WO2013018695A1 - 複素環化合物 - Google Patents
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- MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N Clc1nc(Cl)nc(Cl)n1 Chemical compound Clc1nc(Cl)nc(Cl)n1 MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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- A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
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- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
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- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
- C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
Definitions
- the present invention relates to a heterocyclic compound having a ROR ⁇ t inhibitory action, a pharmaceutical containing the compound, and the like.
- autoimmune diseases including inflammatory bowel disease (IBD), rheumatoid arthritis, multiple sclerosis or psoriasis, cause a decrease in QOL as a serious etiological cell and factor associated with the enhancement of a new systemic immune response .
- IBD inflammatory bowel disease
- rheumatoid arthritis multiple sclerosis or psoriasis
- QOL a serious etiological cell and factor associated with the enhancement of a new systemic immune response .
- T cells especially Th17 cells and inflammatory cytokines (IL-17A, IL-17F, etc.) produced by them.
- ROR Retinoid-related Orphan Receptor
- Th17 cell differentiation IL-17A / IL-17F production. It was made. That is, it has been reported that ROR ⁇ t is mainly expressed in Th17 cells and functions as a transcription factor of IL-17A and IL-17F and a master regulator of Th17 cell differentiation (Non-patent Documents 1 and 2). Therefore, drugs that inhibit the action of ROR ⁇ t are expected to exert therapeutic effects in various immune diseases by suppressing the differentiation and activation of Th17 cells. Examples of compounds that modulate ROR ⁇ activity include the formula:
- Non-patent literature 3 describes a compound having ROR ⁇ and ROR ⁇ reverse agonist activity:
- Non-patent literature 6 describes compounds having ROR ⁇ and ROR ⁇ agonist activity as shown in
- the present invention has an excellent ROR ⁇ t receptor inhibitory action, such as inflammatory bowel disease (IBD), ulcerative colitis (UC), Crohn's disease (CD), rheumatoid arthritis, multiple sclerosis or psoriasis.
- IBD inflammatory bowel disease
- UC ulcerative colitis
- CD Crohn's disease
- rheumatoid arthritis multiple sclerosis or psoriasis.
- the object is to provide a compound useful as a prophylactic / therapeutic agent.
- the present inventors have shown that a compound represented by the following formula (I) or a salt thereof has an excellent ROR ⁇ t receptor inhibitory action on the basis of its specific chemical structure, and has an inflammatory bowel disease (IBD), It has been found that it has an excellent medicinal effect as a prophylactic / therapeutic agent for ulcerative colitis (UC), Crohn's disease (CD), rheumatoid arthritis, multiple sclerosis or psoriasis. Based on this knowledge, the present inventors have conducted intensive studies and completed the present invention. That is, the present invention [1] Formula (I):
- Ring A represents an optionally substituted cyclic group
- Q is a bond, an optionally substituted C 1-10 alkylene, an optionally substituted C 2-10 alkenylene, or an optionally substituted C 2-10 alkynylene
- R 1 represents a substituent
- Ring B is a thiazole ring, isothiazole ring or dihydrothiazole ring, each of which may be further substituted with a substituent other than R 2 .
- R 2 represents an optionally substituted cyclic group-carbonyl-C 1-6 alkyl group, an optionally substituted aminocarbonyl-C 1-6 alkyl group, an optionally substituted cyclic group-C 1- 6 alkyl group, optionally substituted cyclic group-C 1-6 alkylamino-carbonyl group, optionally substituted aminocarbonyl-C 2-6 alkenyl group, optionally substituted C 1-6 alkyl A carbonylamino-C 1-6 alkyl group, an optionally substituted cyclic group-aminocarbonyl group, an optionally substituted cyclic group-carbonyl group or an optionally substituted non-aromatic heterocyclic group; ] Or a salt thereof (hereinafter sometimes abbreviated as compound (I)); [2] A group in which R 1 is selected from the following: (1) an optionally substituted C 1-10 alkyl group; (2) an optionally substituted C 2-10 alkenyl group; (3) an optionally substituted C 2-10 alkyny
- R 4 and R 5 is a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group, and the other is an optionally substituted cyclic group —C 1-6 alkyl group.
- a salt thereof according to [1]; [5] 2- ⁇ 2- [1-tert-butyl-5- (4-methoxyphenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ -N- (tetrahydro-2H -Pyran-4-ylmethyl) acetamide or a salt thereof; [6] 2- ⁇ 2- [1-cyclohexyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ -N- (tetrahydro-2H-pyran -4-ylmethyl) acetamide or a salt thereof; [7] 2- ⁇ 2- [1-tert-butyl-5- (4-fluor
- the present invention also provides: [1A] Formula (I):
- Ring A represents an optionally substituted cyclic group
- Q is a bond, an optionally substituted C 1-10 alkylene, an optionally substituted C 2-10 alkenylene, or an optionally substituted C 2-10 alkynylene
- R 1 represents a substituent
- Ring B represents a thiazole ring or an isothiazole ring, each of which may be further substituted with a substituent other than R 2 .
- R 2 represents an optionally substituted cyclic group-carbonyl-C 1-6 alkyl group, an optionally substituted aminocarbonyl-C 1-6 alkyl group, an optionally substituted cyclic group-C 1- 6 alkyl group, optionally substituted cyclic group-C 1-6 alkylamino-carbonyl group, optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonylamino group, or optionally substituted non-aromatic heterocycle A ring group is shown.
- R 1 is selected from: (1) an optionally substituted C 1-10 alkyl group; (2) an optionally substituted C 2-10 alkenyl group; (3) an optionally substituted C 2-10 alkynyl group; (4) an optionally substituted C 3-7 cycloalkyl group; (5) an optionally substituted C 10-14 aryl group; (6) (a) halogen atom, (b) hydroxy group, (c) nitro group, (d) cyano group, (e) optionally substituted C 6-14 aryl group, (f) substituted 1 selected from (C) an optionally substituted C 6-14 aryloxy group, (g) an optionally substituted C 7-16 aralkyloxy group, (h) an optionally substituted nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom Or two to 10-membered heterocyclic groups having 1 to 4 heteroatoms, (i) an optionally substituted
- the compound of the present invention has an excellent ROR ⁇ t receptor inhibitory action, and includes inflammatory bowel disease (IBD), ulcerative colitis (UC), Crohn's disease (CD), rheumatoid arthritis, multiple sclerosis or psoriasis It is useful as a preventive / therapeutic agent.
- IBD inflammatory bowel disease
- UC ulcerative colitis
- CD Crohn's disease
- rheumatoid arthritis multiple sclerosis or psoriasis It is useful as a preventive / therapeutic agent.
- halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
- C 1-10 alkyl is, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, neohexyl unless otherwise specified.
- Heptyl, octyl, nonyl, decyl and the like, and “C 1-6 alkyl” includes those having 1 to 6 carbon atoms among the above “C 1-10 alkyl”.
- C 2-10 alkenyl means, for example, vinyl, propenyl, isopropenyl, 2-buten-1-yl, 4-penten-1-yl, 5-hexene unless otherwise specified.
- Examples of “C 2-6 alkenyl” include those having 2 to 6 carbon atoms among the above “C 2-10 alkenyl”. .
- C 2-10 alkynyl includes, for example, 2-butyn-1-yl, 4-pentyn-1-yl, 5-hexyn-1-yl and the like, unless otherwise specified.
- Examples of the “C 2-6 alkynyl” include those having 2 to 6 carbon atoms in the above “C 2-10 alkynyl”.
- C 1-10 alkylene is, for example, —CH 2 —, — (CH 2 ) 2 —, — (CH 2 ) 3 —, — (CH 2 ) 4 unless otherwise specified. —, — (CH 2 ) 5 —, — (CH 2 ) 6 —, —CH (CH 3 ) —, —C (CH 3 ) 2 —, —CH (C 2 H 5 ) —, —CH (C 3 H 7 ) —, —CH (CH (CH 3 ) 2 ) —, — (CH (CH 3 )) 2 —, —CH 2 —CH (CH 3 ) —, —CH (CH 3 )—CH 2 —, -CH 2 -CH 2 -C (CH 3 ) 2 -, - C (CH 3) 2 -CH 2 -CH 2 -, - CH 2 -CH 2 -CH 2 -C (CH 3) 2 -,
- C 2-10 alkenylene is, for example, —CH ⁇ CH—, —CH 2 —CH ⁇ CH—, —CH ⁇ CH—CH 2 —, —C (unless otherwise specified).
- C 2-10 alkynylene is, for example, —C ⁇ C—, —CH 2 —C ⁇ C—, —C ⁇ C—CH 2 —, —C (unless otherwise specified).
- C 3-12 cycloalkyl includes, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cycloundecyl, cyclododecyl, and the like.
- Examples of the “C 3-7 cycloalkyl” include those having 3 to 7 carbon atoms in the above “C 3-12 cycloalkyl”.
- C 6-14 aryl includes, for example, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-biphenylyl, 3-biphenylyl, 4-biphenylyl, 2-anthryl and the like.
- Examples of the "C 6-10 aryl”, the number of carbon atoms of the above “C 6-14 aryl” are mentioned those of 6 to 10, as the “C 10-14 aryl” above “C 6- “ 14 aryl” includes those having 10 to 14 carbon atoms.
- C 7-16 aralkyl means, for example, benzyl, phenethyl, diphenylmethyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, 2,2-diphenylethyl, 3-phenylpropoxy unless otherwise specified. , 4-phenylbutyl, 5-phenylpentyl, 2-biphenylylmethyl, 3-biphenylylmethyl, 4-biphenylylmethyl and the like.
- examples of the “cyclic group” include a cyclic hydrocarbon group and a heterocyclic group, unless otherwise specified.
- Examples of the “cyclic hydrocarbon group” include an aromatic hydrocarbon group and a non-aromatic cyclic hydrocarbon group, unless otherwise specified.
- Examples of the “aromatic hydrocarbon group” include “C 6-14 aryl” as defined above, unless otherwise specified.
- Examples of the “non-aromatic cyclic hydrocarbon group” include “C 3-7 cycloalkyl” and C 3-8 cycloalkenyl (eg, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl) as defined above, unless otherwise specified.
- cycloalkadienyl eg, cyclobutadien
- heterocyclic group for example, in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom, an oxygen atom, a sulfur atom (the sulfur atom may be oxidized) and a nitrogen atom are selected.
- aromatic heterocyclic group for example, 5- to 10-membered ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms, sulfur atoms (the sulfur atoms may be oxidized) and nitrogen atoms in addition to carbon atoms (Preferably 5- or 7-membered) monocyclic aromatic heterocyclic group and the like, specifically, furyl (eg, 2-furyl, 3-furyl), thienyl (eg, 2-thienyl, 3-thienyl) , Pyridyl (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), pyrimidinyl (eg, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 6-pyrimidinyl), pyridazinyl (eg, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl) ), Pyrazinyl (eg, 2-pyrazinyl), pyrroly
- ring group examples include quinolyl (eg, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl), isoquinolyl (eg, 1-isoquinolyl, 3-isoquinolyl, 4-isoquinolyl), quinazolyl (eg, 2-quinazolyl).
- quinolyl eg, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl
- isoquinolyl eg, 1-isoquinolyl, 3-isoquinolyl, 4-isoquinolyl
- quinazolyl eg, 2-quinazolyl
- non-aromatic heterocyclic group for example, 3- to 8-membered (preferably 5- or 6-membered) saturated or unsaturated (preferably saturated) monocyclic non-aromatic heterocyclic group, such as pyranyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiofuranyl, oxiranyl (Eg, 2-oxiranyl), azetidinyl (eg, 2-azetidinyl), oxetanyl (eg, 2-oxetanyl), thietanyl (eg, 2-thietanyl), pyrrolidinyl (eg, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl) ), Tetrahydrofuryl (eg, 2-tetrahydrofuryl, 3-tetrahydrofuryl), thiolanyl (eg, 2-thiolanyl), piperidinyl (eg, 1-piperidinyl (eg, 1-pipe
- examples of “C 1-10 alkoxy” include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, and the like.
- examples of “C 1-6 alkoxy” include those having 1 to 6 carbon atoms among the above “C 1-10 alkoxy”.
- C 6-14 aryloxy examples include C 6-14 aryloxy C 6-14 aryl moiety is as defined above "C 6-14 aryl” Examples thereof include phenoxy, 1-naphthyloxy, 2-naphthyloxy and the like.
- C 7-16 aralkyloxy examples include C 7-16 aralkyloxy C 7-16 aralkyl moiety is as defined above "C 7-16 aralkyl” Examples thereof include benzyloxy and phenethyloxy.
- C 1-10 alkyl C 1-10 alkyl moiety is as defined above "C 1-10 alkyl” - carbonyl
- Examples thereof include acetyl, propanoyl, butanoyl, 2-methylpropanoyl, pentanoyl, 3-methylbutanoyl, 2-methylbutanoyl, 2,2-dimethylpropanoyl, hexanoyl, heptanoyl and the like.
- Examples of “ 1-6 alkyl-carbonyl” include those in which the alkyl moiety has 1 to 6 carbon atoms in the above “C 1-10 alkyl-carbonyl”.
- C 3-7 cycloalkylcarbonyl unless otherwise noted, C 3-7 C 3-7 cycloalkyl moiety is as defined above, "C 3-7 cycloalkyl” Examples thereof include cycloalkyl-carbonyl, such as cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl and the like.
- C 6-14 aryl C 6-14 aryl moiety is as defined above "C 6-14 aryl” - carbonyl Examples thereof include benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl and the like.
- C 7-16 aralkyl C 7-16 aralkyl moiety is as defined above "C 7-16 aralkyl” - carbonyl Examples thereof include phenylacetyl, phenylpropanoyl, phenylbutanoyl, naphthylacetyl, naphthylpropanoyl and the like.
- heterocycle-carbonyl includes heterocycle-carbonyl in which the heterocyclic moiety is the “heterocyclic group” defined above.
- C 1-10 alkoxy C 1-10 alkoxy moiety is as defined above "C 1-10 alkoxy" - herein carbonyl Examples thereof include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl and the like, and “C 1-6 alkoxy- Examples of “carbonyl” include those in which the alkoxy moiety has 1 to 6 carbon atoms in the above “C 1-10 alkoxy-carbonyl”.
- C 6-14 C 6-14 aryloxycarbonyl unless otherwise specified, C 6-14 C 6-14 aryloxy moiety is as defined above "C 6-14 aryloxy” Examples include aryloxy-carbonyl, such as phenoxycarbonyl, 1-naphthyloxycarbonyl, 2-naphthyloxycarbonyl, and the like.
- C 7-16 aralkyloxy-carbonyl in the present specification, C 7-16 C 7-16 aralkyloxy moiety is as defined above "C 7-16 aralkyloxy”
- Aralkyloxy-carbonyl is exemplified, and examples thereof include benzyloxycarbonyl and phenethyloxycarbonyl.
- C 1-10 alkylsulfonyl in the present specification, include C 1-10 alkylsulfonyl C 1-10 alkyl moiety is as defined above "C 1-10 alkyl” Examples thereof include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, tert-butylsulfonyl and the like, and “C 1-6 alkylsulfonyl” includes the above-mentioned “C 1-10 alkylsulfonyl”. "In which the alkyl moiety has 1 to 6 carbon atoms.
- C 3-7 cycloalkyl sulfonyl unless otherwise specified, C 3-7 cycloalkyl C 3-7 cycloalkyl moiety is as defined above, "C 3-7 cycloalkyl” Examples include alkylsulfonyl, and examples include cyclopropylsulfonyl, cyclobutylsulfonyl, cyclopentylsulfonyl, cyclohexylsulfonyl, cyclopentylsulfonyl, and the like.
- C 6-14 arylsulfonyl include C 6-14 arylsulfonyl C 6-14 aryl moiety is as defined above "C 6-14 aryl” Examples thereof include phenylsulfonyl, 1-naphthylsulfonyl, 2-naphthylsulfonyl and the like.
- heterocycle-sulfonyl includes, unless otherwise specified, heterocycle-sulfonyl in which the heterocyclic moiety is the “heterocyclic group” defined above.
- C 1-10 alkylsulfinyl include C 1-10 alkylsulfinyl C 1-10 alkyl moiety is as defined above "C 1-10 alkyl” Examples thereof include methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl, isopropylsulfinyl, butylsulfinyl, isobutylsulfinyl, tert-butylsulfinyl and the like, and “C 1-6 alkylsulfinyl” includes the above “C 1-10 alkylsulfinyl”. "In which the alkyl moiety has 1 to 6 carbon atoms.
- C 3-7 cycloalkyl alkylsulfinyl unless otherwise specified, C 3-7 cycloalkyl C 3-7 cycloalkyl moiety is as defined above, "C 3-7 cycloalkyl” Examples thereof include alkylsulfinyl, such as cyclopropylsulfinyl, cyclobutylsulfinyl, cyclopentylsulfinyl, cyclohexylsulfinyl, cyclopentylsulfinyl and the like.
- C 6-14 arylsulfinyl include C 6-14 arylsulfinyl C 6-14 aryl moiety is as defined above "C 6-14 aryl” Examples thereof include phenylsulfinyl, 1-naphthylsulfinyl, 2-naphthylsulfinyl and the like.
- heterocycle-sulfinyl includes heterocycle-sulfinyl in which the heterocyclic moiety is the “heterocyclic group” defined above.
- C 1-6 alkylsulfanyl include C 1-6 alkyl moiety is C 1-6 alkylsulfanyl is defined above, "C 1-6 alkyl” Examples thereof include methylsulfanyl, ethylsulfanyl, propylsulfanyl, isopropylsulfanyl, butylsulfanyl, isobutylsulfanyl, tert-butylsulfanyl and the like.
- “mono-C 1-6 alkyl-carbamoyl” includes carbamoyl mono-substituted with “C 1-6 alkyl” as defined above.
- methylcarbamoyl Ethylcarbamoyl, propylcarbamoyl, isopropylcarbamoyl and the like.
- di-C 1-6 alkyl-carbamoyl includes carbamoyl disubstituted with the same or different “C 1-6 alkyl” defined above, for example, Dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, N-ethyl-N-methylcarbamoyl, dipropylcarbamoyl, diisopropylcarbamoyl and the like.
- the “cyclic group-carbonyl-C 1-6 alkyl group” means that the cyclic group portion is the “cyclic group” defined above, and the C 1-6 alkyl portion is Examples include the cyclic group-carbonyl-C 1-6 alkyl group defined above as “C 1-6 alkyl”, such as piperidinocarbonylmethyl, morpholinocarbonylmethyl, piperazinylcarbonylmethyl, azetidinylcarbonyl.
- aminocarbonyl-C 1-6 alkyl group means an aminocarbonyl-C 1 in which the C 1-6 alkyl moiety is “C 1-6 alkyl” as defined above.
- -6 alkyl group for example, aminocarbonylmethyl and the like.
- the “cyclic group —C 1-6 alkyl group” means that the cyclic group portion is the “cyclic group” as defined above, and the C 1-6 alkyl portion is as defined above.
- the cyclic group —C 1-6 alkyl group which is the defined “C 1-6 alkyl” can be mentioned, and examples thereof include thiomorpholinoethyl and the like.
- cyclic group —C 1-6 alkylamino-carbonyl group means that the cyclic group portion is the “cyclic group” as defined above, and the C 1-6 alkyl portion.
- C 1-6 alkylcarbonylamino group unless otherwise specified, C 1-6 alkyl C 1-6 alkyl moiety is as defined above, "C 1-6 alkyl” A carbonylamino group.
- hydrocarbon group means “C 1-10 alkyl”, “C 2-10 alkenyl”, “C 2-10 alkynyl”, “C 3 ” as defined above. -12 cycloalkyl ",” C 6-14 aryl “and” C 7-16 aralkyl ".
- substituted of “substituent” and “optionally substituted” unless otherwise specified includes, for example, substituents selected from the following, and the number of substituents can be substituted: The number is not particularly limited, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
- Cyano; (6) may be substituted [for example, (a) halogen atom (eg, fluorine atom), (b) hydroxy, (c) substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, isobutoxy), (d) mono-C 1-6 alkylamino, (e) di-C 1-6 alkylamino, (f) 1-3 halogens C 3-6 cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl) optionally substituted with an atom (eg, fluorine atom), (g) cyano, (h) C 1-10 alkoxy
- Ring A represents an optionally substituted cyclic group.
- Cyclic groups include C 3-7 cycloalkyl groups (eg, cyclopropyl, cyclohexyl), C 3-8 cycloalkenyl groups (eg, cyclohexenyl), C 6-14 aryl groups (eg, phenyl, naphthyl, 3- Biphenylyl, 4-biphenylyl) or heterocyclic groups (eg furyl, thienyl, pyrazolyl, pyridyl, 1,4-benzodioxinyl, benzofuranyl, benzothienyl, indazolyl, dihydrobenzofuranyl) are preferred, cyclopropyl, cyclohexyl More preferred are cyclohexenyl, phenyl, naphthyl, 3-biphenylyl, 4-biphenylyl, fu
- Examples of the “substituent” of the “optionally substituted cyclic group” for ring A include, for example, a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), an optionally substituted C 1-6 alkyl (eg, , Methyl, tert-butyl), optionally substituted C 1-6 alkoxy (eg, methoxy, isopropoxy), C 6-14 aryloxy (eg, phenoxy), cyano, C 1-10 alkylsulfonyl (eg, , Methylsulfonyl), mono- or bis (C 1-6 alkyl-carbonyl) amino (eg, acetylamino), heterocyclic group (eg, morpholino).
- a halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom
- C 1-6 alkyl eg, Methyl, tert-butyl
- C 1-6 alkoxy eg, me
- the substituent is substituted at a substitutable position of the cyclic group, and the number of substituents is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3, and particularly preferably 1 to 2. When two or more substituents are present, each substituent may be the same or different.
- Ring A is preferably a C 3-7 cycloalkyl group, a C 3-8 cycloalkenyl group, an optionally substituted C 6-14 aryl group, or an optionally substituted heterocyclic group, and more Preferably, (1) C 3-7 cycloalkyl group (especially cyclopropyl, cyclohexyl), (2) a C 3-8 cycloalkenyl group (particularly cyclohexenyl), (3) substituted with 1 to 3 identical or different substituents selected from (i) halogen atoms (especially fluorine atoms, chlorine atoms), (ii) halogen atoms (especially fluorine atoms), hydroxy and cyano.
- substituents selected from (i) halogen atoms (especially fluorine atoms, chlorine atoms), (ii) halogen atoms (especially fluorine atoms), hydroxy and cyano.
- C 1-6 alkyl especially methyl, tert-butyl
- C 1-6 alkoxy especially substituted with 1 to 3 halogen atoms (especially fluorine atom)
- methoxy, isopropoxy
- C 6-14 aryloxy especially phenoxy
- cyano
- C 1-10 alkylsulfonyl especially methylsulfonyl
- mono- or bis C 1-6 alkyl - carbonyl) amino (especially acetylamino
- a Hajime Tamaki in particular, morpholino be substituted with same or different 1 to 3 substituents selected from Good C 6-14 aryl group (especially, phenyl, naphthyl, 3-biphenylyl, 4-biphenylyl), or (4) (i) a halogen atom (particularly, chlorine atom), (ii) the same or different
- Q represents a bond, an optionally substituted C 1-10 alkylene, an optionally substituted C 2-10 alkenylene, or an optionally substituted C 2-10 alkynylene.
- Q is preferably a bond, an optionally substituted C 1-10 alkylene (eg, —CH 2 —, — (CH 2 ) 2 —) or an optionally substituted C 2-10 alkenylene (eg, , —CH ⁇ CH—), and more preferably a bond, —CH 2 —, — (CH 2 ) 2 —, or —CH ⁇ CH—.
- an optionally substituted C 1-10 alkylene eg, —CH 2 —, — (CH 2 ) 2 —
- an optionally substituted C 2-10 alkenylene eg, , —CH ⁇ CH—
- R 1 represents a substituent.
- R 1 is preferably (1) an optionally substituted C 1-10 alkyl group; (2) an optionally substituted C 2-10 alkenyl group; (3) an optionally substituted C 2-10 alkynyl group; (4) an optionally substituted C 3-12 (preferably C 3-7 ) cycloalkyl group; (5) an optionally substituted C 10-14 aryl group; (6) (a) halogen atom, (b) hydroxy group, (c) nitro group, (d) cyano group, (e) optionally substituted C 6-14 aryl group, (f) substituted 1 selected from (C) an optionally substituted C 6-14 aryloxy group, (g) an optionally substituted C 7-16 aralkyloxy group, (h) an optionally substituted nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom Or two to 10-membered heterocyclic groups having 1 to 4 heteroatoms, (i) an optionally substituted amino group, (j) an optionally substituted C
- R 1 is more preferably (1) an optionally substituted C 1-10 alkyl group; (2) an optionally substituted C 2-10 alkenyl group; (3) an optionally substituted C 2-10 alkynyl group; (4) an optionally substituted C 3-12 (preferably C 3-7 ) cycloalkyl group; (5) an optionally substituted C 10-14 aryl group; (6) (a) halogen atom, (b) hydroxy group, (c) nitro group, (d) cyano group, (e) optionally substituted C 6-14 aryl group, (f) substituted 1 selected from (C) an optionally substituted C 6-14 aryloxy group, (g) an optionally substituted C 7-16 aralkyloxy group, (h) an optionally substituted nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom Or two to 10-membered heterocyclic groups having 1 to 4 heteroatoms, (i) an optionally substituted amino group, (j) an optionally substituted C 3-7 cycloalkyl group
- R 1 is even more preferably (1) an optionally substituted C 1-10 alkyl group; (4) an optionally substituted C 3-12 (preferably C 3-7 ) cycloalkyl group; (6) (a) halogen atom, (b) hydroxy group, (c) nitro group, (d) cyano group, (e) optionally substituted C 6-14 aryl group, (f) substituted 1 selected from (C) an optionally substituted C 6-14 aryloxy group, (g) an optionally substituted C 7-16 aralkyloxy group, (h) an optionally substituted nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom Or two to 10-membered heterocyclic groups having 1 to 4 heteroatoms, (i) an optionally substituted amino group, (j) an optionally substituted C 3-7 cycloalkyl group, (k) an optionally substituted C 1-6 alkoxy group, (l) a formyl group, (m) an optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonyl
- R 1 is particularly preferably (1) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom), (ii) a hydroxy group, (iii) C 3 -C 3 which may be substituted with the same or different 1 to 2 halogen atoms (eg, fluorine atom) 7 cycloalkyl groups (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl), (iv) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy) optionally substituted by the same or different 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) , Ethoxy, isobutoxy), and (v) substituted with 1 to 3 identical or different substituents selected from non-aromatic heterocyclic groups (eg, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl) C 1-10 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl,
- R 1 is preferably (1) a C 3-12 cycloalkyl group which may be substituted with a substituent selected from a hydrocarbon group and a halogen atom; or (2) a substituent selected from a hydrocarbon group and a halogen atom.
- a good tert-butyl group more preferably (1) an unsubstituted C 3-12 cycloalkyl group (eg, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl), or (2) an unsubstituted tert-butyl group.
- Each of the rings B represents a thiazole ring, an isothiazole ring or a dihydrothiazole ring which may be further substituted with a substituent other than R 2 .
- substituents of the “thiazole ring, isothiazole ring or dihydrothiazole ring, each of which may be further substituted with a substituent other than R 2 ” represented by ring B include, for example, C 1-6 alkyl ( An example is methyl).
- Ring B is preferably a thiazole ring or a dihydrothiazole ring (particularly a thiazole ring), each of which may be further substituted with a substituent other than R 2 , and more preferably each of C 1-6 alkyl A thiazole ring or a dihydrothiazole ring (particularly a thiazole ring), which may be further substituted with (eg, methyl).
- R 2 includes (1) an optionally substituted cyclic group-carbonyl-C 1-6 alkyl group, (2) an optionally substituted aminocarbonyl-C 1-6 alkyl group, and (3) a substituted group.
- An optionally substituted cyclic group -C 1-6 alkyl group (4) an optionally substituted cyclic group -C 1-6 alkylamino-carbonyl group, (5) an optionally substituted C 1-6 alkyl group- carbonylamino group, (6) optionally substituted aminocarbonyl -C 2-6 alkenyl group, (7) an optionally substituted C 1-6 alkylcarbonylamino -C 1-6 alkyl group, (8) An optionally substituted cyclic group-aminocarbonyl group, (9) an optionally substituted cyclic group-carbonyl group, or (10) an optionally substituted non-aromatic heterocyclic group.
- the “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group-carbonyl-C 1-6 alkyl group” represented by R 2 is a non-aromatic heterocyclic group (eg, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidino, Morpholino, 1,4-oxazepanyl, piperazinyl, 1,4-diazepanyl, thiomorpholino, 2-oxa-7-azaspiro [3.4] oct-7-yl, 2-oxa-8-azaspiro [3.5] nona -8-yl, 1-oxa-9-azaspiro [4.5] dec-9-yl, isoindolinyl, tetrahydroisoquinolyl, tetrahydronaphthyridinyl) are preferred.
- a non-aromatic heterocyclic group eg, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidino,
- the “C 1-6 alkyl” of the “ optionally substituted cyclic group-carbonyl-C 1-6 alkyl group” represented by R 2 is preferably methyl.
- Examples of the “substituent” of the “optionally substituted cyclic group-carbonyl-C 1-6 alkyl group” represented by R 2 include oxo, hydroxy, C 1-6 alkyl (eg, methyl), carboxy , C 1-10 alkoxy-carbonyl (eg, ethoxycarbonyl), C 6-14 aryl (eg, phenyl).
- the substituent is substituted at a substitutable position of the cyclic group, and the number of substituents is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3, and particularly preferably 1 to 2.
- each substituent may be the same or different.
- Specific examples of the “cyclic group-carbonyl-C 1-6 alkyl group” of the “optionally substituted cyclic group-carbonyl-C 1-6 alkyl group” represented by R 2 include azetidinylcarbonyl Methyl, pyrrolidinylcarbonylmethyl, piperidinocarbonylmethyl, morpholinocarbonylmethyl, 1,4-oxazepanylcarbonylmethyl, piperazinylcarbonylmethyl, 1,4-diazepanylcarbonylmethyl, thiomorpholinocarbonylmethyl 2-oxa-7-azaspiro [3.4] oct-7-ylcarbonylmethyl, 2-oxa-8-azaspiro [3.5] non-8-ylcarbonylmethyl, 1-oxa-9-azaspiro [4 .5] Deca-9-ylcarbonylmethyl, isoindolinylcarbonylmethyl,
- the “C 1-6 alkyl” of the “optionally substituted aminocarbonyl-C 1-6 alkyl group” for R 2 is preferably methyl or ethyl.
- Examples of the “substituent” of the “optionally substituted aminocarbonyl-C 1-6 alkyl group” represented by R 2 include (i) optionally substituted C 1-6 alkyl (eg, methyl , Ethyl, propyl, isobutyl), (ii) optionally substituted C 6-14 aryl (eg, phenyl), (iii) non-aromatic heterocyclic group (eg, tetrahydropyranyl).
- the “optionally substituted aminocarbonyl-C 1-6 alkyl group” may be substituted with “amino” or with “C 1-6 alkyl”, and the number of substituents may be One to three is preferable. When two or more substituents are present, each substituent may be the same or different.
- “Substituent” of “optionally substituted C 1-6 alkyl” includes, for example, a halogen atom (eg, fluorine atom), hydroxy, C 1-6 alkoxy (eg, methoxy), cyano, C 1-10 alkoxy-carbonyl (eg, ethoxycarbonyl), non-aromatic heterocyclic group (eg, optionally substituted by one C 1-6 alkyl (eg, methyl) optionally substituted by hydroxy) , Oxetanyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, piperidyl, morpholino), (1) halogen atoms (eg, fluorine atoms, chlorine atoms), (2) 1 to 3 halogen atoms that are the same or different (eg, fluorine atoms) substituted C 1-6 alkyl (e.g., methyl), (3) the same or different 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine atom
- the substituent is substituted at a substitutable position of the C 1-6 alkyl, and the number of substituents is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3, and particularly preferably 1 to 2. When two or more substituents are present, each substituent may be the same or different.
- “Substituent” of “optionally substituted C 6-14 aryl” includes, for example, C 1-6 alkoxy (eg, methoxy), aromatic heterocyclic group (eg, pyrazolyl), mono- Or bis (C 1-6 alkyl-carbonyl) amino (eg, acetylamino).
- the substituent is substituted at a substitutable position of the C 6-14 aryl, and the number of substituents is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3, and particularly preferably 1 to 2. When two or more substituents are present, each substituent may be the same or different.
- Specific examples of the “aminocarbonyl-C 1-6 alkyl group” of the “optionally substituted aminocarbonyl-C 1-6 alkyl group” represented by R 2 include aminocarbonylmethyl, 1- (amino And carbonyl) ethyl and 2- (aminocarbonyl) ethyl.
- the “cyclic group” of the “ optionally substituted cyclic group-C 1-6 alkyl group” represented by R 2 is preferably a non-aromatic heterocyclic group (eg, thiomorpholino).
- the “C 1-6 alkyl” of the “ optionally substituted cyclic group-C 1-6 alkyl group” for R 2 is preferably ethyl.
- the “optionally substituted cyclic group-C 1-6 alkyl group” represented by R 2 is preferably an unsubstituted “cyclic group-C 1-6 alkyl group”.
- Specific examples of the “cyclic group-C 1-6 alkyl group” of the “ optionally substituted cyclic group-C 1-6 alkyl group” represented by R 2 include thiomorpholinoethyl.
- the “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group-C 1-6 alkylamino-carbonyl group” represented by R 2 is a non-aromatic heterocyclic group (eg, morpholino, tetrahydropyranyl). ) Is preferred.
- the “C 1-6 alkyl” of the “optionally substituted cyclic group-C 1-6 alkylamino-carbonyl group” represented by R 2 is preferably methyl or ethyl.
- the “optionally substituted cyclic group-C 1-6 alkylamino-carbonyl group” represented by R 2 is preferably an unsubstituted “cyclic group-C 1-6 alkylamino-carbonyl group”.
- Optionally substituted cyclic group -C 1-6 alkyl amino - carbonyl group represented by R 2 in - as the "cyclic group -C 1-6 alkylaminocarbonyl group", specifically, tetrahydropyranyl Examples include rumethylaminocarbonyl, tetrahydropyranylethylaminocarbonyl, and morpholinoethylaminocarbonyl.
- Examples of the “substituent” of the “optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonylamino group” represented by R 2 include oxo and halogen atoms (eg, fluorine atom).
- Specific examples of the “optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonylamino group” include methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino, propylcarbonylamino, methyloxyethylcarbonylamino, methyloxypropylcarbonylamino, 1 1,1,1-trifluoroethylcarbonylamino, 1,1,1-trifluoropropylcarbonylamino.
- C 2-6 alkenyl of the “optionally substituted aminocarbonyl-C 2-6 alkenyl group” represented by R 2
- vinyl is preferable.
- the “substituent” of the “optionally substituted aminocarbonyl-C 2-6 alkenyl group” represented by R 2 includes, for example, optionally substituted C 1-6 alkyl (eg, methyl). It is done.
- C 1-6 alkyl eg, methyl
- substituents may be one to three is preferable. When two or more substituents are present, each substituent may be the same or different.
- substituents of “optionally substituted C 1-6 alkyl” include non-aromatic heterocyclic groups (eg, tetrahydropyranyl).
- the substituent is substituted at a substitutable position of the C 1-6 alkyl, and the number of substituents is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3, and particularly preferably 1 to 2.
- each substituent may be the same or different.
- R 2 of the "optionally substituted aminocarbonyl -C 2-6 alkenyl group” as "aminocarbonyl -C 2-6 alkenyl group", specifically, 2- (aminocarbonyl) ethenyl Can be mentioned.
- R 2 in the "optionally substituted C 1-6 alkylcarbonylamino -C 1-6 alkyl group" as the "C 1-6 alkyl” is preferably methyl.
- substituents of the “optionally substituted C 1-6 alkylcarbonylamino-C 1-6 alkyl group” represented by R 2 for example, a non-aromatic heterocyclic group (eg, tetrahydropyranyl) Is mentioned.
- the “optionally substituted C 1-6 alkylcarbonylamino-C 1-6 alkyl group” may be substituted with “amino” or with “C 1-6 alkyl”.
- the number of substituents is preferably 1 to 3.
- each substituent may be the same or different.
- C 1-6 alkylcarbonylamino -C 1-6 alkyl group of the "optionally substituted C 1-6 alkylcarbonylamino -C 1-6 alkyl group” represented by R 2, specifically Includes methylcarbonylaminomethyl.
- the “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group-aminocarbonyl group” represented by R 2 is preferably a non-aromatic heterocyclic group (eg, tetrahydropyranyl).
- the “optionally substituted cyclic group-aminocarbonyl group” represented by R 2 is preferably an unsubstituted “cyclic group-aminocarbonyl group”.
- Specific examples of the “cyclic group-aminocarbonyl group” of the “optionally substituted cyclic group-aminocarbonyl group” represented by R 2 include tetrahydropyranylmethylcarbonyl.
- the “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group-carbonyl group” represented by R 2 is preferably a non-aromatic heterocyclic group (eg, tetrahydronaphthyridinyl).
- Examples of the “substituent” of the “optionally substituted cyclic group-carbonyl group” represented by R 2 include oxo.
- Specific examples of the “cyclic group-carbonyl group” of the “optionally substituted cyclic group-carbonyl group” represented by R 2 include tetrahydronaphthyridinylcarbonyl.
- non-aromatic heterocyclic group” of the “optionally substituted non-aromatic heterocyclic group” represented by R 2 is pyrrolidinyl, piperidyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl, tetrahydrothiofuranyl, or thiopyranyl. Are preferred, and piperidyl is more preferred.
- the “substituent” of the “optionally substituted non-aromatic heterocyclic group” represented by R 2 is, for example, substituted with hydroxy or the same or different 1 to 6 halogen atoms (eg, fluorine atom).
- C 1-10 alkoxy-carbonyl eg, isobutoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl
- C 6-14 arylcarbonyl eg, phenylcarbonyl
- the substituent is substituted at a substitutable position of the non-aromatic heterocyclic group, and the number of substituents is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3, and particularly preferably 1 to 2. When two or more substituents are present, each substituent may be the same or different.
- R 2 is preferably (1) an optionally substituted cyclic group-carbonyl-C 1-6 alkyl group, (2) an optionally substituted aminocarbonyl-C 1-6 alkyl group, (3) An optionally substituted cyclic group -C 1-6 alkyl group, (4) an optionally substituted cyclic group -C 1-6 alkylamino-carbonyl group, (6) an optionally substituted aminocarbonyl- C 2-6 alkenyl group, (7) an optionally substituted C 1-6 alkylcarbonylamino -C 1-6 alkyl group, (8) an optionally substituted cyclic group - aminocarbonyl group, (9) An optionally substituted cyclic group-carbonyl group or (10) an optionally substituted non-aromatic heterocyclic group.
- R 2 represents an optionally substituted cyclic group-carbonyl-C 1-6 alkyl group, an optionally substituted aminocarbonyl-C 1-6 alkyl group, an optionally substituted cyclic group; -C 1-6 alkyl group, optionally substituted cyclic group-C 1-6 alkylamino-carbonyl group, optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonylamino group, or optionally substituted Represents a non-aromatic heterocyclic group, and R 3 represents a hydrogen atom or a substituent.
- R 3 represents a hydrogen atom or a substituent.
- Examples of the “substituent” represented by R 3 include those similar to the “substituent” described above for R 1 .
- R 3 is preferably a hydrogen atom or C 1-6 alkyl (eg, methyl), more preferably a hydrogen atom.
- R 4 and R 5 are as defined above.
- R 4 and R 5 are preferably one of a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group, and the other is a tetrahydropyranylmethyl group (eg, tetrahydropyran-4-ylmethyl) or a pyridylmethyl group (eg, Pyridin-3-ylmethyl, pyridin-4-ylmethyl), or a benzyl group optionally substituted with a 1-imidazolyl group (eg, benzyl, 4- (imidazol-1-yl) benzyl), more preferably One is a hydrogen atom and the other is a tetrahydropyranylmethyl group (eg, tetrahydropyran-4-ylmethyl).
- Each may be substituted (more preferably (i) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), (ii) a halogen atom (eg, fluorine atom), the same or different selected from hydroxy and cyano C 1-6 alkyl (eg, methyl, tert-butyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents, (iii) substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atoms) which are the same or different C 1-6 alkoxy (especially methoxy, isopropoxy), (iv) C 6-14 aryloxy (eg phenoxy), (v) cyano, (vi) C 1-10 alkylsulfonyl (eg , methylsulfonyl), (vii) mono - or bis (C 1-6 alkyl - carbonyl) amino (e.g., acetylamino) and (viii) a Hajime Tamaki (e
- Suitable compounds (I) include the following compounds.
- Ring A is a C 3-7 cycloalkyl group, an optionally substituted C 6-14 aryl group, or a heterocyclic group;
- Q is a bond or an optionally substituted C 1-10 alkylene;
- R 1 is (1) an optionally substituted C 1-10 alkyl group; (2) an optionally substituted C 2-10 alkenyl group; (3) an optionally substituted C 2-10 alkynyl group; (4) an optionally substituted C 3-7 cycloalkyl group; (5) an optionally substituted C 10-14 aryl group; (6) (a) halogen, (b) hydroxy group, (c) nitro group, (d) cyano group, (e) optionally substituted C 6-14 aryl group, (f) optionally substituted A C 6-14 aryloxy group, (g) an optionally substituted C 7-16 aralkyloxy group, (h) an optionally substituted nitrogen atom, a sulfur atom, and
- Two kinds of 5- to 10-membered heterocyclic groups having 1 to 4 heteroatoms (i) an optionally substituted amino group, (j) an optionally substituted C 3-7 cycloalkyl group, ( k) an optionally substituted C 1-6 alkoxy group, (l) a formyl group, (m) an optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonyl group, (n) an optionally substituted C 3 -7 cycloalkyl-carbonyl group, (o) optionally substituted C 6-14 aryl-carbonyl group, (p) substituted An optionally substituted C 7-16 aralkyl-carbonyl group, (q) an optionally substituted C 1-6 alkoxy-carbonyl group, (r) an optionally substituted C 6-14 aryloxy-carbonyl group, ( s) an optionally substituted C 7-16 aralkyloxy-carbonyl group, (t) an optionally substituted C 1-6 alkylsulfanyl group, (u) an
- An optionally substituted cyclic group -C 1-6 alkyl group, (4) an optionally substituted cyclic group -C 1-6 alkylamino-carbonyl group, or (6) an optionally substituted non-aromatic heterocycle A compound that is a group.
- Ring A is (1) a C 3-7 cycloalkyl group, (2) 1 to 5 substitutions selected from a halogen atom, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, cyano, and heterocyclic group which may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms
- a C 6-14 aryl group optionally substituted with a group, or (3) a heterocyclic group
- Q is a bond, —CH 2 —, or — (CH 2 ) 2 —
- R 1 is (1) an optionally substituted C 1-10 alkyl group; (2) an optionally substituted C 2-10 alkenyl group; (3) an optionally substituted C 2-10 alkynyl group; (4) an optionally substituted C 3-7 cycloalkyl group; (5) an optionally substituted C 10-14 aryl group; (6) (a) halogen, (b) hydroxy group, (c) nitro group, (d) cyano group, (e) optionally
- Two kinds of 5- to 10-membered heterocyclic groups having 1 to 4 heteroatoms (i) an optionally substituted amino group, (j) an optionally substituted C 3-7 cycloalkyl group, ( k) an optionally substituted C 1-6 alkoxy group, (l) a formyl group, (m) an optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonyl group, (n) an optionally substituted C 3 -7 cycloalkyl-carbonyl group, (o) optionally substituted C 6-14 aryl-carbonyl group, (p) substituted An optionally substituted C 7-16 aralkyl-carbonyl group, (q) an optionally substituted C 1-6 alkoxy-carbonyl group, (r) an optionally substituted C 6-14 aryloxy-carbonyl group, ( s) an optionally substituted C 7-16 aralkyloxy-carbonyl group, (t) an optionally substituted C 1-6 alkylsulfanyl group, (u) an
- Ring A is (1) a C 3-7 cycloalkyl group (particularly cyclopropyl), (2) a halogen atom (particularly a fluorine atom), a C 1-6 alkyl (particularly methyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (particularly a fluorine atom) which is the same or different, C 1-6 A C 6-14 aryl group (particularly phenyl) optionally substituted by 1 to 5 substituents selected from alkoxy (particularly methoxy, isopropoxy), cyano, and heterocyclic group (particularly morpholino), Or (3) a heterocyclic group (especially pyridyl and 1,4-benzodioxinyl) Is; Q is a bond, —CH 2 —, or — (CH 2 ) 2 —; R 1 is (1) an optionally substituted C 1-10 alkyl group; (4) an optionally substituted C 3-7 cycloalkyl group; (6) (
- Ring A is (1) cyclopropyl, (2) a fluorine atom, phenyl optionally substituted by 1 to 3 fluorine atoms, phenyl optionally substituted by 1 to 5 substituents selected from methyl, methoxy, isopropoxy, cyano, and morpholino, Or (3) pyridyl or 1,4-benzodioxinyl;
- Q is a bond, —CH 2 —, or — (CH 2 ) 2 —;
- R 1 is (1) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom), (ii) a hydroxy group, (iii) C 3 -C 3 which may be substituted with the same or different 1 to 2 halogen atoms (eg, fluorine atom) 7 cycloalkyl groups (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl), (iv) C 1-6 alkoxy (e
- suitable compounds (I) include the following compounds.
- Ring A is a C 3-7 cycloalkyl group, a C 3-8 cycloalkenyl group, an optionally substituted C 6-14 aryl group, or an optionally substituted heterocyclic group;
- R 1 is (1) an optionally substituted C 1-10 alkyl group, (2) an optionally substituted C 2-10 alkenyl group, (3) an optionally substituted C 2-10 alkynyl group, (4) an optionally substituted C 3-12 cycloalkyl group, (5) an optionally substituted C 10-14 aryl group, (6) (a) halogen atom, (b) hydroxy group, (c) nitro group, (d) cyano group, (e
- Ring A is (1) C 3-7 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclohexyl), (2) a C 3-8 cycloalkenyl group (eg, cyclohexenyl), (3) substituted with 1 to 3 identical or different substituents selected from (i) halogen atoms (eg, fluorine atoms, chlorine atoms), (ii) halogen atoms (eg, fluorine atoms), hydroxy and cyano Optionally substituted C 1-6 alkyl (eg, methyl, tert-butyl), (iii) C 1-6 alkoxy optionally substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) ( Eg, methoxy, isopropoxy), (iv) C 6-14 aryloxy (eg, phenoxy), (v) cyano, (vi) C 1-10 alkylsulfonyl (eg,
- the compound (I) include the compounds of the Examples. 2- ⁇ 2- [1-tert-butyl-5- (4-methoxyphenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ -N- (tetrahydro-2H-pyran- 4-ylmethyl) acetamide or a salt thereof (Example 39), 2- ⁇ 2- [1-cyclohexyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ -N- (tetrahydro-2H-pyran-4- Ylmethyl) acetamide or a salt thereof (Example 51), and 2- ⁇ 2- [1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazole-4 -Il ⁇ -N- [4- (1H-imidazol-1-yl
- examples of the salts include metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like.
- the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like.
- the salt with an organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzyl.
- Examples include salts with ethylenediamine and the like.
- Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
- Preferable examples of the salt with organic acid include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzene And salts with sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
- salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like
- salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like. Is mentioned. Of these, pharmaceutically acceptable salts are preferred.
- an inorganic salt such as an alkali metal salt (eg, sodium salt, potassium salt), an alkaline earth metal salt (eg, calcium salt, magnesium salt, barium salt)
- an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or acetic acid, phthalic acid, fumaric acid, And salts with organic acids such as oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
- the intermediate produced in the following production method may be isolated and purified using a method such as column chromatography, recrystallization or distillation, or may be used as it is in the next step without isolation.
- Compound (I), Compound (Ia), Compound (Ib), Compound (Ic) or a salt thereof of the present invention can be produced by Method A to Method F below. [Method A]
- R 6 represents a hydrocarbon group which may have a substituent
- L represents a leaving group
- other symbols have the same meaning as described above.
- the leaving group represented by L include a halogen atom (chlorine atom, bromine atom, iodine atom, etc.), a substituted sulfonyloxy group (C 1-6 alkylsulfonyloxy group such as methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, etc.); benzene C 6-14 arylsulfonyloxy groups such as sulfonyloxy and p-toluenesulfonyloxy; C 7-16 aralkylsulfonyloxy groups such as benzylsulfonyloxy group), acyloxy (acetoxy, benzoyloxy etc.), heterocycles or aryl groups An oxy group substituted with (succinimide, benzotriazole,
- compound (II) or a salt thereof is treated with dimethylformamide dimethylacetal (DMFDMA) and then reacted with hydrazine or a salt thereof in the presence of a base or an inorganic salt to produce compound (III) or a salt thereof. It is a process to do.
- DMFDMA dimethylformamide dimethylacetal
- the compound (II) or a salt thereof is treated with DMFDMA, it is carried out in a solvent that does not use a solvent or does not adversely influence the reaction.
- Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, etc.), aliphatic hydrocarbons (hexane, heptane, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, etc.), Ethers (diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, etc.), nitriles (acetonitrile, etc.), esters (ethyl acetate, etc.), amides (dimethylformamide, etc.), sulfoxides ( Dimethyl sulfoxide, etc.).
- aromatic hydrocarbons benzene, toluene, xylene, etc.
- aliphatic hydrocarbons hexane, heptane, etc.
- halogenated hydrocarbons dichlor
- the reaction temperature is, for example, in the range of about 0 to 200 ° C., preferably about 50 to 100 ° C.
- the reaction time varies depending on the type of compound (II) or a salt thereof, the reaction temperature, and the like. It is about 5 to 100 hours, preferably about 0.5 to 24 hours.
- the amount of DMFDMA used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, and is usually about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, relative to 1 mol of compound (II).
- Examples of the base used for reacting hydrazine or a salt thereof with a reactive intermediate obtained by treating compound (II) or a salt thereof with DMFDMA include, for example, an inorganic base (an alkali such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.).
- alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate, alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide)
- organic bases Amines such as trimethylamine, triethylamine and diisopropylethylamine, cyclic amines such as pyridine and 4-dimethylaminopyridine, etc.
- triethylamine is particularly preferred.
- the amount of the base used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, and is usually about 0.1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, relative to 1 mol of compound (II).
- inorganic salts include carbonates (lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), acetate salts (lithium acetate, sodium acetate, potassium acetate, magnesium acetate, calcium acetate, etc.), and sodium acetate is particularly preferred. is there.
- the amount of the inorganic salt used is usually about 0.1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents with respect to 1 mol of the substrate.
- Examples of the solvent used for reacting hydrazine or a salt thereof with a reactive intermediate obtained by treating compound (II) or a salt thereof with DMFDMA include alcohols (methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol).
- the amount of hydrazine or a salt thereof used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, and is usually about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, relative to 1 mol of compound (II).
- the reaction temperature is, for example, in the range of about ⁇ 50 to 200 ° C., preferably about 50 to 100 ° C., and the reaction time varies depending on the type of compound (II) or a salt thereof, the reaction temperature, etc. The time is 5 to 100 hours, preferably about 0.5 to 24 hours.
- the amount of the compound represented by formula (XXII) to be used varies depending on the kind of the solvent and other reaction conditions, and is usually about 1 to 10 mole equivalent, preferably about 1 to 5 mole relative to 1 mole of Compound (III). It is about equivalent.
- Examples of the base used when the compound (III) or a salt thereof and the compound represented by the formula (XXII) or a salt thereof are reacted include an inorganic base (an alkali metal hydride such as sodium hydride and lithium hydride, Alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal hydrogen carbonates such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate, alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate Salts, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, etc.) or organic bases (amines such as trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, cyclic amines such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, etc.) Sodium hydride in either, it is preferable potassium or cesium carbonate.
- an inorganic base an alkali metal hydride such as sodium
- the amount of the base used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, and is usually about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, relative to 1 mol of compound (III).
- the reaction is usually performed in a solvent that does not adversely influence the reaction.
- Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, etc.), aliphatic hydrocarbons (hexane, heptane, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, etc.), Ethers (diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, etc.), nitriles (acetonitrile, etc.), esters (ethyl acetate, etc.), amides (dimethylformamide, etc.), sulfoxides ( Dimethyl sulfoxide, etc.).
- aromatic hydrocarbons benzene, toluene, xylene, etc.
- aliphatic hydrocarbons hexane, heptane, etc.
- halogenated hydrocarbons dichlor
- reaction temperature is, for example, in the range of about 0 to 200 ° C., preferably about 50 to 100 ° C., and the reaction time varies depending on the type of compound (III) or a salt thereof, the reaction temperature, etc. About 100 to 100 hours, preferably about 0.5 to 24 hours.
- the amount of the compound represented by formula (XXIII) to be used varies depending on the kind of the solvent and other reaction conditions, and is usually about 1 to 10 mole equivalent, preferably about 1 to 35 mole, relative to 1 mole of compound (III). It is about equivalent.
- azodicarboxylic acid esters such as diethyl azodicarboxylate and diisopropyl azodicarboxylate are used. Of these, diisopropyl azodicarboxylate is preferred.
- the amount of Mitsunobu reagent used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, and is usually about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, per 1 mol of compound (III).
- an organic phosphorus compound such as tributylphosphine or triphenylphosphine is used. Of these, triphenylphosphine is preferable.
- the amount of the organic phosphorus reagent to be used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, and is usually about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, relative to 1 mol of compound (III).
- the reaction is usually performed in a solvent that does not adversely influence the reaction.
- Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, etc.), aliphatic hydrocarbons (hexane, heptane, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, etc.), Ethers (diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, etc.), nitriles (acetonitrile, etc.), esters (ethyl acetate, etc.), amides (dimethylformamide, etc.), sulfoxides ( Dimethyl sulfoxide, etc.).
- aromatic hydrocarbons benzene, toluene, xylene, etc.
- aliphatic hydrocarbons hexane, heptane, etc.
- halogenated hydrocarbons dichlor
- the reaction temperature is, for example, in the range of about 0 to 200 ° C., preferably about 50 to 100 ° C., and the reaction time varies depending on the type of compound (III) or a salt thereof, the reaction temperature, etc. About 100 to 100 hours, preferably about 0.5 to 24 hours.
- Step 3 compound (VI) or a salt thereof is treated with dimethylformamide dimethylacetal (DMFDMA) and then reacted with compound (V) or a salt thereof in the presence of a base or an inorganic salt. It is a process for producing a salt. This step can be performed by a method similar to the method described in Step 1 of Method A.
- DMFDMA dimethylformamide dimethylacetal
- This step is a step of converting compound (VI) or a salt thereof by subjecting compound (VI) or a salt thereof to hydrolysis.
- This reaction can be carried out by a method known per se, but is usually carried out in the presence of an acid or a base, if necessary, in a solvent that does not adversely influence the reaction.
- Examples of the acid include mineral acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.), carboxylic acids (acetic acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, etc.), sulfonic acids (methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, etc.), Lewis acid ( Aluminum chloride, tin chloride, zinc bromide, etc.) are used, and two or more types may be mixed as necessary.
- the amount of acid used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, but is usually about 0.1 molar equivalents or more per 1 mol of compound (VI), and can also be used as a solvent.
- the base examples include inorganic bases (alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate, etc. Alkali metal carbonates, alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide) or organic bases (amines such as trimethylamine, triethylamine and diisopropylethylamine, cyclic amines such as pyridine and 4-dimethylaminopyridine) are used. Of these, sodium hydroxide is preferred.
- the amount of the base used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, but is usually about 0.1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents per 1 mol of compound (VI). is there.
- Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include alcohols (methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol, t-butanol, etc.), hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, hexane, heptane, etc.) ), Halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, etc.), ethers (diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, etc.), nitriles (acetonitrile, etc.), carboxylic acids (acetic acid, etc.) ), Amides (dimethylformamide, dimethylacetamide, etc.), sulfoxides (dimethylsulfoxide, etc.), water and the like.
- alcohols methanol, ethanol, propanol
- the reaction temperature is, for example, in the range of about ⁇ 50 to 200 ° C., preferably about 0 to 100 ° C.
- the reaction time varies depending on the type of compound (VI) or a salt thereof, the reaction temperature, and the like. It is about 5 to 100 hours, preferably about 0.5 to 24 hours.
- step 5 compound (VII) or a salt thereof and ammonia or a salt thereof are converted to compound (VIII) or a salt thereof by dehydration condensation.
- the amount of ammonia or a salt thereof varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, and is usually about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, per 1 mol of compound (VII).
- the dehydration-condensation method is a method known per se, for example, the method described in the 1991 edition of the Chemical Society of Japan, “4th edition, Experimental Chemistry Course 22, Organic Synthesis IV”, or a method analogous thereto. be able to. Examples of these methods include a method using a condensing agent and a method using a reactive derivative.
- condensing agent used in the “method using a condensing agent” examples include dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, N-ethyl-N′-3-dimethylaminopropylcarbodiimide and its hydrochloride, benzotriazol-1-yl-tris (Dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, diphenylphosphoryl azide and the like can be mentioned. These are used alone or in combination with an additive (eg, N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole or 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazine). You can also.
- the amount of the condensing agent to be used is about 1-10 molar equivalents, preferably about 1-2 molar equivalents, per 1 mol of compound (VII).
- the amount of the additive to be used is about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 2 molar equivalents, per 1 mol of compound (VII).
- the above reaction is usually performed in a solvent that does not adversely influence the reaction, and a base may be added to promote the reaction.
- solvent examples include hydrocarbons (benzene, toluene, etc.), ethers (diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.), esters (ethyl acetate, etc.), halogenated hydrocarbons (chloroform, dichloromethane, etc.), amides, etc. (N, N-dimethylformamide and the like), aromatic amines (pyridine and the like), water and the like can be exemplified and may be mixed as appropriate.
- hydrocarbons benzene, toluene, etc.
- ethers diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.
- esters ethyl acetate, etc.
- halogenated hydrocarbons chloroform, dichloromethane, etc.
- amides, etc. N, N-dimethylformamide and the like
- aromatic amines pyridine and the like
- Examples of the base include alkali metal hydroxides (sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), hydrogen carbonates (sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, etc.), carbonates (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), and acetic acid. Examples thereof include salts (such as sodium acetate), tertiary amines (such as trimethylamine, triethylamine, and N-methylmorpholine), and aromatic amines (such as pyridine, picoline, and N, N-dimethylaniline).
- the amount of the base used is usually about 1 to 100 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, relative to 1 mol of the substrate.
- the reaction temperature is usually about ⁇ 80 to 150 ° C., preferably about 0 to 50 ° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 48 hours, preferably about 0.5 to 16 hours.
- Examples of the reactive derivative shown in the “method through a reactive derivative” include acid halides, acid anhydrides, mixed acid anhydrides, and active esters.
- the conversion to the reactive derivative can be carried out according to a method known per se.
- a method using an acid halide eg, thionyl chloride, oxalyl chloride, etc.
- phosphorus And a method using a halide of phosphoric acid eg, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, etc.
- reaction using the reactive derivative although it depends on the type of the reactive derivative or the substrate, it is usually performed in a solvent that does not adversely influence the reaction, and a base may be added to promote the reaction.
- a solvent that does not adversely influence the reaction
- a base may be added to promote the reaction.
- the kind of solvent and base used in the reaction, the amount used, the reaction temperature and the reaction time are the same as those described in the above-mentioned “Method using a condensing agent”.
- Step 6 This step is a step of converting compound (IX) or a salt thereof by reacting compound (V) or a salt thereof with (2E) -2-cyano-3-ethoxyprop-2-enamide.
- the amount of (2E) -2-cyano-3-ethoxyprop-2-enamide used depends on the type of solvent and other reaction conditions, and is usually about 1 to 10 molar equivalents per 1 mol of compound (V). The amount is preferably about 1 to 5 molar equivalents.
- the above reaction is usually performed in a solvent that does not adversely influence the reaction, and a base may be added to promote the reaction.
- solvent examples include hydrocarbons (benzene, toluene, etc.), ethers (diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.), esters (ethyl acetate, etc.), halogenated hydrocarbons (chloroform, dichloromethane, etc.), amides, etc. (N, N-dimethylformamide and the like), aromatic amines (pyridine and the like), water and the like can be exemplified and may be mixed as appropriate.
- hydrocarbons benzene, toluene, etc.
- ethers diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.
- esters ethyl acetate, etc.
- halogenated hydrocarbons chloroform, dichloromethane, etc.
- amides, etc. N, N-dimethylformamide and the like
- aromatic amines pyridine and the like
- Examples of the base include alkali metal hydroxides (sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), hydrogen carbonates (sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, etc.), carbonates (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), and acetic acid. Examples thereof include salts (such as sodium acetate), tertiary amines (such as trimethylamine, triethylamine, and N-methylmorpholine), and aromatic amines (such as pyridine, picoline, and N, N-dimethylaniline).
- the amount of the base used is usually about 1 to 100 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, relative to 1 mol of the substrate.
- the reaction temperature is usually about ⁇ 80 to 200 ° C., preferably about 0 to 100 ° C.
- the reaction time is usually about 0.5 to 48 hours, preferably about 0.5 to 24 hours.
- Step 7 compound (IX) or a salt thereof is subjected to a diazotization reaction, and then converted to compound (X) or a salt thereof by reacting with copper (I) bromide.
- the diazotization reaction is performed in the presence of a diazotization reagent in a solvent that does not adversely influence the reaction.
- a diazotization reagent for example, nitrous acid, nitrite (eg, sodium nitrite), nitrite ester (eg, pentyl nitrite) or the like is used, and pentyl nitrite is particularly preferable.
- the amount of the diazotizing reagent used is usually about 1 to 100 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, relative to 1 mol of the substrate.
- the solvent that does not adversely influence the reaction include nitriles (acetonitrile, etc.), ethers (diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.), amides (N, N-dimethylformamide, etc.), water, etc. You may mix. An acid for promoting the reaction may be added.
- Examples of the acid for promoting the reaction include mineral acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.), carboxylic acids (acetic acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, etc.), sulfonic acids (methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, etc.) ), Lewis acid (aluminum chloride, tin chloride, zinc bromide, etc.) and the like may be used, and two or more kinds may be mixed as required.
- the amount of acid used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, but is usually about 0.1 molar equivalents or more per 1 mol of compound (IX), and can also be used as a solvent.
- the amount of copper (I) bromide to be used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, and is usually about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents per 1 mol of compound (IX). is there.
- Step 8 This step is a step of producing compound (VIII) or a salt thereof by conducting a coupling reaction between compound (X) or a salt thereof and compound (XI) or a salt thereof, and subjecting to a reduction reaction as necessary.
- the amount of compound (XI) to be used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, and is usually about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, relative to 1 mol of compound (X).
- the coupling reaction can be carried out in the presence of a transition metal catalyst and a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
- transition metal catalyst used examples include a palladium catalyst (palladium acetate, palladium chloride, tetrakistriphenylphosphine palladium, etc.), a nickel catalyst (nickel chloride, etc.), and a ligand (triphenylphosphine, -T-butylphosphine, S-Phos, etc.) may be added, or metal oxides (copper oxide, silver oxide, etc.) may be used as a cocatalyst.
- the amount of the catalyst used varies depending on the type of the catalyst, but is usually about 0.0001 to 1 molar equivalent, preferably about 0.01 to 0.5 molar equivalent of the ligand with respect to 1 mol of compound (X).
- the amount used is usually about 0.0001 to 4 molar equivalents, preferably about 0.01 to 2 molar equivalents per 1 mol of compound (X), and the amount of cocatalyst used is 1 mol of compound (X). Is about 0.0001 to 4 molar equivalents, preferably about 0.01 to 2 molar equivalents.
- the base used include organic amines (trimethylamine, triethylamine, diisopropylamine, N-methylmorpholine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] undec-7-ene, pyridine, N, N-dimethylaniline.
- alkali metal salts sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium phosphate, potassium phosphate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.
- metal hydrides potassium hydride, Sodium hydride
- alkali metal alkoxide sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium-t-butoxide, potassium-t-butoxide, etc.
- alkali disilazide lithium disilazide, sodium disilazide, potassium disilazide) Jido etc.
- alkali metal salts such as potassium carbonate, cesium carbonate, sodium phosphate and potassium phosphate, alkali metal alkoxides such as sodium-t-butoxide and potassium-t-butoxide, organic amines such as triethylamine and diisopropylamine, etc.
- the amount of the base used is about 0.1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, relative to 1 mol of compound (X). Any solvent may be used as long as it does not adversely influence the reaction.
- hydrocarbons benzene, toluene, xylene, etc.
- halogenated hydrocarbons chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.
- nitriles etc.
- ethers diimethoxyethane, tetrahydrofuran
- alcohols methanol, ethanol, etc.
- aprotic polar solvents dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoramide, etc.
- water or mixtures thereof are used.
- the reaction temperature is usually about ⁇ 10 to 200 ° C., preferably about 0 to 150 ° C.
- the reaction time is usually about 0.5 to 48 hours, preferably about 0.5 to 24 hours.
- the reduction reaction following the coupling reaction can be carried out in a solvent that does not adversely affect the reaction by reduction with a metal or metal salt or reduction by catalytic hydrogenation using a transition metal catalyst.
- metal or metal salt used in the “reduction with metal or metal salt” include alkali metals (lithium, sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (magnesium, calcium, etc.), and other metals (zinc, chromium, Titanium, iron, samarium, selenium, etc.), metal salts (such as zinc-amalgam, zinc-copper alloy, aluminum-almalgam, sodium hydrosulfite) are preferred.
- the amount of the metal or metal salt used is, for example, about 1 to 50 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents per 1 mol of the substrate.
- the solvent used in the reaction include alcohols (methanol, ethanol, 2-propanol, t-butanol, benzyl alcohol, etc.), amines (liquid ammonia, methylamine, ethylamine, ethylenediamine, etc.), ethers (diethyl ether).
- the reaction temperature is usually about ⁇ 80 to 150 ° C., preferably about ⁇ 80 to 100 ° C., and the reaction time is usually about 5 minutes to 48 hours, preferably about 1 to 24 hours.
- transition metal catalyst used in “reduction by catalytic hydrogenation using a transition metal catalyst” examples include palladium (palladium carbon, palladium hydroxide, palladium oxide, etc.), nickel (Raney nickel, etc.), platinum ( Platinum oxide, platinum carbon, etc.), rhodiums (rhodium acetate, rhodium carbon, etc.) and the like.
- the amount of use is, for example, about 0.001 to 1 equivalent, preferably about 0.1, per 1 mol of the substrate. About 01 to 0.5 equivalents.
- the catalytic hydrogenation reaction is usually performed in a solvent inert to the reaction.
- solvents examples include alcohols (methanol, ethanol, propanol, butanol, etc.), hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, etc.), ethers (diethyl, etc.) Ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.), esters (ethyl acetate, etc.), amides (N, N-dimethylformamide, etc.), carboxylic acids (acetic acid, etc.), water or mixtures thereof are used.
- the hydrogen pressure at which the reaction is carried out is usually about 1 to 500 atmospheres, preferably about 1 to 100 atmospheres.
- the reaction temperature is usually about 0 to 150 ° C., preferably about 20 to 100 ° C., and the reaction time is usually about 5 minutes to 72 hours, preferably about 0.5 to 40 hours.
- Step 9 In this step, compound (VIII) or a salt thereof is converted into Lawesson's reagent, 2,4-bis (4-methoxyphenyl) -1,3,4,4-dithiadiphosphetane-2,4-
- compound (XII) or a salt thereof is produced by reacting with disulfide).
- the amount of Lawesson's reagent used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, and is usually about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, per 1 mol of compound (VIII).
- This step can be carried out in a solvent that does not adversely influence the reaction.
- the solvent tetrahydrofuran is preferably used.
- the reaction temperature is usually about 0 to 100 ° C., and the reaction time is usually 5 minutes to 24 hours.
- This step is a step of converting compound (Xa) or a salt thereof by reacting compound (XII) or a salt thereof with compound (XIII) or a salt thereof.
- the amount of compound (XIII) to be used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, and is usually about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, per 1 mol of compound (XII).
- the above reaction is usually performed in a solvent that does not adversely influence the reaction.
- the solvent examples include alcohols (methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol, t-butanol, etc.), hydrocarbons (benzene, toluene, etc.), ethers (diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.) ), Esters (such as ethyl acetate), halogenated hydrocarbons (such as chloroform and dichloromethane), amides (such as N, N-dimethylformamide), aromatic amines (such as pyridine), water, etc. You may mix. Of these, ethanol is preferably used.
- the reaction temperature is usually about ⁇ 80 to 200 ° C., preferably about 0 to 100 ° C.
- the reaction time is usually about 0.5 to 48 hours, preferably about 0.5 to 24 hours.
- X represents a halogen atom (chlorine atom, bromine atom, iodine atom, etc.), and other symbols are as defined above.
- This step is a step in which compound (VII) or a salt thereof is converted to compound (XIV) or a salt thereof by dehydration condensation with N, O-dimethylhydroxylamine or a salt thereof.
- This step can be performed by a method similar to the method described in Step 5 of Method A.
- compound (XIV) or a salt thereof is converted to compound (XVI) or a salt thereof by coupling with compound (XV) or a salt thereof.
- Compound (XV) or a salt thereof may be a commercially available product, or a method known per se (for example, Journal of the Chemical Society, Parkin Transaction 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999) (Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999)), 1981, Vol. 6, pp. 1754-1762).
- the Grignard reagent represented by the formula (XV) a commercially available product may be used, or a method known per se, for example, “The 4th edition, Experimental Chemistry Course 24, Organic Synthesis VI” published by the Chemical Society of Japan, 1991 It can also be prepared by a method described in the above, or a method analogous thereto.
- the amount of compound (XV) to be used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, and is usually about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, relative to 1 mol of compound (XIV). This step is performed in a solvent inert to the reaction.
- solvents examples include hydrocarbons (hexane, benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, etc.), ethers (diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.), or mixtures thereof. Is used.
- the reaction temperature is usually about ⁇ 80 to 50 ° C., preferably about ⁇ 35 to 25 ° C.
- the reaction time is usually about 5 minutes to 48 hours, preferably about 1 to 24 hours.
- This step is a step of converting compound (XVII) or a salt thereof by treating compound (XVI) or a salt thereof with trimethylphenylammonium tribromide.
- the amount of trimethylphenylammonium tribromide used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, and is usually about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents per 1 mol of compound (XVI). is there.
- This step is usually performed in a solvent that does not adversely influence the reaction.
- the solvent examples include alcohols (methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol, t-butanol, etc.), hydrocarbons (benzene, toluene, etc.), ethers (diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.) ), Esters (such as ethyl acetate), halogenated hydrocarbons (such as chloroform and dichloromethane), amides (such as N, N-dimethylformamide), aromatic amines (such as pyridine), water, etc. You may mix. Of these, tetrahydrofuran is preferably used.
- the reaction temperature is usually about ⁇ 80 to 100 ° C., preferably about 0 to 50 ° C.
- the reaction time is usually about 0.5 to 48 hours, preferably about 0.5 to 24 hours.
- This step is a step of converting the compound (Ib) or a salt thereof by reacting the compound (XVII) or a salt thereof with the compound (XVIII) or a salt thereof.
- This step can be performed by a method similar to the method described in Step 10 of Method A. [Method C]
- This step is a step of converting compound (XXXVII) or a salt thereof into compound (XIX) or a salt thereof by amidation and thioamidation. This step can be performed by a method similar to the method described in Step 5 of Method A and Step 9 of Method A.
- Step 2 compound (XIX) or a salt thereof is converted to compound (XXI) or a salt thereof by reacting compound (XX) or a salt thereof.
- This step can be performed by a method similar to the method described in Step 10 of Method A.
- This step is a step of converting compound (XX) or a salt thereof by reacting compound (V) or a salt thereof with compound (XXIV) (2- (ethoxymethylene) -2-cyanoacetic acid ester). This step can be performed by a method similar to the method described in Step 6 of Method A.
- Step 2 compound (XXV) or a salt thereof is subjected to a diazotization reaction and then converted to compound (XXVI) or a salt thereof by reacting with copper (I) bromide.
- This step can be performed by a method similar to the method described in Step 7 of Method A.
- This step is a step of converting compound (XXVII) or a salt thereof by subjecting compound (XXVI) or a salt thereof to hydrolysis. This step can be performed by a method similar to the method described in Step 4 of Method A.
- This step is a step in which compound (XXVII) or a salt thereof and ammonia or a salt thereof are converted to compound (XXVIII) or a salt thereof by dehydration condensation.
- This step can be performed by a method similar to the method described in Step 5 of Method A.
- This step is a step of producing compound (XXIX) or a salt thereof by reacting compound (XXVIII) or a salt thereof with Lawesson's reagent. This step can be performed by a method similar to the method described in Step A of Method A.
- Step 6 This step is a step of converting compound (XXXI) or a salt thereof by reacting compound (XXIX) or a salt thereof with compound (XX) or a salt thereof. This step can be performed by a method similar to the method described in Step 10 of Method A.
- Step 7 This step is a step for producing compound (Ia) or a salt thereof by conducting a coupling reaction between compound (XXXI) or a salt thereof and compound (XI) or a salt thereof, and subjecting it to a reduction reaction as necessary.
- This step can be performed by the same method as that described in Method A, Step 8. [Method E]
- the solvent examples include alcohols (methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol, t-butanol, etc.), hydrocarbons (benzene, toluene, etc.), ethers (diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.) ), Esters (such as ethyl acetate), halogenated hydrocarbons (such as chloroform and dichloromethane), amides (such as N, N-dimethylformamide), aromatic amines (such as pyridine), mineral acids (hydrochloric acid, sulfuric acid, Hydrobromic acid etc.), carboxylic acid (acetic acid etc.), water etc.
- alcohols methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol, t-butanol, etc.
- hydrocarbons benzene, toluene, etc.
- N, N-dimethylformamide is preferably used.
- the reaction temperature is usually about ⁇ 80 to 100 ° C., preferably about 0 to 50 ° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 48 hours, preferably about 0.5 to 24 hours.
- This step is a step for producing compound (I) or a salt thereof by carrying out a coupling reaction between compound (XXXIII) or a salt thereof and compound (XXXIV) or a salt thereof.
- the coupling reaction can be carried out in the presence of a transition metal catalyst and a base in a solvent that does not adversely influence the reaction, and can be carried out by the same method as described in Step 8 of Method A.
- compound (XXXIII) or a salt thereof is treated with n-butyllithium and then converted to compound (XXXV) or a salt thereof by the action of triisopropyl borate.
- the amount of n-butyllithium used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, and is usually about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, relative to 1 mol of compound (XXXIII).
- the amount of triisopropyl borate to be used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, and is usually about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, relative to 1 mol of compound (XXXIII).
- This step is usually performed in a solvent that does not adversely influence the reaction.
- the solvent include hydrocarbons (such as benzene and toluene), ethers (such as diethyl ether, dioxane, and tetrahydrofuran), and may be mixed as appropriate. Of these, tetrahydrofuran is preferably used.
- the reaction temperature is usually about ⁇ 200 to 40 ° C., preferably about ⁇ 80 to 0 ° C.
- the reaction time is usually about 0.5 to 48 hours, preferably about 0.5 to 12 hours. .
- This step is a step for producing compound (I) or a salt thereof by carrying out a coupling reaction between compound (XXXV) or a salt thereof and compound (XXXVI) or a salt thereof.
- the coupling reaction can be carried out in the presence of a transition metal catalyst and a base in a solvent that does not adversely influence the reaction, and can be carried out by the same method as described in Step 8 of Method A. [F method]
- the solvent examples include hydrocarbons (benzene, toluene, etc.), ethers (diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.), amides (N, N-dimethylformamide, etc.), etc., which may be mixed as appropriate. . Of these, N, N-dimethylformamide is preferably used.
- the reaction temperature is usually about ⁇ 200 to 40 ° C., preferably about 0 to 30 ° C.
- the reaction time is usually about 0.5 to 48 hours, preferably about 0.5 to 12 hours.
- This step is a step of converting compound (XXXVII) or a salt thereof by reacting compound (XXXVII) or a salt thereof with compound (XXXVIII) or a salt thereof in the presence of a base.
- the amount of compound (XXXVIII) to be used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, and is generally about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, relative to 1 mol of compound (XXXVII).
- Examples of the base used in this step include inorganic bases (alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, and sodium carbonate. , Alkali metal carbonates such as potassium carbonate, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide) or organic bases (amines such as trimethylamine, triethylamine and diisopropylethylamine), cyclic amines such as pyridine and 4-dimethylaminopyridine Etc.), and sodium hydroxide is preferred.
- inorganic bases alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide
- alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate
- sodium carbonate sodium carbonate.
- Alkali metal carbonates such as potassium carbonate
- alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium
- the amount of the base to be used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, but is usually about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, relative to 1 mol of compound (XXXVII).
- This step is usually performed in a solvent that does not adversely influence the reaction.
- the solvent include water, alcohols (methanol, ethanol, etc.), hydrocarbons (benzene, toluene, etc.), ethers (diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.), amides (N, N-dimethylformamide, etc.) Etc., and may be mixed as appropriate. Of these, water and ethanol are preferably used.
- the reaction temperature is usually about 0 to 200 ° C., preferably about 0 to 100 ° C.
- the reaction time is usually about 0.5 to 48 hours, preferably about 0.5 to 12 hours.
- the target compound In each reaction of the target compound and raw material synthesis, when the raw material compound has an amino group, a carboxyl group, or a hydroxyl group as a substituent, these groups are protected with a protecting group generally used in peptide chemistry and the like. May be. In this case, the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
- protecting groups are described in, for example, “Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.” (Published by Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts), published by Wiley-Interscience, 1999. .
- amino-protecting groups include formyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group (acetyl, propionyl group, etc.), phenylcarbonyl group, C 1-6 alkyl-oxycarbonyl group (methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl group, etc.) ), Aryloxycarbonyl groups (such as phenyloxycarbonyl groups), C 7-10 aralkyl-carbonyl groups (such as benzyloxycarbonyl groups), benzyl groups, benzhydryl groups, trityl groups, phthaloyl groups, etc., and these protecting groups May have a substituent.
- substituents include halogen atoms (fluorine, chlorine, bromine, iodine atoms, etc.), C 1-6 alkyl-carbonyl groups (acetyl, propionyl, butylcarbonyl groups, etc.), nitro groups, etc.
- the number of groups is about 1 to 3.
- the protecting group for the carboxyl group include a C 1-6 alkyl group (methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl group, etc.), phenyl group, trityl group, silyl group and the like. These protective groups may have a substituent.
- substituents examples include halogen atoms (fluorine, chlorine, bromine, iodine atoms, etc.), formyl groups, C 1-6 alkyl-carbonyl groups (acetyl, propionyl, butylcarbonyl groups, etc.), nitro groups and the like.
- the number of substituents is about 1 to 3.
- the protecting group for the hydroxyl group include a C 1-6 alkyl group (methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl group, etc.), phenyl group, C 7-10 aralkyl group (benzyl group).
- the removal of the protecting group is publicly known or described by Wiley-Interscience, 1999, “Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.” (The method described by Theodora W. Greene, Peter G. W., etc.). It can be done by a method. For example, a method of treating with an acid, a base, a reducing agent, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate or the like can be used.
- the desired product When the desired product is obtained in the free state by the above reaction, it may be converted into a salt according to a conventional method. When it is obtained as a salt, it is converted into a free form or other salt according to a conventional method. You can also.
- the compound (I) thus obtained can be isolated and purified from the reaction solution by known means such as phase transfer, concentration, solvent extraction, fractional distillation, crystallization, recrystallization, chromatography and the like.
- compound (I) has an isomer such as a tautomer, an optical isomer, a stereoisomer, a positional isomer, a rotational isomer, etc., either one of the isomers or a mixture is included in the compound of the present invention. Is included.
- compound (I) when compound (I) has an optical isomer, an optical isomer resolved from a racemate is also encompassed in compound (I).
- Compound (I) may be a crystal, and it is included in compound (I) regardless of whether the crystal form is a single crystal form or a mixture of crystal forms.
- Compound (I) may be a pharmaceutically acceptable cocrystal or cocrystal salt.
- co-crystals or co-crystal salts are two or more unique at room temperature, each having different physical properties (eg structure, melting point, heat of fusion, hygroscopicity, solubility and stability). It means a crystalline substance composed of a simple solid.
- the cocrystal or cocrystal salt can be produced according to a cocrystallization method known per se.
- Compound (I) may be a solvate (such as a hydrate) or a non-solvate, and both are encompassed in compound (I).
- a compound labeled or substituted with an isotope eg, 2 H, 3 H, 11 C, 14 C, 18 F, 35 S, 125 I, etc. is also encompassed in compound (I).
- a prodrug of compound (I) is a compound that is converted to compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, it is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc.
- a compound in which the amino of the compound (I) is acylated, alkylated or phosphorylated eg, the amino of the compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated, ( 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation or tert-butylated compounds
- compounds ( A compound wherein the hydroxy of I) is acylated, alkylated, phosphorylated or borated eg, the hydroxy of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, alanylated or Dimethylaminomethylcarbonylated compounds, etc.
- Compound (I) and prodrugs thereof exhibit excellent ROR ⁇ t inhibitory activity and are therefore useful as safe pharmaceuticals based on this action.
- the medicament of the present invention comprising the compound of the present invention is used for mammals (eg, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, sheep, monkeys, humans, etc.), ROR ⁇ t related diseases, It can be used as a preventive or therapeutic agent for Th17 cell-related diseases and IL-17A and IL-17F-related diseases, more specifically, the diseases described in (1) to (4) below.
- Inflammatory diseases eg, rheumatoid arthritis, acute pancreatitis, chronic pancreatitis, asthma, adult respiratory distress syndrome, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), inflammatory bone disease, inflammatory lung disease, inflammatory bowel disease, celiac Disease, hepatitis, systemic inflammatory response syndrome (SIRS), inflammation after surgery or trauma, pneumonia, nephritis, meningitis, cystitis, sore throat, gastric mucosal damage, spondylitis, arthritis, dermatitis, chronic pneumonia, Bronchitis, pulmonary infarction, silicosis, pulmonary sarcoidosis, etc.), (2) Autoimmune diseases (eg, rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, psoriasis, multiple sclerosis (MS), polymyositis, dermatomyositis (DM), nodular polyarteritis (PN), mixed) Connective histology
- the medicament of the present invention is preferably an autoimmune disease, inflammatory disease, bone / joint disease or neoplastic disease, particularly preferably rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, psoriasis, ankylosing spondylitis, bronchial asthma, chronic It can be used as a preventive or therapeutic agent for obstructive lung disease, ovarian cancer, non-small cell lung cancer, breast cancer, stomach cancer, head and neck cancer, prostate cancer or endometrial cancer.
- prevention of the disease refers to, for example, a patient who has not developed the disease, which is expected to have a high risk of onset due to some factor related to the disease, or who has developed the subjective symptom. This means that a drug containing the compound of the present invention is administered to a patient who is not, or that a drug containing the compound of the present invention is administered to a patient who is concerned about recurrence of the disease after treatment of the disease.
- the medicament of the present invention has excellent pharmacokinetics (eg, blood drug half-life), low toxicity (eg, HERG inhibition, CYP inhibition, CYP induction), and reduction in drug interaction is observed.
- the compound of the present invention is mixed with a pharmacologically acceptable carrier as it is or according to a method known per se generally used in the preparation of pharmaceutical preparations to form a pharmaceutical composition, which is used as the pharmaceutical of the present invention. be able to.
- the medicament of the present invention is given orally or parenterally to mammals (eg, humans, monkeys, cows, horses, pigs, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, sheep, goats, etc.). Safe to administer.
- the medicament containing the compound of the present invention is pharmacologically acceptable with the compound of the present invention alone or with the compound of the present invention according to a method known per se as a method for producing a pharmaceutical preparation (eg, a method described in the Japanese Pharmacopoeia). It can be used as a pharmaceutical composition mixed with a carrier.
- Examples of the medicament containing the compound of the present invention include tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, orally disintegrating tablets, buccal tablets, etc.), pills, powders, granules, capsules (soft capsules, microcapsules) ), Lozenges, syrups, solutions, emulsions, suspensions, controlled-release preparations (eg, immediate-release preparations, sustained-release preparations, sustained-release microcapsules), aerosols, film-forms (eg , Orally disintegrating film, oral mucosa adhesive film), injection (eg, subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection), infusion, transdermal preparation, ointment, lotion As an agent, patch, suppository (eg, anal suppository, vaginal suppository), pellet, nasal agent, pulmonary agent (inhalant), eye drops, etc., orally or parenterally (eg, intravenously, Intramuscular, subcutaneous,
- the content of the compound of the present invention in the medicament of the present invention is about 0.01% to about 100% by weight of the whole medicament.
- the dosage varies depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
- the active ingredient compound (I)
- the active ingredient is administered as an oral agent per day.
- About 0.1 mg / kg body weight to about 30 mg / kg body weight, preferably about 1 mg / kg body weight to 20 mg / kg body weight may be administered once to several times a day (eg, 4 times).
- the pharmacologically acceptable carrier that may be used in the production of the medicament of the present invention include various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials.
- excipients and lubricants in solid preparations Binders and disintegrants, solvents in liquid preparations, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, buffers and soothing agents.
- additives such as conventional preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can be used in appropriate amounts.
- excipient examples include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid and the like.
- lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
- binder examples include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, and the like.
- Examples of the disintegrant include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, carboxymethyl starch sodium, L-hydroxypropyl cellulose, and the like.
- Examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil and the like.
- Examples of the solubilizer include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
- suspending agent examples include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; for example, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone And hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, and the like.
- surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate
- polyvinyl alcohol polyvinylpyrrolidone
- hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose
- Examples of the isotonic agent include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
- Examples of the buffer include buffer solutions such as phosphate, acetate, carbonate, citrate, and the like.
- Examples of soothing agents include benzyl alcohol.
- Examples of preservatives include p-hydroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenylethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid, and the like.
- Examples of the antioxidant include sulfite, ascorbic acid, ⁇ -tocopherol and the like.
- the compound of the present invention can be used together with other drugs.
- the pharmaceutical used when the compound of the present invention is used in combination with another drug is referred to as “the combination agent of the present invention”.
- the combination agent of the present invention when the compound of the present invention is used as a ROR ⁇ t inhibitor, Th17 cell inhibitor, IL-17A or IL-17F inhibitor, it can be used in combination with the following drugs.
- Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) (I) Classic NSAIDs Arcofenac, aceclofenac, sulindac, tolmetine, etodolac, fenoprofen, thiaprofenic acid, meclofenamic acid, meloxicam, teoxicam, lornoxicam, nabumetone, acetaminophen, phenacetin, ethenamide, sulpyrine, antipyrine, migrenin, aspirin, fefenamic acid, mefenamic acid Diclofenac sodium, loxoprofen sodium, phenylbutazone, indomethacin, ibuprofen, ketoprofen, naproxen, oxaprozin, flurbiprofen, fenbufen, pranoprofen, fructaphenine, piroxicam, epilisol, thiaramide hydrochloride, zal
- DMARDs Disease-modifying anti-rheumatic drugs
- Penicillamine D-penicillamine (Ii) Penicillamine D-penicillamine.
- Amino salicylic acid preparation Sulfasalazine, mesalamine, olsalazine, balsalazide.
- Antimalarial drugs such as chloroquine.
- V pyrimidine synthesis inhibitor leflunomide and the like.
- Anti-cytokine drugs Protein preparations (i) TNF inhibitors Etanercept, Infliximab, Adalimumab, Sertolizumab Pegor, Golimumab, PASTNF- ⁇ , soluble TNF- ⁇ receptor, TNF- ⁇ binding protein, anti-TNF- ⁇ antibody etc. (Ii) Interleukin-1 inhibitor Anakinra (interleukin-1 receptor antagonist), soluble interleukin-1 receptor and the like. (Iii) Interleukin-6 inhibitor Tocilizumab (anti-interleukin-6 receptor antibody), anti-interleukin-6 antibody and the like. (Iv) Interleukin-10 drug Interleukin-10 etc.
- V Interleukin-12 / 23 inhibitor Ustekinumab, briakinumab (anti-interleukin-12 / 23 antibody) and the like.
- II Non-protein preparation
- Gene regulatory drugs Inhibitors of molecules related to signal transduction such as NF- ⁇ , NF- ⁇ B, IKK-1, IKK-2, AP-1.
- Iv TNF- ⁇ converting enzyme inhibitor
- VX-765 interleukin-1 ⁇ converting enzyme inhibitor
- Vi Interleukin-6 antagonist HMPL-004 and the like.
- Interleukin-8 inhibitor IL-8 antagonist Interleukin-8 inhibitor IL-8 antagonist, CXCR1 & CXCR2 antagonist, reparexin and the like.
- Chemokine antagonist CCR9 antagonist CCX-282, CCX-025), MCP-1 antagonist and the like.
- Ix Interleukin-2 receptor antagonist Denileukine, Diftitox, etc.
- Gene therapy drug Gene therapy drug for the purpose of enhancing the expression of anti-inflammatory genes such as interleukin-4, interleukin-10, soluble interleukin-1 receptor, soluble TNF- ⁇ receptor .
- antisense compound ISIS 104838 and the like.
- Immunomodulatory drugs immunosuppressive drugs
- Methotrexate Methotrexate, cyclophosphamide, MX-68, atiprimmod dihydrochloride, BMS-188667, CKD-461, limexolone, cyclosporine, tacrolimus, gusperimus, azathioprine, anti-lymphocera, dry sulfonated immunoglobulin, erythropoietin, colony stimulation Factors, interleukins, interferons, etc.
- Steroid drugs Dexamethasone, hexestrol, methimazole, betamethasone, triamcinolone, triamcinolone acetonide, fluocinonide, fluocinolone acetonide, prednisolone, methylprednisolone, cortisone acetate, hydrocortisone, fluorometholone, estriol propionate, etc.
- Angiotensin converting enzyme inhibitor enalapril, captopril, ramipril, lisinopril, cilazapril, perindopril and the like.
- Angiotensin II receptor antagonist candesartan, cilexetil, valsartan, irbesartan, olmesartan, eprosartan and the like.
- Diuretics Hydrochlorothiazide, spironolactone, furosemide, indapamide, bendrofluazide, cyclopenthiazide and the like.
- Cardiotonic drugs Digoxin, dobutamine and the like.
- (11) ⁇ receptor antagonist carvedilol, metoprolol, atenolol and the like.
- Contraceptive Sex hormone or derivative thereof Progesterone or derivative thereof (progesterone, 17 ⁇ -hydroxyprogesterone, medroxyprogesterone, medroxyprogesterone acetate, norethisterone, norethisterone enanthate, norethindrone, norethindrone acetate, norethinodrel, levonorgestrel , Norgestrel, etinodiol diacetate, desogestrel, norgestimate, guestden, progestin, etonogestrel, drospirenone, dienogest, trimegestone, nestron, chromadianone acetate, mifepristone, nomegestrol acetate, Org-30659, TX-525, EMM-310525) or Progesterone or its derivative and follicular hormone or its derivative (estradiol, estradiol benzoate) Estradiol
- T cell inhibitor Inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) inhibitor Mycophenolate mofetil and the like.
- thalidomide v) cathepsin inhibitor
- MMPs matrix metalloprotease
- V-85546 Glucose-6-phosphate dehydrogenase inhibitor
- DHODH Dihydroorotate dehydrogenase
- PDE IV Phosphodiesterase IV
- X Phospholipase A 2 inhibitor
- xi iNOS inhibitor VAS-203 and the like.
- Xii Microtuble stimulant paclitaxel and the like.
- Xiii Microtuble inhibitor Rheumacon and the like.
- Xiv MHC class II antagonist
- xv Prostacyclin agonist Iloprost.
- CD4 antagonist zanolimumab and the like.
- Xvii CD23 antagonist
- xviii LTB4 receptor antagonist DW-1305 and the like.
- Xix 5-lipoxygenase inhibitor zileuton and the like.
- Xx Cholinesterase inhibitor galantamine and the like.
- Xxi tyrosine kinase inhibitor Tyk2 inhibitor (WO2010142752) and the like.
- Calepsin B inhibitor xxiii) Adenosine deaminase inhibitor Pentostatin and the like.
- Osteogenic stimulant xxv) Dipeptidyl peptidase inhibitor (xxvi) Collagen agonist (xxvii) Capsaicin cream (xxviii) Hyaluronic acid derivative Synbisc (hylan GF 20), Orthobisque and the like.
- Glucosamine sulfate xxx) Amiprirose (xxxi) CD-20 inhibitor Rituximab, ibritumomab, tositumomab, ofatumumab, etc. (Xxxii) BAFF inhibitor belimumab, tabalumab, atacicept, A-623 and the like. (Xxxiii) CD52 inhibitor alemtuzumab and the like.
- concomitant drugs other than the above include, for example, antibacterial drugs, antifungal drugs, antiprotozoal drugs, antibiotics, antitussives and expectorants, sedatives, anesthetics, antiulcer drugs, antiarrhythmic drugs, antihypertensive diuretics, anticoagulants Drugs, tranquilizers, antipsychotics, antitumor drugs, antihyperlipidemic drugs, muscle relaxants, antiepileptic drugs, antidepressants, antiallergic drugs, cardiotonic drugs, antiarrhythmic drugs, vasodilators, vasoconstriction Drugs, antihypertensive diuretics, antidiabetics, narcotic antagonists, vitamins, vitamin derivatives, anti-asthma, frequent urinary and urinary incontinence, atopic dermatitis, allergic rhinitis, pressor, endotoxin antagonist Examples include drugs or antibodies, signal transduction inhibitors, inflammatory mediator action inhibitors, inflammatory mediator action inhibitory antibodies, anti-
- Antibacterial drugs sulfa drugs sulfamethizole, sulfisoxazole, sulfamonomethoxine, sulfamethizole, salazosulfapyridine, silver sulfadiazine and the like.
- Quinoline antibacterial agents Nalidixic acid, pipemidic acid trihydrate, enoxacin, norfloxacin, ofloxacin, tosufloxacin tosylate, ciprofloxacin hydrochloride, lomefloxacin hydrochloride, sparfloxacin, fleroxacin and the like.
- Antituberculosis drugs Isoniazid, ethambutol (ethambutol hydrochloride), paraaminosalicylic acid (calcium paraaminosalicylate), pyrazinamide, etionamide, prothionamide, rifampicin, streptomycin sulfate, kanamycin sulfate, cycloserine and the like.
- Mycobacterial drugs Diaphenylsulfone, rifampicillin and the like.
- Antiviral drugs idoxuridine, acyclovir, vitarabine, ganciclovir and the like.
- Anti-HIV drugs zidovudine, didanosine, zalcitabine, indinavir sulfate ethanol adduct, ritonavir and the like.
- Antispiro carte drugs (viii) Antibiotics Tetracycline hydrochloride, ampicillin, piperacillin, gentamicin, dibekacin, cannendomycin, ribidomycin, tobramycin, amikacin, fradiomycin, sisomycin, tetracycline, oxytetracycline, loritetracycline, doxycycline, ampicillin, piperacillin, ticacylin, ticaricin Cefapirin, cephaloridine, cefaclor, cephalexin, cefloxazine, cefadroxyl, cefamandol, cephalium, cefuroxime, cefothiam, cefotium hexetyl, cefuroxime acetyl,
- Antifungal drugs Polyethylene antibiotics (eg, amphotericin B, nystatin, tricomycin) (ii) Griseofulvin, pyrrolnitrin, etc. (iii) cytosine antimetabolite (eg, flucytosine) (iv) Imidazole derivatives (eg, econazole, clotrimazole, miconazole nitrate, bifonazole, croconazole) (v) Triazole derivatives (eg, fluconazole, itraconazole) (vi) Thiocarbamic acid derivatives (eg, trinaphthol) and the like. (3) Antiprotozoal drugs Metronidazole, tinidazole, diethylcarbamazine citrate, quinine hydrochloride, quinine sulfate and the like.
- Ephedrine hydrochloride noscapine hydrochloride, codeine phosphate, dihydrocodeine phosphate, isoproterenol hydrochloride, ephedrine hydrochloride, methylephedrine hydrochloride, noscapine hydrochloride, aloclamide, chlorfedianol, picoperidamine, cloperastine, protochlorol , Isoproterenol, salbutamol, tereptaline, oxypetebanol, morphine hydrochloride, dextropetrphan hydrobromide, oxycodone hydrochloride, dimorphan phosphate, tipipedin hibenzate, pentoxyberine citrate, clofedanol hydrochloride, benzonate, guaifenesin, Bromhexine hydrochloride, ambroxol hydrochloride, acetylcysteine,
- Anesthetic (6-1) Local anesthetic Cocaine hydrochloride, procaine hydrochloride, lidocaine, dibucaine hydrochloride, tetracaine hydrochloride, mepivacaine hydrochloride, bupivacaine hydrochloride, oxybuprocaine hydrochloride, ethyl aminobenzoate, oxesazein and the like.
- Anti-ulcer drugs Histidine hydrochloride, lansoprazole, metoclopramide, pirenzepine, cimetidine, ranitidine, famotidine, urogastrin, oxesasein, proglumide, omeprazole, sucralfate, sulpiride, cetraxate, gefarnate, aldioxa, tepregone, prostaglandin, etc.
- Arrhythmia drug (i) sodium channel blockers (eg, quinidine, procainamide, disopyramide, azimarin, lidocaine, mexiletine, phenytoin), (ii) ⁇ -blockers (eg, propranolol, alprenolol, bufetrol, hydrochloride, oxprenolol, atenolol, acebutolol, metoprolol, bisoprolol, pindolol, carteolol, arotinolol hydrochloride), (iii) potassium channel blockers (eg, amiodarone), (iv) Calcium channel blockers (eg, verapamil, diltiazem) and the like.
- sodium channel blockers eg, quinidine, procainamide, disopyramide, azimarin, lidocaine, mexiletine, phenytoin
- ⁇ -blockers eg, prop
- Muscle relaxants Pridinol, tubocurarine, pancuronium, tolperisone hydrochloride, chlorphenesin carbamate, baclofen, chlormezanone, mephenesin, cloxoxazone, eperisone, tizanidine and the like.
- Antiepileptic drugs Phenytoin, ethosuximide, acetazolamide, chlordiazepoxide, tripetadione, carbamazepine, phenobarbital, primidone, sultiam, sodium valproate, clonazepam, diazepam, nitrazepam and the like.
- Antiallergic drugs diphenhydramine, chlorpheniramine, tripelenamine, methodiramine, clemizole, diphenylpyraline, methoxyphenamine, cromoglycate sodium, tranilast, repirinast, amlexanox, ibudilast, ketotifen, terfenadine, mequitazine, azelastine hydrochloride, epinastine hydrochloride , Pranlukast hydrate, seratrodast, etc.
- Vasodilators Oxyfedrine, diltiazem, tolazoline, hexobenzine, bamethane, clonidine, methyldopa, guanabenz and the like.
- Vasoconstricting agents dopamine, dobutamine denopamine and the like.
- Antihypertensive diuretics Hexamethonium bromide, pentolinium, mecamylamine, ecarazine, clonidine, diltiazem, nifedipine and the like.
- Antidiabetic drugs Tolbutamide, chlorpropamide, acetohexamide, glibenclamide, tolazamide, acarbose, epalrestat, troglitazone, glucagon, grimidine, glipzide, phenformin, pformin, metformin, and the like.
- Vitamin A Vitamin A 1 , Vitamin A 2 and retinol palmitate
- Vitamin D class Vitamin D 1 , D 2 , D 3 , D 4 and D 5
- Vitamin E ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol, dl- ⁇ -tocopherol nicotinate
- Vitamin K Vitamin K 1 , K 2 , K 3 and K 4
- Folic acid vitamin M
- Vitamin derivatives Various derivatives of vitamins such as vitamin D 3 derivatives such as 5,6-trans-cholecalciferol, 2,5-hydroxycholecalciferol, 1- ⁇ -hydroxycholecalciferol, 5,6- Vitamin D 2 derivatives such as trans-ergocalciferol.
- Anti-asthma drugs Isoprenaline hydrochloride, salbutamol sulfate, procaterol hydrochloride, terbutaline sulfate, trimethoquinol hydrochloride, tulobuterol hydrochloride, orciprenaline sulfate, fenoterol hydrobromide, ephedrine hydrochloride, iprotropium bromide, oxitropium bromide, bromide Flutropium, theophylline, aminophylline, sodium cromoglycate, tranilast, repirinast, amlexanone, ibudilast, ketotifen, terfenadine, mequitazine, azelastine, epinastine, ozagrel hydrochloride, pranlukast hydrate, seratrodast, dexamethasone, prednisolone hydrocolicone , Beclomethasone prop
- the administration timing of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered simultaneously to the administration subject or may be administered with a time difference.
- the dose of the concomitant drug may be determined according to the dose used clinically, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination and the like.
- the administration form of the combination is not particularly limited as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration. Examples of such administration forms include (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, and (2) obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug.
- the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
- the content of the compound of the present invention in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, based on the whole preparation, More preferably, it is about 0.5 to 20% by weight.
- the content of the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, more preferably about the whole preparation. About 0.5 to 20% by weight.
- the content of additives such as carriers in the combination agent of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to 99.99% by weight, preferably about 10 to 90% by weight, based on the whole preparation. . The same content may be used when the compound of the present invention and the concomitant drug are formulated separately.
- the dose of the concomitant drug varies depending on the type of compound of the present invention, administration route, symptoms, patient age, etc., for example, when orally administered to a patient with inflammatory bowel disease (IBD) (body weight of about 60 kg) About 0.1 mg / kg body weight to about 30 mg / kg body weight, preferably about 1 mg / kg body weight to 20 mg / kg body weight as compound (I) per kg body weight per day, once to several times a day (for example, 4 Administration).
- IBD inflammatory bowel disease
- the dosage is the type and content of compound (I), the dosage form, the duration of drug release, the animal to be administered (for example, mouse, rat, hamster, guinea pig, rabbit) Mammals such as cats, dogs, cows, horses, pigs, sheep, monkeys, humans, etc.), depending on the purpose of administration, for example, when applied by parenteral administration, about 0.1 to about 0.1 per week 100 mg of compound (I) may be released from the administration preparation.
- the animal to be administered for example, mouse, rat, hamster, guinea pig, rabbit
- Mammals such as cats, dogs, cows, horses, pigs, sheep, monkeys, humans, etc.
- about 0.1 to about 0.1 per week 100 mg of compound (I) may be released from the administration preparation.
- the amount of the concomitant drug can be set as long as side effects do not become a problem.
- the daily dose as a concomitant drug varies depending on the degree of symptoms, age of the subject, sex, weight, sensitivity difference, timing of administration, interval, nature of the pharmaceutical preparation, formulation, type, type of active ingredient, etc.
- the amount of the drug is usually about 0.001 to 2000 mg per kg body weight of the mammal by oral administration, preferably about 0.01 to 500 mg, more preferably about 0.1 to 100 mg. This is usually administered in 1 to 4 divided doses per day.
- the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered at the same time, or may be administered with a time difference.
- the time difference varies depending on the active ingredient, dosage form, and administration method to be administered.
- a concomitant drug when administering a concomitant drug first, within 1 minute to 3 days after administration of the concomitant drug, preferably Examples include a method of administering the compound of the present invention within 10 minutes to 1 day, more preferably within 15 minutes to 1 hour.
- the concomitant drug is administered within 1 minute to 1 day after administration of the compound of the present invention, preferably within 10 minutes to 6 hours, more preferably within 15 minutes to 1 hour. Is mentioned.
- Example 1 1-( ⁇ 2- [1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ acetyl) piperidin-4-one 1) A solution of ethyl 3- (4-fluorophenyl) -3-oxopropanoate (19.8 g, 94.20 mmol), DMFDMA (13.76 mL, 103.61 mmol) in toluene (150 mL) at 100 ° C. Stir for 14 hours and concentrate under reduced pressure.
- Step 6 A solution of the compound obtained in Step 5 (3.96 g, 10.22 mmol) and 1N aqueous sodium hydroxide solution (15.33 mL, 15.33 mmol) in ethanol (50 mL) was stirred at room temperature for 2 hours. 1N aqueous sodium hydroxide solution (5.0 mL, 5.0 mmol) was further added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and water was added to the residue.
- Step 7 Compound obtained in step 6 (60 mg, 0.17 mmol), HATU (76 mg, 0.20 mmol), DIEA (0.035 mL, 0.20 mmol), piperidin-4-one monohydrochloride mono A solution of hydrate (30.8 mg, 0.20 mmol) in DMF (1.5 mL) was stirred at room temperature for 4 hours. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
- Example 3 1-( ⁇ 2- [1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ acetyl) piperidin-4-ol 2- (2- (1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl) thiazol-4-yl) acetic acid and piperidin-4-ol were used in Step 7 of Example 1. The title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as described. MS (API): 443 (M + H)
- Example 4 2- ⁇ 2- [1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ -N- (2-methoxyethyl)- N-methylacetamide 2- (2- (1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl) thiazol-4-yl) acetic acid and 2-methoxy-N-methylethanamine The title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as described in Step 7 of Example 1. MS (API): 431 (M + H)
- Example 5 2- ⁇ 2- [1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ -N- (2,2,2- Trifluoroethyl) acetamide 2- (2- (1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl) thiazol-4-yl) acetic acid and 2,2,2-trifluoro
- Example 6 1-( ⁇ 2- [1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ acetyl) -4-methylpiperazine 2- As described in Step 7 of Example 1, using (2- (1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl) thiazol-4-yl) acetic acid and 1-methylpiperazine. The title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as described above. MS (API): 442 (M + H)
- Example 7 1-( ⁇ 2- [1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ acetyl) azetidin-3-ol 2- Using (2- (1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl) thiazol-4-yl) acetic acid and azetidin-3-ol monohydrochloride, Example 1 The title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as described in Step 7. MS (API): 415 (M + H)
- Example 8 2- ⁇ 2- [1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ -N, N-dimethylacetamide 2- ( Method described in Step 7 of Example 1 using 2- (1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl) thiazol-4-yl) acetic acid and dimethylammonium chloride The title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as above. MS (API): 387 (M + H)
- Example 9 2- ⁇ 2- [1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ -N- (2-hydroxy-2- Methylpropyl) acetamide 2- (2- (1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl) thiazol-4-yl) acetic acid and 1-amino-2-methyl-propane The title compound was obtained by reaction and purification using -2-ol in the same manner as described in Step 7 of Example 1. MS (API): 431 (M + H)
- Example 10 2- ⁇ 2- [1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ -N- (2-methoxyethyl) acetamide
- the title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as described in 1.
- Example 11 4-( ⁇ 2- [1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ acetyl) thiomorpholine 2- (2- (1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl) thiazol-4-yl) Acetic acid and thiomorpholine were used in the same manner as described in Step 7 of Example 1. The title compound was obtained by reaction and purification. MS (API): 445 (M + H)
- Example 12 4-( ⁇ 2- [1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ acetyl) thiomorpholine 1,1-dioxide 4-( ⁇ 2- [1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ acetyl) thiomorpholine (100 mg, Oxone (290 mg, 0.47 mmol) was added to a mixed solution of 0.22 mmol) in THF (2 mL), MeOH (2 mL) and water (2 mL) at 0 ° C., and the mixture was stirred at 0 ° C.
- Example 13 1-( ⁇ 2- [1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ acetyl) piperidine-4-carboxylate 2- (2- (1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl) thiazol-4-yl) acetic acid and ethyl isonipecotic acid were used in Step 7 of Example 1. The title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as described. MS (API): 499 (M + H)
- Example 14 2- ⁇ 2- [1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ -N- (tetrahydro-2H-pyran- 4-ylmethyl) acetamide 2- (2- (1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl) thiazol-4-yl) acetic acid (60 mg, 0.17 mmol) , HATU (76 mg, 0.20 mmol), DEIA (0.035 mL, 0.20 mmol), (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanamine (0.023 mL, 0.20 mmol) in DMF The (1 mL) solution was stirred at room temperature for 1 day.
- Example 15 2- ⁇ 2- [1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ -N- (2-cyanoethyl) acetamide 2 Step of Example 1 using-(2- (1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl) thiazol-4-yl) acetic acid and 3-aminopropionitrile The title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as described in 7. MS (API): 412 (M + H)
- Example 16 1-( ⁇ 2- [1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ acetyl) piperidine-4-carboxylic acid 2 -(2- (1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl) thiazol-4-yl) acetic acid (95 mg, 0.19 mmol) and 1N aqueous sodium hydroxide solution A mixed solution of (0.286 mL, 0.29 mmol) in ethanol (2 mL) and THF (2 mL) was stirred at room temperature for 3 hours.
- Example 17 4- (2- ⁇ 2- [1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ ethyl) thiomorpholine aluminum hydride 2- (2- (1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl) thiazole in a solution of lithium (4.93 mg, 0.13 mmol) in THF (3 mL) -4-yl) acetic acid (68 mg, 0.15 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours.
- Example 18 2- ⁇ 2- [1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ -N-methyl-N- (pyridine- 4-ylmethyl) acetamide 2- (2- (1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl) thiazol-4-yl) acetic acid (60 mg, 0.17 mmol) , HATU (76 mg, 0.20 mmol), DIEA (0.035 mL, 0.20 mmol), N-methyl-1- (pyridin-4-yl) methanamine (20.39 mg, 0.17 mmol) Of DMF (1 mL) was stirred at room temperature for 2 hours.
- Example 19 2- [1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -N- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1,3-thiazole-4-carboxamide (Process 1)
- a solution of the compound obtained in Step 4 of Example 1 (710 mg, 2.56 mmol) and ethyl bromopyruvate (0.322 mL, 2.56 mmol) in ethanol (15 mL) was stirred at 80 ° C. for 16 hours. did.
- reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 3 ⁇ 50% ethyl acetate / hexane) to give 2- (1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl).
- -H-pyrazol-4-yl) thiazole-4-carboxylate 50 mg, 0.108 mmol, 64.6% was obtained as a white powder.
- Example 20 2- ⁇ 2- [1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ -N- (2-morpholine-4- Ilethyl) acetamide
- the title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as described in Step 1 of 1.
- Example 21 2- ⁇ 2- [1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ -N- (3-morpholine-4- Ylpropyl) acetamide 2- (2- (1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl) thiazol-4-yl) acetic acid and 3-morpholinopropan-1-amine The title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as described in Step 7 of Example 1. MS (API): 486 (M + H)
- Example 22 2- [1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -N- (2-morpholin-4-ylethyl) -1,3-thiazol-4-carboxamide 2- (1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl) thiazole-4-carboxylic acid and 2-morpholinoethanamine using the method described in Step 7 of Example 1 The title compound was obtained by a similar reaction and purification. MS (API): 458 (M + H)
- Example 24 2- ⁇ 2- [1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ -N- [2- (tetrahydro-2H -Pyran-4-yl) ethyl] acetamide 2- (2- (1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl) thiazol-4-yl) acetic acid and 2- ( The title compound was obtained by reaction and purification using tetrahydro-2H-pyran-4-yl) ethanamine in the same manner as described in Step 7 of Example 1. MS (API): 471 (M + H)
- Example 25 2- ⁇ 2- [1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ -N- (4-cyanobenzyl) acetamide Using 2- (2- (1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl) thiazol-4-yl) acetic acid and p- (aminomethyl) benzonitrile hydrochloride The title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as in the method described in Step 7 of Example 1. MS (API): 474 (M + H)
- Example 26 2- ⁇ 2- [1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ -N- (tetrahydro-2H-pyran- 4-yl) acetamide with 2- (2- (1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl) thiazol-4-yl) acetic acid and 4-aminotetrahydropyran The title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as in the method described in Step 7 of Example 1. MS (API): 443 (M + H)
- Example 28 4- ⁇ 2- [1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ piperidine monohydrochloride 4- (2- ( 1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl) thiazol-4-yl) piperidine-1-carboxylic acid (338 mg, 0.70 mmol) in ethyl acetate (1 mL ) 4N hydrogen chloride / ethyl acetate (1 mL, 4.00 mmol) was added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours.
- Example 29 4- (4- ⁇ 2- [1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ piperidin-1-yl)- 2-Methyl-4-oxobutan-2-ol 4- ⁇ 2- [1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇
- the title compound was obtained by reaction and purification using piperidine monohydrochloride and 3-hydroxy-3-methylbutyric acid in the same manner as described in Step 7 of Example 1.
- Example 30 4- ⁇ 2- [1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ -1- [4,4,4- Trifluoro-3- (trifluoromethyl) butanoyl] piperidine 4- ⁇ 2- [1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazole-4 The title compound was reacted and purified in the same manner as described in Step 7 of Example 1 using -yl ⁇ piperidine monohydrochloride and 4,4,4-trifluoro-3- (trifluoromethyl) butyric acid. Got.
- Example 31 4-[(4- ⁇ 2- [1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ piperidin-1-yl) Carbonyl] benzonitrile 4- ⁇ 2- [1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ piperidine monohydrochloride and 4 The title compound was obtained by reaction and purification using cyanobenzoic acid in the same manner as described in Step 7 of Example 1. MS (API): 514 (M + H)
- Example 32 2- ⁇ 2- [1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-5-yl ⁇ -N- (tetrahydro-2H-pyran- 4-ylmethyl) acetamide (Step 1) In a manner similar to that described in Step 1 of Example 19 using 1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbothioamide and methyl 3-bromo-4-oxobutanoate.
- Example 33 2- ⁇ 4- [1-tert-butyl-5- (4-methoxyphenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-2-yl ⁇ -N- (tetrahydro-2H-pyran- 4-ylmethyl) acetamide (Step 1) Of ethyl 3- (4-methoxyphenyl) -3-oxopropanoate (3 g, 13.5 mmol) and 1,1-dimethoxy-N, N-dimethylmethanamine (2.152 mL, 16.20 mmol) The toluene (10 mL) solution was stirred at 90 ° C. for 14 hours.
- the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethanol (15 mL) was added, and the mixture was concentrated. To the residue were added tert-butylhydrazine monohydrochloride (1.85 g, 14.85 mmol) and TEA (2.07 mL, 14.85 mmol), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 20 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate was added. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
- Step 6 A solution of the compound obtained in Step 5 (107 mg, 0.30 mmol) and methyl 3-amino-3-thioxopropanoate (48.7 mg, 0.37 mmol) in EtOH (3 mL) at 90 ° C. Stir for hours. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was purified by NH-silica gel column chromatography (solvent gradient; 5 ⁇ 80% ethyl acetate / hexane) to give the crude product 2- (4- (1-tert-butyl). -5- (4-Methoxyphenyl) -1H-pyrazol-4-yl) thiazol-2-yl) ethyl acetate was obtained as a colorless oil. Used in the next step without further purification. MS (API): 400 (M + H)
- Step 7 A mixture of the compound obtained in step 6 (53 mg, 0.13 mmol) and 1N aqueous sodium hydroxide solution (0.199 mL, 0.199 mmol) in ethanol (2 mL) and THF (2 mL) at room temperature. Stir for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and 1N hydrochloric acid and ethyl acetate were added.
- Step 8 The compound obtained in Step 7 (54 mg, 0.15 mmol), HATU (66.3 mg, 0.17 mmol), DIEA (0.030 mL, 0.17 mmol), (tetrahydro-2H-pyran- A solution of 4-yl) methanamine (0.020 mL, 0.17 mmol) in DMF (2 mL) was stirred at room temperature for 3 days. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
- Example 34 2- ⁇ 2- [5- (4-Fluorophenyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ -N- (tetrahydro-2H-pyran-4- Ylmethyl) acetamide (Step 1)
- a solution of ethyl 3- (4-fluorophenyl) -3-oxopropanoate (1.50 g, 7.14 mmol) and DMFDMA (1.15 mL, 8.56 mmol) in toluene (23 mL) was refluxed for 15 hours. Heated. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethanol (23 mL).
- Phenylhydrazine (0.779 mL, 7.85 mmol) was added to the ethanol solution at room temperature, and the mixture was refluxed for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; 2% ethyl acetate / hexane) to give 5- (4-fluorophenyl) -1-phenyl-1H-pyrazole-4- Ethyl carboxylate (1.90 g, 86%) was obtained as a yellow powder.
- Step 6 A solution of the compound obtained in Step 5 (220 mg, 0.540 mmol) and 1N aqueous sodium hydroxide solution (1.08 mmol, 1.08 mL) in ethanol (5.0 mL) was heated to reflux for 1 hour. After the reaction mixture was cooled to room temperature, concentrated hydrochloric acid was added until pH 6 was reached.
- Step 7 Compound obtained in Step 6 (140 mg, 0.369 mmol), WSC (106 mg, 0.553 mmol), HOBt (85.0 mg, 0.553 mmol), TEA (112 mg, 1.11 mmol) ), (Tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanamine (51.0 mg, 0.443 mmol) in DMF (10 mL) was stirred at 100 ° C. for 1 hour. The reaction solution was cooled, added to water, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
- Example 35 2- ⁇ 2- [5- (4-Fluorophenyl) -1-methyl-1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ -N- (tetrahydro-2H-pyran-4- Ylmethyl) acetamide (Step 1) Sodium hydride (55 wt% paraffin oil, 3.35 g, 77.0) was added to a THF solution of ethyl 3- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate (15.0 g, 64.0 mmol). mmol) was added at room temperature followed by methyl iodide (8.01 mL, 128 mmol) at room temperature.
- methyl iodide 8.01 mL, 128 mmol
- reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the residue is purified by NH-silica gel column chromatography (solvent gradient; 20 ⁇ 50% ethyl acetate / hexane) to give 5- (4-fluorophenyl) -1-methyl-1H-
- a mixture of pyrazole-4-carbothioamide and 3- (4-fluorophenyl) -1-methyl-1H-pyrazole-4-carbothioamide (3: 2 (mol / mol), 319 mg, 67%) as a yellow powder Obtained.
- Step 6 Compound obtained in step 5 (225 mg, 0.709 mmol), WSC (204 mg, 1.06 mmol), HOBt (163 mg, 1.06 mmol), TEA (0.198 mL, 1.42 mmol) ), (Tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanamine (98.0 mg, 0.851 mmol) in DMF (2.8 mL) was stirred at 100 ° C. for 1 hour. The reaction solution was cooled, added to water, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
- Example 36 2- ⁇ 2- [5- (4-Fluorophenyl) -1- (2,2,2-trifluoroethyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ -N -(Tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) acetamide
- Step 1 5- (4-Fluorophenyl) -1- (2,2,2-trifluoroethyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (400 mg, 1.39 mmol), thionyl chloride (0.506 mL, 6. 94 mmol) in toluene (6 mL) was stirred at 100 ° C. for 2.5 hours.
- Step 6 To a solution of the compound obtained in step 5 (0.380 g, 1.00 mmol) in ethanol (4.0 mL) was added 6N aqueous sodium hydroxide solution (0.500 mL, 2.99 mmol) at room temperature, 30 Heat at reflux for minutes. After cooling to room temperature, concentrated hydrochloric acid was added until pH 6 was reached. The reaction mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer is washed with saturated brine, dried, and the solvent is evaporated under reduced pressure to give (2- [1- (difluoromethyl) -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl].
- Step 7 To a solution of the compound obtained in Step 6 (320 mg, 0.910 mmol) in DMF (3.6 mL), WSC (260 mg, 1.34 mmol), HOBt (208 mg, 1.36 mmol), TEA ( 180 mg, 1.81 mmol) and (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanamine (125 mg, 1.09 mmol) were added at room temperature and heated to reflux for 30 minutes. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
- Example 38 2- ⁇ 2- [5- (4-Fluorophenyl) -1- (2-hydroxy-1,1-dimethylethyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ - N- (Tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) acetamide (Step 1) 1- (1-acetoxy-2-methylpropan-2-yl) -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid was used in the same manner as described in Step 1 of Example 36. The reaction and purification gave 2- (4-carbamoyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-1-yl) -2-methylpropyl acetate. MS (API): 320 (M + H)
- Step 4 The compound obtained in Step 3 was used for the reaction and purification in the same manner as described in Step 5 of Example 1 to give 2- (2- (5- (4-fluorophenyl) -1- (1- Hydroxy-2-methylpropan-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl) thiazol-4-yl) ethyl acetate was obtained.
- Example 39 2- ⁇ 2- [1-tert-butyl-5- (4-methoxyphenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ -N- (tetrahydro-2H-pyran- 4-ylmethyl) acetamide (Step 1) tert-Butylhydrazine monohydrochloride (13.9 g, 111.55 mmol), sodium acetate (11.44 g, 139.43 mmol), ethyl 2- (ethoxymethylene) -2-cyanoacetate (19 g, 112 .31 mmol) in ethanol (130 mL) was heated at reflux for 20 hours.
- Ethanol was distilled off under reduced pressure, and then ethyl acetate was added to the residue.
- the solution was washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
- the residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 2 ⁇ 35% ethyl acetate / hexane) to give ethyl 5-amino-1-tert-butyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (24 g, 111.55). mmol, 102%) as a pale yellow oil.
- Step 2 The compound (20 g) obtained in Step 1 was added to a solution of pentyl nitrite (16.64 g, 142.00 mmol) and copper (II) bromide (5.32 mL, 113.60 mmol) in acetonitrile (100 mL). , 94.67 mmol) in acetonitrile (50 mL) was added dropwise and stirred at room temperature for 4 hours, 6N hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried, and then the solvent was evaporated under reduced pressure.
- Step 4 The compound obtained in Step 3 (10.29 g, 41.64 mmol), WSC (9.58 g, 49.97 mmol), HOBt (6.75 g, 49.97 mmol), TEA (6.97) ml, 49.97 mmol), ammonium chloride (2.67 g, 49.97 mmol) in DMF (100 mL) was stirred at room temperature for 14 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and water and ethyl acetate were added to the residue.
- Step 6 A solution of the compound obtained in Step 5 (2.80 g, 10.68 mmol) and ethyl 4-chloroacetoacetate (1.588 mL, 11.75 mmol) in ethanol (30 mL) was stirred at 80 ° C. for 16 hours. . The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the residue is purified by NH-silica gel column chromatography (solvent gradient; 3 ⁇ 50% ethyl acetate / hexane) to give 2- (2- (5-bromo-1-tert-butyl).
- Step 7 A mixture solution of the compound obtained in Step 6 (2.55 g, 6.85 mmol) and 1N aqueous sodium hydroxide solution (10.27 mL, 10.27 mmol) in ethanol (10 mL) and THF (10 mL) was mixed at room temperature. For 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and water was added to the residue. 1N hydrochloric acid is added, and the precipitate is collected by filtration and washed with diethyl ether and hexane to give 2- (2- (5-bromo-1-tert-butyl-1H-pyrazol-4-yl) thiazol-4-yl. ) Acetic acid (2.23 g, 6.48 mmol, 95%) was obtained as a white powder. MS (API): 344 (M + H)
- Step 8 The compound obtained in step 7 (1.8 g, 5.23 mmol), HATU (2.386 g, 6.27 mmol), DIEA (1.093 mL, 6.27 mmol), (tetrahydro-2H- A solution of pyran-4-yl) methanamine (0.723 g, 6.27 mmol) in DMF (1 mL) was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
- Step 9 Compound obtained in Step 8 (100 mg, 0.23 mmol), 4-methoxyphenylboronic acid (51.6 mg, 0.34 mmol), potassium triphosphate (96 mg, 0.45 mmol), S A solution of Phos (6.51 mg, 0.02 mmol), palladium (II) acetate (1.8 mg, 8.02 ⁇ mol) in toluene (1.5 mL) at 90 ° C. for 18 hours under an argon atmosphere Stir.
- reaction mixture was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 50% ethyl acetate / hexane ⁇ 5% methanol / ethyl acetate) to give the title compound (55 mg, 0.117 mmol, 52%) as a white powder. .
- Step 11 A solution of the compound obtained in Step 10 (1.45 g, 5.30 mmol) and Lawson's reagent (2.146 g, 5.30 mmol) in THF (25 mL) was stirred at 60 ° C. for 20 minutes. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the residue is purified by NH-silica gel column chromatography (solvent gradient; 2 ⁇ 60% ethyl acetate / hexane) to give 1-tert-butyl-5- (4-methoxyphenyl)- 1H-pyrazole-4-carbothioamide (0.81 g, 2.80 mmol, 53%) was obtained as a pale yellow powder. MS (API): 290 (M + H)
- Step 12 A solution of the compound obtained in Step 11 (700 mg, 2.42 mmol) and ethyl 4-chloroacetoacetate (0.392 mL, 2.90 mmol) in ethanol (5 mL) was stirred at 80 ° C. for 16 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure and the residue is crystallized from diethyl ether and hexane to give 2- (2- (1-tert-butyl-5- (4-methoxyphenyl) -1H-pyrazol-4-yl). Ethyl thiazol-4-yl) acetate (920 mg, 2.33 mmol, 95%) was obtained as a pale yellow powder. MS (API): 400 (M + H)
- Step 13 A mixture solution of the compound obtained in Step 12 (920 mg, 2.30 mmol) and 1N aqueous sodium hydroxide solution (3.45 mL, 3.45 mmol) in ethanol (10 mL) and THF (10 mL) was mixed with 1 at room temperature. Stir for hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and water was added to the residue. 1N Hydrochloric acid was added, and the precipitate was collected by filtration to give 2- (2- (1-tert-butyl-5- (4-methoxyphenyl) -1H-pyrazol-4-yl) thiazol-4-yl) acetic acid ( 780 mg, 2.10 mmol, 91%) was obtained as a white powder. MS (API): 372 (M + H)
- Step 14 The compound obtained in Step 13 (780 mg, 2.10 mmol), HATU (958 mg, 2.52 mmol), DIEA (0.439 mL, 2.52 mmol), (tetrahydro-2H-pyran-4- Yl) methanamine (290 mg, 2.52 mmol) in DMF (10 mL) was stirred at room temperature for 14 hours. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (918 mg, 1.959 mmol, 93%) as a white powder. It was. MS (API): 469 (M + H)
- Example 40 (2- ⁇ 1-tert-butyl-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazol-4-yl ⁇ -1,3-thiazol-4-yl) -N- (tetrahydro- 2H-pyran-4-ylmethyl) acetamide 2- (2- (5-Bromo-1-tert-butyl-1H-pyrazol-4-yl) thiazol-4-yl) -N-((tetrahydro-2H-pyran- The title compound was obtained by reaction and purification using 4-yl) methyl) acetamide and 4- (trifluoromethyl) phenylboronic acid in the same manner as described in Step 9 of Example 30. MS (API): 507 (M + H)
- Example 41 [2- (1-tert-Butyl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) -1,3-thiazol-4-yl] -N- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) acetamide 2- (2- (5-Bromo-1-tert-butyl-1H-pyrazol-4-yl) thiazol-4-yl) -N-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) acetamide (105 mg, 0.24 mmol), phenylboronic acid (43.5 mg, 0.36 mmol), potassium triphosphate (101 mg, 0.48 mmol), S-Phos (6.84 mg, 0.02 mmol) ) And palladium (II) acetate (1.8 mg, 8.02 ⁇ mol) in toluene (1.5 mL) were stirred at 90 ° C.
- Example 42 2- [2- (1-tert-Butyl-5-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-4-yl) -1,3-thiazol-4-yl] -N- (tetrahydro-2H-pyran-4 -Ilmethyl) acetamide (Step 1)
- 1-tert-Butyl-5- (pyridine-) was prepared by reacting and purifying in the same manner as described in Step 1 of Example 1 using ethyl 3-oxo-3- (pyridin-2-yl) propanoate.
- Ethyl 2-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylate was obtained.
- Step 6 The compound obtained in Step 5 was reacted and purified in the same manner as described in Step 6 of Example 1 to give 2- (2- (1-tert-butyl-5- (pyridin-2-yl). ) -1H-pyrazol-4-yl) thiazol-4-yl) acetic acid was obtained. MS (API): 343 (M + H)
- Step 7 The title compound was obtained by reaction and purification using the compound obtained in Step 6 and (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanamine in the same manner as described in Step 7 of Example 1. MS (API): 440 (M + H)
- Example 43 2- ⁇ 2- [1-tert-butyl-5- (4-cyanophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ -N- (tetrahydro-2H-pyran- 4-ylmethyl) acetamide 2- (2- (5-Bromo-1-tert-butyl-1H-pyrazol-4-yl) thiazol-4-yl) -N-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) Methyl) acetamide (102 mg, 0.23 mmol), 4-cyanophenylboronic acid (50.9 mg, 0.35 mmol), potassium triphosphate (98 mg, 0.46 mmol), S-Phos (7 .59 mg, 0.02 mmol) and palladium (II) acetate (2.075 mg, 9.24 ⁇ mol) in toluene (1.5 mL) at 90 ° C.
- Example 44 2- [2- (1-tert-Butyl-5-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-4-yl) -1,3-thiazol-4-yl] -N- (tetrahydro-2H-pyran-4 -Ilmethyl) acetamide (Step 1)
- 1-tert-Butyl-5- (pyridine-) was prepared by reacting and purifying in the same manner as described in Step 1 of Example 1 using ethyl 3-oxo-3- (pyridin-4-yl) propanoate.
- Ethyl 4-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylate was obtained.
- Step 6 The compound obtained in Step 5 was reacted and purified in the same manner as described in Step 6 of Example 1 to give 2- (2- (1-tert-butyl-5- (pyridin-4-yl). ) -1H-pyrazol-4-yl) thiazol-4-yl) acetic acid was obtained. MS (API): 343 (M + H)
- Step 7 The title compound was obtained by reaction and purification using the compound obtained in Step 6 and (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanamine in the same manner as described in Step 7 of Example 1. MS (API): 440 (M + H)
- Example 45 2- [2- (1-tert-butyl-5-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-4-yl) -1,3-thiazol-4-yl] -N- (tetrahydro-2H-pyran-4 -Ilmethyl) acetamide (Step 1)
- 1-tert-Butyl-5- (pyridine-) was prepared by reacting and purifying in the same manner as described in Step 1 of Example 1 using ethyl 3-oxo-3- (pyridin-3-yl) propanoate.
- Ethyl 3-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylate was obtained.
- Step 6 The compound obtained in Step 5 was reacted and purified in the same manner as described in Step 6 of Example 1 to give 2- (2- (1-tert-butyl-5- (pyridin-3-yl). ) -1H-pyrazol-4-yl) thiazol-4-yl) acetic acid was obtained. MS (API): 343 (M + H)
- Step 7 The title compound was obtained by reaction and purification using the compound obtained in Step 6 and (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanamine in the same manner as described in Step 7 of Example 1. MS (API): 440 (M + H)
- Example 46 2- [2- (1-tert-butyl-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl) -1,3-thiazol-4-yl] -N- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) Acetamide 2- (2- (5-Bromo-1-tert-butyl-1H-pyrazol-4-yl) thiazol-4-yl) -N-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) acetamide and The title compound was obtained by reaction and purification using cyclopropylboronic acid in the same manner as described in Step 9 of Example 30. MS (API): 403 (M + H)
- Example 47 2- ⁇ 2- [1-tert-butyl-5- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ -N- (tetrahydro-2H-pyran- 4-ylmethyl) acetamide (Step 1)
- 1-tert-Butyl-5- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid was used for the reaction and purification in the same manner as described in Step 3 of Example 1 to give 1-tert- Butyl-5- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide was obtained.
- Example 48 (2- ⁇ 1-tert-butyl-5- [2- (4-methoxyphenyl) ethyl] -1H-pyrazol-4-yl ⁇ -1,3-thiazol-4-yl) -N- (tetrahydro -2H-pyran-4-ylmethyl) acetamide
- Step 1 5-bromo-1-tert-butyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (100 mg, 0.41 mmol), trans-2- (4-methoxyphenyl) vinylboronic acid (108 mg, 0.61 mmol), S— A solution of phos (3.34 mg, 8.13 ⁇ mol), palladium (II) acetate (0.912 mg 4.06 ⁇ mol) and potassium triphosphate (173 mg, 0.81 mmol) in THF (2 mL) was added to an argon atmosphere.
- Step 6 The title compound was obtained by reaction and purification using the compound obtained in Step 5 and (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanamine in the same manner as described in Step 7 of Example 1. MS (API): 497 (M + H)
- Example 49 2- ⁇ 2- [1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -5-methyl-1,3-thiazol-4-yl ⁇ -N- (tetrahydro- 2H-pyran-4-ylmethyl) acetamide (Step 1) 1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbothioamide and methyl 4-bromo-3-oxopentanoate as in the method described in Step 5 of Example 1.
- Example 50 2- ⁇ 2- [5- (4-Fluorophenyl) -1- (1-methylethyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ -N- (tetrahydro-2H -Pyran-4-ylmethyl) acetamide (Step 1)
- the title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as described in Step 1 of Example 38 using 5- (4-fluorophenyl) -1-isopropyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid.
- Step 2 The compound obtained in Step 1 was reacted and purified in the same manner as described in Step 4 of Example 1 to give 5- (4-fluorophenyl) -1-isopropyl-1H-pyrazole-4-carbohydrate. Thioamide was obtained. MS (API): 264 (M + H)
- Example 51 2- ⁇ 2- [1-cyclohexyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ -N- (tetrahydro-2H-pyran-4- Ylmethyl) acetamide
- Step 1 1-cyclohexyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (300 mg, 1.04 mmol) and thionyl chloride (0.379 mL, 5.20 mmol) in toluene (3 mL) The solution was stirred at 90 ° C. for 2 hours.
- Example 52 2- ⁇ 2- [1-Methyl-5- (2-methylphenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ -N- (tetrahydro-2H-pyran-4- Ylmethyl) acetamide (Step 1) By reaction and purification using 1-methyl-5- (o-tolyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid in the same manner as described in Step 1 of Example 51 and Step 4 of Example 1. 1-methyl-5- (o-tolyl) -1H-pyrazole-4-carbothioamide was obtained.
- Step 2 The compound obtained in Step 1 was reacted and purified in the same manner as described in Step 5 of Example 1 to give 2- (2- (1-methyl-5- (o-tolyl) -1H- Pyrazol-4-yl) thiazol-4-yl) ethyl acetate was obtained.
- the compounds described in Examples 53-99 are 2- (2- (1- (tert-butyl) -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl) thiazol-4-yl) acetic acid and 3-fluorobenzylamine, 4-fluorobenzylamine, 2-chlorobenzylamine, 3-chlorobenzylamine, 4-chlorobenzylamine, 2-methoxybenzylamine, 3-methoxybenzylamine, 4-methoxybenzylamine, 3- (Trifluoromethoxy) benzylamine, 4- (trifluoromethoxy) benzylamine, (2- (methylsulfonyl) phenyl) methanamine, 4- (methylsulfonyl) benzylamine, N- [2- (aminomethyl) phenyl]- N, N-dimethylamine, 3- (difluoromethoxy) benzylamine, -Dimethylaminobenzylamine, 1-o
- Example 100 (2- ⁇ 1-tert-butyl-5- [4- (1-methylethoxy) phenyl] -1H-pyrazol-4-yl ⁇ -1,3-thiazol-4-yl) -N- (tetrahydro -2H-pyran-4-ylmethyl) acetamide 2- (2- (5-Bromo-1-tert-butyl-1H-pyrazol-4-yl) thiazol-4-yl) -N-((tetrahydro-2H-pyran The title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as described in Example 43 using -4-yl) methyl) acetamide and (4-isopropoxyphenyl) boronic acid. MS (API): 497 (M + H)
- Example 101 2- ⁇ 2- [1-tert-butyl-5- (4-morpholin-4-ylphenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ -N- (tetrahydro- 2H-pyran-4-ylmethyl) acetamide 2- (2- (5-bromo-1-tert-butyl-1H-pyrazol-4-yl) thiazol-4-yl) -N-((tetrahydro-2H-pyran- The title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as described in Example 43 using 4-yl) methyl) acetamide and (4-morpholinophenyl) boronic acid. MS (API): 524 (M + H)
- Example 102 2- ⁇ 2- [1-tert-butyl-5- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4- Yl ⁇ -N- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) acetamide 2- (2- (5-bromo-1-tert-butyl-1H-pyrazol-4-yl) thiazol-4-yl) -N— The method described in Example 43 using ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) acetamide and (2,3-dihydrobenzo [b] [1,4] dioxin-6-yl) boronic acid The title compound was obtained by a similar reaction and purification. MS (API): 497 (M + H)
- Example 103 2- ⁇ 2- [1-Cyclopentyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ -N- (tetrahydro-2H-pyran-4- Ylmethyl) acetamide (Step 1) To a THF suspension of diethyl carbonate (47.4 mL, 391 mmol) and sodium hydride (55 wt% paraffin oil, 23.7 g, 543 mmol) was added 4′-fluoroacetophenone (26.4 mL, 271 mmol). Added at 60 ° C.
- the reaction mixture was heated at reflux for 1 hour, cooled to room temperature, and then poured into acetic acid (33.6 mL, 586 mmol) and ice water (1 L).
- Step 2 A solution of the compound obtained in Step 1 (45.7 g, 217 mmol) and DMFDMA (34.9 mL, 261 mmol) in toluene (700 mL) was heated to reflux for 15 hours. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethanol (700 mL). Hydrazine monohydrate (11.6 mL, 239 mmol) was added to the ethanol solution at room temperature, and the mixture was heated to reflux for 3 hours. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was treated with ethyl acetate and hexane.
- Step 6 A solution of the mixture obtained in step 5 (711 mg, 2.33 mmol) and Lawesson's reagent (754 mg, 1.86 mmol) in THF (10 mL) was stirred at 60 ° C. for 1 hour.
- Step 7 A solution of the mixture obtained in Step 6 (415 mg, 1.29 mmol) and ethyl 4-chloroacetoacetate (0.192 mL, 1.42 mmol) in EtOH (3.6 mL) was heated to reflux for 4 hours. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
- Step 8 To a solution of the compound obtained in step 7 (178 mg, 0.537 mmol) in ethanol (2.2 mL) was added 6N aqueous sodium hydroxide solution (0.269 mL, 1.61 mmol) at room temperature and refluxed for 1 hour. Heated. After distilling off the organic solvent, 2N hydrochloric acid was added until the pH reached 2. The precipitate was collected by filtration to give ⁇ 2- [5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ acetic acid (122 mg, 75%) as yellow Obtained as a powder.
- Step 9 The compound obtained in Step 8 (122 mg, 0.402 mmol), WSC (116 mg, 0.603 mmol), HOBt (92.0 mg, 0.603 mmol), TEA (0.112 mL, 0. 804 mmol), 2- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) ethanamine (56.0 mg, 0.483 mmol) in DMF (1.6 mL) was stirred at 100 ° C. for 1 hour. After cooling the reaction mixture, water was added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate (3 ⁇ 10 mL). The organic layer was washed with water and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
- Example 104 2- ⁇ 2- [1- (cyclobutylmethyl) -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ -N- (tetrahydro-2H- Pyran-4-ylmethyl) acetamide 2- ⁇ 2- [5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ -N- (tetrahydro-2H-pyran -4-ylmethyl) acetamide (58 mg, 0.14 mmol), (bromomethyl) cyclobutane (0.033 mL, 0.29 mmol), potassium carbonate (40.0 mg, 0.29 mmol) in acetonitrile (3 mL) ) The solution was stirred at 80 ° C.
- Example 105 2- ⁇ 2- [5- (4-Fluorophenyl) -1- (tetrahydrofuran-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ -N- (tetrahydro- 2H-pyran-4-ylmethyl) acetamide 2- ⁇ 2- [5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ -N- (tetrahydro-2H -DIAD (31.1 ⁇ L) in a mixed solution of -pyran-4-ylmethyl) acetamide (32.0 mg, 80 ⁇ mol) and 3-hydroxytetrahydrofuran (14 mg, 160 ⁇ mol) in THF (500 ⁇ L) and toluene (500 ⁇ L).
- Example 106 2- (2- ⁇ 5- (4-Fluorophenyl) -1- [2- (2-methylpropoxy) ethyl] -1H-pyrazol-4-yl ⁇ -1,3-thiazol-4-yl) -N -(Tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) acetamide
- Reaction and purification in the same manner as described in Example 105 using 2-isobutoxyethanol gave the title compound and 2- (2- ⁇ 3- (4-Fluorophenyl) -1- [2- (2-methylpropoxy) ethyl] -1H-pyrazol-4-yl ⁇ -1,3-thiazol-4-yl) -N- (tetrahydro-2H-pyran-
- Example 107 2- ⁇ 2- [1-Butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ -N- (tetrahydro-2H-pyran-4-).
- the title compound and 2- ⁇ 2- [1-butyl-3- (4-fluorophenyl) -1H can be obtained by reacting and purifying in the same manner as described in Example 105 using ylmethyl) acetamide 1-butanol.
- Example 108 2- ⁇ 2- [5- (4-Fluorophenyl) -1- (3-methylbutyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ -N- (tetrahydro-2H- By reaction and purification using pyran-4-ylmethyl) acetamide isoamyl alcohol in the same manner as described in Example 105, the title compound and 2- ⁇ 2- [3- (4-fluorophenyl) -1- Mixture of (3-methylbutyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ -N- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) acetamide (1: 1, mol / mol ) MS (API): 471 (M + H)
- Example 109 2- ⁇ 2- [5- (4-Fluorophenyl) -1- (3-methoxypropyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ -N- (tetrahydro-2H -Pyran-4-ylmethyl) acetamide
- the title compound and 2- ⁇ 2- [3- (4- Fluorophenyl) -1- (3-methoxypropyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ -N- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) acetamide 1: 1, mol / mol).
- Example 110 2- ⁇ 2- [1- (3,3-Dimethylbutyl) -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ -N- (tetrahydro -H-pyran-4-ylmethyl) acetamide 3,3-dimethyl-1-butanol was reacted and purified in the same manner as described in Example 105 to give the title compound and 2- ⁇ 2- [1 -(3,3-Dimethylbutyl) -3- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ -N- (tetrahydro-2H-pyran-4- A mixture of (ylmethyl) acetamide (1: 2, mol / mol) was obtained. MS (API): 485 (M + H)
- Example 112 (2- ⁇ 1- [2-ethoxy-1- (ethoxymethyl) ethyl] -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl ⁇ -1,3-thiazol-4-yl) -N- (Tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) acetamide
- the title compound and 2-amino acid were reacted and purified in the same manner as described in Example 105 using 1,3-diethoxy-2-propanol.
- Example 113 2- ⁇ 2- [1- (cyclopentylmethyl) -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ -N- (tetrahydro-2H-pyran -4-ylmethyl) acetamido
- the title compound and 2- ⁇ 2- [1- (cyclopentylmethyl) -3- (4) were obtained by reaction and purification in the same manner as described in Example 105 using cyclopentanemethanol.
- Example 116 2- ⁇ 2- [5- (4-Fluorophenyl) -1- (1-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ -N- (tetrahydro-2H -Pyran-4-ylmethyl) acetamide
- 2-butanol By reacting and purifying in the same manner as described in Example 105 using 2-butanol, the title compound and 2- ⁇ 2- [3- (4-fluorophenyl)- Racemic mixture of 1- (1-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ -N- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) acetamide (1: 1 , Mol / mol).
- Example 120 2- ⁇ 2- [5- (4-Fluorophenyl) -1- (tetrahydro-2H-thiopyran-4-ylmethyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ -N -(Tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) acetamide Reaction and purification in the same manner as described in Example 105 using tetrahydrothiopyran-4-ylmethanol gave the title compound and 2- ⁇ 2- [3- (4-Fluorophenyl) -1- (tetrahydro-2H-thiopyran-4-ylmethyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ -N- (tetrahydro-2H A mixture (1: 1, mol / mol) of -pyran-4-ylmethyl) acetamide was obtained. MS (API): 515 (M + H)
- Example 121 2- ⁇ 2- [1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ -3-phenyl-N- (tetrahydro- 2H-pyran-4-ylmethyl) propanamide
- Step 1 2- (2- (1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl) thiazol-4-yl) ethyl acetate (50 mg, 0.13 mmol) in DMF (2 0.0 mL) solution was added sodium hydride (60 wt% oil 6.19 mg, 0.15 mmol) at 0 ° C.
- Example 122 2- ⁇ 2- [5- (4-Fluorophenyl) -1- (tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ -N -(Tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) acetamide
- the title compound and 2- ⁇ 2 were prepared by reaction and purification using tetrahydro-2H-thiopyran-4-ol in the same manner as described in Example 105.
- Example 125 2- ⁇ 2- [1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ -N- (tetrahydro-2H-pyran- 4-ylmethyl) propanamide (Step 1) Step 1 of Example 121 using 2- (2- (1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl) thiazol-4-yl) ethyl acetate and methyl iodide.
- Step 2 The compound obtained in Step 1 was used for reaction and purification in the same manner as described in Step 2 of Example 121, whereby crude 2- (2- (1- (tert-butyl) -5- (4 -Fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl) thiazol-4-yl) propanoic acid was obtained as a colorless oil.
- Step 6 The compound obtained in step 5 (90 mg, 0.23 mmol), 4- (aminomethyl) tetrahydropyran (0.029 mL, 0.26 mmol), DIEA (0.049 mL, 0.28 mmol) and A solution of HATU (107 mg, 0.28 mmol) in DMF (2.0 mL) was stirred at room temperature for 14 hours. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
- Example 128 2- ⁇ 2- [1-tert-butyl-5- (4-chlorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ -N- (tetrahydro-2H-pyran-4 -Ylmethyl) acetamide 2- [2- (5-Bromo-1-tert-butyl-1H-pyrazol-4-yl) thiazol-4-yl] -N-[(tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl Acetamide (44.1 mg, 100 ⁇ mol), 4-chlorophenylboronic acid (15.6 mg, 100 ⁇ mol), potassium carbonate (27.6 mg, 200 ⁇ mol) and bis [di-tert-butyl (4-dimethyl) Aminophenyl) phosphine] dichloropalladium (II) (7.08 mg, 10.00 ⁇ mol) of 1,2-dimethoxyethane (0.5 mL) And water (0.5
- Example 130 2- [2- (5-Biphenyl-4-yl-1-tert-butyl-1H-pyrazol-4-yl) -1,3-thiazol-4-yl] -N- (tetrahydro-2H-pyran-4 -Ilmethyl) acetamide
- the title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as described in Example 129 using 4- (hydroxymethyl) phenylboronic acid.
- Example 132 2- ⁇ 2- [1-tert-butyl-5- (4-tert-butylphenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ -N- (tetrahydro-2H-
- the title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as described in Example 129 using pyran-4-ylmethyl) acetamide 4-tert-butylphenylboronic acid.
- the title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as described in Example 129 using 4- (trifluoromethoxy) phenylboronic acid.
- the title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as described in Example 129 using 4- (methylsulfonyl) phenylboronic acid.
- the title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as described in Example 129 using 4- (cyanomethyl) benzeneboronic acid.
- Example 136 2- [2- (5-Biphenyl-3-yl-1-tert-butyl-1H-pyrazol-4-yl) -1,3-thiazol-4-yl] -N- (tetrahydro-2H-pyran-4 -Ilmethyl) acetamide
- Example 138 2- ⁇ 2- [1-tert-butyl-5- (3-cyanophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ -N- (tetrahydro-2H-pyran- 4-ylmethyl) acetamide
- the title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as described in Example 129 using 3- (trifluoromethoxy) phenylboronic acid.
- Example 140 2- ⁇ 2- [1-tert-butyl-5- (3-phenoxyphenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ -N- (tetrahydro-2H-pyran- 4-ylmethyl) acetamide
- Example 141 2- ⁇ 2- [1-tert-butyl-5- (2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ - N- (Tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) acetamide
- the title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as described in Example 129 using 2,3-dihydrobenzofuran-5-boronic acid. .
- Example 142 2- [2- (1-tert-butyl-5-naphthalen-2-yl-1H-pyrazol-4-yl) -1,3-thiazol-4-yl] -N- (tetrahydro-2H-pyran-4 -Ilmethyl) acetamide
- Example 143 2- (2- ⁇ 1-tert-butyl-5- [6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -1H-pyrazol-4-yl ⁇ -1,3-thiazol-4-yl) -N -(Tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) acetamide
- Example 144 2- [2- (1-tert-Butyl-5-furan-3-yl-1H-pyrazol-4-yl) -1,3-thiazol-4-yl] -N- (tetrahydro-2H-pyran-4 -Ilmethyl) acetamide
- Example 145 2- [2- (1-tert-Butyl-5-thiophen-3-yl-1H-pyrazol-4-yl) -1,3-thiazol-4-yl] -N- (tetrahydro-2H-pyran-4 -Ilmethyl) acetamide
- Example 148 2- [2- (1-tert-Butyl-5-cyclohex-1-en-1-yl-1H-pyrazol-4-yl) -1,3-thiazol-4-yl] -N- (tetrahydro-2H -Pyran-4-ylmethyl) acetamide
- the title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as described in Example 129 using 1-cyclohexen-1-yl-boronic acid.
- Example 150 2- ⁇ 2- [5- (1-benzothiophen-2-yl) -1-tert-butyl-1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ -N- (tetrahydro- 2H-pyran-4-ylmethyl) acetamide
- the title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as described in Example 129 using benzo [b] thiophene-2-boronic acid.
- Example 151 2- ⁇ 2- [1-tert-butyl-5- (3,4-dimethoxyphenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ -N- (tetrahydro-2H-
- the title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as described in Example 129 using pyran-4-ylmethyl) acetamide 3,4-dimethoxyphenylboron.
- Example 152 2- ⁇ 2- [1-tert-butyl-5- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ -N- (tetrahydro- 2H-pyran-4-ylmethyl) acetamide
- Example 154 (2- ⁇ 1-tert-butyl-5-[(E) -2-cyclohexylethenyl] -1H-pyrazol-4-yl ⁇ -1,3-thiazol-4-yl) -N- (tetrahydro -H-pyran-4-ylmethyl) acetamide
- the title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as described in Example 129 using 2-cyclohexylethenylboronic acid.
- Example 156 2- ⁇ 2- [1-tert-butyl-5- (2-methyl-2H-indazol-5-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ -N— (Tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) acetamide
- Example 158 2- [2- (1-tert-Butyl-5-furan-2-yl-1H-pyrazol-4-yl) -1,3-thiazol-4-yl] -N- (tetrahydro-2H-pyran-4 -Ilmethyl) acetamide
- Example 159 2- [2- (2-tert-Butyl-1'-methyl-1'H, 2H-3,4'-bipyrazol-4-yl) -1,3-thiazol-4-yl] -N- (tetrahydro -2H-pyran-4-ylmethyl) acetamide
- the title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as described in Example 129 using 1-methyl-1H-pyrazole-4-boronic acid.
- Example 160 2- ⁇ 2- [1-tert-butyl-5- (3-methoxyphenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ -N- (tetrahydro-2H-pyran- 4-ylmethyl) acetamide
- Example 161 3- ⁇ 2- [1-tert-butyl-5- (4-methoxyphenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ -N- (tetrahydro-2H-pyran- 4-yl) propanamide
- Example 162 N-( ⁇ 2- [1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ methyl) -2- (tetrahydro-2H -Pyran-4-yl) acetamide
- Example 163 2- [1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -N- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -4,5-dihydro-1,3 -Thiazole-4-carboxamide (Step 1) To a solution of 1- (tert-butyl) -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (500 mg, 1.91 mmol) in DMF (4 mL) was added cyanuric acid chloride (0.267 mL, 1.91 mmol) was added at 0 ° C. and stirred at 0 ° C. for 14 hours.
- cyanuric acid chloride 0.267 mL, 1.91 mmol
- Step 2 The compound obtained in Step 1 (430 mg, 1.77 mmol) and DL-cysteine (321 mg, 2.65 mmol) in 1N aqueous sodium hydroxide solution (2.65 mL, 2.65 mmol) and ethanol (5 .3 mL) The mixed solution was stirred at 80 ° C. for 3 hours. Further, DL-cysteine (200 mg) and 1N aqueous sodium hydroxide solution (1.5 mL) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 14 hours. Further, DL-cysteine (321 mg) and 1N aqueous sodium hydroxide solution (2.65 mL) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 5 hours.
- Example 164 2- [1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -N- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -4,5-dihydro-1,3 -Thiazole-4-carboxamide 2- (1- (tert-butyl) -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl) -4,5-dihydrothiazole-4-carboxylic acid and tetrahydro-pyran The title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as described in Step 7 of Example 1 using -4-ylamine. MS (API): 431 (M + H)
- Example 165 2- [1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -N- [2- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) ethyl] -4,5- Dihydro-1,3-thiazole-4-carboxamide 2- (1- (tert-butyl) -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl) -4,5-dihydrothiazole-4-carboxylic acid The title compound was obtained by reaction and purification using acid and 2- (tetrahydro-pyran-4-yl) -ethylamine in the same manner as described in Step 7 of Example 1. MS (API): 459 (M + H)
- Example 166 6-( ⁇ 2- [1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -4,5-dihydro-1,3-thiazol-4-yl ⁇ carbonyl)- 5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin-2 (1H) -one 2- (1- (tert-butyl) -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl) Similar to the method described in Step 7 of Example 1 using -4,5-dihydrothiazole-4-carboxylic acid and 5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin-2 (1H) -one The title compound was obtained by reaction and purification. MS (API): 480 (M + H)
- Example 168 2- ⁇ 2- [1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ -N- [4- (1H-imidazole) -1-yl) phenyl] acetamide 2- (2- (1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl) thiazol-4-yl) acetic acid and 4- (1H- The title compound was obtained by reaction and purification using imidazol-1-yl) aniline in the same manner as described in Step 7 of Example 1.
- Example 169 N- [4- (acetylamino) phenyl] -2- ⁇ 2- [1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazole-4- Yl ⁇ acetamide
- Example 1 using 2- (2- (1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl) thiazol-4-yl) acetic acid and 4-aminoacetanilide The title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as in the method described in Step 7.
- Example 170 2- ⁇ 2- [1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ -N- [4- (1H-imidazole) -1-yl) benzyl] acetamide 2- (2- (1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl) thiazol-4-yl) acetic acid (50 mg, 0.
- Example 171 2- ⁇ 2- [1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ -N- [3- (1H-imidazole) -1-yl) benzyl] acetamide 2- (2- (1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl) thiazol-4-yl) acetic acid and (3- (1H The title compound was obtained by reaction and purification using -imidazol-1-yl) phenyl) methanamine in the same manner as described in Step 7 of Example 1.
- Example 172 2- ⁇ 2- [1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ -N- ⁇ [4- (hydroxymethyl ) Tetrahydro-2H-pyran-4-yl] methyl ⁇ acetamide 2- (2- (1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl) thiazol-4-yl) acetic acid The title compound was obtained by reaction and purification using [4- (aminomethyl) tetrahydro-2H-pyran-4-yl] methanol in the same manner as described in Step 7 of Example 1.
- Example 173 2- ⁇ 2- [1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ -N- [3- (1H-imidazole) -1-yl) phenyl] acetamide 2- (2- (1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl) thiazol-4-yl) acetic acid and 3- (1H- The title compound was obtained by reaction and purification using imidazol-1-yl) aniline in the same manner as described in Step 7 of Example 1.
- Test example 1 ROR ⁇ t binding test The binding activity of a test compound to ROR ⁇ t was determined by time-resolved fluorescence resonance energy transfer using ROR ⁇ t with a histidine tag, fluorescent labeled cholesterol (BODIPY-cholesterol, AVIVA), and terbium-labeled anti-histidine tag antibody (Invitrogen). (TR-FRET). First, a test compound diluted with an assay buffer (20 mM Tris-HCl (pH 7.5), 100 mM NaCl, 1 mM DTT, 0.1% BSA) was added in an amount of 3 ⁇ L to a 384 well plate.
- an assay buffer (20 mM Tris-HCl (pH 7.5), 100 mM NaCl, 1 mM DTT, 0.1% BSA
- Test example 2 Cofactor Recruitment Test The cofactor recruitment test was performed by the Alpha Screen method (Histidine Detection Kit, Perkin Elmer). First, 5 ⁇ L of a test compound diluted with assay buffer (50 mM Tris-HCl (pH 7.5), 50 mM KCl, 1 mM DTT, 0.1% BSA) was added to each 384 well plate. Next, add 10 ⁇ L of ROR ⁇ t diluted to 125 nM with assay buffer, and then add 25 nM biotinylated SRC-1 peptide (biotin-CLTAHKILHRLLQEGSPSD), 12.5 ⁇ g / mL acceptor beads, 12.5 ⁇ g / mL donor beads.
- assay buffer 50 mM Tris-HCl (pH 7.5), 50 mM KCl, 1 mM DTT, 0.1% BSA
- Test example 3 Jurkat reporter test Jurkat cells used for the reporter test were cultured in a culture medium (RPMI (Invitrogen), 10% FCS (AusGeneX), 100 U / mL penicillin, 100 ⁇ g / mL streptomycin). On the day of the test, 4 ⁇ 10 7 cells were collected by centrifugation (1000 rpm, 5 minutes) and suspended in PBS (phosphate buffered saline) (Invitrogen). Thereafter, the cells were recovered again by centrifugation and suspended in 2 mL of R buffer (NEON transfection kit, Invitrogen).
- RPMI Invitrogen
- FCS phosphate buffered saline
- a reporter vector in which the ROR response element of human IL-17 was inserted upstream of luciferase of pGL4.28 (Promega) and 27 ⁇ g of a vector in which the sequence of ROR ⁇ t was inserted downstream of the CMV promoter were added to the cell suspension.
- the gene was introduced with an electroporation apparatus (NEON, Invitrogen) under the conditions of a pulse voltage of 1350 V, an interval of 10 milliseconds, and a frequency of 3 times.
- the cells after gene transfer are suspended in 40 mL of a reaction medium (RPMI, 10% Lipid reduced FCS (HyClone), 10 mM HEPES (pH 7.5), 100 U / mL penicillin, 100 ⁇ g / mL streptomycin, 5 ⁇ M lovastatin), and 90 ⁇ L each. Seeded into 96 well plates. Thereafter, 10 ⁇ L of a test compound diluted with a reaction medium was added and cultured overnight in an incubator. 100 ⁇ L of Bright-Glo (Promega) was added, stirred for 10 minutes at room temperature, and the amount of luminescence was measured with Envision (Perkin Elmer). Table 4 shows the results measured by the above method (inhibition rate of luminescence amount at 3 ⁇ M of the test compound).
- Test example 4 Mouse Th17 cell differentiation induction test CD4 positive naive T cells were collected from spleen cells of Balb / c mice ( ⁇ ⁇ ⁇ 8-11w) using CD4 + CD62L + T Cell Isolation Kit II (Miltenyi Biotec).
- This CD4 positive naive T cell was seeded in a 96-well plate (3 ⁇ 10 5 cells / well), anti-IFN- ⁇ antibody, anti-IL-4 antibody, anti-IL-2 antibody, IL-6, TGF- ⁇ and IL
- the cells were stimulated with anti-mouse CD3 ⁇ antibody (solidified at 10 ⁇ g / mL) and anti-CD28 antibody (5 ⁇ g / mL) for 4 days (cultured at 37 ° C.) to differentiate into Th17 cells.
- the compound was dissolved in DMSO and added.
- the concentration of IL-17A in the culture supernatant obtained by culturing under these conditions for 4 days and centrifuging was measured by ELISA to evaluate the differentiation of Th17 cells.
- the results (inhibition rate at 10 ⁇ M of the test compound) measured by the above method are shown in Table 5.
- CD4-positive naive T cells were collected using peripheral blood mononuclear cells (PBMC) separated from human peripheral blood by density gradient centrifugation. This CD4 positive naive T cell was seeded in a 96-well plate (2 ⁇ 10 4 cells / well) and in the presence of IL-1 ⁇ , IL-6, IL-23, TGF ⁇ , anti-IFN ⁇ Ab, and anti-IL-4 Ab. Were stimulated with anti-CD3 / 28 Ab Dynabeads for 6 days (cultured at 37 ° C.) and differentiated into Th17 cells. The compound was dissolved in DMSO and added.
- PBMC peripheral blood mononuclear cells
- PBMC Human PBMC IL17 Production Test
- PBMC peripheral blood mononuclear cells
- Dynabeads registered trademark: anti-CD3 / CD28 antibody
- the compound was dissolved in DMSO and added. After culturing under these conditions for 3 days, the concentration of IL-17A in the culture supernatant obtained by centrifugation was measured by ELISA to evaluate the effect of the compound on IL-17 production.
- the results (inhibition rate at 10 ⁇ M of the test compound) measured by the above method are shown in Table 7.
- the compounds of the present invention have an inhibitory action on ROR ⁇ t receptors, such as inflammatory bowel disease (IBD), ulcerative colitis (UC), Crohn's disease (CD), rheumatoid arthritis, multiple sclerosis or psoriasis It is useful as a preventive / therapeutic agent.
- IBD inflammatory bowel disease
- UC ulcerative colitis
- CD Crohn's disease
- rheumatoid arthritis multiple sclerosis
- psoriasis It is useful as a preventive / therapeutic agent.
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Abstract
Description
炎症性腸疾患(IBD)、リウマチ性関節炎、多発性硬化症または乾癬をはじめとする各種自己免疫疾患は、全身性の新たな免疫反応の亢進に伴う深刻な病因細胞および因子としてQOL低下を引き起こす。しかしながら、既存の治療薬では効果が限定的であるため、一日も早い新規治療薬の開発が切望されている。
これら免疫疾患の病態には、T細胞、なかでも近年Th17細胞とそれが産生する炎症性サイトカイン(IL-17AやIL-17Fなど)の関与が注目されている。
また最近、Th17細胞の分化やIL-17A/IL-17Fの産生には、orphan核内受容体の一つであるRetinoid-related Orphan Receptor(ROR)γtが重要な役割を担っていることが明らかにされた。すなわち、RORγtは主にTh17細胞に発現し、IL-17AやIL-17Fの転写因子ならびにTh17細胞分化のマスターレギュレータとして働くことが報告されている(非特許文献1および2)。
従って、RORγtの作用を阻害する薬剤は、Th17細胞の分化ならびに活性化を抑制することにより、各種免疫疾患において治療効果を発揮することが期待される。
RORγ活性を調節する化合物としては、特許文献1に式:
RORαおよびRORγ逆作動活性を有する化合物としては、非特許文献3に式:
で表わされる化合物が、非特許文献4に式:
で表わされる化合物が記載されている。
RORγt活性に拮抗する化合物としては、非特許文献5に式:
で表わされる化合物が記載されている。
RORαおよびRORγ作動活性を有する化合物としては、非特許文献6に式:
で表わされる化合物が記載されている。
RORαおよびRORγ活性を調節する化合物としては、非特許文献7に式:
で表わされる化合物が記載されている。
RORαおよびRORγ活性を調節する化合物としては、非特許文献8に式:
で表わされる化合物が、非特許文献9に式:
で表わされる化合物が記載されている。
RORγのリガンドとしては、非特許文献10に式:
即ち、本発明は、
[1]式(I):
環Aは、置換されていてもよい環状基を、
Qは、結合手、置換されていてもよいC1-10アルキレン、置換されていてもよいC2-10アルケニレン、または置換されていてもよいC2-10アルキニレンを、
R1は、置換基を、
環Bは、それぞれ、R2以外の置換基でさらに置換されていてもよい、チアゾール環、イソチアゾール環またはジヒドロチアゾール環を、
R2は、置換されていてもよい環状基-カルボニル-C1-6アルキル基、置換されていてもよいアミノカルボニル-C1-6アルキル基、置換されていてもよい環状基-C1-6アルキル基、置換されていてもよい環状基-C1-6アルキルアミノ-カルボニル基、置換されていてもよいアミノカルボニル-C2-6アルケニル基、置換されていてもよいC1-6アルキルカルボニルアミノ-C1-6アルキル基、置換されていてもよい環状基-アミノカルボニル基、置換されていてもよい環状基-カルボニル基または置換されていてもよい非芳香族複素環基を示す。〕
で表される化合物またはその塩(以下、化合物(I)と略記することがある。);
[2]R1が下記から選択される基:
(1)置換されていてもよいC1-10アルキル基;
(2)置換されていてもよいC2-10アルケニル基;
(3)置換されていてもよいC2-10アルキニル基;
(4)置換されていてもよいC3-12シクロアルキル基;
(5)置換されていてもよいC10-14アリール基;
(6)(a)ハロゲン原子、(b)ヒドロキシ基、(c)ニトロ基、(d)シアノ基、(e)置換されていてもよいC6-14アリール基、(f)置換されていてもよいC6-14アリールオキシ基、(g)置換されていてもよいC7-16アラルキルオキシ基、(h)置換されていてもよい、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる1又は2種の1~4個のヘテロ原子を有する5~10員複素環基、(i)置換されていてもよいアミノ基、(j)置換されていてもよいC3-7シクロアルキル基、(k)置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、(l)ホルミル基、(m)置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基、(n)置換されていてもよいC3-7シクロアルキル-カルボニル基、(o)置換されていてもよいC6-14アリール-カルボニル基、(p)置換されていてもよいC7-16アラルキル-カルボニル基、(q)置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基、(r)置換されていてもよいC6-14アリールオキシ-カルボニル基、(s)置換されていてもよいC7-16アラルキルオキシ-カルボニル基、(t)置換されていてもよいC1-6アルキルスルファニル基、(u)置換されていてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、(v)置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基、(w)カルバモイル基、(x)チオカルバモイル基、(y)モノ-C1-6アルキル-カルバモイル基、(z)ジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、(aa)モノ-、又はジ-(窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる1又は2種の1~4個のヘテロ原子を有する5または7員複素環)-カルバモイル基、(bb)置換されていてもよいC1-6アルキル基、(cc)置換されていてもよいC2-6アルケニル基、および(dd)置換されていてもよいC2-6アルキニル基から選択される同一または異なる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいフェニル基;
(7)置換されていてもよいC7-16アラルキル基;
(8)置換されていてもよい複素環基;
(9)ホルミル基;
(10)カルボキシ基;
(11)置換されていてもよいC1-10アルキル-カルボニル基;
(12)置換されていてもよいC3-7シクロアルキル-カルボニル基;
(13)置換されていてもよいC6-14アリール-カルボニル基;
(14)置換されていてもよいC7-16アラルキル-カルボニル基;
(15)置換されていてもよい複素環-カルボニル基;
(16)置換されていてもよいC1-10アルキルスルホニル基;
(17)置換されていてもよいC3-7シクロアルキルスルホニル基;
(18)置換されていてもよいC6-14アリールスルホニル基;
(19)置換されていてもよい複素環-スルホニル基;
(20)置換されていてもよいC1-10アルキルスルフィニル基;
(21)置換されていてもよいC3-7シクロアルキルスルフィニル基;
(22)置換されていてもよいC6-14アリールスルフィニル基;
(23)置換されていてもよい複素環-スルフィニル基;
(24)スルファモイル基;
(25)スルフィナモイル基;
(26)スルフェナモイル基;
(27)チオカルバモイル基;
(28)置換されていてもよいカルバモイル基;
(29)置換されていてもよいC1-10アルコキシ-カルボニル基;
(30)置換されていてもよいC6-14アリールオキシ-カルボニル基;および
(31)置換されていてもよいC7-16アラルキルオキシ-カルボニル基
である[1]記載の化合物またはその塩;
[3]R1が、(1)炭化水素基およびハロゲン原子から選ばれる置換基で置換されていてもよいC3-12シクロアルキル基、または(2)炭化水素基およびハロゲン原子から選ばれる置換基で置換されていてもよいtert-ブチル基である、[1]記載の化合物またはその塩;
[4]部分構造:
である、[1]記載の化合物またはその塩;
[5]2-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミドまたはその塩;
[6]2-{2-[1-シクロヘキシル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミドまたはその塩;
[7]2-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-[4-(1H-イミダゾール-1-イル)ベンジル]アセトアミドまたはその塩;
[8][1]記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬;
[9]RORγtの阻害薬である[8]記載の医薬;
[10]炎症性疾患または自己免疫疾患の予防又は治療薬である[9]記載の医薬;
[11]炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎(UC)、クローン病(CD)、リウマチ性関節炎、多発性硬化症または乾癬の予防又は治療薬である[9]記載の医薬;
[12]哺乳動物に対して[1]記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とするRORγtの阻害方法;
[13]哺乳動物に対して[1]記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする炎症性疾患または自己免疫疾患の予防・治療方法;
[14]哺乳動物に対して[1]記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎(UC)、クローン病(CD)、リウマチ性関節炎、多発性硬化症または乾癬の予防・治療方法;
[15]炎症性疾患または自己免疫疾患の予防・治療剤を製造するための、[1]記載の化合物またはその塩の使用;
[16]炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎(UC)、クローン病(CD)、リウマチ性関節炎、多発性硬化症または乾癬の予防・治療剤を製造するための、[1]記載の化合物またはその塩の使用;
[17]炎症性疾患または自己免疫疾患の予防・治療に使用するための、[1]記載の化合物またはその塩;
[18]炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎(UC)、クローン病(CD)、リウマチ性関節炎、多発性硬化症または乾癬の予防・治療に使用するための、[1]記載の化合物またはその塩;
等に関する。
[1A]式(I):
環Aは、置換されていてもよい環状基を、
Qは、結合手、置換されていてもよいC1-10アルキレン、置換されていてもよいC2-10アルケニレン、または置換されていてもよいC2-10アルキニレンを、
R1は、置換基を、
環Bは、それぞれ、R2以外の置換基でさらに置換されていてもよい、チアゾール環またはイソチアゾール環を、
R2は、置換されていてもよい環状基-カルボニル-C1-6アルキル基、置換されていてもよいアミノカルボニル-C1-6アルキル基、置換されていてもよい環状基-C1-6アルキル基、置換されていてもよい環状基-C1-6アルキルアミノ-カルボニル基、置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニルアミノ基、または置換されていてもよい非芳香族複素環基を示す。〕
で表される化合物またはその塩(以下、化合物(I)と略記することがある。);
[2A]R1が下記から選択される基:
(1)置換されていてもよいC1-10アルキル基;
(2)置換されていてもよいC2-10アルケニル基;
(3)置換されていてもよいC2-10アルキニル基;
(4)置換されていてもよいC3-7シクロアルキル基;
(5)置換されていてもよいC10-14アリール基;
(6)(a)ハロゲン原子、(b)ヒドロキシ基、(c)ニトロ基、(d)シアノ基、(e)置換されていてもよいC6-14アリール基、(f)置換されていてもよいC6-14アリールオキシ基、(g)置換されていてもよいC7-16アラルキルオキシ基、(h)置換されていてもよい、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる1又は2種の1~4個のヘテロ原子を有する5~10員複素環基、(i)置換されていてもよいアミノ基、(j)置換されていてもよいC3-7シクロアルキル基、(k)置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、(l)ホルミル基、(m)置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基、(n)置換されていてもよいC3-7シクロアルキル-カルボニル基、(o)置換されていてもよいC6-14アリール-カルボニル基、(p)置換されていてもよいC7-16アラルキル-カルボニル基、(q)置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基、(r)置換されていてもよいC6-14アリールオキシ-カルボニル基、(s)置換されていてもよいC7-16アラルキルオキシ-カルボニル基、(t)置換されていてもよいC1-6アルキルスルファニル基、(u)置換されていてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、(v)置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基、(w)カルバモイル基、(x)チオカルバモイル基、(y)モノ-C1-6アルキル-カルバモイル基、(z)ジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、(aa)モノ-、又はジ-(窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる1又は2種の1~4個のヘテロ原子を有する5または7員複素環)-カルバモイル基、(bb)置換されていてもよいC1-6アルキル基、(cc)置換されていてもよいC2-6アルケニル基、および(dd)置換されていてもよいC2-6アルキニル基から選択される同一または異なる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいフェニル基;
(7)置換されていてもよいC7-16アラルキル基;
(8)置換されていてもよい複素環基;
(9)ホルミル基;
(10)カルボキシ基;
(11)置換されていてもよいC1-10アルキル-カルボニル基;
(12)置換されていてもよいC3-7シクロアルキル-カルボニル基;
(13)置換されていてもよいC6-14アリール-カルボニル基;
(14)置換されていてもよいC7-16アラルキル-カルボニル基;
(15)置換されていてもよい複素環-カルボニル基;
(16)置換されていてもよいC1-10アルキルスルホニル基;
(17)置換されていてもよいC3-7シクロアルキルスルホニル基;
(18)置換されていてもよいC6-14アリールスルホニル基;
(19)置換されていてもよい複素環-スルホニル基;
(20)置換されていてもよいC1-10アルキルスルフィニル基;
(21)置換されていてもよいC3-7シクロアルキルスルフィニル基;
(22)置換されていてもよいC6-14アリールスルフィニル基;
(23)置換されていてもよい複素環-スルフィニル基;
(24)スルファモイル基;
(25)スルフィナモイル基;
(26)スルフェナモイル基;
(27)チオカルバモイル基;
(28)置換されていてもよいカルバモイル基;
(29)置換されていてもよいC1-10アルコキシ-カルボニル基;
(30)置換されていてもよいC6-14アリールオキシ-カルボニル基;および
(31)置換されていてもよいC7-16アラルキルオキシ-カルボニル基
である[1A]記載の化合物またはその塩;
[3A][1A]記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬;
[4A]RORγt受容体の阻害薬である[3A]記載の医薬;
[5A]炎症または自己免疫疾患の予防又は治療薬である[4A]記載の医薬;
[6A]炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎(UC)、クローン病(CD)、リウマチ性関節炎、多発性硬化症または乾癬の予防又は治療薬である[4A]記載の医薬;
等に関する。
以下に本発明について詳細に説明する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、特に断りのない限り、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。
上記「芳香族炭化水素基」としては、特に断りのない限り、例えば、上記で定義した「C6-14アリール」などが挙げられる。
上記「非芳香族環状炭化水素基」としては、特に断りのない限り、例えば、上記で定義した「C3-7シクロアルキル」、C3-8シクロアルケニル(例、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル)、C4-10シクロアルカジエニル(例、シクロブタジエニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクタジエニル、シクロノナジエニル、シクロデカジエニル)、これらの基とベンゼン環とが縮合した縮合環基(例、インダニル(例、1-インダニル)、テトラヒドロナフチル(例、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)、フルオレニル(例、9-フルオレニル))、架橋環状炭化水素基(例、アダマンチル)などが挙げられる。
環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子(該硫黄原子は酸化されていてもよい)および窒素原子から選ばれる1又は2種のヘテロ原子を1ないし4個含有する、5ないし10員(好ましくは、5または7員)の単環式芳香族複素環基など、具体的には、フリル(例、2-フリル、3-フリル)、チエニル(例、2-チエニル、3-チエニル)、ピリジル(例、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル)、ピリミジニル(例、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、6-ピリミジニル)、ピリダジニル(例、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル)、ピラジニル(例、2-ピラジニル)、ピロリル(例、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル)、イミダゾリル(例、1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル)、ピラゾリル(例、1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル)、チアゾリル(例、4-チアゾリル、5-チアゾリル)、イソチアゾリル(例、3-イソチアゾリル、4-イソチアゾリル、5-イソチアゾリル)、オキサゾリル(例、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル)、イソオキサゾリル(例、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル)、オキサジアゾリル(例、1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)、チアジアゾリル(例、1,3,4-チアジアゾール-2-イル)、トリアゾリル(例、1,2,4-トリアゾール-1-イル、1,2,4-トリアゾール-3-イル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-2-イル、1,2,3-トリアゾール-4-イル)、テトラゾリル(例、テトラゾール-1-イル、テトラゾール-5-イル)、トリアジニル(例、1,3,5-トリアジン-2-イル)など;
上記「単環式芳香族複素環基」と上記「C6-10アリール」とが縮合した縮合芳香族複素環基、上記「単環式芳香族複素環基」同士が縮合した縮合芳香族複素環基など、具体的には、キノリル(例、2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル)、イソキノリル(例、1-イソキノリル、3-イソキノリル、4-イソキノリル)、キナゾリル(例、2-キナゾリル、4-キナゾリル)、キノキサリル(例、2-キノキサリル)、ベンゾフリル(例、2-ベンゾフリル、3-ベンゾフリル)、ベンゾチエニル(例、2-ベンゾチエニル、3-ベンゾチエニル)、ベンズオキサゾリル(例、2-ベンズオキサゾリル)、ベンゾチアゾリル(例、2-ベンゾチアゾリル、5-ベンゾチアゾリル、6-ベンゾチアゾリル)、ベンズイミダゾリル(例、ベンズイミダゾール-1-イル、ベンズイミダゾール-2-イル、ベンズイミダゾール-5-イル)、インドリル(例、インドール-1-イル、インドール-3-イル、インドール-4-イル、インドール-5-イル、インドール-6-イル)、インダゾリル(例、1H-インダゾール-3-イル)、ピロロピラジニル(例、1H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル、1H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)、イミダゾピリジル(例、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル、1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)、イミダゾピラジニル(例、1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)、ベンズイソオキサゾリル(例、3-ベンズイソオキサゾリル)、ベンゾトリアゾリル(例、1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-イル)、ピラゾロピリジル(例、1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)、ピラゾロチエニル(例、2H-ピラゾロ[3,4-b]チオフェン-2-イル)、ピラゾロトリアジニル(例、ピラゾロ[5,1-c][1,2,4]トリアジン-3-イル)など;
が挙げられる。
3ないし8員(好ましくは5または6員)の飽和あるいは不飽和(好ましくは飽和)の単環式非芳香族複素環基など、具体的には、ピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、オキシラニル(例、2-オキシラニル)、アゼチジニル(例、2-アゼチジニル)、オキセタニル(例、2-オキセタニル)、チエタニル(例、2-チエタニル)、ピロリジニル(例、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル)、テトラヒドロフリル(例、2-テトラヒドロフリル、3-テトラヒドロフリル)、チオラニル(例、2-チオラニル)、ピペリジニル(例、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル)、テトラヒドロピラニル(例、2-テトラヒドロピラニル、3-テトラヒドロピラニル、4-テトラヒドロピラニル)、チオピラニル、チアニル(例、2-チアニル)、モルホリニル(例、2-モルホリニル、3-モルホリニル、4-モルホリニル)、チオモルホリニル(例、2-チオモルホリニル、3-チオモルホリニル、4-チオモルホリニル)、ピペラジニル(例、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル)、アゼパニル(例、2-アゼパニル)、ジアゼパニル(例、1,4-ジアゼパン-1-イル)、オキセパニル(例、2-オキセパニル)、チエパニル(例、2-チエパニル)、オキサゼパニル(例、1,4-オキサゼパン-4-イル、1,4-オキサゼパン-5-イル)、チアゼパニル(例、1,4-チアゼパン-5-イル)、アゾカニル(例、2-アゾカニル)、オキソカニル(例、2-オキソカニル)、チオカニル(例、2-チオカニル)、オキサゾカニル(例、1,4-オキサゾカン-5-イル)、チアゾカニル(例、1,4-チアゾカン-5-イル)、ジオキシニル(例、2-ジオキシニル)など;
上記「単環式非芳香族複素環基」と上記「C6-10アリール」とが縮合した縮合非芳香族複素環基、上記「単環式非芳香族複素環基」同士が縮合した縮合非芳香族複素環基、上記「単環式芳香族複素環基」と上記「単環式非芳香族複素環基」とが縮合した縮合非芳香族複素環基など、具体的には、ベンゾジオキシニル(例、1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)、イソインドリニル(例、イソインドリン-1-イル)、テトラヒドロイソキノリル(例、テトラヒドロイソキノリン-1-イル)、テトラヒドロナフチリジニル(例、テトラヒドロナフチリジン-6-イル)など;
上記「単環式非芳香族複素環基」同士がスピロ結合したスピロ環基など、具体的には、2-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタ-7-イル、2-オキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナ-8-イル、1-オキサ-9-アザスピロ[4.5]デカ-9-イルなど;
が挙げられる。
(1) オキソ;
(2) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子);
(3) C1-3アルキレンジオキシ(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等);
(4) ニトロ;
(5) シアノ;
(6) 置換されていてもよい[例えば、(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、(b)ヒドロキシ、(c)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、イソブトキシ)、(d)モノ-C1-6アルキルアミノ、(e)ジ-C1-6アルキルアミノ、(f)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル)、(g)シアノ、(h)C1-10アルコキシ-カルボニル(例、エトキシカルボニル)、(i)(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、(2)同一または異なる1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されたC1-6アルキル(例、メチル)、(3)同一または異なる1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ(例、メトキシ)、(4)シアノ、(5)C1-6アルキル(例、メチル)で置換されたアミノ、(6)C1-10アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル)、および(7)C6-14アリール(例、フェニル)から選択される同一または異なる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール(例、フェニル)、ならびに(j)(i)ハロゲン原子、(ii)C1-6アルキル(例、メチル)および(iii)C1-6アルコキシから選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよい複素環基(例、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリノ、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル)から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよい]C1-10アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソペンチル、ネオヘキシル);
(7) 置換されていてもよい[例えば、ハロゲン原子を1~3個有していてもよい]C2-10アルケニル;
(8) カルボキシ-C2-6アルケニル(例、2-カルボキシエテニル、2-カルボキシ-2-メチルエテニル等);
(9) 置換されていてもよい[例えば、ハロゲン原子を1~3個有していてもよい]C2-10アルキニル;
(10) 置換されていてもよい[例えば、ハロゲン原子(例、フッ素原子)を1~3個有していてもよい]C3-7シクロアルキル(例、シクロペンチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル);
(11) 置換されていてもよい[例えば、(a)ハロゲン原子、(b)ヒドロキシ基、(c)ニトロ基、(d)シアノ基、(e)C6-14アリール基、(f)C6-14アリールオキシ基、(g)C7-16アラルキルオキシ基、(h)窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる1又は2種の1~4個のヘテロ原子を有する5~10員複素環基、(i)アミノ基、(j)C3-7シクロアルキル基、(k)C1-6アルコキシ基、(l)ホルミル基、(m)C1-6アルキル-カルボニル基、(n)C3-7シクロアルキル-カルボニル基、(o)C6-14アリール-カルボニル基、(p)C7-16アラルキル-カルボニル基、(q)C1-6アルコキシ-カルボニル基、(r)C6-14アリールオキシ-カルボニル基、(s)C7-16アラルキルオキシ-カルボニル基、(t)C1-6アルキルスルファニル基、(u)C1-6アルキルスルフィニル基、(v)C1-6アルキルスルホニル基、(w)カルバモイル基、(x)チオカルバモイル基、(y)モノ-C1-6アルキル-カルバモイル基、(z)ジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、(aa)モノ-、又はジ-(窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる1又は2種の1~4個のヘテロ原子を有する5ないし7員複素環)-カルバモイル基、(bb)C1-6アルキル基、(cc)C2-6アルケニル基、および(dd)C2-6アルキニル基から選択される同一または異なる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい]C6-14アリール(例、フェニル);
(12)C7-16アラルキル;
(13) ハロゲン原子(例、フッ素原子)を1~3個有していてもよいC1-6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ);
(14) C1-6アルコキシ-カルボニル-C1-6アルコキシ(例、エトキシカルボニルメチルオキシ等);
(15) ヒドロキシ;
(16) ハロゲン原子、C1-6アルコキシおよびC1-6アルキルから選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC6-10アリールオキシ(例、フェノキシ、ナフタレン-1-イルオキシ、ナフタレン-2-イルオキシ等);
(17) ハロゲン原子、C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシから選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC7-12アラルキルオキシ(例えば、ベンジルオキシ、フェニルエチルオキシ等);
(18) スルファニル;
(19) ハロゲン原子を1~3個有していてもよいC1-6アルキルスルファニル;
(20) ハロゲン原子、C1-6アルコキシおよびC1-6アルキルから選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC6-10アリールスルファニル(例、フェニルスルファニル、ナフタレン-1-イルスルファニル、ナフタレン-2-イルスルファニル等);
(21) ハロゲン原子、C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシから選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC7-12アラルキルスルファニル(例えば、ベンジルスルファニル、フェニルエチルスルファニル等);
(23) (a)ハロゲン原子、(b)ヒドロキシ、(c)C1-6アルコキシ、(d)モノ-C1-6アルキルアミノ、(e)ジ-C1-6アルキルアミノ、(f)C3-6シクロアルキル、ならびに(g)(i)ハロゲン原子、(ii)C1-6アルキルおよび(iii)C1-6アルコキシから選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよい複素環基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいモノ-C1-6アルキルアミノ(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、tert-ブチルアミノ、1-エチルプロピルアミノ、イソペンチルアミノ等);
(24) ハロゲン原子、C1-6アルコキシおよびC1-6アルキルから選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいモノ-C6-10アリールアミノ(例、フェニルアミノ、ナフタレン-1-イルアミノ、ナフタレン-2-イルアミノ等);
(25) ハロゲン原子、C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシから選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC7-12アラルキルアミノ(例えば、ベンジルアミノ、1-フェニルエチルアミノ、2-フェニルエチルアミノ等);
(26) (a)ハロゲン原子、(b)ヒドロキシ、(c)C1-6アルコキシ、(d)モノ-C1-6アルキルアミノ、(e)ジ-C1-6アルキルアミノ、(f)C3-6シクロアルキル、ならびに(g)(i)ハロゲン原子、(ii)C1-6アルコキシおよび(iii)C1-6アルキルから選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよい複素環基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいジ-C1-6アルキルアミノ;
(27) C6-10アレーンと縮合していてもよいモノ-C3-6シクロアルキルアミノ(例、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ等);
(28) ジ-C3-6シクロアルキルアミノ(例、ジシクロプロピルアミノ、ジシクロペンチルアミノ、ジシクロヘキシルアミノ、シクロペンチルシクロヘキシルアミノ等);
(29) ハロゲン原子、C1-6アルコキシおよびC1-6アルキルから選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいジ-C6-10アリールアミノ(例、ジフェニルアミノ等);
(30) ホルミル;
(31) カルボキシ;
(32) 置換されていてもよい[例えば、ハロゲン原子(例、フッ素原子)、ヒドロキシおよびC1-6アルキル-カルボニルオキシから選ばれる1~6個の置換基で置換されていてもよい]C1-10アルキル-カルボニル(例、イソブトキシカルボニル);
(33)C3-7シクロアルキル-カルボニル(例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等);
(34) 置換されていてもよい[例えば、ハロゲン原子を1~3個有していてもよい]C1-10アルコキシ-カルボニル(例、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル);
(35) 置換されていてもよい[例えば、ハロゲン原子、シアノ、C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシから選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよい]C6-14アリール-カルボニル(例、ベンゾイル、4-メトキシベンゾイル、4-メチルベンゾイル、4-フルオロベンゾイル、ナフタレン-1-イルカルボニル、ナフタレン-2-イルカルボニル等);
(36) 置換されていてもよい[例えば、ハロゲン原子、C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシから選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよい]C7-16アラルキル-カルボニル(例、フェニルアセチル、3-フェニルプロパノイル等);
(37) 置換されていてもよい[例えば、ハロゲン原子、C1-6アルコキシおよびC1-6アルキルから選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよい]C6-14アリールオキシ-カルボニル(例、フェノキシカルボニル等);
(38) 置換されていてもよい[例えば、ハロゲン原子、C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシから選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよい]C7-16アラルキルオキシ-カルボニル(例、ベンジルオキシカルボニル、フェニルエチルオキシカルボニル等);
(39) 置換されていてもよい[例えば、ハロゲン原子、C1-6アルコキシおよびC1-6アルキルから選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよい]複素環-カルボニル(例、ピリジン-3-イルカルボニル、ピリジン-4-イルカルボニル、チオフェン-2-イルカルボニル、チオフェン-3-イルカルボニル、フラン-2-イルカルボニル、フラン-3-イルカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペラジン-1-イルカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル等);
(40)カルバモイル;
(41) チオカルバモイル;
(43) ジ-C1-6アルキル-カルバモイル;
(44) ハロゲン原子、C1-6アルコキシおよびC1-6アルキルから選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC6-10アリール-カルバモイル(例、フェニルカルバモイル、1-ナフチルカルバモイル、2-ナフチルカルバモイル等);
(45) ハロゲン原子、C1-6アルコキシおよびC1-6アルキルから選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよい複素環-カルバモイル(例、ピリジン-2-イルカルバモイル、ピリジン-3-イルカルバモイル、ピリジン-4-イルカルバモイル、チオフェン-2-イルカルバモイル、チオフェン-3-イルカルバモイル等);
(46)C1-10アルキルスルホニル;
(47)C3-7シクロアルキルスルホニル;
(48)C6-14アリールスルホニル(例、フェニルスルホニル、ナフタレン-1-イルスルホニル、ナフタレン-2-イルスルホニル等);
(49)複素環-スルホニル;
(50)C1-10アルキルスルフィニル(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等);
(51)C3-7シクロアルキルスルフィニル;
(52) 置換されていてもよい[例えば、ハロゲン原子、C1-6アルコキシおよびC1-6アルキルから選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよい]C6-14アリールスルフィニル(例、フェニルスルフィニル、ナフタレン-1-イルスルフィニル、ナフタレン-2-イルスルフィニル等);
(53)複素環-スルフィニル;
(54) ホルミルアミノ;
(55) C1-6アルキル-カルボニルオキシおよびヒドロキシから選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいモノ-またはビス(C1-6アルキル-カルボニル)アミノ(例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ、2-メチルプロパノイルアミノ、2,2-ジメチルプロパノイルアミノ、3,3-ジメチルブタノイルアミノ、ジプロパノイルアミノ等);
(56) C1-6アルキル、C1-6アルコキシおよびハロゲン原子から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいモノ-またはビス(C6-10アリール-カルボニル)アミノ(例、ベンゾイルアミノ、ナフタレン-1-イルカルボニルアミノ、ナフタレン-2-イルカルボニルアミノ等);
(57) 1~3個のC1-6アルコキシで置換されていてもよいC7-12アラルキル-カルボニルアミノ(例、ベンジルカルボニルアミノ等);
(58) ハロゲン原子を1~3個有していてもよいC1-6アルコキシ-カルボニルアミノ(例、エチルオキシカルボニルアミノ);
(59) C1-6アルキル-カルボニルオキシ(例、アセチルオキシ等)およびヒドロキシから選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニルアミノ(例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ、2-メチルプロパノイルアミノ、2,2-ジメチルプロパノイルアミノ、3,3-ジメチルブタノイルアミノ等);
(60) モノ-またはジ-C3-6シクロアルキル-カルボニルアミノ(例、シクロプロピルカルボニルアミノ、ビス(シクロプロピルカルボニル)アミノ等);
(61) ハロゲン原子、C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシから選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよい複素環-カルボニルアミノ(例、チオフェン-2-イルカルボニルアミノ、チオフェン-3-イルカルボニルアミノ、ピリジン-3-イルカルボニルアミノ、ピリジン-4-イルカルボニルアミノ、ピリジン-2-イルカルボニルアミノ、ピペリジノカルボニルアミノ、3,4-ジヒドロイソキノリルカルボニルアミノ等);
(62) C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ(例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等);
(63) C1-6アルキルスルホニルアミノ(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等);
(64) モノ-またはビス(C6-10アリールスルホニル)アミノ(例、フェニルスルホニルアミノ、ナフタレン-2-イルスルホニルアミノ、ナフタレン-1-イルスルホニルアミノ、ビス(フェニルスルホニル)アミノ等);
(65) C1-6アルキル、C1-6アルコキシおよびハロゲン原子から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC6-10アリール-カルバモイルアミノ (例、フェニルカルバモイルアミノ等);
(67) C3-6シクロアルキル-カルバモイルアミノ(例、シクロヘキシルカルバモイルアミノ);
(68) ジ-C1-6アルキル-カルバモイルアミノ(例、ジエチルカルバモイルアミノ);
(69) C1-6アルキル-カルボニルオキシ(例、アセトキシ、プロパノイルオキシ等);
(70) ハロゲン原子、C1-6アルコキシおよびC1-6アルキルから選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC6-10アリール-カルボニルオキシ(例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等);
(71) C1-6アルコキシ-カルボニルオキシ(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等);
(72) モノ-C1-6アルキル-カルバモイルオキシ(例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等);
(73) ジ-C1-6アルキル-カルバモイルオキシ(例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等);
(74) C6-10アリール-カルバモイルオキシ(例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等);
(75) ピリジン-3-イルカルボニルオキシ;
(76) 置換されていてもよい[例えば、ハロゲン原子、同一または異なる1~3個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル(例、メチル)およびC1-6アルコキシから選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよい]複素環基[例、5~10員非芳香族複素環基(例、ピロリジン-1-イル、ピペリジノ、ピペリジン-2-イル、ピペラジン-1-イル、モルホリノ、チオモルホリノ、3,4-ジヒドロキノリン-1-イル、3,4-ジヒドロイソキノリン-2-イル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イル、ヘキサヒドロアゼピン-1-イル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル等)、5~10員芳香族複素環基(例、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、1,3-チアゾリル、チオフェン-2-イル、チオフェン-3-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ピリミジニル、キノリン-2-イル、キノリン-3-イル、キノリン-4-イル、キノリン-5-イル、キノリン-8-イル、イソキノリン-1-イル、イソキノリン-3-イル、イソキノリン-4-イル、イソキノリン-5-イル、インドール-1-イル、インドール-2-イル、インドール-3-イル、ベンゾチアゾール-2-イル、ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、ベンゾ[b]チオフェン-3-イル、ベンゾ[b]フラン-2-イル、ベンゾ[b]フラン-3-イル等)等];
(77) スルホ;
(78) スルファモイル;
(79) スルフィナモイル;
(80) スルフェナモイル等。
環Aは、置換されていてもよい環状基を示す。
環状基としては、C3-7シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)、C3-8シクロアルケニル基(例、シクロヘキセニル)、C6-14アリール基(例、フェニル、ナフチル、3-ビフェニリル、4-ビフェニリル)、または複素環基(例、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピリジル、1,4-ベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル)が好ましく、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、3-ビフェニリル、4-ビフェニリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピリジル、1,4-ベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、またはジヒドロベンゾフラニルがより好ましい。
(1)C3-7シクロアルキル基(特に、シクロプロピル、シクロヘキシル)、
(2)C3-8シクロアルケニル基(特に、シクロヘキセニル)、
(3)(i)ハロゲン原子(特に、フッ素原子、塩素原子)、(ii)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、ヒドロキシおよびシアノから選ばれる同一または異なる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル(特に、メチル、tert-ブチル)、(iii)同一または異なる1~3個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ(特に、メトキシ、イソプロポキシ)、(iv)C6-14アリールオキシ(特に、フェノキシ)、(v)シアノ、(vi)C1-10アルキルスルホニル(特に、メチルスルホニル)、(vii)モノ-またはビス(C1-6アルキル-カルボニル)アミノ(特に、アセチルアミノ)および(viii)複素環基(特に、モルホリノ)から選ばれる同一または異なる1~3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(特に、フェニル、ナフチル、3-ビフェニリル、4-ビフェニリル)、または
(4)(i)ハロゲン原子(特に、塩素原子)、(ii)同一または異なる1~3個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル(特に、メチル)および(iii)C1-6アルコキシ(特に、メトキシ)から選ばれる同一または異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい複素環基(特に、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピリジル、1,4-ベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリルおよびジヒドロベンゾフラニル)
である。
R1は、好ましくは、
(1)置換されていてもよいC1-10アルキル基;
(2)置換されていてもよいC2-10アルケニル基;
(3)置換されていてもよいC2-10アルキニル基;
(4)置換されていてもよいC3-12(好ましくは、C3-7)シクロアルキル基;
(5)置換されていてもよいC10-14アリール基;
(6)(a)ハロゲン原子、(b)ヒドロキシ基、(c)ニトロ基、(d)シアノ基、(e)置換されていてもよいC6-14アリール基、(f)置換されていてもよいC6-14アリールオキシ基、(g)置換されていてもよいC7-16アラルキルオキシ基、(h)置換されていてもよい、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる1又は2種の1~4個のヘテロ原子を有する5~10員複素環基、(i)置換されていてもよいアミノ基、(j)置換されていてもよいC3-7シクロアルキル基、(k)置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、(l)ホルミル基、(m)置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基、(n)置換されていてもよいC3-7シクロアルキル-カルボニル基、(o)置換されていてもよいC6-14アリール-カルボニル基、(p)置換されていてもよいC7-16アラルキル-カルボニル基、(q)置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基、(r)置換されていてもよいC6-14アリールオキシ-カルボニル基、(s)置換されていてもよいC7-16アラルキルオキシ-カルボニル基、(t)置換されていてもよいC1-6アルキルスルファニル基、(u)置換されていてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、(v)置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基、(w)カルバモイル基、(x)チオカルバモイル基、(y)モノ-C1-6アルキル-カルバモイル基、(z)ジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、(aa)モノ-、又はジ-(窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる1又は2種の1~4個のヘテロ原子を有する5または7員複素環)-カルバモイル基、(bb)置換されていてもよいC1-6アルキル基、(cc)置換されていてもよいC2-6アルケニル基、および(dd)置換されていてもよいC2-6アルキニル基から選択される同一または異なる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいフェニル基;
(7)置換されていてもよいC7-16アラルキル基;
(8)置換されていてもよい複素環基;
(9)ホルミル基;
(10)カルボキシ基;
(11)置換されていてもよいC1-10アルキル-カルボニル基;
(12)置換されていてもよいC3-7シクロアルキル-カルボニル基;
(13)置換されていてもよいC6-14アリール-カルボニル基;
(14)置換されていてもよいC7-16アラルキル-カルボニル基;
(15)置換されていてもよい複素環-カルボニル基;
(16)置換されていてもよいC1-10アルキルスルホニル基;
(17)置換されていてもよいC3-7シクロアルキルスルホニル基;
(18)置換されていてもよいC6-14アリールスルホニル基;
(19)置換されていてもよい複素環-スルホニル基;
(20)置換されていてもよいC1-10アルキルスルフィニル基;
(21)置換されていてもよいC3-7シクロアルキルスルフィニル基;
(22)置換されていてもよいC6-14アリールスルフィニル基;
(23)置換されていてもよい複素環-スルフィニル基;
(24)スルファモイル基;
(25)スルフィナモイル基;
(26)スルフェナモイル基;
(27)チオカルバモイル基;
(28)置換されていてもよいカルバモイル基;
(29)置換されていてもよいC1-10アルコキシ-カルボニル基;
(30)置換されていてもよいC6-14アリールオキシ-カルボニル基;または
(31)置換されていてもよいC7-16アラルキルオキシ-カルボニル基
である。
(1)置換されていてもよいC1-10アルキル基;
(2)置換されていてもよいC2-10アルケニル基;
(3)置換されていてもよいC2-10アルキニル基;
(4)置換されていてもよいC3-12(好ましくは、C3-7)シクロアルキル基;
(5)置換されていてもよいC10-14アリール基;
(6)(a)ハロゲン原子、(b)ヒドロキシ基、(c)ニトロ基、(d)シアノ基、(e)置換されていてもよいC6-14アリール基、(f)置換されていてもよいC6-14アリールオキシ基、(g)置換されていてもよいC7-16アラルキルオキシ基、(h)置換されていてもよい、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる1又は2種の1~4個のヘテロ原子を有する5~10員複素環基、(i)置換されていてもよいアミノ基、(j)置換されていてもよいC3-7シクロアルキル基、(k)置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、(l)ホルミル基、(m)置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基、(n)置換されていてもよいC3-7シクロアルキル-カルボニル基、(o)置換されていてもよいC6-14アリール-カルボニル基、(p)置換されていてもよいC7-16アラルキル-カルボニル基、(q)置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基、(r)置換されていてもよいC6-14アリールオキシ-カルボニル基、(s)置換されていてもよいC7-16アラルキルオキシ-カルボニル基、(t)置換されていてもよいC1-6アルキルスルファニル基、(u)置換されていてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、(v)置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基、(w)カルバモイル基、(x)チオカルバモイル基、(y)モノ-C1-6アルキル-カルバモイル基、(z)ジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、(aa)モノ-、又はジ-(窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる1又は2種の1~4個のヘテロ原子を有する5または7員複素環)-カルバモイル基、(bb)置換されていてもよいC1-6アルキル基、(cc)置換されていてもよいC2-6アルケニル基、および(dd)置換されていてもよいC2-6アルキニル基から選択される同一または異なる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいフェニル基;
(7)置換されていてもよいC7-16アラルキル基;
(8)置換されていてもよい複素環基(但し、炭素原子を介してピラゾール環に結合する);
(9)ホルミル基;
(10)カルボキシ基;
(11)置換されていてもよいC1-10アルキル-カルボニル基;
(12)置換されていてもよいC3-7シクロアルキル-カルボニル基;
(13)置換されていてもよいC6-14アリール-カルボニル基;
(14)置換されていてもよいC7-16アラルキル-カルボニル基;
(15)置換されていてもよい複素環-カルボニル基;
(27)チオカルバモイル基;
(28)置換されていてもよいカルバモイル基;
(29)置換されていてもよいC1-10アルコキシ-カルボニル基;
(30)置換されていてもよいC6-14アリールオキシ-カルボニル基;または
(31)置換されていてもよいC7-16アラルキルオキシ-カルボニル基
である。
(1)置換されていてもよいC1-10アルキル基;
(4)置換されていてもよいC3-12(好ましくは、C3-7)シクロアルキル基;
(6)(a)ハロゲン原子、(b)ヒドロキシ基、(c)ニトロ基、(d)シアノ基、(e)置換されていてもよいC6-14アリール基、(f)置換されていてもよいC6-14アリールオキシ基、(g)置換されていてもよいC7-16アラルキルオキシ基、(h)置換されていてもよい、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる1又は2種の1~4個のヘテロ原子を有する5~10員複素環基、(i)置換されていてもよいアミノ基、(j)置換されていてもよいC3-7シクロアルキル基、(k)置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、(l)ホルミル基、(m)置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基、(n)置換されていてもよいC3-7シクロアルキル-カルボニル基、(o)置換されていてもよいC6-14アリール-カルボニル基、(p)置換されていてもよいC7-16アラルキル-カルボニル基、(q)置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基、(r)置換されていてもよいC6-14アリールオキシ-カルボニル基、(s)置換されていてもよいC7-16アラルキルオキシ-カルボニル基、(t)置換されていてもよいC1-6アルキルスルファニル基、(u)置換されていてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、(v)置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基、(w)カルバモイル基、(x)チオカルバモイル基、(y)モノ-C1-6アルキル-カルバモイル基、(z)ジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、(aa)モノ-、又はジ-(窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる1又は2種の1~4個のヘテロ原子を有する5または7員複素環)-カルバモイル基、(bb)置換されていてもよいC1-6アルキル基、(cc)置換されていてもよいC2-6アルケニル基、および(dd)置換されていてもよいC2-6アルキニル基から選択される同一または異なる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいフェニル基;または
(8)置換されていてもよい複素環基(但し、炭素原子を介してピラゾール環に結合する)
である。
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、(ii)ヒドロキシ基、(iii)同一または異なる1~2個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC3-7シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル)、(iv)同一または異なる1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、イソブトキシ)、および(v)非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル)から選択される同一または異なる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-10アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソペンチル、ネオへキシル);
(4)C3-7シクロアルキル基(例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル);
(6)フェニル基;または
(8)複素環基(但し、炭素原子を介してピラゾール環に結合する)(例、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル)
である。
(1)炭化水素基およびハロゲン原子から選ばれる置換基で置換されていてもよいC3-12シクロアルキル基、または
(2)炭化水素基およびハロゲン原子から選ばれる置換基で置換されていてもよいtert-ブチル基
であり、より好ましくは、
(1)無置換のC3-12シクロアルキル基(例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル)、または
(2)無置換のtert-ブチル基
である。
環Bで示される「それぞれ、R2以外の置換基でさらに置換されていてもよい、チアゾール環、イソチアゾール環またはジヒドロチアゾール環」の「置換基」としては、例えば、C1-6アルキル(例、メチル)が挙げられる。
環Bは、好ましくは、それぞれ、R2以外の置換基でさらに置換されていてもよい、チアゾール環またはジヒドロチアゾール環(特に、チアゾール環)であり、より好ましくは、それぞれ、C1-6アルキル(例、メチル)でさらに置換されていてもよい、チアゾール環またはジヒドロチアゾール環(特に、チアゾール環)である。
R2で示される「置換されていてもよい環状基-カルボニル-C1-6アルキル基」の「C1-6アルキル」としては、メチルが好ましい。
R2で示される「置換されていてもよい環状基-カルボニル-C1-6アルキル基」の「置換基」としては、例えば、オキソ、ヒドロキシ、C1-6アルキル(例、メチル)、カルボキシ、C1-10アルコキシ-カルボニル(例、エトキシカルボニル)、C6-14アリール(例、フェニル)が挙げられる。置換基は該環状基の置換可能な位置に置換されており、置換基の数は1乃至5個が好ましく、1乃至3個がより好ましく、1乃至2個がとりわけ好ましい。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
R2で示される「置換されていてもよい環状基-カルボニル-C1-6アルキル基」の「環状基-カルボニル-C1-6アルキル基」としては、具体的には、アゼチジニルカルボニルメチル、ピロリジニルカルボニルメチル、ピペリジノカルボニルメチル、モルホリノカルボニルメチル、1,4-オキサゼパニルカルボニルメチル、ピペラジニルカルボニルメチル、1,4-ジアゼパニルカルボニルメチル、チオモルホリノカルボニルメチル、2-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタ-7-イルカルボニルメチル、2-オキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナ-8-イルカルボニルメチル、1-オキサ-9-アザスピロ[4.5]デカ-9-イルカルボニルメチル、イソインドリニルカルボニルメチル、テトラヒドロイソキノリルカルボニルメチル、テトラヒドロナフチリジニルカルボニルメチルが挙げられる。
R2で示される「置換されていてもよいアミノカルボニル-C1-6アルキル基」の「置換基」としては、例えば、(i)置換されていてもよいC1-6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソブチル)、(ii)置換されていてもよいC6-14アリール(例、フェニル)、(iii)非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)が挙げられる。該「置換されていてもよいアミノカルボニル-C1-6アルキル基」は、「アミノ」が置換されていても、「C1-6アルキル」が置換されていてもよく、置換基の数は1乃至3個が好ましい。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
(i)「置換されていてもよいC1-6アルキル」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子(例、フッ素原子)、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ(例、メトキシ)、シアノ、C1-10アルコキシ-カルボニル(例、エトキシカルボニル)、ヒドロキシで置換されていてもよい1個のC1-6アルキル(例、メチル)で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、モルホリノ)、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、(2)同一または異なる1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されたC1-6アルキル(例、メチル)、(3)同一または異なる1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ(例、メトキシ)、(4)シアノ、(5)C1-6アルキル(例、メチル)で置換されたアミノ、(6)C1-10アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル)、(7)C6-14アリール(例、フェニル)および(8)芳香族複素環基(例、ピラゾリル)から選択される同一または異なる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール(例、フェニル)、同一または異なる1または2個のC1-6アルキル(例、メチル)で置換されていてもよい芳香族複素環基(例、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル)が挙げられる。置換基は該C1-6アルキルの置換可能な位置に置換されており、置換基の数は1乃至5個が好ましく、1乃至3個がより好ましく、1乃至2個がとりわけ好ましい。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
(ii)「置換されていてもよいC6-14アリール」の「置換基」としては、例えば、C1-6アルコキシ(例、メトキシ)、芳香族複素環基(例、ピラゾリル)、モノ-またはビス(C1-6アルキル-カルボニル)アミノ(例、アセチルアミノ)が挙げられる。置換基は該C6-14アリールの置換可能な位置に置換されており、置換基の数は1乃至5個が好ましく、1乃至3個がより好ましく、1乃至2個がとりわけ好ましい。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
R2で示される「置換されていてもよいアミノカルボニル-C1-6アルキル基」の「アミノカルボニル-C1-6アルキル基」としては、具体的には、アミノカルボニルメチル、1-(アミノカルボニル)エチル、2-(アミノカルボニル)エチルが挙げられる。
R2で示される「置換されていてもよい環状基-C1-6アルキル基」の「C1-6アルキル」としては、エチルが好ましい。
R2で示される「置換されていてもよい環状基-C1-6アルキル基」としては、無置換の「環状基-C1-6アルキル基」が好ましい。
R2で示される「置換されていてもよい環状基-C1-6アルキル基」の「環状基-C1-6アルキル基」としては、具体的には、チオモルホリノエチルが挙げられる。
R2で示される「置換されていてもよい環状基-C1-6アルキルアミノ-カルボニル基」の「C1-6アルキル」としては、メチルまたはエチルが好ましい。
R2で示される「置換されていてもよい環状基-C1-6アルキルアミノ-カルボニル基」としては、無置換の「環状基-C1-6アルキルアミノ-カルボニル基」が好ましい。
R2で示される「置換されていてもよい環状基-C1-6アルキルアミノ-カルボニル基」の「環状基-C1-6アルキルアミノ-カルボニル基」としては、具体的には、テトラヒドロピラニルメチルアミノカルボニル、テトラヒドロピラニルエチルアミノカルボニル、モルホリノエチルアミノカルボニルが挙げられる。
R2で示される「置換されていてもよいアミノカルボニル-C2-6アルケニル基」の「置換基」としては、例えば、置換されていてもよいC1-6アルキル(例、メチル)が挙げられる。該「置換されていてもよいアミノカルボニル-C2-6アルケニル基」は、「アミノ」が置換されていても、「C2-6アルケニル」が置換されていてもよく、置換基の数は1乃至3個が好ましい。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
「置換されていてもよいC1-6アルキル」の「置換基」としては、例えば、非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)が挙げられる。置換基は該C1-6アルキルの置換可能な位置に置換されており、置換基の数は1乃至5個が好ましく、1乃至3個がより好ましく、1乃至2個がとりわけ好ましい。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
R2で示される「置換されていてもよいアミノカルボニル-C2-6アルケニル基」の「アミノカルボニル-C2-6アルケニル基」としては、具体的には、2-(アミノカルボニル)エテニルが挙げられる。
R2で示される「置換されていてもよいC1-6アルキルカルボニルアミノ-C1-6アルキル基」の「置換基」としては、例えば、非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)が挙げられる。該「置換されていてもよいC1-6アルキルカルボニルアミノ-C1-6アルキル基」は、「アミノ」が置換されていても、「C1-6アルキル」が置換されていてもよく、置換基の数は1乃至3個が好ましい。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
R2で示される「置換されていてもよいC1-6アルキルカルボニルアミノ-C1-6アルキル基」の「C1-6アルキルカルボニルアミノ-C1-6アルキル基」としては、具体的には、メチルカルボニルアミノメチルが挙げられる。
R2で示される「置換されていてもよい環状基-アミノカルボニル基」としては、無置換の「環状基-アミノカルボニル基」が好ましい。
R2で示される「置換されていてもよい環状基-アミノカルボニル基」の「環状基-アミノカルボニル基」としては、具体的には、テトラヒドロピラニルメチルカルボニルが挙げられる。
R2で示される「置換されていてもよい環状基-カルボニル基」の「置換基」としては、例えば、オキソが挙げられる。
R2で示される「置換されていてもよい環状基-カルボニル基」の「環状基-カルボニル基」としては、具体的には、テトラヒドロナフチリジニルカルボニルが挙げられる。
R2で示される「置換されていてもよい非芳香族複素環基」の「置換基」としては、例えば、ヒドロキシまたは同一または異なる1~6個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-10アルコキシ-カルボニル(例、イソブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル)、シアノで置換されていてもよいC6-14アリールカルボニル(例、フェニルカルボニル)が挙げられる。置換基は該非芳香族複素環基の置換可能な位置に置換されており、置換基の数は1乃至5個が好ましく、1乃至3個がより好ましく、1乃至2個がとりわけ好ましい。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
を示す。
R3で示される「置換基」としては、R1について上記で説明した「置換基」と同様のものが挙げられる。
R3は、好ましくは、水素原子またはC1-6アルキル(例、メチル)であり、より好ましくは、水素原子である。
を示す。
R4およびR5は、好ましくは、一方が水素原子またはC1-3アルキル基であり、もう一方が、テトラヒドロピラニルメチル基(例、テトラヒドロピラン-4-イルメチル)、ピリジルメチル基(例、ピリジン-3-イルメチル、ピリジン-4-イルメチル)、または1-イミダゾリル基で置換されていてもよいベンジル基(例、ベンジル、4-(イミダゾール-1-イル)ベンジル)であり、より好ましくは、一方が水素原子であり、もう一方がテトラヒドロピラニルメチル基(例、テトラヒドロピラン-4-イルメチル)である。
環Aが、C3-7シクロアルキル基、置換されていてもよいC6-14アリール基、または複素環基であり;
Qが、結合手、または置換されていてもよいC1-10アルキレンであり;
R1が、
(1)置換されていてもよいC1-10アルキル基;
(2)置換されていてもよいC2-10アルケニル基;
(3)置換されていてもよいC2-10アルキニル基;
(4)置換されていてもよいC3-7シクロアルキル基;
(5)置換されていてもよいC10-14アリール基;
(6)(a)ハロゲン、(b)ヒドロキシ基、(c)ニトロ基、(d)シアノ基、(e)置換されていてもよいC6-14アリール基、(f)置換されていてもよいC6-14アリールオキシ基、(g)置換されていてもよいC7-16アラルキルオキシ基、(h)置換されていてもよい、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる1又は2種の1~4個のヘテロ原子を有する5~10員複素環基、(i)置換されていてもよいアミノ基、(j)置換されていてもよいC3-7シクロアルキル基、(k)置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、(l)ホルミル基、(m)置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基、(n)置換されていてもよいC3-7シクロアルキル-カルボニル基、(o)置換されていてもよいC6-14アリール-カルボニル基、(p)置換されていてもよいC7-16アラルキル-カルボニル基、(q)置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基、(r)置換されていてもよいC6-14アリールオキシ-カルボニル基、(s)置換されていてもよいC7-16アラルキルオキシ-カルボニル基、(t)置換されていてもよいC1-6アルキルスルファニル基、(u)置換されていてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、(v)置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基、(w)カルバモイル基、(x)チオカルバモイル基、(y)モノ-C1-6アルキル-カルバモイル基、(z)ジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、(aa)モノ-、又はジ-(窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる1又は2種の1~4個のヘテロ原子を有する5または7員複素環)-カルバモイル基、(bb)置換されていてもよいC1-6アルキル基、(cc)置換されていてもよいC2-6アルケニル基、および(dd)置換されていてもよいC2-6アルキニル基から選択される同一または異なる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいフェニル基;
(7)置換されていてもよいC7-16アラルキル基;
(8)置換されていてもよい複素環基;
(9)ホルミル基;
(10)カルボキシ基;
(11)置換されていてもよいC1-10アルキル-カルボニル基;
(12)置換されていてもよいC3-7シクロアルキル-カルボニル基;
(13)置換されていてもよいC6-14アリール-カルボニル基;
(14)置換されていてもよいC7-16アラルキル-カルボニル基;
(15)置換されていてもよい複素環-カルボニル基;
(16)置換されていてもよいC1-10アルキルスルホニル基;
(17)置換されていてもよいC3-7シクロアルキルスルホニル基;
(18)置換されていてもよいC6-14アリールスルホニル基;
(19)置換されていてもよい複素環-スルホニル基;
(20)置換されていてもよいC1-10アルキルスルフィニル基;
(21)置換されていてもよいC3-7シクロアルキルスルフィニル基;
(22)置換されていてもよいC6-14アリールスルフィニル基;
(23)置換されていてもよい複素環-スルフィニル基;
(24)スルファモイル基;
(25)スルフィナモイル基;
(26)スルフェナモイル基;
(27)チオカルバモイル基;
(28)置換されていてもよいカルバモイル基;
(29)置換されていてもよいC1-10アルコキシ-カルボニル基;
(30)置換されていてもよいC6-14アリールオキシ-カルボニル基;または
(31)置換されていてもよいC7-16アラルキルオキシ-カルボニル基
であり;
環Bが、R2以外の置換基でさらに置換されていてもよいチアゾール環であり;
R2が、(1)置換されていてもよい環状基-カルボニル-C1-6アルキル基、(2)置換されていてもよいアミノカルボニル-C1-6アルキル基、(3)置換されていてもよい環状基-C1-6アルキル基、(4)置換されていてもよい環状基-C1-6アルキルアミノ-カルボニル基、または(6)置換されていてもよい非芳香族複素環基である、化合物。
環Aが、
(1)C3-7シクロアルキル基、
(2)ハロゲン原子、同一または異なる1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、シアノ、および複素環基から選ばれる1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基、または
(3)複素環基
であり;
Qが、結合手、-CH2-、または-(CH2)2-であり;
R1が、
(1)置換されていてもよいC1-10アルキル基;
(2)置換されていてもよいC2-10アルケニル基;
(3)置換されていてもよいC2-10アルキニル基;
(4)置換されていてもよいC3-7シクロアルキル基;
(5)置換されていてもよいC10-14アリール基;
(6)(a)ハロゲン、(b)ヒドロキシ基、(c)ニトロ基、(d)シアノ基、(e)置換されていてもよいC6-14アリール基、(f)置換されていてもよいC6-14アリールオキシ基、(g)置換されていてもよいC7-16アラルキルオキシ基、(h)置換されていてもよい、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる1又は2種の1~4個のヘテロ原子を有する5~10員複素環基、(i)置換されていてもよいアミノ基、(j)置換されていてもよいC3-7シクロアルキル基、(k)置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、(l)ホルミル基、(m)置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基、(n)置換されていてもよいC3-7シクロアルキル-カルボニル基、(o)置換されていてもよいC6-14アリール-カルボニル基、(p)置換されていてもよいC7-16アラルキル-カルボニル基、(q)置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基、(r)置換されていてもよいC6-14アリールオキシ-カルボニル基、(s)置換されていてもよいC7-16アラルキルオキシ-カルボニル基、(t)置換されていてもよいC1-6アルキルスルファニル基、(u)置換されていてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、(v)置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基、(w)カルバモイル基、(x)チオカルバモイル基、(y)モノ-C1-6アルキル-カルバモイル基、(z)ジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、(aa)モノ-、又はジ-(窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる1又は2種の1~4個のヘテロ原子を有する5または7員複素環)-カルバモイル基、(bb)置換されていてもよいC1-6アルキル基、(cc)置換されていてもよいC2-6アルケニル基、および(dd)置換されていてもよいC2-6アルキニル基から選択される同一または異なる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいフェニル基;
(7)置換されていてもよいC7-16アラルキル基;
(8)置換されていてもよい複素環基(但し、炭素原子を介してピラゾール環に結合する);
(9)ホルミル基;
(10)カルボキシ基;
(11)置換されていてもよいC1-10アルキル-カルボニル基;
(12)置換されていてもよいC3-7シクロアルキル-カルボニル基;
(13)置換されていてもよいC6-14アリール-カルボニル基;
(14)置換されていてもよいC7-16アラルキル-カルボニル基;
(15)置換されていてもよい複素環-カルボニル基;
(27)チオカルバモイル基;
(28)置換されていてもよいカルバモイル基;
(29)置換されていてもよいC1-10アルコキシ-カルボニル基;
(30)置換されていてもよいC6-14アリールオキシ-カルボニル基;または
(31)置換されていてもよいC7-16アラルキルオキシ-カルボニル基
であり;
環Bが、C1-6アルキル(例、メチル)でさらに置換されていてもよいチアゾール環であり;
R2が、
(1)置換されていてもよい非芳香族複素環基-カルボニル-C1-6アルキル基;
(2)(i)置換されていてもよいC1-6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソブチル)、(ii)置換されていてもよいC6-14アリール(例、フェニル)、および(iii)非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)から選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよいアミノカルボニル-C1-6アルキル基(例、メチル);
(3)置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、チオモルホリノ)-C1-6アルキル基(例、エチル);
(4)置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、モルホリノ、テトラヒドロピラニル)-C1-6アルキル(例、メチル、エチル)アミノ-カルボニル基;または
(6)置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロチオフラニル、チオピラニル)
である、化合物。
環Aが、
(1)C3-7シクロアルキル基(特に、シクロプロピル)、
(2)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、同一または異なる1~3個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル(特に、メチル)、C1-6アルコキシ(特に、メトキシ、イソプロポキシ)、シアノ、および複素環基(特に、モルホリノ)から選ばれる1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(特に、フェニル)、または
(3)複素環基(特に、ピリジルおよび1,4-ベンゾジオキシニル)
であり;
Qが、結合手、-CH2-、または-(CH2)2-であり;
R1が、
(1)置換されていてもよいC1-10アルキル基;
(4)置換されていてもよいC3-7シクロアルキル基;
(6)(a)ハロゲン原子、(b)ヒドロキシ基、(c)ニトロ基、(d)シアノ基、(e)置換されていてもよいC6-14アリール基、(f)置換されていてもよいC6-14アリールオキシ基、(g)置換されていてもよいC7-16アラルキルオキシ基、(h)置換されていてもよい、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる1又は2種の1~4個のヘテロ原子を有する5~10員複素環基、(i)置換されていてもよいアミノ基、(j)置換されていてもよいC3-7シクロアルキル基、(k)置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、(l)ホルミル基、(m)置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基、(n)置換されていてもよいC3-7シクロアルキル-カルボニル基、(o)置換されていてもよいC6-14アリール-カルボニル基、(p)置換されていてもよいC7-16アラルキル-カルボニル基、(q)置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基、(r)置換されていてもよいC6-14アリールオキシ-カルボニル基、(s)置換されていてもよいC7-16アラルキルオキシ-カルボニル基、(t)置換されていてもよいC1-6アルキルスルファニル基、(u)置換されていてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、(v)置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基、(w)カルバモイル基、(x)チオカルバモイル基、(y)モノ-C1-6アルキル-カルバモイル基、(z)ジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、(aa)モノ-、又はジ-(窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる1又は2種の1~4個のヘテロ原子を有する5または7員複素環)-カルバモイル基、(bb)置換されていてもよいC1-6アルキル基、(cc)置換されていてもよいC2-6アルケニル基、および(dd)置換されていてもよいC2-6アルキニル基から選択される同一または異なる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいフェニル基;または
(8)置換されていてもよい複素環基
であり;
環Bが、メチルでさらに置換されていてもよいチアゾール環であり;
R2が、
(1)置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、1,4-オキサゼパニル、ピペラジニル、1,4-ジアゼパニル、チオモルホリノ、2-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタ-7-イル、2-オキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナ-8-イル、1-オキサ-9-アザスピロ[4.5]デカ-9-イル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリル)-カルボニル-C1-6アルキル基(例、メチル);
(2)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ(例、メトキシ)、シアノ、C1-10アルコキシ-カルボニル(例、エトキシカルボニル)、1個のC1-6アルキル(例、メチル)で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、モルホリノ)、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、(2)同一または異なる1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されたC1-6アルキル(例、メチル)、(3)同一または異なる1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ(例、メトキシ)、(4)シアノ、(5)C1-6アルキル(例、メチル)で置換されたアミノ、(6)C1-10アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル)、および(7)C6-14アリール(例、フェニル)から選択される同一または異なる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール(例、フェニル)、および同一または異なる1または2個のC1-6アルキル(例、メチル)で置換されていてもよい芳香族複素環基(例、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル)から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソブチル)、(ii)C1-6アルコキシ(例、メトキシ)で置換されていてもよいC6-14アリール(例、フェニル)、および(iii)非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)から選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよいアミノカルボニル-C1-6アルキル基(例、メチル);
(3)非芳香族複素環基(例、チオモルホリノ)-C1-6アルキル基(例、エチル);
(4)非芳香族複素環基(例、モルホリノ、テトラヒドロピラニル)-C1-6アルキル(例、メチル、エチル)アミノ-カルボニル基;または
(6)ヒドロキシまたは同一または異なる1~6個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-10アルコキシ-カルボニル(例、イソブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル)、およびシアノで置換されていてもよいC6-14アリールカルボニル(例、フェニルカルボニル)から選ばれる1乃至5個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロチオフラニル、チオピラニル)
である、化合物。
環Aが、
(1)シクロプロピル、
(2)フッ素原子、1~3個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル、メトキシ、イソプロポキシ、シアノ、およびモルホリノから選ばれる1乃至5個の置換基で置換されていてもよいフェニル、または
(3)ピリジル、または1,4-ベンゾジオキシニル
であり;
Qが、結合手、-CH2-、または-(CH2)2-であり;
R1が、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、(ii)ヒドロキシ基、(iii)同一または異なる1~2個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC3-7シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル)、(iv)同一または異なる1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、イソブトキシ)、および(v)非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル)から選択される同一または異なる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-10アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソペンチル、ネオへキシル);
(4)C3-7シクロアルキル基(例、シクロペンチル、シクロヘキシル);
(6)フェニル基;または
(8)複素環基(例、テトラヒドロフラニル)
であり;
環Bが、メチルでさらに置換されていてもよいチアゾール環であり;
R2が、
(1)オキソ、ヒドロキシ、C1-6アルキル(例、メチル)、カルボキシ、C1-10アルコキシ-カルボニル(例、エトキシカルボニル)、およびC6-14アリール(例、フェニル)から選ばれる置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、1,4-オキサゼパニル、ピペラジニル、1,4-ジアゼパニル、チオモルホリノ、2-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタ-7-イル、2-オキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナ-8-イル、1-オキサ-9-アザスピロ[4.5]デカ-9-イル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリル)-カルボニル-C1-6アルキル基(例、メチル);
(2)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ(例、メトキシ)、シアノ、C1-10アルコキシ-カルボニル(例、エトキシカルボニル)、1個のC1-6アルキル(例、メチル)で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、モルホリノ)、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、(2)同一または異なる1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されたC1-6アルキル(例、メチル)、(3)同一または異なる1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ(例、メトキシ)、(4)シアノ、(5)C1-6アルキル(例、メチル)で置換されたアミノ、(6)C1-10アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル)、および(7)C6-14アリール(例、フェニル)から選択される同一または異なる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール(例、フェニル)、および同一または異なる1または2個のC1-6アルキル(例、メチル)で置換されていてもよい芳香族複素環基(例、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル)から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソブチル)、(ii)C1-6アルコキシ(例、メトキシ)で置換されていてもよいC6-14アリール(例、フェニル)、および(iii)非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)から選ばれる1または2個の置換基で置換されたアミノカルボニル-C1-6アルキル基(例、メチル);
(3)非芳香族複素環基(例、チオモルホリノ)-C1-6アルキル基(例、エチル);
(4)非芳香族複素環基(例、モルホリノ、テトラヒドロピラニル)-C1-6アルキル(例、メチル、エチル)アミノ-カルボニル基;または
(6)ヒドロキシまたは同一または異なる1~6個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-10アルコキシ-カルボニル(例、イソブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル)、およびシアノで置換されていてもよいC6-14アリールカルボニル(例、フェニルカルボニル)から選ばれる1乃至5個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、ピペリジル)
である、化合物。
[化合物I-1]
環Aが、C3-7シクロアルキル基、C3-8シクロアルケニル基、置換されていてもよいC6-14アリール基、または置換されていてもよい複素環基であり;
Qが、結合手、置換されていてもよいC1-10アルキレン(例、-CH2-、-(CH2)2-)または置換されていてもよいC2-10アルケニレン(例、-CH=CH-)であり;
R1が、
(1)置換されていてもよいC1-10アルキル基、
(2)置換されていてもよいC2-10アルケニル基、
(3)置換されていてもよいC2-10アルキニル基、
(4)置換されていてもよいC3-12シクロアルキル基、
(5)置換されていてもよいC10-14アリール基、
(6)(a)ハロゲン原子、(b)ヒドロキシ基、(c)ニトロ基、(d)シアノ基、(e)置換されていてもよいC6-14アリール基、(f)置換されていてもよいC6-14アリールオキシ基、(g)置換されていてもよいC7-16アラルキルオキシ基、(h)置換されていてもよい、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる1又は2種の1~4個のヘテロ原子を有する5~10員複素環基、(i)置換されていてもよいアミノ基、(j)置換されていてもよいC3-7シクロアルキル基、(k)置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、(l)ホルミル基、(m)置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基、(n)置換されていてもよいC3-7シクロアルキル-カルボニル基、(o)置換されていてもよいC6-14アリール-カルボニル基、(p)置換されていてもよいC7-16アラルキル-カルボニル基、(q)置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基、(r)置換されていてもよいC6-14アリールオキシ-カルボニル基、(s)置換されていてもよいC7-16アラルキルオキシ-カルボニル基、(t)置換されていてもよいC1-6アルキルスルファニル基、(u)置換されていてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、(v)置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基、(w)カルバモイル基、(x)チオカルバモイル基、(y)モノ-C1-6アルキル-カルバモイル基、(z)ジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、(aa)モノ-、又はジ-(窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる1又は2種の1~4個のヘテロ原子を有する5または7員複素環)-カルバモイル基、(bb)置換されていてもよいC1-6アルキル基、(cc)置換されていてもよいC2-6アルケニル基、および(dd)置換されていてもよいC2-6アルキニル基から選択される同一または異なる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(7)置換されていてもよいC7-16アラルキル基、
(8)置換されていてもよい複素環基、
(9)ホルミル基、
(10)カルボキシ基、
(11)置換されていてもよいC1-10アルキル-カルボニル基、
(12)置換されていてもよいC3-7シクロアルキル-カルボニル基、
(13)置換されていてもよいC6-14アリール-カルボニル基、
(14)置換されていてもよいC7-16アラルキル-カルボニル基、
(15)置換されていてもよい複素環-カルボニル基、
(16)置換されていてもよいC1-10アルキルスルホニル基、
(17)置換されていてもよいC3-7シクロアルキルスルホニル基、
(18)置換されていてもよいC6-14アリールスルホニル基、
(19)置換されていてもよい複素環-スルホニル基、
(20)置換されていてもよいC1-10アルキルスルフィニル基、
(21)置換されていてもよいC3-7シクロアルキルスルフィニル基、
(22)置換されていてもよいC6-14アリールスルフィニル基、
(23)置換されていてもよい複素環-スルフィニル基、
(24)スルファモイル基、
(25)スルフィナモイル基、
(26)スルフェナモイル基、
(27)チオカルバモイル基、
(28)置換されていてもよいカルバモイル基、
(29)置換されていてもよいC1-10アルコキシ-カルボニル基、
(30)置換されていてもよいC6-14アリールオキシ-カルボニル基、または
(31)置換されていてもよいC7-16アラルキルオキシ-カルボニル基
であり;
環Bが、R2以外の置換基でさらに置換されていてもよいチアゾール環であり;
R2が、
(1)置換されていてもよい非芳香族複素環基-カルボニル-C1-6アルキル基、
(2)(i)置換されていてもよいC1-6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソブチル)、(ii)置換されていてもよいC6-14アリール(例、フェニル)、および(iii)非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)から選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよいアミノカルボニル-C1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(3)置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、チオモルホリノ)-C1-6アルキル基(例、エチル)、
(4)置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、モルホリノ、テトラヒドロピラニル)-C1-6アルキル(例、メチル、エチル)アミノ-カルボニル基、
(6)置換されていてもよいC1-6アルキル(例、メチル)で置換されていてもよいアミノカルボニル-C2-6アルケニル基(例、ビニル)、
(7)非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)で置換されていてもよいC1-6アルキルカルボニルアミノ-C1-6アルキル基(例、メチル)、
(8)置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)-アミノカルボニル基、
(9)オキソで置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、テトラヒドロナフチリジニル)-カルボニル基、または
(10)置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロチオフラニル、チオピラニル)
である、化合物(I)。
環Aが、
(1)C3-7シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)、
(2)C3-8シクロアルケニル基(例、シクロヘキセニル)、
(3)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、(ii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、ヒドロキシおよびシアノから選ばれる同一または異なる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル(例、メチル、tert-ブチル)、(iii)同一または異なる1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ(例、メトキシ、イソプロポキシ)、(iv)C6-14アリールオキシ(例、フェノキシ)、(v)シアノ、(vi)C1-10アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル)、(vii)モノ-またはビス(C1-6アルキル-カルボニル)アミノ(例、アセチルアミノ)および(viii)複素環基(例、モルホリノ)から選ばれる同一または異なる1~3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル、ナフチル、3-ビフェニリル、4-ビフェニリル)、または
(4)(i)ハロゲン原子(例、塩素原子)、(ii)同一または異なる1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル(例、メチル)および(iii)C1-6アルコキシ(例、メトキシ)から選ばれる同一または異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい複素環基(例、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピリジル、1,4-ベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリルおよびジヒドロベンゾフラニル)
であり;
Qが、結合手、-CH2-、-(CH2)2-または-CH=CH-であり;
R1が、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、(ii)ヒドロキシ基、(iii)同一または異なる1~2個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC3-7シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル)、(iv)同一または異なる1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、イソブトキシ)、および(v)非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル)から選択される同一または異なる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-10アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソペンチル、ネオへキシル)、
(4)C3-7シクロアルキル基(例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル)、
(6)フェニル基、または
(8)複素環基(但し、炭素原子を介してピラゾール環に結合する)(例、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル)
であり;
環Bが、C1-6アルキル(例、メチル)でさらに置換されていてもよいチアゾール環であり;
R2が、
(1)オキソ、ヒドロキシ、C1-6アルキル(例、メチル)、カルボキシ、C1-10アルコキシ-カルボニル(例、エトキシカルボニル)、およびC6-14アリール(例、フェニル)から選ばれる置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、1,4-オキサゼパニル、ピペラジニル、1,4-ジアゼパニル、チオモルホリノ、2-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタ-7-イル、2-オキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナ-8-イル、1-オキサ-9-アザスピロ[4.5]デカ-9-イル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロナフチリジニル)-カルボニル-C1-6アルキル基(例、メチル)、
(2)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ(例、メトキシ)、シアノ、C1-10アルコキシ-カルボニル(例、エトキシカルボニル)、ヒドロキシで置換されていてもよい1個のC1-6アルキル(例、メチル)で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、モルホリノ)、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、(2)同一または異なる1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されたC1-6アルキル(例、メチル)、(3)同一または異なる1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ(例、メトキシ)、(4)シアノ、(5)C1-6アルキル(例、メチル)で置換されたアミノ、(6)C1-10アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル)、(7)C6-14アリール(例、フェニル)および(8)芳香族複素環基(例、ピラゾリル)から選択される同一または異なる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール(例、フェニル)、および同一または異なる1または2個のC1-6アルキル(例、メチル)で置換されていてもよい芳香族複素環基(例、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル)から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソブチル)、(ii)C1-6アルコキシ(例、メトキシ)、芳香族複素環基(例、ピラゾリル)、およびモノ-またはビス(C1-6アルキル-カルボニル)アミノ(例、アセチルアミノ)から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6-14アリール(例、フェニル)、および(iii)非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)から選ばれる1または2個の置換基で置換されたアミノカルボニル-C1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(3)非芳香族複素環基(例、チオモルホリノ)-C1-6アルキル基(例、エチル)、
(4)非芳香族複素環基(例、モルホリノ、テトラヒドロピラニル)-C1-6アルキル(例、メチル、エチル)アミノ-カルボニル基、
(6)非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)で置換されていてもよいC1-6アルキル(例、メチル)で置換されていてもよいアミノカルボニル-C2-6アルケニル基(例、ビニル)、
(7)非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)で置換されていてもよいC1-6アルキルカルボニルアミノ-C1-6アルキル基(例、メチル)、
(8)非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)-アミノカルボニル基、
(9)オキソで置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、テトラヒドロナフチリジニル)-カルボニル基、または
(10)ヒドロキシまたは同一または異なる1~6個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-10アルコキシ-カルボニル(例、イソブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル)、およびシアノで置換されていてもよいC6-14アリールカルボニル(例、フェニルカルボニル)から選ばれる1乃至5個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、ピペリジル)
である、化合物(I)。
2-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミドまたはその塩(実施例39)、
2-{2-[1-シクロヘキシル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミドまたはその塩(実施例51)、および
2-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-[4-(1H-イミダゾール-1-イル)ベンジル]アセトアミドまたはその塩(実施例170)
が好ましい。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩(例、ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩(例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等)等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
本発明の化合物(I)、化合物(Ia)、化合物(Ib)、化合物(Ic)もしくはそれらの塩は、下記A法からF法によって製造することができる。
〔A法〕
Lで示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子(塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など)、置換スルホニルオキシ基(メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシなどのC1-6アルキルスルホニルオキシ基;ベンゼンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシなどのC6-14アリールスルホニルオキシ基;ベンジルスルホニルオキシ基などのC7-16アラルキルスルホニルオキシ基など)、アシルオキシ(アセトキシ、ベンゾイルオキシなど)、ヘテロ環あるいはアリール基(コハク酸イミド、ベンゾトリアゾール、キノリン、4-ニトロフェニルなど)で置換されたオキシ基、ヘテロ環(イミダゾールなど)などが用いられる。
本工程は、化合物(II)もしくはその塩をジメチルホルムアミド ジメチルアセタール(DMFDMA)で処理した後、塩基あるいは無機塩の存在下、ヒドラジンもしくはその塩を反応させることにより化合物(III)もしくはその塩を製造する工程である。
化合物(II)もしくはその塩をDMFDMAで処理する際、溶媒を使わないか、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類(ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、脂肪族炭化水素類(ヘキサン、ヘプタンなど)、ハロゲン化炭化水素類(ジクロロメタン、クロロホルムなど)、エーテル類(ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、ニトリル類(アセトニトリルなど)、エステル類(酢酸エチルなど)、アミド類(ジメチルホルムアミドなど)、スルホキシド類(ジメチルスルホキシドなど)などが挙げられる。なかでもトルエンが好適である。これらの溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、例えば、約0~200℃、好ましくは約50~100℃程度の範囲であり、反応時間は、化合物(II)もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約0.5~100時間、好ましくは約0.5~24時間程度である。
DMFDMAの使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物(II)1モルに対して約1~10モル当量、好ましくは約1~5モル当量程度である。
無機塩としては、炭酸塩(炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど)、酢酸塩(酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸マグネシウム、酢酸カルシウムなど)などが用いられ、なかでも酢酸ナトリウムが好適である。無機塩の使用量は、通常、基質1モルに対して約0.1~10モル当量、好ましくは約1~5モル当量程度である。
ヒドラジンもしくはその塩の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物(II)1モルに対して約1~10モル当量、好ましくは約1~5モル当量程度である。
反応温度は、例えば、約-50~200℃、好ましくは約50~100℃程度の範囲であり、反応時間は化合物(II)もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約0.5~100時間、好ましくは約0.5~24時間程度である。
本工程は、化合物(III)もしくはその塩と、塩基存在下、式:
R1-L(XXII)
[式中の各記号は上記と同意義を示す。]
で表される化合物もしくはその塩とを反応させることによって化合物(VI)もしくはその塩を製造する工程、もしくは化合物(III)もしくはその塩と、光延試薬および有機リン試薬存在下、式:
R1-OH(XXIII)
[式中の各記号は上記と同意義を示す。]
で表される化合物もしくはその塩とを反応させることによって化合物(VI)もしくはその塩を製造する工程である。
化合物(III)もしくはその塩と式(XXII)で表される化合物もしくはその塩を反応させる際に用いられる塩基としては、例えば、無機塩基(水素化ナトリウム、水素化リチウムなどのアルカリ金属水素化物、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなど)あるいは有機塩基(トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジンなどの環状アミンなど)などが用いられ、なかでも水素化ナトリウム、炭酸カリウムあるいは炭酸セシウムが好適である。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物(III)1モルに対して約1~10モル当量、好ましくは約1~5モル当量程度である。
化合物(III)もしくはその塩と式(XXII)で表される化合物もしくはその塩を反応させる際、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類(ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、脂肪族炭化水素類(ヘキサン、ヘプタンなど)、ハロゲン化炭化水素類(ジクロロメタン、クロロホルムなど)、エーテル類(ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、ニトリル類(アセトニトリルなど)、エステル類(酢酸エチルなど)、アミド類(ジメチルホルムアミドなど)、スルホキシド類(ジメチルスルホキシドなど)などが挙げられる。なかでもテトラヒドロフラン、アセトニトリルもしくはジメチルホルムアミドが好適である。これらの溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、例えば、約0~200℃、好ましくは約50~100℃程度の範囲であり、反応時間は化合物(III)もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約0.5~100時間、好ましくは約0.5~24時間程度である。
化合物(III)もしくはその塩と式(XXIII)で表される化合物もしくはその塩を反応させる際に用いられる光延試薬としては、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルなどのアゾジカルボン酸エステルなどが用いられ、なかでもアゾジカルボン酸ジイソプロピルが好適である。光延試薬の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物(III)1モルに対して約1~10モル当量、好ましくは約1~5モル当量程度である。
化合物(III)もしくはその塩と式(XXIII)で表される化合物もしくはその塩を反応させる際に用いられる有機リン試薬としては、トリブチルフォスフィン、トリフェニルフォスフィンなどの有機リン化合物が用いられ、なかでもトリフェニルフォスフィンが好適である。有機リン試薬の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物(III)1モルに対して約1~10モル当量、好ましくは約1~5モル当量程度である。
化合物(III)もしくはその塩と式(XXIII)で表される化合物もしくはその塩を反応させる際、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類(ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、脂肪族炭化水素類(ヘキサン、ヘプタンなど)、ハロゲン化炭化水素類(ジクロロメタン、クロロホルムなど)、エーテル類(ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、ニトリル類(アセトニトリルなど)、エステル類(酢酸エチルなど)、アミド類(ジメチルホルムアミドなど)、スルホキシド類(ジメチルスルホキシドなど)などが挙げられる。なかでもトルエンもしくはテトラヒドロフランが好適である。これらの溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、例えば、約0~200℃、好ましくは約50~100℃程度の範囲であり、反応時間は化合物(III)もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約0.5~100時間、好ましくは約0.5~24時間程度である。
本工程は、化合物(II)もしくはその塩をジメチルホルムアミド ジメチルアセタール(DMFDMA)で処理した後、塩基あるいは無機塩の存在下、化合物(V)もしくはその塩を反応させることにより化合物(VI)もしくはその塩を製造する工程である。本工程は、A法の工程1に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
本工程は、化合物(VI)もしくはその塩を加水分解に付すことにより化合物(VII)もしくはその塩へ変換する工程である。本反応は、それ自体公知の方法により行うことができるが、通常、酸あるいは塩基の存在下、必要に応じ反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
酸としては、例えば、鉱酸類(塩酸、臭化水素酸、硫酸など)、カルボン酸類(酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸など)、スルホン酸類(メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸など)、ルイス酸(塩化アルミニウム、塩化スズ、臭化亜鉛など)などが用いられ、必要に応じ2種類以上を混合しても良い。酸の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物(VI)1モルに対して約0.1モル当量以上であり、溶媒として用いることもできる。
塩基としては、例えば、無機塩基(水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコキシドなど)あるいは有機塩基(トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジンなどの環状アミン類など)などが用いられ、なかでも水酸化ナトリウムが好適である。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物(VI)1モルに対して約0.1~10モル当量であり、好ましくは約1~5モル当量程度である。
反応温度は、例えば、約-50~200℃、好ましくは約0~100℃程度の範囲であり、反応時間は化合物(VI)もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約0.5~100時間、好ましくは約0.5~24時間程度である。
本工程は、化合物(VII)もしくはその塩とアンモニアもしくはその塩とを脱水縮合させることにより化合物(VIII)もしくはその塩へ変換する工程である。
アンモニアもしくはその塩の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物(VII)1モルに対して約1~10モル当量、好ましくは約1~5モル当量程度である。
脱水縮合させる方法とは、それ自体公知の方法、例えば、社団法人 日本化学会編1991年刊「第4版 実験化学講座22、有機合成IV」などに記載されている方法、あるいはそれに準じる方法により行うことができる。それらの方法としては、例えば、縮合剤を用いる方法、反応性誘導体を経る方法などが挙げられる。
上記反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ、反応促進のため塩基を添加しても良い。溶媒としては、例えば、炭化水素類(ベンゼン、トルエンなど)、エーテル類(ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど)、エステル類(酢酸エチルなど)、ハロゲン化炭化水素類(クロロホルム、ジクロロメタンなど)、アミド類(N,N-ジメチルホルムアミドなど)、芳香族アミン類(ピリジンなど)、水などが例示でき、適宜混合しても良い。また、塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物(水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど)、炭酸水素塩(炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど)、炭酸塩(炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど)、酢酸塩(酢酸ナトリウムなど)、3級アミン類(トリメチルアミン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリンなど)、芳香族アミン類(ピリジン、ピコリン、N,N-ジメチルアニリンなど)などが挙げられる。塩基の使用量は、通常、基質1モルに対して、約1~100モル当量、好ましくは約1~5モル当量程度である。反応温度は、通常、約-80~150℃、好ましくは約0~50℃程度であり、反応時間は、通常、約0.5~48時間、好ましくは0.5~16時間程度である。
本工程は、化合物(V)もしくはその塩と(2E)-2-シアノ-3-エトキシプロパ-2-エンアミドとを反応させることにより化合物(IX)もしくはその塩へ変換する工程である。
(2E)-2-シアノ-3-エトキシプロパ-2-エンアミドの使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物(V)1モルに対して約1~10モル当量、好ましくは1~5モル当量程度である。
上記反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ、反応促進のため塩基を添加しても良い。溶媒としては、例えば、炭化水素類(ベンゼン、トルエンなど)、エーテル類(ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど)、エステル類(酢酸エチルなど)、ハロゲン化炭化水素類(クロロホルム、ジクロロメタンなど)、アミド類(N,N-ジメチルホルムアミドなど)、芳香族アミン類(ピリジンなど)、水などが例示でき、適宜混合しても良い。また、塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物(水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど)、炭酸水素塩(炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど)、炭酸塩(炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど)、酢酸塩(酢酸ナトリウムなど)、3級アミン類(トリメチルアミン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリンなど)、芳香族アミン類(ピリジン、ピコリン、N,N-ジメチルアニリンなど)などが挙げられる。塩基の使用量は、通常、基質1モルに対して、約1~100モル当量、好ましくは約1~5モル当量程度である。反応温度は、通常、約-80~200℃、好ましくは約0~100℃程度であり、反応時間は、通常、約0.5~48時間、好ましくは0.5~24時間程度である。
本工程は、化合物(IX)もしくはその塩をジアゾ化反応に付した後、臭化銅(I)を反応させることにより化合物(X)もしくはその塩へ変換する工程である。
ジアゾ化反応は、ジアゾ化試薬存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
ジアゾ化試薬としては、例えば、亜硝酸、亜硝酸塩(例:亜硝酸ナトリウム)もしくは亜硝酸エステル(例:亜硝酸ペンチル)などが用いられ、なかでも亜硝酸ペンチルが好適である。ジアゾ化試薬の使用量は、通常、基質1モルに対して、約1~100モル当量、好ましくは約1~5モル当量程度である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒とは、例えば、ニトリル類(アセトニトリルなど)、エーテル類(ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど)、アミド類(N,N-ジメチルホルムアミドなど)、水などが例示でき、適宜混合しても良い。反応促進のための酸を添加しても良い。
反応促進のための酸としては、例えば、鉱酸類(塩酸、臭化水素酸、硫酸など)、カルボン酸類(酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸など)、スルホン酸類(メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸など)、ルイス酸(塩化アルミニウム、塩化スズ、臭化亜鉛など)などが用いられ、必要に応じ2種類以上を混合しても良い。酸の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物(IX)1モルに対して約0.1モル当量以上であり、溶媒として用いることもできる。
臭化銅(I)の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物(IX)1モルに対して約1~10モル当量、好ましくは約1~5モル当量程度である。
本工程は、化合物(X)もしくはその塩と化合物(XI)もしくはその塩とのカップリング反応を行い、必要に応じて還元反応に付すことにより化合物(VIII)もしくはその塩を製造する工程である。
化合物(XI)の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物(X)1モルに対して約1~10モル当量、好ましくは約1~5モル当量程度である。
カップリング反応は、遷移金属触媒および塩基存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
用いられる遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒(酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムなど)、ニッケル触媒(塩化ニッケルなど)などが用いられ、必要に応じてリガンド(トリフェニルホスフィン、トリ-t-ブチルホスフィン、S-Phosなど)を添加したり、金属酸化物(酸化銅、酸化銀など)などを共触媒として用いたりしても良い。触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、通常、化合物(X)1モルに対して、約0.0001~1モル当量、好ましくは約0.01~0.5モル当量程度、リガンドの使用量は、通常、化合物(X)1モルに対して、約0.0001~4モル当量、好ましくは約0.01~2モル当量程度、共触媒の使用量は、化合物(X)1モルに対して、約0.0001~4モル当量、好ましくは約0.01~2モル当量程度である。
用いられる塩基としては、例えば、有機アミン類(トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、N-メチルモルホリン、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン、ピリジン、N,N-ジメチルアニリンなど)、アルカリ金属塩(炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど)、金属水素化物(水素化カリウム、水素化ナトリウムなど)、アルカリ金属アルコキシド(ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム-t-ブトキシド、カリウム-t-ブトキシドなど)、アルカリジシラジド(リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジドなど)などが挙げられる。なかでも、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウムなどのアルカリ金属塩、ナトリウム-t-ブトキシド、カリウム-t-ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンなどの有機アミン類などが好適である。塩基の使用量は、化合物(X)1モルに対して約0.1~10モル当量、好ましくは約1~5モル当量程度である。
用いられる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、炭化水素類(ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、ハロゲン化炭化水素類(クロロホルム、1,2-ジクロロエタンなど)、ニトリル類(アセトニトリルなど)、エーテル類(ジメトキエタン、テトラヒドロフラン)、アルコール類(メタノール、エタノールなど)、非プロトン性極性溶媒(ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミドなど)、水あるいはそれらの混合物が用いられる。反応温度は、通常、-10~200℃、好ましくは約0~150℃程度であり、反応時間は、通常、0.5~48時間、好ましくは0.5~24時間程度である。
「金属または金属塩による還元」において使用される金属または金属塩としては、例えば、アルカリ金属(リチウム、ナトリウム、カリウムなど)、アルカリ土類金属(マグネシウム、カルシウムなど)、その他金属(亜鉛、クロム、チタン、鉄、サマリウム、セレンなど)、金属塩(亜鉛-アマルガム、亜鉛-銅合金、アルミニウム-アマルガム、ハイドロサルファイトナトリウムなど)などが好ましい。金属または金属塩の使用量は、例えば、基質1モルに対して、1~50モル当量、好ましくは1~5モル当量程度である。
反応に用いられる溶媒としては、例えば、アルコール類(メタノール、エタノール、2-プロパノール、t-ブタノール、ベンジルアルコールなど)、アミン類(液体アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、エチレンジアミンなど)、エーテル類(ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、鉱酸類(塩酸、臭化水素酸、硫酸など)、カルボン酸類(酢酸など)、アミド類(ヘキサメチルホスホルアミド)、水などが例示でき、これらの溶媒は単独でまたは混合して使用できる。
反応温度は通常、約-80~150℃、好ましくは約-80~100℃程度であり、反応時間は、通常、5分間~48時間、好ましくは1~24時間程度である。
本工程は、化合物(VIII)もしくはその塩をローソン試薬(Lawesson’s reagent、2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3,2,4-ジチアジホスフェタン-2,4-ジスルフィド)と反応させることにより化合物(XII)もしくはその塩を製造する工程である。
ローソン試薬の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物(VIII)1モルに対して約1~10モル当量、好ましくは約1~5モル当量程度である。
本工程は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。溶媒としては、テトラヒドロフランが好ましく用いられる。反応温度は、通常、約0~100℃、反応時間は、通常、5分間~24時間である。
本工程は、化合物(XII)もしくはその塩と化合物(XIII)もしくはその塩とを反応させることにより化合物(Ia)もしくはその塩へ変換する工程である。
化合物(XIII)の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物(XII)1モルに対して約1~10モル当量、好ましくは約1~5モル当量程度である。
上記反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、アルコール類(メタノール、エタノール、プロパノール、2-プロパノール、ブタノール、イソブタノール、t-ブタノールなど)、炭化水素類(ベンゼン、トルエンなど)、エーテル類(ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど)、エステル類(酢酸エチルなど)、ハロゲン化炭化水素類(クロロホルム、ジクロロメタンなど)、アミド類(N,N-ジメチルホルムアミドなど)、芳香族アミン類(ピリジンなど)、水などが例示でき、適宜混合しても良い。なかでもエタノールが好ましく用いられる。
反応温度は、通常、約-80~200℃、好ましくは約0~100℃程度であり、反応時間は、通常、約0.5~48時間、好ましくは0.5~24時間程度である。
〔B法〕
本工程は、化合物(VII)もしくはその塩をN,O-ジメチルヒドロキシルアミンもしくはその塩と脱水縮合することにより化合物(XIV)もしくはその塩へ変換する工程である。本工程は、A法の工程5に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
本工程は、化合物(XIV)もしくはその塩を化合物(XV)もしくはその塩とカップリングすることにより化合物(XVI)もしくはその塩へ変換する工程である。
化合物(XV)もしくはその塩は、市販品を用いてもよく、あるいはそれ自体公知の方法(例えば、ジャーナル オブ ザ ケミカル ソサイエティー、パーキン トランザクション1:オーガニック アンド バイオ-オーガニック ケミストリー(1972-1999)(Journal of the Chemical Society,Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry(1972-1999))1981年、6巻、1754-1762頁)に準じて製造することもできる。
式(XV)によって表されるGrignard試薬は、市販品を用いてもよく、あるいはそれ自体公知の方法、例えば、社団法人 日本化学会編1991年刊「第4版 実験化学講座24、有機合成VI」などに記載されている方法、あるいはそれに準じる方法により調製することもできる。
化合物(XV)の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物(XIV)1モルに対して約1~10モル当量、好ましくは約1~5モル当量程度である。
本工程は、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、炭化水素類(ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、ハロゲン化炭化水素類(ジクロロメタン、クロロホルムなど)、エーテル類(ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど)あるいはそれらの混合物が用いられる。反応温度は、通常、約-80~50℃、好ましくは約-35~25℃程度であり、反応時間は、通常、5分間~48時間、好ましくは1~24時間程度である。
本工程は、化合物(XVI)もしくはその塩を三臭化トリメチルフェニルアンモニウムで処理することにより化合物(XVII)もしくはその塩へ変換する工程である。
三臭化トリメチルフェニルアンモニウムの使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物(XVI)1モルに対して約1~10モル当量、好ましくは約1~5モル当量程度である。
本工程は通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、アルコール類(メタノール、エタノール、プロパノール、2-プロパノール、ブタノール、イソブタノール、t-ブタノールなど)、炭化水素類(ベンゼン、トルエンなど)、エーテル類(ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど)、エステル類(酢酸エチルなど)、ハロゲン化炭化水素類(クロロホルム、ジクロロメタンなど)、アミド類(N,N-ジメチルホルムアミドなど)、芳香族アミン類(ピリジンなど)、水などが例示でき、適宜混合しても良い。なかでもテトラヒドロフランが好ましく用いられる。
反応温度は、通常、約-80~100℃、好ましくは約0~50℃程度であり、反応時間は、通常、約0.5~48時間、好ましくは0.5~24時間程度である。
本工程は、化合物(XVII)もしくはその塩と化合物(XVIII)もしくはその塩とを反応させることにより化合物(Ib)もしくはその塩へ変換する工程である。本工程は、A法の工程10に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
〔C法〕
(工程1)
本工程は、化合物(XXXVII)もしくはその塩をアミド化およびチオアミド化によって化合物(XIX)もしくはその塩へ変換する工程である。本工程は、A法の工程5およびA法の工程9において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
本工程は、化合物(XIX)もしくはその塩と化合物(XX)もしくはその塩とを反応させることにより化合物(XXI)もしくはその塩へ変換する工程である。本工程は、A法の工程10に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
本工程は、化合物(XXI)もしくはその塩と、塩基存在下、式:
R1-L(XXII)
[式中の各記号は上記と同意義を示す。]
で表される化合物もしくはその塩とを反応させることによって化合物(Ia)もしくはその塩を製造する工程、もしくは化合物(XXI)もしくはその塩と、光延試薬および有機リン試薬存在下、式:
R1-OH(XXIII)
[式中の各記号は上記と同意義を示す。]
で表される化合物もしくはその塩とを反応させることによって化合物(Ia)もしくはその塩を製造する工程である。本工程は、A法の工程2に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
〔D法〕
(工程1)
本工程は、化合物(V)もしくはその塩と化合物(XXIV)(2-(エトキシメチレン)-2-シアノ酢酸エステル)とを反応させることにより化合物(XXV)もしくはその塩へ変換する工程である。本工程はA法の工程6に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
本工程は、化合物(XXV)もしくはその塩をジアゾ化反応に付した後、臭化銅(I)を反応させることにより化合物(XXVI)もしくはその塩へ変換する工程である。本工程はA法の工程7に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
本工程は、化合物(XXVI)もしくはその塩を加水分解に付すことにより化合物(XXVII)もしくはその塩へ変換する工程である。本工程はA法の工程4に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
本工程は、化合物(XXVII)もしくはその塩とアンモニアもしくはその塩を脱水縮合させることにより化合物(XXVIII)もしくはその塩へ変換する工程である。本工程はA法の工程5に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
本工程は、化合物(XXVIII)もしくはその塩をローソン試薬と反応させることにより化合物(XXIX)もしくはその塩を製造する工程である。本工程はA法の工程9に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
本工程は、化合物(XXIX)もしくはその塩と化合物(XX)もしくはその塩とを反応させることにより化合物(XXXI)もしくはその塩へ変換する工程である。本工程はA法の工程10に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
本工程は、化合物(XXXI)もしくはその塩と化合物(XI)もしくはその塩とのカップリング反応を行い、必要に応じて還元反応に付すことにより化合物(Ia)もしくはその塩を製造する工程である。本工程はA法の工程8に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
〔E法〕
(工程1)
本工程は、化合物(XXXII)もしくはその塩をN-ブロモスクシンイミドで処理することにより化合物(XXXIII)もしくはその塩へ変換する工程である。
N-ブロモスクシンイミドの使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物(XXXII)1モルに対して約1~10モル当量、好ましくは約1~5モル当量程度である。
本工程は通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、アルコール類(メタノール、エタノール、プロパノール、2-プロパノール、ブタノール、イソブタノール、t-ブタノールなど)、炭化水素類(ベンゼン、トルエンなど)、エーテル類(ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど)、エステル類(酢酸エチルなど)、ハロゲン化炭化水素類(クロロホルム、ジクロロメタンなど)、アミド類(N,N-ジメチルホルムアミドなど)、芳香族アミン類(ピリジンなど)、鉱酸類(塩酸、硫酸、臭化水素酸など)、カルボン酸(酢酸など)、水などが例示でき、適宜混合しても良い。なかでもN,N-ジメチルホルムアミドが好ましく用いられる。
反応温度は、通常、約-80~100℃、好ましくは約0~50℃程度であり、反応時間は、通常、約0.5~48時間、好ましくは0.5~24時間程度である。
本工程は、化合物(XXXIII)もしくはその塩と化合物(XXXIV)もしくはその塩とのカップリング反応を行い、化合物(I)もしくはその塩を製造する工程である。
カップリング反応は、遷移金属触媒および塩基存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施でき、A法の工程8に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
本工程は、化合物(XXXIII)もしくはその塩をn-ブチルリチウムで処理した後、ホウ酸トリイソプロピルを作用させて化合物(XXXV)もしくはその塩へ変換する工程である。
n-ブチルリチウムの使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物(XXXIII)1モルに対して約1~10モル当量、好ましくは約1~5モル当量程度である。
ホウ酸トリイソプロピルの使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物(XXXIII)1モルに対して約1~10モル当量、好ましくは約1~5モル当量程度である。
本工程は通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、炭化水素類(ベンゼン、トルエンなど)、エーテル類(ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど)などが例示でき、適宜混合しても良い。なかでもテトラヒドロフランが好ましく用いられる。
反応温度は、通常、約-200~40℃、好ましくは約-80~0℃程度であり、反応時間は、通常、約0.5~48時間、好ましくは0.5~12時間程度である。
本工程は、化合物(XXXV)もしくはその塩と化合物(XXXVI)もしくはその塩とのカップリング反応を行い、化合物(I)もしくはその塩を製造する工程である。
カップリング反応は、遷移金属触媒および塩基存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施でき、A法の工程8に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
〔F法〕
(工程1)
本工程は、化合物(VIII)もしくはその塩をシアヌル酸クロリドで処理して化合物(XXXVII)もしくはその塩へ変換する工程である。
シアヌル酸クロリドの使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物(VIII)1モルに対して約1~10モル当量、好ましくは約1~5モル当量程度である。
本工程は通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、炭化水素類(ベンゼン、トルエンなど)、エーテル類(ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど)、アミド類(N,N-ジメチルホルムアミドなど)などが例示でき、適宜混合しても良い。なかでもN,N-ジメチルホルムアミドが好ましく用いられる。
反応温度は、通常、約-200~40℃、好ましくは約0~30℃程度であり、反応時間は、通常、約0.5~48時間、好ましくは0.5~12時間程度である。
本工程は、塩基存在下、化合物(XXXVII)もしくはその塩と化合物(XXXVIII)もしくはその塩とを反応させることにより化合物(XXXIX)もしくはその塩へ変換する工程である。
化合物(XXXVIII)の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物(XXXVII)1モルに対して約1~10モル当量、好ましくは約1~5モル当量程度である。
本工程で用いられる塩基としては、例えば、無機塩基(水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなど)あるいは有機塩基(トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジンなどの環状アミン類など)などが用いられ、なかでも水酸化ナトリウムが好適である。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物(XXXVII)1モルに対して約1~10モル当量であり、好ましくは約1~5モル当量程度である。
本工程は通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、水、アルコール類(メタノール、エタノールなど)、炭化水素類(ベンゼン、トルエンなど)、エーテル類(ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど)、アミド類(N,N-ジメチルホルムアミドなど)などが例示でき、適宜混合しても良い。なかでも水およびエタノールが好ましく用いられる。
反応温度は、通常、約0~200℃、好ましくは約0~100℃程度であり、反応時間は、通常、約0.5~48時間、好ましくは0.5~12時間程度である。
このような保護基としては、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.」(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著)に記載されているものが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、C1-6アルキル基(メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル基等)、フェニル基、トリチル基、シリル基等が挙げられ、これらの保護基は置換基を有していてもよい。これらの置換基としては、例えば、ハロゲン原子(フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子等)、ホルミル基、C1-6アルキル-カルボニル基(アセチル、プロピオニル、ブチルカルボニル基等)、ニトロ基等が挙げられ、置換基の数は1~3個程度である。
ヒドロキシル基の保護基としては、例えば、C1-6アルキル基(メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル基等)、フェニル基、C7-10アラルキル基(ベンジル基等)、ホルミル基、C1-6アルキル-カルボニル基(アセチル、プロピオニル基等)、アリールオキシカルボニル基(フェニルオキシカルボニル基等)、C7-10アラルキル-カルボニル基(ベンジルオキシカルボニル基等)、ピラニル基、フラニル基、シリル基等が挙げられ、これらの保護基は置換基を有していてもよい。これらの置換基としては、例えば、ハロゲン原子(フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子等)、C1-6アルキル基、フェニル基、C7-10アラルキル基、ニトロ基等が挙げられ、置換基の数は1~4個程度である。
化合物(I)が、互変異性体、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体などの異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も本発明の化合物に包含される。さらに、化合物(I)に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物(I)に包含される。
化合物(I)は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物(I)に包含される。
化合物(I)は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性(例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等)を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物(I)は、溶媒和物(例えば、水和物など)であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物(I)に包含される。
同位元素(例、2H、3H、11C、14C、18F、35S、125Iなど)などで標識または置換された化合物も、化合物(I)に包含される。
また、化合物(I)のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような生理的条件で化合物(I)に変化するものであってもよい。
例えば、本発明化合物を含有してなる本発明の医薬は、哺乳動物(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等)に対して、RORγt関連疾患、Th17細胞関連疾患ならびにIL-17AやIL-17F関連疾患、より具体的には、以下(1)~(4)に記載の疾患の予防または治療剤として用いることができる。
(1)炎症性疾患(例、関節リウマチ、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、成人呼吸困難症候群、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、炎症性骨疾患、炎症性肺疾患、炎症性腸疾患、セリアック病、肝炎、全身性炎症反応症候群(SIRS)、手術または外傷後の炎症、肺炎、腎炎、髄膜炎、膀胱炎、咽喉頭炎、胃粘膜損傷、脊椎炎、関節炎、皮膚炎、慢性肺炎、気管支炎、肺梗塞、珪肺症、肺サルコイドーシス等)、
(2)自己免疫性疾患(例、関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬、多発性硬化症(MS)、多発性筋炎、皮膚筋炎(DM)、結節性多発性動脈炎(PN)、混合性結合性組織症(MCTD)、シェーグレン症候群腎炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、深在性紅斑性狼瘡、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、I型およびII型糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎、クローン病、移植片対宿主疾患、アジソン病、異常免疫応答、関節炎、皮膚炎、放射線皮膚炎、網膜ぶどう膜炎(Bechet’s uveitis)、嚢胞性線維症等)、
(3)骨・関節変性疾患(例、関節リウマチ、骨粗鬆症、変形性関節症等)、
(4)腫瘍性疾患〔例、悪性腫瘍、血管新生緑内障、幼児性血管腫、多発性骨髄腫、急性骨髄芽球性白血病、慢性肉腫、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、転移黒色腫、カポジ肉腫、血管増殖、悪液質、乳癌の転移等、癌(例、大腸癌(例、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍など)、肺癌(例、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫など)、中皮腫、膵臓癌(例、膵管癌など)、胃癌(例、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌など)、乳癌(例、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌など)、卵巣癌(例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍など)、前立腺癌(例、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌など)、肝臓癌(例、原発性肝癌、肝外胆管癌など)、甲状腺癌(例、甲状腺髄様癌など)、腎臓癌(例、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌など)、子宮癌、脳腫瘍(例、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫など)、黒色腫(メラノーマ)、肉腫、膀胱癌、多発性骨髄腫を含む血液癌等、下垂体腺腫、神経膠腫、聴神経鞘腫、網膜肉腫、咽頭癌、喉頭癌、舌癌、胸腺腫、食道癌、十二指腸癌、結腸癌、直腸癌、肝細胞癌、膵内分泌腫瘍、胆管癌、胆嚢癌、陰茎癌、尿管癌、精巣腫瘍、外陰癌、子宮頚部癌、子宮体部癌、子宮肉腫、絨毛性疾患、膣癌、皮膚癌、菌状息肉症、基底細胞腫、軟部肉腫、悪性リンパ腫、ホジキン病、骨髄異形成症候群、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、成人T細胞白血病、慢性骨髄増殖性疾患、膵内分泌腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、原発不明癌)。
ここで、上記疾患の「予防」とは、例えば、当該疾患に関連する何らかの因子により、発症の危険性が高いと予想される当該疾患を発症していない患者あるいは発症しているが自覚症状のない患者に対し、本発明の化合物を含む医薬を投与すること、あるいは当該疾患治療後、当該疾患の再発が懸念される患者に対し、本発明の化合物を含む医薬を投与することを意味する。
本発明化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法(例、日本薬局方記載の方法等)に従って、本発明化合物を単独で、または本発明化合物と薬理学的に許容される担体とを混合した医薬組成物として使用することができる。本発明化合物を含有する医薬は、例えば錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む)、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤(ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む)、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤(例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤)、エアゾール剤、フィルム剤(例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム)、注射剤(例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤)、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤(例、肛門坐剤、膣坐剤)、ペレット、経鼻剤、経肺剤(吸入剤)、点眼剤等として、経口的または非経口的(例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位、病巣等)に安全に投与することができる。
本発明化合物の、本発明の医薬中の含有量は、医薬全体の約0.01重量%~約100重量%である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等により異なるが、例えば、炎症性腸疾患(IBD)の患者(体重約60kg)に対し、経口剤として、1日当たり、有効成分(化合物(I))として約0.1mg/kg体重~約30mg/kg体重、好ましくは約1mg/kg体重~20mg/kg体重を、1日1回~数回(例、4回)に分けて投与すればよい。
本発明の医薬の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、医薬素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、D-マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、L-ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D-マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤;例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α-トコフェロール等が挙げられる。
例えば、本発明化合物がRORγt阻害剤、Th17細胞阻害剤、IL-17A又はIL-17F阻害剤として用いられる場合、以下の薬物と併用することができる。
(1)非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)
(i)Classical NSAIDs
アルコフェナク、アセクロフェナク、スリンダク、トルメチン、エトドラク、フェノプロフェン、チアプロフェン酸、メクロフェナム酸、メロキシカム、テオキシカム、ロルノキシカム、ナブメトン、アセトアミノフェン、フェナセチン、エテンザミド、スルピリン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、ジクロフェナックナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェニン、ピロキシカム、エピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプロフェン、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタット、ウリナスタチン、コルヒチン、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、アロプリノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、塩酸モルヒネ、サリチル酸、アトロピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルファノール、オキシモルフォンまたはその塩等。
(ii)シクロオキシゲナーゼ抑制薬(COX-1選択的阻害薬、COX-2選択的阻害薬等)
サリチル酸誘導体(例、セレコキシブ、アスピリン)、エトリコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナック、インドメタシン、ロキソプロフェン等。
(iii)Nitric oxide遊離型 NSAIDs
(i)金製剤
Auranofin等。
(ii)ペニシラミン
D-ペニシラミン。
(iii)アミノサルチル酸製剤
スルファサラジン、メサラミン、オルサラジン、バルサラジド。
(iv)抗マラリア薬
クロロキン等。
(v)ピリミジン合成阻害薬
レフルノマイド等。
(vi)プログラフ
(I)タンパク質製剤
(i)TNF阻害薬
エタナーセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ ペゴール、ゴリムマブ、PASSTNF-α、可溶性TNF-α受容体、TNF-α結合蛋白、抗TNF-α抗体等。
(ii)インターロイキン-1阻害薬
アナキンラ(インターロイキン-1受容体拮抗薬)、可溶性インターロイキン-1受容体等。
(iii)インターロイキン-6阻害薬
トシリズマブ (抗インターロイキン-6受容体抗体)、抗インターロイキン-6抗体等。
(iv)インターロイキン-10薬
インターロイキン-10等。
(v)インターロイキン-12/23阻害薬
ウステキヌマブ、ブリアキヌマブ(抗インターロイキン-12/23抗体)等。
(II)非タンパク質製剤
(i)MAPK阻害薬
BMS-582949等。
(ii)遺伝子調節薬
NF-κ, NF-κB, IKK-1, IKK-2, AP-1等シグナル伝達に関係する分子の阻害薬等。
(iii)サイトカイン産生抑制薬
イグラチモド、テトミラスト等。
(iv)TNF-α変換酵素阻害薬
(v)インターロイキン-1β変換酵素阻害薬
VX-765等。
(vi)インターロイキン-6拮抗薬
HMPL-004等。
(vii)インターロイキン-8阻害薬
IL-8拮抗薬、CXCR1 & CXCR2拮抗薬、レパレキシン等。
(viii)ケモカイン拮抗薬
CCR9拮抗薬(CCX-282, CCX-025)、MCP-1拮抗薬等。
(ix)インターロイキン-2受容体拮抗薬
デニロイキン、ディフチトックス等。
(x)Therapeutic vaccines
TNF-αワクチン等。
(xi)遺伝子治療薬
インターロイキン-4、インターロイキン-10、可溶性インターロイキン-1受容体、可溶性TNF-α受容体等抗炎症作用を有する遺伝子の発現を亢進させることを目的とした遺伝子治療薬。
(xii)アンチセンス化合物
ISIS 104838等。
ナタリズマブ、ベドリズマブ、AJM300、TRK-170、E-6007等。
(5)免疫調節薬(免疫抑制薬)
メトトレキサート、シクロフォスファミド、MX-68、アチプリモド ディハイドロクロライド、BMS-188667、CKD-461、リメクソロン、シクロスポリン、タクロリムス、グスペリムス、アザチオプリン、抗リンパ血清、乾燥スルホ化免疫グロブリン、エリスロポイエチン、コロニー刺激因子、インターロイキン、インターフェロン等。
(6)ステロイド薬
デキサメサゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、ベタメサゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、エストリオール等。
(7)アンジオテンシン変換酵素阻害薬
エナラプリル、カプトプリル、ラミプリル、リシノプリル、シラザプリル、ペリンドプリル等。
カンデサルタン、シレキセチル、バルサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、エプロサルタン等。
(9)利尿薬
ヒドロクロロチアジド、スピロノラクトン、フロセミド、インダパミド、ベンドロフルアジド、シクロペンチアジド等。
(10)強心薬
ジゴキシン、ドブタミン等。
(11)β受容体拮抗薬
カルベジロール、メトプロロール、アテノロール等。
(12)Ca感受性増強薬
MCC-135等。
(13)Caチャネル拮抗薬
ニフェジピン、ジルチアゼム、ベラパミル等。
(14)抗血小板薬、抗凝固薬
ヘパリン、アスピリン、ワルファリン等。
(15)HMG-CoA還元酵素阻害薬
アトロバスタチン、シンバスタチン等。
(i)性ホルモンまたはその誘導体
黄体ホルモンまたはその誘導体(プロゲステロン、17α-ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ノルエチステロン、ノルエチステロンエナンタート、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、レボノルゲストレル、ノルゲストレル、二酢酸エチノジオール、デソゲストレル、ノルゲスチメート、ゲストデン、プロゲスチン、エトノゲストレル、ドロスピレノン、ジエノゲスト、トリメゲストン、ネストロン、酢酸クロマジノン、ミフェプリストン、酢酸ノメゲストロル、Org-30659、TX-525、EMM-310525)あるいは黄体ホルモンまたはその誘導体と卵胞ホルモンまたはその誘導体(エストラジオール、安息香酸エストラジオール、エストラジオールシピオネート、エストラジオールジプロピオナート、エストラジオールエナンタート、エストラジオールヘキサヒドロベンゾアート、エストラジオールフェニルプロピオナート、エストラジオールウンデカノアート、吉草酸エストラジオール、エストロン、エチニルエストラジオール、メストラノール)との合剤等。
(ii)抗卵胞ホルモン薬
オルメロキシフェン、ミフェプリストン、Org-33628等。
(iii)殺精子薬
ウシェルセル等。
(i)T細胞阻害薬
(ii)イノシン一リン酸脱水素酵素(IMPDH)阻害薬
マイコフェノレート モフェチル等。
(iii)接着分子阻害薬
ISIS 2302、セレクチン阻害薬、ELAM-1、VCAM-1、ICAM-1等。
(iv)サリドマイド
(v)カテプシン阻害薬
(vi)マトリックスメタロプロテアーゼ(MMPs)阻害薬
V-85546等。
(vii)グルコース-6-リン酸脱水素酵素阻害薬
(viii)Dihydroorotate脱水素酵素(DHODH)阻害薬
(ix)ホスホジエステラーゼIV(PDE IV)阻害薬
ロフルミラスト、CG-1088等。
(x)ホスホリパーゼA2阻害薬
(xi)iNOS阻害薬
VAS-203等。
(xii)Microtuble刺激薬
パクリタキセル等。
(xiii)Microtuble阻害薬
リューマコン等。
(xiv)MHCクラスII拮抗薬
(xv)Prostacyclin作働薬
イロプロスト等。
(xvi)CD4拮抗薬
ザノリムマブ等。
(xvii)CD23拮抗薬
(xviii)LTB4受容体拮抗薬
DW-1305等。
(xix)5-リポキシゲナーゼ阻害薬
ジリュートン等。
(xx)コリンエステラーゼ阻害薬
ガランタミン等。
(xxi)チロシンキナーゼ阻害薬
Tyk2阻害薬(WO2010142752)等。
(xxii)カレプシンB阻害薬
(xxiii)Adenosine deaminase阻害薬
ペントスタチン等。
(xxiv)骨形成刺激薬
(xxv)ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬
(xxvi)コラーゲン作働薬
(xxvii)Capsaicinクリーム
(xxviii)ヒアルロン酸誘導体
シンビスク(hylan G-F 20)、オルソビスク等。
(xxix)硫酸グルコサミン
(xxx)アミプリローゼ
(xxxi)CD-20阻害薬
リツキシマブ、イブリツモマブ、トシツモマブ、オファツマブ等。
(xxxii)BAFF阻害薬
ベリムマブ、タバルマブ、アタシセプト、A-623等。
(xxxiii)CD52阻害薬
アレムツズマブ等。
(i)サルファ剤
スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、スルファモノメトキシン、スルファメチゾール、サラゾスルファピリジン、スルファジアジン銀等。
(ii)キノリン系抗菌薬
ナリジクス酸、ピペミド酸三水和物、エノキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、フレロキサシン等。
(iii)抗結核薬
イソニアジド、エタンブトール(塩酸エタンブトール)、パラアミノサリチル酸(パラアミノサリチル酸カルシウム)、ピラジナミド、エチオナミド、プロチオナミド、リファンピシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸カナマイシン、サイクロセリン等。
(iv)抗酸菌薬
ジアフェニルスルホン、リファンピシリン等。
(v)抗ウイルス薬
イドクスウリジン、アシクロビル、ビタラビン、ガンシクロビル等。
ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、硫酸インジナビルエタノール付加物、リトナビル等。
(vii)抗スピロヘータ薬
(viii)抗生物質
塩酸テトラサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、ゲンタマイシン、ジベカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、トブラマイシン、アミカシン、フラジオマイシン、シソマイシン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、チカルシリン、セファロチン、セファピリン、セファロリジン、セファクロル、セファレキシン、セフロキサジン、セファドロキシル、セファマンドール、セフォトアム、セフロキシム、セフォチアム、セフォチアムヘキセチル、セフロキシムアキセチル、セフジニル、セフジトレンピボキシル、セフタジジム、セフピラミド、セフスロジン、セフメノキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフピロム、セファゾプラン、セフェピム、セフスロジン、セフメノキシム、セフメタゾール、セフミノクス、セフォキシチン、セフブペラゾン、ラタモキナセフ、フロモキセフ、セファゾリン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、モキサラクタム、チエナマイシン、スルファゼシン、アズスレオナムまたはそれらの塩、グリセオフルビン、ランカシジン類〔ジャーナル・オブ・アンチバイオティックス(J.Antibiotics),38,877-885(1985)〕、アゾール系化合物〔2-〔(1R,2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-メチル-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル〕-4-〔4-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)フェニル〕-3-(2H,4H)-1,2,4-トリアゾロン、フルコナゾール、イトラコナゾール等〕等。
(i)ポリエチレン系抗生物質(例、アムホテリシンB、ナイスタチン、トリコマイシン)
(ii)グリセオフルビン、ピロールニトリン等
(iii)シトシン代謝拮抗薬(例、フルシトシン)
(iv)イミダゾール誘導体(例、エコナゾール、クロトリマゾール、硝酸ミコナゾール、ビホナゾール、クロコナゾール)
(v)トリアゾール誘導体(例、フルコナゾール、イトラコナゾール)
(vi)チオカルバミン酸誘導体(例、トリナフトール)等。
(3)抗原虫薬
メトロニダゾール、チニダゾール、クエン酸ジエチルカルバマジン、塩酸キニーネ、硫酸キニーネ等。
塩酸エフェドリン、塩酸ノスカピン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸イソプロテレノール、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸ノスカピン、アロクラマイド、クロルフェジアノール、ピコペリダミン、クロペラスチン、プロトキロール、イソプロテレノール、サルブタモール、テレプタリン、オキシペテバノール、塩酸モルヒネ、臭化水素酸デキストロペトルファン、塩酸オキシコドン、リン酸ジモルファン、ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸ペントキシベリン、塩酸クロフェダノール、ベンゾナテート、グアイフェネシン、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール、アセチルシステイン、塩酸エチルシステイン、カルボシステイン等。
(5)鎮静薬
塩酸クロルプロマジン、硫酸アトロピン、フェノバルビタール、バルビタール、アモバルビタール、ペントバルビタール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ニトラゼパム、エスタゾラム、フルラザパム、ハロキサゾラム、トリアゾラム、フルニトラゼパム、ブロムワレリル尿素、抱水クロラール、トリクロホスナトリウム等。
(6-1)局所麻酔薬
塩酸コカイン、塩酸プロカイン、リドカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸メピバカイン、塩酸ブピバカイン、塩酸オキシブプロカイン、アミノ安息香酸エチル、オキセサゼイン等。
(6-2)全身麻酔薬
(i)吸入麻酔薬(例、エーテル、ハロタン、亜酸化窒素、インフルラン、エンフルラン)、
(ii)静脈麻酔薬(例、塩酸ケタミン、ドロペリドール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ペントバルビタール)等。
(7)抗潰瘍薬
塩酸ヒスチジン、ランソプラゾール、メトクロプラミド、ピレンゼピン、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ウロガストリン、オキセサゼイン、プログルミド、オメプラゾール、スクラルファート、スルピリド、セトラキサート、ゲファルナート、アルジオキサ、テプレノン、プロスタグランジン等。
(8)不整脈治療薬
(i)ナトリウムチャンネル遮断薬(例、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、リドカイン、メキシレチン、フェニトイン)、
(ii)β遮断薬(例、プロプラノロール、アルプレノロール、塩酸ブフェトロール、オクスプレノロール、アテノロール、アセブトロール、メトプロロール、ビソプロロール、ピンドロール、カルテオロール、塩酸アロチノロール)、
(iii)カリウムチャンネル遮断薬(例、アミオダロン)、
(iv)カルシウムチャンネル遮断薬(例、ベラパミル、ジルチアゼム)等。
ヘキサメトニウムブロミド、塩酸クロニジン、ヒドロクロロチアジド、トリクロルメチアジド、フロセミド、エタクリン酸、ブメタニド、メフルシド、アゾセミド、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム、トリアムテレン、アミロリド、アセタゾラミド、D-マンニトール、イソソルビド、アミノフィリン等。
(10)抗凝血薬
ヘパリンナトリウム、クエン酸ナトリウム、活性化プロテインC、組織因子経路阻害剤、アンチトロンビンIII、ダルテパリンナトリウム、ワルファリンカリウム、アルガトロバン、ガベキサート、クエン酸ナトリウム、オザグレルナトリウム、イコサペンタ酸エチル、ベラプロストナトリウム、アルプロスタジル、塩酸チクロピジン、ペントキシフィリン、ジピリダモール、チソキナーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ等。
(11)精神安定薬
ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、クロルジアゼポキシド、メダゼパム、オキサゾラム、クロキサゾラム、クロチアゼパム、ブロマゼパム、エチゾラム、フルジアゼパム、ヒドロキシジン等。
(12)抗精神病薬
塩酸クロルプロマジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸ペルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、マレイン酸プロクロルペラジン、マレイン酸レボメプロマジン、塩酸プロメタジン、ハロペリドール、ブロムペリドール、スピペロン、レセルピン、塩酸クロカプラミン、スルピリド、ゾテピン等。
6-O-(N-クロロアセチルカルバモイル)フマギロール、ブレオマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンD、マイトマイシンC、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカルチノスタチン、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、テトラヒドロフリル-5-フルオロウラシル、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、ベスタチン、アジメキソン、グリチルリチン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ブレオマイシン、硫酸ヘプロマイシン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、塩酸イリノテカン、シクロフォスファミド、メルファラン、ズスルファン、チオテパ、塩酸プロカルバジン、シスプラチン、アザチオプリン、メルカプトプリン、テガフール、カルモフール、シタラビン、メチルテストステロン、プロピオン酸テストステロン、エナント酸テストステロン、メピチオスタン、ホスフェストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸リュープロレリン、酢酸ブセレリン等。
(14)抗高脂血症薬
クロフィブラート、2-クロロ-3-〔4-(2-メチル-2-フェニルプロポキシ)フェニル〕プロピオン酸エチル〔ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレティン(Chem. Pharm. Bull),38,2792-2796(1990)〕、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコール、ベザフィブラート、クリノフィブラート、ニコモール、コレスチラミン、デキストラン硫酸ナトリウム等。
(15)筋弛緩薬
プリジノール、ツボクラリン、パンクロニウム、塩酸トルペリゾン、カルバミン酸クロルフェネシン、バクロフェン、クロルメザノン、メフェネシン、クロゾキサゾン、エペリゾン、チザニジン等。
(16)抗てんかん薬
フェニトイン、エトサクシミド、アセタゾラミド、クロルジアゼポキシド、トリペタジオン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、スルチアム、バルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム等。
イミプラミン、クロミプラミン、ノキシプチリン、フェネルジン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、塩酸ミアンセリン、塩酸マプロチリン、スルピリド、マレイン酸フルボキサミン、塩酸トラゾドン等。
(18)抗アレルギー薬
ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、トリペレナミン、メトジラミン、クレミゾール、ジフェニルピラリン、メトキシフェナミン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノクス、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、塩酸アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト等。
(19)強心薬
トランスバイオキソカンファー、テレフィロール、アミノフィリン、エチレフリン、ドパミン、ドブタミン、デノパミン、アミノフィリン、ベシナリン、アムリノン、ピモベンダン、ユビデカレノン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドC、G-ストロファンチン等。
(20)血管拡張薬
オキシフェドリン、ジルチアゼム、トラゾリン、ヘキソベンジン、バメタン、クロニジン、メチルドパ、グアナベンズ等。
(21)血管収縮薬
ドパミン、ドブタミンデノパミン等。
(22)降圧利尿薬
ヘキサメトニウムブロミド、ペントリニウム、メカミルアミン、エカラジン、クロニジン、ジルチアゼム、ニフェジピン等。
(23)糖尿病治療薬
トルブタミド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、グリベンクラミド、トラザミド、アカルボース、エパルレスタット、トログリタゾン、グルカゴン、グリミジン、グリプジド、フェンフォルミン、プフォルミン、メトフォルミン等。
レバロルファン、ナロルフィン、ナロキソンまたはその塩等。
(25)脂溶性ビタミン薬
(i)ビタミンA類:ビタミンA1、ビタミンA2およびパルミチン酸レチノール
(ii)ビタミンD類:ビタミンD1、D2、D3、D4およびD5
(iii)ビタミンE類:α-トコフェロール、β-トコフェロール、γ-トコフェロール、δ-トコフェロール、ニコチン酸dl-α-トコフェロール
(iv)ビタミンK類:ビタミンK1、K2、K3およびK4
(v)葉酸(ビタミンM)等。
(26)ビタミン誘導体
ビタミンの各種誘導体、例えば、5,6-トランス-コレカルシフェロール、2,5-ヒドロキシコレカルシフェロール、1-α-ヒドロキシコレカルシフェロール等のビタミンD3誘導体、5,6-トランス-エルゴカルシフェロール等のビタミンD2誘導体等。
(27)抗喘息薬
塩酸イソプレナリン、硫酸サルブタモール、塩酸プロカテロール、硫酸テルブタリン、塩酸トリメトキノール、塩酸ツロブテロール、硫酸オルシプレナリン、臭化水素酸フェノテロール、塩酸エフェドリン、臭化イプロトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、テオフィリン、アミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノン、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、プロピオン酸ベクロメタゾン等。
(28)頻尿・尿失禁治療薬
塩酸フラボキサート等。
(29)アトピー性皮膚炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウム等。
クロモグリク酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸アリメマジン、フマル酸クレマスチン、塩酸ホモクロルシクリジン、フェキソフェナジン、メキタジン等。
(31)昇圧薬
ドパミン、ドブタミン、デノパミン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドC、G-ストロファンチン等。
(32)その他
ヒドロキシカム、ダイアセリン、メゲストロール酢酸、ニセロゴリン、プロスタグランジン類等。
併用の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、(1)本発明化合物および併用薬物を同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、(2)本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、(3)本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、(4)本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、(5)本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、本発明化合物を投与した後の併用薬物の投与、またはその逆の順序での投与)等が挙げられる。
本発明の併用剤における本発明化合物および併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01~100重量%、好ましくは約0.1~50重量%、さらに好ましくは約0.5~20重量%程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約1~99.99重量%、好ましくは約10~90重量%程度である。
また、本発明化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
併用剤の投与量は本発明化合物の種類、投与ルート、症状、患者の年令等によっても異なるが、例えば、炎症性腸疾患(IBD)の患者(体重約60kg)に経口的に投与する場合、1日当たり体重1kgあたり化合物(I)として約0.1mg/kg体重~約30mg/kg体重、好ましくは約1mg/kg体重~20mg/kg体重を、1日1回~数回(例、4回)に分けて投与すればよい。
本発明の医薬が徐放性製剤である場合の投与量は、化合物(I)の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物(例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、サル、ヒト等の哺乳動物)、投与目的により種々異なるが、例えば、非経口投与により適用する場合には、1週間に約0.1から約100mgの化合物(I)が投与製剤から放出されるようにすればよい。
本発明の併用剤を投与するに際しては、本発明化合物と併用薬物とを同時期に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後1分~3日以内、好ましくは10分~1日以内、より好ましくは15分~1時間以内に本発明化合物を投与する方法が挙げられる。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、1分~1日以内、好ましくは10分~6時間以内、より好ましくは15分~1時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、TLC(Thin Layer Chromatography、薄層クロマトグラフィー)による観察下に行った。TLC観察においては、TLCプレートとしてメルク(Merck)社製の60F254を用い、展開溶媒として、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を用いた。また、検出にはUV検出器を採用した。カラムクロマトグラフィー用のシリカゲルとしては、メルク社製のシリカゲル60(70-230メッシュ)を用いた。室温とあるのは通常約10℃から35℃の温度を意味する。さらに、抽出液の乾燥には硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムを用いた。
LC:液体クロマトグラフィー
MS:質量分析スペクトル
API:大気圧イオン化法
M:化合物の分子量
NMR:核磁気共鳴スペクトル
Hz:ヘルツ
J:カップリング定数
m:マルチプレット
q:クワルテット
t:トリプレット
d:ダブレット
s:シングレット
br:ブロード
dt:ダブルトリプレット
ddd:ダブルダブルダブレット
brs:ブロードシングレット
tBu:tert-ブチル基
Boc:tert-ブチルオキシカルボニル基
N:規定濃度
THF:テトラヒドロフラン
HOBt:1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-オール 水和物
WSC:N1-((エチルイミノ)メチレン)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン 塩酸塩
DMF:ジメチルホルムアミド
DIEA、DEIA:ジイソプロピルエチルアミン
HATU:2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩
TFA:トリフルオロ酢酸
TEA:トリエチルアミン
DMAP:ジメチルアミノピリジン
mCPBA:m-クロロ過安息香酸
(Boc)2O:炭酸ジ-t-ブチル
DIAD:アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DMFDMA:ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール
機器:ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム:CombiPrep ODS-A S-5μm、50×20mm(YMC)
溶媒:A液;0.1%トリフルオロ酢酸含有水、B液;0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジェントサイクル:0.00分(A液/B液=95/5)、1.00分(A液/B液=95/5)、5.20分(A液/B液=5/95)、6.40分(A液/B液=5/95)、6.50分(A液/B液=95/5)、6.60分(A液/B液=95/5)
流速:25mL/min、検出法:UV220nm
1-({2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}アセチル)ピペリジン-4-オン
(工程1)
3-(4-フルオロフェニル)-3-オキソプロパン酸エチル(19.8 g,94.20 mmol),DMFDMA(13.76 mL,103.61 mmol)のトルエン(150 mL)溶液を100℃で14時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残渣をエタノール(150 mL)に溶解し、tert-ブチルヒドラジン 塩酸塩(11.74 g,94.20 mmol)およびTEA(14.44 mL,103.61 mmol)を加えた。反応混合物を80℃で3時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、溶液を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル(18.67 g,64.3 mmol,68.3%)を白色粉末として得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.97(3H,t,J=7.16Hz),1.37,(9H,s),3.94(2H,q,J=7.03Hz),7.23-7.33(2H,m),7.37-7.45(2H,m),7.90(1H,s)
工程1で得られた化合物(18.67 g,64.31 mmol)および1N水酸化ナトリウム水溶液(70.0 mL,70 mmol)のエタノール(180 mL)溶液を70℃で14時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残渣に水および1N塩酸を加え、析出物をろ取することにより1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(16.87 g,64.3 mmol,100%)を白色粉末として得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.36(9H,s),7.21-7.31(2H,m),7.35-7.45(2H,m),7.85(1H,s)
工程1で得られた化合物(16.87 g,64.32 mmol),WSC(16.03 g,83.62 mmol),HOBt(11.30 g,83.62 mmol),TEA(11.65 mL,83.62 mmol),塩化アンモニウム(4.47 g,83.62 mmol)のDMF(200 mL)溶液を室温で2日間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;5→85%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(14.72 g,56.3 mmol,88%)を白色粉末として得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.34(9H,s),6.80(1H,brs),6.84(1H,brs),7.18-7.31(2H,m),7.33-7.42(2H,m),7.89(1H,s)
工程3で得られた化合物(4.00 g,15.31 mmol),ローソン試薬(6.19 g,15.31 mmol)のTHF(50 mL)溶液を50℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;2→65%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボチオアミド(2.75 g,9.91 mmol,65%)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.42(9H,s),5.99(1H,brs),6.91(1H,brs),7.19-7.32(2H,m),7.35-7.50(2H,m),8.27(1H,s)
工程4で得られた化合物(2.90 g,10.46 mmol),4-クロロアセト酢酸エチル(1.554 mL,11.50 mmol)のエタノール(30 mL)溶液を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化させることにより2-(2-(1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)酢酸エチル(3.96 g,10.22 mmol,98%)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.29(3H,t,J=7.18Hz),1.48(9H,s),4.21(2H,q,J=7.18Hz),4.26(2H,s),7.15(1H,s),7.28-7.39(4H,m),9.17(1H,s)
工程5で得られた化合物(3.96 g,10.22 mmol)および1N水酸化ナトリウム水溶液(15.33 mL,15.33 mmol)のエタノール(50 mL)溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物に1N水酸化ナトリウム水溶液(5.0 mL,5.0 mmol)をさらに加え、室温で30分撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣に水を加えた。1N塩酸を加え、析出物をろ取し、酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化させることにより2-(2-(1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)酢酸(2.52 g,7.01 mmol,69%)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.49(9H,s),3.75(2H,s),6.77(1H,s),7.19-7.28(2H,m),7.32-7.41(2H,m),8.01(1H,s)
工程6で得られた化合物(60 mg,0.17 mmol),HATU(76 mg,0.20 mmol),DIEA(0.035 mL,0.20 mmol),ピペリジン-4-オン一塩酸塩一水和物(30.8 mg,0.20 mmol)のDMF(1.5 mL)溶液を室温で4時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;5→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより標題化合物(44 mg,0.100 mmol,60%)を白色粉末として得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.48(9H,s),2.37-2.47(4H,m),3.83-3.93(4H,m),3.97(2H,t,J=6.23Hz),6.86(1H,s),7.16-7.25(2H,m),7.31-7.39(2H,m),8.00(1H,s)
MS(API):441(M+H)
4-({2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}アセチル)モルホリン
2-(2-(1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)酢酸およびモルホリンを用い、実施例1の工程7に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):429(M+H)
1-({2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}アセチル)ピペリジン-4-オール
2-(2-(1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)酢酸およびピペリジン-4-オールを用い、実施例1の工程7に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):443(M+H)
2-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアセトアミド
2-(2-(1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)酢酸および2-メトキシ-N-メチルエタンアミンを用い、実施例1の工程7に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):431(M+H)
2-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アセトアミド
2-(2-(1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)酢酸および2,2,2-トリフルオロエタンアミンを用い、実施例1の工程7に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):441(M+H)
1-({2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}アセチル)-4-メチルピペラジン
2-(2-(1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)酢酸および1-メチルピペラジンを用い、実施例1の工程7に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):442(M+H)
1-({2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}アセチル)アゼチジン-3-オール
2-(2-(1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)酢酸およびアゼチジン-3-オール一塩酸塩を用い、実施例1の工程7に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):415(M+H)
2-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N,N-ジメチルアセトアミド
2-(2-(1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)酢酸および塩化ジメチルアンモニウムを用い、実施例1の工程7に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):387(M+H)
2-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アセトアミド
2-(2-(1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)酢酸および1-アミノ-2-メチル-プロパン-2-オールを用い、実施例1の工程7に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):431(M+H)
2-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(2-メトキシエチル)アセトアミド
2-(2-(1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)酢酸および2-メトキシエチルアミンを用い、実施例1の工程7に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):417(M+H)
4-({2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}アセチル)チオモルホリン
2-(2-(1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)酢酸およびチオモルホリンを用い、実施例1の工程7に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):445(M+H)
4-({2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}アセチル)チオモルホリン 1,1-二酸化物
4-({2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}アセチル)チオモルホリン(100 mg,0.22 mmol)のTHF(2 mL)、MeOH(2 mL)および水(2 mL)混合溶液にオキソン(290 mg,0.47 mmol)を0℃で加え、0℃で3時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより標題化合物(82 mg,0.172 mmol,76%)を白色粉末として得た。
MS(API):477(M+H)
1-({2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}アセチル)ピペリジン-4-カルボン酸エチル
2-(2-(1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)酢酸およびエチル イソニペコチン酸を用い、実施例1の工程7に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):499(M+H)
2-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
2-(2-(1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)酢酸(60 mg,0.17 mmol),HATU(76 mg,0.20 mmol),DEIA(0.035 mL,0.20 mmol),(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン(0.023 mL,0.20 mmol)のDMF(1 mL)溶液を室温で1日間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;20→100%酢酸エチル/ヘキサン⇒0→5%メタノール/酢酸エチル)によって精製することにより標題化合物(44 mg,0.100 mmol,60%)を白色粉末として得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.19-1.37(2H,m),1.49(9H,s),1.53-1.63(2H,m),1.65-1.81(2H,m),3.14(2H,t,J=6.44Hz),3.34(2H,td,J=11.74,1.89Hz),3.63(2H,s),3.94(2H,dd,J=11.17,3.60Hz),6.73(1H,s),7.17-7.25(2H,m),7.33-7.41(2H,m),8.03(1H,s)
MS(API):457(M+H)
2-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(2-シアノエチル)アセトアミド
2-(2-(1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)酢酸および3-アミノプロピオニトリルを用い、実施例1の工程7に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):412(M+H)
1-({2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}アセチル)ピペリジン-4-カルボン酸
2-(2-(1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)酢酸(95 mg,0.19 mmol)および1N水酸化ナトリウム水溶液(0.286 mL,0.29 mmol)のエタノール(2 mL)およびTHF(2 mL)混合溶液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣に水および1N塩酸を加えた。酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより標題化合物(74 mg,0.157 mmol,83%)を白色粉末として得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.48(9H,s),1.56-1.75(2H,m),1.86-2.02(2H,m),2.50-2.64(1H,m),2.82-2.94(1H,m),3.12-3.26(1H,m),3.72-3.84(1H,m),3.87-3.97(1H,m),3.99-4.10(1H,m),4.30-4.44(1H,m),6.81(1H,s),7.14-7.25(2H,m),7.31-7.42(2H,m),8.06(1H,s)
4-(2-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}エチル)チオモルホリン
水素化アルミニウムリチウム(4.93 mg,0.13 mmol)のTHF(3 mL)溶液に2-(2-(1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)酢酸(68 mg,0.15 mmol)を室温で加え、80℃で2時間撹拌した。反応混合物に1N水酸化ナトリウム水溶液(2滴)を加え、室温で1時間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;3→50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより標題化合物(8
mg,0.019 mmol,12.15%)を淡黄色油状物として得た。
MS(API):431(M+H)
2-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-メチル-N-(ピリジン-4-イルメチル)アセトアミド
2-(2-(1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)酢酸(60 mg,0.17 mmol),HATU(76 mg,0.20 mmol),DIEA(0.035 mL,0.20 mmol),N-メチル-1-(ピリジン-4-イル)メタンアミン(20.39 mg,0.17 mmol)のDMF(1 mL)溶液を室温で2時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;5→80%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより標題化合物(50 mg,0.108 mmol,65%)を白色粉末として得た。
MS(API):464(M+H)
2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
(工程1)
実施例1の工程4で得られた化合物(710 mg,2.56 mmol),ブロモピルビン酸エチル(0.322 mL,2.56 mmol)のエタノール(15 mL)溶液を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;3→50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより2-(1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル(50 mg,0.108 mmol,64.6%)を白色粉末として得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.39(3H,t,J=7.16Hz),1.48(9H,s),4.39(2H,q,J=6.91Hz),7.17-7.25(2H,m),7.31-7.41(2H,m),7.80(1H,s),8.22(1H,s)
工程1で得られた化合物(0.57 g,1.53 mmol)および1N水酸化ナトリウム水溶液(2.289 ml,2.29 mmol)のエタノール(5 mL)およびTHF(5 mL)混合溶液を60℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣に1N塩酸を加えた。析出物をろ取することにより2-(1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボン酸(0.50 g,1.448 mmol,95%)を白色粉末として得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.43(9H,s),7.38-7.48(2H,m),7.52-7.62(2H,m),7.90-8.14(2H,m)
工程2で得られた化合物(60 mg,0.17 mmol),HATU(79 mg,0.21 mmol),DIEA(0.036 mL,0.21 mmol),(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン(0.024 mL,0.21 mmol)のDMF(1.5mL)溶液を室温で14時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより標題化合物(50 mg,0.113 mmol,65.0%)を白色粉末として得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.25-1.46(2H,m),1.46-1.52(9H,m),1.60-1.69(2H,m),1.75-1.93(1H,m),3.31(2H,t,J=6.61Hz),3.39(2H,td,J=11.80,2.08Hz),3.99(2H,dd,J=11.14,3.21Hz),7.18-7.26(3H,m),7.32-7.42(2H,m),7.75(1H,s),8.02(1H,s)
2-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)アセトアミド
2-(2-(1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)酢酸および2-モルホリノエタンアミンを用い、実施例1の工程7に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):472(M+H)
2-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(3-モルホリン-4-イルプロピル)アセトアミド
2-(2-(1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)酢酸および3-モルホリノプロパン-1-アミンを用い、実施例1の工程7に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):486(M+H)
2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
2-(1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボン酸および2-モルホリノエタンアミンを用い、実施例1の工程7に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):458(M+H)
2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
2-(1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボン酸および2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンアミンを用い、実施例1の工程7に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):457(M+H)
2-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]アセトアミド
2-(2-(1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)酢酸および2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンアミンを用い、実施例1の工程7に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):471(M+H)
2-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(4-シアノベンジル)アセトアミド
2-(2-(1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)酢酸およびp-(アミノメチル)ベンゾニトリル塩酸塩を用い、実施例1の工程7に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):474(M+H)
2-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセトアミド
2-(2-(1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)酢酸および4-アミノテトラヒドロピランを用い、実施例1の工程7に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):443(M+H)
4-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボチオアミドおよび4-(2-ブロモアセチル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルを用い、実施例19の工程1に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):485(M+H)
4-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}ピペリジン一塩酸塩
4-(2-(1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)ピペリジン-1-カルボン酸(338 mg,0.70 mmol)の酢酸エチル(1 mL)溶液に4N塩化水素/酢酸エチル(1 mL,4.00 mmol)を加え、室温で14時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルで洗浄することにより標題化合物(294 mg,0.698 mmol,100%)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.48(9H,s),2.11-2.32(2H,m),2.33-2.55(2H,m),2.93-3.25(2H,m),3.47-3.66(2H,m),3.66-3.83(1H,m),7.00(1H,brs),7.30-7.48(4H,m),9.16(1H,s),9.70(2H,brs)
4-(4-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}ピペリジン-1-イル)-2-メチル-4-オキソブタン-2-オール
4-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}ピペリジン一塩酸塩および3-ヒドロキシ-3-メチル酪酸を用い、実施例1の工程7に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):485(M+H)
4-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-1-[4,4,4-トリフルオロ-3-(トリフルオロメチル)ブタノイル]ピペリジン
4-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}ピペリジン一塩酸塩および4,4,4-トリフルオロ-3-(トリフルオロメチル)酪酸を用い、実施例1の工程7に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.48(9H,s),1.55-1.71(2H,m),1.96-2.20(2H,m),2.74(2H,d,J=5.3Hz),2.77-2.88(1H,m),2.92-3.04(1H,m),3.12-3.30(1H,m),3.80-3.95(1H,m),4.06-4.29(1H,m),4.55-4.70(1H,m),6.55(1H,d,J=0.8Hz),7.14-7.23(2H,m),7.32-7.40(2H,m),8.04(1H,s)
4-[(4-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]ベンゾニトリル
4-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}ピペリジン一塩酸塩および4-シアノ安息香酸を用い、実施例1の工程7に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):514(M+H)
2-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-5-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
(工程1)
1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボチオアミドおよび3-ブロモ-4-オキソブタン酸メチルを用い、実施例19の工程1に記載する方法と同様にして反応および精製することにより2-(2-(1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-5-イル)酢酸エチルを得た。
MS(API):388(M+H)
工程1で得られた化合物を用い、実施例1の工程2に記載する方法と同様にして反応および精製することにより2-(2-(1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-5-イル)酢酸を得た。
MS(API):360(M+H)
工程2で得られた化合物および(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミンを用い、実施例1の工程7に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):457(M+H)
2-{4-[1-tert-ブチル-5-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-2-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
(工程1)
3-(4-メトキシフェニル)-3-オキソプロパン酸エチル(3 g,13.5 mmol)および1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(2.152 mL,16.20 mmol)のトルエン(10 mL)溶液を90℃で14時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、エタノール(15 mL)を加え濃縮した。残渣にtert-ブチルヒドラジン一塩酸塩(1.85 g,14.85 mmol)およびTEA(2.07 mL,14.85 mmol)を加え、80℃で20時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、酢酸エチルを加えた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;3→60%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより1-tert-ブチル-5-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル(2.86 g,9.46 mmol,70.1%)を淡黄色粉末として得た。
MS(API):303(M+H)
工程1で得られた化合物(2.86g,9.46 mmol)のTHF(15 mL)およびエタノール(15 mL)混合溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(14.19 mL,14.19 mmol)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、1N塩酸を加えた。析出物をろ取することにより1-tert-ブチル-5-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(2.59 g,9.44 mmol,100%)を白色粉末として得た。
MS(API):275(M+H)
工程2で得られた化合物(300 mg,1.09 mmol),N,O-ジメチルヒドロキシルアミン一塩酸塩(160 mg,1.64 mmol),HOBt(222 mg,1.64 mmol),WSC(314 mg,1.64 mmol),TEA(0.228 mL,1.64 mmol)のDMF(5 mL)溶液を室温で3日間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより、粗生成物1-tert-ブチル-N-メトキシ-5-(4-メトキシフェニル)-N-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(320 mg,1.008 mmol,92%)を淡黄色粉末として得た。
MS(API):318(M+H)
工程3で得られた化合物(320 mg,1.01 mmol)のTHF(5 mL)溶液に3 mol/Lメチルマグネシウムクロリドを加え、室温で14時間撹拌した。反応混合物に1N塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより、1-(1-tert-ブチル-5-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)エタノン(260 mg,0.955 mmol,95%)を白色粉末として得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.45(9H,s),1.96(3H,s),3.88(3H,s),6.94-7.01(2H,m),7.21-7.25(2H,m),7.96(1H,s)
工程4で得られた化合物(260 mg,0.95 mmol)のTHF(5 mL)溶液に三臭化トリメチルフェニルアンモニウム(359 mg,0.95 mmol)のTHF(5 mL)溶液を0℃で滴下した。反応混合物を0℃で14時間撹拌した後、析出物をろ別した。ろ液を減圧下に濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;2→45%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより2-ブロモ-1-(1-tert-ブチル-5-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)エタノン(107 mg,0.305 mmol,31.9%)を白色粉末として得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.45(9H,s),3.77(2H,s),3.88(3H,s),6.94-7.02(2H,m,J=1.1Hz),7.22-7.30(2H,m),8.01(1H,s)
工程5で得られた化合物(107mg,0.30 mmol)および3-アミノ-3-チオキソプロパン酸メチル(48.7 mg,0.37 mmol)のEtOH(3 mL)溶液を90℃で14時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;5→80%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより粗生成物2-(4-(1-tert-ブチル-5-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-2-イル)酢酸エチルを無色油状物として得た。これ以上精製することなく、次の工程に用いた。
MS(API):400(M+H)
工程6で得られた化合物(53 mg,0.13 mmol)および1N水酸化ナトリウム水溶液(0.199 mL,0.199 mmol)のエタノール(2 mL)およびTHF(2 mL)混合溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、1N塩酸および酢酸エチルを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより、2-(4-(1-tert-ブチル-5-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-2-イル)酢酸(49mg,0.132 mmol,99%)を白色粉末として得た。
MS(API):372(M+H)
工程7で得られた化合物(54 mg,0.15 mmol),HATU(66.3 mg,0.17 mmol),DIEA(0.030 mL,0.17 mmol),(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン(0.020 mL,0.17 mmol)のDMF(2 mL)溶液を室温で3日間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;80→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより標題化合物(12 mg,0.026 mmol,18%)を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.25-1.40(2H,m),1.49(9H,s),1.55-1.64(2H,m),1.68-1.84(1H,m),3.18(2H,t,J=6.4Hz),3.36(2H,td,J=11.6,2.1Hz),3.88(2H,s),3.90(3H,s),3.92-3.99(2H,m),5.92(1H,s),6.98-7.06(2H,m),7.24-7.30(2H,m),7.69(1H,brs),7.94(1H,s)
2-{2-[5-(4-フルオロフェニル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
(工程1)
3-(4-フルオロフェニル)-3-オキソプロパン酸エチル(1.50 g,7.14 mmol)およびDMFDMA(1.15 mL,8.56 mmol)のトルエン(23 mL)溶液を15時間還流加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をエタノール(23 mL)に溶解させた。エタノール溶液にフェニルヒドラジン(0.779 mL,7.85 mmol)を室温で加え、3時間還流加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;2%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより5-(4-フルオロフェニル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル(1.90 g,86%)を黄色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.25(3H,t,J=7.2Hz),4.23(2H,q,J=7.2Hz),7.01-7.05(2H,m),7.18-7.21(2H,m),7.26-7.33(5H,m),8.18(1H,s)
工程1で得られた化合物(1.00 g,3.22 mmol)のエタノール(5.0mL)溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液(4.70 mL、9.40 mmol)を室温で加え、3時間還流加熱した。反応混合物を室温にまで冷却した後、2N塩酸をpH6になるまで加えた。析出物を酢酸エチルでろ取することにより5-(4-フルオロフェニル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(852 mg,94%)を白色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.17-7.23(4H,m),7.32-7.38(5H,m),8.14(1H,s)(*カルボキシル基の水素は観測されなかった)
工程2で得られた化合物(852 mg,3.02 mmol)のDMF(10 mL)溶液にWSC(868 mg,4.53 mmol),HOBt(693 mg,4.53 mmol),TEA(916 mg,9.06 mmol)および塩化アンモニウム(484 mg,9.06 mmol)を室温で加えた。反応混合物を100℃で1時間加熱し、室温にまで冷却した後、酢酸エチルに注いだ。溶液を飽和食塩水および水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより5-(4-フルオロフェニル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(820 mg,97%)を黄色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.03-7.08(2H,m),7.19-7.21(2H,m),7.28-7.30(2H,m),7.31-7.35(3H,m),8.13(1H,s)(*NH2基の水素は観測されなかった)
工程3で得られた化合物(820 mg,2.92 mmol),ローソン試薬(943 mg,2.33 mmol)のTHF(10 mL)溶液を1時間還流加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより5-(4-フルオロフェニル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボチオアミド(678 mg,78%)を黄色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.06-7.10(2H,m),7.19-7.21(2H,m),7.27-7.31(2H,m),7.33-7.35(3H,m),8.10(1H,s)(*NH2基の水素は観測されなかった)
工程4で得られた化合物(520 mg,1.74 mmol),4-クロロアセト酢酸エチル(314 mg,1.91 mmol)のエタノール(5.0 mL)溶液を12時間還流加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;33%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより{2-[5-(4-フルオロフェニル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}酢酸エチル(220 mg,32%)を黄色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.29(3H,t,J=7.2Hz),3.82(2H,s),4.20(2H,q,J=7.2Hz),7.00(1H,s),7.07-7.23(2H,m),7.23-7.28(3H,m),7.32-7.40(4H,m),8.26(1H,s)
工程5で得られた化合物(220 mg,0.540 mmol)および1N水酸化ナトリウム水溶液(1.08 mmol,1.08 mL)のエタノール(5.0 mL)溶液を1時間還流加熱した。反応混合物を室温にまで冷却した後、濃塩酸をpH6になるまで加えた。混合物を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;33%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより{2-[5-(4-フルオロフェニル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}酢酸(140 mg,68%)を黄色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ3.79(2H,s),7.14-7.19(3H,m),7.24-7.30(2H,m),7.34-7.39(5H,m),8.27(1H,s)(*CO2H基の水素は観測されなかった)
工程6で得られた化合物(140 mg,0.369 mmol),WSC(106 mg,0.553 mmol)、HOBt(85.0 mg,0.553 mmol),TEA(112 mg,1.11 mmol),(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン(51.0 mg,0.443 mmol)のDMF(10 mL)溶液を100℃で1時間撹拌した。反応溶液を冷却した後、水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;20%メタノール/酢酸エチル)によって精製することにより標題化合物(70.0 mg,41%)を黄色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ1.19-1.29(2H,m),1.58-1.62(2H,m),1.71-1.75(1H,m),3.09(2H,d,J=6.8Hz),3.35(2H,dt,J=12Hz,2Hz),3.658(2H,s),3.88-3.91(2H,m),7.11-7.17(3H,m),7.26-7.29(2H,s),7.33-7.38(5H,m),8.22(1H,s)(*NH基の水素は観測されなかった)
2-{2-[5-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
(工程1)
3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル(15.0 g,64.0 mmol)のTHF溶液に水素化ナトリウム(55wt% パラフィンオイル,3.35 g,77.0 mmol)を室温で加え、続いてヨウ化メチル(8.01 mL,128 mmol)を室温で加えた。室温で15分間撹拌した後、反応混合物を氷水に注いだ。酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;33%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより5-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルおよび3-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルの混合物(1:1(mol/mol)、14.2 g,90%)を茶色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.20(1.5H,t,J=7.2Hz),1.29(1.5H,t,J=7.2Hz),3.73(1.5H,s),3.95(1.5H,s),4.16(1H,q,J=7.2Hz),4.24(1H,q,J=7.2Hz),7.07-7.12(1H,m),7.16-7.21(1H,m),7.35-7.39(1H,m),7.75-7.78(1H,m),7.95(0.5H,s),7.99(0.5H,s)
工程1で得られた化合物(14.2 g,57.4 mmol)のエタノール(50 mL)溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液(63.2 mL,126 mmol)を室温で加え、1時間還流加熱した。反応混合物を室温にまで冷却した後、2N塩酸をpH6になるまで加えた。析出物を酢酸エチルでろ取することにより5-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸および3-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸の混合物(3:2.2(mol/mol),13.0 g,100%)を白色粉末として得た。
異性体1の1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ3.73(3H,s),7.16-7.21(2H,m),7.35-7.39(2H,m),8.04(1H,s)(*カルボキシル基の水素は観測されなかった)
異性体2の1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ3.96(3H,s),7.07-7.11(2H,m),7.74-7.78(2H,m),8.01(1H,s)(*カルボキシル基の水素は観測されなかった)
工程2で得られた化合物(822 mg,3.73 mmol)のDMF(9 mL)溶液にWSC(859 mg,4.48 mmol),HOBt(686 mg,4.48 mmol),TEA(0.624 mL,4.48 mmol)および塩化アンモニウム(240 mg,4.48 mmol)を室温で加え14時間撹拌した後、水および酢酸エチルに注いだ。有機層を飽和食塩水および水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより5-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドおよび3-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドの混合物(3:2.7(mol/mol),446 mg,55%)を白色粉末として得た。
異性体1の1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ3.70(3H,s),5.28(2H,brs),7.22-7.29(2H,m),7.41-7.45(2H,m),8.00(1H,s)
異性体2の1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ3.95(3H,s),5.47(2H,brs),7.12-7.19(2H,m),7.57-7.63(2H,m),7.97(1H,s)
工程3で得られた化合物(446 mg,2.04 mmol),ローソン試薬(658 mg,1.63 mmol)のTHF(8.5 mL)溶液を60℃で1時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;20→50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより5-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボチオアミドおよび3-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボチオアミドの混合物(3:2(mol/mol),319 mg,67%)を黄色粉末として得た。
異性体1の1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ3.66(3H,s),6.33(1H,brs),7.00(1H,brs),7.26-7.31(2H,m),7.42-7.46(2H,m),8.26(1H,s)(*NH基とCSNH2基の水素は観測されなかった)
異性体2の1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ3.93(3H,s),6.71(1H,brs),7.15-7.20(2H,m),7.55-7.59(2H,m),8.23(1H,s)(*NH基とCSNH2基の水素は観測されなかった)
工程3で得られた化合物(319 mg,1.36 mmol)および4-クロロアセト酢酸エチル(0.202 mL,1.49 mmol)のEtOH(3.8 mL)溶液を2時間還流加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、酢酸エチルを添加した。析出物をろ取することにより、{2-[5-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}酢酸エチル(245 mg,52%)を白色粉末として得た。ろ液を減圧下に濃縮した後、酢酸エチルおよびヘキサンを添加した。析出物をろ取することにより、{2-[3-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}酢酸エチル(115 mg,25%)を黄色粉末として得た。
{2-[5-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}酢酸エチルの1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.30(3H,t,J=7.2Hz),3.75(3H,s),4.22(2H,q,J=7.2Hz),4.26(2H,s),7.22(1H,s),7.33-7.41(4H,m),9.17(1H,s)
{2-[3-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}酢酸エチルの1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.31(3H,t,J=7.2Hz),4.04(3H,s),4.21(2H,s),4.24(2H,q,J=7.2Hz),7.20-7.25(3H,m),7.45-7.49(2H,m),9.48(1H,s)
{2-[5-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}酢酸エチル(245 mg,0.709 mmol)および6N水酸化ナトリウム水溶液(0.355 mL,2.13 mmol)のエタノール(2.8 mL)溶液を2時間還流加熱した。エタノールを留去した後、2N塩酸をpH2になるまで加えた。析出物をろ取することにより{2-[5-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}酢酸(235 mg,100%)を黄色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.67(5H,s),7.18(1H,s),7.41-7.45(2H,m),7.57-7.60(2H,m),7.96(1H,s),12.42(1H,brs)
工程5で得られた化合物(225 mg,0.709 mmol),WSC(204 mg,1.06 mmol)、HOBt(163 mg,1.06 mmol),TEA(0.198 mL,1.42 mmol),(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン(98.0 mg,0.851 mmol)のDMF(2.8 mL)溶液を100℃で1時間撹拌した。反応溶液を冷却した後、水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;1→10%メタノール/酢酸エチル)によって精製することにより標題化合物(192 mg,65%)を黄色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.21-1.31(2H,m),1.51-1.55(2H,m),1.63-1.73(1H,m),3.11(2H,t,J=6.4Hz),3.33(2H,td,J=12.0,2.0Hz),3.64(2H,s),3.74(3H,s),3.94(2H,dd,J=11.2,3.2Hz),6.82(1H,s),7.10(1H,brs),7.23-7.28(2H,m),7.39-7.43(2H,m),8.02(1H,s)
2-{2-[5-(4-フルオロフェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
(工程1)
5-(4-フルオロフェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(400mg,1.39 mmol),塩化チオニル(0.506 mL,6.94 mmol)のトルエン(6 mL)溶液を100℃で2.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をTHF(4 mL)に溶解した。溶液に25%アンモニア水(3 mL)を加え、室温で14時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出物をろ取することにより5-(4-フルオロフェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(350 mg,1.219 mmol,88%)を白色粉末として得た。
MS(API):288(M+H)
工程1で得られた化合物を用い、実施例1の工程4に記載する方法と同様にして反応および精製することにより5-(4-フルオロフェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-カルボチオアミドを得た。
MS(API):304(M+H)
工程2で得られた化合物を用い、実施例1の工程5に記載する方法と同様にして反応および精製することにより2-(2-(5-(4-フルオロフェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)酢酸エチルを得た。
MS(API):414(M+H)
工程3で得られた化合物を用い、実施例1の工程6に記載する方法と同様にして反応および精製することにより2-(2-(5-(4-フルオロフェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)酢酸を得た。
MS(API):386(M+H)
工程4で得られた化合物を用い、実施例14に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):483(M+H)
2-{2-[1-(ジフルオロメチル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
(工程1)
3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル(4.50 g,19.2 mmol)のDMF(96 mL)溶液に炭酸セシウム(7.51 g,77.0 mmol)を室温で加え、反応溶液にジクロロフルオロメタンガスを室温で2時間吹き込んだ。さらに室温で2時間撹拌した後、反応溶液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;5%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより、1-(ジフルオロメチル)-3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルおよび1-(ジフルオロメチル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルの混合物(3.10 g,57%,1:1.5 mol/mol)を淡黄色油状物として得た。
1-(ジフルオロメチル)-3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル;1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.32(3H,t,J=7.2Hz),4.29(2H,q,J=7.0Hz),7.09-7.15(2H,m),7.21(1H,t,J=60.4Hz),7.77-7.81(2H,m),8.41(1H,s).
工程1で得られた混合物(2.88 g,10.1 mmol)のエタノール(8.4 mL)溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液(11.2 mL,22.3 mmol)を室温で加え、1時間還流加熱した。室温まで冷却後、2N塩酸をpH6になるまで加えた。析出物をろ取し、析出物を酢酸エチルで洗浄することによって1-(ジフルオロメチル)-3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸および1-(ジフルオロメチル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸の混合物(2.57 g,99%,1.18:1 mol/mol)を淡緑色粉末として得た。
1-(ジフルオロメチル)-3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.24-7.30(2H,m),7.81-7.86(2H,m),7.87(1H,t,J=58.4Hz),8.79(1H,s)(*カルボキシル基の水素は観測されなかった)
工程2で得られた混合物(2.57 g,10.0 mmol)のDMF(25 mL)溶液にWSC(2.31 g,12.0 mmol)、HOBt(1.84 g,12.0 mmol)、TEA(3.05 g,30.1 mmol)および塩化アンモニウム(1.61 g,30.1 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;30→50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより、1-(ジフルオロメチル)-3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドおよび1-(ジフルオロメチル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドの混合物(1.16 g,45%,1:1.03 mol/mol)を淡黄色油状物として得た。
工程3で得られた混合物(1.15 g,4.51 mmol)のTHF(18.8 mL)溶液にローソン試薬(1.46 g,3.61 mmol)を室温で加え、60℃で3時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;7%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより、1-(ジフルオロメチル)-3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボチオアミドおよび1-(ジフルオロメチル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボチオアミドの混合物(0.840 g,68%,1:1.92 mol/mol)を淡緑色粉末として得た。
工程4で得られた混合物(0.840 g,3.10 mmol)のエタノール(8.7 mL)溶液に4-クロロ-3-オキソブタン酸エチル(0.560 g,3.41 mmol)を室温で加え、3時間還流加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;10%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより、(2-[1-(ジフルオロメチル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル)酢酸エチル(0.380 g,49%)を白色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.30(3H,t,J=7.2Hz),4.20-4.26(4H,m),7.18(1H,t,J=58.0Hz),7.31-7.36(3H,m),7.44-7.48(2H,m),9.27(1H,s)
工程5で得られた化合物(0.380 g,1.00 mmol)のエタノール(4.0 mL)溶液に6N水酸化ナトリウム水溶液(0.500 mL,2.99 mmol)を室温で加え、30分間還流加熱した。室温まで冷却後、濃塩酸をpH6になるまで加えた。反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより(2-[1-(ジフルオロメチル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル)酢酸(0.320 g,91%)を黄色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ3.83(2H,s),7.08(1H,t,J=58.4Hz),6.98(1H,s),7.23-7.28(2H,m),7.43-7.47(2H,m),8.22(1H,s),10.38(1H,brs)
工程6で得られた化合物(320 mg,0.910 mmol)のDMF(3.6 mL)溶液にWSC(260 mg,1.34 mmol)、HOBt(208 mg,1.36 mmol)、TEA(180 mg,1.81 mmol)および(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン(125 mg,1.09 mmol)を室温で加え、30分間還流加熱した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;17%メタノール/酢酸エチル)によって精製することにより、標題化合物(150 mg,37%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.22-1.33(2H,m),1.53-1.57(2H,m),1.67-1.76(1H,m),3.14(2H,t,J=6.8Hz),3.34(2H,td,J=12.2,3.4Hz),3.67(2H,s),3.95(2H,dd,J=10.8,3.6Hz),6.84-7.00(1H,m),6.92(1H,s),7.09(1H,J=58.4Hz),7.23-7.29(2H,m),7.45-7.50(2H,m),8.20(1H,s)
2-{2-[5-(4-フルオロフェニル)-1-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
(工程1)
1-(1-アセトキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸を用い、実施例36の工程1に記載する方法と同様にして反応および精製することにより酢酸 2-(4-カルバモイル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロピルを得た。
MS(API):320(M+H)
工程1で得られた化合物(95 mg,0.30 mmol)のメタノール(3 mL)溶液に6N水酸化ナトリウム水溶液(0.05mL)を加え、60℃で1時間撹拌した。反応混合物に水および6M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより5-(4-フルオロフェニル)-1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(60 mg,0.216 mmol,73%)を白色粉末として得た。
MS(API):278(M+H)
工程2で得られた化合物を用い、実施例1の工程4に記載する方法と同様にして反応および精製することにより5-(4-フルオロフェニル)-1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボチオアミドを得た。
工程3で得られた化合物を用い、実施例1の工程5に記載する方法と同様にして反応および精製することにより2-(2-(5-(4-フルオロフェニル)-1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)酢酸エチルを得た。
MS(API):404(M+H)
工程4で得られた化合物を用い、実施例1の工程6に記載する方法と同様にして反応および精製することにより2-(2-(5-(4-フルオロフェニル)-1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)酢酸を得た。
MS(API):376(M+H)
工程5で得られた化合物を用い、実施例14に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):473(M+H)
2-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
(工程1)
tert-ブチルヒドラジン一塩酸塩(13.9 g,111.55 mmol),酢酸ナトリウム(11.44 g,139.43 mmol),2-(エトキシメチレン)-2-シアノ酢酸エチル(19 g,112.31 mmol)のエタノール(130 mL)溶液を20時間還流加熱した。エタノールを減圧下に留去した後、残渣に酢酸エチルを加えた。溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;2→35%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより5-アミノ-1-tert-ブチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル(24 g,111.55 mmol,102%)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.33(3H,t,J=7.16Hz),1.63(9H,s),4.26(2H,q,J=7.03Hz),5.25(2H,br.s.),7.57(1H,s)
亜硝酸ペンチル(16.64 g,142.00 mmol)および臭化銅(II)(5.32 mL,113.60 mmol)のアセトニトリル(100 mL)溶液に工程1で得られた化合物(20 g,94.67 mmol)のアセトニトリル(50 mL)溶液を滴下し、室温で4時間撹拌した後、6N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;2→30%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより5-ブロモ-1-tert-ブチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル(23.5 g,85 mmol,90%)を褐色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.35(3H,t,J=7.19Hz),1.77(9H,s),4.31(2H,q,J=7.19Hz),7.87(1H,s)
工程2で得られた化合物(13.5 g,49.07 mmol)および1N水酸化ナトリウム水溶液(65 mL,65.00 mmol)のエタノール(70 mL)およびTHF(70 mL)混合溶液を60℃で2.5時間撹拌した。有機溶媒を減圧下に留去した後、水および1N塩酸(70 mL)を加えた。析出物をろ取し、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄することにより5-ブロモ-1-tert-ブチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(10.29 g,41.6 mmol,85%)を白色粉末として得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.76-1.81(9H,m),7.95(1H,s)
工程3で得られた化合物(10.29 g,41.64 mmol),WSC(9.58 g,49.97 mmol),HOBt(6.75 g,49.97 mmol),TEA(6.97 ml,49.97 mmol),塩化アンモニウム(2.67 g,49.97 mmol)のDMF(100 mL)溶液を室温で14時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に水および酢酸エチルを加えた。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより5-ブロモ-1-tert-ブチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(6.18 g,25.1 mmol,60%)を白色粉末として得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.77(9H,s),7.91(1H,s)
工程4で得られた化合物(3.59 g,14.59 mmol),ローソン試薬(5.31 g,13.13 mmol)のTHF(60 mL)溶液を60℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;2→50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより5-ブロモ-1-tert-ブチル-1H-ピラゾール-4-カルボチオアミド(2.8 g,10.68 mmol,73%)を淡黄色粉末として得た。
MS(API):262(M+H)
工程5で得られた化合物(2.80 g,10.68 mmol),4-クロロアセト酢酸エチル(1.588 mL,11.75 mmol)のエタノール(30 mL)溶液を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;3→50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより2-(2-(5-ブロモ-1-tert-ブチル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)酢酸エチル(2.55 g,6.85 mmol,64%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.29(3H,t,J=7.19Hz),1.78(9H,s),3.88(2H,s),4.21(2H,q,J=7.07Hz),7.17(1H,s),8.00(1H,s)
工程6で得られた化合物(2.55 g,6.85 mmol)および1N水酸化ナトリウム水溶液(10.27 mL,10.27 mmol)のエタノール(10 mL)およびTHF(10mL)混合溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣に水を加えた。1N塩酸を加え、析出物をろ取し、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄することにより2-(2-(5-ブロモ-1-tert-ブチル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)酢酸(2.23 g,6.48 mmol,95%)を白色粉末として得た。
MS(API):344(M+H)
工程7で得られた化合物(1.8 g,5.23 mmol),HATU(2.386 g,6.27 mmol),DIEA(1.093 mL,6.27 mmol),(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン(0.723 g,6.27 mmol)のDMF(1 mL)溶液を室温で2時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;50%酢酸エチル/ヘキサン→5%メタノール/酢酸エチル)によって精製することにより2-(2-(5-ブロモ-1-tert-ブチル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド(2.31 g,5.23 mmol,100%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.16-1.38(2H,m),1.44-1.62(2H,m),1.65-1.77(1H,m),1.80(9H,s),3.17(2H,t,J=6.61Hz),3.33(2H,td,J=11.80,2.08Hz),3.75(2H,s),3.93(2H,dd,J=10.95,3.40Hz),7.05(1H,s),7.33(1H,br.s.),7.95(1H,s)
工程8で得られた化合物(100 mg,0.23 mmol),4-メトキシフェニルボロン酸(51.6 mg,0.34 mmol),三リン酸カリウム(96 mg,0.45 mmol),S-Phos(6.51 mg,0.02 mmol),酢酸パラジウム(II)(1.8 mg,8.02 μmol)のトルエン(1.5 mL)溶液を、アルゴン雰囲気下、90℃で18時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;50%酢酸エチル/ヘキサン→5%メタノール/酢酸エチル)によって精製することにより標題化合物(55 mg,0.117 mmol,52%)を白色粉末として得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.21-1.37(2H,m),1.49(9H,s),1.54-1.61(2H,m)1.66-1.79(1H,m),3.14(2H,t,J=6.44Hz)3.34(2H,td,J=11.74,1.89Hz),3.63(2H,s),3.89-3.99(5H,m),6.70(1H,s),7.04(2H,m,J=8.33Hz),7.27-7.37(3H,m),8.03(1H,s)
MS(API):469(M+H)
1-tert-ブチル-5-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(1.5 g,5.47 mmol),塩化チオニル(3 mL,41.13 mmol)のトルエン(6 mL)溶液を100℃で2.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をTHF(5 mL)に溶解した。溶液に25%アンモニア水(4 mL)を加え、室温で14時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出物をろ取することにより1-tert-ブチル-5-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(1.45 mg,5.30 mmol,97%)を白色粉末として得た。
MS(API):274(M+H)
工程10で得られた化合物(1.45 g,5.30 mmol)およびローソン試薬(2.146 g,5.30 mmol)のTHF(25 mL)溶液を60℃で20分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;2→60%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより1-tert-ブチル-5-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボチオアミド(0.81 g,2.80 mmol,53%)を淡黄色粉末として得た。
MS(API):290(M+H)
工程11で得られた化合物(700 mg,2.42 mmol),4-クロロアセト酢酸エチル(0.392 mL,2.90 mmol)のエタノール(5 mL)溶液を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をジエチルエーテルおよびヘキサンから結晶化させることにより2-(2-(1-tert-ブチル-5-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)酢酸エチル(920 mg,2.33 mmol,95%)を淡黄色粉末として得た。
MS(API):400(M+H)
工程12で得られた化合物(920 mg,2.30 mmol)および1N水酸化ナトリウム水溶液(3.45 mL,3.45 mmol)のエタノール(10 mL)およびTHF(10mL)混合溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣に水を加えた。1N塩酸を加え、析出物をろ取することにより2-(2-(1-tert-ブチル-5-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)酢酸(780 mg,2.10 mmol,91%)を白色粉末として得た。
MS(API):372(M+H)
工程13で得られた化合物(780 mg,2.10 mmol),HATU(958 mg,2.52 mmol),DIEA(0.439 mL,2.52 mmol),(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン(290 mg,2.52 mmol)のDMF(10 mL)溶液を室温で14時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより標題化合物(918 mg,1.959 mmol,93%)を白色粉末として得た。
MS(API):469(M+H)
2-(2-{1-tert-ブチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
2-(2-(5-ブロモ-1-tert-ブチル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミドおよび4-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸を用い、実施例30の工程9に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):507(M+H)
2-[2-(1-tert-ブチル-5-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
2-(2-(5-ブロモ-1-tert-ブチル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド(105 mg,0.24 mmol),フェニルボロン酸(43.5 mg,0.36 mmol),三リン酸カリウム(101 mg,0.48 mmol),S-Phos(6.84 mg,0.02 mmol)および酢酸パラジウム(II)(1.8 mg,8.02 μmol)のトルエン(1.5 mL)溶液をアルゴン雰囲気下、90℃で24時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;50%酢酸エチル/ヘキサン→5%メタノール/酢酸エチル)によって精製することにより標題化合物(38 mg,0.087 mmol,36%)を白色粉末として得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.19-1.37(2H,m),1.49(9H,s),1.52-1.61(2H,m),1.65-1.81(1H,m),3.14(2H,t,J=6.40Hz),3.34(2H,td,J=11.77,2.07Hz),3.62(2H,s),3.88-4.00(2H,m),6.69(1H,s),7.34-7.42(2H,m),7.47-7.58(3H,m),8.04(1H,s)
2-[2-(1-tert-ブチル-5-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
(工程1)
3-オキソ-3-(ピリジン-2-イル)プロパン酸エチルを用い、実施例1の工程1に記載する方法と同様にして反応および精製することにより1-tert-ブチル-5-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルを得た。
MS(API):274(M+H)
工程1で得られた化合物を用い、実施例1の工程2に記載する方法と同様にして反応および精製することにより1-tert-ブチル-5-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸を得た。
MS(API):246(M+H)
工程2で得られた化合物を用い、実施例1の工程3に記載する方法と同様にして反応および精製することにより1-tert-ブチル-5-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドを得た。
MS(API):245(M+H)
工程3で得られた化合物を用い、実施例1の工程4に記載する方法と同様にして反応および精製することにより1-tert-ブチル-5-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボチオアミドを得た。
MS(API):261(M+H)
工程4で得られた化合物を用い、実施例1の工程5に記載する方法と同様にして反応および精製することにより2-(2-(1-tert-ブチル-5-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)酢酸エチルを得た。
MS(API):371(M+H)
工程5で得られた化合物を用い、実施例1の工程6に記載する方法と同様にして反応および精製することにより2-(2-(1-tert-ブチル-5-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)酢酸を得た。
MS(API):343(M+H)
工程6で得られた化合物および(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミンを用い、実施例1の工程7に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):440(M+H)
2-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
2-(2-(5-ブロモ-1-tert-ブチル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド(102 mg,0.23 mmol),4-シアノフェニルボロン酸(50.9 mg,0.35 mmol),三リン酸カリウム(98 mg,0.46 mmol),S-Phos(7.59 mg,0.02 mmol)および酢酸パラジウム(II)(2.075 mg,9.24 μmol)のトルエン(1.5 mL)溶液をアルゴン雰囲気下、90℃で20時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;50%酢酸エチル/ヘキサン→5%メタノール/酢酸エチル)によって精製することにより標題化合物(60 mg,0.129 mmol,56.0%)を白色粉末として得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.20-1.37(2H,m),1.48(9H,s),1.52-1.60(2H,m),1.65-1.79(1H,m),3.10-3.18(2H,m),3.34(2H,t,J=11.9Hz),3.62(2H,s),3.87-3.99(2H,m),6.76(1H,s),7.05(1H,s),7.55(2H,d,J=8.7Hz),7.82(2H,d,J=8.3Hz),8.03(1H,s).
2-[2-(1-tert-ブチル-5-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
(工程1)
3-オキソ-3-(ピリジン-4-イル)プロパン酸エチルを用い、実施例1の工程1に記載する方法と同様にして反応および精製することにより1-tert-ブチル-5-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルを得た。
MS(API):274(M+H)
工程1で得られた化合物を用い、実施例1の工程2に記載する方法と同様にして反応および精製することにより1-tert-ブチル-5-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸を得た。
MS(API):246(M+H)
工程2で得られた化合物を用い、実施例1の工程3に記載する方法と同様にして反応および精製することにより1-tert-ブチル-5-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドを得た。
MS(API):245(M+H)
工程3で得られた化合物を用い、実施例1の工程4に記載する方法と同様にして反応および精製することにより1-tert-ブチル-5-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボチオアミドを得た。
MS(API):261(M+H)
工程4で得られた化合物を用い、実施例1の工程5に記載する方法と同様にして反応および精製することにより2-(2-(1-tert-ブチル-5-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)酢酸エチルを得た。
MS(API):371(M+H)
工程5で得られた化合物を用い、実施例1の工程6に記載する方法と同様にして反応および精製することにより2-(2-(1-tert-ブチル-5-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)酢酸を得た。
MS(API):343(M+H)
工程6で得られた化合物および(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミンを用い、実施例1の工程7に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):440(M+H)
2-[2-(1-tert-ブチル-5-ピリジン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
(工程1)
3-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)プロパン酸エチルを用い、実施例1の工程1に記載する方法と同様にして反応および精製することにより1-tert-ブチル-5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルを得た。
MS(API):274(M+H)
工程1で得られた化合物を用い、実施例1の工程2に記載する方法と同様にして反応および精製することにより1-tert-ブチル-5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸を得た。
工程2で得られた化合物を用い、実施例1の工程3に記載する方法と同様にして反応および精製することにより1-tert-ブチル-5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドを得た。
MS(API):245(M+H)
工程3で得られた化合物を用い、実施例1の工程4に記載する方法と同様にして反応および精製することにより1-tert-ブチル-5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボチオアミドを得た。
MS(API):261(M+H)
工程4で得られた化合物を用い、実施例1の工程5に記載する方法と同様にして反応および精製することにより2-(2-(1-tert-ブチル-5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)酢酸エチルを得た。
工程5で得られた化合物を用い、実施例1の工程6に記載する方法と同様にして反応および精製することにより2-(2-(1-tert-ブチル-5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)酢酸を得た。
MS(API):343(M+H)
工程6で得られた化合物および(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミンを用い、実施例1の工程7に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):440(M+H)
2-[2-(1-tert-ブチル-5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
2-(2-(5-ブロモ-1-tert-ブチル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミドおよびシクロプロピルボロン酸を用い、実施例30の工程9に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):403(M+H)
2-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
(工程1)
1-tert-ブチル-5-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸を用い、実施例1の工程3に記載する方法と同様にして反応および精製することにより1-tert-ブチル-5-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドを得た。
MS(API):276(M+H)
工程1で得られた化合物を用い、実施例1の工程4に記載する方法と同様にして反応および精製することにより1-tert-ブチル-5-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボチオアミドを得た。
MS(API):292(M+H)
工程2で得られた化合物を用い、実施例1の工程5に記載する方法と同様にして反応および精製することにより2-(2-(1-tert-ブチル-5-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)酢酸エチルを得た。
MS(API):402(M+H)
工程3で得られた化合物を用い、実施例1の工程6に記載する方法と同様にして反応および精製することにより2-(2-(1-tert-ブチル-5-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)酢酸を得た。
MS(API):374(M+H)
工程4で得られた化合物および(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミンを用い、実施例1の工程7に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):471(M+H)
2-(2-{1-tert-ブチル-5-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
(工程1)
5-ブロモ-1-tert-ブチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(100mg,0.41 mmol),trans-2-(4-メトキシフェニル)ビニルボロン酸(108 mg,0.61 mmol),S-phos(3.34 mg,8.13μmol),酢酸パラジウム(II)(0.912 mg4.06 μmol)および三リン酸カリウム(173 mg,0.81 mmol)のTHF(2 mL)溶液をアルゴン雰囲気下、40℃で14時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;3→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより(E)-1-tert-ブチル-5-(4-メトキシスチリル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(20 mg,0.067 mmol,16.4%)を白色粉末として得た。
MS(API):300(M+H)
工程1で得られた化合物(80 mg,0.27 mmol)、10%パラジウム炭素(28.4 mg,0.27 mmol)のTHF(15 mL)およびエタノール(15 mL)混合溶液を1気圧の水素雰囲気下、室温で6時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下に濃縮することにより、1-tert-ブチル-5-(4-メトキシフェネチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(80mg,0.265 mmol,99%)を白色粉末として得た。
MS(API):302(M+H)
工程2で得られた化合物を用い、実施例1の工程4に記載する方法と同様にして反応および精製することにより1-tert-ブチル-5-(4-メトキシフェネチル)-1H-ピラゾール-4-カルボチオアミドを得た。
MS(API):318(M+H)
工程3で得られた化合物を用い、実施例1の工程5に記載する方法と同様にして反応および精製することにより2-(2-(1-tert-ブチル-5-(4-メトキシフェネチル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)酢酸エチルを得た。
MS(API):428(M+H)
工程4で得られた化合物を用い、実施例1の工程6に記載する方法と同様にして反応および精製することにより2-(2-(1-tert-ブチル-5-(4-メトキシフェネチル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)酢酸を得た。
MS(API):400(M+H)
工程5で得られた化合物および(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミンを用い、実施例1の工程7に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):497(M+H)
2-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-5-メチル-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
(工程1)
1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボチオアミドおよび4-ブロモ-3-オキソペンタン酸メチルを用い、実施例1の工程5に記載する方法と同様にして反応および精製することにより2-(2-(1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-メチルチアゾール-4-イル)酢酸エチルを得た。
MS(API):402(M+H)
工程1で得られた化合物を用い、実施例1の工程6に記載する方法と同様にして反応および精製することにより2-(2-(1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-メチルチアゾール-4-イル)酢酸を得た。
MS(API):374(M+H)
工程2で得られた化合物および(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミンを用い、実施例1の工程7に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):471(M+H)
2-{2-[5-(4-フルオロフェニル)-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
(工程1)
5-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸を用い、実施例38の工程1に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):248(M+H)
工程1で得られた化合物を用い、実施例1の工程4に記載する方法と同様にして反応および精製することにより5-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボチオアミドを得た。
MS(API):264(M+H)
工程2で得られた化合物を用い、実施例1の工程5に記載する方法と同様にして反応および精製することにより2-(2-(5-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)酢酸エチルを得た。
MS(API):374(M+H)
工程3で得られた化合物を用い、実施例1の工程6に記載する方法と同様にして反応および精製することにより2-(2-(5-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)酢酸を得た。
MS(API):346(M+H)
工程4で得られた化合物および(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミンを用い、実施例1の工程7に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):443(M+H)
2-{2-[1-シクロヘキシル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
(工程1)
1-シクロヘキシル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(300 mg,1.04 mmol)および塩化チオニル(0.379 mL,5.20 mmol)のトルエン(3 mL)溶液を90℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をTHF(3 mL)に溶解させた。28%アンモニア水(2 mL,22.87 mmol)をTHF溶液に加えた後、室温で14時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ後、析出物をろ取することにより1-シクロヘキシル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(284 mg,0.988 mmol,95%)を白色粉末として得た。
MS(API):288(M+H)
工程1で得られた化合物(284 mg,0.99 mmol),ローソン試薬(360 mg,0.89 mmol)のTHF(4 mL)溶液を60℃で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;5→95%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより1-シクロヘキシル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボチオアミド(236 mg,0.778 mmol,79%)を白色粉末として得た。
MS(API):304(M+H)
工程2で得られた化合物(236 mg,0.78 mmol),4-クロロアセト酢酸エチル(0.126 mL,0.93 mmol)のエタノール(4 mL)溶液を90℃で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をヘキサンから結晶化させることにより2-(2-(1-シクロヘキシル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)酢酸エチル(269 mg,0.651mmol,84%)を白色粉末として得た。
MS(API):414(M+H)
工程3で得られた化合物(269 mg,0.65 mmol)および1N水酸化ナトリウム水溶液(0.976 mL,0.98 mmol)のエタノール(4 mL)およびTHF(4 mL)混合溶液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣に水を加えた。1N塩酸を加え、析出物をろ取し、ジエチルエーテルおよびヘキサンから結晶化させることにより2-(2-(1-シクロヘキシル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)酢酸(226 mg,0.586 mmol,90%)を白色粉末として得た。
MS(API):386(M+H)
工程4で得られた化合物(50 mg,0.13 mmol),HATU(74.0 mg,0.19 mmol),DIEA(0.034 ml,0.19 mmol),(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン(0.022 ml,0.19 mmol)のDMF(2 mL)溶液を室温で2日間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化させることにより標題化合物(45 mg,0.093 mmol,71.9%)を白色粉末として得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.16-1.35(5H,m),1.49-1.60(2H,m),1.62-1.75(2H,m),1.80-1.91(4H,m),1.93-2.10(2H,m),3.11(2H,t,J=6.4Hz),3.33(2H,td,J=11.7,1.9Hz),3.63(2H,s),3.72-3.86(1H,m),3.93(2H,dd,J=11.5,3.6Hz),6.78(1H,s),7.13(1H,brs),7.20-7.30(2H,m),7.33-7.41(2H,m),8.04(1H,s).
MS(API):483(M+H)
2-{2-[1-メチル-5-(2-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
(工程1)
1-メチル-5-(o-トリル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸を用い、実施例51の工程1および実施例1の工程4に記載する方法と同様にして反応および精製することにより1-メチル-5-(o-トリル)-1H-ピラゾール-4-カルボチオアミドを得た。
工程1で得られた化合物を用い、実施例1の工程5に記載する方法と同様にして反応および精製することにより2-(2-(1-メチル-5-(o-トリル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)酢酸エチルを得た。
MS(API):342(M+H)
工程2で得られた化合物を用い、実施例1の工程6に記載する方法と同様にして反応および精製することにより2-(2-(1-メチル-5-(o-トリル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)酢酸を得た。
MS(API):314(M+H)
工程3で得られた化合物および(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミンを用い、実施例1の工程7に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):411(M+H)
2-(2-(1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル)-N-(3-フルオロベンジル)アセトアミド
MS(API):467(M+H)
2-(2-(1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル)-N-(4-フルオロベンジル)アセトアミド
MS(API):467(M+H)
2-(2-(1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル)-N-(2-クロロベンジル)アセトアミド
MS(API):483(M+H)
2-(2-(1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル)-N-(3-クロロベンジル)アセトアミド
MS(API):483(M+H)
2-(2-(1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル)-N-(4-クロロベンジル)アセトアミド
MS(API):483(M+H)
2-(2-(1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル)-N-(2-メトキシベンジル)アセトアミド
MS(API):479(M+H)
2-(2-(1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル)-N-(3-メトキシベンジル)アセトアミド
MS(API):479(M+H)
2-(2-(1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル)-N-(4-メトキシベンジル)アセトアミド
MS(API):479(M+H)
2-(2-(1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル)-N-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アセトアミド
MS(API):533(M+H)
2-(2-(1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アセトアミド
MS(API):533(M+H)
2-(2-(1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル)-N-(2-(メチルスルホニル)ベンジル)アセトアミド
MS(API):527(M+H)
2-(2-(1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル)-N-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)アセトアミド
MS(API):527(M+H)
2-(2-(1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル)-N-(2-(ジメチルアミノ)ベンジル)アセトアミド
MS(API):492(M+H)
2-(2-(1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル)-N-(3-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)アセトアミド
MS(API):515(M+H)
2-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]アセトアミド
MS(API):492(M+H)
7-({2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}アセチル)-1-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカン
MS(API):483(M+H)
2-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-[(1-メチルピペリジン-2-イル)メチル]アセトアミド
MS(API):470(M+H)
6-({2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}アセチル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.5]ノナン
MS(API):469(M+H)
6-({2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}アセチル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタン
MS(API):455(M+H)
2-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-メチル-N-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アセトアミド
MS(API):457(M+H)
2-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(オキセタン-3-イルメチル)アセトアミド
MS(API):429(M+H)
2-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(4-メトキシフェニル)アセトアミド
MS(API):465(M+H)
2-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(3-メトキシフェニル)アセトアミド
MS(API):465(M+H)
2-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(2-メトキシフェニル)アセトアミド
MS(API):465(M+H)
4-({2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}アセチル)-1,4-オキサゼパン
MS(API):443(M+H)
1-({2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}アセチル)-1,4-ジアゼパン-5-オン
MS(API):456(M+H)
2-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(ピリジン-3-イルメチル)アセトアミド
MS(API):450(M+H)
2-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-[(5-メチルピラジン-2-イル)メチル]アセトアミド
MS(API):465(M+H)
2-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(ピリジン-2-イルメチル)アセトアミド
MS(API):450(M+H)
2-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-メチル-N-[(5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]アセトアミド
MS(API):484(M+H)
2-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]アセトアミド
MS(API):453(M+H)
2-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-[(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)メチル]アセトアミド
MS(API):454(M+H)
2-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-[(2,5-ジメチル-1,3-オキサゾール-4-イル)メチル]アセトアミド
MS(API):468(M+H)
2-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-[(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル]アセトアミド
MS(API):467(M+H)
2-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-[(5-メチルフラン-2-イル)メチル]アセトアミド
MS(API):453(M+H)
N-(ビフェニル-2-イルメチル)-2-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}アセトアミド
MS(API):525(M+H)
N-(ビフェニル-3-イルメチル)-2-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}アセトアミド
MS(API):525(M+H)
N-(ビフェニル-4-イルメチル)-2-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}アセトアミド
MS(API):525(M+H)
2-({2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}アセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
MS(API):475(M+H)
2-({2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}アセチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール
MS(API):461(M+H)
2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-4-[2-オキソ-2-(2-フェニルピロリジン-1-イル)エチル]-1,3-チアゾール
MS(API):489(M+H)
2-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)アセトアミド
MS(API):443(M+H)
2-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)アセトアミド
MS(API):443(M+H)
N-ベンジル-2-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}アセトアミド
MS(API):449(M+H)
N-ベンジル-2-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-プロピルアセトアミド
MS(API):491(M+H)
エチル N-({2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}アセチル)-N-フェニルグリシナート
MS(API):521(M+H)
2-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]アセトアミド
MS(API):517(M+H)
2-(2-{1-tert-ブチル-5-[4-(1-メチルエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
2-(2-(5-ブロモ-1-tert-ブチル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミドおよび(4-イソプロポキシフェニル)ボロン酸を用い、実施例43に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):497(M+H)
2-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
2-(2-(5-ブロモ-1-tert-ブチル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミドおよび(4-モルホリノフェニル)ボロン酸を用い、実施例43に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):524(M+H)
2-{2-[1-tert-ブチル-5-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
2-(2-(5-ブロモ-1-tert-ブチル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミドおよび(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ボロン酸を用い、実施例43に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):497(M+H)
2-{2-[1-シクロペンチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
(工程1)
炭酸ジエチル(47.4 mL,391 mmol)および水素化ナトリウム(55wt% パラフィンオイル,23.7 g,543 mmol)のTHF懸濁液に4’-フルオロアセトフェノン(26.4 mL,271 mmol)を60℃で加えた。反応混合物を1時間還流加熱し、室温に冷却後、酢酸(33.6 mL,586 mmol)および氷水(1 L)へ注いだ。反応混合物をジエチルエーテル(2×500 mL)で抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより3-(4-フルオロフェニル)-3-オキソプロパン酸エチル(45.7 g,100%,ケト型:エノール型=5:1)を黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)、ケト型:δ1.26(3H,t,J=7.2Hz),3.97(3H,s),4.22(2H,q,J=7.2Hz),7.13-7.19(2H,m),7.96-8.01(2H,m)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)、エノール型:δ1.34(0.6H,t,J=7.2Hz),4.27(0.4H,q,J=7.2Hz),5.61(0.2H,s),7.08-7.12(0.4H,m),7.76-7.80(0.4H,m),12.62(0.2H,s)
工程1で得られた化合物(45.7 g,217 mmol)およびDMFDMA(34.9 mL,261 mmol)のトルエン(700 mL)溶液を15時間還流加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をエタノール(700 mL)に溶解した。エタノール溶液にヒドラジン一水和物(11.6 mL,239 mmol)を室温で加え、3時間還流加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣を酢酸エチルおよびヘキサンで処理した。不溶物をろ別した後、ろ液を濃縮することにより3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル(46.2 g,91%)を黄色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.30(3H,t,J=7.2Hz),4.26(2H,q,J=7.2Hz),7.10-7.15(2H,m),7.68-7.71(2H,m),8.07(1H,s),11.08(1H,brs)
工程2で得られた化合物(25.0 g,107 mmol)のエタノール(90 mL)溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液(117 mL,235 mmol)を室温で加え、24時間還流加熱した。有機溶媒を留去した後、残渣に酢酸エチルを加えた。水層を分離し、水層がpH2になるまで2N塩酸を加えた。析出物をろ取することにより3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(22.8 g,100%)を黄色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.26(2H,t,J=8.8Hz),7.82(2H,dd,J=8.8,6.0Hz),8.11(1H,brs),12.68(1H,brs),13.17(1H,brs)
工程3で得られた化合物(21.0 g、102 mmol)のDMF(400 mL)溶液にDMAP(27.4 g,224 mmol)を加え、(Boc)2O(28.4 mL,122 mmol)を室温で加えた。反応混合物を10分間撹拌した後、酢酸エチルおよび水へ注いだ。混合物がpH3~4になるまで1N塩酸を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸および1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸の混合物(35.6 g,100%)を褐色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.68(9H,s),7.10(2H,t,J=8.4Hz),7.82-7.86(2H,m),8.69(1H,s)(*カルボキシル基の水素は観測されなかった)
工程4で得られた混合物(31.2 g,102 mmol),塩化アンモニウム(6.54 g,122 mmol),WSC(23.4 g,122 mmol),HOBt(18.7 g,122 mmol)およびTEA(35.5 mL,255 mmol)のDMF(255 mL)溶液を室温で14時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチル(3×300 mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を酢酸エチルおよびジエチルエーテルで処理することにより、tert-ブチル 4-カルバモイル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸およびtert-ブチル 4-カルバモイル-3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸の混合物(17.5 g,56%)を黄色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.61(9H,s),7.24-7.28(2H,m),7.36(1H,brs),7.78-7.82(2H,m),7.85(1H,brs),8.77(1H,s)
工程5で得られた混合物(711 mg,2.33 mmol)およびローソン試薬(754 mg,1.86 mmol)のTHF(10 mL)溶液を60℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣を酢酸エチルおよびジエチルエーテルで処理することによりtert-ブチル 4-カルバモチオイル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸およびtert-ブチル 4-カルバモチオイル-3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸の混合物(415 mg,55%)を黄色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.60(9H,s),7.27-7.31(2H,m),7.65-7.69(2H,m),8.46(1H,s),9.43(1H,brs),9.92(1H,brs)
工程6で得られた混合物(415 mg,1.29 mmol)および4-クロロアセト酢酸エチル(0.192 mL,1.42 mmol)のEtOH(3.6 mL)溶液を4時間還流加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;50→66%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより{2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}酢酸エチル(294 mg,69%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.28(3H,t,J=7.2Hz),3.83(2H,s),4.20(2H,q,J=7.2Hz),7.07(1H,s),7.11-7.15(2H,m),7.60-7.64(2H,m),8.04(1H,s),10.54(1H,brs)
工程7で得られた化合物(178 mg,0.537 mmol)のエタノール(2.2 mL)溶液に6N水酸化ナトリウム水溶液(0.269 mL,1.61 mmol)を室温で加え、1時間還流加熱した。有機溶媒を留去した後、pH2になるまで2N塩酸を加えた。析出物をろ取することにより{2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}酢酸(122 mg,75%)を黄色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.71(2H,s),7.26(2H,brs),7.33(1H,s),7.74-7.79(2H,m),8.28(1H,brs),12.46(1H,brs),13.39(1H,brs)
工程8で得られた化合物(122 mg,0.402 mmol),WSC(116 mg,0.603 mmol),HOBt(92.0 mg,0.603 mmol),TEA(0.112 mL,0.804 mmol),2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンアミン(56.0 mg,0.483 mmol)のDMF(1.6 mL)溶液を100℃で1時間撹拌した。反応混合物を冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチル(3×10 mL)で抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→10%メタノール/酢酸エチル)によって精製することにより2-{2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド(117 mg,73%)を黄色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.15-1.26(2H,m),1.43-1.50(2H,m),1.56-1.64(1H,m),3.08(2H,t,J=6.8Hz),3.29(2H,td,J=12.0,2.0Hz),3.69(2H,s),3.91(2H,dd,J=6.4,3.2Hz),6.97(1H,s),7.00(1H,brs),7.15-7.19(2H,m),7.60-7.63(2H,m),8.06(1H,s)(*NH基の水素は観測されなかった)
工程9で得られた化合物(58 mg,0.14 mmol),シクロペンタノール(0.020 mL,0.22 mmol),トリフェニルフォスフィン(57.0 mg,0.22 mmol)のTHF(2 mL)およびトルエン(2 mL)混合溶液にDIAD(0.114 mL,0.22 mmol)を加え、80℃で1.5時間撹拌した。反応混合物にシクロペンタノール(0.020 mL,0.22 mmol),トリフェニルフォスフィン(57.0 mg,0.22 mmol)およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.114 mL,0.22 mmol)をさらに加え、80℃でさらに2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→5%メタノール/酢酸エチル)によって精製することにより、標題化合物および2-(2-(1-シクロペンチル-3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミドの混合物(1:2(mol/mol),50 mg、0.107 mmol,76%)を淡黄色固体として得た。
MS(API):469(M+H)
2-{2-[1-(シクロブチルメチル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
2-{2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド(58 mg,0.14 mmol),(ブロモメチル)シクロブタン(0.033 mL,0.29 mmol),炭酸カリウム(40.0 mg,0.29 mmol)のアセトニトリル(3 mL)溶液を80℃で1時間撹拌した。反応混合物に炭酸カリウム(40.0 mg,0.29 mmol)および(ブロモメチル)シクロブタン(0.033 mL,0.29 mmol)をさらに加え、80℃でさらに2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;30→90%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより標題化合物および2-(2-(1-(シクロブチルメチル)-3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミドの混合物(1:3(mol/mol),55 mg、0.118 mmol,84%)を淡黄色固体として得た。
MS(API):469(M+H)
2-{2-[5-(4-フルオロフェニル)-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
2-{2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド(32.0 mg,80 μmol)および3-ヒドロキシテトラヒドロフラン(14 mg,160 μmol)のTHF(500 μL)およびトルエン(500 μL)混合溶液にDIAD(31.1 μL,160 μmol)およびトリフェニルフォスフィン(42.0 mg,160 μmol)を加え、80℃で14時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え10分間撹拌後、有機層をTop-Phase Separation Filter Tubeでろ過した。ろ液を濃縮した。残渣を分取HPLCで精製することにより、標題化合物および2-{2-[3-(4-フルオロフェニル)-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミドのラセミ混合物(1:3,mol/mol)を得た。
MS(API):471(M+H)
2-(2-{5-(4-フルオロフェニル)-1-[2-(2-メチルプロポキシ)エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
2-イソブトキシエタノールを用い、実施例105に記載する方法と同様にして反応および精製することにより、標題化合物および2-(2-{3-(4-フルオロフェニル)-1-[2-(2-メチルプロポキシ)エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミドの混合物(1:1,mol/mol)を得た。
MS(API):501(M+H)
2-{2-[1-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
1-ブタノールを用い、実施例105に記載する方法と同様にして反応および精製することにより、標題化合物および2-{2-[1-ブチル-3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミドの混合物(1:1,mol/mol)を得た。
MS(API):557(M+H)
2-{2-[5-(4-フルオロフェニル)-1-(3-メチルブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
イソアミルアルコールを用い、実施例105に記載する方法と同様にして反応および精製することにより、標題化合物および2-{2-[3-(4-フルオロフェニル)-1-(3-メチルブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミドの混合物(1:1,mol/mol)を得た。
MS(API):471(M+H)
2-{2-[5-(4-フルオロフェニル)-1-(3-メトキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
3-メトキシ-1-プロパノールを用い、実施例105に記載する方法と同様にして反応および精製することにより、標題化合物および2-{2-[3-(4-フルオロフェニル)-1-(3-メトキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミドの混合物(1:1,mol/mol)を得た。
MS(API):473(M+H)
2-{2-[1-(3,3-ジメチルブチル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
3,3-ジメチル-1-ブタノールを用い、実施例105に記載する方法と同様にして反応および精製することにより、標題化合物および2-{2-[1-(3,3-ジメチルブチル)-3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミドの混合物(1:2,mol/mol)を得た。
MS(API):485(M+H)
2-(2-{5-(4-フルオロフェニル)-1-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エタノールを用い、実施例105に記載する方法と同様にして反応および精製することにより、標題化合物および2-(2-{3-(4-フルオロフェニル)-1-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミドの混合物(1:6,mol/mol)を得た。
MS(API):527(M+H)
2-(2-{1-[2-エトキシ-1-(エトキシメチル)エチル]-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
1,3-ジエトキシ-2-プロパノールを用い、実施例105に記載する方法と同様にして反応および精製することにより、標題化合物および2-(2-{1-[2-エトキシ-1-(エトキシメチル)エチル]-3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミドの混合物(1:2、mol/mol)を得た。
MS(API):531(M+H)
2-{2-[1-(シクロペンチルメチル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
シクロペンタンメタノールを用い、実施例105に記載する方法と同様にして反応および精製することにより、標題化合物および2-{2-[1-(シクロペンチルメチル)-3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミドの混合物(1:1,mol/mol)を得た。
MS(API):483(M+H)
2-{2-[5-(4-フルオロフェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノールを用い、実施例105に記載する方法と同様にして反応および精製することにより、標題化合物および2-{2-[3-(4-フルオロフェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミドの混合物(1:2,mol/mol)を得た。
MS(API):499(M+H)
2-{2-[5-(4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシ-1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
1-メトキシ-2-プロパノールを用い、実施例105に記載する方法と同様にして反応および精製することにより、標題化合物および2-{2-[3-(4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシ-1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミドのラセミ混合物(1:1,mol/mol)を得た。
MS(API):473(M+H)
2-{2-[5-(4-フルオロフェニル)-1-(1-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
2-ブタノールを用い、実施例105に記載する方法と同様にして反応および精製することにより、標題化合物および2-{2-[3-(4-フルオロフェニル)-1-(1-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミドのラセミ混合物(1:1,mol/mol)を得た。
MS(API):457(M+H)
2-{2-[5-(4-フルオロフェニル)-1-(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
テトラヒドロ-3-フランメタノールを用い、実施例105に記載する方法と同様にして反応および精製することにより、標題化合物および2-{2-[3-(4-フルオロフェニル)-1-(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミドのラセミ混合物(1:1,mol/mol)を得た。
MS(API):485(M+H)
2-{2-[1-(2-シクロプロピルエチル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
2-シクロプロピルエタノールを用い、実施例105に記載する方法と同様にして反応および精製することにより、標題化合物および2-{2-[1-(2-シクロプロピルエチル)-3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミドの混合物(1:1,mol/mol)を得た。
MS(API):469(M+H)
2-(2-{1-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル]-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
(3,3-ジフルオロシクロブチル)メタノールを用い、実施例105に記載する方法と同様にして反応および精製することにより、標題化合物および2-(2-{1-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル]-3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミドの混合物(1:1,mol/mol)を得た。
MS(API):505(M+H)
2-{2-[5-(4-フルオロフェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
テトラヒドロチオピラン-4-イルメタノールを用い、実施例105に記載する方法と同様にして反応および精製することにより、標題化合物および2-{2-[3-(4-フルオロフェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミドの混合物(1:1,mol/mol)を得た。
MS(API):515(M+H)
2-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-3-フェニル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)プロパンアミド
(工程1)
2-(2-(1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)酢酸エチル(50 mg,0.13 mmol)のDMF(2.0 mL)溶液に水素化ナトリウム(60wt%油状6.19 mg,0.15 mmol)を0℃で加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物に臭化ベンジル(0.018 mL,0.15 mmol)を0℃で加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→10%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより2-(2-(1-(tert-ブチル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)-3-フェニルプロパン酸エチル(15.9 mg,0.033 mmol,25.8%)を無色油状物として得た。
MS(API):478(M+H)
工程1で得られた化合物(14 mg,0.03 mmol)のエタノール(1.0 mL)およびTHF(1.0 mL)混合溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(0.059 mL,0.06 mmol)を室温で加え、60℃で3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、pHが2~3になるように1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより、2-(2-(1-(tert-ブチル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)-3-フェニルプロパン酸(11.4 mg,0.025 mmol,87%)を無色油状物として得た。
MS(API):450(M+H)
工程2で得られた化合物(11 mg,0.02 mmol),HATU(76 mg,0.20 mmol),DEIA(5.13 μL,0.03 mmol),(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン(3.04 μL,0.03 mmol)のDMF(2 mL)溶液を室温で1日間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより標題化合物(1.9 mg,3.48 μmol,14.2%)を白色粉末として得た。
MS(API):547(M+H)
2-{2-[5-(4-フルオロフェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-オールを用い、実施例105に記載する方法と同様にして反応および精製することにより、標題化合物および2-{2-[3-(4-フルオロフェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミドの混合物(1:1,mol/mol)を得た。
MS(API):501(M+H)
2-{2-[5-(4-フルオロフェニル)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
2,2,2-トリフルオロエタノールを用い、実施例105に記載する方法と同様にして反応および精製することにより、標題化合物および2-{2-[3-(4-フルオロフェニル)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミドの混合物(1:2,mol/mol)を得た。
MS(API):497(M+H)
2-{2-[1-シクロヘプチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
2-{2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド(32.0 mg,80 μmol)およびシクロヘプタノール(18 mg,160 μmol)のTHF(500 μL)およびトルエン(500 μL)混合溶液にDIAD(31.1 μL,160 μmol)およびトリフェニルフォスフィン(42.0 mg,160 μmol)を加え、80℃で14時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え10分間撹拌後、有機層をTop-Phase Separation Filter Tubeでろ過した。ろ液を濃縮した。残渣を分取HPLCで精製することにより、標題化合物および2-{2-[1-シクロヘプチル-3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミドのラセミ混合物(1:2,mol/mol)を得た。
MS(API):497(M+H)
2-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)プロパンアミド
(工程1)
2-(2-(1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)酢酸エチルおよびヨウ化メチルを用い、実施例121の工程1に記載する方法と同様にして反応および精製することにより、2-(2-(1-(tert-ブチル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)プロパン酸エチルを無色油状物として得た。
MS(API):402(M+H)
工程1で得られた化合物を用い、実施例121の工程2に記載する方法と同様にして反応および精製することにより、粗2-(2-(1-(tert-ブチル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)プロパン酸を無色油状物として得た。
工程2で得られた化合物を用い、実施例121の工程2に記載する方法と同様にして反応および精製することにより、標題化合物を白色粉末として得た。
MS(API):471(M+H)
(2E)-3-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)プロパ-2-エンアミド
(工程1)
1-tert-ブチル-5-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボチオアミド(1.24 g,4.28 mmol)およびブロモピルビン酸エチル(0.647 mL,5.14 mmol)のエタノール(24 mL)溶液を90℃で14時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ヘキサンを加えることにより2-(1-(tert-ブチル)-5-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル(1.27 g,3.29 mmol,77%)を白色粉末として得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.39(3H,t,J=7.2Hz),1.49(9H,s),3.91(3H,s),4.34-4.43(2H,m),6.97-7.07(2H,m),7.22-7.31(2H,m),7.78(1H,s),8.22(1H,s).
水素化リチウムアルミニウム(39.4 mg,1.04 mmol)のTHF(2.0 mL)懸濁溶液に工程1で得られた化合物(200 mg,0.52 mmol)のTHF(2.0 mL)溶液を0℃で加え、0℃で2時間撹拌した。反応混合物にNa2SO4・10H2O(過剰量)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより粗(2-(1-(tert-ブチル)-5-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)メタノールを白色固体として得た。これ以上精製することなく、次の工程に用いた。
MS(API):344(M+H)
工程2で得られた化合物(663 mg,1.93 mmol)およびTEA(0.807 mL,5.79 mmol)のDMSO(14 mL)溶液に三酸化硫黄-ピリジン錯体(922 mg,5.79 mmol)を室温で加え、室温で14時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;酢酸エチル)によって精製することにより2-(1-(tert-ブチル)-5-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルバルデヒド(607.5 mg,1.779 mmol,92%)を白色粉末として得た。
MS(API):342(M+H)
ホスホノ酢酸トリエチル(0.026 ml,0.13 mmol)のTHF(2.0 mL)溶液に水素化ナトリム(55wt% パラフィンオイル,5.15 mg,0.13 mmol)を0℃で加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物に工程3で得られた化合物(40 mg,0.12 mmol)のTHF(2.0 mL)溶液を0℃で加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、残渣をジエチルエーテル-ヘキサンから結晶化させることにより(E)-3-(2-(1-(tert-ブチル)-5-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)アクリル酸 エチル(12.2 mg,0.030 mmol,25.3%)を白色粉末として得た。
MS(API):412(M+H)
工程4で得られた化合物(200 mg,0.49 mmol)のTHF(2 mL)およびメタノール(2 mL)混合溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(0.972 ml, 0.97 mmol)を室温で加え、60℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温にまで冷却した後、1N塩酸をpH2-3になるまで加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより(E)-3-(2-(1-(tert-ブチル)-5-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)アクリル酸(180.7 mg,0.471 mmol,97%)を白色粉末として得た。
MS(API):383(M+H)
工程5で得られた化合物(90 mg,0.23 mmol)、4-(アミノメチル)テトラヒドロピラン(0.029 mL,0.26 mmol)、DIEA(0.049 mL,0.28 mmol)およびHATU(107 mg,0.28 mmol)のDMF(2.0 mL)溶液を室温で14時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;50→80%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化させることにより標題化合物(52.7 mg,0.110 mmol,46.7%)を白色粉末として得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.07-1.26(2H,m),1.43(9H,s),1.50-1.76(3H,m),2.99-3.13(2H,m),3.19-3.30(2H,m),3.77-3.85(2H,m),3.86(3H,s),6.81(1H,d,J=15.4Hz),7.08-7.16(2H,m),7.28(1H,d,J=15.4Hz),7.33-7.41(2H,m),7.54(1H,s),7.98(1H,s),8.24(1H,t,J=5.7Hz).
3-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)プロパンアミド
(2E)-3-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)プロパ-2-エンアミド(46.7 mg,0.10 mmol)および10%パラジウム炭素(10 mg,0.09 mmol)のメタノール(15 mL)溶液を1気圧の水素雰囲気下、室温で14時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化させることにより標題化合物(26.2 mg,0.054 mmol,55.9%)を白色粉末として得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.94-1.21(2H,m),1.41(9H,s),1.44-1.65(3H,m),2.35-2.46(2H,m),2.77-2.97(4H,m),3.08-3.24(2H,m),3.69-3.82(2H,m),3.85(3H,s),6.87(1H,s),7.11(2H,d,J=8.7Hz),7.32(2H,d,J=8.7Hz),7.83(1H,t,J=5.8Hz),7.95(1H,s).
2-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
2-[2-(5-ブロモ-1-tert-ブチル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル]-N-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル]アセトアミド(44.1 mg,100 μmol)、4-クロロフェニルボロン酸(15.6 mg,100 μmol)、炭酸カリウム(27.6 mg,200 μmol)およびビス[ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン]ジクロロパラジウム(II)(7.08 mg,10.00 μmol)の1,2-ジメトキシエタン(0.5 mL)および水(0.5 mL)の混合溶液を150℃で30分間、超音波照射下で撹拌した。反応溶液に水(1 mL)を加え酢酸エチル(2 mL)で抽出し、有機層を濃縮した。残渣を分取HPLCで精製することにより、標題化合物(17.9 mg,0.038 mmol,38%)を得た。
MS(API):473(M+H)
2-{2-[1-tert-ブチル-5-(3-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
4-クロロフェニルボロン酸を用い、実施例129に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):473(M+H)
2-[2-(5-ビフェニル-4-イル-1-tert-ブチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
4-ビフェニルボロン酸を用い、実施例129に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):515(M+H)
2-(2-{1-tert-ブチル-5-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
4-(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸を用い、実施例129に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):469(M+H)
2-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-tert-ブチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
4-tert-ブチルフェニルボロン酸を用い、実施例129に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):495(M+H)
2-(2-{1-tert-ブチル-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
4-(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸を用い、実施例129に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):523(M+H)
2-(2-{1-tert-ブチル-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
4-(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を用い、実施例129に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):517(M+H)
2-(2-{1-tert-ブチル-5-[4-(シアノメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
4-(シアノメチル)ベンゼンボロン酸を用い、実施例129に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):478(M+H)
2-[2-(5-ビフェニル-3-イル-1-tert-ブチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
3-ビフェニルボロン酸を用い、実施例129に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):515(M+H)
2-(2-{5-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-1-tert-ブチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
4-アセトアミドフェニルボロン酸を用い、実施例129に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):496(M+H)
2-{2-[1-tert-ブチル-5-(3-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
3-シアノフェニルボロン酸を用い、実施例129に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):464(M+H)
2-(2-{1-tert-ブチル-5-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
3-(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸を用い、実施例129に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):523(M+H)
2-{2-[1-tert-ブチル-5-(3-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
3-フェノキシフェニルボロン酸を用い、実施例129に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):531(M+H)
2-{2-[1-tert-ブチル-5-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-ボロン酸を用い、実施例129に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):481(M+H)
2-[2-(1-tert-ブチル-5-ナフタレン-2-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
2-ナフタレンボロン酸を用い、実施例129に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):489(M+H)
2-(2-{1-tert-ブチル-5-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
2-トリフルオロメチル-5-ピリジンホウ酸を用い、実施例129に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):508(M+H)
2-[2-(1-tert-ブチル-5-フラン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
フラン-3-ボロン酸を用い、実施例129に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):429(M+H)
2-[2-(1-tert-ブチル-5-チオフェン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
チオフェン-3-ボロン酸を用い、実施例129に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):445(M+H)
2-(2-{1-tert-ブチル-5-[(E)-2-シクロプロピルエテニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
[(E)-2-シクロプロピルエテニル]ボランジオールを用い、実施例129に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):429(M+H)
2-{2-[1-tert-ブチル-5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
2-メトキシ-5-ピリジンボロン酸を用い、実施例129に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):470(M+H)
2-[2-(1-tert-ブチル-5-シクロヘキサ-1-エン-1-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
1-シクロヘキセン-1-イル-ボロン酸を用い、実施例129に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):443(M+H)
2-{2-[5-(1-ベンゾフラン-2-イル)-1-tert-ブチル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
ベンゾフラン-2-ボロン酸を用い、実施例129に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):479(M+H)
2-{2-[5-(1-ベンゾチオフェン-2-イル)-1-tert-ブチル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
ベンゾ[b]チオフェン-2-ボロン酸を用い、実施例129に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):495(M+H)
2-{2-[1-tert-ブチル-5-(3,4-ジメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
3,4-ジメトキシフェニルボロンを用い、実施例129に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):499(M+H)
2-{2-[1-tert-ブチル-5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
3-フルオロ-4-メトキシフェニルボロン酸を用い、実施例129に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):487(M+H)
2-{2-[1-tert-ブチル-5-(5-クロロチオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
5-クロロチオフェン-2-ボロン酸を用い、実施例129に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):480(M+H)
2-(2-{1-tert-ブチル-5-[(E)-2-シクロヘキシルエテニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
2-シクロヘキシルエテニルボロン酸を用い、実施例129に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):471(M+H)
2-(2-{1-tert-ブチル-5-[(E)-2-フェニルエテニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
Trans-2-フェニルビニルボロン酸を用い、実施例129に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):465(M+H)
2-{2-[1-tert-ブチル-5-(2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
2-メチルインダゾール-5-ボロン酸を用い、実施例129に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):493(M+H)
2-{2-[1-tert-ブチル-5-(2-メチル-2H-インダゾール-6-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
2-メチル-2H-インダゾール-6-ボロン酸を用い、実施例129に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):493(M+H)
2-[2-(1-tert-ブチル-5-フラン-2-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
フラン-2-ボロン酸を用い、実施例129に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):429(M+H)
2-[2-(2-tert-ブチル-1’-メチル-1’H,2H-3,4’-ビピラゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
1-メチル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸を用い、実施例129に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):443(M+H)
2-{2-[1-tert-ブチル-5-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド
3-メトキシフェニルボロン酸を用い、実施例129に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):469(M+H)
3-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド
(工程1)
(E)-3-(2-(1-(tert-ブチル)-5-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)アクリル酸(70 mg,0.18 mmol)および10%パラジウム炭素(19.43 mg,0.18 mmol)のTHF(2 mL)およびメタノール(2 mL)混合溶液を1気圧の水素雰囲気下、室温で14時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣をジエチルエーテルで結晶化させることにより3-(2-(1-(tert-ブチル)-5-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)プロパン酸(62.0 mg,0.161 mmol,88%)を白色粉末として得た。
MS(API):386(M+H)
工程1で得られた化合物および4-アミノテトラヒドロピランを用い、実施例1の工程7に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.24-1.38(3H,m),1.41(9H,s),1.56-1.70(2H,m),2.33-2.44(2H,m),2.79-2.91(2H,m),3.22-3.36(1H,m),3.64-3.83(3H,m),3.85(3H,s),6.87(1H,s),7.05-7.15(2H,m),7.28-7.38(2H,m),7.80(1H,d,J=7.6Hz),7.94(1H,s).
MS(API):469(M+H)
N-({2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}メチル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセトアミド
(工程1)
2-(2-(1-(tert-ブチル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)酢酸(100 mg,0.28 mmol)、アジ化ジフェニルホスホリル(0.066 mL,0.31 mmol)、TEA(0.047 mL,0.33 mmol)およびtert-ブチルアルコール(0.052 mL,0.56 mmol)のトルエン(2.0 mL)溶液を室温で14時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;50→80%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより((2-(1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)メチル)カルバミン酸(13.6 mg,0.032 mmol,11.35%)を淡黄色油状物として得た。
MS(API):431(M+H)
工程1で得られた化合物(13.6 mg,0.03 mmol)のTFA(1.0 mL)溶液を室温で1時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウ水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより(2-(1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)メタンアミン(7.2 mg,0.022 mmol,69.0%)を淡黄色油状物として得た。
MS(API):331(M+H)
工程2で得られた化合物およびテトラヒドロピラニル-4-酢酸を用い、実施例1の工程7に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.05-1.28(2H,m),1.43(9H,brs),1.46-1.63(2H,m),1.77-1.97(1H,m),2.00-2.11(2H,m),3.17-3.29(2H,m),3.69-3.86(2H,m),4.28(2H,d,J=5.7Hz),6.96(1H,s),7.33-7.46(2H,m),7.47-7.59(2H,m),7.96(1H,s),8.30(1H,t,J=5.5Hz).
2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
(工程1)
1-(tert-ブチル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(500 mg,1.91 mmol)のDMF(4 mL)溶液にシアヌル酸クロリド(0.267 mL,1.91 mmol)を0℃で加え、0℃で14時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;5→50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより1-(tert-ブチル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(430 mg,1.77mmol、92%)を白色粉末として得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.47(9H,s),7.12-7.24(2H,m),7.30-7.39(2H,m),7.78(1H,s).
工程1で得られた化合物(430 mg,1.77 mmol)およびDL-システイン(321 mg,2.65 mmol)の1N水酸化ナトリム水溶液(2.65 mL,2.65 mmol)およびエタノール(5.3 mL)混合溶液を80℃で3時間撹拌した。さらにDL-システイン(200 mg)および1N水酸化ナトリム水溶液(1.5 mL)を加え、80℃で14時間撹拌した。さらにDL-システイン(321 mg)および1N水酸化ナトリム水溶液(2.65 mL)を加え、80℃で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、1N塩酸および酢酸エチルを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を酢酸エチルおよびジエチルエーテルで結晶化させることにより、2-(1-(tert-ブチル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロチアゾール-4-カルボン酸(385 mg,1.108 mmol,62.7%)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.46(9H,s),3.39-3.53(2H,m),5.04(1H,t,J=9.4Hz),7.12-7.21(2H,m),7.28-7.40(2H,m),7.93(1H,s).
工程2で得られた化合物(50 mg,0.14 mmol)、HATU(65.7 mg,0.17 mmol)、DIEA(0.030 mL,0.17 mmol)および4-アミノメチルテトラヒドロピラン(0.020 mL,0.17 mmol)のDMF(2 mL)溶液を室温で48時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;酢酸エチル)によって精製することにより標題化合物(50 mg,0.112 mmol,78%)を白色粉末として得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.20-1.37(2H,m),1.46(9H,s),1.50-1.59(2H,m),1.63-1.78(1H,m),2.90-3.05(1H,m),3.17(1H,dt,J=13.3,6.6Hz),3.29-3.42(3H,m),3.42-3.54(1H,m),3.97(2H,dd,J=11.5,4.7Hz),4.88(1H,t,J=9.5Hz),6.39(1H,brs),7.15(2H,q,J=8.2Hz),7.30-7.44(2H,m),7.88(1H,s).
MS(API):445(M+H)
2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
2-(1-(tert-ブチル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロチアゾール-4-カルボン酸およびテトラヒドロ-ピラン-4-イルアミンを用い、実施例1の工程7に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):431(M+H)
2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
2-(1-(tert-ブチル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロチアゾール-4-カルボン酸および2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エチルアミンを用い、実施例1の工程7に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):459(M+H)
6-({2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル}カルボニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン
2-(1-(tert-ブチル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロチアゾール-4-カルボン酸および5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを用い、実施例1の工程7に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):480(M+H)
6-({2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}アセチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン
2-(2-(1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)酢酸および5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを用い、実施例1の工程7に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):492(M+H)
2-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-[4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]アセトアミド
2-(2-(1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)酢酸および4-(1H-イミダゾール-1-イル)アニリンを用い、実施例1の工程7に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):501(M+H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.41(9H,s),3.77(2H,s),7.08(1H,s),7.14(1H,s),7.36-7.46(2H,m),7.48-7.62(4H,m),7.65-7.77(3H,m),7.98(1H,s),8.17(1H,s),10.33(1H,s).
N-[4-(アセチルアミノ)フェニル]-2-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}アセトアミド
2-(2-(1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)酢酸および4-アミノアセトアニリドを用い、実施例1の工程7に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):492(M+H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.41(9H,s),2.01(3H,s),3.72(2H,s),7.11(1H,s),7.35-7.46(2H,m),7.47-7.59(6H,m),7.97(1H,s),9.85(1H,s),10.07(1H,s).
2-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-[4-(1H-イミダゾール-1-イル)ベンジル]アセトアミド
2-(2-(1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)酢酸(50 mg,0.14 mmol)、HATU(106 mg,0.28 mmol)、DIEA(0.049 mL,0.28 mmol)および4-(1H-イミダゾール-1-イル)ベンジルアミン(96 mg,0.56 mmol)のDMF(2.0 mL)溶液を室温で14時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;50→70%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより標題化合物(33.4 mg,0.065 mmol,46.7%)を白色粉末として得た。
MS(API):515(M+H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.41(9H,s),3.60(2H,s),4.32(2H,d,J=5.7Hz),7.07(1H,s),7.10(1H,t,J=1.1Hz),7.36-7.45(4H,m),7.49-7.60(4H,m),7.70(1H,t,J=1.1Hz),7.97(1H,s),8.21(1H,t,J=1.1Hz),8.53(1H,t,J=5.7Hz).
2-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)ベンジル]アセトアミド
2-(2-(1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)酢酸および(3-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル)メタンアミンを用い、実施例1の工程7に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):515(M+H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.42(9H,s),3.61(2H,s),4.36(2H,d,J=6.0Hz),7.05-7.09(2H,m),7.27(1H,d,J=7.6Hz),7.36-7.45(3H,m),7.46-7.56(4H,m),7.65(1H,t,J=1.3Hz),7.94(1H,s),8.14-8.19(1H,m),8.54(1H,t,J=6.0Hz).
2-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-{[4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メチル}アセトアミド
2-(2-(1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)酢酸および[4-(アミノメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタノールを用い、実施例1の工程7に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):487(M+H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.22-1.37(4H,m),1.41(9H,s),3.15(2H,d,J=6.0Hz),3.22(2H,d,J=6.0Hz),3.45-3.62(6H,m),4.50(1H,t,J=6.0Hz),7.03(1H,s),7.35-7.46(2H,m),7.48-7.58(2H,m),7.91-8.02(2H,m).
2-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]アセトアミド
2-(2-(1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-イル)酢酸および3-(1H-イミダゾール-1-イル)アニリンを用い、実施例1の工程7に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
MS(API):501(M+H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.41(9H,s),3.79(2H,s),7.10(1H,s),7.15(1H,s),7.27-7.34(1H,m),7.36-7.57(6H,m),7.61(1H,t,J=1.3Hz),7.89(1H,t,J=1.9Hz),7.97(1H,s),8.13(1H,s),10.39(1H,s).
RORγt結合試験
被検化合物のRORγtへの結合活性は、ヒスチジンタグの付いたRORγt、蛍光標識コレステロール(BODIPY-cholesterol、AVIVA)、テルビウム標識抗ヒスチジンタグ抗体(インビトロジェン)を利用した時間分解蛍光共鳴エネルギー転移法(TR-FRET)にて測定した。まず、アッセイバッファー(20mM Tris-HCl(pH7.5)、100mM NaCl、1mM DTT、0.1% BSA)で希釈した被検化合物を384ウェルプレートに3μLずつ添加した。次に、アッセイバッファーで240nMに希釈したRORγtを3μLずつ添加し、その後、アッセイバッファーで12μMに希釈した蛍光標識コレステロールを3μLずつ添加し、室温にて20分間静置した。その後、アッセイバッファーで8nMに希釈したテルビウム標識抗ヒスチジンタグ抗体を3μLずつ添加した。室温で20分間静置後、Envision(パーキンエルマー)にて蛍光強度(励起波長320nm、蛍光波長520nm、delay time 100μ秒)を測定した。
上記の方法で測定した結果(被検化合物1μMにおける蛍光標識コレステロールのRORγtへの結合阻害率)を表2に示す。
コファクターリクルート試験
コファクターリクルート試験はアルファスクリーン法(Histidine Detection Kit、パーキンエルマー)にて実施した。まず、アッセイバッファー(50mM Tris-HCl(pH7.5)、50mM KCl、1mM DTT、0.1% BSA)で希釈した被検化合物を384ウェルプレートに5μLずつ添加した。次にアッセイバッファーで125nMに希釈したRORγtを10μLずつ添加し、その後、25nMビオチン化SRC-1ペプチド(biotin-CLTARHKILHRLLQEGSPSD)、12.5μg/mLアクセプタービーズ、12.5μg/mLドナービーズとなるようにアッセイバッファーで調製した溶液を10μLずつ添加した。暗所で1時間静置後、Envision(パーキンエルマー)でシグナル値を測定した。
上記の方法で測定した結果(被検化合物1μMにおけるシグナル値の阻害率)を表3に示す。
Jurkatレポーター試験
レポーター試験に用いるJurkat細胞は培養培地(RPMI(インビトロジェン)、10% FCS(AusGeneX)、100U/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン)で培養した。試験当日、4×107個の細胞を遠心操作(1000rpm、5分間)により回収し、PBS(リン酸緩衝生理食塩水)(インビトロジェン)で懸濁した。その後、再び遠心操作により回収し、2mLのRバッファー(NEONトランスフェクションキット、インビトロジェン)で懸濁した。その後、ヒトIL-17のRORレスポンスエレメントをpGL4.28(プロメガ)のルシフェラーゼ上流へ挿入したレポーターベクター53μg、および、RORγtの配列をCMVプロモーター下流へ挿入したベクター27μgを細胞懸濁液へ添加した。エレクトロポレーション装置(NEON、インビトロジェン)にて、パルス電圧1350V、間隔10ミリ秒、回数3回の条件で、遺伝子導入した。遺伝子導入後の細胞は、40mLの反応培地(RPMI、10% Lipid reduced FCS(HyClone)、10mM HEPES(pH7.5)、100U/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン、5μMロバスタチン)に懸濁し、90μLずつ96ウェルプレートへ播種した。その後、反応培地で希釈した被検化合物を10μLずつ添加し、インキュベータにて一晩培養した。Bright-Glo(プロメガ)を100μLずつ添加し、室温で10分間撹拌後、Envision(パーキンエルマー)にて発光量を測定した。
上記の方法で測定した結果(被検化合物3μMにおける発光量の阻害率)を表4に示す。
マウスTh17細胞分化誘導試験
Balb/cマウス(♀ 8-11w)の脾臓細胞よりCD4+CD62L+ T Cell アイソレーションキットII(Miltenyi Biotec)を用いてCD4陽性naive T細胞を分取した。このCD4陽性naive T細胞を96穴プレートに播種(3×105 cells/well)し、抗IFN-γ抗体、抗IL-4抗体、抗IL-2抗体、IL-6、TGF-βおよびIL-23存在下に抗マウスCD3ε抗体(10 μg/mLで固層化)と抗CD28抗体(5 μg/mL)で4日間刺激(37℃で培養)しTh17細胞へ分化させた。化合物はDMSOに溶解し添加した。この条件で4日間培養し、遠心して得られた培養上清中のIL-17Aの濃度をELISAにより測定してTh17細胞の分化を評価した。
上記の方法で測定した結果(被検化合物10μMにおける阻害率)を表5に示す。
ヒトTh17細胞分化誘導試験
ヒトの末梢血から密度勾配遠心法により分取したperipheral blood mononuclear cells(PBMC)を用いて、CD4陽性naive T細胞を分取した。このCD4陽性naive T細胞を96穴プレートに播種(2×104 cells/well)し、IL-1β、IL-6、IL-23、TGFβ、anti-IFNγ Ab、anti-IL-4 Ab存在下にanti-CD3/28Ab Dynabeadsで6日間刺激(37℃で培養)しTh17細胞へ分化させた。化合物はDMSOに溶解し添加した。6日間培養後に、遠心して得られた培養上清中のIL-17Aの濃度をELISAにより測定してTh17細胞の分化を評価した。
上記の方法で測定した結果(被検化合物10μMにおける阻害率)を表6に示す。
ヒトPBMC IL17産生試験
ヒトの末梢血から密度勾配遠心法により分取したperipheral blood mononuclear cells(PBMC)を、Dynabeads(登録商標;抗CD3/CD28抗体)で刺激し、37℃で3日間培養した。化合物はDMSOに溶解し添加した。この条件で3日間培養後に、遠心して得られた培養上清中のIL-17Aの濃度をELISAにより測定し、IL-17産生に対する化合物の作用を評価した。
上記の方法で測定した結果(被検化合物10μMにおける阻害率)を表7に示す。
Claims (18)
- 式(I):
環Aは、置換されていてもよい環状基を、
Qは、結合手、置換されていてもよいC1-10アルキレン、置換されていてもよいC2-10アルケニレン、または置換されていてもよいC2-10アルキニレンを、
R1は、置換基を、
環Bは、それぞれ、R2以外の置換基でさらに置換されていてもよい、チアゾール環、イソチアゾール環またはジヒドロチアゾール環を、
R2は、置換されていてもよい環状基-カルボニル-C1-6アルキル基、置換されていてもよいアミノカルボニル-C1-6アルキル基、置換されていてもよい環状基-C1-6アルキル基、置換されていてもよい環状基-C1-6アルキルアミノ-カルボニル基、置換されていてもよいアミノカルボニル-C2-6アルケニル基、置換されていてもよいC1-6アルキルカルボニルアミノ-C1-6アルキル基、置換されていてもよい環状基-アミノカルボニル基、置換されていてもよい環状基-カルボニル基または置換されていてもよい非芳香族複素環基を示す。〕
で表される化合物またはその塩。 - R1が下記から選択される基:
(1)置換されていてもよいC1-10アルキル基;
(2)置換されていてもよいC2-10アルケニル基;
(3)置換されていてもよいC2-10アルキニル基;
(4)置換されていてもよいC3-12シクロアルキル基;
(5)置換されていてもよいC10-14アリール基;
(6)(a)ハロゲン原子、(b)ヒドロキシ基、(c)ニトロ基、(d)シアノ基、(e)置換されていてもよいC6-14アリール基、(f)置換されていてもよいC6-14アリールオキシ基、(g)置換されていてもよいC7-16アラルキルオキシ基、(h)置換されていてもよい、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる1又は2種の1~4個のヘテロ原子を有する5~10員複素環基、(i)置換されていてもよいアミノ基、(j)置換されていてもよいC3-7シクロアルキル基、(k)置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、(l)ホルミル基、(m)置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基、(n)置換されていてもよいC3-7シクロアルキル-カルボニル基、(o)置換されていてもよいC6-14アリール-カルボニル基、(p)置換されていてもよいC7-16アラルキル-カルボニル基、(q)置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基、(r)置換されていてもよいC6-14アリールオキシ-カルボニル基、(s)置換されていてもよいC7-16アラルキルオキシ-カルボニル基、(t)置換されていてもよいC1-6アルキルスルファニル基、(u)置換されていてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、(v)置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基、(w)カルバモイル基、(x)チオカルバモイル基、(y)モノ-C1-6アルキル-カルバモイル基、(z)ジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、(aa)モノ-、又はジ-(窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる1又は2種の1~4個のヘテロ原子を有する5または7員複素環)-カルバモイル基、(bb)置換されていてもよいC1-6アルキル基、(cc)置換されていてもよいC2-6アルケニル基、および(dd)置換されていてもよいC2-6アルキニル基から選択される同一または異なる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいフェニル基;
(7)置換されていてもよいC7-16アラルキル基;
(8)置換されていてもよい複素環基;
(9)ホルミル基;
(10)カルボキシ基;
(11)置換されていてもよいC1-10アルキル-カルボニル基;
(12)置換されていてもよいC3-7シクロアルキル-カルボニル基;
(13)置換されていてもよいC6-14アリール-カルボニル基;
(14)置換されていてもよいC7-16アラルキル-カルボニル基;
(15)置換されていてもよい複素環-カルボニル基;
(16)置換されていてもよいC1-10アルキルスルホニル基;
(17)置換されていてもよいC3-7シクロアルキルスルホニル基;
(18)置換されていてもよいC6-14アリールスルホニル基;
(19)置換されていてもよい複素環-スルホニル基;
(20)置換されていてもよいC1-10アルキルスルフィニル基;
(21)置換されていてもよいC3-7シクロアルキルスルフィニル基;
(22)置換されていてもよいC6-14アリールスルフィニル基;
(23)置換されていてもよい複素環-スルフィニル基;
(24)スルファモイル基;
(25)スルフィナモイル基;
(26)スルフェナモイル基;
(27)チオカルバモイル基;
(28)置換されていてもよいカルバモイル基;
(29)置換されていてもよいC1-10アルコキシ-カルボニル基;
(30)置換されていてもよいC6-14アリールオキシ-カルボニル基;および
(31)置換されていてもよいC7-16アラルキルオキシ-カルボニル基
である請求項1記載の化合物またはその塩。 - R1が、(1)炭化水素基およびハロゲン原子から選ばれる置換基で置換されていてもよいC3-12シクロアルキル基、または(2)炭化水素基およびハロゲン原子から選ばれる置換基で置換されていてもよいtert-ブチル基である、請求項1記載の化合物またはその塩。
- 2-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミドまたはその塩。
- 2-{2-[1-シクロヘキシル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミドまたはその塩。
- 2-{2-[1-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-[4-(1H-イミダゾール-1-イル)ベンジル]アセトアミドまたはその塩。
- 請求項1記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
- RORγtの阻害薬である請求項8記載の医薬。
- 炎症性疾患または自己免疫疾患の予防又は治療薬である請求項9記載の医薬。
- 炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎(UC)、クローン病(CD)、リウマチ性関節炎、多発性硬化症または乾癬の予防又は治療薬である請求項9記載の医薬。
- 哺乳動物に対して請求項1記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とするRORγtの阻害方法。
- 哺乳動物に対して請求項1記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする炎症性疾患または自己免疫疾患の予防・治療方法。
- 哺乳動物に対して請求項1記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎(UC)、クローン病(CD)、リウマチ性関節炎、多発性硬化症または乾癬の予防・治療方法。
- 炎症性疾患または自己免疫疾患の予防・治療剤を製造するための、請求項1記載の化合物またはその塩の使用。
- 炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎(UC)、クローン病(CD)、リウマチ性関節炎、多発性硬化症または乾癬の予防・治療剤を製造するための、請求項1記載の化合物またはその塩の使用。
- 炎症性疾患または自己免疫疾患の予防・治療に使用するための、請求項1記載の化合物またはその塩。
- 炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎(UC)、クローン病(CD)、リウマチ性関節炎、多発性硬化症または乾癬の予防・治療に使用するための、請求項1記載の化合物またはその塩。
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Cited By (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013178362A1 (en) | 2012-05-31 | 2013-12-05 | Phenex Pharmaceuticals Ag | Carboxamide or sulfonamide substituted thiazoles and related derivatives as modulators for the orphan nuclear receptor ror[gamma] |
WO2014023367A1 (en) | 2012-08-09 | 2014-02-13 | Phenex Pharmaceuticals Ag | Carboxamide or sulfonamide substituted nitrogen-containing 5-membered heterocycles as modulators for the orphan nuclear receptor ror gamma |
WO2015002230A1 (ja) * | 2013-07-03 | 2015-01-08 | 武田薬品工業株式会社 | アミド化合物 |
JPWO2013042782A1 (ja) * | 2011-09-22 | 2015-03-26 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合複素環化合物 |
WO2015129926A1 (en) * | 2014-02-28 | 2015-09-03 | Teijin Pharma Limited | Pyrazole amide derivative |
JP2016511252A (ja) * | 2013-03-01 | 2016-04-14 | バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト | 置換イミダゾピリダジン |
US9365520B2 (en) | 2014-07-01 | 2016-06-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound |
JP2016539917A (ja) * | 2013-10-15 | 2016-12-22 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | Rorγtのアルキル結合キノリニルモジュレーター |
WO2017131156A1 (ja) | 2016-01-29 | 2017-08-03 | 東レ株式会社 | 環状アミン誘導体及びその医薬用途 |
JP2017532319A (ja) * | 2014-09-26 | 2017-11-02 | ファイザー・インク | Rorc2のメチルおよびトリフルオロメチル置換ピロロピリジンモジュレーターならびにその使用方法 |
US9834520B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-12-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound |
US10000488B2 (en) | 2014-09-11 | 2018-06-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound |
US10053468B2 (en) | 2013-07-03 | 2018-08-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound |
WO2019022235A1 (ja) | 2017-07-27 | 2019-01-31 | 東レ株式会社 | 円形脱毛症の治療剤又は予防剤 |
US10201546B2 (en) | 2013-10-15 | 2019-02-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | Quinolinyl modulators of RORγt |
US10369146B2 (en) | 2013-10-15 | 2019-08-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt |
WO2019151270A1 (ja) | 2018-01-31 | 2019-08-08 | 東レ株式会社 | 環状アミン誘導体及びその医薬用途 |
US10555941B2 (en) | 2013-10-15 | 2020-02-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt |
CN111646984A (zh) * | 2020-04-20 | 2020-09-11 | 贵州大学 | 一种1-叔丁基-5-氨基-4-吡唑联1,3,4-噁二唑硫醚类化合物及其应用 |
CN112292183A (zh) * | 2018-06-18 | 2021-01-29 | 詹森药业有限公司 | 作为RORγt的调节剂的6-氨基吡啶-3-基吡唑 |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SI3102576T1 (sl) | 2014-02-03 | 2019-08-30 | Vitae Pharmaceuticals, Llc | Inhibitorji dihidropirolopiridina ROR-gama |
US9814720B2 (en) | 2014-08-27 | 2017-11-14 | Case Western Reserve University | Compositions and methods of inhibiting IL-17 expression of neutrophils |
WO2016061160A1 (en) | 2014-10-14 | 2016-04-21 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ror-gamma |
ME03306B (me) * | 2014-10-30 | 2019-10-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Tiazoli kao modulatori roryt |
JP6695335B2 (ja) | 2014-10-30 | 2020-05-20 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | RORγtのモジュレーターとしてのアミド置換チアゾール |
JOP20200117A1 (ar) | 2014-10-30 | 2017-06-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | كحولات ثلاثي فلوروميثيل كمُعدلات للمستقبل النووي جاما تي المرتبط بحمض الريتيونَويك ROR?t |
US9845308B2 (en) | 2014-11-05 | 2017-12-19 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Isoindoline inhibitors of ROR-gamma |
US9663515B2 (en) | 2014-11-05 | 2017-05-30 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma |
CN107614062A (zh) * | 2015-03-12 | 2018-01-19 | 加利福尼亚大学董事会 | 用RORγ抑制剂治疗癌症的方法 |
EP3331876B1 (en) | 2015-08-05 | 2020-10-07 | Vitae Pharmaceuticals, LLC | Modulators of ror-gamma |
MA53943A (fr) | 2015-11-20 | 2021-08-25 | Vitae Pharmaceuticals Llc | Modulateurs de ror-gamma |
TWI757266B (zh) | 2016-01-29 | 2022-03-11 | 美商維它藥物有限責任公司 | ROR-γ調節劑 |
TW201803869A (zh) | 2016-04-27 | 2018-02-01 | 健生藥品公司 | 作為RORγT調節劑之6-胺基吡啶-3-基噻唑 |
US9481674B1 (en) | 2016-06-10 | 2016-11-01 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma |
WO2019018975A1 (en) | 2017-07-24 | 2019-01-31 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | INHIBITORS OF ROR GAMMA |
IL298639A (en) | 2017-07-24 | 2023-01-01 | Vitae Pharmaceuticals Llc | Inhibitors of gamma ror |
CN112334450A (zh) | 2018-06-18 | 2021-02-05 | 詹森药业有限公司 | 作为RORγt的调节剂的苯基和吡啶基取代的咪唑 |
WO2019243999A1 (en) | 2018-06-18 | 2019-12-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Phenyl substituted pyrazoles as modulators of roryt |
CA3103932A1 (en) | 2018-06-18 | 2019-12-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pyridinyl pyrazoles as modulators of roryt |
CN112341440B (zh) * | 2019-08-09 | 2022-05-31 | 成都先导药物开发股份有限公司 | 一种免疫调节剂 |
CN112341429B (zh) * | 2019-08-09 | 2021-11-23 | 成都先导药物开发股份有限公司 | 一种免疫调节剂的中间体化合物 |
CN112341442B (zh) * | 2019-08-09 | 2021-10-22 | 成都先导药物开发股份有限公司 | 一种免疫调节剂 |
US20220168297A1 (en) * | 2020-12-01 | 2022-06-02 | Reverspah Llc | Methods and compositions for treating chronic obstructive pulmonary disease, asthma, pneumonia, bronchitis, cystic fibrosis, pulmonary edema, interstitial lung disease, sarcoidosis, idiopathic pulmonary fibrosis, acute respiratory distress syndrome, and pulmonary arterial hypertension |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006116355A1 (en) * | 2005-04-22 | 2006-11-02 | Kalypsys, Inc. | Ortho-terphenyl inhibitors of p38 kinase and methods of treating inflammatory disorders |
WO2010049144A2 (en) * | 2008-10-28 | 2010-05-06 | Phenex Pharmaceuticals Ag | Methods of identification of novel ligands for modulation of orphan nuclear receptor rar-related orphan receptor-gamma (nr1f3) activity |
WO2010142752A1 (en) | 2009-06-11 | 2010-12-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Janus kinase inhibitor compounds and methods |
WO2012101263A1 (en) * | 2011-01-28 | 2012-08-02 | 4Sc Discovery Gmbh | Il17 and ifn-gamma inhibition for the treatment of autoimmune inflammation |
WO2012101261A1 (en) * | 2011-01-28 | 2012-08-02 | 4Sc Discovery Gmh | Il17 and ifn-gamma inhibition for the treatment of autoimmune inflammation |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2616261B1 (fr) | 1987-06-02 | 1992-12-04 | Peroy Francois | Cable electrique composite de transport de courant de puissance et/ou de courant de commande |
DD294256A5 (de) | 1990-05-14 | 1991-09-26 | Adw Forschungsstelle Fuer Chemische Toxikologie,De | Verfahren zur herstellung pyrazolylsubstituierter tetrazolderivate |
AU1191292A (en) | 1991-02-11 | 1992-09-07 | Schering Agrochemicals Limited | Imidazole pesticides |
US5348969A (en) | 1992-04-03 | 1994-09-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Diphenyloxazolyl-oxazoles as platelet aggregation inhibitors |
JP2000095778A (ja) | 1998-09-28 | 2000-04-04 | Ube Ind Ltd | ピラゾール誘導体、その製造法及び農園芸用の殺菌剤 |
AU1131800A (en) | 1998-10-23 | 2000-05-15 | Dow Agrosciences Llc | 3-(substituted phenyl)-5-(substituted heterocyclyl)-1,2,4-triazole compounds |
ES2172461B1 (es) | 2001-01-25 | 2003-09-16 | Rovi Lab Farmaceut Sa | Nuevos ligandos de gd (iii) con estructuras bi-y bis-azolica. |
NZ570181A (en) | 2001-04-10 | 2010-02-26 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | 1,3,8-Triazaspiro[4.5]decan-4-one derivatives useful for the treatment of ORL-1 receptor mediated disorders |
WO2003062206A2 (en) | 2002-01-23 | 2003-07-31 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Small molecule modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto |
AU2005223738B2 (en) | 2004-03-09 | 2011-08-11 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 3-'4-heterocyclyl -1,2,3,-triazol-1-yl-n-aryl-benzamides as inhibitors of the cytokines production for the treatment of chronic inflammatory diseases |
US20070060589A1 (en) | 2004-12-21 | 2007-03-15 | Purandare Ashok V | Inhibitors of protein arginine methyl transferases |
DE602005022115D1 (de) | 2005-01-07 | 2010-08-12 | Pfizer Prod Inc | Heteroaromatische chinolinverbindungen und deren verwendung als pde10-inhibitoren |
JP5153773B2 (ja) | 2006-07-07 | 2013-02-27 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | フェニル置換ヘテロアリール誘導体及び抗癌剤としてのその使用 |
PE20090837A1 (es) | 2007-07-02 | 2009-07-24 | Boehringer Ingelheim Int | Nuevos compuestos quimicos |
JP2010531850A (ja) | 2007-07-02 | 2010-09-30 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規化合物 |
JP2011507910A (ja) | 2007-12-21 | 2011-03-10 | ユニバーシティー オブ ロチェスター | 真核生物の寿命を変更するための方法 |
US8389509B2 (en) | 2009-01-23 | 2013-03-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted pyrazole compounds |
AR076984A1 (es) | 2009-06-08 | 2011-07-20 | Merck Serono Sa | Derivados de pirazol oxadiazol |
-
2012
- 2012-07-27 EP EP12820108.4A patent/EP2738170B1/en not_active Not-in-force
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006116355A1 (en) * | 2005-04-22 | 2006-11-02 | Kalypsys, Inc. | Ortho-terphenyl inhibitors of p38 kinase and methods of treating inflammatory disorders |
WO2010049144A2 (en) * | 2008-10-28 | 2010-05-06 | Phenex Pharmaceuticals Ag | Methods of identification of novel ligands for modulation of orphan nuclear receptor rar-related orphan receptor-gamma (nr1f3) activity |
WO2010142752A1 (en) | 2009-06-11 | 2010-12-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Janus kinase inhibitor compounds and methods |
WO2012101263A1 (en) * | 2011-01-28 | 2012-08-02 | 4Sc Discovery Gmbh | Il17 and ifn-gamma inhibition for the treatment of autoimmune inflammation |
WO2012101261A1 (en) * | 2011-01-28 | 2012-08-02 | 4Sc Discovery Gmh | Il17 and ifn-gamma inhibition for the treatment of autoimmune inflammation |
Non-Patent Citations (19)
Title |
---|
"Jikken Kagaku Kouza 22, organic synthesis IV", 1991, THE CHEMICAL SOCIETY OF JAPAN |
"Jikken Kagaku Kouza 24, organic synthesis VI", 1991, THE CHEMICAL SOCIETY OF JAPAN |
"Molecule Design", vol. 7, 1990, HIROKAWA SHOTEN, article "Development of Pharmaceutical Products", pages: 163 - 198 |
ACS CHEM. BIOL., vol. 5, no. 11, 2010, pages 1029 |
BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA, vol. 1801, 2010, pages 917 |
CELL, vol. 126, 2006, pages 1121 - 1133 |
CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL BULLETIN (CHEM. PHARM. BULL, vol. 38, 1990, pages 2792 - 2796 |
JOURNAL OF ANTIBIOTICS, vol. 38, 1985, pages 877 - 885 |
JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, vol. 285, 2010, pages 5013 |
JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTION 1: ORGANIC AND BIOORGANIC CHEMISTRY, vol. 6, 1981, pages 1754 - 1762 |
KHILYA,V.P. ET AL.: "Chemistry of heteroanalogs of isoflavones. 9. Reaction of thiazole analogs of isoflavones with nucleophilic and electrophilic reagents", KHIMIYA GETEROTSIKLICHESKIKH SOEDINENII, no. 3, 1982, pages 321 - 7, XP055141915 * |
KHILYA,V.P. ET AL.: "Synthesis and hypolipidemic activity of3-(4-thiazolyl)-6-alkyl-7-alkoxychromones", KHIMIKO-FARMATSEVTICHESKII ZHURNAL, vol. 15, no. 11, 1981, pages 40 - 5, XP008172315 * |
MOL. ENDOCRINOL, vol. 24, no. 5, May 2010 (2010-05-01), pages 923 |
MOL. PHARMACOL., vol. 77, no. 2, 2010, pages 228 |
NAT. IMMUNOL., vol. 9, 2008, pages 641 - 649 |
NATURE, vol. 472, 2011, pages 486 |
NATURE, vol. 472, 2011, pages 491 |
THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, vol. 286, 2011, pages 22707 |
THEODORA W. GREENE; PETER G. M. WUTS: "Protective Groups in Organic Synthesis", 1999, WILEY-INTERSCIENCE |
Cited By (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPWO2013042782A1 (ja) * | 2011-09-22 | 2015-03-26 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合複素環化合物 |
US10301272B2 (en) | 2012-05-31 | 2019-05-28 | Phenex Pharmaceuticals Ag | Carboxamide or sulfonamide substituted thiazoles and related derivatives as modulators for the orphan nuclear receptor ROR[γ] |
WO2013178362A1 (en) | 2012-05-31 | 2013-12-05 | Phenex Pharmaceuticals Ag | Carboxamide or sulfonamide substituted thiazoles and related derivatives as modulators for the orphan nuclear receptor ror[gamma] |
US9458104B2 (en) | 2012-08-09 | 2016-10-04 | Phenex Pharmaceuticals Ag | Carboxamide or sulfonamide substituted nitrogen-containing 5-membered heterocycles as modulators for the orphan nuclear receptor RORγ |
WO2014023367A1 (en) | 2012-08-09 | 2014-02-13 | Phenex Pharmaceuticals Ag | Carboxamide or sulfonamide substituted nitrogen-containing 5-membered heterocycles as modulators for the orphan nuclear receptor ror gamma |
EP3118189A1 (en) | 2012-08-09 | 2017-01-18 | Phenex Pharmaceuticals AG | Carboxamide or sulfonamide substituted nitrogen-containing 5-membered heterocycles as modulators for the orphan nuclear receptor ror gamma |
JP2016511252A (ja) * | 2013-03-01 | 2016-04-14 | バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト | 置換イミダゾピリダジン |
US9834520B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-12-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound |
US11851449B2 (en) | 2013-07-03 | 2023-12-26 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic amide compounds having an RORvt inhibitory action |
US11053262B2 (en) | 2013-07-03 | 2021-07-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic amide compounds having RORyT inhibitory action |
US10472376B2 (en) | 2013-07-03 | 2019-11-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Amide compound |
WO2015002230A1 (ja) * | 2013-07-03 | 2015-01-08 | 武田薬品工業株式会社 | アミド化合物 |
JPWO2015002230A1 (ja) * | 2013-07-03 | 2017-02-23 | 武田薬品工業株式会社 | アミド化合物 |
US10053468B2 (en) | 2013-07-03 | 2018-08-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound |
US10555941B2 (en) | 2013-10-15 | 2020-02-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt |
JP2016539917A (ja) * | 2013-10-15 | 2016-12-22 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | Rorγtのアルキル結合キノリニルモジュレーター |
US10369146B2 (en) | 2013-10-15 | 2019-08-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt |
US10201546B2 (en) | 2013-10-15 | 2019-02-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | Quinolinyl modulators of RORγt |
KR20160141721A (ko) * | 2014-02-28 | 2016-12-09 | 데이진 화-마 가부시키가이샤 | 피라졸 아미드 유도체 |
JP2017510560A (ja) * | 2014-02-28 | 2017-04-13 | 帝人ファーマ株式会社 | ピラゾールアミド誘導体 |
WO2015129926A1 (en) * | 2014-02-28 | 2015-09-03 | Teijin Pharma Limited | Pyrazole amide derivative |
KR102309352B1 (ko) | 2014-02-28 | 2021-10-05 | 데이진 화-마 가부시키가이샤 | 피라졸 아미드 유도체 |
US9365522B2 (en) | 2014-02-28 | 2016-06-14 | Amgen Inc. | Pyrazole amide derivative |
RU2658827C2 (ru) * | 2014-02-28 | 2018-06-25 | Тейдзин Фарма Лимитед | Амидное производное пиразола |
CN106459003A (zh) * | 2014-02-28 | 2017-02-22 | 帝人制药株式会社 | 吡唑酰胺衍生物 |
US9573903B2 (en) | 2014-07-01 | 2017-02-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound |
KR20170016987A (ko) | 2014-07-01 | 2017-02-14 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 헤테로시클릭 화합물 및 이들의 레티노이드-관련 희귀 수용체 (ror) 감마-t 저해제로서의 용도 |
US10093629B2 (en) | 2014-07-01 | 2018-10-09 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compounds and their use as retinoid-related orphan receptor (ROR) gamma-T inhibitors |
US9630924B2 (en) | 2014-07-01 | 2017-04-25 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound |
US9650343B2 (en) | 2014-07-01 | 2017-05-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound |
US9365520B2 (en) | 2014-07-01 | 2016-06-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound |
US10000488B2 (en) | 2014-09-11 | 2018-06-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound |
JP2017532319A (ja) * | 2014-09-26 | 2017-11-02 | ファイザー・インク | Rorc2のメチルおよびトリフルオロメチル置換ピロロピリジンモジュレーターならびにその使用方法 |
WO2017131156A1 (ja) | 2016-01-29 | 2017-08-03 | 東レ株式会社 | 環状アミン誘導体及びその医薬用途 |
WO2019022235A1 (ja) | 2017-07-27 | 2019-01-31 | 東レ株式会社 | 円形脱毛症の治療剤又は予防剤 |
WO2019151270A1 (ja) | 2018-01-31 | 2019-08-08 | 東レ株式会社 | 環状アミン誘導体及びその医薬用途 |
CN112292183A (zh) * | 2018-06-18 | 2021-01-29 | 詹森药业有限公司 | 作为RORγt的调节剂的6-氨基吡啶-3-基吡唑 |
CN111646984A (zh) * | 2020-04-20 | 2020-09-11 | 贵州大学 | 一种1-叔丁基-5-氨基-4-吡唑联1,3,4-噁二唑硫醚类化合物及其应用 |
CN111646984B (zh) * | 2020-04-20 | 2023-01-31 | 贵州大学 | 一种1-叔丁基-5-氨基-4-吡唑联1,3,4-噁二唑硫醚类化合物及其应用 |
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Publication number | Publication date |
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