BR112019011121A2 - compostos de benzenossulfonamida e seu uso como agentes terapêuticos - Google Patents

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Jay Cohen Charles
Martin Dehnhardt Christoph
Earl Bogucki David
Philip Johnson James Jr
Roy Empfield James
Andrez Jean-Christophe
Nicole Burford Kristen
Edward Grimwood Michael
Scott Wilson Michael
Jia Qi
Joseph Devita Robert
Marie Decker Shannon
Chowdhury Sultan
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Abstract

compostos de benzenossulfonamida e seu uso como agentes terapêuticos a presente invenção se refere a compostos de benzenossulfonamida, na forma de estereoisômeros, enantiômeros, tautômeros dos mesmos ou misturas desses; ou de sais, solvatos ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, para o tratamento de doenças ou condições associadas a canais de sódio disparados por tensão elétrica, tais como a epilepsia e/ou transtornos convulsivos epilépticos.

Description

COMPOSTOS DE BENZENOSSULFONAMIDA E SEU USO COMO AGENTES TERAPÊUTICOS
CAMPO DA INVENÇÃO [001 ]A presente invenção se refere a compostos de benzenossulfonamida, a composições farmacêuticas que compreendem esses compostos e a métodos para usar esses compostos e composições farmacêuticas para tratar doenças ou condições mediadas por canais de sódio, tais como epilepsia e/ou transtorno convulsivo epiléptico, além de outras doenças ou condições associadas à mediação dos canais de sódio.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO [002]Canais de sódio disparados por tensão elétrica (Nai/s) são determinantes fundamentais da excitabilidade celular nos músculos e nervos (Hille,
B, Ion Channels of Excitable Membranes (2001), Sunderland, MA, Sinauer Associates, Inc.). Quatro isoformas em especial, Na/1.1, Na/I.2, Na/I.3 e Nai/1.6, são responsáveis pela maior parte da corrente de sódio nos neurônios do sistema nervoso central. O Nai/1.3 é expresso principalmente no embrião. Além do estágio neonatal, Na/1.1, Nai/1.2 e Nai/1.6 são as isoformas fundamentais que regulam a sinalização neuronal no cérebro (Catterall, W.A., Annual Review of Pharmacology and Toxicology (2014), Vol. 54, pp. 317-338).
[003]O Na/1.5 é expresso principalmente em miócitos cardíacos (Raymond,
C. K. et a!., J. Biol. Chem. (2004), Vol. 279, nQ 44, pp. 46234-41), incluindo os átrios, os ventrículos, o nó sinoatrial, o nó atrioventricular e as fibras cardíacas de Purkinje. Mutações no Na/I.5 humano resultam em várias síndromes de arritmia, incluindo, por exemplo, QT3 longo (LQT3), síndrome de Brugada (BS), deficiência hereditária na condução cardíaca, síndrome da morte súbita e inesperada noturna (SUNDS) e síndrome da morte súbita infantil (SIDS) (Liu, H., et al., Am. J. Pharmacogenomics (2003), Vol. 3, nQ 3, pp. 173-9). A terapia com bloqueadores dos canais de sódio vem
Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 15/724
2/675 sendo usada difundidamente para tratar arritmias cardíacas.
[004]A epilepsia é uma condição caracterizada pela excitabilidade sincrônica excessiva no cérebro que ocorre quando o delicado equilíbrio entre sinais excitatórios e inibitórios no cérebro se perde. Isso pode acontecer ou devido a excesso de excitação ou devido a deficiência na inibição. Mutações nos genes que codificam os canais Nai/vêm sendo associadas a ambos os tipos de desequilíbrio.
[005]0 Nai/1.1 é identificado como a principal isoforma Nai/de interneurônios inibitórios (Yu, F.H. et a!., Nat. Neurosci. (2006), Vol. 9, pp. 1142-1149). Esses interneurônios fazem sinapse com vários outros neurônios, incluindo neurônios excitatórios glutamatérgicos. Potenciais de ação nos interneurônios induzem à liberação do neurotransmissor GABA a outros neurônios, hiperpolarizando-os e assim refreando a excitação. Isso resulta em uma retroalimentação negativa que permite a sinalização controlada e impede que sinais locais expandam-se em ondas de excitação que espalhar-se-iam através de grandes regiões do cérebro. Por causa desse papel fundamental nos interneurônios inibitórios, mutações que debilitam a função do canal Na/1.1 podem levar à falha desses neurônios em ativar e liberar GABA (Ogiwara, I. et al., J. Neurosci. (2007), Vol. 27, pp. 5903-5914; Martin, M.S. et ai., J. Biol. Chem. (2010), Vol. 285, pp. 9823-9834; Cheah, C.S. et ai., Channels (Austin) (2013), Vol. 7, pp. 468-472; e Dutton, S.B., et al., (2013), Vol. 49, pp. 211220). O resultado é perda no tom inibitório do cérebro e falha em conter a excitabilidade dos neurônios glutamatérgicos. Essa falha dos interneurônios inibitórios pode resultar na descarga sincrônica anômala e em larga escala de neurônios através de regiões do cérebro (epilepsia).
[006]Mutações no gene que codifica o Na/1.1 (SCN1A) enquadram-se em duas classes amplas, as que causam epilepsia generalizada com convulsões febris plus (GEFS+) e as que causam epilepsia mioclônica grave da infância (SMEI), também conhecida como Síndrome de Dravet ou encefalopatia epiléptica infantil
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3/675 precoce 6 (EIEE6) (McKusik, V.K. et al., A Epileptic Encephalopathy, Early Infantile 6, EIEE6 (2012), Online Mendelian Inheritance in Man: John Hopkins University). Mutações SMEI são mutações autossômicas dominantes heterozigóticas e muitas vezes são causadas por uma deleção gênica ou truncamento gênico que leva a um canal com pouca ou nenhuma função. As mutações surgem de novo ou, em alguns poucos casos, provou-se surgirem em pais mosaicos assintomáticos (Tuncer, F.N. et al., Epilepsy Research (2015), Vol. 113, pp. 5-10). Os pacientes nascem fenotipicamente normais e satisfazem aos marcos de desenvolvimento até o início das convulsões, tipicamente entre a idade de 6 meses e 1 ano. Essa época de início, acredita-se, é uma consequência da redução normal na expressão da isoforma embrionária Nai/1.3 e do aumento coincidente do Na/1.1. Quando os canais Na/1.1 fracassam em atingir níveis normais, o fenótipo é revelado (Cheah, C.S. et a!., Channels (Austin) (2013), Vol. 7, pp. 468-472). A convulsão inicial muitas vezes é disparada por um episódio febril e pode se manifestar como estado de mal epiléptico. As convulsões persistem e tornam-se mais frequentes e graves nos primeiros anos de vida e podem chegar a frequências de mais de 100 episódios por dia. As convulsões podem ser disparadas pela febre ou podem ocorrer espontaneamente sem causa aparente. Após o início das convulsões, os pacientes começam a pular marcos de desenvolvimento, do que decorrem déficits cognitivos e comportamentais significativos (Dravet, C. e Oguni, H., Handbook of Clinical Neurology (2013), Vol. 111, pp. 627-633). Acredita-se que de 80% a 85% dos pacientes com sindrome de Dravet diagnosticada fenotipicamente tenham uma mutação responsável no SCN1A, ao passo que os demais 15% a 20% dos pacientes tenham outras mutações ou sejam de etiologia desconhecida. Há um alto índice de morte súbita inexplicada na epilepsia (SUDEP) em pacientes com SMEI, com estimados 37% dos pacientes falecendo de SUDEP, mas o mecanismo para esse resultado catastrófico permanece incerto (Massey, C.A., et a!., Nature Reviews
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Neurology (2014), Vol. 10, pp. 271-282). Fármacos antiepilépticos clinicamente úteis que miram canais de sódio dependentes de tensão elétrica de maneira não seletiva, tais como a carbamazepina e a fenitoína, são contraindicados para pacientes com SMEI porque podem exacerbar as convulsões nesses pacientes (Wilmshurst, J.M. et al., Epilepsia (2015), Vol. 56, pp. 1185-1197). Presume-se que isso se dê porque os pacientes não toleram novas reduções na função do Na/1.1.
[007]A GEFS+ é muitas vezes causada por mutações com troca de sentido no SCN1A que induzem a uma disfunção de canal relativamente branda, consistente com o fenótipo de convulsão relativamente mais brando. Um número grande e crescente de mutações vem sendo identificado, e tanto a gravidade quanto a penetrância do fenótipo variam consideravelmente. Muitos pacientes com GEFS+ superam o fenótipo de convulsão, porém nem todos, e os pacientes com GEFS+ com epilepsia na infância são consideravelmente mais propensos a desenvolver epilepsia na fase adulta do que a população em geral. Mutações que causam déficits em outros genes envolvidos na sinalização GABAérgica, tais como o SCN1B, que codifica a subunidade auxiliar dos canais de sódio, e o GABRG2, que codifica uma subunidade de receptores GABAa, também podem ocasionar a GEFS+ (Helbig, I., Seminars in Neurology (2015) Vol. 35, pp. 288-292).
[008]Foram desenvolvidos camundongos transgênicos que portam as mesmas mutações identificadas em pacientes com SMEI e GEFS+. Em ambos os casos, os camundongos replicam o fenótipo humano bem, embora a penetrância do fenótipo possa sofrer impacto significativo do plano de fundo genético. Algumas linhagens de camundongo toleram as mutações relativamente bem, ao passo que, em outras linhagens, as mesmas mutações podem causar fenótipos convulsivos drásticos. Presume-se que essas diferenças devem-se aos diferentes níveis de expressão de outros genes que modulam o fenótipo de excitação (Miller, A.R. et al., Genes, Brain, and Behavior (2014), Vol. 13, pp. 163-172; Mistry, A.M. et al.,
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Neurobiology of Disease (2014), Vol. 65, pp. 1-11; e Hawkins, N.A. et al., Epilepsy Research (2016), Vol. 119, pp. 20-23).
[009]No cérebro, o Na/I.2 e o Na/I.6 são expressos principalmente em neurônios excitatórios glutamatérgicos. Ambos os canais são especialmente densos no segmento inicial de ação (AIS), uma região do neurônio adjacente ao soma neuronal que atua para integrar entradas e inicia a propagação dos potenciais de ação ao soma e aos dendrites distais (Royeck, M. etal., J. Neurophysiol. (2008), Vol. 100, pp. 2361-2380; Vega, A.V. etal., Neurosci. Lett. (2008), Vol. 442, pp. 69-73; e Hu, W. et al., Nat. Neurosci. (2009), Vol. 12, pp. 996-1002). O Nai/1.6 tende a localizar-se de maneira especialmente densa no AIS inicial (distai ao soma), onde, acredita-se, atua para disparar o início de potenciais de ação. O Na/I.2 localiza-se mais alto no segmento do AIS mais proximal ao soma. Mutações tanto no SCN2A (Na/I.2) quanto no SCN8A (Na/I.6) são associadas à epilepsia e ao atraso cognitivo. Os efeitos das mutações são diversos, tanto no nível do impacto sobre a função do canal quanto no nível do impacto sobre o fenótipo do paciente. Tanto o Nai/1.2 quanto o Nav1.6 também são expressos em neurônios periféricos. O Na/I.6 é especialmente denso nos nódulos de Ranvier de neurônios mielinizados, onde é fundamental para manter a condução saltatória e a sinalização neuronal de alta velocidade.
[010]Só um punhado das mutações no Na/I.2 foi descrita, mas elas estão fundamentalmente associadas a patologias do sistema nervoso central, em especial à epilepsia (Kearney, J.A. et al., Neuroscience (2001), Vol. 102, pp. 307-317; Zerem, A. et al., European Journal of Paediatric Neurology : EJPN : Official Journal of the European Paediatric Neurology Society (2014), Vol. 18, pp. 567-571; Fukasawa, T. et al., Brain & Development (2015), Vol. 37, pp. 631-634; Howell, K.B. et al., Neurology (2015), Vol. 85, pp. 958-966; Saitoh, M. etal., Epilepsy Research (2015), Vol. 117, pp. 1-6; Samanta, D. et al., Acta Neurológica Belgica (2015), Vol. 115, pp.
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773-776; Carroll, L.S. et al., Psychiatric Genetics (2016), Vol. 26, pp. 60-65; e Schwarz, N. et al., Journal of Neurology (2016), Vol. 263, pp. 334-343). Presume-se que as mutações da epilepsia refiram-se principalmente ao ganho de mutações de função, o que significa que elas podem levar a um aumento na quantidade de corrente de sódio e, com isso, ao aumento da excitabilidade. Estabelecer o impacto sobre a função dos canais in vivo é, sem sombra de dúvida, desafiador, e algumas dessas mutações podem levar ainda à perda de fenótipos de função.
[011]Também foi divulgado que mutações no SCN8A exibem uma variedade de ganhos e perdas de efeitos de função sobre o canal Nai/1.6 embora, no caso do Nai/1.6, a maioria das mutações examinadas tenha sido associada ao ganho de fenótipos de função. As mutações no Nai/1.6 são associadas à epilepsia e a transtornos de espectro autista (Trudeau, M.M. et al., Journal of Medical Genetics (2006), Vol. 43, pp. 527-530; Veeramah, K.R. et al., Am. J. Hum. Genet. (2012), Vol. 90, pp. 502-510; Vaher, U. et al., Journal of Child Neurology (2013); de Kovel, C.G. et al., Epilepsy Research (2014); Estacion, M. etal., Neurobiology of Disease (2014), Vol. 69, pp.117-123; Ohba, C. et al., Epilepsia (2014), Vol. 55, pp. 994-1000; Wagnon, J.L. et al., Human Molecular Genetics (2014); Kong, W. et al., Epilepsia (2015), Vol. 56, pp. 431-438; e Larsen, J. etal., Neurology (2015), Vol. 84, pp. 480489). Os pacientes com mutação no SCN8A mais bem descritos exibem uma síndrome conhecida como encefalopatia epiléptica infantil precoce 13 (EIEE13). Foram identificados mais de 100 pacientes com EIEE13. Os pacientes geralmente exibem convulsões intratáveis entre o nascimento e os 18 meses de idade. Os pacientes exibem atraso no desenvolvimento e na cognição, e debilidade motora muitas vezes associada a hipotonia muscular crônica. Os pacientes mais graves jamais desenvolverão controle motor suficiente para caminhar. Muitos deles sequer falarão. Fenótipos menos graves aprendem a caminhar e a falar, mas exibem debilidades motoras e pulam marcos cognitivos e sociais. A maioria das mutações
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7/675 identificadas são mutações com troca de sentido, e supõe-se que o impacto funcional específico da mutação contribui para a variabilidade no fenótipo, embora o plano de fundo genético provavelmente também esteja envolvido (Larsen, J. et al., Neurology (2015), Vol. 84, pp. 480-489). À diferença dos pacientes com SMEI, relatos sugerem que fármacos antiepilépticos que miram canais de sódio disparados por tensão elétrica de maneira não seletiva podem melhorar os sintomas em pacientes com EIEE13, embora não tenha-se concluído nenhum ensaio clínico controlado (Boerma, R.S. et al., Neurotherapeutics : The Journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics (2016), Vol. 13, pp. 192-197). Embora a fenitoína pareça de fato eficaz em pacientes com EIEE13, ela tem um custo. Só se obtém eficácia com doses altíssimas, às quais os efeitos adversos significativos só são tolerados porque os pacientes exibem uma necessidade urgente. Efeitos adversos comumente associados à terapia com fenitoína incluem necrose hepática, hipertricose, nervosismo, tremores nas mãos, dormência, tontura, sonolência, tremores, depressão, confusão, fadiga, constipação, vertigem, ataxia, mudanças na condição mental, miastenia, mudanças de humor, inquietude, irritabilidade e agitação. Parece plausível que um fármaco que mirasse seletivamente o Nai/1.6 manteria a eficácia e, ao mesmo tempo, reduziría a carga de eventos adversos.
[012]A perda de mutações de função no SCN8A em camundongos leva a um fenótipo conhecido como doença da placa motora terminal (med), e várias mutações e fenótipos foram associados à região do gene med antes da identificação do gene SCN8A (Burgess, D.L. et al., Nat. Genet. (1995), Vol. 10, pp. 461-465). Camundongos com mutações SCN8Amed exibem graus variados de hipotonia muscular, consistentes com o grau de disfunção da função do Na/I.6. Camundongos com o SCN8Amed/i° têm canais Nai/1.6 que exibem um fenótipo de perda de função, porém não nulo. Os camundongos SCN8Amed e SCN8Amed/i° são resistentes contra convulsões induzidas por insulto químico (flurotil, ácido caínico e
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8/675 picrotoxina) (Martin, M.S. et al., Human Molecular Genetics (2007), Vol. 16, pp. 2892-2899; Hawkins, N.A. et al., Neurobiology of Disease (2011), Vol. 41, pp. 655660; e Makinson, C.D. et al., Neurobiology of Disease (2014), Vol. 68, pp. 16-25). Curiosamente, quando camundongos SCN8Amed/i° são cruzados com camundongos mutantes SCN1Anu para produzir um camundongo que é heterozigótico para ambos o alelo SCN1Anu e o alelo SCN8Amed/i°, os camundongos mutantes duplos exibem um fenótipo convulsivo e cognitivo muito aprimorado do que aqueles só com uma mutação SCN1Anu (Martin, M.S. et al., Human Molecular Genetics (2007), Vol. 16, pp. 2892-2899). Esses camundongos exibem uma taxa de convulsão e óbito espontâneo semelhante a camundongos do tipo selvagem, e seu limiar convulsivo após insulto químico também aumenta. Um resultado semelhante ocorre ao cruzar camundongos com mutações com troca de sentido ao SCN1A (um modelo para a GEFS+) e camundongos com mutações de perda de função do SCN8A. A presença de um único alelo de SCN8Amed/i° protegeu os camundongos modelo GEFS+ contra convulsões e a morte prematura (Hawkins, N.A. et al., Neurobiology of Disease (2011), Vol. 41, pp. 655-660). A capacidade de o knockdown do SCN8A aprimorar a resistência contra convulsões não se limita a nocautes onde o gene se faz globalmente ausente ao longo de todo o desenvolvimento do animal. O knockdown do SCN8A em camundongos adultos, ou globalmente ou especificamente no hipocampo por meio de uma abordagem de nocaute induzível por CRE-LOX, também melhora a resistência contra convulsões induzidas elétrica e quimicamente (Makinson, C.D. et al., Neurobiology of Disease (2014), Vol. 68, pp. 16-25). Esses dados sugerem que a supressão da sinalização inibitória causada por redução na corrente do Na/1.1 pode ser contrabalanceada, ao menos em parte, ao suprimir a sinalização excitatória por meio de redução na corrente do Na/1.6.
[013]O antagonismo aos canais de sódio disparados por tensão elétrica é o mecanismo mais comum de fármacos antiepilépticos (AEDs) difundidamente
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9/675 prescritos (Ochoa, J.R. et a!., Sodium Channel Blockers. In: Antiepileptic Drugs (2016), Vol. (Benbadis, S., ed) Medscape News & Perspectives). Acredita-se que a Carbamazepina, Eslicarbazepina, Oxcarbazepina, Lacosamida, Lamotrigina, Fenitoína, Rufinamida e Zonisamida, todas elas atuam principalmente bloqueando essa função de canais Naw Apesar do mecanismo de ação pressuposto, esses fármacos são relativamente promíscuos. Eles bloqueiam todas as isoformas de canal Nav indistintamente, logo esperar-se-ia que o bloqueio do Na/1.1 fosse próconvulsivante. O bloqueio do Nai/1.6, e talvez do Na/I.2, seria anticonvulsivo. Além dos canais de sódio, esses compostos também bloqueiam outros alvos, incluindo canais de cálcio disparados por tensão elétrica. Espera-se que antagonistas seletivos do Nai/que poupam o Na/1.1 e outros receptores fora de alvo exibam tanto uma eficácia aprimorada quanto um índice terapêutico aprimorado em comparação aos fármacos de bloqueio do Navdisponíveis hoje em dia.
[014]Há, portanto, uma necessidade médica ainda não satisfeita por tratar a epilepsia e outros estados patológicos associados ao Na/I.6 com eficiência e sem efeitos colaterais adversos devido ao bloqueio de outros canais de sódio, tais como o Nai/1.1 e/ou o Na/I.5. A presente invenção propõe métodos para satisfazer essas necessidades críticas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [015]A presente invenção se refere a compostos de benzenossulfonamida, a composições farmacêuticas que compreendem esses compostos e a métodos para usar esses compostos e composições farmacêuticas da invenção no tratamento de doenças ou condições associadas à atividade de canais de sódio disparados por tensão elétrica, em especial à atividade do Nai/1.6, tais como epilepsia e/ou transtorno convulsivo epiléptico.
[016]Logo, em um aspecto, a presente invenção se refere a compostos de benzenossulfonamida de fórmula (I):
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em que:
A é uma ligação direta ou -(CH2)m-C(R4)(R5)-(CH2)n-, onde men são independentemente 0, 1,2, 3 ou 4;
q é 1,2 ou 3;
R1 é uma cicloalquila opcionalmente substituída, uma arila opcionalmente substituída, uma heteroarila monocíclica opcionalmente substituída ou uma heteroarila bicíclica opcionalmente substituída;
R2 é uma A/-heteroarila com 5 membros opcionalmente substituída ou uma A/-heteroarila com 6 membros opcionalmente substituída;
R3 é -O-, -N(R8)- ou -S(O)t- (onde t é 0, 1 ou 2);
cada um de R4 e R5 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroarilalquila opcionalmente substituída, -R9-OR10 ou -R9-N(R10)R11;
ou R4 e R5, juntos com o carbono ao qual se ligam, formam uma cicloalquila opcionalmente substituída ou uma heterociclila opcionalmente substituída;
cada R6 é independentemente hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, ciano ou -OR12;
R7 é alquila, alquenila, halo, haloalquila, ciano ou -OR12;
cada R8, R10, R11 e R12 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída; e
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11/675 cada R9 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída;
na forma de um estereoisômero, enantiômero ou tautômero individual dos mesmos ou uma mistura desses;
ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos;
contanto que:
(a) quando A for uma ligação direta, R1 não seja cicloalquila opcionalmente substituída;
(b) quando A for uma ligação direta e R3 for -O- ou -S(O)t- (onde t é 0, 1 ou 2), R1 não seja fenila opcionalmente substituída;
(c) quando A for uma ligação direta e R3 for -N(R8)-, R1 não seja fenila opcionalmente substituída ou 2,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazolila opcionalmente substituída;
(d) quando A for -(CH2)m-C(R4)(R5)-(CH2)n-, onde ambos men são 0 e ambos R4 e R5 são hidrogênio, e R3 for -O-, R2 não seja tiadiazolila opcionalmente substituída; e (e) quando A for uma ligação direta e R3 for -N(R8)-, R1 não seja heteroarila monocíclica opcionalmente substituída.
[017]Os compostos da invenção, que são compostos de fórmula (I) conforme descritos acima, na forma de estereoisômeros, enantiômeros ou tautômeros individuais dos mesmos ou misturas desses; ou como sais, solvatos ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são úteis para tratar doenças ou condições associadas a canais de sódio disparados por tensão elétrica, de preferência ao Na/I.6. De preferência, os compostos da invenção são inibidores do Nai/1.6. Mais preferivelmente, os compostos da invenção exibem seletividade para inibir o Na/I.6 em comparação a inibir o Na/I.5 e/ou o Nai/1.1. Sem a intenção de
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12/675 nos prender à teoria, acredita-se que essa seletividade reduza vantajosamente quaisquer efeitos colaterais que possam estar associados à inibição do Nai/1.5 e/ou Na/1.1.
[018]Em outro aspecto, a invenção propõe composições farmacêuticas que compreendem um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto de fórmula (I), conforme descrito acima, na forma de um estereoisômero, enantiômero ou tautômero do mesmo ou misturas desses; ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[019]Em outro aspecto, a invenção propõe métodos para tratar a epilepsia e/ou um transtorno convulsivo epiléptico em um mamífero, de preferência um ser humano, em que o método compreende administrar ao mamífero que dela necessita uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, conforme definido neste documento, na forma de um estereoisômero, enantiômero ou tautômero do mesmo ou misturas desses; ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, conforme definido acima, na forma de um estereoisômero, enantiômero ou tautômero do mesmo ou misturas desses, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[020]Em outro aspecto, a presente invenção propõe um método para tratar ou atenuar a gravidade de uma doença, condição ou transtorno em um mamífero, onde a ativação ou hiperatividade do Nai/1.6 está envolvida na doença, condição ou transtorno, em que o método compreende administrar ao mamífero que dela necessita uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, conforme definido acima, na forma de um esteroisômero, enantiômero ou tautômero do mesmo ou misturas desses; ou um sal, solvato ou pró-fármaco
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13/675 farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, conforme definido acima, na forma de um estereoisômero, enantiômero ou tautômero do mesmo ou misturas desses, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[021 ]Em outro aspecto, a invenção propõe métodos para tratar ou melhorar, mas não prevenir, a epilepsia e/ou um transtorno convulsivo epiléptico em um mamífero, em que os métodos compreendem administrar ao mamífero que dela necessita uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, conforme definido acima, na forma deu m estereoisômero, enantiômero ou tautômero do mesmo ou misturas desses, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[022]Em outro aspecto, a invenção propõe uma terapia farmacêutica em combinação a um ou mais outros compostos da invenção ou uma ou mais outras terapias aceitáveis ou como qualquer combinação desses para aumentar a potência de uma terapia com fármaco existente ou futura ou para reduzir os eventos adversos associados à terapia aceita. Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que combina compostos da presente invenção a terapias consagradas ou futuras para as indicações listadas neste documento.
[023]Em outro aspecto, a presente invenção se refere a métodos para inibir seletivamente um primeiro canal de sódio disparado por tensão elétrica em um mamífero em vez de um segundo canal de sódio disparado por tensão elétrica, em que o método compreende administrar ao mamífero uma quantidade inibitória de um composto da invenção, conforme definido acima, na forma de um estereoisômero,
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14/675 enantiômero ou tautômero do mesmo ou misturas desses; ou um sal, solvato ou prófármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade inibitória de um composto da invenção, conforme definido acima, na forma de um estereoisômero, enantiômero ou tautômero do mesmo ou misturas desses, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[024]Em outro aspecto, a presente invenção se refere ao uso dos compostos da invenção, conforme definidos acima, na forma de um estereoisômero, enantiômero ou tautômero dos mesmos, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou ao uso de uma composição farmacêutica compreendendo um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto da invenção, conforme definido acima, na forma de um estereoisômero, enantiômero ou tautômero do mesmo ou misturas desses, ou um sal, solvato ou prófármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, no preparo de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição associada à atividade de um canal de sódio disparado por tensão elétrica, de preferência do Nav1.6, em um mamífero, e de preferência a doença ou condição é a epilepsia e/ou um transtorno convulsivo epiléptico.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
DEFINIÇÕES [025]Certos grupos químicos nomeados neste documento podem ser sucedidos por uma notação abreviada indicando o número total de átomos de carbono que encontram-se no grupo químico indicado. Por exemplo: alquila C7-C12 descreve um grupo alquila, conforme definido abaixo, com um total de 7 a 12 átomos de carbono, e cicloalquilalquila C4-C12 descreve um grupo cicloalquilalquila, conforme definido abaixo, com um total de 4 a 12 átomos de carbono. O número
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15/675 total de carbonos na notação abreviada não inclui carbonos que venham a ocorrer em substituintes do grupo descrito.
[026]Além do supramencionado, conforme usados neste relatório descritivo e nas reivindicações anexas, salvo especificação em contrário, os termos a seguir têm os significados indicados:
[027]Alquila refere-se a um radical de uma cadeia de hidrocarbonetos linear ou ramificada composto exclusivamente por átomos de carbono e hidrogênio, não contendo nenhuma insaturação, contendo de um a doze átomos de carbono, de preferência de um a oito átomos de carbono, mais preferivelmente de um a seis átomos de carbono, e que liga-se ao restante da molécula por uma ligação simples, por exemplo, metila, etila, n-propila, 1-metiletila (/so-propila), n-butila, n-pentila, 1,1-dimetiletila (t-butila), 3-metilhexila, 2-metilhexila, e seus semelhantes. Quando mencionado especificamente neste relatório descritivo, um grupo alquila pode ser opcionalmente substituído com um dos grupos a seguir: alquila, alquenila, halo, haloalquenila, ciano, nitro, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, oxo, trimetilsilanila, -OR20, -OC(O)-R20, -N(R20)2, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR22, -N(R20)C(O)R22, -N(R20)S(O)PR22 (onde p é de 1 a 2), -S(O)POR22 (onde p é de 1 a 2), -S(O)tR22 (onde t é de 0 a 2), e -S(O)PN(R20)2 (onde p é de 1 a 2), onde cada R20 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; e cada R22 é alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila.
[028]Alquenila refere-se a um grupo radical de uma cadeia de hidrocarbonetos linear ou ramificada composto exclusivamente por átomos de carbono e hidrogênio, contendo ao menos uma ligação dupla, contendo de dois a doze átomos de carbono, de preferência de dois a oito átomos de carbono e que liga-se ao restante da molécula por uma ligação simples, por exemplo, etenila, prop
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1-enila, but-1-enila, pent-1-enila, penta-1,4-dienila, e seus semelhantes. Quando mencionado especificamente neste relatório descritivo, um grupo alquenila pode ser opcionalmente substituído com um dos grupos a seguir: halo, ciano, nitro, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, oxo, trimetilsilanila, -OR20, -OC(O)-R20, N(R20)2, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(0)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR22, -N(R20)C(O)R22, N(R20)S(O)PR22 (onde p é de 1 a 2), -S(O)POR22 (onde p é de 1 a 2), -S(O)tR22 (onde t é de 0 a 2) e -S(O)PN(R20)2 (onde p é de 1 a 2), onde cada R20 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; e cada R22 é alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila.
[029]Alquileno ou cadeia de alquileno refere-se a uma cadeia de hidrocarbonetos bivalente linear ou ramificada ligando o restante da molécula a um grupo radical ou ligando duas partes da molécula, composta exclusivamente por carbono e hidrogênio, não contendo nenhuma insaturação e contendo de um a doze átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno, e seus semelhantes. A cadeia de alquileno pode conter opcionalmente um ou mais heteroátomos, em que um carbono na cadeia de alquileno é substituído com um heteroátomo selecionado dentre oxigênio, nitrogênio ou enxofre. A cadeia de alquileno liga-se ao restante da molécula através de uma ligação simples e ao grupo radical através de uma ligação simples ou liga-se a duas partes da molécula através de uma ligação simples em cada ponto de ligação. Quando mencionado especificamente neste relatório descritivo, uma cadeia de alquileno pode ser substituída opcionalmente com um dos grupos a seguir: alquila, alquenila, halo, haloalquenila, ciano, nitro, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, oxo, trimetilsilanila, -OR20, -OC(O)-R20, -N(R20)2, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR22, -N(R20)C(O)R22, -N(R20)S(O)PR22 (onde p é de 1 a 2), -S(O)POR22
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17/675 (onde p é de 1 a 2), -S(O)tR22 (onde t é de 0 a 2), e -S(O)PN(R20)2 (onde p é de 1 a 2), onde cada R20 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; e cada R22 é alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila.
[030]Arila refere-se a um radical em sistema anelar de hidrocarbonetos que compreende hidrogênio, de 6 a 18 átomos de carbono e ao menos um anel aromático. Para os fins da presente invenção, o radical arila pode ser um sistema anelar monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que pode incluir sistemas anelares fundidos ou ponteados. Radicais arila incluem, entre outros, radicais arila derivados de acenatrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benzene, criseno, fluoranteno, fluoreno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, fenaleno, fenantreno, pleiadeno, pireno e trifenileno. Quando mencionado especificamente neste relatório descritivo, um grupo arila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre o grupo composto por alquila, alquenila, halo, haloalquila, haloalquenila, ciano, nitro, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R21-OR20, -R21-OC(O)-R20, -R21-N(R20)2,
-R21-N(R20)-R23-OR20, -R21-C(O)R20, -R21-C(O)OR20, -R21-C(O)N(R20)2,
-R21-N(R20)C(O)OR22, -R21-N(R20)C(O)R22, -R21-N(R20)S(O)PR22 (onde p é de 1 a 2), -R21-N=C(OR20)R20, -R21-S(O)POR22 (onde p é de 1 a 2), -R21-S(O)tR22 (onde t é de 0 a 2), e -R21-S(O)PN(R20)2 (onde p é de 1 a 2), onde cada R20 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; cada R21 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada; cada R22 é alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, e cada R23
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18/675 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada. De preferência, os substituintes opcionais em um grupo arila opcionalmente substituído para R1 neste documento são alquila, cicloalquila opcionalmente substituída, halo, haloalquila, ciano, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -R21-OR20 e -R21-N(R20)2 (onde R20 e R21 são conforme definidos acima).
[031]Cicloalquila refere-se a um radical de hidrocarbonetos não aromático monocíclico ou policíclico estável composto exclusivamente por átomos de carbono e hidrogênio, que podem incluir sistemas anelares fundidos ou ponteados, contendo de três a quinze átomos de carbono, de preferência contendo de três a dez átomos de carbono, e que é saturado ou insaturado e ligado ao restante da molécula por uma ligação simples. Radicais monocíclicos incluem, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila e ciclo-octila. Radicais policíclicos incluem, por exemplo, adamantila, norbornila, decalinila, e seus semelhantes. Quando mencionado especificamente neste relatório descritivo, um grupo cicloalquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre o grupo composto por alquila, alquenila, halo, haloalquila, haloalquenila, ciano, nitro, oxo, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R21-OR20, -R21-OC(O)-R20, -R21-N(R20)-R23-OR20, -R21-N(R20)2, -R21-C(O)R20, -R21-C(O)OR20, -R21-C(O)N(R20)2, -R21-N(R20)C(O)OR22, -R21-N(R20)C(O)R22,
-R21-N(R20)S(O)PR22 (onde p é de 1 a 2), -R21-N=C(OR20)R20, -R21-S(O)POR22 (onde p é de 1 a 2), -R21-S(O)tR22 (onde t é de 0 a 2), e -R21-S(O)PN(R20)2 (onde p é de 1 a 2), onde cada R20 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; cada R21 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada; cada R22 é alquila, haloalquila, cicloalquila,
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19/675 cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, e cada R23 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada.
[032]Cicloalquilalquila refere-se a um radical de fórmula -RbRg, onde Rb é uma cadeia de alquileno, conforme definida acima, e Rg é um radical cicloalquila, conforme definido acima. Quando mencionados especificamente neste relatório descritivo, a cadeia de alquileno e/ou o radical cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos conforme definido acima para cadeia de alquileno opcionalmente substituída e cicloalquila opcionalmente substituída.
[033]Halo refere-se a bromo, cloro, flúor ou iodo.
[034]Haloalquila refere-se a um radical alquila, conforme definido acima, que é substituído com um ou mais radicais halo, conforme definidos acima, por exemplo, trifluormetila, difluormetila, triclorometila, 2,2,2-trifluoretila, 1 -fluormetil-2-fluoretila, 3-bromo-2-fluorpropila, 1-bromometil-2-bromoetila, e seus semelhantes. A parte alquila do radical haloaqluila pode ser opcionalmente substituída conforme definido acima para um grupo alquila.
[035]Heterociclila refere-se a um radical de um anel não aromático estável com 3 a 18 membros que é composto por dois a doze átomos de carbono e de um a seis heteroátomos selecionados dentre o grupo composto por nitrogênio, oxigênio e enxofre. Salvo menção em contrário especificamente neste relatório descritivo, o radical heterociclila pode ser um sistema anelar monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que pode incluir sistemas anelares fundidos, ponteados ou espiro; e os átomos de nitrogênio, carbono ou enxofre no radical heterociclila podem ser opcionalmente oxidados; o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado; e o radical heterociclila pode ser completa ou parcialmente saturado. Exemplos desses radicais heterociclila incluem, entre outros, azetidinila, 3azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ila, 1 -azaespiro[3.3]heptan-1 -ila, 5-azaespiro[2.3]hexan-5Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 33/724
20/675 ila, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ila, 1-oxa-6-azaespiro[3.4]octan-6-ila, 1-oxa-6azaespiro[3.3]heptan-6-ila, 6-oxa-1 -azaespiro[3.3]heptan-1 -ila, 6azaespiro[3.4]octan-6-ila, 7-oxa-2-azaespiro[3.5]nonan-2-ila, 2,6diazaespiro[3.3]heptan-2-ila, dioxolanila, dioxinila, tienil[1,3]ditianila, decahidroisoquinolila, imidazolinila, imidazolidinila, isotiazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, octahidroindolila, octahidroisoindolila, 2-oxopiperazinila, 2-oxopiperidinila, 2-oxopirrolidinila, oxazolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-piperidonila, pirrolidinila, pirazolidinila, quinuclidinila, tiazolidinila, 1,2,4-tiadiazol-5(4/-/)-ilideno, tetrahidrofurila, trioxanila, tritianila, triazinanila, tetrahidropiranila, tiomorfolinila, tiamorfolinila, 1-oxo-tiomorfolinila, e 1,1-dioxo-tiomorfolinila. Quando mencionado especificamente neste relatório descritivo, um grupo heterociclila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados dentre o grupo composto por alquila, alquenila, halo, haloalquila, haloalquenila, ciano, oxo, tioxo, nitro, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R21-OR20, -R21-OC(O)-R20, -R21-N(R20)-R23-OR20, -R21-N(R20)2, -R21-C(O)R20, -R21-C(O)OR20, -R21-C(O)N(R20)2, -R21-N(R20)C(O)OR22,
-R21-N(R20)C(O)R22, -R21-N(R20)S(O)PR22 (onde p é de 1 a 2), -R21-N=C(OR20)R20, -R21-S(O)POR22 (onde p é de 1 a 2), -R21-S(O)tR22 (onde t é de 0 a 2), e -R21-S(O)pN(R20)2 (onde p é de 1 a 2), onde cada R20 é independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; cada R21 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada; cada R22 é alquila, alquenila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, e cada R23 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada.
[036]Heterociclilalquila refere-se a um radical de fórmula -RbRh, onde Rb é uma cadeia de alquileno, conforme definida acima, e Rh é um radical heterociclila,
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21/675 conforme definido acima, e, se a heterociclila for uma heterociclila contendo nitrogênio, a heterociclila pode ser ligada ao radical alquila no átomo de nitrogênio. Quando mencionada especificamente neste relatório descritivo, a cadeia de alquileno do radical heterociclilalquila pode ser opcionalmente substituída conforme definido acima para uma cadeia de alquileno opcionalmente substituída. Quando mencionada especificamente neste relatório descritivo, a parte heterociclila do radical heterociclilalquila pode ser opcionalmente substituída conforme definido acima para um grupo heterociclila opcionalmente substituído. De preferência, os substituintes opcionais no grupo heterociclialquila opcionalmente substituído para R5 neste documento são halo.
[037]Heteroarila refere-se a um radical de um sistema anelar com 5 a 14 membros que compreende átomos de hidrogênio, de um a treze átomos de carbono, de um a seis heteroátomos selecionados dentre o grupo composto por nitrogênio, oxigênio e enxofre, e ao menos um anel aromático. Para os fins da presente invenção, o radical heteroarila pode ser um sistema anelar monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico que pode incluir sistemas anelares fundidos ou ponteados; e os átomos de nitrogênio, carbono ou enxofre no radical heteroarila podem ser opcionalmente oxidados; o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. Exemplos incluem, entre outros, azepinila, acridinila, benzimidazolila, benztiazolila, benzindolila, benzodioxolila, benzofuranila, benzooxazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzo[£>][1,4]dioxepi n ila, 1,4-benzodioxanila, benzonaftofuranila, benzoxazolila, benzodioxolila, benzodioxinila, benzopiranila, benzopiranonila, benzofuranila, benzofuranonila, benzotienil (benzotiofenila), benzotriazolila, benzo[4,6]imidazo[1,2-a] piridini Ia, benzoxazolinonila, benzimidazoltionila, carbazolila, cinolinila, dibenzofuranila, dibenzotiofenila, furanila, furanonila, isotiazolila, imidazolila, indazolila, indolila, indazolila, isoindolila, indolinila, isoindolinila, isoquinolila, indolizinila, isoxazolila, naftiridinila, oxadiazolila,
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2-oxoazepinila, oxazolila, oxiranila, 1-oxidopiridinila, 1 -oxidopirimidinila, 1oxidopirazinila, 1 -oxidopiridazinila, 1-fenil-1/-/-pirrolila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, ftalazinila, pteridinila, pteridinonila, purinila, pirrolila, pirazolila, piridinila, piridinonila, pirazinila, pirimidinila, pririmidinonila, piridazinila, pirrolila, pirido[2,3d|pirimidinonila, quinazolinila, quinazolinonila, quinoxalinila, quinoxalinonila, quinolinila, isoquinolinila, tetrahidroquinolinila, tiazolila, tiadiazolila, tieno[3,2d|pirimidin-4-onila, tieno[2,3-d|pirimidin-4-onila, triazolila, tetrazolila, triazinila e tiofenila (isto é, tienila). Quando mencionado especificamente neste relatório descritivo, um grupo heteroarila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados dentre o grupo composto por alquila, alquenila, halo, haloalquila, haloalquenila, ciano, oxo, tioxo, nitro, tioxo, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R21-OR20, -R21-OC(O)-R20, -R21-N(R20)-R23-OR20, -R21-N(R20)2, -R21-C(O)R20, -R21-C(O)OR20, -R21-C(O)N(R20)2, -R21-N(R20)C(O)OR22, -R21-N(R20)C(O)R22,
-R21-N(R20)S(O)PR22 (onde p é de 1 a 2), -R21-N=C(OR20)R20, -R21-S(O)POR22 (onde p é de 1 a 2), -R21-S(O)tR22 (onde t é de 0 a 2), e -R21-S(O)PN(R20)2 (onde p é de 1 a 2), onde cada R20 é independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; cada R21 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada; cada R22 é alquila, alquenila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, e cada R23 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificado. De preferência, os substituintes opcionais em um grupo heteroarila bicíclico opcionalmente substituído para R1 neste documento são halo. De preferência, os substituintes opcionais em um grupo heteroarila monocíclica opcionalmente substituído para R1 neste documento são alquila.
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23/675 [038]A/-heteroarila refere-se a um radical heteroarila conforme definido acima contendo ao menos um nitrogênio. O ponto de ligação da A/-heteroarila com o restante da molécula pode se dar por um átomo de nitrogênio ou átomo de carbono na A/-heteroarila. Quando mencionada especificamente neste relatório descritivo, um radical A/-heteroarila pode ser opcionalmente substituído conforme descrito acima para um radical heteroarila opcionalmente substituído. De preferência, os substituintes opcionais no grupo A/-heteroarila com 5 membros opcionalmente substituído para R2 neste documento são alquila e halo. De preferência, os substituintes opcionais no grupo A/-heteroarila com 6 membros opcionalmente substituído para R2 neste documento são alquila, halo e haloalquila.
[039]Heteroarilalquila refere-se a um radical de fórmula -RbRi, onde Rb é uma cadeia de alquileno, conforme definida acima, e Ri é um radical heteroarila, conforme definido acima. Quando mencionada especificamente neste relatório descritivo, a parte heteroarila do radical heteroarilalquila pode ser opcionalmente substituída conforme definido acima para um grupo heteroarila opcionalmente substituído. Quando mencionada especificamente neste relatório descritivo, a parte cadeia de alquileno do radical heteroarilalquila pode ser opcionalmente substituída conforme definido acima para uma cadeia de alquileno opcionalmente substituída.
[040]Pró-fármaco visa a indicar um composto que pode ser convertido, em condições fisiológicas ou por solvólise, em um composto biologicamente ativo da invenção. Sendo assim, o termo pró-fármaco refere-se a um precursor metabólico de um composto da invenção que seja farmaceuticamente aceitável. Um prófármaco pode ser inativo quando administrado ao paciente que dele necessita, mas é convertido in vivo em um composto ativo da invenção. Tipicamente, os prófármacos transformam-se rapidamente in vivo para produzir o composto-pai da invenção, por exemplo, por hidrólise no sangue O composto pró-fármaco muitas vezes oferece vantagens de solubilidade, compatibilidade de tecido ou liberação
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24/675 retardada no organismo de um mamífero (vide Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)). Uma discussão sobre pró-fármacos é dada em Higuchi, T., et al., Pro-drugs as Novel Delivery Systems, A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward
B. Roche, American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987, ambos os quais incorporam-se ao presente documento na íntegra por referência.
[041 ]O termo pró-fármaco também visa a incluir quaisquer veículos ligados de maneira covalente, os quais liberam o composto ativo da invenção in vivo quando esse pró-fármaco é administrado a um paciente mamífero. É possível preparar prófármacos de um composto da invenção modificando grupos funcionais presentes neles de tal modo que as modificações sejam clivadas, ou em manipulação rotineira ou in vivo, no composto-pai da invenção. Pró-fármacos incluem compostos da invenção em que um grupo hidróxi, amino ou mercapto liga-se a qualquer grupo que, quando o pró-fármaco do composto da invenção for administrado a um paciente mamífero, clive para formar um grupo hidróxi livre, amino livre ou mercapto livre, respectivamente. Exemplos de pró-fármacos incluem, entre outros, derivados acetato, formato e benzoato de álcool ou derivados amida de grupos funcionais amina nos compostos da invenção e seus semelhantes.
[042]A invenção revelada neste documento também visa a abranger todos os compostos farmaceuticamente aceitáveis de fórmula (I) que sejam isotopicamente marcados ao incluir neles um ou mais átomos substituídos por um átomo com uma massa atômica ou número de massa diferente. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados aos compostos revelados incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, cloro e iodo, tais como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36CI, 123l, e 125l, respectivamente. Esses compostos radiomarcados poderíam ser úteis para ajudar a determinar ou mensurar a eficácia dos compostos, por exemplo, ao caracterizar o sítio ou modo de ação
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25/675 sobre os canais de sódio ou a afinidade de ligação com o sítio de ação farmacologicamente importante nos canais de sódio. Certos compostos de fórmula (I) isotopicamente marcados, por exemplo, os que incorporam um isótopo radioativo, são úteis em estudos de distribuição de um fármaco e/ou substrato nos tecidos. Os isótopos radioativos trítio, isto é, 3H, e carbono-14, isto é, 14G, são particularmente úteis para essa finalidade graças à sua facilidade de incorporação e meios de detecção ao alcance.
[043]A substituição com isótopos mais pesados, tais como deutério, isto é, 2H, pode trazer certas vantagens terapêuticas decorrentes da maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo prolongada ou menos requisitos de dosagem, e, portanto, pode ser preferida em algumas circunstâncias. Em uma modalidade da invenção, os compostos de fórmula (I) são enriquecidos com deutério. Esses compostos deuterados podem ser obtidos por métodos conhecidos pelos versados na técnica, tais como trocar prótons por deutério ou sintetizar a molécula com materiais iniciais enriquecidos.
[044]A substituição com isótopos emissores de positrons, tais como 11G, 18F, 15O e 13N, pode ser útil em estudos de Tomografia por Emissão de Positrons (PET) para examinar a ocupação do receptor do substrato. Compostos de fórmula (I) isotopicamente marcados geralmente podem ser preparados por técnicas convencionais conhecidas pelos versados na técnica ou por processos análogos aos descritos nas seções Exemplos e Preparos, conforme dadas abaixo, usando um reagente isotopicamente marcado no lugar do reagente não marcado previamente usado.
[045]A invenção revelada neste documento também visa a abranger os produtos metabólicos in vivo dos compostos revelados. Esses produtos podem decorrer, por exemplo, da oxidação, redução, hidrólise, amidação, esterificação e seus semelhantes do composto administrado, principalmente devido a processos
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26/675 enzimáticos. Logo, a invenção inclui compostos produzidos por um processo que compreende colocar um composto da presente invenção em contato com um mamífero por um período de tempo suficiente para gerar um produto metabólico do mesmo. Esses produtos são tipicamente identificados ao administrar um composto da invenção radiomarcado em uma dose detectável a um animal, tal como um rato, camundongo, preá, símio ou ser humano, permitir tempo suficiente para que o metabolismo ocorra e isolar seus produtos de conversão na urina, no sangue ou em outras amostras biológicas.
[046]Composto estável e estrutura estável visam a indicar um composto robusto o suficiente para sobreviver ao isolamento em um grau de pureza útil em uma mistura de reação e a formulação em um agente terapêutico eficaz.
[047]Um mamífero inclui seres humanos e tanto animais domésticos, tais como de laboratório e de estimação (por exemplo, gatos, cães, suínos, bovinos, ovinos, caprinos, equinos, coelhos), quanto animais não domésticos, tais como silvestres e seus semelhantes.
[048]Opcional”, “como opção” ou “opcionalmente” significam que o evento ou circunstância descrito logo a seguir pode ou não ocorrer e que a descrição inclui casos em que o evento ou circunstância ocorre e casos em que ele não ocorre. Por exemplo, arila opcionalmente substituída significa que o radical arila pode ou não ser substituído e que a descrição inclui tanto radicais arila substituídos quanto radicais arila sem substituição (não substituídos). Quando um grupo funcional é descrito como opcionalmente substituído e, por sua vez, substituintes no grupo funcional também são opcionalmente substituídos e assim por diante, para os fins da presente invenção, essas iterações limitam-se a cinco, de preferência essa iterações limitam-se a duas.
[049]Um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável inclui, entre outros, qualquer adjuvante, veículo, excipiente, glissante, adoçante, diluente,
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27/675 conservante, corante/pigmento, realçador de sabor, agente tensoativo, agente umectante, agente dispersante, agente suspensor, estabilizante, agente isotônico, solvente ou emulsificante que tenha sido aprovado pela Administração de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos (FDA) como aceitável para uso em seres humanos e animais domésticos.
[050]Sal farmaceuticamente aceitável inclui tanto sais de adição de ácido quanto sais de adição de base.
[051 ]Um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável refere-se aos sais que mantêm a eficácia e propriedades biológica das bases livres, que não sejam biologicamente indesejáveis ou indesejáveis por algum outro motivo, e que sejam formados com ácidos inorgânicos tais como, entre outros, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e seus semelhantes, e sais orgânicos tais como, entre outros, ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido canfórico, ácido câncora-10sulfônico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2disulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galáctico, ácido gentísico, ácido glicoheptônico, ácido glicônico, ácido glicurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido múcico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido 1-hidróxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido propiônico, ácido piroglutâmico, ácido pirúvico, ácido salicíclico, ácido 4-aminossalicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido p
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28/675 toluenossulfônico, ácido trifluoracético, ácido undecilênico, e seus semelhantes.
[052]Um sal de adição de base farmaceuticamente aceitável refere-se aos sais que mantêm a eficácia e propriedades biológicas dos ácidos livres, que não sejam biologicamente indesejáveis ou indesejáveis por algum outro motivo. Esses sais são preparados pela adição de uma base inorgânica ou de uma base orgânica ao ácido livre. Sais derivados de bases inorgânicas incluem, entre outros, sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio e seus semelhantes. Sais inorgânicos preferidos incluem sais de amônio, sódio, potássio, cálcio e magnésio. Sais derivados de bases orgânicas incluem, entre outros, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas de ocorrência natural substituídas, aminas cíclicas e resinas de troca iônica básicas, tais como resinas amônia, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, dietanolamina, etanolamina, deanol, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, benetamina, benzatina, etilenodiamina, glicosamina, metilglucamina, teobromo, trietanolamina, trometamina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, poliamina e seus semelhantes. Bases particularmente preferidas incluem isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina e cafeína.
[053]Geralmente, as cristalizações produzem um solvato do composto da invenção. Conforme usado neste documento, o termo solvato refere-se a um agregado que compreende uma ou mais moléculas de um composto da invenção com uma ou mais moléculas de solvente. O solvente pode ser água, caso esse em que o solvato pode ser um hidrato. Como alternativa, o solvente pode ser um solvente orgânico. Sendo assim, os compostos da presente invenção podem existir como um hidrato, incluindo um monohidrato, dihidrato, hemihidrato, sesquihidrato, trihidrato, tetrahidrato e seus semelhantes, bem como as formas solvatadas
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29/675 correspondentes. Os compostos da invenção podem ser genuínos solvatos, ao passo que, em outros casos, os compostos da invenção podem meramente reter a água adventícia ou ser uma mistura de água mais algum solvente adventício.
[054]Uma composição farmacêutica refere-se a uma fórmula de um composto da invenção e um meio em grande medida aceito na técnica para a distribuição do composto biologicamente ativo a mamíferos, por exemplo, seres humanos. Esse meio inclui todos os veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis para o mesmo.
[055]Quantidade terapeuticamente eficaz refere-se à quantidade de um composto da invenção que, quando administrada a um mamífero, de preferência um ser humano, é suficiente para efetuar o tratamento, conforme definido abaixo, de uma doença ou condição mediada por canais de sódio no mamífero, de preferência ser humano. A quantidade de um composto da invenção que constitui uma quantidade terapeuticamente eficaz variará dependendo do composto, da condição e de sua gravidade, do modo de administração e da idade do mamífero tratado, mas poderá ser determinada habitualmente pelos versados na técnica à luz de seu próprio conhecimento e da presente revelação.
[056]Tratar ou tratamento, conforme usados neste documento, envolvem o tratamento da doença ou condição de interesse em um mamífero, de preferência um ser humano, com a doença ou condição de interesse e incluem:
(a) prevenir a doença ou condição de ocorrer em um mamífero, em especial quando o referido mamífero tiver predisposição para a condição mas ainda não tiver sido diagnosticado com ela;
(b) inibir a doença ou condição, isto é, deter seu desenvolvimento;
(c) aliviar (ou melhorar) a doença ou condição, isto é, provocar a regressão da doença ou condição; ou (d) aliviar (ou melhorar) os sintomas decorrentes da doença ou condição,
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30/675 isto é, aliviar a epilepsia sem atacar a doença ou condição subjacente.
[057]Conforme usados neste documento, os termos doença e condição podem ser usados de maneira intercambiável ou podem ser diferentes porque a enfermidade ou condição específica pode não ter um agente causador (o que significa dizer que a etiologia ainda não foi resolvida) e, portanto, não ser reconhecida como uma doença mas somente como uma condição ou síndrome indesejável, em que um conjunto mais ou menos específico de sintomas foi identificado pelos médicos.
[058]Os compostos da invenção, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem conter um ou mais centros assimétricos e podem, portanto, dar origem a enantiômeros, diastereômeros e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (fí)- ou (S)- ou como (D)- ou (L)- para aminoácidos. A presente invenção visa a incluir todos esses isômeros possíveis, bem como suas formas racêmicas e opcionalmente puras. Isômeros opticamente ativos (+) e (-), (R)- e (S)- ou (D)- e (L)- podem ser preparados usando síntons quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos usando técnicas convencionais, por exemplo, cromatografia e cristalização fracionada. Técnicas convencionais para o preparo/isolamento de enantiômeros individuais incluem a síntese quiral a partir de um precursor opticamente puro adequado ou resolução do racemate (ou do racemate de um sal ou derivado) usando, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) quiral. Quando os compostos descritos neste documento contêm ligações olefínicas duplas ou outros centros de assimetria geométrica, e salvo especificação em contrário, tenciona-se que os compostos incluam isômeros geométricos tanto E como Z. Outrossim, tenciona-se também que todas as formas tautoméricas sejam incluídas.
[059]Um estereoisômero refere-se a um composto feito dos mesmos átomos ligados pelas mesmas ligações mas com estruturas tridimensionais
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31/675 diferentes, que não são intercambiáveis. A presente invenção contempla vários estereoisômeros e misturas dos mesmos e inclui enantiômeros, que referem-se a dois estereoisômeros cujas moléculas são imagens espelhadas não sobrepostas umas das outras. Vide, por exemplo, Smith, M.B. e J. March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6th edition (Wiley, 2007), para uma descrição detalhada da estrutura e das propriedades de enantiômeros e estereoisômeros.
[060]Um tautômero refere-se a uma troca de prótons de um átomo de uma molécula para outro átomo da mesma molécula. A presente invenção inclui tautômeros de quaisquer dos referidos compostos.
[061]Neste documento, adotou-se o uso de parênteses e colchetes em grupos substituintes a fim de economizar espaço. Logo, o uso de parênteses em um grupo substituinte indica que o grupo encerrado dentro dos parênteses liga-se diretamente ao átomo que precede os parênteses. O uso de colchetes em um grupo substituinte indica que o grupo encerrado dentro dos colchetes também se liga diretamente ao átomo que precede os parênteses.
[062]O protocolo de nomenclatura química e diagramas de estrutura química usados neste documento são uma forma modificada do sistema de nomenclatura da I.U.P.A.C., usando o programa de software ChemBioDraw Ultra versão 14.0, em que os compostos da invenção são nomeados neste documento como derivados de uma estrutura de núcleo central, por exemplo, a estrutura de benzenossulfonamida. Para nomes químicos complexos usados neste documento, um grupo substituinte é nomeado antes do grupo ao qual ele se liga. Por exemplo, ciclopropiletila compreende um backbone etila com substituinte ciclopropila. Em diagramas de estrutura química, todas as ligações são identificadas, salvo alguns átomos de carbono, que, presume-se, ligam-se a átomos de hidrogênio suficientes para completar a valência.
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32/675 [063]Enantiômeros refere-se a moléculas assimétricas que podem existir em duas formas isoméricas diferentes que têm configurações diferentes no espaço. Outros termos usados para designar ou referir-se a enantiômeros incluem estereoisômeros (por causa da diferente disposição ou estereoquímica em torno do centro quiral; embora todos os enantiômeros sejam estereoisômeros, nem todos os estereoisômeros são enantiômeros) ou isômeros ópticos (por causa da atividade óptica de enantiômeros puros, que é a capacidade de diferentes enantiômeros puros girarem a luz polarizada no plano em diferentes direções).
[064]As designações fí e S para a configuração absoluta de um enantiômero da invenção podem aparecer como prefixo ou como sufixo no nome do composto; elas podem ou não ser separadas do nome do enantiômero por hífen; elas podem ou não ser hifenizadas; e elas podem ou não ser encerradas em parênteses.
[065]Seguindo a prática de descrição da literatura química padrão e conforme usada neste relatório descritivo, uma ligação em linha inteira, conforme ilustrada acima na Estrutura (A), e uma ligação em linha tracejada, conforme ilustrada abaixo na estrutura exemplificativa (A), significam que os substituintes encontram-se em uma configuração trans em relação ao plano do anel:
R3° (A) ^XR31 [066]Da mesma forma, as ligações nas estruturas exemplificativas a seguir (Aa) e (Ab) encontram-se em configuração cis em relação ao plano do anel:
(Aa) (Ab) [067]Seguindo a prática de descrição da literatura química padrão e conforme usadas neste relatório descritivo, uma ligação triangular inteira, conforme
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33/675 ilustrada abaixo na estrutura (B), significa que o substituinte ligado ao anel por essa ligação, neste caso o substituinte R30, fica sobre plano do anel conforme ilustrado na página em uma representação bidimensional, e uma ligação triangular tracejada, conforme ilustrada abaixo na Estrutura (B), significa que o substituinte ligado ao anel por essa ligação, neste caso o substituinte R31, fica sob o plano do anel conforme ilustrado na página em uma representação bidimensional;
(B) [068]Seguindo a prática de descrição da literatura química padrão e conforme usada neste relatório descritivo, uma ligação ondulada, conforme ilustrada abaixo na estrutura (C), indica que o substituinte, neste caso o substituinte R30, fica ou sob o plano do anel ou sobre o plano do anel:
(C) [069]Nas fórmulas descritas neste documento, uma ligação com um substituinte e/ou uma ligação que liga um fragmento molecular com o restante de um composto podem ser ilustradas fazendo interseção com uma ou mais ligações em uma estrutura anelar. Isso indica que a ligação pode ser ligada a qualquer um dos átomos que constitui a estrutura anelar, contanto que um átomo de hidrogênio possa se fazer presente nesse átomo de alguma outra maneira. Quando nenhum substituinte(s) específico(s) é identificado para uma posição específica em uma estrutura, hidrogênio(s) se faz presente nessa posição. Por exemplo, na estrutura (D) a seguir, a ligação que liga o substituinte R30 pode ser sobre qualquer um dos carbonos, inclusive o carbono ao qual R31 se liga, contanto que a valência permita tal ligação:
R30 (D)
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34/675 [070]Resolução ou resolver, quando usados com referência a um composto racêmico ou mistura racêmica de um composto da invenção, referem-se à separação do composto racêmico ou mistura racêmica em suas duas formas enantioméricas (isto é, (+) e (-); formas (fí) e (S)).
[071]Excesso enantiomérico ou ee, conforme usados neste documento, referem-se a um produto em que um enantiômero se faz presente em excesso do outro e é definido como a diferença absoluta na fração molar de cada enantiômero. O excesso enantiomérico tipicamente é expresso pela porcentagem de um enantiômero presente em uma mistura em relação ao outro enantiômero. Para fins da presente invenção, o (S)-enantiômero de um composto preparado pelos métodos descritos neste documento é considerado substancialmente livre do (fí)enantiômero correspondente quando o (S)-enantiômero se faz presente em excesso enantiomérico de mais de 80%, de preferência mais de 90%, mais preferivelmente mais de 95% e mais preferivelmente ainda mais de 99%.
[072]O protocolo de nomenclatura química e diagramas de estrutura química usados neste documento são uma forma modificada do sistema de nomenclatura da I.U.P.A.C., usando o programa de software ChemBioDraw Ultra versão 14.0, em que os compostos da invenção são nomeados neste documento como derivados de uma estrutura de núcleo central, por exemplo, a estrutura de benzenossulfonamida. Para nomes químicos complexos usados neste documento, um grupo substituinte é nomeado antes do grupo ao qual ele se liga. Por exemplo, ciclopropiletila compreende um backbone etila com substituinte ciclopropila. Em diagramas de estrutura química, todas as ligações são identificadas, salvo alguns átomos de carbono, que, presume-se, ligam-se a átomos de hidrogênio suficientes para completar a valência.
[073]Logo, o (fí)-enantiômero de um composto de fórmula (I), conforme descrito acima no Sumário da Invenção, em que A é -(CH2)m-C(R4)(R5)-(CH2)nPetição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 48/724
35/675 (onde men são ambos 0, R4 é etila e R5 é hidrogênio); q é 1, R1 é fenila não substituída, R2 é 1,2,4-tiadiazol-5-ila, R3 é -N(R8)-, onde R8 é hidrogênio, R6 é hidrogênio e R7 é cloro, isto é, o composto da estrutura a seguir:
ci 'N é nomeado neste documento (fí)-3-cloro-4-(1-fenilpropilamino)-A/-(1,2,4tiadiazol-5-il)benzenossulfonamida.
MODALIDADES DA INVENÇÃO [074]Um aspecto da invenção inclui compostos de fórmula (I), conforme definidos no Sumário da Invenção, na forma de um estereoisômero, enantiômero ou tautômero individual dos mesmos ou uma mistura desses; ou um sal, solvato ou prófármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[075]Em uma modalidade, um composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (I) em que R3 é -O-, em que o composto possui a fórmula (Ia) a seguir:
(R6)q em que cada um de q, A, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11 e R12 é conforme definido acima no Sumário da Invenção;
na forma de um estereoisômero, enantiômero ou tautômero individual do mesmo ou misturas desses;
ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[076]Em outra modalidade, um composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia), conforme definido acima, em que A é uma ligação direta, isto é, um composto de fórmula (Ia1):
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36/675 em que cada um de q, R1, R2, R6 e R7 é conforme definido acima no Sumário da Invenção;
na forma de um estereoisômero, enantiômero ou tautômero do mesmo ou misturas desses; ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[077]Dessa modalidade, um composto de fórmula (Ia1) preferido é 5-cloro-2flúor-A/-(tiazol-4-il)-4-(4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1 /7-inden-1ilóxi)benzenossulfonamida.
[078]Em outra modalidade, um composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia), conforme definido neste documento, em que A é -(CH2)m-C(R4)(R5)-(CH2)n-, isto é, um composto de fórmula (Ia2):
R· (R6)q (Ia2) em que cada um de m, n, R1, R2, R4, R5, R6 e R7 é conforme definido acima no Sumário da Invenção;
na forma de um estereoisômero, enantiômero ou tautômero individual do mesmo ou misturas desses;
ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[079]Dessa modalidade, compostos de fórmula (Ia2) preferidos são selecionados dentre:
4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-3,6-difluorbenzil)óxi)-5-cloro-2-flúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
(fí)-3-cloro-4-(1-feniletóxi)-A/-(1,2,4-tiadiazol-5-il)benzenossulfonamida;
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37/675 (S)-3-cloro-4-(1 -feniletóxi)-A/-(1,2,4-tiadiazol-5-il)benzenossulfonamida;
(S)-3-cloro-2-flúor-4-(1-(2-fluorfenil)etóxi)-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida;
5-cloro-2-flúor-4-(isoquinolin-8-ilmetóxi)-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida;
(S)-2,5-diflúor-4-(1-(2-fluorfenil)etóxi)-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida; (fí)-5-cloro-2-flúor-A/-(tiazol-2-il)-4-(2,2,2-triflúor-1 feniletóxi)benzenossulfonamida;
(S)-5-cloro-4-(1-(5-cloro-2-fluorfenil)etóxi)-2-flúor-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
(S)-5-cloro-2-flúor-4-(1-(2-fluorfenil)etóxi)-A/-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida; (S)-5-cloro-4-(1-(3,4-diclorofenil)etóxi)-2-flúor-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
(S)-5-cloro-2-flúor-4-(1-(3-fluorfenil)etóxi)-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida; (S)-5-cloro-2-flúor-4-(1-feniletóxi)-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida;
(S)-5-cloro-2-flúor-4-(1-(2-fluorfenil)etóxi)-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida; (S)-5-cloro-4-(1-(2-clorofenil)etóxi)-2-flúor-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
(S)-5-cloro-2-flúor-4-(1-(3-fluorfenil)etóxi)-A/-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida; (S)-5-cloro-4-(1-(2,6-difluorfenil)etóxi)-2-flúor-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
(S)-5-cloro-4-(1-(2,6-difluorfenil)etóxi)-2-flúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
(fí)-5-cloro-2-flúor-4-(1-(2-fluorfenil)etóxi)-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida;
5-cloro-2-flúor-4-((2-fluorbenzil)óxi)-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida; (S)-5-cloro-4-(1-(2-clorofenil)etóxi)-2-flúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
(S)-5-cloro-4-(1-(5-cloro-2-fluorfenil)etóxi)-2-flúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
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4- ((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)óxi)-5-cloro-2-flúor-A/-(tiazol-2- il)benzenossulfonamida;
(S)-2,6-diflúor-4-(1-(2-fluorfenil)etóxi)-A/-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
5- cloro-2-flúor-4-(1-fenilciclopropóxi)-A/-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida; e (S)-5-cloro-2-flúor-4-(1-(2-fluorfenil)propóxi)-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida.
[080]Em outra modalidade, um composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (I) em que R3 é -N(R8)-, em que o composto possui a fórmula (lb) a seguir:
NH (Ib) (R6)q em que cada um de q, A, R1, R2, R6, R7 e R8 é conforme definido acima no Sumário da Invenção;
na forma de um estereoisômero, enantiômero ou tautômero individual do mesmo ou misturas desses;
ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[081 ]Em outra modalidade, um composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ib), conforme definido acima, em que A é uma ligação direta, isto é, um composto de fórmula (Ib1):
(Ib1) (R6)q em que cada um de q, R1, R2, R6, R7 e R8 é conforme definido acima no Sumário da Invenção;
na forma de um estereoisômero, enantiômero ou tautômero individual do mesmo ou misturas desses;
ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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39/675 [082]Dessa modalidade, compostos de fórmula (Ib1) preferidos são selecionados dentre:
5-cloro-2-flúor-4-((1-(piridin-3-il)propan-2-il)amino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
(fí)-3-cloro-4-(2,3-dihidro-1 /7-inden-1 -ilamino)-A/-(1,2,4-tiadiazol-5il)benzenossulfonamida;
(S)-3-cloro-4-(2,3-dihidro-1 /7-inden-1 -ilamino)-A/-(1,2,4-tiadiazol-5il)benzenossulfonamida;
(S)-5-cloro-2-flúor-4-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
(fí)-5-cloro-2-flúor-4-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
(S)-3-cloro-4-((5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)amino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
2,2,2-trifluoracetato de 5-cloro-2-flúor-4-((5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8il)amino)-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida;
2,2,2-trifluoracetato de 5-cloro-2-flúor-4-((5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-5il)amino)-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida;
sal de ácido fórmico de 5-cloro-2-flúor-4-((5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5il)amino)-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
4-(((1 fí,3S)-3-(azetidin-1 -i l)-2,3-di hidro-1 H-inden-1 -i l)ami no)-2,6-dif lúor-A/(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
4-(((1 fí,3S)-3-(azetidin-1 -i l)-2,3-di hidro-1 H-inden-1 -il)amino)-5-cloro-2-flúorA/-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida; e formato de 4-(((1 S,3S)-3-(azetidin-1 -il)-2,3-di hidro-1 /7-inden-1 -il)amino)-5cloro-2-flúor-A/-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida.
[083]Em outra modalidade, um composto de fórmula (I) é um composto de
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40/675 fórmula (lb), conforme definido neste documento, em que A é
-(CH2)m-C(R4)(R5)-(CH2)n-, isto é, um composto de fórmula (Ib2):
em que cada um de m, n, R1, R2, R4, R5, R6, R7 e R8 é conforme definido acima no Sumário da Invenção;
na forma de um estereoisômero, enantiômero ou tautômero individual do mesmo ou misturas desses;
ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[084]Dessa modalidade, uma modalidade preferida inclui os compostos de fórmula (Ib2) em que R2 é uma A/-heteroarila com 5 membros opcionalmente substituída.
[085]Dessa modalidade, uma modalidade preferida inclui os compostos de fórmula (Ib2) em que R2 é selecionado dentre tiazolila opcionalmente substituída, tiadiazolila opcionalmente substituída, isoxazolila opcionalmente substituída, isotiazolila opcionalmente substituída ou oxazolila opcionalmente substituída.
[086]Dessa modalidade, uma modalidade preferida inclui os compostos de fórmula (Ib2) em que:
R1 é cicloalquila opcionalmente substituída;
ou R1 é arila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados dentre halo, alquila, haloalquila, cicloalquila opcionalmente substituída, ciano, -R9-OR12, -R9-N(R10)R11, -R9-N(R10)-R13-OR12, heterociclila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída;
R2 é tiazolila opcionalmente substituída; e
R13 é uma cadeia de alquileno ramificada ou linear.
[087]Dessa modalidade, compostos de fórmula (Ib2) preferidos são
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41/675 selecionados dentre:
(S)-5-cloro-4-((1-ciclohexiletil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida ;
3-cloro-4-(1-fenilpropilamino)-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida;
5-cloro-2-flúor-4-(1-fenilpropilamino)-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida;
(S)-5-cloro-2-flúor-4-(1-fenilpropilamino)-A/-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
(fí)-5-cloro-2-flúor-4-(1-fenilpropilamino)-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida;
(S)-5-cloro-2-flúor-4-(1-fenilpropilamino)-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida;
5-cloro-2-flúor-4-(1-(2-fluorfenil)etilamino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
5-cloro-4-(2-(dimetilamino)-1-feniletilamino)-2-flúor-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
(fí)-5-cloro-2-flúor-4-(1-feniletilamino)-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida;
(S)-5-cloro-2-flúor-4-(1-feniletilamino)-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida;
5-cloro-2-flúor-4-(1-fenilciclopropilamino)-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida;
5-cloro-2-flúor-A/-(tiazol-2-il)-4-(3,3,3-triflúor-1 fenilpropilamino)benzenossulfonamida;
(S)-5-bromo-2-flúor-4-(1-fenilpropilamino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
5-cloro-4-(1-(2-clorofenil)etilamino)-2-flúor-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
(S)-5-cloro-2-flúor-4-(1-(2-fluorfenil)etilamino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
(S)-5-cloro-2-flúor-4-(1-(2-fluorfenil)propilamino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
3-cloro-4-(ciclopropil(fenil)metilamino)-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida;
3-cloro-4-(metil(1-fenilpropil)amino)-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida;
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42/675 (S)-5-cloro-2-flúor-4-(1-(4-fluorfenil)etilamino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
5-cloro-2-flúor-4-(2-morfolino-1-feniletilamino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
(S)-2-flúor-5-metil-4-(1-fenilpropilamino)-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida;
(S)-3-cloro-4-(1-feniletilamino)-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida;
5-cloro-2-flúor-4-(1-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)propilamino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
(fí)-3-cloro-4-(2-hidróxi-1-feniletilamino)-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida;
(S)-5-cloro-2-flúor-A/-(tiazol-2-il)-4-(1 -otolilpropilamino)benzenossulfonamida;
(fí)-4-(2-(azetidin-1-il)-1-feniletilamino)-5-cloro-2-flúor-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
(S)-5-cloro-4-(1-(2-clorofenil)etilamino)-2-flúor-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
5-cloro-2-flúor-4-(1-fenilciclobutilamino)-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida;
5-cloro-2-flúor-4-(3-metil-1-fenilbutilamino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
(S)-5-cloro-2-flúor-4-(2-metóxi-1-feniletilamino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
(fí)-5-cloro-2-flúor-4-(2-metóxi-1-feniletilamino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
3-cloro-4-(1-fenilciclobutilamino)-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida;
(S)-5-cloro-2-flúor-4-(1-feniletilamino)-A/-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
3-cloro-4-(3-feniloxetan-3-ilamino)-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida;
(S)-5-cloro-2-flúor-4-((1-(naftalen-1-il)etil)amino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
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43/675 (S)-5-cloro-2-flúor-A/-(tiazol-2-il)-4-((1 -(3(trifluormetil)fenil)etil)amino)benzenossulfonamida;
Sal de ácido fórmico de (fí)-3-cloro-A/-(tiazol-2-il)-4-((2,2,2-triflúor-1 feniletil)amino)benzenossulfonamida;
(S)-5-cloro-4-((1-(5-cloro-2-fluorfenil)etil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
(S)-5-cloro-4-((1-(3-cloro-2-fluorfenil)etil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
(S)-4-((1-(3-bromofenil)etil)amino)-5-cloro-2-flúor-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
(S)-5-cloro-4-((1-(5-cloro-2-fluorfenil)etil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
(S)-3-cloro-2-flúor-4-((1-(2-fluorfenil)etil)amino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
(S)-5-cloro-4-((1-(4-clorofenil)etil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
(S)-5-cloro-2-flúor-4-((1-(naftalen-2-il)etil)amino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
5-cloro-4-((2-cianobenzil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida;
5-cloro-2-flúor-4-((1-fenilciclobutil)amino)-A/-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
5-cloro-2-flúor-4-((1-fenilciclopropil)amino)-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
(S)-3,5-dicloro-4-((1-(2-fluorfenil)etil)amino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
(S)-3-cloro-4-((1-feniletil)amino)-A/-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
(S)-2,5-diflúor-4-((1 -(2-fluorfenil)etil)amino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
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44/675 (S)-2,6-diflúor-4-((1-(2-fluorfenil)etil)amino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
(S)-5-cloro-2-flúor-4-((1-(2-fluorfenil)etil)amino)-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
5-cloro-2-flúor-4-((1-(4-fluorfenil)ciclopropil)amino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
(S)-5-cloro-2-flúor-4-((1-(3-fluorfenil)etil)amino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
(S)-5-cloro-4-((1-(3-clorofenil)etil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
(S)-5-cloro-4-((1-(3,5-diclorofenil)etil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
(S)-5-cloro-4-((1-(2,4-difluorfenil)etil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
(S)-5-cloro-4-((1-(3,4-difluorfenil)etil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
2,2,2-trifluoracetato de (S)-5-cloro-4-((2-(dimetilamino)-1 -feniletil)amino)-2flúor-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida;
2,2,2-trifluoracetato de ffí)-5-cloro-4-((2-(dimetilamino)-1 -feniletil)amino)-2- flúor-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida;
2,2,2-trifluoracetato de (S)-4-((2-(azetidin-1 -il)-1 -feniletil)amino)-5-cloro-2flúor-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida;
2,2,2-trifluoracetato de (S)-5-cloro-4-((2-(3-fluorazetidin-1 -il)-1 feniletil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida;
(S)-5-cloro-4-((2-(3,3-difluorazetidin-1 -il)-1 -feniletil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
(S)-5-cloro-2-flúor-4-((1-fenil-2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)-A/-(tiazol-2
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45/675 il)benzenossulfonamida;
(fí)-5-cloro-2-flúor-4-((1-fenil-2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
(S)-5-cloro-2-flúor-4-((1 -fenil-2-(pirrolidin-1 -il)etil)amino)-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
2,2,2-trifluoracetato de (S)-5-cloro-2-flúor-4-((2-morfolino-1 -feniletil)amino)-A/(tiazol-2-il)benzenossulfonamida;
(S)-3-cloro-4-((1-(2-fluorfenil)etil)amino)-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida;
(S)-5-cloro-4-((1-(2-clorofenil)etil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
5-cloro-4-((ciclopropil(fenil)metil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
5-cloro-2-flúor-4-((1-(3-fluorfenil)ciclobutil)amino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
5-cloro-2-flúor-4-((1-(2-fluorfenil)ciclobutil)amino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
(S)-5-cloro-2-flúor-4-((3-metil-1-fenilbutil)amino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
(fí)-5-cloro-2-flúor-4-((3-metil-1-fenilbutil)amino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
(S)-5-cloro-2-flúor-4-((1-fenilbutil)amino)-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida;
(S)-5-cloro-4-((1-(2-((dimetilamino)metil)fenil)etil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
(fí)-5-cloro-4-((1-(2-((dimetilamino)metil)fenil)etil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
4-((2-((terc-butil(metil)amino)metil)benzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(tiazol-4- il)benzenossulfonamida;
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46/675 (fí)-2,6-diflúor-4-((2-flúor-6-(1-hidroxietil)benzil)amino)-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
4-((2-((terc-butil(metil)amino)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2,3-diflúor-A/-(tiazol-
4-il)benzenossulfonamida;
2.6- diflúor-4-((2-flúor-6-((metil(terc-pentil)amino)metil)benzil)amino)-A/-(tiazol-
4-il)benzenossulfonamida;
4-((2-(((ciclopropilmetil)(metil)amino)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
4-((2-((terc-butilamino)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
4-((2-((ciclobutilamino)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
2.6- diflúor-4-((2-flúor-6-((isobutil(metil)amino)metil)benzil)amino)-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
2.6- diflúor-4-((2-flúor-6-(2-metilpiridin-4-il)benzil)amino)-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
4-((2-((ciclobutil(metil)amino)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(tiazol4-il)benzenossulfonamida;
4-((2-((terc-butil(metil)amino)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(tiazol4-il)benzenossulfonamida;
2.6- diflúor-4-((2-flúor-6-((metil(oxetan-3-il)amino)metil)benzil)amino)-A/(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
2.6- diflúor-4-((2-flúor-6-((isopropil(metil)amino)metil)benzil)amino)-A/-(tiazol-
4-il)benzenossulfonamida;
2.6- diflúor-4-((2-flúor-6-((1-metilazetidin-3-il)óxi)benzil)amino)-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
4-((2-((dietilamino)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-/V-(tiazol-4
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47/675 il)benzenossulfonamida;
2.6- diflúor-4-((2-flúor-6-((metil((3-metiloxetan-3il)metil)amino)metil)benzil)amino)-A/-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
2.6- diflúor-4-((2-flúor-6-(((2-metoxietil)(metil)amino)metil)benzil)amino)-A/(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
4- ((2-((dimetilamino)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
5- cloro-2-flúor-4-((2-flúor-6-(metoximetil)benzil)amino)-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
(S)-5-cloro-2-flúor-4-((1-(2-flúor-5-(oxetan-3-ilmetóxi)fenil)etil)amino)-A/(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
5-cloro-4-((1-(2-((dimetilamino)metil)fenil)ciclopropil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-
4-il)benzenossulfonamida;
(S)-5-cloro-4-((1-(5-(2,2-difluoretil)-2-fluorfenil)etil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
(S)-5-cloro-2-flúor-4-((1-(2-flúor-5-((3-metiloxetan-3-il)metóxi)fenil)etil)amino)A/-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
(S)-3-ciano-4-((1-(2-fluorfenil)etil)amino)-A/-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
(S)-2,6-diflúor-4-((1-(2-flúor-5-metoxifenil)etil)amino)-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
(S)-4-((1-(5-ciano-2-fluorfenil)etil)amino)-2,6-diflúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
4-((2-((dimetilamino)metil)benzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
(S)-4-((1-(2,5-difluorfenil)etil)amino)-2,6-diflúor-A/-(isoxazol-3il)benzenossulfonamida;
(S)-4-((1-(5-(difluormetil)-2-fluorfenil)etil)amino)-2,6-diflúor-A/-(tiazol-4
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48/675 il)benzenossulfonamida;
2,6-diflúor-4-((1-fenilciclopropil)amino)-A/-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida; (fí)-5-cloro-4-((1-(3-((dimetilamino)metil)fenil)etil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
(S)-5-cloro-2-flúor-4-((1-(2-flúor-5-hidroxifenil)etil)amino)-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
(S)-5-cloro-2-flúor-4-((1-(2-flúor-5-(oxetan-3-ilóxi)fenil)etil)amino)-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
(S)-2,6-diflúor-4-((1-(2-flúor-5-(metoximetil)fenil)etil)amino)-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
5-cloro-4-((2,5-difluorbenzil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
(S)-5-cloro-2-flúor-4-((1-(2-flúor-5-(metoximetil)fenil)etil)amino)-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
(fí)-5-cloro-4-((1-(2,5-difluorfenil)-2,2-difluoretil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
5-cloro-4-((3,6-diflúor-2-(hidroximetil)benzil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
5-cloro-4-((2-cloro-6-metilbenzil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
5-cloro-4-((2-((dimetilamino)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
(S)-5-cloro-4-((1-(5-ciano-2-fluorfenil)etil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
(S)-5-cloro-4-((1-(3-((dimetilamino)metil)fenil)etil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
(S)-5-cloro-4-((1-(5-(difluormetóxi)-2-fluorfenil)etil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-4
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49/675 il)benzenossulfonamida;
(S)-3-cloro-4-((1-(2,6-difluorfenil)etil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
5-cloro-2-flúor-4-((5-flúor-2-metilbenzil)amino)-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
(S)-4-((1-(5-cloro-2-fluorfenil)etil)amino)-2,6-diflúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
(S)-5-cloro-2-flúor-4-((1-(2-flúor-5-metoxifenil)etil)amino)-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
(S)-4-((1-(2,5-difluorfenil)etil)amino)-5-etil-2-flúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
5-cloro-4-((1-(2,5-difluorfenil)ciclopropil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
(S)-4-((1-(2,5-difluorfenil)etil)amino)-A/-(tiazol-4-il)-3(trifluormetil)benzenossulfonamida;
(S)-3-cloro-4-((1-(5-cloro-2-fluorfenil)etil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
(S)-5-cloro-4-((1-(2-fluorfenil)etil)amino)-2-metil-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
(S)-5-cloro-2-flúor-A/-(tiazol-4-il)-4-((1 -(2,4,5trifluorfenil)etil)amino)benzenossulfonamida;
(S)-2,6-diflúor-4-((1-(2-fluorfenil)etil)amino)-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
5-cloro-4-((1-(2,4-difluorfenil)ciclopropil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
(S)-5-cloro-4-((1-(5-ciclopropil-2-fluorfenil)etil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
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50/675 (fí)-5-cloro-2-flúor-A/-(tiazol-2-il)-4-((2,2,2-triflúor-1 -(2fluorfenil)etil)amino)benzenossulfonamida;
(S)-5-cloro-4-((1-(3,5-difluorfenil)etil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
(S)-5-cloro-4-((1-(2-clorofenil)propil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
5-cloro-2-flúor-4-((1-(2-fluorfenil)ciclopropil)amino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
(S)-5-cloro-4-((1-(2,5-difluorfenil)etil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
(S)-5-cloro-4-((1-(2,5-difluorfenil)etil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
(S)-5-cloro-A/-(5-clorotiazol-2-il)-2-flúor-4-((1-(2fluorfenil)etil)amino)benzenossulfonamida;
(S)-5-cloro-2-flúor-4-((1-(2-fluorfenil)etil)amino)-A/-(5-fluortiazol-2il)benzenossulfonamida;
(S)-5-cloro-2-flúor-A/-(5-fluortiazol-2-il)-4-((1 fenilpropil)amino)benzenossulfonamida;
(S)-3-cloro-4-((1-(2-cloro-6-fluorfenil)etil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida; e (S)-5-cloro-4-((1-(2,5-difluorfenil)etil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida.
[088]Da modalidade de compostos de fórmula (Ib2) em que R2 é selecionado dentre tiazolila opcionalmente substituída, tiadiazolila opcionalmente substituída, isoxazolila opcionalmente substituída, isotiazolila opcionalmente substituída ou oxazolila opcionalmente substituída, conforme descrito acima, outra modalidade preferida inclui os compostos de fórmula (Ib2) em que:
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R1 é arila substituída com heterociclialquila opcionalmente substituída e opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados dentre halo, alquila, haloalquila, cicloalquila opcionalmente substituída, ciano, -R9-OR12,
-R9-N(R10)R11, -R9-N(R10)-R13-OR12, heterociclila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída;
R2 é tiazolila opcionalmente substituída; e
R13 é uma cadeia de alquileno ramificada ou linear.
[089]Dessa modalidade, modalidades preferidas para heterociclialquila opcionalmente substituída são selecionadas dentre pirrolidinilalquila, piperazinilalquila, piperidinilalquila, morfolinilalquila, azetidinilalquila, 3azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilalquila,
-azaespiro[3.3]heptan-1 -ilalquila,
5azaespiro[2.3]hexan-5-ilalquila,
2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilalquila,
-oxa-6azaespiro[3.4]octan-6-ilalquila,
1-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilalquila,
6-oxa-1azaespiro[3.3]heptan-1-ilalquila,
6-azaespiro[3.4]octan-6-ilalquila,
7-oxa-2azaespiro[3.5]nonan-2-ilalquila, 2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-ilalquila, todas as quais podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes selecionados dentre alquila, halo, haloalquila, -R9-OR12, onde R9 e R12 são conforme definidos no
Sumário da Invenção.
[090]Dessas modalidades, compostos de fórmula (Ib2) preferidos são selecionados dentre:
2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-(azetidin-1 -ilmetil)benzil)amino)-5-cloro-2-flúorA/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida;
2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-(azetidin-1 -ilmetil)benzil)amino)-5-cloro-2-flúorA/-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
5-cloro-4-((2-((2,2-dimetilazetidin-1-il)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2-flúor-A/(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
4-((2-((2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metil)-6-fluorbenzil)amino)-5-cloro-2-flúor
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A/-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
4-((2-cloro-6-((3-fluorazetidin-1-il)metil)benzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
2- flúor-4-((2-flúor-6-((3-fluorazetidin-1-il)metil)benzil)amino)-3-metil-A/-(tiazol4-il)benzenossulfonamida;
4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-4-fluorbenzil)amino)-5-cloro-2-flúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
3- cloro-2-flúor-4-((2-flúor-6-((3-fluorazetidin-1-il)metil)benzil)amino)-A/-(tiazol-
4-il)benzenossulfonamida;
4- ((2-(azetidin-1-ilmetil)-3,6-difluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-5-cloro-2-flúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
2-flúor-4-((2-flúor-6-((3-fluorazetidin-1-il)metil)benzil)amino)-5-metil-A/-(tiazol4-il)benzenossulfonamida;
4-((2-((3-etóxi-3-metilazetidin-1-il)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
(S)-4-((2-(1 -(azetidin-1 -il)etil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
(fí)-4-((2-(1-(azetidin-1-il)etil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-2,3-diflúor-6-metil-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-3,6-difluorbenzil)amino)-2,3,6-triflúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
2,6-diflúor-4-((2-flúor-6-((3-hidróxi-3-(trifluormetil)azetidin-1 - il)metil)benzil)amino)-A/-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
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4-((2-cloro-6-((2,2-dimetilazetidin-1-il)metil)benzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(tiazol4-il)benzenossulfonamida;
4-((2-((2,2-dimetilazetidin-1-il)metil)-3-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(tiazol4-il)benzenossulfonamida;
4-((2-((3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
2.6- diflúor-4-((2-((3-(2-metoxipropan-2-il)azetidin-1-il)metil)benzil)amino)-A/(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
4-((2-((1-azaespiro[3.3]heptan-1-il)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-3,6-difluorbenzil)amino)-2,3-diflúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
4-((2-(2-(3,3-difluorazetidin-1-il)etil)benzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
2.6- diflúor-4-((2-flúor-6-((3-metóxi-3-metilazetidin-1-il)metil)benzil)amino)-A/(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
4-((2-((5-azaespiro[2.3]hexan-5-il)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
2.6- diflúor-4-((2-(2-(3-fluorazetidin-1-il)etil)benzil)amino)-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
4-((2-((2,2-dimetilazetidin-1-il)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2-flúor-3-metil-A/(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
4-((2-((3-(difluormetil)azetidin-1-il)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
2.6- diflúor-4-((2-flúor-6-((3-flúor-3-metilazetidin-1-il)metil)benzil)amino)-A/(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
4-((2-((2,2-dimetilazetidin-1-il)metil)benzil)amino)-2,6-diflúor-3-metil-A/-(tiazol
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4-il)benzenossulfonamida;
4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-cloro-3-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-ciclopropilbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
2.6- diflúor-4-((2-flúor-6-((3-hidróxi-3-metilazetidin-1-il)metil)benzil)amino)-A/(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-etilbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-metilbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-4-il)-5vinilbenzenossulfonamida;
2.6- diflúor-4-((2-flúor-6-(pirrolidin-1-ilmetil)benzil)amino)-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
4-((2-((2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6diflúor-A/-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
(fí)-2,6-diflúor-4-((2-flúor-6-((2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)metil)benzil)amino)A/-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
4-((2-((1-oxa-6-azaespiro[3.4]octan-6-il)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6diflúor-A/-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
4-((2-((1-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6diflúor-A/-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
4-((2-((6-oxa-1-azaespiro[3.3]heptan-1-il)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6diflúor-A/-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
(S)-2,6-diflúor-4-((2-flúor-6-((2-metilpirrolidin-1 -il)metil)benzil)amino)-A/(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
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4-((2-((6-azaespiro[3.4]octan-6-il)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
4-((2-((6,6-diflúor-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6diflúor-A/-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
4-((2-((1,1-diflúor-5-azaespiro[2.3]hexan-5-il)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6diflúor-A/-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
(fí)-2,6-diflúor-4-((2-flúor-6-((3-fluorpirrolidin-1-il)metil)benzil)amino)-A/-(tiazol4-il)benzenossulfonamida;
(S)-2,6-diflúor-4-((2-flúor-6-((3-fluorpirrolidin-1 -il)metil)benzil)amino)-A/-(tiazol4-il)benzenossulfonamida;
2.6- diflúor-4-((2-flúor-6-((3-metoxiazetidin-1-il)metil)benzil)amino)-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
2.6- diflúor-4-((2-flúor-6-((3-metilazetidin-1-il)metil)benzil)amino)-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
4- ((2-((3,3-dimetilazetidin-1-il)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(tiazol4-il)benzenossulfonamida;
2.6- diflúor-4-((2-flúor-6-((4-metilpiperazin-1-il)metil)benzil)amino)-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
5- cloro-2-flúor-4-((2-flúor-5-(2-(3-fluorazetidin-1-il)etil)benzil)amino)-A/-(tiazol4-il)benzenossulfonamida;
4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-3-fluorbenzil)amino)-3-cloro-2,6-diflúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-3-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
4-((5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-fluorbenzil)amino)-5-cloro-2-flúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-metoxibenzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(tiazol-4Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 69/724
56/675 il)benzenossulfonamida;
4-((5-(azetidin-1-ilmetil)-2-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
4-((2-(2-(azetidin-1-il)etil)benzil)amino)-5-cloro-2-flúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
(S)-4-((1-(5-(azetidin-1-ilmetil)-2-fluorfenil)etil)amino)-5-cloro-2-flúor-A/-(tiazol4-il)benzenossulfonamida;
(S)-5-cloro-2-flúor-4-((1-(2-flúor-5-(piperidin-1-ilmetil)fenil)etil)amino)-A/(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
(S)-4-((1-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-fluorfenil)etil)amino)-5-cloro-2-flúor-A/(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
4-((2-((2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-2,5-diflúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-3-cloro-2,6-diflúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-3-metil-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
4-((2-((2,2-dimetilazetidin-1-il)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(tiazol4-il)benzenossulfonamida;
4- ((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(tiazol-4- il)benzenossulfonamida;
5- cloro-4-((2-((4,4-difluorpiperidin-1-il)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2-flúor-A/- (tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
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4-((2-((7-oxa-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metil)-3,6-difluorbenzil)amino)-5cloro-2-flúor-A/-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
4- ((2-(azetidin-1-ilmetil)-3,6-difluorbenzil)(metil)amino)-2,6-diflúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
5- cloro-4-((2-cloro-6-((6-metil-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2il)metil)benzil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
4- ((2-((2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)metil)-6-clorobenzil)amino)-5-cloro-2flúor-A/-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
5- cloro-2-flúor-4-((2-flúor-6-(morfolinometil)benzil)amino)-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
4- ((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-clorobenzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
2,6-diflúor-4-((2-flúor-6-((3-fluorazetidin-1-il)metil)benzil)amino)-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
5- cloro-2-flúor-4-((2-flúor-6-((3-metoxiazetidin-1-il)metil)benzil)amino)-A/(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
4-((2-((2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)metil)-6-clorobenzil)amino)-2,6diflúor-A/-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-4,5-difluorbenzil)amino)-5-cloro-2-flúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
4- ((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-3-cloro-2-flúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
5- cloro-2-flúor-4-((2-flúor-6-((3-fluorazetidin-1-il)metil)benzil)amino)-A/-(tiazol4-il)benzenossulfonamida;
4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-3,6-difluorbenzil)amino)-5-cloro-2-flúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-(azetidin-1 -ilmetil)-6-cloro-3-fluorbenzil)amino)-
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2,6-diflúor-3-metil-A/-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida; e
2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-((3,3-di metilazetidi n-1 -il)metil)-6- fluorbenzil)amino)-2,3-diflúor-6-metil-A/-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida.
[091 ]Da modalidade de compostos de fórmula (Ib2) em que R2 é selecionado dentre tiazolila opcionalmente substituída, tiadiazolila opcionalmente substituída, isoxazolila opcionalmente substituída, isotiazolila opcionalmente substituída ou oxazolila opcionalmente substituída, uma modalidade preferida é um composto de fórmula (Ib2) em que:
R1 é arila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados dentre halo, alquila, haloalquila, cicloalquila opcionalmente substituída, ciano, -R9-OR12, -R9-N(R10)R11, -R9-N(R10)-R13-OR12, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclialquila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída;
R2 é tiadiazolila opcionalmente substituída, isotiazolila opcionalmente substituída, oxazolila opcionalmente substituída, isoxazolila opcionalmente substituída; e
R13 é uma cadeia de alquileno ramificada ou linear.
[092]Dessa modalidade, modalidades preferidas para heterociclialquila opcionalmente substituída são selecionadas dentre pirrolidinilalquila, piperazinilalquila, piperidinilalquila, morfolinilalquila, azetidinilalquila, 3azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilalquila, 1 -azaespiro[3.3]heptan-1 -ilalquila, 5 azaespiro[2.3]hexan-5-ilalquila,
2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilalquila,
-oxa-6azaespiro[3.4]octan-6-ilalquila,
1-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilalquila,
6-oxa-1azaespiro[3.3]heptan-1-ilalquila,
6-azaespiro[3.4]octan-6-ilalquila,
7-oxa-2azaespiro[3.5]nonan-2-ilalquila, 2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-ilalquila, todas as quais podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes selecionados dentre alquila, halo, haloalquila, -R9-OR12, onde R9 e R12 conforme definidos no
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Sumário da Invenção.
[093]Dessas modalidades, compostos de fórmula (Ib2) preferidos são selecionados dentre:
3-cloro-4-(1-fenilpropilamino)-A/-(1,2,4-tiadiazol-5-il)benzenossulfonamida;
(fí)-3-cloro-4-(1 -fenilpropilamino)-A/-(1,2,4-tiadiazol-5il)benzenossulfonamida;
(S)-3-cloro-4-(1 -fenilpropilamino)-A/-(1,2,4-tiadiazol-5il)benzenossulfonamida;
3- cloro-4-(1-feniletilamino)-A/-(1,2,4-tiadiazol-5-il)benzenossulfonamida;
2.5- diflúor-4-(1 -fenilpropilamino)-A/-(1,2,4-tiadiazol-5-il)benzenossulfonamida;
4- (benzilamino)-3-cloro-A/-(1,2,4-tiadiazol-5-il)benzenossulfonamida;
3- cloro-4-(2-fenilpropilamino)-A/-(1,2,4-tiadiazol-5-il)benzenossulfonamida;
2.6- diflúor-4-((2-flúor-6-((3-flúor-3-metilazetidin-1 -il)metil)benzil)amino)-A/(isoxazol-3-il)benzenossulfonamida;
4- ((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-2-flúor-A/-(isoxazol-3-il)-5metilbenzenossulfonamida;
2.6- diflúor-4-((2-flúor-6-((isopropil(metil)amino)metil)benzil)amino)-A/(isoxazol-3-il)benzenossulfonamida;
2,3-diflúor-4-((2-flúor-6-(pirrolidin-1 -ilmetil)benzil)amino)-A/-(isoxazol-3il)benzenossulfonamida;
4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(isotiazol-4il)benzenossulfonamida;
4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-3,6-difluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(5metilisoxazol-3-il)benzenossulfonamida;
4-((2-((terc-butil(metil)amino)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/(isotiazol-3-il)benzenossulfonamida;
4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(isotiazol-3
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60/675 il)benzenossulfonamida;
4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-2,6-diflúor-3-metil-A/-(1,2,4-tiadiazol-5il)benzenossulfonamida;
4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-3-cloro-2,6-diflúor-A/-(1,2,4-tiadiazol-5il)benzenossulfonamida;
4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(isoxazol-3il)benzenossulfonamida;
4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(isoxazol-3il)benzenossulfonamida;
4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-5-cloro-2-flúor-A/-(isoxazol-3il)benzenossulfonamida;
4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-5-cloro-2-flúor-A/-(isoxazol-3il)benzenossulfonamida;
(S)-5-cloro-4-((1-(2,5-difluorfenil)etil)amino)-2-flúor-A/-(oxazol-2il)benzenossulfonamida; e
2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-(azetidin-1 -ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-2-flúorA/-(isoxazol-3-il)-3-metilbenzenossulfonamida.
[094]Em outra modalidade, um composto de fórmula (Ib2), conforme definido acima, é um composto de fórmula (Ib2) em que:
R1 é uma arila opcionalmente substituída; e
R2 é A/-heteroarila com 6 membros opcionalmente substituída.
[095]Dessa modalidade, uma modalidade preferida inclui compostos de fórmula (Ib2) em que R2 é selecionado dentre piridinila opcionalmente substituída, pirimidinila opcionalmente substituída, piridazinila opcionalmente substituída e pirazinila opcionalmente substituída.
[096]Dessa modalidade, compostos de fórmula (Ib2) preferidos são selecionados dentre:
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5-cloro-2-flúor-A/-(6-fluorpiridin-2-il)-4-(1 fenilpropilamino)benzenossulfonamida;
(S)-5-cloro-2-flúor-4-((1-(2-fluorfenil)etil)amino)-A/-(6-fluorpiridin-2il)benzenossulfonamida;
(S)-5-cloro-4-((1-(2-clorofenil)etil)amino)-2-flúor-A/-(6-fluorpiridin-2il)benzenossulfonamida;
2,2,2-trifluoracetato de (S)-5-cloro-2-flúor-A/-(6-fIuorpiridin-2-il)-4-((1 -fenil-2(pirrolidin-1-il)etil)amino)benzenossulfonamida;
4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-3,6-difluorbenzil)amino)-5-cloro-2-flúor-A/-(6fluorpiridin-2-il)benzenossulfonamida;
4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-5-cloro-2-flúor-A/-(6-fluorpiridin2-il)benzenossulfonamida;
4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(pirimidin-2il)benzenossulfonamida;
4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(5-fluorpiridin-2il)benzenossulfonamida;
4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(piridazin-3il)benzenossulfonamida;
4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(pirimidin-4il)benzenossulfonamida;
4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-2,6-diflúor-3-metil-A/-(pirimidin-4il)benzenossulfonamida;
4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-2-flúor-A/-(6-fluorpiridin-2-il)-5metilbenzenossulfonamida;
4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(piridin-2il)benzenossulfonamida;
4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(6-fluorpiridin-2
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62/675 il)benzenossulfonamida;
4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(6-fluorpiridin-2il)benzenossulfonamida;
4- ((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-5-cloro-2-flúor-A/-(piridazin-3il)benzenossulfonamida;
(S)-5-cloro-4-((1-(2-clorofenil)etil)amino)-2-flúor-A/-(2-(trifluormetil)pirimidin-4il)benzenossulfonamida;
(S)-5-cloro-4-((1-(2-clorofenil)etil)amino)-2-flúor-A/-(6-metilpirimidin-4il)benzenossulfonamida;
(S)-5-cloro-4-((1-(5-cloro-2-fluorfenil)etil)amino)-2-flúor-A/-(pirazin-2il)benzenossulfonamida;
(fí)-5-cloro-4-((1-(5-cloro-2-fluorfenil)-2,2,2-trifluoretil)amino)-2-flúor-A/(pirimidin-4-il)benzenossulfonamida;
(S)-4-((1-(2,5-difluorfenil)etil)amino)-2,6-diflúor-A/-(pirimidin-4il)benzenossulfonamida;
(S)-4-((1-(2-cloro-5-fluorfenil)propil)amino)-2,6-diflúor-A/-(pirimidin-4il)benzenossulfonamida;
(S)-4-((1-(5-cloro-2-fluorfenil)etil)amino)-2,6-diflúor-A/-(pirimidin-4il)benzenossulfonamida;
5- cloro-2-flúor-4-((1-(2-fluorfenil)ciclopropil)amino)-A/-(pirimidin-4il)benzenossulfonamida;
5-cloro-4-((1-(2,5-difluorfenil)ciclopropil)amino)-2-flúor-A/-(pirimidin-4il)benzenossulfonamida;
(S)-3-cloro-4-((1-(2-clorofenil)etil)amino)-2-flúor-A/-(pirimidin-4il)benzenossulfonamida;
(S)-4-((1-(5-cloro-2-fluorfenil)etil)amino)-2-flúor-5-metil-A/-(pirimidin-4il)benzenossulfonamida;
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63/675 (S)-4-((1-(2,5-difluorfenil)etil)amino)-A/-(pirimidin-4-il)-3(trifluormetil)benzenossulfonamida;
4- ((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-5-cloro-2-flúor-A/-(6-fluorpiridin-2il)benzenossulfonamida;
(S)-5-cloro-4-((1-(2-clorofenil)propil)amino)-2-flúor-A/-(pirimidin-4il)benzenossulfonamida; e (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1-(2-fluorfenil)propil)amino)-A/-(6-fluorpiridin-2il)benzenossulfonamida.
[097]Em outra modalidade, um composto de fórmula (Ib2), conforme definido acima, é um composto de fórmula (Ib2) em que R1 é uma heteroarila monocíclica opcionalmente substituída ou uma heteroarila bicíclica opcionalmente substituída.
[098]Dessa modalidade, compostos de fórmula (Ib2) preferidos são selecionados dentre:
5- cloro-2-flúor-A/-(6-fluorpiridin-2-il)-4-((isoquinolin-8ilmetil)amino)benzenossulfonamida;
(S)-5-cloro-2-flúor-4-((1-(isoquinolin-8-il)etil)amino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
(fí)-5-cloro-2-flúor-4-((1-(isoquinolin-8-il)etil)amino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
5-cloro-2-flúor-4-(isoquinolin-8-ilmetilamino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
5-cloro-2-flúor-4-((1-(piridin-3-il)propan-2-il)amino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
5-cloro-2-flúor-4-((1-(piridin-3-il)propil)amino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
5-cloro-2-flúor-4-((1-(piridin-4-il)propil)amino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
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3-cloro-4-((1-(piridin-2-il)propil)amino)-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida;
(S)-3-cloro-4-((1-(piridin-2-il)etil)amino)-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida;
3-cloro-4-((1 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)etil)amino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
2,2,2-trifluoracetato de 5-cloro-2-flúor-4-((isoquinolin-8-ilmetil)amino)-A/(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
sal de ácido fórmico de (fí)-5-cloro-2-flúor-4-((1-(piridin-3-il)etil)amino)-A/(tiazol-2-il)benzenossulfonamida;
5-cloro-2-flúor-4-(((6-flúor-1 H-indol-7-il)metil)amino)-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida; e
5-cloro-2-flúor-4-(((6-flúor-1 H-indazol-7-il)metil)amino)-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida.
[099]Em outra modalidade, um composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (I) em que R3 é -S(O)t- (onde t é 0, 1 ou 2), em que o composto possui a fórmula (Ic) a seguir:
(Rb)q (lc) em que cada um de q, t, A, R1, R2, R6 e R7 é conforme definido acima no Sumário da Invenção;
na forma de um estereoisômero, enantiômero ou tautômero individual do mesmo ou misturas desses;
ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0100]Em outra modalidade, um composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (lc), conforme definido acima, em que A é uma ligação direta, isto é, um composto de fórmula (Ic1):
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(Ic1) em que cada um de q, t, R1, R2, R6 e R7 é conforme definido acima no
Sumário da Invenção;
na forma de um estereoisômero, enantiômero ou tautômero individual do mesmo ou misturas desses;
ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0101]Em outra modalidade, um composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ic), conforme definido neste documento, em que A é -(CH2)m-C(R4)(R5)-(CH2)n-, isto é, um composto de fórmula (Ic2):
(R/q em que cada um de m, n, t, R1, R2, R4, R5, R6 e R7 é conforme definido acima no Sumário da Invenção; na forma de um estereoisômero, enantiômero ou tautômero do mesmo ou misturas desses; ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0102]Dessa modalidade, um composto de fórmula (Ic2) preferido é (S)-5cloro-2-flúor-4-((1-feniletil)tio)-/\/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida.
[0103]0utra modalidade da invenção inclui compostos de fórmula (I) em que R7 encontra-se na posição orto em relação a R3.
[0104]0utra modalidade da invenção inclui compostos de fórmula (I) em que R7 encontra-se na posição orto em relação a R3 e é halo.
[0105]0utra modalidade da presente invenção inclui compostos de fórmula (I) em que R7 é cloro ou flúor.
[0106]0utra modalidade da invenção consiste em um método para usar os
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66/675 compostos de fórmula (I) como padrão ou controle em ensaios in vitro ou in vivo a fim de determinar a eficácia de compostos teste na modulação de canais de sódio dependentes de tensão elétrica.
[0107]Deve-se ter em mente que qualquer modalidade dos compostos da invenção, conforme definida neste documento, e qualquer substituinte específico definido neste documento para um grupo A, q, t, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 em específico nos compostos da invenção, conforme definidos acima, podem ser combinados independentemente a outras modalidades e/ou substituintes de compostos da invenção para formar modalidades da invenção não definidas especificamente acima. Além disso, caso seja revelada uma lista de substituintes para qualquer grupo A, q, t, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 em específico em uma modalidade e/ou reivindicação em específico, entende-se que um ou mais substituintes podem ser excluídos da lista e que a lista de substituintes remanescente será considerada uma modalidade da invenção.
[0108]Deve-se ter em mente também que a condição estabelecida no Sumário da Invenção para os compostos de fórmula (I) aplica-se a todas as modalidades relevantes dos compostos de fórmula (I) conforme descritas acima.
[0109]0utro aspecto da invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto da invenção, conforme descrito acima, na forma de um estereoisômero, enantiômero ou tautômero do mesmo ou uma mistura desses; ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0110]0utro aspecto da invenção refere-se a um método para tratar uma doença ou condição associada à atividade do Nav1.6 em um mamífero em que a doença ou condição é a epilepsia e/ou um transtorno convulsivo epiléptico e em que o método compreende administrar ao mamífero que dela necessita uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, conforme descrito acima, na
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67/675 forma de um estereoisômero, enantiômero ou tautômero do mesmo ou uma mistura desses; ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0111]Em uma modalidade desse aspecto, a epilepsia ou transtorno convulsivo epiléptico é selecionado dentre epilepsia fotossensível, síncope autoinduzida, epilepsia intratável, síndrome de Angelman, epilepsia rolândica benigna, transtorno do CDKL5, epilepsia de ausência infantil e juvenil, síndrome de Dravet, epilepsia do lobo frontal, síndrome da deficiência do Glutl, hamartoma hipotalâmica, espasmos infantis/síndrome de West, epilepsia mioclônica juvenil, síndrome de Landau-Kleffner, síndrome de Lennox-Gastaut (LGS), epilepsia com ausências mioclônicas, síndrome de Ohtahara, síndrome de Panayiotopoulos, epilepsia do PCDH19, epilepsias mioclônicas progressivas, síndrome de Rasmussen, síndrome do cromossomo 20 em anel, epilepsias reflexas, epilepsia do lobo temporal, epilepsia mioclônica progressiva de Lafora, síndromes neurocutâneas, complexo esclerose tuberosa, encefalopatia epiléptica infantil precoce, encefalopatia epiléptica de início precoce, epilepsia generalizada com convulsões febris +, síndrome de Rett, esclerose múltipla, mal de Alzheimer, autismo, ataxia, hipotonia e discinesia paroxística.
[0112]Em uma modalidade dessa modalidade, a epilepsia ou transtorno convulsivo epiléptico é selecionado dentre síndrome de Dravet, espasmos infantis/síndrome de West, epilepsia do lobo temporal, síndrome de Lennox-Gastaut (LGS), epilepsia generalizada com convulsões febris + e encefalopatia epiléptica infantil precoce.
[0113]0utro aspecto da invenção refere-se a um método para diminuir o fluxo iônico através do Nai/1.6 em uma célula mamífera, em que o método compreende colocar a célula em contato com um composto da invenção, conforme descrito acima, na forma de um esteroisômero, enantiômero ou tautômero do mesmo ou uma mistura desses; ou um sal, solvato ou pró-fármaco
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68/675 farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[O114]0utro aspecto da invenção refere-se a um método para inibir seletivamente um primeiro canal de sódio disparado por tensão elétrica em vez de um segundo canal de sódio disparado por tensão elétrica em um mamífero, em que o método compreende administrar ao mamífero uma quantidade moduladora de um composto da invenção, conforme descrito acima, na forma de um estereoisômero, enantiômero ou tautômero do mesmo ou uma mistura desses; ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0115]Em uma modalidade desse aspecto, o primeiro canal de sódio disparado por tensão elétrica é o Na/1.6.
[0116]Em outra modalidade desse aspecto, o primeiro canal de sódio disparado por tensão elétrica é o Na/I.6 e o segundo canal de sódio disparado por tensão elétrica é o Na/1.5.
[0117]Em outra modalidade desse aspecto, o primeiro canal de sódio disparado por tensão elétrica é o Na/I.6 e o segundo canal de sódio disparado por tensão elétrica é o Na/1.1.
[0118]Modalidades específicas dos compostos da invenção são descritas em mais detalhes abaixo na seção Preparo dos Compostos da Invenção e na seção Exemplos.
UTILIDADE E TESTE DOS COMPOSTOS DA INVENÇÃO [0119]Os compostos da invenção modulam, de preferência inibem, o fluxo iônico através de um canal de sódio dependente de tensão elétrica, de preferência o Nai/1.6, em um mamífero, em especial um ser humano. Qualquer modulação desse tipo, seja ela inibição ou prevenção parcial ou completa do fluxo iônico, é por vezes chamada neste documento de bloqueio e os compostos correspondentes de bloqueadores ou inibidores. Em termos gerais, os compostos da invenção modulam a atividade de um canal de sódio disparado por tensão elétrica para baixo
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69/675 ao inibir a atividade dependente de tensão elétrica do canal de sódio e/ou reduzem ou previnem o fluxo iônico de sódio através de uma membrana celular ao prevenir a atividade de um canal de sódio, tal como o fluxo iônico.
[0120]0s compostos da invenção inibem o fluxo iônico através de um canal de sódio dependente de tensão elétrica, de preferência o Na/I.6. Os compostos da invenção são modificadores do canal de sódio dependentes do estado ou frequência, com baixa afinidade pelo estado em repouso/fechado e alta afinidade pelo estado inativado. Esses compostos tendem a interagir com sítios sobrepostos localizados na cavidade interna do poro condutor de sódio do canal à semelhante do descrito para outros bloqueadores de canais de sódio dependentes do estado (Cestèle, S., et al., op. cit.). Esses compostos também tendem a interagir com sítios fora da cavidade interna e exercem efeitos alostéricos sobre a condução dos íons de sódio através do poro do canal.
[0121]Qualquer uma dessas consequências pode ser, em última análise, responsável pelo benefício terapêutico geral proporcionado por esses compostos.
[0122]Logo, os compostos da invenção são inibidores de um canal de sódio dependente de tensão elétrica, de preferência inibidores do Nai/1.6, e são, portanto, úteis para tratar doenças e condições, de preferência a epilepsia e/ou um transtorno convulsivo epiléptico, em mamíferos, de preferência humanos, e outros organismos, incluindo todas as doenças e condições humanas que decorrem de uma atividade biológica de um canal de sódio dependente de tensão elétrica anormal, de preferência atividade do Nai/1.6 anormal, ou que podem ser melhoradas por modulação da atividade biológica de um canal de sódio dependente de tensão elétrica. Em particular, os compostos da invenção, isto é, os compostos de fórmula (I), conforme estabelecidos acima no Sumário da Invenção, na forma de estereoisômeros, enantiômeros ou tautômeros individuais dos mesmos ou misturas desses; ou na forma de sais, solvates ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis
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70/Q75 dos mesmos, são úteis para tratar doenças ou condições em mamíferos, de preferência seres humanos, que decorrem da atividade biológica anormal do Nai/1.6 dependente de tensão elétrica ou que podem ser melhoradas pela modulação, de preferência inibição, da atividade biológica do Nai/1.6. De preferência, os compostos da invenção inibem seletivamente o Nai/1.6 em vez do Nai/1.5 e/ou Na/1.1.
[0123]Conforme definido neste documento, uma doença, transtorno ou condição associada à atividade do Na/I.6 inclui, entre outros, a epilepsia e/ou um transtorno convulsivo epiléptico. Essa epilepsia e/ou transtornos convulsivos epilépticos incluem, entre outros, epilepsia fotossensível, síncope autoinduzida, epilepsia intratável, síndrome de Angelman, epilepsia rolândica benigna, transtorno do CDKL5, epilepsia de ausência infantil e juvenil, síndrome de Dravet, epilepsia do lobo frontal, síndrome da deficiência do Glutl, hamartoma hipotalâmica, espasmos infantis/síndrome de West, epilepsia mioclônica juvenil, síndrome de LandauKleffner, síndrome de Lennox-Gastaut (LGS), epilepsia com ausências mioclônicas, síndrome de Ohtahara, síndrome de Panayiotopoulos, epilepsia do PCDH19, epilepsias mioclônicas progressivas, síndrome de Rasmussen, síndrome do cromossomo 20 em anel, epilepsias reflexas, epilepsia do lobo temporal, epilepsia mioclônica progressiva de Lafora, síndromes neurocutâneas, complexo esclerose tuberosa, encefalopatia epiléptica infantil precoce, encefalopatia epiléptica de início precoce, epilepsia generalizada com convulsões febris +, síndrome de Rett, esclerose múltipla, mal de Alzheimer, autismo, ataxia, hipotonia e discinesia paroxística.
[0124]A presente invenção, portanto, refere-se a compostos, a composições farmacêuticas e a métodos para usar os referidos compostos e composições farmacêuticas no tratamento de doenças ou condições associadas à atividade do Nai/1.6 em um mamífero, de preferência um ser humano, administrando ao mamífero, de preferência ser humano, que necessita desse tratamento uma
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71/675 quantidade eficaz de um composto da invenção ou de uma composição farmacêutica compreendendo um composto da invenção.
[0125]O valor geral dos compostos da invenção para inibir o fluxo iônico do Nai/1.6 pode ser determinado usando os ensaios descritos abaixo na seção Ensaios Biológicos. Como alternativa, o valor geral dos compostos para tratar condições e doenças em seres humanos pode ser estabelecido em modelos animais padrão da indústria para demonstrar a eficácia de compostos no tratamento da epilepsia e/ou de um transtorno convulsivo epiléptico. Foram desenvolvidos modelos animais de condições epilépticas humanas que resultam em déficits sensoriais reproduzíveis por um período de tempo sustentado, os quais podem ser avaliados por testes sensoriais.
[0126]Por exemplo, foram desenvolvidos muitos modelos roedores para avaliar a propensão a convulsões ou atividade epileptiforme (Klein, B.R. et al.,(2016), Models Currently in Active Use. In: Epilepsy Therapy Screening Program, vol. 2016, National Institute of Neurological Disorders and Stroke). Esses incluem insultos químicos ou elétricos agudos que induzem a convulsões, bem como insultos químicos ou genéticos crônicos que geram animais propensos a convulsões. Esses modelos podem ser usados para determinar a capacidade relativa de um composto em promover ou prevenir a atividade convulsiva. O ensaio de convulsão por eletrochoque maximal (MES) e o teste de convulsão psicomotora de 6 hertz (6 Hz) são dois exemplos de ensaios de convulsão por insulto agudo usados para avaliar intervenções anticonvulsivas (Suzuki, F. etal., Neuroscience (1995), Vo. 64, pp. 665674; Barton, M.E. etal., Epilepsy Research (2001), Vol. 47, pp. 217-227). Ambos os ensaios envolvem um insulto elétrico aplicado por elétrodos posicionados sobre as córneas ou orelhas a fim de provocar uma convulsão aguda. Convulsões agudas também podem ser induzidas quimicamente, por exemplo, pela administração do composto de éter pró-convulsivante flurotil (Makinson, C.D. et al., Exp. Neurol.
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72/675 (2016), Vol. 275, Pt 1, pp. 46-58).
[0127]Epilepsias genéticas vêm sendo associadas a muitos genes diferentes, incluindo vários genes de canais de sódio disparados por tensão elétrica. É possível criar camundongos geneticamente modificados que portam mutações identificadas em pacientes humanos. Em alguns casos, essas modificações genéticas resultam em animais que se comportam de maneira muito parecida com pacientes humanos nos quais as variações genéticas foram inicialmente identificadas. É possível usar camundongos mutantes para testar intervenções anticonvulsivantes. Esses experimentos podem envolver a prevenção de convulsões espontâneas ou podem fazer uso de estímulos que provocam convulsões como os usados em camundongos do tipo selvagem. Modelos animais com encefalopatia epiléptica infantil precoce 6 (EIEE6), também conhecida como epilepsia mioclônica grave da infância ou síndrome de Dravet, foram criados mutando o gene SCN1A, que codifica o canal de sódio disparado por tensão elétrica Na/1.1 (Yu, F.H. et al., Nat. Neurosci. (2006), Vol. 9, pp. 1142-1149). Também foram criados modelos com EIEE13 mutando o gene SCN6A, que codifica o canal de sódio disparado por tensão elétrica Na/I.6 (Wagnon, J.L. et al., Human Molecular Genetics (2014)). Ambas essas linhagens de camundongo dão a oportunidade de avaliar intervenções terapêuticas em potencial que poderíam se provar úteis em populações de pacientes clínicos (Martin, M.S. et al., J. Biol. Chem. (2010), Vol. 285, pp. 9823-9834; e Martin, M.S. et al., Human Molecular Genetics (2007), Vol. 16, pp. 2892-2899).
[0128]A presente invenção dispõe prontamente de muitos meios diferentes para a identificação de agentes inibitórios ao Nai/1.6 que sejam úteis como agentes terapêuticos. A identificação de inibidores do Nai/1.6 pode ser avaliada usando uma variedade de ensaios in vitro e in vivo, por exemplo, medindo a corrente, medindo o potencial de membrana, medindo o fluxo iônico (por exemplo, sódio ou guanidínio), medindo a concentração de sódio, medindo os segundos mensageiros e os níveis
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73/675 de transcrição e usando, por exemplo, corantes sensíveis à tensão elétrica, traçadores radioativos e eletrofisiologia patch-clamp.
[0129]Um protocolo desse tipo envolve a triagem de agentes químicos quanto à capacidade de modular a atividade de um canal de sódio, identificando-os assim como agentes moduladores.
[0130]Um típico ensaio descrito em Bean et al., J. General Physiology (1983), 83:613-642, e Leuwer, M., et al., Br. J. Pharmacol (2004), 141(1):47-54, utiliza técnicas patch-clamp para estudar o comportamento dos canais. Essas técnicas são conhecidas pelos versados na técnica e podem ser desenvolvidas, usando tecnologias atuais, em ensaios de baixo ou médio rendimento para avaliar os compostos quanto à sua capacidade de modular o comportamento dos canais de sódio.
[0131]O desempenho dos compostos de teste é uma consideração importante na escolha do ensaio de triagem que será usado. Em algumas estratégias, nas quais centenas de milhares de compostos serão testados, não é desejável utilizar meios de baixo desempenho. Em outros casos, no entanto, o baixo rendimento é satisfatório para identificar diferenças importantes entre um número limitado de compostos. Muitas vezes, será necessário combinar tipos de ensaio para identificar compostos moduladores de canais de sódio específicos.
[0132]Ensaios eletrofisiológicos usando técnicas patch-clamp são aceitos como padrão ouro para a caracterização detalhada das interações de canal de sódio-composto e, conforme descrito em Bean et al., op. cit. e Leuwer, M., et al., op. cit. Há um método de triagem de baixo desempenho (LTS) manual que pode comparar 2 a 10 compostos por dia; um sistema desenvolvido recentemente para a triagem de médio rendimento (MTS) automatizada em 20 a 50 adesivos (isto é, compostos) por dia; e uma tecnologia da Molecular Devices Corporation (Sunnyvale, CA) que permite a triagem de alto rendimento (HTS) automatizada em 1.000 a 3.000
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74/675 adesivos (isto é, compostos) por dia.
[0133]Um sistema de patch-clamp automatizado utiliza tecnologia de elétrodos planos para acelerar a taxa de descoberta de fármacos. Os elétrodos planos são capazes de obter selos de alta resistência ligados a células seguidos por gravações de células inteiras estáveis e de baixo ruído que são equiparáveis a gravações convencionais. Um instrumento adequado é o PatchXpress 7000A (Axon Instruments Inc, Union City, CA). Uma variedade de linhas celulares e técnicas de cultura, que incluem células aderentes, bem como células crescendo espontaneamente em suspensão, são classificadas de acordo com a taxa de sucesso e estabilidade do selo. Células imortalizadas (por exemplo, HEK e CHO) que expressam com estabilidade altos níveis do canal de íons de sódio relevante podem ser adaptadas em culturas de suspensão de alta densidade.
[0134]É possível selecionar outros ensaios que permitam ao investigador identificar compostos que bloqueiam estados específicos do canal, tais como o estado aberto, estado fechado ou estado em repouso, ou que bloqueiam a transição de aberto para fechado, de fechado para em repouso ou de em repouso para aberto. Os versados na técnica estão amplamente familiarizados com esses ensaios.
[0135]Ensaios de ligação também encontram-se disponíveis. As concepções incluem ensaios de ligação com base em filtro radioativo tradicional ou o sistema fluorescente de base confocal disponibilizados pelo grupo de empresas Evotec OAI (Hamburg, Alemanha), ambos os quais são HTS.
[0136]Ensaios de fluxo radioativo também podem ser adotados. Nesse ensaio, os canais são estimulados a abrir usando a veratridina ou aconitina e mantidos em um estado aberto estabilizado usando uma toxina, e os bloqueadores de canal são identificados por sua capacidade em prevenir o influxo de íons. O ensaio pode usar íons de guanidínio 22[Na] e 14[C] radioativos como traçadores. Placas Flash Plate & Cytostar-T em células vivas evitam as etapas de separação e
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75/675 são adequados para HTS. A tecnologia de placa de cintilação também avançou esse método à adequabilidade para HTS. Graças aos aspectos funcionais do ensaio, o teor das informações é sensatamente bom.
[0137]Ainda outro formato mede a redistribuição do potencial de membrana usando o kit de potencial de membrana do sistema FLIPR (HTS) disponibilizado pela Molecular Dynamics (uma divisão da Amersham Biosciences, Piscataway, NJ). Esse método limita-se a retardar mudanças no potencial de membrana. Alguns problemas podem resultar do plano de fundo fluorescente dos compostos. Os compostos de teste também podem influenciar diretamente na fluidez da membrana celular e provocar um aumento nas concentrações intracelulares de corante. Ainda assim, graças aos aspectos funcionais do ensaio, o teor das informações é sensatamente bom.
[0138]Corantes de sódio podem ser usados para medir a taxa ou quantidade de influxo de íons de sódio através de um canal. Esse tipo de ensaio oferece um teor de informações altíssimo com relação a possíveis bloqueadores de canal. O ensaio é funcional e mediría o influxo de Na+ diretamente. CoroNa Red, SBFI e/ou verde sódio (Molecular Probes, Inc. Eugene OR) podem ser usados para medir o influxo de Na; todos são corantes responsivos ao Na. Eles podem ser usados junto com o instrumento de FLIPR. O uso desses corantes em uma triagem não foi descrito previamente na literatura. Corantes de cálcio também têm potencial nesse formato.
[0139]Em outro ensaio, sensores de tensão elétrica à base de FRET são usados para medir a capacidade de um composto de teste em bloquear diretamente o influxo de Na. Sistemas HTS disponíveis na praça incluem o sistema FRET VIPR™ II (Aurora Biosciences Corporation, San Diego, CA, uma divisão da Vertex Pharmaceuticals, Inc.), que pode ser usado junto com corantes FRET, também disponibilizados pela Aurora Biosciences. Esse ensaio mede respostas subsecundárias a mudanças na tensão elétrica. Não há requisito para um
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76/675 modificador da função de canal. O ensaio mede a despolarização e hiperpolarizações, bem como oferece saídas ratiométricas para a quantificação. Uma versão MTS um pouco mais barata desse ensaio faz uso da FLEXstation™ (Molecular Devices Corporation) junto com corantes FRET da Aurora Biosciences. Outros métodos para testar os compostos revelados neste documento também são prontamente conhecidos pelos versados na técnica e encontram-se ao alcance dos mesmos.
[0140]Esses resultados oferecem a base para a análise da relação estruturaatividade (SAR) entre compostos de teste e o canal de sódio. Certos substituintes na estrutura de núcleo do composto de teste tendem a produzir compostos inibitórios mais potentes. A análise SAR é uma das ferramentas da qual agora os versados na técnica agora podem fazer uso para identificar modalidades preferidas dos compostos da invenção para uso como agentes terapêuticos.
[0141]Agentes moduladores assim identificados são então testados em uma variedade de modelos in vivo para determinar se eles são úteis para tratar a doença ou condição associada à atividade do canal de sódio de interesse, de preferência do Na/1.6, com um mínimo de eventos adversos. Os ensaios descritos abaixo na seção Ensaios Biológicos são úteis para avaliar a atividade biológica dos presentes compostos.
[0142]Tipicamente, a eficácia de um composto da invenção é expressa por seu valor ICso (Concentração Inibitória - 50%), que é a medida da quantidade de composto necessária para obter 50% de inibição da atividade do canal de sódio alvo em um período de tempo específico. Por exemplo, compostos representativos da presente invenção exibiram ICso’s na faixa de menos de 100 nanomols a menos de 10 micromols no ensaio de eletrofisiologia do Nai/1.6 por patch voltage clamp conforme descrito neste documento.
[0143]Em um uso alternativo da invenção, os compostos da invenção podem
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77/675 ser usados em estudos in vitro ou in vivo como agentes exemplificativos para fins de comparação a fim de encontrar outros compostos também úteis no tratamento ou proteção contra as várias doenças reveladas neste documento.
[0144]Outro aspecto da invenção refere-se a inibir a atividade do Na/I.6 em uma amostra biológica ou em um mamífero, de preferência um ser humano, método esse que compreende administrar ao mamífero, de preferência um ser humano, ou colocar a referida amostra biológica em contato com um composto de fórmula (I) ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I). O termo amostra biológica, conforme usado neste documento, inclui, entre outros, culturas celulares ou extratos das mesmas; material de biópsia obtido de um mamífero ou extratos do mesmo; e sangue, saliva, urina, fezes, sêmen, lágrimas ou outros fluidos corporais ou extratos dos mesmos.
[0145]A inibição da atividade do Na/I.6 em uma amostra biológica é útil para uma variedade de finalidades que são conhecidas pelos versados na técnica. Exemplos dessas finalidades incluem, entre outros, o estudo de canais de íons de sódio em fenômenos biológicos e patológicos; e a avaliação comparativa de novos inibidores de canais de íons de sódio.
[0146]Os compostos da invenção, conforme estabelecidos acima no Sumário da Invenção, na forma de estereoisômeros, enantiômeros, tautômeros dos mesmos ou misturas desses, ou sais, solvates ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e/ou as composições farmacêuticas descritas neste documento que compreendem um excipiente farmaceuticamente aceitável e um ou mais compostos da invenção, conforme estabelecidos acima no Sumário da Invenção, na forma de um estereoisômero, enantiômero ou tautômero dos mesmos ou misturas desses, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos, podem ser usados no preparo de um medicamento para o tratamento de doenças ou condições associadas à atividade de canais de sódio disparados por
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78/675 tensão elétrica, de preferência à atividade do Na/1.6, em um mamífero.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS DA INVENÇÃO E ADMINISTRAÇÃO [0147]A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica contendo os compostos da invenção revelados neste documento. Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a uma composição que compreende compostos da invenção em um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitáveis e em uma quantidade eficaz para modular, de preferência inibir, o fluxo iônico através de um canal de sódio dependente de tensão elétrica para tratar doenças mediadas por canais de sódio, tais como a epilepsia e/ou um transtorno convulsivo epiléptico, quando administrada a um animal, de preferência um mamífero, mais preferivelmente ainda um paciente humano.
[0148]A administração dos compostos da invenção, ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, na forma pura ou em uma composição farmacêutica apropriada, pode ser realizada por qualquer um dos modos de administração de agentes aceitos para fins semelhantes. As composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas combinando um composto da invenção a um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável apropriado e podem ser formuladas em preparados nas formas sólidas, semissólidas, líquidas ou gasosas, tais como comprimidos, cápsulas, pós, grânulos, pomadas, soluções, supositórios, injeções, inalantes, géis, microesferas e aerossóis. Vias típicas para administrar essas composições farmacêuticas incluem, entre outras, oral, tópica, transdérmica, inalatória, parenteral, sublingual, retal, vaginal e intranasal. O termo parenteral, conforme usado neste documento, inclui injeções subcutâneas, intravenosas, intramusculares, intracisternais ou técnicas de infusão. As composições farmacêuticas da invenção são formuladas para permitir que os ingredientes ativos contidos nelas façam-se biodisponíveis quando da administração da composição a um paciente. As composições a ser administradas a um paciente assumem a forma
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79/675 de uma ou mais unidades de dosagem, onde, por exemplo, um comprimido pode ser uma unidade de dosagem simples e um recipiente de um composto da invenção em forma de aerossol pode conter várias unidades de dosagem. Os verdadeiros métodos para preparar essas formas de dosagem são de conhecimento dos versados na técnica ou transparecerão a eles; por exemplo, vide The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000). Seja como for, a composição a ser administrada conterá uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratar uma doença ou condição de interesse de acordo com os ensinamentos da presente invenção.
[0149]As composições farmacêuticas úteis deste documento também contêm um veículo farmaceuticamente aceitável, incluindo qualquer diluente ou excipiente adequado, o que inclui qualquer agente farmacêutico que não induza ele próprio à produção de anticorpos nocivos ao indivíduo que recebe a composição e que possa ser administrado sem nenhuma toxicidade indevida. Veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem, entre outros, líquidos, tais como água, solução salina, glicerol e etanol, e seus semelhantes. Uma discussão completa sobre veículos, diluentes e outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis é apresentada em REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Pub. Co., N.J. edição atual).
[0150]Uma composição farmacêutica da invenção pode ser na forma de um sólido ou líquido. Em um aspecto, os um ou mais veículos são particulados, de modo que as composições sejam, por exemplo, em forma de comprimido ou em forma de pó. Os um ou mais veículos podem ser líquidos, sendo as composições, por exemplo, um xarope oral, líquido injetável ou aerossol, que é útil, por exemplo, na administração por inalação.
[0151]Quando destinada à administração oral, a composição farmacêutica é
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80/675 preferivelmente em forma ou sólida ou líquida, sendo as formas semissólidas, semilíquidas, em suspensão ou em gel abrangidas entre as formas consideradas neste documento como sólidas ou líquidas.
[0152]Como composição sólida para administração oral, a composição farmacêutica pode ser formulada em pó, grânulo, comprimido, pílula, cápsula, goma de mascar, pastilha ou formas semelhantes. Essa composição sólida tipicamente conterá um ou mais diluentes inertes ou veículos comestíveis. Além disso, um ou mais dos seguintes podem se fazer presentes: aglutinantes, tais como carboximetilcelulose, etil celulose, celulose microcristalina, goma tragacanto ou gelatina; excipientes, tais como amido, lactose ou dextrinas, agentes desintegrantes, tais como ácido algínico, alginato de sódio, Primogel, amido de milho e seus semelhantes; lubrificantes, tais como estearato de magnésio ou Sterotex; glissantes, tais como dióxido de silício coloidal; adoçantes, tais como sacarose ou sacarina; um agente aromatizante, tal como aromatizante hortelã-pimenta, salicilato de metila ou laranja; e um agente corante.
[0153]Quando a composição farmacêutica é na forma de uma cápsula, por exemplo, uma cápsula gelatinosa, ela pode conter, além de materiais do tipo acima, um veículo líquido, tal como polietileno glicol ou óleo.
[0154]A composição farmacêutica pode ser na forma de um líquido, por exemplo, um elixir, xarope, solução, emulsão ou suspensão. O líquido pode servir à administração oral ou à distribuição por injeção, em dois exemplos. Quando destinada à administração oral, a composição preferida contém, além dos presentes compostos, um ou mais de um agente adoçante, conservante, corante/pigmento e realçador de sabor. Em uma composição destinada a ser administrada por injeção, um ou mais de um agente tensoativo, conservante, agente umectante, agente dispersante, agente suspensor, tampão, estabilizante e agente isotônico podem ser incluídos.
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81/675 [0155]As composições farmacêuticas líquidas da invenção, sejam elas soluções, suspensões ou outra forma similar, podem incluir um ou mais dos adjuvantes a seguir: diluentes estéreis tais como água para injeção, solução salina, de preferência soro fisiológico, solução de Ringer, cloreto de sódio isotônico, óleos fixos, tais como mono ou diglicerídeos sintéticos que podem atuar como solvente ou meio de suspensão, polietileno glicóis, glicerina, propileno glicol ou outros solventes; agentes antibacterianos tais como álcool benzílico ou metil parabeno; antioxidantes tais como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes quelantes tais como ácido etilenodiamina tetra-acético; tampões tais como acetates, citrates ou fosfatos e agentes para o ajuste da tonicidade tais como cloreto de sódio ou dextrose. O preparado parenteral pode ser encerrado em ampolas, seringas descartáveis ou ampolas multidosagem feitas de vidro ou plástico. O soro fisiológico é um adjuvante preferido. Uma composição farmacêutica injetável é preferivelmente estéril.
[0156]Uma composição farmacêutica líquida da invenção destinada à administração ou parenteral ou oral deve conter uma quantidade de um composto da invenção tal que uma dosagem adequada seja obtida. Tipicamente, essa quantidade é de ao menos 0,01% de um composto da invenção na composição. Quando destinada à administração oral, essa quantidade pode variar para entre 0,1% e cerca de 70% do peso da composição. Composições farmacêuticas orais preferidas contêm entre cerca de 4% e cerca de 50% do composto da invenção. Composições farmacêuticas e preparados preferidos de acordo com a presente invenção são preparados de tal modo que uma unidade de dosagem parenteral contenha entre 0,01 % e 10% em peso do composto antes da diluição da invenção.
[0157]A composição farmacêutica da invenção pode ser destinada à administração tópica, caso esse em que o veículo pode compreender adequadamente uma solução, emulsão, pomada ou base de gel. A base, por exemplo, pode compreender um ou mais dos seguintes: petrolato, lanolina,
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82/675 polietileno glicóis, cera de abelha, óleo mineral, diluentes tais como água e álcool, e emulsificantes e estabilizantes. Agentes espessantes podem se fazer presentes em uma composição farmacêutica para administração tópica. Se destinada à administração transdérmica, a composição pode incluir um adesivo transdérmico ou dispositivo de iontoforese. Fórmulas tópicas podem conter uma concentração do composto da invenção de cerca de 0,1% a cerca de 10% em p/v (peso por unidade de volume).
[0158]A composição farmacêutica da invenção pode ser destinada à administração retal, na forma, por exemplo, de um supositório, que derreterá no reto e liberará o fármaco. A composição para administração retal pode conter uma base oleaginosa como um excipiente não irritante adequado. Essas bases incluem, entre outros, lanolina, manteiga de cacau e polietileno glicol.
[0159]A composição farmacêutica da invenção pode incluir vários materiais que modifiquem a forma física de uma unidade de dosagem sólida ou líquida. Por exemplo, a composição pode incluir materiais que formam um invólucro de revestimento em torno dos ingredientes ativos. Os materiais que formam o invólucro de revestimento são tipicamente inertes e podem ser selecionados, por exemplo, dentre açúcar, goma-laca e outros agentes de revestimento entéricos. Como alternativa, os ingredientes ativos podem ser encerrados em uma cápsula gelatinosa.
[0160]A composição farmacêutica da invenção em forma sólida ou líquida pode incluir um agente que liga-se ao composto da invenção e, com isso, ajuda na distribuição do mesmo. Agentes adequados que podem atuar nessa capacidade incluem um anticorpo monoclonal ou policlonal, uma proteína ou um lipossoma.
[0161 ]A composição farmacêutica da invenção pode compreender unidades de dosagem que podem ser administradas como aerossol. O termo aerossol é usado para indicar uma variedade de sistemas que variam dos de natureza coloidal a
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83/675 sistemas com embalagens pressurizadas. A distribuição pode ser por um gás liquefeito ou comprimido ou por um sistema de bombeamento adequado que dispensa os ingredientes ativos. Aerossóis de compostos da invenção podem ser fornecidos em sistemas monofásicos, bifásicos ou trifásicos a fim de distribuir os um ou mais ingredientes ativos. A distribuição do aerossol inclui o recipiente, ativadores, válvulas, sub-recipientes e seus semelhantes necessários, que juntos compõem um kit. Os versados na técnica, sem experimentos indevidos, serão capazes de determinar aerossóis preferidos.
[0162]As composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas por qualquer metodologia bem conhecida no campo farmacêutico. Por exemplo, uma composição farmacêutica destinada à administração por injeção pode ser preparada combinando um composto da invenção a água estéril e destilada de modo a formar uma solução. Um agente tensoativo pode ser adicionado para facilitar a formação de uma solução ou suspensão homogênea. Agentes tensoativos são compostos que interagem de maneira não covalente com o composto da invenção para facilitar a dissolução ou suspensão homogênea do composto no sistema de distribuição aquoso.
[0163]Os compostos da invenção, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são administrados em uma quantidade terapeuticamente eficaz, que variará dependendo de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico usado; a estabilidade metabólica e duração da ação do composto; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; o modo e tempo de administração; a taxa de excreção; a combinação de fármacos; a gravidade do transtorno ou condição em específico; e a submissão do paciente a terapia. Em termos gerais, uma dose diária terapeuticamente eficaz é (para um mamífero de 70 kg) de cerca de 0,001 mg/kg (isto é, 0,07 mg) a cerca de 100 mg/kg (isto é, 7,0 g); de preferência uma dose terapeuticamente eficaz é (para um mamífero de 70 kg) de
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84/675 cerca de 0,01 mg/kg (isto é, 0,7 mg) a cerca de 50 mg/kg (isto é, 3,5 g); mais preferivelmente uma dose terapeuticamente eficaz é (para um mamífero de 70 kg) de cerca de 1 mg/kg (isto é, 70 mg) a cerca de 25 mg/kg (isto é, 1,75 g).
[0164]As faixas de doses eficazes dadas neste documento não visam a ser exaustivas e representam faixas de dose preferidas. No entanto, a dosagem mais preferida será adaptada sob medida para o paciente específico, como é entendido e determinável pelos versados na técnica (vide, por exemplo, Berkow et al., eds., The Merck Manual, 19th edition, Merck and Co., Rahway, N.J., 2011; Brunton et al. eds., Goodman and Cilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th edition, McGraw-Hill 2011; Avery's Drug Treatment: Principles and Practice of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 3rd edition, ADIS Press, LTD., Williams and Wilkins, Baltimore, MD. (1987), Ebadi, Pharmacology, Little, Brown and Co., Boston, (1985); Osolci al., eds., Pemington's Pharmaceutical Sciences, current edition, Mack Publishing Co., Easton, PA; Katzung, Basic and Clinical Pharmacology, Appleton and Lange, Norwalk, CT (1992)).
[0165]A dose total necessária para cada tratamento pode ser administrada em várias doses ou em uma dose única no curso do dia, se desejado. Em termos gerais, o tratamento é iniciado com dosagens mais baixas, que são inferiores à dose ideal do composto. Depois disso, aumenta-se a dosagem em pequenos incrementos até atingir o efeito ideal naquelas circunstâncias. O composto ou composição farmacêutica diagnostica pode ser administrada à parte ou junto com outros produtos diagnósticos e/ou farmacêuticos dirigidos à patologia, ou dirigidos a outros sintomas da patologia. Os beneficiários da administração de compostos e/ou composições da invenção podem ser quaisquer animais vertebrados, tais como mamíferos. Entre os mamíferos, os beneficiários preferidos são mamíferos da ordem dos Primatas (incluindo seres humanos, símios e macacos), Artiodátilos (incluindo cavalos, bodes, vacas, carneiros, porcos), Roedores (incluindo camundongos, ratos
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85/675 e hamsters), Lagomorfos (incluindo coelhos) e Carnívoros (incluindo gatos e cachorros). Entre as aves, os beneficiários preferidos são perus, galinhas e outros membros da mesma ordem. Os beneficiários mais preferidos são os seres humanos.
[0166]Para aplicações tópicas, é preferível administrar uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica de acordo com a invenção a uma área alvo, por exemplo, superfícies da pele, membranas mucosas e seus semelhantes, que seja adjacente a neurônios periféricos a ser tratados. Essa quantidade variará em geral de cerca de 0,0001 mg a cerca de 1 g de um composto da invenção de aplicação para aplicação, dependendo da área a ser tratada, de se o uso é diagnóstico, profilático ou terapêutico, da gravidade dos sintomas e da natureza do veículo tópico usado. Um preparado tópico preferido é uma pomada, em que cerca de 0,001 a cerca de 50 mg do ingrediente ativo são usados por cc da base de pomada. A composição farmacêutica pode ser formulada como composições transdérmicas ou dispositivos de distribuição transdérmica (adesivos). Essas composições incluem, por exemplo, um reforço, um reservatório de composto ativo, uma membrana de controle, um forro e um adesivo de contato. Adesivos transdérmicos desse tipo podem ser usados para proporcionar a distribuição pulsátil contínua ou sob demanda dos compostos da presente invenção conforme desejado.
[0167]As composições da invenção podem ser formuladas para oferecer uma liberação rápida, sustentada ou retardada do ingrediente ativo após a administração ao paciente adotando procedimentos conhecidos na técnica. Sistemas de distribuição de fármaco com liberação controlada incluem sistemas de bombeamento osmótico e sistemas de dissolução contendo reservatórios revestidos com polímero ou fórmulas de matriz fármaco-polímero. Exemplos de sistemas de liberação controlada são dados nas Patentes dos EUA nQ 3.845.770 e 4.326.525 e em P. J. Kuzma et al., Regional Anesthesia 22 (6): 543-551 (1997), todos os quais incorporam-se ao presente documento por referência.
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86/675 [0168]As composições da invenção também podem ser distribuídas através de sistemas de distribuição de fármaco intranasais para terapias médicas locais, sistêmicas e do nariz ao cérebro. A tecnologia Controlled Particle Dispersion (CPD)™, frascos de atomização nasal tradicionais, inaladores ou nebulizadores são conhecidos pelos versados na técnica por proporcionar a distribuição local e sistêmica eficaz de fármacos mirando a região olfativa e os seios paranasais.
[0169]A invenção também se refere a um invólucro intravaginal ou dispositivo de distribuição de fármaco núcleo adequado para administração à fêmea humana ou animal. O dispositivo pode ser composto pelo ingrediente farmacêutico ativo em uma matriz polimérica, circundada por uma bainha, e capaz de liberar o composto em um padrão de ordem substancialmente zero diariamente à semelhança de dispositivos usados para aplicar testosterona conforme descritos no Pedido de Patente Publicado PCT nQ WO 98/50016.
[0170]Métodos contemporâneos para a distribuição ocular incluem administração tópica (colírios), injeções subconjuntivais, injeções perioculares, injeções intravítreas, implantes cirúrgicos e iontoforese (utiliza uma leve corrente elétrica para transportar fármacos ionizados aos tecidos do corpo e através dos mesmos). Os versados na técnica combinariam os excipientes mais adequados ao composto visando a uma administração intraocular segura e eficaz.
[0171]A via mais adequada dependerá da natureza e da gravidade da condição sendo tratada. Os versados na técnica também estão familiarizados com determinar métodos de administração (por exemplo, por via oral, intravenosa, inalatória, subcutânea, retal etc.), formas de dosagem, excipientes farmacêuticos e outros assuntos relevantes à distribuição dos compostos a um paciente que deles necessita.
TERAPIA COMBINADA [0172]Os compostos da invenção podem ser proveitosamente combinados a
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87/675 um ou mais outros compostos da invenção ou a um ou mais outros agentes terapêuticos ou em qualquer combinação desses para o tratamento de doenças e condições associadas à atividade de canais de sódio disparados por tensão elétrica. Por exemplo, um composto da invenção pode ser administrado em simultâneo, em sequência ou em separado em combinação a outros agentes terapêuticos, incluindo, entre outros:
• analgésicos opiáceos, por exemplo, morfina, heroína, cocaína, oximorfina, levorfanol, levalorfano, oxicodona, codeína, dihidrocodeína, propoxifeno, nalmefeno, fentanila, hidrocodona, hidromorfona, meripidina, metadona, nalorfina, naloxona, naltrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufina e pentazocina;
• analgésicos não opiáceos, por exemplo, acetaminofeno, salicilatos (por exemplo, aspirina);
• fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), por exemplo, ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, cetoprofeno, celecoxibe, diclofenaco, diflusinal, etodolaco, fenbufeno, fenoprofeno, flufenisal, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, cetorolaco, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, nimesulida, nitroflurbiprofeno, olsalazina, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalazina, sulindaco, tolmetina e zomepiraco;
• anticonvulsivos, por exemplo, carbamazepina, oxcarbazepina, lamotrigina, valproate, topiramate, gabapentina e pregabalina;
• antidepressivos tais como antidepressivos tricíclicos, por exemplo, amitriptilina, clomipramina, despramina, imipramina e nortriptilina;
• inibidores seletivos da COX-2, por exemplo, celecoxibe, etoricoxibe, lumiracoxibe, parecoxibe, rofecoxibe, rofecoxibe e valdecoxibe.
• alfa-adrenérgicos, por exemplo, doxazosina, tansulosina, clonidina, guanfacina, dexmetatomidina, modafinila e 4-amino-6,7-dimetóxi-2-(5
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88/675 metanossulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina;
• sedativos barbitúricos, por exemplo, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butabital, mefobarbital, metarbital, metohexital, pentobarbital, fenobartital, secobarbital, talbutal, teamilal e tiopental;
• antagonista da taquicina (NK), em particular um antagonista da NK-3, NK2 ou NK-1, por exemplo, (ocR, 9R)-7-[3,5-bis(trifluormetil)benzil)]-8,9,10,11-tetrahidro9-metil-5-(4-metilfenil)-7H-[1,4]diazocino[2,1 -g][1,7]-naftiridina-6-13-diona (TAK-637), 5-[[2R,3S)-2-[(1 R)-1 -[3,5-bis(trifluormetilfenil]etóxi-3-(4-fluorfenil)-4-morfolinil]-metil]-
1,2-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (MK-869), aprepitanto, lanepitanto, dapitanto ou 3[[2-metóxi5-(trifluormetóxi)fenil]-metilamino]-2-fenilpiperidina (2S,3S);
• analgésicos de alcatrão de carvão, em particular paracetamol;
• inibidores da recaptação de serotonina, por exemplo, paroxetina, sertralina, norfluoxetina (metabólito fluoxetina desmetil), metabólito demetilsertralina, '3 fluvoxamina, paroxetina, citalopram, metabólito do citalopram desmetilcitalopram, escitalopram, d,l-fenfluramina, femoxetina, ifoxetina, cianodotiepina, litoxetina, dapoxetina, nefazodona, cericlamina, trazodona e fluoxetina;
• inibidores da recaptação de noradrenalina (norepinefrina), por exemplo, maprotilina, lofepramina, mirtazepina, oxaprotilina, fezolamina, tomoxetina, mianserina, bupropriona, o metabólito da bupropiona hidroxibupropiona, nomifensina e viloxazina (Vivalan®), em especial um inibidor da recaptação de noradrenalina seletivo tal como reboxetina, em particular (S,S)-reboxetina, e neurolépticos sedativos/ansiolíticos venlafaxina e duloxetina;
• inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina, tais como venlafaxina, o metabólito da venlafaxina O-desmetilvenlafaxina, clomipramina, metabólito de clomipramina desmetilclomipramina, duloxetina, milnaciprana e imipramina;
• inibidores da acetilcolinesterase tais como donepezila;
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89/675 • antagonistas 5-HTs tais como ondansetrona;
• antagonistas de receptores metabotrópicos de glutamate (mGluR);
• anestésicos locais tais como mexiletina e lidocaína;
• corticosteroides tais como dexametasona;
• antiarritmícos, por exemplo, mexiletina e fenitoína;
• antagonistas muscarínicos, por exemplo, tolterodina, propiverina, cloreto de tróspio, darifenacina, solifenacina, temiverina e ipratrópio;
• canabinoides;
• agonistas dos receptores vaniloides (por exemplo, resinferatoxina) ou antagonistas dos mesmos (por exemplo, capsazepina);
• sedativos, por exemplo, glutetimida, meprobamato, metaqualona e dicloralfenazona;
• ansiolíticos tais como benzodiazepinas, • antidepressivos tais como mirtazapina, • agentes tópicos (por exemplo, lidocaína, capsacina e resiniferotoxina);
• relaxantes musculares tais como benzodiazepinas, baclofeno, carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, metocarbamol e orfenadrina;
• anti-histamínicos ou antagonistas H1;
• antagonistas do receptor de NMDA;
• agonistas/antagonistas do receptor 5-HT;
• inibidores de PDEV;
• Tramadol®;
• analgésicos colinérgicos (nicotínicos);
• ligantes alfa-2-delta;
• antagonistas da prostaglandins de subtipo E2;
• antagonistas do leucotrieno B4;
• inibidores da 5-lipoxigenase; e
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90/675 • antagonistas 5-HTs.
[0173]Conforme usado neste documento, o termo combinação refere-se a qualquer mistura ou permutação de um ou mais compostos da invenção e um ou mais outros compostos da invenção ou um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Salvo quando o contexto ditar claramente o contrário, combinação pode incluir a distribuição simultânea ou em sequência de um composto da invenção com um ou mais agentes terapêuticos. Salvo quando o contexto ditar claramente o contrário, combinação pode incluir formas de dosagem de um composto da invenção junto com outro agente terapêutico. Salvo quando o contexto ditar claramente o contrário, combinação pode incluir vias de administração de um composto da invenção junto com outro agente terapêutico. Salvo quando o contexto ditar claramente o contrário, combinação pode incluir fórmulas de um composto da invenção junto com outro agente terapêutico. Formas de dosagem, vias de administração e composições farmacêuticas incluem, entre outras, as descritas neste documento.
KITS DE PARTES [0174]A presente invenção também propõe kits que contêm uma composição farmacêutica que inclui um ou mais compostos da invenção. O kit também inclui instruções para o uso da composição farmacêutica para inibir a atividade de canais de sódio disparados por tensão elétrica, de preferência do Nai/1.6, para o tratamento da epilepsia, além de outras utilidades conforme reveladas neste documento. De preferência, uma embalagem comercial conterá uma ou mais doses unitárias da composição farmacêutica. Por exemplo, uma dose unitária desse tipo pode ser uma quantidade suficiente para o preparo de uma injeção intravenosa. Ficará evidente aos versados na técnica que compostos leves e/ou sensíveis ao ar podem exigir uma embalagem e/ou formulação especial. Por exemplo, é possível usar uma embalagem opaca à luz e/ou vedada contra contato com o ar ambiente e/ou formulada com revestimentos ou excipientes adequados.
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PREPARO DOS COMPOSTOS DA INVENÇÃO [0175]Os Esquemas de Reação a seguir ilustram métodos para produzir compostos da presente invenção, isto é, compostos de fórmula (I), como estereoisômeros, enantiômeros ou tautômeros individuais dos mesmos ou misturas desses; ou como sais, solvates ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0176]Deve-se ter em mente também que os versados na técnica serão capazes de produzir os compostos da invenção por meio de métodos semelhantes ou por métodos conhecidos por eles próprios. Deve-se ter em mente ainda que os versados na técnica serão capazes de produzir de maneira semelhante à descrita abaixo outros compostos da invenção não ilustrados especificamente abaixo usando os componentes iniciais apropriados e modificando os parâmetros da síntese de acordo com o necessário. Deve-se ter em mente também que transformações de um único grupo funcional (vide, por exemplo, Larock, R.C. Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition (Wiley, 1999)) podem obtidas por métodos conhecidos pelos versados na técnica. Em termos gerais, os componentes iniciais podem ser obtidos junto a fontes tais como a Sigma Aldrich, Combi-Blocks, Oakwood Chemicals, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI, Fluorchem USA etc. ou sintetizados de acordo com fontes conhecidas pelos versados na técnica (vide, por exemplo, Smith, M.B. e J. March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6th edition (Wiley, 2007)) ou preparados conforme descrito neste documento.
[0177]Deve-se ter em mente também que, na descrição a seguir, combinações de substituintes e/ou variáveis das fórmulas representadas só são permitidas se essas contribuições resultarem em compostos estáveis.
[0178]Os versados na técnica perceberão também que, no processo descrito abaixo, pode ser necessário proteger os grupos funcionais de compostos
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92/675 intermediários por meio de grupos protetores adequados. Esses grupos funcionais incluem hidróxi, amino, mercapto e ácido carboxílico. Grupos protetores adequados para hidróxi incluem trialquilsilila ou diarilalquilsilila (por exemplo, í-butildimetilsilila, tbutildifenilsilila ou trimetilsilila), tetrahidropiranila, benzila, e seus semelhantes. Grupos protetores adequados para amino, amidino e guanidino incluem tbutoxicarbonila, benziloxicarbonila, e seus semelhantes. Grupos protetores adequados para mercapto incluem -C(O)-R (onde R é alquila, arila ou aralquila), p-metoxibenzila, tritila e seus semelhantes. Grupos protetores adequados para ácido carboxílico incluem ésteres alquílicos, arílicos ou arilalquílicos.
[0179]Grupos protetores podem ser adicionados ou removidos de acordo com técnicas padrão, que sejam conhecidas pelos versados na técnica e conforme descritas neste documento.
[0180]O uso de grupos protetores é descrito em detalhes em Greene, T.W. e P.G.M. Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (2006), 4- Ed., Wiley. O grupo protetor também pode ser uma resina polimérica tal como resina de Wang ou uma resina de cloreto de 2-clorotritiIa.
[0181]Os versados na técnica também perceberão que, embora esses derivados protegidos de compostos da presente invenção possam não exibir atividade farmacológica em si, eles podem ser administrados a um mamífero e, posteriormente, metabolizados no corpo para formar compostos da invenção que sejam farmacologicamente ativos. Esses derivados podem ser descritos, portanto, como pró-fármacos. Todos os pró-fármacos de compostos da presente invenção incluem-se no âmbito da invenção.
[0182]Os compostos de fórmula (I) podem conter ao menos um átomo de carbono assimétrico e, portanto, podem existir como racematos, enantiômeros e/ou diastereoisômeros. Enantiômeros ou diastereoisômeros específicos podem ser preparados usando o material inicial quiral apropriado. Como alternativa, misturas
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93/675 diastereoisoméricas ou misturas racêmicas de compostos de fórmula (I) podem ser resolvidas em seus respectivos enantiômeros ou diastereoisômeros. Métodos para a resolução de misturas diastereoisoméricas ou misturas racêmicas dos compostos de fórmula (I), conforme descritos neste documento, ou intermediários preparados neste documento, são familiares na técnica {por exemplo, E.L. Eliel e S.H. Wilen em Stereochemistry of Organic Compounds', John Wiley & Sons: Nova York, 1994; Capítulo 7, e referências citadas nele). Processos adequados, tais como cristalização (por exemplo, cristalização preferencial, cristalização preferencial na presença de aditivos), transformação assimétrica de racematos, separação química (por exemplo, formação e separação de diastereômeros tais como misturas de sal diastereomérico ou o uso de outros agentes de resolução; separação via complexos e compostos de inclusão), resolução cinética (por exemplo, com catalisador tartrato de titânio), resolução enzimática (por exemplo, mediada por lipase) e separação cromatográfica (por exemplo, HPLC com fase estacionária quiral e/ou com tecnologia de leito móvel simulado, ou cromatografia em fluido supercrítico e técnicas relacionadas) são alguns dos exemplos que podem ser aplicados (vide, por exemplo, T.J. Ward, Analytical Chemistry, 2002, 2863-2872).
Preparo de Compostos de Fórmula (I) [0183]Em termos gerais, compostos de fórmula (I), conforme descritos acima no Sumário da Invenção, podem ser sintetizados seguindo o procedimento geral descrito abaixo no Esquema de Reação 1 onde q, A, R1, R2, R3, R6 e R7 são conforme descritos acima no Sumário da Invenção para compostos de fórmula (I), X é bromo, cloro ou flúor e Z1 é hidrogênio ou um grupo protetor de nitrogênio, por exemplo, entre outros, terc-butiloxicarbonila, 2,4-dimetoxibenzila ou 4-metoxibenzila:
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R1—A—R3—H (101)
ESQUEMA DE REAÇÃO 1
[0184]Compostos das fórmulas (101), (102) e (103) encontram-se disponíveis na praça ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos pelos versados na técnica ou por métodos revelados neste documento. Em termos gerais, os compostos de fórmula (I) são preparados conforme descrito acima no Esquema de Reação 1 de acordo com o seguinte:
[0185]Q composto de fórmula (101) é reagido com sulfonamida (102) em condições de reação padrão, tais como, entre outras, o uso de um solvente aprótico polar, tal como, entre outros, sulfóxido de dimetila ou A/,A/-dimetilformamida, na presença de uma base, tal como, entre outras, carbonato de potássio, hidreto de sódio ou A/,A/-diisopropiletilamina, a uma temperatura entre cerca de 0o C e 80° C por cerca de 1 a 48 horas para obter um composto de fórmula (103). O composto de fórmula (103) é então tratado com um ácido, tal como, entre outros, ácido trifluoracético, em um solvente aprótico polar, tal como, entre outros, diclorometano, a uma temperatura entre cerca de 0o C e a temperatura ambiente para gerar um composto de fórmula (I), que pode ser isolado da mistura de reação por técnicas padrão.
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95/675 [0186]Como alternativa, compostos de fórmula (I), conforme descritos acima no Sumário da Invenção, podem ser sintetizados seguindo o procedimento geral descrito abaixo no Esquema de Reação 2 onde q, A, R1, R2, R3, R6 e R7 são conforme descritos acima no Sumário da Invenção para compostos de fórmula (I), X é bromo, cloro ou iodo, e Z1 é hidrogênio ou um grupo protetor de nitrogênio, por exemplo, entre outros, terc-butiloxicarbonila, 2,4-dimetoxibenzila ou 4-metoxibenzila: ESQUEMA DE REAÇÃO 2
[0187]Compostos das fórmulas (201), (202) e (203) encontram-se disponíveis na praça ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos pelos versados na técnica ou por métodos revelados neste documento. Em termos gerais, os compostos de fórmula (I) são preparados conforme descrito acima no
Esquema de Reação 2 de acordo com o seguinte:
[0188]O composto de fórmula (201) é reagido com sulfonamida (202) em condições de acoplamento cruzado de Buchwald-Hartwig padrão, tais como, entre outras, o uso de um solvente, tal como, entre outros, toluene, na presença de uma base, tal como, entre outras, terc-butóxido de sódio, e na presença de um
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96/675 catalisador de paládio composto, por exemplo, entre outros, por 2-di-terc-butilfosfino2',4',6'-triisopropilbifenila e bis(dlbenzilidenoacetona)paládio(0), a uma temperatura entre em torno da temperatura ambiente e 150° C por cerca de 30 minutos a 72 horas para gerar um composto de fórmula (203). O composto de fórmula (203) pode ser então tratado, por exemplo, entre outros, com um ácido, tal como, entre outros, ácido trifluoracético, em um solvente aprótico polar, tal como, entre outros, diclorometano, a uma temperatura entre cerca de 0o C e a temperatura ambiente para gerar um composto de fórmula (I), que pode ser isolado da mistura de reação por técnicas padrão.
[0189]Em certas condições, a transformação acima do composto de fórmula (201) produzirá um composto de fórmula (I) em vez de um composto de fórmula (303). Nesse caso, o composto de fórmula (I) pode ser isolado da mistura de reação por técnicas padrão.
[0190]Como alternativa, compostos de fórmula (I), conforme descritos acima no Sumário da Invenção, podem ser sintetizados seguindo o procedimento geral descrito abaixo no Esquema de Reação 3 onde q, A, R1, R2, R3, R6 e R7 são conforme descritos acima no Sumário da Invenção para compostos de fórmula (I), X é bromo, cloro ou iodo, R7b é alquila, alquenila, haloalquila ou ciano, e Z1 é hidrogênio ou um grupo protetor de nitrogênio, por exemplo, entre outros, tercbutiloxicarbonila, 2,4-dimetoxibenzila ou 4-metoxibenzila:
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ESQUEMA DE REAÇÃO 3
(303) (304)
[0191]Compostos das fórmulas (301), (302), (303) e (304) podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos pelos versados na técnica ou por métodos revelados neste documento. Em termos gerais, os compostos de fórmula (I) são preparados conforme descrito acima no Esquema de Reação 3 de acordo com o seguinte:
[0192]O composto de fórmula (301) é reagido com sulfonamida (302) em condições de reação padrão, tais como, entre outras, o uso de um solvente aprótico polar, tal como, entre outros, sulfóxido de dimetila ou A/,A/-dimetilformamida, na presença de uma base, tal como, entre outras, carbonato de potássio, hidreto de sódio ou A/,A/-diisopropiletilamina, a uma temperatura entre cerca de 0o C e 80° C por cerca de 1 a 48 horas para obter um composto de fórmula (303). O composto de fórmula (303) é reagido com um derivado de ácido borônico tal como, entre outros, R7b-B(OH)2 ou R7b-BFsK, em condições de acoplamento cruzado de Suzuki-Miyaura padrão, tais como, entre outras, o uso de um solvente, tal como, entre outros, 1,4dioxano, na presença de uma base, tal como, entre outras carbonato de sódio
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98/675 aquoso, e na presença de um catalisador de paládio composto, por exemplo, por tetraquis(trifenilfcsfina)paládic(O) ou acetato de paládio(ll) e tetrafluorborato de triciclohexilfosfina, a uma temperatura entre em torno da temperatura ambiente e 150° C por cerca de 30 minutos a 16 horas para gerar um composto de fórmula (304).
[0193]Como alternativa, um composto de fórmula (303) pode ser tratado com um agente redutor, tal como, entre outros, formato de sódio, na presença de um catalisador de paládio composto, por exemplo, entre outros, por tris(dibenzilidenoaoetona)dipaládio(0) e tri-terc-butilfosfina, em um solvente polar tal como, entre outros, sulfoxide de dimetila, a uma temperatura entre em torno da temperatura ambiente e 120° C por cerca de 1 a 20 horas para obter um composto de fórmula (304).
[0194]Como alternativa, um composto de fórmula (303) pode ser tratado com um agente redutor, tal como, entre outros, hidrogênio, na presença de um catalisador de paládio, por exemplo, entre outros, paládio sobre carbono, em um solvente polar tal como, entre outros, metanol, na presença de uma base, tal como, entre outras, trimetilamina, a uma temperatura entre em torno da temperatura ambiente e 120° C por cerca de 1 a 20 horas para obter um composto de fórmula (304).
[0195]O composto de fórmula (304) pode ser então tratado, por exemplo, entre outros, com um ácido, tal como, entre outros, ácido trifluoracético, em um solvente aprótico polar, tal como, entre outros, diclorometano, a uma temperatura entre cerca de 0o C e a temperatura ambiente para gerar um composto de fórmula (I), que pode ser isolado da mistura de reação por técnicas padrão.
[0196]Em certas condições, as transformações acima do composto de fórmula (303) produzirão um composto de fórmula (I) em vez de um composto de fórmula (304). Nesses casos, o composto de fórmula (I) pode ser isolado da mistura
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99/675 de reação por técnicas padrão.
[0197]Como alternativa, compostos de fórmula (I), conforme descritos acima no Sumário da Invenção, podem ser sintetizados seguindo o procedimento geral descrito abaixo no Esquema de Reação 4 onde q, A, A1, R2, R3, R6 e R7 são conforme descritos acima no Sumário da Invenção para compostos de fórmula (I) e X é flúor, Y é oxigênio ou enxofre e Z1 é hidrogênio ou um grupo protetor de nitrogênio, por exemplo, entre outros, terc-butiloxicarbonila ou 2,4-dimetoxibenzila:
ESQUEMA DE REAÇÃO 4
(402)
R1—A—OH (403)
(I) (404) [0198]Compostos das fórmulas (401), (402), (403) e (404) encontram-se disponíveis na praça ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos pelos versados na técnica ou por métodos revelados neste documento. Em termos gerais, os compostos de fórmula (I) são preparados conforme descrito acima no Esquema de Reação 4 de acordo com o seguinte:
[0199]A sulfonamida de fórmula (401) é reagida em condições de reação padrão, tais como, entre outras, o uso de um solvente aprótico polar, tal como, entre outros, sulfóxido de dimetila ou A/,A/-dimetilformamida, na presença de um nucleófilo,
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100/675 tal como, entre outros, sulfeto de sódio, hidróxido de sódio ou benzoato de sódio a uma temperatura entre cerca de 0o C e 80° C por cerca de 1 a 48 horas para obter um composto de fórmula (402). O composto de fórmula (402) é então reagido com o álcool de fórmula (403) em condições de reação de Mitsunobu, tais como, entre outras, o uso de um solvente, tal como, entre outros, éter dietílico, na presença de um reagente de fosfina, tal como, entre outros, trifenilfosfina, e na presença de um reagente azodicarboxilato, tal como, entre outros, diisopropilazodicarboxilato, a uma temperatura entre cerca de 0o C e 80° C por cerca de 1 a 48 horas para obter um composto de fórmula (403). O composto de fórmula (404) é então tratado com um ácido, tal como, entre outros, ácido trifluoracético, em um solvente aprótico polar, tal como, entre outros, diclorometano, a uma temperatura entre cerca de 0o C e a temperatura ambiente para gerar um composto de fórmula (I), que pode ser isolado da mistura de reação por técnicas padrão.
[0200]Como alternativa, compostos de fórmula (Ib), conforme descritos acima no Sumário da Invenção, podem ser sintetizados seguindo o procedimento geral descrito abaixo no Esquema de Reação 5 onde q, A, R1, R2, R6, R7 e R8 são conforme descritos acima no Sumário da Invenção para compostos de fórmula (Ib), Z1 é hidrogênio ou um grupo protetor de nitrogênio, por exemplo, entre outros, tercbutiloxicarbonila, 2,4-dimetoxibenzila ou 4-metoxibenzila, e Z2 é hidrogênio ou um grupo protetor de nitrogênio, por exemplo, entre outros, terc-butiloxicarbonila:
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ESQUEMA DE REAÇÃO 5
[0201]Compostos das fórmulas (501), (502) e (503) encontram-se disponíveis na praça ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos pelos versados na técnica ou por métodos revelados neste documento. Em termos gerais, os compostos de fórmula (Ib) são preparados conforme descrito acima no Esquema de Reação 5 de acordo com o seguinte:
[0202]0 composto de fórmula (501) é reagido com sulfonamida (502) em condições de reação padrão, tais como, entre outras, o uso de um solvente aprótico polar, tal como, entre outros, sulfóxido de dimetila ou A/,A/-dimetilformamida, na presença de uma base, tal como, entre outras, carbonato de potássio, hidreto de sódio ou A/,A/-diisopropiletilamina, a uma temperatura entre cerca de 0o C e 80° C, por cerca de 1 a 48 horas para obter um composto de fórmula (503). O composto de fórmula (103) é então tratado com um ácido, tal como, entre outros, ácido trifluoracético, em um solvente aprótico polar, tal como, entre outros, diclorometano, a uma temperatura entre cerca de 0o C e a temperatura ambiente para gerar um composto de fórmula (Ib), que pode ser isolado da mistura de reação por técnicas padrão.
Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 115/724
102/675 [0203]Como alternativa, compostos de fórmula (I), conforme descritos acima no Sumário da Invenção, podem ser sintetizados seguindo o procedimento geral descrito abaixo no Esquema de Reação 6 onde q, A, R1, R2 e R6 são conforme descritos acima no Sumário da Invenção para compostos de fórmula (I), X é bromo, cloro ou iodo, R7b é alquila, alquenila, haloalquila ou ciano, Z1 é hidrogênio ou um grupo protetor de hidrogênio, por exemplo, entre outros, terc-butiloxicarbonila, 2,4 dimetoxibenzila ou 4-metoxibenzila, e Z2 é hidrogênio ou um grupo protetor de nitrogênio, por exemplo, entre outros, terc-butiloxicarbonila:
ESQUEMA DE REAÇÃO 6
(R6)q
[0204]Compostos das fórmulas (601), (602), (603) e (604) encontram-se disponíveis na praça ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos pelos versados na técnica ou por métodos revelados neste documento. Em termos gerais, os compostos de fórmula (Ib) são preparados conforme descrito acima no Esquema de Reação 6 de acordo com o seguinte:
[0205]Q composto de fórmula (601) é reagido com sulfonamida (602) em condições de reação padrão, tais como, entre outras, o uso de um solvente aprótico
Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 116/724
103/675 polar, tal como, entre outros, sulfóxido de dimetila ou A/,A/-dimetilformamida, na presença de uma base, tal como, entre outras, carbonato de potássio, hidreto de sódio ou A/,A/-diisopropiletilamina, a uma temperatura entre cerca de 0o C e 80° C, por cerca de 1 a 48 horas para obter um composto de fórmula (603).
[0206]0 composto de fórmula (603) é reagido com um derivado de ácido borônico tal como, entre outros, R7b-B(OH)2 ou R7b-BFsK, em condições de acoplamento cruzado de Suzuki-Miyaura padrão, tais como, entre outras, o uso de um solvente, tal como, entre outros, 1,4-dioxano, na presença de uma base, tal como, entre outras carbonato de sódio aquoso, e na presença de um catalisador de paládio composto, por exemplo, por tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) ou acetato de paládio(ll) e tetrafluorborato de triciclohexilfosfina, a uma temperatura entre em torno da temperatura ambiente e 150° C por cerca de 30 minutos a 16 horas para gerar um composto de fórmula (604).
[0207]Como alternativa, um composto de fórmula (603) pode ser tratado com um agente redutor, tal como, entre outros, formato de sódio, na presença de um catalisador de paládio composto, por exemplo, entre outros, por tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) e tri-terc-butilfosfina, em um solvente polar tal como, entre outros, sulfóxido de dimetila, a uma temperatura entre em torno da temperatura ambiente e 120° C por cerca de 1 a 20 horas para obter um composto de fórmula (604).
[0208]Como alternativa, um composto de fórmula (603) pode ser tratado com um agente redutor, tal como, entre outros, hidrogênio, na presença de um catalisador de paládio, por exemplo, entre outros, paládio sobre carbono, em um solvente polar tal como, entre outros, metanol, na presença de uma base, tal como, entre outras trimetilamina, a uma temperatura entre em torno da temperatura ambiente e 120° C por cerca de 1 a 20 horas para obter um composto de fórmula (604).
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104/675 [0209]0 composto de fórmula (604) pode ser então tratado, por exemplo, entre outros, com um ácido, tal como, entre outros, ácido trifluoracético, em um solvente aprótico polar, tal como, entre outros, diclorometano, a uma temperatura entre cerca de 0o C e a temperatura ambiente para gerar um composto de fórmula (Ib), que pode ser isolado da mistura de reação por técnicas padrão.
[0210]Em certas condições, as transformações acima do composto de fórmula (603) produzirão um composto de fórmula (I) em vez de um composto de fórmula (604). Nesses casos, o composto de fórmula (I) pode ser isolado da mistura de reação por técnicas padrão.
[0211]Como alternativa, compostos de fórmula (Ib), conforme descritos acima no Sumário da Invenção, podem ser sintetizados pelos versados na técnica por transformações de um único grupo funcional. Como tal, entre outros, um composto de fórmula (I), em que R7b é alquenila, pode ser convertido em um composto de fórmula (Ib), em que R7b é alquila, por tratamento com hidrogênio na presença, entre outros, de paládio sobre carbono, em solventes tais como, entre outros, metanol e acetato de etila.
[0212]Como alternativa, compostos de fórmula (I), conforme descritos acima no Sumário da Invenção, podem ser sintetizados seguindo o procedimento geral descrito abaixo no Esquema de Reação 7 onde q, A, R2 e R6 são conforme descritos acima no Sumário da Invenção para compostos de fórmula (I), R1b é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila opcionalmente substituída, X é bromo, cloro ou iodo, Z1 é hidrogênio ou um grupo protetor de nitrogênio, por exemplo, entre outros, íerc-butiloxicarbonila, 2,4-dimetoxibenzila ou 4-metoxibenzila, R13 e R14 são independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída ou cicloalquila opcionalmente substituída, ou R13 e R14, junto com o nitrogênio ao qual se ligam, formam uma heterociclila opcionalmente substituída, e Z2 é um derivado de ácido borônico, tal como, entre outros, B(OH)2 ou BFsK:
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ESQUEMA DE REAÇÃO 7
(702)
[0213]Compostos das fórmulas (701), (702) e (703) encontram-se disponíveis na praça ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos pelos versados na técnica ou por métodos revelados neste documento. Em termos gerais, os compostos de fórmula (I) são preparados conforme descrito acima no
Esquema de Reação 7 de acordo com o seguinte:
[0214]O composto de fórmula (701) é reagido com um derivado de ácido borônico (702), em condições de acoplamento cruzado de Suzuki-Miyaura padrão, tais como, entre outras, o uso de uma mistura de solvente, tal como, entre outras,
1,4-dioxano e água, na presença de uma base, tal como, entre outras, carbonato de césio, e na presença de um catalisador de paládio composto, por exemplo, entre outros, por acetato de paládio(ll) e di(1-adamantil)-/?-butilfosfina, a uma temperatura entre em torno da temperatura ambiente e 150° C por cerca de 30 minutos a 20 horas para gerar um composto de fórmula (703).
[0215]O composto de fórmula (703) pode ser então tratado, por exemplo, entre outros, com um ácido, tal como, entre outros, ácido trifluoracético, em um solvente aprótico polar, tal como, entre outros, diclorometano, a uma temperatura entre cerca de 0o C e a temperatura ambiente para gerar um composto de fórmula
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106/675 (I), que pode ser isolado da mistura de reação por técnicas padrão.
[0216]Em certas condições, a transformação acima do composto de fórmula (703) produzirá um composto de fórmula (I) em vez de um composto de fórmula (703). Nesses casos, o composto de fórmula (I) pode ser isolado da mistura de reação por técnicas padrão.
[0217]Como alternativa, compostos de fórmula (I), conforme descritos acima no Sumário da Invenção, podem ser sintetizados seguindo o procedimento geral descrito abaixo no Esquema de Reação 8 onde q, A, R2 e R6 são conforme descritos acima no Sumário da Invenção para compostos de fórmula (I), R1b é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila opcionalmente substituída, X é bromo, cloro ou iodo, Z1 é hidrogênio ou um grupo protetor de nitrogênio, por exemplo, entre outros, terc-butiloxicarbonila, 2,4-dimetoxibenzila ou 4-metoxibenzila, R13 e R14 são independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída ou cicloalquila opcionalmente substituída, ou R13 e R14, junto com o nitrogênio ao qual se ligam, formam uma heterociclila opcionalmente substituída, e Z2 é um derivado de ácido borônico, tal como, entre outros, B(OH)2 ou BFsK:
ESQUEMA DE REAÇÃO 8
[0218]Compostos das fórmulas (801), (802) e (803) encontram-se disponíveis na praça ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos
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107/675 pelos versados na técnica ou por métodos revelados neste documento. Em termos gerais, os compostos de fórmula (I) são preparados conforme descrito acima no Esquema de Reação 8 de acordo com o seguinte:
[0219]O composto de fórmula (801) é reagido com um derivado de ácido borônico (802), em condições de acoplamento cruzado de Suzuki-Miyaura padrão, tais como, entre outras, o uso de uma mistura de solvente, tal como, entre outras, 1,4-dioxano e água, na presença de uma base, tal como, entre outras, carbonato de césio, e na presença de um catalisador de paládio composto, por exemplo, entre outros, por metanossulfonato de (2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenil)[2-(2'amino-1,1 '-bifenil)]paládio(lI) e 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenila, a uma temperatura entre em torno da temperatura ambiente e 150° C por cerca de 30 minutos a 20 horas para gerar um composto de fórmula (I), que pode ser isolado da mistura de reação por técnicas padrão.
[0220]Em certas condições, a transformação acima do composto de fórmula (801) produzirá um composto de fórmula (803) em vez de um composto de fórmula (I). Nesses casos, o composto de fórmula (803) pode ser então tratado, por exemplo, entre outros, com um ácido, tal como, entre outros, ácido trifluoracético, em um solvente aprótico polar, tal como, entre outros, diclorometano, a uma temperatura entre cerca de 0o C e a temperatura ambiente para gerar um composto de fórmula (I), que pode ser isolado da mistura de reação por técnicas padrão.
[0221]Como alternativa, um composto de fórmula (801) pode ser reagido com bis(pinacolato)diboro em condições de reação cruzada de Suzuki-Miyaura, tais como, entre outras, o uso de uma mistura de solvente, tal como, entre outras, 1,4dioxano e água, na presença de uma base, tal como, ente outras, acetato de potássio, e na presença de um catalisador de paládio composto, por exemplo, entre outros, por [1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(lI), a uma temperatura entre em torno da temperatura ambiente e 150° C por cerca de 30 minutos a 20
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108/675 horas para gerar um composto. O composto, que pode ser isolado da mistura de reação por técnicas padrão, pode ser tratado então, por exemplo, entre outros, com um agente oxidante, tal como, entre outros, peróxido de hidrogênio, na presença de uma base, tal como, entre outras, hidróxido de sódio, em um solvente aprótico polar, tal como, entre outros, tetraidrofurano, a uma temperatura entre cerca de 0o C e a temperatura ambiente por cerca de 1 a 20 horas para gerar um composto de (801), em que X é hidroxila e Z1 é hidrogênio.
[0222]Como alternativa, compostos de fórmula (Ib), conforme descritos acima no Sumário da Invenção, podem ser sintetizados seguindo o procedimento geral descrito abaixo no Esquema de Reação 9 onde m, n, q, A, R2 e R6 são conforme descritos acima no Sumário da Invenção para compostos de fórmula (Ib), R8 é hidrogênio, A é -(CH2)m-C(R4)(R5)-(CH2)n-, R1b é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila opcionalmente substituída, X é bromo, cloro ou iodo, Z1 é hidrogênio ou um grupo protetor de nitrogênio, por exemplo, entre outros, tercbutiloxicarbonila, 2,4-dimetoxibenzila ou 4-metoxibenzila, R13 e R14 são independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída ou cicloalquila opcionalmente substituída, ou R13 e R14, junto com o nitrogênio ao qual se ligam, formam uma heterociclila opcionalmente substituída, LG é um grupo lábil, tal como, entre outros, bromo, cloro ou iodo, e Z2 é hidrogênio ou um grupo protetor de nitrogênio, tal como, entre outros, terc-butiloxicarbonila:
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ESQUEMA DE REAÇÃO 9
(lb)
[0223]Compostos das fórmulas (901), (902), (903), (904), (905), (906), (907) e (908) encontram-se disponíveis na praça ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos pelos versados na técnica ou por métodos revelados neste documento. Em termos gerais, os compostos de fórmula (Ib) são preparados conforme descrito acima no Esquema de Reação 9 de acordo com o seguinte:
[0224]O composto de fórmula (901) é reagido com um nucleófilo de nitrogênio, tal como, entre outros, azida de sódio, em condições de reação padrão, tais como, entre outras, o uso de um solvente aprótico polar, tal como, entre outros,
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110/675 sulfóxido de dimetila ou A/,A/-dimetilformamida, a uma temperatura entre cerca de 0o C e 80° C por cerca de 1 a 48 horas. O composto, que pode ser isolado da mistura de reação por técnicas padrão, é então tratado com um agente redutor, tal como, entre outros, zinco em pó, em um solvente aprótico polar, tal como, entre outros, tetraidrofurano, na presença de um ácido fraco, tal como, entre outros, cloreto de amônio aquoso, para obter um composto de fórmula (902). O composto de fórmula (902) pode ser então reagido, por exemplo, entre outros, com dicarbonato de di-tercbutila, em um solvente aprótico polar tal como, entre outros, diclorometano, na presença de uma base, tal como, entre outras, 4-(dimetilamino)piridina, a por volta da temperatura ambiente por cerca de 1 a 20 horas para gerar um composto de fórmula (903). O composto de fórmula (903) é então reagido com um composto de fórmula (904) em condições de substituição nucleofílica padrão em um solvente aprótico polar, tal como, entre outros, A/,A/-dimetilformamida, na presença de uma base, tal como, entre outras, carbonato de potássio, a temperatura ambiente por 1 a 20 h para obter um composto de fórmula (905). O composto de fórmula (905) é reagido então com isocianeto de terc-butila na presença de um catalisador de paládio composto, por exemplo, entre outros, por acetato de paládio e 2-(di-tercbutilfosfino)bifenila, e o uso de um solvente, tal como, entre outros, N,Ndimetilformamida, na presença de uma base, tal como, entre outras, carbonato de sódio, e na presença de um agente redutor, tal como, entre outros, trietilsilano, a uma temperatura entre em torno da temperatura ambiente e 120° C por cerca de 1 a 20 horas para gerar um composto de fórmula (906).
[0225]Como alternativa, o composto de fórmula (905) pode ser reagido com um derivado de ácido borônico tal como, entre outros, éster de pinacol do ácido vinilborônico, em condições de acoplamento de Suzuki na presença de um catalisador de paládio composto, por exemplo, entre outros, por tetraquis(trifenilfcsfina)paládic(O), em uma mistura de solvente, por exemplo, entre
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111/675 outros, A/,A/-dimetilformamida e água, e na presença de uma base, por exemplo, entre outras, carbonato de sódio, a uma temperatura entre em torno da temperatura ambiente e 120° C por cerca de 1 a 20 horas. O composto que pode ser isolado da mistura de reação por técnicas padrão pode ser tratado então com um reagente oxidante, tal como, entre outros, ozônio, em um solvente aprótico polar, tal como, entre outros, diclorometano, a uma temperatura de cerca de -78° C por 1 a 4 horas para gerar um composto de fórmula (906).
[0226]O composto de fórmula (906) é então reagido, por exemplo, entre outros, com uma amina de fórmula (907) na presença de um reagente redutor, tal como, entre outros, cianoboroidreto de sódio, em solvente prótico tal como, entre outros, metanol, na presença de um ácido, tal como, entre outros, ácido acético, a uma temperatura entre 0o C e a temperatura ambiente por cerca de 1 a 20 horas para gerar um composto de fórmula (908).
[0227]Como alternativa, o composto de fórmula (906) pode ser reagido com uma amina de fórmula (907) na presença de isopropóxido de titânio(IV) em um solvente polar aprótico, tal como, entre outros, diclorometano, e na presença de um agente redutor, tal como, entre outros, boroidreto de triacetóxi de sódio, a uma temperatura entre cerca de 0o C e a temperatura ambiente por cerca de 1 a 20 horas para gerar um composto de fórmula (908).
[0228]O composto de fórmula (908) pode ser então tratado, por exemplo, entre outros, com um ácido, tal como, entre outros, ácido trifluoracético, em um solvente aprótico polar, tal como, entre outros, diclorometano, a uma temperatura entre cerca de 0o C e a temperatura ambiente para gerar um composto de fórmula (Ib), que pode ser isolado da mistura de reação por técnicas padrão.
[0229]Como alternativa, um composto de fórmula (Ib), em que R8 é hidrogênio, e R13 e R14 não são hidrogênio, pode ser tratado com um aldeído, tal como, entre outros, paraformaldeído, em um ácido como solvente, tal como, entre
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112/675 outros, ácido trifluoracético, na presença de um agente redutor, tal como, entre outros, triacetoxiboroidreto de sódio, a uma temperatura de cerca de 0o C por 10 minutos a 2 horas para gerar um composto de fórmula (Ib), em que R8 é alquila, que pode ser isolado da mistura de reação por técnicas padrão.
[0230]Como alternativa, compostos de fórmula (Ib), conforme descritos acima no Sumário da Invenção, podem ser sintetizados seguindo o procedimento geral descrito abaixo no Esquema de Reação 10 onde m, n, q, A, R2 e R6 são conforme descritos acima no Sumário da Invenção para compostos de fórmula (Ib), R8 é hidrogênio, R1b é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila opcionalmente substituída, LG é um grupo lábil, tal como, entre outros, bromo, cloro ou iodo, Z1 é hidrogênio ou um grupo protetor de nitrogênio, por exemplo, entre outros, terc-butiloxicarbonila, 2,4-dimetoxibenzila ou 4-metoxibenzila, R13 e R14 são independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída ou cicloalquila opcionalmente substituída, ou R13 e R14, junto com o nitrogênio ao qual se ligam, formam uma heterociclila opcionalmente substituída, LG é um grupo lábil, tal como, entre outros, bromo, cloro ou iodo, e Z2 é hidrogênio ou um grupo protetor de nitrogênio, tal como, entre outros, terc-butiloxicarbonila:
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ESQUEMA DE REAÇÃO 10
[0231]Compostos das fórmulas (1001), (1002), (1003), (1004) e (1005) encontram-se disponíveis na praça ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos pelos versados na técnica ou por métodos revelados neste documento. Em termos gerais, os compostos de fórmula (Ib) são preparados conforme descrito acima no Esquema de Reação 10 de acordo com o seguinte:
[0232]O composto de fórmula (1001) é reagido com um agente redutor, por exemplo, entre outros, cianoboroidreto de sódio, em um solvente polar, tal como, entre outros, metanol, a uma temperatura entre cerca de 0o C e a temperatura ambiente, por cerca de 1 a 20 horas, para gerar um composto de fórmula (1002). O composto de fórmula (1002) pode ser tratado então com um reagente formado, por exemplo, entre outros, por tetrabrometo de carbono e trifenilfosfina, em um solvente aprótico polar tal como diclorometano, a uma temperatura entre cerca de 0o C e a
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114/675 temperatura ambiente, por cerca de 1 a 20 horas, para gerar um composto de fórmula (1003).
[0233]O composto de fórmula (1006) é reagido então, por exemplo, entre outros, com uma amina de fórmula (1004) na presença de uma base, tal como, entre outras, carbonato de potássio, em solvente aprótico polar tal como, entre outros, A/,A/-dimetilformamida, a uma temperatura entre cerca de 0o C e a temperatura ambiente por cerca de 1 a 20 horas para gerar um composto de fórmula (1005).
[0234]O composto de fórmula (1005) pode ser então tratado, por exemplo, entre outros, com um ácido, tal como, entre outros, ácido trifluoracético, em um solvente aprótico polar, tal como, entre outros, diclorometano, a uma temperatura entre cerca de 0o C e a temperatura ambiente para gerar um composto de fórmula (Ib), que pode ser isolado da mistura de reação por técnicas padrão.
[0235]Como alternativa, compostos de fórmula (Ib), conforme descritos acima no Sumário da Invenção, podem ser sintetizados seguindo o procedimento geral descrito abaixo no Esquema de Reação 11 onde m, n, q, A, R2 e R6 são conforme descritos acima no Sumário da Invenção para compostos de fórmula (Ib), R8 é hidrogênio, R1b e R13 são arilas opcionalmente substituídas ou heteroarilas opcionalmente substituídas, X1 é bromo, cloro ou iodo, X2 é um derivado de ácido borônico, tal como, entre outros, B(OH)2 ou BFsK, Z1 é hidrogênio ou um grupo protetor de nitrogênio, por exemplo, entre outros, terc-butiloxicarbonila, 2,4dimetoxibenzila ou 4-metoxibenzila, e Z2 é hidrogênio ou um grupo protetor de nitrogênio, tal como, entre outros, terc-butiloxicarbonila:
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ESQUEMA DE REAÇÃO 11
R13-X2
[0236]Compostos das fórmulas (1101), (1102) e (1103) encontram-se disponíveis na praça ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos pelos versados na técnica ou por métodos revelados neste documento. Em termos gerais, os compostos de fórmula (Ib) são preparados conforme descrito acima no
Esquema de Reação 11 de acordo com o seguinte:
[0237]Q composto de fórmula (1101) é reagido com derivados de ácido borônico (1102) em condições de acoplamento de Suzuki padrão na presença de um catalisador de paládio composto, por exemplo, entre outros, por [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaládio(lI), em uma mistura de solvente, por exemplo, entre outras, 1,4-dioxano e água, e na presença de uma base, por exemplo, entre outras, carbonato de sódio, a uma temperatura entre em torno da temperatura ambiente e 120° C por cerca de 1 a 20 horas para gerar um composto de fórmula (1103). O composto de fórmula (1103) pode ser então tratado, por exemplo, entre outros, com um ácido, tal como, entre outros, ácido trifluoracético, em um solvente aprótico polar, tal como, entre outros, diclorometano, a uma temperatura entre cerca de 0o C e a temperatura ambiente para gerar um composto de fórmula (Ib), que pode ser isolado da mistura de reação por técnicas padrão.
[0238]Como alternativa, um composto de fórmula (Ib), conforme descrito
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116/675 acima no Sumário da Invenção, pode ser sintetizado seguindo o procedimento geral descrito abaixo em Esquema de Reação 12 onde q, R2 e R6 são conforme descritos acima no Sumário da Invenção para compostos de fórmula (Ib), R8 é hidrogênio, A é metileno, R1b é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila opcionalmente substituída, Z1 é hidrogênio ou um grupo protetor de nitrogênio, por exemplo, entre outros, terc-butiloxicarbonila, 2,4-dimetoxibenzila ou 4-metoxibenzila, R13 e R14 são independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída ou cicloalquila opcionalmente substituída, ou R13 e R14, junto com o nitrogênio ao qual se ligam, formam uma heterociclila opcionalmente substituída, PG é um grupo protetor, tal como, entre outros, terc-butildimetilsilila, e Z2 é hidrogênio ou um grupo protetor de nitrogênio, tal como, entre outros, terc-butiloxicarbonila:
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ESQUEMA DE REAÇÃO 12
R13
(1208) [0239]Compostos das fórmulas (1201), (1202), (1203), (1204), (1205), (1206), (1207) e (1208) encontram-se disponíveis na praça ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos pelos versados na técnica ou por métodos revelados neste documento. Em termos gerais, os compostos de fórmula
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118/675 (Ib) são preparados conforme descrito acima no Esquema de Reação 12 de acordo com o seguinte:
[0240]0 composto de fórmula (1201) é reagido com um aldeído de fórmula (1202) na presença de um agente redutor, tal como, entre outros, triacetoxiboroidreto de sódio, em uma mistura de solvente tal como, entre outros, ácido trifluoracético e diclorometano, a uma temperatura entre cerca de 0o C e a temperatura ambiente, por cerca de 1 a 20 horas para gerar um composto de fórmula (1203). O composto de fórmula (1203) pode ser então reagido, por exemplo, entre outros, com dicarbonato de di-terc-butila, em um solvente aprótico polar tal como, entre outros, diclorometano, na presença de uma base, tal como, entre outras, 4(dimetilamino)piridina, a por volta da temperatura ambiente por cerca de 1 a 20 horas para gerar um composto de fórmula (1204). O composto de fórmula (1204) pode ser tratado então com um reagente, tal como, entre outros, fluoreto de tetra-/?butilamônio, em um solvente aprótico polar, tal como, entre outros, tetraidrofurano, a temperatura ambiente por 30 minutos a 20 h para produzir um composto de fórmula (1205). O composto de fórmula (1205) é então oxidado por um reagente tal como, entre outros, reagente periodinano de Dess-Martin, em um solvente aprótico polar, tal como, entre outros, diclorometano, a temperatura ambiente por 30 minutos a 20 h para produzir um composto de fórmula (1206). O composto de fórmula (1206) é então reagido, por exemplo, entre outros, com uma amina de fórmula (1207) na presença de um agente redutor, tal como, entre outros, triacetoxiboroidreto de sódio, em um solvente aprótico polar tal como, entre outros, diclorometano, a uma temperatura entre cerca de 0o C e a temperatura ambiente por cerca de 1 a 20 horas para gerar um composto de fórmula (1208). O composto de fórmula (1208) pode ser então tratado, por exemplo, entre outros, com um ácido, tal como, entre outros, ácido trifluoracético, em um solvente aprótico polar, tal como, entre outros, diclorometano, a uma temperatura entre cerca de 0o C e a temperatura ambiente para gerar um
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119/675 composto de fórmula (Ib), que pode ser isolado da mistura de reação por técnicas padrão.
[0241]Todos os compostos descritos abaixo como preparados que podem existir em forma de base ou ácido livre podem ser convertidos em seus sais farmaceuticamente aceitáveis por tratamento com a base ou ácido orgânico ou inorgânico apropriado. Sais dos compostos preparados abaixo podem ser convertidos em sua forma de base ou ácido livre por técnicas padrão. Além disso, todos os compostos da invenção que contêm um grupo ácido ou éster podem ser convertidos no éster ou ácido correspondente, respectivamente, por métodos conhecidos pelos versados na técnica ou por métodos descritos neste documento.
[0242]Os Exemplos a seguir, que voltam-se para a síntese dos compostos da invenção; e os Exemplos Biológicos a seguir são propostos como guia para ajudar na prática da invenção, e não são concebidos como uma limitação ao âmbito da mesma.
[0243]Nos Exemplos abaixo, salvo indicação em contrário, todas as temperaturas são dadas em graus Celsius. Reagentes disponíveis na praça foram adquiridos junto a fornecedores tais como a Aldrich Chemical Company, CombiBlocks, TCI ou Oakwood Chemicals e foram usados sem nova purificação, salvo indicação em contrário. As reações dadas abaixo foram realizadas em geral sob pressão positiva de nitrogênio ou argônio ou com um tubo de secagem (salvo menção em contrário) em solventes anidros, e os frascos de reação foram tipicamente preenchidos com septos de borracha para a introdução de substratos e reagentes via seringa. Os artigos de vidro foram secos em uma estufa e/ou secos via calor. Os rendimentos não foram otimizados. Os pontos de fusão foram determinados em um aparelho de estágio quente da Büchi e não foram corrigidos. Os dados de RMN de 1H, 19F e 13C foram obtidos em soluções de solvente CDCIs deuterado, DMSO-cfe, CD3OD, CD3CN ou acetona-cfe com desvios químicos (δ)
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120/675 divulgados em partes-por-milhão (ppm) em relação ao trimetilsilano (TMS) ou aos picos de solvente não deuterado residual como padrão de referência. Os dados são divulgados de acordo com o seguinte, se cabível: desvio químico, multiplicidade, constante de acoplamento em Hz e número de prótons, átomos de flúor ou átomos de carbono. Quando multiplicidades de picos são divulgadas, usam-se as abreviações a seguir: s (singleto), d (dupleto), t (tripleto), q (quarteto), m (multipleto, br (ampliado), dd (dupleto de dupletos), dt (dupleto de tripletos). Constantes de acoplamento, quando dadas, são divulgadas em Hz (Hertz).
EXEMPLO 1
Síntese de (S)-5-bromo-2-flúor-4-((1 -fenilpropil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de 5-bromo-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,4-diflúor-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
[0244]A uma mistura de N-(2,4-dimetoxibenzil)tiazol-2-amina (8,60 g, 34,4 mmol, preparada de acordo com WO 2013063459) em tetraidrofurano anidro (80 mL), adicionou-se uma solução a 1M de bis(trimetilsilil)amida de lítio em tetraidrofurano (39,6 mL, 39,6 mmol) a -78° C. A mistura de reação foi permitida esquentar à temperatura ambiente e agitada por 1 h. A mistura de reação foi resfriada a -78° C e adicionou-se uma solução de cloreto de 5-bromo-2,4difluorbenzenossulfonila (9,12 g, 31,3 mmol) em tetraidrofurano anidro (20 mL) a ela.
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A mistura de reação foi permitida esquentar à temperatura ambiente e agitada por 16 h. A mistura de reação foi temperada pela adição de solução saturada de cloreto de amônio (100 mL) e adicionou-se acetato de etila (400 mL) a ela. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 χ 50 mL), e a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 40% de acetato de etila em hexanos, produziram o composto do título como um sólido incolor (6,3 g, rendimento de 40%): RMN de 1H (300 MHz, CDCIs) δ 8,06 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,03 (d, J3,9 Hz, 1H), 6,97 (dd, J= 9,1,8,2 Hz, 1H), 6,38-6,34 (m, 2H), 5,19 (s, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,73 (s, 3H); MS (ES+) m/z504,9 (M + 1), 506,9 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de (S)-5-bromo-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1fenilpropil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
[0245]A uma mistura de 5-bromo-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,4-diflúor-N-(tiazol2-il)benzenossulfonamida (1,50 g, 2,97 mmol) e carbonato de césio (1,94 g, 5,94 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (20 mL), adicionou-se (S)-2-etilbenzilamina (0,40 g, 2,97 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. A mistura foi diluída com acetato de etila (200 mL) e lavada com água (2 χ 20 mL) e salmoura (20 mL). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado sob pressão reduzida produziu um resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de 0% a 40% de acetato de etila em hexanos para obter 0 composto do título como um sólido amorfo incolor (1,51 g, rendimento de 82%): MS (ES+) m/z620,0 (M + 1), 622,0 (M + 1).
Etapa 3. Preparo de (S)-5-bromo-2-flúor-4-((1-fenilpropil)amino)-N-(tiazol-2Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 135/724
122/675 il)benzenossulfonamida
[0246]A uma mistura de (S)-5-bromo-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1fenilpropil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida (1,51 g, 2,43 mmol) em diclorometano (20 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (5 mL), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A concentração sob pressão reduzida produziu um resíduo, que foi triturado em metanol (20 mL) e filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi triturado em éter dietílico (10 mL) para obter o composto do título como um sólido incolor (1,0 g, rendimento de 88%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,73 (s, 1H), 7,73 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,43-7,17 (m, 5H), 6,83-6,78 (m, 1H), 6,41 (d, J= 13,1 Hz, 1H), 6,09 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 4,49-4,39 (m, 1H), 3,33 (s, 1H), 2,07-1,91 (m, 1H), 1,86-1,72 (m, 1H), 0,89 (t, J= 6,4 Hz, 3H); MS (ES+) m/z469,9 (M + 1), 471,9 (M + 1).
EXEMPLO 2
Síntese de (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1 -(naftalen-1 -il)etil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,4-diflúor-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
[0247]Uma solução de N-(2,4-dimetoxibenzil)tiazol-2-amina (20,86 g, 83,3
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123/675 mmol, preparada de acordo com WO2013063459) em tetraidrofurano anidro (350 mL) foi tratada com uma solução a 1 M de bis(trimetilsilil)amida em tetraidrofurano (100,0 mL, 100,0 mmol) a -78° C. A mistura resultante foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 1 h. A mistura de reação foi resfriada a -78° C e adicionou-se uma solução de cloreto de 5-cloro-2,4-difluorbenzenossulfonila (20,58 g, 83,3 mmol) em tetraidrofurano anidro (75 mL) a ela. A mistura de reação foi permitida esquentar à temperatura ambiente, agitada por 2 h e diluída com acetato de etila (700 mL). A fase orgânica foi lavada com bicarbonate de sódio saturado (200 mL), cloreto de amônio saturado (2 x 150 mL) e salmoura (2 x 150 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado sob pressão reduzida produziu um resíduo, que foi triturado com metanol (80 mL) para obter o composto do título como um sólido incolor (12,7 g, rendimento de 33%): RMN de 1H (300 MHz, CDCL) δ 7,94 (t, J= 7,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J= 3,6 Hz, 1H) 7,21 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,06-6,99 (m, 2H), 6,41-6,36 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,74 (s, 3H); MS (ES+) m/z 461,0 (M + 1), 463,0 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de (S)-5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1-(naftalen-1il)etil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
[0248]A uma mistura de 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,4-diflúor-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida (0,46 g, 1,0 mmol) e carbonato de césio (0,65 g, 2,0 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (5 mL), adicionou-se (S)-1 -(1 -naftil)etilamina (0,17 g, 1,0 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. Em seguida, adicionou-se água (20 mL) à mistura, e 0 precipitado foi removido por filtragem. O precipitado foi dissolvido em diclorometano (100 mL), seco sobre sulfato de sódio anidro e filtrado. A concentração do filtrado sob pressão reduzida e
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124/675 purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 40% de acetato de etila em hexanos, produziram o composto do título como um óleo amarelado (0,55 g, rendimento de 90%): MS (ES+) m/z 612,1 (M + 1), 614,0 (M + 1).
Etapa 3. Preparo de (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1-(naftalen-1-il)etil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida [0249]A uma mistura de (S)-5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1(naftalen-1-il)etil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida (0,55 g, 0,89 mmol) em diclorometano (20 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (0,5 mL) a 0o C, e a mistura de reação foi agitada por 30 minutos. A concentração sob pressão reduzida produziu um resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de 0% a 50% de acetato de etila em hexanos para obter o composto do título como um sólido esbranquiçado (0,31 g, rendimento de 74%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,73 (br s, 1H), 8,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,65-7,41 (m, 5H), 7,23 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,70 (dd, J= 6,7, 1,2 Hz, 1H), 6,13 (d, J= 13,0 Hz, 1H), 5,54-5,44 (m, 1H), 1,65 (d, J= 6,6 Hz, 3H); MS (ES+) m/z462,1 (M + 1), 464,0 (M + 1).
EXEMPLO 3
Síntese de (S)-5-cloro-2-flúor-N-(tiazol-2-il)-4-((1-(3-
(trifluormetil)fenil)etil)amino)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de (S)-5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-N-(tiazol-2-il)-4-((1-(3Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 138/724
125/675 (trifluormetil)fenil)etil)amino)benzenossulfonamida
[0250]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 2, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (S)-1-(1naftil)etilamina por (S)-1-(3-(trifluormetil)fenil)etan-1 -amina, obteve-se o composto do título como um óleo amarelado (0,67 g, rendimento de 80%): MS (ES+) m/z630,1 (M + 1), 632,1 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de (S)-5-cloro-2-flúor-N-(tiazol-2-il)-4-((1-(3(trifluormetil)fenil)etil)amino)benzenossulfonamida
[0251 ]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 2, Etapa 3 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (S)-5-bromoN-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1-fenilpropil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida por (S)-5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-N-(tiazol-2-il)-4((1-(3-(trifluormetil)fenil)etil)-amino)benzenossulfonamida, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,37 g, rendimento de 72%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,76 (br s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,77-7,71 (m, 1H), 7,62-7,52 (m, 3H), 7,25 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 4,91-4,80 (m, 1H), 1,54 (d, J= 6,8 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) δ-60,9 (s, 3F), -109,3 (s, 1F); MS (ES+) m/z480,0 (M + 1), 482,0 (M + 1).
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EXEMPLO 4
Síntese de formato de (R)-3-cloro-N-(tiazol-2-il)-4-((2,2,2-triflúor-1 feniletil)amino)benzenossulfonamida o H
- F
Γ J ° s-3 H Cl
0.2 hco2h
Etapa 1. Preparo de 4-bromo-3-cloro-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida o H
N jT JJ O
Cl [0252]A uma mistura de 2-aminotiazol (7,1 g, 70,7 mmol) em diclorometano (190 mL) e piridina (62 mL), adicionou-se cloreto de 4-bromo-3 clorobenzenossulfonila (20,5 g, 70,7 mmol) a 0o C. A mistura de reação foi permitida esquentar à temperatura ambiente e agitada por 16 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi coevaporado com toluene (2 mL x 100 mL). A trituração em metanol (50 a 100 mL) produziu um sólido, que foi removido foi filtragem. O sólido foi lavado com metanol (50 mL) para obter o composto do título como um pó bege (14,6 g, rendimento de 58%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ
12,07 (br s, 1 H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,4,
2,1 Hz, 1H), 7,32 (d, J=4,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J4,6 Hz, 1H); MS (ES+) m/z 352,9 (M + 1), 354,9 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de formato de (R)-3-cloro-N-(tiazol-2-il)-4-((2,2,2-triflúor-1 feniletil)amino)benzenossulfonamida o h
- F
Γ y 0 s-3 H Cl
0.2 hco2h [0253]Uma mistura de 4-bromo-3-cloro-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
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127/675 (0,35 g, 1,0 mmol), (R)-2,2,2-triflúor-1 -feniletilamina (0,35 g, 2,0 mmol), 2diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenila (0,058 g, 0,12 mmol), tris(dibenzílidenoacetona)dipaládio(0) (0,036 g, 0,04 mmol) e terc-butóxido de sódio (0,24 g, 2,5 mmol) em dioxano (5 mL) foi desgaseificada passando um fluxo de argônio através dela e, em seguida, aquecida em um frasco vedado a 150° C por 30 minutos usando um micro-ondas. A mistura de reação foi permitida resfriar à temperatura ambiente e diluída com diclorometano (200 mL) e solução saturada de cloreto de amônio (100 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo e purificado por HPLC preparativa de fase reversa usando acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido fórmico como eluente. O composto do título foi obtido na forma de um sólido bege (0,032 g, rendimento de 7%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 8,14 (s, 0,2H), 7,70-7,63 (m, 3H), 7,52 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 7,477,36 (m, 3H), 7,18 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,74 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 5,90-5,77 (m, 1H), prótons intercambiáveis não observados; RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) δ -72,3 (s); MS (ES-) m/z 446,0 (M 1), 448,0 (M - 1).
EXEMPLO 5
Síntese de (S)-5-cloro-4-((1 -(5-cloro-2-fluorfenil)etil)amino)-2-flúor-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida
ci
Etapa 1. Preparo de (S)-((5-cloro-4-((1-(5-cloro-2-fluorfenil)etil)amino)-2 fluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
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[0254]A uma mistura de cloridrato de (S)-1-(5-cloro-2-fluorfenil)etan-1-amina (0,092 g, 0,44 mmol) e ((5-cloro-2,4-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de tercbutila (0,18 g, 0,44 mmol, preparado de acordo com WO2010079443) em dimetilsulfóxido anidro (1,0 mL), adicionou-se carbonato de potássio (0,18 g, 1,3 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. A mistura foi despejada sobre uma mistura a 1:1 de gelo/água (50 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 60 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre Na2SCU anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia preparativa em camada delgada eluindo com acetato de etila a 25% em éter de petróleo para obter o composto do título como um óleo incolor (0,18 g, rendimento de 73%): MS (ES+) m/z 563,9 (M + 1), 565,9 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de (S)-5-cloro-4-((1-(5-cloro-2-fluorfenil)etil)amino)-2-flúor-N-(tiazol4-il)benzenossulfonamida
[0255]A (S)-((5-cloro-4-((1-(5-cloro-2-fluorfenil)etil)amino)-2fluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,18 g, 0,32 mmol), adicionouse uma solução a 4 M de cloreto de hidrogênio em dioxano (10,0 mL, 40,0 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. A mistura foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi purificado. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,2% de ácido
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129/675 fórmico como eluente, para obter o composto do título como um sólido incolor (0,082 g, rendimento de 54%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 10,32 (s, 1H), 8,68 (d, J =
2,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,18-7,16 (m, 1H), 7,03 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,06 (d, J= 12,4 Hz, 1H), 5,15 (d, J= 5,2 Hz,
1H), 4,73 (quin, J= 6,4 Hz, 1H), 1,61 (d, J= 6,8 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 464,0 (M +
1), 466,0 (M + 1).
EXEMPLO 6
Síntese de (S)-5-cloro-4-((1 -(3-cloro-2-fluorfenil)etil)amino)-2-flúor-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida f o H ii % q
Me
Cl
N H
ci
Etapa 1. Preparo de (S)-((5-cloro-4-((1-(3-cloro-2-fluorfenil)etil)amino)-2fluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
Boc ii % T;
Me
ci
N H
ci [0256]Ao seguir 0 procedimento conforme descrito para 0 EXEMPLO 5,
Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir cloridrato de (S)-1-(5-cloro-2-fluorfenil)etan-1-amina por (S)-1-(3-cloro-2fluorfenil)etan-1-amina, isolou-se 0 composto do título como um sólido incolor (0,15 g, rendimento de 44%): MS (ES+) m/z 563,9 (M + 1), 565,9 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de (S)-5-cloro-4-((1-(3-cloro-2-fluorfenil)etil)amino)-2-flúor-N-(tiazol4-il)benzenossulfonamida
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Cl [0257]Ao seguir o procedimento conforme descrito para o EXEMPLO 5, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (S)((5-cloro-4-((1-(5-cloro-2-fluorfenil)etil)amino)-2-fluorfenil)sulfonil)(tiazol-4il)carbamato de terc-butila por (S)-((5-cloro-4-((1-(3-cloro-2-fluorfenil)etil)amino)-2fluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,058 g, rendimento de 54%): RMN de 1H (400 MHz, CDCL) δ 9,19 (s, 1H), 8,62 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (td, J = 7,2, 2,0 Hz, 1H), 7,02-7,16 (m, 2H), 6,94 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,07 (d, J= 12,0 Hz, 1H), 5,19 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 4,78 (quin, J= 6,4 Hz, 1H), 1,63 (d, J= 6,8 Hz, 3H); MS (ES+) m/z464,0 (M + 1), 466,0 (M + 1).
EXEMPLO 7
Síntese de (S)-4-((1 -(3-bromofenil)etil)amino)-5-cloro-2-flúor-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de (S)-4-((1-(3-bromofenil)etil)amino)-5-cloro-N-(2,4dimetoxibenzil)-2-flúor-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
[0258]A uma mistura de 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,4-diflúor-N-(tiazol-2
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131/675 il)benzenossulfonamida (0,50 g, 1,1 mmol) e (S)-1-(3-bromofenil)etan-1-amina (0,26 g, 1,3 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (4 mL), adicionou-se carbonato de potássio (0,30 g, 2,2 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. Após a adição de água (20 mL), a mistura foi extraída com acetato de etila (3 χ 20 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado sob pressão reduzida e purificação do resíduo por cromatografia em camada delgada preparativa, eluindo com 30% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram o composto do título como um sólido amarelado (0,40 g, rendimento de 58%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 7,74-7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46-7,41 (m, 2H), 7,40-7,36 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,26-7,16 (m, 3H), 6,98-6,94 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 6,39-6,34 (dd, J= 8,0 Hz, 4,0 Hz, 1H), 6,33-6,30 (m, 1H), 6,08-6,02 (d, J= 12,0 Hz, 1H), 5,19-5,12 (m, 3H), 4,494,39 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 1,63-1,59 (d, J= 6,8 Hz, 3H).
Etapa 2. Preparo de (S)-4-((1-(3-bromofenil)etil)amino)-5-cloro-2-flúor-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
[0259]A uma mistura de (S)-4-((1-(3-bromofenil)etil)amino)-5-cloro-N-(2,4dimetoxibenzil)-2-flúor-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida (0,14 g, 0,22 mmol) em diclorometano (5,0 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (0,5 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura foi concentrada a vácuo, e 0 resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa usando acetonitrila em água contendo 0,2% de ácido fórmico como eluente para obter 0 composto do título como um sólido incolor (0,067 g, rendimento de 62%): RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 12,80 (br s, 1H), 7,89 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,48-7,39 (m, 2H), 7,26-7,20 (m, 2H), 7,13 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 12,0
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Hz, 1H), 5,16-5,08 (m, 1H), 4,50-4,38 (m, 1H), 1,61 (d, J= 8,0 Hz, 3H); MS (ES+) m/z490,1 (M + 1), 492,1 (M + 1).
EXEMPLO 8
Síntese de (S)-5-cloro-4-((1 -(5-cloro-2-fluorfenil)etil)amino)-2-flúor-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
ci
Etapa 1. Preparo de (R,E)-N-(5-cloro-2-fluorbenzilideno)-2-metilpropano-2 sulfinamida
MeJVjvie
Cl [0260]A uma solução de 5-cloro-2-fluorbenzaldeido (5,00 g, 31,5 mmol) em diclorometano (10,0 mL), adicionaram-se p-toluenossulfonato de piridinio (0,40 g, 1,59 mmol), (R)-(+)-2-metil-2-propanosulfinamida (3,82 g, 31,5 mmol) e sulfate de magnésio anidro (19,0 g, 158 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. A filtragem da mistura de reação e concentração do filtrado sob pressão reduzida produziram um resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 10% de acetato de etila em éter de petróleo para obter o composto do título como um óleo amarelo (2,45 g, rendimento de 30%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 8,85-8,84 (m, 1 H), 7,96-7,94 (dd, J = 6,0, 2,8 Hz, 1 H), 7,477,43 (m, 1 H), 7,14-7,10 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 1,28 (s, 9 H).
Etapa 2. Preparo de (R)-N-((S)-1-(5-cloro-2-fluorfenil)etil)-2-metilpropano-2sulfinamida o Me
Cl
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133/675 [0261 ]A uma mistura de (R,E)-N-(5-cloro-2-fluorbenzilideno)-2-metilpropano2-sulfinamida (2,10 g, 8,02 mmol) em diclorometano (5 mL), adicionou-se uma solução a 3 M de brometo de metilmagnésio em éter dietílico (5,35 mL, 16,05 mmol) em porções a -48° C. A mistura de reação foi permitida esquentar à temperatura ambiente e agitada por 12 h. A mistura de reação foi despejada em água (30 mL) e extraída com acetato de etila (2 χ 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 χ 30 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado sob pressão reduzida produziu um resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 25% de acetato de etila em éter de petróleo para obter o composto do título como um óleo incolor (1,20 g, rendimento de 54%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 7,35-7,33 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1 H), 7,22 (m, 1 H), 7,02-6,98 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,79-4,72 (m, 1 H), 1,54-1,52 (d, J = 8,0 Hz, 3 H), 1,70 (s, 1H), 1,24 (s, 9 H).
Etapa 3. Preparo de (S)-1-(5-cloro-2-fluorfenil)etan-1-amina
Me ci [0262]A uma mistura de (R)-N-((S)-1-(5-cloro-2-fluorfenil)etil)-2-metilpropano2-sulfinamida (0,5 g, 1,80 mmol) em metanol (5 mL), adicionou-se uma solução a 4 M de cloreto de hidrogênio em dioxano (0,9 mL, 3,6 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado em éter de petróleo para obter 0 composto do título como um sólido incolor (0,25 g, rendimento de 80%): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 5 7,60-7,59 (m, 1 H), 7,50-7,48 (m, 1 H), 7,30-7,25 (dd, J= 12,0, 8,0 Hz, 1 H), 4,774,72 (m, 1 H), 1,68-1,64 (m, 3 H), prótons intercambiáveis não observados.
Etapa 4. Preparo de (S)-5-cloro-4-((1-(5-cloro-2-fluorfenil)etil)amino)-N-(2,4dimetoxibenzil)-2-flúor-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
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[0263]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 7, Etapa 1 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (S)-1-(3bromofenil)etan-1-amina por (S)-1-(5-cloro-2-fluorfenil)etan-1-amina, o composto do título foi obtido como um sólido incolor (0,12 g, rendimento 53%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J=4,0 Hz, 1H), 7,22-7,18 (m, 3H), 7,08-7,05 (m, 1H), 6,96 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 6,36 (dd, J= 8,0, 4,0 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,08 (d, J= 12,0 Hz, 1H), 5,16-5,20 (m, 3H), 4,78-4,71 (m, 1H), 3,773,68 (m, 3H), 3,68 (s, 3H), 1,62 (d, J= 8,0 Hz, 3H).
Etapa 5. Preparo de (S)-5-cloro-4-((1-(5-cloro-2-fluorfenil)etil)amino)-2-flúor-N-(tiazol2-il)benzenossulfonamida
[0264]Ao seguir 0 procedimento conforme descrito no EXEMPLO 7, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (S)-4-((1-(3bromofenil)etil)amino)-5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida por (S)-5-cloro-4-((1 -(5-cloro-2-fluorfenil)etil)amino)-N-(2,4dimetoxibenzil)-2-flúor-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida, obteve-se 0 composto do título como um sólido incolor (0,057 g, rendimento de 63%): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,7Q (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 7,36 (dd, J = 4,0, 2,0 Hz, 1 H), 7,28-7,32 (m, 1 H), 7,18-7,10 (m, 2 H), 6,73 (d, J= 4,0 Hz, 1 H), 6,25 (d, J= 12,0 Hz, 1 H), 4,80-4,95 (m, 1H), 1,64-1,62 (d, J= 8,0 Hz, 3 H), prótons intercambiáveis não observados; MS (ES+) m/z464,1 (M + 1), 466,1 (M + 1).
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EXEMPLO 9
Síntese de (S)-3-cloro-2-flúor-4-((1 -(2-fluorfenil)etil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de 3-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,4-diflúor-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
[0265]A uma solução de N-(2,4-dimetoxibenzil)tiazol-2-amina (1,24 g, 4,94 mmol) em tetraidrofurano anidro (11 mL), adicionou-se uma solução a 1 M de bis(trimetilsilil)amida de lítio em tetraidrofurano (4,9 mL, 4,9 mmol) a -78° C. A mistura de reação foi agitada a -78° C por 30 h, em seguida permitida esquentar à temperatura ambiente e agitada por 1 h. A mistura de reação foi resfriada a -78° C e adicionou-se uma solução de cloreto de 3-cloro-2,4-difluorbenzenossulfonila (1,11 g, 4,49 mmol) em tetraidrofurano anidro (5 mL) a ela. A mistura de reação foi permitida esquentar à temperatura ambiente e agitada por 16 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (50 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de amônio (20 mL), e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 χ 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 χ 20 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 20% de acetato de etila em hexanos, produziram o composto do título como um sólido amarelo (0,992 g, rendimento de 48%): RMN de 1H (300 MHz, CDCIs) δ 7,81 (ddd, J
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136/675 = 9,0, 7,4, 5,8, 1 Η), 7,40 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 7,8, 0,7 Hz, 1H), 7,04 (ddd, J= 9,0, 7,7, 1,8Hz, 1H), 7,00 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 6,39-6,34 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,75 (s, 3H); MS (ES+) m/z461,0 (M + 1), 463,0 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de (S)-3-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1-(2 fluorfenil)etil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
MeCX ^OMe [0266]A uma suspensão de 3-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,4-diflúor-N(tiazol-2-il)benzenossulfonamida (0,375 g, 0,814 mmol) e (S)-1-(2-fluorfenil)etan-1amina (0,136 g, 0,976 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (4 mL), adicionou-se carbonato de césio (0,665 g, 2,04 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (50 mL) e água (20 mL), e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 χ 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 χ 20 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com 0% a 40% de acetato de etila em hexanos, produziram o composto do título como uma espuma amarela (0,352 g, rendimento de 75%): MS (ES+) m/z580,1 (M + 1), 582,1 (M + 1).
Etapa 3. Preparo de (S)-3-cloro-2-flúor-4-((1-(2-fluorfenil)etil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
[0267]A uma solução de (S)-3-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1-(2fluorfenil)etil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida (0,352 g, 0,607 mmol) em
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137/675 diclorometano (4 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (0,140 mL, 1,82 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Após concentração a vácuo, a mistura de reação foi diluída com metanol (20 mL) e agitada em temperatura ambiente por 1 h. O precipitado foi removido por filtragem e lavado com metanol (2x15 mL). O filtrado combinado foi concentrado a vácuo, e o resíduo foi triturado em éter dietílico (10 mL) para obter o composto do título como um sólido amarelo-pálido (0,123 g, rendimento 47%): RMN de 1H (300 MHz, DMSOde) δ 12,76 (br s, 1H), 7,46 (t, J= 8,5 Hz, 1H), 7,38 (dt, J= 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,32-
7,11 (m, 4H), 6,81 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,99-4,89 (m, 1H), 1,56 (d, J = 6,7 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 430,0 (M + 1), 432,0 (M + 1).
EXEMPLO 10
Síntese de (S)-3-cloro-2-flúor-4-(1 -(2-fluorfenil)etóxi)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de (S)-3-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-(1-(2-fluorfenil)etóxi)N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
[0268]A uma solução de 3-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,4-diflúor-N-(tiazol2-il)benzenossulfonamida (0,250 g, 0,56 mmol) e (S)-1-(2-fluorfenil)etan-1-ol (0,075 g, 0,540 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (5 mL), adicionou-se hidreto de sódio (dispersão de 60% em óleo mineral, 0,043 g, 1,08 mmol) a 0o C. A reação foi
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138/675 permitida esquentar à temperatura ambiente e agitada por 2 h. A reação foi diluída com acetato de etila (50 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de amônio (30 mL), e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 χ 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 χ 20 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 40% de acetato de etila em hexanos, produziram o composto do título como um sólido amarelo (0,250 g, rendimento de 80%): RMN de 1H (300 MHz, CDCL) δ 7,65-7,59 (m, 1H), 7,41-7,36 (m, 2H), 7,33-7,25 (m, 2H), 7,18-7,04 (m, 2H), 6,95 (dd, J= 3,6, 1,4, 1H), 6,60-6,57 (m, 1H), 6,37-6,31 (m, 2H), 5,79-5,72 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,75 (d, J= 1,3 Hz, 3H), 3,69 (d, J= 1,2 Hz, 3H), 1,72 (d, J= 6,4 Hz, 3H); MS (ES+) m/z
581,1 (M + 1), 583,1 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de (S)-3-cloro-2-flúor-4-(1-(2-fluorfenil)etóxi)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
[0269]Ao seguir 0 procedimento conforme descrito no EXEMPLO 9, Etapa 3 e fazendo variações insignificantes conforme necessárias para substituir (S)-3-cloroN-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1-(2-fluorfenil)etil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida por (S)-3-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-(1 -(2fluorfenil)etóxi)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida, obteve-se 0 composto do título como ??? (0,029 g, rendimento de 16%); RMN de 1H (300 MHz,DMSO-de) δ 12,93 (br s, 1H), 7,71 -7,65 (m, 1H), 7,46-7,18 (m, 5H), 7,02 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,98-5,92 (m, 1H), 1,64 (d, J= 6,3 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) δ-108,9 (s, 1 F), -118,5 (s, 1F); MS (ES+) m/z 431,0 (M + 1), 433,0 (M + 1)·
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EXEMPLO 11
Síntese de 5-cloro-2-flúor-4-(isoquinolin-8-ilmetóxi)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-(isoquinolin-8-ilmetóxi)N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
[0270]A uma suspensão de 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,4-diflúor-N(tiazol-2-il)benzenossulfonamida (0,475 g, 1,03 mmol) e isoquinolin-8-ilmetanol (0,164 g, 1,03 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (5 mL), adicionou-se carbonato de césio (0,671 g, 2,06 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h e, em seguida, aquecida a 75° C por 4 h. A mistura de reação foi permitida resfriar à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (50 mL) e água (20 mL) e teve a fase aquosa extraída com acetato de etila (2 χ 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 χ 20 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 40% de acetato de etila em hexanos, produziram o composto do título como um sólido bege (0,106 g, rendimento de 17%): MS (ES+) m/z 600,1 (M + 1), 602,1 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de 5-cloro-2-flúor-4-(isoquinolin-8-ilmetóxi)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
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[0271 ]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 9, Etapa 3 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (S)-3-cloroN-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1-(2-fluorfenil)etil)amino)-N-(tiazol-2 il)benzenossulfonamida por 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-(isoquinolin-8 ilmetóxi)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida, obteve-se o composto do título como ??? (0,074 g, rendimento de 90%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 13,01 (br s,
1H), 9,78 (s, 1H), 8,69 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 7 A,
1,6 Hz, 1H), 8,07-7,98 (m, 2H), 7,82 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J= 11,8 Hz, 1H),
7,33 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,90 (s, 2H); RMN de 19F (282 MHz,
DMSO-de) δ-74,46 (s); MS (ES+) m/z450,0 (M + 1), 452,0 (M + 1).
EXEMPLO 12
Síntese de (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1 -(isoquinolin-8-il)etil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida F o. ÍL .
Etapa 1. Preparo de (R)-N-(isoquinolin-8-ilmetileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida Me —Me
H [0272]A uma solução de isoquinolina-8-carbaldeído (1,00 g, 6,36 mmol) e (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,700 g, 5,78 mmol) em tetraidrofurano anidro (11 mL), adicionou-se titânio(IV)etóxido (2,42 mL, 11,56 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 h. A mistura de reação foi diluída com
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141/675 salmoura (20 mL), e a suspensão resultante foi agitada por um período de 15 minutos. A suspensão foi filtrada através de um leito de Celite, e o leito de filtro foi lavado com acetato de etila (2 χ 20 mL). O filtrado foi lavado com salmoura (2 χ 20 mL), e as camadas aquosas combinadas foram extraídas com acetato de etila (2 χ 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e filtradas. O filtrado foi concentrado a vácuo, e o resíduo foi triturado em éter dietílico (20 mL) para obter o composto do título como um sólido amarelado (1,52 g, rendimento quantitativo): MS (ES+) m/z261,3 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de (R)-N-((S)-1-(isoquinolin-8-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Me
[0273]A uma solução de (R)-N-(isoquinolin-8-ilmetileno)-2-metilpropano-2sulfinamida (0,414 g, 1,59 mmol) em diclorometano anidro (10 mL), adicionou-se uma solução a 3 M de brometo de metilmagnésio em éter dietílico (1,23 mL, 3,69 mmol) a -45° C. A mistura de reação foi permitida esquentar à temperatura ambiente e agitada por 16 h. A reação foi temperada pela adição de solução aquosa saturada de cloreto de amônio (15 mL) e diluída com água (50 mL). A camada aquosa foi extraída com diclorometano (3 χ 50 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 5% de metanol em diclorometano, produziram o composto do título em 67% de excesso diastereomérico (conforme determinado por RMN de 1H) como um sólido amarelo (0,361 g, rendimento de 82%). Dados para o diastereômero principal: RMN de 1H (300 MHz, CDCIs) δ 9,69 (s, 1H), 8,55 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,79-7,74 (m, 1H), 7,70-7,66 (m, 3H), 5,41 (dd, J= 6,8, 4,7 Hz, 1H), 3,47 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 1,80 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,20 (s, 9H); MS (ES+) m/z277,2 (M + 1).
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Etapa 3. Preparo de cloridrato de (S)-1-(isoquinolin-8-il)etan-1-amina
nh2 hci [0274]A uma solução de (R)-N-((S)-1-(isoquinolin-8-il)etil)-2-metilpropano-2sulfinamida (0,361 g, 1,31 mmol) em metanol (15 mL), adicionou-se uma solução a 4 M de cloreto de hidrogênio em dioxano (5 mL, 20,0 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A reação foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi triturado com éter dietílico (quantidade) para obter o composto do título como um sólido amarelo-pálido (0,247 g, rendimento de 90%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 10,13 (s, 1H), 8,73 (d, J= 6,3 Hz, 1H), 8,49 (d, J= 6,3 Hz, 1H), 8,33-8,20 (m, 3H), 5,61-5,53 (m, 1H), 1,71 (d, J = 6,7 Hz, 3H), prótons intercambiáveis não observados; MS (ES+) m/z 173,2.
Etapa 4. Preparo de (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1-(isoquinolin-8-il)etil)amino)-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida
[0275]A uma suspensão de ((5-cloro-2,4-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4il)carbamato de terc-butila (0,225 g, 0,548 mmol) e cloridrato de (S)-1-(isoquinolin-8il)etan-1-amina (0,106 g, 0,508 mmol) em dimetilsulfóxido anidro, adicionou-se carbonato de potássio (0,210 g, 1,52 mmol), e a mistura de reação foi aquecida a 80° C por 48 h. A mistura de reação foi permitida resfriar à temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (50 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de amônio (20 mL). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 χ 50 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (3 χ 20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por HPLC de fase reversa, eluindo com acetonitrila em água contendo 0,1% de
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143/675 ácido trifluoracético, produziram o composto do título como um sólido incolor (0,050 g, rendimento de 21%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,11 (br s, 1H), 9,99 (s, 1H), 8,85 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 8,12 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 8,04-7,97 (m, 1H), 7,82 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,01-6,95 (m, 2H), 6,42 (d, J= 13,1 Hz, 1H), 5,75-5,66 (m, 1H), 1,70 (d, J= 6,7 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) δ-74,4 (s); MS (ES+) m/z 463,0 (M + 1), 465,0 (M + 1).
EXEMPLO 13
Síntese de (R)-5-cloro-2-flúor-4-((1 -(isoquinolin-8-il)etil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de (S)-N-(isoquinolin-8-ilmetileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Me
Me—J—Me
[0276]Ao seguir o procedimento descrito no EXEMPLO 12, Etapa 1 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (R)-2-metilpropano-2sulfinamida por (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,700 g, 5,78 mmol), obteve-se o composto do título como um sólido amarelo (1,36 g, rendimento de 90%): MS (ES+) m/z 261,3.
Etapa 1. Preparo de (S)-N-((R)-1-(isoquinolin-8-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Me
Me—J—Me
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144/675 [0277]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 12, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (R)-N(isoquinolin-8-ilmetileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida por (S)-N-(isoquinolin-8ilmetileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida, obteve-se o composto do título em 67% de excesso diastereomérico (conforme determinado por RMN de 1H) como um sólido amarelo (0,498 g, rendimento de 89%): RMN de 1H (300 MHz, CDCIs) δ 9,69 (s, 1H), 8,55 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 4,0, 5,4 Hz, 1H), 7,69-7,66 (m, 3H), 5,41 (dd, J = 4,6, 6,8 Hz, 1H), 3,47 (d, 7=4,5 Hz, 1H), 1,80 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 1,20 (s, 9H); MS (ES+) m/z277,2 (M + 1).
Etapa 3. Preparo de cloridrato de (R)-1-(isoquinolin-8-il)etan-1-amina
[0278]Ao seguir 0 procedimento conforme descrito no EXEMPLO 12, Etapa 3 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (R)-N-((S)1 -(isoquinolin-8-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida por (S)-N-((R)-1 -(isoquinolin-8il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida, obteve-se 0 composto do título como ??? (0,360 g, rendimento de 96%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 10,10 (s, 1H), 8,73 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 8,46 (d, J= 6,3 Hz, 1H), 8,31-8,18 (m, 3H), 5,60-5,52 (m, 1H), 1,70 (d, J= 6,7 Hz, 3H), prótons intercambiáveis não observados; MS (ES+) m/z 173,2.
Etapa 4. Preparo de (R)-5-cloro-2-flúor-4-((1-(isoquinolin-8-il)etil)amino)-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida
[0279]Ao seguir 0 procedimento conforme determinado no EXEMPLO 12,
Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir cloridrato de (S)-1-(isoquinolin-8-il)etan-1-amina por cloridrato de (R)-l-(isoquinolin
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8-il)etan-1-amina, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,096 g, rendimento de 20%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,10 (br s, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,85 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 8,68 (d, J= 6,1 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 8,09 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 8,01-7,93 (m, 1H), 7,79 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 6,98-6,96 (m, 2H), 6,41 (d, J= 13,2 Hz, 1H), 5,75-5,66 (m, 1H), 1,70 (d, J= 6,7 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) δ-74,3 (s); MS (ES+) m/z463,0 (M + 1), 465,0 (M + 1).
EXEMPLO 14
Síntese de (S)-5-cloro-4-((1 -(4-clorofenil)etil)amino)-2-flúor-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida ci
Etapa 1. Preparo de (S)-5-cloro-4-((1-(4-clorofenil)etil)amino)-N-(2,4-dimetoxibenzil)2-flúor-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida ci
MeO'
OMe [0280]A uma mistura de 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,4-diflúor-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida (0,35 g, 0,76 mmol) e (S)-1-(4-clorofenil)etilamina (0,107 mL, 0,76 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (4 mL), adicionou-se carbonato de potássio (0,210 g, 1,52 mmol), e a mistura de reação foi aquecida a 75° C por 16 h. A mistura de reação foi permitida resfriar à temperatura ambiente, diluída com solução aquosa saturada de cloreto de amônio (20 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (40 mL) e salmoura (40 mL), secas sobre sulfato de magnésio anidro e filtradas. A concentração a vácuo e purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com 0% a 50% de
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146/675 acetato de etila em hexanes, produziram o composto do título como um sólido incolor (0,16 g, rendimento de 35%): MS (ES+) m/z596,1 (M + 1), 598,1 (M +1).
Etapa 2. Preparo de (S)-5-cloro-4-((1-(4-clorofenil)etil)amino)-2-flúor-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida ci [0281 ]A uma solução de (S)-5-cloro-4-((1-(4-clorofenil)etil)amino)-N-(2,4dimetoxibenzil)-2-flúor-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida (0,16 g, 0,27 mmol) em diclorometano anidro (5 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (62 pL, 0,81 mmol) a 0o C. A mistura de reação foi agitada a 0o C por 30 minutos e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com 0% a 35% de acetona em hexanos, para obter o composto do título como um sólido incolor (0,089 g, rendimento 74%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,75 (s, 1H), 7,58 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,44-7,35 (m, 4H), 7,25 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,58-6,53 (m, 1H), 6,40 (d, J= 13,2 Hz, 1H), 4,77-4,67 (m, 1H), 1,51 (d, J= 6,7 Hz, 3H); MS (ES+) m/z446,0 (M + 1), 448,0 (M +1).
EXEMPLO 15
Síntese de (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1 -(naftalen-2-il)etil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de (S)-5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1-(naftalen-2il)etil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
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[0282]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 14, Etapa 1 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (S)-1-(4clorofenil)etilamina por (S)-1-(naftalen-2-il)etan-1-amina, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,16 g, rendimento de 34%): MS (ES+) m/z 612,2 (M +
1), 614,1 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1-(naftalen-2-il)etil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
[0283]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 14, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (S)-5-cloro4-((1-(4-clorofenil)etil)amino)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida por (S)-5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1 -(naftalen2-il)etil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,087 g, rendimento de 73%): RMN de 1H (300 MHz; DMSO-de) δ 12,70 (s, 1H), 7,91-7,83 (m, 4H), 7,61-7,56 (m, 2H), 7,52-7,44 (m, 2H), 7,22-7,20 (m, 1H), 6,80-6,78 (m, 1H), 6,64-6,60 (m, 1H), 6,46 (d, J= 13,2 Hz, 1H), 4,91-4,83 (m, 1H), 1,61 (d, J= 6,8 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 462,1 (M + 1), 464,1 (M +1).
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EXEMPLO 16
Síntese de 2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-5-cloro-2flúor-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
Cl CF3COOH
Etapa 1. Preparo de 2-(azetidin-1-ilmetil)benzonitrila
[0284]A uma solução de 2-(bromometil)benzonitrila (1,8 g, 8,16 mmol) e azetidina (0,466 g, 8,16 mmol) em diclorometano anidro (60 mL), adicionou-se N,Ndiisopropiletilamina (1,78 mL, 10,2 mmol) a 0o C. A mistura de reação foi permitida esquentar à temperatura ambiente e agitada por 16 h. A mistura de reação foi diluída com solução aquosa saturada de cloreto de amônio (20 mL) e extraída com diclorometano (3 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (80 mL), secas sobre sulfato de magnésio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com 0% a 20% de metanol em diclorometano, produziram 0 composto do título como um óleo amarelo-pálido (0,61 g, rendimento de 43%): MS (ES+) m/z 173,2 (M +1).
Etapa 2. Preparo de (2-(azetidin-1-ilmetil)fenil)metanamina
On.
<Y<^nh2 [0285]A uma solução de 2-(azetidin-1-ilmetil)benzonitrila (0,6 g, 3,46 mmol) em tetraidrofurano anidro (35 mL), adicionou-se uma solução a 1 M de hidreto de alumínio e lítio em tetraidrofurano (5,2 mL, 5,2 mmol) a 0o C. A mistura de reação foi
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149/675 agitada a 0o C por 3 h, e adicionou-se sulfato de sódio decaidratado (5 g) em pequenas porções. A mistura foi agitada a 0o C por 30 minutos e, em seguida, em temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi seco sobre sulfato de magnésio anidro. A filtragem e concentração do filtrado a vácuo produziram o composto do título como um sólido marrom pálido (0,55 g, rendimento de 90%): MS (ES+) m/z 177,2 (M + 1).
Etapa 3. Preparo de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-5-cloro-N-(2,4dimetoxibenzil)-2-flúor-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
[0286]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 14, Etapa 1 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (S)-1-(4clorofenil)etilamina por (2-(azetidin-1-ilmetil)fenil)metanamina, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,07 g, rendimento de 15%): MS (ES+) m/z 617,1 (M + 1), 619,1 (M + 1).
Etapa 4. Preparo de 2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-5cloro-2-flúor-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
[0287]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 1, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (S)-5-cloro4-((1-(4-clorofenil)etil)amino)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida por 4-((2-(azetidin-1 -ilmetil)benzil)amino)-5-cloro-N-(2,4dimetoxibenzil)-2-flúor-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,014 g, rendimento de 27%): RMN de 1H (300 MHz,
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DMSO-de) δ 12,78 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 7,63 (d, J =7,3 Hz, 1H), 7,44-7,31 (m, 3H), 7,27-7,25 (m, 2H), 7,11-7,03 (m, 1H), 6,83 (d, 4=4,6 Hz, 1H), 6,48 (d, 4= 12,9 Hz, 1H), 4,58-4,49 (m, 4H), 4,22-4,01 (m, 4H), 2,45-2,25 (m, 2H); MS (ES+) m/z 467,0 (M + 1), 469,0 (M +1).
EXEMPLO 17
Síntese de 5-cloro-4-((2-cianobenzil)amino)-2-flúor-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de 5-cloro-4-((2-cianobenzil)amino)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúorN-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
MeO'
OMe [0288]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 14, Etapa 3 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (S)-1-(4clorofenil)etilamina por cloridrato de 2-(aminometil)benzonitrila, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,33 g, rendimento de 66%): MS (ES+) m/z 573,0 (M + 1), 575,0 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de 5-cloro-4-((2-cianobenzil)amino)-2-flúor-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida [0289]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 1, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (S)-5-cloro
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4-((1-(4-clorofenil)etil)amino)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida por 5-cloro-4-((2-cianobenzil)amino)-N-(2,4-dimetoxibenzil)2-flúor-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,065 g, rendimento de 29%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,78 (s, 1H), 7,86 (dd, J= 7,7, 1,2 Hz, 1H), 7,69-7,62 (m, 2H), 7,50-7,42 (m, 1H), 7,38-7,33 (m, 1H), 7,26 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,19-7,13 (m, 1H), 6,83 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,52 (d, J= 12,8 Hz, 1H), 4,69-4,63 (m, 2H); MS (ES+) m/z423,0 (M + 1), 425,0 (M +1).
EXEMPLO 18
Síntese de 5-cloro-2-flúor-4-((1 -fenilciclobutil)amino)-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida
[0290]A uma mistura de cloridrato de 1 -fenilciclobutan-1 -amina (0,16 g 0,87 mmol) e ((5-cloro-2,4-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,358 g, 0,87 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (4 mL), adicionou-se carbonato de potássio (0,240 g, 1,74 mmol), e a mistura de reação foi aquecida a 75° C por 24 h. A mistura de reação foi permitida resfriar à temperatura ambiente, diluída com solução aquosa saturada de cloreto de amônio (20 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (40 mL) e salmoura (40 mL), secas sobre sulfato de magnésio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com 0% a 35% de acetona em hexanos, produziram o composto do título como um sólido incolor (0,067 g, rendimento de 19%): RMN de 1H (300 MHz, CDCL) δ 9,56 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,75-7,71 (m, 1H), 7,42-7,30 (m, 4H), 7,28-7,22 (m, 1H), 6,92-6,87 (m, 1H), 5,77-5,72 (m, 1H), 5,59 (s, 1H), 2,74-2,60 (m, 2H), 2,44-2,31 (m, 2H), 2,23-2,03
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152/675 (m, 2H); MS (ES+) m/z438,0 (M + 1), 440,0 (M +1).
EXEMPLO 19
Síntese de 2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-5-cloro-2flúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida [0291 ]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 18 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir cloridrato de 1fenilciclobutan-1-amina por (2-(azetidin-1-ilmetil)fenil)metanamina, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,02 g, rendimento de 3%): RMN de 1H (300 MHz; DMSO-de) δ 11,12 (s, 1H), 10,05 (s, 1H), 8,88 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,48-7,17 (m, 5H), 6,99 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 6,51 (d, J= 13,0 Hz, 1H), 4,59-4,46 (m, 4H), 4,22-4,01 (m, 4H), 2,46-2,26 (m, 2H); MS (ES+) m/z 467,0 (M + 1), 469,0 (M +1).
EXEMPLO 20
Síntese de 5-cloro-2-flúor-4-((1 -fenilciclopropil)amino)-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida [0292]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO AZ5 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir cloridrato de 1-fenilciclobutan-1-amina por 1-fenilciclopropan-1-amina, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,021 g, rendimento de 2%): RMN de 1H (300 MHz, CDCIs) δ 9,78 (s, 1H), 8,70-8,63 (m, 1H), 7,76 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,33-7,24 (m, 2H), 7,23-7,16 (m, 1H), 7,05-7,00 (m, 2H), 6,92 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 12,3
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Hz, 1H), 5,69-5,64 (m, 1H), 1,45-1,27 (m, 4H); MS (ES+) m/z424,1 (M + 1), 426,0 (M + 1).
EXEMPLO 21
Síntese de (S)-3,5-dicloro-4-((1 -(2-fluorfenil)etil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de 3,5-dicloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-4-flúor-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
[0293]A uma mistura de N-(2,4-dimetoxibenzil)tiazol-2-amina (8,60 g, 34,4 mmol, preparada de acordo com WO 2013063459) em tetraidrofurano anidro (100 mL), adicionou-se uma solução a 1 M de bis(trimetilsilil)amida de litio em tetraidrofurano (18,2 mL, 18,2 mmol) a -78° C. A mistura de reação foi permitida esquentar à temperatura ambiente e agitada por 1 h. A mistura de reação foi resfriada a -78° C, e adicionou-se cloreto de 3,5-dicloro-4-fluorbenzenossulfonila (4,0 g, 15,2 mmol) a ela. A mistura de reação foi permitida esquentar à temperatura ambiente e agitada por 16 h. A mistura de reação foi temperada pela adição de solução saturada de cloreto de amônio (50 mL) e diluída com acetato de etila (300 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 50% de acetato de etila em hexanos, bem como trituração com metanol (10 mL), produziram o composto do
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154/675 título como um sólido esbranquiçado (5,5 g, rendimento de 76%): RMN de 1H (300 MHz, CDCIs) δ 7,75 (dd, J = 6,0 Hz, 2H), 7,50 (dd, J = 3,6 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12 (dd, J= 3,6 Hz, 1H), 6,40-6,34 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,68 (s, 3H).
Etapa 2. Preparo de (S)-3,5-dicloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-4-((1-(2fluorfenil)etil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
OMe [0294]Ao seguir 0 procedimento conforme descrito no EXEMPLO 14, Etapa 1 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (S)-1-(4clorofenil)etilamina por (S)-1-(2-fluorfenil)etan-1-amina e 5-cloro-N-(2,4dimetoxibenzil)-2,4-diflúor-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida por 3,5-dicloro-N-(2,4dimetoxibenzil)-4-flúor-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida, obteve-se 0 composto do título como um sólido incolor (0,2 g, rendimento de 41%): MS (ES+) m/z596,1 (M + 1), 598,1 (M + 1).
Etapa 3. Preparo de (S)-3,5-dicloro-4-((1-(2-fluorfenil)etil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida [0295]Ao seguir 0 procedimento conforme descrito no EXEMPLO 14, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (S)-5-cloro4-((1-(4-clorofenil)etil)amino)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida por (S)-3,5-dicloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-4-((1 -(2fluorfenil)etil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida, obteve-se 0 composto do título como um sólido incolor (0,085 g, rendimento de 42%): RMN de 1H (300 MHz;
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DMSO-de) δ 12,84 (s, 1H), 7,58 (s, 2H), 7,53-7,47 (m, 1H), 7,30-7,21 (m, 2H), 7,187,06 (m, 2H), 6,86 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 5,46-5,31 (m, 2H), 1,54 (d, J= 6,4 Hz, 3H); MS (ES+) m/z446,0 (M + 1), 448,0 (M +1).
EXEMPLO 22
Síntese de (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1 -(2-fIuorfenil)etil)amino)-N-(6-fIuorpiridin-2il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,4-diflúor-N-(6-fluorpiridin-2il)benzenossulfonamida
[0296]A uma solução de N-(2,4-dimetoxibenzil)-6-fluorpiridin-2-amina (preparada de acordo com WO2014066490, 20,00 g, 76,25 mmol) em tetraidrofurano anidro (200 mL), adicionou-se uma solução a 1,6 M de metil-lítio em éter dietilico (66,7 mL, 106,7 mmol) gota a gota a -78° C. A mistura de reação foi permitida aquecer a 0o C e agitada por 30 minutos. A mistura de reação foi resfriada a -78° C e adicionou-se uma solução de cloreto de 5-cloro-2,4-difluorbenzenossulfonila (33,9 g, 137,3 mmol) em tetraidrofurano anidro (100 mL) gota a gota a ela. A mistura de reação foi permitida esquentar à temperatura ambiente e agitada por 12 h. A mistura foi diluída com água (200 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 200 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e trituração do resíduo em uma mistura de metanol e diclorometano (20:1, 2 χ 150 mL) produziram o composto do
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156/675 título como um sólido incolor (12,1 g, rendimento de 32%): RMN de 1H (300 MHz, CDCIs) δ 8,02 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,77-7,66 (m, 1H), 7,27-7,15 (m, 2H), 7,01 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 8,0, 2,8 Hz, 1H), 6,43-6,35 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,73 (s, 3H).
Etapa 2. Preparo de (S)-5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1-(2fluorfenil)etil)amino)-N-(6-fluorpiridin-2-il)benzenossulfonamida
OMe [0297]Ao seguir 0 procedimento conforme descrito no EXEMPLO 14, Etapa 1 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (S)-1-(4clorofenil)etilamina por (S)-1-(2-fluorfenil)etan-1-amina e 5-cloro-N-(2,4dimetoxibenzil)-2,4-diflúor-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida por 5-cloro-N-(2,4dimetoxibenzil)-2,4-diflúor-N-(6-fluorpiridin-2-il)benzenossulfonamida, obteve-se 0 composto do título como um sólido incolor (0,34 g, rendimento de 70%): MS (ES+) m/z 592,2 (M + 1), 594,2 (M + 1).
Etapa 3. Preparo de (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1-(2-fluorfenil)etil)amino)-N-(6-fluorpiridin2-il)benzenossulfonamida [0298]Ao seguir 0 procedimento conforme descrito no EXEMPLO 14, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (S)-5-cloro4-((1-(4-clorofenil)etil)amino)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida por (S)-5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1 -(2fluorfenil)etil)amino)-N-(6-fluorpiridin-2-il)benzenossulfonamida, obteve-se 0 composto do título como um sólido incolor (0,095 g, rendimento de 38%): RMN de 1H
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157/675 (300 MHz, DMSO-de) δ 11,50 (s, 1H), 7,86-7,74 (m, 2H), 7,43-7,37 (m, 1H), 7,337,25 (m, 1H), 7,22-7,12 (m, 2H), 6,83 (dd, J= 7,9, 2,1 Hz, 1H), 6,74-6,68 (m, 2H),
6,34 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 4,99-4,87 (m, 1H), 1,55 (d, J = 6,7 Hz, 3H); MS (ES+) m/z
442,1 (M + 1), 444,1 (M + 1).
EXEMPLO 23
Síntese de (S)-5-cloro-4-((1 -(2-clorofenil)etil)amino)-2-fIúor-N-(6-fIuorpiridin-2il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de (S)-5-cloro-4-((1-(2-clorofenil)etil)amino)-N-(2,4-dimetoxibenzil)2-flúor-N-(6-fluorpiridin-2-il)benzenossulfonamida
[0299]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 14, Etapa 1 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (S)-1-(4clorofenil)etilamina por cloridrato de (S)-1-(2-clorofenil)etan-1-amina e 5-cloro-N-(2,4dimetoxibenzil)-2,4-diflúor-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida por 5-cloro-N-(2,4dimetoxibenzil)-2,4-diflúor-N-(6-fluorpiridin-2-il)benzenossulfonamida, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,26 g, rendimento de 51%): MS (ES+) m/z 608,1 (M + 1), 610,0 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de (S)-5-cloro-4-((1-(2-clorofenil)etil)amino)-2-flúor-N-(6-fluorpiridin2-il)benzenossulfonamida
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158/675 [0300]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 14, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (S)-5-cloro4-((1-(4-clorofenil)etil)amino)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida por (S)-5-cloro-4-((1 -(2-clorofenil)etil)amino)-N-(2,4dimetoxibenzil)-2-flúor-N-(6-fluorpiridin-2-il)benzenossulfonamida, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,041 g, rendimento de 21%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,52 (s, 1H), 7,87-7,74 (m, 2H), 7,50-7,44 (m, 2H), 7,347,24 (m, 2H), 6,99-6,93 (m, 1H), 6,82 (dd, J= 7,9, 2,1 Hz, 1H), 6,70 (dd, 4= 8,0, 2,4 Hz, 1H), 6,05 (d, 4= 13,3 Hz, 1H), 4,96-4,83 (m, 1H), 1,53 (d, 4= 6,7 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 458,1 (M + 1), 460,1 (M +1).
EXEMPLO 24
Síntese de (S)-3-cloro-4-((1 -feniletil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
[0301 ]A uma mistura de 4-bromo-3-cloro-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida (0,25 g, 0,71 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,025 g, 0,042 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,013 mg, 0,014 mmol) em 1,4-dioxano anidro (6 mL), adicionou-se terc-butóxido de sódio (0,163 g, 1,70 mmol), e a mistura foi purgada com argônio por 15 minutos. Em seguida, adicionou-se (S)-1-feniletan-1amina (0,11 mL, 0,85) à mistura, e a mistura de reação foi aquecida a 100° C por 16 h. A mistura de reação foi permitida resfriar à temperatura ambiente e filtrada através de uma pastilha de Celite. O filtrado foi diluído com acetato de etila (30 mL) e solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio (15 mL), e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 χ 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 mL), secas sobre sulfato de magnésio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em
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159/675 coluna, eluindo com 0% a 50% de acetato de etila em hexanos, produziram o composto do título como um sólido incolor (0,116 g, rendimento de 42%): RMN de 1H (300 MHz, CDCIs) δ 9,47 (s, 1H), 8,65 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,39-7,25 (m, 6H), 6,95 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 6,33 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 5,12 (s, 1H), 4,56-4,49 (m, 1H), 1,58 (d, J= 6,8 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 394,1 (M + 1), 396,1 (M + 1)·
EXEMPLO 25
Síntese de (S)-2,5-diflúor-4-((1 -(2-fluorfenil)etil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de (S)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,5-diflúor-4-((1-(2 fluorfenil)etil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
F Ο N-A
OMe [0302]Ao seguir 0 procedimento conforme descrito no EXEMPLO 14, Etapa 1 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (S)-1-(4clorofenil)etilamina por (S)-1-(2-fluorfenil)etan-1-amina e 5-cloro-N-(2,4dimetoxibenzil)-2,4-diflúor-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida por N-(2,4dimetoxibenzil)-2,4,5-triflúor-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida (preparada de acordo com WO 2013118854), obteve-se 0 composto do título como um sólido incolor (0,26 g, rendimento de 41%): MS (ES+) m/z 564,2 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de (S)-2,5-diflúor-4-((1-(2-fluorfenil)etil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
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[0303]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 14, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (S)-5-cloro4-((1-(4-clorofenil)etil)amino)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida por (S)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,5-diflúor-4-((1 -(2fluorfenil)etil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,15 g, rendimento de 79%): RMN de 1H (300 MHz, CDCIs) δ 13,04 (s, 1H), 7,56 (dd, J= 10,8, 6,3 Hz, 1H), 7,31-7,20 (m, 2H), 7,15-7,02 (m, 3H), 6,46 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,09 (dd, J = 11,7, 6,6 Hz, 1H), 4,83-4,69 (m, 2H), 1,59 (d, J= 6,0 Hz, 3H); MS (ES+) m/z414,1 (M + 1).
EXEMPLO 26
Síntese de (S)-2,5-difIúor-4-( 1 -(2-fluorfenil)etóxi)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de (S)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,5-diflúor-4-(1-(2-fluorfenil)etóxi)-N(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
[0304]A uma mistura de (S)-1-(2-fluorfenil)etan-1-ol (0,14 g, 1,0 mmol) e N(2,4-dimetoxibenzil)-2,4,5-triflúor-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida (0,49 g, 1,1 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (10 mL), adicionou-se hidreto de sódio (dispersão de 60% em óleo mineral, 0,08 g, 2,0 mmol) a 0o C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h, resfriada a 0o C e temperada pela adição de
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161/675 solução saturada de cloreto de amônio (20 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (40 mL) e salmoura (40 mL), secas sobre sulfato de magnésio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com 0% a 50% de acetato de etila em hexanos, produziram o composto do título como um sólido incolor (0,56 g, rendimento de 99%): MS (ES+) m/z 565,1 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de (S)-2,5-diflúor-4-(1-(2-fluorfenil)etóxi)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida [0305]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 14, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (S)-5-cloro4-((1-(4-clorofenil)etil)amino)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida por (S)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,5-diflúor-4-(1 -(2fluorfenil)etóxi)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,165 g, rendimento de 40%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,91 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 10,4, 6,7 Hz, 1H), 7,47 (td, J=7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,42-7,34 (m, 1H), 7,32-7,16 (m, 4H), 6,87 (d, J= 4,6 Hz, 1H), 5,95-5,87 (m, 1H), 1,63 (d, J= 6,3 Hz, 3H); MS (ES+) m/z415,0 (M +1).
EXEMPLO 27
Síntese de (S)-2,6-diflúor-4-((1 -(2-fluorfenil)etil)amino)-N-(tiazol-2 il)benzenossulfonamida
F O Ν'Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 175/724
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Etapa 1. Preparo de N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,4,6-triflúor-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
MeO'
OMe [0306]A uma solução de N-(2,4-dimetoxibenzil)tiazol-2-amina (3,0 g, 11,98 mmol) em tetraidrofurano anidro (23 mL), adicionou-se uma solução a 1 M de bis(trimetilsilil)amida de lítio em tetraidrofurano (14,4 mL, 14,4 mmol) a -78° C. A mistura de reação foi permitida esquentar à temperatura ambiente e agitada por 1 h. A mistura de reação foi resfriada a -78° C e adicionou-se uma solução de cloreto de 2,4,6-trifluorbenzenossulfonila (2,76 g, 11,98 mmol) em tetraidrofurano anidro (10 mL) gota a gota a ela. A mistura de reação foi permitida esquentar à temperatura ambiente, agitada por 16 h e diluída com solução saturada de cloreto de amônio (50 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 60 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre sulfato de magnésio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com 0% a 25% de acetato de etila em hexanos, produziram o composto do título como um sólido incolor (1,28 g, rendimento de 24%): MS (ES+) m/z445,1 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de (S)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,6-diflúor-4-((1-(2 fluorfenil)etil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
F Ο Ν-Λ
OMe [0307]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 14, Etapa fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (S)-1-(4clorofenil)etilamina por (S)-1-(2-fluorfenil)etan-1-amina e 5-cloro-N-(2,4
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163/675 dimetoxibenzil)-2,4-diflúor-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida por N-(2,4dimetoxibenzil)-2,4,6-triflúor-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,21 g, rendimento de 33%): MS (ES+) m/z 564,1 (M + 1).
Etapa 3. Preparo de (S)-2,6-diflúor-4-((1-(2-fluorfenil)etil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida [0308]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 14, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (S)-5-cloro4-((1-(4-clorofenil)etil)amino)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida por (S)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,6-diflúor-4-((1 -(2fluorfenil)etil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,105 g, rendimento de 68%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,73 (s, 1H), 7,48 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 7,36-7,25 (m, 3H), 7,22-7,13 (m, 2H), 6,81 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,12 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 4,83-4,72 (m, 1H), 1,44 (d, J = 6,7 Hz, 3H); MS (ES+) m/z414,0 (M + 1).
EXEMPLO 28
Síntese de (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1 -(2-fluorfenil)etil)amino)-N-(tiazol-4 il)benzenossulfonamida
F o,o n^\(
Etapa 1. Preparo de (S)-((5-cloro-2-flúor-4-((1-(2 fluorfenil)etil)amino)fenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
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Me [0309]A uma mistura de ((5-cloro-2,4-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4il)carbamato de terc-butila (0,54 g, 1,31 mmol) e (S)-1-(2-fluorfenil)etan-1-amina (0,15 g, 1,09 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (10 mL), adicionou-se carbonato de césio (0,82 g, 2,51 mmol), e a mistura de reação foi agitada a 50° C por 16 h. A mistura de reação foi permitida resfriar à temperatura ambiente, diluída com solução saturada de cloreto de amônio (20 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (40 mL) e salmoura (40 mL), secas sobre sulfato de magnésio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com 0% a 25% de acetato de etila em hexanos, produziram o composto do título como um sólido incolor (0,18 g, rendimento de 31%): MS (ES+) m/z 530,1 (M + 1), 532,1 (M + 1)·
Etapa 2. Preparo de (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1-(2-fluorfenil)etil)amino)-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida f oo n^\
ÁJsí Xz
Me N [0310]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 14, Etapa fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (S)-5-cloro-
4-((1-(4-clorofenil)etil)amino)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-N-(tiazol-2 il)benzenossulfonamida por (S)-((5-cloro-2-flúor-4-((1 -(2fluorfenil)etil)amino)fenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,093 g, rendimento de 64%): RMN de 1H (300 MHz, CDCIs) δ 9,67 (s, 1H), 8,63 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,2 Hz, 1H),
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7,29-7,16 (m, 2H), 7,12-7,03 (m, 2H), 6,91 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,09 (d, J= 12,3 Hz,
1H), 5,21-5,17 (m, 1H), 4,82-4,72 (m, 1H), 1,61 (d, J= 6,7 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 430,0 (M + 1), 432,0 (M + 1).
EXEMPLO 29
Síntese de 5-cloro-2-flúor-N-(tiazol-4-il)-4-((4-(trifIuormetil)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 il)óxi)benzenossulfonamida
[0311]A uma solução de 4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ol (0,24 g,
1,19 mmol, preparada de acordo com WO 2009157418) em N,N-dimetilformamida anidra (8 mL), adicionou-se hidreto de sódio (dispersão de 60% em óleo mineral, 0,057 g, 1,43 mmol) a 0° C. A mistura de reação foi agitada a 0o C por 30 min e em temperatura ambiente por 15 min. Em seguida, a mistura de reação foi resfriada a 0o C e adicionou-se ((5-cloro-2,4-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,49 g, 1,19 mmol) a ela. A mistura de reação foi permitida esquentar à temperatura ambiente e agitada por 2 h. Depois disso, a mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (40 mL) e salmoura (40 mL), secas sobre sulfato de magnésio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com 0% a 70% de acetato de etila em hexanos, produziram o composto do título como um sólido incolor (0,02 g, rendimento de 3%): RMN de 1H (300 MHz, CDCIs) δ 9,90 (s, 1H), 8,72 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 10,5, 7,9 Hz, 2H), 7,42-7,37 (m, 1H), 7,03 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,88 (d, J= 11,3 Hz, 1H), 5,77-5,73 (m, 1H), 3,40-3,27 (m, 1H), 3,18-3,07 (m, 1H), 2,73-2,61 (m, 1H), 2,29-2,18 (m, 1H); MS (ES-) m/z491,0 (M - 1), 493,0 (M - 1).
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EXEMPLO 30
Síntese de (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1 -feniletil)amino)-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida s
Etapa 1. Preparo de (S)-((5-cloro-2-flúor-4-((1-feniletil)amino)fenil)sulfonil)(tiazol-4il)carbamato de terc-butila
Me [0312]A uma mistura de ((5-cloro-2,4-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4 il)carbamato de terc-butila (0,4 g, 0,97 mmol) e (S)-1-feniletan-1-amina (0,12 mL,
0,97 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (10 mL), adicionou-se carbonato de potássio (0,32 g, 2,33 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h e, em seguida, aquecida a 50° C por 16 h. A mistura de reação foi permitida resfriar à temperatura ambiente, diluída com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (40 mL) e salmoura (40 mL), secas sobre sulfato de magnésio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com 0% a 100% de acetato de etila em hexanos, produziram o composto do título como um sólido incolor (0,11 g, rendimento de 22%): MS (ES+) m/z 512,0 (M + 1), 514,1 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1-feniletil)amino)-N-(tiazol-4 il)benzenossulfonamida
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[0313]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 14, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (S)-5-cloro4-((1-(4-clorofenil)etil)amino)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida por (S)-((5-cloro-2-flúor-4-((1feniletil)amino)fenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,047 g, rendimento de 53%): RMN de 1H (300 MHz, CDCIs) δ 9,59 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,73 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,36-7,24 (m, 5H), 6,89 (s, 1H), 6,08 (d, J= 12,4 Hz, 1H), 5,21-5,18 (m, 1H), 4,50-4,41 (m, 1H), 1,59 (d, J= 6,8 Hz, 3H); MS (ES+) m/z412,0 (M + 1), 414,0 (M + 1).
EXEMPLO 31
Síntese de (R)-3-cloro-4-((1 -fenilpropil)amino)-N-(1,2,4-tiadiazol-5il)benzenossulfonamida
[0314]A uma mistura de 3-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-4-flúor-N-(1,2,4tiadiazol-5-il)benzenossulfonamida (0,250 g, 0,563 mmol) e (R)-1-fenilpropan-1amina (0,115 g, 0,563 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (5 mL), adicionou-se carbonato de césio (0,440 g, 1,35 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 17 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (5 mL) e água (5 mL), e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3x3 mL).
As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1x5 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado a vácuo, dissolvido em diclorometano (5 mL) e recebeu a adição de ácido trifluoracético (1
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168/675 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h e, em seguida, recebeu a adição de metanol (10 mL). A suspensão foi filtrada, e o filtrado foi concentrado a vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de 12% a 80% de acetato de etila em hexanos produziu o composto do título como um sólido incolor (0,026 g, rendimento de 9%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 8,38 (s, 1H), 7,54 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,38-7,34 (m, 3H), 7,31-7,24 (m, 2H), 7,20-7,13 (m, 1H), 6,60 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 6,26 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 4,39 (q, J= 7,5 Hz, 1H), 2,01-1,90 (m, 1H), 1,83-1,66 (m, 1H), 0,86 (t, J= 7,2 Hz, 3H), NH de sulfonamida não observado; MS (ES-) m/z 407,0 (M - 1), 409,0 (M 1)·
EXEMPLO 32
Síntese de (S)-3-cloro-4-((1 -fenilpropil)amino)-N-(1,2,4-tiadiazol-5il)benzenossulfonamida
[0315]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 31 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (R)-1-fenilpropan-1amina por (S)-1-fenilpropan-1-amina, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,118 g, rendimento de 43%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 8,38 (s, 1H), 7,54 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,38-7,34 (m, 3H), 7,30-7,25 (m, 2H), 7,20-7,13 (m, 1H), 6,60 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,39 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 2,01 1,89 (m, 1H), 1,82-1,68 (m, 1H), 0,86 (t, J = 7,2 Hz, 3H); NH de sulfonamida não observado; MS (ES-) m/z407,0 (M - 1), 409,0 (M - 1).
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EXEMPLO 33
Síntese de 4-(benzilamino)-3-cloro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)benzenossulfonamida
[0316]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 31 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (R)-1-fenilpropan-1amina por benzilamina, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,086 g, rendimento de 40%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 8,40 (s, 1H), 7,55 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 7,31-7,25 (m, 4H), 7,22-7,15 (m, 1H), 7,02 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 6,0 Hz, 2H), NH de sulfonamida não observado; MS (ES+) m/z381,0 (M + 1), 383,0 (M + 1).
EXEMPLO 34
Síntese de 3-cloro-4-((2-fenilpropil)amino)-N-(1,2,4-tiadiazol-5il)benzenossulfonamida
[0317]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 31 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (R)-1-fenilpropan-1amina por 2-fenilpropan-1-amina, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,088 g, rendimento de 38%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 8,42 (s, 1H), 7,52-7,47 (m, 2H), 7,31-7,27 (m, 4H), 7,19-7,13 (m, 1H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,04 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 3,32 (m, 2H), 3,12-2,98 (m, 1H), 1,19 (d, J= 6,9 Hz, 3H), NH de sulfonamida não observado; MS (ES+) m/z409,0 (M + 1), 411,0 (M + 1).
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EXEMPLO 35
Síntese de (R)-3-cloro-4-((2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)amino)-N-(1,2,4-tiadiazol-5il)benzenossulfonamida
[0318]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 31 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (R)-1-fenilpropan-1amina por (R)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-amina, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,046 g, rendimento de 20%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 8,46 (s, 1H), 7,62 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,57 (dd, J= 8,7, 2,1 Hz, 1H), 7,30-7,15 (m, 4H), 7,07 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 6,18 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 5,20 (q, J= 7,8 Hz, 1H), 3,032,94 (m, 1H), 2,90-2,79 (m, 1H), 2,56-2,45 (m, 1H), 2,08-1,96 (m, 1H), NH de sulfonamida não observado; MS (ES-) m/z405,0 (M - 1), 407,0 (M -1).
EXEMPLO 36
Síntese de (S)-3-cloro-4-((2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)amino)-N-(1,2,4-tiadiazol-5il)benzenossulfonamida
[0319]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 31 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (R)-1-fenilpropan-1amina por (S)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-amina, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,061 g, rendimento de 27%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 8,46 (s, 1H), 7,62 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 7,31-7,17 (m, 4H), 7,06 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 6,17 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 5,20 (q, J= 7,8 Hz, 1H), 3,032,93 (m, 1H), 2,90-2,78 (m, 1H), 2,56-2,45 (m, 1H), 2,08-1,95 (m, 1H), NH de sulfonamida não observado; MS (ES-) m/z405,0 (M - 1), 407,0 (M -1).
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EXEMPLO 37
Síntese de (R)-5-cloro-2-flúor-4-((1 -feniletil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
[0320]A uma mistura de 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,4-diflúor-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida (0,250 g, 0,543 mmol) e (R)-1-feniletan-1-amina (0,065 mg, 0,54 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (5 mL), adicionou-se carbonato de césio (0,424 g, 1,30 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 17 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (5 mL) e água (5 mL), e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3x3 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado a vácuo, o resíduo foi dissolvido em diclorometano (5 mL) e adicionou-se ácido trifluoracético (1 mL) a ele. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h e, em seguida, teve metanol (10 mL) adicionado a ela. A suspensão foi filtrada, e o filtrado foi concentrado a vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de 12% a 80% de acetato de etila em hexanos produziu o composto do título como um sólido incolor (0,111 g, rendimento de 50%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,73 (s, 1H), 7,58 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,42-7,35 (m, 2H), 7,34-7,29 (m, 2H), 7,257,17 (m, 2H), 6,81 (d, 4=4,5 Hz, 1H), 6,49 (dd, J= 7,2, 1,5 Hz, 1H), 6,39 (d, J= 13,2 Hz, 1H), 4,69 (dq, J = 7,2, 6,9 Hz, 1H), 1,52 (d, J = 6,9 Hz, 3H); MS (ES-) m/z 410,0 (M - 1), 412,0 (M - 1).
Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 185/724
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EXEMPLO 38
Síntese de (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1 -feniletil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
[0321 ]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 37 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (R)-1-feniletan-1amina por (S)-1-feniletan-1-amina e realizar purificação por HPLC preparativa de fase reversa usando acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido trifluoracético como eluente, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,062 g, rendimento de 28%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,74 (s, 1H), 7,58 (d, J =
7,5 Hz, 1H), 7,43-7,36 (m, 2H), 7,36-7,29 (m, 2H), 7,27-7,16 (m, 2H), 6,81 (d, J=4,5 Hz, 1H), 6,49 (dd, J= 7,2, 1,2 Hz, 1H), 6,39 (d, J= 13,2 Hz, 1H), 4,69 (dq, J= 7,2, 6,9 Hz, 1H), 1,52 (d, J= 6,9 Hz, 3H); MS (ES-) m/z410,0 (M - 1), 412,0 (M - 1).
EXEMPLO 39
Síntese de (R)-5-cloro-2-flúor-4-((1 -fenilpropil)amino)-N-(tiazol-2 il)benzenossulfonamida [0322]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 37 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (R)-1-feniletan-1amina por (R)-1-fenilpropan-1-amina, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,116 g, rendimento de 50%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,74 (s, 1H), 7,56 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,44-7,38 (m, 2H), 7,35-7,26 (m, 2H), 7,26-7,17 (m, 2H), 6,81 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,49-6,45 (m, 1H), 6,44 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,42 (q, J
Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 186/724
173/675 = 7,2 Hz, 1 Η), 2,07-1,90 (m, 1 Η), 1,84-1,60 (m, 1 Η), 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (ES) m/z424,1 (M - 1), 426,1 (M - 1).
EXEMPLO 40
Síntese de (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1 -fenilpropil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
[0323]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 37 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (R)-1-feniletan-1amina por (S)-1-fenilpropan-1-amina, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,134 g, rendimento de 58%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,73 (s, 1H), 7,56 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,44-7,38 (m, 2H), 7,35-7,26 (m, 2H), 7,25-7,17 (m, 2H), 6,81 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,46-6,43 (m, 1H), 6,44 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,42 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 2,07-1,90 (m, 1H), 1,84-1,60 (m, 1H), 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (ES) m/z424,1 (M - 1), 426,1 (M - 1).
EXEMPLO 41
Síntese de 5-cloro-2-fIúor-N-(tiazol-2-il)-4-((3,3,3-triflúor-1 fenilpropil)amino)benzenossulfonamida
[0324]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 37 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (R)-1-feniletan-1amina por 3,3,3-triflúor-1 -fenilpropan-1 -amina, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,062 g, rendimento de 24%). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,76 (s, 1H), 7,58 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,38-7,30 (m, 2H),
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7,29-7,21 (m, 2H), 6,85 (d, J =7,5 Hz, 1H), 6,81 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 6,68 (d, J= 12,9 Hz, 1H), 5,06-4,94 (m, 1H), 3,39-3,18 (m, 1H), 2,85-2,62 (m, 1H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) δ-62,1 (s, 3F), -109,2 (s, 1F); MS (ES-) m/z478,1 (M - 1), 480,1 (M -1)·
EXEMPLO 42
Síntese de (S)-5-cloro-4-((1 -ciclohexiletil)amino)-2-flúor-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
[0325]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 37 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (R)-1-feniletan-1amina por (S)-1-ciclohexiletan-1-amina e realizar purificação por HPLC preparativa de fase reversa usando acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido trifluoracético como eluente, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,007 g, rendimento de 3%); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,76 (s, 1H), 7,55 (d, J =
7,5 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 5,67 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 3,51-3,34 (m, 1H), 1,80-1,41 (m, 5H), 1,26-1,03 (m, 3H), 1,10 (d, J= 6,3 Hz, 3H), 1,01-0,82 (m, 2H); NH de sulfonamida não observado; RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) δ-109,1 (s); MS (ES-) m/z 416,1 (M-1),418,1 (M -1)·
EXEMPLO 43
Síntese de 5-cloro-2-flúor-4-((1 -fenilciclopropil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
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Etapa 1. Preparo de 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1 fenilciclopropil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
OMe [0326]A uma solução de 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,4-diflúor-N-(tiazol2-il)benzenossulfonamida (0,250 g, 0,543 mmol) e 1-fenilciclopropan-1-amina (0,072 mg, 0,543 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (5 mL), adicionou-se carbonato de césio (0,424 g, 1,30 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 17 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (5 mL) e água (5 mL), e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3x3 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 12% a 80% de acetato de etila, produziram o composto do título como um sólido incolor (0,253 g, rendimento de 81%): RMN de 1H (300 MHz, CDCIs) <57,71 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 7,40-7,23 (m, 3H), 7,22-7,13 (m, 2H), 7,05 (d, J= 7,5 Hz, 2H), 6,97-6,89 (m, 1H), 6,41 (d, J= 12,3 Hz, 1H), 6,34 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,31 (s, 1H), 5,67 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 1,42 (s, 2H), 1,37 (s, 2H).
Etapa 2. Preparo de 5-cloro-2-flúor-4-((1-fenilciclopropil)amino)-N-(tiazol-2 il)benzenossulfonamida [0327]A uma mistura de 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1fenilciclopropil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida em diclorometano (5 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (1 mL), e a mistura de reação foi agitada em
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176/675 temperatura ambiente por 1 h. Adicionou-se metanol (10 mL) à mistura, e a suspensão resultante foi filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo, e o resíduo foi purificado por trituração com metanol (3x5 mL) para obter um sólido incolor (0,075 g, rendimento de 40%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,76 (s, 1H), 7,61 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,56-7,50 (m, 1H), 7,33-7,23 (m, 3H), 7,20-7,09 (m, 3H), 6,82 (d, J =
4,5 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 1,44-1,33 (m, 2H), 1,33-1,22 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) δ-109,7 (s); MS (ES-) m/z422,0 (M - 1), 424,0 (M - 1).
EXEMPLO 44
Síntese de 5-cloro-2-flúor-4-((1 -(4-fluorfenil)ciclopropil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1-(4fluorfenil)ciclopropil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
[0328]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 43, Etapa 1 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 1fenilciclopropan-1-amina por 1-(4-fluorfenil)ciclopropan-1-amina, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,246 g, rendimento de 77%): MS (ES+) m/z 592,4 (M + 1), 594,4 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de 5-cloro-2-flúor-4-((1-(4-fluorfenil)ciclopropil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
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[0329]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 43, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 5-cloro-N(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1-fenilciclopropil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida por 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1 -(4fluorfenil)ciclopropil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,095 g, rendimento de 40%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,77 (s, 1H), 7,60 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,23-7,15 (m, 2H), 7,14-7,05 (m, 2H), 6,82 (d, J=4,5 Hz, 1H), 6,40 (d, J= 12,9 Hz, 1H), 1,41-1,33 (m, 2H), 1,30-1,22 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) δ-109,5 (s, 1 F), -117,3 (s, 1F); MS (ES+) m/z 441,9 (M + 1), 443,9 (M + 1).
EXEMPLO 45
Síntese de (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1 -(2-fluorfenil)etil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
Me
N H
Cl
Etapa 1: (S)-5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1-(2-fluorfenil)etil)amino)-N(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
OMe [0330]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 43, Etapa fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 1
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178/675 fenilciclopropan-1-amina por (S)-1-(2-fluorfenil)etan-1-amina, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,257 g, rendimento de 82%): MS (ES+) m/z 580,1 (M + 1), 582,1 (M + 1).
Etapa 2: (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1 -(2-fluorfenil)etil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
[0331 ]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 43, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 5-cloro-N(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1-fenilciclopropil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida por (S)-5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1 -(2fluorfenil)etil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida e realizar trituração com acetonitrila (2 x 1 mL), obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,037 g, rendimento de 20%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,76 (s, 1H), 7,60 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,45-7,36 (m, 1H), 7,34-7,16 (m, 4H), 6,81 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,49 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 6,32 (d, J= 12,9 Hz, 1H), 4,98-4,84 (m, 1H), 1,56 (d, J= 6,9 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) δ -109,2 (s, 1F), -119,7 (s, 1F); MS (ES-) m/z
428,1 (M - 1), 430,1 (M - 1).
EXEMPLO 46
Síntese de (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
F Cl [0332]A uma mistura de (S)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina (0,096 g, 0,65 mmol) e 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,4-diflúor-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
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179/675 (0,300g, 0,652 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (2,6 mL), adicionou-se carbonato de césio (0,509 g, 1,56 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 17 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (5 mL) e água (5 mL), e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3x3 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado a vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de 0% a 30% de acetato de etila em hexanos. O material obtido foi então dissolvido em diclorometano (5 mL) e adicionou-se ácido trifluoracético (0,5 mL) a ele. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos, concentrada a vácuo e teve metanol adicionado a ela. A suspensão foi filtrada, e o filtrado foi concentrado a vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de 0% a 10% de metanol em diclorometano, seguida por purificação por HPLC preparativa de fase reversa usando acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido trifluoracético como eluente, produziu o composto do título como um sólido incolor (0,011 g, rendimento de 4%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,79 (s, 1H), 7,60 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,15 (s, 4H), 6,91-6,79 (m, 2H), 6,27 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 4,91-4,79 (m, 1H), 2,89-2,65 (m, 2H), 2,04-1,67 (m, 4H); MS (ES+) m/z 438,0, 440,0 (M + 1).
EXEMPLO 47
Síntese de (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1 -(2-fluorfenil)propil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de (S)-5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1-(2 fluorfenil)propil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
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180/675
F
OMe
F
OMe [0333]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 43, Etapa 1 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 1fenilciclopropan-1-amina por cloridrato de (S)-1-(2-fluorfenil)propan-1-amina, obtevese o composto do título como um sólido incolor (0,265 g, rendimento de 82%): MS (ES+) m/z 594,2 (M + 1), 596,2 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1-(2-fluorfenil)propil)amino)-N-(tiazol-2 il)benzenossulfonamida F O r.
i [0334]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 43, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 5-cloro-N(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1-fenilciclopropil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida por (S)-5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1 -(2fluorfenil)propil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida e realizar purificação por recristalização a partir de acetonitrila (5 mL), obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,045 g, rendimento de 23%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,76 (s, 1H), 7,59 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 7,50-7,41 (m, 1H), 7,35-7,12 (m, 4H), 6,82 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 6,36 (d, J= 12,9 Hz, 1H), 4,66 (q, J= 7,2 Hz, 1H), 2,13-1,95 (m, 1H), 1,90-1,75 (m, 1H), 1,56 (d, J= 7,2 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) δ-109,16 (s, 1 F), -119,67 (s, 1F); MS (ES-) m/z 442,1 (M - 1),
444,1 (M - 1).
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EXEMPLO 48
Síntese de (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1 -(4-fluorfenil)etil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de (S)-5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1-(4fluorfenil)etil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida f o _ OMe
O _ OMe
OMe [0335]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 43, Etapa 1 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 1fenilciclopropan-1-amina por (S)-1-(4-fluorfenil)etan-1-amina, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,235 g, rendimento de 75%): MS (ES+) m/z 580,1 (M + 1), 582,1 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1-(4-fluorfenil)etil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida [0336]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 43, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 5-cloro-N(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1-fenilciclopropil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida por (S)-5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1 -(4fluorfenil)etil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida e realizar purificação por cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de 6% a 80% de acetato de etila
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182/675 em hexanes, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,037 g, rendimento de 20%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,75 (s, 1H), 7,57 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,7, 5,7 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 9,0, 8,7 Hz, 2H), 6,81 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 6,52 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 6,42 (d, J= 13,2 Hz, 1H), 4,72 (dq, J = 7,2, 6,9 Hz, 1H), 1,51 (d, J = 6,9 Hz, 3H); MS (ES-) m/z428,0 (M 1), 430,0 (M - 1).
EXEMPLO 49
Síntese de (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1 -(3-fluorfenil)etil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
F
Etapa 1. Preparo de (S)-5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1-(3fluorfenil)etil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
F [0337]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 43, Etapa 1 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 1fenilciclopropan-1-amina por (S)-1-(3-fluorfenil)etan-1-amina, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,220 g, rendimento de 70%): MS (ES+) m/z 580,1 (M + 1), 582,0 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1-(3-fluorfenil)etil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
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F [0338]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 43, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 5-cloro-N(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1-fenilciclopropil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida por (S)-5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1 -(3fluorfenil)etil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida e realizar recristalização a partir de acetonitrila (10 mL), obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,119 g, rendimento de 51%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,76 (s, 1H), 7,58 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 7,43-7,31 (m, 1H), 7,31-7,20 (m, 3H), 7,10-6,97 (m, 1H), 6,85-6,77 (m, 1H), 6,56 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 6,44 (d, J= 12,6 Hz, 1H), 4,81-4,67 (m, 1H), 1,52 (d, J= 5,4 Hz, 3H); MS (ES-) m/z428,0 (M - 1), 430,0 (M - 1).
EXEMPLO 50
Síntese de (S)-5-cloro-4-((1 -(3-clorofenil)etil)amino)-2-flúor-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
ci
Etapa 1. Preparo de (S)-5-cloro-4-((1-(3-clorofenil)etil)amino)-N-(2,4-dimetoxibenzil)2-flúor-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
ci [0339]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 43, Etapa
Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 197/724
184/675 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 1fenilciclopropan-1-amina por (S)-1-(3-clorofenil)etan-1-amina, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,280 g, rendimento de 87%): MS (ES+) m/z 595,1 (M + 1), 597,9 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de (S)-5-cloro-4-((1-(3-clorofenil)etil)amino)-2-flúor-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida ci [0340]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 43, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 5-cloro-N(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1-fenilciclopropil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida por (S)-5-cloro-4-((1 -(3-clorofenil)etil)amino)-N-(2,4dimetoxibenzil)-2-flúor-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,152 g, rendimento de 63%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,76 (s, 1H), 7,59 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,53-7,50 (m, 1H), 7,41-7,31 (m, 2H), 7,31 -7,26 (m, 1H), 7,25 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 6,46 (d, J= 13,2 Hz, 1H) 4,78-4,69 (m, 1H), 1,51 (d, J= 6,9 Hz, 3H); MS (ES-) m/z443,9 (M - 1), 446,0 (M - 1).
EXEMPLO 51
Síntese de (S)-5-cloro-4-((1 -(3,5-diclorofenil)etil)amino)-2-flúor-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
ci
Cl
Etapa 1. Preparo de (S)-5-cloro-4-((1-(3,5-diclorofenil)etil)amino)-N-(2,4Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 198/724
185/675 dimetoxibenzil)-2-flúor-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida f O _ OMe
O _ OMe
OMe
Cl
Cl
Me
N H
Cl [0341 ]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 43, Etapa 1 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 1fenilciclopropan-1-amina por (S)-1-(3,5--diclorofenil)etan-1-amina, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,234 g, rendimento de 71%): MS (ES+) m/z 630,0 (M + 1), 632,0 (M + 1).
Etapa 2: (S)-5-cloro-4-((1 -(3,5-diclorofenil)etil)amino)-2-flúor-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida ci ci [0342]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 43, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 5-cloro-N(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1-fenilciclopropil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida por (S)-5-cloro-4-((1 -(3,5-diclorofenil)etil)amino)-N-(2,4dimetoxibenzil)-2-flúor-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,152 g, rendimento de 63%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,77 (s, 1H), 7,59 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,46 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 6,53 (d, J= 12,9 Hz, 1H), 4,83-4,68 (m, 1H), 1,51 (d, J= 6,9 Hz, 3H); MS (ES+) m/z479,7 (M + 1); 481,7 (M + 1).
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EXEMPLO 52
Síntese de (S)-5-cloro-4-((1 -(2,4-difIuorfenil)etil)amino)-2-fIúor-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
F
Etapa 1. Preparo de (S)-5-cloro-4-((1-(2,4-difluorfenil)etil)amino)-N-(2,4 dimetoxibenzil)-2-flúor-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
F o _ OMe
O _ OMe
F
OMe [0343]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 43, Etapa 1 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 1fenilciclopropan-1-amina por (S)-1-(2,4-difluorfenil)etan-1-amina, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,220 g, rendimento de 70%): MS (ES+) m/z 598,0 (M + 1), 600,0 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de (S)-5-cloro-4-((1-(2,4-difluorfenil)etil)amino)-2-flúor-N-(tiazol-2 il)benzenossulfonamida [0344]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 43, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 5-cloro-N(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1-fenilciclopropil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida por (S)-5-cloro-4-((1 -(2,4-difluorfenil)etil)amino)-N-(2,4dimetoxibenzil)-2-flúor-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,088 g, rendimento de 36%): RMN de 1H (300 MHz,
Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 200/724
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DMSO-de) δ 12,78 (s, 1H), 7,60 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,44 (dt, J= 6,9, 8,7 Hz, 1H), 7,29-7,18 (m, 2H), 7,05 (dt, J = 2,1,8,4 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,36 (d, 4= 12,9 Hz, 1H), 4,94-4,85 (m, 1H), 1,54 (d, 4 = 6,9 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) δ -109,1 (s, 1 F), -111,7 (d, 4 = 7,3 Hz, 1 F), -115,3 (d, 4=7,3 Hz, 1F); MS (ES-) m/z446,0 (M - 1),447,9 (M- 1).
EXEMPLO 53
Síntese de (S)-5-cloro-4-((1 -(3,4-difIuorfenil)etil)amino)-2-fIúor-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de (S)-5-cloro-4-((1-(3,4-difluorfenil)etil)amino)-N-(2,4dimetoxibenzil)-2-flúor-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
[0345]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 43, Etapa 1 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 1fenilciclopropan-1-amina por cloridrato de (S)-1-(3,4-difluorfenil)etan-1-amina, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (257 g, rendimento de 79%): MS (ES+) m/z 598,4 (M + 1), 600,4 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de (S)-5-cloro-4-((1-(3,4-difluorfenil)etil)amino)-2-flúor-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 201/724
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[0346]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 43, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 5-cloro-N(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1-fenilciclopropil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida por (S)-5-cloro-4-((1 -(3,4-difluorfenil)etil)amino)-N-(2,4dimetoxibenzil)-2-flúor-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,088 g, rendimento de 36%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,77 (s, 1H), 7,58 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,52 (ddd, J= 12,0, 8,1,2,1 Hz, 1H), 7,42-7,31 (m, 1H), 7,31-7,27 (m, 1H), 7,25 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 6,81 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 6,57 (dd, J= 7,8, 1,2 Hz, 1H), 6,48 (d, J= 13,2 Hz, 1H) 4,80-4,65 (m, 1H), 1,51 (d, J = 6,9 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) δ -109,22 (s, 1 F), -138,21 (d, J= 22 Hz, 1F), -140,82 (d, J= 23,7 Hz, 1F); MS (ES+) m/z 447,9 (M + 1), 449,9 (M + 1).
EXEMPLO 54
Síntese de (S)-5-cloro-2-flúor-N-(tiazol-2-il)-4-((1-(otolil)propil)amino)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de (S)-5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-N-(tiazol-2-il)-4-((1-(otolil)propil)amino)benzenossulfonamida
Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 202/724
189/675 [0347]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 43, Etapa 1 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 1fenilciclopropan-1-amina por cloridrato de (S)-1-(o-tolil)propan-1-amina, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,096 g, rendimento de 30%): MS (ES+) m/z 590,0 (M + 1), 592,0 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de (S)-5-cloro-2-flúor-N-(tiazol-2-il)-4-((1-(otolil)propil)amino)benzenossulfonamida
[0348]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 43, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 5-cloro-N(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1-fenilciclopropil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida por (S)-5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-N-(tiazol-2-il)-4((1-(o-tolil)propil)amino)benzeno-sulfonamida e realizar purificação por HPLC preparativa de fase reversa usando acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido trifluoracético, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,010 g, rendimento de 4%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,74 (s, 1H), 7,58 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,31 -7,22 (m, 2H), 7,20-7,08 (m, 3H), 6,81 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,11 (d, J= 13,2 Hz, 1H), 4,58-4,47 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,02-1,86 (m, 1H), 1,80-1,64 (m, 1H), 0,97 (d, J = 7,2 Hz, 3H); MS (ES-) m/z 438,0 (M - 1), 440,0 (M - 1).
Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 203/724
190/675
EXEMPLO 55
Síntese de 5-cloro-2-flúor-4-((1 -(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)propil)amino)-N-(tiazol2-il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1-(5,6,7,8tetrahidronaftalen-2-il)propil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
[0349]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 43, Etapa 1 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 1fenilciclopropan-1 -amina por 1 -(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)propan-1 -amina, obteve-se o composto do título como um óleo incolor (0,272 g, rendimento de 80%): MS (ES+) m/z 630,2 (M + 1), 632,2 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de 5-cloro-2-flúor-4-((1-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2il)propil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
[0350]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 43, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 5-cloro-N(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1-fenilciclopropil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida por 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1 -(5,6,7,8tetrahidronaftalen-2-il)propil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida e realizar purificação por cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de 12% a 80% de
Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 204/724
191/675 acetato de etila em hexanos, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,036 g, rendimento de 14%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,74 (s, 1H), 7,56 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,13-7,05 (m, 2H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 6,37 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 4,30 (q, J= 6,9 Hz, 1H), 2,73-2,56 (m, 4H), 2,03-1,86 (m, 1H), 1,78-1,60 (m, 5H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) δ -109,3 (s); MS (ES) m/z478,1 (M - 1), 480,1 (M - 1).
EXEMPLO 56
Síntese de 5-cloro-2-flúor-4-((1 -(piridin-3-il)propan-2-il)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1-(piridin-3-il)propan-2il)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
[0351 ]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 43, Etapa 1 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 1fenilciclopropan-1-amina por 1-(piridin-3-il)propan-2-amina, obteve-se o composto do título como um óleo incolor (0,248 g, rendimento de 79%): MS (ES+) m/z577,1 (M + 1), 579,0 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de 5-cloro-2-flúor-4-((1-(piridin-3-il)propan-2-il)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 205/724
192/675 [0352]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 43, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 5-cloro-N(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1-fenilciclopropil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida por 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1 - (pi ridin-3il)propan-2-il)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida e realizar purificação por cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de 12% a 80% de acetato de etila em hexanos, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,127 g, rendimento de 53%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,78 (s, 1H), 8,65 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 5,4, 1,4 Hz, 1H), 8,15-8,12 (m, 1H), 7,69 (dd, J = 7,8, 5,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 6,04 (ddd, J = 9,3, 1,4, 0,5 Hz, 1H), 4,03-3,93 (m, 1H), 3,07 (dd, J= 13,8, 1,8 Hz, 1H), 2,94 (dd, J= 13,5, 1,8 Hz, 1H), 1,18 (d, J= 6,3 Hz, 3H); MS (ES+) m/z426,9 (M + 1), 428,9 (M + 1).
EXEMPLO 57
Síntese de 5-cloro-2-flúor-4-((1 -(piridin-3-il)propan-2-il)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
Cl
Etapa 1. Preparo de 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((5,6,7,8 tetrahidroquinolin-6-il)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida f O „ OMe
OMe
Cl [0353]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 43, Etapa 1 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 1fenilciclopropan-1-amina por 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-6-amina, obteve-se o composto do título como um óleo incolor (0,180 g, rendimento de 56%): MS (ES+)
Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 206/724
193/675 m/z 589,0 (Μ + 1), 591,0 (Μ + 1).
Etapa 2. Preparo de 5-cloro-2-flúor-4-((1-(piridin-3-il)propan-2-il)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
Cl [0354]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 43, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 5-cloro-N(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1-fenilciclopropil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida por 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((5,6,7,8tetrahidroquinolin-6-il)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida e realizar purificação por cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de 12% a 80% de acetato de etila em hexanos, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,043 g, rendimento de 19%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,82 (s, 1H), 8,62 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 8,13 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,69 (dd, J= 7,8, 5,7 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,22 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 3,98-3,90 (m, 1H), 3,26-3,14 (m, 3H), 3,08-2,98 (m, 1H), 2,18-2,11 (m, 1H), 1,99-1,85 (m, 1H); MS (ES+) m/z 438,9 (M + 1), 440,9 (M + 1)·
EXEMPLO 58
Síntese de 5-cloro-2-flúor-4-((1 - (pi ridi n-3-i l)propi l)am ino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1-(piridin-3 il)propil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 207/724
194/675
F
OMe
N
OMe [0355]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 43, Etapa 1 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 1fenilciclopropan-1-amina por 1-(piridin-3-il)propan-1-amina, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,215 g, rendimento de 69%): RMN de 1H (300 MHz, CDCIs) δ 8,64-8,53 (m, 2H), 7,72 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,70-7,61 (m, 1H), 7,46-7,38 (m, 1H), 7,36 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 3,6, 0,6 Hz, 1H), 6,35 (dd, J= 8,1,2,1 Hz, 1H), 6,32-6,29 (m, 1H), 6,02 (d, J= 12,0 Hz, 1H), 5,26 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,30 (q, J= 7,2 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 1,99-1,85 (m, 2H), 1,04 (t, J= 7,5 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 577,0 (M + 1), 579,0 (M + 1)·
Etapa 2. Preparo de 5-cloro-2-flúor-4-((1-(piridin-3-il)propil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida [0356]Ao seguir 0 procedimento conforme descrito no EXEMPLO 43, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 5-cloro-N(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1-fenilciclopropil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida por 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1 - (pi ridin-3il)propil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida e realizar trituração com acetonitrila (3 χ volume), obteve-se 0 composto do título como um sólido incolor (0,159 g, rendimento de 69%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,76 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,68-8,59 (m, 1H), 8,26 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,76-7,66 (m, 1H), 7,61 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,29-7,21 (m, 1H), 6,86-6,77 (m, 1H), 6,67 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,62 (d,
Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 208/724
195/675
J= 13,5 Hz, 1H), 4,66 (q, J= 6,9 Hz, 1H), 2,13-1,96 (m, 1H), 1,93-1,75 (m, 1H), 0,91 (t, J= 6,9 Hz, 3H); MS (ES+) m/z427,0 (M + 1), 427,9 (M + 1).
EXEMPLO 59
Síntese de 5-cloro-2-flúor-4-((1 - (pi ridi n-3-i l)propi l)am ino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de (S)-5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1-(piridin-3il)etil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
[0357]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 43, Etapa 1 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 1fenilciclopropan-1-amina por (S)-1-(piridin-3-il)etan-1-amina e realizar purificação por cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de 12% a 80% de acetato de etila em hexanos, obteve-se o composto do título como um óleo incolor (0,145 g, rendimento de 47%): MS (ES+) m/z 563,0 (M + 1), 565,0 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de 5-cloro-2-flúor-4-((1-(piridin-3-il)propil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
[0358]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 43, Etapa fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 5-cloro-N(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1-fenilciclopropil)amino)-N-(tiazol-2
Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 209/724
196/675 il)benzenossulfonamida por (S)-5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1 - (pi ridin-3il)etil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida e realizar trituração com acetonitrila (3x5 mL), obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,080 g, rendimento de 28%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,78 (s, 1H), 8,82 (d, J =
1,5 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 7,8, 2,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,92 (dq, J = 6,9, 7,2 Hz, 1H), 1,58 (d, J= 6,6 Hz, 3H); MS (ES+) m/z412,9 (M + 1), 414,9 (M + 1).
EXEMPLO 60
Síntese de 5-cloro-2-flúor-4-((1 - (pi ridi n-4-i l)propil)am ino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1-(piridin-4il)propil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
[0359]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 43, Etapa 1 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 1fenilciclopropan-1-amina por 1-(piridin-4-il)propan-1-amina e realizar purificação por cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de 5% a 25% de metanol em diclorometano, obteve-se o composto do título como um óleo incolor (0,235 g, rendimento de 75%): RMN de 1H (300 MHz, CDCIs) δ 8,59 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,33 (dd, J= 8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,30-6,26 (m, 1H),
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5,96 (d, 4= 12,0 Hz, 1H), 5,26 (d, 4= 5,4 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,21 (q, 4= 6,3 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 1,97-1,82 (m, 2H), 1,01 (t, 4= 7,5 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 577,0 (M + 1), 579,0 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de 5-cloro-2-flúor-4-((1-(piridin-4-il)propil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
[0360]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 43, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 5-cloro-N(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1-fenilciclopropil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida por 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1 - (pi ridin-4il)propil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida e realizar trituração com acetonitrila (3 χ volume), obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,077 g, rendimento de 33%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,79 (s, 1H), 8,76 (d, 4 = 5,7 Hz, 2H), 7,90 (d, 4 = 6,3 Hz, 2H), 7,61 (d, 4 = 7,2 Hz, 1H), 7,25 (d, 4 =
4,5 Hz, 1H), 6,82 (d, 4 = 4,5 Hz, 1H), 6,76 (d, 4 = 7,8 Hz, 1H), 6,52 (d, 4 = 13,2 Hz, 1H), 4,80-4,69 (m, 1H), 2,12-1,96 (m, 1H), 1,93-1,75 (m, 1H), 0,94 (t, 4= 7,2 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 427,0 (M + 1), 429,0 (M + 1).
EXEMPLO 61
Síntese de 5-cloro-2-flúor-4-((isoquinolin-8-ilmetil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((isoquinolin-8ilmetil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
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OMe
[0361 ]A uma mistura de 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,4-diflúor-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida (0,250 g, 0,543 mmol) e isoquinolin-8-ilmetanamina (0,086 mg, 0,54 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (5 mL), adicionou-se carbonato de césio (0,424 g, 1,30 mmol), e a mistura de reação foi aquecida a 90° C por 17 h. A mistura de reação foi permitida resfriar à temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (5 mL) e água (5 mL), e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3x3 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1x5 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração a vácuo e purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 6% a 80% de acetato de etila em hexanos, produziram o composto do título como um óleo incolor (0,062 g, rendimento de 19%): MS (ES+) m/z599,0 (M + 1), 601,0 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de 5-cloro-2-flúor-4-((isoquinolin-8-ilmetil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
[0362]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 43, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 5-cloro-N(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1-fenilciclopropil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida por 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((isoquinolin-8ilmetil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,033 g, rendimento de 13%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,77 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 8,66 (d, J= 6,3 Hz, 1H), 8,24 (d, J= 6,0 Hz,
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1H), 8,06 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,94 (dd, J= 7,2, 7,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J= 7,2 Hz, 2H),
7,33 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 5,13 (d, J= 5,7 Hz, 2H); MS (ES+) m/z449,0 (M + 1), 451,0 (M + 1).
EXEMPLO 62
Síntese de 5-cloro-2-flúor-N-(6-fluorpiridin-2-il)-4-((isoquinolin-8ilmetil)amino)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-N-(6-fluorpiridin-2-il)-4((isoquinolin-8-ilmetil)amino)benzenossulfonamida
MeO
OMe [0363]A uma mistura de 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,4-diflúor-N-(6fluorpiridin-2-il)benzenossulfonamida (0,256 g, 0,543 mmol) e isoquinolin-8ilmetanamina (0,086 mg, 0,54 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (5 mL), adicionou-se carbonato de potássio (0,233 g, 1,69 mmol), e a mistura de reação foi aquecida a 110° C por 18 h. A mistura de reação foi permitida resfriar à temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (5 mL) e água (5 mL), e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3x3 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1x5 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado e purificação a vácuo do resíduo por cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de 6% a 80% de acetato de etila em hexanos, produziram o composto do título como um óleo marrom (0,062 g, rendimento de 19%): MS (ES+) m/z 611,1 (M + 1), 613,0 (M + 1).
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Etapa 2. Preparo de 5-cloro-2-flúor-N-(6-fluorpiridin-2-il)-4-((isoquinolin-8ilmetil)amino)benzenossulfonamida
[0364]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 43, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 5-cloro-N(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1-fenilciclopropil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida por 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-N-(6-fluorpiridin-2il)-4-((isoquinolin-8-ilmetil)amino)benzenossulfonamida e realizar purificação por cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de 0% a 25% de metanol em diclorometano, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,044 g, rendimento de 17%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,48 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,56 (d, J= 5,7 Hz, 1H), 7,90-7,80 (m, 3H), 7,77 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,69 (dd, J= 7,2, 7,2 Hz, 1H), 7,51-7,40 (m, 1H), 7,47 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 6,85 (dd, J= 7,8, 2,1 Hz, 1H), 6,71 (dd, J= 8,1,2,4 Hz, 1H), 6,61 (d, 4=13,2 Hz, 1H), 5,09 (d, 4=5,7 Hz, 2H); MS (ES+) m/z460,9 (M + 1), 462,9 (M + 1).
EXEMPLO 63
Síntese de 2,2,2-trifluoracetato de 5-cloro-4-((2-(dimetilamino)-1-feniletil)amino)-2flúor-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
Me F C) 1 1 >0
MeN> ÚÍ|<S''NH [Pi H S^N
CF3CO2H
Etapa 1. Preparo de 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-4-((2-(dimetilamino)-1feniletil)amino-2-flúor-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
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Me
F
OMe
OMe [0365]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 43, Etapa 1 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 1fenilciclopropan-1-amina por N1,N1-dimetil-2-feniletano-1,2-diamina, obteve-se o composto do título como um óleo incolor (0,158 g, rendimento de 48%): MS (ES+) m/z 605,2 (M + 1), 607,2 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de 2,2,2-trifluoracetato de 5-cloro-4-((2-(dimetilamino)-1feniletil)amino)-2-flúor-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
Me f o
Cl cf3co2h [0366]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 43, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 5-cloro-N(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1-fenilciclopropil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida por 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-4-((2-(dimetilamino)-1 feniletil)amino-2-flúor-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida e realizar trituração com acetonitrila (3x5 mL), obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,072 g, rendimento de 29%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) 5 7,63 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,48-7,34 (m, 4H), 7,33-7,28 (m, 1H), 7,26 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,99 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 6,89-6,77 (m, 2H), 5,32-5,19 (m, 1H), 3,84 (t, J= 11,7 Hz, 1H), 3,33 (dd, J =
13,5, 3,0 Hz, 1H), 2,87 (s, 6H); NH de sulfonamida e COOH não observados; MS (ES+) m/z455,0 (M + 1), 457,0 (M + 1).
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EXEMPLO 64
Síntese de 2,2,2-trifluoracetato de (S)-5-cloro-4-((2-(dimetilamino)-1-feniletil)amino)
2-flúor-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
cf3co2h
Etapa 1. Preparo de cloridrato de (S)-N1,N1-dimetil-2-feniletano-1,2-diamina Me
MehK
HCI [0367]A 2,2-dióxido de (S)-4-fenil-1,2,3-oxatiazolidina-3-carboxilato de tercbutila (0,200 g, 0,67 mmol, preparado conforme descrito em James et al., Org. Lett. 2013; 15 (23):6094-6097), adicionou-se uma solução a 2 M de metanol (1,7 mL, 3,33 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, 0 resíduo foi dissolvido em dioxano (3 mL) e adicionou-se uma solução a 4 M de dioxano de cloreto de hidrogênio (0,50 mL, 2,0 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 17 h. A concentração a vácuo produziu 0 composto do título como um sólido higroscópico amarronzado (0,080 g, rendimento de 77%): MS (ES+) m/z 165,1 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de (S)-5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-4-((2-(dimetilamino)-1feniletil)amino-2-flúor-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
[0368]Ao seguir 0 procedimento conforme descrito no EXEMPLO 43, Etapa fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 1
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203/675 fenilciclopropan-1-amina por cloridrato de (S)-N1,N1-dimetil-2-feniletano-1,2-diamina, obteve-se o composto do título como um óleo incolor (0,085 g, rendimento de 21%): MS (ES+) m/z 605,0 (M + 1), 607,0 (M + 1).
Etapa 3: 2,2,2-trifluoracetato de (S)-5-cloro-4-((2-(dimetilamino)-1-feniletil)amino)-2flúor-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
Me F o
Cl
CF3CO2H [0369]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 43, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 5-cloro-N(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1-fenilciclopropil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida por (S)-5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-4-((2-(dimetilamino)-1 feniletil)amino-2-flúor-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida e realizar purificação por HPLC preparativa de fase reversa usando acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido trifluoracético como eluente, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,017 g, rendimento de 6%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,80 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 7,62 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,48-7,34 (m, 4H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,25 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 5,32-5,19 (m, 1H), 3,85 (t, J= 11,7 Hz, 1H), 3,40-3,28 (m, 1H), 2,86 (s, 6H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) δ-73,7 (s, 3F), -109,4 (s, 1F); MS (ES+) m/z454,9 (M + 1), 456,9 (M + 1).
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EXEMPLO 65
Síntese de 2,2,2-trifluoracetato de (R)-5-cloro-4-((2-(dimetilamino)-1-feniletil)amino)2-flúor-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de cloridrato de (R)-N1,N1-dimetil-2-feniletano-1,2-diamina:
Me i
nh2
HCI [0370]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 64, Etapa 1 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 2,2-dióxido de (S)-4-fenil-1,2,3-oxatiazolidina-3-carboxilato de terc-butila por 2,2-dióxido de (R)4-fenil-1,2,3-oxatiazolidina-3-carboxilato de terc-butila, obteve-se o composto do título como um óleo marrom (0,133 g, rendimento quantitativo): MS (ES+) m/z 165,1 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de (S)-5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-4-((2-(dimetilamino)-1feniletil)amino-2-flúor-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
[0371 ]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 43, Etapa 1 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 1fenilciclopropan-1-amina por cloridrato de (R)-N1,N1-dimetil-2-feniletano-1,2-diamina, obteve-se o composto do título como um óleo incolor (0,075 g, rendimento de 18%): MS (ES+) m/z 605,0 (M + 1), 607,0 (M + 1).
Etapa 3: 2,2,2-trifluoracetato de (S)-5-cloro-4-((2-(dimetilamino)-1-feniletil)amino)-2Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 218/724
205/675 flúor-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
[0372]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 43, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 5-cloro-N(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1-fenilciclopropil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida por (S)-5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-4-((2-(dimetilamino)-1 feniletil)amino-2-flúor-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida e realizar purificação por HPLC preparativa de fase reversa usando acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido trifluoracético como eluente, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,027 g, rendimento de 8%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,79 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 7,62 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,47-7,35 (m, 4H), 7,29-7,27 (m, 1H), 7,26 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 5,33-5,19 (m, 1H), 3,85 (t, J= 11,7 Hz, 1H), 3,40-3,29 (m, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,86 (s, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) δ -73,7 (s, 3F), -109,4 (s, 1F); MS (ES+) m/z455,0 (M + 1), 457,0 (M + 1).
EXEMPLO 66
Síntese de 2,2,2-trifluoracetato de (R)-4-((2-(azetidin-1-il)-1-feniletil)amino)-5-cloro-2flúor-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
cf3co2h
Etapa 1. Preparo de (R)-(2-(azetidin-1-il)-1-feniletil)carbamato de terc-butila
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[0373]A uma mistura de metanossulfonato de (R)-2-((tercbutoxicarbonil)amino)-2-feniletila (0,50 g, 1,58 mmol, preparado de acordo com W02009013171) e azetidina (0,45 mL, 7,9 mmol) em tetraidrofurano anidro (4,5 mL), adicionou-se N,N-diisopropiletilamina (0,83 mL, 4,8 mmol), e a mistura de reação foi agitada a 60° C por 17 h. A suspensão foi diluída com água (10 mL) e acetato de etila (10 mL), e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3x10 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e trituração do resíduo com hexanos (20 mL) produziram o composto do título como um sólido incolor (0,136 g, rendimento de 31%): MS (ES+) m/z277,3 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de cloridrato de (R)-2-(azetidin-1-il)-1-feniletan-1-amina:
HCI
[0374]A uma mistura de (R)-(2-(azetidin-1-il)-1-feniletil)carbamato de tercbutila (0,136 g, 0,492 mmol) em dioxano anidro (3 mL), adicionou-se uma solução a 4,0 M de cloreto de hidrogênio em dioxano (0,37 mL, 1,5 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi diluída com éter dietílico (10 mL), e o precipitado formado foi coletado por filtragem para obter o composto do título como um sólido incolor (0,279 g, rendimento de 77%): MS (ES+) m/z 177,2 (M + 1).
Etapa 3. Preparo de (R)-4-((2-(azetidin-1-il)-1-feniletil)amino)-5-cloro-N-(2,4dimetoxibenzil)-2-flúor-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 220/724
207/675
OMe [0375]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 43, Etapa 1 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 1fenilciclopropan-1-amina por cloridrato de (R)-2-(azetidin-1-il)-1-feniletan-1-amina, obteve-se o composto do título como um óleo incolor (0,163 g, rendimento de 75%): MS (ES+) m/z 617,1 (M + 1), 619,1 (M + 1).
Etapa 4. 2,2,2-trifluoracetato de (R)-4-((2-(azetidin-1-il)-1-feniletil)amino)-5-cloro-2 flúor-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
cf3co2h [0376]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 43, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 5-cloro-N(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1-fenilciclopropil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida por (R)-4-((2-(azetidin-1 -il)-1 -feniletil)amino)-5-cloro-N-(2,4dimetoxibenzil)-2-flúor-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida e realizar trituração com acetonitrila (5 mL), obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,084 g, rendimento de 39%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,76 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 7,58 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,45-7,39 (m, 2H), 7,38-7,31 (m, 2H), 7,30-7,26 (m, 1H), 7,22 (d, J=4,5 Hz, 1H), 6,86 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,79 (d, J=4,8 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 5,00-5,89 (m, 1H), 4,27-3,99 (m, 2H), 3,85-3,67 (m, 2H), 3,64-3,46 (m, 2H), 2,41-2,18 (m, 2H); MS (ES+) m/z467,0 (M + 1), 469,0 (M + 1).
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208/675
EXEMPLO 67
Síntese de 2,2,2-trifluoracetato de (S)-4-((2-(azetidin-1-il)-1-feniletil)amino)-5-cloro-2flúor-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
cf3co2h
Etapa 1. Preparo de cloridrato de (S)-2-(azetidin-1-il)-1-feniletan-1-amina
On hci [0377]Ao seguir 0 procedimento conforme descrito no EXEMPLO 43, Etapas 1 e 2, obteve-se 0 composto como um sólido amarronzado (0,279 g, rendimento de 83%): MS (ES+) m/z 177,2 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de (S)-4-((2-(azetidin-1-il)-1-feniletil)amino)-5-cloro-N-(2,4 dimetoxibenzil)-2-flúor-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida F C) OMe \ I H-0 I
OMe [0378]Ao seguir 0 procedimento conforme descrito no EXEMPLO 43, Etapa 1 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 1fenilciclopropan-1-amina por cloridrato de (S)-2-(azetidin-1-il)-1-feniletan-1-amina, obteve-se 0 composto do título como um óleo incolor (0,106 g, rendimento de 32%): MS (ES+) m/z 617,1 (M + 1), 619,1 (M + 1).
Etapa 3: 2,2,2-trifluoracetato de (S)-4-((2-(azetidin-1-il)-1-feniletil)amino)-5-cloro-2flúor-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
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st
NH
S XN
CF3CO2H [0379]Ao seguir 0 procedimento conforme descrito no EXEMPLO 43, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 5-cloro-N(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1-fenilciclopropil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida por (S)-4-((2-(azetidin-1 -il)-1 -feniletil)amino)-5-cloro-N-(2,4dimetoxibenzil)-2-flúor-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida, obteve-se 0 composto do título como um sólido incolor (0,095 g, rendimento de 29%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,80 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 7,62 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,48-7,43 (m, 2H), 7,42-7,35 (m, 2H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,26 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,89 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 5,04-4,91 (m, 1H), 4,27-4,04 (m, 4H), 3,89-3,75 (m, 1H), 3,64-3,49 (m, 1H), 2,46-2,20 (m, 2H); MS (ES+) m/z 467,0 (M + 1), 469,0 (M + 1).
EXEMPLO 68
Síntese de 2,2,2-trifluoracetato de (S)-5-cloro-4-((2-(3-fluorazetidin-1 -il)-1 feniletil)amino)-2-flúor-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida cf3co2h
Etapa 1. Preparo de cloridrato de (S)-2-(3-fluorazetidin-1-il)-1-feniletan-1-amina
HCI [0380]A uma solução de 2,2-dióxido de (S)-4-fenil-1,2,3-oxatiazolidina-3
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210/675 carboxilato de terc-butila (0,200 g, 0,67 mmol) em acetonitrila anidra (3 mL), adicionou-se 3-fluorazetidina (0,750 g, 6,70 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, o resíduo foi dissolvido em dioxano (3 mL) e adicionou-se uma solução a 4 M de dioxano de cloreto de hidrogênio (0,84 mL, 3,4 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A concentração a vácuo produziu o composto do título como um sólido amarronzado (0,137 g, rendimento de 89%): MS (ES+) m/z 195,1 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de (S)-4-((2-(3-fluorazetidin-1-il)-1-feniletil)amino)-5-cloro-N-(2,4dimetoxibenzil)-2-flúor-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
OMe [0381 ]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 43, Etapa 1 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 1fenilciclopropan-1-amina por cloridrato de (S)-2-(3-fluorazetidin-1 -il)-1 -feniletan-1 amina, obteve-se o composto do título como um óleo incolor (0,045 g, rendimento de 11%): MS (ES+) m/z 635,4 (M + 1), 637,4 (M + 1).
Etapa 3: 2,2,2-trifluoracetato de (S)-5-cloro-4-((2-(3-fluorazetidin-1 -il)-1 feniletil)amino)-2-flúor-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida cf3co2h [0382]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 43, Etapa fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 5-cloro-N(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1-fenilciclopropil)amino)-N-(tiazol-2
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211/675 il)benzenossulfonamida por (S)-4-((2-(3-fluorazetidin-1 -il)-1 -feniletil)amino)-5-cloro-N(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida e realizar purificação por HPLC preparativa de fase reversa usando acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido trifluoracético como eluente, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,013 g, rendimento de 4%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,79 (s, 1H), 10,54 (broad s, 0,5 H), 9,71 (broad s, 0,5 H), 7,62 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,49-7,42 (m, 2H), 7,40-7,35 (m, 2H), 7,34-7,30 (m, 1H), 7,26 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J =
7,5 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,61 (d, J= 12,9 Hz, 1H), 5,59-5,19 (m, 1H), 5,08-4,92 (m, 1H), 4,69-4,24 (m, 4H), 4,02-3,80 (m, 1H), 3,70-3,55 (m, 1H); MS (ES+) m/z485,0 (M + 1), 487,0 (M + 1).
EXEMPLO 69
Síntese de (S)-5-cloro-4-((2-(3,3-difluorazetidin-1 -il)-1 -feniletil)amino)-2-flúor-N (tiazol-2-il)benzenossulfonamida
cf3co2h
Etapa 1. Preparo de cloridrato de (S)-2-(3-fluorazetidin-1 -il)-1 -feniletan-1 -amina:
[0383]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 68, Etapa 1 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 3fluorazetidina por 3,3-difluorazetidina, obteve-se o composto do título como um óleo incolor (0,164 g, rendimento de 99%): MS (ES+) m/z213,1 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de (S)-4-((2-(3,3-difluorazetidin-1 -il)-1 -feniletil)amino)-5-cloro-N(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 225/724
212/675
OMe [0384]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 43, Etapa 1 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 1fenilciclopropan-1-amina por cloridrato de (S)-2-(3,3-difluorazetidin-1 -il)-1 -feniletan-1 amina, obteve-se o composto do título como um óleo incolor (0,032 g, rendimento de 9%): MS (ES+) m/z653,4 (M + 1), 655,4 (M + 1).
Etapa 3: (S)-5-cloro-4-((2-(3-fluorazetidin-1 -il)-1 -feniletil)amino)-2-flúor-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
NH
S N
CF3CO2H [0385]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 43, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 5-cloro-N(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1-fenilciclopropil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida por (S)-4-((2-(3,3-difluorazetidin-1 -il)-1 -feniletil)amino)-5cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida e realizar purificação por HPLC preparativa de fase reversa usando acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido trifluoracético como eluente, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,010 g, rendimento de 4%): RMN de 1H (300 MHz, DMSOde) δ 12,78 (s, 1H), 7,60 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,47-7,40 (m, 2H), 7,39-7,30 (m, 2H), 7,30-7,22 (m, 2H), 6,86-6,79 (m, 1H), 6,66-6,56 (m, 1H), 6,44 (d, J= 12,9 Hz, 1H), 4,79-4,63 (m, 1H), 4,20-3,79 (m, 4H), 3,53-3,30 (m, 1H), 3,25-3,03 (m, 1H); MS (ES+) m/z 503,0 (M + 1), 505,0 (M + 1).
Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 226/724
213/675
EXEMPLO 70
Síntese de (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1 -fenil-2-(pirrolidin-1 -il)etil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
cf3co2h
Etapa 1. Preparo de cloridrato de (S)-1 -fenil-2-(pirrolidin-1 -il)etan-1 -amina
nh2 [0386]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 66, Etapa 1 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir metanossulfonato de (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-feniletila por metanossulfonato de (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-feniletila e azetidina por pirrolidina, obteve-se o composto do título como um sólido amarronzado (0,198 g, rendimento de 55%): MS (ES+) m/z 191,2 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de (S)-5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1-fenil-2-(pirrolidin
1-il)etil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida /~~q F O OMe < I I
OMe [0387]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 43, Etapa 1 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 1fenilciclopropan-1-amina por cloridrato de (S)-1-fenil-2-(pirrolidin-1-il)etan-1-amina, obteve-se o composto do título como um óleo incolor (147 g, rendimento de 43%): MS (ES+) m/z 631,1 (M + 1), 633,1 (M + 1).
Etapa 3. Preparo de (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1 -fenil-2-(pirrolidin-1 -il)etil)amino)-NPetição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 227/724
214/675 (tiazol-2-il)benzenossulfonamida
[0388]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 43, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 5-cloro-N(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1-fenilciclopropil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida por (S)-5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1 -fenil-2(pirrolidin-1-il)etil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida e realizar purificação por HPLC preparativa de fase reversa usando acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido trifluoracético como eluente, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,023 g, rendimento de 9%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,80 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 7,62 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,52-7,43 (m, 2H), 7,43-7,34 (m, 2H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,26 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,99 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 6,87-6,75 (m, 2H), 5,26-5,13 (m, 1H), 3,97 (t, J= 12,3 Hz, 1H), 3,64-3,46 (m, 2H), 3,45-3,34 (m, 1H), 3,33-3,22 (m, 1H), 3,21-3,06 (m, 1H), 2,12-1,82 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) δ-73,7 (s, 3F), -109,3 (s, 1F); MS (ES+) m/z480,9 (M + 1), 482,9 (M + 1).
EXEMPLO 71
Síntese de (R)-5-cloro-2-flúor-4-((1 -feniI-2-(pirrolidin-1 -il)etil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de cloridrato de (R)-1 -fenil-2-(pirrolidin-1 -il)etan-1 -amina
Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 228/724
215/675 [0389]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 66, Etapa 1 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir azetidina por pirrolidina, obteve-se o composto do título como um sólido amarronzado (0,313 g, rendimento quantitativo): MS (ES+) m/z 191,2 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de (R)-5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1-fenil-2-(pirrolidin
1-il)etil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida f C) OMe < I <o I
OMe [0390]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 43, Etapa 1 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 1fenilciclopropan-1-amina por cloridrato de (R)-1-fenil-2-(pirrolidin-1-il)etan-1-amina, obteve-se o composto do título como um óleo incolor (0,169 g, rendimento de 49%): MS (ES+) m/z 631,1 (M + 1), 633,1 (M + 1).
Etapa 3. Preparo de (R)-5-cloro-2-flúor-4-((1 -fenil-2-(pirrolidin-1 -il)etil)amino)-N(tiazol-2-il)benzenossulfonamida cf3co2h [0391 ]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 43, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 5-cloro-N(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1-fenilciclopropil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida por (R)-5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1 -fenil-2(pirrolidin-1-il)etil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida e realizar purificação por HPLC preparativa de fase reversa usando acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido trifluoracético como eluente, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,045 g, rendimento de 17%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,80 (s,
Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 229/724
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1H), 9,48 (s, 1H), 7,62 (d, J= 6,3 Hz, 1H), 7,51-7,43 (m, 2H), 7,42-7,34 (m, 2H), 7,31 (d, J= 6,3 Hz, 1H), 7,28-7,22 (m, 1H), 6,99 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 6,86-6,73 (m, 2H), 5,25-5,12 (m, 1H), 3,97 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 3,63-3,47 (m, 2H), 3,56-3,34 (m, 1H), 3,33-3,24 (m, 1H), 3,21-3,06 (m, 1H), 2,12-1,81 (m, 4H); MS (ES+) m/z 480,9 (M + 1), 482,9 (M + 1).
EXEMPLO 72
Síntese de 2,2,2-trifluoracetato de (S)-5-cloro-2-flúor-N-(6-fluorpiridin-2-il)-4-((1 -fenil2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de (S)-5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-N-(6-fluorpiridin-2-il)-4((1 -feni l-2-(pi rrol idi η-1 -il)etil)amino)benzenossulfonamida
MeO'
OMe [0392]A uma solução de 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,4-diflúor-N-(6fluorpiridin-2-il)benzenossulfonamida (0,457 g, 0,969 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (10 mL), adicionaram-se cloridrato de (S)-1-fenil-2-(pirrolidin-1-il)etan-1-amina (0,220 g, 0,969 mmol) e carbonato de potássio (0,669 g, 4,85 mmol), e a mistura de reação foi agitada a 75° C por 18 h. A mistura de reação foi permitida resfriar à temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (5 mL) e água (5 χ 30 mL). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3x3 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1x5 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 12% a 80% de acetato de etila em hexanos, produziram o composto do título como um óleo incolor (0,312 g,
Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 230/724
217/675 rendimento de 49%): MS (ES+) m/z643,1 (Μ + 1), 645,1 (Μ + 1).
Etapa 2. Preparo de 2,2,2-trifluoracetato de (S)-5-cloro-2-flúor-N-(6-fluorpiridin-2-il)4-((1 -feni I-2-(pi rrol idi n-1 -il)etil)amino)benzenossulfonamida [0393]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 43, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 5-cloro-N(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1-fenilciclopropil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida por (S)-5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-N-(6fIuorpiridin-2-il)-4-((1 -fenil-2-(pirrolidin-1 -il)etil)amino)benzenossulfonamida e realizar purificação por HPLC preparativa de fase reversa usando acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido trifluoracético como eluente, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,074 g, rendimento de 15%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,55 (s, 1H), 9,45 (broad s, 1H), 7,83 (dd, J= 16,5, 8,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,48-7,45 (m, 2H), 7,41-7,34 (m, 2H), 7,32-7,27 (m, 1H), 7,19 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 8,0, 2,5 Hz, 1H), 5,23-5,15 (m, 1H), 4,03-3,94 (m, 1H), 3,95-3,51 (m, 2H), 3,44-3,35 (m, 1H), 3,29-3,22 (m, 1H), 3,17-3,10 (m, 1H), 2,05-1,97 (m, 2H), 1,92-1,86 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) δ -69,0 (s, 1 F), -73,8 (s, 3F), -110,1 (s, 1F); MS (ES+) m/z493,0 (M + 1), 495,0 (M + 1).
EXEMPLO 73
Síntese de (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1 -fenil-2-(pirrolidin-1 -il)etil)amino)-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida cf3co2h
Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 231/724
218/675
Etapa 1. Preparo de (S)-((5-cloro-2-flúor-4-((1 -fenil-2-(pirrolidin-1 il)etil)amino)fenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
Me [0394]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 72, Etapa 1 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 5-cloro-N(2,4-dimetoxibenzil)-2,4-diflúor-N-(6-fluorpiridin-2-il)benzenossulfonamida por ((5cloro-2,4-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila, obteve-se o composto do título como um óleo laranja (0,062 g, rendimento de 11%); MS (ES+) m/z 581,1 (M + 1), 583,1 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1-fenil-2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)-N(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
cf3co2h [0395]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 43, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 5-cloro-N(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1-fenilciclopropil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida por (S)-((5-cloro-2-flúor-4-((1 -feni I-2-(pi rrol idi n-1 il)etil)amino)fenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila e realizar purificação por HPLC preparativa de fase reversa usando acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido trifluoracético como eluente, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,025 g, rendimento de 5%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,18 (s, 1H), 9,47 (broad s, 1H), 8,85 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,48-7,46 (m, 2H), 7,41 -7,36 (m, 2H), 7,33-7,28 (m, 1H), 7,14-7,11 (m, 1H), 6,98 (d, J = 2,2 Hz,
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1H), 6,82 (d, J= 13,3 Hz, 1H), 5,23-5,15 (m, 1H), 4,02-3,93 (m, 1H), 3,60-3,50 (m, 2H), 3,44-3,36 (m, 1H), 3,32-3,21 (m, 1H), 3,17-3,10 (m, 1H), 2,06-1,97 (m, 2H), 1,95-1,87 (m, 2H); MS (ES+) m/z481,0 (M + 1), 483,0 (M + 1).
EXEMPLO 74
Síntese de 2,2,2-trifluoracetato de 5-cloro-2-flúor-4-((2-morfolino-1-feniletil)amino)-N(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
cf3co2h
Etapa 1. Preparo de 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((2-morfolino-1feniletil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
[0396]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 43, Etapa 1 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 1fenilciclopropan-1-amina por 2-morfolino-1-feniletan-1-amina, obteve-se o composto do título como um óleo incolor (0,310 g, rendimento de 88%): MS (ES+) m/z 647,1 (M + 1), 649,1 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de 2,2,2-trifluoracetato de 5-cloro-2-flúor-4-((2-morfolino-1feniletil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
cf3co2h [0397]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 43, Etapa fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 5-cloro-N
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220/675 (2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1-fenilciclopropil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida por 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((2-morfolino-1 feniletil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida e realizar trituração com acetonitrila (2x5 mL), obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,075 g, rendimento de 28%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,78 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 7,62 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,48-7,34 (m, 4H), 7,31 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J =
4,5 Hz, 1H), 6,97-6,86 (m, 1H), 6,82 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,78-6,65 (m, 1H), 5,37-5,13 (m, 1H), 4,10-3,86 (m, 3H), 3,86-3,62 (m, 3H), 3,52-3,31 (m, 2H), 3,29-3,05 (m, 2H); MS (ES+) m/z497,1 (M + 1), 499,1 (M + 1).
EXEMPLO 75
Síntese de 2,2,2-trifluoracetato de (S)-5-cloro-2-flúor-4-((2-morfolino-1feniletil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
cf3co2h
Etapa 1. Preparo de cloridrato de (S)-2-morfolino-1-feniletan-1 -amina
[0398]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 66, Etapa 1 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir metanossulfonato de (R)-2-((íerc-butoxicarbonil)amino)-2-feniletila por metanossulfonato de (S)-2-((íerc-butoxicarbonil)amino)-2-feniletila e azetidina por morfolina, obteve-se o composto do título como um sólido amarronzado (0,186 g, rendimento de 48%): MS (ES+) m/z 207,2 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de (S)-5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((2-morfolino-1feniletil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
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C
OMe [0399]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 43, Etapa 1 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 1fenilciclopropan-1-amina por cloridrato de (S)-2-morfolino-1-feniletan-1 -amina, obteve-se o composto do título como um óleo incolor (0,138 g, rendimento de 39%): MS (ES+) m/z 647,1 (M + 1), 649,1 (M + 1).
Etapa 3. Preparo de 2,2,2-trifluoracetato de (S)-5-cloro-2-flúor-4-((2-morfolino-1feniletil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
cf3co2h [0400]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 43, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 5-cloro-N(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1-fenilciclopropil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida por (S)-5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((2-morfolino1-feniletil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida e realizar purificação por HPLC preparativa de fase reversa usando acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido trifluoracético como eluente, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,042 g, rendimento de 16%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,79 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 7,61 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,48-7,34 (m, 4H), 7,31 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,25 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 6,97-6,86 (m, 1H), 6,82 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 6,80-6,66 (m, 1H), 5,37-5,13 (m, 1H), 4,10-3,86 (m, 3H), 3,86-3,62 (m, 3H), 3,52-3,31 (m, 2H), 3,29-3,05 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) δ-73,8 (s, 3F), -109,5 (s, 1F); MS (ES+) m/z496,9 (M + 1), 498,9 (M + 1).
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EXEMPLO 76
Síntese de (S)-3-cloro-4-((1 -feniletil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida [0401 ]A uma solução de 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-4-diflúor-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida (0,250 g, 0,543 mmol) e (S)-1-feniletan-1-amina (0,065 mg, 0,54 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (5 mL), adicionou-se carbonato de césio (0,424 g, 1,30 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 17 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (5 mL) e água (5 mL), e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3x3 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado a vácuo, o resíduo foi dissolvido em diclorometano (5 mL) e adicionou-se ácido trifluoracético (1 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h e, em seguida, diluída com metanol (10 mL). A suspensão foi filtrada, e o filtrado foi concentrado a vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de 12% a 80% de acetato de etila em hexanos produziu o composto do título como um sólido incolor (0,106 g, rendimento de 49%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,60 (s, 1H), 7,56 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,42-7,34 (m, 3H), 7,30 (t, J= 7,8 Hz, 2H), 7,21 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 7,20-7,16 (m, 1H), 6,77 (d, J=4,5 Hz, 1H), 6,56 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,68 (dq, J = 7,2, 6,6 Hz, 1H), 1,53 (d, J = 6,6 Hz, 3H); MS (ES-) m/z
392,1 (M - 1), 394,1 (M - 1).
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EXEMPLO 77
Síntese de (S)-3-cloro-4-((5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de (S)-3-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-4-((5,6,7,8-tetrahidroquinolin8-il)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
[0402]A uma mistura de 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-4-diflúor-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida (0,250 g, 0,566 mmol) e cloridrato de (S)-5,6,7,8tetrahidroquinolin-8-amina (0,124 mg, 0,566 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (5 mL), adicionou-se carbonato de potássio (0,390 g, 2,83 mmol), e a mistura de reação foi agitada a 60° C por 17 h. A mistura de reação foi permitida resfriar à temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (5 mL) e água (5 χ 30 mL). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3x3 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1x5 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 6% a 80% de acetato de etila em hexanos, produziram o composto do título como um sólido incolor (0,226 g, rendimento de 95%): MS (ES+) m/z571,1 (M + 1), 573,1 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de (S)-3-cloro-4-((5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
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[0403]A uma solução de (S)-3-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-4-((5,6,7,8tetrahidroquinolin-8-il)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida (226 mg, 0,396 mmol) em diclorometano (5 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (0,092 mL, 1,2 mmol) a 0o C. A mistura de reação foi agitada a 0o C por 10 minutos e, em seguida, diluída com metanol (10 mL). A suspensão obtida foi filtrada, e o filtrado foi concentrado a vácuo. A purificação do resíduo por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido trifluoracético como eluente, produziu o composto do título como um sólido incolor (0,016 mg, rendimento de 7%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,68 (s, 1H), 8,53 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,05-4,93 (m, 1H), 2,96-2,85 (m, 2H), 2,25-2,09 (m, 1H), 1,98-1,75 (m, 3H); MS (ES+) m/z 421,0 (M + 1), 423,0 (M + 1).
EXEMPLO 78
Síntese de (S)-5-cloro-4-((1 -(2-clorofenil)etil)amino)-2-flúor-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de (S)-5-cloro-4-((1-(2-clorofenil)etil)amino)-N-(2,4-dimetoxibenzil)2-flúor-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
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225/675 [0404]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 77, Etapa 1 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir dicloridrato de (S)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-amina por cloridrato de (S)-1-(2-clorofenil)etan-1amina, obteve-se o composto do título como um óleo incolor (0,137 g, rendimento de 83%): MS (ES+) m/z596,0 (M + 1), 598,0 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de (S)-5-cloro-4-((1-(2-clorofenil)etil)amino)-2-flúor-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
[0405]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 43, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 5-cloro-N(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1-fenilciclopropil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida por (S)-5-cloro-4-((1 -(2-clorofenil)etil)amino)-N-(2,4dimetoxibenzil)-2-flúor-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,042 g, rendimento de 17%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,76 (s, 1H), 7,60 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 6,0, 1,5 Hz, 2H), 7,36-7,26 (m, 2H), 7,25 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,05 (d, J= 12,9 Hz, 1H), 4,97-4,81 (m, 1H), 1,54 (d, J= 6,6 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) δ-109,2 (s); MS (ES-) m/z444,0 (M - 1), 446,0 (M - 1).
EXEMPLO 79
Síntese de (S)-3-cloro-4-((1 -(2-fluorfenil)etil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de (S)-3-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-4-((1-(2-fluorfenil)etil)amino)Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 239/724
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N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
[0406]A uma mistura de 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-4-diflúor-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida (0,300 g, 0,679 mmol) e (S)-(2-fluorfenil)etilamina (0,94 mg, 0,679 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (6 mL), adicionou-se carbonato de potássio (0,224 g, 1,63 mmol), e a mistura de reação foi agitada a 75° C por 17 h. A mistura de reação foi permitida resfriar à temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (5 mL) e água (5 mL). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3x3 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1x5 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 5% a 60% de acetato de etila em hexanos, produziram o composto do título como um óleo incolor (0,305 g, rendimento de 80%): MS (ES+) m/z 561,9 (M + 1), 563,9 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de (S)-3-cloro-4-((1-(2-fluorfenil)etil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
[0407]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 43, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 5-cloro-N(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1-fenilciclopropil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida por (S)-3-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-4-((1 -(2fluorfenil)etil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida e realizar purificação por HPLC preparativa de fase reversa usando acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido trifluoracético como eluente, obteve-se o composto do título como um sólido
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227/675 incolor (0,084 mg, rendimento de 30%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,61 (s, 1H), 7,59 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,31 -7,10 (m, 4H), 6,78 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,23 (d, J =
7,5 Hz, 1H), 4,96-4,87 (m, 1H), 1,56 (d, J= 6,7 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) δ-120,1 (s); MS (ES+) m/z411,9 (M + 1), 413,9 (M + 1).
EXEMPLO 80
Síntese de (R)-5-cloro-2-flúor-N-(tiazol-2-il)-4-(2,2,2-trifIúor-1 feniletóxi)benzenossulfonamida
[0408]A uma solução de (R)-2,2,2-triflúor-1 -feniletan-1 -ol (0,114 g, 0,648 mmol) e 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,4-diflúor-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida (0,300 g, 0,652 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (2,5 mL), adicionou-se carbonato de césio (0,509 g, 1,56 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 65 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (5 mL) e água (5 mL), e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (5 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (2x5 mL), secos sobre sulfato de magnésio anidro e filtrados. O filtrado foi concentrado a vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 0% a 60% de acetato de etila em hexanos. O resíduo obtido foi dissolvido em diclorometano (4 mL) e teve ácido trifluoracético (0,7 mL) adicionado a ele. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos e então concentrada a vácuo. O resíduo foi triturado em metanol (5 mL) usando carvão vegetal (0,3 g), e a suspensão resultante foi filtrada. A concentração do filtrado a vácuo produziu o composto do título como um sólido incolor (0,074 g, rendimento de 24%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,96 (br s, 1H), 7,83 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,60-7,52 (m, 2H), 7,52-7,44 (m, 3H), 7,38
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7,27 (m, 2H), 6,88 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,59 (q, J = 6,5 Hz, 1H); MS (ES+) m/z 467,0, 469,0 (M + 1).
EXEMPLO 81
Síntese de 3-cloro-4-((1 -(piridin-2-il)propil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
[0409]A uma mistura de dicloridrato de 1-(piridin-2-il)propan-1-amina (0,129 g, 0,625 mmol), 4-bromo-3-cloro-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida (0,200 g, 0,568 mmol), 2-di-ie/'c-butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenila (0,012 g, 0,028 mmol), tris(dibenzilidenoaoetona)dipaládio(0) (0,013 g, 0,014 mmol) e terc-butóxido de sódio (0,273 g, 2,84 mmol), adicionou-se tolueno anidro (3 mL), e a mistura de reação foi desgaseificada por 10 minutos passando um fluxo de nitrogênio através dela. A mistura de reação foi agitada a 100° C por 72 h. A mistura de reação foi permitida resfriar à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (5 mL) e filtrada através de uma pastilha de Celite. A camada de filtro foi lavada com acetato de etila (20 mL), e o filtrado combinado foi concentrado a vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de 0% a 25% de metanol em diclorometano e trituração em metanol (2x5 mL) produziram o composto do título como um sólido incolor (0,074 g, rendimento de 3%): RMN de 1H (300 MHz, DMSOde) δ 12,60 (s, 1H), 8,55 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,77 (dt, J = 1,5, 7,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,49-7,39 (m, 2H), 7,31 -7,25 (m, 1H), 7,22 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,61 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 2,00-1,80 (m, 2H), 0,91 (t, 4= 7,2 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 409,1 (M + 1), 411,1 (M + 1).
Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 242/724
229/675
EXEMPLO 82
Síntese de (S)-3-cloro-4-((1 -(piridin-2-il)etil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
cf3co2h [0410]Ao seguir 0 procedimento conforme descrito no EXEMPLO 81 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir dicloridrato de 1(piridin-2-il)propan-1-amina por dicloridrato de (S)-1-(piridin-2-il)etan-1-amina, obteve-se 0 composto do título como um sólido incolor (0,018 g, rendimento de
8,1 %): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,97 (s, 1H), 7,78 (dt, J= 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,49-7,40 (m, 2H), 7,28 (ddd, J = 7,2, 3,6, 1,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,70 (d, J =
7,5 Hz, 1H), 6,39 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 4,80 (dq, J = 6,9, 7,2 Hz, 1H), 1,51 (d, J= 6,9 Hz, 3H); MS (ES+) m/z395,0 (M + 1), 397,0 (M + 1).
EXEMPLO 83
Síntese de 3-cloro-4-((1 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)etil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
[0411]Ao seguir 0 procedimento conforme descrito no EXEMPLO 81 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir dicloridrato de 1(piridin-2-il)propan-1-amina por 1 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)etan-1-amina e realizar purificação por HPLC preparativa de fase reversa usando acetonitrila em água contendo 0,1% de hidróxido de amônio como eluente, obteve-se 0 composto do
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230/675 título como um sólido incolor (0,012 g, rendimento de 5%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 7,57 (s, 1H), 7,56 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,13 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,7Hz, 1H), 6,68 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 5,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,67 (dq, J= 7,2, 6,6 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 1,52 (d, J = 6,6 Hz, 3H), NH de sulfonamida não observado; MS (ES+) m/z398,0 (M + 1), 400,0 (M +
1)·
EXEMPLO 84
Síntese de (S)-4-((1 -fenilpropil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de N-(2,4-dimetoxibenzil)-4-flúor-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
[0412]A uma mistura de (N-(2,4-dimetoxibenzil)tiazol-2-amina (1,251 g, 5,03 mmol) em tetraidrofurano anidro (20 mL), adicionou-se uma solução a 1 M de bis(trimetilsilil)amida de lítio em tetraidrofurano (5,0 mL, 5,03 mmol) a -78° C. A mistura de reação foi permitida esquentar à temperatura ambiente e agitada por 1 h. Depois de resfriar a mistura de reação a -78° C, adicionou-se uma solução de cloreto de 4-fluorbenzenossulfonila (0,750 g, 3,86 mmol) em tetraidrofurano anidro (20 mL) a ela. A mistura de reação foi permitida esquentar à temperatura ambiente e agitada por 16 h. A mistura de reação foi temperada pela adição de solução saturada de cloreto de amônio (50 mL) e diluída com acetato de etila (100 mL). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 χ 50 mL), e a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por
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231/675 cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 12% a 80% de acetato de etila em hexanos, produziram o composto do título como um sólido incolor (0,841 g, rendimento de 53%): RMN de 1H (300 MHz, CDCIs): δ 7,88-7,83 (m, 2H), 7,44-7,42 (m, 1H), 7,29-7,27 (m, 1H), 7,20-7,14 (m, 2H), 7,05-7,04 (m, 1H), 6,39-6,36 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,74 (s, 3H).
Etapa 2. Preparo de (S)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-4-((1-fenilpropil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
[0413]A uma mistura de N-(2,4-dimetoxibenzil)-4-flúor-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida (0,200 g, 0,490 mmol) e (S)-1-fenilpropan-1-amina (0,066 g, 0,490 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (5 mL), adicionou-se carbonato de potássio (0,162 g, 1,18 mmol), e a mistura de reação foi agitada a 90° C por 17 h. A mistura de reação foi permitida resfriar à temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (5 mL) e água (5 mL). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3x5 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 5% a 60% de acetato de etila em hexanos, produziram 0 composto do título como um óleo incolor (0,084 g, rendimento de 33%): MS (ES+) m/z 524,1 (M + 1).
Etapa 3. Preparo de (S)-4-((1-fenilpropil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
[0414]A uma solução de (S)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-4-((1-fenilpropil)amino)N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida (0,084 g, 0,16 mmol) em diclorometano (5 mL),
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232/675 adicionou-se ácido trifluoracético (0,5 mL), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A concentração da mistura de reação a vácuo e purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 10% a 100% de acetato de etila em hexanos, produziram o composto do título como um sólido incolor (0,029 g, rendimento de 16%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,40 (s, 1H), 7,39-7,26 (m, 6H), 7,20-7,15 (m, 2H), 6,93 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 6,466,43 (m, 1H), 6,71 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,53 (d, J= 8,8Hz, 1H), 4,26 (q, J= 6,5 Hz, 1H), 1,843-1,62 (m, 2H), 0,88 (t, J= 7,3 Hz, 3H); MS (ES+) m/z374,1 (M + 1).
EXEMPLO 85
Síntese de 2,5-difIúor-4-(( 1 -fenilpropil)amino)-N-(1,2,4-tiadiazol-5il)benzenossulfonamida
[0415]A uma mistura de 2,4,5-triflúor-N-(1,2,4-tiadiazol-5il)benzenossulfonamida (0,40 g, 0,90 mmol) e 1-fenilpropan-1-amina (0,13 mL, 0,90 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (5 mL), adicionou-se carbonato de césio (0,703 g, 2,16 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 17 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (5 mL) e água (5 mL), e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3x5 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1x5 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado a vácuo, dissolvido em diclorometano (5 mL) e teve ácido trifluoracético (1 mL) adicionado a ele. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h e, em seguida, teve metanol (10 mL) adicionado a ela. A suspensão foi filtrada, e o filtrado foi concentrado a vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de 12% a 100% de acetato de etila em hexanos produziu o composto do título como um sólido incolor
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233/675 (195 g, rendimento de 53%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 8,42 (s, 1H), 7,467,22 (m, 5H), 7,21-7,06 (m, 2H), 6,51-6,36 (m, 1H), 4,40-4,23 (m, 1H), 2,00-1,81 (m, 1H), 1,78-1,58 (m, 1H), 0,84 (t, J= 6,9 Hz, 3H), NH de sulfonamida não observado; RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) δ -112,6 (d, J= 15Hz, 1F), -134,7 (d, J= 15Hz, 1F); MS (ES+) m/z 411,0 (M + 1), 412,0 (M + 1).
EXEMPLO 86
Síntese de 5-cloro-2-flúor-N-(6-fluorpiridin-2-il)-4-((1 fenilpropil)amino)benzenossulfonamida [0416]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 85 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 2,4,5-triflúor-N-(1,2,4tiadiazol-5-il)benzenossulfonamida por 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,4-diflúor-N(6-fluorpiridin-2-il)benzenossulfonamida, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,251 g, rendimento de 68%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,43 (s, 1H), 7,83-7,74 (m, 1H), 7,69 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,39 (d, J =7,5 Hz, 2H), 7,30-7,25 (m, 2H), 7,20-7,15 (m, 1H), 6,81 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,68-6,61 (m, 2H), 6,44 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,43-4,32 (m, 1H), 2,00-1,87 (m, 1H), 1,81-1,65 (m, 1H), 0,84 (t, J= 6,9 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) δ-69,0 (s, 1 F), -110,1 (s, 1F); MS (ES+) m/z436,0 (M + 1), 438,0 (M + 1).
EXEMPLO 87
Síntese de (R) e (S)-3-cloro-4-(1-feniletóxi)-N-(1,2,4-tiadiazol-5il)benzenossulfonamida
Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 247/724
234/675 [0417]A uma mistura de 3-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-4-flúor-N-(1,2,4tiadiazol-5-il)benzenossulfonamida (0,20 g, 0,45 mmol) e (R)-1-feniletan-1-ol (0,055 mL, 0,45 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (2 mL), adicionou-se carbonato de césio (0,352 g, 1,08 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 24 h. A mistura foi diluída com acetato de etila (5 mL) e água (5 mL), e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3x5 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado a vácuo, dissolvido em diclorometano (5 mL) e teve ácido trifluoracético (0,025 mL) adicionado a ele. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos e, em seguida, teve metanol (10 mL) adicionado a ela. A suspensão foi filtrada, e o filtrado foi concentrado a vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de 0% a 20% de metanol em diclorometano produziu o composto do título como um sólido incolor (0,036 g, rendimento de 20%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 8,46 (s, 1H), 7,75 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,61 (dd, J= 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,43-7,24 (m, 5H), 7,20 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,75 (q, J = 6,3 Hz, 1H), 1,60 (d, J = 6,3 Hz, 3H), NH de sulfonamida não observado; MS (ES-) m/z394,0 (M - 1), 396,0 (M -1).
EXEMPLO 88
Síntese de (S)-3-cloro-4-(1 -feniletóxi)-N-( 1,2,4-tiadiazol-5-il)benzenossulfonamida
[0418]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 87 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (R)-1-feniletan-1-ol por (S)-1 -feniletan-1 -ol, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,014 g, rendimento de 8%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 8,42 (s, 1H), 7,75 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,60 (dd, J= 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,41-7,23 (m, 5H), 7,19 (d, J= 8,7,
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1H), 5,73 (q, J = 6,3 Hz, 1H), 1,59 (d, J = 6,3 Hz, 3H), NH de sulfonamida não observado; MS (ES-) m/z394,0 (M - 1), 396,0 (M - 1).
EXEMPLO 89
Síntese de (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1 -fenilpropil)amino)-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1-fenilpropil)amino)fenil)sulfonil)(tiazol-4il)carbamato de terc-butila
[0419]A uma mistura de ((5-cloro-2,4-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4il)carbamato de terc-butila (0,317 g, 0,732 mmol) e (S)-1-fenilpropan-1-amina (0,098 g, 0,73 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (5 mL), adicionou-se carbonato de césio (0,573 g, 1,76 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 17 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (5 mL) e água (5 mL), e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3x5 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo produziu o composto do título como um óleo incolor (0,143 g, rendimento de 37%): MS (ES-) m/z 524,1 (M - 1),
526,1 (M - 1).
Etapa 2. Preparo de (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1-fenilpropil)amino)-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida
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236/675
[0420]A uma mistura de (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1-fenilpropil)amino)fenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,143 g, 0,273 mmol) em diclorometano (5 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (1 mL), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi diluída com metanol (10 mL), e a suspensão obtida foi filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 12% a 70% de acetato de etila em hexanos, produziram o composto do título como um sólido incolor (0,060 g, rendimento de 19%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,04 (s, 1H), 8,82 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,54 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,20-7,16 (m, 1H), 6,92 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,44 (d, J= 13,5 Hz, 1H), 4,40 (q, J= 6,9 Hz, 1H), 2,04-1,89 (m, 1H), 1,80-1,66 (m, 1H), 0,84 (t, J= 7,2 Hz, 3H); MS (ES-) m/z424,1 (M - 1), 426,1 (M - 1).
EXEMPLO 90
Síntese de 3-cloro-4-(metil(1 -fenilpropil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
[0421 ]A uma mistura de 4-bromo-3-cloro-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida (0,200 g, 0,568 mmol), 2-di-íerc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenila (0,012 g, 0,028 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,013 g, 0,014 mmol) e terc-butóxido de sódio (0,164 g, 1,70 mmol) em toluene anidro (3 mL), adicionou-se N-metil-1fenilpropan-1-amina (0,093 g, 0,625 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada passando um fluxo de nitrogênio através dela e, em seguida, aquecida a 100° C por 18 h. A mistura de reação foi permitida resfriar à temperatura ambiente, diluída com
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237/675 acetato de etila (10 mL) e filtrada através de uma pastilha de Celite. O filtrado foi concentrado a vácuo, e o resíduo foi purificado duas vezes por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 20% a 100% de acetato de etila em hexanos, para obter o composto do título como um sólido incolor (0,011 g, rendimento de 4%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,80 (s, 1H), 7,75-7,69 (m, 1H), 7,55 (d, 4= 8,4 Hz, 1H), 7,35-7,19 (m, 4H), 7,17-7,09 (m, 2H), 6,93 (d, 4= 8,7 Hz, 1H), 6,86-6,80 (m, 1H), 4,57-4,47 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,14-1,89 (m, 2H), 0,81 (t, 4= 6,6 Hz, 3H); MS (ES-) m/z420,1 (M - 1), 422,1 (M - 1).
EXEMPLO 91
Síntese de (R)-3-cloro-4-((2-hidróxi-1 -feniletil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de (R)-3-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-4-((2-hidróxi-1feniletil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
[0422]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 2, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (S)-1-(1naftil)etilamina por (R)-2-amino-2-feniletan-1-ol, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,23 g, rendimento de 7%): RMN de 1H (300 MHz, CDCL) δ 7,67 (dd, 4 = 2,2, 0,8 Hz, 1H), 7,43-7,32 (m, 8H), 7,14 (d, 4= 9,0 Hz, 1H), 6,96 (dd, 4 = 3,6, 0,9 Hz, 1H), 6,39-6,34 (m, 2H), 5,78 (d, 4= 5,5 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,60-4,54 (m, 1H), 4,07-4,02 (m, 1H), 3,91-3,84 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,69 (s, 3H); MS (ES+) m/z 560,1 (M + 1), 562,1 (M + 1).
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238/675
Etapa 2. Preparo de (R)-3-cloro-4-((2-hidróxi-1-feniletil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
[0423]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 2, Etapa 3 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (S)-5-bromoN-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1-fenilpropil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida por (R)-3-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-4-((2-hidróxi-1 feniletil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida e realizar purificação por HPLC preparativa de fase reversa usando acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido trifluoracético como eluente, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,10 g, rendimento de 59%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,57 (br s, 1H), 7,57 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,38-7,24 (m, 5H), 7,22-7,15 (m, 2H), 7,73 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,46 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,57-4,49 (m, 1H), 3,75-3,58 (m, 2H), OH não observado; MS (ES+) m/z410,1 (M + 1), 412,1 (M + 1).
EXEMPLO 92
Síntese de (S)-5-cloro-4-((1 -(2-clorofenil)etil)amino)-2-flúor-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida
[0424]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 5, Etapa 1 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir cloridrato de (S)-1-(5-cloro-2-fluorfenil)etan-1-amina por (S)-1-(2-clorofenil)etan-1-amina e realizar purificação por HPLC preparativa de fase reversa usando acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido trifluoracético como eluente, obteve-se o composto do título
Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 252/724
239/675 como um sólido incolor (0,085 g, rendimento de 28%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,10 (s, 1H), 8,82 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,457,39 (m, 2H), 7,31-7,20 (m, 2H), 6,93 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 6,87-6,81 (m, 1H), 6,02 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 4,92-4,80 (m, 1H), 1,50 (d, J = 6,7 Hz, 3H); MS (ES+) m/z446,0 (M + 1), 448,0 (M + 1).
EXEMPLO 93
Síntese de 2,2,2-trifluoracetato de 5-cloro-2-flúor-4-((5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8il)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
[0425]A uma mistura de 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,4-diflúor-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida (0,46 g, 1,0 mmol) e 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-amina (0,15 , 1,0 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (8 mL), adicionou-se carbonato de potássio (0,41 g, 3,0 mmol), e a mistura foi aquecida a 60° C por 3 h. A mistura de reação foi permitida resfriar à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (60 mL) e lavada com cloreto de amônio saturado (50 mL) e salmoura (30 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo, e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 mL). A essa solução, adicionou-se então ácido trifluoracético (5 mL), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 40 minutos. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, e adicionou-se metanol (20 mL) ao resíduo. A suspensão foi filtrada, e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa usando acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido trifluoracético como eluente para obter o composto do título como um sólido incolor (0,075 g, rendimento de 14%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,84 (br s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,57 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,4 Hz,
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Η), 7,29 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,726,69 m, 1H), 5,07-4,99 (m, 2H), 2,03-1,79 (m, 4H), NH e COOH não observados; RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) 5 73,9 (s, 3F), 109,2 (s, 1F); MS (ES+) m/z439,0 (M + 1), 441,0 (M + 1).
EXEMPLO 94
Síntese de 2,2,2-trifluoracetato de 5-cloro-2-flúor-4-((5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-5il)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
[0426]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 93 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 5,6,7,8tetrahidroisoquinolin-8-amina por 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-5-amina, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,070 g, rendimento de 13%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,86 (br s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,55 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,677,61 (m, 2H), 7,29 (d, J= 4,6 Hz, 1H), 6,97 (d, J= 13,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J= 4,6 Hz, 1H), 6,97 (dd, J= 9,0, 1,4 Hz, 1H), 5,08-5,00 (m, 2H), 2,96-2,83 (m, 2H), 2,13-1,83 (m, 4H), NH e COOH não observados; RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) 5 -73,9 (s, 3F), -109,1 (s, 1F); MS (ES+) m/z439,0 (M + 1), 441,0 (M + 1).
EXEMPLO 95
Síntese de (S)-5-cloro-4-(1 -(5-cloro-2-fIuorfenil)etóxi)-2-fIúor-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
Cl [0427]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 93 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 5,6,7,8
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241/675 tetrahidroisoquinolin-8-amina por (S)-1-(5-cloro-2-fluorfenil)etan-1-ol, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,10 g, rendimento de 43%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,95 (br s, 1H), 7,79 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 6,2, 2,7 Hz, 1H), 7,45 (ddd, J = 8,8, 4,5, 2,7 Hz, 1H), 7,35-7,29 (m, 3H), 6,88 (d, J= 4,6 Hz, 1H), 5,94 (q, J = 6,3 Hz, 1H), 1,63 (d, J= 6,3 Hz, 3H); MS (ES+) m/z465,0 (M + 1), 467,0 (M + 1).
EXEMPLO 96
Síntese de 2,2,2-trifluoracetato de 5-cloro-2-flúor-4-((isoquinolin-8-ilmetil)amino)-N(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
cf3cooh [0428]A uma mistura de ((5-cloro-2,4-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4il)carbamato de terc-butila (0,82 g, 2,00 mmol) e isoquinolin-8-ilmetanamina (0,32 g, 2,00 mmol) em DMSO anidro (12 mL), adicionou-se carbonato de potássio (0,28 g, 2,00 mmol), e a mistura de reação foi aquecida a 80° C por 2 h. A mistura de reação foi permitida resfriar à temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (100 mL). A mistura foi lavada com cloreto de amônio saturado (2 x 100 mL) e salmoura (50 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo, 0 resíduo foi dissolvido em diclorometano (30 mL) e adicionou-se ácido trifluoracético (10 mL) a ele. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 40 minutos e então concentrada a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa usando acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido trifluoracético como eluente, seguida por trituração com metanol (35 mL), para obter 0 composto do título como um sólido incolor (0,30 g, rendimento de 33%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,08 (br s, 1H), 9,85 (s, 1H), 8,84 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 8,64 (d, J= 6,1 Hz, 1H), 8,23 (d, J= 6,1 Hz, 1H), 8,04 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,94-7,87
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242/675 (m, 1H), 7,64-7,57 (m, 2H), 7,46-7,38 (m, 1H), 6,95 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,59 (d, J =
13,3 Hz, 1H), 5,10 (d, J = 6,0 Hz, 2H), COOH não observado; RMN de 19F (282 MHz,
DMSO-de) δ-74,1 (s, 3F), -109,6 (s, 1F); MS (ES+) m/z449,0 (M + 1), 451,0 (M + 1).
EXEMPLO 97
Síntese de formato de (R)-5-cloro-2-flúor-4-((1 -(piridin-3-il)etil)amino)-N-(tiazol-2Me
il)benzenossulfonamida F V7
N o ( H
N H
0.3 hco2h ci [0429]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 93 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 5,6,7,8tetrahidroisoquinolin-8-amina por (R)-1-(piridin-3-il)etan-1-amina, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,125 g, rendimento de 30%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,78 (br s, 1H), 8,65 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 4,7,
1,5 Hz, 1H), 8,14 (s, 0,3H), 7,81 (dt, J= 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,59 (d, J= 7,3 Hz, 1H),
7,34 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 4,86-4,76 (m, 1H), 1,56 (d, J = 6,8
Hz, 3H), COOH não observado; MS (ES+) m/z413,0 (M + 1), 415,0 (M + 1).
EXEMPLO 98
Síntese de formato de 5-cloro-2-flúor-4-((5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-il)amino)-N(tiazol-2-il)benzenossulfonamida f o o n-a
N H
N H
0.3 hco2h ci [0430]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 93 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 5,6,7,8tetrahidroisoquinolin-8-amina por 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-amina, obteve-se o
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243/675 composto do título como um sólido incolor (0,195 g, rendimento de 44%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,84 (br s, 1H), 8,44 (dd, 4,9, 1,5 Hz, 1H), 8,14 (s, 0,3 H), 7,67 (dd, J= 7,8, 0,9 Hz, 1H), 7,32-7,27 (m, 2H), 6,93 (d, 13,4 Hz, 1H), 6,84 (d, J =
4,6 Hz, 1H), 6,57-6,53 (m, 1H), 4,98-4,92 (m, 1H), 2,98-2,82 (m, 2H), 2,04-1,78 (m, 4H), NH e COOH não observados; MS (ES+) m/z439,0 (M + 1), 441,0 (M + 1).
EXEMPLO 99
Síntese de 3-cloro-4-((ciclopropil(fenil)metil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
[0431 ]A uma solução de 4-bromo-3-cloro-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida (0,200 g, 0,568 mmol), 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenila (0,012 g, 0,028 mmol), tris(dibenzilidenoaoetona)dipaládio(0) (0,013 g, 0,014) e terc-butóxido de sódio (0,273 g, 2,85 mmol) em toluene anidro (3 mL), adicionou-se ciclopropil(fenil)metanamina (0,096 g, 0,62 mmol). A mistura de reação foi purgada com argônio e, em seguida, aquecida a 100° C por 17 h. A mistura de reação foi permitida resfriar à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (5 mL) e filtrada através de uma pastilha de Celite. O filtrado foi concentrado a vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de 0% a 80% de acetato de etila em hexanos. Uma nova purificação por HPLC preparativa de fase reversa usando acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido trifluoracético como eluente produziu o composto do título como um sólido incolor (0,010 g, rendimento de 4%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,58 (br s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,42 (d, J= 7,5 Hz, 2H), 7,32 (dd, J= 6,5, 8,2 Hz, 3H), 7,26-7,16 (m, 2H), 6,806,73 (m, 1H), 6,47 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,31 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 3,80 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 1,51-1,35 (m, 1H), 0,66-0,53 (m, 1H), 0,53-0,31 (m, 3H); MS (ES+) m/z 420,0
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244/675 (Μ + 1), 422,0 (Μ + 1).
EXEMPLO 100
Síntese de 5-cloro-4-((ciclopropil(fenil)metil)amino)-2-flúor-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
[0432]A uma solução de ciclopropil(fenil)metanamina (0,096 g, 0,65 mmol) e 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,4-diflúor-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida (0,300 g, 0,652 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (2,6 mL), adicionou-se carbonato de césio (0,509 g, 1,56 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 17 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (5 mL) e água (5 mL), e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2x5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2x5 mL), secas sobre sulfato de magnésio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado a vácuo, e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (9 mL). A essa solução, adicionou-se ácido trifluoracético (0,14 mL, 1,8 mmol) a 0o C, e a mistura de reação foi agitada a 0o C por 30 min. A mistura de reação foi temperada pela adição de solução saturada de bicarbonate de sódio (6 mL), e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (2x5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (5 mL), secas sobre sulfato de magnésio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado a vácuo, e o resíduo foi triturado em metanol (7 mL). A suspensão resultante foi filtrada, e o filtrado foi concentrado a vácuo. A purificação do resíduo por HPLC preparativa de fase reversa usando acetonitrila em água contendo 0,1% de hidróxido de amônio como eluente produziu o composto do título como um sólido incolor (0,025 g, rendimento de 9%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,71 (br s, 1H), 7,57 (d, J =
7,1 Hz, 1H), 7,48-7,40 (m, 2H), 7,32 (t, 4= 7,3 Hz, 2H), 7,26-7,18 (m, 2H), 6,78 (d, 4
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245/675 = 4,5 Hz, 1 Η), 6,62 (d, J = 7,1 Hz, 1 Η), 6,30 (d, J = 13,3 Hz, 1 Η), 3,87-3,75 (m, 1 Η), 1,53-1,36 (m, 1H), 0,65-0,53 (m, 1H), 0,53-0,31 (m, 3H); MS (ES+) m/z 438,0 (M + 1), 440,0 (M + 1).
EXEMPLO 101
Síntese de (S)-5-cloro-2-flúor-4-(1 -(2-fluorfenil)etóxi)-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida
[0433]A uma solução de (S)-1-(2-fluorfenil)etan-1-ol (0,102 g, 0,730 mmol) e ((5-cloro-2,4-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,30 g, 0,730 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (3 mL), adicionou-se carbonato de césio (0,571 g, 1,75 mmol), e a mistura de reação foi aquecida a 75° C por 17 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (5 mL) e água (5 mL), e a fase aquosa fol extraída com acetato de etila (2x5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 mL), secas sobre sulfato de magnésio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido trifluoracético como eluente, produziram o composto do título como um sólido incolor (0,062 g, rendimento de 20%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,34 (s, 1H), 8,88 (d, J =
2,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,51-7,33 (m, 2H), 7,30-7,18 (m, 3H), 7,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,97 (q, J= 6,4 Hz, 1H), 1,63 (d, J= 6,4 Hz, 3H); MS (ES+) m/z431,0 (M + 1), 432,9 (M + 1).
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246/675
EXEMPLO 102
Síntese de (R)-5-cloro-2-flúor-4-((1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida ci [0434]A uma solução de (R)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina (0,096 g, 0,65 mmol) e 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,4-diflúor-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida (0,300 g, 0,652 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (2,6 mL), adicionou-se carbonato de césio (0,509 g, 1,56 mmol), e a suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente por 17 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (5 mL) e água (5 mL), e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2x5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 5 mL), secas sobre sulfato de magnésio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado a vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de 0% a 30% de acetato de etila em hexanos. O resíduo obtido foi então dissolvido em diclorometano (7 mL) e teve ácido trifluoracético (0,12 mL, 1,6 mmol) adicionado a ele a 0o C. A mistura de reação foi agitada a 0o C por 10 minutos e então concentrada a vácuo. O resíduo foi triturado em metanol (5 mL), e a suspensão resultante foi filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 15% de metanol em diclorometano, produziram o composto do título como um sólido incolor (0,041 g, rendimento de 14%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,78 (s, 1H), 7,61 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,27 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 7,22-7,08 (m, 4H), 6,91-6,78 (m, 2H), 6,33-6,22 (m, 1H), 4,92-4,78 (m, 1H), 2,88-2,65 (m, 2H), 2,03-1,68 (m, 4H); MS (ES+) m/z 438,0 (M + 1), 440,0 (M + 1).
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2A7/S75
EXEMPLO 103
Síntese de 3-cloro-4-((3-feniloxetan-3-il)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida [0435]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 99, fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir ciclopropil(fenil)metanamina por 3-feniloxetan-3-amina, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,015 g, rendimento de 6%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,59 (br s, 1H), 7,63 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,58-7,50 (m, 2H), 7,44-7,35 (m, 2H), 7,33-7,25 (m, 3H), 7,19 (d, J=4,5 Hz, 1H), 6,74 (d, J=4,5 Hz, 1H), 5,74 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 4,94 (d, J= 6,4 Hz, 2H), 4,82 (d, J= 6,4 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 422,1 (M + 1), 424,1 (M + 1).
EXEMPLO 104
Síntese de 3-cloro-4-((1 -fenilciclobutil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
O H
Kl [0436]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 99, fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir ciclopropil(fenil)metanamina por 1-fenilciclobutan-1-amina, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,015 g, rendimento de 5%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 7,57 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,53-7,46 (m, 2H), 7,37-7,28 (m, 2H), 7,28-7,12 (m, 3H), 6,70 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,03 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,65-2,40 (m, 4H), 2,12-1,85 (m, 2H), NH de sulfonamida não observado; MS (ES+) m/z 420,1 (M + 1), 422,1 (M + 1).
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EXEMPLO 105
Síntese de 5-cloro-2-flúor-4-((1 -fenilciclobutil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
[0437]A uma solução de 1 -fenilciclobutan-1 -amina (0,120 g, 0,65 mmol) e 5cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,4-diflúor-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida (0,300 g, 0,652 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (2,5 mL), adicionou-se carbonato de césio (0,509 g, 1,56 mmol), e a suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente por 17 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (5 mL) e água (5 mL), e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2x5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2x5 mL), secas sobre sulfato de magnésio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado a vácuo, e o resíduo obtido foi dissolvido em diclorometano (6 mL). Adicionou-se a ele ácido trifluoracético (0,16 mL, 2,1 mmol) a 0o C. A mistura de reação foi agitada a 0o C por 20 minutos e então concentrada a vácuo. O resíduo foi triturado em metanol (5 mL), e a suspensão resultante foi filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido fórmico como eluente, produziram o composto do título como um sólido incolor (0,016 g, rendimento de 6%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) 5 7,57 (d, J =
7,3 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,35 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,26-7,17 (m, 2H), 6,96 (s, 1H), 6,75 (d, J= 4,6 Hz, 1H), 5,71 (d, J= 12,7 Hz, 1H), 2,63-2,43 (m, 4H), 2,091,84 (m, 2H), NH de sulfonamida não observado; MS (ES+) m/z438,1 (M + 1), 440,1 (M + 1).
Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 262/724
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EXEMPLO 106
Síntese de 5-cloro-2-flúor-4-((1 -(3-fluorfenil)ciclobutil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
[0438]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 105, fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 1fenilciclobutan-1-amina por 1-(3-fluorfenil)ciclobutan-1-amina, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,011 g, rendimento de 4%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,75 (s, 1H), 7,59 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,45-7,30 (m, 3H), 7,25 (d, J =
4,6 Hz, 1H), 7,08-7,02 (m, 1H), 6,82 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,74 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 2,66-2,44 (m, 4H), 2,07-1,86 (m, 2H); MS (ES+) m/z 456,0 (M + 1), 458,0 (M + 1).
EXEMPLO 107
Síntese de 5-cloro-2-flúor-4-((1 -(2-fluorfenil)ciclobutil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
[0439]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 105, fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 1fenilciclobutan-1-amina por 1-(2-fluorfenil)ciclobutan-1-amina, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,008 g, rendimento de 3%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,75 (s, 1H), 7,64 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,367,10 (m, 4H), 6,82 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,59-6,52 (m, 1H), 6,08 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 2,81-2,66 (m, 2H), 2,66-2,54 (m, 2H), 2,13-1,96 (m, 1H), 1,96-1,78 (m, 1H); MS
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250/675 (ES+) m/z 456,0 (Μ + 1), 458,0 (Μ + 1).
EXEMPLO 108
Síntese de (S)-5-cloro-4-(1 -(3,4-diclorofenil)etóxi)-2-flúor-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
Cl
Cl [0440]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 105, fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 1fenilciclobutan-1-amina por (S)-1-(3,4-diclorofenil)etan-1-ol, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,106 g, rendimento de 34%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,93 (s, 1H), 7,77 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,70 (d, 4=2,1 Hz, 1H), 7,65 (d, 4= 8,4 Hz, 1H), 7,38 (dd, 4= 2,1,8,4 Hz, 1H), 7,30 (d, 4= 4,6 Hz, 1H), 7,26 (d, 4 = 11,9 Hz, 1H), 6,88 (d, 4 = 4,6 Hz, 1H), 5,79 (q, 4 = 6,4 Hz, 1H), 1,59 (d, 4 = 6,4 Hz, 3H); MS (ES+) m/z480,9 (M + 1), 482,9 (M + 1), 484,9 (M + 1).
EXEMPLO 109
Síntese de (S)-5-cloro-2-flúor-4-((3-metil-1 -fenilbutil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
[0441 ]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 105, fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 1fenilciclobutan-1-amina por (S)-3-metil-1-fenilbutan-1-amina, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,038 g, rendimento de 10%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,74 (s, 1H), 7,55 (d, 4= 7,4 Hz, 1H), 7,48-7,39 (m, 2H), 7,357,26 (m, 2H), 7,26-7,16 (m, 2H), 6,81 (d, 4= 4,5 Hz, 1H), 6,54 (d, 4= 13,3 Hz, 1H),
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251/675
6,51 -6,44 (m, 1 Η), 4,63-4,50 (m, 1 Η), 2,04-1,89 (m, 1 Η), 1,68-1,43 (m, 2H), 0,93 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,87 (d, J= 6,3 Hz, 3H); MS (ES+) m/z454,1 (M + 1), 456,1 (M + 1).
EXEMPLO 110
Síntese de (R)-5-cloro-2-flúor-4-((3-metil-1 -fenilbutil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
Me
[0442]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 105, fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 1fenilciclobutan-1-amina por (R)-3-metil-1-fenilbutan-1 -amina, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,056 g, rendimento de 14%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,73 (s, 1H), 7,55 (d, J = 7 A Hz, 1H), 7,47-7,40 (m, 2H), 7,347,27 (m, 2H), 7,26-7,16 (m, 2H), 6,81 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 6,54 (d, J= 13,3 Hz, 1H), 6,51 -6,44 (m, 1H), 4,63-4,49 (m, 1H), 2,05-1,89 (m, 1H), 1,68-1,43 (m, 2H), 0,93 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,87 (d, J= 6,3 Hz, 3H); MS (ES+) m/z454,1 (M + 1), 456,1 (M + 1).
EXEMPLO 111
Síntese de (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1 -fenilbutil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
Me F o H ? jTjf H Cl [0443]A uma solução de (S)-1-fenilbutan-1-amina (0,130 g, 0,872 mmol) e 5cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,4-diflúor-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida (0,400g, 0,870 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (3,5 mL), adicionou-se carbonato de césio (0,685 g, 2,10 mmol), e a suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente por 17 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (5 mL) e água (5 mL), e
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252/675 a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2x5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 mL), secas sobre sulfato de magnésio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado a vácuo e purificado por cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de 0% a 50% de acetato de etila em hexanos. O resíduo obtido foi então dissolvido em diclorometano (7,5 mL) e teve ácido trifluoracético (0,12 mL, 1,6 mmol) adicionado a ele a 0o C. A mistura de reação foi agitada a 0o C por 30 minutos e então concentrada a vácuo. O resíduo foi triturado em metanol (5 mL), e a suspensão resultante foi filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido fórmico como eluente, produziram o composto do título como um sólido incolor (0,004 g, rendimento de 1%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,66 (br s, 1H), 7,55 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,45-7,38 (m, 2H), 7,35-7,26 (m, 2H), 7,25-7,15 (m, 2H), 6,75 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 6,58-6,40 (m, 2H), 4,50 (dt, J = 7,7, 6,6 Hz, 1H), 2,07-1,90 (m, 1H), 1,80-1,60 (m, 1H), 1,48-1,31 (m, 1H), 1,31-1,16 (m, 1H), 0,88 (t, J= 7,3 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 440,0 (M + 1), 442,0 (M + 1).
EXEMPLO 112
Síntese de (S)-5-cloro-2-flúor-4-((2-metóxi-1 -feniletil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
[0444]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 105, fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 1fenilciclobutan-1-amina por (S)-2-metóxi-1-feniletan-1-amina, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,014 g, rendimento de 5%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,71 (br s, 1H), 7,59 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,45-7,39 (m, 2H), 7,37-7,29
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253/675 (m, 2H), 7,28-7,21 (m, 1H), 7,19 (d, J=4,5 Hz, 1H), 6,75 (d, J=4,5 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 6,37-6,32 (m, 1H), 4,87-4,76 (m, 1H), 3,77 (dd, J= 10,0, 8,0 Hz, 1H), 3,56 (dd, J= 10,0, 4,6 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H); MS (ES+) m/z442,1 (M + 1), 444,1 (M + 1).
EXEMPLO 113
Síntese de (R)-5-cloro-2-flúor-4-((2-metóxi-1 -feniletil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida [0445]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 111, fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (S)-1fenilbutan-1-amina por (R)-2-metóxi-1-feniletan-1 -amina, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,037 g, rendimento de 13%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,74 (br s, 1H), 7,59 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 7,45-7,38 (m, 2H), 7,37-7,29 (m, 2H), 7,29-7,20 (m, 2H), 6,79 (d, J= 4,6 Hz, 1H), 6,47-6,35 (m, 2H), 4,88-4,77 (m, 1H), 3,78 (dd, J= 10,1,8,0 Hz, 1H), 3,56 (dd, J= 10,1,4,6 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H); MS (ES+) m/z442,0 (M + 1), 444,0 (M + 1).
EXEMPLO 114
Síntese de (S)-5-cloro-2-flúor-4-(1 -(3-fluorfenil)etóxi)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida [0446]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 105, fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 1fenilciclobutan-1-amina por (S)-1-(3-fluorfenil)etan-1-ol, obteve-se o composto do
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254/675 título como um sólido incolor (0,105 g, rendimento de 38%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,92 (s, 1H), 7,77 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,28-
7,20 (m, 3H), 7,18-7,08 (m, 1H), 6,87 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,79 (q, J= 6,4 Hz, 1H), 1,59 (d, J= 6,4 Hz, 3H); MS (ES+) m/z431,0 (M + 1), 433,0 (M + 1).
EXEMPLO 115
Síntese de (S)-5-cloro-2-flúor-4-(1 -feniletóxi)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
[0447]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 102, fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (R)-1,2,3,4tetrahidronaftalen-1-amina por (S)-1 -feniletan-1 -ol, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,041 g, rendimento de 15%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,90 (br s, 1H), 7,75 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,45-7,22 (m, 6H), 7,17 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 6,83 (br s, 1H), 5,77 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 1,59 (d, J = 6,3 Hz, 3H); MS (ES+) m/z413,0 (M + 1), 415,0 (M + 1).
EXEMPLO 116
Síntese de (S)-5-cloro-2-flúor-4-(1 -(2-fluorfenil)etóxi)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
[0448]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 111, fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (S)-1fenilbutan-1-amina por (S)-1-(2-fluorfenil)etan-1-ol, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,027 g, rendimento de 10%): RMN de 1H (300 MHz,
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DMSO-de) δ 12,92 (br s, 1H), 7,77 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,51-7,42 (m, 1H), 7,42-7,32 (m, 1H), 7,30-7,15 (m, 4H), 6,86 (d, J=4,5 Hz, 1H), 5,95 (q, J= 6,3 Hz, 1H), 1,63 (d, J= 6,3 Hz, 3H); MS (ES+) m/z431,0 (M + 1), 433,0 (M + 1).
EXEMPLO 117
Síntese de (S)-5-cloro-4-(1 -(2-clorofenil)etóxi)-2-flúor-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
[0449]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 105, fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 1fenilciclobutan-1-amina por (S)-1-(2-clorofenil)etan-1-ol, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,015 g, rendimento de 5%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,94 (s, 1H), 7,79 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,53-7,45 (m, 2H), 7,42-7,31 (m, 2H), 7,30 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,94 (q, J= 6,3 Hz, 1H), 1,62 (d, J= 6,3 Hz, 3H); MS (ES+) m/z447,0 (M + 1), 449,0 (M + 1)·
EXEMPLO 118
Síntese de (S)-5-cloro-2-flúor-4-(1 -(3-fluorfenil)etóxi)-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida
[0450]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 101, fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (S)-1-(2fluorfenil)etan-1-ol por (S)-1-(3-fluorfenil)etan-1-ol, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,039 g, rendimento de 12%): RMN de 1H (300 MHz,
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DMSO-de) δ 11,33 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,80 (d, J =7,5 Hz, 1H), 7,48-7,37 (m, 1H), 7,32-7,20 (3H), 7,18-7,09 (m, 1H), 7,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,81 (q, J= 6,4 Hz, 1H), 1,59 (q, J= 6,4 Hz, 3H); MS (ES+) m/z431,0 (M + 1), 432,9 (M + 1).
EXEMPLO 119
Síntese de (S)-5-cloro-4-(1 -(2,6-difIuorfenil)etóxi)-2-fIúor-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
[0451 ]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 105, fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 1fenilciclobutan-1-amina por (S)-1-(2,6-difluorfenil)etan-1-ol, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,046 g, rendimento de 16%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,94 (s, 1H), 7,76 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,51-7,38 (m, 1H), 7,30 (d, J =
4,6 Hz, 1H), 7,19-7,07 (m, 3H), 6,88 (d, 4=4,6 Hz, 1H), 6,02 (q, J= 6,5 Hz, 1H), 1,74 (d, J= 6,5 Hz, 3H); MS (ES+) m/z449,0 (M + 1), 451,0 (M + 1).
EXEMPLO 120
Síntese de (S)-5-cloro-4-(1 -(2,6-difIuorfenil)etóxi)-2-fIúor-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida [0452]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 101, fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (S)-1-(2fluorfenil)etan-1-ol por (S)-1-(2,6-difluorfenil)etan-1-ol, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,028 g, rendimento de 9%): RMN de 1H (300 MHz, DMSOde) δ 11,35 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,78 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,52-7,39 (m, 1H), 7,24
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7,08 (m, 3H), 7,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,04 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 1,74 (d, J= 6,5 Hz, 3H); MS (ES+) m/z448,9 (M + 1), 450,8 (M + 1).
EXEMPLO 121
Síntese de (R)-5-cloro-2-flúor-4-(1 -(2-fluorfenil)etóxi)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
[0453]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 105, fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 1fenilciclobutan-1-amina por (R)-1-(2-fluorfenil)etan-1-ol, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,056 g, rendimento de 20%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,93 (s, 1H), 7,77 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,51-7,43 (m, 1H), 7,42-7,33 (m, 1H), 7,30 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,28-7,16 (m, 3H), 6,87 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,96 (q, J =
6,4 Hz, 1H), 1,63 (d, J= 6,4 Hz, 3H); MS (ES+) m/z431,0 (M + 1), 433,0 (M + 1).
EXEMPLO 122
Síntese de 5-cloro-2-flúor-4-((2-fluorbenzil)óxi)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
[0454]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 105, fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 1fenilciclobutan-1-amina por (2-fluorfenil)metanol, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,003 g, rendimento de 1%): RMN de 1H (300 MHz, DMSOde) 5 12,98 (s, 1H), 7,80 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,59 (dt, J= 1,8, 7,6 Hz, 1H), 7,53-7,41 (m, 2H), 7,34-7,23 (m, 3H), 6,89 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H); MS (ES+) m/z 417,1 (M + 1), 419,0 (M + 1).
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EXEMPLO 123
Síntese de (S)-5-cloro-4-(1 -(2-clorofenil)etóxi)-2-flúor-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida
[0455]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 101, fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (S)-1-(2fluorfenil)etan-1-ol por (S)-1-(2-clorofenil)etan-1-ol, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,041 g, rendimento de 13%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,36 (s, 1H), 8,88 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,537,45 (m, 2H), 7,43-7,32 (m, 2H), 7,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J= 12,0 Hz, 1H), 5,96 (q, J= 6,4 Hz, 1H), 1,62 (d, J= 6,4 Hz, 3H); MS (ES+) m/z447,0 (M + 1), 449,0 (M + 1).
EXEMPLO 124
Síntese de (S)-5-cloro-4-(1 -(5-cloro-2-fIuorfenil)etóxi)-2-fIúor-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida
ci [0456]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 96 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir isoquinolin-8ilmetanamina por (S)-1-(5-cloro-2-fluorfenil)etan-1-ol, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,135 g, rendimento de 58%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,36 (br s, 1H), 8,88 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,52 (dd, J= 6,2, 2,7 Hz, 1H), 7,46 (ddd, J = 8,8, 4,5, 2,7 Hz, 1H), 7,39-7,29 (m, 2H), 7,06
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259/675 (d, J =2,2 Hz, 1H), 5,96 (q, J = 6,3 Hz, 1H), 1,63 (d, J = 6,3 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 465,0 (M + 1), 467,0 (M + 1).
EXEMPLO 125
Síntese de (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1 -feniletil)tio)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de (S)-5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1-feniletil)tio)-N(tiazol-2-il)benzenossulfonamida.
[0457]A uma solução de 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,4-diflúor-N-(tiazol2-il)benzenossulfonamida (0,23 g, 0,50 mmol) em DMF anidra (4 mL), adicionou-se sulfeto de sódio (0,04 g, 0,55 mmol), e a mistura de reação foi agitada por 3 h. A mistura de reação foi temperada pela adição de uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 mL) e extraída com éter dietílico (2x10 mL). As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. Após concentração do filtrado a vácuo, o resíduo foi dissolvido em éter dietílico anidro (2 mL) e adicionaram-se trifenilfosfina (0,24 g, 0,90 mmol) e (R)-1-feniletan-1-ol (0,07 g, 0,60 mmol) a ele. A mistura de reação foi resfriada a 0o C e adicionou-se azodicarboxilato de diisopropila (0,18 mL, 0,9 mmol) gota a gota ao longo de 10 minutos. A mistura de reação foi agitada a 0o C por 2 h e então concentrada a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 30% de acetato de etila em hexanos, para obter o composto do título como um óleo incolor (0,14 g, rendimento de 48%): MS (ES+) m/z 579,0 (M + 1), 581,0 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1 -feniletil)tio)-N-(tiazol-2Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 273/724
260/675 il)benzenossulfonamida.
[0458]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 9, Etapa 3 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (S)-3-cloroN-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1-(2-fluorfenil)etil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida por (S)-5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1 feniletil)tio)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,07 g, rendimento de 33%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO de) δ 12,87 (br s, 1H), 7,92 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,45-7,42 (m, 2H), 7,38-7,30 (m, 3H), 7,18 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,51 -4,43 (m, 1H), 1,72 (d, J= 7,0 Hz, 3H); MS (ES+) m/z431,0 (M + 1), 429,0 (M + 1).
EXEMPLO 126
Síntese de (S)-2-flúor-5-metil-4-((1 -fenilpropil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
[0459]A uma mistura de (S)-5-bromo-2-flúor-4-((1-fenilpropil)amino)-N(tiazol-2-il)benzenossulfonamida (0,410 g, 0,87 mmol), tetraquis(trifenilfcsfina)paládic(O) (0,10 g, 0,087 mmol) e ácido metilborônico (0,208 g, 3,48 mmol) em 1,4-dioxano (10,4 mL), adicionou-se uma solução a 2 M de carbonato de sódio (2,6 mL, 5,2 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada por 10 minutos passando um fluxo de nitrogênio através dela e, em seguida, aquecida a 100° C por 16 h. A mistura de reação foi permitida resfriar à temperatura ambiente, ajustada para pH 5 a 6 pela adição de uma solução a 1 N de ácido clorídrico e
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261/675 extraída com acetato de etila (3 χ 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 100% de acetato de etila em hexanos, produziram o composto do título como um sólido incolor (0,065 g, rendimento de 18%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,54 (s, 1H), 7,42-7,36 (m, 2H), 7,36-7,26 (m, 3H), 7,22-7,15 (m, 2H), 6,75 (d, J= 4,6 Hz, 1H), 6,13 (d, J= 13,8 Hz, 1H), 6,01 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 4,36-4,27 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,01-1,88 (m, 1H), 1,81-1,66 (m, 1H), 0,91 (t, J= 7,3 Hz, 3H).; MS (ES+) m/z406,2 (M + 1).
EXEMPLOS 127 a 144 [0460]De maneira semelhante à descrita nos Exemplos acima, utilizando os materiais iniciais e intermediários apropriadamente substituídos, prepararam-se os compostos a seguir:
NQ do Exemplo Nome do composto MS (ES+) m/z
127 5-cloro-4-((2-((2,2-dimetilazetidin-1 -il)metil)-6- fluorbenzil)amino)-2-flúor-N-(tiazol-4- il)benzenossulfonamida 513.1 (M + 1), 515.1 (M + 1)
128 4-((2-((2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metil)-6- fluorbenzil)amino)-5-cloro-2-flúor-N-(tiazol-4- il)benzenossulfonamida 525.2 (M + 1), 527.2 (M + 1)
129 4-((2-cloro-6-((3-fluorazetidin-1- il)metil)benzil)amino)-2,6-diflúor-N-(tiazol-4- il)benzenossulfonamida 503.2 (M + 1), 505.2 (M + 1)
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NQ do Exemplo Nome do composto MS (ES+) m/z
130 2-flúor-4-((2-flúor-6-((3-fluorazetidin-1 - il)metil)benzil)amino)-3-metil-N-(tiazol-4- il)benzenossulfonamida 483,0 (M + 1)
131 4-((2-(azetidin-1 -i Imeti l)-3,6- difluorbenzil)amino)-5-cloro-2-flúor-N-(6fluorpiridin-2-il)benzenossulfonamida 517.3 (M + 1), 515.3 (M + 1)
132 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-4-fluorbenzil)amino)-5- cloro-2-flúor-N-(tiazol-4- il)benzenossulfonamida 485.1 (M + 1), 487.1 (M + 1)
133 3-cloro-2-flúor-4-((2-flúor-6-((3-fluorazetidin-1- il)metil)benzil)amino)-N-(tiazol-4- il)benzenossulfonamida 503,0 (M + 1), 505,0 (M + 1)
134 (S)-5-cloro-4-((1-(2- ((dimetilamino)metil)fenil)etil)amino)-2-flúor-N- (tiazol-2-il)benzenossulfonamida 469.2 (M + 1), 471.2 (M + 1)
135 (R)-5-cloro-4-((1-(2- ((dimetilamino)metil)fenil)etil)amino)-2-flúor-N- (tiazol-2-il)benzenossulfonamida 469.2 (M + 1), 471.2 (M + 1)
136 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)óxi)-5-cloro-2- flúor-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida 468,0 (M + 1). 470,1 (M + 1)
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NQ do Exemplo Nome do composto MS (ES+) m/z
137 2-flúor-4-((2-flúor-6-((3-fluorazetidin-1 - il)metil)benzil)amino)-5-metil-N-(tiazol-4- il)benzenossulfonamida 483,0 (M + 1)
138 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-5cloro-2-flúor-N-(6-fluorpiridin-2il)benzenossulfonamida 497.2 (M + 1), 499.2 (M + 1)
139 3-cloro-4-(1 -fenilpropilamino)-N-(1,2,4- tiadiazol-5-il)benzenossulfonamida 407.1 (M + 1), 409.1 (M + 1)
140 3-cloro-4-(1-fenilpropilamino)-N-(tiazol-2- il)benzenossulfonamida 407.9 (M + 1), 409.9 (M + 1)
141 5-cloro-2-flúor-4-(1-fenilpropilamino)-N-(tiazol- 2-il)benzenossulfonamida 424,0 (M - 1), 426,0 (M - 1)
142 3-cloro-4-(1 -feniletilamino)-N-(1,2,4-tiadiazol- 5-il)benzenossulfonamida 393,0 (M + 1), 395,0 (M + 1)
143 5-cloro-2-flúor-4-(3-metil-1-fenilbutilamino)-N- (tiazol-2-il)benzenossulfonamida 454.1 (M + 1), 456.1 (M + 1)
144 5-cloro-2-flúor-4-((1-(2-fluorfenil)etil)amino)-N- (tiazol-2-il)benzenossulfonamida 428.1 (M + 1), 430.1 (M + 1)
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EXEMPLO 145
Síntese de 2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6diflúor-N-(pirimidin-2-il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de N-(2,4-dimetoxibenzil)pirimidin-2-amina
[0461 ]Uma mistura de 2-cloropirimidina (2,00 g, 17,50 mmol), (2,4dimetoxifenil)metanamina (2,92 g, 17,50 mmol) e carbonato de potássio (2,90 g, 21,00 mmol) em acetonitrila anidra (20 mL) foi desgaseificada por aspersão com nitrogênio e, em seguida, agitada a 80° C por 10 h. Depois de resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com 50% de éter de petróleo em acetato de etila, para obter o composto do título como um sólido amarelo (2,10 g, rendimento de 49%): RMN de 1H (400MHz, CDCIs) δ 8,27 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,50 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 5,58 (br s, 1H), 4,55 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,80 (s, 3H).
Etapa 2. Preparo de N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,4,6-triflúor-N-(pirimidin-2il)benzenossulfonamida
[0462]A uma solução de N-(2,4-dimetoxibenzil)pirimidin-2-amina (1,00 g,
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4,10 mmol) em tetraidrofurano anidro (10 mL), adicionou-se uma solução a 1,6 M de metil-litio em tetraidrofurano (3,57 mL, 5,80 mmol) a -78° C. A mistura de reação foi agitada a 0o C por 30 minutos, após o que adicionou-se cloreto de 2,4,6trifluorbenzenossulfonila (1,00 g, 4,48 mmol) em tetraidrofurano anidro (2 mL) a ela. A mistura de reação foi agitada a 0o C por 4 h, aquecida à temperatura ambiente e temperada com água (10 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (2 χ 40 mL), secos sobre sulfato de sódio anidro e filtrados. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com 50% de éter de petróleo em acetato de etila, produziram o composto do título como um sólido amarelo (0,30 g, rendimento de 17%): RMN de 1H (400MHz, CDCIs) δ 8,42 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,89 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 6,81 -6,72 (m, 2H), 6,48 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 6,43 (dd, J= 8,4, 2,4 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,79 (s, 3H).
Etapa 3. Preparo de (2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)carbamato de terc-butila [0463]A uma solução de (2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorfenil)metanamina (0,30 g, 1,50 mmol) em diclorometano (4 mL), adicionaram-se dicarbonato de di-terc-butila (0,37 g, 1,70 mmol) e trietilamina (0,43 mL, 3,10 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h e então concentrada a vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia em coluna eluindo com 50% de éter de petróleo em acetato de etila produziu 0 composto do título como um sólido incolor (0,38 g, rendimento de 84%): RMN de 1H (400MHz, CDCI3) 5 7,22-7,14 (m, 1H), 7,06-6,96 (m, 2H), 4,39 (br s, 2H), 3,62 (br s, 2H), 3,21 (t, J= 6,8 Hz, 4H), 2,14-2,00 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), NH não observado.
Etapa 4. Preparo de (2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)(4-(N-(2,4-dimetoxibenzil)-NPetição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 279/724
266/675 (pirimidin-2-il)sulfamoil)-3,5-difluorfenil)carbamato de terc-butila
[0464]A uma solução de 2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzilcarbamato de tercbutila (0,10 g, 0,34 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (3 mL), adicionou-se uma dispersão a 60% de hidreto de sódio em mineral (0,016 g, 0,41 mmol) a 0° C. A mistura foi agitada por 5 min a 0o C e, em seguida, adicionou-se uma solução de N(2,4-dimetoxibenzil)-2,4,6-triflúor-N-(pirimidin-2-il)benzenossulfonamida (0,15 g, 0,34 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (1 mL) gota a gota a ela. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 h e, em seguida, temperada pela adição de água (2 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (2 x 30 mL), secos sobre sulfato de sódio anidro e filtrados. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por HPLC preparativa de fase reversa, eluindo com um gradiente de acetonitrila em água (contendo 0,05% de hidróxido de amônio), produziram o composto do título como um sólido incolor (0,10 g, rendimento de 41%): RMN de 1H (400MHz, CDCIs) δ 8,58 (d, J= 4,9 Hz, 1H), 8,50-8,37 (m, 1H), 8,04-7,93 (m, 2H), 7,35 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,23-7,07 (m, 1H), 7,06-6,99 (m, 1H), 6,92-6,71 (m, 2H), 6,68-6,27 (m, 2H), 4,90 (s, 2H), 4,74-4,51 (m, 2H), 4,38 (br s, 2H), 4,11-3,96 (m, 3H), 3,88-3,77 (m, 5H), 3,74-3,60 (m, 2H), 2,71 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 2,52 (s, 1H), 1,47-1,33 (m, 9H).
Etapa 5. Preparo de 2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-(azetidin-1 -ilmetil)-6fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-N-(pirimidin-2-il)benzenossulfonamida
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267/675
[0465]A (2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)(4-(N-(2,4-dimetoxibenzil)-N(pirimidin-2-il)sulfamoil)-3,5-difluorfenil)carbamato de terc-butila (0,090 g, 0,13 mmol), adicionou-se uma solução a 4 M de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (1,50 mL), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa, eluindo com um gradiente de acetonitrila em água (contendo 0,1% de ácido trifluoracético), para obter 4-((2-(azetidin-1 -ilmetil)-6fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-N-(pirimidin-2-il)benzenossulfonamida como um sólido incolor (0,061 g, rendimento de 97%): RMN de 1H (400MHz, DMSO-de) δ 11,92 (br s, 1H), 10,90 (br s, 1H), 8,51 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,54-7,47 (m, 1H), 7,46-7,41 (m, 1H), 7,41-7,32 (m, 2H), 7,06 (t, J= 4,8 Hz, 1H), 6,39 (d, J= 12,5 Hz, 2H), 4,46 (d, J= 6,1 Hz, 2H), 4,38 (d, J= 3,9 Hz, 2H), 4,15-4,06 (m, 2H), 4,04-3,96 (m, 2H), 2,43-2,35 (m, 1H), 2,27 (td, J = 9,5, 4,4 Hz, 1H); MS (ES+) m/z464,2 (M + 1).
EXEMPLO 146
Síntese de (S)-5-cloro-4-((1 -(5-ciclopropil-2-fIuorfenil)etil)amino)-2-flúor-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de 5-ciclopropil-2-fluorbenzaldeído
[0466]Uma mistura de 5-bromo-2-flúor-benzaldeído (10,00 g, 49,20 mmol), ácido ciclopropilborônico (21,10 g, 246,30 mmol), fosfato de potássio (41,80 g,
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197,00 mmol), acetato de paládio (2,2 g, 9,80 mmol) e tetrafluorborato de triciclohexilfosfônio (3,60 g, 9,80 mmol) em tolueno anidro (120 mL) foi desgaseificada por aspersão com nitrogênio e, em seguida, aquecida a 90° C por 12 h. Depois de resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com água (100 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados a vácuo, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 2% a 10% de acetato de etila em éter de petróleo, para obter o composto do título como um óleo amarelo (6,50 g, rendimento de 80%): RMN de 1H (400 MHz, CDCL) δ 10,26 (s, 1H), 7,46 (dd, J = 6,4, 2,4 Hz, 1H), 7,30-7,22 (m, 1H), 6,99 (dd, J= 10,0, 8,4 Hz, 1H), 1,91-1,80 (m, 1H), 0,98-0,88 (m, 2H), 0,67-0,58 (m, 2H).
Etapa 2. Preparo de (R)-N-(5-ciclopropil-2-fluorbenzilideno)-2-metilpropano-2sulfinamida o H
I I
[0467]A uma solução de 5-ciclopropil-2-fluorbenzaldeído (4,00 g, 24,30 mmol) e (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (5,90 g, 48,70 mmol) em diclorometano anidro (40 mL), adicionaram-se para-toluenossulfonato de piridínio (0,31 g, 1,20 mmol) e sulfato de magnésio anidro (14,60 g, 121,80 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 h e então filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 1% a 2% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram 0 composto do título como um óleo incolor (1,80 g, rendimento de 28%): RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 5 8,88 (s, 1H), 7,71 (dd, J= 6,4, 2,0 Hz, 1H), 7,24-7,15 (m, 1H), 7,11-7,01 (m, 1H), 2,02-1,88 (m, 1H), 1,30 (s, 9H), 1,08-0,94 (m, 2H), 0,77-0,64 (m, 2H).
Etapa 3. Preparo de (R)-N-((S)-1-(5-ciclopropil-2-fluorfenil)etil)-2-metilpropano-2Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 282/724
269/675 sulfinamida
[0468]A uma solução de (R)-N-(5-ciclopropil-2-fluorbenzilideno)-2metilpropano-2-sulfinamida (1,50 g, 5,60 mmol) em diclorometano anidro (20 mL), adicionou-se uma solução a 3,0 M de brometo de metilmagnésio em éter dietilico (3,70 mL) gota a gota a -48° C. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente, agitada por 12 h e, em seguida, temperada pela adição de cloreto de amônio saturado (10 mL). A mistura foi extraída com diclorometano (3 χ 20 mL), e os extratos orgânicos combinados foram concentrados a vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de 5% a 20% de acetato de etila em éter de petróleo produziu o composto do título como um óleo incolor (0,80 g, rendimento de 50%): RMN de 1H (400 MHz, CDCL) 5 7,06 (d, J= 7,Q Hz, 1H), 6,98-6,89 (m, 2H), 4,87-4,75 (m, 1H), 1,96-1,82 (m, 1H), 1,59 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,22 (s, 9H), 0,96 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 0,73-0,59 (m, 2H), NH não observado.
Etapa 4. Preparo de cloridrato de (S)-1-(5-ciclopropil-2-fluorfenil)etan-1-amina
[0469]A (R)-N-((S)-1-(5-ciclopropil-2-fluorfenil)etil)-2-metilpropano-2sulfinamida (0,70 g, 2,40 mmol), adicionou-se uma solução a 4 M de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (2,6 mL), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi diluído com metanol (1 mL) e cristalizado a partir de éter metil terc-butílico (30 mL) para obter 0 composto do título como um sólido incolor (0,35 g, rendimento de 68%).
Etapa 5. Preparo de (S)-((5-cloro-4-((1-(5-ciclopropil-2-fluorfenil)etil)amino)-2fluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
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[0470]A uma solução de (5-cloro-2,4-difluorfenil)sulfonil(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,25 g, 0,61 mmol) e cloridrato de (S)-1-(5-ciclopropil-2-fluorfenil)etan1-amina (0,11 g, 0,51 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL), adicionou-se carbonato de potássio (0,25 g, 1,80 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. A mistura de reação foi temperada pela adição de água (50 mL) e, em seguida, extraída com acetato de etila (3 χ 80 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia preparativa em camada delgada, eluindo com 33% de éter de petróleo em acetato de etila, para obter o composto do título como um óleo incolor (0,12 g, rendimento de 41%): MS (ES+) m/z470,1 (M -100 + 1)
Etapa 6. Preparo de (S)-5-cloro-4-((1-(5-ciclopropil-2-fluorfenil)etil)amino)-2-flúor-N(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
[0471 ]A (5-cloro-4-((1 - (5-ciclopropi l-2-f luorfeni l)eti l)am ino)-2fluorfenil)sulfonil(tiazol-4-il)carbamato de (S)-terc-butila (0,11 g, 0,19 mmol), adicionou-se uma solução a 4 M de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (6,6 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa, eluindo com um gradiente de acetonitrila em água (contendo 0,05% de hidróxido de amônio), para obter o composto do título como um
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271/675 sólido incolor (0,043 g, rendimento de 47%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 8,59 (s, 1H), 7,73 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,03-6,81 (m, 4H), 6,15 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,73 (quin, J= 6,4 Hz, 1H), 1,89-1,76 (m, 1H), 1,60 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 0,93 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 2H), 0,65-0,48 (m, 2H), NH não observado; MS (ES+) m/z 470,1 (M + 1).
EXEMPLO 147
Síntese de 5-cloro-2-flúor-4-((5-flúor-2-metilbenzil)amino)-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de ((5-cloro-2-flúor-4-((5-flúor-2 metilbenzil)amino)fenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
MeúÍMe [0472]Ao seguir 0 procedimento conforme descrito no Exemplo 146, Etapa 5 fazendo mudanças insignificantes para substituir cloridrato de (S)-1-(5-ciclopropil-2fluorfenil)etan-1-amina por (5-flúor-2-metilfenil)metanamina, obteve-se 0 composto do título como um sólido incolor (0,25 g, rendimento de 65%): RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8,79 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,04-8,00 (m, 1H), 7,50 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,237,18 (m, 1H), 6,97-6,91 (m, 2H), 6,31 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 5,30 (br s, 1H), 4,39 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,39 (s, 9H); MS (ES+) m/z530,1 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de 5-cloro-2-flúor-4-((5-flúor-2-metilbenzil)amino)-N-(tiazol-4Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 285/724
272/675 il)benzenossulfonamida
F [0473]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 5, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes para substituir (S)-((5-cloro-4-((1-(5-cloro-2fluorfenil)etil)amino)-2-fluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila por ((5cloro-2-flúor-4-((5-flúor-2-metilbenzil)amino)fenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,15 g, rendimento de 73%): RMN de 1H (400 MHz, CDCL) 5 9,03 (br s, 1H), 8,64 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,0, 5,8 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,97-6,88 (m, 2H), 6,25 (d, J= 12,0 Hz, 1H), 5,14 (brs, 1H), 4,31 (d, J= 5,6 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H); MS (ES+) m/z430,0 (M + 1).
EXEMPLO 148
Síntese de (S)-3-cloro-4-((1 -(2-cloro-6-fluorfenil)etil)amino)-2-flúor-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de (R,E)-N-(2-cloro-6-fluorbenzilideno)-2-metilpropano-2sulfinamida
[0474]A uma solução de 2-cloro-6-fluorbenzaldeído (10,43 g, 65,8 mmol) e (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (7,97 g, 65,8 mmol) em diclorometano anidro (100 mL), adicionou-se carbonato de césio (22,1 g, 67,8 mmol). A mistura foi agitada em
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temperatura ambiente por 17 h e, em seguida, filtrada através de uma pastilha de terra diatomácea. A pastilha de filtro foi lavada com diclorometano (150 mL). O filtrado combinado foi concentrado a vácuo para obter o composto do título como um óleo marrom claro (17,4 g, rendimento quantitativo): RMN de 1H (300 MHz, CDCL) δ 8,89 (s, 1H), 7,42-7,35 (m, 1H), 7,29-7,26 (m, 1H), 7,12-7,06 (m, 1H), 1,28 (s, 9H); MS (ES+) m/z 262,1 (M + 1), 264,1 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de (R)-N-((S)-1-(2-cloro-6-fluorfenil)etil)-2-metilpropano-2sulfinamida
F Me o vs Me r~Me Me [0475]A uma solução fria (-78° C) de (R,E)-N-(2-cloro-6-fluorbenzilideno)-2metilpropano-2-sulfinamida (5,34 g, 20,4 mmol) em diclorometano anidro (75 mL), adicionou-se brometo de metilmagnésio (3 M em éter dietílico, 10,0 mL, 30,0 mmol) gota a gota ao longo de 30 minutos. A mistura de reação foi permitida esquentar à temperatura ambiente e agitada por 5 dias. A mistura de reação foi então temperada com cloreto de amônio saturado (5 mL). A mistura de reação foi diluída com cloreto de amônio saturado (75 mL) e salmoura (75 mL) e extraída com diclorometano (2 x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro e filtradas, e 0 filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 70% de acetato de etila em hexanos, para obter 0 composto do título como um xarope incolor (0,38 g, rendimento de 7%): RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) 57,19-7,15 (m, 2H), 7,01-6,94 (m, 1H), 5,21-5,11 (m, 1H), 3,91 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 1,67 (dd, J= 1,0, 7,0 Hz, 3H), 1,14 (s, 9H); MS (ES+) m/z278,1 (M + 1), 280,1 (M + 1).
Etapa 3. Preparo de cloridrato de (S)-1-(2-cloro-6-fluorfenil)etan-1-amina
F Me
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274/675 [0476]A uma solução de (R)-N-((S)-1-(2-cloro-6-fluorfenil)etil)-2metilpropano-2-sulfinamida (0,90 g, 3,24 mmol) em metanol anidro (10 mL), adicionou-se uma solução a 4 M de cloreto de hidrogênio (2,0 mL, 8,0 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h e, em seguida, concentrada a vácuo para obter o composto do título como um xarope incolor (1,03 g, rendimento quantitativo): RMN de 1H (300 MHz, CDCL) δ 8,88 (br s, 3H), 7,277,19 (m, 2H), 7,08-7,02 (m, 1H), 5,10-5,00 (m, 1H), 1,76 (d, J= 6,9 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 174,1 (M + 1), 176,1 (M + 1).
Etapa 4. Preparo de ((3-cloro-2,4-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de tercbutila
Me
[0477]A uma solução de N-tiazol-4-ilcarbamato de terc-butila (110 g, 549 mmol) em tetraidrofurano anidro (1000 mL), adicionou-se bis(trimetilsilil)amida de lítio (1 M em tetraidrofurano, 659 mL, 659 mmol) a -78° C. A mistura foi aquecida a 5o C antes de adicionar uma solução resfriada (-78° C) de cloreto de 3-cloro-2,4diflúor-benzenossulfonila (163 g, 659 mmol) em tetraidrofurano (300 mL) gota a gota a ela. A mistura de reação foi permitida esquentar à temperatura ambiente e agitada por 12 h. Após diluição com cloreto de amônio aquoso saturado (200 mL), a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 1000 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 χ 1000 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e trituração do resíduo com metanol (300 mL) produziram 0 composto do título como um sólido incolor (75 g, rendimento de 33%). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 9,14 (s, 1H), 8,26-8,09 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,66 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 1,27 (s, 9H); MS (ES+) m/z 432,8 (M + 23), 434,8 (M +
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23).
Etapa 5. Preparo de (S)-((3-cloro-4-((1-(2-cloro-6-fluorfenil)etil)amino)-2fluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
[0478]A uma solução de cloridrato de (S)-1-(2-cloro-6-fluorfenil)etan-1-amina (0,19 g, 0,91 mmol) e ((3-cloro-2,4-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de tercbutila (0,26 g, 0,64 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (5 mL), adicionou-se N,Ndiisopropiletilamina (0,56 mL, 3,2 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente por 18 h e, em seguida, temperada com cloreto de amônio saturado (15 mL). A mistura de reação foi diluída com salmoura (100 mL) e extraída com acetato de etila (2 χ 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro e filtradas, e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 30% de acetato de etila em hexanos, para obter o composto do título como um sólido incolor (0,11 g, rendimento de 32%): RMN de 1H (300 MHz, CDCIs) δ 8,80 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,77 (dd, J= 9,0, 7,7 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 2,2, 0,3 Hz, 1H), 7,22-7,18 (m, 2H), 7,02-6,96 (m, 1H), 6,49 (dd, J= 9,2, 1,1 Hz, 1H), 5,67 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 5,36-5,26 (m, 1H), 1,76 (d, J= 6,9 Hz, 3H), 1,29 (s, 9H); MS (ES+) m/z564,1 (M + 1), 566,1 (M + 1).
Etapa 6. Preparo de (S)-3-cloro-4-((1-(2-cloro-6-fluorfenil)etil)amino)-2-flúor-N-(tiazol4-il)benzenossulfonamida
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[0479]A uma solução de (S)-((3-cloro-4-((1-(2-cloro-6-fluorfenil)etil)amino)-2fluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,11 g, 0,20 mmol) em diclorometano (5 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (2 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 he então concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 30% de acetato de etila (contendo 0,1% de ácido fórmico) em hexanos, para obter o composto do título como um sólido incolor (0,047 g, rendimento de 50%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,16 (s, 1H), 8,85 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,36-7,31 (m, 2H), 7,23-7,16 (m, 1H), 6,95 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 6,37-6,31 (m, 2H), 5,23-5,13 (m, 1H), 1,65 (d, J= 6,9 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 464,1 (M + 1), 466,1 (M + 1).
EXEMPLO 149
Síntese de (S)-3-cloro-4-((1 -(2,6-difIuorfenil)etil)amino)-2-fIúor-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de (R,E)-N-(2,6-difluorbenzilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida
[0480]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 148, Etapa fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 2-cloro-6fluorbenzaldeído por 2,6-difluorbenzaldeído, obteve-se o composto do título como um óleo amarelo-claro (19,2 g, rendimento quantitativo): RMN de 1H (300 MHz,
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CDCIs) δ 8,81 (s, 1H), 7,50-7,41 (m, 1H), 7,03-6,95 (m, 2H), 1,27 (s, 9H); MS (ES+) m/z 246,1 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de (R)-N-((S)-1-(2,6-difluorfenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
F Me 0
[0481 ]Ao seguir o procedimento conforme descrito no Exemplo 148, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (R,E)-N-(2cloro-6-fluorbenzilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida por (R,E)-N-(2,6difluorbenzilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida, obteve-se o composto do título como um xarope incolor (0,68 g, rendimento de 13%): RMN de 1H (300 MHz, CDCIs) δ 7,24-7,16 (m, 1H), 6,90-6,84 (m, 2H), 5,03-4,93 (m, 1H), 3,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
1,67 (d, J= 6,9 Hz, 3H), 1,15 (s, 9H); MS (ES+) m/z262,2 (M + 1).
Etapa 3. Preparo de cloridrato de (S)-1-(2,6-difluorfenil)etan-1-amina
F Me
[0482]Ao seguir 0 procedimento conforme descrito no EXEMPLO 148, Etapa 3 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (R)-N-((S)1 -(2-cloro-6-fluorfenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida por (R)-N-((S)-1 -(2,6difluorfenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida, obteve-se 0 composto do título como um sólido incolor (0,73 g, rendimento quantitativo): RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) δ 8,83 (br s, 3H), 7,34-7,24 (m, 1H), 6,97-6,86 (m, 2H), 4,88-4,84 (m, 1H), 1,74 (d, J = 6,9 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 158,1 (M + 1).
Etapa 4. Preparo de (S)-((3-cloro-4-((1-(2,6-difluorfenil)etil)amino)-2fluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
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[0483]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 148, Etapa 5 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir cloridrato de (S)-1-(2-cloro-6-fluorfenil)etan-1-amina por cloridrato de (S)-1-(2,6difluorfenil)etan-1-amina, obteve-se o composto do título como um xarope amareloclaro (0,10 g, rendimento de 37%): RMN de 1H (300 MHz, CDCIs) δ 8,80 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,79 (dd, J= 9,0, 7,7 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 2,3, 0,7 Hz, 1H), 7,26-7,20 (m, 1H), 6,93-6,87 (m, 2H), 6,53 (dd, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 5,54 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,205,10 (m, 1H), 1,76 (d, J= 6,9 Hz, 3H), 1,30 (s, 9H); MS (ES+) m/z 548,2 (M + 1), 550,2 (M + 1).
Etapa 5. Preparo de (S)-3-cloro-4-((1-(2,6-difluorfenil)etil)amino)-2-flúor-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida
[0484]Ao seguir 0 procedimento conforme descrito no EXEMPLO 148, Etapa 6 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (S)-((3cloro-4-((1-(2-cloro-6-fluorfenil)etil)amino)-2-fluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila por (S)-((3-cloro-4-((1-(2,6-difluorfenil)etil)amino)-2fluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila, obteve-se 0 composto do título como um sólido incolor (0,045 g, rendimento de 56%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,15 (s, 1H), 8,85 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,41 7,31 (m, 1H), 7,11-7,05 (m, 2H), 6,95 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 6,46 (d, J= 8,3 Hz, 1H),
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6,28 (d, J =7,8 Hz, 1H), 5,14-5,04 (m, 1H), 1,65 (d, J= 6,9 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 448,0 (M + 1), 450,0 (M + 1).
EXEMPLO 150
Síntese de 4-((2-(azetidin-1 -ilmetil)-3,6-difIuorbenzil)óxi)-5-cloro-2-flúor-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de ((4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-3,6-difluorbenzil)óxi)-5-cloro-2fluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
[0485]A uma solução de (2-(azetidin-1-ilmetil)-3,6-difluorfenil)metanol (0,39 g, 0,94 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (3 mL), adicionaram-se ((5-cloro-2,4difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,30 g, 1,41 mmol) e hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 0,075 g, 1,88 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente por 16 h e, em seguida, purificada por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 10% a 60% de acetato de etila em hexanos, para obter o composto do título como um xarope amarelo (rendimento não determinado): MS (ES+) m/z 604,3 (M + 1), 606,3 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-3,6-difluorbenzil)óxi)-5-cloro-2-flúor-N (tiazol-4-il)benzenossulfonamida
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[0486]A uma solução de ((4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-3,6-difluorbenzil)óxi)-5cloro-2-fluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila em diclorometano (2 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (0,70 mL), e a solução resultante foi agitada por 16 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, triturada com metano (3 mL) e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por HPLC de fase reversa, usando um gradiente de acetonitrila em água contendo 0,5% de ácido fórmico, produziram o composto do título como um sólido incolor (0,004 g, rendimento de 1 % em duas etapas): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,46-11,44 (m, 1H), 8,92 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,61-7,54 (m, 3H), 7,11 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,57-4,56 (m, 2H), 4,14-4,01 (m, 4H), 2,38-2,21 (m, 2H); MS (ES+) m/z504,2, 506,2 (M + 1).
EXEMPLO 151
Síntese de formato de 2,6-diflúor-4-((2-flúor-6-((4-metilpiperazin-1-il)metil)benzil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de tiazol-4-il((2,4,6-trifluorfenil)-sulfonil)carbamato de terc-butila
[0487]A uma solução de tiazol-4-ilcarbamato de terc-butila (140,0 g, 699,1 mmol) em tetraidrofurano anidro (700 mL), adicionou-se uma solução a 1 M de
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281/675 bis(trimetilsilil)amida de litio em tetraidrofurano (758,9 mL, 758,0 mmol) a -78° C. A mistura de reação foi permitida aquecer a 0o C e agitada por 20 minutos. Depois de resfriar a mistura de reação a -78° C, adicionou-se uma solução de cloreto de 2,4,6trifluorbenzenossulfonila (175,0 g, 758,9 mmol) em tetraidrofurano anidro (200 mL) lentamente a ela. A mistura de reação foi permitida esquentar à temperatura ambiente, agitada por 12 h e, em seguida, temperada pela adição de cloreto de amônio saturado (200 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 1000 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura (3 χ 1000 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração a vácuo e trituração do resíduo em metanol (100 mL) produziram o composto do título como um sólido incolor (140,0 g, rendimento de 58%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) 5 8,81 (d, 4= 2,1 Hz, 1H), 7,53 (d, 4= 2,1 Hz, 1H), 6,85 (brt, 4= 8,4 Hz, 2H), 1,39 (s, 9H); MS (ES+) m/z 417,0 (M + 23).
Etapa 2. Preparo de ((4-azido-2,6-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de tercbutila
[0488]A uma solução de tiazol-4-il((2,4,6-trifluorfenil)sulfonil)carbamato de terc-butila (10,0 g, 25,3 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (200 mL), adicionouse azida de sódio (1,81 g, 27,9 mmol) em pequenas porções a 0o C. A mistura de reação foi permitida esquentar à temperatura ambiente, agitada por 3 h e, em seguida, despejada em água (300 mL). O precipitado foi coletado por filtragem para obter 0 composto do título como um sólido incolor (15,0 g, rendimento quantitativo): RMN de 1H (400MHz, CDCI3) 5 8,72 (d, 4= 2,2 Hz, 1H), 7,44 (d, 4= 2,2 Hz, 1H), 6,68-6,62 (m, 2H), 1,31 (s, 9H).
Etapa 3. Preparo de ((4-amino-2,6-difluorfenil)sulfonil)-(tiazol-4-il)carbamato de tercPetição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 295/724
282/675 butila
Me
Me^l.Me
CK/Q F η I I VN N £Χ χ/
HgN^-'^T [0489]A uma mistura de (4-azido-2,6-difluorfenil)sulfonil(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (10,0 g, 23,9 mmol) em tetraidrofurano (180 mL) e cloreto de amônio saturado (50 mL), adicionou-se zinco em pó (4,7 g, 71,8 mmol) a 0° C. A mistura de reação foi permitida esquentar à temperatura ambiente e agitada por 12 h. A mistura foi filtrada através de uma pastilha de celite, e o filtrado foi diluído com acetato de etila (200 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (3 χ 100 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo produziu o composto do título como um sólido incolor (9,0 g, rendimento de 96%): RMN de 1H (400MHz, DMSO-de) δ 9,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,93 (s, 2H), 6,36 (d, J= 12,4 Hz, 2H), 1,35 (s, 9H); MS (ES+) m/z291,5 (M - 100).
Etapa 4. Preparo de ((4-((terc-butoxicarbonil)amino)-2,6-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4il)carbamato de terc-butila
Me Ό N H [0490]A uma mistura de N-(4-amino-2,6-diflúor-fenil)sulfonil-N-tiazol-4-ilcarbamato de terc-butila (11,5 g, 29,3 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (7,7 g,
35,3 mmol) em diclorometano (100 mL), adicionaram-se 4-(dimetilamino)piridina (0,717 mg, 5,88 mmol) e trietilamina (5,95 g, 58,7 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. A concentração a vácuo e purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com 30% de acetato de etila em éter de petróleo,
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283/675 produziram o composto do título como um sólido incolor (7,30 g, rendimento de 50%): RMN de 1H (400MHz, CDCI3) δ 8,79 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,19-7,14 (m, 2H), 1,51 (s, 9H), 1,38 (s, 9H); MS (ES+) m/z 392,0 (M - 99).
Etapa 5. Preparo de ((4-((2-bromo-6-fluorbenzil)(terc-butoxicarbonil)amino)-2,6difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
/TMe Me Me [0491 ]A uma mistura de (4-((terc-butoxicarbonil)amino)-2,6-difluorfenil)sulfonil(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (7,30 g, 14,8 mmol) e 1-bromo-2(clorometil)-3-fluorbenzeno (6,64 g, 29,7 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (100 mL), adicionou-se carbonato de potássio (8,21 g, 59,4 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. Adicionou-se água (100 mL), e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (3 χ 50 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração a vácuo e purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com 6% de acetato de etila em hexanos, produziram 0 composto do título como um sólido incolor (7,0 g, rendimento de 69%): RMN de 1H (400MHz, CDCI3) δ 8,80 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 (dt, J = 6,0, 8,2 Hz, 1H), 7,03-6,94 (m, 3H), 5,18 (s, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,32 (s, 9H); MS (ES+) m/z 521,9 (M - 155), 523,9 (M - 155).
Etapa 6. Preparo de ((4-((terc-butoxicarbonil)(2-flúor-6-formilbenzil)amino)-2,6difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
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284/675
[0492]A uma mistura de ((4-((2-bromo-6-fluorbenzil)(tercbutoxicarbonil)amino)-2,6-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (3,50 g, 5,16 mmol ), isocianeto de terc-butila (0,643 g, 7,74 mmol), acetato de paládio(ll) (0,115 g, 0,516 mmol), carbonato de sódio (0,546 g, 5,16 mmol) e 2-(diíerc-butilfosfino)bifenila (0,307 g, 1,03 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (30 mL), adicionou-se trietilsilano (1,80 g, 15,48 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada com nitrogênio e, então, aquecida a 65° C por 12 h. Adicionou-se água (30 mL), e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 χ 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (3 χ 30 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração a vácuo e purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com 30% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram o composto do título como um sólido amarelo (1,00 g, rendimento de 30%): RMN de 1H (400MHz, CDCIs) δ 10,13 (s, 1H), 8,72 (d, J= 1,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,41-7,35 (m, 1H), 7,22-7,15 (m, 1H), 6,88 (d, J= 10,8 Hz, 2H), 5,43 (s, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,25 (s, 9H); RMN de 19F (376,5 MHz, CDCI3) δ105,0 (s, 2F), -115,6 (s, 1F); MS (ES+) m/z471,9 (M - 155).
Etapa 7. Preparo de (4-(N-(íerc-butoxicarbonil)-N-(tiazol-4-il)sulfamoil)-3,5difluorfeniI)(2-fIúor-6-((4-metiIpiperazin-1 -il)metil)benzil)carbamato de terc-butila
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[0493]A uma mistura de ((4-((terc-butoxicarbonil)(2-flúor-6formilbenzil)amino)-2,6-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,10 g, 0,159 mmol), 1-metilpiperazina (0,015 g, 0,159 mmol) e ácido acético (0,009 g, 0,159 mmol) em metanol (1 mL), adicionou-se cianoboroidreto de sódio (0,020 g, 0,318 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 he concentrada a vácuo. Adicionou-se água (5 mL) ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio e filtrada. A concentração a vácuo e purificação do resíduo por cromatografia preparativa em camada delgada, eluindo com 50% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram o composto do título como um óleo amarelo (0,050 g, rendimento de 44%): MS (ES+) m/z712,2 (M + 1).
Etapa 8. Preparo de formato de 2,6-diflúor-4-((2-flúor-6-((4-metilpiperazin-1 il)metil)benzil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
[0494]A uma mistura de (4-(N-(terc-butoxicarbonil)-N-(tiazol-4-il)sulfamoil)-
3,5-difIuorfenil)(2-fIúor-6-((4-metiIpiperazin-1 -il)metil)benzil)carbamato de terc-butiIa (0,040 g, 0,056 mmol) em diclorometano (2 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (0,83 mL), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. A concentração a vácuo e purificação do resíduo por HPLC preparativa de fase
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286/675 reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,225% de ácido fórmico como eluente, produziram o composto do título como um sólido incolor (0,011 g, rendimento de 36%): RMN de 1H (400MHz, CDsOD) δ 8,76 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,34 (dt, J= 5,8, 7,8 Hz, 1H), 7,21-7,09 (m, 2H), 6,98 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 6,34-6,28 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,86 (s, 4H), 2,59 (s, 7H), NH e COOH não observados; RMN de 19F (376,5 MHz, CD3OD) δ -109,6 (br s, 2F), 119,3 (s, 1 F); MS (ES+) m/z 512,0 (M + 1).
EXEMPLO 152
Síntese de formato de 4-((2-((3-etóxi-3-metilazetidin-1-il)metil)-6-fluorbenzil)amino)-
2,6-diflúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
Me
Me
F
Etapa 1. Preparo de 2-flúor-6-((3-hidróxi-3-metilazetidin-1-il)metil)benzonitrila Me ηοΑ-Λ
CN [0495]A uma mistura de cloridrato de 3-metilazetidin-3-ol (1,40 g, 11,33 mmol) e 2-(bromometil)-6-flúor-benzonitrila (1,21 g, 5,67 mmol) em diclorometano (20 mL), adicionou-se trietilamina (2,29 g, 22,6 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. A concentração a vácuo e purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com 50% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram 0 composto do título como um sólido incolor (0,90 g, rendimento de 72%): RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 7,55 (dt, J =5,6, 8,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,10 (t, J=8,6 Hz, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,43-3,31 (m, 2H), 3,15 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 2,28 (br s, 1H), 1,52 (s, 3H).
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Etapa 2. Preparo de 2-((3-etóxi-3-metilazetidin-1-il)metil)-6-fluorbenzonitrila
Me
CN [0496]A uma solução de 2-flúor-6-((3-hidróxi-3-metilazetidin-1 il)metil)benzonitrila (0,200 g, 0,908 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (5 mL), adicionou-se uma dispersão a 60% de hidreto de sódio em óleo mineral (0,072 g, 1,82 mmol) a 0o C. A mistura de reação foi agitada a 0o C por 1 h e, em seguida, adicionou-se iodoetano (0,283 g, 1,82 mmol) a ela. A mistura de reação foi permitida esquentar à temperatura ambiente e agitada por 11 h. Adicionou-se água (10 mL), e a mistura foi extraída com acetato de etila (3x10 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (3x10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia preparativa em camada delgada, eluindo com 50% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram o composto do título como um óleo amarelo (0,100 g, rendimento de 44%): RMN de 1H (400 MHz, CDCL) δ 7,55 (dt, J = 5,6, 8,2 Hz, 1H), 7,34 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,10 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,40 (q, J= 7,0 Hz, 2H), 3,35-3,28 (m, 2H), 3,17 (d, J= 7,6 Hz, 2H), 1,53 (s, 3H), 1,22 (t, J=7,0 Hz, 3H).
Etapa 3. Preparo de (2-((3-etóxi-3-metilazetidin-1-il)metil)-6-fluorfenil)metanamina
Me [0497]A uma solução de 2-((3-etóxi-3-metilazetidin-1 -il)metil)-6fluorbenzonitrila (0,100 g, 0,402 mmol) em metanol (20 mL) e hidróxido de amônio (5 mL), adicionou-se Ni de Raney (0,100 g). A suspensão foi desgaseificada a vácuo e purgada com hidrogênio por várias vezes. A mistura de reação foi agitada sob
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288/675 atmosfera de hidrogênio (50 psi) em temperatura ambiente por 12 h. A filtragem e concentração do filtrado a vácuo produziram o composto do título como um óleo amarelo (0,100 g, rendimento de 98%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 7,38-7,30 (m, 1H), 7,21-7,10 (m, 2H), 6,2 (br s, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,61 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 3,45 (d, J= 7,8 Hz, 2H), 3,38 (q, J= 6,8 Hz, 2H), 1,50 (s, 3H), 1,21 (br t, J = 6,8 Hz, 3H); MS (ES+) m/z253,3 (M + 1).
Etapa 4. Preparo de ((4-((2-((3-etóxi-3-metilazetidin-1-il)metil)-6-fluorbenzil)amino)-
2,6-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
Me [0498]A uma mistura de tiazol-4-il((2,4,6-trifluorfenil)-sulfonil)carbamato de terc-butila (0,156 g, 0,396 mmol) e (2-((3-etóxi-3-metilazetidin-1 -il)metil)-6fluorfenil)metanamina (0,100 g, 0,396 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (5 mL), adicionou-se carbonato de potássio (0,109 g, 0,792 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 30° C por 12 h. Adicionou-se água (10 mL), e a mistura foi extraída com acetato de etila (3x10 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (3 x 10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,05% de hidróxido de amônio, produziram 0 composto do título como um sólido incolor (0,050 g, 20% de rendimento): RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8,81 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,89 (br s, 1H), 7,52 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,25 (dd, J= 5,8, 8,0 Hz, 1H), 7,11-7,05 (m, 2H), 6,33 (d, J= 12,0 Hz, 2H), 4,40 (br d, J = 4,2 Hz, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,49-3,37 (m, 2H), 3,25-3,21 (m, 2H), 3,16-3,11 (m, 2H), 1,51 (s, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,26 (t, J=7,0 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 627,3 (M + 1).
Etapa 5. Preparo de 4-((2-((3-etóxi-3-metilazetidin-1-il)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 302/724
289/675 diflúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
[0499]A uma solução de ((4-((2-((3-etóxi-3-metilazetidin-1-il)metil)-6fluorbenzil)amino)-2,6-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,050 g, 0,079 mmol) em diclorometano (5 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (0,770 g, 6,75 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1h. A concentração a vácuo e purificação do resíduo por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,255% de ácido fórmico, produziram o composto do título como um sólido incolor (0,034 g, rendimento de 71%): RMN de 1H (400 MHz, CDsOD) 5 8,75 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,38 (br s, 0,6H), 7,41-7,32 (m, 1H), 7,21 (d, 4= 7,6 Hz, 1H), 7,14 (t, 4= 9,0 Hz, 1H), 6,98 (d, 4= 2,2 Hz, 1H), 6,376,29 (m, 2H), 4,40 (d, 4= 1,0 Hz, 2H), 3,94 (br s, 2H), 3,47-3,37 (m, 6H), 1,46 (s, 3H), 1,18 (t, 4= 7,0 Hz, 3H), NH e COOH não observados; RMN de 19F (376 MHz, CD3OD) 5-109,6 (s, 2F), -118,6 (s, 1F); MS (ES+) m/z527,2 (M + 1).
EXEMPLOS 153 a 182 [0500]De maneira semelhante à descrita no EXEMPLO 151, utilizando os materiais iniciais e intermediários apropriadamente substituídos, prepararam-se os compostos a seguir:
NQ do Exemplo Nome MS (ES+) m/z
153 Formato de 4-((2-((2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6il)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida 510,1 (M + 1)
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NQdo Exemplo Nome MS (ES+) m/z
154 Formato de (R)-2,6-diflúor-4-((2-flúor-6-((2- (metoximetil)pirrolidin-1-il)metil)benzil)amino)-N- (tiazol-4-il)benzenossulfonamida 527,1 (M + 1)
155 Formato de 4-((2-((1-oxa-6-azaespiro[3.4]octan-6il)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida 525,1 (M + 1)
156 Formato de 4-((2-((1-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6il)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida 511,1 (M + 1)
157 Formato de 4-((2-((6-oxa-1-azaespiro[3.3]heptan-1il)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida 511,2 (M + 1)
158 Formato de (S)-2,6-diflúor-4-((2-flúor-6-((2- metilpirrolidin-1 -il)metil)benzil)amino)-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida 497,1 (M + 1)
159 Formato de 4-((2-((6-azaespiro[3.4]octan-6-il)metil)-6- fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-N-(tiazol-4- il)benzenossulfonamida 523,1 (M + 1)
160 Formato de 4-((2-((6,6-diflúor-2-azaespiro[3.3]heptan- 2-il)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-N-(tiazol-4- il)benzenossulfonamida 545,1 (M + 1)
161 Formato de (R)-2,6-diflúor-4-((2-flúor-6-((3- fluorpirrolidin-1 -il)metil)benzil)amino)-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida 500,9 (M + 1)
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NQdo Exemplo Nome MS (ES+) m/z
162 Formato de 2,6-diflúor-4-((2-flúor-6-(((2-metoxietil)- (metil)amino)metil)benzil)amino)-N-(tiazol-4- il)benzenossulfonamida 501,1 (M + 1)
163 4-((2-((1,1 -diflúor-5-azaespiro[2.3]hexan-5-il)metil)-6- fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-N-(tiazol-4- il)benzenossulfonamida 531,0 (M + 1)
164 Formato de 2,6-diflúor-4-((2-flúor-6-((3-metilazetidin- 1-il)metil)benzil)amino)-N-(tiazol-4- il)benzenossulfonamida 482,9 (M + 1)
165 Formato de 4-((2-((dimetilamino)metil)-6- fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-N-(tiazol-4- il)benzenossulfonamida 457,0 (M + 1)
166 Formato de 2,6-diflúor-4-((2-flúor-6-(pirrolidin-1 ilmetil)benzil)amino)-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida 482,1 (M + 1)
167 Formato de 2,6-diflúor-4-((2-flúor-6-((metil((3- metiloxetan-3-il)metil)amino)metil)benzil)amino)-N- (tiazol-4-il)benzenossulfonamida 527,2 (M + 1)
168 Formato de 4-((2-((3-(difluormetil)azetidin-1 -il)metil)- 6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-N-(tiazol-4- il)benzenossulfonamida 518,1 (M + 1)
169 Formato de 2,6-diflúor-4-((2-flúor-6-((3-hidróxi-3metilazetidin-1-il)metil)benzil)amino)-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida 498,1 (M + 1)
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NQdo Exemplo Nome MS (ES+) m/z
170 4-((2-((3,3-dimetilazetidin-1-il)metil)-6- fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-N-(tiazol-4- il)benzenossulfonamida 497,0 (M + 1)
171 Formato de 2,6-diflúor-4-((2-flúor-6-((3- metoxiazetidin-1-il)metil)benzil)amino)-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida 498,1 (M + 1)
172 Formato de 2,6-diflúor-4-((2-flúor-6-((3-metóxi-3metilazetidin-1-il)metil)benzil)amino)-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida 513,1 (M + 1)
173 Formato de 4-((2-((1 -azaespiro[3.3]heptan-1 -il)metil)- 6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-N-(tiazol-4- il)benzenossulfonamida 509,2 (M + 1)
174 4-((2-((3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)metil)-6- fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-N-(tiazol-4- il)benzenossulfonamida 495,1 (M + 1)
175 2,6-diflúor-4-((2-flúor-6- ((isobutil(metil)amino)metil)benzil)amino)-N-(tiazol-4- il)benzenossulfonamida 499,1 (M + 1)
176 Formato de 2,6-diflúor-4-((2-flúor-6-((3-hidróxi-3- (trifluormetil)azetidin-1-il)metil)benzil)amino)-N-(tiazol- 4-il)benzenossulfonamida 553,0 (M + 1)
177 Formato de 4-((2-((ciclobutilamino)metil)-6- fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-N-(tiazol-4- il)benzenossulfonamida 483,1 (M + 1)
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NQdo Exemplo Nome MS (ES+) m/z
178 Formato de 4-((2-((terc-butilamino)metil)-6- fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-N-(tiazol-4- il)benzenossulfonamida 485,1 (M + 1)
179 Formato de 4-((2-((ciclobutil(metil)amino)metil)-6- fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-N-(tiazol-4- il)benzenossulfonamida 497,1 (M + 1)
180 Formato de 2,6-diflúor-4-((2-flúor-6-((3-flúor-3metilazetidin-1-il)metil)benzil)amino)-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida 501,1 (M + 1)
181 Formato de 2,6-diflúor-4-((2-flúor-6-((metil(oxetan-3- il)amino)metil)benzil)amino)-N-(tiazol-4- il)benzenossulfonamida 499,2 (M + 1)
182 Formato de (S)-2,6-diflúor-4-((2-flúor-6-((3- fluorpirrolidin-1 -il)metil)benzil)amino)-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida 500,9 (M + 1)
EXEMPLOS 183 a 184 [0501 ]De maneira semelhante à descrita no EXEMPLO 152, utilizando os materiais iniciais e intermediários apropriadamente substituídos, prepararam-se os compostos a seguir:
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NQdo Exemplo Nome MS (ES+) m/z RMN de 1H
183 Formato de 4-((2- ((dietilamino)metil)-6fluorbenzil)amino)-2,6diflúor-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida 485,1 (M + 1) (400MHz, CD3OD) δ 8,75 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,40 (br s, 1H), 7,48-7,39 (m, 1H), 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 4,42 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 4,02 (br s, 2H), 2,88 (br d, J=7,2 Hz, 4H), 1,16 (t, J = 7,2 Hz, 6H), NH e COOH não observados.
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NQdo Exemplo Nome MS (ES+) m/z RMN de 1H
184 Formato de 2,6-diflúor-4- ((2-flúor-6-((metil(tercpentil)amino)metil)benzil )amino)-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida 513,1 (M + 1). (400MHz, CD3OD) δ 8,75 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,40 (br s, 1H), 7,50-7,41 (m, 1H), 7,37 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 7,22 (br t, J= 8,8 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,33 (br d, J = 12,2 Hz, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,10 (br s, 2H), 2,40 (br s, 3H), 1,71 (br d, J=7,2 Hz, 2H), 1,27 (brs, 6H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H), NH e COOH não observados.
EXEMPLO 185
Síntese de formato de 2,6-diflúor-4-((2-flúor-6((isopropil(metil)amino)metil)benzil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de (4-(N-(terc-butoxicarbonil)-N-(tiazol-4-il)sulfamoil)-3,5difluorfenil)(2-flúor-6-(hidroximetil)benzil)carbamato de terc-butila
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Me [0502]A uma mistura de ((4-((terc-butoxicarbonil)(2-flúor-6formilbenzil)amino)-2,6-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,100 g, 0,159 mmol) e N,2-dimetilpropan-2-amina (0,020 g, 0,238 mmol) em metanol (1 mL), adicionou-se cianoboroidreto de sódio (0,010 g, 0,159 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A concentração a vácuo e purificação do resíduo por cromatografia preparativa em camada delgada, eluindo com 50% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram o composto do título como um sólido incolor (0,160 g, rendimento quantitativo): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 8,83 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,28-7,14 (m, 3H), 6,97 (d, J= 10,2 Hz, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,37 (s, 9H), OH não observado; MS (ES+) m/z474,1 (M - 155).
Etapa 2. Preparo de (2-(bromometil)-6-fluorbenzil)(4-(N-(terc-butoxicarbonil)-N(tiazol-4-il)sulfamoil)-3,5-difluorfenil)carbamato de terc-butila
[0503]A uma solução de (4-(N-(terc-butoxicarbonil)-N-(tiazol-4-il)sulfamoil)-
3,5-difluorfenil)(2-flúor-6-(hidroximetil)benzil)carbamato de terc-butila (0,160 g, 0,254
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297/675 mmol) e tetrabrometo de carbono (0,168 g, 0,508 mmol) em diclorometano (2,00 mL), adicionou-se trifenilfosfina (0,133 g, 0,508 mmol) a 0° C. A mistura de reação foi permitida esquentar à temperatura ambiente e agitada por 2 h. A concentração a vácuo e purificação por cromatografia preparativa em camada delgada eluindo com 30% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram o composto do título como um sólido incolor (0,100 g, 0,090 mmol, rendimento de 35%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 8,83 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,26-7,20 (m, 2H), 7,04 (d, J= 10,4 Hz, 2H), 6,93-6,89 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 1,51 (s, 9H), 1,34 (s, 9H); MS (ES+) m/z536,0 (M - 155), 538,0 (M - 155).
Etapa 3. Preparo de (4-(N-(terc-butoxicarbonil)-N-(tiazol-4-il)sulfamoil)-3,5difluorfenil)(2-flúor-6-((isopropil(metil)amino)metil)-benzil)carbamato de terc-butila
F^k
CT O Me^l^Me Me [0504]A uma mistura de N-metilpropan-2-amina (0,010 g, 0,144 mmol) e (2(bromometil)-6-fluorbenzil)(4-(N-(terc-butoxicarbonil)-N-(tiazol-4-il)sulfamoil)-3,5difluorfenil)carbamato de terc-butila (0,050 g, 0,072 mmol) em N,N-dimetilformamida anidra (2 mL), adicionou-se carbonato de potássio (0,019 g, 0,144 mmol) a 0o C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 12 h e, em seguida, teve água (10 mL) adicionada a ela. A mistura foi extraída com acetato de etila (3x10 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (3x10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e purificação produziram 0 composto do título como um sólido amarelo (0,050 mg, rendimento quantitativo): MS (ES+) m/z685,3 (M + 1).
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Etapa 4. Preparo de formato de 2,6-diflúor-4-((2-flúor-6-((isopropil(metil)amino)metil)benzil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida [0505]A uma solução de (4-(N-(terc-butoxicarbonil)-N-(tiazol-4-il)sulfamoil)-
3,5-difluorfenil)(2-flúor-6-((isopropil(metil)amino)metil)benzil)carbamato de terc-butila (0,050 g, 0,073 mmol) em diclorometano (2 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (6,16 g, 54,03 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. A concentração a vácuo e purificação do resíduo por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,255% de ácido fórmico, produziram o composto do título como um sólido incolor (0,012 g, rendimento de 29%): RMN de 1H (400 MHz, CDsOD) 5 8,75 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 8,50-8,41 (m, 1H), 7,46-7,37 (m, 1H), 7,33-7,25 (m, 1H), 7,25-7,16 (m, 1H), 6,98 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 4,42 (d, J= 1,3 Hz, 2H), 4,00-3,89 (m, 2H), 3,30-3,16 (m, 1H), 2,42-2,30 (m, 3H), 1,27-1,13 (m, 6H), NH e COOH não observados; MS (ES+) 485,2 (M + 1).
EXEMPLO 186
Síntese de formato de 4-((2-((5-azaespiro[2.3]hexan-5-il)metil)-6-fluorbenzil)amino)2,6-diflúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida [0506]Ao seguir 0 procedimento conforme descrito no EXEMPLO 201, Etapas 3 a 4, fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir N-metilpropan-2-amina por 5-azaespiro[2.3]hexano, obteve-se 0 composto do título como um sólido incolor (3,5 mg, rendimento de 22%): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 5 8,75 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 8,51-8,47 (m, 1H), 7,44-7,39 (m, 1H), 7,27-7,26
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299/675 (m, 1H), 7,21-7,16 (m, 1H), 6,98 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,32 (d, 4= 12,3 Hz, 2H), 4,40 (d, 4 = 0,8 Hz, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,77 (s, 4H), 0,67 (s, 4H), NH e COOH não observados; MS (ES+) m/z495,3 (M + 1).
EXEMPLO 187
Síntese de formato de 4-((2-(((ciclopropilmetil)(metil)amino)metil)-6fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de (4-(N-(terc-butoxicarbonil)-N-(tiazol-4-il)sulfamoil)-3,5difluorfenil)(2-(((ciclopropilmetil)(metil)amino)metil)-6-fluorbenzil)carbamato de terc-
[0507]A uma mistura de cloridrato de 1-ciclopropil-N-metilmetanamina (0,038 g, 0,318 mmol) e ((4-((terc-butoxicarbonil)(2-flúor-6-formilbenzil)amino)-2,6difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,100 g, 0,159 mmol) em diclorometano (2 mL), adicionou-se isopropóxido de titânio(IV) (0,090 g, 0,318 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. Em seguida, adicionou-se a ela boroidreto de triacetóxi de sódio (0,135 g, 0,637 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 11 h. Adicionou-se bicarbonate de sódio saturado (1 mL), e a mistura foi agitada por 30 minutos. Após
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300/675 diluição com água (10 mL), a mistura foi extraída com diclorometano (3x10 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (3x10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração a vácuo produziu o composto do título como um resíduo oleoso (0,072 g, rendimento de 65%), que foi usado sem nova purificação: MS (ES+) m/z 697,2 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de formato de 4-((2-(((ciclopropilmetil)(metil)amino)metil)-6fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida [0508]A uma solução de (4-(N-(íerc-butoxicarbonil)-N-(tiazol-4-il)sulfamoil)-
3,5-difluorfenil)(2-(((ciclopropilmetil)(metil)amino)metil)-6-fluorbenzil)carbamato de terc-butila (0,070 g, 0,100 mmol) em diclorometano (2 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (3,08 g, 27,0 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. A concentração a vácuo e purificação do resíduo a vácuo e purificação do resíduo por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,05% de hidróxido de amônio, produziram o composto do título como um sólido incolor (0,032 g, rendimento de 62%): RMN de 1H (400MHz, DMSOde) δ 8,78 (br s, 1H), 7,37-7,24 (m, 1H), 7,20-7,07 (m, 3H), 6,64 (br s, 1H), 6,30 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 4,34 (d, J= 3,8 Hz, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,18 (d, J= 6,6 Hz, 2H), 2,09 (s, 3H), 0,75-0,80 (m, 1H), 0,35 (q, J = 5,0, 2H), -0,01 (q, J = 5,0 Hz, 2H), NH e COOH não observados; MS (ES+) m/z497,3 (M + 1).
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EXEMPLO 188
Síntese de 2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6diflúor-N-(isotiazol-3-il)benzenossulfonamida
cf3co2h
Etapa 1. Preparo de isotiazol-3-ilcarbamato de terc-butiIa
H [0509]A uma lama de ácido isotiazol-3-carboxílico (5,0 g, 38,7 mmol) em terc-butanol (194 mL), adicionou-se trietilamina (4,3 g, 42,6 mmol), seguida por difenilfosforil azida (11,9 g, 43,3 mmol). A mistura de reação foi aquecida ao refluxo por 9 h. Depois de resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada a vácuo, e 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etila (300 mL). A camada orgânica foi lavada com água (100 mL), solução de hidróxido de sódio a 1 N (50 mL), água (100 mL) e salmoura (50 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A filtragem e concentração do filtrado a vácuo produziram um resíduo. A purificação do resíduo por cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de 0% a 10% de acetato de etila em heptane produziu 0 composto do título como um sólido incolor (6,16 g, rendimento de 79%): RMN de 1H (300 MHz, CDCL) δ 9,03-8,98 (m, 1H), 8,58 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 1,53 (d, J = 0,7 Hz, 9H).
Etapa 2. Preparo de cloreto de 3-bromo-2,4,6-trifluorbenzenossulfonila
F Y F Br [0510]A 4-bromo-1,3,5-trifluorbenzeno (25 g, 0,118 mmol), adicionou-se ácido clorossulfônico (24 mL), e a mistura de reação foi aquecida a 80° C por 72 h. A mistura de reação foi permitida resfriar à temperatura ambiente e lentamente
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302/675 adicionada a gelo. O sólido resultante foi removido por filtragem e dissolvido em diclorometano (200 mL). A fase orgânica foi lavada com água (2 χ 50 mL) e salmoura (50 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A filtragem através de uma pastilha de celite e a concentração do filtrado a vácuo produziram o composto do título como um sólido incolor (28,6 g, rendimento de 78%): RMN de 1H (300 MHz, CDCIs) δ 7,06 (ddd, J= 9,9, 7,8, 2,2 Hz, 1H).
Etapa 3. Preparo de ((3-bromo-2,4,6-trifluorfenil)sulfonil)-(isotiazol-3-il)carbamato de terc-butila.
MeXMe
CL /O
[0511]A uma solução de isotiazol-3-ilcarbamato de terc-butila (0,9 g, 4,49 mmol) em tetraidrofurano anidro (12 mL), adicionou-se uma solução a 1 M de bis(trimetilsilil)amida de lítio em tetraidrofurano (4,94 mL, 4,94 mmol) a -78° C. A mistura de reação foi agitada por 10 minutos a -78° C e, em seguida, permitida esquentar à temperatura ambiente e agitada por 1 h. Depois de resfriar a mistura de reação a -78° C, adicionou-se uma solução de cloreto de 5-bromo-2,4,6trifluorbenzenossulfonila (1,39 g, 4,49 mmol) em tetraidrofurano anidro (2,6 mL) a ela. A mistura de reação foi permitida esquentar à temperatura ambiente e agitada por 12 h. A mistura de reação foi temperada pela adição de solução saturada de cloreto de amônio (50 mL), e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 χ 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL) e salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de magnésio e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 5% de acetato de etila em heptane, produziram 0 composto do título como um sólido bege (1,08 g, rendimento de 97%): RMN de 1H (300 MHz,
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CDCh) δ 8,76 (d, J= 4,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J= 4,7 Hz, 1H), 6,99 (ddd, J= 9,9, 7,9, 2,1 Hz, 1H), 1,44-1,35 (m, 9H).
Etapa 4: Preparo de ((4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-3-bromo-2,6difluorfenil)sulfonil)(isotiazol-3-il)carbamato de terc-butila
[0512]A uma solução de ((3-bromo-2,4,6-trifluorfenil)sulfonil)(isotiazol-3il)carbamato de terc-butila (0,50 g, 1,1 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (5,3 mL), adicionou-se (2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorfenil)metanamina (0,25 g, 1,3 mmol), seguida por N,N-diisopropiletilamina (0,27 g, 2,12 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (150 mL). A fase orgânica foi lavada com água (2 χ 50 mL) e salmoura (50 mL), seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 10% a 50% de acetato de etila em heptano, produziram o produto do título como um sólido incolor (0,37 g, rendimento de 54%): LCMS (ES+) m/z 647,4 (M + 1), 649,4 (M + 1).
Etapa 5: Preparo de 2,2,2-trifluoracetato 4-((2-(azetidin-1 -ilmetil)-6fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-N-(isotiazol-3-il)benzenossulfonamida
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304/675 [0513]A uma solução de ((4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-3bromo-2,6-difluorfenil)sulfonil)(isotiazol-3-il)carbamato de terc-butila (0,33 g, 0,50 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (2 mL), adicionou-se formato de sódio (0,068 g, 1,0 mmol), e a mistura foi desgaseificada com argônio por 10 minutos. Em seguida, adicionaram-se tris(dibenzilidenoaoetona)dipalãdio(0) (0,014 g, 0,015 mmol) e triterc-butilfosfina (0,006 g, 0,03 mmol) a ela, e a mistura de reação foi aquecida a 80° C por 16 h. Depois de resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (100 mL). A fase orgânica foi lavada com água (4 χ 30 mL) e salmoura (30 mL), seca sobre sulfato de magnésio e filtrada através de uma pastilha de celite. A concentração a vácuo e purificação do resíduo por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido trifluoracético como eluente, produziram o composto do título como um sólido incolor (0,037 g, rendimento de 13%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,76 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,93 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,56-7,49 (m, 1H), 7,41-7,32 (m, 2H), 7,297,25 (m, 1H), 6,93 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 6,42-6,35 (m, 2H), 4,50-4,41 (m, 2H), 4,374,30 (m, 2H), 4,17-3,94 (m, 4H), 2,46-2,22 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSOde) 5-73,6 (s, 3F), -108,3 (s, 2F), -115,3 (s, 1F); MS (ES+) m/z469,1 (M + 1).
EXEMPLO 189
Síntese de formato de 4-((2-((terc-butil(metil)amino)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6diflúor-N-(isotiazol-3-il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de ((3-bromo-4-((2-((terc-butil(metil)amino)metil)-6fluorbenzil)amino)-2,6-difluorfenil)sulfonil)(isotiazol-3-il)carbamato de terc-butila
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[0514]A uma solução de ((3-bromo-2,4,6-trifluorfenil)sulfonil)(isotiazol-3il)carbamato de terc-butila (0,88 g, 1,85 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (10 mL), adicionou-se N-(2-(aminometil)-3-fluorbenzil)-N,2-dimetilpropan-2-amina (0,83 g, 3,7 mmol), seguida por N,N-diisopropiletilamina (0,72 g, 5,5 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 12 h e, em seguida, diluída com acetato de etila (150 mL). A fase orgânica foi lavada com água (3 χ 50 mL) e salmoura (50 mL), seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 10% a 50% de acetato de etila em heptano, produziram o composto do título como um óleo laranja (0,42 g, rendimento de 34%): LCMS (ES+) m/z 577,4 (M - 99), 579,4 (M - 99).
Etapa 2: Preparo de formato de 4-((2-((terc-butil(metil)amino)metil)-6 fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-N-(isotiazol-3-il)benzenossulfonamida
[0515]A uma solução de ((3-bromo-4-((2-((terc-butil(metil)amino)metil)-6 fluorbenzil)amino)-2,6-difluorfenil)sulfonil)(isotiazol-3-il)carbamato de terc-butila (0,42 g, 0,62 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (1 mL), adicionou-se formato de sódio (0,13
Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 319/724
306/675 g, 1,86 mmol), e a mistura foi desgaseificada com argônio por 10 minutos. Em seguida, adicionaram-se a ela tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,057 g, 0,062 mmol) e tri-terc-butilfosfina (0,025 g, 0,124 mmol), e a mistura de reação foi aquecida a 80° C por 16 h. Depois de resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (100 mL). A fase orgânica foi lavada com água (4 χ 30 mL) e salmoura (30 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A filtragem e concentração do filtrado a vácuo produziram um resíduo. A purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 10% a 80% de acetato de etila em heptane, seguida pela purificação por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,5% de ácido fórmico, produziu o composto do título como um sólido incolor (0,013 g, rendimento de 4%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) 5 8,79 (t, J= 3,3 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,38-7,25 (m, 2H), 7,16-7,10 (m, 2H), 6,87 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 6,35 (d, J= 12,6 Hz, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 1,96 (s, 3H), 1,03 (s, 9H), NH não observado; MS (ES+) m/z499,1 (M + 1).
EXEMPLO 190
Síntese de (S)-3-cloro-4-((1 -(5-cloro-2-fluorfenil)etil)amino)-2-flúor-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida
[0516]A uma mistura de cloridrato de (S)-1-(5-cloro-2-fluorfenil)etan-1-amina (0,24 g, 1,15 mmol) e ((3-cloro-2,4-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de tercbutila (0,47 g, 1,15 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (6 mL), adicionou-se carbonato de potássio (0,48 g, 3,45 mmol), e a mistura de reação foi agitada a 75° C por 1 h. A mistura de reação foi permitida resfriar à temperatura ambiente e, em seguida, diluída com água (20 mL) e acetato de etila (30 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com
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307/675 salmoura (50 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo produziu um resíduo, que foi dissolvido em diclorometano anidro (6 mL). Adicionou-se a ele ácido trifluoracético (0,26 mL), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 5 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa, eluindo com um gradiente de acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido fórmico, para obter o composto do título como um sólido incolor (0,059 g, rendimento de 11% em 2 etapas): RMN de 1H (300 MHz, CDCIs) 5 10,09 (s, 1H), 8,71 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,59-7,53 (m, 1H), 7,26-7,18 (m, 2H), 7,05 (t, J= 9,2 Hz, 1H), 6,87 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 6,18-6,15 (m, 1H), 5,13 (d, 4= 5,9 Hz, 1H), 4,88-4,79 (m, 1H), 1,63 (d, 4= 6,7 Hz, 3H); MS (ES+) m/z463,9 (M + 1), 465,9 (M + 1), 467,9 (M + 1)
EXEMPLO 191
Síntese de (S)-3-cloro-4-((1 -(2-clorofenil)etil)amino)-2-flúor-N-(pirimidin-4il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de N-(2,4-dimetoxibenzil)pirimidin-4-amina
N^N
T JJ
L II h MeC) (3Me [0517]A uma solução de 4-aminopirimidina (1,50 g, 15,8 mmol) e 2,4dimetoxibenzaldeído (2,62 g, 15,8 mmol) em tolueno (80 mL), adicionou-se ácido acético (0,090 mL, 1,6 mmol), e a mistura foi aquecida ao refluxo por 23 h usando um aparelho de Dean-Stark para a remoção azeotrópica da água. Depois de resfriar à temperatura ambiente, a mistura foi então concentrada a vácuo, e adicionou-se metanol anidro (50 mL) ao resíduo. Em seguida, adicionou-se à mistura boroidreto de sódio (1,2 g, 32 mmol) em temperatura ambiente por um período de 40 minutos.
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308/675
A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 h e então concentrada a vácuo. O resíduo foi dividido entre acetato de etila (50 mL) e hidróxido de sódio a 1 M (30 mL). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (40 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 25% a 50% de acetato de etila (contendo 10% de isopropanol e 10% de trietilamina) em heptane, produziram o composto do título como um óleo amarelo (2,69 g, rendimento de 70%): RMN de 1H (300 MHz, CDCL) 5 8,52 (s, 1H), 8,12 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,42 (dd, J= 8,2, 2,4 Hz, 1H), 6,32 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 5,54 (br s, 1H), 4,43-4,41 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,79 (s, 3H); MS (ES+) m/z246,3 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de 3-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,4-diflúor-N-(pirimidin-4il)benzenossulfonamida
MeO
OMe [0518]A uma mistura de N-(2,4-dimetoxibenzil)pirimidin-4-amina (preparada de acordo com WO2012004743, 3,28 g, 13,4 mmol) em tetraidrofurano anidro (60 mL), adicionou-se uma solução a 1 M de bis(trimetilsilil)amida de lítio em tetraidrofurano (13,4 mL, 13,4 mmol) a -50° C. A mistura de reação foi permitida esquentar à temperatura ambiente e agitada por 1 h. A mistura de reação foi então adicionada a uma solução fria (-78° C) de cloreto de 3-cloro-2,4difluorbenzenossulfonila (3,00 g, 12,1 mmol) em tetraidrofurano anidro (60 mL). A mistura de reação foi permitida esquentar à temperatura ambiente e agitada por 16 h. A mistura de reação foi então temperada pela adição de solução saturada de cloreto de amônio (80 mL) e adicionou-se acetato de etila (100 mL) a ela. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). A fase orgânica combinada foi
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309/675 lavada com salmoura (50 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 50% de acetato de etila em hexanos, produziram o composto do título como um óleo amarelo (0,86 g, rendimento de 15%): RMN de 1H (300 MHz, CDCIs) δ 8,75 (t, J=0,6 Hz, 1H), 8,46 (dd, J=5,9, 0,4 Hz, 1H), 8,03 (ddd, J= 9,0, 7,6, 5,7 Hz, 1H), 7,23-7,20 (m, 1H), 7,17-7,13 (m, 1H), 7,11-7,09 (m, 1H), 6,42 (dd, J = 6,9, 2,3 Hz, 2H), 5,25 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,78 (s, 3H); MS (ES+) m/z456,1 (M + 1), 458,1 (M + 1).
Etapa 3. Preparo de (S)-3-cloro-4-((1-(2-clorofenil)etil)amino)-2-flúor-N-(pirimidin-4il)benzenossulfonamida
[0519]A uma mistura de (S)-1-(2-clorofenil)etan-1-amina (0,18 g, 0,93 mmol) e 3-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,4-diflúor-N-(pirimidin-4-il)benzenossulfonamida (0,42 g, 0,93 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (5 mL), adicionou-se carbonato de potássio (0,39 g, 2,80 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e acetato de etila (20 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo para obter um resíduo, que foi dissolvido em diclorometano anidro (5 mL). Adicionou-se a ele ácido trifluoracético (0,80 mL, 11,6 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 5 h. A mistura de reação foi diluída com metanol (20 mL) e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por HPLC preparativa de fase reversa, eluindo com um gradiente de acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido fórmico, produziram 0 composto do título como um sólido incolor (0,10 g,
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310/675 rendimento de 24% em 2 etapas): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 8,54 (s, 1H),
8,26 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,56 (t, J= 8,5 Hz, 1H), 7,48-7,43 (m, 2H), 7,33-7,25 (m, 2H), 6,94 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,004,92 (m, 1H), 1,55 (d, J= 6,7 Hz, 3H), NH não observado; MS (ES+) m/z441,0 (M + 1), 443,0 (M + 1), 445,0 (M + 1).
EXEMPLO 192
Síntese de formato de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-3-cloro-2-flúor-N(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
[0520]A uma mistura de (2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorfenil)metanamina (0,10 g, 0,51 mmol) e ((3-cloro-2,4-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,21 g, 0,51 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (3 mL), adicionou-se carbonato de potássio (0,14 g, 1,03 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e acetato de etila (20 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo produziu um resíduo, que foi dissolvido em diclorometano anidro (3 mL). Adicionou-se a ele ácido trifluoracético (0,47 mL, 6,18 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2,5 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa, eluindo com um gradiente de acetonitrila em água contendo 0,5% de ácido fórmico, para obter o composto do título como um sólido incolor (0,074 g, rendimento de 30% em 2 etapas): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,17-11,01 (m, 1H), 8,88 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,14 (s, 0,5H), 7,59 (t, J =
8,6 Hz, 1H), 7,37-7,34 (m, 1H), 7,24 (d, J= 7,8 Hz, 2H), 6,97 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 6,82
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311/675 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 4,50-4,49 (m, 2H), 4,06-3,99 (m, 2H), 3,58-3,44 (m, 4H), 2,192,10 (m, 2H), dois prótons intercambiáveis não observados; MS (ES+) m/z 485,0 (M + 1), 487,0 (M + 1).
EXEMPLO 193
Síntese de formato de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-4,5-difluorbenzil)amino)-5-cloro-2flúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de 2-(azetidin-1-ilmetil)-4,5-difluorbenzonitrila
[0521 ]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 16, Etapa fazendo mudanças conforme necessárias para substituir 2-(bromometil)benzonitrila por (2-(bromometil)-4,5-difluorbenzonitrila, obteve-se o composto do título como um óleo amarelo (6,99 g, rendimento de 79%): RMN de 1H (300 MHz, CDCIs) 5 7,61 (dd,
J= 8,6, 5,4 Hz, 1H), 7,02 (ddd, J= 8,5, 7,9, 2,6 Hz, 1H), 3,33-3,28 (m, 4H), 2,18-2,09 (m, 2H); MS (ES+) m/z 191,2 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de formato de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-4,5-difluorbenzil)amino)-5cloro-2-flúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
[0522]Ao seguir 0 procedimento conforme descrito no EXEMPLO 16, Etapa
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312/675 fazendo mudanças conforme necessárias para substituir 2-(azetidin-1ilmetil)benzonitrila por 2-(azetidin-1 -ilmetil)-4,5-difluorbenzonitrila, obteve-se um óleo vermelho como resíduo. A uma mistura desse resíduo em dimetilsulfóxido anidro (5 mL), adicionaram-se ((5-cloro-2,4-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de tercbutila (0,39 g, 0,94 mmol) e carbonato de potássio (0,26 g, 1,88 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e acetato de etila (20 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo produziu um resíduo, que foi dissolvido em diclorometano anidro (5 mL). Adicionouse a ele ácido trifluoracético (1,1 mL, 14,1 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa, eluindo com um gradiente de acetonitrila em água contendo 0,5% de ácido fórmico, para obter o composto do título como um sólido incolor (0,057 g, rendimento de 11% em 3 etapas): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,09 (s, 1H), 8,88 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,63 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,52-7,45 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 11,7, 8,3 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,79 (d, J= 13,7 Hz, 1H), 4,49-4,47 (m, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,56 (s, 4H), 2,20-2,13 (m, 2H), um próton intercambiável não observado; MS (ES+) m/z 501,0 (M + 1), 503,1 (M + 1).
EXEMPLO 194
Síntese de formato de 2,6-diflúor-4-((2-flúor-6-((3-fluorazetidin-1 [0523]A il)metil)benzil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
uma mistura de (2-f I úor-6-((3-f I uorazetidi n-1 Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 326/724
313/675 il)metil)fenil)metanamina (0,50 g, 2,36 mmol) e tiazol-4-il ((2,4,6trifluorfenil)sulfonil)carbamato de terc-butila (0,93 g, 2,36 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (12 mL), adicionou-se Ν,Ν-diisopropiletilamina (2,1 mL, 11,8 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e acetato de etila (20 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo produziu um resíduo, que foi dissolvido em diclorometano anidro (12 mL). Adicionou-se a ele ácido trifluoracético (5,4 mL, 70,7 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa, eluindo com um gradiente de acetonitrila em água contendo 0,5% de ácido fórmico, para obter o composto do título como um sólido amarelo-pálido (0,062 g, rendimento de 5% em 2 etapas): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,24-11,17 (m, 1H), 8,90 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,41-7,15 (m, 4H), 6,91-6,90 (m, 1H), 6,40-6,36 (m, 2H), 5,29-5,07 (m, 1H), 4,32-4,30 (m, 2H), 3,11 -3,03 (m, 2H), 1,29-1,21 (m, 4H), um próton intercambiável não observado; MS (ES+) m/z 487,0 (M + 1).
EXEMPLO 195
Síntese de formato de 4-((5-(azetidin-1-ilmetil)-2-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-N(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de 5-(azetidin-1-ilmetil)-2-fluorbenzonitrila
N
N
Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 327/724
314/675 [0524]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 16, Etapa 1 fazendo mudanças conforme necessárias para substituir 2-(bromometil)benzonitrila por 5-(bromometil)-2-fluorbenzonitrila, obteve-se o composto do título como um óleo incolor (1,73 g, rendimento de 89%): RMN de 1H (300 MHz, CDCIs) δ 7,57-7,50 (m, 2H), 7,16 (t, J= 8,6 Hz, 1H), 5,27-5,01 (m, 2H), 3,71-3,61 (m, 4H), 3,26-3,13 (m, 2H); MS (ES+) m/z 209,2 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de (5-(azetidin-1-ilmetil)-2-fluorfenil)metanamina
[0525]Ao seguir 0 procedimento conforme descrito no EXEMPLO 16, Etapa 2 fazendo mudanças conforme necessárias para substituir (2-flúor-6-((3f I uorazetidi n-1 -il)metil)fenil)-metanamina por (5-(azetidin-1 -ilmetil)-2fluorfenil)metanamina, obteve-se 0 composto do título como um óleo amarelo (1,37 g, rendimento quantitativo): RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) 0 7,36-7,25 (m, 1H), 7,24-
7,12 (m, 1H), 7,02-6,94 (m, 1H), 3,89-3,86 (m, 2H), 3,60-3,56 (m, 2H), 3,30-3,24 (m, 4H), 2,17-2,10 (m, 2H), NH não observado; MS (ES+) m/z 195,2 (M + 1).
Etapa 3. Preparo de formato de 4-((5-(azetidin-1-ilmetil)-2-fluorbenzil)amino)-2,6diflúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
[0526]Ao seguir 0 procedimento conforme descrito no EXEMPLO 194 fazendo mudanças conforme necessárias para substituir (2-flúor-6-((3-fluorazetidin1-il)metil)fenil)metanamina por (5-(azetidin-1-ilmetil)-2-fluorfenil)metanamina, obtevese 0 composto do título como um sólido incolor (0,13 g, rendimento de 27%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de): δ 10,80 (s, 1H), 8,89 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H),
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7,62-7,58 (m, 1H), 7,40-7,25 (m, 3H), 6,89 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 6,34-6,30 (m, 2H),
4,36 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,80-3,74 (m, 4H), 2,28-2,17 (m, 2H), um próton intercambiável não observado; MS (ES+) m/z469,2 (Μ + 1).
EXEMPLO 196
Síntese de 2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-3-fluorbenzil)amino)-2,6diflúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de 2-(azetidin-1-ilmetil)-3-fluorbenzonitrila
[0527]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 16, Etapa fazendo mudanças conforme necessárias para substituir 2-(bromometil)benzonitrila por 2-(bromometil)-3-fluorbenzonitrila, obteve-se o composto do título como um óleo amarelo (0,72 g, rendimento de 81%): RMN de 1H (300 MHz, CDCL) 0 7,47-7,44 (m,
1H), 7,39-7,28 (m, 2H), 3,78 (d, J= 1,8 Hz, 2H), 3,36-3,31 (m, 4H), 2,11-2,01 (m,
2H); MS (ES+) m/z 191,2 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de (2-(azetidin-1-ilmetil)-3-fluorfenil)metanamina
[0528]Ao seguir 0 procedimento conforme descrito no EXEMPLO 16, Etapa 2 fazendo mudanças conforme necessárias para substituir (2-flúor-6-((3fIuorazetidin-1 -il)metil)fenil)-metanamina por 2-(azetidin-1 -iImetil)-3-fIuorbenzonitriIa, obteve-se 0 composto do título como um óleo laranja (0,84 g, rendimento quantitativo): RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) 0 7,23-7,12 (m, 2H), 6,97 (dddd, J=9,6,
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8,1,4,5, 1,6 Hz, 1 Η), 4,40-4,39 (m, 1 Η), 3,91 -3,89 (m, 1 Η), 3,67 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 3,65-3,62 (m, 1H), 3,29-3,21 (m, 4H), 2,10-1,97 (m, 2H), NH não observado; MS (ES+) m/z 195,2 (M + 1).
Etapa 3. Preparo de 2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-(azetidin-1 -ilmetil)-3fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida ;COOH [0529]A uma mistura de (2-(azetidin-1-ilmetil)-3-fluorfenil)metanamina (0,25 g, 1,29 mmol) e tiazol-4-il((2,4,6-trifluorfenil)sulfonil)carbamato de terc-butila (0,51 g, 1,29 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (6 mL), adicionou-se N,N-diisopropiletilamina (1,1 mL, 6,44 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e acetato de etila (20 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado e purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 50% de acetato de etila (contendo 10% de trietilamina e 10% de 2-propanol) em hexanos, produziram ((4-((2-(azetidin-1ilmetil)-3-fluorbenzil)amino)-2,6-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de tercbutila (rendimento não determinado): MS (ES+) m/z 569,0 (M + 1). Em seguida, adicionaram-se a este diclorometano anidro (5 mL) e ácido trifluoracético (2,2 mL,
28,3 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h e, em seguida, concentrada a vácuo para obter o composto do título como um sólido incolor (0,15 g, rendimento de 25% em 2 etapas): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,21 (s, 1H), 10,03-9,89 (m ,1H) 8,90 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,55-7,46 (m, 2H), 7,327,26 (m, 1H), 7,20-7,17 (m, 1H), 6,91 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,33 (d, J= 12,4 Hz, 2H), 4,49-4,46 (m, 4H), 4,23-4,02 (m, 4H), 2,41-2,23 (m, 2H); MS (ES+) m/z 469,1 (M +
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1)·
EXEMPLO 197
Síntese de 2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-3-fluorbenzil)amino)-3cloro-2,6-diflúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de cloreto de 3-cloro-2,4,6-trifluorbenzenossulfonila
W jlX Cl F''y''F
Cl [0530]A ácido clorossulfônico (18,0 mL, 270,3 mmol), adicionou-se 2-cloro1,3,5-trifluorbenzeno (7,20 g, 43,3 mmol) a 0o C. A mistura resultante foi agitada por 18 h em temperatura ambiente e, em seguida, aquecida a 65° C. A mistura de reação foi permitida resfriar à temperatura ambiente e, em seguida, adicionada gota a gota a uma mistura de gelo (400 g) e ácido clorídrico concentrado (125 mL), mantendo a temperatura abaixo de 5o C. Concluída a adição, a mistura foi agitada vigorosamente a 0o C por 1 h. O precipitado foi removido por filtragem e enxaguado com água (250 mL) para obter o composto do título como um sólido amorfo incolor (8,02 g, rendimento de 70%): RMN de 1H (300 MHz, CDCIs) 5 7,07 (ddd, J= 9,8, 8,3,
2,3 Hz, 1H).
Etapa 2. Preparo de ((3-cloro-2,4,6-trifluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de tercbutila (k Ό
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318/675 [0531 ]A uma solução de tiazol-4-ilcarbamato de terc-butila (3,32 g, 16,6 mmol) em tetraidrofurano anidro (210 mL), adicionou-se uma solução a 1 M de bis(trimetilsilil)amida de litio em tetraidrofurano (16,6 mL, 16,6 mmol) a 0° C. A mistura de reação foi agitada a 0o C por 1 h, resfriada a -78° C e, em seguida, teve uma solução de cloreto de 3-cloro-2,4,6-trifluorbenzenossulfonila (4,00 g, 15,09 mmol) em tetraidrofurano anidro (15 mL) adicionada a ela. A mistura de reação foi permitida esquentar à temperatura ambiente e agitada por 16 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo a um volume de cerca de 50 mL. Após diluição com acetato de etila (160 mL), a camada orgânica foi lavada com cloreto de amônio saturado (150 mL), bicarbonate de sódio saturado (150 mL) e salmoura (50 mL) e seca sobre sulfato de sódio anidro. A filtragem e concentração do filtrado a vácuo produziram um resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 10% a 50% de acetato de etila em hexanos, para obter o composto do título como um sólido incolor (3,35 g, rendimento de 52%): RMN de 1H (300 MHz, CDCIs) δ 8,83 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,99 (ddd, J = 10,0, 8,2, 2,0 Hz, 1H), 1,40 (s, 9H); MS (ES+) m/z329,0 (M - 99), 331,0 (M - 99).
Etapa 3. Preparo de 2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-(azetidin-1 -ilmetil)-3fluorbenzil)amino)-3-cloro-2,6-diflúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
[0532]Ao seguir 0 procedimento conforme descrito no EXEMPLO 196, Etapa 3 fazendo mudanças conforme necessárias para substituir tiazol-4-il((2,4,6trifluorfenil)sulfonil)carbamato de terc-butila por ((3-cloro-2,4,6trifluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila, obteve-se 0 composto do título como um sólido incolor (0,24 g, rendimento de 47%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,39-11,37 (m, 1H), 10,08-9,90 (m, 1H), 8,92-8,89 (m, 1H), 7,55-7,43
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319/675 (m, 2H), 7,29-7,23 (m, 1H), 7,12-7,09 (m, 1H), 7,02-6,98 (m, 1H), 6,47-6,42 (m, 1H), 4,62-4,53 (m, 4H), 4,22-4,07 (m, 4H), 2,41-2,26 (m, 2H); MS (ES+) m/z 503,1 (M + 1), 505,1 (M + 1).
EXEMPLO 198
Síntese de formato de 4-((2-((2,2-dimetilazetidin-1 -il)metil)-3-fluorbenzil)amino)-2,6diflúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
Me
Etapa 1. Preparo de 2-((2,2-dimetilazetidin-1 -il)metil)-3-fluorbenzonitrila
[0533]A uma solução de 2-(bromometil)-3-fluorbenzonitrila (0,35 g, 1,6 mmol) e 2,2-dimetilazetidina (0,15 g, 1,7 mmol) em diclorometano anidro (12 mL), adicionou-se Ν,Ν-diisopropiletilamina (0,37 mL, 2,1 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi diluída com solução saturada de cloreto de amônio (20 mL) e extraída com diclorometano (3 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (80 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo produziu o composto do título como um óleo amarelo (0,34 g, rendimento de 96%): RMN de 1H (300 MHz, CDCIs) δ 7,44 (dt, J = 7,5, 2,0 Hz, 1H), 7,36-7,27 (m, 1H), 7,26-7,23 (m, 1H), 3,77-3,67 (m, 2H), 3,33-3,22 (m, 2H), 1,98-1,87 (m, 2H), 1,35-1,25 (m, 6H); MS (ES+) m/z219,2 (M +1).
Etapa 2. Preparo de (2-((2,2-dimetilazetidin-1-il)metil)-3-fluorfenil)-metanamina
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[0534]A uma mistura de níquel de Raney (0,7 mL) e 2-((2,2-dimetilazetidin-1il)metil)-3-fluorbenzonitrila (0,34 g, 1,6 mmol) em etanol (22 mL), adicionou-se hidróxido de amônio concentrado (5,4 mL). A mistura de reação foi agitada em atmosfera de hidrogênio (1 atm) em temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi filtrada através de celite, e o filtrado foi seco sobre sulfato de magnésio anidro. A filtragem e concentração do filtrado a vácuo produziram o composto do título como um óleo laranja (0,38 g, rendimento quantitativo): RMN de 1H (300 MHz, CDCIs) δ 7,20 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 7,03-6,99 (m, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,69 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 3,10 (s, 2H), 1,85 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 1,30 (s, 6H), NH não observado; MS (ES+) m/z 223,2 (M +1).
Etapa 3. Preparo de ((3-bromo-2,4,6-trifluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
[0535]A uma solução de tiazol-4-ilcarbamato de terc-butila (26,90 g, 134,00 mmol) em tetraidrofurano anidro (500 mL), adicionou-se bis(trimetilsilil)amida de lítio (1 M em tetraidrofurano, 168 mL, 168,0 mmol) a -78° C. A mistura de reação foi agitada a -78° C por 20 minutos, após 0 que adicionou-se uma solução de cloreto de 3-bromo-2,4,6-trifluorbenzeno-1-sulfonila (50,00 g, 161,00 mmol) em tetraidrofurano anidro (100 mL) gota a gota a -78° C. A mistura de reação foi permitida esquentar à temperatura ambiente e agitada por 12 h. A mistura de reação foi concentrada a
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321/675 vácuo, e o resíduo foi diluído com acetato de etila (3 χ 400 mL). A fase orgânica foi lavada com água (3 χ 400 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e trituração do resíduo em metanol (100 mL) produziram o composto do título como um sólido incolor (40,00 g, rendimento de 62%). RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) 5 8,81 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,54 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 6,97 (ddd, J= 9,8, 8,0, 2,2 Hz, 1H), 1,47-1,34 (m, 9H); MS (ES+) m/z 496,9 (M + 23).
Etapa 4. Preparo de ((3-bromo-4-((2-((2,2-dimetilazetidin-1-il)metil)-3fluorbenzil)amino)-2,6-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
de [0536]A uma mistura ((3-bromo-2,4,6-trifluorfenil)sulfonil)(tiazol-4il)carbamato de terc-butila (0,34 g, 0,71 mmol) e carbonato de potássio (0,20 g, 1,42 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (4 mL), adicionou-se lentamente uma solução de (2-((2,2-dimetilazetidin-1-il)metil)-3-fluorfenil)metanamina (0,19 g, 0,85 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (3 mL), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e acetato de etila (20 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 40% de acetato de etila (contendo 0,2% de hidróxido de amônio) em heptane, produziram 0 composto do título como um sólido amarelo (0,19 g, rendimento de 40%): RMN de 1H (300 MHz,
CDCI3) 5 8,80 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,22-7,17 (m, 1H), 7,08
6,88 (m, 3H), 6,62-6,57 (m, 1H), 4,52-4,50 (m, 2H), 3,67-3,66 (m, 2H), 3,14-3,10 (m,
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2H), 1,95-1,90 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,27 (s, 6H); MS (ES+) m/z 675,2 (M +1), 677,2 (M + 1).
Etapa 5. Preparo de formato de 4-((2-((2,2-dimetilazetidin-1-il)metil)-3fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
0.8 HCOOH [0537]A uma mistura de ((3-bromo-4-((2-((2,2-dimetilazetidin-1-il)metil)-3fluorbenzil)amino)-2,6-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,19 g, 0,29 mmol) e paládio sobre carbono (4,5% de paládio, peso líquido, 0,034 g) em metanol (6 mL), adicionou-se trietilamina (0,16 mL, 1,15 mmol). A mistura de reação foi agitada em atmosfera de hidrogênio (1 atm) a 60° C por 7 h. A mistura de reação foi permitida resfriar à temperatura ambiente e filtrada através de uma pastilha de celite, e o filtrado foi concentrado a vácuo. Ao resíduo, adicionaram-se metanol (6 mL), paládio sobre carbono (4,5% de paládio, peso líquido, 0,034 g) e trietilamina (0,16 mL, 1,15 mmol). A mistura de reação foi agitada em atmosfera de hidrogênio (1 atm) a 60° C por 2 h. Depois de resfriar à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de uma pastilha de celite. A concentração do filtrado a vácuo produziu um resíduo, que foi dissolvido em diclorometano anidro (7 mL). Adicionou-se a ele ácido trifluoracético (0,52 mL, 6,73 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3,5 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa, eluindo com um gradiente de acetonitrila em água contendo 0,5% de ácido fórmico, para obter o composto do título como um sólido incolor (0,097 g, rendimento de 58% em 2 etapas): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 8,88 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 8,14 (s, 0,8H), 7,74 (s, 1H), 7,29-7,22 (m, 1H), 7,10-7,04 (m, 2H), 6,89 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 4,50 (d, J= 3,3 Hz, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,14-3,08 (m, 2H), 1,85 (t, J =
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6,9 Hz, 2H), 1,23 (s, 6H), NH e COOH não observados; MS (ES+) m/z497,2 (M + 1). EXEMPLO 199
Síntese de formato de 4-((2-cloro-6-((2,2-dimetilazetidin-1-il)metil)benzil)amino)-2,6diflúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
Me
Etapa 1. Preparo de 2-cloro-6-((2,2-dimetilazetidin-1-il)metil)benzonitrila
[0538]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 198, Etapa 1 fazendo mudanças conforme necessárias para substituir 2-(bromometil)-3fluorbenzonitrila por 2-(bromometil)-6-clorobenzonitrila, obteve-se o composto do título como um óleo amarelo (1,06 g, rendimento quantitativo): RMN de 1H (300 MHz, CDCIs) 0 7,48-7,34 (m, 3H), 3,73 (s, 2H), 3,19-3,14 (m, 2H), 1,95-1,90 (m, 2H), 1,611,43 (m, 2H), 1,33-1,23 (m, 6H);MS (ES+) m/z235,1 (M + 1), 237,1 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de (2-cloro-6-((2,2-dimetilazetidin-1-il)metil)fenil)-metanamina
[0539]Ao seguir 0 procedimento conforme descrito no EXEMPLO 198, Etapa 2 fazendo mudanças conforme necessárias para substituir 2-((2,2-dimetilazetidin-1il)metil)-3-fIuorbenzonitriIa por 2-cloro-6-((2,2-dimetilazetidin-1 -il)metil)benzonitriIa, obteve-se 0 composto do título como um óleo laranja (0,99 g, rendimento
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324/675 quantitativo): MS (ES+) m/z239,2 (Μ + 1), 241,2 (Μ + 1).
Etapa 3. Preparo de ((3-bromo-4-((2-cloro-6-((2,2-dimetilazetidin-1il)metil)benzil)amino)-2,6-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
ci [0540]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 198, Etapa fazendo mudanças conforme necessárias para substituir (2-((2,2-dimetilazetidin-1- il)metil)-3-fluorfenil)metanamina por (2-cloro-6-((2,2-dimetilazetidin-1il)metil)fenil)metanamina, obteve-se o composto do título como um solido bege (0,41 g, rendimento de 71%): RMN de 1H (300 MHz, CDCIs) δ 8,81 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 7,37 (dd, J= 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,23-7,14 (m, 2H), 6,93-6,87 (m, 1H), 6,66-6,61 (m, 1H), 4,58 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,07 (t, J= 7,0 Hz, 2H), 1,95-1,91 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,24 (s, 6H); MS (ES+) m/z 691,1 (M + 1), 693,1 (M + 1), 695,1 (M + 1).
Etapa 4. Preparo de formato de 4-((2-cloro-6-((2,2-dimetilazetidin-1il)metil)benzil)amino)-2,6-diflúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
Cl [0541 ]A uma mistura de ((3-bromo-4-((2-cloro-6-((2,2-dimetilazetidin-1il)metil)benzil)amino)-2,6-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,40 g, 0,59 mmol) e paládio sobre carbono (4,5% de paládio, peso líquido, 0,070 g) em metanol (6 mL), adicionou-se trietilamina (0,33 mL, 2,37 mmol). A mistura de reação foi agitada em atmosfera de hidrogênio (1 atm) a 60° C por 7 h. Depois de resfriar à
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325/675 temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de uma pastilha de celite. A concentração do filtrado a vácuo produziu um resíduo, que foi dissolvido em diclorometano anidro (14 mL). Adicionou-se a ele ácido trifluoracético (1,08 mL, 14,1 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3,5 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa, eluindo com um gradiente de acetonitrila em água contendo 0,5% de ácido fórmico, para obter o composto do título como um sólido incolor (0,14 g, rendimento de 39%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 8,89 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,42-7,27 (m, 3H), 7,18-7,15 (m, 1H), 6,87 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,40 (d, J= 12,6 Hz, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,96 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 1,76 (t, J= 6,9 Hz, 2H), 1,09 (s, 6H), NH e COOH não observados; MS (ES+) m/z 513,2 (M + 1), 515,2 (M + 1).
EXEMPLO 200
Síntese de 4-((2-(azetidin-1 -ilmetil)benzil)amino)-5-cloro-2-flúor-N-(6-fluorpiridin-2il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-5-cloro-N-(2,4 dimetoxibenzil)-2-flúor-N-(6-fluorpiridin-2-il)benzenossulfonamida
[0542]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 72, Etapa 1 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir cloridrato de (S)-1 -fenil-2-(pirrolidin-1 -il)etan-1 -amina por (2-(azetidin-1ilmetil)fenil)metanamina, obteve-se o composto do título como um sólido incolor
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326/675 (0,21 g, rendimento de 30%): MS (ES+) m/z 629,2, 631,2 (M+1).
Etapa 2. Preparo de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-5-cloro-2-flúor-N-(6fluorpiridin-2-il)benzenossulfonamida
[0543]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 14, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (S)-5-cloro4-((1-(4-clorofenil)etil)amino)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida por 4-((2-(azetidin-1 -ilmetil)benzil)amino)-5-cloro-N-(2,4dimetoxibenzil)-2-flúor-N-(6-fluorpiridin-2-il)benzenossulfonamida, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,012 g, rendimento de 13%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,33 (s, 1H), 7,83-7,70 (m, 3H), 7,32-7,19 (m, 4H), 6,906,80 (m, 2H), 6,68-6,61 (m, 1H), 4,49-4,47 (m, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,29-3,19 (m, 4H), 2,09-1,97 (m, 2H); MS (ES +) m/z479,1 (M + 1), 481,1 (M + 1).
EXEMPLO 201
Síntese de 2,2,2-trifluoracetato de 2,6-diflúor-4-((2-flúor-6 ((isopropil(metil)amino)metil)benzil)amino)-N-(isoxazol-3-il)benzenossulfonamida
νΓβΌνυη
Etapa 1. Preparo de isoxazol-3-il((2,4,6-trifluorfenil)sulfonil)carbamato de terc-butila
[0544]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 27, Etapa
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327/675 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir N-(2,4dimetoxibenzil)tiazol-2-amina por isoxazol-3-ilcarbamato de terc-butila (preparada de acordo com W02001040222), obteve-se o composto do título como um sólido incolor (2,56 g, rendimento de 38%): MS (ES+) m/z379,1 (M+1).
Etapa 2. Preparo de ((2,6-diflúor-4-((2-flúor-6((isopropil(metil)amino)metil)benzil)amino)fenil)sulfonil)(isoxazol-3-il)carbamato de terc-butila
[0545]A uma mistura de isoxazol-3-il((2,4,6-trifluorfenil)sulfonil)carbamato de terc-butila (1,0 g, 2,64 mmol), N-(2-(aminometil)-3-fluorbenzil)-N-metilpropan-2-amina (0,56 g, 2,64 mmol) e em dimetilsulfóxido anidro (25 mL), adicionou-se carbonato de potássio (0,73 g, 5,28 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. Em seguida, a mistura de reação foi diluída com cloreto de amônio saturado (20 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (40 mL) e salmoura (40 mL), secas sobre sulfato de magnésio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 25% a 40% de acetato de etila (contendo 10% de isopropanol e 10% de trietilamina) em heptane, produziram o composto do título como um sólido incolor (0,21 g, rendimento de 11%): MS (ES+) m/z469,2 (M - 99).
Etapa 3. Preparo de 2,2,2-trifluoracetato de 2,6-diflúor-4-((2-flúor-6((isopropil(metil)amino)metil)-benzil)amino)-N-(isoxazol-3-il)benzenossulfonamida
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328/675
[0546]A uma solução de ((2,6-diflúor-4-((2-flúor-6((isopropil(metil)amino)metil)-benzil)amino)fenil)sulfonil)(isoxazol-3-il)carbamato de terc-butila (0,2 g, 0,35 mmol) em diclorometano anidro (3 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (0,4 mL, 5,28 mmol) a 0o C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h e então concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 20% de metanol em diclorometano, para obter o composto do título como um sólido incolor (0,089 g, rendimento de 54%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) 5 11,77 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,75-8,72 (m, 1H), 7,65-7,28 (m, 4H), 6,46-6,36 (m, 2H), 6,33-6,30 (m, 1H), 4,45-4,10 (m, 4H), 3,62-3,49 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 1,27-1,17 (m, 6H); MS (ES+) m/z469,0 (M + 1).
EXEMPLO 202
Síntese de 2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-((terc-butil(metil)amino)metil)benzil)amino)
2,6-diflúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
οι 3000H
Etapa 1. Preparo de 2-((terc-butil(metil)amino)metil)benzonitrila
[0547]A uma mistura de 2-(bromometil)benzonitrila (3,37 g, 17,21 mmol) e N
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329/675 terc-butilmetilamina (1,5 g, 17,21 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (28 mL), adicionou-se carbonato de potássio (4,76 g, 34,42 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. Em seguida, a mistura foi diluída com água (40 mL) e extraída com éter dietílico (3 χ 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (30 mL) e salmoura (40 mL), secas sobre sulfato de magnésio anidro e filtradas, e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 10% de metanol em diclorometano, para obter o composto do título como um óleo incolor (2,38 g, rendimento de 51%): MS (ES+) m/z203,3 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de N-(2-(aminometil)benzil)-N,2-dimetilpropan-2-amina
Me'
Me MeMe
nh2 [0548]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 16, Etapa fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 2-(azetidin
-ilmetil)benzonitrila por 2-((terc-butil(metil)amino)metil)benzonitrila, obteve-se o composto do título como um sólido amarelo-pálido (2,1 g, rendimento de 86%): MS (ES+) m/z 207,3 (M + 1).
Etapa 3. Preparo de 2,4,6-triflúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
[0549]A uma solução de tiazol-4-il((2,4,6-trifluorfenil)sulfonil)carbamato de terc-butila (21,0 g, 53,1 mmol) em diclorometano (25 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (12 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 h e, em seguida, concentrada a vácuo para obter o composto do título como um sólido incolor (15,5 g, rendimento de 99%): MS (ES+) m/z 295,2 (M + 1).
Etapa 4. Preparo de 2,4,6-triflúor-N-(4-metoxibenzil)-N-(tiazol-4Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 343/724
330/675 il)benzenossulfonamida
F
OMe [0550]A uma solução de 2,4,6-triflúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida (15,5 g, 52,5 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (75 mL), adicionaram-se cloreto de 4metoxibenzila (12,3 g, 78,8 mmol) e bicarbonate de sódio (22,1 g, 262,5 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (200 mL), lavada com cloreto de amônio saturado (2 x 150 mL) e salmoura (100 mL) e seca sobre sulfato de sódio anidro. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 40% de acetato de etila em hexanos, produziram o composto do título como um sólido incolor (18,6 g, rendimento de 85%): RMN de 1H (300 MHz, CDCIs) δ 8,57 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 7,25-7,21 (m, 3H), 6,81-6,72 (m, 4H), 5,07 (s, 2H), 3,77 (s, 3H); MS (ES+) m/z 415,0 (M + 1).
Etapa 3. Preparo de 4-((2-((terc-butil(metil)amino)metil)benzil)amino)-2,6-diflúor-N (4-metoxibenzil)-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
MeJY^Me _ ___
OMe [0551 ]A uma mistura de 2,4,6-triflúor-N-(4-metoxibenzil)-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida (1,05 g, 2,54 mmol) e N-(2-(aminometil)benzil)-N,2dimetilpropan-2-amina (0,52 g, 2,54 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (20 mL), adicionou-se carbonato de potássio (0,70 g, 5,08 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi diluída com cloreto de amônio saturado (20 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (40 mL) e salmoura (40
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331/675 mL), secas sobre sulfato de magnésio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 25% a 40% de acetato de etila (contendo 10% de isopropanol e 10% de trietilamina) em heptano, produziram o composto do título como um sólido incolor (0,52 g, rendimento de 34%): MS (ES+) m/z 601,6 (M + 1).
Etapa 4. Preparo de 2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-((tercbutil(metil)amino)metil)benzil)amino)-2,6-diflúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
[0552]A uma solução de 4-((2-((terc-butil(metil)amino)metil)benzil)amino)2,6-diflúor-N-(4-metoxibenzil)-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida (0,52 g, 0,87 mmol) em diclorometano anidro (7 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (7 mL), e a mistura foi aquecida ao refluxo por 16 h. Depois de resfriar à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada a vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 20% de metanol em diclorometano, produziu o composto do título como um sólido incolor (0,495 g, rendimento de 96%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,20 (s, 1H), 9,01-8,89 (m, 2H), 7,64-7,34 (m, 5H), 6,90 (d, 4= 2,2 Hz, 1H), 6,33 (d, 4 = 12,6 Hz, 2H), 4,75-4,65 (m, 1H), 4,52-4,45 (m, 2H), 4,04-3,92 (m, 1H), 2,65-2,55 (m, 3H), 1,43 (s, 9H); MS (ES +) m/z 481,1 (M +1).
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EXEMPLO 203
Síntese de 2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-((terc-butil(metil)amino)metil)-6 fluorbenzil)amino)-2,3-diflúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida Me
CF3COOH
Etapa 1. Preparo de ((4-((terc-butoxicarbonil)(2-((terc-butil(metil)amino)metil)-6 fluorbenzil)amino)-2,3-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
MeJY^Me
[0553]A uma solução de (2-((terc-butil(metil)amino)metil)-6 fluorbenzil)carbamato de terc-butila (0,82 g, 2,54 mmol) em N,N-dimetilformamida anidro (25 mL), adicionou-se hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral,
0,122 g, 3,05 mmol) a 0o C. A mistura foi agitada a 0o C por 30 minutos e, em seguida, adicionada gota a gota a uma solução agitada de tiazol-4-il((2,3,4 trifluorfenil)sulfonil)carbamato de terc-butila (1,0 g, 2,54 mmol) em N,N dimetilformamida anidra (10 mL) a 0o C. A mistura de reação foi permitida esquentar à temperatura ambiente e agitada por 6 h. Em seguida, a mistura foi resfriada a 0o C, temperada pela adição de cloreto de amônio saturado (20 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (40 mL) e salmoura (40 mL), secas sobre sulfato de magnésio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por
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333/675 cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 25% a 40% de acetato de etila (contendo 10% de isopropanol e 10% de trietilamina) em heptano, produziram o composto do título como um sólido incolor (0,13 g, rendimento de 7%): MS (ES+) m/z 699,3 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de 2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-((terc-butil(metil)amino)metil)-6fluorbenzil)amino)-2,3-diflúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
cf3cooh [0554]Ao seguir 0 procedimento conforme descrito no EXEMPLO 14, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (S)-5-cloro4-((1-(4-clorofenil)etil)amino)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida por ((4-((terc-butoxicarbonil)(2-((terc-butil(metil)amino)metil)6-fluorbenzil)amino)-2,3-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila, obteve-se 0 composto do título como um sólido incolor (0,099 g, rendimento de 87%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,19 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,89 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,59-7,35 (m, 4H), 7,06-6,99 (m, 2H), 6,77-6,69 (m, 1H), 4,73-4,62 (m, 1H), 4,48-4,38 (m, 2H), 4,13-4,01 (m, 1H), 2,58 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 1,39 (s, 9H); MS (ES+) m/z499,4 (M + 1).
EXEMPLO 204
Síntese de 2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6diflúor-N-(isoxazol-3-il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de ((4-((2-(azetidin-1 -ilmetil)-6-fluorbenzil)(tercPetição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 347/724
334/675 butoxicarbonil)amino)-2,6-difluorfenil)sulfonil)(isoxazol-3-il)carbamato de terc-butila
[0555]A uma solução de (2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)carbamato de terc-butila (0,78 g, 2,65 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (27 mL), adicionouse hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 0,127 g, 3,18 mmol) a 0° C. A mistura foi agitada a 0o C por 30 minutos e, em seguida, adicionada gota a gota a uma solução agitada de isoxazol-3-il((2,4,6-trifluorfenil)sulfonil)carbamato de tercbutila (1,0 g, 2,65 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (15 mL) a 0o C. A mistura de reação foi permitida esquentar à temperatura ambiente e agitada por 18 h. Em seguida, a mistura foi resfriada a 0o C, temperada pela adição de cloreto de amônio saturado (20 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (40 mL) e salmoura (40 mL), secas sobre sulfato de magnésio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de
25% a 60% de acetato de etila (contendo 10% de isopropanol e 10% de trietilamina) em heptane, produziram o composto do título como um sólido incolor (0,37 g, rendimento de 21%): MS (ES+) m/z 653,3 (M + 1).
Etapa 2. Síntese de 2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-(azetidin-1 -ilmetil)-6 fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-N-(isoxazol-3-il)benzenossulfonamida
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335/675 [0556]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 14, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (S)-5-cloro4-((1-(4-clorofenil)etil)amino)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida por ((4-((2-(azetidin-1 -il meti l)-6-f I uorbenzil)( tercbutoxicarbonil)amino)-2,6-difluorfenil)sulfonil)(isoxazol-3-il)carbamato de terc-butila, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,22 g, rendimento de 52%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,76 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 8,73 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,57-7,47 (m, 1H), 7,39-7,33 (m, 3H), 6,44-6,36 (m, 2H), 6,32 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 4,49-4,42 (m, 2H), 4,38-4,31 (m, 2H), 4,15-3,98 (m, 4H), 2,45-2,21 (m, 2H); MS (ES +) m/z453,4 (M +1).
EXEMPLO 205
Síntese de 2,2,2-trifluoracetato de (S)-2,6-diflúor-4-((1-(2-fluorfenil)etil)amino)-N(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de (S)-((2,6-diflúor-4-((1-(2-fluorfenil)etil)amino)-fenil)sulfonil)(tiazol4-il)carbamato de terc-butila
[0557]A uma solução de tiazol-4-il((2,4,6-trifluorfenil)sulfonil)carbamato de terc-butila (1,20 g, 3,03 mmol) e cloridrato de (S)-1-(2-fluorfenil)etan-1-amina (0,464 g, 3,34 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (20 mL), adicionou-se carbonato de potássio (1,03 mL, 7,50 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por
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h. Em seguida, adicionou-se cloreto de amônio saturado (20 mL) à mistura, e ela foi extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 50% de acetato de etila em hexanos, produziram o composto do título como um óleo amarelo (0,750 g, rendimento de 48%): MS (ES+) m/z514,1 (M + 1).
Etapa 2: Preparo de 2,2,2-trifluoracetato de (S)-2,6-diflúor-4-((1-(2fluorfenil)etil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
[0558]A (S)-((2,6-diflúor-4-((1-(2-fluorfenil)etil)amino)fenil)-sulfonil)(tiazol-4il)carbamato de terc-butila (0,75 g, 1,46 mmol) em diclorometano (6 mL), adicionouse ácido trifluoracético (3 mL). A mistura de reação foi agitada por 1 h e, em seguida, concentrada a vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 60% de acetato de etila (contendo 0,1% de ácido trifluoracético) em hexano, produziu o composto do título como uma espuma incolor (0,42 g, rendimento de 69%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,17 (s, 1H), 8,87 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J= 6,7 Hz, 1H), 7,36-7,26 (m, 2H), 7,22-7,13 (m, 2H), 6,87 (d, J=2,1 Hz, 1H), 6,16 (d, J= 13,5 Hz, 2H), 4,79 (quinteto, J = 7,0 Hz, 1H), 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 3H), um próton intercambiável não observado; MS (ES+) m/z
414,1 (M + 1).
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EXEMPLO 206
Síntese de 2,2,2-trifluoracetato de (S)-4-((1-(5-cloro-2-fluorfenil)etil)amino)-2,6diflúor-N-(pirimidin-4-il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,4,6-triflúor-N-(pirimidin-4il)benzenossulfonamida
[0559]A uma solução de N-(2,4-dimetoxibenzil)pirimidin-4-amina (2,35 g, 9,59 mmol) em tetraidrofurano anidro (50 mL), adicionou-se uma solução a 1 M de bis(trimetilsilil)amida de lítio em tetraidrofurano (11,5 mL, 11,5 mmol) a -78° C. A mistura de reação foi permitida esquentar à temperatura ambiente e agitada por 1 h. A mistura de reação foi resfriada a -78° C e adicionou-se uma solução de cloreto de
2,4,6-trifluorbenzenossulfonila (2,20 g, 9,59 mmol) em tetraidrofurano anidro (10 mL) a ela. A mistura de reação foi permitida esquentar à temperatura ambiente e agitada por 3 h. A mistura foi diluída com acetato de etila (100 mL), lavada com cloreto de amônio saturado (2 χ 100 mL) e salmoura (2 χ 50 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 50% de acetato de etila em hexanos, produziram o composto do título como um sólido incolor (3,70 g, rendimento de 87%): MS (ES+) m/z440,1 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de (S)-4-((1-(5-cloro-2-fluorfenil)etil)amino)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-
2,6-diflúor-N-(pirimidin-4-il)benzenossulfonamida
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[0560]A uma solução de N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,4,6-triflúor-N-(pirimidin-4il)benzenossulfonamida (0,20 g, 0,45 mmol) e (S)-1-(5-cloro-2-fluorfenil)etan-1-amina (0,085 g, 0,49 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (5 mL), adicionou-se carbonato de potássio (0,155 g, 1,125 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 h e, em seguida, foi diluída com água (20 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 60% de acetato de etila em hexanos, produziram o composto do título como um sólido incolor (0,120 g, rendimento de 45%): MS (ES+) m/z 593,1 (M + 1), 595,1 (M + 1).
Etapa 3. Preparo de 2,2,2-trifluoracetato de (S)-4-((1-(5-cloro-2-fluorfenil)etil)amino)2,6-diflúor-N-(pirimidin-4-il)benzenossulfonamida
[0561 ]A uma solução de (S)-4-((1-(5-cloro-2-fluorfenil)etil)amino)-N-(2,4dimetoxibenzil)-2,6-diflúor-N-(pirimidin-4-il)benzenossulfonamida (0,12 g, 0,20 mmol) em diclorometano (6 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (3 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 he então concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa, eluindo com um gradiente de 10% a 60% de acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido trifluoracético, para obter o composto do título como um sólido incolor (0,024 g, rendimento de 27%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 8,63 (s, 1H), 8,54-8,33 (m, 1H), 7,62 (s, 1H),
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7,47-7,24 (m, 3H), 6,96 (s, 1H), 6,23 (t, J = 9,9 Hz, 2H), 4,79 (s, 1H), 1,44-1,42 (m, 3H), COOH e NH não observados; MS (ES+) m/z443,1 (M + 1), 445,1 (M + 1).
EXEMPLO 207
Síntese de 2,2,2-trifluoracetato de (S)-4-((1-(5-cloro-2-fluorfenil)etil)amino)-2,6diflúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de (S)-((4-((1-(5-cloro-2-fluorfenil)etil)amino)-2,6difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
[0562]A uma solução de tiazol-4-il((2,4,6-trifluorfenil)sulfonil)carbamato de terc-butila (0,20 g, 0,50 mmol) e (S)-1-(5-cloro-2-fluorfenil)etan-1-amina (0,065 g, 0,55 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (5 mL), adicionou-se carbonato de potássio (0,172 g, 1,25 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 h e, em seguida, foi diluída com água (20 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 60% de acetato de etila em hexanos, para obter o composto do título como um sólido incolor (0,142 g, rendimento de 50%): MS (ES+) m/z548,2 (M + 1), 550,2 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de 2,2,2-trifluoracetato de (S)-4-((1-(5-cloro-2-fluorfenil)etil)amino)-
2,6-diflúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
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[0563]A uma solução de (S)-((4-((1-(5-cloro-2-fluorfenil)etil)amino)-2,6difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,142 g, 0,26 mmol) em diclorometano (6,0 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (3,0 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 he então concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 60% de acetato de etila em hexanos, para obter o composto do título como um sólido incolor (0,081 g, rendimento de 69%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de): δ 11,18 (s, 1H), 8,87 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,39-7,34 (m, 2H), 7,30-7,24 (m, 1H), 6,88 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 4,79 (quinteto, J = 6,9 Hz, 1H), 1,43 (d, J= Q,7 Hz, 3H). Obs.: NH não observado; MS (ES+) m/z448,1 (M + 1),
450,1 (M + 1).
EXEMPLO 208
Síntese de 2,2,2-trifluoracetato de (S)-4-((1-(2,5-difluorfenil)etil)amino)-2,6-diflúor-N(pirimidin-4-il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de (S)-4-((1-(2,5-difluorfenil)etil)amino)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,6diflúor-N-(pirimidin-4-il)benzenossulfonamida
[0564]A uma solução de N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,4,6-triflúor-N-(pirimidin-4il)benzenossulfonamida (0,16 g, 0,36 mmol) e (S)-1-(2,5-difluorfenil)etan-1-amina
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341/675 (0,057 g, 0,36 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (3,0 mL), adicionou-se carbonato de potássio (0,248 g, 1,80 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 h e, em seguida, foi diluída com água (10 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 60% de acetato de etila em hexanos, produziram o composto do título como um sólido incolor (0,080 g, rendimento de 38%): MS (ES+) m/z 577,2 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de 2,2,2-trifluoracetato de (S)-4-((1-(2,5-difluorfenil)etil)amino)-2,6diflúor-N-(pirimidin-4-il)benzenossulfonamida
[0565]A uma solução de (S)-4-((1-(2,5-difluorfenil)etil)amino)-N-(2,4dimetoxibenzil)-2,6-diflúor-N-(pirimidin-4-il)benzenossulfonamida (0,080 g, 0,14 mmol) em diclorometano (5,0 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (2,0 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h e então concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa, eluindo com um gradiente de 10% a 50% de acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido trifluoracético, para obter o composto do título como um sólido incolor (0,022 g, rendimento de 36%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 8,60 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,62 (d, J= 5,9 Hz, 1H), 7,28-7,14 (m, 3H), 6,95 (s, 1H), 6,20 (d, J= 12,7 Hz, 2H), 4,81-4,76 (m, 1H), 1,45-1,43 (m, 3H), COOH e NH não observados; MS (ES+) m/z
427,2 (M + 1).
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EXEMPLO 209
Síntese de 2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-metoxibenzil)amino)2,6-diflúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de 2-bromo-3-metoxibenzaldeído
H^-o zL.Br í Ϊ ^^OMe [0566]A uma mistura de 2-bromo-3-hidroxibenzaldeído (1,30 g, 6,50 mmol) e carbonato de potássio (2,70 g, 19,5 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida (60 mL), adicionou-se iodometano (0,80 g, 12,9 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h e, em seguida, diluída com acetato de etila (60 mL). A mistura foi lavada com cloreto de amônio saturado (2 χ 50 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 30% de acetato de etila em hexanos, para obter o composto do título como um óleo amarelo (1,50 g, rendimento quantitativo): MS (ES+) m/z215,1 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de 1-(2-bromo-3-metoxibenzil)azetidina zL.Br ( Ϊ [0567]A uma mistura de 2-bromo-3-metoxibenzaldeído (1,50 g, 6,50 mmol) e azetidina (0,44 g, 7,80 mmol) em 1,2-dicloroetano anidro (10 mL), adicionou-se triacetoxiboroidreto de sódio (2,70 g, 13,0 mmol), e a mistura resultante foi agitada por 18 h. A mistura foi diluída com acetato de etila (30 mL) e lavada com cloreto de
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343/675 amônio saturado (2 χ 30 mL), e a fase orgânica foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 10% de metanol em diclorometano, para obter o composto do título como um sólido incolor (1,35 g, rendimento de 81%): MS (ES+) m/z 256,2 (M + 1).
Etapa 3. Preparo de 2-(azetidin-1-ilmetil)-6-metoxibenzaldeído
[0568]A uma solução de 1-(2-bromo-3-metoxibenzil)azetidina (0,27 g, 1,64 mmol) em tetraidrofurano anidro (10 mL), adicionou-se uma solução a 1,6 M de Nbutil lítio em tetraidrofurano (1,30 mL, 1,97 mmol) gota a gota a -78° C. A mistura de reação foi agitada -78° C por 20 minutos, e adicionou-se N,N-dimetilformamida (0,663 mL, 8,20 mmol) a ela. Permitiu-se que a mistura de reação esquentasse à temperatura ambiente. Após agitação por 30 minutos em temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com diclorometano (50 mL). A mistura foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo produziu um óleo incolor (0,22 g, rendimento de 65%): MS (ES+) m/z
206,2 (M + 1).
Etapa 4. Preparo de 2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-(azetidin-1 -ilmetil)-6metoxibenzil)amino)-2,6-diflúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
[0569]A uma mistura de ((4-amino-2,6-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4il)carbamato de terc-butila (0,38 g, 0,975 mmol) e 2-(azetidin-1 -ilmetil)-6metoxibenzaldeído (0,20 g, 0,975 mmol) em ácido trifluoracético (2,0 mL), adicionouse triacetoxiboroidreto de sódio (0,41 g, 1,95 mmol) a 0o C. A mistura resultante foi
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344/675 agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (30 mL) e lavada com cloreto de amônio saturado (2 χ 30 mL), e a fase orgânica foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa, eluindo com um gradiente de 10% a 50% de acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido trifluoracético, para obter o composto do título como um sólido incolor (0,014 g, rendimento de 3%): RMN de 1H (300 MHz, DMSOde) δ 8,74 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,42 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,09 (t, J= 8,1 Hz, 4H), 3,86 (s, 3H), 2,45 (quinteto, J= 8,1 Hz, 2H), COOH e NH não observados; MS (ES+) m/z481,2 (M + 1).
EXEMPLO 210
Síntese de 2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-etilbenzil)amino)-2,6diflúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de (S)-4-((1-(2,5-difluorfenil)etil)amino)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,6diflúor-N-(pirimidin-4-il)benzenossulfonamida
[0570]A uma solução de ((3-bromo-2,4,6-trifluorfenil)sulfonil)(tiazol-4il)carbamato de terc-butila (11,6 g, 24,7 mmol) e (2-(azetidin-1 -ilmetil)-6clorofenil)metanamina (5,20 g, 24,7 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (250 mL), adicionou-se carbonato de potássio (6,80 g, 49,4 mmol). A mistura foi agitada em
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345/675 temperatura ambiente por 16 h e, em seguida, foi diluída com água (200 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a trituração do resíduo em éter dietílico (50 mL) produziram o composto do título como um sólido incolor (5,0 g, rendimento de 36%). MS (ES+) m/z 563,0 (M + 1), 565,0 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de ((4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-clorobenzil)amino)-2,6difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
[0571 ]A uma mistura de (S)-4-((1-(2,5-difluorfenil)etil)amino)-N-(2,4dimetoxibenzil)-2,6-diflúor-N-(pirimidin-4-il)benzenossulfonamida (3,0 g, 5,33 mmol) em etanol (30 mL), adicionaram-se trietilamina (2,90 mL, 21,3 mmol) e paládio sobre carbono a 15% (500 mg). A suspensão foi desgaseificada a vácuo e purgada com hidrogênio por várias vezes. A mistura foi agitada em atmosfera de pressão de hidrogênio (50 atm) a 80° C por 16 h. Depois de resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada. A concentração do filtrado a vácuo produziu o composto do título como uma espuma incolor (3,1 g, rendimento quantitativo): MS (ES+) m/z 585,2 (M + 1).
Etapa 3. Preparo de 2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-(azetidin-1 -ilmetil)-6clorobenzil)amino)-2,6-diflúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
[0572]A uma solução de ((4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-clorobenzil)amino)-2,6
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346/675 difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (3,10 g, 5,29 mmol) em diclorometano (10 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (5 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 he então concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 15% de metanol em diclorometano, para obter o composto do título como uma espuma incolor (1,0 g, rendimento de 39%): MS (ES+) m/z485,2 (M + 1), 487,2 (M + 1).
Etapa 4. Preparo de 2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-(azetidin-1 -ilmetil)-6etilbenzil)amino)-2,6-diflúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
[0573]A uma mistura de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-clorobenzil)amino)-2,6diflúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida (0,053 g, 0,11 mmol) em 1,4-dioxano (1,5 mL), adicionaram-se ácido etilborônico (0,049 g, 0,66 mmol), metanossulfonato de (2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenil) [2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paládio(ll) (3,7 mg, 0,003 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenila (2,2 mg, 0,003 mmol) e fosfato de potássio (0,088 g, 0,24 mmol). A mistura resultante foi desgaseificada passando um fluxo de argônio através dela por 15 minutos e, em seguida, aquecida a 160° C por 45 minutos em um micro-ondas. A mistura de reação foi permitida resfriar à temperatura ambiente e filtrada através de uma pastilha de Celite. A pastilha de filtro foi lavada com acetato de etila (30 mL), e o filtrado combinado foi concentrado a vácuo. A purificação do resíduo por HPLC preparativa de fase reversa, eluindo com um gradiente de 10% a 50% de acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido trifluoracético, produziu o composto do título como um sólido incolor (0,021 g, rendimento de 40%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,24 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 8,92 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,42-7,31 (m, 3H), 7,04 (s, 1H), 6,92 (d, J =
2,2 Hz, 1H), 6,39 (d, J= 12,6 Hz, 2H), 4,38 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,24 (d, J= 3,4 Hz,
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2H), 4,14-3,97 (m, 4H), 2,68-2,60 (m, 2H), 2,46-2,21 (m, 2H), 1,13 (t, J =7,5 Hz, 3H);
MS (ES+) m/z479,1 (M + 1).
EXEMPLO 211
Síntese de 2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-ciclopropilbenzil)amino)2,6-diflúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
[0574]Ao seguir o procedimento conforme descrito no Exemplo 210, Etapa 4 fazendo mudanças conforme necessárias para substituir ácido etilborônico por ácido ciclopropilborônico, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,015 g, rendimento de 5%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,23 (s, 1H), 10,34 (s, 1H),
8,94-8,92 (m, 1H), 7,38-7,31 (m, 2H), 7,11 (td, J= 5,8, 2,3 Hz, 2H), 6,92 (d, J= 7,7
Hz, 1H), 6,39 (d, J= 12,6 Hz, 2H), 4,43-4,40 (m, 4H), 4,14-3,98 (m, 4H), 2,42-2,18 (m, 2H), 2,00-1,91 (m, 1H), 0,91-0,85 (m, 2H), 0,67-0,62 (m, 2H); MS (ES+) m/z
491,2 (M + 1).
EXEMPLO 212
Síntese de 2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-((terc-butil(metil)amino)metil)-6fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de 2-((terc-butil(metil)amino)metil)-6-fluorbenzonitrila F
Me
Me^.N
Me^
Me
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348/675 [0575]A uma solução de 2-(bromometil)-6-fluorbenzonitrila (0,737 g, 3,40 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL), adicionaram-se N,2-dimetilpropan-2-amina (0,30 g, 3,40 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (1,10 mL, 6,80 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h e, em seguida, diluída com acetato de etila (20 mL). A mistura foi lavada com cloreto de amônio saturado (2 x 20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 10% de metanol em diclorometano, para obter o composto do título como um óleo amarelo (0,45 g, rendimento de 60%): MS (ES+) m/z221,3 (M + 1)·
Etapa 2. Preparo de N-(2-(aminometil)-3-fluorbenzil)-N,2-dimetilpropan-2-amina
Me
Me [0576]A uma solução de 2-((terc-butil(metil)amino)metil)-6-fluorbenzonitrila (0,450 g, 2,04 mmol) em metanol (20,0 ml) e hidróxido de amônio (5,00 mL), adicionou-se níquel de Raney (0,175 g, 2,04 mmol). A suspensão foi desgaseificada e purgada com hidrogênio três vezes. A mistura foi agitada em atmosfera de hidrogênio (50 psi) a temperatura ambiente por 12 h. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título como um óleo amarelo (0,300 g, rendimento de 65%). MS (ES+) m/z 225,3 (M + 1).
Etapa 3. Preparo de ((3-bromo-4-((2-((terc-butil(metil)amino)metil)-6fluorbenzil)amino)-2,6-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
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349/675
[0577]A uma solução de ((3-bromo-2,4,6-trifluorfenil)sulfonil)(tiazol-4il)carbamato de terc-butila (0,30 g, 1,33 mmol) e N-(2-(aminometil)-3-fluorbenzil)-N,2dimetilpropan-2-amina (0,632 g, 1,33 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (6 mL), adicionou-se carbonato de potássio (0,369 g, 2,68 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 h e, em seguida, foi diluída com água (20 mL) e extraída com acetato de etila (2 χ 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 10% de metanol em diclorometano, produziram o composto do título como uma espuma incolor (0,35 g, rendimento de 38%): MS (ES+) m/z 677,4 (M + 1), 679,4 (M + 1).
Etapa 4. Preparo de ((4-((2-((terc-butil(metil)amino)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
[0578]A uma mistura de ((3-bromo-4-((2-((terc-butil(metil)amino)metil)-6fluorbenzil)amino)-2,6-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,35 g, 0,51 mmol) em etanol (5 mL), adicionaram-se trietilamina (0,288 mL, 2,07 mmol) e paládio sobre carbono a 15% (51 mg). A suspensão foi desgaseificada a vácuo e purgada com hidrogênio por várias vezes. A mistura de reação foi agitada em atmosfera de hidrogênio (50 psi) a 70° C por 16 h. A mistura de reação foi filtrada, e
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o filtrado foi concentrado a vácuo para obter o composto do título como uma espuma incolor (0,21 g, rendimento de 68%): MS (ES+) m/z 599,2 (M + 1).
Etapa 5. Preparo de 2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-((terc-butil(metil)amino)metil)-6fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
Me Me~4-Me F O H ’ Jí T O N^=/
H
CF3COOH [0579]A uma solução de ((4-((2-((terc-butil(metil)amino)metil)-6fluorbenzil)amino)-2,6-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,21 g, 0,35 mmol) em diclorometano (5 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (2 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h e então concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 12% de metanol em diclorometano, para obter 0 composto do título como uma espuma incolor (0,090 g, rendimento de 51%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,24 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,57-7,34 (m, 4H), 6,92 (s, 1H), 6,39 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 4,65-4,57 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,08-3,97 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 1,39 (s, 9H); MS (ES+) m/z499,2 (M + 1).
EXEMPLO 213
Síntese de 2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-3,6-difluorbenzil)amino)2,3-diflúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de tiazol-4-il((2,3,4-trifluorfenil)sulfonil)carbamato de terc-butila
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Me ΜθΜθ
[0580]A uma solução de tiazol-4-ilcarbamato de terc-butila (4,90 g, 34,7 mmol) em tetraidrofurano anidro (150 mL), adicionou-se uma solução a 1 M de bis(trimetilsilil)amida de litio em tetraidrofurano (41,6 mL, 41,6 mmol) a -78° C. A mistura de reação foi permitida esquentar à temperatura ambiente e agitada por 1 h. A mistura de reação foi resfriada a -78° C e adicionou-se uma solução de cloreto de 2,3,4-trifluorbenzenossulfonila (8,0 g, 34,7 mmol) em tetraidrofurano anidro (20 mL) a ela. A mistura de reação foi permitida esquentar à temperatura ambiente e agitada por 3 h. A mistura foi diluída com acetato de etila (200 mL), lavada com cloreto de amônio saturado (2 χ 100 mL) e salmoura (2 χ 100 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 10% a 50% de acetato de etila em hexanos, produziram o composto do título como um sólido incolor (6,70 g, rendimento de 50%): MS (ES+) m/z395,1 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de ((4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-3,6-difluorbenzil)amino)-2,3difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
MeJpMe
CkO
[0581 ]A uma solução de tiazol-4-il((2,3,4-trifluorfenil)sulfonil)carbamato de terc-butila (0,256 g, 0,64 mmol) e (2-(azetidin-1-ilmetil)-3,6-difluorfenil)metanamina (0,165 g, 0,77 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (5 mL), adicionou-se carbonato de
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352/675 potássio (0,76 g, 1,28 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 h e, em seguida, foi diluída com água (20 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 8% de metanol em diclorometano, produziram o composto do título como um sólido incolor (0,095 g, rendimento de 25%): MS (ES+) m/z 587,2 (M + 1).
Etapa 3. Preparo de 2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-3,6difluorbenzil)amino)-2,3-diflúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
[0582]A uma solução de ((4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-3,6-difluorbenzil)amino)2,3-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,095 g, 0,16 mmol) em diclorometano (5 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (2 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 he então concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa, eluindo com um gradiente de 10% a 50% de acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido trifluoracético, para obter o composto do título como um sólido incolor (0,060 g, rendimento de 77%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,20 (s, 1H), 10,33 (s, 1H), 8,89 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,487,40 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 6,99 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 6,73-6,68 (m, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,47-4,46 (m, 2H), 4,21-4,12 (m, 2H), 4,09-3,99 (m, 2H), 2,37 (dd, J= 18,6, 10,3 Hz, 1H), 2,30-2,17 (m, 1H); MS (ES+) m/z487,2 (M + 1).
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EXEMPLO 214
Síntese de 2,2,2-trifluoracetato de 2,6-diflúor-4-((2-((3-(2-metoxipropan-2-il)azetidin1-il)metil)benzil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de 3-(2-hidroxipropan-2-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[0583]A uma solução de azetidina-1,3-dicarboxilato de 1 -(terc-butil) 3-metila (3,00 g, 13,9 mmol) em tetraidrofurano anidro (30 mL) a 0o C, adicionou-se uma solução a 3 M de brometo de metilmagnésio em éter dietílico (11,1 mL, 33,4 mmol). A mistura de reação foi permitida esquentar à temperatura ambiente e agitada por 16 h. Em seguida, a mistura de reação foi diluída com cloreto de amônio saturado (20 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo produziu o composto do título como uma espuma amarela (2,85 g, rendimento de 95%): RMN de 1H (300 MHz, CDCIs) δ 3,89 (dt, J = 14,4, 7,3 Hz, 4H), 2,57 (dd, J= 10,4, 4,3 Hz, 1H), 1,44-1,43 (m, 9H), 1,19 (s, 6H), OH não observado.
Etapa 2. Preparo de 3-(2-metoxipropan-2-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila
Me^1®
MeO-^X
[0584]A uma solução de 3-(2-hidroxipropan-2-il)azetidina-1-carboxilato de
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354/675 terc-butila (0,67 g, 3,11 mmol) em tetraidrofurano anidro (6 mL) a -78° C, adicionouse uma solução a 1,6 de n-butil lítio em hexano (2,5 mL, 4,0 mmol). A mistura foi agitada a -78° C por 30 minutos e, em seguida, adicionou-se iodeto de metila (0,50 mL, 8,10 mmol) a ela. A mistura foi permitida esquentar à temperatura ambiente e agitada por 16 h. Em seguida, a mistura de reação foi diluída com cloreto de amônio saturado (10 mL) e extraída com éter dietílico (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo produziu o composto do título como uma espuma amarela (1,06 g, rendimento de 99%): RMN de 1H (300 MHz, CDCIs) δ 3,91-3,83 (m, 4H), 3,21 (s, 3H), 2,63-2,56 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,19 (s, 3H), 1,12 (s, 3H).
Etapa 3. Preparo de 2-((3-(2-metoxipropan-2-il)azetidin-1-il)metil)benzonitrila
[0585]A uma solução de 3-(2-metoxipropan-2-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (1,06 g, 4,65 mmol) em diclorometano (5 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (5 mL), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi concentrada a vácuo, e 0 resíduo foi diluído em diclorometano (5 mL). A essa solução, adicionaram-se 2-formilbenzonitrila (0,61 g, 4,65 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (2,76 g, 13,6 mmol) em uma porção. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi diluída com bicarbonate de sódio saturado (30 mL) e extraída com diclorometano (3 χ 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo produziu 0 composto do título como uma espuma amarela (1,00 g, rendimento de 88%): MS (ES+) m/z 245,2 (M + 1).
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355/675
Etapa 4. Preparo de (2-((3-(2-metoxipropan-2-il)azetidin-1-il)metil)fenil)metanamina
[0586]A uma solução de 2-((3-(2-metoxipropan-2-il)azetidin-1il)metil)benzonitrila (0,72 g, 3,00 mmol) em tetraidrofurano anidro (10 mL), adicionouse uma solução a 1,0 M de hidreto de alumínio e lítio em tetraidrofurano (3,00 mL, 3,00 mmol) a 0o C. A mistura foi agitada a 0o C por 15 minutos e, em seguida, em temperatura ambiente por 1 h. Em seguida, a mistura foi temperada pela adição de decaidrato de sulfato de sódio (3,00 g) e, em seguida, a mistura foi agitada por 16 h. A mistura foi filtrada através de uma pastilha de terra diatomácea, e o bolo de filtro foi enxaguado com diclorometano (30 mL). A concentração do filtrado combinado sob pressão reduzida produziu o composto do título como um óleo incolor (0,59 g, 79%): MS (ES+) m/z249,1 (M + 1).
Etapa 5. Preparo de ((3-bromo-2,6-diflúor-4-((2-((3-(2-metoxipropan-2-il)azetidin-1il)metil)benzil)amino)fenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
[0587]A uma solução de ((3-bromo-2,4,6-trifluorfenil)sulfonil)(tiazol-4il)carbamato de terc-butila (0,247 g, 0,52 mmol) e (2-((3-(2-metoxipropan-2il)azetidin-1-il)metil)fenil)metanamina (0,13 g, 0,52 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (6 mL), adicionou-se carbonato de potássio (0,072 g, 1,08 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 h e, em seguida, foi diluída com água (20 mL) e extraída com acetato de etila (2 χ 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio e filtradas. A
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356/675 concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 10% de metanol em diclorometano, produziram o composto do título como uma espuma incolor (0,040 g, rendimento de 10%): MS (ES+) m/z701,4 (M + 1), 703,4 (M + 1).
Etapa 6. Preparo de ((2,6-diflúor-4-((2-((3-(2-metoxipropan-2-il)azetidin-1il)metil)benzil)amino)fenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
[0588]A uma mistura de ((3-bromo-2,6-diflúor-4-((2-((3-(2-metoxipropan-2i l)azetidi n-1 -il)metil)benzil)amino)fenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-buti Ia (0,040 g, 0,05 mmol) em etanol (5 mL), adicionaram-se trietilamina (0,028 mL, 0,20 mmol) e paládio sobre carbono a 15% (5 mg). A suspensão foi desgaseificada a vácuo e purgada com hidrogênio por várias vezes. A mistura foi agitada em atmosfera de hidrogênio (50 atm) a 70° C por 16 h. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado a vácuo para obter o composto do título como uma espuma incolor (0,036 g, rendimento quantitativo): MS (ES+) m/z623,3 (M + 1).
Etapa 7. Preparo de 2,2,2-trifluoracetato de 2,6-diflúor-4-((2-((3-(2-metoxipropan-2il)azetidin-1-il)metil)benzil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
[0589]A uma solução de ((2,6-diflúor-4-((2-((3-(2-metoxipropan-2-il)azetidin1-il)metil)benzil)amino)fenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,036 g,
0,057 mmol) em diclorometano (4 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (2 mL). A
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357/675 mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h e então concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 10% de metanol em diclorometano, para obter o composto do título como uma espuma incolor (0,023 g, rendimento de 77%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,22 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 8,90 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,52-7,36 (m, 5H), 6,91 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,35 (d, J= 12,6 Hz, 2H), 4,50-4,32 (m, 4H), 4,20-4,04 (m, 2H), 3,963,84 (m, 2H), 3,18-3,10 (m, 3H), 2,89-2,77 (m, 1H), 1,04-0,98 (m, 6H); MS (ES+) m/z
523,3 (M + 1).
EXEMPLO 215
Síntese de 2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-3,6-difluorbenzil)amino)2,3,6-triflúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de ((2,3,4,6-tetrafluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de tercbutila Μθχψ,θΜθ
O^O ΎΎ% Q [0590]A uma solução de tiazol-4-ilcarbamato de terc-butila (0,80 g, 4,03 mmol) em tetraidrofurano anidro (20 mL), adicionou-se uma solução a 1 M de bis(trimetilsilil)amida de lítio em tetraidrofurano (4,83 mL, 4,83 mmol) a -78° C. A mistura de reação foi permitida esquentar à temperatura ambiente e agitada por 1 h. A mistura de reação foi resfriada a -78° C e adicionou-se uma solução de cloreto de
2,3,4,6-tetrafluorbenzenossulfonila (1,0 g, 4,03 mmol) em tetraidrofurano anidro (10 mL) a ela. A mistura de reação foi permitida esquentar à temperatura ambiente e
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358/675 agitada por 3 h. A mistura foi diluída com acetato de etila (50 mL), lavada com cloreto de amônio saturado (2 χ 50 mL) e salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e trituração do resíduo em metanol (20 mL) produziram o composto do título como um sólido incolor (0,80 g, rendimento de 63%). MS (ES+) m/z 313,2 (M - 99).
Etapa 2. Preparo de ((4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-3,6-difluorbenzil)amino)-2,3,6trifluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
[0591 ]A uma solução de ((2,3,4,6-tetrafluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,20 g, 0,48 mmol) e (2-(azetidin-1-ilmetil)-3,6-difluorfenil)metanamina (0,103 g, 0,48 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (3 mL), adicionou-se carbonato de potássio (0,132 g, 0,96 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 h e, em seguida, foi diluída com água (20 mL) e extraída com acetato de etila (2x15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 10% de metanol em diclorometano, produziram o composto do título como um sólido incolor (0,075 g, rendimento de 26%): MS (ES+) m/z 605,0 (M + 1).
Etapa 3. Preparo de 2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-3,6difluorbenzil)amino)-2,3,6-triflúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida [0592]A uma solução de ((4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-3,6-difluorbenzil)amino)Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 372/724
359/675
2,3,6-trifluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,075 g, 0,12 mmol) em diclorometano (4 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (2 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 he então concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 10% de metanol em diclorometano, para obter o composto do título como um sólido incolor (0,052 g, rendimento de 85%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,40 (s, 1H),
8,92 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,45-7,39 (m, 3H), 7,00 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 6,67 (dd, J =
13,5, 6,5 Hz, 1H), 4,54-4,44 (m, 4H), 4,13-4,00 (m, 4H), 2,36-2,21 (m, 2H), um próton intercambiável não observado; MS (ES+) m/z505,0.
EXEMPLO 216
Síntese de 2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-3,6-difluorbenzil)amino)-
2,6-diflúor-N-(5-metilisoxazol-3-il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de (5-metilisoxazol-3-il)((2,4,6-trifluorfenil)sulfonil)-carbamato de terc-butila
[0593]A uma solução de (5-metilisoxazol-3-il)carbamato de terc-butila (1,98 g, 10,0 mmol) em tetraidrofurano anidro (20 mL) a -78° C, adicionou-se uma solução a 1 M de bis(trimetilsilil)amida de lítio em tetraidrofurano (11,0 mL, 11,0 mmol). A mistura de reação foi agitada a -78° C por 15 minutos, em seguida aquecida à temperatura ambiente e agitada por 10 minutos. A mistura de reação foi resfriada a
78° C e adicionou-se uma solução de cloreto de 2,4,6-trifluorbenzenossulfonila (2,30
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360/675 g, 10,0 mmol) em tetraidrofurano anidro (20 mL) a ela. A mistura de reação foi agitada a -78° C por 2 h e, em seguida, permitida esquentar à temperatura ambiente. Após agitação em temperatura ambiente por 16 h, a mistura de reação foi diluída com cloreto de amônio saturado (50 mL) e extraída com acetato de etila (2 χ 40 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e trituração do resíduo em metanol (10 mL) produziram o composto do título como um sólido incolor (1,51 g, rendimento de 38%). MS (ES+) m/z 393,1 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de (2-(azetidin-1-ilmetil)-3,6-difluorbenzil)(4-(N-(tercbutoxicarbonil)-N-(5-metilisoxazol-3-il)sulfamoil)-3,5-difluorfenil)carbamato de tercbutila
[0594]A uma solução de (2-(azetidin-1-ilmetil)-3,6-difluorbenzil)carbamato de terc-butila (0,30 g, 0,95 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (20 mL), adicionouse uma dispersão a 60% de hidreto de sódio em óleo mineral (0,115 g, 2,87 mmol) a 0o C. A mistura de reação foi permitida esquentar à temperatura ambiente e agitada por 25 minutos. Em seguida, adicionou-se a ela (5-metilisoxazol-3-il)((2,4,6trifluorfenil)sulfonil)carbamato de terc-butila (0,372 g, 0,95 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi temperada pela adição de água (50 mL) e extraída com acetato de etila (70 mL). A camada orgânica foi lavada com cloreto de amônio saturado (2 χ 50 mL) e salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a
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361/675 vácuo gerou um resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de 0% a 5% de metanol em diclorometano, para obter o composto do título como uma espuma incolor (0,12 g, rendimento de 18%): MS (ES+) m/z 685,2 (M + 1).
Etapa 3. Preparo de 2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-3,6difluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-N-(5-metilisoxazol-3-il)benzenossulfonamida
[0595]A uma solução de (2-(azetidin-1-ilmetil)-3,6-difluorbenzil)(4-(N-(tercbutoxicarbonil)-N-(5-metilisoxazol-3-il)sulfamoil)-3,5-difluorfenil)carbamato de tercbutila (0,12 g, 0,17 mmol) em diclorometano (4 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (2 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h e então concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa, eluindo com um gradiente de 10% a 50% de acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido fórmico, para obter o composto do título como um sólido incolor (0,072 g, rendimento de 87%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,62 (s, 1H), 10,35 (s, 1H), 7,53-7,43 (m, 2H), 7,38-7,36 (m, 1H), 6,39 (d, J= 12,6 Hz, 2H), 6,03 (d, J= 0,9 Hz, 1H), 4,49 (d, J= 0,4 Hz, 2H), 4,38-4,37 (m, 2H), 4,19-4,01 (m, 4H), 2,46-2,13 (m, 5H); MS (ES+) m/z485,1 (M + 1).
EXEMPLO 217
Síntese de 2,2,2-trifluoracetato de 5-cloro-4-((1-(2((dimetilamino)metil)fenil)ciclopropil)-amino)-2-flúor-N-(tiazol-4-
il)benzenossulfonamida
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362/675
Etapa 1. Preparo de ((4-((1-(2-bromofenil)ciclopropil)amino)-5-cloro-2fluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
Me [0596]A uma solução de ((5-cloro-2,4-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4 il)carbamato de terc-butila (1,23 g, 3,00 mmol) e diisopropiletilamina (1,00 mL, 6,00 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (10 mL), adicionou-se 1-(2bromofenil)ciclopropan-1-amina (0,64 g, 3,00 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 18 h e, em seguida, diluída com acetato de etila (200 mL). A mistura foi lavada com ácido clorídrico a 1 M (2 x 20 mL) e salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 40% de acetato de etila em hexanos, para obter o composto do título como um sólido esbranquiçado (0,60 g, rendimento de 33%): MS (ES+) m/z 602,1 (M+1),
604,1 (M+1), 606,1 (M+1).
Etapa 2. Preparo de 2,2,2-trifluoracetato de 5-cloro-4-((1-(2 ((dimetilamino)metil)fenil)ciclopropil)-amino)-2-flúor-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida
Cl cf3COOH
[0597]A uma mistura de ((4-((1 -(2-bromofenil)ciclopropil)amino)-5-cloro-2 fluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,60 g, 1,00 mmol), dimetilaminometiltrifluorboronato de potássio (0,20 g, 1,20 mmol) e carbonato de sódio a 2 M (1,50 mL, 3,00 mmol) em dioxano (6 mL), adicionaram-se acetato de paládio (0,023 g, 0,10 mmol) e di(1-adamantil)-n-butilfosfina (0,070 g, 0,02 mmol). A
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363/675 mistura foi desgaseificada e aquecida a 100° C por 16 h. Depois de resfriar à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com acetato de etila (50 mL) e filtrada através de uma pastilha de Celite. O filtrado foi concentrado a vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de 0% a 100% de acetato de etila (contendo 10% de isopropanol e 10% de trietilamina) em hexanos. Uma nova purificação por HPLC preparativa de fase reversa, eluindo com um gradiente de 20% a 80% de acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido trifluoracético, produziu o composto do título como um sólido incolor (0,015 g, rendimento de 3%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) 5 11,20-11,17 (m, 1H), 9,619,57 (m, 1H), 8,86 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,83-7,79 (m, 1H), 7,56 (d, J= 7,3 Hz, 2H), 7,42-7,39 (m, 3H), 6,97-6,94 (m, 2H), 4,74-4,69 (m, 2H), 2,79-2,76 (m, 6H), 1,34-1,30 (m, 4H); MS (ES+) m/z481,3 (M + 1), 483,3 (M + 1).
EXEMPLO 218
Síntese de 5-cloro-2-flúor-4-((2-flúor-6-(metoximetil)benzil)amino)-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de 2-flúor-6-(metoximetil)benzonitrila
[0598]A metanol anidro (20 mL), adicionou-se uma dispersão a 60% de hidreto de sódio em óleo mineral (0,21 g, 5,13 mmol) a 0o C. A mistura foi agitada por 1 h e, em seguida, adicionou-se 2-(bromometil)-6-fluorbenzonitrila (1,10 g, 5,13 mmol) a ela. A mistura foi agitada a 0o C por 5 h e em temperatura ambiente por 16 h. Em seguida, a mistura foi temperada pela adição de cloreto de amônio saturado (5 mL) e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com água (5 mL) e extraído com
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364/675 acetato de etila (3 χ 5 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (5 mL), seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 20% de acetato de etila em hexanos, para obter o composto do título como um óleo incolor (0,40 g, rendimento de 47%): RMN de 1H (300 MHz, CDCIs) δ 7,64-7,57 (m, 1H), 7,39 (dd, J = 7,8, 0,6 Hz, 1H), 7,19-7,13 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,50 (s, 3H).
Etapa 2. Preparo de (2-flúor-6-(metoximetil)fenil)metanamina
MeCk
Í|V^XNH2 [0599]A uma solução de 2-flúor-6-(metoximetil)benzonitrila (0,40 g, 2,40 mmol) em tetraidrofurano anidro (16 mL), adicionou-se uma solução a 1,0 M de hidreto de alumínio e lítio em tetraidrofurano (3,60 mL, 3,60 mmol) a 0o C. A mistura foi agitada a 0o C por 15 minutos e, em seguida, em temperatura ambiente por 18 h. Em seguida, a mistura foi temperada pela adição de decaidrato de sulfato de sódio (8,30 g) e, em seguida, a mistura foi agitada por 18 h. A mistura foi filtrada através de uma pastilha de Celite, e 0 bolo filtrado foi enxaguado com acetato de etila (100 mL). A concentração do filtrado combinado produziu 0 composto do título como um óleo incolor (0,31 g, 75%): RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) δ 7,20 (td, J=7,8, 5,6 Hz, 1H), 7,11-7,00 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 3,88 (d, J= 1,4 Hz, 2H), 3,41 (s, 3H), 1,76 (s, 2H); MS (ES+) m/z 170,2 (M + 1).
Etapa 3. Preparo de 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((2-flúor-6(metoximetil)benzil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
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365/675
[0600]A uma mistura de 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,4-diflúor-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida (0,41 g, 0,89 mmol) e (2-flúor-6(metoximetil)fenil)metanamina (0,15 g, 0,89 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (3,5 mL), adicionou-se diisopropiletilamina (0,40 mL, 2,13 mmol). A mistura foi agitada por 18 h, em seguida diluída com água (2 mL) e extraída com acetato de etila (3x5 mL). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 mL), secas sobre sulfato de magnésio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado a vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 50% de acetato de etila em hexanos, para obter o composto do título como um óleo incolor (0,36 g, 66%): MS (ES+) m/z610,3 (M + 1), 612,3 (M + 1).
Etapa 3. Preparo de 5-cloro-2-flúor-4-((2-flúor-6-(metoximetil)benzil)amino)-N-(tiazol4-il)benzenossulfonamida
[0601 ]A uma solução de 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((2-flúor-6(metoximetil)benzil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida (0,36 g, 0,59 mmol) em diclorometano (6 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (1,5 mL). A mistura foi agitada por 1 h e, em seguida, concentrada a vácuo. Adicionou-se metanol (20 mL) ao resíduo, e a mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa, eluindo com um gradiente de 20% a 80% de acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido trifluoracético, para obter o composto do título como um sólido incolor (0,055 g, rendimento de 20%): RMN de 1H
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366/675 (300 MHz, DMSO-de) δ 11,14-11,12 (m, 1H), 8,88 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,36 (td, J= 7,9, 5,8 Hz, 1H), 7,25-7,16 (m, 2H), 6,99 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 6,86 (d, J= 13,3 Hz, 1H), 6,49-6,46 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,48-4,47 (m, 2H), 3,30 (s, 3H); MS (ES+) m/z460,1 (M + 1), 462,1 (M + 1).
EXEMPLO 219
Síntese de 4-((2-(azetidin-1 -il metil)-6-f luorbenzi l)am ino)-2-f I úor- N-(isoxazol-3-i l)-5metilbenzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-5-cloro-2-flúor-N (isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibenzil)benzenossulfonamida
OMe [0602]A uma mistura de (2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorfenil)metanamina (0,95 g, 4,89 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (6,32 g, 48,9 mmol) em N,Ndimetilformamida (20 mL), adicionou-se 5-cloro-2,4-diflúor-N-(isoxazol-3-il)-N-(4metoxibenzil)benzenossulfonamida (2,03 g, 4,89 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 72 h. A mistura de reação foi ajustada para pH 6 com solução a 1 M de cloridrato, e a mistura foi extraída com acetato de etila (2 χ 80 mL). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de amônio saturado (30 mL) e salmoura (30 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado a vácuo. A cristalização do resíduo a partir de acetato de etila (60 mL) produziu o composto do título como um sólido incolor (2,30 g, 80%): MS (ES+) m/z 589,2 (M + 1), 591,2 (M + 1).
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Etapa 2. Preparo de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-2-flúor-N-(isoxazol3-il)-N-(4-metoxibenzil)-5-metilbenzenossulfonamida
[0603]A um frasco de micro-ondas, adicionaram-se 4-((2-(azetidin-1 -ilmetil)6-fluorbenzil)amino)-5-cloro-2-flúor-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibenzil)benzenossulfonamida (0,20 g, 0,34 mmol), ácido metilborônico (0,08 g, 1,36 mmol) fosfato de potássio tribásico (0,22 g, 1,02 mmol), tetrafluorborato de triciclohexilfosfina (0,03 g, 0,07 mmol), acetato de paládio (0,01 g, 0,03 mmol) e 1,4dioxano anidro (2 mL). A mistura foi desgaseificada e, em seguida, aquecida a 130° C por 30 minutos em um reator de micro-ondas. A mistura de reação foi permitida resfriar à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (100 mL) e cloreto de amônio saturado (30 mL) e filtrada. O filtrado foi coletado, e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com cloreto de amônio saturado (20 mL) e salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de 20% a 100% de acetato de etila (contendo 20% de etanol e 0,2% de hidróxido de amônio) em heptano para obter o composto do título como um óleo viscoso (0,14 g, rendimento de 70%): RMN de 1H (300 MHz, CDCIs) δ 8,14 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,45-7,39 (m, 3H), 7,29-7,22 (m, 1H), 7,12-7,02 (m, 3H), 6,83 (d, J =
8,7 Hz, 2H), 6,67 (d, J= 1,8 Hz, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 3,25 (t, J= 7,1 Hz, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,14 (s, 2H); MS(ES+) m/z568,9 (M + 1). Etapa 2. Preparo de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-2-flúor-N-(isoxazol3-il)-5-metilbenzenossulfonamida
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F ο Η
Ο
ch3
[0604]Α uma mistura de 4-((2-(azetidin-1 -ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-2-flúorN-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibenzil)-5-metilbenzenossulfonamida (0,12 g, 0,21 mmol) em 1,2-dicloroetano anidro (2 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (1 mL). A mistura de reação foi agitada a 65° C por 1 he então concentrada a vácuo. A purificação do resíduo por HPLC preparativa de fase reversa, eluindo com um gradiente de 15% a 60% de acetonitrila em água contendo 0,5% de ácido fórmico, produziu o composto do título como um sólido incolor (0,05 g, rendimento de 30%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,52-11,31 (m, 1H), 8,64 (d, 4= 1,7 Hz, 1H), 7,46-7,39 (m, 1H), 7,37-7,27 (m, 1H), 7,24-7,11 (m, 2H), 7,04-6,88 (m, 1H), 6,73 (d, 4 = 14,0 Hz, 1H), 6,31 (d, 4= 1,7 Hz, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,32-3,17 (m, 4H), 2,16-2,09 (m, 3H), 2,06-1,94 (m, 2H); MS(ES+) m/z449,2 (M + 1).
EXEMPLO 220
Síntese de 5-cloro-2-flúor-4-((1 -(2-fluorfenil)ciclopropil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1-(2fluorfenil)ciclopropil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
[0605]A uma solução de 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,4-diflúor-N-(tiazol2-il)benzenossulfonamida (0,250 g, 0,543 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (5 mL),
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369/675 adicionaram-se 1-(2-fluorfenil)ciclopropan-1-amina (0,082 g, 0,54 mmol) e carbonato de potássio (0,180 g, 1,30 mmol). A suspensão resultante foi agitada a 60° C por 16 h. A mistura foi diluída com acetato de etila (5 mL) e água (20 mL). As camadas foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3x3 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (1x5 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e purificação do resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de 5% a 60% de acetato de etila em hexanos, para obter o composto do título como um óleo incolor (0,153 g, rendimento de 48%): MS (ES+) m/z 592,0 (M + 1), 594,0 (M + 1)·
Etapa 2. Preparo de 5-cloro-2-flúor-4-((1-(2-fluorfenil)ciclopropil)amino)-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
[0606]A uma solução de 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1-(2fluorfenil)ciclopropil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida (0,153 g, 0,258 mmol) em diclorometano (5 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (1 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. Em seguida, adicionou-se metanol (10 mL) a ela, e o precipitado branco resultante foi removido por filtragem. O filtrado foi concentrado a vácuo, e o resíduo foi triturado com metanol (2x5 mL) para obter o composto do título como um sólido incolor (0,040 g, rendimento de 32%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,77 (d, J= 0,4 Hz, 1H), 7,60-7,54 (m, 2H), 7,31-7,23 (m, 2H), 7,20-7,10 (m, 3H), 6,82 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 1,39-1,37 (m, 2H), 1,28-1,23 (m, 2H); MS (ES+) m/z441,9 (M + 1), 443,9 (M + 1).
Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 383/724
370/675
EXEMPLO 221
Síntese de 5-cloro-2-flúor-4-(1 -fenilciclopropóxi)-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida [0607]A uma mistura de ((5-cloro-2,4-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4il)carbamato de terc-butila (0,223 g, 0,543 mmol) e 1 -fenilciclopropan-1 -ol (0,087 g, 0,65 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (5 mL), adicionou-se hidreto de sódio (dispersão de 60% em óleo mineral, 0,073 g, 1,19 mmol) em temperatura ambiente, e a reação de mistura foi agitada por 17 h. Em seguida, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (5 mL), e adicionou-se cloreto de amônio saturado (5 mL) a ela. As camadas foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3x5 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (5 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 5% a 100% de acetato de etila em hexanos, seguidas por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água (contendo 0,1% de ácido trifluoracético) como eluente, produziram o composto do título como um sólido incolor (0,014 g, rendimento de 6%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,38 (s, 1H), 8,89-8,88 (m, 1H), 7,84 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,227,16 (m, 2H), 7,04 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 6,98 (d, J= 11,5 Hz, 1H), 1,48 (s, 4H); MS (ES+) m/z424,9 (M + 1), 426,9 (M + 1).
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EXEMPLO 222
Síntese de (S)-5-cloro-4-((1 -(2-clorofenil)propil)amino)-2-flúor-N-(tiazol-4 il)benzenossulfonamida F 0 l <o
F
Cl
Etapa 1. Preparo de (S)-((5-cloro-4-((1-(2-clorofenil)propil)amino)-2fluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
ci [0608]A uma solução de ((5-cloro-2,4-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4il)carbamato de terc-butila (0,250 g, 0,543 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (5 mL), adicionaram-se cloridrato de (S)-1-(2-clorofenil)propan-1-amina (0,223 g, 0,543 mmol) e carbonato de potássio (0,254 g, 1,85 mmol). A suspensão resultante foi agitada a 75° C por 18 h. A mistura foi diluída com acetato de etila (5 mL) e água (20 mL). As camadas foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3x3 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (1x5 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 5% a 70% de acetato de etila em hexanos, produziram o composto do título como um óleo incolor (0,112 g, rendimento de 37%): MS (ES+) m/z 459,9 (M - 99), 461,9 (M - 99).
Etapa 2. Preparo de (S)-5-cloro-4-((1-(2-clorofenil)propil)amino)-2-flúor-N-(tiazol-4 il)benzenossulfonamida
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[0609]A uma solução de (S)-((5-cloro-4-((1-(2-clorofenil)propil)amino)-2fluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,112 g, 0,200 mmol) em diclorometano (5 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (1 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. Adicionou-se metanol (10 mL) a ela, e o precipitado resultante foi removido por filtragem. O filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água (contendo 0,1% de ácido trifluoracético) como eluente, para obter o composto do título como um sólido incolor (0,051 g, rendimento de 55%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,14 (s, 1H), 8,86 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,52-7,44 (m, 2H), 7,35-7,24 (m, 2H), 6,96 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,866,83 (m, 1H), 6,12 (d, J= 13,2 Hz, 1H), 4,71-4,63 (m, 1H), 2,09-1,94 (m, 1H), 1,871,73 (m, 1H), 0,94 (t, J= 7,3 Hz, 3H); MS (ES+) m/z459,9 (M + 1), 462,0 (M + 1).
EXEMPLO 223
Síntese de (S)-5-cloro-4-((1 -(3,5-difIuorfenil)etil)amino)-2-fIúor-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Síntese de (S)-((5-cloro-4-((1-(3,5-difluorfenil)propil)amino)-2fluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
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373/675 [0610]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 222, Etapa 1 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir cloridrato de (S)-1-(2-clorofenil)propan-1-amina por cloridrato de (S)-1-(3,5-difluorfenil)etan-1amina, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,087 g, rendimento de 29%): MS (ES) m/z 448,2 (M - 99), 450,2 (M - 99).
Etapa 2. Preparo de (S)-5-cloro-4-((1-(3,5-difluorfenil)etil)amino)-2-flúor-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida
[0611]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 222, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (S)-((5cloro-4-((1-(2-clorofenil)propil)amino)-2-fluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila por (S)-((5-cloro-4-((1 -(3,5-difluorfenil)propil)amino)-2fluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,010 g, rendimento de 4%): RMN de 1H (300 MHz, DMSOde) δ 11,12 (s, 1H), 8,87 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,24-7,19 (m, 1H), 7,13-6,98 (m, 1H), 6,97-6,96 (m, 1H), 6,77-6,74 (m, 1H), 6,54 (d, J= 13,3 Hz, 1H), 6,49-6,46 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 4,79-4,67 (m, 1H), 1,52 (d, J= 6,7 Hz, 3H); MS (ES+) m/z447,9 (M + 1), 449,9 (M + 1).
EXEMPLO 224
Síntese de 5-cloro-4-((1 -(2,4-difluorfenil)ciclopropil)amino)-2-flúor-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida
[0612]A uma solução de ((5-cloro-2,4-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 387/724
374/675 il)carbamato de terc-butila (0,250 g, 0,543 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (5 mL), adicionaram-se cloridrato de 1-(2,4-difluorfenil)ciclopropan-1-amina (0,223 g, 0,543 mmol) e carbonato de césio (0,792 g, 2,49 mmol). A suspensão resultante foi agitada a 75° C por 18 h. Depois de resfriar à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com acetato de etila (5 mL) e água (5 mL). As camadas foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3x3 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (1x5 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo produziu um resíduo, que foi dissolvido em diclorometano (10 mL). Adicionou-se ácido trifluoracético (1 mL) a ele, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 h. O solução foi concentrada a vácuo, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 5% a 80% de acetato de etila em hexanos. Uma nova purificação por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido trifluoracético como eluente, produziu o composto do título como um sólido incolor (0,014 g, rendimento de 4%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,16 (s, 1H), 8,87 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,68 (td, J=8,9, 6,7 Hz, 1H), 7,59 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,34 (d, J =
1,4 Hz, 1H), 7,19 (ddd, J = 11,6, 9,2, 2,5 Hz, 1H), 7,07-7,01 (m, 1H), 6,98 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,80 (d, J= 12,9 Hz, 1H), 1,39-1,34 (m, 2H), 1,27-1,24 (m, 2H); MS (ES+) m/z460,0 (M + 1), 462,0 (M + 1).
EXEMPLO 225
Síntese de 5-cloro-4-((1 -(2,5-difIuorfenil)ciclopropil)amino)-2-flúor-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida
[0613]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 224, fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir cloridrato de
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-(2,4-difluorfenil)ciclopropan-1 -amina por cloridrato de 1-(2,5difluorfenil)ciclopropan-1-amina e realizar purificação por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 5% a 80% de acetato de etila em hexanos, seguida por trituração com metanol (2x5 mL), obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,037 g, rendimento de 15%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,16 (s,
1H), 8,86 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,72-7,64 (m, 1H), 7,58 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,34-7,34 (m, 1H), 7,18 (ddd, J= 11,7, 9,1,2,6 Hz, 1H), 7,07-7,00 (m, 1H), 6,97 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 6,80 (d, J= 13,0 Hz, 1H), 1,36-1,34 (m, 2H), 1,25-1,22 (m, 2H); MS (ES+) m/z 460,0 (M + 1), 462,0 (M + 1).
EXEMPLO 226
Síntese de 5-cloro-4-((2-cloro-6-metilbenzil)amino)-2-flúor-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de ((5-cloro-4-((2-cloro-6-metilbenzil)amino)-2fluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
F c> N=\ I Ό I q
Me Í|J N O^O H Cl /k Cl Me .I Me
Me [0614]A uma solução de ((5-cloro-2,4-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4il)carbamato de terc-butila (0,250 g, 0,610 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (5 mL), adicionaram-se (2-cloro-6-metilfenil)metanamina (0,095 g, 0,610 mmol) e trietilamina (0,34 mL, 2,43 mmol). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 18 h. A mistura foi diluída com acetato de etila (5 mL) e água (20 mL). As camadas foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3x5 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (1x5 mL), seca sobre sulfato de sódio
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376/675 anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 5% a 60% de acetato de etila em hexanos, produziram o composto do título como um óleo incolor (0,261 g, rendimento de 78%): MS (ES+) m/z546,1 (M + 1), 548,1 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de 5-cloro-4-((2-cloro-6-metilbenzil)amino)-2-flúor-N-(tiazol-4Me
N H il)benzenossulfonamida
F
Cl [0615]A uma solução de ((5-cloro-4-((2-cloro-6-metilbenzil)amino)-2fluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,261 g, 0,478 mmol) em diclorometano (5 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (1 mL), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi concentrada a vácuo para obter o composto do título como um sólido incolor (0,145 g, rendimento de 68%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,14 (s, 1H), 8,89 (d, J= 2,2 Hz, 1H),
7,60 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,33 (dd, J= 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,28-7,15 (m, 2H), 7,00-6,99 (m, 1H), 6,80 (d, J= 13,2 Hz, 1H), 6,39-6,36 (m, 1H), 4,47 (d, J= 4,6 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H); MS (ES+) m/z446,0 (M + 1), 448,0 (M + 1).
EXEMPLO 227
Síntese de (S)-5-cloro-4-((1 -(5-(2,2-difluoretil)-2-fIuorfenil)etil)amino)-2-fIúor-N-(tiazol4-il)benzenossulfonamida
N s
Etapa 1. Preparo de (S,E)-((5-cloro-4-((1-(5-(2-etoxivinil)-2-fluorfenil)etil)amino)-2 fluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
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[0616]A uma solução de (4-((1-(5-bromo-2-fluorfenil)etil)amino)-5-cloro-2 fluorfenil)sulfonil(tiazol-4-il)carbamato de (S)-terc-butila (1,00 g, 1,64 mmol), (E)-2-(2 etoxivinil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,65 g, 3,3 mmol) e carbonato de sódio (0,35 g, 3,3 mmol) em tolueno (5 mL), etanol (5 mL) e água (5 mL), adicionou se tetraquis(trifenilfosfina)-paládio(0) (0,38 g, 0,33 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 90° C por 12 h. Depois de resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em sílica-gel, eluindo com um gradiente de 10% a 33% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram o composto do título como um óleo incolor (0,90 g, rendimento de 91%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) 5 8,77 (d, J = 2,0 Hz,
1H), 7,96 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,14-7,09 (m, 1H), 7,04-6,97 (m, 2H), 6,86 (d, J= 12,8 Hz, 1H), 6,21 (d, J= 12,0 Hz, 1H), 5,74 (d, J= 12,8 Hz,
1H), 4,81 (t, J= 6,4 Hz, 1H), 3,87 (q, J= 7,2 Hz, 3H), 1,65 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,34 (s, 9H), 1,33-1,30 (m, 3H); MS (ES+) m/z499,9 (M - 99).
Etapa 2. Preparo de (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1-(2-flúor-5-(2-oxoetil)fenil)etil)amino)-N(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
N.
s [0617]Uma solução de (5-cloro-4-((1-(5-(2-etoxivinil)-2-fluorfenil)etil)amino)
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2-fluorfenil)sulfonil(tiazol-4-il)carbamato de (S)-terc-butila (0,90 g, 1,5 mmol) em ácido fórmico (10 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Em seguida, a mistura foi concentrada a vácuo. Adicionou-se hidrogenocarbonato de sódio aquoso (30 mL) ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 χ 30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 5% a 50% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram o composto do título como um sólido amarelo (0,23 g, rendimento de 32%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 9,71 (t, 4= 2,0 Hz, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,63 (d, 4= 2,0 Hz, 1H), 7,75 (d, 4= 7,2 Hz, 1H), 7,147,10 (m, 2H), 7,04 (d, 4= 5,6 Hz, 1H), 6,96 (d, 4= 2,0 Hz, 1H), 6,11 (d, 4= 12,4 Hz,
1H), 5,25-5,18 (m, 1H), 4,78 (t, 4= 6,4 Hz, 1H), 3,66 (s, 2H), 1,63 (d, J= 6,8 Hz, 3H); MS (ES+) m/z472,0 (M + 1), 474,0 (M + 1).
Etapa 3. Preparo de (S)-5-cloro-4-((1 -(5-(2,2-difluoretil)-2-fluorfenil)etil)amino)-2flúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
[0618]A uma solução de (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1-(2-flúor-5-(2oxoetil)fenil)etil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida (0,100 g, 0,212 mmol) em diclorometano anidro (4 mL), adicionou-se trifluoreto de (dietilamino)enxofre (0,068 g, 0,424 mmol) gota a gota a -78° C. A mistura foi agitada a 0o C por 30 minutos. A mistura foi temperada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso (30 mL) e extraída com diclorometano (3 χ 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,225% de ácido fórmico como eluente, produziram 0
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379/675 composto do título como um sólido incolor (0,016 g, rendimento de 15%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 8,60 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,21 -7,14 (m, 1H), 7,11 -7,04 (m, 2H), 6,97 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,12 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,03-5,68 (m, 1H), 5,21 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 4,77 (q, J= 6,4 Hz, 1H), 3,08 (td, J= 17,2, 4,4 Hz, 2H), 1,63 (d, J= 6,4 Hz, 3H), NH não observado; MS (ES+) m/z494,0 (M + 1), 496,0 (M + 1).
EXEMPLO 228
Síntese de (S)-2,6-diflúor-4-((1 -(2-flúor-5-(metoximetil)fenil)etil)amino)-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida
OMe
Etapa 1. Preparo de 2-bromo-1-flúor-4-(metoximetil)benzeno Br
MeO ii [0619]A uma solução de (3-bromo-4-fluorfenil)metanol (5,00 g, 24,4 mmol) em Ν,Ν-Ν,Ν-dimetilformamida anidra (50 mL), adicionou-se uma suspensão a 60% de hidreto de sódio em óleo mineral (1,37 g, 34,2 mmol) em porções a 0o C, e a mistura foi agitada a 0o C por 30 minutos. Em seguida, adicionou-se iodometano (4,15 g, 29,3 mmol) a ela a 0o C. A mistura foi permitida esquentar à temperatura ambiente e agitada por 1 h. A reação foi temperada pela adição de água (200 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com 2% a 5% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram 0 composto do título como um óleo incolor (4,50 g, rendimento de 84%): RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 7,57 (dd, J = 6,4, 2,0 Hz, 1H), 7,28-7,23 (m, 1H), 7,11 (t, J = 8,0
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Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,41 (s, 3H).
Etapa 2. Preparo de 2-flúor-5-(metoximetil)benzaldeído Η
MeO
F o
[0620]A uma solução de 2-bromo-1-flúor-4-(metoximetil)benzeno (4,50 g, 20,54 mmol) em tetraidrofurano anidro (50 mL), adicionou-se uma solução a 2,5 M de n-butil lítio em éter dietilico (9,86 mL, 3,94 mmol) a -78° C. A mistura de reação foi agitada por 30 minutos a -78° C e, em seguida, adicionou-se N,Ndimetilformamida (3,00 mL, 41,09 mmol) a ela. A mistura de reação foi permitida esquentar à temperatura ambiente e agitada por 1 h e, depois disso, temperada com água (50 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com 2% a 10% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram o composto do título como um óleo incolor (2,30 g, rendimento de 66%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 10,30 (s, 1H), 7,76 (dd, J= 6,4, 2,0 Hz, 1H), 7,59-7,50 (m, 1H), 7,10 (dd, J= 10,0, 8,4 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,33 (s, 3H); MS (ES+) m/z 169,1 (M + 1)
Etapa 3. Preparo de (R)-N-(2-flúor-5-(metoximetil)benzilideno)-2-metilpropano-2sulfinamida
MeO' [0621 ]A uma solução de 2-flúor-5-(metoximetil)benzaldeído (2,30 g, 13,7 mmol) e (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,82 g, 15,1 mmol) em diclorometano anidro (40 mL), adicionou-se carbonato de césio (8,91 g, 27,4 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. A mistura foi filtrada, e 0 filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo
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381/675 com 3% a 17% de acetato de etila em éter de petróleo, para obter o composto do título como um óleo incolor (3,50 g, rendimento de 94%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 8,92 (s, 1H), 7,96 (dd, J = 6,4, 2,0 Hz, 1H), 7,54-7,47 (m, 1H), 7,17 (dd, J = 9,6, 8,4 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,44 (s, 3H), 1,30 (s, 9H).
Etapa 4. (R)-N-((S)-1 -(2-flúor-5-(metoximetil)fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Me o — I I
[0622]A uma solução de (R)-N-(2-flúor-5-(metoximetil)benzilideno)-2metilpropano-2-sulfinamida (3,50 g, 12,9 mmol) em diclorometano (40 mL), adicionou-se uma solução a 3 M de brometo de metilmagnésio em éter dietílico (8,60 mL, 25,80 mmol) a -50° C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h e, em seguida, temperada com cloreto de amônio saturado (100 mL) e extraída com diclorometano (100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado e purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com 10% a 50% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram 0 composto do título como um óleo incolor (2,20 g, rendimento de 59%): RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 5 7,34 (dd, J = 7,2, 2,0 Hz, 1H), 7,26-7,20 (m, 1H), 7,03 (dd, J = 10,0, 8,4 Hz, 1H), 4,90-4,81 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 1,61 (d, J= 6,4 Hz, 3H), 1,21 (s, 9H), NH não observado.
Etapa 5. Preparo de cloridrato de (S)-1-(2-flúor-5-(metoximetil)fenil)etanamina
Me
[0623]A (R)-N-((S)-1-(2-flúor-5-(metoximetil)fenil)etil)-2-metilpropano-2sulfinamida (2,20 g, 7,66 mmol), adicionou-se uma solução a 4 M de cloreto de hidrogênio em metanol (20 mL), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi concentrada a vácuo, diluída com água (50 mL) e
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382/675 extraída com acetato de etila (3 χ 30 mL). À fase aquosa, adicionou-se bicarbonate de sódio saturado (5 mL), e a mistura foi então extraída com acetato de etila (3 χ 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL), secos sobre sulfato de sódio anidro e filtrados. A concentração do filtrado a vácuo produziu o composto do título como um óleo incolor (1,30 g, rendimento de 93%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) 5 7,40 (dd, J = 7,2, 1,6 Hz, 1H), 7,22-7,16 (m, 1H), 7,00 (dd, J = 10,4, 8,4 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,41-4,35 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 1,43 (d, J= 6,8 Hz, 3H), prótons intercambiáveis não observados; MS (ES+) m/z 184,0 (M + 1).
Etapa 6. Preparo de (2,6-diflúor-4-((1-(2-flúor-5(metoximetil)fenil)etil)amino)fenil)sulfonil(tiazol-4-il)carbamato de (S)-terc-butila
OMe [0624]A uma solução de tiazol-4-il((2,4,6-trifluorfenil)sulfonil)carbamato de terc-butila (0,30 g, 0,76 mmol) e cloridrato de (S)-1-(2-flúor-5(metoximetil)fenil)etanamina (0,15 g, 0,68 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (8 mL), adicionou-se carbonato de césio (0,49 g, 1,5 mmol) em uma porção. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 h e, em seguida, foi diluída com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia preparativa em camada delgada, eluindo com 33% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram 0 composto do título como um óleo incolor (0,10 g, rendimento de 26%): RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 5 8,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,25-7,19 (m, 2H), 7,06 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 6,09 (d, J= 12,0 Hz, 2H), 4,94
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383/675 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 4,87-4,75 (m, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,37 (s, 3H), 1,59 (d, J= 6,4 Hz, 3H), 1,34 (s, 9H); MS (ES+) m/z558,1 (M + 1).
Etapa 7. Preparo de (S)-2,6-diflúor-4-((1-(2-flúor-5-(metoximetil)fenil)etil)amino)-N(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
OMe [0625]A (2,6-diflúor-4-((1-(2-flúor-5-(metoximetil)fenil)etil) amino)fenil)sulfonil(tiazol-4-il)carbamato de (S)-íerc-butila (0,10 g, 0,18 mmol), adicionou-se uma solução a 4 M de cloreto de hidrogênio em acetato de etila (5 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,225% de ácido fórmico como eluente, para obter o composto do título como um sólido incolor (0,021 g, rendimento de 26%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 9,47-8,92 (m, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,26-7,20 (m, 2H), 7,12-7,04 (m, 1H), 7,03-7,00 (m, 1H), 6,01 (d, J= 11,6 Hz, 2H), 4,82-4,70 (m, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 1,56 (d, J= 6,4 Hz, 3H); MS (ES+) m/z458,1 (M + 1), 459,1 (M + 1).
EXEMPLO 229
Síntese de (S)-5-cloro-4-((1 -(5-ciano-2-fluorfenil)etil)amino)-2-flúor-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida
N
Etapa 1. Preparo de (R)-N-(5-bromo-2-fluorbenzilideno)-2-metilpropano-2 sulfinamida
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384/675
[0626]Uma mistura de 5-bromo-2-flúor-benzaldeído (3,00 g, 14,8 mmol), (R)2-metilpropano-2-sulfinamida (2,15 g, 17,7 mmol) e carbonato de césio (7,22 g, 22,1 mmol) em diclorometano anidro (30 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 10 h. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com 25% de acetato de etila em hexanos, para obter o composto do título como um sólido incolor (3,70 g, rendimento de 82%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 8,84 (s, 1H), 8,11 (dd, J = 6,0, 2,8 Hz, 1H), 7,63-7,58 (m, 1H), 7,12-7,04 (m, 1H), 1,29 (s, 9H); MS (ES+) m/z 305,9 (M + 1), 307,9 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de (R)-N-((S)-1-(5-bromo-2-fluorfenil)etil)-2-metilpropano-2sulfinamida Me o - II
[0627]A uma solução de (R)-N-(5-bromo-2-fluorbenzilideno)-2-metilpropano2-sulfinamida (2,00 g, 6,53 mmol) em diclorometano anidro (20 mL), adicionou-se uma solução a 3,0 M de brometo de metilmagnésio em tetraidrofurano (3,3 mL, 9,9 mmol) gota a gota a -50° C. A mistura foi permitida esquentar à temperatura ambiente e agitada por 1 h e, em seguida, foi temperada pela adição de cloreto de amônio aquoso (50 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 χ 30 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com acetato de etila em éter de petróleo, produziram 0 composto do título como um óleo incolor (1,40 g, rendimento de 67%): RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 5 7,50 (dd, J= 6,8, 2,8 Hz, 1H), 7,41 -7,34 (m, 1H), 7,00-6,91 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 3,35 (br d, J = 4,4 Hz, 1H), 1,58
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385/675 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 1,23 (s, 9H); MS (ES+) m/z322,0 (M + 1), 324,0 (M + 1).
Etapa 3. Preparo de (R)-N-((S)-1-(5-ciano-2-fluorfenil)etil)-2-metilpropano-2sulfinamida
Me o
II
[0628]Uma mistura de (R)-N-((S)-1-(5-bromo-2-fluorfenil)etil)-2-metilpropano2-sulfinamida (1,50 g, 4,65 mmol), zinco em pó (0,030 g, 0,465 mmol), cianeto de zinco (0,546 g, 4,65 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,516 g, 0,93 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,426 g, 0,465 mmol) em N,Ndimetilacetamida anidra (10 mL) foi agitada a 120° C por 12 h. Depois de resfriar à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com acetato de etila (50 mL) e lavada com salmoura (2 χ 20 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 1% a 50% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram o composto do título como um óleo marrom (1,50 g, rendimento de 96%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) 5 7,74 (dd, J= 6,7, 2,2 Hz, 1H), 7,65-7,56 (m, 1H), 7,24-7,14 (m, 1H), 4,99-4,87 (m, 1H), 3,39 (br d, J = 3,8 Hz, 1H), 1,59 (d, 4= 6,8 Hz, 3H), 1,24 (s, 9H); MS (ES+) m/z269,1 (M + 1).
Etapa 4. Preparo de (S)-3-(1-aminoetil)-4-fluorbenzonitrila
Me [0629]A uma mistura de (R)-N-((S)-1-(5-ciano-2-fluorfenil)etil)-2metilpropano-2-sulfinamida (1,50 g, 4,47 mmol) em éter dietílico (10 mL), adicionouse uma solução a 1 M de cloreto de hidrogênio em dioxano (10 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. O sólido obtido foi removido por filtragem. Adicionou-se bicarbonate de sódio saturado (10 mL) a ele, e a mistura foi extraída com diclorometano (3 χ 20 mL). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de
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386/675 sódio anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado a vácuo para obter o composto do título como um óleo marrom (1,00 g, rendimento de 90%). RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 7,88 (dd, J = 6,8, 1,8 Hz 1H), 7,56 (ddd, J = 8,6, 4,8, 2,2 Hz, 1H), 7,14 (dd, J= 10,0, 8,6 Hz, 1H), 4,46 (q, J= 6,8 Hz, 1H), 1,43 (d, J= 6,6 Hz, 3H), NH não observado; MS (ES+) m/z 165,0 (M + 1).
Etapa 5. Preparo de (5-cloro-4-((1-(5-ciano-2-fluorfenil)etil)amino)-2fluorfenil)sulfonil(tiazol-4-il)carbamato de (S)-terc-butila
N [0630]A uma mistura de (S)-3-(1-aminoetil)-4-fluorbenzonitrila (0,100 g, 0,609 mmol) e N-(5-cloro-2,4-diflúor-fenil)sulfonil-N-tiazol-4-il-carbamato de tercbutila (0,300 g, 0,730 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (2 mL), adicionou-se carbonato de césio (0,396 g, 1,22 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 10 h. A mistura foi diluída com acetato de etila (80 mL) e filtrada. O filtrado foi lavado com salmoura (2 x 30 mL), seco sobre sulfato de sódio anidro e filtrado. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia preparativa em camada delgada, eluindo com 25% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram 0 composto do título como um sólido incolor (0,130 g, rendimento de 38%): RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,68-7,60 (m, 1H), 7,58 (br d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,29-7,23 (m, 1H), 6,08 (d, J= 12,0 Hz, 1H), 5,34-5,26 (m, 1H), 4,91-4,85 (m, 1H), 1,68 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,36 (s, 9H).
Etapa 6. Preparo de (S)-5-cloro-4-((1-(5-ciano-2-fluorfenil)etil)amino)-2-flúor-N(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
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387/675
[0631 ]A uma mistura de (5-cloro-4-((1-(5-ciano-2-fluorfenil)etil)amino)-2fluorfenil)sulfonil(tiazol-4-il)carbamato de (S)-terc-butila (0,100 mg, 0,180 mmol) em diclorometano (5 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (1 mL), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 10 h. A mistura foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,225% de ácido fórmico como eluente, para obter o composto do título como um sólido incolor (0,0616 mg, rendimento de 75%): RMN de 1H (400 MHz, CDsOD) δ 8,68 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,76-7,65 (m, 3H), 7,33 (dd, J = 10,0, 8,0 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,23 (d, J= 12,4 Hz, 1H), 4,98-4,92 (m, 1H), 1,61 (d, J= 6,8 Hz, 3H), prótons intercambiáveis não observados; MS (ES+) m/z454,8 (M +1), 456,8 (M + 1).
EXEMPLO 230
Síntese de (S)-4-((1 -(5-ciano-2-fluorfenil)etil)amino)-2,6-diflúor-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de (4-((1 -(5-ciano-2-fluorfenil)etil)amino)-2,6 difluorfenil)sulfonil(tiazol-4-il)carbamato de (S)-terc-butila
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388/675 [0632]A uma mistura de (S)-3-(1-aminoetil)-4-fluorbenzonitrila (0,150 g, 0,914 mmol) e tiazol-4-il((2,4,6-trifluorfenil)sulfonil)carbamato de terc-butila (0,342 g, 0,868 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (6 mL), adicionou-se N,N-diisopropiletilamina (0,191 mL, 1,10 mmol). A mistura de reação foi agitada a 36° C por 12 h. O resíduo foi despejado em água com gelo (30 mL), e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia preparativa em camada delgada, eluindo com 33% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram o composto do título como um óleo incolor (0,180 g, rendimento de 37%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 8,79 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,70-7,61 (m, 2H), 7,50 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,25 (br d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,09 (d, J= 11,2 Hz, 2H), 4,93 (br d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,88-4,80 (m, 1H), 1,62 (m, 3H), 1,37 (s, 9H); MS (ES+) m/z438,9 (M - 99).
Etapa 2. Preparo de (S)-4-((1-(5-ciano-2-fluorfenil)etil)amino)-2,6-diflúor-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida
[0633]A uma mistura de (4-((1-(5-ciano-2-fluorfenil)etil)amino)-2,6-difluorfenil) sulfonil(tiazol-4-il)carbamato de (S)-terc-butila (0,180 g, 0,334 mmol) em diclorometano (10 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (2 mL). A concentração a vácuo e purificação do resíduo por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,225% de ácido fórmico como eluente, produziram 0 composto do título como um sólido incolor (0,127 g, rendimento de 87%): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 5 8,72 (d, 4=2,4 Hz, 1H), 7,77-7,65 (m, 2H), 7,35 (dd, J = 10,0,
8,4 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,10 (br d, J = 12,4 Hz, 2H), 4,86-4,81 (m, 1H), 1,54 (d, J= 6,8 Hz, 3H), prótons intercambiáveis não observados; MS (ES+) m/z
Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 402/724
389/675
439,0 (Μ + 1), 441,0 (Μ + 1).
EXEMPLO 231
Síntese de 2,6-difIúor-4-[( 1 -fenilciclopropil)amino]-N-tiazol-4-il-benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de (2,6-diflúor-4-((1-fenilciclopropil)amino)fenil)sulfonil(tiazol-4il)carbamato de terc-butila
[0634]A uma solução de N-tiazol-4-il-N-(2,4,6-trifluorfenil)sulfonil-carbamato de terc-butila (0,236 g, 0,590 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (5 mL), adicionaram-se carbonato de potássio (0,332 g, 2,36 mmol) e 1fenilciclopropanamina (0,080 g, 0,60 mmol). A mistura foi agitada a 60° C por 12 h. Depois de resfriar à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com cloreto de amônio saturado (5 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 20 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (3 χ 20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia preparativa em camada delgada, eluindo com 40% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram o composto do título como um óleo amarelo (0,100 g, rendimento de 43%): RMN de 1H (400 MHz, CDCL) δ 8,78 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,33-7,28 (m, 2H), 7,25-7,19 (m, 1H), 7,12-7,06 (m, 2H), 6,26 (d, J= 11,4 Hz, 2H), 5,32 (br s, 1H), 1,46-1,42 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,35-1,31 (m, 2H).
Etapa 2. Preparo de 2,6-diflúor-4-[(1 -fenilciclopropil)amino]-N-tiazol-4-ilPetição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 403/724
390/675 benzenossulfonamida
[0635]A uma solução de (2,6-diflúor-4-((1 -fenilciclopropil)amino)fenil)sulfonil(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,080 g, 0,16 mmol) em diclorometano (5 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (1 mL), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, e o resíduo obtido foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,225% de ácido fórmico como eluente, para obter o composto do título como um sólido incolor (0,428 g, rendimento de 67%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) 5 8,83 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 8,02 (br s, 1H), 7,33-7,22 (m, 2H), 7,17 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 7,15-7,10 (m, 2H), 6,76 (br s, 1H), 6,16 (br s, 2H), 1,37-1,30 (m, 2H), 1,16 (br d, J= 1,9 Hz, 2H), NH não observado; MS (ES+) m/z408,0 (M + 1).
EXEMPLO 232
Síntese de (S)-2,6-difIúor-4-( 1 -(2-fluorfenil)etóxi)-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de (S)-1-(2-fluorfenil)etanol F Me
[0636]A tetraidrofurano anidro (20 mL), adicionaram-se (R)-2-metil-CBSoxazaborolidina (1,0 M, 2,9 mL) e complexo borano-sulfeto de dimetila (10,0 M, 1,88 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. Em seguida, adicionou-se gota a gota a essa mistura uma solução de 1-(2-fluorfenil)etanona (2,00 g, 14,5 mmol, 1,75 mL) em tetraidrofurano anidro (5 mL). A mistura de reação foi
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391/675 agitada em temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi temperada pela adição de metanol (20 mL) e concentrada a vácuo para obter o composto do título como um óleo incolor (2,00 g, rendimento de 98%), que foi usado sem nova purificação: RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 7,53-7,49 (m, 1H), 7,28-7,24 (m, 1H), 7,20-7,16 (m, 1H), 7,04 (ddd, J= 10,8, 8,2, 1,2 Hz, 1H), 5,23 (q, J= 6,4 Hz, 1H), 1,54 (d, J= 6,4 Hz, 3H), OH não observado.
Etapa 2. Preparo de (2,6-diflúor-4-(1-(2-fluorfenil)etóxi)fenil)sulfonil(tiazol-4il)carbamato de (S)-terc-butila
MeJ^Me
CkzO [0637]A uma solução de tiazol-4-il((2,4,6-trifluorfenil)sulfonil)carbamato de terc-butila (0,150 g, 0,380 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (2 mL), adicionaram-se (S)-1-(2-fluorfenil)etanol (0,106 g, 0,760 mmol) e carbonato de césio (0,248 g, 0,760 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. A mistura de reação foi diluída com água (10 mL) e extraída com acetato de etila (2x10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia preparativa em camada delgada, eluindo com 20% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram 0 composto do título como um óleo amarelo (0,100 g, rendimento de 51%): MS (ES+) m/z414,9 (M - 99).
Etapa 3. Preparo de (S)-2,6-diflúor-4-(1-(2-fluorfenil)etóxi)-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida
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392/675 [0638]A (2,6-diflúor-4-(1-(2-fluorfenil)etóxi)fenil)sulfonil(tiazol-4-il)carbamato de (S)-terc-butila (0,100 g, 0,194 mmol), adicionou-se uma solução a 3 M de cloreto de hidrogênio em metanol (5 mL), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,225% de ácido fórmico como eluente, para obter o composto do título como um sólido incolor (0,020 g, rendimento de 25%): RMN de 1H (400 MHz, CDsOD) δ 8,72 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,46-7,29 (m, 2H), 7,24-7,10 (m, 2H), 6,94 (br s, 1H), 6,65-6,54 (m, 2H), 5,77 (q, J= 6,4 Hz, 1H), 1,66 (d, J= 6,4 Hz, 3H), NH não observado; MS (ES+) m/z415,0 (M + 1).
EXEMPLO 233
Síntese de (S)-4-((1 -(5-(difluormetil)-2-fluorfenil)etil)amino)-2,6-difIúor-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de (R)-N-(5-(difluormetil)-2-fluorbenzilideno)-2-metilpropano-2sulfinamida
[0639]A uma solução de 5-(difluormetil)-2-fluorbenzaldeído (preparado de acordo com W02008051494, 2,50 g, 14,4 mmol) e (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,91 g, 15,8 mmol) em diclorometano anidro (40 mL), adicionou-se carbonato de césio (7,02 g, 21,5 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. A mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com diclorometano (3 χ 20 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (3 χ 20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a
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393/675 vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 1% a 15% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram o composto do título como um óleo amarelo (3,45 g, rendimento de 87%): RMN de 1H (300 MHz, CDCIs) δ 8,92 (s, 1H), 8,15 (br d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,68 (dt, J = 5,4, 2,4 Hz, 1H), 7,31 -7,24 (m, 1H), 6,69 (t, J = 56,0 Hz, 1H), 1,29 (s, 9H).
Etapa 2. Preparo de (R)-N-((S)-1-(5-(difluormetil)-2-fluorfenil)etil)-2-metilpropano-2sulfinamida
F Me o
I - >>
[0640]A uma solução de (R)-N-(5-(difluormetil)-2-fluorbenzilideno)-2metilpropano-2-sulfinamida (3,45 g, 12,4 mmol) em diclorometano anidro (30 mL), adicionou-se gota a gota uma solução a 3,0 M de brometo de metilmagnésio em éter dietílico (8,29 mL) a -50° C. A mistura de reação foi permitida esquentar à temperatura ambiente, agitada por 1 h e, em seguida, temperada cautelosamente pela adição de cloreto de amônio saturado (30 mL). As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 χ 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 10% a 25% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram 0 composto do título como um óleo amarelo (1,71 g, rendimento de 47%): RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 7,57 (br d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,43 (br s, 1H), 7,15 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,64 (t, J = 56,4 Hz, 1H), 5,01 -4,87 (m, 1H), 3,39 (br d, J= 3,4 Hz, 1H), 1,62 (s, 3H), 1,23 (s, 9H).
Etapa 3. Preparo de cloridrato de (S)-1-(5-(difluormetil)-2-fluorfenil)etanamina
F Me F^WNH2 HCI [0641 ]A (R)-N-((S)-1 -(5-(dif luormetil)-2-fluorfenil)etil)-2-metilpropano-2
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394/675 sulfinamida (1,71 g, 5,83 mmol), adicionou-se uma solução a 4 M de cloreto de hidrogênio em metanol (20 mL), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo para obter o composto do título como um sólido incolor, que foi usado sem purificação (1,00 g, rendimento de 76%).
Etapa 4. Preparo de (4-((1-(5-(difluormetil)-2-fluorfenil)etil)amino)-2,6difluorfenil)sulfonil(tiazol-4-il)carbamato de (S)-terc-butila
[0642]A uma solução de tiazol-4-il((2,4,6-trifluorfenil)sulfonil)carbamato de terc-butila (0,200 g, 0,507 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (8 mL), adicionaram-se carbonato de césio (0,330 g, 1,01 mmol) e cloridrato de (S)-1-(5(difluormetil)-2-fluorfenil)etanamina (0,200 g, 0,89 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 12 h e, em seguida, foi diluída com salmoura (30 mL) e extraída com acetato de etila (2 χ 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 χ 20 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo produziu o composto do título como um óleo incolor, que foi usado sem nova purificação (0,150 g, rendimento de 30%): MS (ES+) m/z564,1 (M + 1).
Etapa 5. Preparo de (S)-4-((1-(5-(difluormetil)-2-fluorfenil)etil)amino)-2,6-diflúor-N(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
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395/675 [0643]A (4-((1 -(5-(dif I uormetil)-2-f luorfeni l)eti l)am ino)-2,6difluorfenil)sulfonil(tiazol-4-il)carbamato de (S)-terc-butila (0,130 g, 0,231 mmol), adicionou-se uma solução a 5 M de cloreto de hidrogênio em acetato de etila (5 mL), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. O solvente foi removido a vácuo, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,225% de ácido fórmico como eluente, para obter o composto do título como um sólido incolor (0,410 g, rendimento 38%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 10,38-9,77 (br s, 1H), 8,68 (d, 4=2,2 Hz, 1H), 7,51 -7,35 (m, 2H), 7,19 (t, 4 = 9,2 Hz, 1H), 6,99 (d, 4 = 2,2 Hz, 1H), 6,60 (t, 4 = 56,4 Hz, 1H), 6,00 (d, 4 = 11,6 Hz, 2H), 4,89-4,69 (m, 2H), 1,58 (d, 4= 6,2 Hz, 3H); MS (ES+) m/z463,9 (M + 1).
EXEMPLO 234
Síntese de (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1 -(2-flúor-5-hidroxifenil)etil)amino)-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de (R)-N-(5-bromo-2-fluorbenzilideno)-2-metilpropano-2sulfinamida
[0644]A uma solução de 5-bromo-2-fluorbenzaldeído (10,5 g, 51,7 mmol) e (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (7,52 g, 62,1 mmol) em diclorometano (50 mL), adicionou-se carbonato de césio (33,7 g, 103 mmol) em uma porção, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna,
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396/675 eluindo com um gradiente de 2% a 10% de acetato de etila em éter de petróleo, para obter o composto do título como um óleo incolor (15,0 g, rendimento de 95%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) 5 8,85 (s, 1H), 8,12 (dd, J= 6,0, 2,4 Hz, 1H), 7,61 (ddd, J =
8,8, 4,4, 2,4 Hz, 1H), 7,08 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 1,30 (s, 9H).
Etapa 2. Preparo de (R)-N-((S)-1-(5-bromo-2-fluorfenil)etil)-2-metilpropano-2sulfinamida
Me o - II
[0645]A uma solução de (R)-N-(5-bromo-2-fluorbenzilideno)-2- metilpropano2-sulfinamida (15,0 g, 49,0 mmol) em diclorometano anidro (200 mL), adicionou-se gota a gota uma solução a 3,0 M de brometo de metilmagnésio em éter dietílico (32,7 mL, 98,1 mmol) a -45° C. A mistura de reação foi permitida esquentar à temperatura ambiente e agitada por 1 h e, em seguida, temperada pela adição de cloreto de amônio aquoso (200 mL). A mistura foi extraída com diclorometano (2 χ 200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna de sílica-gel, eluindo com um gradiente de 10% a 33% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram 0 composto do título como um óleo incolor (11,0 g, rendimento de 70%): RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 7,41 (dd, J= 6,4, 2,4 Hz, 1H), 7,28 (ddd, J= 8,4, 4,4, 2,4 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 9,6, 8,8 Hz, 1H), 4,82-4,69 (m, 1H), 3,27 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 1,49 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 1,14 (s, 9H).
Etapa 3. Preparo de cloridrato de (S)-1-(5-bromo-2-fluorfenil)etanamina
Me
[0646]A (R)-N-((S)-1-(5-bromo-2-fluorfenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (10,0 g, 31,0 mmol), adicionou-se uma solução a 4 M de cloreto de hidrogênio em
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397/675 metanol (100 mL), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com metanol (5 mL) e purificado por cristalização a partir de éter metil terc-butílico (300 mL) para obter o composto do título como um sólido incolor (5,00 g, rendimento de 63%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 7,59 (dd, J= 6,4, 2,4 Hz, 1H), 7,33 (ddd, J= 8,4, 4,4, 2,4 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 10,0, 8,8 Hz, 1H), 4,38 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 1,42 (d, J = 6,4 Hz, 3H), prótons intercambiáveis não observados; MS (ES+) m/z 217,9 (M + 1), 219,9 (M + 1)·
Etapa 4. Preparo de (4-((1 -(5-bromo-2-fluorfenil)etil)amino)-5-cloro-2fluorfenil)sulfonil(tiazol-4-il)carbamato de (S)-terc-butila
MeJY^Me
[0647]A uma solução de (5-cloro-2,4-difluorfenil)sulfonil(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (5,00 g, 12,2 mmol) e (S)-1-(5-bromo-2-fluorfenil)etanamina (3,18 g, 14,6 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (50 mL), adicionou-se carbonato de césio (7,93 g, 24,3 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 12 h e, em seguida, foi diluída com água (200 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,225% de ácido fórmico como eluente, produziram 0 composto do título como um sólido amarelo (1,80 g, rendimento de 24%): RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,41 (ddd, J = 8,4, 4,4, 2,4 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 6,4, 2,4 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 10,0, 8,8 Hz, 1H), 6,16 (d, J= 12,0 Hz, 1H), 5,29 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,84 (q, J= 6,4
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398/675
Hz, 1H), 1,67 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 1,37 (s, 9H); MS (ES+) m/z 507,9 (M - 99), 509,9 (M - 99).
Etapa 5. Preparo de (S)-((5-cloro-2-flúor-4-((1-(2-flúor-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)fenil)etil)amino)fenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
[0648]A uma solução de (4-((1-(5-bromo-2-fluorfenil)etil)amino)-5-cloro-2fluorfenil)sulfonil(tiazol-4-il)carbamato de (S)-terc-butila (0,30 g, 0,49 mmol) em dioxano anidro (10 mL), adicionaram-se bis(pinacolato)diboro (0,25 g, 0,99 mmol), acetato de potássio (0,097 g, 0,99 mmol) e [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(lI) (0,036 g, 0,049 mmol). A mistura de reação foi agitada a 100° C por 12 h. Depois de resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 10% a 33% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram o composto do título como um óleo incolor (0,32 g, rendimento quantitativo): MS (ES+) m/z 556,0 (M 99).
Etapa 6. Preparo de (S)-((5-cloro-2-flúor-4-((1-(2-flúor-5hidroxifenil)etil)amino)fenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
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399/675 [0649]A uma mistura de (S)-((5-cloro-2-flúor-4-((1-(2-flúor-5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil)amino)fenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,32 g, 0,49 mmol) e hidróxido de sódio (1,0 M, 0,73 mL) em tetraidrofurano (5 mL), adicionou-se peroxide de hidrogênio (0,050 g, 1,46 mmol) gota a gota a 0o C. A mistura foi permitida esquentar à temperatura ambiente e agitada por 2 h. Em seguida, adicionou-se ácido clorídrico a 2 M à mistura para ajustá-la para pH 7. A mistura foi diluída com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia preparativa em camada delgada, eluindo com 50% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram o composto do título como um sólido incolor (0,10 g, rendimento de 38%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 8,75 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,92 (t, J= 9,2 Hz, 1H), 6,73-6,63 (m, 2H), 6,55-6,30 (m, 1H), 6,20 (d, J =
12,4 Hz, 1H), 5,35 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 4,78 (q, J= 6,4 Hz, 1H), 1,62 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,33 (s, 9H); MS (ES+) m/z 446,0 (M - 99), 447,9 (M - 99).
Etapa 7. Preparo de (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1-(2-flúor-5-hidroxifenil)etil)amino)-N(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
[0650]A (5-cloro-2-flúor-4-((1-(2-flúor-5-hidroxifenil)etil)amino)fenil)sulfonil(tiazol-4-il)carbamato de (S)-terc-butila (0,10 g, 0,19 mmol), adicionou-se uma solução a 4 M de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (5 mL), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi concentrada a vácuo, e 0 resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em
Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 413/724
400/675 água contendo 0,225% de ácido fórmico como eluente, para obter o composto do título como um sólido incolor (0,05 g, rendimento de 59%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) 5 9,85-9,45 (m, 1H), 8,65 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,006,92 (m, 2H), 6,73-6,67 (m, 1H), 6,65 (dd, J = 5,6, 3,2 Hz, 1H), 6,07 (d, J= 12,4 Hz, 1H), 5,16 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 4,72 (q, J= 6,4 Hz, 1H), 1,61 (d, J= 6,4 Hz, 3H), um próton intercambiável não observado; MS (ES+) m/z446,0 (M + 1), 448,0 (M + 1).
EXEMPLO 235
Síntese de (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1 -(2-flúor-5-(oxetan-3-ilóxi)fenil)etil)amino)-N(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
[0651 ]A uma solução de (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1-(2-flúor-5hidroxifenil)etil)amino)-N- (tiazol-4-il)benzenossulfonamida (0,09 g, 0,2 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (3 mL), adicionaram-se 3-iodooxetano (0,074 g, 0,40 mmol) e carbonato de potássio (0,07 g, 0,5 mmol). A mistura foi agitada a 60° C por 3 h. Depois de resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada, e 0 filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,225% de ácido fórmico como eluente, para obter 0 composto do título como um sólido incolor (0,065 g, rendimento de 64%): RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 5 8,64 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,01 (t, J= 9,2 Hz, 1H), 6,96 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,57 (dd, J= 6,0, 3,2 Hz, 1H), 6,48 (td, J = 8,8, 3,6 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 5,16 (br d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,10 (quin, J = 5,6 Hz, 1H), 4,92 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 4,86 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 4,74 (q, J= 6,2 Hz, 2H), 4,67-4,61 (m, 1H), 1,62 (d, J= 6,8 Hz, 3H), NH não observado; MS (ES+) m/z 502,0 (M + 1), 504,0 (M + 1).
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401/675
EXEMPLO 236
Síntese de (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1 -(2-flúor-5-(oxetan-3-ilmetóxi)fenil)etil)amino)-N(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de metanossulfonato de oxetan-3-ilmetila o o-s-Me [0652]A uma solução de oxetan-3-ilmetanol (0,300 g, 3,41 mmol) em diclorometano anidro (10 mL), adicionou-se trietilamina (0,516 g, 5,11 mmol), seguida por cloreto de metanossulfonila (0,468 g, 4,09 mmol) a 0o C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. Em seguida, a mistura de reação foi temperada pela adição de água (10 mL) e extraída com diclorometano (10 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado sob pressão reduzida produziu o composto do título como um óleo incolor (0,500 g, rendimento de 88%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) 5 4,86 (dd, J = 6,6, 7,6 Hz, 2H), 4,55-4,44 (m, 4H), 3,48-3,35 (m, 1H), 3,08 (s, 3H).
Etapa 2. Preparo de (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1-(2-flúor-5-(oxetan-3ilmetóxi)fenil)etil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
[0653]A uma solução de (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1-(2-flúor-5hidroxifenil)etil)amino)-N- (tiazol-4-il)benzenossulfonamida (0,080 g, 0,18 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (5 mL), adicionaram-se metanossulfonato de oxetan-3
Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 415/724
402/675 ilmetila (0,030 g, 0,18 mmol) e carbonato de potássio (0,049 g, 0,36 mmol). A mistura foi agitada a 60° C por 12 h. Depois de resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,225% de ácido fórmico como eluente, para obter o composto do título como um sólido incolor (0,012 g, rendimento de 13%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 8,53 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,69 (td, J = 3,6, 8,8 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 3,0, 6,0 Hz, 1H), 6,04 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 5,10 (br d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,79 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,65 (quin, J= 6,6 Hz, 1H), 4,47 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 4,08-3,98 (m, 2H), 3,38-3,24 (m, 1H), 1,52 (br s, 3H), NH não observado; MS (ES+) m/z 516,0 (M + 1), 518,0 (M + 1)·
EXEMPLO 237
Síntese de (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1 -(2-flúor-5-((3-metiloxetan-3il)metóxi)fenil)etil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
O) Me
F O H
-b LU re.s
ci
Me
(S) n
H
F
Etapa 1. Preparo de metanossulfonato de (3-metiloxetan-3-il)metila
Z\y Me O 'Me [0654]A uma solução de (3-metiloxetan-3-il)metanol (0,400 g, 3,92 mmol) em diclorometano anidro (10 mL), adicionou-se trietilamina (0,594 g, 5,87 mmol, 0,814 mL), seguida por cloreto de metanossulfonila (0,538 g, 4,70 mmol, 0,363 mL) a 0o C.
A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h e, em seguida, temperada pela adição de água (10 mL). A mistura foi extraída com diclorometano (10 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e 0 filtrado foi concentrado a vácuo para obter 0 composto do título
Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 416/724
403/675 como um óleo amarelo (0,500 g, rendimento de 71%). RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) 5 4,54 (d, J= 6,4 Hz, 2H), 4,45 (d, 4= 6,4 Hz, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,09 (s, 3H), 1,41 (s, 3H).
Etapa 2. Preparo de (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1-(2-flúor-5-((3-metiloxetan-3il)metóxi)fenil)etil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida TF057E
[0655]A uma solução de (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1-(2-flúor-5hidroxifenil)etil)amino)-N- (tiazol-4-il)benzenossulfonamida (0,080 g, 0,179 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (5 mL), adicionaram-se metanossulfonato de (3metiloxetan-3-il)metila (0,032 g, 0,179 mmol) e carbonato de potássio (0,049 g, 0,36 mmol). A mistura foi agitada a 60° C por 12 h. Depois de resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,225% de ácido fórmico como eluente, para obter o composto do título como um sólido incolor (0,015 g, rendimento de 16%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 9,43 (br s, 1H), 8,64 (d, 4 = 2,4 Hz, 1H), 7,76 (d, 4 = 7,2 Hz, 1H), 7,03 (t, 4 = 9,2 Hz, 1H), 6,95 (d, 4 = 2,0 Hz, 1H), 6,85-6,70 (m, 2H), 6,14 (d, 4 = 12,4 Hz, 1H), 5,19 (br d, 4 = 5,4 Hz, 1H), 4,75 (quin, 4 = 6,6 Hz, 1H), 4,61 (d, 4 = 6,0 Hz, 2H), 4,46 (d, 4 = 6,0 Hz, 2H), 4,00-3,88 (m, 2H), 1,62 (d, 4= 6,8 Hz, 3H), 1,42 (s, 3H), NH não observado; MS (ES+) m/z530,0 (M + 1), 532,0 (M + 1).
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404/675
EXEMPLO 238
Síntese de (S)-2,6-difIúor-4-((1 -(2-flúor-5-metoxifenil)etil)amino)-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida
OMe
Etapa 1. Preparo de (R)-N-(2-flúor-5-metoxibenzilideno)-2-metilpropano-2sulfinamida
OMe [0656]A uma solução de 2-flúor-5-metoxibenzaldeído (2,00 g, 13,0 mmol) em diclorometano anidro (20 mL), adicionaram-se carbonato de césio (8,46 g, 26,0 mmol) e (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,36 g, 19,5 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 h e então filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 5% a 50% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram o composto do título como um sólido incolor (2,50 g, rendimento de 75%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) 5 8,88 (s, 1H), 7,46 (dd, J = 3,0, 5,2 Hz, 1H), 7,12-7,06 (m, 1H),
7,06-7,01 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 1,28 (s, 9H).
Etapa 2. Preparo de (R)-N-((S)-1-(2-flúor-5-metoxifenil)etil)-2-metilpropano-2sulfinamida
OMe [0657]A uma solução de (R)-N-(2-flúor-5-metoxibenzilideno)-2-metilpropano
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2-sulfinamida (1,50 g, 5,83 mmol) em diclorometano anidro (20 mL), adicionou-se brometo de metilmagnésio (3,0 M, 3,9 mL, 11,7 mmol) gota a gota a -50° C. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 12 h. A mistura foi diluída com cloreto de amônio saturado (20 mL) e extraída com diclorometano (3 x 20 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (3 χ 20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 5% a 25% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram o composto do título como um óleo amarelo (1,00 g, rendimento de 63%): RMN de 1H (400 MHz, CDCL) δ 6,95 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 5,8, 3,2 Hz, 1H), 6,74 (td, J = 8,9, 3,5 Hz, 1H), 4,85-4,74 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,38 (br d, J = 4,3 Hz, 1H), 1,56 (d, J = 6,7 Hz, 3H),
1,20 (s, 9H).
Etapa 3. Preparo de cloridrato de (S)-1-(2-flúor-5-metoxifenil)etanamina
F Me
OMe HCI [0658]A (R)-N-((S)-1-(2-flúor-5-metoxifenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,90 g, 3,3 mmol), adicionou-se uma solução a 4 M de cloreto de hidrogênio em 1,4dioxano (10 mL), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. Ao resíduo, adicionaram-se duas gotas de metanol e éter terc-butil metílico (10 mL), e a mistura foi agitada por 6 h. Em seguida, 0 sólido foi removido por filtragem e seco a vácuo para obter 0 composto do título como um sólido incolor (0,40 g, rendimento de 59%): RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8,87 (br s, 3H), 7,23 (dd, J= 5,7, 2,8 Hz, 1H), 6,99 (t, J= 9,4 Hz, 1H), 6,82 (td, J = 8,8, 3,6 Hz, 1H), 4,76 (br s, 1H), 3,68 (s, 3H), 1,69 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Etapa 4. Preparo de (2,6-diflúor-4-((1-(2-flúor-5metoxifenil)etil)amino)fenil)sulfonil(tiazol-4-il)carbamato de (S)-terc-butila
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406/675 ,, Me
ΜθχΙ.Me
OMe [0659]A uma solução de cloridrato de (S)-1-(2-flúor-5-metoxifenil)etanamina (0,15 g, 0,73 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (5 mL), adicionaram-se tiazol-4 il((2,4,6-trifluorfenil)sulfonil)carbamato de terc-butila (0,29 g, 0,73 mmol) e carbonato potássio (0,40 g, 2,9 mmol). A mistura foi agitada a 60° C por 12 h. Depois de resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi então diluída com cloreto de amônio saturado (5 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 20 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (3 χ 20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia preparativa em camada delgada, eluindo com 40% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram o composto do título como um sólido incolor (0,08 g, rendimento de 20%): RMN de 1H (400 MHz, CDCL) δ 8,77 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 221 Hz, 1H), 7,05-6,97 (m, 1H), 6,78-6,69 (m, 2H), 6,09 (d, J = 11,6 Hz, 2H),
5,10 (br d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,79-4,69 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 1,56 (d, J = 6,8 Hz, 3H),
1,33 (s, 9H).
Etapa 5. Preparo de (S)-2,6-diflúor-4-((1-(2-flúor-5-metoxifenil)etil)amino)-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida
OMe [0660]A uma solução de (S)-2,6-diflúor-4-((1-(2-flúor-5 metoxifenil)etil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida (0,10 g, 0,18 mmol) em
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407/675 diclorometano (10 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (3,08 g, 27,0 mmol, 2 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 h e então concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,225% de ácido fórmico como eluente, para obter o composto do título como um sólido incolor (0,063 g, rendimento de 69%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 10,92 (br s, 1H), 8,73 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,03-6,97 (m, 1H), 6,96 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,78-6,72 (m, 2H), 6,00 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 4,86 (br d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,69 (quin, J= 6,6 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 1,54 (d, J= 6,7 Hz, 3H); MS (ES+) m/z444,0 (M + 1).
EXEMPLO 239
Síntese de (S)-3-ciano-4-((1 -(2-fluorfenil)etil)amino)-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de ((3-ciano-4-fluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
[0661 ]A uma solução de tiazol-4-ilcarbamato de terc-butila (0,500 g, 2,50 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (20 mL), adicionou-se hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 0,120 g, 3,00 mmol) a 0o C. A mistura foi aquecida a 10° C, agitada por 1 he resfriada a 0o C. Adicionou-se cloreto de 3ciano-4-fluorbenzenossulfonila (0,713 g, 3,25 mmol) a ela a 0o C. A mistura de reação foi permitida esquentar à temperatura ambiente e agitada por 4 h. A mistura
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408/675 foi diluída com cloreto de amônio saturado (20 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (3 χ 20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 5% a 50% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram o composto do título como um sólido incolor (0,500 g, rendimento de 52%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 8,80 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 8,49 (dd, J= 2,2, 5,8 Hz, 1H), 8,46-8,42 (m, 1H), 7,56 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,43 (t, J= 8,6 Hz, 1H), 1,36 (s, 9H).
Etapa 2. Preparo de (S)-((3-ciano-4-((1-(2-fluorfenil)etil)amino)fenil)sulfonil)(tiazol-4il)carbamato de terc-butila
[0662]A uma solução de ((3-ciano-4-fluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,200 g, 0,521 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (3 mL), adicionaram-se carbonato de potássio (0,288 g, 2,09 mmol) e cloridrato de (S)-1-(2fluorfenil)etanamina (0,916 g, 0,521 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. Em seguida, ela foi diluída com cloreto de amônio saturado (20 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 χ 20 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia preparativa em camada delgada, eluindo com 40% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram 0 composto do título como um sólido incolor (0,120 g, rendimento de 46%): RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8,78 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,19 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,98 (dd, J= 9,0, 2,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,31
Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 422/724
409/675
7,27 (m, 2H), 7,17-7,08 (m, 2H), 6,58 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,47 (br d, J = 6,2 Hz, 1H), 5,01 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 1,69 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,34 (s, 9H).
Etapa 3. Preparo de (S)-3-ciano-4-((1-(2-fluorfenil)etil)amino)-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida [0663]A
solução de uma (S)-((3-ciano-4-((1-(2fluorfenil)etil)amino)fenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,120 g, 0,239 mmol) em diclorometano (10 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (3,08 g, 27,0 mmol, 2 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 h e então concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,225% de ácido fórmico como eluente, para obter o composto do título como um sólido incolor (0,074 g, rendimento de 69%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 10,28 (s, 1H), 8,72 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 9,0, 1,8 Hz, 1H), 7,28-7,21 (m, 2H), 7,16-7,04 (m, 2H), 6,97 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,34 (br d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,91 (quin, J = 6,6 Hz, 1H), 1,63 (d, J= 6,8 Hz, 3H); MS (ES+) m/z403,0 (M + 1), 425,0 (M + 23).
EXEMPLO 240
Síntese de (S)-4-((1 -(2,5-difluorfenil)etil)amino)-2,6-diflúor-N-(isoxazol-3il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de 2,4,6-triflúor-N-(isoxazol-3-il)benzenossulfonamida
Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 423/724
410/675 hr F^^^F [0664]A uma mistura de isoxazol-3-amina (1,00 g, 11,9 mmol, 0,877 mL), 4(dimetilamino)piridina (0,291 g, 2,38 mmol) e piridina (1,88 g, 23,8 mmol, 1,92 mL) em diclorometano anidro (20 mL), adicionou-se uma solução de cloreto de 2,4,6trifluorbenzenossulfonila (3,02 g, 13,1 mmol) em diclorometano (4 mL) a 0° C. A mistura foi agitada a 0o C por 30 minutos e em temperatura ambiente por 12 h. A mistura foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,225% de ácido fórmico como eluente, para obter o composto do título como um sólido amarelo (1,18 g, rendimento de 36%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 8,28 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 6,81 (t, J= 8,4 Hz, 2H), 6,61 (d, J = 1,8 Hz, 1 Η), NH não observado.
Etapa 2. Preparo de 2,4,6-triflúor-N-(isoxazol-3-il)-N-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)benzenossulfonamida
Me^gJVIe
Si [0665]A uma mistura de 2,4,6-triflúor-N-(isoxazol-3-il)benzenossulfonamida (1,18 g, 4,24 mmol) e carbonato de potássio (1,17 g, 8,48 mmol) em Ν,Νdimetilformamida anidra (10 mL), adicionou-se (2-(clorometóxi)etil)trimetilsilano (0,849 g, 5,09 mmol, 0,902 mL) a 0o C. A mistura de reação foi permitida esquentar à temperatura ambiente e agitada por 1 h. O resíduo foi despejado em água com gelo (50 mL), e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (3 χ 30 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo
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411/675 por cromatografia em coluna, eluindo com 10% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram o composto do título como um óleo incolor (1,60 g, rendimento de 92%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) 5 8,30 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 6,78 (t, J= 8,6 Hz, 2H), 6,65 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 5,44 (s, 2H), 3,77-3,69 (m, 2H), 0,98-0,86 (m, 2H), 0,05 (s, 9H); MS (ES+) m/z430,9 (M + 23).
Etapa 3. Preparo de (S)-4-((1-(2,5-difluorfenil)etil)amino)-2,6-diflúor-N-(isoxazol-3-il)N-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)benzenossulfonamida
[0666]Uma mistura de 2,4,6-triflúor-N-(isoxazol-3-il)-N-((2(trimetilsilil)etóxi)metil)benzenossulfonamida (0,250 g, 0,612 mmol), cloridrato de (S)1-(2,5-difluorfenil)etanamina (0,142 g, 0,734 mmol) e carbonato de potássio (0,338 g, 2,45 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (6 mL) foi agitada a 60° C por 12 h. A mistura foi despejada em água com gelo (30 mL), e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia preparativa em camada delgada, eluindo com 20% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram 0 composto do título como um óleo incolor (0,150 g, rendimento de 45%): RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 5 8,24 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,07 (td, J = 9,2, 4,6 Hz, 1H), 7,02-6,93 (m, 2H), 6,65 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 5,44 (s, 2H), 4,75 (br s, 1H), 3,753,72 (m, 2H), 3,04-2,90 (m, 1H), 1,57 (brs, 3H), 0,97-0,91 (m, 2H), 0,00 (s, 9H); MS (ES+) m/z 546,1 (M + 1).
Etapa 4. Preparo de (S)-4-((1-(2,5-difluorfenil)etil)amino)-2,6-diflúor-N-(isoxazol-3Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 425/724
412/675 il)benzenossulfonamida
[0667]A uma solução de (S)-4-((1-(2,5-difluorfenil)etil)amino)-2,6-diflúor-N(isoxazol-3-il)-N-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)benzenossulfonamida (0,150 g, 0,275 mmol) em dioxano (5 mL), adicionou-se uma solução a 4 M de HCI em dioxano (15 mL), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. A mistura foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,225% de ácido fórmico como eluente, para obter o composto do título como um sólido incolor (0,049 g, rendimento de 43%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 8,21 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,07 (dt, J = 4,4, 9,2 Hz, 1H), 6,98-6,87 (m, 2H), 6,58 (d, 4= 1,6 Hz, 1H), 6,02 (d, 4 = 11,6 Hz, 2H), 4,82 (br d, 4 = 5,6 Hz, 1H), 4,72 (quin, 4 = 6,6 Hz, 1H), 1,56 (d, 4 = 6,8 Hz, 3H), NH não observado; MS (ES+) m/z416,0 (M + 1).
EXEMPLO 241
Síntese de 5-cloro-4-((1 -(2,5-difIuorfenil)ciclopropil)amino)-2-flúor-N-(pirimidin-4il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de 5-cloro-4-((1-(2,5-difluorfenil)ciclopropil)amino)-N-(2,4 dimetoxibenzil)-2-flúor-N-(pirimidin-4-il)benzenossulfonamida
[0668]A uma mistura de 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,4-diflúor-N
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413/675 (pirimidin-4-il)benzenossulfonamida (0,200 g, 0,441 mmol) e cloridrato de 1-(2,5difluorfenil)ciclopropan-1-amina (0,091 g, 0,44 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (5 mL), adicionou-se carbonato de potássio (0,207 g, 1,50 mmol), e a mistura de reação foi agitada a 70° C por 18 h. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (5 mL) e água (5 mL). As camadas foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3x5 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (1x5 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 60% de acetato de etila em hexanos, produziram o composto do título como um óleo incolor (0,107 g, rendimento de 40%): MS (ES+) m/z 605,4 (M + 1), 607,4 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de 5-cloro-4-((1-(2,5-difluorfenil)ciclopropil)amino)-2-flúor-N(pirimidin-4-il)benzenossulfonamida
[0669]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 222, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (S)-((5cloro-4-((1-(2-clorofenil)propil)amino)-2-fluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila por 5-cloro-4-((1 -(2,5-difluorfenil)ciclopropil)amino)-N-(2,4-dimetoxibenzil)2-flúor-N-(pirimidin-4-il)benzenossulfonamida e realizar purificação por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido trifluoracético como eluente, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,029 g, rendimento de 35%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 8,58 (s,1H), 8,30 (br s, 1H), 7,72-7,69 (m, 1H), 7,53-7,47 (m, 1H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,25-7,10 (m, 2H), 7,00-6,94 (m, 1H), 6,83-6,79 (m, 1H), 1,43-1,40 (m, 2H), 1,28-1,25 (m, 2H), NH não observado; MS (ES+) m/z455,2 (M + 1), 457,2 (M + 1).
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414/675
EXEMPLO 242
Síntese de 5-cloro-2-flúor-4-((1 -(2-fluorfenil)ciclopropil)amino)-N-(pirimidin-4il)benzenossulfonamida
v F
Etapa 1. Preparo de 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1-(2fluorfenil)ciclopropil)amino)-N-(pirimidin-4-il)benzenossulfonamida
[0670]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 241, Etapa 1 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir cloridrato de 1-(2,5-difluorfenil)ciclopropan-1-amina por cloridrato de 1-(2-fluorfenil)ciclopropan1-amina, obteve-se o composto do título como um óleo incolor (0,101 g, rendimento de 39%): MS (ES+) m/z 587,4 (M + 1), 589,4 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de 5-cloro-2-flúor-4-((1-(2-fluorfenil)ciclopropil)amino)-N-(pirimidin4-il)benzenossulfonamida
v -F [0671 ]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 241, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 5-cloro-4((1-(2,5-difluorfenil)ciclopropil)amino)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-N-(pirimidin-4il)benzenossulfonamida por 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1 -(2fluorfenil)ciclopropil)amino)-N-(pirimidin-4-il)benzenossulfonamida e realizar purificação por trituração com metanol (3 χ 5mL), obteve-se o composto do título
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415/675 como um sólido incolor (0,047 g, rendimento de 63%): RMN de 1H (300 MHz, DMSOde) δ 8,57 (s, 1H), 8,30 (br s, 1H), 7,69 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,61 -7,55 (m, 1H), 7,31 7,23 (m, 2H), 7,16-7,10 (m, 2H), 6,98-6,95 (m, 1H), 6,77 (d, J= 12,9 Hz, 1H), 1,381,37 (m, 2H), 1,27-1,23 (m, 2H), NH não observado; MS (ES+) m/z 437,2 (M + 1), 439,2 (M + 1).
EXEMPLO 243
Síntese de (S)-5-cloro-4-((1 -(2-cloro-5-fluorfenil)etil)amino)-2-flúor-N-(pirazin-2il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de N-(2,4-dimetoxibenzil)pirazin-2-amina
[0672]Uma mistura de pirazin-2-amina (2,000 g, 21,03 mmol), 2,4dimetoxibenzaldeído (3,851 g, 23,19 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (6,233 g, 29,54 mmol) em diclorometano (90 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 18 h. Em seguida, adicionou-se água (50 mL) a ela, e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (3 χ 40 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca com sulfato de sódio e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 5% a 80% de acetato de etila em hexanos, produziram o composto do título como um óleo incolor (2.914 g, rendimento de 56%): RMN de 1H (300 MHz, CDCIs) δ 7,97 (dd, J= 2,8, 1,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 6,47 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,42 (dd, J= 8,2, 2,4 Hz, 1H), 5,07-5,06 (m, 1H), 4,46 (d, J= 5,8 Hz, 2H), 3,83 (s,
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3H), 3,79 (s, 3H).
Etapa 2. Preparo de 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,4-diflúor-N-(pirazin-2il)benzenossulfonamida
[0673]A uma solução de N-(2,4-dimetoxibenzil)pirazin-2-amina (2.411 g, 9.840 mmol) em tetraidrofurano anidro (30 mL), adicionou-se uma solução a 1,0 M de bis(trimetilsilil)amida de lítio em tetraidrofurano (10,3 mL, 10,3 mmol) a -78° C. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente por 30 minutos, resfriada a 78° C e, em seguida, adicionou-se uma solução de cloreto de 5-cloro-2,4difluorbenzenossulfonila (2,430 g, 9,841 mmol) em tetraidrofurano anidro (10 mL) a ela. A mistura foi permitida esquentar à temperatura ambiente e agitada por 18 h. Em seguida, adicionou-se cloreto de amônio saturado (20 mL) a ela, e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 χ 20 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 5% a 80% de acetato de etila em hexanos, produziram o composto do título como um óleo incolor (1.408 g, rendimento de 31%): RMN de 1H (300 MHz, CDCIs) δ 8,63 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 2,5, 1,5 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 7,8, 7,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 9,2, 8,4 Hz, 1H), 6,38-6,33 (m, 2H), 5,03 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,65 (s, 3H).
Etapa 3. Preparo de (S)-5-cloro-4-((1-(5-cloro-2-fluorfenil)etil)amino)-N-(2,4dimetoxibenzil)-2-flúor-N-(pirazin-2-il)benzenossulfonamida
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417/675 [0674]A uma mistura de 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,4-diflúor-N-(pirazin2-il)benzenossulfonamida (0,250 g, 0,548 mmol) e (S)-1-(5-cloro-2-fluorfenil)etan-1amina (0,115 g, 0,548 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (5 mL), adicionou-se carbonato de césio (0,178 g, 1,86 mmol). A mistura de reação foi agitada a 70° C por 18 h. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (5 mL) e água (5 mL). As camadas foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3x5 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (1x5 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 5% a 60% de acetato de etila em hexanos, produziram o composto do título como um óleo incolor (0,084 g, rendimento de 25%): MS (ES+) m/z 609,4 (M + 1), 611,4 (M + 1).
Etapa 4. Preparo de (S)-5-cloro-4-((1-(2-cloro-5-fluorfenil)etil)amino)-2-flúor-N(pirazin-2-il)benzenossulfonamida ci
[0675]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 222, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (S)-((5cloro-4-((1-(2-clorofenil)propil)amino)-2-fluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila por (S)-5-cloro-4-((1 -(5-cloro-2-fluorfenil)etil)amino)-N-(2,4-dimetoxibenzil)2-flúor-N-(pirazin-2-il)benzenossulfonamida e realizar purificação por cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de 5% a 60% de acetato de etila em hexanos, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,050 g, rendimento de 20%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,70 (s, 1H), 8,29 (d, J= 1,4 Hz, 1H),
8,20 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,19-8,17 (m, 1H), 7,76 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 6,5,
2,7 Hz, 1H), 7,36 (ddd, J= 8,7, 4,6, 2,7 Hz, 1H), 7,26 (dd, J= 9,8, 8,8 Hz, 1H), 6,79
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6,76 (m, 1H), 6,41 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 4,98-4,88 (m, 1H), 1,54 (d, J= 6,7 Hz, 3H); MS (ES+) m/z: 459,0 (M + 1), 461,0 (M + 1).
EXEMPLO 244
Síntese de (S)-5-cloro-4-((1 -(2-clorofenil)etil)amino)-2-flúor-N-(6-metilpirimidin-4il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-6-metilpirimidin-4-amina ci
[0676]Uma solução de 2,4-dicloro-6-metilpirimidina (3,931 g, 24,12 mmol), (2,4-dimetoxifenil)metanamina (4,430 g, 26,53 mmol) e trietilamina (17 mL, 121 mmol) em acetonitrila (92 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 18 h. A suspensão resultante foi filtrada, e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (50 mL), lavado com água (3 χ 50 mL), seco sobre sulfato de sódio anidro e filtrado. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 5% a 80% de acetato de etila em hexanos, produziram o composto do título como um sólido incolor (4.020 g, rendimento de 57%): RMN de 1H (300 MHz, CDCL) 0 7,17-7,14 (m, 1H), 6,47-6,44 (m, 1H), 6,42 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,10 (br s, 1H), 4,39 (br s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), NH não observado.
Etapa 2. Preparo de N-(2,4-dimetoxibenzil)-6-metilpirirnidin-4-amina
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HN
MeG
N
Me
OMe [0677]A uma mistura de 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-6-metilpirimidin-4amina (4,020 g, 13,41 mmol) em etanol (30 mL), adicionaram-se Pd/C (10% líquidos, 0,402 g) e formato de amônio (1,246 g, 19,78 mmol). Em seguida, a mistura foi aquecida a 80° C e agitada por 18 h. Depois de resfriar à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de uma camada de Celite. O filtrado foi concentrado a vácuo para obter um resíduo, que foi dividido entre água (30 mL) e acetato de etila (30 mL). A fase orgânica foi lavada com água (2 χ 20 mL) e salmoura (1 mL), seca com sulfato de sódio e filtrada. A concentração a vácuo produziu o composto do título como um pó incolor (2.787 g, rendimento de 78%): RMN de 1H (300 MHz, CDCIs) δ 8,30 (s, 1H), 7,71 -7,67 (m, 1H), 7,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,46 (dd, J= 8,3, 2,4 Hz, 1H), 6,38-6,37 (m, 1H), 4,38-4,35 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,79-3,72 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).
Etapa 3. Preparo de 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,4-diflúor-N-(6-metilpirimidin-4il)benzenossulfonamida
F
MeO'
OMe [0678]A uma solução de N-(2,4-dimetoxibenzil)-6-metilpirimidin-4-amina (1,002 g, 3,85 mmol) em tetraidrofurano (15 mL), adicionou-se uma solução a 1,0 M de bis(trimetilsilil)amida de lítio em tetraidrofurano (4 mL, 4,0 mmol) a -78° C. A mistura foi agitada por dez minutos a -78° C e, em seguida, aquecida à temperatura ambiente por 30 minutos. A suspensão foi resfriada a -78° C e adicionou-se uma solução de cloreto de 5-cloro-2,4-difluorbenzenossulfonila (0,951 g, 3,85 mmol) em tetraidrofurano (5 mL) a ela. A mistura foi permitida esquentar à temperatura
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420/675 ambiente e agitada por 18 h. Adicionou-se cloreto de amônio saturado (20 mL) à mistura, e ela foi extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 5% a 70% de acetato de etila em hexanos, produziram o composto do título como um óleo incolor (1.275 g, rendimento de 70%): RMN de 1H (300 MHz, CDCIs) 5 8,66 (s, 1H), 8,12 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,00-6,96 (m, 2H), 6,44-6,40 (m, 2H), 5,19 (s, 2H), 3,79 (d, J= 5,3 Hz, 6H), 2,42 (s, 3H).
Etapa 4. P)reparo de (S)-5-cloro-4-((1-(2-clorofenil)etil)amino)-2-flúor-N-(6metilpirimidin-4-il)benzenossulfonamida
Me
Cl [0679]A uma solução de 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,4-diflúor-N-(6metilpirimidin-4-il)benzenossulfonamida (0,250 g, 0,531 mmol) e cloridrato de (S)-1(2-clorofenil)etan-1-amina (0,101 g, 0,526 mmol) em dimetilsulfóxido (5 mL), adicionou-se trietilamina (0,30 mL, 2,1 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 20 h. A mistura foi diluída com acetato de etila (5 mL) e água (20 mL). As camadas foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3x3 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (1 x 5 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 5% a 60% de acetato de etila em hexanos, produziram um composto incolor. Em seguida, adicionaram-se diclorometano (5 mL) e ácido trifluoracético (1 mL) a ela, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi concentrada a vácuo e purificada por cromatografia em coluna, eluindo com um
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421/675 gradiente de 20% a 80% de acetato de etila em hexanes, para obter o composto do título como um sólido incolor (0,177 g, rendimento de 73%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 8,45 (s, 1H), 7,73 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,48-7,44 (m, 2H), 7,34-7,24 (m, 2H), 6,87-6,80 (m, 2H), 6,03 (d, J= 13,0 Hz, 1H), 4,93-4,85 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,54 (d, J= 6,7 Hz, 3H), NH não observado; MS (ES+) m/z455,1 (M + 1), 457,1 (M + 1)·
EXEMPLO 245 [0680]Síntese de (S)-5-cloro-4-((1 -(2-clorofenil)etil)amino)-2-flúor-N-(2(trifluormetil)pirimidin-4-il)benzenossulfonamida
•Cl
Etapa 1. Preparo de 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,4-difluorbenzenossulfonamida F C> OMe
I | 'OMe
Cl [0681 ]Uma mistura de cloreto de 5-cloro-2,4-difluorbenzenossulfonila (5,000 g, 20,2 mmol), (2,4-dimetoxifenil)metanamina (3,38 g, 20,2 mmol) e N,Ndiisopropiletilamina (4,2 mL, 24 mmol) em diclorometano anidro (100 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 18 h. Em seguida, a mistura foi lavada com ácido clorídrico a 1 N (50 mL), cloreto de amônio saturado (50 mL) e salmoura (50 mL). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e cristalização do resíduo a partir de diclorometano e hexanos produziram o composto do título como cristais amarelo-pálidos (5,26 g, rendimento de 69%): MS (ES-) m/z 376,2 (M - 1), 378,2 (M - 1).
Etapa 2. Preparo de 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,4-diflúor-N-(2(trifluormetil)pirimidin-4-il)benzenossulfonamida
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422/675
[0682]Uma mistura de 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,4difluorbenzenossulfonamida (1,000 g, 2,65 mmol), 4-cloro-2-(trifluormetil)pirimidina (0,482 g, 2,65 mmol) e carbonato de potássio (0,549 g, 3,98 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (20 mL) foi agitada a 50° C por 18 h. Adicionou-se cloreto de amônio saturado (10 mL) à mistura, e ela foi extraída com acetato de etila (3x10 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 5% a 60% de acetato de etila em hexanos, produziram o composto do título como um sólido incolor (0,919 g, rendimento de 66%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 8,94 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,13 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,74 (s, 3H).
Etapa 3. Preparo de (S)-5-cloro-4-((1-(2-clorofenil)etil)amino)-N-(2,4-dimetoxibenzil)2-flúor-N-(2-(trifluormetil)pirimidin-4-il)benzenossulfonamida
[0683]A uma mistura de 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,4-diflúor-N-(2(trifluormetil)pirimidin-4-il)benzenossulfonamida (0,250 g, 0,478 mmol) e cloridrato de (S)-1-(2-clorofenil)etan-1-amina (0,092 g, 0,48 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (5 mL), adicionou-se trietilamina (0,27 mL, 1,9 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 22 h. A mistura foi diluída com acetato de etila (5 mL)
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423/675 e água (20 mL). As camadas foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3x3 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (1 χ 5 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 60% de acetato de etila em hexanos, produziram o composto do título como um óleo incolor (0,198 g, rendimento de 62%): MS (ES) m/z 659,3 (M +
1), 661,2 (M + 1).
Etapa 4. Preparo de (S)-5-cloro-4-((1-(2-clorofenil)etil)amino)-2-flúor-N-(2(trifluormetil)pirimidin-4-il)benzenossulfonamida
[0684]A uma mistura de (S)-5-cloro-4-((1-(2-clorofenil)etil)amino)-N-(2,4dimetoxibenzil)-2-flúor-N-(2-(trifluormetil)pirimidin-4-il)benzenossulfonamida (0,198 g, 0,301 mmol) em diclorometano (5 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (1 mL), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. Adicionou-se metanol (10 mL) a ela, e o precipitado resultante foi removido por filtragem. O filtrado foi concentrado a vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 10% a 80% de acetato de etila em hexanos, para obter o composto do título como um sólido incolor (0,104 g, rendimento de 68%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) 512,57 (s, 1H), 8,84 (d, 4 = 4,8 Hz, 1H), 7,79 (d, 4=7,4 Hz, 1H), 7,49 (d, 4= 4,8 Hz, 1H), 7,47-7,43 (m, 2H), 7,32-7,23 (m, 2H), 6,96-6,93 (m, 1H), 6,05 (d, 4= 13,4 Hz, 1H), 4,95-4,85 (m, 1H), 1,53 (d, 4= 6,7 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 509,0 (M + 1), 511,0 (M + 1).
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EXEMPLO 246
Síntese de 2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-5cloro-2-flúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Síntese de 2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzonitrila
[0685]A uma mistura de azetidina (0,266 g, 7,01 mmol) e 2-(bromometil)-6fluorbenzonitrila (1,00 g, 4,67 mmol) em diclorometano (30 mL), adicionou-se N,Ndiisopropiletilamina (1,2 mL, 7,0 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 h. Em seguida, adicionou-se cloreto de amônio saturado (20 mL) a ela, e a mistura foi extraída com diclorometano (3 χ 20 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 20% de metanol em diclorometano, produziram o composto do título como um óleo incolor (0,819 g, rendimento de 92%); RMN de 1H (300 MHz, CDCIs) δ 7,56-7,50 (m, 1H), 7,33-7,31 (m, 1H), 7,11-7,05 (m, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,33-3,29 (m, 4H), 2,17-2,10 (m, 2H).
Etapa 2. Síntese de (2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorfenil)metanamina
On í|V^nh2 [0686]A uma solução de 2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzonitrila (0,819 g, 4,51 mmol) em tetraidrofurano anidro (40 mL), adicionou-se hidreto de alumínio e
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425/675 lítio (1,0 M em tetraidrofurano (6,8 mL, 6,8 mmol) a 0o C. A mistura de reação foi permitida esquentar à temperatura ambiente e agitada por 4 h. Em seguida, adicionou-se decaidrato de sulfato de sódio (4,0 g) a ela em porções a 0o C. A mistura foi agitada por 30 minutos e então filtrada. O bolo de filtro foi lavado com acetato de etila (20 mL). O filtrado combinado foi concentrado a vácuo para obter o composto do título como um óleo vermelho (0,811 mg, rendimento de 99%): RMN de 1H (300 MHz, CDCIs) δ 7,13 (td, J = 7,8, 5,6 Hz, 1H), 7,01 -6,93 (m, 2H), 3,85 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,16 (t, J = 7,0 Hz, 4H), 2,03 (quintet, J = 7,0 Hz, 2H).
Etapa 3. Síntese de ((4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-5-cloro-2fluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
Me I Me Me [0687]Uma mistura de (2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorfenil)metanamina (0,152 g, 0,780 mmol), ((5-cloro-2,4-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,321 g, 0,0,780 mmol) e carbonato de potássio (0,258 g, 1,46 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. Em seguida, adicionaram-se água (5 mL) e acetato de etila (5 mL) a ela. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3x5 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (5 mL), seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 20% a 80% de acetato de etila em hexanos, produziram 0 composto do título como um óleo incolor (0,223 g, rendimento de 49%): MS (ES+) m/z 585,4 (M + 1), 587,4 (M + 1).
Etapa 4: Síntese de 2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-(azetidin-1 -ilmetil)-6fluorbenzil)amino)-5-cloro-2-flúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
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[0688]A uma solução de ((4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-5cloro-2-fluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,223 g, 0,382 mmol) em diclorometano (5 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (1 mL), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi concentrada a vácuo para obter o composto do título como um sólido incolor (0,197 g, rendimento de 86%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,18 (br s, 1H), 10,10 (br s, 1H), 8,89 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,62 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,52-7,45 (m, 1H), 7,37-7,30 (m, 2H), 7,00 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,84-6,82 (m, 1H), 6,77-6,72 (d, J= 12,9 Hz, 1H), 4,53-4,48 (m, 4H), 4,12-4,01 (m, 4H), 2,39-2,27 (m, 2H); MS (ES+) m/z485,1 (M + 1), 487,1 (M + 1).
EXEMPLO 247
Síntese de 5-cloro-2-flúor-4-((2-flúor-6-((3-fluorazetidin-1 -il)metil)benzil)amino)-N(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Síntese de 2-flúor-6-((3-fluorazetidin-1 -il)metil)benzonitrila
[0689]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 246, Etapa 1 fazendo mudanças insignificantes para substituir azetidina por cloridrato de 3fluorazetidina, isolou-se o composto do título como um óleo incolor (0,815 g, 93% de rendimento); RMN de 1H (300 MHz, CDCL) δ 7,56 (td, J= 8,1,5,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J
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427/675 = 7,8 Hz, 1 Η), 7,11 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 5,16 (dquinteto, J = 57,2, 5,3 Hz, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,77-3,68 (m, 2H), 3,38-3,25 (m, 2H).
Etapa 2. Síntese de (2-flúor-6-((3-fluorazetidin-1-il)metil)fenil)metanamina [0690]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 246, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes para substituir 2-(azetidin-1 -ilmetil)-6fluorbenzonitrila por 2-flúor-6-((3-fluorazetidin-1-il)metil)benzonitrila, isolou-se o composto do título como um óleo laranja (0,776 g, rendimento de 89%): RMN de 1H (300 MHz, CDCIs) δ 7,31-7,24 (m, 1H), 7,19-7,14 (m, 1H), 7,05-6,99 (m, 1H), 5,224,97 (m, 1H), 3,88-3,85 (m, 2H), 3,74-3,71 (m, 2H), 3,66-3,57 (m, 2H), 3,26-3,13 (m, 2H), NH não observado.
Etapa 3. Síntese de ((5-cloro-2-flúor-4-((2-flúor-6-((3-fluorazetidin-1il)metil)benzil)amino)fenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
Me I Me Me [0691 ]Ao seguir 0 procedimento conforme descrito no EXEMPLO 246, Etapa 3 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (2(azetidin-1 -ilmetil)-6-fluorfenil)metanamina por (2-f I úor-6-((3-f I uorazetidin-1 il)metil)fenil)metanamina, isolou-se 0 composto do título como um óleo incolor (0,187 g, rendimento de 44%): MS (ES-) m/z 603,4 (M-1), 605,4 (M-1).
Etapa 4. Síntese de 5-cloro-2-flúor-4-((2-flúor-6-((3-fluorazetidin-1 il)metil)benzil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
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[0692]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 246, Etapa 4 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir ((4-((2(azetidin-1 -ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-5-cloro-2-fluorfenil)sulfonil)(tiazol-4il)carbamato de terc-butila por ((5-cloro-2-flúor-4-((2-flúor-6-((3-fluorazetidin-1il)metil)benzil)amino)fenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila e realizar purificação por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido trifluoracético como eluente, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,506 g, rendimento de 14%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,16 (s, 1H), 8,89 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,517,35 (m, 1H), 7,33-7,30 (m, 2H), 7,00 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 6,87-6,71 (m, 2H), 5,505,22 (m, 2H) 4,76-4,19 (m, 7H); MS (ES+) m/z503,2 (M + 1)., 505,2 (M + 1).
EXEMPLO 248
Síntese de 2,2,2-trifluoracetato de 5-cloro-2-flúor-4-((2-flúor-6-((3-metoxiazetidin-1il)metil)benzil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de 2-flúor-6-((3-metoxiazetidin-1-il)metil)benzonitrila
[0693]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 246, Etapa fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir azetidina
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429/675 por cloridrato de 3-metoxiazetidina, isolou-se o composto do título como um óleo incolor (0,287 g, rendimento de 55%): RMN de 1H (300 MHz, CDCIs) 5 7,56 (td, J =
8,1,5,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J= 7,4, Hz, 1H), 7,14-7,08 (m, 1H), 4,15-4,06 (m, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,71-3,66 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,12-3,08 (m, 2H).
Etapa 2. Preparo de (2-flúor-6-((3-metoxiazetidin-1-il)metil)fenil)metanamina
MeO [0694]Ao seguir 0 procedimento conforme descrito no EXEMPLO 246, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 2-(azetidin1-ilmetil)-6-fluorbenzonitrila por azetidina por 2-flúor-6-((3-metoxiazetidin-1il)metil)benzonitrila, isolou-se 0 composto do título como um óleo incolor, que foi usado sem nova purificação.
Etapa 3. Preparo de ((5-cloro-2-flúor-4-((2-flúor-6-((3-metoxiazetidin-1il)metil)benzil)amino)fenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
MeO.
[0695]Ao seguir 0 procedimento conforme descrito no EXEMPLO 246, Etapa 3 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (2(azetidin-1 -ilmetil)-6-fluorfenil)metanamina por (2-flúor-6-((3-metoxiazetidin-1 il)metil)fenil)metanamina, isolou-se 0 composto do título como um óleo incolor (0,159 g, rendimento de 42%): MS (ES+) m/z615,2 (M + 1), 617,2 (M + 1).
Etapa 4. Preparo de 2,2,2-trifluoracetato de 5-cloro-2-flúor-4-((2-flúor-6-((3metoxiazetidin-1-il)metil)benzil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
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430/675
[0696]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 246, Etapa 4 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir ((4-((2(azetidin-1 -ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-5-cloro-2-fluorfenil)sulfonil)(tiazol-4il)carbamato de terc-butila por ((5-cloro-2-flúor-4-((2-flúor-6-((3-metoxiazetidin-1il)metil)benzil)amino)fenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,068 g, rendimento de 42%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,19 (s, 1H), 10,61-10,45 (m, 0,5H), 10,14-9,98 (m, 0,5H), 8,89 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,51-7,44 (m, 1H), 7,37-7,30 (m, 2H), 7,00 (m, J = 2,1 Hz, 1H), 6,84-6,77 (m, 1H), 6,74 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 4,59-4,53 (m, 2H), 4,49-4,45 (m, 2H), 4,33-4,21 (m, 3H), 4,04-3,97 (m, 2H), 3,24-3,21 (m, 3H); MS (ES+) m/z 515,2, 517,2 (M + 1).
EXEMPLO 249
Síntese de 2,2,2-trifluoracetato de 5-cloro-4-((2-((dimetilamino)metil)-6 fluorbenzil)amino)-2-flúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de ((4-((2-bromo-6-fluorbenzil)amino)-5-cloro-2 fluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
[0697]A uma mistura de (2-bromo-6-fluorfenil)metanamina (0,995 g, 4,88
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431/675 mmol) e ((5-cloro-2,4-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (2,000 g, 4,88 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (40 mL), adicionou-se carbonato de potássio (1,643 g, 11,91 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 h. Em seguida, adicionou-se cloreto de amônio saturado (20 mL) à mistura, e ela foi extraída com acetato de etila (3 χ 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 10% a 80% de acetato de etila em hexanos, produziram o composto do título como um sólido incolor (1.078 g, rendimento de 37%): RMN de 1H (300 MHz, CDCh) δ 8,79 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 7,93 (d, J= 7,1 Hz, 1H), 7,50 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 7,43 (dd, J= 7,9, 0,8 Hz, 1H), 7,24-7,19 (m, 1H), 7,14
7,08 (m, 1H), 6,69-6,65 (m, 1H), 5,60-5,55 (m, 1H), 4,61-4,59 (m, 2H), 1,36 (s, 9H);
MS (ES+) m/z494,2 (M + 1), 496,2 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de 2,2,2-trifluoracetato de 5-cloro-4-((2-((dimetilamino)metil)-6 fluorbenzil)amino)-2-flúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
[0698]A uma mistura de ((4-((2-bromo-6-fluorbenzil)amino)-5-cloro-2fluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,200 g, 0,338 mmol), dimetilaminometiltrifluorboronato de potássio (0,067 g, 0,41 mmol), carbonato de césio (0,330 g, 1,01 mmol), acetato de paládio(ll) (0,008 g, 0,03 mmol) e di(1adamantil)-n-butilfosfina (0,024 g, 0,068 mmol), adicionou-se uma mistura desgaseificada de água (0,53 mL) e dioxano (2,6 mL). A mistura de reação foi aquecida a 85° C e agitada por 18 h. Depois de resfriar à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de uma pastilha de Celite. O bolo de filtro foi lavado com acetato de etila (10 mL), e 0 filtrado combinado foi concentrado a vácuo.
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Adicionaram-se ao resíduo diclorometano (5 mL) e ácido trifluoracético (1 mL), e a mistura de reação foi agitada por 5 h. A concentração a vácuo produziu um resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de 20% a 100% de acetato de etila (contendo 10% de isopropanol e 10% de trietilamina) em hexanos. Uma nova purificação por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido trifluoracético como eluente, produziu o composto do título como um sólido incolor (0,008 g, rendimento de 4%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,17 (s, 1H), 9,67 (br s, 1H), 8,89 (d, 4= 2,2 Hz, 1H), 7,61 (d, 4 = 7,5 Hz, 1H), 7,56-7,48 (m, 1H), 7,45-7,29 (m, 2H), 7,00 (d, 4= 2,2 Hz, 1H), 6,80-6,75 (m, 2H), 4,50-4,43 (m, 4H), 2,78-2,76 (m, 6H); MS (ES+) m/z 473,1 (M + 1), 475,1 (M + 1).
EXEMPLO 250
Síntese de 5-cloro-2-flúor-4-((2-flúor-6-(morfolinometil)benzil)amino)-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida
[0699]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 249, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir dimetilaminometiltrifluorboronato de potássio por (morfolin-4-il)metiltrifluorborato de potássio, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,046 g, rendimento de 26%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,21 (s, 1H), 8,86 (d, 4 = 2,2 Hz, 1H), 7,60 (d, 4= 7,4 Hz, 1H), 7,34-7,28 (m, 1H), 7,19-7,12 (m, 2H), 6,97-6,90 (m, 2H), 6,41-6,35 (m, 1H), 4,54-4,52 (m, 2H), 3,56-3,53 (m, 6H), 2,37-2,34 (m, 4H); MS (ES+) m/z 515,1 (M + 1), 517,1 (M + 1).
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EXEMPLO 251
Síntese de 5-cloro-4-((2-((4,4-difluorpiperidin-1 -il)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2-flúorN-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
[0700]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 249, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir dimetilaminometiltrifluorboronato de potássio por (4,4difluorpiperidenil)metiltrifluorborato de potássio, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,043 g, rendimento de 23%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,1 (s, 1H), 8,88 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,36-7,31 (m, 1H), 7,20-7,15 (m, 2H), 6,99-6,94 (m, 2H), 6,51-6,47 (m, 1H), 4,55-4,52 (m, 2H), 3,65-3,63 (m, 2H), 3,40-3,38 (m, 2H), 2,58-2,43 (m, 2H), 1,99-1,87 (m, 4H); MS (ES+) m/z 549,0 (M + 1), 551,0 (M + 1).
EXEMPLO 252
Formato de 4-((2-((2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúorN-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Síntese de 2-((2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metil)-6-fluorbenzonitrila
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[0701 ]Uma solução de 2-azaespiro[3.3]heptano (0,250 g, 2,34 mmol), 2(bromometil)-6-fluorbenzonitrila (0,500 g, 2,34 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (610 μΙ_, 3,50 mmol) em diclorometano (10 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 18 h. Em seguida, adicionou-se cloreto de amônio saturado (10 mL) a ela, e a mistura foi extraída com diclorometano (3x10 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 10% a 80% de acetato de etila em hexanos, produziram o composto do título como um óleo incolor (0,413 g, rendimento de 75%); RMN de 1H (300 MHz, CDCIs) δ 7,53 (td, J = 8,1,5,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,07 (t, J= 8,5 Hz, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,28 (s, 4H), 2,12 (t, J= 7,5 Hz, 4H), 1,85-1,75 (m, 2H).
Etapa 2. Síntese de (2-((2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metil)-6-fluorfenil)metanamina:
[0702]A uma solução de 2-((2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metil)-6fluorbenzonitrila (0,413 g, 1,75 mmol) em tetraidrofurano anidro (20 mL) a 0o C, adicionou-se uma solução a 1,0 M de hidreto de alumínio e lítio em tetraidrofurano (5,3 mL, 5,3 mmol). A mistura de reação foi agitada por 4 h. Em seguida, adicionouse decaidrato de sulfato de sódio (2,5 g) a ela em porções a 0o C. A mistura foi permitida esquentar à temperatura ambiente, agitada por 30 minutos e então filtrada. O bolo de filtro foi lavado com acetato de etila (50 mL). O filtrado combinado foi concentrado a vácuo para obter 0 composto do título como um óleo amarelo; RMN
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435/675 de 1H (300 MHz, CDCI3): 5 7,16-7,09 (m, 1H), 6,99-6,93 (m, 2H), 3,84-3,81 (m, 2H), 3,69-3,66 (m, 1H), 3,58 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 3,11 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 2,29-2,17 (m, 2H), 2,05 (t, J =7,5 Hz, 4H), 1,82-1,74 (m, 2H).
Etapa 3. Síntese de formato de 4-((2-((2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metil)-6fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
[0703]A uma solução de (2-((2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metil)-6fluorfenil)metanamina (0,269 g, 1,14 mmol) e tiazol-4-il((2,4,6trifluorfenil)sulfonil)carbamato de terc-butila (0,449 g, 1,14 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (5 mL), adicionou-se Ν,Ν-diisopropiletilamina (0,5 mL, 3 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. Em seguida, adicionou-se água (10 mL) à mistura, e ela foi extraída com acetato de etila (3x10 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo produziu um resíduo, que foi dissolvido em diclorometano (10 mL). Adicionou-se ácido trifluoracético (2 mL) a ele, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 h. A mistura foi concentrada a vácuo, e 0 resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa, eluindo com acetonitrila em água contendo 0,5% de eluente ácido fórmico, para obter 0 composto do título como um sólido incolor (0,099 g, rendimento de 17%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 8,89 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 8,15 (s, 0,8H), 7,36-7,28 (m, 2H), 7,18-7,10 (m, 2H), 6,88 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,34 (d, J= 12,8 Hz, 2H), 4,30 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,10 (s, 4H), 2,00 (t, J= 7,4 Hz, 4H), 1,77-1,67 (m, 2H), NH não observado; MS (ES+) m/z 509,2 (M + 1).
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EXEMPLO 253
Síntese de formato de (S)-5-cloro-4-((1-(3-((dimetilamino)metil)fenil)etil)amino)-2flúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de (S)-((4-((1-(3-bromofenil)etil)amino)-5-cloro-2fluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
[0704]Uma solução de ((5-cloro-2,4-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,500 g, 2,44 mmol), (S)-1-(3-bromofenil)etan-1-amina (0,244 g, 2,44 mmol) e trietilamina (0,65 mL, 9,8 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (10 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. Adicionou-se cloreto de amônio saturado (10 mL), e a mistura foi extraída com acetato de etila (3x10 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 5% a 60% de acetato de etila em hexanos, produziram o composto do título como um sólido incolor (0,504g, rendimento de 70%): MS (ES+) m/z 592,0 (M + 1), 594,0 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de formato de (S)-5-cloro-4-((1-(3-((dimetilamino)metil)fenil)etil)amino)-2-flúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
[0705]A uma mistura de (S)-((4-((1-(3-bromofenil)etil)amino)-5-cloro-2
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437/675 fluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,200 g, 0,338 mmol), dimetilaminometiltrifluorboronato de potássio (0,067 g, 0,41 mmol), carbonato de césio (0,330 g, 1,01 mmol), acetato de paládio (0,008 g, 0,03 mmol) e di(1adamantil)-n-butilfosfina (0,024 g, 0,068 mmol), adicionou-se uma solução de água (0,53 mL) e 1,4-dioxano (2,6 mL), que foi desgaseificada por purgação com nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida a 85° C por 18 h. Depois de resfriar à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de uma pastilha de Celite. O bolo de filtro foi lavado com acetato de etila (10 mL), e o filtrado combinado foi concentrado a vácuo. Adicionaram-se ao resíduo diclorometano (5 mL) e ácido trifluoracético (1 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 h. Em seguida, a mistura foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 20% de metanol em diclorometano. Uma nova purificação por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido fórmico como eluente, produziu o composto do título como um sólido incolor (0,035 g, rendimento de 22%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) 5 8,82 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 8,20 (s, 0,6H), 7,57 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,33-7,25 (m, 3H), 7,13-7,10 (m, 1H), 6,82 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 6,59-6,56 (m, 1H), 6,37 (d, J= 12,9 Hz, 1H), 4,75-4,59 (m, 1H), 3,37 (s, 2H), 2,08 (s, 6H), 1,51 (d, J = 6,9 Hz, 3H), NH e COOH não observados; MS (ES+) m/z 469,1 (M + 1), 471,1 (M + 1).
EXEMPLO 254
Síntese de formato de (R)-5-cloro-4-((1-(3-((dimetilamino)metil)fenil)etil)amino)-2flúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de (R)-((4-((1-(3-bromofenil)etil)amino)-5-cloro-2Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 451/724
438/675 fluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
[0706]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 253, Etapa 1 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (S)-1-(3bromofenil)etan-1-amina por (R)-1-(3-bromofenil)etan-1-amina, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,978 g, rendimento de 68%): MS (ES+) m/z 592,0 (M + 1), 594,0 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de formato de (R)-5-cloro-4-((1-(3((dimetilamino)metil)fenil)etil)amino)-2-flúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
[0707]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 253, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (S)-((4-((1 (3-bromofenil)etil)amino)-5-cloro-2-fluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de tercbutila por (R)-((4-(( 1 -(3-bromofenil)etil)amino)-5-cloro-2-fluorfenil)sulfonil)(tiazol-4il)carbamato de terc-butila, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,023 g, rendimento de 15%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 8,83 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,17 (s, 0,4H), 7,57 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,33-7,26 (m, 3H), 7,13-7,10 (m, 1H), 6,87 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,61 -6,59 (m, 1H), 6,38 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,73-4,66 (m, 1H), 3,38 (s, 2H), 2,09 (s, 6H), 1,52-1,50 (d, J= 6,3Hz, 3H), NH e COOH não observados; MS (ES+) m/z469,1 (M + 1), 471,1 (M + 1).
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EXEMPLO 255
Síntese de (S)-4-((1 -(5-(azetidin-1 -iImetil)-2-fIuorfenil)etil)amino)-5-cloro-2-fIúor-N(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de (5-cloro-2-flúor-4-((1-(2-flúor-5vinilfenil)etil)amino)fenil)sulfonil(tiazol-4-il)carbamato de (S)-terc-butila MeJjLMe
[0708]A uma solução de (4-((1 -(5-bromo-2-fluorfenil)etil)amino)-5-cloro-2fluorfenil)sulfonil(tiazol-4-il)carbamato de (S)-terc-butila (0,80 g, 1,3 mmol), éster de pinacol do ácido vinilborônico (0,40 g, 2,6 mmol) e carbonato de sódio (0,56 g, 5,2 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL) e água (2 mL), adicionou-se tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,30 g, 0,26 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80° C por 12 h. Depois de resfriar à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 10% a 33% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram o composto do título como um óleo incolor (0,65 g, rendimento de 89%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 8,79-8,76 (m, 1H), 7,98 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,38-7,32 (m, 1H), 7,23 (dd, J = 7,2,
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2,4 Hz, 1H), 7,11-7,05 (m, 1H), 6,63 (dd, J= 17,6, 10,8 Hz, 1H), 6,22 (d, J= 12,4 Hz,
1H), 5,64 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,35 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,90-4,82 (m, 1H), 1,68 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 1,35 (s, 9H); MS (ES+) m/z 456,0 (M 99), 458,0 (M - 99).
Etapa 2. Preparo de (5-cloro-2-flúor-4-((1-(2-flúor-5formilfenil)etil)amino)fenil)sulfonil(tiazol-4-il)carbamato de (S)-terc-butila
MeJNe
[0709]Uma solução de (5-cloro-2-flúor-4-((1-(2-flúor-5vinilfenil)etil)amino)fenil)sulfonil(tiazol-4-il)carbamato de (S)-terc-butila (0,65 g, 1,2 mmol) em diclorometano (10 mL) foi espargida com ozônio a -78° C até a cor da mistura de reação tornar-se azul. O fluxo de ozônio foi interrompido e, em seguida, adicionou-se trifenilfosfina (0,61 g, 2,3 mmol) à mistura de reação em porções a -78°
C. Em seguida, a mistura foi permitida esquentar à temperatura ambiente e agitada por 2 h. A concentração a vácuo e purificação do resíduo por cromatografia preparativa em camada delgada, eluindo com um gradiente de 33% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram o composto do título como um sólido incolor (0,15 g, rendimento de 23%): RMN de 1H (400 MHz, CDCL) δ 9,93 (s, 1H), 8,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 7,89-7,80 (m, 2H), 7,47 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 5,35 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,99-4,86 (m, 1H), 1,70 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 1,34 (s, 9H); MS (ES+) m/z 458,0 (M - 99), 460,0 (M - 99).
Etapa 3. Preparo de (4-((1-(5-(azetidin-1-ilmetil)-2-fluorfenil)etil)amino)-5-cloro-2fluorfenil)sulfonil(tiazol-4-il)carbamato de (S)-terc-butila
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Me
Me^LMe
de [0710]A uma solução (5-cloro-2-flúor-4-((1-(2-flúor-5formilfenil)etil)amino)fenil)sulfonil(tiazol-4-il)carbamato de (S)-terc-butila (0,070 g,
0,13 mmol), cloridrato de azetidina (0,023 g, 0,25 mmol) e ácido acético (0,0015 g,
0,025 mmol) em diclorometano (3 mL), adicionou-se triacetoxiboroidreto de sódio (0,053 g, 0,25 mmol) em uma porção. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi diluída com água (30 mL) e extraída com diclorometano (3 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo produziu o composto do título como um óleo incolor (0,07 g, rendimento de
90%): MS (ES+) m/z599,0 (M + 1), 601,1 (M + 1).
Etapa 4. Síntese de formato de (S)-4-((1-(5-(azetidin-1-ilmetil)-2-fluorfenil)etil)amino)5-cloro-2-flúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
[0711 ]A (4-((1 -(5-(azetidin-1 -il meti l)-2-f luorfeni I )eti l)am ino)-5-cloro-2fluorfenil)sulfonil(tiazol-4-il)carbamato de (S)-terc-butila (0,070 g, 0,12 mmol), adicionou-se uma solução a 4,0 M de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (5 mL), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,225% de ácido fórmico como
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442/675 eluente, para obter o composto do título como um sólido incolor (0,0317 g, rendimento de 54%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 8,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,51 (s, 0,4 H), 7,75 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,31-7,29 (m, 1H), 7,26-7,19 (m, 1H), 7,09-7,03 (m, 1H), 6,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,10 (d, J= 12,4 Hz, 1H), 5,30 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 4,76 (quin, J= 6,4 Hz, 1H), 3,78 (q, J= 12,8 Hz, 2H), 3,49 (t, J= 7,6 Hz, 4H), 2,25 (quin, J= 7,6 Hz, 2H), 1,63 (d, J= 6,8 Hz, 3H), NH e COOH não observados; MS (ES+) m/z499,1 (M + 1).
EXEMPLO 256
Síntese de formato de (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1-(2-flúor-5-(piperidin-1ilmetil)fenil)etil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de (5-cloro-2-flúor-4-((1-(2-flúor-5-(piperidin-1 ilmetil)fenil)etil)amino)fenil)sulfonil(tiazol-4-il)carbamato de (S)-terc-butila
MeJY^Me [0712]A uma solução de (5-cloro-2-flúor-4-((1-(2-flúor-5formilfenil)etil)amino)fenil)sulfonil(tiazol-4-il)carbamato de (S)-terc-butila (0,070 g, 0,13 mmol), piperidina (0,0214 g, 0,251 mmol) e ácido trifluoracético (0,0043 g, 0,038 mmol) em tetraidrofurano (2 mL), adicionou-se triacetoxiboroidreto de sódio (0,0532 g, 0,251 mmol) em uma porção. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. A mistura foi diluída com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 30
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443/675 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração a vácuo produziu o composto do título como um óleo incolor (0,08 g, rendimento de 98%): MS (ES+) m/z 527,1 (M - 99), 529,0 (M - 99).
Etapa 2. Preparo de formato de (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1-(2-flúor-5-(piperidin-1ilmetil)fenil)etil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
[0713]A uma solução de (5-cloro-2-flúor-4-((1-(2-flúor-5-(piperidin-1ilmetil)fenil)etil)amino)fenil)sulfonil(tiazol-4-il)carbamato de (S)-terc-butila (0,070 g, 0,112 mmol) em diclorometano (3 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (0,77 g, 6,8 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos e então concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,225% de ácido fórmico como eluente, para obter o composto do título como um sólido incolor (0,018 g, rendimento de 30%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 8,64 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,49 (s, 0,7H), 7,76 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,34-7,29 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 9,6,
8,4 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 5,34 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,83-4,74 (m, 1H), 3,96-3,77 (m, 2H), 2,71 (s, 4H), 1,80-1,71 (m, 4H), 1,65 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,51 (s, 2H), NH e COOH não observados; MS (ES+) m/z 527,1 (M + 1)·
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EXEMPLO 257
Síntese de formato de (S)-4-((1-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-fluorfenil)etil)amino)-5-cloro2-flúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
[0714]A uma solução de (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1-(2-flúor-5-(2oxoetil)fenil)etil)amino)-N-(tiazol-4-il) benzenossulfonamida (0,080 g, 0,17 mmol), cloridrato de azetidina (0,032 g, 0,34 mmol) e ácido acético (0,015 g, 0,25 mmol) em metanol (3 mL), adicionou-se cianoboroidreto de sódio (0,021 g, 0,34 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 12 h e então concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,225% de ácido fórmico como eluente, para obter o composto do título como um sólido incolor (0,022 g, rendimento de 25%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 8,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,58 (s, 0,6H), 7,77 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,16-7,10 (m, 2H), 7,07-6,99 (m, 1H), 6,90 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,75 (q, J = 6,40 Hz, 1H), 3,82-3,72 (m, 4H), 3,10 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,85 (t, J= 7,6 Hz, 2H), 2,38 (q, J= 8,0 Hz, 2H), 1,63 (d, J = 6,8 Hz, 3H), NH e COOH não observados.
EXEMPLO 258
Síntese de 4-((2-(azetidin-1 -ilmetil)benzil)amino)-5-cloro-2-flúor-N-(isoxazol-3il)benzenossulfonamida
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Etapa 1. Preparo de 5-cloro-2,4-diflúor-N-isoxazol-3-il-N-(2-trimetilsililetoximetil)benzenossulfonamida
Μθ^ΜθΜθ
Si
Cl [0715]A uma solução de 5-cloro-2,4-diflúor-N-(isoxazol-3il)benzenossulfonamida (1,00 g, 3,39 mmol) e carbonato de potássio (0,937 g, 6,78 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (10 mL), adicionou-se cloreto de 2(trimetilsilil)etoximetila (0,678 g, 4,07 mmol) a 0o C. A mistura de reação foi permitida esquentar à temperatura ambiente e agitada por 1 h. A mistura foi despejada em água com gelo (50 mL), e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (3 χ 30 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com 10% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram o composto do título como um óleo incolor (1,40 g, rendimento de 97%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 8,30 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,06 (t, J= 7,4 Hz, 1H), 7,03 (dd, J= 9,2, 8,2 Hz, 1H), 6,61 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H), 3,75-3,66 (m, 2H), 0,94-0,85 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
Etapa 2. Preparo de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-5-cloro-2-flúor-N-(isoxazol3-il)-N-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)benzenossulfonamida
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446/675 ?Me
Si
[0716]Uma mistura de (2-(azetidin-1-ilmetil)fenil)metanamina (0,103 g, 0,588 mmol), 5-cloro-2,4-diflúor-N-isoxazol-3-il-N-(2trimetilsililetoximetil)benzenossulfonamida (0,250 g, 0,588 mmol) e carbonato de potássio (0,243 g, 1,77 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. Em seguida, adicionou-se água (10 mL) à mistura, e ela foi extraída com acetato de etila (3x10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3x10 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado sob pressão reduzida produziu o composto do título como um óleo amarelo (0,300 g, rendimento de 71%): MS (ES+) m/z 581,4 (M + 1), 583,4 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-5-cloro-2-flúor-N-(isoxazol3-il)benzenossulfonamida
[0717]A uma solução de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-5-cloro-2flúor-N-(isoxazol-3-il)-N-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)benzenossulfonamida (0,300 g, 0,516 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL), adicionou-se uma solução a 4,0 M de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (6 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,225% de ácido fórmico como eluente, para obter o composto do título como um sólido incolor
Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 460/724
447/675 (0,066 g, rendimento de 28%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 8,21 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J =7,2 Hz, 1H), 7,39-7,32 (m, 4H), 6,54-6,48 (m, 2H), 4,52 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,63 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,35-2,28 (m, 2H), prótons intercambiáveis não observados; MS (ES+) m/z451,0 (Μ + 1), 453,0 (Μ + 1).
EXEMPLO 259
Síntese de 4-((2-(azetidin-1 -ilmetil)benzil)amino)-2,6-diflúor-N-(isoxazol-3il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-2,6-diflúor-N-(isoxazol-3il)-N-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)benzenossulfonamida
[0718]Uma mistura de (2-(azetidin-1-ilmetil)fenil)metanamina (0,200 g, 1,13 mmol), 2,4,6-triflúor-N-(isoxazol-3-il)-N-((2(trimetilsilil)etóxi)metil)benzenossulfonamida (0,461 g, 1,13 mmol) e carbonato de potássio (0,468 g, 3,39 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. A mistura foi diluída com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (3x10 mL). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 χ 10 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia preparativa em camada delgada, eluindo com 25% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram 0 composto do título como um óleo amarelo (0,130 g,
Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 461/724
448/675 rendimento de 20%): RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 5 8,24 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,367,27 (m, 4H), 6,69-6,65 (m, 1H), 6,32-6,20 (m, 2H), 5,46 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,77-3,70 (m, 2H), 3,61 (s, 4H), 2,37-2,24 (m, 2H), 0,98-0,91 (m, 2H), 0,00 (s, 9H), NH não observado; MS (ES+) m/z565,1 (M + 1).
Etapa 2. Síntese de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-2,6-diflúor-N-(isoxazol-3il)benzenossulfonamida
[0719]A uma solução de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-2,6-diflúor-N(isoxazol-3-il)-N- ((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)benzenossulfonamida (0,130 g, 0,230 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL), adicionou-se uma solução a 4,0 M de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (2 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,225% de ácido fórmico como eluente, para obter 0 composto do título como um sólido incolor (0,021 g, rendimento de 21%): RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 8,39 (s, 1H), 7,33-7,19 (m, 4H), 6,27 (d, J= 12,4 Hz, 2H), 6,21 (s, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,28-3,25 (m, 4H), 2,10-1,99 (m, 2H), prótons intercambiáveis não observados; MS (ES+) m/z435,0 (M + 1).
EXEMPLO 260
Síntese de 4-((2-(azetidin-1 -ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-5-cloro-2-flúor-N-(piridazin-3il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de 5-cloro-2,4-diflúor-N-(piridazin-3-il)benzenossulfonamida
Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 462/724
449/675
Cl
[0720]A uma solução de piridazin-3-amina (1,00 g, 10,5 mmol) em acetonitrila (15 mL), adicionaram-se 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (2,36 g, 21,0 mmol) e cloreto de 5-cloro-2,4-difluorbenzenossulfonila (3,12 g, 12,6 mmol,). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 h e então concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,225% de ácido fórmico como eluente, para obter o composto do título como um sólido amarelo (0,400 g, rendimento de 12%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 8,19 (dd, J = 4,0, 1,6 Hz, 1H), 8,14 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 9,4, 4,0 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 9,4, 1,4 Hz, 1H), 7,06-6,99 (m, 1H), NH não observado.
Etapa 2. Preparo de 5-cloro-2,4-diflúor-N-(piridazin-3-il)-N-((2 (trimetilsilil)etóxi)metil)benzenossulfonamida ?Me
Cl n
[0721 ]A uma solução de 5-cloro-2,4-diflúor-N-piridazin-3-ilbenzenossulfonamida (0,200 g, 0,654 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (1 mL), adicionaram-se cloreto de 2-(trimetilsilil)etóxi-metila (0,131 g, 0,785 mmol, 0,139 mL) e carbonato de potássio (0,181 g, 1,31 mmol) a 0o C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Em seguida, adicionaram-se água (10 mL) e acetato de etila (10 mL) à mistura. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3x10 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2x10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a
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450/675 purificação do resíduo por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,225% de ácido fórmico como eluente, produziram o composto do título como um sólido incolor (0,080 g, rendimento de 82%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 8,39 (dd, J = 9,6, 1,4 Hz, 1H), 8,16-8,11 (m, 1H), 8,10 (dd, J = 4,0, 1,6 Hz, 1H), 7,40 (dd, J= 9,6, 4,0 Hz, 1H), 7,00 (t, J= 8,8 Hz, 1H), 5,62 (s, 2H), 3,72-3,62 (m, 2H), 0,98-0,80 (m, 2H), 0,11-0,01 (m, 9H).
Etapa 3. Preparo de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-5-cloro-2-flúor-N(piridazin-3-il)-N-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)benzenossulfonamida
[0722]A uma solução de (2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorfenil)metanamina (0,047 g, 0,24 mmol) e 5-cloro-2,4-diflúor-N-(piridazin-3-il)-N-((2(trimetilsilil)etóxi)metil)benzenossulfonamida (0,070 g, 0,16 mmol) em N,Ndimetilformamida anidra (1 mL), adicionou-se carbonato de potássio (0,044 g, 0,32 mmol). A mistura foi agitada a 60° C por 12 h. Em seguida, adicionaram-se água (10 mL) e acetato de etila (10 mL) à mistura, e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3x10 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2x10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia preparativa em camada delgada, eluindo com 33% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram 0 composto do título como um sólido incolor (0,080 g, rendimento de 82%): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,39 (dd, J= 9,6, 1,5 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 4,0, 1,6 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,59-7,41 (m, 1H), 7,31 (dd, J = 9,6, 4,0 Hz, 1H), 7,24 (td, J = 8,0, 5,8 Hz, 1H), 7,11 -6,94 (m, 2H), 6,70 (d, J = 12,6
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Hz, 1H), 5,65 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,77-3,68 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,25 (t, J= 7,0
Hz, 4H), 2,14-2,09 (m, 2H), 0,86-1,00 (m, 2H), 0,08-0,00 (m, 9H); MS (ES+) m/z 610,1 (M + 1), 612,1 (M + 1).
Etapa 4. Síntese de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-5-cloro-2-flúor-N(piridazin-3-il)benzenossulfonamida [0723]A
4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-5-cloro-2-flúor-N (piridazin-3-il)- N-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)benzenossulfonamida (0,0800 g, 0,131 mmol), adicionou-se uma solução a 4,0 M de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (2 mL), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi concentrada a vácuo, e o resíduo obtido foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,225% de ácido fórmico como eluente, para obter o composto do título como um sólido incolor (0,019 g, rendimento de 30%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 8,15 (dd, J = 4,0, 1,6 Hz, 2H), 7,86 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,38-7,32 (m, 1H), 7,27-7,23 (m, 1H), 7,10-7,04 (m, 2H), 6,69 (d, J= 13,0 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,37-3,32 (m, 4H), 2,17 (dd, J = 14,4, 7,8 Hz, 2H), prótons intercambiáveis não observados; MS (ES+) m/z 480,0 (M + 1), 482,1 (M + 1).
EXEMPLO 261
Síntese de formato de 4-((2-(2-(azetidin-1-il)etil)benzil)amino)-5-cloro-2-flúor-N(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de (E)-2-(2-etoxivinil)benzonitrila
Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 465/724
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Me
[0724]A uma mistura de 2-bromobenzonitrila (1,00 g, 5,49 mmol), éster de pinacol do ácido trans-2-etoxivinilborônico (1,20 g, 6,04 mmol) e carbonato de sódio (1,16 g, 11,0 mmol) em tolueno (5 mL), etanol (5 mL) e água (5 mL), adicionou-se tetraquis(trlfenilfosfina)paládio(0) (0,63 g, 0,55 mmol), e a mistura foi aquecida a 80° C por 3 h. Depois de resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 2% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram o composto do título como um óleo amarelo (0,80 g, rendimento de 84%); RMN de 1H (400 MHz, CDCL) δ 7,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,47-7,43 (m, 2H), 7,25-7,17 (m, 2H), 6,14 (d, J= 12,8 Hz, 1H), 4,00 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa 2. Preparo de 2-(2-oxoetil)benzonitrila o
[0725]Uma solução de (E)-2-(2-etoxivinil)benzonitrila (0,40 g, 2,3 mmol) em ácido fórmico (0,11 g, 2,3 mmol, 5 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura foi concentrada a vácuo, e 0 resíduo foi diluído com hidrogenocarbonato de sódio aquoso (30 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL), secos sobre sulfato de sódio anidro e filtrados. A concentração do filtrado a vácuo produziu 0 composto do título como um óleo amarelo (0,3 g, rendimento de 90%): MS (ES+) m/z 146,1 (M + 1).
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Etapa 3. Preparo de 2-(2-(azetidin-1-il)etil)benzonitrila
N
[0726]A uma solução de 2-(2-oxoetil)benzonitrila (0,30 g, 2,1 mmol), ácido acético (0,025 mg, 0,41 mmol) e cloridrato de azetidina (0,387 g, 4,14 mmol) em metanol (5 mL), adicionou-se cianoboroidreto de sódio (0,26 g, 4,1 mmol) em porções. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 h e então concentrada a vácuo. Adicionou-se água (30 mL) ao resíduo, a mistura foi extraída com diclorometano (3 χ 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,225% de ácido fórmico como eluente, produziram o composto do título como um óleo incolor (0,15 g, rendimento de 39%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 7,63 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,57-7,49 (m, 1H), 7,39-7,29 (m, 2H), 3,27 (t, J =
7,2 Hz, 4H), 2,93- 2,85 (m, 2H), 2,79-2,68 (m, 2H), 2,18-2,02 (m, 2H); MS (ES+) m/z 187,1 (M + 1).
Etapa 4. Preparo de (2-(2-(azetidin-1-il)etil)fenil)metanamina
[0727]A uma mistura de 2-(2-(azetidin-1-il)etil)benzonitrila (0,15 g, 0,81 mmol) em metanol (20 mL) e hidróxido de amônio concentrado (5 mL), adicionou-se Ni de Raney (0,014 g, 0,161 mmol) em uma porção. A mistura foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio (50 psi) por 12 h. A mistura foi então filtrada, e 0 filtrado foi concentrado a vácuo para obter 0 composto do título
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454/675 como um óleo amarelo (0,120 g, rendimento de 78%). RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 7,34-7,29 (m, 1H), 7,18-7,08 (m, 3H), 3,92 (s, 2H), 3,18 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,66 (s, 4H), 2,05 (q, J= 7,2 Hz, 2H), NH não observado; MS (ES+) m/z 191,1 (M + 1).
Etapa 5. Preparo de (4-((2-(2-(azetidin-1-il)etil)benzil)amino)-5-cloro-2fluorfenil)sulfonil(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
[0728]A uma solução de (2-(2-(azetidin-1-il)etil)fenil)metanamina (0,11 g, 0,58 mmol) e (5-cloro-2,4-difluorfenil)sulfonil(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,238 g, 0,578 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (4 mL), adicionou-se carbonato de potássio (0,16 g, 1,2 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. A mistura foi diluída com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo produziu 0 composto do título como um óleo amarelo (0,20 g, rendimento de 59%); MS (ES+) m/z581,1 (M + 1).
Etapa 6. Preparo de formato de 4-((2-(2-(azetidin-1-il)etil)benzil)amino)-5-cloro-2flúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida [0729]A (4-((2-(2-(azetidin-1-il)etil)benzil)amino)-5-cloro-2 fluorfenil)sulfonil(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,19 g, 0,33 mmol), adicionouse uma solução a 4,0 M de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (20 mL), e a
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455/675 mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,225% de ácido fórmico como eluente, para obter o composto do título como um sólido incolor (0,068 g, rendimento de 42%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) 5 8,63 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,74 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,34-7,29 (m, 2H), 7,28-7,24 (m, 1H), 7,24-7,20 (m, 1H), 6,956,91 (m, 1H), 6,40 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,43 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 3,87 (t, J= 8,0 Hz, 4H), 3,18-3,10 (m, 2H), 3,06-2,96 (m, 2H), 2,46 (quin, J= 8,0 Hz, 2H), NH e COOH não observados; MS (ES+) m/z481,1 (M + 1), 483,1 (M + 1).
EXEMPLO 262
Síntese de formato de 4-((5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-fluorbenzil)amino)-5-cloro-2-flúorN-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida f o H n rYb í >
π ίΓ n T H ci v F HCOOH
Etapa 1. Preparo de (E)-5-(2-etoxivinil)-2-fluorbenzonitrila
[0730]Ao seguir 0 procedimento conforme descrito no EXEMPLO 261, Etapa 1 fazendo mudanças insignificantes para substituir 2-bromobenzonitrila por 5-bromo2-fluorbenzonitrila, obteve-se 0 composto do título como um sólido incolor (0,74 g, rendimento de 88%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 7,43-7,39 (m, 2H), 7,15-7,07 (m, 1H), 6,96 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 5,78 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,93 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,37 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
Etapa 2. Preparo de 2-flúor-5-(2-oxoetil)benzonitrila
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456/675 [0731 ]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 261, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (E)-2-(2etoxivinil)benzonitrila por (E)-5-(2-etoxivinil)-2-fluorbenzonitrila, obteve-se o composto do título como um óleo amarelo (0,54 g, rendimento de 97%): MS (ES+) m/z 164,1 (M + 1).
Etapa 3. Preparo de 5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-fluorbenzonitrila [0732]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 261, Etapa 3 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 2-(2oxoetil)benzonitrila por 2-flúor-5-(2-oxoetil)benzonitrila, obteve-se o composto do título como um óleo incolor (0,15 g, rendimento de 22%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 7,50-7,41 (m, 2H), 7,14 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,22 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,66 (s, 4H), 2,16-2,06 (m, 2H).
Etapa 4. Preparo de (5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-fluorfenil)metanamina [0733]Ao seguir 0 procedimento conforme descrito no EXEMPLO 261, Etapa 4 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 2-(2(azetidin-1 -il)etil)benzonitrila por 5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-fluorbenzonitrila, obteve-se 0 composto do título como um óleo amarelo (0,1 g, rendimento de 65%): MS (ES+) m/z 209,1 (M + 1).
Etapa 5. Preparo de (4-((5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-fluorbenzil)amino)-5-cloro-2fluorfenil)sulfonil(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
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[0734]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 261, Etapa 5 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (2-(2(azetidin-1 -il)etil)fenil)metanamina por (5-(2-(azetidin-1 -il)etil)-2fluorfenil)metanamina, obteve-se o composto do título como um óleo amarelo (0,080 g, rendimento de 70%): MS (ES+) m/z599,1 (M + 1), 601,1 (M + 1).
Etapa 6. Preparo de formato de 4-((5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-fluorbenzil)amino)-5cloro-2-flúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
HCOOH [0735]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 261, Etapa 6 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (4-((2-(2(azetidin-1-il)etil)benzil)amino)-5-cloro-2-fluorfenil)sulfonil(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila por (4-((5-(2-(azetidin-1 -il)etil)-2-fluorbenzil)amino)-5-cloro-2fluorfenil)sulfonil(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,024 g, rendimento de 35%): RMN de 1H (400 MHz, CDCL) δ 8,55 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,69 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,12-7,05 (m, 2H), 6,95 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 5,43 (t, J =
5,2 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 8,0 Hz, 4H), 3,03 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,77 (t, J= 7,6 Hz, 2H), 2,30 (q, J= 8,0 Hz, 2H), NH e COOH não observados; MS (ES+) m/z499,0 (M + 1), 501,0 (M + 1).
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EXEMPLO 263
Síntese de formato de 5-cloro-2-flúor-4-((2-flúor-5-(2-(3-fluorazetidin-1il)etil)benzil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
ci
HCOOH
Etapa 1. Preparo de 2-flúor-5-(2-(3-fluorazetidin-1-il)etil)benzonitrila
[0736]A uma solução de 2-flúor-5-(2-oxoetil)benzonitrila (0,55 g, 3,4 mmol), 3-fluorazetidina (0,564 g, 5,06 mmol) e ácido acético (0,04 g, 0,7 mmol) em metanol (4 mL), adicionou-se cianoboroidreto de sódio (0,424 g, 6,74 mmol) em uma porção. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. A mistura foi diluída com água (50 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 50 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com acetonitrila em água, produziu o composto do título como um óleo amarelo (0,30 g, rendimento de 40%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 7,41-7,31 (m, 2H), 7,06 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 5,15-4,93 (m, 1H), 3,65-3,51 (m, 2H), 3,14-2,98 (m, 2H), 2,73-2,53 (m, 4H); MS (ES+) m/z 222,9 (M + 1)·
Etapa 2. Preparo de (2-flúor-5-(2-(3-fluorazetidin-1-il)etil)fenil)metanamina
[0737]A uma solução de 2-flúor-5-(2-(3-fluorazetidin-1-il)etil)benzonitrila (0,30 g, 1,4 mmol) e hidróxido de amônio concentrado (2 mL) em metanol (8 mL),
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459/675 adicionou-se Ni de Raney (0,023 g, 0,27 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio (50 Psi) por 12 h. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado a vácuo para obter o composto do título como um óleo amarelo (0,3 g, rendimento de 95%). MS (ES+) m/z 227,1 (M + 1).
Etapa 3. Preparo de (5-cloro-2-flúor-4-((2-flúor-5-(2-(3-fluorazetidin-1il)etil)benzil)amino)fenil)sulfonil(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
[0738]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 261, Etapa 5 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (2-(2(azetidin-1 -il)etil)fenil)metanamina por (2-f I úor-5-(2-(3-f luorazetidi n-1 il)etil)fenil)metanamina, obteve-se o composto do título como um óleo amarelo (0,06 g, rendimento de 22%): MS (ES+) m/z 617,1 (M + 1), 619,0 (M + 1).
Etapa 4. Síntese de formato de 5-cloro-2-flúor-4-((2-flúor-5-(2-(3- fluorazetidin-1 il)etil)benzil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
Cl
HCOOH [0739]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 261, Etapa 6 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (4-((2-(2(azetidin-1-il)etil)benzil)amino)-5-cloro-2-fluorfenil)sulfonil(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila por (5-cloro-2-flúor-4-((2-flúor-5-(2-(3-fluorazetidin-1 -il)eti l)benzi I) amino)fenil)sulfonil(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,034 g, rendimento de 50%): RMN de 1H (400 MHz,
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CDCIs) δ 8,66 (d, J = 2,2 Hz, 1 Η), 8,26 (s, 1 Η), 7,77 (d, J = 7,2 Hz, 1 Η), 7,19-7,10 (m,
2H), 7,08-7,01 (m, 1H), 6,97 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 5,38 (t, J =
5,2 Hz, 1H), 5,33-5,10 (m, 1H), 4,42 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,07-3,97 (m, 2H), 3,42-3,39 (m, 1H), 3,37-3,34 (m, 1H), 3,04-2,96 (m, 2H), 2,79-2,73 (m, 2H), NH e COOH não observados; MS (ES+) m/z 517,0 (M + 1), 519,0 (M + 1).
EXEMPLO 264
Síntese de formato de 4-(((1 S,3S)-3-(azetidin-1 -il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)amino)-5cloro-2-flúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de ácido (S)-3-fenil-3-(2,2,2-trifluoracetamido)propanoico
[0740]Uma mistura de ácido (S)-3-amino-3-fenilpropanoico (1,00 g, 6,05 mmol) em anidrido trifluoracético (3,75 mL) foi agitada em temperatura ambiente por
h. A mistura foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi triturado em éter (15 mL) para obter o composto do título como um sólido incolor (1,40 g, rendimento de 59%):
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ 12,44 (br s, 1H), 9,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40
7,35 (m, 5H), 5,25 (dt, J = 8,8, 5,8 Hz, 1H), 2,93-2,74 (m, 2H); MS (ES+) m/z 284,1
Etapa 2. Preparo de cloreto de (S)-3-fenil-3-(2,2,2-trifluoracetamido)propanoíla
[0741 ]Uma solução de ácido (S)-3-fenil-3-(2,2,2-trifluoracetamido)propanoico
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461/675 (3,00 g, 11,5 mmol) em cloreto de tionila (30 mL) foi aquecida a 80° C per 12 h. A concentração a vácuo e trituração do resíduo em éter de petróleo (100 mL) produziram o composto do título como um sólido amarelo (3,00 g, rendimento de 93%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) 5 9,97 (br d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,40-7,36 (m,
3H), 7,34-7,23 (m, 2H), 5,27-5,20 (m, 1H), 2,97-2,84 (m, 1H), 2,84-2,71 (m, 1H).
Etapa 3. Preparo de (S)-2,2,2-triflúor-N-(3-oxo-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il)acetamida o
o [0742]A uma solução de cloreto de (S)-3-fenil-3-(2,2,2 trifluoracetamido)propanoíla (3,00 g, 10,7 mmol) em diclorometano anidro (20 mL), adicionou-se uma solução de tricloreto de alumínio (2,86 g, 21,5 mmol) em diclorometano anidro (20 mL) a 0o C. A mistura foi então aquecida a 40° C por 12 h.
A concentração a vácuo produziu um sólido marrom, que foi triturado em água (30 mL). O sólido foi removido por filtragem, lavado com água (3 χ 30 mL) e seco sob pressão reduzida para obter o composto do título como um sólido incolor (2,50 g, rendimento de 96%): RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 10,01 (br d, J = 8,0 Hz,
1H), 7,81-7,74 (m, 1H), 7,71 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,63-7,54 (m, 2H), 5,63 (dt, J= 8,0,
3,4 Hz, 1H), 3,17-3,10 (m, 1H), 2,65-2,60 (m, 1H).
Etapa 4. Preparo de N-((1S,3S)-3-(azetidin-1-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)-2,2,2trifluoracetamida
N
NH cf3 [0743]A uma mistura de (S)-2,2,2-triflúor-N-(3-oxo-2,3-dihidro-1 H-inden-1 il)acetamida (1,00 g, 4,11 mmol), cloridrato de azetidina (0,480 g, 5,14 mmol) e
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462/675 trietilamina (2,28 mL, 16,4 mmol) em diclorometano anidro (30 mL), adicionou-se isopropóxido de titânio(IV) (2,34 g, 8,22 mmol, 2,43 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. Em seguida, adicionou-se triacetoxiboroidreto de sódio (2,18 g, 10,3 mmols) em porções, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 47 h. A mistura foi diluída com diclorometano (20 mL) e adicionou-se cloreto de amônio saturado (30 x 20 mL) a ela. A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,225% de ácido fórmico como eluente, produziram o composto do título como um sólido amarelo (0,200 g, rendimento de 17%): RMN de 1H (400 MHz, CDCL) δ 7,38-7,29 (m, 4H), 6,41 (br s, 1H), 5,71 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 3,94 (dd, J = 6,8, 2,0 Hz, 1H), 3,36 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,24 (q, J= 6,8 Hz, 2H), 2,54 (ddd, J= 13,4, 7,4, 2,0 Hz, 1H), 2,09 (quin, J= 7,0 Hz, 2H), 1,92 (td, J= 13,6, 7,0 Hz, 1H); MS (ES+) m/z285,0 (M + 1).
Etapa 5. Preparo de (1 S,3S)-3-(azetidin-1 -il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -amina
N nh2 [0744]A uma solução de N-((1S,3S)-3-(azetidin-1-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 il)-2,2,2-trifluoracetamida (0,150 g, 0,527 mmol) em metanol (10 mL), adicionou-se hidróxido de sódio a 1,0 M (2,6 mL), e a mistura de reação foi aquecida a 80° C por 24 h. Depois de resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado sob pressão reduzida produziu 0 composto do título como um sólido amarelo (0,100 g, rendimento quantitativo): MS (ES+) m/z
189,2 (M + 1).
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Etapa 6. Preparo de (4-(((1 S,3S)-3-(azetidin-1-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il)amino)-5cloro-2-fluorfenil)sulfonil(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
[0745]A uma solução de (5-cloro-2,4-difluorfenil)sulfonil(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,100 g, 0,243 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (5 mL), adicionaram-se (1S,3S)-3-(azetidin-1-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-amina (0,080 g, 0,43 mmol) e carbonato de potássio (0,067 g, 0,49 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. A mistura de reação foi diluída com água (10 mL) e extraída com acetato de etila (2 χ 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado sob pressão e purificação do resíduo por cromatografia preparativa em camada delgada, eluindo com um gradiente de 33% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram o composto do título como um óleo amarelo (0,100 g, rendimento de 71%): MS (ES+) m/z 579,0 (M + 1), 581,0 (M + 1).
Etapa 7. Síntese de formato de 4-(((1 S,3S)-3-(azetidin-1-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 il)amino)-5-cloro-2-flúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
[0746]A (4-(((1 S,3S)-3-(azetidin-1 -il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)amino)-5-cloro2-fluorfenil)sulfonil(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,100 g, 0,208 mmol), adicionou-se uma solução a 4 M de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (5 mL), e a
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464/675 mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,225% de ácido fórmico como eluente, para obter o composto do título como um sólido incolor (0,035 g, rendimento de 35%): RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ 8,86 (d, J= 2,0 Hz, 1H),
8,24 (s, 1,5H), 7,61 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,36-7,32 (m, 1H), 7,29-7,25 (m, 2H), 7,19
7,11 (m, 1H), 6,91-6,81 (m, 2H), 6,39 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 5,27 (q, J= 8,0 Hz, 1H),
3,86 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 3,35-3,21 (m, 2H), 3,14-3,07 (m, 2H), 2,32-2,27 (m, 1H),
2,12-2,06 (m, 1H), 1,93 (quin, J= 6,8 Hz, 2H), NH e COOH não observados; MS (ES+) m/z478,9 (M + 1), 479,9 (M + 1).
EXEMPLO 265
Síntese de (S)-5-cloro-2-flúor-N-(5-fluortiazol-2-il)-4-((1 fenilpropil)amino)benzenossulfonamida f o H n
O sF
ci
Me
N H
Etapa 1. Preparo de 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,4-diflúor-N-(5-fluortiazol-2 il)benzenossulfonamida
MeO OMe
F
F
Cl °VN n %
F [0747]A uma solução de N-(2,4-dimetoxibenzil)-5-fluortiazol-2-amina (0,30 g,
1,12 mmol) em tetraidrofurano anidro (15 mL), adicionou-se uma solução a 1 M de bis(trimetilsilil)amida de lítio em tetraidrofurano (1,68 mL, 1,68 mmol) a -78° C. A mistura de reação foi agitada por 50 minutos a -78° C. Em seguida, adicionou-se a ela uma solução de cloreto de 5-cloro-2,4-difluorbenzeno-1-sulfonila (0,33 g, 1,34
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465/675 mmol) em tetraidrofurano anidro (3 mL) a -78° C. A mistura de reação foi permitida esquentar à temperatura ambiente e agitada por 2 horas. A mistura de reação foi diluída com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (2 χ 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia preparativa em camada delgada, eluindo com 20% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram o composto do título como um sólido incolor (0,30 g, rendimento de 81%): RMN de 1H (400 MHz, CDCL) 5 7,89 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01 -7,08 (m, 2H), 6,38-6,42 (m, 1H), 6,36 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (s, 3H).
Etapa 2. Preparo de (S)-5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-N-(5-fluortiazol-2-il)-4((1-fenilpropil)amino)benzenossulfonamida
[0748]A uma solução de 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,4-diflúor-N-(5fluortiazol-2-il) benzenossulfonamida (0,12 g, 0,25 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (5 mL), adicionaram-se carbonato de potássio (0,069 g, 0,50 mmol) e (S)-1fenilpropan-1-amina (0,067 g, 0,50 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 horas. A mistura de reação foi diluída com água (10 mL) e extraída com acetato de etila (2x10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado sob pressão reduzida produziu 0 composto do título como um óleo amarelo bruto (0,15 g, rendimento quantitativo), que foi usado sem nova purificação: MS (ES+) m/z 594,1 (M + 1), 596,1 (M + 1).
Etapa 3. Preparo de (S)-5-cloro-2-flúor-N-(5-fluortiazol-2-il)-4-((1 Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 479/724
466/675 fenilpropil)amino)benzenossulfonamida.
[0749]A uma mistura de (S)-5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-N-(5fluortiazol-2-il)-4-((1-fenilpropil)amino)benzenossulfonamida (0,13 g, 0,22 mmol) em diclorometano (5 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (1 mL), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi triturado com metanol (5 mL). A filtragem e concentração do filtrado produziu um resíduo, que foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,225% de ácido fórmico como eluente, para obter o composto do título como um sólido incolor (0,080 g, rendimento de 82%): RMN de 1H (400 MHz, CDCL) δ 7,80 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,33-7,41 (m, 2H), 7,29-7,33 (m, 1H), 7,26 (s, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,12 (d, J= 12,4 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,23 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 1,93 (dq, J = 11,6, 7,2 Hz, 2H), 1,01 (t, J= 7,2 Hz, 3H), NH não observado; MS (ES+) m/z444,0 (M + 1), 446,0 (M + 1)·
EXEMPLO 266
Síntese de (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1 -(2-fluorfenil)etil)amino)-N-(5-fluortiazol-2il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de (S)-5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1-(2 fluorfenil)etil)amino)-N-(5-fluortiazol-2-il)benzenossulfonamida
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MeO
OMe [0750]A uma solução de 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,4-diflúor-N-(5fluortiazol-2-il) benzenossulfonamida (0,10 g, 0,21 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (5 mL), adicionaram-se carbonato de potássio (0,058 g, 0,42 mmol) e (S)-1-(2fluorfenil)etanamina (0,058 g, 0,42 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 horas. A mistura de reação foi diluída com água (10 mL) e extraída com acetato de etila (2x10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia preparativa em camada delgada, eluindo com 20% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram o composto do título como um sólido incolor (0,060, rendimento de48%): MS (ES+) m/z598,1 (M + 1), 600,1 (M +1).
Etapa 2. Preparo de (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1-(2-fluorfenil)etil)amino)-N-(5-fluortiazol-
2-il)benzenossulfonamida [0751 ]A uma mistura de (S)-5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1-(2fluorfenil)etil)amino)-N-(5-fluortiazol-2-il)benzenossulfonamida (0,060 g, 0,10 mmol) em diclorometano (5 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (1 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. A concentração a vácuo produziu um resíduo, que foi triturado com metanol (5 mL). A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A purificação do resíduo por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,225% de ácido fórmico
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468/675 como eluente, produziu o composto do título como um sólido incolor (0,025 g, rendimento de 55%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 7,82 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,22-7,27 (m, 1H), 7,05-7,17 (m, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,13 (d, J= 12,4 Hz, 1H),
5,21 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 4,82 (t, J= 6,4 Hz, 1H), 1,65 (d, J= 6,8 Hz, 3H), NH não observado; MS (ES+) m/z448,0 (M + 1), 450,0 (M + 1).
EXEMPLO 267
Síntese de (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1 - (2-f luorfeni l)eti l)am ino)-N-(5-clorotiazol-2il)benzenossulfonamida
I W F lyie O 'Cl
Cl
Etapa 1. Preparo de (S)-5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1-(2fluorfenil)etil)amino)-N-(5-clorotiazol-2-il)benzenossulfonamida
[0752]A uma solução de 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,4-diflúor-N-(5clorotiazol-2-il)benzenossulfonamida (preparada de acordo com WO 2015077905, 0,10 g, 0,20 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (3 mL), adicionaram-se carbonato de potássio (0,084 g, 0,61 mmol) e (S)-1-(2-fluorfenil)etanamina (0,039 g, 0,22 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 horas. O resíduo foi despejado em água com gelo (30 mL), e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 mL), secos sobre sulfato de sódio anidro e filtrados. A concentração do filtrado a vácuo produziu 0 composto do título como um óleo amarelo (0,15 g, rendimento quantitativo): MS (ES+) m/z 614,0 (M + 1), 616,0 (M + 1).
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Etapa 2. Preparo de (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1-(2-fluorfenil)etil)amino)-N-(5-clorotiazol2-il)benzenossulfonamida
Cl [0753]A uma mistura de (S)-5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1-(2fluorfenil)etil)amino)-N-(5-clorotiazol-2-il)benzenossulfonamida (0,15 g, 0,17 mmol) em diclorometano (5 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (0,50 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 horas. A concentração a vácuo e purificação do resíduo por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,225% de ácido fórmico como eluente, produziu o composto do título como um sólido incolor (0,043 g, rendimento de 54%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) 5 7,81 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,13-7,06 (m, 2H), 6,99 (s, 1H), 6,12 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 5,20 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 4,83-4,77 (m, 1H), 1,64 (d, J= 6,8 Hz, 3H), NH não observado; MS (ES+) m/z464,0 (M + 1), 486,0 (M + 1 +23).
EXEMPLO 268
Síntese de (S)-5-cloro-4-((1 -(2,5-difIuorfenil)etil)amino)-2-fIúor-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
F
Etapa 1. Preparo de (R)-N-(2,5-difluorbenzilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida.
[0754]A uma solução de 2,5-difluorbenzaldeído (3,00 g, 21,1 mmol) em
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470/675 diclorometano anidro (20 mL), adicionaram-se p-toluenossulfonato de piridinio (0,26 g, 1,06 mmol), (R)-2-metilpropano-2-ulfinamida (2,81 g, 23,2 mmol) e sulfate de magnésio anidro (12,7 g, 105 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 12 horas. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado a vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 1% a 2% de acetato de etila em éter de petróleo, produziu o composto do título como um óleo incolor (3,20 g, rendimento de 61%): RMN de 1H (400MHz, CDCIs) δ 8,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,66 (ddd, J = 8,4, 5,2, 3,2 Hz, 1H), 7,23-7,10 (m, 2H), 1,27 (s, 9H).
Etapa 2. Preparo de (R)-N-((S)-1-(2,5-difluorfenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
F [0755]A uma solução de (R)-N-(2,5-difluorbenzilideno)-2-metilpropano-2sulfinamida (3,20 g, 13,0 mmol) em diclorometano anidro (20 mL), adicionou-se gota a gota uma solução a 3 M de brometo de metilmagnésio em éter dietílico (8,7 mL, 26 mmol) a -50° C. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 12 horas. A mistura de reação foi diluída com cloreto de amônio (50 mL), água (100 mL), e extraída com diclorometano (3 χ 80 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 χ 60 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com 20% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram 0 composto do título como um sólido incolor (1,50 g, rendimento de 43%): RMN de 1H (400MHz, CDCI3) 5 7,09-6,88 (m, 3H), 4,90-4,79 (m, 1H), 3,41 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 1,55 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 1,21 (s, 9H).
Etapa 3. Preparo de (S)-1-(2,5-difluorfenil)etan-1-amina
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F Me
F [0756]A (R)-N-((S)-1 -(2,5-difluorfenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,00 g, 3,83 mmol), adicionou-se solução a 0,4 M de cloreto de hidrogênio em metanol (10 mL), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Adicionou-se bicarbonate de sódio saturado (100 mL) à mistura, e ela foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Em seguida, a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado sob pressão reduzida produziu o composto do título como um óleo incolor (0,40 g, rendimento de 66%): RMN de 1H (400MHz, CDCL) 5 7,36 (ddd, J= 8,8, 5,6, 3,2 Hz, 1H), 7,30-7,17 (m, 2H), 4,74 (q, J= 6,8 Hz, 1H), 1,66 (d, J= 6,8 Hz, 3H), NH não observado.
Etapa 4. Preparo de (S)-5-cloro-4-((1-(2,5-difluorfenil)etil)amino)-N-(2,4dimetoxibenzil)-2-flúor-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
F [0757]A uma mistura de 5-cloro-N-[(2,4-dimetoxifenil)metil]-2,4-diflúor-Ntiazol-2-il-benzenossulfonamida (0,30 g, 0,65 mmol) e (S)-1-(2,5difluorfenil)etanamina (0,10 g, 0,65 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (5 mL), adicionou-se carbonato de potássio (0,18 g, 1,3 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 12 horas. Em seguida, adicionou-se água (80 mL) a ela, e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas
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472/675 orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 χ 50 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado sob pressão reduzida e purificação por cromatografia preparativa em camada delgada, eluindo com 25% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram o composto do título como um sólido incolor (0,16 g, rendimento de 41%): MS (ES+) m/z 598,2 (M + 1), 600,2 (M + 1)·
Etapa 5. Preparo de (S)-5-cloro-4-((1-(2,5-difluorfenil)etil)amino)-2-flúor-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
F [0758]A uma solução de (S)-5-cloro-4-((1-(2,5-difluorfenil)etil)amino)-N-(2,4dimetoxibenzil)-2-flúor-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida (0,16 g, 0,27 mmol) em diclorometano (2 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (0,31 g, 2,70 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Adicionou-se água (20 mL), e a mistura foi extraída com diclorometano (3x10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (3x10 mL), secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. A purificação do resíduo por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,225% de ácido fórmico como eluente, produziu o composto do título como um sólido incolor (0,068 g, rendimento de 56%): RMN de 1H (400MHz, CDCIs) δ 7,88 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,09-7,01 (m, 1H), 6,98-6,89 (m, 2H), 6,49 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,06 (d, J= 12,0 Hz, 1H), 5,09 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 4,75 (quin, J= 6,4 Hz, 1H), 1,62 (d, J = 6,8 Hz, 3H), sinal de N-H de sulfonamida ausente; MS (ES+) m/z
448,1 (M + 1), 450,1 (M + 1).
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473/675
EXEMPLO 269
Síntese de (S)-5-cloro-4-((1 -(2-fluorfenil)etil)amino)-2-metil-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
Me η H
Etapa 1. Preparo de cloreto de 4-bromo-5-cloro-2-metilbenzenossulfonila
ci [0759]Uma solução saturada de dióxido de enxofre foi formada borbulhando gás de dióxido de enxofre em ácido acético (20 mL) a 0o C por 15 minutos, e adicionou-se cloreto de cobre(ll) (0,67 g, 6,8 mmol) a ela. A uma suspensão de 4bromo-5-cloro-2-metil-anilina (5,0 g, 23 mmol) em ácido clorídrico concentrado (20,0 mL), adicionou-se uma solução de nitrito de sódio (2,3 g, 34 mmol) em água (10 mL) a 0o C. Depois de agitar por 30 minutos, a mistura de reação foi adicionada à solução de enxofre a 0o C ao longo de um período de 15 minutos. Em seguida, a mistura de reação foi permitida esquentar à temperatura ambiente e agitada por 30 minutos. O resíduo foi despejado em água com gelo (30 mL), e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com 10% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram o composto do título como um sólido amarelo (4,0 g, rendimento de 58%): RMN de 1H (400 MHz, CDCL) δ 8,13 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 2,74 (s, 3H).
Etapa 3. Preparo de 4-bromo-5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-metil-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
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[0760]A uma mistura de N-(2,4-dimetoxibenzil)tiazol-2-amina (0,30 g, 1,2 mmol) em tetraidrofurano anidro (10 mL), adicionou-se uma solução a 1 M de bis(trimetilsilil)amida de lítio em tetraidrofurano (1,7 mL, 1,7 mmol) a -78° C. A mistura foi aquecida a 0o C e agitada por 30 minutos. Em seguida, a mistura foi resfriada a -78° C e adicionou-se uma solução de cloreto de 4-bromo-5-cloro-2metilbenzenossulfonila (0,40 g, 1,3 mmol) em tetraidrofurano anidro (2 mL) a ela. A mistura foi agitada a -78° C por 30 minutos, aquecida à temperatura ambiente e agitada por 11 horas. A mistura foi despejada em solução saturada de cloreto de amônio (10 mL), e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 χ 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia preparativa em camada delgada, usando 20% de acetato de etila em éter de petróleo como eluente, produziram o composto do título como um sólido amarelo (0,26 g, rendimento de 26%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 8,01 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,46 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,39-6,31 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,80-3,67 (m, 6H), 2,46 (s, 3H); MS (ES+) m/z 519,0 (M + 1), 521,0 (M + 1).
Etapa 4. Preparo de (S)-5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-4-((1-(2-fluorfenil)etil)amino)2-metil-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida
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475/675 [0761 ]Uma solução de 4-bromo-5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-metil-N(tiazol-2-il)benzenossulfonamida (0,14 g, 0,27 mmol), (S)-1-(2-fluorfenil)etanamina (0,071 g, 0,40 mmol), bis(dibenzllidenoacetona)paládio(0) (0,031 g, 0,054 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9- dimetilxanteno (0,031 g, 0,054 mmol) e carbonato de césio (0,35 g, 1,1 mmol) em tolueno anidro (2,0 mL) foi desgaseificada por aspersão com nitrogênio e, em seguida, aquecida a 100° C por 12 horas. A mistura foi despejada em água (10 mL), e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e purificação por cromatografia preparativa em camada delgada, eluindo com 25% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram o composto do título como um óleo amarelo (0,12 g, rendimento de 77%): MS (ES+) m/z576,1 (M + 1), 578,1 (M + 1).
Etapa 5. Preparo de (S)-5-cloro-4-((1-(2-fluorfenil)etil)amino)-2-metil-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida
Me η H
[0762]A (S)-5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-4-((1-(2-fluorfenil)etil)amino)-2metil-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida (0,11 g, 0,19 mmol), adicionou-se uma solução a 4 M de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (110 mL, 440 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A concentração a vácuo e purificação do resíduo por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,225% de ácido fórmico como eluente, produziram o composto do título como um sólido incolor (0,038 g, rendimento de 46%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 12,41 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,27-7,20 (m, 2H), 7,14-7,04 (m, 2H), 7,01 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,24 (s, 1H), 5,01 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,90 (quin, J = 6,4 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,62 (d, J = 6,4 Hz, 3H); MS (ES+) m/z
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426,1 (Μ + 1), 428,1 (Μ + 1).
EXEMPLO 270
Síntese de (R)-5-cloro-4-((1 -(5-cloro-2-fluorfenil)-2,2,2-trifluoretil)amino)-2-flúor-N(pirimidin-4-il)benzenossulfonamida
Cl
Etapa 1. Preparo de 4-bromo-5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-N-(pirimidin-4il)benzenossulfonamida
Br
MeO'
OMe [0763]A uma solução de N-(2,4-dimetoxibenzil)pirimidin-4-amina (1,65 g, 6,71 mmol) e 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (1,51 g, 13,43 mmol) em acetonitrila (20 mL), adicionou-se uma solução de cloreto de 4-bromo-5-cloro-2-fluorbenzeno-1sulfonila (3,10 g, 10,07 mmol) em acetonitrila (10 mL) a 0° C. A mistura foi agitada a 15° C por 12 h e então diluída com água (30 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 30 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura (3x10 mL), seca sobre sulfato de sódio e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 50% de acetato de etila em éter de petróleo para obter o composto do título como um sólido amarelo (2,00 g, rendimento de 58%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) 5 8,80 (d, J= 0,8 Hz, 1H), 8,49 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,44 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 5,8, 1,2 Hz, 1H), 6,44-6,39 (m, 2H), 5,23 (s, 2H), 3,78 (d, 6H); MS (ES+) m/z 538 (M + 23), 540 (M + 23).
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Etapa 1. Preparo de 1-(5-cloro-2-fluorfenil)-2,2,2-trifluoretan-1-ol
F cf3
ci [0764]A uma mistura de 5-cloro-2-fluorbenzaldeído (3,00 g, 18,9 mmol) em tetraidrofurano anidro (30 mL), adicionou-se trimetil(trifluormetil)silano (3,50 g, 24,6 mmol), e a mistura foi agitada a 0o C por 10 minutos. Em seguida, adicionou-se a ela uma solução a 1 M de fluoreto de tetrabutilamônio em tetraidrofurano (0,95 mL, 0,95 mmol) a 0o C. A mistura de reação foi permitida esquentar à temperatura ambiente e agitada por 12 horas. A mistura foi diluída com água (50 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 1% a 2% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram o composto do título como um sólido incolor (4,20 g, rendimento de 97%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 7,54 (dd, J= 6,0, 2,4 Hz, 1H), 7,28 (ddd, J= 8,8, 4,4, 2,8 Hz, 1H), 6,98 (t, J= 9,2 Hz, 1H), 5,32 (quin, J= 6,0 Hz, 1H), 2,76 (d, J= 5,2 Hz, 1H).
Etapa 2. Preparo de 1-(5-cloro-2-fluorfenil)-2,2,2-trifluoretan-1-ona
Cl [0765]A uma solução de 1-(5-cloro-2-fluorfenil)-2,2,2- trifluoretanol (4,20 g,
18,4 mmol) em acetato de etila (50 mL), adicionou-se ácido 2-iodoxibenzoico (15,4 g,
55,1 mmol) em porções. Aqueceu-se a mistura a refluxo durante 36 horas. Depois de resfriá-la à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada, e 0 filtrado foi concentrado a vácuo para obter 0 composto do título como um óleo incolor (4,00 g, rendimento de 96%): RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 7,86 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 1H), 7,66 (ddd, J =
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8,8, 4,0, 2,8 Hz, 1H), 7,23 (dd, J= 10,0, 8,8 Hz, 1H).
Etapa 3. Preparo de (R)-N-(1-(5-cloro-2-fluorfenil)-2,2,2-trifluoretilideno)-2metilpropano-2-sulfinamida
Cl [0766]A uma solução de 1-(5-cloro-2-fluorfenil)-2,2,2-trifluoretanona (2,00 g, 8,83 mmol) e (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,28 g, 10,6 mmol) em éter dietilico anidro (20 mL), adicionou-se isopropóxido de titânio(IV) (6,27 g, 22,1 mmol) gota a gota. Em seguida, a mistura de reação foi aquecida a 50° C por 12 horas. Depois de resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com água (30 mL) e filtrada. O filtrado foi extraído com acetato de etila (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 5% a 20% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram o composto do título como um sólido incolor (1,50 g, rendimento de 52%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 7,46 (ddd, J= 8,8, 4,4, 2,4 Hz, 1H), 7,34-7,30 (m, 1H), 7,11 (t, J= 8,8 Hz, 1H), 1,35 (s, 9H).
Etapa 4. Preparo de (R)-N-((R)-1-(5-cloro-2-fluorfenil)-2,2,2-trifluoretil)-2metilpropano-2-sulfinamida ci
[0767]A uma solução de (R,Z)-N-(1-(5-cloro-2-fluorfenil)-2,2,2trifluoretilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,50 g, 4,55 mmol) e isopropóxido de titânio(IV) (1,29 g, 4,55 mmol) em éter dietílico (15 mL), adicionou-se boroidreto de
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479/675 sódio (0,52 mg, 13 mmol) em porções a -78° C. A mistura de reação foi agitada a 78° C por 5 horas. Em seguida, a mistura foi temperada com água (30 mL) e filtrada. O filtrado foi extraído com acetato de etila (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração a vácuo e purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 10% a 25% de acetato de etila em éter de petróleo, produziu o composto do título como um óleo incolor (1,00 g, rendimento de 66%): RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5 7,45-7,36 (m, 2H), 7,12 (t, J= 9,2 Hz, 1H), 5,29-5,20 (m, 1H), 3,94 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 1,26 (s, 9H).
Etapa 5. Preparo de cloridrato de (R)-1-(5-cloro-2-fluorfenil)-2,2,2-trifluoretan-1amina
nh2 ci [0768]A (R)-N-((R)-1-(5-cloro-2-fluorfenil)-2,2,2-trifluoretil)-2-metilpropano-2sulfinamida (1,00 g, 3,01 mmol), adicionou-se uma solução a 4 M de cloreto de hidrogênio em metanol (10 mL, 40 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com metanol (1 mL) e purificado por recristalização a partir de éter metil terc-butílico (30 mL) para obter 0 composto do título como um sólido incolor (0,63 g, rendimento de 79%): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,75-7,63 (m, 2H), 7,41 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 5,69 (q, J= 7,2 Hz, 1H), prótons intercambiáveis não observados.
Etapa 6. Preparo de (R)-5-cloro-4-((1-(5-cloro-2-fluorfenil)-2,2,2-trifluoretil)amino)-N(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-N-(pirimidin-4-il)benzenossulfonamida
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Cl [0769]A uma solução de (R)-1-(5-cloro-2-fluorfenil)-2,2,2-trifluoretanamina (0,10 g, 0,38 mmol) e 4-bromo-5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-N-(pirimidin-4il)benzenossulfonamida (0,16 g, 0,32 mmol) em tolueno anidro (2,0 mL), adicionaram-se terc-butóxido de potássio (0,14 g, 1,26 mmol) e cloro(2diciclohexilfosfino-2',6'-dimetóxi-1,1 '-bifenil)[2-(2'-amino-1,1 '-bifenil)]paládio(lI) (0,048 g, 0,063 mmol). A mistura foi então aquecida a 60° C por 12 h. Depois de resfriá-la à temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada a vácuo e diluída com água (30 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 mL), secos sobre sulfato de sódio anidro e filtrados. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia preparativa em camada delgada, eluindo com 50% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram o composto do título como um óleo amarelo (0,016 g, rendimento de 8%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) 5 8,81 (s, 1H),
8,47 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,46-7,39 (m, 2H), 7,25 (dd, J = 6,0,
1,2 Hz, 1H), 7,23-7,14 (m, 2H), 6,44-6,38 (m, 2H), 6,31 (d, J= 11,6 Hz, 1H), 5,62 (d,
J= 7,6 Hz, 1H), 5,30-5,25 (m, 1H), 5,24 (s, 2H), 3,78 (d, J= 4,0 Hz, 6H); MS (ES+) m/z 663,1 (M + 1), 665,1 (M + 1).
Etapa 7. Preparo de (R)-5-cloro-4-((1-(5-cloro-2-fluorfenil)-2,2,2-trifluoretil)amino)-2flúor-N-(pirimidin-4-il)benzenossulfonamida.
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Cl [0770]A uma solução de (R)-5-cloro-4-((1-(5-cloro-2-fluorfenil)-2,2,2trifluoretil)amino)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-N-(pirimidin-4il)benzenossulfonamida (0,020 g, 0,030 mmol) em diclorometano (5 mL), adicionouse ácido trifluoracético (1,54 g, 13,5 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura resultante foi agitada por 30 minutos. A concentração a vácuo e purificação do resíduo por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,225% de ácido fórmico como eluente, produziram o composto do título como um sólido incolor (0,011 g, rendimento de 71%): RMN de 1H (400 MHz, CDCL) δ 8,72 (s, 1H), 8,32 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,37-7,28 (m, 2H), 7,16 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,23-5,12 (m, 1H), NH não observado; MS (ES+) m/z 513,0 (M + 1), 515,0 (M + 1).
EXEMPLO 271
Síntese de 4-((2-((dimetilamino)metil)benzil)amino)-2,6-diflúor-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de 2-((dimetilamino)metil)benzonitrila
[0771 ]Ao seguir 0 procedimento conforme descrito no EXEMPLO 16, Etapa fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir azetidina
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482/675 por cloridrato de dimetilamina, obteve-se o composto do título como um óleo amarelo (0,600 g, rendimento de 73%): RMN de 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,64 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,60-7,54 (m, 2H), 7,39-7,33 (m, 1H), 3,63 (s, 2H), 2,30 (s, 6H); MS (ES+) m/z 161,0 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de 1-(2-(aminometil)fenil)-N,N-dimetilmetanamina
[0772]A uma mistura de 2-((dimetilamino)metil)benzonitrila (0,600 g, 3,74 mmol) em hidróxido de amônio concentrado 4 mL) e metanol (20 mL), adicionou-se Ni de Raney (0,320 g, 3,74 mmol). A suspensão foi desgaseificada a vácuo e purgada com hidrogênio por várias vezes. A mistura foi agitada em atmosfera de hidrogênio (50 psi) a temperatura ambiente por 12 h. A mistura de reação foi filtrada, e 0 filtrado foi concentrado a vácuo para obter 0 composto do título como um óleo incolor (0,300 g, rendimento de 49%). RMN de 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,19-7,12 (m, 2H), 7,11-7,05 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,31 (s, 2H), 2,09 (s, 6H), NH não observado; MS (ES+) m/z 147,9 (M + 1 - 14).
Etapa 3. Preparo de (4-((2-((dimetilamino)metil)benzil)amino)-2,6difluorfenil)sulfonil(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
[0773]A uma solução de tiazol-4-il((2,4,6-trifluorfenil)sulfonil)carbamato de terc-butila (0,721 g, 1,83 mmol) e 1-(2-(aminometil)fenil)-N,N-dimetilmetanamina (0,300 g, 1,83 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (10 mL), adicionou-se carbonato de potássio (0,505 g, 3,66 mmol). A mistura de reação foi agitada em
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483/675 temperatura ambiente por 3 h. Em seguida, adicionou-se água (10 mL) à mistura, e ela foi extraída com acetato de etila (3x10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3x10 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia preparativa em camada delgada, eluindo com 25% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram o composto do título como um sólido incolor (0,080 g, rendimento de 8%): RMN de 1H (400MHz, CDCIs) δ 8,81 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,37-7,30 (m, 3H), 7,27-7,25 (m, 1H), 6,18 (d, J= 11,8 Hz, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,47 (s, 2H), 2,30 (s, 6H), 1,40 (s, 9H), NH não observado; MS (ES+) m/z 438,9 (M - 99).
Etapa 4. Preparo de 4-((2-((dimetilamino)metil)benzil)amino)-2,6-diflúor-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida
[0774]A (4-((2-((dimetilamino)metil)benzil)amino)-2,6difluorfenil)sulfonil(tiazol-4-il)carbamato (0,080 g, 0,148 mmol), adicionou-se uma solução a 4 M de cloreto de hidrogênio em dioxane (2 mL), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 8 h. Em seguida, a mistura de reação foi concentrada a vácuo, e 0 resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,225% de ácido fórmico como eluente, para obter 0 composto do título como um sólido incolor (0,012 g, rendimento de 19%): RMN de 1H (400MHz, CD3OD) δ 8,74 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,49-7,35 (m, 4H), 6,97 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 6,30-6,23 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 2,64 (s, 6H), NH não observado; MS (ES+) m/z439,0 (M + 1).
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EXEMPLO 272
Síntese de formato de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-2,6-diflúor-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida [0775]Uma solução de 2,4,6-triflúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida (1,00 g, 2,54 mmol), (2-(azetidin-1-ilmetil)fenil)metanamina (0,446 g, 2,53 mmol) e N,Ndiisopropiletilamina (1,0 mL, 6,1 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (10 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. Em seguida, adicionou-se cloreto de amônio saturado (10 mL) à mistura, e ela foi extraída com acetato de etila (3x10 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo produziu um resíduo, que foi dissolvido em diclorometano (5 mL). Em seguida, adicionou-se ácido trifluoracético (2 mL) a ele, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,05% de ácido fórmico como eluente, para obter o composto do título como um sólido incolor (0,128 g, rendimento de 11%): RMN de 1H (300 MHz, DMSOde) δ 8,89 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,16 (s, 0,8 H), 7,65-7,63 (m, 1H), 7,30-7,29 (m, 1H), 7,27-7,21 (m, 3H), 6,88 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 6,37 (d, J= 12,6 Hz, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,22 (t, J = 7,1 Hz, 4H), 2,07-2,00 (m, 2H), NH e COOH não observados; MS (ES+) m/z451,1 (M + 1).
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EXEMPLO 273
Síntese de (S)-4-((1 -(2,5-difluorfenil)etil)amino)-N-(pirimidin-4-il)-3(trifluormetil)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de N-(2,4-dimetoxibenzil)-4-flúor-N-(pirimidin-4-il)-3(trifluormetil)benzenossulfonamida
[0776]A uma solução de N-(2,4-dimetoxibenzil)pirimidin-4-amina (0,70 g, 2,80 mmol) e 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (0,64 g, 5,70 mmol) em acetonitrila anidra (30 mL), adicionou-se cloreto de 4-flúor-3-(trifluormetil)benzenossulfonila (1,50 g, 5,70 mmol) gota a gota a 0o C. A mistura de reação foi permitida esquentar à temperatura ambiente e agitada por 12 h. A mistura de reação foi então filtrada, e o filtrado foi concentrado a vácuo. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com 10% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram o composto do título como um sólido incolor (0,90 g, rendimento de 67%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 8,86 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,53 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 8,08-8,22 (m, 2H), 7,27-7,34 (m, 1H), 7,10-7,17 (m, 2H), 6,41 (dd, J= 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,37 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,65 (s, 3H).
Etapa 2. Preparo de (S)-4-((1-(2,5-difluorfenil)etil)amino)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-N(pirimidin-4-il)-3-(trifluormetil)benzenossulfonamida
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MeO.
F .OMe [0777]A uma solução de N-(2,4-dimetoxibenzil)-4-flúor-N-(pirimidin-4-il)-3(trifluormetil)benzenossulfonamida (0,40 g, 0,85 mmol) e cloridrato de (S)-1-(2,5difluorfenil)etanamina (0,20 g, 1,00 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (5 mL), adicionou-se carbonato de potássio (0,47 g, 3,3 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. A reação foi temperada pela adição de água (50 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter um resíduo, que foi purificado por cromatografia preparatória em camada delgada eluindo com 33% de acetato de etila em éter de petróleo, para obter o composto do título como um sólido incolor (0,090 g, rendimento de 17%): MS (ES+) m/z 609,1 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de (S)-4-((1-(2,5-difluorfenil)etil)amino)-N-(pirimidin-4-il)-3(trifluormetil)benzenossulfonamida
[0778]A uma mistura de (S)-4-((1-(2,5-difluorfenil)etil)amino)-N-(2,4dimetoxibenzil)-N-(pirimidin-4-il)-3-(trifluormetil)benzenossulfonamida (0,080 g, 0,13 mmol) em diclorometano (5 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (1 mL), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com metanol (1 mL) e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo para obter um resíduo, que foi purificado por HPLC
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487/675 de fase reversa eluindo com um gradiente de acetonitrila em água (contendo 0,225% de ácido fórmico), para obter o composto do título como um sólido incolor (0,018 g, rendimento de 29%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 8,87 (s, 1H), 8,50 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,08 (td, J= 9,2, 4,4 Hz, 1H), 6,90 - 7,00 (m, 2H), 6,53 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,17 (br s, 1H), 4,83 - 4,96 (m, 1H), 1,63 (d, J = 6,8 Hz, 3H), NH não observado; MS (ES+) m/z459,0 (M + 1).
EXEMPLO 274
Síntese de (S)-4-((1 -(2,5-difIuorfenil)etil)amino)-N-(tiazol-4-il)-3(trifluormetil)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de ((4-bromo-3-(trifluormetil)fenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
Br
[0779]A uma solução de tiazol-4-ilcarbamato de terc-butila (1,00 g, 4,99 mmol) em tetraidrofurano anidro (15 mL), adicionou-se uma solução a 1 M de bis(trimetilsilil)amida de lítio em tetraidrofurano (6,99 mL, 6,99 mmol) gota a gota a -78° C. A mistura de reação foi aquecida a 0o C, agitada por 30 minutos e resfriada a -78° C. Em seguida, adicionou-se a ela uma solução de cloreto de 4-bromo-3(trifluormetil)benzenossulfonila (2,26 g, 6,99 mmol) em tetraidrofurano (8 mL) a -78°
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C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h e, em seguida, foi diluída com água (50 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por HPLC de fase reversa, eluindo com acetonitrila em água (contendo 0,225% de ácido fórmico), produziram o composto do título como um sólido amarelo (1,10 g, rendimento de 45%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs)D5 8,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 1,37 (s, 9H); MS (ES+) m/z387,0 (M - 99), 389,0 (M - 99).
Etapa 2. Preparo de (S)-((4-((1-(2,5-difluorfenil)etil)amino)-3 (trifluormetil)fenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de íerc-butila
MeJjMMe [0780]A uma solução de (4-bromo-3-(trifluormetil)fenil)sulfonil(tiazol-4il)carbamato de terc-butila (0,20 g, 0,41 mmol), cloridrato de (S)-1-(2,5difluorfenil)etanamina (0,095 g, 0,49 mmol) e íerc-butóxido de potássio (0,18 g, 1,64 mmol) em tetraidrofurano anidro (3 mL), adicionou-se aduto de éter metil-t-butílico de cloro(2-diciclohexilfosfino-2',6'-di-i-propoxy-1,1 '-bifenil)[2-(2-aminoetilfenil)]paládio(l I) (0,062 g, 0,082 mmol). A mistura foi aquecida a 80° C por 12 h e, em seguida, concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia preparativa em camada delgada, eluindo com 25% de acetato de etila em éter de petróleo, para obter o composto do título como um óleo amarelo (0,10 g, rendimento de 43%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) 5 8,78 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,24 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,00 (dd, J= 9,2, 2,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,13-7,04 (m, 1H), 7,00-6,90 (m, 2H),
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6,57 (d, J = 8,6 Hz, 1 Η), 5,20 (d, J = 4,4 Hz, 1 Η), 4,97 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 1,65 (d, J =
6,4 Hz, 3H), 1,33 (s, 9H).
Etapa 2. Preparo de (S)-4-((1-(2,5-difluorfenil)etil)amino)-N-(tiazol-4-il)-3(trifluormetil)benzenossulfonamida
[0781 ]A (4-((-(2,5-difluorfenil)etil)amino)-3-(trifIuormetiI) fenil)suIfonil-(tiazoI-4il)carbamato de (S)-terc-butila (0,10 g, 0,18 mmol), adicionou-se uma solução a 4 M de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (8 mL), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. A concentração a vácuo e purificação do resíduo por HPLC preparativa de fase reversa, eluindo com um gradiente de acetonitrila em água (contendo 0,225% de ácido fórmico), produziram o composto do título como um sólido incolor (0,047 g, rendimento de 54%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 9,06 (s, 1H), 8,66 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,10-7,04 (m, 1H), 7,03 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 6,99-6,88 (m, 2H), 6,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,07 (d, 4=4,0 Hz, 1H), 4,93-4,81 (m, 1H), 1,61 (d, J= 6,4 Hz, 3H).
EXEMPLO 275
Síntese de (S)-4-((1 -(5-cloro-2-fluorfenil)etil)amino)-2-flúor-5-metil-N-(pirimidin-4il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de 4-bromo-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-5-metil-N-(pirimidin-4 il)benzenossulfonamida
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Me [0782]A uma mistura de N-(2,4-dimetoxibenzil)pirimidin-4-amina (3,00 g, 12,20 mmol) e 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (2,74 g, 24,5 mmol) em acetonitrila (30 mL), adicionou-se uma solução de 4-bromo-2-flúor-5-metilbenzenossulfonila (5,28 g, 18,40 mmol) em acetonitrila (2 mL) a 0° C. A mistura de reação foi agitada a 0o C por 30 minutos e, em seguida, em temperatura ambiente por 12 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 10% a 30% de acetato de etila em éter de petróleo, para obter o composto do título como um óleo amarelo (4,82 g, rendimento de 79%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) 5 8,78 (s, 1H), 8,46 (d, J= 5,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,36 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,22 (dd, J= 5,6, 4,8 Hz, 2H), 6,43-6,40 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,44 (s, 3H); MS (ES+) m/z 496,0 (M +
Etapa 2. Preparo de (S)-4-((1-(5-cloro-2-fluorfenil)etil)amino)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-
2-flúor-5-metil-N-(pirimidin-4-il)benzenossulfonamida
[0783]Uma mistura de 4-bromo-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-5-metil-N(pirimidin-4-il)benzenossulfonamida (2,00 g, 4,03 mmol), cloridrato de (S)-1-(5-cloro2-fluorfenil)etanamina (1,27 g, 6,05 mmol), bis(dibenzilidenoacetona)paládic(0) (0,46 g, 0,81 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,47 g, 0,81 mmol) e
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491/675 carbonato de césio (5,25 g, 16,10 mmol) em toluene anidro (20 mL) foi desgaseificada e, em seguida, aquecida a 100° C por 12 horas. A mistura foi despejada em água com gelo (20 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL), secos sobre sulfato de sódio anidro e filtrados. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia preparativa em camada delgada, eluindo com 25% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram o composto do título como um óleo amarelo (2,37 g, rendimento quantitativo): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 8,76 (s, 1H), 8,40 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,25-7,16 (m, 3H), 7,04 (t, J= 9,2 Hz, 1H), 6,40-6,38 (m, 2H), 5,98 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 5,25 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 4,73 (q, J= 6,4 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,60 (d, J= 6,6 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 589,1 (M + 1).
Etapa 3. Preparo de (S)-4-((1-(5-cloro-2-fluorfenil)etil)amino)-2-flúor-5-metil-N(pirimidin-4-il)benzenossulfonamida ci [0784]Ao seguir 0 procedimento conforme descrito no EXEMPLO 7, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes para substituir (S)-4-((1-(3-bromofenil)etil)amino)5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida por (S)-4((1-(5-cloro-2-fluorfenil)etil)amino)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-5-metil-N-(pirimidin4-il)benzenossulfonamida, obteve-se 0 composto do título como um sólido incolor (0,83 g, rendimento de 79%): RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 11,80 (br s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,41 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27-7,17 (m, 3H), 7,02 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,73 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,60 (d, J= 6,8 Hz, 3H).
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EXEMPLO 276
Síntese de (S)-4-((1 -(2-cloro-5-fIuorfeniI)propil)amino)-2,6-diflúor-N-(pirimidin-4il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,4,6-triflúor-N-(pirimidin-4il)benzenossulfonamida
[0785]A uma mistura de N-(2,4-dimetoxibenzil)pirimidin-4-amina (1,12 g, 4,56 mmol) e 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (1,02 g, 9,11 mmol) em acetonitrila anidra (2 mL), adicionou-se uma solução de cloreto de 2,4,6-trifluorbenzenossulfonila (2,10 g, 9,11 mmol) em acetonitrila anidra (1 mL) a 0o C. A mistura de reação foi permitida esquentar à temperatura ambiente e agitada por 10 h. Em seguida, adicionaram-se água (15 mL) e acetato de etila (100 mL) a ela. A camada orgânica foi lavada com salmoura (2 χ 30 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com 33% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram o composto do título como um sólido amarelo (0,35 g, rendimento de 17%): RMN de 1H (400 MHz, CDCL) δ 8,79 (s, 1H), 8,48-8,46 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,26-7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,07-7,06 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,81 -6,76 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,47-6,43 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (s, 3H).
Etapa 2. Preparo de (S)-4-((1-(2-cloro-5-fluorfenil)propil)amino)-N-(2,4dimetoxibenzil)-2,6-diflúor-N-(pirimidin-4-il)benzenossulfonamida
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[0786]Uma solução de N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,4,6-triflúor-N-(pirimidin-4il)benzenossulfonamida (0,17 g, 0,39 mmol), (S)-1-(2-cloro-5-fluorfenil)propan-1amina (0,073 g, 0,39 mmol) e carbonato de césio (0,19 g, 0,58 mmol) em N,Ndimetilformamida anidra (2 mL) foi aquecida a 80° C per 3 h. Depois de resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi temperada pela adição de água (10 mL) e extraída com acetato de etila (50 mL). O extrato orgânico foi lavado com salmoura (10 mL), seco sobre sulfato de sódio anidro e filtrado. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia preparativa em camada delgada, eluindo com 33% de éter de petróleo em acetato de etila, produziram o composto do título como um sólido incolor (0,070 g, rendimento de 30%): MS (ES+) m/z 607,0 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de (S)-4-((1-(2-cloro-5-fluorfenil)propil)amino)-2,6-diflúor-N(pirimidin-4-il)benzenossulfonamida
[0787]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 2, Etapa 3 fazendo mudanças insignificantes para substituir (S)-5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)2-flúor-4-((1 -(naftalen-1 -il)etil)amino)-N-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida por (S)-4((1-(2-cloro-5-fluorfenil)propil)amino)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,6-diflúor-N-(pirimidin-4il)benzenossulfonamida, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,028 g, rendimento de 52%): RMN de 1H (400 MHz, CDsOD) δ 8,57 (s, 1H), 8,31 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 7,44 (dd, J= 4,8, 8,8 Hz, 1H), 7,07-7,00 (m, 3H), 6,07-6,04 (d, J
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494/675 = 12,4 Hz, 2H), 4,65-4,62 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 1,87-1,75 (m, 2H), 1,04-1,00 (t, J= 7,6 Hz, 3H), prótons intercambiáveis não observados; MS (ES+) m/z457,1 (Μ + 1).
EXEMPLO 277
Síntese de 2,2,2-trifluoracetato de (S)-5-cloro-4-((1-(2-clorofenil)propil)amino)-2-flúorN-(pirimidin-4-il)benzenossulfonamida
•Cl
Etapa 1. Preparo de 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,4-diflúor-N-(pirimidin-4il)benzenossulfonamida
MeO
OMe
Cl [0788]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 191, Etapa 2, fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir cloreto de
3-cloro-2,4-difluorbenzenossulfonila por cloreto de 5-cloro-2,4difluorbenzenossulfonila, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,9 g, rendimento de 35%): MS (ES+) m/z456,1 (M + 1), 458,1 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de (S)-5-cloro-4-((1-(2-clorofenil)propil)amino)-N-(2,4 dimetoxibenzil)-2-flúor-N-(pirimidin-4-il)benzenossulfonamida
MeO. .OMe
Cl [0789]Uma mistura de 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,4-diflúor-N-(pirimidinPetição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 508/724
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4-il)benzenossulfonamida (0,225 g, 0,492 mmol), (S)-1-(2-clorofenil)propan-1-amina (0,111 g, 0,54 mmol) e carbonato de potássio (0,169 g, 1,23 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (4 mL) foi aquecida a 65° C por 3 h. Depois de resfriá-la à temperatura ambiente, adicionou-se cloreto de amônio saturado (20 mL) à mistura, e ela foi extraída com acetato de etila (2 x 20 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 60% de acetato de etila em hexanos, produziram o composto do título como um óleo amarelo (0,140 g, rendimento de 47%): MS (ES+) m/z 605,0 (M+1), 607,0 (M + 1).
Etapa 3. Preparo de 2,2,2-trifluoracetato de (S)-5-cloro-4-((1-(2clorofenil)propil)amino)-2-flúor-N-(pirimidin-4-il)benzenossulfonamida
F o h
Me. >| Y
Y rr Y II I : Γ ° n^n
II JL h
CF3COOH [0790]A uma mistura de (S)-5-cloro-4-((1-(2-clorofenil)propil)amino)-N-(2,4dimetoxibenzil)-2-flúor-N-(pirimidin-4-il)benzenossulfonamida (0,140 g, 0,231 mmol) em diclorometano (4 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (2 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h e, em seguida, concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 60% de acetato de etila (contendo 0,1% de ácido trifluroracético) em hexanos, para obter 0 composto do título como uma espuma incolor (0,089 g, rendimento de 85%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) 5 8,59 (s, 1H), 8,29 (d, J= 6,1 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 7,5, 1,9 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,34-7,23 (m, 2H), 6,95 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 6,81 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 6,12 (d, J= 13,1 Hz, 1H), 4,67 (q, J= 6,9 Hz, 1H), 2,10-1,95 (m, 1H), 1,87-1,73 (m, 1H), 0,94 (t, J =
7,3 Hz, 3H), NH e COOH não observados; RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) 5-74,8
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496/675 (s, 3F), -109,6 (s, 1F); MS (ES+) m/z 455,0 (M + 1), 457,0 (M + 1).
EXEMPLO 278
Síntese de formato de (S)-4-((2-(1 -(azetidin-1 -il)etil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúorN-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de (2-bromo-6-fluorfenil)metanol
Br
OH [0791 ]A uma solução de 2-bromo-6-fluorbenzaldeido (35,0 g, 172 mmol) em metanol (200 mL), adicionou-se boroidreto de sódio (3,26 g, 86,2mmol) a 0° C. A mistura foi agitada a 0o C por 1 h, diluída com água (100 mL) e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. A fase aquosa remanescente foi extraída com acetato de etila (3 χ 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 χ 100 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um grande de 10% a 20% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram o composto do título como um sólido incolor (33,4 g, rendimento de 94%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 7,45-7,33 (m, 1H), 7,23-6,98 (m, 2H), 4,86 (br s, 2H), OH não observado.
Etapa 2. Preparo de ((2-bromo-6-fluorbenzil)óxi)triisopropilsilano „„ Me Me\ V-Me f
Me\ Me [0792]A uma solução de (2-bromo-6-fluorfenil)metanol (57,0 g, 278 mmol) e imidazol (37,9 g, 556 mmol) em diclorometano (300 mL), adicionou-se
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497/675 clorotriisopropilsilano (107 g, 556 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi diluído com água (400 mL) e extraído com acetato de etila (3 x 400 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 χ 100 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 5% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram o composto do título como um óleo amarelo (95,0 g, rendimento de 94%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 7,39 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,15 (dt, J= 6,0, 8,0 Hz, 1H), 7,07-6,99 (m, 1H), 4,94 (d, J= 1,8 Hz, 2H), 1,24-1,15 (m, 3H), 1,14-1,10 (m, 18H).
Etapa 3. Preparo de 3-f lúor-2-(((triisopropilsilil)óxi)metil)benzaldeído
H^O ,MeMe y Me—( .xL Mi Me
Γγ )-Me
Me [0793]A uma mistura de ((2-bromo-6-fluorbenzil)óxi)triisopropilsilano (65,0 g, 180 mmol), 2-isociano-2-metilpropano (22,4 g, 270 mmol), acetato de paládio(ll) (4,04 g, 18,0 mmol), carbonato de sódio (19,1 g, 180 mmol) e (2-bifenil)di-tercbutilfosfina (10,7 g, 36,0 mmol) em N,N-dimetilformamida (500 mL), adicionou-se trietilsilano (62,8 g, 540 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada e então aquecida a 65° C por 12 h. Depois de resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com água (100 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 χ 50 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 5% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram 0 composto do título como um óleo amarelo (28,0 g, rendimento de 50%): RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 10,45 (s, 1H), 7,70-7,64 (m, 1H), 7,35-7,27 (m, 2H), 5,10 (d, J= 1,4 Hz, 2H), 1,03 (s, 3H), 0,99-0,95 (m, 18H).
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Etapa 4. Preparo de (R)-N-(3-flúor-2-(((triisopropilsilil)óxi)metil)benzilideno)-2metilpropano-2-sulfinamida
[0794]A uma solução de 3-flúor-2-(((triisopropilsilil)óxi)metil)benzaldeído (14,0 g, 45,1 mmol) e (R)-2-metil-2-propanosulfinamida (6,01 g, 49,6 mmol) em diclorometano (150 mL), adicionou-se carbonato de césio (29,4 g, 90,2 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. A mistura de reação foi então filtrada, e o filtrado foi concentrado a vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com éter de petróleo, produziu o composto do título como um óleo incolor (9,00 g, rendimento de 48%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 9,11 (s, 1H), 7,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,42-7,33 (m, 1H), 7,25-7,15 (m, 1H), 5,11 (qd, J= 12,0, 1,6 Hz, 2H), 1,30 (s, 9H), 1,22-1,13 (m, 3H), 1,09-1,05 (m, 18H); MS (ES+) m/z414,4 (M + 1).
Etapa 5. Preparo de (R)-N-((S)-1-(3-flúor-2-(((triisopropilsilil)óxi)metil)fenil)etil)-2metilpropano-2-sulfinamida
[0795]A uma solução de (R)-N-(3-flúor-2(((triisopropilsilil)óxi)metil)benzilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (9,00 g, 21,8 mmol) em diclorometano (100 mL), adicionou-se gota a gota uma solução a 3,0 M de brometo de metilmagnésio em éter dietílico (14,5 mL, 43,5 mmol) a -45° C. A mistura foi permitida esquentar à temperatura ambiente e agitada por 2 h. Em seguida, adicionou-se cloreto de amônio saturado (500 mL) à mistura, e ela foi extraída com diclorometano (3 χ 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com
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499/675 salmoura (200 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 5% a 30% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram o composto do título como um óleo incolor (7,60 g, rendimento de 63%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 7,32-7,28 (m, 1H), 7,27-7,22 (m, 1H), 6,97 (ddd, J = 9,6, 8,0, 1,6 Hz, 1H), 5,13 (q, J= 6,4 Hz, 1H), 5,06-4,80 (m, 2H), 3,38 (br s, 1H), 1,59-1,56 (m, 3H), 1,19 (s, 9H), 1,18-1,13 (m, 3H), 1,10-1,05 (m, 18 H).
Etapa 6. Preparo de cloridrato de (S)-(2-(1-aminoetil)-6-fluorfenil)metanol
[0796]A (R)-N-((S)-1-(3-flúor-2-(((triisopropilsilil)óxi)metil)fenil)etil)-2metilpropano-2-sulfinamida (7,60 g, 17,7 mmol), adicionou-se uma solução a 4,0 M de cloreto de hidrogênio em metanol (100 mL, 400,0 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. A mistura foi concentrada a vácuo para obter 0 composto do título como um óleo incolor (3,60 g, rendimento de 100%): RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ 7,31-7,26 (m, 2H), 7,02 (ddd, J = 9,6, 8,0, 1,6 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 4,36 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 1,32 (d, J = 6,4 Hz, 3H), próton intercambiável não observado.
Etapa 7. Preparo de (S)-(1-(3-flúor-2-(hidroximetil)fenil)etil)carbamato de íerc-butila
[0797]A uma solução de (S)-(2-(1-aminoetil)-6-fluorfenil)metanol (3,60 g, 17,5 mmol) em diclorometano (50,0 mL), adicionaram-se trietilamina (7,08 g, 70,0 mmol) e dicarbonato de di-íerc-butila (4,20 g, 19,2 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h e, em seguida, diluída com água (200 mL) e extraída
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500/675 com diclorometano (3 χ 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo produziu o composto do título como um sólido incolor (5,00 g, rendimento quantitativo): MS (ES+) m/z292,3 (M + 23).
Etapa 8. Preparo de metanossulfonato de (S)-2-(1-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)-6fluorbenzila
H
Me. XL .Me
[0798]A uma solução de (1-(3-flúor-2-(hidroximetil)fenil)etil)carbamato de (S)terc-butila (5,00 g, 18,6 mmol) em diclorometano anidro (50,0 mL), adicionou-se trietilamina (3,76 g, 37,1 mmol) a 0o C, seguida pela adição gota a gota de cloreto de metanossulfonila (3,40 g, 29,7 mmol). A mistura foi permitida esquentar à temperatura ambiente e agitada por 1 h. Após a adição de água (100 mL), a mistura foi extraída com diclorometano (3 χ 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo produziu o composto do título como um sólido amarelo (6,50 g, rendimento quantitativo): MS (ES+) m/z370,3 (M + 23).
Etapa 9. Preparo de (S)-(1-(2-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-3 fluorfenil)etil)carbamato de terc-butila H ι\Λβ O. .N.^Me
[0799]A uma solução de metanossulfonato de (S)-2-(1-((tercbutoxicarbonil)amino)etil)-6-fluorbenzila (6,50 g, 18,7 mmol) em N,Ndimetilformamida (70 mL), adicionaram-se carbonato de potássio (5,17 g, 37,4 mmol) e ftalimida (4,13 g, 28,1 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por
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501/675 h e, em seguida, foi diluída com água (200 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com um gradiente de acetonitrila em água contendo 0,1% de hidróxido de amônio, produziram o composto do título como um sólido amarelo (4,00 g, rendimento de 54%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 7,91-7,75 (m, 2H), 7,70-7,63 (m, 2H), 7,33-7,25 (m, 1H), 7,16 (br d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,96 (br t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,42-5,27 (m, 1H), 5,12-5,02 (m, 2H), 4,93-4,85 (m, 1H), 1,53-1,44 (m, 3H), 1,35 (s, 9H); MS (ES+) m/z 421,4 (M + 23).
Etapa 10. Preparo de cloridrato de (S)-2-(2-(1-aminoetil)-6-fluorbenzil)isoindolina-1,3-
[0800]A (1 -(2-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-3-fluorfenil)etil)carbamato de (S)-terc-butila (4,00 g, 10,0 mmol), adicionou-se uma solução a 4,0 M de cloreto de hidrogênio em metanol (40 mL, 160 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A concentração a vácuo produziu o composto do título como um sólido incolor (3,40 g, rendimento de 100%): MS (ES+) m/z299,3 (M + 1).
Etapa 11. Preparo de (S)-2-(2-(1 -(azetidin-1 -il)etil)-6-fluorbenzil)isoindolina-1,3-diona
[0801 ]A uma solução de cloridrato de (S)-2-(2-(1-aminoetil)-6fluorbenzil)isoindolina-1,3-diona (3,40 g, 10,2 mmol) e 1,3-dibromopropano (2,26 g,
11,2 mmol) em N,N-dimetilformamida (40 mL), adicionou-se carbonato de potássio
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502/675 (5,62 g, 40,6 mmol), e a mistura foi agitada a 80° C por 12 h. A mistura de reação foi então diluída com água (200 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com um gradiente de acetonitrila em água contendo 0,1% de hidróxido de amônio, produziram o composto do título como um óleo amarelo (0,46 g, rendimento de 13%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 7,80-7,72 (m, 2H), 7,62-7,58 (m, 2H), 7,30 (br d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,13-7,10 (m, 1H), 6,83 (t, J= 9,2 Hz, 1H), 5,04 (d, J= 14,8 Hz, 1H), 4,82 (br d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,82 (br s, 1H), 3,20-2,98 (m, 4H), 1,90-1,89 (m, 2H), 1,07 (br d, J= 6,4 Hz, 3H); MS (ES+) m/z339,3 (M + 1).
Etapa 12. Preparo de (S)-(2-(1-(azetidin-1-il)etil)-6-fluorfenil)metanamina
[0802]A uma solução de (S)-2-(2-(1-(azetidin-1-il)etil)-6fluorbenzil)isoindolina-1,3-diona (0,20 g, 0,59 mmol) em etanol (5 mL), adicionou-se monoidrato de hidrazina (0,15 g, 2,96 mmol), e a mistura foi agitada a 80° C por 12 h. A mistura foi permitida resfriar à temperatura ambiente e então filtrada. A concentração do filtrado a vácuo gerou um resíduo, que foi diluído com hidróxido de sódio a 1 M (20 mL) e extraído com diclorometano (3 χ 200 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo produziu o composto do título como um óleo incolor (0,10 g, rendimento de 81%): MS (ES+) m/z209,3 (M + 1).
Etapa 13. Preparo de (S)-((4-((2-(1-(azetidin-1-il)etil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
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[0803]A uma solução de (S)-(2-(1-(azetidin-1-il)etil)-6-fluorfenil)metanamina (0,18 g, 0,86 mmol) e tiazol-4-il((2,4,6-trifluorfenil)sulfonil)carbamato de terc-butila (0,34 g, 0,86 mmol) em N,N-dimetilformamida (3 mL), adicionou-se carbonato de potássio (0,24 g, 1,73 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. A mistura foi diluída com água (100 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia preparativa em camada delgada, eluindo com 10% de metanol em diclorometano, produziram o composto do título como um óleo incolor (0,10 g, rendimento de 20%): RMN de 1H (400 MHz, CDCL) δ 8,81 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,28-7,25 (m, 1H), 7,23-7,20 (m, 1H), 7,077,00 (m, 1H), 6,61 -6,55 (br s, 1H), 6,30 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 4,63-4,48 (m, 2H), 3,603,53 (m, 1H), 3,21-3,17 (m, 2H), 3,12-3,07 (m, 2H), 2,08-2,05 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,29 (d, J= 6,8 Hz, 3H); MS (ES+) m/z583,4 (M + 1).
Etapa 14. Preparo de formato de (S)-4-((2-(1-(azetidin-1-il)etil)-6-fluorbenzil)amino)2,6-diflúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
[0804]A uma solução de (4-((2-(1 -(azetidin-1 -il)etil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6difluorfenil)sulfonil(tiazol-4-il)carbamato de (S)-terc-butila (0,10 g, 0,17 mmol) em diclorometano (2 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (1,0 mL), e a mistura foi
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504/675 agitada em temperatura ambiente por 1 h. Em seguida, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para obter um resíduo, que foi purificado por cromatografia preparativa em coluna de fase reversa, eluindo com um gradiente de acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido fórmico, para obter o composto do título como um sólido incolor (0,05 g, rendimento de 52%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 8,68 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 8,43 (s, 0,3H), 7,38-7,32 (m, 1H), 7,32-7,30 (m, 1H), 7,11-7,06 (m, 1H), 7,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 4,48-4,37 (m, 2H), 4,06-3,95 (m, 1H), 3,48 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 3,39 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 2,17 (quin, J= 7,2 Hz, 2H), 1,37 (d, J= 6,8 Hz, 3H), NH e COOH não observados; MS (ES+) m/z483,1 (M + 1).
EXEMPLO 279
Síntese de formato de (R)-4-((2-(1 -(azetidin-1 -il)etil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúorN-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
HCOOH
Etapa 1. Preparo de (S)-N-(3-flúor-2-(((triisopropilsilil)óxi)metil)benzilideno)-2metilpropano-2-sulfinamida
[0805]Ao seguir 0 procedimento conforme descrito no EXEMPLO 278, Etapa 4, fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (S)-2metilpropano-2-sulfinamida por ((R)-2-metilpropano-2-sulfinamida, obteve-se 0 composto do título como um óleo amarelo (7,80 g, rendimento de 41%): RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 9,01 (s, 1H), 7,81 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,35-7,24 (m, 1H), 7,157,07 (m, 1H), 5,01 (dq, J= 1,6, 11,8 Hz, 2H), 1,20 (s, 9H), 1,10-1,03 (m, 3H), 1,000,95 (m, 18H).
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Etapa 2. Preparo de (S)-N-((R)-1-(3-flúor-2-(((triisopropilsilil)óxi)metil)fenil)etil)-2metilpropano-2-sulfinamida
[0806]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 278, Etapa 5, fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (R)-N-(3flúor-2-(((triisopropilsilil)óxi)metil)benzilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida por (S)N-(3-flúor-2-(((triisopropilsilil)óxi)metil)benzilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (6,00 g, rendimento de 73%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 7,19-7,11 (m, 2H), 6,91-6,84 (m, 1H), 5,04 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 4,96-4,72 (m, 2H), 3,29 (br s, 1H), 1,49 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,10 (s, 9H),
1,09-1,04 (m, 3H), 1,02-0,97 (m, 18H). Etapa 3. Preparo de cloridrato de (R)-(2-(1-aminoetil)-6-fluorfenil)metanol
H2hk JVIe \í^r: HCI [0807]Ao seguir 0 procedimento conforme descrito no EXEMPLO 278, Etapa 6, fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir ((R)-N((S)-1 -(3-flúor-2-(((triisopropilsilil)óxi)metil)fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida por (S)-N-((R)-1 -(3-flúor-2-(((triisopropilsilil)óxi)metil)fenil)etil)-2-metilpropano-2sulfinamida, obteve-se 0 composto do título como um sólido incolor (3,00 g, rendimento quantitativo), que foi usado sem purificação.
Etapa 4. Preparo de (R)-(1-(3-flúor-2-(hidroximetil)fenil)-etil)carbamato de terc-butila H
[0808]Ao seguir 0 procedimento conforme descrito no EXEMPLO 278, Etapa
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7, fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (S)-(2-(1aminoetil)-6-fluorfenil)metanol por (R)-(2-(1-aminoetil)-6-fluorfenil)metanol, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (2,42 g, rendimento de 66%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 7,34-7,29 (m, 1H), 7,12 (br d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 5,16-5,03 (m, 2H), 4,86 (br s, 2H), 1,48 (br d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,39 (s, 9H), OH não observado.
Etapa 5. Preparo de metanossulfonato de (R)-2-(1-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)-6-
[0809]Ao seguir 0 procedimento conforme descrito no EXEMPLO 278, Etapa 8, fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (1 -(3-flúor2-(hidroximetil)fenil)etil)carbamato de (S)-terc-butila por (1-(3-flúor-2(hidroximetil)fenil)etil)carbamato de (R)-terc-butila, obteve-se 0 composto do título como um óleo (3,40 g, rendimento quantitativo), que foi usado sem purificação.
Etapa 6. Preparo de (R)-(1-(2-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-3 fluorfenil)etil)carbamato de terc-butila
H
[0810]Ao seguir 0 procedimento conforme descrito no EXEMPLO 278, Etapa 9, fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir metanossulfonato de (S)-2-(1-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)-6-fluorbenzila por metanossulfonato de (R)-2-(1-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)-6-fluorbenzila, obtevese 0 composto do título como um sólido amarelo (2,40 g, rendimento de 65%): RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 7,89-7,79 (m, 2H), 7,70 (dd, J = 3,0, 5,4 Hz, 2H), 7,38
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7,29 (m, 1H), 7,16 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,02-6,95 (m, 1H), 5,43-5,27 (m, 1H), 5,155,02 (m, 2H), 4,92 (br s, 1H), 1,51 (br d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,36 (s, 9H); MS (ES+) m/z
299,3 (M - 100 + 1).
Etapa 7. Preparo de cloridrato de (R)-2-(2-(1-aminoetil)-6-fluorbenzil)isoindolina-1,3diona
[0811]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 278, Etapa 10, fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (1-(2((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-3-fluorfenil)etil)carbamato de (S)-terc-butila por (1-(2((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-3-fluorfenil)etil)carbamato de (R)-terc-butila, obteve-se o composto do título como um sólido amarelo (2,00 g, rendimento quantitativo): MS (ES+) m/z 299,3 (M + 1).
Etapa 8. Preparo de (R)-2-(2-(1 -(azetidin-1 -il)etil)-6-fluorbenzil)isoindolina-1,3-diona
[0812]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 278, Etapa 11, fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir cloridrato de (S)-2-(2-(1-aminoetil)-6-fluorbenzil)isoindolina-1,3-diona por cloridrato de (R)-2-(2(1-aminoetil)-6-fluorbenzil)isoindolina-1,3-diona, obteve-se o composto do título (0,40 g, rendimento de 20%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 7,86 (dd, J = 5,6, 2,8 Hz, 2H), 7,73 (dd, J = 5,6, 3,2 Hz, 2H), 7,49-7,40 (m, 2H), 6,95-6,91 (m, 1H), 5,14 (dd, J = 14,8, 1,4 Hz, 1H), 4,92-4,80 (m, 2H), 3,43-3,22 (m, 4H), 2,15-2,04 (m, 2H), 1,21 (d, J= 6,4 Hz, 3H); MS (ES+) m/z339,3 (M + 1)
Etapa 9. Preparo de (R)-(2-(1 -(azetidin-1 -il)etil)-6-fluorfenil)metanamina
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[0813]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 278, Etapa 12, fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (S)-2-(2(1 -(azetidin-1 -il)eti l)-6-f I uorbenzi l)isoi ndoli na-1,3-diona por (R)-2-(2-(1 -(azetidin-1 il)etil)-6-fluorbenzil)isoindolina-1,3-diona, obteve-se o composto do título como um sólido amarelo (0,21 g, 85%): MS (ES+) m/z 192,0 (M - 16).
Etapa 10. Preparo de (R)-((4-((2-(1-(azetidin-1-il)etil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
[0814]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 278, Etapa 13, fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (S)-(2-(1(azetidin-1 -il)etil)-6-fluorfenil)metanamina por (R)-(2-(1 -(azetidin-1 -il)etil)-6fluorfenil)metanamina, obteve-se o composto do título como um sólido amarelo (0,05 g, rendimento de 11%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 8,81 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,28-7,21 (m, 2H), 7,08-7,01 (m, 1H), 6,33-6,24 (m, 2H), 4,60-4,47 (m, 2H), 4,46-4,36 (m, 1H), 3,25-3,06 (m, 4H), 2,08 (quin, J= 7,0 Hz, 2H), 1,42-1,40 (m, 9H), 1,29 (d, J= 6,8 Hz, 3H), próton NH não observado; MS (ES+) m/z
583,4 (M + 1).
Etapa 11. Preparo de formato de (R)-4-((2-(1-(azetidin-1-il)etil)-6-fluorbenzil)amino)2,6-diflúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
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[0815]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 278, Etapa 14, fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (4-((2-(1(azetidin-1 -il)etil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-difluorfenil)sulfonil(tiazol-4-il)carbamato de (S)-terc-butila por (4-((2-(1 -(azetidin-1 -i l)eti l)-6-f luorbenzil)am ino)-2,6difluorfenil)sulfonil(tiazol-4-il)carbamato de (R)-terc-butila, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,02 g, rendimento de 45%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 8,68 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,41 -7,30 (m, 2H), 7,14-7,03 (m, 2H), 6,24 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 4,49-4,32 (m, 2H), 4,21 -4,12 (m, 1H), 3,58 (q, J = 7,8 Hz, 2H), 3,47 (q, J= 7,6 Hz, 2H), 2,20 (quin, J= 7,6 Hz, 2H), 1,41 (d, J= 6,8 Hz, 3H), NH e COOH não observados; MS (ES+) m/z483,1(M + 1).
EXEMPLO 280
Síntese de (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1 -(2-flúor-5-(metoximetil)fenil)etil)amino)-N-(tiazol4-il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de (S)-((5-cloro-2-flúor-4-((1-(2-flúor-5(metoximetil)fenil)etil)amino)fenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
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[0816]A uma solução de (5-cloro-2,4-difluorfenil)sulfonil(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,30 g, 0,73 mmol) e cloridrato de (S)-1-(2-flúor-5(metoximetil)fenil)etanamina (0,16 g, 0,73 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (5 mL), adicionou-se carbonato de césio (0,48 g, 1,46 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 h, diluída com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 mL), secos sobre sulfato de sódio anidro e filtrados. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia preparativa em camada delgada, eluindo com 33% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram o composto do título como um óleo incolor (0,15 g, rendimento de 36%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 8,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,26-7,20 (m, 2H), 7,08 (dd, J= 10,0, 8,4 Hz, 1H), 6,20 (d, J= 12,4 Hz, 1H), 5,36 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 4,85 (q, J= 6,4 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,37 (s, 3H), 1,67 (d, J= 6,4 Hz, 3H), 1,36 (s, 9H); MS (ES+) m/z574,0 (M + 1), 576,0 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1-(2-flúor-5-(metoximetil)fenil)etil)amino)N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
[0817]Ao seguir 0 procedimento conforme descrito no Exemplo 5, etapa 2 fazendo mudanças insignificantes para substituir (S)-((5-cloro-4-((1-(5-cloro-2
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511/675 fluorfenil)etil)amino)-2-fluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila por (S) ((5-cloro-2-flúor-4-((1-(2-flúor-5-(metoximetil)fenil)etil)amino)fenil)sulfonil)(tiazol-4 il)carbamato de terc-butila, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,032 g, rendimento de 26%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 10,22 (s, 1H), 8,68 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,26-7,20 (m, 1H), 7,19 (d, J= 6,0 Hz,
1H), 7,06 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,12 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 5,22 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 4,78 (q, J= 6,4 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,35 (s, 3H), 1,63 (d, J =
6,4 Hz, 3H); MS (ES+) m/z474,0 (M + 1), 476,0 (M + 1).
EXEMPLO 281
Síntese de (S)-5-cloro-4-((1 -(5-(difluormetóxi)-2-fluorfenil)etil)amino)-2-flúor-N-(tiazol
4-il)benzenossulfonamida F w, II % X'
N H
ci
F Me
F
Etapa 1. Preparo de 5-(difluormetóxi)-2-fluorbenzaldeído
H
F [0818]A uma solução de 2-flúor-5-hidroxibenzaldeído (0,30 g, 2,14 mmol) em
1,4-dioxano (10 mL) e água (2 mL), adicionou-se hidróxido de sódio (0,25 g, 6,42 mmol) e cloro(diflúor)metano foi borbulhado através da mistura. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura foi diluída com cloreto de amônio saturado (20 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (3 χ 20 mL), secos sobre sulfato de sódio anidro e filtrados. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do
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512/675 resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com 2% a 20% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram o composto do título como um óleo amarelo (0,18 g, rendimento de 44%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 10,34 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 5,4, 3,2 Hz, 1H), 7,45-7,36 (m, 1H), 7,21 (t, J= 9,2 Hz, 1H), 6,52 (t, J= 72,4 Hz, 1H).
Etapa 2. Preparo de (R)-N-(5-(difluormetóxi)-2-fluorbenzilideno)-2-metilpropano-2sulfinamida
o.
[0819]A uma solução de 5-(difluormetóxi)-2-fluorbenzaldeído (0,90 g, 4,73 mmol) e (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,68 g, 5,68 mmol) em diclorometano (20 mL), adicionou-se carbonato de césio (3,08 g, 9,46 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. A mistura de reação foi filtrada, e 0 filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 5% a 50% de éter de petróleo em acetato de etila, para obter 0 composto do título como um sólido incolor (0,90 g, rendimento de 64%): RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 5 8,86 (s, 1H), 7,75 (dd, J = 5,6, 3,0 Hz, 1H), 7,31-7,27 (m, 1H), 7,20-7,15 (m, 1H), 6,52 (t, J= 73,2 Hz, 1H), 1,28 (s, 9H); MS (ES+) m/z 294,1 (M +
Etapa 3. Preparo de (R)-N-((S)-1-(5-(difluormetóxi)-2-fluorfenil)etil)-2-metilpropano-2sulfinamida
F Me o
o
F [0820]Ao seguir 0 procedimento conforme descrito no EXEMPLO 146, Etapa fazendo mudanças insignificantes para substituir (R)-N-(5-ciclopropil-2
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513/675 fluorbenzilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida por (R)-N-(5-(difluormetóxi)-2fluorbenzilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida), obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,20 g, rendimento de 63%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) 5 7,20-7,12 (m, 1H), 7,05-6,97 (m, 2H), 6,45 (t, J= 73,2 Hz, 1H), 4,87 (dd, J= 6,8, 4,2 Hz, 1H), 1,55 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 1,24-1,19 (m, 9H), NH não observado; MS (ES+) m/z 332,1 (M + 23).
Etapa 4. Preparo de cloridrato de (S)-1-(5-(difluormetóxi)-2-fluorfenil)etan-1-amina
F Me
O^F F [0821 ]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 146, Etapa 4 fazendo mudanças insignificantes para substituir ((R)-N-((S)-1-(5-ciclopropil-2fluorfenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida por (R)-N-((S)-1 -(5-(difluormetóxi)-2fluorfenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,12 g, rendimento de 90%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 8,91 (s, 3H), 7,47 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,19-7,02 (m, 2H), 6,55 (t, J = 73,2 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 1,70 (d, J= 6,8 Hz, 3H); MS (ES+) m/z206,0 (M + 1).
Etapa 5. Preparo de (S)-((5-cloro-4-((1-(5-(difluormetóxi)-2-fluorfenil)etil)amino)-2fluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
MeJY^Me
O^F
F [0822]Ao seguir o procedimento conforme descrito no Exemplo 146, Etapa 5
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514/675 fazendo mudanças insignificantes para substituir cloridrato de (S)-1-(5-ciclopropil-2fluorfenil)etan-1-amina por cloridrato de (S)-1-(5-(difluormetóxi)-2-fluorfenil)etan-1amina, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,15 g, rendimento de 100%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 8,76 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,07-7,03 (m, 1H), 7,00-6,97 (m, 1H), 6,42 (t, J= 73,2 Hz, 1H), 6,15 (d, J= 12,0 Hz, 1H), 5,28 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 4,83 (t, J= 6,6 Hz, 1H), 1,66 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 1,34 (s, 9H); MS (ES+) m/z 595,9 (M + 1).
Etapa 6. Preparo de (S)-5-cloro-4-((1-(5-(difluormetóxi)-2-fluorfenil)etil)amino)-2-flúorN-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
F [0823]Ao seguir 0 procedimento conforme descrito no Exemplo 5, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes para substituir (S)-((5-cloro-4-((1-(5-cloro-2fluorfenil)etil)amino)-2-fluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila por (S)((5-cloro-4-((1-(5-(difluormetóxi)-2-fluorfenil)etil)amino)-2-fluorfenil)sulfonil)(tiazol-4il)carbamato de terc-butila, obteve-se 0 composto do título como um sólido incolor (0,056 g, rendimento de 45%): RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 9,90 (s, 1H), 8,64 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,11-7,05 (m, 1H), 7,04-6,99 (m, 1H), 6,95 (dd, J = 2,8, 6,0 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,40 (t, J = 73,2 Hz, 1H), 6,05 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 5,15 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,74 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 1,61 (d, J = 6,8 Hz, 3H); MS (ES+) m/z517,9 (M + 23).
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EXEMPLO 282
Síntese de 2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-((7-oxa-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metil)-3,6 difluorbenzil)amino)-5-cloro-2-flúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de 4-amino-5-cloro-2-flúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
Me [0824]A uma solução de ((5-cloro-2,4-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4il)carbamato de terc-butila (1,23 g, 3,00 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL), adicionou-se azida de sódio (0,19 g, 3,00 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 20 minutos. Em seguida, adicionaram-se à mistura de reação zinco em pó (1,00 g, 16,0 mmol) e cloreto de amônio saturado (10 mL), e a mistura de reação foi agitada por 16 h. A reação foi diluída com água (20 mL) e acetato de etila (30 mL) e filtrada sobre terra diatomácea. O filtrado foi extraído com acetato de etila (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 χ 40 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo produziu o composto do título como um sólido incolor (1,22 g, rendimento de 99%): MS (ES+) m/z 308,2 (M - Boc + 1), 310,2 (M Boc + 1).
Etapa 2. Preparo de 4-((2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-3,6-difluorbenzil)amino)-5cloro-2-flúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
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[0825]A ácido trifluoracético (5 mL), adicionou-se ((4-amino-5-cloro-2fluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (1,22 g, 3,00 mmol) a 0o C, seguido por triacetoxiboroidreto de sódio (1,02 g, 4,80 mmol), e a mistura foi agitada por 5 minutos. Em seguida, adicionou-se a ela a 0o C uma solução de 2-(((tercbutildimetilsilil)óxi)metil)-3,6-difluorbenzaldeído (0,86 g, 3,00 mmol) em diclorometano (10 mL), e a mistura de reação foi agitada a 0o C por 10 minutos. A mistura de reação foi despejada em bicarbonate de sódio saturado frio (50 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 30 mL). A fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 50% de acetato de etila em hexanos, produziram o composto do título como um óleo incolor (0,98 g, rendimento de 57%): MS (ES+) m/z 580,2 (M + 1), 578,2 (M + 1).
Etapa 3. Preparo de (2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-3,6-difluorbenzil)(2-cloro-5-
[0826]A uma solução de 4-((2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-3,6difluorbenzil)amino)-5-cloro-2-flúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida (0,98 g, 1,72 mmol) em diclorometano (10 mL), adicionaram-se dicarbonato de di-terc-butila (0,75 g, 3,45 mmol) e 4-(dimetilamino)piridina (0,42 g, 3,45 mmol), e a mistura de reação
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517/675 foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. A concentração da mistura de reação a vácuo e purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 50% de acetato de etila em hexanos, produziram o composto do título como um óleo incolor (0,28 g, rendimento de 24%): MS (ES+) m/z 680,2 (M + 1), 678,2 (M + 1).
Etapa 4. Preparo de (2-cloro-5-flúor-4-(N-(tiazol-4-il)sulfamoil)fenil)(3,6-diflúor-2 (hidroximetil)benzil)carbamato de terc-butila
[0827]A uma solução de (2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-3,6difluorbenzil)(2-cloro-5-flúor-4-(N-(tiazol-4-il)sulfamoil)fenil)carbamato de terc-butila (0,28 g, 0,41 mmol) em tetraidrofurano anidro (4 mL), adicionou-se uma solução a 1,0 M de fluoreto de tetra-n-butilamônio em tetraidrofurano (0,63 mL, 0,63 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 45 minutos. A concentração da mistura de reação a vácuo e purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 80% de acetato de etila em hexanos, produziram o composto do título como um óleo incolor (0,23 g, rendimento de 100%): MS (ES+) m/z 566,2 (M + 1), 564,2 (M + 1).
Etapa 5. Preparo de (2-cloro-5-flúor-4-(N-(tiazol-4-il)sulfamoil)fenil)(3,6-diflúor-2formilbenzil)carbamato de terc-butila
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Me [0828]A uma solução de (2-cloro-5-flúor-4-(N-(tiazol-4-il)sulfamoil)fenil)(3,6diflúor-2-(hidroximetil)benzil)carbamato de íerc-butila (0,23 g, 0,41 mmol) em diclorometano (3 mL), adicionou-se reagente de periodinano de Dess-Martin (0,27 g, 0,63 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi filtrada através de uma camada de terra diatomácea, e o filtrado foi concentrado a vácuo para obter o composto do título como um óleo, que foi usado sem nova purificação: MS (ES+) m/z564,2 (M + 1), 562,2 (M + 1).
Etapa 6. Preparo de (2-((7-oxa-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metil)-3,6-difluorbenzil)(2cloro-5-flúor-4-(N-(tiazol-4-il)sulfamoil)fenil)carbamato de terc-butila
[0829]A uma solução de (2-cloro-5-flúor-4-(N-(tiazol-4-il)sulfamoil)fenil)(3,6diflúor-2-formilbenzil)carbamato de terc-butila (0,08 g, 0,14 mmol) em diclorometano (2 mL), adicionou-se sal de ácido 8-oxa-2-azaespiro[4.5]decano oxálico (0,02 g, 0,14 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (0,07 g, 0,35 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. Em seguida, adicionou-se bicarbonato de sódio saturado (5 mL) à mistura, e ela foi extraída com acetato de etila (2x10 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (5 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo
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519/675 por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 10% de metanol em diclorometano, produziram o composto do título como um óleo (0,01 g, rendimento de 10%): MS (ES+) m/z 675,2 (M + 1), 673,2 (M + 1).
Etapa 7. Preparo de 2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-((7-oxa-2-azaespiro[3.5]nonan-2il)metil)-3,6-difluorbenzil)amino)-5-cloro-2-flúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
0' [0830]A uma solução de (2-((7-oxa-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metil)-3,6difluorbenzil)(2-cloro-5-flúor-4-(N-(tiazol-4-il)sulfamoil)fenil)carbamato de terc-butila (0,01 g, 0,01 mmol) em diclorometano (3 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (3 mL), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. Em seguida, a mistura foi concentrada a vácuo para obter o composto do título como um sólido incolor (0,01 g, rendimento de 100%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO de) δ 11,18-11,17 (br s, 1H), 10,35-10,31 (br s, 1H), 8,90-8,88 (m, 1H), 7,65-7,60 (m, 1H), 7,48-7,41 (m, 2H), 7,02-6,99 (m, 1H), 6,86-6,73 (m, 2H), 4,64-4,60 (m, 2H), 4,55-4,51 (m, 2H), 4,01-3,97 (m, 4H), 3,52-3,46 (m, 4H), 1,83-1,72 (m, 4H); MS (ES+) m/z 575,2 (M + 1), 573,2 (M + 1).
EXEMPLO 283
Síntese de 4-((2-(azetidin-1 -iImetil)-3,6-difIuorbenzil)amino)-2,6-diflúor-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de 1-(2-bromo-3,6-difluorbenzil)azetidina
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Br
[0831 ]A uma solução de 2-bromo-3,6-difluorbenzaldeído (8,84 g, 40,0 mmol) em diclorometano (160 mL), adicionou-se azetidina (2,28 g, 40 mmol), seguida por triacetoxiboroidreto de sódio (15,3 g, 72,0 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. A reação foi temperada pela adição de hidróxido de sódio a 2 M (80 mL) e agitada por 30 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e a camada aquosa remanescente foi extraída com acetato de etila (2 χ 60 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (40 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo produziu o composto do título como um óleo incolor (8,82 g, rendimento de 84%): MS (ES+) m/z 264,1 (M +1), 262,1 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de 2-(azetidin-1-ilmetil)-3,6-difluorbenzaldeído
[0832]A uma solução de 1-(2-bromo-3,6-difluorbenzil)azetidina (8,82 g, 33,8 mmol) em tetraidrofurano anidro (70 mL), adicionou-se uma solução a 1,6 M de nbutil lítio em hexano (25,3 mL, 40,5 mmol) a -78° C. A mistura de reação foi agitada a -78° C por 10 minutos e, em seguida, adicionou-se N,N-dimetilformamida (4,18 mL, 54,1 mmol) a ela. A mistura de reação foi agitada a -78° C por 1 h, permitida aquecer à temperatura ambiente e agitada por 40 minutos. A mistura de reação foi despejada em gelo (50 mL) e extraída com diclorometano (3 χ 100 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 10% de metanol em diclorometano, produziram o composto do título como um óleo incolor (3,08 g, rendimento de 42%): MS (ES+) m/z 212,2 (M + 1).
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Etapa 3. Preparo de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-3,6-difluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-N(tiazol-4-il)benzenossulfonamida [0833]A ácido trifluoracético (3 mL), adicionou-se 4-amino-2,6-diflúor-N(tiazol-4-il)benzenossulfonamida (0,65 g, 1,66 mmol) a 0o C, seguida por triacetoxiboroidreto (0,56 g, 2,66 mmol), e a mistura foi agitada por 5 minutos. Em seguida, adicionou-se a ela uma solução de 2-(azetidin-1-ilmetil)-3,6difluorbenzaldeído (0,35 g, 1,66 mmol) em diclorometano (5 mL) a 0o C. A mistura de reação foi agitada por 1 hora a 0o C e, em seguida, despejada em bicarbonate de sódio frio (50 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 30 mL). A fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 90% de acetato de etila em hexanos, seguido por um gradiente de 0% a 10% de metanol em diclorometano, produziram o composto do título como um sólido incolor (0,18 g, rendimento de 22%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,23-11,09 (br s, 1H), 8,90-8,88 (m, 1H), 7,46-7,33 (m, 3H), 6,92-6,90 (m, 1H), 6,40-6,33 (m, 2H), 4,39-4,31 (m, 4H), 3,96-3,87 (m, 4H), 2,24-2,18 (m, 2H); MS (ES+) m/z 487,2 (M + 1).
EXEMPLO 284
Síntese de 2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-3,6difluorbenzil)(metil)amino)-2,6-diflúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida [0834]A uma solução de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-3,6-difluorbenzil)amino)-2,6
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522/675 diflúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida (0,10 g, 0,20 mmol) em ácido trifluoracético (2 mL), adicionou-se triacetoxiboroidreto de sódio (0,12 g, 0,60 mmol) a 0o C, seguido por formaldeído (0,01 g, 0,30 mmol), e a mistura de reação foi agitada por 10 minutos a 0o C. A reação foi temperada pela adição de água (1 mL) e concentrada a vácuo. A purificação do resíduo por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido trifluoracético como eluente, produziu o composto do título como um sólido incolor (0,02 g, rendimento de 20%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,28 (br s, 1H), 10,36-10,34 (br s, 1H), 8,90 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,45-7,40 (m, 2H), 6,94 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 13,4, 0,3 Hz, 2H), 4,74-4,73 (m, 2H), 4,51-4,49 (m, 2H), 4,11-3,99 (m, 4H), 2,69 (s, 3H), 2,36-2,22 (m, 2H); MS (ES+) m/z501,2 (M + 1).
EXEMPLO 285
Síntese de formato de 4-((2-(Azetidin-1-ilmetil)-6-metilbenzil)amino)-2,6-diflúor-N(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de 1-(3-clorobenzil)azetidina
[0835]A uma solução de 3-clorobenzaldeído (20,0 g, 142 mmol) em diclorometano (460 mL), adicionou-se azetidina (8,10 g, 142,0 mmol), seguida por triacetoxiboroidreto de sódio (45,1 g, 213 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. A reação foi temperada pela adição de solução de hidróxido de amônio aquoso a 28% (80 mL) e agitada por 30 minutos. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 200 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (40 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em
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523/675 coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 10% de metanol em diclorometano, produziram o composto do título como um óleo incolor (11,5 g, rendimento de 45%): RMN de 1H (300 MHz, CDCIs) δ 7,30-7,28 (m, 1H), 7,25-7,16 (m, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,23 (t, J = 7,0 Hz, 4H), 2,11 (quintet, J = 7,0 Hz, 2H).
Etapa 2. Preparo de exima de 2-(azetidin-1-ilmetil)-6-clorobenzaldeído
[0836]A uma solução de 1-(3-clorobenzil)azetidina (10,5 g, 58,0 mmol) em tetraidrofurano anidro (150 mL), adicionou-se gota a gota uma solução a 1,4 M de sec-butil lítio em hexano (53,8 mL, 78,4 mmol) a -78° C. A mistura de reação foi agitada a -78° C por 1 h e, em seguida, adicionou-se N,N-dimetilformamida (8,00 mL, 104 mmol) a ela. A mistura de reação foi agitada a -78° C por 1 he então aquecida à temperatura ambiente. Adicionou-se a ela uma solução de sal de ácido clorídrico de hidroxilamina (5,64 g, 81,2 mmol) em metanol (20 mL) e água (20 mL), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e adicionou-se água (50 mL) a ela. A mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo produziu 0 composto do título como um sólido incolor (13,0 g, rendimento quantitativo) como uma mistura E/Z a 1:3 de isômeros: RMN de 1H (300 MHz, CDCIs) δ 8,57 (s, 0,75H), 7,74 (s, 0,25H), 7,39-7,27 (m, 3H), 3,92 (s, 1,5H), 3,61 (s, 0,5H), 3,29 (td, J= 7,1,3,8 Hz, 4H), 2,13 (quintet, J= 7,1 Hz, 2H), OH não observado.
Etapa 3. Preparo de (2-(azetidin-1-ilmetil)-6-clorofenil)metanamina
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[0837]A uma solução de oxima de 2-(azetidin-1-ilmetil)-6-clorobenzaldeido (13,0 g, 58,0 mmol) em metanol (35 mL), adicionou-se zinco em pó (7,59 g, 116,0 mmol), e a mistura foi aquecida ao refluxo. Em seguida, adicionou-se gota a gota à mistura ácido clorídrico a 6 M (67 mL, 406,0 mmol) ao longo de um período de 10 minutos. Concluída a adição, adicionou-se mais zinco em pó (3,80 g, 58,0 mmol) à mistura de reação. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo por mais 15 minutos e então permitiu-se que ela resfriasse à temperatura ambiente. A mistura de reação foi resfriada a 0o C e adicionou-se hidróxido de sódio a 18 M (40 mL) a ela. A mistura foi extraída com acetato de etila (3 χ 80 mL), e a fase orgânica combinada foi concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em éter dietílico (50 mL) e extraído com solução de cloreto de amônio a 3,5 M (2 χ 30 mL). As camadas aquosas combinadas foram lavadas com éter dietílico (20 mL), e o pH foi então ajustado com hidróxido de sódio (10,0 g, 250,0 mmol). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 40 mL). A fase orgânica combinada de acetato de etila foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo produziu o composto do título como um óleo (7,80 g, rendimento de 58%): RMN de 1H (300 MHz, CDCIs) δ 7,30 (dd, J= 6,5, 2,8 Hz, 1H), 7,14-7,08 (m, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,17 (t, J= 7,0 Hz, 4H), 2,04 (dt, J= 14,0, 7,0 Hz, 2H), NH não observado.
Etapa 4. Preparo de ((4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-clorobenzil)amino)-3-bromo-2,6difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
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[0838]A uma mistura de (2-(azetidin-1-ilmetil)-6-clorofenil)metanamina (2,10 g, 10,0 mmol) e ((3-bromo-2,4,6-trifluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de tercbutila (4,73 g, 10,0 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (50 mL), adicionou-se carbonato de potássio (2,76 g, 20,0 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. Adicionou-se água (50 mL), e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 χ 50 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e trituração do resíduo em éter dietílico (5 mL) produziram o composto do título como um sólido incolor (3,10 g, rendimento de 47%). RMN de 1H (300 MHz, CDCIs) δ 8,82 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,75-7,72 (m, 1H), 7,54 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,27-7,18 (m, 2H), 6,66 (dd, J = 13,7, 1,6 Hz, 1H), 4,62 (d, J= 5,6 Hz, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,27 (dd, J= 8,8, 5,5 Hz, 4H), 2,17-2,08 (m, 2H), 1,41-1,39 (m, 9H).
Etapa 5. Preparo de ((4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-clorobenzil)amino)-2,6difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
[0839]A uma solução de ((4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-clorobenzil)amino)-3bromo-2,6-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (3,0 g, 4,53 mmol) em etanol (20 mL), adicionaram-se trietilamina (2,30 mL, 18,1 mmol) e paládio sobre
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526/675 carbono a 5% (peso líquido, 0,24 g). A mistura de reação foi então aquecida a 60° C por 1 h. Depois de resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada através de uma pastilha de terra diatomácea, e a pastilha de filtro foi enxaguada com etanol (2x5 mL). Ao filtrado combinado, adicionaram-se trietilamina (2,30 mL, 18,1 mmol) e paládio sobre carbono a 5% (peso líquido, 0,24 g). A mistura de reação foi então aquecida a 60° C por 1 h. Depois de resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada através de uma pastilha de terra diatomácea, e a pastilha de filtro foi enxaguada com etanol (2x5 mL). O filtrado combinado foi concentrado a vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 40% de acetato de etila (contendo 15% de etanol e 5% de trietilamina) em hexanos, para obter o composto do título como um óleo incolor (1,23 g, rendimento de 46%): MS (ES+) m/z587,2 (M + 1), 585,2 (M + 1).
Etapa 6. Preparo de 2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-(azetidin-1 -ilmetil)-6clorobenzil)amino)-2,6-diflúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
[0840]A uma solução de ((4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-clorobenzil)amino)-2,6difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (1,30 g, 2,22 mmol) em diclorometano (5 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (5 mL), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. Em seguida, a mistura foi concentrada a vácuo e triturada em etanol (5 mL). A filtragem produziu o composto do título como um sólido incolor (0,91 g, rendimento de 84%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,25 (s, 1H), 10,19-10,17 (br s, 1H), 8,92 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,62 (dd, J= 5,8, 3,6 Hz, 1H), 7,53-7,48 (m, 2H), 7,17-7,15 (m, 1H), 6,93 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,40-6,35 (m, 2H), 4,47-4,38 (m, 4H), 4,15-4,01 (m, 4H), 2,41-2,25 (m, 2H); MS (ES+) m/z487,3 (M + 1), 485,2 (M + 1).
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Etapa 7. Preparo de formato de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-metilbenzil)amino)-2,6diflúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida __ p rj rS
Γλ I Η Γ \
Me [0841 ]A uma mistura de cloreto de (2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetóxi-1,1'bifenil)[2-(2-aminoetilfenil)]paládio(lI) (0,004 g, 0,006 mmol), 2-diciclohexilfosfino2',6’-dimetoxibifenila (0,003 g, 0,0006 mmol), fosfato de potássio tribásico (0,33 g, 1,56 mmol) e ácido metilborônico (0,05 g, 0,78 mmol), adicionou-se uma solução de 2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-(azetidin-1 -ilmetil)-6-clorobenzil)amino)-2,6-diflúor-N(tiazol-4-il)benzenossulfonamida (0,06 g, 0,12 mmol) em 1,4-dioxano (1,5 mL) e água (0,5 mL). A mistura de reação foi então aquecida em um reator de micro-ondas a 160° C por 45 minutos. Depois de resfriá-la à temperatura ambiente, adicionou-se cloreto de amônio saturado (5 mL), e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila (2x10 mL) e diclorometano (10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 15% de metanol (contendo 0,5% de ácido fórmico) em diclorometano, para obter o composto do título como um sólido incolor (0,03 g, rendimento de 47%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 8,91-8,91 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,27-7,18 (m, 3H), 7,13-7,11 (m, 1H), 6,91 (dd, J = 2,2, 0,6 Hz, 1H), 6,40 (d, J= 12,7 Hz, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,84 (d, J = 0,3 Hz, 2H), 3,44 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,10-2,05 (m, 2H), NH e COOH não observados; MS (ES+) m/z 467,1 (M + 1).
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EXEMPLO 286
Síntese de (S)-5-cloro-2-flúor-N-(tiazol-4-il)-4-((1 -(2,4,5trifluorfenil)etil)amino)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de (R,E)-2-metil-N-(2,4,5-trifluorbenzilideno)propano-2-sulfinamida o
II
[0842]A uma mistura de 2,4,5-trifluorbenzaldeído (6,75 g, 42,2 mmol), (R)-2metilpropano -2-sulfinamida (5,62 g, 46,4 mmol) e p-toluenossulfonato de pirídio (0,53 g, 2,12 mmol) em diclorometano anidro (40 mL), adicionou-se sulfato de magnésio anidro (25,4 g, 210 mmol), e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com 3% a 20% de acetato de etila em éter de petróleo, para obter o composto do título como um sólido incolor (5,60 g, rendimento de 50%): MS (ES+) m/z264,1 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de (R)-2-metil-N-((S)-1-(2,4,5-trifluorfenil)etil)propano-2-sulfinamida
Me o ||
[0843]A uma mistura de (R,E)-2-metil-N-(2,4,5-trifluorbenzilideno)propano-2sulfinamida (2,65 g, 10 mmol) em diclorometano (40 mL), adicionou-se uma solução a 3 M de brometo de metilmagnésio em éter dietílico (6,60 mL, 20 mmol) a -50° C. A mistura de reação foi permitida esquentar à temperatura ambiente e agitada por 16 h. Adicionou-se água (60 mL), e a mistura foi extraída com diclorometano (3 χ 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 χ 30 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e
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529/675 a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com 40% de acetato de etila em hexanos, produziram o composto do título como um óleo incolor (2,73 g, rendimento de 98%): MS (ES+) m/z280,1 (M + 1).
Etapa 3. Preparo de (S)-1-(2,4,5-trifluorfenil)etan-1-amina
Me
F.
[0844]A (R)-2-metil-N-((S)-1-(2,4,5-trifluorfenil)etil)propano-2-sulfinamida (2,70 g, 10 mmol), adicionou-se uma solução a 1,5 M de cloreto de hidrogênio em metanol (10,5 mmol, 7,00 mL), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. Em seguida, a mistura de reação foi concentrada a vácuo. Adicionaram-se acetato de etila (20 mL) e bicarbonate de sódio saturado (10 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo produziu o composto do título como um óleo incolor (1,43 g, rendimento de 82%): MS (ES+) m/z 176,1 (M + 1).
Etapa 4. Preparo de (S)-((5-cloro-2-flúor-4-((1 -(2,4,5trifluorfenil)etil)amino)fenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
[0845]A uma mistura de (S)-1-(2,4,5-trifluorfenil)etan-1-amina (0,17 g, 1,00 mmol) e ((5-cloro-2,4-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,41 g, 1,00 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (6 mL), adicionou-se carbonato de potássio (0,28 g, 2,00 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. Adicionou-se água (15 mL), e a mistura foi extraída com éter dietílico (2 χ 20
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530/675 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 30% de acetato de etila em hexanos, produziram o composto do título como um sólido incolor (0,05 g, rendimento de 8%): MS (ES+) m/z 566,0 (M + 1), 568,0 (M + 1).
Etapa 5. Preparo de (S)-5-cloro-2-flúor-N-(tiazol-4-il)-4-((1-(2,4,5 trifluorfenil)etil)amino)benzenossulfonamida
[0846]A uma solução de (S)-((5-cloro-2-flúor-4-((1-(2,4,5trifluorfenil)etil)amino)fenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,05 g, 0,09 mmol) em diclorometano (1 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (1 mL), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A concentração da mistura de reação a vácuo produziu o composto do título como um sólido incolor (0,04 g, rendimento de 100%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,15 (s, 1H), 8,87 (dd, J= 2,2, 0,7 Hz, 1H), 7,64-7,50 (m, 3H), 6,97 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 6,66-6,63 (m, 1H), 6,43 (d, J= 13,2 Hz, 1H), 4,95-4,90 (m, 1H), 1,55-1,51 (m, 3H); MS (ES+) m/z446,0 (M + 1).
EXEMPLO 287
Síntese de (S)-5-cloro-4-((1 -(2,5-difluorfenil)etil)amino)-2-flúor-N-(oxazol-2il)benzenossulfonamida
F
Etapa 1. Preparo de 5-cloro-2,4-diflúor-N-(oxazol-2-il)benzenossulfonamida
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Cl [0847]A uma solução de oxazol-2-ilcarbamato de terc-butila (1,98 g, 10,7 mmol) em tetraidrofurano anidro (20 mL), adicionou-se uma solução a 1 M de bis(trimetilsilil)amida de litio em tetraidrofurano (15,0 mL, 15,0 mmol) a -78° C, e a mistura de reação foi agitada a -78° C por 15 minutos. Em seguida, a mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente, agitada por 10 minutos e resfriada a 78° C. Em seguida, adicionou-se a ela uma solução de cloreto de 5-cloro-2,4difluorbenzenossulfonila (2,65 g, 10,7 mmol) em tetraidrofurano anidro (20 mL), e a mistura de reação foi agitada a -78° C por 2 h. A mistura de reação foi permitida esquentar à temperatura ambiente e agitada por 16 h. A mistura de reação foi diluída com cloreto de amônio saturado (50 mL) e extraída com acetato de etila (2 χ 40 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 65% de acetato de etila em hexanos, produziram o composto do título como um sólido incolor (0,43 g, rendimento de 13%): RMN de 1H (300 MHz, CDCIs) δ 8,14-8,08 (m, 1H), 7,16 (d, J =
1,7 Hz, 1H), 7,05-6,99 (m, 1H), 6,98 (d, J = 1,7 Hz, 1H); MS (ES+) m/z297,1 (M + 1), 295,1 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de 5-cloro-2,4-diflúor-N-(4-metoxibenzil)-N-(oxazol-2il)benzenossulfonamida
OMe [0848]A uma solução de 5-cloro-2,4-diflúor-N-(oxazol-2il)benzenossulfonamida (0,43 g, 1,47 mmol) em dimetilsulfóxido (5 mL), adicionaram
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532/675 se carbonato de césio (1,05 g, 3,23 mmol) e cloreto de 4-metoxibenzila (0,28 mL, 2,06 mmol), e a mistura de reação foi agitada a 40° C por 16 h. A mistura de reação foi diluída com água (10 mL) e extraída com acetato de etila (2x15 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 80% de acetato de etila em hexanos, produziram o composto do título como um óleo incolor (0,21 g, rendimento de 34%): MS (ES+) m/z417,2 (M + 1), 415,2 (M + 1).
Etapa 3. Preparo de (S)-5-cloro-4-((1-(2,5-difluorfenil)etil)amino)-2-flúor-N-(4metoxibenzil)-N-(oxazol-2-il)benzenossulfonamida
OMe
ci
F [0849]A uma mistura de (S)-1-(2,5-difluorfenil)etan-1-amina (0,01 g, 0,50 mmol) e 5-cloro-2,4-diflúor-N-(4-metoxibenzil)-N-(oxazol-2-il)benzenossulfonamida (0,21 g, 0,50 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (4 mL), adicionou-se carbonato de potássio (0,28 g, 2,00 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. Adicionou-se água (10 mL), e a mistura foi extraída com éter dietílico (2 x 20 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 100% de acetato de etila em hexanos, produziram o composto do título como um sólido incolor (0,05 g, rendimento de 18%): MS (ES+) m/z 554,2 (M + 1), 552,2 (M + 1).
Etapa 4. Preparo de (S)-5-cloro-4-((1-(2,5-difluorfenil)etil)amino)-2-flúor-N-(oxazol-2Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 546/724
533/675 [0850]A il)benzenossulfonamida
F (S)-5-cloro-4-((1-(2,5-difluorfenil)etil)amino)-2-flúor-N-(4 metoxibenzil)-N-(oxazol-2-il)benzenossulfonamida (0,05 g, 0,09 mmol), adicionou-se ácido trifluoracético (3 mL), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 96 h. Em seguida, a mistura de reação foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido trifluoracético como eluente, para obter o composto do título como um sólido incolor (0,004 g, rendimento de 25%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,64-11,48 (br s, 1H), 10,38-10,17 (br s, 1H), 7,85 (q, J = 8,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,45-7,41 (m, 2H), 6,89-6,86 (m, 1H), 6,78-6,70 (m, 2H), 4,52-4,50 (m, 1H), 2,44-2,13 (m, 3H); MS (ES+) m/z434,2 (M + 1), 432,2 (M + 1).
EXEMPLO 288
Síntese de cloridrato de 4-((2-(Azetidin-1-ilmetil)-3,6-difluorbenzil)amino)-5-cloro-2flúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida _ F Ω r-S
ΓΑ i η Γ \
Etapa 1. Preparo de (2-(azetidin-1-ilmetil)-3,6-difluorfenil)metanol
ΌΗ
F [0851 ]A anidreto de 3,6-difluorftálico (1,84 g, 10,0 mmol), adicionaram-se tetraidrofurano anidro (20 mL) e azetidina (0,57 mL, 10 mmol), e a mistura foi agitada
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534/675 em temperatura ambiente por 2 h. Em seguida, adicionou-se a ela uma solução a 1,0 M de borano em tetraidrofurano (25 mL, 25 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. A mistura foi despejada lentamente em hidróxido de sódio a 2 M (30 mL) e agitada por 2 h. A solução foi extraída com acetato de etila (3 χ 30 mL), lavada com salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo produziu o composto do título como um óleo incolor (2,16 g, rendimento de 99%): MS (ES+) m/z214,1 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de 2-(2-(azetidin-1-ilmetil)-3,6-difluorbenzil)isoindolina-1,3-diona [0852]A uma solução de (2-(azetidin-1-ilmetil)-3,6-difluorfenil)metanol (1,93 g, 8,90 mmol), ftalimida (1,43 g, 9,8 mmol) e trifenilfosfina (3,96 g, 15,1 mmol) em tetraidrofurano anidro (30 mL), adicionou-se azodicarboxilato de diisopropila (2,70 mL, 13,3 mmol) gota a gota a 0o C. A mistura de reação foi permitida esquentar à temperatura ambiente, agitada por 1 he então concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de 0% a 50% de acetato de etila em hexanos, para obter o composto do título como um óleo (3,08 g, rendimento de 99%): MS (ES+) m/z 343,2 (M + 1).
Etapa 3. Preparo de (2-(azetidin-1-ilmetil)-3,6-difluorfenil)metanamina [0853]A uma solução de 2-(2-(azetidin-1-ilmetil)-3,6-difluorbenzil)isoindolina1,3-diona (3,08 g, 8,9 mmol) em etanol (30 mL), adicionou-se monoidrato de hidrazina (5,00 mL, 100 mmol), e a mistura foi aquecida ao refluxo por 1 h. Depois de resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada a vácuo.
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Adicionou-se água (20 mL) ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo produziu o composto do título como um óleo incolor (1,88 g, rendimento de 99%): MS (ES+) m/z213,1 (M + 1).
Etapa 4. Preparo de ((4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-3,6-difluorbenzil)amino)-5-cloro-2fluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
Me I Me Me [0854]A uma mistura de (2-(azetidin-1-ilmetil)-3,6-difluorfenil)metanamina (2,40 g, 11,4 mmol) e ((5-cloro-2,4-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de tercbutila (4,68 g, 11,4 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (30 mL), adicionou-se carbonato de potássio (3,93 g, 28,5 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. Adicionou-se água (70 mL), e a mistura foi extraída com uma mistura 1:1 de éter dietílico e acetato de etila (2 x 50 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo produziu um resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 50% de acetato de etila em hexanos. Uma nova purificação por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 10% de metanol em diclorometano, produziu o composto do título como um sólido incolor (1,08 g, rendimento de 16%): MS (ES+) m/z 603,2 (M + 1), 605,2 (M + 1).
Etapa 5. Preparo de cloridrato de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-3,6-difluorbenzil)amino)-5 cloro-2-flúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
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Cl HCI
[0855]A uma solução de ((4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-3,6-difluorbenzil)amino)-5cloro-2-fluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (1,08 g, 1,79 mmol) em diclorometano (5 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (5 mL), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi dissolvido em metanol (5 mL). Em seguida, adicionou-se a ela uma solução a 7 M de hidróxido de amônio (5 mL) em metanol a -40° C. A concentração a vácuo produziu um resíduo, que foi dissolvido em diclorometano (10 mL) e lavado com ácido clorídrico a 2 M (10 mL). A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2x10 mL). A fase orgânica combinada foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 10% de metanol em diclorometano, para obter o composto do título como um sólido incolor (0,610 g, rendimento de 63%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,19 (s, 1H), 10,52-10,47 (m, 1H), 8,89 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 7,47-7,41 (m, 2H), 7,01-7,00 (m, 1H), 6,94-6,92 (m, 1H), 6,78-6,73 (m, 1H), 4,58-4,53 (m, 4H), 4,20-4,14 (m, 2H), 4,05-3,99 (m, 2H), 2,39-2,27 (m, 2H); MS (ES+) m/z 505,2 (M + 1), 503,2 (M + 1).
EXEMPLO 289
Síntese de 4-(((1 R,3S)-3-(azetidin-1 -il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)amino)-2,6-diflúor-N(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de ((4-(((1 R,3S)-3-(azetidin-1-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)amino)-3bromo-2,6-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
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[0856]A uma solução de (3-bromo-2,4,6-trifluorfenil)sulfonil(tiazol-4 il)carbamato de terc-butila (0,30 g, 0,63 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (8 mL), adicionaram-se (1 R,3S)-3-(azetidin-1-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-amina (0,12 g,
0,63 mmol) e carbonato de potássio (0,18 g, 1,27 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 h e, em seguida, foi diluída com água (10 mL) e extraída com acetato de etila (2x10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 mL), secos sobre sulfato de sódio anidro e filtrados. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia preparativa em camada delgada, eluindo com 100% de acetato de etila, produziram composto do título como um sólido amarelo (0,25 g, rendimento de 55%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 8,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,28-7,23 (m, 2H), 6,58 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,54-6,44 (m, 1H), 4,87 (dt, J =
7,6, 3,4 Hz, 1H), 4,05-3,94 (m, 1H), 3,46 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 3,42-3,34 (m, 2H), 2,55 (td, J = 13,4, 6,8 Hz, 1H), 2,09 (quin, J = 7,2 Hz, 2H), 1,89 (t, J = 3,4 Hz, 1H), 1,34 (s,
9H); MS (ES+) m/z 641,0 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de ((4-(((1 R,3S)-3-(azetidin-1 -il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)amino)2,6-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
[0857]A uma solução de ((4-(((1 R,3S)-3-(azetidin-1-il)-2,3-dihidro-1 H-indenPetição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 551/724
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-il)amino)-3-bromo-2,6-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,16 g, 0,25 mmol) em metanol (10 mL), adicionou-se paládio sobre carvão (0,020 g). A suspensão foi agitada em atmosfera de hidrogênio (50 psi) a 50° C por 12 h. Depois de resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa, eluindo com um gradiente de acetonitrila em água contendo 0,225% de ácido fórmico, para obter o composto do título como um sólido amarelo (0,13 g, rendimento de 93%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 8,78 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,50 (dd, J= 4,4, 2,0 Hz, 2H), 7,47-7,38 (m, 3H), 6,46 (d, J= 12,0 Hz, 2H), 5,05 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 4,55 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 4,23-4,13 (m, 2H), 4,06 (d, J= 7,6 Hz, 2H), 2,94-2,85 (m, 1H), 2,75-2,45 (m, 2H), 2,30-2,05 (m, 1H), 1,42 (s, 9H); MS (ES+) m/z 563,1 (M + 1).
Etapa 3. Preparo de 4-(((1 R,3S)-3-(azetidin-1 -il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)amino)-2,6diflúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida [0858]Ao seguir 0 procedimento conforme descrito no Exemplo 5, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes para substituir (S)-((5-cloro-4-((1-(5-cloro-2fluorfenil)etil)amino)-2-fluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila por ((4(((1 R,3S)-3-(azetidin-1 -i l)-2,3-di hidro-1 H-inden-1 -il)amino)-2,6difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila, obteve-se 0 composto do título como um sólido incolor (0,080 g, rendimento de 96%): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,76 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,42-7,36 (m, 1H), 7,34-7,29 (m, 3H), 6,95 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 4,97-4,94 (m, 1H), 4,07 (t, J =
6,8 Hz, 1H), 3,61-3,51 (m, 4H), 2,78 (td, J= 13,0, 7,2 Hz, 1H), 2,20 (quin, J= 7,2 Hz, 2H), 1,64 (td, J= 13,2, 6,6 Hz, 1H), NH não observado; MS (ES+) m/z463,1 (M + 1).
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EXEMPLO 290
Síntese de 2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-clorobenzil)amino)-2,6diflúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
CF3COOH
Etapa 1. Preparo de 4-cloro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-ol OH
ci [0859]A uma mistura de 4-cloroisobenzofuran-1 (3H)-ona (3,37 g, 20,0 mmol) em diclorometano anidro (50 mL), adicionou-se uma solução a 1 M de hidreto de diisobutilalumínio em tolueno (44,0 mL, 44,0 mmol) a -78° C. A mistura de reação foi agitada a -78° C por 2 h e, em seguida, temperada pela adição de ácido clorídrico a 1 M (50 mL). A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 χ 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo produziu 0 composto do título como um sólido incolor (2,85 g, rendimento de 84%): RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) δ 7,42-7,29 (m, 3H), 6,55-6,53 (m, 1H), 5,27-5,23 (m, 1H), 5,085,03 (m, 1H), 3,40-3,37 (m, 1H).
Etapa 2. Preparo de (2-(azetidin-1-ilmetil)-6-clorofenil)metanol
Cl [0860]A uma solução de 4-cloro-1,3-dihidroisobenzofuran-1-ol (0,75 g, 4,41 mmol) e azetidina (0,30 mL, 5,3 mmol) em diclorometano (10 mL), adicionou-se triacetoxiboroidreto de sódio (2,60 g, 12,3 mmol), e a mistura de reação foi agitada
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540/675 em temperatura ambiente por 16 h. Em seguida, adicionou-se bicarbonato de sódio saturado (20 mL) a ela, e a mistura foi extraída com diclorometano (3 χ 20 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 70% de acetato de etila em hexanos, produziram o composto do título como um óleo incolor (0,90 g, rendimento de 96%): MS (ES+) m/z212,1 (M + 1), 214,1 (M + 1).
Etapa 3. Preparo de 2-(2-(azetidin-1 -ilmetil)-6-clorobenzil)isoindolina-1,3-diona
[0861 ]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 288, Etapa 2, fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (2(azetidin-1 -il metil)-3,6-dif I uorfen il)metanol por (2-(azetidin-1 -i Imeti l)-6clorofenil)metanol, obteve-se o composto do título como um óleo (1,38 g, rendimento de95%): MS (ES+) m/z 341,1 (M + 1), 343,2 (M + 1).
Etapa 4. Preparo de (2-(azetidin-1-ilmetil)-6-clorofenil)metanamina
[0862]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 288, Etapa 3, fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 2-(2(azetidin-1 -ilmetil)-3,6-difIuorbenzil)isoindolina-1,3-diona por 2-(2-(azetidin-1 -ilmetil)6-clorobenzil)isoindolina-1,3-diona, obteve-se o composto do título como um óleo incolor (1,88 g, rendimento de 99%): MS (ES+) m/z211,1 (M + 1), 213,1 (M + 1).
Etapa 5. Preparo de ((4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-clorobenzil)amino)-2,6difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
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[0863]A uma mistura de (2-(azetidin-1-ilmetil)-6-clorofenil)metanamina (0,89 g, 4,24 mmol) e tiazol-4-il((2,4,6-trifluorfenil)sulfonil)carbamato de terc-butila (1,67 g, 4,24 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (10 mL), adicionou-se carbonato de césio (4,12 g, 12,7 mmol), e a mistura de reação foi aquecida a 45° C por 1 h. Permitiu-se que a mistura de reação resfriasse à temperatura ambiente, e adicionouse água (40 mL) a ela. A mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo produziu um resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 100% de acetato de etila em hexanos. Uma nova purificação por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 10% de metanol em diclorometano, produziu o composto do título como um sólido incolor (0,10 g, rendimento de 4%): MS (ES+) m/z 587,2 (M + 1), 585,2 (M + 1).
Etapa 6. 2,2,2-trifluoracetato de 4-(((2-(azetidin-1 -ilmetil-d2)-3,6-difluorfenil)metild2)amino)-2,6-diflúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
[0864]A uma solução de ((4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-clorobenzil)amino)-2,6difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,10 g, 0,17 mmol) em diclorometano (3 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (3 mL), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. Em seguida, a mistura foi
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542/675 concentrada a vácuo para obter o composto do título como um sólido incolor (0,10 g, rendimento quantitativo): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,25 (s, 1H), 10,1910,17 (br s, 1H), 8,92 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 5,8, 3,6 Hz, 1H), 7,53-7,48 (m, 2H), 7,17-7,15 (m, 1H), 6,93 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,40-6,35 (m, 2H), 4,47-4,38 (m, 4H), 4,15-4,01 (m, 4H), 2,41-2,25 (m, 2H); MS (ES+) m/z487,3, 485,2 (M + 1).
EXEMPLO 291
Síntese de 2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-((2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)metil)-6clorobenzil)amino)-5-cloro-2-flúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de 6-(3-cloro-2-(hidroximetil)benzil)-2,6-diazaespiro[3.3]heptano-2carboxilato de terc-butila
[0865]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 290, Etapa 2, fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir azetidina por 2,6-diazaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila, obteve-se o composto do título (1,51 g, rendimento de 92%): MS (ES+) m/z355,2 (M + 1), 353,2 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de 6-(3-cloro-2-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)benzil)-2,6 diazaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila
Me Me
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543/675 [0866]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 288, Etapa 2, fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (2(azetidin-1 -ilmetil)-3,6-difIuorfenil)metanol por 6-(3-cloro-2-(hidroximetil)benzil)-2,6diazaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila, obteve-se o composto do título como um óleo (1,38 g, rendimento de 95%): MS (ES+) m/z484,2 (M + 1), 482,2 (M + 1)·
Etapa 3. Preparo de 6-(2-(aminometil)-3-clorobenzil)-2,6-diazaespiro[3.3]heptano-2 carboxilato de terc-butila
Me Ό
Cl [0867]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 288, Etapa 3, fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 2-(2(azetidin-1 -il metil)-3,6-dif I uorbenzil)isoi ndoli na-1,3-diona por 6-(3-cloro-2-((1,3dioxoisoindolin-2-il)metil)benzil)-2,6-diazaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tercbutila, obteve-se o composto do título como um óleo (1,12 g, rendimento de 79%): MS (ES+) m/z 354,2 (M + 1), 352,2 (M + 1).
Etapa 4. Preparo de 6-(2-(((4-(N-(terc-butoxicarbonil)-N-(tiazol-4-il)sulfamoil)-2-cloro5-fluorfenil)amino)metil)-3-clorobenzil)-2,6-diazaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila
Me o
Cl
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544/675 [0868]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 288, Etapa 4, fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (2(azetidin-1 -ilmetil)-3,6-difluorfenil)metanamina por 6-(2-(aminometil)-3-clorobenzil)2,6-diazaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,18 g, rendimento de 13%): MS (ES+) m/z 728,3 (M + 1), 726,3 (M + 1).
Etapa 5. 2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-((2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)metil)-6clorobenzil)amino)-5-cloro-2-flúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
[0869]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 290, Etapa 6, fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir ((4-((2(azetidin-1-ilmetil)-6-clorobenzil)amino)-2,6-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila por 6-(2-(((4-(N-(terc-butoxicarbonil)-N-(tiazol-4-il)sulfamoil)-2-cloro-5fluorfenil)amino)metil)-3-clorobenzil)-2,6-diazaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,18 g, rendimento de 100%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,21-11,18 (br s, 1H), 10,60-10,58 (m, 1H), 8,90-8,83 (m, 3H), 7,64-7,58 (m, 2H), 7,50-7,41 (m, 2H), 7,017,00 (m, 1H), 6,78 (d, J= 13,1 Hz, 1H), 6,55-6,54 (m, 1H), 4,49-4,46 (m, 4H), 4,334,28 (m, 4H), 4,16-4,10 (m, 4H); MS (ES+) m/z544,1,542,1 (M + 1).
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EXEMPLO 292
Síntese de 2,2,2-trifluoracetato de 5-cloro-4-((2-cloro-6-((6-metil-2,6diazaespiro[3.3]heptan-2-il)metil)benzil)amino)-2-flúor-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida
[0870]A 2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-((2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)metil)6-clorobenzil)amino)-2,6-diflúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida (0,16 g, 0,24 mmol), adicionaram-se tetraidrofurano (2 mL), formaldeído aquoso a 37% (0,1 mL, 1,2 mmol) e cianoboroidreto de sódio (0,03 g, 0,48 mmol). A mistura de reação foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente e, em seguida, temperada pela adição de bicarbonate de sódio saturado (10 mL). A mistura foi extraída com diclorometano (3x10 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido trifluoracético como eluente, produziram o composto do título como um sólido incolor (0,04 g, 25% de rendimento): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 8,87 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 8,19 (m, 0,6H), 7,61 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 7,457,42 (m, 1H), 7,32 (dd, J= 3,2, 2,7 Hz, 2H), 7,08-6,99 (m, 2H), 6,88-6,88 (m, 1H), 4,53-4,50 (m, 2H), 3,91-3,86 (m, 4H), 3,66 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 3,34-3,31 (m, 4H), 2,59-2,57 (s, 3H), NH não observado; MS (ES+) m/z 558,2 (M + 1), 556,2 (M + 1).
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EXEMPLO 293
Síntese de 5-cloro-4-((3,6-diflúor-2-(hidroximetil)benzil)amino)-2-flúor-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de (2-bromo-3,6-difluorfenil)metanol
Br
[0871 ]A uma solução de 2-bromo-3,6-difluorbenzaldeído (10,0 g, 45,2 mmol) em uma mistura a 1:1 de diclorometano e metanol (150 mL), adicionou-se boroidreto de sódio (2,58 g, 67,8 mmol) a 0o C em porções ao longo de 15 minutos. A mistura de reação foi agitada a 0o C por 2 horas e, em seguida, temperada pela adição de cloreto de amônio saturado (50 mL). A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e a camada aquosa remanescente foi extraída com acetato de etila (2 χ 70 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo produziu o composto do título como um sólido incolor (9,70 g, rendimento de 96%), que foi usado na etapa seguinte sem nova purificação.
Etapa 2. Preparo de ((2-bromo-3,6-difluorbenzil)óxi)(terc-butil)dimetilsilano
[0872]A uma solução de (2-bromo-3,6-difluorfenil)metanol (9,70 g, 43,5 mmol) em N,N-dimetilformamida (85 mL), adicionou-se imidazol (3,84 g, 56,5 mmol), seguido por cloreto de terc-butildimetilsilila (6,85 g, 45,6 mmol) a 0o C, e a mistura de reação foi agitada por 1 hora a 0o C. Em seguida, adicionou-se cloreto de amônio saturado (50 mL) a ela, e a mistura foi extraída com éter dietílico (2 χ 60 mL). As
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547/675 camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 χ 30 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo produziu o composto do título como um óleo incolor (14,0 g, rendimento de 96%): RMN de 1H (300 MHz, CDCIs) δ 7,08-7,04 (m, 2H), 4,85 (dd, J= 2,4, 0,7 Hz, 2H), 0,92 (s, 9H), 0,13 (s, 6H).
Etapa 3. Preparo de 2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-3,6-difluorbenzaldeído
[0873]A uma solução de ((2-bromo-3,6-difluorbenzil)óxi)(tercbutil)dimetilsilano (14,0 g, 41,5 mmol) em tetraidrofurano anidro (120 mL), adicionouse gota a gota uma solução a 1,5 M de n-butil lítio em hexano (36,0 mL, 54,0 mmol) a -78° C. A mistura de reação foi agitada por 10 minutos a -78° C e, em seguida, adicionou-se N,N-dimetilformamida (5,10 mL, 66,4 mmol) a ela. A mistura de reação foi agitada a -78° C por 15 minutos, em seguida permitida resfriar à temperatura ambiente e agitada por 40 minutos. Adicionou-se cloreto de amônio saturado (50 mL) a ela, e a mistura foi extraída com éter dietílico (2 χ 80 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 χ 40 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo produziu 0 composto do título como um óleo incolor (11,7 g, rendimento de 96%): RMN de 1H (300 MHz, CDCIs) δ 10,46 (t, J = 0,4 Hz, 1H), 7,29-7,22 (m, 1H), 7,12 (dd, J = 9,5, 4,1 Hz, 1H),
5,04 (d, J= 1,9 Hz, 2H), 0,89 (s, 9H), 0,11 (s, 6H).
Etapa 4. Preparo de exima de (E)-2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-3,6 difluorbenzaldeído
OH
F
OTBS [0874]A uma solução de 2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-3,6Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 561/724
548/675 difluorbenzaldeído (4,25 g, 14,9 mmol) em acetonitrila (18 mL) e água (32 mL), adicionou-se bicarbonato de sódio (3,70 g, 45,0 mmol), seguido por cloridrato de hidroxilamina (2,10 g, 29,7 mmol) e cloreto de tetrabutilamônio (0,21 g, 0,75 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 45 minutos. Adicionouse a ela ácido acético (1,2 mL) para ajustar o pH para 6,7, seguido por água (30 mL), e a mistura foi extraída com éter dietílico (3 χ 60 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo produziu o composto do título como um sólido amarelo (4,53 g, rendimento de 100%): MS (ES+) m/z 302,2 (M + 1),·
Etapa 5. Preparo de (2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-3,6-difluorfenil)metanamina
[0875]A uma solução de oxima de (E)-2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-3,6difluorbenzaldeído (4,53 g, 14,9 mmol) em éter dietílico (150 mL), adicionou-se uma solução a 1,0 M de hidreto de alumínio e lítio em éter dietílico (37,7 mL, 37,7 mmol) a 0o C, e a mistura de reação foi agitada a 0o C por 2 h. Em seguida, a reação foi temperada pela lenta adição de água (1,4 mL) e agitada por 5 minutos. Em seguida, adicionou-se a ela hidróxido de sódio a 2 M (2,8 mL). A mistura foi agitada por 15 minutos, e adicionou-se água (4,2 mL) a ela, seguida por sulfato de sódio anidro (10 g). A mistura foi filtrada, e o bolo de filtro foi enxaguado com éter dietílico (3x15 mL). A concentração do filtrado a vácuo produziu o composto do título como um sólido amarelo (3,57 g, rendimento de 83%): MS (ES+) m/z288,2 (M + 1).
Etapa 6. Preparo de ((5-cloro-4-((3,6-diflúor-2-(hidroximetil)benzil)amino)-2fluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
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Me [0876]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 288, Etapa 4, fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (2(azetidin-1 -ilmetil)-3,6-difluorfenil)metanamina por (2-(((terc-butiIdimetiIsilil)óxi)metiI)3,6-difluorfenil)metanamina, obteve-se o composto do título como um óleo incolor (1,41 g, rendimento de42%): MS (ES+) m/z 566,2 (M + 1), 564,2 (M + 1).
Etapa 7. Preparo de 5-cloro-4-((3,6-diflúor-2-(hidroximetil)benzil)amino)-2-flúor-N(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
[0877]A uma solução de ((5-cloro-4-((3,6-diflúor-2(hidroximetil)benzil)amino)-2-fluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,2 g, 0,35 mmol) em diclorometano (5 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (5 mL), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. Em seguida, a mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido trifluoracético como eluente, para obter o composto do título como um sólido incolor (0,03 g, rendimento de 18%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,14 (s, 1H), 8,89 (dd, J= 2,2, 0,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,24 (t, J= 6,9 Hz, 2H), 7,00-6,93 (m, 2H), 6,64-6,60 (m, 1H), 5,65-5,63 (m, 1H), 4,63-4,61 (m, 2H), 4,55-4,53 (m, 2H); MS (ES+) m/z466,1 (M + 1), 464,1 (M + 1).
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EXEMPLO 294
Síntese de 2,2,2-trifluoracetato de 2,3-diflúor-4-((2-flúor-6-(pirrolidin-1 ilmetil)benzil)amino)-N-(isoxazol-3-il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de 2-flúor-6-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)metanamina Cx'-N.
<η^ΝΗ2 [0878]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 246, Etapas 1 e 2, fazendo variações insignificantes conforme necessárias para substituir azetidina por pirrolidina, obteve-se o composto do título como um óleo incolor (0,37 g, rendimento de 78%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 7,20 (td, J = 7,8, 5,9 Hz, 1H), 7,12-7,03 (m, 2H), 3,76-3,69 (m, 2H), 3,69-3,62 (m, 2H), 2,43-2,38 (m, 4H), 1,83-1,77 (m, 2H), 1,70-1,63 (m, 4H); MS (ES+) m/z209,3 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de isoxazol-3-il((2,3,4-trifluorfenil)sulfonil)carbamato de terc-butila
Ck ,0
[0879]A uma solução de isoxazol-3-ilcarbamato de terc-butila (3,30 g, 17,9 mmol) em tetraidrofurano anidro (100 mL), adicionou-se uma solução a 1 M de bis(trimetilsilil)amida de lítio em tetraidrofurano (21,5 mL, 21,5 mmol) a -78° C. A mistura de reação foi permitida esquentar à temperatura ambiente e agitada por 1 h. A mistura de reação foi resfriada a -78° C e adicionou-se uma solução de cloreto de
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2,3,4-trifluorbenzenossulfonila (4,10 g, 17,9 mmol) em tetraidrofurano anidro (20 mL) a ela. A mistura de reação foi permitida esquentar à temperatura ambiente e agitada por 3 h. A mistura foi diluída com acetato de etila (200 mL), lavada com cloreto de amônio saturado (2 χ 200 mL) e salmoura (2 χ 100 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 60% de acetato de etila em hexanos, produziram o composto do título como um sólido incolor (5,20 g, rendimento de 77%): MS (ES+) m/z379,1 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de ((2,3-diflúor-4-((2-flúor-6-(pirrolidin-1 ilmetil)benzil)amino)fenil)sulfonil)(isoxazol-3-il)carbamato de terc-butila
[0880]A uma mistura de (2-flúor-6-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)metanamina (0,21 g, 1,00 mmol) e isoxazol-3-il((2,3,4-trifluorfenil)sulfonil)carbamato de terc-butila (0,38 g, 1,00 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (4 mL), adicionou-se carbonato de potássio (0,28 g, 2,00 mmol), e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 16
h. Permitiu-se que a mistura de reação resfriasse e adicionou-se água (10 mL) a ela. A mistura foi extraída com acetato de etila (2x15 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (25 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo produziu um resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 100% de acetato de etila em hexanos, para obter o composto do título como um sólido incolor (0,03 g, rendimento de 5%): MS (ES+) m/z567,2 (M + 1).
Etapa 3. Preparo de 2,2,2-trifluoracetato de 2,3-diflúor-4-((2-flúor-6-(pirrolidin-1 ilmetil)benzil)amino)-N-(isoxazol-3-il)benzenossulfonamida
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Γ
[0881 ]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 290, Etapa 6, fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir ((4-((2(azetidin-1-ilmetil)-6-clorobenzil)amino)-2,6-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila por ((2,3-diflúor-4-((2-flúor-6-(pirrolidin-1 -ilmetil)benzil)amino)fenil)sulfonil)(isoxazol-3-il)carbamato de terc-butila, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,03 g, rendimento quantitativo): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,78-11,72 (br s, 1H), 10,17-9,91 (br s, 1H), 8,72 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,55-7,42 (m, 3H), 7,37-7,30 (m, 1H), 7,20-7,16 (m, 1H), 6,80-6,74 (m, 1H), 6,35 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 4,49 (m, 4H), 3,34-3,03 (m, 4H), 2,05-1,80 (m, 4H); MS (ES+) m/z 467,2 (M + 1)·
EXEMPLO 295
Síntese de formato de 4-((2-((2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)metil)-6clorobenzil)amino)-2,6-diflúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
HCOOH
Etapa 1. Preparo de (2-((2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)metil)-6-clorofenil)metanol ci OH [0882]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 290, Etapa 2, fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir azetidina por oxalato de 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,29 g, rendimento de 34%): MS (ES+) m/z 256,2 (M + 1), 254,2 (M + 1).
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Etapa 2. Preparo de 2-(2-((2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)metil)-6 clorobenzil)isoindolina-1,3-diona
[0883]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 288, Etapa 2, fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (2(azetidin-1 -ilmetil)-3,6-difIuorfenil)metanol por (2-((2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6il)metil)-6-clorofenil)metanol, obteve-se o composto do título como um óleo (0,32 g, rendimento de 95%): MS (ES+) m/z 385,2 (M + 1), 383,2 (M + 1).
Etapa 3. Preparo de (2-((2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)metil)-6clorofenil)metanamina
[0884]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 288, Etapa
3, fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 2-(2(azetidin-1 -il metil)-3,6-dif I uorbenzil)isoi ndoli na-1,3-diona por 2-(2-((2-oxa-6azaespiro[3.3]heptan-6-il)metil)-6-clorobenzil)isoindolina-1,3-diona, obteve-se o composto do título como um óleo (0,14 g, rendimento de 67%): MS (ES+) m/z 255,3 (M + 1), 253,3 (M + 1).
Etapa 4. Preparo de ((4-((2-((2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)metil)-6clorobenzil)amino)-2,6-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
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[0885]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 290, Etapa 5, fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (2(azetidin-1 -ilmetil)-6-clorofenil)metanamina por (2-((2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6il)metil)-6-clorofenil)metanamina, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,12 g, rendimento de 37%): MS (ES+) m/z645,3 (M + 1), 643,3 (M + 1).
Etapa 5. Preparo de formato de 4-((2-((2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)metil)-6clorobenzil)amino)-2,6-diflúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
[0886]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 290, Etapa 6, fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir ((4-((2(azetidin-1-ilmetil)-6-clorobenzil)amino)-2,6-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila por ((4-((2-((2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)metil)-6clorobenzil)amino)-5-cloro-2-fluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila e realizar purificação por HPLC preparativa de fase reversa, eluindo com um gradiente de acetonitrila em água contendo 0,2% de ácido fórmico, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,18 g, rendimento de 100%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 8,91 (dd, J= 1,3, 0,8 Hz, 1H), 8,14-8,13 (br s, 1H), 7,44-7,31 (m, 3H), 7,12-7,10 (m, 1H), 6,91 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 6,39-6,34 (m, 2H), 4,56-4,54 (m, 2H), 4,36-4,34 (m, 2H), 3,31-3,25 (m, 8H), NH e COOH não observados; MS (ES+) m/z 529,2 (M + 1), 527,2 (M + 1).
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EXEMPLO 296
Síntese de formato de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-N-(5fluorpiridin-2-il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de N-(2,4-dimetoxibenzil)-5-fluorpiridin-2-amina
MeCi^^tDMe [0887]A uma solução de 5-fluorpiridin-2-amina (3,00 g, 26,8 mmol) em tolueno anidro (80 mL), adicionou-se 2,4-dimetoxibenzaldeído (6,67 g, 40,2 mmol) em uma porção. A mistura foi aquecida a 140° C por 12 h usando um aparelho de Dean-Stark para remover a água. Em seguida, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol (80 mL), e a mistura foi resfriada a 0o C. Em seguida, adicionou-se a ela boroidreto de sódio (2,02 g, 53,5 mmol) a 0o C. A mistura foi permitida esquentar à temperatura ambiente e agitada por 12 h. A mistura de reação foi diluída com água (100 ml) e extraída com diclorometano (3 χ 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 χ 50 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 9% a 20% de acetato de etila em éter de petróleo, produziu o composto do título como um sólido incolor (4,40 g, rendimento de 63%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) <57,98 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 7,24-7,15 (m, 2H), 6,51-6,34 (m, 3H), 4,89 (br s, 1H), 4,39 (d, J= 5,8 Hz, 2H), 3,83 (d, J= 14,4 Hz, 6H); MS (ES+) m/z 263,1 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,4,6-triflúor-N-(5-fluorpiridin-2il)benzenossulfonamida
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[0888]A uma solução de N-(2,4-dimetoxibenzil)-5-fluorpiridin-2-amina (2,00 g, 7,63 mmol) em tetraidrofurano anidro (20 mL), adicionou-se uma solução a 1,6 M de metil-lítio em éter dietílico (6,67 mL, 10,6 mmol) a -78° C. A mistura de reação foi aquecida a 0o C, agitada por 1 h a 0o C e, em seguida, resfriada a -78° C. Em seguida, adicionou-se a ela uma solução de cloreto de 2,4,6-trifluorbenzeno-1sulfonila (2,64 g, 11,4 mmol) em tetraidrofurano anidro (20 mL) a -78° C. A mistura foi permitida esquentar à temperatura ambiente e agitada por 3 h. A mistura de reação foi diluída com cloreto de amônio saturado (200 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 χ 50 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 9% a 20% de acetato de etila em éter de petróleo, produziu o composto do título como um sólido incolor (3,00 g, rendimento de86%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) <5 8,06 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 7,31-7,18 (m, 2H), 7,12-7,07 (m, 1H), 6,66 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 6,32-6,24 (m, 2H), 4,97 (s, 2H), 3,68 (s,
3H), 3,62 (s, 3H).
Etapa 3. Preparo de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-N-(2,4 dimetoxibenzil)-2,6-diflúor-N-(5-fluorpiridin-2-il)benzenossulfonamida
[0889]A uma mistura de N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,4,6-triflúor-N-(5-fluorpiridin
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2-il)benzenossulfonamida (0,500 g, 1,10 mmol) e (2-(azetidin-1 -ilmetil)-6fluorfenil)metanamina (0,320 g, 1,65 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (6 mL), adicionou-se carbonato de potássio (0,456 g, 3,30 mmol) em uma porção. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. A mistura de reação foi diluída com água (100 ml) e extraída com acetato de etila (3 χ 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 χ 50 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 9% a 20% de acetato de etila em éter de petróleo, produziu o composto do título como um óleo amarelo (0,200 g, rendimento de 29%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) 5 8,07 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,25 (dt, J= 8,4, 3,0 Hz, 1H), 7,18-7,12 (m, 2H), 7,01-6,93 (m, 2H), 6,30-6,24 (m, 2H), 6,10 (d, J= 11,8 Hz, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 3,14 (t, J = 7 ,0 Hz, 4H), 2,04 (quin, J= 7,0 Hz, 2H), NH não observado; MS (ES+) m/z 631,2 (M + 1).
Etapa 4. Preparo de formato de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6diflúor-N-(5-fluorpiridin-2-il)benzenossulfonamida [0890]A uma solução de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-N-(2,4dimetoxibenzil)-2,6-diflúor-N-(5-fluorpiridin-2-il)benzenossulfonamida (0,100 g, 0,159 mmol) em diclorometano (4 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (3,08 g, 27,0 mmol). Após concentração a vácuo, 0 resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,225% de ácido fórmico como eluente, para obter 0 composto do título como um sólido incolor (0,0623 g, rendimento de 74%): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,42 (br s, 1H), 8,08 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,57-7,44 (m, 2H), 7,30-7,15 (m, 3H), 6,37-6,29 (m, 2H), 4,39 (s, 2H),
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4,29 (s, 2H), 3,95 (t, J= 7,8 Hz, 4H), 2,40 (quin, J= 7,8 Hz, 2H), NH e COOH não observados; MS (ES+) m/z481,2 (M + 1).
EXEMPLO 297
Síntese de (S)-4-((1 -(2,5-difluorfenil)etil)amino)-5-etil-2-flúor-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de (S)-4-((1-(2,5-difluorfenil)etil)amino)-2-flúor-N-(tiazol-4-il)-5vinilbenzenossulfonamida
[0891 ]A uma mistura de (5-cloro-4-((1-(2,5-difluorfenil)etil)amino)-2fluorfenil)sulfonil(tiazol-4-il)carbamato de (S)-terc-butila (0,800 g, 1,46 mmol), 4,4,5,5tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (2,25 g, 14,60 mmol, 2,47 mL) e fosfato de potássio (0,115 g, 0,545 mmol) em água (2 mL) e tolueno (8 mL), adicionaram-se acetato de paládio(ll) (0,164 g, 0,730 mmol) e tetrafluorborato de triciclohexilfosfônio (1,60 g, 4,36 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada e aquecida a 100° C per 12 h. Depois de resfriar à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água (20 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas, e o filtrado foi concentrado a vácuo. A purificação do resíduo por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,225% de ácido fórmico como eluente, produziu o composto do título como um sólido incolor (0,060 g, rendimento de 9%): RMN de 1H (400 MHz, CDCL) δ 8,63 (br s, 1H), 8,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,05 (td, J = 9,2, 4,0 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,2 Hz,
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2H), 6,84-6,92 (m, 1H), 6,62 (dd, J= 17,2, 10,8 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,50 (d, J= 11,2 Hz, 1H), 4,70-4,77 (m, 1H), 4,66 (d, J =
4,8 Hz, 1H), 1,57 (d, J= 6,8 Hz, 3H); MS (ES+) m/z440,0 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de (S)-4-((1-(2,5-difluorfenil)etil)amino)-5-etil-2-flúor-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida
[0892]A uma solução de (S)-4-((1-(2,5-difluorfenil)etil)amino)-2-flúor-N(tiazol-4-il)-5-vinilbenzenossulfonamida (0,030 g, 0,068 mmol) em metanol (10 mL), adicionou-se Pd/C (0,010 g). A mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (45 psi) em temperatura ambiente por 12 h. Em seguida, a mistura foi filtrada e concentrada a vácuo. A purificação do resíduo por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,225% de ácido fórmico como eluente, produziu o composto do título como um sólido incolor (0,019 g, rendimento de 63%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 8,69 (br s, 1H), 8,60 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,06 (td, J= 9,2, 4,4 Hz, 1H), 6,92-6,99 (m, 2H), 6,89 (ddd, J = 8,4, 5,6, 3,2 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,72 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,46 (d, J =
4,8 Hz, 1H), 2,51 (q, J= 7,4 Hz, 2H), 1,60 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 1,30 (t, J= 7,6 Hz, 3H).
EXEMPLO 298
Síntese de 5-cloro-2-flúor-4-(((6-flúor-1 H-indol-7-il)metil)amino)-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de 7-bromo-6-flúor-1 H-indol
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560/675 γ-ΝΗ \A^Br [0893]A uma mistura de 2-bromo-1-flúor-3-nitrobenzeno (2,30 g, 10,5 mmol) em tetraidrofurano anidro (30 mL), adicionou-se brometo de vinilmagnésio (1,0 M,
31,4 mL, 31,4 mmol) a -78° C. A mistura foi agitada a -78° C por 30 minutos e, em seguida, aquecida à temperatura ambiente e agitada por 2 h. A mistura foi diluída com cloreto de amônio saturado (50 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (3 χ 50 mL), secos sobre sulfato de sódio anidro e filtrados. A concentração do filtrado a vácuo produziu um resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 9% de acetato de etila em éter de petróleo. Uma nova purificação por cromatografia preparativa em camada delgada, eluindo com 9% de acetato de etila em éter de petróleo, produziu o composto do título como um óleo amarelo (0,250 g, rendimento de 11%): RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ 11,46 (br s, 1H), 7,55 (dd, J= 8,6, 5,0 Hz, 1H), 7,40 (t, J= 2,8 Hz, 1H), 7,01 (dd, J= 9,6, 8,6 Hz, 1H), 6,58 (dd, J=3,2, 1,8 Hz, 1H).
Etapa 2. Preparo de 6-flúor-1 H-indol-7-carbonitrila /~NH [0894]A uma mistura de 7-bromo-6-flúor-1 H-indol (0,400 g, 1,87 mmol) e cianeto de zinco (0,658 g, 5,61 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (10 mL), adicionou-se tetraquis[trifenilfosfina]paiádio(0) (0,432 g, 0,374 mmol). A mistura foi desgaseificada por purgação com nitrogênio e, em seguida, aquecida a 120° C por 2 h em um reator de micro-ondas. Depois de resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com água (5 mL) e extraída com acetato de etila (3x10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3x10 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado sob
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561/675 pressão reduzida e a purificação do resíduo por cromatografia preparativa em camada delgada, eluindo com 9% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram o composto do título como um sólido amarelo (0,190 g, rendimento de 63%): RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ 12,17 (br s, 1H), 7,94 (dd, J = 8,5, 5,6 Hz, 1H), 7,51 (t, J=2,6 Hz, 1H), 7,12 (t, J=9,6 Hz, 1H), 6,74-6,58 (m, 1H).
Etapa 3. Preparo de (6-flúor-1 H-indol-7-il)metanamina zr-NH
F [0895]A uma solução de 6-flúor-1 H-indol-7-carbonitrila (0,190 g, 1,19 mmol) em metanol (20 mL) e hidróxido de amônio (5 mL), adicionou-se Ni de Raney (0,102 g, 1,19 mmol). A mistura de reação foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (50 psi) em temperatura ambiente por 12 h. A filtragem e concentração do filtrado sob pressão reduzida produziram o composto do título como um sólido amarelo (0,190 g, rendimento de 97%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 9,85 (br s, 1H), 7,36 (dd, J = 5,0, 8,6 Hz, 1H), 7,15-7,10 (m, 1H), 6,76 (dd, J= 8,6, 10,8 Hz, 1H), 6,44-6,38 (m, 1H), 4,27 (br s, 2H), 1,36 (br s, 2H).
Etapa 4. Preparo de ((5-cloro-2-flúor-4-(((6-flúor-1 H-indol-7 il)metil)amino)fenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila [0896]A uma mistura de (6-flúor-1 H-indol-7-il)metanamina (0,190 g, 1,16 mmol) e (5-cloro-2,4-difluorfenil)sulfonil(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,477 g, 1,16 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (5 mL), adicionou-se carbonato de potássio (0,481 g, 3,48 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por
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h. A mistura de reação foi diluída com água (5 mL) e extraída com acetato de etila (3x10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 χ 10 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A purificação do resíduo por cromatografia preparativa em camada delgada, eluindo com 25% de acetato de etila em éter de petróleo, produziu o composto do título como um sólido amarelo (0,250 g, rendimento de 39%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 8,69 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,49 (br d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,6, 5,2 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 3,2, 2,4 Hz, 1H), 6,89 (dd, J= 10,6, 8,8 Hz, 1H), 6,55 (d, J= 12,2 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 3,2, 2,2 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 1,30 (s, 9H), NH não observado; MS (ES+) m/z 554,9 (M + 1).
Etapa 5. Preparo de 5-cloro-2-flúor-4-(((6-flúor-1 H-indol-7-il)metil)amino)-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida
[0897]A uma mistura de (5-cloro-2-flúor-4-(((6-flúor-1 H-indol-7il)metil)amino)fenil)sulfonil(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,240 g, 0,432 mmol) em álcool terc-butílico (3 mL), adicionou-se terc-butóxido de potássio (0,146 g, 1,30 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi filtrada, e 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A purificação do resíduo por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,05% de hidróxido de amônio como eluente, produziu 0 composto do título como um sólido incolor (0,057 g, rendimento de 28%): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,62 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,6, 5,2 Hz, 1H), 7,27 (d, J= 3,2 Hz, 1H), 6,85 (dd, J= 10,8, 8,8 Hz, 1H), 6,65 (d, J= 12,6 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,40 (br s, 1H), 4,70 (s, 2H), prótons intercambiáveis
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563/675 não observados; MS (ES+) m/z 455,0 (M + 1).
EXEMPLO 299
Síntese de (R)-2,6-diflúor-4-((2-fIúor-6-( 1 -hidroxietil)benzil)amino)-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de ((4-((terc-butoxicarbonil)(2-flúor-6-(1-hidroxietil)benzil)amino)
2,6-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
[0898]A uma solução de ((4-((terc-butoxicarbonil)(2-flúor-6 formilbenzil)amino)-2,6-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,500 g, 0,776 mmol) em tetraidrofurano anidro (8 mL), adicionou-se uma solução a 3,0 M de brometo de metilmagnésio em éter dietílico (0,52 mL, 1,56 mmol) a 0o C, e a mistura foi agitada a 0o C por 3 h. Adicionou-se cloreto de amônio saturado (2 mL), e a solução resultante foi concentrada a vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 9% a 50% de acetato de etila em éter de petróleo, produziu o composto do título como um sólido incolor (0,350 g, rendimento de 70%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 8,73 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,45 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,31-7,26 (m, 1H), 7,24-7,20 (m, 1H), 6,89-6,77 (m, 3H), 5,21 (br dd, J= 6,2, 3,4 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 1,43 (d, J= 6,4 Hz, 3H), 1,37 (s, 9H), 1,28 (s,
9H), OH não observado.
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Etapa 2. Preparo de ((4-((2-acetil-6-fluorbenzil)(íerc-butoxicarbonil)amino)-2,6difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
cr'O
Me [0899]A uma solução de ((4-((íerc-butoxicarbonil)(2-flúor-6-(1hidroxietil)benzil)amino)-2,6-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,340 g, 0,528 mmol) em diclorometano anidro (6 mL), adicionou-se periodinano de Dess-Martin (0,269 g, 0,634 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi concentrada a vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 5% a 33% de acetato de etila em éter de petróleo, produziu o composto do título como um sólido incolor (0,260 g, rendimento de 77%): RMN de 1H (400 MHz, CDCL) δ 8,81 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,43-7,38 (m, 1H), 7,37-7,31 (m, 1H), 7,15 (ddd, J = 10,0, 8,4, 1,2 Hz, 1H), 6,99 (d, J= 10,6 Hz, 2H), 5,29 (s, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,36 (s,
9H).
Etapa 3. Preparo de (R)-(4-(N-(íerc-butoxicarbonil)-N-(tiazol-4-il)sulfamoil)-3,5difluorfeniI)(2-fIúor-6-( 1 -hidroxietil)benzil)carbamato de terc-butila
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[0900]A uma solução a 1,0 M de (S)-1-metil-3,3-difenil-tetrahidro-pirrolo[1,2c][1,3,2]oxazaborol em tetraidrofurano (0,0312 mL, 0,031 mmol), adicionaram-se tetraidrofurano anidro (2 mL) e uma solução a 10,0 M de complexo borano-sulfeto de dimetila (0,020 mL, 0,20 mmol) a -20° C. A mistura foi agitada a -20° C por 1 h. Em seguida, adicionou-se a ela uma solução de ((4-((2-acetil-6-fluorbenzil)(tercbutoxicarbonil)amino)-2,6-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,100 g, 0,156 mmol) em tetraidrofurano anidro (1 mL) a -20° C, e a mistura de reação foi agitada a -20° C por 3 h. Adicionou-se cloreto de amônio saturado (1 mL), e a mistura foi concentrada a vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 9% a 20% de acetato de etila em éter de petróleo, produziu o composto do título como um sólido incolor (0,050 g, rendimento de 47%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) 5 8,82 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,39-7,34 (m, 1H), 7,31 (dd, J= 8,0, 5,6 Hz, 1H), 6,99-6,88 (m, 3H), 5,345,27 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 1,52 (d, J= 6,4 Hz, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,37 (s, 9H), OH não observado.
Etapa 4. Preparo de (R)-2,6-diflúor-4-((2-flúor-6-(1-hidroxietil)benzil)amino)-N-(tiazol4-il)benzenossulfonamida
[0901 ]A uma solução de (R)-(4-(N-(terc-butoxicarbonil)-N-(tiazol-4
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566/675 il)su Ifamoi 1)-3,5-dif I uorfen il)(2-f I úor-6-(1 -hidroxietil)benzil)carbamato de terc-buti la (0,0400 g, 0,0621 mmol) em diclorometano (2 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (1,54 g, 13,5 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h e então concentrada a vácuo. A purificação do resíduo por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,225% de ácido fórmico como eluente, produziu o composto do título como um sólido incolor (0,014 g, rendimento de 46%): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,75 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,47-7,34 (m, 2H), 7,16-7,02 (m, 1H), 6,97 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 6,28 (d, J= 12,2 Hz, 2H), 5,08 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 1,44 (d, J = 6,4 Hz, 3H), prótons intercambiáveis não observados; MS (ES+) m/z444,1 (M + 1).
EXEMPLO 300
Síntese de 4-((2-((2,2-dimetilazetidin-1 -il)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-N(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de 2-((2,2-dimetilazetidin-1 -il)metil)-6-fluorbenzonitrila
[0902]A uma solução de 2,2-dimetilazetidina (4,29 g, 50,38 mmol) e N,Ndiisopropiletilamina (13,16 mL, 75,57 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (100 mL), adicionou-se 2-(bromometil)-6-fluorbenzonitrila (9,80 g, 45,80 mmol) a 0o C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h e, em seguida, diluída com acetato de etila (170 mL). A mistura foi lavada com cloreto de amônio saturado (2 χ 100 mL) e salmoura (100 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo para obter 0 composto do título como um óleo cor-de-rosa
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567/675 (9,97 g, rendimento de 99%): RMN de 1H (300 MHz, CDCIs) δ 7,52 (td, J= 8,1, 5,7 Hz, 1H), 7,40-7,36 (m, 1H), 7,10-7,04 (m, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,18 (t, J =7,0 Hz, 2H), 1,94 (t, J =7,0 Hz, 2H), 1,26 (s, 6H); MS (ES+) m/z219,3 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de (2-((2,2-dimetilazetidin-1-il)metil)-6-fluorfenil)-metanamina [0903]A níquel de Raney (50% em água, 0,70 mL), adicionaram-se etanol (50 mL), hidróxido de amônio aquoso concentrado (3 mL) e 2-((2,2-dimetilazetidin-1 il)metil)-6-fluorbenzonitrila (1,02 g, 4,67 mmol). A mistura foi agitada em atmosfera de hidrogênio (1 atm) por 18 h. A mistura foi filtrada através de uma pastilha de Celite e concentrada a vácuo para obter o composto do título como um óleo vermelho (0,96 g, rendimento de 92%): RMN de 1H (300 MHz, CDCIs) δ 7,10-6,95 (m, 3H), 3,97-3,83 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,03 (t, J= 6,7 Hz, 2H), 1,83 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,25 (s, 6H), NH não observado; MS (ES+) m/z223,3 (M + 1).
Etapa 3. Preparo de 4-((2-((2,2-dimetilazetidin-1-il)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6diflúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
[0904]A uma mistura de (2-((2,2-dimetilazetidin-1-il)metil)-6fluorfenil)metanamina (0,22 g, 1,00 mmol) e carbonato de césio (0,33 g, 1,00 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (12 mL), adicionou-se uma solução de tiazol-4il((2,4,6-trifluorfenil)sulfonil)carbamato de terc-butila (0,39 g, 1,00 mmol) em Ν,Νdimetilformamida (5 mL) a -42° C. A mistura foi agitada a -42° C por 3 h e, em seguida, em temperatura ambiente por 15 h. A mistura foi diluída com acetato de etila (60 mL), cloreto de amônio saturado (2 χ 50 mL) e salmoura (50 mL), seca
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568/675 sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 mL) e teve ácido trifluoracético (6 mL) adicionado a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h e então concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com hidróxido de sódio a 2 M (30 mL) e salmoura (30 mL), e a mistura foi extraída com acetato de etila (2 χ 50 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com cloreto de amônio saturado (50 mL) e salmoura (30 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 10% de metanol (+0,2% de ácido fórmico) em diclorometano, para obter o composto do título como um sólido incolor (0,045 g, rendimento de 10%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,16 (s, 1H), 8,89 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,37-7,27 (m, 2H), 7,22-7,10 (m, 2H), 6,89 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 6,47-6,39 (m, 2H), 4,41-4,35 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,02-2,97 (m, 2H), 1,84-1,74 (m, 2H), 1,13 (s, 6H); MS (ES+) m/z497,3 (M + 1).
EXEMPLO 301
Síntese de formato de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-5-cloro-2-flúor-N(isoxazol-3-il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de 5-cloro-2,4-diflúor-N-(isoxazol-3-il)benzenossulfonamida F o. p
I L p
I J H
Cl [0905]A uma solução de isoxazol-3-amina (2,16 g, 25,69 mmol), piridina (4,10 mL, 51,38 mmol) e 4-(dimetilamino)piridina (0,69 g, 5,65 mmol) em diclorometano anidro (50 mL), adicionou-se uma solução de cloreto de 5-cloro-2,4difluorbenzenossulfonila em diclorometano anidro (20 mL) a 0o C. A mistura foi
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569/675 agitada a 0o C por 2 h e, em seguida, em temperatura ambiente por 18 h. A mistura foi diluída com acetato de etila (120 mL), lavada com ácido clorídrico a 1 M (3 χ 60 mL) e salmoura (60 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo para obter o composto do título como um sólido vermelho (6,80 g, rendimento de 82%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,23 (s, 1H), 8,77-8,75 (m, 1H), 8,10 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,87 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 6,44-6,39 (m, 1H); MS (ES-) m/z 293,2 (M - 1), 295,0 (M - 1).
Etapa 2. Preparo de 5-cloro-2,4-diflúor-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibenzil)benzenossulfonamida
OMe [0906]A uma mistura de 5-cloro-2,4-diflúor-N-(isoxazol-3il)benzenossulfonamida (6,80 g, 23,08 mmol) e bicarbonate de sódio (9,69 g, 115,4 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (100 mL), adicionou-se 4-metoxibenzilcloreto (6,26 mL, 46,15 mmol). A mistura foi aquecida a 35° C por 18 h e, em seguida, diluída com acetato de etila (120 mL). A mistura foi lavada com água (2 χ 150 mL), cloreto de amônio saturado (100 mL) e salmoura (60 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo, e o resíduo foi triturado com metanol (50 mL) para obter o composto do título como um sólido incolor (4,76 g, rendimento de 50%): RMN de 1H (300 MHz, CDCL) δ 8,24 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,83 (t, J= 7,3 Hz, 1H), 7,39-7,32 (m, 2H), 7,01 (t, J= 8,8 Hz, 1H), 6,83-6,77 (m, 2H), 6,62 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,79 (s, 3H); MS (ES+) m/z415,2 (M + 1), 417,2 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de formato de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-5-cloro
2-flúor-N-(isoxazol-3-il)benzenossulfonamida
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[0907]A uma mistura de (2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorfenil)metanamina (0,31 g, 1,60 mmol) e carbonato de césio (0,65 g, 2,00 mmol) em N,N-dimetilformamida anidra (10 mL), adicionou-se 5-cloro-2,4-diflúor-N-(isoxazol-3-il)-N-(4metoxibenzil)benzenossulfonamida (0,62 g, 1,50 mmol) a -42° C. A mistura foi agitada a -42° C por 3 h e, em seguida, em temperatura ambiente por 18 h. A mistura foi diluída com acetato de etila (60 mL). A fase orgânica foi lavada com cloreto de amônio saturado (2 χ 40 mL) e salmoura (30 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo, e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (40 mL). Adicionou-se ácido trifluoracético (10 mL) a ele, e a mistura foi aquecida ao refluxo por 2 h e, em seguida, concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com hidróxido de sódio aquoso a 2 M (30 mL) e salmoura (30 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 50 mL), e as frações orgânicas foram combinadas. A camada orgânica foi lavada com cloreto de amônio saturado (50 mL) e salmoura (30 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 10% de metanol (contendo 0,2% de ácido fórmico) em diclorometano, para obter o composto do título como um sólido incolor (0,26 g, rendimento de 34%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 8,61 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,64 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,34 (td, J= 7,9, 5,8 Hz, 1H), 7,22-7,15 (m, 2H), 6,95 (d, J= 13,4 Hz, 1H), 6,31 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,37 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,12-2,04 (m, 2H), NH e COOH não observados; MS (ES+) m/z469,2 (M + 1), 471,2 (M + 1).
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EXEMPLO 302
Síntese de 2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6diflúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida [0908]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 300, Etapa 3 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (2-((2,2dimeti lazetidi n-1 -il)metil)-6-fluorfenil)metanamina por (2-(azetidin-1 -il metil)-6fluorfenil)metanamina e realizar uma purificação adicional por HPLC preparativa de fase reversa, eluindo com um gradiente de 10% a 55% de acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido trifluoracético, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,040 g, rendimento de 3%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,24 (s, 1H), 10,29 (s, 1H), 8,91 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,55-7,46 (m, 1H), 7,39-7,31 (m, 2H), 7,29-7,24 (m, 1H), 6,92 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,40-6,32 (m, 2H), 4,49-4,43 (m, 2H), 4,37-4,30 (m, 2H), 4,13-4,00 (m, 4H), 2,41-2,24 (m, 2H); MS (ES+) m/z 469,2 (M + 1)·
EXEMPLO 303
Síntese de 2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-3cloro-2,6-diflúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de ((4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-3-cloro-2,6difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
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de [0909]A uma mistura ((3-cloro-2,4,6-trifluorfenil)sulfonil)(tiazol-4il)carbamato de terc-butila (1,07 g, 2,50 mmol) e Ν,Ν-diisopropiletilamina (0,87 mL, 5,00 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (20 mL), adicionou-se (2-(azetidin-1 -ilmetil)-6fluorfenil)metanamina (0,49 g, 2,50 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 h e, em seguida, diluída com acetato de etila (80 mL). A fase orgânica foi lavada com cloreto de amônio saturado (2 x 50 mL) e salmoura (40 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 10% a 70% de acetato de etila (contendo 20% de etanol e 0,2% de hidróxido de amônio) em hexanos, para obter o composto do título como uma espuma incolor (0,88 g, rendimento de 58%): MS (ES+) m/z 603,4 (M + 1), 605,4 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de 2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-(azetidin-1 -ilmetil)-6fluorbenzil)amino)-3-cloro-2,6-diflúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
[0910]A uma mistura de ((4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-3cloro-2,6-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,28 g, 0,46 mmol) em diclorometano (10 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (4 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 h e então concentrada a vácuo. A purificação do resíduo por HPLC preparativa de fase reversa, eluindo com um gradiente de 10% a 55% de acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido trifluoracético, produziu o composto do título como um sólido incolor (0,050 g, rendimento de 18%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,42 (s, 1H), 10,33 (s,
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1H), 8,91 (d, J =2,2 Hz, 1H), 7,49 (td, J = 8,0, 5,9 Hz, 1H), 7,36-7,30 (m, 2H), 7,177,14 (m, 1H), 7,00 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,63 (dd, J= 13,7, 1,3 Hz, 1H), 4,52 (s, 4H), 4,08-4,04 (m, 4H), 2,41-2,26 (m, 2H); MS (ES+) m/z503,2 (M + 1), 505,2 (M + 1).
EXEMPLO 304
Síntese de 2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6diflúor-3-metil-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de ((4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-3metilfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila r-a F Ο„Ο \ m 1 k ,s [0911]A uma mistura de ((4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-3cloro-2,6-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,60 g, 1,00 mmol), ácido metilborônico (0,60 g, 10,0 mmol) e fosfato de potássio (1,06 g, 5,00 mmol) em dioxane anidro (12 mL), adicionaram-se acetato de paládio(ll) (0,045 g, 0,20 mmol) e tetrafluorborato de triciclohexilfosfina (0,15 g, 0,40 mmol). A mistura foi desgaseificada e aquecida a 90° C em um tubo vedado por 1,5 h. Depois de resfriar à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com acetato de etila (30 mL) e filtrada através de uma pastilha de celite. O filtrado foi concentrado a vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 10% a 70% de acetato de etila (contendo 20% de etanol e 0,2% de hidróxido de amônio) em hexanos, para obter o composto do título como uma espuma incolor (0,32 g, rendimento de 55%): MS (ES+) m/z 583,4 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de 2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 587/724
574/675 fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-3-metil-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
Me cf3co2h [0912]Ao seguir 0 procedimento conforme descrito no EXEMPLO 303, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir ((4-((2(azetidin-1 -ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-3-cloro-2,6-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4il)carbamato de íerc-butila por ((4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6diflúor-3-metilfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila, obteve-se 0 composto do título como um sólido incolor (0,165 g, rendimento de 51%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,25 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 8,89 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,52-7,45 (m, 1H), 7,33 (t, J= 9,0 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,57-6,53 (m, 1H), 6,40 (d, J= 13,8 Hz, 1H), 4,50 (d, J= 0,3 Hz, 2H), 4,41 (d, J= 3,7 Hz, 2H), 4,11-4,04 (m, 4H), 2,43-2,26 (m, 2H), 1,92 (d, J= 1,8 Hz, 3H); MS (ES+) m/z483,2 (M + 1).
EXEMPLO 305
Síntese de 2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-((2,2-dimetilazetidin-1-il)metil)benzil)amino)2,6-diflúor-3-metil-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de 2-((2,2-dimetilazetidin-1 -il)metil)benzonitrila
[0913]Ao seguir 0 procedimento conforme descrito no EXEMPLO 300, Etapa fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 2(bromometil)-6-fluorbenzonitrila por 2-(bromometil)benzonitrila, obteve-se 0
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575/675 composto do título como um óleo rosa (1,29 g, rendimento de 93%): RMN de 1H (300 MHz, CDCh) δ 7,62-7,49 (m, 3H), 7,33-7,28 (m, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,17 (t, J=7,0 Hz, 2H), 1,92 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,25 (s, 6H); MS (ES+) m/z201,2 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de (2-((2,2-dimetilazetidin-1-il)metil)fenil)metanamina
[0914]A uma solução de 2-((2,2-dimetilazetidin-1-il)metil)benzonitrila (1,29 g, 6,44 mmol) em tetraidrofurano anidro (50 mL), adicionou-se uma solução a 1,0 M de hidreto de alumínio e lítio em tetraidrofurano (19,30 mL, 19,30 mmol) a 0o C. A mistura foi agitada a 0o C por 1 h e, em seguida, em temperatura ambiente por 4 h. A mistura foi resfriada a 0o C e temperada pela lenta adição de decaidrato de sulfato de sódio (19,30 g, 59,90 mmol). A mistura foi agitada vigorosamente por 18 h e, em seguida, filtrada através de uma pastilha de Celite. O bolo de filtro foi enxaguado com acetato de etila (200 mL). O filtrado combinado foi concentrado a vácuo para obter 0 composto do título como um óleo rosa (1,30 g, rendimento de 99%): RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) δ 7,28-7,17 (m, 4H), 3,85 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,04 (t, J= 6,9 Hz, 2H), 2,64 (s, 2H), 1,84 (t, J= 6,9 Hz, 2H), 1,26 (s, 6H); MS (ES+) m/z 205,3 (M + 1)·
Etapa 3. Preparo de ((3-bromo-4-((2-((2,2-dimetilazetidin-1-il)metil)benzil)amino)-2,6 difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
MeúÍMe
[0915]A uma mistura de ((3-bromo-2,4,6-trifluorfenil)sulfonil)(tiazol-4il)carbamato de terc-butila (1,51 g, 3,18 mmol) e carbonato de potássio (0,44 g, 3,18
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576/675 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (10 mL), adicionou-se uma solução de (2-((2,2dimetilazetidin-1-il)metil)fenil)metanamina (0,65 g, 3,18 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (15 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 h e, em seguida, diluída com acetato de etila (80 mL). A fase orgânica foi lavada com água (50 mL), cloreto de amônio saturado (50 mL) e salmoura (50 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 10% a 70% de acetato de etila (contendo 20% de etanol e 0,2% de hidróxido de amônio) em heptano, para obter o composto do título como uma espuma incolor (1,00 g, rendimento de 48%): RMN de 1H (300 MHz, CDCIs) δ 8,81 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,29-7,25 (m, 4H), 6,91 (s, 1H), 6,59 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,10 (s, 2H), 1,95 (s, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,29 (s, 6H); MS (ES+) m/z
657,4 (M + 1), 659,4 (M + 1).
Etapa 4. Preparo de 2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-((2,2-dimetilazetidin-1 il)metil)benzil)amino)-2,6-diflúor-3-metil-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
[0916]A uma mistura de ((3-bromo-4-((2-((2,2-dimetilazetidin-1il)metil)benzil)amino)-2,6-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (1,00 g, 1,52 mmol), ácido metilborônico (0,46 g, 7,60 mmol) e fosfato de potássio (1,61 g, 7,60 mmol) em dioxano anidro (20 mL), adicionaram-se acetato de paládio(ll) (0,068 g, 0,30 mmol) e tetrafluorborato de triciclohexilfosfina (0,22 g, 0,61 mmol). A mistura foi desgaseificada e aquecida ao refluxo por 6 h. Depois de resfriar à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com acetato de etila (80 mL). A fase orgânica foi lavada com cloreto de amônio saturado (2 χ 60 mL) e salmoura (30 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo, e o resíduo foi
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577/675 purificado por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 10% a 70% de acetato de etila (contendo 20% de etanol e 0,2% de hidróxido de amônio) em heptane. Uma nova purificação por HPLC preparativa de fase reversa, eluindo com um gradiente de 10% a 55% de acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido trifluoracético, produziu o composto do título como um sólido incolor (0,335 g, rendimento de 36%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,22 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 8,89 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,50-7,45 (m, 1H), 7,40-7,26 (m, 3H), 7,02-6,98 (m, 1H), 6,88 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 6,13 (d, J= 13,6 Hz, 1H), 4,54-4,49 (m, 3H), 4,31-4,17 (m, 2H), 3,93-3,87 (m, 1H), 2,42-2,31 (m, 1H), 2,20-2,11 (m, 1H), 2,04 (d, J= 1,7 Hz, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,55 (s, 3H); MS (ES+) m/z493,3 (M + 1).
EXEMPLO 306
Síntese de 4-((2-((2,2-dimetilazetidin-1 -il)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2-flúor-3-metil-N(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
[0917]A uma mistura de (2-((2,2-dimetilazetidin-1-il)metil)-6fluorfenil)metanamina (0,96 g, 4,32 mmol) e carbonato de potássio (0,60 g, 4,32 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (25 mL), adicionou-se ((3-cloro-2,4difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (1,77 g, 4,32 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 h e, em seguida, diluída com acetato de etila (80 mL). A fase orgânica foi lavada com água (50 mL), cloreto de amônio saturado (50 mL) e salmoura (50 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo, e o resíduo foi dissolvido em dioxano anidro (45 mL). A mistura foi desgaseificada por purgação com argônio. Em seguida, adicionaram-se a essa mistura ácido metilborônico (1,29 g, 21,60 mmol), fosfato de potássio (4,59 g, 21,60 mmol), acetato de paládio (0,19 g, 0,86 mmol) e
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578/675 tetrafluorborato de triciclohexilfosfina (0,64 g, 1,73 mmol). A mistura foi aquecida ao refluxo por 6 horas. Depois de resfriar à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com acetato de etila (80 mL). A fase orgânica foi lavada com cloreto de amônio saturado (2 χ 60 mL) e salmoura (30 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 10% a 70% de acetato de etila (contendo 20% de etanol e 0,2% de hidróxido de amônio) em heptane. Uma nova purificação por HPLC preparativa de fase reversa, eluindo com um gradiente de 10% a 55% de acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido trifluoracético, produziu o composto do título como um sólido incolor (0,30 g, rendimento de 14%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 8,85 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,27 (td, J = 7,8, 5,8 Hz, 1H), 7,19-7,07 (m, 2H), 6,84 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,00 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 1,99 (d, J = 1,9 Hz, 3H), 1,79 (t, J= 6,9 Hz, 2H), 1,13 (s, 6H), NH não observado; MS (ES+) m/z 493,3 (M + 1).
EXEMPLO 307
Síntese de 5-cloro-4-((2,5-difluorbenzil)amino)-2-flúor-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida
F [0918]A uma mistura de ((5-cloro-2,4-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4il)carbamato de terc-butila (0,41 g, 1,00 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,35 mL) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (5 mL), adicionou-se (2,5-difluorfenil)-metanamina (0,14 mL), 1,20 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 h e, em seguida, diluída com acetato de etila (100 mL). A fase orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1 M (2 χ 10 mL) e salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio
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579/675 anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 40% de acetato de etila em hexano. O resíduo purificado foi então diluído em diclorometano (10 mL) e teve ácido trifluoracético (0,5 mL) adicionado a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h e então concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por trituração com éter dietílico (10 mL) para obter o composto do título como um sólido incolor (0,22 g, rendimento de 51%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,13 (s, 1H), 8,88 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,33-6,94 (m, 5H), 6,57 (d, J= 13,2 Hz, 1H), 4,49 (d, J=5,9 Hz, 2H); MS (ES+) m/z434,1 (M + 1), 436,1 (M + 1).
EXEMPLO 308
Síntese de 4-((2-(azetidin-1 -ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-2,5-diflúor-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de tiazol-4-il((2,4,5-trifluorfenil)sulfonil)carbamato de terc-butila
F ο ο ÁJsC X/s íj I
Me^l^Me
Me [0919]A uma solução de tiazol-4-ilcarbamato de terc-butila (3,46 g, 17,30 mmol) em tetraidrofurano anidro (150 mL), adicionou-se uma solução a 1,0 M de bis(trimetilsilil)amida de lítio em tetraidrofurano (20,80 mL, 20,80 mmol) a -78° C. A mistura foi agitada a -78° C por 2 h e, em seguida, em temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi resfriada a -78° C e adicionou-se uma solução de cloreto de 2,4,5trifluorbenzenossulfonila (3,99 g, 17,30 mmol) em tetraidrofurano anidro (30 mL) a ela. A mistura foi agitada a -78° C por 2 h e, em seguida, em temperatura ambiente por 18 h. A mistura foi diluída com acetato de etila (250 mL), lavada com cloreto de
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580/675 amônio saturado (2 χ 100 mL) e salmoura (2 χ 100 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 10% a 70% de acetato de etila em hexanos, para obter o composto do título como um sólido incolor (4,23 g, rendimento de 62%): RMN de 1H (300 MHz, CDCIs) δ 8,81-8,80 (m, 1H), 8,09-8,01 (m, 1H), 7,54 (dd, J= 1,6, 0,6 Hz, 1H), 7,17-7,09 (m, 1H), 1,38 (d, J= 0,9 Hz, 9H); MS (ES+) m/z 394,7 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-2,5-diflúor-N(tiazol-4-il)benzenossulfonamida [0920]A uma mistura de tiazol-4-il((2,4,5-trifluorfenil)sulfonil)carbamato de terc-butila (0,43 g, 1,09 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,38 mL, 2,20 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (5 mL), adicionou-se (2-(azetidin-1 -ilmetil)-6fluorfenil)metanamina (0,23 g, 1,20 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 h e, em seguida, diluída com acetato de etila (100 mL). A fase orgânica foi lavada com água (2x10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo, e 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 80% de acetato de etila (contendo 10% de isopropanol e 10% de trietilamina) em hexanos. Uma purificação adicional por trituração com éter dietílico (10 mL) produziu 0 composto do título como um sólido incolor (0,052 g, rendimento de 10%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,14-10,93 (m, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,02-7,93 (m, 1H), 7,38 (dd, J= 11,1, 6,2 Hz, 1H), 7,34-7,25 (m, 1H), 7,21-7,10 (m, 2H), 7,01-6,92 (m, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,15 (t, J=7,0 Hz, 4H), 2,06-1,91 (m, 2H); MS (ES+) m/z469,1 (M + 1).
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EXEMPLO 309
Síntese de 2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-cloro-3fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
CF3COOH
Etapa 1. Preparo de 1-(5-cloro-2-fluorbenzil)azetidina
[0921 ]A uma mistura de 5-cloro-2-fluorbenzaldeído (3,95 g, 24,9 mmol) e azetidina (1,71 g, 29,9 mmol) em 1,2-dicloroetano anidro (50 mL), adicionou-se triacetoxiboroidreto de sódio (10,6 g, 50,0 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. A mistura foi diluída com acetato de etila (100 mL), lavada com cloreto de amônio saturado (80 mL) e salmoura (50 mL) e, em seguida, concentrada a vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 10% de metanol em diclorometano, produziu 0 composto do título como um óleo incolor (2,0 g, rendimento de 40%): RMN de 1H (300 MHz, CDCIs) δ 7,38 (dd, J= 6,3, 2,7 Hz, 1H), 7,28-7,20 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,55 (t, J= 7,5 Hz, 4H), 2,27-2,17 (m, 2H); MS (ES+) m/z 200,2 (M + 1), 202,0 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de exima de (E)-2-(azetidin-1-ilmetil)-6-cloro-3-fluorbenzaldeído
[0922]A uma solução de 1-(5-cloro-2-fluorbenzil)azetidina (2,53 g, 12,7
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582/675 mmol) em tetraidrofurano anidro (36 mL), adicionou-se uma solução a 0,64 M de sec-butil litio em ciclohexano (25,7 mL, 16,4 mmol) a -78° C. A mistura foi agitada a 78° C por 80 minutos e, em seguida, adicionou-se Ν,Ν-dimetilformamida anidra (1,77 mL, 22,9 mmol) a ela a -78° C. A mistura foi agitada a -78° C por 50 minutos e, em seguida, adicionou-se uma solução de cloridrato de hidroxilamina (1,32 g, 19,0 mmol) em uma mistura a 1:1 de metanol e água (6 mL) a -78° C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h e então concentrada a vácuo. Ao resíduo, adicionou-se água (50 mL), e a mistura foi extraída com uma mistura a 10:1 de diclorometano e metanol (6 χ 40 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro e filtrados. A concentração do filtrado a vácuo produziu o composto do título como um óleo amarelo (2,64 g, rendimento de 86%), que foi usado sem nova purificação: MS (ES+) m/z 243,2 (M + 1).
Etapa 3. Preparo de (2-(azetidin-1-ilmetil)-6-cloro-3-fluorfenil)metanamina
F
[0923]A uma solução de oxima de (E)-2-(azetidin-1-ilmetil)-6-cloro-3fluorbenzaldeído (2,64 g, 10,87 mmol) em metanol (3 mL), adicionou-se zinco em pó (2,12 g, 32,4 mmol). A mistura foi resfriada a 0o C, adicionou-se ácido clorídrico a 6 M (18 mL, 108 mmol) lentamente a ela, e a mistura foi aquecida ao refluxo por 1 h. A mistura foi resfriada a 0o C, e adicionou-se lentamente hidróxido de sódio a 3,5 M (30 mL, 105 mmol) a ela, seguido por hidróxido de amônio concentrado (50 mL) e diclorometano (10 mL). A mistura foi agitada durante 16 h. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 χ 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo produziu o composto do título como um óleo amarelo (2,03 g, rendimento de 82%), que foi usado sem nova purificação: MS (ES+) m/z 229,2 (M + 1).
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Etapa 4. Preparo de ((4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-cloro-3-fluorbenzil)amino)-3-bromo2,6-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
Cl [0924]A uma mistura de ((3-bromo-2,4,6-trifluorfenil)sulfonil)-(tiazol-4il)carbamato de terc-butila (1,62 g, 3,42 mmol) e carbonato de potássio (0,944 g, 6,83 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (17 mL), adicionou-se uma solução de (2(azetidin-1-ilmetil)-6-cloro-3-fluorfenil)metanamina (2,03 g, 8,88 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (2 mL), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2,5 h. A mistura foi resfriada a 0o C, e adicionou-se água (40 mL) a ela, seguida por acetato de etila (60 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (5 x 20 mL), seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 20% a 35% de acetato de etila (contendo 10% de isopropanol e 10% de trietilamina) em heptano, produziram o composto do título como uma espuma amarelo-clara (0,503 g, rendimento de 22%): RMN de 1H (300 MHz, CDCIs) δ 8,81 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,92-7,86 (m, 1H), 7,52 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,34 (dd, J =
8,9, 5,1 Hz, 1H), 7,06-7,00 (m, 1H), 6,63 (dd, J= 13,5, 1,7 Hz, 1H), 4,58 (d, J= 5,3 Hz, 2H), 3,74 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 3,33 (t, J= 7,1 Hz, 4H), 2,16-2,06 (m, 2H), 1,41 (s, 9H); MS (ES+) m/z 681,1 (M + 1), 683,2 (M + 1).
Etapa 5. Preparo de ((4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-cloro-3-fluorbenzil)amino)-2,6difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
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[0925]A uma mistura de ((4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-cloro-3fluorbenzil)amino)-3-bromo-2,6-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de tercbutila (0,491 g, 0,720 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,083 g, 0,072 mmol) e ácido fórmico (0,14 mL, 3,7 mmol) em 1,4-dioxano anidro (7,2 mL), adicionou-se trietilamina (1,0 mL, 7,2 mmol), e a mistura foi desgaseificada por purgação com nitrogênio por 10 minutos. Em seguida, a mistura de reação foi aquecida ao refluxo por 4 h. A mistura foi permitida resfriar à temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (60 mL). A mistura foi lavada com bicarbonate de sódio saturado (2 χ 25 mL) e salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. A concentração do filtrado e purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 40% a 80% de acetato de etila (contendo 10% de isopropanol e 10% de trietilamina) em heptano, produziram o composto do título como uma espuma amarela (0,146 g, rendimento de 34%): RMN de 1H (300 MHz, CDCIs) δ 8,79 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,18-8,12 (m, 1H), 7,50 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,34 (dd, J= 8,9, 5,1 Hz, 1H), 7,05-6,99 (m, 1H), 6,30-6,25 (m, 2H), 4,52-4,51 (m, 2H), 3,68 (d, J= 2,7 Hz, 2H), 3,30 (t, J= 7,1 Hz, 4H), 2,17-2,07 (m, 2H), 1,40 (s, 9H); MS (ES+) m/z 603,3 (M + 1), 605,3 (M + 1).
Etapa 6. Preparo de 2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-cloro-3fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
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585/675 [0926]A uma solução de ((4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-cloro-3fluorbenzil)amino)-2,6-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,050 g, 0,083 mmol) em diclorometano (3 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (1,5 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 he então concentrada a vácuo. A trituração do resíduo em éter dietílico (8 mL) produziu o composto do título como um sólido incolor (0,044 g, rendimento de 86%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,25 (br s, 1H), 10,09 (br s, 1H), 8,91 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,73 (dd, J= 9,0, 5,2 Hz, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,93 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,37 (d, J= 12,4 Hz, 2H), 4,48 (br s, 2H), 4,39 (d, J= 3,9 Hz, 2H), 4,20-4,00 (m, 4H), 2,39-2,17 (m, 2H); MS (ES+) m/z503,2 (M + 1), 505,2 (M + 1).
EXEMPLO 310
Síntese de 2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-2,6-diflúor-3metil-N-(pirimidin-4-il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de 3-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,4,6-triflúor-N-(pirimidin-4il)benzenossulfonamida
[0927]A uma solução de N-(2,4-dimetoxibenzil)pirimidin-4-amina (2,67 g, 10,9 mmol) em tetraidrofurano anidro (40 mL), adicionou-se bis(trimetilsilil)amida de lítio (1,0 M em tetraidrofurano, 13,1 mL, 13,1 mmol) a -78° C. A mistura foi aquecida a 0o C, agitada por 1 h e, em seguida, resfriada a -78° C. Adicionou-se a ela uma
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586/675 solução de cloreto de 3-cloro-2,4,6-trifluorbenzenossulfonila (3,46 g, 13,1 mmol) em tetraidrofurano anidro (14 mL) a -78° C. A mistura foi permitida esquentar à temperatura ambiente e agitada por 16 h. A mistura foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi dividido entre acetato de etila (150 mL) e água (30 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 20% a 25% de acetato de etila (contendo 10% de isopropanol e 10% de trietilamina) em heptane, produziram o composto do título como uma espuma amarelo-clara (0,619 g, rendimento de 12%): RMN de 1H (300 MHz, CDCIs) 5 8,78 (d, J= 0,9 Hz, 1H), 8,48 (d, J= 5,9 Hz, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 7,02 (dd, J= 5,9, 1,3 Hz, 1H), 6,94-6,87 (m, 1H), 6,46-6,42 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,78 (s, 3H); MS (ES+) m/z474,2 (M + 1), 476,2 (M + 1)·
Etapa 3. Preparo de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-3-cloro-N-(2,4dimetoxibenzil)-2,6-diflúor-N-(pirimidin-4-il)benzenossulfonamida
[0928]A uma mistura de 3-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,4,6-triflúor-N(pirimidin-4-il)benzenossulfonamida (0,593 g, 1,25 mmol) e carbonato de potássio (0,346 g, 2,50 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (4 mL), adicionou-se uma solução de (2-(azetidin-1-ilmetil)fenil)metanamina (0,221 g, 1,25 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (2 mL), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 h. A mistura foi dividida entre acetato de etila (25 mL) e água (20 mL), e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 χ 15 mL), secas sobre sulfato de magnésio anidro e
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587/675 filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 25% a 30% de acetato de etila (contendo 10% de isopropanol e 10% de trietilamina) em heptane, produziram o composto do título como uma espuma pálida (0,532 g, rendimento de 67%): RMN de 1H (300 MHz, CDCh) δ 8,80 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,21 (br s, 1H), 7,29-7,21 (m, 6H), 6,44-6,36 (m, 3H), 5,31 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 3,24-3,19 (m, 4H), 2,11-2,02 (m, 2H); MS (ES+) m/z 630,3 (M + 1), 632,3 (M + 1).
Etapa 4. Preparo de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,6diflúor-3-metil-N-(pirimidin-4-il)benzenossulfonamida
[0929]A uma mistura de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-3-cloro-N-(2,4dimetoxibenzil)-2,6-diflúor-N-(pirimidin-4-il)benzenossulfonamida (0,250 g, 0,397 mmol), ácido metilborônico (0,190 g, 3,17 mmol), tetrafluorborato de triciclohexilfosfina (0,029 g, 0,079 mmol) e acetato de paládio(ll) (0,0089 g, 0,040 mmol) em 1,4-dioxano anidro (7,9 mL), adicionou-se fosfato de potássio tribásico (0,253 g, 1,19 mmol). A mistura foi desgaseificada por aspersão com nitrogênio por 20 minutos e, em seguida, aquecida a 100° C por 2,5 h. A mistura de reação foi permitida resfriar à temperatura ambiente e dividida entre acetato de etila (50 mL) e água (10 mL). A mistura foi filtrada através de uma pastilha de Celite, e a fase orgânica do filtrado foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 30% a 40% de acetato de etila (contendo 10% de isopropanol e 10% de trietilamina) em heptane,
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588/675 produziram o composto do título como uma espuma pálida (0,194 g, rendimento de 80%): RMN de 1H (300 MHz, CDCIs) 5 8,78 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 8,42 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 7,46 (br s, 1H), 7,36 (dd, J = 6,0, 1,2 Hz, 1H), 7,31 -7,21 (m, 5H), 6,44 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 6,30-6,25 (m, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 3,21 (t, J= 7,1 Hz, 4H), 2,10-2,00 (m, 5H); MS (ES+) m/z 610,3 (M + 1).
Etapa 5. Preparo de 2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)2,6-diflúor-3-metil-N-(pirimidin-4-il)benzenossulfonamida
COOH [0930]A uma solução de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-N-(2,4dimetoxibenzil)-2,6-diflúor-3-metil-N-(pirimidin-4-il)benzenossulfonamida (0,184 g, 0,302 mmol) em diclorometano (2,8 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (2,8 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 h e então concentrada a vácuo. Adicionou-se metanol (10 mL) ao resíduo, e a mistura foi filtrada através de uma pastilha de Celite. O filtrado foi concentrado a vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com 15% de metanol em diclorometano, para obter o composto do título como um sólido incolor (0,116 g, rendimento de 67%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,47 (br s, 1H), 10,30 (br s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,42-8,33 (m, 1H), 7,44-7,25 (m, 4H), 6,98-6,97 (m, 2H), 6,16 (d, J= 14,0 Hz, 1H), 4,51-4,50 (m, 4H), 4,12 (t, J= 8,0 Hz, 4H), 2,44-2,33 (m, 2H), 2,03 (d, J= 1,6 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) 5 -73,5 (s, 3F), -111,4 (s, 1 F), -
112,4 (s, 1F); MS (ES+) m/z460,3 (M + 1).
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589/675
EXEMPLO 311
Síntese de formato de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-2,6-diflúor-N-(pirimidin4-il)benzenossulfonamida
[0931 ]A uma solução de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-3-cloro-N-(2,4dimetoxibenzil)-2,6-diflúor-N-(pirimidin-4-il)benzenossulfonamida (0,261 g, 0,414 mmol) em etanol (8 mL), adicionou-se paládio sobre carbono a 10% (0,047 g), seguido por trietilamina (0,23 mL, 1,6 mmol). A mistura foi aquecida a 60° C em atmosfera de hidrogênio por 23 h. Depois de resfriar à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de uma pastilha de Celite. O filtrado foi concentrado a vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 20% a 50% de acetato de etila (contendo 10% de isopropanol e 10% de trietilamina) em heptano, para obter um filme amarelo (0,029 g). Adicionaram-se a esse resíduo diclorometano (2,4 mL) e ácido trifluoracético (2,4 mL), e a solução foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A concentração a vácuo produziu um resíduo. A esse resíduo, adicionou-se uma mistura a 1:1 de metanol e diclorometano (10 mL), e a mistura foi filtrada através de uma pastilha de Celite. O filtrado foi concentrado a vácuo, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa, eluindo com um gradiente de 10% a 40% de acetonitrila em água contendo 0,5% de ácido fórmico, para obter o composto do título como um sólido incolor (0,010 g, rendimento de 5% em 2 etapas): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 8,38 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,06 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,31 -7,19 (m, 4H), 6,70 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 6,26 (d, J= 12,3 Hz, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,25 (t, J= 7,1 Hz, 4H), 2,08-1,99 (m, 2H), NH e COOH não observados; RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) δ
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-108,6 (s, 2F); MS (ES+) m/z446,3 (M + 1).
EXEMPLO 312
Síntese de 2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-2,3-diflúor-6metil-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de ((4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-6-bromo-2,3difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
[0932]A uma mistura de ((6-bromo-2,3,4-trifluorfenil)sulfonil)(tiazol-4il)carbamato de terc-butila (2,11 g, 4,46 mmol) e carbonato de potássio (1,23 g, 8,90 mmol) em sulfóxido de dimetila (15 mL), adicionou-se uma solução de (2-(azetidin-1ilmetil)fenil)metanamina (0,786 g, 4,46 mmol) em sulfóxido de dimetila (7 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 h. A mistura foi dividida entre acetato de etila (50 mL) e água com gelo (70 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (5 χ 25 mL), seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 20% a 30% de acetato de etila (contendo 10% de isopropanol e 10% de trietilamina) em heptano, produziram o composto do título como uma espuma pálida (1,55 g, rendimento de 55%): RMN de 1H (300 MHz, CDCIs) δ 8,93 (br s, 1H), 8,79 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,35-7,24 (m, 4H), 6,96 (dd, J= 7,2, 1,8 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,19 (t, J= 7,0 Hz, 4H),
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2,15-2,06 (m, 2H), 1,37 (s, 9H); MS (ES+) m/z 629,2 (M + 1), 631,2 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de ((4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-2,3-diflúor-6metilfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
[0933]A uma mistura de ((4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-6-bromo-2,3difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,504 g, 0,801 mmol), ácido metilborônico (0,384 g, 6,41 mmol) e tetraquis(trlfenilfosfina)paládio(0) (0,093 g, 0,080 mmol) em 1,4-dioxano anidro (16 mL), adicionou-se fosfato de potássio tribásico (0,510 g, 2,40 mmol). A mistura foi desgaseificada por aspersão com nitrogênio por 15 minutos e, em seguida, aquecida a 90° C por 3 h. A mistura de reação foi permitida resfriar à temperatura ambiente e dividida entre acetato de etila (60 mL) e água (20 mL). A mistura foi filtrada através de uma pastilha de Celite, e a camada orgânica do filtrado foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 10% a 30% de acetato de etila (contendo 10% de isopropanol e 10% de trietilamina) em heptano, produziram o composto do título como um óleo pálido (0,312 g, rendimento de 69%): RMN de 1H (300 MHz, CDCIs) 5 8,78 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,50 (dd, J= 2,2, 0,8 Hz, 1H), 7,38-7,26 (m, 4H), 6,46-6,43 (m, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,27-3,18 (m, 4H), 2,66 (s, 3H), 2,16-2,07 (m, 2H), 1,33 (s, 9H), NH não observado; MS (ES+) m/z
565,4 (M + 1).
Etapa 3. Preparo de 2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)2,3-diflúor-6-metil-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
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[0934]A uma solução de ((4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-2,3-diflúor-6metilfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,295 g, 0,522 mmol) em diclorometano (4 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (2 mL), e a solução foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A concentração a vácuo produziu um resíduo, que foi dissolvido em metanol (1 mL) e triturado com éter dietílico (80 mL), para obter o composto do título como um sólido incolor (0,254 g, rendimento de 84%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,08 (br s, 1H), 10,13 (br s, 1H), 8,88 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,43-7,32 (m, 4H), 7,24-7,19 (m, 1H), 6,92 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,35 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 4,50-4,48 (m, 4H), 4,14-4,04 (m, 4H), 2,44-2,27 (m, 5H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) δ-73,4 (s, 3F), -135,1 (d, J= 21,7 Hz, 1F), -161,9 (d, J = 21,7 Hz, 1F); MS (ES+) m/z465,4 (M + 1).
EXEMPLO 313
Síntese de 2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-cloro-3fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-3-metil-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de ((4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-cloro-3-fluorbenzil)amino)-2,6diflúor-3-metilfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
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[0935]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 312, Etapa 2, fazendo modificações insignificantes conforme necessárias para substituir ((4-((2(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-6-bromo-2,3-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila por ((4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-cloro-3-fluorbenzil)amino)-3-bromo-2,6difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila, obteve-se o composto do título como um óleo pálido (0,118 g, rendimento de 33%): RMN de 1H (300 MHz, CDCIs) δ 8,80 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,9, 5,1 Hz, 1H), 7,05-6,99 (m, 1H), 6,53-6,48 (m, 1H), 4,55 (d, J= 5,1 Hz, 2H), 3,72 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 3,31 (t, J=7,1 Hz, 4H), 2,12-2,03 (m, 5H), 1,39 (s, 9H), NH não observado; MS (ES+) m/z 617,4 (M + 1), 619,4 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de 2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-cloro-3fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-3-metil-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
[0936]A uma solução de ((4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-cloro-3fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-3-metilfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,113 g, 0,183 mmol) em diclorometano (4 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (2 mL), e a solução foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. A concentração a vácuo e trituração do resíduo em éter dietílico (20 mL) produziram 0 composto do título como um sólido pálido (0,093 g, rendimento de 80%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,27 (s, 1H), 10,01 (br s, 1H), 8,90 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,70 (dd, J =
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9,1, 5,4 Hz, 1H), 7,48-7,42 (m, 1H), 6,92 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 13,6 Hz,
1H), 6,31-6,24 (m, 1H), 4,54-4,44 (m, 4H), 4,23-3,97 (m, 4H), 2,41-2,15 (m, 2H), 1,89 (d, J= 1,1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z517,2 (M + 1), 519,2 (M + 1).
EXEMPLO 314
Síntese de 2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-((3,3-dimetilazetidin-1 -il)metil)-6 fluorbenzil)amino)-2,3-diflúor-6-metil-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida Me
Etapa 1. Preparo de 2-((3,3-dimetilazetidin-1 -il)metil)-6-fluorbenzonitrila
[0937]Uma mistura de brometo de 2-ciano-3-fluorbenzila (0,500 g, 2,34 mmol), cloridrato de 3,3-dimetilazetidina (0,305 g, 2,51 mmol) e N,Ndiisopropiletilamina (0,52 mL, 3,0 mmol) em diclorometano (16 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 4 h. Em seguida, adicionou-se a ela mais Ν,Νdiisopropiletilamina (0,52 mL, 2,99 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi lavada com cloreto de amônio saturado (10 mL). A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2x10 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de magnésio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 30% de acetato de etila (contendo 10% de isopropanol e 10% de trietilamina) em hexanos, produziram o composto do título como um óleo laranja (0,390 g, rendimento de 76%): MS (ES+) m/z 219,4 (M + 1).
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Etapa 2. Preparo de (2-((3,3-dimetilazetidin-1-il)metil)-6-fluorfenil)-metanamina
[0938]A uma mistura de 2-((3,3-dimetilazetidin-1-il)metil)-6-fluorbenzonitrila (0,390 g, 1,79 mmol) em tetraidrofurano anidro (12 mL), adicionou-se uma solução a 1,0 M de hidreto de alumínio e lítio em tetraidrofurano (2,7 mL, 2,7 mmol) a 0o C, e a mistura foi permitida esquentar à temperatura ambiente ao longo de 2 h. Em seguida, adicionou-se a ela decaidrato de sulfato de sódio (4,0 g, 12 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi seco sobre sulfato de magnésio anidro. A filtragem e concentração do filtrado a vácuo produziram o composto do título como um óleo amarelo (0,378 g, rendimento de 95%), que foi usado sem nova purificação: RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) 5 7,19 (td, J = 7,8, 5,9 Hz, 1H), 7,09-7,01 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,86 (s, 4H), 1,87 (br s, 2H), 1,15 (s, 6H); MS (ES+) m/z223,3 (M + 1).
Etapa 3. Preparo de ((6-bromo-4-((2-((3,3-dimetilazetidin-1-il)metil)-6fluorbenzil)amino)-2,3-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
[0939]A uma mistura de ((6-bromo-2,3,4-trifluorfenil)sulfonil)(tiazol-4il)carbamato de terc-butila (0,554 g, 1,17 mmol) e carbonato de potássio (0,323 g, 2,34 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (4 mL), adicionou-se uma solução de (2-((3,3dimetilazetidin-1-il)metil)-6-fluorfenil)metanamina (0,260 g, 1,17 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (2 mL), e a mistura de reação foi agitada em temperatura
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596/675 ambiente por 2,5 h. A mistura foi dividida entre acetato de etila (50 mL) e água com gelo (50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (5x15 mL), seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 10% a 30% de acetato de etila (contendo 10% de isopropanol e 10% de trietilamina) em heptano, produziram o composto do título como uma espuma amarela (0,371 g, rendimento de 47%): RMN de 1H (300 MHz, CDCIs) δ 8,79 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 7,67 (br s, 1H), 7,54 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 7,28-7,21 (m, 1H), 7,11-7,03 (m, 3H), 4,45 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,02 (s, 4H), 1,38 (s, 9H), 1,24 (s, 6H); MS (ES+) m/z 675,3 (M + 1), 677,3 (M + 1).
Etapa 4. Preparo de ((4-((2-((3,3-dimetilazetidin-1-il)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2,3diflúor-6-metilfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
MeJY^Me
[0940]Ao seguir 0 procedimento conforme descrito no EXEMPLO 312, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir ((4-((2(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-6-bromo-2,3-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila por ((6-bromo-4-((2-((3,3-dimetilazetidin-1-il)metil)-6-fluorbenzil)amino)2,3-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila, obteve-se 0 composto do título como uma espuma amarela (0,209 g, rendimento de 64%): RMN de 1H (300 MHz, CDCIs) δ 8,79 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 2,3, 0,9 Hz, 1H), 7,27-7,20 (m, 1H), 7,07-7,01 (m, 2H), 6,59-6,56 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,02 (s, 4H), 2,68 (s, 3H), 1,33 (s, 9H), 1,24 (s, 6H), NH não observado; MS (ES+) m/z 611,4 (M + 1)·
Etapa 5. Preparo de 2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-((3,3-dimetilazetidin-1-il)metil)-6
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597/675 fluorbenzil)amino)-2,3-diflúor-6-metil-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
Me
de [0941 ]A uma solução ((4-((2-((3,3-dimetilazetidin-1-il)metil)-6fluorbenzil)amino)-2,3-diflúor-6-metilfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,193 g, 0,316 mmol) em diclorometano (4 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (2 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 he então concentrada a vácuo. A purificação do resíduo por HPLC preparativa de fase reversa, eluindo com um gradiente de 15% a 80% de acetonitrila em água contendo
0,1% de ácido trifluoracético, produziu o composto do título como um sólido pálido (0,038 g, rendimento de 19%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) 5 11,12 (s, 1H),
10,25-10,15 (m, 1H), 8,88 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,51-7,44 (m, 1H), 7,35-7,29 (m, 2H),
6,95-6,92 (m, 2H), 6,57 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 4,53-4,42 (m, 4H), 3,96-3,79 (m, 4H),
2,48 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,23 (m, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -74,0 (s,
3F), -115,4 (s, 1F), -135,2 (d, J= 21,7 Hz, 1 F), -161,2 (d, J= 21,7 Hz, 1F); MS (ES+) m/z 511,4 (M + 1).
EXEMPLO 315
Síntese de 2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-2flúor-N-(isoxazol-3-il)-3-metilbenzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de (2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)(2-bromo-4-(N-(terc butoxicarbonil)-N-(isoxazol-3-il)sulfamoil)-3-fluorfenil)carbamato de terc-butila
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Me^ .Me
[0942]A uma mistura de (2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)carbamato de terc-butila (0,336 g, 1,14 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (5,5 mL), adicionouse uma dispersão a 60% de hidreto de sódio em óleo mineral (0,069 g, 1,7 mmol) a 0° C. A mistura foi agitada a 0o C por 30 minutos e, em seguida, adicionada gota a gota a uma solução de ((3-bromo-2,4-difluorfenil)sulfonil)(isoxazol-3-il)carbamato de terc-butila (0,502 g, 1,14 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (11 mL) a 0o C. A mistura foi agitada a 0o C por 4 h e, em seguida, diluída com acetato de etila (100 mL). A fase orgânica foi lavada com uma mistura a 5:1 de água e salmoura (5 χ 50 mL) e salmoura (15 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A filtragem e concentração do filtrado a vácuo produziram um resíduo. A purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 30% de acetato de etila (contendo 10% de isopropanol e 10% de trietilamina) em heptane, produziu o composto do título como uma espuma pálida (0,113 g, rendimento de 14%): MS (ES) m/z 713,4 (M + 1), 715,4 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de 2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-(azetidin-1 -ilmetil)-6fluorbenzil)amino)-2-flúor-N-(isoxazol-3-il)-3-metilbenzenossulfonamida
[0943]A uma mistura de (2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)(2-bromo-4-(N(íerc-butoxicarbonil)-N-(isoxazol-3-il)sulfamoil)-3-fluorfenil)carbamato de terc-butila
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599/675 (0,199 g, 0,279 mmol), ácido metilborônico (0,100 g, 1,67 mmol) e tetraquis(trifenilfcsfina)paládic(O) (0,032 g, 0,028 mmol) em 1,4-dioxano anidro (6 mL), adicionou-se fosfato de potássio tribásico (0,178 g, 0,839 mmol). A mistura foi desgaseificada e então aquecida a 100° C por 21 h. A mistura de reação foi permitida resfriar à temperatura ambiente e dividida entre acetato de etila (30 mL) e água (10 mL). A mistura foi filtrada através de uma pastilha de Celite, e a fase orgânica do filtrado foi lavada com salmoura (2x10 mL), seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo produziu uma espuma marrom (0,224 g). A uma solução desse resíduo em diclorometano (4 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (4 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 h e então concentrada a vácuo. A purificação por HPLC preparativa de fase reversa, eluindo com um gradiente de 15% a 50% de acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido trifluoracético, produziu o composto do título como um sólido amarelo (0,042 g, rendimento de 27% em 2 etapas): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,51 (s, 1H), 10,25 (br s, 1H), 8,67 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,59-7,44 (m, 2H), 7,35-7,29 (m, 2H), 6,57 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,36-6,32 (m, 2H), 4,54-4,45 (m, 4H), 4,14-4,03 (m, 4H), 2,45-2,25 (m, 2H), 1,98 (s, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-de) δ-74,04 (s, 3F), -113,94 (s, 1 F), -115,28 (s, 1F); MS (ES+) m/z 449,0 (M + 1).
EXEMPLO 316
Síntese de (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1 -(2-fluorfeniI)propil)amino)-N-(6-fluorpiridin-2il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de (S)-5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1-(2fluorfenil)propil)amino)-N-(6-fluorpiridin-2-il)benzenossulfonamida
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600/675
[0944]Uma mistura de 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,4-diflúor-N-(6fluorpiridin-2-il)benzenossulfonamida (0,500 g, 1,06 mmol), cloridrato de (S)-1-(2fluorfenil)propan-1-amina (0,200 g, 1,06 mmol) e carbonato de potássio (0,497 g, 3,60 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (5 mL) foi agitada a 75° C por 18 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila (10 mL) e água (10 mL). As camadas foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3x10 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 5% a 70% de acetato de etila em hexanos, produziram o composto do título como um óleo incolor (0,519 g, rendimento de 81%): MS (ES+) m/z 606,0 (M + 1), 608,0 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1-(2-fluorfenil)propil)amino)-N-(6fluorpiridin-2-il)benzenossulfonamida
[0945]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 222, Etapa 1 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (S)-((5cloro-4-((1-(2-clorofenil)propil)amino)-2-fluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila por (S)-5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-4-((1 -(2fluorfenil)propil)amino)-N-(6-fluorpiridin-2-il)benzenossulfonamida, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,135 g, rendimento de 35%): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,50 (s, 1H), 7,82 (q, J = 8,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,46 (td, J= 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,32-7,25 (m, 1H), 7,21-7,18 (m, 1H), 7,16-7,13
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601/675 (m, 1 Η), 6,84 (dd, J = 7,9, 2,1 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 2H), 6,37 (d, J = 13,4
Hz, 1H), 4,72-4,64 (m, 1H), 2,09-2,00 (m, 1H), 1,87-1,78 (m, 1H), 0,89 (t, J= 7,3 Hz,
3H); MS (ES+) m/z455,9 (M + 1), 457,9 (M + 1).
EXEMPLO 317
Síntese de formato de 2,6-diflúor-4-((2-flúor-6-(2-metilpiridin-4-il)benzil)amino)-N(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de ((4-((terc-butoxicarbonil)(2-flúor-6-(2-metilpiridin-4 il)benzil)amino)-2,6-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
Me
Me mistura de [0946]Uma ((4-((2-bromo-6-fluorbenzil)(tercbutoxicarbonil)amino)-2,6-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,20 g, 0,29 mmol), ácido (2-metil-4-piridil)borônico (0,048 g, 0,35 mmol), carbonato de sódio (0,062 g, 0,59 mmol) e [1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(lI) (0,043 g, 0,058 mmol) em 1,4-dioxano anidro (5 mL) e água (1,2 mL) foi desgaseificada e, em seguida, aquecida a 90° C per 2 h. Adicionou-se água (10 mL), e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 χ 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (3 χ 20 mL), secos sobre sulfato de sódio anidro e filtrados. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia preparativa em camada delgada, eluindo com 33% de
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602/675 acetato de etila em éter de petróleo, produziram o composto do título como um sólido amarelo (0,10 g, rendimento de 49%): MS (ES+) m/z 691,4 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de formato de 2,6-diflúor-4-((2-flúor-6-(2-metilpiridin-4il)benzil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
Me. .N [0947]A uma solução de ((4-((terc-butoxicarbonil)(2-flúor-6-(2-metilpiridin-4il)benzil)amino)-2,6-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,10 g, 0,15 mmol) em diclorometano (2 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (1,50 g, 13,50 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa, eluindo com um gradiente de acetonitrila em água contendo 0,225% de ácido fórmico, para obter o composto do título como um sólido incolor (0,057 g, rendimento de 72%): RMN de 1H (400 MHz, CDsOD) δ 8,75 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,25 (br s, 1H), 7,48 (dt, J = 8,0, 5,6 Hz, 1H), 7,31 -7,24 (m, 2H), 7,24-7,21 (m, 1H), 7,17 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 6,96 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 6,07-6,00 (m, 2H), 4,20 (s, 2H), 2,47 (s, 3H), NH não observado; MS (ES+) m/z491,3 (M + 1).
EXEMPLO 318
Síntese de 4-((2-(azetidin-1 -ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-N-(isotiazol-4il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de 2,4,6-triflúor-N-(isotiazol-4-il)benzenossulfonamida
Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 616/724
603/675 [0948]A uma solução de isotiazol-4-amina (0,40 g, 4,00 mmol) em diclorometano (2 mL), adicionaram-se piridina (0,63 g, 8,00 mmol) e 4,4dimetilaminopiridina (0,049 g, 0,40 mmol). Em seguida, adicionou-se a ela uma solução de cloreto de 2,4,6-trifluorbenzeno-1-sulfonila (1,11 g, 4,80 mmol) em diclorometano (1 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. A mistura foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa, eluindo com um gradiente de acetonitrila em água (contendo 0,225% de ácido fórmico), para obter o composto do título como um sólido incolor (0,70 g, rendimento de 59%): RMN de 1H (400MHz, CDsOD) δ 8,44 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,12-7,01 (m, 2H), NH não observado; MS (ES+) m/z 295,1 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de 2,4,6-triflúor-N-(isotiazol-4-il)-N-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)benzenossulfonamida
[0949]A uma mistura de 2,4,6-triflúor-N-(isotiazol-4-il)benzenossulfonamida (0,60 g, 2,00 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (3 mL), adicionou-se carbonato de potássio (0,84 g, 6,10 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Em seguida, a mistura foi resfriada a 0o C, e adicionou-se cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetila (0,68 g, 4,08 mmol) a ela. A mistura de reação foi permitida esquentar à temperatura ambiente e agitada por 12 h. A mistura de reação foi diluída com cloreto de amônio saturado (20 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (3 χ 20 mL), secos sobre sulfato de sódio anidro e filtrados. O filtrado foi concentrado a vácuo, e 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 10% a 50% de acetato de etila/éter de petróleo, para obter 0 composto do título
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604/675 como um óleo amarelo (0,60 g, rendimento de 69%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 8,59 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 6,80-6,71 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 3,70-3,61 (m, 2H), 0,980,86 (m, 2H), 0,01 (s, 9H).
Etapa 3. Preparo de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-N(isotiazol-4-il)-N-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)benzenossulfonamida
MeJ.Me [0950]A uma solução de 2,4,6-triflúor-N-(isotiazol-4-il)-N-((2-trimetilsilil) etóxi)metil)benzenossulfonamida (0,30 g, 0,71 mmol) em N,N-dimetilformamida anidra (2 mL), adicionaram-se (2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorfenil)metanamina (0,14 g, 0,71 mmol) e carbonato de potássio (0,20 g, 1,41 mmol), e a mistura foi aquecida a 40° C por 5 h. Depois de resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com cloreto de amônio saturado (20 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (3 χ 20 mL), secos sobre sulfato de sódio anidro e filtrados. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 10% a 50% de éter de petróleo em acetato de etila, produziram 0 composto do título como um óleo amarelo (0,20 g, rendimento de 47%): MS (ES+) m/z 599,4 (M + 1).
Etapa 4. Preparo de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-N(isotiazol-4-il)benzenossulfonamida
Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 618/724
605/675 [0951 ]A 4-((2-(azetidin-1 -ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-N-(isotiazol4-il)-N-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)benzenossulfonamida (0,20 g, 0,33 mmol), adicionou-se uma solução a 4 M de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (2,00 mL, 8,00 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura foi ajustada a pH 7 com trietilamina e, em seguida, concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa, eluindo com um gradiente de acetonitrila em água contendo 0,225% de ácido fórmico, para obter o composto do título como um sólido incolor (0,044 g, rendimento de 27%): RMN de 1H (400 MHz, CDsOD) 5 8,40 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,28-7,24 (m, 1H), 7,12-7,04 (m, 2H), 6,21 (d, J= 12,2 Hz, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,32 (t, J= 7,2 Hz, 4H), 2,18 (quin, J= 7,1 Hz, 3H), NH não observado; MS (ES+) m/z469,3 (M + 1)
EXEMPLO 319
Síntese de 4-((2-(2-(3,3-difluorazetidin-1 -i l)eti I) benzil)ami no)-2,6-dif lúor-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida f/ F o H
Ί Γ JT o N=/
Π Ί h
Etapa 1. Preparo de 2-(2-(3,3-difluorazetidin-1-il)etil)benzonitrila
[0952]Ao seguir 0 procedimento conforme descrito no EXEMPLO 261, Etapa 3 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir cloridrato de azetidina por 3,3-difluorazetidina, obteve-se 0 composto do título como um óleo amarelo (0,25 g, rendimento de 36%): RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 7,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,58-7,52 (m, 1H), 7,39-7,32 (m, 2H), 3,63 (t, J= 12,0 Hz, 4H), 2,97Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 619/724
606/675
2,85 (m, 4H); MS (ES+) m/z223,0 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de (2-(2-(3,3-difluorazetidin-1-il)etil)fenil)metanamina F [0953]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 261, Etapa 4 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 2-(2(azetidin-1 -il)etil)benzonitrila por 2-(2-(3,3-difluorazetidin-1-il)etil)benzonitrila, obtevese o composto do título como um óleo amarelo (0,21 g, rendimento de 83%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 7,29-7,23 (m, 1H), 7,17-7,06 (m, 3H), 3,82 (s, 2H), 3,49 (t, J= 12,0 Hz, 4H), 2,78-2,66 (m, 4H), NH não observado.
Etapa 3. Preparo de ((4-((2-(2-(3,3-difluorazetidin-1-il)etil)benzil)amino)-2,6difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
H J H [0954]Ao seguir 0 procedimento conforme descrito no EXEMPLO 261, Etapa fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (2-(2 (azetidin-1-il)etil)fenil)metanamina por (2-(2-(3,3-dif luorazetidi n-1 il)etil)fenil)metanamina, obteve-se 0 composto do título como um óleo incolor (0,23 g, rendimento de 43%): RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8,80 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,38-7,29 (m, 2H), 7,28-7,23 (m, 2H), 6,53 (br s, 1H), 6,24-6,17 (m, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,42 (t, J= 12,0 Hz, 4H), 3,01-2,92 (m, 2H), 2,87-2,80 (m, 2H), 1,42 (s, 9H); MS (ES+) m/z 601,3 (M + 1).
Etapa 4. Preparo de 4-((2-(2-(3,3-difluorazetidin-1-il)etil)benzil)amino)-2,6-diflúor-N(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 620/724
607/675
[0955]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO EXAMPLE 261, Etapa 6 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (4-((2-(2-(azetidin-1 -il)etil)benzil)amino)-5-cloro-2-fluorfenil)sulfonil(tiazol-4il)carbamato de terc-butila por ((4-((2-(2-(3,3-difluorazetidin-1-il)etil)benzil)amino)-2,6difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,0235 g, rendimento de 14%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) 5 8,71 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,28-7,21 (m, 3H), 7,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,39-6,29 (m, 1H), 6,11 (d, J= 11,6 Hz, 2H), 4,21 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,37 (t, J= 12,0 Hz, 4H), 2,97-2,89 (m, 2H), 2,83-2,75 (m, 2H), NH não observado; MS (ES+) m/z 501,3 (M + 1).
EXEMPLO 320
Síntese de formato de 4-((2-(2-(3-fluorazetidin-1-il)etil)benzil)amino)-2,6-diflúor-N(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
F
F O H
Γ jj o n=7
H
HCOOH
Etapa 1. Preparo de 2-(2-(3-fluorazetidin-1-il)etil)fenil)metanamina [0956]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 261, Etapa fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir cloridrato
Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 621/724
608/675 de azetidina por 3-fluorazetidina, obteve-se o composto do título como um óleo amarelo (0,20 g, 35%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δα 7,64 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,54 (td, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,39-7,31 (m, 2H), 5,25-5,01 (m, 1H), 3,79-3,65 (m, 2H), 3,28-3,13 (m, 2H), 2,94-2,87 (m, 2H), 2,86-2,79 (m, 2H); MS (ES+) m/z 205,3 (M + 1)
Etapa 2. Preparo de 2-(2-(3-fluorazetidin-1-il)etil)fenil)metanamina [0957]Ao seguir 0 procedimento conforme descrito no EXEMPLO 261, Etapa 4 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 2-(2azetidin-1 -il)etil)fenil)-metanamina por 2-(2-(3-fluorazetidin-1 -il)etil)fenil)metanamina, obteve-se 0 composto do título como um óleo amarelo (0,12 g, 59%): RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 7,37-7,32 (m, 1H), 7,26-7,17 (m, 3H), 5,24-5,03 (m, 1H), 3,91 (br s, 2H), 3,78-3,64 (m, 2H), 3,23-3,16 (m, 1H), 3,15-3,10 (m, 1H), 2,75 (s, 4H), NH não observado.
Etapa 3. Preparo de ((4-((2-(2-(3-fluorazetidin-1-il)etil)benzil)amino)-2,6difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
[0958]Ao seguir 0 procedimento conforme descrito no EXEMPLO 261, Etapa 5 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (2-(2(azetidin-1 -il)etil)fenil)metanamina por (2-(2-(3-fluorazetidin-1 -il)etil)fenil)metanamina, obteve-se 0 composto do título como um óleo incolor (0,080 g, rendimento de 19%): RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8,72 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,0 Hz, 1H),
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609/675
7,27-7,21 (m, 2H), 7,18-7,13 (m, 2H), 6,87 (br s, 1 H), 6,12 (d, J= 11,6 Hz, 2H), 5,074,83 (m, 1H), 4,19 (d, J= 4,4 Hz, 2H), 3,36-3,24 (m, 2H), 3,05-2,93 (m, 2H), 2,812,77 (m, 2H), 2,73-2,68 (m, 2H), 1,34 (s, 9H); MS (ES+) m/z583,4 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de formato de 4-((2-(2-(3-fluorazetidin-1-il)etil)benzil)amino)-2,6diflúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida [0959]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 261, Etapa fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (4-((2-(2- (azetidin-1-il)etil)benzil)amino)-5-cloro-2-fluorfenil)sulfonil(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila por ((4-((2-(2-(3-fluorazetidin-1-il)etil)benzil)amino)-2,6difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,0376 g, rendimento de 51%): RMN de 1H (400 MHz, CDsOD) δ 8,75 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 8,39 (br s, 1H), 7,37-7,21 (m, 4H), 6,96 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 6,30-6,19 (m, 2H), 5,38-5,13 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,13-3,98 (m, 2H), 3,843,68 (m, 2H), 3,17-3,08 (m, 2H), 2,90-2,80 (m, 2H), NH e COOH não observados; MS (ES+) m/z483,3 (M + 1).
EXEMPLO 321
Síntese de formato de 4-(((1 R,3S)-3-(azetidin-1 -il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)amino)5-cloro-2-flúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de ácido (R)-3-fenil-3-(2,2,2-trifluoracetamido)propanoico
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[0960]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 264, Etapa 1 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir ácido (S)3-amino-3-fenilpropanoico por ácido (R)-3-amino-3-fenilpropanoico, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (7,40 g, bruto): RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ 13,31-11,70 (m, 1H), 9,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,43-7,33 (m, 5H), 5,295,19 (m, 1H), 2,96-2,86 (m, 1H), 2,84-2,74 (m, 1H); MS (ES+) m/z 262,1 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de cloreto de (R)-3-fenil-3-(2,2,2-trifluoracetamido)propanoíla
[0961 ]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 264, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir ácido (R)3-amino-3-fenilpropanoico por ((4-((2-(2-(3-fluorazetidin-1 -il)eti l)benzil)am ino)-2,6difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila, obteve-se o composto do título como um sólido amarelo (7,90 g, bruto).
Etapa 3. Preparo de (R)-2,2,2-triflúor-N-(3-oxo-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)acetamida o
o [0962]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 264, Etapa 3 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir cloreto de (S)-3-fenil-3-(2,2,2-trifluoracetamido)propanoíla por cloreto de (R)-3-fenil-3-(2,2,2trifluoracetamido)propanoíla, obteve-se o composto do título como um sólido amarelo (5,60 g, rendimento de 82%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 7,77-7,70 (m,
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2H), 7,64 (d, J =7,6 Hz, 1H), 7,54 (t, J =7,2 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,73 (td, J = 8,0, 3,2 Hz, 1H), 3,27 (dd, J= 19,2, 7,6 Hz, 1H), 2,60 (dd, J= 19,2, 3,2 Hz, 1H).
Etapa 4. Preparo de N-((1 R,3S)-3-(azetidin-1-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il)-2,2,2trifluoracetamida
[0963]A uma solução de (R)-2,2,2-triflúor-N-(3-oxo-2,3-dihidro-1 H-inden-1il)acetamida (5,60 g, 23,03 mmol) e cloridrato de azetidina (4,31 g, 46,06 mmol) em tetraidrofurano anidro (100 mL), adicionou-se isopropóxido de titânio(iv) (26,18 g,
92,12 mmol) gota a gota. A mistura de reação foi agitada a 60° C por 1 h. Em seguida, adicionou-se a ela cianoboroidreto de sódio (5,79 g, 92,12 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 11 h. A mistura foi diluída com diclorometano (50 mL) e cloreto de amônio saturado (50 x 20 mL). A mistura foi filtrada, e a camada orgânica foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,05% de hidróxido de amônio como eluente, produziram o composto do título como um sólido incolor (1,00 g, rendimento de 15%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 7,53-7,37 (m, 2H), 7,36-7,32 (m, 1H), 7,31 -7,29 (m, 1H), 5,44 (br d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,21-4,03 (m, 1H), 3,74 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 3,40-3,36 (m, 2H), 3,21 (q, J =
6,8 Hz, 2H), 2,45-2,36 (m, 1H), 2,06-2,02 (m, 2H), 1,87 (dd, J= 1,2, 13,8 Hz, 1H); MS (ES+) m/z 285,2 (M + 1).
Etapa 5. Preparo de (1 R,3S)-3-(azetidin-1 -il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -amina
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NH2
[0964]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 264, Etapa 5 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir N((1 S,3S)-3-(azetidin-1 -i l)-2,3-di hidro-1 H-inden-1 -il)-2,2,2-trifluoracetamida por N((1 R,3S)-3-(azetidin-1 -il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)-2,2,2-trifluoracetamida, obteve-se o composto do título como um sólido amarelo (0,200 g, rendimento de 50%): MS (ES+) m/z 189,3 (M + 1).
Etapa 6. Preparo de (4-(((1 R,3S)-3-(azetidin-1-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)amino)-5cloro-2-fluorfenil)sulfonil(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
[0965]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 264, Etapa fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (1S,3S)-3(azetidin-1 -il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -amina por (1 R,3S)-3-(azetidin-1 -il)-2,3-dihidro1 H-inden-1-amina, obteve-se o composto do título como um óleo amarelo (0,120 g, rendimento de 43%): MS (ES+) m/z 579,2 (M + 1), 581,2 (M + 1).
Etapa 7. Síntese de formato de 4-(((1 R,3S)-3-(azetidin-1 -il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 il)amino)-5-cloro-2-flúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
[0966]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 264, Etapa
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613/675 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (4(((1 S,3S)-3-(azetidin-1 -il)-2,3-di hidro-1 H-inden-1 -il)amino)-5-cloro-2fluorfenil)sulfonil(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila por (4-(((1 R,3S)-3-(azetidin-1-il)2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)amino)-5-cloro-2-fluorfenil)sulfonil(tiazol-4-il)carbamato, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,022 g, rendimento de 20%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) <5 8,63 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,67 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,35-7,27 (m, 4H), 6,90 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 6,17 (br d, J= 8,6 Hz, 1H), 4,84-4,78 (m, 1H), 4,20 (dd, J= 4,4, 7,2 Hz, 1H), 3,723,60 (m, 4H), 2,75-2,66 (m, 1H), 2,24 (quin, J= 7,6 Hz, 2H), 1,88 (td, J= 13,8, 4,2 Hz, 1H), NH e COOH não observados; MS (ES+) m/z479,2 (M + 1), 481,2 (M + 1).
EXEMPLO 322
Síntese de formato de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-N-(6fluorpiridin-2-il)benzenossulfonamida
ΓΛι 1 N^F
X X0 M
YYnZx/XF
H JL H
HCOOH
Etapa 1. Síntese de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-N-(2,4dimetoxibenzil)-2,6-diflúor-N-(6-fluorpiridin-2-il)benzenossulfonamida
[0967]A uma solução de N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,4,6-triflúor-N-(6-fluorpiridin2-il)benzenossulfonamida (0,25 g, 0,55 mmol) e (2-(azetidin-1 -ilmetil)-6fluorfenil)metanamina (0,138 g, 0,712 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL), adicionou-se carbonato de potássio (0,151 g, 1,10 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. Em seguida, a mistura foi diluída com água (50 mL)
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614/675 e extraída com acetato de etila (3 χ 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL), secos sobre sulfato de sódio anidro e filtrados. A concentração a vácuo e purificação do resíduo por cromatografia preparativa em camada delgada, eluindo com 33% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram o composto do título como um sólido amarelo (0,12 g, rendimento de 35%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 7,67 (q, J= 8,2 Hz, 1H), 7,37-7,30 (m, 2H), 7,24 (dd, J = 7,6, 5,6 Hz, 1H), 7,10-7,03 (m, 2H), 6,62 (dd, J = 8,0, 2,8 Hz, 1H), 6,436,37 (m, 2H), 6,19 (d, J= 12,0 Hz, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,77 (d, J=2,8 Hz, 6H), 3,61 (s, 2H), 3,23 (t, J = 6,8 Hz, 4H), 2,13 (quin, J = 7,2 Hz, 2H), NH não observado.
Etapa 2. Síntese de formato de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6diflúor-N-(6-fluorpiridin-2-il)benzenossulfonamida
[0968]A 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-N-(2,4-dimetoxibenzil)2,6-diflúor-N-(6-fluorpiridin-2-il)benzenossulfonamida (0,120 g, 0,190 mmol), adicionou-se uma solução de cloreto de hidrogênio a 4 M em acetato de etila (4 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,225% de ácido fórmico como eluente, para obter o composto do título como um sólido incolor (0,0307 g, rendimento de 30%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 8,31 (s, 1H), 7,73 (q, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,28-7,26 (m, 1H), 7,15-7,06 (m, 2H), 6,61 (dd, J= 8,0, 2,4 Hz, 1H), 6,22 (d, J= 12,0 Hz, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,46 (br t, J= 7,2 Hz, 4H), 2,24 (quin, J= 7,2 Hz, 2H), NH e COOH não observados; MS (ES+) m/z481,1 (M + 1).
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EXEMPLO 323
Síntese de formato de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-2-flúor-N-(tiazol-4-il)-5vinilbenzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de ((5-bromo-2,4-difluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc butila
MeJYjVle
Br [0969]A uma mistura de tiazol-4-ilcarbamato de terc-butila (2,00 g, 9,99 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (20 mL), adicionou-se hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 0,799 g, 20,0 mmol) a 0o C. A mistura foi permitida esquentar à temperatura ambiente e agitada por 30 minutos. Depois de resfriá-la a 0o C, adicionou-se lentamente uma solução de cloreto de 5-bromo-2,4difluorbenzeno-1-sulfonila (3,79 g, 13,0 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (5 mL). A mistura foi agitada a 0o C por 30 minutos e em temperatura ambiente por 1 h. Em seguida, o resíduo foi despejado em água com gelo (50 mL), e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL), secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 9% a 13% de acetato de etila em hexanos, para obter o composto do título como um sólido amarelo (3,00 g, rendimento de 66%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 8,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,38 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,08 (dd, J= 9,2, 8,0 Hz, 1H), 1,39 (s, 9H).
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Etapa 2. Preparo de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-5-bromo-2-flúor-N-(tiazol
4-il)benzenossulfonamida
F η H
Vn N
II % X'
Br [0970]A uma solução de (5-bromo-2,4-difluorfenil)sulfonil(tiazol-4il)carbamato de terc-butila (0,60 g, 1,32 mmol) e carbonato de potássio (0,36 g, 2,6 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (5 mL), adicionou-se (2-(azetidin- 1 ilmetil)fenil)metanamina (0,348 g, 1,98 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. Em seguida, a mistura foi diluída com água (60 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL), secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo
0,225% de ácido fórmico como eluente, para obter o composto do título como um sólido incolor (0,20 g, rendimento de 30%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 8,66 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J= 7,6
Hz, 1H), 7,28-7,25 (m, 4H), 6,97 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,53 (d, J= 13,2 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,23 (t, J= 7,2 Hz, 4H), 2,12-2,08 (m, 2H), NH não observado;
MS (ES+) m/z 511,0 (M + 1), 513,0 (M + 1).
Etapa 3. Preparo de formato de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-2-flúor-N (tiazol-4-il)-5-vinilbenzenossulfonamida
F Q H
II % Q
HCOOH [0971 ]A uma solução de
4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-5-bromo-2 flúor-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida (0,20 g, 0,39 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2 vinil-1,3,2-dioxaborolano (0,12 g, 0,78 mmol) e carbonato de sódio (0,0829 g, 0,782
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617/675 mmol) em 1,4-dioxano anidro (3 mL), adicionou-se [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(lI) (0,0572 g, 0,0782 mmol) em uma porção. A mistura foi agitada a 100° C por 12 h. Depois de resfriar à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL), secos sobre sulfato de sódio anidro e filtrados. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,225% de ácido fórmico como eluente, produziram o composto do título como um sólido incolor (0,057 g, rendimento de 31%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 8,66 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,407,31 (m, 4H), 6,96 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,72 (dd, J= 17,2, 10,8 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 5,61 (dd, J= 17,2, 0,8 Hz, 1H), 5,40-5,31 (m, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,62 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 2,29 (quin, J = 7,6 Hz, 2H), NH e COOH não observados; MS (ES+) m/z459,2 (M + 1).
EXEMPLO 324
Síntese de 4-((2-(azetidin-1 -ilmetil)benzil)amino)-2,6-difIúor-N-(6-fluorpiridin-2il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,4,6-triflúor-N-(6-fluorpiridin-2il)benzenossulfonamida
[0972]A uma solução de N-(2,4-dimetoxibenzil)-6-fluorpiridin-2-amina (0,20 g, 0,76 mmol) em tetraidrofurano anidro (10 mL), adicionou-se metil-lítio (1,6 M, 0,67
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618/675 mL) gota a gota a -78° C. A mistura foi aquecida a 0o C, agitada por 30 minutos e, em seguida, resfriada a -78° C. Em seguida, adicionou-se a ela uma solução de cloreto de 2,4,6-trifluorbenzeno-1-sulfonila (0,281 g, 1,22 mmol) em tetraidrofurano anidro (3 mL) a -78° C. A mistura foi permitida esquentar à temperatura ambiente e agitada por 2 h. Em seguida, a mistura foi diluída com água (50 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL), secos sobre sulfato de sódio anidro e filtrados. A concentração a vácuo e purificação do resíduo por cromatografia preparativa em camada delgada, eluindo com 9% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram o composto do título como um óleo amarelo (0,14 g, rendimento de 40%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 7,69 (q, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 6,81-6,73 (m, 2H), 6,69 (dd, J= 8,0, 2,4 Hz, 1H), 6,44-6,39 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 3H); MS (ES+) m/z479,1 (M + 23).
Etapa 2. Preparo de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,6diflúor-N-(6-fluorpiridin-2-il)benzenossulfonamida
Μ M e [0973]A uma solução de N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,4,6-triflúor-N-(6-fluorpiridin2-il)benzenossulfonamida (0,11 g, 0,24 mmol) e (2-(azetidin-1ilmetil)fenil)metanamina (0,0637 g, 0,362 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (4 mL), adicionou-se carbonato de potássio (0,0666 g, 0,482 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 h e, em seguida, foi diluída com água (50 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL), secos sobre sulfato de sódio anidro e filtrados. A concentração do filtrado a vácuo produziu 0 composto do título como um óleo
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619/675 amarelo (0,14 g, rendimento de 95%): MS (ES+) m/z 613,2 (M + 1).
Etapa 3. Preparo de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-2,6-diflúor-N-(6fluorpiridin-2-il)benzenossulfonamida
[0974]A 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,6diflúor-N-(6-fluorpiridin-2-il)benzenossulfonamida (0,10 g, 0,16 mmol), adicionou-se uma solução a 4 M de cloreto de hidrogênio em acetato de etila (5 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A concentração a vácuo e purificação do resíduo por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,05% de hidróxido de amônio como eluente, produziram o composto do título como um sólido incolor (0,0269 g, rendimento de 35%): RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ 7,72 (q, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (br s, 1H), 7,34-7,18 (m, 4H), 6,78 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 6,54 (br d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,16 (t, J= 6,8 Hz, 4H), 2,00 (quin, J= 6,8 Hz, 2H), NH não observado; MS (ES+) m/z463,1 (M + 1), 464,1 (M + 1).
EXEMPLO 325
Síntese de (S)-5-cloro-4-((1 -(2,5-difIuorfenil)etil)amino)-2-fIúor-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de (S)-((5-cloro-4-((1-(2,5-difluorfenil)etil)amino)-2 fluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
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[0975]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 5, Etapa 1 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir cloridrato de (S)-1-(5-cloro-2-fluorfenil)etan-1-amina por cloridrato de (S)-1-(2,5-difluorfenil)etan-1amina, obteve-se o composto do título como um sólido amarelo (0,800 g, rendimento de 50%): MS (ES+) m/z447,9 (M - 99).
Etapa 2. Preparo de (S)-5-cloro-4-((1-(2,5-difluorfenil)etil)amino)-2-flúor-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida
[0976]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 5, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (S)-((5-cloro4-((1 -(5-cloro-2-fluorfenil)etil)amino)-2-fluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de tercbutila por (S)-((5-cloro-4-((1 -(2,5-difIuorfenil)etil)amino)-2-fIuorfenil)sulfonil)(tiazol-4il)carbamato de terc-butila, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,153 g, rendimento de 61%): RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ 8,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,32-7,22 (m, 2H), 7,18-7,10 (m, 1H), 6,90 (br s., 1H), 6,61 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 6,39 (d, J= 13,0 Hz, 1H), 4,93 (quin, J= 6,8 Hz, 1H), 1,55 (d, J= 6,8 Hz, 3H), NH não observado; MS (ES+) m/z447,9 (M + 1).
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EXEMPLO 326
Síntese de formato de 2,6-diflúor-4-((2-flúor-6-((1-metilazetidin-3-il)óxi)benzil)amino)N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de 3-(2-ciano-3-fluorfenóxi)azetidina-1-carboxilato de terc-butila
0' [0977]Uma mistura de 2-flúor-6-hidroxibenzonitrila (1,50 g, 10,9 mmol), 3-(2ciano-3-fluorfenóxi)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (3,10 g, 10,9 mmol) e carbonato de potássio (3,78 g, 27,3 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (3 mL) foi agitada a 90° C por 12 h. A mistura de reação foi diluída com água (60 mL) e, em seguida, extraída com acetato de etila (3 χ 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (40 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A concentração do filtrado sob pressão reduzida e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 18% a 25% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram o composto do título como um sólido incolor (2,00 g, rendimento de 63%): RMN de 1H (400 MHz, CDCL) δ 7,49 (td, J = 8,6, 6,6 Hz, 1H), 6,85 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 6,42 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 5,02-4,95 (m, 1H), 4,34 (ddd, J = 9,8, 6,4, 1,0 Hz, 2H), 4,07-4,14 (m, 2 H), 1,46 (s, 9H); MS (ES+) m/z 315,2 (M + 23).
Etapa 2. Preparo de 3-(2-(aminometil)-3-fluorfenóxi)azetidina-1-carboxilato de terc butila
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[0978]A uma mistura de
3-(2-ciano-3-fluorfenóxi)azetidina-1 -carboxilato de terc-butila (2,00 g, 6,84 mmol) em metanol (100 mL) e hidróxido de amônio concentrado (25 mL), adicionou-se níquel de Raney (0,58 g, 6,84 mmol), e a mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (50 psi) em temperatura ambiente por 12 h.
Em seguida, a mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título como um óleo incolor (1,00 g, rendimento de49%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 7,10 (br s, 1H), 6,76 (br s, 1H), 6,31 (br d,
J= 6,1 Hz, 1H), 4,92 (br s, 1H), 4,33 (dd, J= 9,4, 6,2 Hz, 2H), 4,17-3,81 (m, 4H),
1,45 (s, 9H), NH não observado; MS (ES+) m/z297,1 (M + 1)
Etapa 3. Preparo de 3-(2-(((4-(N-(terc-butoxicarbonil)-N-(tiazol-4-il)sulfamoil)-3,5difluorfenil)amino)metil)-3-fluorfenóxi)azetidina-1 -carboxilato de terc-butila
[0979]A uma solução de 3-(2-(aminometil)-3-fluorfenóxi)azetidina-1carboxilato de terc-butila (0,20 g, 0,67 mmol), tiazol-4-il((2,4,6trifluorfenil)sulfonil)carbamato de terc-butila (0,28 g, 0,70 mmol) em N,Ndimetilformamida anidra (15 mL), adicionou-se carbonato de potássio (0,18 g, 1,3 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 h, em seguida teve água (100 mL) adicionada a ela e foi extraída com acetato de etila (3 χ 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 mL), secas sobre
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623/675 sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado sob pressão reduzida e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 20% a 50% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram o composto do título como um óleo incolor (0,23 g, rendimento de 51%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 8,79 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,19-7,26 (m, 1H), 6,78 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 5,03-5,01 (m, 1H), 5,01 4,95 (m, 1H), 4,45 (br d, J= 5,8 Hz, 2H), 4,37 (dd, J= 9,8, 6,26 Hz, 2H), 4,03 (dd, J =
10,4, 3,8 Hz, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,37 (s, 9H).
Etapa 4. Preparo de 4-((2-(azetidin-3-ilóxi)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-N-(tiazol4-il)benzenossulfonamida
[0980]A 3-(2-(((4-(N-(terc-butoxicarbonil)-N-(tiazol-4-il)sulfamoil)-3,5 difluorfenil)amino)metil)-3-fluorfenóxi)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (0,23 g, 0,34 mmol), adicionou-se uma solução a 4 M de cloreto de hidrogênio em (20 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A concentração a vácuo e purificação do resíduo por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,05% de hidróxido de amônio como eluente, produziram 0 composto do título como um sólido incolor (0,070 g, rendimento de 43%): MS (ES+) m/z471,1 (M + 1).
Etapa 5. Preparo de formato de 2,6-diflúor-4-((2-flúor-6-((1 -metilazetidin-3il)óxi)benzil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
[0981 ]Uma solução de 4-((2-(azetidin-3-ilóxi)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor
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N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida (0,06 g, 0,1 mmol), paraformaldeido (0,023 g, 0,26 mmol) e ácido acético (0,00076 g, 0,013 mmol, 0,73 uL) em metanol (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Em seguida, adicionou-se a ela cianoboroidreto de sódio (0,016 g, 0,26 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2,5 h. A mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 mL), secos sobre sulfato de sódio anidro e filtrados. A concentração a vácuo e purificação do resíduo por cromatografia preparativa em camada delgada, eluindo com 10% de metanol em diclorometano, seguida por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,225% de ácido fórmico como eluente, produzem o composto do título como um sólido incolor (0,0055 g, rendimento de 9%): RMN de 1H (400 MHz, CDsOD) δ 8,72 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,46 (br s, 1H), 7,28 (dt, J = 8,4, 6,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,81 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,34-6,23 (m, 2H), 5,05-4,98 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,24 (dd, J = 11,2, 6,2 Hz, 2H), 3,76 (br dd, J = 11,0, 4,5 Hz, 2H), 2,71 (s, 3H), NH e COOH não observados.
EXEMPLO 327
Síntese de formato de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-3-cloro-2,6-diflúor-N(1,2,4-tiadiazol-5-il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-3-cloro-N-(2,4 dimetoxibenzil)-2,6-diflúor-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)benzenossulfonamida
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[0982]A uma solução de 3-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,4,6-triflúor-N-(1,2,4tiadiazol-5-il)benzenossulfonamida (0,600 g, 1,25 mmol) em N,N-dimetilformamida anidra (3 mL), adicionou-se carbonato de césio (0,815 g, 2,50 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (50 mL) e água (20 mL), e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 χ 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 χ 20 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 5% a 50% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram o composto do título como um sólido marrom claro (0,288 g, rendimento de 36%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) 5 8,12 (s, 1H), 7,25-7,18 (m, 4H),
7,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,29-6,24 (m, 1H), 6,20 (dd, J = 13,5, 1,2 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,61 (s, 6H), 3,53 (s, 2H), 3,15 (t, J= 7,2 Hz, 4H), 2,05-1,97 (m, 2H), NH não observado.
Etapa 2. Preparo de formato de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-3-cloro-2,6diflúor-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)benzenossulfonamida
[0983]A uma mistura de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-3-cloro-N-(2,4dimetoxibenzil)-2,6-diflúor-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)benzenossulfonamida (0,050 g, 0,079 mmol) em diclorometano (10 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (0,090 g, 0,786 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A
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626/675 concentração a vácuo e purificação do resíduo por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,225% de ácido fórmico como eluente, produziram o composto do título como um sólido incolor (0,0190 g, rendimento e 46%): RMN de 1H(400 MHz, CDCIs) δ 7,94 (s, 1H), 7,50-7,32 (m, 4H), 6,11 (d, J= 11,6 Hz, 1H), 4,57 (d, J= 3,4 Hz, 4H), 4,26 (t, J= 8,2 Hz, 4H), 2,53 (quin, J= 8,1 Hz, 2H), NH e COOH não observados; RMN de 19F (376,5 MHz, CDCI3) δ 109,1 (s, 1F), -109,2 (s, 1F); MS (ES+) m/z486,2 (M + 1), 488,2 (M + 1).
EXEMPLO 328
Síntese de 4-((2-(azetidin-1 -iImetil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-difIúor-N-(piridin-2il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de N-(2,4-dimetoxibenzil)piridin-2-amina
MeO'
OMe [0984]Uma solução de 2-fluorpiridina (1,00 g, 10,3 mmol) em (2,4dimetoxifenil)metanamina (1,72 g, 10,3 mmol) foi agitada a 110° C por 12 h. Depois de resfriar à temperatura ambiente, a mistura foi purificada por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com um gradiente de 5% a 60% acetonitrila em água, para obter 0 composto do título como um sólido amarelo (1,35 g, rendimento de 52%): RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 5 8,10 (dd, J=5,2, 1,0 Hz, 1H), 7,40 (ddd, J = 8,6, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,57 (ddd, J = 7,2, 5,0, 0,8 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,46-6,40 (m, 2H), 5,11 (br s, 1H), 4,42 (br d, J = 3,4 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,81 (s, 3H); MS (ES+) m/z245,3 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,4,6-triflúor-N-(piridin-2il)benzenossulfonamida
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[0985]A uma solução de N-(2,4-dimetoxibenzil)piridin-2-amina (0,80 g, 3,3 mmol) em tetraidrofurano anidro (10 mL), adicionou-se uma solução a 1,6 M de metil-lítio (3,07 mL, 4,9 mmol) a -78° C. A mistura de reação foi agitada por 30 minutos a 0o C e, em seguida, adicionou-se uma solução de cloreto de 2,4,6trifluorbenzenossulfonila (1,06 g, 4,58 mmol) em tetraidrofurano anidro (2 mL) a -78° C. A mistura de reação foi permitida esquentar à temperatura ambiente e agitada por 3 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 9% a 11% de acetato de etila em éter de petróleo, para obter o composto do título como um óleo amarelo (1,00 g, rendimento de 48%): RMN de 1H (400 MHz, CDCL) δ 8,28 (dd, J = 4,8, 1,2 Hz, 1H), 7,61 (dt, J= 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,26-7,19 (m, 2H), 7,07 (ddd, J= 7,4, 4,8, 0,8 Hz, 1H), 6,73 (t, J= 8,8 Hz, 2H), 6,41-6,36 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,72 (s, 3H); MS (ES+) m/z 461,0 (M + 23).
Etapa 3. Preparo de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-N-(2,4dimetoxibenzil)-2,6-diflúor-N-(piridin-2-il)benzenossulfonamida
[0986]Uma mistura de (2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorfenil)metanamina (0,31 g, 1,6 mmol), N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,4,6-triflúor-N-(piridin-2-il)benzenossulfonamida (0,70 g, 1,6 mmol) e carbonato de potássio (0,442 g, 3,20 mmol) em N,Ndimetilformamida anidra (15 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. A
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628/675 mistura de reação foi diluída com acetato de etila (50 mL) e água (20 mL), e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 χ 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 χ 20 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 5% a 60% de acetonitrila em água, produziram o composto do título como um óleo incolor (0,10 g, rendimento de 10%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 8,30 (dd, J= 4,8, 1,4 Hz, 1H), 7,63-7,56 (m, 1H), 7,44 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,27 (s, 2H), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,09-7,00 (m, 3H), 6,37 (qd, J = 4,4, 2,3 Hz, 2H), 6,18 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,33 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,25 (br s, 4H), 2,13 (quin, J= 6,9 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 613,2 (M + 1).
Etapa 4. Preparo de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-N(piridin-2-il)benzenossulfonamida [0987]A uma solução de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-N-(2,4dimetoxibenzil)-2,6-diflúor-N-(piridin-2-il)benzenossulfonamida (0,10 g, 0,16 mmol) em diclorometano (10 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (0,04 g, 0,3 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h e então concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,225% de ácido fórmico como eluente, para obter o composto do título como um sólido incolor (0,0638 g, rendimento de 80%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 8,31 (br d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,75-7,66 (m, 1H), 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27-7,21 (m, 1H), 7,11-7,01 (m, 2H), 6,78 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 6,19 (br d, J= 12,0 Hz, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,78 (br s, 2H), 3,42 (br s, 4H), 2,28-2,14 (m, 2H), NH não observado; MS (ES+) m/z463,0 (M + 1).
Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 642/724
629/675
EXEMPLO 329
Síntese de 4-((2-(azetidin-1 -ilmetil)benzil)amino)-2-fIúor-N-(6-fluorpiridin-2-il)-5metilbenzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2flúor-N-(6-fluorpiridin-2-il)-5-metilbenzenossulfonamida
de [0988]A uma mistura
4-bromo-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-N-(6fluorpiridin-2-il)-5-metilbenzeno sulfonamida (0,300 g, 0,584 mmol) em 1,4-dioxano anidro (2 mL), adicionaram-se (2-(azetidin-1-ilmetil)fenil)metanamina (0,206 g, 1,17 mmol), carbonato de césio (0,571 g, 1,75 mmol) e cloro(2-diciclohexilfosfino-2',6' dimetóxi-1 ,Γ-bifenil) [2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paládio(ll) (0,042 g, 0,058 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 90° C por 12 h. Depois de resfriar à temperatura de ambiente, a mistura de reação foi diluída com água (10 mL), e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3x10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (3x10 mL), secos sobre sulfato de sódio anidro e filtrados. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia preparativa em camada delgada, eluindo com 50% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram o composto do título como um óleo amarelo (0,200 g, rendimento de 56%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 7,57 (q, J = 8,2 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,25-7,19 (m, 4H), 6,71 (br s, 1H),
6,52 (dd, J= 7,8, 3,0 Hz, 1H), 6,34-6,28 (m, 3H), 5,00 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,67 (d, J
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630/675 = 7,2 Hz, 6H), 3,52 (s, 2H), 3,14 (t, J =7,0 Hz, 4H), 2,09 (s, 3H), 2,02-1,98 (m, 2H),
NH não observado; MS (ES+) m/z609,4 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-2-flúor-N-(6-fluorpiridin-2-
il)-5-metilbenzenossulfonamida [0989]A uma solução de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-N-(2,4dimetoxibenzil)-2-flúor-N- (6-fluorpiridin-2-il)-5-metilbenzenossulfonamida (0,200 g, 0,329 mmol) em diclorometano (2 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (1,54 g, 13,5 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,05% de hidróxido de amônio como eluente, para obter o composto do título como um sólido incolor (0,045 g, rendimento de 29%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 7,58 (q, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 3,8, 1,4 Hz, 3H), 7,10 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,02-6,63 (m, 1H), 6,48 (dd, J= 2,4, 7,8 Hz, 1H), 6,35 (d, J= 13,4 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,17 (br s, 4H), 2,10 (s, 3H), 2,00 (td, J= 14,0, 6,8 Hz, 2H), NH não observado; RMN de 19F (376,5MHz, CDCI3) -69,2 (s, 1F), -109,8 (s, 1F); MS (ES+) m/z459,2 (M + 1).
EXEMPLO 330
Síntese de 4-((2-(azetidin-1 -ilmetil)benzil)amino)-2,6-diflúor-3-metil-N-(1,2,4-tiadiazol5-il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-3-bromo-N-(2,4Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 644/724
631/675 dimetoxibenzil)-2,6-diflúor-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)benzenossulfonamida
OMe
N
[0990]A uma solução de 3-bromo-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,4,6-triflúor-N(1,2,4-tiadiazol-5-il)benzenossulfonamida (1,00 g, 1,91 mmol) em N,Ndimetilformamida anidra (20 mL), adicionaram-se carbonato de césio (1,87 g, 5,73 mmol) e (2-(azetidin-1-ilmetil)fenil)metanamina (0,673 g, 3,82 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. A mistura de reação foi diluída com água (20 mL), e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 χ 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL), secos sobre sulfato de sódio anidro e filtrados. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 9% a 33% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram o composto do título como um óleo amarelo (0,600 g, rendimento de 46%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 8,21 (s, 1H), 7,33-7,29 (m, 3H), 7,22 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,39-6,30 (m, 2H), 6,30-6,22 (m, 1H), 6,22-6,19 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,75 (d, J= 7,8 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 3,28 (t, J= 7,2 Hz, 4H), 2,12 (quin, J= 7,2 Hz, 2H), NH não observado. Etapa 2. Preparo de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,6 diflúor-3-metil-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)benzenossulfonamida
MeCX ^OMe [0991 ]A uma mistura de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-3-bromo-N(2,4-dimetoxibenzil)-2,6-diflúor-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)benzenossulfonamida (0,500 g,
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0,734 mmol) em tolueno anidro (8 mL), adicionaram-se ácido metilborônico (0,087 g,
1,5 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenila (0,060 g, 0,15 mmol), fosfato de potássio (0,467 g, 2,20 mmol) e acetato(ll) de paládio (0,033 g, 0,147 mmol). A mistura foi desgaseificada e aquecida a 110° C per 12 h. Depois de resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 9% a 33% de acetato de etila em éter de petróleo, para obter o composto do título como um sólido amarelo (0,300 g, rendimento de 66%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) 5 8,18 (s, 1H), 7,35-7,30 (m, 4H), 7,20 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,21 (br d, J = 13,6 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,40-4,28 (m, 2H), 3,76-3,74 (m, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 3,34 (br s, 4H), 2,14 (br s, 2H), 2,00 (d, J = 1,8 Hz, 3H), NH não observado; MS (ES+) m/z
616,4 (M + 1).
Etapa 3. Preparo de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-2,6-diflúor-3-metil-N(1,2,4-tiadiazol-5-il)benzenossulfonamida
[0992]A uma mistura de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-N-(2,4dimetoxibenzil)-2,6-diflúor-3-metil-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)benzenossulfonamida (0,280 g, 0,454 mmol) em diclorometano (10 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (2 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, e 0 resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,225% de ácido fórmico como eluente, para obter 0 composto do título como um sólido incolor (0,065 g, rendimento de 31%): RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 7,87 (s, 1H), 7,41-7,25 (m, 4H), 6,55 (br s, 1H), 6,04 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 4,46 (br s, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,02 (br t, J = 7,8
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Hz, 4H), 2,34 (quin, J = 7,8 Hz, 2H), 2,00 (d, J = 0,8 Hz, 3H), sinal de NH não observado; MS (ES+) m/z466,3 (M + 1).
EXEMPLO 331
Síntese de (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1 -(2-flúor-5-metoxifenil)etil)amino)-N-(tiazol-4 il)benzenossulfonamida
F O H %nn
II % X'
ci
F Me
OMe
N H
Etapa 1. Preparo de (S)-((5-cloro-2-flúor-4-((1-(2-flúor-5 metoxifenil)etil)amino)fenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
MeJY^Me
F Me
OMe F ,N Ns II % X
N H
ci [0993]A uma solução de (5-cloro-2,4-difluorfenil)sulfonil(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,250 g, 0,609 mmol) e (S)-1-(2-flúor-5-metoxifenil)etanamina (0,124 g, 0,730 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (2 mL), adicionou-se carbonato de césio (0,397 g, 1,22 mmol) em uma porção. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. A mistura foi diluída com água (30 mL), e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 χ 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 mL), secos sobre sulfato de sódio anidro e filtrados. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia preparativa em camada delgada, eluindo com 33% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram o composto do título como um óleo incolor (0,150 g, rendimento de 44%): RMN de 1H (400 MHz, CDCh) δ 8,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 7,2
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Hz, 1H), 7,49 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,04 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 6,81-6,75 (m, 1H), 6,756,71 (m, 1H), 6,20 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 5,32-5,26 (m, 1H), 4,87-4,77 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 1,67 (d, J= 6,4 Hz, 3H), 1,37 (s, 9H); MS (ES+) m/z460,0 (M - 99).
Etapa 2. Preparo de (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1-(2-flúor-5-metoxifenil)etil)amino)-N(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
OMe [0994]A (S)-((5-cloro-2-flúor-4-((1-(2-flúor-5-metoxifenil)etil)amino)fenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,150 g, 0,268 mmol), adicionou-se uma solução a 4 M de cloreto de hidrogênio em acetato de etila (5 mL), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,225% de ácido fórmico como eluente, para obter o composto do título como um sólido incolor (0,088 g, rendimento de 66%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 10,00 (s, 1H), 8,68 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,78-6,73 (m, 1H), 6,71 (dd, J= 6,2, 3,2 Hz, 1H), 6,12 (d, J= 12,0 Hz, 1H), 5,18 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 4,74 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 1,62 (d, J= 6,8 Hz, 3H); MS (ES+) m/z460,1 (M + 1).
EXEMPLO 332
Síntese de (R)-5-cloro-2-flúor-N-(tiazol-2-il)-4-((2,2,2-triflúor-1 -(2fluorfenil)etil)amino)benzenossulfonamida
ci
Etapa 1. Preparo de (R)-2-metil-N-(2,2,2-triflúor-1 -(2-fluorfenil)etilideno)propano-2sulfinamida
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[0995]A uma solução de 2,2,2-triflúor-1-(2-fluorfenil)etanona (8,0 g, 42 mmol) e (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (6,3 g, 52 mmol) em éter dietílico anidro (300 mL), adicionou-se isopropóxido de titânio(IV) (29,5 g, 104 mmol, 30,8 mL). A mistura foi agitada a 50° C por 24 h e, em seguida, resfriada à temperatura ambiente. O composto do título bruto foi usado sem nova purificação.
Etapa 2. Preparo de (R)-2-metil-N-((R)-2,2,2-triflúor-1-(2-fluorfenil)etil)propano-2sulfinamida [0996]A uma solução de (R)-2-metil-N-(2,2,2-triflúor-1-(2fluorfenil)etilideno)propano-2-sulfinamida (10,0 g, 33,8 mmol) em éter dietílico anidro (200 mL), adicionou-se boroidreto de sódio (3,8 g, 101,5 mmol) em porções a -78° C. A mistura foi agitada a essa temperatura por 3 h e, em seguida, diluída com salmoura (200 mL) a -78° C. Após aquecer à temperatura ambiente, a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 χ 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com 25% de acetato de etila em éter de petróleo, para obter o composto do título como um sólido incolor (6,0 g, 60% de rendimento, 94%). O excesso diastereomérico foi determinado por RMN de 1H: RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 7,35-7,50 (m, 2H), 7,18-7,25 (m, 1H), 7,14 (td, J= 9,2, 0,8 Hz, 1H), 5,25 (quin, J = 6,8 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 1,22 (s, 9H); MS (ES+) m/z298,1 (M
Etapa 3. Preparo de (R)-2,2,2-triflúor-1-(2-fluorfenil)etan-1-amina
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NH2 [0997]A (R)-2-metil-N-((R)-2,2,2-triflúor-1-(2-fluorfenil)etil)propano-2sulfinamida (1,5 g, 5,0 mmol), adicionou-se uma solução a 4 M de cloreto de hidrogênio em metanol (10 mL), e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 4 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com metanol (1 mL) e purificado por recristalização a partir de éter metil terc-butílico (30 mL) para obter o composto do título como um sólido incolor (0,920 g, rendimento de 94%): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,59-7,77 (m, 2H), 7,28-7,50 (m, 2H),
5,63 (q, J= 7,6 Hz, 1H), NH não observado.
Etapa 4. Preparo de (R)-5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-N-(tiazol-2-il)-4-((2,2,2triflúor-1-(2-fluorfenil)etil)amino)benzenossulfonamida
[0998]A uma mistura de (R)-2,2,2-triflúor-1-(2-fluorfenil)etanamina (0,170 g, 0,880 mmol) e 4-bromo-5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-N-(tiazol-2il)benzenossulfonamida (0,4592 g, 0,8801 mmol) em toluene anidro (2,5 mL), adicionaram-se terc-butóxido de potássio (0,395 g, 3,51 mmol) e aduto de éter metil terc-butílico de cloreto de (2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetóxi-1,1'-bifenil)[2-(2aminoetilfenil)]paládio(lI) (0,067 g, 0,088 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada e aquecida a 80° C por 12 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (40 mL) e água (30 mL), e a fase aquosa foi lavada com acetato de etila (3 χ 40 mL). As fases orgânicas combinadas foram concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia preparativa em camada delgada, eluindo
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637/675 com 25% de acetato de etila em éter de petróleo, para obter o composto do título como um óleo amarelo (0,110 g, rendimento de 20%): MS (ES+) m/z 634,1 (M + 1), 636,1 (M +1).
Etapa 5. Preparo de (R)-5-cloro-2-flúor-N-(tiazol-2-il)-4-((2,2,2-triflúor-1-(2fluorfenil)etil)amino)benzenossulfonamida [0999]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 327, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir 4-((2(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-3-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2,6-diflúor-N-(1,2,4tiadiazol-5-il)benzenossulfonamida por (R)-5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-flúor-N(tiazol-2-il)-4-((2,2,2-triflúor-1-(2-fluorfenil)etil)amino)benzenossulfonamida, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,0369 g, rendimento de 48%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 12,93 (br s, 1H), 7,94 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,37-7,50 (m, 2H), 7,13-7,27 (m, 3H), 6,54 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,57 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,24-5,40 (m, 1H); MS (ES+) m/z484,1 (M + 1), 486,1 (M + 1).
EXEMPLO 333
Síntese de formato de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-N(piridazin-3-il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de 2,4,6-triflúor-N-(piridazin-3-il)benzenossulfonamida [01000]A uma solução de piridazin-3-amina (10,0 g, 105 mmol), piridina
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638/675 (16,6 g, 210 mmol, 17 mL) e 4-dimetilaminopiridina (1,28 g, 10,5 mmol) em diclorometano (150 mL) adicionou-se cloreto de 2,4,6- trifluorbenzeno-1-sulfonila (29,1 g, 126 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. A mistura foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi dissolvido com água (200 mL). As camadas foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL), secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados a vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 17% a 50% de acetato de etila em éter de petróleo, produziu o composto do título como um sólido amarelo (1,50 g, rendimento de 5%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 12,99 (br s, 1H), 8,21 (dd, J= 4,0, 1,6 Hz, 1H), 7,50-7,45 (m, 1H), 7,43-7,37 (m, 1H), 6,82-6,73 (m, 2H).
Etapa 2. Preparo de 2,4,6-triflúor-N-(piridazin-3-il)-N-((2(trimetilsilil)etóxi)metil)benzenossulfonamida
[01001]A uma solução de 2,4,6-triflúor-N-(piridazin-3-il) benzenossulfonamida (1,50 g, 5,19 mmol) e carbonato de potássio (1,43 g, 10,4 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (20 mL), adicionou-se cloreto de 2(trimetilsilil)etoximetiIa (1,04 g, 6,22 mmol) gota a gota a 0o C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi diluída com água (50 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 mL), secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados a vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 17% a 25% de acetato de etila em éter de petróleo, produziu o
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639/675 composto do título como um sólido amarelo (1,10 g, rendimento de 51%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) 5 8,42 (dd, J= 9,6, 1,6 Hz, 1H), 8,14 (dd, J= 4,0, 1,6 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 9,6, 4,0 Hz, 1H), 6,81-6,72 (m, 2H), 5,69 (s, 2H), 3,78-3,68 (m, 2H), 0,98-0,90 (m, 2H), 0,00 (s, 9H); MS (ES+) m/z420,3 (M + 1).
Etapa 3. Preparo de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-N(piridazin-3-il)-N-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)benzenossulfonamida
[01002]A uma solução de 2,4,6-triflúor-N-(piridazin-3-il)-N-((2(trimetilsilil)etóxi)metil)benzenossulfonamida (1,00 g, 2,38 mmol) e (2-(azetidin-1ilmetil)-6-fluorfenil)metanamina (0,74 g, 3,8 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (15 mL), adicionou-se carbonato de potássio (0,66 g, 4,8 mmol) em uma porção. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. A mistura foi diluída com água (100 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 mL), secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados a vácuo. A purificação por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,05% de hidróxido de amônio como eluente, produziu o composto do título como um óleo amarelo (0,13 g, rendimento de 9%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 8,39 (dd, J=9,6, 1,6 Hz, 1H), 8,05 (dd, J=4,0,
1,6 Hz, 1H), 7,92-7,53 (m, 1H), 7,36-7,31 (m, 1H), 7,29-7,22 (m, 1H), 7,11-7,04 (m, 2H), 6,25 (d, J= 11,6 Hz, 2H), 5,70 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,81-3,73 (m, 2H), 3,63 (br s, 2H), 3,32-3,19 (m, 4H), 2,22-2,11 (m, 2H), 1,02-0,93 (m, 2H), 0,00 (s, 9H); MS (ES+) m/z 594,4 (M + 1).
Etapa 4. Preparo de formato de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 653/724
640/675 diflúor-N-(piridazin-3-il)benzenossulfonamida
[01003]Dissolveu-se 4-((2-(azetidin-1 -ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúorN-(piridazin-3-il)-N-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)benzenossulfonamida sólida (0,12 g, 0,20 mmol) em uma solução a 4 M de cloreto de hidrogênio em metanol (12 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. Após concentrá-la a vácuo, a purificação por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,225% de ácido fórmico como eluente, produziu o composto do título como um sólido incolor (0,0924 g, rendimento de 90%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 8,39 (br s, 1H), 8,18 (dd, J = 3,6, 1,6 Hz, 1H), 7,42-7,34 (m, 2H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,14-7,07 (m, 2H), 6,22 (d, J= 12,0 Hz, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,52 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,26 (quin, J = 7,2 Hz, 2H), sinais de 1 COOH e 2 N-H ausentes; RMN de 19F (376,5MHz, CDCIs) δ-108,0, -115,1; MS (ES+) m/z464,1 (M + 1).
EXEMPLO 334
Síntese de formato de 5-cloro-2-flúor-4-(((6-flúor-1 H-indazol-7-il)metil)amino)-N(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
F n H
Etapa 1. Preparo de 7-bromo-6-flúor-1 H-indazol
[01004]A uma solução de 3-bromo-2,4-difluorbenzaldeído (3,00 g, 13,6 mmol) em 1,2-dimetoxietano (20 mL), adicionou-se monoidrato de hidrazina (10,3 g, 206 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada a 100° C por 12 h. Depois de resfriar à
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641/675 temperatura ambiente, a mistura foi concentrada a vácuo, diluída com água (100 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL), secos sobre sulfato de sódio anidro e filtrados. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 9% a 25% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram o composto do título como um sólido amarelo (1,50 g, rendimento de 51%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 10,14 (br s, 1H), 8,08 (br s, 1H), 7,59 (dd, J = 8,8, 4,4 Hz, 1H), 6,96 (t, J = 8,8 Hz, 1H); MS (ES+) m/z 215,1 (M + 1), 217,1 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de 6-flúor-1 H-indazol-7-carbonitrila n-nh
VVCN [01005]Uma mistura de 7-bromo-6-flúor-1 H-indazol (1,50 g, 6,98 mmol), tetraquis[trifenilfcsfina]paládic(O) (0,40 g, 0,349 mmol) e cianeto de zinco (2,46 g, 20,9 mmol, 1,33 mL) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (10 mL) foi aquecida a 120° C por 1 h em um reator de micro-ondas. Depois de resfriar à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água (100 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (100 mL), secos sobre sulfato de sódio anidro e filtrados. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com um gradiente de acetonitrila em água contendo 0,1% de hidróxido de amônio, produziram 0 composto do título como um sólido amarelo (0,37 g, rendimento de 33%): RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8,26 (s, 1H), 8,01 (dd, J = 8,8, 4,8 Hz, 1H), 7,09 (t, J= 9,2 Hz, 1H), NH não observado; MS (ES+) m/z 162,2 (M + 1).
Etapa 3. Preparo de 6-flúor-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-indazol-7-carbonitrila
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642/675
[01006]A uma solução de 6-flúor-1 H-indazol-7-carbonitrila (0,37 g, 2,3 mmol) e carbonato de potássio (0,636 g, 4,60 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (8 mL), adicionou-se cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetila (0,575 g, 3,45 mmol) gota a gota a 0o C. A mistura foi agitada a 0o C por 1 h e, em seguida, foi diluída com água (100 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 mL), secos sobre sulfato de sódio anidro e filtrados. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia preparativa em camada delgada, eluindo com 33% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram o composto do título como um sólido incolor (0,27 g, rendimento de 40%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) 5 8,12 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 8,8,
4,8 Hz, 1H), 7,11 (t, J= 9,2 Hz, 1H), 5,99 (s, 2H), 3,69-3,61 (m, 2H), 0,99-0,92 (m, 2H), 0,03 (s, 9H).
Etapa 4. Preparo de (6-flúor-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-indazol-7-il)metanamina Me v Me n-Z0
[01007]A uma solução de 6-flúor-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-indazol-7carbonitrila (0,13 g, 0,45 mmol) em metanol (8 mL) e hidróxido de amônio (2 mL), adicionou-se Ni de Raney (0,0038 g, 0,045 mmol) em uma porção. A mistura foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio (50 psi) por 12 h. A mistura foi filtrada, e 0 filtrado foi concentrado a vácuo para obter 0 composto do título como um sólido amarelo (0,13 g, rendimento de 98%). MS (ES+) m/z 296,3 (M + 1).
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643/675
Etapa 5. Preparo de ((5-cloro-2-flúor-4-(((6-flúor-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 Hindazol-7-il)metil)amino)fenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
Me Me
Si~Me
[01008]A uma solução de (6-flúor-1-((2-(trimetilsilil) etóxi)metil)-1 H-indazol-7il)metanamina (0,11 g, 0,37 mmol) e (5-cloro-2,4-difluorfenil)sulfonil(tiazol-4il)carbamato de terc-butila (0,153 g, 0,372 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (5 mL), adicionou-se carbonato de potássio (0,103 g, 0,745 mmol) em uma porção. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. A mistura foi diluída com água (50 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL), secos sobre sulfato de sódio anidro e filtrados, e o filtrado foi concentrado a vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia preparativa em camada delgada, eluindo com 33% de acetato de etila em éter de petróleo, produziu o composto do título como um óleo incolor (0,10 g, rendimento de 39%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 8,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,02 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,8, 5,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,16-7,08 (m, 1H), 6,81 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 5,79 (s, 2H), 5,42 (br s, 1H), 4,91 (br d, J= 4,0 Hz, 2H), 3,66-3,60 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 0,99-0,93 (m, 2H), 0,00 (s, 9H); MS (ES+) m/z 686,2 (M + 1).
Etapa 6. Preparo de formato de 5-cloro-2-flúor-4-(((6-flúor-1 H-indazol-7il)metil)amino)-N-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
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644/675 [01009]A terc-butila ((5-cloro-2-flúor-4-(((6-flúor-1 -((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)1 H-indazol-7-il)metil)amino)fenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato (0,090 g, 0,13 mmol), adicionou-se uma solução a 4 M de cloreto de hidrogênio em metanol (9 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. Após concentração a vácuo, o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,225% de ácido fórmico como eluente, para obter o composto do título como um sólido incolor (0,0326 g, rendimento de 49%): RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ 13,34 (br s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,30 (br s, 0,5H), 8,11 (s, 1H), 7,74 (dd, J= 8,8, 5,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,02 (dd, J= 10,0, 8,8 Hz, 1H), 6,97 (br s, 1H), 6,68 (br s, 1H), 6,62 (br d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,71 (br d, J = 6,0 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 456,0 (M + 1).
EXEMPLO 335
Síntese de (R)-5-cloro-4-((1 -(2,5-difIuorfenil)-2,2-difluoretil)amino)-2-flúor-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de 1-(2,5-difluorfenil)-2,2-difluoretan-1-ona
O [01010]A uma solução de N,N-diisopropilamina (5,85 g, 57,9 mmol, 8,13 mL) em tetraidrofurano anidro (100 mL), adicionou-se n-butil lítio (2,5 M, 23,14 mL, 57,9 mmol) a -70° C. Após agitação por 30 minutos, adicionou-se 1,4-difluorbenzeno (6,00 g, 52,6 mmol, 5,13 mL) à mistura gota a gota a -70° C. Após agitação a -70° C por mais 30 minutos, adicionou-se 2,2-difluoracetato de etila (7,83 g, 63,11 mmol) gota a gota. A mistura de reação foi permitida esquentar à temperatura ambiente e agitada por 1 h. A mistura foi diluída com água (100 mL) e extraída com acetato de
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645/675 etila (2 χ 100 mL). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado a vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 1% a 5% de acetato de etila em éter de petróleo, produziu o composto do título como um óleo incolor (5,00 g, rendimento de 49%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 7,56 (ddd, J= 8,2, 5,2, 3,2 Hz, 1H), 7,29 (tdd, J= 8,8, 7,2, 3,6 Hz, 1H), 7,18-7,08 (m, 1H), 6,35 (td, J= 53,2, 2,8 Hz, 1H).
Etapa 2. Preparo de (R)-N-((R)-1-(2,5-difluorfenil)-2,2-difluoretil)-2-metilpropano sulfinamida
[01011]A uma solução de (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (4,73 g, 39,1 mmol) e isopropóxido de titânio(iv) (14,79 g, 52,06 mmol, 15,41 mL) em éter dietílico anidro (100 mL), adicionou-se 1-(2,5-difluorfenil)-2,2-difluoretanona (5,00 g, 26,0 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida até o refluxo por 1 h. A mistura foi então resfriada a -70° C e adicionou-se boroidreto de sódio (2,36 g,
2.2 g, 62,5 mmol) em porções. A mistura resultante foi agitada a -70° C por 3 h, diluída com solução de salmoura saturada (20 mL) e permitida esquentar à temperatura ambiente. A suspensão resultante foi filtrada através de um tampão de Celite, e o bolo de filtro foi lavado com acetato de etila (20 mL). O filtrado combinado foi lavado com salmoura (20 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro e filtrados, e o filtrado foi concentrado a vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 9% a 33% de acetato de etila em éter de petróleo, produziu o composto do título como um óleo incolor (3,00 g, rendimento de 39%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 7,14-7,08 (m, 3H), 6,08 (t, J =
55.2 Hz, 1H), 4,99 (ddt, J = 12,0, 6,0, 3,6 Hz, 1H), 3,94 (br d, J = 5,6 Hz, 1H), 1,27 (s, 9H).
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646/675
Etapa 3. Preparo de (R)-1-(2,5-difluorfenil)-2,2-difluoretan-1-amina
[01012]A (R)-N-((R)-1-(2,5-difluorfenil)-2,2-difluoretil)-2-metilpropano-2 sulfinamida (1,20 g, 4,04 mmol), adicionou-se uma solução a 4 M de cloreto de hidrogênio em metanol (12,01 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título como um sólido incolor (0,600 g, rendimento de 77%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 9,52 (br s, 2H), 7,86-7,70 (m, 1H), 7,53-7,34 (m, 2H), 6,61 (t,
J= 54,0 Hz, 1H), 5,18-4,96 (m, 1H); MS (ES+) m/z 194,0 (M + 1).
Etapa 4. Preparo de (R)-((5-cloro-4-((1-(2,5-difluorfenil)-2,2-difluoretil)amino)-2 fluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
MeJLMe
OyO °VN^N % v
F\ Λ
N H
F
Cl [01013]A uma solução de (5-cloro-2,4-difluorfenil)sulfonil(tiazol-4il)carbamato de terc-butila (0,300 g, 0,730 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (5 mL), adicionaram-se N,N-diisopropiletilamina (0,319 mL, 1,83 mmol) e (R)-1-(2,5difluorfenil)-2,2-difluoretanamina (0,423 g, 2,19 mmol). A mistura foi então aquecida a 70° C por 24 h. A mistura de reação foi diluída com água (10 mL) e extraída com acetato de etila (2x10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia preparativa em camada delgada, eluindo com 20% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram o composto do título como um óleo amarelo (0,080 g, rendimento de 19%): MS (ES+)
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647/675 m/z 483,9 (Μ - 99), 485,9 (Μ - 99).
Etapa 5. Preparo de (R)-5-cloro-4-((1-(2,5-difluorfenil)-2,2-difluoretil)amino)-2-flúor-N(tiazol-4-il)benzenossulfonamida
[01014]A (R)-((5-cloro-4-((1 - (2,5-dif I uorfen il)-2,2-dif luoretil)am ino)-2fluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,080 g, 0,137 mmol), adicionou-se uma solução a 4 M de cloreto de hidrogênio em metanol (5 mL), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Após concentração a vácuo, o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa, usando acetonitrila em água contendo 0,225% de ácido fórmico como eluente, para obter o composto do título como um sólido incolor (0,017 g, rendimento de 26%): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,75 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,31-7,22 (m, 2H), 7,22-7,13 (m, 1H), 6,92 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 6,55 (d, J= 12,4 Hz, 1H), 6,33 (dt, J = 55,2, 4,0 Hz, 1H), 5,31 (dt, J= 11,8, 4,0 Hz, 1H), NH não observado. MS (ES+) m/z483,9 (M + 1), 485,9 (M + 1).
EXEMPLO 336
Síntese de (S)-5-cloro-4-((1 -(2,5-difluorfenil)etil)amino)-2-flúor-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de (S)-((5-cloro-4-((1-(2,5-difluorfenil)etil)amino)-2fluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
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648/675
[01015]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 5, Etapa 1 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir cloridrato de (S)-1-(5-cloro-2-fluorfenil)etan-1-amina por cloridrato de (S)-1-(2,5difluorfenil)etan-1-amina, obteve-se o composto do título como um sólido amarelo (0,800 mg, 50%): MS (ES+) m/z447,9 (M - 99).
Etapa 2. Preparo de (S)-5-cloro-4-((1-(2,5-difluorfenil)etil)amino)-2-flúor-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida
[01016]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 5, Etapa 2 fazendo mudanças insignificantes conforme necessárias para substituir (S)-((5cloro-4-((1-(5-cloro-2-fluorfenil)etil)amino)-2-fluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila por (S)-((5-cloro-4-((1-(2,5-difluorfenil)etil)amino)-2fluorfenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila, obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,153 mg, rendimento de 61%): RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 8,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,32-7,22 (m, 2H), 7,187,10 (m, 1H), 6,90 (br s, 1H), 6,61 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,39 (d, J= 13,0 Hz, 1H), 4,93 (quin, J= 6,8 Hz, 1H), 1,55 (d, J= 6,8 Hz, 3H), NH não observado; MS (ES+) m/z 447,9 (M + 1).
Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 662/724
649/675
EXEMPLO 337
Síntese de formato de 2,6-diflúor-4-((2-flúor-6-((3-flúor-3-metilazetidin-1 il)metil)benzil)amino)-N-(isoxazol-3-il)benzenossulfonamida
F
Etapa 1. Preparo de 2-flúor-6-((3-flúor-3-metilazetidin-1-il)metil)benzonitrila
Me
CN [01017]A uma solução de 2-(bromometil)-6-fluorbenzonitrila (0,35 g, 1,64 mmol) e cloridrato de 3-flúor-3-metilazetidina (0,27 g, 2,13 mmol) em N,Ndimetilformamida anidra (10 mL), adicionou-se carbonato de potássio (0,90 g, 6,54 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 h e, em seguida, foi diluída com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL), secos sobre sulfato de sódio anidro e filtrados. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 20% a 35% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram 2-flúor-6-((3-flúor-3-metilazetidin-1 il)metil)benzonitrila como um óleo incolor (0,36 g, rendimento de 99%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 7,48 (td, J = 8,2, 5,6 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,40-3,23 (m, 4H), 1,64-1,54 (m, 3H); MS (ES+) m/z
223,3 (M + 1).
Etapa 2. Preparo de (2-flúor-6-((3-flúor-3-metilazetidin-1-il)metil)fenil)metanamina
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[01018]A uma solução de 2-flúor-6-((3-flúor-3-metilazetidin-1 il)metil)benzonitrila (0,31 g, 1,39 mmol) em metanol (20 mL) e hidróxido de amônio (4 mL), adicionou-se Ni de Raney (0,024 g, 0,28 mmol). A mistura foi agitada em atmosfera de hidrogênio (50 psi) a temperatura ambiente por 12 h. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa, usando um gradiente de acetonitrila em água (contendo carbonato de amônio, 0,010 M), para obter o composto do título como um óleo incolor (0,11 g, rendimento de 35%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 7,14-7,07 (m, 1H), 6,98-6,91 (m, 2H), 3,84 (d, J= 1,6 Hz, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,31-3,13 (m, 4H), 1,58-1,48 (m, 3H), NH não observado; MS (ES+) m/z 227,3 (M + 1).
Etapa 3. Preparo de 2,4,6-triflúor-N-(isoxazol-3-il)benzenossulfonamida
[01019]A uma mistura de isoxazol-3-amina (10,00 g, 119 mmol), piridina (18,80 g, 238 mmol) e N,N-dimetilpiridin-4-amina (1,45 g, 11,9 mmol) em diclorometano anidro (100 mL), adicionou-se cloreto de 2,4,6trifluorbenzenossulfonila (32,90 g, 142,70 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. A mistura de reação foi temperada com ácido clorídrico a 1 M (500 mL) e extraída com diclorometano (3 χ 800 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 χ 100 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluindo com 10% a 100% de acetato de etila em éter de petróleo, produziram 0 composto do título como um sólido amarelo (13,8 g, rendimento de 42%): RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8,18 (d, J = 1,8 Hz,
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1H), 6,71 (t, J =8,4 Hz, 2H), 6,53 (d, J= 1,8 Hz, 1H), NH não observado; MS (ES+) m/z 279,0 (M + 1).
Etapa 4. Preparo de 2,4,6-triflúor-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibenzil)benzenossulfonamida
OMe
F [01020]A uma solução de 2,4,6-triflúor-N-(isoxazol-3-il)benzenossulfonamida (9,00 g, 32,40 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (100 mL), adicionaram-se bicarbonato de sódio (13,06 g, 155,48 mmol) e cloreto de 4-metoxibenzila (6,59 g, 42,10 mmol). A mistura foi aquecida a 40° C por 4 h e, em seguida, foi diluída com água (500 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 χ 100 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A concentração do filtrado sob pressão produziu um resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com 10% a 33% de acetato de etila em éter de petróleo. Uma nova purificação por trituração com metanol (30 mL) produziu o composto do título como um sólido incolor (10,0 g, rendimento de 77%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 8,13 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 6,81-6,63 (m, 4H), 6,54 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 3,69 (s, 3H); MS (ES+) m/z 421,0 (M + 23).
Etapa 5. Preparo de 2,6-diflúor-4-((2-flúor-6-((3-flúor-3-metilazetidin-1 il)metil)benzil)amino)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibenzil)benzenossulfonamida
Me
OMe
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652/675 [01021]A uma solução de (2-flúor-6-((3-flúor-3-metilazetidin-1 -II) metil)fenil)metanamina (0,090 g, 0,40 mmol) e 2,4,6-triflúor-N-(isoxazol-3-il)-N-(4metoxibenzil)benzenossulfonamida (0,16 g, 0,40 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (5 mL), adicionou-se carbonato de potássio (0,11 g, 0,80 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 h, em seguida diluída com água (50 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 40 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 mL), secos sobre sulfato de sódio anidro e filtrados. A concentração do filtrado a vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia preparativa em camada delgada, eluindo com 33% de éter de petróleo em acetato de etila, produziram o composto do título como um óleo incolor (0,11 g, rendimento de 46%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) 5 8,15 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,26-7,18 (m, 1H), 7,11-7,01 (m, 2H), 6,80 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 6,66 (d, J =
1,6 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,34 (br s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 3,37-3,17 (m, 4H), 1,63-1,52 (m, 3H), NH não observado; MS (ES+) m/z
605,3 (M + 1).
Etapa 6. Preparo de formato de 2,6-diflúor-4-((2-flúor-6-((3-flúor-3-metilazetidin-1 il)metil)benzil)amino)-N-(isoxazol-3-il)benzenossulfonamida
[01022]A uma solução de 2,6-diflúor-4-((2-flúor-6-((3-flúor-3-metilazetidin-1 il)metil)benzil)amino)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibenzil)benzenossulfonamida (0,11 g, 0,18 mmol) em diclorometano (3 mL), adicionou-se ácido trifluoracético (3 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 h e então concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa, eluindo com um gradiente de acetonitrila em água (contendo 0,22% de ácido fórmico), para obter o composto do título como um sólido incolor (0,045 g, rendimento de 47%): RMN de 1H
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653/675 (400 MHz, CDsOD) δ 8,45 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 8,14 (br s, 1H), 7,34 (td, J = 8,0, 5,6 Hz, 1H), 7,19 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,43 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 6,37-6,30 (m, 2H), 4,42 (d, J= 1,2 Hz, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,37-3,35 (m, 2H), 1,60-1,53 (m, 3H), prótons intercambiáveis não observados; MS (ES+) m/z 485,0 (M + 1).
EXEMPLO 338
Síntese de (S)-5-cloro-2-flúor-4-(1 -(2-fluorfenil)propóxi)-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida
Etapa 1. Preparo de (S)-((5-cloro-2-flúor-4-(1-(2-fluorfenil)propóxi)fenil)sulfonil)(tiazol
4-il)carbamato de terc-butila
Me Me. ^Me
[01023]A uma mistura de (S)-1-(2-fluorfenil)propan-1-ol (0,070 g, 0,45 mmol) e (5-cloro-2,4-difluorfenil)sulfonil(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,22 g, 0,54 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (3 mL), adicionou-se carbonato de césio (0,30 g, 0,91 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 h e, em seguida, despejada sobre água com gelo (30 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL), secos sobre sulfato de sódio anidro e filtrados. A concentração do filtrado a vácuo produziu 0 composto do título como um óleo amarelo (0,30 g, rendimento quantitativo): MS (ES+) m/z545,2 (M + 1).
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Etapa 2. Preparo de (S)-5-cloro-2-flúor-4-(1-(2-fluorfenil)propóxi)-N-(tiazol-4il)benzenossulfonamida
[01024]Ao seguir o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 145, etapa 5 fazendo mudanças insignificantes para substituir (2-(azetidin-1 -ilmetil)-6fluorbenzil)(4-(N-(2,4-dimetoxibenzil)-N-(pirimidin-2-il)sulfamoil)-3,5difluorfenil)carbamato de terc-butila por (S)-((5-cloro-2-flúor-4-(1-(2fluorfenil)propóxi)fenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila e realizar purificação por HPLC preparativa de fase reversa, usando um gradiente de acetonitrila em água (contendo 0,225% de ácido fórmico), obteve-se o composto do título como um sólido incolor (0,069 g, rendimento de 30%): RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ 9,33 (s, 1H), 8,63 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,34-7,30 (m, 2H), 7,14 (d, J= 7,6 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,54 (d, J= 11,6 Hz, 1H), 5,46 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 2,16 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 2,01 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 1,06 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (ES+) m/z445,1 (M + 1).
ENSAIOS BIOLÓGICOS [01025]Várias técnicas são conhecidas no setor para testar a atividade do composto da invenção ou determinar sua solubilidade em excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Para que a invenção descrita neste documento seja compreendida mais plenamente, são definidos os ensaios biológicos a seguir. Devese ter em mente que esses exemplos servem a fins meramente ilustrativos e não devem ser interpretados de modo a limitar a presente invenção da maneira que seja.
EXEMPLO BIOLÓGICO 1
Ensaio Eletrofisiolóqico (ensaio in vitro) [01026]A eletrofisiologia por patch voltage clamp permite medir e quantificar
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655/675 diretamente o bloqueio de canais de sódio disparados por tensão elétrica (Nai/s) e permite determinar a dependência em relação ao tempo e tensão elétrica do bloqueio que foi interpretado como ligação diferencial com os estados em repouso, abertos e inativados do canal de sódio (Hille, B., Journal of General Physiology (1977), 69:497-515).
[01027]0s estudos de eletrofisiologia por patch voltage clamp a seguir foram realizados em compostos representativos da invenção usando células renais embrionárias humanas (HEK), permanentemente transfectadas com um vetor de expressão contendo a codificação de cDNA de comprimento total para a subunidade α do canal de sódio humano desejada, cultivada em meios contendo 10% de FBS, 1% de PSG e 0,5 mg/mL de G418 a 37° C com CO2 a 5% . Células HEK usadas para registros de eletrofisiologia (EP) exibiram um número de passagem menor que 40 em todos os estudos e foram usadas dentro de três dias desde 0 momento do plaqueamento. cDNAs de Na/1.1, Nai/1.5 e Na/I.6 (NM_001165964 (SCN1A), NM_000335 (SCN5A) e NM_014191 (SCN8A), respectivamente) foram expressos com estabilidade em células HEK-293.
[01028]Correntes de sódio foram medidas usando a técnica de patch-clamp na configuração de célula inteira usando ou um clamp de tensão elétrica automatizado PatchXpress ou usando manualmente um amplificador Axopatch 200B (Axon Instruments) ou Modelo 2400 (A-M systems). O protocolo para 0 clamp de tensão elétrica manual foi conforme 0 seguinte: Micropipetas de vidro de borossilicato foram polidas com fogo a um diâmetro de ponta, produzindo uma resistência de 2 a 4 Mohms nas soluções de trabalho. A pipeta foi preenchida com uma solução composta por: 5 mM de NaCI, 10 mM de CsCI, 120 mM de CsF, 0,1 mM de CaCE, 2 mM de MgCE, 10 mM de HEPES, 10 mM de EGTA; e ajustada para pH 7,2 com CsOH. A solução externa teve a composição a seguir: 140 mM de NaCI, 5 mM de KCI, 2 mM de CaCE, 1 mM de MgCE, 10 mM de HEPES; e foi ajustada
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656/675 para pH 7,4 com NaOH. Em alguns estudos, o sódio externo foi reduzido por substituição equimolar com colina. A osmolaridade nas soluções interna de CsF e externa de NaCI foi ajustada para 300 mOsm/kg e 310 mOsm/kg com glicose, respectivamente. Todos os registros foram feitos a temperatura ambiente em uma câmara de banho com um volume de 150 μΙ_. As correntes de sódio controle foram medidas em DMSO a 0,5%. Os controles e compostos representativos da invenção foram aplicados à câmara de registro através de um sistema de perfusão de banho com válvula de 4 apertos ou 8 apertos fabricado pela ALA Scientific Instruments.
[01029]As correntes foram registradas a uma frequência de amostragem de 40 kHz, filtradas a 5 Hz e armazenadas usando uma interface analógico/digital Digidata-1322A com o software pCIamp (Axon Instruments). A compensação de resistência em série foi aplicada (60% a 80%). As células foram rejeitadas se as correntes demonstrassem um controle de tensão elétrica inadequado (conforme julgado pela relação IV durante a ativação gradativa). Todas as estatísticas neste estudo são dadas por média ± desvio padrão (SD).
[01030]O potencial de membrana foi mantido a uma tensão elétrica à qual a inativação do canal é completa. A tensão elétrica é então retrocedida a uma tensão elétrica bem negativa (Vhold = -150mV) por 20 ms e, em seguida, um pulso de teste é aplicado para quantificar o bloqueio do composto. A breve repolarização de 20 ms foi longa o bastante para que canais sem composto se recuperassem por completo da rápida inativação, mas os canais com composto recuperaram-se mais lentamente, de modo que uma recuperação negligenciável pudesse ocorrer durante esse intervalo. A queda percentual na corrente de sódio após a lavagem do composto foi tida como a porcentagem de bloqueio dos canais de sódio.
[01031]Compostos representativos da invenção, quando testados neste ensaio, demonstraram as ICso's conforme dadas abaixo na Tabela 1.
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EXEMPLO BIOLÓGICO 2
Ensaio de Influxo de Sódio (ensaio in vitro) [01032]Esse ensaio de influxo de sódio faz uso do corante sensível a sódio e permeável a células ANG2 para quantificar o influxo de íons de sódio através de canais de sódio que são mantidos em estado aberto pelo uso de moduladores dos canais de sódio. Esse ensaio de influxo de sódio de alto desempenho permite a rápida definição de perfil e caracterização de bloqueadores de canais de sódio.
[01033]Em termos gerais, células Trex HEK293 foram estavelmente transfectadas com um vetor de expressão induzível contendo a codificação de cDNA de comprimento total para a subunidade oc do canal de sódio humano desejada e com um vetor de expressão contendo codificação de cDNA de comprimento total para a subunidade β1. Linhas celulares expressando canais de sódio foram induzidas com tetraciclina (1 pg/mL) e plaqueadas em placas de 384 poços revestidas com PDL a uma densidade de 25 mil a 30 mil células/poço em meio de cultura (DMEM, contendo FBS a 10% e L-glutamina a 1%). Após incubação de um dia para o outro (37° C, CO2 a 5%), 0 meio de cultura foi removidos e as células foram carregadas com corante ANG2 a 5 uM por 1 a 1,5 h em Tampão 1 (155 mM de NMDG, 5 mM de KCI, 2 mM de CaCl2, 1 mM de MgCl2, 10 mM de HEPES, 10 mM de glicose, ajustado com Tris para pH 7,4). O corante de acesso foi removido, e as células foram incubadas com compostos de teste por 1 h em tampão 1 contendo modulador(es) de canal de sódio a temperatura ambiente. Uma célula Hamamatsu FDSS pCell foi usada para realizar a adição a 1:1 de tampão Na/K challenge (140 mM de NaCI, 20 mM de HEPES, 1 mM de CaCl2, 15 mM de KCI, 1 mM de MgCl2, 10 mM de glicose, ajustados com Tris para pH 7,4) e simultaneamente ler placas a um comprimento de onda de estímulo de 530 nm e comprimento de onda de emissão definido em 558 nm. Calculou-se a porcentagem de inibição ao influxo de íons de sódio para cada composto de teste a cada concentração de teste para determinar os
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658/675 valores ICso.
[01034]0s compostos representativos da invenção, quando testados neste modelo, demonstraram afinidade pelo estado inativado de Nai/1.6, Na/I.5 e Na/1.1 conforme dado abaixo na Tabela 1.
[01035]0s números de Exemplo dados na Tabela 1 correspondem aos Exemplos neste documento, Influxo refere-se ao Ensaio de Influxo de Sódio e EE refere-se ao Ensaio Eletrofisiológico:
TABELA 1: Inibição de Navi .1, Navi ,.5 e Nay-1.6
N° do Ex. Influxo Nai/1.6 ICso (μΜ) EE Navl.6 ICso (μΜ) Influxo Nai/1.5 ICso (μΜ) EE Navl.5 ICso (μΜ) Influxo Na/1.1 ICso (μΜ) EE Navl .1 ICso (μΜ)
1 0,120 8,916 0,784
2 5,021 8,246 15,982
3 0,679 5,254 3,379
4 0,794 0,041 7,010 3,401 5,306
5 0,785 0,152 5,311 10,000 4,831 10,000
6 3,377 5,516 3,758
7 0,376 9,682 2,995
8 0,137 0,010 5,366 1,626 0,420
9 0,181 0,026 4,222 2,363 4,335
10 0,461 0,128 2,349 1,630 5,474
11 0,255 0,034 30,000 30,000 10,000
12 1,980 30,000 30,000
13 5,888 30,000 30,000
14 1,790 14,431 4,651
15 7,149 23,642 9,409
16 0,029 0,004 23,462 5,408 2,189
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N° do Ex. Influxo Na/1.6 ICso (μΜ) EE Navl.6 IC50 (μΜ) Influxo Na/1.5 IC50 (pM) EE Navl.5 IC50 (pM) Influxo Nai/1.1 IC50 (pM) EE Navl .1 IC50 (pM)
17 0,308 8,459 0,494
18 3,351 11,888 8,373
19 0,425 0,130 18,511 11,669 10,000
20 2,052 1,177 30,000 30,000 10,000
21 3,668 2,888 3,631
22 1,296 0,259 4,855 4,291 9,000
23 1,519 4,088 5,398
24 4,092 8,325 5,851
25 0,175 0,057 10,297 1,872 2,516
26 0,742 0,113 3,452 4,742 6,751
27 0,069 0,012 8,493 0,476 0,112
28 0,876 0,406 8,254 7,367 10,000
29 30,000 24,596 30,000
30 1,441 0,652 12,661 10,848 10,000
31 0,917 0,118 16,934 6,168 10,000
32 0,092 0,023 12,788 1,056
33 0,462 25,817 2,992
34 1,271 4,910 0,840
35 0,839 8,691 0,301
36 1,398 5,117 1,341
37 2,088 12,346 1,904
38 0,341 0,024 9,892 10,000 2,645 0,994
39 0,791 0,285 6,806 2,350 1,846
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N° do Ex. Influxo Na/1.6 ICso (pM) EE Navl.6 IC50 (pM) Influxo Na/1.5 IC50 (pM) EE Navl.5 IC50 (pM) Influxo Nai/1.1 IC50 (pM) EE Navl .1 IC50 (pM)
40 0,123 0,024 7,898 0,637 0,182
41 0,070 0,010 11,777 0,364 0,031
42 3,026 0,305 14,441 5,646 6,768
43 0,191 0,028 11,122 2,139 4,103
44 0,347 0,130 30,000 1,271 2,091
45 0,108 0,013 6,259 5,151 1,176 0,539
46 1,662 7,040 0,999
47 0,089 0,010 6,515 0,816 0,114
48 0,716 0,230 8,656 1,358 2,604
49 0,232 0,019 4,746 0,888 0,260
50 0,169 6,073 1,278
51 10,850 20,603 4,274
52 0,234 0,037 10,482 1,545 0,590
53 0,741 6,889 0,726
54 0,265 0,025 13,516 3,244 1,025
55 20,715 21,253 16,083
56 0,949 0,292 30,000 4,031 1,415
57 2,293 30,000 2,599
58 0,152 7,086 2,529
59 0,387 0,077 30,000 8,394 1,718
60 3,341 30,000 1,570
61 0,021 0,004 8,910 10,000 1,129 0,283
62 0,138 0,052 30,000 17,251 3,098
Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 674/724
661/675
N° do Ex. Influxo Na/1.6 IC50 (pM) EE Navl.6 IC50 (pM) Influxo Na/1.5 IC50 (pM) EE Navl.5 IC50 (pM) Influxo Nai/1.1 IC50 (pM) EE Navl .1 ICso (pM)
63 0,392 0,066 30,000 14,147 10,000
64 0,197 0,085 30,000 14,476 10,000
65 1,019 0,087 30,000 2,230 10,000
66 1,012 1,113 30,000 0,908 10,000
67 0,426 0,119 30,000 10,568 10,000
68 1,808 25,284 5,148
69 1,591 7,662 3,030
70 0,181 0,036 30,000 30,000 10,000
71 30,000 30,000 30,000
72 7,105 0,955 30,000 30,000 10,000
73 3,868 1,139 30,000 23,119 10,000
74 0,521 0,052 30,000 2,518 1,853
75 0,261 21,671 13,646
76 0,397 0,126 10,276 3,971 10,000
77 8,079 26,085 7,975
78 0,234 0,015 7,008 4,169 3,103
79 0,237 0,039 2,548 1,542 4,406
80 1,744 0,099 5,752 11,137 10,000
81 0,652 0,143 30,000 22,468 10,000
82 2,155 30,000 28,736
83 12,338 30,000 11,013
84 1,169 1,773 19,337 2,413 10,000
85 0,107 0,078 30,000 0,516
Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 675/724
662/675
N° do Ex. Influxo Na/1.6 ICso (μΜ) EE Navl.6 IC50 (μΜ) Influxo Na/1.5 IC50 (μΜ) EE Navl.5 IC50 (μΜ) Influxo Nai/1.1 IC50 (μΜ) EE Navl .1 IC50 (μΜ)
86 4,060 0,558 12,743 16,643
87 8,596 24,672 30,000
88 1,041 0,184 18,215 30,000 10,000
89 0,948 0,239 9,090 3,851 10,000
90 3,062 1,411 0,969 3,822 4,046 2,012
91 0,927 0,341 30,000 10,672 10,000
92 2,533 4,431 7,454
93 0,270 8,468 0,314
94 0,423 8,620 0,142
95 0,761 30,000 8,112
96 0,239 0,098 15,981 12,647 10,000
97 2,974 30,000 4,966
98 0,299 11,024 0,303
99 0,373 9,270 1,938
100 0,216 6,420 0,667
101 0,814 0,462 4,655 9,568 10,000
102 1,667 5,971 0,941
103 2,906 0,796 28,788 16,616 10,000
104 0,582 0,153 6,285 4,432 4,510
105 0,564 0,027 10,564 3,727 3,598
106 0,533 10,140 3,701
107 0,656 0,138 7,403 10,295 8,617
108 14,534 22,353 21,084
Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 676/724
663/675
N° do Ex. Influxo Na/1.6 ICso (pM) EE Navl.6 IC50 (pM) Influxo Na/1.5 IC50 (pM) EE Navl.5 IC50 (pM) Influxo Na/1.1 IC50 (pM) EE Navl .1 IC50 (pM)
109 0,214 7,861 1,109
110 1,030 3,152 3,837
111 0,352 8,334 1,385
112 0,821 16,079 3,108
113 0,156 0,044 25,662 1,886 7,967
114 0,977 0,255 4,638 5,054 10,000
115 1,388 0,135 9,926 17,527 10,000
116 0,477 0,037 4,580 14,280 5,775 9,891
117 0,530 0,055 6,216 5,892 6,782
118 3,181 7,502 15,944
119 0,310 0,023 1,825 5,719 8,942
120 1,392 0,717 2,416 24,283 10,000
121 2,324 2,154 3,378
122 1,654 0,121 30,000 30,000 10,000
123 1,169 0,716 2,147 5,784 10,000
124 1,842 1,871 15,897
125 1,733 3,353 3,257
126 0,114 11,443 0,147
127 0,515 0,229 30,000 30,000 10,000
128 0,208 6,715 5,368
129 0,322 0,252 30,000 4,244 10,000
130 0,307 0,100 17,669 11,662 10,000
131 0,376 0,126 10,928 8,328 10,000
Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 677/724
664/675
N° do Ex. Influxo Na/1.6 ICso (μΜ) EE Navl.6 ICso (μΜ) Influxo Nai/1.5 ICso (μΜ) EE Navl.5 ICso (μΜ) Influxo Nai/1.1 ICso (μΜ) EE Navl .1 ICso (μΜ)
132 5,108 24,684 7,868
133 0,418 0,122 9,210 6,357 10,000
134 0,643 15,038 10,786
135 0,444 22,826 7,100
136 0,384 0,041 23,699 19,574 10,000
137 0,588 0,353 30,000 30,000 10,000
138 0,151 0,043 9,847 5,758 10,000
139 0,107 0,038 12,879 30,000 1,292
140 0,585 0,050 12,498 5,562
141 0,479 0,031 21,015 3,331 0,277
142 0,187 0,106 21,247 3,227 10,000
143 0,528 0,027 7,011 2,492 0,159
144 0,214 0,034 9,674 2,545 0,907
145 0,467 30,000 30,000
146 4,122 9,844 5,574
147 3,310 2,723 3,430
148 1,253 4,837 2,954
149 0,780 6,386 3,358
150 2,819 8,657 30,000
151 2,095 30,000 20,505
152 0,160 18,980 10,284
153 0,016 30,000 17,465
154 0,451 30,000 28,833
Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 678/724
665/675
N° do Ex. Influxo Na/1.6 ICso (pM) EE Navl.6 IC50 (pM) Influxo Na/1.5 IC50 (pM) EE Na/I.5 IC50 (pM) Influxo Na/1.1 IC50 (pM) EE Nai/1.1 IC50 (pM)
155 0,250 30,000 30,000
156 0,146 0,022 30,000 24,768 10,000
157 2,358 30,000 30,000
158 0,126 30,000 30,000
159 0,153 11,806 9,213
160 0,064 23,003 6,514
161 0,267 30,000 9,989
162 0,461 11,035 30,000
163 0,288 30,000 6,349
164 0,084 20,313 22,789
165 0,361 20,768 14,936
166 0,015 15,174 12,688
167 0,405 30,000 30,000
168 0,120 21,667 17,736
169 0,011 29,045 6,377
170 0,176 15,153 24,693
171 0,385 16,752 21,859
172 0,078 0,023 30,000 25,815
173 0,050 19,519 7,221
174 0,035 30,000 30,000
175 0,342 14,540 10,709
176 0,680 16,876 5,747
177 0,046 22,283 5,396
Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 679/724
666/675
N° do Ex. Influxo Na/1.6 ICso (μΜ) EE Navl.6 ICso (μΜ) Influxo Na/1.5 ICso (μΜ) EE Navl.5 ICso (μΜ) Influxo Nai/1.1 ICso (μΜ) EE Nai/1.1 ICso (μΜ)
178 0,265 30,000 13,433
179 0,080 6,421 4,596
180 0,166 24,246 22,075
181 2,965 30,000 10,586
182 0,492 22,760 11,922
183 0,036 27,964 30,000
184 0,332 30,000 30,000
185 0,092 30,000 30,000
186 0,019 9,119 15,548
187 0,065 30,000 12,353
188 0,025 0,012 30,000 9,200
189 0,522 30,000 30,000
190 0,571 0,055 25,833 30,000 13,360 9,705
191 0,244 0,112 20,003 18,160 10,000
192 0,072 0,015 8,511 16,180 10,000
193 7,488 26,713 8,853
194 0,227 0,043 30,000 8,539 10,000
195 0,688 30,000 27,223
196 0,187 30,000 25,903
197 0,023 27,621 11,951
198 0,391 30,000 25,843
199 0,213 30,000 4,077
200 0,496 15,362 4,428
Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 680/724
667/675
N° do Ex. Influxo Na/1.6 ICso (μΜ) EE Navl.6 IC50 (μΜ) Influxo Na/1.5 IC50 (μΜ) EE Navl.5 IC50 (μΜ) Influxo Nai/1.1 IC50 (μΜ) EE Navl .1 IC50 (μΜ)
201 0,561 30,000 30,000
202 0,534 30,000 30,000
203 0,225 28,282 26,596
204 0,187 0,081 23,107 30,000
205 0,650 0,064 22,345 3,638 10,000
206 0,448 0,076 30,000 7,048 10,000
207 0,413 0,121 9,573 4,376 8,127
208 0,593 30,000 9,892
209 0,317 0,076 30,000 27,304 10,000
210 0,416 26,841 3,748
211 1,757 19,247 3,380
212 0,226 0,041 30,000 10,000 30,000 10,000
213 0,156 0,021 30,000 30,000
214 0,326 16,170 13,362
215 0,021 0,003 21,538 10,337
216 3,120 30,000 30,000
217 0,701 11,573 15,301
218 3,207 20,885 28,398
219 0,280 30,000 30,000
220 0,193 3,170 2,115
221 4,663 19,032 25,374
222 1,925 8,350 3,987
223 4,228 12,217 3,736
Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 681/724
668/675
N° do Ex. Influxo Na/1.6 ICso (μΜ) EE Navl.6 IC50 (μΜ) Influxo Na/1.5 IC50 (μΜ) EE Na/I.5 IC50 (μΜ) Influxo Na/1.1 IC50 (μΜ) EE Navd .1 IC50 (μΜ)
224 5,074 30,000 7,757
225 2,000 0,742 4,473 9,823 10,000
226 8,188 11,318 19,865
227 1,246 8,602 8,778
228 1,944 27,494 13,155
229 0,961 30,000 30,000
230 0,909 28,707 10,727
231 4,215 30,000 17,500
232 1,750 11,221 21,169
233 0,787 12,433 3,084
234 0,669 8,666 4,615
235 3,018 30,000 22,352
236 3,015 30,000 30,000
237 3,535 30,000 12,523
238 0,354 30,000 6,448
239 1,654 28,886 27,045
240 3,172 30,000 30,000
241 2,363 30,000 26,793
242 1,947 30,000 30,000
243 8,679 6,249 30,000 30,000 10,000
244 4,277 22,155 30,000
245 5,383 6,555 10,471
246 0,200 0,033 30,000 30,000 10,000
Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 682/724
669/675
N° do Ex. Influxo Na/1.6 ICso (μΜ) EE Navl.6 IC50 (μΜ) Influxo Na/1.5 IC50 (μΜ) EE Navl.5 IC50 (μΜ) Influxo Nai/1.1 IC50 (μΜ) EE Nai/1.1 IC50 (μΜ)
247 6,162 0,409 30,000 25,313 10,000
248 0,431 26,490 21,442
249 0,163 30,000 30,000
250 9,058 30,000 23,588
251 3,711 3,348 8,678
252 0,036 12,569 9,965
253 2,099 13,101 19,999
254 9,438 3,617 14,070
255 0,471 5,980 7,786
256 1,219 6,972 8,817
257 0,490 8,386 6,101
258 3,694 30,000 30,000
259 1,369 30,000 29,247
260 1,877 30,000 30,000
261 0,146 26,323 28,876
262 1,423 7,321 8,292
263 1,025 4,781 7,711
264 30,000 30,000 30,000
265 0,194 0,018 12,506 0,794 0,050
266 0,117 0,015 5,440 0,767 0,133
267 0,959 6,964 3,577
268 0,035 0,010 3,682 0,388 0,332
269 0,584 6,718 2,777
Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 683/724
670/675
N° do Ex. Influxo Na/1.6 ICso (μΜ) EE Navl.6 IC50 (μΜ) Influxo Na/1.5 IC50 (μΜ) EE Navl.5 IC50 (μΜ) Influxo Nai/1.1 IC50 (μΜ) EE Navl .1 IC50 (μΜ)
270 0,213 0,018 11,037 12,513 10,000
271 0,448 30,000 30,000
272 0,163 0,031 30,000 30,000 20,668 10,000
273 0,896 0,122 30,000 30,000 10,000
274 0,754 4,603 5,251
275 0,174 0,025 30,000 5,328 4,854
276 0,265 24,260 3,604
277 0,380 0,043 9,392 10,000 3,775 5,592
278 0,187 30,000 14,165
279 0,163 30,000 11,207
280 1,389 23,926 8,733
281 1,075 11,015 7,063
282 0,409 6,580 9,779
283 0,126 0,011 28,008 30,000 14,886 14,470
284 1,373 30,000 30,000
285 0,625 26,611 5,891
286 3,377 8,782 6,843
287 1,531 0,470 30,000 25,150 10,000
288 0,180 0,036 17,948 11,760 10,000
289 0,556 30,000 4,266
290 0,101 0,011 25,100 6,019 10,000
291 0,368 30,000 14,025
292 0,624 8,402 2,719
Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 684/724
671/675
N° do Ex. Influxo Na/1.6 ICso (μΜ) EE Navl.6 ICso (μΜ) Influxo Na/1.5 ICso (μΜ) EE Navl.5 ICso (μΜ) Influxo Nai/1.1 ICso (μΜ) EE Navl .1 ICso (μΜ)
293 0,426 0,202 30,000 12,729 10,000
294 0,688 30,000 30,000
295 0,383 0,042 30,000 12,052 10,000
296 1,308 30,000 16,890
297 0,559 0,391 8,627 2,975 10,000
298 0,785 11,257 7,190
299 3,609 21,644 0,684
300 0,346 0,064 30,000 15,949 10,000
301 0,493 30,000 30,000
302 0,049 23,919 9,665
303 0,007 24,527 5,728
304 0,008 0,002 21,180 5,297
305 0,057 30,000 14,214
306 0,241 8,104 18,134
307 0,597 0,451 21,311 2,285 10,000
308 0,605 26,379 25,965
309 0,085 27,568 6,344
310 0,010 0,011 30,000 20,318
311 0,219 30,000 26,406
312 0,135 9,590 7,256
313 0,014 14,313 3,746
314 0,032 30,000 30,000
315 0,270 30,000 30,000
Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 685/724
672/675
N° do Ex. Influxo Na/1.6 ICso (μΜ) EE Navl.6 ICso (μΜ) Influxo Nai/1.5 ICso (μΜ) EE Navl.5 ICso (μΜ) Influxo Nai/1.1 ICso (μΜ) EE Navl .1 ICso (μΜ)
316 0,961 0,264 5,864 2,497 5,654
317 0,328 0,982 30,000 3,907
318 6,026 17,287 20,408
319 2,308 20,016 18,015
320 0,055 17,906 6,505
321 0,091 28,138 4,770
322 0,114 0,047 30,000 7,753
323 0,518 15,037 9,380
324 0,647 30,000 18,892
325 0,401 30,000 30,000
326 0,125 0,090 12,727 7,864 10,000
327 0,003 0,001 30,000 4,443
328 3,818 1,039 30,000 30,000
329 0,214 28,413 8,116
330 0,001 0,001 30,000 1,996
331 0,724 0,099 11,269 7,883 10,000
332 0,275 7,239 0,831
333 0,257 0,186 30,000 30,000 10,000
334 0,029 0,002 30,000 4,651
335 0,385 0,085 21,221 4,795 10,000
336 0,524 0,119 7,682 20,000 5,115 10,000
337 0,266 30,000 14,328
338 1,619 2,653 5,710
Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 686/724
673/675
EXEMPLO BIOLÓGICO 3
Ensaios de Convulsão por Estímulo Elétrico [01036]Muitos testes de convulsão por estímulo elétrico vêm sendo usados para identificar compostos com atividade anticonvulsiva, isto é, que aumentam o limiar convulsivo. Dois exemplos de ensaio de convulsão por estímulo elétrico usados com frequência no setor são o ensaio de convulsão psicomotora a 6Hz (6Hz) e a Convulsão por Eletrochoque Maximal (MES). O ensaio 6Hz é considerado um modelo de convulsões parciais observadas em seres humanos (Lõscher, W. e Schmidt, D., Epilepsy Res. (1988), Vol. 2, pp 145-81; Barton, M.E. etal., Epilepsy Res. (2001), Vol. 47, págs. 217-27). O ensaio MES é um modelo para convulsões tônicas-clônicas generalizadas em seres humanos e oferece um indicativo da capacidade de um composto em prevenir a difusão da convulsão quando todos os circuitos neuronais no cérebro encontram-se maximalmente ativos. Essas convulsões são altamente reproduzíveis e são eletrofisiologicamente consistentes com convulsões humanas (Toman et al., 1946; Piredda et al., 1984; White et al., 1995). É possível realizar experimentos com animais saudáveis, ou com animais propensos a convulsões que tenham sido geneticamente modificados para modelar síndromes de epilepsia genéticas (Piredda, S. G. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1985), Vol. 232, págs. 741-5; Toman, J.E. et al., J. Neurophysiol. (1946), Vol. 9, págs. 231-9; e White, H.S. et al., Ital. J. Neurol. Sci. (1995), Vol. 16 (1-2), págs. 737)[01037]Para facilitar os testes, os camundongos podem ser pré-tratados com o composto de teste ou com o veículo apropriado antes da aplicação do eletrochoque. Cada grupo de tratamento (n = 4 a 8 camundongos / grupo) é examinado quanto aos efeitos anticonvulsivos em diferentes pontos no tempo após a administração do composto e veículo. Os olhos dos camundongos são primeiramente anestesiados com uma aplicação tópica de Alcaína (cloridrato de
Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 687/724
674/675 proparacaína) a 0,5 %, uma gota em cada olho 30 min antes do estímulo. As convulsões são então induzidas posicionando elétrodos nos olhos, os quais distribuem uma corrente transcorneana.
Teste de Convulsão Psicomotora a 6 Hz:
[01038]Após o pré-tratamento, cada camundongo é desafiado com o estímulo de baixa frequência (6 Hz, largura do pulso de 0,3 ms) por 3 segundos distribuído através de elétrodos corneanos em várias intensidades (12 a 44 mA). Os animais são manualmente contidos e liberados imediatamente após o estímulo e observados quanto à presença ou ausência de atividade convulsiva. Tipicamente, o estímulo de 6 Hz resulta em uma convulsão caracterizada por uma fase clônica mínima que é seguida por comportamentos estereotipados e automatistas, incluindo a rápida movimentação das cerdas e a cauda de Straub, ou por um convulsão clônica tônica generalizada. A presença, tipo e latência para a convulsão (em segundos) após a aplicação da corrente são monitorados. Animais que não exibam uma convulsão clônica ou uma convulsão clônica tônica generalizada são considerados protegidos. Todos os animais são submetidos a eutanásia ao fim do ensaio. São coletadas amostras do plasma e do cérebro.
Teste de Eletrochoque Maximal (MES):
[01039]Após o pré-tratamento, cada camundongo é desafiado com uma corrente alternada (60 Hz, largura do pulso de 0,4 a 0,6 ms) por 0,2 a 0,5 segundo distribuída através de elétrodos corneanos em várias intensidades (44 a 55 mA).
[01040]Tipicamente, o estímulo MES resulta em uma convulsão tônica generalizada que pode ser seguida por uma convulsão clônica, comportamentos automatistas e cauda de Straub. A presença, tipo e latência para a convulsão (em segundos) após a aplicação da corrente são monitorados. Um animal é considerado “protegido” contra convulsões induzidas por MES quando da abolição do componente extensor tônico das patas traseiras na convulsão. Após a convulsão,
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675/675 espera-se que os camundongos voltem a seu comportamento exploratório normal dentro de 1 a 4 minutos. A latência para a convulsão é registrada com um corte de 1 minuto após o que todos os animais são submetidos à eutanásia.
[01041]Todas as patentes dos Estados Unidos, publicações de pedido de patente dos Estados Unidos, pedidos de patente dos Estados Unidos, patentes estrangeiras, pedidos de patentes estrangeiros e publicações que não de patente citados neste relatório descritivo incorporam-se a este documento por referência na íntegra.
[01042]Embora tenha-se descrito a invenção acima em alguns detalhes para facilitar o entendimento, transparecerá que certas mudanças e modificações podem ser praticadas dentro do âmbito das reivindicações anexas. Logo, as modalidades descritas devem ser consideradas ilustrativas e não exaustivas, e a invenção não se limitará aos detalhes dados neste documento, mas poderá ser modificada dentro do âmbito e equivalentes das reivindicações anexas.

Claims (34)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto de fórmula (I):
    CARACTERIZADO pelo fato de que:
    A é uma ligação direta ou -(CH2)m-C(R4)(R5)-(CH2)n-, onde men são independentemente 0, 1,2, 3 ou 4;
    q é 1,2 ou 3;
    R1 é uma cicloalquila opcionalmente substituída, uma arila opcionalmente substituída, uma heteroarila monocíclica opcionalmente substituída ou uma heteroarila bicíclica opcionalmente substituída;
    R2 é uma A/-heteroarila com 5 membros opcionalmente substituída ou uma A/-heteroarila com 6 membros opcionalmente substituída;
    R3 é -O-, -N(R8)- ou -S(O)t- (onde t é 0, 1 ou 2);
    cada um de R4 e R5 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroarilalquila opcionalmente substituída, -R9-OR10 ou -R9-N(R10)R11;
    ou R4 e R5, juntos com o carbono ao qual se ligam, formam uma cicloalquila opcionalmente substituída ou uma heterociclila opcionalmente substituída;
    cada R6 é independentemente hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, ciano ou -OR12;
    R7 é alquila, alquenila, halo, haloalquila, ciano ou -OR12;
    cada R8, R10, R11 e R12 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída,
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  2. 2/32 heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída; e cada R9 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída;
    na forma de um estereoisômero, enantiômero ou tautômero individual do mesmo ou uma mistura desses;
    ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo; contanto que:
    (a) quando A for uma ligação direta, R1 não seja cicloalquila opcionalmente substituída;
    (b) quando A for uma ligação direta e R3 for -O- ou -S(O)t- (onde t é 0, 1 ou 2), R1 não seja fenila opcionalmente substituída;
    (c) quando A for uma ligação direta e R3 for -N(R8)-, R1 não seja fenila opcionalmente substituída ou 2,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazolila opcionalmente substituída;
    (d) quando A for -(CH2)m-C(R4)(R5)-(CH2)n-, onde ambos men são 0 e ambos R4 e R5 são hidrogênio, e R3 for -O-, R2 não seja tiadiazolila opcionalmente substituída; e (e) quando A for ligação direta e R3 for -N(R8)-, R1 não seja heteroarila monocíclica opcionalmente substituída.
    2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é -O-, em que o composto tem a fórmula (Ia) a seguir:
    (R6)q J em que cada um de q, A, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11 e R12 é conforme definido acima na reivindicação 1; na forma de um estereoisômero,
    Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 691/724
  3. 3/32 enantiômero ou tautômero do mesmo ou misturas desses; ou um sal, solvato ou prófármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que A é uma ligação direta, em que o composto tem a fórmula (Ia1) a seguir:
    em que cada um de q, R1, R2, R6 e R7 é conforme definido acima na reivindicação 1; na forma de um estereoisômero, enantiômero ou tautômero do mesmo ou misturas desses; ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  4. 4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO por ser 5-cloro-2-flúor-A/-(tiazol-4-il)-4-(4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1 /7-inden-1ilóxi)benzenossulfonamida.
  5. 5. Composto, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que A é -(CH2)m-C(R4)(R5)-(CH2)n-, em que o composto tem a fórmula (Ia2) a seguir:
    em que cada um de m, n, R1, R2, R4, R5, R6 e R7 é conforme definido acima na reivindicação 1; na forma de um estereoisômero, enantiômero ou tautômero do mesmo ou misturas desses; ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  6. 6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO por ser selecionado dentre:
    4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-3,6-difluorbenzil)óxi)-5-cloro-2-flúor-A/-(tiazol-4
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    4/32 il)benzenossulfonamida;
    (fí)-3-cloro-4-(1-feniletóxi)-A/-(1,2,4-tiadiazol-5-il)benzenossulfonamida;
    (S)-3-cloro-4-(1-feniletóxi)-A/-(1,2,4-tiadiazol-5-il)benzenossulfonamida;
    (S)-3-cloro-2-flúor-4-(1-(2-fluorfenil)etóxi)-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida;
    5-cloro-2-flúor-4-(isoquinolin-8-ilmetóxi)-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida;
    (S)-2,5-diflúor-4-(1-(2-fluorfenil)etóxi)-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida; (fí)-5-cloro-2-flúor-A/-(tiazol-2-il)-4-(2,2,2-triflúor-1 feniletóxi)benzenossulfonamida;
    (S)-5-cloro-4-(1-(5-cloro-2-fluorfenil)etóxi)-2-flúor-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
    (S)-5-cloro-2-flúor-4-(1-(2-fluorfenil)etóxi)-A/-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida; (S)-5-cloro-4-(1-(3,4-diclorofenil)etóxi)-2-flúor-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
    (S)-5-cloro-2-flúor-4-(1-(3-fluorfenil)etóxi)-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida; (S)-5-cloro-2-flúor-4-(1-feniletóxi)-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida;
    (S)-5-cloro-2-flúor-4-(1-(2-fluorfenil)etóxi)-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida; (S)-5-cloro-4-(1-(2-clorofenil)etóxi)-2-flúor-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
    (S)-5-cloro-2-flúor-4-(1-(3-fluorfenil)etóxi)-A/-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida; (S)-5-cloro-4-(1-(2,6-difluorfenil)etóxi)-2-flúor-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
    (S)-5-cloro-4-(1-(2,6-difluorfenil)etóxi)-2-flúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    (fí)-5-cloro-2-flúor-4-(1-(2-fluorfenil)etóxi)-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida;
    5-cloro-2-flúor-4-((2-fluorbenzil)óxi)-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida; (S)-5-cloro-4-(1-(2-clorofenil)etóxi)-2-flúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 693/724
    5/32 (S)-5-cloro-4-(1-(5-cloro-2-fluorfenil)etóxi)-2-flúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    4- ((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)óxi)-5-cloro-2-flúor-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
    (S)-2,6-diflúor-4-(1-(2-fluorfenil)etóxi)-A/-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
    5- cloro-2-flúor-4-(1-fenilciclopropóxi)-A/-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida; e (S)-5-cloro-2-flúor-4-(1-(2-fluorfenil)propóxi)-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida.
  7. 7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é -N(R8)-, em que o composto tem a fórmula (Ib) a seguir:
    em que cada um de q, A, R1, R2, R6, R7 e R8 é conforme definido acima na reivindicação 1; na forma de um estereoisômero, enantiômero ou tautômero do mesmo ou misturas desses; ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  8. 8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que A é uma ligação direta, em que o composto tem a fórmula (Ib1) a seguir:
    em que cada um de q, R1, R2, R6, R7 e R8 é conforme definido acima na reivindicação 1; na forma de um estereoisômero, enantiômero ou tautômero do mesmo ou misturas desses; ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  9. 9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO por ser
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    6/32 selecionado dentre:
    5-cloro-2-flúor-4-((1-(piridin-3-il)propan-2-il)amino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
    (fí)-3-cloro-4-(2,3-dihidro-1 /7-inden-1 -ilamino)-A/-(1,2,4-tiadiazol-5il)benzenossulfonamida;
    (S)-3-cloro-4-(2,3-dihidro-1 /7-inden-1 -ilamino)-A/-(1,2,4-tiadiazol-5il)benzenossulfonamida;
    (S)-5-cloro-2-flúor-4-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
    (fí)-5-cloro-2-flúor-4-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
    (S)-3-cloro-4-((5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)amino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
    2,2,2-trifluoracetato de 5-cloro-2-flúor-4-((5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8il)amino)-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida;
    2,2,2-trifluoracetato de 5-cloro-2-flúor-4-((5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-5il)amino)-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida;
    sal de ácido fórmico de 5-cloro-2-flúor-4-((5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5il)amino)-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida;
    4-(((1 fí,3S)-3-(azetidin-1 -i l)-2,3-di hidro-1 H-inden-1 -i l)ami no)-2,6-dif lúor-A/(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
    4-(((1 fí,3S)-3-(azetidin-1 -i l)-2,3-di hidro-1 H-inden-1 -il)amino)-5-cloro-2-flúorA/-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida; e formato de 4-(((1 S,3S)-3-(azetidin-1 -il)-2,3-di hidro-1 /7-inden-1 -il)amino)-5cloro-2-flúor-A/-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida.
  10. 10. Composto, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que A é -(GH2)m-G(R4)(R5)-(GH2)n-, em que o composto tem a fórmula (Ib2) a
    Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 695/724
    7/32 seguir:
    em que cada um de m, n, R1, R2, R4, R5, R6, R7 e R8 é conforme definido acima na reivindicação 1; na forma de um estereoisômero, enantiômero ou tautômero do mesmo ou misturas desses; ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  11. 11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é uma A/-heteroarila com 5 membros opcionalmente substituída.
  12. 12. Composto, de acordo com reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é selecionado dentre tiazolila opcionalmente substituída, tiadiazolila opcionalmente substituída, isoxazolila opcionalmente substituída, isotiazolila opcionalmente substituída ou oxazolila opcionalmente substituída.
  13. 13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que:
    R1 é cicloalquila opcionalmente substituída;
    ou R1 é arila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados dentre halo, alquila, haloalquila, cicloalquila opcionalmente substituída, ciano, -R9-OR12, -R9-N(R10)R11, -R9-N(R10)-R13-OR12, heterociclila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída;
    R2 é tiazolila opcionalmente substituída; e
    R13 é uma cadeia de alquileno ramificada ou linear.
  14. 14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO por ser selecionado dentre:
    (S)-5-cloro-4-((1-ciclohexiletil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
    Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 696/724
    8/32
    3-cloro-4-(1-fenilpropilamino)-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida;
    5-cloro-2-flúor-4-(1-fenilpropilamino)-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida;
    (S)-5-cloro-2-flúor-4-(1-fenilpropilamino)-A/-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
    (fí)-5-cloro-2-flúor-4-(1-fenilpropilamino)-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida;
    (S)-5-cloro-2-flúor-4-(1-fenilpropilamino)-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida;
    5-cloro-2-flúor-4-(1-(2-fluorfenil)etilamino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
    5-cloro-4-(2-(dimetilamino)-1-feniletilamino)-2-flúor-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
    (fí)-5-cloro-2-flúor-4-(1-feniletilamino)-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida;
    (S)-5-cloro-2-flúor-4-(1-feniletilamino)-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida;
    5-cloro-2-flúor-4-(1-fenilciclopropilamino)-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida;
    5-cloro-2-flúor-A/-(tiazol-2-il)-4-(3,3,3-triflúor-1 fenilpropilamino)benzenossulfonamida;
    (S)-5-bromo-2-flúor-4-(1-fenilpropilamino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
    5-cloro-4-(1-(2-clorofenil)etilamino)-2-flúor-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
    (S)-5-cloro-2-flúor-4-(1-(2-fluorfenil)etilamino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
    (S)-5-cloro-2-flúor-4-(1-(2-fluorfenil)propilamino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
    3-cloro-4-(ciclopropil(fenil)metilamino)-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida;
    3-cloro-4-(metil(1-fenilpropil)amino)-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida; (S)-5-cloro-2-flúor-4-(1-(4-fluorfenil)etilamino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
    5-cloro-2-flúor-4-(2-morfolino-1-feniletilamino)-A/-(tiazol-2
    Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 697/724
    9/32 il)benzenossulfonamida;
    (S)-2-flúor-5-metil-4-(1-fenilpropilamino)-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida;
    (S)-3-cloro-4-(1-feniletilamino)-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida;
    5-cloro-2-flúor-4-(1-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)propilamino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
    (fí)-3-cloro-4-(2-hidróxi-1-feniletilamino)-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida;
    (S)-5-cloro-2-flúor-A/-(tiazol-2-il)-4-(1 -otolilpropilamino)benzenossulfonamida;
    (fí)-4-(2-(azetidin-1 -il)-1 -feniletilamino)-5-cloro-2-flúor-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
    (S)-5-cloro-4-(1-(2-clorofenil)etilamino)-2-flúor-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
    5-cloro-2-flúor-4-(1-fenilciclobutilamino)-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida;
    5-cloro-2-flúor-4-(3-metil-1-fenilbutilamino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
    (S)-5-cloro-2-flúor-4-(2-metóxi-1-feniletilamino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
    (fí)-5-cloro-2-flúor-4-(2-metóxi-1-feniletilamino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
    3-cloro-4-(1-fenilciclobutilamino)-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida;
    (S)-5-cloro-2-flúor-4-(1-feniletilamino)-A/-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
    3-cloro-4-(3-feniloxetan-3-ilamino)-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida;
    (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1-(naftalen-1-il)etil)amino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
    (S)-5-cloro-2-flúor-A/-(tiazol-2-il)-4-((1 -(3(trifluormetil)fenil)etil)amino)benzenossulfonamida;
    sal de ácido fórmico de (fí)-3-cloro-A/-(tiazol-2-il)-4-((2,2,2-triflúor-1
    Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 698/724
    10/32 feniletil)amino)benzenossulfonamida;
    (S)-5-cloro-4-((1-(5-cloro-2-fluorfenil)etil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    (S)-5-cloro-4-((1-(3-cloro-2-fluorfenil)etil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    (S)-4-((1-(3-bromofenil)etil)amino)-5-cloro-2-flúor-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
    (S)-5-cloro-4-((1-(5-cloro-2-fluorfenil)etil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
    (S)-3-cloro-2-flúor-4-((1-(2-fluorfenil)etil)amino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
    (S)-5-cloro-4-((1-(4-clorofenil)etil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
    (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1-(naftalen-2-il)etil)amino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
    5-cloro-4-((2-cianobenzil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida;
    5-cloro-2-flúor-4-((1-fenilciclobutil)amino)-A/-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
    5-cloro-2-flúor-4-((1-fenilciclopropil)amino)-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    (S)-3,5-dicloro-4-((1-(2-fluorfenil)etil)amino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
    (S)-3-cloro-4-((1-feniletil)amino)-A/-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
    (S)-2,5-diflúor-4-((1 -(2-fluorfenil)etil)amino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
    (S)-2,6-diflúor-4-((1-(2-fluorfenil)etil)amino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
    (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1-(2-fluorfenil)etil)amino)-A/-(tiazol-4Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 699/724
    11/32 il)benzenossulfonamida;
    5-cloro-2-flúor-4-((1-(4-fluorfenil)ciclopropil)amino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
    (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1-(3-fluorfenil)etil)amino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
    (S)-5-cloro-4-((1-(3-clorofenil)etil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
    (S)-5-cloro-4-((1-(3,5-diclorofenil)etil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
    (S)-5-cloro-4-((1-(2,4-difluorfenil)etil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
    (S)-5-cloro-4-((1-(3,4-difluorfenil)etil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
    2,2,2-trifluoracetato de (S)-5-cloro-4-((2-(dimetilamino)-1 -feniletil)amino)-2flúor-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida;
    2,2,2-trifluoracetato de ffí/-5-cloro-4-((2-(dimetilamino)-1 -feniletil)amino)-2- flúor-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida;
    2,2,2-trifluoracetato de (S)-4-((2-(azetidin-1 -il)-1 -feniletil)amino)-5-cloro-2- flúor-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida;
    2,2,2-trifluoracetato de (S)-5-cloro-4-((2-(3-fluorazetidin-1 -il)-1 feniletil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida;
    (S)-5-cloro-4-((2-(3,3-difluorazetidin-1 -il)-1 -feniletil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
    (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1 -fenil-2-(pirrolidin-1 -il)etil)amino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
    (fí)-5-cloro-2-flúor-4-((1-fenil-2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
    Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 700/724
    12/32 (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1 -fenil-2-(pirrolidin-1 -il)etil)amino)-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    2,2,2-trifluoracetato de (S)-5-cloro-2-flúor-4-((2-morfolino-1 -feniletil)amino)-A/(tiazol-2-il)benzenossulfonamida;
    (S)-3-cloro-4-((1-(2-fluorfenil)etil)amino)-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida;
    (S)-5-cloro-4-((1-(2-clorofenil)etil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    5-cloro-4-((ciclopropil(fenil)metil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
    5-cloro-2-flúor-4-((1-(3-fluorfenil)ciclobutil)amino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
    5-cloro-2-flúor-4-((1-(2-fluorfenil)ciclobutil)amino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
    (S)-5-cloro-2-flúor-4-((3-metil-1-fenilbutil)amino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
    (fí)-5-cloro-2-flúor-4-((3-metil-1-fenilbutil)amino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
    (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1-fenilbutil)amino)-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida;
    (S)-5-cloro-4-((1-(2-((dimetilamino)metil)fenil)etil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
    (fí)-5-cloro-4-((1-(2-((dimetilamino)metil)fenil)etil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
    4-((2-((terc-butil(metil)amino)metil)benzil)amino)-2,6-diflúor-/\/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    (fí)-2,6-diflúor-4-((2-flúor-6-(1-hidroxietil)benzil)amino)-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    4-((2-((terc-butil(metil)amino)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2,3-diflúor-/\/-(tiazol-
    Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 701/724
    13/32
    4-il)benzenossulfonamida;
    2.6- diflúor-4-((2-flúor-6-((metil(terc-pentil)amino)metil)benzil)amino)-A/-(tiazol-
    4-il)benzenossulfonamida;
    4-((2-(((ciclopropilmetil)(metil)amino)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
    4-((2-((terc-butilamino)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    4-((2-((ciclobutilamino)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    2.6- diflúor-4-((2-flúor-6-((isobutil(metil)amino)metil)benzil)amino)-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    2.6- diflúor-4-((2-flúor-6-(2-metilpiridin-4-il)benzil)amino)-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    4-((2-((ciclobutil(metil)amino)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(tiazol4-il)benzenossulfonamida;
    4-((2-((terc-butil(metil)amino)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(tiazol4-il)benzenossulfonamida;
    2.6- diflúor-4-((2-flúor-6-((metil(oxetan-3-il)amino)metil)benzil)amino)-A/(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
    2.6- diflúor-4-((2-flúor-6-((isopropil(metil)amino)metil)benzil)amino)-A/-(tiazol-
    4-il)benzenossulfonamida;
    2.6- diflúor-4-((2-flúor-6-((1-metilazetidin-3-il)óxi)benzil)amino)-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    4-((2-((dietilamino)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    2.6- diflúor-4-((2-flúor-6-((metil((3-metiloxetan-3il)metil)amino)metil)benzil)amino)-A/-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
    Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 702/724
    14/32
    2.6- diflúor-4-((2-flúor-6-(((2-metoxietil)(metil)amino)metil)benzil)amino)-A/(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
    4- ((2-((dimetilamino)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    5- cloro-2-flúor-4-((2-flúor-6-(metoximetil)benzil)amino)-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1-(2-flúor-5-(oxetan-3-ilmetóxi)fenil)etil)amino)-A/(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
    5-cloro-4-((1-(2-((dimetilamino)metil)fenil)ciclopropil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-
    4-il)benzenossulfonamida;
    (S)-5-cloro-4-((1-(5-(2,2-difluoretil)-2-fluorfenil)etil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1-(2-flúor-5-((3-metiloxetan-3-il)metóxi)fenil)etil)amino)A/-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
    (S)-3-ciano-4-((1-(2-fluorfenil)etil)amino)-A/-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
    (S)-2,6-diflúor-4-((1-(2-flúor-5-metoxifenil)etil)amino)-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    (S)-4-((1-(5-ciano-2-fluorfenil)etil)amino)-2,6-diflúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    4-((2-((dimetilamino)metil)benzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    (S)-4-((1-(2,5-difluorfenil)etil)amino)-2,6-diflúor-A/-(isoxazol-3il)benzenossulfonamida;
    (S)-4-((1-(5-(difluormetil)-2-fluorfenil)etil)amino)-2,6-diflúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    2.6- diflúor-4-((1-fenilciclopropil)amino)-A/-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
    (fí)-5-cloro-4-((1-(3-((dimetilamino)metil)fenil)etil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-4
    Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 703/724
  15. 15/32 il)benzenossulfonamida;
    (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1-(2-flúor-5-hidroxifenil)etil)amino)-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1-(2-flúor-5-(oxetan-3-ilóxi)fenil)etil)amino)-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    (S)-2,6-diflúor-4-((1-(2-flúor-5-(metoximetil)fenil)etil)amino)-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    5-cloro-4-((2,5-difluorbenzil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-4- il)benzenossulfonamida;
    (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1-(2-flúor-5-(metoximetil)fenil)etil)amino)-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    (fí)-5-cloro-4-((1-(2,5-difluorfenil)-2,2-difluoretil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    5-cloro-4-((3,6-diflúor-2-(hidroximetil)benzil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    5-cloro-4-((2-cloro-6-metilbenzil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    5-cloro-4-((2-((dimetilamino)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    (S)-5-cloro-4-((1-(5-ciano-2-fluorfenil)etil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    (S)-5-cloro-4-((1-(3-((dimetilamino)metil)fenil)etil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    (S)-5-cloro-4-((1-(5-(difluormetóxi)-2-fluorfenil)etil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    (S)-3-cloro-4-((1-(2,6-difluorfenil)etil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 704/724
  16. 16/32
    5-cloro-2-flúor-4-((5-flúor-2-metilbenzil)amino)-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    (S)-4-((1-(5-cloro-2-fluorfenil)etil)amino)-2,6-diflúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1-(2-flúor-5-metoxifenil)etil)amino)-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    (S)-4-((1-(2,5-difluorfenil)etil)amino)-5-etil-2-flúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    5-cloro-4-((1-(2,5-difluorfenil)ciclopropil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    (S)-4-((1-(2,5-difluorfenil)etil)amino)-A/-(tiazol-4-il)-3(trifluormetil)benzenossulfonamida;
    (S)-3-cloro-4-((1-(5-cloro-2-fluorfenil)etil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    (S)-5-cloro-4-((1-(2-fluorfenil)etil)amino)-2-metil-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
    (S)-5-cloro-2-flúor-A/-(tiazol-4-il)-4-((1 -(2,4,5trifluorfenil)etil)amino)benzenossulfonamida;
    (S)-2,6-diflúor-4-((1-(2-fluorfenil)etil)amino)-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    5-cloro-4-((1-(2,4-difluorfenil)ciclopropil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    (S)-5-cloro-4-((1-(5-ciclopropil-2-fluorfenil)etil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    (fí)-5-cloro-2-flúor-A/-(tiazol-2-il)-4-((2,2,2-triflúor-1-(2fluorfenil)etil)amino)benzenossulfonamida;
    (S)-5-cloro-4-((1-(3,5-difluorfenil)etil)amino)-2-flúor-/V-(tiazol-4
    Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 705/724
  17. 17/32 il)benzenossulfonamida;
    (S)-5-cloro-4-((1-(2-clorofenil)propil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    5-cloro-2-flúor-4-((1-(2-fluorfenil)ciclopropil)amino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
    (S)-5-cloro-4-((1-(2,5-difluorfenil)etil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    (S)-5-cloro-4-((1-(2,5-difluorfenil)etil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
    (S)-5-cloro-A/-(5-clorotiazol-2-il)-2-flúor-4-((1 -(2fluorfenil)etil)amino)benzenossulfonamida;
    (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1-(2-fluorfenil)etil)amino)-A/-(5-fluortiazol-2il)benzenossulfonamida;
    (S)-5-cloro-2-flúor-A/-(5-fluortiazol-2-il)-4-((1 fenilpropil)amino)benzenossulfonamida;
    (S)-3-cloro-4-((1-(2-cloro-6-fluorfenil)etil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida; e (S)-5-cloro-4-((1-(2,5-difluorfenil)etil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida.
    15. Composto, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que:
    R1 é arila substituída com heterociclialquila opcionalmente substituída e opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados dentre halo, alquila, haloalquila, cicloalquila opcionalmente substituída, ciano, -R9-OR12, -R9-N(R10)R11, -R9-N(R10)-R13-OR12, heterociclila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída;
    R2 é tiazolila opcionalmente substituída; e
    Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 706/724
  18. 18/32
    R13 é uma cadeia de alquileno ramificada ou linear.
    16. Composto, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO por ser selecionado dentre:
    2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-(azetidin-1 -ilmetil)benzil)amino)-5-cloro-2-flúorA/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida;
    2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-(azetidin-1 -ilmetil)benzil)amino)-5-cloro-2-flúorA/-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
    5-cloro-4-((2-((2,2-dimetilazetidin-1-il)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2-flúor-A/(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
    4-((2-((2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metil)-6-fluorbenzil)amino)-5-cloro-2-flúorA/-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
    4-((2-cloro-6-((3-fluorazetidin-1-il)metil)benzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    2- flúor-4-((2-flúor-6-((3-fluorazetidin-1-il)metil)benzil)amino)-3-metil-A/-(tiazol4-il)benzenossulfonamida;
    4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-4-fluorbenzil)amino)-5-cloro-2-flúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    3- cloro-2-flúor-4-((2-flúor-6-((3-fluorazetidin-1-il)metil)benzil)amino)-A/-(tiazol-
    4-il)benzenossulfonamida;
    4- ((2-(azetidin-1-ilmetil)-3,6-difluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-5-cloro-2-flúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    2-flúor-4-((2-flúor-6-((3-fluorazetidin-1-il)metil)benzil)amino)-5-metil-A/-(tiazol4-il)benzenossulfonamida; e
    4-((2-((3-etóxi-3-metilazetidin-1-il)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
    Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 707/724
  19. 19/32 (S)-4-((2-(1 -(azetidin-1 -il)etil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    (fí)-4-((2-(1-(azetidin-1-il)etil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-2,3-diflúor-6-metil-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-3,6-difluorbenzil)amino)-2,3,6-triflúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    2.6- diflúor-4-((2-flúor-6-((3-hidróxi-3-(trifluormetil)azetidin-1 il)metil)benzil)amino)-A/-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
    4-((2-cloro-6-((2,2-dimetilazetidin-1-il)metil)benzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(tiazol4-il)benzenossulfonamida;
    4-((2-((2,2-dimetilazetidin-1-il)metil)-3-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(tiazol4-il)benzenossulfonamida;
    4-((2-((3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
    2.6- diflúor-4-((2-((3-(2-metoxipropan-2-il)azetidin-1-il)metil)benzil)amino)-A/(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
    4-((2-((1-azaespiro[3.3]heptan-1-il)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
    4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-3,6-difluorbenzil)amino)-2,3-diflúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    4-((2-(2-(3,3-difluorazetidin-1-il)etil)benzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    2.6- diflúor-4-((2-flúor-6-((3-metóxi-3-metilazetidin-1-il)metil)benzil)amino)-A/(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
    4-((2-((5-azaespiro[2.3]hexan-5-il)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 708/724
  20. 20/32 (tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
    2.6- diflúor-4-((2-(2-(3-fluorazetidin-1-il)etil)benzil)amino)-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    4-((2-((2,2-dimetilazetidin-1-il)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2-flúor-3-metil-A/(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
    4-((2-((3-(difluormetil)azetidin-1-il)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
    2.6- diflúor-4-((2-flúor-6-((3-flúor-3-metilazetidin-1-il)metil)benzil)amino)-A/(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
    4-((2-((2,2-dimetilazetidin-1-il)metil)benzil)amino)-2,6-diflúor-3-metil-A/-(tiazol4-il)benzenossulfonamida;
    4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-cloro-3-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-ciclopropilbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    2.6- diflúor-4-((2-flúor-6-((3-hidróxi-3-metilazetidin-1-il)metil)benzil)amino)-A/(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
    4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-etilbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-metilbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-4-il)-5vinilbenzenossulfonamida;
    2.6- diflúor-4-((2-flúor-6-(pirrolidin-1-ilmetil)benzil)amino)-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    4-((2-((2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6diflúor-A/-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
    Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 709/724
  21. 21/32 (fí)-2,6-diflúor-4-((2-flúor-6-((2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)metil)benzil)amino)A/-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
    4-((2-((1-oxa-6-azaespiro[3.4]octan-6-il)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6diflúor-A/-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
    4-((2-((1-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6diflúor-A/-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
    4-((2-((6-oxa-1-azaespiro[3.3]heptan-1-il)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6diflúor-A/-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
    (S)-2,6-diflúor-4-((2-flúor-6-((2-metilpirrolidin-1 -il)metil)benzil)amino)-A/(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
    4-((2-((6-azaespiro[3.4]octan-6-il)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
    4-((2-((6,6-diflúor-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6diflúor-A/-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
    4-((2-((1,1-diflúor-5-azaespiro[2.3]hexan-5-il)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6diflúor-A/-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
    (fí)-2,6-diflúor-4-((2-flúor-6-((3-fluorpirrolidin-1-il)metil)benzil)amino)-A/-(tiazol4-il)benzenossulfonamida;
    (S)-2,6-diflúor-4-((2-flúor-6-((3-fluorpirrolidin-1 -il)metil)benzil)amino)-A/-(tiazol4-il)benzenossulfonamida;
    2.6- diflúor-4-((2-flúor-6-((3-metoxiazetidin-1-il)metil)benzil)amino)-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    2.6- diflúor-4-((2-flúor-6-((3-metilazetidin-1-il)metil)benzil)amino)-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    4-((2-((3,3-dimetilazetidin-1-il)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(tiazol4-il)benzenossulfonamida;
    2.6- diflúor-4-((2-flúor-6-((4-metilpiperazin-1-il)metil)benzil)amino)-/V-(tiazol-4
    Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 710/724
  22. 22/32 il)benzenossulfonamida;
    5-cloro-2-flúor-4-((2-flúor-5-(2-(3-fluorazetidin-1-il)etil)benzil)amino)-A/-(tiazol4-il)benzenossulfonamida;
    4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-3-fluorbenzil)amino)-3-cloro-2,6-diflúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-3-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    4-((5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-fluorbenzil)amino)-5-cloro-2-flúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-metoxibenzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    4-((5-(azetidin-1-ilmetil)-2-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    4-((2-(2-(azetidin-1-il)etil)benzil)amino)-5-cloro-2-flúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    (S)-4-((1-(5-(azetidin-1-ilmetil)-2-fluorfenil)etil)amino)-5-cloro-2-flúor-A/-(tiazol4-il)benzenossulfonamida;
    (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1-(2-flúor-5-(piperidin-1-ilmetil)fenil)etil)amino)-A/(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
    (S)-4-((1-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-fluorfenil)etil)amino)-5-cloro-2-flúor-A/(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
    4-((2-((2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
    4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-2,5-diflúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-3-cloro-2,6-diflúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 711/724
  23. 23/32
    4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-3-metil-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    4-((2-((2,2-dimetilazetidin-1-il)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(tiazol4-il)benzenossulfonamida;
    4- ((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    5- cloro-4-((2-((4,4-difluorpiperidin-1-il)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2-flúor-A/(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
    4-((2-((7-oxa-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metil)-3,6-difluorbenzil)amino)-5cloro-2-flúor-A/-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
    4- ((2-(azetidin-1-ilmetil)-3,6-difluorbenzil)(metil)amino)-2,6-diflúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    5- cloro-4-((2-cloro-6-((6-metil-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2il)metil)benzil)amino)-2-flúor-A/-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
    4- ((2-((2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)metil)-6-clorobenzil)amino)-5-cloro-2flúor-A/-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
    5- cloro-2-flúor-4-((2-flúor-6-(morfolinometil)benzil)amino)-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    4- ((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-clorobenzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    2,6-diflúor-4-((2-flúor-6-((3-fluorazetidin-1-il)metil)benzil)amino)-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    5- cloro-2-flúor-4-((2-flúor-6-((3-metoxiazetidin-1-il)metil)benzil)amino)-A/(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
    4-((2-((2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)metil)-6-clorobenzil)amino)-2,6Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 712/724
  24. 24/32 diflúor-A/-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
    4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-4,5-difluorbenzil)amino)-5-cloro-2-flúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    4- ((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-3-cloro-2-flúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    5- cloro-2-flúor-4-((2-flúor-6-((3-fluorazetidin-1-il)metil)benzil)amino)-A/-(tiazol4-il)benzenossulfonamida;
    4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-3,6-difluorbenzil)amino)-5-cloro-2-flúor-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida;
    2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-(azetidin-1 -ilmetil)-6-cloro-3-fluorbenzil)amino)-
    2,6-diflúor-3-metil-A/-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida; e
    2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-((3,3-di metilazetidi n-1 -il)metil)-6fluorbenzil)amino)-2,3-diflúor-6-metil-A/-(tiazol-4-il)benzenossulfonamida.
    17. Composto, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que:
    R1 é arila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados dentre halo, alquila, haloalquila, cicloalquila opcionalmente substituída, ciano, -R9-OR12, -R9-N(R10)R11, -R9-N(R10)-R13-OR12, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclialquila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída;
    R2 é tiadiazolila opcionalmente substituída, isotiazolila opcionalmente substituída, oxazolila opcionalmente substituída, isoxazolila opcionalmente substituída; e
    R13 é uma cadeia de alquileno ramificada ou linear.
    18. Composto, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO por ser selecionado dentre:
    3-cloro-4-(1-fenilpropilamino)-A/-(1,2,4-tiadiazol-5-il)benzenossulfonamida;
    Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 713/724
  25. 25/32 (fí)-3-cloro-4-(1 -fenilpropilamino)-A/-(1,2,4-tiadiazol-5il)benzenossulfonamida;
    (S)-3-cloro-4-(1 -fenilpropilamino)-A/-(1,2,4-tiadiazol-5il)benzenossulfonamida;
    3- cloro-4-(1-feniletilamino)-A/-(1,2,4-tiadiazol-5-il)benzenossulfonamida;
    2.5- diflúor-4-(1-fenilpropilamino)-A/-(1,2,4-tiadiazol-5-il)benzenossulfonamida;
    4- (benzilamino)-3-cloro-A/-(1,2,4-tiadiazol-5-il)benzenossulfonamida;
    3- cloro-4-(2-fenilpropilamino)-A/-(1,2,4-tiadiazol-5-il)benzenossulfonamida;
    2.6- diflúor-4-((2-flúor-6-((3-flúor-3-metilazetidin-1-il)metil)benzil)amino)-A/(isoxazol-3-il)benzenossulfonamida;
    4- ((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-2-flúor-A/-(isoxazol-3-il)-5metilbenzenossulfonamida;
    2.6- diflúor-4-((2-flúor-6-((isopropil(metil)amino)metil)benzil)amino)-A/(isoxazol-3-il)benzenossulfonamida;
    2,3-diflúor-4-((2-flúor-6-(pirrolidin-1-ilmetil)benzil)amino)-A/-(isoxazol-3il)benzenossulfonamida;
    4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(isotiazol-4il)benzenossulfonamida;
    4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-3,6-difluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(5metilisoxazol-3-il)benzenossulfonamida;
    4-((2-((terc-butil(metil)amino)metil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/(isotiazol-3-il)benzenossulfonamida;
    4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(isotiazol-3il)benzenossulfonamida;
    4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-2,6-diflúor-3-metil-A/-(1,2,4-tiadiazol-5il)benzenossulfonamida;
    4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-3-cloro-2,6-diflúor-A/-(1,2,4-tiadiazol-5
    Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 714/724
  26. 26/32 il)benzenossulfonamida;
    4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(isoxazol-3il)benzenossulfonamida;
    4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(isoxazol-3il)benzenossulfonamida;
    4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-5-cloro-2-flúor-A/-(isoxazol-3il)benzenossulfonamida;
    4- ((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-5-cloro-2-flúor-A/-(isoxazol-3il)benzenossulfonamida;
    (S)-5-cloro-4-((1-(2,5-difluorfenil)etil)amino)-2-flúor-A/-(oxazol-2il)benzenossulfonamida; e
    2,2,2-trifluoracetato de 4-((2-(azetidin-1 -ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-2-flúorA/-(isoxazol-3-il)-3-metilbenzenossulfonamida.
    19. Composto, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que:
    R1 é uma arila opcionalmente substituída; e
    R2 é A/-heteroarila com 6 membros opcionalmente substituída.
    20. Composto, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é selecionado dentre piridinila opcionalmente substituída, pirimidinila opcionalmente substituída, piridazinila opcionalmente substituída e pirazinila opcionalmente substituída.
    21. Composto, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADO por ser selecionado dentre:
    5- cloro-2-flúor-A/-(6-fluorpiridin-2-il)-4-(1 fenilpropilamino)benzenossulfonamida;
    (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1-(2-fluorfenil)etil)amino)-A/-(6-fluorpiridin-2il)benzenossulfonamida;
    Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 715/724
  27. 27/32 (S)-5-cloro-4-((1-(2-clorofenil)etil)amino)-2-flúor-A/-(6-fluorpiridin-2il)benzenossulfonamida;
    2,2,2-trifluoracetato de (S)-5-cloro-2-flúor-A/-(6-fIuorpiridin-2-il)-4-((1 -fenil-2(pirrolidin-1-il)etil)amino)benzenossulfonamida;
    4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-3,6-difluorbenzil)amino)-5-cloro-2-flúor-A/-(6fluorpiridin-2-il)benzenossulfonamida;
    4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-5-cloro-2-flúor-A/-(6-fluorpiridin2-il)benzenossulfonamida;
    4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(pirimidin-2il)benzenossulfonamida;
    4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(5-fluorpiridin-2il)benzenossulfonamida;
    4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(piridazin-3il)benzenossulfonamida;
    4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(pirimidin-4il)benzenossulfonamida;
    4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-2,6-diflúor-3-metil-A/-(pirimidin-4il)benzenossulfonamida;
    4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-2-flúor-A/-(6-fluorpiridin-2-il)-5metilbenzenossulfonamida;
    4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(piridin-2il)benzenossulfonamida;
    4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(6-fluorpiridin-2il)benzenossulfonamida;
    4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-2,6-diflúor-A/-(6-fluorpiridin-2il)benzenossulfonamida;
    4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorbenzil)amino)-5-cloro-2-flúor-A/-(piridazin-3
    Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 716/724
  28. 28/32 il)benzenossulfonamida;
    (S)-5-cloro-4-((1-(2-clorofenil)etil)amino)-2-flúor-A/-(2-(trifluormetil)pirimidin-4il)benzenossulfonamida;
    (S)-5-cloro-4-((1-(2-clorofenil)etil)amino)-2-flúor-A/-(6-metilpirimidin-4il)benzenossulfonamida;
    (S)-5-cloro-4-((1-(5-cloro-2-fluorfenil)etil)amino)-2-flúor-A/-(pirazin-2il)benzenossulfonamida;
    (fí)-5-cloro-4-((1-(5-cloro-2-fluorfenil)-2,2,2-trifluoretil)amino)-2-flúor-A/(pirimidin-4-il)benzenossulfonamida;
    (S)-4-((1-(2,5-difluorfenil)etil)amino)-2,6-diflúor-A/-(pirimidin-4il)benzenossulfonamida;
    (S)-4-((1-(2-cloro-5-fluorfenil)propil)amino)-2,6-diflúor-A/-(pirimidin-4il)benzenossulfonamida;
    (S)-4-((1-(5-cloro-2-fluorfenil)etil)amino)-2,6-diflúor-A/-(pirimidin-4il)benzenossulfonamida;
    5-cloro-2-flúor-4-((1-(2-fluorfenil)ciclopropil)amino)-A/-(pirimidin-4il)benzenossulfonamida;
    5-cloro-4-((1-(2,5-difluorfenil)ciclopropil)amino)-2-flúor-A/-(pirimidin-4il)benzenossulfonamida;
    (S)-3-cloro-4-((1-(2-clorofenil)etil)amino)-2-flúor-A/-(pirimidin-4il)benzenossulfonamida;
    (S)-4-((1-(5-cloro-2-fluorfenil)etil)amino)-2-flúor-5-metil-A/-(pirimidin-4il)benzenossulfonamida;
    (S)-4-((1-(2,5-difluorfenil)etil)amino)-A/-(pirimidin-4-il)-3(trifluormetil)benzenossulfonamida;
    4-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-5-cloro-2-flúor-A/-(6-fluorpiridin-2il)benzenossulfonamida;
    Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 717/724
  29. 29/32 (S)-5-cloro-4-((1-(2-clorofenil)propil)amino)-2-flúor-A/-(pirimidin-4il)benzenossulfonamida; e (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1-(2-fluorfenil)propil)amino)-A/-(6-fluorpiridin-2il)benzenossulfonamida.
    22. Composto, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é uma heteroarila monocíclica opcionalmente substituída ou uma heteroarila bicíclica opcionalmente substituída.
    23. Composto, de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADO por ser selecionado dentre:
    5-cloro-2-flúor-A/-(6-fluorpiridin-2-il)-4-((isoquinolin-8ilmetil)amino)benzenossulfonamida;
    (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1-(isoquinolin-8-il)etil)amino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
    (fí)-5-cloro-2-flúor-4-((1-(isoquinolin-8-il)etil)amino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
    5-cloro-2-flúor-4-(isoquinolin-8-ilmetilamino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
    5-cloro-2-flúor-4-((1-(piridin-3-il)propan-2-il)amino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
    5-cloro-2-flúor-4-((1-(piridin-3-il)propil)amino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
    5-cloro-2-flúor-4-((1-(piridin-4-il)propil)amino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
    3-cloro-4-((1-(piridin-2-il)propil)amino)-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida; (S)-3-cloro-4-((1-(piridin-2-il)etil)amino)-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida;
    3-cloro-4-((1 -(1 -metil-1 /7-pirazol-4-i l)eti l)am ino)-A/-(tiazol-2il)benzenossulfonamida;
    Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 718/724
  30. 30/32
    2,2,2-trifluoracetato de
    5-cloro-2-flúor-4-((isoquinolin-8-ilmetil)amino)-A/(tiazol-4-il)benzenossulfonamida;
    sal de ácido fórmico de (fí)-5-cloro-2-flúor-4-((1-(piridin-3-il)etil)amino)-A/(tiazol-2-il)benzenossulfonamida;
    5-cloro-2-flúor-4-(((6-flúor-1 H-indol-7-il)metil)amino)-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida; e
    5-cloro-2-flúor-4-(((6-flúor-1 H-indazol-7-il)metil)amino)-A/-(tiazol-4il)benzenossulfonamida.
    24. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é -S(O)t- (onde t é 0, 1 ou 2), em que o composto tem a fórmula (Ic) a seguir:
    R7
    R1—A-S(O)t
    A 0 (R6)q
    O r2
    II /
    S—NH (Ic) em que cada um de q, t, A, R1, R2, R6 e R7 é conforme definido acima na reivindicação 1; na forma de um estereoisômero, enantiômero ou tautômero do mesmo ou misturas desses; ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    25. Composto, de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADO pelo fato de que A é uma ligação direta, em que o composto tem a fórmula (Id) a seguir: R7 O R2
    II /
    S—NH
    R1-S(O)t
    O (R6)q (Id) em que cada um de q, t, R1, R2, R6 e R7 é conforme definido acima na reivindicação 1; na forma de um estereoisômero, enantiômero ou tautômero do mesmo ou misturas desses; ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 719/724
  31. 31/32
    26. Composto, de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADO pelo fato de que A é -(CH2)m-C(R4)(R5)-(CH2)n-, em que o composto tem a fórmula (Ic2) a seguir:
    R· (Ic2) (R6)q em que cada um de m, n, t, R1, R2, R4, R5, R6 e R7 é conforme definido acima na reivindicação 1; na forma de um estereoisômero, enantiômero ou tautômero do mesmo ou misturas desses; ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    27. Composto, de acordo com a reivindicação 26, CARACTERIZADO por ser (S)-5-cloro-2-flúor-4-((1-feniletil)tio)-A/-(tiazol-2-il)benzenossulfonamida.
    28. Composição farmacêutica CARACTERIZADA por compreender um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 27, como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero do mesmo ou uma mistura desses; ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    29. Método para tratar uma doença ou condição associada à atividade do Nai/1.6 em um mamífero, em que a doença ou condição é a epilepsia e/ou um transtorno convulsivo epiléptico e em que o método é CARACTERIZADO por compreender administrar ao mamífero que dela necessita uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 27, como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero do mesmo ou uma mistura desses; ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    30. Método para diminuir o fluxo iônico através do Nai/1.6 em uma célula mamífera, o método sendo CARACTERIZADO por compreender colocar a célula em
    Petição 870190050645, de 30/05/2019, pág. 720/724
  32. 32/32 contato com um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 27, como um esteroisômero, enantiômero ou tautômero do mesmo ou uma mistura desses; ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    31. Método para inibir seletivamente um primeiro canal de sódio disparado por tensão elétrica em vez de um segundo canal de sódio disparado por tensão elétrica em um mamífero, o método sendo CARACTERIZADO por compreender administrar ao mamífero uma quantidade moduladora de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 27, como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero do mesmo ou uma mistura desses; ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    32. Método, de acordo com a reivindicação 31, CARACTERIZADO pelo fato de que o primeiro canal de sódio disparado por tensão elétrica é Na/1.6.
  33. 33. Método, de acordo com a reivindicação 32, CARACTERIZADO pelo fato de que o segundo canal de sódio disparado por tensão elétrica é Na/1.5.
  34. 34. Método, de acordo com a reivindicação 32, CARACTERIZADO pelo fato de que o segundo canal de sódio disparado por tensão elétrica é Na/1.1.
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