TW200804324A - 4-oxy-n-[1,3,4]-thiadiazol-2-yl-benzene sulfonamides, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals - Google Patents

Description

200804324 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於具有ppars及PPARy激動劑活性之 4-氧基-N-[l，3,4>噻二唑-2-基_笨磺醯胺類及其生理上 可接受鹽類和生理功能衍生物。 【先前技術】

合物已知為含碗酸化酿胺酸辨識區域分子之調節劑。作為葡萄 糖激酶活化劑之醯基羰基衍生物係描述於w〇 2〇〇4/〇〇2481中。 【發明内容】 本發明之目的係提供治療上可用於脂質及/或碳水 化合物代謝調節之化合物，因此適合用於預防及/或治 療例如第2型糖尿病及動脈硬化及其各種後遺症等疾 病。本發明另一項目的係治療髓鞘脫失及其他中樞和周 邊神經系統神經退化性之病症。 已發現一系列調節PPA受體活性之化合物。該等 化合物特別適合用於活化ppARa、ppAR§及ppAR丫， 然而相對的活化作用係依照特定化合物而定。 本發明化合物係如式I所述：

200804324 其中 R1為(C1-C6)烷基、（C0-C6)伸烷基-(C3-C6)環烷基、 (C0-C6)伸烷基-0-(Cl-C6)烷基、（C0-C6)伸烷基 -CKC3-C6)環烷基、（C0-C6)伸烷基-(C6-C14)芳 基、（CO-C6)伸烷基-(C5-C15)雜芳基，其中烷基、 伸烧基、芳基及環烧基為未取代或經F、Cl、Br、 (C1-C6)烷基、CKCl-CS)烷基、CF3、OCF3、CN、 CCKC1-C6)烷基、COO_(Cl-C6)烷基、CON((CO-C6) 伸烷基-H)((C0-C6)伸烷基-Η)、S(0)m(Cl-C6)烷基 單、雙或三取代； R2、R3獨立的為Η、鹵素、（C1-C6)烷基、（C0-C4)伸 烷基-O-(C0-C4)伸烷基-Η、SCH3、CN，其中烷基 及伸烧基為未取代或經F單、雙或三取代； R4、R5、R6、R7 獨立的為 Η、（C1_C6)烷基、（C0-C4) 伸烷基-(C3-C6)環烷基、（C0_C6)伸烷基_(C6-C14) 芳基、（C0-C6)伸烧基-(C5-C15)雜芳基、（c〇-C6) 伸烧基-(C3-C15)雜環烷基、（c〇-C6)伸烧基 -(C3-C15)雜環烯基，其中烷基、環烷基、芳基: 雜環烷基、雜環烯基及雜芳基為未取代或經f、 Cl、Br、CF3、（C1-C4)烷基及（C0_C4)_ 伸烷基 -CKC0-C4)伸烷基-η單、雙或三取代； m 為 0、1，· A 為(C6-C14)芳基、（C5_C15)雜芳基； B 為(C6-C14)芳基、（C3_C12)環烧基、（C5 ci5)雜芳 基； 200804324 Z 為一個鍵、〇或 Α環及6環共同形成一個稠合(C5-C15)雜環或(C8-C14) 芳香環系；及 Ζ 從缺； R8、R9獨立的為η、鹵素、（C1-C6)烷基、（C0-C4)伸 烧基-CHC0-C4)伸烷基-Η、SCF3、SF5、S(0)2CF3、 〇-(C6_C14)芳基、（C6-C14)芳基、N02，其中烷基 和伸烧基為未取代或經F單、雙或三取代，而其 中方基為未取代或經F、Cl、Br、CF3、（C1-C4) 垸基及(C0-C4：H申烷基-〇-(C0-C4)伸烷基-Η單、雙 或三取代； Ρ 為0、1、2、3; q 為 ο、1、2 ; 所有立體異構物形式、對掌異構物及任何比例之 混合物’及其生理上可接受鹽類和互變異構物形式。 本發明另一實施例為I化合物其中一或多個取代 基具有下列意義： R1 為(C1-C6)烧基、（C0-C6)伸烷基_0_(C1_C6)烧基、 (C0-C6)伸烷基-(C6_C14)芳基，其中烷基、伸烷基 及芳基為未取代或經F單、雙或三取代； R2、R3獨立的為Η、鹵素、（C1-C6)烧基、（C0-C4)伸 烧基-O_(C0_C4)伸烷基_Η，其中烷基及伸烷基為未 取代或經F單、雙或三取代； R4 R5、R6、R7其中一個取代基為Η、（C1_C6)烧基、 (C〇-C2)伸烷基_(C3_C6)環烷基、（C0-C2)伸烷基 ^υ〇8〇4324 、(C6-C10)芳基、（C0_C2)伸烷基-(C5_cl〇)雜芳基、 (C0-C2)伸烷基_(C3_C10)雜環烷基、（c〇_C2)伸烷 基、(C3-C10)雜環烯基，其中烧基、環烧基、芳基、 雜環烧基、雜環烯基及雜芳基為未取代或經F、 CI、CF3、（C1-C4)烷基及(C0-C4)-伸烷基_〇-(C0-C4) 伸烷基-Η單、雙或三取代； 而Rd 、R5、R6、R7之其他三個取代基為η ; m 為 0、1 ; $ 4(C6-C10)芳基、（C5_C10)雜芳基； 為（C6-C10)芳基、（C6-C8)環烷基、（C5-C10)雜芳 基； ^ 為一個鍵或〇; β共同形成一個稠合(C8-C10)雜環且 2從缺； R8 為 H、（C1-C6)烷基； R9 為 Η、（C1-C6)烷基、（C0-C4)伸烷基-CKC0-C4)伸 燒基-Η、0-(C6-C10)芳基，其中烷基及伸烷基為未 取代或經F單、雙或三取代； Ρ 為 0、1、2 ; q 為 0、1 〇 本發明另一實施例為I化合物其中 R1為(C1-C6)烧基、苯基、（C3-C6)環烷基。 本發明另一實施例為I化合物其中 R1為異丙基。 本發明另一實施例為I化合物其中 -9- 200804324 R2、R3 為 Η。 本發明另一實施例為I化合物其中 R4、R5、R6、R7 為 Η。 本發明另一實施例為I化合物其中 m 為Ο 〇 本發明另一實施例為I化合物其中 A 為$ σ坐、σ塞唾、苯基、1，2,4-崎二唾。 本發明另一實施例為I化合物其中 B 為苯基、環己基。 本發明另一實施例為I化合物其中 Z 為一個鍵。 本發明另一實施例為I化合物其中 A和B共同形成一個苯并呋喃環及 Z 從缺。 本發明另一實施例為I化合物其中 R8為Η、（C1-C4)烷基及 ρ 為0或1。 本發明另一實施例為I化合物其中 R9為Η、CF3、0-(Cl-C4)烷基、苯氧基及 q 為1 〇 本發明另一實施例為下列化合物： N-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基）-4·[4-曱基-2-(4-三氟 曱基-苯基)-噻唑-5-基曱氧基]-苯磺醯胺 N-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基）-4-[4-甲基-2-(3-三氟 曱基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯磺醯胺 200804324 N-O異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基)-4-(6-甲氧基-苯并呋 喃-3-基甲氧基)-苯石黃醯胺 Ν·(5-異丙基-[1，3,4]嗟二唾-2-基)_4-[4-(4-三氟甲基-苯 氧基)-苯甲基氧基]-苯石黃酿胺 Ν-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基)_4-[4-(2-甲氧基-苯氧 基)-苯甲基氧基]-苯石黃醯胺 4_[4- 丁基-2-(4-二氟甲基·苯基）_嗟嗤_5_基甲氧 基]善〇異丙基-[I，3,4]噻二唑_2·基)_苯磺醯胺 N-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基）_4-[5-甲基-2-(4-苯氧 基-苯基)-噚唑-4-基甲氧基]-苯磺醯胺 ‘(2-環己基-噚唑-4-基甲氧基)-N_(5_異丙基-[^，糾噻 —唾-2-基)-苯續酸胺 Ν·(5_異丙基-[1，3,4]噻二唑-2_基）-4-[5-(4-甲氧基-苯 基)-[1，2,4]崎二唑_3_基甲氧基]•苯磺醯胺 Ν_(5_異丙基_[1，3,4]噻二唑-2_基）-4-[2-(4-甲氧基-苯 基)-5-甲基-崎唑-4-基曱氧基]-苯磺醯胺 4-(2-聯苯-4-基-5-甲基-崎唾-4-基甲氧基)-N-(5-異丙基 _[1，3,4]噻二唑-2-基)-苯磺醯胺 N_(5_異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基)-4-(5-曱氧基-苯并呋 喃-2-基甲氧基)-苯磺醯胺 N_(5-異丙基_[1，3,4]噻二唑-2-基）_4_[2_(4_甲氧基-苯 基)-呤唑-4-基甲氧基]-苯磺醯胺 4-[5-乙基-2-(3-三氟曱基-苯基）_畤唑-4-基甲氧 基]-1^-(5-異丙基-[1，3,4]嗟二峻-2-基)-苯石黃酿胺 N-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基)-4_[5_甲基冬(4-三氟 -11 - 200804324 甲氧基-苯基)号唑_4_基甲氧基]-苯石黃醯胺 N_(5-異丙基^4]噻二唑基）-4_[5_異丙基_2_(4三 氟曱基苯基)-噚唾-4-基甲氧基]-苯磺醯胺 4-[5-乙基1(2-三氟曱基_苯基）_噚唑_4_基甲氧 基]善(5_異丙基_[1，3,4]噻二唑冬基)_苯磺醯胺 4- {2-[5-甲基-2-(4-三氟曱基-苯基）_噻唑基]_乙氧 基}县(5_三氟甲基_[u，4]噻二唑冬基)_苯磺醯胺 N-(5·異丙基-[I，3,4]嗟二唑冬基甲基_冰_三 氟曱基苯基)-噚唑-4-基]-乙氧基}-苯磺醯胺。 面之 本發明亦包括所有本文所述之本發明較佳方 組合。 如用於本文之術語烷基，應了解廣義上而言係指 可為直線即直鏈或支鏈之飽和烴殘基。若無另外定義曰 則烷基係具有1至8個碳原子，” _(C1_C8)-烷基，，為^有 卜2、3、4、5、6、7或8碳原子之烷基殘基，其實 甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基， 及所有此以基之正異構物、異丙基、異丁基、甲義丁 基、異戊基、新戊基、2,2-二曱基丁基、2-甲基戊基、 3-甲基戊基、異己基、第二丁基、第三丁基或第三戊^。 術語“-(C0-C8)-燒基，，為含有 碳原子之烴殘基，其中術語“_C0_烷基”為一共價鍵。3戶| 有這些陳述亦適用術語伸烷基。 如用於本文之術語烯基，應了解廣義上而言係户 具有1至4個雙鍵且可為直線即直鏈或支鏈之烴殘基。' = 無另外定義，則烯基係具有2至8個碳原子。“_(C2_cf -12- 200804324 烯2為㊁有2、3、4、5、ό、7或8碳原子之烯基殘基， 其實例有乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基卜烯丙基）、2_ 丁烯基、3-丁烯基、2-曱基_2_丁烯基、3_甲基_2_丁烯基、 5己烯基或1，3_戊二烯基。所有這些陳述亦適用術語 伸烯基。 如用於本文之術語炔基，應了解廣義上而言係指 具有1至4個卷鍵且可為直線即直鏈或支鏈之烴殘基。若 然另外定義，則炔基係具有2至8個碳原子。“-(C2-C8)- 炔基為含有2、3、4、5、6、7或8竣原子之块基殘基， 其實例有’例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(=炔丙基) 或2-丁炔基。所有這些陳述亦適用術語亞烷基。 所有這些陳述亦適用在烧基為另一個殘基之取代 基時’例如在烷基氧基殘基、烷基氧基羰基殘基或芳基 烧基殘基上。 若無另外定義，則烷基、伸烷基、烯基、伸烯基、 炔基及伸炔基為未取代或獨立的經下列另一適合的基 團單、雙或三取代，例如：F、Cl、Br、I、CF3、N02、 CN、COOH、C0-0-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、 CO-CKC1-C4)烷基、CO-0-(CO-C4)伸烷基-(C3-C13)環 烷基、C0-0-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環、 CO-N((CO-C4)伸烷基-H)-(CO-C4)伸烷基-(C6-CIO)芳 基、CO-N((CO_C4)伸烷基-H)-(C0_C4)伸烷基-H、 CO-N((CO-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環 烷基、CO-N((CO-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基 -(C3-C15)雜環、（C0-C4)伸烷基-(C3-C6)環烷基、（C0-C4) -13 - 200804324 伸烷基-(C6-C10)芳基、（C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環、 (C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基、CKC0-C6)-烷基、0-(C0-C4) 伸烷基-(C6-C10)芳基、0-(C0-C4)伸烷基-(C3-C12)環烷 基、CKC0_C4)伸烷基-(C3-C 15)雜環、O-CO-O-(C0-C4) 伸烷基-(C6-CIO)芳基、〇-CO-0-(Cl-C4)烷基、 O-CO-CKC0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、 O-CO-O-(C0-C4)伸烷基-(C3-C 15)雜環、S-(C1-C4)烷 基、S-(C0-C4)伸烷基-(C3-CI3)環烷基、S-(C0-C4)伸烷 基-(C6-CIO)芳基、S-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環、 S0-(C1-C4)烷基、SO-(CO-C4)伸烷基-(C3-CI3)環烷 基、SCHCO-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、SCKCO-C4)伸 烷基-(C3-C15)雜環、S02-(C1-C4)烷基、S02-(C0-C4) 伸烷基-(C3-CI3)環烷基、SO2-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10) 芳基、SO2-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環、 SO2-N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基 _(C6_c 10)芳 基、SO2-N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-H、 SO2-N((C0-C4)伸烷基 _H)-(C0-C4)伸烷基.(C3-C13)環 烷基、SO2-N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0_C4)伸烧基 -(C3-C15)雜環，其中芳基環或雜環為未取代或經ρ、 Cl、Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、〇气 基、（C1-C6)-烷基、N((C0_C4)_伸烷基伸烷 基-H單、雙或三取代；N((C0-C4)-伸烷基_HMc〇_c4)_ 伸垸基-Η、N((CO-C4)伸烷基-HHC0-C4)伸烧基 -H)_(CI_C6)環烷基、N((C0-C4)伸烷基·Η)-((：〇τ4)伸烷 基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)伸烷基-HHC0_C4)伸烷基 -14- 200804324 _(C3_C15)雜環、N((CO-C4)伸烷基-H)-CO_(CO-C4)伸烷 基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-(CO-C4) 烷基、N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-(CO-C4)伸烷基-(C3-C 13)環烷基、n((C0-C4)伸烷基-H)-CCKC0-C4)伸烷基 -(C3-C15)雜環、N((CO-C4)伸烷基-H)-CO-O_(C0-C4)伸 烷基-(C6-C12)-芳基 、N((CO-C4)伸烷基 -H)-CO-〇-(CO-C4)烷基、N((C0-C4)伸烷基 -H)-CO-〇-(CO-C4)伸烷基-(C3-C 13)環烷基、N((C0_C4) 伸烷基-H)-CO-O-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環、 N((CO-C4)伸烷基-H)-CO-N((CO-C4)-伸烷基 -H)-(C0-C4)伸烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)伸烷基 -H)-CO-N((CO-C4)-伸烧基-H)-(C0-C4)烧基、N((C0-C4) 伸烷基-H)-CO-N((CO-C4)-伸烷基-H)-(C0_C4)伸烷基 -(C3-C13)環烷基、n((C0-C4)伸烷基-H)_CON((CO-C4)-伸燒基-H)-(C0-C4)伸烷基_(C3_C15)雜環，其中芳基環 或雜環為未取代或經F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、 CN、OCF3、〇_(Cl-C6)-烷基、（C1_C6)_烧基、N((C0-C4)-伸燒基 _H)-(C0_C4)-伸烧基-η、S02-CH3、COOH、 C00-(C1-C6)_烷基、SF5、CONH2單、雙或三取代。 術語環烧基，應了解係指於單環、雙環、稠合環、 橋聯環或螺環上含有從3至13個碳原子之飽和烴環。 (〇3_(：13)-環烧基為含有3、4、5、6、7、8、91〇11、 =或13個環碳原子之環烷基殘基，其實例有如環丙基、 =丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、 %癸基、環十一基或環十二基。術語環烷基亦包括其中 -15- 200804324 ，何上述之魏基與苯_合之雙環基，例如氮節及 1 ’ 2 ’ 3，4-四氫萘。 術語環稀基，應了解係指於單環、雙環、稠合環 錢聯環上含有從3至8個料子之不飽和烴環，其中 了、二或三個雙鍵不位於環烷基中，而使其生成芳香 糸不飽和壞烯基之實例有環戊烯基或環己烯基，其可 、、、二由任何;5反原子鍵結。術語環稀基亦包括其中任何上述 之環烯基與苯環稠合之雙環基，例如1，2-二氫萘、1，4-二氫萘及1H-茚。 若無另外定義，則烷基環烷基或環烯基為未取代 或獨立的經另一個適合的基團單、雙或三取代，例如 F、Cl、Br、I、CF3、N02、CN、COOH、CO-0-(C0-C4) 伸烷基-(C6-C10)芳基、C0-0-(CI-C4)烷基、 CO-CKCO-C4)伸烷基-(C3-C 13)環烷基、CO-CHCO-C4) 伸烷基-(C3-C15)雜環、CO-N((CO-C4)伸烷基 -H)-(C1-C6)伸烷基-H、CON((CO-C4)伸烷基-H)-(C1-C6) 環烷基、CON((CO-C4)伸烷基-HHC0-C4)伸烷基 -(C6-C12)-芳基、（CO-C4)伸烷基-(C3-C6)環烷基、 (C3-C6)烷基、（C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基、（CO-C4) 伸烷基-(C6-CIO)芳基、（CO-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環、 CKCO-C6)-烷基、（CO-C4)伸烷基-〇-(CO-C4)烷基、 (CO-C4)伸烷基-CHCO-C4)伸烷基-(C3-CI3)環烷基、 (CO-C4)伸烷基-0-(C0-C4)伸烷基-(C6-C1 0)芳基、 (CO-C4)伸烷基-0-(C0-C4)伸烷基-(C3-C 15)雜環、 0-C0-0-(C0_C4)伸烷基-(C6-CIO)芳基、 -16- 200804324 0-C0-0-(Cl_C4)烷基、OCO-CKCO-C4)伸烷基 •(C3-C13)環烷基、0-CO-CKCO-C4)伸烷基-(C3-C15) 雜環、0_CO-N((CO_C4)伸烷基-HHCO-C4)伸烷基 •(C6-C10)芳基、〇_CO-N((CO-C4)伸烷基-HHCO-CM伸 烷基·Η、O-CO-N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基· (C3-CI3)環烷基、〇-CO-N((CO-C4)伸烷基-H)-(C0-C4) 伸烷基-(C3-C15)雜環，S-(C1-C4)烷基、S-(C0-C4)伸 垸基-(C3-C13)環烷基、S-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳 基、S-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環、S0-(C1-C4)烷 基、SCKCO-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、SO-(CO-C4) 伸烷基-(C6-C10)芳基、SO-(CO-C4)伸烷基-(C3-C15) 雒環、S02-(CI-C4)烷基、SO2_(C0-C4)伸烷基-(C3-C13) 每燒基、SO2-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、 S〇2-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環、SO2-N((C0-C4)伸 燒基-HHCO-CA伸烷基-(C6-C10)芳基、SO2-N((C0-C4) 伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-Η、SO2-N((C0-C4)伸烷基 ’-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、s〇2-N((C0-C4) 伸燒基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環，其中芳基環 或雜環為未取代或經F、Cl、Br、〇H、CF3、N02、CN、 〇CF3、〇_(cl_C6)_烷基、（C1_C6)烷基、N((c〇—C4)伸 境基-HMco-CM)-伸烷基-H單、雙或三取代；N((C0_C4)_ 伸燒基-H)-(C0_C4)_伸烷基$、N((CO-C4)伸烷基 H>(C0-C4)伸烧基-H)-(C1_C6)環烧基、n((C0-C4)伸烷 基屯HC0-C4)伸烧基_(C6-C12>芳基、N((C0-C4)伸烷 基’-(C0-C4)伸烧基-(C3_C 15)雜環、n((CO-C4)伸烷 -17- 200804324 *_H)-CO-(CO-C4)伸烷基-(C6_C12)-芳基、N((C0-C4) 伸烧基-H)-CO-(CO-C4)烷基、N((C0-C4)伸烷基 -H)-CO-(CO-C4)伸烷基-(C3-CI3)環烷基、N((C0-C4)伸 烷基-H)-CO-(CO-C4)伸烷基-(C3-C 15)雜環、N((CO-C4) 伸烷基-H)-CO-O-(C0-C4)伸烷基-(C6-C12>·芳基， N((C0-C4)伸烷基-H)-CO*CKCO-C4)烷基，N((C0-C4) 伸烷基-H)-C(M>(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、 N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-CKCO-C4)伸烷基-(C3-C 15) 雜環、N((CO-C4)伸烷基-H)-CO-N((CO-C4)·伸烷基 -H)_(C0-C4)伸烷基-(C6-C12)-芳基、N((CO-C4)伸烷基 -H)-CO-N((CO-C4)-伸烷基-HHCO-CM烷基、N((C0-C4) 伸烷基-H)-CO-N((CO-C4)-伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基 -(C3-C13)環烷基、N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-N((CO-C4)-伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環，其中芳基或 雜環為未取代或經F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、 CN、OCF3、0-(CI_C6)-烷基、（C1_C6)_烷基、N((C0_C4)_ 伸烧基-H)_(C0-C4)-伸烷基-Η，S02_CH3、COOH、 COO-(Cl-C6)-烷基、SF5、CONH2單、雙或三取代。 術語”芳基’’應了解係指單或雙環中含有從6至14個 碳原子之芳香烴環。（C6_C14)_#基環之實例有苯基、 奈基例如1-萘基及2-萘基、聯苯例如2_聯苯、聯苯基 及4-聯苯、蒽基或苐基。聯苯環、萘基環及，特別是苯 基環為芳基環之另一實施例。 術語雜環，應了解係指於單環或雙環、稠合環、 橋聯壞或螺環中含有從3至15個碳原子之飽和（雜環烷 -18 - 200804324 基）、部分飽和（雜環烯基)或不飽和(雜芳基)烴環，其中 有1至5個碳原子經例如氮、氧或硫之雜原子置換，其中 另外的雜原子可為氧化物，例如N=0、S=0、S02。雜 環之實例有吖啶基、氮吲哚（1H-吡咯并吡啶基）、氮雜 苯并咪唑基、氮雜螺癸基、氮呼基、吖哩基、吖呒基、 苯并咪唑基、苯并呋喃基、二氬苯并呋喃基、苯并嗟^夫 喃基、本并σ塞吩基、苯并崎唾基、苯并σ塞唾基、苯并二 唑基、苯并四唑基、苯并異噚唑基、苯并異噻唑基、咔 唑基基、4aH^卡唾基、味琳基、说基、咬烯基、哮啉基、 十氫喹啉基、4，5-二氫畤唑啉基、二噚唑基、二^井 基、1 ’ 3-二氧六環基、1，3-二氧雜環戊烯基、3，3_ 二氧Π，3,4]噚噻畊基、6H-1，5，2-二噻併基、二氯咬 喃并[2,3-b]-四氳呋喃基、呋喃基、呋咕基、咪唑咬$基、 咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚啉基、 \ ^朵基H朵基、異苯并吱喃基、異咬基、異^坐 基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基基(苯并咪唑基）、 異嗟唑基、異隹峻唆基、異噻唑琳基、異噚唑基、異喝 唑啉基、異十坐啶基、2_異咩唑啉基、酮哌畊^、嗎： 基、萘啶、八氫異喹啉基、啐二唑基、u，3_噚二唑美、 U，4-崎二唾基、二唾基、二唑基、&_ 氧雜噻呼基(thiepanyl)、1，2-氧硫雜環戊烧基、i 4_今氮 啐、1，“号氮呼基、仏令井基、u_十井基、…等啡 f、崎錢基、料似、W基、氧雜環T院基、氧 雜％戊烧基(0X0canyl)、啡咬基、啡咬琳基、啡畊基、 ㈣呼、吩料基、吩啊基、_基基、料基、旅 -19- 200804324 啶基、喋啶基、嘌呤基、ϋ辰喃基、吼畊基、σ比唑啶基、 吡唑啉基、吡唑基、嗒畊基、吡啶并崎唑基、吡啶并咪 嗤基、吼咬并嗟峻基、Π比唆基、吼σ定基、嘧咬基、吼咯 σ疋基、吼洛酮基、σ比略琳基、2Η-吼洛基、π比咯基、口奎 唑啉基、喹啉基、4Η-喹畊基、喹喏啉基、崐啶基、四 氫呋喃、四氫異喹啉基、四喹啉氫基、四氫呋喃基、四 氮口底喃基、四氮吼ϋ疋基、四氯U塞吩基、四σ井基、四0坐基、 6Η-1，2,5_噻二唑基、1，2,3-喧二唑基、ι，2,4-噻二唑基、 1，2,5-噻二唑基、1，3,4-噻二唑基、噻蒽基、L2-噻畊基、 1，3-嗟u井基、1，4-嗟u井基、ι，3-嗟唾基、嗟嗤基、嗟0坐σ定 基、噻唑啉基、噻吩基、噻呕基基、噻吩并噻唑基、噻 吩并崎唑基、噻吩并咪唑基、噻嗎啉基、噻酚基、噻吩 基、噻哌喃基、1，2,3-三畊基、l，2,4-三畊基、1，3,5-三 畊基、1，2,3-三唑基、1，2,3-三唑基、1，2,4-三唑基、1，2,5-三唑基、1，3,4-三唑基及咕噸基。 雜環為未取代或經適合的基團單、雙或三取代， 例如：F、Cl、Br、I、CF3、N02、CN、COOH、CCMHCO-C4) 伸烷基-(C6-C10)芳基、CO-CKC1-C4)烷基、CO-CHCO-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、C(M>(COC4)伸烷基 -(C3-C15)雜環、CO-N((CO-C4)伸烷基-H)-(C1-C6)伸烷 基-H、CON((CO-C4)伸烷基-H)-(C1-C6)環烷基、 CON((CO-C4)伸烷基-HHC0-C4)伸烷基-(C6-C12)·芳 基、（C0-C4)伸烷基-(C3-C6)環烷基、（C3-C6)烷基、 (C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基、（C0-C4)伸烷基-(C6-C10) 芳基、（C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環、CKC0-C6)-烷基、 -20- 200804324 (CO-C4)伸烷基-〇-(C0-C4)烷基、（CO-C4)伸烷基 -O-(C0-C4)伸烷基_(C3-C13)環烷基、（C0-C4)伸烷基 -0-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、（CO-C4)伸烷基 -0-(CO-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環、〇-CO-0-(CO-C4)伸 烧基-(C6-C10)芳基、0-C0-0-(Cl-C4)烧基、 OC(M>(COC4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、 0-C0-0-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環、O-CON((C0-C4) 伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、 O-CO-N((C0-C4)伸烷基-H)-(CO-C4)伸烷基-H、 O-CO-N((C0-C4)伸烷基·Η)-(€：0·^4)伸烷基-(C3-C13)環 烷基、0-C0-N((C0-C4)伸烷基-HHC0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環、S-(CI-C4)烷基、S-(C0-C4)伸烷基 -(C3-C13)環烷基、S-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、 S-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環、SO-(Cl-C4)烷基、 SCKCO-C4)伸烷基-(C3_C13)環烷基、SO-(CO-C4)伸烷 基-(C6-C10)芳基、SO-(CO-C4)伸烷基-(C3-C15)雜 環、S02-(C1-C4)烷基、SO2-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13) 環烷基、S02-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、 SO2-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環、SO2_N((C0-C4)伸 烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、SO2-N((C0-C4) 伸烷基_H>(C0-C4)伸烷基-Η、SO2_N((C0-C4)伸烷基 -H)_(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、S02-N((C0_C4)伸 烷基-Η)-(ς：〇{4)伸烷基-(C3-C15)雜環，其中芳基環或 雜環為未取代或經F、Cl、Br、OH、CF3、N02、CN、 OCF3、〇-(C1_C6)_烷基、（C1-C6)-烷基、N((C0-C4)-伸 -21 - 200804324 烧基-H)-(C0-C4)_伸烧基_11單、雙或三取代；N((c〇-C4)-伸烧基-H)-(C0-C4)-伸燒基-Η、N((CO-C4)伸烧基 -H)-(C0_C4)伸烧基_HHC1-C6)環烧基、n((C0-C4)伸烧 基-H)-(C0_C4)伸烧基-(C6-C12)-芳基、n((C0-C4)伸烧 基-H)-(C0-C4)伸烧基-(C3-C15)雜環、n((CO-C4)伸烧基 -H)-CO-(CO-C4)伸烧基-(C6_C12)-芳基、n((C0-C4)伸烧 基-H)-CO-(CO-C4)烧基、N((C0-C4)伸烧基 -H)-CO_(CO-C4)伸烷基-(C3_C13)環烷基、n((C0-C4)伸 烧基-H)-CO-(CO-C4)伸烧基-(C3_C15)雜環、N((CO-C4) 伸烷基-H)-CO-O-(C0-C4)伸烷基-(C6-C12)-芳基、 N((C0-C4)伸烧基-H)-CO-O_(C0-C4)烧基、N((C0-C4)伸 烷基-H)-CO-O-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、 N((C0-C4)伸烷基-H)-CO_O-(C0-C4)伸烷基-(C3-C 15) 雜環、N((CO-C4)伸烷基·Η)<Ο-Ν((€：0-€4)-伸烷基 -HHCO-CM伸烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)伸烷基 -H)-CO-N((CO-C4)-伸烷基-H)_(C0-C4)烷基、N((C0-C4) 伸烷基-H)-CO_N((CO-C4)-伸烷基-HHC0-C4)伸烷基 -(C3-C13)環烷基、N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-N((CO-C4)-伸烷基-Η>(ΟΧ4)伸烷基-(C3-C15)雜環，其中芳基或 雜環為未取代或經F、Cl、Br、I、OH、CF3、Ν02、 CN、OCF3、0-(CI-C6)-烧基、（C1-C6)-烧基、N((C0-C4)-伸烷基 _H)-(C0-C4)-伸烷基 _H，S02-CH3、COOH、 COO-(Cl-C6)-烷基、SF5、CONH2單、雙或三取代。 術語’’R5及R6共於與其相鍵結之氮原子(Y = n(R6)) 可形成一（C3-C9)-雜環，其例如可另含1至3個雜原子，， -22- 200804324 生自例如。比咯啶、嗎啉、噻嗎啉、哌啶、哌畊、 ^ ^瓜異十朵、旅嗍、十旦、昱吲 ::嗎琳 2i:=ttr[2.㈣ 高”、高;:化== 酮、、γ ，虱仙)]，4二氮呼-5_· 噻唑啶1卜化：、嘆唑啶、噻唑啶1-氧化物、 三哇二 3二 Γ 4侧 ΐ雜=，ΓΓ ，4_二氮雜雙環[4.3.G]壬烧、2_ = -5-祕雙環[⑵]庚烧、2_氧雜錢雜雙環Μ ^ 庚π雜雙環[4 4 〇]癸烧、4,5,6,7_四氯 ㈣、4,5,6,7_四氫_1H令坐[4,5斗_、4,5,6,7’_四] 土 1H疋并[4,3_c]n比咬、3,8_二氮雜-雙環[η」]辛 元乂氫比^各并[3,4_c]e比咯、2,5-二氮雜雙環[2 2 2]辛 燒、4-螺-[3.甲基_2“比嘻嗣)]+定、认二氮雜-螺 [5射-烧、2,7_二氮雜螺[44]壬烧、3,9·二氮雜-螺⑽ 十一烷、2,8-二氮雜-螺[4 5]十二烧、2,7_二氮雜-螺5] 壬烷、2,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷、2,7_二氮雜_螺[45] 十二烷、1-氧雜-4,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷、氧雜_4、 8-—鼠雜-螺[5.5]十一烧。 術語"氧·殘基”或，，=〇”係指例如羰基(_c( 硝基(-N=0)之殘基。 〆 鹵素為氟、氯、溴或蛾。 存在式I化合物中之光學活性碳原子可各自獨立的 具有R構型或S構形。式I化合物可以純的對掌異構物戋 純的非對映異構物之形式，或對掌異構物及/或非對映 -23- 200804324 異構物混合物之形式，例如外消旋形式存在。本發明係 關於純的對掌異構物和對掌異構物之混合物，以及純的 非對映異構物及非對映異構物之混合物。本發明包含二 種或二種以之上式I立體異構物之混合物且立包含所有 比例之立體異構物之混合物。若式！化合物可以E異構物 或Z異構物（或，順式異構物或反式異構物诗在時，本 發明係關於純的E異才冓物和純的z異構物以及—所有 比例之混合物。本發明亦包括式〗化合物之所有互變異 構物形式。 包括E/Z異構物脂非對映異構物可分離成個別的 異構物，例如以層析法分離。外賴物可藉㈣知之方 法分離成二種對掌異構物，例如由對掌相層析法，或解 ^例如將付到的非對映異構物鹽類以光學活性酸或驗 :晶。式I之立體化學-致之化合物亦可應用立體化學 -致之起始物質或使用立體選擇性反應來製得。 對㈤ϋ合物亦可以其外消旋物、外消旋混合物、純 構2、非對映異構物轉對映異構物之混合物之 異構物之形林在。本發㈣合物包括 == 所有此等異構物及互變異構物形式。若無 =二某些實例這些異構物形式可藉由習知之 醫筚水中溶解度比原始或驗性化合物大，所以 必須適合作為醫藥應用。這些鹽類 物之適合的醫藥上可又接c離子。本發明化合 \ @文加成鹽為無機酸例如鹽 -24、 200804324 酸、氫溴酸、填酸、偏鱗酸、頌酸及硫酸之鹽類，以及 有機酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、擰檬酸、乙磺酸、 延胡索酸、葡萄糖酸、甘醇酸、羥乙基磺酸、乳酸、乳 糖酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、琥珀酸、對甲苯磺酸 及酒石酸之鹽類。醫藥上可接受之鹼鹽為銨鹽、鹼金屬 鹽類（例如鈉及鉀鹽）、鹼土金屬鹽類（例如鎂及鈣鹽）及 胺丁三醇(2-胺基-2-羥基甲基丙二醇）、二乙醇胺、 離胺酸或乙二胺之鹽類。 帶有醫藥上不可接受陰離子之鹽類，例如三氟乙 酸鹽同樣屬於本發明之範圍，其可用作製備或純化醫藥 上可接受鹽類之中間物及/或用於非治療上，例如體外 應用。 本文所用之術語”生理功能衍生物”係指任何本發 明式I化合物生理上可耐受衍生物，例如酯，其投予哺 乳動物（例如人類）後能形成（直接或間接化人 其活性代謝物。 σ 生理功能衍生物亦包括本發明化合物之前藥，如 Η· Okada等人，Chem. Pharm· Bull· 1994，4? , 57-61 中所描述。該等前藥在活體中可代謝成本發明化合物。 這些前藥本身可為活化或不活化。 ° 本發明化合物亦可以各種同質異形物之形式存 在，例如非晶及晶體同質異形物形式。本發明化=^勿子 所有同質異形物形式係屬於本發明範圍且為本發明^ —態樣0 Χ 下文所有所指的”式I化合物”係指上述之式〗化人 -25- 200804324 物及其鹽類、溶劑合物及本文所述之生理功能衍生物。 用途 本發明進一步係關於式I化合物及其作為PPAr配 體之醫藥組合物。本發明之PPAR配體係適合作為ppar 活性調節劑。 過氧化體增生物活化受體(PPAR)為可藉由配體活 化及屬於核激素受體之轉錄因子。有三種PPAR異構 體，PPARa、PPARy及ΡΡΑΙΙδ(與ΡΡΑΓφ相同），其係由 不同的基因編碼（過氧化體增生物活化受體(PPAR):結 構、活化機制及衍生功能：Motojima K·，Cell Struct Funct.， 1993, 18(5)，267-77)。 在人類中，ΡΡΑΙΙγ存在有三種變體，ppARyi、γ2、 及了3，其為選擇性使用促進子及不接合之結 果。不同的PPARs具有不同組織分布及調節不同的生理 功能。PPAR在大量基因調節作用之各種方面扮演一個 關鍵角色，基因之產物係直接或間接決定性的涉及脂質 和碳水化合物代謝。因此，例如ppARa受體在肝臟之脂 肪酸代謝或脂蛋白代謝上扮演一個重要角色，而ρΡΑΚγ 係決定性的涉入例如調節脂肪細胞分化。此外，然而 PPAR亦涉入許多其他生理過程之調節作用，包括該等 非直接與碳水化合物或脂質代謝相關聯之調節作用。不 同PPAR之活性可藉由各種脂肪酸、脂肪酸衍生物及合 成化合物做不同程度的調節。就有關功能、生理效用及 生理學之觀點，請參照：Berger， J·等人，Annu.Rev·

Med·，2002, 53, 409-435 ; Wilson，τ 等人，j· Med. 200804324

Chem·，2000, 43 (4)，527-550 ; Kliewer，S·等人，Recent Prog Horm Res·，2001，56, 239-63 ; Moller，D.E· and Berger，J.P·，lnt J Obes Relat Metab Disord·，2003, 27 Suppl 3, 17-21 ; Ram，V.J·，Drugs Today，2003, 39(8)， 609-32) 〇 在三種PPAR-異構體中PPAR5之生理功能長久以 來仍是個謎。PPAR5首要可能的藥理角色為調節膽固醇 恆定。已顯示，具些許選擇性的ΡΡΑΙΙδ配體L-165041 會提高糖尿病動物模型之血漿膽固醇(Berger J.等人，J· Biol· Chem·，1999, 274, 6718-6725 ; Leibowitz M.D·等 人，FEBS Left” 2000, 473(3)，333-336)。在肥胖、具 胰島素抗性之獼猴中，強力及選擇性的PPAR5配體 GW501516提升了 HDL-膽固醇，降低了 LDL-膽固醇、 三酸甘油酯及胰島素之量（Oliver，W·等人，Proc· Natl· Acad· Sci·，2001，98, 5306-5311)。雙重PPAR3/PPARot激 動劑Υ Μ _ 1663 8明顯的降低獼猴及食蟹猴之血漿脂質 (Goto, S·等人，Br· J. Pharm·，1996, 118, 174-178)且在 對健康的志願者進行二星期之臨床試驗中作用亦相同 (Shimokawa，T·等人，Drug Dev· Res·，1996，38, 86-92)。最近的刊物中顯示ρρΑΙΙδ為治療血脂異常、胰 島素抗性、第2型糖尿病、動脈硬化及X徵候群之重要 的標的（Wang，Y-X·等人，Cell, 2003, 113, 159-170 ; Luquet，S·等人，FASEB J·，2003, 17, 209-226 ; Tanaka， Τ·等人，PNAS，2003，100，15924-15929 ; Hoist，D· 等人，BioChem· Biophys· Acta，2003, 1633, 43_50 ; -27- 200804324

Dressel，U·等人， Mol· Endocrin·，2003，17, 2477-2493 ; Lee，C.H·等人，Science, 2003，302, 453-457) 〇 除了其作為脂質-、葡萄糖-及膽固醇-代謝調節劑 之作用外，PPAR5已知在胚胎發育、植入及骨骼形成上 扮演一個角色(Lim，H. and Dey，S.K.，Trends Endocrinol Metab·，2000, 11(4)，137-42 ; Ding，Ν·Ζ·等人，Mol Reprod Dev” 2003, 66(3)，218-24 ; Mano, Η·等人，J Biol Chem·，2000, 275(11)，8126-32)。 許多的刊物證實PPARS係觸發角質細胞之增生作 用及分化作用’指出了其在皮膚病症及創傷愈合之角色 (Di-Poi，N·等人，j steroid Biochem Mol Biol·，2003, 85(2-5)，257-65 ; Tan，n.S·等人，Am J Clin Dermatol·， 2003, 4(8)，523-30 ; Wahli，W·，Swiss Med Wkly·，2002, 132(7-8)，83-91) 〇 PPAR5似乎顯著的表現在CNS上；然而，其在該處 之許多功能仍未發現。然而其最重要的係發現PPAR3 表現在嚷齒動物的寡突細胞，CNS主要脂質產生細胞(J·

Granneman，望 j τ . …… 〜 寺人，J· Neurosci. Res·，1998, 51， 563"^73) °再者’在老鼠的培養中亦發現PPAR5選擇性 1 m的增加寡突細胞髓鞘基因表現及體勒二 ♦物(LSalUja 等人，Glia, 2001，33, 194-204)。因此， PPAK5^>fb劑可用於治療㈣脫失及㈣形成不良疾 病過氧化體增生物活化受體δ激動劑於治療MS及其他 聽稍脫失疾病之用途可如W02GG5/()97_中所述。 -28- 200804324 趙勒脫失症狀之表現為賴、覆蓋許多神經纖維之 ^曰貝和蛋白質多重敏密層脫失。這些緻密層在中柩神經 系統(CNS)巾係以养突細胞提供，在周邊神經系統(pNS) 中係以許日王氏細胞（Schwann ceU)提供。在患有髓鞘脫 失症狀之病思，髓鞘脫失為不可逆轉的；其通常伴隨或 接續軸突退化，及常常伴隨或接續細胞退化。髓鞘脫失 可能因神經元損傷或髓鞘本身損傷所產生-無論是因異 常的免疫反應、局部受傷、缺血、代謝異常、毒物或因 病毋感 ^(Prineas及McDonald，Demyelinating Diseases·

In Greenfield’s Neuropathology，6.sup.th ed. (Edward

Arnold · New York，1997) 813-811，Beers and Berkow， eds.5 The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17.sup.th ed. (Whitehouse Station^ N.J. i Merck Research

Laboratories，1999) 1299, 1437, 1473-76, 1483) 〇 中樞性髓鞘脫失（CNS之髓鞠脫失）發生於數種症 狀中’通常為不確定病因’其已知為主要的髓鞠脫失疾 病。在這些當中，最普遍的為多發性硬化症(MS)。其 他主要的髓鞘脫失疾病包括腎上腺白質退化症 (ALD)、腎上腺聽質神經病變、AIDS·空泡性脊髓病、 HTLV-相關脊髓病、萊伯氏(Leber’s)遺傳性視神經萎 縮、漸進性多發局部白質腦病（PML)、亞急性硬化性全 腦炎、格林-巴利（Guillian-Barre)症候群及熱帶痙攣性下 肢無力。此外，有某些急性的症狀在CNS中可能發生髓 鞘脫失，例如急性散播性腦脊髋炎(ADEM)及急性病毒 性腦炎。再者，急性橫斷性脊髓炎，其中因不明原因之 -29- 200804324 急性脊髓横斷影響了一或多段相連的胸段之灰質及白 質，亦可產生髓鞘脫失。又，髓鞘形成膠質細胞損傷之 病症包括脊髓傷害、神經病變及神經傷害。 本發明係關於適合用於調節PPAR活性，特別是 ΡΡΑΪΙδ及PPARa活性之式I化合物。依照調節的性質， 式I化合物適合用於治療、控制及預防下文所述之適應 症及許多其他其相關的醫藥應用（參見，例如Berger，J.， 等人，Annu· Rev· Med” 2002, 53, 409-435 ; Wilson，T· 等人，J· Med· Chem·，2000, 43(4)，527-550 ; Kliewer，S· 等人，Recent Prog Norm Res” 2001，56，239-63 ; Fruchart，JLC·專人，2001，Pharmacological Research， 44(5)，345-52，Kersten，S·等人，Nature，2000，405, 421-424 ; Torra，Ι·Ρ·等人，curr Opin Lipidol，2001，12, 245-254) 〇 此類之化合物特別適合用於治療及/或預防： 1·-脂肪酸代謝病症及葡萄糖利用失調 -涉及胰島素抗性之病症。 2·糖尿病’特別是第2型糖尿病，包括預防與其相關之 後遺症。 就此方面而論，特別是 -局jk糖 -改善騰島素抗性 改善匍萄糖耐受力 -保護胰臟細胞 -預防大血管及微血管病症 •30- 200804324 因素之病症 高餐後三酸甘油脂濃度 -高灰漿三酸甘油脂濃度、 -低HDL膽固醇濃度 •低ApoA脂蛋白濃度 -高LDL膽固醇濃度 -低密度LDL膽固醇微粒 -南Apo脂蛋白濃度 4·與代謝症狀有關之各種其他症狀，例如： -肥胖症(過重），包括躺幹肥胖 _血栓、高凝狀態及促血栓凝結狀態（動脈及神經) -焉血壓 -心臟衰竭，例如（但非限於） 續發性心肌梗塞、高血壓性心臟病或心肌症 5·與炎性反應有關之病症或症狀： -動脈硬化，例如（但非限於)冠狀動脈硬化包括角絞 痛或心肌梗塞、中風 •血管再狹窄或再阻塞 -慢性發炎性腸道疾病，例如克隆氏症及潰瘍性結腸 炎 _氣喘 -紅斑性狼瘡(LE)或炎性風濕病症，例如類風濕性關 節炎 -其他炎性症狀 -31 - 200804324 6.細胞週期或細胞分化過程之病症： -脂肪細胞腫瘤 -脂肪瘤癌’例如脂肪肉瘤 -實體腫瘤及惡性腫瘤，例如（但不限於)腸胃道癌、 肝癌、膽道癌及胰臟癌、内分泌腫瘤、肺癌、腎臟 癌及尿道癌、陰道癌、前列腺癌等 -急性及慢性骨髓增生性病症及血癌 -血管新生 7·中樞及周邊神經系統之髓鞘脫失及其他神經退化病 症，包括 -阿茲海默症 -多發性硬化症 -帕金森氏症 -腎上腺白質退化症(ALD) -腎上腺髓鞘神經病變 -AIDS-空泡性脊髓病 -HTLV-相關脊髓病 -萊伯氏(Leber’s)遺傳性視神經萎縮 -漸進性多發局部白質腦病（PML) -亞急性硬化性全腦炎 -格林-巴利（Guillian-Barre)症候群 -熱帶痙攣性下肢無力 -急性散播性腦脊髓炎(ADEM) -急性病毒性腦炎 -急性橫斷性脊髓炎 -32- 200804324 -脊髓及腦創傷 -腓骨肌萎縮症（Charcot-Marie-Tooth disease) 8. 皮膚病症及/或傷口癔:合病症： -紅斑性鱗狀皮膚病，例如牛皮癣 -尋常痤瘡 -由PPAR調節之其他皮膚病症及皮膚症狀 -濕疹及神經性濕疹 -皮膚炎，例如脂溢性皮膚炎或光感性皮膚炎 -角膜炎及角化病，如脂溢性皮炎角化病、老年性角 化病、光化性角化病、光引起角化症、毛囊角化病 -蟹足腫及蟹足腫預防 -疣，包括濕疣或尖頭濕疣 -人類乳突病毒(HPV)感染，例如性乳突瘤病毒、病 毒性疲例如傳染性軟疢、白斑 -流行性皮膚病，例如扁平苔癖 -皮膚癌，例如基底細胞癌、黑色素瘤或皮膚T細胞 淋巴瘤 -局部化良性上皮腫瘤，例如角皮病、表皮痣、 -凍瘡 -傷口癒合 9. 其他病症 -高jk壓 -胰臟炎 -X症候群 -多囊性卵巢症候群(PCOS) -33- 200804324 -氣喘 -骨性關節炎 -紅斑性狼瘡(LE)或發炎性風濕性病症，例如 性關節炎 -血管炎 -消耗症（惡質病） -痛風 -缺血/再灌注症候群 -急性呼吸窘迫症候群(ARDS) 調配物 達到所欲生理效用所需之式〗化合物之量係依 因素，例如所選的特定化合物、所欲用途、給藥多 病患之臨床症狀而定。每日劑量一般係在每天及每八及 體重從0.001 mg至100 mg(典型的係從〇 〇1 mg至斤 之範圍内，例如O.M〇mg/kg/天。靜脈給劑可在， 從O.OOlmg至l.〇mg/kg之範圍内，其可以每公斤 鐘10 ng至100 ng之輸液適當的給藥。適合此等目=刀 輸注溶液每毫升可含有，例如從〇1 mg至1〇 mg，典^ 的係彳< 1 mg至10 mg。單一劑量可含有，例如從1 至l〇g之活性成份。因此，注射安瓶可含有，例如從工 mg至1〇〇 mg，而可以口服給藥之單一劑量調配物，例 如膠囊或錠劑，可含有例如從〇·〇5至1〇〇〇mg，典型的 係從0·5至600 mg。就上述症狀之治療，可使用式j化 口物本身，但其最好係以帶有可接受載劑之醫藥組合物 -34- 200804324 之形式。載劑，當然必須在與組合物其他成份相容觀念 :為可接受的’且對病患的健康為無害的。載劑可為固 悲或液態或一者，且較佳的係與化合物調配成單一劑 量，例如錠劑，其可含有從〇.05%至95%重量比之活性 成份。同樣的可存在其他醫藥活性物質（包括式j化合 物）。本發明之醫藥組合物可藉由其中一種已知的方法 來產生，其基本上係將成份與藥理上可接錢劑及/或 賦形劑混合所組成。 雖然最適合的給藥模式係依照各別個體所欲治療 之症狀本身及嚴重度m依各情況所狀心化合 物之性質而但是本發明之醫藥組合物為適合口服、 直腸、局部、經口（例如舌下）及非經腸(例如皮下、肌肉 内、皮膚、真皮内或靜脈)給藥之組合物。包膜調配物 及包膜慢性職調配物亦屬於本發明之範圍。較佳係給 予抗酸及抗胃酸調配物。適合的抗胃酸膜衣包括纖維素 夂郝苯—甲1文及甲基㊅稀酸及甲基丙烯酸甲醋之陰 離子聚合物。 適口口服給樂之醫藥製備物可為分開單位之形 二二°為，展·、袋制、可吸式錠劑或各含有定義量式 匕口之紅劑，為散劑或顆粒、為溶於水性或非水溶 ，液體之溶液或懸浮液；或為水包油或純水乳液。這 二^物可如所提的，藉由任何包括將活性成份及載 :。、二？或夕種頜外的成份組成)接觸之適合的醫藥 方法來1備^合物―般藉由將活性成份與液體及/或 、、田私狀固體載劑均勻或均質混合來產生，之後視需要將 -35 - 200804324 =物，形。因此’例如錠劑可藉由將化合物之散體或顆 =制4適合’與-或多種額外成份打壓鱗模來產生。 可藉由將自由流體形式之化合物，例域體或顆 ^若適當與結著劑、滑動劑、惰性稀釋劑及/或一種（戋 多種）介面活性劑/分散劑以適合的機器壓成錠劑來產 生。模制錠可藉由將散體形式及以惰性液體稀釋劑濕化 之化合物以適合的機器鑄模來產生。 … 適合經口（舌下）給藥之醫藥組合物包括含有式j化 合物及調味劑（通常為蔗糖及阿拉伯膠或角又菜膠)之可 吸式錠劑及包含化合物於惰性基底（例如明膠及甘油戋 嚴糖和阿拉伯膠）之粒劑。 適合非經腸給藥之醫藥組合物，較佳的係包括式工 化合物之無囷水性製備物，其較佳係與預期接受者之血 液等張。雖然亦可以皮下、肌肉内或真皮注射來給藥， 這些製備物較佳的係以靜脈給藥。這些製備物較佳的可 藉由將化合物與水混合並使產生的溶液為無菌及與血 液等張來產生。本發明之可注射組合物一般係含有從 0.1至5%重量比之活性化合物。 適合直腸給藥之醫藥組合物較佳的係為單一劑量 栓劑之形式。這些可藉由將式I化合物與一或多種習用 固體載劑，例如可可脂混合並將生成的混合物塑形來產 生。 適合局部用於皮膚之醫藥組合物較佳的係為軟 膏、乳霜、乳液、糊漿、喷霧、氣霧或油形式。可使用 的載劑有石臘、羊毛脂、乙二醇、醇類及二或多種這此 -36- 200804324 物質之組合物。活性成份一般係以從〇1至重量比 之組合物存在，例如0.5至2%。 亦可用皮膚滲透給藥。適合皮膚滲透用途之醫藥組 合物可為適合長期與病患表皮緊密接觸之單一藥布形 式。此㈣布適當的係含魏於水溶液之活性成份，若 適合其可經缓衡、溶解及/或分散於黏性聚合物中。適 合的活性成份濃度係約i%至35%，較佳為3%至15〇/〇。 活性成份亦可藉由如Pharmaceutical Resean;h，以6^ 318 (1986)中所述之電轉運或離子電滲來釋放。 式I化合物在代謝病症上係以較佳效應崩解。其有 利的係影響脂質及糖代謝，特別是，豆降 酿之量且適合用於預防或治療第„型二病了二t硬 化及其衍生的後遺症。 與其他醫藥品組合之組合 本發明之醫藥組合物可單獨或與_或多種另外的 藥理活性物質組合給藥。特而言之，本發^明化合物可與 具有類似樂理作用之活性成份組合給藥。例如，其可與 對代谢失调或其常見相關病症具有有利效用之活性成 份組合給藥。此等醫藥品之實例有 1·降血糖及抗糖尿病之醫藥品 2·治療血脂異常之活性成份， 3·抗動脈硬化之醫藥品， 4. 減肥藥劑 5·抗發炎活性成份 -37- 200804324 6 ·治療惡性腫瘤之活性成份 7· 抗血栓活性成份 8·治療高血壓之活性成份 9·治療心臟衰竭之活性成份及 1 〇 ·治療及或預防糖尿病所引起或與糖尿病有關之 發症之活性成份 11♦治療神經退化疾病之活性成份 12·治療中樞神經系統病症之活性成份 13·治療樂物、尼古丁及酒精成癮之活性成份 14.止痛劑 其可與式I之本發明化合物組合作為協同增進、、舌 性。活性成份組合之給藥可藉由分開的將活性成ς投予 病患或以組合產物之形式（其中數種活性成份係存^於 一種醫藥製備物中）來進行。 、 特別適合用於組合製備物之其他活性成份有： 在R〇teUSte2006,第12章中所提到之所有抗糖尿 病劑；於Rote Liste 2006,第1章中所提到之所有痩身 劑/胃口抑制劑；Rote Liste 2006，第58章中所提到之所 有降脂劑。其可與本發明之式I化合物組合特別是作為 協同增進活性。該活性化合物組合可藉由分開的將活性 化合物投予病患或以組合製備物之形式（其中數種活性 成份係存在於一種醫藥製備物中）來給藥。大部分下列 之活性化合物係揭示於USP Dictionary of US AN and

International Drug Names，US Pharmacopeia，Rockville 2001 中。 -38- 200804324 抗糖尿病劑包括胰島素及胰島素衍生物，例如 Lantus⑧（参見 www.lantus.com)或 HMR 1964 或 W02005005477 (Novo Nordisk)中所述之化合物、速效 胰島素（参見US 6,221，633)、可吸入胰島素例如 Exubera⑧或口服胰島素例如 IN-105 (Nobex)或 Oral_IynTM (Generex Biotechnology)、GLP-1 衍生物例如 依森泰德（Exenatide)、拉里路泰（Liraglutide)或揭示於 Novo Nordisk NS 之 WO 98/08871 或 W02005027978、 Zealand 之 WO 01/04156 或於 Beaufour_lpsen 之 WO 00/34331、乙酸普蘭林肽(pramlintide acetate)(Symlin ; Amylin Pharmaceuticals)以及口服有效用之低血糖活性 成份。 活性化合物較佳的包括 磺醯尿素， 雙胍類， 美格替奈類， 崎二噚唾咬二酮， 嗟唑唆二酮， 匍萄糖苦酶抑制劑， 肝糖磷酸酶抑制劑， 升糖素拮抗劑， 葡萄糖激酶活化劑， 果糖-1,6-二磷酸酶抑制劑， 葡萄糖轉運體4(GLUT4)調節劑， 麵胺酸：果糖-6-構酸醯胺基轉移酶(GFAT)抑制劑， -39- 200804324 GLP-激動劑， 鉀通道開放劑，例如揭示於Nov〇 N〇rdisk八/8之界〇 97/26265及WO 99/03861 中之化合物， 二肽酿肽酶IV(DPP-IV)抑制劑， 胰島素敏化劑， ^糖質新生及/或肝糖分解刺激有關之肝酵素抑制劑， 葡萄糖吸收、葡萄糖運送及葡萄糖再吸收之調節劑， 11 β-HSD 1抑制劑， 蛋白質酪胺酸磷酸酶IB(PTPIB)抑制劑， 納/葡萄糖共轉運體1或2(SGLT1，SGLT2)調節劑， 改變脂質代謝之化合物，例如抗高脂血活性成份及降脂 血活性成份， 降低食物攝入或食物吸收之化合物， 增加產熱效應之化合物， PPAR及RXR調節劑及 作用在β細胞之ATP-依賴鉀通道之活性成份。 在本發明一實施例中，式I化合物係與HMGCoA還 原酶抑制劑，例如辛伐他汀（simvastatin)、說伐他汀 (fluvastatin)、普伐他汀（pravastatin)、洛伐他汀 (lovastatin)、阿托伐他汀（atorvastatin)、西立伐他汀 (cerivastatin、羅蘇伐他汀(r0Suvastatin)或 L-659699組合 給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與膽固醇吸收 抑制劑’例如依澤替米貝（ezetimibe)、替奎安 (tiqueside)、帕馬皆(pamaqueside)、FM-VP4 (植物留醇 200804324 /菜油甾醇抗壞血酸磷酯；Forbes Medi-Tech， W02005042692) 、 MD-0727(Microbia Inc.， W02005021497)或與 W02002066464 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.) > W02005062824 (Merck & Co.) 或W02005061451 及W02005061452 (AstraZeneca AB) 中所述之化合物組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與ΡΡΑΙΙγ激動 劑，例如羅格列酮（rosiglitazone)、°比格列酮 (pioglitazone)、JTT-501、GI 262570、R483 或CS-011 (瑞 格列酮（rivoglitazone))組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與PPARa激動 劑，例如GW9578、GW-590735、K-lll、LY-674、 KRP-101 或 DRF-10945 組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與混合的 PPARa/γ激動劑，例如莫格列塔(muraglitazar)、替格列 塔（tesaglitazar)、那格列塔（naveglitazar)、LY-510929、 ONO-5129、E-3030或如WOOO/64888、WOOO/64876、 W003/020269、W02004075891、W02004076402、 W02004075815 > W02004076447 > W02004076428 ^ W02004076401、W02004076426、W02004076427、 W02006018118、W02006018115 及 W02006018116 中 所描述的或J.P· Berger等人， TRENDS於 Pharmacological Sciences 28(5)，244-251，2005 中所述 之化合物組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與PPAR5激動 1 1200804324 劑，例如 GW_501516 或如 W02005097762 、 W02005097786、W02005097763 及 W02006029699 中 所述之化合物組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與莫格他唑 (metaglidasen)或與MBX-2044或其他部分ppARy激動 劑/拮抗劑組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與纖維酸類， 例如非諾貝特（fenofibrate)、氯貝丁醋（clofibrate)或笨 扎貝特(bezafibrate)組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與MTP抑制 劑，例如印波他匹（implitapide)、BMS-201038、R-103757 或W02005085226中所述之化合物組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與CETP抑制 劑，例如妥西措匹（torcetrapib)或JTT-705組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與膽酸吸收抑 制劑（參見，例如 US 6,245,744、US 6,221，897 或 WOOO/61568)，例如HMR 1741 或DE 1〇 2005 033099.1 及DE 10 2005 033100.9中所述之化合物組合給藥。 在本發明一實施例中，式1化合物係與聚合性膽酸 吸收劑，例如膽苯烯胺（cholestyramine)或考來維崙 (colesevelam)組合給藥。 在本發明一實施例中，式1化合物係與LDL受體誘 發劑（參見US 6,342,512)，例如HMR1171、HMR1586 或W02005097738中所述之化合物組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與 -42- 200804324

OmaC〇r®(〇)-3脂肪酸；高濃縮二碳五烯酸及二十二碳六 少布酸之乙S旨）組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與ACAT抑制 劑，例如阿瓦辛貝（avasimi⑽組合給藥。 在本發明一實施例中，式1化合物係與抗氧化劑， 例如OPCM4117、普羅布考(probucol)、生育醇、抗壞 血酸、β-胡蘿蔔素或石西組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與維生素，例 如維生素Β6或維生素Β12組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與脂蛋白分解 酶調節劑，例如伊伯立平（ibrolipim)(NCM886)組合給 藥0 在本發明一實施例中，式I化合物係與ATP_擰檬酸 裂解酶，例如SB-204990組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與鮫鯊烯合成 酶抑制劑，例如BMS-188494或如W〇2〇〇5〇77907中所 述之化合物組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與脂蛋白（a) 拮抗劑’例如拮卡賓（gemcabene)(CI、l〇27)組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與HM74A受體 激動劑，例如於驗酸組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與脂肪酶抑制 劑，例如奥利司他（orlistat)或西替司他 (cetilistatKATLJG])組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與胰島素組合 -43- 200804324 給藥。 在本發明一實施例中，式i化合物係與磺醯尿素， 例如曱苯磺丁脲（tolbutamide)、格列本脲 (glibenclamide)、格列 比唤（glipizide)或格列美脲 (glimepiride)組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與雙胍，例如 美弗明（metformin)組合給藥。 在本發明另一實施例中，式I化合物係與美格替 奈，例如瑞格列奈(repaglinide)或那格列奈(nateglinide) 組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與嗟唑咬二 酿I ，例如曲格列酮（troglitazone)、環格列酮 (ciglitazone)、吼格列嗣（pioglitazone)、羅格列酮 (rosiglitazone)或Dr· Reddy’s研究基金之WO 97/41097 中所述之化合物，特別是5-[[4-[(3,4·二氫_3_甲基_4_氧 -2-喹唑啉-甲氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑啶二酮組合給 藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與心葡萄糖苷 酶抑制劑’例如米格列醇（miglitol)或阿卡波糖 (acarbose)組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與作用在β細 胞之ΑΤΡ-依賴鉀通道之活性成份，例如曱苯續丁脲 (tolbutamide)、格列苯脲（giibendamide)、格列 π比嘻 (glipizide)、格列美脲（glimepiride)或瑞格列奈 (repaglinide)組合給藥。 -44- 200804324 在本發明一實施例中，式I化合物係與一種以上之 上述化合物組合給藥，例如與橫St尿素及美弗明、石黃 隨尿素及阿卡波糖、瑞格列奈及美弗明、胰島素及石黃 酸尿素、胰島素及美弗明、胰島素及曲格列酮、胰島 素及洛伐他汀等組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與肝醣磷酸酶 抑制劑，例如PSN-357或fr_258900或 W02003084922 - W02004007455 - W02005073229-31 或W02005067932中所述之化合物組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與升糖素受體 拮抗劑，例如A-770077、NNC_25-2504或如 W02004100875或W02005065680中之化合物組合給 藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與葡萄糖激酶 活化劑’例如 RO-4389620 、 LY-2121260 (W02004063179)、PSN-105、PSN-110、GKA-50或例

如 Prosidion於 W02004072031、W02004072066、WO 05103021或WO 06016178中所述之化合物、Roche於 W0 00058293、WO 00183465、W0 00183478、WO 00185706、W0 00185707、W0 01044216、GB 02385328、W0 02008209、W0 02014312、WO 0246173、WO 0248106、DE 10259786、WO 03095438 ' US 04067939 或 WO 04052869 中所述之化合物、Novo Nordisk於EP 1532980、WO 03055482、WO 04002481 ' WO 05049019、WO 05066145或WO 05123132 中所述之 -45- 200804324 化合物、MercklBanyu於WO 03080585、WO03097824、 WO 040810(Π、WO 05063738或WO 05090332中所述之 化合物、Eli Lilly於WO 04063194中所述之化合物或 Astra Zeneca於 WO 01020327、WO 03000262、WO 03000267、WO 03015774、WO 04045614、WO 04046139、WO 05044801、WO 05054200、WO 05054233、WO 05056530、WO 05080359、WO 05080360 或W0 05121110中所述之化合物組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與糖質新生作 用抑制劑，例如FR-225654組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與果糖-1，6-二石粦酸酶(FBPase)抑制劑，例如CS-917組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與葡萄糖轉運 體4(GLUT4)調節劑，例如KST-48 (D.-O· Lee等人： Arzneim，Forsch. Drug Res· 54 (12)，835 (2004))組合給 藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與楚胺酸··果 糖-6-鱗酸醯胺基轉移酶（GFAT)抑制劑、如 W02004101528中所述之化合物組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與二肽醯肽酶 IV (DPP-IV)抑制劑，例如偉達格汀 (vildagliptin)(LAF-237)、西他格、;丁（sitagliptin) (]^1^_〇431)、沙克格汀（8&乂3§1丨0^11)((8]^8-477118)、 GSK-823093、PSN-9301、SYR-322、SYR-619、 TA-6666、TS-021、GRC-8200、GW-825964X 或如 -46- 200804324 W02003074500、W02003106456、W0200450658、 W02005058901、W02005012312、W02005/012308、 PCT/EP2005/007821 、 PCT/EP2005/008005 、 PCT/EP2005/008002 、 PCT/EP2005/008004 、 PCT/EP2005/008283、DE 10 2005 012874·2 或 DE 10 2005 012873.4中所述組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與ll-β-羥類固 醇去氫酶-l(llp-HSDl)抑制劑，例如BVT-2733或例如 W0200190090-94、WO200343999、W02004112782、 W0200344000、W00200344009、W02004112779、 W02004113310、W02004103980、WO2004112784、 W02003065983、W02003104207、W02003104208、 W02004106294、W02004011410、W02004033427、 W02004041264、W02004037251、W02004056744、 W02004065351、W02004089367、W02004089380、 W02004089470-71、W02004089896、W02005016877 或W02005097759中所述之化合物組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與蛋白質酪胺 酸磷酸酶IB (PTP1 B)抑制劑，例如，如 W0200119830-31、W0200117516、W02004506446、 W02005012295 、 PCT/EP2005/005311 、 PCT/EP2005/005321 、 PCT/EP2005/007151 、 PCT/EP2005/或DE 10 2004 060542.4 中所述之化合物 組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與鈉/葡萄糖共 -47- 200804324 轉運體1或2 (SGLTl， SGLT2)調節劑，例如 KGA-2727 、T-1095 及 SGL-0010 或例如於 W02004007517、W0200452903、W0200452902、 W02005121161、W02005085237、JP2004359630 中所 述或A· L. Handlon於Expert Opin· Ther· Patents (2005) 15(11)、1531-1540中所述之化合物組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與激素敏感脂 肪酶（HSL)抑制劑，例如於WOO 1/17981、 WOOl/66531、W02004035550、W02005073199 或 WO03/05184247所述之化合物，組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與乙醯-CoA羧 化酶(ACC)，例如於W0199946262、WO200372197、 W02003072197或W02005044814中所述之化合物組合 給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與磷酸烯醇丙酮 酸羧基激酶(PEPCK)抑制劑，例如於W02004074288中 所述之化合物組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與肝糖合成酶激 酶-3p(GSK-3p)抑制劑，例如於 US2005222220、 W02004046117、W02005085230、W02005111018、 W02003078403、W02004022544、W02003106410、 W02005058908、US2005038023、W02005009997、 US2005026984、W02005000836、W02004106343、 EP1460075、W02004014910、W02003076442、 W02005087727或W02004046117中所述之化合物組 -48- 200804324 合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與蛋白質激 酶Cp(PKCp)抑制劑，例如路伯投寧(ruboxistaurin) 組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與内皮素-A 受體拮抗劑，例如阿瑞西坦（avosentan)(SPP-301)組 合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與”I-kappaB 激酶”抑制劑（IKK抑制劑），例如於 W02001000610、W02001030774、W02004022553 或W02005097129中所述之化合物組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與糖皮質激素受 體調節劑，例如W02005090336中所述之化合物組合給 藥。 在本發明另一實施例中，式I化合物係與CART調節 劑（參見"Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice” Asakawa，A·等人：Hormone and Metabolic Research (2001)，33(9)，554-558); NPY拮抗劑，例如{4-[(4-胺基喹唑啉-2-基胺基）甲基] 環己基曱基}萘-1-磺醯胺鹽酸鹽（CGP 71683A); 胜肽YY 3_36 (PYY3-36)或類似化合物，例如CJC-1682 (PYY3-36經由Cys34與人類血清白蛋白相結合）、 CJC-1643(在活體内與血清白蛋白結合之PYY3-36之衍 生物）或W02005080424中所述之化合物； -49- 200804324 大麻驗（cannabinoid)受體1拮抗劑，例如利莫那班 (rimonabant)、SR147778 或例如於EP 0656354、WO 00/15609、WO 02/076949、W02005080345、 W02005080328、W02005080343、W02005075450、 W02005080357、W0200170700、W02003026647-48、 W0200302776、W02003040107、W02003007887、 W02003027069、US6，509，367、WO200132663、 W02003086288、W02003087037、W02004048317、 W02004058145、W02003084930、W02003084943、 W02004058744、W02004013120、W02004029204、 W02004035566 > W02004058249 > W02004058255 > W02004058727、W02004069838、US20040214837、 US20040214855、US20040214856、W02004096209、 W02004096763、W02004096794、W02005000809、 W02004099157、US20040266845、W02004110453、 W02004108728、W02004000817、W02005000820、 US20050009870、W0200500974、W02004111033-34、 W0200411038-39、W02005016286、W02005007111、 W02005007628、US20050054679、W02005027837、 W02005028456 > W02005063761-62 - W02005061509 或W02005077897中所述之化合物； MC4激動劑（例如[2-(3a-苯甲基-2,甲基-3·氧基 -2,3,3a，4,6,7-六氫-口比嗤并[4,3-c] 口比咬-5-基）-1 -(4-氣苯 基）-2-氧乙基]-1-胺基-1，2,3,4-四氫·萘-2-曱醯胺；（WO 01/91752))或 LB53280、LB53279、LB53278 或 THIQ、 -50- 200804324 MB243 、RY764 、CHIR-785 、PT-141 或於 W02005060985、W02005009950、W02004087159、 W02004078717、W02004078716、W02004024720、 US20050124652、W02005051391、W02004112793、 WOUS20050222014 、 US20050176728 、 US20050164914 、 US20050124636 、 US20050130988 、 US20040167201、W02004005324、W02004037797、 W02005042516、W02005040109、W02005030797、 US20040224901、W0200501921、W0200509184、 W02005000339 > ΕΡ1460069 > W02005047253 > W02005047251、ΕΡ1538159、W02004072076、 W02004072077 或 W02006024390 中所述之化合物； 食慾素(orexin)受體拮抗劑（例如1 -(2-曱基苯并噚唑-6-基)-3-[1，5]萘啶4-基尿素鹽酸鹽（SB-334867-A)或例如 於 W0200196302、WO200185693、W02004085403 或 W02005075458中所述之化合物）； 組胺酸H3受體激動劑（例如3-環己基-1-(4,4-二甲基 -1，4,6,7-四氫咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基）-丙_ 1 -酮草酸鹽 (WO 00/63208)或於W0200064884、W02005082893 中所 述之化合物）；CRF拮抗劑（例如[2-甲基-9-(2,4,6-三曱基 苯基）-9Η-1，3,9-三氮雜苐-4-基]二丙基胺（WO 00/66585))； CRF BP拮抗劑（例如優可汀(urocortin)); 優可汀(urocortin)激動劑； β3激動劑(例如1-(4-氯-3-甲績醯基甲基苯基)-2-[2-(2 ’ -51 - 200804324 3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧）乙基胺基]乙醇鹽酸鹽（WO 01/83451))； MSH(促黑激素）激動劑； MCH(黑色素聚集激素）受體拮抗劑（例如NBI-845、 A-761、A-665798、A-798、ATC-0175、T-226296、T-7 卜 GW-803430 或於 WO2003/15769、W02005085200、 W02005019240、W02004011438、W02004012648、 W02003015769、W02004072025、W02005070898、 W02005070925、W02006018280、W02006018279、 W02004039780、W02003033476、W02002006245、 W02002002744、W02003004027或FR2868780 中所述之 化合物）； CCK-A激動劑（例如{2-[4-(4-氯-2,5-二曱氧基苯 基)-5-(2-環己基乙基)-噻唑-2-基胺曱醯基]-5,7-二曱基 吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸鹽（WO 99/15525)、 SR-146131(WO 0244150)或 SSR-125180); 血清素再吸收抑制劑（例如右芬氟拉明 (dexfenfluramine))； 混合血清素-及擬正交感神經素之化合物（例如WO 00/71549)； 5-HT受體激動劑，例如1-(3-乙基苯并吱喃-7-基)旅σ井草 酸鹽(WO 01/09111); 5-HT2C受體激動劑（例如APD-356、BVT-933或於 W0200077010、W020077001-02、W02005019180、 W02003064423、W0200242304 或 W02005082859 中 -52- 200804324 所述之化合物）； 5-HT6受體拮抗劑，例如於W02005058858中 所述之化合物； 鈴虫詹肽(bombesin)受體激動劑(BRS-3激動劑）； 甘丙肽(galanin)受體拮抗劑； 生長激素（例如人類生長激素或AOD-9604);生長激 素釋放化合物(6-苯曱基氧基-1-(2-二異丙基胺基-乙 基胺甲醯基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯 (WO 01/85695))； 生長激素促分泌素受體拮抗劑（飢餓素（ghrelin)拮抗 劑）例如A-778193或於W02005030734中所述之化 合物；TRH激動劑（參見例如EP 0 462 884); 去偶合蛋白2或3調節劑； 瘦體素（leptin)激動劑（參見例如Lee，Daniel W·; Leinung、Matthew C. ; Rozhayskaya-Arena、Marina ; Grasso - Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9)，873_881); DA激動劑（演麥角隱亭（bromocriptine)或多普辛 (Doprexin))； 脂肪酶/澱粉酶抑制劑（例如於WO 00/40569中所述之化 合物）； 二醯基甘油酯0_醯基轉移酶(DGATs)抑制劑，例如於 US2004/0224997、W02004094618、W0200058491、 W02005044250、W02005072740、JP2005206492 或 -53- 200804324 W02005013907中所述之化合物； 脂肪酸合成酶（FAS)抑制劑，例如C75或於 W02004005277中所述之化合物； 胃泌酸調節素(oxyntomodulin); 油酸雌酮 或曱狀腺素受體激動劑，例如KB-2115或於 WO20058279、WO200172692、WO200194293、 W02003084915、W02004018421 或 W02005092316 中 所述之化合物組合給藥。 在本發明一實施例中，另外的活性成份為瘦體 素；參見例如 ’’Perspectives in the therapeutic use of leptin’’，Salvador, Javier ; Gomez_Ambrosi，Javier ； Fruhbeck，Gema，Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001)，2(10)，1615-1622。 在本發明一實施例中，該另外的活性成份為右旋 安非他命(dexamphetamine)或安非他命(amphetamine)。 在本發明一實施例中，該另外的活性成份為氟苯 丙胺(fenfluramine)或右旋氟苯丙胺(dexfenfluramine)。 在本發明另一實施例中，該另外的活性成份為諾 美婷（sibutramine)。 在本發明一實施例中，該另外的活性成份為嗎咪 口坐(mazindol)或苯丁胺(phentermine)。 在一實施例中，式I化合物係與膨鬆劑，較佳的 為不溶性的膨鬆劑，組合給藥（參見，例如角豆 (carob)/Caromax⑧（Zunft H J ;等人，Carob pulp -54- 200804324 preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct)，18(5)， 230-6)。Caromax為含有角豆之產品，係得自Nutrinova， Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH ， Industriepark H0chst，65926 Frankfurt/Main)。與 Caromax⑧之組合可在一個製備物中或將式I化合物及 Caromax®分開給藥。就此而論Caromax®亦可以食用 產品的方式，例如烘焙產品或穆茲利（muesli)條來頭 予。 在本發明一實施例中，式I化合物係與PDE(磷酸 二酯酶）抑制劑，例如如 W02003/077949 或 W02005012485中所述之化合物，組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與NAR-1(菸 驗酸受體）激動劑，例如如WO2004094429中所述之化 合物，組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與CB2(大麻 驗受體）激動劑，例如如US2005/143448中所述之化合 物，組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與組胺酸1 激動劑，例如如W02005101979中所述之化合物’組 合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與丁氨苯丙 酮(bupropion)，例如如W02006017504中所述，組合 給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與阿片拮抗 -55- 200804324 劑，例如如 W02005107806 或 W02004094429 中所述 之化合物，組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與中性肽鏈 内切酶抑制劑，例如如 W0200202513 、 W02002/06492、W02002040008、W02002040022 或 W02002047670中所述之化合物，組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與NPY抑制 劑（神經胜肽Y)，例如如W02002047670中所述之化合 物之化合物，組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與鈉/氫交換 抑制劑，例如如W02003092694中所述之化合物，組 合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與糖皮質激 素受體調節劑，例如如W02005090336中所述之化合 物，組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與菸鹼酸受 體激動劑，例如如W02004094429中所述之化合物， 組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與NRI(新腎 上腺素再吸收抑制劑），例如如W02002053140中所述 之化合物，組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與ΜΟΑ(Ε-β-甲氧基丙稀酸酯），例如色格林阿（segeline)或例如如 W02002053140中所述之化合物，組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與抗血栓活 -56 - 200804324 性成份，例如氣0比格雷（clopidrogel)組合給藥。 應了解，各種本發明化合物與一或多種上述化合 物、視需要一或多種另外的藥理活性物質之適合的組 合，應包括在本發明之範圍内。 上文提及之某些開發編號之化學式係如下所示： -57- 200804324

(Rivoglitazone)

OH K-111 -58- 200804324 ο LY-674

KRP-101

59- 200804324

-60 200804324

FR-225654

-61 - 200804324

Cl 〇, H—Cl BVT-2733

-62- 200804324

63- 200804324

ΚΒ-2115 【實施方式】 化合物活性之試驗係如下： 以細胞PpARa分析測定PPAR激動劑之EC50值 原理 使用穩定轉染之HEK細胞株(HEK二人類胚腎細胞) 其在本處係指PPARa報導細胞株，以激動劑方式分析 物質結合及活化人類PPARa之效力。其含有二個基因 要素’螢光素酶報導元素(p3M-GAL4-Luc-Zeo)及依照 PPARa配體介導螢光素酶報導元素表現之PPARa融合 蛋白（GR-GAL4-人類PPARa-LBD)。穩定及持續表現的 融合蛋白GR-GAL4-人類PPARa-LBD，於PPARa報導 細胞之細胞核經由GAL4蛋白質部分與穩定整合於細 胞株的基因體中之螢光素酶報導元素之GAL4 DNA結 合體(binding motif)5"-上游區結合。若在此分析中使用 脂肪酸依賴之胎牛血清(cs-FCS)，在缺乏pPARa配體 下螢光素酶報導元素僅有較弱的表現。PPARa配體結 合及活化PPARa融合蛋白並因而刺激了螢光素酶報導 基因之表現。所形成的螢光素酶可以化學發光之方法 -64- 200804324 經由適當的物質來偵測。 PPARa報導細胞株之建構 分二階段製備PPARa報導細胞株。首先，建構螢 光素酶報導元素並穩定的轉染至HEK細胞。就此目 的，將酵母菌轉錄因子GAL4(登錄#AF264724)之五個 結合位置選殖於68 bp-長之最小的MMTV啟動子之5，-上游區（登錄# V01175)。該最小的MMTV啟動子區域 含有一 CCAAT盒及TATA元素以便RNA聚合酶II能 有效的進行轉錄。GAL4-MMTV結構之選殖及排序係 以類似Sambrook J.等人之描述來進行（Molecular cloning，Cold Spring Harbor Laboratory Press，1989)。然 後將完整的北美螢火蟲基因（登錄# M15077)選殖於 GAL4-MMTV元素之3f-下游區。排序後，由五個GAL4 結合區域、MMTV啟動子及螢光素酶基因所組成之螢 光素酶報導元素再選殖至賦予勻黴素(zeocin)抗性之 質體，而得到質體p5M-GAL4-Luc-Zeo。根據Ausube卜 RM.等人之聲明（Current protocols in molecular biology， Vol· 1-3, John Wiley & Sons，Inc·，1995)，將此載體轉染 至HEK細胞。然後使用含有勻黴素(zeocin)之培養基 (0.5 mg/ml)選擇具非常低螢光素酶基因基本表現之適 合穩定的細胞殖株。 第二個步驟，將PPARa融合蛋白（GR-GAL4-人類 PPARa-LBD)導入所述穩定的細胞殖株中。就此目的而 言，起初將編碼糖皮質受體之N-端76胺基酸(登錄# -65- 200804324 PO4150)與酵母菌轉錄因子GAL4(登錄# P04386)之、編 碼胺基酸M47的cDNA區域相連。將人類ppARa受 體（胺基酸S167-Y468 ;登錄#S74349)之配體結合區之 cDNA選殖於此GR-GAL4結構之3’·端。以此法製傷 之融合結構(GR-GAL4-人類PPARa-LBD)選殖至質體 pcDNA3 (Invitrogen)以便於巨細胞病毒啟動子能持續 表現於其中。此質體係以核酸限制内切酶線性化並穩 定的轉染至前述的含螢光素酶報導元素之細胞殖株 中。將含有螢光素酶報導元素及持續表現PPARa融合 蛋白（GR-GAL4-人類PPARa-LBD)之完成的PPARa報 導細胞株以勻黴素（zeocin)(0.5 mg/ml)及G418 (0.5 mg/ml)之選擇性來分離。 分析程序 以3-天分析測定PPARaa激動劑之活性，係如下 述： 第1天

將PPARa受體細胞株培養於混有下列添加物之 DMEM(# 41965-039，Invitrogen)中至佔滿 80%密度： 10% cs-FCS (胎牛血清；#SH-30068.03, Hyclone)、0.5 mg/ml 勻黴素(zeocin)(#R250-01，Invitrogen)、0·5 mg/ml G418 (#10131-027, Invitrogen)、1%青黴素鏈黴素溶液 (#15140-122, Invitrogen)及 2 mM L-麩胺酸(#25030-024, Invitrogen)。培養係置於標準的培養瓶（# 353112, Becton Dickinson)於37°C的細胞培養箱中，在5% C02 的存在下進行。將該佔80%密度之細胞以15 ml的PBS -66- 200804324 (#14190-094, Invitrogen)清洗一次，以 3 ml 的酪胺酸溶 液(#25300-054, Invitrogen)於 37°C 處理 2 分鐘，於 5 ml 所述的DMEM中處理並以細胞計數器計數。稀釋成 500.000細胞/ml後，將96孔、透明底之微量滴定盤 (#3610, Coming Costar)的每個孔槽植入35，000細胞。 將該測定盤於37QC及5% C02的細胞培養箱中培養24 小時。 第2天 將所欲試驗PPARa激動劑溶於濃度1〇 mM之 DMSO中。將該儲存溶液置於混有5% cs-FCS (#SH-30068.03, Hyclone)、2 mM L-麩胺酸(#25030-024, Invitrogen)及前述抗生素（勻黴素、G418、青黴素及鏈 徽素)之 DMEM (#41965-039, Invitrogen)中稀釋。 試驗物質以11種從10 μΜ至100 pM之不同濃度 範圍進行試驗。較強效的化合物係以從1 μΜ至10 pM 或介於100 nM及1 pM之濃度範圍進行試驗。 將第一天接種的PPARa報導細胞株培養基完全吸 除，並將稀釋於培養基之試驗物質立刻加到細胞中。 物質之稀釋及添加係以機器人(Beckman FX)來進行。 96孔微量滴定盤中稀釋於培養基之試驗物質其最終體 積為每孔1〇〇μ1。分析中DMSO濃度係低於0.1 %體積 /體積以避免溶劑之細胞毒性效應。 將每個測定盤裝入同樣以11種不同濃度稀釋之標 準的PPARa激動劑，以驗證各個別的測定盤中分析作 -67- 200804324 用。將該分析盤於37〇C及5% C02的培養箱中培養24 小時0 第3天 將以試驗化合物處理之ppARa受體細胞從培養箱 中移出，並將培養基吸出。吸取⑽…的玢匕以G10試 劑（購自Promega)至96孔微量滴定盤之每個孔槽中， 裂解細胞。於室溫下黑暗中培養10分鐘後，以光度計 (Trilux ’購自Wallac)測量微量滴定盤。微量滴定盤每 孔之測定時間為1秒。 評估 將由光度片付來之原始數據轉成微軟Excei槽案。使 用製造商（IDBS)指定之XL.Fit圖計算ppar激動劑之 劑量-效用繪圖及EC50值。 本申請書中所述之實例1至19之ppaRcx激動劑， 經測量其PPARaEC50值係在從1〇〇 nM至>10 μΜ範圍 内。本發明之式I化合物活化了 PPARa受體。 以細胞ppARd分析測定ppar激動劑之EC50值 原理 使用穩定轉染之HEK細胞株(HEK二人類胚腎細 胞），其在本處係指PPAR3報導細胞株，以激動劑方式 分析物貝結合及活化人類PPAR3之效力。類似PPARa 中所述之分析，ΡΡΑΪΙδ報導細胞株亦含有二個基因要 -68- 200804324 素，螢光素酶報導元素（p3M-GAL4-Luc-Zeo)及依照 ΡΡΑΪΙδ配體介導螢光素酶報導元素表現之ppars融合 蛋白（GR-GAL4-人類ΡΡΑΪΙδ-LBD)。穩定及持續表現的 融合蛋白GR-GAL4-人類PPAR3-LBD，於PPAR5報導 細胞之細胞核經由GAL4蛋白質部分與穩定整合於細 胞株基因體中之螢光素酶報導元素之GAL4 DNA結合 體5’-上游區結合。若在此分析中使用脂肪酸依賴之胎 牛血清(cs-FCS)，在缺乏PPAR5配體下，螢光素酶報 導元素僅有非常小的表現。PPAR5配體結合及活化 ΡΡΑΙΙδ融合蛋白並因而刺激了螢光素酶報導基因之表 現。所形成的螢光素酶可以化學發光之方法經由適當 的物質來彳貞測。 PP AR5報導細胞株之建構 穩定的PPAR5報導細胞株係以螢光素酶報導元素 穩定轉染之穩定的ΗΕΚ-細胞殖株為基礎所產生。此步 驟已於’’PPARa報導細胞株之建構”章節中描述。第二 個步驟，將ΡΡΑΙΙδ融合蛋白（GR-GAL4-人類 PPAR5-LBD)穩定導入此細胞殖株中。就此目的而言， 將編碼糖皮質受體之N-端76胺基酸(登錄# P〇415〇) 與酵母囷轉錄因子GAL4(登錄# P04386)之編碼胺基 酸1-147的cDNA區域相連。將人類ppars受體（胺基 酸S139-Y441 ;登錄# L07592)之配體結合區之cDNA 選殖於此GR-GAL4結構之3’-端。以此法製備之融合 結構（GR-GAL4-人類PPAR5-LBD)選殖至質體 -69- 200804324 pcDNA3(Invitrogen)以便於巨細胞病毒啟動子能持縯 表現。此質體係以核酸限制内切酶線性化並穩定的轉 染至前述的含螢光素酶報導元素之細胞殖株中。將含 有螢光素酶報導元素及持續表現ΡΡΑΙΙδ融合蛋白 (GR_GAL4_人類PPAR3-LBD)之生成的PPAR5報導細 胞株以勻黴素(zeocin)(0.5 mg/ml)及 G418 (0.5 mg/ml) 之選擇性來分離。 分析程序及評估 除了使用ΡΡΑΙΙδ報導細胞株及特定的PPAR5激動 劑為標準控制試驗功效外，以完全類似PPARa報導細 胞株中所述之製程，以3-天分析測定PPAR5激動劑之 活性。 本申請書中所述之實例1至19之PPAR5激動_， 經測量其PPARaEC50值係在從200 ηΜ至>1〇 μΙνί|^ 内。本發明之式I化合物活化了 PPAR3受體。 以細胞ΡΡΑΪΙγ分析測定PpAR激動劑之eC5〇值 原理 應用過渡性轉染系統測定PPAr激動劑之細 ΡΡΑΙΙγ活性。該系統係以使用螢光素酶^導 (pGL3basic-5xGAL4-TK)及 PPARY 矣 M 貝體 1 不1 現質讲 (pcDNA3-GAL4-人類 PPARyLBD)為基礎。蔣一扭、瑕 過渡性轉染至人類胚腎細胞(HEK細胞）。然後有 蛋白GAL4-人類ΡΡΑΚγ[Βϋ與報導質體之gal嘁合 4結合 200804324 位置結合之細胞表現出。在ρρΑΚγ-活化配體的存在 下’經活化的融合蛋白GAL4-人類PPARyLBD引發了 螢光素酶報導基因之表現，其可在添加螢光素酶物質 後’以化學發光訊號的形式被偵測出。與穩定轉染 PPARa報導細胞株不同，在細胞PPARy分析中，二種 組份（螢光素酶報導質體及ΡΡΑΙΙγ表現質體)係過渡性 轉染至ΗΕΚ細胞，因為穩定及永久的ρρΑΪΙγ融合蛋 白之表現係具細胞毒性。 質體之建構 螢光素酶報導質體pGL3basic-5xGAL4-TK係以 Promega之pGL3basic為主。該報導質體係藉由選殖酵 母菌轉錄因子GAL4之五個結合位置(每個結合位置帶 有 5”-CTCGGAGGACAGTACTCCG-3”序列）及 160 bp-長之胸腺嘧啶激酶啟動子區域（基因銀行登錄# 八卩〇27128)5’-上游區至0〇1^3633丨(：上所製備。胸腺嘴。定 激酶啟動子之3’ -下游區為完整的北美螢火蟲之螢光素 酶基因（基因銀行登錄# M15077)，其為所用的質體 pGL3basic 之組成份。報導質體 pGL3basic-5xGAL4-TK 之選殖及排序係以類似Sambrook J.等人之描述來進行 (Molecular cloning，Cold Spring Harbor Laboratory Press，1989) 〇 ΡΡΑΓΙγ 表現質體 pcDNA3-GAL4-人類 PPARyLBD 之製備係藉由先將編碼酵母菌轉錄因子GAL4之胺基 酸1-147的cDNA(基因銀行#P04386)選殖至巨細胞病 -71 - 200804324 毒啟動子之質體pcDNA3(購自Invitrogen)3丨-下游區。 隨後，將人類ΡΡΑΙΙγ受體(胺基酸1152-Y475 ;登錄# gl480099)配體結合區域(LBD)之cDNA選殖至GAL4 DNA結合區之3’-下游區。ΡΡΑΙΙγ表現質體 pcDNA3-GAL4-人類PPARyLBD之選殖及排序亦以類 似 Sambrook J·等人之描述來進行(Molecular cloning， Cold Spring Harbor Laboratory Press，1989)。除了螢 光素酶報導質體pGL3basic-5xGAL4-TK及ΡΡΑΓΙγ表現 質體 pcDNA3-GAL4-人類 PPARyLBD 夕卜，細胞 ΡΡΑΙΙγ 分析亦使用参照質體pRL-CMV(購自Promega)及購自 Stratagene公司之質體pBluescript SK(+)。在轉染至 HEK細胞前，使用Qiagen公司之質體製備套組來製備 全部四種質體，以確保具有最小内毒素量之質體品質。 分析程序 ΡΡΑΙΙγ激動劑之活性係以下述之4-天的分析來測 定。在轉染前，將ΗΕΚ細胞培養於混合下列添加物之 DMEM(# 41965-039，Invitrogen)中：10% FCS (#16000-044，Invitrogen)、1% 青黴素-鏈黴素溶液 (#15140_122, Invitrogen)及 2 mM L-麩胺酸(#25030_024,

Invitrogen) 〇 第1天 首先，製備溶液A(除了 DMEM外另含有全部四種 前述質體之轉染混合物）。使用下列量製成3 ml的溶液 -72- 200804324 A，供各個96孔微量滴定盤進行分析：2622 μΐ的無抗 生素及無血清 DMEM(# 41965-039, Invitrogen)、1〇〇 μΐ 的參照質體pRL-CMV (1 ng/pl)、100 μΐ的螢光素酶報 導質體 pGL3basic-5xGAL4-TK (10 ng/pl)、100 μΐ 的 ΡΡΑΙΙγ 表現質體 pcDNA3-GAL4-人類 PPARyLBD (100 ng/μΐ)及 78 μΐ 的質體 pBluescript SK(+) (500 ng/μΐ)。然 後將 1·9 ml 的 DMEM (# 41965-039, Invitrogen)與 100 μΐ的PolyFect轉染劑混合(購自Qiagen)，製備2 ml的 溶液B供各個96孔微量滴定盤分析。隨後，將3 ml 的溶液A與2 ml的溶液B混合得到5 ml的溶液C， 將其以多次吸排完全混合並於室溫下培養10分鐘。 將以可容納175 cm2之細胞培養瓶培養至佔80%-密度之 HEK 細胞以 15 ml 的 PBS (#14190-094, Invitrogen)清洗一次並以 3 ml的胳胺酸溶液 (#25300-054，Invitrogen)於 37°C 處理 2 分鐘。然後將 細胞置於 15 ml 混合有 10% FCS(# 16000-044, Invitrogen)、1% 青黴素-鏈黴素溶液（#15140-122, Invitrogen)及 2 mM L-麵胺酸(#25030-024，Invitrogen) 之 DMEM(# 41965-039，Invitrogen)中處理。將細胞懸 浮液置於細胞計數器中計數後，將懸浮液稀釋成250， 000細胞/m卜將15 ml的該細胞懸浮液與5 ml的溶液 C混合供一微量滴盤使用。將200 μΐ的懸浮液接種至 透明底96孔微量滴定盤(#3610, Corning Costar)之每個 孔槽中。將測定盤置於37QC及5%C02的細胞培養箱 中培養24小時。 -73- 200804324 第2天 將所欲試驗PPAR激動劑溶於濃度1〇 mM之 DMSO中。將該儲存溶液置於混有2% Ultroser (#12039-012，Biosepra)、1% 青黴素-鏈黴素溶液 (#15140-122, Invitrogen)及 2 mM L-麵胺酸(#25030-024, Invitrogen)之 DMEM(# 41965-039，Invitrogen)之 DMEM (#41965-039, Invitrogen)中稀釋。 試驗物質以總計11種從10 μΜ至1〇〇 pM之不同 濃度範圍進行試驗。較·強效的化合物係以從1 μΜ至 10 pM之濃度範圍進行試驗。將第一天轉染及接種的 ΗΕΚ細胞培養基完全吸除，並將稀釋於培養基之試驗 物質立刻加到細胞中。物質之稀釋及添加係以機器人 (Beckman FX)來進行。96孔微量滴定盤中稀釋於培養 基之試驗物質其最終體積為每孔100μ1。將每個測定盤 裝入同樣稀釋於11種不同濃度之標準PPARy激動劑， 以驗證各個別的測定盤中分析作用。將該分析盤於 37°C及5% C02的培養箱中培養24小時。 第4天 將培養基吸出後，將50 μΐ的Dual-GIoTM試劑 (Dual-GIoTM Luciferase Assay System ; Promega)依照 製造商的說明書加至每個孔槽中，以裂解細胞並提供 細胞形成螢火蟲螢光素酶（北美螢火蟲)之物質。於室溫 下黑暗中培養10分鐘後，以測量儀器（測量時間/每孔 1秒；Trilux，購自Wallac)測量螢火蟲螢光素酶介導之 -74· 200804324 化學發光作用。然後將50 μΐ的Dual-Glo Stop及Glo 試劑（Dual-GIoTM Luciferase Assay System ; Promega) 加到每個孔槽中以停止螢火蟲螢光素酶之活性並提供 水母螢光素酶藉由參照質體pRL-CMV表現之物質。 於室溫下黑暗中另再培養10分鐘後，以測量儀器再次 測量油水母螢光素酶介導之化學發光作用1秒/每孔。 將由光度計得來之原始數據轉成微軟Excel檔 案。測定微量滴定盤中每孔、每次測量之螢火蟲/水母 螢光素酶活性之比例。以製造商（IDBS)指定之xL.Fit 私式油比例計算PPAR激動劑之劑量_效用緣圖及 EC5〇 值。 本申請書中所述之實例1至19之PPARY激動劑， 經測量其PPARjEC50值係在從1 ηΜ至>1〇 μΜ範圍 内。本發明之式I化合物活化了 ΡΡΑΓΙγ受體。 表1所給予之實例係作為說明本發明而非限制本 發明。

表1 其中 R2、R3、R4、R5、R6、R7二Η及 ρ爿， 及虛線係指連接點。 -75- 200804324 B環上的虛線係指經由z連結之A環至連接點。A環上左 側虛線係指經由z連結至B環之連接點，而右侧虛線係 指連結至-[C(R6R7)]m-之連接點。 實例 R1 a m B A z R8 R9 1 -CH(CH3)2 1 0 〇" 鍵 4-CH3 4-CF3 2 -CH(CH3)2 1 0 Or 1 鍵 4-CH3 3-CF3 3 -CH(CH3)2 1 0 CO \ \ 從缺 Η 6-OCH3 4 -CH(CH3)2 1 0 …… 0 Η 4-CF3 5 -CH(CH3)2 1 0 o… …Qr- 〇 Η 2-OCH3 6 -CH(CH3)2 1 0 Or 冬 鍵 4-(CH2 4-CF3 7 -CH(CH3)2 1 0 Or .冬 〇 5-CH3 4-OPh 8 -CH(CH3)2 1 0 〇·· 义>、· 鍵 Η Η 9 -CH(CH3)2 0 0 Or· 0— N 鍵 - 4-OCH3 10 -CH(CH3)2 1 0 Or 〇 5-CH3 4-OCH3 11 -CH(CH3)2 1 0 Or 〇 5-CH3 4-Ph 12 -CH(CH3)2 1 0 〇Q… 從缺 Η 5-OCH3 13 -CH(CH3)2 1 0 Or 鍵 5- 4-OCH3 -76- 200804324 14 -CH(CH3)2 1 0 Or 鍵 5-CH 3-CF3 15 -CH(CH3)2 1 0 Or· 鍵 5-CH3 4-OCF3 16 -CH(CH3)2 1 0 O… 鍵 5-CH(C 4-CF3 17 -CH(CH3)2 1 0 Or 鍵 5 - CH2 2-CF3 18 -CF3 1 1 Or 鍵 5-CH3 4-CF3 19 -CH(CH3)2 1 1 鍵 5-CH3 4-CF3 某些所述的實例之效力係如下表所示： 實例 PPAR5 PPARy PPARa 1 0.37 0.05 2，90 3 0.48 0.46 4，57 4 1.13 0.46 0.54 9 0.26 0.05 1.42 12 0.48 n.d. n.d. 13 0.65 1·97 1.20 14 0.67 0.001 0.19 製程 本發明之式I化合物可如下列反應流程所述來製 -77- 200804324

製程A 此製程係用於合成通式A-8之化合物，其中A、B、 m、p、q、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8 及 R9 係如 定義。

將通式A-l之磺酸的鈉鹽（其中R2及R3係如定義） 以亞硫醯氯於極性非質子溶劑二曱基曱醯胺中回流下 處理，得到通式A-3之苯磺醯氯。另一種選擇為，將通 式A-2之乙酸苯酯（其中R2及R3係如定義）以氯磺酸處 理，得到通式A-3之苯磺醯氯。將通式A-3之苯磺醯氯 與通式A-4之[1，3,4]噻二唑-2-基胺（其中R1係如定義） 於吼啶中以催化量之N，N-二甲基胺基他啶偶合，得到 通式A-5之苯磺醯胺。將通式A-5化合物之磺醯胺基團 的氫原子加保護，例如以2-(三曱基矽烷基）乙氧基-甲基 200804324 保護基(SEM)，藉由2-(三曱基矽烷基）乙氧基_曱基氯在 驗(例如二異丙基乙基胺)及催化量之4-二甲基胺其^比^ 的存在下，於非極性溶液(如二氯曱烷）中處理，二到$ 式A-5之化合物。在以碳酸鈉於極性溶劑（例如曱醇）中 處理後，移除〇-乙醯基，得到通式A-6之吩。 將通式A-6之盼與通式BB之卣化物或甲石黃酸_ < 曱苯石黃酸鹽（其中FG = Oms、Ots或鹵化物，而a、B、 Z、m、p、q、R4、R5、R6、R7、R8 及 R9 係如定義）， 在驗的存在下（如石炭酸铯）於溶劑中（如二甲基甲驢胺）偶 合，或與通式ABB之醇（其中FG二0H，而A、B、z、 m、p、q、R4，R5、R6、R7、R8 及 R9 係如定義）於 Mitsunobu反應條件下（例如三苯基膦、偶氮二敌酸二乙 酯）於溶劑中（如二氯甲烷或四氫呋喃）偶合，得到通式 A-7之化合物。在極性溶劑（如四氫呋喃）中以四丁基 氟化銨處理後，移除通式A-7化合物之保護基，得到通 式A-8之化合物。 根據製程A得到實例1-12。 由此或由已知之製程得到其他化合物。 製程B : 此製程係用於合成通式B-5之化合物，其中a、b、 m、p、q、Rl、R3、R4、R5、R6、R7、R8 及 R9 係如 定義。 -79- 200804324

將通式Β-l之酚（其中R2及R3係如定義）與通式 BB之鹵化物或甲磺酸鹽或曱苯磺酸鹽（其中FG = 〇1118、〇{8或鹵4匕物，而八、6、2、111、0、9、尺4、尺5、 R6、R7、R8及R9係如定義），在驗的存在下（如碳酸铯 或氫化鈉）於極性非質子溶劑中（如二甲基曱醯胺）偶 合，或與通式BB之醇（其中FG = OH，而A、fi、Z、m、 p、q、R4，R5、R6、R7、R8 及 R9 係如定義）於 Mitsunobu 反應條件下（例如三苯基膦、氮雜二幾:酸二乙醋）於溶劑 中（如二氣甲烷或四氫呋喃）偶合，得到通式B-2之化合 物。將通式B-2之化合物以氯續酸在非極性溶劑中（如 二氯曱烷)處理，得到通式B-3之苯磺醯氯。將通式B-3 之苯磺醯氯與通式B-4之[1，3,4]噻二唑-2_基胺（其中R1 係如定義）於咐咬中以催化量之N，N-二曱基胺基°比口定 偶合，得到通式B-5之磺醯胺。 根據製程B得到實例13-19。 由此或由已知之製程得到其他化合物。 -80- 200804324 製程BB : 此製程係用於合成通式BB-2之建構單元(building block)，其中 R4 及 R5 為 Η 而 R6、R7、A、B、m、p、 q、Z、R8及R9係如定義，及BB-3之建構單元，其中 R4及R5為H，FG為鹵化物、甲石黃酸鹽或曱苯石黃酸鹽， 而 R6、R7、A、B、、m、p、q、Z、R8 及 R9 係如定 義。

x = o烷基 或 X = OH

將通式BB-1之羧酸酯或酸(其中R6、R7、R8、R9、 A、Z、m、p、q及B係如定義）以還原劑（如氳化鋰I呂） 於及性溶劑（如四氫呋喃）中還原，得到通式BB-2之 醇。將通式BB-2化合物之羥基以本項技術中已知之方 法轉變成離去基(LG)(例如氯化物、曱苯磺酸鹽或甲磺 酸鹽）。 可由此或由已知之製程得到其他化合物。 -81 - 200804324 縮寫之列表： Ac 乙醯基 AIBN 2，2”-偶氮雙(2-曱基丙腈） Bn 苯曱基 BOC 第二丁基-氧基-幾基 iBu 異丁基 tBu 第三丁基 BuLi 正丁基鋰 Bz 苯曱醯基 Cy 環己基 DBU 1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯 DCI 直接化學游離(MS) DCM 二氯甲烷 DEAD 二偶氮二羧酸二乙酯 DMAP N，N-二甲基胺基°比咬 DMF N，N-二甲基曱醯胺 DMSO 二甲基亞石風 EE 乙酸乙酯 eq 當量 ESI 電子喷霧游離(MS) FG 離去基 GC 氣相層析 Hal 鹵素 HPLC 高效液相層析 -82- 200804324 LC-MS 液相層析與質譜偶合 LG 離去基 Me 曱基 MeCN 乙腈 MS 質譜 MS 4A 四埃分子篩 MsCI 甲磺醯氣 MW 微波 NBS N-溴琥珀醯亞胺 NMR 核磁共振 P 對 Pd/C 1巴石炭 iPr 異丙基 nPr 正丙基 Rf 遲滯因子(TLC) TBAF 四-N-丁基氣化錢 tert 第三 TFA 三氟乙酸 TH F 四氫呋喃te TLC 薄層層析 TOTU 〇-((乙氧基羰基)氰基伸甲基胺基)·Ν，Ν，Ν’，Ν’_四 曱基四氟硼酸鹽 其他的式i化合物可據此或以已知製程來製備。 製備上述實例之實驗程序係如下所述： -83- 200804324 根據製程BB合成建構單位： 「4-(4-三氟甲基-茉氣基V茉某1-甲醇

於2.0g市售的苯甲酸之180 ml四氫咬喃溶液中， 於-2CTC分次加入269 mg氫化锂|g。將反應溫度維持在 -5QC及-20°C間。添加完成後移除冷卻浴並讓反應混合 物回溫至室溫。將反應混合物於室溫下攪拌二小時。然 後將反應混合物再次冷卻至-40°C並加入3 ml的水。移 除冷卻浴並讓反應混合物回溫至室溫。將反應混合物於 室溫下攪拌四小時。然後以MgS04乾燥反應混合物。 真空移除溶劑並以快速層析法於矽膠上以溶離劑正庚 烧：乙酸乙S旨二9 : 1二>2 ·· 1純化，得到6〇〇 mg[4-(4-三 氟甲基-苯氧基)-苯基]-甲醇。 C14H11F302 (268.24)，Μ(正庚烷：乙酸乙酯·· 〇 = 0.41. 1-氦甲基-4-(4-三氟曱基i氧基V茉

將5.37 g 1H-苯并三唑溶於10.9 ml亞硫醯氯。以二 -84- 200804324 氣甲烷稀釋溶液至總體積100 ml，得到1·5 Μ的亞硫醯 氣及苯并三唑溶液。將600 mg [4-(4-三氟曱基-苯氧基)-苯基]-曱醇溶於50 ml二氯甲烷中。加入1.86 ml之上述 1·5 Μ亞硫酿氣及苯并三唑溶液。將反應混合物於室溫 下攪拌三小時。將沉澱經由Na2S〇4墊過濾。將濾液真 空蒸發并以快速層析法於矽膠上以溶離劑正庚烷··乙酸 乙酯=1.2=>1:1純化，得到61311^1-氯甲基-4-(4-三氟 甲基-苯氧基)-苯。 C14H10CIF3O (286.68)，Rf(正庚烧：乙酸乙醋二2 ·· 1) 二0.67 〇 ir虱甲基_4-(2_甲氧基-苯氧基苯

根據1-氯曱基-4-(4-三氟曱基-笨氧基)_苯中所述之 方法，由市售之4-(2-曱氧基苯氧基）笨甲酸得到卜氯甲 基-4-(2-甲氧基苯氧基)_苯。

3-亂甲基-6-甲氧基-苯并ϋ去吟

根據1-氯甲基-4-(4-三氟曱基-笨氧基)·笨中所述之 方法，由市售之6-曱氧基_苯并吱喃_3，酸乙醋得到3_ -85- 200804324 氯甲基-6-甲氧基-苯并呋喃。 CI0H9CI02 (196.64)，Rf(正庚烷：乙酸乙酯=2 : 1)= 0.59 . 2-氣甲基-5-甲氣基笨并呋喃

根據1-氯甲基-4-(4-三氟曱基-苯氧基)-苯中所述之 方法，由市售之5-曱氧基-苯并呋喃-2-羧酸得到2-氯曱 基-5-曱乳基-苯弁σ夫喃。 C10H9CIO2 (196.64)，Rf(正庚烷：乙酸乙酯=1 : 1)= 0.74 . 5-氯甲基-4-甲基-2-(3-三氟甲基-笨基)-噻唑

根據1 -氣甲基-4-(4-二氣曱基-苯乳基)-苯中所述之 方法，由市售之4-曱基_2-(3-三氟曱基-苯基)-噻唑-5-羧 酸得到5-氯曱基-4-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑。 C12H9CIF3NS (291.72)，Rf(正庚烷：乙酸乙酯=2 : 1) =0.52 . 5-氣甲基-4-甲基-2-(4-三氟曱基-笨基)-噻唑e -86- 3 200804324

根據1-氯曱基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯中所述之 方法，由市售之4-曱基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羧 酸得到5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑。 C12H9CIF3NS (291.72)，MS(ESI) : 292.0 (M+H+)， Rf(正庚烧：乙酸乙酯二2 ·· 1)=0.54. 根據製程A製備下列實例： 實例1 N-(5-異丙基-Π丄41噻唑-2-基曱基-2-(4-三氟甲基 -本基）-口塞口坐_5睡基甲乳基V笨石黃酿胺 200804324 4-乙醯氣某-茉碏醢鈉鹽

將50·0 g對酚磺酸鈉鹽單水合物懸浮於180 ml三 乙胺中。於此經攪拌的懸浮液中加入72·3 ml乙酸酐。 反應溫度維持在60°C以下。將反應混合物於室溫下攪 拌至隔夜。將反應混合物真空蒸發。將殘餘物與6〇〇ml 曱苯共蒸發二次。將殘餘物懸浮於600 ml的乙酸乙酯 中並於80°C下攪拌。將沉澱物熱過濾並以乙酸乙酯清 洗然後真空乾燥，得到42·9 g 4-乙醯氧基-苯磺酸鈉鹽 之白色固體。 C8H705S.Na (238.20). 乙酸4-氯墙g盘基-笨醋

CI 將42·9 g 4-乙醯氧基-苯磺酸鈉鹽懸浮於135 ml亞 硫醯氣中。然後加入0.5 ml二曱基曱醯胺。將反應混合 物加熱回流一小時。將冷卻的反應混合物真空蒸發。將 殘餘物以600 ml曱苯共蒸發二次。將殘餘物懸浮於5〇〇 ml 一氯曱烧中並於室溫下攪;拌三十分鐘。將懸浮液過 濾並將濾液於真空下減少體積至五分之一。於此經授摔 的溶液中逐滴加入400 ml正庚烷並有乙酸4_氯確醯基— 苯酯白色固體沉澱出。將該沉澱過濾並真空乾燥'，得到 40.4 g乙酸4-氯磺醯基-苯酯。 -88- 200804324 C8H7CI04S (234.66). Ύ:〆 〇 ^

^^.RT

YH 將4.1 g乙酸4_氯磺醯基丨_苯酯加到經攪拌的2 5-異丙基·Π，3，_υ_基胺之35m卜㈣溶液中‘= 反應混合物於室溫下難至隔夜。真空下移H定並將 殘餘物溶於200 ml二氣甲烧中並以⑼ml水清洗= MgS04乾燥有機層。然後真空移除溶劑並將生成 餘物以快速層析法於發膠上以溶離劑正庚烧：乙酸乙二 =1 : 1=>1 : 3純化，得至".47 g乙酸4_(5_異丙基^3 4曰 嘍唑-2-基胺磺醯基)_苯酯參雜有4〇%的副產物•異 丙基-[1，3,4]。巷二唑_2_基)_乙醯胺。此物質使用時不需 一步純化。 C13H15N304S2 (341·41)，MS(ESI) : 342·1 (M+H+)· _^酸4-『(5-县座基』，41嚓二唑_2_基>(2_三甲 胺磺醯基-笨酯

將3·3 g乙酸4_(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺磺醯 基)-苯醋溶於12 ml二氯甲烷中。加入2.69 mlN，N-二異 -89 - 200804324 丙基乙基胺、78 mg 4-二甲基胺基吡啶及2.丨g 2弋二 基矽烷基）乙氧基甲基氣。將反應混合物於室溫下攪Z 一小時。真空移除溶劑並將殘餘物以快速層析法於^膠 上以溶離劑正庚烷：乙酸乙酯: 1二>;1 : 3純化，得到 2.7 g乙酸4-[(5-異丙基_[1，3,4]噻二唑-2-基)-(2-三甲基 石夕烧基-乙氧基甲基)-胺石黃醯基]-苯酯。 C19H29N305S2Si (471·67)，MS(ESI) : 472·2 (M+H+)，

Rf(正庚烧：乙酸乙酯=1 : 1)=0.47. 4-經基-N-(5-異丙基彳1丄41碟二4-2-某甲 基矽烷基-乙氣某甲篡V苯諶醯咚

將2·7 g的4-[(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2_基)-(2-三甲 基矽烷基-乙氧基甲基)-胺磺醯基]-苯酯溶於135 ml曱 醇中。加入溶於3 ml水之637 mg碳酸鈉並將反應混合 物於室溫下攪拌十五分鐘。真空移除溶劑並將殘餘物溶 於100 ml乙酸乙酯及以1〇〇 ml水清洗。以8〇㈤丨的乙酸乙 酯萃取水層。將組合的有機層以MgS04乾燥。真空移 除溶劑得到2.4 g 4-羥基-N-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基)-N-(2-三曱基矽烷基-乙氧基甲基> 苯磺醯胺。 C17H27N304S2Si(429.64)，Rf(正庚烷：乙酸乙酯二 1 : 1)=0.37. 200804324 Ν-(5·異丙基·Γ1，3,4~|ρ塞二嗅-2-某 V4-|"4-甲基-2-(4-三 麗基-苯基)-p塞嗤-5-基甲氧某1-Ν-(2-三甲某石夕烧基-乙氣基甲基V笨磺醯胺

ο Cs2C03, DMF, RT

將360 mg的4-羥基-N-(5-異丙基-[1，3,4]噻二 唑-2-基）-N-(2-三甲基矽烷基_乙氧基甲基）_苯磺 醯胺溶於2 ml二甲基甲醯胺中。加入527 mg碳酸 鉋及236 mg之2 ml二甲基甲醯胺溶液。將反應混 合物於室溫下攪拌二小時。然後真空移除溶劑 並將殘餘物以快速層析法於矽膠上以溶離劑正 庚烧··乙酸乙酯=4 : 1二>1 : 1純化，得到18〇 mg N-(5-異丙基_[1，3,4]噻二唑_2_基）-4-[4-甲基 -2-(4-三氟甲基-苯基）_噻唑-5_基甲氧基]_N_(2_ 二甲基矽烧基-乙氧基甲基）_苯石黃醯胺。 C29H35F3N4O4S3Si(684.90) ^ MS(ESI) ： 685-2 (M+H+)，Rf(正庚烷··乙酸乙酯二1 ·· 1)=0.48。 ϋζ(5-異丙皋噻二唑_2_其）_4_『4_甲某_2_(4_ 三狀甲基-苯基基甲氣基-茉碏醯胺

200804324 將 160 mg的Ν-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基)-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基曱氧基]-N-(2-三曱 基碎燒基-乙氧基曱基)-苯石黃驢胺溶於3.8 ml四氮咬喃。 加入977 mg四-N-丁基氟化銨並將反應混合物於室溫下 攪拌二小時及於40QC攪拌二十分鐘。真空移除溶劑並將 殘餘物以RP-HPLC純化，得到32 mg N-(5-異丙基-[1，3,4] 噻二唑-2-基)-4-[4-曱基-2-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-5-基 甲氧基]-苯磺醯胺之非晶固體。 C23H21F3N403S3 (554.64) ^ MS(ESI) ： 555.0 (M+H+). 實例2 N-(5-異丙基-「1么41噻二唑-2-某V4-「4-甲基-2-(3-三氤 曱基-苯基嗔嗤-5-基曱氧基1-笨石簧醯胺

根據實例1中所述之方法，由4-羥基-N-(5-異丙基 -[1，3,4]噻二唑-2-基）-N-(2-三曱基矽烷基-乙氧基曱 基）-苯磺醯胺及5-氯甲基-4-曱基-2-(3-三氟甲基-苯 基)-噻唑，得到N-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基)-4-[4-曱基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基曱氧基]-苯磺醯 胺。 C23H21F3N403S3 (554.64)，MS(ESI) ： 555.1 (M+H+). -92- 200804324 實例3 異丙基：·丨1，3,4~|嗟二基甲氣某_苯并呋喊 -3-基甲氣某V苯石黃醯胺

根據實例1中所述之方法，由4-羥基-Ν_(5-異 丙基-[I，3,4]噻二唑基)|(2_三甲基矽烷基-乙氧 基甲基)-苯石黃醯胺及3-氯曱基甲氧基-苯并u夫 喃’得到Ν-(5-異丙基-[1，3,4]嗟二唾-2-基)-4-(6-甲 氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-苯續醯胺。C21 H21 N305S2 (459.55)，MS(ESI) : 460.2 (M+H+). 實例4 N_-(5-異丙基-「1，3,41噻二唑-2-篡）-4-「4彳4-三氟甲某- 本氧基V笨甲基氧基Ί -笨石黃驢胺

根據實例1中所述之方法，由4-羥基-N-(5-異丙基 -[1，3,4]噻二唑-2-基)-N-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-苯磺醯胺及1-氯甲基-4-(4-三氟曱基-苯氧基)-苯，得到 N-(5-異丙基-[1，3,4]噻唑-2-基)-4-[4-(4-三氟甲基-苯氧 基)-苯曱基氧基l·苯磺醯胺。 C25H22F3N304S2 (549·59)，MS(ESI) ： 550.2 (M+H+). -93- 200804324 實例5 N二(5-異丙某-「1.3.41噻二唑-2-某V4-「4-(2-甲氫某- 蓋氡基)-苯甲基氣基1-苯磺醯胺

根據實例1中所述之方法，由4-羥基_N-(5-異 丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基）-N-(2-三甲基矽烷基-乙 氧基甲基)-苯磺醯胺及1-氯甲基-4-(2-甲氧基-苯氧 基）-苯，得到N-(5-異丙基_[1，3,4]噻 二 口坐-2-基:)-4-[4-(2_甲氧基-苯氧基)_苯甲基氧基l苯磺醯 C25H25N305S2 (511.62) > MS(ESI) ： 512.2 (M+H+). 實例6

異丙基-Π，3,4>窠二 •笨確g篮胺

根據實例1中所述之方 -[1，3,4]嗟二唾么基）|(2_ 苯磺醯胺及4-丁基_5、氯 1得到4-[4-丁基_2·(4_三氣 基]-Ν_(5-異丙基屮，3 义之方法，由4-羥基-N-(5-異丙基 ·ΝΆ三甲基矽烷基_乙氧基曱基> 氯甲基·2-(4-三氟曱基-苯基塞唾 -三氟甲基-苯基）-噻唑-5-基甲氧 ，4]噻二唑_2_基)-苯磺醯胺。 EP04007879 '94- 200804324 C26H27F3N403S3 (596·72)，MS(ESI) ： 597.2 (Μ+Η+). 實例7 N-(5-異丙基-「U，41噻二唑-2-基）-4-「5-甲基-2-(4-茉氣 基-笨基）-口亏唾-4-基甲氧基笨石黃酿月安

根據實例1中所述之方法，由4-羥基-N-(5-異丙基 -[1,3,4]噻二唑-2-基)-沁(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-苯磺醯胺及4-碘甲基-5-甲基-2-(4-苯氧基-苯基)-噚唑 2,得到 N-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基)-4-[5-曱基-2-(4-苯乳基-苯基)-u亏唾-4-基甲氧基]-苯石黃酿胺。 C28H26N405S2 (562.67)，MS(ESI) ： 563.2 (M+H+). 實例8 4-(2-環己基-呤唑-4-基曱氣基)-N-(5-異丙基-「1，3,41噻二 口坐_2画基笨石黃酿月安

根據實例1中所述之方法，由4-羥基-N-(5-異丙基 -[1，3,4]噻唑-2-基)-N-(2-三甲基矽烷基-乙氧基曱基)-苯 磺醯胺及2-環己基-4-碘甲基-呤唑1 2，得到4-(2-環己基 -口寻唑-4-基曱氧基)-N-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基)- -95- 1 WO 2004075815 2 WO 2004075815 200804324 苯磺醯胺。 C21H26N404S2 (462·59)，MS(ESI) ： 463.1 (M+H+). 實例9 N-(5_異丙基-「l,3dl噻唑-2-某ν4-Γ5-(4-甲氣某-苯 基Vfl么41碍二唑-3-基甲氧基-苯碏醯胺

根據實例1中所述之方法，由4-羥基-N-(5-異丙 基-[I，3,4]噻二嗤4基）_N-(2-三甲基矽烷基_乙氧基 甲基)-苯磺醯胺及市售之3_氣曱基-5-(4-曱氧基-苯 基)-[1，2,4]畤二峻，得到1(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑 •2-基）-4-[5-(4-甲氧基-笨基）-[H4]畤唑基甲氧 基]-苯磺醯胺。 C21 H21 N505S2 (487.56) > MS(ESI) ： 488.2 (M+H+). 實例10 N-(5-異丙基二『―基）_4_「2j4_ 甲氣基_茉 基)-5-甲基嗤-4^^^笨碏醯胺

-96- 200804324 •口等唑4，得到Ν-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2_ 基)-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-噚唑-4-基甲氧基]- 苯磺醯胺。 C23H24N405S2 (500.60)，MS(ESI) ： 501.1 (M+H+). 實例Π 4-(2-聯笨-4-基-5 -甲基^♦嗤-4-基曱氧基)-N-(5-異丙基 -『1口塞二口坐-2-基)_笨石蕾酿胳

根據實例1中所述之方法，由4-羥基-N-(5-異丙基 -[1，3,4]噻二唑-2-基)-N-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-笨石黃S藍胺及2-聯苯-4-基-4-磁甲基-5-甲基-17夸α坐5 ’得到 4-(2-聯苯-4-基-5-甲基^等唑-4-基甲氧基)-N-(5-異丙基 -[1，3,4]噻二唑-2-基）-苯磺醯胺。C28H26N404S2 (546.67)，MS(ESI) : 547·2 (M+H+). 實例12 N-(5-異丙基-「L3,41噻二唑-2-某V4J5-甲氣基-茉#呋 喃-2-基甲氣基V笨磺醯胺

WO 2004076428、WO 2004076427、WO 2004076426、US 2004122069、WO 2003020269 us 2004122069, WO 2003020269 -97· 200804324 根據實例1中所述之方法，由4-羥基-N-(5-異丙基 _[ 1，3,4]嘆一^唾-2-基)-N-(2-二曱基砍烧基-乙乳基甲基)-苯磺醯胺及2-氣甲基-5-曱氧基-苯并呋喃，得到N-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基)-4-(5-曱氧基-苯并呋喃-2-基 甲氧基)-苯續醯胺。 C21 H21 N305S2 (459·55)，MS(ESI) ： 460.1 (M+H+). 根據製程B製備下列實例B : 實例13 N_-(5-異丙基-「1么41嚓二唑-2-某V442彳4-甲氣基-茉 基等唑-4-基曱氳某1_苯磺醯胺

實例13 2-(4-甲氧基-笨基)-4-笨氣

將373 mg酚溶於10 mi四氫呋喃。加入92 mg氫化 鈉並將反應混合物於室溫下攪拌二十分鐘。於_1〇〇c加 入1·0 g 4-蛾甲基-2-(4-甲氧基、苯基w嗤6。將反應混合 US 2004122069, WO 2003020269 -98- 200804324 物於室溫下攪拌六小時。將反應混合物倒在100 ml水 上並以120ml的二氯曱烷萃份量取二次。以MgS〇4乾 餘組合的有機層。然後真空移除溶劑，得到950 mg 2-(4-甲氧基-笨基>4-苯氧基曱基-α等唑。 C17H15N03 (281.31)，MS(ESI) ·· 282.2 (Μ+Η+). 1zJ2-(4-甲氨L^苯基)_啐嗤_4_基曱氧某ι_笨石蕾氧

將950 mg 2-(4-曱氧基-苯基)-4-苯氧基曱基-u寻唑 溶於9 ml二氯甲烧。於-20°C逐滴加入〇·9〇 mi氯石黃酸。 移除冷卻浴並將反應混合物於室溫下攪拌二小時。將反 應混合物冷卻至（TC，然後加入20 ml冰水並以5〇 ml 一氣曱烧的份罝卒取五次。以水清洗組合的有機層，然 後以MgS04乾燥。然後真空移除溶劑，得到58〇 mg 4-[2-(4-曱氧基-苯基)-畤唑-4-基甲氧基]_苯石黃醯氯。 C17H14CIN05S (379.82)，MS(ESI) : 380.1 (M+H+). N-(5 -異丙基-「1，3,41 °塞二哇-2-基）-4-「2-(4-甲氧基-苯 基)j咢唑-4-基甲氫基1-苯確醯胺

吡啶，DMAP Ν-Ν 實例13 將580 mg 4-[2-(4-甲氧基-苯基)^号唾基甲氧基]_ 苯磺醯氯加到經攪拌的275 mg 5-異丙基υ〆]噻二唑 -99- 200804324 -2-基胺之35 ml吡啶溶液中。加入18 mg 4_二甲基胺基 吡啶。將反應混合物於室溫下攪拌至隔夜。真空移除吡 啶並將殘餘物以15 ml甲笨共蒸發。以Rp-HpLC純化 殘餘物，得到19 mg N-(5-異丙基—[^4]噻二唑一2_ 基）-4-[2-(4-甲氧基·苯基）“号唾_4_基甲氧基]_苯石黃酿 胺。C22H22N405S2 (486.57)，MS(ESI): 487·1 (M+H+)· 實例14 4-『5-乙基-2-(3-二氣曱基-表甚）-崎峻_4-基曱氧基1-^^-(5_ 異丙基-『1，3,4>塞二嗤-2-基羞石黃g藍月安

根據實例13中所述之方法，由酚、5-異丙基-[1，3,4] 噻二唑-2-基胺及5-乙基-4-碘甲基-2-(3-三氟甲基-苯 基)-口咢唑7，得到4-[5_乙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-口咢唑-4-基甲氧基]-N-(5-異丙基-[1，3,4]嗟二嗤-2-基)-苯石黃酿胺。 C24H23F3N404S2 (552.60) > MS(ESI) ： 553.2 (M+H+). 實例15 N-(5-異丙基-Π么41噻二唑-2-某甲基-2彳4-三氤 甲氣基-苯基)-啐唑-4-基甲氣某1_茉碏醯胺

° N—Μ WO 200476427, WO 2004076426 -100- 200804324 根據實例13中所述之方法，由酚、5-異丙基-[1，3,4] 噻唑-2-基胺及4-碘甲基-5-甲基-2-(4-三氟曱氧基-苯 基)-口咢唑8，得到N-(5-異丙基-[1，3,4]噻唑-2-基)-4-[5-曱 基-2-(4-三氟曱氧基-苯基)-噚唾-4-基甲氧基]-苯磺醯 胺。 C23H21F3N405S2 (554.57)，MS(ESI) ： 555.1 (M+H+). 實例16 N-(5-異丙基-ΙΊ么41噻二唑-2-基）-445-異丙某-2- (4-三 亂甲基-笨基)-11亏°坐-4-基甲氧基1_笨石簧3蓝胺

根據實例13中所述之方法，由酚、5-異丙基-[1，3,4] ϋ塞二吐-2 -基胺及4-甲基-5-異丙基-2-(4-二氣甲基-苯 基)-口号唑9，得到Ν-(5-異丙基-[1，3,4]噻唑-2-基)-4-[5-異 丙基-2-(4-三氟甲基-苯基）-噚唑-4-基曱氧基]-苯磺醯 胺。 C25H25F3N404S2 (566.63)，MS(ESI) ： 567.2 (M+H+). 實例17 4-15·乙基-2-(2-三氟曱基-笨基V喵崦-4-基甲氣基 異丙基-「1么41噻二唑-2-基茉碏醯胺 WO 200476428 WO 2004076426 -101 - 200804324

F 根據實例13中所述之方法，由酚、5_異丙基-[丨二糾 噻二唑-2-基胺及5-乙基-4-碘甲基-2-(2-三氟甲基-苯 基)-呤唑10，得到4-[5-乙基-2-(2-三氟曱基-苯基)__唑_4_ 基甲氧基]善(5-異丙基_[1，3,4]嗟二唾-2-基)-苯石黃酿胺。 C24H23F3N404S2 (552.60) > MS(ESI) ： 553.1 (M+H+). 實例18 4-{2-『5-甲基-2-(4-三氟甲某-茉基）-噻唑-4-某1-乙氳 基}-N-(5-二說曱基-「l，3,41p塞二嗤-2-基)-笨石黃胺

5-甲基-4-(2-茉氳某-乙基V2-(4-三氟甲基-笨基)-噻唑

10 WO 2004076447, WO 2004076428 -102- 200804324 將4〇0 mg 2_[5_甲基冬(4_三氟甲基_苯基)_嗔唑I 基]-乙醇1、164 mg酚及438 mg三笨基膦溶於1〇 mi二 氯甲烧。於此經冰冷卻過的反應混合物中加入291 mg 二偶氮二綾酸二乙酯。移除冷卻浴並將反應混合物於室 溫下攪拌一小時。真空移除溶劑並將殘餘物以層析法於 矽膠上以溶離劑正庚烷：乙酸乙酯=9: 1純化，得到306 mg 5-甲基冰(2-苯氧基-乙基)-2-(4-三氟甲基-苯基)_噻 唑。C19H16F3NOS (363.40)，MS(ESI):364.1 (M+H+)，

Rf(正庚烷：乙酸乙酯=2 : 1)=0.52. _4二{2-『5-曱基-2-(4-三氟甲基-笨基嗟峻-4-某1-乙氣 基三氟甲基-「1.3,41噻二唑-2-基V茉碏醯脍

F 根據實例13中所述之方法，由5-甲基-4-(2-苯氧基-乙基）-2-(4-三氟甲基-苯基）-噻唑及5_三氟甲基-[1，3,4] 噻二唑-2-基胺，得到4-{2-[5-甲基-2-(4_三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-N-(5-三氟曱基-[1，3,4]噻二唑-2- 基)-苯續酿胺。 C22H16F6N403S3 (594·58)，MS(ESI) ： 595.0 (M+H+). -103- 1 WO 2005051945, WO 2003059895, WO 2002100403, WO 2002092084, WO 2000008002, WO 9203425 200804324 實例19 N-(5-異丙基-Π，3,4Ί噻二唑-2-基）-4-{2-「5_ 甲基-2-ί4- 三氟曱基-笨基)_17亏唾-4-基1-乙氧基丨-笨石蕾驢胺

根據實例13及18中所述之方法，由酚、5-異丙基 -[1，3,4]噻二唑-2-基胺及2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯 基)-噚唑-4-基]-乙醇π，得到Ν-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑 -2-基)-4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噚唑-4-基]-乙 氧基}-苯磺醯胺。 C24H23F3N404S2 (552.60)， MS(ESI) ： 553.1 (M+H+). WO 2005051945, WO 2003059895, WO 2002100403, WO 2002092084, WO 2000008002, WO 203425 -104-

Claims (3)

1. 200804324 十、申請專利範圍· 1. 一種式I化合物

   其中 R1為(C1-C6)烷基、（C0-C6)伸烷基-(C3-C6)環烷基、 (C0-C6)伸烷基-〇-(Cl-C6)烷基、（C0-C6)伸烷基 -0-(C3-C6)環烷基、（C0-C6)伸烷基-(C6-C14)芳 基、（C0-C6)伸烷基-(C5-C15)雜芳基，其中烷基、 伸烷基、芳基及環烷基為未取代或經F、Cl、Br、 (C1-C6)烷基、〇-(Cl-C6)烷基、CF3、OCF3、CN、 CCKC1-C6)烷基、COCKC1-C6)烧基、 CON((CO-C6)伸烷基-H)((C0-C6)伸烷基-H)、 S(0)m(Cl-C6)烷基單、雙或三取代； R2、R3獨立的為Η、鹵素、（C1-C6)烷基、（C0-C4) 伸烷基-〇-(C0_C4)伸烷基_H、SCH3、CN，其中烧 基及伸烧基為未取代或經F單、雙或三取代； R4、R5、R6、R7 獨立的為 Η、（C1_C6)烷基、（C0-C4) 伸烷基-(C3-C6)環烧基、（C0-C6)伸烧基-(C6-C14) 芳基、（C0-C6)伸烷基-(C5_C15)雜芳基、（c〇-C6) 伸烷基-(C3-C15)雜環烷基、（c〇-C6)伸烧基 -(C3-C15)雜環烯基，其中烷基、環烷基、芳基、 雜環烷基、雜環烯基及雜芳基為未取代或經F、 Cl、Br、CF3、（C1-C4)烧基及（αχ4)_ 伸烷基 -105- 200804324 -O-(C0-C4)伸烷基-Η單、雙或三取代； m 為 0、1 ; A 為(C6-C14)芳基、（C5-C15)雜芳基； B 為(C6-C14)芳基、（C3-C12)環燒基、（C5_C15)雜芳 基， Z 為一個鍵、0或 A環及B環共同形成一個稠合（C5_C15)雜環或 (C8-C14)芳香環系；及 Z從缺； R8、R9獨立的為H、齒素、（C1<：6)烧基、（c〇_C4) 伸炫* 基 _O-(C0_C4)伸烧基、SCF3、SF5、 S(0)2CF3、〇-(C6-C14)芳基、（C6-C14)芳基、 N02，其中烧基和伸烧基為未取代或經ρ單、雙 或三取代，而其中芳基為未取代或經F、CI、Br、 CF3、（C1-C4)烧基及（C0-C4)-伸垸基办(c〇-C4) 伸烧基-H單、雙或三取代； P 為 〇、1、2、3 ; q 為 〇、1、2 ; 其所有立體異構物形式、對掌異構物及任何比例之混 合物，及其生理上可接受鹽類和互變異構物形式。 2.如申請專利範圍第1項所請求之式I化合物，其中 R1為(C1-C6)烧基、（C0_C6)伸烧基七_(C1-C6)烧基、 (C0-C6)伸烷基_(C6_C14)芳基，其中烷基、伸烷基 及芳基為未取代或經F單、雙或三取代； R2、R3獨立的為Η、鹵素、（C1-C6)燒基、（C0-C4) -106- 200804324 伸烷基-O-(C0-C4)伸坑基_H，其中炫基及伸炫基 為未取代或經F單、替或二敌七· R㈣、一個取似基、 (C0-C2)伸垸基_(C3_C6)環烧基、（c〇_C2)伸烧基 -(C6-C10)芳基、⑽_C2)伸烧基<C5_cl〇)雜芳 基、（C0-C2)伸烧基-(C3-C10)雜環烧基、（c〇-C2) 伸烧基-(C3-C10)雜環烯基，其中燒基、環烧基、 芳基、雜環烷基、雜環烯基及雜芳基為未取代或 經 F、Cl、CF3、（C1-C4)烧基及(C0-C4)-伸烷基 -O-(C0-C4)伸烷基-H單、雙或三取代； 而R4、R5、R6、R7之其他三個取代基為H ; m 為 Ο、1 ; Α 為(C6-C10)芳基、（C5-C10)雜芳基； B 為（C6-C10)芳基、（C6-C8)環烷基、（C5-C10)雜芳 基； Z 為一個鍵或〇 ; A及B共同形成一個稠合(etc 10)雜環且 z 從缺； R8 為 Η、（C1-C6)烷基； R9 為 Η、（C1_C6)烷基、（C0-C4)伸烷基-O-(C0-C4) 伸烧基-H、〇-(C6-C10)芳基，其中烷基及伸烷基 為未取代或經F單、雙或三取代； P 為 0、1、2 ; q 為 0、1 〇 3·如申請專利範圍第1或2項中所請求之式I化合物，其中 -107- 200804324 R1為(C1-C6)烷基、苯基、（C3-C6)環烷基。 4. 如申請專利範圍第1或2項中所請求之式I化合物，其中 R1為異丙基。 5. 如申請專利範圍第1至4項中所請求之式I化合物，其中 R2、R3 為 Η 〇 6. 如申請專利範圍第1至5項中所請求之式I化合物，其中 R4、R5、R6、R7為 Η。 7. 如申請專利範圍第1至6項中所請求之式I化合物，其中m 為0 〇 8. 如申請專利範圍第1至7項中所請求之式I化合物，其中A 為σ号嗤、σ塞唾、苯基、1，2,4-今二唾。 9. 如申請專利範圍第1至8項中所請求之式I化合物，其中Β 為苯基、環己基。 10. 如申請專利範圍第1至9項中所請求之式I化合物，其中Ζ 為一個鍵。 11. 如申請專利範圍第1至9項中所請求之式I化合物，其中A 和B共同形成一個苯并呋喃環及Z從缺。 12. 如申請專利範圍第1至10項中所請求之式I化合物， 其中R8為Η、（C1-C4)烷基及p為0或1。 13. 如申請專利範圍第1至11項中所請求之式I化合物， 其中R9為Η、CF3、0-(Cl-C4)烷基、苯氧基及q為1。 14. 一種醫藥，其包含一或多種如申請專利範圍第1至13項 中所請求之式I化合物。 15. —種醫藥，其包含一或多種如申請專利範圍第1至13項 中所請求之式I化合物及一或多種與對代謝失調或其常 -108- 200804324 見相關病症具有有利效用之活性物質。 W· —種醫藥，其包含一或多種如申請專利範圍第1至13項 中所請求之式1化合物及一或多種抗糖尿病藥劑。 17· —種醫轎，其包含一或多種如申請專利範圍第1至13項 中所請求之式I化合物及一或多種脂質調節劑。 18. —種如申請專利範圍第丨至13項之一或多項中所請求之 式I化合物之用途，係用於治療及/或預防脂肪酸代謝病 症及葡萄糖利用失調。 19. -種如申請專利範圍第g13項之—❹項中所請求之 化合物之用途，係用於治療及/或預防涉及胰島素抗 性之病症。 請專利範圍第1至13項中-或多項所之式 =勿之用途’係用於治療及/或預防糖尿病，包括預 防共其相關之後遺症。 、 21.=1如人巾請專利範圍第1至13項之—或多項中所請求之 =合物之用途，係用於治療及/或預防血脂異常及其 A :種如中請專利範圍第β13項之 式I化合物之用途，係用於治療及/ 之 有關之症狀。 X霞賊谢症候群 23‘一種如申請專利範圍第丨至13項之— 式I化合物之用途，俜用於治療 ^夕項中所請求之 、、’糸奴_脫失及其他神經退化病症。 &神 • ϋ如中請專利範圍第i至13項之—或多項 式I化，物與至少一種另外的活性化合物組合之用^之 -109- 200804324 係用於治療脂肪酸代謝病症及葡萄糖利用失調。 25. —種如申請專利範圍第1至13項之一或多項中所請求之 式I化合物與至少一種另外的活性化合物組合之用途， 係用於治療涉及胰島素抗性之病症。 26. —種製備包含一或多種如申請專利範圍第1至13項之一 或多項中所請求之式I化合物之醫藥之方法，其包括將 活性化合物與醫藥上適合之載劑混合並將此混合物製 成適合給藥之形式。 -110· 200804324 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 益 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   R7 R6 R3 200804324 發明專利說明書

   (本說明書格式、順序及粗體字’請勿任意更動，※記號部分請勿填^ ※申請案號：丨令女tir多 ※申請曰期：κ \ 』

   藥品之用途 C〇7P XIPC 分類： Μ黃胺類，製造彼等之方法及其作為醫 (2〇〇5.〇|^ 《2〇〇6·〇ιι (2〇〇6.〇ij
2. 4-OXY-N-[l，3,4]_THIADIAZOL_2-YL-BENZENE SULFONAMIDES， PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS PHARMACEUTICALS 一、申請人：（共1人） 姓名或名稱中文/英文） 賽諾菲阿凡提斯公司 SANOFI-AVENTIS 代表人··（中文/英文） 桑瑞德/THOURET-LEMAITRE，ELISABETH 住居所或營業所地址：（中文/英文） 法國巴黎市法國大道174號 174? AVENUE DE FRANCE, F-75013 PARIS, FRANCE 國籍：（中文/英文） 法國/FRANCE 三、發明人··（共8人） 姓名··（中文/英文） 1 ·克埃爾 /KEIL，STEFANIE 2·史凱爾 /SCHOENAFINGER，KARL 3·麥特爾/MATTER，HANS 4·厄曼恩/URMANN，MATTHIAS j:\專利申請案\發明申請案\95\95464(9SADG)_發明申請書 200804324

   發明專利說明書 (本說明書格式、順序及粗_字，請勿任意更動’※記號部分請勿填寫） ※

   义（2υϋ6·〇1> υυ^.〇1) 〇〇6·〇ι) 申請案號：多 c^v>2% ^ coT T) ^ ※申請曰期：气Y q y/) 糸1?<：分類：况< ‘ 發明名稱：（中文文） 4-氧基-N-[l，3,4]-噻二唑-2-基-苯磺胺類，製造彼等之方法及其作為醫 藥品之用途 _ 4-ΟΧΥ·Ν_[ 1，3,4]-TmADIAZOL-2-YL-BENZENE SULFONAMIDES， PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS PHARMACEUTICALS 一、申請人：（共1人) 姓名或名稱：（中文/英文） 賽諾菲阿凡提斯公司 SANOFI-AVENTIS 代表人：（中文/英文） 桑瑞德/THOURET-LEMAITRE，ELISABETH 住居所或營業所地址：（中文/英文） 法國巴黎市法國大道174號
3. 174, AVENUE DE FRANCE, F-75013 PARIS, FRANCE 國籍：（中文/英文） 法國/FRANCE 三、發明人··（共8人） 姓名：（中文/英文） 1 ·克埃爾 /KEIL，STEFANIE 2·史凱爾 /SCHOENAFINGER，KARL 3·麥特爾 /MATTER，HANS 4.厄曼恩/URMANN，MATTHIAS J:傳利申請案潑明申請案\95\95464阳八00)_發明申請書.doc