ES2925473T3 - Pirazoles de piridinilo como moduladores de RORyt - Google Patents

Abstract

La presente invención comprende compuestos de fórmula I. Fórmula I en la que: R1, R3, R4, R5, R6 y Q se definen en la memoria descriptiva. La invención también comprende un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por ROR-γ-t, incluso cuando el síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste en artritis reumatoide, artritis psoriásica y psoriasis. La invención también comprende un método para modular la actividad de RORγt en un mamífero mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de Fórmula I. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Pirazoles de piridinilo como moduladores de RORyt

LISTADO DE SECUENCIAS

[0001] La presente solicitud contiene un Listado de Secuencias que ha sido archivado electrónicamente en formato ASCII. Dicha copia ASCII, creada el 11 de junio de 2019, se denomina PRD3480WOPCT1.txt y tiene un tamaño de 8201 bytes.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

[0002] La invención se refiere a compuestos de pirazol sustituidos, que son moduladores del receptor nuclear RORyt, composiciones farmacéuticas y el uso de las mismas. Más particularmente, los moduladores de RORyt son útiles para prevenir, tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad inflamatorios mediados por RORyt.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

[0003] El receptor nuclear relacionado con el ácido retinoico gamma t (RORyt) es un receptor nuclear, expresado exclusivamente en células del sistema inmunitario, y un factor de transcripción clave que impulsa la diferenciación de células Th17. Las células Th17 son un subconjunto de células T CD4+, que expresan CCR6 en su superficie para mediar su migración a sitios de inflamación y dependen de la estimulación de IL-23, a través del receptor de IL-23, para su mantenimiento y expansión. Las células Th17 producen varias citocinas proinflamatorias, incluidas IL-17A, IL-17F, IL-21 e IL-22 (Korn, T., E. Bettelli, et al. (2009). "IL-17 and Th17 Cells". Annu Rev Immunol 27: 485-517), que estimulan las células tisulares para que produzcan un panel de quimiocinas, citocinas y metaloproteasas inflamatorias, y promueven el reclutamiento de granulocitos (Kolls, J.K. y A. Linden (2004). "Interleukin-17 family members and inflamación". Immunity 21(4): 467-76; Stamp, L.K., M.J. James, et al. (2004). "Interleukin-17: the missing link between T-cell accumulation and effector cell actions in rheumatoid arthritis" Immunol Cell Biol 82(1): 1-9). Se ha demostrado que las células Th17 son la principal población patógena en varios modelos de inflamación autoinmune, incluida la artritis inducida por colágeno (CIA) y la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) (Dong, C. (2006). "Diversificaron of T-helper-cell lineages: finding the family root of IL-17-producing cells". Nat Rev Immunol 6(4): 329-33; McKenzie, B.S., R.A. Kastelein, et al. (2006). "Understanding the IL-23-IL-17 immune pathway." Trends Immunol 27(1): 17-23). Los ratones con deficiencia de RORyt están sanos y se reproducen normalmente, pero han mostrado una diferenciación de células Th17 alterada in vitro, una población de células Th17 significativamente reducida in vivo y una menor susceptibilidad a la EAE (Ivanov, II, BS McKenzie, et al. (2006). "The orphan nuclear receptor RORgammat directs the differentiation program of proinflammatory IL-17+ T helper cells." Cell 126(6): 1121-33.). Los ratones con deficiencia de IL-23, una citoquina necesaria para la supervivencia de las células Th17, no producen células Th17 y son resistentes a la EAE, la CIA y la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) (Cua, D. J., J. Sherlock, et al. (2003). "Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain." Nature 421(6924): 744-8.; Langrish, C.L., Y. Chen, et al. (2005). "IL-23 drives a pathogenic T cell population that induces autoimmune inflammation". J Exp Med 201(2): 233-40; Yen, D., J. Cheung, et al. (2006). "IL-23 is essential for T cellmediated colitis and promotes inflammation via IL-17 and IL-6." J Clin Invest 116(5): 1310-6.). De acuerdo con estos hallazgos, un anticuerpo monoclonal específico anti-IL23 bloquea el desarrollo de inflamación similar a la psoriasis en un modelo de enfermedad murina (Tonel, G., C. Conrad, et al. "Cutting edge: A critical functional role for IL-23 in psoriasis." J Immunol 185(10): 5688-91).

[0004] Los ratones deficientes en ROR^yT exhibieron resistencia a la indefensión aprendida. El tratamiento con el inhibidor de r ORyT SR1001, o los anticuerpos anti-interleucina-17A redujeron la indefensión aprendida dependiente de Th17 (Beurel, E., Harrington, L. E., Jope, R. S. (2013) "Inflammatory T helper 17 cells promote depression-like behavior in mice." Biol Psychiatry 73(7): 622-30). En pacientes humanos con trastorno depresivo mayor, se encontró que tanto la expresión de ARNm de ROR^yT de linfocitos de sangre periférica como las células Th17 periféricas estaban elevadas en relación con el grupo de control (Chen, Y., et al. (2011). "Emerging tendency towards autoimmune process in major depressive patients: A novel insight from Th17 cells." Psychiatry Research 188(2): 224-230).

[0005] La administración del agonista inverso RORy SR1555 a ratones diabéticos obesos resultó en una reducción modesta en la ingesta de alimentos acompañada de una reducción significativa en la masa grasa, lo que resultó en una reducción del peso corporal y una mejor sensibilidad a la insulina (Chang, M.R. et al. (2015) "Antiobesity Effect of a Small Molecule Repressor of RORy." Mol Pharmacol. 88(1): 48-56). Además, los ratones Rory-/- están protegidos de la hiperglucemia y la resistencia a la insulina en estado de obesidad (Meissburger, B. et al. (2011) "Adipogenesis and insulin sensitivity in obesity are regulated by retinoid-related orphan receptor gamma". EMBO Mol Med. 3(11): 637-651).

[0006] En seres humanos, varias observaciones respaldan el papel de la vía IL-23/Th17 en la patogenia de enfermedades inflamatorias. IL-17, la citoquina clave producida por las células Th17, se expresa en niveles elevados en una variedad de enfermedades alérgicas y autoinmunes (Barczyk, A., W. Pierzchala, et al. (2003). "Interleukin-17 in sputum correlates with airway hyperresponsiveness to methacholine." Respir Med 97(6): 726-33.; Fujino, S., A. Andoh, et al. (2003). "Increased expression of interleukin 17 in inflammatory bowel disease." Gut 52(1): 65-70.; Lock, C., G. Hermans, et al. (2002). "Genemicroarray analysis of multiple sclerosis lesions yields new targets validated in autoimmune encephalomyelitis." Nat Med 8(5): 500-8.; Krueger, J.G., S. Fretzin, et al. "IL-17A is essential for cell activation and inflammatory gene circuits in subjects with psoriasis." J Allergy Clin Immunol 130(1): 145-154 e9.). Además, los estudios genéticos humanos han demostrado una asociación de polimorfismos en los genes de los receptores de superficie celular Th17, IL-23R y CCR6, con susceptibilidad a EII, esclerosis múltiple (EM), artritis reumatoide (AR) y psoriasis (Gazouli, M., I. Pachoula, et al. "NOD2/CARD15, ATG16L1 and IL23R gene polymorphisms and child-onset of Crohn's disease". World J Gastroenterol 16(14): 1753-8., Nunez, C., B. Dema, et al. (2008). "IL23R: a susceptibility locus for celiac disease and multiple sclerosis?" Genes Immun 9(4): 289-93., Bowes, J. y A. Barton "The genetics of psoriatic arthritis: lessons from genome-wide association studies." Discov Med 10(52): 177-83; Kochi, Y., Y. Okada, et al. "A regulatory variant in CCR6 is associated with rheumatoid arthritis susceptibility." Nat Genet 42(6): 515-9.).

[0007] Ustekinumab (Stelara®), un anticuerpo monoclonal anti-p40 que bloquea tanto la IL-12 como la IL-23, está aprobado para el tratamiento de pacientes adultos (18 años o más), con psoriasis en placas de moderada a grave, que son candidatos para fototerapia o terapia sistémica. Actualmente, los anticuerpos monoclonales dirigidos específicamente solo a la IL-23, para inhibir más selectivamente el subconjunto Th17, también están en desarrollo clínico para la psoriasis (Garber K. (2011). "Psoriasis: from bed to bench and back" Nat Biotech 29, 563- 566), lo que implica aún más el importante papel de la vía Th17 impulsada por IL-23 y RORyt en esta enfermedad. Los resultados de estudios clínicos de fase II recientes respaldan firmemente esta hipótesis, ya que los anticuerpos terapéuticos anti-IL-17 y anti-IL-17 demostraron altos niveles de eficacia en pacientes con psoriasis crónica (Papp, KA, "Brodalumab, an anti-interleukin-17-receptor antibody for psoriasis". N Engl J Med 2012 366(13): 1181-9.; Leonardi, C., R. Matheson, et al. "Anti-interleukin-17 monoclonal antibody ixekizumab in chronic plaque psoriasis." N Engl J Med 366(13): 1190-9.). Los anticuerpos anti-IL-17 también han demostrado respuestas clínicamente relevantes en ensayos iniciales en AR y uveítis (Hueber, W., Patel, D.D., Dryja, T., Wright, A.M., Koroleva, I., Bruin, G., Antoni, C., Draelos, Z., Gold, M.H., Durez, P., Tak, P.P., Gomez-Reino, J.J., Foster, CS, Kim, R.Y., Samson, C.M., Falk, N.S., Chu, D.S., Callanan, D., Nguyen, Q.D., Rose, K., Haider, A., Di Padova, F. (2010) Effects of AIN457, a fully human antibody to interleukin-17A, on psoriasis, rheumatoid arthritis, and uveitis. Sci Transl Med 2, 5272.).

[0008] Toda la evidencia anterior respalda la inhibición de la vía Th17 mediante la modulación de la actividad de RORyt como una estrategia eficaz para el tratamiento de enfermedades inflamatorias inmunomediadas.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

[0009] La presente invención comprende un compuesto de fórmula I :

en la que

R¹ es -C(1-4)alquilo, -NN2, -NHC(O)NH2, -NHC(O)C(1-4)alquilo, -NHC(O)NHC(1-4)alquilo, -NHC(1-4)alquilo, -NHC(O)H, o -N(C(1-4)alquilo)2 ;

Q es CHR², NC(O)CHa, NCH2C (O)NH2, NH u O;

R² es H, -OH o -NH2;

R³ es -H, -OH, -CN, -NN2, -CONH2, -CO2H, -CO²C(¹-⁴)alquilo, -CH2OH, -CH2NH2, -CH2CN, -NHC(¹-⁴)alquilo o -CONHC(¹-⁴)alquilo;

R⁴ es -Cl, -C(¹-⁴)alquilo, -F, -CN, -C(O)NH2

, o -H; en el que dicho -C(¹-⁴)alquilo está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;

R⁵ es -C(¹-⁴)alquilo, en el que dicho -C(¹-⁴)alquilo está opcionalmente sustituido con -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, o hasta seis átomos de flúor;

R⁶ es

Ra es -H, -F, -Cl, -OCD3, -CN, -C(i-3)alquilo o -OC(i-3)alquilo, en el que dicho -C(i-3)alquilo el alquilo y dicho OC(i-³)alquilo están opcionalmente sustituidos con hasta tres átomos de flúor;

Rb es

¿ < A f> > ^{^ o- x CFí} >

o -C(4-6)alquilo, en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

[0010] La presente invención comprende un compuesto de Fórmula I:

en la que

R¹ es -C(1-4)alquilo, -NN2, -NHC(O)NH2, -NHC(O)C(1-4)alquilo, -NHC(O)NHC(1-4)alquilo, -NHC(1-4)alquilo, -NHC(O)H, o -N(C(¹-⁴)alquilo)² ;

Q es CHR², NC(O)CH³, NCH2C (O)NH2, NH u O;

R² es H, -OH o -NH2;

R³ es -H, -OH, -CN, -NN2, -CONH2, -CO2H, -CO²C(¹-⁴)alquilo, -CH2OH, -CH2NH2, -CH2CN, -NHC(¹-⁴)alquilo o -CONHC(¹-⁴)alquilo;

R⁴ es -Cl, -C(¹-⁴)alquilo, -F, -CN, -C(O)NH2,

o -H; en el que dicho -C(¹-⁴)alquilo está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;

R⁵ es -C(¹-⁴)alquilo, en el que dicho -C(¹-⁴)alquilo está opcionalmente sustituido con -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, o hasta seis átomos de flúor;

R⁶ es

Ra es -H, -F, -Cl, -OCD3, -CN, -C(¹-³)alquilo o -OC(¹-³)alquilo, en el que dicho -C(¹-³)alquilo y dichos OC(¹-³)alquilo están opcionalmente sustituidos con hasta tres átomos de flúor;

Rb es

o -C(⁴-⁶)alquilo, en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor y sus sales farmacéuticamente aceptables.

[0011] En otra forma de realización de la invención:

R¹ es -C(1-2)alquilo, -NN2, -NHC(O)NH2, -NHC(O)C(1-2)alquilo, -NHC(O)NHCH³, -NHCH3, -NHC(O)H, o -N(CH³)² ; Q es CHR², NC(O)CH³, NCH2C (O)NH2, NH u O;

R² es H, -OH o -NH2;

R³ es -H, -OH, -CN, -NN2, -CONH2, -CO2H, -CO2CH2CH3, o -CH2OH;

R⁴ es -Cl, -C(¹-⁴)alquilo, -F, -CN, -CF3, -C(O)NH2

, o -H;

R⁵ es -C(¹-⁴)alquilo, en el que dicho -C(¹-⁴)alquilo está opcionalmente sustituido con -CN, -OH o -OCH3;

R⁶ es

Ra es -H, -F, -Cl, -OCD3, -CN, -C(1-3)alquilo o -OC(1-3)alquilo, en el que dicho -C(1-3)alquilo y dicho OC(1-3)alquilo están opcionalmente sustituidos con hasta tres átomos de flúor;

Rb es

o -C(⁴-⁶)alquilo, en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

[0012] En otra forma de realización de la invención:

R¹ es -C(1-2)alquilo, -NN2, -NHC(O)NH2, -NHC(O)C(1-2)alquilo, -NHC(O)NHCH³, -NHCH3, -NHC(O)H, o -N(CH³)² ; Q es CHR² ;

R² es -H o -OH;

W es -H, -OH, -CN o -NH2;

R⁴ es -Cl, -C(¹-⁴)alquilo, -F o -CN;

R⁵ es -C(¹-⁴)alquilo;

R⁶ es

Ra es -H, -F, -C(1-3)alquilo o -OC(1-3)alquilo, en el que dicho -C(1-3)alquilo y dicho OC(1-3)alquilo están opcionalmente sustituidos con hasta tres átomos de flúor;

Rb es

o -C(4-6)alquilo, en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

[0013] En otra forma de realización de la invención:

R¹ es -C(1-2>alquilo, -NN2, -NHC(O)NH2, -NHC(O)C(1-2)alquilo, o -NHC(O)NHCH³ ;

Q es CHR² ;

R² es -H o -OH;

R3 es -H o -OH;

R⁴ es -Cl o -C(1-4)alquilo;

R⁵ es -C(1-4)alquilo;

R⁶ es

Ra es -C(¹-³>alquilo, o -C(¹-³>alquilo, en el que dicho -C(¹-³>alquilo y dicho C(¹-³>alquilo están opcionalmente sustituidos con hasta tres átomos de flúor;

Rb es

o -C(4-6)alquilo, en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

[0014] En otra forma de realización de la invención:

R¹ es -CH³ , -NN2, -NHC(O)NH2, -NHC(O)CH³ , o -NHC(O)NHCH³ ;

Q es CHR² ;

R² es -H o -OH;

R3 es -H o -OH;

R⁴ es -Cl o -CH3;

R⁵ es -CH3 o -CH2CH3;

R⁶ es

Ra es -OCHF2, -CF2CH3, -CH(CH³>², -CHF2, -CH2CH3 o -OCH3;

Rb es

o -C(4-6>alquilo, en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.015

[0015] Otra forma de realización de la invención es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

[0016] Otra forma de realización de la invención comprende un compuesto de Fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

[0017] La presente invención también proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para usar en un método para prevenir, tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad inflamatorios mediados por RORyt que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de dicho compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.

[0018] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para usar en un método para prevenir, tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en el que dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: trastornos oftálmicos, uveítis, aterosclerosis, artritis reumatoide, psoriasis, artritis psoriásica, dermatitis atópica, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, espondilitis anquilosante, nefritis, rechazo de aloinjerto de órganos, pulmón fibroide, fibrosis sística, insuficiencia renal, diabetes y complicaciones diabéticas, nefropatía diabética, retinopatía diabética, retinitis diabética, microangiopatía diabética, tuberculosis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, sarcoidosis, estafilococo invasor, inflamación después de la cirugía de cataratas, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, urticaria crónica, lupus eritematoso sistémico, asma, asma alérgica, asma resistente a esteroides, asma neutrofílica, por enfermedades periodontales, periodonitis, gingivitis, enfermedad de las encías, miocardiopatías diastólicas, infarto cardíaco, miocarditis, insuficiencia cardíaca crónica, angiostenosis, reestenosis, trastornos de reperfusión, glomerulonefritis, tumores sólidos y cánceres, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, mieloma múltiple, mieloma maligno, enfermedad de Hodgkin, carcinomas de vejiga, mama, cuello uterino, colon, pulmón, próstata o estómago, depresión y síndrome metabólico que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.019

[0019] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para usar en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en el que dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: artritis reumatoide, psoriasis, trastorno pulmonar obstructivo crónico, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.

[0020] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para usar en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en el que dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: depresión y síndrome metabólico.

[0021] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para usar en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en el que dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: artritis reumatoide, psoriasis, trastorno pulmonar obstructivo crónico, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.

[0022] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para usar en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en el que dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: enfermedades inflamatorias del intestino, artritis reumatoide, psoriasis, trastorno pulmonar obstructivo crónico, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, asma neutrofílica, asma resistente a los esteroides, esclerosis múltiple y lupus eritematoso sistémico que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.

[0023] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para usar en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en el que dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: enfermedades inflamatorias del intestino, artritis reumatoide, psoriasis, trastorno pulmonar obstructivo crónico, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, asma neutrofílica, asma resistente a esteroides, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, depresión y síndrome metabólico que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.

[0024] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para usar en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en el que dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: artritis reumatoide y psoriasis que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.

[0025] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para usar en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en el que dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: artritis psoriásica y psoriasis que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.

[0026] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para usar en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en el que dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: depresión y síndrome metabólico que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.

[0027] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una composición o un medicamento del mismo para usar en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de dicho compuesto. de Fórmula I o composición o medicamento del mismo, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: artritis reumatoide y psoriasis, en donde dicho compuesto o composición o medicamento está en una terapia de combinación con uno o más agentes antiinflamatorios o agentes inmunosupresores.

[0028] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una composición o un medicamento del mismo para usar en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o composición o medicamento del mismo, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: artritis psoriásica y psoriasis, en donde dicho compuesto o composición o medicamento del mismo está en una terapia de combinación con uno o más agentes antiinflamatorios o agentes inmunosupresores.029*

[0029] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una composición o un medicamento del mismo para usar en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o composición o medicamento del mismo, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: depresión y síndrome metabólico, en donde dicho compuesto o composición o medicamento del mismo está en una terapia de combinación con uno o más agentes antiinflamatorios o agentes inmunosupresores.

[0030] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en el que dicho síndrome, trastorno o enfermedad es artritis reumatoide, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.

[0031] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para usar en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en el que dicho síndrome, trastorno o enfermedad es psoriasis que comprende administrar a un sujeto si lo necesita, una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.

[0032] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para usar en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en el que dicho síndrome, trastorno o enfermedad es un trastorno pulmonar obstructivo crónico que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.

[0033] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para usar en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en el que dicho síndrome, trastorno o enfermedad es artritis psoriásica que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.

[0034] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para usar en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en el que dicho síndrome, trastorno o enfermedad es espondilitis anquilosante que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.

[0035] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para usar en un método para tratar o mejorar una enfermedad inflamatoria intestinal, en el que dicha enfermedad inflamatoria intestinal es la enfermedad de Crohn que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.

[0036] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para usar en un método para tratar o mejorar una enfermedad inflamatoria intestinal, en el que dicha enfermedad inflamatoria intestinal es colitis ulcerosa que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.

[0037] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para usar en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en el que dicho síndrome, trastorno o enfermedad es asma neutrofílica que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.

[0038] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para usar en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en el que dicho síndrome, trastorno o enfermedad es asma resistente a esteroides que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.

[0039] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para usar en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en el que dicho síndrome, trastorno o enfermedad es esclerosis múltiple que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.

[0040] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para usar en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en el que dicho síndrome, trastorno o enfermedad es lupus eritematoso sistémico que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.

[0041] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para usar en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en el que dicho síndrome, trastorno o enfermedad es depresión que comprende administrar a un sujeto si lo necesita, una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.042*

[0042] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para usar en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en el que dicho síndrome, trastorno o enfermedad es un síndrome metabólico que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.

[0043] La invención también se refiere a un compuesto de Fórmula I para usar en métodos de modulación de la actividad RORyt en un mamífero mediante la administración de una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula I.

[0044] Otra forma de realización de la invención es un compuesto de Fórmula I para su uso en un método de inhibición de la producción de interleucina-17, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I.

DEFINICIONES

[0045] El término "administrar" significa un método para prevenir, tratar o mejorar terapéutica o profilácticamente un síndrome, trastorno o enfermedad como se describe en el presente documento mediante el uso de un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo. Dichos métodos incluyen la administración de una cantidad eficaz de dicho compuesto, forma de compuesto, composición o medicamento en diferentes momentos durante el curso de una terapia o simultáneamente en forma de combinación. Se entiende que la invención abarca todos los regímenes de tratamiento terapéutico conocidos.

[0046] El término "sujeto" se refiere a un paciente, que puede ser un animal, normalmente un mamífero, normalmente un ser humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimento y está en riesgo de (o es susceptible de) desarrollar un síndrome, trastorno o enfermedad que se asocia con expresión aberrante de RORyt o sobreexpresión de RORyt, o un paciente con una afección inflamatoria que acompaña a síndromes, trastornos o enfermedades asociados con expresión aberrante de RORyt o sobreexpresión de RORyt.

[0047] El término "cantidad efectiva" significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema tisular, animal o humano, que está buscando un investigador, veterinario, médico u otro médico, que incluye prevenir, tratar o mejorar los síntomas de un síndrome, trastorno o enfermedad en tratamiento.

[0048] Como se usa aquí, el término "composición" pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.

[0049] El término "alquilo" se refiere a radicales de cadena lineal y ramificada de hasta 12 átomos de carbono, preferiblemente hasta 6 átomos de carbono, a menos que se indique lo contrario, e incluye, entre otros, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo. Cualquier grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con un OCH³ , un OH o hasta dos átomos de flúor.

[0050] El término "C(a-b)" (donde a y b son números enteros que se refieren a un número designado de átomos de carbono) se refiere a un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi o cicloalquilo o a la porción alquilo de un radical en el que alquilo aparece como la raíz del prefijo que contiene de a a b átomos de carbono inclusive. Por ejemplo, C(1-4) indica un radical que contiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono.

SALES FARMACÉUTICAMENTE ACEPTABLES

[0051] Las sales ácidas/aniónicas farmacéuticamente aceptables incluyen, entre otros, acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gliceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro de metilo, nitrato de metilo, sulfato de metilo, mucato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato y trietioduro. Los ácidos orgánicos o inorgánicos también incluyen, y no se limitan a, ácido yodhídrico, perclórico, sulfúrico, fosfórico, propiónico, glicólico, metanosulfónico, hidroxietanosulfónico, oxálico, 2-naftalenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclohexanosulfámico, sacarínico o trifluoroacético.0523

[0052] Las sales básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptables incluyen, entre otras, aluminio, 2-amino-2-hidroximetilpropano-1,3-diol (también conocido como tris(hidroximetil)aminometano, trometano o "TRIS"), amoníaco, benzatina, tbutilamina, calcio, gluconato de calcio, hidróxido de calcio, cloroprocaína, colina, bicarbonato de colina, cloruro de colina, ciclohexilamina, dietanolamina, etilendiamina, litio, LiOMe, L-lisina, magnesio, meglumina, NH³ , NH4OH, N-metil-D-glucamina, piperidina, potasio, t-butóxido de potasio, hidróxido de potasio (acuoso), procaína, quinina, sodio, carbonato de sodio, 2-etilhexanoato de sodio, hidróxido de sodio, trietanolamina o zinc.

MÉTODOS DE USO

[0053] La presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para usar en un método para prevenir, tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad inflamatorios mediados por RORyt que comprende administrar a un sujeto si lo necesita, una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.

[0054] Dado que RORyt es una isoforma N-terminal de ROR^y, se reconoce que es probable que los compuestos de la presente invención que son moduladores de RORyt también sean moduladores de RORy. Por lo tanto, la descripción mecánica "moduladores RORyt" pretende abarcar también los moduladores RORy.

[0055] Cuando se emplean como moduladores de RORyt, los compuestos de la invención pueden administrarse en una cantidad eficaz dentro del intervalo de dosificación de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 10 g, preferiblemente entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 5 g, en dosis diarias únicas o divididas. La dosis administrada se verá afectada por factores como la vía de administración, la salud, peso y edad del receptor, la frecuencia del tratamiento y la presencia de tratamientos concurrentes y no relacionados.

[0056] También es evidente para un experto en la técnica que la dosis terapéuticamente eficaz para los compuestos de la presente invención o una composición farmacéutica de los mismos variará según el efecto deseado. Por lo tanto, las dosis óptimas a administrar pueden ser determinadas fácilmente por un experto en la técnica y variarán con el compuesto particular usado, el modo de administración, la concentración de la preparación y el avance de la condición de la enfermedad. Además, los factores asociados con el sujeto particular que se está tratando, incluyendo la edad, el peso, la dieta y el momento de la administración del sujeto, darán como resultado la necesidad de ajustar la dosis a un nivel terapéutico apropiado. Las dosificaciones anteriores son, por lo tanto, ejemplares del caso promedio. Por supuesto, puede haber casos individuales en los que se ameriten intervalos de dosificación más altos o más bajos, y tales están dentro del alcance de esta invención.

[0057] Los compuestos de Fórmula I pueden formularse en composiciones farmacéuticas que comprenden cualquier vehículo farmacéuticamente aceptable conocido. Los vehículos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, cualquier disolvente adecuado, medio de dispersión, revestimiento, agente antibacteriano y antifúngico y agente isotónico. Los excipientes ejemplares que también pueden ser componentes de la formulación incluyen rellenos, aglutinantes, agentes disgregantes y lubricantes.

[0058] Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula I incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario que se forman a partir de ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos de dichas sales de adición de ácido incluyen acetato, adipato, benzoato, bencenosulfonato, citrato, canforato, dodecilsulfato, clorhidrato, bromhidrato, lactato, maleato, metanosulfonato, nitrato, oxalato, pivalato, propionato, succinato, sulfato y tartrato. Las sales básicas incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas tales como sales de diciclohexilamino y sales con aminoácidos tales como arginina. Además, los grupos básicos que contienen nitrógeno se pueden cuaternizar, por ejemplo, con haluros de alquilo.

[0059] Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse por cualquier medio que logre su propósito previsto. Los ejemplos incluyen la administración por vía parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, transdérmica, bucal u ocular. Alternativamente o al mismo tiempo, la administración puede ser por vía oral. Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua, por ejemplo, sales solubles en agua, soluciones ácidas, soluciones alcalinas, soluciones de dextrosa-agua, soluciones isotónicas de carbohidratos y complejos de inclusión de ciclodextrina.

[0060] La presente invención también abarca un método para preparar una composición farmacéutica que comprende mezclar un vehículo farmacéuticamente aceptable con cualquiera de los compuestos de la presente invención. Además, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas preparadas mezclando un vehículo farmacéuticamente aceptable con cualquiera de los compuestos de la presente invención.

POLIMORFOS Y SOLVATOS

[0061] Además, los compuestos de la presente invención pueden tener una o más formas cristalinas polimorfas o amorfas y, como tales, se pretende que se incluyan en el alcance de la invención. Además, los compuestos pueden formar solvatos, por ejemplo con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes. Como se usa en este documento, el término "solvato" significa una asociación física de los compuestos de la presente invención con una o más moléculas de disolvente. Esta asociación física implica diversos grados de enlace iónico y covalente, incluido el enlace de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente en la red cristalina del sólido cristalino. El término "solvato" pretende abarcar tanto solvatos en fase de solución como aislables. Los ejemplos no limitativos de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares.062*

[0062] Se pretende que la presente invención incluya dentro de su alcance polimorfos y solvatos de los compuestos de la presente invención. El término "administrar" abarcará los medios para tratar, mejorar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad descritos en el presente documento con los compuestos de la presente invención o un polimorfo o solvato de los mismos, que obviamente estarían incluidos dentro del alcance de la invención aunque no revelado específicamente.

[0063] En otra forma de realización, la invención se refiere a un compuesto como se describe en la Fórmula I para uso como medicamento.

[0064] En otra forma de realización, la invención se refiere al uso de un compuesto como se describe en la Fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad asociada con una actividad RORyt elevada o anómala.

[0065] La presente invención incluye dentro de su alcance profármacos de los compuestos de esta invención. En general, dichos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido. El término "administrar" abarcará el tratamiento de los diversos trastornos descritos con el compuesto divulgado específicamente o con un compuesto que puede no divulgarse específicamente, pero que se convierte en el compuesto especificado in vivo después de la administración al paciente. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

[0066] Además, se pretende que dentro del alcance de la presente invención, cualquier elemento, en particular cuando se menciona en relación con un compuesto de Fórmula I, comprenderá todos los isótopos y mezclas isotópicas de dicho elemento, ya sea de origen natural o producido sintéticamente, ya sea con abundancia natural o en una forma isotópicamente enriquecida. Por ejemplo, una referencia al hidrógeno incluye dentro de su alcance 1H, 2H (D) y 3H (T). De manera similar, las referencias al carbono y al oxígeno incluyen, respectivamente, 12C, 13C y 14C y 16O y 18O, respectivamente. Los isótopos pueden ser radiactivos o no radiactivos. Los compuestos radiomarcados de Fórmula I pueden comprender un isótopo radiactivo seleccionado del grupo de 3H, 11C, 18F, 122I, 123l, 125I, 131I, 071 *5Br, 76Br, 77Br y 82Br. Preferiblemente, el isótopo radiactivo se selecciona del grupo de 3H, 11C y 18F.

[0067] Algunos compuestos de la presente invención pueden existir como atropisómeros. Los atropisómeros son estereoisómeros que resultan de la rotación impedida sobre enlaces simples donde la barrera de la tensión estérica a la rotación es lo suficientemente alta como para permitir el aislamiento de los confórmeros. Debe entenderse que todos estos confórmeros y mezclas de los mismos están incluidos dentro del alcance de la presente invención.

[0068] Cuando los compuestos según esta invención tienen al menos un centro estereoscópico, pueden existir en consecuencia como enantiómeros o diastereómeros. Debe entenderse que todos estos isómeros y mezclas de los mismos están incluidos dentro del alcance de la presente invención.

[0069] Cuando los procesos para la preparación de los compuestos según la invención dan lugar a una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales como la cromatografía preparativa. Los compuestos se pueden preparar en forma racémica, o se pueden preparar enantiómeros individuales por síntesis enantioespecífica o por resolución. Los compuestos pueden, por ejemplo, resolverse en sus enantiómeros componentes mediante técnicas estándar, como la formación de pares diastereoisómeros mediante la formación de sales con un ácido ópticamente activo, como el ácido (-)-dip-toluoil-D-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoil-L-tartárico seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los compuestos también pueden resolverse mediante la formación de ésteres o amidas diastereoisómeras, seguido de separación cromatográfica y eliminación del auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos se pueden resolver usando una columna quiral de vial HPLC o SFC. En algunos casos, pueden existir rotámeros de compuestos que son observables por 1H r Mn que conducen a complejos multipletes e integración de picos en el espectro de 1H RMN.

[0070] Los centros quirales, cuyas configuraciones absolutas son conocidas, están etiquetados con los prefijos R y S, asignados por el procedimiento estándar de regla de secuencia y precedidos cuando es necesario por los localizadores apropiados. Los centros quirales, de los cuales se conocen las configuraciones relativas pero no las absolutas, se etiquetan arbitrariamente con los prefijos R* y S*, precedidos cuando es necesario por los localizadores apropiados. Estos prefijos son asignados por el procedimiento de regla de secuencia estándar en la suposición arbitraria de que el centro de quiralidad con el localizador más bajo tiene quiralidad R. Cuando un compuesto contiene centros quirales con configuraciones absolutas conocidas y un conjunto de centros quirales estéricamente no relacionados con configuraciones relativas conocidas pero configuraciones absolutas desconocidas, entonces R* y S* se utilizan para designar a este último. (Pure & Appl. Chem. 45, 1976, 11 -30). Los racematos que contienen un solo centro quiral se etiquetan como RS o no se etiquetan. Para los racematos con más de un centro quiral, el centro quiral con el localizador más bajo se denomina RS y los demás se denominan RS o SR según sean R o S cuando el centro quiral con el localizador más bajo es R. Los centros estereogénicos pseudoasimétricos son tratados de la misma forma que los centros quirales, pero se les dan símbolos en minúsculas, r o s (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1982, 21,567-583).

[0071] Durante cualquiera de los procesos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas involucradas. Esto se puede conseguir por medio de grupos protectores convencionales, como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores pueden eliminarse en una etapa posterior conveniente usando métodos conocidos en la técnica.

ABREVIATURAS

[0072] Aquí y en toda la solicitud, se pueden usar las siguientes abreviaturas

Ac Acetilo

9-BBN 9-borabiciclo[3.3.1]nonano

Boc ferc-butiloxicarbonilo

Br amplio

Bu butilo

Cbz carboxibencilo

5 desplazamiento químico de RMN en partes por millón aguas abajo a partir de un estándar d doblete

DABSO 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano bis(dióxido de azufre) aducto

DAST trifluoruro de (dietilamino)azufre

DCE dicloroetano

DCM diclorometano

Deoxo-Fluor® trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre

DIPEA W,W-diisopropiletilamina (base de Hünig)

DMA W,W-dimetilacetamida

DMAP 4-(dimetilamino)piridina

DME 1.2- dimetoxietano

DMEN N,N-dimetiletilendiamina

DMF N,N-dimetilformamida

DMSO dimetilsulfóxido

DMI 1.3- dimetil-2-imidazolidinona

dppf 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno

dtbpf 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno

EDCI Clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida

ESI ionización por electrospray

Et etilo

g gramos(s)

h hora(s)

HATU hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-W,W,W',A/'-tetrametiluronio

HMDS hexametildisilazano

HOBt 1 -hidroxibenzotriazol

HPLC cromatografía líquida de alta resolución

Hz Hertz

i iso

IPA isopropanol

J constante de acoplamiento (espectroscopia de RMN)

L litro(s)

LAH hidruro de litio y aluminio

LDA diisopropilamida de litio

m relación masa-carga

m/z mili o multiplete

M+ ion molecular principal

M molar (moles/litro) o mega

mCPBA ácido 3-cloroperbenzoico

Me metil

MeCN acetonitrilo

min minuto(s)

M micro

MS espectrometría de masas

MTBE ferc-butil metil éter

n normal (prefijo de nomenclatura química)

n nano

N normal (concentración equivalente)

NBS W-bromosuccinimida

NCS W-clorosuccinimida

NFSI W-fluorobencenosulfonimida

NMO W-óxido de 4-metilmorfolina

NMP 1-metil-2-pirrolidona

RMN resonancia magnética nuclear

Pd/C paladio sobre carbono

PEPPSI-IPr dicloruro de [1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-ilideno](3-cloropiridil)paladio(I I)

Ph fenilo

Pr propilo

q cuarteto

ta temperatura ambiente

RuPhos 2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxibifenilo

RuPhos G1 cloro-(2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxi-1,1 bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio(II) RuPhos G2 cloro(2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxi-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(II) s singlete

SFC cromatografía de fluido supercrítico

t tere

t triplete

TEA trietilamina

ATF ácido trifluoroacético

THF tetrahidrofurano

TMS trimetilsililo

TosMIC isocianuro de p-toluenosulfonilmetilo

Ts p-toluenosulfonilo

T3P anhídrido de ácido propanofosfónico

v/v relación volumen a volumen

% en peso porcentaje en peso

p/p relación peso a peso

ESQUEMAS GENERALES:

[0073] Los compuestos de Fórmula I en la presente invención se pueden sintetizar de acuerdo con los métodos sintéticos generales conocidos por los expertos en la técnica. Los siguientes esquemas de reacción solo pretenden representar ejemplos de la invención y de ninguna manera pretenden ser un límite de la invención.

[0074] Los compuestos de Fórmula I pueden prepararse según el Esquema 1. Los ésteres de pirazol A-I pueden someterse a hidrólisis usando solución acuosa de hidróxido en un codisolvente tal como 1,4-dioxano o THF para dar ácidos carboxílicos A-II. Las amidas de Fórmula I se pueden formar por reacción de A-II con aminas o sales de amina promovidas por un reactivo como HATU, T3P o EDCI y una base como DIPEA en un disolvente como DMF o MeCN. Las amidas de Fórmula I (R⁴ = Cl) pueden sufrir una reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki con un reactivo de organoboro como la trimetilboroxina usando una combinación de precatalizador y ligando de paladio como RuPhos G1/RuPhos y una base de carbonato como K2CO3 en un solvente tal como 1,4-dioxano para dar amidas de Fórmula I (R⁴ = Me). Las amidas de Fórmula I (R¹ = NH2) pueden experimentar reacciones con electrófilos tales como anhídridos de ácido carboxílico o isocianatos promovidos por reactivos tales como ácidos de Lewis o bases de carbonato para dar amidas de Fórmula I (R¹ = NHCOR⁷). Los ésteres de cloropiridina pirazol A-III pueden sufrir una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio con nucleófilos C tales como reactivos de organoboro u organocinc para dar amidas de Fórmula I.

Esquema 1

[0075] Los ásteres de pirazol A-I y los ásteres de cloropiridina pirazol A-III se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 2. Las halopiridinas B-I pueden sufrir una reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki con boratos de pirazol pinacol B-II (R⁴ = H) usando un catalizador como Pd(f-Bu³)² o Pd(dtbpf)Cl2 y una base como K2CO3 en mezclas disolventes de agua/tolueno o agua/1,4-dioxano para dar ásteres de cloropiridina pirazol B-III (R⁴ = H). La cloración de B-III (R⁴ = H) utilizando un reactivo como SO2CL en un disolvente como DCM puede dar ásteres de cloropirazol B-III (R⁴ = Cl). La reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio de B-III (R⁴ = Cl) con nucleófilos C (p. ej., reactivos de organoboro o reactivos de organocinc) o la reacción SNAr de B-III (R⁴ = Cl) con alcóxidos puede dar ásteres de pirazol A­ I (R⁴ = Cl). Alternativamente, B-III (R⁴ = Cl) puede someterse a hidrólisis de áster seguida de formación de enlaces amida como se describe en el Esquema 2 para dar ásteres de cloropiridina pirazol A-III (R⁴ = Cl).

[0076] Una preparación alternativa de ásteres de pirazol A-I se describe en el Esquema 3. Las bromopiridinas C-I pueden sufrir una reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki con boratos de pirazol pinacol B-II (R⁴ = H) usando un catalizador como Pd(f-Bu³)² y una base como K2CO3 en una mezcla de disolventes como 1,4-dioxano/agua para dar ásteres de piridina pirazol C-II (R⁴ = H). La cloración de C-II (R⁴ = H) usando un reactivo como SO2CL en un solvente como DCM puede dar ásteres de cloropirazol C-II (R⁴ = Cl). La oxidación de C-II (R⁴ = Cl) usando un reactivo como mCPBA en un solvente como DCM puede dar los N-óxidos de piridina correspondientes, que se pueden convertir en cloropiridinas C-III (R⁴ = Cl) calentando en POCh puro. La reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio de C-III (R⁴ = Cl) con nucleófilos C tales como reactivos de organoboro o reactivos de organozinc puede dar ásteres de pirazol A-I (R⁴ = Cl).

Esquema 3

[0077] Una preparación adicional de ásteres de pirazol A-I se describe en el Esquema 4. Reacción de condensación de Claisen cruzada entre 1-(5-bromo-3-metoxipiridin-2-il)etan-1-ona (D-I) y oxalato de dietilo, seguido por la condensación del dioxobutanoato de etilo resultante con alquilhidrazinas puede dar D-II (R⁴ = H). Desalquilación con éter metílico de D­ II (R⁴ = H) usando TMSI en un solvente como MeCN, seguida de difluorometilación usando un reactivo como 2-cloro-2,2-difluoroacetato de sodio y una base como K2CO3 en un disolvente tal como DMF puede dar ésteres de bromopiridina pirazol D-III (R⁴ = H). La cloración de D-III (R⁴ = H) usando un reactivo como SO2Cl2 en un solvente como DCM puede dar D-III (R⁴ = Cl). La reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio de D-III (R⁴ = Cl) con nucleófilos C tales como reactivos de organoboro o reactivos de organozinc puede dar ésteres de pirazol A-I.

Esquema 4

[0078] Los ésteres de pirazol A-I se pueden transformar como se describe en el Esquema 5. La cloración de ésteres de pirazol A-I (R⁴ = H) utilizando un reactivo como SO2Cl2 en un disolvente como DCM puede dar A-I (R⁴ = Cl). Los ésteres de pirazol A-I (R⁴ = Cl) pueden sufrir una reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki con un reactivo de organoboro como la trimetilboroxina usando una combinación de precatalizador y ligando de paladio como RuPhos G1/RuPhos y una base de carbonato como K2CO3 en un solvente como como 1,4-dioxano para dar A-I (R⁴ = Me).

Esquema 5

[0079] Una preparación alternativa de ésteres de cloropiridina pirazol B-III (R4 = H) se describe en el Esquema 6. La reacción de condensación de Claisen cruzada entre cetonas de piridinilo E-I y oxalato de dietilo, seguida de la condensación de los dioxobutanoatos de etilo resultantes con alquilhidrazinas puede dar B-III (R4 = H).

Esquema 6

[0080] Los boratos de pirazol pinacol B-II (R⁴ = H) se pueden preparar como se describe en el Esquema 7. La alquilación del éster de pirazol F-1 (R⁴ = H) con un yodoalcano usando una base como K2CO3 en un disolvente tal como THF puede dar ésteres de N-alquilpirazol F-II (R⁴ = H). Borilación de CH catalizada por iridio de F-II (R⁴ = H) utilizando pinacolborano, un catalizador como dímero de (1,5-ciclooctadieno)(metoxi)iridio(I) y un ligando como 1,10-fenantrolina en una mezcla de disolventes tales como pentano/THF pueden dar boratos de pirazol pinacol B-II (R⁴ = H).

Esquema 7

[0081] Las cetonas D-I y E-I se pueden preparar como se describe en el Esquema 8. La reacción de 5-bromo-3-nitropicolinonitrilo (G-I) con NaOMe en un disolvente como MeOH puede dar 5-bromo-3-metoxipicolinonitrilo (G-II). La reacción de adición de Grignard entre MeMgBr y G-II en un disolvente como TI-FF puede dar 1-(5-bromo-3-metoxipiridin-2-il)etan-1-ona (D-I). Hidrólisis del éster de nicotinato G-III con NaOH acuoso en un codisolvente como 1,4-dioxano, seguida de conversión del ácido carboxílico resultante en la amida de Weinreb correspondiente mediante una combinación de reactivos como EDCI, HOBt y TEA en un disolvente como MeCN puede dar G-IV. La reacción de adición de Grignard entre MeMgBr y Weinreb amida G-IV en un disolvente como THF puede dar piridinilcetonas E-I.

Esquema 8

[0082] Las halopiridinas B-I y C-I pueden adquirirse de proveedores comerciales o prepararse como se describe en el Esquema 9. La bromación de 2-cloropiridin-4-ol (HI) usando un reactivo como NBS en un solvente como AcOH puede dar 3, 5-dibromo-2-cloropiridin-4-ol (H-II). La reacción de intercambio de litio-halógeno entre H-II y n-BuLi en un solvente como THF, seguida de protodesmetalación usando una fuente de protones como agua puede dar 5-bromo-2-cloropiridin-4-ol (H-III). La difluorometilación de H-III usando un reactivo como clorodifluoroacetato de sodio y una base como Cs²CO³ en un solvente como DMF puede dar 5-bromo-2-cloro-4-(difluorometoxi)piridina (B-I; Ra = OCF2H). La litiación de 5-bromo-2-cloropiridina (B-I; Ra = H) usando LDA, seguido de reacción con yodoetano puede dar 5-bromo-2-cloro-4-etilpiridina (B-I; Ra = Et). La difluoración de 3-bromoisonicotinaldehído (H-IV) usando un reactivo como Deoxo-Fluor® en un solvente como DCM puede dar 3-bromo-4-(difluorometil)piridina (C-I; U¹ = N, U² = CH, Ra = CF2H). La reacción de adición de Grignard entre MeMgBr y H-IV en un solvente como THF, seguida de la oxidación del alcohol resultante usando MnO2 en un solvente como tolueno puede dar 1-(3-bromopiridin-4-il)etano-1-ona (H-V). La difluoración de H-V usando un reactivo como DAST en un solvente como DCM puede dar 3-bromo-4-(difluorometil)piridina (C-I; U¹ = N, U² = CH, Ra = CF2Me). El tratamiento secuencial de 3-bromopiridina (H-VI) con BF³Et²O, /'-PrMgCl LiCl y luego cloranil en un solvente como THF puede dar 3-bromo-4-isopropilpiridina (C-I; U¹ = N, U² = CH, Ra = i-Pr). La difluorometilación de 3-bromopiridin-4-ol (H-VII) usando un reactivo como clorodifluoroacetato de sodio y una base como Cs²CO³ en un solvente como DMF puede dar 3-bromo-4-(difluorometoxi)piridina (C-I; U¹ = N, U² = CH, Ra = OCF2H). La difluorometilación de 3-bromopiridin-2-ol (H-VIII) usando un reactivo como el ácido 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acético y una base como Na²CO³ en un solvente como MeCN puede dar 3-bromo-2-(difluorometoxi)piridina (C-I; U¹ = CH, U² = N, Ra = OCF2H).

[0083] Los reactivos, o precursores de reactivos, para usar en reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 10. Los alquenos I-I pueden sufrir una reacción de hidroboración con 9-BBN para dar los reactivos de borano I-II. Los ácidos carboxílicos I-III pueden sufrir una reducción promovida por LAH en un disolvente etéreo para dar alcoholes primarios I-IV. Estos alcoholes se pueden convertir en yoduros I-V calentándolos con fosfito de trifenilo y yodometano o calentándolos con una combinación de reactivos como yodo, trifenilfosfina e imidazol en un disolvente como NMP. Los yoduros enantioenriquecidos quirales se pueden preparar mediante hidrogenación enantioselectiva del acrilato I-VI, seguida opcionalmente por la resolución clásica de los ácidos carboxílicos I-VII resultantes. La reducción de I-VII con LAH en un disolvente etéreo seguido del tratamiento de los intermedios de alcohol resultantes con una combinación de reactivos como yodo, trifenilfosfina e imidazol puede dar yoduros enantioenriquecidos I-VIII.

Esquema 10

l-VI (S>- l-VII (RM-VIII

o O

(R)-l-Vll(no mostrado) (SH-VIII (no mostrado)

[0084] El clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexan-1-ol ((s,s)-J-VI) se puede preparar de acuerdo con el Esquema 11. Reducción de 1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ona (JI) con un reactivo como NaBH4, seguido de mesilación del alcohol secundario resultante puede dar mesilato de ciclohexano J-II. La reacción de J-II con tiometóxido de sodio en un disolvente polar aprótico, seguida de la escisión hidrolítica del grupo 1,3-dioxolano promovida por un ácido acuoso como HCl puede dar sulfuro de ciclohexanona J-III. La oxidación del sulfuro con un reactivo como mCPBA puede dar ciclohexanona sulfona J-IV. La cianosilación de J-IV usando TMSCN y TEA puede dar nitrilo J-V. La reducción de J-V con borano seguido de extinción con HCl puede dar una mezcla diastereoisómera de sales de HCl de amino alcohol, J-VI. El equilibrio de la mezcla isomérica se puede promover calentando con una base de alcóxido, como t-BuONa, en THF/t-BuOH para enriquecer la mezcla en el isómero s,s. Una vez que se alcanza la relación termodinámica, la mezcla puede reaccionar con Boc²O y el producto resultante puede triturarse con EtOAc/n-heptano para proporcionar el hidroxi carbamato (s,s)-J-VII estereoquímicamente puro. La eliminación del grupo Boc en condiciones ácidas, como HCl etanólico, puede dar la sal de amina (s,s)-J-VI.

Esquema 11

[0085] El clorhidrato de ((1 r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina (trans -K-III HCl) se puede preparar de acuerdo con el Esquema 12. Cianación reductora de sulfuro de ciclohexanona J-III usando TosMIC con una base de alcóxido, como t-BuONa, en un disolvente etéreo puede dar sulfuro de cianociclohexano K-I. La oxidación de K-I con un sistema de reactivos como Oxone® en acetona/agua puede dar cianociclohexano sulfona K-II. La reducción de K-II con LAH en un disolvente etéreo puede dar la amina K-III como una mezcla de isómeros cis y trans. El intermedio de carbamato de Boc correspondiente, K-IV, se puede preparar si no se aísla K-III, pero en su lugar se agrega Boc² O a la solución generada después de inactivar y filtrar la mezcla de reacción de reducción de LAH. El aislamiento de K-IV seguido de trituraciones secuenciales usando IPA/n-heptanos y luego EtOAc/n-heptanos puede proporcionar trans-K-IV estereoquímicamente puro. La eliminación del grupo Boc en condiciones ácidas, como HCl etanólico, puede dar la sal de amina trans-K-III-HCl.

Esquema 12

[0086] Clorhidrato de (1 R*,2R*,4R*)-1 -(Aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexano-1,2-diol ((1 R*2R*4R*)-L-\\\) y clorhidrato de (1S*,2S*,4S*)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexano-1,2-diol ((1 S*2S*4S*)-L-\\\) se puede preparar de acuerdo con el Esquema 13. La reacción entre ciclohexanona sulfona J-\V y nitrometano catalizada por DMEN puede dar nitro ciclohexeno L-\. La reducción de L-\ utilizando zinc metálico en AcOH, seguida de la reacción del intermedio de sal de amina resultante con Boc²O en una mezcla de disolventes que contiene THF y NaHCO3 acuoso puede dar carbamato de ciclohexeno L-\\. La dihidroxilación de L-\\ usando un catalizador como K2OsO4-2H2O y un reductor terminal como NMO en acetona/agua puede dar un intermedio de diol, que puede experimentar la escisión del grupo Boc promovida por ATF, seguida de tratamiento con HCl para dar la sal HCl de aminodiol (1 RS,2RS)-L-\\\ como una mezcla de epímeros C4. El equilibrio de la mezcla isomérica se puede promover calentando con una base de alcóxido, como t-BuOK, en t-BuOH para enriquecer la mezcla en el isómero 1 RS,2RS,4RS. La reacción de esta mezcla equilibrada con CbzCl en solución acuosa de NaHCO3, seguida de la trituración del producto con EtOAc/hexanos puede dar (1 RS,2RS,4RS)-L-\V como un solo diastereoisómero. La resolución de (1 RS,2RS,4RS)- L-\V por SFC usando una fase estacionaria quiral puede dar (1 R*,2R*,4R*)-L-\V y (1 S*,2S*,4S*)-L-\V en forma estereoquímicamente pura. La hidrogenólisis de los carbamatos de Cbz con hidrógeno gaseoso utilizando un catalizador como Pd/C, seguido del tratamiento de las aminas resultantes con HCl puede dar sales de amino diol (1 R*,2R*,4R*)-L-\\\ y (1 S*,2S*,4S*)-L-\\\.

Esquema 13

[0087] El clorhidrato de (1 s,4s)-4-(aminometil)-4-hidroxiciclohexano-1-sulfonamida ((s,s)-M-V\\\) se puede preparar de acuerdo con el Esquema 14. T ratamiento de ciclohexanol M-\ con yodo, PPh3 e imidazol pueden dar yodociclohexano M\\.

El tratamiento de M-\\ con zinc Rieke® seguido de la reacción del intermedio de organozinc resultante con DABSO puede dar sulfinato de zinc M-\\\. El tratamiento de una suspensión DCM de M-\\\ con NCS, seguido de la adición de tercbutilamina puede dar f-butilsulfonamida M-\V. La escisión hidrolítica del grupo 1,3-dioxolano de M-\V en condiciones débilmente ácidas, como las de una mezcla de disolvente AcOH/agua/1,4-dioxano, y el calentamiento pueden dar ciclohexanona sulfonamida MV. La cianosilación de MV usando TMSCN y una cantidad catalítica de ZnͲ puede dar nitrilo M-V\. La reducción de M-V\ utilizando una solución etérea de LAH, seguida del tratamiento del intermedio de amina resultante con ATF puede dar un intermedio de sal de amina de sulfonamida primaria. Esta sal se puede convertir en la base libre correspondiente, que luego puede reaccionar con Boc²O para dar hidroxi carbamato M-V\\. Después de la separación cromatográfica de los diastereoisómeros, el isómero s,s se puede tratar con ATF y luego con HCl para producir amino alcohol sulfonamida (s,s)-M-V\\\.

Esquema 14

[0088] Las sales de sulfonamida amina frans-N-VIII se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 15. Cianación reductora de 1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ona (JI) usando TosMIC con una base de alcóxido, tal como t- BuOK, en una mezcla de disolventes como DME/f-BuOH puede dar cianociclohexano N-I. La reducción de N-I con LAH en un disolvente etéreo puede dar la amina N-II. La reacción de N-II con isobenzofuran-1,3-diona en presencia de una base de amina como TEA y un desecante como tamices moleculares puede dar ftalimida N-III. La escisión hidrolítica del grupo 1,3-dioxolano utilizando un ácido acuoso, como ácido fórmico acuoso, seguido de la reducción de la cetona resultante con NaBH3 CN en AcOH puede dar ciclohexanol NIV. La sulfonilación de N-IV utilizando TsCl con una base como piridina en un disolvente como CHCl3, seguida de la reacción del tosilato resultante con etanotioato de potasio puede dar etanotioato de ciclohexilo N-V. La oxidación de N-V con peróxido de hidrógeno acuoso en ácido fórmico, seguido del tratamiento del ácido sulfónico resultante con cloruro de tionilo puede dar el correspondiente cloruro de sulfonilo N-VI. La reacción de N-VI con soluciones de aminas en THF da mezclas diastereoisómeras de sulfonamidas N-VII, que pueden purificarse mediante HPLC para proporcionar las sulfonamidas estereoquímicamente puras, frans-N-VII. Estas sulfonamidas pueden someterse a la escisión de ftalimida promovida por hidrato de hidracina en EtOH, seguido por el tratamiento de la amina resultante con HCl para dar sales de amina de sulfonamida frans-N-VIII. Si frans-N-VII es una t-butilsulfonamida (R11 = H, R12 = t-Bu), el tratamiento con ATF puede proporcionar la sulfonamida primaria, frans-N-VII (R11 = H, R12 = H), que puede sufrir la misma escisión con ftalimida y el tratamiento posterior con HCl descrito anteriormente para proporcionar la sal de amina de sulfonamida primaria correspondiente frans-N-VIII (R11 = H, R12 = H).

Esquema 15

Intermedio 1

1,4-Dioxaespiro[4,5]decan-8-ol

[0089]

[0090] Se añadió borohidruro de sodio (83,4 g, 2,21 mol) en porciones durante 2 h a una solución agitada a 0-5 °C de 1, 4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ona (1150 g, 7,372 mol) y MeOH (7,0 L) a una velocidad que mantuvo la temperatura interna por debajo de 5 °C. Una vez completada la reacción, se añadió agua y la mezcla se concentró. A continuación, el residuo se diluyó con DCM y agua, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y luego se concentraron para dar el compuesto del título como un líquido incoloro (65,9% p/p).

Intermedio 2

1,4-Dioxaespiro[4.5]decan-8-il metanosulfonato

[0091]

[0092] Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (1000 g, 8,790 mol) a una solución en agitación de 1,4-dioxaespiro[4,5] decan-8-ol (1722 g, 65,9 % p/p, 7,17 mol, Intermedio 1) y TEA (2178 g, 21.52 mol) en DCM (10 L) a una velocidad que mantuvo la temperatura interna entre 10 y 20 °C. Una vez completada la reacción, se combinó con otra mezcla preparada de manera similar. La mezcla combinada se lavó con agua y luego se concentró. El residuo se suspendió en n-heptano y EtOH (10:1 v/v) a temperatura ambiente y la suspensión se filtró. La torta del filtro se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo.

Intermedio 3

8-(metiltio)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano

[0093]

[0094] Se añadió tiometóxido de sodio (249 g, 3,56 mol) en cinco porciones a una solución agitada a 0-5 °C de 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-il metanosulfonato (800 g, 3,39 mol, Intermedio 2) en DMF (4,8 L), y la mezcla de reacción se dejó calentar a 15-20 °C durante 24 h. Luego se añadió una porción adicional de NaSMe (23,7 g, 0,339 mol) y se continuó agitando hasta que se completó la reacción. Luego se añadieron agua y MTBE y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó tres veces con agua, se concentró y luego se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo.

Intermedio 4

4-(Metiltio)ciclohexan-1-ona

[0095]

[0096] Una mezcla de 8-(metiltio)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano (680 g, 3,61 mol, Intermedio 3), i-PrOAc (6,8 L), y se agitó HCl acuoso 3 N (680 ml) a 20-25 °C durante 30 min. Pasado este tiempo, se separaron las capas. La capa orgánica se trató con HCl acuoso 3 N (680 ml) como se describe en el proceso anterior ocho veces más. Durante el lavado final, la mezcla se agitó durante 1 h. A continuación, la capa orgánica se concentró para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo.

Intermedio 5

4-(Metilsulfonil)ciclohexan-l-ona

[0097]

[0098] Se añadió ácido m-cloroperbenzoico (1151 g, 85% p/p, 5,668 mol) en porciones a una solución agitada de -5 a 5 °C de 4-(metiltio)ciclohexan-1-ona (545 g, 3,78 mol, Intermedio 4) en DCM (11 L) a una velocidad que mantuvo la temperatura interna por debajo de 5 °C. Una vez completada la adición, se continuó agitando durante 45 min antes de añadir una porción adicional de mCPBA (231 g, 85 % p/p, 1,13 mol) y se continuó agitando durante 30 min. Se añadió una tercera porción de mCPBA (76,9 g, 85 % p/p, 0,378 mol) y se continuó agitando entre -5 y 5 °C durante 30 min. A continuación, la mezcla de reacción se filtró. La torta del filtro se enjuagó con DCM y el filtrado y el enjuague se combinaron y luego se concentraron. A continuación, se eliminó el DCM residual mediante tres ciclos de dilución secuencial con MTBE y concentración. Luego, el concentrado se diluyó con MTBE y se agitó a 50 °C durante 1 hora antes de dejarlo enfriar a ta y agitar durante 16 horas. A continuación, la suspensión se filtró y la torta del filtro se enjuagó con MTBE y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro.

Intermedio 6

4-(Metilsulfonil)-1-((trimetilsilil)oxi)ciclohexano-1-carbonitrilo

[0099]

OTMS

_Me02S j_/ O _{^ ^} 0"

[0100] Se añadió gota a gota cianuro de trimetilsililo (410 g, 4,13 mol) a una solución en agitación de 4-(metilsulfonil)ciclohexano-1 -ona (560 g, 3,18 mol, Intermedio 5) y TEA (113 g, 1,11 mol) en DCM (5,6 L) a una velocidad que mantuvo una temperatura interna de 25-30 °C, y la mezcla resultante se agitó durante 30 min. Pasado este tiempo, se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO³ y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con salmuera y luego se concentró. A continuación, se eliminó el DCM residual mediante dos ciclos de dilución secuencial con n-heptano y concentración. A continuación, el concentrado se agitó como una suspensión en n-heptano a temperatura ambiente durante 16 horas antes de filtrarlo. La torta del filtro se enjuagó con nheptano y luego se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro.

Intermedio 7

Clorhidrato de 1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexan-1-ol

[0101]

[0102] Se añadió gota a gota borano (1,74 l, 1,0 M en THF, 1,74 mol) a una solución agitada a 60 °C de 4-(metilsulfonil)-1-((trimetilsilil)oxi)ciclohexano-1-carbonitrilo (400 g, 1,45 mol, Intermedio ⁶ ) en THF (1,6 L), y la solución se agitó hasta que la reacción se completó. A continuación, la solución se enfrió en un baño de agua con hielo y se apagó añadiendo cuidadosamente MeOH. Una vez completada la extinción, la mezcla se acidificó con una solución de HCl etanólico al 33 % (200 ml) y se agitó durante 30 min. Después, la mezcla se filtró y la torta del filtro se enjuagó con MTBE y luego se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro.

Intermedio 8

(((1s,4s)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)carbamato de terc-butilo

[0103]

[0104] Se añadió terc-butóxido de sodio (118 g, 1,05 mol) en porciones a una solución en agitación de clorhidrato de 1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexan-1-ol (170 g, 0,70 mol, Intermedio 7) en t-BuOH (850 ml) y THF (850 ml) a ta. A continuación, la mezcla resultante se calentó a 60 °C y se agitó hasta que los isómeros cis y trans alcanzaron el equilibrio según se determinó por análisis de HPLC. A continuación, la mezcla de reacción se dejó enfriar a ta antes de añadir HCl acuoso 3 N (70 ml, 0,21 mol). A continuación, se añadió gota a gota a temperatura ambiente una solución de Boc²O (159 g, 0,728 mol) en THF (510 ml), y la mezcla se agitó hasta que se completó la reacción. La mezcla resultante se combinó con otra mezcla preparada de manera similar en una escala similar. La mezcla combinada se filtró y la torta del filtro se enjuagó con DCM. El filtrado y el lavado se combinaron y luego se concentraron para proporcionar un sólido blanquecino, que se agitó como una suspensión en EtOAc/nheptano (0,8 L, 1:1 v/v) a 60 °C durante 1 h. La suspensión se dejó enfriar y luego se filtró. La torta del filtro se enjuagó con EtOAc/n-heptano (1:1 v/v) y luego se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro.

Intermedio 9

Hidrocloruro de (1s,4s)-1-(Aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexan-1-ol

[0105]

[0106] Se añadió gota a gota HCl etanólico (0,9 L, 33% en peso) a una solución de (((1s,4s)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)carbamato de terc-butilo (290 g, 0,94 mol, Intermedio ⁸ ) en EtOH (0,9 L), y la mezcla se agitó a ta. Una vez completada la reacción, se filtró la suspensión y se enjuagó la torta del filtro con EtOH. A continuación, la torta del filtro se agitó como una suspensión en EtOH a temperatura de reflujo durante 2 h antes de dejarla enfriar a ta. Luego se filtró la suspensión y la torta del filtro se lavó tres veces con EtOH. A continuación, la torta del filtro se secó al vacío a 50 °C y el compuesto del título se convirtió en un sólido incoloro.

Intermedio 10

4-(metiltio)ciclohexano-1-carbonitrilo

[0107]

[0108] S e añadió terc-butoxido de sodio (655 g, 5 ,82 mol) en porciones a una m ezcla agitada a -38 ° C de 4-(m etiltio)ciclohexano-l -o na (350 g, 2 ,43 mol, Intermedio 4), T o sM IC (616 g, 3 ,15 mol) y EtOH (263 mL, 4,50 mol) en M TB E (7,0 L) a una velocidad que mantuvo la temperatura interna entre -40 y -35 °C , y la m ezcla resultante se agitó durante 1 hora. P asado este tiempo, la m ezcla se dejó calentar a 3 ° C y luego se filtró. La torta del filtro se lavó con agua y las ca p as de filtrado y lavado com binados se separaron. A continuación, la torta del filtro se suspendió en la cap a a cuo sa y la m ezcla resultante se filtró. La torta del filtro se lavó con M TB E. Luego se separaron las ca p as del filtrado y el lavado com binados, y la ca p a a cuo sa se extrajo con M TB E. Las cap as orgánicas se com binaron, se lavaron con agua, se lavaron con salm uera y luego se concentraron. El concentrado se purificó por destilación al vac ío para dar el com puesto del título como un aceite de color amarillo claro.

Intermedio 11

4-(Metilsulfonil)ciclohexano-1-carbonitrilo

[0109]

[0110] S e añadió Oxona (2238 g, 3,640 mol) a una m ezcla agitada a -10 ° C de 4-(m etiltio)ciclohexano-1-carbonitrilo (255 g, 1,64 mol, Intermedio 10), acetona (2,5 L) y agua (2,5 L) durante 45 min a una velocidad que mantuvo la temperatura interna por debajo de 2 °C , y la m ezcla resultante se agitó durante 40 min. A continuación, la m ezcla de reacción se filtró y la torta del filtro se lavó con acetona. El filtrado se concentró para elim inar la m ayor parte de la acetona y el residuo se extrajo cinco ve ce s con EtO Ac. La s ca p as orgánicas se com binaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar un sólido incoloro. Este sólido se agitó como una suspensión en n-heptano a temperatura am biente durante la noche y luego se filtró la suspensió n. La torta del filtro se secó al vac ío para proporcionar el com puesto del título como un sólido incoloro.

Intermedio 12

((1 r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)carbamato de terc-butilo

[0111]

[0112] Una solución de 4-(m etilsulfonil)ciclohexano-1-carbonitrilo (200 g, 1,07 mol, el intermedio 11 ) en T H F (3,0 l) se añadió gota a gota a una suspensión agitada de -10 a -5 ° C de LAH (123 g, 3 ,24 mol) en T H F (1,0 L) durante 3 h a una velocidad que mantuvo una temperatura interna de -10 a 10 °C , y la m ezcla resultante se agitó durante 2 h. Una vez com pletada la reacción, se añadieron secuencialm ente una solución de T H F y agua (246 g, 1 :1 p/p), N aO H acuoso al 15 % (123 g) y agua (369 g). A continuación, la m ezcla se filtró y la torta del filtro se enjuagó con T H F . D espués se añadió dicarbonato de Di-ferc-butilo (245 g, 3,40 mol) al filtrado com binado y se enjuagó, y la m ezcla se agitó a temperatura am biente durante la noche. A continuación, la m ezcla se concentró. El residuo se diluyó con agua y la m ezcla se extrajo tres ve ce s con EtO Ac. La s ca p as orgánicas se com binaron, se lavaron con salm uera, se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y luego se concentraron. Este concentrado se com binó con un concentrado adicional preparado de m anera sim ilar a una e sc a la sim ilar, se diluyó con i-P rO H (0,6 L) y se agitó a 85 ° C durante 30 min. S e añadió gota a gota n-heptano (1,2 L) y la m ezcla resultante se agitó durante 30 min. La m ezcla se dejó enfriar a 25 ° C y se continuó agitando durante 2 h. A continuación, la m ezcla se filtró y la torta del filtro se lavó con n-heptano y se secó al vac ío a 45 ° C para dar un sólido incoloro. Este sólido se com binó con otro lote preparado de m anera sim ilar pero a e sca la de un cuarto, se disolvió en EtO Ac (0,6 L) y se agitó a 60 ° C durante aproxim adam ente 2 h. A continuación, se añadió gota a gota n-heptano (2,4 L) durante 2 hy se continuó agitando a 60 ° C durante 1 h. A continuación, la m ezcla resultante se dejó enfriar a 25 ° C y se agitó durante 2 h. A continuación, la m ezcla se filtró y la torta del filtro se lavó con n-heptano y se secó al vac ío a 40 °C para proporcionar el com puesto del título como un sólido incoloro.

Intermedio 13

Clorhidrato de ((1r,4r>4-(Metilsulfonil)ciclohexil)metanamina

[0113]

[0114] S e añadió gota a gota H C l etanólico (684 g, 33 % en peso, 6 ,27 mol) a una solución de ((1r,4r)-4-(m etilsulfonil)ciclohexil)metil)carbamato de te rc -b u tilo (180 g, 0 ,62 mol, Intermedio 12 ) en EtO H (0,6 L), y la m ezcla resultante se agitó a ta. U n a ve z com pletada la reacción, se añadió M T B E (2,5 L) y se filtró la suspensió n. La torta del filtro se enjuagó con M T B E y luego se secó al vac ío a 50 ° C para proporcionar el com puesto del título como un sólido incoloro.

Intermedio 14

8-yodo-1,4-dioxaespiro[4,5] decano

[0115]

[0116] S e añadió gota a gota una solución de yodo (31,6 g, 125 mmol) en T H F (75 ml) durante 1 h a una solución agitadora de 0 -5 ° C de 1,4 -d ioxaespiro[4,5]decan-8-ol (16 ,4 g, 104 mmol, Intermedio 1), imidazol (8,5 g, 130 mmol) y trifenilfosfina (32,7 g, 125 mmol) en T H F ( 115 mL), y la m ezcla resultante se dejó calentar a ta durante 16 h. P asado este tiempo, la m ezcla de reacción se filtró, se concentró y luego se diluyó con DCM . La solución resultante se lavó con agua, se secó con MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró. S e añadió hexano y la m ezcla resultante se agitó durante 30 min a 32 °C . A continuación, la m ezcla se filtró y el filtrado se concentró. El concentrado se purificó mediante crom atografía en gel de sílice (EtO Ac al 5 ^ 15 % /h e x a n o s) para proporcionar el com puesto del título como un aceite de color am arillo pálido. Intermedio 15

W-(ferc-butil)-1,4-dioxaespiro[4,5] decano-8-sulfonamida

[0117]

[0118] 8 -yodo -1,4-d ioxaespiro[4,5]decano (21,5 g, 98 % p/p, 78,6 mmol, intermedio 14) se añadió a una suspensión de zinc R ie ke ® en T H F ( 113 ml, 0,05 g/ml, 86,5 mmol) durante 5 min y se usaron 10 ml de T H F para lavar el residuo en el recipiente de transferencia. en la m ezcla de reacción. La m ezcla se agitó a 65 ° C durante 3 h. P asado este tiempo, la suspensión se dejó enfriar y luego se añadió D A B S O ( 11,3 g, 47 ,2 mmol) y la m ezcla se agitó a ta durante 16 h. Transcurrido este tiempo, la m ezcla se filtró a través de C e lite ® y la torta de filtración se lavó con T H F . El filtrado y el lavado se com binaron y luego se concentraron para dar el sulfinato de zinc crudo como una esp um a beige.

[0119] S e añadió N -clorosuccinim ida (7,4 g, 56 mmol) a una suspensión del sulfinato de zinc bruto descrito anteriormente (29,9 g, 74 % p/p, 55 ,7 mmol) en DCM (280 ml), y la m ezcla resultante se se agitó a ta durante 1 h. Transcurrido este tiempo, se añadió C e lite ® y se filtró la m ezcla. La torta del filtro se lavó con DCM y luego el filtrado y el lavado se com binaron y concentraron. El concentrado se diluyó con T H F ( 115 ml) y la solución se enfrió a 0-5 °C . Luego se añadió ferc-butilam ina (23 ml, 220 mmol) en una porción y la m ezcla resultante se agitó y se dejó calentar a ta durante 18 h. P asado este tiempo, la m ezcla se diluyó con agua y EtO Ac. La s ca p as se m ezclaron y luego se separaron y la capa a cuo sa se extrajo tres v e ce s con EtO Ac. La s ca p as orgánicas se com binaron, se lavaron con salm uera, se secaron con M gSO4 anhidro, se filtraron y luego se concentraron. A continuación, el concentrado se purificó mediante crom atografía en gel de sílice (EtO A c al 20 ^ 60 % /h e x a n o s) para proporcionar el com puesto del título como un sólido incoloro.

Intermedio 16

W-(ferc-buf//>4-oxoc¡clohexano-1-sulfonam¡da

[0120]

[0121] N -(terc-B util)-1,4-d ioxaespiro[4,5]decano-8-sulfonam ida (8,2 g, 30 mmol, intermedio 15 ) se disolvió en una m ezcla de A cO H , 1,4 -d ioxano y agua (175 ml, 2 :2 :1 v/v/v), y la solución se mantuvo a 105 ° C durante 18 h. D espués de este tiempo, la solución se dejó enfriar y luego se concentró para dar un sólido blanquecino. Este sólido se cristalizó en una solución caliente de tolueno/heptano para proporcionar el com puesto del título como un sólido incoloro.

Intermedio 17

W-(ferc-butil)-4-c¡ano-4-h¡drox¡c¡clohexano-1-sulfonam¡da

[0122]

[0123] S e añadió cianuro de trimetilsililo (0,77 ml, 6,1 mmol) a una m ezcla de W -('ferc-butil)-4-oxociclohexano-1-sulfonam ida (1,1 g, 4,7 mmol, Intermedio 16) y yoduro de zinc (30 mg, 0,094 mmol) en DCM (9,5 ml), y la m ezcla se agitó a ta durante 72 h. Transcurrido este tiempo, la m ezcla de reacción se diluyó con una solución a cu o sa saturada de N aH CO 3 y se filtró. La s ca p as del filtrado se separaron y la ca p a acuo sa se extrajo con DCM . La s ca p a s orgánicas co m binadas se secaron con MgSO4, se filtraron y luego se concentraron. El concentrado se disolvió en DCM (9 mL) y luego se agregaron cianuro de trimetilsililo (0,77 mL, 6,1 mmol) y yoduro de zinc (30 mg, 0,094 mmol) y la m ezcla se agitó a temperatura am biente durante 20 h. A continuación, la m ezcla se diluyó con hexanos, se filtró y se concentró para proporcionar el com puesto del título como un sólido de color canela.

Intermed¡o 18

(((1s,4s)-1-hidroxi-4-sulfamoilciclohexil)metil)carbamato de terc-but¡lo

[0124]

OH

NHBoc

_H2N02S'£T

[0125] W -(ferc-Butil)-4-ciano-4-hidroxiciclohexano-1-sulfonam ida (1,28 g, 3,85 mmol, intermedio 17) se añadieron en porciones a una solución a 0-5 ° C de LAH en T H F (12 ,3 ml, 1,0 M, 12 ,3 mmol) y la solución resultante se dejó calentar a ta durante 3 h. A continuación, la solución se enfrió a 0-5 ° C antes de añadir secuencialm ente agua (0,50 ml), N aO H acuo so al 15 % (0,50 ml) y m ás agua (1,5 ml). D espués, la m ezcla se dejó calentar a ta durante 15 min antes de agregar M gSO4 anhidro y la m ezcla se filtró a través de Celite® . La torta del filtro se lavó con T H F y el filtrado y el lavado se com binaron y concentraron. Luego, el concentrado se diluyó con 6 ml de A T F y la solución se mantuvo a ta durante 15 h. P asad o este tiempo, la solución se concentró y luego se diluyó con T H F (12 mL) y una solución acuo sa saturada de N a H C Ü 3 (5 mL). S e añadió dicarbonato de di-terc-butilo (0,83 ml, 3,9 mmol) y la m ezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 h. D espués de este tiempo, la m ezcla se diluyó con EtO Ac y agua, las ca p a s se separaron y la ca p a acuo sa se extrajo dos v e ce s con EtO Ac. Las ca p a s orgánicas se com binaron, se lavaron con salm uera, se secaron con anhidro M g S O 4, se filtró y luego se concentró para dar el producto crudo como una m ezcla de diastereoisóm eros. El concentrado se purificó mediante crom atografía en gel de sílice (EtO A c al 80 ^ 100 % /h e x a n o s) para proporcionar una fracción enriquecida en el primer diastereoisóm ero eluido como una película incolora. Este residuo se diluyó con C H C l3 y la solución resultante se agitó durante la noche a ta. D espués de este tiempo, se había formado una suspensió n. La m ezcla se filtró y la torta del filtro se lavó con C H C l3 frío y luego se secó por aspiración para proporcionar el com puesto del título como un sólido incoloro.

Intermedio 19

Clorhidrato de (1s,4s)-4-(Aminometil)-4-hidroxiciclohexano-1-sulfonamida

[0126]

[0127] S e añadió ácido trifluoroacético (0,63 ml, 8 ,2 mmol) a una solución de (((1s,4 s)-1-h id ro x i-4 -sulfam oilciclohexil)m etil)carbam ato de te rc -b u tilo (210 mg, 0,681 mmol, Intermedio 18) en DCM (2,3 ml), y la solución resultante se mantuvo a ta durante 14 h. P asado este tiempo, la solución se concentró y el residuo se diluyó con M eOH y se concentró nuevam ente. El residuo se disolvió en DCM y M eOH (5 mL, 1 :1 v/v), se añadió una solución de H C l en 1,4 -dioxano (0 ,18 mL, 4,0 M, 0,73 mmol) y la solución resultante se concentró a dar un residuo sólido. Este residuo se trituró con EtOAc, se filtró, se lavó con EtO Ac y luego se secó por aspiración para proporcionar el com puesto del título como un sólido incoloro.

Intermedio 20

4-(Metilsulfonil)-1-(nitrometil)ciclohex-1-eno

[0128]

[0129] Una solución de 4-(m etilsulfonil)ciclohexanona (15 ,27 g, 86,65 mmol, Intermedio 5), nitrometano (15 mL, 350 mmol) y DM EN (2,8 mL, 26 mmol) en benceno (220 mL) se agitó a tem peratura de reflujo durante 16 h en un reactor equipado con una trampa D ean-Stark. D espués de este tiempo, la solución se dejó enfriar y luego se diluyó con H C l acuoso 1 N (200 mL). La s ca p as de la m ezcla resultante se m ezclaron, luego se separaron y la ca p a a cu o sa se extrajo con EtOAc. La s ca p as orgánicas se com binaron, se lavaron con salm uera, se secaron con M gSO 4 anhidro, se filtraron y luego se concentraron para dar el com puesto del título como un sólido incoloro.

Intermedio 21

Clorhidrato de (4-(metilsulfonil)ciclohex-1-en-1-il)metanamina

[0130]

[0131] Una solución tibia de 4-(m etilsulfonil)-1-(nitrom etil)ciclohex-1-eno (15 ,52 g, 70,78 mmol, intermedio 20) se añadieron gota a gota en A cO H (80 ml) durante 1,5 h a una suspensión en agitación de zinc (50 g, 760 mmol) en A cO H (100 ml), que se sum ergió en un baño a 70 °C . La ta sa de goteo se ajustó periódicam ente para m antener la temperatura de reacción interna por debajo de 85 °C . Una vez com pletada la adición, se continuó agitando a 70 ° C durante 4 h antes de dejar enfriar la m ezcla de reacción. Luego, la m ezcla se diluyó con un volum en igual de EtO Ac y se filtró a través de Celite® . El filtrado se concentró, se diluyó con IPA (300 ml) y se filtró. A continuación, el filtrado se concentró hasta la mitad de su volum en original antes de añadir una solución de 1,4 -d ioxano de H C l (18 ml, 4,0 M, 72 mmol). La m ezcla resultante se concentró, se diluyó con M eOH (200 ml) y se agitó hasta que los sólidos se dispersaron bien. La suspensión resultante se concentró a la mitad del volum en original, se diluyó con un volum en igual de EtO Ac y luego se filtró. La torta del filtro se secó por aspiración para dar el com puesto del título como un sólido incoloro.

Intermedio 22

((4-(metilsulfon¡l)c¡clohex-1-en-1-¡l)met¡l)carbamato de terc-butilo

[0132]

[0133] Una solución de (4-(m etilsulfonil)ciclohex-1 -e n -1 -il) clorhidrato de m etanam ina (22,0 g, 97,5 mmol, Intermedio 21) en T H F (100 mL) se diluyó con una solución acuo sa saturada de N a H C O 3, se añadió Boc2O (20,9 mL, 97,5 mmol) y luego la m ezcla se agitó a ta durante 16 horas P asad o este tiempo, la m ezcla se diluyó con EtO Ac y se filtró. La s cap as se separaron y la ca p a acuo sa se extrajo con EtO Ac. La s ca p a s orgánicas se com binaron, se lavaron con salm uera, se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y luego se concentraron para proporcionar el com puesto del título como un sólido de color canela.

Intermedio 23

(((1 RS,2RS)-1,2-dihidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)carbamato de terc-butilo

[0134]

[0135] Osm ato de potasio (VI) dihidrato (470 mg, 1,3 mmol) se añadió a una solución de ((4-(m etilsulfonil)ciclohex-1-en-1-il)m etil)carbam ato de ferc-butilo (17 ,55 g, 57,01 mmol, 94 % , Intermedio 22) y NM O (8,7 g, 61 mmol) en acetona/agua (250 ml, 4:1 v/v), y la m ezcla se agitó a ta durante 20 h. P asado este tiempo, se añadió una solución de Na2S2O4 (3,1 g, 15 mmol) en agua (15 mL) y la m ezcla se agitó durante 30 min. P asado este tiempo, la m ezcla se concentró a un tercio de su volum en original. El concentrado se diluyó con EtO Ac y suficientes hexanos para convertir la m ezcla en bifásica. El pH de la ca p a acuo sa se ajustó a pH < 4 con H2SO4 acuoso 10 M, y las ca p as se m ezclaron y luego se separaron. La cap a a cu o sa se extrajo cuatro ve ce s con EtO Ac y luego las ca p as orgánicas se com binaron, se secaron con M gSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el com puesto del título como una gom a de color púrpura pálido.

Intermedio 24

Clorhidrato de (1 RS,2RS)-1-(Aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexano-1,2-diol

[0136]

[0137] S e añadió ácido trifluoroacético (48 ml, 0,63 mol) a una solución de ((1 R S ,2 R S j-1,2 -d ih id ro x i-4 -(m etilsulfonil)ciclohexil)metil)carbamato de fe rc -b u filo (17 ,77 g, 94 % p/p, 51,65 mmol, Intermedio 23) en DCM (180 ml), y la solución resultante se mantuvo a ta durante 2 h. Transcurrido este tiempo, la solución se concentró, se añadió M eOH y la solución se concentró nuevam ente. El concentrado se disolvió en M eOH (50 ml), se añadió una solución de H C l en 1,4-dioxano (14,2 ml, 4,0 M, 56,8 mmol) y la solución se concentró para dar un aceite marrón. Este aceite se disolvió en MeOH (50 mL) y luego se añadió EtOAc (200 mL) durante 30 min para inducir la cristalización. La suspensión resultante se filtró y los sólidos se lavaron con EtOAc y luego se secaron por aspiración para proporcionar el compuesto del título como un sólido tostado (dr = 1,6:1,0 según el análisis de RMN).

Intermedio 25

Clorhidrato de (1 RS,2RS,4 fíS>1-(am¡nomet¡l)-4-(met¡lsulfonil)c¡clohexano-1,2-d¡ol

[0138]

[0139] Se dispuso terc-butóxido de potasio (7,7 g, ^{6 8} mmol) se añadió a una suspensión de clorhidrato de (1RS,2RS)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexano-1,2-diol (11,84 g, 45,58 mmol, Intermedio 24) en t-BuOH (120 ml), y la mezcla heterogénea espesa resultante se agitó a 60°C durante 65 h. Transcurrido este tiempo, se dejó enfriar la mezcla y luego se añadió una solución de HCl en 1,4-dioxano (18,2 mL, 4,0 M, 72,9 mmol). A continuación, la mezcla se concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color canela (dr = 10:1,0 según el análisis de RMN).

Intermed¡o 26

(((1 RS,2RS,4RS)-1,2-dihidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)carbamato de benc¡lo

[0140]

[0141] Se añadió cloroformiato de bencilo (16,6 ml, 112 mmol) a una mezcla de 0-5 °C de clorhidrato de (1RS,2RS,4RS)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexano-1,2-diol (19,81 g, 56,05 mmol, Intermedio 25) y NaHCO³ (14,1 g, 168 mmol) en agua (160 ml), y la mezcla resultante se agitó vigorosamente y se dejó calentar gradualmente hasta ta durante 24 h. Transcurrido este tiempo, la suspensión resultante se filtró, y la torta de filtración se lavó con agua y luego se secó por aspiración. Los sólidos se diluyeron con hexanos y EtOAc (100 ml, 3:1 v/v) y se agitaron durante 3 h. La suspensión se filtró y la torta del filtro se lavó con hexanos y luego se secó por aspiración para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color tostado claro (dr > 100:1 según el análisis de RMN).

Intermed¡o 27

(((1 S*,2S*,4S*)-1,2-dihidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)carbamato de benc¡lo

[0142]

Intermed¡o 28

(((1 R*,2R*,4R*)-1,2-dihidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)carbamato de benc¡lo

[0143]

[0144] El intermedio 26 se purifico mediante SFC usando una fase estacionaria quiral (Chiralpak IA, 60% CO² , 40% EtOH/iPrOH (1:1 v/v)) para dar un par de enantiómeros. El primer enantiómero eluido fue el Intermedio 27 y el segundo enantiómero eluido fue el Intermedio 28.

Intermedio 29

Clorhidrato de (1R*,2R*,4R*)-1-(Aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexano-1,2-diol

[0145]

[0146] Un recipiente que contiene bencilo (((1 R*,2R*,4R*)-1,2-dihidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)carbamato (4,22 g, 11^{, 8} mmol, Intermedio 28) y Pd/C (10 % Pd, 50 % agua, Degussa E101 NE/W) (2,5 g, 1,2 mmol Pd) se evacuó y se rellenó tres veces con nitrógeno antes de agregar EtOH (130 ml), y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 h. Pasado este tiempo, la suspensión se diluyó con suficiente agua para disolver el precipitado recién formado, se filtró a través de Celite® y luego se concentró. Este concentrado se disolvió en MeOH y agua (30 ml, ^{1 :1} v/v) antes de agregar una solución de HCl en ¹ ,4-dioxano (3,0 ml, 4,0 M, ¹² mmol) y la mezcla resultante se concentró. El residuo oleoso se diluyó con EtOH y se concentró de nuevo para dar un sólido incoloro. Este sólido se suspendió en EtOAc y luego se aisló por filtración. La torta de filtración húmeda se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro. [a ]» , 9> [o ]» ⁵ 2, [a]» 10 (c , , Me⁰ H).

Intermedio 30

Clorhidrato de (1S*,2S*,4S*)-1-(Aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexano-1,2-diol

[0147]

[0148] El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Intermedio 29, usando bencilo (((1 S*,2S*,4S*)-1,2-dihidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)carbamato (Intermedio 27) en lugar de bencilo (((1 R*,2R*,4R*)-1,2-dihidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)carbamato.

W S - 5 . 1

[a ]j¿ - 10 (c 1.7, MeOH)

Intermedio 31

1,4-dioxaespiro[4,5] decano-8-carbonitrilo

[0149]

[0150] Una solución de t-B u O K (147 g, 1,31 mol) en f-BuO H y DM E (2,0 L, 1 :1 v / v) se añadió gota a gota a una solución a 0 -5 °C de 1,4-d ioxaespiro[4,5]decan-8-ona (100 g, 640 mmol) y T o sM IC (131 g, 672 mmol) en DM E (2,0 L), y la m ezcla resultante se agitó a 0-5 ° C durante 1 hora antes de dejarla calentar a ta durante 12 horas. D espués de este tiempo, la m ezcla se vertió en agua y luego se extrajo tres ve ce s con M TB E. La s ca p as orgánicas se com binaron, se lavaron con salm uera, se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y luego se concentraron para proporcionar el com puesto del título, que se usó en el siguiente paso sin m ás purificación.

Intermedio 32

(1,4-Dioxaespiro [4,5] decan-8-il)metanamina

[0151]

[0152] Una solución de 1,4 -d ioxaespiro [4,5] decano-8-carbonitrilo (130 g, 0 ,777 mol, Intermedio 31) en T H F (500 ml) se añadió gota a gota a una suspensión a 0-5 ° C de LAH (44,3 g, 1, 17 mol) en T H F (2,0 L) y la m ezcla resultante se agitó a 65 ° C durante 12 h. D espués de este tiempo, la m ezcla se dejó enfriar a ta y se agitó durante otras 12 h. A continuación, la m ezcla se enfrió a 0-5 ° C antes de añadir gota a gota secuencialm ente agua (45 ml) y N aO H acuo so al 15 % (135 ml). La m ezcla resultante se dejó calentar a ta durante 1 h con agitación antes de agregar M gSO4 anhidro y la suspensión se agitó durante otra 1 h a ta. A continuación, la m ezcla se filtró a través de una ca p a de C e lite ® y la ca p a se lavó con EtOAc. El filtrado y el lavado se com binaron, concentraron y luego purificaron por destilación para dar el com puesto del título como un aceite incoloro.

Intermedio 33

2-(1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ilmetil)isoindolin-1,3-diona

[0153]

[0154] Una m ezcla de iso b enzo furan-1,3-d io na (64,2 g, 433 mmol), 1,4 -d ioxaespiro[4,5]decan-8-ilm etanam ina (90,0 g, 433 mmol, intermedio 32), T E A (52,6 g, 0 ,519 mol) y tam ices m oleculares de 4 Á (90 g) en tolueno y DM F (990 ml, 10 :1 v/v) se agitó a 110 °C durante 12 h. D espués de este tiempo, la suspensión se dejó enfriar a ta y luego se filtró a través de una ca p a de Celite® . La alm ohadilla se lavó con EtO A c y el filtrado y el lavado se com binaron, concentraron y luego se purificaron por crom atografía en gel de sílice (EtO A c al 10 ^ 50 % /é te r de petróleo) para proporcionar el com puesto del título como un sólido incoloro.

Intermedio 34

2-((4-oxociclohexil)metil)isoindolin-1,3-diona

[0155]

[0156] S e añadió agua (11,0 ml, 611 mmol) a una solución de 2 -(1,4 -d io xaesp iro [4 ,5 ]decan-8-ilm etil)iso ind olin -1,3-d iona ( 122 g, 405 mmol, Intermedio 33) en ácido fórmico (900 ml), y la solución resultante se mantuvo a ta durante 16 h. Pasado este tiempo, la solución se concentró y luego se diluyó con EtO Ac. La solución resultante se lavó dos v e ce s con una solución acuo sa saturada de N aH CO 3, se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró para producir el compuesto del título como un sólido incoloro.

Intermedio 35

2-((4-hidroxiciclohexil)metil)isoindolin-1,3-diona

[0157]

[0158] Se añadió en porciones cianoborohidruro de sodio (48,5 g, 772 mmol) a una solución de 2-((4-oxociclohexil)metilo)isoindolin-1,3-diona (100 g, 389 mmol, Intermedio 34) en AcOH (1,0 L), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Pasado este tiempo, la mezcla se concentró y el concentrado se disolvió en EtOAc. La solución resultante se lavó dos veces con una solución acuosa saturada de NaHCO³ , se secó con Na²SO⁴ anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título como un sólido incoloro, que se usó en el siguiente paso sin más purificación.

Intermedio 36

4-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)ciclohexilo 4-metilbencenosulfonato

[0159]

[0160] Se añadió cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo (199 g, 1,04 mol) a una solución de 0-5 °C de 2-((4-hidroxiciclohexil)-metil)isoindolin-1,3-diona (135 g, 0,521 mol, Intermedio 35) y piridina (165 g, 2,08 mol) en CHCh (800 ml), y la mezcla resultante se dejó calentar a ta durante ¹² h con agitación. Después de este tiempo, la mezcla se concentró y el concentrado se disolvió en EtOAc, se lavó con HCl acuoso 2 N, se secó con Na²SO⁴ anhidro, se filtró y luego se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 5 ^25 %/éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro.

Intermedio 37

Etanotioato de S-(4-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)ciclohexilo

[0161]

[0162] Se añadió etanotioato de potasio (27,6 g, 242 mmol) a una solución de 4-((4-metilbencenosulfonato de 1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)ciclohexilo (40,0 g, 96,7 mmol, Intermedio 36) en DMF (600 ml), y la mezcla resultante se agitó a 75 °C durante 12 h. Después de este tiempo, la mezcla se dejó enfriar a ta y luego se concentró. El concentrado se disolvió en EtOAc, se lavó con salmuera, se secó con Na²SO⁴ anhidro, se filtró y luego se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 5 ^25 %/éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo.

Intermedio 38

Ácido 4-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)ciclohexano-1-sulfónico

[0163]

[0164] Una solución de H²O² en agua (20 ml, 30-34 % p/p, 19 mmol) se añadió a ácido fórmico (200 mL) a 0-5 °C, y la solución se mantuvo a 0-5 °C durante 1 h. Una solución de etanotioato de S-(4-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)ciclohexilo) (10,0 g, 31,5 mmol, intermedio 37) en ácido fórmico y DCM (100 ml, 1:1 v/v), la mezcla se dejó calentar a ta durante 12 h con agitación. Después de este tiempo, la mezcla se enfrió a 0-5 °C antes de agregar Na²SO³ sólido. La mezcla resultante se filtró, se concentró y luego se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH al 5 ^25 %/DCM) para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro.

Intermedio 39

Cloruro de 4-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)ciclohexano-1-sulfonilo

[0165]

[0166] Se añadieron cloruro de tionilo (44,2 g, 371 mmol) y DMF (1,0 ml, 13 mmol) a una solución de ácido 4-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)ciclohexano-1-sulfónico (24,0 g, 74,2 mmol, intermedio 38) en CHCl³ (300 ml), y la mezcla resultante se agitó a 75°C durante 12 h. Después de este tiempo, la mezcla se dejó enfriar a ta y luego se concentró. El concentrado se sometió a dos ciclos de dilución secuencial con tolueno y concentración para dar el compuesto del título como un sólido incoloro.

Intermedio 40

N-(terc-butil)-4-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)ciclohexano-1-sulfonamida

[0167]

Se añadió terc-butilamina (10,7 g, 146 mmol) a una mezcla de cloruro a 0-5 °C de 4-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)ciclohexano-1 -sulfonilo (5,0 g, 15 mmol, intermedio 39) y tamices moleculares de 4 Á (11 g) en THF (60 ml), y la mezcla resultante se dejó calentar a ta durante 12 h con agitación. Pasado este tiempo, la mezcla se filtró a través de Celite®, se concentró y luego se purificó por cromatografía en gel de sílice (3^25% MeOH/DCM). El producto se volvió a purificar mediante HPLC preparativa (Agela Durashell C18, 50% ^70% MeCN/H²O, 0,2% ácido fórmico) para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro.

Intermedio 41

4-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)ciclohexano-1-sulfonamida

[0168]

[0169] S e añadió gota a gota ácido trifluoroacético (10 ml, 130 mmol) a una solución de 0-5 ° C de N -(te rc -b u til)-4 -((1 ,3 -dioxoisoindolin -2-il)m etil)ciclohexano-1-sulfonam ida (2,0 g, 5 ,3 mmol, Intermedio 40) en DCM (10 ml), y la m ezcla resultante se agitó a 0-5 ° C durante 12 h antes de concentrar. El concentrado se purificó mediante H P L C preparativa (Phenom enex Synergi M ax-R P, 12 % —^ 52 % M e C N /H 2O, 10 mM N H 4H C O 3) para proporcionar el com puesto del título como un sólido incoloro.

Intermedio 42

(1r,4r>4-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)ciclohexano-1-sulfonamida

[0170]

[0171] El intermedio 41 se purificó mediante S F C (Chiralcel O J-H , 80 % C O 2 , 20 % M eOH) para dar el com puesto del título como un sólido incoloro.

Intermedio 43

Clorhidrato de (1r,4r)-4-(aminometil)ciclohexano-1-sulfonamida

[0172]

[0173] (1r,4 r)-4 -((1,3-d ioxoiso indo lin -2-il)m etil)ciclohexano-1-sulfo nam ida (1,1 g, 3,4 mmol, Intermedio 42) se suspendió en EtO H (20 ml), se añadió hidrato de hidrazina (0,51 ml, 65 % p/p, 6,9 mmol) y la m ezcla resultante se agitó a 80 °C durante 16 h. D espués de este tiempo, la suspensión e sp e sa se dejó enfriar a ta y luego se concentró para producir un sólido incoloro. Este sólido se suspendió en T H F (20 mL), Boc2O (3,7 mL, 17 mmol) y se añadió suficiente agua para d isolver los sólidos, y la m ezcla se agitó a temperatura am biente durante la noche. A continuación, la m ezcla se concentró para proporcionar un sólido incoloro. Este sólido se diluyó con acetona (15 ml), se m ezcló y luego se filtró. S e descartó la torta de filtración. El filtrado se diluyó con suficientes hexanos para promover la formación de un precipitado y la suspensión resultante se agitó durante 10 min y luego se filtró. La torta del filtro se lavó con hexanos y se secó por aspiración para proporcionar ((7r,4r)-4-sulfam oilciclohex¡l)m et¡l)carbam ato de te rc -b u tilo en forma de un sólido incoloro. Este sólido se diluyó con DCM (10 ml), se añadió A T F (2,6 ml, 34 mmol) y la solución resultante se mantuvo a ta durante 2 h. P asado este tiempo, la solución se concentró para dar un sólido incoloro. Este sólido se disolvió en M eOH, se añadió una solución de 1,4-dioxano de H C l (0,77 ml, 4,0 M, 3,1 mmol) y luego se concentró la solución. El residuo sólido resultante se suspendió en EtO Ac y los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con EtO Ac y se secaron por aspiración para proporcionar el com puesto del título como un sólido incoloro.

Intermedio 44

3,3,3-Trifluoro-2,2-d¡met¡lpropan-1-ol

[0174]

[0175] Una solución de ácido 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropanoico (340 g, 2,18 mol) en Et²Ü (340 ml) se añadió gota a gota a una suspensión de -15 a -5 °C de LAH (108 g, 2,83 mol) en Et²Ü (3,1 L), y la mezcla se agitó durante 15 min. Después de este tiempo, se añadió agua (108 mL), NaOH acuoso al 15% (108 mL) y más agua (324 mL) a una velocidad que mantuvo la temperatura interna a 0-10 °C. Luego se añadió MgSO⁴ anhidro y la mezcla se agitó durante 30 min. A continuación, la mezcla se filtró y la torta del filtro se lavó con Et²O. El filtrado y el lavado se combinaron y luego se concentraron para proporcionar el compuesto del título como un líquido de color amarillo pálido.

Intermedio 45

1,1,1-trifluoro-3-yodo-2,2-dimetilpropano

[0176]

[0177] Se añadió yodo (536 g, 2,11 mol) en cinco porciones a una solución agitada de PPh³ (554 g, 2,11 mol), 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropan-1-ol (200 g, 1,41 mol, Intermedio 44) e imidazol (144 g, 2,11 mol) en NMP (1,0 L) a una velocidad que mantuvo la temperatura interna entre 45 y 50 °C. A continuación, la mezcla se calentó a 95-100 °C y se agitó hasta que se completó la reacción. Después, la mezcla de reacción se dejó enfriar a 50-65 °C y se purificó por destilación para dar el compuesto del título como una solución en NMP (58 % p/p, pe 50-65 °C a 1-2 mmHg).

Intermedio 46

3,3-Difluoro-2,2-dimetilpropan-1-ol

[0178]

[0179] Se preparó una suspensión de LAH añadiendo LAH sólido (5,67 g, 145 mmol) en porciones a Et²O (170 mL) con agitación a 0 °C. A continuación, se añadió gota a gota durante 1 h una solución de ácido 3,3-difluoro-2,2-dimetilpropanoico (10 g, 72 mmol) en Et²O (50 ml) a la suspensión de LAH en agitación antes de dejar que la mezcla se calentara a ta más de 4 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadieron secuencialmente agua (5,6 ml), NaOH acuoso al 10 % (8,4 ml) y agua (14 ml). La mezcla se agitó durante la noche, luego se añadió MgSO⁴ anhidro y la mezcla se filtró. El filtrado se concentró a presión atmosférica a 55-70 °C para dar el compuesto del título como un líquido incoloro.

Intermedio 47

1,1-difluoro-3-yodo-2,2-dimetilpropano

[0180]

[0181] 3 ,3-d ifluoro-2,2-d im etilpro pan-1-o l (11 g, 76 % p/p, 67 mmol, intermedio 46), Mel (8,4 ml, 140 mmol) y fosfito de trifenilo (25 g, 81 mmol) se com binaron en un recipiente sellado y la solución resultante se mantuvo a 80 ° C durante 25 h. La m ezcla de reacción se dejó enfriar, se diluyó con pentano (200 ml) y se lavó se is ve ce s con N aO H acuoso 1 N (200 ml por lavado). La cap a orgánica se secó con MgSO4, se filtró y luego se concentró a presión atm osférica. A continuación, el concentrado se purificó por destilación a presión reducida para proporcionar el com puesto del título como un líquido incoloro.

Intermedio 48

Ácido (S*)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropanoico

[0182]

H° ^ ^cF:

o

[0183] Una solución de ácido 2-(trifluorometil)acrílico (60,0 g, 0,429 mol), d iciclohexilam ina (77,6 g, 0,428 mol), y (R)-R uCl[(p - cim eno(BIN A P)]Cl (3,96 g, 4,26 mmol) en M eOH (1 ,2 L) se agitó en una atm ósfera de hidrógeno (4-5 M Pa) a 35 ­ 40 °C . durante 48 h. Transcurrido este tiempo, la m ezcla se filtró y luego el filtrado se concentró. E l concentrado se diluyó con M T B E y E tO A c (600 mL, 1 :1 v/v), y la solución se lavó con solución acuo sa al 10 % de Na2 C O 3 (300 mL x 3). Las fa se s a cu o sas se com binaron y el pH se ajustó a pH 2 -4 con H C l acuoso. La m ezcla resultante se filtró y el filtrado se extrajo tres ve ce s con M TB E. La s ca p as orgánicas se com binaron, se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y luego se concentraron para dar un líquido amarillo (82,6 % ee).

[0184] S e añadió gota a gota 1-a m in a (14 ,6 g, 99,2 mmol) a una solución a 30 ° C de ácido (S*)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropanoico del paso anterior (17 ,6 g, 0 ,124 mol) en M TB E (210 ml), y luego la m ezcla se enfrió a 20 ° C y se agitó durante 16 h. P asado este tiempo, la suspensión se filtró y la torta de filtración se secó para dar sal de ácido ( S ) -1,2 ,3 ,4 -tetrahidronaftalen-1-am ina(S*)-3,3,3-trifluoro-2-m etilpropanoico como un sólido incoloro (dr = 97.4:2.6).

[0185] S e añadió una solución acuo sa de K H S O 4 al 5 % (400 ml) a una suspensión de sal de ácido (S ) -1,2 ,3 ,4 -tetrahidronaftalen-1-am ina(S*)-3,3,3-trifluoro-2-m etilpropanoico (26,7 g, 0,0924 mol) del paso anterior en M TB E (260 ml), y la m ezcla se agitó hasta que se disolvieron los sólidos. A continuación, las ca p as se separaron y la cap a acuo sa se extrajo tres v e ce s con M TB E . La s ca p a s orgánicas se com binaron, se lavaron dos ve ce s con una solución acuo sa al 5 % de K H S O 4, se lavaron con agua y luego se concentraron para proporcionar el com puesto del título como un líquido amarillo (9 5 ,0 % ee).

Intermedio 49

(S*)-3,3,3-Trifluoro-2-metilpropan-1-ol

[0186]

[0187] S e añadió en porciones hidruro de litio y alum inio (15 ,0 g, 0,369 mol) a una solución en agitación de ácido (S*)-3,3,3-trifluoro-2-m etilpropanoico (34,6 g, 0,244 mol, Intermedio 48) en Et2O (350 mL), que se enfrió en un baño de hielo, a una velocidad que mantuvo la tem peratura interna por debajo de 15 °C . A continuación, la m ezcla se dejó calentar a 20 ° C y se continuó agitando durante 2 h. D espués de este tiempo, se añadió cuidadosam ente agua (25 mL), y luego la m ezcla se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró a presión atm osférica para dar el com puesto del título como un líquido incoloro (95,8 % ee).

Intermedio 50

(ñ*)-1,1,1-Trifluoro-3-yodo-2-metilpropano

[0188]

[0189] S e añadió yodo (44,58 g, 175 ,6 mmol) en cinco porciones a una solución en agitación de (S*j-3,3,3-trifluoro-2-m etilpropan-1 -ol (15 ,0 g, 117 mmol, Intermedio 49), PPh3 (46,07 g, 175 ,6 mmol) e imidazol (11,96 g, 175 ,7 mmol) en NMP (75 mL) a una velocidad que mantuvo la temperatura interna entre 40 y 50 °C . A continuación, la m ezcla se calentó a 55 ­ 60 ° C y se agitó hasta que se completó la reacción. A continuación, la m ezcla de reacción se destiló directam ente para proporcionar el com puesto del título como una solución en NM P (50,5 % p/p, pe 50-65 ° C a 1 -2 mm Hg).

Intermedio 51

(S*)-1,1,1-Trifluoro-3-yodo-2-metilpropano

[0190]

[0191] El com puesto del título se preparó como se describe para la s íntesis del Intermedio 50, usando (S)-R u C l[(p -cim eno(BIN A P )]Cl y (S)-(-)-feniletilam ina en lugar de (R j-R u C l[(p -cim en o (B IN A P )]C l y (S )-(+)-1,2 ,3,4 -tetrah id ro n afta len -1-am ina

Intermedio 52

9-(3,3,3-Trifluoro-2-metilpropil)-9-borabiciclo[3.3.1]nonano (0,5 M en T H F )

[0192]

[0193] S e condensó 3,3,3-trifluoro-2-m etilpro p-1-eno (6,5 g, 59 mmol) en un recipiente a presión a -78 ° C antes de una solución de 9 -B B N en T H F (100 ml, 0,5 M, 50 mmol) se añadió lentamente. A continuación, el recipiente se selló y la suspensión se dejó calentar a ta durante 2 h. Luego, la solución resultante se mantuvo a 65 ° C durante 18 h antes de dejarla enfriar a ta, se roció con argón y luego se transfirió a un matraz S ch len k para su alm acenam iento.

Intermedio 53

9-(4,4,4-trifluorobutil)-9-borabiciclo[3.3.1]nonano (0,5 M en THF)

[0194]

[0195] El com puesto del título se preparó como se describe para el Intermedio 52, usando 4,4,4-trifluorobut-1-eno en lugar de 3,3,3-trifluoro-2-m etilprop-1 -eno.

Intermedio 54

Ácido 4-cloro-5-(6-cloro-4-etilpiridin-3-il)-1-H-pirazol-3-carboxílico

[0196]

[0197] El com puesto del título se preparó como se describe para la s ín tesis del Intermedio 69, usando 4-cloro-5-(6-clo ro -4 -etilp irid in -3 -il)-1-etil-1H -p irazo l-3 -carb o xilato de etilo (Intermedio 140) en lugar de (S*)-4-cloro-5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2-m etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil- 1 H -pirazol-3-carboxilato de etilo.

Intermedio 55

3,5-Dibromo-2-clorop¡rid¡n-4-ol

[0198]

[0199] S e añadió gota a gota bromo (3,70 kg, 23 ,3 mol) a una solución de 2-cloropiridin-4-ol (1,43 kg, 11, 1 mol) en A cO H (7,0 L), y la solución resultante se agitó a 25 ° C durante 2 h. A continuación, la solución se vertió en agua y la suspensión resultante se filtró. La torta del filtro se agitó como una suspensión en agua, se filtró y luego se secó para proporcionar el com puesto del título como un sólido de color am arillo claro.

Intermedio 56

5-Bromo-2-cloropiridin-4-ol

[0200]

[0201] S e añadió gota a gota n-butillitio (2,71 L, 2 ,5 M, 6 , 8 mol) a una solución agitada a -78 ° C de 3 ,5 -d ib ro m o -2-cloropiridin-4-ol ( 1130 g, 3,93 mol, Intermedio 55) en T H F (13 ,6 L), y la m ezcla resultante se agitó a -78 ° C durante 10 min. D espués de este tiempo, se añadió gota a gota agua (2 L) a la m ezcla de reacción y luego se dejó calentar la m ezcla a 0-5 °C . A continuación, la m ezcla se lavó tres v e ce s con H C l acuoso 2 N y los lavados acuo so s com binados se extrajeron de nuevo dos ve ce s con EtO Ac. A continuación, todas las ca p a s orgánicas se com binaron y concentraron. El concentrado se agitó como una suspensión en heptano a 25 -30 ° C durante 3 h, se filtró y luego se secó al vac ío para proporcionar el com puesto del título como un sólido de color am arillo claro.

Intermedio 57

5-Bromo-2-cloro-4-(difluorometoxi)piridina

[0202]

[0203] Una solución de 5-brom o-2-cloropiridin-4-ol (200 g 0,960 mol, Intermedio 56) y clorodifluoroacetato de sodio (264 g, 1,73 mol) en D M F (1 L) se añadió gota a gota a una suspensión a 110 - 115 ° C de C s 2C O 3 (469 g, 1,44 mol) en DM F (1 L) y la m ezcla resultante se agitó a 110 - 110 °C . 115 °C . Una vez com pletada la reacción, se dejó enfriar la m ezcla a 50­ 60 ° C y luego se vertió en agua con hielo. La m ezcla resultante se extrajo dos v e ce s con M TB E y las ca p a s orgánicas com binadas se lavaron con agua y luego se concentraron. El concentrado se purificó por destilación para proporcionar el com puesto del título como un líquido incoloro (pe 75 -78 °C a 1 -2 mmHg).

Intermedio 58

1-et¡l-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)- 1H -pirazol-3-carboxilato de etilo

[0204]

[0205] Yodoetano (836 g, 5,36 mol) se añadió gota a gota a una m ezcla de 1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo (500 g, 3 ,57 mol) y K2C O 3 (987 g, 7 ,14 mol) en T H F (15 L), y la m ezcla resultante la m ezcla se agitó a temperatura de reflujo durante 24 h. D espués, la m ezcla se dejó enfriar a ta antes de filtrarla y la torta del filtro se lavó con T H F . El filtrado y el lavado se com binaron y luego se concentraron. El concentrado se purificó por crom atografía en gel de sílice (9 ^ -33 % de EtO Ac/éter de petróleo) para proporcionar 1 -etil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo como un aceite de color am arillo claro.

[0206] Una m ezcla de dím ero de ( 1,5-ciclooctadieno)(m etoxi)iridio(I) ( 1,18 g, 1,78 mmol), 1,10-fenantrolina (840 mg, 3,6 mmol), pinacolborano (37,2 g, 291 mmol) y pentano (180 ml) se agitó durante 20 min a 10 ° C antes de 1-e t il-1H -p ira z o l-3-carboxilato de etilo (30 g, 178 mmol) en pentano /TH F (2:1 v/v) se añadió y la m ezcla resultante se agitó a ta durante 16 h. A continuación, la m ezcla se concentró y el concentrado se purificó mediante crom atografía en gel de sílice ( 9 ^ 11 % , EtO Ac/éter de petróleo) para proporcionar el com puesto del título como un sólido incoloro.

Intermedio 59

5-(6-cloro-4-(difluorometxi)-3-il)-1-etil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo

[0207]

[0208] 5-brom o-2-cloro-4-(difluorom etoxi)piridina (243 g, 0,938 mol, Intermedio 57), 1-e til-5 -(4 ,4 ,5 ,5 -te tram e til-1,3 ,2 -d io xab o ro lan-2-il)-1H -p irazo l-3-carb o xilato de etilo (230 g, 0,780 mol, Intermedio 58), K 2C O 3 ( 216 g, 1,56 mol), Pd2 (dba) 3 (35,8 g, 39,1 mmol) y P(t-Bu)3-HBF4 (22,7 g, 78 ,2 mmol) se diluyeron con tolueno (3,5 L) y H 2O (69 mL) y la m ezcla resultante se agitó a 25 -30 ° C durante 7 h. Luego, la m ezcla de reacción se dejó enfriar a 15 -20 ° C antes de filtrarla. Las ca p a s del filtrado se separaron y la ca p a orgánica se lavó dos v e ce s con agua. A continuación, la ca p a orgánica se concentró y el concentrado se sometió a dos ciclos de dilución su ce siv a con heptano y concentración. El concentrado se agitó como una suspensión en heptano y luego se filtró. A continuación, la torta del filtro se agitó como una suspensión en DM E y heptano ( 1 :2 v/v) y luego se filtró. La torta del filtro se secó para proporcionar el com puesto del título como un sólido blanquecino.

Intermedio 60

5-(4-(difluorometoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo [0209]

[0210] Cloruro de trimetilsililo (7,54 g, 69,5 mmol), 1,2-d ibrom oetano (13 g, 0,070 mmol) y luego 1,1, 1 -trifluoro-3-yodo-2,2-dim etilpropano (301 g, 58 % p/p en NM P, 0,694 mol, intermedio 45) se añadieron gota a gota a una suspensión agitada a 45 -50 ° C de polvo de Zn (63,6 g, 0 ,972 mol) en DM A (800 ml) a una velocidad que m antenía la temperatura interna en 45 -50 °C . A continuación, la m ezcla resultante se agitó a 60-65 ° C durante 40 min. D espués de dejar que la m ezcla se enfriara a 25 -30 °C , se añadió LiBr (129 g, 1,48 mol) en cuatro porciones a una velocidad que mantuvo la temperatura interna a 30 -45 °C . La m ezcla se dejó enfriar a 25 -30 ° C antes de P E P P S I-IP r (6,30 g, 9,24 mmol) y 5 -(6 -cloro-4-(d ifluorom etoxi)pirid in-3-il)-1-etil-1H -pirazol-3-carboxilato de etilo (160 g, 0,463 mol, Intermedio 59) y la m ezcla resultante se agitó a 30 -35 ° C durante 3 h. D espués de este tiempo, la m ezcla de reacción se dejó enfriar a ta y luego se vertió en una solución acuo sa de ácido cítrico al 5 % . La m ezcla se diluyó con M TB E, se filtró y la torta del filtro se lavó con M TB E. La s ca p as de filtrado y lavado com binados se separaron y la ca p a acuo sa se volvió a extraer con M TB E. To d as las ca p as orgánicas se com binaron, se lavaron con agua y luego se concentraron. El concentrado se agitó como una suspensión en heptano, se agitó y luego se filtró. La torta del filtro se secó para d ar el com puesto del título com o un sólido de color am arillo claro.

Intermedio 61

4-cloro-5-(4-(d¡fluorometox¡)-6-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-d¡met¡lprop¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-et¡l-1H-p¡razol-3-carbox¡lato de etilo

[0211]

[0212] S e añadió gota a gota cloruro de sulfurilo (515 g, 3,82 mol) a una solución de 5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2 ,2 - dim etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil- 1 H -pirazol-3-carboxilato (560 g, 1,29 mol, Intermedio 60) en DCM (1,7 L), y la m ezcla resultante se agitó a 25 -30 ° C durante 16 h. P asado este tiempo, se añadió gota a gota heptano (2,5 L) a la m ezcla de reacción, se filtró la suspensión resultante y se lavó la torta del filtro con heptano. La torta del filtro se disolvió en EtOAc, se lavó con una solución acuo sa saturada de N a H C O 3 y luego se lavó con salm uera. A continuación, la cap a orgánica se concentró y el residuo resultante se agitó como una suspensión en heptano y luego se filtró. La torta del filtro se purificó mediante crom atografía en gel de sílice (EtO Ac/éter de petróleo, 1 :5 v/v) para proporcionar el com puesto del título como un sólido incoloro.

Intermed¡o 62

Ác¡do 5-(4-(d¡fluorometox¡)-6-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-d¡met¡lprop¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-et¡l-4-met¡l-1 H-p¡razol-3-carboxíl¡co

[0213]

[0214] 4 -cloro-5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-d im etilpropil)p irid in-3-il)-1-etil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo (32,0 g, 68 , 1 mmol, Intermedio 61), K 2C O 3 (37,6 g, 272 mmol), R u P h o s (1,33 g, 2 ,85 mmol) y R u P h o s Pd G 2 (2,38, 3,06 mmol) se com binaron en un recipiente, y el recipiente se evacuó y se rellenó con nitrógeno tres veces. S e añadieron 1,4 -dioxano (320 ml) y trimetilboroxina (160 g, 50 % en peso en T H F , 200 mmol) y la m ezcla de reacción se calentó a 85-90 ° C durante 30 min. D espués de este tiempo, la m ezcla se dejó enfriar a ta, se com binó con otros tres lotes preparados de la m ism a m anera (de un total de 80,9 mmol del Intermedio 61), y la m ezcla resultante se filtró. A continuación, la torta del filtro se enjuagó con 1,4 -d ioxano (250 ml). El filtrado y el enjuague com binados se usaron directam ente en el siguiente paso sin purificación adicional.

[0215] S e añadió gota a gota una solución acuo sa de N aO H (600 ml, 1,0 N, 600 mmol) a una solución en 1,4-dioxano del 5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3,3,3)-trifluoro-2,2-dim etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-4-m etil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo crudo del paso anterior (~ 150 mmol en ~800 mL), y la m ezcla se se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Pasado este tiempo, la m ezcla se concentró para elim inar la m ayor parte del 1,4-dioxano y el concentrado se lavó dos ve ce s con M TB E. Los lavados orgánicos com binados se extrajeron con agua y luego se com binaron todas las ca p as acuo sas. El pH de esta solución se ajustó a pH 1 -2 con H C l acuoso 2 N y la m ezcla resultante se extrajo dos v e ce s con EtO Ac. La s ca p as orgánicas se com binaron, se lavaron con salm uera, se secaron con N a2S O 4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El concentrado se cristalizó en n-heptano y M TB E (8:1 v/v) para dar el com puesto del título como un sólido amarillo.

Intermedio 63

Ácido 4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxílico [0216]

[0217] S e añadió gota a gota una solución acuo sa de N aO H (366 ml, 1,0 N, 0,37 mmol) a una solución de 4 -clo ro -5 -(4 -(d ifluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-d im etilpropil)p irid in-3-il)-1-etil-1H -pirazol-3-carboxilato (43,0 g, 91,5 mmol, Intermedio 61) en 1,4 -d ioxano (300 mL), y la m ezcla se agitó a tem peratura am biente durante 1 h. P asado este tiempo, la solución resultante se concentró para elim inar la m ayor parte del 1,4-dioxano y luego se diluyó con agua (400 mL). El pH de la solución se ajustó a pH 1 -2 con H C l acuoso 2 N y la suspensión resultante se filtró y luego se secó al vac ío a 60 ° C para dar un sólido pegajoso. El filtrado se extrajo dos v e ce s con EtO A c y luego el sólido pegajoso se disolvió en las ca p as orgánicas com binadas. La solución resultante se lavó con salm uera, se secó con N a2S O 4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El concentrado se sometió a dos c iclo s de dilución su ce siva con heptano y concentración. A continuación, el residuo se suspendió con W-heptano y M T B E (20:3 v/v), se agitó durante la noche y se filtró. La torta del filtro se enjuagó con nheptano y luego se secó al vac ío a 50 ° C hasta obtener el com puesto del título como un sólido incoloro.

Intermedio 64

4-cloro-5-(6-cloro-4-(difluorometoxi)piridin-3-il)-1-etil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo

[0218]

[0219] Cloruro de sulfurilo (35,1 g, 260 mmol) se añadió gota a gota a una solución de 5-(6-cloro-4-(difluorom etoxi)piridin-3 -il)-1-e til-1H -p irazo l-3 -carb o x ilato de etilo (45,0 g, 118 mmol, Intermedio 59) en DCM (450 ml) y la m ezcla resultante se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción. A continuación, la m ezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadió una solución acuo sa saturada de N aH C O 3 a una velocidad que mantuvo la tem peratura interna entre 5 y 15 °C . Luego se ajustó el pH de la cap a acuo sa a pH 7 y se separaron las ca p as. La ca p a orgánica se lavó con una solución a cuo sa saturada de N a H C O 3 , las ca p a s se separaron y la cap a acuo sa se volvió a extraer con DCM . Las ca p a s orgánicas se com binaron, se lavaron con agua y luego se concentraron. A continuación, el concentrado se suspendió con heptano, se filtró y la torta del filtro se secó por aspiración para proporcionar el com puesto del título como un sólido blanquecino.

Intermedio 65

1 -(3-Bromopiridin-4-il)etan-1 -ol

[0220]

[0221] S e añadió gota a gota una solución de M eMgBr en Et2 O (54 ml, 3,0 M, 162 mmol) a una solución a -65 ° C de 3 brom oisonicotinaldehído (10 g, 54 mmol) en T H F (100 ml), y la m ezcla resultante se agitó y se dejó calentar a 0 ° C durante 3 h. P asad o este tiempo, se añadió una solución a cu o sa saturada de N H 4C l y la m ezcla resultante se extrajo tres ve ces con EtO Ac. Los extractos orgánicos se com binaron, se lavaron con salm uera, se secaron con Na2S O 4 anhidro, se filtraron y luego se concentraron para proporcionar el com puesto del título como un sólido incoloro.

Intermedio 66

1 -(3-bromopiridin-4-il)etano-1 -ona)

[0222]

[0223] Del paso anterior y se agitó M nO2 (33,0 g, 380 mmol) en tolueno (100 mL) a 120 ° C durante 3 h. D espués de este tiempo, la m ezcla se dejó enfriar a ta y luego se filtró a través de una ca p a de Celite® . La alm ohadilla se lavó con EtO Ac y el filtrado y el lavado se com binaron y luego se concentraron para producir el com puesto del título como un aceite amarillo.

Intermedio 67

3-Bromo-4-(1,1-difluoroetil)piridina

[0224]

[0225] S e añadió trifluoruro de dietilaminosulfuro (14 ,5 g, 90,0 mmol) a una solución a 0-5 ° C de 1-(3-brom opirid in-4 -il)etan o -1-o n a (6,0 g, 30 mmol, Intermedio 66 ) en DCM (80 ml) y la m ezcla resultante se agitó a 0-5 ° C durante 2 h antes de dejarla calentar a ta durante 16 h. P asad o este tiempo, se añadió una solución acuo sa saturada de N a H C O 3 y la m ezcla resultante se extrajo tres ve ce s con DCM . Los extractos orgánicos se com binaron, se secaron con Na2S O 4 anhidro, se filtraron y luego se concentraron. El residuo se purificó por crom atografía en gel de sílice (EtO A c al 2 — 0 % /é te r de petróleo) proporcionando el com puesto del título como un aceite amarillo.

Intermedio 68

(S*)-4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)piridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo [0226]

[0227] S e añadió (R *M ,1,1-trifluo ro -3-yo d o -2-m etilpro pan o (0,3 ml, 2 ,3 mmol, intermedio 50) a una suspensión de zinc R ie k e ® en T H F (2,7 ml, 0,05 g/ml, 2 ,1 mmol) y la m ezcla resultante se agitó a 60-65 ° C durante 1 h. 4 -cloro-5 -(6-clo ro -4-(difluorometoxi)pir'idin-3-il)-1 -etil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo (607 mg, 1,60 mmol, Intermedio 64) y Pd(f-Bu3 P )2 ( 86 mg, 0 ,17 mmol) se com binaron en un recipiente separado, y el recipiente se evacuó y se rellenó tres v e ce s con nitrógeno. A continuación, la suspensión de organocinc se añadió mediante transferencia con cá nu la al recipiente que contenía el bromuro de arilo y la suspensión resultante se agitó a 65 ° C durante 2 h. D espués de este tiempo, la m ezcla se dejó enfriar a ta y luego se diluyó con una solución acuo sa saturada de NH4C l y EtO Ac. Las ca p a s se m ezclaron y luego se separaron y la ca p a a cu o sa se extrajo con EtO Ac. La s ca p a s orgánicas se com binaron, se secaron con M g SO 4 anhidro, se filtraron y luego se concentraron. El residuo se purificó mediante crom atografía en gel de sílice (EtO A c al 20 ^ 60 % /h e x a n o s) para proporcionar el com puesto del título como un aceite incoloro.

Intermedio 69

Ácido (S*)-4-Cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)piridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxílico [0228]

[0229] S e añadió una solución acuo sa de N aO H (1,45 ml, 1,0 N, 1,45 mmol) a una solución de (S* j-4 -clo ro -5 -(4 -(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2-m etilpropil)pir'idin-3-il)-1 -etil-1 H -pirazol-3-carboxilato de etilo (145 mg, 0 ,318 mmol, Intermedio 68 ) en 1,4-dioxano (1,5 ml), y la m ezcla se agitó a ta durante 18 h. El pH de la solución resultante se ajustó a pH 1 -2 con H C l acuoso 1 N y la m ezcla resultante se extrajo dos ve ce s con EtO Ac. La s ca p as orgánicas se combinaron, se lavaron con salm uera, se secaron con M gSO 4 anhidro, se filtraron y se concentraron.

Intermedio 70

(S*)-5-(4-(difluorometoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)piridin-3-il)-1-etil-4-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo [0230]

[0231] (S* j-4 -cloro-5-(4 -(d ifluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2-m etilpropil)p irid in-3-ilo)-1-etil-1H -pirazol-3-carboxilato de etilo (95 mg, 0,21 mmol, intermedio 68 ), precatalizador R uPhos G 1 (16 mg, 0 ,019 mmol), R uPhos (8 mg, 0,020 mmol) y K2C O 3 ( 116 mg, 0,839 mmol) se com binaron en un recipiente, y el recipiente se evacuó y se rellenó tres ve ce s con nitrógeno. Se añadieron 1,4 -d ioxano (0,71 ml) y luego trimetilboroxina (0,088 ml, 0,63 mmol) y la m ezcla se agitó a 90 ° C durante 5 h. P asado este tiempo, la m ezcla se dejó enfriar y luego se diluyó con EtO A c y agua. La s ca p as se separaron y la cap a a cuo sa se extrajo con EtO Ac. Las ca p as orgánicas se com binaron, se secó con M gSO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó mediante crom atografía en gel de sílice (EtO A c al 20 ^ 50 % /h e x a n o s) para proporcionar el com puesto del título como un aceite incoloro.

Intermedio 71

Ácido (S*^-5-(4-(difluorometoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)piridin-3-il)-1-etil-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico [0232]

[0233] El com puesto del título se preparó como se describe para la s ín tesis del Intermedio 69 utilizando (S*f-5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2-m etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-4-m etil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio 70) en lugar de (S*M -cloro-5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2-m etilpropil)p iridin-3-il)-1 -etil-1 H -pirazol-3-carboxilato.

Intermedio 72

(ñ*)-4-cloro-5-(4-(d¡fluorometox¡)-6-(3,3,3-tr¡fluoro-2-met¡lprop¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-et¡l-1H-p¡razol-3-carbox¡lato de etilo [0234]

[0235] El com puesto del título se preparó como se describe para la s íntesis del Intermedio 68 , usando (S * )-1, 1,1-trifluoro-3-yodo-2-m etilpropano (Intermedio 51) en lugar de (R *)-1,1,1-trifluo ro -3-yo do-2-m etilpro pano.

Intermed¡o 73

Ác¡do (fi,*)-4-Cloro-5-(4-(d¡fluorometox¡)-6-(3,3,3-tr¡fluoro-2-met¡lprop¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-et¡l-1H-p¡razol-3-carboxíl¡co [0236]

[0237] El com puesto del título se preparó como se describe para la s íntesis del Intermedio 69 utilizando (R*)-4-cloro-5-(4-(d ifluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2-m etilpropil)p iridin-3-il)-1-etil-1H -pirazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio 72) en lugar de (S*)-4-cloro-5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2-m etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo. Intermed¡o 74

(fi’*)-5-(4-(d¡fluorometox¡)-6-(3,3,3-tr¡fluoro-2-met¡lprop¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-et¡l-4-met¡l-1H-p¡razol-3-carbox¡lato de et¡lo [0238]

[0239] El com puesto del título se preparó como se describe para la s íntesis del Intermedio 70, usando (R*)-4-cloro-5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2-m etilpropil)pir'idin-3-il)-1 -etil-1 H -pirazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio 72) en lugar de (S*)-4-cloro-5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2-m etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo. Intermed¡o 75

Ác¡do (fi’*)-5-(4-(D¡fluorometox¡)-6-(3,3,3-tr¡fluoro-2-met¡lprop¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-et¡l-4-met¡l-1H-p¡razol-3-carboxíl¡co [0240]

[0241] El com puesto del título se preparó como se describe para la s íntesis del Intermedio 69 usando (R *)-5 -(4 -(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2-m etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-4-m etil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio 74) en lugar de (S*)-4-cloro-5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2-m etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo.

Intermedio 76

Ácido 4-cloro-5-(6-cloro-4-(difluorometoxi)piridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxílico

[0242]

[0243] El com puesto del título se preparó como descrito para la s ín tesis del Intermedio 69 utilizando 4-clo ro -5 -(6 -c lo ro -4-(d ifluorom etoxi)pirid in-3-il)-1-etil-1H -pirazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio 64) en su lugar de (S*)-4-clo ro -5-(4 -(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2-m etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo.

Intermedio 77

4-Cloro-5-(6-cloro-4-(difluorometoxi)piridin-3-il)-1-etil-W-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metilo)-1H-pirazol-3-carboxamida

[0244]

[0245] El com puesto del título se preparó como se describe para la s íntesis del Ejem plo 11 usando ácido 4-clo ro -5 -(6 -cloro-4-(difluo ro m eto xi)p irid in-3-il)-1-etil-1H -p irazol-3-carboxílico (Intermedio 76) y clorhidrato de ((1r,4r)-4-(m etilsulfonil)ciclohexil)m etanam ina (Intermedio 13 ) en lugar de ácido 4-cloro-5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dim etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-1 H -p irazo l-3-carbo xílico y clorhidrato de (1 r,4r)-4-(am inom etil)ciclohexano-1 -sulfonam ida.

Intermedio 78

4-Cloro-5-(6-cloro-4-(difluorometoxi)piridin-3-il)-1-etil-N-(((1s,4s)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexilo)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

[0246]

El com puesto del título se preparó como se describe para la s íntesis del Ejem plo 11 usando ácido 4 -clo ro -5 -(6 -c lo ro -4-(d ifluorom etoxi)p irid in-3-il)-1-etil-1H -p irazol-3-carboxílico (Intermedio 76) y clorhidrato de (1s,4 s)-1-(am in o m e til)-4 -(m etilsulfonil)ciclohexan-1-ol (Intermedio 9) en lugar de ácido 4-cloro-5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dim etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-1 H -pirazo l-3-carbo xílico y Clorhidrato de (1r,4r)-4 -(am inom etil)ciclohexano-1-sulfonam ida.

Intermedio 79

3-Bromo-4-isopropilpiridina

[0247]

[0248] S e añadió gota a gota B F 3 -O E t2 puro (8,9 g, 63 mmol) a una solución a 0 ° C de 3-brom opiridina (9,0 g, 57 mmol) en T H F (100 mL), y la m ezcla resultante se agitó a 0 ° C durante 15 min. A continuación, la solución se enfrió a -50 ° C y se añadió una solución de /'-PrMgCl L iC l (53 ml, 1,3 M en T H F , 69 mol). La m ezcla resultante se agitó a -50 ° C durante 30 min, luego se añadió cloranilo (28,0 g, 114 mmol) y la m ezcla resultante se dejó calentar a 0 ° C y se agitó durante 2 h. D esp ués de este tiempo, la m ezcla se dejó calentar a ta y se añadió una solución acuo sa de am oníaco al 25 % . La m ezcla se extrajo tres v e ce s con EtO Ac. Los extractos orgánicos se com binaron, se lavaron con salm uera, se secaron con anhidro N a2S O 4, filtrado y concentrado. El concentrado se purificó por crom atografía en gel de sílice (EtO A c al 0 ^ 20 % /é te r de petróleo) para proporcionar el com puesto del título como un aceite rojo.

Intermedio 80

1-et¡l-5-(4-¡soprop¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-pirazol-3-carbox¡lato de etilo

[0249]

[0250] Una m ezcla de 3-brom o-4-isopropilpiridina (3,5 g, 17 mmol, Intermedio 79), 1 -etil-5 -(4 ,4 ,5 ,5 -tetram etil-1,3 ,2 -dioxaborolan-2 -il) - 1 H -pirazol-3-carboxilato de etilo (5,66 g, 19 ,2 mmol, Intermedio 58), K2C O 3 (7 ,25 g, 52 ,5 mmol), 1,4 -dioxano (25 ml) y H2 O (5 ml) se rociaron con argón durante 5 min antes de Pd(f-Bu3P)2 (894 mg, 1,75 mmol) y la m ezcla resultante se burbujeó con argón durante otros 5 min. A continuación, la m ezcla se agitó a 100 ° C durante 16 h. D espués de este tiempo, la m ezcla se dejó enfriar a ta, se diluyó con agua y se extrajo tres v e ce s con EtO Ac. Los extractos orgánicos se com binaron, se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante crom atografía en gel de sílice (EtO A c al 5 ^ 50 % /é te r de petróleo) para proporcionar el com puesto del título como un aceite amarillo.

Intermed¡o 81

4-cloro-1-et¡l-5-(4-¡soprop¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-3-carbox¡lato de et¡lo

[0251]

[0252] El com puesto del título se preparó como se describe para la s ín tesis del Intermedio 61, usando 1-e t il-5 -(4 -isopropilpiridin-3-il)-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio 80) en lugar de 5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dim etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-1 H -pirazol-3-carboxilato de etilo.

Intermed¡o 82

1-óx¡do de 3-(4-cloro-3-(etox¡carbon¡l)-1-et¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-4-¡soprop¡lp¡r¡d¡na

[0253]

[0254] m C P B A sólido (3,8 g, 80 % p /p, 18 mol) a una solución a 0 ° C de 4-cloro-1 -et¡l-5-(4-¡soprop¡lpir¡d¡n-3-¡l)-1 H -pirazol-3-carboxilato de etilo (2,8 g, 8,7 mmol, Intermedio 81) en DCM (30 ml), y la m ezcla resultante se dejó calentar gradualm ente hasta ta agitada durante 16 h. P asado este tiempo, la reacción se vertió en una solución a cuo sa saturada de solución de N a H C Ü 3 y la m ezcla resultante se extrajo dos v e ce s con DCM . Los extractos orgánicos se com binaron, se lavaron con una solución acuo sa de N a2S 2O 3 , se secaron con N a2S Ü 4 anhidro, se filtraron y se concentraron para dar el producto crudo, que se purificó por crom atografía en gel de sílice (0—^ 10 % M eO H /D CM ) para proporcionar el compuesto del título como un sólido gris.

Intermedio 83

4-cloro-5-(6-cloro-4-¡soprop¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-1-et¡l-1H-pirazol-3-carbox¡lato de etilo

[0255]

[0256] 3 -(4 -c lo ro -3 -1-ó x id o de (etoxicarbo nil)-1-etil-1H -p irazol-5-il)-4-isopropilp irid ina (1,0 g, 3,0 mmol, Intermedio 82) y P O C l3 (30 g, 196 mmol) se agitaron a 110 ° C durante 19 h. D espués de este tiempo, la m ezcla de reacción se enfrió a 0 ° C y se inactivó mediante la adición gota a gota de N aO H acuoso 1 M (200 ml). La m ezcla resultante se extrajo con DCM . Los extractos orgánicos com binados se lavaron con salm uera, se secaron con N a2S O 4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante crom atografía en gel de sílice (EtO Ac al 5 — 20 % /é te r de petróleo). A continuación, el producto se volvió a purificar mediante crom atografía en gel de sílice (EtO A c al 2 — 25 % /é te r de petróleo) para proporcionar el com puesto del título como un aceite amarillo.

Intermed¡o 84

4-cloro-1-et¡l-5-(4-¡soprop¡l-6-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-d¡met¡lprop¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-3-carbox¡lato de et¡lo [0257]

[0258] S e calentó bromuro de litio (69 mg, 0,80 mmol) al vac ío a 140 ° C durante 14 h. La sal se ca se dejó enfriar antes de agregar DMI (0,4 ml) y T H F (0,3 ml), y la m ezcla se agitó a tem peratura ambiente hasta que se volvió hom ogénea. En un recipiente separado, se añadió 1,1,1-trifluo ro -3-yo d o -2,2-d im etilp ro p an o (0,048 mL, 0,33 mmol, Intermedio 45) a una suspensión de zinc R ie ke ® en T H F (0,43 mL, 0,05 g/ mL, 0 ,33 mmol) y la m ezcla se agitó a 65 ° C durante 30 min. D espués de este tiempo, la solución de LiBr y luego la suspensión de organocinc se agregaron secuencialm ente mediante transferencias de cánula a un recipiente que contenía 4-cloro-5-(6-clo ro -4-iso pro pilp irid in-3-il)-1 -etil-1 H -p irazo l-3-carboxilato de etilo (89 mg, 0 ,25 mmol, Intermedio 83) y P E P P S I-IP r (5 mg, 0,007 mmol), y la m ezcla resultante se agitó a 65 ° C durante 18 h. Luego se dejó enfriar la m ezcla de reacción antes de diluirla con EtO Ac y una solución acuo sa saturada de N H 4Cl. S e añadió agua para d isolver las sa le s en la ca p a acuo sa y se filtró la m ezcla. Las ca p as del filtrado se m ezclaron y luego se separaron. La cap a orgánica se lavó secuencialm ente con agua, se lavó con una solución acuo sa saturada de NH 4C l, se secó con M g SO 4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó mediante crom atografía en gel de sílice (EtO Ac al 10 — 40 % /h e x a n o s) para proporcionar el com puesto del título.

Intermedio 85

Ácido 4-cloro-1-etil-5-(4-isopropil-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-3-il)-1H-pirazol-3-carboxílico [0259]

[0260] El com puesto del título se preparó como se describe para la s ín tesis del Intermedio 69, usando 4 -c lo ro -1-e til-5 -(4 -isopropil-6-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2- dim etilpropil)piridin-3-il)-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio 84) en lugar de (S*)-4-cloro-5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2-m etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo.

Intermedio 86

3-Bromo-4-(difluorometil)piridina

[0261]

[0262] S e añadió D eoxo-Fluo r® (24,0 g, 108 mmol) a una solución a 0 ° C de 3-brom oisonicotinaldehído (5,0 g, 27 mmol) en DCM (50 ml), y la m ezcla de reacción se agitó a 0 ° C durante 2 h. P asad o este tiempo, se añadió una solución acuo sa saturada de N a H C Ü 3 y la m ezcla resultante se extrajo dos ve ce s con D CM . Los extractos orgánicos se com binaron, se lavaron con salm uera, se secaron con N a2S Ü 4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante crom atografía en gel de sílice (éter de petróleo al 5 ^ 20 % /E tO A c ) para proporcionar el com puesto del título como un aceite amarillo.

Intermedio 87

5-(4-(difluorometil)piridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo

[0263]

[0264] El com puesto del titulo se preparó como se describe para la s ín tesis del Intermedio 80, usando 3-brom o-4-(difluorometil)piridina (Intermedio 86 ) en lugar de 3-brom o-4-isopropilpiridina.

Intermedio 88

4-cloro-5-(4-(difluorometil)piridin-3-il)-1-etil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo

[0265]

[0266] El com puesto del título se preparó como se describe para la s íntesis del Intermedio 61, usando 5-(4 -(p irazo l-3 carboxilato de etilo (Intermedio 87) en lugar de 5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dim etilpropil)piridin-3-il)-1-etil-1 H-pirazol-3-carboxilato

Intermedio 89

3-(4-Cloro-3-(etoxicarbonilo)-1-óx¡do de 1-etil-1H-pirazol-5-il)-4-(difluorometil)piridina

[0267]

[0268] El com puesto del título se preparó como se describe para la s íntesis del Intermedio 82, usando 4 -clo ro -5 -(4 -(d ifluorom etil)p irid in-3-il)-1-etil-1H -pirazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio 88 ) en lugar de 4 -c lo ro -1-e til-5 -(4 -isopropilpiridin-3-il)-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo.

Intermedio 90

4-cloro-5-(6-cloro-4-(difluorometil)piridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo

[0269]

[0270] El com puesto del título se preparó como se describe para la s íntesis del Intermedio 83, usando 1-ó xido de 3 -(4 -cloro-3-(etoxicarbonil)-1-etil-1H -pirazol-5-il)-4-(d ifluorom etil)p irid ina (Int intermedio 89) en lugar de 1 -óxido de 3-(4-cloro -3-(etoxicarbo nil)-1-etil-1 H-pirazol-5-il)-4-isopropilp iridina.

Intermedio 91

4-cloro-5-(4-(difluorometil)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo [0271]

[0272] El com puesto del título se preparó como se describe para la s íntesis del Intermedio 84, usando 4-cloro-5-(6-clo ro -4-(difluorom etil)pirid in-3-il)-1-etil-1H -p irazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio 90) en lugar de 4 -clo ro -5 -(6 -c lo ro -4-isopropilpiridin-3-il)-1 -etil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo.

Intermedio 92

Ácido 4-cloro-5-(4-(difluorometil)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxílico

[0273]

[0274] El com puesto del título se preparó como se describe para la s íntesis del Intermedio 69, usando etilo 4 -clo ro -5 -(4 -(d ifluorom etil)-6 -(3,3,3-trifluoro-2,2-d im etilpropil)p irid in-3-il)-1-etil-1H -pirazol-3-carboxilato (Intermedio 91) en lugar de (S*)-4-cloro-5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2-m etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo.

Intermedio 93

5-(4-(d¡fluoromet¡l)-6-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-d¡met¡lprop¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-et¡l-4-met¡l-1H-p¡razol-3-carbox¡lato de etilo [0275]

[0276] El com puesto del título se preparó como se describe para la s íntesis del Intermedio 70, usando 4 -clo ro -5 -(4 -(difluorom etil)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dim etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio 91) en lugar de (S*)-4-cloro-5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2-m etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo. Intermed¡o 94

Ác¡do 5-(4-(D¡fluoromet¡l)-6-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-d¡met¡lprop¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-et¡l-4-met¡l-1H-p¡razol-3-carboxíl¡co [0277]

[0278] El com puesto del título se preparó como se describe para la s ín tesis del Intermedio 69, usando 5-(4-(difluorom etil)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-d im etilpropil)p irid in -3-il)-1-etil-4 -m etil-1H -p irazo l-3-carboxilato de etilo (Intermedio 93) en lugar de (S*)-4-cloro-5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2-m etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo.

Intermed¡o 95

3-Bromo-4-(d¡fluorometox¡)p¡r¡d¡na

[0279]

[0280] 3-Brom opiridin-4-ol (10 g, 57 mmol), clorodifluoroacetato de sodio (9,64 g, 63,2 mmol) y C s 2C O 3 (28,1 g, 86,2 mmol) se diluyeron con DM F (120 mL) y H2O (1,0 mL), y la m ezcla resultante se agitó a 100 ° C durante 1 h. Después, la m ezcla se dejó enfriar a ta y se concentró. El concentrado se disolvió en agua y se extrajo dos v e ce s con éter de petróleo. Los extractos orgánicos se com binaron, se lavaron con salm uera, se secaron sobre M gSO 4 anhidro, se filtraron y se concentraron para dar el producto del título como un aceite incoloro.

Interm edio 96

1-Met¡l-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborlan-2-¡l)-1H-p¡razol-3-carbox¡lato de etilo

[0281]

[0282] El com puesto del titulo se preparo como se describe para la s ín tesis del Intermedio 58, utilizando yodometano en lugar de yodoetano.

Intermed¡o 97

5-(4-(d¡fluorometox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-3-carbox¡lato de et¡lo

[0283]

[0284] El com puesto del título se preparó como se describe para la s íntesis del Intermedio 80, usando 3-brom o-4-(difluorometoxi)piridina (Intermedio 95) y 1-m e til-5 -(4 ,4 ,5 ,5 -te tram et¡l-1,3 ,2-d ¡o x ab o rlan-2-il)-1H -p ¡razo l-3 -carb o x¡lato de etilo (Intermedio 96) en lugar de 5-brom o-2-cloro-4-(difluorom etoxi)piridina y 1-etil-5 -(4 ,4 ,5 ,5 -te tram etil-1,3 ,2-d io xab o rlan-2 -il)-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo.

Intermed¡o 98

4-cloro-5-(4-(d¡fluorometox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-3-carbox¡lato de et¡lo

[0285]

[0286] El com puesto del título se preparó como se describe para la s íntesis del Intermedio 61, usando 5 -(4 -(d ifluorom etoxi)pirid in-3-il)-1-m etil-1H -pirazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio 97) en lugar de 5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dim etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-1 H -pirazol-3-carboxilato de etilo.

Intermed¡o 99

1-Óx¡do de 3-(4-cloro-3-(etox¡carbon¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-4-(d¡fluorometox¡)p¡r¡d¡na

[0287]

[0288] El compuesto del título se preparó como descrito para la síntesis del Intermedio 82, usando 4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)piridin-3-il)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio 98) en lugar de 4-cloro-1-etil-5-(4-isopropilpiridin-3-il)-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo.

Intermedio 100

4-cloro-5-(6-cloro-4-(d¡fluorometox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-3-carbox¡lato de etilo

[0289]

[0290] El com puesto del título se preparó como descrito para la s íntesis del Intermedio 83, usando 1-ó xido de 3-(4-cloro -3 - (etoxicarbonil)-1-m etil-1H -pirazol-5-il)-4-(difluorom etoxi)piridina (Intermedio 99) en lugar de 1-ó xido de 3 -(4 -clo ro -3 -(etoxicarbonil)-1 -etil-1 H -pirazol-5-il)-4-isopropilp irid ina.

Intermed¡o 101

4- Cloro-5-(4-(d¡fluorometox¡)-6-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-d¡met¡lprop¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-3-carbox¡lato de et¡lo

[0291]

[0292] El com puesto del título se preparó como se describe para la s ín tesis del Intermedio 68 , usando 4-cloro-5-(6-clo ro -4 -(d ifluorom etoxi)pirid in-3-il)-1-m etil-1H -pirazo l-3-carbo xilato de etilo (Intermedio 100) y 1,1,1-tr iflu o ro -3 -y o d o -2 ,2 -dimetilpropano (Intermedio 45) en lugar de 4-cloro-5-(6-clo ro )-4 -(difluoro m etoxi)p irid in-3-il)-1-etil-1H -p irazol-3-carboxilato de etilo y (R *)-1 , 1,1-trifluoro-3-yodo-2-m etilpropano.

Intermed¡o 102

Ác¡do 4-cloro-5-(4-(d¡fluorometox¡)-6-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-d¡met¡lprop¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-3-carboxíl¡co [0293]

[0294] El com puesto del título se preparó como se describe para la s íntesis del Intermedio 69, usando 4 -clo ro -5 -(4 -(d ifluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-d im etilpropil)p irid in-3-il)-1-m etil-1H -pirazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio 101 ) en lugar de (S*)-4-cloro-5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2-m etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-1 H -pirazol-3-carboxilato de etilo.

Intermed¡o 103

5-(4-(d¡fluorometox¡)-6-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-d¡met¡lprop¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1,4-d¡met¡l-1 H-p¡razol-3-carbox¡lato de et¡lo [0295]

[0296] El com puesto del título se preparó como se describe para la s íntesis del Intermedio 70, utilizando 4 -clo ro -5 -(4 -(d ifluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-d im etilpropil)p irid in-3-il)-1-m etil-1H -pirazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio 101 ) en lugar de (S*)-4-cloro-5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2-m etilpropil)piridin-3-il)-1-etil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo.

Intermedio 104

Ácido 5-(4-(difluorometoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-3-il)-1,4-dimetil-1H-pirazol-3-carboxílico [0297]

[0298] El com puesto del título se preparó como se describe para la s íntesis del Intermedio 69, usando 5 -(4 -(d ifluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dim etilpropil)piridina-3-il)-1,4-dim etil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio 103) en lugar de (S*)-4-cloro-5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2-m etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-1 H -pirazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio ⁶⁸ ).

Intermedio 105

4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-(4,4,4-trifluorobutil)piridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo

[0299]

[0300] 4-cloro-5-(6-cloro-4-(d ifluorom etoxi)p irid in-3-il)-1-etil-1H -pirazo l-3-carbo xilato de etilo (979 mg, 2,58 mmol, Intermedio 64), K2C O 3 (783 mg, 5 ,67 mmol) y P d (dppf)CL-D CM (168 mg, 0,206 mmol) se com binaron en un recipiente, y el recipiente se evacuó y se rellenó con nitrógeno tres veces. Luego se añadió una solución de 9-(4,4,4-trifluorobutil)-9-borabiciclo[3.3.1]nonano (10 ,3 mL, 0,5 M en T H F , 5 ,2 mmol, Intermedio 53) y DM F (3 mL) y la m ezcla resultante se agitó a 65 ° C durante 18 h. P asado este tiempo, la m ezcla se dejó enfriar y luego se diluyó con EtO Ac y agua. La s ca p a s se separaron y la cap a orgánica se lavó con agua, se lavó con salm uera, se secó con M gSO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó mediante crom atografía en gel de sílice (EtO Ac al 20 ^ 40 % /h e x a n o s) para proporcionar el com puesto del título.

Intermedio 106

Ácido 4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-(4,4,4-trifluorobutil)piridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxílico

[0301]

[0302] El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Intermedio 69 utilizando 4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-(4,4,4-trifluorobutil)piridin-3-il)-1 -etilo-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio 105) en lugar de (S*)-4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropilo)piridin-3-il)-1 -etil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo.

Intermedio 107

5-(4-(d¡fluorometox¡)-6-(4,4,4-tr¡fluorobut¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-et¡l-4-met¡l-1H-p¡razol-3-carbox¡lato de etilo

[0303]

[0304] El com puesto del título se preparó como se describe para la s íntesis del Intermedio 70, usando 4 -clo ro -5 -(4 -(difluorom etoxi)-6-(4,4,4-trifluorobutil)piridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio 105) en lugar de (S *)-4-cloro-5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2)-m etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil- 1 H -pirazol-3-carboxilato de etilo.

Intermed¡o 108

Ác¡do 5-(4-(d¡fluorometox¡)-6-(4,4,4-tr¡fluorobut¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-et¡l-4-met¡l-1H-p¡razol-3-carboxíl¡co

[0305]

[0306] El com puesto del título se preparó como se describe para la s íntesis del Intermedio 69, utilizando 5-(4 -(difluorom etoxi)-6-(4,4,4-trifluorobutil)piridin-3-il)-1-etil-4-m etil-1H -pirazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio 107) en lugar de (S*)-4-cloro-5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2- m etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo. Intermed¡o 109

Ác¡do 4-cloro-1-et¡l-5-(4-metox¡-6-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-d¡met¡lpropox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-3-carboxíl¡co [0307]

[0308] A 3,3,3-trifluoro-2,2-d im etilpro pan-1-o l (93 mg, 0,58 mmol, intermedio 44) en DMA (1,0 ml) se le añadió N aH (22 mg, dispersión al 60 % en aceite mineral, 0,55 mmol) y la m ezcla de reacción se agitó a tem peratura ambiente durante 30 min. A continuación, se añadió 4 -clo ro -5 -(6 -c lo ro -4-m eto xip irid in -3 -il)-1-etil-1H -p irazo l-3 -carb o xilato de etilo (100 mg, 0,291 mmol, Intermedio 137 ) en DMA (1,0 ml). se añadió y la reacción se agitó durante 30 min. A continuación, la reacción se calentó a 40 ° C durante 72 h. D espués de este tiempo, la reacción se repartió entre EtO Ac y solución acuo sa saturada de N H 4C L La ca p a orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante crom atografía en gel de sílice (0—^ 10 % , M eO H /D CM ) para proporcionar el com puesto del título.

Intermed¡o 110

4-cloro-5-(6-(3,3-d¡fluoro-2,2-d¡met¡lprop¡l)-4-(d¡fluorometox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-et¡l-1H-p¡razol-3-carbox¡lato de et¡lo

[0309]

[0310] El com puesto del título se preparó como se describe para la s ín tesis del Intermedio 84, usando 4-cloro-5-(6-clo ro -4-(difluorometoxi)piridin-3-M)-1 -etil-1 H -pirazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio 64) y 1,1-d if lu o ro -3 -y o d o -2 ,2 -dimetilpropano (Intermedio 47) en lugar de 4 -c lo ro -5 -(6 -c lo ro -4-iso p ro p ilp irid in -3 -il)-1-etil-1H -p irazo l-3 -carb o xilato de etilo y 1, 1, 1 -trifluoro-3-yodo-2,2-dim etilpropano.

Intermedio 111

Ácido 4-cloro-5-(6-(3,3-difluoro-2,2-dimetilpropil)-4-(difluorometoxi)piridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxílico [0311]

[0312] El com puesto del título se preparó como se describe para la s íntesis del Intermedio 69 utilizando 4 -c lo ro -5 -(6 -(3 ,3 -difluoro-2,2-d im etilpropil)-4-(d ifluorom etoxi)pirid ina-3-il)-1-etil-1H -pirazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio 110 ) en lugar de (S)-4-cloro-5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2-m etilpropil)p irid in-3-il)-1-etil-1 H -pirazol-3-carboxilato de etilo. Intermedio 112

5-(6-(3,3-difluoro-2,2-dimetilpropil)-4-(difluorometoxi)piridin-3-il)-1-etil-4-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo [0313]

[0314] El com puesto del título se preparó como se describe para la s íntesis del Intermedio 70, usando 4 -c lo ro -5 -(6 -(3 ,3 -difluoro-2,2-dim etilpropil)-4-(difluorom etoxi)piridin-3-il)-1 -etil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio 110 ) en lugar de (S*)-4-cloro-5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2-m etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo.

Intermedio 113

Ácido 5-(6-(3,3-difluoro-2,2-dimetilpropil)-4-(difluorometoxi)piridin-3-il)-1-etil-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico [0315]

[0316] El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Intermedio 69, usando 5-(6-(3,3-difluoro-2,2-dimetilpropil)-4-(difluorometoxi)piridin-3-il)-1-etil-4-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio 112) en lugar de (S)-4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo.

Intermedio 114

3-Bromo-2-(difluorometoxi)piridina

[0317]

[0318] A 3-brom opiridin-2-ol (30,0 g, 172 mmol) y N a2C O 3 (36,6 g, 345 mmol) en M eCN (180 mL) a 0 ° C se añadió gota a gota ácido 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acético (18,0 ml, 174 mmol). La m ezcla resultante se agitó durante 15 h con calentam iento gradual hasta ta antes de verter en salm uera (50 ml) y extraer con DCM (100 ml x 3). Los extractos orgánicos com binados se secaron sobre Na²S O ⁴ anhidro, se filtraron y concentraron para dar el producto bruto, que se purificó por crom atografía en gel de sílice (0—^ 10 % EtO Ac/éter de petróleo) para dar el com puesto del título como un aceite incoloro.

Intermedio 115

5-(2-(difluorometoxi)piridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo

[0319]

[0320] El com puesto del titulo se preparó como se describe para la s ín tesis del Intermedio 80, usando 3-b ro m o -2-(difluorometoxi)piridina (Intermedio 114 ) en lugar de 3-brom o-4-isopropilpiridina.

Intermedio 116

4-cloro-5-(2-(difluorometoxi)piridin-3-il)-1-etil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo

[0321]

[0322] El com puesto del título se preparó como se describe para la s ín tesis del Intermedio 61, usando 5 -(2 -(d ifluorom etoxi)pirid in-3-il)-1-etil-1H -pirazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio 115 ) en lugar de 5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dim etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-1 H -pirazol-3-carboxilato de etilo.

Intermedio 117

1-Óxido de 3-(4-cloro-3-(etoxicarbonil)-1-etil-1H-pirazol-5-il)-2-(difluorometoxi)piridina

[0323]

[0324] Peróxido de hidrógeno (17 ,4 ml, 30 % p/p, 173 mmol) gota a gota a anhídrido trifluoroacético (65,2 ml, 463 mmol) a 0 °C , y la m ezcla resultante se agitó y se dejó calentar hasta ta gradualm ente durante 4 h. La m ezcla resultante se añadió gota a gota a una solución de 4-cloro-5-(2-(difluorom etoxi)piridin-3-il)-1 -etil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo (10 g, 29 mmol, intermedio 116 ) en D C E (85 ml). La m ezcla resultante se agitó a temperatura am biente durante 1 h y luego se calentó a 80 ° C durante 15 h antes de verterla en una solución acuo sa de Na2S O 3 1,0 M (300 ml). La m ezcla resultante se agitó a ta durante 15 min antes de ajustar su pH a pH 9 usando K2C O 3. La m ezcla se extrajo tres ve ce s con DCM y los extractos orgánicos se com binaron, se lavaron con salm uera, se secaron con Na2S O 4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante H P L C preparativa (Phenom enex Synergi M ax-R P , 20 ^ 55 % C H 3C N /H 2O, 0 ,2 % ácido fórmico) para proporcionar el com puesto del título.

Intermedio 118

4-Cloro-5-(6-cloro-2-(d¡fluorometox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-et¡l-1H-p¡razol-3-carbox¡lato de etilo

[0325]

[0326] El com puesto del título se preparó como descrito para la s íntesis del Intermedio 83, usando 1-ó xido de 3-(4-cloro -3-(etoxicarbo nil)-1-etil-1H -pirazol-5-il)-2-(d ifluo ro m eto xi)pirid ina (Intermedio 117 ) en lugar del 1-ó xido de 3 -(4 -clo ro -3 -(etoxicarbonil)-1 -etil-1 H-pirazol-5-il)-4-isopropilp iridina.

Intermed¡o 119

4-Cloro-5-(2-(d¡fluorometox¡)-6-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-d¡met¡lprop¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-et¡l-1H-p¡razol-3-carbox¡lato de et¡lo [0327]

[0328] El com puesto del título se preparó como se describe para la s ín tesis del Intermedio 84, usando 4-cloro-5-(6-clo ro -2-(d ifluo ro m eto xi)pirid in-3-il)-1-etilo -1H -pirazo l-3-carbo xilato de etilo (Intermedio 118 ) en lugar de 4 -clo ro -5 -(6 -c lo ro -4-isopropilpiridin-3-il)-1 -etil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo.

Intermed¡o 120

Ác¡do 4-cloro-5-(2-(d¡fluorometox¡)-6-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-d¡met¡lprop¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-et¡l-1H-p¡razol-3-carboxíl¡co [0329]

[0330] El com puesto del título se preparó como se describe para la s íntesis del Intermedio 69, usando 4 -c lo ro -5 -(2 -(d ifluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-d im etilpropil)p irid in-3-il)-1-etil-1H -pirazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio 119 ) en lugar de (S*M -cloro-5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2-m etilpropil)p irid in-3-il)-1 -etil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo.

Intermed¡o 121

5-(2-(d¡fluorometox¡)-6-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-d¡met¡lprop¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-et¡l-4-met¡l-1H-p¡razol-3-carbox¡lato de et¡lo

[0331]

[0332] El com puesto del título se preparó como se describe para la s íntesis del Intermedio 70, usando 4 -c lo ro -5 -(2 -(d ifluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-d im etilpropil)p irid in-3-il)-1-etil-1H -pirazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio 119 ) en lugar de (S*)-4-clo ro -5-(4 -(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2-m etilpropil)p irid in-3-il)-1-etil-1H -pirazol-3-carboxilato de etilo.

Intermedio 122

Ácido 5-(2-(Difluorometoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-3-il)-1-etil-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico [0333]

[0334] El com puesto del título se preparó como se describe para la s íntesis del Intermedio 69 usando 5-(2-(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-d im etilpropil)p irid in -3-il)-1-etil-4 -m etil-1H -p irazo l-3-carboxilato de etilo (Intermedio 121 ) en lugar de (S*)-4-cloro-5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2-m etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-1 H -pirazol-3-carboxilato de etilo.

Intermedio 123

5-Bromo-3-metoxipicolinonitrilo

[0335]

[0336] S e añadió sodio (5,80 g, 252 mmol) a 0 ° C M eOH (500 ml) en porciones. La solución resultante (NaOM e 0,5 M en M eOH) se añadió a una solución a temperatura ambiente de 5-brom o-3-nitropicolinonitrilo (50,0 g, 219 mmol) en M eOH (500 ml) y la m ezcla resultante se calentó a temperatura de reflujo durante 1,5 h. D espués de este tiempo, la m ezcla se dejó enfriar a ta y luego se concentró. El residuo se purificó mediante crom atografía en gel de sílice (EtO Ac al 10 ^ 25 % /é te r de petróleo) para proporcionar el com puesto del título como un sólido de color amarillo claro.

Intermedio 124

1-(5-Bromo-3-metoxipiridin-2-il)etano-1-ona

[0337]

[0338] S e añadió una solución de M eM gBr (40,0 ml, 3,0 M en Et2O, 120 mmol) a un solución a 0 ° C de 5-brom o-3-metoxipicolinonitrilo (23,5 g, 110 mmol, Intermedio 123 ) en T H F (500 ml) y la m ezcla se agitó a 0 ° C durante 30 min y luego a ta durante 1 h. A continuación, la m ezcla se añadió a una solución acuo sa saturada de ácido cítrico (150 ml) y se extrajo cinco ve ce s con EtOAc. Los extractos se com binaron, se secaron con Na2S O 4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El concentrado se purificó mediante crom atografía en gel de sílice (EtO A c al 6 % /é te r de petróleo) para proporcionar el com puesto del título como un sólido amarillo.

Intermedio 125

4-(5-bromo-3-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)-2,4-dioxobutanoato de etilo

[0339]

[0340] S e añadió gota a gota una solución de LiH M D S (60 ml, 1 M en T H F , 60 mmol). a una solución de la técnica de 1 -(5-brom o -3-m etoxipirid in-2-il)etano-1-ona (10 ,0 g, 43,5 mmol Intermedio 124 ) en T H F (120 ml), y la m ezcla resultante se agitó durante 30 min. P asado este tiempo, se añadió una solución de oxalato de dietilo (7,7 g, 53 mmol) en T H F y la m ezcla de reacción se agitó durante 2 h. A continuación, la m ezcla se diluyó con agua y se extrajo tres v e ce s con EtO Ac. Los extractos se com binaron, se secaron con N a2S O 4 anhidro, se filtraron y se concentraron para dar el com puesto del título.

Intermedio 126

5-(5-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo

[0341]

[0342] Una m ezcla de 4-(5-brom o-3-m etoxipirid in-2-il)-2,4-dioxobutanoato (10 g, 30 mmol Intermedio 125 ), oxalato de etilhidrazina (6,9 g, 46 mmol) y EtO H (500 ml) se agitó a 80 ° C durante 4 h. La m ezcla se vertió en una solución acuo sa saturada de N a H C O 3 y se extrajo tres v e ce s con EtO Ac. Los extractos orgánicos se com binaron, se secaron con Na2S O 4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó por crom atografía en gel de sílice (EtO A c al 10 ^ 30 % /é te r de petróleo) para proporcionar el com puesto del título.

Intermedio 127

5-(5-bromo-3-hidroxipiridin-2-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo

[0343]

[0344] S e añadió yoduro de trimetilsililo (1,4 ml, 9,9 mmol) a una solución de 5 -(5 -b ro m o -3 -m e to x ip irid in -2 -il)-1-e til-1H -pirazol-3-carboxilato de etilo (1,2 g, 3,4 mmol, Intermedio 126 ) en M eCN (15 ml), y la solución se calentó a 100 ° C por irradiación de m icroondas durante 1 h. D espués de este tiempo, la m ezcla se dejó enfriar a ta, se agregó TM SI adicional (1,2 ml, 8,4 mmol) y luego la m ezcla se calentó a 100 ° C durante 1 h adicional. D espués de este tiempo, la m ezcla se dejó enfriar a ta, se añadió TM SI adicional (1,2 ml, 8,4 mmol) y luego la m ezcla se calentó a 100 ° C durante 2 h m ás. Después, la m ezcla se dejó enfriar y se com binó con m ezclas de reacción adicionales preparadas de la m ism a m anera (6,0 g, 77 mmol del Intermedio 126 usado en total). S e añadieron metanol (150 ml) y H C l acuoso al 37 % ⁽⁶ ml), y la m ezcla resultante se calentó a 70 ° C durante 20 h. Luego se dejó enfriar la m ezcla y luego se concentró para dar el producto bruto, que se purificó por H P L C preparativa (Phenom enex Synergi M ax-R P, 40 ^ 90 % M eC N /H 2O, 0 ,05 % N H 4OH) para proporcionar el compuesto del título.

Intermedio 128

5-(5-bromo-3-(d¡fluorometox¡)p¡r¡d¡n-2-il)-1-et¡l-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo

[0345]

[0346] Una solución de 5-(5-bromo-3-hidroxipiridin-2-il)-1 -etil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo (1,0 g, 2,9 mmol, Intermedio 127), ² -cloro-² ,² -difluoroacetato de sodio (896 mg, 5,88 mmol) y se calentó K²CO³ (4,06 g, 29,4 mmol) en d Mf (15 ml) a 100 °C durante 3 h. A continuación, la mezcla de reacción se dejó enfriar, se concentró, se trituró con EtOAc (50 ml) y se filtró. El filtrado se concentró y este concentrado se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 10—^ 100 %/éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro.

Intermedio 129

5-(5-bromo-3-(difluorometoxi)piridin-2-il)-4-cloro-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo

[0347]

[0348] Dicloruro de sulfurilo (899 mg, ^{6 , 66} mmol) se añadió gota a gota a una solución a 0 °C de 5-(5-bromo-3-(pirazol-3-carboxilato) de etilo (1,3 g, 3,3 mmol, intermedio 128) en DCM (10 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Luego, la mezcla se diluyó con DCM (50 ml), se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO³ , se lavó con salmuera, se secó con Na²SO⁴ anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 10—50 %/éter de petróleo) para producir el compuesto del título como un sólido incoloro. Intermedio 130

2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato

[0349]

[0350] Se añadió 1,2-dibromoetano (23 uL, 0,31 mmol) a una suspensión de zinc (160 mg, 2,45 mmol) en THF (20 ml) y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante ¹⁰ min antes se dejó enfriar a ta. Las soluciones TMSCl (0,036 mL, 0,28 mmol) en THF (5 mL) y 1,1,1-trifluoro-3-yodo-2,2-dimetilpropano (522 mg, 2,07 mmol, Intermedio 45) en THF (5 mL) se luego se agregaron en secuencia durante un período de 30 min y la mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h. Pasado este tiempo, Pd(f-Bu³P)² (136 mg, 0,266 mmol) y una solución de 5-(5-bromo-3-(difluorometoxi)piridin-2-il)-4-cloro-1-etil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo (800 mg, 1^{, 88} mmol (Intermedio 129) en THF (20 ml) se añadieron y la mezcla resultante se agitó a 65 °C durante 16 h. Después de este tiempo, la mezcla se dejó enfriar a ta, se pasó a través de una almohadilla de gel de sílice y luego se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Phenomenex Gemini, 60—90 % MeCN/H² O, 0,05 % NH⁴OH) para producir el compuesto del título.

Intermedio 131

Ácido 4-cloro-5-(3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxílico [0351]

[0352] El com puesto del título se preparó como se describe para la s íntesis del Intermedio 69 usando 4 -c lo ro -5 -(3 -(d ifluorom etoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-d im etilpropil)p irid in-2-il)-1-etil-1H -pirazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio 130 ) en lugar de (S*)-4-clo ro -5-(4 -(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2-m etilpropil)p irid in-3-il)-1-etil-1H -pirazol-3-carboxilato de etilo.

Intermedio 132

Ácido 6-cloro-4-metoxinicotínico

[0353]

[0354] S e añadió N aO H acuoso (200 ml, 1,0 N, 200 mmol) a una solución de 6-cloro-4-m etoxinicotinato de metilo (20 g, 99 mmol) en 1,4 -d ioxano (250 ml). La m ezcla se agitó a ta durante 2 h. P asado este tiempo, la m ezcla se concentró y luego se diluyó con agua. El pH de la m ezcla se ajustó a pH 2 con una solución a cuo sa de H C l 1 N y luego la m ezcla se extrajo dos ve ce s con EtOAc. La s ca p as orgánicas se com binaron, se secaron con M gSO 4 anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el com puesto del título.

Intermedio 133

6-cloro-W,4-dimetoxi-W-metilnicotinamida

[0355]

[0356] S e añadió trietilamina (7,0 ml, 51 mmol) a una suspensió n de ácido 6-cloro-4-m etoxinicotínico (2 ,615 g, 13 ,94 mmol, Intermedio 132 ) en M eCN (93 mL). S e añadieron clorhidrato de W-(3-dimetilaminopropil)-W’-etilcarbodiim ida (3,74 g, 19 ,5 mmol), HOBt (2,64 g, 19 ,5 mmol) y clorhidrato d e W ,0-dim etilhidroxilam ina (2,05 g, 21,0 mmol) y la m ezcla resultante la m ezcla se agitó a temperatura am biente durante 3 d ías. P asado este tiempo, la m ezcla se concentró y el residuo se disolvió en EtO A c y agua. Las ca p as se m ezclaron y separaron y la ca p a a cuo sa se extrajo cinco ve ce s con EtO Ac. La s ca p as orgánicas se com binaron, se secaron con M gSO 4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante crom atografía en gel de sílice (EtO A c al 0 ^ 20 % /h e x a n o s) para proporcionar el com puesto del título.

Intermedio 134

1-(6-cloro-4-metoxipiridin-3-il)etano-1-ona

[0357]

[0358] S e añadió cloruro de m etilm agnesio (17 ml, 3,0 M en T H F , 51 mmol) a una solución a 0 ° C de 6-cloro-N ,4-dim etoxi-N-m etilnicotinam ida (8 , 88 g, 38,5 mmol, Intermedio 133 ) en T H F (150 ml) y la m ezcla resultante se agitó a 0 ° C durante 3 h antes de dejar que se calentara gradualm ente hasta a lcan zar la temperatura ambiente, la reacción se sum ergió en un baño de hielo y se inactivó con una solución acuo sa saturada de N H 4C L A continuación, la m ezcla se diluyó con agua y EtO Ac. Las ca p as se separaron y la ca p a a cu o sa se extrajo cinco v e ce s con EtO Ac. La s ca p a s orgánicas se com binaron, se secaron con M gSO 4 anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el com puesto del título.

Intermedio 135

4-(6-cloro-4-metoxip¡r¡d¡n-3-¡l)-2,4-d¡oxobutanoato de etilo

[0359]

[0360] Una solución de 1 -(6-cloro-4-m etoxipiridin-3-il)etano-1 -o na (6,84 g, 36,8 mmol, Intermedio 134 ) en T H F (37 mL) se añadió a una solución a -78 °C de L iH M D S (46 mL, 1,0 M en T H F , 46 mmol) en T H F (145 mL) y la solución resultante se agitó durante 30 min. A continuación, se añadió lentamente oxalato de dietilo (6,2 ml, 46 mmol) y, d esp ués de 10 min de agitación a -78 °C , la m ezcla de reacción se dejó calentar a ta durante 3 h. A continuación, la m ezcla se inactivó con una solución acuo sa saturada de N H 4Cl. La s ca p as se separaron y la ca p a acuo sa se extrajo con EtO Ac. La s ca p as orgánicas se com binaron, se lavaron con salm uera, se secaron con M gSO 4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se trituró con éter, se filtró y se secó por aspiración para proporcionar el com puesto del título.

Intermed¡o 136

5-(6-cloro-4-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-et¡l-1 H-p¡razol-3-carbox¡lato de et¡lo

[0361]

[0362] 4-(6-cloro-4-m etoxipiridin-3-il)-2,4-dioxobutanoato de etilo (8,81 g, 30,8 mmol, Intermedio 135 ), oxalato de etilhidrazina (5,26 g, 35,0 mmol) y A cO H (100 ml) se com binaron y se agitaron a 100 ° C durante 2 h. D espués de este tiempo, la m ezcla se dejó enfriar a ta y luego se concentró. El residuo se diluyó con agua y la m ezcla se enfrió en un baño de hielo. S e añadió una solución acuo sa de N aO H 6 M para neutralizar el pH de la m ezcla y luego se añadió EtO Ac. Las ca p a s se m ezclaron y separaron y la ca p a acuo sa se extrajo con EtO Ac. Las ca p as orgánicas se com binaron, se lavaron con salm uera, se secaron con M gSO 4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por crom atografía en gel de sílice (EtO A c al 0 ^ 50 % /h e x a n o s) para proporcionar el com puesto del título.

Intermed¡o 137

4-cloro-5-(6-cloro-4-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-et¡l-1 H-p¡razol-3-carbox¡lato de et¡lo

[0363]

[0364] Dicloruro de sulfurilo (0,8 ml, 10 mmol) se añadió a una solución de 5-(6 -cloro-4-m etoxipirid in-3-il)-1 -etil-1 H -pirazol-3-carboxilato de etilo (2,0 g, 6,5 mmol, Intermedio 136 ) en DCM (30 ml) y la m ezcla resultante se agitó a temperatura am biente durante la noche. D esp ués de este tiempo, la reacción se inactivó con una solución a cuo sa saturada de N a H C O 3. La s ca p as se separaron y la ca p a acuo sa se extrajo con EtO Ac. Las ca p a s orgánicas se com binaron, se secaron con M gSO 4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por crom atografía en gel de sílice (EtO A c al 0 ^ 40 % /h e x a n o s) para proporcionar el com puesto del título.

Intermedio 138

5-Bromo-2-cloro-4-etilp¡r¡d¡na

[0365]

[0366] S e añadió gota a gota una solución de 5-brom o-2-cloropiridina (50 g, 260 mmol) y T H F anhidro (500 ml) a una solución de -70 ° C de LD A (137 ml, 2,0 M en hexanos, 274 mmol) y T H F (100 ml), y la m ezcla resultante se agitó a -70 ° C durante 5 h. Luego se añadió yodoetano (23 ml, 286 mmol) y la m ezcla de reacción se dejó calentar gradualm ente hasta ta durante 2 h. La reacción se inactivó con una solución a cuo sa saturada de N H 4C l y se extrajo tres v e ce s con EtO Ac. Las ca p as orgánicas se com binaron, se lavaron con salm uera, se secaron con N a2S O 4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante H P L C preparativa (Phenom enex Synergi M ax-R P, 50 ^ 100 % M eCN /agua, 0,1 % A T F ). Las fracciones del producto se com binaron y concentraron. El residuo se disolvió en agua (50 mL) y el pH de la solución resultante se ajustó a pH 8 con bicarbonato de sodio sólido. La m ezcla se extrajo tres ve ce s con DCM y las ca p a s o rgánicas se com binaron, se secaron con N a2S O 4 anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el com puesto del título.

Intermedio 139

5-(6-Cloro-4-etilpiridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo

[0367]

[0368] El com puesto del título se preparó como se describe para la s íntesis del Intermedio 59, usando 5-brom o-2-cloro-4-etilpiridina (Intermedio 138 ) en lugar de 5-brom o-2-cloro-4-(difluorom etoxi)piridina y Pd(dtbpf)Cl2 en lugar de Pd2 (dba)a/P(t-Bu)3 -H B F 4.

Intermedio 140

4-Cloro-5-(6-cloro-4-etilpiridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo

[0369]

[0370] El com puesto del título se preparó como se describe para el s íntesis del Intermedio 61, utilizando 5 -(6 -cloro-4-et¡lp ¡r¡d¡n -3-¡l)-1-etil-1H -p ¡razo l-3-carbox¡lato de etilo (Intermedio 139) en lugar de 5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dim etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo.

Intermedio 141

4-Cloro-1-et¡l-5-(4-metox¡-6-(3,3,3-tr¡fluoro-2-met¡lprop¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-3-carbox¡lato de etilo

[0371]

[0372] El com puesto del título se preparó como se describe para la s íntesis del Intermedio 105 , usando 4-cloro-5-(6-clo ro -4-m eto xip irid in -3 -il)-1-etil-1H -p irazo l-3 -carb o xilato de etilo (Intermedio 137 ) y 9-(3,3,3-trifluoro-2-m etilpropil)-9-borabiciclo[3.3.1]nonano (Intermedio 52) en lugar de 4-cloro-5-(6-cloro-4-(difluorom etoxi)pirid in-3-il)-1-etil-1 H -p irazo l-3 -carboxilato de etilo y (4,4,4-trifluorobutil)-9-borabiciclo[3.3.1]nonano.

Intermed¡o 142

Ác¡do 4-cloro-1-et¡l-5-(4-metox¡-6-(3,3,3-tr¡fluoro-2-met¡lprop¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-3-carboxíl¡co

[0373]

[0374] El com puesto del título se preparó como se describe para la s ín tesis del Intermedio 69, usando 4 -c lo ro -1-e til-5 -(4 -m etoxi-6-(3,3,3-trifluoro-2-m etilpropil)piridin-3-il)-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio 141) en lugar de (S*)-4-cloro-5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3,3,3- trifluoro-2-m etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo.

Intermed¡o 143

(fí>4-cloro-1-et¡l-5-(4-metox¡-6-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-3-carbox¡lato de et¡lo [0375]

[0376] (R )-1,1,1-trifluo ro p ro p an -2-o l (300 mg, 2,63 mmol) se añadió a una suspensión de N aH ( 88 mg, 60 % en aceite mineral, 2 ,2 mmol) en DMA (20 ml), y la m ezcla resultante se agitó durante 10 min. A continuación, se añadió una solución de 4 -clo ro -5 -(6 -c lo ro -4-m eto xip irid in -3 -il)-1-etil-1H -p irazo l-3 -carb o xilato de etilo (503 mg, 1,46 mmol, Intermedio 137 ) en DMA. se añadió y la m ezcla resultante se agitó a 60 ° C durante 5 h. P asado este tiempo, la m ezcla se enfrió a 0 ° C y luego se diluyó con agua y H C l acuoso 1 N (5 mL). La m ezcla se extrajo cinco ve ce s con EtO Ac y las ca p as orgánicas se com binaron, se lavaron con salm uera, se secaron con M gSO 4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante crom atografía en gel de sílice (EtO A c al 0 ^ 5 % /D C M y luego M eOH al 10 % /D C M ) proporcionando el com puesto del título.

Intermedio 144

Ácido (fí>4-cloro-1-etil-5-(4-metoxi-6-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)piridin-3-il)-7H pirazol-3-carboxílico [0377]

[0378] El com puesto del título se preparó como se describe para la s íntesis del Intermedio 69, usando (R )-4 -clo ro -1-etil-5 -(4 -m eto xi-6 -((1,1,1-trifluo ro p ro p an-2-il)o xi)p irid in -3 -il)-1H -p irazo l-3 -carb o xilato de etilo (Intermedio 143) en lugar de (S *)-4-cloro-5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifiuoro-2-m etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-1 H -pirazol-3-carboxilato de etilo.

Intermedio 145

Ácido (S>4-cloro-1-etil-5-(4-metoxi-6-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)piridin-3-il)-1H-pirazol-3-carboxílico.

[0379]

[0380] El com puesto del título se preparó como se describe para la s ín tesis del Intermedio 144 usando ( S ) -1, 1, 1 -trifluoropropan-2 -ol en lugar de (R )-1 , 1 ,1 -trifluoropropanol.

Intermedio 146

Ácido 4-cloro-5-(4-(1,1-difluoroetil)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxílico [0381]

[0382] El com puesto del título se preparó como se describe para la s ín tesis del Intermedio 85, usando 3 -b ro m o -4 -(1,1 -difluoroetil)piridina (Intermedio 67) en lugar de en lugar de 3-brom o-4-isopropilpiridina.

Intermedio 147

4-Cloro-5-(6-cloro-4-etilpiridin-3-il)-1-etil-W-(((1 s,4s)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metilo)-1H-pirazol-3-carboxamida

[0383]

[0384] S e añadió H A TU (0,737 g, 1,94 mmol) a una solución de ácido 4-clo ro -5 -(6 -c lo ro -4 -etilp irid in -3 -il)-1-etil-1H -p irazo l-3 -carboxílico (0,505 g, 1,61 mmol, Intermedio 54) en DM F (8,0 ml). S e añadieron clorhidrato de (1s,4 s)-1-(am in o m e til)-4 -(m etilsulfonil)ciclohexan-1-ol (0,679 g, 2 ,42 mmol, Intermedio 9) y D IP E A (0,84 ml, 4,9 mmol), y el resultante la m ezcla se agitó a ta durante 3 h. P asado este tiempo, la m ezcla de reacción se diluyó con agua y EtO Ac. Las ca p a s se separaron y la cap a acuo sa se extrajo con EtO Ac. La s ca p as orgánicas co m binadas se secaron con M gSO 4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante crom atografía en gel de sílice (EtO A c al 20 ^ 100 % /h e x a n o s) para proporcionar el com puesto del título.

Intermedio 148

(fí*)-4-cloro-1-et¡l-5-(4-et¡l-6-(3,3,3-tr¡fluoro-2-met¡lprop¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-3-carbox¡lato de etilo

[0385]

[0386] El com puesto del título se preparó como se describe para la s ín tesis del Ejem plo 55 usando (S * M ,1,1-tr if lu o ro -3 -yodo-2-m etilpropano (Intermedio 51) y 4 -c lo ro -5 -(6 -c lo ro -4 -etilp irid in -3 -il)-1-etil-1H -p irazo l-3 -carb o xilato de etilo (Intermedio 140) en lugar de 1,1,1-trifluo ro -3-yo d o -2,2-d im etilp ro p an o y 4-clo ro -5 -(6-clo ro -4-etilp irid in-3-il)-1-etil-W -(((1 s,4 s)-1 -hidroxi-4-(m etilsulfonil)ciclohexil)m etil)-1 H -pirazo l-3-carbo xam ida.

Intermed¡o 149

Ác¡do (fí*)-4-Cloro-1-et¡l-5-(4-et¡l-6-(3,3,3-tr¡fluoro-2-met¡lprop¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-3-carboxíl¡co

[0387]

[0388] El com puesto del título se preparó como se describe para la s ín tesis del Intermedio 69 usando (R * j-4 -c lo ro -1-e til-5-(4-etil-6 -(3,3,3-trifluoro-2-m etilpropil)p iridin-3-il)-1 H -pirazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio 148) en lugar de (S * j-4 -cloro-5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2-m etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil- 1 H -pirazol-3-carboxilato de etilo.

Intermed¡o 150

(fí*)-1-et¡l-5-(4-et¡l-6-(3,3,3-tr¡fluoro-2-met¡lprop¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-met¡l-1 H-p¡razol-3-carbox¡lato de et¡lo

[0389]

[0390] El com puesto del título se preparó como se describe para la s ín tesis del Intermedio 70, usando (R *)-4 -clo ro -1-etil-5-(4-et¡l-6-(3,3,3-tr¡fluoro-2-m et¡lprop¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio 148) en lugar de (S*)-4-cloro-5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2-m etilpropil)piridin-3-il)-I-etil-IH -pirazol-3-carboxilato de etilo.

Intermedio 151

Ácido (fí*)-1-etil-5-(4-etil-6-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)piridin-3-il)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico

[0391]

[0392] El com puesto del título se preparó como se describe para la s íntesis del Intermedio 69, usando (R *)-1-etil-5 -(4 -e til-6-(3,3,3-trifluoro-2-m etilpropilo)piridin-3-il)-4-m etil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio 150) en lugar de (S*)-4-cloro-5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2-m etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-1 H -pirazol-3-carboxilato de etilo.

Intermedio 152

4-cloro-5-(6-(3,3-dimetilbutil)-4-etilpiridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo

[0393]

[0394] El com puesto del título se preparó como se describe para la s ín tesis del Ejem plo 55 utilizando 1-b ro m o -3 ,3 -dimetilbutano y 4 -c lo ro -5 -(6 -c lo ro -4 -etilp irid in -3 -il)-1-etil-1H -p irazo l-3 -carb o x ilato de etilo (Intermedio 140) en lugar de 1,1,1-trifluo ro -3-yodo-2,2-d im etilpropano y 4-cloro-5-(6-clo ro -4-etilp irid in-3-il)-1 -e t il-N -( (( 1 s ,4 s)-1 -h idroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1 H -pirazo l-3-carbo xam ida.

Intermedio 153

Ácido 4-cloro-5-(6-(3,3-dimetilbutil)-4-etilpiridin-3-il)-1-etil-1 H-pirazol-3-carboxílico

[0395]

[0396] El com puesto del título se preparó como se describe para la s íntesis del Intermedio 69 usando 4 -c lo ro -5 -(6 -(3 ,3 -d im etilbutil)-4 -etilp irid in-3-il)-1-etil-1H -p irazo l-3-carbo xilato de etilo (Intermedio 152 ) en lugar de (S)-4 -clo ro -5 -(4 -(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2-m etilpropil)piridin-3-il)-1 -etilo-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo.

Ejemplo 1

4-Cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-3-il)-1-etil-W-(((1s,4s)-1-hidroxi-4-sulfamoilciclohexil)metil)-11 H-pirazol-3-carboxamida

[0397]

[0398] Se añadió HATU (43 mg, 0,11 mmol) a una suspensión de ácido 4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxílico (50 mg, 0,11 mmol, Intermedio 63), (1 s,4s)-4-(aminometil)-4-bydroxiciclohexano-1-sulfonamida clorhidrato (28 mg, 0,11 mmol, Intermedio 19) y DIPEA (0,043 mL, 0,25 mmol) en DMF (0,4 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La solución resultante se diluyó con MeOH, se filtró y luego se purificó mediante HPLC preparativa (XBridge C18, 30^100 % MeCN/agua, 0,05 % ^a T^f ) para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 58,57 (s, ¹ H), 7,29 (t, J = 6,3 Hz, ¹ H), 7,21 (s, ¹ H), 6,65 (dd, J = 72,2, 69,7 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,07-3,93 (m, 2H), 3,53-3,43 (m, 2H), 3,10 (s, 2H), 2,96 (tt, J = 11,5, 3,3 Hz, 1H), 2,92 (br s, 1H), 2,19-2,11 (m, 2H), 2,03-1,91 (m, 4H), 1,46 (td, J = 14,0, 4,1 Hz, 2H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,23 (d, J = 5,3 Hz, ⁶ H). EM (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 632,2.

Ejemplo 2

5-(4-(D¡fluorometox¡)-6-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-d¡met¡lprop¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-et¡l-W-(((1s,4s)-1-h¡drox¡-4-sulfamoilciclohexil)metil)-4-metil-11 H-pirazol-3-carboxamida

[0399]

[0400] El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando ácido 5-(4-(difluorometoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-4-metil-1 H-pirazol-3-carboxílico de etilo (Intermedio 62) en lugar de ácido 4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxílico. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,52 (s, 1H), 7,37 (t, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,22 (s, 1H), 6,63 (dd, J = 71,4, 70,5 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,02-3,85 (m, 2H), 3,52-3,39 (m, 2H), 3,12 (s, 2H), 2,99-2,91 (m, 1H), 2,91 (br s, 1H), 2,18-2,10 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,05-1,91 (m, 4H), 1,43 (td, J = 14,4, 4,6 Hz, 2H), 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,23 (s, ⁶ H de un rotámero), 1,22 (s, ⁶ H de un rotámero). e M (eS i) m/z: [M H]+ Encontrado 612,3.

Ejemplo 3

4-Cloro-5-(4-(d¡fluorometox¡)-6-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-d¡met¡lpropil)p¡r¡d¡n-3-¡l)-WL(((1ñ*,2ñ*,4ñ*)-1,2-d¡h¡drox¡-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1-etil-1 H-pirazol-3-carboxamida

[0401]

[0402] El compuesto del título se preparó como se describe para el síntesis del Ejemplo 1, utilizando clorhidrato de (1R*,2R*,4R')-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexano-1,2-diol (Intermedio 29) en lugar de clorhidrato de (1s,4s)-4-(aminometil)-4-hidroxiciclohexano-1-sulfonamida. 1H RMN (500 MHz, CDCl³) 58,59 (s, ¹ H de un rotámero), 8,58 (s, ¹ H de un rotámero), 7,29-7,26 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), ^{6 , 6 6} (aprox. ddd, J = 72,2, 69,6, 9,0 Hz, 1H), 4,08-3,93 (m, 2H), 3,89 (dt, J = 14,2, ^{8 , 6} Hz, 1H), 3,61 (dt, J = 11,5, 4,5 Hz, 1H), 3,15-3,08 (m, 1H), 3,13 (br s, 2H), 3,11 (s, 2H), 2,89-2,81 (m, 1H), 2,84 (s, 3H de un rotámero), 2,83 (s, 3H de un rotámero), 2,31-2,25 (m, 1H), 2,10-2,04 (m, 1H), 2,02-1,88 (m, 3H), 1,58­ 1,49 (m, ¹ H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,24 (s, ⁶ H de un rotámero), 1,23 (s, ⁶ H de un rotámero). E^m (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 647.2.

Ejemplo 4

4-Cloro-5-(4-(d¡fluorometox¡)-6-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-d¡met¡lprop¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-W-(((1S*,2S*,4S’,)-1,2-d¡h¡drox¡-4-(m etilsulfonil)ciclohexil)m etil)-1-etil-1 H-pirazol-3-carboxamida

[0403]

[0404] El compuesto del título se preparó como se describe para el síntesis del Ejemplo 1, utilizando clorhidrato de (1S*2S*4S*)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexano-1,2-diol (Intermedio 30) en lugar de clorhidrato de (1s,4s)-4-(aminometil)-4-hidroxiciclohexano-1-sulfonamida. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 58,59 (s, 1H de un rotámero), 8,58 (s, 1H de un rotámero), 7,29-7,26 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), ^{6 , 6 6} (aprox. ddd, J = 72,2, 69,6, 9,0 Hz, 1H), 4,08-3,93 (m, 2H), 3,89 (dt, J = 14,2, ^{8 , 6} Hz, 1H), 3,61 (dt, J = 11,5, 4,5 Hz, 1H), 3,15-3,08 (m, 1H), 3,11 (s, 2H), 2,91 (br s, 2H), 2,89-2,81 (m, 1H), 2,84 (s, 3H de un rotámero), 2,83 (s, 3H de un rotámero), 2,31-2,25 (m, 1H), 2,10-2,04 (m, 1H), 2,02-1,88 (m, 3H), 1,58­ 1,49 (m, ¹ H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,24 (s, ⁶ H de un rotámero), 1,23 (s, ⁶ H de un rotámero). E^m (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 647,2.

Ejemplo 5

W-^((1f,4r)-4-(W-acet¡lsulfamo¡l)c¡clohex¡l)met¡l)-4-cloro-5-(4-(d¡fluorometox¡)-6-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxamida

[0405]

[0406] Se añadió cloruro de zinc (1 mg, 0,005 mmol) a una solución de (4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-3-il)-1-etil-W-(((1r,4r,)-4-sulfamoilciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida (35 mg, 0,057 mmol, Ejemplo 11) en Ac²Ü (0,10 mL), y la mezcla se agitó a 80 °C durante 1,5 h. Transcurrido este tiempo, la solución resultante se dejó enfriar, se diluyó con MeOH, se filtró y luego se purificó mediante HPLC preparativa (XBridge C18, 30^100 % MeCN/agua, 0,05 % a Tf ) para producir el compuesto del título como un sólido incoloro. (500 MHz, CDCh) 58,65 (s, 1H), 8,61 (br s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,09 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 71,5, 69,5 Hz, 1H), 4,07-3,93 (m, 2H), 3,50 (tt, J = 12,4, 3,4 Hz, 1H), 3,40-3,28 (m, 2H), 3,16 (s, 2H), 2,28-2,20 (m, 2H), 20,18 (s, 3H), 2,07-2,00 (m, 2H), 1,74-1,58 (m, 3H), 1,41 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,24 (s, ⁶ H de un rotámero), 1,23 (s, ⁶ H de un rotámero), 1,14 (qd, J = 12,7, 3,2 Hz, 2H). EM (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 657,8.

Ejemplo 6

4-Cloro-5-(4-(d¡fluorometox¡)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-d¡met¡lprop¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-et¡l-W-(((1f,4f)-4-(W-('metilcarbamoil)sulfamoil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

[0407]

[0408] Se añadió isocianatometano (0,006 ml, 0,1 mmol) a una mezcla de 4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-3-il)-1-etil-W(((1r,4r,)-4-sulfamoilciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida (30 mg, 0,049 mmol, Ejemplo 11) y K²CO³ (14 mg, 0,097 mmol) en acetona (0,25 ml) y la mezcla se agitó. a 65 °C durante 2 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se dejó enfriar, se diluyó con MeOH, se filtró y luego se purificó por HPLC preparativa (XBridge C18, 30^100 % MeCN/agua, 0,05 % ATF) para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro.

1H RMN (500 MHz, CDCla) 58,55 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,03 (br s, 1H), 6,99 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 72,4, 69,8 Hz, 1H), 6,62-6,57 (m, 1H), 4,08-3,90 (m, 2H), 3,41-3,28 (m, 2H), 3,13 (tt, J = 12,5, 3,5 Hz, 1H), 3,09 (s, 2H), 2,86 (s, 3H de un rotámero), 2,85 (s, 3H de un rotámero), 2,32-2,25 (m, 2H), 2,09-2,02 (m, ² H), 1,76-1,55 (m, 3H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,23 (s, 6H de un rotámero), 1,22 (s, 6H de un rotámero), 1,14 (qd, J = 13,2, 3,5 Hz, ² H). EM (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 672,8.

Ejemplo 7

W-(((1r,4r>4-(W-carbamo¡lsulfamo¡l)c¡clohex¡l)met¡l)-4-cloro-5-(4-(d¡fluorometox¡)-6-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxamida

[0409]

[0410] Se añadió isocianato de 4-metoxibencilo (0,024 ml, 0,16 mmol) a una mezcla de 4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-N-(((1 r,4r,M-sulfamoilciclohexil)metil)-1 H-pirazol-3-carboxamida (50 mg, 0,081 mmol, Ejemplo 11) y K²CO³ (23 mg, 0,16 mmol) en acetona (0,42 ml) y la mezcla se agitó a 65 °C durante 18 h. Pasado este tiempo, la mezcla de reacción se dejó enfriar y luego se concentró. El residuo se diluyó con ATF (0,50 ml, 6,5 mmol) y la solución resultante se agitó a 45 °C durante 5 h. Después de este tiempo, la solución se concentró, se diluyó con MeOH, se filtró y luego se purificó por HPLC preparativa (XBridge C18, 30^100 % MeCN/agua, 0,05 % ATF) para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro. 1H RMN (500 MHz, CD³COCD³) 58,98 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,69 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,47 (t, J = 72,6 Hz, 1H), 6,21 (s, 2H), 4,11 -3,99 (m, 2H), 3,45 (tt, J = 12,3, 3,4 Hz, 1H), 3,30 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,11 (s, 2H), 2,29-2,20 (m, 2H), 2,05-1,98 (m, 2H), 1,74-1,64 (m, 1H), 1,60 (qd, J = 13,0, 3,4 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,21 (s, 2H), 1,21 (s, 6H). EM (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 658,9.

Ejemplo 8

5-(4-(D¡fluorometox¡)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-d¡met¡lprop¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-et¡l-W-(((1s,4s)-1-h¡drox¡-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-4-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida

[0411]

[0412] Se añadieron gota a gota N,N-diisopropiletilamina (40 ml, 240 mmol) y luego T3P (45,5 g, solución de EtOAc al 50 % p/p, 71 mmol) a una solución de ácido 5-(4-(difluorometoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-3-il)-1-etil-4-metil-1 H-pirazol-3-carboxílico (20,0 g, 47,5 mmol, Intermedio 62) y clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexan-1-ol (13,6 g, 57,0 mmol, Intermedio 9) en MeCN (200 ml). Una vez completada la reacción, la mezcla se diluyó con agua (20 ml) y luego se concentró para eliminar la mayor parte del MeCN. A continuación, el concentrado se sometió a dos ciclos de dilución sucesiva con EtOAc y concentración. A continuación, el concentrado se diluyó con agua y EtOAc y la mezcla se aciduló con HCl acuoso 1 N. Las capas se mezclaron, luego se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con una solución acuosa saturada de NaHCO3, se lavaron con agua, se secaron con Na2SO4 anhidro y luego se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo, 1:10 v/v), se trató con gel de sílice modificado con mercapto, se cristalizó en N-heptano/MTBE y luego se secó al vacío para producir el compuesto del título como un sólido incoloro. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 58,55 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,03 (br s, 1H), 6,99 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 72,4, 69,8 Hz, 1H), 6,62-6,57 (m, 1H), 4,08-3,90 (m, 2H), 3,41-3,28 (m, 2H), 3,13 (tt, J = 12,5, 3,5 Hz, 1H), 3,09 (s, 2H), 2,86 (s, 3H de un rotámero), 2,85 (s, ³ H de un rotámero), 2,32-2,25 (m, 2H), 2,09-2,02 (m, 2H), 1,76-1,55 (m, 3H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,23 (s, 6H de un rotámero), 1,22 (s, 6H de un rotámero), 1,14 (qd, J = 13,2, 3,5 Hz, 2H). e M (ESI) m/z: [m H]+ Encontrado 611,2.

Ejemplo 9

4-Cloro-5-(4-(d¡fluorometox¡)-6-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-d¡met¡lprop¡l)p¡r¡din-3-¡l)-1-et¡l-W-(((1r,4r>4-(m etilsulfonil)ciclohexil)m etil)-1H-pirazol-3-carboxamida

[0413]

[0414] W,W-diisopropiletilamina (32,0 ml, 183 mmol) y luego T 3 P (34,9 g, 50 % p/p solución de EtO Ac, 54,9 mmol) gota a gota a una m ezcla de ácido 4-cloro-5-(4-(difluorom eto xi)-6 -(3,3,3-trifluoro-2,2-d im etilpro pil)p irid in-3-il)-1-etil-1H -p irazo l-3-carboxílico (16 ,2 g, 36,6 mmol, Intermedio 63) y clorhidrato de ((1 r,4rM -(m etilsulfonil)ciclohexil)m etanam ina (10,0 g, 43,9 mmol, Intermedio 13) en M eCN (160 mL). Una vez com pletada la reacción, la m ezcla se diluyó con agua (20 ml) y luego se concentró para elim inar la m ayor parte del M eCN . A continuación, el concentrado se sometió a dos ciclos de dilución su ce siv a con EtO Ac y concentración. A continuación, el concentrado se diluyó con agua (200 ml) y el pH se ajustó a pH 3 - 4 con H C l acuoso 1 N. A continuación, la solución se extrajo dos v e ce s con EtO Ac. La s ca p a s orgánicas com binadas se lavaron con agua, se lavaron con una solución acuo sa saturada de N a H C O 3 , se lavaron con m ás agua, se secaron sobre N a2S O 4 anhidro y luego se filtraron. La torta del filtro se enjuagó con EtO A c y el filtrado y el lavado se combinaron y luego se concentraron. El concentrado se cristalizó en M TB E, se filtró y la torta del filtro se enjuagó con M TB E. Luego, la torta del filtro se secó al vacío a 50 ° C para proporcionar el com puesto del título como un sólido incoloro. 1 H RMN (400 MHz, C D C la) 5 8 ,52-8 ,45 (s, 1H ), 7 ,14 -7 ,09 (s, 1H ), 6,97-6,90 (t, J = 6,4 Hz, 1H ), 6,80-6,39 (dd, J = 73,0, 70,0 Hz, 1H ), 4 ,07-3 ,89 (tq, J = 13 ,8 , 7,0 Hz, 2H), 3 ,40 -3 ,31 (t, J = 6 , 6 Hz, 2H), 3 ,08 -3 ,02 (s, 2H), 2 ,90 -2 ,77 (m, 4H), 2 ,34 -2 ,24 (d, J = 12 ,7 Hz, 2H), 2 ,13 -2 ,03 (m, 2H), 1,78 -1,57 (m, 3H), 1,44 -1,34 (t, J = 7 ,3 Hz, 3H), 1,27 -1,07 (m, 8 H). EM (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 615 ,2.

Ejemplo 10

4- Cloro-5-(4-(d¡fluorometox¡)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-d¡met¡lprop¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-et¡l-W-(((1s,4s)-1-h¡drox¡-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

[0415]

[0416] Ácido 4-cloro-5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-d im etilpropil)p irid in-3-il)-1-etil-1 H -pirazo l-3-carbo xílico (50,0 mg, 0 ,11 mmol, Intermedio 63), clorhidrato de (1s,4sJ-1-(am inom etil)-4-(m etilsu lfon il)ciclohexan-1-o l (33 mg, 0 ,14 mmol, Intermedio 9) y HOBt (20 mg, 0 ,15 mmol) se diluyeron con M eCN (0,63 ml) antes de D IP E A (0,07 ml, 0,38 mmol) y luego se añadieron E D C I (36 mg, 0 ,19 mmol), y la m ezcla se agitó a tem peratura ambiente durante 72 h. La suspensión resultante se diluyó con EtO Ac y agua, las ca p a s se separaron y la ca p a acuo sa se extrajo con EtO Ac. Las ca p as orgánicas se com binaron, se lavaron con salm uera, se secaron con M gSO 4 anhidro, se filtraron y luego se concentraron. El residuo se purificó mediante crom atografía en gel de sílice ( 30 ^ 100 % de acetona/hexanos) para proporcionar el com puesto del título como una película incolora. 1H RMN (400 MHz, C D C l3) 5 8,48 (s, 1H ), 7 ,24 -7 ,20 (m, 1H ), 7 ,13 -7 ,09 (m, 1 H), 6,60 (dd, J = 72,9 , 70,0 Hz, 1H ), 4 ,08-3,90 (m, 2H), 3 ,54 -3 ,41 (m, 2H), 3,05 (s, 2H), 2,91 (s, 1H ), 2 ,88 -2 ,75 (m, 4H), 2 ,19 -2 ,09 (m, 2H ), 2 ,04 -1,91 (m, 4H), 1,51 -1,35 (m, 5H), 1,24 -1,18 (m, 6 H). EM (E SI) m/z: [M H]+ Encontrado 631,2.

Ejemplo 11

4-Cloro-5-(4-(d¡fluorometox¡)-6-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-d¡met¡lprop¡l)p¡r¡din-3-¡l)-1-et¡l-W-(((1r,4r>4-sulfamoilciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

[0417]

[0418] Ácido 4-cloro-5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dim etilpropil)p iridin-3-il)-1-etil-1 H -p irazo l-3-carbo xílico (70 mg, 0 ,16 mmol, Intermedio 63) y clorhidrato de (1r,4r)-4 -(am ino m etil)c ic lo hexano -1-su lfonam ida (40 mg, 0 ,17 mmol, Intermedio 43) se diluyeron con D M F (0,6 mL) y luego se añadieron D IP E A (0,05 mL, 0,28 mmol) y H A TU (48 mg, 0 ,13 mmol), y la m ezcla se agitó a ta durante 3 ,5 h. D espués de este tiempo, la solución resultante se diluyó con M eOH, se filtró y luego se purificó por H P L C preparativa (Inersil O D S -3 , 5 ^ -95 % M eCN /agua, 0,05 % A T F) para proporcionar el com puesto del título como un sólido incoloro. 1H RMN (400 MHz, C D C h ) 5 8 ,57 (s, 1 H), 7 ,20 (s, 1 H), 6,99 (t, J = 6,4 Hz, 1 H), 6,63 (dd, J = 72 ,3 , 69,7 Hz, 1 H), 4,41 (s, 2H ), 4,09-3,90 (m, 2H), 3 ,35 (t, J = 6 , 6 Hz, 2H ), 3 ,10 (br s, 2H m ás agua), 2 ,97 -2 ,89 (m, 1H ), 2 ,33 (d, J = 12 ,6 Hz, 2H ), 2,04 (d, J = 12 ,6 Hz, 2H), 1,77 -1,53 (m, 3H), 1,40 (t, J = 7 ,3 Hz, 3H), 1,27 ­ 1 , 20 (m, 6 H), 1,20 -1,07 (m, 2 H). EM (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 616 ,2.

Ejemplo 12

5-(4-(D¡fluorometox¡)-6-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-d¡met¡lprop¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-et¡l-4-metil-W-(((1r,4r>4-sulfamoilciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

[0419]

[0420] El com puesto del título se preparó como se describe para la s íntesis del Ejem plo 11, usando ácido 5 -(4 -(d ifluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dim etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-4-m etil-1 H -p irazo l-3-carbo xílico (Intermedio 62) en lugar de ácido 4-cloro-5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dim etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil- 1 H -p irazo l-3-carbo xílico.

1H RMN (400 MHz, C D C la) 5 8,41 (s, 1H ), 7 ,10 (s, 1H ), 7 ,05 (t, J = 6,5 Hz, 1H ), 6,56 (dd, J = 72,4 , 70 ,7 Hz, 1H ), 4 ,35 (s, 2H), 4 ,02-3 ,83 (m, 2H), 3 ,32 (t, J = 6 , 6 Hz, 2H ), 3,04 (s, 2H ), 2,93 (tt, J = 12 ,3 , 3 ,5 Hz, 1H ), 2 ,33 (d, J = 12 ,7 Hz, 2H), 2 ,17 (s, 3H), 2,06 (d, J = 12 ,4 Hz, 2H), 1,74 -1,57 (m, 3H), 1,35 (t, J = 7 ,2 Hz, 3H)), 1,28 -1,07 (m, 8 H). EM (E SI) m/z: [M H]+ Encontrado 596,3.

Ejemplo 13

5-(4-(D¡fluorometox¡)-6-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-d¡met¡lprop¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-etil-4-met¡l-W-(((1r,4r>4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

[0421]

[0422] El com puesto del título se preparó como se describe para la s íntesis del Ejem plo 11, usando ácido 5 -(4 -(d ifluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dim etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil1 -4 -m etil-1 H -p irazo l-3-carbo xílico (Intermedio 62) y clorhidrato de ((1 r,4r)-4-(m etilsulfonil)ciclohexil)m etanam ina (Intermedio 13 ) en lugar de ácido 4 -clo ro -5 -(4 -(d ifluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dim etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-1 H -p irazo l-3-carbo xílico y clorhidrato de (1 r,4r)-4-(am inom etil)ciclohexano-1-sulfonam ida. 1H RMN (400 MHz, C D C l3) 5 8 ,52 (s, 1H ), 7 ,22 (s, 1H ), 7 ,11 (t, J = 6,4 Hz, 1H ), 6,61 (dd, J = J = 71,6 , 70,3 Hz, 1H ), 4 ,03-3,85 (m, 2H ), 3 ,33 (t, J = J = 6 , 6 Hz, 2H), 3 ,12 (s, 2H), 2 ,90 -2 ,78 (m, 4H), 2 ,29 (d, J = J = 12 ,1 Hz, 2H), 2 ,16 (s, 3H), 2,08 (d, J = J = 11,8 Hz, 2H), 1,75 -1,65 (m, 1H ), 1,66 -1,54 (m, 2H), 1,36 (t, J = J = 7 ,3 Hz, 3H), 1,23 (d, J = J = 3,5 Hz, 6 H), 1,21 -1,08 (m, 2H ). EM (E SI) m/z: [M H]+ Encontrado 595,3.

Ejemplo 14

4-Cloro-5-(4-(d¡fluorometox¡)-6-((S*>3,3,3-tr¡fluoro-2-met¡lprop¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-et¡l-W-(((1r,4S>)-4-(m etilsulfonil)ciclohexil)m etil)-1H-pirazol-3-carboxamida

[0423]

[0424] El com puesto del título se preparó como se describe para la s ín tesis del Ejem plo 11, usando ácido (S*)-4-cloro-5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2-m etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-1 H -p irazo l-3-carbo xílico (Intermedio 69) y clorhidrato de ((1 r,4r)-4-(m etilsulfonil)ciclohexil)m etanam ina (Intermedio 13 ) en lugar de ácido 4-cloro-5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dim etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-1 H -p irazo l-3-carbo xílico y clorhidrato de (1 r,4r)-4-(am inom etil)ciclohexano-1-sulfonam ida. 1H RMN (500 MHz, C D Cla) 5 8,55 (s, 1H ), 7 ,19 (s, 1H ), 7 ,03 -6 ,97 (m, 1H ), 6,64 (dd, J = 72,4 , 69,6 Hz, 1H ), 4 ,08-3,91 (m, 2H), 3 ,42 -3 ,33 (m, 2H), 3 ,33 -3 ,25 (m, 1H ), 3 ,00 -2,79 (m, 6 H), 2 ,29 (d, J = 12 ,8 Hz, 2H), 2,08 (d, J = 13 ,4 Hz, 2H ), 1,76 -1,66 (m, 1 H), 1,66 -1,55 (m, 2H), 1,45 -1,36 (m, 3H), 1,23 -1,09 (m, 5H). EM (E SI) m/z: [M H]+ Encontrado 601,2.

Ejemplo 15

4-Cloro-5-(4-(d¡fluorometox¡)-6-((S*)-3,3,3-tr¡fluoro-2-met¡lprop¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-etil-W-(((1s,4fí>1-h¡drox¡-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

[0425]

[0426] El com puesto del título se preparó como se describe para la s íntesis del Ejem plo 11, utilizando ácido (S*)-4-cloro-5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2-m etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-1 H -p irazo l-3-carbo xílico (Intermedio 69) y clorhidrato de (1s,4s)-1-(am inom etil)-4 -(m etilsu lfon il)ciclohexan-1-o l (Intermedio 9) en lugar de ácido 4-cloro-5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3 ,3,3-trifluo ro -2,2-d im etilpropil)p irid in -3-il)-1-etil-1H -p irazol-3-carbo xílico y clorhidrato de (1r,4 r)-4 -(am inom etil)ciclohexano-1-sulfonam ida. 1H RMN (500 MHz, C D C l3) 5 8,54 (s, 1h ), 7 ,31 -7 ,27 (m, 1H ), 7 ,18 (s, 1H ), 6,81 -6,49 (m, 1 H), 4 ,08-3,93 (m, 2H), 3 ,54 -3 ,44 (m, 2H ), 3 ,32 -3 ,26 (m, 2H), 3 ,01 -2 ,78 (m, 6 H), 2 ,18 -2 ,10 (m, 2H), 2 ,05 -1,92 (m, 4H), 1,51 -1,37 (m, 5H), 1,19 (d, J = 6,2 Hz, 3H). EM (E SI) m/z: [M H]+ Encontrado 617.1.

Ejemplo 16

5-(4-(D¡fluorometox¡)-6-((S*)-3,3,3-tr¡fluoro-2-met¡lprop¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-et¡l-4-metil-W-(((1r,4S>)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

[0427]

[0428] El com puesto del título se preparó como se describe para la s ín tesis del Ejem plo 11, usando ácido (S*)-5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2-m etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil1-4 -m e til-1 H -p irazo l-3-carbo xílico (Intermedio 71) y clorhidrato de ((1 r,4r)-4-(m etilsulfonil)ciclohexil)m etanam ina (Intermedio 13 ) en lugar de ácido 4 -clo ro -5 -(4 -(d ifluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dim etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-1 H -p irazo l-3-carbo xílico y clorhidrato de (1 r,4r)-4 (am inom etil)ciclohexano-l-su lfonam ida. 1H RMN (500 MHz, C D C I3) 5 8,47 (s, 1H ), 7 ,16 (s, 1H ), 7 ,13 -7 ,07 (m, 1H ), 6 ,79­ 6,46 (m, 1 H), 4 ,03-3,86 (m, 2H), 3 ,39 -3 ,26 (m, 3H), 3 ,05 -2 ,93 (m, 1H ), 2 ,92 -2 ,82 (m, 5H), 2 ,30 (d, J = 12 ,7 Hz, 2H), 2 ,18 (d, J = 2 ,5 Hz, 3H), 2 ,10 (d, J = 13 ,3 Hz, 2H), 1,78 -1,56 (m, 3H), 1,42 -1,34 (m, 3H), 1,24 -1,10 (m, 5H). EM (E SI) m/z: [M H]+ Encontrado 58 1,2.

Ejemplo 17

4-Cloro-5-(4-(d¡fluorometox¡)-6-((fí*)-3,3,3-tr¡fluoro-2-met¡lprop¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-et¡l-W-(((1r,4r>4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

[0429]

[0430] El com puesto del título se preparó como se describe para la s ín tesis del Ejem plo 11, usando ácido (R*)-4-cloro-5-(4-(difIuorom etoxi)-6-(3,3,3-trifIuoro-2-m etiIpropiI)piridin-3-iI)-1 -etil-1 H -p irazo l-3-carbo xílico (Intermedio 73) y clorhidrato de ((1 r,4r)-4-(m etilsulfonil)ciclohexil)m etanam ina (Intermedio 13 ) en lugar de ácido 4-cloro-5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dim etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-1 H -p irazo l-3-carbo xílico y clorhidrato de (1 r,4r)-4-(am inom etil)ciclohexano-1 -sulfonam ida. 1H RMN (400 MHz, C D C I3) 5 8,48 (s, 1H ), 7 ,10 (s, 1H ), 6,97-6,90 (m, 1H ), 6,60 (dd, J = 72,9 , 69,9 Hz, 1H ), 4,06- 3,90 (m, 2H), 3 ,35 (t, J = 6 , 6 Hz, 2H), 3 ,33 -3 ,22 (m, 1 H), 3 ,09-2,90 (m, 1 H), 2 ,89 -2 ,76 (m, 5H), 2 ,29 (d, J = 12 ,7 Hz, 2H ), 2,08 (d, J = 13 ,4 Hz, 2H), 1,76 -1,66 (m, 1H ), 1,66 -1,55 (m, 2H ), 1,44 -1,35 (m, 3H), 1,21 -1,08 (m, 5H). EM (E SI) m/z:

[M H]+ Encontrado 601,2.

Ejemplo 18

4-Cloro-5-(4-(d¡fluorometoxi)-6-((fí*)-3,3,3-tr¡fluoro-2-met¡lprop¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-et¡l-W-(((1s,4s)-1-h¡drox¡-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

[0431]

[0432] El com puesto del título se preparó como se describe para la s ín tesis del Ejem plo 11, usando ácido (R*)-4-cloro-5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2-m etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-1 H -p irazo l-3-carbo xílico (Intermedio 73) y clorhidrato de (1s,4s)-1-(am inom etil)-4 -(m etilsu lfon il)ciclohexan-1-o l (Intermedio 9) en lugar de ácido 4-cloro-5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3 ,3,3-trifluo ro -2,2-d im etilpropil)p irid in -3-il)-1-etil-1H -p irazol-3-carbo xílico y clorhidrato de (1 r,4 r)-4 -(am inom etil)ciclohexano-1-sulfonam ida. 1H RMN (400 MHz, C D C I3) 5 8,48 (s, 1h ), 7 ,24 -7 ,19 (m, 1H ), 7 ,10 (s, 1H ), 6 ,82­ 6,41 (m, 1 H), 4 ,10 -3 ,90 (m, 2H), 3 ,54 -3 ,41 (m, 2H), 3 ,33 -3 ,22 (m, 1 H), 3 ,09 -2,93 (m, 1 H), 2 ,92 -2 ,88 (m, 1 H), 2 ,86 -2 ,74 (m, 5H), 2 ,19 -2 ,09 (m, 2H), 2 ,03 -1,91 (m, 4H), 1,50 -1,35 (m, 5H), 1, 17 (d, J = 6,9 Hz, 3H). EM (E SI) m/z: [M H]+ Encontrado 617 ,2.

Ejemplo 19

5-(4-(D¡fluorometox¡)-6-((fi’*)-3,3,3-tr¡fluoro-2-met¡lprop¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-et¡l-4-met¡l-W-(((1r,4r>4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

[0433]

[0434] El com puesto del título se preparó como se describe para la s ín tesis del Ejem plo 11, usando ácido (R*)-5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2-m etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil1 -4 -m etil-1 H -p irazo l-3-carbo xílico (Intermedio 75) y clorhidrato de ((1 r,4r)-4-(m etilsulfonil)ciclohexil)m etanam ina (Intermedio 13 ) en lugar de ácido 4 -clo ro -5 -(4 -(d ifluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dim etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-1 H -p irazo l-3-carbo xílico y clorhidrato de (1 r,4r)-4-(am inom etil)ciclohexano-1-sulfonam ida. 1H RMN (400 MHz, CDCta) 5 8,47 (s, 1H ), 7 ,16 (s, 1H ), 7 ,10 (t, J = 6,3 Hz, 1H ), 6,80-6,41 (m, 1H ), 4 ,02-3,84 (m, 2H ), 3 ,33 (t, J = 6 , 6 Hz, 2H), 3 ,31 -3 ,23 (m, 1H ), 2 ,94 -2 ,79 (m, 6 H), 2 ,29 (d, J = 12 ,6 Hz, 2H ), 2 ,16 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 2,08 (d, J = 12 ,8 Hz, 2H ), 1,76 -1,54 (m, 3H), 1,40 -1,32 (m, 3H), 1,21 -1,08 (m, 5H). EM (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 58 1,3.

Ejemplo 20

5-(4-(D¡fluorometox¡)-6-((ñ*)-3,3,3-tr¡fluoro-2-met¡lprop¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-et¡l-W-(((1 ^s, 4S)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida

[0435]

[0436] El com puesto del titulo se preparó como se describe para la s íntesis del Ejem plo 11, utilizando ácido (R*)-5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2-m etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-4-m etil-1 H -p irazo l-3-carbo xílico (Intermedio 75) y clorhidrato de (1s,4s)-1-(am inom etil)-4 -(m etilsu lfon il)ciclohexan-1-o l (Intermedio 9) en lugar de ácido 4-clo ro -5 -(4 -(d ifluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dim etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-1 H -p irazo l-3-carbo xílico y clorhidrato de (1 r,4r)-4-(am inom etil)ciclohexano-1-sulfonam ida. 1H RMN (400 MHz, C D C h ) 5 8,51 (s, 1H ), 7,39 (t, J = 6,2 Hz, 1H ), 7 ,21 (s, 1H ), 6,64 (dd, J = 71,6 , 70,1 Hz, 1H ), 4 ,32 -4 ,16 (m, OH), 4,03-3,84 (m, 2H ), 3 ,54 -3 ,40 (m, 2H ), 3 ,34 -3 ,24 (m, 1H ), 2 ,99 -2 ,77 (m, 6 H), 2 ,20 -2 ,09 (m, 5H), 2 ,06 -1,92 (m, 4H), 1,50 -1,33 (m, 5H), 1,20 (dd, J = 6 ,6 , 2 ,2 Hz, 3H). EM (E SI) m/z: [M H]+ Encontrado 597,2.

Ejemplo 21

4-Cloro-5-(4-(d¡fluorometox¡)-6-(3,3,3-tr¡fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)prop¡l)p¡r¡d¡n-3-il)-1-et¡l-W-(((1r,4rM-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

[0437]

[0438] El com puesto del título se preparó como se describe para la s íntesis del Intermedio 68 , usando 2-(brom om etil)-1 , 1 ,1 ,3,3,3-hexafluoropropano y 4-cloro-5-(6-cloro-4-(difluorom etoxi)piridin-3-il)-1 -etil-W (((1 r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1 H -p irazo l-3-carbo xam ida (Intermedio 77) en lugar de (R * )-1,1,1-triflu o ro -3 -yo d o -2 -metilpropano y 4-cloro-5-(6-cloro-4-(d ifluorom etoxi)p irid in-3-il)-1-etil-1H -pirazo l-3-carbo xilato de etilo. 1H RMN (400 MHz, C D C la) 5 8,49 (s, 1 H), 7 ,16 (s, 1 H), 6,93 (t, J = 6,4 Hz, 1 H), 6,80-6,42 (m, 1 H), 4 ,30 -4 ,16 (m, 1 H), 4 ,08-3,89 (m, 2H), 3 ,35 (td, J = 6,4, 3,3 Hz, 4H), 2 ,88 -2 ,78 (m, 4H), 2 ,33 -2 ,23 (m, 2H), 2 ,13 -2 ,02 (m, 2H), 1,77 -1,65 (m, 1H ), 1,66 -1,52 (m, 2H), 1,39 (t, J = 7 ,3 Hz, 3H), 1,21 -1,08 (m, 2H). EM (E SI) m/z: [M H]+ Encontrado 655,2.

Ejemplo 22

4-Cloro-5-(4-(d¡fluorometox¡)-6-(3,3,3-tr¡fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)prop¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-et¡l-W-(((1s,4s)-1-h¡drox¡-4-(m etilsulfonil)ciclohexil)m etil)-1H-pirazol-3-carboxamida

[0439]

[0440] El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Intermedio ^{6 8} , usando 2-(bromometil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropano y 4-cloro-5-(6-cloro-4-(difluorometoxi)piridin-3-il)-1 -etil-N-(((1 s,4s)-1 -hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1 H-pirazol-3-carboxamida (Intermedio 78) en lugar de (R*M,1,1-trifluoro-3-yodo-2-metilpropano y 4-cloro-5-(6-cloro-4-(difluorometoxi)piridin-3-ilo)-1-etil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio 64). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,49 (s, 1H), 7,23 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,62 (dd, J = 72,7, 69,7 Hz, 1H), 4,30-4,16 (m, 1H), 4,08-3,90 (m, 2H), 3,54-3,42 (m, 2H), 3,41-3,28 (m, 2H), 2,90 (s, 1H), 2,86-2,75 (m, 4H), 2,18-2,09 (m, 2H), 2,04­ 1,91 (m, 4H), 1,50-1,35 (m, 5H). EM (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 671,1.

Ejemplo 23

5-(4-(D¡fluorometox¡)-6-(3,3,3-tr¡fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)prop¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-etil-4-met¡l-W-(((1r,4fM-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

[0441]

[0442] El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Intermedio 70, usando 4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2-(trifluorometil)propil)piridin-3-il)-1-etil-N-(((1 r,4r,M-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1 H-pirazol-3-carboxamida (Ejemplo 21) en lugar de (S*)-4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 58,41 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,10-7,02 (m, 1H), 6,58 (dd, J = 72,3, 70,5 Hz, 1H), 4,28- 4,16 (m, 1H), 4,01 -3,84 (m, 2H), 3,40-3,29 (m, 4H), 2,89-2,79 (m, 4H), 2,29 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,09 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 1,68-1,54 (m, 3H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,21 -1,08 (m, 2H). EM (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 635,2.

Ejemplo 24

5-(4-(D¡fluorometox¡)-6-(3,3,3-trifluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)prop¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-et¡l-W-(((1s,4s)-1-h¡drox¡-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-4-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida

[0443]

[0444] El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Intermedio 70, usando 4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2-(trifluorometil)propil)piridin-3-il)-1-etil-N-(((1 s,4s)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1 H-pirazol-3-carboxamida (Ejemplo 22) en lugar de (S*j-4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)piridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo. 1H Rm N (500 MHz, CDCta) 58,41 (s, 1H), 7 ,32 (t, J = 6,3 Hz, 1 H), 7 ,15 (s, 1H ), 6,59 (dd, J = 72 ,1,70 ,5 Hz, 1H ), 4 ,22 (ddd, J = 14 ,3 , 8 ,1,6 ,2 Hz, 1H ), 4 ,01-3 ,84 (m, 2H), 3 ,50 -3 ,40 (m, 3H), 3 ,38 -3 ,28 (m, 2H ), 2,83 (s, 3H), 2 ,82 -2 ,76 (m, 1H ), 2 ,18 -2 ,10 (m, 5H), 2 ,05 -1,93 (m, 4H), 1,47 -1,38 (m, 2 H), 1,35 (t, J = 7 ,3 Hz, 3H). EM (E SI) m/z: [M H]+ Encontrado 651,1.

Ejemplo 25

4-Cloro-1-et¡l-5-(4-¡soprop¡l-6-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-d¡met¡lprop¡l)pir¡d¡n-3-¡l)-W-(((1r,4r>4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

[0445]

[0446] El com puesto del título se preparó como se describe para la s ín tesis del Ejem plo 11, usando ácido 4-cloro-1 -etil-5-(4-isopropil-6 -(3,3,3-trifluoro-2,2-d im etilpropil)p irid in -3-il)-1H -p irazol-3-carbo xílico (Intermedio 85) y clorhidrato de ((1 r,4r)-4-(m etilsulfonil)ciclohexil)m etanam ina (intermedio 13) en lugar de ácido 4-cloro-5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dim etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-1 H -p irazo l-3-carbo xílico y clorhidrato de (1 r,4r,)-4-(am inom etil)ciclohexano-1-sulfonam ida. 1H RMN (400 MHz, C D C la) 5 8,60 (s, 1H ), 7 ,52 (s, 1H ), 6,98 (t, J = 6,1 Hz, 1H ), 4 ,02-3 ,85 (m, 2H), 3 ,37 (td, J = 6 ,6 , 2 ,4 Hz, 2H), 3 ,24 (s, 2H), 2 ,90 -2 ,79 (m, 5H), 2 ,29 (d, J = 12 ,1 Hz, 2H ), 2,08 (d, J = 12 ,0 Hz, 2H), 1,76 -1,67 (m, 1 H), 1,61 (qd, J = 12 ,8 , 3 ,5 Hz, 2H ), 1,40 (t, J = 7 ,2 Hz, 3H), 1,29 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,27 -1,22 (m, 6 H), 1,22 -1,08 (m, 5H). EM (E SI) m/z: [M H]+ Encontrado 591,0.

Ejemplo 26

4-Cloro-5-(4-(d¡fluoromet¡l)-6-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-d¡met¡lprop¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-etil-W-(((1Mf>4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

[0447]

[0448] El com puesto del titulo se preparó como se describe para la s ín tesis del Ejem plo 11, usando ácido 4 -clo ro -5 -(4 -(difluorom etil)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dim etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-1 H -p irazo l-3-carbo xílico (Intermedio 92) y clorhidrato de ((1 r,4r1-4-(m etilsulfonil)ciclohexil)m etanam ina (Intermedio 13) en lugar de ácido 4-cloro-5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dim etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-1 H -p irazo l-3-carbo xílico y clorhidrato de (1 r,4r,)-4-(am inom etil)ciclohexano-1-sulfonam ida. 1H RMN (500 MHz, C D Cla) 5 8,45 (s, 1H ), 7 ,50 (s, 1H ), 6 , 88 (t, J = 6,5 Hz, 1H ), 6 ,58 -6 ,32 (m, 1H ), 3,88 (ddt, J = 22,8 , 14 ,0, 7,0 Hz, 2H ), 3,29 (t, J = 6 , 6 Hz, 2H), 3,05 (s, 2H), 2 ,81 -2 ,72 (m, 4H), 2 ,26 -2 ,18 (m, 2H), 2 ,05 -1,97 (m, 2H), 1,69 -1,59 (m, 1 H), 1,59 -1,46 (m, 2H), 1,33 -1,26 (m, 3H), 1,20 -1,02 (m, 8 H). EM (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 599,2.

Ejemplo 27

4-Cloro-5-(4-(d¡fluoromet¡l)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-d¡met¡lprop¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-et¡l-W-(((1s,4s)-1-h¡drox¡-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

[0449]

[0450] El com puesto del título se preparó como se describe para la s íntesis del Ejem plo 11, usando ácido 4 -clo ro -5 -(4 -(difluorom etil)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dim etilpropil)piridina-3-il)-1-etil-1 H -p irazo l-3-carbo xílico (Intermedio 92) y clorhidrato de (1s,4s)-1-(am ino m etil)-4 -(m etilsu lfo n il)ciclo hexan-1-o l (Intermedio 9) en lugar de ácido 4-cloro-5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3 ,3,3-trifluo ro -2,2-d im etilpropil)p irid in -3-il)-1-etil-1H -p irazol-3-carbo xílico y clorhidrato de (1r,4 r)-4 -(am inom etil)ciclohexano-1-sulfonam ida. 1H RMN (400 MHz, CDCta) 5 8,63 (s, 1H ), 7 ,71 -7 ,66 (m, 1H ), 7,36 (t, J = 6,3 Hz, 1 H), 6,74-6,44 (m, 1 H), 4,09- 3,92 (m, 2H), 3,81 (brs,1 H), 3 ,60-3,49 (m, 2H ), 3 ,20 (s, 2H), 2 ,94 -2,83 (m, 4H), 2 ,23 -2 ,14 (m, 2H), 2 ,08 -1,96 (m, 4H), 1,57 -1,46 (m, 2H), 1,42 (t, J = 7 ,3 Hz, 3H), 1,27 (d, J = 7 ,3 Hz, 6 H). EM (E SI) m/z: [M H]+ Encontrado 615 ,3.

Ejemplo 28

5-(4-(D¡fluoromet¡l)-6-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-d¡met¡lprop¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-et¡l-W-(((1s,4s)-1-h¡drox¡-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida

[0451]

[0452] El com puesto del título se preparó como se describe para la s ín tesis del Ejem plo 11, usando ácido 5 -(4 -(difluorom etil)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dim etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-4-m etil-1 H -p irazo l-3-carbo xílico (Intermedio 94) y clorhidrato de (1s,4s)-1-(am inom etil)-4 -(m etilsu lfon il)ciclohexan-1-o l (Intermedio 9) en lugar de ácido 4-clo ro -5 -(4 -(d ifluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dim etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-1 H -p irazo l-3-carbo xílico y clorhidrato de (1 r,4r)-4-(am inom etil)ciclohexano-1-sulfonam ida. 1H RMN (400 MHz, C D C h ) 5 8,63 (s, 1H ), 7 ,70 (s, 1H ), 7 ,47 (t, J = 6,3 Hz, 1H ), 6,40 (t, J = 54,3 Hz, 1H ), 4,49 (brs,1H ), 3,93 (ddt, J = 23,4 , 13 ,9 , 7,0 Hz, 2H), 3 ,59 -3 ,46 (m, 2H ), 3 ,22 (s, 2H ), 2 ,94 -2,82 (m, 4H), 2 ,23 -2 ,13 (m, 5H), 2 ,09 -1,96 (m, 4H), 1,56 -1,44 (m, 2H ), 1,38 (t, J = 7 ,3 Hz, 3H), 1,31 - 1,23 (m, 6 H). EM (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 595,2.

Ejemplo 29

5-(4-(D¡fluoromet¡l)-6-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-d¡met¡lprop¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-et¡l-4-metil-W-(((1r,4r>4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

[0453]

[0454] El com puesto del título se preparó como se describe para la s íntesis del Ejem plo 11, usando ácido 5 -(4 -(difluorom etil)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dim etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-4-m etil-1 H -p irazo l-3-carbo xílico (Intermedio 94) y clorhidrato de ((1 r,4r)-4-(m etilsulfonil)ciclohexil)m etanam ina (Intermedio 13 ) en lugar de ácido 4 -clo ro -5 -(4 -(d ifluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dim etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-1 H -p irazo l-3-carbo xílico y clorhidrato de (1 r,4r)-4-(am inom etil)ciclohexano-1-sulfonam ida. 1H RMN (400 MHz, C D C h ) 5 8,51 (s, 1H ), 7 ,58 (s, 1H ), 7 ,10 (t, J = 6,4 Hz, 1H ), 6 ,44 -6 ,11 (m, 1 H), 3,80 (ddt, J = 23 ,2 , 13 ,8 , 7,0 Hz, 2H), 3 ,27 (t, J = 6 , 6 Hz, 2H), 3,09 (s, 2H), 2 ,82 -2 ,72 (m, 4H), 2 ,22 (d, J = 11,4 Hz, 2H)), 2 ,06 -1,96 (m, 5H), 1,68 -1,46 (m, 3H), 1,26 (t, J = 7 ,3 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 5 ,2 Hz, 6 H), 1,13 -1,00 (m, 2H). EM (E SI) m/z: [M H]+ Encontrado 579,3.

Ejemplo 30

4-Cloro-5-(4-(d¡fluorometox¡)-6-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-d¡met¡lprop¡l)pir¡d¡n-3-¡l)-1-met¡l-W-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

[0455]

[0456] El com puesto del título se preparó como se describe para la s íntesis del Ejem plo 11, usando ácido 4 -clo ro -5 -(4 -(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dim etilpropil)piridin-3-il)-1 -m etil-1 H -p irazo l-3-carbo xílico (Intermedio 102) y clorhidrato de ((1 r,4r)-4-(m etilsulfonil)ciclohexil)m etanam ina (Intermedio 13 ) en lugar de ácido 4 -clo ro -5 -(4 -(d ifluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dim etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-1 H -p irazo l-3-carbo xílico y clorhidrato de (1 r,4 r)-4 -(am inom etil)ciclohexano-1-sulfonam ida. 1H RMN (500 MHz, CDCta) 5 8 ,57 (s, 1H ), 7 ,20 -7 ,15 (m, 1H ), 6,95 (t, J = 6,3 Hz, 1 H), 6 ,82-6 ,47 (m, 1 H), 3 ,77 (s, 3H), 3 ,35 (td, J = 6 ,6 , 3,0 Hz, 2H), 3,09 (s, 2H ), 2 ,89 -2 ,79 (m, 4H), 2 ,29 (d, J = 11,4 Hz, 2H ), 2 ,07 (d, J = 12 ,1 Hz, 2H), 1,75 -1,66 (m, 1H ), 1,60 (qd, J = 13 ,0 , 3 ,7 Hz, 2H), 1,26 -1,20 (m, 6 H), 1,14 (qd, J = 13 ,1, 3,6 Hz, 2H). EM (E SI) m/z: [M H]+ Encontrado 601,2.

Ejemplo 31

5-(4-(D¡fluorometox¡)-6-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-d¡met¡lprop¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1,4-dimet¡l-W-(((1r,4r>4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

[0457]

[0458] El com puesto del título se preparó como se describe para la s ín tesis del Ejem plo 11, usando ácido 5 -(4 -(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dim etilpropil)piridin-3-il)-1,4-dim etil-1 H -p irazo l-3-carbo xílico (Intermedio 104) y clorhidrato de ((1 r,4r)-4-(m etilsulfonil)ciclohexil)m etanam ina (Intermedio 13 ) en lugar de ácido 4 -clo ro -5 -(4 -(d ifluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dim etilpropilo)piridin-3-il)-1 -etil-1 H -p irazo l-3-carbo xílico y clorhidrato de (1 r,4r)-4-(am inom etil)ciclohexano-1-sulfonam ida. 1H RMN (500 MHz, C D C h ) 5 8,54 (s, 1H ), 7 ,22 (s, 1H ), 7,08 (t, J = 6,4 Hz, 1H ), 6 ,78 -6 ,47 (m, 1H ), 3 ,71 (s, 3H), 3 ,36 -3 ,30 (m, 2H), 3 ,12 (s, 2H), 2 ,88 -2 ,79 (m, 4H), 2 ,29 (d, J = 12 ,6 Hz, 2H), 2 ,19 (s, 3H), 2,08 (d, J = 14 ,3 Hz, 2H ), 1,74 -1,65 (m, 1H ), 1,60 (qd, J = 13 ,1, 3 ,7 Hz, 2H), 1,23 (s, 6 H), 1,14 (qd, J = 13 , 1, 3 , 5 Hz, 2H). EM (E SI) m/z: [M H]+ Encontrado 581,2.

Ejemplo 32

4-Cloro-5-(4-(d¡fluorometox¡)-6-(4,4,4-tr¡fluorobut¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-et¡l-N-(((1r,4r)-4-(met¡lsulfon¡l)c¡clohex¡l)metil)-1 H-pirazol-3-carboxamida

[0459]

[0460] El com puesto del título se preparó como se describe para la s íntesis del Ejem plo 11, usando ácido 4 -clo ro -5 -(4 -(difluorom etoxi)-6-(4,4,4-trifluorobutil)piridin-3-il)-1 -etil-1 H -p irazo l-3-carbo xílico (Intermedio 106) y ((1 r,4r)-4-(clorhidrato de m etilsulfonil)ciclohexil)m etanam ina (Intermedio 13) en lugar de ácido 4-cloro-5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-d im etilpropil)p irid in -3-il)-1-etil-1H -p irazo l-3-carboxílico y clorhidrato de (1 r,4r)-4-(am inom etil)ciclohexano-1-sulfonam ida.

1H RMN (400 MHz, C D C la) 5 8,58 (s, 1H ), 7 ,23 (s, 1H ), 6,99 (t, J = 6,4 Hz, 1H ), 6,67 (dd, J = 72 ,1, 69,5 Hz, 1H ), 4 ,12 -3 ,90 (m, 2H), 3 ,43 -3 ,30 (m, 2H ), 3 ,11 -2 ,98 (m, 2H), 2 ,92 -2 ,77 (m, 4H), 2 ,34 -2 ,18 (m, 4H), 2 ,18 -2 ,01 (m, 4H), 1,80 -1,51 (m, 3H), 1,41 (t, J = 7 ,3 Hz, 3H), 1,25 -1,07 (m, 2H). EM (E SI) m/z: [M H]+ Encontrado 601,2.

Ejemplo 33

4-Cloro-5-(4-(d¡fluorometox¡)-6-(4,4,4-tr¡fluorobut¡l)p¡r¡din-3-¡l)-1-et¡l-W-(((1s,4s)-1-h¡drox¡-4-(m etilsulfonil)ciclohexil)m etil)-1H-pirazol-3-carboxamida

[0461]

[0462] El com puesto del título se preparó como se describe para la s ín tesis del Ejem plo 11, usando ácido 4 -clo ro -5 -(4 -(d ifluorom etoxi)-6-(4,4,4-trifluorobutil)piridin-3-il)-1-etil-1H -pirazol-3-carboxílico (Intermedio 106) y clorhidrato de (1s ,4 s)-1-(am inom etil)-4-(m etilsulfonil)ciclohexan-1-o l (Intermedio 9) en lugar de ácido 4-cloro-5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2)-dim etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-1 H -p irazo l-3-carbo xílico y clorhidrato de (1 r,4r,)-4-(am inom etil)ciclohexano-1 -sulfonam ida. 1H RMN (500 MHz, C D Cla) 5 8,56 (s, 1H ), 7 ,30 -7 ,26 (m, 1H ), 7 ,21 (s, 1H ), 6,67 (dd, J = 72 ,2 , 69,6 Hz, 1H ), 4,00 (ddt, J = 23,9 , 13 ,7 , 6,9 Hz, 2H ), 3,70 (brs,1H ), 3,49 (qd, J = 14 , 1,6 ,3 Hz, 2H), 3,06-3,00 (m, 2H), 2 ,87 -2 ,77 (m, 4H), 2 ,31 -2 ,19 (m, 2H ), 2 ,17 -2 ,06 (m, 4H), 2 ,03 -1,92 (m, 4H), 1,50 -1,42 (m, 2H), 1,40 (t, J = 7 ,2 Hz, 3H). EM (E SI) m/z: [M H]+ Encontrado 617 ,2.

Ejemplo 34

5-(4-(D¡fluorometox¡)-6-(4,4,4-tr¡fluorobut¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-et¡l-4-met¡l-W-(((1r,4r)-4-(met¡lsulfon¡l)c¡clohex¡l)met¡l)-1 H-pirazol-3-carboxamida

[0463]

[0464] El com puesto del título se preparó como se describe para la s ín tesis del Ejem plo 11, usando ácido 5 -(4 -(d ifluorom etoxi)-6-(4,4,4-trifluorobutil)piridin-3-il)-1-etil-4-m etil-1H -pirazol-3-carboxílico (Intermedio 108) y clorhidrato de ((1 r,4r,)-4-(m etilsulfonil)ciclohexil)m etanam ina (Intermedio 13 ) en lugar de ácido 4-cloro-5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dim etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-1 H -p irazo l-3-carbo xílico y clorhidrato de (1 r,4r)-4-(am inom etil)ciclohexano-1 -sulfonam ida. 1H RMN (400 MHz, C D Cla) 5 8,54 (s, 1H ), 7 ,26 -7 ,24 (m, 1H ), 7 ,12 (t, J = 6,4 Hz, 1H ), 6 , 66 (dd, J = 71,4 , 70,1 Hz, 1 H), 4 ,03-3,85 (m, 2H), 3 ,39 -3 ,28 (m, 2H), 3 ,11 -3 ,03 (m, 2H), 2 ,90 -2 ,78 (m, 4H), 2 ,34 -2 ,19 (m, 4H), 2 ,16 (s, 3H), 2 ,14 ­ 2,03 (m, 4H), 1,76 -1,66 (m, 1 H), 1,66 -1,54 (m, 2H), 1,37 (t, J = 7 ,2 Hz, 3H), 1,21 -1,07 (m, 2H). EM (E SI) m/z: [M H]+ Encontrado 581,2.

Ejemplo 35

5-(4-(D¡fluorometox¡)-6-(4,4,4-tr¡fluorobut¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-et¡l-W-(((1s,4s)-1-h¡drox¡-4-(met¡lsulfon¡l)c¡clohex¡l)met¡l)-4-met¡l-1H-pirazol-3-carboxam¡da

[0465]

[0466] El com puesto del título se preparó como se describe para la s íntesis del Ejem plo 11, usando ácido 5 -(4 -(difluorom etoxi)-6-(4,4,4-trifluorobutil)piridin-3-il)-1-etil-4-m etil-1 H -p irazo l-3-carbo xílico (Intermedio 108) y clorhidrato de (1s,4s)-1-(am ino m etil)-4 -(m etilsu lfo n il)ciclo hexan-1-o l (Intermedio 9) en lugar de ácido 4-cloro-5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluo ro -2,2)-d im etilpro pil)p irid in -3-il)-1-etil-1H -p irazo l-3-carboxílico y clorhidrato de (1r,4 r)-4 -(am inom etil)ciclohexano-1-sulfonam ida. 1H RMN (400 MHz, CDCta) 5 8,56 (s, 1H ), 7,38 (t, J = 6,4 Hz, 1H ), 7 ,29 -7 ,27 (m, 1 H), 6,67 (dd, J = 71,2 , 70,0 Hz, 1H ), 4 ,03-3,85 (m, 2H), 3,46 (qd, J = 14 ,2 , 6,4 Hz, 2H), 3 ,13 -3 ,04 (m, 2H), 2 ,87 -2 ,76 (m, 4H), 2 ,34 -2 ,19 (m, 2H), 2 ,19 -2 ,05 (m, 7H), 2 ,05 -1,90 (m, 4H), 1,49 -1,34 (m, 5H). EM (E SI) m/z: [M H]+ Encontrado 597,3.

Ejemplo 36

4-Cloro-1-etil-W-(((1s,4s)-1-h¡drox¡-4-(met¡lsulfon¡l)c¡clohex¡l)met¡l)-5-(4-metox¡-6-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-dimetilpropoxi)piridin-3-il)-1H-pirazol-3-carboxamida

[0467]

[0468] El com puesto del titulo se preparo como se describe para la s ín tesis del Ejem plo 10, usando ácido 4 -c lo ro -1-e til-5 -(4-m etoxi-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dim etilpropoxi)piridin-3-il)-1 H -p irazo l-3-carbo xílico (Intermedio 109) en lugar de ácido 4-cloro-5-(4-(difluorom etoxi)-6 -(3,3,3-trifluoro-2,2-dim etilpropil)p iridin-3-il)-1-etil-1 H -pirazo l-3-carbo xílico. 1H RMN (400 M Hz, CD Cla) 5 7,91 (s, 1H ), 7 ,25 -7 ,19 (m, 1H ), 6,38 (s, 1H ), 4 ,39 -4 ,30 (m, 2H), 4 ,03-3,89 (m, 2H)), 3,85 (s, 3H), 3 ,54 -3 ,39 (m, 2H), 3,07 (s, 1H ), 2 ,86 -2 ,74 (m, 4H), 2 ,18 -2 ,08 (m, 2H), 2 ,04 -1,91 (m, 4H), 1,48 -1,32 (m, 5H), 1,31 -1,24 (m, 6 H). EM (E SI) m/z: [M H]+ Encontrado 611, 1.

Ejemplo 37

4-Cloro-5-(6-(3,3-d¡fluoro-2,2-d¡met¡lprop¡l)-4-(d¡fluorometox¡)p¡r¡din-3-¡l)-1-et¡l-W-(((1r,4r>4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

[0469]

[0470] El com puesto del título se preparó como se describe para la s íntesis del Ejem plo 11, usando ácido 4-clo ro -5 -(6 -(3,3-difluoro-2,2-dim etilpropil)-4-(difluorom etoxi)piridin-3-il)-1 -etil-1 H -p irazo l-3-carbo xílico (Intermedio 111 ) y clorhidrato de ((1 r,4r)-4-(m etilsulfonil)ciclohexil)m etanam ina (Intermedio 13 ) en lugar de ácido 4-cloro-5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dim etilpropilo)piridin-3-il)-1 -etil-1 H -p irazo l-3-carbo xílico y clorhidrato de (1 r,4r1-4-(am inom etil)ciclohexano-1 -sulfonam ida. 1H RMN (400 MHz, C D Cla) 5 8,61 (s, 1H ), 7 ,26 -7 ,24 (m, 1H ), 6,99 (t, J = 6,4 Hz, 1H ), 6 , 66 (dd, J = 71,9 , 696 Hz, 1 H), 5,63 (t, J = 56,5 Hz, 1H ), 4 ,08 -3,92 (m, 2H), 3 ,42 -3 ,31 (m, 2H), 3,04 (s, 2H), 2 ,89 -2,80 (m, 4H), 2 ,33 -2 ,24 (m, 2H ), 2 ,11 -2 ,03 (m, 2H), 1,76 -1,66 (m, 1 H), 1,66 -1,54 (m, 2H), 1,40 (t, J = 7 ,3 Hz, 3H), 1,21 -1,07 (m, 8 H). EM (E SI) m/z: [M H]+ Encontrado 597,0.

Ejemplo 38

4-Cloro-5-(6-(3,3-d¡fluoro-2,2-d¡metilprop¡l)-4-(d¡fluorometox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-et¡l-W-(((1s,4s)-1-h¡drox¡-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

[0471]

[0472] El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 11, usando ácido 4-cloro-5-(6-(3,3-difluoro-2,2-dimetilpropil)-4-(difluorometoxi)piridin-3-il)-1 -etil-1 H-pirazol-3-carboxílico (Intermedio 111) y clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexan-1-ol (Intermedio 9) en lugar de 4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-(3,3 ácido,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxílico y clorhidrato de (1r,4r)-4-(aminometil)ciclohexano-1-sulfonamida. 1H RMN (400 MHz, CDCta) 58,56 (s, 1H), 7,29-7,23 (m, 1H), 7,21-7,17 (m, 1H), 6,64 (dd, J = 72,4, 69,7 Hz, 1H), 5,65 (t, J = 56,6 Hz, 1H), 4,00 (qd, J = 13,8, 6,9 Hz, 2H), 3,55-3,42 (m, 2H), 3,04 (brs, 1H), 3,00 (s, 2H), 2,86-2,77 (m, 4H), 2,17-2,09 (m, 2H), 2,04-1,91 (m, 4H), 1,51-1,36 (m, 5H), 1,13-1,07 (m, ⁶ H). EM (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 612,9.

Ejemplo 39

4-Cloro-5-(6-(3,3-d¡fluoro-2,2-d¡met¡lprop¡l)-4-(d¡fluorometox¡)p¡rid¡n-3-¡l)-W-(((1S*,2S*,4S*)-1,2-d¡h¡drox¡-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxamida

[0473]

[0474] El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 11, usando ácido 4-cloro-5-(6-(3,3-difluoro-2,2-dimetilpropil)-4-(difluorometoxi)piridin-3-il)-1 -etil-1 H-pirazol-3-carboxílico (Intermedio 111) y clorhidrato de (1S *2S *4S ’l)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexano-1,2-diol (Intermedio 30) en lugar de ácido 4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-1 H-pirazol-3-carboxílico y clorhidrato de (1 r,4r)-4-(aminometil)ciclohexano-1-sulfonamida. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,57 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,28-7,23 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), ^{6 , 66} (ddd, J = 72,3, 69,7, 7,3 Hz, 1H), 5,65 (t, J = 56,6 Hz, 1H), 4,08-3,84 (m, 3H), 3,64-3,56 (m, 1H), 3,16-3,06 (m, 1H), 3,01 (s, 2H), 2,89-2,79 (m, 4H), 2,32-2,23 (m, 1H), 2,10-2,03 (m, 1H), 2,03-1,87 (m, 3H), 1,60-1,48 (m, 1H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H), ^{1 , 10} (d, J = 1,5 Hz, ⁶ H). EM (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 628,9.

Ejemplo 40

4-Cloro-5-(6-(3,3-d¡fluoro-2,2-d¡met¡lprop¡l)-4-(d¡fluorometox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)-W-(((1fi’*,2fí*,4fí*)-1,2-d¡h¡drox¡-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxamida

[0475]

[0476] El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis de Ejemplo 11, utilizando ácido 4-cloro-5-(6-(3,3-difluoro-2,2-dimetilpropil)-4-(difluorometoxi)piridin-3-il)-1 -etil-1 H-pirazol-3-carboxílico (Intermedio 111) y clorhidrato de (1R *2R *4 fí’,)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexano-1,2-diol (Intermedio 29) en lugar de ácido 4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-1 H-pirazol-3-carboxílico y clorhidrato de (1 r,4r)-4-(aminometil) ciclohexano-1-sulfonamida. 1H r Mn (400 MHz, CDCh) 58,57 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,29-7,23 (m, 1H), 7,20 (d, J = 1,7 Hz, 1H), ^{6 , 66} (ddd, J = 72,3, 69,7, 7,3 Hz, 1H), 5,65 (t, J = 56,5 Hz, 1H), 4,10 -3,98 (m, 2H), 3,98-3,89 (m, 1H), 3,60 (dt, J = 11,4, 4,3 Hz), 1H), 3,11 (dt, J = 14,2, 5,8 Hz, 1H), 3,01 (s, 2H), 2,90-2,78 (m, 4H), 2,31-2,23 (m, 1H), 2,09­ 1,92 (m, 1H), 2,02-1,86 (m, 3H), 1,60-1,47 (m, 1H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,10 (s, ⁶ H). EM (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 628,9.

Ejemplo 41

5-(6-(3,3-D¡fluoro-2,2-d¡met¡lprop¡l)-4-(d¡fluorometox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-et¡l-4-met¡l-W-(((1r,4r>4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

[0477]

[0478] El com puesto del título se preparó como se describe para la s íntesis del Ejem plo 11, utilizando ácido 5 -(6 -(3 ,3 -difluoro-2,2-dim etilpropil)-4-(difluorom etoxi)piridin-3-il)-1 -etil-4-m etil-1 H -p irazo l-3-carbo xílico (Intermedio 113 ) y clorhidrato de ((1 r,4r)-4-(m etilsulfonil)ciclohexil)m etanam ina (Intermedio 13 ) en lugar de ácido 4 -clo ro -5 -(4 -(d ifluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dim etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-1 H -p irazo l-3-carbo xílico y clorhidrato de (1 r,4r)-4-(am inom etil)ciclohexano-1-sulfonam ida. 1H RMN (400 MHz, CDCta) 5 8 ,52 (s, 1H ), 7 ,23 -7 ,20 (m, 1H ), 7 ,13 -7 ,06 (m, 1H ), 6,62 (dd, J = 71,7 , 70 ,3 Hz, 1H ), 5,64 (t, J = 56,5 Hz, 1H ), 3 ,93 (dd, J = 12 ,5 , 7 ,2 Hz, 2H), 3 ,36 -3 ,29 (m, 2H), 3,02 (s, 2H), 2 ,88 -2 ,79 (m, 4H), 2 ,29 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 2 ,16 (s, 3H), 2 ,12 -2 ,04 (m, 2H), 1,74 -1,53 (m, 3H), 1,36 (t, J = 7 ,2 Hz, 3H), 1,20 -1,06 (m, 8 H). EM (Es I) m/z: [M H]+ Encontrado 577,0.

Ejemplo 42

5-(6-(3,3-D¡fluoro-2,2-d¡metilprop¡l)-4-(d¡fluorometox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-et¡l-W(((1s,4s)-1-h¡drox¡-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida

[0479]

[0480] El com puesto del título se preparó como se describe para la s íntesis del Ejem plo 11, usando ácido 5 -(6 -(3 ,3 -difluoro-2,2-dim etilpropil)-4-(difluorom etoxi)piridin-3-il)-1 -etil-4-m etil-1 H -p irazo l-3-carbo xílico (Intermedio 113 ) y clorhidrato de (1s,4s)-1-(am inom etil)-4 -(m etilsu lfon il)ciclohexan-1-o l (Intermedio 9) en lugar de ácido 4-clo ro -5 -(4 -(d ifluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dim etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-1 H -p irazo l-3-carbo xílico y clorhidrato de (1 r,4r)-4-(am inom etil)ciclohexano-1-sulfonam ida. 1H RMN (400 MHz, C D C h ) 5 8 ,51 (s, 1H ), 7 ,38 -7 ,32 (m, 1H ), 7 ,20 (s, 1H ), 6,62 (dd, J = 71,7 , 70,4 Hz, 1H ), 5,65 (t, J = 56,6 Hz, 1H ), 4 ,03-3,85 (m, 2H), 3 ,52 -3 ,39 (m, 2H ), 3,01 (s, 2H ), 2 ,86 -2,76 (m, 4H), 2 ,18 -2 ,09 (m, 5H), 2 ,05 -1,91 (m, 4H), 1,48 -1,33 (m, 5H), 1, 12 -1,07 (m, 6 H). EM (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 592,9.

Ejemplo 43

5-(6-(3,3-D¡fluoro-2,2-d¡met¡lprop¡l)-4-(d¡fluorometox¡)p¡r¡d¡n-3-il)-W-(((1S*,2S*,4S*)-1,2-d¡h¡drox¡-4-(metilsulfon¡l)c¡clohex¡l)met¡l)-1-et¡l-4-met¡l-1H-p¡razol-3-carboxam¡da

[0481]

[0482] El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis de Ejemplo 11, utilizando ácido 5-(6-(3,3-difluoro-2,2-dimetilpropil)-4-(difluorometoxi)piridin-3-il)-1-etil-4-metil-1 H-pirazol-3-carboxílico (Intermedio 113) y clorhidrato de (1 S*2S*4S*)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexano-1,2-diol (Intermedio 30) en lugar de ácido 4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-1 H-pirazol-3-carboxílico y clorhidrato de (1 r,4r)-4-(aminometil)ciclohexano-1-sulfonamida. 1H RMN (400 MHz, CDCta) 58,60-8,54 (m, 1H), 7,37-7,30 (m, 1H), 7,28-7,26 (m, 1H), 6,86-6,46 (m, 1H), 5,80-5,48 (t, J = 56,4 Hz, 1H), 4,02-3,80 (m, 3H), 3,63-3,55 (m, 1H), 3,13-3,03 (m, 3H), 2,89-2,78 (m, 4H), 2,32-2,23 (m, 1H), 2,18-2,13 (s, 3H), 2,10-2,02 (m, 1H), 2,02-1,87 (m, 3H), 1,60-1,49 (m, 1H), 1,37 (t, J = 7,2 Hz), 3H), 1,11 (s, 6H). EM (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 609,0.

Ejemplo 44

5-(6-(3,3-D¡fluoro-2,2-d¡met¡lprop¡l)-4-(d¡fluorometox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)-W-(((1ñ*,2ñ*,4ñ*)-1,2-d¡h¡drox¡-4-(met¡lsulfon¡l)c¡clohex¡l)met¡l)-1-et¡l-4-met¡l-1H-p¡razol-3-carboxam¡da

[0483]

[0484] El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 11, usando ácido 5-(6-(3,3-difluoro-2,2-dimetilpropil)-4-(difluorometoxi)piridin-3-il)-1 -etil-4-metil-1 H-pirazol-3-carboxílico (Intermedio 113) y clorhidrato de (1 R*2R*4R*)-1 -(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexano-1,2-diol (Intermedio 29) en lugar de ácido 4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-1 H-pirazol-3-carboxílico y clorhidrato de, (1 r,4r)-4-(aminometil)ciclohexano-1-sulfonamida. 1H ^r Mⁿ (400 MHz, CDCh) 5 8,56-8,51 (m, 1H), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,25-7,20 (m, 1H), 6,84-6,45 (m, 1H), 5,64 (t, J = 56,5 Hz, 1H), 4,03-3,81 (m, 3H), 3,62-3,55 (m, 1H), 3,40-3,15 (brs,2H), 3,13-3,01 (m, 3H), 2,89-2,78 (m, 4H), 2,32-2,23 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,11 -2,04 (m, 1H), 2,03-1,86 (m, 3H), 1,60-1,49 (m, 1H), 1,37 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,11 (s, 6H). EM (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 609,0.

Ejemplo 45

4-Cloro-5-(2-(d¡fluorometox¡)-6-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-d¡met¡lprop¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-et¡l-W-(((1r,4rJ-4-(met¡lsulfon¡l)c¡clohex¡l)met¡l)-1H-p¡razol-3-carboxam¡da

[0485]

[0486] El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 11, usando ácido 4-cloro-5-(2-(difluorometoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-1 H-pirazol-3-carboxílico (Intermedio 120) y clorhidrato de ((1 r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina (Intermedio 13) en lugar de ácido 4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-1 H-pirazol-3-carboxílico y clorhidrato de (1 r,4r)-4-(aminometil)ciclohexano-1-sulfonamida. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,64-7,25 (m, 2H), 7,07 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,95 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,02-3,82 (m, 2H), 3,35-3,21 (m, 2H), 2,89-2,85 (m, 2H), 2,85-2,71 (m, 4H), 2,26-2,15 (m, 2H), 2,04-1,95 (m, 2H), 1,67-1,58 (m, 1H), 1,57-1,45 (m, 2H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,15-1,00 (m, 8H). EM (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 615,0.

Ejemplo 46

4-Cloro-5-(2-(d¡fluorometox¡)-6-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-d¡met¡lprop¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-et¡l-W-(((1s,4s>1-h¡drox¡-4-(met¡lsulfon¡l)c¡clohex¡l)met¡l)-1H-p¡razol-3-carboxam¡da

[0487]

[0488] El com puesto del título se preparó como se describe para la s ín tesis del Ejem plo 11, usando ácido 4 -c lo ro -5 -(2 -(d ifluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dim etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-1 H -p irazo l-3-carbo xílico (Intermedio 120 ) y clorhidrato de (1s,4s)-1-(am inom etil)-4 -(m etilsu lfon il)ciclohexan-1-o l (Intermedio 9) en lugar de ácido 4-cloro-5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3 ,3,3-trifluo ro -2,2-d im etilpropil)p irid in -3-il)-1-etil-1H -p irazol-3-carbo xílico y clorhidrato de (1r,4 r)-4 -(am inom etil)ciclohexano-1-sulfonam ida. 1H RMN (400 MHz, CDCta) 5 7 ,77 -7 ,34 (m, 3H), 7 ,20 (d, J = 7 ,7 Hz, 1H ), 4 ,15 ­ 3 ,97 (m, 2H ), 3,63 (s, 1H ), 3 ,56 - 3 ,51 (m, 2H ), 3 ,04 -2,94 (m, 2H), 2 ,92 -2 ,82 (m, 4H), 2 ,23 -2 ,14 (m, 2H), 2 ,08 -1,95 (m, 4H), 1,56 -1,42 (m, 5H), 1,27 -1,22 (m, 6 H). EM (E SI) m/z: [M H]+ Encontrado 630,9.

Ejemplo 47

4-Cloro-5-(2-(d¡fluorometox¡)-6-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-d¡met¡lprop¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-W-(((1ñ*,2ñ*,4R*)-1,2-d¡h¡drox¡-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxamida

[0489]

[0490] El com puesto del título se preparó como se describe para el s íntesis del Ejem plo 11, usando ácido 4 -c lo ro -5 -(2 -(d ifluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dim etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-1 H -p irazo l-3-carbo xílico (Intermedio 120 ) y clorhidrato de (1 fí* ,2R *,4R ')-1-(am ino m etil)-4-(m etilsulfo nil)c ic lo hexano -1,2-d io l (Intermedio 29) en su lugar de 4 -clo ro -5 -(4 -(d ifluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dim etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil- 1 H -p irazo l-3-carbo xílico hidrocloruro de (1 r,4r)-4-(am inom etil)ciclohexano-1-sulfonam ida. 1H RMN (400 MHz, C D C h ) 5 7 ,77 -7 ,32 (m, 3H), 7 ,20 (d, J = 7 ,7 Hz, 1H ), 4 ,15 ­ 3,89 (m, 3H), 3 ,71 -3 ,60 (m, 1H ), 3 ,20 -3 ,08 (m, 1H ), 3 ,02 -2 ,98 (m, 2H), 2 ,97 -2 ,84 (m, 4H), 2 ,32 (d, J = 11,9 Hz, 1H ), 2 ,15 ­ 2,08 (m, 1 H), 2 ,07 - 1,90 (m, 3H), 1,66 -1,52 (m, 1 H), 1,46 (t, J = 7 ,4 Hz, 3H), 1,25 (s, 6 H). EM (E SI) m/z: [M H]+ Encontrado 646,9.

Ejemplo 48

4-Cloro-5-(2-(d¡fluorometox¡)-6-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-d¡met¡lprop¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-W-(((1S*,2S*,4S*)-1,2-d¡h¡drox¡-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1-etil-1 H-pirazol-3-carboxamida

[0491]

[0492] El com puesto del título se preparó como se describe para la s ín tesis del Ejem plo 11, usando ácido 4 -c lo ro -5 -(2 -(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dim etilpropil)piridina-3-il)-1 -etil-1 H -p irazo l-3-carbo xílico (Intermedio 120 ) y clorhidrato de (1 S * 2 S * 4 S * )-1 -(am inom etil)-4-(m etilsulfonil)ciclohexano-1,2-diol (Intermedio 30) en lugar de ácido 4-cloro-5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dim etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-1 H -p irazo l-3-carbo xílico y clorhidrato de (1 r,4r)-4-(am inom etil)ciclohexano-1-sulfonam ida. 1H RMN (500 MHz, C D C l3) 5 7 ,73 -7 ,39 (m, 2H), 7 ,32 -7 ,29 (m, 1H ), 7 ,18 (dd, J = 7 ,7, 1,5 Hz, 1 H), 4 ,12 -3 ,87 (m, 3H), 3 ,69 -3,59 (m, 1H ), 3 ,18 -3 ,08 (m, 1H ), 3 ,01 -2 ,81 (m, 8 H), 2 ,34 -2 ,26 (m, 1H ), 2 ,14 -2 ,05 (m, 1 H), 2 ,05 -1,90 (m, 3H), 1,63 -1,51 (m, 1H ), 1,47 -1,40 (m, 3H), 1,25 -1, 19 (m, 6 H). EM (E SI) m/z: [M H]+ Encontrado 646,9.

Ejemplo 49

5-(2-(D¡fluorometox¡)-6-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-d¡met¡lprop¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-et¡l-4-met¡l-W-(((1r,4rJ-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

[0493]

[0494] El com puesto del título se preparó como se describe para la s íntesis del Ejem plo 11, usando ácido 5 -(2 -(d ifluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dim etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-4-m etil-1 H -p irazo l-3-carbo xílico (Intermedio 122 ) y clorhidrato de ((1 r,4r)-4-(m etilsulfonil)ciclohexil)m etanam ina (Intermedio 13 ) en lugar de ácido 4 -clo ro -5 -(4 -(d ifluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dim etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-1 H -p irazo l-3-carbo xílico y clorhidrato de (1 r,4r)-4-(am inom etil)ciclohexano-1-sulfonam ida. 1H RMN (400 MHz, CDCta) 5 7,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H ), 7 ,76 -7 ,37 (m, 1H ), 7 ,23 (t, J = 6,5 Hz, 1 H), 7 ,16 (d, J = 7,6 Hz, 1H ), 4,09-3,89 (m, 2H), 3 ,44 -3 ,31 (m, 2H ), 3,00-2,96 (m, 2H ), 2 ,92 -2 ,84 (m, 4H), 2 ,33 (d, J = 12 ,2 Hz), 2H), 2 ,20 (s, 3H), 2 ,13 (d, J = 13 ,8 Hz, 2H), 1,79 -1,58 (m, 3H), 1,41 (t, J = 7 ,2 Hz, 3H), 1,28 -1, 11 (m, 8 H). EM (E SI) m/z: [M H]+ Encontrado 595,0.

Ejemplo 50

5-(2-(D¡fluorometox¡)-6-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-d¡met¡lprop¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-etil-W-(((1s,4s)-1-h¡drox¡-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida

[0495]

[0496] El com puesto del título se preparó como se describe para la s íntesis del Ejem plo 11, usando ácido 5 -(2 -(d ifluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dim etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-4-m etil-1 H -p irazo l-3-carbo xílico (Intermedio 122 ) y clorhidrato de (1s,4s)-1-(am ino m etil)-4 -(m etilsu lfo n il)ciclo hexan-1-o l (Intermedio 9) en lugar de ácido 4 -clo ro -5 -(4 -(d ifluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dim etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-1 H -p irazo l-3-carbo xílico y clorhidrato de (1 r,4r)-4-(am inom etil)ciclohexano-1-sulfonam ida. 1H RMN (400 MHz, C D C h ) 5 7,48 (d, J = 7 ,5 Hz, 1H ), 7 ,63 -7 ,25 (m, 1H ), 7 ,36 (t, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H ), 3 ,96 -3 ,79 (m, 3H), 3,39 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2 ,91 -2 ,82 (m, 2H), 2 ,79 -2 ,69 (m, 4H), 2 ,11 -2 ,02 (m, 5H), 1,97 -1,83 (m, 4H), 1,41 -1,26 (m, 5H), 1, 12 (s, 6 H). EM (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 610,9.

Ejemplo 51

5-(2-(D¡fluorometox¡)-6-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-d¡met¡lprop¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-W-(((1S*,2S*,4S*)-1,2-d¡h¡drox¡-4-(metilsulfon¡l)c¡clohex¡l)met¡l)-1-etil-4-met¡l-1 H-pirazol-3-carboxamida

[0497]

[0498] El com puesto del titulo se preparó como se describe para el s íntesis del Ejem plo 11, usando ácido 5 -(2 -(d ifluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dim etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-4-m etil- íH -p irazo l-3 -carb o x ílico (Intermedio 122 ) y clorhidrato de (1 S*,2S*,4S*)-1-(am inom etil)-4-(m etilsu lfonil)ciclohexano-1,2-d iol (Intermedio 30) en lugar de ácido 4-cloro 5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dim etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-1 H -p irazo l-3-carbo xílico y clorhidrato de (1 r,4r)-4-(am inom etil)ciclohexano-l-su lfonam ida. 1H RMN (400 MHz, C D C l3) 5 7 ,62 -7 ,22 (m, 3H), 7 ,02 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 3 ,93 ­ 3 ,70 (m, 3H), 3 ,56 -3 ,45 (m, 1H ), 3 ,04 -2 ,92 (m, 1H ), 2 ,88 -2,66 (m, 6 H), 2 ,21 -2 , 13 (m, 1H ), 2,04 (s, 3H), 2 ,01 -1,76 (m, 4H), 1,52 -1,38 (m, 1 H)), 1,30 -1,22 (m, 3H), 1,09 (s, 6 H). EM (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 627,0.

Ejemplo 52

4-Cloro-5-(3-(d¡fluorometox¡)-5-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-d¡met¡lprop¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-1-et¡l-W-(((1r,4r>4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

[0499]

[0500] El com puesto del titulo se preparo como se describe para la s ín tesis del Ejem plo 11, usando ácido 4 -c lo ro -5 -(3 -(d ifluorom etoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dim etilpropil)piridin-2-il)-1 -etil-1 H -p irazo l-3-carbo xílico (Intermedio 131 ) y clorhidrato de ((1 r,4r)-4-(m etilsulfonil)ciclohexil)m etanam ina (Intermedio 13 ) en lugar de ácido 4-cloro-5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dim etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-1 H -p irazo l-3-carbo xílico y clorhidrato de (1 r,4r)-4-(am inom etil)ciclohexano-1 -sulfonam ida. 1H RMN (400 MHz, C D C ls) 5 8,49-8,44 (m, 1H ), 7 ,61-7 ,56 (m, 1H ), 7,04 (t, J = 6,4 Hz, 1H ), 6,50 (t, J = 71,6 Hz, 1 H), 4 ,12 (q, J = 7 ,3 Hz, 2H), 3 ,53 (s, 3H), 3,36 (t, J = 6 , 6 Hz, 2H), 2 ,92 (s, 2H), 2 ,88 -2 ,79 (m, 4H), 2 ,33 -2 ,23 (m, 2H), 2 ,12 -2 ,02 (m, 2H ), 1,75 -1,53 (m, 3H), 1,36 (t, J = 7 ,3 Hz, 3H), 1,22 -1,08 (m, 8 H). EM (ESI) m/z: [m H]+ Encontrado 615 ,2.

Ejemplo 53

4-Cloro-5-(3-(d¡fluorometox¡)-5-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-d¡met¡lprop¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-1-etil-W-(((1s,4s>1-h¡drox¡-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

[0501]

[0502] El com puesto del título se preparó como se describe para la s ín tesis del Ejem plo 11, usando ácido 4 -c lo ro -5 -(3 -(difluorom etoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dim etilpropil)piridin-2-il)-1 -etil-1 H -p irazo l-3-carbo xílico (Intermedio 131 ) y clorhidrato de (1s,4s)-1-(am inom etil)-4 -(m etilsu lfon il)ciclohexan-1-o l (Intermedio 9) en lugar de 4-cloro-5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-d im etilpro pil)p irid in-3-il)-1-etil-1H -p irazol-3-ácido carboxílico y (1 r,4r)-4-(am inom etil) clorhidrato de ciclohexano-1 -sulfonam ida. 1H RMN (400 M Hz, C D Cla) 5 8 ,51-8 ,45 (m, 1H ), 7 ,63 -7 ,57 (s, 1H ), 7 ,39 -7 ,30 (t, J = 6,1 Hz, 1 H), 6 ,72-6 ,30 (m, 1H )), 4 ,22 -4 ,03 (m, 2H m ás O H m ás exceso de agua), 3 ,53 -3 ,45 (m, 2H), 2 ,92 (s, 2H), 2 ,88 -2 ,78 (m, 4H), 2 ,19 -2 ,09 (m, 2H), 2 ,05 -1,90 (m, 4H), 1,53 -1,41 (m, 2H), 1,37 (t, J = 7 ,2 Hz, 3H), 1, 17 (s, 6 H).M S (E SI) m/z: [M H]+ Encontrado 631,2.

Ejemplo 54

4-Cloro-5-(4-(1,1-d¡fluoroet¡l)-6-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-d¡met¡lprop¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-etil-W-(((1r,4r>4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

[0503]

[0504] El com puesto del título se preparó como se describe para la s ín tesis del Ejem plo 11, usando ácido 4 -clo ro -5 -(4 -(1,1-d ifluoroetil)-6 -(3,3,3-trifluo ro-2,2-d im etilpro pil)p irid in-3-il)-1-etil-1 H -p irazo l-3-carbo xílico (Intermedio 146) y clorhidrato de ((1 r,4r)-4-(m etilsulfonil)ciclohexil)m etanam ina (Intermedio 13 ) en lugar de ácido 4-cloro-5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dim etilpropil)piridin-3-il)-1 -etil-1 H -p irazo l-3-carbo xílico y clorhidrato de (1 r,4r,)-4-(am¡nomet¡l)c¡clohexano-1 -sulfonam ida. 1H RMN (400 MHz, C D C ls) 5 8,48 (s, 1H ), 7,54 (s, 1H ), 7 ,05 (t, J = 6,4 Hz, 1H ), 3 ,99 -3 ,75 (m, 2H ), 3 ,37 (t, J = 6 , 6 Hz, 2H ), 3 ,21 -3 ,09 (m, 2H), 2 ,90 -2 ,78 (m, 4H), 2 ,35 -2 ,24 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 2 ,14 -2 ,04 (m, 2H ), 1,79 (t, J = 18,8 Hz, 3H), 1,74 -1,67 (m, 1H ), 1,67 -1,55 (m, 2H), 1,37 (t, J = 7 ,3 Hz, 3H), 1,25 -1,08 (m, 8 H). EM (E SI) m/z: [M H]+ Encontrado 613 ,0.

Ejemplo 55

4-Cloro-1-et¡l-5-(4-et¡l-6-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-d¡met¡lprop¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-W-(((1s,4s)-1-h¡drox¡-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

[0505]

[0506] S e añadió 1,1,1-trifluo ro -3-yo d o -2,2-d im etilp ro p an o (0,25 ml, 1,68 mmol, intermedio 45) a una suspensión de zinc R ie k e ® en T H F (2 ml, 0,05 g/ml, 1,53 mmol), y la suspensión resultante se agitó a 65 ° C durante 1 h. 4-cloro-5-(6-clo ro -4 -etilp irid in-3-il)-1 -etil-N-(((1 s,4 s)-1 -hidroxi-4-(m etilsulfonil)ciclohexil)m etil)-1 H -p irazo l-3-carbo xam ida (0,062 g, 0 ,123 mmol, Intermedio 147) y Pd(f-Bu3 P)2 (0,0063 g, 0 ,012 mmol) se com binaron en un recipiente separado, y el recipiente se evacuó y se rellenó con nitrógeno tres ve ces. A continuación, se añadió una porción de la suspensión de organocinc preparada (0,614 ml, 0,491 mmol) al recipiente que contenía el bromuro de arilo y la suspensión resultante se agitó a 65 ° C durante 2 h. A continuación, la m ezcla se diluyó con una solución acuo sa saturada de NH 4C l y EtO Ac. La ca p a acuo sa se extrajo con EtO Ac y las ca p a s orgánicas com binadas se lavaron con salm uera, se secaron con M gSO 4 anhidro, se filtraron y luego se concentraron. El residuo se purificó por crom atografía en gel de sílice (20— 00 % de EtO Ac/hexanos) para producir el com puesto del título. 1 H RMN (500 MHz, CD Cla) 5 8 ,33 -8 ,30 (m, 1H ), 7 ,25 -7 ,21 (m, 1H ), 7 ,22 -7 ,20 (m, 1 H), 4 ,03 -3 ,82 (m, 2H ), 3 ,55 -3 ,42 (m, 2H), 3,02 (s, 2H), 2,93 (s, 1 H), 2 ,87 -2 ,76 (m, 4H), 2 ,47 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2 ,18 -2 ,09 (m, 2H), 2 ,04 -1,92 (m, 4H), 1,50 -1,40 (m, 2H), 1,36 (t, J = 7 ,3 Hz, 3H), 1,20 (d, J = 13 ,3 Hz, 6 H), 1,14 (t, J = 7,6 Hz), 3H). EM (E SI) m/z: [M H]+ Encontrado 593,3.

Ejemplo 56

4-Cloro-1-et¡l-5-(4-et¡l-6-((ñ*)-3,3,3-trifluoro-2-met¡lprop¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-W-^((1s,4S)-1-h¡drox¡-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

[0507]

[0508] El com puesto del titulo se preparó como se describe para la s íntesis del Ejem plo 55, usando (S * )-1,1,1 -trifluoro-3-yodo-2-m etilpropano (Intermedio 51) en lugar de 1,1,1-trifluo ro -3-yo d o -2,2-d im etilp ro p ano . 1H RMN (400 M Hz, C D C h ) 5 8,31 (s, 1 H), 7 ,25 -7 ,18 (m, 2H), 4 ,02-3 ,82 (m, 2H), 3 ,55 -3 ,42 (m, 2H), 3 ,31 -3 ,20 (m, 1H ), 2 ,97 -2 ,90 (m, 1H ), 2 ,87 -2 ,72 (m, 5H), 2 ,47 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2 ,20 -2 ,08 (m, 2H ), 2 ,06 -1,90 (m, 4H), 1,51 -1,41 (m, 2H ), 1,39 -1,32 (m, 3H), 1, 17 - 1, 11 (m, 6 H). EM (E SI) m/z: [M H]+ Encontrado 579 ,2.

Ejemplo 57

4-Cloro-1-et¡l-5-(4-et¡l-6-((fi’*)-3,3,3-tr¡fluoro-2-met¡lprop¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-W-(((1r,4r>4-(met¡lsulfon¡l)c¡clohex¡l)met¡l)-1 H-p¡razol-3-carboxam¡da

[0509]

[0510] El com puesto del título se preparó como se describe para la s íntesis del Ejem plo 11, utilizando (R *)-4-clo ro -1-etil-5 -(4 -etil-6 -(3,3,3-trifluoro- ácido 2-m etilpropil)piridin-3-il)-1 H -p irazo l-3-carbo xílico (Intermedio 149) y clorhidrato de ((1 r,4r)-4-(m etilsulfonil)ciclohexil)m etanam ina (Intermedio 13 ) en lugar de ácido 4-cloro-5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-d im etilpropil)p irid in -3-il)-1-etil-1H -p irazo l-3-carboxílico y clorhidrato de (1r,4r)-4 -(am inom etil)ciclohexano-1-sulfonam ida.

1H RMN (400 MHz, C D C ls) 5 8,54 (s, 1H ), 7 ,48 -7 ,42 (m, 1H ), 7,04-6 ,93 (m, 1H ), 4 ,03-3,84 (m, 2H), 3 ,43 -3 ,26 (m, 3H), 3 ,10 -3 ,01 (m, 1 H), 2 ,95 -2 ,78 (m, 5H), 2 ,70 -2 ,53 (m, 2H), 2 ,35 -2 ,24 (m, 2H ), 2 ,13 -2 ,03 (m, 2H), 1,77 -1,54 (m, 3H), 1,42 ­ 1,33 (m, 3H), 1 ,26 - 1, 08 (m, 8 H). EM (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 563,2.

Ejemplo 58

1-Et¡l-5-(4-et¡l-6-((fi’*)-3,3,3-tr¡fluoro-2-met¡lprop¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-met¡l-W-(((1r,4r>4-(met¡lsulfon¡l)c¡clohex¡l)met¡l)-1 H-p¡razol-3-carboxam¡da

[0511]

[0512] El com puesto del título se preparó como se describe para la s ín tesis del Ejem plo 11, usando ácido (R *)-1-etil-5 -(4 -etil-6-(3,3,3-trifluoro-2-m etilpropil)piridin-3-il)-4-m etil-1 H -p irazo l-3-carbo xílico (Intermedio 151 ) y clorhidrato de ((1r,4r)-4-(m etilsulfonil)ciclohexil)m etanam ina (Intermedio 13 ) en lugar de 4-cloro-5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-d im etilpropil)p irid in -3-il)-1-etil-1H -p irazo l-3-carboxílico y clorhidrato de (1r,4r)-4 -(am inom etil)ciclohexano-1-sulfonam ida.

1H RMN (400 MHz, CD Cla) 5 8 ,52 (s, 1H ), 7 ,49 -7 ,44 (m, 1H ), 7,09 (t, J = 6,4 Hz, 1H ), 3 ,96 -3 ,75 (m, 2H), 3 ,37 - 3,26 (m, 3H), 3 ,16 -3 ,07 (m, 1H ), 2 ,96 -2,79 (m, 5H), 2 ,56 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2 ,35 -2 ,24 (m, 2H), 2 ,15 -2 ,04 (m, 5H), 1,76 -1,53 (m, 3H), 1,38 -1,30 (m, 3H), 1,26 -1,21 (m, 3H), 1,21 -1,08 (m, 5H). EM (E SI) m/z: [M H]+ Encontrado 543,3.

Ejemplo 59

4-Cloro-5-(6-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-4-et¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-1-et¡l-W-(((1s,4s)-1-h¡drox¡-4-(met¡lsulfon¡l)c¡clohex¡l)met¡l)-1H-p¡razol-3-carboxam¡da

[0513]

[0514] El com puesto del título se preparó como se describe para la s íntesis del Ejem plo 11, usando ácido 4-clo ro -5 -(6 -(3,3-dim etilbutil)-4-etilpiridin-3-il)-1 -etil-1 H -p irazo l-3-carbo xílico (Intermedio 153 ) y (1 s,4 s)-1 -(am inom etil)-4-(m etilsulfonilo) clorhidrato de c ic lo h e x an -1-o l (Intermedio 9) en lugar de ácido 4-cloro-5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-d im etilpropil)p irid in -3-il)-1-etil-1H -p irazo l-3-carboxílico y clorhidrato de (1r,4r)-4 -(am inom etil)ciclohexano-1-sulfonam ida.

1H RMN (400 MHz, C D C I3) 5 8,58 (s, 1 H), 7 ,53 (s, 1 H), 7 ,30 -7 ,23 (m, 1 H), 6 ,25 -5 ,33 (brs,OH m ás exceso de agua), 4 ,05 ­ 3,85 (m, 2H ), 3 ,59 -3,38 (m, 2H), 3 ,12 -2 ,95 (m, 2H ), 2 ,92 -2 ,75 (m, 4H), 2 ,73 -2 ,54 (m, 2H), 2 ,18 -2 ,08 (m, 2H), 2 ,06 -1,90 (m, 4H), 1,74 -1,65 (m, 2H), 1,52 -1,41 (m, 2H ), 1,38 (t, J = 7 ,2 Hz, 3H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H)), 1,02 (s, 9H). EM (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 553,3.

Ejemplo 60

4-Cloro-1-et¡l-5-(4-metox¡-6-(3,3,3-tr¡fluoro-2-met¡lprop¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-W-(((1r,4r>4-(met¡lsulfon¡l)c¡clohex¡l)met¡l)-1 H-p¡razol-3-carboxam¡da

[0515]

[0516] El com puesto del título se preparó como se describe para la s íntesis del Ejem plo 1, usando ácido 4 -cIo ro -1-e tiI-5 -(4-m etoxi-6-(3,3,3-trifIuoro-2-m etiIpropiI)piridin-3-iI)-1 H -pirazoI-3-carboxíIico (Intermedio 142 ) y clorhidrato de ((1 r,4 r)-4 -(m etilsulfonil)ciclohexil)m etanam ina (Intermedio 13 ) en lugar de ácido 4-cIoro-5-(4-(difIuorom etoxi)-6-(3,3,3-trifIuoro-2,2-d im etiIpropiI)p irid in-3-iI)-1-etiI-1H -pirazoI-3-carboxíIico y clorhidrato de (1s,4s)-4-(am inom etiI)-4-h idroxicicIo hexano-1-sulfonam ida. 1 H RMN (400 MHz, C D C I3) 5 8,29 (s, 1H ), 6,94 (t, J = 6,1 Hz, 1H ), 6,81 (d, J = 1,3 Hz, 1H ), 4 ,02-3 ,91 (m, 2H ), 3,88 (s, 3H), 3 ,38 -3 ,30 (m, 2H), 3 ,30 -3 ,16 (m, 1H ), 3,06-2,89 (m, 1H ), 2 ,89 -2 ,67 (m, 5H), 2 ,33 -2 ,21 (m, 2H ), 2 ,13 -2 ,00 (m, 2H), 1,70 -1,65 (m, 1H ), 1,64 -1,52 (m, 2H ), 1,43 -1,29 (m, 3H), 1,22 -1,02 (m, 5H). EM (E SI) m/z: [M H]+ Encontrado 565,0.

Ejemplo 61

4-Cloro-1-et¡l-5-(4-metox¡-6-((fi’*)-3,3,3-tr¡fluoro-2-met¡lprop¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-W-(((1r,4r>4-(met¡lsulfon¡l)c¡clohex¡l)met¡l)-1H-p¡razol-3-carboxam¡da

[0517]

Ejemplo 62

4-Cloro-1-et¡l-5-(4-metox¡-6-((S*)-3,3,3-tr¡fluoro-2-met¡lprop¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-W-(((1r,4r>4-(met¡lsulfon¡l)c¡clohex¡l)met¡l)-1H-p¡razol-3-carboxam¡da

[0518]

[0519] El ejem plo 60 se purificó mediante S F C usando una fase estacio naria quiral (C H IR A L C E L O J-H , 92 % C O 2 , 8 % M eOH) para dar un par de enantióm eros. El primer enantióm ero eluido fue el Ejem plo 61 y el segundo eluido fue el Ejem plo 62. Ejem plo 61 : 1 H RMN (500 MHz, C D C I3) 5 8,30 (s, 1H ), 7 ,02-6 ,88 (m, 1H ), 6,81 (s, 1H ), 4,04-3,89 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3 ,39 -3 ,29 (m, 2H), 3 ,29 -3 ,18 (m, 1 H), 3 ,05 -2 ,88 (m, 1 H), 2 ,88-2,68 (m, 5H), 2 ,34 -2 ,20 (m, 2H), 2 ,11 -1,98 (m, 2H ), 1,71 - 1,53 (m, 3H), 1,39 -1,30 (m, 3H), 1,20 -1,05 (m, 5H). EM (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 565,2. Ejem plo 62: 1 H RMN (500 MHz, C D C I3) 5 8,30 (s, 1 H), 7,02-6 ,88 (m, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 4,04-3,89 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3 ,39 -3 ,29 (m, 2H), 3 ,29 -3 ,18 (m, 1H ), 3 ,05 -2 ,88 (m, 1H ), 2 ,88 -2,68 (m, 5H), 2 ,34 -2 ,20 (m, 2H ), 2 , 11 - 1,98 (m, 2H), 1,71 - 1,53 (m, 3H), 1,39 ­ 1,30 (m, 3H), 1,20 -1,05 (m, 5H). EM (E SI) m/z: [M H]+ Encontrado 565,2.

Ejemplo 63

4-Cloro-1-etil-W-(((1r,4r>1-h¡drox¡-4-(met¡lsulfon¡l)c¡clohex¡l)met¡l)-5-(4-metox¡-6-(((fí>M,1,1-tr¡fluoropropan-2-il)oxi)piridin-3-il)-1H-pirazol-3-carboxamida.

[0520]

[0521] El com puesto del título se preparó como se describe para la s íntesis del Ejem plo 1, usando ácido (R j-4 -c lo ro -1 -etil-5 -(4 -m eto xi-6 -((1,1,1-trifluo ro p ro p an-2-il)o xi)p irid in -3 -il)-1H -p irazo l-3-carb o xílico (Intermedio 144) y clorhidrato de (1s,4s)-1-(am inom etil)-4 -(m etilsu lfon il)ciclohexano-1-o l (Intermedio 9) en lugar de ácido 4-cloro-5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3 ,3,3-trifluo ro -2,2-d im etilpropil)p irid in -3-il)-1-etil-1H -p irazol-3-carbo xílico y clorhidrato de (1s,4s)-4 -(am ino m etil)-4 -h idroxiciclohexano-1-sulfonam ida. ¹ H RMN (500 MHz, C D ³OD) 5 7,95 (s, 1H ), 6,64 (s, 1H ), 5 ,98 -5 ,81 (m, 1H ), 4 ,16 -3 ,93 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3 ,48 -3,34 (m, 2H ), 3 ,11 -2 ,96 (m, 2H ), 2,90 (s, 3H), 2,81 (s, 2H), 2 ,09 -1,79 (m, 4H), 1,60 -1,46 (m, 4H), 1,35 (t, J = 7 ,2 Hz, 3H). EM (E SI) m/z: [M+H]+ Encontrado 584,2.

Ejemplo 64

4-cloro-1-etil-5-(4-metox¡-6-(((S>)-1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)p¡r¡d¡n-3-M)-W-(((1r,4S>)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

[0522]

[0523] El com puesto del título se preparó como se describe para la s ín tesis del Ejem plo 1, usando ácido (S j-4 -c lo ro -1 -etil-5 -(4 -m eto xi-6 -((1,1,1-trifluo ro p ro p an-2-il)o xi)p irid in -3 -il)-1H -p irazo l-3-carb o xílico (Intermedio 145) y clorhidrato de ((1 r,4r1-4-(m etilsulfonil)ciclohexil)m etanam ina (Intermedio 13) en lugar de ácido 4-cloro-5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-d im etilpro pil)p irid in-3-il)-1-etil-1H -p irazol-3-carboxílico y clorhidrato de (1 s,4s)-4-(am inom etil)-4-h idroxiciclohexano-1-sulfonam ida. 1 H RMN (500 M Hz, C D 3OD) 5 7 ,95 (s, 1H ), 6,64 (s, 1H ), 5,96-5,86 (m, 1H ), 3,99 (m, 2H ), 3,89 (s, 3H), 3,26 (m, 1H ), 3,01 (m, 1H ), 2,89 (s, 3H), 2 ,24 (m, 2H), 2 ,02 (m, 2H ), 1,69 -1,62 (m, 2H ), 1,61 -1,48 (m, 6 H), 1,35 (t, J = 7 ,2 Hz, 3H), 1, 15 (m, 3H). EM (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 568,2.

Ejemplo 65

4-cloro-1-et¡l-5-(4-metox¡-6-(((fí>)-1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)p¡r¡d¡n-3-M)-W-(((1r,4r>4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

[0524]

[0525] El com puesto del título se preparó como se describe para la s íntesis del Ejem plo 1, usando ácido (R j-4 -c lo ro -1 -etil-5 -(4 -m eto xi-6 -((1,1,1-trifluo ro p ro p an-2-il)o xi)p irid in -3 -il)-1H -p irazo l-3-carb o xílico (Intermedio 144) y clorhidrato de ((1 r,4r)-4-(m etilsulfonil)ciclohexil)m etanam ina (Intermedio 13 ) en lugar de ácido 4-cloro-5-(4-(difluorom etoxi)-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-d im etilpro pil)p irid in-3-il)-1-etil-1H -p irazol-3-carboxílico y clorhidrato de (1 s,4s)-4 -(am inom etil)-4-h idroxiciclohexano-1-sulfonam ida. 1 H RMN (500 MHz, C D 3OD) 5 7,95 (s, 1H ), 6,64 (s, 1H ), 5 ,94-5,86 (m, 1H ), 4 ,07-3 ,91 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,26 (dd, J = 6 ,8 , 2,0 Hz, 2H ), 3 ,06 -2,97 (m, 1 H), 2,89 (s, 3H), 2 ,24 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 2 ,02 (d, J = 10 ,7 Hz, 2H), 1,69 -1,64 (m, 1H ), 1,61 -1,48 (m, 5H), 1,34 (t, J = 7 ,2 Hz, 3H), 1,21 -1,09 (m, 2H). EM (E SI) m/z: [M+H]+ Encontrado 568,2.

DATOS BIOLÓGICOS IN VITRO

En sayo Therm oFluor®

[0526] Therm oFluor® e s un ensayo basado en fluorescencia que estim a las afinidades de unión del ligando midiendo el efecto de un ligando en la estabilidad térm ica de la proteína (Pantoliano, M. W ., Petrella, E. C ., Kw asnoski, J. D., Lobanov, V . S ., Myslik, J., Graf, E., Carver, T., A sel, E., Springer, B. A., Lane, P. y Salem m e, F. R. (2001) High-density miniaturized thermal shift a s s a y s as a general strategy for drug discovery. JBiom ol Screen 6 , 429-40, y Matulis, D., Kranz, J. K., Salem m e, F. R. y Todd, M. J. (2005) Therm odynam ic stability of carbonic anhydrase: m easurem ents of binding affinity and stoichiometry using Therm oFluor. Biochem istry 44, 5258 - 66 ). Este enfoque es aplicable a una am plia variedad de sistem as y e s riguroso en la interpretación teórica a través de la cuantificación de las constantes de en lace de equilibrio (K d).

[0527] En un experimento Therm oFluor® en el que se controla la estabilidad de la proteína a m edida que la temperatura aum enta constantem ente, un ligando de unión en equilibrio hace que el punto medio de una transición de despliegue (Tm) se produzca a una temperatura m ás alta. El cam bio en el punto de fusión descrito como ATm es proporcional a la concentración y afinidad del ligando. La potencia del com puesto se puede com parar como un orden de rango de los valores de ATm en una concentración de com puesto único o en térm inos de valores de K d, estim ados a partir de las curvas de respuesta a la concentración.

Construcción del ensayo R O R v T Therm oFluor®

[0528] Para la construcción R O R yt utilizada en el ensayo Therm oFluor®, la num eración de las se cu e n cias de nucleótidos se basó en la secu e n cia de referencia para R O R yt humano, variante de transcripción 2, Registro N C B I: N M _ 001001523.1 (S E Q ID N O :1). Los nucleótidos 850 -1635 (S E Q ID NO: 2) que codifican el dominio de unión al ligando R O R yt humano de tipo sa lva je (R O R yt LBD ) se clonaron en el vector p H IS 1, un vector de expresión de E. c o l ip E T modificado (Accelagen, S a n Diego), que contiene un N-term inal de etiqueta His en marco y un sitio de escisió n de proteasa T u rb o T E V (E N L Y F Q G , S E Q ID NO: 3) cad en a arriba de la se cu en cia de inserción clonada. La se cu en cia de am inoácidos para la construcción R O R yt utilizada en el ensayo Therm ofluor® se m uestra como S E Q ID NO:4.

[0529] Los experim entos Therm oFluor® se llevaron a cabo utilizando instrumentos propiedad de Ja n sse n R esearch and Developm ent, L L C a través de su adquisición de 3-D im ensio nal Pharm aceuticals, Inc. S e utilizó 1,8 -A N S (Invitrogen) como colorante fluorescente. Las soluciones de proteínas y com puestos se dispensan en m icroplacas P C R de polipropileno negras de 384 pocillos (Abgene) y se cubren con aceite de silicona (1 ml, Fluka, tipo D C 200) para evitar la evaporación.

[0530] Las p lacas de ensayo con código de barras se cargan robóticamente en un bloque térmico de tipo P C R controlado term ostáticam ente y luego se calientan a una velocidad de ram pa típica de 1 °C /m in para todos los experim entos. La fluorescencia se midió mediante ilum inación continua con luz ultravioleta (H am am atsu L C 6 ) sum inistrada a través de fibra óptica y filtrada a través de un filtro de paso de banda (380-400 nm; corte > 6 O D). La em isión de fluorescencia de toda la p laca de 384 pocillos se detectó m idiendo la intensidad de la luz con una cám ara C C D (Sen sys, Roper Scientific) filtrada para detectar 500 ± 25 nm, lo que dio como resultado lecturas sim ultáneas e independientes de los 384 pocillos. S e recogieron im ágenes a ca d a temperatura y se registró la sum a de la intensidad de píxeles en un área determ inada de la p laca de ensayo frente a la temperatura. Los pocillos de referencia contenían R O R yt sin com puestos y las condiciones del ensayo fueron las siguientes:

0,065 mg/m L R O Ryt

60 pM 1,8 -A N S

100 mM H epes, pH 7,0

10 mM N aC l,

2 ,5 mM G S H ,

Tw een -20 al 0,002 %

[0531] Los com puestos del proyecto se dispusieron en una placa madre predosificada (G reiner Bio-one) en la que los com puestos se diluyeron en serie en D M SO al 100 % en una proporción de 1 :2 a partir de una alta concentración de 10 mM en 12 colum nas dentro de una serie (la colum na 12 es un pozo de referencia que contiene D M SO , sin com puesto). Los com puestos se dispensaron robóticamente directam ente en p lacas de ensayo (1 x = 46 nL) utilizando un instrumento de m anipulación de líquidos cap ilare s Hummingbird (D igilab). D esp ués de la d ispensación del com puesto, se añadió proteína y colorante en tampón para lograr el volum en de ensayo final de 3 pL, seguido de 1 pL de aceite de silicona.

[0532] La afinidad de unión se estimó como se describió anteriormente (Matulis, D., Kranz, J.K ., Salem m e, F .R . y Todd, MJ (2005) Therm odynam ic stability of carbonic anhydrase: m easurem ents of binding affinity and stoichiometry using Therm oFluor® . Biochem istry 44, 5258-66) utilizando los siguientes parám etros term odinám icos de desdoblam iento de proteínas:

R eferencia RORYt Tm : 47,8 °C

A H ( W = 115 kcal/m ol

ACp(TmJ = 3 kcal/mol

D A T O S B IO L Ó G IC O S B A S A D O S EN C É L U L A S

En sayo informador de R O R yt (humano de longitud completa):

[0533] S e han utilizado dos protocolos de ensayo informador sim ilares, que se m uestran a continuación, para probar la actividad funcional de los com puestos m oduladores de R O Ryt en la activación transcripcional im pulsada por RO Ryt hum ano de longitud completa. A m bos proporcionan datos sim ilares y se pueden u sar indistintamente.

C o ndiciones A

[0534] La s cé lu las utilizadas en este ensayo se cotransfectaron transitoriamente con tres plásm idos diferentes, uno que expresa la proteína de fusión (D B D )-R O R yt de dominio de unión G A L 4 -A D N bajo el control de un promotor de C M V (N H 2-G a l4 -D B D :R O R C -C O O H en p C M V -B D , Stratagene n° 211342 ) , y dos plásm idos indicadores: el indicador de luciferasa de luciérnaga bajo el control de un promotor G A L 4 (p F R -L u c 2x G A L4 ) y el indicador de luciferasa Renilla bajo el control del promotor C M V (p R L -C M V , Prom ega # E 2261) . La se cu en cia de codificación de longitud com pleta se usó para RO Ryt hum ana, e s decir, los nucleótidos 142 -1635 de R O R yt hum ana, variante de transcripción 2, Registro N C B I: N M _ 001001523.1 (S E Q ID NO: 1). La s cé lu las H E K 293 T se colocaron en p lacas a razón de 35.000 por pocillo en una p laca de 96 pocillos en medio de DMEM con F B S al 10 % . D espués de 18 -22 horas de incubación, la transfección se llevó a cabo utilizando una solución de PE I con 170 ,5 ng de A DN total/pocillo (50 ng de p C M V -B D -R O R m ás 20 ng de p F R -Luc reporter y 0,5 ng de p R L -C M V informador m ás 100 ng de A DN portador (Clontech # 630440) para cad a pocillo). 4-6 horas d esp ués de la transfección, las cé lu las se trataron con com puestos durante la noche en el medio con una concentración final de F B S al 1,3 % y D M SO al 0,1 % . D espués de la incubación durante la noche (16 a 20 horas), se retiraron los m edios y las cé lu las se lisaron con 50 |ul de tampón de lisis G lo (Prom ega) durante 10 a 15 minutos, seguido de 10 minutos de incubación con 50 |ul de reactivo Dual G lo (Prom ega) a temperatura ambiente. La lum iniscencia de la luciferasa de luciérnaga se midió utilizando un lector de p lacas BM G Pherastar. A ca d a pocillo se le añadieron 50 |ul de reactivo Stop and G lo y se incubó durante 10 minutos a tem peratura ambiente. La lum iniscencia de Renilla se midió utilizando un lector de p lacas BM G Pherastar. P ara ca lcular el efecto de los com puestos en la actividad de RO Ryt, los valores de luciérnaga se norm alizaron frente a los valores de D M SO solo y los valores del com puesto de referencia en una concentración de saturación, luego se norm alizaron adicionalm ente frente a las señ ales de Renilla. La s C I50 se generaron trazando los datos finales norm alizados de R enilla frente a la concentración del com puesto y se calculó el porcentaje de inhibición frente al control de D M SO .

C o ndiciones B

[0535] La s cé lu las utilizadas en este ensayo se cotransfectaron transitoriamente con tres plásm idos diferentes, uno que expresa la proteína de fusión (D B D )-R O R y t de dominio de unión a G A L 4 -A D N bajo el control de un promotor de C M V (N H 2 -G a l4 -D B D :R O R C -C O O H en p C M V -B D , Stratagene # 211342 ) , y dos plásm idos indicadores: el indicador de luciferasa de luciérnaga bajo el control de un promotor G A L 4 (p F R -L u c 2x G A L4 ) y el indicador de luciferasa R enilla bajo el control del promotor C M V (p R L -C M V , Prom ega # E 2261) . La se cu en cia de codificación de longitud com pleta se usó para R O R yt hum ana, e s decir, los nucleótidos 142 -1635 de R O R yt hum ana, variante de transcripción 2, Registro N C B I: N M _ 001001523.1 (S E Q ID n O: 1). La s cé lu las H E K 293 T se colocaron en p lacas a razón de 8750 cé lu las por pocillo en una placa de 384 pocillos en medio de DMEM con F B S al 10 % . D espués de 18 -22 horas de incubación, la transfección se llevó a cabo utilizando una solución de PEI con 42,6 ng de A DN total/pocillo (12 ,5 ng de p C M V -B D -R O R m ás 5 ng de p F R -L u c informador y 0 ,125 ng de p R L -C M V informador m ás 25 ng de A DN portador (Clontech # 630440) para cada pocillo). 4-6 horas d esp ués de la transfección, las cé lu las se trataron con com puestos durante la noche en el medio con una concentración final de F B S al 1,3 % y D M SO al 0,1 % . D esp ués de incubación durante la noche (16 a 20 horas), se retiraron los m edios y las cé lu las se lisaron con 20 |ul de tampón de lisis G lo (Prom ega) durante 10 a 15 minutos, seguido de 10 minutos de incubación con 20 |ul de reactivo Dual G lo (Prom ega) a temperatura ambiente. La lum iniscencia de la luciferasa de luciérnaga se midió utilizando un lector de p lacas BM G Pherastar. A cad a pocillo se le añadieron 20 |ul de reactivo Stop and G lo y se incubó durante 10 minutos a temperatura ambiente. La lum iniscencia de Renilla se midió utilizando un lector de p lacas BM G Pherastar. Para ca lcular el efecto de los com puestos en la actividad de RO Ryt, los valores de luciérnaga se norm alizaron frente a los valores de D M SO solo y los valores del com puesto de referencia en una concentración de saturación, luego se norm alizaron adicionalm ente frente a las señ ales de Renilla. La s C I50 se generaron trazando los datos finales norm alizados de Renilla frente a la concentración del com puesto y se calculó el porcentaje de inhibición frente al control de DM SO .

Ensayo de T h 17 humano

[0536] El ensayo de T h 17 humano prueba el efecto de los com puestos m oduladores de R O R yt sobre la producción de IL-17 por las cé lu las T C D 4 en condiciones que favorecen la diferenciación de T h 17. Los linfocitos T CD 4+ totales se aislaron a partir de cé lu las m ononucleares de sangre periférica (P BM C) de donantes sano s utilizando un kit de aislam iento de linfocitos T CD 4+ II, siguiendo las instrucciones del fabricante (Miltenyi Biotec). Las cé lu las se resuspendieron en un medio R P M I-1640 suplem entado con suero bovino fetal al 10 % , penicilina, estreptom icina, glutamato y p-m ercaptoetanol y se añadieron a p lacas de 96 pocillos a razón de 1,5 x 105 por 100 pl por pocillo. S e añadieron 50 pl de com puesto a concentraciones tituladas en D M SO a ca d a pocillo a una concentración final de D M SO al 0,2 % . La s cé lu las se incubaron durante 1 hora, luego se agregaron 50 ml de medio de diferenciación de cé lu las T h 17 a cad a pocillo. La s concentraciones finales de anticuerpos y citoquinas (R&D System s) en el medio de diferenciación fueron: 3 x 106 /m L perlas a n t i-C D 3 /C D 28 (preparadas usando el kit de activación/expansión de cé lu las T hum anas, Miltenyi Biotec), 10 pg/m L anti-IL4, 10 pg/m L anti-IFN y, 10 ng/mL IL1 p, 10 ng/m L IL23, 50 ng/m L IL6 , 3 ng/mL T G F p y 20 U/m L IL2. Las cé lu las se cultivaron a 37 °C y C O 2 al 5 % durante 3 d ías. S e recogieron los sobrenadantes y se midió la IL -17 acum ulada en el cultivo utilizando M U L T IS P O T ® Cytokine Plate siguiendo las instrucciones del fabricante (Meso S c a le Discovery). La placa se leyó usando Sector Im ager 6000 y la concentración de IL -17 se extrapoló de la curva estándar. Los C I50 se determinaron mediante G raphP ad.

T a b la 1

Claims (28)

REIVINDICACIONES

1. Un com puesto de Fórm ula I

en el que

R 1 e s -C(1-4>alquilo, -N H 2 , -N H C (O )N H 2 , -NHC(O)C(1-4)alquilo, - NHC(O)NHC(1-4)alquilo, -NHC(1-4)alquilo, -N H C (O )H , o -N(C(1-4>alquilo>2;

Q e s C H R 2, N C(O )CH 3, N C H 2C (O )N H 2 , NH u O;

R 2 e s H, -O H o -N H 2 ;

R3 e s -H , -O H , -C N , -N H 2 , -C O N H 2 , -C O 2 H, -CO2C(1-4)alquilo, -C H 2O H, -C H 2 N H 2 , -C H 2C N , -NHC(1-4)alquilo o -CONHC(1-4)alquilo;

R 4 e s -C l, -C(1-4)alquilo, -F , -C N , -C (O )N H 2

, o -H ; en el que dicho -C(1-4)alquilo está opcionalm ente sustituido con hasta se is átomos de flúor;

R 5 e s -C(1-4)alquilo, en el que dicho -C(1-4)alquilo está opcionalm ente sustituido con -C N , -O H , -O C H 3 , -O C F 3 , o hasta se is átomos de flúor;

R6 es

R a e s -H , -F , -C l, -O C D 3 , -C N , -C(1-3)alquilo, o -OC(1-3)alquilo, en el que dicho -C(1-3)alquilo y dicho OC(1-3)alquilo están opcionalm ente sustituidos con hasta tres átomos de flúor;

Rb es

o -C (4-6)alquilo, en el que dicho alquilo está opcionalm ente sustituido con hasta se is átomos de flúor; y sa les farm acéuticam ente aceptables de los m ism os.

2. El com puesto de la reivindicación 1 en el que

R 1 e s -C ( 1-2)alquilo, -N H 2 , -N H C (O )N H 2 , -N H C (O )C (1 -2)alquilo, -N H C (O )N H C H 3, -N H C H 3 , -N H C (O )H , o -N(CH3)2; R3 e s -H , -O H , -C N , -N H 2 , -C O N H 2 , -C O 2 H, -C O 2C H 2C H 3 , o -C H 2O H ;

R4 e s -C l, -C(i-4)alquilo, -F , -C N , -C F 3 , -C (O )N H 2

, o -H ;

R5 e s -C(1-4)alquilo, en el que dicho -C(1-4)alquilo está opcionalm ente sustituido co n -C N , -O H o -O C H 3; y sa le s farm acéuticam ente aceptables de los m ism os.

3. E l com puesto de la reivindicación 2 en el que

R 1 e s -C ( 1-2)alquilo, -N H 2 , -N H C (O )N H 2 , -N H C (O )C (1 -2)alquilo, -N H C (O )N H C H 3, -N H C H 3 , -N H C (O )H o -N(CH3)2; Q e s C H R 2;

R2 e s -H o -O H ;

R 3 e s -H , -O H , -C N o -N H 2 ;

R4 e s -C l, -C(1-4)alquilo, -F o -C N ;

R5 e s -C(1-4)alquilo;

Ra e s -H , -F , -C(1-3)alquilo o -OC(1-3)alquilo, en el que dicho -C(1-3)alquilo y dicho OC(1-3)alquilo están opcionalm ente sustituidos con hasta tres átomos de flúor;

y sa le s farm acéuticam ente aceptables de los m ism os.

4. El com puesto de la reivindicación 3 donde

R 1 e s -C ( 1-2)alquilo, -N H 2 , -N H C (O )N H 2 , -N H C (O )C (1 -2)alquilo, o -N H C (O )N H C H 3;

R3 e s -H o -O H ;

R4 e s -C l o -C(1-4)alquilo;

Ra e s -C(1-3)alquilo, o -C(1-3)alquilo, en el que dicho -C(1-3)alquilo y dicho C(1-3)alquilo están opcionalm ente sustituidos con hasta tres átomos de flúor;

y sa le s farm acéuticam ente aceptables de los m ism os.

5. El com puesto de la reivindicación 4, en el que

R 1 e s -CH 3, -N H 2 , -N H C (O )N H 2 , -N H C (O )C H 3, o -N H C (O )N H C H 3;

R4 e s -C l o -C H 3 ;

R5 e s -C H 3 o -C H 2C H 3 ;

Ra e s -O C H F 2 , -C F 2C H 3 , -CH (CH 3)2, -C H F 2 , -C H 2C H 3 o -O C H 3 ;

y sa le s farm acéuticam ente aceptables de los m ism os.

6. El com puesto de la reivindicación 5 seleccio nado del grupo que consiste en:

y su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.

7. Una com posición farm acéutica, que com prende un com puesto de la reivindicación 1 y un vehículo farm acéuticam ente aceptable.

8. Una com posición farm acéutica hecha m ezclando un com puesto de la reivindicación 1 y un vehículo farm acéuticam ente aceptable.

9. Un proceso para hacer una com posición farm acéutica que com prende m ezclar un com puesto de la reivindicación 1 y un vehículo farm acéuticam ente aceptable.

10. Un com puesto según la reivindicación 1 para su uso en un método para tratar o m ejorar un síndrom e, trastorno o enferm edad inflamatorios m ediados por R O R yt que com prende adm inistrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de dicho compuesto.

11. El com puesto para uso de la reivindicación 10, donde la enferm edad se seleccio na del grupo que consiste en: enferm edades inflamatorias del intestino, artritis reumatoide, psoriasis, trastorno pulm onar obstructivo crónico, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, a sm a neutrofílica, a sm a resistente a esteroides, e scle ro sis múltiple y lupus eritematoso sistém ico.

12. El com puesto para uso de la reivindicación 10, donde la enferm edad se seleccio na del grupo que consiste en: depresión y síndrom e metabólico.

13. El com puesto para uso de la reivindicación 11, en el que la enferm edad e s psoriasis.

14. El com puesto para uso de la reivindicación 11, en el que la enferm edad e s artritis reumatoide.

15. El com puesto para uso de la reivindicación 11, en el que la enferm edad inflamatoria intestinal e s colitis ulcerosa.

16. El com puesto para uso de la reivindicación 11, en el que la enferm edad inflamatoria intestinal e s la enferm edad de Crohn.

17. El com puesto para uso de la reivindicación 11, en el que la enferm edad e s esclero sis múltiple.

18. El com puesto para uso de la reivindicación 11, en el que la enferm edad e s asm a neutrofílica.

19. El com puesto para uso de la reivindicación 11, en el que la enferm edad e s asm a resistente a los esteroides.

20. El com puesto para uso de la reivindicación 11, en el que la enferm edad e s artritis psoriásica.

21. El com puesto para uso de la reivindicación 11, en el que la enferm edad e s espondilitis anquilosante.

22. El com puesto para uso de la reivindicación 11, en el que la enferm edad e s lupus eritematoso sistém ico.

23. El com puesto para uso de la reivindicación 11, en el que la enferm edad e s un trastorno pulm onar obstructivo crónico.

24. El com puesto para uso de la reivindicación 12 , en el que la enferm edad e s depresión.

25. El com puesto para uso de la reivindicación 12 , en el que la enferm edad e s el síndrom e metabólico.

26. Un com puesto de acuerdo con la reivindicación 1 o com posición o m edicam ento del mismo para u sar en un método para tratar o m ejorar un síndrom e, trastorno o enferm edad, en un sujeto que lo necesite que com prende adm inistrar al sujeto una cantidad efectiva de dicho com puesto o com posición o medicam ento del mismo, donde dicho síndrom e, trastorno o enferm edad se se leccio na del grupo que consiste en: artritis reumatoide y psoriasis, donde dicho compuesto o com posición o m edicam ento del mismo está en una terapia de com binación con uno o m ás agentes antiinflamatorios o agentes inm unosupresores.

27. Un com puesto de acuerdo con la reivindicación 1 o com posición o m edicam ento del mismo para u sar en un método para tratar o m ejorar un síndrom e, trastorno o enferm edad, en un sujeto que lo necesite que com prende adm inistrar al sujeto una cantidad efectiva de dicho com puesto o com posición o medicam ento del mismo, donde dicho síndrom e, trastorno o enferm edad se seleccio na del grupo que consiste en: artritis pso riásica y psoriasis, donde dicho com puesto o com posición o m edicam ento del mism o está en una terapia de com binación con uno o m ás agentes antiinflamatorios o agentes inm unosupresores.

28. Un com puesto de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en un método para inhibir la producción de interleucina-17 , que com prende adm inistrar a un sujeto que lo necesite una cantidad efectiva de dicho com puesto.