344000호, 제WO 200344009호, 제WO 2004/112779호, 제WO 2004/113310호, 제WO 2004/103980호, 제WO 2004/112784호, 제WO 2003/065983호, 제WO 2003104207호, 제 WO 2003104208호, 제WO 2004/106294호, 제WO 2004/011410호, 제WO 2004/033427호, 제WO 2004/041264호, 제WO 2004/037251호, 제WO 2004/056744호, 제WO 2004/065351호, 제WO 2004/089367호, 제WO 2004/089380호, 제WO 2004/089470-71호, 제WO 2004/089896호, 제WO 2005/016877호 또는 제WO 2005/097759호에 기재된 화합물과 병용 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 단백질 티로신 포스파타제 1B(PTP1B)의 억제제, 예를 들면, 제WO 200119830-31호, 제WO 200117516호, 제WO 2004506446호, 제WO 2005/012295호, 제PCT/EP2005/005311호, 제PCT/EP2005/005321호, 제PCT/EP2005/007151호, 제PCT/EP2005/호 또는 제DE 10 2004 060542.4호에 기재된 화합물과 병용 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 나트륨/글루코오스 코트랜스포터 1 또는 2(SGLT1, SGLT2)의 조절제, 예를 들면, KGA-2727, T-1095 및 SGL-0010 또는, 예를 들면, 제WO 2004/007517호, 제WO 200452903호, 제WO 200452902호, 제WO 2005/121161호, 제WO 2005/085237호, 제JP 2004359630호 또는 문헌[참조: A. L. Handlon in Expert Opin. Ther. Patents(2005) 15(11), 1531-1540]에 기재된 화합물과 병용 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 호르몬 감응성 리파제(HSL)의 억제제, 예를 들면, 예를 들면, 제WO 01/17981호, 제WO 01/66531호, 제WO 2004/035550호, 제WO 2005/073199호 또는 제WO 03/051842호에 기재된 화합물과 병용 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 아세틸-CoA 카복실라제(ACC)의 억제제, 예를 들면, 제WO 199946262호, 제WO 200372197호, 제WO 2003/072197호 또는 제WO 2005/044814호에 기재된 화합물과 병용 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 포스페놀피루베이트 카복시키나제(PEPCK), 예를 들면, 제WO 2004/074288호에 기재된 화합물과 병용 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 글리코겐 합성 키나제-3 베타(GSK-3 베타)의 억제제, 예를 들면, US 제2005222220호, 제WO 2004/046117호, 제WO 2005/085230호, 제WO 2005/111018호, 제WO 2003/078403호, 제WO 2004/022544호, 제WO 2003106410호, 제WO 2005/058908호, US 제2005038023호, 제WO 2005/009997호, US 제2005026984호, 제WO 2005/000836호, 제WO 2004/106343호, EP 제1460075호, 제WO 2004/014910호, 제WO 2003/076442호, 제WO 2005/087727호 또는 제WO 2004/046117호에 기재된 화합물과 병용 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 단백질 키나제 C 베타(PKC 베타)의 억제제, 예를 들면, 루복시스타우린과 병용 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 엔도텔린-A 수용체 길항제, 예를 들면, 아보센탄(SPP-301)과 병용 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 "I-카파B 키나제"의 억제제(IKK 억제제), 예를 들면, 제WO 2001000610호, 제WO 2001030774호, 제WO 2004/022553호 또는 제WO 2005/097129호에 기재된 화합물과 병용 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 제WO 2005/090336호에 기재된 바와 같은 글루코코르티코이드 수용체의 조절제와 병용 투여된다.
본 발명의 추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 CART 조절제[참조: "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A. et al.: Hormone and Metabolic Research(2001), 33(9), 554-558];
NPY 길항제, 예를 들면, {4-[(4-아미노퀴나졸린-2-일아미노)메틸]-사이클로헥실메틸}나프탈렌-1-설폰아미드 하이드로클로라이드(CGP 71683A);
펩티드 YY 3-36(PYY3-36) 또는 유사 화합물, 예를 들면, CJC-1682(Cys34를 통해 인간 혈청 알부민과 컨쥬게이트된 PYY3-36), CJC-1643(혈청 알부민에 생체 내 컨쥬게이트된 PYY3-36의 유도체) 또는 제WO 2005/080424호에 기재된 화합물;
카나비노이드 수용체 1 길항제, 예를 들면, 리모나반트, SR147778 또는, 예를 들면, EP 제0656354호, 제WO 00/15609호, 제WO 02/076949호, 제WO 2005/080345호, 제WO 2005/080328호, 제WO 2005/080343호, 제WO 2005/075450호, 제WO 2005/080357호, 제WO 200170700호, 제WO 2003/026647-48호, 제WO 2003/02776호, 제WO 2003/040107호, 제WO 2003/007887호, 제WO 2003/027069호, US 제6,509,367호, 제WO 200132663호, 제WO 2003/086288호, 제WO 2003/087037호, 제WO 2004/048317호, 제WO 2004/058145호, 제WO 2003/084930호, 제WO 2003/084943호, 제WO 2004/058744호, 제WO 2004/013120호, 제WO 2004/029204호, 제WO 2004/035566호, 제WO 2004/058249호, 제WO 2004/058255호, 제WO 2004/058727호, 제WO 2004/069838호, US 제20040214837호, US 제20040214855호, US 제20040214856호, 제WO 2004/096209호, 제WO 2004/096763호, 제WO 2004/096794호, 제WO 2005/000809호, 제WO 2004/099157호, US 제20040266845호, 제WO 2004/110453호, 제WO 2004/108728호, 제WO 2004/000817호, 제WO 2005/000820호, US 제20050009870호, 제WO 2005/00974호, 제WO 2004/111033-34호, 제WO 2004/11038-39호, 제WO 2005/016286호, 제WO 2005/007111호, 제WO 2005/007628호, US 제20050054679호, 제WO 2005/027837호, 제WO 2005/028456호, 제WO 2005/063761-62호, 제WO 2005/061509호 또는 제WO 2005/077897호에 기재된 화합물;
MC4 작용제(예를 들면, [2-(3a-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]-1-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복스아미드; (WO 01/91752)) 또는 LB53280, LB53279, LB53278 또는 THIQ, MB243, RY764, CHIR-785, PT-141 또는 제WO 2005/060985호, 제WO 2005/009950호, 제WO 2004/087159호, 제WO 2004/078717호, 제WO 2004/078716호, 제WO 2004/024720호, US 제20050124652호, 제WO 2005/051391호, 제WO 2004/112793호, 제WOUS 제20050222014호, US 제20050176728호, US 제20050164914호, US 제20050124636호, US 제20050130988호, US 제20040167201호, 제WO 2004/005324호, 제WO 2004/037797호, 제WO 2005/042516호, 제WO 2005/040109호, 제WO 2005/030797호, US 제20040224901호, 제WO 2005/01921호, 제WO 2005/09184호, 제WO 2005/000339호, 제EP1460069호, 제WO 2005/047253호, 제WO 2005/047251호, EP 제1538159호, 제WO 2004/072076호, 제WO 2004/072077호 또는 제WO 2006/024390호에 기재된 화합물;
오렉신 수용체 길항제(예를 들면, 1-(2-메틸벤즈옥사졸-6-일)-3-[1,5]나프티리딘-4-일우레아 하이드로클로라이드(SB-334867-A) 또는, 예를 들면, 제WO 200196302호, 제WO 200185693호, 제WO 2004/085403호 또는 제WO 2005/075458호에 기재된 화합물);
히스타민 H3 수용체 작용제(예를 들면, 3-사이클로헥실-1-(4,4-디메틸-1,4,6,7-테트라하이드로이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-프로판-1-온 옥살산 염(WO 00/63208) 또는 제WO 200064884호, 제WO 2005/082893호에 기재된 화합물);
CRF 길항제(예를 들면, [2-메틸-9-(2,4,6-트리메틸페닐)-9H-1,3,9-트리아자플루오렌-4-일]디프로필아민(WO 00/66585));
CRF BP 길항제(예를 들면, 우로코르틴);
우로코르틴 작용제;
β3 작용제(예를 들면, 1-(4-클로로-3-메탄설포닐메틸페닐)-2-[2-(2,3-디메틸-1H-인돌-6-일옥시)에틸아미노]에탄올 하이드로클로라이드(WO 01/83451));
MSH(멜라노사이트-자극성 호르몬) 작용제;
MCH(멜라닌-농축 호르몬) 수용체 길항제(예를 들면, NBI-845, A-761, A-665798, A-798, ATC-0175, T-226296, T-71, GW-803430 또는 제WO 2003/15769호, 제WO 2005/085200호, 제WO 2005/019240호, 제WO 2004/011438호, 제WO 2004/012648호, 제WO 2003/015769호, 제WO 2004/072025호, 제WO 2005/070898호, 제WO 2005/070925호, 제WO 2006/018280호, 제WO 2006/018279호, 제WO 2004/039780호, 제WO 2003/033476호, 제WO 2002/006245호, 제WO 2002/002744호, 제WO 2003/004027호 또는 제FR 2868780호에 기재된 화합물);
CCK-A 작용제(예를 들면, {2-[4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-사이클로헥실에틸)-티아졸-2-일카바모일]-5,7-디메틸인돌-1-일}아세트산 트리플루오로아세트산 염(WO 99/15525), SR-146131(WO 0244150) 또는 SSR-125180);
세로토닌 재흡수 억제제(예를 들면, 덱스펜플루라민);
혼합된 세로토닌 및 노르아드레날린 화합물(예를 들면, 제WO 00/71549호);
5-HT 수용체 작용제, 예를 들면, 1-(3-에틸벤조푸란-7-일)피페라진 옥살산 염(WO 01/09111);
5-HT2C 수용체 작용제(예를 들면, APD-356, BVT-933 또는 제WO 200077010호, 제WO 20077001-02호, 제WO 2005/019180호, 제WO 2003/064423호, 제WO 200242304호 또는 제WO 2005/082859호에 기재된 화합물);
5-HT6 수용체 길항제, 예를 들면, 제WO 2005/058858호에 기재된 화합물;
봄베신 수용체 작용제(BRS-3 작용제);
갈라닌 수용체 길항제;
성장 호르몬(예를 들면, 인간 성장 호르몬 또는 AOD-9604);
성장 호르몬 방출 화합물(3급-부틸 6-벤질옥시-1-(2-디이소프로필아미노-에틸카바모일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실레이트(WO 01/85695));
성장 호르몬 세크레타고그 수용체 길항제(그렐린(ghrelin) 길항제), 예를 들면, A-778193 또는 제WO 2005/030734호에 기재된 화합물;
TRH 작용제[참조: EP 0 462 884];
비커플링 단백질 2 또는 3 조절제;
렙틴 작용제[참조: Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future(2001), 26(9), 873-881];
DA 작용제(브로모크립틴 또는 도프렉신);
리파제/아밀라제 억제제(예를 들면, 제WO 00/40569호에 기재된 바와 같다);
디아실글리세롤 O-아실트랜스페라제(DGATs)의 억제제, 예를 들면, US 제2004/0224997호, 제WO 2004/094618호, 제WO 200058491호, 제WO 2005/044250호, 제WO 2005/072740호, 제JP 2005206492호 또는 제WO 2005/013907호에 기재된 화합물;
지방산 합성효소(FAS)의 억제제, 예를 들면, C75 또는 제WO 2004/005277호에 기재된 화합물;
옥신토모둘린;
올레오일-에스트론 또는
갑상선 호르몬 수용체 작용제, 예를 들면, KB-2115 또는 제WO 20058279호, 제WO 200172692호, 제WO 200194293호, 제WO 2003/084915호, 제WO 2004/018421호 또는 제WO 2005/092316호에 기재된 화합물과 병용 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 추가의 활성 성분은 렙틴이다[참조: "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy(2001), 2(10), 1615-1622].
본 발명의 한 가지 양태에서, 추가의 활성 성분은 덱삼페타민 또는 암페타민이다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 추가의 활성 성분은 펜플루라민 또는 덱스펜플루라민이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 추가의 활성 성분은 시부트라민이다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 추가의 활성 성분은 마진돌 또는 펜테르민이다.
한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 증량제, 바람직하게는 불용성 증량제, 예를 들면, 카로브(carob)/카로맥스(Caromax
)[참조: Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY(2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6]와 함께 병용 투여된다. 카로맥스는 카로브-함유 제품(제조사: Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Main)이다. 카로맥스와의 병용 투여는 화학식 I의 화합물과 카로맥스를 하나의 제제로 투여하거나 별개로 투여함으로써 달성될 수 있다. 이와 관련하여 카로맥스는 빵류 또는 뮤즐리 바(muesli bar)와 같은 식품 형태로 투여될 수도 있다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 제WO 2003/077949호 또는 제WO 2005/012485호에 기재된 바와 같은 PDE(포스포디에스테라제) 억제제와 병용 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 제WO 2004/094429호에 기재된 바와 같은 NAR-1(니토틴산 수용체) 작용제와 병용 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, US 제2005/143448호에 기재된 바와 같은 CB2(카나비노이드 수용체) 작용제와 병용 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 제WO 2005/101979호에 기재된 바와 같은 히스타민 1 작용제와 병용 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 제WO 2006/017504호에 기재된 바와 같은 부프로피온과 병용 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 제WO 2005/107806호 또는 제WO 2004/094429호에 기재된 바와 같은 오피오이드 길항제와 병용 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 제WO 2002/02513호, 제WO 2002/06492호, 제WO 2002/040008호, 제WO 2002/040022호 또는 제WO 2002/047670호에 기재된 바와 같은 중성 엔도펩티다제 억제제와 병용 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 제WO 2002/047670호에 기재된 바와 같은 NPY 억제제(뉴로펩티드 Y)와 병용 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 제WO 2003/092694호에 기재된 바와 같은 나트륨/수소 교환 억제제와 병용 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 제WO 2005/090336호에 기재된 바와 같은 글루코르티코이드 수용체의 조절제와 병용 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 제WO 2004/094429호에 기재된 바와 같은 니코틴 수용체 작용제와 병용 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 제WO 2002/053140호에 기재된 바와 같은 NRI(노르에피네프린 재흡수 억제제)와 병용 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 MOA(E-베타-메톡시아크릴레이트), 예를 들면, 세겔린 또는, 예를 들면, 제WO 2002/053140호에 기재된 바와 같은 MOA(E-베타-메톡시아크릴레이트)와 병용 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 항혈전 활성 성분, 예를 들면, 클로피드로겔과 병용 투여된다.
본 발명에 따른 화합물과 하나 이상의 상기 언급된 화합물 및 임의로 하나 이상의 추가의 생리학적 활성 성분의 각각의 적합한 배합물은 본 발명의 범위에 포함됨이 이해되어야 한다.
상기 언급된 일부 개발 코드의 화학식은 다음과 같다.
화합물의 활성은 다음과 같이 시험한다.
PPAR알파 세포 분석에서 PPAR 작용제의 EC50값의 측정
원리
화합물이 사람 PPAR알파에 결합하여 그를 항진 방식으로 활성화시키는 효능을 안정하게 형질 전환된 HEK(사람 태아 신장) 세포주(본 명세서에서는 PPAR알파 수용체 세포주라고 부른다)를 사용하여 분석한다. 이는 2개의 유전 인자, 즉 루시페라제 수용체 인자(pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo)와, PPAR알파 리간드에 의존하여 루시페라제 수용체 인자의 발현을 매개하는 PPAR알파 융합 단백질(GR-GAL4-humanPPARalpha-LBD)을 함유한다. 안정하게 항시적으로 발현되는 융합 단백질 GR-GAL4-humanPPARalpha-LBD는 PPAR알파 수용체 세포주의 세포핵 내에서 GAL4 단백질 부분을 통하여, 세포주의 게놈에 안정하게 통합된 루시페라제 수용체 인자의 5'-상부의 GAL4 DNA 결합 모티프에 결합한다. 분석에서 지방산-결핍된 소 태아 혈청(cs-FCS)이 사용된다면 PPAR알파 리간드의 부재하에 루시페라제 수용체 유전자의 발현이 단지 약하게 일어난다. PPAR알파 리간드는 PPAR알파 융합 단백질에 결합하여 그를 활성화시킴으로써 루시페라제 수용체 유전자의 발현을 촉진시킨다. 형성된 루시페라제는 적합한 기질을 통하여 화학발광법에 의해 검측될 수 있다.
PPAR알파 수용체 세포주의 작제
PPAR알파 수용체 세포주는 2단계로 제조된다. 우선, 루시페라제 수용체 요소를 작제하여 HEK 세포에 안정하게 형질 전환시킨다. 이 목적을 위하여, 효모 전 사 인자 GAL4(기탁 번호 AF264724)의 5개의 결합 부위를 68bp 길이의 최소 MMTV 프로모터(기탁 번호 V01175)의 5'-상부에 클로닝한다. 최소 MMTV 프로모터 부분은 RNA 폴리머라제 Ⅱ에 의한 효율적인 전사를 가능케 하도록 CCAAT 박스와 TATA 영역을 함유한다. GAL4-MMTV 작제물의 클로닝 및 시퀀싱은 문헌[참조: Sambrook J. et al., Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989]에 설명된 것과 유사하게 수행한다. 이어서, 완전한 포티누스 피랄리스(Photinus pyralis) 유전자(기탁 번호 M15077)를 GAL4-MMTV 인자의 3'-하부에 클로닝한다. 시퀀싱 후, 5개의 GAL4 결합 부위, MMTV 프로모터 및 루시페라제 유전자로 이루어진 루시페라제 수용체 인자를 제오신(zeocin) 내성을 부여하는 플라스미드에 재클로닝하여 플라스미드 pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo를 수득한다. 이 벡터를 문헌[참조: Ausubel, F. M. et al., Current protocols in molecular biology, 제1~3권, John Wiley & Sons, Inc., 1995]에 설명된 방법에 따라 HEK 세포에 형질 전환시킨다. 그런 다음 제오신-함유 배지(0.5㎎/㎖)를 사용하여 루시페라제 유전자의 매우 낮은 기초 발현을 보이는 적합하고 안정한 세포 클론을 선별한다.
두 번째 단계에서, 상기의 안정한 세포 클론에 PPAR알파 융합 단백질(GR-GAL4-humanPPARalpha-LBD)을 도입한다. 이 목적을 위하여, 우선 글루코코르티코이드 수용체의 N-말단 76 아미노산을 암호화하는 cDNA(기탁 번호 P04150)를 효모 전사 인자 GAL4의 1 내지 147 아미노산을 암호화하는 cDNA 영역(기탁 번호 P04386)에 연결시킨다. 이 GR-GAL4 작제물의 3'-말단에 사람 PPAR알파 수용체의 리간드-결합 도메인의 cDNA(아미노산 S167-Y468, 기탁 번호 S74349)를 클로닝한다. 이러한 방 법으로 제조된 융합 작제물(GR-GAL4-humanPPARalpha-LBD)을 사이토메갈로바이러스 프로모터에 의한 항시적 발현이 가능하도록 플라스미드 pcDNA3(Invitrogen)에 재클로닝한다. 이 플라스미드를 제한 효소로 선형화하고, 앞서 설명된 루시페라제 수용체 인자 함유 세포 클론에 안정하게 형질 전환시킨다. 루시페라제 수용체 인자를 함유하고 PPAR알파 융합 단백질(GR-GAL4-human PPARalpha-LBD)을 항시적으로 발현하는 최종의 PPAR알파 수용체 세포주를 제오신(0.5㎎/㎖) 및 G418(0.5㎎/㎖)로 선별함으로써 단리한다.
분석 방법
아래에 설명된 3일간의 분석으로 PPAR알파 작용제의 활성을 측정한다.
1일째
PPAR알파 수용체 세포주를 10% cs-FCS(소 태아 혈청, 번호 SH-30068.03, Hyclone), 0.5㎎/㎖ 제오신(번호 R250-01, Invitrogen), 0.5㎎/㎖ G418(번호 10131-027, Invitrogen), 1% 페니실린-스트렙토마이신 용액(번호 15140-122, Invitrogen) 및 2mM L-글루타민(번호 25030-024, Invitrogen)과 혼합된 DMEM(번호 41965-039, Invitrogen) 중에서 80%의 융합률로 배양한다. 배양은 5% CO2의 존재하에 37℃의 세포 배양기 내의 표준 세포 배양병(번호 353112, Becton Dickinson)에서 수행한다. 80% 융합률의 세포를 PBS(번호 14190-094, Invitrogen) 15㎖로 1회 세척하고, 37℃에서 2분간 트립신 용액(번호 25300-054, Invitrogen) 3㎖로 처리한 후, 상술된 DMEM 5㎖를 첨가하고 세포 계수기에서 계수한다. 500,000개의 세포/㎖로 희석한 후, 35,000개의 세포를 투명 플라스틱 기판을 갖는 96웰 미세적정 플레이트(번호 3610, Corning Costar)의 각각의 웰에 접종한다. 플레이트를 37℃ 및 5% CO2의 세포 배양기에서 24시간 동안 배양한다.
2일째
시험하고자 하는 PPAR알파 작용제를 10mM의 농도로 DMSO에 용해시킨다. 이 저장 용액을 5% cs-FCS(번호 SH-30068.03, Hyclone), 2mM L-글루타민(번호 25030-024, Invitrogen) 및 상술된 항생제(제오신, G418, 페니실린 및 스트렙토마이신)와 혼합된 DMEM(번호 41965-039, Invitrogen)에 희석시킨다. 시험 물질은 10μM 내지 100pM 범위 내의 11가지의 상이한 농도에서 시험한다. 더욱 강력한 화합물은 1μM 내지 10pM 또는 100nM 내지 1pM 범위의 농도에서 시험한다.
1일째에 접종된 PPAR알파 수용체 세포주의 배지를 흡인에 의해 완전히 제거하고, 배지에 희석된 시험 물질을 세포에 즉시 첨가한다. 물질의 희석과 첨가는 로봇(Beckman FX)에 의해 수행한다. 배지에 희석된 시험 물질의 최종 부피는 96웰 미세적정 플레이트의 웰 1개당 100㎕이다. 용매의 세포독성 효과를 막기 위하여 분석에서 DMSO 농도는 0.1%(v/v) 미만으로 한다.
각각의 개별적 플레이트에서의 분석 기능을 입증하기 위하여, 마찬가지로 11가지의 상이한 농도로 희석된 표준 PPAR알파 작용제를 각각의 플레이트에 충전시킨 다. 분석 플레이트를 37℃ 및 5% CO2의 배양기에서 24시간 동안 배양한다.
3일째
시험 물질로 처리된 PPAR알파 수용체 세포를 배양기에서 꺼내고, 배지를 흡인하여 제거한다. 96웰 미세적정 플레이트의 각각의 웰에 브라이트 글로(Bright Glo) 시약(제조사: Promega) 50㎕를 피펫으로 옮겨 세포를 용해시킨다. 실온의 암실에서 10분간 배양한 후, 미세적정 플레이트를 발광 분석기(Trilux from Wallac)로 측정한다. 미세적정 플레이트의 각각의 웰에 대한 측정 시간은 1초이다.
평가
발광 분석기에서 얻은 원 데이타(raw data)를 마이크로소프트 엑셀 파일에 전송한다. XL.Fit 프로그램을 사용하여 제조사(IDBS)에 의해 지시된 바 대로 PPAR 작용제의 용량-효과 플롯 및 EC50값을 산출한다.
당해 분석에서 실시예 1 내지 41의 화합물의 PPAR알파 EC50값은 5nM 내지 10μM 미만의 범위이다. 본 발명의 화학식 I의 화합물은 PPAR알파 수용체를 활성화시킨다.
PPAR델타 세포 분석에서 PPAR 작용제의 EC50값의 측정
원리
화합물이 사람 PPAR델타에 결합하여 그를 항진 방식으로 활성화시키는 효능을 안정하게 형질 전환된 HEK 세포주(본 명세서에서는 PPAR델타 수용체 세포주라고 부른다)를 사용하여 분석한다. PPAR알파의 분석에서 설명된 바와 같이, PPAR델타 수용체 세포주도 역시 2개의 유전 인자, 즉 루시페라제 수용체 인자(pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo)와, PPAR델타 리간드에 의존하여 루시페라제 수용체 인자의 발현을 매개하는 PPAR델타 융합 단백질(GR-GAL4-humanPPARdelta-LBD)을 함유한다. 안정하게 항시적으로 발현되는 융합 단백질 GR-GAL4-humanPPARdelta-LBD는 PPAR델타 수용체 세포주의 세포핵 내에서 GAL4 단백질 부분을 통하여, 세포주의 게놈에 안정하게 통합된 루시페라제 수용체 인자의 5'-상부의 GAL4 DNA 결합 모티프에 결합한다. 분석에서 지방산-결핍된 소 태아 혈청(cs-FCS)이 사용된다면 PPAR델타 리간드의 부재하에 루시페라제 수용체 유전자의 발현이 단지 약하게 일어난다. PPAR델타 리간드는 PPAR델타 융합 단백질에 결합하여 그를 활성화시킴으로써 루시페라제 수용체 유전자의 발현을 촉진시킨다. 형성된 루시페라제는 적합한 기질을 통하여 화학발광법에 의해 검측될 수 있다.
PPAR델타 수용체 세포주의 작제
안정한 PPAR델타 수용체 세포주의 제조는 루시페라제 수용체 인자로 안정하게 형질 전환된 안정한 HEK-세포 클론을 기초로 하여 이루어진다. 이 단계는 상기 "PPAR알파 수용체 세포주의 작제"에서 이미 설명하였다. 두 번째 단계에서, 이 세포 클론에 PPAR델타 융합 단백질(GR-GAL4-humanPPARdelta-LBD)을 안정하게 도입한 다. 이 목적을 위하여, 글루코코르티코이드 수용체의 N-말단 76 아미노산을 암호화하는 cDNA(기탁 번호 P04150)를 효모 전사 인자 GAL4의 1 내지 147 아미노산을 암호화하는 cDNA 영역(기탁 번호 P04386)에 연결시킨다. 이 GR-GAL4 작제물의 3'-말단에 사람 PPAR델타 수용체의 리간드-결합 도메인의 cDNA(아미노산 S139-Y441, 기탁 번호 L07592)를 클로닝한다. 이러한 방법으로 제조된 융합 작제물(GR-GAL4-humanPPARdelta-LBD)을 사이토메갈로바이러스 프로모터에 의한 항시적 발현이 가능하도록 플라스미드 pcDNA3(Invitrogen)에 재클로닝한다. 이 플라스미드를 제한 효소로 선형화하고, 앞서 설명된 루시페라제 수용체 인자 함유 세포 클론에 안정하게 형질 전환시킨다. 루시페라제 수용체 인자를 함유하고 PPAR델타 융합 단백질(GR-GAL4-humanPPARdelta-LBD)을 항시적으로 발현하는 최종의 PPAR델타 수용체 세포주를 제오신(0.5㎎/㎖) 및 G418(0.5㎎/㎖)로 선별함으로써 단리한다.
분석 방법 및 평가
시험 효능을 대조하기 위한 표준으로서 PPAR델타 수용체 세포주와 특정 PPAR델타 작용제를 사용한 것을 제외하고는 PPAR알파 수용체 세포주에 대해 이미 설명한 것과 완전히 동일한 방법으로 3일간의 분석에서 PPAR델타 작용제의 활성을 측정한다.
1nM 내지 10μM 미만 범위의 PPAR델타 EC50값을 본원에 기재된 실시예 1 내지 41의 PPAR 작용제에서 측정하였다. 본 발명의 화학식 I의 화합물은 PPAR델타 수용체를 활성화시킨다.
표 II의 실시예는 본 발명의 설명하기 위해 제공되지만, 이로써 본 발명을 제한하지는 않는다.
기재된 실시예 중의 몇 가지의 효능을 다음의 표에 나타내었다.
다음과 같은 반응식에 의해, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
방법 A
당해 방법은 화학식 A-7의 화합물(여기서, X, U, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 정의된 바와 같다)의 합성에 사용된다.
화학식 A-1의 1급 아민(여기서, X, R1, R2, R3 및 R4는 정의된 바와 같다) 및 화학식 A-2a의 알데히드(여기서, R5는 정의된 바와 같다)를 사용하는 환원 아민화(reductive amination)를, 메탄올과 같은 용매 중에서 4Å 분자체의 존재하에 수소화붕소나트륨과 같은 환원제를 첨가함으로써 수행하여, 화학식 A-3의 2급 아민을 수득한다. 그렇지 않으면, 화학식 A-1의 1급 아민을, 아세토니트릴과 같은 용매 중에서 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 마이크로파 조사하에 화학식 A-2b의 할라이드(여기서, R5는 정의된 바와 같다)로 알킬화시켜, 화학식 A-3의 2급 아민을 수득할 수 있다. 마이크로파 조사하에 승온에서, 예를 들면, 200℃에서, 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에 화학식 A-3의 2급 아민을 2개 위치에서 화학식 A-4의 할로겐화 티아졸(여기서, U는 S이고 R6 및 R7은 정의된 바와 같다) 또는 옥사졸(여기서, U는 O이고, R6 및 R7은 정의된 바와 같다)과 반응시켜, 화학식 A-5의 화합물을 수득한다. 화학식 A-5의 화합물을 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 테트라하이드로푸란 및 메탄올과 같은 용매 중에서, 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜, 화학식 A-6의 화합물을 수득한다. 화학식 A-6의 화합물을 피리딘과 같은 염기의 존재하에 페닐클로로포르메이트와 반응시키고, 당해 중간체를 아세토니트릴과 같은 용매 중에서 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔과 같은 염기로 처리하여, 화학식 A-6의 화합물을 화학식 A-7의 화합물로 전환시킨다.
실시예 1 내지 17을 방법 A에 따라 수행하였다.
다른 화합물을 당해 방법에 따라 또는 알려진 방법으로 수득할 수 있다.
방법 B:
당해 방법은 화학식 B-8의 화합물(여기서, X는 -CH2CH2-이고, U, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 정의된 바와 같다)의 합성에 사용된다.
디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 O-((에톡시카보닐)시아노메틸렌아미노)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트와 같은 커플링제를 사용하여, 화학식 B-1의 카복실산(여기서, R1, R2, R3 및 R4은 정의된 바와 같다)을 화학식 B-2의 1급 아민(여기서, R6 및 R7은 정의된 바와 같다)과 축합하여, 화학식 B-3의 아미드를 수득한다. 화학식 B-3의 아미드를, 테트라하이드로푸란과 같은 극성의 비양성자성 용매 중에서 보란 테트라하이드로푸란 착물과 같은 환원제를 사용하여 환원시켜, 화학식 B-4의 2급 아민을 수득한다. 화학식 B-4의 2급 아민을, 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 화학식 B-5의 할라이드(여기서, R5는 정의된 바와 같다)를 사용하여 알킬화시켜, 화학식 B-6의 3급 아민을 수득한다. 화학식 B-6의 화합물을, 하이드로클로라이드 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 테트라하이드로푸란 및 메탄올과 같은 용매 중에서 하이드록실아민과 반응시켜, 화학식 B-7의 화합물을 수득한다. 화학식 B-7의 화합물을 피리딘과 같은 염기의 존재하에 페닐클로로포르메이트와 반응시키고, 당해 중간체를 아세토니트릴과 같은 용매 중에서 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔과 같은 염기로 처리하여, 화학식 B-7의 화합물을 화학식 B-8의 화합물로 전환시킨다.
실시예 18 내지 23을 방법 B에 따라 수득하였다.
다른 화합물을 당해 방법에 따라 또는 알려진 방법으로 수득할 수 있다.
방법 C:
화학식 C-7(여기서, X는 -CH2-이고, U, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 정의된 바와 같다)의 화합물의 합성에 당해 방법이 사용된다.
화학식 C-1의 벤질 할라이드(여기서, R1, R2, R3 및 R4은 정의된 바와 같다)를 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 화학식 C-2의 1급 아민(여기서, R5는 정의된 바와 같다)과 반응시켜 화학식 C-3의 2급 아민을 수득한다. 마이크로파 조사하에 승온에서, 예를 들면, 200℃에서, 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에 화학식 C-3의 2급 아민을 2개 위치에서 화학식 C-4의 할로겐화 티아졸(여기서, U는 S이고, R6 및 R7은 정의된 바와 같다) 또는 옥사졸(여기서, U는 O이고, R6 및 R7은 정의된 바와 같다)과 반응시켜, 화학식 C-5의 화합물을 수득한다. 화학식 C-5의 화합물을 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 테트라하이드로푸란 및 메탄올과 같은 용매 중에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜, 화학식 C-6의 화합물을 수득한다. 화학식 C-6의 화합물을 피리딘과 같은 염기의 존재하에 페닐클로로포르메이트와 반응시키고 당해 중간체를 아세토니트릴과 같은 용매 중에서 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔과 같은 염기로 처리하여, 화학식 C-6의 화합물을 화학식 C-7의 화합물로 전환시킨다.
실시예 24 내지 37을 방법 C에 따라 수득하였다.
다른 화합물을 당해 방법에 따라 또는 알려진 방법으로 수득할 수 있다.
방법 D:
화학식 D-7(여기서, X는 -CH2-이고, U, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 정의된 바와 같다)의 화합물의 합성에 당해 방법이 사용된다.
화학식 D-1의 벤질 할라이드(여기서, R1, R2, R3 및 R4은 정의된 바와 같다)를 화학식 D-2의 2-아미노-티아졸(여기서, U는 S이고, R6 및 R7은 정의된 바와 같다) 또는 화학식 D-2의 2-아미노-옥사졸(여기서, U는 O이고, R6 및 R7은 정의된 바와 같다)과 반응시켜, 화학식 D-3의 2급 아민을 수득한다.
수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 화학식 D-3의 2급 아민을 화학식 D-4의 할라이드(여기서, R5는 정의된 바와 같다)로 알킬화시켜, 화학식 D-5의 3급 아민을 수득한다. 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 테트라하이드로푸란 및 메탄올과 같은 용매 중에서 화학식 D-5의 화합물을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 화학식 D-6의 화합물을 수득한다. 화학식 D-6의 화합물을 피리딘과 같은 염기의 존재하에 페닐클로로포르메이트와 반응시키고 당해 중간체를 아세토니트릴과 같은 용매 중에서 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔과 같은 염기로 처리하여, 화학식 D-6의 화합물을 화학식 D-7의 화합물로 전환시킨다.
실시예 38 내지 41을 방법 D에 따라 수득하였다.
다른 화합물을 당해 방법에 따라 또는 알려진 방법으로 수득할 수 있다.
방법 E:
방법 A의 화학식 A-1에 상응하는 화학식 E-5의 빌딩 블록(building block)(여기서, X는 -CH2CH2-이고, R1, R2, R3 및 R4은 정의된 바와 같다)의 합성에 당해 방법이 사용된다.
헤크(Heck) 반응 조건하에, 팔라듐(II)아세테이트와 같은 팔라듐 공급원, 트리-o-톨릴-포스핀과 같은 리간드 및 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 아세토니트릴과 같은 용매 중에서 화학식 E-1의 브로모벤조니트릴을 아크릴산과 가교결합하여, 화학식 E-2의 치환된 아크릴산을 수득한다. 목탄 위의 팔라듐(10%)과 같은 팔라듐 촉매의 존재하에 메탄올과 같은 용매 또는 메탄올과 테트라하이드로푸란의 혼합물과 같은 용매 중에서 수소 분위기하에, 화학식 E-2의 아크릴산을 수소화시켜, 화학식 E-3의 카복실산을 수득한다. 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 3급-부탄올을 환류시키면서, 화학식 E-3의 카복실산을 디페닐포스포릴아지드로 처리하여, 화학식 E-3의 카복실산을 화학식 E-4의 BOC 보호된 아민으로 재배열한다. 디클로로메탄과 같은 용매하에 트리플루오로아세트산과 같은 염기로 처리함으로써 화학식 E-4의 아민의 BOC 보호 그룹을 제거하여, 화학식 E-5의 1급 아민을 수득한다.
다른 화합물을 당해 방법에 따라 또는 알려진 방법으로 수득할 수 있다.
방법 F:
방법 C의 화학식 C-1(여기서, Hal은 브롬이고, R1, R2, R3 및 R4은 정의된 바와 같다) 및 방법 D의 화학식 D-1(여기서, Hal은 브롬이고, R1, R2, R3 및 R4은 정의된 바와 같다)에 상응하는 화학식 F-2의 빌딩 블록의 합성에 당해 방법이 사용된다.
화학식 F-1의 4-메틸-벤조니트릴을 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)과 같은 라디칼 개시제의 존재하에 테트라클로로메탄과 같은 용매 중에서 N-브로모석신이미드로 처리하여 브롬화시켜, 화학식 F-2의 벤질브로마이드를 수득한다.
다른 화합물을 당해 방법에 따라 또는 알려진 방법으로 수득할 수 있다.
방법 G:
방법 A의 화학식 A-4(여기서, Hal은 염소이고, U는 S이고, R6 및 R7은 정의된 바와 같다) 및 방법 C의 화학식 C-4(여기서, Hal은 염소이고, U는 S이고, R6 및 R7은 정의된 바와 같다)에 상응하는 화학식 G-2의 빌딩 블록의 합성에 당해 방법이 사용된다.
아세토니트릴과 같은 용매 중에서 화학식 G-1의 2-아미노-티아졸(여기서, U는 S이고, R6 및 R7은 정의된 바와 같다) 또는 2-아미노-옥사졸(여기서, U는 O이고, R6 및 R7은 정의된 바와 같다)을 3급-부틸-니트라이트 및 염화구리(II)와 반응시켜 화학식 G-2의 할로겐화 화합물을 수득한다.
다른 화합물을 당해 방법에 따라 또는 알려진 방법으로 수득할 수 있다.
약어 목록:
| Ac | 아세틸 |
| AIBN | 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) |
| Bn | 벤질 |
| BOC | 3급-부틸-옥시-카보닐 |
| iBu | 이소부틸 |
| tBu | 3급-부틸 |
| BuLi | n-부틸리튬 |
| Bz | 벤조일 |
| Cy | 사이클로헥실 |
| DBU | 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔 |
| DCI | 직접 화학 이온화 (MS) |
| DCM | 디클로로메탄 |
| DMAP | N,N-디메틸아미노피리딘 |
| DMF | N,N-디메틸포름아미드 |
| DMSO | 디메틸설폭사이드 |
| EE | 에틸 아세테이트 |
| eq | 당량 |
| ESI | 전기분무 이온화(electrospray-Ionisation) (MS) |
| FG | 이탈 그룹 |
| GC | 기체 크로마토그래피 |
| Hal | 할로겐 |
| HPLC | 고성능 액체 크로마토그래피 |
| LC-MS | 질량 분석기와 짝을 이루는 액체 크로마토그래피 |
| Me | 메틸 |
| MeCN | 아세토니트릴 |
| MS | 질량 분석기 |
| MS 4A | 4Å 분자체 |
| MsCl | 메탄설포닐클로라이드 |
| MW | 마이크로파 |
| NBS | N-브로모석신이미드 |
| NMR | 핵 자기 공명 |
| p | 파라 |
| Pd/C | 탄소 위의 팔라듐 |
| iPr | 이소프로필 |
| nPr | n-프로필 |
| Rf | 체류 인자 (TLC) |
| tert | 3급 |
| TFA | 트리플루오로아세트산 |
| THF | 테트라하이드로푸란 |
| TLC | 박막 크로마토그래피 |
| TOTU | O-((에톡시카보닐)시아노메틸렌아미노)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 |
추가의 화학식 I의 화합물을 상응하게 또는 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
위에서 언급된 실시예의 제조를 위한 실험적 방법이 아래에 기재되어 있다.
방법 E에 따르는 빌딩 블록 합성:
4-(2-아미노-에틸)-2-메틸-벤조니트릴
(E)-3-(4-시아노-3-메틸-페닐)-아크릴산
4-브로모-2-메틸벤조니트릴 9.0g, 트리-o-톨릴포스핀 2.76g, 아크릴산 3.11㎖ 및 트리에틸아민 25.1㎖를 아세토니트릴 80㎖에 용해시켰다. 반응 혼합물을 탈기시키고, 팔라듐(II)아세테이트 2.0g을 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 조사하에 200℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸아세테이트 50㎖를 첨가하여 희석시켰다. 이에 따라, (E)-3-(4-시아노-3-메틸-페닐)-아크릴산이 백색 고형물로서 침강되었다. 침전을 여과하여 제거하고, 진공하에 건조시켜 (E)-3-(4-시아노-3-메틸-페닐)-아크릴산 2.5g을 수득하였다. 여액을 1N HCl으로 세척하고, 이어서 (E)-3-(4-시아노-3-메틸-페닐)-아크릴산이 백색 고형물로서 다시 침강되었다. 침전을 여과하여 제거하고, 진공하에 건조시켜 (E)-3-(4-시아노-3-메틸-페닐)-아크릴산 2.0g을 수득하였다. 진공하에 여액의 용적을 1/3로 감소시키고, 디에틸에테르 150㎖를 첨가하고, 이에 따라 (E)-3-(4-시아노-3-메틸-페닐)-아크릴산이 백색 고형물로서 다시 침강되었다. 침전을 여과하여 제거하고, 진공하에 건조시켜, (E)-3-(4-시아노-3-메틸-페닐)-아크릴산 840mg을 수득하였다.
C11H9NO2 (187.20), MS(ESI): 188.1 (M+H+), Rf (에틸 아세테이트:메탄올 = 9:1) = 0.16.
3-(4-시아노-3-메틸-페닐)-프로피온산
(E)-3-(4-시아노-3-메틸-페닐)-아크릴산 5.15g을 테트라하이드로푸란 250㎖와 메탄올 125㎖의 혼합물에 용해시켰다. 탄소 위의 팔라듐(10%) 510mg을 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기하에 밤새 교반하였다. 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과하여 제거하였다. 용매를 진공하에 제거하여 3-(4-시아노-3-메틸-페닐)-프로피온산 5.2g을 백색 고형물로서 수득하였다.
C11H11NO2 (189.22), MS(ESI): 190.2 (M+H+).
4-(2-아미노-에틸)-2-메틸-벤조니트릴
3급-부탄올 100㎖ 중의 3-(4-시아노-3-메틸-페닐)-프로피온산 5.20g 및 트리에틸아민 4.57㎖의 용액에 디페닐포스포릴아지드 9.10g을 첨가하고, 당해 혼합물을 환류하에 밤새 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 진공하에 교반하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 150㎖에 용해시키고, 시트르산/염수(1:1) 50㎖ 및 NaHCO3 포화용액 50㎖로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 50㎖에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 20㎖를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 톨루엔 100㎖의 분획과 함께 4회 공증발시켰다. 생성된 갈색 잔류물을 아세토니트릴 50㎖에서 취하고, 실온에서 교반하였다. 고형 물질을 여과하여 제거하고, 진공하에 건조시켜 4-(2-아미노-에틸)-2-메틸-벤조니트릴 2.45g을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다. 여액을 진공하에 교반하고, 생성된 잔류물을 디에틸에테르 100㎖에서 취하고, 실온에서 교반하였다. 고형 물질을 여과하여 제거하고, 진공하에 건조시켜 4-(2-아미노-에틸)-2-메틸-벤조니트릴 1.17g을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
C10H12N2 *xTFA (160.22 + xTFA), MS(ESI): 161.1 (M+H+).
방법 F에 따르는 빌딩 블록 합성:
4-브로모메틸-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴
테트라클로로메탄 50㎖ 중의 4-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 5.0g의 환류 혼합물에 N-브로모석신이미드 5.77g과 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) 1.77g의 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 용매를 진공하에 제거하여 조 생성물로서의 4-브로모메틸-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴(디브로모 생성물로 오염됨) 11.2g을 백색 고형물로서 수득하였다. 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
C9H5BrF3N (264.05), MS(ESI): 264.0, 266.0 (M+H+), Rf (n-헵탄:에틸 아세테이트 = 4:1) = 0.25.
방법 G에 따르는 빌딩 블록 합성:
2-클로로-6-트리플루오로메틸-벤조티아졸
3급-부틸 니트라이트 8.25㎖를 아세토니트릴 120㎖ 중의 염화구리(II) 7.40g의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 2-아미노-6-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 10.0g의 용액을 첨가하였다. 1N HCl 100㎖를 냉각된 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 50㎖ 분획으로 5회 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 조 생성물로서의 2-클로로-6-트리플루오로메틸-벤조티아졸 9.79g을 적색 오일로서 수득하고, 정치시켜 고형화시켰다. 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
C8H3ClF3NS (237.63), MS(GC): 237.0 (M+H+), Rf (n-헵탄:에틸 아세테이트 = 1:1) = 0.72.
방법 A에 따라 다음의 실시예들을 제조하였다.
실시예 1
3-{4-[2-(벤조옥사졸-2-일-부틸-아미노)-에틸]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
4-(2-아미노-에틸)-벤조니트릴
시판중인 [2-(4-시아노-페닐)-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르 1.90g을 디클로로메탄 100㎖에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 10㎖를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 250㎖를 첨가하고, 당해 혼합물을 NaHCO3 포화용액으로 3회 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 4-(2-아미노-에틸)-벤조니트릴 700mg을 담황색 고형물로서 수득하였다.
C9H10N2 (146.19), MS(ESI): 147.1 (M+H+).
4-(2-부틸아미노-에틸)-벤조니트릴
4-(2-아미노-에틸)-벤조니트릴 700mg 및 부티르알데하이드 63㎕를 메탄올 20㎖에 용해시켰다. 4Å 분자체 1.0g을 첨가하고, 당해 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 수소화붕소나트륨 270mg을 첨가하고, 당해 혼합물을 추가의 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 에틸 아세테이트 100㎖를 첨가하고, 물 1㎖를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드와 MgSO4를 통해 여과시켰다. 여액을 진공하에 교반하여 조 생성물로서의 4-(2-부틸아미노-에틸)-벤조니트릴 750mg을 수득하였다. 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
C13H18N2 (202.30), MS(ESI): 203.2 (M+H+).
4-[2-(벤조옥사졸-2-일-부틸-아미노)-에틸]-벤조니트릴
디메틸포름아미드 10㎖ 중의 4-(2-부틸아미노-에틸)-벤조니트릴 750mg, 2-클로로벤조옥사졸 854mg 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.95㎖의 용액을 마이크로파 조사하에 200℃에서 30분 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 60㎖를 첨가하여 희석시키고, 염수 40㎖로 3회 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 RP-HPLC로 정제하여 4-[2-(벤조옥사졸-2-일-부틸-아미노)-에틸]-벤조니트릴 290mg을 담황색 비정질 고형물로서 수득하였다.
C20H21N3O (319.41), MS(ESI): 320.2 (M+H+).
4-[2-(벤조옥사졸-2-일-부틸-아미노)-에틸]-N-하이드록시-벤즈아미딘
4-[2-(벤조옥사졸-2-일-부틸-아미노)-에틸]-벤조니트릴 290mg을 테트라하이드로푸란 10㎖와 메탄올 20㎖의 혼합물에 용해시켰다. 하이드록실아민 하이드로클로라이드 930mg을 첨가한 다음, 트리에틸아민 2.24㎖를 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 100㎖를 첨가하여 희석시키고, 물 40㎖로 3회 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 4-[2-(벤조옥사졸-2-일-부틸-아미노)-에틸]-N-하이드록시-벤즈아미딘 280mg을 담황색 오일로서 수득하였다.
C20H24N4O2 (352.44), MS(ESI): 353.2 (M+H+).
3-{4-[2-(벤조옥사졸-2-일-부틸-아미노)-에틸]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
4-[2-(벤조옥사졸-2-일-부틸-아미노)-에틸]-N-하이드록시-벤즈아미딘 280mg을 디클로로메탄 5㎖에 용해시켰다. 피리딘 78㎕ 및 페닐클로로포르메이트 120㎕를 첨가하고, 당해 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 아세토니트릴 15㎖를 첨가하여 당해 혼합물을 희석시키고, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔 115㎕를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 교반하고, 생성된 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 3-{4-[2-(벤조옥사졸-2-일-부틸-아미노)-에틸]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 105mg을 비정질 동결건조물(lyophilisate)로서 수득하였다.
C21H22N4O3 (378.43), MS(ESI): 379.2 (M+H+).
실시예 2
3-{4-[2-(벤조티아졸-2-일-부틸-아미노)-에틸]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 3-{4-[2-(벤조티아졸-2-일-부틸-아미노)-에틸]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 4-(2-부틸아미노-에틸)-벤조니트릴 및 시판중인 2-클로로벤조티아졸로부터 수득하였다.
C21H22N4O2S (394.50), MS (ESI): 395.2 (M+H+).
실시예 3
3-(4-{2-[부틸-(6-메톡시-벤조티아졸-2-일)-아미노]-에틸}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 3-(4-{2-[부틸-(6-메톡시-벤조티아졸-2-일)-아미노]-에틸}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 4-(2-부틸아미노-에틸)-벤조니트릴 및 시판중인 2-클로로-6-메톡시- 벤조티아졸로부터 수득하였다.
C22H24N4O3S (424.53), MS (ESI): 425.2 (M+H+).
실시예 4
3-(4-{2-[부틸-(6-클로로-벤조티아졸-2-일)-아미노]-에틸}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 3-(4-{2-[부틸-(6-클로로-벤조티아졸-2-일)-아미노]-에틸}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 4-(2-부틸아미노-에틸)-벤조니트릴 및 시판중인 2,6-디클로로벤조티아졸로부터 수득하였다.
C21H21ClN4O2S (428.94), MS (ESI): 429.2 (M+H+).
실시예 5
3-(4-{2-[부틸-(6-클로로-벤조티아졸-2-일)-아미노]-에틸}-2-메틸-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
4-(2-부틸아미노-에틸)-2-메틸-벤조니트릴
4-(2-아미노-에틸)-2-메틸-벤조니트릴 트리플루오로 아세테이트 138mg, 트리에틸아민 210㎕ 및 부티르알데하이드 50㎕를 메탄올 5㎖에 용해시켰다. 4Å 분자체 150mg을 첨가하고, 당해 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수소화붕소나트륨 21mg을 첨가하고, 당해 혼합물을 추가의 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 에틸 아세테이트 50㎖를 첨가하고, 물 0.5㎖를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드와 MgSO4를 통해 여과시켰다. 여액을 진공하에 교반하여, 염으로 오염된 조 생성물인 4-(2-부틸아미노-에틸)-2-메틸-벤조니트릴 230mg을 수득하였다. 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
C14H20N2 (216.33), MS(ESI): 217.2 (M+H+).
3-(4-{2-[부틸-(6-클로로-벤조티아졸-2-일)-아미노]-에틸}-2-메틸-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 3-(4-{2-[부틸-(6-클로로-벤조티아졸-2-일)-아미노]-에틸}-2-메틸-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 4-(2-부틸아미노-에틸)-2-메틸-벤조니트릴 및 시판중인 2,6-디클로로벤조티아졸로부터 수득하였다.
C22H23ClN4O2S (442.97), MS (ESI): 443.1 (M+H+).
실시예 6
3-(4-{2-[부틸-(6-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일)-아미노]-에틸}-2-메틸-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 3-(4-{2-[부틸-(6-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일)-아미노]-에틸}-2-메틸-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 4-(2-부틸아미노-에틸)-2-메틸-벤조니트릴 및 2-클로로-6-트리플루오로메틸- 벤조티아졸로부터 수득하였다.
C23H23F3N4O2S (476.52), MS (ESI): 477.2 (M+H+).
실시예 7
3-(2-메틸-4-{2-[[2-(테트라하이드로-피란-4-일)-에틸]-(6-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일)-아미노]-에틸}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
실시예 1 및 5에 기재된 방법에 따라, 3-(2-메틸-4-{2-[[2-(테트라하이드로-피란-4-일)-에틸]-(6-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일)-아미노]-에틸}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 4-(2-아미노-에틸)-2-메틸-벤조니트릴 트리플루오로 아세테이트, (테트라하이드로-피란-4-일)-아세트알데하이드 및 2-클로로-6-트리플루오로메틸- 벤조티아졸로부터 수득하였다.
C26H27F3N4O3S (532.59), MS (ESI): 533.1 (M+H+).
실시예 8
3-(2-메틸-4-{2-[(테트라하이드로-피란-3-일메틸)-(6-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일)-아미노]-에틸}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
실시예 1 및 5에 기재된 방법에 따라, 3-(2-메틸-4-{2-[(테트라하이드로-피란-3-일메틸)-(6-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일)-아미노]-에틸}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 4-(2-아미노-에틸)-2-메틸-벤조니트릴 트리플루오로 아세테이트, 테트라하이드로피라닐-3-카복스알데하이드 및 2-클로로-6-트리플루오로메틸- 벤조티아졸로부터 수득하였다.
C25H25F3N4O3S (518.56), MS (ESI): 519.1 (M+H+).
실시예 9
3-(2-메틸-4-{2-[(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-(6-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일)-아미노]-에틸}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
실시예 1 및 5에 기재된 방법에 따라, 3-(2-메틸-4-{2-[(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-(6-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일)-아미노]-에틸}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 4-(2-아미노-에틸)-2-메틸-벤조니트릴 트리플루오로 아세테이트, 테트라하이드로피라닐-4-카복스알데하이드 및 2-클로로-6-트리플루오로메틸-벤조티아졸로부터 수득하였다.
C25H25F3N4O3S (518.56), MS (ESI): 519.1 (M+H+).
실시예 10
3-(4-{2-[[2-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-에틸]-(6-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일)-아미노]-에틸}-2-메틸-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
2-메틸-4-{2-[(2-피페리딘-4-일-에틸)-(6-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일)-아미노]-에틸}-벤조니트릴
4-{2-[[2-(4-시아노-3-메틸-페닐)-에틸]-(6-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일)-아미노]-에틸}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르[실시예 1 및 5에 기재된 방법에 따라, 4-(2-아미노-에틸)-2-메틸-벤조니트릴 트리플루오로 아세테이트, N-boc-피페리디닐-4-아세트알데하이드 및 2-클로로-6-트리플루오로메틸-벤조티아졸로부터 제조되었다] 1.1g을 디클로로메탄 50㎖에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 5㎖를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 150㎖를 첨가하고, 당해 혼합물을 NaHCO3 포화용액으로 3회 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 RP-HPLC로 정제하여 2-메틸-4-{2-[(2-피페리딘-4-일-에틸)-(6-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일)-아미노]-에틸}-벤조니트릴 325mg을 수득하였다.
C25H27F3N4S (472.58), MS(ESI): 473.2 (M+H+).
4-{2-[[2-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-에틸]-(6-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일)-아미노]-에틸}-2-메틸-벤조니트릴
4-{2-[[2-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-에틸]-(6-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일)-아미노]-에틸}-2-메틸-벤조니트릴 160mg을 디메틸포름아미드 2.5㎖에 용해시켰다. 피리딘 5㎖ 및 아세트산 무수물 26㎕를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공하에 교반하여 조 생성물로서의 4-{2-[[2-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-에틸]-(6-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일)-아미노]-에틸}-2-메틸-벤조니트릴 140mg을 수득하였으며, 이는 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
C27H29F3N4OS (514.62), MS(ESI): 515.2 (M+H+).
3-(4-{2-[[2-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-에틸]-(6-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일)-아미노]-에틸}-2-메틸-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 3-(4-{2-[[2-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-에틸]-(6-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일)-아미노]-에틸}-2-메틸-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 4-{2-[[2-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-에틸]-(6-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일)-아미노]-에틸}-2-메틸-벤조니트릴로부터 수득하였다.
C28H30F3N5O3S (573.64), MS (ESI): 574.2 (M+H+).
실시예 11
3-{4-[(벤조옥사졸-2-일-부틸-아미노)-메틸]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
4-부틸아미노메틸-벤조니트릴
4-아미노메틸-벤조니트릴 5.0g 및 부티르알데하이드 3.75㎖를 메탄올 40㎖에 용해시켰다. 4Å 분자체 3.0g을 첨가하고, 당해 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 수소화붕소나트륨 2.2g을 첨가하고, 당해 혼합물을 추가의 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 에틸 아세테이트 250㎖를 첨가하고, 물 4㎖를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드와 MgSO4를 통해 여과시켰다. 여액을 진공하에 교반하여 조 생성물로서의 4-부틸아미노메틸-벤조니트릴 3.7g을 수득하였다. 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
C12H16N2 (188.27), MS(ESI): 189.2 (M+H+).
3-{4-[(벤조옥사졸-2-일-부틸-아미노)-메틸]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 3-{4-[(벤조옥사졸-2-일-부틸-아미노)-메틸]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 4-부틸아미노메틸-벤조니트릴 및 2-클로로벤즈옥사졸로부터 수득하였다.
C20H20N4O3 (364.41), MS (ESI): 365.2 (M+H+).
실시예 12
3-{4-[(벤조티아졸-2-일-부틸-아미노)-메틸]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 3-{4-[(벤조티아졸-2-일-부틸-아미노)-메틸]-페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 4-부틸아미노메틸-벤조니트릴 및 2-클로로벤조티아졸로부터 수득하였다.
C20H20N4O2S (380.47), MS (ESI): 381.2 (M+H+).
실시예 13
3-(4-{[부틸-(6-클로로-벤조티아졸-2-일)-아미노]-메틸}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 3-(4-{[부틸-(6-클로로-벤조티아졸-2-일)-아미노]-메틸}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 4-부틸아미노메틸-벤조니트릴 및 2,6-디클로로벤조티아졸로부터 수득하였다.
C20H19ClN4O2S (414.92), MS (ESI): 415.1 (M+H+).
실시예 14
3-(4-{2-[(3-메톡시-프로필)-(6-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일)-아미노]-에틸}-2-메틸-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
4-[2-(3-메톡시-프로필아미노)-에틸]-2-메틸-벤조니트릴
4-(2-아미노-에틸)-2-메틸-벤조니트릴 트리플루오로 아세테이트 500mg과 탄산칼륨 756mg의 혼합물을 아세토니트릴 10㎖ 중에서 80℃에서 15분 동안 교반하였다. 아세토니트릴 5㎖에 용해된 1-브로모-3-메톡시프로판 279mg을 80℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사하에 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하여 염을 제거하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 RP-HPLC로 정제하여 4-[2-(3-메톡시-프로필아미노)-에틸]-2-메틸-벤조니트릴 268mg을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
C14H20N2O *xTFA (232.16+ xTFA), MS(ESI): 233.2 (M+H+).
3-(4-{2-[(3-메톡시-프로필)-(6-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일)-아미노]-에틸}-2-메틸-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 3-(4-{2-[(3-메톡시-프로필)-(6-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일)-아미노]-에틸}-2-메틸-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 4-[2-(3-메톡시-프로필아미노)-에틸]-2-메틸-벤조니트릴 트리플루오로아세테이트 및 2-클로로-6-트리플루오로메틸- 벤조티아졸로부터 수득하였다.
C23H23F3N4O3S (492.52), MS (ESI): 493.0 (M+H+).
실시예 15
3-(4-{2-[[2-(2-메톡시-에톡시)-에틸]-(6-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일)-아미노]-에틸}-2-메틸-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
실시예 1 및 14에 기재된 방법에 따라, 3-(4-{2-[[2-(2-메톡시-에톡시)-에틸]-(6-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일)-아미노]-에틸}-2-메틸-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 4-(2-아미노-에틸)-2-메틸-벤조니트릴 트리플루오로 아세테이트, 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)에탄 및 2-클로로-6-트리플루오로메틸-벤조티아졸로부터 수득하였다.
C24H25F3N4O4S (522.55), MS (ESI): 523.0 (M+H+).
실시예 16
3-(4-{2-[(2-벤질옥시-에틸)-(6-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일)-아미노]-에틸}-2-메틸-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
실시예 1 및 14에 기재된 방법에 따라, 3-(4-{2-[(2-벤질옥시-에틸)-(6-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일)-아미노]-에틸}-2-메틸-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 4-(2-아미노-에틸)-2-메틸-벤조니트릴 트리플루오로 아세테이트, 벤질 2-브로모에틸에테르 및 2-클로로-6-트리플루오로메틸-벤조티아졸로부터 수득하였다.
C28H25F3N4O3S (554.60), MS (ESI): 555.0 (M+H+).
실시예 17
3-(4-{2-[(2-메톡시-에틸)-(6-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일)-아미노]-에틸}-2-메틸-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
실시예 1 및 14에 기재된 방법에 따라, 3-(4-{2-[(2-메톡시-에틸)-(6-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일)-아미노]-에틸}-2-메틸-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 4-(2-아미노-에틸)-2-메틸-벤조니트릴 트리플루오로 아세테이트, 2-브로모에틸 메틸에테르 및 2-클로로-6-트리플루오로메틸-벤조티아졸로부터 수득하였다.
C22H21F3N4O3S (478.50), MS (ESI): 479.0 (M+H+).
방법 B에 따라 다음의 실시예들을 제조하였다.
실시예 18
3-[4-(2-{부틸-[4-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-아미노}-에틸)-페닐]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
2-(4-시아노-페닐)-N-[4-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-아세트아미드
4-(4-메톡시페닐)-1,3-티아졸-2-아민 1.41g을 디메틸포름아미드 2㎖에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 3.0㎖, 시판중인 (4-시아노-페닐)-아세트산 1.0g 및 O-((에톡시카보닐)시아노메틸렌아미노)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 2.25g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸아세테이트 200㎖를 첨가하고, 당해 혼합물을 NaHCO3 포화용액 50㎖ 분획으로 3회 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 RP-HPLC로 정제하여 2-(4-시아노-페닐)-N-[4-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-아세트아미드 610mg을 황색 고형물로서 수득하였다.
C19H15N3O2S (349.41), MS (ESI): 350.1 (M+H+).
4-{2-[4-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일아미노]-에틸}-벤조니트릴
2-(4-시아노-페닐)-N-[4-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-아세트아미드 610mg을 테트라하이드로푸란 20㎖에 현탁시켰다. 보란 테트라하이드로푸란 착물 1mol 용액 2.1㎖를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물 50㎖에 붓고, 에틸 아세테이트 50㎖의 분획으로 5회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 4-{2-[4-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일아미노]-에틸}-벤조니트릴 600mg을 수득하였다.
C19H17N3OS (335.43), MS (ESI): 336.2 (M+H+).
4-(2-{부틸-[4-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-아미노}-에틸)-벤조니트릴
4-{2-[4-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일아미노]-에틸}-벤조니트릴 600mg을 디메틸포름아미드 30㎖에 용해시켰다. 수산화나트륨(광유 중의 24%) 85.9mg을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 1-요오도부탄 245㎕를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트 100㎖를 첨가하고, 당해 혼합물을 물 50㎖의 분획으로 3회 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 RP-HPLC로 정제하여 4-(2-{부틸-[4-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-아미노}-에틸)-벤조니트릴 279mg을 수득하였다.
C23H25N3OS (391.54), MS (ESI): 392.2 (M+H+).
3-[4-(2-{부틸-[4-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-아미노}-에틸)-페닐]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 3-[4-(2-{부틸-[4-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-아미노}-에틸)-페닐]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 4-(2-{부틸-[4-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-아미노}-에틸)-벤조니트릴로부터 수득하였다.
C24H26N4O3S (450.56), MS (ESI): 451.2 (M+H+).
실시예 19
3-[4-(2-{부틸-[4-(4-클로로-페닐)-티아졸-2-일]-아미노}-에틸)-페닐]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
실시예 1 및 18에 기재된 방법에 따라, 3-[4-(2-{부틸-[4-(4-클로로-페닐)-티아졸-2-일]-아미노}-에틸)-페닐]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 (4-시아노-페닐)-아세트산, 4-(4-클로로-페닐)-티아졸-2-일아민 및 1-요오도부탄으로부터 수득하였다.
C23H23ClN4O2S (454.98), MS (ESI): 455.0 (M+H+).
실시예 20
3-(4-{2-[[4-(4-클로로-페닐)-티아졸-2-일]-(3-메톡시-프로필)-아미노]-에틸}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
실시예 1 및 18에 기재된 방법에 따라, 3-(4-{2-[[4-(4-클로로-페닐)-티아졸-2-일]-(3-메톡시-프로필)-아미노]-에틸}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 (4-시아노-페닐)-아세트산, 4-(4-클로로-페닐)-티아졸-2-일아민 및 1-브로모-3-메톡시프로판으로부터 수득하였다.
C23H23ClN4O3S (470.98), MS (ESI): 471.0 (M+H+).
실시예 21
3-[4-(2-{[4-(4-클로로-페닐)-티아졸-2-일]-[2-(2-메톡시-에톡시)-에틸]-아미노}-에틸)-페닐]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
실시예 1 및 18에 기재된 방법에 따라, 3-[4-(2-{[4-(4-클로로-페닐)-티아졸-2-일]-[2-(2-메톡시-에톡시)-에틸]-아미노}-에틸)-페닐]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 (4-시아노-페닐)-아세트산, 4-(4-클로로-페닐)-티아졸-2-일아민 및 1-브로모-2-(메톡시에톡시)에탄으로부터 수득하였다.
C24H25ClN4O4S (501.01), MS (ESI): 501.0 (M+H+).
실시예 22
3-[4-(2-{(2-벤질옥시-에틸)-[4-(4-클로로-페닐)-티아졸-2-일]-아미노}-에틸)-페닐]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
실시예 1 및 18에 기재된 방법에 따라, 3-[4-(2-{(2-벤질옥시-에틸)-[4-(4-클로로-페닐)-티아졸-2-일]-아미노}-에틸)-페닐]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 (4-시아노-페닐)-아세트산, 4-(4-클로로-페닐)-티아졸-2-일아민 및 벤질 2-브로모에틸에테르로부터 수득하였다.
C28H25ClN4O3S (533.05), MS (ESI): 533.1 (M+H+).
실시예 23
3-(4-{2-[[4-(4-클로로-페닐)-티아졸-2-일]-(2-메톡시-에틸)-아미노]-에틸}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
실시예 1 및 18에 기재된 방법에 따라, 3-(4-{2-[[4-(4-클로로-페닐)-티아졸-2-일]-(2-메톡시-에틸)-아미노]-에틸}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 (4-시아노-페닐)-아세트산, 4-(4-클로로-페닐)-티아졸-2-일아민 및 2-브로모에틸메틸에테르로부터 수득하였다.
C22H21ClN4O3S (456.95), MS (ESI): 457.0 (M+H+).
방법 C에 따라 다음의 실시예들을 제조하였다.
실시예 24
3-(4-{[부틸-(6-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일)-아미노]-메틸}-2-플루오로-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
4-부틸아미노메틸-2-플루오로-벤조니트릴
n-부틸아민 4.64㎖를 디메틸포름아미드 30㎖에 용해시켰다. 디메틸포름아미드 10㎖에 용해된 시판중인 4-시아노-3-플루오로벤질브로마이드 667mg을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 용리액(n-헵탄:에틸 아세테이트(1:4) → 에틸 아세테이트:메탄올(4:1))을 사용하는 크로마토그래피로 정제하여, 4-부틸아미노메틸-2-플루오로-벤조니트릴 360mg을 수득하였다.
C12H15FN2 (206.27), MS (ESI): 207.2 (M+H+), Rf (에틸 아세테이트:메탄올 = 9:1) = 0.29.
3-(4-{[부틸-(6-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일)-아미노]-메틸}-2-플루오로-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 3-(4-{[부틸-(6-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일)-아미노]-메틸}-2-플루오로-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 4-부틸아미노메틸-2-플루오로-벤조니트릴 및 2-클로로-6-트리플루오로메틸- 벤조티아졸로부터 수득하였다.
C21H18F4N4O2S (466.46), MS (ESI): 467.0 (M+H+).
실시예 25
3-(4-{[부틸-(6-클로로-벤조티아졸-2-일)-아미노]-메틸}-2-플루오로-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 3-(4-{[부틸-(6-클로로-벤조티아졸-2-일)-아미노]-메틸}-2-플루오로-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 4-부틸아미노메틸-2-플루오로-벤조니트릴 및 2,6-디클로로-벤조티아졸로부터 수득하였다.
C20H18ClFN4O2S (432.91), MS (ESI): 433.0 (M+H+).
실시예 26
3-(2-플루오로-4-{[(2-피롤리딘-1-일-에틸)-(6-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일)-아미노]-메틸}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 트리플루오로아세테이트
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 3-(2-플루오로-4-{[(2-피롤리딘-1-일-에틸)-(6-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일)-아미노]-메틸}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 시판중인 4-시아노-3-플루오로벤질브로마이드, N-(2-아미노에틸)피롤리딘 및 2-클로로-6-트리플루오로메틸-벤조티아졸로부터 수득하였다. RP-HPLC를 수행하여, 당해 화합물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
C23H21F4N5O2S* C2HF3O2 (507.51+114.02), MS (ESI): 508.2 (M+H+).
실시예 27
3-(4-{[(2-디메틸아미노-에틸)-(6-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일)-아미노]-메틸}-2-플루오로-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 트리플루오로아세테이트
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 3-(4-{[(2-디메틸아미노-에틸)-(6-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일)-아미노]-메틸}-2-플루오로-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 시판중인 4-시아노-3-플루오로벤질브로마이드, N,N-디메틸에틸렌디아민 및 2-클로로-6-트리플루오로메틸-벤조티아졸로부터 수득하였다. RP-HPLC를 수행하여, 당해 화합물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
C21H19F4N5O2S* C2HF3O2 (481.48+114.02), MS (ESI): 482.2 (M+H+).
실시예 28
3-(2-플루오로-4-{[(2-메톡시-에틸)-(6-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일)-아미노]-메틸}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 3-(2-플루오로-4-{[(2-메톡시-에틸)-(6-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일)-아미노]-메틸}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 시판중인 4-시아노-3-플루오로벤질브로마이드, 2-메톡시에틸아민 및 2-클로로-6-트리플루오로메틸-벤조티아졸로부터 수득하였다.
C20H16F4N4O3S (468.43), MS (ESI): 469.1 (M+H+).
실시예 29
3-(2-플루오로-4-{[(2-피페리딘-1-일-에틸)-(6-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일)-아미노]-메틸}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 트리플루오로아세테이트
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 3-(2-플루오로-4-{[(2-피페리딘-1-일-에틸)-(6-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일)-아미노]-메틸}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 시판중인 4-시아노-3-플루오로벤질브로마이드, 1-(2-아미노에틸)피페리딘 및 2-클로로-6-트리플루오로메틸-벤조티아졸로부터 수득하였다. RP-HPLC를 수행하여, 당해 화합물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
C24H23F4N5O2S* C2HF3O2 (521.54+114.02), MS (ESI): 522.2 (M+H+).
실시예 30
3-(2-플루오로-4-{[(2-모르폴린-4-일-에틸)-(6-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일)-아미노]-메틸}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 트리플루오로아세테이트
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 3-(2-플루오로-4-{[(2-모르폴린-4-일-에틸)-(6-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일)-아미노]-메틸}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 시판중인 4-시아노-3-플루오로벤질브로마이드, N-(2-아미노에틸)모르폴린 및 2-클로로-6-트리플루오로메틸-벤조티아졸로부터 수득하였다. RP-HPLC를 수행하여, 당해 화합물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
C23H21F4N5O3S* C2HF3O2 (523.51+114.02), MS (ESI): 524.2 (M+H+).
실시예 31
3-(2-플루오로-4-{[[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-(6-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일)-아미노]-메틸}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 트리플루오로아세테이트
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 3-(2-플루오로-4-{[[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-(6-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일)-아미노]-메틸}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 시판중인 4-시아노-3-플루오로벤질브로마이드, 2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘 및 2-클로로-6-트리플루오로메틸-벤조티아졸로부터 수득하였다. RP-HPLC를 수행하여, 당해 화합물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
C24H23F4N5O2S* C2HF3O2 (521.54+114.02), MS (ESI): 522.2 (M+H+).
실시예 32
3-(4-{[(2-피롤리딘-1-일-에틸)-(6-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일)-아미노]-메틸}-2-트리플루오로메틸-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 3-(4-{[(2-피롤리딘-1-일-에틸)-(6-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일)-아미노]-메틸}-2-트리플루오로메틸-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 4-브로모메틸-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴, N-(2-아미노에틸)피롤리딘 및 2-클로로-6-트리플루오로메틸-벤조티아졸로부터 수득하였다. RP-HPLC를 수행하여, 당해 화합물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
C24H21F6N5O2S* C2HF3O2 (557.52+114.02), MS (ESI): 558.0 (M+H+).
실시예 33
3-(4-{[(2-디메틸아미노-에틸)-(6-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일)-아미노]-메틸}-2-트리플루오로메틸-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 트리플루오로아세테이트
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 3-(4-{[(2-디메틸아미노-에틸)-(6-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일)-아미노]-메틸}-2-트리플루오로메틸-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 4-브로모메틸-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴, N,N-디메틸에틸렌디아민 및 2-클로로-6-트리플루오로메틸-벤조티아졸로부터 수득하였다. RP-HPLC를 수행하여, 당해 화합물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
C22H19F6N5O2S* C2HF3O2 (531.48+114.02), MS (ESI): 532.1 (M+H+).
실시예 34
3-(4-{[(2-메톡시-에틸)-(6-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일)-아미노]-메틸}-2-트리플루오로메틸-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 3-(4-{[(2-메톡시-에틸)-(6-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일)-아미노]-메틸}-2-트리플루오로메틸-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 4-브로모메틸-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴, 2-메톡시에틸아민 및 2-클로로-6-트리플루오로메틸-벤조티아졸로부터 수득하였다.
C21H16F6N4O3S (518.44), MS (ESI): 519.2 (M+H+).
실시예 35
3-(4-{[(2-피페리딘-1-일-에틸)-(6-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일)-아미노]-메틸}-2-트리플루오로메틸-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 트리플루오로아세테이트
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 3-(4-{[(2-피페리딘-1-일-에틸)-(6-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일)-아미노]-메틸}-2-트리플루오로메틸-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 4-브로모메틸-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴, 1-(2-아미노에틸)피페리딘 및 2-클로로-6-트리플루오로메틸-벤조티아졸로부터 수득하였다. RP-HPLC를 수행하여, 당해 화합물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
C25H23F6N5O2S* C2HF3O2 (571.55+114.02), MS (ESI): 572.2 (M+H+).
실시예 36
3-(4-{[(2-모르폴린-4-일-에틸)-(6-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일)-아미노]-메틸}-2-트리플루오로메틸-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 트리플루오로아세테이트
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 3-(4-{[(2-모르폴린-4-일-에틸)-(6-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일)-아미노]-메틸}-2-트리플루오로메틸-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 4-브로모메틸-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴, N-(2-아미노에틸)모르폴린 및 2-클로로-6-트리플루오로메틸-벤조티아졸로부터 수득하였다. RP-HPLC를 수행하여, 당해 화합물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
C24H21F6N5O3S* C2HF3O2 (573.52+114.02), MS (ESI): 574.2 (M+H+).
실시예 37
3-(4-{[[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-(6-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일)-아미노]-메틸}-2-트리플루오로메틸-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 트리플루오로아세테이트
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 3-(4-{[[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-(6-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일)-아미노]-메틸}-2-트리플루오로메틸-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 4-브로모메틸-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴, 2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘 및 2-클로로-6-트리플루오로메틸-벤조티아졸로부터 수득하였다. RP-HPLC를 수행하여, 당해 화합물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
C25H23F6N5O2S* C2HF3O2 (571.55+114.02), MS (ESI): 572.2 (M+H+).
방법 D에 따라 다음의 실시예들을 제조하였다.
실시예 38
3-[4-({부틸-[4-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-아미노}-메틸)-페닐]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
4-{[4-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일아미노]-메틸}-벤조니트릴
4-(4-메톡시페닐)-1,3-티아졸-2-아민 5.0g, 4-브로모메틸-벤조니트릴 4.29g 및 N,N-디이소프로필에틸아민 6.0㎖를 디메틸포름아미드 20㎖에 용해시켰다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사하에 100℃에서 30분 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸아세테이트 100㎖를 첨가하여 희석시키고, NaHCO3 포화용액 50㎖로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 석유 에테르:에틸 아세테이트(3:2)를 용리액으로 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-{[4-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일아미노]-메틸}-벤조니트릴 2.41g을 수득하였다.
C18H15N3OS (321.40), MS (ESI): 322.1 (M+H+), Rf (n-헵탄:에틸 아세테이트 = 1:1) = 0.29.
4-({부틸-[4-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-아미노}-메틸)-벤조니트릴
4-{[4-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일아미노]-메틸}-벤조니트릴 1.0g을 디메틸포름아미드 150㎖에 용해시켰다. 수산화나트륨(광유 중의 24%) 150mg을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 1-요오도부탄 0.43㎖를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트 100㎖를 첨가하고, 당해 혼합물을 물 50㎖의 분획으로 3회 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 4-({부틸-[4-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-아미노}-메틸)-벤조니트릴 1.2g을 수득하였다.
C22H23N3OS (377.51), MS (ESI): 378.2 (M+H+).
3-[4-({부틸-[4-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-아미노}-메틸)-페닐]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 3-[4-({부틸-[4-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-아미노}-메틸)-페닐]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 4-({부틸-[4-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-아미노}-메틸)-벤조니트릴로부터 수득하였다.
C23H24N4O3S (436.54), MS (ESI): 437.4 (M+H+).
실시예 39
3-(4-{[[4-(4-클로로-페닐)-티아졸-2-일]-(3-메톡시-프로필)-아미노]-메틸}-2-플루오로-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
실시예 1 및 38에 기재된 방법에 따라, 3-(4-{[[4-(4-클로로-페닐)-티아졸-2-일]-(3-메톡시-프로필)-아미노]-메틸}-2-플루오로-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 2-아미노-4-(4-클로로페닐)티아졸, 4-시아노-3-플루오로벤질브로마이드 및 1-브로모-3-메톡시프로판으로부터 수득하였다.
C22H20ClFN4O3S (474.95), MS (ESI): 475.0 (M+H+).
실시예 40
3-(4-{[[4-(4-클로로-페닐)-티아졸-2-일]-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-2-플루오로-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
실시예 1 및 38에 기재된 방법에 따라, 3-(4-{[[4-(4-클로로-페닐)-티아졸-2-일]-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-2-플루오로-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 2-아미노-4-(4-클로로페닐)티아졸, 4-시아노-3-플루오로벤질브로마이드 및 2-브로모에틸메틸에테르로부터 수득하였다.
C21H18ClFN4O3S (460.92), MS (ESI): 461.0 (M+H+).
실시예 41
3-[4-({[4-(4-클로로-페닐)-티아졸-2-일]-[2-(2-메톡시-에톡시)-에틸]-아미노}-메틸)-2-플루오로-페닐]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
실시예 1 및 38에 기재된 방법에 따라, 3-[4-({[4-(4-클로로-페닐)-티아졸-2-일]-[2-(2-메톡시-에톡시)-에틸]-아미노}-메틸)-2-플루오로-페닐]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 2-아미노-4-(4-클로로페닐)티아졸, 4-시아노-3-플루오로벤질브로마이드 및 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)에탄으로부터 수득하였다.
C23H22ClFN4O4S (504.97), MS (ESI): 505.1 (M+H+).
Claims (20)
- 화학식 I의 화합물, 이의 입체 이성체 형태, 이의 에난티오머 형태, 이의 임의 비율의 혼합물, 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 호변이성체 형태.화학식 I
위의 화학식 I에서,R1은 H, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C0-C4)알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-H, SCH3 또는 CN이고, 여기서, 알킬 및 알킬렌은 치환되지 않거나 F에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C0-C4)알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-H, SCH3 또는 CN이고, 여기서, 알킬 및 알킬렌은 치환되지 않거나 F에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;X는 -CH2- 또는 -CH2-CH2-이고;U는 S 또는 O이고;R5는 H, (C1-C8)알킬, (C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C0-C4)알킬렌-(C3-C12)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬렌-(C3-C15)헤테로사이클로알케닐 또는 (C0-C4)알킬렌-(C5-C15)헤테로아릴이고, 여기서, 알킬 및 알킬렌은 치환되지 않거나 F, N((C0-C4)알킬렌-H)-(C0-C4)알킬렌-H 및 O-(C0-C4)알킬렌-H에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CF3, (C1-C4)알킬, CO-(C1-C4)알킬 및 (C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-H에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;R6 및 R7은 H이거나, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CF3, (C1-C4)알킬 및 (C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-H에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 (C6-C14)아릴이거나;R6 및 R7은, 옥사졸 또는 티아졸 환과 함께, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CF3, (C1-C4)알킬 및 (C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-H에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 벤조티아졸 또는 벤즈옥사졸 환을 형성한다. - 제1항에 있어서,R1이 할로겐, (C1-C8)알킬, (C0-C4)알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-H, SCH3 또는 CN이고, 여기서, 알킬 및 알킬렌이 치환되지 않거나 F에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;R2, R3 및 R4가 H이고;X가 -CH2-CH2-이고;U가 S이고;R5가 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬렌-O-CH2-페닐 또는 (C1-C4)알킬렌-(C5-C6)헤테로사이클로알킬이고, 여기서, 알킬 및 알킬렌이 N((C1-C4)알킬)-(C1-C4)알킬에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고, 헤테로사이클로알킬이 치환되지 않거나 (C1-C4)알킬 또는 CO-(C1-C4)알킬에 의해 일치환되고;R6이 Cl 또는 메톡시에 의해 일치환된 페닐이고;R6 및 R7이 옥사졸 또는 티아졸 환과 함께, CF3에 의해 치환된 벤조티아졸인 화학식 I의 화합물.
- 제1항에 있어서,R1이 할로겐, (C1-C8)알킬, (C0-C4)알킬렌-O-(C0-C4)알킬렌-H, SCH3 또는 CN이고, 여기서, 알킬 및 알킬렌이 치환되지 않거나 F에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;R2, R3 및 R4가 H이고;X가 -CH2-이고;U가 S이고;R5가 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬렌-O-CH2-페닐 또는 (C1-C4)알킬렌-(C5-C6)헤테로사이클로알킬이고, 여기서, 알킬 및 알킬렌이 N((C1-C4)알킬)-(C1-C4)알킬에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고, 헤테 로사이클로알킬이 치환되지 않거나 (C1-C4)알킬 또는 CO-(C1-C4)알킬에 의해 일치환되고;R6이 Cl 또는 메톡시에 의해 일치환된 페닐이고,R6 및 R7이, 옥사졸 또는 티아졸 환과 함께, CF3에 의해 치환된 벤조티아졸인 화학식 I의 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 H, F, Cl 또는 치환되지 않거나 F에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 (C1-C4)알킬인 화학식 I의 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 H, F, CH3 또는 CF3인 화학식 I의 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 F, CH3 또는 CF3인 화학식 I의 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R6 및 R7이, 티아졸 환과 함께, 6-트리플루오로메틸-벤조티아졸인 화학식 I의 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물을 1종 이상 포함하는 약제.
- 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 1종 이상의 화학식 I의 화합물 및 대사 장애 또는 종종 이와 관련된 질환에 유익한 효과를 갖는 1종 이상의 활성 물질을 포함하는 약제.
- 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 1종 이상의 화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 항당뇨병제를 포함하는 약제.
- 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 1종 이상의 화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 지질 조절제를 포함하는 약제.
- 지방산 대사 장애 및 글루코오스 이용 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물의 용도.
- 인슐린 내성과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물의 용도.
- 당뇨병과 관련된 후유증의 예방을 포함하는, 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물의 용도.
- 이상지질혈증 및 이의 후유증의 치료 및/또는 예방을 위한 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물의 용도.
- 대사 증후군과 관련될 수 있는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물의 용도.
- 중추신경계 및 말초신경계의 탈수초성 및 기타 퇴행성 신경 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물의 용도.
- 지방산 대사 장애 및 글루코오스 이용 장애의 치료를 위한, 1종 이상의 추가의 활성 화합물과 병용되는 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물의 용도.
- 인슐린 내성과 관련된 질환의 치료를 위한, 1종 이상의 추가의 활성 화합물과 함께 병용되는 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물의 용도.
- 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 적합한 담체와 혼합하고, 당해 혼합물을 투여에 적합한 형태로 제 조함을 포함하는, 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물을 1종 이상 포함하는 약제의 제조 방법.
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