TWI494317B - 磺醯胺衍生物 - Google Patents

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TWI494317B
TWI494317B TW102136757A TW102136757A TWI494317B TW I494317 B TWI494317 B TW I494317B TW 102136757 A TW102136757 A TW 102136757A TW 102136757 A TW102136757 A TW 102136757A TW I494317 B TWI494317 B TW I494317B
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Christopher John Markworth
Brian Edward Marron
David Simon Millan
David James Rawson
Steven Michael Reister
Kosuke Sasaki
Robert Ian Storer
Paul Anthony Stupple
Nigel Alan Swain
Christopher William West
Shulan Zhou
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Description

磺醯胺衍生物
本發明係有關磺醯胺衍生物。特別地，本發明係有關經雜芳基取代的磺醯胺衍生物，及該衍生物之製法、製法中所用的中間物、含該衍生物的組成物、及該衍生物的用途。
本發明之磺醯胺衍生物是鈉通道調控劑，具有多種治療應用，特別是用於治療疼痛。
電位閘控型鈉通道可見於所有的可興奮細胞，包含肌肉的肌細胞及中樞和末稍神經系統的神經元。於神經元細胞中，鈉通道主要是負責動作電位之快速上衝的產生。於此方式中，鈉通道對神經系統中的電子訊號之誘發和發展是必要的。鈉通道的正確和適當作用因而對神經元的正常作用是必須的。所以，一般認為異常鈉通道作用會突顯多種醫學疾病(遺傳性離子通道疾病之一般回顧請參見Hubner CA,Jentsch TJ,Hum.Mol.Genet., 11(20) ：2435-45(2002))，包含癲癇(Yogeeswariet al .,Curr.Drug Targets ,5(7) ：589-602(2004))、心律不整(Noble D.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA ,99(9) ：5755-6(2002))、肌強直病(Cannon,SC,Kidney Int .57(3) ：772-9(2000))、和疼痛(Wood,JNet al.,J.Neurobiol .,61(1) ：55-71(2004))。參見下表A。
目前電位閘控型鈉通道(VGSC)α亞單元家族已知有至少9個成員。此家族成員的名稱包含SCNx、SCNAx、和Nav x.x。VGSC家族在動植種類分類上分成二個亞族Nav 1.x(除了SCN6A以外)和Nav 2.x(SCN6A)。Nav1.x亞 族在功能上可再分成二個群組，對河魨毒素的阻斷敏感的群組(TTX敏感性或TTX-s)及對河魨毒素的阻斷具有抗性的群組(TTX抗性或TTX-r)。
TTX抗性鈉通道亞型有3個成員。SCN5A基因產物(Nav 1.5,H1)幾乎完全表現於心臟組織，被認為在產生心臟作用電位和電脈衝於心臟中的發展上扮演重要的角色，且亦已經顯示會引發多種心律不整和傳導疾病(Liu H,et al .,Am.J.Pharmacogenomics ,3(3) ：173-9(2003))。因此，Nav1.5的阻斷劑已經發現具有治療這些疾病的臨床用途(Srivatsa U,et al .,Curr.Cardiol.Rep .,4(5) ：401-10(2002))，但是藥物與Nav1.5結合亦可能導致異常的心律不整。其他的TTX抗性鈉通道，Nav1.8(SCN10A,PN3,SNS)和Nav1.9(SCN11A,NaN,SNS2)，表現於末稍神經系統且顯示優先表現於主要痛覺神經元。這些通道之人類基因變異體仍未涉及任何遺傳的臨床疾病。然而，Nav1.8的異常表現已見於人類Nav1.8的異常表現已見於人類多發性硬化(MS)患者的CNS，以及MS齧齒目動物模式(Black,JA,et al .,Proc.Natl.Acad.Sci.USA ,97(21) ：11598-602(2000))。涉及傷害感受的證據是相關的證據(優先表現於痛覺神經元)和直接的證據(基因剔除)。Nav1.8-裸鼠對急性有害刺激反應而表現出典型的傷害感受行為，但是對相關的疼痛和痛覺過敏則是顯著的不足(Laird JM,et al .,J.Neurosci .,22(19) ：8352-6(2002))。
電位閘控型鈉通道的TTX敏感性亞群比TTX抗性通 道表現於更廣泛範圍的組織中，且已被認為涉及多種人類疾病。Nav 1.1通道充份例示此種一般形態，因為其同時表現於中樞和末稍神經系統，且與已經被認為涉及數種癲癇發作疾病，包含全身性癲癇合併熱性痙攣症候群，第1和2型(GEFS+1,GEFS+2)、嬰兒期重症肌躍型癲癇(SMEI)、和其他(Claes,L,et al .,Am.J.Hum.Genet .,68 ：1327-1332(2001)；Escayg,A.,Am.J.Hum.Genet .,68 ：866-873(2001)；Lossin,C,Neuron ,34 ：877-884(2002))。Nav1.2通道大量(如果不是唯一的)表現於中樞神經系統，且定量研究顯示其是CNS之最大量的VGSC。Nav1.2的突變體亦與癲癇發作疾病有關(Berkovic,S.F.,et al .,Ann.Neurol .,55 ：550-557(2004))，且Nav1.2-裸鼠(基因剔除老鼠)展現出生前後的致命性(Planells-Cases Ret al .,Biophys.J .,78(6) ：2878-91(2000))。Nav1.4基因的表現大幅局限於骨骼肌肉，且因而此基因的突變體涉及多種動作障礙(Ptacek,L.J.,Am.J.Hum.Genet .,49 ：851-854(1991)；Hudson AJ,Brain ,118(2) ：547-63(1995))。大部份此類疾病與過動症或“功能增加(gain-of-function)”有關，且已經發現對鈉通道阻斷劑的治療產生反應(Desaphy JF,et al .,J.Physiol .,554(2) ：321-34(2004))。
SCN3A和SCN8A的VGSC基因均未完全被認為涉及人類遺傳疾病。SCN8A基因的功能喪失突變已見於老鼠，且根據其基因產物的剩餘功能而導致大幅削弱顯型基因(Meisler MH,Genetica ,122(1) ：37-45(2004))。同型裸 鼠突變造成進行性運動神經元功能喪失導致癱瘓和死亡，然而異型裸鼠則是無症狀的。同型medJ 鼠之Nav1.6功能性電流減少幾乎90%，表現出肌張力不全和肌肉無力但仍然存活。顯示Nav1.6對傷害感受極重要的證據有極大的關聯性，因為Nav1.6高度表現於背根神經節且可見於脊髓感覺路徑(Tzoumaka E,J.Neurosci.Res .,60(1) ：37-44(2000))。然而，需注意的是，Nav1.6的表現並不限於末稍的感覺神經元。如同Nav1.6通道，Nav1.3 VGSC的表現於中樞和末稍神經系統中亦均被檢測出，雖然成人CNS中的含量比PNS中的含量通常高出許多。在發育和出生後早期，Nav1.3表現於末稍神經元中，但是此種表現隨著動物漸漸成熟而衰退(Shah BS,J.Physiol., 534(3) ：763-76(2001)；Schaller KL,Cerebellum ,2(1) ：2-9(2003))。在神經元損傷後，Nav1.3表現是向上調節的，更接近摹擬發育表現型態(Hains BC,J.Neurosci .,23(26) ：8881-92(2003))。與Nav1.3表現的再現同時發生的是在受傷的神經細胞軸索中產生鈉電流的快速再引發，且其生物物理變化類似於Nav1.3(Leffler A,et al .,J.Neurophysiol .,88(2) ：650-8(2002))。於神經受損的老鼠模式中，以高劑量GDNF治療受傷的神經細胞軸索已顯現出減少鈉電流的快速再引發之作用，且逆轉與熱和機械疼痛相關的行為，假設是由於向下調節Nav1.3的表現所致(Boucher TJ,Curr.Opin.Pharmacol .,1(1) ：66-72(2001))。以反義寡核苷酸治療Nav1.3的特定向下調節亦已顯示出逆轉脊髓損 傷後之與疼痛相關的行為(Hains BC,J.Neurosci .,23(26) ：8881-92(2003))。
Nav 1.7(PN1,SCN9A)VGSC對河魨毒素的阻斷敏感，主要表現於末稍交感神經元和感覺神經元。SCN9A基因已由多種物種複製，包含人類、鼠和兔，且顯示人類和鼠基因之間的胺基酸有~90%的一致性(Toledo-Aralet al .,Proc.Natl.Acad.Sci.USA ,94(4) ：1527-1532(1997))。
越來越多的證據暗示Nav 1.7可能於多種疼痛狀態中扮演重要的角色，包含急性、炎性和/或神經性疼痛。除去老鼠的痛覺神經元中之SCN9A基因導致機械和熱疼痛閾降低以及炎性疼痛反應降低或消失(Nassaret al .,Proc Natl Acad Sci USA ,101(34) ：12706-11(2004))。人類中，Nav 1.7蛋白質已經顯示累積於神經瘤，特別是引起疼痛的神經瘤(Kretschmeret al .,Acta.Neurochir.(Wien), 144(8) ：803-10(2002))。Nav 1.7之功能增加的突變(不論是遺傳性和偶發性)均已被認為涉及原發性紅斑性肢痛(一種特徵為四肢的灼痛和發炎之疾病)(Yanget al .,J.Med.Genet .,41(3) ：171-4(2004))，和突發性極度疼痛症(Waxman,SGNeurology .7 ；69(6) ：505-7(2007))。與此觀察一致的報導是非選擇性鈉通道阻斷劑lidocaine和mexiletine可緩和遺傳性紅斑性肢痛的症狀(Legroux-Crepelet al .,Ann.Dermatol Venereol .,130 ：429-433)，及carbamazepine可有效地減低PEPD之侵襲的次數和嚴重度(Fertlemanet al, Neuron .；52(5)： 767-74(2006))。Nav1.7於疼痛中扮演的角色之其他證據可見於SCN9A基因之功能喪失的突變之顯型。Cox等人(Nature ,444(7121) ：894-8(2006))首先報導SNC9A之功能喪失的突變與先天性痛不敏感症(CIP)之間的關聯性，先天性痛不敏感症為一種特徵為對疼痛的刺激完全漠視或不敏感之罕見的體染色體隱性遺傳疾病。後續的研究已顯示會導致SCN9A基因的功能喪失與CIP顯型之許多不同的突變(Goldberget al,Clin Genet .；71(4) ：311-9(2007),Ahmadet al,Hum Mol Genet. 1 ；16(17) ：2114-21(2007))。
鈉通道阻斷劑已經被報導可有效治療多種疾病狀態，且已經發現於作為局部麻醉劑和用於治療心律不整方面有特別用途。亦已經報導鈉通道阻斷劑可用於治療疼痛，包含急性、慢性、炎性和/或神經性疼痛；參見，例如，Wood,JNet al.,J.Neurobiol .,61(1) ：55-71(2004)。臨床前證據已證明鈉通道阻斷劑可抑制末稍和中樞感覺神經元之神經元活化(firing)，且經由此機制，其可用於減輕疼痛。在某些例子中，異常或異位的活化可源自於受損的神經元或其他被敏化的神經元。例如，已經顯示鈉通道可累積於末稍神經之軸索受損的位置，且可用作為異位活化(firing)的產生劑(Devoret al .J.Neurosci .,132 ：1976(1993))。鈉通道表現和應激性之改變亦已經於炎性疼痛的動物模式中得到證明，其中促炎性物質(CFA,Carrageenan)的治療提升與疼痛相關的行為且與鈉通道亞 單元的表現增加有關(Gouldet al .,Brain Res .,824(2) ：296-9(1999)；Blacket al .,Pains ,108(3) ：237-47(2004))。因而，鈉通道的含量、表現、或分佈之變化均可能對神經元應激性和疼痛相關的行為產生重要的影響。因此，希望可尋得新的鈉通道調控劑。
WO-A-2005/054176討論有關經過氧化酶體(peroxisome)增生劑活化的受體調控劑。
EP-A-1088819討論有關作為甲狀腺受體配體用之6-氮尿嘧啶衍生物。
國際專利申請案WO-A-2005/013914(公開日2005年2月17日)討論可用作為電位控制型鈉通道的抑制劑之化合物，特別是雜芳基胺基磺醯基苯基衍生物，其具有多種治療用途，包含治療疼痛。
國際專利申請案WO-A-2008/118758(公開日2008年10月2日)討論作為鈉通道調控劑之化合物，特別是芳基磺醯胺，其具有多種治療用途，包含治療疼痛。
國際專利申請案WO-A-2009/012242(公開日2009年1月22日)討論作為鈉通道調控劑之化合物，特別是N-噻唑基苯磺醯胺，其具有多種治療用途，包含治療疼痛。
然而，仍然需要有新的鈉通道調控劑，包含可能可以阻斷特定鈉通道的活性之調控劑。本文所揭示之本發明化合物是選擇性Nav1.7通道調控劑。特別地，其顯示對Nav1.7通道具有親和力，大於對Nav1.5通道的親和力。本發明之較佳化合物顯示對Nav1.7通道的選擇性優於對 Nav1.5通道的選擇性。有利的是，本發明化合物顯示出對Nav1.5通道具有很小或沒有親和力。
本發明化合物，為Nav1.7調控劑，因而可能可用於治療廣泛範圍的疾病，特別是疼痛。疼痛的治療是較佳的用途。所有形式的疼痛均可能可以本發明化合物治療，包含急性疼痛；慢性疼痛；神經性疼痛；炎性疼痛；內臟疼痛；傷害感受的疼痛，包含手術後疼痛；及涉及內臟、消化道、頭蓋骨結構、肌肉骨骼系統、脊髓、泌尿生殖器系統、心血管系統和CNS之混合型疼痛，包含癌症疼痛、背疼痛、和口面的疼痛。
其他可以本發明化合物治療的病狀包含肛裂、神經元損傷、脊髓損傷和癲癇。
本發明的目的之一是提供新的Nav1.7通道調控劑，且較佳的是，此新的調控劑適合於進一步發展成為藥物候選者。較佳化合物應可有效地結合Nav1.7通道，顯示出作為Nav1.7通道調控劑之功能活性，且較佳地對其他鈉通道，特別是Nav1.5，幾乎不顯示親和力。此外，所述之較佳化合物應具有一或多種下列改良的性質：可由消化道良好吸收；具代謝安定性；具有改良的代謝形態，特別是對於任何所形成的代謝物之毒性或致過敏性；或具有有利的藥動性質但仍保留其作為Nav1.7通道調控劑之活性形態。又更佳的是，其應亦是無毒性的且證明為很少的副作用。此外，此較佳藥物候選者應較佳地以安定、不吸濕及容易調配的物理形態存在。本發明之較佳化合物對Nav1.7 通道的選擇性優於對Nav1.5通道的選擇性，可能可以得到一或多種副作用形態的改良。不希望受限於理論，此種選擇性被認為可有利地減低一些可能與Nav1.5通道的親和力有關之心血管副作用。本發明之較佳地化合物對Nav1.7通道的選擇性經證明為10倍，更佳是30倍，最佳是100倍於對Nav1.5通道的選擇性，且對Nav1.7通道仍保有良好效力。此外，本發明最佳化合物亦可任意地顯示對Nav1.7通道的選擇性優於對Nav1.3的選擇性，且對Nav1.7通道仍保有良好效力。
 發明總論
本發明因而提供作為體系1之式(I)所示化合物： 其中Z是Het2 ，而其任意地經一或多個選自下列的取代基取代在環碳原子上：鹵基、氰基、(C1 -C4 )烷基、鹵(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、鹵(C1 -C4 )烷氧基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷基-S-、胺基、 (C1 -C4 )烷基胺基、二(C1 -C4 )烷基胺基、胺基(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷基胺基(C1 -C4 )烷基、和二[(C1 -C4 )烷基]胺基(C1 -C4 )烷基；和/或Het2 任意地經(C1 -C4 )烷基、鹵(C1 -C4 )烷基和(C3 -C8 )環烷基取代在環氮原子上：；其先決條件為Z不是四唑基；Y1 、Y2 、Y3 和Y4 各自獨立地為CH、CR1 或N，其先決條件為Y1 、Y2 、Y3 和Y4 中不超過二個是N；各個R1 獨立地選自鹵基、氰基、胺基、羥基、(C1 -C4 )烷基、鹵(C1 -C4 )烷基、羥基(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、鹵(C1 -C4 )烷氧基、(C1 -C4 )烷氧基(C1 -C4 )烷基、-C(O)H、-C(O)(C1 -C4 )烷基、和-C(O)N(R2 )2 ；各個R2 獨立地為氫、(C1 -C4 )烷基、鹵(C1 -C4 )烷基、羥基(C1 -C4 )烷基、或(C3 -C6 )環烷基；或，當一個氮經二個各自獨立地選自(C1 -C4 )烷基、鹵(C1 -C4 )烷基、或羥基(C1 -C4 )烷基之R2 基團所取代時，此二個R2 基團可與所相連結的氮原子一起形成4-至6-員環，當形成環時，該環因而可任意地經氫、烷基、鹵基、羥基、羥烷基或鹵烷基所取代；B是苯基或Het2 ，其中，當B是Het2 時，其係以環碳原子連結至氧連結基，及其中B任意地進一步經一或多個選自下列的取代基取代在環碳原子上：鹵基、氰基、羥基、(C1 -C4 )烷基、鹵(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、鹵(C1 -C4 )烷氧基、氰基(C1 -C4 )烷基、胺基、(C1 -C4 )烷基胺基、二(C1 -C4 )烷基胺基、胺基(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷基胺基 (C1 -C4 )烷基、二[(C1 -C4 )烷基]胺基(C1 -C4 )烷基、三氟甲硫基、羥基(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基(C1 -C4 )烷基、-C(O)R2 、-C(O)OR2 、-OC(O)R2 、-C(O)-N(R2 )2 、-CH2 -C(O)R2 、-CH2 -C(O)OR2 、-CH2 -OC(O)R2 、-CH2 -C(O)-N(R2 )2 、S(O)2 R2 、S(O)2 N(R2 )2 、(C3 -C8 )環烷基、和(C3 -C8 )環烷基(C1 -C4 )烷基；和/或Het2 是任意地經一選自下列的取代基取代在環氮原子上：(C1 -C4 )烷基、鹵(C1 -C4 )烷基、羥基(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基(C1 -C4 )烷基、胺基(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷基胺基(C1 -C4 )烷基、二[(C1 -C4 )烷基]胺基(C1 -C4 )烷基、-CH2 -C(O)R2 、-CH2 -C(O)OR2 、-CH2 -C(O)-N(R2 )2 、S(O)2 R2 、和S(O)2 N(R2 )2 ；X是不存在、-O-、伸甲基、伸乙基、伸甲基-O-、或-O-伸甲基；C是(C3 -C8 )環烷基、Het1 、苯基、或Het2 ，而其分別任意地經一或多個選自下列的取代基取代在環碳原子上：鹵基、氰基、羥基、(C1 -C4 )烷基、鹵(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、鹵(C1 -C4 )烷氧基、N(R2 )2 、(R2 )2 N(C1 -C4 )烷基、三氟甲硫基、羥基(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基(C1 -C4 )烷基、-C(O)R2 、-C(O)OR2 、-OC(O)R2 、-C(O)-N(R2 )2 、-CH2 -C(O)R2 、-CH2 -C(O)OR2 、-CH2 -OC(O)R2 、-CH2 -C(O)-N(R2 )2 、S(O)2 R2 、S(O)2 N(R2 )2 、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C4 )烷基、(C3 -C8 )環烷氧基、(C3 -C8 )環烷基胺基、(C3 -C8 )環烷基胺基(C1 -C4 )烷基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C4 )烷基胺基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C4 )烷基胺基(C1 -C4 )烷基、(C3 -C8 ) 環烷基(C1 -C4 )烷氧基和D；和/或Het2 是任意地經一選自下列的取代基取代在環氮原子上：羥基、(C1 -C4 )烷基、鹵(C1 -C4 )烷基、胺基(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷基胺基(C1 -C4 )烷基、二[(C1 -C4 )烷基]胺基(C1 -C4 )烷基、羥基(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基(C1 -C4 )烷基、-C(O)R2 、-C(O)OR2 、-CH2 -C(O)R2 、-CH2 -C(O)OR2 、-CH2 -C(O)-N(R2 )2 、S(O)2 R2 、和S(O)2 N(R2 )2 ，及D；其先決條件為C不是3,5-二酮基-4,5-二氫-3H-[1,2,4]三嗪-2-基；D是苯基、苄基、(C3 -C8 )環烷基、或Het1 ，而其分別任意地經一或多個獨自選自下列的取代基取代在碳原子上：鹵基、氰基、羥基、(C1 -C4 )烷基、鹵(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、鹵(C1 -C4 )烷氧基、胺基、(C1 -C4 )烷基胺基、二(C1 -C4 )烷基胺基、胺基(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷基胺基(C1 -C4 )烷基、二[(C1 -C4 )烷基]胺基(C1 -C4 )烷基、三氟甲硫基、羥基(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基(C1 -C4 )烷基、-C(O)R2 、-C(O)OR2 、-OC(O)R2 、-C(O)-N(R2 )2 、-CH2 -C(O)R2 、-CH2 -C(O)OR2 、-CH2 -OC(O)R2 、-CH2 -C(O)-N(R2 )2 、S(O)2 R2 、和S(O)2 N(R2 )2 ；Het1 是3-至8-員、飽和或部份未飽和的單環雜環基，其包含一或二或三個選自-NR3 -、-O-、-C(O)-和-S(O)p -的環組員；R3 是連結至X或C的點而形成：
或R3 是選自氫、(C1 -C4 )烷基、鹵(C1 -C4 )烷基、羥基(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基(C1 -C4 )烷基、-C(O)(C1 -C4 )烷基、-C(O)O(C1 -C4 )烷基、-CH2 -C(O)O(C1 -C4 )烷基、-CH2 -C(O)-N((C1 -C4 )烷基)2 、S(O)2 R2 、S(O)2 N(R2 )2 和(C3 -C8 )環烷基；p是0、1或2；及Het2 是5-或6-員芳族雜環基，其包含(a)1至4個氮原子、(b)1個氧原子或1個硫原子、或(c)1個氧原子或1個硫原子和1或2個氮原子；或其互變異構物、或該式(I)所示化合物之藥學上可接受的鹽或溶劑化物、或其互變異構物；其先決條件為式(I)所示化合物不是下列特定化合物：
文中，烷基意指式Cn H2n+1 所示之含有指定的碳原子數之脂環族飽和烴鏈，其可為直鏈或支鏈的。此類基團的範例包含甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基和己基。除非特別指明，烷基含有1至6個碳原子。
文中，伸烷基意指式Cn H2n 所示之含有指定的碳原子數之二價非環狀的飽和烴基團，其可為直鏈或支鏈的。伸烷基的範例包含伸甲基、1,1-伸乙基、1,2-伸乙基、1,1-伸丙基、1,2-伸丙基、1,3-伸丙基和2,2-伸丙基。除非特別指明，伸烷基含有1至6個碳原子。
文中，芳基意指苯環或5-或6-員芳族雜環基團，二者均可任意地經一或多個選自鹵基、CN、鹵(C1 -C4 )烷基、鹵(C1 -C4 )烷氧基、和NO2 的取代基所取代。
文中，鹵基意指氟、氯、溴或碘。
文中，烷氧基意指式OCn H2n+1 所示之含有指定的碳原子數之脂環族飽和烴鏈，其可為直鏈或支鏈的。烷氧基的範例包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基和第三丁氧基。
鹵烷基和鹵基烷氧基意指經一或多個如上所定義的鹵原子所取代之含有指定的碳原子數之烷基或烷氧基。
文中，“羥基”意指OH基團。
環烷基的明確範例包含環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基，較佳是環丙基、環丁基、環戊基或環己基，而其分別可任意地如文中所述經取代。
Het1 的明確範例包含環氧乙烷基、氮雜環丙烷基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯烷基、四氫哌喃基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、吖庚因、氧雜環庚三烯基(oxapinyl)、氧氮雜環庚三烯基(oxazepinyl)和二氮雜環庚三烯基(diazepinyl)(分別任意地 如上所述經取代)。
Het2 的明確範例包含吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、異噻唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、和吡嗪基(任意地如上所述經取代)。所述基團的結構如下所示：
於本發明的下列體系中，任何未特別定義的基團具有與上述式(I)中所述相同的定義。各情況中，均排除含有下列化合物的體系：‧Z是四唑基；‧C是3,5-二酮基-4,5-二氫-3H-[1,2,4]三嗪-2-基；或‧下式所示的化合物
於體系(2)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據體系1，其中Z是Het2 ，如體系1所定義任意地經取代，其先決條件為Z不是四唑基。
於體系(2a)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據體系1，其中Z是Het2 ，如體系1所定義任意地經取代，其先決條件為Z不是四唑基或異噁唑基。
於體系(2.1)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據體系1，其中Z是5-員芳族雜環基，包含噻吩基，或包含(a)1至3個氮原子或(c)1個氧原子或1個硫原子和1或2個氮原 子，及Z係如體系1所定義任意地經取代。
於體系(2.2)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據體系1，其中Z是噻吩基、咪唑基、異噻唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、1-噻-3,4-二唑基、1-噻-2,5-二唑基、1-噻-2,4-二唑基、1-噻-2,3-二唑基、1,3,4-三唑基、噁唑基、吡唑基、1-噁-2,5-二唑基、或異噁唑基，及Z係如體系1所定義任意地經取代。
於體系(2.2a)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據體系1，其中Z是咪唑基、異噻唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、1-噻-3,4-二唑基、1-噻-2,5-二唑基、1-噻-2,4-二唑基、1-噻-2,3-二唑基、1,3,4-三唑基、噁唑基，及Z係如體系1所定義任意地經取代。
於體系(2.2b)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據體系1，其中Z是2-噻唑基、4-噻唑基、1-噻-3,4-二唑基或1-噻-2,4-二唑基，及Z係如體系1所定義任意地經取代。
於體系(2.2c)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據體系1，其中Z是噻吩基、咪唑基、異噻唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、1-噻-3,4-二唑基、1-噻-2,5-二唑基、1-噻-2,4-二唑基、1-噻-2,3-二唑基、1,3,4-三唑基、噁唑基、吡唑基、1-噁-2,5-二唑基、或異噁唑基，及Z是未經取代或 任意地經選自下列的取代基取代在環碳原子上：鹵基，例如溴、氯、氟或碘；(C1 -C4 )烷基，例如甲基、乙基或異丙基；(C1 -C4 )烷氧基，例如甲氧基或乙氧基；(C1 -C4 )烷基-S-，例如CH3 S-；或氰基；或是任意地經選自下列的取代基取代在環氮原子上：(C1 -C4 )烷基，例如甲基。
於體系(2.3)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據體系1，其中Z是2-噻唑基或4-噻唑基，而其分別是未經取代或經鹵基(例如氯)單取代在環碳原子上；或Z是未經取代的1-噻-3,4-二唑基；或Z是未經取代的1-噻-2,4-二唑基。
於替代的體系(2.4)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據體系1，其中Z是含有1至4個氮原子之6-員芳族雜環基，及Z係如體系1所定義任意地經取代。
於體系(2.5)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據體系1，其中Z是吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、或嘧啶基，更佳是吡啶基、噠嗪基、或嘧啶基，及Z係如體系1所定義任意地經取代。
於體系(2.5a)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據體系1，其中Z是吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、或嘧啶基，及Z是任意地經選自下列的取代基取代在環碳原子上：鹵基，例如氯、或氟；(C1 -C4 )烷基，例如甲基；鹵(C1 -C4 )烷基，例如 三氟甲基；(C1 -C4 )烷氧基，例如甲氧基；或氰基。
於體系(2.6)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據體系1，其中Z是未經取代的嘧啶基；或Z是吡啶基，而其經鹵基(例如氟)取代在環碳原子上；或Z是未經取代的噠嗪基。
於另一個體系(2.7)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據體系1，其中Z是Het2 ，而其如體系1所定義經取代在環氮原子上。較佳地Z是咪唑基，而其經取代在環氮原子上，更佳是經(C1 -C4 )烷基(例如甲基)取代在環氮原子上。
於體系(3)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體系，其中Y2 和Y3 不可均為N；更佳地，Y1 、Y2 、Y3 和Y4 是中不超過一個是N。
於體系(3.1)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體系，其中Y1 是N，Y2 是CR1 ，及Y3 和Y4 分別是CH；或Y1 是N，Y4 是CR1 ，及Y2 和Y3 分別是CH；或Y1 、Y2 、Y3 和Y4 分別各自獨立地為CH或CR1 ，其中較佳地，Y1 、Y2 、Y3 和Y4 中不超過二個是CR1 。
於體系(3.2)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體系，其中 Y1 、Y2 、Y3 和Y4 分別是CH；或Y1 是CR1 ，及Y2 、Y3 和Y4 分別是CH；或Y2 是CR1 ，及Y1 、Y3 和Y4 分別是CH；或Y1 和Y4 是CR1 ，及Y2 和Y3 是CH；或Y1 和Y3 是CR1 ，及Y2 和Y4 是CH；或Y1 和Y2 是CR1 ，及Y3 和Y4 是CH。
於體系(3.3)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體系，其中Y1 是CR1 ，及Y2 、Y3 和Y4 分別是CH；或Y1 和Y3 是CR1 ，及Y2 和Y4 是CH。
於體系(4)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體系，其中各個R1 獨立地選自鹵基、氰基、(C1 -C4 )烷基、鹵(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、-C(O)H、NH2 和-C(O)NH2 ；更佳地，各個R1 獨立地選自氟、氯、溴、碘、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、-C(O)H、NH2 和-C(O)NH2 。
於體系(4.1)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體系，其中Y1 是N，Y4 是CR1 ，及和Y2 和Y3 分別是CH，且R1 獨立地選自鹵基，例如氯；或氰基。
於體系(4.2)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體 系，其中Y1 、Y2 、Y3 或Y4 中之一者是CR1 ，且其餘者分別是CH，及R1 獨立地選自鹵基，例如氟、氯或碘；氰基；(C1 -C4 )烷基，例如甲基或乙基；鹵(C1 -C4 )烷基，例如三氟甲基；(C1 -C4 )烷氧基，例如甲氧基；及-C(O)NH2 。
於又另一替代的較佳體系(4.3)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體系，其中Y1 是CR1 ，及Y2 、Y3 和Y4 分別是CH，及R1 是氰基。
於又另一替代的較佳體系(4.4)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體系，其中Y1 、Y2 、Y3 和Y4 中之二者是CR1 ，而另二者是CH，及各個R1 獨立地選自鹵基，例如氟、氯或溴；氰基；及(C1 -C4 )烷基，例如甲基。
於體系(4.5)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體系，其中Y1 和Y3 是CR1 ，Y2 和Y4 是CH，及各個R1 獨立地選自鹵基，例如氟或氯；或(C1 -C4 )烷基，例如甲基。例如，二個R1 基均是氟。或者，一者是氟而另一者是氯。又或者，一個R1 基是氟而另一個R1 基是甲基。
於體系(5)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體系，其中B是選自下列基團：(i)苯基；(ii)5-員芳族雜環基，其包含(a)1至3個氮原子、或 (c)1個氧原子或1個硫原子和1或2個氮原子；(iii)6-員芳族雜環基，其包含1或2個氮原子；及其中B是如體系1所定義任意地經取代。
於體系(5a)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體系，其中B是苯基，而其任意地如體系1所定義經取代。
於體系(5b)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體系，其中B是5-員芳族雜環基，其包含(a)1至3個氮原子、或(c)1個氧原子或1個硫原子和1或2個氮原子，更佳的是，其中B是5-員芳族雜環基，其包含(a)1至3個氮原子、或(c)1個氧原子或1個硫原子和1或2個氮原子，但不是吡唑基，而其任意地如體系1所定義經取代。
於體系(5c)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體系，其中B是含有1或2個氮原子之6-員芳族雜環基，而其任意地如體系1所定義經取代。
於體系(5.1)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體系，其中B是苯基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基、和其中B是如體系1所定義任意地經取代。
於體系(5.1a)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥 學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體系，其中B是苯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基、和其中B是如體系1所定義任意地經取代。
於最較佳體系(5.2)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體系，其中B是苯基，而其任意地如體系1所定義經取代。
於體系(5.3)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體系，其中B是未經取代；或B是經一或二個各自獨立地選自下列的取代基取代在環碳原子上：鹵基、氰基、(C1 -C4 )烷基、鹵(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、鹵(C1 -C4 )烷氧基、氰基(C1 -C4 )烷基、胺基、(C1 -C4 )烷基胺基、二(C1 -C4 )烷基胺基、羥基(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基(C1 -C4 )烷基、-C(O)OR2 、-C(O)-N(R2 )2 、-CH2 -C(O)-N(R2 )2 和(C3 -C8 )環烷基；和/或B是經一或二個各自獨立地選自下列的取代基取代在環氮原子上：(C1 -C4 )烷基、鹵(C1 -C4 )烷基、羥基(C1 -C4 )烷基、-CH2 -C(O)R2 、或-CH2 C(O)OR2 。
於體系(5.4)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體系，其中B是未經取代；或B是經一或二個選自下列的取代基取代在環碳原子 上：氰基、甲基、乙基、異丙基、異丁基、第三丁基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、C(CH3 )2 CN、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基丁基、甲氧基甲基、溴、氯、氟、碘、-NH2 、-NH(CH3 )、-N(CH3 )2 、-CH2 -C(O)-NH2 、-C(O)-N(CH3 )2 、-C(O)OCH3 和環丙基；和/或B是經一或二個選自下列的取代基取代在環氮原子上：甲基、第三丁基、羥基乙基、-CH2 C(O)H、-CH2 -C(O)O-CH2 CH3 或2,2,2-三氟乙基。
於體系(5.5)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體系，其中B是苯基，而其是未經取代；或B是經一個選自下列的取代基取代在環碳原子上：鹵基，例如氟、氯、溴、或碘；氰基；(C1 -C4 )烷基，例如甲基、乙基、異丙基、或異丁基；鹵(C1 -C4 )烷基，例如三氟甲基；(C1 -C4 )烷氧基，例如甲氧基；氰基(C1 -C4 )烷基，例如C(CH3 )2 CN；鹵(C1 -C4 )烷氧基，例如二氟甲氧基、或三氟甲氧基；羥基(C1 -C4 )烷基，例如羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、或羥基丁基；(C1 -C4 )烷氧基(C1 -C4 )烷基，例如甲氧基甲基；-C(O)OR2 ，例如當R2 是(C1 -C4 )烷基(例如甲基)時，形成-C(O)OCH3 ；-C(O)-N(R2 )2 ，例如當R2 是(C1 -C4 )烷基(例如甲基)時，形成-C(O)-N(CH3 )2 ；及(C3 -C8 )環烷基，例如環丙基；或B是經二個各自獨立地選自下列的取代基取代在環碳 原子上：鹵基，例如氟、氯或溴；及(C1 -C4 )烷基，例如甲基，以形成，例如二氟；二氯；二溴；氟、氯；或氯、甲基。
於體系(5.6)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體系，其中B是苯基，而其經一個選自下列的取代基取代在環碳原子上：鹵基，例如氟、或氯；鹵(C1 -C4 )烷基，例如三氟甲基；或鹵(C1 -C4 )烷氧基、三氟甲氧基；或B是經二個選自下列的取代基取代在環碳原子上：鹵基，例如氟、或氯；鹵(C1 -C4 )烷基，例如三氟甲基；或鹵(C1 -C4 )烷氧基、三氟甲氧基。例如，一取代基是氟而另一者是氯。或者，一取代基是氟而另一者是三氟甲基。
於較佳體系(6)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體系，其中C是(C3 -C8 )環烷基，例如環丙基或環己基，而其任意地如體系1所定義經取代。
於體系(6a)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體系，其中該C環之與X連結(或當X不存在時與B環直接連結)的原子不進一步經取代，除非此原子在化學上可經氫取代。
於體系(6b)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體系，其中C是苯基，而其任意地如體系1所定義經取代。
於體系(6c)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體系，其中C是Het1 ，而其任意地如體系1所定義經取代。
於體系(6d)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體系，其中C是Het2 ，而其任意地如體系1所定義經取代。
於體系(6.1)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體系，其中C是Het2 ，而其以碳原子連結至X，或當X不存在時直接連結至B環，且任意地如體系1所定義經取代。
於體系(6.1a)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體系，其中C是Het1 ，而其以碳原子連結至X，或當X不存在時直接連結至B環，且任意地如體系1所定義經取代。
於體系(6.2)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體系，其中C是5-員芳族雜環基，其包含(a)1至4個氮原子，(b)1個氧原子或1個硫原子，或(c)1個氧原子或1個硫原子和1或2個氮原子，例如呋喃基、吡唑基；咪唑基；1,2,3-三唑基；1,3,4-三唑基；四唑基；噻唑基；異噻 唑基；噁唑基；異噁唑基；或1-噁-2,4-二唑基，而其分別任意地如體系1所定義經取代。
於另一更佳體系(6.2a)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體系，其中C是6-員芳族雜環基，其包含(a)1至4個氮原子，(b)1個氧原子或1個硫原子，或(c)1個氧原子或1個硫原子和1或2個氮原子，例如吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、或嘧啶基，而其分別任意地如體系1所定義經取代。
於又另一更佳體系(6.2b)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體系，其中C是3-至8-員、飽和或部份未飽和單環雜環基，其包含一或二個選自-NR3 -、-O-、-C(O)-之環組員，例如氮雜環丁烷基；吡咯烷基；哌啶基；氧雜環丁烷基；四氫哌喃基；吡咯烷酮基；咪唑烷酮基；或嗎啉基，而其分別任意地如體系1所定義經取代。
於又一較佳體系(6.3)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體系，其中C是苯基；環丙基；環己基；吡唑基；呋喃基、咪唑基；1,2,3-三唑基；1,2,4-三唑基；1,3,4-三唑基；四唑基；噻唑基；異噻唑基；噁唑基；異噁唑基；1-噁-2,4-二唑基；吡啶基；吡嗪基；噠嗪基；嘧啶基；氮雜環丁烷基；吡咯烷基；哌啶基；氧雜環丁烷基；四氫哌喃基；吡咯烷酮基；咪唑烷酮基；或嗎啉基，而其分別任 意地如體系1所定義經取代。
於體系(6.3a)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體系，其中C是吡唑基；吡啶基；噠嗪基；嘧啶基；氮雜環丁烷基；哌啶基；或四氫哌喃基；而其分別任意地如體系1所定義經取代。
於體系(6.4)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體系，其中C是未經取代；或C是經一或二個選自下列的取代基取代在環碳原子上：鹵基、氰基、羥基、(C1 -C4 )烷基、鹵(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、鹵(C1 -C4 )烷氧基、(R2 )2 胺基、(R2 )2 胺基(C1 -C4 )烷基、羥基(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基(C1 -C4 )烷基、-C(O)R2 、-CH2 -O-C(O)R2 、-C(O)-NH2 、-C(O)-N(R2 )2 、(C3 -C8 )環烷氧基、和D；和/或當C是Het2 時，其經一個選自下列的取代基取代在環氮原子上：(C1 -C4 )烷基、鹵(C1 -C4 )烷基、二[(C1 -C4 )烷基]胺基(C1 -C4 )烷基、羥基(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基(C1 -C4 )烷基、-C(O)R2 、-CH2 -C(O)O-R2 、-CH2 -C(O)-NR2 ；及D；和/或當C是Het1 時，R3 是任意選自氫、(C1 -C4 )烷基、或-C(O)(C1 -C4 )烷基之取代基。
於體系(6.5)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體 系，其中C是未經取代；或C是經一或二個選自下列的取代基取代在環碳原子上：氯、氟、氰基、羥基、甲基、乙基、異丙基、第三丁基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟甲氧基、NH2 、-N(CH3 )2 、-CH2 NH2 、-NH(環丁基)、-CH2 N-氮雜環丁烷基、-CH2 N-3,3-二氟氮雜環丁烷基、-CH2 N-3,3-二羥基甲基氮雜環丁烷基、-CH2 N-3-羥基吡咯烷基、羥基甲基、羥基乙基、甲氧基甲基、-甲氧基乙基、-C(O)CH3 、-C(O)OH、-CH2 C(O)OCH3 、-CH2 OC(O)CF3 、-C(O)-NH2 、-C(O)-N(CH3 )2 、-C(O)-NH(第三丁基)、C(O)-NH(環丙基)、-C(O)N-氮雜環丁烷基、-C(O)N-3-甲基氮雜環丁烷基、環丁氧基、和D，其中D是環丙基、環己基、氮雜環丁烷基、嗎啉基和哌嗪基；和/或當C是Het2 時，其經一個選自下列的取代基取代在環氮原子上：羥基、甲基、乙基、第三丁基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、3-氟丙基、(CH2 )2 N(CH3 )2 、羥基乙基、甲氧基乙基、-C(O)CH3 、-CH2 -C(O)O-CH2 CH3 、-CH2 -C(O)OH、-CH2 -C(O)-N(CH3 )2 和D，其中D是苯基、苄基、環丙基、環丁基、二氧化四氫-3-噻吩基、氮雜環丁烷基、N-甲基氮雜環丁烷基、N-乙基氮雜環丁烷基、N-異丙基氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、哌啶基、N-甲基哌啶基；和/或當C是Het1 時，R3 是連結至X的點；氫、甲基或 C(O)CH3 、C(O)OCH3 、C(O)OC(CH3 )3 。
於另一更佳體系(6.6)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體系，其中C是吡唑基，而其較佳地經由碳原子連結至X，或當X不存在時直接連結至B環，更佳是經由第3位置的碳原子或第4位置的碳原子，最佳地經由第3位置的碳原子。
於體系(6.6a)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體系，其中C是吡唑基，而其是未經取代，或是經一或二個各自獨立地選自下列的取代基取代在環碳原子上：鹵基，例如氟、氯；氰基；羥基；(C1 -C4 )烷基，例如甲基；鹵(C1 -C4 )烷基，例如二氟甲基或三氟甲基；(C1 -C4 )烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧基甲基、或甲氧基乙基；胺基；二(C1 -C4 )烷基胺基，例如N(CH3 )2 ；羥基(C1 -C4 )烷基，例如羥基甲基；-C(O)OR2 ，其中R2 是(C1 -C4 )烷基，例如乙基；-CH2 -O-C(O)R2 ，其中R2 獨立地選自鹵(C1 -C4 )烷基，例如三氟甲基；-C(O)-N(R2 )2 ，其中R2 獨立地選自氫、或(C1 -C4 )烷基，例如甲基或第三丁基；及D，其中D是(C3 -C8 )環烷基，例如環丙基，而其是未經取代；和/或其是經一個選自下列的取代基取代在環氮原子上：(C1 -C4 )烷基，例如甲基、乙基或第三丁基；鹵(C1 -C4 )烷基，例如二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、或 3,3,3-三氟丙基；(C1 -C4 )烷氧基(C1 -C4 )烷基，例如甲氧基乙基；二[(C1 -C4 )烷基]胺基(C1 -C4 )烷基，例如(CH2 )2 N(CH3 )2 ；-C(O)R2 ，其中R2 是(C1 -C4 )烷基，例如第三丁基；-CH2 -C(O)OR2 ，其中R2 獨立地選自氫、或(C1 -C4 )烷基，例如乙基；-CH2 -C(O)-N(R2 )2 ，其中二個R2 均是選自氫、或(C1 -C4 )烷基，例如甲基；及D，例如未經取代的苯基；未經取代的苄基；(C3 -C8 )環烷基，例如環丙基或環丁基；Het1 ，例如氮雜環丁烷基，而其是經由碳原子而連結至C環，更佳是經由第3位置的碳原子，及其是未經取代的，或是經下列取代在N原子上：(C1 -C4 )烷基，例如甲基、乙基或異丙基、或C(O)(C1 -C4 )烷基，例如C(O)CH3 ；或哌啶基，而其是未經取代，或是經下列取代在N原子上：(C1 -C4 )烷基，例如甲基；或未經取代的二氧化四氫-3-噻吩基；或未經取代的四氫呋喃基。
於體系(6.7)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體系，其中C是吡唑基，而其是未經取代，或是經一個選自下列的取代基取代在環碳原子上：(C1 -C4 )烷基，例如甲基；或胺基；或其是經一個選自下列的取代基取代在環氮原子上：(C1 -C4 )烷基，例如甲基；或D，例如氮雜環丁烷基，其中R3 是氫或(C1 -C4 )烷基，例如甲基或乙基。較佳地，該吡唑基是經由碳原子而連結至X，或當X不存在時直接連結至B環，更佳的是經由第3位置的碳原子。
於體系(6.8)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學 上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體系，其中C是吡啶基，而其是未經取代，或是經一個選自下列的取代基取代在環碳原子上：羥基；鹵基，例如氟或氯；氰基；(C1 -C4 )烷基，例如甲基；鹵(C1 -C4 )烷基，例如三氟甲基；(C1 -C4 )烷氧基，例如甲氧基；N(R2 )2 ，其中R2 是選自氫、或(C1 -C4 )烷基，例如甲基、或(C3 -C6 )環烷基，例如環丁基，以形例如胺基、N(CH3 )2 、NH(環丁基)；N(R2 )2 (C1 -C4 )烷基，例如N-氮雜環丁烷基甲基、3,3-二氟-N-氮雜環丁烷基甲基；羥基(C1 -C4 )烷基，例如羥基甲基；C(O)N(R2 )2 ，例如C(O)N-氮雜環丁烷基；(C3 -C8 )環烷氧基，例如環丁氧基；及D，其中D是Het1 ，例如氮雜環丁烷基、嗎啉基、或哌嗪基，而其均是未經取代；或D是吡啶基，而其經羥基取代在環氮原子上。
於體系(6.9)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體系，其中C是吡啶基，而其是經一個選自下列的取代基取代在環碳原子上：N(R2 )2 ，其中R2 是選自氫、或(C1 -C4 )烷基，例如甲基，而形成例如胺基、或N(CH3 )2 ；N(R2 )2 (C1 -C4 )烷基，其中R2 是選自氫，以形成例如胺基甲基，或二個R2 基均是選自(C1 -C4 )烷基且與所相連結的N一起形成4員環而得，例如，N-氮雜環丁烷基甲基；(C3 -C8 )環烷氧基，例如環丁氧基；或D，其中D是Het1 ，例如哌嗪基。
於體系(6.10)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥 學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體系，其中C是噠嗪基，而其是未經取代；或經鹵基(例如氯)取代在環碳原子上。
於體系(6.11)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體系，其中C是氮雜環丁烷基，而其較佳是經由碳原子而連結至X，更佳的是經由第3位置的碳原子，及R3 是選自H或C(O)(C1 -C4 )烷基，例如-C(O)-CH3 、C(O)O(C1 -C4 )烷基，例如-C(O)O-CH3 。
於體系(6.12)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體系，其中C是氮雜環丁烷基，而其是經由碳原子而連結至X，或當X不存在時直接連結至B環，更佳的是經由第3位置的碳原子，及其中R3 是選自H。
於體系(6.13)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體系，其中C是哌啶基，而其是經由碳原子而連結至X，或當X不存在時直接連結至B環，更佳的是經由第4位置的碳原子，及該哌啶基是未經取代，或經二個選自下列的取代基取代在環碳原子上：鹵基，例如氟；或其中R3 是選自H、(C1 -C4 )烷基，例如甲基、或C(O)O(C1 -C4 )烷基，例如-C(O)O-C(CH3 )2 。
於體系(6.14)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述 體系，其中C是哌啶基，而其是經由第4位置的碳原子而連結至X，或當X不存在時直接連結至B環，及其是未經取代。
於體系(6.15)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體系，其中C是四氫哌喃基，而其是經由碳原子而連結至X，或當X不存在時直接連結至B環，更佳的是經由第4位置的碳原子，及其中四氫哌喃基是未經取代。
於體系(6.16)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體系，其中C是嘧啶基，而其是經一個選自下列的取代基取代在環碳原子上：N(R2 )2 ，例如胺基；或D，其中D是Het1 ，例如N-氮雜環丁烷基、N-嗎啉基或N-哌嗪基，最佳的是哌嗪基，其中R3 是氫。
於體系(7)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體系，其中X不存在、-O-、伸甲基、或-O-伸甲基。
於體系(7.1)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體系，其中X是不存在。
於體系(7.2)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體系，其中當B是苯基時，X不存在，且C是苯基；(C3 -C8 )環烷基，例如環丙基；Het1 ，例如，氮雜環丁烷基、哌 啶基、氧雜環丁烷基、四氫哌喃基、吡咯烷酮基、咪唑烷酮基；苯基；或Het2 ，例如呋喃基、吡唑基、咪唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-三唑基、四唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、1-噁-2,4-二唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、或嘧啶基。
於體系(7.3)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體系，其中當B是苯基時，X不存在，及C是氮雜環丁烷基、哌啶基、四氫哌喃基、吡唑基、吡啶基、噠嗪基或嘧啶基。
於體系(7.4)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體系，其中當B是苯基時，X是O，且C是苯基；或Het2 ，例如，吡啶基。
於體系(7.5)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體系，其中當B是苯基時，X是CH2 ，及C是(C3 -C8 )環烷基，例如環丙基；Het1 ，例如，氮雜環丁烷基、嗎啉基、吡咯烷酮基、哌啶基；或Het2 ，例如，吡唑基、1,3,4-三唑基、咪唑基、異噁唑基、或吡啶基。
於體系(7.6)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體系，其中當B是苯基時，X是OCH2 ，且C是苯基。
於體系(7.7)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學 上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體系，其中當B是吡唑基時，X不存在，且C是苯基；(C3 -C8 )環烷基，例如環己基；或Het2 ，例如，吡啶基。
於體系(7.8)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體系，其中當B是吡唑基時，X是CH2 ，且C是苯基。
於體系(7.9)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體系，其中當B是噻唑基時，X是CH2 ，且C是苯基。
於體系(7.10)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體系，其中當B是吡啶基時，X不存在，且C是苯基或Het2 ，例如，吡唑基。
於體系(7.11)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體系，其中當B是吡啶基時，X是O，且C是苯基。
於體系(7.12)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體系，其中當B是嘧啶基時，X不存在，且C是苯基。
於體系(7.13)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體系，其中當B是噠嗪基時，X不存在，且C是苯基。
於體系(7.14)，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述 體系，其中當B是吡嗪基時，X不存在，且C是苯基。
於體系(8)，本發明提供如式(Ia)所示化合物：
或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，其中Z、Y1 、Y2 、Y3 、Y4 、X和C係如上述任一體系所定義；各個Ra 獨立地選自鹵基、氰基、羥基、(C1 -C4 )烷基、鹵(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、鹵(C1 -C4 )烷氧基、氰基(C1 -C4 )烷基、胺基、(C1 -C4 )烷基胺基、二(C1 -C4 )烷基胺基、胺基(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷基胺基(C1 -C4 )烷基、二[(C1 -C4 )烷基]胺基(C1 -C4 )烷基、三氟甲硫基、羥基(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基(C1 -C4 )烷基、-C(O)R2 、-C(O)OR2 、-OC(O)R2 、-C(O)-N(R2 )2 、-CH2 -C(O)R2 、-CH2 -C(O)OR2 、-CH2 -OC(O)R2 、-CH2 -C(O)-N(R2 )2 、S(O)2 R2 、S(O)2 N(R2 )2 、(C3 -C8 )環烷基、和(C3 -C8 )環烷基(C1 -C4 )烷基；及n是0、1或2。
需明白的是，式(Ia)所示化合物亦涵蓋在式(I)的範圍 內，且式(Ia)係為式(I)之一較佳的次群組。
於體系(8.1)，本發明提供根據體系8之式(Ia)所示化合物，且C是5-員芳族雜環基，其包含(a)1至4個氮原子，(b)1個氧原子或1個硫原子，或(c)1個氧原子或1個硫原子和1或2個氮原子；任意地如所體系1所定義經取代。
於體系(8.2)，本發明提供根據體系8之式(Ia)所示化合物，且各個Ra 獨立地選自鹵基、氰基、(C1 -C4 )烷基、鹵(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、鹵(C1 -C4 )烷氧基、胺基、(C1 -C4 )烷基胺基、二(C1 -C4 )烷基胺基、羥基(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基(C1 -C4 )烷基、-C(O)OR2 、-C(O)-N(R2 )2 、-CH2 -C(O)-N(R2 )2 和(C3 -C8 )環烷基。
於體系(9)，本發明提供如式(Ib)所示化合物：
或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，其中Z、Y1 、Y2 、Y3 、Y4 、X和C係如上述任一體系所定義；各個Ra 獨立地選自鹵基、氰基、羥基、(C1 -C4 )烷 基、鹵(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、鹵(C1 -C4 )烷氧基、氰基(C1 -C4 )烷基、胺基、(C1 -C4 )烷基胺基、二(C1 -C4 )烷基胺基、胺基(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷基胺基(C1 -C4 )烷基、二[(C1 -C4 )烷基]胺基(C1 -C4 )烷基、三氟甲硫基、羥基(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基(C1 -C4 )烷基、-C(O)R2 、-C(O)OR2 、-OC(O)R2 、-C(O)-N(R2 )2 、-CH2 -C(O)R2 、-CH2 -C(O)OR2 、-CH2 -OC(O)R2 、-CH2 -C(O)-N(R2 )2 、S(O)2 R2 、S(O)2 N(R2 )2 、(C3 -C8 )環烷基、和(C3 -C8 )環烷基(C1 -C4 )烷基；及n是0、1或2。
需明白的是，式(Ib)所示化合物亦涵蓋在式(I)的範圍內，且式(Ib)係為式(I)之一較佳的次群組。
於體系(9.1)，本發明提供根據體系9之式(Ib)所示化合物，且C是5-員芳族雜環基，其包含(a)1至4個氮原子，(b)1個氧原子或1個硫原子，或(c)1個氧原子或1個硫原子和1或2個氮原子；如所體系1所定義任意地經取代。
於體系(9.2)，本發明提供根據體系9之式(Ib)所示化合物，且各個Ra 獨立地選自鹵基、氰基、(C1 -C4 )烷基、鹵(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、鹵(C1 -C4 )烷氧基、胺基、(C1 -C4 )烷基胺基、二(C1 -C4 )烷基胺基、羥基(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基(C1 -C4 )烷基、-C(O)OR2 、-C(O)-N(R2 )2 、-CH2 -C(O)-N(R2 )2 和(C3 -C8 )環烷基。
本發明之特別的較佳化合物係下文實施例所列示的化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物。
發明之詳細說明
文中，本發明化合物乙辭，除非特別指明，意指式(I)、式(Ia)、式(Ib)所示化合物、及下列所述之化合物：體系1、體系2、體系2a、體系2.1、體系2.2、體系2.2a、體系2.2b、體系2.2c、體系2.3、體系2.4、體系2.5、體系2.5a、體系2.6、體系2.7、體系3、體系3.1、體系3.2、體系3.3、體系4、體系4.1、體系4.2、體系4.3、體系4.4、體系4.5、體系5、體系5a、體系5b、體系5c、體系5.1、體系5.1a、體系5.2、體系5.3、體系5.4、體系5.5、體系5.6、體系6、體系6a、體系6b、體系6c、體系6d、體系6.1、體系6.1a、體系6.2、體系6.2a、體系6.2b、體系6.3、體系6.3a、體系6.4、體系6.5、體系6.6、體系6.6a、體系6.7、體系6.8、體系6.9、體系6.10、體系6.11、體系6.12、體系6.13、體系6.14、體系6.15、體系6.16、體系7、體系7.1、體系7.2、體系7.3、體系7.4、體系7.5、體系7.6、體系7.7、體系7.8、體系7.9、體系7.10、體系7.11、體系7.12、體系7.13、體系7.14、體系8、體系8.1、體系8.2、體系9、體系9.1、和體系9.2。在各個情況中，均排除涵蓋下式所示化合物的體系：
根據任一上述體系之部份式(I)、(Ia)或(Ib)所示化合物可以數種不同的互變異構型存在。互變異構(tautomerism或tautomeric isomerism)係發生在結構異構物可經由低能量屏障而相互轉換之情況。在含有芳族基團的化合物中可以發生質子互變異構的形式，亦稱為價鍵互變異構。在某些化合物中，可存在有相對於特定保護基或前驅藥物基團的位置之不同的互變異構物。此類互變異構型的詳細範例詳述於下文，但熟悉此項技術人士需明白，此類化合物可能有許多不同的互變異構型，而下文所提供的詳細範例並不涵蓋全部。因而，根據任一上述體系之所有式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物應均包含其互變異構物，不論是否有特別提及。此外，下文所提供的詳細範例顯示一些原子被氫取代的情況。然而，熟悉此項技術人士應亦明白當此原子被某些保護基或前驅藥物取代基取代時，所述之互變異構型亦可能存在。因而本文所揭示者亦涵蓋此類替代的互變異構型。此外，熟悉此項技術人士將明白在製備可以互變異構化的化合物時，所用的一些中間物本身亦可以存在有不同的互變異構型。
根據任一上述體系之式(I)、(Ia)或(Ib)所示化合物的一詳細範例是如式(Ic)所示化合物：
或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中：Y1 、Y2 、Y3 、Y4 、B、X和C係如上述任一體系所定義；Y5 是NR4 、氧或硫原子；Y6 和Y7 各自獨立地選自CR4 或氮原子；先決條件為Y5 、Y6 和Y7 不可均為氮；及各個R4 獨立地選自氫、鹵基、氰基、(C1 -C4 )烷基、鹵(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、鹵(C1 -C4 )烷氧基、(C3 -C8 )環烷基、胺基、(C1 -C4 )烷基胺基和二(C1 -C4 )烷基胺基；而可能發生互變異構作用而得到，例如，式(Id)所示化合物。
詳言之，當式(Ic)所示化合物之Y6 為氮原子時，亦可存在有第三種互變異構物，如下式(Ie)所示：
此外，當根據任一上述體系之式(I)、(Ia)或(Ib)所示化合物是如下式(If)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中：Y1 、Y2 、Y3 、Y4 、B、X和C係如上述任一體系所定義；Y8 、Y9 、Y10 和Y11 是選自CR4 、或氮原子，根據上述體系1中Z的定義；及各個R4 獨立地選自氫、鹵基、氰基、(C1 -C4 )烷基、鹵(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、鹵(C1 -C4 )烷氧基、(C3 -C8 )環烷基、胺基、(C1 -C4 )烷基胺基和二(C1 -C4 )烷基胺基；其可能發生互變異構作用而得到，例如，式(Ig)所示化合物。此外，如式(Ih)和(Ii)所示之另外二種互變異構物亦是可能的。如果Y10 是氮原子，則式(Ih)所示化合物是可能的，如果Y8 是氮原子，則式(Ii)所示化合物是可能的。
因而，所有有關本發明化合物或有關式(I)、(Ia)、和(Ib)所示化合物，適合的話，均應視為包含該化合物的互變異構物，如上文式(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、和(li)所例示。
式(I)所示化合物之藥學上可接受的鹽包含其酸加成鹽和鹼鹽。
適合的酸加成鹽係由可形成無毒性鹽之酸所形成。其範例包含乙酸鹽、門冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽(esylate)、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽(gluceptate)、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽(hibenzate)、氫氯酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸甲酯鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽(2-napsylate)、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、葡萄糖二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽和三氟乙酸鹽。
適合的鹼鹽係由可形成無毒性鹽之鹼所形成。其範例包含鋁鹽、精胺酸鹽、N,N’-二苄基乙二胺鹽(benzathine)、鈣鹽、膽鹼鹽、二乙胺鹽、二醇胺鹽、甘胺酸鹽、酪胺酸鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、醇胺鹽、鉀鹽、鈉鹽、三羥甲基甲胺鹽和鋅鹽。
適合的鹽之評論請參見Stahl and Wermuth,“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。
式(I)所示化合物之藥學上可接受的鹽可經由混合式(I)所示化合物的溶液與適當之所欲的酸或鹼而輕易製得。鹽可由溶液沉澱出及利用過濾而收集，或可藉由蒸發溶劑而收集。鹽之離子化的程度可由完全離子化至幾乎不離子化。
本發明化合物可以未溶劑化的形式和溶劑化的形式二者存在。本文中，‘溶劑化物’係用以說明包括本發明化合物與一或多個藥學上可接受的溶劑分子(例如乙醇)之分子複合物。“水合物”係用於溶劑為水的情況。
本發明的範圍涵蓋錯合物，例如晶籠化合物(clathrate)，為一種藥物-宿主內涵(inclusion)錯合物，其中不同於上述的溶劑化物，藥物和宿主係以化學計量或非化學計量之量存在。此外亦涵蓋含有二或多個化學計量或非化學計量之有機和/或無機組份之藥物的錯合物。所形成的錯合物可為離子化、部份離子化、或非離子化。此類錯合物的評論請參見Haleblian,J.Pharm.Sci.,64(8),1269-1288(August 1975)。
以下，式(I)所示化合物均包含其鹽類、溶劑化物和錯合物，以及其鹽的溶劑化物和錯合物。
本發明化合物包含如上所述之式(I)所示化合物、如下文所述之其多晶型、前驅藥物(包含此前驅藥物的互變異 構型)、和異構物(包含光學異構物、幾何異構物和互變異構物)、及同位素標記的式(I)所示化合物。
如上所述，本發明包含如上所述之式(I)所示化合物的所有多晶型。
本發明的範圍亦涵蓋式(I)所示化合物之所稱的“前驅藥物”。因此式(I)所示化合物的一些具有很少或無藥理活性的衍生物本身當投服至體內時會例如經由水解性裂解而轉換成具有所欲活性之式(I)所示化合物。此類衍生物稱之為“前驅藥物”。有關前驅藥物的用途之其他資訊可見於“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14,ACS Symposium Series(T Higuchi and W Stella)和‘Bioreversible Carriers in Drug Design”,Pergamon Press,1987(ed.E B Roche,American Pharmaceutical Association)。
本發明之前驅藥物可，例如，經由將式(I)所示化合物中適合的官能基換成一些熟悉此項技術人士習知之稱為“前藥基團”的基團而製得，例如，H Bundgaard,“Design of Prodrugs”(Elsevier,1985)所揭示。
熟悉此項技術人士將明白本發明化合物可有許多不同的前驅藥物形式。然而，本發明之前驅藥物的一些說明範例包含：(i)當式(I)所示化合物含有羧酸官能基(-COOH)時，可為其酯，例如，將氫換成(C1 -C8 )烷基；(ii)當式(I)所示化合物含有醇官能基(-OH)時，可為 其醚，例如，將氫換成(C1 -C6 )烷醯氧基甲基；及(iii)當式(I)所示化合物含有一級或二級胺基官能基(-NH2 或-NHR，其中R≠H)時，可為其醯胺，例如，將一或二個氫換成(C1 -C10 )烷醯基。
式(I)所示化合物之一特別有用的前驅藥物，如通式(Ic)所示，係經由將所述化合物之磺醯胺基團的-NH-基團的氫或其1,3-噻唑基環的-NH-基團的氫置換成前驅藥物基團(前驅藥物)而製得，而該前驅藥物基團可為-CH2 OP(=O)(OR’)2 或-CH2 OC(=O)R’，其中R’是選自氫或(C1 -C6 )烷基，例如-C(CH3 )3 。此類化合物係經由將式(Ic)所示化合物之磺醯胺基團的-NH-基團或其1,3-噻唑基環的-NH-基團與烷基連結的磷酸系基團(例如烷基連結的磷酸或烷基連結的磷酸酯)反應，或與烷基連結的羧酸系基團(例如烷基連結的羧酸或烷基連結的羧酸酯)反應而製得。此種前驅藥物化合物大體上可以下式(Ic’)或其互變異構型(Id’)表示：
其中C、X、B、Y1 、Y2 、Y3 、Y4 、Y5 、Y6 、Y7 係如上述式(Ic)所示化合物所定義，prodrug(前驅藥物)是如上所定義之前驅藥物基團。磷酸系前驅藥物已概略地揭示於，例如，Rautio,J.；Kumpulainen,H.；Heimbach,T.；Oliyai,R.；Oh,D.；Järvinen,T.；Savolainen,J.Nat.Rev.Drug Discovery 2008 ,7 ,255。羧酸和相關酯的前驅藥物已概略地揭示於Calheiros,T.；Iley,J.；Lopes,F.；Moreira,R.Bioorg.Med.Chem.Lett .1995 ,5 ,937及Lopes,F.；Moreira,R.；Iley,J.Bioorg.Med.Chem .2000 ,8 ,707。
當形成前驅藥物，較佳的是，所述化合物之磺醯胺基團的-NH-基團的氫或其1,3-噻唑基環的-NH-基團的氫置換成-CH2 OP(=O)(OR’)2 ，特別地，其中當R’是氫時，得-CH2 OP(=O)(OH)2 ，或當R’是-C(CH3 )3 時，得-CH2 OP(=O)(OC(CH3 )3 )2 。
因此，於又另一體系，即體系10，本發明提供式(Ic’)所示之化合物的前驅藥物，其中所述化合物之磺醯胺基團的-NH-基團的氫或其1,3-噻唑基環的-NH-基團的氫置換成-CH2 OP(=O)(OR’)2 或-CH2 OC(=O)R’，其中R’是選自氫或(C1 -C6 )烷基，例如-C(CH3 )3 ，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物。
上述的範例中之置換基團的其他例子和其他前驅藥物類型的例子可見於上述之參考文獻。
本文中，除非特別指明，式(I)亦涵蓋其前驅藥物、和鹽類、溶劑化物或互變異構物，例如體系(10)中所提及者。
最後，部份式(I)所示化合物本身可用作為其他式(I)所示化合物之前驅藥物。
含有一或多個不對稱碳原子之式(I)所示化合物可以存在有二或多種立體異構物。當式(I)所示化合物含有烯基或伸烯基時，順式/反式 (或Z/E)幾何異構物是可能的。當該化合物含有，例如，酮基或肟基或芳族基團時，可能發生互變異構作用(tautomerism)。接著，單一化合物可存在有多於一種的異構類型。
本發明的範圍涵蓋式(I)所示化合物之所有立體異構物、幾何異構物和互變異構型，包含展現多於一種異構型之化合物，及其一或多者的混合物。此外亦涵蓋抗衡離子具光學活性之酸加成鹽或鹼鹽，例如，D-乳酸鹽或L-離胺酸鹽，或外消旋物，例如，DL-酒石酸鹽或DL-精胺酸 鹽。
順式/反式 異構物可利用熟悉此項技術人士習知的傳統技術，例如，層析和分步結晶，而加以分離。
製備/單離個別鏡像異構物之傳統技術包含由適合的光學純質前驅物進行掌性合成，或使用，例如，掌性高壓液相層析(HPLC)解析外消旋物(或鹽或衍生物的外消旋物)。
或者，外消旋物(或外消旋前驅物)可與適合的光學活性化合物反應，該光學活性化合物是例如醇，或在式(I)所示化合物含有酸性或鹼性基團的情況，該光學活性化合物為酸或鹼例如酒石酸或1-苯基乙胺。所得的非鏡像異構混合物可利用層析和/或分步結晶而分離，及利用熟悉此項技術人士習知的方法將該非鏡像異構物之一或二者轉換成對應的純鏡像異構物。
本發明之掌性化合物(及其掌性前驅物)可得到富含鏡像異構物的形式，其方法是於不對稱性樹脂上進行層析法，通常是HPLC，利用由下列組成的移動相：烴，通常庚烷或己烷，且含有0至50%異丙醇，通常2至20%，及0至5%烷胺，通常是0.1%二乙胺。將洗提液濃縮後可得到提濃的混合物。
立體異構的晶團(conglomerate)可利用熟悉此項技術人士習知的技術而分離，參見，例如，E L Eliel,“Stereochemistry of Organic Compounds”(Wiley,New York,1994)。
本發明包含其中之一或多個原子被具有相同原子數但原子質量或質量數不同於天然發現的原子質量或質量數之原子所取代的所有藥學上可接受之經同位素標記的式(I)化合物。
適合於包含於本發明化合物中之同位素的範例包含下列原子的同位素：氫，例如2 H和3 H；碳，例如11 C、13 C和14 C；氯，例如36 Cl；氟，例如18 F；碘，例如123 I和125 I；氮，例如13 N和15 N；氧，例如15 O、17 O和18 O；磷，例如32 P；及硫，例如35 S。
一些經同位素標記之式(I)所示化合物，例如，帶有放射性同位素者，可用於藥物和/或受質的組織分佈研究。由導入的容易性和偵測裝置的取得便利性之觀點言之，放射性同位素氚(即3 H)、和碳-14(即14 C)、和125 I是特別有利於此目的。
以較重同位素例如氘(即2 H)的取代可以得到一些治療的利益，因為其具有較高的代謝安定性，例如，較長的活體內半生期或較低的劑量需求，因而可能在某些情況是較有利的。
以發射正子的同位素(例如11 C、18 F、15 O和13 N)的取代可利用於正子發射斷層掃瞄術(PET)研究以供檢驗受質的受體佔有率。
經同位素標記之式(I)所示化合物通常可藉由熟悉此項技術人士習知的傳統技術或以與下文實施例和製備例中所述類似的方法使用適合之經同位素標記的試劑取代原先使 用之未標記的試劑而製得。
本發明之藥學上可接受的溶劑化物包含其中結晶溶劑可能是經同位素取代的溶劑(例如D2 O、d6 -丙酮、d6 -DMSO)之溶劑化物。
式(I)所示化合物，為Nav1.7通道調控劑，可能可用於治療許多種疾病。較佳係用於治療疼痛，特別是神經性疼痛、傷害感受疼痛和炎性疼痛。
生理性疼痛是一種重要的保護機制，設計用來警告來自外在環境之可能的傷害性刺激所導致的傷害。此系統係經由一組特定的初級感覺神經元而操作，且係由有害刺激經由末稍神經傳遞機制而活化(評論請參見Millan,1999,Prog.Neurobiol.,57,1-164)。這些感覺纖維稱為傷害感受器(nociceptor)，特徵在於小的直徑軸索及緩慢的傳導速度。傷害感受器編譯有害的刺激之強度、持續時間和性質，且利用地形構造組織投射的方法將刺激位置傳遞至脊髓。傷害感受器可見於傷害感受神經纖維，分成二大類：A-δ纖維(有髓鞘的)和C纖維(無髓鞘的)。由傷害感受器輸入所產生的活性，在背角(dorsal horn)的複雜作用後，直接或經由腦幹接轉神經元而轉移至視丘腹基底，而後至皮層，並在此產生疼痛的感覺。
疼痛通常可分類成急性或慢性。急性疼痛突然開始且持續時間短(經常是12週或更短)。經常涉及特定的因素，例如特定的傷害，且常常是激烈和嚴重的。是一種在手術、牙齒醫療行為、扭傷(strain)或拉傷(sprain)所導致 的特定的傷害之後可能產生的疼痛種類。急性疼痛通常不會導致任何持久性的心理反應。反之，慢性疼痛是長期性的疼痛，通常持續三個月以上，且導致顯著的心理和情緒問題。慢性疼痛之常見範例是神經性疼痛(例如疼痛的糖尿病神經病變、帶狀皰疹後神經痛)、腕隧道症候群、背痛、頭痛、癌性疼痛、關節炎疼痛和手術後慢性疼痛。
當由於疾病或外傷而使身體組織發生實質的傷害時，使傷害感受器活化的性質受到改變，在末稍神經、傷害的局部周圍、和傷害感受器末端的中樞神經產生敏化作用。這些作用導致敏銳的疼痛感覺。急性疼痛時，這些機制可能有用於提升保護行為，可能較有利於產生修護作用。一般的預期是一旦傷害痊癒時，敏感性將回復到正常。然而，於許多慢性疼痛狀態中，過度敏感在治療過程後仍持續很久，且通常是由於神經系統傷害所導致。此種傷害經常導致與適應不良和異常活性相關之感覺神經纖維的異常(Woolf & Salter,2000,Science,288,1765-1768)。
臨床疼痛是發生於患者的症狀產生不適和異常敏感特徵之情況。患者表現的差異性相當大且可能存在有不同的疼痛症狀。所述之症狀包含：1)無意識疼痛，可能是悶痛、燒痛或刺痛；2)對有害刺激產生誇大性疼痛反應(痛覺過敏)；及3)由一般的無害刺激產生的疼痛(觸摸痛-Meyer et al.,1994,Textbook of Pains,13-44)。雖然罹患不同型式的急性和慢性疼痛之患者可能有類似的症狀，但是構成的機制可能不相同，且因而可能需要不同的治療策 略。因而疼痛亦可根據不同的病理生理學而分成數種不同的亞型，包含傷害感受性疼痛、炎性疼痛和神經性疼痛。
傷害感受的疼痛係由組織受損或可能造成損傷的強烈刺激所誘發。疼痛的傳入係由在傷害位置的傷害感受器傳遞刺激所活化，且活化在傷害感受器末端的脊髓中之神經元。而後將此沿著脊髓向上接轉至大腦，在此感覺到疼痛(Meyer et al.,1994,Textbook of Pains,13-44)。傷害感受器的活化可活化二種傳入的神經纖維。有髓鞘的A-δ神經纖維傳導快速且負責急劇和尖銳疼痛的感覺，而無髓鞘的C神經纖維傳導較慢且傳導悶痛或酸痛。中等至嚴重之急性傷害感受的疼痛是來自中樞神經系統之包括創傷、扭傷/拉傷、燒傷、心肌梗塞和急性胰臟炎、手術後疼痛(任何類型的手術後之疼痛)、創傷後疼痛、腎絞痛、癌性疼痛和背痛的疼痛之重要特徵。癌性疼痛可能是慢性疼痛，例如與腫瘤相關的疼痛(例如骨痛、頭痛、臉痛或臟器痛)或癌症治療引起的疼痛(例如化療後症候群、術後慢性疼痛症候群或放射治療後症候群)。癌性疼痛亦可能是因應化學治療、免疫治療、荷爾蒙治療或放射治療而發生。背痛可能是由於椎間盤突出或破裂或由於腰椎椎面關節、髂關節、側脊肌或後縱韌帶的異常所引起。背痛可能自然地消除，但是對於某些患者而言，背痛持續12週以上，變成慢性病狀，而此特別會使人衰弱。
神經性疼痛目前是定義為由神經系統的原發性損害或功能障礙所引發或造成之疼痛。神經損傷可能由創傷和疾 病所造成，因而“神經性疼痛”涵蓋許多不同病因學的疾病。這些包含，但不限於，末稍神經病變、糖尿病末稍神經病變、帶狀皰疹後神經痛、三叉神經痛、背痛、癌症神經病變、HIV神經病變、幻肢痛、腕隧道症候群、中風後中樞神經痛、及與慢性酗酒、甲狀腺機能減退、尿毒症、多發性硬化、脊髓受傷、巴金森氏症、癲癇和維他命缺乏相關的疼痛。當不扮演保護的角色時，神經性疼痛是為一種病態。經常在原始病因已經消失之後神經性疼痛仍存在，通常持續數年，顯著地降低患者的生活品質(Woolf and Mannion,1999,Lancet,353,1959-1964)。神經性疼痛的症狀難以治療，因為即使是相同疾病的病患之間的症狀通常仍然差異彼大(Woolf & Decosterd,1999,Pains Supp.,6,S141-S147；Woolf and Mannion,1999,Lancet,353,1959-1964)。神經性疼痛包含無意識疼痛(可為持續性的)、和陣發性或異常誘發的疼痛(例如痛覺過敏(對有害刺激的敏感度增加)和觸摸痛(對一般無害刺激敏感)。
發炎作用是複雜的生物化學和細胞作用結果，係針對組織受損或外來物質的存在產生反應而被活化，導致腫脹和疼痛(Levine and Taiwo,1994,Textbook of Pains,45-56)。關節炎疼痛是最常見的炎性疼痛。類風濕性疾病是已開發國家中最常見的慢性炎性病狀之一，而類風濕性關節炎是殘障的常見病因。類風濕性關節炎的實際病因仍然未明，但是目前的推測暗示基因和微生物因素二者可能均是重要的(Grennan & Jayson,1994,Textbook of Pains, 397-407)。估計已有幾乎1600萬美國人患有症狀性骨關節炎(OA)或變性關節疾病，大部份人的年齡超過60歲，且隨著年齡增長，預期增加至4000萬人，使得其成為龐大的公共衛生問題(Houge & Mersfelder,2002,Ann Pharmacother.,36,679-686；McCarthy et al.,1994,Textbook of Pains,387-395)。大部份患有骨關節炎的患者因為衍生的疼痛而尋求醫學治療。關節炎對社會生理和身體功能造成重大的衝擊，且已知成為後半生障礙的主要病因。僵直性脊椎炎亦是一種類風濕性疾病，造成脊椎和薦髂關節之關節炎。其變化從遍及一生的間歇性背痛至攻擊脊椎、末稍關節和其他身體器官的嚴重慢性病。
另一種類型的炎性疼痛是臟器疼痛，其包含與炎性腸症(IBD)相關的疼痛。臟器疼痛是與內臟相關的疼痛，涵蓋腹腔內的器官。這些器官包含性器官、脾臟和部份消化系統。與內臟相關的疼痛可分成消化臟器疼痛和非消化臟器疼痛。經常遭遇的是胃腸(GI)失調症，造成包含功能性腸道失調(FBD)和炎性腸症(IBD)之疼痛。這些GI失調症包含寬廣範圍的疾病狀態，且目前僅是中等程度地被控制，在FBD方面包含胃食道逆流、消化不良、腸躁症(IBS)和腹部功能性疼痛症候群(FAPS)，而在IBD方面包含Crohn氏腸炎、迴腸炎和潰瘍性大腸炎，所有這些經常產生臟器疼痛。其他類型的臟器疼痛包含與月經困難、膀胱炎和胰臟炎相關的疼痛以及骨盆腔疼痛。
需指明的是，某些類型的疼痛具有多重病因，因此可 能被分類成一個以上的領域，例如背痛和癌性疼痛均具有傷害感受和神經性疼痛成份。
其他類型的疼痛包含：‧由肌肉骨骼疾病產生的疼痛，包含肌痛、纖維肌痛、脊椎炎、血清陰性(非類風濕性)關節病變、非關節性風濕症、抗肌萎縮蛋白病(dystrophinopathy)、糖原分解、多發性肌炎和膿性肌炎；‧心和血管痛，包含由心絞痛、心肌梗塞、二尖瓣狹窄、心包炎、雷諾氏徵候群(Raynaud’s phenomenon)、硬化症和骨骼肌缺血引起的疼痛；‧頭痛，例如偏頭痛(包含有前兆的偏頭痛和無前兆的偏頭痛)、叢發性頭痛、緊張型頭痛、混合型頭痛及與血管疾病有關的頭痛；‧紅斑性肢痛；及‧口腔顏面疼痛，包含牙痛、耳痛、灼口症和顳顎肌筋膜疼痛。
供藥學用途之本發明化合物可以結晶狀或不定形產物的形態提供。其可利用例如沉澱、結晶、冷凍乾燥、噴灑乾燥、或蒸發乾燥而得其例如固態柱狀物、粉末、或薄膜等形式。微波或射頻乾燥可應用於此目的。
其可單單獨投服或與一或多種本發明之其他化合物一起投服或與一或多種其他藥物(或以其任何組合的形式)一起投服。通常，其係以與一或多種藥學上可接受的賦形劑形成的調合物形式投服。本文中，“賦形劑”係指本發明化 合物以外之任何成份。賦形劑的選擇將大幅決定於多種因素，例如特定的投服模式、賦形劑對溶解度和安定性的影響、和劑型的性質。
適合於輸送本發明化合物之藥學組成物及其製備方法將可為熟悉此項技術人士立即明白。所述之組成物及其製備方法可參見，例如，“Remington’s Pharmaceutical Sciences”,19th Edition(Mack Publishing Company,1995)。
經口投服
本發明化合物可經口投服。口服可包括吞服，使得該化合物進入消化道，或者可利用經頰或舌下投服，使得該化合物由口腔直接進入血液系統。
適合口服的調合物包含固態調合物(例如錠劑、含有顆粒、液體或粉末的膠囊、片劑(包含填充液體者)、咀嚼錠、多種和奈米顆粒)、凝膠、固體溶液、脂質體、薄膜(包含黏膜吸附性者)、卵形劑、噴劑和液態調合物。
液態調合物包含懸浮液、溶液、糖漿和酏劑。此種調合物可以填充劑之形式應用於軟質或硬質膠囊內，且通常含有載體，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素、或適合的油，及一或多種乳化劑和/或懸浮劑。液態調合物亦可經由由固體(例如藥包)再構成的方式製備。
本發明化合物亦可以快速溶解、快速崩散的劑型應用，例如Liang and Chen,Expert Opinion in Therapeutic Patents,11(6),981-986(2001)中所揭示者。
對於錠劑劑型，決定於劑量，藥物可為劑型的1wt%至80wt%，更通常為劑型的5wt%至60wt%。除了藥物以外，錠劑通常含有崩散劑。崩散劑的範例包含澱粉羥基乙酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯纖維素鈉(croscamellose sodium)、交聯聚乙烯基吡咯烷酮(crospovidone)、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纖維素、微晶纖維素、經低級烷基取代的羥基丙基纖維素、澱粉、預凝膠化澱粉和藻酸鈉。通常，崩散劑為該劑型的1wt%至25wt%，較佳5wt%至20wt%。
黏合劑通常用於使錠劑調合物具有凝聚的性質。適合的黏合劑包含微晶纖維素、凝膠、糖類、聚乙二醇、天然和合成膠、聚乙烯基吡咯烷酮、預凝膠化澱粉、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。錠劑亦可包含稀釋劑，例如乳糖(單水合物、噴乾的單水合物、無水物等)、甘露糖醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、澱粉和二水合磷酸氫鈣。
錠劑亦可任意地包括表面活性劑(例如硫酸月桂酯鈉和聚山梨醇酯80)、和助滑劑(例如二氧化矽和滑石)。當存在時，表面活性劑可為錠劑的0.2wt%至5wt%，助滑劑可為錠劑的0.2wt%至1wt%。
錠劑亦通常包含潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、反丁烯二酸硬脂酯鈉、及硬脂酸鎂與硫酸月桂酯鈉的混合物。潤滑劑通常為錠劑的0.25wt%至10 wt%，較佳地為錠劑的0.5wt%至3wt%。
其他可能的成份包含抗氧化劑、色料、調味劑、防腐劑和掩味劑。
錠劑的範例包含至多約80%藥物，約10wt%至約90wt%黏合劑，約0wt%至約85wt%稀釋劑，約2wt%至約10wt%崩散劑，及約0.25wt%至約10wt%潤滑劑。
錠劑摻合物可直接壓錠而成錠劑或利用輥軋而形成錠劑。或者，錠劑摻合物或其一部份在製錠之前可經濕式-、乾式-、或熔融粒化、熔融凝結或擠壓。最終調合物可包括一或多層，且可經塗覆或未經塗覆；甚至其可填入膠囊內。
錠劑調配之討論可參見H.Lieberman and L.Lachman,“Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets,Vol.1”,Marcel Dekker,N.Y.,N.Y.,1980(ISBN 0-8247-6918-X)。
口服用固態調合物可調配成立即釋出和/或改良釋出型。改良釋出型調合物包含緩釋-、持釋-、脈衝-、控釋-、標靶-和編排(programmed)型釋出。
適合於本發明目的之改良釋出型調合物揭示於美國專利6,106,864。其他適合的釋藥技術的細節，例如高能分散液和滲透性和經塗覆的粒子可見於Vermaet al ,Pharmaceutical Technology On-line,25(2),1-14(2001)。應用咀嚼膠以達到控釋的目的揭示於WO 00/35298。
胃腸外投服
本發明化合物亦可直接投服至血液、肌肉、或體內器官內。適合胃腸外投服的方法包含靜脈內、動脈內、腹膜內、脊髓腔內、腦室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內和皮下投服。適合胃腸外投服的裝置包含針(包含微針)注射器、無針注射器和灌流技術。
胃腸外調合物通常是水溶液，可包含賦形劑，例如鹽、碳水化合物和緩衝劑(較佳是pH 3至9)，但是對於某些應用，其可能更適合調配成無菌非水性溶液的形態或乾燥的形式以使與適合的載劑(例如無菌無致熱原水)一起使用。
在無菌狀態下製備胃腸外調合物，例如利用冷凍乾燥的方式，可使用熟悉此項技術人士習知的標準製藥技術而達成。
製備胃腸外溶液時所用之式(I)所示化合物的溶解度可藉由使用適合的調配技術而增加，例如添加增溶劑。
胃腸外投服用調合物可調配成立即釋出和/或改良釋出型。改良釋出型調合物包含緩釋-、持釋-、脈衝-、控釋-、標靶-和編排型釋出。因此，本發明化合物可調配成固體、半固體、或搖溶性液體，以植入型緩釋劑型(depot)的形式投服，以改良活性化合物釋出。此種調合物的範例包含塗藥的支架和PGLA微球。
局部投服
本發明化合物亦可局部投服至皮膚或黏膜，換言之， 經皮或穿皮投服。適合此目的之典型的調合物包含凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、霜、軟膏、撒粉、藥膏、泡沫、薄膜、皮膚貼布、米紙、植入物、海綿、纖維、繃帶和微乳液。亦可使用脂質體。典型的載體包含醇類、水、礦油、液體石蠟、白色凡士林、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可併入穿透增強劑-參見，例如，Finnin and Morgan,J Pharm Sci,88 (10),955-958(October 1999)。
局部投服的其他方法包含利用電穿孔法、離子滲透導入法、超聲滲透導入法、超音波滲透導入法和微針或無針(例如PowderjectTM 、BiojectTM 等)注射之輸送。
局部投服用的調合物可調配成立即釋出和/或改良釋出型。改良釋出型調合物包含緩釋-、持釋-、脈衝-、控釋-、標靶-和編排型釋出。
吸入/鼻內投服
本發明化合物可亦經鼻內或利用吸入的方式投服，通常為乾粉形態(單獨，或為混合物形式，例如與乳糖形成的乾燥摻合物，或為混合的組份粒子，例如與磷脂(例如磷脂醯膽鹼)混合)由乾粉吸入器投服，或為氣溶膠噴霧形態由加壓的容器、唧筒、噴灑器、霧化器(較佳為使用電流體力學以產生微細的霧之霧化器)、或噴霧器，在有或無使用適合的推進劑(例如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)情況投服。對於鼻內應用，粉末可包含生物黏附劑，例如，甲殼素或環糊精。
加壓的容器、唧筒、噴灑器、霧化器或噴霧器包含本發明化合物之溶液或懸浮液，包括，例如，乙醇、含水乙醇、或適合於分散、溶解、或延遲釋出活性劑的替代劑、作為溶劑的推進劑和任意的表面活性劑(例如山梨糖醇酐三油酸酯、油酸、或低聚乳酸。
在應用於乾粉或懸浮液調合物之前，將藥物產物微粒化至適合於以吸入方式輸送的尺寸(通常是低於5微米)。此可利用任何適合的粉碎方法達成，例如螺旋噴射研磨、流動床噴射研磨、超臨界流體加工，以形成奈米粒子、高壓均質、或噴灑乾燥。
供吸入器或吹藥器用之膠囊(例如，由凝膠或HPMC製成)、泡殼和筒匣可調配成包含本發明化合物、適合的粉基(例如乳糖或澱粉)和效能改良劑(例如l -白胺酸、甘露糖醇、或硬脂酸鎂)之粉末混合物。乳糖可為無水物或為單水合物的形式，較佳為後者。其他適合的賦形劑包含葡聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。
適合於使用電流體力學以產生微細的霧之霧化器的溶液調合物之每次啟動可包含1μg至20mg本發明化合物，啟動體積可為1μl至100μl。典型的調合物可包括式(I)所示化合物、丙二醇、無菌水、乙醇和氯化鈉。丙二醇的替代溶劑可包含甘油和聚乙二醇。
適合的調味劑(例如薄荷腦和左旋薄荷腦(levomethanol))或甜味劑(例如糖精或糖精鈉)可加至本發 明之供吸入/鼻內投服用的調合物。
吸入/鼻內投服用的調合物可使用例如聚(DL-乳酸-共聚-羥基乙酸)(PGLA)而調配成立即釋出和/或改良釋出型。改良釋出型調合物包含緩釋-、持釋-、脈衝-、控釋-、標靶-和編排型釋出。
在乾粉吸入劑和氣溶膠的情況，劑量單位係利用輸送計量的閥來決定。本發明之單位通常設計成投服一計量或“噴量”之式(I)所示化合物。每日的總劑量可以單一劑型投服或更通常為以分割劑量於整日內投服。
直腸/陰道內投服
本發明化合物可以例如栓劑、子宮托、或灌腸劑的形式由直腸或陰道投服。可可油是慣用的栓劑基底，但適合的話仍可使用不同的替代品。
直腸/陰道投服用的調合物可調配成立即釋出和/或改良釋出型。改良釋出型調合物包含緩釋-、持釋-、脈衝-、控釋-、標靶-和編排型釋出。
眼睛/耳朵投服
本發明化合物亦可直接投藥於眼睛或耳朵，通常為於等滲且pH-調整過之無菌食鹽水中的微粒化懸浮液或溶液之滴劑的形式。其他適合於眼睛和耳朵投服的調合物包含軟膏、生物可分解的植入物(例如吸收性凝膠海綿、膠原)和生物無法分解的植入物(例如聚矽氧烷)、米紙、鏡片和 微粒或囊泡系統(例如泡囊或脂質體)。聚合物(例如交聯的聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸、纖維素聚合物(例如羥基丙基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、或甲基纖維素)、或雜多糖聚合物(例如結蘭膠))可與防腐劑(例如氯化苄銨(benzalkonium chloride))併用。所述調合物亦可利用離子滲透導入法輸送。
眼睛/耳朵投服用的調合物可調配成立即釋出和/或改良釋出型。改良釋出型調合物包含緩釋-、持釋-、脈衝-、控釋-、標靶-和編排型釋出。
其他技術
為了應用於所有上述的投服模式，本發明化合物可與可溶性大型分子(例如環糊精和其適合的衍生物或含聚乙二醇的聚合物)混合以改良溶解度、溶解速率、掩味作用、生物吸收率和/或安定性。
例如，藥物-環糊精複合物，通常可用於大部份的劑型和投服途徑。內含型(inclusion)和非內含型(non-inclusion)複合物均可使用。若不與藥物直接複合，亦可使用環糊精作為輔助添加劑，即作為載劑、稀釋劑、或助溶劑。最常用於此目的者為α-、β-、和γ-環糊精，其範例可見於國際專利申請案WO 91/11172、WO 94/02518和WO 98/55148。
組件之套組(KIT-OF-PARTS)
當希望投服活性化合物的組合時，例如，為了治療特定疾病或病狀的目的，本發明的範圍涵蓋二或多種藥學組成物(其中至少一者包含本發明之化合物)可便利地組合成適合於共投服該組成物的套組之形式。
因此，本發明的套組包括二或多種個別的藥學組成物(其中至少一者包含本發明之式(I)所示化合物)，及用於分別盛裝該組成物的裝置，例如容器、分隔的瓶、或分隔的箔包裝。所述之套組的範例是用於包裝錠劑、膠囊等之常見的泡殼包裝。
本發明的套組特別適合於投服不同的劑型，例如口服和胃腸外投服用的劑型，以在不同劑量間隔之投服個別的組成物，或用於定量彼此相互對抗之不同的組成物。為了利於服藥，套組通常包括投藥的指示說明，且可能提供有所謂的記憶輔助器。
劑量
當投服於人患者時，本發明化合物之每日總劑量當然決定於投服模式，例如口服可能比靜脈內投服需要較高的每日總劑量。每日總劑量可以單一劑量或分割劑量投服。
為了免除疑慮，本文中提及之“治療”包含治病、緩和及預防性治療。
組合物
Nav1.7通道調節劑通常可與另一種藥理活性化合物併 用，或與二或多種藥理活性化合物併用，特別是用於治療疼痛。例如，Nav1.7通道調節劑，特別是如上所定義之式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，可與選自下列之一或多種藥劑同時、先後或分別投服：‧其他的Nav1.7通道調節劑，例如一或多種其他的本發明化合物、或者是WO 2009/012242所揭示的化合物；‧其他的鈉通道調節劑，例如Nav1.3調節劑，例如WO 2008/118758所揭示者；或Nav1.8調節劑，例如WO 2008/135826所揭示者，更特別是N-[6-胺基-5-(2-氯-5-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺；‧提高內源性大麻鹼濃度的化合物，例如具有脂肪酸醯胺水解酶(FAAH)抑制活性的化合物，特別是WO 2008/047229所揭示者，更特別是N-噠嗪-3-基-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞苄基)哌啶-1-甲醯胺；‧mPGEs-1抑制劑化合物；‧類鴉片止痛劑，例如嗎啡、海洛因、氫嗎啡酮(hydromorphone)、氧嗎啡酮(oxymorphone)、左啡諾(levorphanol)、烯丙左嗎喃(levallorphan)、美沙冬(methadone)、哌替啶(meperidine)、吩坦尼(fentanyl)、古柯鹼、可待因、二氫可待因 (dihydrocodeine)、羥基二氫可待因酮(oxycodone)、二氫可待因酮(hydrocodone)、丙氧酚(propoxyphene)、納美芬(nalmefene)、納洛芬(nalorphine)、納洛酮(naloxone)、納曲酮(naltrexone)、丁基原啡因(buprenorphine)、布托啡諾(butorphanol)、納布啡(nalbuphine)或潘他唑新(pentazocine)；‧非類固醇消炎藥(NSAID)，例如阿斯匹靈、待可芬(diclofenac)、二氟辛納(diflusinal)、依托度酸(etodolac)、苯酮酸(fenbufen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟苯沙酸(flufenisal)、氟吡洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、引朵美西辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、克妥洛(ketorolac)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、納布美通(nabumetone)、那普寧(naproxen)、尼美舒利(nimesulide)、硝基氟吡洛芬(nitroflurbiprofen)、奥沙拉秦(olsalazine)、奥沙普秦(oxaprozin)、苯基丁氮酮(phenylbutazone)、吡羅昔康(piroxicam)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、舒林酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)或佐美酸(zomepirac)；‧巴比妥酸鹽鎮靜劑，例如異戊巴比妥(amobarbital)、阿普比妥(aprobarbital)、布塔巴比妥(butabarbital)、布他比妥(butabital)、甲基苯巴比妥(mephobarbital)、 甲基巴比妥(metharbital)、美索比妥(methohexital)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobartital)、司可巴比妥(secobarbital)、他布比妥(talbutal)、西美樂(theamylal)或硫戊比妥(thiopental)；‧具有鎮靜作用的苯二氮平(benzodiazepine)，例如氯二氮平(chlordiazepoxide)、氯硝氮平(clorazepate)、二氮平(diazepam)、氟氮平(flurazepam)、樂耐平(lorazepam)、安樂平(oxazepam)、甲羥氮平(temazepam)或三唑安定(triazolam)；‧具有鎮靜作用的H1 拮抗劑，例如苯海拉明(diphenhydramine)、吡拉明(pyrilamine)、普米噻辛(promethazine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)或氯晒克利淨(chlorcyclizine)；‧鎮靜劑，例如格鲁米特(glutethimide)、甲丙氨酯(meprobamate)、甲喹酮(methaqualone)或氯醛比林(dichloralphenazone)；‧骨骼肌鬆弛劑，例如巴氯芬(baclofen)、卡立普多(carisoprodol)、氯唑沙宗(chlorzoxazone)、環苯扎林(cyclobenzaprine)、美索巴莫(methocarbamol)或歐芬納定(orphrenadine)；‧NMDA受體拮抗劑，例如dextromethorphan((+)-3-羥基-N-甲基嗎啡喃)或其代謝物dextrorphan((+)-3-羥基-N-甲基嗎啡喃)、氯胺酮(ketamine)、憶必佳(memantine)、吡咯並喹啉奎寧、順-4-(膦醯基甲基)- 2-哌啶羧酸、布地品(budipine)、EN-3231(MorphiDex®，一種嗎啡和dextromethorphan的調合物)、妥泰(topiramate)、諾拉美(neramexane)或派辛福特(perzinfotel)，包含NR2B拮抗劑，例如艾芬地爾(ifenprodil)、特沙地爾(traxoprodil)或(-)-(R)-6-{2-[4-(3-氟苯基)-4-羥基-1-哌啶基]-1-羥基乙基-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮；‧α-腎上腺素劑，例如多沙蘇辛(doxazosin)、坦索羅辛(tamsulosin)、可樂定(clonidine)、胍法辛(guanfacine)、地米他定(dexmetatomidine)、普衛醒(modafinil)、或4-胺基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲烷-磺醯胺基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；‧三環抗抑鬱劑，例如地昔帕明(desipramine)、米帕明(imipramine)、阿米替林(amitriptyline)或去甲替林(nortriptyline)；‧抗痙攣藥，例如卡巴氮平(carbamazepine)、拉莫三嗪(lamotrigine)、托吡酯(topiratmate)或丙戊酸鹽(valproate)；‧速激肽(tachykinin)(NK)拮抗劑，特別是NK-3、NK-2或NK-1拮抗劑，例如(αR,9R)-7-[3,5-二(三氟甲基)苄基]-8,9,10,11-四氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1,4]二氮雜環辛四烯並(diazocino)[2,1-g][1,7]-萘啶-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]-甲基]-1,2- 二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(MK-869)、止敏吐(aprepitant)、拉奈匹坦(lanepitant)、達匹坦(dapitant)或3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-甲基胺基]-2-苯基哌啶(2S,3S)；‧毒蕈鹼拮抗劑，例如奥昔布寧(oxybutynin)、托特羅定(tolterodine)、丙維林(propiverine)、曲司氯銨鹽酸鹽(tropsium chloride)、達非那新(darifenacin)、索非那新(solifenacin)、替米維林(temiverine)和異丙托銨(ipratropium)；‧COX-2選擇性抑制劑，例如希樂昔布(celecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、伐地考昔布(valdecoxib)、地拉考昔布(deracoxib)、依他昔布(etoricoxib)、或氯美昔布(lumiracoxib)；‧煤焦油止痛劑，特別是普熱息痛(paracetamol)；‧精神抑制劑，例如氟哌利多(droperidol)、氯丙嗪(chlorpromazine)、易寧優(haloperidol)、羥胍氯丙嗪(perphenazine)、甲硫噠嗪(thioridazine)、美索噠嗪(mesoridazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、氟非那嗪(fluphenazine)、氯氮平(clozapine)、奥氮平(olanzapine)、利螺環酮(risperidone)、齊拉西酮(ziprasidone)、喹硫平(quetiapine)、舍吲哚(sertindole)、阿立哌唑(aripiprazole)、索奈哌唑(sonepiprazole)、布南色林(blonanserin)、伊潘立酮(iloperidone)、哌羅匹隆(perospirone)、雷氯必利 (raclopride)、佐替平(zotepine)、比芬諾司(bifeprunox)、阿莫沙平(asenapine)、羅拉西冬(lurasidone)、氨磺必利(amisulpride)、巴拉利冬(balaperidone)、帕林多爾(palindore)、依利色林(eplivanserin)、奧沙奈坦(osanetant)、利莫那班(rimonabant)、美克林坦(meclinertant)、米拉西(Miraxion®)或沙利索坦(sarizotan)；‧辣椒素(vanilloid)受體激動劑(例如樹脂毒(resinferatoxin))或拮抗劑(例如辣椒氮平(capsazepine))；‧β-腎上腺素劑，例如普萘洛爾(propranolol)；‧局部麻醉劑，例如美西律(mexiletine)；‧皮質類固醇，例如地塞米松(dexamethasone)；‧5-HT受體激動劑或拮抗劑，特別是5-HT1B/1D 激動劑，例如依來曲普坦(eletriptan)、舒馬曲坦(sumatriptan)、納拉曲坦(naratriptan)、佐米曲坦(zolmitriptan)或利扎曲坦(rizatriptan)；‧5-HT2A 受體拮抗劑，例如R(+)-α-(2,3-二甲氧基-苯基)-1-[2-(4-氟苯基乙基)]-4-哌啶甲醇(MDL-100907)；‧膽鹼能(菸鹼類)止痛劑，例如伊普尼可林(ispronicline)(TC-1734)、(E)-N-甲基-4-(3-吡啶基)-3-丁烯-1-胺(RJR-2403)、(R)-5-(2-氮雜環丁烷基甲氧基)-2-氯吡啶(ABT-594)或菸鹼； ‧Tramadol®(特拉嗎竇)；‧PDEV抑制劑，例如5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基-磺醯基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氫-7H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-7-酮(sildenafil)、(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-甲基-6-(3,4-伸甲二氧基苯基)-吡嗪並[2’,1’：6,1]-吡啶並[3,4-b]吲哚-1,4-二酮(IC-351或tadalafil)、2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺醯基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑並[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(vardenafil)、5-(5-乙醯基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮雜環丁烷基)-2,6-二氫-7H -吡唑並[4,3-d ]嘧啶-7-酮、5-(5-乙醯基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-異丙基-3-氮雜環丁烷基)-2,6-二氫-7H -吡唑並[4,3-d ]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺醯基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2,6-二氫-7H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-7-酮、4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)胺基]-2-[(2S)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-甲醯胺、3-(1-甲基-7-酮基-3-丙基-6,7-二氫-1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-5-基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-4-丙氧基苯磺醯胺；‧α-2-δ配體，例如加巴潘汀(gabapentin)、普瑞巴林(pregabalin)、3-甲基加巴潘汀、(1α,3α,5α)(3-胺基-甲基-雙環[3.2.0]庚-3-基)-乙酸、(3S,5R)-3-胺基甲基-5-甲基-庚酸、(3S,5R)-3-胺基-5-甲基-庚酸、(3S,5R)-3-胺基-5-甲基-辛酸、(2S,4S)-4-(3-氯苯氧基)脯胺 酸、(2S,4S)-4-(3-氟苄基)-脯胺酸、[(1R,5R,6S)-6-(胺基甲基)雙環[3.2.0]庚-6-基]乙酸、3-(1-胺基甲基-環己基甲基)-4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮、C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-環庚基]-甲胺、(3S,4S)-(1-胺基甲基-3,4-二甲基-環戊基)-乙酸、(3S,5R)-3-胺基甲基-5-甲基-辛酸、(3S,5R)-3-胺基-5-甲基-壬酸、(3S,5R)-3-胺基-5-甲基-辛酸、(3R,4R,5R)-3-胺基-4,5-二甲基-庚酸和(3R,4R,5R)-3-胺基-4,5-二甲基-辛酸；‧大麻；‧代謝型穀胺酸亞群1受體(mGluR1)拮抗劑；‧血清素再攝取抑制劑，例如舍曲林(sertraline)、去甲基舍曲林(demethylsertraline)(sertraline的代謝物)、氟西汀(fluoxetine)、去甲氟西汀(norfluoxetine)(fluoxetine的去甲基代謝物)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕羅西汀(paroxetine)、景普朗(citalopram)、去甲基景普朗(desmethylcitalopram)(citalopram的代謝物)、依他普侖(escitalopram)、芬氟拉明(d,l-fenfluramine)、非莫西汀(femoxetine)、伊福西汀(ifoxetine)、氰基二苯噻庚因(cyanodothiepin)、利托西汀(litoxetine)、達泊西汀(dapoxetine)、奈法唑酮(nefazodone)、西文氯胺(cericlamine)和查諾頓(trazodone)；‧去甲腎上腺素再攝取抑制劑，例如馬普替林(maprotiline)、洛非帕明(lofepramine)、米氮平 (mirtazepine)、羥丙替林(oxaprotiline)、酚妥拉明(fezolamine)、托莫西汀(tomoxetine)、米安色林(mianserin)、安非他酮(buproprion)、羥安非他酮(hydroxylbuproprion)(buproprion代謝物)、諾米芬新(nomifensine)和維洛沙秦(viloxazine)(Vivalan®)，尤其是選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑，例如瑞波西汀(reboxetine)，特別是(S,S)-reboxetine；‧雙重血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑，例如文拉法辛(venlafaxine)、去甲基文拉法辛(O-desmethylvenlafaxine)(venlafaxine代謝物)、氯米帕明(clomipramine)、去甲基氯米帕明(desmethylclomipramine)(clomipramine代謝物)、度洛西汀(duloxetine)、米納西普(milnacipran)和丙咪嗪(imipramine)；‧可誘發的一氧化氮合成酶(iNOS)抑制劑，例如S-[2-[(1-亞胺基乙基)胺基]乙基]-L-高半胱胺酸、S-[2-[(1-亞胺基乙基)-胺基]乙基]-4,4-二酮基-L-半胱胺酸、S-[2-[(1-亞胺基乙基)胺基]乙基]-2-甲基-L-半胱胺酸、(2S,5Z)-2-胺基-2-甲基-7-[(1-亞胺基乙基)胺基]-5-庚烯酸、2-[[(1R,3S)-3-胺基-4-羥基-1-(5-噻唑基)-丁基]硫基]-5-氯-3-吡啶甲腈、2-[[(1R,3S)-3-胺基-4-羥基-1-(5-噻唑基)丁基]硫基]-4-氯苯甲腈、(2S,4R)-2-胺基-4-[[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]硫基]-5-噻唑丁醇、2-[[(1R,3S)-3-胺基-4-羥基-1-(5-噻唑基)丁基]硫基]-6- (三氟甲基)-3-吡啶甲腈、2-[[(1R,3S)-3-胺基-4-羥基-1-(5-噻唑基)丁基]硫基]-5-氯苯甲腈、N-[4-[2-(3-氯苄基胺基)乙基]苯基]噻吩-2-甲脒、或胍基乙基二硫化物；‧乙醯膽鹼酯酶抑制劑，例如多奈派齊(donepezil)；‧前列腺素E2 亞群4(EP4)拮抗劑，例如N -[({2-[4-(2-乙基-4,6-二甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}胺基)-羰基]-4-甲基苯磺醯胺或4-[(1S )-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}胺基)乙基]苯甲酸；‧白三烯B4拮抗劑，例如1-(3-聯苯-4-基甲基-4-羥基-色滿-7-基)-環戊烷甲酸(CP-105696)、5-[2-(2-羧乙基)-3-[6-(4-甲氧基苯基)-5E-己烯基]氧基苯氧基]-戊酸(ONO-4057)或DPC-11870；‧5-脂肪氧合酶抑制劑，例如齊留通(zileuton)、6-[(3-氟-5-[4-甲氧基-3,4,5,6-四氫-2H-哌喃-4-基])苯氧基-甲基]-1-甲基-2-喹啉酮(ZD-2138)、或2,3,5-三甲基-6-(3-吡啶基甲基)-1,4-苯醌(CV-6504)；‧鈉通道阻斷劑，例如利多卡因(lidocaine)；‧5-HT3拮抗劑，例如奧丹亞龍(ondansetron)；及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物。
上述的組合物在治療上提供顯著的利益，包含協同活性。
鑑於可能希望投服活性化合物的組合物，例如，為了治療特殊疾病或病症的目的，本發明的範圍涵蓋二或多種 藥學組成物(其中至少一者包含本發明之化合物)可便利地組合成適合於共投服該組成物的套組之形式。
因此，本發明的套組包括二或多種個別的藥學組成物(其中至少一者包含本發明之式(I)所示化合物)，及用於分別盛裝該組成物的裝置，例如容器、分隔的瓶、或分隔的箔包裝。所述之套組的範例是用於包裝錠劑、膠囊等之常見的泡殼包裝。
本發明的套組特別適合於投服不同的劑型，例如口服和胃腸外投服的劑型，以在不同劑量間隔投服個別的組成物，或用於定量彼此相互對抗之不同的組成物。為了利於服藥，套組通常包括投藥的指示說明，且可能提供有所謂的記憶輔助器。
需明白的是，本發明涵蓋有許多不同的體系，包含：(i)式(I)所示化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物；(ii)製造式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物之方法；(iii)藥學組成物，其包含式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，以及一或多種藥學上可接受的賦形劑；(iv)藥學組成物，其包含式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，以及一或多種藥學上可接受的賦形劑，其係用於治療Nav1.7通道調節劑為必要的疾病或病症，特別是用於治療疼痛； (v)用作為藥物之式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或組成物；(vi)式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或組成物之用於製造供治療Nav1.7通道調節劑為必要的疾病或病症之藥劑的用途，特別是用於治療疼痛；(vii)式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或組成物，其是用於治療Nav1.7通道調節劑為必要的疾病或病症，特別是用於治療疼痛；(viii)治療哺乳動物之Nav1.7通道調節劑為必要的疾病或病症之方法，其包含予該哺乳動物投服以治療有效量之式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或組成物。
所有式(I)所示的化合物可利用下文所述之一般方法製造，或利用實例和製備部份中所述的特定方法製造，或可利用由熟悉此項技術人士習知的知識所得的慣用改良方法製造(參見，例如，Comprehensive Organic Chemistry,Ed Barton and Ollis,Elsevier；Comprehensive Organic Transformations：A guide to Functional Group preparations,Larock,John Wiley & Sons)。本發明亦涵蓋所述之製備式(I)所示化合物的方法中之任一或多者，此外亦涵蓋文中所用之任何的新穎中間物。
下列一般方法中，Z、Y1 、Y2 、Y3 、Y4 、B、X、C和D係如上文式(I)所示化合物中所定義，除非另外特別指明。
本發明化合物可利用立即可獲致的起始物或已知中間物來製備。下文所述之合成反應圖提供製備本發明化合物之合成途徑的範例。
當製備本發明之式(I)所示的衍生物時，熟悉此項技術人士可以依慣例選擇最佳的合成步驟順序來合成中間物，及選擇中間化合物的形態，以得到此合成目的之特性的最佳組合。所述之特性包含中間物形態之熔點、溶解度、可加工性和產率，及產物於單離時可被純化之容易度。
熟悉此項技術人士可以任何適合的順序進行下文所述之合成步驟以得到式(I)所示化合物。
根據第一種方法，式(I)所示化合物可由式(VI)所示化合物利用反應圖1所示的方法而製備。
其中Ra 是適合的保護基，較佳為二甲氧基苄基、第三丁氧羰基、第三丁基、甲氧甲基或乙氧乙基。
式(VI)所示化合物可由市面購得或可根據反應圖8而製備。
式(III)所示化合物可由市面購得或可根據反應圖11而製備。
式(VIII)和(IX)所示化合物可由市面購得。
式(IV)所示化合物可由式(VI)和(VII)所示化合物根據反應步驟(iii)經由磺醯氯與HNRa Z在鹼性反應條件進行置換反應而製備。典型的條件包括六甲基二矽烷基胺化鋰於THF中自-78℃至環境溫度。
或者，式(IV)所示化合物可由式(V)所示化合物根據反應步驟(ii)經由在鹼性反應條件或Mitsunobu條件導入適合的保護基(例如第三丁基或甲氧甲基或乙氧乙基、二甲氧基苄基)而製備。典型的條件包括二碳酸二第三丁酯和三乙胺於THF，或氯甲基甲基醚和二異丙基乙胺於二氯甲烷，或氯甲基乙基醚和二異丙基乙胺於二氯甲烷，或二甲氧基苯甲醇、偶氮二甲酸二異丙酯和三苯膦於THF。
式(V)所示化合物可由式(VI)所示化合物根據反應步驟(i)經由磺醯氯與在鹼性反應條件(例如六甲基二矽烷基胺化鋰、二氮雜雙環(2.2.2)辛烷、三乙胺、NaOH或吡啶)進行置換反應而製備。較佳條件包括在室溫下，NaOH於 1,4-二噁烷或吡啶於二氯甲烷。
式(II)所示化合物可由式(IV)所示化合物根據反應步驟(iv)經由與苯酚(III)在鹼性反應條件(例如碳酸鉀於DMF或DMSO，氫化鈉於NMP或DMF，氫氧化鈉或氫氧化鉀於1,4-二噁烷和水或DMSO，或第三丁醇鉀於THF)在室溫至150℃進行親核性芳族取代反應而製備。較佳條件包括2當量碳酸鉀於DMF中在90℃。
式(I)所示化合物可由式(II)所示化合物根據反應步驟(v)經由適合的去保護法在酸性條件(例如HCl、甲酸或三氟乙酸)而製備。較佳方法包括三氟乙酸於二氯甲烷，或純質三氟乙酸，在室溫至55℃的溫度。或者，如果保護基是二甲氧基苄基，則式(I)所示化合物可由式(II)所示化合物在鹼性條件(例如碳酸氫鈉於乙醇/水在80℃或於適合的溶劑(例如乙醇或甲苯)在高於70℃的溫度加熱)而製備。
式(VII)所示化合物可由式(VIII)所示化合物根據反應步驟(vi)經由使用二苯基磷醯疊氮進行Curtius重排反應產生醯基疊氮而製備。較佳條件包括二苯基磷醯疊氮和三乙胺與第三丁醇於甲苯中在90℃。
或者，式(VII)所示化合物可由式(IX)所示化合物根據反應步驟(vii)經由反應步驟(ii)所列示的方法或利用與醛的還原性胺化反應而製備。典型的反應條件包括二甲氧基苯甲醛於甲苯中在110℃，繼之以氫硼化鈉還原。
根據第二種方法，式(I)所示化合物亦可由式(V)所示 化合物利用反應圖2所詳述的方法而製備。
式(I)所示化合物可由式(V)所示化合物如上文反應圖1所述，根據方法步驟(iv)進行親核性芳族取代反應而製備。
根據第三種方法，式(I)所示化合物亦可由式(XIII)所示化合物利用反應圖3所詳述的方法而製備。
式(XIII)所示化合物可由市面購得。
式(XII)所示化合物可由式(XIII)所示化合物如上文反應圖1所述，根據方法步驟(iv)進行親核性芳族取代反應而製備。較佳條件包括NaH於NMP中在0℃。
式(XI)所示化合物可由式(XII)所示化合物根據方法步驟(vii)經由還原反應(例如氫化反應、適合的金屬還原反應或使用二硫亞磺酸鈉)而製備。較佳條件包括氯化鈣或氯化銨在鐵的存在下於乙醇/水中。
式(X)所示化合物可由式(XI)所示化合物根據方法步驟(viii)經由Sandmeyer反應而製備。典型的條件包括亞硝酸鈉於HCl、乙酸和水中，繼之二氧化硫於乙酸中與氯化銅在0℃。
式(I)所示化合物可由式(X)所示化合物如上文反應圖1所述，根據方法步驟(i)經由磺醯氯與式(IX)所示化合物在鹼性反應條件進行置換反應而製備。
或者，式(I)所示化合物可由式(X)所示化合物如上文反應圖1所述，根據方法步驟(iii)和(v)經由磺醯氯與式(VII)所示化合物在鹼性反應條件進行置換反應及繼之進行適合的去保護步驟而製備。
根據第四種方法，式(I)所示化合物亦可由式(X)所示化合物利用反應圖4所詳述的方法而製備。
其中LG是適合的離去基，例如Cl、Br、I、F。
式(XV)所示化合物可由市面購得。
式(XIV)所示化合物可由式(X)所示化合物根據方法步驟(ix)經由磺醯氯與氨或經保護的銨物質(例如二甲氧基苄胺)(其可在後續階段在熟悉此項技術人士習知的適合條件下去保護)進行置換反應而製備。典型的條件包括7N NH3 於甲醇和THF中在室溫。
式(I)所示化合物可由式(XIV)所示化合物根據反應步驟(x)經由在鹼性反應條件使雜環(以Z表示)進行置換反應得到適合的離去基而製備。典型的條件包括碳酸鉀於DMF中。
根據第五種方法，式(I)所示化合物亦可由式(X)所示化合物利用反應圖5所詳述的方法而製備。
式(XVI)所示化合物可由式(X)所示化合物根據方法步驟(xi)經由磺醯氯與五氟苯酚進行置換反應而製備。典型的條件包括五氟苯酚、或任意地三氯苯酚中間物、及三乙胺於二氯甲烷中，在室溫下。
式(I)所示化合物可由式(XVI)所示化合物如上文反應圖1所述，根據方法步驟(i)經由五氟苯酯與式(IX)所示化合物在鹼性反應條件進行置換反應而製備。
或者，式(I)所示化合物可由式(XVI)所示化合物如上文反應圖1所述，根據方法步驟(iii)和(v)經由五氟苯酯與式(VII)所示化合物在鹼性反應條件進行置換反應繼之進行適合的去保護步驟而製備。
根據第六種方法，式(I)所示化合物亦可由式(IV)所示化合物利用反應圖6所詳述的方法而製備。
其中LG是適合的離去基，如反應圖4所述。
W可為適合於交互偶合反應之任意經取代/結合的金屬或硼基(例如二烷基錫烷、二羥基硼烷、二烷氧基硼烷或鹵基鋅)，或適合於交互偶合反應的基團(通常是Br或I)。
式(XVIII)、(XXI)和(XX)所示化合物可由市面購得或可根據反應圖11而製備。
式(XVII)所示化合物可由式(IV)所示化合物如反應圖1所述，根據方法步驟(iv)經由與式(XVIII)所示化合物進行親核性芳族取代反應而製備。
或者，式(XVII)所示化合物可由式(IV)所示化合物如反應圖1所述，根據方法步驟(xiii)和(iv)經由與TMS-乙醇進行親核性芳族取代反應(典型的條件包括氫化鈉於 DMF中在0℃)，繼之與式(XX)所示化合物進行親核性芳族取代反應而製備。
式(I)所示化合物可由式(XVII)所示化合物根據方法步驟(xii)和(v)經由與式(XXI)所示化合物，在適合的觸媒系統(例如鈀或鎳)和鹼的存在下，進行交互偶合反應而製備。通常使用“Suzuki”條件，包括1.2-3當量硼酸、鹼和0.01-0.25當量具有以膦為底的配位基之鈀觸媒於有機溶劑中在50℃至100℃的溫度。較佳條件包括硼酸、Na2 CO3 和Pd(PPh3 )4 於DMF/水或DME/水中在80℃，繼之根據反應圖1所述進行適合的去保護步驟。
根據第七種方法，式(I)所示化合物亦可由式(V)所示化合物利用反應圖7所詳述的方法而製備。
其中W可為任意經取代/結合的金屬或硼基或適合於交互偶合反應的基團，通常是Br或I，如反應圖6所述。
式(XXII)所示化合物可由式(V)所示化合物如反應圖1所述，根據方法步驟(iv)經由親核性芳族置換反應而製備。
式(I)所示化合物可由式(XXII)所示化合物如反應圖6所述，根據方法步驟(xii)經由與式(XXI)所示化合物在適合的觸媒系統的存在下進行交互偶合反應而製備。
根據第八種方法，式(VI)所示化合物亦可由式(XXIII)所示化合物利用反應圖8所詳述的方法而製備。
式(XXIII)所示化合物可由市面購得。
式(XXIV)所示化合物可由式(XXIII)所示化合物根據方法步驟(xiv)經由與苄基硫醇進行親核性芳族取代反應而製備。典型的條件包括苄基硫醇和碳酸銫於DMSO中在室溫。
式(VI)所示化合物可由式(XXIV)所示化合物根據反應步驟(xv)在漂白水的存在下進行氧化反應而製備。較佳條件包括漂白水和4M HCl(水溶液)於二氯甲烷中在0℃。
根據第九種方法，式(X)所示化合物亦可由式(XXVII)所示化合物利用反應圖9所詳述的方法而製備。
其中W可為任意經取代/結合的金屬或硼基或適合於交互偶合反應的基團，通常是Br或I，如反應圖6所述。
式(XXVII)所示化合物可由市面購得。
式(XXVI)所示化合物可由式(XXVII)所示化合物根據反應圖1所述之方法步驟(iv)進行親核性芳族取代反應而製備。
式(XXV)所示化合物可由式(XXVI)所示化合物根據方法步驟(xvi)利用與苄基硫醇之鈀催化的交互偶合反應而製備。典型的條件包括苄基硫醇、二亞苄基丙酮鈀和xantphos於1,4-二噁烷和二異丙基醚中在回流的情況下。
式(X)所示化合物可由式(XXV)所示化合物根據反應圖8所述之方法步驟(xv)進行氧化反應而製備。
根據第十種方法，式(I)所示化合物亦可由式(X)所示化合物利用反應圖10所詳述的方法而製備。
其中U和V是任何適合的環前驅物，例如N、NH、S、O等。
式(XXIX)所示化合物可由市面購得。
式(XXVIII)所示化合物可根據反應步驟(i)經由磺醯氯與式(XXIX)所示化合物根據反應圖1所述在鹼性反應條件進行置換反應而製備。典型的條件包括氫氧化鈉於丙酮和水中在室溫。
式(I)所示化合物可由式(XXVIII)所示化合物根據方法步驟(xvii)進行環化反應而製備。典型的條件包括在適合的親電子劑(例如DMFDMA、原甲酸三甲酯或乙醇醛)的存在下在120℃加熱。
根據第十一種方法，式(III)所示化合物亦可由式(XXX)所示化合物利用反應圖11所詳述的方法而製備。
式(XXX)所示化合物可由市面購得或可由熟悉此項技 術人士習知的方法製備。
式(III)所示化合物可由式(XXX)所示化合物利用反應圖11所詳述的方法而製備。當C是芳族雜環基時，式(III)所示化合物可由式(XXX)所示化合物(其中R1 是例如下列的基團：羧酸、酯、醛、一級甲醯胺、胺、聯胺、肟、腈、羥基胺、乙醯基、呋喃、二烷基胺基丙-2-烯-1-酮、半卡腙、二亞胺、炔或醯氯)之基團)使用文獻揭示方法而形成。所述之文獻已被揭示和引用於教科書：例如，Heterocyclic Chemistry ,J.A.Joule and K.Mills(Blackwell Science)；Handbook of Heterocyclic Chemistry ,A.R.Katritzky and A.F.Pozharskii(Pergamon)；The Chemistry of Heterocycles：Structure,Reactions,Syntheses and Applications ,T.Eicher and S.Hauptmann(Wiley-VCH)；Heterocyclic Chemistry ,T.L.Gilchrist(Addison Wesley Longman)。
或者，R1 可為適合於交互偶合反應的基團之任意經取代的金屬或硼基(例如三烷基錫烷、二羥基硼烷、二烷氧基硼烷或鹵鋅)，或適合於交互偶合反應的基團，通常是Br、I或Cl。典型的“Suzuki”條件包括1.2-3當量硼酸、鹼和0.01-0.25當量具有以膦為底的配位基之鈀觸媒於有機溶劑中在50℃至100℃的溫度下。典型的“Stille”條件是1-1.5當量錫烷、2-3當量氟化銫、0.01-0.25當量鈀觸媒和0.1-0.25當量碘化銅(I)。
根據第十二種方法，式(II)所示化合物亦可由式(IV) 所示化合物利用反應圖12所詳述的方法而製備。
其中LG是如反應圖4所述之適合的離去基。
R1 係如反應圖11所述。
式(XXXI)所示化合物可由式(IV)所示化合物如反應圖1所述，根據根據方法步驟(iv)經由與式(XXX)所示化合物進行親核性芳族取代反應而製備。
或者，式(XXXI)所示化合物可由式(IV)所示化合物如反應圖1所述，根據方法步驟(xiii)和(iv)經由與TMS-乙醇進行親核性芳族取代反應(典型的條件包括氫化鈉於DMF中在0℃)，繼之與式(XXXII)所示化合物進行親核性芳族取代反應而製備。
式(II)所示化合物可由式(XXXI)所示化合物根據反應圖11所述之標準方法而製備。
根據第十三種方法，式(I)所示化合物亦可由式(V)所 示化合物利用反應圖13所詳述的方法而製備。
式(XXXI)所示化合物可由式(V)所示化合物據反應圖1所述，根據方法步驟(iv)經由根親核性芳族置換反應而製備。
式(I)所示化合物可由式(XXXI)所示化合物根據反應圖11所述之方法而製備。
反應圖12和13所述之使用R1 -X-B-OH於親核性芳族取代反應的方法亦可以取代反應圖3、4和5中所述之使用C-X-B-OH的方法以合成(I)。
根據第十四種方法，當C是Het1 、Het2 或Ar時，式(I)和(II)所示化合物可經由C的進一步反應以改變C上的取代基而作變化。例如，當C包含一級或二級胺基官能基時，經由簡單的烷基化或還原性烷基化步驟而進行進一步的取代。還原性烷基化反應的較佳條件包含烷基醛、三乙醯氧基氫硼化鈉和乙酸於四氫呋喃中在室溫。另一範例是，當C是氯吡啶基時，可以經由胺基或烷氧基官能基的親核性置換反應而作進一步的取代反應。
根據第十五種方法，當C是Het2 時，式(III)所示化 合物可作進一步的改變以將C轉換成不同的Het2 。例如，當C是呋喃時，與偶氮二甲酸第三丁酯在路易士酸觸媒(例如三氟甲磺酸鋅)的存在下進行Diels Alder反應以得到雙環加合物。例如，利用酸(例如乙酸)或鹼(例如氫氧化鈉)之酯水解以進行脫羧基反應和脫水反應而得到噠嗪。
根據第十六種方法：
式(XXXII)所示化合物，可由市面購得或已見於文獻，通常經氯磺酸於氯仿中在0℃升溫至環境溫度的情況下處理以得到式(VI)所示化合物。
關於上文所述之一般方法，熟悉此項技術人士將可立即明白當存在有保護基時，通常可與具有類似性質的其他保護基交互使用，例如當磺醯胺經第三丁基或二甲氧基苄基所保護時，其可與任何適合的磺醯胺保護基輕易互換。適合的保護基揭示於“Protective Groups in Organic Synthesis”,T.Greene and P.Wuts(3rd edition,1999,John Wiley and Sons)。
本發明亦有關如上所述之新穎的中間化合物、其所有的鹽類、溶劑化物和複合物，及其鹽類之所有溶劑化物和 複合物，如上文所述之式(I)所示化合物的定義。本發明包含上述物質的所有多晶型和其晶體性質。
 實例和製備例
下列實驗細節詳細說明如何製造一些式(I)所示化合物。所有實例，除非指明作為參考例以外，均為式(I)所示化合物。製備例是可用於合成式(I)所示化合物之中間物。
1 H核磁共振(NMR)光譜均與預期的構造相符。特徵化學位移(δ)係以相對於四甲基甲矽烷之低磁場方向的百萬分份數(ppm)表示，並使用慣用的縮寫表示主要的譜峰：例如，s，單一峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬峰。
質譜(m/z)係使用電灑游離質譜(ESI)或大氣壓化學游離質譜(APCI)記錄。當相關時，除非另外指明，所提供的m/z數據是同位素19 F、35 Cl和79 Br。
下列縮寫係用於一般溶劑：CDCl3 ，氘化氯仿；d6 -DMSO，氟化二甲亞碸；CD3 OD，氘化甲醇；THF，四氫呋喃。“氨”意指比重0.88之濃的氨水溶液。
當使用薄層層析法(TLC)時，表示使用60 F254 矽膠板之矽膠TLC，Rf 是指TLC板上化合物展開的距離除以溶劑前端展開的距離之比值。
當以HPLC純化化合物時，使用下列方法： 製備型逆相HPLC法：
a)Phenomenex 250×30mm 15μm C18管柱。40mL/分鐘。梯度85% A至100% B，歷時25分鐘。溶劑A：7800水/200乙腈/8三氟乙酸。溶劑B：7200乙腈/800水/8三氟乙酸，在254nm UV偵測。
b)Phenomenex 100×21.2mm 10μm C18管柱。20mL/分鐘。梯度85% A至100% B，歷時25分鐘。溶劑A：7800水/200乙腈/8三氟乙酸。溶劑B：7200乙腈/800水/8三氟乙酸，在254nm UV偵測。
部份實例和製備例的化合物係使用自動化的製備型高效能液相層析法(HPLC)純化。在FractionLynx系統上使用逆相HPLC條件。試樣係以溶於1mL DMSO的形式送入。決定於化合物的性質和前置分析的結果，純化係在酸性條件或鹼性條件於環境溫度下進行。酸性條件係於Sunfire Prep C18 OBD管柱(19×50mm，5μm)上操作，鹼性條件係於Xterra Prep MS C18(19×50mm，5μm)操作，二者均購自Waters。流速為18mL/分鐘，移動相A：水+0.1%改性劑(v/v)，和B：乙腈+0.1%改性劑(v/v)。對於酸性條件的操作，改性劑是甲酸，對於鹼性條件的操作，改性劑是二乙胺。Waters 2525二元LC幫浦供應具有下列組成的移動相：5% B歷時1分鐘，接著自5%升至98% B歷時6分鐘，繼之保持在98% B歷時2分鐘。
使用下列進行偵測：Waters 2487雙波長吸收偵測器 (設定在225nm)，接著串聯以併聯之Polymer Labs PL-ELS 2100偵測器及Waters ZQ 2000 4 way MUX質譜儀。PL 2100 ELSD設定在30℃，且以1.6L/分鐘供應氮氣。調整Waters ZQ MS至以下列參數：ES+錐口電壓：30v 毛細管電壓：3.20kv
ES-錐口電壓：-30v 毛細管電壓：-3.00kv
去溶劑氣體：600L/小時
離子源溫度：120℃
掃瞄範圍：150-900Da
離子餾份的收集係由MS和ELSD二者觸發。
定性分析係使用LCMS法直交製備法而進行。酸性條件係於Sunfire C18(4.6×50mm，5μm)上操作，鹼性條件係於Xterra C18(4.6×50mm，5μm)上操作，二者均購自Waters。流速為1.5mL/分鐘，移動相A：水+0.1%改性劑(v/v)，和B：乙腈+0.1%改性劑(v/v)。對於酸性條件的操作，改性劑是甲酸，對於鹼性條件的操作，改性劑是二乙胺。Waters 1525二元LC幫浦操作梯度洗提自5%至95% B歷時3分鐘，繼之保持在95% B歷時1分鐘。使用下列進行偵測：Waters MUX UV 2488偵測器(設定在225nm)，接著串聯以併聯之Polymer Labs PL-ELS 2100偵測器及Waters ZQ 2000 4 way MUX質譜儀。PL 2100 ELSD設定在30℃，且以1.6L/分鐘供應氮氣。調整Waters ZQ MS至以下列參數： ES+錐口電壓：25v 毛細管電壓：3.30kv
ES-錐口電壓：-30v 毛細管電壓：-2.50kv
去溶劑氣體：800L/小時
離子源溫度：150℃
掃瞄範圍：160-900Da
除非另外指明，LCMS條件係根據下列條件而操作：6分鐘LC-MS梯度和儀器條件：酸性條件操作：
A：0.1%甲酸/水
B：0.1%甲酸/乙腈
管柱：C18 phase Phenomenex Gemini 50×4.6mm，具5μm粒徑
梯度：95-5% A歷時3分鐘，保持1分鐘，1ml/分鐘
UV：210nm-450nm DAD
溫度：50℃
2分鐘LC-MS梯度和儀器條件： 酸性條件操作：
A：0.1%甲酸/水
B：0.1%甲酸/乙腈
管柱：C18 phase Fortis Pace 20×2.1mm，具3μm粒徑
梯度：70-2% A歷時1.8分鐘，保持0.2分鐘，1.8ml/分鐘
UV：210nm-450nm DAD
溫度：75℃
C18管柱30分鐘方法之LC-MS梯度和儀器條件：
A：0.1%甲酸/H2 O
B：0.1%甲酸/MeCN
管柱：Phenomenex C18 phase Gemini 150×4.6mm，具5μm粒徑
梯度：98-2% A歷時18分鐘，保持2分鐘，1ml/分鐘
UV：210nm-450nm DAD
溫度：50℃
Phenyl Hexyl管柱30分鐘方法之LC-MS梯度和儀器條件：
A：10mM乙酸銨/H2 O
B：10mM乙酸銨/甲醇
管柱：Phenomenex Phenyl Hexyl 150×4.6mm，具5μm粒徑
梯度：98-2% A歷時18分鐘，保持2分鐘，1ml/分鐘
UV：210nm-450nm DAD
溫度：50℃
除非特別指明，定義如下：AcOH意指乙酸；Boc意指第三丁氧羰基； WSCDI意指1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；CBz意指苄氧基羰基；CDI意指N,N’-羰基二咪唑；DABCO意指1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷；DCC意指N,N’-二環己基碳二亞胺；DCM意指二氯甲烷；DMAP意指4-二甲胺基吡啶；DMB意指二甲氧基苄基；DME意指二甲氧基乙烷；DMF意指N,N-二甲基甲醯胺；DMFDMA意指N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛；DMSO意指二甲亞碸；Et3 N意指三乙胺；EtOH意指乙醇；HBTU意指六氟磷酸O-苯並三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓；HCl意指鹽酸；HOAT意指1-羥基-7-氮雜苯並三唑；HOBT意指一水合1-羥基苯並三唑；Hünig氏鹼意指N-乙基二異丙胺；K2 CO3 意指碳酸鉀；KOH意指氫氧化鉀；LiHMDS意指二(三甲基甲矽烷基)胺化鋰； Me意指甲基；NaH意指氫化鈉；Na2 CO3 意指碳酸鈉；NaOH意指氫氧化鈉；NH3 意指氨；NMP意指N-甲基吡咯烷酮；Pd(PPh3 )4 意指四(三苯膦)鈀；Pd2 (dba)3 意指三(二亞苄基丙酮)二鈀；TBTU意指四氟硼酸O-(苯並三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓；TFA意指三氟乙酸；THF意指四氫呋喃；及TMS意指三甲基甲矽烷基。
實例1 3-氰基-4-(4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
方法A
在氫化鈉(60%油分散液，0.062g)於N,N -二甲基甲醯 胺(5mL)所形成的懸浮液中加入4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯酚(製備例88A，0.072g，0.00037mol)。此混合物在室溫下攪拌10分鐘。於此混合物中加入3-氰基-4-氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺(製備例65，0.103g，0.000362mol)，攪拌所得的混合物3小時。加入1N HCl(aq)以使反應驟停，以乙酸乙酯萃取二次。合併的有機層經硫酸鈉乾燥、過濾、及在真空下濃縮。所得的殘餘物經快速管柱層析純化，使用梯度0-10%甲醇/CH2 Cl2 ，得標題化合物，為白色固體。LCMS Rt=1.50分鐘。MS m/z 457.0[MH]+。
實例2 2-氟-4-(2-(2-甲基噻唑-4-基)苯氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺)
方法B
在氫化鈉(60%油分散液，0.0260g)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)所形成的懸浮液中加入2-(2-甲基噻唑-4-基)苯酚(0.0830g，0.000434mol)。此混合物在20℃下攪拌10分鐘，接著於冰水浴中冷卻至5℃。於此混合物中加入 N-第三丁基-2,4-二氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺(製備例62，0.151g，0.000454mol)，使反應物緩緩升溫至室溫。攪拌16小時之後，加入水以使反應驟停，及以乙酸乙酯萃取二次。合併的有機層經硫酸鈉乾燥、過濾、及在真空下濃縮。所得的殘餘物經快速管柱層析純化。純化的產物溶於二氯甲烷(15mL)，並以三氟乙酸(5mL，0.06mol)處理。攪拌30分鐘之後，反應物在真空下濃縮，殘餘物經快速管柱層析純化，使用梯度0-5%甲醇/CH2 Cl2 洗提，得標題化合物，為白色固體。LCMS Rt=1.54分鐘。MS m/z 447.8[MH]+。
實例3 3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺
方法C
在氫化鈉(60%油分散液，52mg，0.0013mol)於DMF(1mL)所形成的懸浮液中加入2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯酚(製備例92A，176mg，0.00101mol)的DMF(1mL)溶液，攪拌混合物15分鐘。於混合物中加入N-第三丁基- 3,4-二氟-N-噻唑-2-基-苯磺醯胺(製備例60，350mg，0.00105mol)的DMF(1mL)溶液。所得的橙色溶液在80℃下加熱3天。冷卻後，反應物經乙酸乙酯稀釋，以飽和NaHCO3 水溶液、水、和食鹽水沖洗。有機層經MgSO4 乾燥、過濾、及在真空下濃縮。粗產物經快速管柱層析純化，使用0-100%乙酸乙酯/己烷梯度洗提，得透明油狀物。將此溶於三氟乙酸(3mL，0.04mol)，並在50℃下加熱24小時。冷卻後，反應物在真空下濃縮，經快速管柱層析純化，使用0-10%甲醇/CH2 Cl2 梯度洗提，得標題化合物，為白色固體。LCMS Rt=1.49分鐘。MS m/z 430.9[MH]+。
實例4 3-氰基-4-[(4’-異丙氧基-2’-甲基聯苯-2-基)氧基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺
方法D
在4’-異丙氧基-2-甲基-聯苯-2-醇(製備例37，51mg，0.212mmol)和KOH(17.8mg，0.318mmol)於DMSO (1mL)所形成的溶液中加入3-氰基-4-氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺(製備例65，30mg，0.11mmol)。混合物在室溫下攪拌一夜，繼之在60℃下攪拌24小時。2N HCl(aq)(5ml)加至反應混合物中，繼之萃取至第三丁基甲基醚(10ml)。收集有機層，乾燥(MgSO4 )和在真空下濃縮，得粗質化合物，經矽膠管柱層析純化(二氯甲烷：甲醇95：5)，得標題化合物。LCMS Rt=3.38分鐘。MS m/z 507[MH]+。
實例5 3-氰基-4-[(5-氟-3’-異丙氧基聯苯-2-基)氧基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺
方法E
在4-(2-溴-4-氟-苯氧基)-3-氰基-N-[1,2,4]噻二唑-5-基苯磺醯胺(製備例44，72.6mg，0.15mmol)於DMF(0.8mL)所形成的溶液中加入3-異丙氧基苯基硼酸(40mg，0.225mmol)、四(三苯膦)鈀(8.10mg，0.007mmol)和2M碳酸鈉水溶液(0.225mL，0.45mmol)。反應物在100℃ 下加熱一夜。冷卻至室溫後，加入飽和氯化銨水溶液(3mL)和二氯甲烷(3mL)，將有機層萃取至二氯甲烷(3×3mL)。有機層在真空下濃縮，以製備型HPLC純化標題化合物。LCMS Rt=2.46分鐘。MS m/z 511[MH]+。
實例6 3-氰基-4-(2-環丙基-4-氟苯氧基)-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺
方法F
在2-環丙基-4-氟苯酚(US2005245519，60mg，0.4mmol)和碳酸鉀(82.9mg，0.6mmol)於DMF(1ml)所形成的溶液中加入3-氰基-4-氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺(製備例65，57mg，0.2mmol)。反應物在80-100℃下加熱一夜。於冷卻的反應物中加入飽和氯化銨水溶液和二氯甲烷，將有機層萃取至二氯甲烷(3×3ml)。有機層經乾燥(MgSO4 )和在真空下濃縮，得粗質殘餘物，使用製備型HPLC純化。LCMS Rt=2.29分鐘。MS m/z 417[MH]+。
實例95 4-(聯苯-2-基氧基)-3-氰基-N-1,3-噁唑-2-基苯磺醯胺
方法G
三乙胺(38μL，0.27mmol)加至噁唑-2-胺(14mg，0.169mmol)於THF(0.5ml)所形成的溶液中，攪拌5分鐘。接著緩緩加入4-(聯苯-2-基氧基)-3-氰基-苯磺醯氯(製備例55，50mg，0.14mmol)於THF(0.5ml)所形成的溶液，反應物在室溫下攪拌一夜。加入2N HCl水溶液，反應物經乙酸乙酯萃取三次，收集有機層，乾燥(MgSO4 )，及在真空下濃縮，得粗質殘餘物，使用製備型HPLC純化。LCMS Rt=3.17分鐘。MS m/z 418[MH]+。
實例96 4-(聯苯-2-基氧基)-3-氰基-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
方法H
NaOH(8mg，0.203mmol)的水溶液(0.25ml)加至3-甲氧基-[1,2,4]-噻二唑-5-胺(27mg，0.203mmol)於1,4-二噁烷(1.0ml)所形成的溶液中，並在環境溫度下攪拌5分鐘。緩緩加入4-(聯苯-2-基氧基)-3-氰基-苯磺醯氯(製備例55，50mg，0.14mmol)於1,4-二噁烷(0.5ml)所形成的溶液，在環境溫度下繼續攪拌一夜。加入HCl水溶液(2M，0.2ml)，接著加入飽和食鹽水(2ml)，混合物經乙酸乙酯(3×2ml)萃取。收集合併的有機層，乾燥(MgSO4 )，在真空下濃縮，得粗質殘餘物，使用製備型HPLC純化。LCMS Rt=2.49分鐘。MS m/z 464.9[MH]+。
實例97 4-(聯苯-2-基氧基)-3-氰基-N-1,3-噻唑-4-基苯磺醯胺
方法I
4-(聯苯-2-基氧基)-3-氰基-苯磺醯氯(製備例55，50mg，0.14mmol)於MeCN(0.5ml)中逐滴加至由噻唑-4-胺(20mg，0.15mmol)和DABCO(34mg，0.297mmol)於MeCN(0.5ml)所形成的溶液中，不均相混合物一起在70 ℃下攪拌24小時。反應物在真空下濃縮，殘餘物置於甲醇(5ml)中，通過活性炭和CeliteTM 墊，以甲醇沖洗。濾液在真空下濃縮至得粗質殘餘物，使用製備型HPLC純化。LCMS Rt=3.72分鐘。MS m/z 433.9[MH]+。
實例98 4-(聯苯-2-基氧基)-3-氰基-N-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
方法J
LiHMDS(1M THF溶液，194μl，0.194mmol)加至攪拌中之由3-異丙基-[1,2,4]噻二唑-5-胺(28mg，0.194mmol)於THF(0.5ml)所形成的溶液中。加入4-(聯苯-2-基氧基)-3-氰基-苯磺酸五氟苯酯(製備例58，50mg，0.097mmol)，反應物在50℃下加熱一夜。反應物經冷卻及在真空下濃縮，接著以製備型HPLC純化。LCMS Rt=3.88分鐘。MS m/z 477[MH]+。
實例99 4-(聯苯-2-基氧基)-3-氰基-N-異噻唑-4-基苯磺醯胺
方法K
在異噻唑-4-胺(40mg，0.293mmol)於吡啶(0.5ml)和二氯甲烷(0.5ml)所形成的溶液中加入4-(聯苯-2-基氧基)-3-氰基-苯磺醯氯(製備例55，60mg，0.16mmol)，反應物在室溫下攪拌一夜。加入2N HCl，將反應物萃取至二氯甲烷。收集有機層，乾燥(MgSO4 )和在真空下濃縮，得粗質殘餘物，使用製備型HPLC純化。LCMS Rt=3.75分鐘。MS m/z 434[MH]+。
實例134 N-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-3-氰基-4-(2-苯氧基苯氧基)苯磺醯胺
方法L
在N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-氰基-4-氟苯磺醯胺(製備例 52，0.2mmol，63.5mg)和2-苯氧基苯酚(74mg，0.4mmol)於THF(1mL)所形成的溶液中加入t-BuOK的THF溶液(1M，0.6mL)。反應物在50℃下加熱一夜。反應物冷卻至室溫，倒入飽和NH4 Cl水溶液中。混合物經CH2 Cl2 萃取三次，合併的有機層經MgSO4 乾燥，繼之在真空下蒸發，得粗質殘餘物，以製備型HPLC純化之，得標題化合物。
LCMS Rt=3.66分鐘。MS m/z 484[M35 ClH]+，486[M37 ClH]+。
實例170 4-[4-氯-2-(1-甲基-1H -吡唑-5-基)苯氧基]-3-氰基-N-1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺
3-氰基-4-氟-N-1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺(製備例46，500mg，0.00176mol)、4-氯-2-(1-甲基-1H -吡唑-5-基)苯酚(製備例89，370mg，0.00177mol)和碳酸鉀(700mg，0.00287mol)於二甲基甲醯胺(5mL)中在80℃下攪拌24小時。冷卻反應混合物，於乙酸乙酯(150mL)和鹽酸水溶液(80mL，2M)間分配，有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾 及在真空下除去溶劑，得橙色固體。此經固體經乙醚(20mL)碾製，得標題化合物，為橙色粉末(680mg)。
LCMS=1.40分鐘，MS m/z=472[M35 ClH]+。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 3.73(s，3H)，6.20(d，1H)，6.88(d，1H)，6.93(d，1H)，7.29(d，1H)，7.33(d，1H)，7.49(d，1H)，7.66-7.71(m，2H)，7.87-7.91(m，1H)，8.10(d，1H)。
實例279 4-[4-(2-第三丁基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-苯氧基]-3-氰基-N-噻唑-2-基-苯磺醯胺
方法M
3-氰基-4-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺(製備例46，89mg，0.31mmol)加至4-(2-第三丁基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-苯酚(製備例190，89mg，0.31mmol)和碳酸鉀(130mg，0.94mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL，30mmol)的混合物中。反應混合物於微波爐中在150℃下加熱2小時。反應混合物經乙酸乙酯稀釋，經水和食鹽水沖洗，以 無水硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，得粗產物，利用自動式快速層析純化(矽膠，0%至80%乙酸乙酯/己烷)。得114mg(66%)產物，為白色固體。LCMS Rt=1.80分鐘；MS m/z 548[MH]+。
1 H NMR(300MHz，d6 -DMSO)：δ 1.46(s，9H)，6.73(s，1H)，6.92(d，J=4.6Hz，1H)，7.14(d，J=8.9Hz，1H)，7.34(d，J=4.6Hz，1H)，7.38(m，2H)，7.61(m，2H)，8.10(dd，J=8.9 & 2.2Hz，1H)，8.28(d，J=2.2Hz，1H)，12.95(s，br，1H)。
資料庫1
在苯酚(100μmol)於二甲亞碸(1ml)所形成的溶液中加入NaH(60%油分散液，8mg，200μmol)，反應物在30℃下振盪1小時。反應混合物冷卻至5℃，加入由N-第三丁基-3,4-二氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺(製備例60，100μmol)於二甲亞碸(100μl)所形成的溶液，繼之繼續在70℃下振盪16小時。粗產物經製備型HPLC純化以產生純 質中間物。於此中間物中加入1ml三氟乙酸/二氯甲烷溶液(1：7)，反應物在30℃下振盪1小時。反應物在真空下濃縮，得所欲產物。
下列更多的實例係根據與上文所述之一般方法、實例1-6、95-99、134、和279中所述的方法A-M、以及資料庫1相類似的方法，必要時改用適合的起始物且對由一般常識得知的實驗條件進行適合的改變而製造。純化係利用矽膠管柱層析、碾製或製備型HPLC來進行。
下列更多的實例係根據與上文所述之一般反應圖、資料庫1和2(如上文和下文所述)及實例1-6、95-99、134、170和279中所述的方法A-M相類似之方法，或任何其他所提供之充份描述的實驗條件，必要時改用適合的起始物且對由反應圖和所提供的條件及一般常識得知的實驗條件進行適合的改變而製造。純化係利用矽膠管柱層析、碾製或製備型HPLC來進行。
資料庫2
在苯酚(60μmol)中加入600μL準備的3-氰基-4-氟-N -(5-氟吡啶-2-基)苯磺醯胺(製備例301，40μmol/600μL) 之二甲亞碸溶液。加入碳酸鉀(16.6mg，120μmol)，混合物在90℃下攪拌60小時。反應混合物冷卻至室溫，及過濾。濾液經製備型HPLC純化，得標題化合物。
實例587 4-[2-(6-胺基吡啶-3-基)-4-氟苯氧基]-N-(5-氯-1,3-噻唑-2- 基)-3-氰基苯磺醯胺
上述實例587可由下列方法製備。
N-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-3-氰基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-(4-氟-2-碘苯氧基)苯磺醯胺(製備例217，100mg，0.146mmol)、2-胺基吡啶-5-硼酸頻哪醇(pinacol)酯(35.4mg，0.161mmol)、四(三苯膦)鈀(0)(17.3mg，0.015mmol)和碳酸銫(143mg，0.438mmol)置於25ml圓底燒瓶內，並以氮氣沖刷(x 3)。於其中加入新鮮脫氣的1,4-二噁烷(4ml)和新鮮脫氣的水(1ml)，容器在60℃下加熱並攪拌16小時。在真空下除去溶劑，殘餘物溶於甲醇(2ml)，接著置於ISOLUTETM SCX-2匣(2g)。此匣經甲醇(50ml)沖洗，繼之以氨(2M的甲醇溶液，50ml)沖洗。鹼性洗出液在真空下濃縮，殘餘物溶於二氯甲烷(10ml)。於此溶液中加入三氟乙酸(1ml)，和溶液在室溫下攪拌18小時，接著在真空下濃縮。殘餘物溶於甲醇(2ml)，負載於ISOLUTETM PE-AX匣(5g)。此匣經甲醇(3倍管柱體積)沖洗，繼之以甲酸(2%甲醇溶液，3倍管柱體積)沖洗。酸性 洗出液在真空下濃縮，得黏稠黃色固體，以二氯甲烷碾製，得標題化合物，為白色固體。產率28mg，38%。
LCMS Rt =2.04分鐘。MSm/z 502[M35 ClH]+。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 6.35(b s，2H)，6.45(m，1H)，6.75(m，1H)，7.32(m，1H)，7.48(m，3H)，7.55(m，1H)，7.9(m，1H)，8.0(m，1H)，8.1(m，1H)。
實例655 5-氯-4-(4-氯-2-哌啶-4-基苯氧基)-2-氟-N-1,3-噻唑-4-基苯磺醯胺
上述實例655可由下列方法製備。在4-(5-氯-2-羥基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備例231，38mg，0.122mmol)和碳酸鉀(50.6mg，0.366mmol)於二甲亞碸(1mL)所形成的溶液中加入[(5-氯-2,4-二氟苯基)磺醯基]1,3-噻唑-4-基胺基甲酸第三丁酯(製備例453，50mg，0.122mmol)。混合物在室溫下攪拌16小時，接著以乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)稀釋。水層經飽和檸檬酸水溶液酸化 至pH 4，及以乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合併的有機層經飽和氯化鈉水溶液(30mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮，得4-[2-(4-{[(第三丁氧羰基)(1,3-噻唑-4-基)胺基]磺醯基}-2-氯-5-氟苯氧基)-5-氯苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯，為白色泡沫。將此溶於二氯甲烷(1mL)，加入三氟乙酸(200μL)，反應物在室溫下攪拌16小時，接著在真空下濃縮。以製備型HPLC純化，得標題化合物。
LCMS Rt=1.05分鐘。MS m/z 502[M35 ClH]+。
實例782 4-[4-氯-2-(1H -吡唑-4-基)苯氧基]-3-氰基-N -1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺
4-(5-氯-2-羥基苯基)-1H -吡唑-1-甲酸第三丁酯(製備例205，624mg，2.12mmol)、3-氰基-4-氟-N -1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺(製備例46，500mg，1.76mmol)和碳酸鉀(732mg，5.30mmol)於二甲亞碸(10ml)中在50℃下攪拌2小時。反應物冷卻至室溫，將混合物逐滴加至鹽酸(2M水溶液，100ml)中。混合物在室溫下攪拌18小時。沉澱 物經過濾及懸浮於甲醇(10ml)。混合物經鹽酸(4M二噁烷溶液，2ml)處理。混合物接著在室溫下攪拌超過60小時。混合物在真空下蒸發。殘餘物溶於甲醇(5ml)。將黑色溶液通過ISOLUTETM SCX匣。匣經甲醇(100ml)洗提，繼之以氨(2M甲醇溶液)洗提。深色氨溶液在真空下蒸發。殘餘物溶於二氯甲烷/甲醇(95/5，5ml)，使之通過矽膠墊。溶液在真空下蒸發。殘餘物經矽膠管柱層析純化，以二氯甲烷：乙酸乙酯(梯度1：0至1：9，體積比)洗提。在真空下濃縮，得標題化合物，為白色固體。產率427mg，53%。
LCMS Rt=2.26分鐘，MSm/z 458[M35 ClH]+。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 6.87(m，2H)，7.28(d，1H)，7.32-7.41(m，3H)，7.87(m，3H)，8.12(br.s，1H)，8.23(d，1H)，12.83(br.s，1H)，13.08(br.s，1H)。
實例783 3-氰基-4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-N-1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺
使用上述方法F，由2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲氧基)苯酚(製備例533，50.0mg，0.20mmol)和3-氰基-4-氟-N-(1,3-噻唑-2-基)苯磺醯胺(製備例46，57mg，0.20mmol)製備標題化合物。產物經快速管柱層析純化(SiO2 )，以二氯甲烷：乙酸乙酯(梯度8：2至2：8，體積比)洗提，得標題化合物，98mg，產率97%。
LCMS Rt=1.47分鐘。MS m/z 522[MH]+。
1 H NMR(400MHz，CDCl3 )：δ 3.86(s，3H)，6.21(d，1H)，6.58(d，1H)，6.66(d，1H)，7.10d，1H)，7.24(d，1H)，7.33(d，1H)，7.36-7.42(m，2H)，7.91(dd，1H)，8.09(d，1H)，11.64(br.s，1H)ppm。
19 F NMR(376MHz，CDCl3 )：δ -58.52(s)ppm。
實例784 4-(2-氮雜環丁烷-3-基-4-氯苯氧基)-5-氯-N-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-2-氟苯磺醯胺
使用上述方法F，惟以二甲亞碸取代N,N -二甲基甲醯 胺，由5-氯-N-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟苯磺醯胺(製備例655)和3-(5-氯-2-羥基苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(製備例237)於二氯甲烷(2ml)和三氟乙酸(1ml)中攪拌以製備標題化合物。粗產物在真空下濃縮，以製備型HPLC純化，得標題化合物。
LCMS Rt=2.47分鐘。MS m/z 509[M35 ClH]+。
實例785 N-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-3-氰基-4-[4-氟-2-(1H-吡唑-4-基)苯氧基]苯磺醯胺
N-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-3-氰基-4-(4-氟-2-碘苯氧基)苯磺醯胺(製備例240，50mg，0.09mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(27mg，0.14mmol)、四(三苯膦)鈀(0)(10mg，0.009mmol)和碳酸鈉(30mg，0.28mmol)溶於二甲基甲醯胺：水(2：1，1.5ml)和在90℃下加熱18小時。反應物於乙酸乙酯與飽和氯化鈉水溶液間分配。分離出有機層，以硫酸鈉乾燥，及在真空下蒸發，得棕色油狀物。以製備型HPLC純化，得標 題化合物。產率12.5mg，30%。
LCMS=Rt 2.50分鐘。MSm/z 476[M35 ClH]+。
實例786 N-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-3-氰基-4-[4-氯-2-(1H-吡唑-4-基)苯氧基]苯磺醯胺
標題化合物係根據與上述實例785相同的方法使用4-(4-氯-2-碘苯氧基)-N -(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-3-氰基苯磺醯胺(製備例219)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑作為起始物而製備。以製備型HPLC純化，得標題化合物。產率7.8mg，17%。
LCMS=Rt 2.45分鐘。MSm/z 492[M35 ClH]+。
1 H NMR(400MHz，CDCl3 )：δ 6.63(d，1H)，6.8(s，1H)，7.05(d，1H)，7.22(m，1H)，7.60(s，1H)，7.80(m，3H)，8.15(s，1H)。
實例787 4-[2-(2-胺基吡啶-4-基)-4-氯苯氧基]-2,5-二氟-N-1,2,4-噻 二唑-5-基苯磺醯胺
N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺(製備例647，10g，22.45mmol)、2-(2-胺基吡啶-4-基)-4-氯苯酚(製備例258，5g，22.67mmol)和碳酸鉀(3.72g，26.94mmol)於二甲亞碸(150mL)所形成的懸浮液在室溫下攪拌2小時。反應物於乙酸乙酯(150mL)與飽和氯化鈉水溶液(150mL)間分配。收集有機層及在真空下濃縮，得橙色殘餘物。將此殘餘物溶於二氯甲烷(145mL)，及加入三氟乙酸(8.48mL)。反應物在室溫下攪拌24小時，接著在真空下濃縮，得粉紅色殘餘物。將此殘餘物置於乙酸乙酯(200mL)中以形成白色淤漿，經飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)沖洗。過濾所得的白色固體，在真空下乾燥，於水和鹽酸(1N水溶液，1.05當量)中形成淤漿，及以乙酸乙酯萃取。收集有機層及在真空下濃縮，得標題化合物。
LCMS Rt=1.92分鐘。MS m/z 496[M35 ClH]+。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 6.95(m，1H)，7.05(s，1H)，7.20-7.30(m，2H)，7.55(d，1H)，7.65(s，1H)， 7.75(m，1H)，7.95-8.05(m，3H)，8.40(s，1H)。
實例788 4-[2-(5-胺基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-1,3-噻唑-4-基苯磺醯胺
在氫化鈉(29mg，1.2mmol)於二甲基甲醯胺(1mL)所形成的懸浮液中加入N-(1-第三丁基-4-(5-氯-2-羥基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(製備例209，239mg，0.661mmol)，並攪拌30分鐘。於其中加入5-氯-2,4-二氟苯基磺醯基(噻唑-4-基)胺基甲酸第三丁酯(製備例453，206mg，0.501mmol)，並攪拌24小時。此時只觀察到少量的產物，因此加入碳酸鉀(40mg，0.3mmol)，反應物在55℃下加熱3天。冷卻反應物，以乙酸乙酯稀釋，有機萃取液經水與飽和氯化鈉水溶液沖洗，以硫酸鎂乾燥，過濾及在真空下濃縮。以自動式快速管柱層析純化，以乙酸乙酯：己烷(梯度0：1至1：0，體積比)洗提，得完全被保護的產物。此殘餘物溶於甲醇(1mL)，及加入碳酸鈉溶液(2M水溶液，0.08mL，0.2mmol)和水(0.2mL)。反應物在室溫下攪拌6小時，接著在55℃下加熱16小時， 接著在真空下濃縮，通過短矽膠柱，以甲醇：二氯甲烷(梯度0：1至1：9，體積比)洗提。合併所有含產物的餾份，在真空下濃縮，溶於甲醇(經氯化氫氣體飽和)，及在50℃下加熱16小時。以製備型HPLC純化，得標題化合物，為白色固體，31mg，產率12%。
LCMS Rt=1.72分鐘。MS m/z 500[M35 ClH]+。
1 H NMR(300MHz，d6 -DMSO)：δ.6.85(d，1H)，7.11(m，1H)，7.24(m，1H)，7.41(dd，1H)，7.71(m，2H)，7.93(d，1H)，8.93(m，1H)，11.45(br s，1H)。
實例789 2,5-二氟-4-[2-(1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺
N -(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-4-[2-碘-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺(製備例363，100mg，0.14mmol)、碳酸鉀(48mg，1.12mmol)和1-(乙氧基甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(製備例337，70mg，0.28mmol)於1,4-二噁烷(5mL) 和水(2mL)所形成的懸浮液經脫氣及於其中加入四(三苯膦)鈀(16mg，0.014mmol)，接著在80℃下加熱16小時。加入二氯甲烷(20mL)和水(10mL)，分離出有機層，及在真空下蒸發，得粗產物。加入二氯甲烷(10mL)和三氟乙酸(5mL)，反應混合物在室溫下攪拌16小時，接著在真空下濃縮。加入鹽酸(4M的1,4-二噁烷溶液，10mL)，攪拌反應混合物16小時，接著在真空下濃縮。殘餘物經逆相層析純化，得所欲的產物，6mg，產率9%。
LCMS Rt=4.23分鐘。MS m/z 504[MH]+。
1 H NMR(CD3 OD)：δ 8.05(m，1H)，8.30(m，1H)，8.70(m，1H)，8.95-9.10(m，3H)，9.70(m，2H)。
實例790 2,5-二氟-4-[2-(1H-吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺
標題化合物係根據與上述實例789相同的方法使用N -(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-4-[2-碘-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺(製備例363)和硼酸酯4- (4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯而製備。使用逆相層析純化，得標題化合物。
LCMS Rt=3.98分鐘。MS m/z 504[MH]+。
1 H NMR(CD3 OD)：δ 8.30(m，1H)，8.60(m，1H)，8.85(m，1H)，9.05(m，1H)，9.35-9.45(m，3H)，10.65(s，1H)。
實例791 4-(4-氯-2-(1H-吡唑-4-基)苯氧基)-3-氰基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
標題化合物係由4-(4-氯-2-碘苯氧基)-3-氰基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺(製備例355)和(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑使用上述方法E且在85℃下微波輻射1小時而製備。
LCMS Rt=3.24分鐘，MS m/z 457[M35 ClH]-。
1 H NMR(400MHz，d6 -DMSO)：δ 6.85(d，1H)，7.30-7.40(m，2H)，7.95(m，2H)，8.00(s，2H)，8.25(s，1H)，8.45(s，1H)。
實例792 4-[2-(5-胺基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-3-氰基-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺
在N-{1-第三丁基-4-[5-氯-2-(2-氰基-4-{[(2,4-二甲氧基苄基)(1,2,4-噻二唑-5-基)胺基]磺醯基}苯氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-2,2,2-三氟乙醯胺(製備例419，157mg，0.20mmol)於甲醇(15ml)所形成的溶液中加入鹽酸(4M之1,4-二噁烷溶液，3ml)。所得的黃色溶液在60℃下攪拌及加熱48小時。在真空下除去溶劑，得淡黃色殘餘物。此物質經管柱層析純化(80g矽膠管柱)，以甲醇：二氯甲烷(5：95，體積比)洗提，得標題化合物，為黃色油狀固體，56mg，產率59%。
LCMS Rt=3.09分鐘。MS m/z 474[M35 ClH]+。
1 H NMR(CD3 OD)：δ 6.64-6.70(m，1H)，7.19-7.22(m，1H)，7.31-7.38(m，1H)，7.50(br.s，1H)，7.64(br-s，1H)，7.86-7.90(m，2H)，8.10(s，1H)。
實例793 3-氰基-4-[2-(1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺
3-氰基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-4-[2-碘-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯磺醯胺(製備例760，500mg，0.88mmol)、1-(乙氧基甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑(製備例337，600mg，1.4mmol)、四(三苯膦)鈀(0)(78mg，0.067mmol)和碳酸鈉(420mg，3.963mmol)溶於水(4mL)和1,4-二噁烷(12mL)之混合物中，並在85℃和N2 下加熱7小時。另外加入1-(乙氧基甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑(100mg，0.23mmol)和四(三苯膦)鈀(0)(10mg，0.008mmol)，反應物在85℃和N2 下攪拌18小時。於反應物中加入乙酸乙酯(20mL)與飽和食鹽水溶液(20mL)以使反應驟停。收集有機層，以硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮，接著使用矽膠管柱層析純化(二氯甲烷；甲醇：乙酸v/v/v 100：0：0至95：5：0.5)，得白色固體。將其溶於4M HCl/1,4-二噁烷(5mL)，及在室溫下攪拌4小時，接著在真空下濃縮，使用矽膠管柱層析純化(v/v/v 二氯甲烷：甲醇：乙酸100：0：0至90：10：1)，得殘餘物，以二氯甲 烷(5mL)碾製，得210mg標題化合物，為白色固體HCl鹽。
LCMS Rt=1.56分鐘。MS m/z 509[MH]+。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 6.55(s，1H)，6.85(d，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.75(s，1H)，7.90-8.00(m，2H)，8.25(s，1H)，8.45(s，1H)。
實例794 4-[2-(5-胺基-1H -吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N -1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺
將二甲亞碸(5.0mL)加至含有N -[1-第三丁基-4-(5-氯-2-羥基苯基)-1H -吡唑-5-基]-2,2,2-三氟乙醯胺(製備例209，0.100g，0.000276mol)、5-氯-N -(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N -1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺(製備例333，0.116g，0.000251mol)和碳酸鉀(0.104g，0.000753mol)的燒瓶內，反應混合物在室溫和氮氣下攪拌16小時。將反應混合物倒入水(50.0mL)中，水層經乙酸乙酯(4×30.0mL)萃取。合併的有機層經飽和氯化鈉水溶液(30mL)沖 洗，以硫酸鎂乾燥，過濾及在真空下濃縮。殘餘物溶於甲醇(5.0mL)和鹽酸(4M的1,4-二噁烷溶液，5.0mL，0.020mol)，在100℃和氮氣下攪拌16小時。混合物在真空下濃縮，殘餘物經逆相層析純化，以水：乙腈：三氟乙酸(梯度95：5：0.1至30：70：0.1，體積比)洗提，得無色膠狀物。將此物質以庚烷碾製，得標題化合物，為白色粉末，0.030g，產率22%。
LCMS Rt =3.40分鐘。MS m/z 501[M35 Cl35 ClH]+。
1 H NMR(400MHz，d6 -DMSO)：δ 6.75(m，1H)，7.2(m，1H)，7.35(m，1H)，7.55(s，1H)，7.65(m，1H)，7.85(m，1H)，8.4(s，1H)。
實例795 3-氰基-4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺
標題化合物係由3-氰基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-[2-碘-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺(製備例497)和1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸頻哪醇(pinacol)酯使用上述方法E而製備。純化後得標題化合物。
LCMS Rt=3.96分鐘。MS m/z 523[MH]+。
1 H NMR(CDCl3 )：δ 3.9(s，3H)，6.25(m，1H)，6.7(m，1H)，7.3-7.45(m，3H)，7.9(m，1H)，8.05(m，3H)。
實例796 5-氯-4-(4-氯-2-哌啶-4-基苯氧基)-2-氟-N -1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺
在4-(5-氯-2-羥基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備例231，0.500g，0.0014mol)和碳酸鉀(0.579g，0.00419mol)於二甲亞碸(5.0mL)所形成的溶液中加入5-氯-N -(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N -1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺(製備例333，0.644g，0.0014mol)。混合物在室溫和氮氣下攪拌1.5小時，接著以乙酸乙酯(10.0mL)和水(10.0mL)稀釋。水層經乙酸乙酯(3×10.0mL)萃取。合併的有機萃取液經飽和氯化鈉水溶液(30mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮。殘餘物經管柱層析純化(40g矽膠管柱)，以乙酸乙酯：庚烷(梯度0：1至35：65，體積比)洗提，得1.03g的4-[5-氯-2-(2-氯-4-{[(2,4-二甲氧基苄 基)(1,2,4-噻二唑-5-基)胺基]磺醯基}-5-氟苯氧基)苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯，為白色固體。此物質溶於二氯甲烷(5.0mL)，加入三氟乙酸(1.0mL)，反應混合物在室溫和氮氣下攪拌16小時。加入甲醇(5.0mL)，得白色沉澱物。此懸浮混合物經CeliteTM 墊過濾，並以甲醇沖洗。濾液在真空下濃縮，殘餘物經甲醇(2.0mL)、二氯甲烷(2.0mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液(4.0mL)稀釋，及在室溫下攪拌1小時，得白色固體。過濾懸浮液，以水和乙醚沖洗固體。收集的固體以熱乙腈和乙醇(1：1 v/v)再結晶，得標題化合物，為白色固體，0.1929mg，產率27%。
1 H NMR(400MHz，d6 -DMSO)：δ 1.83(m，2H)，1.95(m，2H)，3.02(m，3H)，3.33(d，2H)，6.90(d，1H)，7.00(dd，1H)，7.33(m，2H)，7.85(d，1H)，7.90(s，1H)，8.29(br.s.，2H)。
元素分析C19 H17 Cl2 FN4 O3 S2 .0.12C4 H10 ：理論值C，45.41；H，3.51；N，11.01。實驗值：C，45.19；H，3.49；N，11.02。
實例797 3-氰基-4-[2-(5-甲基-1H -吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-N -1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺
3-氰基-4-[2-(5-甲基-1-三苯甲基-1H -吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-N -1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺(製備例428，345mg，0.46mmol)溶於4N HCl/1,4-二噁烷(5ml)，並在室溫下攪拌3小時，接著在真空下濃縮。所得殘餘物經ISCOTM (12g SiO2 )純化，以甲醇：二氯甲烷(梯度0：1至1：9，體積比)洗提。純化的化合物經二氯甲烷(10mL)碾製，得標題化合物，為白色固體(148mg，34%-以鹽酸鹽形式單離出)。
LCMS Rt=1.84分鐘。MS m/z 507[MH]+。
1 H NMR(400MHz，d6 -DMSO)：δ 2.25(s，3H)，6.85(d，1H)，7.50(d，1H)，7.60(d，1H)，7.80(s，2H)，7.90(d，1H)，8.20(s，1H)，8.45(s，1H)。
實例798 4-{2-[2-(胺基甲基)吡啶-4-基]-4-氯苯氧基}-5-氯-2-氟-N -1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺
5-氯-4-[4-氯-2-(2-氰基吡啶-4-基)苯氧基]-N -(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺(製備例340，0.04g，0.00006mol)部份溶於甲醇(5.0mL)和1,4-二噁烷(5.0mL)。此溶液在70℃下通過含Raney鎳觸媒的H-CubeTM (30mm匣)三次並以甲醇洗提以得到完全轉換。在真空下濃縮，得標題化合物，為無色固體，0.004g，產率10%。
LCMS Rt=1.13分鐘。MS m/z 527.0[M35 ClH]+。
1 H NMR(400MHz，CD3 OD)：δ 4.11(s，2H)，6.52(m 1H)，6.97(m 1H)，7.24(m，1H)，7.55(m，4H)，7.85(s 1H)，8.59(m，1H)。
實例799 3-氰基-4-[2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺
氮氣下，在鋅粉(458mg，7.00mmol)和氯化鋰(212mg，5.00mmol)於四氫呋喃所形成的懸浮液中加入二溴乙 烷(0.043mL，0.50mmol)。混合物在70℃下加熱10分鐘，接著冷卻及加入氯三甲基甲矽烷(0.013mL，0.10mmol)。攪拌反應混合物1小時，接著加入4-碘四氫-2H-哌喃(1060mg，5.00mmol)，繼續攪拌18小時。將此混合物加至預攪拌(10分鐘)之由3-氰基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-[2-碘-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺(製備例429，11mg，0.3mmol)、乙酸鈀(II)(6.7mg，0.03mmol)和二環己基(2’,6’-二甲氧基聯苯-2-基)膦(24.6mg，0.06mmol)於四氫呋喃(0.5mL)所形成的懸浮液中。反應混合物在室溫下攪拌2小時，接著倒至飽和氯化銨水溶液(10mL)中。水層經乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合併的有機層經硫酸鎂乾燥及在真空下濃縮，得殘餘物，使用ISCOTM 系統純化，以庚烷：乙酸乙酯(1：0至4：6，體積比)洗提。殘餘物溶於二氯甲烷(3mL)，加入三氟乙酸(3mL)。在室溫下攪拌1小時之後，加入甲醇(20mL)，過濾所得的沉澱物，濾液在真空下濃縮。粗產物經製備型HPLC純化，得標題化合物。
LCMS Rt=2.51分鐘。MS m/z 509[MH]-。
實例800 5-氯-2-氟-N -(5-氟吡啶-2-基)-4-[2-哌啶-4-基-4-(三氟甲基)苯氧基]苯磺醯胺
4-[2-羥基-5-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備例317，51mg，0.15mmol)、5-氯-2,4-二氟-N -(5-氟吡啶-2-基)-N -(甲氧基甲基)苯磺醯胺(製備例349，50mg，0.1mmol)和碳酸鉀(28mg，0.20mmol)於無水二甲亞碸(2mL)之混合物在50℃下加熱30分鐘。反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯和水稀釋。分層，水層經乙酸乙酯萃取。合併的萃取液經飽和氯化鈉水溶液和水沖洗，以硫酸鎂乾燥及在真空下濃縮，得標題化合物，為淡黃色濃稠油狀物，此直接用於下一步驟無須進一步純化。殘餘物經二氯甲烷(2mL)稀釋，加入三氟乙酸(210μL，2.7mmol)，溶液在室溫下攪拌18小時。反應溶液在真空下濃縮，及以製備型HPLC純化，得標題化合物，為白色粉末，55.3mg(為三氟乙酸鹽)。
LCMS Rt=1.54分鐘。MS m/z 548[M35 ClH]+。
1 H NMR(CD3 OD)：δ 1.94-2.32(m，5H)，3.09-3.28(m，2H)，3.47-3.63(m，2H)，6.97-7.31(m，3H)，7.72-7.55(m，2H)，7.74(s，1H)，8.12(m，1H)，8.21(m，1H)。
實例801 4-[2-(1-氮雜環丁烷-3-基-1H -吡唑-5-基)-4-氯苯氧基]-2,5-二氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺
4-(4-氯-2-{1-[1-(二苯基甲基)氮雜環丁烷-3-基]-1H -吡唑-5-基}苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺(製備例688，270mg，0.321mmol)溶於二氯甲烷(15ml)，加入N,N,N’,N’-四甲基萘-1,8-二胺(85mg，0.40mmol)，繼之加入氯甲酸1-氯乙酯(0.07ml，0.65mmol)，溶液在室溫下攪拌4小時。溶液在真空下濃縮，殘餘物於乙酸乙酯(40ml)和1M檸檬酸水溶液(20ml)間分配，乙酸乙酯層經水沖洗，以無水硫酸鈉乾燥，蒸發及在真空下除去溶劑，得油狀物。此油狀物溶於甲醇(15ml)，並回流5小時。在真空下除去部份的甲醇，留下約5ml，過濾除去沉澱的固體，使濾液吸附於矽膠(5g)上並乾燥，接著於矽膠上經管柱層析純化，以10-25% v/v甲醇(含10% v/v 0.880氨水)/二氯甲烷洗提。如此得標題化合物，為淡粉紅色固體，80mg。
LCMS Rt=1.10分鐘，m/z=525[M35 ClH]+；527[M37 ClH]+。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 3.20(brs，3H)，4.22-4.28(m，4H)，5.14-5.21(m，1H)，6.45(d，1H)，7.03-7.09(m，1H)，7.23(d，1H)，7.52-7.61(m，3H)，7.72(d，1H)，7.89(s，1H)，8.75(brs，1H)。
CHN分析：單水合物理論值：C 44.24，H 3.16，N 15.48。實驗值：C 44.33/44.19，H 3.22/3.22，N 15.66/15.68。
實例801-三氟乙酸鹽 4-[2-(1-氮雜環丁烷-3-基-1H -吡唑-5-基)-4-氯苯氧基]-2,5-二氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺
實例801的三氟乙酸鹽之另一種製法如下：3-{5-[5-氯-2-(4-{[(2,4-二甲氧基苄基)(1,2,4-噻二唑-5-基)胺基]磺醯基}-2,5-二氟苯氧基)苯基]-1H -吡唑-1-基}氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(製備例850，145.47g，0.1455mol)溶於二氯甲烷(1450mL)，接著緩緩加入三氟乙酸(354.7mL，4.69mol)歷時30分鐘。粉紅色混合物在室溫下攪拌2小時，接著加入甲醇(1450mL)，得白色沉 澱物。過濾出固體，濾液在真空下濃縮，得油狀物。此油狀物溶於小量甲醇中，在攪拌的情況下非常緩慢地加入第三丁基甲基醚，得不結晶的油狀分散液。在真空下除去溶劑，殘餘物溶於甲醇及蒸發，再重覆此步驟二次，得泡沫。此泡沫經第三丁基甲基醚碾製，過濾及乾燥，得標題化合物的三氟乙酸鹽，為淡黃色粉末(120g)。
HPLC Rt=2.22分鐘。
1 H NMR(CD3 OD)δ 4.50-4.55(m，4H)，5.19-5.28(m，1H)，6.39(d，1H)，6.76-6.82(m，1H)，7.27(d，1H)，7.54(d，1H)，7.60-7.64(m，1H)，7.68-7.74(m，2H)，8.24(s，1H)。
實例802 3-氰基-4-[2-噠嗪-4-基-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺
在3-氰基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-[2-噠嗪-4-基-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺(製備例711，59.7mg，0.091mmol)於二氯甲烷(3mL)所形成的溶 液中加入三氟乙酸(0.33mL)。混合物在室溫和氮氣下攪拌一夜。反應混合物在真空下濃縮。紫色殘餘物於二氯甲烷(10mL)和水(10mL)間分配。水層經二氯甲烷(3×10mL)萃取，合併的有機層經飽和氯化鈉水溶液(10mL)沖洗，以無水硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下除去溶劑，得棕色固體(30.7mg，67%)。
LCMS Rt=3.81分鐘，MS m/z 505[MH]+。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 7.28(m，1H)，7.56(m，1H)，7.91(m，1H)，7.98(m，1H)，8.02(m，1H)，8.18(m，1H)，8.27(m，1H)，8.44(s，1H)，9.31(m，1H)，9.45(m，1H)。
方法2
實例802的鈉鹽可亦由下列方法製備。
在3-氰基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-[2-噠嗪-4-基-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺(製備例711，18.2g，0.028mol)於二氯甲烷(182mL)所形成的溶液中逐滴加入三氟乙酸(91mL)歷時3分鐘。攪拌混合物45分鐘，接著加入水(200mL)和甲醇(200mL)。所得的淤漿在室溫下攪拌18小時，接著以短矽膠墊過濾(直徑9cm×深2cm)。濾液在真空下濃縮以除去有機物，接著加入飽和碳酸氫鈉水溶液(91mL)和二氯甲烷(150mL)且劇烈攪拌30分鐘。水層經甲基乙基酮(3×100mL)萃取，加入碳酸氫鈉固體(20g)以改良水層/有機層的分離。合併的有機 萃取液經食鹽水(150mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，接著加入甲苯(180mL)，及在真空和50℃下濃縮/乾燥。所得的淡橙色固體(14.7g)在室溫下於水(120mL)中形成淤漿歷時100分鐘，接著過濾及在真空下乾燥，得標題化合物的鈉鹽，為乳色固體(9.6g)。
19 FNMR(d6 -DMSO)：δ -60.5 ppm(s)。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 7.22(d，1H)，7.43(d，1H)，7.80-8.00(m，4H)，8.04(s，1H)，8.13(s，1H)，9.28(s，1H)，9.45(s，1H)。
實例803 4-[2-(5-胺基-1H -吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-1,3,4-噻二唑-2-基苯磺醯胺
標題化合物係由N -[1-第三丁基-4-(5-氯-2-羥基苯基)-1H -吡唑-3-基]-2,2,2-三氟乙醯胺(製備例209)和5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-1,3,4-噻二唑-2-基苯磺醯胺(製備例247)使用上述方法B而製備，惟藉由在55℃下於經HCl(氣體)飽和的甲醇中加熱16小時以除去保護基。以製備型HPLC純化，得標題化合物。
LCMS Rt=1.61分鐘。
MS m/z 503[M37 ClH]+，501[M35 ClH]+。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 4.50(br s，2H)，6.89(m，1H)，7.21(m，1H)，7.37(m，1H)，7.66(m，1H)，7.70(m，1H)，7.89(m，1H)，8.81(d，1H)。
實例804 4-[4-氯-5-氟-2-(1H -吡唑-4-基)苯氧基]-3-氰基-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺
在4-[5-氯-2-(2-氰基-4-{[(2,4-二甲氧基苄基)(1,2,4-噻二唑-5-基)胺基]磺醯基}苯氧基)-4-氟苯基]-1H -吡唑-1-甲酸第三丁酯(製備例728，190mg，0.26mmol)於二氯甲烷(5mL)所形成的溶液中加入三氟乙酸(0.3mL，3.65mmol)，反應混合物在室溫下攪拌16小時。於反應物中加入水(10mL)以使反應驟停，攪拌所得的混合物20分鐘。接著分層，有機層經飽和氯化鈉水溶液(5mL)沖洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空下濃縮。粗質油狀物經ISCOTM (5g匣)純化，以1-20% v/v梯度之甲醇/二氯甲 烷為洗提液洗提。得標題化合物，為白色固體(61mg。50%)。
LCMS Rt=4.51分鐘，MS m/z 477[M35 ClH]+。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 6.95(m，1H)，7.10(m，1H)，7.55(m，1H)，7.80-8.01(m，2H)，8.10(m，2H)，13.0(brs，1H)。
實例805 2,5-二氟-4-[2-噠嗪-4-基-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺
N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺(製備例647，44mg，0.10mmol)、2-噠嗪-4-基-4-(三氟甲基)苯酚(製備例712，34mg，0.10mmol)、和碳酸鉀(55mg，0.40mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.0ml)中的混合物在室溫下攪拌24小時。將反應混合物倒至2M鹽酸水溶液(5.0ml)中及過濾，得固體。此固體溶於二氯甲烷(1.0ml)，將三氟乙酸(1.0ml)加至溶液中。攪拌所得的溶液16小時。甲醇(5.0ml)加至反應混合物中，過 濾出聚合的固體。濾液在真空下濃縮，得殘餘物。使殘餘物通過5 g SCXTM 管柱，以1：1二氯甲烷：甲醇溶液洗提，接著以1：0.75：0.25之二氯甲烷：甲醇：7N氨的甲醇洗提。濾液在真空下濃縮，以HPLC純化。產率7.3mg，14%。
LCMS Rt=2.44分鐘，MS m/z 516[MH]+。
1 H NMR(400MHz，CD3 OD)：δ 7.25(m，1H)，7.30(d-d，1H)，7.80-7.85(m，2H)，8.00(d，1H)，8.05(d-d，1H)，8.25(s，1H)，9.30(d，1H)，9.50(s，1H)。
實例806 5-氯-2-氟-4-{4-氟-2-[1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1H -吡唑-5-基]苯氧基}-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺
標題化合物係以與下述實例807類似的方法使用4-[2-(1-氮雜環丁烷-3-基-1H -吡唑-5-基)-4-氟苯氧基]-5-氯-2-氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺(實例810，45mg，0.08mmol)而製備。產率14.5mg，34%。
LCMS Rt=2.49分鐘，m/z 539[M35 ClH]+。
TLC Rf=0.5(甲基異丁基酮：乙酸：水2：1：1)。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 2.94(s，3H)，4.13-4.58(m，4H)，5.20(m，1H)，6.43(s，1H)，6.81(d，1H)，7.26-7.34(m，1H)，7.39-7.48(m，2H)，7.67-7.74(m，2H)，7.91(s，1H)。
實例807 5-氯-2-氟-4-{4-氟-2-[1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1H -吡唑-5-基]苯氧基}-N-1,3-噻唑-4-基苯磺醯胺
4-[2-(1-氮雜環丁烷-3-基-1H -吡唑-5-基)-4-氟苯氧基]-5-氯-2-氟-N-1,3-噻唑-4-基苯磺醯胺(實例808，29mg，0.052mmol)於二氯甲烷(2ml)中攪拌，加入甲醇(0.2ml)、甲醛水溶液(0.015ml，37% wt/vol)，反應物在室溫下繼續攪拌30分鐘。加入三乙醯氧基氫硼化鈉(37mg，0.172mmol)，攪拌溶液3小時。在真空下除去溶劑，殘餘物溶於乙酸乙酯，以飽和碳酸氫鈉水溶液(2×10ml)和食鹽水(2×10ml)萃取。分離出有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾及蒸發，得固體。化合物經製備型HPLC純化，得標 題化合物。產率15.9mg，57%。
LCMS Rt=2.38分鐘，m/z 538[M35 ClH]+。
1 H NMR(CD3 OD)：δ 4.25(m，4H)，5.25(m，1H)，6.34(s，1H)，6.92(d，1H)7.08(s，1H)，7.45(m，3H)，7.66(s，1H)，7.79(d，1H)，8.92(s，1H)，9.17(brs，1H)，11.32(brs，1H)。
實例808 4-[2-(1-氮雜環丁烷-3-基-1H -吡唑-5-基)-4-氟苯氧基]-5-氯-2-氟-N-1,3-噻唑-4-基苯磺醯胺
標題化合物係以與下述實例809類似的方法由{[5-氯-4-(2-{1-[1-(二苯基甲基)氮雜環丁烷-3-基]-1H -吡唑-5-基}-4-氟苯氧基)-2-氟苯基]磺醯基}1,3-噻唑-4-基胺基甲酸第三丁酯(製備例683，140mg，0.177mmol)而製備。產率42mg，42%。
LCMS Rt=1.04分鐘，m/z 524[M35 ClH]+。
1 H NMR(CD3 OD)：δ 4.25(m，4H)，5.25(m，1H)，6.34(s，1H)，6.92(d，1H)7.08(s，1H)，7.45(m， 3H)，7.66(s，1H)，7.79(d，1H)，8.92(s，1H)，9.17(brs，1H)，11.32(brs，1H)。
實例809 4-[2-(1-氮雜環丁烷-3-基-1H -吡唑-5-基)-4-氯苯氧基]-3-氰基-N-1,3-噻唑-4-基苯磺醯胺
({4-[2-(1-氮雜環丁烷-3-基-1H -吡唑-5-基)-4-氯苯氧基]-3-氰基苯基}磺醯基)1,3-噻唑-4-基胺基甲酸第三丁酯(製備例679，200mg，0.326mmol)於4M鹽酸溶液/1,4-二噁烷(10ml)中在室溫下攪拌2小時。反應混合物在真空下濃縮，殘餘物於甲基-第三丁基醚(80ml)和水(40ml)間分配。在水層中加入碳酸氫鈉以使中和至pH=7，接著在真空下濃縮。粗產物於矽膠上經管柱層析純化，以二氯甲烷：甲醇：0.880氨水，90：10：1至70：30：3洗提。得暗黃色粉末(65mg)，以甲基第三丁基醚碾製，得標題化合物，為暗黃色粉末，55mg。
LCMS Rt=1.26分鐘，m/z 513[M35 ClH]+；515[M37 ClH]+。
1 H NMR(d6 -DMSO)δ 3.31(bs，2H)4.04-4.14(m，4H)，5.05-5.14(m，1H)，6.30(s，1H)，6.38(bs，1H)，6.86(d，1H)，7.43(d，1H)，7.61(m，2H)，7.68(m，1H)，7.84(m，1H)，8.01(s，1H)，8.67(s，1H)。
實例810 4-[2-(1-氮雜環丁烷-3-基-1H -吡唑-5-基)-4-氟苯氧基]-5-氯-2-氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺
標題化合物係以與上述實例809類似的方法由5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-(2-{1-[1-(二苯基甲基)氮雜環丁烷-3-基]-1H -吡唑-5-基}-4-氟苯氧基)-2-氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺(製備例681，500mg，0.594mmol)而製備。最後的純化係經由將固體懸浮於甲醇中及使混合物經CeliteTM 過濾(丟棄不溶的紫色固體)而達成。蒸發無色的濾液，殘餘物經乙醚製，過濾出灰白色固體，在60℃真空下乾燥，得標題化合物。產率113mg，34%。
LCMS Rt=1.10分鐘，m/z 525[M35 ClH]+。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 4.27(m，4H)，5.23(m， 1H)，6.40(s，1H)，6.92(d，1H)7.34(m，1H)，7.45(m，2H)，7.69(s，1H)，7.79(d，1H)，8.35(s，1H)，8.72(brs，1H)，9.10(brs，1H)。
19 FNMR(d6 -DMSO)δ 74.39(s，3F)106.9(s，1F)116.7(s，1F)。
TLC Rf=0.5(甲基異丁基酮：乙酸：水2：1：1)。
實例811 4-{4-氯-2-[1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1H -吡唑-5-基]苯氧基}-2,5-二氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺
4-[2-(1-氮雜環丁烷-3-基-1H -吡唑-5-基)-4-氯苯氧基]-2,5-二氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺(實例801，54mg，0.1mmol)與二氯甲烷(2mL)、甲醇(0.2mL)和37% w/v甲醛水溶液(0.025mL，0.34mmol)在室溫下攪拌15分鐘。加入三乙醯氧基氫硼化鈉(68mg，0.32mmol)，反應物在室溫下攪拌18小時。加入37% wt/vol甲醛水溶液(0.025mL，0.34mmol)，攪拌反應物15分鐘，接著加入三乙醯氧基氫硼化鈉(68mg，0.32mmol)，反應物在室溫 下攪拌3小時。蒸發混合物，殘餘物溶於乙酸乙酯(20mL)，以飽和碳酸氫鈉水溶液(2×10ml)與飽和氯化鈉水溶液(2×10ml)沖洗。分離出有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾及蒸發，得固體。此固體懸浮於甲基異丁基酮：乙酸：水2：1：1，及以甲基異丁基酮：乙酸：水2：1：1洗提經過矽膠管柱(5g)。合併適合的餾份，及在真空下濃縮，得薄膜。此薄膜先經乙酸乙酯接著以乙醚刮碾純化，在真空下乾燥，得標題化合物，為白色固體。產率30mg，54%。
LCMS Rt=1.11分鐘，m/z 539[M35 ClH]+。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 2.80(s，3H)，4.10(m，2H)，4.24(m，2H)，5.05(m，1H)，6.43(d，1H)，7.07(m，1H)，7.22(d，1H)，7.57(m，3H)，7.69(s，1H)，7.89(s，1H)。
TLC Rf=0.5(甲基異丁基酮：乙酸：水2：1：1)。
實例811的鈉鹽 4-{4-氯-2-[1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1H -吡唑-5-基]苯氧基}-2,5-二氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺鈉鹽
實例811的鈉鹽可由下列方法製備：4-{4-氯-2-[1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1H -吡唑-5-基]苯氧基}-2,5-二氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺(實例811，35.0g，0.06494mol)懸浮於水(210mL)，逐滴加入 氫氧化鈉(2.47g，0.06169mol)於水(210mL)所形成的溶液歷時10分鐘。過濾所得的混濁溶液，及在真空下除去水，得白色泡沫。此泡沫經第三丁基甲基醚碾製，過濾出白色固體及乾燥，得標題化合物，為白色粉末(28.85g)。
1 H NMR(d6 -DMSO)δ 2.27(s，3H)，3.29-3.35(m，2H)，3.54-3.59(m，2H)，4.70-4.79(m，1H)，6.34(d，1H)，7.04-7.10(m，1H)，7.18-7.21(d，1H)，7.49(d，1H)，7.53-7.60(m，3H)，7.90(s，1H)。
實例811 4-{4-氯-2-[1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1H -吡唑-5-基]苯氧基}-2,5-二氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺
另一種製備實例811的方法如下所述：4-[2-(1-氮雜環丁烷-3-基-1H -吡唑-5-基)-4-氯苯氧基]-2,5-二氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺三氟乙酸鹽(實例801，110.45g，0.1558mol)溶於二氯甲烷(1050mL)和甲醇(110.45mL)。加入乙酸(17.86mL，2.73mol)，繼之加入甲醛水溶液(58.54mL，37wt%水溶液，0.779mol)，在 室溫下攪拌30分鐘。接著溶液於冰浴中冷卻，加入三乙醯氧基氫硼化鈉(82.56g，0.3895mol)，攪拌且同時升溫至室溫歷時1.5小時。加入甲醛水溶液(29.27mL，37wt%水溶液，0.3895mol)，攪拌30分鐘，接著加入三乙醯氧基氫硼化鈉(82.56g，0.3895mol)，在室溫下攪拌1.5小時。於反應物中加入水(552.25mL)以使反應驟停，攪拌30分鐘，接著分成二等份加入0.880氨水(100mL)，繼續攪拌30分鐘。所得的固體經過濾及乾燥，得粗質標題化合物，為白色固體(1 35g)。粗產物懸浮於乙醇(405mL)，和回流加熱1小時，接著加入水(405mL)，所得的淤漿在90℃下攪拌30分鐘，接著使之冷卻至35℃。過濾出固體及乾燥，得標題化合物，為白色固體(67.5g)。
HPLC Rt=2.43分鐘。
LCMS Rt=2.11分鐘，m/z=539[M35 ClH]+。
1 H NMR(d6 -DMSO)δ 2.96(s，3H)，4.28-4.35(m，2H)，4.42-4.51(m，2H)，5.11-5.21(m，1H)，6.47(d，1H)，7.04-7.10(m，1H)，7.24-7.26(m，1H)，7.55-7.62(m，3H)，7.73(d，1H)，7.92(s，1H)。
實例812 4-[2-(2-胺基吡啶-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-嘧啶-4-基苯磺醯胺
標題化合物係根據與下文實例813所用類似的方法使用下列而製備：5-氯-N-(乙氧基甲基)-2,4-二氟-N-嘧啶-4-基苯磺醯胺、5-氯-N-[(4E )-3-(乙氧基甲基)嘧啶-4(3H )-亞基]-2,4-二氟苯磺醯胺和5-氯-N-[(4E )-1-(乙氧基甲基)嘧啶-4(1H )-亞基]-2,4-二氟苯磺醯胺(製備例719)(為三種位向異構物的混合物)與2-(2-胺基吡啶-4-基)-4-氯苯酚(製備例721)。
LCMS Rt=1.39分鐘，MS m/z 506[MH]+。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 6.90-7.02(m，2H)，7.05(s，1H)，7.21-7.29(m，2H)，7.66(dd，1H)，7.77(d，1H)，7.90-8.30(m，4H)，8.62(s，1H)。
實例813 5-氯-4-[4-氯-2-(1-甲基-1H -吡唑-5-基)苯氧基]-2-氟-N-嘧啶-4-基苯磺醯胺
5-氯-N-(乙氧基甲基)-2,4-二氟-N-嘧啶-4-基苯磺醯胺和5-氯-N-[(4E )-3-(乙氧基甲基)嘧啶-4(3H )-亞基]-2,4-二氟苯磺醯胺和5-氯-N-[(4E )-1-(乙氧基甲基)嘧啶-4(1H )-亞基]-2,4-二氟苯磺醯胺(製備例719)(為三種位向異構物的混合物)(64mg，0.18mmol)、4-氯-2-(1-甲基-1H -吡唑-5-基)苯酚(製備例89)(37mg，0.18mmol)和碳酸鉀(37mg，0.26mmol)於二甲亞碸(1mL)所形成的懸浮液在室溫下攪拌19小時，接著以乙酸乙酯(30mL)稀釋，以1M氫氧化鈉水溶液、水、飽和氯化鈉水溶液沖洗，以無水硫酸鈉乾燥，及在真空下濃縮。殘餘物置於三氟乙酸(1mL)並攪拌3小時，接著在真空下濃縮。殘餘物經逆相HPLC純化，得29mg(27%)所欲的產物，為白色固體。
LCMS Rt=1.67分鐘。MS m/z 494[MH]+。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ.3.77(s，3H)，6.33(d，1H)，6.96-7.02(m，2H)，7.32(d，1H)，7.41(d，1H)，7.55-7.65(m，2H)，7.96(d，1H)，8.25(d，1H)，8.60(s，1H)。
實例814 4-[2-(2-胺基吡啶-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-1,3,4-噻二唑-2-基苯磺醯胺
標題化合物係根據與製備例669所用類似的方法由2-(2-胺基吡啶-4-基)-4-氯苯酚(製備例721)和5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-1,3,4-噻二唑-2-基苯磺醯胺(製備例247)而製備。利用半製備型HPLC純化，以15-100% MeOH/H2 O洗提，得標題化合物。
LCMS Rt=1.47分鐘，MS m/z 512[MH]+。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 6.96(m，1H)，7.04(m，1H)，7.23(m，2H)，7.60(m，1H)，7.73(d，1H)，7.91(m，2H)，8.83(m，1H)。
下列又更多本發明的實例同樣地係根據與上文所述之一般反應圖、上文所述的資料庫1和2、及實例1-6、95-99、134、170和279中所述的方法A-M相類似之方法，或任何其他所提供之充份描述的實驗條件，必要時改用適合的起始物且對由反應圖和提供的條件及一般常識得知的實驗條件進行適合的改變而製造。純化係利用矽膠管柱層析、碾製或製備型HPLC來進行。
實例878 3-氰基-4-[2-噠嗪-4-基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺
上述實例878可由下列方法製備。
2-噠嗪-4-基-4-(三氟甲氧基)苯酚(製備例888，1.03g，4.02mmol)置於二甲亞碸(50mL，600mmol)中，加入碳酸鉀(1.03g，7.45mmol)，繼之加入3-氰基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺(製備例68，1.74g，4.00mmol)。反應混合物在23℃下攪拌18小時。反應混合物經水稀釋，以乙醚萃取二次。合併的有機層依序以水和食鹽水沖洗。有機層經硫酸鎂乾燥，接著 以活性碳處理及以矽藻土墊過濾。在真空下除去溶劑。殘餘物溶於二氯甲烷(100mL，2000mmol)，加入三氟乙酸(2.0mL，26mmol)。攪拌溶液2小時，接著在真空下濃縮。殘餘物經管柱層析純化(40g矽膠管柱，0至10%甲醇/二氯甲烷梯度洗提)。合併產物餾份，在真空下濃縮得殘餘物。殘餘物經乙醚碾製，過濾收集固體。真空乾燥後得1.35g產物，為白色固體。
LCMS Rt=1.67分鐘，MS m/z 521[MH]+。
1 H NMR(300MHz，d6 -DMSO)：δ 7.14(d，1H)，7.57(d，1H)，7.68(m，1H)，7.85(dd，1H)，7.89(d，1H)，7.98(dd，1H)，8.25(d，1H)，8.49(s，1H)，9.29(dd，1H)，9.40(dd，1H)。
實例1022 4-{4-氯-2-[2-(二甲胺基)吡啶-4-基]苯氧基}-3-氰基-N -1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺
將六甲基二矽烷基胺化鋰溶液(1.0M四氫呋喃溶液，272μL，0.272mmol)加至由4-(4-(5-氯-2-羥基苯基)吡啶- 2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(製備例853，100.0mg，0.2180mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(3mL，40mmol)所形成的溶液中。攪拌5分鐘之後，加入[(2,4,5-三氟苯基)磺醯基]1,3-噻唑-4-基胺基甲酸第三丁酯(製備例854，72mg，0.18mmol)固體。反應混合物在環境溫度下攪拌。2小時後，反應混合物經水稀釋，以飽和氯化銨水溶液中和，及以乙酸乙酯萃取(3x)。合併的有機層經食鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾，與矽藻土一起濃縮。殘餘物經自動式快速層析純化(24g SiO2 ，己烷/乙酸乙酯)，得中間物。
LC/MS Rt=1.96分鐘，MS m/z 764[M35 ClH]+。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 9.11(d，1H)，8.10(d，1H)，7.98(m，1H)，7.91(d，1H)，7.72(d，1H)，7.62(m，1H)，7.40(d，1H)，7.12(m，1H)，6.93(br s，1H)，6.76(m，1H)，3.48(m，4H)，3.40(m，4H)，1.41(s，9H)，1.22(s，9H)。
將三氟乙酸(500μL，7mmol)加至由4-{4-[2-(4-{[(第三丁氧羰基)(1,3-噻唑-4-基)胺基]磺醯基}-2,5-二氟苯氧基)-5-氯苯基]吡啶-2-基}哌嗪-1-甲酸第三丁酯於5mL二氯甲烷所形成的溶液中。在環境溫度下攪拌3小時之後，反應混合物在真空下濃縮。殘餘物置於2mL二甲亞碸，以棉花墊過濾，及以逆相HPLC純化。含產物的餾份在真空下濃縮，殘餘物的溶液經水稀釋及冷凍乾燥，得灰白色粉末(85.0mg，83%)。
LC/MS Rt=1.43分鐘，MS m/z 564[M35 ClH]+。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 11.42(s，1H)，8.91(d，1H)，8.13(d，1H)，7.75(m，1H)，7.68(d，1H)，7.57(m，1H)，7.31(d，1H)，7.13(m，1H)，7.06(d，1H)，7.01(br s，1H)，6.82(m，1H)，3.72(m，4H)，3.18(m，4H)。
實例1023 2,5-二氟-4-{2-[1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1H -吡唑-5-基]-4-(三氟甲基)苯氧基}-N-1,3-噻唑-4-基苯磺醯胺
2-[1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1H -吡唑-5-基]-4-(三氟甲基)苯酚(製備例855，137mg，0.00046mol)溶於乙腈(10mL)，以第三丁醇鉀(57mg，0.0005mol)處理，及在氮氣下攪拌30分鐘。加入1,3-噻唑-4-基[(2,4,5-三氟苯基)磺醯基]胺基甲酸第三丁酯(製備例297，182mg，0.00046mol)，及攪拌溶液2小時。加入水(0.2mL)，蒸發溶液。殘餘物懸浮於水中，以乙酸乙酯萃取(1×20mL)。分離出有機層，以食鹽水沖洗(2×20mL)。分離出有機 層，以無水硫酸鈉乾燥，過濾及蒸發，得泡沫。此泡沫經ISCOTM Companion(4g矽膠，以二氯甲烷：乙酸99.5：0.5至二氯甲烷：甲醇：乙酸95：5：0.5洗提)純化。蒸發所欲的餾份而得薄膜。此薄膜經乙醚碾製，得標題化合物，為白色固體(11mg)。
LCMS Rt=1.19分鐘，MS m/z=572[MH]+。
TLC二氯甲烷：甲醇：乙酸95：5：0.5，Rf=0.5。
1 H NMR(CDCl3 )δ 3.15(s，3H)，4.24-4.34(m，2H)，4.83-4.87(m，2H)，5.41-5.49(m，1H)，6.42(s，1H)，6.47(s，1H)，6.82(d，1H)，7.27(s，1H)，7.61(d，1H)，7.67(s，1H)，7.77(s，1H)，7.91-7.95(m，1H)，8.21(s，1H)。
實例1024 4-{4-氯-2-[1-(1-乙基氮雜環丁烷-3-基)-1H -吡唑-5-基]苯氧基}-3-氰基-N-1,3-噻唑-4-基苯磺醯胺
在4-[2-(1-氮雜環丁烷-3-基-1H -吡唑-5-基)-4-氯苯氧基]-3-氰基-N-1,3-噻唑-4-基苯磺醯胺(實例809，500mg， 0.000797mol)於甲醇(4mL)和二氯甲烷(4mL)所形成的懸浮液中加入三乙胺(161mg，0.00159mol)，反應物於冰/水浴中冷卻至0℃。於懸浮液中加入三乙醯氧基氫硼化鈉(422mg，0.00199mol)，接著反應物在0℃下攪拌10分鐘。逐滴加入乙醛(105mg，0.00239mol)，反應物在0℃下攪拌1.5小時。在真空下除去溶劑，得橙色油狀物，於二氯甲烷(25mL)和水(25mL)間分配。分離出有機層，水層經二氯甲烷(2×20mL)萃取。合併的有機層經飽和氯化鈉水溶液(20mL)沖洗，及以相分離器過濾。在真空下除去溶劑，得粉紅色固體，以熱乙酸乙酯(10.0mL)碾製，使之冷卻至室溫接著過濾，得標題化合物，為白色固體(431mg)。
LCMS Rt=1.95分鐘，MS m/z=541[MH]+。
1 H NMR(d6 -DMSO)δ 1.11(t，3H)，3.26(q，2H)，4.16(brs，2H)，4.42(brs.，2H)，5.14(brs.，1H)，6.30(d，1H)，6.99(d，1H)，7.11(d，1H)，7.53(d，1H)，7.63(d，1H)，7.72-7.77(m，2H)，7.89(dd，1H)，8.14(d，1H)，8.92(d，1H)。
實例1025 4-{4-氯-2-[2-(環丁氧基)吡啶-4-基]苯氧基}-3-氰基-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺
4-{4-氯-2-[2-(環丁氧基)吡啶-4-基]苯氧基}-3-氰基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺(製備例861，40mg，0.000058mol)溶於二氯甲烷(1mL)並冷卻至0℃。加入三氟乙酸(0.2mL，0.00261mol)，攪拌反應物1小時，緩緩升溫至室溫。在真空下除去溶劑，殘餘物再溶解於二氯甲烷(1mL)。再次在真空下除去溶劑，得紫色殘餘物(154mg)。此物質懸浮於甲醇(3mL)，及以CeliteTM 過濾。在真空下除去溶劑，得標題化合物，為灰白色固體(15.5mg)。
LCMS Rt=1.83分鐘，MS m/z=540[M35 ClH]+。
1 H NMR(CD3 OD)δ 1.62-1.74(m，1H)，1.79-1.88(m，1H)，2.04-2.14(m，2H)，2.38-2.45(m，2H)，5.03-5.11(m，1H)，6.87-6.90(m，2H)，7.08-7.09(m，1H)，7.33(d，1H)，7.57-7.60(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.93(dd，1H)，8.07-8.09(m，1H)，8.12(d，1H)，8.20(s，1H)。
實例1026 4-{4-氯-2-[2-(二甲胺基)吡啶-4-基]苯氧基}-3-氰基-N- 1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺
3-氰基-4-氟-N -(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺(製備例65，40mg，0.14mmol)、4-氯-2-[2-(二甲胺基)吡啶-4-基]苯酚(製備例865，35.0mg，0.141mmol)和碳酸鉀(58mg，0.42mmol)於二甲亞碸(1mL，20mmol)在150℃下攪拌16小時。反應混合物冷卻至環境溫度，倒入飽和氯化銨水溶液中。水層經乙酸乙酯(3x)萃取。合併的有機層經食鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥、過濾、及在真空下濃縮。殘餘物置於二氯甲烷，與矽藻土一起濃縮，以自動式快速層析純化(12g SiO2 ，己烷至20%甲醇/乙酸乙酯)。含產物的餾份在真空下濃縮，接著加入水和最小量的乙腈及冷凍乾燥得產物，為淡黃色粉末(40mg，60%)。
LC/MS Rt=1.40分鐘，MS m/z 513[M35 ClH]+。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 8.03(m，2H)，7.94(s，1H)，7.86(m，1H)，7.68(d，1H)，7.60(m，1H)，7.41(d，1H)，6.89(d，1H)，6.60(m，2H)，2.95(s，6H)。
實例1027 5-氯-2-氟-4-[2-噠嗪-4-基-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-1,3,4-噻二唑-2-基苯磺醯胺
在攪拌和室溫下，在5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-[2-噠嗪-4-基-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-1,3,4-噻二唑-2-基苯磺醯胺(製備例900，30.3g，44.4mmol)於1,4-二噁烷(250mL)所形成的溶液中逐滴加入4M的HCl/1,4-二噁烷溶液(300mL)歷時30分鐘。所得的懸浮液在室溫下攪拌3小時，接著在真空下濃縮。殘餘物與乙醚(3×300mL)共沸蒸餾，繼之以乙醚(200mL)碾製，得粗質物質，為淡黃褐色固體。將此物質懸浮於甲醇(200mL)，及以Celite過濾，以甲醇(400mL)沖洗，所得的濾液在真空下濃縮，得淺棕色固體。將此物質懸浮於水(100mL)，分批以880氨水(60mL)處理直到達pH 9-10。所得的溶液乙醚(3×75mL)沖洗，以檸檬酸酸化水層至pH=5。混合物接著經乙酸乙酯(3×200mL)萃取，加入食鹽水(100mL)以幫助分層。合併的有機層經水(200mL)沖洗，以MgSO4 乾燥，及在真空下濃縮至約100mL，此時可觀察到沉澱物。使此混合物冷卻18小時，過濾所得的固體並以冷的 乙酸乙酯(10mL)沖洗，及在真空和60℃下乾燥，得標題化合物，為淺棕色結晶狀固體(17.5g)，含8.2重量%乙酸乙酯溶劑化物。
LCMS Rt=1.58分鐘。MS m/z 532[M35 ClH]+。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 7.30(d，1H)，7.50(d，1H)，7.83-7.85(m，1H)，7.92-7.98(m，2H)，8.08-8.13(m，1H)，8.81(s，1H)，9.32(d，1H)，9.51(s，1H)。
微量分析：C19 H10 ClF4 N5 O3 S2 .0.55EtOAc，理論值C，43.91，H，2.48，N，12.08，Cl，6.13%；實驗值C，43.90，H，2.42，N，12.04，Cl，6.14%。
實例1028 4-[2-(3-胺基-1H-吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-5-氯-2-氟-N-1,3,4-噻二唑-2-基苯磺醯胺
在5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-{2-[3-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]-4-(三氟甲基)苯氧基}-N-1,3,4-噻二唑-2-基苯磺醯胺(製備例867，3.20g，4.00mmol)於乙醇(200mL)所形成的溶液中加入飽和氯化銨水溶液(50mL)和鐵(5.66g，101mmol)。反應溶液在80 ℃下加熱15分鐘。冷卻溶液，過濾，及以飽和碳酸氫鈉水溶液調整至pH=9。過濾混合物，接著濃縮以除去大部份的乙醇。所得的淤漿經二氯甲烷(3X)萃取。合併有機萃取液，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。如此得到胺基吡唑的黃色泡沫。於其中加入經HCl(g)飽和的甲醇溶液(200mL)，混合物在60℃下加熱2小時。冷卻反應溶液，濃縮，及以自動式管柱層析純化，使用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度洗提。再以製備型HPLC純化得TFA鹽。所得的白色固體再溶於經HCl(g)飽和的甲醇溶液，濃縮(3X)，以單離出標題化合物的HCl鹽(1.20g，53%)，為白色固體。
LC/MS Rt=1.67分鐘。
MS m/z 535[M35 ClH]+。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 7.25(d，1H)，7.32(d，1H)，7.73(m，1H)，7.96(d，1H)，7.99(m，1H)，8.09(s，1H)，8.86(s，1H)。
實例1029 4-[2-(3-胺基-1H-吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-5-氯-2-氟-N-1,3-噻唑-4-基苯磺醯胺
在[(5-氯-2-氟-4-{2-[3-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]-4-(三氟甲基)苯氧基}苯基)磺醯基]1,3-噻唑-4-基胺基甲酸第三丁酯(製備例872，55g，74mmol)於乙醇(800mL)所形成的溶液中加入飽和氯化銨水溶液(200mL，3000mmol)和鐵(65g，1200mmol)。反應溶液在80℃下加熱2小時，此時再加入鐵(10g，185mmol)，繼續加熱混合物1小時。冷卻溶液，過濾，及以飽和碳酸氫鈉水溶液調整至pH=9。過濾混合物，接著濃縮以除去大部份的乙醇。所得的淤漿經二氯甲烷(4X)萃取。合併有機萃取液，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮，得自由胺的橙色油狀物。以手動式快速管柱層析純化，使用5×31cm管柱及使用40%接著75%乙酸乙酯/己烷洗提，得到經Boc保護的磺醯胺和無Boc保護的磺醯胺自由胺之混合物，為橙色油狀物。於此混合物中加入經HCl(g)飽和的甲醇溶液(400mL)，混合物在60℃下加熱7小時。反應溶液經冷卻及濃縮，得白色固體。固體再溶於甲醇中，經回流加熱，加入乙酸乙酯直到恰好有沉澱物形成。接著冷卻，以乙酸乙酯和二氯甲烷沖洗，得標題化合物，為白色固體。重覆此步驟直到不再有透明產物形成。不純的濾液經製備型HPLC純化，濃縮含產物的餾份，TFA鹽被交換成HCl鹽。合併所有的產物，溶於甲醇，過濾，濃縮，及以二氯甲烷碾製而單離出含有1.5當量HCl的白色固體(30.3g，70%)。
LC/MS Rt=1.73分鐘，MS m/z 534[M35 ClH]+。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 7.00(d，1H)，7.10(d，1H)，7.30(m，1H)，7.53(m，1H)，7.61(m，1H)，7.93(d，1H)，7.97(s，1H)，8.91(d，1H)。
實例1030 4-[4-氯-2-(2-哌嗪-1-基嘧啶-4-基)苯氧基]-3-氰基-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺
3-氰基-4-氟-N -(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺(製備例65，43.6mg，0.154mmol)、4-[4-(5-氯-2-羥基苯基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(製備例873，50.0mg，0.128mmol)和碳酸鉀(53mg，0.38mmol)於二甲亞碸(1mL，10mmol)中在100℃下攪拌16小時。反應混合物冷卻至環境溫度，將之倒入飽和氯化銨水溶液中。水層經乙酸乙酯(3x)萃取。合併的有機層經食鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥、過濾、及在真空下濃縮，得粗質中間物，4-[4-(5-氯-2-{2-氰基-4-[(1,2,4-噻二唑-5-基胺基)磺醯基]苯氧基}苯基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯，為黃色固體。三氟乙酸 (300μL，4mmol)加至由4-[4-(5-氯-2-{2-氰基-4-[(1,2,4-噻二唑-5-基胺基)磺醯基]苯氧基}苯基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(83mg，0.154mmol)於二氯甲烷(2.9mL，46mmol)所形成的溶液中。1小時後，反應混合物在真空下濃縮。殘餘物經逆相HPLC純化，得產物，為白色固體(三氟乙酸鹽，36mg，51%)。
LC/MS Rt=1.52分鐘，MS m/z 555[M35 ClH]+。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 8.49(d，1H)，8.38(s，1H)，8.23(d，1H)，7.97(m，2H)，7.72(m，1H)，7.49(d，1H)，7.04(d，1H)，6.99(d，1H)，3.73(m，4H)，3.08(m，4H)。
實例1031 4-[2-(2-胺基吡啶-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-噠嗪-3-基苯磺醯胺
4-[2-(2-胺基吡啶-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(甲氧基甲基)-N-噠嗪-3-基苯磺醯胺和4-[2-(2-胺基吡啶-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-[(3E)-2-(甲氧基甲基)噠嗪-3(2H)-亞基]苯磺醯胺(製備例875，93mg，0.17mmol)於 三氟乙酸(1mL，10mmol)中攪拌24小時。濃縮反應混合物，殘餘物置於甲醇(1mL，20mmol)和2M鹽酸水溶液(1mL，2mmol)。攪拌2天之後，濃縮反應混合物，殘餘物於乙腈-水中經冷凍乾燥，得76mg產物，為鹽酸鹽。
LCMS Rt=1.36分鐘，MS m/z 506[MH]+。
1 H NMR(300MHz，d6 -DMSO)：δ.6.99(dd，1H)，7.12(d，1H)，7.21(d，1H)，7.24(s，1H)，7.62(dd，1H)，7.73(d，1H)，7.78(dd，1H)，7.96-8.02(m，3H)，8.17(bs，2H)，8.40(dd，1H)，13.8(bs，1H)。
實例1032 4-{2-[2-(氮雜環丁烷-1-基甲基)吡啶-4-基]-4-氯苯氧基}-2,5-二氟-N-1,3-噻唑-4-基苯磺醯胺
[(4-{2-[2-(氮雜環丁烷-1-基甲基)吡啶-4-基]-4-氯苯氧基}-2,5-二氟苯基)磺醯基]1,3-噻唑-4-基胺基甲酸第三丁酯(製備例878，0.325g，0.0005mol)溶於二氯甲烷(3mL)，接著加入4M鹽酸/1,4-二噁烷(3mL)。反應物在室溫下攪拌18小時。反應物在真空下濃縮，粗產物經製備型HPLC 純化，得標題化合物。
LCMS Rt=1.07分鐘，MS m/z=549[M35 ClH]+。
實例1033 3-氰基-4-{2-[1-(1-乙基氮雜環丁烷-3-基)-1H -吡唑-5-基]-4-(三氟甲基)苯氧基}-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺
4-[2-(1-氮雜環丁烷-3-基-1H -吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-3-氰基-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺(製備例881，2.90g，0.00529mol)溶於乙酸(6mL)且同時升溫，接著加入二氯甲烷(50ml)。溶液在氮氣下攪拌且於冰/丙酮浴中冷卻。加入三乙醯氧基氫硼化鈉(5.0g，0.0236mol)，在冷卻的情況下攪拌15分鐘，接著逐滴加入乙醛(1.2mL，0.021mol)於二氯甲烷(10mL)所形成的溶液歷時45分鐘。反應混合物在冷卻的情況下攪拌1小時，接著升溫至室溫，並繼續攪拌45分鐘。LCMS顯示仍殘留有少量起始物，因此混合物再次於冰中冷卻，加入另一份三乙醯氧基氫硼化鈉(0.50g，0.00236mol)，繼之加入乙醛(0.10mL，0.00178mol)。反應混合物在升溫至室溫的情況下攪拌1小時。加入水(5.0mL)以使反應驟停，混合物 在室溫下攪拌15分鐘，接著在真空下除去溶劑。殘餘物於乙酸乙酯(150mL)與水(50mL)以及0.880氨水(20mL)間分配。有機層經水(2×50mL)沖洗，以無水硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下除去溶劑，得粗產物，為淡黃色泡沫(2.30g)。以乙酸乙酯(80mL)反萃取合併的水層得到另一批產物，為淡黃色泡沫(700mg)。二批次產物合併及以乙酸乙酯(25mL)再結晶，得標題化合物，為白色粉末(1.84g)。300mg的此物質以水/乙醇再結晶，得純質標題化合物(215mg)。
LCMS Rt=11.40分鐘，MS m/z=576[MH]+。
1 H NMR(d6 -DMSO)δ 1.09(t，3H)，3.32(brm，2H)，4.23-4.49(brm，4H)，5.13(m，1H)，6.47(s，1H)，7.05(d，1H)，7.53(d，1H)，7.73(s，1H)，7.88-8.00(m，4H)，8.04(d，1H)。
將剩餘的物質(1.53g，0.00266mol)加至氫氧化鈉(97mg，0.00243mol)水溶液(15mL)並升溫，得略混濁的溶液，進行熱過濾，接著在真空下除去水，得膠狀物。此膠狀物經第三丁基甲基醚(50mL)處理3天，接著在真空下除去溶劑，得標題化合物的鈉鹽，為泡沫(1.20g)。
LCMS Rt=1.28分鐘，MS m/z=576[MH]+。
1 H NMR(d6 -DMSO)δ 0.85(t，3H)，2.41(q，2H)，3.24(m，2H)，3.52(m，2H)，4.74(m，1H)，6.33(s，1H)，7.07(d，1H)，7.48-7.56(m，2H)，7.81-8.03(m，5H)。
實例1034 5-氯-2-氟-4-[5-氟-2-噠嗪-4-基-4-(三氟甲基)苯氧基]-N -1,3,4-噻二唑-2-基苯磺醯胺
5-氯-N -(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N -1,3,4-噻二唑-2-基苯磺醯胺(製備例247，63mg，0.14mmol)加至5-氟-2-噠嗪-4-基-4-(三氟甲基)苯酚(製備例884，35mg，0.14mmol)和碳酸鉀(22mg，0.16mmol)於二甲亞碸(2mL，30mmol)的混合物中。反應混合物在環境溫度下攪拌。3小時後，反應混合物經水與飽和氯化銨水溶液稀釋，及以乙酸乙酯(3x)萃取。合併的有機層經水沖洗接著以食鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥、過濾、及在真空下濃縮。殘餘物置於二氯甲烷，與矽藻土一起濃縮，經自動式快速層析純化(12g SiO2 ，己烷至乙酸乙酯)，得中間物5-氯-N -(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-[5-氟-2-噠嗪-4-基-4-(三氟甲基)苯氧基]-N -1,3,4-噻二唑-2-基苯磺醯胺，為玻璃狀(22mg，23%)。
LC/MS Rt=1.88分鐘，MS m/z 700[M35 ClH]+。
三氟乙酸(500μL，6mmol)加至由5-氯-N -(2,4-二甲 氧基苄基)-2-氟-4-[5-氟-2-噠嗪-4-基-4-(三氟甲基)苯氧基]-N -1,3,4-噻二唑-2-基苯磺醯胺(22mg)於二氯甲烷(5mL，70mmol)所形成的溶液中。攪拌20分鐘之後，反應混合物與矽藻土一起濃縮，以自動式快速層析純化(4g SiO2 ，二氯甲烷至9：1二氯甲烷-甲醇)，得產物，為褐色固體(6mg，9%)。
LC/MS Rt=1.72分鐘，MS m/z 550[M35 ClH]+。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 9.50(m，1H)，9.33(m，1H)，8.83(s，1H)，8.16(d，1H)，7.95(m，2H)，7.62(d，1H)，7.52(d，1H)。
實例1035 3-氰基-4-[5-氟-2-噠嗪-4-基-4-(三氟甲基)苯氧基]-N -1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺
3-氰基-N -(2,4-二甲氧基苄基)-4-氟-N -(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺(製備例68，59mg，0.14mmol)加至5-氟-2-噠嗪-4-基-4-(三氟甲基)苯酚(製備例884，35mg，0.14mmol)和碳酸鉀(22mg，0.16mmol)於二甲亞碸(2mL，30mmol)的混合物中。反應混合物在環境溫度下攪拌。3小 時後，反應混合物經水與飽和氯化銨水溶液稀釋，及以乙酸乙酯(3x)萃取。合併的有機層經水沖洗接著以食鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥、過濾、及在真空下濃縮。殘餘物置於二氯甲烷，與矽藻土一起濃縮，經自動式快速層析純化(12g SiO2 ，己烷至乙酸乙酯)，得中間物，為玻璃狀(63mg，69%)。
LC/MS Rt=1.88分鐘，MS m/z 673[MH]+。
三氟乙酸(500μL，6mmol)加至由3-氰基-N -(2,4-二甲氧基苄基)-4-[5-氟-2-噠嗪-4-基-4-(三氟甲基)苯氧基]-N -1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺(63mg)於二氯甲烷(5mL，70mmol)所形成的溶液中。攪拌20分鐘之後，反應混合物與矽藻土一起濃縮，經自動式快速層析純化(12g SiO2 ，二氯甲烷至9：1二氯甲烷-甲醇)，得產物，為淡黃色固體(38mg，54%)。
LC/MS Rt=1.66分鐘，MS m/z 523[MH]+。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 9.45(m，1H)，9.31(m，1H)，8.48(s，1H)，8.30(d，1H)，8.23(d，1H)，8.04(m，1H)，7.90(m，1H)，7.75(d，1H)，7.44(d，1H)。
實例1036 4-[2-(3-胺基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-嘧啶-4-基苯磺醯胺
4-{2-[3-胺基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]-4-氯苯氧基}-5-氯-2-氟-N-(甲氧基甲基)-N-嘧啶-4-基苯磺醯胺(製備例887，58mg，0.093mmol)於甲醇(1mL，20mmol)和2M鹽酸水溶液(1mL，2mmol)中在60℃下加熱2小時，接著濃縮。殘餘物於乙腈-水中經冷凍乾燥，得50mg白色固體。
LCMS Rt=1.64分鐘，MS m/z 495[MH]+。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 6.93(m，2H)，7.18(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.72(d，1H)，7.97(m，2H)，8.21(d，1H)，8.58(s，1H)。
實例1037 2-氟-5-甲基-4-[2-噠嗪-4-基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-N-1,3,4-噻二唑-2-基苯磺醯胺
2-噠嗪-4-基-4-(三氟甲氧基)苯酚(製備例888，30 mg，0.12mmol)置於二甲亞碸(1mL，20mmol)中，加入碳酸鉀(30mg，0.22mmol)，繼之加入N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-5-甲基-N-1,3,4-噻二唑-2-基苯磺醯胺(製備例889，51.7mg，0.117mmol)。反應物在60℃下加熱72小時。反應物經冷卻及以1N HCl稀釋。過濾收集所得的沉澱物。固體溶於二氯甲烷(1.0mL，16mmol)，和以硫酸鎂乾燥。溶液接著經三氟乙酸(45μL，0.58mmol)處理且攪拌2小時。反應混合物在真空下濃縮。殘餘物經逆相HPLC純化。合併產物餾份，及在真空下除去溶劑，得殘餘物。產物進一步經管柱層析純化(4g矽膠管柱，0至10%甲醇/二氯甲烷梯度洗提)。合併產物餾份及在真空下濃縮，得11.2mg無色玻璃狀。
LCMS Rt=1.67分鐘，MS m/z 528[MH]+。
1 H NMR(300MHz，d6 -DMSO)：δ 2.20(s，3H)，6.94(d，1H)，7.23(d，1H)，7.54(m，1H)，7.75(d，1H)，7.81(d，1H)，7.90(dd，1H)，8.78(s，1H)，9.29(dd，1H)，9.45(dd，1H)。
實例1038 4-[2-(3-胺基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-噠嗪-3-基苯磺醯胺
標題化合物係根據實例1036的步驟使用4-{2-[3-胺基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]-4-氯苯氧基}-5-氯-2-氟-N-(甲氧基甲基)-N-噠嗪-3-基苯磺醯胺和4-{2-[3-胺基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]-4-氯苯氧基}-5-氯-2-氟-N-[(3E)-2-(甲氧基甲基)噠嗪-3(2H)-亞基]苯磺醯胺(製備例891)而製備。
LCMS Rt=1.62分鐘，MS m/z 495[MH]+。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 6.94(d，1H)，7.17(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.71(d，1H)，7.76(dd，1H)，7.97(m，3H)，8.38(dd，1H)。
實例1039 磷酸二氫[(2Z)-2-[({4-[4-氯-2-(1-甲基-1H -吡唑-5-基)苯氧基]-3-氰基苯基}磺醯基)亞胺基]-1,3-噻唑-3(2H )-基]甲酯
磷酸二第三丁酯[(2Z )-2-[({4-[4-氯-2-(1-甲基-1H -吡唑-5-基)苯氧基]-3-氰基苯基}磺醯基)亞胺基]-1,3-噻唑-3(2H )-基]甲酯(實例1040，250mg，0.00036mol)溶於乙酸乙酯(10mL)，接著加入三氟乙酸(1mL)。溶液在室溫下 攪拌3小時，接著再加入一份三氟乙酸(2mL)，在室溫下攪拌18小時。在真空下除去溶劑，殘餘物於第三丁基甲基醚(30mL)和水(40mL)及數滴氫氧化鈉水溶液(2M)間分配。水層接著以鹽酸水溶液(2M)酸化至pH 1-2，得黏稠乳狀沉澱物，使之溶於二氯甲烷、乙醇和甲醇的混合物中。此有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下除去溶劑，得粗產物，以乙酸乙酯碾製，得標題化合物，為暗黃色粉末(85mg)。
MS m/z=582[M35 ClH]+。
1 H NMR(d6 -DMSO)δ 3.73(s，3H)，5.60(d，2H)，6.22(d，1H)，6.90-6.96(m，2H)，7.34(s，1H)，7.41(d，1H)，7.47-7.51(m，1H)，7.66-7.71(m，2H)，7.92-7.97(m，1H)，8.18(d，1H)。
實例1040 磷酸二第三丁酯[(2Z )-2-[({4-[4-氯-2-(1-甲基-1H -吡唑-5-基)苯氧基]-3-氰基苯基}磺醯基)亞胺基]-1,3-噻唑-3(2H )-基]甲酯
4-[4-氯-2-(1-甲基-1H -吡唑-5-基)苯氧基]-3-氰基-N-1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺(實例170，200mg，0.000424mol)、磷酸二第三丁酯氯甲酯(J.Med.Chem.51(2008)p1111-1114，補充資料)(160mg，0.000619mol)和碳酸銫(420mg，0.00129mol)於二甲基甲醯胺(2mL)中在60℃下攪拌18小時。冷卻混合物，接著於第三丁基甲基醚(80mL)和水(40mL)間分配，有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下除去溶劑，得標題化合物，為淡黃色膠狀物(250mg)。
LCMS=1.63分鐘，MS m/z=694[M35 ClH]+。
1 H NMR(CDCl3 )δ 1.42(s，9H)，1.51(s，9H)，3.87(s，3H)，5.68(d，2H)，6.21(s，1H)，6.50(d，1H)，6.66(d，1H)，7.13(d，1H)，7.23(d，1H)，7.39(s，1H)，7.46(s，1H)，7.48-7.53(m，1H)，7.94-7.99(m，1H)，8.15(s，1H)。
製備例
下列製備例說明一些用於製造上述實例化合物之中間物的製法。
製備例14 (2,4-二甲氧基-苄基)-[1,2,4]噻二唑-5-基-胺/N-(2,4-二甲氧基苄基)-1,2,4-噻二唑-5-胺
5-胺基-1,2,4-噻二唑(1g；9.89mmol)和2,4-二甲氧基苯甲醛(1.81g；10.9mmol)於甲苯(30ml)中之混合物在Dean-Stark條件下加熱回流2小時。蒸發反應混合物，殘餘物置於甲醇(25ml)中，小心地小量分批加入NaBH4 (600mg；15.9mmol)(每次加入後會產生劇烈沸騰)，使反應物在環境溫度下攪拌一夜。加入HCl水溶液(2M，1ml)，繼之加入NaOH水溶液(2M，10ml)。蒸發大部份的甲醇，加入水(20ml)，及以乙酸乙酯(2×30ml)萃取。合併的有機層經食鹽水(20ml)沖洗，乾燥，及蒸發。殘餘物經矽膠管柱層析純化(ISCOTM 管柱120g；乙酸乙酯：庚烷25：75至60：40)，得半固體殘餘物，加入庚烷並再次蒸發。加入2-3mlt BuOMe，接著加入2-3ml庚烷，過濾出固體，以庚烷沖洗及乾燥，得1.22g標題化合物。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 3.73(s，3H)，3.78(s，3H)，4.36(d，J=5.46Hz，2H)，6.47(dd，J=8.58，2.34Hz，1H)，6.56(d，J=2.34Hz，1H)，7.15(d，J=8.19Hz，1H)，7.88(s，1H)，8.65(br.s.，1H)。
製備例37 4’-異丙氧基-2’-甲基聯苯-2-醇
2-碘苯酚(1.54g，7.00mmol)與2-(4-異丙氧基-2-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜環戊烷(製備例38，2.00g，7.24mmol)、碳酸銫(4.56g，13.99mmol)和四(三苯膦)鈀(0.24g，0.21mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(40mL)中混合。反應混合物經回流加熱18小時。反應混合物冷卻至室溫，接著以1N HCl水溶液酸化。有機層經乙醚萃取三次。合併有機層，以食鹽水沖洗，以硫酸鎂乾燥及在真空下濃縮。殘餘物經管柱層析純化，以庚烷/乙酸乙酯混合物為洗提液，得543mg(產率31%)4’-異丙氧基-2’-甲基聯苯-2-醇，為淡黃色油狀物。MS m/z 243[MH]+。
1 H NMR(CDCl3 )：δ 1.37(d，6H)，2.12(s，3H)，4.56-4.62(m，1H)，6.80(dd，1H)，6.85(d，1H)，6.93-7.01(m，2H)，7.10-7.14(m，2H)，7.23-7.28(m，1H)。
製備例38 2-(4-異丙氧基-2-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜環戊烷
於經火焰乾燥的燒瓶內，在氮氣下，3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯酚(參見WO2007092751A，2.30g，9.82mmol)溶於二甲基甲醯胺(40mL)。於混合物中加入60%之氫化鈉於礦油中的分散液(0.48g，12mmol)。反應混合物在室溫和氮氣下攪拌30分鐘。加入2-碘丙烷(2.55g，15.00mmol)，反應混合物在70℃下攪拌18小時。於反應混合物加入水以使反應驟停。有機層經乙醚萃取三次。合併有機層，以硫酸鎂乾燥，及在真空下濃縮。殘餘物經管柱層析純化，以庚烷/乙酸乙酯的混合物洗提，得2.02g(產率73%)2-(4-異丙氧基-2-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜環戊烷，為黃色油狀物。MS m/z 277[MH]+。
1 H NMR(CDCl3 )：δ 1-1.32(m，18H)，2.50(s，3H)，4.50-4.60(m，1H)，6.67-6.69(m，2H)，7.69(d，1H)。
製備例42 4-(4-氟苯基)-2-(甲基胺基)嘧啶-5-醇
(2-胺基-1,3-噁唑-5-基)(4-氟苯基)甲酮(US2005032859，1g，4.85mmol)和過量的40%甲胺水溶液(50mL)於第三丁醇(50mL)中混合。混合物在50℃和氮氣下攪拌2小時。混合物在真空下濃縮。以矽膠墊使用純乙酸乙酯為洗提液過濾殘餘物。溶液在真空下濃縮，得0.73g(66%)4-(4-氟苯基)-2-(甲基胺基)嘧啶-5-醇，為結晶狀棕色固體。MS m/z 220[M]+。
1 H NMR CDCl3 /CD3 OD：δ 2.94(s，3H)，6.90-7.20(m，2H)，7.95(s，1H)，8.00-8.30(m，2H)。
製備例44 4-(2-溴-4-氟-苯氧基)-3-氰基-N-[1,2,4]噻二唑-5-基苯磺醯胺
根據製備例51的方法使用2-溴-4-氟苯酚和3-氰基-4-氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺(製備例65)而製備。LCMS Rt=3.01分鐘。MS m/z 284[MH]+。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 6.8(m，1H)，7.4(m，1H)，7.6(m，1H)，7.8(m，1H)，8.0(m，1H)，8.3(m，1H)，8.5(s，1H)。
製備例46 3-氰基-4-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺
在2-胺基噻唑(12.55g，125.3mmol)中加入吡啶(46ml)和二氯甲烷(75mL)，攪拌混合物，得一溶液。在室溫下加入由3-氰基-4-氟苯磺醯氯(25g，114mmol)於二氯甲烷(50ml)所形成的溶液歷時約20分鐘。反應物在此溫度下攪拌2天，接著傾析出上層清液並在真空下濃縮，得深色油狀物。加入2M HCl(200ml)，碾製混合物直到固化為止。過濾出磚紅色固體，以水沖洗及乾燥，得21.5g標題產物。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 6.9(d，1H)，7.3(m，1H)，7.6(m，1H)，8.15(m，1H)，8.3(d，1H)，12.9(br s，1H)。LCMS Rt=2.34分鐘。MS m/z 284[MH]+。
製備例50 3-氰基-4-(2-碘-苯氧基)-N-[1,2,4]噻二唑-5-基-苯磺醯胺
在2-碘苯酚(6.0mmol，1320mg)和K2 CO3 (10.5mmol，1450mg)於DMF(15.0mL)所形成的溶液中加入3-氰基-4-氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺(製備例65，4.5mmol，1280mg)。反應混合物在80℃下加熱24小時。反應物冷卻至室溫，在混合物中倒入1N HCl水溶液(100mL)，得白色固體。所得固體經庚烷沖洗，固體在真空下乾燥，得1.932g標題化合物。LCMS Rt=1.67分鐘。MS m/z 485[MH]+。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 6.78(d，1H)，7.14-7.22(m，1H)，7.39-7.44(m，1H)，7.52-7.58(m，1H)，7.99-8.05(m，2H)，8.33(d，1H)，8.52(s，1H)。
製備例51 3-氰基-4-(2-溴-6-甲基-苯氧基)-N-[1,2,4]噻二唑-5-基-苯磺醯胺
在2-溴-6-甲基苯酚(6.0mmol，1120mg)和K2 CO3 (10.5mmol，1450mg)於DMF(15.0mL)所形成的溶液中加入3-氰基-4-氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺(製備例65，4.5mmol，1280mg)。反應混合物在80℃下加熱。在80℃下攪拌一夜之後，反應物冷卻至室溫，倒至1N HCl水溶液(100mL)中以使沉澱，過濾後得固體。固體經水(100mL)和庚烷(100mL)沖洗，在真空下乾燥固體，得標題化合物。LCMS Rt=3.05分鐘。MS m/z 451[M(79 Br)H]+，453[M(81 Br)H]+。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 2.17(s，3H)，6.70(d，1H)，7.25-7.31(m，1H)，7.44-7.48(m，1H)，7.64-7.69(m，1H)，8.01(dd，1H)，8.34(d，1H)，8.52(s，1H)。
製備例52 N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-氰基-4-氟苯磺醯胺
在攪拌情況下，在2-胺基-5-氯噻唑-鹽酸鹽(3.76g，22.0mmol)於二氯甲烷(20ml)之混合物中加入吡啶(8.09ml，100mmol)。3-氰基-4-氟苯磺醯氯(4.39g，20mmol)溶於二氯甲烷(5mL)，在室溫下逐滴添加至該反應混合物 中。在室溫下攪拌48小時之後，將1N HCl(100mL)倒入反應物中，以二氯甲烷/甲醇(v/v=95/5，100ml)萃取混合物三次。收集的有機層在真空下蒸發，以MgSO4 乾燥，得粗質殘餘物。此粗質殘餘物經二氯甲烷(10mL)沖洗和過濾，得淡黃色固體的標題化合物。LCMS Rt=1.39分鐘。MS m/z 318[M35 ClH]+，320[M37 ClH]+。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 7.59(s，1H)，7.66-7.73(m，1H)，8.15-8.21(m，1H)，8.33-8.37(m，1H)。
製備例55 4-(聯苯-2-基氧基)-3-氰基苯磺醯氯
5-苄基硫基-2-(聯苯-2-基氧基)-苯甲腈(製備例56，6.06g，15.4mmol)、二氯甲烷和HCl水溶液之混合物在冷卻(冰浴)的情況下劇烈攪拌。逐滴添加次氯酸鈉歷時30分鐘，在冷卻的情況下繼續攪拌1小時。分層，以二氯甲烷(2×100ml)萃取水層，收集有機層，乾燥(MgSO4 )和在真空下濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯：庚烷10/90至20/80)，得4.58g標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )：δ 6.7(m，1H)，7.2-7.6(m，9H)， 7.85(m，1H)，8.15(m，1H)。
製備例56 5-苄基硫基-2-(聯苯-2-基氧基)-苯甲腈
在攪拌的情況下，在2-(聯苯-2-基氧基)-5-溴-苯甲腈(製備例57，10.1g，28.8mmol)、Pd2 dba3 (1.32g，1.44mmol)、和xantphos(1.67g，2.88mmol)於二異丙醚(10ml)和1,4-二噁烷(100ml)之混合物中加入苄基硫醇(3.58g，28.8mmol)，反應物經溫和回流加熱4至5小時，接著在環境溫度下攪拌30小時。蒸發反應混合物，殘餘物經矽膠管柱層析純化，以二氯甲烷/庚烷洗提(30/70，接著50/50，接著60/40)，得6.08g淡黃色固體的標題化合物。LCMS Rt=1.88分鐘。MS m/z 394[MH]+。
1 H NMR(CDCl3 )：δ 3.93(s，2H)，6.46(d，J=8.58Hz，1H)，7.06-7.18(m，4H)，7.21-7.30(m，4H)，7.31-7.43(m，5H)，7.45-7.55(m，3H)。
製備例57 2-(聯苯-2-基氧基)-5-溴-苯甲腈
5-溴-2-氟苯甲腈(6.48g，32.4mmol)、2-苯基苯酚(5.79g，34mmol)和碳酸鉀(4.92g，35.6mmol)於DMF(50ml)所形成的懸浮液在70℃下加熱3小時。冷卻反應物，添加水(200ml)以使反應驟停，繼之以tBuOMe萃取。有機層經乾燥(MgSO4 )和在真空下濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯：庚烷5：95至15：85)，得10.1g所欲化合物。LCMS Rt=1.78分鐘。MS m/z 349[M]+。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 6.6(m，1H)，7.2-7.6(m，9H)，7.65(m，1H)，8.0(m，1H)。
製備例58 4-(聯苯-2-基氧基)-3-氰基-苯磺酸五氟苯酯
4-(聯苯-2-基氧基)-3-氰基-苯磺醯氯(製備例55，500 mg，1.35mmol)於二氯甲烷(5ml)所形成的溶液緩緩加至由五氟苯酚(249mg，1.35mmol)和Et3 N(137mg，1.35mmol)於二氯甲烷(5ml)所形成的溶液中，在環境溫度下繼續攪拌一夜。反應物在真空下濃縮，經矽膠管柱層析純化(二氯甲烷/庚烷40/60，接著60/40，接著80/20，接著二氯甲烷)，得標題化合物。LCMS Rt=1.92分鐘。
1 H NMR(400MHz；CDCl3 )δ(ppm)：6.69(d，J=8.98Hz，1H)，7.21-7.30(m，2H)，7.31-7.38(m，2H)，7.43-7.53(m，4H)，7.53-7.58(m，1H)，7.79(dd，J=8.98，2.34Hz，1H)，8.06(d，J=2.34Hz，1H)。
19 F NMR(376MHz，CDCl3 )δ(ppm)：160.82(t，J=19.50Hz)，-154.87(t，J=21.80Hz)，-151.09(d，J=17.21Hz)。
製備例60 N-第三丁基-3,4-二氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺和N-[3-第三丁基-3H-噻唑-(2Z)-亞基]-3,4-二氟苯磺醯胺或(Z)-N-(3-第三丁基噻唑-2(3H)-亞基)-3,4-二氟苯磺醯胺
在3,4-二氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺(製備例61，50g，0.2mol)於四氫呋喃(500mL)所形成的溶液中加入4-二 甲胺基吡啶(22g，0.18mol)和二碳酸二第三丁酯(200g，0.9mol)，混合物在50℃下加熱4天。每隔數小時分批加入二碳酸二第三丁酯，通常伴隨有沉澱物生成，接著在添加後回到溶液狀態。冷卻至室溫後，濃縮反應物，並使吸附於矽膠上，以快速管柱層析純化(乙酸乙酯：己烷0-100%乙酸乙酯)。如此得到二種產物，A：B比率為4：1。
A=N-第三丁基-3,4-二氟-N-噻二唑-2-基-苯磺醯胺：LCMS Rt=1.66分鐘。MS m/z 333[MH]+。
1 H NMR(CDCl3 )δ 8.02(m，1H)，7.89(m，1H)，7.73(d，1H)，7.45(d，1H)，7.33(m，1H)，1.43(s，9H)。
B=N-[3-第三丁基-3H-噻唑-(2Z)-亞基]-3,4-二氟苯磺醯胺：LCMS Rt=1.51分鐘。MS m/z 333[MH]+。
1 H NMR(CDCl3 )δ 7.69(m，2H)，7.20(m，1H)，7.07(d，1H)，6.42(d，1H)，1.57(s，9H)。
製備例61 3,4-二氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺
在2-胺基噻唑(23.88g，0.2384mol)於二氯甲烷(150mL)和吡啶(38.0mL，0.470mol)所形成的淤漿中逐滴添加由3,4-二氟苯磺醯氯(25.0g，0.118mol)於10mL二氯甲烷所形成的溶液。攪拌48小時之後，以更多二氯甲烷稀釋反應物，及以1N HCl萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及濃縮。殘餘物經快速管柱層析純化，得3,4-二氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺，為白色固體。LCMS Rt=1.24分鐘。MS m/z 277[MH]+。
製備例62 N-第三丁基-2,4-二氟-(N-噻唑-2-基)苯磺醯胺和N-[3-第三丁基-3H-噻唑-(2Z)-亞基]-2,4-二氟苯磺醯胺
在2,4-二氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺(製備例63，11.3g，0.0409mol)於四氫呋喃(200mL)所形成的溶液中加入4-二甲胺基吡啶(5.0g，0.041mol)和二碳酸二第三丁酯(26.8g，0.123mol)，及在40℃下加熱3天。每隔數小時分批加入二碳酸二第三丁酯，通常伴隨有沉澱物生成，接著在添加後回到溶液狀態。冷卻至室溫後，濃縮反應物，並使吸附於矽膠上，以快速管柱層析純化。如此得到二種產物，A：B比率為5.5：1。
A=N-第三丁基-2,4-二氟-N-噻二唑-2-基-苯磺醯胺：LCMS Rt=1.92分鐘。MS m/z 333[MH]+。
1 H NMR(CDCl3 )δ 8.03(m，1H)，7.67(d，1H)，7.42(d，1H)，6.96(m，2H)，1.49(s，9H)。
B=N-[3-第三丁基-3H-噻唑-(2Z)-亞基]-2,4-二氟苯磺醯胺：LCMS Rt=1.54分鐘。MS m/z 333[MH]+。
1 H NMR(CDCl3 )δ 8.07(m，1H)，7.12(d，1H)，6.95(m，2H)，6.47(d，1H)，1.70(s，9H)。
製備例63 2,4-二氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺
在2-胺基噻唑(15.08g，0.1506mol)於二氯甲烷(100mL)和吡啶(24mL，0.30mol)所形成的淤漿中逐滴添加由2,4-二氟苯磺醯氯(10mL，0.07mol)於10mL二氯甲烷所形成的溶液歷時20分鐘。在室溫下攪拌48小時之後，濃縮反應物，及以快速管柱層析純化，以己烷/乙酸乙酯洗提。LCMS Rt=1.21分鐘。MS m/z 277[MH]+。
製備例65 3-氰基-4-氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
氫氧化鈉(5.08g，0.127mol)溶於水(60mL)和1,4-二噁烷(300mL)。加入1,2,4-噻二唑-5-胺(10g，0.1mol)，攪拌反應物5分鐘。加入3-氰基-4-氟苯-1-磺醯氯(8.25g，0.0376mol)，反應物在20℃下攪拌3小時。之後，將反應物倒入150mL的1N HCl中。此溶液經乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，得標題化合物，為棕色固體。LCMS Rt=1.22分鐘。MS m/z 283[MH]+。
1 H NMR(d6 -DMSO)δ 8.54(s，1H)，8.39(dd，1H)，8.19(m，1H)，7.71(m，1H)。
製備例68 3-氰基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
(2,4-二甲氧基-苄基)-(1,2,4)噻二唑-5-基-胺(製備例14，8.010g，0.03200mol)溶於四氫呋喃(100mL，1.3mol)，及冷卻至-78℃。將1.0M六甲基二矽烷基胺化鋰的四氫呋喃溶液(35.2mL)逐滴添加至該反應混合物中。除去冷卻浴，攪拌反應物30分鐘。反應物冷卻回到-78℃，將3-氰基-4-氟苯磺醯氯(7.028g，0.03200mol)於四氫呋喃(80mL，0.99mol)所形成的溶液逐滴添加至反應物中。反應物在-78℃下攪拌30分鐘。將反應物倒入飽和氯化銨水溶液中。水層經乙酸乙酯萃取(三次)。合併的有機層經10%檸檬酸溶液(二次)、水和食鹽水沖洗。有機層經硫酸鎂乾燥及蒸發至得殘餘物。殘餘物經管柱層析純化(120g矽膠管柱，己烷至乙酸乙酯梯度洗提)。合併產物餾份及蒸發至得殘餘物。殘餘物經10%第三丁基甲基醚/己烷碾製，過濾收集所得的灰白色固體並以己烷沖洗。真空乾燥，得3.58g標題化合物。LCMS Rt=1.66分鐘。MS m/z 457[MNa]+。MS m/z 151[MH]+2,4-二甲氧基苄基。
1 H NMR(d6 -DMSO)δ 8.44(s，1H)8.33(dd，1H)，8.25(m，1H)，7.72(t，1H)，7.03(d，1H)，6.43(m，2H)，5.23(s，2H)，3.73(s，3H)，3.64(s，3H)。
製備例72 噻唑-4-基-胺基甲酸第三丁酯
噻唑-4-甲酸(6.46g，50.0mmol)於第三丁醇(280mL，2900mmol)中形成淤漿。加入三乙胺(7.68mL，55.1mmol)和二苯基磷醯疊氮(11.9mL，55.1mmol)，反應物在回流情況下加熱18小時。蒸發反應物至得殘餘物。殘餘物溶於乙酸乙酯，及以水、5%檸檬酸(水溶液)、水、飽和碳酸氫鈉水溶液和食鹽水沖洗。有機層經硫酸鎂乾燥及蒸發至得殘餘物。殘餘物經矽膠層析純化(80g ISCOTM 管柱，己烷至乙酸乙酯梯度洗提)。合併產物餾份，蒸發至得殘餘物。殘餘物經20%甲基第三丁基醚/己烷碾製。過濾收集固體。真空乾燥，得6.48g產物，為白色固體。LCMS Rt=1.46分鐘。MS m/z 201[MH]+。
製備例88 4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯酚和4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯酚
在6-氟色酮(2.01g，0.0122mol)於乙醇(40mL)所形成的懸浮液中加入甲基聯胺硫酸鹽(1.91g，0.0132mol)和三乙胺(2.2mL，0.016mol)。反應物經回流加熱18小時。冷卻後，反應物在真空下濃縮，殘餘物經快速管柱層析純化，以己烷/乙酸乙酯洗提。得到二種位向異構的產物，A：B比率為1：2，主要產物的極性較低，次要產物的極性較高。
A=4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯酚：LCMS Rt=1.28分鐘，MS m/z 193[MH]+。
1 H NMR(CDCl3 )δ 7.54(d，1H)，7.07-6.91(m，4H)，6.33(d，1H)，3.78(s，3H)。
B=4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯酚：LCMS Rt=1.43分鐘，MS m/z 193[MH]+。
1 H NMR(CDCl3 )δ 10.64(s，1H)，7.44(d，1H)，7.27(dd，1H)，6.97(m，2H)，6.59(d，1H)，3.99(s，3H)。
製備例89 4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯酚和4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯酚
在6-氯色酮(2.00g，0.0111mol)於乙醇(35mL)所形成的懸浮液中加入甲基聯胺硫酸鹽(1.85g，0.0128mol)和三乙胺(2.0mL，0.014mol)。反應物經回流加熱18小時。冷卻後，反應物在真空下濃縮，殘餘物經快速管柱層析純化，以0-100%己烷/乙酸乙酯梯度洗提。得到二種位向異構的產物，A：B比率為1：4，主要產物的極性較低，次要產物的極性較高。
A=4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯酚：LCMS Rt=1.43分鐘，MS m/z 209[MH]+。
1 H NMR(CDCl3 )δ 7.65(d，1H)，7.34(dd，1H)，7.22(d，1H)，6.99(d，1H)，6.40(d，1H)，5.52(m，1H)，2.96(s，3H)。
B=4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯酚：LCMS Rt=1.58分鐘，MS m/z 209[MH]+。
1 H NMR(CDCl3 )δ 10.85(s，1H)，7.54(d，1H)，7.44(d，1H)，7.17(dd，1H)，7.00(d，1H)，6.61(d，1H)，3.98(s，3H)。
製備例92 2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯酚和2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯酚
根據J.Catalanet.al.,JACS ,1992 ,114 ,5039所述的步驟而製備。得到二種位向異構的產物，A：B比率為1：1。
A=2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯酚：LCMS Rt=1.31分鐘，MS m/z 175[MH]+。
1 H NMR(CDCl3 )δ 7.62(d，1H)，7.39(m，1H)，7.26(dd，1H)，7.06(m，2H)，6.39(d，1H)，6.34(m，1H)，3.83(s，3H)。
B=2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯酚：LCMS Rt=1.45分鐘，MS m/z 175[MH]+。
1 H NMR(CDCl3 )δ 10.94(s，1H)，7.62(dd，1H)，7.42(d，1H)，7.25(m，1H)，7.08(dd，1H)，6.95(m，1H)，6.64(d，1H)，3.98(s，3H)。
製備例190 4-(2-第三丁基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-苯酚
4,4,4-三氟-1-(4-羥基苯基)丁烷-1,3-二酮(500mg，0.002mol)和第三丁基聯胺鹽酸鹽(270mg，0.0022mol)於乙醇(12mL，0.21mol)之混合物於微波爐中在150℃下加熱1小時。除去溶劑，殘餘物經自動式快速層析純化(矽膠，0%至30%乙酸乙酯/己烷)，得產物，為灰白色固體(0.36g，60%)。LCMS Rt=1.75分鐘。MS m/z 285[MH]+。
製備例205 4-(5-氯-2-羥基苯基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯
4-氯-2-碘苯酚(200mg，0.78mmol)和碳酸鉀(434mg，3.14mmol)於1,4-二噁烷(3mL)和水(1mL)所形成的懸浮液經脫氣及在50℃下加熱1小時。加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯(347mg，1.18mmol)和四(三苯膦)鈀(0)(91mg，0.08mmol)，混合物在50℃下加熱5小時。加入二氯甲烷(20 ml)和水(10ml)，分離出有機層，及在真空下蒸發。殘餘物經管柱層析純化(矽膠)，以乙酸乙酯：庚烷(2：8至1：0，體積比)洗提，得標題產物，為白色固體，155mg，產率66%。
LCMS Rt=3.03分鐘。MS m/z 195[M35 Cl(-BOC)H]+。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 1.60(s，9H)，6.90(m，1H)，7.15(m，1H)，7.80(m，1H)，8.40(m，1H)，8.65(m，1H)，10.40(s，1H)。
製備例207 N-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-3-氰基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-氟苯磺醯胺
在氮氣氛圍下，5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-1,3-噻唑-2-胺(製備例208，3.0g10.5mmol)溶於四氫呋喃(20ml)且冷卻至-70℃。逐滴添加六甲基二矽烷基胺化鋰(1M四氫呋喃溶液，12.6ml，12.6mmol)，保持溫度低於-60℃。5分鐘後，除去冷卻浴，將反應物升溫至室溫，繼續攪拌5分鐘，接著冷卻回到-70℃。逐滴添加3-氰基-4-氟 苯磺醯氯(2.54g，11.6mmol)於四氫呋喃(10ml)所形成的溶液，且同時保持溫度低於-60℃，將反應混合物升溫至室溫。加入飽和氯化銨水溶液(50ml)，繼之加入水以溶解沉澱的固體。水層經乙酸乙酯(50ml)萃取，有機萃取液經硫酸鎂乾燥，加入脫色活性炭，以CeliteTM 過濾，濾液在真空下蒸發。所得的膠狀物經短柱層析純化(矽膠，150g)，以乙酸乙酯：庚烷(1：1，體積比)洗提，得膠狀物，以第三丁基醚碾製，過濾，以庚烷沖洗，及在真空下乾燥，得標題化合物，為暗黃色固體，2.84g，產率57%。
LCMS Rt=4.65分鐘。MS m/z 468。
1 H NMR(CDCl3 )：δ 3.68(s，3H)，3.80(s，3H)，4.99(s，2H)，6.34(d，1H)，6.39(dd，1H)，7.12(d，1H)，7.28(s，1H)，7.31(t，1H)，7.98(dd，1H)，8.05(m，1H)。19 FNMR(CDCl3 )：δ -98.51(m，1F)。
製備例208 5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-1,3-噻唑-2-胺
將氮氣通入2-胺基-5-氯噻唑鹽酸鹽(25.0g，146mmol)於二氯甲烷(1000ml)所形成的懸浮液中歷時10分 鐘，接著利用針筒添加哌啶(13.0g，15.0ml，150mmol)。加入2,4-二甲氧基苯甲醛(22.1g，133mmol)，繼之加入新鮮乾燥的3Å分子篩(約40g)。混合物在45℃和氮氣下攪拌下16小時。冷卻至室溫，混合物經CeliteTM 墊過濾，以二氯甲烷(2000ml)沖洗，接著在真空下濃縮，得黃色固體，58.2g。將此殘餘物溶於甲醇(1250ml)，分批加入氫硼化鈉(13.0g，340mmol)。加完後，混合物在50℃下加熱30分鐘，接著冷卻至室溫，及在氮氣下攪拌16小時。溶劑在真空下濃縮，殘餘物於乙酸乙酯(300ml)和水(500ml)間分配。分層，水層經乙酸乙酯(3×300ml)萃取。合併的有機層經水(300ml)與飽和氯化鈉水溶液(300ml)沖洗，以硫酸鎂乾燥，過濾及在真空下濃縮，得紅棕色固體，41.6g。此殘餘物溶於乙酸乙酯，通過矽膠墊。在真空下濃縮，得紅棕色固體，39.3g，接著以乙醚(約500ml)碾製並攪拌60小時。過濾出固體並風乾，得標題化合物，為白色固體，12.1g，產率32%。母液在真空下濃縮，得棕色固體，25g，於乙醚：庚烷(2：3，500ml)中攪拌。過濾出固體並風乾，得標題化合物，為灰白色固體，13.2g，產率35%。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 3.65(s，3H)，3.75(s，3H)，4.2(m，2H)，6.4(m，1H)，6.5(s，1H)，6.9(s，1H)，7.1(m，1H)，7.9(m，1H)。
製備例209 N-[1-第三丁基-4-(5-氯-2-羥基苯基)-1H-吡唑-5-基]-2,2,2-三氟乙醯胺
在(5-氯-2-甲氧基-苯基)乙腈(製備例210，2.154g，11.86mmol)於甲酸乙酯(20ml)所形成的溶液中加入鈉(605mg，26.3mmol)。反應物經溫和回流加熱16小時。冷卻至室溫後，加入水和二氯甲烷，以鹽酸(6M水溶液)將溶液調整至pH 3。分層，水層經二氯甲烷(2×50ml)萃取。合併的有機層經飽和氯化鈉水溶液沖洗，以硫酸鎂乾燥，過濾及在真空下蒸發。快速管柱層析純化，以乙酸乙酯：己烷(梯度0：1至1：1，體積比)洗提，得白色固體，將之溶於乙醇(50ml)，加入第三丁基聯胺鹽酸鹽(1.77g，14.2mmol)，溶液經回流加熱24小時。冷卻反應物及在真空下蒸發，得棕色油狀物。此油狀物溶於二氯甲烷(50ml)，加入三乙胺(4.2ml，30mmol)和三氟乙酸酐(4.2ml，30mmol)。攪拌16小時之後，反應物經硫酸氫鉀(1N水溶液)、碳酸氫鈉(1N水溶液)與飽和氯化鈉水溶液沖洗。分離出有機層，以硫酸鎂乾燥，過濾及在真空下 濃縮，得棕色油狀物。此油狀物溶於二氯甲烷(20ml)，且以冰水浴冷卻，接著添加三溴化硼(1M二氯甲烷溶液，22ml，22mmol)。攪拌45分鐘之後，將反應物加至冰水中。分層，水層經二氯甲烷(2×20ml)沖洗。合併的有機層以硫酸鎂乾燥，過濾及在真空下濃縮，得棕色油狀物。快速管柱層析純化，以乙酸乙酯：己烷(梯度0：1至1：0，體積比)洗提，得標題化合物，為棕色油狀物，靜置後固化成為褐色固體，2.82g，產率66%。
LCMS Rt=1.61分鐘。MSm/z 362[MH]+。
1 H NMR(CDCl3 )：δ 1.69(s，9H)，6.87(m，1H)，7.16(m，2H)，7.64(s，1H)，8.74(s，1H)。
製備例210 (5-氯-2-甲氧基-苯基)乙腈
5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯(25.4g，127mmol)於醚(200ml)所形成的溶液，於冰水浴中冷卻，於其中逐滴添入氫鋁化鋰(1M乙醚溶液，110ml，110mmol)。2小時後，於反應中加入水以使反應驟停，接著以鹽酸(6M水溶液)酸化至pH 3。分層，有機層經硫酸鎂乾燥，過濾及在 真空下濃縮，得白色固體。固體溶於二氯甲烷(200ml)，以亞硫醯氯(25ml，340mmol)處理。回流加熱2小時後，反應物冷卻至室溫，加入水。分層，水層經二氯甲烷(2×50ml)萃取。合併的有機層以硫酸鎂乾燥，過濾及在真空下濃縮，得橙色固體。此固體溶於二甲亞碸(175ml)，加入氰化鈉(12.75g，260.2mmol)，溶液在80℃下加熱3小時。冷卻至室溫後，加入水以形成固體，過濾此固體及以水沖洗，得標題化合物，為灰白色固體，20.8g，產率91%。
LCMS Rt=1.55分鐘。
1 H NMR(CDCl3 )：δ 3.70(s，2H)，3.90(s，3H)，6.84(d，1H)，7.30(m，1H)，7.39(m，1H)。
製備例211 [4-(5-氟-2-羥基苯基)吡啶-2-基]胺基甲酸第三丁酯
4-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯酚(製備例212，0.082g，0.000386mol)、(4-氯吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(0.0588g，0.000257mol)、無水碳酸鈉(0.070g，0.000660mol)和四(三苯膦)鈀(0)(0.029 mg，0.000025mol)懸浮於1,4-二噁烷(3.0ml)和水(1.0ml)中。懸浮液在85℃下攪拌16小時，接著冷卻至室溫。反應物經乙酸乙酯(10ml)稀釋，有機層經飽和碳酸氫鈉水溶液(2×10.0ml)沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮。以ISCOTM (12g SiO2 )純化，以乙酸乙酯：庚烷(梯度0：1至3：7，體積比)洗提，得標題化合物，為固體，41mg，54%。
LCMS Rt=1.40分鐘，MS m/z 303[MH]+。
1 H NMR(400MHz，d6 -DMSO)：δ 1.45(s，9H)，6.95(m，1H)，7.05(m，1H)，7.15(m，1H)，7.20(d，1H)，8.00(s，1H)，8.25(d，1H)，9.65(s，1H)，9.75(s，1H)。
製備例212 4-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯酚
在(5-氟-2-羥基苯基)硼酸(1.000g，0.00641mol)於甲苯(3.0ml)所形成的懸浮液中加入頻哪醇(0.875g，0.007404mol)。使用Dean-Stark裝置回流加熱24小時，接著在真空下濃縮。殘餘物懸浮於第三丁基-甲基醚(10.0 ml)，有機層經飽和氯化鈉水溶液(2×10.0ml)沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮，得標題化合物，為半透明油狀物，1.4g，產率92%。
1 H NMR(CDCl3 )：δ 1.35(s，12H)，6.80(dd，1H)，7.05(dt，1H)，7.35(dd，1H)，7.60(s，1H)。
製備例217 N-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-3-氰基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-(4-氟-2-碘苯氧基)苯磺醯胺
N-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-3-氰基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-氟苯磺醯胺(製備例207，410mg，0.876mmol)、2-碘-4-氟苯酚(製備例218，229mg，0.964mmol)和碳酸鉀(363mg，2.63mmol)於二甲亞碸(20ml)中在室溫和氮氣下攪拌18小時。將反應混合物倒入水(50ml)中，以乙酸乙酯(3×30ml)萃取。合併的有機層經飽和氯化鈉水溶液(30ml)沖洗，以硫酸鎂乾燥，過濾及在真空下濃縮，得標題化合物，為灰白色固體，670mg，定量產率。
LCMS Rt =3.50分鐘。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 3.6(s，3H)，3.7(s，3H)，4.9(s，2H)，6.4(m，2H)，6.8(m，1H)，7.0(m，1H)，-7.4(m，2H)，7.55(s，1H)，7.9(m，1H)，8.0(m，1H)，8.35(m，1H)。
製備例218 4-氟-2-碘苯酚
N -碘琥珀醯亞胺(10g，45.0mmol)和4-氟-苯酚(5.00g，40.0mmol)懸浮於乙酸(39ml，649.0mmol)中並攪拌5分鐘，接著加入濃硫酸(0.79ml，13.4mmol)。反應混合物在室溫下攪拌18小時，接著以水(100ml)稀釋。水層經二氯甲烷(2×30ml)萃取。合併的有機萃取液經硫代硫酸鈉溶液(20%水溶液，wt：v)和水沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮。粗質殘餘物經管柱層析純化(矽膠)，以甲苯洗提，得標題化合物，為灰白色固體，4.5g，產率40%。
LCMS Rt=1.33分鐘。MS m/z 237[MH]-。
1 H NMR(400MHz，CDCl3 )δ：5.22(s，1H)，6.99(m，2H)，7.42(dd，1H)ppm。
製備例219 4-(4-氯-2-碘苯氧基)-N -(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-3-氰基苯磺醯胺
在攪拌的情況下，在4-氯-2-碘苯酚(305mg，1.20mmol)和碳酸鉀(207mg，1.5mmol)於二甲亞碸(5.0ml)所形成的懸浮液中加入N -(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-3-氰基-N -(2,4-二甲氧基苄基)-4-氟苯磺醯胺(製備例207，468mg，1.00mmol)。懸浮液在室溫下攪拌18小時。反應混合物倒入乙酸乙酯(20ml)與飽和氯化銨水溶液(20ml)中，水層經乙酸乙酯(3×20ml)萃取。合併的有機層經硫酸鎂乾燥及在真空下濃縮。粗質殘餘物溶於二氯甲烷(5ml)，加入三氟乙酸(5ml)，反應混合物在室溫下攪拌2小時。溶劑在真空下濃縮，以ISCOTM 製備型系統純化，以二氯甲烷：乙酸乙酯(梯度1：0至6：4，體積比)洗提，得標題化合物，為固體，396mg，產率72%。
LCMS Rt=3.43分鐘。MSm/z 552[M35 ClH]+ 。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 6.86(d，1H)，7.43(d，1H)，7.55(s，1H)，7.62(dd，1H)，7.99(dd，1H)，8.09(d，1H)，8.29(d，1H)。
製備例221 (2E)-3-(二甲胺基)-1-(5-氟-2-羥基苯基)丙-2-烯-1-酮
在4-氟-2-羥基乙醯苯(13.0g，84.4mmol)於異丙醇(150ml)所形成的溶液中加入二甲基甲醯胺縮二甲醇(20.1g，169mmol)。所得的黃色溶液在不攪拌的情況下在45℃加熱18小時，接著冷卻至室溫。過濾單離出所得的結晶狀黃色固體，以最少量的冷異丙醇沖洗。濾液在真空下濃縮至30ml，所得的黃色溶液冷卻至5℃，再沉澱出一批黃色固體。過濾單離出固體，以最少量的冷異丙醇沖洗，與早先一批的產物合併，得標題化合物，17.0g，產率96%。
LCMS Rt=2.02分鐘。
1 H NMR(CDCl3 )：δ 2.97(s，3H)，3.20(s，3H)，5.64(m，1H)，6.86(m，1H)，7.07(m，1H)，7.36(m，1H)，7.91(m，1H)。
製備例224 2-碘-4-(三氟甲基)苯酚
在N-碘琥珀醯亞胺(11.10g，49.5mmol)於冰醋酸(40ml)所形成的懸浮液中加入4-三氟甲基苯酚(8.02g，49.5mmol)，5分鐘後，加入濃硫酸(0.87ml，14.8mmol)。淡棕色/紅色懸浮液在室溫和氮氣下攪拌48小時，接著以水稀釋，及以二氯甲烷萃取。有機萃取液經水、飽和硫代硫酸鈉水溶液和水沖洗，以硫酸鎂乾燥，接著加入脫色活性炭。使懸浮液靜置10分鐘，接著以短矽膠柱過濾，以二氯甲烷洗提。溶劑在真空下蒸發，得油狀物，於矽膠上快速管柱層析純化，以二氯甲烷洗提，得標題化合物，為淡黃色油狀物，9.017g，產率63%。
LCMS Rt=1.53分鐘。MS m/z 287[MH]-。
1 H NMR(400MHz，CDCl3 )：δ 5.79(br s，1H)，7.05(d，1H)，7.51(dd，1H)，7.93(d，1H)ppm。
方法2
製備例224亦可由下列方法製備。
N-碘琥珀醯亞胺(69.5g，0.309moles)懸浮於乙酸(257mL)，並冷卻至0℃。加入4-三氟甲基苯酚(50.0g， 0.310moles)，繼之逐滴添加硫酸(5.44mL)歷時5分鐘。攪拌橙色-棕色懸浮液，且同時緩緩升溫至室溫歷時18小時。另外加入一份N-碘琥珀醯亞胺(2.5g，0.011moles)，混合物在室溫下攪拌24小時。於反應物中加入水(150mL)以使反應驟停，以二氯甲烷(2×100mL)萃取。合併的有機層經飽和偏二亞硫酸鈉水溶液(2×50mL)沖洗，接著以飽和氯化鈉水溶液(50mL)沖洗。有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空下除去溶劑，得粗質標題產物，為淡黃色油狀物。此批次產物與另二批次相同反應的產物混合及在真空下蒸餾純化。收集在約45℃和2mBar沸騰的產物，得標題化合物，為粉紅色-橙色的半固體(216g)。
LCMS Rt=2.89分鐘。MS m/z=287[M-H]-。
1 H NMR(CDCl3 )：δ 5.62(br s，1H)，7.03(d，1H)，7.51(d，1H)，7.92(s，1H)。
製備例226 2-碘-4-(三氟甲氧基)苯酚
在N-碘琥珀醯亞胺(6.95g，31mmol)於冰醋酸(2ml) 所形成的懸浮液中加入4-三氟甲氧基苯酚(4.0ml，31mmol)，5分鐘後，加入濃硫酸(0.5ml，9mmol)。淡棕色懸浮液在室溫和氮氣下攪拌48小時，接著以水稀釋及以二氯甲烷萃取。有機萃取液經水、飽和硫代硫酸鈉水溶液和水沖洗，以硫酸鎂乾燥，及加入脫色活性炭。所得的懸浮液靜置30分鐘，接著以短矽膠柱純化，以二氯甲烷洗提。溶劑在真空下蒸發，得標題化合物，為油狀物，8.78g，產率94%。
LCMS Rt=1.51分鐘。MS m/z 303[MH]-。
1 H NMR(400MHz，CDCl3 )：δ 5.49(br s，1H)，6.99(d，1H)，7.15(dd，1H)，7.55(d，1H)ppm。
製備例231 4-(5-氯-2-羥基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃下，在4-氯-2-哌啶-4-基苯酚氫溴酸鹽(製備例232，100mg，0.342mmol)和N-乙基-N-異丙基丙-2-胺 (65.5μl，0.376mmol)於二氯甲烷(5ml)所形成的懸浮液中逐滴添加由二碳酸二第三丁酯(82.9mg，0.376mmol)於二氯甲烷(1ml)所形成的溶液。所得的混合物升溫至室溫並攪拌16小時。加入水(1ml)及攪拌5分鐘，接著以相分離匣過濾。有機層在真空下蒸發，得標題化合物，為淡乳色固體，110mg，產率100%。
LCMS Rt=1.64分鐘。MSm/z 310[MH]-。
1 H NMR(CDCl3 )：δ 1.51(m，9H)，1.61(m，2H)，1.82(d，2H)，2.83(t，2H)，3.0(m，1H)，4.25(d，2H)，6.69(d，1H)，7.04(dd，1H)，7.10(d，1H)。
製備例232 4-氯-2-哌啶-4-基苯酚氫溴酸鹽
在4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌啶(製備例233，40g，0.177mol)加入氫溴酸(48%水溶液，100ml)，回流加熱24小時，接著在真空下濃縮。加入1,4-二噁烷，溶液在真空下濃縮。所得的晶體經乙醚沖洗及在真空下乾燥，得標題化合物，為白色晶體，53g，產率97%。
LCMS(7.5分鐘酸流程)ESIm/z 212[M35 ClH]+ ，Rt=2.25分鐘。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 1.80(m，4H)，3.10(m，3H)，3.35(m，2H)，6.84(d，1H)，7.02(m，1H)，7.11(m，1H)，8.30(brs，1H)，8.62(brs，1H)，9.80(s，1H)。
製備例233 4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌啶
4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(製備例234，73g，0.2mol)於濃鹽酸(200ml)所形成的溶液經回流加熱及攪拌2小時，接著在真空下濃縮。於殘餘物中加入水(100ml)、氫氧化鈉(10M水溶液，20ml)和氯仿(200ml)。水層經氯仿(2×200ml)萃取。合併的有機層經水(200ml)及飽和氯化鈉水溶液(200ml)沖洗，以硫酸鈉乾燥，以矽膠(100g，40/63μm)過濾及在真空下蒸發，得標題化合物，為白色晶體，40g，產率89%。
製備例234 4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸苄酯
在氬氣下，在4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備例235，90g，0.263mol)於1,4-二噁烷(200ml)所形成的溶液中加入鹽酸(4M二噁烷溶液，150ml，0.6mol)。攪拌混合物24小時及在真空下蒸發。加入乙醚，接著在真空下濃縮。於此殘餘物中中加入水(300ml)和乙醚(500ml)，接著在劇烈攪拌的情況下添加碳酸鈉(32g，0.3mol)。混合物於冰浴中冷卻，接著逐滴添加氯碳酸苄酯(43ml，0.3mol)。除去冷卻浴，及攪拌混合物1小時。水層經醚(2×200ml)萃取。合併的有機層經水(200ml)及飽和氯化鈉水溶液(200ml)沖洗，以硫酸鈉乾燥，以矽膠(100g，40/63μm)過濾，及在真空下蒸發。加入1,4-二噁烷，及在真空下濃縮，接著以二氯甲烷(300ml)稀釋。在氬氣下加入三乙基甲矽烷(132ml，0.828mol)和三氟乙酸(96ml，1.24mol)，攪拌混合物20小時，接著在真空下濃縮。於此殘餘物中加入飽和碳酸鉀水溶液以鹼化溶液至pH 10。加入水(200ml)，水層經乙醚萃取。合併 的有機餾份經水(2×200ml)及飽和氯化鈉水溶液(200ml)沖洗，以硫酸鈉乾燥，以矽膠(100g，40/63μm)過濾，及在真空下蒸發。於殘餘物中中加入1,4-二噁烷，接著在真空下濃縮。殘餘物的四氫呋喃(300ml)溶液於冰浴中在氬氣下冷卻，於其中加入溴烷(1M四氫呋喃溶液，260ml)。混合物在室溫下攪拌2小時，接著於冰浴中在氬氣下冷卻，添加乙酸(260ml)。攪拌混合物24小時，接著在真空下蒸發。於此殘餘物中加入飽和碳酸鉀水溶液以鹼化溶液至pH 10。加入水(200ml)，水層經乙醚萃取。有機餾份經水(2×200ml)及飽和氯化鈉水溶液(200ml)沖洗，以硫酸鈉乾燥及在真空下蒸發。殘餘物於矽膠(500g，60/100μm)上純化，以四氯化碳：乙酸乙酯(梯度1：0至10：1，體積比)洗提，得標題化合物，為黃色油狀物，73g，產率77%。
製備例235 4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯
2-溴-4-氯苯甲醚(164g，0.74mol)於四氫呋喃(1L)所 形成的溶液在攪拌、冷卻至-70℃和氬氣氛的情況下，於其中加入丁基鋰(2.7M庚烷溶液，280ml)歷時1小時。攪拌混合物30分鐘，溫度維持在-70℃，之後添加由N-boc-4-哌啶酮(145g，0.73mol)於四氫呋喃(250ml)所形成的溶液歷時1小時。將反應物的溫度升溫至-40℃歷時2小時，接著添加硫酸氫鈉(5M水溶液，160ml)、硫酸鈉(300g)和己烷(500ml)。攪拌混合物10小時。傾倒出有機層，以矽膠(300g，63/100μm)過濾且以乙酸乙酯：己烷(4：6，體積比，2×400ml)沖洗。濾液在真空下蒸發，殘餘物以乙酸乙酯：己烷再結晶，得標題化合物，為白色晶體，100g，產率39%。
製備例237 3-(5-氯-2-羥基苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
在3-(2-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-氯苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(製備例238，3.1g，7.79mmol)於四氫呋喃(80ml)所形成的溶液中加入氟化四甲銨(1.0g，10.74mmol)。混合物在室溫下攪拌18小時，接 著在真空下濃縮。殘餘物於第三丁基甲基醚(100ml)和氫氧化鈉水溶液間分配。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下蒸發，得紅棕色油狀物，2.33g。此油狀物經管柱層析純化(100g矽膠)，以庚烷：乙酸乙酯(6：4，體積比)洗提，得標題化合物，為紅棕色膠狀物，850mg，產率38%。
LCMS Rt=1.52分鐘。MSm/z 282[M35 ClH]+ 。
1 H NMR(CDCl3 )：δ 1.44(s，9H)，3.93(m，1H)，4.04(m，2H)，4.28(m，2H)，6.72(d，1H)，7.05(m，2H)。
製備例238 3-(2-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-氯苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
鋅粉(700mg，10.7mmol)在氮氣下懸浮於N,N -二甲基甲醯胺(20ml)。加入1,2-二溴乙烷(120μL)，懸浮液在60℃下加熱10分鐘，接著冷卻至室溫。加入氯三甲基甲矽烷(180μL)，混合物在60℃下加熱10分鐘，接著冷卻 至室溫。加入3-碘氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(3.0g，10.6mmol)同時觀察到些微放熱現象。混合物在室溫下攪拌1小時，接著添加第三丁基(4-氯-2-碘苯氧基)二甲基甲矽烷(製備例239，2.2g，5.97mmol)，繼之立即加入三(2-呋喃基)膦(250mg，1.08mmol)和(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-鈀(2：1)(300mg，0.52mmol)。混合物在室溫下攪拌30分鐘，接著在70℃下加熱5小時，之後在真空下濃縮。殘餘物於乙酸乙酯(100ml)和碳酸鈉水溶液(50ml)間分配。有機萃取液經硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下蒸發，得標題化合物，為棕色油狀物，3.2g。
LCMS Rt=1.68分鐘。MSm/z 795[M35 ClH]+。
製備例239 第三丁基(4-氯-2-碘苯氧基)二甲基甲矽烷
在4-氯-2-碘苯酚(1.587g，6.238mmol)於二氯甲烷(10ml)所形成的溶液中加入1H-咪唑(1.01g，14.3mmol)，繼之逐滴添加由第三丁基(氯)二甲基甲矽烷(2.63ml，13.7mmol)於二氯甲烷(10ml)所形成的溶液。所得的白色懸浮液在室溫下攪拌16小時，接著在真空下濃縮。殘餘物經乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)稀釋。水層經鹽酸 (2M水溶液)酸化及以乙酸乙酯萃取。合併的有機層經鹽酸(2M水溶液)與飽和氯化鈉水溶液沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮。殘餘物經管柱層析純化(40g矽膠管柱)，以乙酸乙酯：庚烷(梯度0：1至3：7，體積比)洗提，得標題化合物，為淡黃色油狀物，2.2g，產率95%。
1 H NMR(CDCl3 )：δ 0.28(s，6H)，1.07(s，9H)，6.74(d，1H)，7.18(dd，1H)，7.74(dd)。
製備例240 N-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-3-氰基-4-(4-氟-2-碘苯氧基)苯磺醯胺
在N-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-3-氰基-4-氟苯磺醯胺(製備例52，100mg，0.32mmol)和碳酸鉀(109mg，0.8mmol)於二甲基甲醯胺(3ml)所形成的溶液中加入4-氟-2-碘苯酚(製備例218，0.32mmol)，反應物在80℃下加熱24小時。將溶液逐滴添加至快速攪拌的鹽酸(2M水溶液)中。過濾出微細深色沉澱物，在真空下乾燥，得標題產物，為 棕色固體，100mg，產率59%。
LCMS Rt=1.59分鐘。(ESI)m/z 536[M35 ClH]+ 。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 6.81(d，1H)，7.46(m，2H)，7.57(s，1H)，7.92(m，1H)，8.00(m，1H)，8.29(s，1H)，13.03(brs，1H)。
製備例247 5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-1,3,4-噻二唑-2-基苯磺醯胺
N-(2,4-二甲氧基苄基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(製備例248，899mg，3.58mmol)於四氫呋喃(6.0mL)所形成的溶液，冷卻至-78℃，於其中逐滴添加六甲基二矽烷基胺化鋰(1.0M四氫呋喃溶液，4.3mL)。反應物在室溫下攪拌35分鐘，冷卻至-78℃，接著逐滴添加5-氯-2,4-二氟苯磺醯氯(850mg，0.0034mol)。反應混合物在-78℃下攪拌1小時，接著在室溫下攪拌4小時。反應混合物倒入飽和氯化銨水溶液中，及以二氯甲烷萃取。合併的有機層經飽和氯化鈉水溶液沖洗，以硫酸鎂乾燥，過濾及在真空下濃縮。殘餘物經自動式快速層析純化，以乙酸乙酯：己烷(梯度0：1至1：0，體積比)洗提，得標題化合物，為白 色固體，1.16g，產率73%。
LCMS Rt=1.76分鐘。MS m/z 484[M35 ClNa]+。
1 H NMR(CDCl3 )：δ 3.71(s，3H)，3.78(s，3H)，5.35(m，2H)，6.26(m，1H)，6.38(m，1H)，6.99(m，1H)，7.27(m，1H)，7.83(m，1H)，8.87(m，1H)。
方法2
製備例247亦可以下列方式製備。
N-(2,4-二甲氧基苄基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(製備例248，203.4g，0.809moles)溶於2-甲基四氫呋喃(1.63L)，黃色懸浮液冷卻至-38℃至-45℃。緩緩加入二(三甲基甲矽烷基)胺化鋰(890mL，1M四氫呋喃溶液，0.890moles)歷時15分鐘，同時保持溫度在-38℃至-45℃之間，得橙色懸浮液。此橙色懸浮液在-38℃至-45℃下攪拌45分鐘，接著緩緩加入5-氯-2,4-二氟苯磺醯氯(200g，0.809moles)於2-甲基四氫呋喃(407mL)所形成的溶液歷時20分鐘，同時保持溫度在-38℃至-45℃之間，得橙色懸浮液。攪拌混合物且同時升溫至15℃歷時1小時。於反應物中加入氯化銨(203.4g，3.80moles)水溶液(1.02L)以使反應驟停且劇烈攪拌5分鐘。停止攪拌，使相分離。移除下層，有機層經水(813.6mL)沖洗。有機層在真空下濃縮，得橙色固體，以乙酸異丙酯(1.22L)碾製，得標題化合物，為黃色-橙色固體(218.6g)。
LC Rt=1.76分鐘。MS m/z 484[M35 ClNa]+。
1 H NMR(CDCl3 )：δ 3.71(s，3H)，3.78(s，3H)，5.35(m，2H)，6.26(m，1H)，6.38(m，1H)，6.99(m，1H)，7.27(m，1H)，7.83(m，1H)，8.87(m，1H)。
製備例248 N-(2,4-二甲氧基苄基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
在2-胺基-1,3,4-噻二唑(3.05g，0.0302mol)和2,4-二甲氧基-苯甲醛(4.55g，0.0274mol)於二氯甲烷(125mL)所形成的溶液中分批加入氯三異丙氧基鈦(16mL，0.067mol)歷時5分鐘。攪拌1小時之後，分批加入三乙醯氧基氫硼化鈉(11.72g，0.05530mol)，並攪拌24小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液以使反應驟停，以氫氧化鈉(6N水溶液)調整至pH 9，及以二氯甲烷萃取。合併的有機萃取液經硫酸鎂乾燥，過濾及在真空下濃縮。殘餘物經快速管柱層析純化，以甲醇：二氯甲烷(梯度0：1至1：9，體積比)洗提，得標題化合物，為白色固體，590mg，產率45%。
LCMS Rt=1.36分鐘。MS m/z 252[MNa]+。
1 H NMR(CDCl3 )：δ 3.86(s，3H)，3.90(s，3H)，4.49(m，2H)，6.08(br s，1H)，6.47(m，2H)，7.27 (m，1H)，8.39(s，1H)。
方法2
製備例248亦可以下列方式製備。
2,4-二甲氧基苯甲醛(771.37g，4.64moles)加入由2-胺基-1,3,4-噻二唑(391.2g，3.87moles)於二甲苯(5.87L)所形成的懸浮液中，加熱至回流。使用Dean-Stark裝置以除去水，攪拌反應物一夜。冷卻至室溫後，反應物再冷卻至5℃，及以2-甲基四氫呋喃(2.93L)稀釋。一次加入氫硼化鈉(73.17g，1.93moles)。接著緩緩添加甲醇(782.8mL)歷時30分鐘，維持溫度低於15℃。繼續30分鐘後，加入水(1L)，繼之加入飽和碳酸氫鈉水溶液(1L)，混合物在室溫下攪拌一夜。二相的混合物經2-甲基四氫呋喃稀釋，及在43℃下加熱以助溶解。分層，有機層經水(3L)沖洗，接著在真空下濃縮。所得的固體於庚烷(2.5L)中形成淤漿，均質化，過濾，以第三丁基甲基醚沖洗及乾燥，得715g標題化合物。
LC Rt=1.36分鐘。MS m/z 252[MNa]+。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 3.75(s，3H)，3.80(s，3H)，4.37(d，2H)，6.49(m，1H)，6.58(s，1H)，7.19(d，1H)，7.97(m，1H)，8.59(s，1H)。
製備例250 [(3-氰基-4-氟苯基)磺醯基]1,3-噻唑-4-基胺基甲酸第三丁 酯
在0℃和氮氣及攪拌的情況下，在1,3-噻唑-4-基胺基甲酸第三丁酯(製備例72，0.500g，0.002497mol)於四氫呋喃(10.0mL)所形成的溶液中加入1,1,1,3,3,3-六甲基二矽氮烷-2-鋰鹽(1.0M四氫呋喃溶液，2.50mL，0.0025mol)。在0℃下攪拌1小時後，反應混合物冷卻至-78℃，加入3-氰基-4-氟苯磺醯氯(0.453g，0.002063mol)於四氫呋喃(5.0mL)所形成的溶液。混合物升溫至室溫歷時16小時。加入飽和氯化銨水溶液(20.0mL)，水層經乙酸乙酯(3×20.0mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮。此粗質殘餘物經ISCOTM (12g SiO2 )純化，以乙酸乙酯：二氯甲烷(梯度0：1至3：7，體積比)洗提，得標題化合物，為白色固體，426mg，產率54%。
LCMS Rt=1.53分鐘。MS m/z 284[MH(-Boc)]+。
1 H NMR(400MHz，d6 -DMSO)：δ 1.25(s，9H)，7.90(t，1H)，8.15(s，1H)，8.40(m，1H)，8.55(d，1H)，9.15(s，1H)。
製備例255 {[4-(4-氯-2-碘苯氧基)-3-氰基苯基]磺醯基}1,3-噻唑-4-基胺基甲酸第三丁酯
在碳酸鉀(0.0549g，0.000397mol)於N,N -二甲基甲醯胺(3.0mL)所形成的懸浮液中加入[(3-氰基-4-氟苯基)磺醯基]1,3-噻唑-4-基胺基甲酸第三丁酯(製備例250，0.1004g，0.000167mol)，在室溫和氮氣下攪拌10分鐘。加入4-氯-2-碘苯酚(0.067g，0.000263mol)，在室溫下攪拌16小時。反應物經乙酸乙酯(10.0mL)稀釋。有機層經飽和氯化鈉水溶液(2×10.0mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮，得標題化合物，為黃色油狀物，162mg，產率100%。
LCMS Rt=1.78分鐘。MS m/z 618[M35 ClH]+。
1 H NMR(400MHz，d6 -DMSO)：δ 1.25(s，9H)，7.00(d，1H)，7.50(d，1H)，7.65(d，1H)，7.90(s，1H)，8.10(s，1H)，8.20(d，1H)，8.55(s，1H)，9.15(s，1H)。
製備例258 2-(2-胺基吡啶-4-基)-4-氯苯酚
2-胺基-4-氯吡啶(13g，101.12mmol)、(5-氯-2-羥基)苯硼酸(20.9g，121mmol)、四(三苯膦)鈀(11.7g，10.1mmol)和碳酸鈉(42.9g，404mmol)於水(120mL)和1,4-二噁烷(360mL)所形成的懸浮液在90℃和氮氣下加熱24小時。冷卻反應物，在真空下濃縮，將殘餘物萃取至乙酸乙酯(500mL)中，接著過濾。濾液經2N HCl(水溶液，500mL)和水(700mL)沖洗。合併的水層經飽和碳酸氫鈉水溶液(1500mL)鹼化，接著以乙酸乙酯萃取二次(2×800mL)。有機層經硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析純化(2-12%甲醇/二氯甲烷)，得標題化合物，為黃色固體，11.13g，50%。
LCMS Rt=1.58分鐘。MS m/z 221[M35 ClH]+。
1 H NMR(400MHz，d6 -DMSO)：δ 5.80(br s，2H)，6.60(m，2H)，6.95(m，1H)，7.20(m，1H)，7.90(m，1H)，9.95(m，1H)。
製備例297 1,3-噻唑-4-基[(2,4,5-三氟苯基)磺醯基]胺基甲酸第三丁酯
1,3-噻唑-4-基胺基甲酸第三丁酯(製備例72，28.94g，144.55mmol)於無水四氫呋喃(600ml)所形成的溶液，冷卻至-70℃，在氮氣下於其中逐滴添加1,1,1,3,3,3-六甲基二矽氮烷-2-鋰鹽(1M四氫呋喃溶液，144.55ml，144.55mmol)。反應混合物升溫至室溫並攪拌1小時，接著冷卻-70℃。逐滴添加2,4,5-三氟苯磺醯氯(40g，173.46mmol)於四氫呋喃(80ml)所形成的溶液，接著反應混合物緩緩升溫至室溫並攪拌2小時。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液以使反應驟停，及以乙酸乙酯萃取。有機層經水與飽和氯化鈉水溶液沖洗，接著在真空下濃縮。粗質殘餘物經管柱層析純化，以乙酸乙酯：己烷(梯度1：19至3：17，體積比)洗提，得標題化合物，為白色固體，37g，產率64%。
LCMS Rt=3.46分鐘。MS m/z 395[MH]+。
1 H NMR(400MHz，CDCl3 )：δ 1.35(s，9H)，7.07-7.13(m，1H)，7.52(s，1H)，8.00-8.06(m，1H)，8.78(s，1H)。
製備例301 3-氰基-4-氟-N -(5-氟吡啶-2-基)苯磺醯胺
3-氰基-4-氟苯磺醯氯(5g，20mmol)、5-氟吡啶-2-胺(3.37g，30mmol)和吡啶(4.87mL，60mmol)於二氯甲烷(100mL)中在室溫下攪拌2小時，接著在真空下濃縮。殘餘物經鹽酸(2N水溶液，100mL)碾製16小時。過濾出沉澱物，得標題化合物，為淡粉紅色固體，6.1g。
LCMS Rt=2.61分鐘，MS m/z 296[MH]+。
1 H NMR(400MHz，d6 -DMSO)：δ ppm 7.12(dd，1H)，7.62-7.79(m，2H)，8.19(d，1H)，8.24-8.32(m，1H)，8.45(dd，1H)，11.42(br.s.，1H)。
製備例317 4-[2-羥基-5-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
將三溴化硼(1M二氯甲烷溶液，2.8mL)在0℃下加至由4-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備例318，503mg，1.40mmol)於二氯甲烷(2mL)所形成的溶液中，並在0℃下攪拌1小時，接著在室溫下攪拌1小時。於反應混合物中加入冰水以使反應驟停，及以飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化至pH 9。水層經乙酸乙酯萃取，有機層經硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮，得中間物，為淡黃色固體。
LCMS Rt=1.23分鐘。MS m/z 246[MH]+。
在上述粗質中間物(270mg，1.1mmol)於乙腈(2.8mL)所形成的溶液中加入二碳酸二第三丁酯(240mg，1.1mmol)，並在室溫下攪拌18小時，接著在真空下濃縮。殘餘物經自動式快速層析純化，以乙酸乙酯：己烷(梯度2：8至1：0，體積比)洗提，得標題化合物，為白色固體，127mg。
LCMS Rt=1.90分鐘。MS m/z 246[MH]+。
製備例318 4-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
4-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氫吡啶-1(2H )-甲酸第三丁酯(製備例319，512mg，1.43mmol)以鈀(10wt%於活性碳上，10mg，0.009mmol)在40psi壓力進行氫化16小時。反應混合物經CeliteTM 過濾，及在真空下濃縮，得標題化合物，為白色固體，503mg。
LCMS Rt=2.03分鐘。MS m/z 260[MH]+。
製備例319 4-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
2-溴-1-甲氧基-4-(三氟甲基)苯(825mg，3.23mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H )-甲酸第三丁酯(1.00g，3.23mmol)、碳酸鉀(1.34g，9.697mmol)、和[1,1’-二(二苯膦基)二茂鐵]二氯-鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1)(158mg，0.193mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(19mL)所形成的懸浮液經氬氣沖刷。30分鐘後，反應混合物在90℃下加熱並攪拌22 小時，接著冷卻至室溫及以CeliteTM 過濾，以乙酸乙酯沖洗。濾液在真空下濃縮至約1/4量，於水(100mL)和乙酸乙酯(75mL)間分配。水層經乙酸乙酯(2×75mL)萃取。合併的有機層經水、氯化鋰水溶液與飽和氯化鈉水溶液沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮。殘餘物經自動式快速層析純化(24g矽膠)，以己烷：乙酸乙酯(梯度1：0至3：1，體積比)洗提，得標題化合物，為透明油狀物，1.1g。
LCMS Rt=1.71分鐘。MS m/z 258[MH]+。
製備例322 N -(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-4-(4-氰基-2-碘苯氧基)-2,5-二氟苯磺醯胺
在碳酸鉀(0.068g，0.000492mol)和N -(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N -(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟苯磺醯胺(製備例334，0.200g，0.000418mol)於二甲亞碸(3.0mL)所形成的懸浮液中加入4-羥基-3-碘苯甲腈(製備例342，0.108g，0.000441mol)，並在65℃和氮氣下攪拌16小時。反應物經乙酸乙酯(10.0mL)稀釋。有機層經飽和氯化鈉水溶液(2×10.0mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃 縮。粗質物溶於二氯甲烷(1.5mL)，以三氟乙酸(1.5mL)處理，及在室溫和氮氣下攪拌16小時。反應物在真空下濃縮，殘餘物溶於乙酸乙酯(10.0mL)。有機萃取液經飽和碳酸氫鈉水溶液(2×10.0mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮。所得的殘餘物經ISCOTM (12g SiO2 )純化，以甲醇：二氯甲烷(梯度0：1至1：39，體積比)洗提，得標題化合物，為橙色固體，165mg，產率35%。
LCMS Rt=1.60分鐘。MS m/z 552[M35 ClH]+。
製備例333 5-氯-N -(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N -1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺
在(N -(2,4-二甲氧基苄基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(製備例14，40.6g，0.1619mol)於無水四氫呋喃(600mL)所形成的溶液，冷卻至-70℃，在氮氣下，於其中逐滴加入1,1,1,3,3,3-六甲基二矽氮烷-2-鋰鹽(1M四氫呋喃溶液，161.9mL，0.161.9mol)。反應混合物升溫至室溫並攪拌1小時，接著冷卻至-70℃。逐滴添加5-氯-2,4-二氟苯磺醯氯(40g，0.1619mol)於四氫呋喃(200.0mL)所形成的溶 液。加完後，反應混合物緩緩升溫至室溫，並攪拌1小時。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液以使反應驟停，及以乙酸乙酯萃取。有機層經水與飽和氯化鈉水溶液沖洗。粗質殘餘物經管柱層析純化，以乙酸乙酯：己烷(梯度1：19至3：17，體積比)洗提，得標題化合物，為白色固體，46g。
LCMS Rt=3.88分鐘。MS m/z 462[M35 ClH]+。
1 H NMR(400MHz，CDCl3 )：δ 3.66(s，3H)，3.74(s，3H)，5.34(s，2H)，6.14-6.15(m，2H)，6.34(dd，1H)，6.86(t，1H)，7.19(d，1H)，7.73(t，1H)，8.21(s，1H)。
製備例334 N -(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N -(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟苯磺醯胺
根據製備例333的方法，使用5-氯-N -(2,4-二甲氧基苄基)-1,3-噻唑-2-胺(製備例208)和2,4,5-三氟苯磺醯氯而製造。以ISCOTM (12g SiO2 )純化，以乙酸乙酯：庚烷(梯度0：1至3：7，體積比)洗提，得標題化合物，為橙色固 體。
LCMS Rt=1.80分鐘。MS m/z 479[M35 ClH]+。
1 H NMR(400MHz，CDCl3 )：δ 3.70(s，3H)，3.75(s，3H)，5.15(s，2H)，6.18(d，1H)，6.35(m，1H)，6.87(m，1H)，7.20(d，1H)，7.77(m，1H)，8.22(s，1H)。
製備例337 1-(乙氧基甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑
利用針筒，在0℃下，將丁基鋰(2.5M己烷溶液，32.4mL，0.0811mol)緩緩加至由1-(乙氧基甲基)-1H -吡唑(製備例338，9.3g，0.074mol)於無水四氫呋喃(100.0mL)所形成的溶液中，並在氮氣下攪拌15分鐘，接著在室溫下攪拌30分鐘。混合物冷卻至-78℃，利用針筒加入2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(16.5mL，0.0811mol)。混合物升溫至室溫，並在氮氣下攪拌60小時。加入飽和氯化銨水溶液(50.0mL)，繼之加入水 (150.0mL)。將混合物倒至第三丁基甲基醚(200.0mL)中，劇烈攪拌二相混合物30分鐘。水層經鹽酸(6.0M水溶液)酸化至pH 6，及以第三丁基甲基醚(3×200.0mL)萃取。合併的有機層經飽和氯化鈉水溶液(100.0mL)沖洗，接著與活性炭(1g)一起攪拌30分鐘。加入硫酸鎂，以CeliteTM 墊過濾混合物，以第三丁基甲基醚(1L)沖洗。在真空下濃縮，得標題化合物，為棕色油狀物，14.5g，產率78%。
1 H NMR(400MHz，CDCl3 )：δ 1.14(t，3H)，1.34(s，12H)，3.52(q，2H)，5.71(s，2H)，6.78(d，1H)，7.58(d，1H)。
製備例338 1-(乙氧基甲基)-1H -吡唑
吡唑(10g，0.150mol)和碳酸鉀(22.3g，0.162mol)於丙酮(200.0mL)之混合物，在氮氣下冷卻至0℃，於其中利用針筒加入氯甲基乙基醚(15.0mL，0.162mol)歷時20分鐘。反應物在0℃下攪拌30分鐘，接著在室溫下攪拌2小時。過濾混合物，以丙酮(200.0mL)沖洗固體。濾液小心地在真空下濃縮(在400mbar)。粗質材料經快速管柱層析純化，以戊烷：二乙醚(1：1，體積比)洗提，得標 題化合物，為無色油狀物，9.3g，產率50%。
1 H NMR(400MHz，CDCl3 )：δ 1.18(t，3H)，3.54(q，2H)，5.47(s，2H)，6.35(t，1H)，7.57(d，1H)，7.59(d，1H)。
製備例339 4-(5-氯-2-羥基苯基)吡啶-2-甲腈
(5-氯-2-羥基苯基)硼酸(2.0g，0.012mol)、4-氯吡啶-2-甲腈(1.61g，0.012mol)、(1,1’-二(二苯基膦基)二茂鐵)二氯鈀(II)(0.424g，0.00058mol)和碳酸鈉(3.7g，0.035mol)於1,4-二噁烷(20.0mL)和去離子水(1.0mL)中利用氮氣使之脫氣(x 3)，接著在100℃和氮氣下加熱18小時。冷卻反應物，及加入鹽酸(2.0M水溶液，30.0mL)。過濾反應物，以乙酸乙酯(50.0mL)沖洗。有機層在真空下濃縮，於ISCOTM (40g SiO2 )上快速管柱層析純化，以乙酸乙酯：庚烷(梯度0：1至7：3，體積比)洗提，得標題化合物，為黃色固體，0.23g，產率8.6%。
LCMS Rt=1.42分鐘。MS m/z 231.0[M35 ClH]+。
1 H NMR(400MHz，d6 -DMSO)：δ 7.01(d，1H)， 7.33(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.97(dd，1H)，8.23(m，1H)，8.74(m，1H)。
製備例340 5-氯-4-[4-氯-2-(2-氰基吡啶-4-基)苯氧基]-N -(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-N -1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺
根據製備例255的方法，使用4-(5-氯-2-羥基苯基)吡啶-2-甲腈(製備例339，0.23g，0.001mol)和5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺(製備例333，461mg，0.998mmol)而製造。於反應物中加入飽和氯化鈉水溶液(20.0mL)以形成白色沉澱物。過濾出沉澱物，以水(20.0mL)和庚烷(20.0mL)沖洗，接著在真空下乾燥2小時，得標題化合物，為白色固體，0.67g，產率100%。
LCMS Rt=3.87分鐘。MS m/z 694.0[M35 ClH]+。
1 H NMR(400MHz，d6 -DMSO)：δ 3.58(s，3H)，3.66(s，3H)，5.20(s，2H)，6.20(m，1H)，6.40(m，1H)，7.05(m，2H)，7.22(m，1H)，7.65(m，2H)，7.82(d， 1H)，7.85(dd，1H)，8.20(dd，1H)，8.42(d，1H)，8.77(dd，1H)。
製備例341 4-(二氟甲氧基)-2-碘苯酚
在氮氣下，在N -碘琥珀醯亞胺(1.12g，0.005mol)於乙酸(15.0mL)所形成的懸浮液中加入4-(二氟甲氧基)苯酚(0.8g，0.005mol)。加入硫酸(0.147g，0.0015mol)，所得的深棕色懸浮液在室溫下攪拌4小時，接著添加N -碘琥珀醯亞胺(0.6g，0.0025mol)。攪拌混合物16小時，接著以檸檬酸(1.0M水溶液，20.0mL)和水(20.0mL)稀釋。水層經二氯甲烷(2×30.0mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮，得深紫色油狀物。加入甲苯並在真空下濃縮(3×20.0mL)，得棕色油狀物。水層在真空下濃縮。有機層和水層粗質殘餘物均於ISCOTM (40g SiO2 )上快速管柱層析純化，以乙酸乙酯：庚烷(梯度0：1至1：1，體積比)洗提，得標題化合物，為黃色油狀物，0.604g，產率42%。
LCMS Rt=1.44分鐘。MS m/z 285.0[MH]-。
1 H NMR(400MHz，CDCl3 )：δ 6.40(t，1H)，6.97(d，1H)，7.07(dd，1H)，7.46(d，1H)。
製備例342 4-羥基-3-碘苯甲腈
4-羥基-3-碘苯甲腈係由與上述製備例341類似的方法使用N -碘琥珀醯亞胺、乙酸、硫酸和4-羥基苯甲腈而製造。以ISCOTM (80g SiO2 )純化，以乙酸乙酯：庚烷(梯度0：1至3：7，體積比)洗提，得標題化合物。
LCMS Rt=1.28分鐘。MS m/z 244[MH]-。
1 H NMR(400MHz，d6 -DMSO)：δ 6.95(d，1H)，7.65(d，1H)，8.15(s，1H)，11.50(s，1H)。
製備例349 5-氯-2,4-二氟-N-(5-氟吡啶-2-基)-N-(甲氧基甲基)苯磺醯胺
5-氯-2,4-二氟苯磺醯氯(1g，4mmol)於二氯甲烷(7.6mL)中逐滴加至冷卻至0℃之由2-胺基-5-氟吡啶(498mg，4.44mmol)於吡啶(7.6mL，94mmol)所形成的溶液中。加完後，反應混合物升溫至室溫。16小時後，反應混合物經二氯甲烷和鹽酸(1N水溶液)稀釋。水層經二氯甲烷萃取。合併的有機層經水沖洗，以乙酸乙酯稀釋，以硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮。殘餘物溶於二氯甲烷(8.0mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(0.776mL，4.45mmol)。混合物冷卻至0℃，利用針筒逐滴添加氯甲基甲基醚(0.338mL，4.45mmol)。反應混合物升溫至室溫並攪拌6小時之後，反應混合物經二氯甲烷稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液沖洗。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下與CeliteTM 一起濃縮。殘餘物經自動式快速層析純化(24g矽膠管柱)，以乙酸乙酯：己烷(梯度0：1至1：0，體積比)洗提，得標題化合物，363mg。
LCMS Rt=1.78分鐘。MS m/z 367[MH]+。
製備例355 4-(4-氯-2-碘苯氧基)-3-氰基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
根據製備例50的方法，使用4-氯-2-碘苯酚而製造。
1 H NMR(400MHz，d6 -DMSO)δ 6.86(d，1H)，7.42(d，1H)，7.61(dd，1H)，7.99(dd，1H)，8.08(d，1H)，8.31(d，1H)，8.48(s，1H)ppm。
製備例363 N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-4-[2-碘-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺
根據製備例255的方法，使用N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺(製備例647，1000mg，2.26mmol)和2-碘-4-(三氟甲基)苯酚(製備例224，975mg，3.38mmol)而製造，得標題化合物，1080mg，產率67%。
LCMS Rt=4.14分鐘。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 3.60(s，3H)，3.70(s，3H)，5.20(s，2H)，6.40(m，2H)，7.05(m，1H)，7.30(m，2H)，7.80(m，2H)，8.30(s，1H)，8.45(s，1H)。
製備例369 3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1-三苯甲基-1H -吡唑
3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑(7.4g，0.0356mol)、1,1’,1”-三苯基甲基氯(9.9g，0.0356mol)和三乙胺(7.2g，0.0712mol)懸浮於N,N -二甲基甲醯胺(70.0mL)，並在室溫下攪拌16小時。於反應混合物中加入水(30.0mL)以使反應驟停，及以乙酸乙酯(3×30.0mL)萃取。合併的有機層經飽和氯化鈉水溶液(40.0mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮。此粗質殘餘物先以管柱層析純化，以石油醚：乙酸乙酯(10：1，體積比)洗提，接著以製備型HPLC純化，得標題化合物，為白色固體。
1 H NMR(400MHz，CDCl3 )：δ 1.25(s，12H)，2.32(s，3H)，7.06(m，6H)，7.20(m，9H)，7.52(s，1H)。
製備例403 (甲基-1H-吡唑-5-基)硼酸
在攪拌的情況下，在-78℃，於1-甲基-1H-吡唑(2.49mL，30mmol)於四氫呋喃(100mL)所形成的溶液中逐滴添加丁基鋰(2.5M己烷溶液，15.6mL，39mmol)。攪拌1小時之後，加入硼酸三異丙酯(27.6mL，120mmol)，反應混合物緩緩升溫至室溫歷時16小時。將鹽酸(1N水溶液)加至反應混合物中直到pH 7。混合物經二氯甲烷：甲醇(9：1，5×200mL)萃取。合併的有機萃取液經硫酸鎂乾燥，在真空下濃縮，得粗質殘餘物。以快速管柱層析純化(ISCOTM )，以二氯甲烷：甲醇(7：3，體積比)洗提，得標題化合物，為白色固體，1258mg，產率33%。
1 H NMR(400MHz，CD3 OD)：δ 3.99(s，3H)，6.66(d，1H)，7.42-7.51(m，1H)ppm。
製備例408 3-氰基-4-[2-碘-4-(三氟甲基)苯氧基]-N -1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺
在碳酸鉀(0.850g，0.006150mol)和3-氰基-4-氟-N -1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺(製備例65，0.500g，0.001759mol)於二甲亞碸(5.0mL)所形成的懸浮液中加入2-碘-4-(三氟甲基)苯酚(製備例224，0.595g，0.002066mol)，及在80℃和氮氣下攪拌16小時。反應混合物經乙酸乙酯(10.0mL)稀釋，有機層經飽和氯化鈉水溶液(2×10.0mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮。殘餘物經乙酸乙酯(5.0mL)碾製，得標題化合物，為白色固體，560mg，產率58%。
LCMS Rt=1.75分鐘。MS m/z 553[MH]+。
1 H NMR(400MHz，d6 -DMSO)：δ 6.90(d，1H)，7.45(d，1H)，7.85(m，2H)，7.95(d，1H)，8.10(s，1H)，8.30(s，1H)。
製備例419 N-{1-第三丁基-4-[5-氯-2-(2-氰基-4-{[(2,4-二甲氧基苄基)(1,2,4-噻二唑-5-基)胺基]磺醯基}苯氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-2,2,2-三氟乙醯胺
在3-氰基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺(製備例68，150mg，0.35mmol)於二甲亞碸(10ml)所形成的溶液中加入N -[1-第三丁基-4-(5-氯-2-羥基苯基)-1H -吡唑-5-基]-2,2,2-三氟乙醯胺(製備例209，131mg，0.36mmol)和碳酸鉀(135mg，0.86mmol)，以氮氣沖刷燒瓶(x 3)。所得的懸浮液在室溫下攪拌18小時，接著倒入氫氧化鈉(1M水溶液)中，及以二氯甲烷萃取。合併的有機層經硫酸鎂乾燥，過濾及在真空下濃縮，得淡黃色油狀物。此物質經管柱層析純化(80g矽膠管柱)，以乙酸乙酯：庚烷(1：1，體積比)洗提，得標題化合物，為淡黃色油狀物，157mg，產率59%。
LCMS Rt=4.88分鐘。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ 1.63(s，9H)，3.52(s，3H)，3.80(s，3H)，5.26(s，2H)，6.12(s，1H)，6.33-6.38(m，1H)，6.54-6.59(m，1H)，7.04-7.10(m，2H)，7.37-7.42(m，1H)，7.45(s，1H)，7.49(s，1H)，7.66-7.72(m，2H)，8.18(s，1H)，8.30(s，1H)。
製備例424 3-氰基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-{2-[1-(乙氧基甲基)-1H-吡唑-5-基]-4-(三氟甲氧基)苯氧基}-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺
根據方法U(見下文)，使用1-(乙氧基甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(製備例337，197mg，0.714mmol)、和3-氰基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-[2-碘-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺(製備例497，210mg，0.42mmol)而製造。產物經管柱層析純化，以乙酸乙酯：庚烷(1：1，體積比)洗提，得標題化合物，為白色固體，70mg，產率29%。
LCMS Rt=3.71分鐘。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 1.00(m，3H)，3.40(m，2H)，3.80(m，6H)，5.05(s，2H)，5.40(s，2H)，6.40(m，2H)，6.50(m，1H)，6.80(m，1H)，7.20(m，1H)，7.40(m，2H)，7.60(m，1H)，7.70(m，1H)，7.80(m，1H)，8.00(m，1H)，8.35(m，1H)。
方法U
實例771係使用下列方法U而製造。
在N -(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-4-(4-氰基-2-碘苯氧基)-2,5-二氟苯磺醯胺(製備例322，0.160g，0.000200mol)於1,4-二噁烷(3.0mL)和水(1.0mL)所形成的溶液中加入碳酸銫(0.165g，0.000506mol)、四(三苯膦)鈀(0.0023g，0.000020mol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑(0.0784g，0.000404mol)，及在85℃和氮氣下攪拌16小時。反應物經乙酸乙酯(10.0mL)稀釋，有機層經飽和氯化鈉水溶液(2×10.0mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮。以製備型HPLC純化，得標題化合物。
LCMS Rt=3.18分鐘，MS m/z 494[M35 ClH]+。
製備例426 3-氯-4-氟-N-嘧啶-4-基苯磺醯胺
4-胺基嘧啶(1.0g，10.5mmol)和DABCOTM (1.18g，10.5mmol)同時加至由3-氯-4-氟苯磺醯氯(1.25mL，10.0mmol)於無水乙腈(49mL)所形成的溶液中。反應混合物立即變成黃色且形成沉澱物。攪拌16小時之後，混合物在真空下濃縮。粗質產物懸浮於乙酸乙酯(75mL)和水(75 mL)中，及攪拌15分鐘。過濾出所得的固體，及在真空下乾燥，得標題化合物，0.83g，產率27%。
LCMS Rt=1.31分鐘，MS m/z 288[MH]+。
1 H NMR(300MHz，d6 -DMSO)：δ 6.90-7.00(1 H，m)，7.63(1 H，t)，7.91-7.96(1 Hm)，8.28(1 H，s)，8.07-88.10(1 H，m)，8.64(1 H，s)，13.05(1 H，br s)。
製備例428 3-氰基-4-[2-(5-甲基-1-三苯甲基-1H -吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-N -1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺
根據製備例211的方法，使用3-氰基-4-[2-碘-4-(三氟甲基)苯氧基]-N -1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺(製備例408)和3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1-三苯甲基-1H -吡唑(製備例369)而製造。矽膠層析純化(ISCOTM ，12g SiO2 )，以二氯甲烷：(甲醇：乙酸10：1，體積比)(梯度1：0至95：5，體積比)洗提，得標題化 合物。
LCMS Rt=4.91分鐘。
1 H NMR(400MHz，d6 -DMSO)：δ 2.20(s，3H)，6.75(d，1H)，6.90(m，6H)，7.20(d，1H)，7.25-7.30(m，9H)，7.55(d，1H)，7.80-7.90(m，3H)，8.20(d，1H)，8.45(s，1H)。
製備例429 3-氰基-N -(2,4-二甲氧基苄基)-4-[2-碘-4-(三氟甲基)苯氧基]-N -1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺
根據方法O(見下文)，在室溫下，使用3-氰基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺(製備例68)和2-碘-4-(三氟甲基)苯酚(製備例224)而製造。單離出標題化合物，為白色固體。
1 H NMR(400MHz，d6 -DMSO)：δ 3.60(s，3H)，3.75(s，3H)，5.20(s，2H)，6.45(m，2H)，6.90(d，1H)，7.05(d，1H)，7.55(d，1H)，7.90(d，1H)，8.05(d，1H)，8.25(s，1H)，8.35(s，1H)，8.40(s，1H)。
方法O
例765係依下列方法製造。
在4-(5-氯-2-羥基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備例231，37.1mg，0.119mmol)於二甲亞碸(2mL)所形成的溶液中加入碳酸鉀(22.4mg，0.162mmol)和5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)苯磺醯胺(製備例247，50.0mg，0.108mmol)。所得的混合物在50℃下加熱30分鐘。冷卻後，反應物經乙酸乙酯和水稀釋。分層，水層經乙酸乙酯萃取。合併的有機萃取液經飽和氯化鈉水溶液和水沖洗，以硫酸鎂乾燥，及在真空下濃縮。殘餘物使用ISCOTM (12g管柱)以自動式管柱層析純化，以乙酸乙酯：己烷(梯度0：1至1：1，體積比)洗提。將完全經保護的中間物置於二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(83.4μL，1.08mmol)。所得的混合物在室溫下攪拌。16小時後，反應物在真空下濃縮，以製備型HPLC純化，以乙腈：水(梯度15：85至1：0，體積比)洗提，得標題化合物的三氟乙酸鹽，為白色固體，26mg，產率39%。
LCMS Rt=1.47分鐘。MS m/z 503[M35 ClH]+。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 1.80(m，4H)，2.94(m，3H)，3.31(m，2H)，7.03(m，2H)，7.35(m，2H)，7.96(d，1H)，8.83(s，1H)。
方法2
製備例429亦可以下列方式製備。
在3-氰基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺(製備例68，25g，57.5mmol)於DMSO(125mL)所形成的溶液中加入碳酸鉀(20.4g，148mmol)，繼之逐滴添加2-碘-4-(三氟甲基)苯酚(製備例224，17.4g，60.6mmol)。反應物在室溫下攪拌2小時。將反應物倒入水(1L)中，及以乙酸乙酯(3x300mL)萃取。合併有機層，以水(2x250mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮。殘餘物於甲醇(150mL)中形成淤漿歷時1小時，接著過濾及在真空下乾燥，得33.92g標題化合物，為白色固體(83%)。
1 H NMR(400MHz，d6 -DMSO)：δ 3.60(s，3H)，3.75(s，3H)，5.20(s，2H)，6.45(m，2H)，6.90(d，1H)，7.05(d，1H)，7.55(d，1H)，7.90(d，1H)，8.05(d，1H)，8.25(s，1H)，8.35(s，1H)，8.40(s，1H)。
製備例453 [(5-氯-2,4-二氟苯基)磺醯基]1,3-噻唑-4-基胺基甲酸第三丁酯
噻唑-4-基-胺基甲酸第三丁酯(製備例72，503mg， 0.00251mol)於四氫呋喃(5.0mL)所形成的溶液，冷卻至-78℃，於其中加入六甲基二矽烷基胺化鋰(1.0M四氫呋喃，2.76mL，0.00276mol)。反應物在室溫下攪拌30分鐘，接著冷卻至-78℃。利用針筒緩緩加入5-氯-2,4-二氟苯磺醯氯(620.5mg，0.002512mol)於四氫呋喃(5.0mL)所形成的溶液。加完後，反應混合物仍然浸在冷卻浴中；不維持乾冰浴的溫度，使反應混合物緩緩升溫至室溫。24小時後，將反應混合物倒入飽和氯化銨水溶液中，及以乙酸乙酯萃取。合併的有機萃取液經硫酸鎂乾燥，過濾，及在真空下與CeliteTM 一起濃縮。殘餘物經自動式快速層析純化(40g SiO2 )，以乙酸乙酯：二氯甲烷(梯度0：1至5：95，體積比)洗提，得標題化合物，為白色固體，733mg，產率71%。
LCMS Rt=1.70分鐘。MS m/z 311[M35 Cl(-Boc)H]+ 。
1 H NMR(300MHz，d6 -DMSO)：δ 1.40(s，9H)，7.10(m，1H)，7.52(m，1H)，8.25(t，1H)，8.80(m，1H)ppm。
製備例497 3-氰基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-[2-碘-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺
標題化合物係根據製備例255的方法，使用2-碘-4-(三氟甲氧基)苯酚(製備例226)和3-氰基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺(製備例68)而製造。
1 H NMR(CDCl3 )：δ 3.65(s，1H)，3.80(s，3H)，5.38(s，2H)，6.25(m，1H)，6.37(m，1H)，6.50(m，1H)，7.10(m，2H)，7.35(m，1H)，7.8(m，3H)，8.2(s，1H)。
製備例533 2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲氧基)苯酚
5-[2-(苄氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基]-1-甲基-1H-吡唑(製備例534，2.3g，6.6mmol)於甲醇(25mL)所形成的溶液經氬氣脫氣，接著於其中添加披鈀碳(10%，230mg)。 反應混合物在室溫和氫氣(使用氣球)下攪拌16小時。以CeliteTM 過濾後，濾液在真空下濃縮，得標題化合物，為白色固體，1.6g，產率94%。
1 H NMR(400MHz，d6 -DMSO)：δ 3.68(s，3H)，6.28(d，1H)，7.04(d，1H)，7.18(s，1H)，7.28-7.30(m，1H)，7.44(d，1H)，10.36(br s，1H)ppm。
製備例534 5-[2-(苄氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基]-1-甲基-1H-吡唑
1-(苄氧基)-2-溴-4-(三氟甲氧基)苯(製備例535，3.3g，9.5mmol)和(1-甲基-1H-吡唑-5-基)硼酸(製備例403，1.2g，9.5mmol)於1,4-二噁烷(25mL)所形成的溶液在氬氣下脫氣30分鐘。在氬氣下，加入(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-鈀(3：2)(348mg，0.38mmol)和三環己基膦(213mg，0.76mmol)，繼之逐滴添加經脫氣之磷酸三鉀(4g，19mmol)的水溶液(12.6mL)。反應混合物回流加熱16小時，接著冷卻至室溫，及以CeliteTM 過濾。濾液在真空下濃縮，殘餘物經乙酸乙酯(100mL)稀釋。有機萃取液 經水與飽和氯化鈉水溶液沖洗，以硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮。以矽膠管柱層析純化，以乙酸乙酯：己烷(1：9，體積比)洗提，得標題化合物，2.3g，產率70%。
1 H NMR(400MHz，d6 -DMSO)：δ 3.64(s，3H)，5.18(s，2H)，6.33(s，1H)，7.32-7.51(m，9H)ppm。
製備例535 1-(苄氧基)-2-溴-4-(三氟甲氧基)苯
在2-溴-4-(三氟甲氧基)苯酚(3g，11.7mmol)和碳酸鉀(3.23g，23.4mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(35mL)所形成的懸浮液中逐滴加入苄基溴(2.1mL，17.5mmol)，在室溫下攪拌16小時。反應混合物經乙酸乙酯稀釋，及以水與飽和氯化鈉水溶液沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮。以矽膠管柱層析純化，以乙酸乙酯：己烷(2：98，體積比)洗提，得標題化合物，3.3g，產率81%。
1 H NMR(400MHz，CDCl3 )：δ 5.14(s，2H)，6.90(d，1H)，7.10(d，1H)，7.31-7.46(m，6H)ppm。
製備例647 N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺
在-70℃和氬氣下，在N-(2,4-二甲氧基苄基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(製備例14，13g，51.73mmol)於乾四氫呋喃(150ml)所形成的溶液中逐滴加入1M之1,1,1,3,3,3-六甲基二矽氮烷-2-鋰鹽的四氫呋喃溶液(56.9ml，56.9mmol)。使反應混合物升溫至室溫並攪拌1小時。再次冷卻至-70℃，在此溫度逐滴添加2,4,5-三氟苯磺醯氯(11.9g，51.73mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液。加完後，反應混合物緩緩升溫至室溫，並攪拌1小時。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液以使反應驟停，及以乙酸乙酯萃取。有機層經水與飽和氯化鈉水溶液沖洗。粗質產物於100-200矽膠上使用5-15% v/v乙酸乙酯/己烷洗提而純化，得17g(75%)標題化合物，為白色固體。
LCMS Rt=3.85分鐘。MS m/z 446[MH]+。
1 H NMR(CDCl3 )：δ 3.68(s，3H)，3.74(s，3H)，5.32(s，2H)，6.20(m，1H)，6.34(m 1H)，6.90(m，1H)，7.17(d，1H)，7.56-7.62(m,1H)，8.19(s，1H)。
製備例653 3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺
根據製備例207的方法，使用(2,4-二甲氧基苄基)-[1,2,4]噻二唑-5-基-胺(製備例14)和3-氯-4-氟苯磺醯氯而製備。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 3.63(s，3H)，3.71(s，3H)，5.21(s，2H)，6.38-6.44(m，2H)，7.00(m，1H)，7.61(m，1H)7.85-7.93(m，2H)，8.41(s，1H)。
製備例655 5-氯-N-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟苯磺醯胺
根據製備例207的方法，使用5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-1,3-噻唑-2-胺(製備例208)和5-氯-2,4-二氟苯磺醯氯而製造。
LCMS Rt=1.84分鐘，MS m/z 495[M35 ClH]+。
製備例669 4-[5-氯-2-(2-氯-4-{[(2,4-二甲氧基苄基)(1,2,4-噻二唑-5-基)胺基]磺醯基}苯氧基)苯基]-1H -吡唑-1-甲酸第三丁酯
4-(5-氯-2-羥基苯基)-1H -吡唑-1-甲酸第三丁酯(製備例205，99.6mg，0.338mmol)、3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺(製備例653，153mg，0.345mmol)和碳酸鉀(59.8mg，0.433mmol)於二甲亞碸(5ml)中在室溫下攪拌16小時。混合物經飽和氯化鈉水溶液(40ml)稀釋，及以乙酸乙酯(3×40ml)萃取。合併 的有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空下除去溶劑，得粗產物，使用ISCO®以管柱層析純化(使用梯度0-40% v/v乙酸乙酯/庚烷，12g SiO2 )，得標題化合物，為白色固體(121mg)。
LCMS Rt=1.94分鐘，MS m/z 616[35 ClM-BocH]- 和618[37 ClMH-Boc]- 。
1 H NMR(CDCl3 )：δ 1.65(s，9H)，3.67(s，3H)，3.76(s，3H)，5.27(s，2H)，6.28(s，1H)，6.35(d，1H)，6.60(d，1H)，6.94(d，1H)，7.08(d，1H)，7.31(dd，1H)，7.48(dd，1H)，7.64(s，1H)，7.75(s，1H)，8.03(s，1H)，8.18(s，1H)，8.44(s，1H)。
製備例679 ({4-[2-(1-氮雜環丁烷-3-基-1H -吡唑-5-基)-4-氯苯氧基]-3-氰基苯基}磺醯基)1,3-噻唑-4-基胺基甲酸第三丁酯
{[4-(4-氯-2-{1-[1-(二苯基甲基)氮雜環丁烷-3-基]-1H -吡唑-5-基}苯氧基)-3-氰基苯基]磺醯基}1,3-噻唑-4-基胺基甲酸第三丁酯(製備例680，224mg，0.287mmol)溶於二 氯甲烷(10ml)，加入N,N,N’,N’-四甲基萘-1,8-二胺(150mg，0.70mmol)，繼之加入氯甲酸1-氯乙酯(0.07ml，0.65mmol)，溶液在室溫下攪拌3.5小時。在真空下濃縮，殘餘物溶於甲醇(10ml)及回流加熱4小時。在真空下濃縮，得粗質標題化合物，為棕色膠狀物，200mg。此物質無須純化直接用於實例815。
製備例680 {[4-(4-氯-2-{1-[1-(二苯基甲基)氮雜環丁烷-3-基]-1H -吡唑-5-基}苯氧基)-3-氰基苯基]磺醯基}1,3-噻唑-4-基胺基甲酸第三丁酯
4-氯-2-{1-[1-(二苯基甲基)氮雜環丁烷-3-基]-1H -吡唑-5-基}苯酚(製備例689，75mg，0.18mmol)、[(3-氰基-4-氟苯基)磺醯基]1,3-噻唑-4-基胺基甲酸第三丁酯(製備例250，69mg，0.18mmol)、碳酸鉀(62mg，0.45mmol)和二甲亞碸(4ml)在室溫和氮氣下混合及攪拌4小時。加入飽和氯化銨水溶液(20ml)，混合物經乙酸乙酯(1×20ml)萃取。分離出有機層，以飽和氯化鈉水溶液(2×20ml) 反沖洗。分離出有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾及蒸發，得油狀物。油狀物經ISCO® Companion純化(4g矽膠，梯度自二氯甲烷至二氯甲烷：甲醇98：2)。合併適合的餾份及在真空下除去溶劑，得標題化合物，為玻璃狀。產率33mg，24%。
LCMS Rt=1.48分鐘，m/z 779[M35 ClH]+。
1 H NMR(CDCl3 )：δ 1.32(s，9H)，3.59(m，2H)，3.67(m，2H)，4.57(s，1H)4.90(m，1H)，6.21(s，1H)6.87(d，1H)7.35(m，15H)，8.10(d，1H)，8.31(s，1H)，8.59(s，1H)。
TLC Rf=0.5(二氯甲烷：甲醇98：2)。
製備例681 5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-(2-{1-[1-(二苯基甲基)氮雜環丁烷-3-基]-1H -吡唑-5-基}-4-氟苯氧基)-2-氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺
根據與製備例680類似的方法，由2-{1-[1-(二苯基甲基)氮雜環丁烷-3-基]-1H -吡唑-5-基}-4-氟苯酚(製備例 682，249mg，0.623mmol)和5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺(製備例333，288mg，0.623mmol)而製造，且直接使用無須純化。產率500mg，95%。
LCMS Rt=1.58分鐘，m/z 841[M35 ClH]+。
TLC Rf=0.6(乙酸乙酯：庚烷1：1)。
製備例682 2-{1-[1-(二苯基甲基)氮雜環丁烷-3-基]-1H -吡唑-5-基}-4-氟苯酚
1-(二苯基甲基)-3-肼基氮雜環丁烷二鹽酸鹽(製備例690，1.25g，4.30mmol)於乙醇(20ml)和乙酸(8ml)中在冰冷卻的情況下攪拌30分鐘，得懸浮液。於此冰冷的懸浮液中加入(2E )-3-(二甲胺基)-1-(5-氟-2-羥基苯基)丙-2-烯-1-酮(製備例221，900mg，4.3mmol)，在0℃下攪拌1小時，接著使升溫至室溫歷時18小時。蒸發反應混合物，接著於乙酸乙酯(100ml)、水(50ml)與飽和碳酸氫鈉水溶液(30ml)間分配。分離出有機層，以飽和氯化鈉水溶液(2×20ml)反沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾及蒸發。固體 經乙醚碾製，及過濾出灰白色固體。此固體以乙酸乙酯：己烷(1：4)結晶，得標題化合物，為無色晶體。產率490mg，29%。
LCMS Rt=1.36分鐘。m/z 400[MH]+。
1 H NMR(CDCl3 )：δ 3.61(m，4H)，4.60(s，1H)，4.88(m，1H)，5.2(brs，1H)，6.80(m，1H)6.89(m，1H)，7.03(m，1H)，7.16(m，2H)，7.26(m，4H)，7.42(m，4H)，7.71(s，1H)。
TLC Rf=0.6(乙酸乙酯：庚烷1：1)。
製備例683 {[5-氯-4-(2-{1-[1-(二苯基甲基)氮雜環丁烷-3-基]-1H -吡唑-5-基}-4-氟苯氧基)-2-氟苯基]磺醯基}1,3-噻唑-4-基胺基甲酸第三丁酯
根據與製備例680類似的方法，由2-{1-[1-(二苯基甲基)氮雜環丁烷-3-基]-1H -吡唑-5-基}-4-氟苯酚(製備例682，97.1mg，0.243mmol)和[(5-氯-2,4-二氟苯基)磺醯基]1,3-噻唑-4-基胺基甲酸第三丁酯(製備例453，100 mg，0.243mmol)製造。產率145mg，76%。
LCMS Rt=1.58分鐘，m/z 790[M35 ClH]+。
1 H NMR(CD3 OD)：δ 1.31(s，9H)，3.55(m，4H)，4.60(s，1H)，4.97(m，1H)，6.31(s，1H)，6.58(d，1H)，7.17(m，2H)，7.26(m，5H)，7.39(m，6H)，7.51(d，1H)，7.55(d，1H)，8.00(d，1H)，8.87(d，1H)。
TLC Rf=0.7(乙酸乙酯：庚烷1：1)。
製備例688 4-(4-氯-2-{1-[1-(二苯基甲基)氮雜環丁烷-3-基]-1H -吡唑-5-基}苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺
N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺(製備例647，157mg，0.353mmol)、4-氯-2-{1-[1-(二苯基甲基)氮雜環丁烷-3-基]-1H -吡唑-5-基}苯酚(製備例689，147mg，0.353mmol)和碳酸鉀(147mg，1.06mmol)於二甲亞碸(1.0ml)中攪拌18小時。混合物於甲基-第三丁基醚(40ml)和水(20ml)間分配，有機層經無 水硫酸鈉乾燥，過濾及蒸發，得標題化合物，為玻璃狀，270mg。
LCMS Rt=1.60分鐘，m/z=841[M35 ClH]+。
1 H NMR(CDCl3 )：δ 3.56-3.66(m，7H)，3.70(s，3H)，4.61(s，1H)，4.79-4.88(m 1H)，5.27(s，2H)，6.14-6.19(m，1H)，6.25-6.35(m，2H)，7.00(d，1H)，7.13-7.21(m，3H)，7.24-7.35(m，6H)，7.40-7.50(m，6H)，7.54(s，1H)，8.18(s，1H)。
製備例689 4-氯-2-{1-[1-(二苯基甲基)氮雜環丁烷-3-基]-1H -吡唑-5-基}苯酚
1-(二苯基甲基)-3-肼基氮雜環丁烷二鹽酸鹽(製備例690，1.00g，3.06mmol)加至冰冷且攪拌中之由(2E )-1-(5-氯-2-羥基苯基)-3-(二甲胺基)丙-2-烯-1-酮(製備例759，700mg，3.1mmol)於乙醇(5ml)和乙酸(5ml)所形成的懸浮液中，在0℃下攪拌2小時，接著使升溫至室溫歷時2小時。在真空下除去溶劑，殘餘物於乙酸乙酯(80ml)與飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)間分配。分離出有機層，以硫酸 鈉乾燥，過濾及在真空下除去溶劑，得黃色膠狀物。將此物質溶於溫的甲基-第三丁基醚(20ml)中並使之結晶，得標題化合物，為淡黃色粉末，541mg，產率42%。
LCMS Rt=1.30分鐘，m/z 416[M35 ClH]+ 。
1 H NMR(CDCl3 )：δ 3.59-3.67(m，4H)，4.61(s，1H)，4.81-4.91(m，1H)，6.33(s，1H)，6.90(d，1H)7.08(d，1H)，7.16-7.22(m，2H)，7.23-7.31(m，5H)，7.40-7.45(m，4H)，7.70(m，1H)。
標題化合物亦可使用下列方法製造：甲磺酸1-(二苯基甲基)氮雜環丁烷-3-酯(0.1g，0.000315mol)懸浮於水合聯胺(0.61mL，0.0126mol)，反應物在70℃和氮氣下加熱6小時。冷卻反應物，在真空下除去溶劑，接著於真空下乾燥18小時。所得的固體懸浮於乙醇(10mL)和乙酸(3mL)中，加入(2E )-1-(5-氯-2-羥基苯基)-3-(二甲胺基)丙-2-烯-1-酮(製備例759，0.09g，0.0004mol)，反應物在室溫下攪拌2小時。在真空下除去溶劑，粗質產物經ISCO®純化(使用0-30%乙酸乙酯/庚烷，12g SiO2 )，得標題化合物，為淡黃色固體，43mg，產率33%。
LCMS Rt=1.29分鐘，MS m/z 416[M35 ClH]+。
1 H NMR(CDCl3 )：δ 3.64(m，4H)，4.66(s，1H)，4.89(m，1H)，6.33(s，1H)，6.90(d，1H)7.08(d，1H)，7.19(m，2H)，7.28(m，5H)，7.42(m，4H)，7.70 (m，1H)。
製備例690 1-(二苯基甲基)-3-肼基氮雜環丁烷二鹽酸鹽
在0℃且攪拌之由2-[1-(二苯基甲基)氮雜環丁烷-3-基]聯胺甲酸第三丁酯(製備例691，19.3g，54.6mmol)於1,4-二噁烷(64ml)所形成的懸浮液中加入4M鹽酸的1,4-二噁烷溶液(290ml)，在室溫下攪拌4小時。接著反應混合物在真空下濃縮，殘餘物經乙醚碾製，得15g(85%)標題化合物，為白色固體。
TLC Rf=0.2(二氯甲烷：甲醇，95：5)。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 3.90-4.20(m，5H)，5.90-6.06(m，1H)，7.36-7.45(m 6H)，7.60-7.76(m 4H)，9.55(br，3H)，12.70(br，1H)。
製備例691 2-[1-(二苯基甲基)氮雜環丁烷-3-基]聯胺甲酸第三丁酯
在室溫且攪拌之由2-[1-(二苯基甲基)氮雜環丁烷-3-亞基]聯胺甲酸第三丁酯(製備例692，15.8g，45mmol)於乙酸(126ml)所形成的溶液中分批加入氰基氫硼化鈉(2.82g，45mmol)，並在室溫下攪拌4小時。接著反應混合物在真空下濃縮。以1M氫氧化鈉水溶液調整至pH 8-10，以二氯甲烷(3×200ml)萃取。合併的有機層經水(3×150ml)與飽和氯化鈉水溶液(150ml)沖洗，以無水硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮。粗產物經乙醚碾製，得15g(94%)標題化合物，為白色固體。
TLC Rf=0.3(乙酸乙酯：己烷，1：1)。
1 H NMR(CDCl3 )：δ 1.43(s，9H)，3.27(brs，2H)，3.68(brs，2H)，3.90(brs，1H)，4.67(brs，1H)，6.21(brs，1H)，7.21-7.25(m，2H)，7.28-7.32(m，4H)，7.43-745(m，4H)。
製備例692 2-[1-(二苯基甲基)氮雜環丁烷-3-亞基]聯胺甲酸第三丁酯
在0℃且攪拌之由1-(二苯基甲基)氮雜環丁烷-3-酮(製備例693，11.4g，48mmol)和聯胺甲酸第三丁酯(6.3g，48mmol)於甲醇(110ml)所形成的溶液中逐滴加入乙酸(5.56ml，96mmol)，及在室溫下攪拌18小時。接著反應混合物在真空下濃縮，殘餘物溶於二氯甲烷(500ml)。有機層經1M氫氧化鈉水溶液(2×150ml)、水(3×150ml)與飽和氯化鈉水溶液(150ml)沖洗，以無水硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮。粗產物經乙醚碾製，得15.8g(94%)標題化合物，為白色固體。
TLC Rf=0.25(乙酸乙酯：己烷，1：4)。
1 H NMR(CDCl3 )：δ 1.45(s，9H)，3.85(s，2H)，3.97(s，2H)，4.51(s，1H)，7.12-7.21(m，2H)，7.25-7.29(m，4H)，7.40-7.42(m，4H)。
製備例693 1-(二苯基甲基)氮雜環丁烷-3-酮
在0℃且攪拌之由1-(二苯基甲基)氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽鹽(20g，72.5mmol)於四氫呋喃(69ml)和DMSO(173ml)所形成的溶液中加入三乙胺(50.5ml，362.6mmol)。接著將三氧化硫-吡啶複合物(69g，433mmol)分批加入反應混合物中歷時10分鐘。所得的黃色溶液在室溫下攪拌2小時。接著將反應混合物倒入冰水(173ml)中，及以(1：1)乙酸乙酯：己烷(5×200ml)萃取。合併的有機層經水(200ml)與飽和氯化鈉水溶液(200ml)沖洗，以無水硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮。粗質產物於100-200矽膠上純化，使用5% v/v乙酸乙酯/己烷洗提，得11.4g(67%)標題化合物，為白色固體。
TLC Rf=0.8(乙酸乙酯：己烷，3：7)。
1 H NMR(CDCl3 )：δ 3.99(s，4H)，4.58(s，1H)，7.19-7.22(m，2H)，7.27-7.31(m，4H)，7.46-7.48(m，4H)。
製備例696 3-肼基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
3-碘氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(2g，0.007mol)和水合聯胺(3.44mL，0.07mol)混合，反應物在80℃和氮氣下加熱18小時。冷卻反應物，及反應物於乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)間分配。水層再以二氯甲烷萃取三次(3×30mL)。合併有機萃取液，在真空下除去溶劑，得透明油狀物(0.87g)，為標題產物與3,3’-聯胺-1,2-二基二氮雜環丁烷-1-甲酸二第三丁酯之2：1混合物。
LCMS Rt=0.28分鐘。MS m/z未偵測到分子離子。
1 H NMR(CDCl3 )δ 1.42(s，9H)，2.36(m，3H)，4.01(m，2H)。
製備例711 3-氰基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-[2-噠嗪-4-基-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺
在2-噠嗪-4-基-4-(三氟甲基)苯酚(製備例712，60.6mg，0.25mmol)於二甲亞碸(2.5mL)所形成的溶液中加入3-氰基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺(製備例68，109.2mg，0.25mmol)，繼之加入碳酸鉀(101.7mg，0.74mmol)。所得的混合物在室溫和氮氣下攪拌一夜。反應混合物倒入水(125mL)中，以乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合併的有機萃取液依序以氫氧化鈉水溶液(1M，15mL)與飽和氯化鈉水溶液(4×25mL)沖洗，以無水硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下除去溶劑。所得的殘餘物經管柱層析純化，使用梯度25-40% v/v乙酸乙酯/庚烷洗提，得標題化合物，為白色泡沫(59.7mg，36%)。
LCMS Rt=3.47分鐘，MS m/z 655[MH]+。
1 H NMR(CDCl3 )：δ 3.56(s，3H)，3.80(s，3H)，5.33(s，2H)，6.17(m，1H)，6.34-6.37(m，1H)，6.73-6.76(m，1H)，7.10(m，1H)，7.20(m，1H)，7.76(m，2H)，7.81-7.86(m，3H)，8.22(s，1H)，9.34(m，1H)，9.38(m，1H)。
方法2
以下是另一種製造製備例711的方法。
3-氰基-N -(2,4-二甲氧基苄基)-4-[2-碘-4-(三氟甲基)苯氧基]-N -1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺(製備例429，33.07g，47.08mmol)於二甲基甲醯胺(140mL)的混合物經碘化銅(I)(1830mg，9.60mmol)和氟化銫(14.4g，94.2mmol) 處理。於混合物中通入氮氣歷時15分鐘。接著加入溶於二甲基甲醯胺(10mL)之4-(三丁基錫基)噠嗪(19.1g，51.8mmol)，反應物在30℃下加熱。冷卻反應物，將之倒入水(1L)中，以乙醚(4×450mL)萃取。合併的萃取液經水(6x500mL)沖洗，以硫酸鎂乾燥及蒸發，得橙色泡沫。此殘餘物經管柱層析純化(使用梯度100%庚烷(含2%三乙胺)至40：60乙酸乙酯：庚烷(含2%三乙胺))，得標題化合物，為灰白色固體。
製備例712 2-噠嗪-4-基-4-(三氟甲基)苯酚
方法1
在2-碘-4-三氟甲基苯酚(360mg，1.25mmol)、4-(三丁基錫基)噠嗪(485.2mg，1.31mmol)和氟化銫(376.5mg，2.47mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(2.90mL)所形成的溶液中加入四(三苯膦)鈀(0)(70.9mg，0.061mmol)和碘化銅(I)(25.2mg，0.13mmol)。使所得的混合物抽真空再填充以氮氣，重覆五次，在45℃和氮氣下攪拌21小 時。反應物在真空下濃縮，殘餘物於乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)間分配。水層經乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合併的有機萃取液經水(3×20mL)與飽和氯化鈉水溶液(20mL)沖洗。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮。所得的殘餘物經管柱層析純化，使用梯度25-60% v/v乙酸乙酯/二氯甲烷洗提，得標題化合物，為黃色-橙色固體(150.3mg，50%)。
LCMS Rt=2.42分鐘，MS m/z 241[MH]+。
1 H NMR(CDCl3 )：δ 7.33(m，1H)，7.64(m，1H)，7.68(m，1H)，7.79(m，1H)，9.31(m，1H)，9.74(m，1H)。
方法2
以下是另一種製造製備例712的方法。
在0℃和氮氣下，在4-(5-三氟-2-甲氧基苯基)噠嗪(製備例896，0.045g，0.00177mol)於二氯甲烷(5.0mL)所形成的懸浮液中加入三溴硼烷的二氯甲烷溶液(1.0M溶液，0.53mL，0.00053mol)。反應物在室溫和氮氣下攪拌18小時。反應物於水(10.0mL)中稀釋，在室溫下攪拌10分鐘，接著加入飽和氯化銨水溶液(10.0mL)和2M HCl水溶液(10.0mL)。加入二氯甲烷(10.0mL)，倒出有機層。於水層中加入飽和碳酸氫鈉水溶液以使達到中性pH，繼之以二氯甲烷(15mL)萃取。有機層經硫酸鈉乾燥、過濾、及在真空下濃縮。殘餘物經二氯甲烷(5.0mL)碾製， 單離出標題化合物，為淡黃色固體。
LCMS Rt=1.44分鐘，MS m/z 241[MH]+。
1 H NMR(400MHz，d6 -DMSO)：δ 7.20(d，1H)，7.65(d-d，1H)，7.80(s，1H)，7.90(m，1H)，9.25(d，1H)，9.50(s，1H)，11.10(s，1H)。
方法3
以下是又另一種製造製備例712的方法。
於5L加護套的容器中加入乙腈(9L)，將氮氣通入此溶劑歷時2小時。在20℃下於此溶劑中加入氟化銫(335.8g，2.21moles)、4-(三丁基錫基)噠嗪(408g，1.11moles)、4-三氟甲基-6-碘苯酚(318.33g，1.11moles)、四(三苯膦)鈀(61.31g，53.05mmole)和碘化銅(I)(40g，210mmol)。所得的橙色懸浮液在45-50℃下加熱2小時。冷卻反應物，於第三丁基甲基醚(2×5L)和2N HCl水溶液(2×5L)間分配。所得的二相溶液經過濾及分層。合併水層並以4M氫氧化鈉水溶液(6L)鹼化至pH=4-5。將所得的懸浮液萃取至乙酸乙酯(10L)，濃縮有機層至乾燥，得橙色固體的標題化合物(60%)。
方法4
以下是再另一種製造製備例712的方法。
乙酸2-(3-呋喃基)-4-(三氟甲基)苯酯(製備例899，0.44g，0.0018mol)溶於二氯甲烷(10mL)，接著加入三氟 甲磺酸鋅(0.03g，0.00008mol)。反應物在40℃下加熱，分批加入偶氮二甲酸二第三丁酯(0.45g，0.002mol)歷時2小時。反應物接著在45℃下攪拌72小時。接著加入乙酸(0.5mL)，反應物在45℃下攪拌48小時。反應物冷卻至室溫，加入2M氫氧化鈉水溶液(30mL)。劇烈攪拌所得的溶液30分鐘。接著分離出水層，以濃鹽酸水溶液酸化至pH=1，以二氯甲烷(10mL)沖洗。以碳酸氫鈉使反應物達pH=6，以乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合併有機層及在真空下濃縮，得標題化合物，為棕色固體(0.29g，產率64%)。LCMS Rt=1.46分鐘；MS m/z 241[MH]+。
1 H NMR(400MHz，d6 -DMSO)：δ 7.17(d 1H)7.66(dd 1H)7.81(d 1H)，7.92(dd 1H)，9.25(dd，1H)，9.49(m 1H)11.09(s 1H)。
製備例716 3-氯-4-氟-N-(甲氧基甲基)-N-嘧啶-4-基苯磺醯胺和3-氯-4-氟-N-[(4E )-3-(甲氧基甲基)嘧啶-4(3H )-亞基]苯磺醯胺和3-氯-4-氟-N-[(4E )-1-(甲氧基甲基)嘧啶-4(1H )-亞基]苯磺醯胺
3-氯-4-氟-N-嘧啶-4-基苯磺醯胺(製備例426，73mg，0.25mmol)於二氯甲烷(2mL)中冷卻至0℃，於其中加入N,N-二異丙基乙胺(0.066mL，0.38mmol)和氯甲基甲基醚(0.025mL，0.28mmol)。在室溫下攪拌18小時之後，反應混合物經乙酸乙酯稀釋，依序以1N氫氧化鈉水溶液、水、飽和氯化鈉水溶液沖洗，以無水硫酸鈉乾燥及濃縮，得76mg(90%)標題化合物，為橙色油狀物，為無法分離的三種位向異構物之混合物。
LCMS Rt=1.64(主要產物)、1.33和1.46分鐘，MS m/z 332[MH]+。
製備例719 5-氯-N-(乙氧基甲基)-2,4-二氟-N-嘧啶-4-基苯磺醯胺和5-氯-N-[(4E )-3-(乙氧基甲基)嘧啶-4(3H )-亞基]-2,4-二氟苯磺醯胺和5-氯-N-[(4E )-1-(乙氧基甲基)嘧啶-4(1H )-亞基]-2,4-二氟苯 磺醯胺
根據製備例716的方法，使用5-氯-2,4-二氟-N-嘧啶-4-基苯磺醯胺(製備例723)和氯甲基乙基醚而製造。產物為無法分離的三種位向異構物之混合物，以混合物形式用於後續的反應。
LCMS Rt=1.71(主要產物)、1.41和1.55(次要產物)分鐘，MS m/z 364[MH]+。
製備例721 2-(2-胺基吡啶-4-基)-4-氯苯酚
5-氯-2-羥基苯基硼酸(200mg，1mmol)、2-胺基-4-溴吡啶(220mg，1.3mmol)、碳酸鈉(490mg，4.6mmol)、和四(三苯膦)鈀(0)(130mg，0.12mmol)置於圓底燒瓶內，加入1,4-二噁烷(3mL)和水(1mL)。混合物在85℃下加熱2小時。混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯和水稀釋。分層，水層經乙酸乙酯(1x)萃取。合併的萃取液經無水硫酸鎂乾燥及在真空下濃縮。殘餘物經管柱層析純化(12g矽膠管柱，0-100% v/v乙酸乙酯/己烷梯度洗提)，得標題化合物(242mg)。
LCMS Rt=1.05分鐘，MS m/z 221[MH]+。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 5.87(m，2H)，6.63(m，2H)，6.93(m，1H)，7.22(m，2H)，7.90(d，1H)，9.98(bs，1H)。
製備例723 5-氯-2,4-二氟-N-嘧啶-4-基苯磺醯胺
4-胺基嘧啶(1.30g，13.7mmol)和1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(1.54g，13.7mmol)的混合物同時加至由5-氯-2,4-二氟苯磺醯氯(3.4g，14mmol)於無水乙腈(63mL)所形成的溶液中。反應混合物立即變成黃色並形成沉澱物。 反應混合物在氬氣下攪拌。72小時後，過濾反應混合物，濾液在真空下濃縮，得殘餘物。殘餘物於1M鹽酸和乙酸乙酯間分配。分離出有機層，以無水硫酸鎂乾燥及在真空下濃縮。殘餘物使用80g矽膠ISCOTM 管柱之自動式管柱層析進行部份純化，以己烷至1% v/v乙酸/乙酸乙酯梯度洗提。產物以逆相HPLC進行第二次純化，得標題化合物(193mg，5%)，為白色固體。
LCMS Rt=1.22分鐘，MS m/z 307[M37 ClH]+，305[M35 ClH]+。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 6.93(m，1H)，7.72(m，1H)，8.04(m，1H)，8.20(m，1H)，8.56(s，1H)，13.53(br s，1H)。
製備例728 4-[5-氯-2-(2-氰基-4-{[(2,4-二甲氧基苄基)(1,2,4-噻二唑-5-基)胺基]磺醯基}苯氧基)-4-氟苯基]-1H -吡唑-1-甲酸第三丁酯
標題化合物係根據與下文製備例733類似的方法，使用3-氰基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺(製備例68)和4-(5-氯-4-氟-2-羥基苯基)-1H -吡唑-1-甲酸第三丁酯(製備例743)而製造。管柱層析純化(矽膠，庚烷-乙酸乙酯10-60 %v/v)。
LCMS Rt=4.39分鐘，MS m/z =728[M35 ClH]+。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 1.55(s，9H)，3.6(s，3H)，3.75(s，3H)，5.20(s，2H)，6.4(m，2H)，6.95-7.10(m，2H)，7.70(m，2H)，7.95(m，1H)，8.2(s，1H)，8.30(d，1H)，8.40(m，1H)，8.55(s，1H)。
製備例733 4-(5-氯-4-氟-2-碘苯氧基)-3-氰基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺
在3-氰基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺(製備例68，335mg，0.77mmol)於二甲亞碸(10ml)所形成的溶液中加入5-氯-4-氟-2-碘苯酚(製備例734，200mg，0.73mmol)和碳酸鉀(229mg，1.47 mmol)。以氮氣沖刷燒瓶(3 x)。所得的懸浮液在室溫下攪拌18小時。將反應物倒入1M氫氧化鈉水溶液中，以二氯甲烷(3 x)萃取。接著合併的有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空下除去溶劑，得所欲的產物，為灰白色固體(504mg，100%)。
LCMS Rt=4.70分鐘，未觀察到分子離子。
1 H NMR(CDCl3 )：δ 3.62(s，3H)，3.80(s，3H)，5.35(s，2H)，6.26(s，1H)，6.34-6.38(m，1H)，6.49-6.55(m，1H)，7.04-7.09(m，1H)，7.18-7.22(m，1H)，7.67-7.71(m，1H)，7.77-7.83(m，2H)，8.22(s，1H)。
製備例734 5-氯-4-氟-2-碘苯酚
N-碘琥珀醯亞胺(4.61g，20.5mmol)懸浮於冰醋酸(20ml)。於此懸浮液中加入3-氯-4-氟苯酚(3.0g，20.0mmol)，接著逐滴加入濃硫酸(0.36ml，6.14mmol)歷時5分鐘。所得的棕色/橙色懸浮液在室溫下攪拌18小時。混合物在真空下濃縮，殘餘物於水和二氯甲烷間分配，二氯甲烷經無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空下濃縮，得橙色/ 紅色油狀物。粗產物於矽膠上經管柱層析純化，使用1：1乙酸乙酯：庚烷洗提，得標題化合物，為淡橙色/棕色固體(3.50g，產率60%)。
LCMS Rt=2.83分鐘，m/z=271[M35 ClH]-；273[M37 ClH]-。
1 H NMR(CDCl3 )：δ 5.33(s，1H)，7.02(d，1H)，7.43(d，1H)。
製備例743 4-(5-氯-4-氟-2-羥基苯基)-1H -吡唑-1-甲酸第三丁酯
根據實例587的方法，使用4-氯-5-氟-2-碘苯酚(製備例744，386mg，1.42mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑-1-甲酸第三丁酯(500mg，1.70mmol)而得標題化合物，為白色固體(200mg，38%)。
LCMS Rt=3.43分鐘，MS m/z 312[M35 ClH]+。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 1.60(s，9H)，6.90(m，1H)，7.90(m，1H)，8.40(s，1H)，8.60(s，1H)。
製備例744 4-氯-5-氟-2-碘苯酚
在N-碘琥珀醯胺(6.1g，27.3mmol)於冰醋酸(23mL)所形成的懸浮液中加入4-氯-3-氟苯酚(4.0g，27.3mmol)，5分鐘後加入硫酸(0.5mL，8.2mmol)，反應混合物在室溫下攪拌16小時。於反應物中加入水(30mL)以使反應驟停，將化合物萃取至二氯甲烷(3×30mL)。合併的有機層經10%偏二亞硫酸鈉水溶液(2×20mL)沖洗，接著以飽和氯化鈉水溶液沖洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空下蒸發。粗物質經快速管柱層析純化(矽膠，甲苯)，得所欲的產物，為油狀物(4.0g，54%)。
LCMS=3.10分鐘，MS m/z=270[M35 ClH]-。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 6.80(m，1H)，7.85(d，1H)，11.1(s，1H)。
製備例759 (2E )-1-(5-氯-2-羥基苯基)-3-(二甲胺基)丙-2-烯-1-酮
在1-(5-氯-2-羥基苯基)乙酮(17.2g，100.8mmol)於丙-2-醇(100ml)所形成的溶液中逐滴加入1,1-二甲氧基-N ,N -二甲基甲胺(27ml，200mmol)，反應混合物升溫至45℃並攪拌24小時。所得的懸浮液於冰上冷卻，過濾及以丙-2-醇沖洗，接著以第三丁基甲基醚沖洗。固體在真空下乾燥，得標題化合物，為亮黃色固體，16.39g，產率72%。
LCMS Rt=1.48分鐘，MS m/z 226[M35 ClH]+；228[M37 ClH]+。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 3.00(s，3H)，3.19(s，3H)，6.00(d，1H)，6.79(d，1H)，7.35(m，1H)，7.92(d，1H)，8.00(s，1H)。
製備例760 3-氰基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-4-[2-碘-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯磺醯胺
在2-碘-4-(三氟甲氧基)苯酚(製備例226，600mg，1.97mmol)和碳酸鉀(1125mg，8.14mmol)於二甲亞碸(10mL)所形成的懸浮液中加入3-氰基-4-氟-N-[1,2,4]噻二唑-5-基-苯磺醯胺(製備例65)。反應物在80℃和N2 下加熱7小時，接著添加乙酸乙酯(20mL)和3M HCl水溶液(30mL)。收集有機層，以食鹽水(20mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮。殘餘物經二氯甲烷碾製及過濾，得965mg標題化合物。
LCMS Rt=1.90分鐘。MS m/z 569[MH]+。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 6.90(d，1H)，7.55-7.760(m，2H)，8.00(m，2H)，8.35(s，1H)，8.45(s，1H)。
製備例850 3-{5-[5-氯-2-(4-{[(2,4-二甲氧基苄基)(1,2,4-噻二唑-5-基)胺基]磺醯基}-2,5-二氟苯氧基)苯基]-1H -吡唑-1-基}氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
3-[5-(5-氯-2-羥基苯基)-1H -吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(製備例851，80.0g，0.2287mol)和碳酸鉀(94.82g，0.686mol)於二甲亞碸(600mL)中混合。於此淤漿中加入N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺(製備例647，101.87g，0.2287mol)，並在室溫下攪拌4.5小時。加入乙酸乙酯(1600mL)和水(1000mL)及分層。乙酸乙酯層經水(2×800mL)沖洗，接著以飽和氯化鈉水溶液(200mL)沖洗，接著以無水硫酸鎂乾燥。於此懸浮液中加入第三丁基甲基醚(250mL)，混合物經稀氯化鈉水溶液(1000mL)沖洗，有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，在真空下除去溶劑，得淡黃色固體。此固體溶於二氯甲烷(500mL)，緩緩加入第三丁基甲基醚，並在真空下蒸發二氯甲烷，得白色沉澱物，過濾出沉澱物，以少量第三丁基甲基醚沖洗，得標題化合物，為白色固體(145.47g)。
HPLC Rt=4.04分鐘。
1 H NMR(CDCl3 )δ 1.47(s，9H)，3.65(s，3H)，3.78(s，3H)，4.30(m，2H)，4.42(m，2H)，4.84-4.91(m，1H)，5.31(s，2H)，6.17(d，1H)，6.22(d，1H)，6.26-6.31(m，1H)，6.35-6.37(m，1H)，7.02(d，1H)，7.19(d，1H)，7.41(d，1H)，7.45-7.50(m，1H)，7.51-7.53(m，1H)，7.62(d，1H)，8.21(s，1H)。
製備例851 3-[5-(5-氯-2-羥基苯基)-1H -吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
3-肼基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(製備例696，88.37g，0.4247mol)溶於乙醇(883.7mL)，溶液於冰浴中冷卻至0℃。加入乙酸(97.36mL，1.70mol)，繼之加入(2E )-1-(5-氯-2-羥基苯基)-3-(二甲胺基)丙-2-烯-1-酮(製備例852，95.86g，0.4247mol)，使所得的淤漿升溫至室溫，接著在室溫下攪拌2天。所得的懸浮液冷卻至0℃，過濾出固體，以冰乙醇(2×40mL)沖洗冰及乾燥，得標題化合物，為白色粗粒狀固體(83.23g)。
HPLC Rt=3.12分鐘。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 1.39(s，9H)，4.10-4.24(m，4H)，4.80-4.89(m，1H)，6.29(s，1H)，6.97(d，1H)，7.20(s，1H)，7.33(dd，1H)，7.63(s，1H)。
製備例852 (2E )-1-(5-氯-2-羥基苯基)-3-(二甲胺基)丙-2-烯-1-酮
1-(5-氯-2-羥基苯基)乙酮(165g，0.967mol)於2-丙醇(1000mL)中形成淤漿，接著加入1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(258.28mL，1.93mol)，所得的黃色溶液在45℃下攪拌18小時。所得的懸浮液冷卻至室溫並繼續攪拌48小時。過濾出固體，經2-丙醇(2×200mL)沖洗，接著以第三丁基甲基醚(200mL)沖洗，接著乾燥，得標題化合物，為亮黃色固體(204.59g)。
HPLC Rt=5.25分鐘。
1 H NMR(CDCl3 )δ 2.99(s，3H)，3.21(s，3H)，5.67(d，1H)，6.88(d，1H)，7.29(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.89(d，1H)，13.97(s，1H)。
製備例853 4-(4-(5-氯-2-羥基苯基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
4-氯-2-碘苯酚(367mg，1.44mmol)、4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(707.5mg，1.817mmol)、和碳酸鈉(615.0mg，5.802mmol)於1,4-二噁烷(6.0mL，77mmol)和水(2.0mL，110mmol)中之混合物經氬氣沖刷5分鐘。加入四(三苯膦)鈀(0)(100.0mg，0.08654mmol)，密封反應瓶，反應混合物在90℃下加熱。4小時後，反應混合物冷卻至環境溫度，倒入水中。加入飽和氯化銨水溶液，混合物經乙酸乙酯(3x)萃取。合併的有機層經食鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾，及與矽藻土一起濃縮。殘餘物經自動式快速層析純化(24g SiO2 ，己烷至乙酸乙酯)，得產物，為琥珀色油狀物，靜置後固化(491mg，74%)。
LC/MS Rt=1.66分鐘，MS m/z 390[M35 ClH]+。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 10.01(s，1H)，8.12(d，1H)，7.35(d，1H)，7.25(m，1H)，6.94(m，2H)，6.88(m，1H)，3.51(m，4H)，3.43(m，4H)，1.42(s，9H)。
製備例854 [(2,4,5-三氟苯基)磺醯基]1,3-噻唑-4-基胺基甲酸第三丁酯
上述標題化合物係由2,4,5-三氟苯磺醯氯(5.0g，0.022mol)和噻唑-4-基-胺基甲酸第三丁酯(製備例72，4.3g，0.022mol)使用製備例453的方法而製造，得產物，為白色固體(6.84g，80%)。
LC/MS Rt=1.65分鐘，MS m/z 395[MH]+。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 9.14(d，1H)，8.19(m，1H)，8.03(m，2H)，1.28(s，9H)。
製備例855 2-[1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1H -吡唑-5-基]-4-(三氟甲基)苯酚
2-(1-氮雜環丁烷-3-基-1H -吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯酚(製備例856，190mg，0.00067mol)於二氯甲烷(5mL)、甲醇(0.5mL)和乙酸(0.1mL)中攪拌。加入甲醛水溶液(0.25mL，37% wt/vol，0.00336mol)，反應物在室溫下攪拌15分鐘。加入三乙醯氧基氫硼化鈉(711mg，0.00336mol)，反應物在室溫下攪拌4小時。在真空下除去溶劑，殘餘物溶於水中。加入氫氧化銨水溶液(7.5 molar)至pH 10，得白色沉澱物。混合物經乙酸乙酯(1×20mL)萃取。分離出有機層，以飽和氯化鈉水溶液(2×10mL)沖洗。分離出有機層，以無水硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下除去溶劑，得標題化合物，為泡沫(140mg)。
LCMS Rt=0.97分鐘，MS m/z=298[MH]+。
TLC二氯甲烷：甲醇：乙酸95：5：0.5，Rf=0.4。
1 H NMR(CDCl3 )δ 2.64(s，3H)3.92-4.04(m，4H)5.05-5.12(m，1H)6.28(s，1H)6.76(d，1H)7.49-7.52(m，2H)7.68(s，1H)。
製備例856 2-(1-氮雜環丁烷-3-基-1H -吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯酚
在氮氣且攪拌的情況下，將三氟乙酸(4mL)加至由3-{5-[2-羥基-5-(三氟甲基)苯基]-1H -吡唑-1-基}氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(製備例857，375mg，0.001mol)於二氯甲烷(10mL)所形成的溶液中，攪拌溶液3小時。蒸發粉紅色溶液，殘餘物溶於甲醇，接著在真空下除去溶劑。再重覆此步驟二次。殘餘物接著懸浮於乙醚中，在真空下除 去溶劑，得灰白色泡沫。此泡沫溶於水中，並以氨水(7.5molar)處理直到pH 10，得白色沉澱物。混合物經乙酸乙酯(6×30mL)萃取。合併的有機層經飽和氯化鈉水溶液(2×20mL)沖洗，以無水硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下除去溶劑，得固體。此固體經乙醚碾製，得標題化合物，為白色固體(200mg)。
LCMS Rt=0.97分鐘，MS m/z=284[MH]+。
TLC二氯甲烷：甲醇：甲酸100：10：0.1，Rf=0.3。
1 H NMR(d6 -DMSO)δ 3.62-3.66(m，2H)4.01-4.05(m，2H)4.87-4.94(m，1H)6.29(s，1H)7.05(d，1H)7.40(s，1H)7.57-7.60(m，2H)。
製備例857 3-{5-[2-羥基-5-(三氟甲基)苯基]-1H -吡唑-1-基}氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
在0℃和攪拌的情況下，在由粗質3-肼基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(製備例858，5.7g，0.030mol)於乙醇(66mL)所形成的溶液中逐滴加入乙酸(6.6mL)。接著分批 加入(2E )-3-(二甲胺基)-1-[2-羥基-5-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯-1-酮(製備例859，6.4g，24.68m mol)，使之在室溫下攪拌20小時。反應混合物在真空下濃縮，以碳酸氫鈉水溶液中和。混合物經乙酸乙酯(150mL)萃取。合併的有機層經水(100mL)與飽和氯化鈉水溶液(50mL)沖洗，及以無水硫酸鈉乾燥。有機層在真空下濃縮後，粗產物經20%v/v乙酸乙酯/己烷沖洗，得標題化合物，為白色固體(7.4g)。
LCMS Rt=3.52分鐘，MS m/z=384[MH]+。
1 H NMR(CDCl3 )δ 1.45(s，9H)，4.27-4.37(m，3H)，4.70(brs，1H)，4.79-4.83(m，1H)，6.25(s，1H)，7.16(d，1H)，7.46(s，1H)，7.55(d，1H)，7.66(s，1H)，9.64(s，1H)。
HPLC純度：99.84%。
製備例858 3-肼基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
3-碘氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(142g，0.5016mol)和水合聯胺(245.21mL，5.02mol)於乙醇(284mL)中混合，反應物在85℃和氮氣下加熱48小時。冷卻反應 物，及在真空下除去乙醇。殘餘物於水(200mL)和二氯甲烷(300mL)間分配，水層經二氯甲烷(2×200mL)反萃取，合併的有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空下濃縮，得標題化合物，為無色油狀物(88.37g)。此化合物立即用於下一步驟。
1 H NMR(CDCl3 )δ 1.44(s，9H)，3.05(br s，3H)3.65-3.76(m，3H)，4.00-4.07(m，2H)。
製備例859 (2E )-3-(二甲胺基)-1-[2-羥基-5-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯-1-酮
1-[2-羥基-5-(三氟甲基)苯基]乙酮(製備例860，7.0g，0.0343mol)在室溫下置於二甲基甲醯胺縮二甲醇(18.2mL，0.137mol)中，接著在110℃下加熱30分鐘。反應混合物在真空下濃縮，粗產物以2-丙醇結晶，得標題化合物，為亮黃色固體(6.4g)。
LCMS Rt=1.61分鐘，MS m/z=260[MH]+。
1 H NMR(CDCl3 )δ 3.02(s，3H)3.22(s，3H)，5.72 (d,1H)，6.99(d，1H)，7.55(d 1H)，7.89-7.94(m，2H)，14.45(s，1H)。
製備例860 1-[2-羥基-5-(三氟甲基)苯基]乙酮
在0℃和攪拌的情況下，在由1-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酮(35g，0.160mol)於乾二氯甲烷(400mL)所形成的溶液中加入碘化四丁銨固體(2.96g，0.008mol)，繼之逐滴加入三溴化硼(33.96mL，0.353mol)。加完後，反應混合物在室溫下攪拌90分鐘。反應混合物冷卻至0℃，加入冰以使反應驟停。混合物經乙醚(1000mL)萃取。有機層經水(2000mL)沖洗，接著以飽和氯化鈉水溶液(1000mL)沖洗。有機層在室溫和真空下濃縮後，粗產物經管柱層析純化(100-200矽膠，2% v/v乙醚/己烷)，得11.5g(35%)標題化合物，為無色油狀物。
GCMS Rt=5.59分鐘，MS m/z=204[MH]+。
1 H NMR(CDCl3 )δ 2.68(s，3H)7.07(d，1H)，7.69(d，1H)，7.98(s，1H)，12.53(s，1H)。
製備例861 4-{4-氯-2-[2-(環丁氧基)吡啶-4-基]苯氧基}-3-氰基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺
4-氯-2-[2-(環丁氧基)吡啶-4-基]苯酚(製備例862，20.5mg，0.000074mol)溶於二甲亞碸(1mL)。加入碳酸鉀(24.6mg，0.00018mol)，反應物在室溫下攪拌10分鐘。加入3-氰基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺(製備例68，32.2mg，0.000074mol)，反應物在室溫和氮氣下攪拌15小時。反應物於飽和氯化鈉水溶液(10mL)和乙酸乙酯(10mL)間分配，有機層經水(30mL)沖洗。有機萃取液經無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空下除去溶劑，得無色泡沫(56mg)。此物質經ISCOTM companion純化(4g管柱，以100%庚烷至7：3庚烷/乙酸乙酯洗提)。合併含產物的餾份，及在真空下濃縮，得標題化合物，為無色油狀物(45mg)。
LCMS Rt=1.98分鐘。MS m/z=690[M35 ClH]+。
1 H NMR(CDCl3 )δ 1.61-1.73(m，1H)，1.79-1.88(m，1H)，2,06-2.18(m，2H)，2.40-2.49(m，2H)，3.45 (s，3H)，3.82(s，3H)，5.14-5.21(m，1H)，5.29(s，2H)，6.11(d，1H)，6.35(dd，1H)，6.49(d，1H)，6.73(m，1H)，7.00-7.02(m，1H)，7.07-7.10(m，2H)，7.47(dd，1H)，7.52(d，1H)，7.61(d，1H)，7.68(dd，1H)，8.15(d，1H)，8.20(s，1H)。
製備例862 4-氯-2-[2-(環丁氧基)吡啶-4-基]苯酚
4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-(環丁氧基)吡啶(製備例863，88mg，0.00030mol)溶於無水二氯甲烷(1mL)並冷卻至0℃。加入三溴化硼(152mg，0.00061mol)，攪拌溶液90分鐘，緩緩升溫至室溫。反應物冷卻至0℃，加入水(2mL)。反應物於乙酸乙酯(300mL)和水(50mL)間分配。有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空下除去溶劑，得灰白色殘餘物(54mg)。此物質經ISCOTM companion純化(4g管柱，以100%二氯甲烷至95：5：0.5二氯甲烷/甲醇/0.880氨水洗提)。合併含產物的餾份，在真空下濃縮，得標題化合物，為黃色殘餘物(20mg)。
LCMS Rt=1.72分鐘，MS m/z=276[M35 ClH]+。
1 H NMR(CDCl3 )δ 1.64-1.76(m，1H)，1.82-1.91(m，1H)，2.13-2.23(m，2H)，2.45-2.54(m，2H)，5.18-5.25(m，1H)，5.64(s，1H)，6.83(m，1H)，6.90-6.94(m，1H)，6.98(dd，1H)，7.23-7.26(m，2H)，8.22(dd，1H)。
製備例863 4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-(環丁氧基)吡啶
2-氯-4-(5-氯-2-甲氧基苯基)吡啶(製備例864，150mg，0.00059mol)和環丁醇(76.6mg，0.00106mol)溶於1,4-二噁烷(2mL)。加入第三丁醇鉀(132mg，0.00118mol)，溶液在101℃下攪拌15小時。反應物於乙酸乙酯(15mL)和10%檸檬酸水溶液(10mL)間分配。有機層經水(10mL)沖洗，繼之以飽和氯化鈉水溶液(10mL)沖洗。有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空下除去溶劑，得黃色油狀物(195mg)。此物質經ISCOTM companion純化(12g管柱，以100%庚烷至7：3庚烷/乙酸乙酯洗提)。合併含產物的餾份，及在真空下濃縮，得標題化合物，為無色油狀物(84mg)。
LCMS Rt=1.92分鐘，MS m/z=290[M35 ClH]+ 。
1 H NMR(CDCl3 )δ 1.64-1.76(m，1H)，1.81-1.90(m，1H)，2.12-2.23(m，2H)，2.45-2.53(m，2H)，3.82(s，3H)，5.19-5.26(m，1H)，6.84-6.85(m，1H)，6.90-6.94(m，1H)，7.00(dd，1H)，7.30-7.33(m，2H)，8.15(dd，1H)。
製備例864 2-氯-4-(5-氯-2-甲氧基苯基)吡啶
在經氮氣沖刷的碳酸鈉水溶液(2M，14mL)和乙二醇二甲醚(25mL)中加入4-氯-2-碘苯甲醚(2.50g，0.00931mol)、2-氯吡啶-4-硼酸(1.61g，0.0102mol)和二氯二(三苯膦)鈀(II)(327mg，0.00047mol)。反應混合物升溫至50℃並攪拌5小時。進行LCMS分析，接著使反應物升溫至75℃並攪拌5小時，接著冷卻至室溫。反應物於乙酸乙酯(100mL)和10% w/v檸檬酸水溶液(50mL)間分配。有機層經水(50mL)沖洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空下除去溶劑，得粗產物，為橙色油狀物(2.95g)。此物質經ISCOTM companion純化(120g管柱，以 100%庚烷至7：3庚烷/乙酸乙酯洗提)。合併含產物的餾份，及在真空下濃縮，得標題化合物，為灰白色固體(1.10g)。
LCMS Rt=1.74分鐘，MS m/z=254[M35 ClH]+ 。
1 H NMR(CDCl3 )δ 3.84(s，3H)，6.95(d，1H)，7.31(d，1H)，7.35-7.38(m，2H)，7.49-7.50(m，1H)，8.41(d，1H)。
製備例865 4-氯-2-[2-(二甲胺基)吡啶-4-基]苯酚
2-氯-4-(5-氯-2-甲氧基苯基)吡啶(製備例866，157mg，0.618mmol)、氮雜環丁烷鹽酸鹽(120mg，1.2mmol)、和N ,N -二異丙基乙胺(220μL，1.2mmol)於N ,N -二甲基乙醯胺(4.1mL，44mmol)中之混合物在170℃下微波輻射加熱20分鐘。反應混合物倒入水與飽和氯化銨水溶液中，以乙酸乙酯(3x)萃取。合併的有機層先以水接著以食鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮。殘餘物置於二氯甲烷中，與矽藻土一起濃縮，經自動式快速層析純化(12g SiO2 ，己烷至9：1乙酸乙酯-甲醇)。含 主要產物的單一譜峰自管柱洗提出。適合的餾份在真空下濃縮。殘餘物溶於1mL二甲亞碸，以棉墊過濾，以逆相HPLC純化，得4-氯-2-[2-(二甲胺基)吡啶-4-基]苯酚的褐色固體(50mg，33%)，繼之得4-氯-2-(2-氯吡啶-4-基)苯酚的淡粉紅色固體(24mg，16%)。出乎意料之外地，4-氯-2-[2-(二甲胺基)吡啶-4-基]苯酚以主要產物單離出，而無預期的產物被單離出。此種結果假設是由於二甲基乙醯胺分解成二甲基胺，而其優先反應而得4-氯-2-[2-(二甲胺基)吡啶-4-基]苯酚。
4-氯-2-[2-(二甲胺基)吡啶-4-基]苯酚：LC/MS Rt=1.16分鐘，MS m/z 249[M35 ClH]+。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 10.49(s，1H)，7.98(d，1H)，7.55(d，1H)，7.38(m，1H)，7.26(br s，1H)，7.14(d，1H)，7.02(d，1H)，3.23(s，6H)。
4-氯-2-(2-氯吡啶-4-基)苯酚：LC/MS Rt=1.46分鐘，MS m/z 240[M35 ClH]+。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 10.36(s，1H)，8.43(m，1H)，7.72(m，1H)，7.64(m，1H)，7.48(d，1H)，7.33(m，1H)，7.01(d，1H)。
製備例866 2-氯-4-(5-氯-2-甲氧基苯基)吡啶
4-氯-2-碘-1-甲氧基苯(542mg，2.02mmol)、(2-氯吡啶-4-基)硼酸(400mg，2mmol)、和碳酸鈉(860.2mg，8.116mmol)於1,4-二噁烷(8.4mL，110mmol)和水(2.8mL，160mmol)之混合物經氬氣沖刷5分鐘。加入四(三苯膦)鈀(0)(139.9mg，0.1210mmol)，密封反應瓶。反應混合物在90℃下加熱。3小時後，反應混合物冷卻至環境溫度並倒入水中。混合物經乙酸乙酯(3x)萃取。合併的有機層經食鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮。殘餘物置於二氯甲烷中，與矽藻土一起濃縮，經自動式快速層析純化(24g SiO2 ，己烷至3：1己烷-乙酸乙酯)，得產物，為淡黃色粉末。
LC/MS Rt=1.78分鐘，MS m/z 254[M35 ClH]+。
製備例867 5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-{2-[3-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]-4-(三氟甲基)苯氧基}-N-1,3,4-噻二唑-2-基苯磺醯胺
在2-[3-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]-4-(三氟甲基)苯酚(製備例868，2.069g，5.791mmol)於二甲亞碸(34mL)所形成的溶液中加入碳酸鉀(1.66g，12.0mmol)。攪拌10分鐘之後，加入5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-1,3,4-噻二唑-2-基苯磺醯胺(製備例247，2.67g，5.78mmol)。在室溫下攪拌16小時之後，反應溶液經乙酸乙酯稀釋，以水和食鹽水沖洗。有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。以自動式管柱層析純化，使用0-100%乙酸乙酯/己烷梯度和40g管柱洗提，得標題化合物(3.20g，69%)，為透明油狀物。
LC/MS Rt=1.98分鐘。
MS m/z 647[M35 Cl-DMB]- 。
製備例868 2-[3-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]-4-(三氟甲基)苯酚
在4-溴-3-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(製備例869，18.95g，0.06864mol)於1,2-二甲氧基乙烷(175mL)所形成的溶液中加入碳酸鉀水溶液(2M水溶液，68.0mL，0.123mol)和四(三苯膦)鈀(0)(6.34g，0.00549mol)。反應物經氬氣沖刷3次，及加熱至75℃。於其中分4次加入[2-羥基-5-(三氟甲基)苯基]硼酸(製備例871，21.22g，0.103mol)歷時6小時。反應溶液再加熱12小時，接著使之冷卻。混合物經乙酸乙酯稀釋，以水和食鹽水沖洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。以自動式管柱層析純化，使用0-50%乙酸乙酯/己烷梯度和80g管柱洗提，得標題化合物(13.2g，54%)，為黃色油狀物。
LC/MS Rt=1.71分鐘，MS m/z 356[M]-。
1 H NMR(CDCl3)：δ 1.70(m，3H)，2.03(m，2H)，2.20(m，1H)，3.70(m，1H)，4.11(m，1H)，5.44(m，1H)，6.80(br s，1H)，6.97(m，1H)，7.49(m，2H)，7.79(s，1H)。
製備例869 4-溴-3-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H -吡唑或4-溴-5-硝 基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H -吡唑
在5L的3-頸燒瓶內置入4-溴-3-硝基-1H -吡唑(製備例870，136g，708mmol)、甲苯(1100mL)、和三氟乙酸(2.63mL，34.1mmol)，於燒瓶上裝設機械攪拌器、溫度探針、和加液漏斗。反應混合物加熱至80℃。利用加液漏斗添加二氫哌喃(71.4mL，783mmol)歷時30分鐘。在加入二氫哌喃期間，反應混合物變成更均勻。加完後30分鐘內，反應混合物是均勻的。將加液漏斗換成冷凝管，提升溫度至110℃。21小時後，冷卻反應混合物，及在真空下濃縮至棕色固體。殘餘物置於1.5L乙酸乙酯中，依序以水(200mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)、和食鹽水(2×200mL)沖洗。有機層經硫酸鎂乾燥及在真空下濃縮至原先體積的一半。溶液經活性炭處理，以矽藻土過濾，及於溫度設定約40℃的浴中在真空下濃縮至約一半體積。將溶液移至1L錐形瓶內，植入來自前一批次的晶體，於冰箱中冷卻。45小時後，過濾收集晶體，以冰乙酸乙酯略微沖洗，在真空下乾燥，得淡褐色粉末(73.03g，37%)。濾液濃縮至約100mL，移至500mL錐形瓶內，植入來自前一批次的晶體，於冰箱中冷卻。3天後，過濾收集晶體，先以乙酸乙酯接著以己烷略微沖洗，在真 空下乾燥，得第二批產物，為淡褐色粉末(67.41g，35%)。1 H NMR分析顯示只得到一種位向異構的產物，但未鑑別出是何種位向異構物。
LC/MS Rt=1.51分鐘，MS m/z未觀察到分子離子。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 8.55(s，1H)，5.56(m，1H)，3.92(m，1H)，3.67(m，1H)，1.99(m，3H)，1.68(m，1H)，1.56(m，2H)。
製備例870 4-溴-3-硝基-1H -吡唑
在配備有攪拌子之1L的3-頸燒瓶內置入3-硝基-1H -吡唑(41.3g，365mmol)、乙酸鈉(36.0g，438mmol)、和乙酸(260mL)。在燒瓶上裝設塑膠塞、加液漏斗、和溫度探針。利用加液漏斗將溴(23mL，450mmol)加至反應混合物中歷時30分鐘；加溴期間溫度上升至40℃。當反應進行時，不均勻的反應混合物變成均勻，除了少數固體塊以外。當反應混合物的溫度下降，形成沉澱物。將反應混合物倒入1.2L冰和水中並劇烈攪拌。15分鐘後，過濾收集固體，以水沖洗數次(總共500mL)。固體在真空下乾燥，得產物，為褐色粉末(49.67g，71%)。
LC/MS Rt=1.10分鐘，MS m/z 190[M-H]-。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 8.35(s，1H)。
3-硝基-1H -吡唑的合成參考：Klebe,K.J.；Habraken,C.L.Synthesis ,1973 ,294。
製備例871 [2-羥基-5-(三氟甲基)苯基]硼酸
2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基硼酸(24.93g，0.1133mol)於二氯甲烷(150mL)所形成的懸浮液冷卻至0℃，於其中逐滴添加三溴化硼(11.0mL，0.116mol)歷時30分鐘。攪拌5小時之後，加入更多三溴化硼(2.0mL，0.021mol)。繼續攪拌2小時之後，將反應混合物加至冰水中並攪拌20分鐘。過濾所得的白色沉澱物，以水沖洗，得含有產物的白色固體。使濾液分層，以二氯甲烷(2X)萃取。合併的有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮，得亦含有產物的白色固體。以NMR檢測殘留有一些甲醚，將所有收集的物質懸浮於二氯甲烷(100mL)並冷卻至0℃。於其中逐滴添加三溴化硼(7.0mL，0.074mol)歷時10分鐘，接著逐滴添加三溴化硼(1M二氯甲烷溶液，11.0mL，0.0110mol)歷時10分鐘。攪拌5小時之後，TLC顯示反應完全。將反應混合物加至冰水中，過濾，及以水沖 洗，得產物(15.24g，65%)，為白色固體。使濾液分層，以二氯甲烷(2X)和4：1二氯甲烷：異丙醇萃取。合併的有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮，再得產物(5.7g，24%)，為白色固體。
LCMS Rt=1.55分鐘，MS m/z 205[M]- 。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 6.61(d，1H)，7.41(m，1H)，7.72(m，1H)。
製備例872 [(5-氯-2-氟-4-{2-[3-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]-4-(三氟甲基)苯氧基}苯基)磺醯基]1,3-噻唑-4-基胺基甲酸第三丁酯
在2-[3-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]-4-(三氟甲基)苯酚(製備例868，28.73g，80.41mmol)於二甲亞碸(175mL)所形成的溶液中加入碳酸鉀(22.3g，161mmol)。攪拌10分鐘之後，加入[(5-氯-2,4-二氟苯基)磺醯基]1,3-噻唑-4-基胺基甲酸第三丁酯(製備例453，33.02g，80.37mmol)。在室溫下攪拌14小時之後，加入額外 的碳酸鉀(4.7g，34mmol)和[(5-氯-2,4-二氟苯基)磺醯基]1,3-噻唑-4-基胺基甲酸第三丁酯(1.25g，3.0mmol)，反應混合物在45℃下加熱7小時。使混合物冷卻，以乙酸乙酯稀釋，以水和食鹽水沖洗。有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。以手動式快速管柱層析純化，使用25%乙酸乙酯/己烷和8x46cm管柱洗提以得產物，為黃色油狀物(40g，70%)。
LC/MS Rt=1.90分鐘，MS m/z 770[M35 Cl+Na]+ 。
製備例873 4-[4-(5-氯-2-羥基苯基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯
將哌嗪-1-甲酸第三丁酯(24.0mg，0.125mmol)加至4-氯-2-(2-氯嘧啶-4-基)苯酚(製備例874，30.1mg，0.125mmol)和三乙胺(61.2μL，0.437mmol)於異丙醇(0.2mL，3mmol)的混合物中。反應混合物在環境溫度下攪拌。18小時後，LC/MS分析顯示反應未完全。反應混合物在70℃下加熱30分鐘，接著冷卻至環境溫度。反應混合物經乙酸乙酯稀釋，先以水接著以食鹽水沖洗，以硫酸鈉乾 燥，過濾，及濃縮，得產物，為淡棕色糊狀物(50mg，100%)。
LC/MS Rt=2.02分鐘，MS m/z 391[M35 ClH]+。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 8.52(d，1H)，8.03(d，1H)，7.46(d，1H)，7.40(m，1H)，6.98(d，1H)，3.73(m，4H)，3.47(m，4H)，1.43(s，9H)。
製備例874 4-氯-2-(2-氯嘧啶-4-基)苯酚
2,4-二氯嘧啶(0.765g，5.03mmol)、(5-氯-2-羥基苯基)硼酸(0.568g，3.30mmol)、2.0M碳酸鈉水溶液(2.82mL，5.64mmol)、和1,2-二甲氧基乙烷(8mL，80mmol)的混合物經氬氣沖刷10分鐘。加入四(三苯膦)鈀(0)(0.217g，0.188mmol)，所得混合物在85℃下加熱4小時。反應混合物冷卻至0℃，加入飽和氯化銨水溶液以使反應驟停，以二氯甲烷(3x)萃取。合併的有機層經食鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥、過濾、及在真空下濃縮。殘餘物經自動式快速層析純化(12g矽膠，己烷至乙酸乙酯)，得產物，為黃色固體(61.5mg，7%)。另外，以所欲的產物和 未反應的2,4-二氯嘧啶的混合物之形式單離出4-氯-2-(2-氯嘧啶-4-基)苯酚(62mg，LC/MS測得純度為50%)。
LC/MS Rt=1.74分鐘，MS m/z 241[M35 ClH]+。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 11.21(s，1H)，8.81(d，1H)，8.28(d，1H)，8.00(d，1H)，7.45(m，1H)，7.06(d，1H)。
製備例875 4-[2-(2-胺基吡啶-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(甲氧基甲基)-N-噠嗪-3-基苯磺醯胺和4-[2-(2-胺基吡啶-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-[(3E)-2-(甲氧基甲基)噠嗪-3(2H)-亞基]苯磺醯胺
標題化合物係根據與實例815類似的方法，使用5-氯-2,4-二氟-N-(甲氧基甲基)-N-噠嗪-3-基苯磺醯胺和5-氯-2,4-二氟-N-[(3E)-2-(甲氧基甲基)噠嗪-3(2H)-亞基]苯磺醯胺(製備例876)(為二種位向異構物的混合物)與2-(2-胺基吡啶-4-基)-4-氯苯酚(製備例721)而製造。產物於矽膠上純化(氯仿至100%之10%甲醇/氯仿)，得所欲的產物，為無法分離之異構物的混合物(比率3：1)。
產物LCMS Rt=1.39(次要譜峰)和1.43分鐘，MS m/z 550[MH]+。
製備例876 5-氯-2,4-二氟-N-(甲氧基甲基)-N-噠嗪-3-基苯磺醯胺和5-氯-2,4-二氟-N-[(3E)-2-(甲氧基甲基)噠嗪-3(2H)-亞基]苯磺醯胺
根據製備例716的方法，使用5-氯-2,4-二氟-N-噠嗪-3-基苯磺醯胺(製備例877)而製造。反應物於矽膠上純化(己烷至50%己烷-乙酸乙酯)，得所欲的產物，為異構物的混合物(比率3：2)，以混合物的形式應用於後續的反應。
LCMS Rt=1.49和1.55分鐘，MS m/z 350[MH]+。
製備例877 5-氯-2,4-二氟-N-噠嗪-3-基苯磺醯胺
將噠嗪-3-胺(1.00g，10.5mmol)和三乙二胺(1.18g，10.5mmol)同時加至由5-氯-2,4-二氟苯磺醯氯(2.60g，10.5mmol)於乙腈(50mL，1000mmol)所形成的溶液中。攪拌反應混合物18小時，接著濃縮。殘餘物溶於乙酸乙酯(30mL)，經水和食鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥及濃縮。殘餘物經自動式矽膠層析純化(氯仿至50%的10%甲醇/氯仿)，得800mg所欲的產物，為黃色固體。
LCMS Rt=1.46分鐘，MS m/z 306[MH]+。
製備例878 [(4-{2-[2-(氮雜環丁烷-1-基甲基)吡啶-4-基]-4-氯苯氧基}-2,5-二氟苯基)磺醯基]1,3-噻唑-4-基胺基甲酸第三丁酯
({4-[4-氯-2-(2-甲醯基吡啶-4-基)苯氧基]-2,5-二氟苯基}磺醯基)1,3-噻唑-4-基胺基甲酸第三丁酯(製備例879，0.36g，0.00059mol)溶於二氯甲烷(3mL)，接著加入氮雜環丁烷鹽酸鹽(0.083g，0.00089mol)，反應物在室溫下攪拌30分鐘。加入三乙醯氧基氫硼化鈉(0.144g，0.00068mol)，反應物在室溫下攪拌18小時。加入飽和碳酸氫鈉 水溶液(5mL)，攪拌反應物30分鐘。接著使反應物通過相分離匣，單離出的二氯甲烷層在真空下濃縮，得所欲的產物，為橙色泡沫(0.325g)。
LCMS Rt=1.16分鐘，MS m/z=649[M35 ClH]+ 。
1 H NMR(CDCl3 )δ 1.32(s，9H)，2.12(m，2H)，3.30(m，4H)，3.75(s，2H)，6.51(m，1H)，7.09(d，1H)，7.28(dd，1H)，7.46(m，3H)，7.53(d，1H)，7.88(m，1H)，8.55(d，1H)，8.76(d，1H)。
製備例879 ({4-[4-氯-2-(2-甲醯基吡啶-4-基)苯氧基]-2,5-二氟苯基}磺醯基)1,3-噻唑-4-基胺基甲酸第三丁酯
4-(5-氯-2-羥基苯基)吡啶-2-甲醛(製備例880，0.3g，0.0013mol)和1,3-噻唑-4-基[(2,4,5-三氟苯基)磺醯基]胺基甲酸第三丁酯(製備例297，0.456g，0.0012mol)溶於二甲亞碸(5mL)，加入碳酸鉀(0.355g，0.0026mol)，反應物在室溫下攪拌2小時。於反應物中加入水(10mL)，過濾出所得的白色沉澱物，在真空下乾燥，得標題化合物， 為白色固體(0.658g)。
LCMS Rt=1.73分鐘，MS m/z=608[M35 ClH]+ 。
1 H NMR(CD3 OD)δ 1.30(s，9H)，6.70(m，1H)，7.22(d，1H)，7.52(m，2H)，7.60(d，1H)，7.61(d，1H)，7.76(d，1H)，7.85(m，1H)，8.51(d，1H)，8.89(d，1H)，10.02(s，1H)。
製備例880 4-(5-氯-2-羥基苯基)吡啶-2-甲醛
(5-氯-2-羥基苯基)硼酸(1.58g，0.00914mol)與4-溴吡啶-2-甲醛(1.70g，0.0091mol)、氯化二(三苯膦)鈀(II)(0.321g，0.00046mol)和碳酸鉀(3.16g，0.0228mol)於5mL微波瓶內混合。加入1,4-二噁烷(3mL)和水(0.2mL)，及於微波爐中在100℃下加熱50分鐘。反應物經乙酸乙酯(30mL)和水(20mL)稀釋，過濾，分離出有機層，接著以無水硫酸鈉乾燥，在真空下濃縮，以ISCOTM 進行快速管柱層析純化(80g管柱，以100%庚烷至50% v/v乙酸乙酯/庚烷洗提)，得標題化合物，為米黃色固體(0.47g)。
LCMS Rt=1.39分鐘，MS m/z=234[M35 ClH]+ 。
1 H NMR(CD3 OD)δ 6.92(d，1H)，7.23(dd，1H)，7.37(d，1H)，7.88(dd，1H)，8.22(d，1H)，8.75(d，1H)，10.05(s1H)。
製備例881 4-[2-(1-氮雜環丁烷-3-基-1H -吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-3-氰基-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺
3-{5-[2-(2-氰基-4-{[(2,4-二甲氧基苄基)(1,2,4-噻二唑-5-基)胺基]磺醯基}苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基]-1H -吡唑-1-基}氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(製備例882，4.76g，0.00597mol)溶於二氯甲烷(80mL)並於冰中冷卻。加入三氟乙酸(10mL)，攪拌溶液同時並升溫至室溫歷時18小時。在真空下除去溶劑，殘餘物於甲醇(80mL)中形成淤漿，接著在真空下除去甲醇。再重覆此步驟二次。最後殘餘物再次於甲醇(80mL)中形成淤漿，過濾除去固體。濾液在真空下蒸發，得淡黃色泡沫。加入水(50mL)，接著加入0.880氨水(5mL)，得白色固體，過濾出固體，以 少量第三丁基甲基醚沖洗，及在真空下乾燥，得標題化合物，為白色固體(3.02g)。
LCMS Rt=1.28分鐘，MS m/z=548[MH]+。
1 H NMR(d6 -DMSO)δ 4.17-4.31(m，4H)，5.13(m，1H)，6.44(s，1H)，7.05(d，1H)，7.54(d，1H)，7.72(s，1H)，7.86-8.05(m，5H)。
製備例882 3-{5-[2-(2-氰基-4-{[(2,4-二甲氧基苄基)(1,2,4-噻二唑-5-基)胺基]磺醯基}苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基]-1H -吡唑-1-基}氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
3-{5-[2-羥基-5-(三氟甲基)苯基]-1H -吡唑-1-基}氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(製備例883，2.20g，0.00574mol)、碳酸鉀(1.60g，0.0116mol)和3-氰基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺(製備例68，2.50g，0.00575mol)於50mL圓底燒瓶內混合，燒瓶於冰中冷卻。加入二甲亞碸(15mL)，數分鐘後，移除冰浴，反應物在室溫和氮氣下攪拌3小時。反應物經水 (50mL)稀釋，以第三丁基甲基醚(100mL)萃取，有機層經水(30mL)沖洗。有機萃取液經無水硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下除去溶劑，得標題化合物，為白色泡沫(4.76g)。
LCMS Rt=1.90分鐘，MS m/z=698[M-BocH]+ 。
1 H NMR(CDCl3 )δ 1.45(s，9H)，3.52(s，3H)，3.82(s，3H)，4.28-4.48(m，4H)，4.92(m，1H)，5.32(s，2H)，6.13(m，1H)，6.27(m，1H)，6.35(m，1H)，6.52(d，1H)，7.08(d，1H)，7.19(d，1H)，7.63(m，2H)，7.69(m，1H)，7.77(d，1H)，7.83(m，1H)，8.21(s，1H)。
製備例883 3-{5-[2-羥基-5-(三氟甲基)苯基]-1H -吡唑-1-基}氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
在0℃且攪拌下，在由粗質3-肼基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(製備例696，5.7g，0.030mol)於乙醇(66mL)所形成的溶液中逐滴加入乙酸(6.6mL)。接著分批加入(2E )-3-(二甲胺基)-1-[2-羥基-5-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯-1- 酮(製備例859，6.4g，24.68mmol)，及在室溫下攪拌20小時。反應混合物在真空下濃縮，以碳酸氫鈉水溶液使之中和。混合物經乙酸乙酯(150mL)萃取。合併的有機層經水(100mL)與飽和氯化鈉水溶液(50mL)沖洗，及以無水硫酸鈉乾燥。有機層在真空下濃縮後，粗產物經20%v/v乙酸乙酯/己烷沖洗，得標題化合物，為白色固體(7.4g)。
LCMS Rt=3.52分鐘，MS m/z=384[MH]+ 。
1 H NMR(CDCl3 )δ 1.45(s，9H)，4.27-4.37(m，3H)，4.70(brs，1H)，4.79-4.83(m，1H)，6.25(s，1H)，7.16(d，1H)，7.46(s，1H)，7.55(d，1H)，7.66(s，1H)，9.64(s，1H)。
HPLC純度：99.84%。
製備例884 5-氟-2-噠嗪-4-基-4-(三氟甲基)苯酚
氟化銫(570mg，3.8mmol)、四(三苯膦)鈀(0)(220mg，0.19mmol)、和碘化銅(I)(72mg，0.38mmol)加至由5-氟-2-碘-4-(三氟甲基)苯酚(製備例885，579mg，1.89 mmol)和4-(三丁基錫基)噠嗪(770mg，2.1mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(4mL，50mmol)所形成的溶液中。以N ,N -二甲基甲醯胺(3mL，40mmol)洗下燒瓶壁的物質。以橡皮軟塞密封燒瓶，接著抽真空並反填入氬氣(重覆5次)。反應混合物在45℃下加熱。90分鐘後，反應混合物冷卻至環境溫度，以乙酸乙酯和水稀釋，及以矽藻土過濾。固體經額外的乙酸乙酯沖洗。分層，有機層依序經水、氯化鋰水溶液、和食鹽水沖洗。接著有機層經硫酸鈉乾燥、過濾、及在真空下濃縮。殘餘物置於二氯甲烷中，與矽藻土一起濃縮，以自動式快速層析純化(24g SiO2 ，二氯甲烷至9：1二氯甲烷-甲醇)，得產物，為褐色固體(305mg，62%)。
LC/MS Rt=1.57分鐘，MS m/z 259[MH]+。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 11.74(s，1H)，9.49(m，1H)，9.26(m，1H)，7.93(m，1H)，7.87(d，1H)，6.99(d，1H)。
製備例885 5-氟-2-碘-4-(三氟甲基)苯酚
將碘(0.874g，3.44mmol)於氯仿(17.1mL，214 mmol)所形成的溶液經由加液漏斗逐滴添加至3-氟-4-(三氟甲基)苯酚(製備例886，620mg，3.4mmol)和三氟乙酸銀(0.760g，3.44mmol)於氯仿(3.4mL，43mmol)的混合物中歷時1.5小時。加完後，反應混合物繼續攪拌1小時。反應混合物經矽藻土過濾，濾液依序以10%硫代硫酸鈉水溶液(w/v)、半飽和碳酸氫鈉水溶液、水和食鹽水沖洗。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及與矽藻土一起濃縮。殘餘物經自動式快速層析純化(24g SiO2 ，以己烷至1：1二氯甲烷-己烷梯度洗提)。含產物的初始餾份主要含有二碘化的物質(以質譜測得)再加上一些單碘化物質。其餘的餾份在真空下濃縮，得產物，為淡黃色油狀物(579mg，54%)。產物因具揮發性而不在真空下乾燥。
LC/MS Rt=1.79分鐘，MS m/z 305[MH]-。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 11.81(s，1H)，7.97(d，1H)，6.85(d，1H)。
製備例886 3-氟-4-(三氟甲基)苯酚
將OXONE® (1.50g，2.45mmol)的水溶液(7.8mL，430mmol)逐滴添加至由2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]- 4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(710mg，2.4mmol)於丙酮(7.8mL，110mmol)所形成的溶液中歷時約4分鐘。添加OXONE® 期間形成沉澱物。加完後，劇烈攪拌反應混合物15分鐘，接著加入20mL之10%重亞硫酸鈉水溶液(w/v)以使反應驟停。水層經二氯甲烷(3x)萃取，以硫酸鈉乾燥、過濾、及在真空下濃縮，得淡黃色油狀物。產物無須純化直接進行碘化反應；假設100%轉換成苯酚。
LC/MS Rt=1.65分鐘，MS m/z 179[MH]-。
製備例887 4-{2-[3-胺基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]-4-氯苯氧基}-5-氯-2-氟-N-(甲氧基甲基)-N-嘧啶-4-基苯磺醯胺
在5-氯-4-(4-氯-2-(3-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯氧基)-2-氟-N-(甲氧基甲基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(80mg，0.1mmol)於乙醇(4mL，70mmol)所形成的溶液中加入飽和氯化銨水溶液(0.4mL，6mmol)和鐵(328mg，5.87mmol)。反應溶液在80℃下加熱20分鐘，接著過濾。加入飽和碳酸氫鈉水溶液直到pH 9。混 合物在真空下濃縮以除去乙醇。加入水，混合物經二氯甲烷萃取三次。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾、及在真空下濃縮。殘餘物於矽膠上純化(己烷至100%乙酸乙酯梯度)，得61mg無色油狀物。
LCMS Rt=1.97分鐘，MS m/z 623[MH]+。
製備例888 2-噠嗪-4-基-4-(三氟甲氧基)苯酚
標題化合物係根據製備例712的方法使用2-碘-4-(三氟甲氧基)苯酚(製備例226)而製造。
LCMS Rt=1.62分鐘，MS m/z 257[MH]+。
1 H NMR(300MHz，d6 -DMSO)：δ 7.09(d，1H)，7.34(m，1H)，7.56(d，1H)，7.92(dd，1H)，9.26(dd，1H)，9.49(dd，1H)，10.64(s，1H)。
製備例889 N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-5-甲基-N-1,3,4-噻二唑-2-基苯磺醯胺
標題化合物係根據製備例247的方法，使用2,4-二氟-5-甲基苯磺醯氯(製備例890)而製造。
LCMS Rt=1.76分鐘，MS m/z 464[MNa]+。
1 H NMR(300MHz，CDCl3 )：δ 2.23(s，3H)，3.71(s，3H)，3.75(s，3H)，5.30(s，2H)，6.28(d，1H)，6.35(dd，1H)，6.83(t，1H)，7.23(d，1H)，7.62(t，1H)，8.80(s，1H)。
製備例890 2,4-二氟-5-甲基苯磺醯氯
將氯磺酸(5.2mL，0.078mol)逐滴添加至由2,4-二氟甲苯(4.00g，0.0312mol)於氯仿(75mL，0.94mol)所形成的溶液中。攪拌反應物2小時。加入額外的氯磺酸(3.1mL，0.047mol)，繼續攪拌18小時。蒸發反應物至得油狀物，將之倒在冰上。混合物經乙醚萃取二次。合併的有機層經硫酸鎂乾燥，及以活性炭處理。混合物經矽藻土過 濾，蒸發濾液，得5.31g淡棕色油狀物。
LCMS Rt=1.67分鐘，MS m/z未觀察到。
1 H NMR(300MHz，CDCl3 )：δ 2.34(s，3H)，7.02(t，1H)，7.23(m，2H)，7.84(t，1H)。
製備例891 4-{2-[3-胺基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]-4-氯苯氧基}-5-氯-2-氟-N-(甲氧基甲基)-N-噠嗪-3-基苯磺醯胺和4-{2-[3-胺基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]-4-氯苯氧基}-5-氯-2-氟-N-[(3E)-2-(甲氧基甲基)噠嗪-3(2H)-亞基]苯磺醯胺
標題化合物係根據製備例887的方法，使用5-氯-4-{4-氯-2-[3-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]苯氧基}-2-氟-N-(甲氧基甲基)-N-噠嗪-3-基苯磺醯胺和5-氯-4-{4-氯-2-[3-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]苯氧基}-2-氟-N-[(3E)-2-(甲氧基甲基)噠嗪-3(2H)-亞基]苯磺醯胺(製備例892)而製造。產物為異構物的混合物。
LCMS Rt=1.84分鐘，MS m/z 623[MH]+。
製備例892 5-氯-4-{4-氯-2-[3-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]苯氧基}-2-氟-N-(甲氧基甲基)-N-噠嗪-3-基苯磺醯胺和5-氯-4-{4-氯-2-[3-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]苯氧基}-2-氟-N-[(3E)-2-(甲氧基甲基)噠嗪-3(2H)-亞基]苯磺醯胺
標題化合物係根據製備例893的方法，使用5-氯-2,4-二氟-N-(甲氧基甲基)-N-噠嗪-3-基苯磺醯胺和5-氯-2,4-二氟-N-[(3E)-2-(甲氧基甲基)噠嗪-3(2H)-亞基]苯磺醯胺(製備例876)和4-氯-2-[3-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]苯酚(製備例894)而製造。得異構物的混合物。
LCMS Rt=1.85分鐘，MS m/z 653[MH]+。
製備例893 5-氯-4-{4-氯-2-[3-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑- 4-基]苯氧基}-2-氟-N-(甲氧基甲基)-N-嘧啶-4-基苯磺醯胺
標題化合物係根據製備例872的方法，使用5-氯-2,4-二氟-N-(甲氧基甲基)-N-嘧啶-4-基苯磺醯胺(製備例895)和4-氯-2-[3-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]苯酚(製備例894)而製造。產物於矽膠上純化(己烷至50%之60%乙酸乙酯梯度)，得82mg無色油狀物。
LCMS Rt=1.92分鐘，MS m/z 653[MH]+。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 1.45-1.73(m，3H)，1.76-2.06(m，3H)，3.35(3H，s)，3.63(m，1H)，3.81(m，1H)，5.42(s，2H)，5.52(dd，1H)，6.83(d，1H)，7.37(m，2H)，7.59(dd，1H)，7.71(d，1H)，8.07(d，1H)，8.28(s，1H)，8.69(d，1H)，8.80(s，1H)。
製備例894 4-氯-2-[3-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]苯酚
(5-氯-2-羥基苯基)硼酸(16.10g，93.38mmol)和4-溴-3-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑或4-溴-5-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(製備例869，22.95g，83.12mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(300mL，3000mmol)和2M碳酸鉀水溶液(116mL，2.10E2mmol)中，於其中加入四(三苯膦)鈀(0)(5.0g，4.3mmol)。以氬氣沖刷溶液3次，並在80℃下加熱4小時。於反應物中再加入(5-氯-2-羥基苯基)硼酸(2.866g，16.62mmol)。反應物在80℃下再加熱18小時。將冷卻的反應物倒入分液漏斗中及分層。水層經二氯甲烷(250mL)沖洗二次。合併的有機層經食鹽水沖洗，接著以無水硫酸鎂乾燥，及以活性炭處理。以矽藻土過濾混合物，蒸發濾液至得殘餘物。粗產物分成二部份，分別以管柱層析純化(80g矽膠管柱，以己烷至20%乙酸乙酯梯度洗提)。合併產物餾份及蒸發，得濃稠油狀物，靜置後形成蠟狀固體。此固體經己烷碾製及過濾，真空乾燥後，得17.71g褐色粉末。
LCMS Rt=1.46分鐘，MS m/z 322[MH]-。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 1.58-1.75(m，3H)，1.91-2.16(m，3H)，3.69(m，1H)，3.95(m，1H)，5.55(dd，2H)，6.87(d，1H)，7.24(dd，1H)，7.34(d，1H)，8.32(s， 1H)，10.06(s，1H)。
製備例895 5-氯-2,4-二氟-N-(甲氧基甲基)-N-嘧啶-4-基苯磺醯胺和5-氯-2,4-二氟-N-[(4E)-3-(甲氧基甲基)嘧啶-4(3H)-亞基]苯磺醯胺和5-氯-2,4-二氟-N-[(4E)-1-(甲氧基甲基)嘧啶-4(1H)-亞基]苯磺醯胺
5-氯-2,4-二氟-N-嘧啶-4-基苯磺醯胺(製備例723，0.80g，2.6mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.68mL，3.9mmol)於二氯甲烷(20mL，300mmol)中，在-78℃下，於其中加入氯甲基甲基醚(0.26mL，2.9mmol)。自-78℃攪拌至室溫歷時20小時後，反應混合物經乙酸乙酯稀釋，以1N NaOH、水和食鹽水沖洗，以無水硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮。殘餘物於矽膠上純化(己烷至100%乙酸乙酯)，得三種異構物。
異構物A：467mg
LCMS Rt=1.66分鐘，MS m/z 350[MH]+。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 3.38(s，3H)，5.47(s，2H)，7.41(dd，1H)，7.88(t，1H)，8.27(t，1H)，8.71(d， 1H)，8.81(s，1H)。
異構物B：187mg
LCMS Rt=1.50分鐘，MS m/z 350[MH]+。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 3.33(s，3H)，5.43(s，2H)，7.47(d，1H)，7.79(t，1H)，8.09(t，1H)，8.30(d，1H)，8.89(s，1H)。
異構物C：132mg
LCMS Rt=1.12分鐘，MS m/z 350[MH]+。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 3.28(s，3H)，5.26(s，2H)，6.77(d，1H)，7.69(t，1H)，8.01(t，1H)，8.15(dd，1H)，8.69(d，1H)。
製備例896 4-(5-三氟-2-甲氧基苯基)噠嗪
方法1
4-(5-三氟-2-甲氧基苯基)噠嗪係根據與下文製備例897類似的方法，使用4-溴噠嗪氫溴酸鹽(製備例898)和適合的硼酸(即(5-三氟-2-甲氧基苯基)硼酸)而製造。使用ISCOTM 進行純化(使用梯度0-80%乙酸乙酯/庚烷洗提，12 g SiO2 )，得標題化合物。
LCMS Rt=1.46分鐘。MS m/z 255[MH]+。
1 H NMR(400MHz，d6 -DMSO)：δ 3.90(s，3H)，7.70(m，1H)，7.85(m，3H)，9.30(m，1H)，9.45(s，1H)。
方法2
4-(5-三氟-2-甲氧基苯基)噠嗪亦可根據下列步驟製備：在乙酸酐(1mL)和乙酸(2mL)的溶液中加入乙酸鉀(517mg，5.28mmol)並攪拌混合物直到溶解。接著使用冰浴冷卻溶液至0℃，加入溴(68μL，1.32mmol)，繼之加入溴呋喃(194mg，1.32mmol)。反應物轉變成淡黃色，使之在0℃下攪拌30分鐘，接著升溫至室溫。反應物在真空下濃縮，與甲苯共沸蒸餾(2×5mL)。所得的固體於1,4-二噁烷(5mL)中形成淤漿，加入水合聯胺(320μL，6.60mmol)。反應物在室溫下攪拌1小時，接著添加碳酸銫(860mg，2.64mmol)、(5-三氟-2-甲氧基苯基)硼酸(290mg，1.32mmol)和四(三苯膦)鈀(152mg，0.132mmol)。反應物在70℃和氮氣下加熱3小時。冷卻反應物並在真空下濃縮，得粗質標題化合物。
LCMS Rt=1.46分鐘，MS m/z 255[MH]+。
製備例897 4-[2-(苄氧基)-5-(三氟甲基)苯基]噠嗪
[2-(苄氧基)-5-(三氟甲基)苯基]硼酸(3.72g，0.0126mol)和碳酸銫(8.9g，0.0273mol)懸浮於1,4二噁烷(40.0mL)和水(20.0mL)。使反應物脫氣二次，接著在氮氣下使升溫至80℃。接著於反應物中加入4-溴噠嗪氫溴酸鹽(製法見上文，2.52g，0.0105mol)和四(三苯膦)鈀(0.62g，0.000537mol)，及攪拌3小時。反應物在真空下濃縮至20.0mL，於乙酸乙酯(70.0mL)與飽和食鹽水溶液(50.0mL)間分配。以arbocelTM 過濾二相以除去黑色微細固體。接著有機層經更多飽和食鹽水溶液(2×50.0mL)沖洗，並以硫酸鈉乾燥。在真空下濃縮溶劑，粗產物經ISCOTM 純化(使用梯度0-50%乙酸乙酯/庚烷，80g SiO2 )，得標題化合物，為淡橙色固體。
LCMS Rt=1.67分鐘。MS m/z 331[MH]+。
1 H NMR(400MHz，d6 -DMSO)：δ 5.25(s，2H)，7.35-7.45(m，5H)，7.50(d，1H)，7.85(m，1H)，7.90(t，1H)，9.25(d，1H)，9.45(s，1H)。
製備例898 4-溴噠嗪氫溴酸鹽
3-溴呋喃(5.0g，0.034mol)和乙酸鉀(9.2g，0.0937mol)懸浮於乙酸(30.0mL)。接著逐滴加入溴(1.75mL，0.0342mol)的乙酸溶液(10.0mL)，攪拌反應物1小時。過濾反應物，濾液在真空下濃縮。殘餘物溶於乙醇(50.0mL)，於溶液中逐滴添加水合聯胺(5.0mL，0.103mol)，在室溫下攪拌2小時。反應物經乙酸乙酯(100.0mL)稀釋，以飽和食鹽水溶液(100.0mL)沖洗。收集有機層，及再以飽和食鹽水溶液(100.0mL)沖洗一次。水層經乙酸乙酯(50.0mL)萃取，合併有機層，接著以硫酸鈉乾燥、過濾、及在真空下濃縮。所得的殘餘物溶於1,4-二噁烷(25mL)，逐滴加入氫溴酸的乙酸溶液(5mL)。過濾所得的棕色固體，接著懸浮於丙酮(25mL)中，使之於超音波浴中振盪，最後再次過濾。單離出標題化合物，為棕色固體(5.95g，產率73%)。
LCMS Rt=0.75分鐘，MS m/z 159[M79 BrH]+。
1 H NMR(400MHz，d6 -DMSO)：δ 8.10(m，1H)，7.80-8.80(br s，1H)，9.10(d，1H)，9.45(s，1H)。
製備例899 乙酸2-(3-呋喃基)-4-(三氟甲基)苯酯
2-碘-4-(三氟甲基)苯酚(9.9g，0.0344mol)溶於2-甲基四氫呋喃(100mL)，接著加入乙酸鉀(11.8g，0.12mol)和3-呋喃基硼酸(5.0g，0.0447mol)，使反應物脫氣三次，接著加入二(三-第三丁基膦)鈀(0)(1.0g，0.00196mol)，再使反應物脫氣三次。接著反應物在90℃和氮氣下攪拌18小時。接著冷卻反應物，於EtOAc(50mL)和水(50mL)間分配，分離出有機層，及在真空下乾燥，得棕色油狀物。將其溶於第三丁基甲基醚(50mL)，加入三乙胺(7.2mL，0.051mol)，接著加入乙酸酐(4.7mL，0.051mol)，在室溫下攪拌2小時。反應物接著於EtOAc(30ml)和水(30ml)間分配，接著有機層在真空下乾燥，得棕色油狀物，靜置後結晶。以庚烷碾製，得標題產物，為淡棕色固體(8.04g，86.6%)。
LCMS Rt=1.70分鐘。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )：δ 2.34(s，3H)，6.67(s，1H)7.26(m，1H)7.51(s，1H)，7.57(d，1H)，7.76(m 2H)。
製備例900 5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-[2-噠嗪-4-基-4-(三氟 甲基)苯氧基]-N-1,3,4-噻二唑-2-基苯磺醯胺
5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-1,3,4-噻二唑-2-基苯磺醯胺(製備例247，378.0g，0.761moles)溶於二甲亞碸(1.9L)。加入碳酸鉀(117.8g，0.8524moles)並攪拌，得懸浮液，於其中一次加入2-噠嗪-4-基-4-(三氟甲基)苯酚(製備例712，182.8g，0.761moles)。反應混合物在室溫下攪拌18小時。反應混合物於乙酸乙酯(2.7L)和氫氧化鈉水溶液(2.5L，1M)間分配。有機層經水(2×2L)沖洗，接著以飽和氯化鈉水溶液(250mL)沖洗。溶液在真空下濃縮，得粗質標題產物。粗產物於矽膠(2Kg)上經管柱層析純化，以乙酸乙酯/庚烷(3：1)洗提。合併最乾淨的餾份並在真空下除去溶劑，得標題化合物，為深紅色泡沫(440g)。此物質在真空和45℃下乾燥48小時，得標題化合物，為紅色固體(400g)。
LCMS Rt=1.81分鐘。MS m/z 682[MH]+和704[M+Na]+。
1 H NMR(d6 -DMSO)：δ 3.65(s，3H)，3.70(s，3H)，5.14(s，2H)，6.41-6.45(m，2H)，7.10(d，1H)，7.37 (d，1H)，7.54(d，1H)，7.88-7.99(m，3H)，8.17(s，1H)，9.83(s，1H)，9.86(d，1H)，9.51(m，1H)。
式(I)所示化合物阻斷Nav1.7(或SCN9A)通道的能力係利用下文所述之分析方法加以測量。
細胞系的建構和維護
利用標準技術，使用lipofectamine試劑(Invitrogen)，以hSCN9A建構體轉染至人類胚胎腎臟(HEK)細胞。利用其對G-418(400μg/ml)的抗性來鑑定穩定表現hSCN9A建構體的細胞。使用全細胞電壓箝制技術篩選出表現的無性繁殖系。
細胞培養物
經hSCN9A穩定轉染的HEK細胞在補充有10%熱失活的牛胎血清和400μg/ml G-418的DMEM培養基內於培育箱內保存在37℃和10% CO2 的濕氣下。為了HTS，利用胰蛋白酶處理而收集燒瓶內的細胞，並再接種於適合的多井盤(通常是96或384井/盤)，使得在24小時內達到接種匯合率。為了電生理研究，利用簡單的胰蛋白酶處理移出培養瓶內的細胞，且低密度地再接種於玻璃蓋玻片上。細胞通常是在接種後24至72小時內用於進行電生理實驗。
電生理記錄
在倒立型顯微鏡的臺上，將含有表現hSCN9A的HEK細胞之蓋玻片置於浴中，並再灌注(約1ml/分鐘)以含有下列組成的細胞外溶液：138mM NaCl、2mM CaCl2 、5.4mM KCl、1mM MgCl2 、10mM葡萄糖、和10mM HEPES(以NaOH調至pH 7.4)。微量移液管內填滿含有下列組成的細胞內溶液：135mM CsF、5mM CsCl、2mM MgCl2 、10mM EGTA、10mM HEPES(以NaOH調至pH 7.3)，且電阻為1至2MΩ。細胞外溶液和細胞內溶液之容積滲透濃度分別是300mOsm/kg和295mOsm/kg。所有的記錄是在室溫(22-24℃)使用AXOPATCH 200B放大器和PCLAMP軟體(Axon Instruments，Burlingame，CA)進行。
HEK細胞中之hSCN9A電流係使用全細胞構型的膜片箝制技術加以測量(Hamill et al.，1981)。未補償串聯電阻通常是2至5MΩ，且一般達到>85%的串聯電阻補償。因而，電壓誤差可以忽略，且不必進行校正。收集20至50KHz的電流紀錄且過濾5至10KHz的電流紀錄。
利用Hoffman對比光學儀器觀察經hSCN9A穩定轉染的HEK細胞，且置於可放出對照組或含化合物的細胞外溶液的流體管路陣列之前。所有化合物溶於二甲亞碸以形成10mM母液，接著以細胞外溶液稀釋以得所欲的最終濃度。發現二甲亞碸的最終濃度(<0.3%二甲亞碸)對hSCN9A鈉電流沒有顯著影響。
失活的電壓依賴性係藉由自負保持電位施加一系列去極化前置脈衝(8秒長，增額10mV)而測量。接著該電壓立即步進至0mV以評估鈉電流的大小。在0mV引出的電流以前置脈衝的函數作圖，以得以估計50%的通道失活時之電壓(失活中點或V1/2)。化合物之抑制hSCN9A鈉通道的能力係藉由下列方式試驗：利用20msec電壓步進至0mV繼之8秒調節用前置脈衝來活化通道，以經驗方式測量V1/2。化合物的功效(抑制%)係由施加受測化合物前和後之電流大小的差異而測量。為了容易作比較，“估計的IC50 ”值係由單點電生理數據根據下列程式而計算：(受測濃度，μM)×((100-抑制%)/抑制%)。並不計算<20%和>80%的抑制值。
在某些情況，電生理分析係利用PatchXpress 7000硬體和相關的軟體進行(Molecular Devices Corp)。所有的分析緩衝液和溶液與上文所述之傳統的全細胞電壓箝制實驗中所用者相同。依上文所述，hSCN9A細胞生長至50%-80%匯合率並藉由胰蛋白酶處理收集細胞。經胰蛋白酶處理的細胞經清洗及再懸浮於細胞外緩衝液，濃度為1x106 細胞/ml。使用PatchXpress附帶的液體處理設備分散細胞及施加受測化合物。失活的電壓中點係根據上文傳統的全細胞記錄中所述而測量。接著以電壓箝制細胞使得以經驗方式測量V1/2，及利用20msec電壓步進至0mV來活化電流。
亦可使用Ionworks Quattro自動化電生理平台 (Molecular Devices Corp)進行電生理分析。細胞內和細胞外溶液係如上所述，但有下列變化：100μg/ml兩性黴素加至細胞內溶液以使細胞膜穿孔且使電到達細胞。如PatchXpress所述生長及收集hSCN9A細胞，將細胞再懸浮於細胞外溶液，濃度為3-4×106 細胞/ml。使用Ionworks Quattro附帶的液體處理設備分散細胞及施加受測化合物。接著施加電壓變化曲線，其包括電壓步進至使鈉通道完全失活，繼之簡單的過極化回復期以使未被阻斷的鈉通道自失活狀態部份回復，繼之使試驗的去極化電壓步進至達到被受測化合物抑制的大小。化合物的功效係基於化合物添加前和化合物添加後的掃瞄之間的電流大小差異而測量。
(I)所示化合物阻斷Nav1.5(或SCN5A)通道的能力可亦利用與上文所述類似的分析法惟使用SCN5A基因取代SCN9A基因而測量。所有其他條件仍維持相同，包含相同細胞系和細胞生長的條件。Nav1.5之估計的IC50 值係在半失活時測量。這些結果與Nav1.7通道的EIC50 值作比較，以測量指定化合物之Nav1.7相對於Nav1.5的選擇性。
實例化合物係於上文所述之分析法中使用PatchXpress平台進行測試，結果得到下表所示之EIC50 值。
其他實例化合物亦如上文所述進行試驗，結果得到下表所示之EIC50 值。
另外其他實例化合物亦如上文所述進行試驗，結果得到下表所示之EIC50 值。

Claims (5)

  1. 一種化合物，其係為：4-[5-氯-4-氟-2-(1H -吡唑-4-基)苯氧基]-2,5-二氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺；5-氯-2-氟-4-[2-噠嗪-4-基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺；4-[2-噠嗪-4-基-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基-3-(三氟甲基)苯磺醯胺；3-氯-4-[2-噠嗪-4-基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺；5-氯-4-[4-(二氟甲氧基)-2-哌啶-4-基苯氧基]-2-氟-N -1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺；4-[2-(5-胺基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-3-氯-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺；或4-[2-(2-胺基吡啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-2,5-二氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺；或其藥學上可接受的鹽類、或互變異構物。
  2. 一種藥學組成物，其包括如申請專利範圍第1項之化合物、或其藥學上可接受的鹽類、或互變異構物，以及一或多種藥學上可接受的賦形劑。
  3. 如申請專利範圍第2項之藥學組成物，其包含一或多種其他的治療劑。
  4. 一種用於治療疼痛之如申請專利範圍第1項所定義之化合物、或其藥學上可接受的鹽類、或互變異構物。
  5. 一種使用如申請專利範圍第1項所定義之化合物於製備供治療疼痛的藥物之用途。
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