JPWO2015002230A1 - アミド化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
Th17細胞およびそれが産生する炎症性サイトカイン(IL−17AやIL−17Fなど)は、炎症性腸疾患(IBD)、リウマチ性関節炎、多発性硬化症または乾癬をはじめとする各種自己免疫疾患において、全身性の新たな免疫反応の亢進に伴う深刻な病因細胞および因子としてQOL低下を引き起こす。しかしながら、既存の治療薬では効果が限定的であるため、一日も早い新規治療薬の開発が切望されている。
これら免疫疾患の病態には、T細胞、なかでも近年Th17細胞とそれが産生する炎症性サイトカイン(IL−17AやIL−17Fなど)の関与が注目されている。
また最近、Th17細胞の分化やIL−17A/IL−17Fの産生には、orphan核内受容体の一つであるRetinoid−related Orphan Receptor(ROR)γtが重要な役割を担っていることが明らかにされた。すなわち、RORγtは主にTh17細胞に発現し、IL−17AやIL−17Fの転写因子ならびにTh17細胞分化のマスターレギュレータとして働くことが報告されている。
従って、RORγtの作用を阻害する薬剤は、Th17細胞の分化ならびに活性化を抑制することにより、各種免疫疾患において治療効果を発揮することが期待される。
EおよびFは、独立して、飽和または不飽和の、炭素原子数が1、2、3、4もしくは5である非環式炭化水素基であり;
XおよびYは、独立して、メチレン等であり;
R8は水素等であり;
AおよびBは、同じであるか、または、異なっており、
から選択される。]
で表される化合物が、メラノコルチン受容体のアゴニストまたはアンタゴニストであって、炎症等の治療に有用であることが記載されている。
M*は、(CH2)n、(n=0、1または2);
P*は、C=O、CONH、CO2、−CH2−等;
A*は、カルボニル(C=O)等;
Rは、H、アルキル(C1−C4)等からなる群から選択され;
R1は、H、アルキル(C1−C4)等からなる群から選択され;
R2は、H、アルキル(C1−C4)等からなる群から選択され;
Wは、(アルファーアミノアシル)アミド、アミノアルキル、アミノ等からなる群から選択され;
Xは、アリール(C6−C10)、モノ置換アリール(C6−C10)等からなる群から選択される。]
で表される化合物が、排出ポンプ阻害剤であって、細菌感染の治療に有用であることが記載されている。
R1Aは、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい炭化水素−オキシ基を、
R2AおよびR3Aは、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基等を示すか、またはR2AとR3Aとが、それらが結合する炭素原子と一緒に、置換されていてもよい炭化水素環を形成していてもよく、
R5Aは、水素原子またはハロゲン原子を、
Q’は、
[A1]は、同一または異なってヒドロキシ基等で置換されていてもよいC1−6アルキル基で置換されていてもよく、同一の炭素原子に結合する2個の置換基が一緒になって炭化水素環を形成していてもよいメチレン基を、nは1〜5の整数を示す。)等であり、
環B’は、さらなる置換基を有していてもよいベンゼン環等を示す。]
で表される化合物が、RORγt阻害作用を有し、炎症性腸疾患(IBD)等の治療に有用であることが記載されている。
A1は、CRA1(RA1は、水素原子または置換基を示す。)または窒素原子を示し、
A2は、CRA2(RA2は、水素原子または置換基を示す。)または窒素原子を示し、
A3は、CRA3(RA3は、水素原子または置換基を示す。)または窒素原子を示し、あるいは、
A2がCRA2(RA2が、置換基である。)であり、かつ、A3がCRA3(RA3が、置換基である。)であるとき、RA2およびRA3は、これらが結合する炭素原子とともに炭化水素環または複素環を形成していてもよく、
R1は、置換されていてもよい炭化水素環基等を示し、
R2は、水素原子または置換基を示し、
R3またはR4は、一方が、置換されていてもよい炭化水素環基、置換されていてもよい芳香族含窒素複素環基または置換されていてもよい縮合非芳香族複素環基を示し、もう一方が、水素原子または置換基を示し、
R5は、水素原子または置換基を示し、
R9は、水素原子またはヒドロキシ基を示し、R9がヒドロキシ基であるとき、A1、A2およびA3は、それぞれ、CRA1、CRA2、CRA3である。]
で表される化合物が開示されている。
Xは、炭素または窒素であり、
R1は、−CF2Raであり、Raは、H、F、またはC1−6アルキルであり、
R2は、H、ハロ、CF3、C1−6アルキル、またはC1−3アルコキシであり、
R3は、C3−6シクロアルキル、5〜6員の複素環、5〜6員のヘテロアリール、およびフェニルからなる群から選択される化学部分であり、前記複素環または前記ヘテロアリールは、各々が独立にN、O、またはSである、1〜3個のヘテロ原子を含有し、前記部分は、各々が独立にハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、CF3またはシアノである、1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R4は、HまたはC1−6アルキルであり、
R5は、5〜6員のヘテロアリールおよびキノリニルからなる群から選択される化学部分であり、前記ヘテロアリールは、各々が独立にN、O、またはSである、1〜3個のヘテロ原子を含有し、前記部分は、各々が独立にC1−6アルキル、CF3、シアノ、C1−6アルコキシ、ハロ、アミノ、C1−3アルキルアミノ、ジ−C1−3アルキルアミノ、−CH2P(O)(OR7)(OR8)、−C(O)OR7、−CH2C(O)OR7、またはアリールC1−6アルキルである、1〜3個のR6置換基で置換されていてもよく、R7およびR8は、各々独立に、HまたはC1−6アルキルであり、前記アリールアルキルのアリールは、各々が独立にC1−6アルキル、CF3、シアノ、C1−6アルコキシ、ハロ、カルボキシ、アミノ、C1−3アルキルアミノ、またはジ−C1−3アルキルアミノである、1〜3個の置換基で置換されていてもよい。]
で表される化合物が、グルコキナーゼの活性化に関連する疾患の治療に有用であることが開示されている。
で表される化合物が、癌や細胞シグナル伝達経路関連および微生物感染に関連する疾患の治療および予防に有用であることが開示されている。
Qは−C(−R11)=C(−R12)− SO2−で表される基(R11、R12は互いに結合して−C=C−とともに5〜7員環を形成する基、もしくはそれぞれ独立に水素原子または置換基)であり、
R1は置換基であり、
R2は置換基であり、
mは0以上5以下の整数であり、mが2以上のとき複数のR2はそれぞれ同じでも異なっていてもよく、互いに結合して環を形成してもよく、
Xは、現像主薬酸化体とのカップリング反応により離脱可能な基である。]
で表される化合物が開示されている。
R1、R2、R3及びR4は、水素;C1−8アルキル;3〜8員の単環若しくは二環式シクロアルキル;1、2若しくは3個の炭素原子が酸素、窒素若しくは硫黄から選択されるヘテロ原子により置き換えられている、3〜8員の単環若しくは二環式複素環;6〜10員の単環若しくは二環式アリール;又は、1、2、3若しくは4個の炭素原子が窒素、酸素若しくは硫黄により置き換えられてよい、5〜10員の単環若しくは二環式ヘテロアリール:から独立して選択され;ここで前述の基は全て、非置換であるか、又は1若しくは複数置換されてよく;
Xは、−N−若しくは−O−であり;
R5は、−H若しくは−Fであり;
R6は、−H若しくは−CH3であるか;又は
Xが−N−であり、R3及びR4が、それらが結合した窒素原子と一緒に4〜6員の複素環を形成することができる場合、ここで1個の追加の炭素原子は、窒素、酸素又は硫黄により置換されてよい。]
で表される化合物が癌の治療に有用であることが開示されている。
環Aは、さらに置換されていてもよい6員芳香環を、
R1は、
(1)式:−Q(R1a)(R1b)(R1c)(式中、Qは炭素原子、ケイ素原子またはゲルマニウム原子を、R1a、R1bおよびR1cは、それぞれ独立して、置換基を示すか、あるいはR1aおよびR1bは、隣接するQとともに結合して、置換されていてもよい環を形成していてもよい。)で表される基、
(2)ネオペンチル基、または
(3)トリメチルシリルメチル基を、
R2は、
(1)式:
(2)置換されていてもよい二環式縮合複素環基、または、
(3)式:−L−Z1(式中、Lは、結合手またはCH2を、Z1は、置換されていてもよい非芳香環基を示す。)で表される基を示し、
R3は、水素原子または置換基を、
R4は、置換基(但し、
(1)式:
A1は、CRA1(RA1は、水素原子または置換基を示す。)または窒素原子を示し、
A2は、CRA2(RA2は、水素原子または置換基を示す。)または窒素原子を示し、
A3は、CRA3(RA3は、水素原子または置換基を示す。)または窒素原子を示し、あるいは、
A2がCRA2(RA2が、置換基である。)であり、かつ、A3がCRA3(RA3が、置換基である。)であるとき、RA2とRA3は、これらが結合する炭素原子とともに、炭化水素環または複素環を形成していてもよく、
R9は、水素原子またはヒドロキシ基を示し、R9がヒドロキシ基であるとき、A1、A2およびA3は、それぞれ、CRA1、CRA2またはCRA3であり、
R10は、ヒドロキシ基または置換されていてもよいC1−6アルコキシ基である。]で示される基、および
(2)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基を除く。)を示すか、あるいは
R3が置換基であるとき、R3とR4は、R3に隣接する窒素原子とR4に隣接する炭素原子とともに、置換されていてもよい環(但し、
(1)さらに置換されていてもよい、式:
(2)式:
5−クロロ−N−[1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−[[4−[1−(1−ピロリジニルメチル)シクロプロピル]フェニル]アミノ]エチル]−2−チオフェンカルボキサミド、
α−(アセチルアミノ)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−シクロペンタンアセトアミド、
α−(アセチルアミノ)−N−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−シクロペンタンアセトアミド、
α−(アセチルアミノ)−N−[2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−シクロペンタンアセトアミド、および
N−(4−tert−ブチル−2−((5−エチル−2−(2−エチル−4,4−ジメチルペンチル)−7,7−ジメチルオクチル)オキシ)フェニル)−2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)−2−(2−オクタデシル−1,1−ジオキシド−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジン−3−イル)アセトアミドを除く。)またはその塩(以下、化合物(I)ともいう)。
(1)式:
(2)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル基、
(3)4,4−ジフルオロシクロヘキシル基、
(4)1−メチル−1H−インダゾール−5−イル基、または
(5)2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル基
である、上記[1]記載の化合物またはその塩。
R1は、
(1)式:−Q(R1a)(R1b)(R1c)(式中、Qは炭素原子、ケイ素原子またはゲルマニウム原子を、R1a、R1bおよびR1cは、それぞれ独立して、置換基を示すか、あるいはR1aおよびR1bは、隣接するQとともに結合して、置換されていてもよい環を形成していてもよい。)で表される基、
(2)ネオペンチル基、または
(3)トリメチルシリルメチル基を、
R2は、
(1)式:
(2)置換されていてもよい二環式縮合複素環基、または、
(3)式:−L−Z1(式中、Lは、結合手またはCH2を、Z1は、置換されていてもよい非芳香環基を示す。)で表される基を示し、
R3は、水素原子または置換基を、
R4は、置換基(但し、
(1)式:
A1は、CRA1(RA1は、水素原子または置換基を示す。)または窒素原子を示し、
A2は、CRA2(RA2は、水素原子または置換基を示す。)または窒素原子を示し、
A3は、CRA3(RA3は、水素原子または置換基を示す。)または窒素原子を示し、あるいは、
A2がCRA2(RA2が、置換基である。)であり、かつ、A3がCRA3(RA3が、置換基である。)であるとき、RA2とRA3は、これらが結合する炭素原子とともに、炭化水素環または複素環を形成していてもよく、
R9は、水素原子またはヒドロキシ基を示し、R9がヒドロキシ基であるとき、A1、A2およびA3は、それぞれ、CRA1、CRA2またはCRA3であり、
R10は、ヒドロキシ基または置換されていてもよいC1−6アルコキシ基である。]で示される基、および
(2)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基を除く。)を示すか、あるいは
R3が置換基であるとき、R3とR4は、R3に隣接する窒素原子とR4に隣接する炭素原子とともに、置換されていてもよい環を形成していてもよく、当該環が有していてもよい置換基がさらにスピロ環を形成していてもよい。]で表される化合物またはその塩(以下、化合物(I’)ともいう)を含有してなる医薬。
R1は、
(1)式:−Q(R1a)(R1b)(R1c)(式中、Qは炭素原子、ケイ素原子またはゲルマニウム原子を、R1a、R1bおよびR1cは、それぞれ独立して、置換基を示すか、あるいはR1aおよびR1bは、隣接するQとともに結合して、置換されていてもよい環を形成していてもよい。)で表される基、
(2)ネオペンチル基、または
(3)トリメチルシリルメチル基を、
R2は、
(1)式:
(2)置換されていてもよい二環式縮合複素環基、または、
(3)式:−L−Z1(式中、Lは、結合手またはCH2を、Z1は、置換されていてもよい非芳香環基を示す。)で表される基を示し、
R3は、水素原子または置換基を、
R4は、置換基(但し、
(1)式:
A1は、CRA1(RA1は、水素原子または置換基を示す。)または窒素原子を示し、
A2は、CRA2(RA2は、水素原子または置換基を示す。)または窒素原子を示し、
A3は、CRA3(RA3は、水素原子または置換基を示す。)または窒素原子を示し、あるいは、
A2がCRA2(RA2が、置換基である。)であり、かつ、A3がCRA3(RA3が、置換基である。)であるとき、RA2とRA3は、これらが結合する炭素原子とともに、炭化水素環または複素環を形成していてもよく、
R9は、水素原子またはヒドロキシ基を示し、R9がヒドロキシ基であるとき、A1、A2およびA3は、それぞれ、CRA1、CRA2またはCRA3であり、
R10は、ヒドロキシ基または置換されていてもよいC1−6アルコキシ基である。]で示される基、および
(2)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基を除く。)を示すか、あるいは
R3が置換基であるとき、R3とR4は、R3に隣接する窒素原子とR4に隣接する炭素原子とともに、置換されていてもよい環を形成していてもよく、当該環が有していてもよい置換基がさらにスピロ環を形成していてもよい。]で表される化合物またはその塩を含有してなる医薬。
環Aは、さらに置換されていてもよい6員芳香環を、
R1は、
(1)式:−Q(R1a)(R1b)(R1c)(式中、Qは炭素原子、ケイ素原子またはゲルマニウム原子を、R1a、R1bおよびR1cは、それぞれ独立して、置換基を示すか、あるいはR1aおよびR1bは、隣接するQとともに結合して、置換されていてもよい環を形成していてもよい。)で表される基、
(2)ネオペンチル基、または
(3)トリメチルシリルメチル基を、
R2は、
(1)式:
(2)置換されていてもよい二環式縮合複素環基、または、
(3)式:−L−Z1(式中、Lは、結合手またはCH2を、Z1は、置換されていてもよい非芳香環基を示す。)で表される基を示し、
R3は、水素原子または置換基を、
R4は、置換基(但し、
(1)式:
A1は、CRA1(RA1は、水素原子または置換基を示す。)または窒素原子を示し、
A2は、CRA2(RA2は、水素原子または置換基を示す。)または窒素原子を示し、
A3は、CRA3(RA3は、水素原子または置換基を示す。)または窒素原子を示し、あるいは、
A2がCRA2(RA2が、置換基である。)であり、かつ、A3がCRA3(RA3が、置換基である。)であるとき、RA2とRA3は、これらが結合する炭素原子とともに、炭化水素環または複素環を形成していてもよく、
R9は、水素原子またはヒドロキシ基を示し、R9がヒドロキシ基であるとき、A1、A2およびA3は、それぞれ、CRA1、CRA2またはCRA3であり、
R10は、ヒドロキシ基または置換されていてもよいC1−6アルコキシ基である。]で示される基、および
(2)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基を除く。)を示すか、あるいは
R3が置換基であるとき、R3とR4は、R3に隣接する窒素原子とR4に隣接する炭素原子とともに、置換されていてもよい環を形成していてもよく、当該環が有していてもよい置換基がさらにスピロ環を形成していてもよい。]で表される化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、RORγtの阻害方法。
環Aは、さらに置換されていてもよい6員芳香環を、
R1は、
(1)式:−Q(R1a)(R1b)(R1c)(式中、Qは炭素原子、ケイ素原子またはゲルマニウム原子を、R1a、R1bおよびR1cは、それぞれ独立して、置換基を示すか、あるいはR1aおよびR1bは、隣接するQとともに結合して、置換されていてもよい環を形成していてもよい。)で表される基、
(2)ネオペンチル基、または
(3)トリメチルシリルメチル基を、
R2は、
(1)式:
(2)置換されていてもよい二環式縮合複素環基、または、
(3)式:−L−Z1(式中、Lは、結合手またはCH2を、Z1は、置換されていてもよい非芳香環基を示す。)で表される基を示し、
R3は、水素原子または置換基を、
R4は、置換基(但し、
(1)式:
A1は、CRA1(RA1は、水素原子または置換基を示す。)または窒素原子を示し、
A2は、CRA2(RA2は、水素原子または置換基を示す。)または窒素原子を示し、
A3は、CRA3(RA3は、水素原子または置換基を示す。)または窒素原子を示し、あるいは、
A2がCRA2(RA2が、置換基である。)であり、かつ、A3がCRA3(RA3が、置換基である。)であるとき、RA2とRA3は、これらが結合する炭素原子とともに、炭化水素環または複素環を形成していてもよく、
R9は、水素原子またはヒドロキシ基を示し、R9がヒドロキシ基であるとき、A1、A2およびA3は、それぞれ、CRA1、CRA2またはCRA3であり、
R10は、ヒドロキシ基または置換されていてもよいC1−6アルコキシ基である。]で示される基、および
(2)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基を除く。)を示すか、あるいは
R3が置換基であるとき、R3とR4は、R3に隣接する窒素原子とR4に隣接する炭素原子とともに、置換されていてもよい環を形成していてもよく、当該環が有していてもよい置換基がさらにスピロ環を形成していてもよい。]で表される化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、乾癬、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎(UC)、クローン病(CD)、リウマチ性関節炎、、多発性硬化症、ぶどう膜炎、喘息、強直性脊椎炎または全身性エリテマトーデス(SLE)の予防又は治療方法。
環Aは、さらに置換されていてもよい6員芳香環を、
R1は、
(1)式:−Q(R1a)(R1b)(R1c)(式中、Qは炭素原子、ケイ素原子またはゲルマニウム原子を、R1a、R1bおよびR1cは、それぞれ独立して、置換基を示すか、あるいはR1aおよびR1bは、隣接するQとともに結合して、置換されていてもよい環を形成していてもよい。)で表される基、
(2)ネオペンチル基、または
(3)トリメチルシリルメチル基を、
R2は、
(1)式:
(2)置換されていてもよい二環式縮合複素環基、または、
(3)式:−L−Z1(式中、Lは、結合手またはCH2を、Z1は、置換されていてもよい非芳香環基を示す。)で表される基を示し、
R3は、水素原子または置換基を、
R4は、置換基(但し、
(1)
A1は、CRA1(RA1は、水素原子または置換基を示す。)または窒素原子を示し、
A2は、CRA2(RA2は、水素原子または置換基を示す。)または窒素原子を示し、
A3は、CRA3(RA3は、水素原子または置換基を示す。)または窒素原子を示し、あるいは、
A2がCRA2(RA2が、置換基である。)であり、かつ、A3がCRA3(RA3が、置換基である。)であるとき、RA2とRA3は、これらが結合する炭素原子とともに、炭化水素環または複素環を形成していてもよく、
R9は、水素原子またはヒドロキシ基を示し、R9がヒドロキシ基であるとき、A1、A2およびA3は、それぞれ、CRA1、CRA2またはCRA3であり、
R10は、ヒドロキシ基または置換されていてもよいC1−6アルコキシ基である。]で示される基、および
(2)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基を除く。)を示すか、あるいは
R3が置換基であるとき、R3とR4は、R3に隣接する窒素原子とR4に隣接する炭素原子とともに、置換されていてもよい環を形成していてもよく、当該環が有していてもよい置換基がさらにスピロ環を形成していてもよい。]で表される化合物またはその塩の使用。
環Aは、さらに置換されていてもよい6員芳香環を、
R1は、
(1)式:−Q(R1a)(R1b)(R1c)(式中、Qは炭素原子、ケイ素原子またはゲルマニウム原子を、R1a、R1bおよびR1cは、それぞれ独立して、置換基を示すか、あるいはR1aおよびR1bは、隣接するQとともに結合して、置換されていてもよい環を形成していてもよい。)で表される基、
(2)ネオペンチル基、または
(3)トリメチルシリルメチル基を、
R2は、
(1)式:
(2)置換されていてもよい二環式縮合複素環基、または、
(3)式:−L−Z1(式中、Lは、結合手またはCH2を、Z1は、置換されていてもよい非芳香環基を示す。)で表される基を示し、
R3は、水素原子または置換基を、
R4は、置換基(但し、
(1)式:
A1は、CRA1(RA1は、水素原子または置換基を示す。)または窒素原子を示し、
A2は、CRA2(RA2は、水素原子または置換基を示す。)または窒素原子を示し、
A3は、CRA3(RA3は、水素原子または置換基を示す。)または窒素原子を示し、あるいは、
A2がCRA2(RA2が、置換基である。)であり、かつ、A3がCRA3(RA3が、置換基である。)であるとき、RA2とRA3は、これらが結合する炭素原子とともに、炭化水素環または複素環を形成していてもよく、
R9は、水素原子またはヒドロキシ基を示し、R9がヒドロキシ基であるとき、A1、A2およびA3は、それぞれ、CRA1、CRA2またはCRA3であり、
R10は、ヒドロキシ基または置換されていてもよいC1−6アルコキシ基である。]で示される基、および
(2)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基を除く。)を示すか、あるいは
R3が置換基であるとき、R3とR4は、R3に隣接する窒素原子とR4に隣接する炭素原子とともに、置換されていてもよい環を形成していてもよく、当該環が有していてもよい置換基がさらにスピロ環を形成していてもよい。]で表される化合物またはその塩。
環Aは、さらに置換されていてもよい6員芳香環を、
R1は、
(1) 式:−Q(R1a)(R1b)(R1c)(式中、Qは炭素原子、ケイ素原子またはゲルマニウム原子を、R1a、R1bおよびR1cは、それぞれ独立して、置換基を示すか、あるいはR1aとR1bは結合して、隣接するQとともに、置換されていてもよい環を形成していてもよい。)で表される基、
(2) ネオペンチル基、または
(3) トリメチルシリルメチル基を、
R2は、
(1) 式:
(2) 置換されていてもよい二環式縮合複素環基、または、
(3) 式:−L−Z1(式中、Lは、結合手またはCH2を、Z1は、置換されていてもよい非芳香環基を示す。)で表される基を、
R3は、水素原子または置換基を、
R4は、置換基(但し、式:
A1は、CRA1(RA1は、水素原子または置換基を示す。)または窒素原子を、
A2は、CRA2(RA2は、水素原子または置換基を示す。)または窒素原子を、
A3は、CRA3(RA3は、水素原子または置換基を示す。)または窒素原子を示すか、あるいは、
A2がCRA2(RA2が、置換基である。)であり、かつ、A3がCRA3(RA3が、置換基である。)であるとき、RA2とRA3は結合して、これらが結合する炭素原子とともに、炭化水素環または複素環を形成していてもよく、
R9は、水素原子またはヒドロキシ基を示し、R9がヒドロキシ基であるとき、A1、A2およびA3は、それぞれ、CRA1、CRA2、CRA3である。]
で表される基を除く。)を示すか、あるいは
R3が置換基であるとき、R3とR4は結合して、R3に隣接する窒素原子とR4に隣接する炭素原子とともに、置換されていてもよい環を形成していてもよい。]
で表される化合物(但し、
5−クロロ−N−[1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−[[4−[1−(1−ピロリジニルメチル)シクロプロピル]フェニル]アミノ]エチル]−2−チオフェンカルボキサミド、
α−(アセチルアミノ)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−シクロペンタンアセトアミド、
α−(アセチルアミノ)−N−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−シクロペンタンアセトアミド、および
α−(アセチルアミノ)−N−[2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−シクロペンタンアセトアミドを除く。)
またはその塩(以下、化合物(I’’)ともいう)。
環Aは、さらに置換されていてもよい6員芳香環を、
R1は、式:−Q(R1a)(R1b)(R1c)(式中、Qは炭素原子またはケイ素原子を、R1a、R1bおよびR1cは、それぞれ独立して、置換基を示すか、あるいはR1aとR1bは結合して、隣接するQとともに、置換されていてもよい環を形成していてもよい。)で表される基またはネオペンチル基を、
R2は、
(1)式:
(2)置換されていてもよい二環式縮合複素環基、または、
(3)式:−L−Z1(式中、Lは、結合手またはCH2を、Z1は、置換されていてもよい非芳香環基を示す。)で表される基を、
R3は、水素原子または置換基を、
R4は、置換基(但し、式:
A1は、CRA1(RA1は、水素原子または置換基を示す。)または窒素原子を、
A2は、CRA2(RA2は、水素原子または置換基を示す。)または窒素原子を、
A3は、CRA3(RA3は、水素原子または置換基を示す。)または窒素原子を示すか、あるいは、
A2がCRA2(RA2が、置換基である。)であり、かつ、A3がCRA3(RA3が、置換基である。)であるとき、RA2とRA3は結合して、これらが結合する炭素原子とともに、炭化水素環または複素環を形成していてもよく、
R9は、水素原子またはヒドロキシ基を示し、R9がヒドロキシ基であるとき、A1、A2およびA3は、それぞれ、CRA1、CRA2、CRA3である。]
で表される基を除く。)で表される化合物(但し、
5−クロロ−N−[1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−[[4−[1−(1−ピロリジニルメチル)シクロプロピル]フェニル]アミノ]エチル]−2−チオフェンカルボキサミドまたはその塩、
α−(アセチルアミノ)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−シクロペンタンアセトアミドまたはその塩、
α−(アセチルアミノ)−N−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−シクロペンタンアセトアミドまたはその塩、および
α−(アセチルアミノ)−N−[2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−シクロペンタンアセトアミドまたはその塩を除く。)
またはその塩。
以下に、本発明について詳細に説明する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、2−ブロモエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、2,2―ジフルオロプロピル、3,3,3−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、4,4,4−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、5,5,5−トリフルオロペンチル、ヘキシル、6,6,6−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「C2−6アルケニル基」としては、例えば、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、3−ヘキセニル、5−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「C2−6アルキニル基」としては、例えば、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル、4−メチル−2−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC3−10シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、2,2−ジフルオロシクロプロピル、2,3−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリール基」としては、例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、1−アントリル、2−アントリル、9−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「C7−16アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、4,4,4−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、4,4,4−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、2−メチルプロパノイル、ペンタノイル、3−メチルブタノイル、2−メチルブタノイル、2,2−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「C7−16アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「5ないし14員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、tert−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、4,4,4−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、1−ナフチルスルホニル、2−ナフチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」(「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む)としては、例えば、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基が挙げられる。
[置換基群A]
(1)ハロゲン原子、
(2)ニトロ基、
(3)シアノ基、
(4)オキソ基、
(5)ヒドロキシ基、
(6)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(7)C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフトキシ)、
(8)C7−16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、
(9)5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、
(10)3ないし14員非芳香族複素環オキシ基(例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ)、
(11)C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセトキシ、プロパノイルオキシ)、
(12)C6−14アリール−カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ、1−ナフトイルオキシ、2−ナフトイルオキシ)、
(13)C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ基(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ)、
(14)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ)、
(15)C6−14アリール−カルバモイルオキシ基(例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ)、
(16)5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、
(17)3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ)、
(18)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ)、
(19)C1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ)、
(20)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基、
(21)5ないし14員芳香族複素環基、
(22)3ないし14員非芳香族複素環基、
(23)ホルミル基、
(24)カルボキシ基、
(25)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(26)C6−14アリール−カルボニル基、
(27)5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、
(28)3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、
(29)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(30)C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、1−ナフチルオキシカルボニル、2−ナフチルオキシカルボニル)、
(31)C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、
(32)カルバモイル基、
(33)チオカルバモイル基、
(34)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、
(35)C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、
(36)5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル)、
(37)3ないし14員非芳香族複素環カルバモイル基(例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル)、
(38)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(39)C6−14アリールスルホニル基、
(40)5ないし14員芳香族複素環スルホニル基(例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル)、
(41)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルフィニル基、
(42)C6−14アリールスルフィニル基(例、フェニルスルフィニル、1−ナフチルスルフィニル、2−ナフチルスルフィニル)、
(43)5ないし14員芳香族複素環スルフィニル基(例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル)、
(44)アミノ基、
(45)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ)、
(46)モノ−またはジ−C6−14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、
(47)5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、
(48)C7−16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ)、
(49)ホルミルアミノ基、
(50)C1−6アルキル−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ)、
(51)(C1−6アルキル)(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ基(例、N−アセチル−N−メチルアミノ)、
(52)C6−14アリール−カルボニルアミノ基(例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ)、
(53)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、tert−ブトキシカルボニルアミノ)、
(54)C7−16アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基(例、ベンジルオキシカルボニルアミノ)、
(55)C1−6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、
(56)C1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ)、
(57)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、
(58)C2−6アルケニル基、
(59)C2−6アルキニル基、
(60)C3−10シクロアルキル基、
(61)C3−10シクロアルケニル基、及び
(62)C6−14アリール基。
本明細書中、「複素環基」(「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む)としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)7ないし10員複素架橋環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの5ないし6員単環式芳香族複素環基;
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト[2,3−b]チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、1H−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの3ないし8員単環式非芳香族複素環基;
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト[2,3−b]チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、4H−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Aから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、C1−6アルキル−カルボニル基、C2−6アルケニル−カルボニル基(例、クロトノイル)、C3−10シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル)、C3−10シクロアルケニル−カルボニル基(例、2−シクロヘキセンカルボニル)、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル)、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、N−エチル−N−メチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)、スルフィノ基、C1−6アルキルスルフィニル基(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル)、スルホ基、C1−6アルキルスルホニル基、C6−14アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−C1−6アルキルホスホノ基(例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ)が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−(ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル)アミノ基(例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ)、モノ−またはジ−C2−6アルケニルアミノ基(例、ジアリルアミノ)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキルアミノ基(例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ)、モノ−またはジ−C6−14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、モノ−またはジ−C7−16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ)、モノ−またはジ−(ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル)−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニルアミノ基(例、ベンゾイルアミノ)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルボニルアミノ基(例、ベンジルカルボニルアミノ)、モノ−またはジ−5ないし14員芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ)、モノ−またはジ−3ないし14員非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ピペリジニルカルボニルアミノ)、モノ−またはジ−C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、tert−ブトキシカルボニルアミノ)、5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、カルバモイルアミノ基、(モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル)アミノ基(例、メチルカルバモイルアミノ)、(モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル)アミノ基(例、ベンジルカルバモイルアミノ)、C1−6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、C6−14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ)、(C1−6アルキル)(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ基(例、N−アセチル−N−メチルアミノ)、(C1−6アルキル)(C6−14アリール−カルボニル)アミノ基(例、N−ベンゾイル−N−メチルアミノ)が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−カルバモイル基(例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−カルバモイル基(例、ベンゾイルカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、N−エチル−N−メチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基(例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−チオカルバモイル基(例、ベンゾイルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−スルファモイル基(例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、N−エチル−N−メチルスルファモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−スルファモイル基(例、ジアリルスルファモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−スルファモイル基(例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−スルファモイル基(例、フェニルスルファモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−スルファモイル基(例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル)、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−スルファモイル基(例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−スルファモイル基(例、ベンゾイルスルファモイル)、5ないし14員芳香族複素環スルファモイル基(例、ピリジルスルファモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、C2−6アルケニルオキシ基(例、アリルオキシ、2−ブテニルオキシ、2−ペンテニルオキシ、3−ヘキセニルオキシ)、C3−10シクロアルキルオキシ基(例、シクロヘキシルオキシ)、C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフチルオキシ)、C7−16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ)、C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ)、C6−14アリール−カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ)、C7−16アラルキル−カルボニルオキシ基(例、ベンジルカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ピペリジニルカルボニルオキシ)、C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ基(例、tert−ブトキシカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、カルバモイルオキシ基、C1−6アルキル−カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ)、C7−16アラルキル−カルバモイルオキシ基(例、ベンジルカルバモイルオキシ)、C1−6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ)、C6−14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ)が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル(−SH)基、C1−6アルキルチオ基、C2−6アルケニルチオ基(例、アリルチオ、2−ブテニルチオ、2−ペンテニルチオ、3−ヘキセニルチオ)、C3−10シクロアルキルチオ基(例、シクロヘキシルチオ)、C6−14アリールチオ基(例、フェニルチオ、ナフチルチオ)、C7−16アラルキルチオ基(例、ベンジルチオ、フェネチルチオ)、C1−6アルキル−カルボニルチオ基(例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ)、C6−14アリール−カルボニルチオ基(例、ベンゾイルチオ)、5ないし14員芳香族複素環チオ基(例、ピリジルチオ)、ハロゲン化チオ基(例、ペンタフルオロチオ)が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−C1−6アルキルシリル基(例、トリメチルシリル、tert-ブチル(ジメチル)シリル)が挙げられる。
本明細書中、「C2−6アルケニレン基」としては、例えば、−CH=CH−、−CH2−CH=CH−、−CH=CH−CH2−、−C(CH3)2−CH=CH−、−CH=CH−C(CH3)2−、−CH2−CH=CH−CH2−、−CH2−CH2−CH=CH−、−CH=CH−CH2−CH2−、−CH=CH−CH=CH−、−CH=CH−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−CH=CH−が挙げられる。
本明細書中、「C2−6アルキニレン基」としては、例えば、−C≡C−、−CH2−C≡C−、−C≡C−CH2−、−C(CH3)2−C≡C−、−C≡C−C(CH3)2−、−CH2−C≡C−CH2−、−CH2−CH2−C≡C−、−C≡C−CH2−CH2−、−C≡C−C≡C−、−C≡C−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−C≡C−が挙げられる。
(1) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(2) シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい6員芳香環(好ましくは、ベンゼン環)である。
(1) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(2) シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環である。
(1) 式:−Q(R1a)(R1b)(R1c)(式中、Qは炭素原子、ケイ素原子またはゲルマニウム原子を、R1a、R1bおよびR1cは、それぞれ独立して、置換基を示すか、あるいはR1aとR1bは、隣接するQとともに結合して、置換されていてもよい環を形成していてもよい。)で表される基、
(2) ネオペンチル基、または
(3) トリメチルシリルメチル基を示す。
(1) 式:−Q(R1a)(R1b)(R1c)
(式中、
Qが、炭素原子、ケイ素原子またはゲルマニウム原子であり、かつ
R1a、R1bおよびR1cが、それぞれ独立して、
(a) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(b) ヒドロキシ基、
(c) C6−14アリール基(例、フェニル)、
(d) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(e) シアノ基、
(f) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、または
(g) 3ないし8員の単環式非芳香族複素環カルボニル基(例、ピロリジニルカルボニル)
であるか、あるいは
R1aとR1bが結合して、隣接するQとともに、C3−10シクロアルカン環(例、シクロペンタン)を形成する。)
で表される基、
(2) ネオペンチル基、または
(3) トリメチルシリルメチル基である。
(1) 式:−Q(R1a)(R1b)(R1c)
(式中、
Qが、炭素原子、ケイ素原子またはゲルマニウム原子であり、かつ
R1a、R1bおよびR1cが、それぞれ独立して、
(a)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(b) ヒドロキシ基、
(c) C6−14アリール基(例、フェニル)、
(d) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(e) シアノ基、
(f) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、または
(g) 3ないし8員の単環式非芳香族複素環カルボニル基(例、ピロリジニルカルボニル)
であるか、あるいは
R1aとR1bが結合して、隣接するQとともに、C3−10シクロアルカン環(例、シクロペンタン)を形成する。)
で表される基、
(2) ネオペンチル基、または
(3) トリメチルシリルメチル基である。
(1) 式:−Q(R1a)(R1b)(R1c)
(式中、
Qが、炭素原子、ケイ素原子またはゲルマニウム原子であり、かつ
R1a、R1bおよびR1cが、それぞれ独立して、
(a) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(b) ヒドロキシ基、または
(c) シアノ基
である。)
で表される基、
(2) ネオペンチル基、または
(3) トリメチルシリルメチル基である。
(1) 式:−Q(R1a)(R1b)(R1c)
(式中、
Qが、炭素原子、ケイ素原子またはゲルマニウム原子であり、かつ
R1a、R1bおよびR1cが、それぞれ独立して、
(a)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(b) ヒドロキシ基、または
(c) シアノ基
である。)
で表される基、
(2) ネオペンチル基、または
(3) トリメチルシリルメチル基である。
(1) 式:−Q(R1a)(R1b)(R1c)
(式中、
Qが、炭素原子またはケイ素原子であり、かつ
R1a、R1bおよびR1cが、それぞれ独立して、C1−6アルキル基(例、メチル)である。)
で表される基、または
(2) ネオペンチル基である。
式:−Q(R1a)(R1b)(R1c)
(式中、
Qが、炭素原子またはケイ素原子であり、かつ
R1a、R1bおよびR1cが、それぞれ独立して、C1−6アルキル基(例、メチル)である。)
で表される基である。
(1) tert−ブチル基、
(2) ネオペンチル基、
(3) トリメチルシリル基、
(4) 1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル基、
(5) ジメチルフェニルシリル基、
(6) トリメチルシリルメチル基、
(7) トリメチルゲルミル基、
(8) シクロプロピルジメチルシリル基、
(9) シクロプロピルジメチルゲルミル基、
(10) エチルジメチルシリル基、
(11) 1−シアノシクロペンチル基、
(12) 1−(シクロプロピルアミノ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル基、
(13) 2−メチル−1−オキソ−1−(ピロリジン−1−イル)プロパン−2−イル基、または
(14) 1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル基である。
(1) tert−ブチル基、
(2) ネオペンチル基、または
(3) トリメチルシリル基である。
(1) tert−ブチル基、または
(2) トリメチルシリル基である。
(1) 式:
R5は、置換されていてもよいアルキル基、または置換されていてもよいアルコキシ基を示し、当該式中のベンゼン環は、R5に加えて、さらに置換基を有していてもよい。)で表される基、
(2) 置換されていてもよい二環式縮合複素環基、または
(3) 式:−L−Z1(式中、Lは、結合手またはCH2を、Z1は、置換されていてもよい非芳香環基を示す。)で表される基を示す。
該「二環式縮合複素環基」は、例えば、置換基群Aから選ばれる置換基で置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
(1) 式:
R5が、
(A)(a)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ)、および
(b) ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル)、または
(B) 1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ)
であり、当該式中のベンゼン環は、R5に加えて、
(A) C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(B) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基をさらに有していてもよい。)
で表される基、
(2) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい二環式縮合複素環基(例、ジヒドロベンゾフリル(2,3−ジヒドロベンゾフリル)、インダゾリル(1H−インダゾリル、2H−インダゾリル)、インドリル、インドリニル)、または、
(3) 式−L−Z1:
(式中、
Lが、結合手であり;かつ
Z1が、
(A)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b) ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)、または
(B) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、エチル)で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル)である。)
で表される基である。
(1) 式:
R5が、
(A) 1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、または
(B) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
である。)
で表される基、
(2) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい二環式縮合複素環基(例、ジヒドロベンゾフリル(2,3−ジヒドロベンゾフリル)、インダゾリル(1H−インダゾリル))、または、
(3) 式−L−Z1:
(式中、
Lが、結合手であり;かつ
Z1が、
(A) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)、または
(B) 3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)である。)
で表される基である。
(1) 式:
で表される基、
(2) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい二環式縮合複素環基(例、インダゾリル(1H−インダゾリル))、または、
(3) 式−L−Z1:
(式中、Lが、結合手であり;かつZ1が、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル))
で表される基である。
(1) 式:
(A) 1ないし3個のアルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいアルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ)、
(B) ヒドロキシ基で置換されていてもよいアルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル)、または
(C)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいアルコキシアルキル基(例、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、1−メトキシエチル)であり、当該式中のベンゼン環は、R5に加えて、
(A) アルキル基(例、メチル)、および
(B) アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基をさらに有していてもよい。)で表される基、
(2) テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル基、
(3) 4,4−ジフルオロシクロヘキシル基、
(4) 1−メチル−1H−インダゾール−5−イル基、
(5) 2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル基、
(6) 1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル基、
(7) 1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル基、
(8) 4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシシクロヘキシル基、
(9) 1−メチルインドール−5−イル基、
(10) 1−メチル−2,3−ジヒドロインドール−5−イル基、または
(11) 2−メチル−2H−インダゾール−5−イル基である。
(1) 式:
(2) テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル基、
(3) 4,4−ジフルオロシクロヘキシル基、
(4) 1−メチルインダゾール−5−イル基、または
(5) 2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル基である。
(1) 式:
(2) 4,4−ジフルオロシクロヘキシル基、または
(3) 1−メチルインダゾール−5−イル基である。
R4は、置換基(但し、式:
A1は、CRA1(RA1は、水素原子または置換基を示す。)または窒素原子を、
A2は、CRA2(RA2は、水素原子または置換基を示す。)または窒素原子を、
A3は、CRA3(RA3は、水素原子または置換基を示す。)または窒素原子を示すか、あるいは、
A2がCRA2(RA2が、置換基である。)であり、かつ、A3がCRA3(RA3が、置換基である。)であるとき、RA2とRA3は、これらが結合する炭素原子とともに、炭化水素環または複素環を形成していてもよく、
R9は、水素原子またはヒドロキシ基を示し、R9がヒドロキシ基であるとき、A1、A2およびA3は、それぞれ、CRA1、CRA2、CRA3である。]
で表される基を除く。)を示すか、あるいは
R3が置換基であるとき、R3とR4は、R3に隣接する窒素原子とR4に隣接する炭素原子とともに、置換されていてもよい環を形成していてもよい。
R3は、水素原子または置換基を、
R4は、置換基(但し、
(1)式:
A1は、CRA1(RA1は、水素原子または置換基を示す。)または窒素原子を示し、
A2は、CRA2(RA2は、水素原子または置換基を示す。)または窒素原子を示し、
A3は、CRA3(RA3は、水素原子または置換基を示す。)または窒素原子を示し、あるいは、
A2がCRA2(RA2が、置換基である。)であり、かつ、A3がCRA3(RA3が、置換基である。)であるとき、RA2とRA3は、これらが結合する炭素原子とともに、炭化水素環または複素環を形成していてもよく、
R9は、水素原子またはヒドロキシ基を示し、R9がヒドロキシ基であるとき、A1、A2およびA3は、それぞれ、CRA1、CRA2またはCRA3であり、
R10は、ヒドロキシ基または置換されていてもよいC1−6アルコキシ基である。]で示される基、および
(2)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基を除く。)を示すか、あるいは
R3が置換基であるとき、R3とR4は、R3に隣接する窒素原子とR4に隣接する炭素原子とともに、置換されていてもよい環(但し、
(1)さらに置換されていてもよい、式:
(2)式:
R3は、水素原子または置換基を、
R4は、置換基(但し、
(1)式:
A1は、CRA1(RA1は、水素原子または置換基を示す。)または窒素原子を示し、
A2は、CRA2(RA2は、水素原子または置換基を示す。)または窒素原子を示し、
A3は、CRA3(RA3は、水素原子または置換基を示す。)または窒素原子を示し、あるいは、
A2がCRA2(RA2が、置換基である。)であり、かつ、A3がCRA3(RA3が、置換基である。)であるとき、RA2とRA3は、これらが結合する炭素原子とともに炭化水素環または複素環を形成していてもよく、
R9は、水素原子またはヒドロキシ基を示し、R9がヒドロキシ基であるとき、A1、A2およびA3は、それぞれ、CRA1、CRA2またはCRA3であり、
R10は、ヒドロキシ基または置換されていてもよいC1−6アルコキシ基である。]で示される基、および
(2)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基を除く。)を示すか、あるいは
R3が置換基であるとき、R3とR4は、R3に隣接する窒素原子とR4に隣接する炭素原子とともに、置換されていてもよい環を形成していてもよく、当該環が有していてもよい置換基がさらにスピロ環を形成していてもよい。
[置換基AA群]
(1) ハロゲン原子;
(2) ニトロ基;
(3) シアノ基;
(4) カルボキシ基;
(5) 置換されていてもよいC1−12アルキル基;
(6) 置換されていてもよいC2−12アルケニル基;
(7) 置換されていてもよいC2−12アルキニル基;
(8) 置換されていてもよいC3−12シクロアルキル基;
(9) 置換されていてもよいC6−14アリール基;
(10) 置換されていてもよいC7−16アラルキル基;
(11) 置換されていてもよいC6−14アリール−C2−12アルケニル基;
(12) 置換されていてもよい複素環基;
(13) ヒドロキシ基;
(14) 置換されていてもよいC1−12アルコキシ基;
(15) 置換されていてもよいC3−12シクロアルキルオキシ基;
(16) 置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基;
(17) 置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基;
(18) 置換されていてもよいC1−12アルキル−カルボニルオキシ基;
(19) 置換されていてもよいC1−12アルコキシ−カルボニルオキシ基;
(20) 置換されていてもよいモノ−C1−12アルキル−カルバモイルオキシ基;
(21) 置換されていてもよいジ−C1−12アルキル−カルバモイルオキシ基;
(22) 置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニルオキシ基;
(23) 置換されていてもよいモノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイルオキシ基;
(24) 置換されていてもよい複素環−オキシ基;
(25) 置換されていてもよいC1−12アルキルスルホニルオキシ基;
(26) ペンタフルオロスルファニル基;
(27) 置換されていてもよいC1−12アルキルスルファニル基;
(28) 置換されていてもよいC3−12シクロアルキルスルファニル基;
(29) 置換されていてもよいC6−14アリールスルファニル基;
(30) 置換されていてもよいC7−16アラルキルスルファニル基;
(31) 置換されていてもよい複素環−スルファニル基;
(32) ホルミル基;
(33) 置換されていてもよいC1−12アルキル−カルボニル基;
(34) 置換されていてもよいC3−12シクロアルキル−カルボニル基;
(35) 置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル基;
(36) 置換されていてもよいC7−16アラルキル−カルボニル基;
(37) 置換されていてもよい複素環−カルボニル基;
(38) 置換されていてもよいC1−12アルキルスルホニル基;
(39) 置換されていてもよいC3−12シクロアルキルスルホニル基;
(40) 置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル基;
(41) 置換されていてもよいC7−16アラルキルスルホニル基;
(42) 置換されていてもよい複素環−スルホニル基;
(43) 置換されていてもよいC1−12アルキルスルフィニル基;
(44) 置換されていてもよいC3−12シクロアルキルスルフィニル基;
(45) 置換されていてもよいC6−14アリールスルフィニル基;
(46) 置換されていてもよいC7−16アラルキルスルフィニル基;
(47) 置換されていてもよい複素環−スルフィニル基;
(48) スルホ基;
(49) 置換されていてもよいスルファモイル基;
(50) 置換されていてもよいスルフィナモイル基;
(51) 置換されていてもよいスルフェナモイル基;
(52) 置換されていてもよいチオカルバモイル基;
(53) 置換されていてもよいカルバモイル基
[例、
カルバモイル基、
置換されていてもよいモノ−、又はジ−C1−12アルキル−カルバモイル基、
置換されていてもよいモノ−、又はジ−C3−12シクロアルキル−カルバモイル基、
置換されていてもよいモノ−、又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基、
置換されていてもよいモノ−、又はジ−複素環−カルバモイル基など];
(54) 置換されていてもよいアミノ基
[例、
アミノ基、
置換されていてもよいモノ−、又はジ−C1−12アルキル−アミノ基、
置換されていてもよいモノ−、又はジ−C3−12シクロアルキル−アミノ基、
置換されていてもよいモノ−、又はジ−C6−14アリール−アミノ基、
置換されていてもよいモノ−、又はジ−C7−16アラルキル−アミノ基、
置換されていてもよいモノ−、又はジ−複素環−アミノ基、
置換されていてもよいモノ−、又はジ−C6−14アリール−カルボニルアミノ基、
ホルミルアミノ基、
置換されていてもよいモノ−、又はジ−(C1−12アルキル−カルボニル)アミノ基、
置換されていてもよいモノ−、又はジ−(C3−12シクロアルキル−カルボニル)アミノ基、
置換されていてもよいモノ−、又はジ−(複素環−カルボニル)アミノ基、
置換されていてもよいモノ−、又はジ−(C1−12アルコキシ−カルボニル)アミノ基、
置換されていてもよいモノ−、又はジ−(C3−12シクロアルコキシ−カルボニル)アミノ基、
置換されていてもよいモノ−、又はジ−(複素環−オキシカルボニル)アミノ基、
置換されていてもよいモノ−、又はジ−(C1−12アルキルスルホニル)アミノ基、
置換されていてもよいモノ−、又はジ−(C3−12シクロアルキルスルホニル)アミノ基、
置換されていてもよいモノ−、又はジ−(C6−14アリールスルホニル)アミノ基、
置換されていてもよい複素環−スルホニルアミノ基など];
(55) 置換されていてもよいC1−12アルコキシ−カルボニル基;
(56) 置換されていてもよいC6−14アリールオキシ−カルボニル基;
(57) 置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ−カルボニル基;
(58) 置換されていてもよい複素環オキシ−カルボニル基;
(59) 置換されていてもよいトリC1−12アルキルシリル基;
(60) 置換されていてもよい(C3−12シクロアルキル)ジ(C1−12アルキル)シリル基;
(61) 置換されていてもよい(C6−14アリール)ジ(C1−12アルキル)シリル基;
(62) 置換されていてもよい(C1−12アルキル)ジ(C6−14アリール)シリル基;
(63) 置換されていてもよいトリC1−12アルキルゲルミル基;
(64) 置換されていてもよい(C3−12シクロアルキル)ジ(C1−12アルキル)ゲルミル基;
(65) 置換されていてもよい(C6−14アリール)ジ(C1−12アルキル)ゲルミル基;
(66) 置換されていてもよい(C1−12アルキル)ジ(C6−14アリール)ゲルミル基;
(67) オキソ基等。
「置換されていてもよいC1−12アルキル基」、
「置換されていてもよいC2−12アルケニル基」、
「置換されていてもよいC2−12アルキニル基」、
「置換されていてもよいC1−12アルコキシ基」、
「置換されていてもよいC1−12アルキル−カルボニルオキシ基」、
「置換されていてもよいC1−12アルコキシ−カルボニルオキシ基」、
「置換されていてもよいモノ−、又はジ−C1−12アルキル−カルバモイル基」、
「置換されていてもよいモノ−C1−12アルキル−カルバモイルオキシ基」、
「置換されていてもよいジ−C1−12アルキル−カルバモイルオキシ基」、
「置換されていてもよいC1−12アルキルスルホニルオキシ基」、
「置換されていてもよいC1−12アルキルスルファニル基」、
「置換されていてもよいC1−12アルキル−カルボニル基」、
「置換されていてもよいC1−12アルキルスルホニル基」、
「置換されていてもよいC1−12アルキルスルフィニル基」、
「置換されていてもよいスルファモイル基」、
「置換されていてもよいスルフィナモイル基」、
「置換されていてもよいスルフェナモイル基」、
「置換されていてもよいチオカルバモイル基」、
「置換されていてもよいモノ−、又はジ−C1−12アルキル−カルバモイル基」、
「置換されていてもよいモノ−、又はジ−C1−12アルキル−アミノ基」、
「置換されていてもよいモノ−、又はジ−(C1−12アルキル−カルボニル)アミノ基」、
「置換されていてもよいモノ−、又はジ−(C1−12アルコキシ−カルボニル)アミノ基」、
「置換されていてもよいモノ−、又はジ−(C1−12アルキルスルホニル)アミノ基」、
「置換されていてもよいC1−12アルコキシ−カルボニル基」、
「置換されていてもよいトリC1−12アルキルシリル基」、及び
「置換されていてもよいトリC1−12アルキルゲルミル基」の置換基としては、例えば、下記の置換基BB群から選択される置換基が挙げられる。当該置換基の数は、1個〜置換可能な最大数、好ましくは1〜7個、より好ましくは1〜3個である。
「置換されていてもよいC3−12シクロアルキル基」、
「置換されていてもよいC6−14アリール基」、
「置換されていてもよいC7−16アラルキル基」、
「置換されていてもよいC6−14アリール−C2−12アルケニル基」、
「置換されていてもよい複素環基」、
「置換されていてもよいC3−12シクロアルキルオキシ基」、
「置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基」、
「置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基」、
「置換されていてもよい複素環−オキシ基」、
「置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニルオキシ基」、
「置換されていてもよいモノ−、又はジ−C3−12シクロアルキル−カルバモイル基」、
「置換されていてもよいモノ−、又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基」、
「置換されていてもよいモノ−、又はジ−複素環−カルバモイル基」、
「置換されていてもよいモノ−、又はジ−C6−14アリール−カルバモイルオキシ基」、
「置換されていてもよいC3−12シクロアルキルスルファニル基」、
「置換されていてもよいC6−14アリールスルファニル基」、
「置換されていてもよいC7−16アラルキルスルファニル基」、
「置換されていてもよい複素環−スルファニル基」、
「置換されていてもよいC3−12シクロアルキル−カルボニル基」、
「置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル基」、
「置換されていてもよいC7−16アラルキル−カルボニル基」、
「置換されていてもよい複素環−カルボニル基」、
「置換されていてもよいC3−12シクロアルキルスルホニル基」、
「置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル基」、
「置換されていてもよい複素環−スルホニル基」、
「置換されていてもよいC3−12シクロアルキルスルフィニル基」、
「置換されていてもよいC6−14アリールスルフィニル基」、
「置換されていてもよいC7−16アラルキルスルフィニル基」、
「置換されていてもよい複素環−スルフィニル基」、
「置換されていてもよいモノ−、又はジ−C3−12シクロアルキル−アミノ基」、
「置換されていてもよいモノ−、又はジ−C6−14アリール−アミノ基」、
「置換されていてもよいモノ−、又はジ−C7−16アラルキル−アミノ基」、
「置換されていてもよいモノ−、又はジ−複素環−アミノ基」、
「置換されていてもよいモノ−、又はジ−C6−14アリール−カルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよいモノ−、又はジ−(C3−12シクロアルキル−カルボニル)アミノ基」、
「置換されていてもよいモノ−、又はジ−(複素環−カルボニル)アミノ基」、
「置換されていてもよいモノ−、又はジ−(C3−12シクロアルコキシ−カルボニル)アミノ基」、
「置換されていてもよいモノ−、又はジ−(複素環−オキシカルボニル)アミノ基」、
「置換されていてもよいモノ−、又はジ−(C3−12シクロアルキルスルホニル)アミノ基」、
「置換されていてもよいモノ−、又はジ−(C6−14アリールスルホニル)アミノ基」、
「置換されていてもよい複素環−スルホニルアミノ基」、
「置換されていてもよいC6−14アリールオキシ−カルボニル基」、
「置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ−カルボニル基」、
「置換されていてもよい複素環オキシ−カルボニル基」、
「置換されていてもよい(C3−12シクロアルキル)ジ(C1−12アルキル)シリル基」、
「置換されていてもよい(C6−14アリール)ジ(C1−12アルキル)シリル基」、
「置換されていてもよい(C1−12アルキル)ジ(C6−14アリール)シリル」、
「置換されていてもよい(C3−12シクロアルキル)ジ(C1−12アルキル)ゲルミル基」、
「置換されていてもよい(C6−14アリール)ジ(C1−12アルキル)ゲルミル基」、及び
「置換されていてもよい(C1−12アルキル)ジ(C6−14アリール)ゲルミル基」の置換基としては、例えば、下記の置換基BB群、及び下記の置換基BB’群から選択される置換基が挙げられる。当該置換基の数は、1個〜置換可能な最大数、より好ましくは1〜3個、更に好ましくは1個である。
(a) ハロゲン原子;
(b) ヒドロキシ基;
(c) ニトロ基;
(d) シアノ基;
(e) 置換されていてもよいC6−14アリール基(該C6−14アリール基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−12アルキル基、モノ−、又はジ−C1−12アルキル−アミノ基、モノ−、又はジ−C6−14アリール−アミノ基、モノ−、又はジ−C7−16アラルキル−アミノ基、C3−12シクロアルキル基、C1−12アルコキシ基、ホルミル基、C1−12アルキル−カルボニル基、C3−12シクロアルキル−カルボニル基、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、C1−12アルコキシ−カルボニル基、C6−14アリールオキシ−カルボニル基、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基、C1−12アルキルスルファニル基、C1−12アルキルスルフィニル基、C1−12アルキルスルホニル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−、又はジ−C1−12アルキル−カルバモイル基、モノ−、又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基等から選択される1〜5個(好ましくは1〜3個、より好ましくは1個)の置換基で置換されていてもよい);
(f) 置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基(該C6−14アリールオキシ基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−12アルキル基、モノ−、又はジ−C1−12アルキル−アミノ基、モノ−、又はジ−C6−14アリール−アミノ基、モノ−、又はジ−C7−16アラルキル−アミノ基、C3−12シクロアルキル基、C1−12アルコキシ基、ホルミル基、C1−12アルキル−カルボニル基、C3−12シクロアルキル−カルボニル基、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、C1−12アルコキシ−カルボニル基、C6−14アリールオキシ−カルボニル基、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基、C1−12アルキルスルファニル基、C1−12アルキルスルフィニル基、C1−12アルキルスルホニル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−、又はジ−C1−12アルキル−カルバモイル基、モノ−、又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基等から選択される1〜5個(好ましくは1〜3個、より好ましくは1個)の置換基で置換されていてもよい);
(g) 置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基(該C7−16アラルキルオキシ基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−12アルキル基、モノ−、又はジ−C1−12アルキル−アミノ基、モノ−、又はジ−C6−14アリール−アミノ基、モノ−、又はジ−C7−16アラルキル−アミノ基、C3−12シクロアルキル基、C1−12アルコキシ基、ホルミル基、C1−12アルキル−カルボニル基、C3−12シクロアルキル−カルボニル基、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、C1−12アルコキシ−カルボニル基、C6−14アリールオキシ−カルボニル基、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基、C1−12アルキルスルファニル基、C1−12アルキルスルフィニル基、C1−12アルキルスルホニル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−、又はジ−C1−12アルキル−カルバモイル基、モノ−、又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基等から選択される1〜5個(好ましくは1〜3個、より好ましくは1個)の置換基で置換されていてもよい);
(h) 置換されていてもよい、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる1〜5個のヘテロ原子を有する3〜14員複素環基(該複素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−12アルキル基、モノ−、又はジ−C1−12アルキル−アミノ基、モノ−、又はジ−C6−14アリール−アミノ基、モノ−、又はジ−C7−16アラルキル−アミノ基、C3−12シクロアルキル基、C1−12アルコキシ基、ホルミル基、C1−12アルキル−カルボニル基、C3−12シクロアルキル−カルボニル基、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、C1−12アルコキシ−カルボニル基、C6−14アリールオキシ−カルボニル基、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基、C1−12アルキルスルファニル基、C1−12アルキルスルフィニル基、C1−12アルキルスルホニル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−、又はジ−C1−12アルキル−カルバモイル基、モノ−、又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基等から選択される1〜5個(好ましくは1〜3個、より好ましくは1個)の置換基で置換されていてもよい);
(i) 置換されていてもよいアミノ基{例えば、C1−12アルキル基、C2−12アルケニル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基、複素環基、及び複素環−C1−12アルキル基からなる群から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基[該C1−12アルキル基、C2−12アルケニル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基、複素環基、及び複素環−C1−12アルキル基は、それぞれハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−12アルキル基(但し、該「1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−12アルキル基」は、C1−12アルキル基、及びC2−12アルケニル基の置換基ではない)、モノ−、又はジ−C1−12アルキル−アミノ基、モノ−、又はジ−C6−14アリール−アミノ基、モノ−、又はジ−C7−16アラルキル−アミノ基、C3−12シクロアルキル基、C1−12アルコキシ基、ホルミル基、C1−12アルキル−カルボニル基、C3−12シクロアルキル−カルボニル基、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、C1−12アルコキシ−カルボニル基、C3−12シクロアルキルオキシ−カルボニル基、C6−14アリールオキシ−カルボニル基、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基、C1−12アルキルスルファニル基、C3−12シクロアルキルスルファニル基、C1−12アルキルスルフィニル基、C3−12シクロアルキルスルフィニル基、C1−12アルキルスルホニル基、C3−12シクロアルキルスルホニル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−、又はジ−C1−12アルキル−カルバモイル基、モノ−、又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基等から選択される1〜5個(好ましくは1〜3個、より好ましくは1個)の置換基で置換されていてもよい]};
(j) C3−12シクロアルキル基;
(k) 置換されていてもよいC1−12アルコキシ基(該C1−12アルコキシ基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−、又はジ−C1−12アルキル−アミノ基、モノ−、又はジ−C6−14アリール−アミノ基、C3−12シクロアルキル基、C1−12アルコキシ基、ホルミル基、C1−12アルキル−カルボニル基、C3−12シクロアルキル−カルボニル基、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、C1−12アルコキシ−カルボニル基、C6−14アリールオキシ−カルボニル基、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基、C1−12アルキルスルファニル基、C1−12アルキルスルフィニル基、C1−12アルキルスルホニル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−、又はジ−C1−12アルキル−カルバモイル基、モノ−、又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基、トリC1−12アルキルシリル基(例、トリメチルシリル)等から選択される1〜5個(好ましくは1〜3個、より好ましくは1個)の置換基で置換されていてもよい);
(l) ホルミル基;
(m) C1−12アルキル−カルボニル基(例、アセチル);
(n) C3−12シクロアルキル−カルボニル基;
(o) C6−14アリール−カルボニル基;
(p) C7−16アラルキル−カルボニル基;
(q) C1−12アルコキシ−カルボニル基;
(r) C6−14アリールオキシ−カルボニル基;
(s) C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基;
(t) C1−12アルキルスルファニル基;
(u) C1−12アルキルスルフィニル基;
(v) C1−12アルキルスルホニル基;
(w) カルバモイル基;
(x) チオカルバモイル基;
(y) モノ−、又はジ−C1−12アルキル−カルバモイル基(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど);
(z) モノ−、又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル、1−ナフチルカルバモイル、2−ナフチルカルバモイルなど);
(aa) モノ−、又はジ−(窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜7員複素環)−カルバモイル基(例、2−ピリジルカルバモイル、3−ピリジルカルバモイル、4−ピリジルカルバモイル、2−チエニルカルバモイル、3−チエニルカルバモイルなど);
(ab) トリC1−12アルキルシリル基(例、トリメチルシリル);
(ac) (C3−12シクロアルキル)ジ(C1−12アルキル)シリル基;
(ad) (C6−14アリール)ジ(C1−12アルキル)シリル基;
(ae) (C1−12アルキル)ジ(C6−14アリール)シリル基;
(af) トリC1−12アルキルゲルミル基;
(ag) (C3−12シクロアルキル)ジ(C1−12アルキル)ゲルミル基;
(ah) (C6−14アリール)ジ(C1−12アルキル)ゲルミル基;及び
(ai) (C1−12アルキル)ジ(C6−14アリール)ゲルミル基
からなる。
(a) 置換されていてもよいC1−12アルキル基(該C1−12アルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、モノ−、又はジ−C1−12アルキル−アミノ基、モノ−、又はジ−C6−14アリール−アミノ基、モノ−、又はジ−C7−16アラルキル−アミノ基、C3−12シクロアルキル基、C1−12アルコキシ基、ホルミル基、C1−12アルキル−カルボニル基、C3−12シクロアルキル−カルボニル基、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、C1−12アルコキシ−カルボニル基、C6−14アリールオキシ−カルボニル基、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基、C1−12アルキルスルファニル基、C1−12アルキルスルフィニル基、C1−12アルキルスルホニル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−、又はジ−C1−12アルキル−カルバモイル基、モノ−、又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基等から選択される1〜5個(好ましくは1〜3個、より好ましくは1個)の置換基で置換されていてもよい);
(b) 置換されていてもよいC2−12アルケニル基(該C2−12アルケニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、モノ−、又はジ−C1−12アルキル−アミノ基、モノ−、又はジ−C6−14アリール−アミノ基、モノ−、又はジ−C7−16アラルキル−アミノ基、C3−12シクロアルキル基、C1−12アルコキシ基、ホルミル基、C1−12アルキル−カルボニル基、C3−12シクロアルキル−カルボニル基、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、C1−12アルコキシ−カルボニル基、C6−14アリールオキシ−カルボニル基、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基、C1−12アルキルスルファニル基、C1−12アルキルスルフィニル基、C1−12アルキルスルホニル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−、又はジ−C1−12アルキル−カルバモイル基、モノ−、又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基等から選択される1〜5個(好ましくは1〜3個、より好ましくは1個)の置換基で置換されていてもよい);及び
(c) 置換されていてもよいC2−12アルキニル基(該C2−12アルキニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、モノ−、又はジ−C1−12アルキル−アミノ基、モノ−、又はジ−C6−14アリール−アミノ基、モノ−、又はジ−C7−16アラルキル−アミノ基、C3−12シクロアルキル基、C1−12アルコキシ基、ホルミル基、C1−12アルキル−カルボニル基、C3−12シクロアルキル−カルボニル基、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、C1−12アルコキシ−カルボニル基、C6−14アリールオキシ−カルボニル基、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基、C1−12アルキルスルファニル基、C1−12アルキルスルフィニル基、C1−12アルキルスルホニル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−、又はジ−C1−12アルキル−カルバモイル基、モノ−、又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基等から選択される1〜5個(好ましくは1〜3個、より好ましくは1個)の置換基で置換されていてもよい)
からなる。
当該「C1−6アルコキシ基」における置換基の数は、例えば、1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
当該「置換されていてもよい環」における置換基の数は、例えば、1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
[置換基群B]
(A)
「(9)5ないし14員芳香族複素環オキシ基」とあるのを、「(9)C1−6アルキル基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環オキシ基」と、
「(21)5ないし14員芳香族複素環基」とあるのを、「(21)(a)ハロゲン原子およびC6−14アリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、(b)ヒドロキシ基、および(c)C6−14アリール基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基」と、
「(22)3ないし14員非芳香族複素環基」とあるのを、「(22)(a)オキソ基、(b)C1−6アルキル基、(c)ヒドロキシ基、および(d)シアノ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基」と、読み替えた置換基群A、および
(B)ヒドロキシ基で置換されていてもよいイミノ基。
[置換基群C]
(A)
「(6)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基」とあるのを、「(6)(a)ハロゲン原子および(b)C6−14アリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基」と、
「(57)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基」とあるのを、「(57)(a)ハロゲン原子および(b)ヒドロキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基」と、読み替えた置換基群A、および
(B)(a)C1−6アルキル基、および(b)ハロゲン化ボリル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい5または6員単環式芳香族複素環基で置換されていてもよいC1−6アルキリデン基。
(1) 水素原子、または
(2) 1ないし3個のシアノ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)である。
(1) 水素原子、または
(2) C1−6アルキル基(例、メチル)である。
(1)(a)(i) オキソ基、
(ii) C1−6アルキル基(例、メチル)、
(iii) ヒドロキシ基、および
(iv) シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ジヒドロピリミジニル(1,6−ジヒドロピリミジニル)、ジヒドロピリジル(1,2−ジヒドロピリジル、1,4−ジヒドロピリジル)、テトラヒドロピリミジニル(1,2,3,4−テトラヒドロピリミジニル)、ジヒドロピリダジニル(1,4−ジヒドロピリダジニル、2,3−ジヒドロピリダジニル)、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジル、ジヒドロオキサジアゾリル(4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾリル)、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、アゼチジニル)、
(b)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびC6−14アリール基(例、フェニル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(ii) ヒドロキシ基、および
(iii) 1ないし3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員単環式芳香族複素環基(例、オキサジアゾリル(1,3,4−オキサジアゾリル)、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、イミダゾリル(1H−イミダゾリル)、チエニル、テトラゾリル(1H−テトラゾリル))、
(c) 8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基(例、インダゾリル(1H−インダゾリル)、ベンゾイソオキサゾリル(ベンゾ[d]イソオキサゾリル)、ベンゾイミダゾリル(1H−ベンゾイミダゾリル))、
(d) 1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基(例、ジヒドロベンゾオキサゾリル(2,3−ジヒドロベンゾオキサゾリル))、
(e) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(f) ヒドロキシ基、
(g) シアノ基、
(h) カルボキシ基、
(i) カルバモイル基、
(j) C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(k)(i) ヒドロキシ基、および
(ii) シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロペンチル)、
(l)(i) C1−6アルキル基(例、メチル)、
(ii) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、および
(iii) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、tert−ブトキシカルボニル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(m) ヒドロキシ基で置換されていてもよいイミノ基、および
(n) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい5または6員単環式芳香族複素環オキシ基(例、ピラゾリルオキシ)
から選ばれる1ないし7個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル)、
(2)(a) オキソ基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、
(d) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(e) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(f) 1ないし3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(g) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、オキサゾリジニル、アゼチジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、1−オキシドテトラヒドロチオピラニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、1,1−ジオキシドテトラヒドロチエニル、モルホリニル、ジヒドロオキサゾリル(2,3−ジヒドロオキサゾリル)、ジヒドロチアゾリル(2,3−ジヒドロチアゾリル)、ピペラジニル、ジヒドロオキサジアゾリル(4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾリル))、
(3)(a) ヒドロキシ基、
(b) シアノ基、
(c) カルボキシ基、
(d) ハロゲン原子(例、フッ素原子、臭素原子)、
(e) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(f) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(g) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、および
(h) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員単環式芳香族複素環基(例、イソオキサゾリル、フリル、ピリジル、イミダゾリル(1H−イミダゾリル)、ピラゾリル、チエニル、トリアゾリル(1,2,4−トリアゾリル)、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル(1,3,4−オキサジアゾリル))、
(4)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) ヒドロキシ基、
(c) オキソ基、
(d) シアノ基、
(e) カルボキシ基、および
(f) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、
(5)(a) カルバモイル基、および
(b) ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC2−6アルケニル基(例、アリル)、
(6) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(7) 1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基(例、インドリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジニル)、テトラヒドロキノリル(例、1,2,3,4−テトラヒドロキノリル))、
(8) 8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基(例、ピロロピリジル(ピロロ[2,3−b]ピリジル)、ピラゾロピリジル(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジル))、
(9) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、エトキシカルボニル)、
(10) 5ないし14員スピロ複素環基(例、2−オキサ−6−アザスピロ[3.5]ノニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクチル)、
(11) 3ないし8員単環式非芳香族複素環オキシ基(例、オキセタニルオキシ)、
(12)(a) C6−14アリール基(例、フェニル)、および
(b) 3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、オキセタニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、または
(13)(a) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、エチル、イソブチル)、および
(b) 5または6員単環式芳香族複素環基(例、ピリダジニル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
である。
(1) アミノ基、
(2) モノ置換アミノ基(例えば、モノ−C1−6アルキルアミノ基、モノ−C6−14アリールアミノ基、C7−16アラルキルアミノ基、5ないし14員芳香族複素環アミノ基、C7−16アラルキルアミノ基、ホルミルアミノ基、C1−6アルキル−カルボニルアミノ基、C6−14アリール−カルボニルアミノ基、C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基、C7−16アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基、C1−6アルキルスルホニルアミノ基、C1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルアミノ基)、
(3) ジ置換アミノ基(例えば、ジ−C1−6アルキルアミノ基、ジ−C6−14アリールアミノ基、(C1−6アルキル)(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ基)、
(4) アザヘテロ環基(例えば、5ないし14員芳香族複素環基または3ないし14員非芳香族複素環基のうち、環構成原子として少なくとも1個の窒素原子を含有する基)、
(5)ヒドロキシ基、
(6) C1−6アルコキシ基、および
(7) C1−6アルキルスルファニル基
から選択される置換基で置換されたメチル基ではない。
(1)(a) 3ないし8員単環式含酸素非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル)、
(b) 5または6員単環式含硫黄芳香族複素環基(例、チエニル)、
(c) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(d) シアノ基、
(e) カルボキシ基、
(f) カルバモイル基、
(g) C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(h)(i) ヒドロキシ基、および
(ii) シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロペンチル)、
(i) ヒドロキシ基で置換されていてもよいイミノ基、および
(j) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい5または6員単環式芳香族複素環オキシ基(例、ピラゾリルオキシ)
から選ばれる1ないし7個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル)、
(2)(a) オキソ基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、
(d) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(e) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(f) 1ないし3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(g) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、オキサゾリジニル、アゼチジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、1−オキシドテトラヒドロチオピラニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、1,1−ジオキシドテトラヒドロチエニル、モルホリニル、ジヒドロオキサゾリル(2,3−ジヒドロオキサゾリル)、ジヒドロチアゾリル(2,3−ジヒドロチアゾリル)、ピペラジニル、ジヒドロオキサジアゾリル(4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾリル))、
(3)(a) ヒドロキシ基、
(b) シアノ基、
(c) カルボキシ基、
(d) ハロゲン原子(例、フッ素原子、臭素原子)、
(e) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(f) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(g) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、および
(h) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員単環式芳香族複素環基(例、イソオキサゾリル、フリル、ピリジル、イミダゾリル(1H−イミダゾリル)、ピラゾリル、チエニル、トリアゾリル(1,2,4−トリアゾリル)、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル(1,3,4−オキサジアゾリル))、
(4)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) ヒドロキシ基、
(c) オキソ基、
(d) シアノ基、
(e) カルボキシ基、および
(f) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、
(5)(a) カルバモイル基、および
(b) ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC2−6アルケニル基(例、アリル)、
(6) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(7) 1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基(例、インドリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジニル)、テトラヒドロキノリル(例、1,2,3,4−テトラヒドロキノリル))、
(8) 8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基(例、ピロロピリジル(ピロロ[2,3−b]ピリジル)、ピラゾロピリジル(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジル))、
(9) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、エトキシカルボニル)、
(10) 5ないし14員スピロ複素環基(例、2−オキサ−6−アザスピロ[3.5]ノニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクチル)、
(11) 3ないし8員単環式非芳香族複素環オキシ基(例、オキセタニルオキシ)、
(12)(a) C6−14アリール基(例、フェニル)、および
(b) 3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、オキセタニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、または
(13)(a) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、エチル、イソブチル)、および
(b) 5または6員単環式芳香族複素環基(例、ピリダジニル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
である。
(1)(a)(i) オキソ基、
(ii) C1−6アルキル基(例、メチル)、
(iii) ヒドロキシ基、および
(iv) シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ジヒドロピリミジニル(1,6−ジヒドロピリミジニル)、ジヒドロピリジル(1,2−ジヒドロピリジル、1,4−ジヒドロピリジル)、テトラヒドロピリミジニル(1,2,3,4−テトラヒドロピリミジニル)、ジヒドロピリダジニル(1,4−ジヒドロピリダジニル、2,3−ジヒドロピリダジニル)、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジル、ジヒドロオキサジアゾリル(4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾリル)、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、アゼチジニル)、
(b)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびC6−14アリール基(例、フェニル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(ii) ヒドロキシ基、および
(iii) 1ないし3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員単環式芳香族複素環基(例、オキサジアゾリル(1,3,4−オキサジアゾリル)、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、イミダゾリル(1H−イミダゾリル)、チエニル、テトラゾリル(1H−テトラゾリル))、
(c) 8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基(例、インダゾリル(1H−インダゾリル)、ベンゾイソオキサゾリル(ベンゾ[d]イソオキサゾリル)、ベンゾイミダゾリル(1H−ベンゾイミダゾリル))、
(d) 1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基(例、ジヒドロベンゾオキサゾリル(2,3−ジヒドロベンゾオキサゾリル))、
(e) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(f) ヒドロキシ基、
(g) シアノ基、
(h) カルボキシ基、
(i) カルバモイル基、
(j) C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(k)(i) ヒドロキシ基、および
(ii) シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロペンチル)、
(l)(i) C1−6アルキル基(例、メチル)、
(ii) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、および
(iii) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、tert−ブトキシカルボニル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(m) ヒドロキシ基で置換されていてもよいイミノ基、および
(n) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい5または6員単環式芳香族複素環オキシ基(例、ピラゾリルオキシ)
から選ばれる1ないし7個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル)、
(2)(a) オキソ基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、
(d) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(e) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(f) 1ないし3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(g) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、および
(h)(i) C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(ii) ハロゲン化ボリル基(例、ジフルオロボリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員単環式芳香族複素環基(例、ピロリル(1H−ピロリル))で置換されていてもよいC1−6アルキリデン基(例、メチリデン(=CH2))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、オキサゾリジニル、アゼチジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、1−オキシドテトラヒドロチオピラニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、1,1−ジオキシドテトラヒドロチエニル、モルホリニル、ジヒドロオキサゾリル(2,3−ジヒドロオキサゾリル)、ジヒドロチアゾリル(2,3−ジヒドロチアゾリル)、ピペラジニル、ジヒドロオキサジアゾリル(4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾリル)、ピロリル(2H−ピロリル))、
(3)(a) ヒドロキシ基、
(b) シアノ基、
(c) カルボキシ基、
(d) ハロゲン原子(例、フッ素原子、臭素原子)、
(e) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(f) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(g) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、および
(h) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員単環式芳香族複素環基(例、イソオキサゾリル、フリル、ピリジル、イミダゾリル(1H−イミダゾリル)、ピラゾリル、チエニル、トリアゾリル(1,2,4−トリアゾリル)、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル(1,3,4−オキサジアゾリル))、
(4)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) ヒドロキシ基、
(c) オキソ基、
(d) シアノ基、
(e) カルボキシ基、および
(f) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、
(5)(a) カルバモイル基、および
(b) ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC2−6アルケニル基(例、アリル)、
(6) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(7) 1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基(例、インドリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジニル)、テトラヒドロキノリル(例、1,2,3,4−テトラヒドロキノリル))、
(8) 8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基(例、ピロロピリジル(ピロロ[2,3−b]ピリジル)、ピラゾロピリジル(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジル))、
(9) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、エトキシカルボニル)、
(10) 5ないし14員スピロ複素環基(例、2−オキサ−6−アザスピロ[3.5]ノニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクチル)、
(11) 3ないし8員単環式非芳香族複素環オキシ基(例、オキセタニルオキシ)、または
(12)(a) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、エチル、イソブチル)、および
(b) 5または6員単環式芳香族複素環基(例、ピリダジニル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
である。
(1)(a)(i) オキソ基、および
(ii) C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ジヒドロピリミジニル(1,6−ジヒドロピリミジニル)、ジヒドロピリジル(1,2−ジヒドロピリジル、1,4−ジヒドロピリジル)、ジヒドロピリダジニル(1,4−ジヒドロピリダジニル、2,3−ジヒドロピリダジニル)、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジル、テトラヒドロピリミジニル(1,2,3,4−テトラヒドロピリミジニル))、
(b)(i) C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員単環式芳香族複素環基(例、オキサジアゾリル(1,3,4−オキサジアゾリル)、イソオキサゾリル、ピラゾリル)、
(c) 8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基(例、インダゾリル(1H−インダゾリル)、ベンゾイミダゾリル(1H−ベンゾイミダゾリル))、
(d) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(e) ヒドロキシ基、
(f) シアノ基、
(g) カルボキシ基、
(h) C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、および
(i) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし7個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソブチル)、
(2)(a) オキソ基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(d) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、オキサゾリジニル、アゼチジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル)、
(3) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい5または6員単環式芳香族複素環基(例、イソオキサゾリル)、
(4) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル)、または
(5) C1−6アルキル基(例、エチル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基である。
(1) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい5または6員単環式芳香族複素環基(例、イソオキサゾリル)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(2) 1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル)、または
(3) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい5または6員単環式芳香族複素環基(例、イソオキサゾリル)である。
(1) 置換されていてもよい5員複素環基、
(2) 置換されていてもよい6員非芳香族複素環基、
(3) 置換されていてもよい4員非芳香族複素環基、
(4) 置換されていてもよいC3−4シクロアルキル基、または
(5) 置換されていてもよいC1−4アルキル基である。
(1)(a) ヒドロキシ基、
(b) オキソ基、および
(c) ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5員複素環基(例、イソオキサゾリル、ピロリジニル、オキサゾリジニル)、
(2) 1ないし3個のC1−6アルキル−カルボニル基で置換されていてもよい6員非芳香族複素環基(例、ピペリジル、テトラヒドロピラニル)、
(3) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい4員非芳香族複素環基(例、アゼチジニル)、
(4) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC3−4シクロアルキル基、または
(5)(a)(i) オキソ基、および
(ii) C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ジヒドロピリミジニル(1,6−ジヒドロピリミジニル)、ジヒドロピリジル(1,2−ジヒドロピリジル、1,4−ジヒドロピリジル)、ジヒドロピリダジニル(1,4−ジヒドロピリダジニル、2,3−ジヒドロピリダジニル)、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジル)、
(b)(i) C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員単環式芳香族複素環基(例、オキサジアゾリル(1,3,4−オキサジアゾリル)、イソオキサゾリル、ピラゾリル)、
(c) 8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基(例、インダゾリル(1H−インダゾリル)、ベンゾイミダゾリル(1H−ベンゾイミダゾリル))、
(d) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(e) ヒドロキシ基、
(f) シアノ基、
(g) カルボキシ基、
(h) C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、および
(i) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし7個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソブチル)である。
(1)(a) ヒドロキシ基、および
(b) オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5員複素環基(例、イソオキサゾリル、ピロリジニル)、または
(2) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい5または6員単環式芳香族複素環基(例、イソオキサゾリル)で置換されていてもよいC1−4アルキル基(例、メチル)である。
(1)(a) 3ないし8員単環式含酸素非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル)、
(b) 5または6員単環式含硫黄芳香族複素環基(例、チエニル)、
(c) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(d) シアノ基、
(e) カルボキシ基、
(f) カルバモイル基、
(g) C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(h)(i) ヒドロキシ基、および
(ii) シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロペンチル)、
(i) ヒドロキシ基で置換されていてもよいイミノ基、および
(j) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい5または6員単環式芳香族複素環オキシ基(例、ピラゾリルオキシ)
から選ばれる1ないし7個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル)、
(2)(a) オキソ基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、
(d) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(e) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(f) 1ないし3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(g) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、および
(h)(i) C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(ii) ハロゲン化ボリル基(例、ジフルオロボリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員単環式芳香族複素環基(例、ピロリル(1H−ピロリル))で置換されていてもよいC1−6アルキリデン基(例、メチリデン(=CH2))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、オキサゾリジニル、アゼチジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、1−オキシドテトラヒドロチオピラニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、1,1−ジオキシドテトラヒドロチエニル、モルホリニル、ジヒドロオキサゾリル(2,3−ジヒドロオキサゾリル)、ジヒドロチアゾリル(2,3−ジヒドロチアゾリル)、ピペラジニル、ジヒドロオキサジアゾリル(4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾリル)、ピロリル(2H−ピロリル))、
(3)(a) ヒドロキシ基、
(b) シアノ基、
(c) カルボキシ基、
(d) ハロゲン原子(例、フッ素原子、臭素原子)、
(e) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(f) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(g) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、および
(h) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員単環式芳香族複素環基(例、イソオキサゾリル、フリル、ピリジル、イミダゾリル(1H−イミダゾリル)、ピラゾリル、チエニル、トリアゾリル(1,2,4−トリアゾリル)、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル(1,3,4−オキサジアゾリル))、
(4)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) ヒドロキシ基、
(c) オキソ基、
(d) シアノ基、
(e) カルボキシ基、および
(f) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、
(5)(a) カルバモイル基、および
(b) ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC2−6アルケニル基(例、アリル)、
(6) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(7) 1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基(例、インドリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジニル)、テトラヒドロキノリル(例、1,2,3,4−テトラヒドロキノリル))、
(8) 8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基(例、ピロロピリジル(ピロロ[2,3−b]ピリジル)、ピラゾロピリジル(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジル))、
(9) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、エトキシカルボニル)、
(10) 5ないし14員スピロ複素環基(例、2−オキサ−6−アザスピロ[3.5]ノニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクチル)、
(11) 3ないし8員単環式非芳香族複素環オキシ基(例、オキセタニルオキシ)、または
(12)(a) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、エチル、イソブチル)、および
(b) 5または6員単環式芳香族複素環基(例、ピリダジニル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
である。
(1)(a) 3ないし8員単環式含酸素非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)、
(b) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(c) シアノ基、
(d) カルボキシ基、および
(e) C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)
から選ばれる1ないし7個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソブチル)、
(2)(a) オキソ基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(d) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、オキサゾリジニル、アゼチジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル)、
(3) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい5または6員単環式芳香族複素環基(例、イソオキサゾリル)、
(4) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル)、または
(5) C1−6アルキル基(例、エチル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基である。
(1) 1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル)、または
(2) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい5または6員単環式芳香族複素環基(例、イソオキサゾリル)である。
R3が置換基であるとき、好ましくは、R3とR4が結合して、R3に隣接する窒素原子とR4に隣接する炭素原子とともに、1個のオキソ基で置換され、かつ1ないし3個のオキソ基でさらに置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環(スピロ環を含む)(例、ピロリジン、2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン)を形成していてもよい。
但し、好適な化合物(I)または(I’)の場合、
化合物から、α−(アセチルアミノ)−N−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−シクロペンタンアセトアミドを除き、
R4から、式:
A1は、CRA1(RA1は、水素原子または置換基を示す。)または窒素原子を示し、
A2は、CRA2(RA2は、水素原子または置換基を示す。)または窒素原子を示し、
A3は、CRA3(RA3は、水素原子または置換基を示す。)または窒素原子を示し、あるいは、
A2がCRA2(RA2が、置換基である。)であり、かつ、A3がCRA3(RA3が、置換基である。)であるとき、RA2とRA3は、これらが結合する炭素原子とともに炭化水素環または複素環を形成していてもよく、
R9は、水素原子またはヒドロキシ基を示し、R9がヒドロキシ基であるとき、A1、A2およびA3は、それぞれ、CRA1、CRA2またはCRA3であり、
R10は、ヒドロキシ基または置換されていてもよいC1−6アルコキシ基である。]で示される基を除き、
さらに、好適な化合物(I)の場合は、これらに加えて、
R3とR4がR3に隣接する窒素原子とR4に隣接する炭素原子とともに形成する環から、
(1)さらに置換されていてもよい、式:
(2)式:
化合物から、α−(アセチルアミノ)−N−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−シクロペンタンアセトアミドを除き、
R4から、式:
A1は、CRA1(RA1は、水素原子または置換基を示す。)または窒素原子を、
A2は、CRA2(RA2は、水素原子または置換基を示す。)または窒素原子を、
A3は、CRA3(RA3は、水素原子または置換基を示す。)または窒素原子を示すか、あるいは、
A2がCRA2(RA2が、置換基である。)であり、かつ、A3がCRA3(RA3が、置換基である。)であるとき、RA2とRA3は結合して、これらが結合する炭素原子とともに、炭化水素環または複素環を形成していてもよく、
R9は、水素原子またはヒドロキシ基を示し、R9がヒドロキシ基であるとき、A1、A2およびA3は、それぞれ、CRA1、CRA2、CRA3である。]
で示される基を除く。
環Aが、
(1) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(2) シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい6員芳香環(好ましくは、ベンゼン環)であり;
R1が、
(1) 式:−Q(R1a)(R1b)(R1c)
(式中、
Qが、炭素原子、ケイ素原子またはゲルマニウム原子であり、かつ
R1a、R1bおよびR1cが、それぞれ独立して、
(a)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(b) ヒドロキシ基、
(c) C6−14アリール基(例、フェニル)、
(d) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(e) シアノ基、
(f) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、または
(g) 3ないし8員の単環式非芳香族複素環カルボニル基(例、ピロリジニルカルボニル)
であるか、あるいは
R1aとR1bが結合して、隣接するQとともに、C3−10シクロアルカン環(例、シクロペンタン)を形成する。)
で表される基、
(2) ネオペンチル基、または
(3) トリメチルシリルメチル基であり;
R2が、
(1) 式:
R5が、
(A)(a)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ)、および
(b) ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル)、または
(B) 1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ)
であり、当該式中のベンゼン環は、R5に加えて、
(A) C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(B) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基をさらに有していてもよい。)
で表される基、
(2) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい二環式縮合複素環基(例、ジヒドロベンゾフリル(2,3−ジヒドロベンゾフリル)、インダゾリル(1H−インダゾリル、2H−インダゾリル)、インドリル、インドリニル)、または、
(3) 式−L−Z1:
(式中、
Lが、結合手であり;かつ
Z1が、
(A)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b) ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)、または
(B) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、エチル)で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル)である。)
で表される基であり;
R3が、
(1) 水素原子、または
(2) 1ないし3個のシアノ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)であり;かつ
R4が、
(1)(a)(i) オキソ基、
(ii) C1−6アルキル基(例、メチル)、
(iii) ヒドロキシ基、および
(iv) シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ジヒドロピリミジニル(1,6−ジヒドロピリミジニル)、ジヒドロピリジル(1,2−ジヒドロピリジル、1,4−ジヒドロピリジル)、テトラヒドロピリミジニル(1,2,3,4−テトラヒドロピリミジニル)、ジヒドロピリダジニル(1,4−ジヒドロピリダジニル、2,3−ジヒドロピリダジニル)、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジル、ジヒドロオキサジアゾリル(4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾリル)、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、アゼチジニル)、
(b)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびC6−14アリール基(例、フェニル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(ii) ヒドロキシ基、および
(iii) 1ないし3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員単環式芳香族複素環基(例、オキサジアゾリル(1,3,4−オキサジアゾリル)、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、イミダゾリル(1H−イミダゾリル)、チエニル、テトラゾリル(1H−テトラゾリル))、
(c) 8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基(例、インダゾリル(1H−インダゾリル)、ベンゾイソオキサゾリル(ベンゾ[d]イソオキサゾリル)、ベンゾイミダゾリル(1H−ベンゾイミダゾリル))、
(d) 1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基(例、ジヒドロベンゾオキサゾリル(2,3−ジヒドロベンゾオキサゾリル))、
(e) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(f) ヒドロキシ基、
(g) シアノ基、
(h) カルボキシ基、
(i) カルバモイル基、
(j) C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(k)(i) ヒドロキシ基、および
(ii) シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロペンチル)、
(l)(i) C1−6アルキル基(例、メチル)、
(ii) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、および
(iii) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、tert−ブトキシカルボニル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(m) ヒドロキシ基で置換されていてもよいイミノ基、および
(n) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい5または6員単環式芳香族複素環オキシ基(例、ピラゾリルオキシ)
から選ばれる1ないし7個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル)、
(2)(a) オキソ基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、
(d) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(e) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(f) 1ないし3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(g) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、および
(h)(i) C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(ii) ハロゲン化ボリル基(例、ジフルオロボリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員単環式芳香族複素環基(例、ピロリル(1H−ピロリル))で置換されていてもよいC1−6アルキリデン基(例、メチリデン(=CH2))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、オキサゾリジニル、アゼチジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、1−オキシドテトラヒドロチオピラニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、1,1−ジオキシドテトラヒドロチエニル、モルホリニル、ジヒドロオキサゾリル(2,3−ジヒドロオキサゾリル)、ジヒドロチアゾリル(2,3−ジヒドロチアゾリル)、ピペラジニル、ジヒドロオキサジアゾリル(4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾリル)、ピロリル(2H−ピロリル))、
(3)(a) ヒドロキシ基、
(b) シアノ基、
(c) カルボキシ基、
(d) ハロゲン原子(例、フッ素原子、臭素原子)、
(e) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(f) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(g) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、および
(h) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員単環式芳香族複素環基(例、イソオキサゾリル、フリル、ピリジル、イミダゾリル(1H−イミダゾリル)、ピラゾリル、チエニル、トリアゾリル(1,2,4−トリアゾリル)、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル(1,3,4−オキサジアゾリル))、
(4)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) ヒドロキシ基、
(c) オキソ基、
(d) シアノ基、
(e) カルボキシ基、および
(f) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、
(5)(a) カルバモイル基、および
(b) ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC2−6アルケニル基(例、アリル)、
(6) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(7) 1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基(例、インドリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジニル)、テトラヒドロキノリル(例、1,2,3,4−テトラヒドロキノリル))、
(8) 8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基(例、ピロロピリジル(ピロロ[2,3−b]ピリジル)、ピラゾロピリジル(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジル))、
(9) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、エトキシカルボニル)、
(10) 5ないし14員スピロ複素環基(例、2−オキサ−6−アザスピロ[3.5]ノニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクチル)、
(11) 3ないし8員単環式非芳香族複素環オキシ基(例、オキセタニルオキシ)、または
(12)(a) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、エチル、イソブチル)、および
(b) 5または6員単環式芳香族複素環基(例、ピリダジニル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
であるか;あるいは、
R3が置換基であるとき、R3とR4が結合して、R3に隣接する窒素原子とR4に隣接する炭素原子とともに、1個のオキソ基で置換され、かつ1ないし3個のオキソ基でさらに置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環(スピロ環を含む)(例、ピロリジン、2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン)を形成する、化合物またはその塩。
環Aが、
(1) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(2) シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい6員芳香環(好ましくは、ベンゼン環)であり;
R1が、
(1) 式:−Q(R1a)(R1b)(R1c)
(式中、
Qが、炭素原子、ケイ素原子またはゲルマニウム原子であり、かつ
R1a、R1bおよびR1cが、それぞれ独立して、
(a)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(b) ヒドロキシ基、
(c) C6−14アリール基(例、フェニル)、
(d) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(e) シアノ基、
(f) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、または
(g) 3ないし8員の単環式非芳香族複素環カルボニル基(例、ピロリジニルカルボニル)
であるか、あるいは
R1aとR1bが結合して、隣接するQとともに、C3−10シクロアルカン環(例、シクロペンタン)を形成する。)
で表される基、
(2) ネオペンチル基、または
(3) トリメチルシリルメチル基であり;
R2が、
(1) 式:
R5が、
(A)(a)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ)、および
(b) ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル)、または
(B) 1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ)
であり、当該式中のベンゼン環は、R5に加えて、
(A) C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(B) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基をさらに有していてもよい。)
で表される基、
(2) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい二環式縮合複素環基(例、ジヒドロベンゾフリル(2,3−ジヒドロベンゾフリル)、インダゾリル(1H−インダゾリル、2H−インダゾリル)、インドリル、インドリニル)、または、
(3) 式−L−Z1:
(式中、
Lが、結合手であり;かつ
Z1が、
(A)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b) ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)、または
(B) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、エチル)で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル)である。)
で表される基であり;
R3が、
(1) 水素原子、または
(2) 1ないし3個のシアノ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)であり;かつ
R4は、好ましくは、
(1)(a) 3ないし8員単環式含酸素非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル)、
(b) 5または6員単環式含硫黄芳香族複素環基(例、チエニル)、
(c) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(d) シアノ基、
(e) カルボキシ基、
(f) カルバモイル基、
(g) C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(h)(i) ヒドロキシ基、および
(ii) シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロペンチル)、
(i) ヒドロキシ基で置換されていてもよいイミノ基、および
(j) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい5または6員単環式芳香族複素環オキシ基(例、ピラゾリルオキシ)
から選ばれる1ないし7個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル)、
(2)(a) オキソ基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、
(d) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(e) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(f) 1ないし3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(g) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、および
(h)(i) C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(ii) ハロゲン化ボリル基(例、ジフルオロボリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員単環式芳香族複素環基(例、ピロリル(1H−ピロリル))で置換されていてもよいC1−6アルキリデン基(例、メチリデン(=CH2))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、オキサゾリジニル、アゼチジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、1−オキシドテトラヒドロチオピラニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、1,1−ジオキシドテトラヒドロチエニル、モルホリニル、ジヒドロオキサゾリル(2,3−ジヒドロオキサゾリル)、ジヒドロチアゾリル(2,3−ジヒドロチアゾリル)、ピペラジニル、ジヒドロオキサジアゾリル(4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾリル)、ピロリル(2H−ピロリル))、
(3)(a) ヒドロキシ基、
(b) シアノ基、
(c) カルボキシ基、
(d) ハロゲン原子(例、フッ素原子、臭素原子)、
(e) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(f) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(g) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、および
(h) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員単環式芳香族複素環基(例、イソオキサゾリル、フリル、ピリジル、イミダゾリル(1H−イミダゾリル)、ピラゾリル、チエニル、トリアゾリル(1,2,4−トリアゾリル)、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル(1,3,4−オキサジアゾリル))、
(4)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) ヒドロキシ基、
(c) オキソ基、
(d) シアノ基、
(e) カルボキシ基、および
(f) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、
(5)(a) カルバモイル基、および
(b) ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC2−6アルケニル基(例、アリル)、
(6) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(7) 1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基(例、インドリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジニル)、テトラヒドロキノリル(例、1,2,3,4−テトラヒドロキノリル))、
(8) 8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基(例、ピロロピリジル(ピロロ[2,3−b]ピリジル)、ピラゾロピリジル(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジル))、
(9) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、エトキシカルボニル)、
(10) 5ないし14員スピロ複素環基(例、2−オキサ−6−アザスピロ[3.5]ノニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクチル)、
(11) 3ないし8員単環式非芳香族複素環オキシ基(例、オキセタニルオキシ)、または
(12)(a) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、エチル、イソブチル)、および
(b) 5または6員単環式芳香族複素環基(例、ピリダジニル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
であるか;あるいは、
R3が置換基であるとき、R3とR4が結合して、R3に隣接する窒素原子とR4に隣接する炭素原子とともに、1個のオキソ基で置換され、かつ1ないし3個のオキソ基でさらに置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環(スピロ環を含む)(例、ピロリジン、2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン)を形成する、化合物またはその塩。
環Aが、
(1) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(2) シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい6員芳香環(好ましくは、ベンゼン環)であり;
R1が、
(1) 式:−Q(R1a)(R1b)(R1c)
(式中、
Qが、炭素原子、ケイ素原子またはゲルマニウム原子であり、かつ
R1a、R1bおよびR1cが、それぞれ独立して、
(a)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(b) ヒドロキシ基、
(c) C6−14アリール基(例、フェニル)、
(d) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(e) シアノ基、
(f) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、または
(g) 3ないし8員の単環式非芳香族複素環カルボニル基(例、ピロリジニルカルボニル)
であるか、あるいは
R1aとR1bが結合して、隣接するQとともに、C3−10シクロアルカン環(例、シクロペンタン)を形成する。)
で表される基、
(2) ネオペンチル基、または
(3) トリメチルシリルメチル基であり;
R2が、
(1) 式:
R5が、
(A)(a)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ)、および
(b) ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル)、または
(B) 1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ)
であり、当該式中のベンゼン環は、R5に加えて、
(A) C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(B) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基をさらに有していてもよい。)
で表される基、
(2) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい二環式縮合複素環基(例、ジヒドロベンゾフリル(2,3−ジヒドロベンゾフリル)、インダゾリル(1H−インダゾリル、2H−インダゾリル)、インドリル、インドリニル)、または、
(3) 式−L−Z1:
(式中、
Lが、結合手であり;かつ
Z1が、
(A)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b) ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)、または
(B) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、エチル)で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル)である。)
で表される基であり;
R3が、
(1) 水素原子、または
(2) 1ないし3個のシアノ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)であり;かつ
R4が、
(1)(a)(i) オキソ基、
(ii) C1−6アルキル基(例、メチル)、
(iii) ヒドロキシ基、および
(iv) シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ジヒドロピリミジニル(1,6−ジヒドロピリミジニル)、ジヒドロピリジル(1,2−ジヒドロピリジル、1,4−ジヒドロピリジル)、テトラヒドロピリミジニル(1,2,3,4−テトラヒドロピリミジニル)、ジヒドロピリダジニル(1,4−ジヒドロピリダジニル、2,3−ジヒドロピリダジニル)、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジル、ジヒドロオキサジアゾリル(4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾリル)、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、アゼチジニル)、
(b)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびC6−14アリール基(例、フェニル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(ii) ヒドロキシ基、および
(iii) 1ないし3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員単環式芳香族複素環基(例、オキサジアゾリル(1,3,4−オキサジアゾリル)、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、イミダゾリル(1H−イミダゾリル)、チエニル、テトラゾリル(1H−テトラゾリル))、
(c) 8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基(例、インダゾリル(1H−インダゾリル)、ベンゾイソオキサゾリル(ベンゾ[d]イソオキサゾリル)、ベンゾイミダゾリル(1H−ベンゾイミダゾリル))、
(d) 1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基(例、ジヒドロベンゾオキサゾリル(2,3−ジヒドロベンゾオキサゾリル))、
(e) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(f) ヒドロキシ基、
(g) シアノ基、
(h) カルボキシ基、
(i) カルバモイル基、
(j) C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(k)(i) ヒドロキシ基、および
(ii) シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロペンチル)、
(l)(i) C1−6アルキル基(例、メチル)、
(ii) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、および
(iii) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、tert−ブトキシカルボニル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(m) ヒドロキシ基で置換されていてもよいイミノ基、および
(n) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい5または6員単環式芳香族複素環オキシ基(例、ピラゾリルオキシ)
から選ばれる1ないし7個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル)、
(2)(a) オキソ基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、
(d) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(e) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(f) 1ないし3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(g) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、および
(h)(i) C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(ii) ハロゲン化ボリル基(例、ジフルオロボリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員単環式芳香族複素環基(例、ピロリル(1H−ピロリル))で置換されていてもよいC1−6アルキリデン基(例、メチリデン(=CH2))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、オキサゾリジニル、アゼチジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、1−オキシドテトラヒドロチオピラニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、1,1−ジオキシドテトラヒドロチエニル、モルホリニル、ジヒドロオキサゾリル(2,3−ジヒドロオキサゾリル)、ジヒドロチアゾリル(2,3−ジヒドロチアゾリル)、ピペラジニル、ジヒドロオキサジアゾリル(4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾリル)、ピロリル(2H−ピロリル))、
(3)(a) ヒドロキシ基、
(b) シアノ基、
(c) カルボキシ基、
(d) ハロゲン原子(例、フッ素原子、臭素原子)、
(e) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(f) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(g) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、および
(h) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員単環式芳香族複素環基(例、イソオキサゾリル、フリル、ピリジル、イミダゾリル(1H−イミダゾリル)、ピラゾリル、チエニル、トリアゾリル(1,2,4−トリアゾリル)、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル(1,3,4−オキサジアゾリル))、
(4)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) ヒドロキシ基、
(c) オキソ基、
(d) シアノ基、
(e) カルボキシ基、および
(f) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、
(5)(a) カルバモイル基、および
(b) ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC2−6アルケニル基(例、アリル)、
(6) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(7) 1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基(例、インドリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジニル)、テトラヒドロキノリル(例、1,2,3,4−テトラヒドロキノリル))、
(8) 8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基(例、ピロロピリジル(ピロロ[2,3−b]ピリジル)、ピラゾロピリジル(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジル))、
(9) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、エトキシカルボニル)、
(10) 5ないし14員スピロ複素環基(例、2−オキサ−6−アザスピロ[3.5]ノニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクチル)、
(11) 3ないし8員単環式非芳香族複素環オキシ基(例、オキセタニルオキシ)、または
(12)(a) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、エチル、イソブチル)、および
(b) 5または6員単環式芳香族複素環基(例、ピリダジニル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
である、化合物またはその塩。
環Aが、
(1) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(2) シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい6員芳香環(好ましくは、ベンゼン環)であり;
R1が、
(1) 式:−Q(R1a)(R1b)(R1c)
(式中、
Qが、炭素原子、ケイ素原子またはゲルマニウム原子であり、かつ
R1a、R1bおよびR1cが、それぞれ独立して、
(a)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(b) ヒドロキシ基、または
(c) シアノ基
である。)
で表される基、
(2) ネオペンチル基、または
(3) トリメチルシリルメチル基であり;
R2が、
(1) 式:
R5が、
(A)(a)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ)、および
(b) ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル)、または
(B) 1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ)
であり、当該式中のベンゼン環は、R5に加えて、
(A) C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(B) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基をさらに有していてもよい。)
で表される基、
(2) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい二環式縮合複素環基(例、ジヒドロベンゾフリル(2,3−ジヒドロベンゾフリル)、インダゾリル(1H−インダゾリル、2H−インダゾリル)、インドリル、インドリニル)、または、
(3) 式−L−Z1:
(式中、
Lが、結合手であり;かつ
Z1が、
(A)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b) ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)、または
(B) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、エチル)で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル)である。)
で表される基であり;
R3が、
(1) 水素原子、または
(2) 1ないし3個のシアノ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)であり;かつ
R4が、
(1)(a)(i) オキソ基、
(ii) C1−6アルキル基(例、メチル)、
(iii) ヒドロキシ基、および
(iv) シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ジヒドロピリミジニル(1,6−ジヒドロピリミジニル)、ジヒドロピリジル(1,2−ジヒドロピリジル、1,4−ジヒドロピリジル)、テトラヒドロピリミジニル(1,2,3,4−テトラヒドロピリミジニル)、ジヒドロピリダジニル(1,4−ジヒドロピリダジニル、2,3−ジヒドロピリダジニル)、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジル、ジヒドロオキサジアゾリル(4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾリル)、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、アゼチジニル)、
(b)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびC6−14アリール基(例、フェニル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(ii) ヒドロキシ基、および
(iii) 1ないし3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員単環式芳香族複素環基(例、オキサジアゾリル(1,3,4−オキサジアゾリル)、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、イミダゾリル(1H−イミダゾリル)、チエニル、テトラゾリル(1H−テトラゾリル))、
(c) 8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基(例、インダゾリル(1H−インダゾリル)、ベンゾイソオキサゾリル(ベンゾ[d]イソオキサゾリル)、ベンゾイミダゾリル(1H−ベンゾイミダゾリル))、
(d) 1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基(例、ジヒドロベンゾオキサゾリル(2,3−ジヒドロベンゾオキサゾリル))、
(e) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(f) ヒドロキシ基、
(g) シアノ基、
(h) カルボキシ基、
(i) カルバモイル基、
(j) C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(k)(i) ヒドロキシ基、および
(ii) シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロペンチル)、
(l)(i) C1−6アルキル基(例、メチル)、
(ii) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、および
(iii) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、tert−ブトキシカルボニル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(m) ヒドロキシ基で置換されていてもよいイミノ基、および
(n) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい5または6員単環式芳香族複素環オキシ基(例、ピラゾリルオキシ)
から選ばれる1ないし7個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル)、
(2)(a) オキソ基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、
(d) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(e) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(f) 1ないし3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(g) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、および
(h)(i) C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(ii) ハロゲン化ボリル基(例、ジフルオロボリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員単環式芳香族複素環基(例、ピロリル(1H−ピロリル))で置換されていてもよいC1−6アルキリデン基(例、メチリデン(=CH2))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、オキサゾリジニル、アゼチジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、1−オキシドテトラヒドロチオピラニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、1,1−ジオキシドテトラヒドロチエニル、モルホリニル、ジヒドロオキサゾリル(2,3−ジヒドロオキサゾリル)、ジヒドロチアゾリル(2,3−ジヒドロチアゾリル)、ピペラジニル、ジヒドロオキサジアゾリル(4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾリル)、ピロリル(2H−ピロリル))、
(3)(a) ヒドロキシ基、
(b) シアノ基、
(c) カルボキシ基、
(d) ハロゲン原子(例、フッ素原子、臭素原子)、
(e) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(f) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(g) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、および
(h) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員単環式芳香族複素環基(例、イソオキサゾリル、フリル、ピリジル、イミダゾリル(1H−イミダゾリル)、ピラゾリル、チエニル、トリアゾリル(1,2,4−トリアゾリル)、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル(1,3,4−オキサジアゾリル))、
(4)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) ヒドロキシ基、
(c) オキソ基、
(d) シアノ基、
(e) カルボキシ基、および
(f) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、
(5)(a) カルバモイル基、および
(b) ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC2−6アルケニル基(例、アリル)、
(6) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(7) 1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基(例、インドリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジニル)、テトラヒドロキノリル(例、1,2,3,4−テトラヒドロキノリル))、
(8) 8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基(例、ピロロピリジル(ピロロ[2,3−b]ピリジル)、ピラゾロピリジル(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジル))、
(9) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、エトキシカルボニル)、
(10) 5ないし14員スピロ複素環基(例、2−オキサ−6−アザスピロ[3.5]ノニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクチル)、
(11) 3ないし8員単環式非芳香族複素環オキシ基(例、オキセタニルオキシ)、または
(12)(a) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、エチル、イソブチル)、および
(b) 5または6員単環式芳香族複素環基(例、ピリダジニル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
であるか;あるいは、
R3が置換基であるとき、R3とR4が結合して、R3に隣接する窒素原子とR4に隣接する炭素原子とともに、1個のオキソ基で置換され、かつ1ないし3個のオキソ基でさらに置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環(スピロ環を含む)(例、ピロリジン、2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン)を形成する、化合物またはその塩。
環Aが、
(1) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(2) シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい6員芳香環(好ましくは、ベンゼン環)であり;
R1が、
(1) 式:−Q(R1a)(R1b)(R1c)
(式中、
Qが、炭素原子、ケイ素原子またはゲルマニウム原子であり、かつ
R1a、R1bおよびR1cが、それぞれ独立して、
(a) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(b) ヒドロキシ基、
(c) C6−14アリール基(例、フェニル)、
(d) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(e) シアノ基、
(f) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、または
(g) 3ないし8員の単環式非芳香族複素環カルボニル基(例、ピロリジニルカルボニル)
であるか、あるいは
R1aとR1bが結合して、隣接するQとともに、C3−10シクロアルカン環(例、シクロペンタン)を形成する。)
で表される基、
(2) ネオペンチル基、または
(3) トリメチルシリルメチル基であり;
R2が、
(1) 式:
R5が、
(A)(a)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ)、および
(b) ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル)、または
(B) 1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ)
であり、当該式中のベンゼン環は、R5に加えて、
(A) C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(B) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基をさらに有していてもよい。)
で表される基、
(2) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい二環式縮合複素環基(例、ジヒドロベンゾフリル(2,3−ジヒドロベンゾフリル)、インダゾリル(1H−インダゾリル、2H−インダゾリル)、インドリル、インドリニル)、または、
(3) 式−L−Z1:
(式中、
Lが、結合手であり;かつ
Z1が、
(A)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b) ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)、または
(B) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、エチル)で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル)である。)
で表される基であり;
R3が、
(1) 水素原子、または
(2) 1ないし3個のシアノ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)であり;かつ
R4が、
(1)(a)(i) オキソ基、
(ii) C1−6アルキル基(例、メチル)、
(iii) ヒドロキシ基、および
(iv) シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ジヒドロピリミジニル(1,6−ジヒドロピリミジニル)、ジヒドロピリジル(1,2−ジヒドロピリジル、1,4−ジヒドロピリジル)、テトラヒドロピリミジニル(1,2,3,4−テトラヒドロピリミジニル)、ジヒドロピリダジニル(1,4−ジヒドロピリダジニル、2,3−ジヒドロピリダジニル)、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジル、ジヒドロオキサジアゾリル(4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾリル)、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、アゼチジニル)、
(b)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびC6−14アリール基(例、フェニル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(ii) ヒドロキシ基、および
(iii) 1ないし3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員単環式芳香族複素環基(例、オキサジアゾリル(1,3,4−オキサジアゾリル)、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、イミダゾリル(1H−イミダゾリル)、チエニル、テトラゾリル(1H−テトラゾリル))、
(c) 8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基(例、インダゾリル(1H−インダゾリル)、ベンゾイソオキサゾリル(ベンゾ[d]イソオキサゾリル)、ベンゾイミダゾリル(1H−ベンゾイミダゾリル))、
(d) 1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基(例、ジヒドロベンゾオキサゾリル(2,3−ジヒドロベンゾオキサゾリル))、
(e) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(f) ヒドロキシ基、
(g) シアノ基、
(h) カルボキシ基、
(i) カルバモイル基、
(j) C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(k)(i) ヒドロキシ基、および
(ii) シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロペンチル)、
(l)(i) C1−6アルキル基(例、メチル)、
(ii) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、および
(iii) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、tert−ブトキシカルボニル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(m) ヒドロキシ基で置換されていてもよいイミノ基、および
(n) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい5または6員単環式芳香族複素環オキシ基(例、ピラゾリルオキシ)
から選ばれる1ないし7個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル)、
(2)(a) オキソ基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、
(d) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(e) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(f) 1ないし3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(g) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、オキサゾリジニル、アゼチジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、1−オキシドテトラヒドロチオピラニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、1,1−ジオキシドテトラヒドロチエニル、モルホリニル、ジヒドロオキサゾリル(2,3−ジヒドロオキサゾリル)、ジヒドロチアゾリル(2,3−ジヒドロチアゾリル)、ピペラジニル、ジヒドロオキサジアゾリル(4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾリル))、
(3)(a) ヒドロキシ基、
(b) シアノ基、
(c) カルボキシ基、
(d) ハロゲン原子(例、フッ素原子、臭素原子)、
(e) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(f) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(g) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、および
(h) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員単環式芳香族複素環基(例、イソオキサゾリル、フリル、ピリジル、イミダゾリル(1H−イミダゾリル)、ピラゾリル、チエニル、トリアゾリル(1,2,4−トリアゾリル)、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル(1,3,4−オキサジアゾリル))、
(4)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) ヒドロキシ基、
(c) オキソ基、
(d) シアノ基、
(e) カルボキシ基、および
(f) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、
(5)(a) カルバモイル基、および
(b) ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC2−6アルケニル基(例、アリル)、
(6) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(7) 1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基(例、インドリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジニル)、テトラヒドロキノリル(例、1,2,3,4−テトラヒドロキノリル))、
(8) 8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基(例、ピロロピリジル(ピロロ[2,3−b]ピリジル)、ピラゾロピリジル(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジル))、
(9) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、エトキシカルボニル)、
(10) 5ないし14員スピロ複素環基(例、2−オキサ−6−アザスピロ[3.5]ノニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクチル)、
(11) 3ないし8員単環式非芳香族複素環オキシ基(例、オキセタニルオキシ)、
(12)(a) C6−14アリール基(例、フェニル)、および
(b) 3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、オキセタニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、または
(13)(a) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、エチル、イソブチル)、および
(b) 5または6員単環式芳香族複素環基(例、ピリダジニル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
であるか、あるいは、
R3が置換基であるとき、R3とR4が結合して、R3に隣接する窒素原子とR4に隣接する炭素原子とともに、1個のオキソ基で置換され、かつ1ないし3個のオキソ基でさらに置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環(例、ピロリジン、2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン)を形成する、化合物またはその塩。
環Aが、
(1) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(2) シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり;
R1が、
(1) 式:−Q(R1a)(R1b)(R1c)
(式中、
Qが、炭素原子またはケイ素原子であり、かつ
R1a、R1bおよびR1cが、それぞれ独立して、C1−6アルキル基(例、メチル)である。)
で表される基、または
(2) ネオペンチル基であり;
R2が、
(1) 式:
R5が、
(A) 1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、または
(B) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
である。)
で表される基、
(2) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい二環式縮合複素環基(例、ジヒドロベンゾフリル(2,3−ジヒドロベンゾフリル)、インダゾリル(1H−インダゾリル))、または
(3) 式−L−Z1:
(式中、
Lが、結合手であり;かつ
Z1が、
(A) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)、または
(B) 3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)である。)
で表される基であり;
R3が、
(1) 水素原子、または
(2) C1−6アルキル基(例、メチル)であり;かつ
R4が、
(1)(a)(i) オキソ基、および
(ii) C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ジヒドロピリミジニル(1,6−ジヒドロピリミジニル)、ジヒドロピリジル(1,2−ジヒドロピリジル、1,4−ジヒドロピリジル)、ジヒドロピリダジニル(1,4−ジヒドロピリダジニル、2,3−ジヒドロピリダジニル)、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジル、テトラヒドロピリミジニル(1,2,3,4−テトラヒドロピリミジニル))、
(b)(i) C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員単環式芳香族複素環基(例、オキサジアゾリル(1,3,4−オキサジアゾリル)、イソオキサゾリル、ピラゾリル)、
(c) 8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基(例、インダゾリル(1H−インダゾリル)、ベンゾイミダゾリル(1H−ベンゾイミダゾリル))、
(d) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(e) ヒドロキシ基、
(f) シアノ基、
(g) カルボキシ基、
(h) C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、および
(i) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし7個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソブチル)、
(2)(a) オキソ基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(d) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、オキサゾリジニル、アゼチジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル)、
(3) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい5または6員単環式芳香族複素環基(例、イソオキサゾリル)、
(4) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル)、または
(5)C1−6アルキル基(例、エチル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
である、化合物またはその塩。
環Aが、
(1) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(2) シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり;
R1が、
(1) 式:−Q(R1a)(R1b)(R1c)
(式中、
Qが、炭素原子またはケイ素原子であり、かつ
R1a、R1bおよびR1cが、それぞれ独立して、C1−6アルキル基(例、メチル)である。)
で表される基、または
(2) ネオペンチル基であり;
R2が、
(1) 式:
R5が、
(A) 1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、または
(B) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
である。)
で表される基、
(2) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい二環式縮合複素環基(例、ジヒドロベンゾフリル(2,3−ジヒドロベンゾフリル)、インダゾリル(1H−インダゾリル))、または
(3) 式−L−Z1:
(式中、
Lが、結合手であり;かつ
Z1が、
(A) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)、または
(B) 3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)である。)
で表される基であり;
R3が、
(1) 水素原子、または
(2) C1−6アルキル基(例、メチル)であり;かつ
R4が、
(1)(a) 3ないし8員単環式含酸素非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)、
(b) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(c) シアノ基、
(d) カルボキシ基、および
(e) C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)
から選ばれる1ないし7個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソブチル)、
(2)(a) オキソ基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(d) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、オキサゾリジニル、アゼチジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル)、
(3) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい5または6員単環式芳香族複素環基(例、イソオキサゾリル)、
(4) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル)、または
(5) C1−6アルキル基(例、エチル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基である、化合物またはその塩。
環Aが、
(1) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(2) シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり;
R1が、
(1) 式:−Q(R1a)(R1b)(R1c)
(式中、
Qが、炭素原子またはケイ素原子であり、かつ
R1a、R1bおよびR1cが、それぞれ独立して、C1−6アルキル基(例、メチル)である。)
で表される基、または
(2) ネオペンチル基であり;
R2が、
(1) 式:
R5が、
(A) 1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、または
(B) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
である。)
で表される基、
(2) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい二環式縮合複素環基(例、ジヒドロベンゾフリル(2,3−ジヒドロベンゾフリル)、インダゾリル(1H−インダゾリル))、または
(3) 式−L−Z1:
(式中、
Lが、結合手であり;かつ
Z1が、
(A) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)、または
(B) 3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)である。)
で表される基であり;
R3が、
(1) 水素原子、または
(2) C1−6アルキル基(例、メチル)であり;かつ
R4が、
(1)(a)(i) オキソ基、および
(ii) C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよく、かつ、環構成原子として窒素原子を有さない、3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)、
(b) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(c) シアノ基、
(d) カルボキシ基、および
(e) C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
から選ばれる1ないし7個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソブチル)、
(2)(a) オキソ基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(d) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、オキサゾリジニル、アゼチジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル)、
(3) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい5または6員単環式芳香族複素環基(例、イソオキサゾリル)、
(4) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル)、または
(5)C1−6アルキル基(例、エチル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
である、化合物またはその塩。
環Aが、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり;
R1が、
式:−Q(R1a)(R1b)(R1c)
(式中、
Qが、炭素原子またはケイ素原子であり、かつ
R1a、R1bおよびR1cが、それぞれ独立して、C1−6アルキル基(例、メチル)である。)
で表される基であり;
R2が、
(1) 式:
で表される基、
(2) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい二環式縮合複素環基(例、インダゾリル(1H−インダゾリル))、または、
(3) 式−L−Z1:
(式中、Lが、結合手であり;かつZ1が、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル))
で表される基であり;
R3が、
(1) 水素原子、または
(2) C1−6アルキル基(例、メチル)であり;かつ
R4が、
(1) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい5または6員単環式芳香族複素環基(例、イソオキサゾリル)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(2) 1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル)、または
(3) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい5または6員単環式芳香族複素環基(例、イソオキサゾリル)である、化合物またはその塩。
環Aが、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり;
R1が、
式:−Q(R1a)(R1b)(R1c)
(式中、
Qが、炭素原子またはケイ素原子であり、かつ
R1a、R1bおよびR1cが、それぞれ独立して、C1−6アルキル基(例、メチル)である。)
で表される基であり;
R2が、
(1) 式:
で表される基、
(2) 1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい二環式縮合複素環基(例、インダゾリル(1H−インダゾリル))、または、
(3) 式−L−Z1:
(式中、Lが、結合手であり;かつZ1が、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル))
で表される基であり;
R3が、
(1) 水素原子、または
(2) C1−6アルキル基(例、メチル)であり;かつ
R4が、
(1) 1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル)、または
(2) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい5または6員単環式芳香族複素環基(例、イソオキサゾリル)である、化合物またはその塩。
(3S)−N−((1R)−2−((4−tert−ブチル−3−フルオロフェニル)アミノ)−1−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−5−オキソピロリジン−3−カルボキサミドまたはその塩。
N−((1R)−2−((3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル)−3−ヒドロキシ−N−メチル−1,2−オキサゾール−5−カルボキサミドまたはその塩。
(2R)−N−(4−tert−ブチル−3,5−ジフルオロフェニル)−2−(((3−ヒドロキシ−1,2−オキサゾール−5−イル)アセチル)アミノ)−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アセトアミドまたはその塩。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩(例、ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩(例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等)等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
以下の製造法において生成する中間体は、カラムクロマトグラフィー、再結晶、蒸留などの方法を用いて単離精製してもよく、また単離することなくそのまま次の工程に用いてもよく、塩であってもよい。
本発明の化合物(I)、化合物(I’)または化合物(I’’)は下記A法によって製造することができる。R3とR4が結合して、R3に隣接する窒素原子とR4に隣接する炭素原子とともに、置換されていてもよい環を形成する化合物(I)、化合物(I’)または化合物(I’’)は、工程3によって製造することができる。
(工程1)
本工程は化合物(II)もしくはその塩をアシル化反応に付すことにより化合物(I)、化合物(I’)または化合物(I’’)へ変換する工程である。
アシル化反応では化合物(II)もしくはその塩と、式:
で表される化合物(以下、化合物(IV)と称する)もしくはその塩を反応させることにより、化合物(I)、化合物(I’)または化合物(I’’)を製造することができる。
化合物(IV)もしくはその塩は市販品にて入手できるか、またはそれ自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
アシル化反応は、それ自体公知の方法、例えば、社団法人 日本化学会編1991年刊「第4版 実験化学講座22、有機合成IV」などに記載されている方法、あるいはそれに準じる方法により行うことができる。それらの方法としては、例えば、縮合剤を用いる方法、反応性誘導体を経る方法などが挙げられる。
「縮合剤を用いる方法」において使用される縮合剤としては例えば、(ジメチルアミノ)−N,N−ジメチル(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)メタンイミニウム ヘキサフルオロリン酸塩(HATU)、1−[(1−(シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデンアミノオキシ)−ジメチルアミノ−モルホリノ)]カルベニウム ヘキサフルオロリン酸塩(COMU)、2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスホリナン−2,4,6−三酸化物(T3P)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、N−エチル−N’−3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミドおよびその塩酸塩(WSC、WSC・HCl、EDCI)、ベンゾトリアゾール−1−イル−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(BOP)、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)などが挙げられる。これらは単独で、もしくは添加剤(例、N−ヒドロキシスクシンイミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールあるいは3−ヒドロキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,2,3−ベンゾトリアジンなど)と組み合わせて用いることもできる。縮合剤の使用量は化合物(II)1モルに対して、約1〜10モル当量であり、好ましくは約1〜2モル当量程度である。添加剤の使用量は化合物(II)1モルに対して、約1〜10モル当量であり、好ましくは約1〜2モル当量程度である。
上記反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ、反応促進のため便宜の塩基を添加しても良い。溶媒としては、例えば、炭化水素類(ベンゼン、トルエンなど)、エーテル類(ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど)、エステル類(酢酸エチルなど)、ハロゲン化炭化水素類(クロロホルム、ジクロロメタンなど)、アミド類(N,N−ジメチルホルムアミドなど)、芳香族アミン類(ピリジンなど)、水などが例示でき、適宜混合しても良い。また、塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物(水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど)、炭酸水素塩(炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど)、炭酸塩(炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど)、酢酸塩(酢酸ナトリウムなど)、3級アミン類(トリメチルアミン、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンなど)、芳香族アミン類(ピリジン、ピコリン、N,N−ジメチルアニリン、4−ジメチルアミノピリジンなど)などが挙げられる。塩基の使用量は、通常、化合物(II)1モルに対して、約1〜100モル当量、好ましくは約1〜5モル当量程度である。反応温度は、通常、約−80〜150℃、好ましくは約0〜50℃程度であり、反応時間は、通常、約0.5〜48時間、好ましくは0.5〜16時間程度である。
「反応性誘導体を経る方法」において示される反応性誘導体としては、式:
で表される化合物(以下、化合物(IVa)と称する)もしくはその塩(例えば、酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、活性エステルなど)などが挙げられる。
LGで示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子(塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など)、置換スルホニルオキシ基(メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシなどのC1−6アルキルスルホニルオキシ基;ベンゼンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシなどのC6−14アリールスルホニルオキシ基;ベンジルスルホニルオキシ基などのC7−16アラルキルスルホニルオキシ基など)、アシルオキシ基(アセトキシ、ベンゾイルオキシなど)、ヘテロ環基あるいはアリール基(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、4−ニトロフェニルなど)で置換されたオキシ基、ヘテロ環基(イミダゾリルなど)などが用いられる。
化合物(IV)から反応性誘導体(化合物(IVa))への変換は、それ自体公知の方法に準じて行うことができるが、例えば、酸ハライドへの変換としては、酸ハロゲン化物(例、塩化チオニル、塩化オキサリルなど)を用いる方法、リンおよびリン酸のハロゲン化物(例、3塩化リン、5塩化リンなど)を用いる方法などが挙げられる。上記反応性誘導体を用いる反応では、化合物(IVa)の種類によっても異なるが、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ、反応促進のため便宜の塩基を添加しても良い。反応で使用される溶媒および塩基の種類、使用量、反応温度ならびに反応時間は、上記「縮合剤を用いる方法」において記載した内容と同様である。
本工程は化合物(II)もしくはその塩をウレア化反応に付すことにより化合物(I)、化合物(I’)または化合物(I’’)へ変換する工程である。
ウレア反応では化合物(II)もしくはその塩と、式:
R4−H (V)
〔式中、記号は上記と同意義を示す。〕
で表される化合物(以下、化合物(V)と称する)もしくはその塩とカルボニル化剤との反応で得られる反応性中間体と化合物(II)もしくはその塩を反応させることにより化合物(I)、化合物(I’)または化合物(I’’)を製造することができるか、あるいは化合物(II)もしくはその塩とカルボニル化剤との反応で得られる反応性中間体と化合物(V)もしくはその塩とを反応させることにより化合物(I)、化合物(I’)または化合物(I’’)を製造することができる。
化合物(V)は市販品にて入手できるか、または自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
本工程で用いられるカルボニル化剤としては、例えば、トリホスゲン、クロロぎ酸4−ニトロフェニルもしくはカルボニルジイミダゾールなどが挙げられる。カルボニル化剤の使用量は、化合物(II)1モルに対して、約1〜10モル当量であり、好ましくは約1〜2モル当量程度である。
上記反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ、反応促進のため塩基を添加しても良い。溶媒としては、例えば、炭化水素類(ベンゼン、トルエンなど)、エーテル類(ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど)、エステル類(酢酸エチルなど)、ハロゲン化炭化水素類(クロロホルム、ジクロロメタンなど)、アミド類(N,N−ジメチルホルムアミドなど)などが例示でき、適宜混合しても良い。また、塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物(水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど)、炭酸水素塩(炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど)、炭酸塩(炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど)、酢酸塩(酢酸ナトリウムなど)、3級アミン類(トリメチルアミン、トリエチルアミン、N−メチルモルホリンなど)、芳香族アミン類(ピリジン、ピコリン、N,N−ジメチルアニリンなど)などが挙げられる。塩基の使用量は、通常、化合物(II)1モルに対して、約1〜100モル当量、好ましくは約1〜5モル当量程度である。反応温度は、通常、約−80〜150℃、好ましくは約0〜50℃程度であり、反応時間は、通常、約0.5〜100時間、好ましくは約0.5〜60時間程度である。
化合物(V)もしくはその塩とカルボニル化剤との反応で得られる反応性中間体を単離して化合物(II)もしくはその塩と反応させてもよい。
化合物(II)もしくはその塩とカルボニル化剤との反応で得られる反応性中間体を単離して化合物(V)もしくはその塩と反応させてもよい。
本工程は化合物(III)もしくはその塩と、式:
で表される化合物(以下、化合物(VI)と称する)もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより、化合物(I)、化合物(I’)または化合物(I’’)を製造する工程である。
化合物(VI)もしくはその塩は市販品にて入手できるか、またはそれ自体公知の方法またはこれらに準じた方法、または後述の方法に従って製造することができる。
本工程はA法の工程1に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
A法で用いられる原料は下記B〜I法によって製造することができる。
本工程は化合物(VII)もしくはその塩、あるいは化合物(VIII)もしくはその塩、およびグリオキシル酸、および化合物(IX)もしくはその塩を反応させることにより化合物(X)もしくはその塩を製造する工程である。
本反応で用いられる化合物は市販品にて入手できるか、または自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
グリオキシル酸の使用量は化合物(VII)もしくは化合物(VIII)1モルに対して通常約1〜10モル当量であり、好ましくは約1〜2モル当量程度である。
化合物(IX)の使用量は化合物(VII)もしくは化合物(VIII)1モルに対して通常約1〜10モル当量であり、好ましくは約1〜2モル当量程度である。
上記反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、ニトリル類(アセトニトリルなど)、炭化水素類(ベンゼン、トルエンなど)、エーテル類(ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど)、エステル類(酢酸エチルなど)、ハロゲン化炭化水素類(クロロホルム、ジクロロメタンなど)、アミド類(N,N−ジメチルホルムアミドなど)などが例示でき、適宜混合して用いても良い。反応温度は、通常、約−80〜150℃、好ましくは約0〜10℃程度であり、反応時間は、通常、約0.5〜100時間、好ましくは約0.5〜60時間程度である。
本工程は化合物(X)もしくはその塩と化合物(VI)もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物(XI)もしくはその塩を製造する工程である。
本工程はA法の工程1に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
本工程は化合物(XI)もしくはその塩を脱アリル化反応もしくは脱ベンジル化反応に付すことにより化合物(II)もしくはその塩を製造する工程である。
脱アリル化反応はPd2(dba)3および1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中でチオサリチル酸と反応させるか、もしくはPd(PPh3)4存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で1,3−ジメチルバルビツール酸と反応させる。
Pd2(dba)3の使用量は化合物(XI)1モルに対して通常約0.01〜1モル当量であり、好ましくは約0.05〜0.2モル当量程度である。
1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタンの使用量はPd2(dba)31モルに対して約1〜2モル当量である。
Pd(PPh3)4の使用量は化合物(XI)1モルに対して通常約0.01〜1モル当量であり、好ましくは約0.05〜0.2モル当量程度である。
チオサリチル酸もしくは1,3−ジメチルバルビツール酸の使用量は化合物(XI)1モルに対して通常約1〜5モル当量であり、好ましくは約1〜1.5モル当量程度である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類(ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど)、ニトリル類(アセトニトリルなど)、炭化水素類(ベンゼン、トルエンなど)、エステル類(酢酸エチルなど)、ハロゲン化炭化水素類(クロロホルム、ジクロロメタンなど)、アミド類(N,N−ジメチルホルムアミドなど)などが例示でき、適宜混合して用いても良い。反応温度は、通常、約0〜150℃、好ましくは約10〜30℃程度であり、反応時間は、通常、約0.5〜100時間、好ましくは約0.5〜60時間程度である。
パラジウム触媒の使用量は化合物(XI)1モルに対して通常約0.01〜1モル当量であり、好ましくは約0.05〜0.2モル当量程度である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類(メタノール、エタノール、プロパノール、2−プロパノールなど)、エーテル類(ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど)、ニトリル類(アセトニトリルなど)、炭化水素類(ベンゼン、トルエンなど)、エステル類(酢酸エチルなど)などが例示でき、適宜混合して用いても良い。反応が行われる水素圧は、通常、約1〜50気圧であり、好ましくは約1〜10気圧程度である。反応温度は、通常、約0〜150℃、好ましくは約10〜30℃程度であり、反応時間は、通常、約0.5〜100時間、好ましくは約0.5〜60時間程度である。
本工程は化合物(X)もしくはその塩をエステル化することにより化合物(XIII)もしくはその塩を製造する工程である。
本反応は、化合物(X)もしくはその塩と、式:
R11−OH (XII)
〔式中、記号は上記と同意義を示す。〕
で表される化合物(以下、化合物(XII)と称する)またはその塩とを、酸触媒存在下、脱水反応に付すことにより化合物(XIII)もしくはその塩を製造する工程、もしくは、
化合物(X)もしくはその塩と、式:
R11−LG (XIIa)
〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕
で表される化合物(以下、化合物(XIIa)と称する)またはその塩とを、塩基存在下、アルキル化反応に付すことにより化合物(XIII)もしくはその塩を製造する工程である。
化合物(X)もしくはその塩と化合物(XII)とを反応させる際に用いられる酸触媒としては、例えば、鉱酸(塩酸、硫酸など)、有機スルホン酸(メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸など)、ルイス酸(フッ化ホウ素エーテラートなど)、塩化チオニルなどが挙げられる。酸触媒の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物(X)1モルに対して約0.0001〜10モル当量、好ましくは約0.01〜0.1モル当量程度である。
化合物(XII)の使用量は、化合物(X)1モルに対して、通常約1〜1000モル当量であり、好ましくは約10〜100モル当量程度である。
本工程は反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類(ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、脂肪族炭化水素類(ヘキサン、ヘプタンなど)、ハロゲン化炭化水素類(ジクロロメタン、クロロホルムなど)、エーテル類(ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、ニトリル類(アセトニトリルなど)、エステル類(酢酸エチルなど)などが挙げられる。化合物(XII)を溶媒として用いてもよい。
反応温度は、例えば、約0〜200℃、好ましくは約25〜100℃程度の範囲であり、反応時間は化合物(X)もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なるが、例えば、約0.5〜100時間、好ましくは約0.5〜24時間程度である。
化合物(XIIa)の使用量は、化合物(X)1モルに対して、通常約1〜10モル当量であり、好ましくは約1〜3モル当量程度である。
本工程は反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類(ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、脂肪族炭化水素類(ヘキサン、ヘプタンなど)、ハロゲン化炭化水素類(ジクロロメタン、クロロホルムなど)、エーテル類(ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、ニトリル類(アセトニトリルなど)、エステル類(酢酸エチルなど)、アミド類(ジメチルホルムアミドなど)、スルホキシド類(ジメチルスルホキシドなど)などが挙げられる。これらの溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、例えば、約0〜200℃、好ましくは約25〜100℃程度の範囲であり、反応時間は化合物(X)もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なるが、例えば、約0.5〜100時間、好ましくは約0.5〜24時間程度である。また、R11がメチル基である場合、化合物(XIIa)の代わりにトリメチルシリルジアゾメタンを用いてもよい。トリメチルシリルジアゾメタンの使用量は、化合物(X)1モルに対して、通常約1〜10モル当量であり、好ましくは約1〜3モル当量程度である。
反応温度は、例えば、約0〜50℃、好ましくは約0〜30℃程度の範囲であり、反応時間は化合物(X)もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なるが、例えば、約0.5〜100時間、好ましくは約0.5〜24時間程度である。
本工程は化合物(XIII)もしくはその塩を脱アリル化反応もしくは脱ベンジル化反応に付すことにより化合物(XIV)もしくはその塩を製造する工程である。
本工程はB法の工程3に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
本工程は化合物(XIV)もしくはその塩と化合物(IV)もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物(XV)もしくはその塩を製造する工程である。
本工程はA法の工程1に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
本工程は化合物(XV)もしくはその塩を加水分解に付すことにより化合物(III)もしくはその塩へ変換する工程である。本反応はそれ自体公知の方法により行うことができるが、通常、酸あるいは塩基の存在下、必要に応じ反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
酸としては、例えば、鉱酸類(塩酸、臭化水素酸、硫酸など)、カルボン酸類(酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸など)、スルホン酸類(メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸など)、ルイス酸(塩化アルミニウム、塩化スズ、臭化亜鉛など)などが用いられ、必要に応じ2種類以上を混合して用いても良い。酸の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物(XV)1モルに対して約0.1モル当量以上であり、溶媒として用いることもできる。
塩基としては、例えば、無機塩基(水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコキシドなど)あるいは有機塩基(トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジンなどの環状アミン類など)などが用いられ、なかでも水酸化ナトリウムが好適である。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物(XV)1モルに対して約0.1〜10モル当量であり、好ましくは約1〜5モル当量程度である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類(メタノール、エタノール、プロパノール、2−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、t−ブタノールなど)、炭化水素類(ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンなど)、ハロゲン化炭化水素類(ジクロロメタン、クロロホルムなど)、エーテル類(ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、ニトリル類(アセトニトリルなど)、カルボン酸類(酢酸など)、アミド類(ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど)、スルホキシド類(ジメチルスルホキシドなど)、水などが挙げられる。なかでもエタノール、テトラヒドロフランもしくは水が好適である。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、例えば、約−50〜200℃、好ましくは約0〜100℃程度の範囲であり、反応時間は化合物(XV)もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約0.5〜100時間、好ましくは約0.5〜24時間程度である。
本工程は化合物(XVI)、グリオキシル酸およびジアリルアミンを反応させることにより化合物(XVII)もしくはその塩を製造する工程である。
本反応で用いられる化合物は市販品にて入手できる。
本工程はB法の工程1に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
本工程は化合物(XVII)もしくはその塩と化合物(VI)もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物(XVIII)もしくはその塩を製造する工程である。
本工程はA法の工程1に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
本工程は化合物(XVIII)もしくはその塩を脱アリル化反応に付すことにより化合物(XIX)もしくはその塩を製造する工程である。
本工程はB法の工程3に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
本工程は化合物(XIX)もしくはその塩を接触水素添加反応に付すことにより化合物(XX)もしくはその塩を製造する工程である。
接触水素添加反応は、水素雰囲気中、触媒存在下に行うことが出来る。触媒としては、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、酸化パラジウム等のパラジウム類;展開ニッケル触媒等のニッケル類;酸化白金、白金炭素等の白金類;ロジウム炭素等のロジウム類等が挙げられる。触媒の使用量は、化合物(XIX)1モルに対して、通常約0.001〜1モル、好ましくは約0.01〜0.5モルである。
接触水素添加反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類;ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類;ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類;ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類;酢酸エチル等のエステル類;N,N−ジメチルホルムアミド等のアミド類;酢酸等のカルボン酸類;水またはそれらの混合物が挙げられる。
反応が行われる水素圧は、通常、約1〜50気圧であり、好ましくは約1〜10気圧である。反応温度は、通常、約0℃〜150℃、好ましくは約20℃〜100℃であり、反応時間は、通常、約5分間〜約72時間、好ましくは約0.5時間〜約40時間である。
本工程は化合物(XVI)、グリオキシル酸および化合物(XXI)もしくはその塩を反応させることにより化合物(XXII)もしくはその塩を製造する工程である。
本反応で用いられる化合物は市販品にて入手できるか、または自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
本工程はB法の工程1に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
本工程は化合物(XXII)もしくはその塩と化合物(VI)もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物(XXIII)もしくはその塩を製造する工程である。
本工程はA法の工程1に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
本工程は化合物(XXIII)もしくはその塩を脱ベンジル化反応および接触還元反応に付すことにより化合物(XXIV)もしくはその塩を製造する工程である。
本工程はB法の工程3に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
〔F法〕
本工程は塩基存在下、化合物(XXV)およびジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オンを本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることにより化合物(XXVI)もしくはその塩を製造する工程である。
本反応で用いられる化合物は市販品にて入手できる。
本反応で用いられる塩基としては、例えば、有機塩基(1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類)、無機塩基(水素化ナトリウム、水素化リチウムなどのアルカリ金属水素化物)などが用いられ、なかでも1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンが好適である。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物(XXV)1モルに対して約1〜10モル当量、好ましくは約1〜5モル当量程度である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類(ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、脂肪族炭化水素類(ヘキサン、ヘプタンなど)、ハロゲン化炭化水素類(ジクロロメタン、クロロホルムなど)、エーテル類(ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、ニトリル類(アセトニトリルなど)、エステル類(酢酸エチルなど)、アミド類(ジメチルホルムアミドなど)、スルホキシド類(ジメチルスルホキシドなど)などが挙げられる。これらの溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オンの使用量は化合物(XXV)1モルに対して約1〜10モル当量、好ましくは約1〜2モル当量程度である。
反応温度は、例えば、約−10〜100℃程度の範囲であり、反応時間は約0.5〜100時間、好ましくは約0.5〜24時間程度である。
本工程は化合物(XXVI)もしくはその塩を加水分解に付すことにより化合物(XXVII)もしくはその塩へ変換する工程である。
本工程はC法の工程4に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
本工程は化合物(XXVII)もしくはその塩と化合物(VI)もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物(XXVIII)もしくはその塩を製造する工程である。
本工程はA法の工程1に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
本工程は化合物(XXVIII)もしくはその塩を脱保護反応および接触還元反応に付すことにより化合物(XX)もしくはその塩を製造する工程である。
本工程はB法の工程3に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
本工程は塩基存在下、化合物(XXV)および4,4−ジフルオロシクロヘキサノンを反応させることにより化合物(XXIX)もしくはその塩を製造する工程である。
本工程はF法の工程1に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
本工程は化合物(XXIX)もしくはその塩を加水分解に付すことにより化合物(XXX)もしくはその塩へ変換する工程である。
本工程はC法の工程4に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
本工程は化合物(XXX)もしくはその塩と化合物(VI)もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物(XXXI)および化合物(XXXIa)もしくはそれらの塩を製造する工程である。
本工程はA法の工程1に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
本工程は化合物(XXXI)および化合物(XXXIa)もしくはそれらの塩を脱保護反応および接触還元反応に付すことにより化合物(XXXII)もしくはその塩を製造する工程である。
本工程はB法の工程3に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
〔H法〕
本工程は塩基存在下、化合物(XXV)および化合物(XXXIII)もしくはその塩を反応させることにより化合物(XXXIV)もしくはその塩を製造する工程である。
本工程はF法の工程1に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
本工程は化合物(XXXIV)もしくはその塩を加水分解に付すことにより化合物(XXXV)もしくはその塩へ変換する工程である。
本工程はC法の工程4に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
本工程は化合物(XXXV)もしくはその塩と化合物(VI)もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物(XXXVI)もしくはその塩を製造する工程である。
本工程はA法の工程1に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
本工程は化合物(XXXVI)もしくはその塩を式:
R3−L (XXXVII)
〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕で表される化合物(以下、化合物(XXXVII)と称する)またはその塩とを、塩基存在下、アルキル化反応に付すことにより化合物(XXXVIII)もしくはその塩を製造する工程である。
化合物(XXXVII)は市販品にて入手できるか、または自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
本反応で用いられる塩基としては、例えば、無機塩基(水素化ナトリウム、水素化リチウムなどのアルカリ金属水素化物、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩)などが用いられる。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物(XXXVI)1モルに対して約1〜10モル当量、好ましくは約1〜5モル当量程度である。
化合物(XXXVII)の使用量は、化合物(XXXVI)1モルに対して、通常約1〜10モル当量であり、好ましくは約1〜3モル当量程度である。
本工程は反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類(ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、脂肪族炭化水素類(ヘキサン、ヘプタンなど)、ハロゲン化炭化水素類(ジクロロメタン、クロロホルムなど)、エーテル類(ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、ニトリル類(アセトニトリルなど)、エステル類(酢酸エチルなど)、アミド類(ジメチルホルムアミドなど)、スルホキシド類(ジメチルスルホキシドなど)などが挙げられる。これらの溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、例えば、約−75〜200℃、好ましくは約−10〜30℃程度の範囲であり、反応時間は化合物(XXXVII)もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なるが、例えば、約0.5〜100時間、好ましくは約0.5〜24時間程度である。
本工程は化合物(XXXVIII)もしくはその塩を脱保護反応に付すことにより化合物(IXL)もしくはその塩を製造する工程である。
本工程はB法の工程3に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
〔I法〕
本工程は遷移金属触媒存在下或いは非存在下、化合物(XLI)をシリル化剤と反応させることにより化合物(XLII)を製造する工程である。
化合物(XLI)は市販品にて入手できる。
本反応で用いられる遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒(酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)など)、ニッケル触媒(塩化ニッケルなど)などが用いられ、必要に応じてリガンド(トリフェニルホスフィン、トリ−t−ブチルホスフィン、S−Phos、BINAP、2’−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−2−アミンなど)や塩基(例えば、有機アミン類(トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、N−メチルモルホリン、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリンなど)、アルカリ金属塩(炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸リチウムなど)、金属水素化物(水素化カリウム、水素化ナトリウムなど)、アルカリ金属アルコキシド(ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−t−ブトキシド、カリウム−t−ブトキシドなど)、アルカリジシラジド(リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジドなど))を添加したり、金属酸化物(酸化銅、酸化銀など)などを共触媒として用いたりしても良い。触媒の使用量は化合物(XLI)1モルに対して約0.0001〜1モル当量、好ましくは約0.01〜0.5モル当量程度、リガンドの使用量は化合物(XLI)1モルに対して約0.0001〜4モル当量、好ましくは約0.01〜2モル当量程度、塩基の使用量は化合物(XLI)1モルに対して、約1〜10モル当量、好ましくは約1〜2モル当量程度、共触媒の使用量は化合物(XLI)1モルに対して、約0.0001〜4モル当量、好ましくは約0.01〜2モル当量程度である。
用いられる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、炭化水素類(ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、ハロゲン化炭化水素類(クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなど)、ニトリル類(アセトニトリルなど)、エーテル類(ジメトキエタン、テトラヒドロフラン)、アルコール類(メタノール、エタノールなど)、非プロトン性極性溶媒(ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミドなど)、水あるいはそれらの混合物が用いられる。反応温度は、通常、約−100〜200℃、好ましくは約−80〜150℃程度であり、反応時間は、通常、約0.5〜48時間、好ましくは約0.5〜24時間程度である。反応は必要に応じてマイクロウェーブ照射下で行ってもよい。
シリル化剤としては1,1,1,2,2,2−ヘキサメチルジシランもしくはクロロトリメチルシランが用いられる。
本工程は化合物(XLII)を遷移金属触媒を用いた還元反応に付して化合物(XL)を製造する工程である。
本反応で用いられる遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム類(パラジウム炭素、水酸化パラジウム、酸化パラジウムなど)、ニッケル類(ラネーニッケルなど)、白金類(酸化白金、白金炭素など)、ロジウム類(酢酸ロジウム、ロジウム炭素など)などが挙げられ、遷移金属触媒の使用量は、化合物(XLII)1モルに対して、例えば、約0.001〜1当量、好ましくは約0.01〜0.5当量程度である。接触水素添加反応は通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、アルコール類(メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなど)、炭化水素類(ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、ハロゲン化炭化水素類(ジクロロメタン、クロロホルムなど)、エーテル類(ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど)、エステル類(酢酸エチルなど)、アミド類(N,N−ジメチルホルムアミドなど)、カルボン酸類(酢酸など)、水あるいはそれらの混合物が用いられる。反応が行われる水素圧は、通常、約1〜500気圧であり、好ましくは約1〜100気圧程度である。反応温度は、通常、約0〜150℃、好ましくは約20〜100℃程度であり、反応時間は、通常、約5分間〜72時間、好ましくは約0.5〜40時間程度である。
本工程は遷移金属触媒存在下、化合物(XLIV)をシリル化剤と反応させることにより化合物(XLV)を製造する工程である。
化合物(XLIV)は市販品にて入手できる。
本工程はI法の工程1に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
本工程は化合物(XLV)を遷移金属触媒を用いた還元反応に付して化合物(XLIII)を製造する工程である。
本工程はI法の工程2に記載した方法と同様の方法或いは金属(例、鉄)を用いた還元反応により行うことができる。
本工程は遷移金属触媒存在下、化合物(XLVII)をシリル化剤と反応させることにより化合物(XLVIII)を製造する工程である。
化合物(XLVII)は市販品にて入手できる。
本工程はI法の工程1に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
本工程は化合物(XLVIII)を遷移金属触媒を用いた還元反応に付して化合物(XLVI)を製造する工程である。
本工程はI法の工程2に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
〔L法〕
本工程は遷移金属触媒存在下、化合物(L)をシリル化剤と反応させることにより化合物(LI)を製造する工程である。
化合物(L)は市販品にて入手できる。
本工程はI法の工程1に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
本工程は化合物(LI)を遷移金属触媒を用いた還元反応に付して化合物(XLIX)を製造する工程である。
本工程はI法の工程2に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
本工程は有機リチウム試薬存在下、化合物(LIII)をシリル化剤と反応させることにより化合物(LIV)を製造する工程である。
化合物(LIII)は市販品にて入手できる。
用いられる有機リチウム試薬としては、n−ブチルリチウム、フェニルリチウムなどが挙げられる。
有機リチウム試薬の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物(LIII)1モルに対して約1〜10モル当量、好ましくは約1〜5モル当量程度である。
シリル化剤としては1,1,1,2,2,2−ヘキサメチルジシランもしくはクロロトリメチルシランが用いられる。
本工程は通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、炭化水素類(ベンゼン、トルエンなど)、エーテル類(ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど)などが例示でき、適宜混合して用いても良い。なかでもテトラヒドロフランが好ましく用いられる。
反応温度は、通常、約−200〜40℃、好ましくは約−80〜5℃程度であり、反応時間は、通常、約0.0001〜12時間、好ましくは約0.0001〜1時間程度である。
本工程は化合物(LIV)を遷移金属触媒を用いた還元反応に付して化合物(LII)を製造する工程である。
本工程はI法の工程2に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
本工程はシアン化銅および塩化リチウム存在下、化合物(LVI)を塩化t−ブチルマグネシウムもしくは臭化t−ブチルマグネシウムブロミドと反応させることにより化合物(LVII)を製造する工程である。
化合物(LVI)は市販品にて入手できる。
用いられるシアン化銅の量は化合物(LVI)1モルに対して約1〜10モル当量、好ましくは約1〜2モル当量程度である。
用いられる塩化リチウムの量は化合物(LVI)1モルに対して約1〜10モル当量、好ましくは約1〜5モル当量程度である。
用いられる塩化t−ブチルマグネシウムもしくは臭化t−ブチルマグネシウムブロミド使用量は、化合物(LVI)1モルに対して約1〜5モル当量、好ましくは約1〜2モル当量程度である。
本工程は通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、炭化水素類(ベンゼン、トルエンなど)、エーテル類(ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど)などが例示でき、適宜混合して用いても良い。なかでもテトラヒドロフランが好ましく用いられる。
反応温度は、通常、約−200〜40℃、好ましくは約−80〜5℃程度であり、反応時間は、通常、約0.1〜12時間、好ましくは約0.1〜1時間程度である。
本工程は化合物(LVII)をトリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸を用いた還元反応に付して化合物(LVIII)を製造する工程である。
用いられるトリエチルシランの量は化合物(LVII)1モルに対して約1〜10モル当量、好ましくは約1〜2モル当量程度である。
用いられるトリフルオロ酢酸の量は化合物(LVII)1モルに対して約1〜10モル当量、好ましくは約1〜5モル当量程度であり、溶媒として用いることも出来る。
反応温度は、通常、約−20〜100℃、好ましくは約0〜30℃程度であり、反応時間は、通常、約1〜100時間、好ましくは約1〜72時間程度である。
本工程は化合物(LVIII)を遷移金属触媒および塩基存在下、アミノ化剤と反応させた後、ヒドロシキアミン塩酸塩および酢酸ナトリウムで処理することにより化合物(LV)を製造する工程である。
用いられる遷移金属触媒および塩基、それらの使用量はI法の工程1に記載したものと同様である。
用いられるアミノ化剤としてはジフェニルメタンイミンが好ましい。アミノ化剤の使用量は化合物(LVII)1モルに対して約1〜5モル当量、好ましくは約1〜2モル当量程度である。
アミノ化剤との反応で用いられる溶媒の種類、反応温度はI法の工程1に記載したものと同様である。
ヒドロシキアミン塩酸塩ならびに酢酸ナトリウムの使用量は化合物(LVII)1モルに対してそれぞれ約1〜5モル当量、好ましくは約1〜2モル当量程度である。
ヒドロシキアミン塩酸塩および酢酸ナトリウムでの処理の際、用いられる溶媒としてはメタノールが好ましく、反応温度は約−20〜100℃、好ましくは約0〜30℃程度であり、反応時間は、通常、約1〜100時間、好ましくは約1〜72時間程度である。
化合物(I)、化合物(I’)または化合物(I’’)が、互変異性体、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体などの異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も本発明の化合物に包含される。さらに、化合物(I)に、化合物(I’)または化合物(I’’)光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物(I)、化合物(I’)または化合物(I’’)に包含される。
化合物(I)、化合物(I’)または化合物(I’’)は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物(I)、化合物(I’)または化合物(I’’)に包含される。
化合物(I)、化合物(I’)または化合物(I’’)は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性(例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等)を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物(I)、化合物(I’)または化合物(I’’)は、溶媒和物(例えば、水和物など)であっても、無溶媒和物(例えば、非水和物など)であってもよく、いずれも化合物(I)、化合物(I’)または化合物(I’’)に包含される。
同位元素(例、2H、3H、11C、14C、18F、35S、125Iなど)などで標識または置換された化合物も、化合物(I)、化合物(I’)または化合物(I’’)に包含される。同位元素で標識または置換された化合物(I)、化合物(I’)または化合物(I’’)は、例えば、陽電子断層法(Positron Emission Tomography:PET)において使用するトレーサー(PETトレーサー)として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。
また、化合物(I)、化合物(I’)または化合物(I’’)のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような生理的条件で化合物(I)、化合物(I’)または化合物(I’’)に変化するものであってもよい。
例えば、本発明化合物を含有してなる本発明の医薬は、哺乳動物(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等)に対して、RORγt関連疾患、Th17細胞関連疾患ならびにIL−17AやIL−17F関連疾患、より具体的には、以下(1)〜(4)に記載の疾患の予防または治療剤として用いることができる。
(1)炎症性疾患(例、関節リウマチ、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、気管支喘息、成人呼吸困難症候群、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、炎症性骨疾患、炎症性肺疾患、炎症性腸疾患、セリアック病、肝炎、全身性炎症反応症候群(SIRS)、手術または外傷後の炎症、肺炎、腎炎、髄膜炎、膀胱炎、咽喉頭炎、胃粘膜損傷、脊椎炎、関節炎、皮膚炎、慢性肺炎、気管支炎、肺梗塞、珪肺症、肺サルコイドーシス、ぶどう膜炎等)、
(2)自己免疫性疾患(例、関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬、多発性硬化症(MS)、多発性筋炎、皮膚筋炎(DM)、結節性多発性動脈炎(PN)、混合性結合性組織症(MCTD)、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス(SLE)、強皮症、深在性紅斑性狼瘡、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、I型およびII型糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎(UC)、クローン病、移植片対宿主疾患、アジソン病、異常免疫応答、関節炎、皮膚炎、放射線皮膚炎等)、
(3)骨・関節変性疾患(例、関節リウマチ、骨粗鬆症、変形性関節症等)、
(4)腫瘍性疾患〔例、悪性腫瘍、血管新生緑内障、幼児性血管腫、多発性骨髄腫、急性骨髄芽球性白血病、慢性肉腫、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、転移黒色腫、カポジ肉腫、血管増殖、悪液質、乳癌の転移等、癌(例、大腸癌(例、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍など)、肺癌(例、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫など)、中皮腫、膵臓癌(例、膵管癌など)、胃癌(例、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌など)、乳癌(例、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌など)、卵巣癌(例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍など)、前立腺癌(例、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌など)、肝臓癌(例、原発性肝癌、肝外胆管癌など)、甲状腺癌(例、甲状腺髄様癌など)、腎臓癌(例、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌など)、子宮癌、子宮体癌、脳腫瘍(例、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫など)、黒色腫(メラノーマ)、肉腫、膀胱癌、多発性骨髄腫を含む血液癌等、下垂体腺腫、神経膠腫、聴神経鞘腫、網膜肉腫、頭頸部癌、咽頭癌、喉頭癌、舌癌、胸腺腫、食道癌、十二指腸癌、結腸癌、直腸癌、肝細胞癌、膵内分泌腫瘍、胆管癌、胆嚢癌、陰茎癌、尿管癌、精巣腫瘍、外陰癌、子宮頚部癌、子宮体部癌、子宮肉腫、絨毛性疾患、膣癌、皮膚癌、菌状息肉症、基底細胞腫、軟部肉腫、悪性リンパ腫、ホジキン病、骨髄異形成症候群、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、成人T細胞白血病、慢性骨髄増殖性疾患、膵内分泌腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、原発不明癌〕。
ここで、上記疾患の「予防」とは、例えば、当該疾患に関連する何らかの因子により、発症の危険性が高いと予想される当該疾患を発症していない患者あるいは発症しているが自覚症状のない患者に対し、本発明の化合物を含む医薬を投与すること、あるいは当該疾患治療後、当該疾患の再発が懸念される患者に対し、本発明の化合物を含む医薬を投与することを意味する。
本発明化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法(例、日本薬局方記載の方法等)に従って、本発明化合物を単独で、または本発明化合物と薬理学的に許容される担体とを混合した医薬組成物として使用することができる。本発明化合物を含有する医薬は、例えば錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む)、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤(ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む)、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤(例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤)、エアゾール剤、フィルム剤(例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム)、注射剤(例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤)、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤(例、肛門坐剤、膣坐剤)、ペレット、経鼻剤、経肺剤(吸入剤)、点眼剤等として、経口的または非経口的(例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位、病巣等)に安全に投与することができる。
本発明化合物の、本発明の医薬中の含有量は、医薬全体の約0.01重量%〜約100重量%である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等により異なるが、例えば、炎症性腸疾患(IBD)の患者(体重約60kg)に対し、経口剤として、1日当たり、有効成分(化合物(I)、化合物(I’)または化合物(I’’))として約0.1mg/kg体重〜約30mg/kg体重、好ましくは約1mg/kg体重〜20mg/kg体重を、1日1回〜数回、好ましくは1日1回または2〜3回に分けて投与すればよい。
本発明の医薬の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、医薬素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、D−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、L−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤;例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
例えば、本発明化合物がRORγt阻害剤、Th17細胞阻害剤、IL−17A又はIL−17F阻害剤として用いられる場合、以下の薬物と併用することができる。
(1)非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)
(i)Classical NSAIDs
アルコフェナク、アセクロフェナク、スリンダク、トルメチン、エトドラク、フェノプロフェン、チアプロフェン酸、メクロフェナム酸、メロキシカム、テオキシカム、ロルノキシカム、ナブメトン、アセトアミノフェン、フェナセチン、エテンザミド、スルピリン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、ジクロフェナックナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェニン、ピロキシカム、エピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプロフェン、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタット、ウリナスタチン、コルヒチン、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、アロプリノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、塩酸モルヒネ、サリチル酸、アトロピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルファノール、オキシモルフォンまたはその塩等。
(ii)シクロオキシゲナーゼ抑制薬(COX−1選択的阻害薬、COX−2選択的阻害薬等)
サリチル酸誘導体(例、セレコキシブ、アスピリン)、エトリコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナック、インドメタシン、ロキソプロフェン等。
(iii)Nitric oxide遊離型 NSAIDs
(i)金製剤
Auranofin等。
(ii)ペニシラミン
D−ペニシラミン。
(iii)アミノサリチル酸製剤
スルファサラジン、メサラミン、オルサラジン、バルサラジド。
(iv)抗マラリア薬
クロロキン等。
(v)ピリミジン合成阻害薬
レフルノミド等。
(vi)タクロリムス
(I)タンパク質製剤
(i)TNF阻害薬
エタナーセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ ペゴール、ゴリムマブ、PASSTNF-α、可溶性TNF-α受容体、TNF-α結合蛋白、抗TNF-α抗体等。
(ii)インターロイキン−1阻害薬
アナキンラ(インターロイキン-1受容体拮抗薬)、可溶性インターロイキン-1受容体等。
(iii)インターロイキン−6阻害薬
トシリズマブ (抗インターロイキン-6受容体抗体)、抗インターロイキン-6抗体等。
(iv)インターロイキン−10薬
インターロイキン-10等。
(v)インターロイキン−12/23阻害薬
ウステキヌマブ、ブリアキヌマブ(抗インターロイキン-12/23抗体)等。
(vi)B細胞活性化阻害薬
リツキサン、ベンリスタ等。
(vii)共刺激分子関連タンパク質製剤
アバダセプト等。
(II)非タンパク質製剤
(i)MAPK阻害薬
BMS-582949等。
(ii)遺伝子調節薬
NF-κ, NF-κB, IKK-1, IKK-2, AP-1等シグナル伝達に関係する分子の阻害薬等。
(iii)サイトカイン産生抑制薬
イグラチモド、テトミラスト等。
(iv)TNF−α変換酵素阻害薬
(v)インターロイキン-1β変換酵素阻害薬
ベルナカサン(Belnacasan)等。
(vi)インターロイキン−6拮抗薬
HMPL-004等。
(vii)インターロイキン−8阻害薬
IL-8拮抗薬、CXCR1またはCXCR2拮抗薬、レパレキシン等。
(viii)ケモカイン拮抗薬
CCR9拮抗薬(バーシルノン(Vercirnon sodium), CCX025、N−{4−クロロ−2−[(1−オキシドピリジン−4−イル)カルボニル]フェニル}−4−(プロパン−2−イルオキシ)ベンゼンスルホンアミド)、MCP-1拮抗薬等。
(ix)インターロイキン−2受容体拮抗薬
デニロイキン、ディフチトックス等。
(x)Therapeutic vaccines
TNF-αワクチン等。
(xi)遺伝子治療薬
インターロイキン-4、インターロイキン-10、可溶性インターロイキン-1受容体、可溶性TNF-α受容体等抗炎症作用を有する遺伝子の発現を亢進させることを目的とした遺伝子治療薬。
(xii)アンチセンス化合物
ISIS-104838等。
ナタリズマブ、ベドリズマブ、 AJM300、TRK-170、E6007等。
(5)免疫調節薬(免疫抑制薬)
メトトレキサート、シクロフォスファミド、MX-68、アチプリモド ディハイドロクロライド、アバタセプト(Abatacept)、CKD-461、リメクソロン、シクロスポリン、タクロリムス、グスペリムス、アザチオプリン、抗リンパ血清、乾燥スルホ化免疫グロブリン、エリスロポイエチン、コロニー刺激因子、インターロイキン、インターフェロン等。
(6)プロテアソーム阻害薬
ベルケード等。
(7)JAK阻害薬
トファシチニブ等。
(8)ステロイド薬
デキサメサゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、ベタメタゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、エストリオール等。
(9)アンジオテンシン変換酵素阻害薬
エナラプリル、カプトプリル、ラミプリル、リシノプリル、シラザプリル、ペリンドプリル等。
カンデサルタンシレキセチル、バルサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、エプロサルタン等。
(11)利尿薬
ヒドロクロロチアジド、スピロノラクトン、フロセミド、インダパミド、ベンドロフルアジド、シクロペンチアジド等。
(12)強心薬
ジゴキシン、ドブタミン等。
(13)β受容体拮抗薬
カルベジロール、メトプロロール、アテノロール等。
(14)Ca感受性増強薬
カルダレット一水和物(Caldaret hydrate)等。
(15)Caチャネル拮抗薬
ニフェジピン、ジルチアゼム、ベラパミル等。
(16)抗血小板薬、抗凝固薬
ヘパリン、アスピリン、ワルファリン等。
(17)HMG−CoA還元酵素阻害薬
アトルバスタチン、シンバスタチン等。
(i)性ホルモンまたはその誘導体
黄体ホルモンまたはその誘導体(プロゲステロン、17α-ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ノルエチステロン、ノルエチステロンエナンタート、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、レボノルゲストレル、ノルゲストレル、二酢酸エチノジオール、デソゲストレル、ノルゲスチメート、ゲストデン、プロゲスチン、エトノゲストレル、ドロスピレノン、ジエノゲスト、トリメゲストン、ネストロン、酢酸クロマジノン、ミフェプリストン、酢酸ノメゲストロル、トサゲスチン(Tosagestin)、TX-525、エチニルエストラジオール/TX525(Ethinylestradiol/TX525))あるいは黄体ホルモンまたはその誘導体と卵胞ホルモンまたはその誘導体(エストラジオール、安息香酸エストラジオール、エストラジオールシピオネート、エストラジオールジプロピオナート、エストラジオールエナンタート、エストラジオールヘキサヒドロベンゾアート、エストラジオールフェニルプロピオナート、エストラジオールウンデカノアート、吉草酸エストラジオール、エストロン、エチニルエストラジオール、メストラノール)との合剤等。
(ii)抗卵胞ホルモン薬
オルメロキシフェン、ミフェプリストン、Org-33628等。
(iii)殺精子薬
ウシェルセル等。
(i)T細胞阻害薬
(ii)イノシン一リン酸脱水素酵素(IMPDH)阻害薬
マイコフェノレート モフェチル等。
(iii)接着分子阻害薬
アリカフォルセンナトリウム(Alicaforsen sodium)、セレクチン阻害薬、ELAM-1阻害薬、VCAM-1阻害薬、ICAM-1阻害薬等。
(iv)サリドマイド
(v)カテプシン阻害薬
(vi)マトリックスメタロプロテアーゼ(MMPs)阻害薬
V-85546等。
(vii)グルコース−6−リン酸脱水素酵素阻害薬
(viii)Dihydroorotate脱水素酵素(DHODH)阻害薬
(ix)ホスホジエステラーゼIV(PDEIV)阻害薬
ロフルミラスト、アプレミラスト、CG-1088等。
(x)ホスホリパーゼA2阻害薬
(xi)iNOS阻害薬
VAS203等。
(xii)Microtuble刺激薬
パクリタキセル等。
(xiii)Microtuble阻害薬
リューマコン等。
(xiv)MHCクラスII拮抗薬
(xv)Prostacyclin作働薬
イロプロスト等。
(xvi)CD4拮抗薬
ザノリムマブ等。
(xvii)CD23拮抗薬
(xviii)LTB4受容体拮抗薬
DW-1350等。
(xix)5−リポキシゲナーゼ阻害薬
ジリュートン等。
(xx)コリンエステラーゼ阻害薬
ガランタミン等。
(xxi)チロシンキナーゼ阻害薬
Tyk2阻害薬(WO2010/142752)等。
(xxii)カレプシンB阻害薬
(xxiii)Adenosine deaminase阻害薬
ペントスタチン等。
(xxiv)骨形成刺激薬
(xxv)ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬
(xxvi)コラーゲン作働薬
(xxvii)Capsaicinクリーム
(xxviii)ヒアルロン酸誘導体
シンビスク(hylan G-F 20)、オルソビスク等。
(xxix)硫酸グルコサミン
(xxx)アミプリローゼ
(xxxi)CD-20阻害薬
リツキシマブ、イブリツモマブ、トシツモマブ、オファツマブ等。
(xxxii)BAFF阻害薬
ベリムマブ、タバルマブ、アタシセプト、ブリシビモド(Blisibimod)等。
(xxxiii)CD52阻害薬
アレムツズマブ等。
(i)サルファ剤
スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、スルファモノメトキシン、サラゾスルファピリジン、スルファジアジン銀等。
(ii)キノリン系抗菌薬
ナリジクス酸、ピペミド酸三水和物、エノキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、フレロキサシン等。
(iii)抗結核薬
イソニアジド、エタンブトール(塩酸エタンブトール)、パラアミノサリチル酸(パラアミノサリチル酸カルシウム)、ピラジナミド、エチオナミド、プロチオナミド、リファンピシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸カナマイシン、サイクロセリン等。
(iv)抗酸菌薬
ジアフェニルスルホン、リファンピシン等。
(v)抗ウイルス薬
イドクスウリジン、アシクロビル、ビタラビン、ガンシクロビル等。
ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、硫酸インジナビルエタノール付加物、リトナビル等。
(vii)抗スピロヘータ薬
(viii)抗生物質
塩酸テトラサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、ゲンタマイシン、ジベカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、トブラマイシン、アミカシン、フラジオマイシン、シソマイシン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、チカルシリン、セファロチン、セファピリン、セファロリジン、セファクロル、セファレキシン、セフロキサジン、セファドロキシル、セファマンドール、セフォトアム、セフロキシム、セフォチアム、セフォチアムヘキセチル、セフロキシムアキセチル、セフジニル、セフジトレンピボキシル、セフタジジム、セフピラミド、セフスロジン、セフメノキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフピロム、セファゾプラン、セフェピム、セフスロジン、セフメノキシム、セフメタゾール、セフミノクス、セフォキシチン、セフブペラゾン、ラタモキナセフ、フロモキセフ、セファゾリン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、モキサラクタム、チエナマイシン、スルファゼシン、アズスレオナムまたはそれらの塩、グリセオフルビン、ランカシジン類〔ジャーナル・オブ・アンチバイオティックス(J.Antibiotics),38,877−885(1985)〕、アゾール系化合物〔2−〔(1R,2R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−1−メチル−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロピル〕−4−〔4−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)フェニル〕−3−(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン、フルコナゾール、イトラコナゾール等〕等。
(i)ポリエチレン系抗生物質(例、アムホテリシンB、ナイスタチン、トリコマイシン)
(ii)グリセオフルビン、ピロールニトリン等
(iii)シトシン代謝拮抗薬(例、フルシトシン)
(iv)イミダゾール誘導体(例、エコナゾール、クロトリマゾール、硝酸ミコナゾール、ビホナゾール、クロコナゾール)
(v)トリアゾール誘導体(例、フルコナゾール、イトラコナゾール)
(vi)チオカルバミン酸誘導体(例、トリナフトール)等。
(3)抗原虫薬
メトロニダゾール、チニダゾール、クエン酸ジエチルカルバマジン、塩酸キニーネ、硫酸キニーネ等。
塩酸エフェドリン、塩酸ノスカピン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸イソプロテレノール、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸ノスカピン、アロクラマイド、クロルフェジアノール、ピコペリダミン、クロペラスチン、プロトキロール、イソプロテレノール、サルブタモール、テレブタリン、オキシメテバノール、塩酸モルヒネ、臭化水素酸デキストロメトルファン、塩酸オキシコドン、リン酸ジメモルファン、ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸ペントキシベリン、塩酸クロフェダノール、ベンゾナテート、グアイフェネシン、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール、アセチルシステイン、塩酸エチルシステイン、カルボシステイン等。
(5)鎮静薬
塩酸クロルプロマジン、硫酸アトロピン、フェノバルビタール、バルビタール、アモバルビタール、ペントバルビタール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ニトラゼパム、エスタゾラム、フルラザパム、ハロキサゾラム、トリアゾラム、フルニトラゼパム、ブロムワレリル尿素、抱水クロラール、トリクロホスナトリウム等。
(6−1)局所麻酔薬
塩酸コカイン、塩酸プロカイン、リドカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸メピバカイン、塩酸ブピバカイン、塩酸オキシブプロカイン、アミノ安息香酸エチル、オキセサゼイン等。
(6−2)全身麻酔薬
(i)吸入麻酔薬(例、エーテル、ハロタン、亜酸化窒素、インフルラン、エンフルラン)、
(ii)静脈麻酔薬(例、塩酸ケタミン、ドロペリドール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ペントバルビタール)等。
(7)抗潰瘍薬
塩酸ヒスチジン、ランソプラゾール、メトクロプラミド、ピレンゼピン、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ウロガストロン、オキセサゼイン、プログルミド、オメプラゾール、スクラルファート、スルピリド、セトラキサート、ゲファルナート、アルジオキサ、テプレノン、プロスタグランジン等。
(8)不整脈治療薬
(i)ナトリウムチャンネル遮断薬(例、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、リドカイン、メキシレチン、フェニトイン)、
(ii)β遮断薬(例、プロプラノロール、アルプレノロール、塩酸ブフェトロール、オクスプレノロール、アテノロール、アセブトロール、メトプロロール、ビソプロロール、ピンドロール、カルテオロール、塩酸アロチノロール)、
(iii)カリウムチャンネル遮断薬(例、アミオダロン)、
(iv)カルシウムチャンネル遮断薬(例、ベラパミル、ジルチアゼム)等。
ヘキサメトニウムブロミド、塩酸クロニジン、ヒドロクロロチアジド、トリクロルメチアジド、フロセミド、エタクリン酸、ブメタニド、メフルシド、アゾセミド、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム、トリアムテレン、アミロリド、アセタゾラミド、D−マンニトール、イソソルビド、アミノフィリン等。
(10)抗凝血薬
ヘパリンナトリウム、クエン酸ナトリウム、活性化プロテインC、組織因子経路阻害剤、アンチトロンビンIII、ダルテパリンナトリウム、ワルファリンカリウム、アルガトロバン、ガベキサート、クエン酸ナトリウム、オザグレルナトリウム、イコサペンタ酸エチル、ベラプロストナトリウム、アルプロスタジル、塩酸チクロピジン、ペントキシフィリン、ジピリダモール、チソキナーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ等。
(11)精神安定薬
ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、クロルジアゼポキシド、メダゼパム、オキサゾラム、クロキサゾラム、クロチアゼパム、ブロマゼパム、エチゾラム、フルジアゼパム、ヒドロキシジン等。
(12)抗精神病薬
塩酸クロルプロマジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸ペルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、マレイン酸プロクロルペラジン、マレイン酸レボメプロマジン、塩酸プロメタジン、ハロペリドール、ブロムペリドール、スピペロン、レセルピン、塩酸クロカプラミン、スルピリド、ゾテピン等。
6−O−(N−クロロアセチルカルバモイル)フマギロール、ブレオマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンD、マイトマイシンC、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカルチノスタチン、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、テトラヒドロフリル−5−フルオロウラシル、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、ベスタチン、アジメキソン、グリチルリチン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ブレオマイシン、硫酸ヘプロマイシン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、塩酸イリノテカン、シクロフォスファミド、メルファラン、ブスルファン、チオテパ、塩酸プロカルバジン、シスプラチン、アザチオプリン、メルカプトプリン、テガフール、カルモフール、シタラビン、メチルテストステロン、プロピオン酸テストステロン、エナント酸テストステロン、メピチオスタン、ホスフェストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸リュープロレリン、酢酸ブセレリン等。
(14)抗高脂血症薬
クロフィブラート、2−クロロ−3−〔4−(2−メチル−2−フェニルプロポキシ)フェニル〕プロピオン酸エチル〔ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレティン(Chem. Pharm. Bull),38,2792−2796(1990)〕、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコール、ベザフィブラート、クリノフィブラート、ニコモール、コレスチラミン、デキストラン硫酸ナトリウム等。
(15)筋弛緩薬
プリジノール、ツボクラリン、パンクロニウム、塩酸トルペリゾン、カルバミン酸クロルフェネシン、バクロフェン、クロルメザノン、メフェネシン、クロゾキサゾン、エペリゾン、チザニジン等。
(16)抗てんかん薬
フェニトイン、エトサクシミド、アセタゾラミド、クロルジアゼポキシド、トリメタジオン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、スルチアム、バルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム等。
イミプラミン、クロミプラミン、ノキシプチリン、フェネルジン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、塩酸ミアンセリン、塩酸マプロチリン、スルピリド、マレイン酸フルボキサミン、塩酸トラゾドン等。
(18)抗アレルギー薬
ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、トリペレナミン、メトジラミン、クレミゾール、ジフェニルピラリン、メトキシフェナミン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノクス、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、塩酸アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト等。
(19)強心薬
トランスバイオキソカンファー、テレフィロール、アミノフィリン、エチレフリン、ドパミン、ドブタミン、デノパミン、アミノフィリン、ベスナリノン、アムリノン、ピモベンダン、ユビデカレノン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドC、G−ストロファンチン等。
(20)血管拡張薬
オキシフェドリン、ジルチアゼム、トラゾリン、ヘキソベンジン、バメタン、クロニジン、メチルドパ、グアナベンズ等。
(21)血管収縮薬
ドパミン、ドブタミンデノパミン等。
(22)降圧利尿薬
ヘキサメトニウムブロミド、ペントリニウム、メカミルアミン、エカラジン、クロニジン、ジルチアゼム、ニフェジピン等。
(23)糖尿病治療薬
トルブタミド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、グリベンクラミド、トラザミド、アカルボース、エパルレスタット、トログリタゾン、グルカゴン、グリミジン、グリピジド、フェンフォルミン、ブフォルミン、メトフォルミン等。
レバロルファン、ナロルフィン、ナロキソンまたはその塩等。
(25)脂溶性ビタミン薬
(i)ビタミンA類:ビタミンA1、ビタミンA2およびパルミチン酸レチノール
(ii)ビタミンD類:ビタミンD1、D2、D3、D4およびD5
(iii)ビタミンE類:α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、ニコチン酸dl−α−トコフェロール
(iv)ビタミンK類:ビタミンK1、K2、K3およびK4
(v)葉酸(ビタミンM)等。
(26)ビタミン誘導体
ビタミンの各種誘導体、例えば、5,6−トランス−コレカルシフェロール、2,5−ヒドロキシコレカルシフェロール、1−α−ヒドロキシコレカルシフェロール、カルシポトリオール等のビタミンD3誘導体、5,6−トランス−エルゴカルシフェロール等のビタミンD2誘導体等。
(27)抗喘息薬
塩酸イソプレナリン、硫酸サルブタモール、塩酸プロカテロール、硫酸テルブタリン、塩酸トリメトキノール、塩酸ツロブテロール、硫酸オルシプレナリン、臭化水素酸フェノテロール、塩酸エフェドリン、臭化イプロトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、テオフィリン、アミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノン、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、プロピオン酸ベクロメタゾン、シクレソニド等。
(28)頻尿・尿失禁治療薬
塩酸フラボキサート等。
(29)アトピー性皮膚炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウム等。
クロモグリク酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸アリメマジン、フマル酸クレマスチン、塩酸ホモクロルシクリジン、フェキソフェナジン、メキタジン、フマル酸ケトチフェン、塩酸セチリジン、オキサトミド、アゼラスチン、エバスチン、塩酸エピナスチン、ロラタジン等。
(31)昇圧薬
ドパミン、ドブタミン、デノパミン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドC、G−ストロファンチン等。
(32)その他
ヒドロキシカム、ダイアセリン、メゲストロール酢酸、ニセロゴリン、プロスタグランジン類等。
併用の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、(1)本発明化合物および併用薬物を同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、(2)本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、(3)本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、(4)本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、(5)本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、本発明化合物を投与した後の併用薬物の投与、またはその逆の順序での投与)等が挙げられる。
本発明の併用剤における本発明化合物および併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01〜100重量%、好ましくは約0.1〜50重量%、さらに好ましくは約0.5〜20重量%程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約1〜99.99重量%、好ましくは約10〜90重量%程度である。
また、本発明化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
投与量は本発明化合物の種類、投与ルート、症状、患者の年令等によっても異なるが、例えば、炎症性腸疾患(IBD)の患者(体重約60kg)に経口的に投与する場合、1日当たり体重1kgあたり化合物(I)、化合物(I’)または化合物(I’’)として約0.1mg/kg体重〜約30mg/kg体重、好ましくは約1mg/kg体重〜20mg/kg体重を、1日1回〜数回に分けて投与すればよい。
本発明の医薬が徐放性製剤である場合の投与量は、化合物(I)、化合物(I’)または化合物(I’’)の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物(例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、サル、ヒト等の哺乳動物)、投与目的により種々異なるが、例えば、非経口投与により適用する場合には、1週間に約0.1から約100mgの化合物(I)、化合物(I’)または化合物(I’’)が投与製剤から放出されるようにすればよい。
本発明の併用剤を投与するに際しては、本発明化合物と併用薬物とを同時期に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後1分〜3日以内、好ましくは10分〜1日以内、より好ましくは15分〜1時間以内に本発明化合物を投与する方法が挙げられる。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、1分〜1日以内、好ましくは10分〜6時間以内、より好ましくは15分〜1時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、TLC(Thin Layer Chromatography,薄層クロマトグラフィー)による観察下に行った。TLC観察においては、TLCプレートとしてメルク(Merck)社製の60F254を用い、展開溶媒として、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を用いた。また、検出にはUV検出器を採用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合はアミノプロピルシラン結合シリカゲルを、Diolと記載した場合は3−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)プロピルシラン結合シリカゲルを用いた。分取HPLC(高速液体クロマトグラフィー)において、C18と記載した場合はオクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒は、特に断らない限り容量比を示す。室温とあるのは通常約10℃から35℃の温度を意味する。さらに,抽出液の乾燥には硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムを用いた。
実施例中に記載した化学構造式において、不斉炭素に結合する波線
LC:液体クロマトグラフィー
MS:質量分析スペクトル
API:大気圧イオン化法
M:化合物の分子量
NMR:核磁気共鳴スペクトル
Hz:ヘルツ
J:カップリング定数
m:マルチプレット
q:クワルテット
t:トリプレット
d:ダブレット
s:シングレット
dt:ダブルトリプレット
sxt:セクステット
brs:ブロードシングレット
ADDP:1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン
BINAP:2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル
Boc:tert−ブチルオキシカルボニル基
Boc2O:炭酸ジ−tert−ブチル
CDI:カルボニルジイミダゾール
COMU:1−[(1−(シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデンアミノオキシ)−ジメチルアミノ−モルホリノ)]カルベニウム ヘキサフルオロホスファート
DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DIEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMA:ジメチルアセトアミド
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
DPPA:ジフェニルリン酸アジド
EtOH:エタノール
HATU:2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩
HMDS:1,1,1,2,2,2−ヘキサメチルジシラン
HOBt:1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール 水和物
IPE:ジイソプロピルエーテル
MeOH:メタノール
N:規定濃度
NaHMDS:ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド
n−BuLi:1.6M n−ブチルリチウム/ヘキサン溶液
NMP:N−メチル−2−ピロリドン
Pd(PPh3)4:テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
t−:tert−
T3P:1.6M 2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスホリナン−2,4,6−トリオキシド/酢酸エチル溶液もしくはDMF溶液
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TMSCl:トリメチルシリルクロリド、塩化トリメチルシラン
WSC:N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン 塩酸塩
XANTPHOS:4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン
N−(3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(((6−オキソピリミジン−1(6H)−イル)アセチル)アミノ)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセトアミド
1,3−ジフルオロ−5−ニトロベンゼン(3 g,18.86 mmol)のTHF(60 mL)溶液にトリメチルシリルクロリド(7.23 mL,56.57 mmol)を窒素雰囲気下、−78℃で加えた。反応溶液にナトリウムヘキサメチルジシラジド(19.85 mL,37.71 mmol)を加え、−75℃以下に保った。反応溶液を1時間撹拌した後、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分離した後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン)によって精製することにより(2,6−ジフルオロ−4−ニトロフェニル)トリメチルシラン(3.51 g,15.18 mmol,80%)を無色油状物として得た。
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ0.42(9H,s),7.61−7.71(2H,m).
(2,6−ジフルオロ−4−ニトロフェニル)トリメチルシラン(3.5 g,15.13 mmol)および10%パラジウム炭素(350 mg,0.16 mmol,50% wet)のMeOH(70 mL)溶液を1気圧の水素雰囲気下、室温で5時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)アニリン(2.50 g,12.42 mmol,82%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ0.30(9H,s),3.88(2H,brs),5.99−6.16(2H,m).
2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(3g,14.28 mmol)、2−オキソ酢酸水和物(1.315 g,14.28 mmol)、ジアリルアミン(1.779 mL,14.28 mmol)のアセトニトリル(20 mL)溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、析出物を酢酸エチル/ヘキサンの混合溶液で洗浄することにより2−(ジアリルアミノ)−2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)酢酸(1.47g,6.19 mmol,43.4%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ1.87−2.04(1H,m),2.07−2.23(1H,m),3.10(2H,dd,J=14.5,7.0 Hz),3.26(2H,brs),3.56−3.74(2H,m),3.84(1H,brs),4.06(2H,brs),5.01−5.29(4H,m),5.68(1H,brs),5.71−5.86(2H,m).
3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)アニリン(0.933 g,4.64 mmol)、2−(ジアリルアミノ)−2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)酢酸(1.0g,4.21 mmol)、DMAP(0.566 g,4.64 mmol)およびDIEA(3.68 mL,21.07 mmol)の酢酸エチル(30 mL)溶液にT3P(3.72 mL,6.32 mmol)を室温で加え、80℃で2時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;3→70%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより2−(ジアリルアミノ)−N−(3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセトアミド(650 mg,1.546 mmol,36.7%)を白色固体として得た。
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ0.34(9H,t,J=1.3 Hz),2.01−2.30(2H,m),3.11(2H,dd,J=4.5,6.6 Hz),3.31(2H,dd,J=14.7,5.7 Hz),3.68−3.84(2H,m),3.88(1H,s),4.22(2H,q,J=2.6 Hz),5.16−5.33(4H,m),5.72−5.93(3H,m),6.99−7.13(2H,m),9.10(1H,s).
2−(ジアリルアミノ)−N−(3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセトアミド(650 mg,1.55 mmol)、Pd(PPh3)4(53.6 mg,0.05 mmol)および1,3−ジメチルバルビツール酸(507 mg,3.25 mmol)のTHF(20 mL)溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;3%酢酸エチル/ヘキサン→10%MeOH/酢酸エチル)によって精製することにより2−アミノ−N−(3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセトアミド(540 mg,1.586 mmol,103%)を黄色油状物として得た。
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ0.34(9H,t,J=1.5 Hz),1.73(2H,brs),2.07−2.16(1H,m),2.18−2.39(1H,m),3.71−3.86(2H,m),4.02(1H,s),4.11−4.25(2H,m),5.85(1H,d,J=0.8Hz),7.01−7.16(2H,m),9.33(1H,brs).
2−アミノ−N−(3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセトアミド(540 mg,1.59 mmol)および10%パラジウム炭素(300 mg,2.82 mmol)のMeOH(20 mL)溶液を1気圧の水素雰囲気下、室温で2日間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,溶媒勾配;0→10%MeOH/酢酸エチル)によって精製することにより2−アミノ−N−(3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセトアミド(525 mg,1.533 mmol,97%)を無色油状物として得た。
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ0.26−0.41(9H,m),1.34−1.45(2H,m),1.46−1.68(4H,m),2.23−2.41(1H,m),3.28−3.54(3H,m),3.90−4.07(2H,m),7.05−7.18(2H,m),9.64(1H,brs).
2−アミノ−N−(3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセトアミド(40 mg,0.12 mmol)、HATU(48.9 mg,0.13 mmol)、DIEA(0.022 mL,0.13 mmol)および2−(6−オキソピリミジン−1(6H)−イル)酢酸(19.80 mg,0.13 mmol)のDMF(4 mL)溶液を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を硫酸マグネシムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→8%MeOH/酢酸エチル)によって精製することにより標題化合物(36 mg,0.075 mmol,64.4%)を白色結晶として得た。
MS(API):理論値 478.6,実測値 477.1(M−H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.31(9H,t,J=0.9 Hz),1.26−1.32(1H,m),1.32−1.46(2H,m),1.61(1H,d,J=12.5 Hz),1.77−2.03(1H,m),3.18−3.31(2H,m),3.86(2H,t,J=10.6 Hz),4.37(1H,t,J=8.1 Hz),4.58−4.82(2H,m),6.39(1H,dd,J=6.8,0.8 Hz),7.25(2H,d,J=9.8 Hz),7.91(1H,d,J=6.8 Hz),8.37(1H,s),8.73(1H,d,J=8.3 Hz),10.59(1H,s).
N−(3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(((5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アセチル)アミノ)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセトアミド
2−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)酢酸エチル(279mg,1.64 mmol)の水(2 mL)およびTHF(1 mL)混合溶液に水酸化リチウム一水和物(68.9 mg,1.64 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、トルエンを加えて共沸することにより2−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)酢酸リチウム(250 mg,1.689 mmol,103%)を白色固体として得た。
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ2.41(3H,s),3.35(2H,s).
2−アミノ−N−(3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセトアミド(48 mg,0.14 mmol)、HATU(58.6 mg,0.15 mmol)、DIEA(0.027 mL,0.15 mmol)および2−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)酢酸リチウム(22.83 mg,0.15 mmol)のDMF(4 mL)溶液を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を硫酸マグネシムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→10%MeOH/酢酸エチル)によって精製することにより標題化合物(40 mg,0.086 mmol,61.2%)を白色結晶として得た。
MS(API):理論値 466.6,実測値 465.1(M−H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.31(9H,t,J=1.3 Hz),1.17−1.33(1H,m),1.33−1.45(2H,m),1.50−1.69(1H,m),1.84−2.02(1H,m),2.46(3H,s),3.19−3.30(2H,m),3.77−3.91(2H,m),3.94(2H,d,J=2.6 Hz),4.33(1H,t,J=8.1 Hz),7.25(2H,d,J=9.8 Hz),8.70(1H,d,J=8.3 Hz),10.61(1H,s).
N−((1R)−2−((3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3−ヒドロキシ−1,2−オキサゾール−5−カルボキサミド
2−アミノ−N−(3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセトアミド(100 mg,0.29 mmol)、COMU(138 mg,0.32 mmol)、DIEA(0.056 mL,0.32 mmol)および3−ヒドロキシ−1,2−オキサゾール−5−カルボン酸(41.5 mg,0.32 mmol)のDMF(2mL)溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を硫酸マグネシムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→10%MeOH/酢酸エチル)によって精製することによりN−(2−((3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3−ヒドロキシ−1,2−オキサゾール−5−カルボキサミド(107.5 mg,0.237 mmol,81%)を白色結晶として得た。
得られた化合物(107 mg)をキラルカラムクロマトグラフィーによって光学分割した。保持時間大の分取画分を濃縮することにより標題化合物(46 mg,99.4%ee)を白色固体として得た。
MS(API):理論値 453.5,実測値 451.9(M−H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.20−0.39(9H,m),1.21−1.32(1H,m),1.34−1.48(2H,m),1.68(1H,d,J=11.3 Hz),2.04−2.21(1H,m),3.16−3.29(2H,m),3.73−3.95(2H,m),4.37(1H,t,J=8.5 Hz),6.73(1H,s),7.25(2H,d,J=9.8 Hz),9.02(1H,d,J=7.9 Hz),10.68(1H,s),11.76(1H,brs).
キラルカラムクロマトグラフィーによる精製条件
カラム:CHIRALPAK AD(ILAK001)50mmID×500mmL
溶媒:ヘキサン/EtOH/酢酸=70/30/0.1
流速:80 mL/min
温度:30℃
検出法:UV220nm
N−(1−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−((3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−2−オキソエチル)−3−ヒドロキシ−1,2−オキサゾール−5−カルボキサミド
1−クロロ−2−フルオロ−4−ニトロベンゼン(2.63 g,15 mmol)、HMDS(8.12 g,55.50 mmol)およびPd(PPh3)4(0.433 g,0.38 mmol)のキシレン(6.5 mL)溶液をマイクロウェーブ照射の下、200℃で1時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(約150 mL)を加えた後、不溶物をろ過により取り除いた。ろ液を減圧下に濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,溶媒勾配;2→5%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)トリメチルシラン(3.22 g,15.10 mmol,101%)を黄色油状物とし得た。
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ0.36(9H,d,J=1.1 Hz),7.57(1H,dd,J=8.1,5.5 Hz),7.82(1H,dd,J=8.1,2.1 Hz),7.99(1H,dd,J=8.1,2.1 Hz).
(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)トリメチルシラン(3.22 g,15.10 mmol)および10%パラジウム−炭素(1.0 g,0.47 mmol)のMeOH(65 mL)溶液を1気圧の水素雰囲気下、室温で3.5時間撹拌した。触媒をろ過によって取り除いた後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;2→15%MeOH/酢酸エチル)によって精製することにより3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)アニリン(1.89 g,10.31 mmol,68.3%)を無色油状物として得た。
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ0.26(9H,d,J=0.8 Hz),3.79(2H,brs),6.31(1H,dd,J=10.6,2.3 Hz),6.44(1H,dd,J=7.9,1.9 Hz),7.13(1H,dd,J=7.9,6.8 Hz).
2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−2−(ジメトキシホスホリル)酢酸メチル(2.470 g,7.46 mmol)のアセトニトリル(25 mL)溶液にDBU(1.113 mL,7.46 mmol)を室温で加え、30分撹拌した。反応混合物に4,4−ジフルオロシクロヘキサノン(1g,7.46 mmol)のアセトニトリル(5 mL)溶液を室温で加え、終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を硫酸マグネシムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化させることにより2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシリデン)酢酸メチル(2.13g,6.28 mmol,84%)を無色固体として得た。
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ1.88−2.17(4H,m),2.32−2.57(2H,m),2.92(2H,d,J=6.4 Hz),3.68−3.86(3H,m),5.14(2H,s),6.04(1H,brs),7.30−7.47(5H,m).
2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシリデン)酢酸メチル(1g,2.95 mmol)のTHF(10 mL)およびMeOH(10.00 mL)混合溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(4.42 mL,4.42 mmol)を室温で加え、終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残渣に水および1N塩酸を加えた。析出物をろ取し、水およびヘキサンで洗浄することにより2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシリデン)酢酸(790 mg,2.428 mmol,82%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ1.67−2.12(4H,m),2.27−2.41(2H,m),2.60−2.80(2H,m),5.06(2H,s),7.07−7.54(5H,m),8.94(1H,s),12.69(1H,brs).
3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)アニリン(225 mg,1.23 mmol)、2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシリデン)酢酸(400mg,1.23 mmol)、DIEA(1.074 mL,6.15 mmol)およびDMAP(165 mg,1.35 mmol)の酢酸エチル(25 mL)溶液にT3P(0.723 mL,1.23 mmol)を室温で加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後,溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;3→50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより(1−(4,4−ジフルオロシクロヘキシリデン)−2−((3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−2−オキソエチル)カルバミン酸ベンジルおよび(1−(4,4−ジフルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル)−2−((3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−2−オキソエチル)カルバミン酸ベンジルの混合物(420 mg)を得た。この混合物のまま次の工程に用いた。
(1−(4,4−ジフルオロシクロヘキシリデン)−2−((3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−2−オキソエチル)カルバミン酸ベンジルおよび(1−(4,4−ジフルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル)−2−((3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−2−オキソエチル)カルバミン酸ベンジルの混合物(420 mg)のMeOH(25 mL)溶液に10%パラジウム−炭素(91 mg,0.043 mmol,50% wet)を加えた。混合物を1気圧の水素雰囲気下、室温で5時間撹拌した。触媒をろ過によって取り除いた後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,溶媒勾配;50→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより2−アミノ−2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アセトアミド(278 mg,0.776 mmol,91%)を無色油状物として得た。
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ0.26−0.32(9H,m),1.36−1.49(1H,m),1.59−1.96(5H,m),2.05−2.30(3H,m),3.46(1H,d,J=3.4 Hz),7.20(1H,dd,J=7.9,1.9 Hz),7.28−7.36(1H,m),7.48(1H,dd,J=10.4,1.7 Hz),9.60(1H,brs).(NH2プロトンは観測されなかった)
2−アミノ−2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アセトアミド(40 mg,0.11 mmol)、DIEA(0.021 mL,0.12 mmol)、3−ヒドロキシ−1,2−オキサゾール−5−カルボン酸(15.84 mg,0.12 mmol)およびCOMU(52.6 mg,0.12 mmol)のDMF(2mL)溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;30→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより標題化合物(23 mg,0.049 mmol,43.9%)を白色結晶として得た。
MS(API):理論値 469.5,実測値 468.1(M−H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.16−0.35(9H,m),1.19−1.51(2H,m),1.55−1.94(4H,m),1.94−2.14(3H,m),4.45(1H,t,J=8.3 Hz),6.73(1H,s),7.25−7.44(2H,m),7.53(1H,d,J=9.8 Hz),9.02(1H,d,J=8.3 Hz),10.51(1H,s),11.74(1H,brs).
(3S)−N−(1−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−((3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−2−オキソエチル)−5−オキソピロリジン−3−カルボキサミド(2つのジアステレオマー混合物)
(S)−1−(4−メトキシフェニル)エタンアミン(30 g,198.41 mmol)および2−メチレンコハク酸(25.8 g,198.41 mmol)のNMP(150 mL)溶液を130℃で4時間撹拌した。反応混合物に水(400 mL)を加え冷却し、析出物をろ取することにより1−((S)−1−(4−メトキシフェニル)エチル)−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(46.7g,177 mmol,89%)を白色固体として得た。
1−((S)−1−(4−メトキシフェニル)エチル)−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(38.5 g,146.23 mmol)、臭化ベンジル(19.13 mL,160.85 mmol)および炭酸セシウム(52.4 g,160.85 mmol)のDMF(160 mL)溶液を室温で45分間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;45→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより(S)−1−((S)−1−(4−メトキシフェニル)エチル)−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸ベンジル(22.7 g,64.2 mmol,44%)および(R)−1−((S)−1−(4−メトキシフェニル)エチル)−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸ベンジル(20.46 g,57.9 mmol,40%)を得た。
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ1.47(3H,d,J=7.2 Hz),2.59−2.83(2H,m),3.03−3.23(2H,m),3.47−3.57(1H,m),3.79(3H,s),5.14(2H,s),5.44(1H,q,J=7.1 Hz),6.82−6.89(2H,m),7.17−7.24(2H,m),7.29−7.43(5H,m).
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ1.49(3H,d,J=7.2 Hz),2.59−2.82(2H,m),3.11−3.30(2H,m),3.45−3.58(1H,m),3.79(3H,s),5.07(2H,d,J=0.8 Hz),5.44(1H,q,J=6.9 Hz),6.80−6.87(2H,m),7.15−7.22(2H,m),7.22−7.29(2H,m),7.30−7.39(3H,m).
(S)−1−((S)−1−(4−メトキシフェニル)エチル)−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸ベンジル(22.7g,64.23 mmol)および10%パラジウム−炭素(2g,0.94 mmol,50% wet)の酢酸エチル(100 mL)溶液を1気圧の水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。触媒をろ過によって取り除いた後、ろ液を減圧下に濃縮することにより(S)−1−((S)−1−(4−メトキシフェニル)エチル)−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(14.4g,54.7 mmol,85%)を白色固体として得た。
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ1.51(3H,d,J=7.2 Hz),2.65−2.85(2H,m),3.06−3.16(1H,m),3.16−3.26(1H,m),3.57(1H,dd,J=9.4,5.7 Hz),3.80(3H,s),5.45(1H,q,J=7.2 Hz),6.87(2H,d,J=8.7 Hz),7.19−7.25(2H,m).
(S)−1−((S)−1−(4−メトキシフェニル)エチル)−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(14.4g,54.69 mmol)のTFA(80 mL)溶液を80℃で4時間撹拌した。TFAをトルエンとともに共沸することにより(S)−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(6.78g,52.5 mmol,96%)を白色固体として得た。
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ2.22−2.42(2H,m),3.15−3.37(2H,m),3.37−3.50(1H,m),7.62(1H,brs),12.55(1H,s).
2−アミノ−2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アセトアミド(40 mg,0.11 mmol)、COMU(52.6 mg,0.12 mmol)、DIEA(0.021 mL,0.12 mmol)および(S)−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(15.85 mg,0.12 mmol)のDMF(2mL)溶液を室温で終夜撹拌した。析出物をろ取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;30%酢酸エチル/ヘキサン→15%MeOH/酢酸エチル)によって精製することにより標題化合物(26 mg,0.055 mmol,49.6%)を白色粉末として得た。
MS(API):理論値 469.6,実測値 468.1(M−H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.16−0.35(9H,m),1.25−1.47(2H,m,J=6.0 Hz),1.53−1.90(5H,m),1.94−2.11(2H,m),2.20−2.34(2H,m),3.06−3.54(3H,m),4.24−4.49(1H,m),7.24−7.41(2H,m),7.45−7.60(2H,m),8.25−8.44(1H,m),10.44(1H,s).
N−(2−((3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3−ヒドロキシ−N−メチル−1,2−オキサゾール−5−カルボキサミド
0.5M(4−(ビス(トリメチルシリル)アミノ)フェニル)マグネシウム塩化物のTHF溶液(100 mL,50.00 mmol)にTMSCl(7.03 mL,55.00 mmol)を室温で加え、30分間撹拌した。氷冷下で反応溶液に0.1N塩酸を加え10分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;5→30%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより4−(トリメチルシリル)アニリン(6.51 g,39.4 mmol,79%)を黄色油状物として得た。
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.09−0.19(9H,m),5.14(2H,s),6.49−6.60(2H,m),7.09−7.19(2H,m).
2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.5 g,7.14 mmol)、グリオキシル酸一水和物(0.657 g,7.14 mmol)およびN−メチルベンジルアミン(0.917 mL,7.14 mmol)のアセトニトリル(15 mL)溶液を室温で終夜撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮することにより2−(ベンジル(メチル)アミノ)−2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)酢酸(810.2 mg,3.10 mmol,43.4%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ1.90−2.32(5H,m),3.60(2H,s),3.63−3.73(3H,m),4.00−4.14(2H,m),5.79(1H,brs),7.10−7.50(5H,m).
2−(ベンジル(メチル)アミノ)−2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)酢酸(800 mg,3.06 mmol)、DIEA(2.423 mL,13.91 mmol)、3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)アニリン(560 mg,2.78 mmol)およびDMAP(357 mg,2.92 mmol)の酢酸エチル(20 mL)溶液にT3P(2.61 mL,4.17 mmol)を室温で加え、80℃で5時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後,溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→20%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより2−(ベンジル(メチル)アミノ)−N−(3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセトアミド(1.00 g,2.249 mmol,81%)を黄色油状物として得た。
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ0.34(9H,t,J=1.3 Hz),2.17(2H,s),2.22(3H,s),3.48−3.66(3H,m),3.69−3.88(2H,m),4.18−4.26(2H,m),5.91(1H,s),7.03−7.12(2H,m),7.28−7.43(5H,m),9.09(1H,s).
2−(ベンジル(メチル)アミノ)−N−(3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセトアミド(1.0 g,2.25 mmol)および10%パラジウム−炭素(100 mg,0.047 mmol,50% wet)のMeOH(20 mL)溶液を1気圧の水素雰囲気下、室温で5時間撹拌した。触媒をろ過によって取り除いた後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,溶媒;酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することによりN−(3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(メチルアミノ)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセトアミド(759.5 mg,2.131 mmol,95%)を黄色油状物として得た。
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ0.34(9H,t,J=1.3 Hz),1.35−1.54(3H,m),1.59−1.65(1H,m),2.00−2.13(1H,m),2.17(1H,s),2.46(3H,s),2.92(1H,d,J=4.9 Hz),3.27−3.45(2H,m),3.87−4.09(2H,m),7.06−7.20(2H,m),9.40(1H,brs).
N−(3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(メチルアミノ)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセトアミド(755 mg,2.12 mmol)、DIEA(0.724 mL,4.24 mmol)および3−ヒドロキシ−1,2−オキサゾール−5−カルボン酸(328 mg,2.54 mmol)のDMF(15 mL)溶液にCOMU(1088 mg,2.54 mmol)を0℃で加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより標題化合物(740.7 mg,1.584 mmol,74.8%)を無色アモルファス晶として得た。
MS(API):理論値 467.5,実測値 466.0(M−H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.31(9H,s),1.09−1.62(4H,m),2.16−2.37(1H,m),3.06−3.22(3H,m),3.26−3.43(2H,m),3.77−3.93(2H,m),4.88(1H,d,J=10.6 Hz),6.36−6.63(1H,m),7.19−7.36(2H,m),10.27−10.82(1H,m),11.72(1H,s).
(3S)−N−((1R)−2−((4−tert−ブチル−3−フルオロフェニル)アミノ)−1−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−5−オキソピロリジン−3−カルボキサミド
2−アミノ−N−(4−(tert−ブチル)−3−フルオロフェニル)−2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)アセトアミド(1.11g,3.24 mmol)、Boc2O(0.849 g,3.89 mmol)およびTEA(0.683 mL,4.86 mmol)のTHF(10 mL)溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;1→30%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより(2−((4−(tert−ブチル)−3−フルオロフェニル)アミノ)−1−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−オキソエチル)カルバミン酸 tert−ブチル(1.35g,3.05 mmol,94%)を白色固体として得た。
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ1.35(9H,s),1.38−1.53(11H,m),1.61−2.02(5H,m),2.06−2.23(2H,m,J=4.2 Hz),4.05(1H,d,J=8.7 Hz),5.15(1H,d,J=8.3 Hz),7.05(1H,dd,J=8.3,2.3 Hz),7.16−7.24(1H,m),7.39(1H,dd,J=14.0,2.3 Hz),8.12(1H,brs).
(2−((4−(tert−ブチル)−3−フルオロフェニル)アミノ)−1−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−オキソエチル)カルバミン酸 tert−ブチル(1.35 g)をキラルカラムクロマトグラフィーによって光学分割した。保持時間小の分取画分を濃縮することにより((1S)−2−((4−(tert−ブチル)−3−フルオロフェニル)アミノ)−1−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−オキソエチル)カルバミン酸 tert−ブチル(保持時間小)(601 mg,>99.9%ee)を,保持時間大の分取画分を濃縮することにより((1R)−2−((4−(tert−ブチル)−3−フルオロフェニル)アミノ)−1−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−オキソエチル)カルバミン酸 tert−ブチル(保持時間大)(553 mg,>99.9%ee)をそれぞれ得た。
キラルカラムクロマトグラフィーによる精製条件
カラム:CHIRALPAK AD(JG001)50mmID×500mmL
溶媒:ヘキサン/2−プロパノール=700/300
流速:80 mL/min
温度:30℃
検出法:UV220nm
((1R)−2−((4−(tert−ブチル)−3−フルオロフェニル)アミノ)−1−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−オキソエチル)カルバミン酸 tert−ブチル(553 mg,1.25 mmol)の酢酸エチル(4 mL)溶液に4M 塩化水素/酢酸エチル(5 mL)を加え、室温で2日間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、析出物を酢酸エチル/ヘキサンの混合溶液で洗浄することにより(2R)−2−アミノ−N−(4−(tert−ブチル)−3−フルオロフェニル)−2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)アセトアミド塩酸塩(461 mg,1.217 mmol,97%)を白色固体として得た。
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ1.27−1.38(10H,m),1.40−1.57(1H,m),1.62−1.77(2H,m),1.79−1.91(2H,m),1.94−2.13(3H,m),3.85(1H,d,J=6.4 Hz),7.20−7.38(2H,m),7.52(1H,dd,J=14.9,1.7 Hz),8.35(3H,brs),10.81(1H,s).
(2R)−2−アミノ−N−(4−(tert−ブチル)−3−フルオロフェニル)−2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)アセトアミド塩酸塩(60 mg,0.16 mmol)、DIEA(45.0 mg,0.35 mmol)、(S)−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(24.54 mg,0.19 mmol)およびHATU(72.3 mg,0.19 mmol)のDMF(2 mL)溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出物をろ取した。これを水で洗浄することにより標題化合物(16.00 mg,0.035 mmol,22.28%)を白色固体として得た。
MS(API):理論値 453.5,実測値 452.1(M−H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ1.19−1.43(11H,m),1.54−1.64(1H,m),1.68−1.88(4H,m),1.93−2.09(2H,m),2.27(2H,d,J=8.5 Hz),3.18(1H,dd,J=9.1,6.1 Hz),3.26−3.37(1H,m),3.38−3.51(1H,m),4.40(1H,t,J=8.3 Hz),7.17−7.32(2H,m),7.46−7.60(2H,m),8.37(1H,d,J=8.5 Hz),10.34(1H,s).
N−((1R)−2−((4−tert−ブチル−3−フルオロフェニル)アミノ)−1−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−カルボキサミド(2つのジアステレオマー混合物)
(2R)−2−アミノ−N−(4−(tert−ブチル)−3−フルオロフェニル)−2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)アセトアミド塩酸塩(41 mg,0.11 mmol)、DIEA(0.040 mL,0.23 mmol)、2−オキソオキサゾリジン−5−カルボン酸(15.60 mg,0.12 mmol)およびHATU(45.3 mg,0.12 mmol)のDMF(2 mL)溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出物をろ取した。これを水で洗浄することにより標題化合物(44 mg,0.097 mmol,89%)を白色固体として得た。
MS(API):理論値 455.5,実測値 454.1(M−H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ1.15−1.44(11H,m),1.56−1.94(5H,m),2.06(2H,brs),3.23−3.43(1H,m),3.70(1H,t,J=9.1 Hz),4.27−4.52(1H,m),5.05(1H,dt,J=9.3,5.9 Hz),7.10−7.35(2H,m),7.52(1H,d,J=15.1 Hz),7.71(1H,s),8.35−8.54(1H,m),10.39(1H,d,J=6.8 Hz).
N−((1R)−2−((4−tert−ブチル−3−クロロフェニル)アミノ)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,3,3−トリフルオロプロパンアミド
2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−2−(ジメトキシホスホリル)酢酸メチル(10g,30.19 mmol)のアセトニトリル(50 mL)溶液にDBU(4.51 mL,30.19 mmol)を室温で加え、30分間撹拌した。次いで、ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(3.02 g,30.19 mmol)のアセトニトリル(5 mL)溶液を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−2−(ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−イリデン)酢酸メチル(9.17g,30.0 mmol,99%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ2.37−2.55(2H,m),2.93(2H,t,J=4.9 Hz),3.67−4.02(7H,m),5.14(2H,s),5.98(1H,brs),7.32−7.41(5H,m).
2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−2−(ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−イリデン)酢酸メチル(9.17g,30.03 mmol)および10%パラジウム−炭素(0.1 g,0.047 mmol,50% wet)のMeOH(200 mL)溶液を1気圧の水素雰囲気下、室温で2日間撹拌した。触媒をろ過によって取り除いた後、ろ液を減圧下に濃縮することにより2−アミノ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)酢酸メチルを橙色油状物として得た。精製することなく次の工程に用いた。
2−アミノ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)酢酸メチル(5.28g,30.48 mmol)のTHF(100 mL)溶液にBoc2O(8.40 mL,36.58 mmol)のTHF(50 mL)溶液とTEA(6.37 mL,45.72 mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;5→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)酢酸メチル(4.77g,17.45 mmol,57.3%)を無色油状物として得た。
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ1.41−1.55(13H,m),1.92−2.03(1H,m),3.25−3.43(2H,m),3.73(3H,brs),3.91−4.04(2H,m),4.28(1H,dd,J=8.9,5.5 Hz),5.08(1H,d,J=9.1 Hz).
2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)酢酸メチル(4.77g,17.45 mmol)のTHF(10 mL)および水(4 mL)混合溶液に水酸化リチウム一水和物(1.099 g,26.18 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。THFを減圧下に留去した後、1N塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)酢酸(3.07g,11.84 mmol,67.8%)を白色固体として得た。
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ1.45(9H,s),1.48−1.68(4H,m),1.92−2.21(1H,m),3.27−3.50(2H,m),4.02(2H,d,J=11.0 Hz),4.29(1H,brs),5.14(1H,d,J=8.3 Hz).
(COOH基の水素は観測されなかった)
硫酸(600 g,6117.55 mmol)を0℃以下に冷却し,10℃以下を保つように2−(tert−ブチル)アニリン(75.24 g,504.18 mmol)をゆっくり加えた。0℃で40分間撹拌した後、5℃以下を保つように硝酸カリウム(61.2 g,605.01 mmol)をゆっくり加えた。0℃で30分間撹拌した後、反応混合物を氷水(3000 mL)に注ぎ、酢酸エチル/THF(3:1,v/v)で3回抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより2−(tert−ブチル)−5−ニトロアニリン(78.95 g,406 mmol,81%)を黄色固体として得た。
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ1.44(9H,s),4.12(2H,brs),7.34(1H,d,J=8.7 Hz),7.46(1H,d,J=2.3 Hz),7.54(1H,dd).
2−(tert−ブチル)−5−ニトロアニリン(8.95 g,46.08 mmol)を0℃で濃塩酸(50 mL)に懸濁させ、0−5℃を保つように亜硝酸ナトリウム(3.50 g,50.69 mmol)の水(20 mL)溶液をゆっくり加えた。0℃で反応混合物を塩化銅(I)(5.02 g,50.69 mmol)の濃塩酸(50 mL)溶液に加え、激しく撹拌した。反応混合物を70℃で30分撹拌し、水(500 mL)へ注いだ。酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより1−(tert−ブチル)−2−クロロ−4−ニトロベンゼン(8.57 g,40.1 mmol,87%)を黄色粉末として得た。
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ1.52(9H,s),7.60(1H,d,J=8.7 Hz),8.04(1H,dd,J=8.9,2.5 Hz),8.22(1H,d,J=2.3 Hz).
1−(tert−ブチル)−2−クロロ−4−ニトロベンゼン(8.57 g,40.11 mmol)および臭化ニッケル(II)(0.438 g,2.01 mmol)のMeOH(170 mL)およびTHF(170 mL)混合溶液に水素化ホウ素ナトリウム(4.55 g,120.33 mmol)を0℃で加え、0℃で20分間、室温で40分間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;4→20%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより4−(tert−ブチル)−3−クロロアニリン(7.30 g,39.7 mmol,99%)を無色油状物として得た。
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ1.43(9H,s),3.58(2H,brs),6.51(1H,dd,J=8.7,2.6 Hz),6.71(1H,d,J=2.6 Hz),7.18(1H,d,J=8.7 Hz).
2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)酢酸(1.55 g,5.98 mmol)、4−(tert−ブチル)−3−クロロアニリン(1.098 g,5.98 mmol)、DMAP(0.803 g,6.58 mmol)およびDIEA(5.22 mL,29.89 mmol)の酢酸エチル(20 mL)溶液にT3P(5.27 mL,8.97 mmol)を室温で加えた。反応混合物を60℃で終夜撹拌し、水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより(2−((4−(tert−ブチル)−3−クロロフェニル)アミノ)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)カルバミン酸 tert−ブチル(2.23g,5.25 mmol,88%)を白色固体として得た。
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ1.41−1.51(19H,m),1.59−1.72(2H,m),2.08−2.25(1H,m),3.39(2H,t,J=11.7 Hz),3.90−4.07(3H,m),5.07(1H,d,J=7.9 Hz),7.29−7.41(3H,m),7.56−7.63(1H,m),7.95(1H,brs).
((1R)−2−((4−(tert−ブチル)−3−クロロフェニル)アミノ)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)カルバミン酸 tert−ブチル(2.23 g)をキラルカラムクロマトグラフィーによって光学分割した。保持時間大の分取画分を濃縮することにより((1R)−2−((4−(tert−ブチル)−3−クロロフェニル)アミノ)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)カルバミン酸 tert−ブチル(保持時間大)(1.0 g,>99.9%ee)を白色固体として得た。
キラルカラムクロマトグラフィーによる精製条件
カラム:CHIRALPAK IA(QK001)50mmID×500mmL
溶媒:ヘキサン/EtOH=800/200
流速:60 mL/min
温度:30℃
検出法:UV220nm
((1R)−2−((4−(tert−ブチル)−3−クロロフェニル)アミノ)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)カルバミン酸 tert−ブチル(1.0g,2.35 mmol)の酢酸エチル(10 mL)溶液に4M 塩化水素/酢酸エチル(5 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。析出物を酢酸エチル/ヘキサンで洗浄することにより(2R)−2−アミノ−N−(4−(tert−ブチル)−3−クロロフェニル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセトアミド塩酸塩(770 mg,2.131 mmol,91%)を白色固体として得た。
(2R)−2−アミノ−N−(4−(tert−ブチル)−3−クロロフェニル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセトアミド塩酸塩(50 mg,0.14 mmol)、DIEA(0.058 mL,0.33 mmol)、3,3,3−トリフルオロプロパン酸(0.013 mL,0.15 mmol)およびHATU(57.9 mg,0.15 mmol)のDMF(2 mL)溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、析出物をろ取し、水で洗浄することにより標題化合物(60.0 mg,0.138 mmol,100%)を白色固体として得た。
MS(API):理論値 434.9,実測値 433.0(M−H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ1.14−1.46(12H,m),1.56(1H,d,J=12.1 Hz),1.82−2.01(1H,m),3.17−3.28(2H,m),3.34−3.51(2H,m),3.77−3.93(2H,m),4.38(1H,t,J=8.3 Hz),7.41(2H,s),7.77(1H,s),8.59(1H,d,J=8.7 Hz),10.37(1H,s).
N−((1R)−2−((4−tert−ブチル−3−クロロフェニル)アミノ)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロパンアミド(1つの光学異性体、保持時間小)
実施例11
N−((1R)−2−((4−tert−ブチル−3−クロロフェニル)アミノ)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロパンアミド(1つの光学異性体、保持時間大)
実施例9の工程10で得られた(2R)−2−アミノ−N−(4−(tert−ブチル)−3−クロロフェニル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセトアミド塩酸塩(52 mg,0.14 mmol)、DIEA(0.060 mL,0.35 mmol)、3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロパン酸(0.016 mL,0.16 mmol)およびHATU(60.2 mg,0.16 mmol)のDMF(2 mL)溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;30→70%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより保持時間小の分取画分から実施例10の標題化合物(17mg,0.038 mmol,26.2%)、保持時間大の分取画分から実施例11の標題化合物(15 mg,0.033 mmol,23.1%)をそれぞれ得た。
MS(API):理論値 450.9,実測値 448.9(M−H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ1.15−1.45(12H,m),1.47−1.58(1H,m),1.86−2.07(1H,m),3.14−3.27(2H,m),3.76−3.91(2H,m),4.43(1H,t,J=8.1 Hz),4.67(1H,t,J=7.6 Hz),7.33(1H,d,J=6.8 Hz),7.41(2H,s),7.76(1H,s),8.12(1H,d,J=9.1 Hz),10.41(1H,s).
MS(API):理論値 450.9,実測値 448.9(M−H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ1.15−1.46(12H,m),1.55(1H,d,J=12.5 Hz),1.82−2.09(1H,m),3.17−3.26(2H,m),3.78−3.94(2H,m),4.40(1H,t,J=8.3 Hz),4.71(1H,t,J=7.9 Hz),7.06(1H,d,J=7.2 Hz),7.41(2H,s),7.76(1H,s),8.34(1H,d,J=9.8 Hz),10.40(1H,s).
3−ヒドロキシ−N−(1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソ−2−((4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)エチル)−N−メチル−1,2−オキサゾール−5−カルボキサミド
(4−メトキシフェニル)ボロン酸(9.42 g,62.01 mmol)、グリオキシル酸一水和物(5.71 g,62.01 mmol)およびN−メチルアリルアミン(5.95 mL,62.01 mmol)のアセトニトリル(120 mL)溶液を60℃で2.5時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、析出物をろ別した。ろ液を減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Diol,溶媒勾配;0→20%MeOH/酢酸エチル)によって精製することにより2−(アリル(メチル)アミノ)−2−(4−メトキシフェニル)酢酸(4.91 g,20.87 mmol,33.7%)を白色結晶として得た。
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ2.20(3H,s),3.03−3.21(2H,m),3.75(3H,s),4.11(1H,s),5.14−5.28(2H,m),5.73−5.92(1H,m),6.87−6.97(2H,m),7.26−7.37(2H,m).
2−(アリル(メチル)アミノ)−2−(4−メトキシフェニル)酢酸(2.8 g,11.90 mmol)、4−(トリメチルシリル)アニリン(2.066 g,12.50 mmol)、DIEA(4.16 mL,23.80 mmol)およびHATU(5.43 g,14.28 mmol)のDMF(50 mL)溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→30%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより2−(アリル(メチル)アミノ)−2−(4−メトキシフェニル)−N−(4−(トリメチルシリル)フェニル)アセトアミド(2.82 g,7.37 mmol,61.9%)を白色固体として得た。
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ0.25(9H,s),2.20(3H,s),2.95−3.14(2H,m),3.79(3H,s),4.10(1H,s),5.15−5.30(2H,m),5.78−5.98(1H,m),6.81−6.94(2H,m),7.18−7.31(2H,m),7.44−7.52(2H,m),7.54−7.62(2H,m),9.25(1H,s).
2−(アリル(メチル)アミノ)−2−(4−メトキシフェニル)−N−(4−(トリメチルシリル)フェニル)アセトアミド(2.82 g,7.37 mmol)および1,3−ジメチルバルビツール酸(1.266 g,8.11 mmol)のTHF(50 mL)溶液にPd(PPh3)4(0.170 g,0.15 mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,溶媒勾配;5→25%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより油状物を得た。この油状物を1N塩酸で処理し、EtOH/IPEから結晶化させることにより2−(4−メトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)−N−(4−(トリメチルシリル)フェニル)アセトアミド塩酸塩(1.840 g,4.86 mmol,65.9%)を白色固体として得た。
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.21(9H,s),2.45(3H,s),3.77(3H,s),5.00(1H,s),6.97−7.10(2H,m),7.40−7.64(6H,m),9.44(2H,brs),10.83(1H,s).
2−(4−メトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)−N−(4−(トリメチルシリル)フェニル)アセトアミド塩酸塩(100 mg,0.29 mmol)、3−ヒドロキシ−1,2−オキサゾール−5−カルボン酸(45.2 mg,0.35 mmol)、DIEA(0.102 mL,0.58 mmol)およびHATU(133 mg,0.35 mmol)のDMF(2.0 mL)溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;酢酸エチル)によって精製し、酢酸エチル/ヘキサンから結晶化させることにより標題化合物(84.8 mg,0.187 mmol,64.0%)を白色結晶として得た。
MS(API):理論値 453.6,実測値 452.0(M−H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.22(9H,s),2.88(3H,s),3.76(3H,s),6.18(1H,s),6.54(1H,s),7.00(2H,d,J=8.7 Hz),7.15−7.33(2H,m),7.40−7.51(2H,m),7.52−7.68(2H,m),10.37(1H,s),11.32−12.19(1H,m).
N−(1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソ−2−((4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)エチル)−5−オキソピロリジン−3−カルボキサミド(4つの光学異性体混合物)
(4−メトキシフェニル)ボロン酸(50 g,329.04 mmol)、ジアリルアミン(32.0 g,329.04 mmol)およびグリオキシル酸一水和物(30.3 g,329.04 mmol)のアセトニトリル(300 mL)溶液を80℃で2時間撹拌した。析出物を酢酸エチル(1000 mL)で室温で終夜懸濁し、ろ取することにより2−(ジアリルアミノ)−2−(4−メトキシフェニル)酢酸(96 g,366 mmol,111%)を白色結晶として得た。
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ3.34(2 H,dd,J=14.0,7.2 Hz),3.65(2 H,dd,J=14.0,6.4 Hz),3.80(3 H,s),4.63(1 H,s),5.21−5.47(4 H,m),5.80−6.03(2 H,m),6.88(2 H,d,J=8.7 Hz),7.40(2 H,d,J=8.7 Hz)
2−(ジアリルアミノ)−2−(4−メトキシフェニル)酢酸(200 mg,0.77 mmol)、HATU(349 mg,0.92 mmol)、4−(トリメチルシリル)アニリン(152 mg,0.92 mmol)およびTEA(0.127 mL,0.92 mmol)のDMF(2 mL)溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより2−(ジアリルアミノ)−2−(4−メトキシフェニル)−N−(4−(トリメチルシリル)フェニル)アセトアミド(313 mg,0.766 mmol,100%)を橙色油状物として得た。精製することなく次の工程に用いた。
2−(ジアリルアミノ)−2−(4−メトキシフェニル)−N−(4−(トリメチルシリル)フェニル)アセトアミド(313 mg,0.77 mmol)、Pd(PPh3)4(35.4 mg,0.03 mmol)および1,3−ジメチルバルビツール酸(263 mg,1.69 mmol)のTHF(20mL)溶液を窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,溶媒勾配;1→50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより2−アミノ−2−(4−メトキシフェニル)−N−(4−(トリメチルシリル)フェニル)アセトアミド(100 mg,0.304 mmol,39.7%)を無色油状物として得た。
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ0.24(9H,s),3.79(3H,s),4.60(1H,s),6.84−6.92(2H,m),7.32−7.39(2H,m),7.45−7.49(2H,m),7.56−7.61(2H,m),9.32(1H,brs).
2−アミノ−2−(4−メトキシフェニル)−N−(4−(トリメチルシリル)フェニル)アセトアミド(100 mg,0.30 mmol)、HATU(139 mg,0.37 mmol)、5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(47.2 mg,0.37 mmol)およびDIEA(0.064 mL,0.37 mmol)のDMF(3 mL)溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,溶媒勾配;1→60%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより標題化合物(70 mg,0.159 mmol,52.3%)を白色固体として得た。
MS(API):理論値 439.6,実測値 438.2(M−H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.20(9H,s),2.19−2.35(2H,m),3.09−3.27(1H,m),3.34−3.52(2H,m),3.73(3H,s),5.44−5.64(1H,m),6.84−7.00(2H,m),7.31−7.46(4H,m),7.48−7.62(3H,m),8.63−8.82(1H,m),10.22−10.36(1H,m).
3−ヒドロキシ−N−((1R)−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソ−2−((4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)エチル)−N−メチル−1,2−オキサゾール−5−カルボキサミド
3−ヒドロキシ−N−(1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソ−2−((4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)エチル)−N−メチル−1,2−オキサゾール−5−カルボキサミド(15.8 g)をキラルカラムクロマトグラフィーによって光学分割した。保持時間小の分取画分を濃縮することにより標題化合物(6.95 g)を白色固体として得た。
MS(API):理論値 453.6,実測値 452.0(M−H)
[α]D 25 −171.9(c 0.1930,MeOH)
キラルカラムクロマトグラフィーによる精製条件
カラム:CHIRALPAK AD(IL001)50mmID×500mmL
溶媒:EtOH/酢酸=1000/1
流速:80 mL/min
温度:30℃
検出法:UV220nm
N−(2−((3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル)−3−ヒドロキシ−N−メチル−1,2−オキサゾール−5−カルボキサミド
2−(3−ヒドロキシ−N−メチル−1,2−オキサゾール−5−カルボキサミド)−2−(4−メトキシフェニル)酢酸(100 mg,0.33 mmol)、3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)アニリン(65.8 mg,0.36 mmol)、DIEA(0.114 mL,0.65 mmol)およびHATU(149 mg,0.39 mmol)のDMF(2.0 mL)溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、酢酸エチル/ヘキサンで結晶させることにより標題化合物(5.6 mg,0.012 mmol,3.64%)を白色固体として得た。
MS(API):理論値 471.6,実測値 470.0(M−H)
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ0.28(9H,s),3.08(3H,s),3.83(3H,s),6.26(1H,s),6.47(1H,s),6.91−6.98(2H,m),7.09(1H,dd,J=7.9,1.9 Hz),7.28−7.46(4H,m),7.68(1H,brs).
2−(4−メトキシフェニル)−2−(((6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)アセチル)アミノ)−N−(4−(トリメチルシリル)フェニル)アセトアミド
2−アミノ−2−(4−メトキシフェニル)−N−(4−(トリメチルシリル)フェニル)アセトアミド(200 mg,0.61 mmol)、2−(6−メトキシピリジン−3−イル)酢酸(112 mg,0.67 mmol)、DIEA(0.213 mL,1.22 mmol)およびHATU(278 mg,0.73 mmol)のDMF(2.0 mL)溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより2−(4−メトキシフェニル)−2−(2−(6−メトキシピリジン−3−イル)アセトアミド)−N−(4−(トリメチルシリル)フェニル)アセトアミド(226.2 mg,0.474 mmol,78%)を白色固体として得た。
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.20(9H,s),3.51(2H,s),3.73(3H,s),3.81(3H,s),5.55(1H,d,J=7.2 Hz),6.75(1H,d,J=8.7 Hz),6.93(2H,d,J=8.3 Hz),7.34−7.47(4H,m),7.51−7.65(3H,m),8.02(1H,s),8.84(1H,d,J=7.6 Hz),10.28(1H,s).
2−(4−メトキシフェニル)−2−(2−(6−メトキシピリジン−3−イル)アセトアミド)−N−(4−(トリメチルシリル)フェニル)アセトアミド(220 mg,0.46 mmol)、ヨウ化ナトリウム(207 mg,1.38 mmol)およびTMSCl(0.177 mL,1.38 mmol)のアセトニトリル(6.0 mL)溶液を70℃で2時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;酢酸エチル)によって精製し、酢酸エチル/へキサンで結晶化させることにより標題化合物(30.2 mg,0.065 mmol,14.14%)を白色結晶として得た。
MS(API):理論値 463.6,実測値 464.2(M+H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ3.30(2H,brs),3.73(3H,s),5.54(1H,d,J=7.6 Hz),6.26(1H,d,J=9.1 Hz),6.92(2H,d,J=8.7 Hz),7.21(1H,s),7.28−7.46(5H,m),7.55(2H,d,J=8.3 Hz),8.73(1H,d,J=7.6 Hz),10.28(1H,s),11.39(1H,brs).
N−(2−((3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル)−3−ヒドロキシ−N−メチル−1,2−オキサゾール−5−カルボキサミド
(工程1)
2−(アリル(メチル)アミノ)−2−(4−メトキシフェニル)酢酸(5.0 g,21.25 mmol)のMeOH(50 mL)およびトルエン(100 mL)混合溶液に0.6M トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン溶液(49.6 mL,29.75 mmol)を室温で加え、1時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより2−(アリル(メチル)アミノ)−2−(4−メトキシフェニル)酢酸メチル(4.48 g,17.97 mmol,85%)を無色油状物として得た。
MS(API):理論値 249.3,実測値 250.2(M+H)
2−(アリル(メチル)アミノ)−2−(4−メトキシフェニル)酢酸メチル(4.48 g,17.97 mmol)および1,3−ジメチルバルビツール酸(3.09 g,19.77 mmol)のTHF(70 mL)溶液にPd(PPh3)4(0.415 g,0.36 mmol)を加え、窒素雰囲気下,室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,溶媒勾配;5→25%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより2−(4−メトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)酢酸メチル(3.74 g,17.87 mmol,99%)を無色油状物として得た。
2−(4−メトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)酢酸メチル(3.74 g,17.87 mmol)、3−ヒドロキシ−1,2−オキサゾール−5−カルボン酸(2.54 g,19.66 mmol)、DIEA(6.24 mL,35.75 mmol)およびHATU(8.16 g,21.45 mmol)のDMF(100 mL)溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより2−(3−ヒドロキシ−N−メチル−1,2−オキサゾール−5−カルボキサミド)−2−(4−メトキシフェニル)酢酸メチル(2.41 g,7.52 mmol,42.1%)を白色固体として得た。
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ2.90(3H,s),2.98(3H,s),3.83(3H,s),6.29(1H,s),6.47(1H,s),6.88−6.96(2H,m),7.17−7.25(2H,m),8.04(1H,s).
2−(3−ヒドロキシ−N−メチル−1,2−オキサゾール−5−カルボキサミド)−2−(4−メトキシフェニル)酢酸メチル(2.41 g,7.52 mmol)のMeOH(24 mL)およびTHF(24.00 mL)混合溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(15.05 mL,15.05 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、pHが2〜3になるまで1N塩酸を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより2−(3−ヒドロキシ−N−メチル−1,2−オキサゾール−5−カルボキサミド)−2−(4−メトキシフェニル)酢酸(2.15 g,7.02 mmol,93%)を白色固体として得た。
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ2.64−2.94(3H,m),3.77(3H,s),5.64−6.01(1H,m),6.42−6.58(1H,m),6.91−7.05(2H,m),7.17−7.34(2H,m),11.74(1H,brs),13.22(1H,brs).
2−(3−ヒドロキシ−N−メチル−1,2−オキサゾール−5−カルボキサミド)−2−(4−メトキシフェニル)酢酸(100 mg,0.33 mmol)、3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)アニリン(79 mg,0.39 mmol)、DIEA(0.285 mL,1.63 mmol)およびT3P(0.408 mL,0.65 mmol)のDMF(2.0 mL)溶液を80℃で3時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより標題化合物(15.4 mg,0.031 mmol,9.63%)を白色固体として得た。
MS(API):理論値 489.5,実測値 490.1(M+H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.32(9H,s),2.74−2.94(3H,m),3.77(3H,s),5.72−6.15(1H,m),6.39−6.59(1H,m),7.01(2H,d,J=8.7 Hz),7.16−7.34(4H,m),10.55−10.79(1H,m),11.80(1H,brs).
2−(4−メトキシフェニル)−2−(((3−メチル−1,2−オキサゾール−5−イル)アセチル)アミノ)−N−(4−(トリメチルシリル)フェニル)アセトアミド
2−アミノ−2−(4−メトキシフェニル)−N−(4−(トリメチルシリル)フェニル)アセトアミド(100 mg,0.30 mmol)、2−(3−メチル−1,2−オキサゾール−5−イル)酢酸(51.6 mg,0.37 mmol)、HATU(150 mg,0.40 mmol)およびDIEA(0.106 mL,0.61 mmol)のDMF(3 mL)溶液を室温で10時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;20→50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、酢酸エチル/ヘキサンで結晶化させることにより標題化合物(113 mg,0.250 mmol,82%)を白色結晶として得た。
MS(API):理論値 451.6,実測値 452.2(M+H)
2−(4−メトキシフェニル)−2−(((1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アセチル)アミノ)−N−(4−(トリメチルシリル)フェニル)アセトアミド
2−アミノ−2−(4−メトキシフェニル)−N−(4−(トリメチルシリル)フェニル)アセトアミド(100 mg,0.30 mmol)、2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)酢酸(51.2 mg,0.37 mmol)、HATU(150 mg,0.40 mmol)およびDIEA(0.106 mL,0.61 mmol)のDMF(1.5 mL)溶液を室温で10時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、酢酸エチルで結晶化させることにより標題化合物(99 mg,0.219 mmol,71.9%)を白色結晶として得た。
MS(API):理論値 450.6,実測値 451.1(M+H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.20(9H,s),3.51(2H,s),3.73(3H,s),3.76(3H,s),5.56(1H,d,J=7.6 Hz),6.08(1H,d,J=1.9 Hz),6.92(2H,d,J=8.7 Hz),7.35−7.47(4H,m),7.51−7.60(3H,m),8.67(1H,d,J=7.6 Hz),10.28(1H,s).
2−(4−メトキシフェニル)−2−(((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アセチル)アミノ)−N−(4−(トリメチルシリル)フェニル)アセトアミド
2−アミノ−2−(4−メトキシフェニル)−N−(4−(トリメチルシリル)フェニル)アセトアミド(100 mg,0.30 mmol)、2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)酢酸(51.2 mg,0.37 mmol)、HATU(150 mg,0.40 mmol)およびDIEA(0.106 mL,0.61 mmol)のDMF(3 mL)溶液を室温で10時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;75→99%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより標題化合物(83 mg,0.183 mmol,60.2%)を白色結晶として得た。
MS(API):理論値 450.6,実測値 451.1(M+H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.20(9H,s),3.36(2H,s),3.72(3H,s),3.76(3H,s),5.55(1H,d,J=7.9 Hz),6.92(2H,d,J=8.7 Hz),7.25(1H,s),7.34−7.60(7H,m),8.63(1H,d,J=7.6 Hz),10.28(1H,s).
N−(2−((2,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル)−3−ヒドロキシ−N−メチル−1,2−オキサゾール−5−カルボキサミド
1−ブロモ−2,5−ジフルオロ−4−ニトロベンゼン(3.0 g,12.61 mmol)、HMDS(3.10 mL,15.13 mmol)、Pd2(dba)3(0.173 g,0.19 mmol)、2’−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−2−アミン(0.387 g,1.13 mmol)、水(0.454 g,25.21 mmol)および酢酸リチウム(4.16 g,63.03 mmol)のDMF(60 mL)溶液をアルゴンガス雰囲気下、100℃で24時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→5%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより(2,5−ジフルオロ−4−ニトロフェニル)トリメチルシラン(745.9 mg,3.23 mmol,25.6%)を黄色油状物として得た。
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ0.36(9H,d,J=0.8 Hz),7.27−7.33(1H,m),7.64−7.72(1H,m).
(2,5−ジフルオロ−4−ニトロフェニル)トリメチルシラン(740 mg,3.20 mmol)および10%パラジウム炭素(74 mg,0.70 mmol)のMeOH(15 mL)溶液を1気圧の水素雰囲気下、室温で5時間撹拌した。触媒をろ過によって取り除いた後、ろ液を減圧下に濃縮することにより2,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)アニリンを油状物として得た。これを次の工程にそのまま用いた。
2−(3−ヒドロキシ−N−メチル−1,2−オキサゾール−5−カルボキサミド)−2−(4−メトキシフェニル)酢酸(200 mg,0.65 mmol)、2,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)アニリン(158 mg,0.78 mmol)、DIEA(0.570 mL,3.27 mmol)およびT3P(0.816 mL,1.31 mmol)のDMF(2.0 mL)溶液を80℃で5時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→5%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより標題化合物(11.3 mg,0.023 mmol,3.53%)を淡黄色固体として得た。
MS(API):理論値 489.5,実測値 488.0(M−H)
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ0.28(9H,s),3.07(3H,brs),3.83(3H,s),6.30(1H,brs),6.48(1H,s),6.87−7.09(3H,m),7.36(2H,d,J=7.9 Hz),7.77(1H,brs),8.07(1H,dd,J=9.3,5.9 Hz).
2−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−(((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アセチル)アミノ)−N−(4−(トリメチルシリル)フェニル)アセトアミド
(4−(メトキシメチル)フェニル)ボロン酸(999 mg,6.02 mmol)、グリオキシル酸一水和物(554 mg,6.02 mmol)およびジアリルアミン(0.741 mL,6.02 mmol)のアセトニトリル(12 mL)溶液を60℃で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Diol,溶媒;酢酸エチル)によって精製し、酢酸エチルで結晶化させることにより2−(ジアリルアミノ)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)酢酸(200 mg,0.726 mmol,12.07%)を白色結晶として得た。
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ3.04−3.46(7H,m),4.39(2H,s),4.43(1H,s),5.04−5.23(4H,m),5.78(2H,ddt,J=16.9,10.5,6.3 Hz),7.23−7.40(4H,m).
2−(ジアリルアミノ)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)酢酸(200 mg,0.73 mmol)、4−(トリメチルシリル)アニリン(132 mg,0.80 mmol)、HATU(331 mg,0.87 mmol)、DIEA(0.254 mL,1.45 mmol)のDMF(3 mL)溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;1→25%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより2−(ジアリルアミノ)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)−N−(4−(トリメチルシリル)フェニル)アセトアミド(150 mg,0.355 mmol,48.9%)を黄色油状物として得た。
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.16−0.25(9H,m),3.04−3.14(2H,m),3.18−3.29(5H,m),4.39(2H,s),4.52(1H,s),5.07−5.22(4H,m),5.85(2H,ddt,J=16.8,10.4,6.2 Hz),7.30(2H,d,J=7.9 Hz),7.43(4H,d,J=7.9 Hz),7.61(2H,d,J=8.7 Hz),10.07(1H,s).
2−(ジアリルアミノ)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)−N−(4−(トリメチルシリル)フェニル)アセトアミド(150 mg,0.35 mmol)、1,3−ジメチルバルビツール酸(122 mg,0.78 mmol)のTHF(3 mL)溶液にアルゴンガス雰囲気下、Pd(PPh3)4(16.41 mg,0.01 mmol)を室温で加え、6時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;40→80%MeOH/酢酸エチル)によって精製することにより2−アミノ−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)−N−(4−(トリメチルシリル)フェニル)アセトアミド(104 mg,0.304 mmol,86%)を黄色油状物として得た。
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.15−0.24(9H,m),3.26(3H,s),4.37(2H,s),4.52(1H,s),7.26(2H,d,J=8.3 Hz),7.35−7.47(4H,m),7.57−7.64(2H,m),10.06(1H,brs).
2−アミノ−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)−N−(4−(トリメチルシリル)フェニル)アセトアミド(104 mg,0.30 mmol)、2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)酢酸(51.1 mg,0.36 mmol)、HATU(150 mg,0.39 mmol)およびDIEA(0.106 mL,0.61 mmol)のDMF(1.5 mL)溶液を室温で10時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;40→80%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、酢酸エチル/ヘキサンで結晶化させることにより標題化合物(45.0 mg,0.097 mmol,31.9%)を白色結晶として得た。
MS(API):理論値 464.6,実測値 465.1(M+H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.17−0.22(9H,m),3.31(3H,s),3.38(2H,s),3.76(3H,s),4.37(2H,s),5.63(1H,d,J=7.9 Hz),7.24−7.34(3H,m),7.39−7.60(7H,m),8.71(1H,d,J=7.9 Hz),10.35(1H,s).
N−((1R)−2−((3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル)−3−ヒドロキシ−N−メチル−1,2−オキサゾール−5−カルボキサミド
N−(2−((3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル)−3−ヒドロキシ−N−メチル−1,2−オキサゾール−5−カルボキサミド(750.5 mg)をキラルカラムクロマトグラフィーによって光学分割した。保持時間小の分取画分を濃縮することにより標題化合物(292.2 mg,>99.9%ee)を白色固体として得た。
MS(API):理論値 489.5,実測値 488.0(M−H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.32(9H,s),2.75−2.91(3H,m),3.77(3H,s),5.72−6.16(1H,m),6.39−6.59(1H,m),7.01(2H,d,J=8.7Hz),7.14−7.32(4H,m),10.55−10.80(1H,m),11.79(1H,brs).
キラルカラムクロマトグラフィーによる精製条件
カラム:CHIRALPAK IA(NL001)50mmID×500mmL
溶媒:ヘキサン/EtOH/酢酸=500/500/1
流速:60 mL/min
温度:30℃
検出法:UV220nm
[α]D 25 −132.7(c 0.2345,MeOH)
N−((1R)−2−((3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル)−3−ヒドロキシ−N−メチル−1,2−オキサゾール−5−カルボキサミド
N−(2−((3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル)−3−ヒドロキシ−N−メチル−1,2−オキサゾール−5−カルボキサミド(80 mg)をキラルカラムクロマトグラフィーによって光学分割した。保持時間小の分取画分を濃縮することにより標題化合物(32.2 mg,>99.9%ee)を白色固体として得た。
MS(API):理論値 471.6,実測値 470.0(M−H)
キラルカラムクロマトグラフィーによる精製条件
カラム:CHIRAPAK AD(NL001)50mmID×500mmL
溶媒:ヘキサン/EtOH/酢酸300/700/1
流速:60 mL/min
温度:30℃
検出法:UV220nm
[α]D 25 179.8(c 0.2250,MeOH)
N−((1R)−2−((2,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル)−3−ヒドロキシ−N−メチル−1,2−オキサゾール−5−カルボキサミド
N−(2−((2,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル)−3−ヒドロキシ−N−メチル−1,2−オキサゾール−5−カルボキサミド(120 mg)をキラルカラムクロマトグラフィーによって光学分割した。保持時間小の分取画分を濃縮することにより標題化合物(38.9 mg,>99.9%ee)を白色固体として得た。
MS(API):理論値 489.5,実測値 488.0(M−H)
キラルカラムクロマトグラフィーによる精製条件
カラム:CHIRALPAK IA(NL001)50mmID×500mmL
溶媒:ヘキサン/EtOH/酢酸300/700/1
流速:60 mL/min
温度:30℃
検出法:UV220nm
[α]D 25 −162.4(c 0.1960,MeOH)
N−(2−((3−シアノ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)−5−オキソピロリジン−3−カルボキサミド(4つの光学異性体混合物)
2−クロロ−5−ニトロベンゾニトリル(19.5 g,106.81 mmol)、HMDS(43.7 mL,213.62 mmol)、Pd2(dba)3(2.93 g,3.20 mmol)、2’−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−2−アミン(3.28 g,9.61 mmol)、水(3.85 g,213.62 mmol)および酢酸リチウム(35.2 g,534.06 mmol)のDMF(400 mL)溶液をアルゴンガス雰囲気下、100℃で5時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→5%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより5−ニトロ−2−(トリメチルシリル)ベンゾニトリル(13.2 g,59.9 mmol,56.1%)を白色固体として得た。
5−ニトロ−2−(トリメチルシリル)ベンゾニトリルおよび10%パラジウム−炭素(1.32 g,0.62 mmol,50% wet)のMeOH(260 mL)溶液を1気圧の水素雰囲気下、室温で5時間撹拌した。触媒をろ過によって取り除いた後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;10→20%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより5−アミノ−2−(トリメチルシリル)ベンゾニトリル(9.56 g,50.2 mmol,84%)を白色固体として得た。
2−(ジアリルアミノ)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)酢酸(1186 mg,4.31 mmol)、5−アミノ−2−(トリメチルシリル)ベンゾニトリル(820 mg,4.31 mmol)、T3P(3.80 mL,6.46 mmol)、DIEA(3.84 mL,21.54 mmol)およびDMAP(526 mg,4.31 mmol)の酢酸エチル(20 mL)溶液を80℃で終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;10→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することによりN−(3−シアノ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(ジアリルアミノ)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(2890 mg,6.46 mmol,150%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ0.32−0.50(9H,m),2.89(2H,dd,J=14.7,7.2 Hz),3.25−3.39(2H,m),3.38−3.51(3H,m),4.36−4.64(3H,m),5.18−5.41(4H,m),5.65−6.04(2H,m),7.27−7.38(4H,m),7.54(1H,d,J=8.3 Hz),7.78(1H,dd,J=8.3,2.3 Hz),7.91(1H,d,J=2.3 Hz),9.57(1H,s).
N−(3−シアノ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(ジアリルアミノ)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(2.89 g,6.46 mmol)、1,3−ジメチルバルビツール酸(2.218 g,14.20 mmol)およびPd(PPh3)4(0.298 g,0.26 mmol)のTHF(40 mL)溶液を窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,溶媒勾配;10→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより2−アミノ−N−(3−シアノ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(2.180 g,5.93 mmol,92%)を茶色油状物として得た。
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.35(9H,s),3.26(3H,s),4.37(2H,s),7.22−7.36(2H,m),7.44(2H,d,J=8.3 Hz),7.50−7.67(5H,m),7.85(1H,dd,J=8.3,1.9 Hz),8.15(1H,d,J=1.9 Hz).
2−アミノ−N−(3−シアノ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(290 mg,0.79 mmol)、5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(112 mg,0.87 mmol)、HATU(330 mg,0.87 mmol)およびDIEA(0.152 mL,0.87 mmol)のDMF(5 mL)溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;10→100%酢酸エチル/ヘキサン,1→15%MeOH/酢酸エチル)によって精製することにより標題化合物(50.0 mg,0.104 mmol,13.24%)を白色固体として得た。
MS(API):理論値 478.6,実測値 479.2(M+H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.34(9H,d,J=1.5 Hz),2.26(2H,d,J=7.6 Hz),3.27(4H,d,J=1.9 Hz),3.36−3.55(2H,m),4.38(2H,s),5.58(1H,d,J=7.2 Hz),7.32(2H,d,J=7.6 Hz),7.38−7.66(4H,m),7.67−7.83(1H,m),8.10(1H,s),8.81(1H,d,J=7.2 Hz),10.70(1H,s).
N−(2−((3−シアノ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル)−5−オキソピロリジン−3−カルボキサミド(4つの光学異性体混合物)
2−(ジアリルアミノ)−2−(4−メトキシフェニル)酢酸(2.060 g,7.88 mmol)、5−アミノ−2−(トリメチルシリル)ベンゾニトリル(1.5 g,7.88 mmol)、T3P(7.39 mL,11.82 mmol)、DIEA(6.88 mL,39.41 mmol)およびDMAP(1.059 g,8.67 mmol)の酢酸エチル(20 mL)溶液を80℃で終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;10→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することによりN−(3−シアノ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(ジアリルアミノ)−2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド(2.000 g,4.61 mmol,58.5%)を黄色油状物として得た。
N−(3−シアノ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(ジアリルアミノ)−2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド(3 g,6.92 mmol)、1,3−ジメチルバルビツール酸(2.377 g,15.22 mmol)およびPd(PPh3)4(0.320 g,0.28 mmol)のTHF(50 mL)溶液を窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,溶媒勾配;10→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより2−アミノ−N−(3−シアノ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド(2.000 g,5.66 mmol,82%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.35(9H,s),3.72(3H,s),4.44−4.60(1H,m),6.89(2H,d,J=8.7 Hz),7.24−7.44(2H,m),7.49−7.71(2H,m),7.85(1H,dd,J=8.3,1.9 Hz),8.16(1H,d,J=2.3 Hz)(NH2のピークは観測されなかった).
2−アミノ−N−(3−シアノ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド(400 mg,1.13 mmol)、5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(146 mg,1.13 mmol)、HATU(430 mg,1.13 mmol)およびDMAP(0.198 mL,1.13 mmol)のDMF(5 mL)溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;10→100%酢酸エチル/ヘキサン,1→10%MeOH/酢酸エチル)によって精製することにより標題化合物(452 mg,0.973 mmol,86%)を白色固体として得た。
MS(API):理論値 464.6,実測値 463.0(M−H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.24−0.53(9H,m),2.29(2H,dd,J=14.5,8.5 Hz),3.13−3.30(1H,m),3.37−3.50(2H,m),3.74(3H,s),5.51(1H,t,J=6.8Hz),6.95(2H,dd,J=8.7,1.1 Hz),7.39(2H,d,J=9.1 Hz),7.50−7.66(2H,m),7.74(1H,ddd,J=8.3,3.8,2.3 Hz),8.10(1H,t,J=2.3 Hz),8.76(1H,t,J=7.6 Hz),10.64(1H,d,J=3.4 Hz).
N−(2−((3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル)−5−オキソピロリジン−3−カルボキサミド(4つの光学異性体混合物)
3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)アニリン(500 mg,2.73 mmol)、2−(ジアリルアミノ)−2−(4−メトキシフェニル)酢酸(784 mg,3.00 mmol)、DMAP(367 mg,3.00 mmol)およびDIEA(2.382 mL,13.64 mmol)の酢酸エチル(15 mL)溶液にT3P(2.407 mL,4.09 mmol)を加え、80℃で2時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;5→50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより2−(ジアリルアミノ)−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド(935 mg,2.192 mmol,80%)を無色油状として得た。
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ0.13−0.47(9H,m),2.89(2H,dd,J=14.7,7.2 Hz),3.32(2H,dd,J=14.7,5.3 Hz),3.80(3H,s),4.49(1H,s),5.12−5.35(4H,m),5.73−6.00(2H,m),6.81−6.98(2H,m),7.13−7.37(4H,m),7.45(1H,dd,J=10.6,1.9 Hz),9.49(1H,s).
2−(ジアリルアミノ)−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド(900 mg,2.11 mmol)、1,3−ジメチルバルビツール酸(692 mg,4.43 mmol)およびPd(PPh3)4(98 mg,0.08 mmol)のTHF(8 mL)溶液を窒素雰囲気下、室温で3日間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,溶媒勾配;5→75%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより2−アミノ−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド(679 mg,1.959 mmol,93%)を白色油状物として得た。
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ0.28(9H,s),1.88(2H,brs),3.79(3H,s),4.59(1H,s),6.79−6.97(2H,m),7.14−7.38(4H,m),7.38−7.51(1H,m),9.45(1H,brs).
2−アミノ−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド(350 mg,1.01 mmol)、5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(150 mg,1.16 mmol)、HOBt(77 mg,0.51 mmol)、TEA(0.422 mL,3.03 mmol)およびWSC(235 mg,1.52 mmol)のDMF(4 mL)溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;10→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより標題化合物(392 mg,0.856 mmol,85%)を白色固体として得た。
MS(API):理論値 457.6,実測値 456.0(M+H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.22−0.40(9H,m),2.16−2.40(2H,m),3.08−3.28(1H,m),3.33−3.55(2H,m),3.73(3H,s),5.52(1H,t,J=6.8 Hz),6.94(2H,dd,J=8.7,1.1 Hz),7.19−7.44(4H,m),7.44−7.61(2H,m),8.75(1H,t,J=7.6 Hz),10.51(1H,d,J=3.8 Hz).
N−(2−((3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド(4つの光学異性体混合物)
2−アミノ−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド(350 mg,1.01 mmol)のTHF(6 mL)溶液にクロロギ酸 p−ニトロフェニル(234 mg,1.16 mmol)およびピリジン(0.094 mL,1.16 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより(2−((3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル)カルバミン酸 4−ニトロフェニル(560 mg,1.095 mmol,108%)を淡黄色固体として得た。
DL−3−ピロリジノール(0.128 mL,1.58 mmol)およびDIEA(0.553 mL,3.17 mmol)のDMF(2 mL)溶液を(2−((3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル)カルバミン酸 4−ニトロフェニル(270 mg,0.53 mmol)のDMF(2.000 mL)溶液に加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;10→100%酢酸エチル/ヘキサン,0→15%MeOH/酢酸エチル)によって精製することにより標題化合物(18.80 mg,0.041 mmol,7.75%)を淡黄色固体として得た。
MS(API):理論値 459.6,実測値 460.3(M+H)
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ0.13−0.38(9H,m),1.64−1.88(2H,m),1.88−2.12(2H,m),3.38−3.53(3H,m),3.69−3.88(3H,m),4.29−4.55(1H,m),5.50−5.76(2H,m),6.70−6.90(2H,m),7.06−7.46(5H,m),9.23(1H,d,J=8.3 Hz).
N−(2−((3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキサミド
アゼチジン−3−オール塩酸塩(289 mg,2.64 mmol)およびDIEA(1.383 mL,7.92 mmol)のDMF(2 mL)溶液を(2−((3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル)カルバミン酸 4−ニトロフェニル(270 mg,0.53 mmol)のDMF(2.000 mL)溶液に加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;10→100%酢酸エチル/ヘキサン,0→15%MeOH/酢酸エチル)によって精製することにより標題化合物(55.8 mg,0.125 mmol,23.73%)を白色固体として得た。
MS(API):理論値 445.6,実測値 446.2(M+H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.10−0.28(9H,m),3.51−3.68(2H,m),3.73(3H,s),3.93−4.15(2H,m),4.27−4.49(1H,m),5.39(1H,d,J=7.9 Hz),5.56(1H,d,J=6.4 Hz),6.75(1H,d,J=7.9 Hz),6.91(2H,d,J=8.7 Hz),7.21−7.45(4H,m),7.45−7.60(1H,m),10.40(1H,s).
N−(2−((3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)−3−ヒドロキシ−N−メチル−1,2−オキサゾール−5−カルボキサミド
(4−(メトキシメチル)フェニル)ボロン酸(11.67 g,70.30 mmol)、グリオキシル酸一水和物(6.47 g,70.30 mmol)およびN−メチル−2−プロペン−1−アミン(6.75 mL,70.30 mmol)のアセトニトリル(150 mL)溶液を50℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Diol,溶媒勾配;5→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより2−(アリル(メチル)アミノ)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)酢酸(7.20 g,28.9 mmol,41.1%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ2.22(3H,s),3.13(2H,t,J=5.7 Hz),3.29(3H,s),4.19(1H,s),4.40(2H,s),5.04−5.40(2H,m),5.65−6.12(1H,m),7.23−7.34(2H,m),7.34−7.43(2H,m).(COOHのピークは観測されなかった)
3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)アニリン(1.0 g,5.46 mmol)、2−(アリル(メチル)アミノ)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)酢酸(1.496 g,6.00 mmol)、DMAP(0.733 g,6.00 mmol)およびDIEA(4.76 mL,27.28 mmol)の酢酸エチル(30 mL)溶液にT3P(4.81 mL,8.18 mmol)を加え、80℃で1時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;5→50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより2−(アリル(メチル)アミノ)−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(2.140 g,5.16 mmol,95%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ0.17−0.32(9H,m),2.21(3H,s),2.90−3.20(2H,m),3.32−3.42(3H,m),4.13−4.24(1H,m),4.44(2H,s),5.17−5.32(2H,m),5.75−6.00(1H,m),7.13−7.39(6H,m),7.44(1H,dd,J=10.4,1.7 Hz),9.32(1H,s).
2−(アリル(メチル)アミノ)−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(2.05 g,4.94 mmol)、1,3−ジメチルバルビツール酸(1.158 g,7.42 mmol)およびPd(PPh3)4(0.114 g,0.10 mmol)のTHF(18 mL)溶液を窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,溶媒勾配;5→75%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することによりN−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−(メチルアミノ)アセトアミド(1.828 g,4.88 mmol,99%)を白色固体として得た。
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ0.28(9H,s),2.53(3H,s),3.36(3H,s),4.10−4.20(1H,m),4.43(2H,s),7.15−7.41(6H,m),7.46(1H,dd,J=10.4,1.7 Hz),9.39(1H,s).(NHのピークは観測されなった)
N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−(メチルアミノ)アセトアミド(620 mg,1.66 mmol)、3−ヒドロキシ−1,2−オキサゾール−5−カルボン酸(246 mg,1.90 mmol)、HOBt(127 mg,0.83 mmol)、DMAP(20.22 mg,0.17 mmol)およびTEA(0.692 mL,4.97 mmol)のDMF(10 mL)溶液にWSC(476 mg,2.48 mmol)を加え、80℃で1.5時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;10→100%酢酸エチル/ヘキサン,0→15%MeOH/酢酸エチル)によって精製することにより標題化合物(527 mg,1.086 mmol,65.6%)を白色固体として得た。
MS(API):理論値 485.6,実測値 484.1(M−H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.11−0.30(9H,m),2.67−2.86(1H,m),2.89(3H,s),3.36−3.45(2H,m),4.31−4.56(2H,m),5.79−6.30(1H,m),6.37−6.63(1H,m),7.15−7.48(6H,m),7.56(1H,d,J=11.3 Hz),10.45−10.75(1H,m).
N−(2−((3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)−5−オキソピロリジン−3−カルボキサミド(4つの光学異性体混合物)
3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)アニリン(1.0 g,5.46 mmol)、2−(ジアリルアミノ)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)酢酸(1.652 g,6.00 mmol)、DMAP(0.733 g,6.00 mmol)およびDIEA(4.76 mL,27.28 mmol)の酢酸エチル(30 mL)溶液にT3P(4.81 mL,8.18 mmol)を加え、80℃で1時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;5→35%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより2−(ジアリルアミノ)−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(1.890 g,4.29 mmol,79%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ0.20−0.36(9H,m),2.88(2H,dd,J=14.7,7.2 Hz),3.25−3.46(5H,m),4.41−4.50(2H,m),4.55(1H,s),5.16−5.35(4H,m),5.74−5.97(2H,m),7.12−7.38(6H,m),7.44(1H,dd,J=10.4,1.7 Hz),9.48(1H,s).
2−(ジアリルアミノ)−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(1.80 g,4.09 mmol)、1,3−ジメチルバルビツール酸(1.339 g,8.58 mmol)およびPd(PPh3)4(0.189 g,0.16 mmol)のTHF(18 mL)溶液を窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,溶媒勾配;5→75%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより2−アミノ−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(1.085 g,3.01 mmol,73.7%)を無色油状物として得た。
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ0.25−0.43(9H,m),1.88(2H,brs),3.37(3H,s),4.43(2H,s),4.63(1H,s),7.15−7.36(4H,m),7.36−7.51(3H,m),9.48(1H,brs).
2−アミノ−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(220 mg,0.61 mmol)、5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(91 mg,0.70 mmol)、HOBt(46.7 mg,0.31 mmol)、TEA(0.255 mL,1.83 mmol)およびWSC(142 mg,0.92 mmol)のDMF(4 mL)溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;10→100%酢酸エチル/ヘキサン,0→15%MeOH/酢酸エチル)によって精製することにより標題化合物(198 mg,0.420 mmol,68.8%)を白色固体として得た。
MS(API):理論値 471.6,実測値 470.2(M+H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.25(9H,s),2.12−2.40(2H,m),3.10−3.30(4H,m),3.33−3.55(2H,m),4.38(2H,s),5.60(1H,t,J=6.8 Hz),7.18−7.39(4H,m),7.39−7.65(4H,m),8.83(1H,t,J=7.7 Hz),10.58(1H,d,J=4.2 Hz).
N−(2−((3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド(4つの光学異性体混合物)
2−アミノ−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(390 mg,1.08 mmol)のTHF(6 mL)溶液にクロロギ酸 p−ニトロフェニル(251 mg,1.24 mmol)およびピリジン(0.100 mL,1.24 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより(2−((3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)カルバミン酸 4−ニトロフェニル(476 mg,0.906 mmol,84%)を淡黄色固体として得た。
DL−3−ピロリジノール(0.106 mL,1.31 mmol)およびDIEA(0.459 mL,2.63 mmol)のDMF(2 mL)溶液を(2−((3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)カルバミン酸 4−ニトロフェニル(230 mg,0.44 mmol)のDMF(2.000 mL)溶液に加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;10→100%酢酸エチル/ヘキサン,0→15%MeOH/酢酸エチル)によって精製することにより標題化合物(17.30 mg,0.037 mmol,8.35%)を淡黄色固体として得た。
MS(API):理論値 473.6,実測値 474.2(M+H)
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ0.22−0.42(9H,m),1.70−2.10(3H,m),3.28−3.64(7H,m),4.23−4.52(3H,m),5.56−5.86(2H,m),7.07−7.38(5H,m),7.44(2H,d,J=7.9 Hz),9.34(1H,brs).
N−(2−((3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキサミド
アゼチジン−3−オール塩酸塩(240 mg,2.19 mmol)およびDIEA(1.146 mL,6.56 mmol)のDMF(2 mL)溶液を((2−((3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)カルバミン酸 4−ニトロフェニル(230 mg,0.44 mmol)のDMF(2.000 mL)溶液に加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;10→100%酢酸エチル/ヘキサン,0→15%MeOH/酢酸エチル)によって精製することにより標題化合物(60.8 mg,0.132 mmol,30.2%)を白色固体として得た。
MS(API):理論値 459.6,実測値 460.3(M+H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.11−0.41(9H,m),3.28(3H,s),3.53−3.75(2H,m),3.95−4.13(2H,m),4.29−4.49(3H,m),5.47(1H,d,J=8.3 Hz),5.56(1H,d,J=6.0 Hz),6.84(1H,d,J=8.3 Hz),7.19−7.38(4H,m),7.38−7.60(3H,m),10.47(1H,s).
N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−(((5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アセチル)アミノ)アセトアミド
2−アミノ−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(145 mg,0.40 mmol)、2−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)酢酸(65.7 mg,0.46 mmol)、HOBt(30.8 mg,0.20 mmol)およびTEA(0.168 mL,1.21 mmol)のDMF(4 mL)溶液にWSC(94 mg,0.60 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を硫酸マグネシムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;10→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより標題化合物(159 mg,0.329 mmol,82%)を白色結晶として得た。
MS(API):理論値 484.6,実測値 485.2(M+H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.14−0.48(9H,m),2.48(3H,s),3.18−3.31(3H,m),3.89−4.17(2H,m),4.29−4.52(2H,m),5.52−5.78(1H,m),7.21−7.42(4H,m),7.42−7.58(3H,m),9.05−9.33(1H,m),10.64(1H,brs).
N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−(((6−オキソピリミジン−1(6H)−イル)アセチル)アミノ)アセトアミド
2−アミノ−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(150 mg,0.42 mmol)、2−(6−オキソピリミジン−1(6H)−イル)酢酸(73.7 mg,0.48 mmol)、HOBt(31.9 mg,0.21 mmol)およびTEA(0.174 mL,1.25 mmol)のDMF(4 mL)溶液にWSC(97 mg,0.62 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を硫酸マグネシムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;10→100%酢酸エチル/ヘキサン,0→15%MeOH/酢酸エチル)によって精製することにより標題化合物(128 mg,0.258 mmol,62.0%)を白色結晶として得た。
MS(API):理論値 496.6,実測値 497.2(M+H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.25(9H,s),3.26(3H,s),4.39(2H,s),4.72(2H,s),5.65(1H,d,J=7.6 Hz),6.38(1H,d,J=6.4 Hz),7.21−7.41(4H,m),7.41−7.59(3H,m),7.91(1H,d,J=6.4 Hz),8.37(1H,s),9.26(1H,d,J=7.9 Hz),10.61(1H,s).
N−(2−((3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル)−5−オキソピロリジン−3−カルボキサミド(4つの光学異性体混合物)
3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)アニリン(1.0 g,4.97 mmol)、2−(ジアリルアミノ)−2−(4−メトキシフェニル)酢酸(1.428 g,5.46 mmol)、DMAP(0.668 g,5.46 mmol)およびDIEA(4.34 mL,24.84 mmol)の酢酸エチル(30 mL)溶液にT3P(4.38 mL,7.45 mmol)を加え、80℃で2時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;5→20%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより2−(ジアリルアミノ)−N−(3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド(1.450 g,3.26 mmol,65.6%)を白色固体として得た。
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ0.34(9H,t,J=1.5 Hz),2.88(2H,dd,J=14.5,7.0 Hz),3.23−3.39(2H,m),3.81(3H,s),4.49(1H,s),5.22(2H,dd,J=6.6,0.9 Hz),5.27(2H,s),5.73−5.95(2H,m),6.85−6.95(2H,m),7.04−7.15(2H,m),7.15−7.24(2H,m),9.53(1H,s).
2−(ジアリルアミノ)−N−(3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド(1.45 g,3.26 mmol)、1,3−ジメチルバルビツール酸(1.069 g,6.85 mmol)およびPd(PPh3)4(0.151 g,0.13 mmol)のTHF(15 mL)溶液を窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,溶媒勾配;5→75%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより2−アミノ−N−(3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド(0.621 g,1.703 mmol,52.2%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ0.33(9H,t,J=1.3 Hz),1.61(2H,brs),3.79(3H,s),4.59(1H,s),6.83−6.93(2H,m),7.07−7.18(2H,m),7.28−7.37(2H,m),9.53(1H,brs).
5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(53.1 mg,0.41 mmol)、HATU(188 mg,0.49 mmol)およびDIEA(0.144 mL,0.82 mmol)を2−アミノ−N−(3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド(150 mg,0.41 mmol)のDMF(4 mL)溶液に加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→5%MeOH/酢酸エチル)によって精製することにより標題化合物(125 mg,0.263 mmol,63.9%)を白色固体として得た。
MS(API):理論値 475.6,実測値 474.1(M−H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.30(9H,s),2.20−2.38(2H,m),3.09−3.29(1H,m),3.34−3.51(2H,m),3.74(3H,s),5.47(1H,t,J=6.8 Hz),6.94(2H,dd,J=8.7,1.1 Hz),7.20(2H,d,J=9.4 Hz),7.37(2H,d,J=9.1 Hz),7.54(1H,d,J=3.4 Hz),8.76(1H,t,J=7.6 Hz),10.65(1H,d,J=3.8 Hz).
N−(2−((3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)−3−ヒドロキシ−N−メチル−1,2−オキサゾール−5−カルボキサミド
3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)アニリン(2.136 g,10.61 mmol)、2−(アリル(メチル)アミノ)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)酢酸(2.91 g,11.67 mmol)、DMAP(1.426 g,11.67 mmol)およびDIEA(9.27 mL,53.06 mmol)の酢酸エチル(60 mL)溶液にT3P(9.36 mL,15.92 mmol)を加え、80℃で4時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;5→35%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより2−(アリル(メチル)アミノ)−N−(3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(3.71 g,8.58 mmol,81%)淡黄色油状物として得た。
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ0.33(9H,t,J=1.5 Hz),2.20(3H,s),2.88−3.15(2H,m),3.39(3H,s),4.18(1H,s),4.45(2H,s),5.15−5.33(2H,m),5.78−5.96(1H,m),7.04−7.16(2H,m),7.31(4H,q,J=8.3 Hz),9.37(1H,s).
2−(アリル(メチル)アミノ)−N−(3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(3.71 g,8.58 mmol)、1,3−ジメチルバルビツール酸(1.473 g,9.43 mmol)およびPd(PPh3)4(0.297 g,0.26 mmol)のTHF(40 mL)溶液を窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,溶媒勾配;10→60%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することによりN−(3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−(メチルアミノ)アセトアミド(3.16 g,8.05 mmol,94%)を無色油状物として得た。
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ0.33(9H,t,J=1.3 Hz),1.62(1H,brs),2.53(3H,s),3.37(3H,s),4.13(1H,s),4.43(2H,s),7.03−7.18(2H,m),7.28−7.41(4H,m),9.44(1H,s).
3−ヒドロキシ−1,2−オキサゾール−5−カルボン酸(1.091 g,8.45 mmol)、HATU(3.67 g,9.66 mmol)およびDIEA(2.81 mL,16.10 mmol)をN−(3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−(メチルアミノ)アセトアミド(3.16 g,8.05 mmol)のDMF(50 mL)溶液に加え、80℃で終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;30→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより標題化合物(2.96 g,5.88 mmol,73.0%)を白色固体として得た。
MS(API):理論値 503.6,実測値 502.1(M−H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.32(9H,s),2.70−2.97(3H,m),3.30(3H,s),4.43(2H,s),6.19(1H,s),6.57(1H,s),7.13−7.36(4H,m),7.36−7.47(2H,m),10.80(1H,s),11.77(1H,brs).
N−(3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(((3−ヒドロキシ−1,2−オキサゾール−5−イル)アセチル)アミノ)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド
アルゴンガス雰囲気下、n−BuLi(5.27 mL,8.43 mmol)をジイソプロピルアミン(1.301 mL,9.20 mmol)のTHF(40 mL)溶液に−78℃で加え、20分間撹拌した。次いで3−(ベンジルオキシ)−5−メチル−1,2−オキサゾール(1450 mg,7.66 mmol)のTHF(10.0 mL)溶液を−78℃で加え、50分間撹拌した。さらに、クロロギ酸エチル(0.875 mL,9.20 mmol)のTHF(5.0 mL)溶液を−78℃で加え、2時間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;5→20%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより2−(3−(ベンジルオキシ)−1,2−オキサゾール−5−イル)マロン酸ジエチル(391 mg,1.173 mmol,15.31%)を無色油状物として得た。
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ1.23−1.37(6H,m),4.19−4.33(4H,m),4.77(1H,s),5.27(2H,s),6.14(1H,s),7.29−7.50(5H,m).
2N水酸化ナトリウム水溶液(3.52 mL,7.04 mmol)を2−(3−(ベンジルオキシ)−1,2−オキサゾール−5−イル)マロン酸ジエチル(391 mg,1.17 mmol)のEtOH(3.5 mL)溶液に加え、室温で3時間撹拌した。THF(1.50 mL)を加え、室温で1時間、50℃で終夜撹拌した。反応混合物を1N塩酸で中性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、ヘキサン/IPEで結晶化させることにより2−(3−(ベンジルオキシ)−1,2−オキサゾール−5−イル)酢酸(154 mg,0.660 mmol,56.3%)を白色固体として得た。
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ3.79(2H,s),5.26(2H,s),5.97(1H,s),7.30−7.50(5H,m)(COOHのピークは観測されなかった).
2−(3−(ベンジルオキシ)−1,2−オキサゾール−5−イル)酢酸(154 mg,0.66 mmol)、HATU(301 mg,0.79 mmol)およびDIEA(0.231 mL,1.32 mmol)を2−アミノ−N−(3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(275 mg,0.73 mmol)のDMF(5 mL)溶液に加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;10→50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより2−(2−(3−(ベンジルオキシ)−1,2−オキサゾール−5−イル)アセトアミド)−N−(3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(318 mg,0.536 mmol,81%)を白色固体として得た。
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ0.31(9H,s),3.36(3H,s),3.72(2H,s),4.40(2H,s),5.24(2H,s),5.68(1H,d,J=6.0 Hz),5.91(1H,s),6.85−7.00(2H,m),7.17(1H,brs),7.28−7.47(9H,m),8.19(1H,brs).
2−(2−(3−(ベンジルオキシ)−1,2−オキサゾール−5−イル)アセトアミド)−N−(3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(300 mg,0.51 mmol)および10%パラジウム−硫酸バリウム(53.8 mg,0.051 mmol)のMeOH(5 mL)溶液を1気圧の水素雰囲気下、室温で5時間撹拌した。触媒をろ過によって取り除いた後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;50→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより標題化合物(197 mg,0.391 mmol,77%)を白色固体として得た。
MS(API):理論値 503.6,実測値 504.2(M+H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.30(9H,s),3.28(3H,s),3.71(2H,s),4.39(2H,s),5.57(1H,d,J=7.2 Hz),5.84(1H,s),7.14−7.28(2H,m),7.28−7.39(2H,m),7.40−7.51(2H,m),9.05(1H,d,J=7.6 Hz),10.75(1H,s),11.13(1H,brs).
N−(3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−(((6−オキソピリミジン−1(6H)−イル)アセチル)アミノ)アセトアミド
2−(6−オキソピリミジン−1(6H)−イル)酢酸(55.0 mg,0.36 mmol)、HATU(163 mg,0.43 mmol)およびDIEA(0.125 mL,0.71 mmol)を2−アミノ−N−(3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(135 mg,0.36 mmol)のDMF(4 mL)溶液に加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→5%MeOH/酢酸エチル)によって精製することにより標題化合物(100 mg,0.194 mmol,54.5%)を白色固体として得た。
MS(API):理論値 514.6,実測値 513.1(M−H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.30(9H,s),3.25−3.30(3H,m),4.40(2H,s),4.72(2H,s),5.55−5.66(1H,m),6.38(1H,d,J=6.4 Hz),7.13−7.27(2H,m),7.29−7.39(2H,m),7.41−7.53(2H,m),7.91(1H,d,J=6.4 Hz),8.37(1H,s),9.27(1H,d,J=7.6 Hz),10.75(1H,s).
N−(2−((3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキサミド
ピリジン(0.048 mL,0.59 mmol)および2−アミノ−N−(3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド(108 mg,0.30 mmol)のTHF(2 mL)溶液を炭酸ビス(トリクロロメチル)(34.3 mg,0.12 mmol)のTHF(2 mL)溶液へ0℃で加え、0℃で15分撹拌した。次いで、アゼチジン−3−オール塩酸塩(97 mg,0.89 mmol)およびDIEA(0.155 mL,0.89 mmol)のDMF(1 mL)溶液を0℃で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;30→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより標題化合物(16.30 mg,0.035 mmol,11.87%)を白色固体として得た。
MS(API):理論値 463.6,実測値 464.1(M+H)
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ0.30(9H,s),2.88(1H,brs),3.73(3H,s),3.90(2H,td,J=9.3,4.2 Hz),4.24(2H,q,J=6.9 Hz),4.63(1H,brs),5.49(1H,d,J=7.2 Hz),5.66(1H,d,J=7.6 Hz),6.79(2H,d,J=8.3 Hz),6.99(2H,d,J=9.1 Hz),7.33(2H,d,J=8.3 Hz),9.45(1H,brs).
N−(2−((2,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル)−5−オキソピロリジン−3−カルボキサミド(4つの光学異性体混合物)
2−(ジアリルアミノ)−2−(4−メトキシフェニル)酢酸(4.70 g,18.00 mmol)、2,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)アニリン(3.019 g,15.00 mmol)、DIEA(13.06 mL,74.99 mmol)およびDMAP(2.016 g,16.50 mmol)の酢酸エチル(100 mL)溶液にT3P(13.38 mL,22.50 mmol)を加え、70℃で15時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,溶媒勾配;2→5%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより2−(ジアリルアミノ)−N−(2,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド(3.09 g)を淡黄色油状物として得た。
2−(ジアリルアミノ)−N−(2,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド(3.09 g)、Pd(PPh3)4(321 mg,0.28 mmol)および1,3−ジメチルバルビツール酸(2.39 g,15.31 mmol)のTHF(65 mL)溶液をアルゴンガス雰囲気下、室温で15時間撹拌し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,溶媒勾配;5→50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより2−アミノ−N−(2,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド(1.02 g,2.80 mmol,18.66%)を無色油状物として得た。
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ0.28(9H,s),1.95(2H,s),3.79(3H,s),4.63(1H,s),6.89(2H,d,J=9.1 Hz),7.05(1H,dd,J=10.6,4.5 Hz),7.35(2H,d,J=8.7 Hz),8.10(1H,dd,J=9.6,5.9 Hz),9.80(1H,brs).
2−アミノ−N−(2,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド(200 mg,0.55 mmol)、5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(78 mg,0.60 mmol)およびDIEA(191 μL,1.10 mmol)のDMF(3 mL)溶液にHATU(250 mg,0.66 mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→5%MeOH/酢酸エチル)によって精製することにより標題化合物(187.8 mg,0.395 mmol,72.0%)を白色固体として得た。
MS(API):理論値 475.6,実測値 474.1(M−H)
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ0.27(9H,d,J=0.8 Hz),2.44−2.75(2H,m),3.23−3.35(1H,m),3.52−3.57(1H,m),3.60−3.67(1H,m),3.76−3.82(3H,m),5.59−5.66(2H,m),6.85−7.03(4H,m),7.34(2H,d,J=8.7 Hz),7.71(1H,brs),7.95(1H,dd,J=9.4,6.0 Hz).
N−(2−((2,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)−3−ヒドロキシ−N−メチル−1,2−オキサゾール−5−カルボキサミド
2−(アリル(メチル)アミノ)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)酢酸(2.112 g,8.47 mmol)、2,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)アニリン(1.55 g,7.70 mmol)、DIEA(6.71 mL,38.50 mmol)およびDMAP(1.035 g,8.47 mmol)の酢酸エチル(50 mL)溶液にT3P(6.87 mL,11.55 mmol)を加え、70℃で15時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,溶媒勾配;2→5%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより2−(アリル(メチル)アミノ)−N−(2,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(2.36 g)を淡黄色油状物として得た。
2−(アリル(メチル)アミノ)−N−(2,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(2.36 g)、Pd(PPh3)4(126 mg,0.11 mmol)および1,3−ジメチルバルビツール酸(937 mg,6.00 mmol)のTHF(26 mL)溶液をアルゴンガス雰囲気下、室温で15時間撹拌し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,溶媒勾配;3→30%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することによりN−(2,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−(メチルアミノ)アセトアミド(1.89 g,4.82 mmol,62.5%)を無色油状物として得た。
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ0.28(9H,d,J=0.8 Hz),1.75(1H,s),2.55(3H,s),3.37(3H,s),4.17(1H,s),4.43(2H,s),7.05(1H,dd,J=10.2,4.5 Hz),7.32(2H,d),7.40(2H,d),8.07(1H,dd,J=9.6,5.9 Hz),9.73(1H,brs).
N−(2,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−(メチルアミノ)アセトアミド(300 mg,0.76 mmol)、3−ヒドロキシ−1,2−オキサゾール−5−カルボン酸(109 mg,0.84 mmol)およびDIEA(266 μL,1.53 mmol)のDMF(4 mL)溶液にHATU(349 mg,0.92 mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;30→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製しヘキサン/IPEで結晶化させることにより標題化合物(170.6 mg,0.339 mmol,44.3%)を白色固体として得た。
MS(API):理論値 503.6,実測値 502.2(M−H)
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ0.29(9H,d,J=0.8 Hz),1.65(1H,brs),3.09(3H,s),3.43(3H,s),4.49(2H,s),6.35(1H,s),6.47(1H,s),7.02(1H,dd,J=10.6,4.5 Hz),7.42(4H,s),7.77(1H,brs),8.08(1H,dd,J=9.4,6.0 Hz).
N−(2,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−(((5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アセチル)アミノ)アセトアミド
2−(ジアリルアミノ)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)酢酸(4.96 g,18.00 mmol)、2,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)アニリン(3.02 g,15 mmol)、DIEA(13.06 mL,75.00 mmol)およびDMAP(2.016 g,16.50 mmol)の酢酸エチル(100 mL)溶液にT3P(13.38 mL,22.50 mmol)を加え、70℃で15時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,溶媒勾配;2→5%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより2−(ジアリルアミノ)−N−(2,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−メトキシメチルフェニル)アセトアミド(3.13 g)を淡黄色油状物として得た。
2−(ジアリルアミノ)−N−(2,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−メトキシメチルフェニル)アセトアミド(3.13 g)、Pd(PPh3)4(315 mg,0.27 mmol)、1,3−ジメチルバルビツール酸(2.34 g,14.99 mmol)のTHF(65 mL)溶液をアルゴンガス雰囲気下、室温で15時間撹拌し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,溶媒勾配;5→50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより2−アミノ−N−(2,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(1.08 g,2.85 mmol,19.02%)を無色油状物として得た。
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ0.28(9H,d,J=0.8 Hz),1.98(2H,s),3.37(3H,s),4.44(2H,s),4.68(1H,s),7.05(1H,dd,J=10.6,4.5 Hz),7.34(2H,d),7.42(2H,d),8.09(1H,dd,J=9.6,5.9 Hz),9.83(1H,brs).
2−アミノ−N−(2,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(221 mg,0.58 mmol)、2−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)酢酸(87 mg,0.61 mmol)およびDIEA(203 μL,1.17 mmol)のDMF(3 mL)溶液にHATU(266 mg,0.70 mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;30→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより標題化合物(175.7 mg,0.350 mmol,59.9%)を白色固体として得た。
MS(API):理論値 502.6,実測値 503.2(M+H)
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ0.27(9H,d,J=0.8 Hz),2.52(3H,s),3.38(3H,s),3.90(2H,s),4.44(2H,s),5.67(1H,d,J=6.4 Hz),6.99(1H,dd,J=10.2,4.5 Hz),7.35(2H,d),7.43(2H,d),7.79(1H,brs),7.94−8.04(2H,m).
N−(2,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−(((6−オキソピリミジン−1(6H)−イル)アセチル)アミノ)アセトアミド
2−アミノ−N−(2,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(200 mg,0.53 mmol)、2−(6−オキソピリミジン−1(6H)−イル)酢酸(86 mg,0.55 mmol)およびDIEA(184 μL,1.06 mmol)のDMF(2.6 mL)溶液にHATU(241 mg,0.63 mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;30→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、IPE/ヘキサンで結晶化させることにより標題化合物(178.6 mg,0.347 mmol,65.7%)を白色固体として得た。
MS(API):理論値 514.6,実測値 515.2(M+H)
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ0.27(9H,d,J=0.8 Hz),3.38(3H,s),4.42(2H,s),4.56(1H,d),4.70(1H,d),5.61(1H,d,J=6.8 Hz),6.50(1H,dd,J=6.4,0.8 Hz),6.98(1H,dd,J=10.2,4.5 Hz),7.33(2H,d),7.38(2H,d),7.70(1H,d,J=6.4 Hz),7.82(1H,brs),7.90−7.97(2H,m),8.13(1H,s).
N−(2,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−((1H−インダゾール−1−イルアセチル)アミノ)−2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド
2−アミノ−N−(2,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド(173 mg,0.47 mmol)、2−(1H−インダゾール−1−イル)酢酸(92 mg,0.52 mmol)およびDIEA(165 μL,0.95 mmol)のDMF(2.4 mL)溶液にHATU(217 mg,0.57 mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;8→50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、IPE/ヘキサンで結晶化させることにより標題化合物(146.4 mg,0.280 mmol,59.0%)を白色固体として得た。
MS(API):理論値 522.6,実測値 523.2(M+H)
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ0.25(9H,d,J=0.8 Hz),3.77(3H,s),5.03−5.17(2H,m),5.58(1H,d,J=6.8 Hz),6.82(2H,d,J=8.7 Hz),6.96(1H,dd,J=10.2,4.5 Hz),7.18(2H,d,J=8.7 Hz),7.21−7.30(2H,m),7.36−7.47(2H,m),7.74(1H,brs),7.79(1H,d,J=7.9 Hz),7.90(1H,dd,J=9.6,5.9 Hz),8.18(1H,d,J=0.8 Hz).
N−(2,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−((1H−インダゾール−1−イルアセチル)アミノ)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド
2−アミノ−N−(2,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(180 mg,0.48 mmol)、2−(1H−インダゾール−1−イル)酢酸(92 mg,0.52 mmol)およびDIEA(166 μL,0.95 mmol)のDMF(2.4 mL)溶液にHATU(217 mg,0.57 mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;酢酸エチル)によって精製し、IPE/ヘキサンで結晶化させることにより標題化合物(220.6 mg,0.411 mmol,86%)を白色固体として得た。
MS(API):理論値 536.6,実測値 537.2(M+H)
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ0.25(9H,s),3.36(3H,s),4.41(2H,s),5.04−5.18(2H,m),5.59(1H,d,J=6.4 Hz),6.96(1H,dd,J=10.2,4.5 Hz),7.19−7.47(8H,m),7.67(1H,brs),7.79(1H,d,J=8.3 Hz),7.89(1H,dd,J=9.4,5.7 Hz),8.19(1H,s).
N−(2−((3−クロロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル)−3−ヒドロキシ−N−メチル−1,2−オキサゾール−5−カルボキサミド
2つのT字型マイクロミキサー(M1,M2)、2つのマイクロチューブリアクター(R1,R2)および3つのチューブプレクーリングユニット(P1(内径φ=1 mm,長さL=100 cm)、P2(φ=1 mm,L=50 cm)およびP3(φ=1 mm,L=100 cm))からなるマイクロフローシステムを−20℃に冷却した。2−クロロ−1−ヨード−4−ニトロベンゼン(2835 mg,10 mmol)のTHF(100 mL)溶液(流速: 6.0 mL/min)と0.4MフェニルリチウムのジブチルエーテルおよびTHF混合溶液(100 mL,40.00 mmol)(流速:2.25 mL/min)をM1(φ=0.5 mm)にシリンジポンプを用いて導入した。反応溶液をR1(φ=1 mm,L=25 cm)に導入し、0.6MクロロトリメチルシランのTHF溶液(100 mL,60.00 mmol)(流速:3.0 mL/min)をM2(φ=1 mm)で混合した。反応溶液をR2(φ=1 mm,L=100 cm)に導入した。反応が定常状態に達した後、生成物を含む溶液を水に注いだ。これを酢酸エチルで抽出し,有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→5%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより(2−クロロ−4−ニトロフェニル)トリメチルシラン(780 mg,3.40 mmol,34.0%)を白色固体として得た。
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.40(9H,s),7.78(1H,d,J=8.3 Hz),8.13−8.17(1H,m),8.20(1H,d,J=2.3 Hz).
(2−クロロ−4−ニトロフェニル)トリメチルシラン(0.30 g,1.31 mmol)、塩化カルシウム(0.072 g,0.65 mmol)および鉄(0.365 g,6.53 mmol)のEtOH(10.88 mL)および水(2.176 mL)混合溶液を100℃で2時間撹拌した。不溶物をろ別した後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→15%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより3−クロロ−4−(トリメチルシリル)アニリン(0.150 g,0.751 mmol,57.5%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ:0.25(9H,s),5.51(2H,s),6.48(1H,dd,J=8.1,2.1 Hz),6.58(1H,d,J=2.3 Hz),7.07(1H,d,J=7.9 Hz).
3−クロロ−4−(トリメチルシリル)アニリン(0.15 g,0.75 mmol)、2−(3−ヒドロキシ−N−メチル−1,2−オキサゾール−5−カルボキサミド)−2−(4−メトキシフェニル)酢酸(0.253 g,0.83 mmol)、DMAP(0.101 g,0.83 mmol)およびDIEA(0.654 mL,3.75 mmol)の酢酸エチル(4.13 mL)溶液にT3P(0.663 mL,1.13 mmol)を加え、80℃で1時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→10%MeOH/酢酸エチル)によって精製した。さらに,分取HPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))によって精製することにより標題化合物(0.050 g,0.102 mmol,13.64%)を淡黄色固体として得た。
MS(API):理論値 488.0,実測値 486.1(M−H)
(3S)−N−((1R)−2−((3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)−5−オキソピロリジン−3−カルボキサミド
2−アミノ−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(6.62 g,18.36 mmol)、DIEA(9.62 mL,55.09 mmol)のTHF(130 mL)溶液にクロロギ酸アリル(2.338 mL,22.04 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→10%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより(2−((3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)カルバミン酸アリル(5.08 g,11.43 mmol,62.2%)を白色固体として得た。
(2−((3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)カルバミン酸アリル(6.955 g)をキラルカラムクロマトグラフィーによって光学分割した。保持時間小の分取画分を濃縮することにより((1R)−2−((3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)カルバミン酸アリル(2.16 g,>99.9%ee)を白色固体として得た。
キラルカラムクロマトグラフィーによる精製条件
カラム:CHIRALCEL OD−H(OF002)30mmID×250mmL
溶媒:CO2/MeOH=860/140
背圧:100 bar
温度:35℃
検出法:UV220nm
((1R)−2−((3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)カルバミン酸アリル(340 mg,0.76 mmol)、1,3−ジメチルバルビツール酸(251 mg,1.61 mmol)およびPd(PPh3)4(35.4 mg,0.03 mmol)のTHF(6.0 mL)溶液をアルゴンガス雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,溶媒勾配;5→50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより(R)−2−アミノ−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(253.3 mg,0.703 mmol,92%)を淡黄色油状物として得た。
(R)−2−アミノ−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(120 mg,0.33 mmol)、(S)−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(47.3 mg,0.37 mmol)、DIEA(0.116 mL,0.67 mmol)、HATU(152 mg,0.40 mmol)のDMF(2.0 mL)溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;酢酸エチル)によって精製し、酢酸エチル/ヘキサンで結晶化させることにより標題化合物(85.2 mg,0.181 mmol,54.3%)を白色結晶として得た。
MS(API):理論値 471.6,実測値 470.2(M−H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.20−0.32(9H,m),2.23−2.37(2H,m),3.11−3.21(1H,m),3.27(3H,s),3.35−3.47(2H,m),4.38(2H,s),5.61(1H,d,J=7.6 Hz),7.23−7.39(4H,m),7.40−7.57(4H,m),8.83(1H,d,J=7.6 Hz),10.58(1H,s).
[α]D 25 −119.3(c 0.1965,MeOH)
(3S)−N−((1R)−2−((3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル)−5−オキソピロリジン−3−カルボキサミド
(工程1)
2−アミノ−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド(7.78 g,22.45 mmol)、DIEA(11.77 mL,67.36 mmol)のTHF(100 mL)溶液にクロロギ酸アリル(2.86 mL,26.95 mmol)を0℃で加え、1時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;5→75%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し,IPE/ヘキサンで結晶化させることにより(2−((3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル)カルバミン酸アリル(7.0 g,16.26 mmol,72.4%)を白色固体として得た。
(2−((3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル)カルバミン酸アリル(7.0 g)をキラルカラムクロマトグラフィーによって光学分割した。保持時間小の分取画分を濃縮することにより((1R)−2−((3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)カルバミン酸アリル(3.383 g,>99.9%ee)を白色固体として得た。
キラルカラムクロマトグラフィーによる精製条件
カラム:CHIRALPAK AD(NF001)50mmID×500mmL
溶媒:ヘキサン/2−プロパノール=800/200
流速:80 mL/min
温度:30℃
検出法:UV220nm
((1R)−2−((3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)カルバミン酸アリル(165 mg,0.38 mmol)、1,3−ジメチルバルビツール酸(132 mg,0.84 mmol)およびPd(PPh3)4(17.71 mg,0.02 mmol)のTHF(2.55 mL)溶液をアルゴンガス雰囲気下、室温で6時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,溶媒勾配;40→80%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより(R)−2−アミノ−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド(178 mg,0.514 mmol,134%)を黄色油状物として得た。
(R)−2−アミノ−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド(178 mg,0.51 mmol)、(S)−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(86 mg,0.67 mmol)、HATU(293 mg,0.77 mmol)およびDIEA(0.269 mL,1.54 mmol)のDMF(0.5 mL)溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→7%MeOH/酢酸エチル)によって精製することにより標題化合物(137 mg,0.299 mmol,58.3%)を白色固体として得た。
MS(API):理論値 457.6,実測値 458.2(M+H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.25(9H,s),2.31(2H,d,J=7.9 Hz),3.17(1H,d,J=4.9 Hz),3.33−3.44(2H,m),3.73(3H,s),5.53(1H,d,J=7.6 Hz),6.94(2H,d,J=8.7 Hz),7.22−7.60(6H,m),8.76(1H,d,J=7.2 Hz),10.51(1H,s).
[α]D 25 −107.9(c 0.119,MeOH)
(3S)−N−((1R)−2−((2,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)−5−オキソピロリジン−3−カルボキサミド
2−アミノ−N−(2,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(1.57 g,4.15 mmol)およびDIEA(2.173 mL,12.44 mmol)のTHF(30 mL)溶液にクロロギ酸アリル(0.528 mL,4.98 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→10%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより(2−((2,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)カルバミン酸アリル(2.59 g,5.60 mmol,135%)を白色固体として得た。
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ0.27(9H,d,J=0.8 Hz),3.38(3H,s),4.45(2H,s),4.54−4.61(2H,m),5.15−5.44(3H,m),5.80−6.03(2H,m),7.00(1H,dd,J=10.2,4.5 Hz),7.31−7.46(4H,m),7.69(1H,brs),7.99(1H,dd,J=9.4,5.7 Hz).
(2−((2,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)カルバミン酸アリル(1.37 g)をキラルカラムクロマトグラフィーによって光学分割した。保持時間小の分取画分を濃縮することにより((1R)2−((2,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)カルバミン酸アリル(600.7 mg,>99.9%ee)を白色固体として得た。
キラルカラムクロマトグラフィーによる精製条件
カラム:CHIRALPAK AD(LF001)50mmID×500mmL
溶媒:ヘキサン/EtOH=500/500
流速:80 mL/min
温度:30℃
検出法:UV220nm
((1R)2−((2,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)カルバミン酸アリル(600 mg,1.30 mmol)、1,3−ジメチルバルビツール酸(425 mg,2.72 mmol)およびPd(PPh3)4(60.0 mg,0.05 mmol)のTHF(12 mL)溶液をアルゴンガス雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,溶媒勾配;5→50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより(R)−2−アミノ−N−(2,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(524.8 mg,1.387 mmol,107%)を黄色油状物として得た。
(R)−2−アミノ−N−(2,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(100 mg,0.26 mmol)、(S)−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(37.5 mg,0.29 mmol)、DIEA(0.092 mL,0.53 mmol)およびHATU(121 mg,0.32 mmol)のDMF(2.0 mL)溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;酢酸エチル)によって精製し、酢酸エチル/ヘキサンで結晶化させることにより標題化合物(66.3 mg,0.135 mmol,51.3%)を白色結晶として得た。
MS(API):理論値 489.6,実測値 490.2(M+H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.27(9H,d,J=0.8 Hz),2.26−2.35(2H,m),3.10−3.23(1H,m),3.27(3H,s),3.36−3.45(2H,m),4.39(2H,s),5.85(1H,d,J=7.6 Hz),7.20(1H,dd,J=10.4,4.7 Hz),7.32(2H,d,J=8.3 Hz),7.46(2H,d,J=8.3 Hz),7.53(1H,s),7.76(1H,dd,J=10.4,5.9 Hz),8.79(1H,d,J=7.6 Hz),10.36(1H,s).
[α]D 25 −112.6(c 0.251,MeOH)
(3S)−N−((1R)−2−((3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)−5−オキソピロリジン−3−カルボキサミド
3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)アニリン(6.69 g,33.25 mmol)、2−(ジアリルアミノ)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)酢酸(11.9 g,43.22 mmol)、DMAP(4.47 g,36.57 mmol)およびDIEA(29.0 mL,166.23 mmol)の酢酸エチル(200 mL)溶液にT3P(29.3 mL,49.87 mmol)を加え、80℃で1時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;3→35%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより2−(ジアリルアミノ)−N−(3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(9.00 g,19.62 mmol,59.0%)を淡黄色油状物として得た。
2−(ジアリルアミノ)−N−(3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(1.64 g,3.58 mmol)、1,3−ジメチルバルビツール酸(1.173 g,7.51 mmol)およびPd(PPh3)4(0.165 g,0.14 mmol)のTHF(15 mL)溶液をアルゴンガス雰囲気下、室温で終夜撹拌した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,溶媒勾配;5→75%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより2−アミノ−N−(3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(470.5 mg,1.243 mmol,34.8%)を淡黄色油状物として得た。
2−アミノ−N−(3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(470 mg,1.24 mmol)、DIEA(0.651 mL,3.73 mmol)のTHF(10 mL)溶液にクロロギ酸アリル(0.158 mL,1.49 mmol)を0℃で加え、1時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→10%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより(2−((3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)カルバミン酸アリル(297 mg,0.641 mmol,51.7%)を白色固体として得た。
(2−((3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)カルバミン酸アリル(296 mg)をキラルカラムクロマトグラフィーによって光学分割した。保持時間小の分取画分を濃縮することにより(R)−(2−((3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)カルバミン酸アリル(108.5 mg,>99.9%ee)を白色固体として得た。
キラルカラムクロマトグラフィーによる精製条件
カラム:CHIRALPAK AD(NF001)50mmID×500mmL
溶媒:ヘキサン/EtOH=600/400
流速:80 mL/min
温度:30℃
検出法:UV220nm
(R)−(2−((3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)カルバミン酸アリル(109 mg,0.24 mmol)、1,3−ジメチルバルビツール酸(81 mg,0.52 mmol)およびPd(PPh3)4(10.89 mg,9.43 μmol)のTHF(1571 μL)溶液をアルゴンガス雰囲気下、室温で6時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,溶媒勾配;40→80%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより(R)−2−アミノ−N−(3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(100 mg,0.263 mmol,112%)を黄色油状物として得た。
(R)−2−アミノ−N−(3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(99.7 mg,0.26 mmol)、(S)−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(44.2 mg,0.34 mmol)、HATU(150 mg,0.40 mmol)およびDIEA(0.138 mL,0.79 mmol)のDMF(2 mL)溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;1→7%MeOH/酢酸エチル)によって精製することにより(3S)−N−((1R)−2−((3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)−5−オキソピロリジン−3−カルボキサミド(103 mg,0.210 mmol,80%)を白色固体として得た。
MS(API):理論値 489.6,実測値 488.2(M−H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.30(9H,s),2.26−2.34(2H,m),3.08−3.47(6H,m),4.39(2H,s),5.57(1H,d,J=7.6 Hz),7.14−7.26(2H,m),7.29−7.37(2H,m),7.39−7.47(2H,m),7.54(1H,s),8.85(1H,d,J=7.2 Hz),10.73(1H,s).
[α]D 25 −103.2(c 0.262,MeOH)
(2R)−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−(((6−オキソピリミジン−1(6H)−イル)アセチル)アミノ)アセトアミド
(R)−2−アミノ−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(100 mg,0.28 mmol)、2−(6−オキソピリミジン−1(6H)−イル)酢酸(47.0 mg,0.31 mmol)、HATU(148 mg,0.39 mmol)およびDIEA(0.097 mL,0.55 mmol)のDMF(2 mL)溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;1→7%MeOH/酢酸エチル)によって精製し、酢酸エチル/ヘキサンで結晶化させることにより標題化合物(68.1 mg,0.137 mmol,49.4%)を白色固体として得た。
MS(API):理論値 496.6,実測値 497.2(M+H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.17−0.33(9H,m),3.27(3H,s),4.39(2H,s),4.72(2H,s),5.65(1H,d,J=7.6 Hz),6.38(1H,dd,J=6.8,0.8 Hz),7.24−7.40(4H,m),7.43−7.54(3H,m),7.91(1H,d,J=6.8 Hz),8.37(1H,s),9.26(1H,d,J=7.9 Hz),10.62(1H,s).
[α]D 25 −49.8(c 0.2515,MeOH)
(3R)−N−((1R)−2−((3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)−5−オキソピロリジン−3−カルボキサミド
2−メチレンコハク酸(11.74g,90.24 mmol)および(R)−1−フェニルエタンアミン(10.94 g,90.24 mmol)を160℃で4時間撹拌した。反応混合物をEtOH(50 mL)/水(50 mL)で結晶化させ、得られた結晶を再度EtOH(70 mL)/水(100mL)で結晶化させることにより(3R)−5−オキソ−1−((1R)−1−フェニルエチル)ピロリジン−3−カルボン酸(5.55 g,23.79 mmol,52.9%)を淡橙色結晶として得た。
(3R)−5−オキソ−1−((1R)−1−フェニルエチル)ピロリジン−3−カルボン酸(5.55g,23.79 mmol)のTFA(10mL)溶液をマイクロウェーブ照射下、160℃で1.5時間撹拌した。さらにTFA(2mL)を加え、マイクロウェーブ照射下、160℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、酢酸エチルで結晶化させることにより(R)−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(2.1g,16.26 mmol,68.4%)を白色結晶として得た。
(R)−2−アミノ−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(100 mg,0.28 mmol)、(R)−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(39.4 mg,0.31 mmol)、HATU(148 mg,0.39 mmol)およびDIEA(0.097 mL,0.55 mmol)のDMF(2 mL)溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;1→7%MeOH/酢酸エチル)によって精製し、酢酸エチル/ヘキサンで結晶化させることにより標題化合物(102 mg,0.216 mmol,78%)を白色固体として得た。
MS(API):理論値 471.6,実測値 470.1(M−H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.25(9H,s),2.22−2.30(2H,m),3.13−3.52(6H,m),4.38(2H,s),5.59(1H,d,J=7.6 Hz),7.23−7.62(8H,m),8.80(1H,d,J=7.6 Hz),10.57(1H,s).
[α]D 25 −85.0(c 0.2595,MeOH)
(3R)−N−((1R)−2−((2,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)−5−オキソピロリジン−3−カルボキサミド
(R)−2−アミノ−N−(2,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(100 mg,0.26 mmol)、(R)−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(37.5 mg,0.29 mmol)、DIEA(0.092 mL,0.53 mmol)およびHATU(121 mg,0.32 mmol)のDMF(2.0 mL)溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;酢酸エチル)によって精製し酢酸エチル/ヘキサンで結晶化させることにより標題化合物(62.9 mg,0.128 mmol,48.6%)を白色結晶として得た。
MS(API):理論値 489.6,実測値 488.1(M−H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.26(9H,d,J=0.8 Hz),2.21−2.30(2H,m),3.21−3.28(4H,m),3.37−3.49(2H,m),4.39(2H,s),5.83(1H,d,J=7.2 Hz),7.20(1H,dd,J=10.6,4.9 Hz),7.32(2H,d,J=7.9 Hz),7.46(2H,d,J=7.9 Hz),7.55(1H,s),7.77(1H,dd,J=10.6,5.7 Hz),8.76(1H,d,J=7.2 Hz),10.35(1H,s).
(2R)−N−(2,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−(((5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アセチル)アミノ)アセトアミド
(R)−2−アミノ−N−(2,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(200 mg,0.53 mmol)、2−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)酢酸(83 mg,0.58 mmol)、DIEA(0.185 mL,1.06 mmol)およびHATU(241 mg,0.63 mmol)のDMF(2.0 mL)溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、酢酸エチル/ヘキサンで結晶化させることにより標題化合物(110.2 mg,0.219 mmol,41.5%)を白色結晶として得た。
MS(API):理論値 502.6,実測値 503.2(M−H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.27(9H,d,J=0.8 Hz),2.46(3H,s),3.28(3H,s),3.98(2H,s),4.40(2H,s),5.87(1H,d,J=7.2 Hz),7.20(1H,dd,J=10.4,4.7 Hz),7.33(2H,d,J=8.3 Hz),7.49(2H,d,J=8.3 Hz),7.76(1H,dd,J=10.4,5.9 Hz),9.14(1H,d,J=7.2 Hz),10.42(1H,s).
(2R)−N−(2,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−(((6−オキソピリミジン−1(6H)−イル)アセチル)アミノ)アセトアミド
(R)−2−アミノ−N−(2,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(150 mg,0.40 mmol)、2−(6−オキソピリミジン−1(6H)−イル)酢酸(61.1 mg,0.40 mmol)、DIEA(0.138 mL,0.79 mmol)およびHATU(181 mg,0.48 mmol)のDMF(2.0 mL)溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、酢酸エチル/ヘキサンで結晶化させることにより標題化合物(102.5 mg,0.199 mmol,50.3%)を白色結晶として得た。
MS(API):理論値 514.6,実測値 515.2(M+H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.27(9H,d,J=0.8 Hz),3.28(3H,s),4.40(2H,s),4.71(2H,s),5.91(1H,d,J=7.6 Hz),6.38(1H,dd,J=6.4,0.8 Hz),7.20(1H,dd,J=10.6,4.9 Hz),7.33(2H,d,J=8.3 Hz),7.49(2H,d,J=8.3 Hz),7.77(1H,dd,J=10.6,5.9 Hz),7.91(1H,d,J=6.4 Hz),8.37(1H,s),9.21(1H,d,J=7.6 Hz),10.43(1H,s).
(2R)−N−(3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−(((6−オキソピリミジン−1(6H)−イル)アセチル)アミノ)アセトアミド
(R)−2−アミノ−N−(3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(100 mg,0.26 mmol)、2−(6−オキソピリミジン−1(6H)−イル)酢酸(44.8 mg,0.29 mmol)、HATU(111 mg,0.29 mmol)およびDIEA(0.051 mL,0.29 mmol)のDMF(2 mL)溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;20→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、アセトン/水で結晶化させることにより標題化合物(80 mg,0.155 mmol,58.8%)を白色結晶として得た。
MS(API):理論値 514.6,実測値 513.1(M−H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.30(9H,s),3.28(3H,s),4.40(2H,s),4.72(2H,s),5.61(1H,d,J=7.2 Hz),6.39(1H,d,J=7.2 Hz),7.21(2H,d,J=9.4 Hz),7.29−7.38(2H,m),7.41−7.52(2H,m),7.91(1H,d,J=6.4 Hz),8.37(1H,s),9.27(1H,d,J=7.6 Hz),10.75(1H,s).
[α]D 25 −48.5(c 0.2600,MeOH)
(2R)−2−(((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)アセチル)アミノ)−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド
(R)−2−アミノ−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(100 mg,0.28 mmol)、2−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)酢酸(51.9 mg,0.31 mmol)、DIEA(0.097 mL,0.55 mmol)およびHATU(127 mg,0.33 mmol)のDMF(2.0 mL)溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;20→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、酢酸エチル/ヘキサンで結晶化させることにより標題化合物(77.0 mg,0.150 mmol,54.2%)を白色固体として得た。MS(API):理論値 512.6,実測値 513.1(M+H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.25(9H,s),3.27(3H,s),4.39(2H,s),4.48(2H,s),5.54(1H,d,J=7.9 Hz),5.65(1H,d,J=7.9 Hz),7.24−7.39(4H,m),7.42−7.59(4H,m),9.11(1H,d,J=7.9 Hz),10.61(1H,s),11.26(1H,s).
[α]D 25 −57.2(c 0.2515,MeOH)
(2R)−2−(((2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)アセチル)アミノ)−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド
(R)−2−アミノ−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(100 mg,0.28 mmol)、2−(2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−1(6H)−イル)酢酸(51.9 mg,0.31 mmol)、DIEA(0.097 mL,0.55 mmol)およびHATU(127 mg,0.33 mmol)のDMF(2.0 mL)溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;酢酸エチル)によって精製し、酢酸エチル/ヘキサンで結晶化させることにより標題化合物(24.8 mg,0.048 mmol,17.44%)を白色固体として得た。
MS(API):理論値 512.6,実測値 513.1(M+H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.25(9H,s),3.27(3H,s),4.39(2H,s),4.48(2H,s),5.54(1H,d,J=7.9 Hz),5.62−5.67(1H,m),7.25−7.36(4H,m),7.41−7.59(4H,m),9.11(1H,d,J=7.9 Hz),10.61(1H,s),11.25(1H,brs).
[α]D 25 −55.6(c 0.2505,MeOH)
(2R)−N−(3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−(((3−メチル−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル)アセチル)アミノ)アセトアミド
(R)−2−アミノ−N−(3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(60 mg,0.16 mmol)、2−(3−メチル−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル)酢酸(29.3 mg,0.17 mmol)、DIEA(0.055 mL,0.32 mmol)およびHATU(72.3 mg,0.19 mmol)のDMF(2.0 mL)溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、酢酸エチル/ヘキサンで結晶化させることにより標題化合物(56.7 mg,0.107 mmol,67.7%)を白色固体として得た。
MS(API):理論値 512.6,実測値 529.2(M+H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.28−0.33(9H,m),2.24(3H,s),3.28(3H,s),4.40(2H,s),4.76(2H,s),5.57(1H,d,J=7.2 Hz),6.88(1H,d,J=9.8 Hz),7.23(2H,d,J=9.8 Hz),7.31−7.38(3H,m),7.42−7.49(2H,m),9.08(1H,d,J=7.2 Hz),10.72(1H,s).
[α]D 25 −46.8(c 0.2495,MeOH)
(2R)−2−(((2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセチル)アミノ)−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド
(R)−2−アミノ−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(100 mg,0.28 mmol)、2−(2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)酢酸(48.2 mg,0.31 mmol)、DIEA(0.097 mL,0.55 mmol)およびHATU(127 mg,0.33 mmol)のDMF(2.0 mL)溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;酢酸エチル)によって精製し、酢酸エチル/ヘキサンで結晶化させることにより標題化合物(72.3 mg,0.144 mmol,52.1%)を白色固体として得た。
MS(API):理論値 500.6,実測値 501.2(M+H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.25(9H,d,J=0.8 Hz),3.27(3H,s),3.95(2H,s),4.10(2H,d,J=1.9 Hz),4.39(2H,s),5.61(1H,d,J=7.6 Hz),7.26−7.38(4H,m),7.42−7.53(3H,m),8.09(1H,s),9.04(1H,d,J=7.6 Hz),10.59(1H,s).
[α]D 25 −79.3(c 0.2570,MeOH)
(2R)−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−(((4−オキソピリダジン−1(4H)−イル)アセチル)アミノ)アセトアミド
(R)−2−アミノ−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(140 mg,0.39 mmol)、2−(4−オキソピリダジン−1(4H)−イル)酢酸(65.8 mg,0.43 mmol)、HATU(207 mg,0.54 mmol)およびDIEA(0.136 mL,0.78 mmol)のDMF(2 mL)溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;1→7%MeOH/酢酸エチル)によって精製し、EtOH/ヘキサンで結晶化させることにより標題化合物(48.0 mg,0.097 mmol,24.89%)を白色結晶として得た。
MS(API):理論値 496.6,実測値 495.1(M−H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.25(9H,d,J=0.8 Hz),3.31(3H,s),4.39(2H,s),4.92(2H,s),5.59−5.71(1H,m),6.33(1H,dd,J=7.7,3.2 Hz),7.22−7.54(7H,m),7.72(1H,d,J=3.0 Hz),8.17(1H,d,J=7.6 Hz),9.23(1H,d,J=7.9 Hz),10.64(1H,s).
[α]D 25 −97.4(c 0.2455,MeOH)
(3S)−N−((1R)−2−((3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド
炭酸ビス(トリクロロメチル)(100 mg,0.34 mmol)のTHF(6 mL)溶液をピリジン(0.140 mL,1.73 mmol)および(R)−2−アミノ−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド(300 mg,0.87 mmol)のTHF(6 mL)溶液に0℃で加え、10分間撹拌した。反応混合物に(S)−(−)−3−ヒドロキシピロリジン(0.180 mL,2.16 mmol)のDMF(6 mL)溶液を0℃で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;50→100%酢酸エチル/ヘキサン,0→10%MeOH/酢酸エチル)によって精製し、酢酸エチル/ヘキサンで結晶化させることにより標題化合物(26.6 mg,0.058 mmol,6.68%)を白色結晶として得た。
MS(API):理論値 459.6,実測値 460.3(M+H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.25(9H,s),1.64−1.96(2H,m),3.16−3.26(1H,m),3.33−3.45(3H,m),3.73(3H,s),4.24(1H,brs),4.89(1H,d,J=3.4 Hz),5.37−5.48(1H,m),6.31(1H,d,J=7.9 Hz),6.85−6.96(2H,m),7.24−7.43(4H,m),7.51(1H,dd,J=11.3,1.5 Hz),10.40(1H,s).
(3S)−N−((1R)−2−((3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド
炭酸ビス(トリクロロメチル)(96 mg,0.32 mmol)のTHF(2 mL)溶液をピリジン(0.135 mL,1.66 mmol)および(R)−2−アミノ−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(300 mg,0.83 mmol)のTHF(3 mL)溶液に0℃で加え、10分間撹拌した。反応混合物に(S)−(−)−3−ヒドロキシピロリジン(0.173 mL,2.08 mmol)のDMF(5 mL)溶液を0℃で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配; 0→10%MeOH/酢酸エチル)によって精製し、酢酸エチル/ヘキサンで結晶化させることにより標題化合物(246 mg,0.519 mmol,62.4%)を白色結晶として得た。
MS(API):理論値 473.6,実測値 474.2(M+H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.25(9H,s),1.68−1.94(2H,m),3.18−3.42(7H,m),4.19−4.30(1H,m),4.38(2H,s),4.89(1H,d,J=3.4 Hz),5.50(1H,d,J=7.9 Hz),6.41(1H,d,J=7.9 Hz),7.22−7.59(7H,m),10.46(1H,s).
(3R)−N−((1R)−2−((3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド
炭酸ビス(トリクロロメチル)(96 mg,0.32 mmol)のTHF(2 mL)溶液をピリジン(0.135 mL,1.66 mmol)および(R)−2−アミノ−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(300 mg,0.83 mmol)のTHF(3 mL)溶液に0℃で加え、10分間撹拌した。反応混合物に(R)−ピロリジン−3−オール(0.173 mL,2.08 mmol)のDMF(5 mL)溶液を0℃で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配; 0→10%MeOH/酢酸エチル)によって精製し,酢酸エチル/ヘキサンで結晶化させることにより標題化合物(246 mg,0.519 mmol,62.4%)を白色結晶として得た。
MS(API):理論値 473.6,実測値 474.2(M+H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.21−0.29(9H,m),1.68−1.95(2H,m),3.14−3.45(7H,m),4.25(1H,brs),4.38(2H,s),4.89(1H,d,J=3.4 Hz),5.46−5.54(1H,m),6.41(1H,d,J=8.3 Hz),7.24−7.56(7H,m),10.47(1H,s).
(2R)−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−(((5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アセチル)アミノ)アセトアミド
(R)−2−アミノ−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(100 mg,0.28 mmol)、2−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)酢酸(43.4 mg,0.31 mmol)、HATU(148 mg,0.39 mmol)およびDIEA(0.097 mL,0.55 mmol)のDMF(2 mL)溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;1→7%MeOH/酢酸エチル)によって精製し、EtOH/水で結晶化させることにより標題化合物(68.2 mg,0.141 mmol,50.7%)を白色結晶として得た。
MS(API):理論値 484.6,実測値 483.2(M−H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.25(9H,s),2.46(3H,s),3.27(3H,s),3.99(2H,s),4.39(2H,s),5.56−5.69(1H,m),7.23−7.54(7H,m),9.19(1H,d,J=7.6 Hz),10.62(1H,s).
(3R)−N−((1R)−2−((3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)−5−オキソピロリジン−3−カルボキサミド
(R)−2−アミノ−N−(3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(100 mg,0.26 mmol)、(R)−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(37.5 mg,0.29 mmol)、HATU(111 mg,0.29 mmol)およびDIEA(37.6 mg,0.29 mmol)のDMF(5 mL)溶液を室温で3時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;10→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、アセトン/水で結晶化させることにより標題化合物(45.0 mg,0.092 mmol,34.8%)を白色結晶として得た。
MS(API):理論値 489.6,実測値 488.2(M−H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.30(9H,s),1.04(2H,d,J=6.0 Hz),2.18−2.35(2H,m),3.23−3.30(4H,m),4.39(2H,s),5.54(1H,d,J=7.2 Hz),7.21(2H,d,J=9.8 Hz),7.28−7.38(2H,m),7.39−7.47(2H,m),7.55(1H,s),8.82(1H,d,J=7.6 Hz),10.71(1H,s).
N−((1R)−2−((3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキサミド
炭酸ビス(トリクロロメチル)(96 mg,0.32 mmol)のTHF(2 mL)溶液をピリジン(0.135 mL,1.66 mmol)および(R)−2−アミノ−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(300 mg,0.83 mmol)のTHF(3 mL)に0℃で加え、10分間撹拌した。反応混合物にアゼチジン−3−オール塩酸塩(228 mg,2.08 mmol)のDMF(5 mL)溶液を0℃で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配; 0→10%MeOH/酢酸エチル)によって精製し、酢酸エチル/ヘキサンで結晶化させることにより標題化合物(8.8 mg,0.019 mmol,2.301%)を白色結晶として得た。
MS(API):理論値 459.6,実測値 460.3(M−H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.25(9H,d,J=0.8 Hz),3.26(3H,s),3.57−3.66(2H,m),3.99−4.09(2H,m),4.37(3H,s),5.43−5.49(1H,m),5.56(1H,d,J=6.0 Hz),6.84(1H,d,J=7.9 Hz),7.25−7.37(4H,m),7.41−7.54(3H,m),10.47(1H,s).
(3R)−N−((1R)−2−((3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル)−5−オキソピロリジン−3−カルボキサミド
(R)−2−アミノ−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド(120 mg,0.35 mmol)、(R)−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(49.2 mg,0.38 mmol)、DIEA(0.121 mL,0.69 mmol)およびHATU(158 mg,0.42 mmol)のDMF(2.0 mL)溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;酢酸エチル)によって精製し、酢酸エチル/ヘキサンで結晶化させることにより標題化合物(82.6 mg,0.181 mmol,52.1%)を白色固体として得た。
MS(API):理論値 457.6,実測値 458.2(M+H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.25(9H,d,J=0.8 Hz),2.20−2.32(2H,m),3.21−3.28(1H,m),3.34−3.50(2H,m),3.73(3H,s),5.51(1H,d,J=7.2 Hz),6.90−6.98(2H,m),7.23−7.42(4H,m),7.45−7.58(2H,m),8.73(1H,d,J=7.2 Hz),10.50(1H,s).
(3R)−N−((1R)−2−((3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド
炭酸ビス(トリクロロメチル)(100 mg,0.34 mmol)のTHF(2.0 mL)溶液をピリジン(0.140 mL,1.73 mmol)および(R)−2−アミノ−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド(300 mg,0.87 mmol)のTHF(3.0 mL)溶液に0℃で加え、10分間撹拌した。反応混合物に(R)−(+)−3−ヒドロキシピロリジン(0.180 mL,2.16 mmol)のDMF(5.0 mL)溶液を0℃で加え,室温で1時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;50→100%酢酸エチル/ヘキサン,0→10%MeOH/酢酸エチル)によって精製し、酢酸エチル/ヘキサンで結晶化させることにより標題化合物(25.4 mg,0.055 mmol,6.38%)を白色結晶として得た。
MS(API):理論値 459.6,実測値 460.3(M+H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.25(9H,s),1.68−1.96(2H,m),3.12−3.25(1H,m),3.34−3.42(3H,m),3.73(3H,s),4.25(1H,brs),4.88(1H,d,J=3.4 Hz),5.42(1H,d,J=7.9 Hz),6.32(1H,d,J=7.9 Hz),6.86−6.94(2H,m),7.24−7.43(4H,m),7.51(1H,dd,J=11.3,1.5 Hz),10.40(1H,s).
N−((1R)−2−((3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)−3−ヒドロキシプロパンアミド
(R)−2−アミノ−N−(3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(100 mg,0.26 mmol)、3−ヒドロキシプロパン酸(26.2 mg,0.29 mmol)、DIEA(0.092 mL,0.53 mmol)およびHATU(121 mg,0.32 mmol)のDMF(2.0 mL)溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後,溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、酢酸エチル/ヘキサンで結晶化させることにより標題化合物(24.3 mg,0.054 mmol,20.41%)を白色固体として得た。
MS(API):理論値 450.6,実測値 451.2(M+H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.30(9H,s),2.33−2.43(2H,m),3.27(3H,s),3.56−3.67(2H,m),4.38(2H,s),4.62(1H,t,J=4.9 Hz),5.58(1H,d,J=7.6 Hz),7.16−7.26(2H,m),7.28−7.35(2H,m),7.39−7.48(2H,m),8.66(1H,d,J=7.6 Hz),10.69(1H,s).
[α]D 25 −109.1(c 0.1755,MeOH)
3−シアノ−N−((1R)−2−((3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)プロパンアミド
(R)−2−アミノ−N−(3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(100 mg,0.26 mmol)、3−シアノプロパン酸(28.8 mg,0.29 mmol)、DIEA(0.092 mL,0.53 mmol)およびHATU(121 mg,0.32 mmol)のDMF(2.0 mL)溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより標題化合物(49.1 mg,0.107 mmol,40.4%)を白色固体として得た。
MS(API):理論値 459.6,実測値 458.1(M−H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.30(9H,s),2.57−2.69(4H,m),3.27(3H,s),4.39(2H,s),5.50−5.65(1H,m),7.17−7.25(2H,m),7.28−7.36(2H,m),7.40−7.48(2H,m),8.89(1H,d,J=7.6 Hz),10.74(1H,s).
(2R)−N−(3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−(((5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アセチル)アミノ)アセトアミド
(R)−2−アミノ−N−(3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(200 mg,0.53 mmol)、2−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)酢酸(83 mg,0.58 mmol)、HATU(221 mg,0.58 mmol)およびDIEA(0.102 mL,0.58 mmol)のDMF(5 mL)溶液を室温で3時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;10→90%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより標題化合物(107 mg,0.213 mmol,40.3%)を白色固体として得た。
MS(API):理論値 502.6,実測値 501.2(M−H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.30(9H,s),2.46(3H,s),3.19−3.30(3H,m),3.98(2H,s),4.39(2H,s),5.57(1H,d,J=7.2 Hz),7.21(2H,d,J=9.8 Hz),7.28−7.40(2H,m),7.41−7.54(2H,m),9.20(1H,d,J=7.2 Hz),10.76(1H,s).
[α]D 25 −106.3(c 0.2430,MeOH)
(2R)−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(((3−ヒドロキシ−1,2−オキサゾール−5−イル)アセチル)アミノ)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド
(R)−2−アミノ−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(100 mg,0.28 mmol)、2−(3−(ベンジルオキシ)−1,2−オキサゾール−5−イル)酢酸(71.2 mg,0.31 mmol)、DIEA(0.097 mL,0.55 mmol)およびHATU(127 mg,0.33 mmol)のDMF(2.0 mL)溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより(R)−2−(2−(3−(ベンジルオキシ)−1,2−オキサゾール−5−イル)アセトアミド)−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(110.2 mg,0.191 mmol,69.0%)を無色油状物として得た。
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ0.22−0.29(9H,m),3.38(3H,s),3.70(2H,s),4.42(2H,s),5.24(2H,s),5.65(1H,d,J=6.8 Hz),5.91(1H,s),7.03(1H,dd,J=8.1,1.7 Hz),7.17−7.25(1H,m),7.27−7.46(11H,m),7.92(1H,s).
(R)−2−(2−(3−(ベンジルオキシ)−1,2−オキサゾール−5−イル)アセトアミド)−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(110 mg,0.19 mmol)および10%パラジウム−硫酸バリウム(50 mg,0.046 mmol)のMeOH(3.0 mL)溶液を1気圧の水素雰囲気下、室温で5時間撹拌した。触媒をろ過によって取り除いた後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、酢酸エチル/ヘキサンで結晶化することにより標題化合物(47.3 mg,0.097 mmol,51.0%)を白色固体として得た。
MS(API):理論値485.6,実測値486.2(M−H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.25(9H,s),3.27(3H,s),3.72(2H,s),4.39(2H,s),5.61(1H,d,J=7.2 Hz),5.84(1H,s),7.24−7.39(4H,m),7.42−7.53(3H,m),9.03(1H,d,J=7.2 Hz),10.60(1H,s),11.12(1H,brs).
[α]D 25 −108.8(c 0.2530,MeOH)
(2R)−N−(3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(((3−ヒドロキシ−1,2−オキサゾール−5−イル)アセチル)アミノ)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド
(R)−2−アミノ−N−(3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(115 mg,0.30 mmol)、2−(3−(ベンジルオキシ)−1,2−オキサゾール−5−イル)酢酸(78 mg,0.33 mmol)、DIEA(43.2 mg,0.33 mmol)およびHATU(127 mg,0.33 mmol)のDMF(2 mL)溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;10→60%酢酸エチル/ヘキサン)により(R)−2−(2−(3−(ベンジルオキシ)−1,2−オキサゾール−5−イル)アセトアミド)−N−(3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミドを油状物として得た。本化合物は、それ以上精製することなく全量を工程2の反応に用いた。
工程1で得られた(R)−2−(2−(3−(ベンジルオキシ)−1,2−オキサゾール−5−イル)アセトアミド)−N−(3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミドおよび10%パラジウム−硫酸バリウム(32.3 mg,0.030 mmol)のEtOH(4 mL)溶液を1気圧の水素雰囲気下、室温で5時間撹拌した。触媒をろ過によって取り除いた後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;20→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより標題化合物(45.0 mg,0.089 mmol,29.4%)を白色固体として得た。
MS(API):理論値503.6,実測値502.1(M−H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.30(9H,s),3.27(3H,s),3.71(2H,s),4.39(2H,s),5.56(1H,d,J=7.2 Hz),5.84(1H,s),7.21(2H,d,J=9.8 Hz),7.28−7.38(2H,m),7.39−7.50(2H,m),9.05(1H,d,J=7.6 Hz),10.75(1H,s)(遊離の1Hは観測されなかった).
N−((1R)−2−((3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)−3−ヒドロキシ−N−メチル−1,2−オキサゾール−5−カルボキサミド
N−(2−((3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)−3−ヒドロキシ−N−メチル−1,2−オキサゾール−5−カルボキサミド(2.9 g)をキラルカラムクロマトグラフィーによって光学分割した。保持時間小の分取画分を濃縮することにより標題化合物(1.58 g,>99.9%ee)を白色固体として得た。
キラルカラムクロマトグラフィーによる精製条件
カラム:CHIRALPAK IA(NL001)50mmID×500mmL
溶媒:ヘキサン/EtOH/酢酸=500/500/1
流速:60 mL/min
温度:室温
検出法:UV220nm
[α]D 25 −165.0(c 0.2445,MeOH)
MS(API):理論値 503.6,実測値 502.1(M−H)
(2R)−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−(((4−オキソピリジン−1(4H)−イル)アセチル)アミノ)アセトアミド
(R)−2−アミノ−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(140 mg,0.39 mmol)、2−(4−オキソピリジン−1(4H)−イル)酢酸(65.4 mg,0.43 mmol)、HATU(207 mg,0.54 mmol)およびDIEA(0.136 mL,0.78 mmol)のDMF(2 mL)溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;3→25%MeOH/酢酸エチル)によって精製することにより標題化合物(70.9 mg,0.143 mmol,36.8%)を白色結晶として得た。
MS(API):理論値 495.6,実測値 496.2(M+H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.25(9H,s),3.27(3H,s),4.39(2H,s),4.69(2H,s),5.64(1H,d,J=7.6 Hz),6.03(2H,d,J=7.6 Hz),7.22−7.39(4H,m),7.42−7.59(5H,m),9.15(1H,d,J=7.6 Hz),10.63(1H,s).
N−((1R)−2−((3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)プロパンアミド
(R)−2−アミノ−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(80 mg,0.22 mmol)、プロピオン酸(18.08 mg,0.24 mmol)、DIEA(0.078 mL,0.44 mmol)およびHATU(101 mg,0.27 mmol)のDMF(2.0 mL)溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより標題化合物(24.3 mg,0.058 mmol,26.3%)を白色結晶として得た。MS(API):理論値 416.6,実測値 417.2(M+H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.25(9H,s),0.99(3H,t,J=7.6 Hz),2.23(2H,q,J=7.6 Hz),3.27(3H,s),4.38(2H,s),5.61(1H,d,J=7.6 Hz),7.24−7.38(4H,m),7.40−7.55(3H,m),8.58(1H,d,J=7.6 Hz),10.56(1H,s).
N−((1R)−2−((3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)−3−(メチルスルホニル)プロパンアミド
(R)−2−アミノ−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(100 mg,0.28 mmol)、3−(メチルスルホニル)プロパン酸(46.4 mg,0.31 mmol)、DIEA(0.097 mL,0.55 mmol)およびHATU(127 mg,0.33 mmol)のDMF(2.0 mL)溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、酢酸エチル/ヘキサンで結晶化することにより標題化合物(24.3 mg,0.049 mmol,17.71%)を白色結晶として得た。
MS(API):理論値 494.7,実測値 495.2(M+H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.25(9H,s),2.67−2.79(2H,m),2.97(3H,s),3.27(3H,s),3.29−3.38(2H,m),4.38(2H,s),5.61(1H,d,J=7.2 Hz),7.23−7.39(4H,m),7.41−7.55(3H,m),8.93(1H,d,J=7.2 Hz),10.56(1H,s).
(2R)−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−(((メチルスルホニル)アセチル)アミノ)アセトアミド
(R)−2−アミノ−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(100 mg,0.28 mmol)、2−(メチルスルホニル)酢酸(42.2 mg,0.31 mmol)、HATU(148 mg,0.39 mmol)およびDIEA(0.097 mL,0.55 mmol)のDMF(2 mL)溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;1→7%MeOH/酢酸エチル)によって精製し、EtOH/水で結晶化することにより標題化合物(76 mg,0.158 mmol,57.0%)を白色結晶として得た。
MS(API):理論値 480.6,実測値 481.2(M+H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.25(9H,s),3.10(3H,s),3.27(3H,s),4.20−4.35(2H,m),4.39(2H,s),5.58−5.69(1H,m),7.24−7.54(7H,m),9.20(1H,d,J=7.6 Hz),10.63(1H,s).
[α]D 25 −93.8(c 0.2490,MeOH)
N−((1R)−2−((3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)−3−ヒドロキシ−1,2−オキサゾール−5−カルボキサミド
(R)−2−アミノ−N−(3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(800 mg,2.11 mmol)、3−ヒドロキシ−1,2−オキサゾール−5−カルボン酸(327 mg,2.54 mmol)、DIEA(0.723 mL,4.23 mmol)およびHATU(1086 mg,2.54 mmol)のDMF(15 mL)溶液を室温で5時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し,酢酸エチル/ヘキサンで結晶化することにより標題化合物(649.0 mg,1.326 mmol,62.7%)を白色結晶として得た。
MS(API):理論値 489.5,実測値 490.1(M+H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.30(9H,s),3.28(3H,s),4.40(2H,s),5.71(1H,d,J=7.2 Hz),6.79−6.83(1H,m),7.21(1H,s),7.24(1H,s),7.34(2H,d,J=8.3 Hz),7.47(2H,d,J=8.3 Hz),9.41(1H,d,J=7.2 Hz),10.75(1H,s),11.69(1H,s).
[α]D 25 −126.8(c 0.2020,MeOH)
N−((1R)−2−((3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル)−3−ヒドロキシ−1,2−オキサゾール−5−カルボキサミド
(R)−2−アミノ−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド(1.25 g,3.61 mmol)、DIEA(1.234 mL,7.22 mmol)および3−ヒドロキシ−1,2−オキサゾール−5−カルボン酸(0.559 g,4.33 mmol)のDMF(25 mL)溶液にHATU(1.854 g,4.33 mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;10→50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、酢酸エチル/ヘキサンで結晶化することにより標題化合物(1.01 g,2.208 mmol,61.2%)を白色結晶として得た。
MS(API):理論値 457.5,実測値 458.1(M+H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.25(9H,s),3.74(3H,s),5.67(1H,d,J=7.2 Hz),6.81(1H,s),6.91−7.00(2H,m),7.24−7.38(2H,m),7.39−7.55(3H,m),9.28(1H,d,J=7.2 Hz),10.55(1H,s),11.68(1H,s).
[α]D 25 −150.4(c 0.1890,MeOH)
2,2−ジフルオロ−N−((1R)−2−((3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)シクロプロパンカルボキサミド(2つのジアステレオマー混合物)
(R)−2−アミノ−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(90mg,0.25 mmol)、2,2−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸(33.5 mg,0.27 mmol)、HATU(104 mg,0.27 mmol)およびDIEA(0.048 mL,0.27 mmol)のDMF(3 mL)溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、析出物をろ取することにより標題化合物(111 mg,0.239 mmol,96%)を白色結晶として得た。
MS(API):理論値 464.6,実測値 465.1(M+H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.19−0.30(9H,m),1.79−1.98(2H,m),2.77−2.95(1H,m),3.25−3.29(3H,m),4.39(2H,s),5.53−5.75(1H,m),7.24−7.38(4H,m),7.41−7.55(3H,m),9.14−9.28(1H,m),10.58−10.68(1H,m).
(2R)−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(グリコロイルアミノ)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド
(R)−2−アミノ−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(80 mg,0.22 mmol)、2−ヒドロキシ酢酸(18.56 mg,0.24 mmol)、DIEA(0.078 mL,0.44 mmol)およびHATU(101 mg,0.27 mmol)のDMF(2.0 mL)溶液を、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより標題化合物(34.5 mg,0.082 mmol,37.1%)を白色固体として得た。
MS(API):理論値 418.5,実測値 419.1(M+H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.25(9H,s),3.27(3H,s),3.90(2H,d,J=6.0 Hz),4.38(2H,s),5.59−5.70(2H,m),7.25−7.53(7H,m),8.15(1H,d,J=7.9 Hz),10.66(1H,s).
N2−アセチル−N−((1R)−2−((3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)グリシンアミド
(R)−2−アミノ−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(100 mg,0.28 mmol)、2−アセトアミド酢酸(35.7 mg,0.31 mmol)、DIEA(0.097 mL,0.55 mmol)およびHATU(127 mg,0.33 mmol)のDMF(2.0 mL)溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;50→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、酢酸エチル/ヘキサンで結晶化することにより標題化合物(73.4 mg,0.160 mmol,57.6%)を白色結晶として得た。
MS(API):理論値 459.6,実測値 460.3(M+H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.25(9H,d,J=0.8 Hz),1.85(3H,s),3.27(3H,s),3.77−3.84(2H,m),4.38(2H,s),5.57−5.65(1H,m),7.26−7.38(4H,m),7.41−7.53(3H,m),8.11(1H,t,J=5.7 Hz),8.68(1H,d,J=7.6 Hz),10.56(1H,s).
1−アセチル−N−((1R)−2−((3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)ピペリジン−4−カルボキサミド
(R)−2−アミノ−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(100 mg,0.28 mmol)、1−アセチルピペリジン−4−カルボン酸(52.2 mg,0.31 mmol)、DIEA(0.097 mL,0.55 mmol)およびHATU(127 mg,0.33 mmol)のDMF(2.0 mL)溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;50→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより標題化合物(67.1 mg,0.131 mmol,47.1%)を白色固体として得た。
MS(API):理論値 513.7,実測値 512.2(M+H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.25(9H,s),1.21−1.57(3H,m),1.61−1.79(2H,m),1.95−2.00(3H,m),2.56−2.67(1H,m),2.91−3.08(1H,m),3.27(3H,s),3.81(1H,brs),4.38(3H,s),5.60(1H,dd,J=7.4,2.5 Hz),7.24−7.37(4H,m),7.40−7.53(3H,m),8.60−8.68(1H,m),10.56(1H,s).
N−((1R)−2−((3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド
(R)−2−アミノ−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(100 mg,0.28 mmol)、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸(39.7 mg,0.31 mmol)、DIEA(0.097 mL,0.55 mmol)およびHATU(127 mg,0.33 mmol)のDMF(2.0 mL)溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、酢酸エチル/ヘキサンで結晶化することにより標題化合物(68.3mg,0.145 mmol,52.1%)を白色結晶として得た。
MS(API):理論値 472.6,実測値 473.2(M+H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.25(9H,s),1.48−1.67(4H,m),2.55−2.69(1H,m),3.21−3.32(5H,m),3.78−3.91(2H,m),4.38(2H,s),5.55−5.64(1H,m),7.23−7.38(4H,m),7.41−7.53(3H,m),8.61(1H,d,J=7.9 Hz),10.56(1H,s).
(2R)−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアセチル)アミノ)アセトアミド
(R)−2−アミノ−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(100 mg,0.28 mmol)、2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)酢酸(44.0 mg,0.31 mmol)、DIEA(0.097 mL,0.55 mmol)およびHATU(127 mg,0.33 mmol)のDMF(2.0 mL)溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し,酢酸エチル/ヘキサンで結晶化することにより標題化合物(39.8 mg,0.082 mmol,29.5%)を白色結晶として得た。
MS(API):理論値 486.7,実測値 487.2(M+H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.25(9H,s),1.05−1.30(2H,m),1.43−1.61(2H,m),1.80−2.02(1H,m),2.11−2.21(2H,m),3.19−3.30(5H,m),3.73−3.85(2H,m),4.38(2H,s),5.55−5.64(1H,m),7.23−7.37(4H,m),7.40−7.53(3H,m),8.64(1H,d,J=7.6 Hz),10.55(1H,s).
(2R)−2−((エチルカルバモイル)アミノ)−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド
(R)−2−アミノ−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(100 mg,0.28 mmol)およびTEA(0.046 mL,0.33 mmol)のTHF(2.0 mL)溶液にイソシアン酸エチル(0.024 mL,0.31 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、酢酸エチル/ヘキサンで結晶化することにより標題化合物(95.5 mg,0.221 mmol,80%)を白色結晶として得た。
MS(API):理論値 431.6,実測値 432.1(M+H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.25(9H,d,J=0.8 Hz),0.98(3H,t,J=7.2 Hz),2.92−3.09(2H,m),3.26(3H,s),4.37(2H,s),5.43−5.52(1H,m),6.14(1H,t,J=5.3 Hz),6.74(1H,d,J=8.3 Hz),7.26−7.43(6H,m),7.49(1H,dd,J=11.1,1.3 Hz),10.58(1H,s).
3,3−ジフルオロ−N−((1R)−2−((3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)シクロブタンカルボキサミド
(R)−2−アミノ−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(113 mg,0.31 mmol)、3,3−ジフルオロシクロブタンカルボン酸(46.9 mg,0.34 mmol)、HATU(131 mg,0.34 mmol)およびDIEA(0.060 mL,0.34 mmol)のDMF(3 mL)溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出物をろ取し、水で洗浄することにより標題化合物(133 mg,0.278 mmol,89%)を白色結晶として得た。
MS(API):理論値 478.6,実測値 479.2(M+H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.25(9H,s),2.58−2.79(4H,m),3.13(1H,td,J=8.4,4.0 Hz),3.27(3H,s),4.38(2H,s),5.54−5.65(1H,m),7.22−7.37(4H,m),7.39−7.54(3H,m),8.88(1H,d,J=7.6 Hz),10.59(1H,s).
4,4−ジフルオロ−N−((1R)−2−((3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)ブタンアミド
(R)−2−アミノ−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(100 mg,0.28 mmol)、4,4−ジフルオロブタン酸(37.9 mg,0.31 mmol)、HATU(116 mg,0.31 mmol)およびDIEA(0.053 mL,0.31 mmol)のDMF(3 mL)溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、析出物をろ取した。得られた析出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;酢酸エチル)によって精製し、酢酸エチル/ヘキサンで結晶化することにより標題化合物(107 mg,0.229 mmol,83%)を白色結晶として得た。
MS(API):理論値 466.6,実測値 467.2(M+H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.25(9H,s),1.91−2.17(2H,m),2.37−2.43(2H,m),3.27(3H,s),4.38(2H,s),5.56−5.64(1H,m),6.08(1H,tt,J=57.0,4.3 Hz),7.24−7.38(4H,m),7.40−7.55(3H,m),8.80(1H,d,J=7.6 Hz),10.57(1H,s).
3,3,3−トリフルオロ−N−((1R)−2−((3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)プロパンアミド
(R)−2−アミノ−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(100 mg,0.28 mmol)、3,3,3−トリフルオロプロパン酸(0.027 mL,0.31 mmol)、HATU(116 mg,0.31 mmol)およびDIEA(0.053 mL,0.31 mmol)のDMF(3 mL)溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、アセトン/水で結晶化することにより標題化合物(36 mg,0.077 mmol,27.6%)を白色結晶として得た。
MS(API):理論値 470.5,実測値 471.1(M+H)
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ0.27(9H,d,J=0.8 Hz),3.14(2H,q,J=10.6 Hz),3.40(3H,s),4.45(2H,s),5.57(1H,d,J=6.4 Hz),7.02(1H,dd,J=7.9,1.9 Hz),7.20(1H,s),7.27−7.31(2H,m),7.31−7.45(5H,m).
4,4,4−トリフルオロ−N−((1R)−2−((3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)ブタンアミド
(R)−2−アミノ−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(100 mg,0.28 mmol)、4,4,4−トリフルオロブタン酸(43.4 mg,0.31 mmol)、HATU(116 mg,0.31 mmol)およびDIEA(0.053 mL,0.31 mmol)のDMF(3 mL)溶液を室温で4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出物をろ取した。得られた析出物を水で洗浄することにより標題化合物(115 mg,0.237 mmol,86%)を白色結晶として得た。
MS(API):理論値 484.6,実測値 485.2(M+H)
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ0.27(9H,d,J=0.8 Hz),2.36−2.61(4H,m),3.40(3H,s),4.45(2H,s),5.55(1H,d,J=6.8 Hz),6.87(1H,d,J=6.4 Hz),7.02(1H,dd,J=7.9,1.9 Hz),7.20−7.31(2H,m),7.33−7.45(5H,m).
(3R)−3−フルオロ−N−((1R)−2−((3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)ピロリジン−1−カルボキサミド
(R)−2−アミノ−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(270 mg,0.75 mmol)のTHF(6 mL)溶液にクロロギ酸p−ニトロフェニル(174 mg,0.86 mmol)およびピリジン(0.069 mL,0.86 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。析出物をろ取した。得られた析出物を水次いでヘキサンで洗浄することにより((1R)−2−((3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)カルバミン酸4−ニトロフェニル(320 mg,0.609 mmol,81%)を白色固体として得た。
(R)−3−フルオロピロリジン塩酸塩(203 mg,1.62 mmol)およびDIEA(0.847 mL,4.85 mmol)のDMF(5 mL)溶液に((1R)−2−((3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)カルバミン酸4−ニトロフェニル(170 mg,0.32 mmol)のDMF(2 mL)溶液を0℃で滴下し、0℃で30分間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;30→100%酢酸エチル/ヘキサン,0→10%MeOH/酢酸エチル)によって精製することにより標題化合物(28 mg,0.059 mmol,18.20%)を白色固体として得た。
MS(API):理論値 475.6,実測値 476.2(M+H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.25(9H,s),1.90−2.18(2H,m),3.27(3H,s),3.30−3.65(4H,m),4.38(2H,s),5.18−5.44(1H,m),5.78(1H,dd,J=339.9,7.5 Hz),5.50(1H,s),7.24−7.39(4H,m),7.42−7.57(3H,m),10.48(1H,s).
(3S)−3−フルオロ−N−((1R)−2−((3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)ピロリジン−1−カルボキサミド
(S)−3−フルオロピロリジン塩酸塩(196 mg,1.56 mmol)およびDIEA(0.822 mL,4.71 mmol)のDMF(5 mL)溶液に((1R)−2−((3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)カルバミン酸4−ニトロフェニル(165 mg,0.31 mmol)のDMF(2 mL)溶液を0℃で加え、0℃で1時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより標題化合物(56 mg,0.118 mmol,37.5%)を白色固体として得た。
MS(API):理論値 475.6,実測値 476.3(M+H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.25(9H,d,J=0.8 Hz),1.91−2.21(2H,m),3.27(3H,s),3.28−3.72(4H,m),4.38(2H,s),5.18−5.43(1H,m),5.95(1H,dd,J=342.9,7.9 Hz),5.49(1H,s),7.22−7.40(4H,m),7.42−7.59(3H,m),10.47(1H,s).
(2R)−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−((モルホリン−4−イルアセチル)アミノ)アセトアミド塩酸塩
(R)−2−アミノ−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(156 mg,0.43 mmol)、2−モルホリノ酢酸(62.7 mg,0.43 mmol)、DIEA(0.085 mL,0.48 mmol)およびHATU(181 mg,0.48 mmol)のDMF(2 mL)溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取HPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))によって精製し、1モル当量の塩化水素/酢酸エチルで処理し、結晶化することにより標題化合物(80 mg,0.153 mmol,35.3%)を白色固体として得た。
MS(API):理論値 524.1,実測値 488.2(M−HCl+H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.25(9H,s),1.04(1H,d,J=6.0 Hz),3.11−3.30(6H,m),3.65−4.19(6H,m),4.39(2H,s),5.68(1H,d,J=7.2 Hz),7.24−7.41(4H,m),7.42−7.59(3H,m),9.48(1H,brs),10.41−11.02(2H,m).
N−((1R)−2−((2,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)−3−ヒドロキシ−1,2−オキサゾール−5−カルボキサミド
(R)−2−アミノ−N−(2,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(161 mg,0.43 mmol)、3−ヒドロキシ−1,2−オキサゾール−5−カルボン酸(60.4 mg,0.47 mmol)、HATU(178 mg,0.47 mmol)およびDIEA(0.082 mL,0.47 mmol)のDMF(5 mL)溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;10→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより標題化合物(40.0 mg,0.082 mmol,19.21%)を白色固体として得た。
MS(API):理論値 489.5,実測値 490.1(M+H)
N−((1R)−2−((3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル)−3−ヒドロキシ−1,2−オキサゾール−5−カルボキサミド
2−アミノ−N−(3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド(0.853 g,2.34 mmol)、HATU(0.979 g,2.57 mmol)、DIEA(0.450 mL,2.57 mmol)および3−ヒドロキシ−1,2−オキサゾール−5−カルボン酸(0.332 g,2.57 mmol)のDMF(2mL)溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;酢酸エチル/ヘキサン,MeOH/酢酸エチル)によって精製することによりN−(2−((3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル)−3−ヒドロキシ−1,2−オキサゾール−5−カルボキサミド(835 mg,1.756 mmol,75.0%)を白色固体として得た。
N−(2−((3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル)−3−ヒドロキシ−1,2−オキサゾール−5−カルボキサミド(2.72 g)をキラルカラムクロマトグラフィーによって光学分割した。保持時間大の分取画分を濃縮することにより標題化合物(680.0 mg,>99.9%ee)を白色固体として得た。
MS(API):理論値 475.5,実測値 476.2(M+H)
キラルカラムクロマトグラフィーによる精製条件
カラム:CHIRALPAK AD−H(PF001)30mmID×250mmL
溶媒:CO2/EtOH=660/340
背圧:100 bar
温度:35℃
検出法:UV220nm
[α]D 25 −134.1(c 0.1440,MeOH)
(2R)−N−(4−tert−ブチル−3−フルオロフェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−(((6−オキソピリミジン−1(6H)−イル)アセチル)アミノ)アセトアミド
2−(tert−ブチル)アニリン(10 g,67.01 mmol)を硫酸(63.8 mL,670.09 mmol)へ10℃以下に保ったままゆっくり滴下した。次いで硝酸カリウム(6.77 g,67.01 mmol)を10℃以下に保ちながらゆっくり加えた。反応混合物を5℃で30分間、室温で1時間撹拌した。反応混合物を氷(約500 g)に注いだ後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;20%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、ヘキサンで結晶化することにより2−(tert−ブチル)−5−ニトロアニリン(12.26 g,63.1 mmol,94%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ1.44(9H,s),3.81−4.32(2H,m),7.34(1H,d,J=8.7 Hz),7.46(1H,d,J=2.3 Hz),7.49−7.59(1H,m).
2−(tert−ブチル)−5−ニトロアニリン(2054 mg,10.58 mmol)およびテトラフルオロホウ酸ニトロソニウム(0.920 mL,17.21 mmol)のo−ジクロロベンゼン(20 mL)溶液を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を110℃で1時間撹拌し、冷却した後、水へ注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→10%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより1−(tert−ブチル)−2−フルオロ−4−ニトロベンゼン(1600 mg,8.11 mmol,60.4%)を茶色油状物として得た。
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ1.42(9H,d,J=1.1 Hz),7.48(1H,t,J=8.3 Hz),7.87(1H,dd,J=11.9,2.5 Hz),7.96(1H,dd,J=8.7,2.3 Hz).
1−(tert−ブチル)−2−フルオロ−4−ニトロベンゼン(1.6 g,8.11 mmol)および10%パラジウム−炭素(0.432 g,0.20 mmol,50% wet)のEtOH(20 mL)溶液を1気圧の水素雰囲気下、室温で5時間撹拌した。触媒をろ過によって取り除いた後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→20%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより4−(tert−ブチル)−3−フルオロアニリン(1.310 g,7.83 mmol,97%)を茶色油状物として得た。
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ1.32(9H,d,J=1.1 Hz),3.61(2H,brs),6.26−6.46(2H,m),6.95−7.12(1H,m).
2−(ジアリルアミノ)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)酢酸(1.811 g,6.58 mmol)、T3P(4.22 mL,7.18 mmol)、DMAP(0.731 g,5.98 mmol)、DIEA(2.089 mL,11.96 mmol)および4−(tert−ブチル)−3−フルオロアニリン(1g,5.98 mmol)の酢酸エチル(20 mL)溶液を60℃で終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;10→50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することによりN−(4−(tert−ブチル)−3−フルオロフェニル)−2−(ジアリルアミノ)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(1.450 g,3.42 mmol,57.1%)を茶色油状物として得た。
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ1.36(9H,s),2.88(2H,dd,J=14.7,7.2 Hz),3.33(2H,dd,J=14.7,5.3 Hz),3.40(3H,s),4.34−4.63(3H,m),5.13−5.38(4H,m),5.85(2H,dddd,J=17.4,9.9,7.1,5.3 Hz),7.06−7.24(2H,m),7.27−7.53(5H,m),9.41(1H,s).
N−(4−(tert−ブチル)−3−フルオロフェニル)−2−(ジアリルアミノ)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(1.45 g,3.42 mmol)、1,3−ジメチルバルビツール酸(1.173 g,7.51 mmol)およびPd(PPh3)4(0.158 g,0.14 mmol)のTHF(20 mL)溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,溶媒勾配;2→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより2−アミノ−N−(4−(tert−ブチル)−3−フルオロフェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(0.891 g,2.59 mmol,76%)を茶色油状物として得た。
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ1.34(9H,s),3.37(3H,s),4.44(2H,s),4.64(1H,s),7.10−7.25(2H,m),7.28−7.75(7H,m),9.38(1H,brs).
2−アミノ−N−(4−(tert−ブチル)−3−フルオロフェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(890 mg,2.58 mmol)、クロロギ酸アリル(0.288 mL,2.71 mmol)、DIEA(0.677 mL,3.88 mmol)のTHF(10 mL)溶液を0℃で1時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;10→50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより(2−((4−(tert−ブチル)−3−フルオロフェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)カルバミン酸アリル(774 mg,1.806 mmol,69.9%)を白色固体として得た。
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ1.33(9H,d,J=0.8 Hz),3.38(3H,s),4.44(2H,s),4.57(2H,ddd,J=4.2,2.9,1.5 Hz),5.08−5.41(3H,m),5.60−6.37(2H,m),6.71−7.22(2H,m),7.28−7.76(6H,m).
(2−((4−(tert−ブチル)−3−フルオロフェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)カルバミン酸アリル(350 mg)をキラルカラムクロマトグラフィーによって光学分割した。保持時間大の分取画分を濃縮することにより(R)−(2−((4−(tert−ブチル)−3−フルオロフェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)カルバミン酸アリル(345.3 mg,>99.9%ee)を白色固体として得た。
キラルカラムクロマトグラフィーによる精製条件
カラム:CHIRALPAK AD(NF001)50mmID×500mmL
溶媒:ヘキサン/EtOH=800/200
流速:80 mL/min
温度:30℃
検出法:UV220nm
(R)−(2−((4−(tert−ブチル)−3−フルオロフェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)カルバミン酸アリル(339.2 mg,0.79 mmol)、Pd(PPh3)4(27.4 mg,0.02 mmol)および1,3−ジメチルバルビツール酸(247 mg,1.58 mmol)のアセトニトリル(10 mL)溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;10→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより(R)−2−アミノ−N−(4−(tert−ブチル)−3−フルオロフェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(190 mg,0.552 mmol,69.7%)を茶色油状物として得た。
(R)−2−アミノ−N−(4−(tert−ブチル)−3−フルオロフェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(90 mg,0.26 mmol)、2−(6−オキソピリミジン−1(6H)−イル)酢酸(44.3 mg,0.29 mmol)、HATU(109 mg,0.29 mmol)およびDIEA(0.052 mL,0.29 mmol)のDMF(5 mL)溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;10→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、酢酸エチル/ヘキサンで結晶化することにより標題化合物(90 mg,0.187 mmol,71.7%)を白色結晶として得た。
MS(API):理論値 480.5,実測値 481.2(M−H)
(3S)−N−((1R)−2−((4−tert−ブチル−3−フルオロフェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)−5−オキソピロリジン−3−カルボキサミド
(R)−2−アミノ−N−(4−(tert−ブチル)−3−フルオロフェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(50 mg,0.15 mmol)、(S)−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(18.74 mg,0.15 mmol)、HATU(60.7 mg,0.16 mmol)およびDIEA(0.029 mL,0.16 mmol)のDMF(5 mL)溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;20→100%酢酸エチル/ヘキサン,1→15%MeOH/酢酸エチル)によって精製し、酢酸エチル/ヘキサンで結晶化することにより標題化合物(12.00 mg,0.026 mmol,18.15%)を白色結晶として得た。
MS(API):理論値 455.5,実測値 454.1(M−H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ1.29(9H,s),2.16−2.40(2H,m),3.27(5H,s),4.38(2H,s),5.60(1H,d,J=7.6 Hz),7.14−7.37(4H,m),7.38−7.61(4H,m),8.83(1H,d,J=7.9 Hz),10.50(1H,s)(遊離の1Hは観測されなかった).
[α]D 25 −116.8(c 0.2065,MeOH)
(3R)−N−((1R)−2−((4−tert−ブチル−3−フルオロフェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)−5−オキソピロリジン−3−カルボキサミド
(R)−2−アミノ−N−(4−(tert−ブチル)−3−フルオロフェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(50 mg,0.15 mmol)、(R)−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(20.62 mg,0.16 mmol)、HATU(60.7 mg,0.16 mmol)およびDIEA(0.029 mL,0.16 mmol)のDMF(5 mL)溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;10→100%酢酸エチル/ヘキサン,1→15%MeOH/酢酸エチル)によって精製することにより標題化合物(10.00 mg,0.022 mmol,15.12%)を白色結晶として得た。
MS(API):理論値 455.5,実測値 454.1(M−H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ1.29(9H,s),2.26(2H,dd,J=7.9,2.6 Hz),3.27(5H,s),4.38(2H,s),5.58(1H,d,J=7.6 Hz),7.11−7.37(4H,m),7.37−7.63(4H,m),8.81(1H,d,J=7.6 Hz),10.48(1H,s)(遊離の1Hは観測されなかった).
4−(((1R)−2−((3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)アミノ)−2,2−ジメチル−4−オキソブタン酸
(R)−2−アミノ−N−(3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(100 mg,0.26 mmol)および3,3−ジメチルジヒドロフラン−2,5−ジオン(35.5 mg,0.28 mmol)のTHF(2.0 mL)溶液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→15%酢酸エチ/ヘキサン)によって精製した。さらに分取HPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))によって精製することにより標題化合物(42.2 mg,0.083 mmol,31.5%)を白色固体として得た。
MS(API):理論値 506.6,実測値 507.2(M+H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.30(9H,s),1.12(3H,s),1.12(3H,s),3.27(3H,s),3.30(2H,s),4.38(2H,s),5.52(1H,d,J=7.6 Hz),7.21(2H,d,J=9.8 Hz),7.28−7.35(2H,m),7.39−7.45(2H,m),8.61(1H,d,J=7.6 Hz),10.68(1H,s),11.92(1H,brs).
(3S)−N−(2−((4−tert−ブチル−3−クロロフェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)−5−オキソピロリジン−3−カルボキサミド(2つのジアステレオマー混合物)
(工程1)
2−(tert−ブチル)−5−ニトロアニリン(4 g,20.59 mmol)、亜硝酸ペンチル(3.62 g,30.89 mmol)および塩化銅(I)(2.039 g,20.59 mmol)のアセトニトリル(100 mL)溶液を50℃で2時間撹拌した。反応混合物に1N塩酸を室温で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→5%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより1−(tert−ブチル)−2−クロロ−4−ニトロベンゼン(1.760 g,8.24 mmol,40.0%)を白色固体として得た。
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ1.52(9H,s),7.60(1H,d,J=9.1 Hz),8.04(1H,dd,J=8.9,2.5 Hz),8.22(1H,d,J=2.6 Hz).
1−(tert−ブチル)−2−クロロ−4−ニトロベンゼン(1.76 g,8.24 mmol)、塩化第二鉄六水和物(0.045 g,0.16 mmol)および活性炭素(300 mg)のTHF(10 mL)およびMeOH(10 mL)混合溶液を15分間加熱還流した。次いでヒドラジン一水和物(2.474 g,49.42 mmol)のMeOH(5 mL)溶液を加え、さらに40分間加熱還流した。反応混合物を冷却後、不溶物をろ別した。ろ液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより4−(tert−ブチル)−3−クロロアニリン(1.420 g,7.73 mmol,94%)を無色油状物として得た。
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ1.43(9H,s),3.58(2H,brs),6.51(1H,dd,J=8.5,2.5 Hz),6.70(1H,d,J=2.6 Hz),7.18(1H,d,J=8.3 Hz).
4−(tert−ブチル)−3−クロロアニリン(1.42 g,7.73 mmol)、2−(ジアリルアミノ)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)酢酸(2.342 g,8.50 mmol)、T3P(5.00 mL,8.50 mmol)、DMAP(1.039 g,8.50 mmol)およびDIEA(1.527 mL,8.50 mmol)の酢酸エチル(20 mL)溶液を70℃で終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;10→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することによりN−(4−(tert−ブチル)−3−クロロフェニル)−2−(ジアリルアミノ)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(2.210 g,5.01 mmol,64.8%)を茶褐色油状物として得た。
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ1.35−1.51(9H,m),2.88(2H,dd,J=14.7,7.2 Hz),3.22−3.42(5H,m),4.46(2H,s),4.54(1H,s),5.12−5.37(4H,m),5.73−6.00(2H,m),7.27−7.46(6H,m),7.60(1H,d,J=2.3 Hz),9.37(1H,s).
N−(4−(tert−ブチル)−3−クロロフェニル)−2−(ジアリルアミノ)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(2.21 g,5.01 mmol)、1,3−ジメチルバルビツール酸(1.721 g,11.02 mmol)およびPd(PPh3)4(0.174 g,0.15 mmol)のTHF(20 mL)溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,溶媒勾配;10→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより2−アミノ−N−(4−(tert−ブチル)−3−クロロフェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(1.300 g,3.60 mmol,71.9%)を淡黄色油状物として得た。
2−アミノ−N−(4−(tert−ブチル)−3−クロロフェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(111 mg,0.31 mmol)、(S)−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(43.7 mg,0.34 mmol)、HATU(129 mg,0.34 mmol)およびDIEA(0.061 mL,0.34 mmol)のDMF(5 mL)溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;10→100%酢酸エチル/ヘキサン,0→15%MeOH/酢酸エチル)によって精製することにより標題化合物(90 mg,0.191 mmol,62.0%)を白色固体として得た。
MS(API):理論値 472.0,実測値 470.1(M−H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ1.39(9H,brs),2.30(2H,brs),3.27(5H,brs),4.38(2H,brs),5.57(1H,brs),7.17−7.64(8H,m),7.74(1H,brs),8.81(1H,brs),10.47(1H,brs).
(2R)−N−(4−tert−ブチル−3−フルオロフェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−(((5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アセチル)アミノ)アセトアミド
(R)−2−アミノ−N−(4−(tert−ブチル)−3−フルオロフェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(45 mg,0.13 mmol)、2−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)酢酸リチウム(29.0 mg,0.20 mmol)、HATU(54.6 mg,0.14 mmol)およびDIEA(0.00 mmol)のDMF(5 mL)溶液を室温で3時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;10→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより標題化合物(40.0 mg,0.085 mmol,65.3%)を黄色油状物として得た。
MS(API):理論値 468.5,実測値 469.2(M+H)
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ1.30(9H,s),2.40(3H,d,J=1.1 Hz),3.35(3H,s),3.91(2H,d,J=4.5 Hz),4.38(2H,s),5.78(1H,d,J=7.2 Hz),6.95−7.17(2H,m),7.23(2H,d,J=7.9 Hz),7.28−7.45(3H,m),8.24(1H,d,J=7.2 Hz),8.93(1H,s).
(2R)−N−(4−tert−ブチル−3−フルオロフェニル)−2−(((3−ヒドロキシ−1,2−オキサゾール−5−イル)アセチル)アミノ)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド
(工程1)
(R)−2−アミノ−N−(4−(tert−ブチル)−3−フルオロフェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(88 mg,0.26 mmol)、2−(3−(ベンジルオキシ)−1,2−オキサゾール−5−イル)酢酸(65.5 mg,0.28 mmol)、HATU(107 mg,0.28 mmol)およびDIEA(0.049 mL,0.28 mmol)のDMF(5 mL)溶液を室温で3時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;10→50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより(R)−2−(2−(3−(ベンジルオキシ)−1,2−オキサゾール−5−イル)アセトアミド)−N−(4−(tert−ブチル)−3−フルオロフェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(146 mg,0.261 mmol,102%)を白色固体として得た。
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ1.32(9H,d,J=0.8 Hz),2.84−3.03(3H,m),3.38(3H,s),3.56−3.81(2H,m),4.33−4.55(2H,m),5.16−5.34(2H,m),5.63(1H,d,J=6.8 Hz),5.84−6.04(1H,m),6.83−7.21(2H,m),7.30−7.57(8H,m),7.72−8.11(1H,m).
(R)−2−(2−(3−(ベンジルオキシ)−1,2−オキサゾール−5−イル)アセトアミド)−N−(4−(tert−ブチル)−3−フルオロフェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(146 mg,0.26 mmol)および5%パラジウム−硫酸バリウム(100 mg,0.05 mmol)のEtOH(5 mL)溶液を室温で5時間撹拌した。触媒をろ過によって取り除いた後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;50→100%酢酸エチル/ヘキサン,0→20%MeOH/酢酸エチル)によって精製することにより標題化合物(50.0 mg,0.106 mmol,40.8%)を白色固体として得た。
MS(API):理論値 469.5,実測値 470.2(M+H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ1.29(9H,s),3.27(3H,s),3.72(2H,s),4.39(2H,s),5.60(1H,d,J=7.6 Hz),5.84(1H,s),7.16−7.38(4H,m),7.39−7.57(3H,m),9.03(1H,d,J=7.9 Hz),10.52(1H,s),11.09(1H,s).
5−(((1R)−2−((3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)アミノ)−5−オキソペンタン酸
(R)−2−アミノ−N−(3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(90 mg,0.24 mmol)、ジヒドロ−2H−ピラン−2,6(3H)−ジオン(28.5 mg,0.25 mmol)およびTEA(0.036 mL,0.26 mmol)のTHF(2.0 mL)溶液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製した。得られた残渣を分取HPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))によって精製することにより、標題化合物(45.1 mg,0.092 mmol,38.5%)を白色固体として得た。
MS(API):理論値 492.6,実測値 493.2(M+H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.30(9H,s),1.71(2H,quin,J=7.3 Hz),2.16−2.31(4H,m),3.27(3H,s),4.38(2H,s),5.51−5.58(1H,m),7.21(2H,d,J=9.4 Hz),7.28−7.35(2H,m),7.40−7.47(2H,m),8.66(1H,d,J=7.2 Hz),10.70(1H,s),11.99(1H,brs).
4−(((1R)−2−((3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)アミノ)−4−オキソブタン酸
(R)−2−アミノ−N−(3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(80 mg,0.21 mmol)、ジヒドロフラン−2,5−ジオン(22.21 mg,0.22 mmol)およびTEA(0.032 mL,0.23 mmol)のTHF(2.0 mL)溶液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製した。得られた残渣を分取HPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))によって精製することにより、標題化合物(34.5 mg,0.072 mmol,34.1%)を白色固体として得た。MS(API):理論値 478.6,実測値 477.1(M−H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.30(9H,s),2.38−2.48(4H,m),3.27(3H,s),4.38(2H,s),5.56(1H,d,J=7.6 Hz),7.22(2H,d,J=9.4 Hz),7.28−7.34(2H,m),7.40−7.47(2H,m),8.72(1H,d,J=7.6 Hz),10.68(1H,s),12.06(1H,brs).
(3S)−N−(2−((3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−オキソエチル)−5−オキソピロリジン−3−カルボキサミド(2つのジアステレオマー混合物)
(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)ボロン酸(1.0 g,5.68 mmol)、グリオキシル酸一水和物(0.523 g,5.68 mmol)およびジアリルアミン(0.699 mL,5.68 mmol)のアセトニトリル(15 mL)溶液を60℃で終夜撹拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルで洗浄することにより2−(ジアリルアミノ)−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)酢酸(1.41 g,4.94 mmol,87%)を白色固体として得た。
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ3.04−3.28(4H,m),4.03(3H,s),4.53(1H,s),5.07−5.21(4H,m),5.70−5.93(2H,m),7.45(1H,dd,J=8.9,1.3 Hz),7.62(1H,d,J=8.7 Hz),7.70(1H,s),8.04(1H,d,J=0.8 Hz),12.53(1H,brs).
3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)アニリン(300 mg,1.64 mmol)、2−(ジアリルアミノ)−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)酢酸(514 mg,1.80 mmol)、DMAP(220 mg,1.80 mmol)およびDIEA(1.429 mL,8.18 mmol)の酢酸エチル(10 mL)溶液にT3P(1.926 mL,3.27 mmol)を加え、80℃で2時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→10%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより2−(ジアリルアミノ)−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アセトアミド(454.4 mg,1.008 mmol,61.6%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ0.29(9H,d,J=0.8 Hz),2.91(2H,dd,J=14.5,7.0 Hz),3.37(2H,dd,J=14.5,5.5 Hz),4.07(3H,s),4.67(1H,s),5.19−5.33(4H,m),5.77−5.97(2H,m),7.19−7.25(1H,m),7.29−7.49(4H,m),7.65(1H,s),7.97(1H,d,J=0.8 Hz),9.55(1H,s).
2−(ジアリルアミノ)−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アセトアミド(450 mg,1.00 mmol)、1,3−ジメチルバルビツール酸(327 mg,2.10 mmol)のTHF(10 mL)溶液にPd(PPh3)4(46.2 mg,0.04 mmol)を加え,アルゴンガス雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,溶媒勾配;50→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより2−アミノ−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アセトアミド(313.3 mg,0.846 mmol,85%)を黄色油状物として得た。
2−アミノ−N−(3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アセトアミド(100 mg,0.27 mmol)、DIEA(0.092 mL,0.54 mmol)および(S)−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(38.3 mg,0.30 mmol)のDMF(10 mL)溶液にCOMU(127 mg,0.30 mmol)を0℃で加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→5%MeOH/酢酸エチル)によって精製し、酢酸エチル/ヘキサンで結晶化させることにより標題化合物(52.5 mg,0.109 mmol,40.4%)を白色結晶として得た。
MS(API):理論値 481.6,実測値 480.1(M−H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.24(9H,s),2.29(2H,dd,J=18.7,8.5 Hz),3.12−3.53(3H,m),4.02(3H,s),5.69(1H,t,J=6.8 Hz),7.22−7.37(2H,m),7.44−7.59(3H,m),7.65(1H,d,J=8.7 Hz),7.82(1H,s),8.08(1H,s),8.85(1H,t,J=7.7 Hz),10.57(1H,d,J=3.8 Hz).
(3S)−N−(2−((4−(2,2−ジメチルプロピル)−3−フルオロフェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)−5−オキソピロリジン−3−カルボキサミド(2つのジアステレオマー混合物)
塩化リチウム(0.81 g,19.11 mmol)のTHF(10mL)溶液に1.8M 塩化tert−ブチルマグネシウム/THF溶液(10.61 mL,19.11 mmol)を氷冷下で加え15分間撹拌した。次いで塩化リチウム(1.785 g,42.11 mmol)およびシアン化第一銅(0.646 mL,21.05 mmol)のTHF(20 mL)溶液を加え、氷冷下でさらに10分間撹拌した。さらに、塩化 4−ブロモ−2−フルオロベンゾイル(4.89 g,20.59 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液/28%アンモニア水溶液(9:1,50 mL)を加え、析出物をろ別した。ろ液に酢酸エチルを加えた後、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;3→50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン(3.54g,13.66 mmol,78%)を黄色油状物として得た。
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ1.24(9H,d,J=0.8 Hz),7.07(1H,dd,J=8.3,6.8 Hz),7.27−7.36(2H,m).
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン(3.54g,13.66 mmol)のTFA(15 mL)溶液にトリエチルシラン(5.46 mL,34.15 mmol)を室温で加え、3日間撹拌した。TFAを減圧下に留去した後、残渣に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,溶媒勾配;0→30%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより4−ブロモ−2−フルオロ−1−ネオペンチルベンゼン(2.54 g,10.36 mmol,76%)を無色油状物として得た。
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ0.91(9H,d,J=1.1 Hz),2.49(2H,d,J=1.5 Hz),6.93−7.10(1H,m),7.13−7.24(2H,m).
4−ブロモ−2−フルオロ−1−ネオペンチルベンゼン(2.54g,10.36 mmol)、ジフェニルメタンイミン(2.253 g,12.43 mmol)、Pd2(dba)3(0.047 g,0.05 mmol)、BINAP(0.097 g,0.16 mmol)およびナトリウムt−ブトキシド(1.394 g,14.51 mmol)のトルエン(20 mL)溶液を80℃で18時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、不溶物をろ別した。ろ液を減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;1→30%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより淡橙色油状物を得た。これにMeOH(30 mL)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.296 g,18.65 mmol)および酢酸ナトリウム(2.040 g,24.87 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。0.1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,溶媒勾配;3→97%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、さらに分取HPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))によって精製することにより3−フルオロ−4−ネオペンチルアニリン(1.28g,7.06 mmol,68%)を油状物として得た。
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ0.89(9H,d,J=0.8 Hz),2.41(2H,d,J=1.5 Hz),3.64(2H,brs),6.25−6.46(2H,m),6.80−6.94(1H,m).
3−フルオロ−4−ネオペンチルアニリン(200 mg,1.10 mmol)、2−(ジアリルアミノ)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)酢酸(304 mg,1.10 mmol)、DMAP(148 mg,1.21 mmol)およびDIEA(0.964 mL,5.52 mmol)の酢酸エチル(30 mL)溶液にT3P(0.974 mL,1.66 mmol)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→35%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより2−(ジアリルアミノ)−N−(3−フルオロ−4−ネオペンチルフェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(307 mg,0.700 mmol,63.4%)を黄色油状物として得た。
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ0.91(9H,s),2.49(2H,s),2.87(2H,dd,J=14.7,7.2 Hz),3.34(2H,dd,J=14.7,5.3 Hz),3.40(3H,s),4.46(2H,s),4.56(1H,s),5.17−5.32(4H,m),5.75−5.96(2H,m),6.98−7.10(1H,m),7.10−7.18(1H,m),7.26−7.30(2H,m),7.31−7.37(2H,m),7.46(1H,dd,J=11.7,1.9 Hz),9.44(1H,s).
2−(ジアリルアミノ)−N−(3−フルオロ−4−ネオペンチルフェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(307 mg,0.70 mmol)、Pd(PPh3)4(16.18 mg,0.01 mmol)および1,3−ジメチルバルビツール酸(230 mg,1.47 mmol)のTHF(5 mL)溶液を室温で2日間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,溶媒勾配;40→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、得られた結晶を酢酸エチルで洗浄することにより2−アミノ−N−(3−フルオロ−4−ネオペンチルフェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(160 mg,0.446 mmol,63.8%)を黄色固体として得た。
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ0.90(9H,s),1.94(2H,brs),2.49(2H,s),3.37(3H,s),4.44(2H,s),4.65(1H,s),7.01−7.10(1H,m),7.13−7.21(1H,m),7.29−7.36(2H,m),7.39−7.45(2H,m),7.49(1H,dd,J=11.7,1.9 Hz),9.40(1H,brs).
2−アミノ−N−(3−フルオロ−4−ネオペンチルフェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(79 mg,0.22 mmol)、DIEA(0.042 mL,0.24 mmol)、(S)−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(31.3 mg,0.24 mmol)およびHATU(92 mg,0.24 mmol)のDMF(2 mL)溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;50→100%酢酸エチル/ヘキサン,0→15%MeOH/酢酸エチル)によって精製し,酢酸エチル/ヘキサンで粉末化することにより標題化合物(110 mg,0.234 mmol,106%)を白色粉末として得た。
MS(API):理論値 469.5,実測値 468.2(M−H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ0.85(9H,s),2.20−2.35(2H,m),2.43(2H,s),3.12−3.51(6H,m),4.38(2H,s),5.53−5.64(1H,m),7.06−7.17(1H,m),7.18−7.25(1H,m),7.32(2H,d,J=7.2 Hz),7.42−7.59(4H,m),8.76−8.87(1H,m),10.44−10.56(1H,m).
(3S)−N−((1R)−2−((4−tert−ブチル−3−フルオロフェニル)アミノ)−1−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−オキソエチル)−5−オキソピロリジン−3−カルボキサミド
(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ボロン酸(680 mg,4.15 mmol)、グリオキシル酸一水和物(382 mg,4.15 mmol)およびジアリルアミン(0.510 mL,4.15 mmol)のアセトニトリル(15 mL)溶液を60℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Diol,溶媒勾配;0→10%MeOH/酢酸エチル)によって精製することにより2−(ジアリルアミノ)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)酢酸(1.02 g,3.73 mmol,90%)を無色油状物として得た。
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ3.06−3.25(6H,m),4.33(1H,s),4.44−4.60(2H,m),5.05−5.24(4H,m),5.79(2H,ddt,J=16.8,10.4,6.2 Hz),6.72(1H,d,J=7.9 Hz),7.00−7.13(1H,m),7.22(1H,s),12.37(1H,brs).
4−(tert−ブチル)−3−フルオロアニリン(300 mg,1.79 mmol)、2−(ジアリルアミノ)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)酢酸(539 mg,1.97 mmol)、DMAP(241 mg,1.97 mmol)およびDIEA(1.567 mL,8.97 mmol)の酢酸エチル(10 mL)溶液にT3P(2.111 mL,3.59 mmol)を加え、80℃で2時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→20%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することによりN−(4−(tert−ブチル)−3−フルオロフェニル)−2−(ジアリルアミノ)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)アセトアミド(558.7 mg,1.322 mmol,73.7%)を黄色油状物として得た。
N−(4−(tert−ブチル)−3−フルオロフェニル)−2−(ジアリルアミノ)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)アセトアミド(550 mg,1.30 mmol)、1,3−ジメチルバルビツール酸(427 mg,2.73 mmol)およびPd(PPh3)4(60.2 mg,0.05 mmol)のTHF(10 mL)溶液をアルゴンガス雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,溶媒勾配;50→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより2−アミノ−N−(4−(tert−ブチル)−3−フルオロフェニル)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)アセトアミド(352.6 mg,1.030 mmol,79%)を黄色油状物として得た。
2−アミノ−N−(4−(tert−ブチル)−3−フルオロフェニル)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)アセトアミド(100 mg,0.29 mmol)、DIEA(0.100 mL,0.58 mmol)および(S)−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(41.5 mg,0.32 mmol)のDMF(10 mL)溶液にCOMU(138 mg,0.32 mmol)を0℃で加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→5%MeOH/酢酸エチル)によって精製し、酢酸エチル/ヘキサンで結晶化することにより(3S)−N−(2−((4−(tert−ブチル)−3−フルオロフェニル)アミノ)−1−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−2−オキソエチル)−5−オキソピロリジン−3−カルボキサミド(2つのジアステレオマー混合物)(51.2 mg,0.113 mmol,38.7%)を白色結晶として得た。
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ1.29(9H,s),2.27(2H,dd,J=14.2,8.1 Hz),3.16(2H,t,J=8.5 Hz),3.22−3.48(3H,m),4.50(2H,t,J=8.7 Hz),5.42−5.51(1H,m),6.75(1H,d,J=8.3 Hz),7.13−7.35(4H,m),7.44−7.59(2H,m),8.69(1H,t,J=7.6 Hz),10.39(1H,d,J=3.8 Hz).
(3S)−N−(2−((4−(tert−ブチル)−3−フルオロフェニル)アミノ)−1−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−2−オキソエチル)−5−オキソピロリジン−3−カルボキサミド(2つのジアステレオマー混合物)(45 mg)を分取HPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))によって保持時間大の分取画分を濃縮することにより標題化合物(13.2 mg)を白色結晶として得た。
MS(API):理論値 453.5,実測値 452.1(M−H)
(3S)−N−((1R)−2−((3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−オキソエチル)−5−オキソピロリジン−3−カルボキサミド
(3S)−N−(2−((3−フルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−オキソエチル)−5−オキソピロリジン−3−カルボキサミド(ジアステレオマー混合物)(45 mg)を分取HPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))によって保持時間大の分取画分を濃縮し、酢酸エチル/ヘキサンで結晶化することにより標題化合物(8.7 mg)を白色結晶として得た。
MS(API):理論値 481.6,実測値 482.2(M+H)
(3R)−N−((1R)−2−((4−tert−ブチル−3,5−ジフルオロフェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)−5−オキソピロリジン−3−カルボキサミド
3,5−ジフルオロフェノール(17.0 g,130.68 mmol)の2−メトキシ−2−メチルプロパン(34 mL,285.43 mmol)溶液に塩化ジルコニウム(IV)(15.23 g,65.34 mmol)を反応混合物が30〜40℃を保つようにゆっくり加えた。室温で2時間撹拌した後、さらに塩化ジルコニウム(IV)(15.23 g,65.34 mmol)をゆっくり加えた。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を氷と8N水酸化ナトリウム水溶液(90 mL)に注いだ。ジエチルエーテル(約400 mL)を加え、不溶物をろ別した。ろ液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→10%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより4−(tert−ブチル)−3,5−ジフルオロフェノール(16.80 g,90 mmol,69.0%)を褐色油状物として得た。
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ1.42(9H,t,J=2.3 Hz),5.07−5.26(1H,m),6.24−6.42(2H,m)
4−(tert−ブチル)−3,5−ジフルオロフェノール(16.8 g,90.23 mmol)のTHF(168 mL)溶液に水素化ナトリウム(60% 油性,4.33 g,108.27 mmol)を0℃で加え、次いで1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(35.5 g,99.25 mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、塩化アンモニウム水溶液に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン)によって精製することによりトリフルオロメタンスルホン酸 4−(tert−ブチル)−3,5−ジフルオロフェニル(8.14 g,25.6 mmol,28.3%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ1.46(9H,t,J=2.3 Hz),6.80(2H,d,J=10.2 Hz)
XANTPHOS(1.407 g,2.43 mmol)、ジフェニルメタンイミン(4.06 mL,24.32 mmol)、炭酸セシウム(15.85 g,48.64 mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸 4−(tert−ブチル)−3,5−ジフルオロフェニル(5.16g,16.21 mmol)およびPd2(dba)3(0.742 g,0.81 mmol)のTHF(50 mL)溶液を終夜加熱還流した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣にTHF(50.00 mL)および6N塩酸(5 mL,30 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;5→15%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより4−(tert−ブチル)−3,5−ジフルオロアニリン(2.100 g,11.34 mmol,69.9%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ1.33(9H,t,J=2.1 Hz),5.46(2H,s),6.02−6.18(2H,m).
T3P(10.11 mL,17.01 mmol)を2−(ジアリルアミノ)−2−(4−メトキシフェニル)酢酸(3.12 g,11.34 mmol)、4−(tert−ブチル)−3,5−ジフルオロアニリン(2.1 g,11.34 mmol)、DIEA(9.90 mL,56.69 mmol)およびDMAP(1.524 g,12.47 mmol)の酢酸エチル(100 mL)溶液に室温で加え、70℃で15時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→30%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することによりN−(4−(tert−ブチル)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−(ジアリルアミノ)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(3.16 g,7.14 mmol,63.0%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ1.39(9H,t,J=1.9 Hz),3.02−3.26(4H,m),3.28(3H,s),4.39(2H,s),4.47(1H,s),5.12(2H,s),5.17(2H,d,J=4.9 Hz),5.73−5.95(2H,m),7.22−7.35(4H,m),7.37−7.45(2H,m),10.32(1H,s).
N−(4−(tert−ブチル)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−(ジアリルアミノ)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(3.16 g,7.14 mmol)および1,3−ジメチルバルビツール酸(2.341 g,15.00 mmol)のTHF(15 mL)溶液にPd(PPh3)4(0.330 g,0.29 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,溶媒勾配;10→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより2−アミノ−N−(4−(tert−ブチル)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(2.000 g,5.52 mmol,77%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ1.38(9H,t,J=2.1 Hz),3.26(3H,s),4.37(2H,s),4.49(1H,s),7.23−7.36(4H,m),7.42(2H,d,J=7.9 Hz)(遊離の3Hは観測されなかった).
2−アミノ−N−(4−(tert−ブチル)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(2g,5.52 mmol)およびTEA(1.538 mL,11.04 mmol)のTHF(50 mL)溶液にBoc2O(1.538 mL,6.62 mmol)を0℃で加え、1時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→30%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより(2−((4−(tert−ブチル)−3,5−ジフルオロフェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)カルバミン酸tert−ブチル(2.180 g,4.71 mmol,85%)を白色結晶として得た。
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ1.38(18H,d,J=2.3 Hz),3.27(3H,s),4.38(2H,s),5.27(1H,d,J=6.8 Hz),7.11−7.25(2H,m),7.29(2H,d,J=7.9 Hz),7.43(2H,d,J=7.9 Hz),7.59(1H,d,J=7.9 Hz),10.49(1H,s).
(2−((4−(tert−ブチル)−3,5−ジフルオロフェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)カルバミン酸tert−ブチル(2.18 g)をキラルカラムクロマトグラフィーによって光学分割した。保持時間小の分取画分を濃縮することにより(R)−(2−((4−(tert−ブチル)−3,5−ジフルオロフェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)カルバミン酸tert−ブチル(1.02 g,>99.9%ee)を白色固体として得た。
キラルカラムクロマトグラフィーによる精製条件
カラム:CHIRALPAK AD(AF001)50mmID×500mmL
溶媒:ヘキサン/EtOH=850/150
流速:80 mL/min
温度:30℃
検出法:UV220nm
(R)−(2−((4−(tert−ブチル)−3,5−ジフルオロフェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)カルバミン酸tert−ブチル(1.02g,2.21 mmol)をTFA(3 mL,38.94 mmol)に溶解させ、室温で1時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより(R)−2−アミノ−N−(4−(tert−ブチル)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(0.840 g,2.318 mmol,105%)を無色油状物として得た。
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ1.38(9H,t,J=1.9 Hz),3.27(3H,s),3.29−3.31(1H,m),4.38(2H,s),4.62(1H,s),7.22−7.34(4H,m),7.44(2H,d,J=7.9 Hz)(遊離の2Hは観測されなかった).
HATU(126 mg,0.33 mmol)を(R)−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(35.6 mg,0.28 mmol)、DIEA(0.145 mL,0.83 mmol)および(R)−2−アミノ−N−(4−(tert−ブチル)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(100 mg,0.28 mmol)のDMF(4 mL)溶液に室温で加え、3時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→20%MeOH/酢酸エチル)によって精製し、酢酸エチル/へキサンで結晶化することにより標題化合物(75 mg,0.158 mmol,57.4%)を白色結晶として得た。
MS(API):理論値 473.5,実測値 472.1(M−H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ1.38(9H,s),2.21−2.31(2H,m),3.20−3.30(4H,m),3.38−3.52(2H,m),4.39(2H,s),5.53(1H,d,J=7.2 Hz),7.13−7.26(2H,m),7.28−7.35(2H,m),7.39−7.49(2H,m),7.57(1H,s),8.83(1H,d,J=7.2 Hz),10.62(1H,s).
(2R)−N−(4−tert−ブチル−3,5−ジフルオロフェニル)−2−(((3−ヒドロキシ−1,2−オキサゾール−5−イル)アセチル)アミノ)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド
n−BuLi(15.96 mL,25.53 mmol)をジイソプロピルアミン(3.90 mL,27.85 mmol)に−10〜0℃で加え、同じ温度で30分間撹拌した。次いで、5−メチル−1,2−オキサゾール−3−オール(1.15 g,11.61 mmol)のTHF(20 mL)溶液を0℃に保ちながらゆっくり加え、同じ温度で1時間撹拌した。反応混合物を−78℃へ冷却し、過剰量の粉砕したドライアイスを加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、6N塩酸を加えた。酢酸エチルで2回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、析出物を酢酸エチル/へキサンで洗浄することにより2−(3−ヒドロキシ−1,2−オキサゾール−5−イル)酢酸(0.630 g,4.40 mmol,37.9%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ3.73(2H,s),5.91(1H,s),11.14(1H,brs),12.76(1H,brs).
HATU(99 mg,0.26 mmol)をDIEA(0.070 mL,0.40 mmol)、2−(3−ヒドロキシ−1,2−オキサゾール−5−イル)酢酸(31.5 mg,0.22 mmol)および(R)−2−アミノ−N−(4−(tert−ブチル)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(72.5 mg,0.2 mmol)のDMF(5 mL)溶液に室温で加え、5時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→15%MeOH/酢酸エチル)によって精製し、酢酸エチル/へキサンで結晶化することにより標題化合物(40.0 mg,0.082 mmol,41.0%)を白色固体として得た。
MS(API):理論値 487.5,実測値 486.0(M−H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ1.38(9H,s),3.27(3H,s),3.71(2H,s),4.39(2H,s),5.55(1H,d,J=7.2 Hz),5.84(1H,s),7.10−7.26(2H,m),7.28−7.37(2H,m),7.41−7.48(2H,m),9.05(1H,d,J=7.6 Hz),10.64(1H,s),11.11(1H,brs).
(2R)−N−(4−tert−ブチル−3−フルオロフェニル)−2−(((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)アセチル)アミノ)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド
(R)−2−アミノ−N−(4−(tert−ブチル)−3−フルオロフェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(30 mg,0.09 mmol)、DIEA(0.030 mL,0.17 mmol)および2−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)酢酸(16.30 mg,0.10 mmol)のDMF(2.0 mL)溶液にHATU(39.7 mg,0.10 mmol)を室温で加え、2時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、酢酸エチル/ヘキサンで結晶化することにより標題化合物(23.2 mg,0.047 mmol,53.6%)を白色結晶として得た。
MS(API):理論値 496.5,実測値 497.1(M+H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ1.29(9H,s),3.27(3H,s),4.39(2H,s),4.48(2H,s),5.54(1H,d,J=7.9 Hz),5.61−5.67(1H,m),7.15−7.36(4H,m),7.42−7.61(4H,m),9.11(1H,d,J=7.6 Hz),10.52(1H,s),11.27(1H,s).
(2R)−N−(4−tert−ブチル−3−フルオロフェニル)−2−(((2,6−ジオキソピペリジン−4−イル)アセチル)アミノ)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド
(R)−2−アミノ−N−(4−(tert−ブチル)−3−フルオロフェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(50 mg,0.15 mmol)、DIEA(0.050 mL,0.29 mmol)および2−(2,6−ジオキソピペリジン−4−イル)酢酸(27.3 mg,0.16 mmol)のDMF(2.0 mL)溶液にHATU(66.2 mg,0.17 mmol)を室温で加え、2時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、酢酸エチル/ヘキサンで結晶化することにより標題化合物(21.9 mg,0.044 mmol,30.3%)を白色結晶として得た。
MS(API):理論値 497.6,実測値 498.2(M+H)
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ1.29(9H,s),2.20−2.40(5H,m),3.27(3H,s),3.30(2H,s),4.38(2H,s),5.57(1H,d,J=7.2 Hz),7.16−7.35(4H,m),7.40−7.54(3H,m),8.75(1H,d,J=7.2 Hz),10.46(1H,s),10.71(1H,s).
(2R)−N−(4−tert−ブチル−3,5−ジフルオロフェニル)−2−(((3−ヒドロキシ−1,2−オキサゾール−5−イル)アセチル)アミノ)−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アセトアミド
(工程1)
T3P(6.35 ml,10.80 mmol)を4−(tert−ブチル)−3,5−ジフルオロアニリン(1.0 g,5.40 mmol)、2−(ジアリルアミノ)−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)酢酸(1.695 g,5.94 mmol)、DMAP(0.726 g,5.94 mmol)およびDIEA(4.71 ml 27.0 mmol)の酢酸エチル(30 ml)溶液に加え、80℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することによりN−(4−(tert−ブチル)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−(ジアリルアミノ)−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アセトアミド(1.37 g,3.03 mmol,56.1%)を灰白色固体として得た。
MS(API):理論値 452.5,実測値 453.2(M+H)
N−(4−(tert−ブチル)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−(ジアリルアミノ)−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アセトアミド(1.37 g, 3.03 mmol)、1,3−ジメチルバルビツール酸(0.993 g, 6.36 mmol)のTHF(25 ml)溶液を脱気した後、Pd(PPh3)4(0.140 g, 0.12 mmol)を加えた。混合物をアルゴンガス雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,溶媒勾配;50→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより粗2−アミノ−N−(4−(tert−ブチル)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アセトアミド(1.15 g,3.09 mmol,102%)を淡黄色油状物として得た。
MS(API):理論値 372.4,実測値 371.2(M−H)
粗2−アミノ−N−(4−(tert−ブチル)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アセトアミド(1.05 g,2.82 mmol)およびTEA(0.786 ml,5.64 mmol)のTHF(20 ml)溶液にBoc2O(0.786 ml,3.38 mmol)を室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより(2−((4−(tert−ブチル)−3,5−ジフルオロフェニル)アミノ)−1−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−オキソエチル)カルバミン酸 tert−ブチル(1.36 g,2.88 mmol,102%)を白色固体として得た。
MS(API):理論値 472.5,実測値 471.3(M−H)
(2−((4−(tert−ブチル)−3,5−ジフルオロフェニル)アミノ)−1−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−オキソエチル)カルバミン酸 tert−ブチルをキラルカラムクロマトグラフィーによって光学分割した。保持時間小の分取画分を濃縮することにより(S)−2−((4−(tert−ブチル)−3,5−ジフルオロフェニル)アミノ)−1−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−オキソエチル)カルバミン酸 tert−ブチル(0.43 g,>99%ee)を、保持時間大の分取画分を濃縮することにより(R)−2−((4−(tert−ブチル)−3,5−ジフルオロフェニル)アミノ)−1−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−オキソエチル)カルバミン酸 tert−ブチル(0.43 g,>99%ee)をそれぞれ得た。
キラルカラムクロマトグラフィーによる精製条件
カラム:CHIRALCEL IA(QK001)50mmID×500mmL
溶媒:ヘキサン/2−プロパノール=600/400
流速:80 mL/min
温度:30℃
検出法:UV220nm
4N塩化水素/酢酸エチル(4.5 ml,18.0 mmol)を(R)−(2−((4−(tert−ブチル)−3,5−ジフルオロフェニル)アミノ)−1−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−オキソエチル)カルバミン酸 tert−ブチル(430 mg,0.91 mmol)の酢酸エチル(6.0 ml)溶液に加え、室温で5時間撹拌した。析出物を酢酸エチルでろ取することにより(R)−2−アミノ−N−(4−(tert−ブチル)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アセトアミド 塩酸塩(381.0 mg,0.932 mmol,102%)を白色固体として得た。
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ1.37(9H,t,J=1.9 Hz),4.05(3H,s),5.40(1H,d,J=4.9 Hz),7.22−7.35(2H,m),7.62−7.69(1H,m),7.70−7.77(1H,m),8.04(1H,s),8.16(1H,s),8.92(3H,d,J=2.6 Hz),11.57(1H,s).
HATU(112 mg,0.29 mmol)を(R)−2−アミノ−N−(4−(tert−ブチル)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アセトアミド塩酸塩(100 mg,0.24 mmol)、DIEA(0.084 ml,0.49 mmol)および2−(3−ヒドロキシ−1,2−オキサゾール−5−イル)酢酸(42.0 mg,0.29 mmol)のDMF(2.0 ml)溶液に室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;5→50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより標題化合物(19.2 mg,0.039 mmol,15.8%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ1.37(9H,s),3.71(2H,s),4.03(3H,s),5.64(1H,d,J=7.6 Hz),5.85(1H,s),7.20(2H,d,J=12.5 Hz),7.48(1H,d,J=8.7 Hz),7.66(1H,d,J=8.7 Hz),7.82(1H,s),8.08(1H,s),9.06(1H,d,J=7.6 Hz),10.62(1H,s),11.08(1H,brs).
実施例421〜426に記載される化合物は以下の通りである(表1−43)。
5−((2Z)−2−((1−(ジフルオロボリル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−2H−ピロール−5−イル)−N−((1R)−2−((3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−2−オキソエチル)ペンタンアミド
(R)−2−アミノ−N−(3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(9.07 mg, 0.02 mmol)のDMF(0.5 ml)溶液に1−((5−((2Z)−2−((1−(ジフルオロボリル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−2H−ピロール−5−イル)ペンタノイル)オキシ)ピロリジン−2,5−ジオン(BODIPY(登録商標)FL−C5 succinimidyl ester)(5.0 mg, 0.01 mmol)を室温で加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、さらに分取HPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))によって精製することにより標題化合物(3.8 mg,5.58 μmol,46.6%)を橙色固体として得た。
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ0.31(9H,t,J=1.3 Hz),1.71−1.87(4H,m),2.25(3H,s),2.32−2.42(2H,m),2.53(3H,s),2.91−3.03(2H,m),3.35(3H,s),4.40(2H,s),5.71(1H,d,J=7.2 Hz),6.09(1H,s),6.23(1H,d,J=4.2Hz),6.80−6.90(2H,m),6.90−6.99(2H,m),7.06(1H,s),7.23−7.31(2H,m),7.33−7.42(2H,m),8.63(1H,s).
MS(API):理論値 680.6,実測値 679.3(M−H)
RORγt結合試験
被検化合物のRORγtへの結合活性は、ヒスチジンタグの付いたRORγt、蛍光標識コレステロール(BODIPY−cholesterol、AVIVA)、テルビウム標識抗ヒスチジンタグ抗体(インビトロジェン)を利用した時間分解蛍光共鳴エネルギー転移法(TR−FRET)にて測定した。まず、アッセイバッファー(20 mM Tris−HCl(pH7.5)、100 mM NaCl、1 mM DTT、0.1% BSA)で希釈した被検化合物を384ウェルプレートに3 μLずつ添加した。次に、アッセイバッファーで240 nMに希釈したRORγtを3 μLずつ添加し、その後、アッセイバッファーで12 μMに希釈した蛍光標識コレステロールを3 μLずつ添加し、室温にて20分間静置した。その後、アッセイバッファーで8 nMに希釈したテルビウム標識抗ヒスチジンタグ抗体を3μLずつ添加した。室温で20分間静置後、Envision(パーキンエルマー)にて蛍光強度(励起波長320 nm、蛍光波長520 nm、delay time 100 μ秒)を測定した。
上記の方法で測定した結果(被検化合物1 μMにおける蛍光標識コレステロールのRORγtへの結合阻害率)を表2−1〜表2−5に示す。
コファクターリクルート試験
コファクターリクルート試験はアルファスクリーン法(Histidine Detection Kit、パーキンエルマー)にて実施した。まず、アッセイバッファー(50 mM Tris−HCl(pH7.5)、50 mM KCl、1 mM DTT、0.1% BSA)で希釈した被検化合物を384ウェルプレートに5 μLずつ添加した。次にアッセイバッファーで125 nMに希釈したRORγtを10 μLずつ添加し、その後、25 nMビオチン化SRC−1ペプチド(biotin−CLTARHKILHRLLQEGSPSD)、12.5 μg/mLアクセプタービーズ、12.5 μg/mLドナービーズとなるようにアッセイバッファーで調製した溶液を10 μLずつ添加した。暗所で1時間静置後、Envision(パーキンエルマー)でシグナル値を測定した。
上記の方法で測定した結果(被検化合物1 μMにおけるシグナル値の阻害率)を表2−1〜表2−5に示す。
Jurkatレポーター試験
レポーター試験に用いるJurkat細胞は培養培地(RPMI(インビトロジェン)、10% FCS(AusGeneX)、100 U/mLペニシリン、100 μg/mLストレプトマイシン)で培養した。試験当日、4×107個の細胞を遠心操作(1000 rpm、5分間)により回収し、PBS(リン酸緩衝生理食塩水)(インビトロジェン)で懸濁した。その後、再び遠心操作により回収し、2 mLのRバッファー(NEONトランスフェクションキット、インビトロジェン)で懸濁した。その後、ヒトIL−17のRORレスポンスエレメントをpGL4.28(プロメガ)のルシフェラーゼ上流へ挿入したレポーターベクター53 μg、および、RORγtの配列をCMVプロモーター下流へ挿入したベクター27 μgを細胞懸濁液へ添加した。エレクトロポレーション装置(NEON、インビトロジェン)にて、パルス電圧1350 V、間隔10ミリ秒、回数3回の条件で、遺伝子導入した。遺伝子導入後の細胞は、40mLの反応培地(RPMI、10% Lipid reduced FCS(HyClone)、10 mM HEPES(pH7.5)、100 U/mLペニシリン、100 μg/mLストレプトマイシン、5 μMロバスタチン)に懸濁し、90 μLずつ96ウェルプレートへ播種した。その後、反応培地で希釈した被検化合物を10 μLずつ添加し、インキュベータにて一晩培養した。Bright−Glo(プロメガ)を100 μLずつ添加し、室温で10分間撹拌後、Envision(パーキンエルマー)にて発光量を測定した。
上記の方法で測定した結果(被検化合物3 μMにおける発光量の阻害率)を表2−1〜表2−5に示す。
マウスにおけるIL-23誘発によるIL-17A遺伝子発現に対する作用
Balb/cマウス(日本チャールスリバー、雄性、7週齢)の耳介にmouse IL-23溶液(500 ng/10μL、武田薬品工業株式会社にて調製)またはPBS(10μL、陰性コントロール群)を皮内投与し、投与24時間後にイソフルラン麻酔下で耳介を摘出した。被検化合物は0.5%メチルセルロースに懸濁してIL-23投与の30分前と8時間後に経口投与した。
耳介組織中のRNA抽出と定量的PCRは以下の如く行った。すなわち、摘出した耳介からIL-23投与部位を中心に直径5 mmの耳介組織を打ち抜き、その組織をRNAlater(QIAGEN)に18時間以上浸漬した。RNAlaterで処置した耳介組織を350μLのRLT buffer (RNeasy Mini Kit、QIAGEN)中でホモジナイズし、Proteinase K(QIAGEN)処理(55℃、10分)した後にRNeasy mini kit(QIAGEN)のプロトコールに従ってtotal RNAを抽出した。得られたRNAをHigh Capacity RNA to cDNA kit(Applied biosystems)を用いてcDNAに逆転写し、real time PCR (Viia7TM:Applied biosystems)により各サイトカインの発現量を測定した。なお、PCR用のbufferにはTaqMan Fast Advanced Master Mix (Applied biosystems)を使用し、各サイトカイン遺伝子の検出にはTaqMan Gene Expression Assays (Applied biosystems):Mm00439618_m1 (IL-17A)および4352341E(β-actin)をそれぞれ使用した。また、IL-17A遺伝子の発現量はβ-actin遺伝子の発現量で標準化した後に、被検化合物のIL-17A遺伝子発現抑制率を算出した。
IL-23誘発マウス乾癬モデルにおける作用
Balb/cマウス(日本チャールスリバー、雄性、7週齢)の耳介にmouse IL-23(500 ng/15μL、R&D)またはPBS (15μL、陰性コントロール群)を 1日置きに5回、皮内投与した。初回IL-23投与の8日後におけるIL-23投与(最終投与)の7時間後にマウスをイソフルランで麻酔し、ノギスを用いて耳介厚を測定した。耳介厚の測定後に耳介を摘出し、IL-23投与部位を中心に直径8 mmの耳介組織を打ち抜き重量を測定した。なお、被検化合物は0.5%メチルセルロースに懸濁し、初回のIL−23投与の30分前から最終IL-23投与の30分前まで1日に2回ずつ連日経口投与した。
本モデルにおける耳介厚の変化は、IL-23投与前の耳介厚とIL-23最終投与7時間後に測定した耳介厚の差を算出して評価した。
耳介組織中のIL-17の定量は以下の如く行った。すなわち、上述の如く摘出した直径8 mm径の耳介組織をprotease inhibitor(Roche Diagnostics)を含有するTissue extraction ReagentI(invitrogen) 500μL中でホモジナイズした。ホモジナイズ液を遠心後、上清中のIL-17量はELISA kit(R&D)を用いて、また、タンパク量はpierce BCA protein assay kit(Thermo scientific)を用いて測定した。得られた各耳介組織中のIL-17量をタンパク量で標準化した後に被検化合物のIL-17産生抑制率を算出した。
(1)実施例1の化合物 10.0g
(2)乳糖 70.0g
(3)コーンスターチ 50.0g
(4)可溶性デンプン 7.0g
(5)ステアリン酸マグネシウム 3.0g
実施例1の化合物(10.0g)及びステアリン酸マグネシウム(3.0g)を可溶性デンプンの水溶液(70mL)(可溶性デンプンとして7.0g)で顆粒化した後、乾燥し、乳糖(70.0g)及びコーンスターチ(50.0g)と混合する(乳糖、コーンスターチ、可溶性デンプン、及びステアリン酸マグネシウムはいずれも日本薬局方第14改正適合品)。混合物を圧縮して錠剤を得る。
Claims (16)
- 下記式(I):
環Aは、さらに置換されていてもよい6員芳香環を、
R1は、
(1)式:−Q(R1a)(R1b)(R1c)(式中、Qは炭素原子、ケイ素原子またはゲルマニウム原子を、R1a、R1bおよびR1cは、それぞれ独立して、置換基を示すか、あるいはR1aおよびR1bは、隣接するQとともに結合して、置換されていてもよい環を形成していてもよい。)で表される基、
(2)ネオペンチル基、または
(3)トリメチルシリルメチル基を、
R2は、
(1)式:
(2)置換されていてもよい二環式縮合複素環基、または、
(3)式:−L−Z1(式中、Lは、結合手またはCH2を、Z1は、置換されていてもよい非芳香環基を示す。)で表される基を示し、
R3は、水素原子または置換基を、
R4は、置換基(但し、
(1)式:
A1は、CRA1(RA1は、水素原子または置換基を示す。)または窒素原子を示し、
A2は、CRA2(RA2は、水素原子または置換基を示す。)または窒素原子を示し、
A3は、CRA3(RA3は、水素原子または置換基を示す。)または窒素原子を示し、あるいは、
A2がCRA2(RA2が、置換基である。)であり、かつ、A3がCRA3(RA3が、置換基である。)であるとき、RA2とRA3は、これらが結合する炭素原子とともに、炭化水素環または複素環を形成していてもよく、
R9は、水素原子またはヒドロキシ基を示し、R9がヒドロキシ基であるとき、A1、A2およびA3は、それぞれ、CRA1、CRA2またはCRA3であり、
R10は、ヒドロキシ基または置換されていてもよいC1−6アルコキシ基である。]で示される基、および
(2)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基を除く。)を示すか、あるいは
R3が置換基であるとき、R3とR4は、R3に隣接する窒素原子とR4に隣接する炭素原子とともに、置換されていてもよい環(但し、
(1)さらに置換されていてもよい、式:
(2)式:
5−クロロ−N−[1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−[[4−[1−(1−ピロリジニルメチル)シクロプロピル]フェニル]アミノ]エチル]−2−チオフェンカルボキサミド、
α−(アセチルアミノ)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−シクロペンタンアセトアミド、
α−(アセチルアミノ)−N−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−シクロペンタンアセトアミド、
α−(アセチルアミノ)−N−[2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−シクロペンタンアセトアミド、および
N−(4−tert−ブチル−2−((5−エチル−2−(2−エチル−4,4−ジメチルペンチル)−7,7−ジメチルオクチル)オキシ)フェニル)−2−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)−2−(2−オクタデシル−1,1−ジオキシド−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジン−3−イル)アセトアミドを除く。)またはその塩。 - 環Aがさらに有していても置換基が、フッ素原子または塩素原子である、請求項1記載の化合物またはその塩。
- R1が、tert−ブチル基、ネオペンチル基またはトリメチルシリル基である請求項1記載の化合物またはその塩。
- R2が、
(1)式:
(2)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル基、
(3)4,4−ジフルオロシクロヘキシル基、
(4)1−メチル−1H−インダゾール−5−イル基、または
(5)2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル基
である、請求項1記載の化合物またはその塩。 - R3が、水素原子またはメチル基である、請求項1記載の化合物またはその塩。
- R4が、(1)置換されていてもよい5員複素環基、(2)置換されていてもよい6員非芳香族複素環基、(3)置換されていてもよい4員非芳香族複素環基、(4)置換されていてもよいC3−4シクロアルキル基、または(5)置換されていてもよいC1−4アルキル基である、請求項1記載の化合物またはその塩。
- (3S)−N−((1R)−2−((4−tert−ブチル−3−フルオロフェニル)アミノ)−1−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−5−オキソピロリジン−3−カルボキサミドまたはその塩。
- N−((1R)−2−((3,5−ジフルオロ−4−(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル)−3−ヒドロキシ−N−メチル−1,2−オキサゾール−5−カルボキサミドまたはその塩。
- (2R)−N−(4−tert−ブチル−3,5−ジフルオロフェニル)−2−(((3−ヒドロキシ−1,2−オキサゾール−5−イル)アセチル)アミノ)−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アセトアミドまたはその塩。
- 請求項1で表される化合物またはその塩を含有してなる医薬。
- RORγt阻害薬である、下記式(I’):
環Aは、さらに置換されていてもよい6員芳香環を、
R1は、
(1)式:−Q(R1a)(R1b)(R1c)(式中、Qは炭素原子、ケイ素原子またはゲルマニウム原子を、R1a、R1bおよびR1cは、それぞれ独立して、置換基を示すか、あるいはR1aおよびR1bは、隣接するQとともに結合して、置換されていてもよい環を形成していてもよい。)で表される基、
(2)ネオペンチル基、または
(3)トリメチルシリルメチル基を、
R2は、
(1)式:
(2)置換されていてもよい二環式縮合複素環基、または、
(3)式:−L−Z1(式中、Lは、結合手またはCH2を、Z1は、置換されていてもよい非芳香環基を示す。)で表される基を示し、
R3は、水素原子または置換基を、
R4は、置換基(但し、
(1)式:
A1は、CRA1(RA1は、水素原子または置換基を示す。)または窒素原子を示し、
A2は、CRA2(RA2は、水素原子または置換基を示す。)または窒素原子を示し、
A3は、CRA3(RA3は、水素原子または置換基を示す。)または窒素原子を示し、あるいは、
A2がCRA2(RA2が、置換基である。)であり、かつ、A3がCRA3(RA3が、置換基である。)であるとき、RA2とRA3は、これらが結合する炭素原子とともに、炭化水素環または複素環を形成していてもよく、
R9は、水素原子またはヒドロキシ基を示し、R9がヒドロキシ基であるとき、A1、A2およびA3は、それぞれ、CRA1、CRA2またはCRA3であり、
R10は、ヒドロキシ基または置換されていてもよいC1−6アルコキシ基である。]で示される基、および
(2)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基を除く。)を示すか、あるいは
R3が置換基であるとき、R3とR4は、R3に隣接する窒素原子とR4に隣接する炭素原子とともに、置換されていてもよい環を形成していてもよく、当該環が有していてもよい置換基がさらにスピロ環を形成していてもよい。]で表される化合物またはその塩を含有してなる医薬。 - 乾癬、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎(UC)、クローン病(CD)、リウマチ性関節炎、、多発性硬化症、ぶどう膜炎、喘息、強直性脊椎炎または全身性エリテマトーデス(SLE)の予防又は治療薬である、下記式(I’):
R1は、
(1)式:−Q(R1a)(R1b)(R1c)(式中、Qは炭素原子、ケイ素原子またはゲルマニウム原子を、R1a、R1bおよびR1cは、それぞれ独立して、置換基を示すか、あるいはR1aおよびR1bは、隣接するQとともに結合して、置換されていてもよい環を形成していてもよい。)で表される基、
(2)ネオペンチル基、または
(3)トリメチルシリルメチル基を、
R2は、
(1)式:
(2)置換されていてもよい二環式縮合複素環基、または、
(3)式:−L−Z1(式中、Lは、結合手またはCH2を、Z1は、置換されていてもよい非芳香環基を示す。)で表される基を示し、
R3は、水素原子または置換基を、
R4は、置換基(但し、
(1)式:
A1は、CRA1(RA1は、水素原子または置換基を示す。)または窒素原子を示し、
A2は、CRA2(RA2は、水素原子または置換基を示す。)または窒素原子を示し、
A3は、CRA3(RA3は、水素原子または置換基を示す。)または窒素原子を示し、あるいは、
A2がCRA2(RA2が、置換基である。)であり、かつ、A3がCRA3(RA3が、置換基である。)であるとき、RA2とRA3は、これらが結合する炭素原子とともに、炭化水素環または複素環を形成していてもよく、
R9は、水素原子またはヒドロキシ基を示し、R9がヒドロキシ基であるとき、A1、A2およびA3は、それぞれ、CRA1、CRA2またはCRA3であり、
R10は、ヒドロキシ基または置換されていてもよいC1−6アルコキシ基である。]で示される基、および
(2)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基を除く。)を示すか、あるいは
R3が置換基であるとき、R3とR4は、R3に隣接する窒素原子とR4に隣接する炭素原子とともに、置換されていてもよい環を形成していてもよく、当該環が有していてもよい置換基がさらにスピロ環を形成していてもよい。]で表される化合物またはその塩を含有してなる医薬。 - 下記式(I’):
環Aは、さらに置換されていてもよい6員芳香環を、
R1は、
(1)式:−Q(R1a)(R1b)(R1c)(式中、Qは炭素原子、ケイ素原子またはゲルマニウム原子を、R1a、R1bおよびR1cは、それぞれ独立して、置換基を示すか、あるいはR1aおよびR1bは、隣接するQとともに結合して、置換されていてもよい環を形成していてもよい。)で表される基、
(2)ネオペンチル基、または
(3)トリメチルシリルメチル基を、
R2は、
(1)式:
(2)置換されていてもよい二環式縮合複素環基、または、
(3)式:−L−Z1(式中、Lは、結合手またはCH2を、Z1は、置換されていてもよい非芳香環基を示す。)で表される基を示し、
R3は、水素原子または置換基を、
R4は、置換基(但し、
(1)式:
A1は、CRA1(RA1は、水素原子または置換基を示す。)または窒素原子を示し、
A2は、CRA2(RA2は、水素原子または置換基を示す。)または窒素原子を示し、
A3は、CRA3(RA3は、水素原子または置換基を示す。)または窒素原子を示し、あるいは、
A2がCRA2(RA2が、置換基である。)であり、かつ、A3がCRA3(RA3が、置換基である。)であるとき、RA2とRA3は、これらが結合する炭素原子とともに、炭化水素環または複素環を形成していてもよく、
R9は、水素原子またはヒドロキシ基を示し、R9がヒドロキシ基であるとき、A1、A2およびA3は、それぞれ、CRA1、CRA2またはCRA3であり、
R10は、ヒドロキシ基または置換されていてもよいC1−6アルコキシ基である。]で示される基、および
(2)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基を除く。)を示すか、あるいは
R3が置換基であるとき、R3とR4は、R3に隣接する窒素原子とR4に隣接する炭素原子とともに、置換されていてもよい環を形成していてもよく、当該環が有していてもよい置換基がさらにスピロ環を形成していてもよい。]で表される化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、RORγtの阻害方法。 - 下記式(I’):
環Aは、さらに置換されていてもよい6員芳香環を、
R1は、
(1)式:−Q(R1a)(R1b)(R1c)(式中、Qは炭素原子、ケイ素原子またはゲルマニウム原子を、R1a、R1bおよびR1cは、それぞれ独立して、置換基を示すか、あるいはR1aおよびR1bは、隣接するQとともに結合して、置換されていてもよい環を形成していてもよい。)で表される基、
(2)ネオペンチル基、または
(3)トリメチルシリルメチル基を、
R2は、
(1)式:
(2)置換されていてもよい二環式縮合複素環基、または、
(3)式:−L−Z1(式中、Lは、結合手またはCH2を、Z1は、置換されていてもよい非芳香環基を示す。)で表される基を示し、
R3は、水素原子または置換基を、
R4は、置換基(但し、
(1)式:
A1は、CRA1(RA1は、水素原子または置換基を示す。)または窒素原子を示し、
A2は、CRA2(RA2は、水素原子または置換基を示す。)または窒素原子を示し、
A3は、CRA3(RA3は、水素原子または置換基を示す。)または窒素原子を示し、あるいは、
A2がCRA2(RA2が、置換基である。)であり、かつ、A3がCRA3(RA3が、置換基である。)であるとき、RA2とRA3は、これらが結合する炭素原子とともに、炭化水素環または複素環を形成していてもよく、
R9は、水素原子またはヒドロキシ基を示し、R9がヒドロキシ基であるとき、A1、A2およびA3は、それぞれ、CRA1、CRA2またはCRA3であり、
R10は、ヒドロキシ基または置換されていてもよいC1−6アルコキシ基である。]で示される基、および
(2)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基を除く。)を示すか、あるいは
R3が置換基であるとき、R3とR4は、R3に隣接する窒素原子とR4に隣接する炭素原子とともに、置換されていてもよい環を形成していてもよく、当該環が有していてもよい置換基がさらにスピロ環を形成していてもよい。]で表される化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、乾癬、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎(UC)、クローン病(CD)、リウマチ性関節炎、、多発性硬化症、ぶどう膜炎、喘息、強直性脊椎炎または全身性エリテマトーデス(SLE)の予防又は治療方法。 - 乾癬、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎(UC)、クローン病(CD)、リウマチ性関節炎、、多発性硬化症、ぶどう膜炎、喘息、強直性脊椎炎または全身性エリテマトーデス(SLE)の予防又は治療薬の製造のための、下記式(I’):
環Aは、さらに置換されていてもよい6員芳香環を、
R1は、
(1)式:−Q(R1a)(R1b)(R1c)(式中、Qは炭素原子、ケイ素原子またはゲルマニウム原子を、R1a、R1bおよびR1cは、それぞれ独立して、置換基を示すか、あるいはR1aおよびR1bは、隣接するQとともに結合して、置換されていてもよい環を形成していてもよい。)で表される基、
(2)ネオペンチル基、または
(3)トリメチルシリルメチル基を、
R2は、
(1)式:
(2)置換されていてもよい二環式縮合複素環基、または、
(3)式:−L−Z1(式中、Lは、結合手またはCH2を、Z1は、置換されていてもよい非芳香環基を示す。)で表される基を示し、
R3は、水素原子または置換基を、
R4は、置換基(但し、
(1)
A1は、CRA1(RA1は、水素原子または置換基を示す。)または窒素原子を示し、
A2は、CRA2(RA2は、水素原子または置換基を示す。)または窒素原子を示し、
A3は、CRA3(RA3は、水素原子または置換基を示す。)または窒素原子を示し、あるいは、
A2がCRA2(RA2が、置換基である。)であり、かつ、A3がCRA3(RA3が、置換基である。)であるとき、RA2とRA3は、これらが結合する炭素原子とともに、炭化水素環または複素環を形成していてもよく、
R9は、水素原子またはヒドロキシ基を示し、R9がヒドロキシ基であるとき、A1、A2およびA3は、それぞれ、CRA1、CRA2またはCRA3であり、
R10は、ヒドロキシ基または置換されていてもよいC1−6アルコキシ基である。]で示される基、および
(2)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基を除く。)を示すか、あるいは
R3が置換基であるとき、R3とR4は、R3に隣接する窒素原子とR4に隣接する炭素原子とともに、置換されていてもよい環を形成していてもよく、当該環が有していてもよい置換基がさらにスピロ環を形成していてもよい。]で表される化合物またはその塩の使用。 - 乾癬、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎(UC)、クローン病(CD)、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、ぶどう膜炎、喘息、強直性脊椎炎または全身性エリテマトーデス(SLE)の予防又は治療に使用するための、下記式(I’):
環Aは、さらに置換されていてもよい6員芳香環を、
R1は、
(1)式:−Q(R1a)(R1b)(R1c)(式中、Qは炭素原子、ケイ素原子またはゲルマニウム原子を、R1a、R1bおよびR1cは、それぞれ独立して、置換基を示すか、あるいはR1aおよびR1bは、隣接するQとともに結合して、置換されていてもよい環を形成していてもよい。)で表される基、
(2)ネオペンチル基、または
(3)トリメチルシリルメチル基を、
R2は、
(1)式:
(2)置換されていてもよい二環式縮合複素環基、または、
(3)式:−L−Z1(式中、Lは、結合手またはCH2を、Z1は、置換されていてもよい非芳香環基を示す。)で表される基を示し、
R3は、水素原子または置換基を、
R4は、置換基(但し、
(1)式:
A1は、CRA1(RA1は、水素原子または置換基を示す。)または窒素原子を示し、
A2は、CRA2(RA2は、水素原子または置換基を示す。)または窒素原子を示し、
A3は、CRA3(RA3は、水素原子または置換基を示す。)または窒素原子を示し、あるいは、
A2がCRA2(RA2が、置換基である。)であり、かつ、A3がCRA3(RA3が、置換基である。)であるとき、RA2とRA3は、これらが結合する炭素原子とともに、炭化水素環または複素環を形成していてもよく、
R9は、水素原子またはヒドロキシ基を示し、R9がヒドロキシ基であるとき、A1、A2およびA3は、それぞれ、CRA1、CRA2またはCRA3であり、
R10は、ヒドロキシ基または置換されていてもよいC1−6アルコキシ基である。]で示される基、および
(2)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基を除く。)を示すか、あるいは
R3が置換基であるとき、R3とR4は、R3に隣接する窒素原子とR4に隣接する炭素原子とともに、置換されていてもよい環を形成していてもよく、当該環が有していてもよい置換基がさらにスピロ環を形成していてもよい。]で表される化合物またはその塩。
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