JP6407285B2 - ＲＯＲγ調節因子 - Google Patents

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Description

(関連出願の相互関係)
本出願は、2013年9月9日に提出された米国仮出願番号第61/875,220号の優先権の利益を主張するものであり、出典明示によりその全てを本明細書に組み込む。
本発明は、レチノイド関連オーファン受容体RORγの調節因子および該調節因子を使用する方法に関する。本明細書に記載の化合物は、ヒトおよび動物において様々な疾患および障害を診断、予防または治療するために特に有用であり得る。疾患の例には、乾癬、関節炎、喘息、炎症性腸疾患および多発性硬化症が挙げられる。
(関連分野の要約)
レチノイド関連オーファン受容体RORα、RORβおよびRORγは、多くの生物学的プロセス、例えば、臓器形成、免疫、代謝および概日リズムにおいて重要な役割を果たす。例えば、非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；および非特許文献４を参照されたい。
RORγは、幾つかの組織、例えば胸腺、腎臓、肝臓および筋肉で発現している。RORγの2つのアイソフォーム：RORγ1およびRORγ2(各々、RORγおよびRORγtとしても知られている)が同定されている。例えば、非特許文献５；非特許文献６；および非特許文献７を参照されたい。RORγtの発現は、リンパ系細胞型、例えば、CD4+CD8+胸腺細胞、IL-17産生Tヘルパー(Th17)細胞、リンパ系組織誘導細胞(LTi)およびγδ細胞に限定されている。RORγtは、リンパ節およびパイエル板の発達、ならびにTh17、γδおよびLTi細胞の正常な分化にとって必須である。例えば、非特許文献３；非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０；および非特許文献１１を参照されたい。
炎症促進サイトカイン類［例えば、Th17細胞および他のRORγ+リンパ球により産生されるIL-17A(IL-17とも呼ばれる)、IL-17FおよびIL-22］は、活性化して、細胞外病原体に対する免疫応答を統括する。例えば、非特許文献１０；および非特許文献１２を参照されたい。RORγは、IL-17の転写を直接制御しており、マウスにおいてRORγを破壊することにより、IL-17の産生が低減する。例えば、非特許文献８を参照されたい。
制御されていないIL-17の産生は、いくつかのヒト自己免疫疾患および炎症性疾患、例えば多発性硬化症、関節リウマチ、関節炎、乾癬、炎症性腸疾患(IBD)および喘息と関連がある。例えば、非特許文献１３；非特許文献１４；非特許文献１５；非特許文献１６；非特許文献１７；非特許文献１８；非特許文献１９；非特許文献２０；非特許文献２１；および非特許文献２２を参照されたい。これらの疾患のマウスモデルにおいて、IL-17の抗体の中和またはIL-17受容体の遺伝子破壊によるIL-17機能阻害によって、疾患の進行または臨床的症状が緩和される。例えば、非特許文献２３を参照されたい。
マウスにおいてRORγを破壊すると、自己免疫疾患および炎症疾患（例えば、実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)、イミキモド(imiquimod)誘導性乾癬、大腸炎およびアレルギー性気道疾患）の動物モデルにおける疾患の進行または重症度も軽減する。例えば、非特許文献８；非特許文献２４；非特許文献２５；非特許文献２６；および非特許文献２７を参照されたい。
従来技術の欄に記載された各文献は、あらゆる目的のためにその全てが本明細書に組み込まれる。
様々な炎症および自己免疫疾患を治療するために複数の治療薬が存在しているが、これらの治療領域において重大な未解決の医学的要求が依然として存在している。ヒトの疾患におけるIL-17の役割ならびにマウス疾患モデルにおける標的としてのIL-17およびRORγの検証が得られれば、RORγt活性を調節することができる化合物は、複数の免疫および炎症性疾患の治療における治療的価値を提供することが理解される。
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(発明の概要)
一態様において、本発明は、式(I)：
Figure 0006407285
 ［式中、全ての置換基は本明細書において定義される］
の化合物あるいはその医薬的に許容される塩を提供する。本発明は、式Iの化合物の立体異性体（例えば、純粋な立体異性体、スカレミック(scalemic)形態およびラセミ形態）ならびに式Iの互変異性体を含む。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載したとおり、式(I)の化合物、立体異性体または医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載したとおり、細胞を、有効量の式(I)の化合物、立体異性体または医薬的に許容される塩と接触させることを特徴とする、細胞内のRORγ作用に拮抗するための方法を含む。この態様は、インビトロまたはインビボで行われ得る。
別の態様において、本発明は、RORγにより調節される疾患または障害に罹患している患者を治療するための方法を含んでおり、前記方法は、本明細書に記載したとおり、治療上有効な量の式(I)の化合物、立体異性体、医薬的に許容される塩または医薬組成物を、対象に投与することを特徴とする。
別の態様において、本発明は、対象における炎症性疾患または障害、自己免疫疾患または障害、アレルギー性疾患または障害、代謝性疾患または障害および／または癌から選択される疾患または障害を治療するための方法を含んでおり、本明細書に記載したとおり、前記方法は、治療上有効な量の式(I)の化合物または立体異性体、医薬的に許容される塩または医薬組成物を患者に投与することを特徴とする。
(発明の詳細な説明)
一態様において、本発明は、式(I)：
Figure 0006407285
 ［式中、
Xは、O、S、
Figure 0006407285
 であり；
nは、0または1であるが、但しXがS以外である場合、nは1であり；
Aは、
Figure 0006407285
 であり；
Rは、H、ハロ、OH、所望により置換されていてもよいC1-C4アルコキシ、CNまたは所望により置換されていてもよいC1-C4アルキルであり；
R1は、H、
Figure 0006407285
 、所望により置換されていてもよいC1-C4アルキルまたはOH(Xが
Figure 0006407285
 である場合)であり；
R2は、
Figure 0006407285
 （式中、qは0、1、2または3である）
であり；
R3は、所望により置換されていてもよい6〜10員単環式または二環式アリールあるいは所望により置換されていてもよい5〜10員単環式または二環式ヘテロアリールであり；
R4およびR5は、独立して、H、OH、所望により置換されていてもよいC1-C6アルキル、所望により置換されていてもよい単環式または二環式C3-C10シクロアルキル、所望により置換されていてもよいC6-C10単環式または二環式アリールスルホニル、所望により置換されていてもよいジデューテロC1-C4-アルキル、所望により置換されていてもよいC2-C6アルキニル、所望により置換されていてもよい5〜7員単環式ヘテロシクロ、所望により置換されていてもよい7〜10員二環式ヘテロシクロ、所望により置換されていてもよい4〜7員単環式ヘテロアリール、所望により置換されていてもよい8〜10員ビシクロヘテロアリール、所望により置換されていてもよいC2-C6アルケニルあるいは所望により置換されていてもよい単環式または二環式C4-C10シクロアルケニルであり；
R6は、OH、所望により置換されていてもよいC1-C4アルキルまたは所望により置換されていてもよいハロ-C1-C4-アルキルから選択され；
各々R4、R5およびR6の基は、所望により1〜3つの基で置換されていてもよく；但し、R4、R5およびR6のうちのただ1つのみはヒドロキシであり得る；
R7およびR8は、独立して、H、所望により置換されていてもよいC1-C4アルキル、所望により置換されていてもよい単環式または二環式C3-C10シクロアルキルまたはシアノから選択され；
R9およびR9aは、独立して、H、ハロ、所望により置換されていてもよいC1-C4アルキル、所望により置換されていてもよい単環式または二環式C3-C10シクロアルキルまたはシアノから選択され；
R10およびR11は、独立して、H、所望により置換されていてもよいC1-C4アルキルあるいは所望により置換されていてもよい単環式または二環式C3-C10シクロアルキルから選択されるか；あるいは、R10およびR11は、一緒になって環を形成してもよく；
R12およびR13は、独立して、H、所望により置換されていてもよいC1-C4アルキルあるいは所望により置換されていてもよい単環式または二環式C3-C10シクロアルキルから選択され；
R14は、Hまたは所望により置換されていてもよいC1-C4アルキルから選択され；
R15は、所望により置換されていてもよいC1-C4アルキル、所望により置換されていてもよいC1-C4アルコキシ、所望により置換されていてもよい4〜10員単環式または二環式ヘテロシクロ、所望により置換されていてもよいアミノ、所望により置換されていてもよい単環式または二環式C3-C10シクロアルキル、所望により置換されていてもよいC2-C6アルキニル、所望により置換されていてもよい4〜10員単環式または二環式ヘテロアリール、所望により置換されていてもよいC6-C10単環式または二環式アリールあるいは所望により置換されていてもよい単環式または二環式C6-C10アリールオキシから選択され；但し、R14およびR15の両方が、H、アルキルまたはハロアルキルであることはない；
Figure 0006407285
 は、所望により置換されていてもよい4〜16員の窒素含有単環式、二環式または三環式の環であって、これらはN、SおよびOから選択される0、1または2つの別のヘテロ原子を含有している］
の化合物、および／またはその医薬的に許容される塩および／またはその立体異性体および／またはその互変異性体を提供する。
別の態様において、式(II):
Figure 0006407285
 ［式中、
Xは、CH2またはSであり；
Rは、Hであり；
R1は、Hであり；
R3は、所望により置換されていてもよいC6-C10単環式または二環式アリールまたは所望により置換されていてもよい5〜10員単環式または二環式ヘテロアリールであり；
R4およびR5は、独立して、H、OH、所望により置換されていてもよいC1-C4アルキル、所望により置換されていてもよいC3-C10単環式または二環式シクロアルキル、所望により置換されていてもよい単環式または二環式アリールスルホニル、所望により置換されていてもよいジデューテロC1-C4-アルキル、所望により置換されていてもよいC2-C6アルキニル、所望により置換されていてもよい5〜7員単環式ヘテロシクロ、所望により置換されていてもよい7〜10員二環式ヘテロシクロ、所望により置換されていてもよい4〜7員単環式ヘテロアリール、所望により置換されていてもよい8〜10員ビシクロヘテロアリール、所望により置換されていてもよいC2-C6アルケニルまたは所望により置換されていてもよいC4-C8シクロアルケニルであり；
R6は、ヒドロキシまたは所望により置換されていてもよいC1-C4アルキルから選択され；
各々R4、R5およびR6の基は(可能であれば)、1〜3つの基で所望により置換されていてもよく；但し、R4、R5およびR6のうちのただ1つのみはヒドロキシであり得る；
qは1であり；
R14は、Hまたは所望により置換されていてもよいC1-C4アルキルであり；
R15は、所望により置換されていてもよいC1-C4アルキル、所望により置換されていてもよい単環式または二環式4〜10員ヘテロシクロ、所望により置換されていてもよいアミノ、所望により置換されていてもよい単環式または二環式C3-C10シクロアルキル、所望により置換されていてもよいC2-C6アルキニル、所望により置換されていてもよい単環式または二環式4〜10員ヘテロアリールまたは所望により置換されていてもよい単環式または二環式C6-C10アリールであり；
R12はHであり；および
R13はHである］
の化合物、および／またはその医薬的に許容される塩および／またはその立体異性体および／またはその互変異性体を提供する。
別の態様において、式：
Figure 0006407285
 ［式中、
Xは、CH2またはSであり；
R3は、所望により置換されていてもよい単環式または二環式C6-C10アリールまたは所望により置換されていてもよい単環式または二環式5〜10員ヘテロアリールであり；
R4およびR5は、各々トリハロ-C1-C3-アルキルであり；
R6は、ヒドロキシであり；
R14は、Hまたは所望により置換されていてもよいC1-C4アルキルであり；
R15は、所望により置換されていてもよいC1-C4アルキル、所望により置換されていてもよい5〜10員単環式または二環式ヘテロシクロ、所望により置換されていてもよいアミノ、所望により置換されていてもよい単環式または二環式C3-C10シクロアルキル、所望により置換されていてもよいC2-C6アルキニル、所望により置換されていてもよい5〜10員単環式または二環式ヘテロアリールあるいは所望により置換されていてもよい単環式または二環式C6-C10アリールである］
の化合物、および／またはその医薬的に許容される塩および／またはその立体異性体、および／またはその互変異性体を提供する。
前記態様の内の別の態様において、式：
Figure 0006407285
 ［式中、
R3は、所望により置換されていてもよいハロフェニル、所望により置換されていてもよいジハロフェニル、所望により置換されていてもよいC1-C6アルコキシフェニル、所望により置換されていてもよいシアノフェニル、所望により置換されていてもよいハロ5〜10員単環式または二環式ヘテロアリール、あるいは
Figure 0006407285
 であり；
R14は、Hまたは所望により置換されていてもよいC1-C4アルキルであり；
R15は、所望により置換されていてもよいC1-C4アルキル、所望により置換されていてもよい単環式または二環式5〜10員ヘテロシクロ-C1-C3-アルキル、所望により置換されていてもよいアミノ-C1-C3-アルキル、所望により置換されていてもよいアミノカルボニル-C1-C3-アルキル、所望により置換されていてもよいモノまたはジ-ヒドロキシ-C1-C3-アルキル、所望により置換されていてもよいC1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル、所望により置換されていてもよい単環式または二環式5〜10員ヘテロシクロ-単環式または二環式5〜8員ヘテロシクロ-C1-C3-アルキル、所望により置換されていてもよいC1-C3-アルキルカルボニルアミノ-C1-C3-アルキル、所望により置換されていてもよい単環式または二環式5〜10員ヘテロシクロカルボニル-C1-C3-アルキル、所望により置換されていてもよいフェニル-C1-C3-アルキルオキシカルボニル-C1-C3-アルキル、所望により置換されていてもよいカルボキシ-C1-C3-アルキル、所望により置換されていてもよい単環式または二環式5〜10員ヘテロアリール-C1-C3-アルキル、所望により置換されていてもよい単環式または二環式C3-C10-シクロアルキルアミノカルボニル-C1-C3-アルキル、所望により置換されていてもよい単環式または二環式5〜10員ヘテロシクロアミノカルボニル-C1-C3-アルキル、所望により置換されていてもよいシアノ-C1-C3-アルキル、所望により置換されていてもよいアミノカルボニル-C1-C3-アルキル、所望により置換されていてもよいアミノスルホニルフェニル-C1-C3-アルキル、所望により置換されていてもよいC1-C3-アルコキシカルボニル-C1-C3-アルキルあるいは所望により置換されていてもよいフェニル-C1-C3-アルキルであるか、あるいは
R15は、所望により置換されていてもよい単環式または二環式4〜10員ヘテロシクロであって、これは所望により置換されていてもよいC1-C4アルコキシカルボニルアミノ単環式または二環式4〜10員ヘテロシクロ、所望により置換されていてもよいフェニル-C1-C3-アルコキシカルボニル(C1-C3-アルキル)-(ヒドロキシ)単環式または二環式4〜10員ヘテロシクロ、所望により置換されていてもよい(モノまたはジ-ヒドロキシ)(モノまたはジ-C1-C3-アルキル)単環式または二環式4〜10員ヘテロシクロ、所望により置換されていてもよいC1-C3アルキルカルボニル(C1-C3アルキル)-(ヒドロキシ)単環式または二環式4〜10員ヘテロシクロ、所望により置換されていてもよいフェニル-C1-C3-アルコキシカルボニル(ハロ-C1-C3-アルキル)単環式または二環式4〜10員ヘテロシクロ、所望により置換されていてもよいC1-C3アルキルアミノ単環式または二環式4〜10員ヘテロシクロ、所望により置換されていてもよいアミノ単環式または二環式4〜10員ヘテロシクロ、所望により置換されていてもよいイミダゾリジノン、所望により置換されていてもよいジオキソイミダゾリジノン、所望により置換されていてもよいオキサテトラヒドロフラニル、所望により置換されていてもよいオキサピロリジニル、所望により置換されていてもよいテトラヒドロフラニル、所望により置換されていてもよいオキサピペリジニル、
所望により置換されていてもよい
Figure 0006407285
 、所望により置換されていてもよい
Figure 0006407285
 、所望により置換されていてもよいチエニル
Figure 0006407285
 所望により置換されていてもよい
Figure 0006407285
 、所望により置換されていてもよい
Figure 0006407285
 、所望により置換されていてもよい
Figure 0006407285
 、所望により置換されていてもよい
Figure 0006407285
 または所望により置換されていてもよいオキサビシクロヘプタニル
Figure 0006407285
 であるか、あるいは
R15は、所望により置換されていてもよいアミノであって、これは所望により置換されていてもよい5〜10員ヘテロシクロカルボニルアミノ、所望により置換されていてもよいヒドロキシ-C1-C3-アルキルカルボニルアミノまたは所望により置換されていてもよいアミノ-C1-C3-アルキルカルボニルアミノであるか、あるいは
R15は、所望により置換されていてもよい単環式または二環式4〜10員ヘテロアリールであって、これは所望により置換されていてもよいヒドロキシ-C1-C3-アルキルピリジルまたは所望により置換されていてもよいチアジアゾールであるか、あるいは
R15は、所望により置換されていてもよいC6-C10アリールであって、これは所望により置換されていてもよいヒドロキシ-C1-C3-アルキルフェニル、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよい
Figure 0006407285
 または所望により置換されていてもよいオキサゾリルフェニルであるか、あるいは
R15は、所望により置換されていてもよいC2-C6アルキニルであって、これは所望により置換されていてもよい
Figure 0006407285
 であるか、あるいは
R15は、所望により置換されていてもよい単環式または二環式C3-C10シクロアルキルであって、これは所望により置換されていてもよいシクロペンチル、所望により置換されていてもよいシクロヘキシル、所望により置換されていてもよいビシクロヘプタニル
Figure 0006407285
 所望により置換されていてもよいシクロペンテニル
Figure 0006407285
 所望により置換されていてもよいシクロブチル、所望により置換されていてもよいシクロプロピルまたは所望により置換されていてもよい
Figure 0006407285
 である］
の化合物、および／またはその医薬的に許容される塩および／またはその立体異性体および／またはその互変異性体が提供される。
前述の態様の内の別の態様において、式：
Figure 0006407285
 ［式中、
R3は、
Figure 0006407285
 であり；
R14は、Hまたは所望により置換されていてもよいC1-C4アルキルであり；
R15は、所望により置換されていてもよいC1-C4アルキル、所望により置換されていてもよい5〜10員単環式または二環式ヘテロシクロ、所望により置換されていてもよいアミノ、所望により置換されていてもよい単環式または二環式C3-C10シクロアルキル、所望により置換されていてもよいC2-C6アルキニル、所望により置換されていてもよい5〜10員単環式または二環式ヘテロアリール、または所望により置換されていてもよい単環式または二環式C6-C10アリールである］
の化合物、および／またはその医薬的に許容される塩および／またはその立体異性体および／またはその互変異性体を提供する。
前記態様の内の別の態様において、式：
Figure 0006407285
 [式中、
R3は、Hまたは所望により置換されていてもよい単環式または二環式C6-C10アリールであるか、あるいは所望により置換されていてもよい単環式または二環式5〜10員ヘテロアリールであり；
R14は、HまたはCH3であり；
R15は、所望により置換されていてもよいアミノであり、前記任意の置換基は、アミノ(ジ-C1-C4-アルキル)C1-C4アルキルカルボニルまたは単環式または二環式4〜8員ヘテロアリールカルボニルから独立して選択される1、2または3つの基を含む；あるいは
R15は、所望により置換されていてもよい単環式または二環式4〜8員ヘテロシクロ-C1-C4-アルキルであって、これは
Figure 0006407285
 であるか；あるいは
R15は、所望により置換されていてもよいC1-C4アルキルであって、前記置換基は、NH2、OH、NH2CO-、CN、C1-C4アルキルカルボニルアミノ、単環式または二環式4〜10員ヘテロシクロ［それ自体が、所望により、C1-C4アルキル、ハロ-C1-C4-アルキル、ヒドロキシ-C1-C4-アルキル、ヒドロキシあるいは単環式または二環式4〜10員ヘテロシクロから独立して選択される1、2または3つの置換基で(可能であれば)置換されていてもよい］、ヒドロキシ-C1-C4-アルキル、オキソ、単環式または二環式4〜10員ヘテロアリール［それ自体が、所望により、OH、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルキルチオまたはC1-C4アルキルから独立して選択される1、2または3つの基で(可能であれば)置換されていてもよい］、ベンジルオキシカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、単環式または二環式C3-C10-シクロアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニルフェニル、C1-C4アルコキシカルボニル、C2-C4アルキニル、単環式または二環式C6-C10アリール(それ自体が、所望により、C1-C4アルコキシ、単環式または二環式4〜10員ヘテロシクロ、ハロまたはOHから独立して選択される1または2つの基で置換されていてもよい)、アミノスルホニル、単環式または二環式4〜10員ヘテロシクロ-C1-C4アルキル、ジ-C1-C4-アルキルアミノカルボニル、C1-C4アルキルアミノカルボニル、単環式または二環式4〜10員ヘテロシクロカルボニル、C1-C4アルキル単環式または二環式4〜10員ヘテロシクロ(C1-C4-アルキル)アミノカルボニル、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C4アルキル(ヒドロキシカルボニル)-ジ-C1-C4-アルキルアミノあるいはC1-C4アルキニルから独立して選択される1、2または3つの基であるか；あるいは
R15は、所望により置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールであって、該ヘテロアリールは、
Figure 0006407285
 であり、かつ前記任意の置換基は、COOHまたはヒドロキシ-C1-C4-アルキルから独立して選択される1、2または3つの基であるか；あるいは
R15は、C6-C10アリールであって、該アリールは、フェニルまたは
Figure 0006407285
 であり、前記任意の置換基は、単環式または二環式の4〜8員ヘテロアリールから独立して選択される1、2または3つの基であるか；あるいは
R15は、所望により置換されていてもよい5〜10員ヘテロシクロであって、該ヘテロシクロは、
Figure 0006407285
 であり、かつ前記任意の置換基は、OH、CN、C1-C4アルキル、フェニル-C1-C4-アルコキシカルボニル、C1-C4アルキルカルボニル、オキソ、ハロ-C1-C4-アルキル、C1-C4アルコキシカルボニルまたはフェニル-C1-C4-アルキルから独立して選択される1、2または3つの基であるか；あるいは
R15は、所望により置換されていてもよいC3-C10シクロアルキルであって、該シクロアルキルは、
Figure 0006407285
 であって、該任意の置換基は、C1-C4アルキル、NH2、OH、NO2、C1-C4アルコキシカルボニルアミノ、C1-C4アルキルカルボニルアミノ、フェニル、ヒドロキシ-C1-C4-アルキル、単環式または二環式4〜10員ヘテロアリール、C1-C4アルコキシ単環式または二環式4〜10員ヘテロアリール、ハロフェニル、ハロ単環式または二環式4〜10員ヘテロアリール、単環式または二環式4〜10員ヘテロアリールアミノカルボニル、ジハロフェニルオキシまたはハロから独立して選択される1、2、3または4つの基である］
の化合物、および／またはその医薬的に許容される塩および／またはその立体異性体、および／またはその互変異性体を提供する。
前記態様の内の別の態様において、式：
Figure 0006407285
 ［式中、
R14は、HまたはC1-C4アルキルであり；
R15は、所望により置換されていてもよいヒドロキシ-C1-C4-アルキル、所望により置換されていてもよいアミノ-C1-C4-アルキル、所望により置換されていてもよいC3-C8シクロアルキルあるいは所望により置換されていてもよいヒドロキシ(ヒドロキシ-C1-C4-アルキル)C1-C4-アルキルである］
の化合物、および／またはその医薬的に許容される塩および／またはその立体異性体および／またはその互変異性体が提供される。
第一態様の内の別の態様において、式：
Figure 0006407285
 ［式中、
Xは、CH2またはSであり；
RはHであり；
R1はHであり；
R3は、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよい単環式または二環式5〜10員ヘテロアリールであり；
R4およびR5は、独立して、H、OH、所望により置換されていてもよいC1-C4アルキル、所望により置換されていてもよい単環式または二環式C3-C10シクロアルキル、所望により置換されていてもよい単環式または二環式アリールスルホニル、所望により置換されていてもよいジデューテロC1-C4-アルキル、所望により置換されていてもよいC2-C6アルキニル、所望により置換されていてもよい5〜7員単環式ヘテロシクロ、所望により置換されていてもよい7〜10員二環式ヘテロシクロ、所望により置換されていてもよい5〜7員単環式ヘテロアリール、所望により置換されていてもよい8〜10員ビシクロヘテロアリール、所望により置換されていてもよいC2-C6アルケニルあるいは所望により置換されていてもよい単環式または二環式C4-C10シクロアルケニルであり；
R6は、OH、所望により置換されていてもよいC1-C4アルキルまたは所望により置換されていてもよいハロ-C1-C4-アルキルから選択され；
各々R4、R5およびR6の基は、所望により1〜3つの基で置換されていてもよく；但し、R4、R5およびR6のうちのただ1つのみはヒドロキシであり得る；
R12およびR13は、H、所望により置換されていてもよいC1-C4アルキルあるいは所望により置換されていてもよい単環式または二環式C3-C10シクロアルキルから独立して選択され；
Figure 0006407285
 は、所望により置換されていてもよい4〜16員の窒素含有単環式、二環式または三環式ヘテロシクロ環であって、これはN、SおよびOから選択される0、1または2つの別のヘテロ原子を含有する；
qは、1または2である］
の化合物、および／またはその医薬的に許容される塩および／またはその立体異性体および／または互変異性体が提供される。
前記態様の内の別の態様において、式：
Figure 0006407285
 ［式中、
Xは、CH2またはSであり；
R6はOHであり；
R4およびR5は、各々トリハロ-C1-C4-アルキルであり；
Figure 0006407285
 は、4〜16員単環式、二環式または三環式のヘテロシクロ環であって、これは所望により0、1または2つの置換基で置換されていてもよい；
R3は、所望により置換されていてもよいハロフェニル、所望により置換されていてもよいジハロフェニル、所望により置換されていてもよいC1-C6アルコキシフェニル、所望により置換されていてもよいシアノフェニル、所望により置換されていてもよいハロ単環式または二環式5〜10員ヘテロアリールあるいは
Figure 0006407285
 である]
の化合物、および／またはその医薬的に許容される塩および／またはその立体異性体および／またはその互変異性体が提供される。
前記態様の内の別の態様において、
Figure 0006407285
 は、所望により置換されていてもよい単環式、二環式または三環式の4〜16員ヘテロシクロ環であってもよく、これは所望により置換されていてもよいピラゾリジニル
Figure 0006407285
 、所望により置換されていてもよいピロリジニル
Figure 0006407285
 、所望により置換されていてもよいトリアザスピロデカンジオン
Figure 0006407285
 、所望により置換されていてもよいトリアザスピロノナンジオン
Figure 0006407285
 、所望により置換されていてもよい
Figure 0006407285
 、所望により置換されていてもよいアゼチジニル
Figure 0006407285
 、所望により置換されていてもよいモルホリニル
Figure 0006407285
 、所望により置換されていてもよいピペラジニル
Figure 0006407285
 、所望により置換されていてもよいピペリジニル
Figure 0006407285
 、所望により置換されていてもよい
Figure 0006407285
 、所望により置換されていてもよい
Figure 0006407285
 、所望により置換されていてもよい
Figure 0006407285
 、所望により置換されていてもよい
Figure 0006407285
 、所望により置換されていてもよい
Figure 0006407285
 、所望により置換されていてもよい
Figure 0006407285
 、所望により置換されていてもよい
Figure 0006407285
 、所望により置換されていてもよいピラゾリジノン
Figure 0006407285
 、所望により置換されていてもよい
Figure 0006407285
 、所望により置換されていてもよい
Figure 0006407285
 または所望により置換されていてもよい
Figure 0006407285
 である、
化合物、および／またはその医薬的に許容される塩および／またはその立体異性体および／またはその互変異性体が提供される。
別の態様において、
Figure 0006407285
 が、OH、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、オキソ、アミノ、ハロ-C1-4-アルキル、ハロ、C1-6アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、アミノ-C1-4-アルキル、フェニルカルボニルアミノ、C1-4-アルキルアミノカルボニルアミノ-C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシカルボニルアミノ-C1-4-アルキル、アミノカルボニル、ジ-C1-4-アルキルアミノ、C1-4 アルコキシ、C6-10アリール、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルキルアミノカルボニルアミノ、所望により置換されていてもよい4〜10員単環式または二環式ヘテロアリール、C1-4アルキルカルボニルオキシ、C1-4-アルコキシフェニル-C1-4-アルキル、(C6-10アリール)4〜10員(ジオキソ)シクロアルケニルアミノアリール-C1-4-アルキル、ハロフェニル、所望により置換されていてもよい4〜10員単環式または二環式ヘテロシクロ、所望により置換されていてもよい4〜10員単環式ヘテロアリールカルボニル、所望により置換されていてもよい4〜10員単環式または二環式ヘテロシクロ-C1-4-アルキルあるいは4〜10員単環式ヘテロアリールフェニル-C1-4-アルキルアミノカルボニルから選択される1、2、3または4つの基で(可能であれば)置換されている、
化合物、および／またはその医薬的に許容される塩および／またはその立体異性体および／またはその互変異性体が提供される。
別の態様において、
R3が、
Figure 0006407285
 であり、
Figure 0006407285
 が、
Figure 0006407285
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 である、
本発明の化合物、および／またはその医薬的に許容される塩および／またはその立体異性体および／またはその互変異性体が提供される。
上記に示したとおり、各アルキル部分(即ち、「アルキル」として定義される)は、-D、-ハロゲン、-CN、-NO2、-O-R20、-N(R21)2および-S(R20)からなる群から選択される1以上の置換基(例えば、様々な実施態様において、1〜5、1〜3、1〜2または1つ)で所望により置換されていてもよく、ここで各R20は、独立して、-H、-CH3、-CH2CH3および-CF3からなる群から選択され、各R21は、-H、-CH3および-CH2CH3からなる基から独立して選択される。本発明のある特定の実施態様において、本明細書に記載したとおり、各アルキルは、所望により、-D、-ハロゲン、-O-R20、-N(R21)2および-S(R20)からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、ここで各R20は、-Hおよび-CH3からなる群から独立して選択され、各R21は、-Hおよび-CH3からなる群から独立して選択される。別の実施態様において、各アルキルは、所望により、-D、-ハロゲン、-OH、-NH2および-SHからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい。別の実施態様において、各アルキルは無置換である。
本明細書において使用されるとおり、「アルキル」基は、所定の炭素数を有するように定義される。従って、「(C1-C4)アルキル」は、1〜4個の炭素を有するアルキル基である。アルキル基は、分枝または直鎖であってもよい。従って、「(C1-C4)アルキル」は、上記したような無置換または置換形態のメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチルおよびt-ブチルを含んでいる。
本明細書において使用されるとおり、用語「フルオロアルキル」は、1以上のフッ素で置換され、かつ他の置換基では置換されていないアルキル基をいう。ある実施態様において、フルオロアルキル基の1以上の炭素は、フッ素で完全置換(persubstituted)されている。フルオロアルキル基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチルおよび1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロピルが挙げられるが、これに限定されるものではない。「フルオロアルキル」は、上記のとおり、所望により置換されていてもよいアルキルの範囲内に含まれる。
一般的に、本明細書に記載された化合物のあらゆる水素原子(「-H」として、またはアルキルまたはフェニルなどの別の基の一部として、明記されていてもいなくとも)は、プロチウムまたはデューテリウムとして提供され得る。即ち、デューテリウムは、本明細書中において、しばしば「置換基」として記載されているが、当業者は、化合物内のいずれの位置でもデューテリウムが水素原子種として使用できることを理解するであろう。しかしながら、本明細書に記載した化合物のある実施態様において、特段の記載が無ければ、いずれの水素原子もプロチウムである。
本明細書において使用される用語「デューテロアルキル」とは、1以上の重水素化置換基で置換されており、かつそれ以外の置換基で置換されているアルキル基である。「デューテロアルキル」の例には、デューテロメチルおよびジデューテロメチルが含まれる。
本発明のある実施態様の各々の化合物が提供される。
当業者は、スキーム1〜50の反応手順を変えて、目的とする標的分子に適合させることができる。例えば、2-エチルピリミジンを使用すると、多くの実施例の化合物と同様に、R1がメチルの代わりにエチルである化合物が得られる。同様に、スキームは一般的にオルト-二置換フェニルとして、-(「B」環系)-(Rb)y部分を表すが、様々な出発物質を使用することで、異なる環および／または異なる置換パターンが得られることは当業者には理解されよう。当然、当業者は、1以上の個々の工程に影響を及ぼすように、または置換基のある特定の保護形態を使用するために、ある条件下では、異なる試薬を使用する。さらに、構造式(I)の化合物が、全く異なる経路を用いて合成できることも当業者には認識されるであろう。
本発明の化合物は、多くの立体異性体の形態で提供され得る。従って、本発明の別の態様は、本明細書に記載されたような、化合物の立体異性体である。例えば、本発明の化合物は、ラセミ形態にて提供され得る。別の実施態様において、本発明の化合物は、スカレミック形態または純粋な立体異性体(例えば、実質的に単一エナンチオマーとして)にて提供される。
本発明の別の態様は、本明細書に記載したとおりの化合物のN-オキシドまたは立体異性体である。
本発明の別の態様は、本明細書に記載したような化合物の医薬的に許容される塩、立体異性体またはN-オキシドである。本明細書において使用されるとおり、用語「医薬的に許容される塩」は、医薬的に許容される酸および塩基の付加塩の双方を指す。このような医薬的に許容される塩には、酸の塩、例えば塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、スルフィン酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸、アルカン酸、例えば酢酸、HOOC-(CH2)n-COOH(ここで、nが0〜4である)などの塩が挙げられる。非毒性医薬用塩基付加塩には、塩基類、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウムなどの塩が挙げられる。当業者には、広範囲の非毒性の医薬的に許容される付加塩は認識されよう。
本発明の別の態様には、本明細書に記載されたとおりの化合物の溶媒和物または水和物、立体異性体、N-オキシドまたは医薬的に許容される塩が挙げられる。当業者は、特定の化合物が、溶媒和物または水和物のいずれを形成するのかを決定することができる。
本発明の別の態様は、本明細書に記載したとおりの化合物、立体異性体、N-オキシド、医薬用塩、溶媒和物または水和物を含む医薬組成物である。本明細書に記載した医薬組成物は、一般的に、本明細書に記載した化合物の組み合わせおよび医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む。かかる組成物は、医薬的に許容し得ない成分を実質的には含まない、すなわち当該出願時の米国の規制要件により許容される医薬的に許容し得ない成分の含有量よりも少ない量を含む。この態様のいくつかの実施態様において、化合物が、水に溶解または懸濁される場合には、この組成物は、所望により、別の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤をさらに含み得る。別の実施態様において、本明細書に記載された医薬組成物は、固体医薬組成物(例えば、錠剤、カプセル剤など)である。
これらの組成物は、医薬分野において周知の方法で製造され得て、そして局所または全身処置が望まれるかどうか、また治療される部位に依拠して、様々な経路により投与され得る。投与は、局所投与(例えば、鼻腔内、膣および直腸送達を含めた眼および粘膜への投与)、肺投与(例えば、散剤またはエアロゾルの吸入、あるいは送気、例えばネブライザーによる；気管内、鼻腔内、経表皮および経皮)、経眼投与、経口投与または非経腸投与であってもよい。眼送達のための方法には、局所的投与(点眼)、結膜下、眼周囲または硝子体内の注射、バルーンカテーテルあるいは結膜嚢内に外科的に留置された眼挿入物による導入が挙げられ得る。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内の注射または点滴；あるいは脳内、例えば、くも膜下腔内または脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回ボーラス投与の形態であるか、または例えば連続注入ポンプであってもよい。局所投与のための医薬組成物および製剤には、経皮パッチ、軟膏剤、ローション、クリーム、ゲル、液滴、坐剤、スプレー、液剤および散剤が挙げられ得る。従来の医薬用担体、水性、粉状または油状の基剤、増粘剤および同類のものが、必要とされるか、または好ましいかもしれない。
また、医薬組成物は、活性成分として本発明に記載の1以上の化合物を、1以上の医薬的に許容される担体と組み合わせて含有し得る。本明細書に記載の組成物を製造する際に、活性成分は、通常、賦形剤と混合され、賦形剤により希釈され、かかる担体の中に、例えばカプセル、サシュ、ペーパーまたはその他の容器の形態で同封される。賦形剤が希釈剤として作用する場合、それは固体、半固体または液体材であってもよく、これは活性成分のためのビヒクル、担体または媒体として機能する。従って、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、小袋、カシュ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル(固体または液体培地として)、軟膏剤（例えば、10重量%まで活性化合物を含有する）、柔および硬ゼラチン、カプセル剤、坐剤、滅菌注射溶液および滅菌梱包された散剤の形態をとり得る。
製剤を製造する際に、活性化合物は、粉砕され、他の成分と共に組み合わせる前に適切な粒子サイズで提供され得る。活性化合物が実質的に不溶性であるならば、活性化合物は200メッシュ以下の粒子サイズに粉砕され得る。活性化合物が実質的に水溶性であるならば、粒子サイズは、製剤内で実質的に均一に分散するように、粉砕により調整され得る(例えば、約40メッシュ)。
適切な賦形剤の幾つかの例には、乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップおよびメチルセルロースが挙げられる。製剤には、以下のものが更に含まれ得る：滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油；湿潤剤；乳化剤および懸濁剤；保存剤、例えばメチルおよびプロピルヒドロキシ-ベンゾエート；甘味剤；および香料。本明細書に記載した組成物は、患者へ投与した後に活性成分の迅速な放出、持続的放出または遅延放出を提供できるように製剤され得る。
活性化合物は、広範囲の用量域にわたって有効であり得、また一般的には医薬上有効量にて投与される。しかし、実際に投与される化合物の量は、例えば治療される症状、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の対象の年齢、体重および応答、患者の症状の重症度などの関連する条件に従って、通常、医師により決定されるということは理解されよう。
例えば、錠剤などの固体組成物を製造するためには、主要な活性成分は、医薬用賦形剤と共に混合されて、本明細書に記載した化合物の均一な混合物を含有する固体前配合組成物を形成する。これらの前配合組成物を均一なものとして指す場合、前記組成物が、均一で有効な単位剤形（例えば、錠剤、ピルおよびカプセル剤）へと容易に細分割され得るように、活性成分は、組成物全体にわたり均一に分散されている。この固体前配合物は、その後、本明細書に記載した化合物の活性成分を、例えば0.1〜約500 mgにて含有する上記タイプの単位剤形へとさらに分割される。
錠剤またはピルは、持続性作用の利点が得られる剤形を提供するように被覆または調合され得る。例えば、錠剤またはピルは、内側の投薬成分および外側の投薬成分を含むことができ、後者は前者を覆う膜の形態をとることができる。これらの2つの成分を、胃内での崩壊に耐えるように作用する腸溶性層により分断して、内側の成分を十二指腸へとそのまま通過させるか、放出を遅らせることができる。様々な材料を、前記腸溶性層または被覆に使用することが可能であって、かかる物質には、多くのポリマー性の酸ならびにポリマー性の酸とセラック、セチルアルコールおよびセルロースアセテートとの混合物が挙げられる。
経口または注射による投与のために化合物および組成物を組み込むことができる液体形態には、水溶液、好適に風味付けされたシロップ、水性または油性懸濁液ならびに食用油（例えば、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油または落花生油）で風味付けされた乳濁液、ならびにエリキシル剤および類似の医薬用ビヒクルが挙げられる。
吸入または送気用の組成物には、医薬的に許容される水性または有機性溶媒あるいはその混合物中の溶液および懸濁液、ならびに散剤が挙げられる。液体または固体組成物は、上掲した適切な医薬的に許容される賦形剤を含んでもよい。いくつかの実施態様において、組成物は、局所または全身的効果のために、口や鼻の呼吸器経路により投与される。組成物は、不活性ガスを用いて霧状化され得る。霧状化された溶液は、ネブライザー器具から直接吸入されてもよいか、またはネブライザー器具はフェイスマスクテントまたは間欠的陽圧人工呼吸器に取り付けられてもよい。溶液、懸濁液または粉体組成物は、製剤を適切な様式にて送達する装置から、経口または経鼻的に投与され得る。
患者に投与される化合物または組成物の量は、投与されているもの、投与目的、例えば予防または治療、患者の状態、投与様式などに依って変わる。治療適用において、組成物は、既に疾患に罹患している患者に、治癒または少なくとも部分的には疾患の症状およびその副作用を抑制するに十分な量で投与され得る。有効用量は、治療される疾患の症状、ならびに疾患の重症度、対象の年齢、体重および一般的条件などの要因に拠る主治医の判断に拠っても変化する。
対象に投与される組成物は、上記した医薬組成物の形態にて存在し得る。これらの組成物は、従来の滅菌技術により滅菌され得るか、または濾過滅菌されてもよい。水溶液を、そのまま使用するために包装されるか、または凍結乾燥されてもよく、この凍結乾燥された調製物は、投与前に滅菌水性担体と混合される。前記化合物調製物のpHは、典型的には、3〜11、より好ましくは5〜9、最も好ましくは7〜8である。ある特定の前記賦形剤、担体または安定化剤を使用することにより、医薬用塩が形成することは理解されよう。
化合物の治療用量は、例えば、治療を実施するための特定用途、化合物の投与様式、対象の健康および症状ならびに処方時の医師の判断に依存する。医薬組成物中の本明細書に記載した化合物の割合または濃度は、用量、化学特性(例えば、疎水特性)および投与経路などの多くの要因に拠って変化し得る。例えば、本明細書に記載した化合物は、非経口投与のためには、約0.1〜約10% w/vの化合物を含有する生理緩衝水溶液にて提供され得る。幾つかの典型的な用量範囲は、約1μg/kg〜約1g/kg/体重/日である。いくつかの実施態様において、用量範囲は、約0.01 mg/kg〜約100 mg/kg/体重/日である。用量は、疾患または障害のタイプおよび進行の程度、特定対象の全般の健康状態、選択された化合物の生理学的相対効力、賦形剤の剤形およびその投与経路のような前記変数に拠り変化する傾向がある。有効用量は、インビトロまたは動物モデルの試験系から得られる用量応答曲線から外挿され得る。
本発明の化合物は、ヒトまたは動物において様々な医学的障害を予防、診断および治療するために有用である。化合物は、同一化合物の非存在下において、RORγ受容体と比較して、RORγ受容体に関連する1以上の活性を阻害または低下させるために使用される。従って、発明の一態様において、対象における自己免疫疾患または障害、喘息、アレルギー性疾患または障害、代謝性疾患または障害および癌から選択される疾患または障害を治療する方法は、本明細書に記載したような、治療上有効な量の式(I)の化合物、立体異性体、N-オキシド、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物または医薬組成物を対象に投与することを特徴とする。例えば、L.A. Solt et al., “Action of RORs and their ligands in (patho)physiology,” Trends Endocrinol Metab., preprint available online July 11, 2012 at http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1043276012000926; M.S. Maddur et al., “Th17 cells: biology, pathogenesis of autoimmune and inflammatory diseases, and therapeutic strategies,” Am. J. Pathol. 2012 Jul;181(1):8-18;および A.M. Jetten, “Retinoid-related orphan receptors (RORs): critical roles in development, immunity, circadian rhythm, and cellular metabolism,” Nucl. Recept. Signal. 2009;7:e003を参照されたい；これらは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。ある実施態様において、自己免疫疾患または障害は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬および乾癬性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患ならびに狼瘡から選択される。ある実施態様において、アレルギー性疾患または障害は、アレルギー性鼻炎および皮膚炎から選択される。ある実施態様において、代謝性疾患または障害は、肥満症、肥満症誘導性インスリン耐性およびII型糖尿病から選択される。
ある実施態様において、疾患または障害は、関節リウマチである。例えば、上記に引用されたL.A. Solt et al.ならびに従来技術の項目内で議論された文献を参照されたい。
別の実施態様において、疾患または障害は、多発性硬化症である。例えば、L. Codarri et al.,“RORγt drives production of the cytokine GM-CSF in helper T cells, which is essential for the effector phase of autoimmune neuroinflammation,”Nat. Immunol., 2011 Jun；12(6):560-7を参照されたい；これは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。
別の実施態様において、疾患または障害は、強直性脊椎炎である。例えば、E. Toussirot,“The IL23/Th17 pathway as a therapeutic target in chronic inflammatory diseases,”Inflamm. Allergy Drug Targets, 2012 Apr；11(2):159-68を参照されたい；これは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。
別の実施態様において、疾患または障害は、炎症性腸疾患である。例えば、M. Leppkes et al.,“ROR gamma-expressing Th17 cells induce murine chronic intestinal inflammation via redundant effects of IL-17A and IL-17F,”Gastroenterology, 2009 Jan；136(1):257-67を参照されたい；これは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。
別の実施態様において、疾患または障害は、狼瘡である。例えば、K. Yoh et al.,“Overexpression of RORγt under control of the CD2 promoter induces polyclonal plasmacytosis and autoantibody production in transgenic mice,” Eur. J. Immunol., 2012 Aug；42(8):1999-2009を参照されたい；これは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。
別の実施態様において、疾患または障害は、乾癬である。例えば、S. Pantelyushin et al.,“RORγt+ innate lymphocytes and γδ T cells initiate psoriasiform plaque formation in mice,”J. Clin. Invest., 2012 Jun 1；122(6):2252-6；およびS.P. Raychaudhuri, 「Role of IL-17 in Psoriasis and Psoriatic Arthritis,”Clin. Rev. Allergy Immunol., (2012年2月24日の時点でhttp://rd.springer.com/article/10.1007/s12016-012-8307-1(PubMed PMID：22362575)にて別刷りがオンラインで入手できる)を参照されたい；これらは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。
別の実施態様において、疾患または障害は、乾癬性関節炎である。例えば、S.P. Rachaudhuriを参照されたい；これは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。
別の実施態様において、疾患または障害は、移植片対宿主病(GVHD)である。例えば、Y. Yu et al.,“Prevention of GVHD while sparing GVL effect by targeting Th1 and Th17 transcription factor T-bet and RORγt in mice,”Blood, 2011 Nov 3；118(18):5011-20を参照されたい；これは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。
別の実施態様において、疾患または障害は、自己免疫性ブドウ膜炎である。例えば、R. Horai et al.,“Cytokines in autoimmune uveitis,”J. Interferon Cytokine Res., 2011 Oct；31(10):733-44を参照されたい；これは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。
別の実施態様において、疾患または障害は、肥満症および／またはインスリン耐性である。例えば、B. Meissburger et al.,“Adipogenesis and insulin sensitivity in obesity are regulated by retinoid-related orphan receptor gamma,”EMBO Mol. Med.、2011 Nov；3(11):637-51を参照されたい；これは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。
別の実施態様において、疾患または障害は、悪性黒色腫である。例えば、Purwar R, et al. Robust tumor immunity to melanoma mediated by interleukin-9-producing T cells. Nat. Med., 2012 Jul:18:1248-53を参照されたい；これは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。
ある態様において、本発明で開示された化合物を使用して診断、治療または予防される医学的障害は、例えば自己免疫疾患であり得る。別の実施態様において、本発明で開示された化合物を使用して診断、治療または予防される上記障害は、炎症性障害であり得る。例えば、特定の態様において、上記障害は、関節炎、糖尿病、多発性硬化症、ブドウ膜炎、関節リウマチ、乾癬、喘息、気管支、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性の肺疾患、アテローム性動脈硬化症、ピロリ(H. pylori)感染および炎症性腸疾患から選択される。別の実施態様において、障害は、クローン病、潰瘍性大腸炎、スプルーおよび食物アレルギーから選択される。別の実施態様において、疾患は、実験性自己免疫性脊髄炎、イミキモド誘導性乾癬、大腸炎またはアレルギー性気道疾患である。
本明細書において使用される場合、用語「治療上有効な量」とは、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて、研究者、獣医、医師またはその他の臨床医により求められる生物学的または薬理学的応答を誘起する活性化合物または医薬製剤の量を言う。
ある実施態様において、治療上有効な量とは、1)疾患の予防;例えば、疾患、症状または障害に罹患しやすいが疾患の病理または症状を経験または示したことがない個体における疾患、症状または障害の予防；(2)疾患の阻害；例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の阻害；または(3)疾患の寛解；例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の寛解(即ち、病理および/または症状を好転させる)(例えば、疾患の重症度を低下させる)のために適切な量であり得る。
本明細書において用いられる、用語「治療する」または「治療」は、(i)疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体において上記疾患、例えば、疾患、症状または障害を緩和すること(即ち、その病変および／または症状を好転または改善すること)、例えば疾患の重症度を低下させること；(ii)研究者、獣医、医師またはその他の臨床医により求められる組織、体系、動物、個体またはヒトにおける生物学的または医学的応答を誘発すること；または(iii)上記疾患状態を阻害すること；例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害を阻害することを意味する。
以下の実施例は、本発明の特定の実施態様および好ましい実施態様を説明するが、本発明の範囲を限定するものではない。化学物質の略語および記号、ならびに科学関連の略語および記号は、別段特定されていなければ、その通常の意味および慣習的意味を有する。本願の実施例およびそれ以外で用いられる別の略語は上記に規定されている。共通する中間体は、1つ以上の実施例の製造のために一般的に有用であり、逐次同定され(例えば、中間体1、中間体2など）、Int.1、Int.2などとして略される。実施例の化合物は、それらが製造された実施例および工程により規定されるか(例えば、「1-A」は、実施例1、工程Aを表す)、または化合物が実施例の表題化合物である場合にのみ実施例により規定される(例えば、「1」は、実施例1の表題化合物を表す)。場合により、中間体または実施例の別の製造法が記述される。化学合成分野の技術者は、1以上の検討事項、例えば、反応時間の短縮、安価な出発物質、操作容易性、触媒の適合性、毒性試薬の回避、特殊機器の利用可能性および工程数の減少に基づいて、好ましい別の製造物を考案することができる。別の製造法を記載する意図は、本発明の実施例の製造を更に可能とすることである。場合により、概説された実施例および請求の範囲において、幾つかの官能基は、当分野では既知の生物学的等価性置換（例えば、カルボン酸基とテトラゾールまたはリン酸基の置換）により置き換えられてもよい。
マイクロ波オーブン内で実施したことを明記している実験は、Personal Chemistryにより製造されたSmithSynthesizer(登録商標)またはCEM社により製造されたDiscover(登録商標)マイクロ波オーブン内で行なわれた。マイクロ波オーブンは、60〜250℃の間となるよう選択される温度を提供する。マイクロ波オーブンにより、0〜300PSIの間の圧力が自動的にモニターされる。反応保持時間および温度設定時点を記録する。
HPLC条件についての略記:
Figure 0006407285
中間体1および2
Figure 0006407285
工程A：Tert-ブチル 2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキシレート
Figure 0006407285
 アセトニトリル(60 mL)中の3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(8.46 g, 57.4 mmol)、(BOC)2O(13.3 mL， 57.4 mmol)およびDMAP(0.702 g, 5.74 mmol)の混合物を、室温で40時間攪拌して、真空濃縮した。残留物を、酢酸エチル(400 ml)で希釈して、1N HCl(2x20 ml)、水(20 ml)、ブライン(20 ml)で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮して、tert-ブチル 2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキシレート(13.5 g, 54.6 mmol, 95 %収率)を得た。LC/MS M-t-Bu+1 ＝192.1；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.39 - 7.14 (m, 2H), 7.14 - 7.04 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 3.11 - 2.87 (m, 2H), 2.80 - 2.62 (m, 2H), 1.62 (s, 9H).
工程B：Tert-ブチル 2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキシレート
Figure 0006407285
 水素化トリエチルホウ素リチウムの1.0M THF溶液(65.5 mL， 65.5 mmol)を、tert-ブチル 2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキシレート(13.5 g, 54.6 mmol)/THF(200 mL)の溶液に滴加して、-78℃で60分間攪拌した。飽和Na2CO3(50 ml)を加えて、内容物を、-15℃に温めた。30% H2O2(50 ml)を、次いで滴加した。得られる混合物を、1時間かけてrtまで昇温させて、濾過した。濾液を、酢酸エチル(2x200 ml)で抽出して、水、ブラインで洗浄して、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、減圧濃縮して、tert-ブチル 2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキシレート(13.8 g)を得て、これを更なる精製をせずに次工程のためにそのまま使用した。LC/MS M+NA＝272.1；1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.49 (m, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 1H), 7.05 - 6.88 (m, 1H), 5.96 (t, J=5.9 Hz, 1H), 2.83 - 2.68 (m, 1H), 2.62 - 2.49 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.89 - 1.65 (m, 2H), 1.57 - 1.48 (m, 9H).
工程C：Tert-ブチル 2-(2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエチル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキシレート
Figure 0006407285
 60% 水素化ナトリウム/鉱油(3.88 g, 97 mmol)を、0℃でベンジル 2-(ジメトキシホスホリル)アセテート(25.1 g, 97 mmol)/THF(200 mL)の溶液に少量ずつ加えた。得られる混合物を、0℃で1時間攪拌した。これに、tert-ブチル 2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキシレート(12.1g, 48.5 mmol)/THF(100 ml)の溶液を0℃で加えた。得られる混合物を、1時間かけてrtに昇温させて、飽和NH4Cl水溶液(100 ml)でクエンチして、酢酸エチル(2x200 ml)で抽出した。有機層を合わせて、水、ブラインで洗浄して、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。減圧濃縮の後に、10%酢酸エチル/ヘキサン混合物を用いて、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル 2-(2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエチル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキシレート(13.8 g, 36.2 mmol, 75 %収率)を得た。LC/MS(M+1)：382.3；1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.45 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 5H), 7.19 - 6.90 (m, 3H), 5.12 - 4.98 (m, 2H), 4.90 (m, 1H), 2.76 - 2.58 (m, 3H), 2.43 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.68 - 1.60 (m, 1H), 1.48 (s, 9H).
工程D：ベンジル 2-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)アセテート
Figure 0006407285
 TFA(27.3 mL， 354 mmol)を、室温で、tert-ブチル 2-(2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエチル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキシレート(13.5 g, 35.4 mmol)/DCM(50 mL)の溶液に加えて、2時間攪拌して、減圧濃縮した。残留物を、酢酸エチル(200 ml)で抽出して、飽和NaHCO３水溶液、水、ブラインで洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、減圧濃縮して、ベンジル2-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)アセテート(10.0 g, 35.5 mmol, 100%収率)を得た。LC/MS(M+1)：282.1；1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 7.19 - 7.07 (m, 3H), 7.06 - 6.78 (m, 2H), 6.61 (td, J=7.4, 0.9 Hz, 1H), 6.45 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.54 - 4.23 (m, 1H), 3.88 - 3.57 (m, 1H), 2.89 - 2.69 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.00 - 1.84 (m, 1H), 1.79 - 1.53 (m, 1H).
工程E：ベンジル 2-(6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)アセテート
Figure 0006407285
 トルエン(40 mL)中の、ベンジル 2-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)アセテート(10.0 g, 35.5 mmol)、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オン,1.5 H2O(4.47 mL， 39.1 mmol)および4Å分子シーブ(4 g)の混合物を、120℃にて7時間、密封管内で加熱した。混合物を、rtに冷却して、celiteパッドを通して濾過して、酢酸エチルで洗浄した。濾液を、減圧濃縮した。残留物を、20%酢酸エチル/ヘキサンの混合物を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル 2-(6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)アセテート(10.5 g, 23.5 mmol, 66 %収率)を得た。LC/MS(M+1)：448.3；1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.55 - 7.31 (m, 5H), 7.27 - 7.09 (m, 2H), 6.69 - 6.02 (m, 2H), 5.28 - 5.03 (m, 2H), 4.71 (br. s., 1H), 3.93 - 3.56 (m, 1H), 3.01 - 2.67 (m, 2H), 2.66 - 2.41 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.80 - 1.67 (m, 1H).
工程F:ベンジル 2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)アセテート
Figure 0006407285
 DCM(100 mL)中のベンジル 2-(6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)アセテート(10.1 g, 22.6 mmol)、4-フルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド(4.83 g, 24.8 mmol)およびピリジン(7.30 mL， 90 mmol)の混合物を、室温で60時間攪拌して、減圧濃縮した。残留物を、酢酸エチル(300 ml)で希釈して、1N HCl(2x30 ml)、水(30 ml)、ブライン(30 ml)で洗浄して、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、減圧濃縮して、10%酢酸エチル/ヘキサンの混合物を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル 2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)アセテート(10.2 g, 16.8 mmol, 75%収率)を得た。LC/MS(M+1)：606.3；1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.78 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.33 (m, 5H), 7.26 (s, 1H), 7.11 - 6.93 (m, 2H), 5.32 - 4.98 (m, 2H), 4.76 - 4.59 (m, 1H), 3.62 (br. s., 1H), 2.89 (dd, J=15.4, 5.5 Hz, 1H), 2.67 - 2.36 (m, 2H), 1.99 - 1.71 (m, 2H), 1.53 - 1.40 (m, 1H).
工程G：(R)-ベンジル 2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)アセテート & (S)-ベンジル 2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)アセテート
Figure 0006407285
 上記で得たラセミ体ベンジル 2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)アセテート(10.2 g, 16.8 mmol)を、chiral Whelk-O1 (RR) column (46x25cm, 5um))(25% MeOH/CO2, 3 ml/分, 35℃, 100バール)を用いて、そのホモキラル成分に分離して、下記のものを得た:
カラムからの第1溶出物として(R)-ベンジル 2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)アセテート(3.90 g)。生成物は、キラルカラムにてHPLC保持時間＝3.53分を示した；＞98.5% ee.
カラムからの第2溶出物として(S)-ベンジル 2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)アセテート(3.90 g)。生成物は、キラルカラムにてHPLC保持時間＝4.07分を示した；98.2% ee.
第2の溶出するエナンチオマーの絶対立体化学は、対応する酸(工程H-2)の単結晶X線回析に基づいて、Flack方法を用いる異常分散シグナルから(S)であると決定された。
工程H-1:(R)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)酢酸(中間体2)
Figure 0006407285
 MeOH(5 mL)中の(R)-ベンジル 2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)アセテート(0.088 g, 0.144 mmol)および5% パラジウム/炭素(0.020 g, 0.009 mmol)の混合物を、H2雰囲気下にて、室温で2時間攪拌して、濾過した。濾液を、減圧濃縮して、(R)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)酢酸(0.074 g, 0.144 mmol, 100%収率)を得た。LC/MS(M+1)：516.2；1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.98 - 7.69 (m, 1H), 7.69 - 7.52 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.30 - 7.12 (m, 2H), 4.73 - 4.58 (m, 1H), 2.86 - 2.64 (m, 1H), 2.63 - 2.43 (m, 2H), 2.07 - 1.86 (m, 2H), 1.65 - 1.54 (m, 1H).
工程H-2. (S)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)酢酸(中間体1)の製造
Figure 0006407285
 MeOH(40 mL)中の(S)-ベンジル 2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)アセテート(2.20 g, 3.63 mmol)および5% パラジウム/炭素(0.387 g, 0.182 mmol)の混合物を、rtで4時間、H2雰囲気下にて攪拌して、濾過した。濾液を、減圧濃縮して、(S)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)酢酸(1.87 g, 3.63 mmol, 100%収率)を得た。LC/MS(M+1)：516.2；1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.98 - 7.69 (m, 1H), 7.69 - 7.52 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.30 - 7.12 (m, 2H), 4.73 - 4.58 (m, 1H), 2.86 - 2.64 (m, 1H), 2.63 - 2.43 (m, 2H), 2.07 - 1.86 (m, 2H), 1.65 - 1.54 (m, 1H).
中間体3
Figure 0006407285
 工程A：1-(ジベンジルアミノ)プロパン-2-オン
Figure 0006407285
 THF(5 mL)中のジベンジルアミン(650 mg, 3.29 mmol)、1-クロロプロパン-2-オン(610 mg, 6.59 mmol)およびTEA(0.551 mL， 3.95 mmol)の混合物を、室温で15時間攪拌して、濾過した。濾液を、酢酸エチル(80 ml)、飽和NaHCO３水溶液、水、ブラインで希釈して、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、減圧濃縮して、1-(ジベンジルアミノ)プロパン-2-オン(710 mg, 2.80 mmol, 85%収率)を得た。LC/MS(M+1)：254.1；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.94 - 8.42 (m, 10H), 5.00 (s, 4H), 4.57 (s, 2H), 3.50 - 3.34 (m, 3H).
工程B：5-((ジベンジルアミノ)メチル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0006407285
 エタノール(8 mL)および水(2 ml)中の1-(ジベンジルアミノ)プロパン-2-オン(300 mg, 1.18 mmol)、シアン化カリウム(154 mg, 2.37 mmol)および炭酸アンモニウム(455 mg, 4.74 mmol)を、65℃に4時間加熱した。混合物を、室温に冷却して、酢酸エチル(80 ml)および水(10 mL)の間を分配した。酢酸エチル層を、ブラインで洗浄して、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、減圧濃縮して、5%メタノール/ジクロロメタン混合物を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより濾過して、5-((ジベンジルアミノ)メチル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン(150 mg, 0.46 mmol, 39%収率)を得た。LC/MS(M+1)：324.1；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.70 - 6.95 (m, 10H), 3.66 (s, 4H), 3.05 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 1.25 (s, 3H).
工程C：5-(アミノメチル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0006407285
 EtOH(5 mL)中の5-((ジベンジルアミノ)メチル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン(100 mg, 0.309 mmol)および5% パラジウム/炭素(65.8 mg, 0.031 mmol)の混合物を、55 PsiのH2雰囲気下にて、6時間60℃に加熱して、濾過した。濾液を、減圧濃縮して、5-(アミノメチル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン(44 mg, 0.31 mmol, 99%収率)を得た。LC/MS(M+1)：143.9；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 2.90 (d, J=13.4 Hz, 1H), 2.72 (d, J=13.6 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H).
中間体4
Figure 0006407285
 工程A：メチル 6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-カルボキシレート
Figure 0006407285
 トルエン(3 mL)中のメチル 1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-カルボキシレート(1 g, 5.23 mmol)および1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オン, 1.5 H2O(1.211 g, 6.28 mmol)を、圧力管に移して、次いでモレキュラ・シーブス(500 mg)を加えた。圧力管を、密封して、120℃で12時間加熱した。反応混合物を、Celiteパッドを通して濾過して、EtOAc(100 mL)で洗浄して、乾燥して(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物を、10〜30%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、薄黄色の固体(585 mg, 29%収率)として目的の生成物を得た。生成物は、HPLCの保持時間=3.25分を示した。カラム：(条件A)；LC/MS M+1 ＝358.1. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.44 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.09 - 6.97 (m, 1H), 4.00 (dd, J=9.6, 4.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.01 - 2.86 (m, 2H), 2.34 (dd, J=13.2, 5.3 Hz, 1H), 2.03 - 1.86 (m, 1H).
工程B：メチル 1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-カルボキシレート
Figure 0006407285
 メチル 6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-カルボキシレート(100 mg, 0.280 mmol)/CH２Cl２(1 mL)の溶液に、ピリジン(0.113 mL， 1.400 mmol)および4-フルオロベンゼン-1-スルホニルフルオリド(100 mg, 0.560 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で12時間攪拌した。EtOAc(10 mL)および水(2 mL)を加えて、反応混合物を少量ずつ加えて、水性溶液をEtOAc(10 mL)で抽出した。有機相を合わせて、水(5 mL)で洗浄して、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物を、分取HPLCにより精製して、目的の生成物(100 mg, 64.5%収率)を白色粉末として得た。生成物は、HPLCの保持時間=3.29分を示した。カラム：(条件A)；LC/MS M+1 ＝516.1. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.82 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 2H), 7.54 (d, J=10.3 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.11 (t, J=8.5 Hz, 2H), 5.01 (t, J=6.7 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.69 - 2.55 (m, 1H), 2.26 - 2.13 (m, 2H), 2.13 - 1.98 (m, 1H).
工程C：1-((4-フルオロフェニル)スルホニル-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-カルボン酸
Figure 0006407285
 MeOH(1 mL)および水(0.500 mL)中のメチル 1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-カルボキシレート(50 mg, 0.097 mmol)の溶液に、水酸化リチウム(11.62 mg, 0.485 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で2時間攪拌した。EtOAc(10 mL)を加えて、反応混合溶液を、分配して、水層をEtOAc(10 mL)で抽出した。有機相を合わせて、水(5 mL)で洗浄して、乾燥して(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物を、分取HPLCにより精製して、目的の生成物(100 mg, 64.5%収率)を白色の固形物として得た。生成物は、HPLC保持時間＝3.07分を示した。カラム：(条件A)；LC/MS M+1 ＝502.1. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.84 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.57 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.31 - 7.18 (m, 2H), 5.07 (t, J=6.8 Hz, 1H), 2.75 - 2.57 (m, 1H), 2.31 - 2.14 (m, 2H), 2.08 - 1.95 (m, 1H).
中間体5および6
Figure 0006407285
 工程A：tert-ブチル 3-オキソ-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジン-4(3H)-カルボキシレート
Figure 0006407285
 アセトニトリル(30 mL)中の2H-ベンゾ[b][1,4]チアジン-3(4H)-オン(5 g, 30.3 mmol)、BOC2O(7.03 mL， 30.3 mmol)およびDMAP(0.370 g, 3.03 mmol)の混合物を、室温で15時間攪拌して、減圧濃縮した。残留物を、酢酸エチル(200 mL)で抽出して、1 N HCl(2 x10 mL)、水(10 mL)、ブライン(10 mL)で洗浄して、無水Na2SO4で乾燥して、濃縮して、表題化合物(8.0 g)を淡黄色の固体として得た。生成物を、HPLCの保持時間=2.90分を示した。カラム：(条件A)；LC/MS M+1 ＝266.2.
工程B：tert-ブチル 3-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジン-4(3H)-カルボキシレート
Figure 0006407285
 窒素下において、1M 水素化トリエチルホウ素リチウム(9.05 mL， 9.05 mmol)/THFを、tert-ブチル 3-オキソ-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジン-4(3H)-カルボキシレート(2 g, 7.54 mmol)/無水THF(30 mL)の溶液に滴加して、-78℃で30分間攪拌した。次いで、飽和Na2CO3(15 ml)を加えて、内容物を、-15℃まで昇温した。次いで、30% H2O2(15 ml)を滴加した。得られる混合物を、1時間かけて室温に昇温させた。反応混合物を、濾過して、濾液を、酢酸エチル(2x70 ml)で抽出した。有機層を合わせて、水、ブラインで洗浄して、乾燥させて(MgSO4)、濃縮した。粗製tert-ブチル 3-ヒドロキシ-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジン-4(3H)-カルボキシレート(2 g, 7.48 mmol)を、THF(30 ml)に溶かして、0℃でTHF(30 ml)中の水素化ナトリウム(0.598 g, 14.96 mmol)およびトリエチルホスホノアセテート(2.99 mL， 14.96 mmol)の混合物に加えた。得られる混合物を、1時間かけて室温に昇温させ、飽和NH4Cl(30 ml)でクエンチした。それを、酢酸エチル(2x80 ml)で抽出した。有機層を合わせて、水、ブラインで洗浄して、乾燥して(MgSO4)、濃縮し、残留物を、10〜50% 酢酸エチル/ヘキサンを用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物を、無色油状物(1.3 g, 65%収率)として得た。生成物は、HPLC保持時間＝3.43分を示した。カラム：(条件A)；LC/MS M+1 ＝338.1. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.36 (dd, J=7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 2H), 5.39 - 5.32 (m, 1H), 4.14 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.44 (dd, J=12.5, 4.6 Hz, 1H), 3.02 (dd, J=12.7, 3.6 Hz, 1H), 2.63 - 2.46 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3H).
工程C：エチル 2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジン-3-イル)アセテート
Figure 0006407285
 tert-ブチル 3-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジン-4(3H)-カルボキシレート(900 mg, 2.67 mmol)/DCM(1 mL)の溶液に、TFA(1.027 mL， 13.34 mmol)を室温で加えた。反応混合物を、1時間攪拌して、濃縮した。残留物に、酢酸エチル(40 ml)および飽和NaHCO３水溶液(10 ml)を加えて、この内容物を5分間攪拌した。EtOAc層を、飽和NaHCO３水溶液(10 ml)、水(10 ml)、ブライン(10 ml)で洗浄して、乾燥して(Na2SO4)、濃縮して、目的の生成物を得て、これを更なる精製をせずにそのまま次工程に用いた。生成物は、HPLC保持時間＝2.08分を示した。カラム：(条件A)；LC/MS M+1 ＝238.1. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.01 (dd, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 6.63 (td, J=7.5, 1.1 Hz, 1H), 6.50 (dd, J=7.9, 1.1 Hz, 1H), 4.23 - 4.06 (m, 3H), 3.04 (dd, J=12.8, 3.1 Hz, 1H), 2.84 (dd, J=12.7, 5.8 Hz, 1H), 2.79 - 2.70 (m, 1H), 2.64 - 2.57 (m, 1H), 1.32 - 1.26 (m, 3H).
工程D：エチル 2-(7-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジン-3-イル)アセテート
Figure 0006407285
 圧力管内でエチル 2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジン-3-イル)アセテート(2.5 g, 10.53 mmol)、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オン, 1.5 H2O(1.444 mL， 12.64 mmol)およびpTsOH(0.401 g, 2.107 mmol)の混合物を、135℃で2時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却して、EtOAc(100 mL)で抽出して、水(3 x 30 mL)で洗浄し、乾燥して(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物を、10〜30%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物を褐色油状物(1.99 g, 47%収率)として得た。生成物はHPLC保持時間＝3.21分を示した。カラム：(条件A)；LC/MS M+1 ＝404.0. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.36 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.17 - 4.13 (m, 2H), 2.90 - 2.71 (m, 3H), 2.66 - 2.60 (m, 1H), 1.32 - 1.30 (m, J=2.4 Hz, 3H).
工程E：エチル 2-(4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジン-3-イル)アセテート
Figure 0006407285
 エチル 2-(7-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジン-3-イル)アセテート(1.99 g, 4.93 mmol)/CH２Cl２(10 mL)の溶液に、ピリジン(1.197 mL， 14.80 mmol)および4-フルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド(1.440 g, 7.40 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で12時間攪拌して、EtOAc(30 mL)および水(10 mL)の間を分配した。EtOAc層を、水(10 mL)で洗浄して、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物を、10〜50% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(1.20 g, 43%収率)を褐色油状物として得た。生成物は、HPLC保持時間＝3.49分を示した。カラム：(条件A)；LC/MS M+1 ＝562.2. 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 7.84 - 7.69 (m, 1H), 7.61 - 7.43 (m, 4H), 7.17 - 7.02 (m, 2H), 5.21 - 5.04 (m, 1H), 4.16 (qd, J=7.1, 1.1 Hz, 2H), 3.03 (dd, J=13.1, 5.0 Hz, 1H), 2.82 (dd, J=13.2, 4.6 Hz, 1H), 2.66 - 2.54 (m, 2H), 1.39 - 1.19 (m, 3H).
工程F：2-(4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジン-3-イル)酢酸の精製
Figure 0006407285
 エチル 2-(4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジン-3-イル)アセテート(1.2 g, 2.137 mmol)/MeOH(5 mL)および水(5.00 mL)の溶液に、水酸化リチウム(0.256 g, 10.69 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で2時間攪拌した。1N HCl (10 mL)を加えて、混合物を、EtOAc(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン、水で洗浄して、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物を、10〜30%酢酸エチル/ヘキサンを用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(1.10 g, 93%収率)を白色の固形物として得た。生成物は、HPLC保持時間＝3.21分を示した。カラム：(条件A)；LC/MS M+1 ＝534.0. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.78 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.11 (t, J=8.6 Hz, 2H), 5.18 - 5.06 (m, 1H), 3.09 (dd, J=13.3, 4.7 Hz, 1H), 2.84 (dd, J=13.1, 4.5 Hz, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 2H).
工程G：(S)-2-(4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジン-3-イル)酢酸および(R)-2-(4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジン-3-イル)酢酸
Figure 0006407285
 ラセミ体の酸(498 mg)を、以下の条件のキラル超臨界液体クロマトグラフィー(SFC)を用いてその対応するエナンチオマーに分割した：カラム, (R, R)-Whelk-O1 (5×50 cm, 10μm)；移動相, CO2/IPA w 0.1% TFA (83/17), 100 Bar；温度 28℃；流速, 300 mL/min；検出UV(230 nm)。保持時間：第1のエナンチオマー(220 mgs), 3.82分(＞ 98% ee)；第2の溶出するエナンチオマー(220 mgs), 4.60分(＞ 99% ee)。第1の溶出するエナンチオマーの試料を、(R)-(+)-α-メチルベンジルアミンを用いて共結晶化した。結晶性物質の単結晶X線構造決定により、最初に溶出したアイソマー(中間体6)についての(R)絶対立体化学が立証された。
実施例1
工程A：5-(アミノメチル)オキサゾリジン-2-オン
Figure 0006407285
 5-(クロロメチル)オキサゾリジン-2-オン(310 mg, 2.29 mmol)およびアジ化ナトリウム(297 mg, 4.57 mmol)/DMF(2 mL)の溶液を、80℃で15時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、DMFを減圧下にて除去した。残留物に、MeOH(5 ml)を加えて、内容物を、室温で1時間攪拌して、濾過した。濾液に、5% パラジウム/炭素(97 mg, 0.046 mmol)を加えて、30 psiのH2の雰囲気下にて1時間攪拌して、濾過した。濾液を濃縮して、5-(アミノメチル)オキサゾリジン-2-オン(0.270 g)を得て、これを精製せずに次工程にそのまま使用した。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.72 - 4.62 (m, 1H), 3.75 - 3.63 (m, 1H), 3.44 - 3.34 (m, 1H), 2.99 - 2.87 (m, 2H).
工程B：2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)-N-((2-オキソオキサゾリジン-5-イル)メチル)アセトアミド
Figure 0006407285
 DMF(0.6 mL)中の(S)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)酢酸(中間体1, 18 mg, 0.035 mmol)の溶液に、DIEA(0.018 mL， 0.105 mmol)、BOP(23.17 mg, 0.052 mmol)および5-(アミノメチル)オキサゾリジン-2-オン(6.09 mg, 0.052 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で1時間攪拌して、分取HPLC(条件C)により精製して、表題化合物(9.0 mgs, 42%収率)をジアステレオマー混合物として得た。LC/MS(M+1)：614.0；1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.81 (m, 1H), 7.68 - 7.55 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.30 - 7.05 (m, 2H), 4.80 - 4.66 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.55 - 3.37 (m, 4H), 2.69 - 2.50 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.61 - 1.44 (m, 1H).
実施例2
(S)-N-(2-アミノ-2-メチルプロピル)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)アセトアミド
Figure 0006407285
 実施例1,工程Bに記載した方法と同様の方法に従って、(S)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)酢酸(18 mg, 0.035 mmol)を、2-メチルプロパン-1,2-ジアミン(6.16 mg, 0.070 mmol)で処理して、表題化合物(11.4 mg, 0.019 mmol, 56%収率)を得た。LC/MS(M+1)：586.2；1H-NMR(400 MHz, 1：1のCDCl3およびCD3ODの混合物) δ ppm 7.82 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.70 - 7.60 (m, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.14 (t, J=8.4 Hz, 2H), 4.92 - 4.77 (m, 1H), 3.43 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.15 (d, J=14.4 Hz, 1H), 2.66 - 2.48 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.43 - 1.24 (m, 6H).
実施例3
(S)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N-メチルアセトアミド
Figure 0006407285
 実施例1,工程Bに記載した方法と同様の方法に従って、(S)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)酢酸(15 mg, 0.029 mmol)を、2-メチル-1-(メチルアミノ)プロパン-2-オール(6.00 mg, 0.058 mmol)で処理して、表題化合物(8.4 mg, 0.014 mmol, 48%収率)を得た。LC/MS(M+1)：601.2；1H-NMR(400 MHz, CDCl3とCD3ODの1：1の混合物) δ ppm 7.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.21 - 7.01 (m, 2H), 3.55 - 3.42 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.05 - 2.93 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.57 - 2.40 (m, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.90 - 1.75 (m, 1H), 1.63 - 1.49 (m, 1H), 1.24 - 1.16 (m, 6H).
実施例4
Tert-ブチル ((R)-1-(2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)アセチル)ピロリジン-3-イル)カルバメート
Figure 0006407285
 実施例1,工程Bに記載した方法と同様の方法に従って、(S)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)酢酸(12 mg, 0.023 mmol)を、(R)-tert-ブチル ピロリジン-3-イル カルバメート(8.67 mg, 0.047 mmol)で処理して、表題化合物(15 mg, 0.022 mmol, 94%収率)を得た。LC/MS(M+1)：628.0；1H-NMR (500 MHz, CDCl3とCD3ODの1：1の混合物) δ ppm 7.78 (dd, J=12.6, 8.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 7.52 (dd, J=8.4, 5.0 Hz, 2H), 7.13 (td, J=8.5, 1.7 Hz, 2H), 4.73 - 4.56 (m, 1H), 4.24 - 4.02 (m, 1H), 3.72 - 3.59 (m, 1H), 3.59 - 3.46 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 2.86 - 2.72 (m, 1H), 2.57 - 2.42 (m, 2H), 2.25 - 2.05 (m, 2H), 1.95 - 1.78 (m, 2H), 1.63 - 1.52 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).
実施例5
2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)-1-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エタノン
Figure 0006407285
 実施例1,工程Bに記載の方法と同様の方法に従って、(S)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)酢酸(12 mg, 0.023 mmol)を、(R)-ピロリジン-3-オール(4.06 mg, 0.047 mmol)で処理して、表題化合物(8.4 mg, 0.014 mmol, 61%収率)を得た。LC/MS(M+1)：585.0；1H-NMR (500 MHz, CDCl3とCD3ODの1：1の混合物) δ ppm 7.86 - 7.72 (m, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 1H), 7.52 (dd, J=8.2, 5.2 Hz, 2H), 7.51 - 7.32 (m, 1H), 7.13 (t, J=8.7 Hz, 2H), 4.73 - 4.60 (m, 1H), 4.56 - 4.22 (m, 1H), 3.69 - 3.38 (m, 4H), 2.85 - 2.80 (m, 1H), 2.66 - 2.40 (m, 2H), 2.11 - 1.89 (m, 3H), 1.88 - 1.76 (m, 1H), 1.67 - 1.49 (m, 1H).
実施例6
Tert-ブチル ((S)-1-(2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)アセチル)ピロリジン-3-イル)カルバメート
Figure 0006407285
 実施例1,工程Bに記載の方法と同様の方法に従って、(S)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)酢酸(12 mg, 0.023 mmol)を、(R)-tert-ブチル 2-(ピロリジン-3-イル)アセテート(4.31 mg, 0.023 mmol)で処理して、表題化合物(15 mg, 0.022 mmol, 94%収率)を得た。LC/MS(M+1)：628.0；1H-NMR(500 MHz, CDCl3とCD3ODの1：1の混合物) δ ppm 7.76 (dd, J=8.9, 5.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.42 - 7.33 (m, 1H), 7.13 (t, J=8.7 Hz, 2H), 4.72 - 4.57 (m, 1H), 4.20 - 3.99 (m, 1H), 3.79 - 3.43 (m, 4H), 2.84 - 2.71 (m, 1H), 2.56 - 2.36 (m, 2H), 2.25 - 2.04 (m, 2H), 1.99 - 1.73 (m, 2H), 1.64 - 1.53 (m, 1H), 1.53 - 1.35 (m, 9H).
実施例7
2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)-1-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エタノン
Figure 0006407285
 実施例1,工程Bに記載の方法と同様の方法に従って、(S)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)酢酸(12 mg, 0.023 mmol)を、(S)-ピロリジン-3-オール(2.028 mg, 0.023 mmol)で処理して、表題化合物(6.4 mg, 0.011 mmol, 47%収率)を得た。LC/MS(M+1)：585.0；1H-NMR (500 MHz, CDCl3とCD3ODの1：1の混合物) δ ppm 7.76 (dd, J=8.7, 1.2 Hz, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 1H), 7.52 (dd, J=8.7, 5.2 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.7 Hz, 2H), 4.74 - 4.60 (m, 1H), 4.54 - 4.20 (m, 1H), 3.69 - 3.43 (m, 4H), 2.88 - 2.75 (m, 1H), 2.66 - 2.26 (m, 3H), 2.17 - 1.95 (m, 2H), 1.91 - 1.69 (m, 1H), 1.65 - 1.41 (m, 1H).
実施例8
2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)-N-((4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)メチル)アセトアミド
Figure 0006407285
 実施例1,工程Bに記載の方法と同様の方法に従って、(S)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)酢酸(14 mg, 0.027 mmol)を、5-(アミノメチル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン(中間体3, 7.78 mg, 0.054 mmol)で処理して、表題化合物(11.8 mg, 0.018 mmol, 68%収率)をジアステレオマー混合物として得た。LC/MS(M+1)：641.0；1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.74 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.52 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.46 - 7.24 (m, 3H), 4.67 (m, 1H), 3.57 - 3.44 (m, 1H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 2.76 - 2.62 (m, 1H), 2.45 - 2.29 (m, 2H), 2.17 (m, 1H), 1.62 - 1.42 (m, 2H), 1.26 - 1.16 (m, 3H).
実施例9
(S)-8-(2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)アセチル)-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン
Figure 0006407285
 実施例1,工程Bに記載の方法と同様の方法に従って、(S)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)酢酸(14 mg, 0.027 mmol)を、1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン(15.39 mg, 0.054 mmol)で処理して、表題化合物(8.1 mg, 0.012 mmol, 45%収率)を得た。LC/MS(M+1)：667.0；1H-NMR(500 MHz, CDCl3とCD3ODの1：1の混合物) δ ppm 7.79 (dd, J=8.9, 6.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.50 (dt, J=8.3, 4.5 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.13 (t, J=8.4 Hz, 2H), 4.65 - 4.55 (m, 1H), 4.27 - 4.14 (m, 1H), 4.01 - 3.87 (m, 1H), 3.57 - 3.42 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.64 - 2.41 (m, 2H), 2.18 - 1.90 (m, 3H), 1.86 - 1.67 (m, 2H), 1.66 - 1.42 (m, 1H).
実施例10
7-(2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)アセチル)-1,3,7-トリアザスピロ[4.4]ノナン-2,4-ジオン
Figure 0006407285
 実施例1,工程Bに記載の方法と同様の方法に従って、(S)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)酢酸(11 mg, 0.021 mmol)を、1,3,7-トリアザスピロ[4.4]ノナン-2,4-ジオン(6.62 mg, 0.043 mmol)で処理して、表題化合物(6.6 mg, 0.098 mmol, 46%収率)を得た。LC/MS(M+1)：653.0；1H-NMR (500 MHz, CDCl3とCD3ODの1：1の混合物) δ ppm 7.87 - 7.70 (m, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.42 (br. s., 1H), 7.19 - 6.93 (m, 2H), 4.71 - 4.57 (m, 1H), 3.94 - 3.54 (m, 4H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.60 - 2.32 (m, 3H), 2.24 - 2.01 (m, 2H), 1.90 - 1.74 (m, 1H), 1.63 - 1.41(m, 1H).
実施例11
1-((R)-3-アミノピロリジン-1-イル)-2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)エタノン
Figure 0006407285
 DCM(0.6 mL)中のtert-ブチル ((R)-1-(2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)アセチル)ピロリジン-3-イル)カルバメート(実施例4, 10 mg, 0.015 mmol)の溶液に、TFA(0.2 mL， 2.60 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で1時間攪拌して、濃縮し、分取HPLC(条件C)により精製して、表題化合物(4.6 mg, 0.079 mmol, 54%収率)を得た。LC/MS(M+1)：584.0；1H-NMR (500 MHz, CDCl3とCD3ODの1：1の混合物) δ ppm 7.78 (dd, J=8.7, 3.7 Hz, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.61 - 7.47 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.12 (t, J=8.7 Hz, 2H), 4.70 - 4.45 (m, 1H), 3.75 - 3.45 (m, 4H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 2.88 - 2.76 (m, 1H), 2.66 - 2.34 (m, 2H), 2.32 - 2.16 (m, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 1.99 - 1.87 (m, 1H), 1.87 - 1.70 (m, 1H), 1.61 - 1.48 (m, 1H).
実施例12
1-((S)-3-アミノピロリジン-1-イル)-2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)エタノン
Figure 0006407285
 DCM(0.6 mL)中のtert-ブチル ((S)-1-(2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)アセチル)ピロリジン-3-イル)カルバメート(実施例6, 10 mg, 0.015 mmol)の溶液に、TFA(0.2 mL， 2.60 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で1時間攪拌して、濃縮して、分取HPLC(条件C)により精製して、表題化合物(4.6 mg, 0.079 mmol, 54%収率)を得た。LC/MS(M+1)：584.0；1H-NMR (500 MHz, CDCl3とCD3ODの1：1の混合物) δ ppm 7.88 - 7.74 (m, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 1H), 7.60 - 7.46 (m, 2H), 7.42 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.00 (m, 2H), 4.69 - 4.50 (m, 1H), 3.73 - 3.58 (m, 3H), 3.56 - 3.41 (m, 1H), 3.32 - 3.26 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.61 - 2.42 (m, 2H), 2.32 - 2.04 (m, 2H), 1.95 - 1.69 (m, 2H), 1.60 - 1.45 (m, 1H).
実施例13
N-((2,5-ジオキソ-4-(テトラヒドロフラン-2-イル)イミダゾリジン-4-イル)メチル)-2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)アセトアミド
Figure 0006407285
 実施例1,工程Bに記載の方法と同様の方法に従って、(S)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)酢酸(15 mg, 0.029 mmol)を、5-(アミノメチル)-5-(テトラヒドロフラン-2-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン(11.60 mg, 0.058 mmol)で処理して、表題化合物(7.6 mg, 0.011 mmol, 38%収率)をジアステレオマー混合物として得た。LC/MS(M+1)：697.1；1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.93 - 8.69 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91 - 7.77 (m, 1H), 7.79 - 7.48 (m, 3H), 7.49 - 7.33 (m, 2H), 4.86 - 4.57 (m, 1H), 4.00 - 3.82 (m, 1H), 3.78 - 3.45 (m, 3H), 3.23 - 2.96 (m, 2H), 2.75 - 2.57 (m, 2H), 2.47 - 2.10 (m, 2H), 2.00 - 1.70 (m, 3H), 1.66 - 1.43 (m, 2H).
実施例14
N-((S)-2-フルオロ-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)アセトアミド
Figure 0006407285
 実施例1,工程Bに記載の方法と同様の方法に従って、(S)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)酢酸(12 mg, 0.023 mmol)を、(S)-4-アミノ-3-フルオロ-2-メチルブタン-2-オール(5.64 mg, 0.047 mmol)で処理して、表題化合物(8.4 mg, 0.014 mmol, 58%収率)を得た。LC/MS(M+1)：619.0；1H-NMR(500 MHz, CDCl3とCD3ODの1：1の混合物) δ ppm 7.77 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.13 (t, J=8.4 Hz, 2H), 4.41 - 4.25 (m, 1H), 4.26 - 4.12 (m, 1H), 3.84 - 3.66 (m, 1H), 3.27 - 3.13 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.63 - 2.51 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.03 - 1.76 (m, 2H), 1.66 - 1.54 (m, 1H), 1.30 - 1.15 (m, 6H).
実施例15
2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)-N-((4-メチル-2-オキソオキサゾリジン-4-イル)メチル)アセトアミド
Figure 0006407285
工程A：4-(ヒドロキシメチル)-4-メチルオキサゾリジン-2-オン
Figure 0006407285
 2-アミノ-2-メチルプロパン-1,3-ジオール(3.32 g, 31.6 mmol)および炭酸ジエチル(9.80 g, 83 mmol)の溶液を、ディーン・スターク装置にて140℃で6時間加熱した。混合物を、室温まで冷却して、室温で終夜静置した。白色の固形物が沈殿した。それを濾過して、少量の冷メタノールで洗浄した。白色固形物を、真空下で乾燥させて、4-(ヒドロキシメチル)-4-メチルオキサゾリジン-2-オン(2.60 g, 19.8 mmol, 63%収率)を得た。LC/MS(M+1)：132.0；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 4.34 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.02 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.52 - 3.37 (m, 2H), 1.28 (s, 3H).
工程B：4-(アミノメチル)-4-メチルオキサゾリジン-2-オン
Figure 0006407285
 Ms-Cl(0.193 mL， 2.471 mmol)を、THF(4 mL)中の4-(ヒドロキシメチル)-4-メチルオキサゾリジン-2-オン(270 mg, 2.059 mmol)およびTEA(0.574 mL， 4.12 mmol)の混合物に滴加して、室温で1時間攪拌した。それを、飽和NaHCO３水溶液(2 ml)でクエンチして、酢酸エチル(100 ml)で希釈した。EtOAc層を、水、ブラインで洗浄して、乾燥させて(MgSO4)、濃縮した。残留物を、DMF(2 ml)に溶解して、アジ化ナトリウム(402 mg, 6.18 mmol) を室温で加えた。得られる混合物を、80℃に15時間加熱した。それを、室温に冷却して、酢酸エチル(60 ml)で抽出して、水、ブラインで洗浄し、乾燥させて(MgSO4)、濃縮した。残留物を、MeOH(5 ml)に溶解して、5% パラジウム/炭素(21.91 mg, 0.206 mmol)を加えた。得られる混合物を、H2下において24psiで1時間攪拌して、濾過した。濾液を、減圧濃縮して、4-(アミノメチル)-4-メチルオキサゾリジン-2-オン(201 mg)を粗生成物として得て、これをそのまま更なる精製をせずに次工程に使用した。LC/MS(M+1)：131.9；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 4.32 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.04 (d, J=8.8 Hz, 1H), 2.74 - 2.55 (m, 2H), 1.29 (s, 3H).
工程C：2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)-N-((4-メチル-2-オキソオキサゾリジン-4-イル)メチル)アセトアミド
Figure 0006407285
 実施例1,工程Bに記載の方法と同様の方法に従って、(S)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)酢酸(12 mg, 0.023 mmol)を、4-(アミノメチル)-4-メチルオキサゾリジン-2-オン(6.06 mg, 0.047 mmol)で処理して、表題化合物(7.6 mg, 0.012 mmol, 52%収率)を得た。LC/MS(M+1)：628.0；1H-NMR (500 MHz, CDCl3とCD3ODの1：1の混合物) δ ppm 7.91 - 7.75 (m, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.13 (t, J=8.7 Hz, 2H), 4.84 - 4.74 (m, 1H), 4.41 - 4.22 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.54 - 3.39 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.76 - 2.61 (m, 1H), 2.61 - 2.51 (m, 1H), 2.43 - 2.35 (m, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 1H), 1.92 - 1.75 (m, 1H), 1.62 - 1.53 (m, 1H), 1.35 (d, J=6.9 Hz, 3H).
実施例16
(S)-N-(2-アセトアミド-2-メチルプロピル)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)アセトアミド
Figure 0006407285
 (S)-N-(2-アミノ-2-メチルプロピル)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)アセトアミド(実施例2, 8 mg, 0.014 mmol)/DCM(1 mL)の溶液に、TEA(5.71 μl, 0.041 mmol)および無水酢酸(2.58 μl, 0.027 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で1時間攪拌して、濃縮した。残留物を、分取HPLC(条件C)により精製して、表題化合物(8.0 mg, 0.013 mmol, 93%収率)を得た。LC/MS(M+1)：628.0；1H-NMR (500 MHz, 1 to DMSO-d6) δ ppm 8.79 (br. s., 1H), 7.92 (t, J=6.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.53 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 3H), 4.89 - 4.64 (m, 1H), 3.29 - 3.08 (m, 2H), 2.73 - 2.63 (m, 1H), 2.42 - 2.29 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.60 - 1.50 (m, 1H), 1.25 - 1.07 (m, 6H).
実施例17
(3R,4R)-ベンジル 4-(2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)アセトアミド)-3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 0006407285
 実施例1,工程Bに記載の方法と同様の方法に従って、(S)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)酢酸(50 mg, 0.097 mmol)を、(3R,4R)-ベンジル 4-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(29.1 mg, 0.116 mmol)により処理して、表題化合物(60 mg, 0.072 mmol, 74%収率)を得た。LC/MS(M+1)：748.1；1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.75 (m, 1H), 7.67 - 7.48 (m, 3H), 7.48 - 7.27 (m, 6H), 7.20 (m, 2H), 5.24 - 5.04 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.45 - 3.34 (m, 2H), 2.96 - 2.90 (m, 1H), 2.71 - 2.50 (m, 2H), 2.41 - 2.36 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.86 (m, 2H), 1.66 - 1.51 (m, 1H), 1.25 (d, J=7.5 Hz, 3H).
実施例18
2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)-N-((3R,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルピロリジン-3-イル)アセトアミド
Figure 0006407285
 (3R,4R)-ベンジル 4-(2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)アセトアミド)-3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(実施例17, 58 mg, 0.078 mmol)/MeOH(5 mL)の溶液に、窒素雰囲気下において、20% パラジウムヒドロキシド/炭素(10.89 mg, 0.016 mmol)を加えて、この内容物を、室温にて2時間大気圧下にて水素化した。反応混合物を濾過して、濾液を減圧濃縮して、表題化合物(43 mg, 0.070 mmol, 90%収率)を得た。LC/MS(M+1)：614.0；1H-NMR (500 MHz, CDCl3とCD3ODの1：1の混合物) δ ppm 7.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.12 (t, J=8.4 Hz, 2H), 4.78 (t, J=6.7 Hz, 1H), 4.27 (d, J=5.4 Hz, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.17 - 2.97 (m, 4H), 2.65 (m, 1H), 2.59 - 2.35 (m, 1H), 1.97 - 1.82 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.31 (s, 3H).
実施例19
2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)-N-((3R,4R)-4-ヒドロキシ-1,4-ジメチルピロリジン-3-イル)アセトアミド
Figure 0006407285
 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(10.36 mg, 0.049 mmol)を、室温で、DCE(1 mL)中の2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)-N-((3R,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルピロリジン-3-イル)アセトアミド(実施例18, 10 mg, 0.016 mmol)および30% ホルムアルデヒド水溶液(4.49 μl, 0.049 mmol)の混合物に加えて、1時間攪拌した。混合物を、飽和NH4Cl(2 ml)でクエンチして(1 ml)、酢酸エチル(60 ml)で抽出して、水、ブラインで洗浄して乾燥させて(MgSO4)、真空濃縮した。残留物を、分取HPLC(条件C)により精製して、表題化合物(6.2 mg, 0.010 mmol, 61%収率)を得た。LC/MS(M+1)：628.1；1H-NMR (500 MHz, CDCl3とCD3ODの1：1の混合物) δ ppm 7.79 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.12 (t, J=8.4 Hz, 2H), 4.92 - 4.74 (m, 1H), 4.38 - 4.20 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.54 - 3.37 (m, 1H), 3.02 - 2.84 (m, 3H), 2.74 - 2.51 (m, 2H), 2.48 - 2.29 (m, 1H), 2.08 - 1.78 (m, 2H), 1.64 - 1.51 (m, 1H), 1.29(s, 3H).
実施例20
N-((3R,4R)-1-アセチル-4-ヒドロキシ-4-メチルピロリジン-3-イル)-2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)アセトアミド
Figure 0006407285
 無水酢酸(2.307 μl, 0.024 mmol)を、DCM(1 mL)中の2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)-N-((3R,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルピロリジン-3-イル)アセトアミド(実施例18, 10 mg, 0.016 mmol)およびTEA(6.82 μl, 0.049 mmol)の混合物に加えて、室温で1時間攪拌した。それを、MeOH(1 ml)でクエンチして、減圧濃縮した。残留物を、分取HPLC(条件C)により精製して、表題化合物(6.6 mg, 0.0094 mmol, 57%収率)を得た。LC/MS(M+1)：656.0；1H-NMR (500 MHz, CDCl3とCD3ODの1：1の混合物) δ ppm 7.78 (m, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.23 - 7.00 (m, 2H), 4.86 - 4.76 (m, 1H), 4.40 - 4.22 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.57 - 3.38 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.59 - 2.48 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.14 - 1.96 (m, 4H), 1.85 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.27 (s, 3H).
実施例21
2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)-N-((5-メチル-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)メチル)アセトアミド
Figure 0006407285
工程A：5-(アミノメチル)-5-メチルオキサゾリジン-2-オン
Figure 0006407285
 水(3 ml)中の2-(クロロメチル)-2-メチルオキシラン(150 mg, 1.41 mmol)およびシアン化カリウム(343 mg, 4.22 mmol)の溶液を、100℃に15時間加熱した。混合物を、室温に冷却して、DCM(40 ml)およびブライン(10 ml)の間に分配した。DCM層を、分離して、乾燥させて(MgSO4)、減圧濃縮した。残留物を、DMF(2 mL)に溶解して、アジ化ナトリウム(275 mg, 4.22 mmol)を加えて、得られる混合物を、90℃で15時間加熱して、室温に冷却して、酢酸エチル(60 ml)で抽出して、水、ブラインで洗い、乾燥させて(MgSO4)、減圧濃縮した。残留物を、MeOHに溶解して(5 ml)、5% パラジウム/炭素(59.9 mg, 0.028 mmol)を加えて、内容物を、24 psiで1時間水素化して、濾過した。濾液を、減圧濃縮して、5-(アミノメチル)-5-メチルオキサゾリジン-2-オンを得て、これを精製せずに次工程にそのまま使用した。
工程B：2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)-N-((5-メチル-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)メチル)アセトアミド
Figure 0006407285
 実施例1,工程Bに記載の方法と同様の方法に従って、(S)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)酢酸(12 mg, 0.023 mmol)を、5-(アミノメチル)-5-メチルオキサゾリジン-2-オン(6.06 mg, 0.047 mmol)で処理して、表題化合物(7.0 mg, 0.011 mmol, 48%収率)をジアステレオマー混合物として得た。LC/MS(M+1)：628.0；1H-NMR (500 MHz, CDCl3とCD3ODの1：1の混合物) δ ppm 7.82 (m, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.12 (t, J=8.2 Hz, 2H), 4.91 - 4.76 (m, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 3.56 - 3.38 (m, 2H), 3.31 - 3.24 (m, 2H), 2.72 - 2.51 (m, 1H), 2.45 - 2.27 (m, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.64 - 1.49 (m, 1H), 1.52 - 1.42 (m, 3H).
実施例22
N-((3R,4R)-4-(フルオロメチル)ピロリジン-3-イル)-2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)アセトアミド
Figure 0006407285
 工程A：(3R,4R)-ベンジル 3-(フルオロメチル)-4-(2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)アセトアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 0006407285
 実施例1,工程Bに記載の方法と同様の方法に従って、(S)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)酢酸(20 mg, 0.039 mmol)を、(3R,4R)-ベンジル 3-アミノ-4-(フルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(28.4 mg, 0.078 mmol)で処理して、(3R,4R)-ベンジル 3-(フルオロメチル)-4-(2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)アセトアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート(20 mg, 0.027 mmol, 69%収率)を得た。LC/MS(M+1)：750.1；1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.90 - 7.72 (m, 2H), 7.71 - 7.52 (m, 3H), 7.48 - 7.25 (m, 5H), 7.17 (t, J=8.7 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.73 - 4.35 (m, 3H), 3.79 - 3.57 (m, 2H), 3.49 - 3.37 (m, 3H), 3.02 - 2.81 (m, 2H), 2.58 - 2.49 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.12 - 1.95 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.62 - 1.45 (m, 1H).
工程B:N-((3R,4R)-4-(フルオロメチル)ピロリジン-3-イル)-2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)アセトアミド
Figure 0006407285
 実施例18に記載の方法と同様の方法に従って、(3R,4R)-ベンジル 3-(フルオロメチル)-4-(2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)アセトアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート(20 mg, 0.027 mmol)を、表題化合物(7.0 mg, 0.011 mmol, 43%収率)に変換した。LC/MS(M+1)：616.1；1H-NMR (500 MHz, CDCl3とCD3ODの1：1の混合物) δ ppm 7.82 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.12 (t, J=8.4 Hz, 2H), 4.98 - 4.79 (m, 1H), 4.63 - 4.47 (m, 3H), 3.31 - 3.23 (m, 3H), 3.13 - 2.92 (m, 1H), 2.79 - 2.65 (m, 1H), 2.65 - 2.50 (m, 2H), 2.37 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.62 - 1.29 (m, 1H).
実施例23
N-((1S,3R)-3-アミノ-2,2,3-トリメチルシクロペンチル)-2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)アセトアミド
Figure 0006407285
 実施例1,工程Bに記載の方法と同様の方法に従って、(S)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)酢酸(12 mg, 0.023 mmol)を、(1R,3S)-1,2,2-トリメチルシクロペンタン-1,3-ジアミン (6.62 mg, 0.047 mmol)で処理して、表題化合物(7.9 mg, 0.012 mmol, 52%収率)を得た。LC/MS(M+1)：640.1；1H-NMR (500 MHz, CDCl3とCD3ODの1：1の混合物) δ ppm 7.82 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.72 - 7.62 (m, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.49 - 7.36 (m, 1H), 7.12 (t, J=8.7 Hz, 2H), 4.81 (m, 1H), 4.22 - 4.08 (m, 1H), 2.73 - 2.48 (m, 2H), 2.37 (m, 1H), 2.23 - 2.00 (m, 2H), 1.94 - 1.50 (m, 5H), 1.28 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).
実施例24
1-((3R,4R)-3-アミノ-4-(フルオロメチル)ピロリジン-1-イル)-2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)エタノン
Figure 0006407285
 実施例1,工程Bに記載の方法と同様の方法に従って、(S)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)酢酸(12 mg, 0.023 mmol)を、tert-ブチル((3R,4R)-4-(フルオロメチル)ピロリジン-3-イル)カルバメート(10.2 mg, 0.047 mmol)により処理して、カップリングされた生成物(16 mg)を得て、これをDCM(1 mL)に溶解して、TFA(0.3 mL， 3.89 mmol)で処理した。得られる混合物を、室温で1時間攪拌して、減圧濃縮して、分取HPLC(条件C)により精製して、表題化合物(10.4 mg, 0.016 mmol, 71%収率)を得た。LC/MS(M+1)：616.0；1H-NMR (500 MHz, CDCl3とCD3ODの1：1の混合物) δ ppm 7.92 - 7.71 (m, 1H), 7.65 - 7.62 (m, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.12 (t, J=8.4 Hz, 2H), 4.64 - 4.53 (m, 1H), 3.87 - 3.40 (m, 5H), 2.94 - 2.82 (m, 2H), 2.79 - 2.59 (m, 1H), 2.60 - 2.31 (m, 2H), 2.20 - 2.05 (m, 2H), 1.87 - 1.73 (m, 1H), 1.63 - 1.33 (m, 1H).
実施例25
2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)-N-((1S,3S)-3-ヒドロキシ-2,2,3-トリメチルシクロペンチル)アセトアミド
Figure 0006407285
 実施例1,工程Bに記載の方法と同様の方法に従って、(S)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)酢酸(12 mg, 0.023 mmol)を、(1S,3S)-3-アミノ-1,2,2-トリメチルシクロペンタノール(6.67 mg, 0.047 mmol)で処理して、表題化合物(10.1 mg, 0.016 mmol, 67%収率)を得た。LC/MS(M+1)：641.1；1H-NMR (500 MHz, CDCl3とCD3ODの1：1の混合物) δ ppm 7.80 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.12 (t, J=8.4 Hz, 2H), 4.78 (t, J=6.4 Hz, 1H), 4.49 (t, J=9.4 Hz, 1H), 2.68 - 2.49 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.60 - 1.54 (m, 1H), 1.43 - 1.34 (m, 1H), 1.17 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.75 (s, 3H).
実施例26
(S)-4,4-ジフルオロ-1-(2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 0006407285
 実施例1,工程Bに記載の方法と同様の方法に従って、(S)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)酢酸(14 mg, 0.027 mmol)を、(S)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-カルボキサミド, HCl(7.60 mg, 0.041 mmol)で処理して、表題化合物(14.7 mg, 0.022 mmol, 80%収率)を得た。LC/MS(M+1)：648.4；1H-NMR (500 MHz, CDCl3とCD3ODの1：1の混合物) δ ppm 7.84 - 7.72 (m, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.12 (t, J=8.7 Hz, 2H), 4.67 - 4.57 (m, 1H), 4.11 - 3.81 (m, 2H), 2.96 - 2.64 (m, 2H), 2.62 - 2.23 (m, 3H), 2.15 - 2.02 (m, 1H), 1.84 - 1.67 (m, 1H), 1.63 - 1.38 (m, 2H).
実施例27
N-((1,4-ジメチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)メチル)-2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)アセトアミド
Figure 0006407285
 工程A：5-((ジベンジルアミノ)メチル)-3,5-ジメチルイミダゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0006407285
 DMF(0.6 mL)中の5-((ジベンジルアミノ)メチル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン (中間体3, 工程B, 100 mg, 0.309 mmol)の溶液に、炭酸カリウム(128 mg, 0.928 mmol)およびMeI(0.039 mL， 0.618 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で8時間攪拌して、濾過した。濾液を、分取HPLCにより精製して(条件C)、5-((ジベンジルアミノ)メチル)-3,5-ジメチルイミダゾリジン-2,4-ジオン(60 mg, 0.133 mmol, 43%収率)をTFA塩として得た。LC/MS(M+1)：338.1；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.64 - 7.20 (m, 10H), 3.89 (br. s., 4H), 3.27 - 3.21 (m, 1H), 3.05 - 2.89 (m, 4H), 1.26 (s, 3H).
工程B:5-(アミノメチル)-3,5-ジメチルイミダゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0006407285
 MeOH(5 mL)およびAcOH(0.5 mL)中の5-((ジベンジルアミノ)メチル)-3,5-ジメチルイミダゾリジン-2,4-ジオン, TFA(60 mg, 0.133 mmol)および5% パラジウム/炭素(28.3 mg, 0.013 mmol)の混合物を、55 PsiのH2雰囲気下にて、室温で20時間攪拌した。混合物を、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮した。残留物に、TFA(0.5 ml)を加えて、内容物を減圧濃縮して、5-(アミノメチル)-3,5-ジメチルイミダゾリジン-2,4-ジオンをTFA塩(35 mg, 0.129 mmol, 97%収率)として得た。LC/MS(M+1)：157.9；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 3.42 - 3.35 (m, 1H), 3.20 - 3.08 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 1.48 (s, 3H).
工程C:N-((1,4-ジメチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)メチル)-2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)アセトアミド
Figure 0006407285
 実施例1,工程Bに記載の方法と同様の方法に従って、(S)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)酢酸(14 mg, 0.027 mmol)を、5-(アミノメチル)-3,5-ジメチルイミダゾリジン-2,4-ジオン, TFA(11.05 mg, 0.041 mmol)で処理して、表題化合物(12.6 mg, 0.019 mmol, 70%収率)をジアステレオマー混合物として得た。LC/MS(M+1)：655.0；1H-NMR (500 MHz, CDCl3とCD3ODの1：1の混合物) δ ppm 7.78 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 2H), 7.42 (br. s., 1H), 7.13 (m, 2H), 4.64 - 4.52 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.64 - 3.39 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.63 - 2.47 (m, 1H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.61 - 1.46 (m, 1H), 1.45 - 1.30 (m, 3H).
実施例28
1-エチル-3-((S)-1-(2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)アセチル)ピロリジン-3-イル)ウレア
Figure 0006407285
 エチル イソシアネート(2.29 mg, 0.032 mmol)を、DCM(1 mL)中の1-((S)-3-アミノピロリジン-1-イル)-2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)エタノン(実施例12, 15 mg, 0.022 mmol)、TFAおよびDIEA(8.34 mg, 0.066 mmol)の溶液に加えて、室温で30分間攪拌した。反応混合物に、MeOH(1 ml)を加えて、内容物を、減圧濃縮して、分取HPLC(条件C)により精製して、表題化合物(10 mg, 0.015 mmol, 68%収率)を得た。LC/MS(M+1)：655.4；1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (m, 1H), 7.67 - 7.50 (m, 3H), 7.43 (br. s., 1H), 7.20 (m, 2H), 4.76 - 4.67 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.79 - 3.40 (m, 4H), 3.20 - 3.07 (m, 2H), 2.86 - 2.70 (m, 1H), 2.62 - 2.39 (m, 2H), 2.23 - 2.07 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.96 - 1.76 (m, 2H), 1.67 - 1.50 (m, 1H), 1.10 (m, 3H).
実施例29
メチル ((S)-1-(2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)アセチル)ピロリジン-3-イル)カルバメート
Figure 0006407285
 メチルクロロホルメート(3.05 mg, 0.032 mmol)を、DCM(1 mL)中の1-((S)-3-アミノピロリジン-1-イル)-2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)エタノン(実施例12, 15 mg, 0.022 mmol)、TFAおよびDIEA(8.34 mg, 0.066 mmol)の溶液に加えて、室温で30分間攪拌した。反応混合物を、減圧濃縮して、分取HPLC(条件C)により精製して、表題化合物(11 mg, 0.016 mmol, 76%収率)を得た。LC/MS(M+1)：642.3；1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (dd, J=8.7, 5.0 Hz, 1H), 7.67 - 7.53 (m, 3H), 7.43 (br. s., 1H), 7.20 (t, J=8.6 Hz, 2H), 4.78 - 4.55 (m, 1H), 4.25 - 4.11 (m, 1H), 3.80 - 3.42 (m, 6H), 2.87 - 2.67 (m, 1H), 2.64 - 2.41 (m, 2H), 2.25 - 2.02 (m, 2H), 2.01 - 1.73 (m, 3H), 1.70 - 1.48 (m, 1H).
実施例30
2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)-N-((4-メチル-2-オキソイミダゾリジン-4-イル)メチル)アセトアミド
Figure 0006407285
 工程A：4-(アミノメチル)-4-メチルイミダゾリジン-2-オン
Figure 0006407285
 LAH(0.928 mL， 0.928 mmol)の1.0 M THF溶液を、室温で、5-((ジベンジルアミノ)メチル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン(中間体3, 工程B, 100 mg, 0.309 mmol)/THF(2 mL)の溶液に加えた。得られる混合物を、1時間還流加熱した。それを、室温に冷却して、飽和NH4Cl(2 ml)でクエンチした。混合物を、酢酸エチル(60 ml)で抽出して、水、ブラインで洗浄して、乾燥させて(MgSO4)、減圧下にて濃縮した。残留物を、MeOH(5 mL)に溶解して、5% パラジウム/炭素(16.5 mg, 0.155 mmol)および酢酸(0.2 mL， 3.49 mmol)を、窒素雰囲気下にて加えて、得られる混合物を、55 psiでH2雰囲気下にて6時間攪拌して、濾過した。濾液を、減圧濃縮して、粗製物質として4-(アミノメチル)-4-メチルイミダゾリジン-2-オン(60 mg)を得て、これをそのまま更なる精製をせずに次工程に使用した。
工程B：2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)-N-((4-メチル-2-オキソイミダゾリジン-4-イル)メチル)アセトアミド
Figure 0006407285
 実施例1,工程Bに記載の方法と同様の方法に従って、(S)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)酢酸(30 mg, 0.058 mmol)を、4-(アミノメチル)-4-メチルイミダゾリジン-2-オン(15.1 mg, 0.116 mmol)で処理して、表題化合物(4.3 mg, 0.0007 mmol, 12%収率)をジアステレオマーの混合物として得た。LC/MS(M+1)：605.3；1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.87 (br. s., 1H), 8.16 - 7.87 (m, 1H), 7.75 - 7.58 (m, 3H), 7.53 (m, 1H), 7.48 - 7.29 (m, 2H), 6.34 - 5.94 (m, 2H), 4.86 - 4.42 (m, 1H), 3.21 - 3.08 (m, 2H), 3.08 - 2.93 (m, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 2.46 - 2.30 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.69 - 1.56 (m, 1H), 1.56 - 1.46 (m, 1H), 1.14 - 0.82 (m, 3H).
実施例31
(S)-1-(2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)アセチル)ピラゾリジン-3-オン
Figure 0006407285
 実施例1,工程Bに記載の方法と同様の方法に従って、(S)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)酢酸(12 mg, 0.023 mmol)を、ピラゾリジン-3-オン(4.01 mg, 0.047 mmol)で処理して、表題化合物(7.9 mg, 0.013 mmol, 56%収率)を得た。LC/MS(M+1)：584.2；1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.78 (br. s., 1H), 7.77 - 7.57 (m, 3H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.49 - 7.22 (m, 3H), 4.94 - 4.58 (m, 1H), 4.05 - 3.69 (m, 2H), 2.72 - 2.53 (m, 4H), 2.17 (m, 1H), 2.08 - 1.85 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.61 (m, 2H).
実施例32
メチル(trans-(2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)アセチル)-4-ヒドロキシピペリジン-3-イル)カルバメート
Figure 0006407285
 実施例1,工程Bに記載の方法と同様の方法に従って、(S)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)酢酸(12 mg, 0.023 mmol)を、メチル(trans-4-ヒドロキシピペリジン-3-イル)カルバメート(6.08 mg, 0.035 mmol)で処理して、表題化合物(12.9 mg, 0.019 mmol, 82%収率)をジアステレオマー混合物として得た。LC/MS(M+1)：672.4；1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.78 (br. s., 1H), 7.86 - 7.63 (m, 1H), 7.63 - 7.48 (m, 2H), 7.48 - 7.31 (m, 2H), 7.18 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.05 (t, J=8.9 Hz, 1H), 5.15 - 4.81 (m, 1H), 4.77 - 4.52 (m, 1H), 4.22 - 4.00 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.87 - 3.75 (m, 1H), 3.66 - 3.42 (m, 3H), 3.28 - 3.11 (m, 1H), 3.08 - 2.93 (m, 1H), 2.72 - 2.53 (m, 2H), 2.08 - 1.75 (m, 2H), 1.59 - 1.41 (m, 1H), 1.37 - 1.14 (m, 1H).
実施例33
(S)-4-(2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)アセチル)-1-メチルピペラジン-2-オン
Figure 0006407285
 実施例1,工程Bに記載の方法と同様の方法に従って、(S)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)酢酸(12 mg, 0.023 mmol)を、1-メチルピペラジン-2-オン(3.99 mg, 0.035 mmol)で処理して、表題化合物(8.5 mg, 0.014 mmol, 60%収率)を得た。LC/MS(M+1)：612.3；1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.76 (br. s., 1H), 7.68 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.64 - 7.49 (m, 3H), 7.49 - 7.26 (m, 3H), 4.77 - 4.47 (m, 1H), 4.17 - 3.85 (m, 3H), 3.75 - 3.53 (m, 2H), 3.30 - 3.17 (m, 2H), 2.99 - 2.79 (m, 3H), 2.76 - 2.56 (m, 2H), 2.04 - 1.70 (m, 2H), 1.55 (m, 1H).
実施例34
(S)-1-(2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)アセチル)イミダゾリジン-4-オン
Figure 0006407285
 実施例1,工程Bに記載の方法と同様の方法に従って、(S)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)酢酸(12 mg, 0.023 mmol)を、イミダゾリジン-4-オン (3.01 mg, 0.035 mmol)で処理して、表題化合物(2.0 mg, 0.003 mmol, 14%収率)を得た。LC/MS(M+1)：584.3；1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.75 (br. s., 1H), 8.68 - 8.50 (m, 1H), 7.78 - 7.63 (m, 1H), 7.63 - 7.49 (m, 3H), 7.51 - 7.27 (m, 3H), 4.93 - 4.57 (m, 3H), 4.07 - 3.94 (m, 1H), 3.77 - 3.63 (m, 1H), 2.73 - 2.54 (m, 3H), 2.00 - 1.77 (m, 2H), 1.57 (m, 1H).
実施例35
(S)-4-(2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)アセチル)ピペラジン-2-オン
Figure 0006407285
 実施例1の工程Bに記載の方法と同様の方法に従って、(S)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)酢酸(12 mg, 0.023 mmol)を、ピペラジン-2-オン(3.50 mg, 0.035 mmol)で処理して、表題化合物(10.3 mg, 0.017 mmol, 73%収率)を得た。LC/MS(M+1)：598.3；1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.77 (br. s., 1H), 8.21 - 8.03 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.63 - 7.49 (m, 2H), 7.44 - 7.30 (m, 3H), 4.67 (m, 1H), 4.09 - 3.94 (m, 1H), 3.66 - 3.49 (m, 2H), 3.29 - 3.08 (m, 3H), 2.78 - 2.58 (m, 3H), 2.00 - 1.83 (m, 2H), 1.55 (m, 1H).
実施例36
2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)-N-(5-オキソピロリジン-3-イル)アセトアミド
Figure 0006407285
 実施例1,工程Bに記載の方法と同様の方法に従って、(S)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)酢酸(12 mg, 0.023 mmol)を、4-アミノピロリジン-2-オン, HCl(4.77 mg, 0.035 mmol)で処理して、表題化合物(13.4 mg, 0.022 mmol, 95%収率)をジアステレオマー混合物として得た。LC/MS(M+1)：598.2；1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.75 (br. s., 1H), 8.40 (t, J=6.7 Hz, 1H), 7.78 - 7.58 (m, 4H), 7.53 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 3H), 4.88 - 4.65 (m, 1H), 4.42 - 4.25 (m, 1H), 3.57 - 3.44 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.73 - 2.62 (m, 1H), 2.45 - 2.10 (m, 4H), 2.03 - 1.87 (m, 1H), 1.74 - 1.66 (m, 1H), 1.63 - 1.47 (m, 1H).
実施例37
ジアステレオマーA & B
N-(2,2-ジメチル-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル)-2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)アセトアミド
Figure 0006407285
 実施例1,工程Bに記載の方法と同様の方法に従って、(S)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)酢酸(12 mg, 0.023 mmol)を、4-アミノ-5,5-ジメチルジヒドロフラン-2(3H)-オン, HCl(5.78 mg, 0.035 mmol)で処理して、表題化合物(10 mg, 0.016 mmol, 68%収率)をジアステレオマー混合物として得た。LC/MS(M+1)：627.2；この化合物を、キラルOZカラムにより分割して、下記のものを得た：カラムの第1溶出物としてジアステレオマー37A：LC/MS(M+1)：627.3. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.83 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.53 (m, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.34 - 7.07 (m, 2H), 5.02 - 4.90 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.69 - 2.45 (m, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.76 - 1.66 (m, 1H), 1.64 - 1.55 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.36 (s, 3H). カラムの第2溶出物としてジアステレオマー37B：LC/MS(M+1)：627.3. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD ) δ ppm 7.79 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.68 - 7.56 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.36 - 7.15 (m, 2H), 4.80 - 4.75 (m, 1H), 4.55 - 4.40 (m, 1H), 3.12 - 2.90 (m, 1H), 2.71 - 2.35 (m, 4H), 2.04 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.70 - 1.52 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.30 (s, 3H).
実施例38
工程A：(S)-1-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)エタノン
Figure 0006407285
 実施例1,工程Bに記載の方法と同様の方法に従って、(S)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)酢酸(15 mg, 0.029 mmol)を、2,5-ジヒドロ-1H-ピロール(4.02 mg, 0.058 mmol)で処理して、(S)-1-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)エタノン(18 mg)を得て、これをさらなる精製をせずに次工程にそのまま使用した。LC/MS(M+1)：567.2.
工程B：3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)エタノン
Figure 0006407285
 実施例51,工程Bと同様の方法に従って、粗製(S)-1-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)エタノン(18 mg)を、2つのジアステレオマー混合物(9.9 mg, 0.015 mmol, 2工程について52%収率)として表題化合物に変換した。LC/MS(M+1)：601.2. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.76 (br. s., 1H), 7.76 - 7.48 (m, 4H), 7.47 - 7.22 (m, 3H), 5.26 - 4.79 (m, 2H), 4.75 - 4.49 (m, 1H), 3.98 (d, J=18.3 Hz, 2H), 3.53 (dd, J=9.9, 5.9 Hz, 1H), 3.24 - 3.03 (m, 4H), 2.67 - 2.59 (m, 2H), 2.05 - 1.86 (m, 2H), 1.68 - 1.36 (m, 1H).
実施例39
ジアステレオマーA & B
Figure 0006407285
 実施例1,工程Bに記載の方法と同様の方法に従って、(S)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)酢酸(12 mg, 0.023 mmol)を、2-アミノ-2,3-ジメチルブタンアミド(3.03 mg, 0.023 mmol)で処理して、表題化合物を2つの分離可能なジアステレオマーとして得た。
ジアステレオマー39A(6.2 mg, 0.010 mmol, 42%収率). LC/MS(M+1)：628.3；1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 15.05 - 14.94 (m, 2H), 8.75 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.20 (dd, J=8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.78 - 7.53 (m, 4H), 7.44 (s, 1H), 7.42 - 7.24 (m, 2H), 7.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.98 - 4.76 (m, 2H), 4.07 - 3.91 (m, 3H), 3.27 - 3.20 (m, 1H), 3.10 (dd, J=15.1, 8.2 Hz, 1H), 2.80 - 2.61 (m, 1H), 2.29 - 1.98 (m, 1H), 1.98 - 1.91 (m, 1H), 1.81 - 1.46 (m, 1H).
ジアステレオマー39B(5.6 mg, 0.009 mmol, 38%収率). LC/MS(M+1)：628.3；1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm, 8.78 (br. s., 1H), 7.69 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.48 (m, 4H), 7.48 - 7.31 (m, 3H), 7.11 - 6.78 (m, 2H), 4.68 (m, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 2.49 - 2.31 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.70 - 1.59 (m, 2H), 1.52 - 1.43 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 0.93 - 0.73 (m, 6H).
実施例40
N-((1-(フルオロメチル)-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)メチル)-2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)アセトアミド
Figure 0006407285
 工程A：5-((ジベンジルアミノ)メチル)-3-(フルオロメチル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0006407285
 実施例38の工程Aと同様の方法に従って、5-((ジベンジルアミノ)メチル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン(中間体3, 工程AB 100 mg, 0.309 mmol)を、クロロフルオロメタン(63.5 mg, 0.928 mmol)で処理して、5-((ジベンジルアミノ)メチル)-3-(フルオロメチル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン(40 mg, 0.085 mmol, 28%収率)をTFA塩として得た。LC/MS(M+1)：356.2；1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.96 - 6.96 (m, 10H), 5.94 - 5.35 (m, 2H), 4.09 - 3.59 (m, 4H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 1.29 (s, 3H).
工程B：N-((1-(フルオロメチル)-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)メチル)-2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)アセトアミド
Figure 0006407285
 実施例27の工程A、B & Cと同様の方法に従って、(S)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)酢酸(12 mg, 0.023 mmol)を、表題化合物(10.4 mg, 0.015 mmol, 65%収率)に変換した。LC/MS(M+1)：673.2；1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.74 (br. s., 1H), 8.49 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.30 - 8.07 (m, 1H), 7.81 - 7.57 (m, 3H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.25 (m, 3H), 5.72 - 5.11 (m, 2H), 4.78 - 4.58 (m, 1H), 3.27 - 3.09 (m, 1H), 2.66 - 2.59 (m, 1H), 2.46 - 2.28 (m, 1H), 2.26 - 2.03 (m, 1H), 1.67 - 1.41 (m, 2H), 1.29 (d, J=2.5 Hz, 3H).
実施例41
2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)-1-(3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)エタノン
Figure 0006407285
 工程A:tert-ブチル 3-メチレンピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 0006407285
 1.0 M カリウム tert-ブトキシド(2.97 mL， 2.97 mmol)/THF溶液を、0℃で、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(1.11 g, 2.97 mmol)/THF(20 mL)の懸濁液に加えて、1時間室温に昇温させた。反応混合物を、0℃に冷却し戻して、tert-ブチル 3-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(220 mg, 1.19 mmol)/THF(2 ml)の溶液を加えた。得られる反応混合物を、3時間かけて室温まで昇温させて、飽和NH4Cl(10 ml)でクエンチし、減圧下にて濃縮した。反応混合物を、酢酸エチル(100 ml)で抽出して、水、ブラインで洗浄して、乾燥させて(MgSO4)、濃縮し、残留物を、15% 酢酸エチル/ヘキサンの混合液を用いて、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル 3-メチレンピロリジン-1-カルボキシレート(110 mg, 0.600 mmol, 51%収率)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 5.00 (m, 2H), 3.91 (br. s., 2H), 3.44 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.58 (t, J=6.7 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H).
工程B:tert-ブチル 3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 0006407285
 実施例38,工程Bと同様の方法に従って、tert-ブチル 3-メチレンピロリジン-1-カルボキシレート(110 mg, 0.600 mmol)を、tert-ブチル 3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(101 mg, 0.465 mmol, 77%収率)に変換した。LC/MS(M+1)：218.2. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.24 (br. s., 1H), 4.09 (br. s., 1H), 3.64 - 3.25 (m, 6H), 1.99 - 1.74 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
工程C:3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-オール
Figure 0006407285
 TFA(0.2 mL，2.60 mmol)を、室温で、tert-ブチル 3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(101 mg, 0.465 mmol)/DCM(0.8 ml)の溶液に加えた。得られる混合物を、1時間攪拌して、減圧濃縮して、3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-オール (106 mg, 0.459 mmol, 99%収率)をTFA塩として得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3.69 - 3.60 (m, 2H), 3.57 - 3.39 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.21 - 3.08 (m, 1H), 2.29 - 2.07 (m, 1H), 2.03 - 1.81 (m, 1H).
工程D:2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)-1-(3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)エタノン
Figure 0006407285
 実施例1,工程Bに記載の方法と同様の方法に従って、(S)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)酢酸(15 mg, 0.029 mmol)を、3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-オール, TFA(10.1 mg, 0.044 mmol)で処理して、表題化合物(4.5 mg, 0.0075 mmol, 26%収率)を得た。LC/MS(M+1)：615.2；1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.92 - 7.72 (m, 1H), 7.70 - 7.52 (m, 3H), 7.43 (br. s., 1H), 7.20 (t, J=8.7 Hz, 2H), 4.82 - 4.56 (m, 1H), 3.75 - 3.40 (m, 6H), 2.90 - 2.69 (m, 1H), 2.68 - 2.45 (m, 2H), 2.16 - 1.97 (m, 2H), 1.98 - 1.75 (m, 2H), 1.69 - 1.44 (m, 1H).
実施例42
Figure 0006407285
 DIEA(0.015 mL， 0.085 mmol)およびジ(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン(13.8 mg, 0.085 mmol)を、室温で1-((3R,4S)-3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)エタノン(実施例38, 17 mg, 0.028 mmol)/THF(1 mL)の溶液に加えて、4時間攪拌した。混合物を、減圧濃縮して、残留物を、60% 酢酸エチル/ヘキサンの混合物を用いてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(8.0 mg, 0.011 mmol, 41%収率)を得た。LC/MS(M+1)：627.2；1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm .91 - 7.70 (m, 1H), 7.70 - 7.49 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.20 (td, J=8.7, 4.6 Hz, 2H), 5.48 - 5.25 (m, 2H), 4.73 - 4.59 (m, 1H), 4.27 - 4.01 (m, 3H), 3.69 (m, 1H), 3.52 - 3.38 (m, 1H), 2.91 - 2.62 (m, 1H), 2.59 - 2.41 (m, 1H), 2.10 - 1.96 (m, 1H), 1.88 - 1.76 (m, 1H), 1.65 - 1.50 (m, 1H).
実施例43
工程A:5-((ジベンジルアミノ)メチル)-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0006407285
 5-((ジベンジルアミノ)メチル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン(中間体 3, 工程B, 100 mg, 0.309 mmol)/EtOH(0.8 mL)の溶液に、2,2-ジメチルオキシラン(111 mg, 1.55 mmol)およびDIEA(0.054 mL， 0.309 mmol)を室温で加えた。得られる混合物を、マイクロ波オーブン内で90分間170℃に加熱して、室温に冷却して、分取HPLC(条件C)により精製して、5-((ジベンジルアミノ)メチル)-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン(25 mg, 0.049 mmol, 16%収率)をTFA塩として得た。LC/MS(M+1)：396.3；1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.15 - 6.86 (m, 10H), 4.34 - 3.88 (m, 4H), 3.61 - 3.41 (m, 3H), 3.05 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.26 - 0.95 (m, 6H).
工程B:2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)-N-((1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)メチル)アセトアミド
Figure 0006407285
 実施例27の工程B & Cと同様の方法に従って、(S)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)酢酸(12 mg, 0.023 mmol)を、表題化合物(8.5 mg, 0.012 mmol, 50%収率)に変換した。LC/MS(M+1)：713.4； 1H-NMR (500 MHz, CDCl3とCD3ODの1：1の混合物) δ ppm 7.88 - 7.74 (m, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 2H), 7.50 - 7.29 (m, 1H), 7.26 - 7.03 (m, 2H), 4.83 - 4.72 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.65 - 3.43 (m, 2H), 2.77 - 2.63 (m, 1H), 2.59 - 2.48 (m, 1H), 2.44 - 2.26 (m, 1H), 2.06 - 1.79 (m, 2H), 1.70 - 1.48 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.27 - 1.03 (m, 6H).
実施例44
(S)-ベンジル 2-(2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)アセトアミド)アセテート
Figure 0006407285
 実施例1,工程Bに記載の方法と同様の方法に従って、(S)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)酢酸(60 mg, 0.116 mmol)を、ベンジル 2-アミノアセテート, HCl(28.2 mg, 0.140 mmol)で処理して、表題化合物(61 mg, 0.087 mmol, 75%収率)を得た。LC/MS(M+1)：663.3；1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.76 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.52 (m, 3H), 7.50 - 7.27 (m, 6H), 7.27 - 6.97 (m, 2H), 5.27 - 5.07 (m, 2H), 4.74 (m, 1H), 4.15 - 3.83 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.60 - 2.30 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.87 - 1.71 (m, 1H), 1.62 - 1.46 (m, 1H).
実施例45
(S)-2-(2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)アセトアミド)酢酸
Figure 0006407285
 (S)-ベンジル 2-(2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)アセトアミド)アセテート(実施例44, 57 mg, 0.086 mmol)/MeOH(5 mL)に、5% パラジウム/炭素(18.3 mg, 8.60 μmol)を、窒素雰囲気下にて加えて、内容物を、水素雰囲気下にて2時間攪拌して、濾過した。濾液を、減圧濃縮して、表題化合物(49 mg, 0.081 mmol, 95%収率)を得た。LC/MS(M+1)：573.2；1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.78 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.72 - 7.55 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.20 (t, J=8.7 Hz, 2H), 4.78 (m, 1H), 3.93 - 3.73 (m, 2H), 2.77 - 2.52 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.93 - 1.84 (m, 1H), 1.62 (m, 1H).
実施例46
2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)-N-((S)-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル)アセトアミド
Figure 0006407285
 実施例1の工程Bに記載の方法と同様の方法に従って、(S)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)酢酸(15 mg, 0.029 mmol)を、(S)-4-アミノジヒドロフラン-2(3H)-オン(4.41 mg, 0.044 mmol)で処理して、表題化合物(4.7 mg, 0.007 mmol, 27%収率)を得た。LC/MS(M+1)：599.3；1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.76 (s, 1H), 8.55 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.77 - 7.60 (m, 3H), 7.52 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.22 (m, 2H), 4.88 - 4.57 (m, 1H), 4.51 - 4.34 (m, 2H), 2.87 - 2.82 (m, 1H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 2.40 - 2.21 (m, 4H), 2.17 (m, 1H), 1.82 - 1.63 (m, 1H), 1.62 - 1.46 (m, 1H).
実施例47
2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)-1-(3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-イル)エタノン
Figure 0006407285
 工程A：tert-ブチル 3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 0006407285
 メチルマグネシウムブロミド(540 μl, 1.62 mmol)の3.0 M エーテル溶液を、0℃でtert-ブチル 3-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(100 mg, 0.540 mmol)/THF(2 ml)の溶液に加えて、1時間室温まで昇温させて、飽和NH4Cl(2 ml)でクエンチして、酢酸エチル(60 ml)で抽出して、水、ブラインで洗浄して、乾燥させて(MgSO4)、減圧濃縮して、tert-ブチル 3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(105 mg)を得て、これを精製せずに次工程にそのまま使用した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 3.60 - 3.18 (m, 4H), 1.97 - 1.80 (m, 2H), 1.56 - 1.38 (m, 12H).
工程B：2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)-1-(3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-イル)エタノン
Figure 0006407285
 TFA(0.018 mL，0.233 mmol)を、室温で、tert-ブチル 3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(7.03 mg, 0.035 mmol)/DCM(1 mL)の溶液に加えて、1時間攪拌した。混合物を、濃縮して、残留物を、DMF(1ml)に再溶解して、これに、室温で(S)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)酢酸(12 mg, 0.023 mmol)、BOP(15.45 mg, 0.035 mmol)およびDIEA(0.016 mL， 0.093 mmol)を順に加えた。反応混合物を、室温で1時間攪拌して、分取HPLC(条件C)により精製して、表題化合物(5.7 mg, 0.009 mmol, 40%収率)を得た。LC/MS(M+1)：599.2； 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.75 (br. s., 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 - 7.49 (m, 4H), 7.50 - 7.34 (m, 2H), 4.95 - 4.72 (m, 1H), 4.72 - 4.59 (m, 1H), 3.32 - 3.11 (m, 2H), 3.13 - 2.99 (m, 1H), 2.71 - 2.56 (m, 2H), 2.46 - 2.31 (m, 1H), 2.09 - 1.84 (m, 2H), 1.82 - 1.44 (m, 3H), 1.26 (s, 3H).
実施例48
(S)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)-N-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)アセトアミド
Figure 0006407285
 実施例1,工程Bに記載の方法と同様の方法に従って、(S)-2-(2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)アセトアミド)酢酸(12 mg, 0.021 mmol)を、アゼチジン-3-オール, HCl(3.44 mg, 0.031 mmol)で処理して、表題化合物(9.0 mg, 0.014 mmol, 65%収率)を得た。LC/MS(M+1)：628.3；1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.78 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.68 - 7.55 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.31 - 7.11 (m, 2H), 4.83 - 4.71 (m, 1H), 4.67 - 4.55 (m, 1H), 4.52 - 4.37 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 1H), 3.89 - 3.66 (m, 3H), 2.76 - 2.55 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.97 - 1.82 (m, 1H), 1.68 - 1.53 (m, 1H).
実施例49
1-(3-(アミノメチル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)エタノン
Figure 0006407285
 工程A： tert-ブチル 1-オキサ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボキシレート
Figure 0006407285
 mCPBA(275 mg, 1.60 mmol)を、室温で、tert-ブチル 3-メチレンピロリジン-1-カルボキシレート(実施例41, 工程A, 195 mg, 1.06 mmol)/DCM(5 mL)の溶液に加えて、4時間攪拌した。混合物を、飽和NaHCO３(2ml)でクエンチして、酢酸エチル(60 ml)で抽出して、水、ブラインで洗浄して、乾燥させて(MgSO4)、減圧下にて濃縮した。残留物を、25% 酢酸エチル/ヘキサンの混合物を用いてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル 1-オキサ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボキシレート(150 mg, 0.753 mmol, 71%収率)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 3.91 - 3.42 (m, 3H), 3.48 - 3.16 (m, 1H), 2.93 (s, 2H), 2.35 - 2.17 (m, 1H), 1.93 - 1.79 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
工程B：3-(アジドメチル)ピロリジン-3-オール
Figure 0006407285
 アジ化ナトリウム(48.9 mg, 0.753 mmol)を、室温で、tert-ブチル 1-オキサ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボキシレート(50 mg, 0.251 mmol)/DMF(1 mL)の溶液に加えて、80℃に15時間加熱した。混合物を、飽和NaHCO３(2ml)、酢酸エチル(60 ml)で抽出し、水、ブラインで洗浄して、乾燥させて(MgSO4)、減圧濃縮した。残留物を、DCM(1 mL)に溶解させて、TFA(0.2 mL，2.60 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で1時間攪拌して、減圧濃縮して、tert-ブチル 3-(アジドメチル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(63 mg)をTFA塩として得た。粗製物質を、精製せずに次工程へと直接変換した。1H NMR (400MHz, CD3OD) δppm 4.01 - 3.84 (m, 1H), 3.68 - 3.57 (m, 1H), 3.56 - 3.41 (m, 3H), 3.16 - 3.16 (m, 1H), 2.24 - 1.96 (m, 2H).
工程C：1-(3-(アジドメチル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)エタノン
Figure 0006407285
 実施例1,工程Bと同様の方法に従い、(S)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)酢酸(70 mg, 0.136 mmol)を、3-(アジドメチル)ピロリジン-3-オール, TFA(52.2 mg, 0.204 mmol)で処理して、1-(3-(アジドメチル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)エタノン(35 mg, 0.055 mmol, 40%収率)を得た。LC/MS(M+1)：640.2；1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.90 - 7.71 (m, 1H), 7.69 - 7.51 (m, 3H), 7.44 (br. s., 1H), 7.20 (t, J=8.7 Hz, 2H), 4.78 - 4.68 (m, 1H), 3.80 - 3.35 (m, 6H), 2.83 - 2.72 (m, 1H), 2.63 - 2.43 (m, 2H), 2.13 - 1.81 (m, 4H), 1.72 - 1.50 (m, 1H).
工程D：1-(3-(アミノメチル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)エタノン
Figure 0006407285
 MeOH(5 ml)中の1-(3-(アジドメチル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)エタノン(25 mg, 0.039 mmol)および5% パラジウム/炭素(16.6 mg, 7.82 μmol)の混合物を、水素雰囲気下にて2時間攪拌して、濾過した。濾液を、減圧濃縮して、表題化合物(23 mg, 0.034 mmol, 86%収率)をジアステレオマー混合物として得た。LC/MS(M+1)：614.3；1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.90 - 7.74 (m, 1H), 7.70 - 7.54 (m, 3H), 7.44 (br. s., 1H), 7.20 (t, J=8.7 Hz, 2H), 4.79 - 4.60 (m, 1H), 3.84 - 3.39 (m, 5H), 2.90 - 2.76 (m, 2H), 2.65 - 2.42 (m, 2H), 2.17 - 1.81 (m, 4H), 1.69 - 1.51 (m, 1H).
実施例50
(S)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)-1-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)エタノン
Figure 0006407285
 実施例1,工程Bに記載の方法と同様の方法に従って、(S)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)酢酸(12 mg, 0.023 mmol)を、アゼチジン-3-オール, HCl (3.83 mg, 0.035 mmol)で処理して、表題化合物(9.1 mg, 0.016 mmol, 69%収率)を得た。LC/MS(M+1)：571.2；1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.78 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.68 - 7.55 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.31 - 7.11 (m, 2H), 5.65-5.55 (m, 2H), 4.83 - 4.71 (m, 1H), 4.67 - 4.55 (m, 1H), 4.52 - 4.37 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 1H), 3.89 - 3.66 (m, 3H), 2.76 - 2.55 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.97 - 1.82 (m, 1H), 1.68 - 1.53 (m, 1H).
実施例51
7-(2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)アセチル)-1-オキサ-3,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-オン
Figure 0006407285
 DIEA(5.98 μl, 0.034 mmol)およびジ(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン(5.55 mg, 0.034 mmol)を、室温で、1-(3-(アミノメチル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)エタノン(実施例49, 7 mg, 0.011 mmol)/THF(1 mL)の溶液に加えて、4時間攪拌した。混合物を、減圧下にて濃縮して、分取HPLC(条件C)により精製して、表題化合物(1.5 mg, 0.002 mmol, 20%収率)を得た。LC/MS(M+1)：640.3；1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.81 - 7.48 (m, 5H), 7.46 - 7.28 (m, 2H), 4.80 - 4.50 (m, 1H), 3.79 - 3.49 (m, 2H), 2.69 - 2.55 (m, 2H), 2.21 - 1.86 (m, 3H), 1.64 - 1.52 (m, 1H).
実施例52
(S)-N-((1H-テトラゾール-5-イル)メチル)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)アセトアミド
Figure 0006407285
 実施例1,工程Bに記載の方法と同様の方法に従って、(S)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)酢酸(12 mg, 0.023 mmol)を、(1H-テトラゾール-5-イル)メタンアミン(3.46 mg, 0.035 mmol)で処理して、表題化合物(11.8 mg, 0.018 mmol, 82%収率)を得た。LC/MS(M+1)：597.2；1H-NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.75 (br. s., 1H), 8.46 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.80 - 7.60 (m, 3H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 3H), 4.86 - 4.62 (m, 1H), 4.48 - 4.30 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.47 - 2.32 (m, 2H), 2.23 - 2.10 (m, 1H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.63 - 1.50 (m, 1H).
実施例53
N-(1-(2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)アセチル)ピロリジン-3-イル)ベンズアミド
Figure 0006407285
 BOP(18.1 mg, 0.041 mmol)を、室温で、DMF(1ml)中の(S)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)酢酸(14 mg, 0.027 mmol)、DIEA(0.014 mL， 0.081 mmol)およびtert-ブチルピロリジン-3-イル カルバメート(7.59 mg, 0.041 mmol)の溶液に加えて、1時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル(60 ml)で抽出して、水、ブラインで洗浄して、乾燥させて(MgSO4)、真空濃縮した。残留物を、DCM(1 mL)に溶解して、TFA(0.2 mL， 2.60 mmol)を加えて、内容物を室温で1時間攪拌して、減圧濃縮した。残留物に、室温で、DMF(1ml)、続いて安息香酸(4.98 mg, 0.041 mmol)、BOP(18.1 mg, 0.041 mmol)およびDIEA(0.014 mL， 0.081 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で1時間攪拌して、分取HPLC(条件C)により精製して、表題化合物(16.8 mg, 0.023 mmol, 85%収率)をジアステレオマー混合物として得た。LC/MS(M+1)：688.4；1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.76 (br. s., 1H), 8.62 - 8.40 (m, 1H), 7.91 - 7.77 (m, 2H), 7.77 - 7.26 (m, 10H), 4.69 (m, 1H), 4.56 - 4.22 (m, 1H), 3.76 - 3.54 (m, 2H), 3.27 - 3.14 (m, 1H), 2.69 - 2.54 (m, 4H), 2.19 - 1.77 (m, 4H), 1.65 - 1.38 (m, 1H).
実施例54
1-エチル-3-((1-(2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)アセチル)-3-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル)ウレア
Figure 0006407285
 DCM(1 ml)中の1-(3-(アミノメチル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)エタノン(実施例49, 8 mg, 0.013 mmol)、DIEA(6.83 μl, 0.039 mmol)およびエチルイソシアネート(1.854 mg, 0.026 mmol)の溶液を、室温で1時間攪拌して、減圧濃縮して、分取HPLC(条件C)により精製して、表題化合物(2.8 mg, 0.004 mmol, 31%収率)を得た。LC/MS(M+1)：685.3；1H-NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.05 - 8.62 (m, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.46 - 7.30 (m, 3H), 5.97 (m, 2H), 5.34 - 5.01 (m, 1H), 4.65 (br. s., 1H), 3.24 - 2.91 (m, 5H), 2.70 - 2.56 (m, 3H), 2.06 - 1.87 (m, 2H), 1.83 - 1.51 (m, 3H), 1.09 - 0.85 (m, 3H).
実施例55
エチル ((1-(2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)アセチル)-3-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル)カルバメート
Figure 0006407285
 DCM(1 ml)中の1-(3-(アミノメチル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)エタノン(実施例49, 8 mg, 0.013 mmol)、DIEA(6.83 μl, 0.039 mmol)およびエチルクロロホルメート(2.83 mg, 0.026 mmol)の溶液を、室温で1時間攪拌して、減圧濃縮して、分取HPLCにより精製して、表題化合物(2.6 mg, 0.004 mmol, 28%収率)を得た。LC/MS(M+1)：686.3；1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.77 (br. s., 1H), 7.80 - 7.51 (m, 4H), 7.51 - 7.27 (m, 3H), 5.14 - 4.83 (m, 1H), 4.80 - 4.54 (m, 1H), 4.22 - 3.85 (m, 2H), 3.29 - 2.96 (m, 5H), 2.64 - 2.42 (m, 3H), 2.07 - 1.44 (m, 5H), 1.27 - 0.88 (m, 3H).
実施例56
7-(2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)アセチル)-1,3-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナン-2-オン
Figure 0006407285
 DIEA(0.012 mL， 0.068 mmol)およびジ(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン(, 11.08 mg, 0.068 mmol)を、室温で、2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)-1-(3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)エタノン(実施例41,14 mg, 0.023 mmol)/THF(1 mL)の溶液に加えて、4時間攪拌した。反応混合物を、減圧濃縮して、残留物を、分取HPLCにより精製して(条件C)、表題化合物(5.2 mg, 0.008 mmol, 36%収率)を得た。LC/MS(M+1)：641.3；1H-NMR(500MHz, CDCl3とCD3ODの1：1の混合物) δ ppm 7.98 (s, 1H), 7.86 - 7.71 (m, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.48 - 7.38 (m, 1H), 7.13 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.62 - 4.47 (m, 2H), 4.09 - 3.52 (m, 4H), 2.88 - 2.77 (m, 1H), 2.66 - 2.02 (m, 6H), 1.91 - 1.72 (m, 1H), 1.69 - 1.53(m, 1H).
実施例57
N-((1-エチル-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)メチル)-2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)アセトアミド
Figure 0006407285
 実施例27と同様の方法に従って、(S)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)酢酸(12 mg, 0.023 mmol)を、表題化合物(9.3 mg, 0.014 mmol, 59%収率)に変換した。LC/MS(M+1)：669.3；1H-NMR (500MHz, CDCl3とCD3ODの1：1の混合物) δ ppm 7.78 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.22 - 6.67 (m, 2H), 4.79 - 4.72 (m, 1H), 3.62 - 3.44 (m, 4H), 2.74 - 2.63 (m, 1H), 2.58 - 2.43 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.08 - 1.74 (m, 2H), 1.59 - 1.48 (m, 1H), 1.44 - 1.36 (m, 3H), 1.25 - 0.99 (m, 3H).
実施例58
シス-2-(2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)アセトアミド)シクロペンタンカルボキサミド
Figure 0006407285
 実施例1,工程Bに記載の方法と同様の方法に従って、(S)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)酢酸(12 mg, 0.023 mmol)を、(±)シス-2-アミノシクロペンタンカルボキサミド(4.5 mg, 0.035 mmol)で処理して、表題化合物(11.9 mg, 0.019 mmol, 82%収率)を得た。LC/MS(M+1)：626.3；1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.74 (br. s., 1H), 7.88 - 7.61 (m, 4H), 7.52 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.46 - 7.31 (m, 3H), 7.13 (br. s., 1H), 6.69 (m, 1H), 4.67 (dquin, J=10.0, 5.2 Hz, 1H), 4.34 - 4.14 (m, 1H), 2.73 - 2.62 (m, 2H), 2.44 - 2.05 (m, 3H), 1.91 - 1.29 (m, 8H).
実施例59
1-(2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)アセチル)ピロリジン-3-カルボキサミド
Figure 0006407285
 実施例1,工程Bに記載の方法と同様の方法に従って、(S)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)酢酸(12 mg, 0.023 mmol)を、ピロリジン-3-カルボキサミド, TFA(7.97 mg, 0.035 mmol)で処理して、表題化合物(12.8 mg, 0.021 mmol, 90%収率)をジアステレオマー混合物として得た。LC/MS(M+1)：612.3；1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.75 (m, 1H), 7.76 - 7.50 (m, 4H), 7.50 - 7.32 (m, 4H), 7.08 - 6.75 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 3.61 - 3.45 (m, 2H), 3.26 - 3.14 (m, 2H), 2.99 - 2.82 (m, 2H), 2.73 - 2.57 (m, 2H), 2.13 - 1.77 (m, 4H), 1.58 (m, 1H).
実施例60
2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)-N-(2-オキソオキセタン-3-イル)アセトアミド
Figure 0006407285
 実施例1,工程Bに記載の方法と同様の方法に従って、(S)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)酢酸(12 mg, 0.023 mmol)を、3-アミノオキセタン-2-オン(3.0 mg, 0.035 mmol)で処理して、表題化合物(4.4 mg, 0.007 mmol, 31%収率)をジアステレオマー混合物として得た。LC/MS(M+1)：585.2；1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.75 (br. s., 1H), 7.76 - 7.50 (m, 4H), 7.50 - 7.32 (m, 4H), 7.08 - 6.75 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 3.61 - 3.45 (m, 1H), 3.26 - 3.14 (m, 1H), 2.99 - 2.82 (m, 1H), 2.73 - 2.57 (m, 1H), 2.13 - 1.77 (m, 2H), 1.58 (m, 1H).
実施例61
2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)-N-(2-(3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)アセトアミド
Figure 0006407285
 実施例1,工程Bに記載の方法と同様の方法に従って、(S)-2-(2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)アセトアミド)酢酸(実施例45, 11 mg, 0.019 mmol)を、3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-オール, TFA(6.66 mg, 0.029 mmol)で処理して、表題化合物(9.6 mg, 0.014 mmol, 73%収率)を得た。LC/MS(M+1)：672.4；1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.77 (br. s., 1H), 8.14 (dt, J=10.9, 5.4 Hz, 1H), 7.80 - 7.63 (m, 3H), 7.52 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.30 (m, 3H), 5.11 - 4.56 (m, 3H), 3.90 - 3.62 (m, 2H), 3.56 - 3.43 (m, 2H), 3.25 - 3.08 (m, 1H), 2.81 - 2.68 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 1H), 1.77 - 1.56 (m, 4H).
実施例62
(S)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)-N-(2-(ヒドロキシメチル)フェニル)アセトアミド
Figure 0006407285
 実施例1,工程Bに記載の方法と同様の方法に従って、(S)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)酢酸(12 mg, 0.023 mmol)を、(2-アミノフェニル)メタノール(4.30 mg, 0.035 mmol)で処理して、表題化合物(1.2 mg, 0.002 mmol, 8%収率)を得た。LC/MS(M+1)：621.3；1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.38 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.55 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.31 (m, 5H), 7.25 - 7.08 (m, 2H), 4.81 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 2.80 - 2.67 (m, 1H), 2.60 (d, J=6.9 Hz, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 1H), 1.72 - 1.58 (m, 1H).
実施例63
2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)-N-(2-((trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)-2-オキソエチル)アセトアミド
Figure 0006407285
 実施例1,工程Bに記載の方法と同様の方法に従って、(S)-2-(2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)アセトアミド)酢酸(実施例45, 11 mg, 0.019 mmol)を、(±)trans-4-アミノシクロヘキサノール, TFA(6.61 mg, 0.029 mmol)で処理して、表題化合物(7.7 mg, 0.011 mmol, 60%収率)をジアステレオマー混合物として得た。LC/MS(M+1)：670.3；1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.76 (br. s., 1H), 8.16 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.76 - 7.58 (m, 4H), 7.52 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.28 (m, 3H), 4.83 - 4.62 (m, 1H), 4.62 - 4.48 (m, 1H), 4.12 - 3.84 (m, 1H), 3.72 - 3.53 (m, 2H), 3.44 (br. s., 1H), 2.74 - 2.67 (m, 1H), 2.45 - 2.31 (m, 2H), 2.25 - 2.09 (m, 1H), 1.88 - 1.53 (m, 6H), 1.33 - 0.98 (m, 4H).
実施例64
(R)-1-(2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 0006407285
 実施例1,工程Bに記載の方法と同様の方法に従って、(S)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)酢酸(11 mg, 0.021 mmol)を、(R)-ピロリジン-2-カルボキサミド(3.65 mg, 0.032 mmol)で処理して、表題化合物(10 mg, 0.016 mmol, 77%収率)を得た。LC/MS(M+1)：612.3；1H-NMR (500MHz,CDCl3とCD3ODの1：1の混合物) δ ppm 7.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.58 - 7.38 (m, 3H), 7.26 - 7.03 (m, 2H), 4.70 - 4.61 (m, 1H), 4.55 - 4.42 (m, 1H), 3.65 - 3.44 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.60 - 2.45 (m, 2H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 4H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.59 - 1.50 (m, 1H).
実施例65
(S)-1-(2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 0006407285
 実施例1,工程Bに記載の方法と同様の方法に従って、(S)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)酢酸(11 mg, 0.021 mmol)を、(S)-ピロリジン-2-カルボキサミド(3.65 mg, 0.032 mmol)で処理して、表題化合物(11.3 mg, 0.018 mmol, 87%収率)を得た。LC/MS(M+1)：612.3；1H-NMR (500MHz,CDCl3とCD3ODの1：1の混合物) δ ppm 7.85 - 7.74 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.11 (t, J=8.7 Hz, 2H), 4.67 - 4.57 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 3.68 - 3.50 (m, 2H), 3.08 - 2.83 (m, 1H), 2.62 - 2.42 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.21 - 1.88 (m, 4H), 1.87 - 1.74 (m, 1H), 1.64 - 1.51 (m, 1H).
実施例66
trans-3-(ジメチルアミノ)-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)エタノン
Figure 0006407285
 工程A：1-(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)エタノン
Figure 0006407285
 mCPBA(54.8 mg, 0.318 mmol)を、DCM(3 ml)中の(S)-1-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)エタノン(実施例38, 工程A, 60 mg, 0.106 mmol)の溶液に、室温で加えて、15時間攪拌した。反応混合物を、DCM(60 ml)で希釈して、飽和NaHCO３水溶液、水、ブラインで洗浄して、乾燥させて(MgSO4)、減圧濃縮した。残留物を、70% 酢酸エチル/ヘキサンの混合物を用いてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、1-(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)エタノン(54 mg, 0.093 mmol, 88%収率)を得た。LC/MS(M+1)：583.2. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.92 - 7.70 (m, 1H), 7.67 - 7.51 (m, 3H), 7.44 (br. s., 1H), 7.31 - 7.07 (m, 2H), 4.79 - 4.65 (m, 1H), 3.94 - 3.71 (m, 3H), 3.72 - 3.38 (m, 3H), 2.85 - 2.69 (m, 1H), 2.64 - 2.35 (m, 2H), 2.06 - 1.75 (m, 2H), 1.67 - 1.44 (m, 1H).
工程B：trans-3-(ジメチルアミノ)-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)エタノン
Figure 0006407285
 2.0 Mジメチルアミン(0.103 mL， 0.206 mmol)のTHF溶液を、室温で、1-(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)エタノン(12 mg, 0.021 mmol)/MeOH(1 ml)の混合物に加えた。それを、マイクロ波オーブン内で140℃に30分間加熱して、室温まで冷却して、分取HPLCにより精製して、表題化合物(7.7 mg, 0.012 mmol, 57%収率)をジアステレオマー混合物として得た。LC/MS(M+1)：628.3；1H-NMR (500 MHz, CDCl3とCD3ODの1：1の混合物) δ ppm 7.89 - 7.74 (m, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.35 (m, 1H), 7.18 - 7.00 (m, 2H), 4.42 - 4.18 (m, 3H), 3.84 - 3.72 (m, 2H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 2.93 - 2.73 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.42 - 2.28 (m, 6H), 2.05 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.62 - 1.47 (m, 1H).
実施例67
1-(cis-3,4-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)-2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)エタノン
Figure 0006407285
 工程A：(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2-イル)メタノール
Figure 0006407285
 1.0M LAH/THF溶液(1.06 mL， 1.06 mmol)を、室温で、2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2-カルボン酸(60 mg, 0.530 mmol)/THF(2 ml)の溶液に加えて、30分間攪拌した。次いで、それを、飽和NH4Cl(5 ml)で注意深くクエンチして、酢酸エチル(60 ml)で抽出して、水、ブラインで洗浄して、乾燥させて(MgSO4)、減圧濃縮して、(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2-イル)メタノール(20 mg)を得て、これを更なる精製をせずに次工程にそのまま使用した。
工程B：2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)-1-(2-(ヒドロキシメチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)エタノン
Figure 0006407285
 実施例1,工程Bに記載の方法と同様の方法に従って、(S)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)酢酸(16 mg, 0.031 mmol)を、(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2-イル)メタノール(6.2 mg, 0.062 mmol)で処理して、2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)-1-(2-(ヒドロキシメチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)エタノン(8.0 mg, 0.013 mmol, 41%収率)を得た。LC/MS(M+1)：597.2；1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.07 - 7.75 (m, 1H), 7.60 (br. s., 1H), 7.55 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.15 - 6.79 (m, 2H), 5.99 - 5.65 (m, 1H), 4.85 - 4.57 (m, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 2H), 3.84 - 3.59 (m, 1H), 3.07 - 2.85 (m, 2H), 2.65 - 2.38 (m, 3H), 2.29 - 1.66 (m, 3H), 1.65 - 1.49 (m, 1H).
工程C：1-(cis-3,4-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)-2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)エタノン
Figure 0006407285
 実施例38,工程Bと同じ方法に従って、2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)-1-(2-(ヒドロキシメチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)エタノン(8 mg, 0.013 mmol)を、2つのジアステレオマー混合物(4.0 mg, 0.006 mmol, 46%収率)として表題化合物に変換した。LC/MS(M+1)：631.3. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.75 (m, 1H), 7.72 - 7.47 (m, 4H), 7.46 - 7.34 (m, 3H), 5.10 - 4.57 (m, 4H), 4.14 (m, 1H), 3.98 - 3.82 (m, 2H), 3.65 - 3.50 (m, 1H), 3.24 - 3.09 (m, 1H), 2.72 - 2.54 (m, 2H), 2.06 - 1.78 (m, 2H), 1.56 (m, 1H).
実施例68
2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)-N-(2-オキソテトラヒドロフラン-3-イル)アセトアミド
Figure 0006407285
 実施例1,工程Bに記載の方法と同様の方法に従って、(S)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)酢酸(11 mg, 0.021 mmol)を、3-アミノジヒドロフラン-2(3H)-オン, 臭化水素酸塩(5.83 mg, 0.032 mmol)で処理して、表題化合物(8.8 mg, 0.014 mmol, 68%収率)を得た。LC/MS(M+1)：599.2；1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.78 (br. s., 1H), 8.54 (dd, J=19.8, 7.4 Hz, 1H), 7.77 - 7.58 (m, 3H), 7.52 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.29 (m, 3H), 4.70 (m, 1H), 4.62 - 4.42 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.27 - 4.08 (m, 1H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.43 - 2.29 (m, 3H), 2.24 - 2.01 (m, 2H), 1.83 - 1.42 (m, 2H).
実施例69
2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)-N-(2-オキソ-2-(((S)-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル)アミノ)エチル)アセトアミド
Figure 0006407285
 実施例1,工程Bに記載の方法と同様の方法に従って、(S)-2-(2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)アセトアミド)酢酸(11 mg, 0.019 mmol)を、(S)-4-アミノジヒドロフラン-2(3H)-オン(2.9 mg, 0.029 mmol)で処理して、表題化合物(4.3 mg, 0.006 mmol, 33%収率)を得た。LC/MS(M+1)：656.3；1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.45 (d, J=5.9 Hz, 1H), 8.25 (t, J=5.7 Hz, 1H), 7.76 - 7.57 (m, 3H), 7.52 (m, 1H), 7.49 - 7.32 (m, 3H), 4.84 - 4.63 (m, 1H), 4.54 - 4.33 (m, 2H), 4.14 - 3.98 (m, 1H), 3.76 - 3.53 (m, 3H), 2.89 - 2.80 (m, 1H), 2.73 - 2.66 (m, 1H), 2.46 - 2.34 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 1.72 - 1.52 (m, 2H).
実施例70
エキソ-3-(2-((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)アセトアミド)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
Figure 0006407285
 実施例1の工程Bに記載の方法と同様の方法に従って、(S)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)酢酸(11 mg, 0.021 mmol)を、エキソ-3-アミノ-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド(5.00 mg, 0.032 mmol)で処理して、表題化合物を2つのジアステレオマーの混合物(13.2 mg, 0.020 mmol, 95%収率)として得た。LC/MS(M+1)：654.3；1H-NMR (500MHz, DMSO-d6)δ8.75 (br. s., 1H), 8.08 - 7.89 (m, 1H), 7.77 - 7.59 (m, 3H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.29 (m, 1H), 7.02 - 6.67 (m, 2H), 4.84 - 4.62 (m, 1H), 4.56 (t, J=4.5 Hz, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 2.84 - 2.63 (m, 2H), 2.42 - 2.00 (m, 3H), 1.72 - 1.32 (m, 6H).
実施例71
(±)2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アセトアミド
Figure 0006407285
 DMF(0.6 mL)中の2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)酢酸(20 mg, 0.039 mmol)の溶液に、DIEA(0.020 mL， 0.116 mmol)、BOP(25.7 mg, 0.058 mmol)および1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オール(6.92 mg, 0.078 mmol)を加えた。得られた混合物を、室温で1時間攪拌して、分取LC/MS(条件B)により精製して、表題化合物(15.3 mg, 67.2%収率)を得た。LC/MS M+1 ＝587.1. 1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 7.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.11 (t, J=8.7 Hz, 2H), 4.80 - 4.69 (m, 1H), 3.19 (s, 2H), 2.70 (dd, J=14.4, 6.4 Hz, 1H), 2.55 (ddd, J=16.3, 7.9, 5.9 Hz, 1H), 2.40 (dd, J=14.4, 7.9 Hz, 1H), 1.97 (dt, J=16.3, 6.4 Hz, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 1H), 1.63 - 1.50 (m, 1H), 1.18 (d, J=2.0 Hz, 6H).
このラセミ体のアミド(30 mg)を、以下の条件を用いるキラル超臨界液体クロマトグラフィー(SFC)を用い、その対応するエナンチオマーに分割した：カラム, Lux Cell-4 25 X 5cm, 5μm；移動相, CO2/MeOH＝85/15, 100 Bar；温度35℃；流速, 180 mL/分；検出UV (220 nm)。保持時間：第1の溶出するエナンチオマー, 3.56分(＞ 99% ee), 収量：5.5 mgs；第2の溶出するエナンチオマー, 4.13分(＞ 99% ee), 収量：6 mg。第2の溶出するエナンチオマーの絶対立体化学が、単結晶X-線分析により、Flack方法を用いる異常分散シグナルから(S)であると決定された。
以下の表1の実施例を、上記の実施例において概説した方法と同じ方法にて、適切なアミンを置き換えることにより製造した。
Figure 0006407285
Figure 0006407285
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Figure 0006407285
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実施例290
(±)1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-カルボキサミド
Figure 0006407285
 1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-カルボン酸(中間体4, 20 mg, 0.040 mmol)/DMF(0.6 mL)の溶液に、DIEA(0.021 mL， 0.120 mmol)、BOP(26.5 mg, 0.060 mmol) および1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オール(7.11 mg, 0.080 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で1時間攪拌して、分取HPLC(条件B)により精製して、表題化合物(12.0 mg, 54.6%収率)を得た。生成物は、HPLC保持時間＝3.12分を示した。カラム：(条件A)；LC/MS M+1 ＝573.2. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.90 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 2H), 7.38 - 7.36 (m, 1H), 7.08 (t, J=8.6 Hz, 2H), 4.75 (t, J=6.8 Hz, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 2H), 3.17 - 3.06 (m, 1H), 2.54 (s, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 2H), 1.08 (s, 3H), 0.94 (s, 3H).
実施例291
(±)(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
Figure 0006407285
 化合物を、1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オールを、ピペリジン-4-オールで置換することにより、実施例290に概説した方法と同じ方法にて製造した。生成物の収量は、11.4 mg(48.9%収率)であった。生成物は、HPLC保持時間＝3.20分を示した。カラム：(条件A)；LC/MS M+1 ＝585.1. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (td, J=8.5, 5.2 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.39 (td, J=8.8, 3.2 Hz, 2H), 7.35 (br. s., 1H), 5.50 (t, J=6.2 Hz, 1H), 4.83 (br. s., 1H), 4.02 - 3.87 (m, 2H), 3.84 - 3.64 (m, 2H), 2.25 - 2.12 (m, 2H), 1.95 - 1.78 (m, 1H), 1.75 - 1.62 (m, 2H), 1.54 - 1.45 (m, 1H), 1.44 - 1.34 (m, 1H), 1.31 - 1.19 (m, 1H).
実施例292
(±)2-(4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジン-3-イル)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アセトアミド
Figure 0006407285
 (±)2-(4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジン-3-イル)酢酸(中間体 5,6 工程F, 10 mg, 0.019 mmol)/DMF(0.6 mL)の溶液に、DIEA(9.82 μl, 0.056 mmol)、BOP(12.44 mg, 0.028 mmol)および1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オール(3.34 mg, 0.037 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で1時間攪拌して、分取HPLC(条件E)を用いて精製して、表題化合物(3.5 mg, 30.9%収率)を得た。生成物は、HPLC保持時間＝3.20分を示した。カラム：(条件A)；LC/MS M+1 ＝605.1. 1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 2H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.14 (t, J=8.7 Hz, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.05 - 3.01 (m, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.81 (dd, J=13.4, 4.0 Hz, 1H), 2.51 (dd, J=8.9, 7.4 Hz, 2H), 1.16 (s, 6H).
以下の表2の実施例を、ラセミ体またはホモキラルの酸(中間体5、6)および適切なアミンを用いて、上記方法と同じ方法で製造した。
Figure 0006407285
実施例299
(S)-ベンジル ((1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)メチル)カルバメート
(S)-2-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)酢酸(中間体1, 495 mg, 0.960 mmol)/ベンゼン(10 ml)の溶液に、ジフェニルリン酸アジド(317 mg, 1.153 mmol)およびTEA(0.201 mL， 1.441 mmol)を加えて、内容物を、1時間還流加熱した。反応混合物を、RTまで冷却して、ベンジルアルコール(0.120 mL， 1.153 mmol)を加えて、2時間還流加熱した。反応混合物を、RTまで冷却して、飽和NaHCO３(10 ml)を加えて、内容物を酢酸エチル(100 ml)で抽出して、水、ブラインで洗浄して、乾燥させて(MgSO4)、減圧濃縮した。残留物を、20〜60% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物(490 mg, 0.790 mmol, 82%)を得た。LC/MS(M+1)：621.3；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.95 - 7.75 (m, 1H), 7.69 - 7.55 (m, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 2H), 7.41 - 7.30 (m, 6H), 7.12 - 6.80 (m, 2H), 5.25 (br. s., 1H), 4.47 - 4.26 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.47 - 3.33 (m, 1H), 3.24 - 3.06 (m, 1H), 2.54 - 2.42 (m, 1H), 1.92 - 1.77 (m, 1H), 1.77 - 1.60 (m, 1H), 1.50 (m 1H).
実施例300
工程A：(S)-2-(2-(アミノメチル)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール, HCl
Figure 0006407285
 (S)-ベンジル ((1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)メチル)カルバメート(実施例299, 470 mg, 0.757 mmol)/MeOH(10 mL)の溶液に、窒素雰囲気下にて、20% パラジウム炭素(40.3 mg, 0.038 mmol)を加えて、内容物をH2雰囲気(バルーン)下にて4時間攪拌して、濾過した。濾液に、1N HCl水溶液(1 ml)を加えて、内容物を濃縮して、トルエン(2x10 mL)と共に共沸させて、高真空下にて乾燥させて、表題化合物(390 mg, 0.746 mmol, 98%)をHCl塩として得た。LC/MS(M+1)：487.2； 1H NMR (400MHz, CD3OD) δppm 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 1H), 7.63 - 7.42 (m, 3H), 7.31 - 7.14 (m, 2H), 4.66 - 4.52 (m, 1H), 3.17 - 3.04 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.06 - 1.88 (m, 1H), 1.71 - 1.57 (m, 1H), 1.57 - 1.45 (m, 1H).
工程B：Cis-N-(((S)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)メチル)-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド
Figure 0006407285
 BOP(16.5 mg, 0.037 mmol)を、(S)-2-(2-(アミノメチル)-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール・HCl(工程A, 15 mg, 0.029 mmol)/ DMF(1ml)の溶液に加え、続いてDIPEA(0.020 mL， 0.115 mmol)およびcis-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸(4.14 mg, 0.029 mmol)にRTで加えて、1時間攪拌した。混合物を、分取HPLC(条件B)により精製して、表題化合物(10.9 mg, 0.018 mmol, 62%)を得た。LC/MS(M+1)：613.3；1H NMR (500MHz,CDCl3とCD3ODの1：1の混合物) δppm 7.80 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.25 - 6.97 (m, 2H), 4.55 - 4.37 (m, 1H), 4.09 - 3.87 (m, 1H), 3.46 - 3.41 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.26 - 2.12 (m, 1H), 1.97 - 1.67 (m, 6H), 1.67 - 1.43 (m, 5H).
以下の表3の実施例を、ホモキラルなアミン(実施例300, 工程A)および適切な酸を用いて、上記の方法と同じ方法で製造した。
Figure 0006407285
Figure 0006407285
Figure 0006407285
Figure 0006407285
Figure 0006407285
一般的なRORγSPA結合アッセイ
リガンド候補とRORγとの結合は、シンチレーションプロキシミティアッセイ(SPA)の結合アッセイを用いて、[3H]25-ヒドロキシコレステロールとの競合により計測した。N末端Hisタグを付けたヒトRORγのリガンド結合ドメイン(A262-S507)は、E. coliで発現され、ニッケルアフィニティークロマトグラフィーを用いて精製された。50nM RORγ(A262-S507)を、種々の濃度の試験化合物/PBS緩衝液(0.5% 脂肪酸不含BSAを含有する)と共に室温で15分間インキュベートした。その後、10nMの[3H]25-ヒドロキシコレステロールを添加して、この反応を15分間インキュベートした。Ysi 銅 HIS-TAG SPA Beads (Perkin Elmer)(4mg/mL)を加えて、混合物を30分間インキュベートした。この反応を、MicroBeta Trilux scintillation plate reader(Perkin Elmer)にて読み出した。IC50値を、[3H]25-ヒドロキシコレステロールの結合の阻害％から算出した。
RORγ結合アッセイにおける本発明の化合物のIC50値を以下に示した。
Figure 0006407285
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Figure 0006407285

Claims (14)

  1. 式(I):
    Figure 0006407285
    ［式中、
    Xは、Sまたは
    Figure 0006407285
     であり；
    nは、0であり；
    Aは、
    Figure 0006407285
     であり；
    Rは、H、ハロ、OH、所望により置換されていてもよいC1-C4アルコキシ、CNまたは所望により置換されていてもよいC1-C4アルキルであり；
    R1は、H、
    Figure 0006407285
     、所望により置換されていてもよいC1-C4アルキルまたはOH(Xが
    Figure 0006407285
     である場合）であり；
    R2は、
    Figure 0006407285
     (式中、qは0、1、2または3である)
    であり；
    R3は、所望により置換されていてもよい6〜10員単環式または二環式アリールあるいは所望により置換されていてもよい5〜10員単環式または二環式ヘテロアリールであり；
    R4およびR5は、独立して、H、OH、所望により置換されていてもよいC1-C6アルキル、所望により置換されていてもよい単環式または二環式C3-C10シクロアルキル、所望により置換されていてもよいC6-C10単環式または二環式アリールスルホニル、所望により置換されていてもよいジデューテロC1-C4-アルキル、所望により置換されていてもよいC2-C6アルキニル、所望により置換されていてもよい5〜7員単環式ヘテロシクロ、所望により置換されていてもよい7〜10員二環式ヘテロシクロ、所望により置換されていてもよい4〜7員単環式ヘテロアリール、所望により置換されていてもよい8〜10員ビシクロヘテロアリール、所望により置換されていてもよいC2-C6アルケニルあるいは所望により置換されていてもよい単環式または二環式C4-C10シクロアルケニルであり；
    R6は、OH、所望により置換されていてもよいC1-C4アルキルあるいは所望により置換されていてもよいハロ-C1-C4-アルキルから選択され；
    各々R4、R5およびR6の基は、1〜3つの基で所望により置換されていてもよく；但し、R4、R5およびR6のうちのただ1つのみはヒドロキシであり得る；
    R7およびR8は、独立して、H、所望により置換されていてもよいC1-C4アルキル、所望により置換されていてもよい単環式または二環式C3-C10シクロアルキルあるいはシアノから選択され；
    R9およびR9aは、独立して、H、ハロ、所望により置換されていてもよいC1-C4アルキル、所望により置換されていてもよい単環式または二環式C3-C10シクロアルキルあるいはシアノから選択され；
    R10およびR11は、独立して、H、所望により置換されていてもよいC1-C4アルキルあるいは所望により置換されていてもよい単環式または二環式C3-C10シクロアルキルから選択されるか、あるいはR10およびR11は、一緒になって環を形成してもよい；
    R12およびR13は、独立して、H、所望により置換されていてもよいC1-C4アルキルあるいは所望により置換されていてもよい単環式または二環式C3-C10シクロアルキルから選択され；
    R14は、Hまたは所望により置換されていてもよいC1-C4アルキルから選択され；
    R15は、所望により置換されていてもよいC1-C4アルキル、所望により置換されていてもよいC1-C4アルコキシ、所望により置換されていてもよい4〜10員単環式または二環式ヘテロシクロ、所望により置換されていてもよいアミノ、所望により置換されていてもよい単環式または二環式C3-C10シクロアルキル、所望により置換されていてもよいC2-C6アルキニル、所望により置換されていてもよい4〜10員単環式または二環式ヘテロアリール、所望により置換されていてもよいC6-C10単環式または二環式アリールあるいは所望により置換されていてもよい単環式または二環式C6-C10アリールオキシから選択され；但し、R14およびR15の両方が、H、アルキルまたはハロアルキルであることはない；ならびに
    Figure 0006407285
     は、所望により置換されていてもよい4〜16員の窒素含有単環式、二環式または三環式の環であって、これはN、SおよびOから選択される0、1または2つの別のヘテロ原子を含有している]
    の化合物、および／またはその医薬的に許容される塩および／またはその立体異性体および／またはその互変異性体。
  2. 式(II):
    Figure 0006407285
     [式中、
    Xは、CH2またはSであり；
    Rは、Hであり；
    R1は、Hであり；
    R3は、所望により置換されていてもよいC6-C10単環式または二環式アリールあるいは所望により置換されていてもよい5〜10員単環式または二環式ヘテロアリールであり；
    R4およびR5は、独立して、H、OH、所望により置換されていてもよいC1-C4アルキル、所望により置換されていてもよいC3-C10単環式または二環式シクロアルキル、所望により置換されていてもよい単環式または二環式アリールスルホニル、所望により置換されていてもよいジデューテロC1-C4-アルキル、所望により置換されていてもよいC2-C6アルキニル、所望により置換されていてもよい5〜7員単環式ヘテロシクロ、所望により置換されていてもよい7〜10員二環式ヘテロシクロ、所望により置換されていてもよい4〜7員単環式ヘテロアリール、所望により置換されていてもよい8〜10員ビシクロヘテロアリール、所望により置換されていてもよいC2-C6アルケニルあるいは所望により置換されていてもよいC4-C8シクロアルケニルであり；
    R6は、ヒドロキシまたは所望により置換されていてもよいC1-C4アルキルから選択され；
    各々R4、R5およびR6の基は、可能であれば、所望により1〜3つの基で置換されていてもよく；但し、R4、R5およびR6のうちのただ1つのみはヒドロキシであり得る；
    qは1であり；
    R14は、Hまたは所望により置換されていてもよいC1-C4アルキルであり；
    R15は、所望により置換されていてもよいC1-C4アルキル、所望により置換されていてもよい単環式または二環式4〜10員ヘテロシクロ、所望により置換されていてもよいアミノ、所望により置換されていてもよい単環式または二環式C3-C10シクロアルキル、所望により置換されていてもよいC2-C6アルキニル、所望により置換されていてもよい単環式または二環式4〜10員ヘテロアリールあるいは所望により置換されていてもよい単環式または二環式C6-C10アリールであり；
    R12は、Hであり；ならびに
    R13は、Hである]
    である、請求項1記載の化合物、および／またはその医薬的に許容される塩および／またはその立体異性体および／またはその互変異性体。
  3. Figure 0006407285
    [式中、
    Xは、CH2またはSであり；
    R3は、所望により置換されていてもよい単環式または二環式C6-C10アリールあるいは所望により置換されていてもよい単環式または二環式5〜10員ヘテロアリールであり；
    R4およびR5は、各々トリハロ-C1-C3-アルキルであり；
    R6は、ヒドロキシであり；
    R14は、Hまたは所望により置換されていてもよいC1-C4アルキルであり；
    R15は、所望により置換されていてもよいC1-C4アルキル、所望により置換されていてもよい5〜10員単環式または二環式ヘテロシクロ、所望により置換されていてもよいアミノ、所望により置換されていてもよい単環式または二環式C3-C10シクロアルキル、所望により置換されていてもよいC2-C6アルキニル、所望により置換されていてもよい5〜10員単環式または二環式ヘテロアリールあるいは所望により置換されていてもよい単環式または二環式C6-C10アリールである]
    である、請求項2記載の化合物、および／またはその医薬的に許容される塩および／またはその立体異性体および／またはその互変異性体。
  4. Figure 0006407285
     [式中、
    R3は、所望により置換されていてもよいハロフェニル、所望により置換されていてもよいジハロフェニル、所望により置換されていてもよいC1-C6アルコキシフェニル、所望により置換されていてもよいシアノフェニル、所望により置換されていてもよいハロ5〜10員単環式または二環式ヘテロアリールあるいは
    Figure 0006407285
     であり；
    R14は、Hまたは所望により置換されていてもよいC1-C4アルキルであり；
    R15は、所望により置換されていてもよいC1-C4アルキル、所望により置換されていてもよい単環式または二環式5〜10員ヘテロシクロ-C1-C3-アルキル、所望により置換されていてもよいアミノ-C1-C3-アルキル、所望により置換されていてもよいアミノカルボニル-C1-C3-アルキル、所望により置換されていてもよいモノまたはジ-ヒドロキシ-C1-C3-アルキル、所望により置換されていてもよいC1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル、所望により置換されていてもよい単環式または二環式5〜10員ヘテロシクロ-単環式または二環式5〜8員ヘテロシクロ-C1-C3-アルキル、所望により置換されていてもよいC1-C3-アルキルカルボニルアミノ-C1-C3-アルキル、所望により置換されていてもよい単環式または二環式5〜10員ヘテロシクロカルボニル-C1-C3-アルキル、所望により置換されていてもよいフェニル-C1-C3-アルキルオキシカルボニル-C1-C3-アルキル、所望により置換されていてもよいカルボキシ-C1-C3-アルキル、所望により置換されていてもよい単環式または二環式5〜10員ヘテロアリール-C1-C3-アルキル、所望により置換されていてもよい単環式または二環式C3-C10-シクロアルキルアミノカルボニル-C1-C3-アルキル、所望により置換されていてもよい単環式または二環式5〜10員ヘテロシクロアミノカルボニル-C1-C3-アルキル、所望により置換されていてもよいシアノ-C1-C3-アルキル、所望により置換されていてもよいアミノカルボニル-C1-C3-アルキル、所望により置換されていてもよいアミノスルホニルフェニル-C1-C3-アルキル、所望により置換されていてもよいC1-C3-アルコキシカルボニル-C1-C3-アルキルあるいは所望により置換されていてもよいフェニル-C1-C3-アルキルであるか；あるいは
    R15は、所望により置換されていてもよい単環式または二環式4〜10員ヘテロシクロであって、これは所望により置換されていてもよいC1-C4アルコキシカルボニルアミノの単環式または二環式4〜10員ヘテロシクロ、所望により置換されていてもよいフェニル-C1-C3-アルコキシカルボニル(C1-C3-アルキル)-(ヒドロキシ)単環式または二環式4〜10員ヘテロシクロ、所望により置換されていてもよい(モノまたはジ-ヒドロキシ)(モノまたはジ-C1-C3-アルキル)単環式または二環式4〜10員ヘテロシクロ、所望により置換されていてもよいC1-C3アルキルカルボニル(C1-C3アルキル)-(ヒドロキシ)単環式または二環式4〜10員ヘテロシクロ、所望により置換されていてもよいフェニル-C1-C3-アルコキシカルボニル(ハロ-C1-C3-アルキル)単環式または二環式4〜10員ヘテロシクロ、所望により置換されていてもよいC1-C3アルキルアミノ単環式または二環式4〜10員ヘテロシクロ、所望により置換されていてもよいアミノ単環式または二環式4〜10員ヘテロシクロ、所望により置換されていてもよいイミダゾリジノン、所望により置換されていてもよいジオキソイミダゾリジノン、所望により置換されていてもよいオキサテトラヒドロフラニル、所望により置換されていてもよいオキサピロリジニル、所望により置換されていてもよいテトラヒドロフラニル、所望により置換されていてもよいオキサピペリジニル、所望により置換されていてもよい
    Figure 0006407285
     、所望により置換されていてもよい
    Figure 0006407285
     、所望により置換されていてもよいチエニル
    Figure 0006407285
     、所望により置換されていてもよい
    Figure 0006407285
    、所望により置換されていてもよい
    Figure 0006407285
     、所望により置換されていてもよい
    Figure 0006407285
    、所望により置換されていてもよい
    Figure 0006407285
     あるいは所望により置換されていてもよいオキサビシクロヘプタニル
    Figure 0006407285
     であるか；あるいは
    R15は、所望により置換されていてもよいアミノであって、これは所望により置換されていてもよい5〜10員ヘテロシクロカルボニルアミノ、所望により置換されていてもよいヒドロキシ-C1-C3-アルキルカルボニルアミノあるいは所望により置換されていてもよいアミノ-C1-C3-アルキルカルボニルアミノであるか；あるいは
    R15は、所望により置換されていてもよい単環式または二環式4〜10員ヘテロアリールであって、これは所望により置換されていてもよいヒドロキシ-C1-C3-アルキルピリジルまたは所望により置換されていてもよいチアジアゾールであるか；あるいは
    R15は、所望により置換されていてもよいC6-C10アリールであって、これは所望により置換されていてもよいヒドロキシ-C1-C3-アルキルフェニル、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよい
    Figure 0006407285
    あるいは所望により置換されていてもよいオキサゾリルフェニルであるか；あるいは
    R15は、所望により置換されていてもよいC2-C6アルキニルであって、これは所望により置換されていてもよい
    Figure 0006407285
     であるか；あるいは
    R15は、所望により置換されていてもよい単環式または二環式C3-C10シクロアルキルであって、これは所望により置換されていてもよいシクロペンチル、所望により置換されていてもよいシクロヘキシル、所望により置換されていてもよいビシクロヘプタニル
    Figure 0006407285
     、所望により置換されていてもよいシクロペンテニル
    Figure 0006407285
     、所望により置換されていてもよいシクロブチル、所望により置換されていてもよいシクロプロピルあるいは所望により置換されていてもよい
    Figure 0006407285
    である]
    である、請求項3記載の化合物、および／またはその医薬的に許容される塩および／またはその立体異性体および／またはその互変異性体。
  5. 式:
    Figure 0006407285
    [式中、
    R3は、
    Figure 0006407285
    であり；
    R14は、Hまたは所望により置換されていてもよいC1-C4アルキルであり；
    R15は、所望により置換されていてもよいC1-C4アルキル、所望により置換されていてもよい5〜10員単環式または二環式ヘテロシクロ、所望により置換されていてもよいアミノ、所望により置換されていてもよい単環式または二環式C3-C10シクロアルキル、所望により置換されていてもよいC2-C6アルキニル、所望により置換されていてもよい5〜10員単環式または二環式ヘテロアリールあるいは所望により置換されていてもよい単環式または二環式C6-C10アリールである]
    を有する、請求項4記載の化合物、および／またはその医薬的に許容される塩および／またはその立体異性体および／またはその互変異性体。
  6. Figure 0006407285
     [式中、
    R3は、Hまたは所望により置換されていてもよい単環式または二環式C6-C10アリールあるいは所望により置換されていてもよい単環式または二環式5〜10員ヘテロアリールであり；
    R14は、HまたはCH3であり；
    R15は、所望により置換されていてもよいアミノであって、前記所望の置換基は、アミノ(ジ-C1-C4-アルキル)C1-C4アルキルカルボニルあるいは単環式または二環式4〜8員ヘテロアリールカルボニルから独立して選択される1、2または3つの基を含むか；あるいは
    R15は、所望により置換されていてもよい単環式または二環式4〜8員ヘテロシクロ-C1-C4-アルキルであって、これは
    Figure 0006407285
     であるか；あるいは
    R15は、所望により置換されていてもよいC1-C4アルキルであって、前記所望の置換基は、NH2、OH、NH2CO-、CN、C1-C4アルキルカルボニルアミノ、単環式または二環式4〜10員ヘテロシクロ（それ自体が、可能であれば、所望により、C1-C4アルキル、ハロ-C1-C4-アルキル、ヒドロキシ-C1-C4-アルキル、ヒドロキシあるいは単環式または二環式4〜10員ヘテロシクロから独立して選択された1、2または3つの置換基で置換されていてもよい)、ヒドロキシ-C1-C4-アルキル、オキソ、単環式または二環式4〜10員ヘテロアリール(それ自体が、可能であれば、所望により、OH、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルキルチオまたはC1-C4アルキルから独立して選択される1、2または3つの基で置換されていてもよい)、ベンジルオキシカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、単環式または二環式C3-C10-シクロアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニルフェニル、C1-C4アルコキシカルボニル、C2-C4アルキニル、単環式または二環式C6-C10アリール(それ自体が、所望により、C1-C4アルコキシ、単環式または二環式4〜10員ヘテロシクロ、ハロあるいはOHから独立して選択される1または2つの基で置換されていてもよい)、アミノスルホニル、単環式または二環式4〜10員ヘテロシクロ-C1-C4アルキル、ジ-C1-C4-アルキルアミノカルボニル、C1-C4アルキルアミノカルボニル、単環式または二環式4〜10員ヘテロシクロカルボニル、C1-C4アルキル単環式または二環式4〜10員ヘテロシクロ(C1-C4-アルキル)アミノカルボニル、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C4アルキル(ヒドロキシカルボニル)-ジ-C1-C4-アルキルアミノあるいはC1-C4アルキニルから独立して選択される1、2または3つの基であるか；あるいは
    R15は、所望により置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールであって、該ヘテロアリールは、
    Figure 0006407285
     であり、前記所望の置換基は、COOHまたはヒドロキシ-C1-C4-アルキルから独立して選択される1、2または3つの基であるか；あるいは
    R15は、C6-C10アリールであって、該アリールは、フェニルまたは
    Figure 0006407285
     であり、前記所望の置換基は、単環式または二環式4〜8員ヘテロアリールから独立して選択される1、2または3つの基であるか；あるいは
    R15は、所望により置換されていてもよい5〜10員ヘテロシクロであって、該ヘテロシクロは、
    Figure 0006407285
    であり、前記所望の置換基は、OH、CN、C1-C4アルキル、フェニル-C1-C4-アルコキシカルボニル、C1-C4アルキルカルボニル、オキソ、ハロ-C1-C4-アルキル、C1-C4アルコキシカルボニルあるいはフェニル-C1-C4-アルキルから独立して選択される1、2または3つの基であるか；あるいは
    R15は、所望により置換されていてもよいC3-C10シクロアルキルであって、該シクロアルキルは、
    Figure 0006407285
     であり、前記所望の置換基は、C1-C4アルキル、NH2、OH、NO2、C1-C4アルコキシカルボニルアミノ、C1-C4アルキルカルボニルアミノ、フェニル、ヒドロキシ-C1-C4-アルキル、単環式または二環式4〜10員ヘテロアリール、C1-C4アルコキシ単環式または二環式4〜10員ヘテロアリール、ハロフェニル、ハロ単環式または二環式4〜10員ヘテロアリール、単環式または二環式4〜10員ヘテロアリールアミノカルボニル、ジハロフェニルオキシあるいはハロから独立して選択される1、2、3または4つの基である]
    である、請求項3記載の化合物、および／またはその医薬的に許容される塩および／またはその立体異性体および／またはその互変異性体。
  7. 式：
    Figure 0006407285
     [式中、
    R14は、HまたはC1-C4アルキルであり；
    R15は、所望により置換されていてもよいヒドロキシ-C1-C4-アルキル、所望により置換されていてもよいアミノ-C1-C4-アルキル、所望により置換されていてもよいC3-C8シクロアルキルあるいは所望により置換されていてもよいヒドロキシ(ヒドロキシ-C1-C4-アルキル)C1-C4-アルキルである]
    である、請求項3記載の化合物、および／またはその医薬的に許容される塩および／またはその立体異性体および／またはその互変異性体。
  8. 式：
    Figure 0006407285
     [式中、
    Xは、CH2またはSであり；
    Rは、Hであり；
    R1は、Hであり；
    R3は、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよい単環式または二環式5〜10員ヘテロアリールであり；
    R4およびR5は、独立して、H、OH、所望により置換されていてもよいC1-C4アルキル、所望により置換されていてもよい単環式または二環式C3-C10シクロアルキル、所望により置換されていてもよい単環式または二環式アリールスルホニル、所望により置換されていてもよいジデューテロC1-C4-アルキル、所望により置換されていてもよいC2-C6アルキニル、所望により置換されていてもよい5〜7員単環式ヘテロシクロ、所望により置換されていてもよい7〜10員二環式ヘテロシクロ、所望により置換されていてもよい5〜7員単環式ヘテロアリール、所望により置換されていてもよい8〜10員ビシクロヘテロアリール、所望により置換されていてもよいC2-C6アルケニルあるいは所望により置換されていてもよい単環式または二環式C4-C10シクロアルケニルであり；
    R6は、OH、所望により置換されていてもよいC1-C4アルキルあるいは所望により置換されていてもよいハロ-C1-C4-アルキルから選択され；
    各々R4、R5およびR6の基は、所望により1〜3つの基で置換されていてもよく；但し、R4、R5およびR6のうちのただ1つのみはヒドロキシであり得る；
    R12およびR13は、H、所望により置換されていてもよいC1-C4アルキルあるいは所望により置換されていてもよい単環式または二環式C3-C10シクロアルキルから独立して選択され；
    Figure 0006407285
     は、所望により置換されていてもよい4〜16員の窒素含有単環式、二環式または三環式のヘテロシクロ環であって、これはN、SおよびOから選択される0、1または2つの別のヘテロ原子を含有しており；ならびに
    qは、1または2である]
    である、請求項1記載の化合物、および／またはその医薬的に許容される塩および／またはその立体異性体および／またはその互変異性体。
  9. 式：
    Figure 0006407285
    [式中、
    Xは、CH2またはSであり；
    R6は、OHであり；
    R4およびR5は、各々トリハロ-C1-C4-アルキルであり；
    Figure 0006407285
    は、4〜16員の単環式、二環式または三環式ヘテロシクロ環であって、これは所望により0、1または2つの置換基で置換されていてもよく；
    R3は、所望により置換されていてもよいハロフェニル、所望により置換されていてもよいジハロフェニル、所望により置換されていてもよいC1-C6アルコキシフェニル、所望により置換されていてもよいシアノフェニル、所望により置換されていてもよいハロ単環式または二環式5〜10員ヘテロアリールあるいは
    Figure 0006407285
     である]
    の請求項8記載の化合物、および／またはその医薬的に許容される塩および／またはその立体異性体および／またはその互変異性体。
  10. Figure 0006407285
     が、所望により置換されていてもよい単環式、二環式または三環式の4〜16員ヘテロシクロ環であって、これは所望により置換されていてもよいピラゾリジニル
    Figure 0006407285
     、所望により置換されていてもよいピロリジニル
    Figure 0006407285
     、所望により置換されていてもよいトリアザスピロデカンジオン
    Figure 0006407285
     、所望により置換されていてもよいトリアザスピロノナンジオン
    Figure 0006407285
     、所望により置換されていてもよい
    Figure 0006407285
    、所望により置換されていてもよいアゼチジニイル
    Figure 0006407285
     、所望により置換されていてもよいモルホリニル
    Figure 0006407285
     、所望により置換されていてもよいピペラジニル
    Figure 0006407285
     、所望により置換されていてもよいピペリジニル
    Figure 0006407285
     、所望により置換されていてもよい
    Figure 0006407285
     、所望により置換されていてもよい
    Figure 0006407285
     、所望により置換されていてもよい
    Figure 0006407285
    、所望により置換されていてもよい
    Figure 0006407285
     、所望により置換されていてもよい
    Figure 0006407285
    、所望により置換されていてもよい
    Figure 0006407285
     、所望により置換されていてもよい
    Figure 0006407285
    、所望により置換されていてもよいピラゾリジノン
    Figure 0006407285
     、所望により置換されていてもよい
    Figure 0006407285
     、所望により置換されていてもよい
    Figure 0006407285
     あるいは所望により置換されていてもよい
    Figure 0006407285
     である、請求項9記載の化合物、および／またはその医薬的に許容される塩および／またはその立体異性体および／またはその互変異性体。
  11. Figure 0006407285
     が、可能であれば、OH、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、オキソ、アミノ、ハロ-C1-4-アルキル、ハロ、C1-6アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、アミノ-C1-4-アルキル、フェニルカルボニルアミノ、C1-4-アルキルアミノカルボニルアミノ-C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシカルボニルアミノ-C1-4-アルキル、アミノカルボニル、ジ-C1-4-アルキルアミノ、C1-4 アルコキシ、C6-10アリール、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルキルアミノカルボニルアミノ、所望により置換されていてもよい4〜10員単環式または二環式ヘテロアリール、C1-4アルキルカルボニルオキシ、C1-4-アルコキシフェニル-C1-4-アルキル、(C6-10アリール)4〜10員(ジオキソ)シクロアルケニルアミノアリール-C1-4-アルキル、ハロフェニル、所望により置換されていてもよい4〜10員単環式または二環式ヘテロシクロ、所望により置換されていてもよい4〜10員単環式ヘテロアリールカルボニル、所望により置換されていてもよい4〜10員単環式または二環式ヘテロシクロ-C1-4-アルキルあるいは4〜10員単環式ヘテロアリールフェニル-C1-4-アルキルアミノカルボニルから独立して選択される1、2、3または4つの基で置換されていてもよい、
    請求項10記載の化合物、および／またはその医薬的に許容される塩および／またはその立体異性体および／またはその互変異性体。
  12. 式:
    Figure 0006407285
     [式中、
    R3は、所望により置換されていてもよい単環式または二環式6〜10員アリールまたは所望により置換されていてもよい単環式または二環式5〜10員ヘテロアリールであり；ならびに
    Figure 0006407285
     は、所望により置換されていてもよい4〜16員の窒素含有単環式、二環式または三環式環であって、これはN、SおよびOから選択される0、1または2つの別のヘテロ原子を含有する]
    である、請求項8記載の化合物、および／またはその医薬的に許容される塩および／またはその立体異性体および／またはその互変異性体。
  13. 請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物、その立体異性体、N-オキシド、医薬的に許容される塩、溶媒和物または水和物、および医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む、医薬組成物。
  14. 対象における自己免疫疾患または障害、喘息、アレルギー性疾患または障害、代謝性疾患または障害および癌から選択される疾患または障害を診断、予防または治療するための薬剤の製造における、請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物、立体異性体、N-オキシド、医薬的に許容される塩、溶媒和物または水和物、あるいは請求項13記載の医薬組成物の使用。
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