ES2950424T3 - Compuesto de amida - Google Patents

Compuesto de amida Download PDF

Info

Publication number
ES2950424T3
ES2950424T3 ES14819944T ES14819944T ES2950424T3 ES 2950424 T3 ES2950424 T3 ES 2950424T3 ES 14819944 T ES14819944 T ES 14819944T ES 14819944 T ES14819944 T ES 14819944T ES 2950424 T3 ES2950424 T3 ES 2950424T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
group
optionally substituted
compound
hydroxy
substituents selected
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES14819944T
Other languages
English (en)
Inventor
Satoshi Yamamoto
Junya Shirai
Mitsunori Kono
Yoshihide Tomata
Ayumu Sato
Atsuko Ochida
Yoshiyuki Fukase
Shoji Fukumoto
Tsuneo Oda
Hidekazu Tokuhara
Naoki Ishii
Yusuke Sasaki
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2950424T3 publication Critical patent/ES2950424T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/12—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/06—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/30—Germanium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos (I), que tienen efectos inhibidores de RORγt, y a sus sales. En la fórmula (I), cada notación es como se describe en la Especificación. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuesto de amida
Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto heterocíclico que tiene una acción inhibidora de RORYt; un medicamento que contiene el compuesto y similares.
[Antecedentes de la invención]
Las células Th17 y las citocinas inflamatorias (IL-17A; IL-17F; etc.) producidas por ellas causan una disminución en la calidad de vida como una célula de origen diverso y un factor que acompaña al aumento de una nueva respuesta inmunitaria sistémica; en varias enfermedades autoinmunitarias como la enfermedad inflamatoria intestinal (EII); la artritis reumatoide; la esclerosis múltiple o la psoriasis. Sin embargo; los fármacos existentes muestran solo efectos limitados y; por lo tanto; se ha deseado el desarrollo lo más pronto posible de un nuevo fármaco.
La participación de las células T; entre otras; las células Th17 y las citocinas inflamatorias (IL-17A; IL-17F; etc.) producidas por ellas; en la patología de estas enfermedades inmunitarias ha llamado la atención en los últimos años. Asimismo; recientemente se ha aclarado que un receptor huérfano relacionado con retinoides (ROR) Yt; que es uno de los receptores nucleares huérfanos; desempeña un papel importante en la diferenciación de las células Th17 y la producción de IL-17A/IL-17F. Es decir; se ha informado que RORYt se expresa principalmente en células Th17 y funciona como un factor de transcripción de IL-17A e IL-17F; así como un regulador maestro de la diferenciación de células Th17.
Por lo tanto; se espera que un medicamento que inhiba la acción de RORYt muestre un efecto de tratamiento en diversas enfermedades inmunitarias al suprimir la diferenciación y la activación de las células Th17.
En el Documento no de Patente 1 se describe el siguiente compuesto como un compuesto de amida.
Figure imgf000002_0001
En el Documento de Patente 1 se describe un compuesto representado por la fórmula:
Figure imgf000002_0002
que es un compuesto que tiene una acción inhibidora del factor Xa; y es útil para el tratamiento de la tromboembolia. En el Documento de Patente 2 se describe un compuesto representado por la fórmula general:
Figure imgf000003_0001
en donde
E y F son independientemente un grupo hidrocarbonado no cíclico saturado o insaturado que tiene 1; 2; 3; 4 o 5 átomos de carbono; X e Y son independientemente metileno o similares;
R8 es hidrógeno o similar; y
A y B son iguales o diferentes y cada uno se selecciona de
Figure imgf000003_0002
en donde R1; R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno se selecciona de hidrógeno; halógeno; un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono y similares,
que es un agonista o antagonista del receptor de melanocortina; y es útil para el tratamiento de la inflamación y similares.
En el Documento de Patente 3 se describe un compuesto representado por la fórmula:
Figure imgf000003_0003
en donde
M* es (CH2)n; (n = 0; 1 o 2);
P* es C=O; CONH; CO2; -CH2-o similar;
A* es carbonilo (C=O) o similar;
R se selecciona de H; alquilo (C1-C4) y similares;
R1 se selecciona de H; alquilo (C1-C4) y similares;
R2 se selecciona de H; alquilo (C1-C4) y similares;
W se selecciona de (alfa-aminoacil)amida; aminoalquilo; amino y similares; y
X se selecciona de arilo (C6-C10); arilo (C6-C10) monosustituido y similares,
que es un inhibidor de la bomba de expulsión y es útil para el tratamiento de infecciones bacterianas.
En el Documento de Patente 4 se describe; como un compuesto heterocíclico condensado; un compuesto representado por la fórmula:
Figure imgf000004_0001
en donde
R1A es un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido o un grupo oxi hidrocarbonado opcionalmente sustituido,
R2A y R3A son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno; un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido o similar; o
R2A y R3A en combinación forman opcionalmente; junto con los átomos de carbono a los que están enlazados; un anillo hidrocarbonado opcionalmente sustituido,
R5A es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno,
Q' es
Figure imgf000004_0002
en donde
[A1] son iguales o diferentes y cada uno es un grupo metileno opcionalmente sustituido por grupo(s) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido(s) con grupo(s) hidroxi y similares; en donde los dos sustituyentes enlazados al único átomo de carbono se combinan opcionalmente entre sí para formar un anillo hidrocarbonado; y
n es un número entero de 1 a 5; o similar; y
el anillo B' es un anillo de benceno que opcionalmente tiene además sustituyentes; o similares, que tiene una acción inhibidora de RORYt y es útil para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y similares.
En el Documento de Patente 5 se describe un compuesto representado por la fórmula:
Figure imgf000004_0003
en donde
A1 es CRA1 en donde RA1 es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; o un átomo de nitrógeno,
A2 es CRA2 en donde RA2 es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; o un átomo de nitrógeno,
A3 es CRA3 en donde RA3 es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; o un átomo de nitrógeno; o, siempre que cuando A2 es CRA2 en donde RA2 es un sustituyente; y A3 es CRA3 en donde RA3 es un sustituyente; entonces RA2 y RA3 en combinación forman opcionalmente; junto con los átomos de carbono a los que están enlazados; un carbociclo o un heterociclo,
R1 es un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o similar;
R2 es un átomo de hidrógeno o un sustituyente,
uno de R3 o R4 es un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido; un grupo heterocíclico aromático que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico no aromático condensado opcionalmente sustituido; y el otro es un átomo de hidrógeno o un sustituyente,
R5 es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; y
R9 es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi; siempre que cuando R9 es un grupo hidroxi; entonces A1; A2 y A3 son CRA1; CRA2 y CRA3; respectivamente.
En el Documento de Patente 6 se describe un compuesto representado por la fórmula:
Figure imgf000005_0001
en donde
X es carbono o nitrógeno,
R1 es -CF2Ra; en donde Ra es H; F o alquilo C1-6,
R2 es H; halo; CF3; un alquilo C1-6 o alcoxi C1-3,
R3 es un resto químico seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C3-6; heterociclo de 5 a 6 miembros; heteroarilo de 5 a 6 miembros y fenilo; en donde el heterociclo y el heteroarilo contienen cada uno independientemente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N; O y S; y el resto está opcionalmente sustituido cada uno independientemente por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halo; alquilo C1-6; alcoxi C1-6; CF3 y ciano,
R4 es H o alquilo C1-6; y
R5 es un resto químico seleccionado del grupo que consiste en heteroarilo y quinolinilo de 5 a 6 miembros; en donde el heteroarilo contiene cada uno independientemente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N; O y S; y el resto está opcionalmente sustituido cada uno independientemente por 1 a 3 de sustituyentes R6 seleccionados de alquilo C1-6; CF3; ciano; alcoxi C1-6; halo; amino; alquilamino C1-3; dialquilamino C1-3; -CH2P(O)(OR7)(OR8); -C(O)OR7; -CH2C(O)OR7 y arilalquilo C1-6 y R7 y R8 son cada uno independientemente H o alquilo C1-6; y el arilo del arilalquilo está cada uno de manera independiente opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6; CF3; ciano; alcoxi C1-6; halo; carboxi; amino; alquilamino C1-3 y dialquilamino C1-3; que es útil para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la activación de glucocinasa.
En el Documento no de Patente 2 se describe el siguiente compuesto:
Figure imgf000005_0002
En el Documento de Patente 7 se describe un compuesto representado por la fórmula:
Figure imgf000006_0001
en donde cada símbolo es como se define en el documento,
que es útil para el tratamiento o la profilaxis del cáncer; enfermedades relacionadas con la vía de señalización celular y enfermedades relacionadas con la infección por microorganismos.
En el Documento de Patente 8 se describe un compuesto representado por la fórmula:
Figure imgf000006_0002
en donde
Q es un grupo representado por -C(-R11)=C(-R12)-SO2-en donde R11 y R12 están enlazados entre sí para formar un anillo de 5 a 7 miembros junto con -C=C-; o cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un sustituyente,
R1 es un sustituyente,
R2 es un sustituyente,
m es un número entero de 0 a 5; cuando m es 2 o más; entonces los R2 plurales son iguales o diferentes; o están opcionalmente enlazados entre sí para formar un anillo; y
X es un grupo que puede liberarse por reacción de acoplamiento con un producto oxidado de un agente de desarrollo.
En el Documento de Patente 9 se describe un compuesto representado por la fórmula:
Figure imgf000006_0003
en donde
R1; R2; R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno; alquilo C1-8; cicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros; heterociclo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros en donde uno; dos o tres átomos de carbono están reemplazados por heteroátomos seleccionados de oxígeno; nitrógeno y azufre; arilo monocíclico o bicíclico de 6 a 10 miembros; o heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros en donde uno; dos; tres o cuatro átomos de carbono están opcionalmente reemplazados por nitrógeno; oxígeno o azufre; todos los grupos están opcionalmente sin sustituir o sustituidos por 1 o varios sustituyentes; X es -N-u -O-;
R5 es -H o -F;
R6 es -H o -CH3; o
cuando X es -N-; y R3 y R4 en combinación forman un heterociclo de 4 a 6 miembros junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados; luego un átomo de carbono adicional puede ser reemplazado por nitrógeno; oxígeno o azufre,
que es útil para el tratamiento del cáncer.
Los siguientes compuestos están registrados en Chemical Abstracts.
Figure imgf000007_0001
Número de registro CAS: 1427736-73-9
Figure imgf000007_0002
Número de registro CAS: 1323260-38-3
Figure imgf000007_0003
Número de registro CAS: 1323005-31-7
Figure imgf000007_0004
Número de registro CAS: 1316015-84-5
Figure imgf000007_0005
Número de registro CAS: 1286063-95-3
Figure imgf000007_0006
Número de registro
Figure imgf000007_0007
Figure imgf000007_0008
Número de registro CAS: 1217860-74-6
Figure imgf000008_0001
Número de registro CAS: 1217709-83-5
Figure imgf000008_0002
Número de registro CAS: 957036-06-5
Figure imgf000008_0003
Número de registro CAS: 956728-16-8
Lista de documentos
Documento de Patente
[Documento de Patente 1] WO 2004/108892
[Documento de Patente 2] WO 2001/055106
[Documento de Patente 3] WO 99/37667
[Documento de Patente 4] WO 2013/042782
[Documento de Patente 5] WO 2013/100027
[Documento de Patente 6] WO 2010/013161
[Documento de Patente 7] FR 2860793
[Documento de Patente 8] EP 1341035
[Documento de Patente 9] WO 2009/095324
Documento no de Patente
[Documento no de Patente 1] Journal of Combinatoria! Chemistry (2010); 12 (4); 414-416
[Documento no de Patente 2] Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2009); 19 (12); 3247-3252 Sumario de la invención
Problemas para resolver por la invención
La presente invención tiene como objetivo proporcionar un compuesto que tenga una acción inhibidora de RORYt superior y que sea útil como agente para la profilaxis o el tratamiento de la psoriasis; la enfermedad inflamatoria intestinal (EII); la colitis ulcerosa (CU); la enfermedad de Crohn (EC); la artritis reumatoide; la esclerosis múltiple; la uveítis; el asma; la espondiloartritis anquilosante; el lupus eritematoso sistémico (LES) y similares.
Medios para resolver los problemas
Los presentes autores han descubierto que un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) o una de sus sales tiene una acción inhibidora de RORYt superior basada en la estructura química específica de este y proporciona una eficacia superior como agente para la profilaxis o el tratamiento de la psoriasis; la enfermedad inflamatoria intestinal (EII); la colitis ulcerosa (CU); la enfermedad de Crohn (EC); la artritis reumatoide; la esclerosis múltiple; la uveítis; el asma; la espondiloartritis anquilosante; el lupus eritematoso sistémico (LES) y similares. Los presentes autores han realizado estudios intensivos basados en el hallazgo y han completado la presente invención.
En consecuencia; la presente invención se refiere a lo siguiente.
[1] Un compuesto representado por la siguiente fórmula (I):
Figure imgf000009_0001
en donde
el anillo A es un anillo de benceno opcionalmente sustituido además por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(1) un átomo de halógeno; y
(2) un grupo ciano,
R1 es
(1) un grupo representado por la fórmula: -Q(R1a)(R1b)(R1c)
en donde
Q es un átomo de carbono; un átomo de silicio o un átomo de germanio; y R1a; R1b y R1c son cada uno independientemente
(a) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno; y
(ii) un grupo alcoxi C1-6,
(b) un grupo hidroxi,
(c) un grupo arilo C6-14,
(d) un grupo cicloalquilo C3-10,
(e) un grupo ciano,
(f) un grupo carbamoílo opcionalmente mono- o disustituido por grupo(s) cicloalquilo(s) C3-10; o
(g) un grupo heterociclilcarbonilo no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros; o R1a y R1b en forma de combinación; junto con el Q adyacente; un anillo de cicloalcano C3-10, (2) un grupo neopentilo; o
(3) un grupo trimetilsililmetilo,
R2 es
(1) un grupo representado por la fórmula:
Figure imgf000010_0001
en donde
R5 es
(A) un grupo alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno; y
(ii) un grupo alcoxi C1-6; y
(b) un grupo hidroxi; o
(B) un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alcoxi C1-6 y el anillo de benceno en la fórmula tiene opcionalmente; además de R5; 1 a 3 sustituyentes adicionales seleccionados de
(A) un grupo alquilo C1-6; y
(B) un grupo alcoxi C1-6,
(2) un grupo heterocíclico condensado bicíclico opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alquilo C1-6; o
(3) un grupo representado por la fórmula: -L-Z1
L es un enlace; y
Z1 es
(A) un grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un átomo de halógeno; y
(b) un grupo hidroxi; o
(B) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido por grupo(s) alquilo(s) C1-6 opcionalmente sustituido(s) por 1 a 3 átomos de halógeno,
R3 es
(1) un átomo de hidrógeno; o
(2) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos ciano; y
R4 es
(1) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 7 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo oxo,
(ii) un grupo alquilo C1-6,
(iii) un grupo hidroxi; y
(iv) un grupo ciano,
(b) un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y un grupo arilo C6-14, (ii) un grupo hidroxi; y
(iii) un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos arilo C6-14, (c) un grupo heterocíclico aromático policíclico condensado de 8 a 14 miembros, (d) un grupo heterocíclico no aromático policíclico condensado de 9 a 14 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos oxo,
(e) un átomo de halógeno,
(f) un grupo hidroxi,
(g) un grupo ciano,
(h) un grupo carboxilo,
(i) un grupo carbamoílo,
(j) un grupo alquilsulfonilo C1-6,
(k) un grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo hidroxi; y
(ii) un grupo ciano,
(l) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido por sustituyente(s) seleccionado(s) de (i) un grupo alquilo C1-6,
(ii) un grupo alquilcarbonilo C1-6; y
(iii) un grupo alcoxicarbonilo C1-6,
(m) un grupo imino opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi; y
(n) un grupo heterocicliloxi aromático monocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alquilo C1-6,
(2) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros seleccionado del grupo que consiste en pirrolidinilo; oxazolidinilo; azetidinilo; piperidilo; tetrahidropiranilo; tetrahidrotiopiranilo; 1.1- dioxidotetrahidrotiopiranilo; 1 -oxidotetrahidrotiopiranilo; imidazolidinilo; tetrahidrofurilo; 1.1- dioxidotetrahidrotienilo; morfolinilo; dihidrooxazolilo; dihidrotiazolilo; piperazinilo y dihidrooxadiazolilo; cada uno opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo oxo,
(b) un grupo hidroxi,
(c) un grupo ciano,
(d) un átomo de halógeno,
(e) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos hidroxi,
(f) un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos arilo C6-14,
(g) un grupo alquilcarbonilo C1-6; y
(h) un grupo alquilideno C1-6 opcionalmente sustituido por grupo(s) heterocíclico(s) aromático(s) monocíclico(s) de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido(s) por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo alquilo Ci-6; y
(ii) un grupo borilo halogenado,
(3) un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo hidroxi,
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo carboxi,
(d) un átomo de halógeno,
(e) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos hidroxi,
(f) un grupo alcoxi C1-6,
(g) un grupo alcoxicarbonilo C1-6; y
(h) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido por grupo(s) alquilcarbonilo C1-6, (4) un grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo hidroxi,
(c) un grupo oxo,
(d) un grupo ciano,
(e) un grupo carboxi; y
(f) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos hidroxi,
(5) un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo carbamoílo; y
(b) un grupo hidroxi,
(6) un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos hidroxi,
(7) un grupo heterocíclico no aromático policíclico condensado de 9 a 14 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos oxo,
(8) un grupo heterocíclico aromático policíclico condensado de 8 a 14 miembros,
(9) un grupo alcoxicarbonilo C1-6,
(10) un grupo espiroheterocíclico de 5 a 14 miembros,
(11) un grupo heterocicliloxi no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros; o
(12) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido por sustituyente(s) seleccionado(s) de (a) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos hidroxi; y
(b) un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 o 6 miembros; o
R3 y R4 en forma de combinación; junto con el átomo de nitrógeno adyacente a R3 y el átomo de carbono adyacente a R4; un heterociclo no aromático de 3 a 14 miembros seleccionado del grupo que consiste en pirrolidina y 2,7-diazaespiro[4.4]nonano; cada uno sustituido por un grupo oxo y cada uno opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos oxo,
siempre que
se excluya la a-(acetilamino)-N-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-ciclopentanoacetamida,
o una de sus sales (al que en adelante se hará referencia algunas veces como compuesto (I)).
[2] El compuesto o la sal del [1] mencionado anteriormente; en donde el sustituyente que el anillo A opcionalmente tiene además es un átomo de flúor o un átomo de cloro.
[3] El compuesto o la sal del [1] mencionado anteriormente; en donde R1 es un grupo terc-butilo; un grupo neopentilo o un grupo trimetilsililo.
[4] El compuesto o la sal del [1] mencionado anteriormente; en donde R2 es
(1) un grupo representado por la fórmula:
Figure imgf000013_0001
en donde R5 es un grupo alcoxi o un grupo alcoxialquilo,
(2) un grupo tetrahidro-2H-piran-4-ilo,
(3) un grupo 4,4-difluorociclohexilo,
(4) un grupo 1 -metil-1 H-indazol-5-ilo; o
(5) un grupo 2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilo.
[5] El compuesto o la sal del [1] mencionado anteriormente; en donde R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
[6] El compuesto o la sal del [1] antes mencionado; que es (3S)-N-((1 R)-2-((4-terc-butil-3-fluorofenil)amino)-1-(4,4-difluorociclohexil)-2-oxoetil)-5-oxopirrolidin-3-carboxamida o una de sus sales.
[7] El compuesto o la sal del [1] mencionado anteriormente; que es N-((1R)-2-((3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-metoxifenil)-2-oxoetil)-3-hidroxi-N-metil-1,2-oxazol-5-carboxamida o una de sus sales.
[8] El compuesto o la sal del [1] mencionado anteriormente; que es (2R)-N-(4-terc-butil-3,5-difluorofenil)-2-(((3-hidroxi-1,2-oxazol-5-il)acetil)amino)-2-(1 -metil-1 H-indazol-5-il)acetamida o una de sus sales.
[9] El compuesto o la sal del [1] mencionado anteriormente; que se selecciona del grupo que consiste en (3S)-N-((1 R)-2-((3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)-5-oxopirrolidin-3-carboxamida,
N-((1 R)-2-((3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-metoxifenil)-2-oxoetil)-3-hidroxi-N-metil-1,2-oxazol-5-carboxamida,
N-(2-((3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)-5-oxopirrolidin-3-carboxamida,
(2R)-2-(((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)acetil)amino)-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida,
(2R)-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)-2-(((4-oxopiridazin-1(4H)-il)acetil)amino) acetamida,
1-acetil-N-((1 R)-2-((3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)piperidin-4-carboxamida,
(2R)-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(((3-hidroxi-1,2-oxazol-5-il)acetil)amino)-2-(4-(metoximetil))fenil)acetamida; (2R)-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)-2-(((4-oxopiridin-1(4H)-il)acetil)amino)acetamida,
(2R)-N-(4-terc-butil-3-fluorofenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)-2-(((6-oxopirimidin-1 (6H)-il)acetil)amino)acetamida,
(3R)-N-((1 R)-2-((4-terc-butil-3-fluorofenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)-5-oxopirrolidin-3-carboxamida,
N-((1 R)-2-((3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3-hidroxi-N metil-1,2-oxazol-5-carboxamida,
N-((1 R)-2-((4-terc-butil-3-clorofenil)amino)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropanamida,
(2R)-N-(2,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)-2-(((5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)acetil)amino)acetamida; y
(2R)-N-(4-terc-butil-3-fluorofenil)-2-(((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)acetil)amino)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida.
[10] Un medicamento que comprende el compuesto o la sal de [1] mencionado anteriormente.
[11] El medicamento del [10] mencionado anteriormente; para uso en la profilaxis o el tratamiento de la psoriasis; la enfermedad inflamatoria intestinal (EII); la colitis ulcerosa (CU); la enfermedad de Crohn (EC); la artritis reumatoide; la esclerosis múltiple; la uveítis; el asma; la espondiloartritis anquilosante o el lupus eritematoso sistémico (LES).
[12] Un compuesto o una sal del [1] mencionado anteriormente para uso en la profilaxis o el tratamiento de la psoriasis; la enfermedad inflamatoria intestinal (EII); la colitis ulcerosa (CU); la enfermedad de Crohn (EC); la artritis reumatoide; la esclerosis múltiple; la uveítis; el asma; la espondiloartritis anquilosante o el lupus eritematoso sistémico (LES).
Efecto de la invención
El compuesto de la presente invención tiene una acción inhibidora de RORYt superior y es útil como agente para la profilaxis o el tratamiento de la psoriasis; la enfermedad inflamatoria intestinal (EII); la colitis ulcerosa (CU); la enfermedad de Crohn (EC); la artritis reumatoide; la esclerosis múltiple; la uveítis; el asma; la espondiloartritis anquilosante; el lupus eritematoso sistémico (LES) y similares.
(Descripción detallada de la invención)
La presente invención se explica en detalle a continuación.
La definición de cada sustituyente usada en la presente memoria descriptiva se describe en detalle a continuación. A menos que se especifique lo contrario; cada sustituyente tiene la siguiente definición.
En la presente memoria descriptiva; los ejemplos del «átomo de halógeno» incluyen flúor; cloro; bromo y yodo. En la presente memoria descriptiva; los ejemplos de «grupo alquilo C1-6» incluyen metilo; etilo; propilo; isopropilo; butilo; isobutilo; sec-butilo; terc-butilo; pentilo; isopentilo; neopentilo; 1 -etilpropilo; hexilo; isohexilo; 1,1 -dimetilbutilo; 2,2-dimetilbutilo; 3,3-dimetilbutilo y 2-etilbutilo.
En la presente memoria descriptiva; los ejemplos del «grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado» incluyen un grupo alquilo C1-6 que tiene opcionalmente de 1 a 7; preferiblemente de 1 a 5; átomos de halógeno. Los ejemplos específicos de estos incluyen metilo; clorometilo; difluorometilo; triclorometilo; trifluorometilo; etilo; 2-bromoetilo; 2,2,2-trifluoroetilo; tetrafluoroetilo; pentafluoroetilo; propilo; 2,2-difluoropropilo; 3,3,3-trifluoropropilo; isopropilo; butilo; 4,4,4-trifluorobutilo; isobutilo; sec-butilo; terc-butilo; pentilo; isopentilo; neopentilo; 5,5,5-trifluoropentilo; hexilo y 6,6,6-trifluorohexilo. En la presente memoria descriptiva; los ejemplos de «grupo alquenilo C2-6» incluyen etenilo; 1-propenilo; 2-propenilo; 2-metil-1-propenilo; 1-butenilo; 2-butenilo; 3-butenilo; 3-metil-2-butenilo; 1-pentenilo; 2-pentenilo; 3-pentenilo; 4-pentenilo; 4-metil-3-pentenilo; 1-hexenilo; 3-hexenilo y 5-hexenilo.
En la presente memoria descriptiva; los ejemplos de «grupo alquinilo C2-6» incluyen etinilo; 1 -propinilo; 2-propinilo; 1 -butinilo; 2-butinilo; 3-butinilo; 1 -pentinilo; 2-pentinilo; 3-pentinilo; 4-pentinilo; 1 -hexinilo; 2-hexinilo; 3-hexinilo; 4-hexinilo; 5-hexinilo y 4-metil-2-pentinilo.
En la presente memoria descriptiva; los ejemplos de «grupo cicloalquilo C3-10» incluyen ciclopropilo; ciclobutilo; ciclopentilo; ciclohexilo; cicloheptilo; ciclooctilo; biciclo[2.2.1]heptilo; biciclo[2.2.2]octilo; biciclo[3.2.1]octilo y adamantilo. En la presente memoria descriptiva; los ejemplos del «grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente halogenado» incluyen un grupo cicloalquilo C3-10 que tiene opcionalmente de 1 a 7; preferiblemente de 1 a 5; átomos de halógeno. Los ejemplos específicos de estos incluyen ciclopropilo; 2,2-difluorociclopropilo; 2,3-difluorociclopropilo; ciclobutilo; difluorociclobutilo; ciclopentilo; ciclohexilo; cicloheptilo y ciclooctilo.
En la presente memoria descriptiva; los ejemplos de «grupo cicloalquenilo C3-10» incluyen ciclopropenilo; ciclobutenilo; ciclopentenilo; ciclohexenilo; cicloheptenilo y ciclooctenilo.
En la presente memoria descriptiva; los ejemplos de «grupo arilo C6-14» incluyen fenilo; 1 -naftilo; 2-naftilo; 1 -antrilo; 2-antrilo y 9-antrilo.
En la presente memoria descriptiva; los ejemplos de «grupo aralquilo C7-16» incluyen bencilo; fenetilo; naftilmetilo y fenilpropilo.
En la presente memoria descriptiva; los ejemplos de «grupo alcoxi C1-6» incluyen metoxi; etoxi; propoxi; isopropoxi; butoxi; isobutoxi; sec-butoxi; terc-butoxi; pentiloxi y hexiloxi.
En la presente memoria descriptiva; los ejemplos del «grupo alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado» incluyen un grupo alcoxi C1-6 que tiene opcionalmente de 1 a 7; preferiblemente de 1 a 5; átomos de halógeno. Los ejemplos específicos de estos incluyen metoxi; difluorometoxi; trifluorometoxi; etoxi; 2,2,2-trifluoroetoxi; propoxi; isopropoxi; butoxi; 4.4.4- trifluorobutoxi; isobutoxi; sec-butoxi; pentiloxi y hexiloxi.
En la presente memoria descriptiva; los ejemplos de «grupo cicloalquiloxi C3-10» incluyen ciclopropiloxi; ciclobutiloxi; ciclopentiloxi; ciclohexiloxi; cicloheptiloxi y ciclooctiloxi.
En la presente memoria descriptiva; los ejemplos de «grupo alquiltio C1-6» incluyen metiltio; etiltio; propiltio; isopropiltio; butiltio; sec-butiltio; terc-butiltio; pentiltio y hexiltio.
En la presente memoria descriptiva; los ejemplos del «grupo alquiltio C1-6 opcionalmente halogenado» incluyen un grupo alquiltio C1-6 que tiene opcionalmente de 1 a 7; preferiblemente de 1 a 5; átomos de halógeno. Los ejemplos específicos de estos incluyen metiltio; difluorometiltio; trifluorometiltio; etiltio; propiltio; isopropiltio; butiltio; 4.4.4- trifluorobutiltio; pentiltio y hexiltio.
En la presente memoria descriptiva; los ejemplos de «grupo alquilcarbonilo C1-6» incluyen acetilo; propanoílo; butanoílo; 2-metilpropanoílo; pentanoílo; 3-metilbutanoílo; 2-metilbutanoílo; 2,2-dimetilpropanoílo; hexanoílo y heptanoílo.
En la presente memoria descriptiva; los ejemplos del «grupo alquilcarbonilo C1-6 opcionalmente halogenado» incluyen un grupo alquilcarbonilo C1-6 que tiene opcionalmente de 1 a 7; preferiblemente de 1 a 5; átomos de halógeno. Los ejemplos específicos de estos incluyen acetilo; cloroacetilo; trifluoroacetilo; tricloroacetilo; propanoílo; butanoílo; pentanoílo y hexanoílo.
En la presente memoria descriptiva; los ejemplos de «grupo alcoxicarbonilo C1-6» incluyen metoxicarbonilo; etoxicarbonilo; propoxicarbonilo; isopropoxicarbonilo; butoxicarbonilo; isobutoxicarbonilo; sec-butoxicarbonilo; terc-butoxicarbonilo; pentiloxicarbonilo y hexiloxicarbonilo.
En la presente memoria descriptiva; los ejemplos de «grupo arilcarbonilo C6-14» incluyen benzoílo; 1-naftoílo y 2-naftoílo.
En la presente memoria descriptiva; los ejemplos de «grupo aralquilcarbonilo C7-16» incluyen fenilacetilo y fenilpropionilo.
En la presente memoria descriptiva; los ejemplos del «grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros» incluyen nicotinoílo; isonicotinoílo; tenoílo y furoílo.
En la presente memoria descriptiva; los ejemplos del «grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros» incluyen morfolinilcarbonilo; piperidinilcarbonilo y pirrolidinilcarbonilo.
En la presente memoria descriptiva; los ejemplos de «grupo mono- o dialquilcarbamoílo C1-6» incluyen metilcarbamoílo; etilcarbamoílo; dimetilcarbamoílo; dietilcarbamoílo y N-etil-N-metilcarbamoílo.
En la presente memoria descriptiva; los ejemplos de «grupo mono- o diaralquil-carbamoílo C7-16» incluyen bencilcarbamoílo y fenetilcarbamoílo.
En la presente memoria descriptiva; los ejemplos de «grupo alquilsulfonilo C1-6» incluyen metilsulfonilo; etilsulfonilo; propilsulfonilo; isopropilsulfonilo; butilsulfonilo; sec-butilsulfonilo y terc-butilsulfonilo.
En la presente memoria descriptiva; los ejemplos del «grupo alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente halogenado» incluyen un grupo alquilsulfonilo C1-6 que tiene opcionalmente de 1 a 7; preferiblemente de 1 a 5; átomos de halógeno. Los ejemplos específicos de estos incluyen metilsulfonilo; difluorometilsulfonilo; trifluorometilsulfonilo; etilsulfonilo; propilsulfonilo; isopropilsulfonilo; butilsulfonilo; 4,4,4-trifluorobutilsulfonilo; pentilsulfonilo y hexilsulfonilo.
En la presente memoria descriptiva; los ejemplos de «grupo arilsulfonilo C6-14» incluyen fenilsulfonilo; 1-naftilsulfonilo y 2-naftilsulfonilo.
En la presente memoria descriptiva; los ejemplos del «sustituyente» incluyen un átomo de halógeno; un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido; un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido; un grupo acilo; un grupo amino opcionalmente sustituido; un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido; un grupo tiocarbamoílo opcionalmente sustituido; un grupo sulfamoílo opcionalmente sustituido; un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido; un grupo sulfanilo (SH) opcionalmente sustituido y un grupo sililo opcionalmente sustituido.
En la presente memoria descriptiva; los ejemplos del «grupo hidrocarbonado» (incluido el «grupo hidrocarbonado» del «grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido») incluyen un grupo alquilo C1-6; un grupo alquenilo C2-6; un grupo alquinilo C2-6; un grupo cicloalquilo C3-10; un grupo cicloalquenilo C3-10; un grupo arilo C6-14 y un grupo aralquilo C7-16. En la presente memoria descriptiva; los ejemplos del «grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido» incluyen un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados del siguiente grupo de sustituyentes A.
[Grupo de sustituyentes A]
(1) un átomo de halógeno,
(2) un grupo nitro,
(3) un grupo ciano,
(4) un grupo oxo,
(5) un grupo hidroxi,
(6) un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado,
(7) un grupo ariloxi C6-14 (por ejemplo; fenoxi; naftoxi),
(8) un grupo aralquiloxi C7-16 (por ejemplo; benciloxi),
(9) un grupo heterocicliloxi aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo; piridiloxi),
(10) un grupo heterocicliloxi no aromático de 3 a 14 miembros (por ejemplo; morfoliniloxi; piperidiniloxi), (11) un grupo alquilcarboniloxi C1-6 (por ejemplo; acetoxi; propanoiloxi),
(12) un grupo arilcarboniloxi C6-14 (por ejemplo; benzoiloxi; 1-naftoiloxi; 2-naftoiloxi),
(13) un grupo alcoxicarboniloxi C1-6 (por ejemplo; metoxicarboniloxi; etoxicarboniloxi; propoxicarboniloxi; butoxicarboniloxi),
(14) un grupo mono- o dialquilcarbamoíloxi C1-6 (por ejemplo; metilcarbamoíloxi; etilcarbamoíloxi; dimetilcarbamoíloxi; dietilcarbamoíloxi),
(15) un grupo arilcarbamoíloxi C6-14 (por ejemplo; fenilcarbamoíloxi; naftilcarbamoíloxi),
(16) un grupo heterociclilcarboniloxi aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo; nicotinoiloxi),
(17) un grupo heterociclilcarboniloxi no aromático de 3 a 14 miembros (por ejemplo; morfolinilcarboniloxi; piperidinilcarboniloxi),
(18) un grupo alquilsulfoniloxi C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo; metilsulfoniloxi; trifluorometilsulfoniloxi),
(19) un grupo arilsulfoniloxi C6-14 opcionalmente sustituido por un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; fenilsulfoniloxi; toluenosulfoniloxi),
(20) un grupo alquiltio C1-6 opcionalmente halogenado,
(21) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros,
(22) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros,
(23) un grupo formilo,
(24) un grupo carboxi,
(25) un grupo alquilcarbonilo C1-6 opcionalmente halogenado,
(26) un grupo arilcarbonilo C6-14,
(27) un grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros,
(28) un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros,
(29) un grupo alcoxicarbonilo C1-6,
(30) un grupo ariloxicarbonilo C6-14 (por ejemplo; feniloxicarbonilo; 1-naftiloxicarbonilo; 2-naftiloxicarbonilo), (31) un grupo aralquiloxicarbonilo C7-16 (por ejemplo; benciloxicarbonilo; fenetiloxicarbonilo),
(32) un grupo carbamoílo,
(33) un grupo tiocarbamoílo,
(34) un grupo mono- o dialquilcarbamoílo C1-6,
(35) un grupo arilcarbamoílo C6-14 (por ejemplo; fenilcarbamoílo),
(36) un grupo heterociclilcarbamoílo aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo; piridilcarbamoílo; tienilcarbamoílo),
(37) un grupo heterociclilcarbamoílo no aromático de 3 a 14 miembros (por ejemplo; morfolinilcarbamoílo; piperidinilcarbamoílo),
(38) un grupo alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente halogenado,
(39) un grupo arilsulfonilo C6-14,
(40) un grupo heterociclilsulfonilo aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo; piridilsulfonilo; tienilsulfonilo), (41) un grupo alquilsulfinilo C1-6 opcionalmente halogenado,
(42) un grupo arilsulfinilo C6-14 (por ejemplo; fenilsulfinilo; 1-naftilsulfinilo; 2-naftilsulfinilo),
(43) un grupo heterociclilsulfinilo aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo; piridilsulfinilo; tienilsulfinilo), (44) un grupo amino,
(45) un grupo mono- o dialquilamino C1-6 (por ejemplo; metilamino; etilamino; propilamino; isopropilamino; butilamino; dimetilamino; dietilamino; dipropilamino; dibutilamino; N-etil-N-metilamino),
(46) un grupo mono- o diarilamino C6-14 (por ejemplo; fenilamino),
(47) un grupo heterociclilamino aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo; piridilamino),
(48) un grupo aralquilamino C7-16 (por ejemplo; bencilamino),
(49) un grupo formilamino,
(50) un grupo alquilcarbonilamino C1-6 (por ejemplo; acetilamino; propanoilamino; butanoilamino),
(51) un (alquil C1-6) (alquilcarbonilo C1-6); un grupo amino (por ejemplo; N-acetil-N-metilamino),
(52) un grupo arilcarbonilamino C6-14 (por ejemplo; fenilcarbonilamino; naftilcarbonilamino),
(53) un grupo alcoxicarbonilamino C1-6 (por ejemplo; metoxicarbonilamino; etoxicarbonilamino; propoxicarbonilamino; butoxicarbonilamino; terc-butoxicarbonilamino),
(54) un grupo aralquiloxicarbonilamino C7-16 (por ejemplo; benciloxicarbonilamino),
(55) un grupo alquilsulfonilamino C1-6 (por ejemplo; metilsulfonilamino; etilsulfonilamino),
(56) un grupo arilsulfonilamino C6-14 opcionalmente sustituido por un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; fenilsulfonilamino; toluenosulfonilamino),
(57) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado,
(58) un grupo alquenilo C2-6,
(59) un grupo alquinilo C2-6,
(60) un grupo cicloalquilo C3-10,
(61) un grupo cicloalquenilo C3-10; y
(62) un grupo arilo C6-14.
El número de los sustituyentes mencionados anteriormente en el «grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido» es; por ejemplo; de 1 a 5; preferiblemente de 1 a 3. Cuando el número de sustituyentes es dos o más; los sustituyentes respectivos pueden ser iguales o diferentes.
En la presente memoria descriptiva; los ejemplos del «grupo heterocíclico» (incluido el «grupo heterocíclico» de «grupo heterocíclico opcionalmente sustituido») incluyen (i) un grupo heterocíclico aromático; (ii) un grupo heterocíclico no aromático y (iii) un grupo heterocíclico de puente de 7 a 10 miembros; conteniendo cada uno; como átomo que constituye el anillo además del átomo de carbono; de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno; un átomo de azufre y un átomo de oxígeno.
En la presente memoria descriptiva; los ejemplos del «grupo heterocíclico aromático» (que incluye «grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros») incluyen un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (preferiblemente de 5 a 10 miembros) que contiene; como un átomo que constituye el anillo además del átomo de carbono; 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno; un átomo de azufre y un átomo de oxígeno.
Los ejemplos preferibles del «grupo heterocíclico aromático» incluyen grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos de 5 o 6 miembros tales como tienilo; furilo; pirrolilo; imidazolilo; pirazolilo; tiazolilo; isotiazolilo; oxazolilo; isoxazolilo; piridilo; pirazinilo; pirimidinilo; piridazinilo; 1,2,4-oxadiazolilo; 1,3,4-oxadiazolilo; 1,2,4-tiadiazolilo; 1,3,4-tiadiazolilo; triazolilo; tetrazolilo; triazinilo y similares; y grupos heterocíclicos aromáticos policíclicos condensados (preferiblemente bi- o tricíclicos) de 8 a 14 miembros tales como benzotiofenilo; benzofuranilo; bencimidazolilo; benzoxazolilo; benzoisoxazolilo; benzotiazolilo; benzoisotiazolilo; benzotriazolilo; imidazopiridinilo; tienopiridinilo; furopiridinilo; pirrolopiridinilo; pirazolopiridinilo; oxazolopiridinilo; tiazolopiridinilo; imidazopirazinilo; imidazopirimidinilo; tienopirimidinilo; furopirimidinilo; pirrolopirimidinilo; pirazolopirimidinilo; oxazolopirimidinilo; tiazolopirimidinilo; pirazolotriazinilo; nafto[2,3-b]tienilo; fenoxatiinilo; indolilo; isoindolilo; 1 H-indazolilo; purinilo; isoquinolilo; quinolilo; ftalazinilo; naftiridinilo; quinoxalinilo; quinazolinilo; cinolinilo; carbazolilo; p-carbolinilo; fenantridinilo; acridinilo; fenazinilo; fenotiazinilo; fenoxazinilo y similares.
En la presente memoria descriptiva; los ejemplos del «grupo heterocíclico no aromático» (que incluye «grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros») incluyen un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente de 4 a 10 miembros) que contiene; como átomo constituyente del anillo además del átomo de carbono; de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno; un átomo de azufre y un átomo de oxígeno.
Los ejemplos preferibles del «grupo heterocíclico no aromático» incluyen grupos heterocíclicos no aromáticos monocíclicos de 3 a 8 miembros tales como aziridinilo; oxiranilo; tiiranilo; azetidinilo; oxetanilo; tietanilo; tetrahidrotienilo; tetrahidrofuranilo; pirrolinilo; pirrolidinilo; imidazolinilo; imidazolidinilo; oxazolinilo; oxazolidinilo; pirazolinilo; pirazolidinilo; tiazolinilo; tiazolidinilo; tetrahidroisotiazolilo; tetrahidrooxazolilo; tetrahidroisooxazolilo; piperidinilo; piperazinilo; tetrahidropiridinilo; dihidropiridinilo; dihidrotiopiranilo; tetrahidropirimidinilo; tetrahidropiridazinilo; dihidropiranilo; tetrahidropiranilo; tetrahidrotiopiranilo; morfolinilo; tiomorfolinilo; azepanilo; diazepanilo; azepinilo; oxepanilo; azocanilo; diazocanilo y similares; y grupos heterocíclicos no aromáticos policíclicos condensados (preferiblemente bi- o tricíclicos) de 9 a 14 miembros tales como dihidrobenzofuranilo; dihidrobencimidazolilo; dihidrobenzoxazolilo; dihidrobenzotiazolilo; dihidrobenzoisotiazolilo; dihidronafto[2,3-b]tienilo; tetrahidroisoquinolilo; tetrahidroquinolilo; 4H-quinolizinilo; indolinilo; isoindolinilo; tetrahidrotieno[2,3-c]piridinilo; tetrahidrobenzazepinilo; tetrahidroquinoxalinilo; tetrahidrofenantridinilo; hexahidrofenotiazinilo; hexahidrofenoxazinilo; tetrahidroftalazinilo; tetrahidronaftiridinilo; tetrahidroquinazolinilo; tetrahidrocinnolinilo; tetrahidrocarbazolilo; tetrahidrop-carbolinilo; tetrahidroacridinilo; tetrahidrofenazinilo; tetrahidrotioxantenilo; octahidroisoquinolilo y similares.
En la presente memoria descriptiva; los ejemplos preferibles del «grupo heterocíclico con puente de 7 a 10 miembros» incluyen quinuclidinilo y 7-azabiciclo[2.2.1]heptanilo.
En la presente memoria descriptiva; los ejemplos del «grupo heterocíclico que contiene nitrógeno» incluyen un «grupo heterocíclico» que contiene al menos un átomo de nitrógeno como átomo constituyente del anillo.
En la presente memoria descriptiva; los ejemplos del «grupo heterocíclico opcionalmente sustituido» incluyen un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A mencionado anteriormente.
El número de sustituyentes en el «grupo heterocíclico opcionalmente sustituido» es; por ejemplo; de 1 a 3. Cuando el número de sustituyentes es dos o más; los sustituyentes respectivos pueden ser iguales o diferentes.
En la presente memoria descriptiva; los ejemplos del «grupo acilo» incluyen un grupo formilo; un grupo carboxi; un grupo carbamoílo; un grupo tiocarbamoílo; un grupo sulfino; un grupo sulfo; un grupo sulfamoílo y un grupo fosfono; teniendo cada uno opcionalmente «1 o 2 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C1-6; un grupo alquenilo C2-6; un grupo cicloalquilo C3-10; un grupo cicloalquenilo C3-10; un grupo arilo C6-14; un grupo aralquilo C7-16; un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros y un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros; teniendo cada uno opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno; un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado; un grupo hidroxi; un grupo nitro; un grupo ciano; un grupo amino y un grupo carbamoílo».
Los ejemplos del «grupo acilo» también incluyen un grupo sulfonilo hidrocarbonado; un grupo heterociclilsulfonilo; un grupo sulfinilo hidrocarbonado y un grupo heterociclilsulfinilo.
Aquí; el grupo sulfonilo hidrocarbonado significa un grupo sulfonilo enlazado a un grupo hidrocarbonado; el grupo heterociclilsulfonilo significa un grupo sulfonilo enlazado a un grupo heterocíclico; el grupo sulfinilo hidrocarbonado significa un grupo sulfinilo enlazado a un grupo hidrocarbonado y el grupo heterociclilsulfinilo significa un grupo sulfinilo enlazado a un grupo heterocíclico.
Los ejemplos preferibles del «grupo acilo» incluyen un grupo formilo; un grupo carboxi; un grupo alquilcarbonilo C1-6; un grupo alquenilcarbonilo C2-6 (por ejemplo; crotonoílo); un grupo cicloalquilcarbonilo C3-10 (por ejemplo; ciclobutanocarbonilo; ciclopentanocarbonilo; ciclohexanocarbonilo; cicloheptanocarbonilo); un grupo cicloalquenilcarbonilo C3-10 (por ejemplo; 2-ciclohexenocarbonilo); un grupo arilcarbonilo C6-14; un grupo aralquilcarbonilo C7-16; un grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros; un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros; un grupo alcoxicarbonilo C1-6; un grupo ariloxicarbonilo C6-14 (por ejemplo; feniloxicarbonilo; naftiloxicarbonilo); un grupo aralquiloxicarbonilo C7-16 (por ejemplo; benciloxicarbonilo; fenetiloxicarbonilo); un grupo carbamoílo; un grupo mono- o dialquilcarbamoílo C1-6; un grupo mono- o dialquenilcarbamoílo C2-6 (por ejemplo; dialilcarbamoílo); un grupo mono- o dicicloalquilcarbamoílo C3-10 (por ejemplo; ciclopropilcarbamoílo); un grupo mono- o diarilcarbamoílo C6-14 (por ejemplo; fenilcarbamoílo); un grupo mono- o diaralquilcarbamoílo C7-16; un grupo heterociclilcarbamoílo aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo; piridilcarbamoílo); un grupo tiocarbamoílo; un grupo mono- o dialquiltiocarbamoílo C1-6 (por ejemplo; metiltiocarbamoílo; N-etil-N-metiltiocarbamoílo); un grupo mono- o dialqueniltiocarbamoílo C2-6 (por ejemplo; dialiltiocarbamoílo); un grupo mono- o dicicloalquiltiocarbamoílo C3-10 (por ejemplo; ciclopropiltiocarbamoílo; ciclohexiltiocarbamoílo); un grupo mono- o diariltiocarbamoílo C6-14 (por ejemplo; feniltiocarbamoílo); un grupo monoo diaralquiltiocarbamoílo C7-16 (por ejemplo; benciltiocarbamoílo; fenetiltiocarbamoílo); un grupo heterocicliltiocarbamoílo aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo; piridiltiocarbamoílo); un grupo sulfino; un grupo alquilsulfinilo C1-6 (por ejemplo; metilsulfinilo; etilsulfinilo); un grupo sulfo; un grupo alquilsulfonilo C1-6; un grupo arilsulfonilo C6-14; un grupo fosfono y un grupo mono- o dialquilfosfono C1-6 (por ejemplo; dimetilfosfono; dietilfosfono; diisopropilfosfono; dibutilfosfono).
En la presente memoria descriptiva; los ejemplos del «grupo amino opcionalmente sustituido» incluyen un grupo amino que tiene opcionalmente «1 o 2 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C1-6; un grupo alquenilo C2-6; un grupo cicloalquilo C3-10; un grupo arilo C6-14; un grupo aralquilo C7-16; un grupo alquilcarbonilo C1-6; un grupo arilcarbonilo C6-14; un grupo aralquilcarbonilo C7-16; un grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros; un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros; un grupo alcoxicarbonilo C1-6; un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros; un grupo carbamoílo; un grupo mono- o dialquilcarbamoílo C1-6; un grupo mono- o diaralquilcarbamoílo C7-16; un grupo alquilsulfonilo C1-6 y un grupo arilsulfonilo C6-14; teniendo cada uno opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A».
Los ejemplos preferibles del grupo amino opcionalmente sustituido incluyen un grupo amino; un grupo mono- o di(alquilo C1-6 opcionalmente halogenado) un grupo amino (por ejemplo; metilamino; trifluorometilamino; dimetilamino; etilamino; dietilamino; propilamino; dibutilamino); un grupo mono- o dialquenilamino C2-6 (por ejemplo; dialilamino); un grupo mono- o dicicloalquilamino C3-10 (por ejemplo; ciclopropilamino; ciclohexilamino); un grupo mono- o diarilamino C6-14 (por ejemplo; fenilamino); un grupo mono- o diaralquilamino C7-16 (por ejemplo; bencilamino; dibencilamino); un grupo mono- o di-(alquil C1-6 opcionalmente halogenado)carbonilamino (por ejemplo; acetilamino; propionilamino); un grupo mono- o diarilcarbonilamino C6-14 (por ejemplo; benzoilamino); un grupo mono- o diaralquilcarbonilamino C7-16 (por ejemplo; bencilcarbonilamino); un grupo mono- o diheterociclilcarbonilamino aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo; nicotinoilamino; isonicotinoilamino); un grupo mono- o diheterociclilcarbonilamino no aromático de 3 a 14 miembros (por ejemplo; piperidinilcarbonilamino); un grupo monoo dialcoxicarbonilamino C1-6 (por ejemplo; terc-butoxicarbonilamino); un grupo heterociclilamino aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo; piridilamino); un grupo carbamoilamino; un grupo (mono- o dialquilcarbamoílo C1-6) un grupo amino (por ejemplo; metilcarbamoilamino); un (mono- o diaralquilcarbamoílo C7-16) un grupo amino (por ejemplo; bencilcarbamoilamino); un grupo alquilsulfonilamino C1-6 (por ejemplo; metilsulfonilamino; etilsulfonilamino); un grupo arilsulfonilamino C6-14 (por ejemplo; fenilsulfonilamino); un (alquil C1-6)(alquilcarbonilo C1-6) un grupo amino (por ejemplo; N-acetil-N-metilamino) y un (alquil C1-6) (arilcarbonilo C6-14) un grupo amino (por ejemplo; N-benzoil-N-metilamino).
En la presente memoria descriptiva; los ejemplos del «grupo carbamoílo opcionalmente sustituido» incluyen un grupo carbamoílo que tiene opcionalmente «1 o 2 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C1-6; un grupo alquenilo C2-6; un grupo cicloalquilo C3-10; un grupo arilo C6-14; un grupo aralquilo C7-16; un grupo alquilcarbonilo C1-6; un grupo arilcarbonilo C6-14; un grupo aralquilcarbonilo C7-16; un grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros; un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros; un grupo alcoxicarbonilo C1-6; un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros; un grupo carbamoílo; un grupo mono- o dialquilcarbamoílo C1-6 y un grupo mono- o diaralquilcarbamoílo C7-16; teniendo cada uno opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A».
Los ejemplos preferibles del grupo carbamoílo opcionalmente sustituido incluyen un grupo carbamoílo; un grupo monoo dialquilcarbamoílo C1-6; un grupo mono- o dialquenilcarbamoílo C2-6 (por ejemplo; dialilcarbamoílo); un grupo monoo dicicloalquilcarbamoílo C3-10 (por ejemplo; ciclopropilcarbamoílo; ciclohexilcarbamoílo); un grupo mono- o diarilcarbamoílo C6-14 (por ejemplo; fenilcarbamoílo); un grupo mono- o diaralquilcarbamoílo C7-16; un grupo mono- o dialquilcarbonilcarbamoílo C1-6 (por ejemplo; acetilcarbamoílo; propionilcarbamoílo); un grupo mono- o diarilcarbonilcarbamoílo C6-14 (por ejemplo; benzoilcarbamoílo) y un grupo heterociclilcarbamoílo aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo; piridilcarbamoílo).
En la presente memoria descriptiva; los ejemplos del «grupo tiocarbamoílo opcionalmente sustituido» incluyen un grupo tiocarbamoílo que tiene opcionalmente «1 o 2 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C1-6; un grupo alquenilo C2-6; un grupo cicloalquilo C3-10; un grupo arilo C6-14; un grupo aralquilo C7-16; un grupo alquilcarbonilo C1-6; un grupo arilcarbonilo C6-14; un grupo aralquilcarbonilo C7-16; un grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros; un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros; un grupo alcoxicarbonilo C1-6; un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros; un grupo carbamoílo; un grupo mono- o dialquilcarbamoílo C1-6 y un grupo mono- o diaralquilcarbamoílo C7-16; teniendo cada uno opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A».
Los ejemplos preferibles del grupo tiocarbamoílo opcionalmente sustituido incluyen un grupo tiocarbamoílo; un grupo mono- o dialquiltiocarbamoílo C1-6 (por ejemplo; metiltiocarbamoílo; etiltiocarbamoílo; dimetiltiocarbamoílo; dietiltiocarbamoílo; N-etil-N-metiltiocarbamoílo); un grupo mono- o dialqueniltiocarbamoílo C2-6 (por ejemplo; dialiltiocarbamoílo); un grupo mono- o dicicloalquiltiocarbamoílo C3-10 (por ejemplo; ciclopropiltiocarbamoílo; ciclohexiltiocarbamoílo); un grupo mono- o diariltiocarbamoílo C6-14 (por ejemplo; feniltiocarbamoílo); un grupo monoo diaralquiltiocarbamoílo C7-16 (por ejemplo; benciltiocarbamoílo; fenetiltiocarbamoílo); un grupo mono- o dialquilcarboniltiocarbamoílo C1-6 (por ejemplo; acetiltiocarbamoílo; propioniltiocarbamoílo); un grupo mono- o diarilcarboniltiocarbamoílo C6-14 (por ejemplo; benzoiltiocarbamoílo) y un grupo heterocicliltiocarbamoílo aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo; piridiltiocarbamoílo).
En la presente memoria descriptiva; los ejemplos del «grupo sulfamoílo opcionalmente sustituido» incluyen un grupo sulfamoílo que tiene opcionalmente «1 o 2 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C1-6; un grupo alquenilo C2-6; un grupo cicloalquilo C3-10; un grupo arilo C6-14; un grupo aralquilo C7-16; un grupo alquilcarbonilo C1-6; un grupo arilcarbonilo C6-14; un grupo aralquilcarbonilo C7-16; un grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros; un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros; un grupo alcoxicarbonilo C1-6; un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros; un grupo carbamoílo; un grupo mono- o dialquilcarbamoílo C1-6 y un grupo mono- o diaralquilcarbamoílo C7-16; teniendo cada uno opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A».
Los ejemplos preferibles del grupo sulfamoílo opcionalmente sustituido incluyen un grupo sulfamoílo; un grupo monoo dialquilsulfamoílo C1-6 (por ejemplo; metilsulfamoílo; etilsulfamoílo; dimetilsulfamoílo; dietilsulfamoílo; N-etil-N-metilsulfamoílo); un grupo mono- o dialquenilsulfamoílo C2-6 (por ejemplo; dialilsulfamoílo); un grupo mono- o dicicloalquilsulfamoílo C3-10 (por ejemplo; ciclopropilsulfamoílo; ciclohexilsulfamoílo); un grupo mono- o diarilsulfamoílo C6-14 (por ejemplo; fenilsulfamoílo); un grupo mono- o diaralquilsulfamoílo C7-16 (por ejemplo; bencilsulfamoílo; fenetilsulfamoílo); un grupo mono- o dialquilcarbonilsulfamoílo C1-6 (por ejemplo; acetilsulfamoílo; propionilsulfamoílo); un grupo mono- o diarilcarbonilsulfamoílo C6-14 (por ejemplo; benzoilsulfamoílo) y un grupo heterociclilsulfamoílo aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo; piridilsulfamoílo).
En la presente memoria descriptiva; los ejemplos del «grupo hidroxi opcionalmente sustituido» incluyen un grupo hidroxilo que tiene opcionalmente «un sustituyente seleccionado de un grupo alquilo C1-6; un grupo alquenilo C2-6; un grupo cicloalquilo C3-10; un grupo arilo C6-14; un grupo aralquilo C7-16; un grupo alquilcarbonilo C1-6; un grupo arilcarbonilo C6-14; un grupo aralquilcarbonilo C7-16; un grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros; un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros; un grupo alcoxicarbonilo C1-6; un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros; un grupo carbamoílo; un grupo mono- o dialquilcarbamoílo C1-6; un grupo mono- o diaralquilcarbamoílo C7-16; un grupo alquilsulfonilo C1-6 y un grupo arilsulfonilo C6-14; teniendo cada uno opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A».
Los ejemplos preferibles del grupo hidroxi opcionalmente sustituido incluyen un grupo hidroxi; un grupo alcoxi C1-6; un grupo alqueniloxi C2-6 (por ejemplo; aliloxi; 2-buteniloxi; 2-penteniloxi; 3-hexeniloxi); un grupo cicloalquiloxi C3-10 (por ejemplo; ciclohexiloxi); un grupo ariloxi C6-14 (por ejemplo; fenoxi; naftiloxi); un grupo aralquiloxi C7-16 (por ejemplo; benciloxi; fenetiloxi); un grupo alquilcarboniloxi C1-6 (por ejemplo; acetiloxi; propioniloxi; butiriloxi; isobutiriloxi; pivaloiloxi); un grupo arilcarboniloxi C6-14; (por ejemplo; benzoiloxi); un grupo aralquilcarboniloxi C7-16 (por ejemplo; bencilcarboniloxi); un grupo heterociclilcarboniloxi aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo; nicotinoiloxi); un grupo heterociclilcarboniloxi no aromático de 3 a 14 miembros (por ejemplo; piperidinilcarboniloxi); un grupo alcoxicarboniloxi C1-6 (por ejemplo; terc-butoxicarboniloxi); un grupo heterocicliloxi aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo; piridiloxi); un grupo carbamoiloxi; un grupo alquilcarbamoiloxi C1-6 (por ejemplo; metilcarbamoiloxi); un grupo aralquilcarbamoiloxi C7-16 (por ejemplo; bencilcarbamoiloxi); un grupo alquilsulfoniloxi C1-6 (por ejemplo; metilsulfoniloxi; etilsulfoniloxi) y un grupo arilsulfoniloxi C6-14 (por ejemplo; fenilsulfoniloxi).
En la presente memoria descriptiva; los ejemplos del «grupo sulfanilo opcionalmente sustituido» incluyen un grupo sulfanilo que tiene opcionalmente «un sustituyente seleccionado de un grupo alquilo C1-6; un grupo alquenilo C2-6; un grupo cicloalquilo C3-10; un grupo arilo C6-14; un grupo aralquilo C7-16; un grupo alquilcarbonilo C1-6; un grupo arilcarbonilo C6-14; y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros; teniendo cada uno opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A» y un grupo sulfanilo halogenado.
Los ejemplos preferibles del grupo sulfanilo opcionalmente sustituido incluyen un grupo sulfanilo (-SH); un grupo alquiltio Ci-6; un grupo alqueniltio C2-6 (por ejemplo; aliltio; 2-buteniltio; 2-penteniltio; 3-hexeniltio); un grupo cicloalquiltio C3-10 (por ejemplo; ciclohexiltio); un grupo ariltio C6-14 (por ejemplo; feniltio; naftiltio); un grupo aralquiltio C7-16 (por ejemplo; benciltio; fenetiltio); un grupo alquilcarboniltio C1-6 (por ejemplo; acetiltio; propioniltio; butiriltio; isobutiriltio; pivaloiltio); un grupo arilcarboniltio C6-14 (por ejemplo; benzoiltio); un grupo heterocicliltio aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo; piridiltio) y un grupo tiohalogenado (por ejemplo; pentafluorotio).
En la presente memoria descriptiva; los ejemplos del «grupo sililo opcionalmente sustituido» incluyen un grupo sililo que tiene opcionalmente «1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C1-6; un grupo alquenilo C2-6; un grupo cicloalquilo C3-10; un grupo arilo C6-14 y un grupo aralquilo C7-16; teniendo cada uno opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A».
Los ejemplos preferibles del grupo sililo opcionalmente sustituido incluyen un grupo trialquilsililo C1-6 (por ejemplo; trimetilsililo; terc-butil(dimetil)sililo).
En la presente memoria descriptiva; los ejemplos de «grupo alquileno C1-6» incluyen -CH2-; -(CH2)2-; -(CH2)3-; -(CH2)4-; -(CH2)5-; -(CH2)6-; -CH(CH3)-; -C(CH3)2-; -CH(C2H5)-; -CH(C3H7)-; -CH(CH(CH3)2)-; -(CH(CH3))2-; -CH2-CH(CH3)-; -CH(CH3)-CH2-; -CH2-CH2-C(CH3)2-; -C(CH3)2-CH2-CH2-; -CH2-CH2-CH2-C(CH3)2-y -C(CH3)2-CH2-CH2-CH2-.
En la presente memoria descriptiva; los ejemplos de «grupo alquenileno C2-6» incluyen -CH=CH-; -CH2-CH=CH-; -CH=CH-CH2-; -C(CH3)2-CH=CH-; -CH=CH-C(CH3)2-; -CH2-CH=CH-CH2-; -CH2-CH2-CH=CH-; -CH=CH-CH2-CH2-; -CH=CH-CH=CH-; -CH=CH-CH2-CH2-CH2-y -CH2-CH2-CH2-CH=CH-.
En la presente memoria descriptiva; los ejemplos de «grupo alquinileno C2-6» incluyen -C6C-; -CH2-CEC-; -CEC-CH2-; -C(CH3)2-C6C-; -C6C-C(CH3)2-; -CH2-CEC-CH2-; -CH2-CH2-CEC-; -CEC-CH2-CH2-; -C6C-C6C-; -CEC-CH2-CH2-CH2-y -CH2-CH2-CH2-CEC-.
Los compuestos de fórmula (I) son como se definen en las reivindicaciones. Las realizaciones que no caen dentro del alcance de las reivindicaciones se describen con fines ilustrativos. Además; se describe lo siguiente.
El anillo A es un anillo de benceno opcionalmente sustituido además por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (1) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor; un átomo de cloro); y
(2) un grupo ciano.
El anillo A es además preferiblemente un anillo de benceno opcionalmente sustituido además por 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor).
R1 es
(1) un grupo representado por la fórmula: -Q(R1a)(R1b)(R1c) en donde
Q es un átomo de carbono; un átomo de silicio o un átomo de germanio; y R1a; R1b y R1c son cada uno independientemente
(a) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo; etilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor); y
(ii) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo; metoxi),
(b) un grupo hidroxi,
(c) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo; fenilo),
(d) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo; ciclopropilo),
(e) un grupo ciano,
(f) un grupo carbamoílo opcionalmente mono- o disustituido por grupo(s) cicloalquilo C3-10 (por ejemplo; ciclopropilo); o
(g) un grupo heterociclilcarbonilo no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo; pirrolidinilcarbonilo); o R1a y R1b en forma de combinación; junto con el Q adyacente; un anillo de cicloalcano C3-10 (por ejemplo; ciclopentano),
(2) un grupo neopentilo; o
(3) un grupo trimetilsililmetilo.
R1 es preferiblemente
(1) un grupo representado por la fórmula: -Q(R1a)(R1b)(R1c) en donde
Q es un átomo de carbono; un átomo de silicio o un átomo de germanio; y R1a; R1b y R1c son cada uno independientemente
(a) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo; etilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor),
(b) un grupo hidroxi; o
(c) un grupo ciano,
(2) un grupo neopentilo; o
(3) un grupo trimetilsililmetilo.
En otra realización; R1 es preferiblemente
(1) un grupo representado por la fórmula: -Q(R1a)(R1b)(R1c) en donde
Q es un átomo de carbono; un átomo de silicio o un átomo de germanio; y R1a; R1b y R1c son cada uno independientemente
(a) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo; etilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor); y
(ii) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo; metoxi),
(b) un grupo hidroxi; o
(c) un grupo ciano,
(2) un grupo neopentilo; o
(3) un grupo trimetilsililmetilo.
R1 es más preferiblemente
(1) un grupo representado por la fórmula: -Q(R1a)(R1b)(R1c) en donde
Q es un átomo de carbono o un átomo de silicio; y
R1a; R1b y R1c son cada uno independientemente un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo); o (2) un grupo neopentilo.
R1 es además más preferiblemente un grupo representado por la fórmula: -Q(R1a)(R1b)(R1c)
en donde
Q es un átomo de carbono o un átomo de silicio; y
R1a; R1b y R1c son cada uno independientemente un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo).
En otra realización; R1 es preferiblemente
(1) un grupo terc-butilo,
(2) un grupo neopentilo,
(3) un grupo trimetilsililo,
(4) un grupo 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-ilo,
(5) un grupo dimetilfenilsililo,
(6) un grupo trimetilsililmetilo,
(7) un grupo trimetilgermilo,
(8) un grupo ciclopropildimetilsililo,
(9) un grupo ciclopropildimetilgermilo,
(10) un grupo etildimetilsililo,
(11) un grupo 1-cianociclopentilo,
(12) un grupo 1-(ciclopropilamino)-2-metil-1-oxopropan-2-ilo,
(13) un grupo 2-metil-1 -oxo-1 -(pirrolidin-1 -il)propan-2-ilo; o
(14) un grupo 1-metoxi-2-metilpropan-2-ilo.
R1 es más preferiblemente
(1) un grupo terc-butilo,
(2) un grupo neopentilo; o
(3) un grupo trimetilsililo.
R1 es más preferiblemente además
(1) un grupo terc-butilo; o
(2) un grupo trimetilsililo.
R2 es
(1) un grupo representado por la fórmula:
Figure imgf000023_0001
en donde
R5 es
(A) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo; etilo; isopropilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo; metoxi; etoxi; propoxi) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor); y
(ii) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo; metoxi); y
(b) un grupo hidroxi; o
(B) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo; metoxi; etoxi; propoxi) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alcoxi C1-6 (por ejemplo; metoxi); y
el anillo de benceno en la fórmula tiene opcionalmente; además de R5; 1 a 3 sustituyentes adicionales seleccionados de
(A) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo); y
(B) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo; metoxi),
(2) un grupo heterocíclico condensado bicíclico (por ejemplo; dihidrobenzofurilo (2,3-dihidrobenzofurilo); indazolilo (1 H-indazolilo; 2H-indazolilo); indolilo; indolinilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo); o
(3) un grupo representado por la fórmula -L-Z1:
en donde
L es un enlace; y
Z1 es
(A) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo; ciclohexilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor); y
(b) un grupo hidroxi; o
(B) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo; tetrahidropiranilo; piperidilo; 1,1-dioxidotetrahidrotiopiranilo) opcionalmente sustituido por grupo(s) alquilo C1-6 (por ejemplo; etilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor).
R2 es preferiblemente
(1) un grupo representado por la fórmula:
Figure imgf000024_0001
en donde
R5 es
(A) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alcoxi C1-6 (por ejemplo; metoxi); o
(B) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo; metoxi),
(2) un grupo heterocíclico condensado bicíclico (por ejemplo; dihidrobenzofurilo (2,3-dihidrobenzofurilo); indazolilo (1 H-indazolilo)) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo); o (3) un grupo representado por la fórmula -L-Z1:
en donde
L es un enlace; y
Z1 es
(A) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo; ciclohexilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor); o
(B) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo; tetrahidropiranilo).
R2 es más preferiblemente
(1) un grupo representado por la fórmula:
Figure imgf000024_0002
en donde
R5 es grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo; metoxi),
(2) un grupo heterocíclico condensado bicíclico (por ejemplo; indazolilo (1 H-indazolilo)) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo); o
(3) un grupo representado por la fórmula -L-Z1:
en donde
L es un enlace; y
Z1 es un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo; ciclohexilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor).
En otra realización; R2 es preferiblemente
(1) un grupo representado por la fórmula:
Figure imgf000025_0001
en donde
R5 es
(A) un grupo alcoxi (por ejemplo; metoxi; etoxi; propoxi) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alcoxi (por ejemplo; metoxi),
(B) un grupo alquilo (por ejemplo; metilo; etilo; isopropilo) opcionalmente sustituido por grupo(s) hidroxi; o
(C) un grupo alcoxialquilo (por ejemplo; metoximetilo; etoximetilo; propoximetilo; 1-metoxietilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor); y
(ii) un grupo alcoxi (por ejemplo; metoxi); y
el anillo de benceno en la fórmula tiene opcionalmente; además de R5; 1 a 3 sustituyentes adicionales seleccionados de
(A) grupo alquilo (por ejemplo; metilo); y
(B) un grupo alcoxi (por ejemplo; metoxi),
(2) un grupo tetrahidro-2H-piran-4-ilo,
(3) un grupo 4,4-difluorociclohexilo,
(4) un grupo 1 -metil-1 H-indazol-5-ilo,
(5) un grupo 2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilo,
(6) un grupo 1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-ilo,
(7) un grupo 1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo,
(8) un grupo 4,4-difluoro-1 -hidroxiciclohexilo,
(9) un grupo 1 -metilindol-5-ilo,
(10) un grupo 1-metil-2,3-dihidroindol-5-ilo; o
(11) un grupo 2-metil-2H-indazol-5-ilo.
R2 es más preferiblemente
(1) un grupo representado por la fórmula:
Figure imgf000025_0002
en donde
R5 es un grupo alcoxi (por ejemplo; metoxi) o un grupo alcoxialquilo (por ejemplo; metoximetilo),
(2) un grupo tetrahidro-2H-piran-4-ilo
(3) un grupo 4,4-difluorociclohexilo
(4) un grupo 1 -metilindazol-5-ilo; o
(5) un grupo 2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilo.
R2 es más preferiblemente además
(1) un grupo representado por la fórmula:
Figure imgf000026_0001
en donde
R5 es un grupo alcoxi (por ejemplo; metoxi)),
(2) un grupo 4,4-difluorociclohexilo; o
(3) un grupo 1 -metilindazol-5-ilo.
Los ejemplos del «grupo alquilo» mencionado anteriormente incluyen un grupo alquilo C1-6. Los ejemplos del «grupo alcoxi» mencionado anteriormente incluyen un grupo alcoxi C1-6. Los ejemplos del «grupo alcoxialquilo» mencionado anteriormente incluyen un grupo alquilo C1-6 sustituido por 1 o 2 grupos alcoxi C1-6. Los ejemplos específicos de estos incluyen metoximetilo; etoximetilo; propoximetilo; isopropoximetilo; 1-metoxietilo; 1-etoxietilo; 1-propoxietilo; 1-isopropoxietilo; 2-metoxietilo; 2-etoxietilo; 2-propoxietilo; 2-isopropoxietilo y similares.
R3 es
(1) un átomo de hidrógeno; o
(2) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo; etilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos ciano.
R3 es más preferiblemente
(1) un átomo de hidrógeno; o
(2) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo).
En otra realización; R3 es preferiblemente un átomo de hidrógeno; un grupo metilo; un grupo etilo o un grupo 2-cianoetilo.
R3 es más preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
R4 es
(1) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo; etilo; propilo; isopropilo; butilo; isobutilo; terc-butilo) opcionalmente sustituido por 1 a 7 sustituyentes seleccionados de
a) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo; dihidropirimidinilo (1,6-dihidropirimidinilo); dihidropiridilo (1,2-dihidropiridilo; 1,4-dihidropiridilo); tetrahidropirimidinilo (1,2,3,4-tetrahidropirimidinilo); dihidropiridazinilo (1,4-dihidropiridazinilo; 2,3-dihidropiridazinilo); imidazolidinilo; tetrahidropiranilo; morfolinilo; piperidilo; dihidrooxadiazolilo (4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazolilo); pirrolidinilo; tetrahidrofurilo; piperazinilo; tiazolidinilo; oxazolidinilo; azetidinilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo oxo,
(ii) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo),
(iii) un grupo hidroxi; y
(iv) un grupo ciano,
(b) un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 o 6 miembros (por ejemplo; oxadiazolilo (1,3,4-oxadiazolilo); isoxazolilo; pirazolilo; piridilo; imidazolilo (1H-imidazolilo); tienilo; tetrazolilo (1 H-tetrazolilo)) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo; etilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor) y un grupo arilo C6-14 (por ejemplo; fenilo),
(ii) un grupo hidroxi; y
(iii) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo; metoxi) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos arilo C6-14 (por ejemplo; fenilo),
(c) un grupo heterocíclico aromático policíclico condensado (preferiblemente bi- o tricíclico) de 8 a 14 miembros (por ejemplo; indazolilo (1 H-indazolilo); benciisoxazolilo (benzo[d]isoxazolilo); bencimidazolilo (1 H-bencimidazolilo)),
(d) un grupo heterocíclico no aromático policíclico condensado (preferiblemente bi- o tricíclico) de 9 a 14 miembros (por ejemplo; dihidrobenzoxazolilo (2,3-dihidrobenzoxazolilo)) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos oxo,
(e) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor),
(f) un grupo hidroxi,
(g) un grupo ciano,
(h) un grupo carboxi,
(i) un grupo carbamoílo,
(j) un grupo alquilsulfonilo C1-6 (por ejemplo; metilsulfonilo),
(k) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo; ciclopentilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo hidroxi; y
(ii) un grupo ciano,
(l) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido por sustituyente(s) seleccionado(s) de (i) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo),
(ii) un grupo alquilcarbonilo C1-6 (por ejemplo; acetilo); y
(iii) un grupo alcoxicarbonilo C1-6 (por ejemplo; terc-butoxicarbonilo),
(m) un grupo imino opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi; y
(n) un grupo heterocicliloxi aromático monocíclico de 5 o 6 miembros (por ejemplo; pirazoliloxi) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo), 2
(2) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros seleccionado del grupo que consiste en pirrolidinilo; oxazolidinilo; azetidinilo; piperidilo; tetrahidropiranilo; tetrahidrotiopiranilo; 1, 1 -dioxidotetrahidrotiopiranilo; 1 -oxidotetrahidrotiopiranilo; imidazolidinilo; tetrahidrofu ri lo; 1, 1 -dioxidotetrahidrotienilo; morfolinilo; dihidrooxazolilo (2,3-dihidrooxazolilo); dihidrotiazolilo (2,3-dihidrotiazolilo); piperazinilo y dihidrooxadiazolilo (4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazolilo); cada uno opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo oxo,
(b) un grupo hidroxi,
(c) un grupo ciano,
(d) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor),
(e) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos hidroxi, (f) un grupo alcoxi Ci-6 (por ejemplo; metoxi) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos arilo C6-14 (por ejemplo; fenilo),
(g) un grupo alquilcarbonilo C1-6 (por ejemplo; acetilo); y
(h) un grupo alquilideno C1-6 (por ejemplo; metilideno (=CH2)) opcionalmente sustituido por grupo(s) heterocíclico(s) aromático(s) monocíclico(s) de 5 o 6 miembros (por ejemplo; pirrolilo (1 H-pirrolilo)) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo); y
(ii) un grupo borilo halogenado (por ejemplo; difluoroborilo),
(3) un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 miembros (por ejemplo; isoxazolilo; furilo; imidazolilo (1H-imidazolilo); pirazolilo; tienilo; triazolilo (1,2,4-triazolilo); oxazolilo; tiazolilo; oxadiazolilo (1,3,4-oxadiazolilo)) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo hidroxi,
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo carboxi,
(d) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor; un átomo de bromo),
(e) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos hidroxi, (f) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo; metoxi),
(g) un grupo alcoxicarbonilo C1-6 (por ejemplo; metoxicarbonilo); y
(h) un grupo amino opcionalmente mono-o disustituido por grupo(s) alquilcarbonilo C1-6 (por ejemplo; acetilo),
(4) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo; ciclopropilo; ciclobutilo; ciclopentilo; ciclohexilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor),
(b) un grupo hidroxi,
(c) un grupo oxo,
(d) un grupo ciano,
(e) un grupo carboxi; y
(f) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos hidroxi, (5) un grupo alquenilo C2-6 (por ejemplo; alilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo carbamoílo; y
(b) un grupo hidroxi,
(6) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo; fenilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos hidroxi,
(7) un grupo heterocíclico no aromático policíclico condensado (preferiblemente bi- o tricíclico) de 9 a 14 miembros (por ejemplo; indolinilo; dihidrobenzoxadinilo (2,3-dihidro-1,4-benzoxadinilo); tetrahidroquinolilo (por ejemplo; 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo)) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos oxo,
(8) un grupo heterocíclico aromático policíclico condensado (preferiblemente bi- o tricíclico) de 8 a 14 miembros (por ejemplo; pirrolopiridilo (pirrolo[2,3-b]piridilo); pirazolopiridilo (1H-pirazolo[3,4-b]piridilo)), (9) un grupo alcoxicarbonilo C1-6 (por ejemplo; etoxicarbonilo),
(10) un grupo espiroheterocíclico de 5 a 14 miembros (por ejemplo; 2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonilo; 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octilo),
(11) un grupo heterocicliloxi no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo; oxetaniloxi); o (12) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido por sustituyente(s) seleccionado(s) de
(a) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; etilo; isobutilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos hidroxi; y
(b) un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 o 6 miembros (por ejemplo; piridazinilo). R45es preferiblemente
(1) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo; etilo; propilo; isobutilo) opcionalmente sustituido por 1 a 7 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo; dihidropirimidinilo (1,6-dihidropirimidinilo); dihidropiridilo (1,2-dihidropiridilo; 1,4-dihidropiridilo); dihidropiridazinilo (1,4-dihidropiridazinilo; 2,3-dihidropiridazinilo); imidazolidinilo; tetrahidropiranilo; morfolinilo; piperidilo; tetrahidropirimidinilo (1,2,3,4-tetrahidropirimidinilo)) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo oxo; y
(ii) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo),
(b) un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 o 6 miembros (por ejemplo; oxadiazolilo (1,3,4-oxadiazolilo); isoxazolilo; pirazolilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo); y
(ii) un grupo hidroxi,
(c) un grupo heterocíclico aromático policíclico condensado (preferiblemente bi- o tricíclico) de 8 a 14 miembros (por ejemplo; indazolilo (1 H-indazolilo); bencimidazolilo (1H-bencimidazolilo)), (d) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor),
(e) un grupo hidroxi,
(f) un grupo ciano,
(g) un grupo carboxi,
(h) un grupo alquilsulfonilo C1-6 (por ejemplo; metilsulfonilo); y
(i) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido por grupo(s) alquilcarbonilo C1-6 (por ejemplo; acetilo),
(2) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros según la selección anterior (por ejemplo; pirrolidinilo; oxazolidinilo; azetidinilo; piperidilo; tetrahidropiranilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo oxo,
(b) un grupo hidroxi,
(c) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor); y
(d) un grupo alquilcarbonilo C1-6 (por ejemplo; acetilo),
(3) un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 miembros (por ejemplo; isoxazolilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos hidroxi,
(4) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo; ciclopropilo; ciclobutilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor); o
(5) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido por grupo(s) alquilo C1-6 (por ejemplo; etilo).
R4 es más preferiblemente
(1) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo) opcionalmente sustituido por grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos de 5 o 6 miembros (por ejemplo; isoxazolilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos hidroxi, (2) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros según la selección anterior (por ejemplo; pirrolidinilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos oxo; o
(3) un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 miembros (por ejemplo; isoxazolilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos hidroxi.
En otra realización; R4 es preferiblemente
(1) un grupo heterocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido,
(2 ) un grupo heterocíclico no aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido según la selección anterior, (3) un grupo heterocíclico no aromático de 4 miembros opcionalmente sustituido,
(4) un grupo cicloalquilo C3-4 opcionalmente sustituido; o
(5) un grupo alquilo C1-4 opcionalmente sustituido.
Los ejemplos del «grupo heterocíclico de 5 miembros» del «grupo heterocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido» representado por el anillo A incluyen un grupo de 5 miembros; de entre el «grupo heterocíclico» mencionado anteriormente. El «grupo heterocíclico de 5 miembros» está opcionalmente sustituido; por ejemplo; por sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes C mencionado anteriormente. El número de sustituyentes es; por ejemplo; de 1 a 3. Cuando el número de sustituyentes es 2 o más; los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Los ejemplos del «grupo heterocíclico no aromático de 6 miembros» del «grupo heterocíclico no aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido» representado por el anillo A incluyen un grupo de 6 miembros; de entre los «grupos heterocíclicos no aromáticos monocíclicos de 3 a 8 miembros». El «grupo heterocíclico no aromático de 6 miembros» está opcionalmente sustituido además; por ejemplo; por sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes C mencionado anteriormente. El número de sustituyentes es; por ejemplo; de 1 a 3. Cuando el número de sustituyentes es 2 o más; los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Los ejemplos del «grupo heterocíclico no aromático de 4 miembros» del «grupo heterocíclico no aromático de 4 miembros opcionalmente sustituido» representado por el anillo A incluyen un grupo de 4 miembros; del «grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros». El «grupo heterocíclico no aromático de 4 miembros» está opcionalmente sustituido además; por ejemplo; por sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes C mencionado anteriormente. El número de sustituyentes es; por ejemplo; de 1 a 3. Cuando el el número de sustituyentes es 2 o más; los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Ejemplos del «grupo cicloalquilo C3-4» del «grupo cicloalquilo C3-4 opcionalmente sustituido» representado por el anillo A incluyen ciclopropilo y ciclobutilo. El «grupo cicloalquilo C3-4» está opcionalmente sustituido además; por ejemplo; por sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A mencionado anteriormente. El número de sustituyentes es; por ejemplo; de 1 a 3. Cuando el número de sustituyentes es 2 o más; los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Ejemplos del «grupo alquilo C1-4» del «grupo alquilo C1-4 opcionalmente sustituido» representado por el anillo A incluyen metilo; etilo; propilo; isopropilo; butilo; isobutilo; sec-butilo y terc-butilo. El «grupo alquilo C1-4» está opcionalmente sustituido además; por ejemplo; por sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes B mencionado anteriormente. El número de sustituyentes es; por ejemplo; de 1 a 3. Cuando el número de sustituyentes es 2 o más; los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
R4 es más preferiblemente
(1) un grupo heterocíclico de 5 miembros (por ejemplo; isoxazolilo; pirrolidinilo; oxazolidinilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo hidroxi,
(b) un grupo oxo; y
(c) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor),
(2) un grupo heterocíclico no aromático de 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en piperidilo y tetrahidropiranilo; cada uno opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alquilcarbonilo C1-6,
(3) un grupo heterocíclico no aromático de 4 miembros (por ejemplo; azetidinilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos hidroxi,
(4) un grupo cicloalquilo C3-4 opcionalmente sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor); o
(5) un grupo alquilo C1-4 (por ejemplo; metilo; etilo; propilo; ¡sobutilo) opcionalmente sustituido por 1 a 7 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo; dihidropirimidinilo (1,6-dihidropirimidinilo); dihidropiridilo (1,2-dihidropiridilo; 1,4-dihidropiridilo); dihidropiridazinilo (1,4-dihidropiridazinilo; 2,3-dihidropiridazinilo); imidazolidinilo; tetrahidropiranilo; morfolinilo; piperidilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo oxo; y
(ii) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo),
(b) un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 o 6 miembros (por ejemplo; oxadiazolilo (1,3,4-oxadiazolilo); isoxazolilo; pirazolilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo); y
(ii) un grupo hidroxi,
(c) un grupo heterocíclico aromático policíclico condensado (preferiblemente bi- o tricíclico) de 8 a 14 miembros (por ejemplo; indazolilo (1 H-indazolilo); bencimidazolilo (1H-bencimidazolilo)), (d) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor),
(e) un grupo hidroxi,
(f) un grupo ciano,
(g) un grupo carboxi,
(h) un grupo alquilsulfonilo C1-6 (por ejemplo; metilsulfonilo); y
(i) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido por grupo(s) alquilcarbonilo C1-6 (por ejemplo; acetilo).
R4 es más preferiblemente además
(1) un grupo heterocíclico de 5 miembros (por ejemplo; isoxazolilo; pirrolidinilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo hidroxi; y
(b) un grupo oxo; o
(2) un grupo alquilo C1-4 (por ejemplo; metilo) opcionalmente sustituido por uno o más grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos de 5 o 6 miembros (por ejemplo; isoxazolilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos hidroxi.
En otra realización; R4 es preferiblemente
(1) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo; etilo; propilo; isopropilo; butilo; isobutilo; terc-butilo) opcionalmente sustituido por 1 a 7 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo heterocíclico no aromático que contiene oxígeno monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo; tetrahidropiranilo; tetrahidrofurilo),
(b) un grupo heterocíclico aromático monocíclico que contiene azufre de 5 o 6 miembros (por ejemplo; tienilo),
(c) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor),
(d) un grupo ciano,
(e) un grupo carboxi,
(f) un grupo carbamoílo,
(g) un grupo alquilsulfonilo C1-6 (por ejemplo; metilsulfonilo),
(h) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo; ciclopentilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo hidroxi; y
(ii) un grupo ciano,
(i) un grupo imino opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi; y
(j) un grupo heterocicliloxi aromático monocíclico de 5 o 6 miembros (por ejemplo; pirazoliloxi) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo),
(2) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros seleccionado del grupo que consiste en pirrolidinilo; oxazolidinilo; azetidinilo; piperidilo; tetrahidropiranilo; tetrahidrotiopiranilo; 1, 1 -dioxidotetrahidrotiopiranilo; 1 -oxidotetrahidrotiopiranilo; imidazolidinilo; tetrahidrofu ri lo; 1, 1 -dioxidotetrahidrotienilo; morfolinilo; dihidrooxazolilo (2,3-dihidrooxazolilo); dihidrotiazolilo (2,3-dihidrotiazolilo); piperazinilo y dihidrooxadiazolilo (4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazolilo); cada uno opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo oxo,
(b) un grupo hidroxi,
(c) un grupo ciano,
(d) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor),
(e) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos hidroxi, (f) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo; metoxi) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos arilo C6-14 (por ejemplo; fenilo),
(g) un grupo alquilcarbonilo C1-6 (por ejemplo; acetilo); y
(h) un grupo alquilideno C1-6 (por ejemplo; metilideno (=CH2)) opcionalmente sustituido por grupo(s) heterocíclico(s) aromático(s) monocíclico(s) de 5 o 6 miembros (por ejemplo; pirrolilo (1 H-pirrolilo)) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo); y
(ii) un grupo borilo halogenado (por ejemplo; difluoroborilo),
(3) un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 miembros (por ejemplo; isoxazolilo; furilo; imidazolilo (1H-imidazolilo); pirazolilo; tienilo; triazolilo (1,2,4-triazolilo); oxazolilo; tiazolilo; oxadiazolilo (1,3,4-oxadiazolilo)) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo hidroxi,
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo carboxi,
(d) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor; un átomo de bromo),
(e) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos hidroxi, (f) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo; metoxi),
(g) un grupo alcoxicarbonilo C1-6 (por ejemplo; metoxicarbonilo); y
(h) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido por grupo(s) alquilcarbonilo C1-6 (por ejemplo; acetilo), 4
(4) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo; ciclopropilo; ciclobutilo; ciclopentilo; ciclohexilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor),
(b) un grupo hidroxi,
(c) un grupo oxo,
(d) un grupo ciano,
(e) un grupo carboxi; y
(f) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos hidroxi, (5) un grupo alquenilo C2-6 (por ejemplo; alilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo carbamoílo; y
(b) un grupo hidroxi,
(6) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo; fenilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos hidroxi,
(7) un grupo heterocíclico no aromático policíclico condensado (preferiblemente bi- o tricíclico) de 9 a 14 miembros (por ejemplo; indolinilo; dihidrobenzoxadinilo (2,3-dihidro-1,4-benzoxadinilo); tetrahidroquinolilo (por ejemplo; 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo)) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos oxo,
(8) un grupo heterocíclico aromático policíclico condensado (preferiblemente bi- o tricíclico) de 8 a 14 miembros (por ejemplo; pirrolopiridilo (pirrolo[2,3-b]piridilo); pirazolopiridilo (1H-pirazolo[3,4-b]piridilo)), (9) un grupo alcoxicarbonilo C1-6 (por ejemplo; etoxicarbonilo),
(10) un grupo espiroheterocíclico de 5 a 14 miembros (por ejemplo; 2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonilo; 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octilo),
(11) un grupo heterocicliloxi no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo; oxetaniloxi); o (12) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido por sustituyente(s) seleccionado(s) de
(a) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; etilo; isobutilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos hidroxi; y
(b) un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 o 6 miembros (por ejemplo; piridazinilo). R4 es más preferiblemente
(1) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo; etilo; propilo; isobutilo) opcionalmente sustituido por 1 a 7 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo heterocíclico no aromático que contiene oxígeno monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo; tetrahidropiranilo),
(b) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor),
(c) un grupo ciano,
(d) un grupo carboxi; y
(e) un grupo alquilsulfonilo C1-6 (por ejemplo; metilsulfonilo),
(2) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros según la selección anterior (por ejemplo; pirrolidinilo; oxazolidinilo; azetidinilo; piperidilo; tetrahidropiranilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo oxo,
(b) un grupo hidroxi,
(c) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor); y
(d) un grupo alquilcarbonilo C1-6 (por ejemplo; acetilo),
(3) un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 miembros (por ejemplo; isoxazolilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos hidroxi,
(4) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo; ciclopropilo; ciclobutilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor); o
(5) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido por grupo(s) alquilo C1-6 (por ejemplo; etilo).
R4 es más preferiblemente además
(1) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros según la selección anterior (por ejemplo; pirrolidinilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos oxo; o
(2) un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 miembros (por ejemplo; isoxazolilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos hidroxi.
O R3 y R4 en forma de combinación; junto con el átomo de nitrógeno adyacente a R3 y el átomo de carbono adyacente a R4; un heterociclo no aromático de 3 a 14 miembros seleccionado del grupo que consiste en pirrolidina y 2,7-diazaespiro[4.4]nonano; cada uno sustituido por un grupo oxo y opcionalmente sustituido además con 1 a 3 grupos oxo.
En una realización; preferiblemente R3 y R4 en combinación no forman un anillo; junto con el átomo de nitrógeno adyacente a R3 y el átomo de carbono adyacente a R4.
Los ejemplos preferibles del anillo; grupo; sustituyente y similares explicados en la presente memoria descriptiva se usan más preferiblemente en combinación.
Los ejemplos preferibles de compuestos (I) incluyen los siguientes compuestos,
siempre que se excluya la a-(acetilamino)-N-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-ciclopentanoacetamida:
[Compuesto A-1]
Un compuesto en donde
el anillo A es un anillo de benceno opcionalmente sustituido además por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (1) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor; un átomo de cloro); y
(2) un grupo ciano;
R1 es
(1) un grupo representado por la fórmula: -Q(R1a)(R1b)(R1c)
en donde
Q es un átomo de carbono; un átomo de silicio o un átomo de germanio; y R1a; R1b y R1c son cada uno independientemente
(a) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo; etilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor); y
(ii) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo; metoxi),
(b) un grupo hidroxi,
(c) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo; fenilo),
(d) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo; ciclopropilo),
(e) un grupo ciano,
(f) un grupo carbamoílo opcionalmente mono- o disustituido por grupo(s) cicloalquilo C3-10 (por ejemplo; ciclopropilo); o
(g) un grupo heterociclilcarbonilo no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo; pirrolidinilcarbonilo); o R1a y R1b en forma de combinación; junto con el Q adyacente; un anillo de cicloalcano C3-10 (por ejemplo; ciclopentano),
(2) un grupo neopentilo; o
(3) un grupo trimetilsililmetilo;
R2 es
(1) un grupo representado por la fórmula:
Figure imgf000035_0001
en donde
R5 es
(A) un grupo alquilo Ci-6 (por ejemplo; metilo; etilo; isopropilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo; metoxi; etoxi; propoxi) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor); y
(ii) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo; metoxi); y
(b) un grupo hidroxi; o
(B) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo; metoxi; etoxi; propoxi) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alcoxi C1-6 (por ejemplo; metoxi); y
el anillo de benceno en la fórmula tiene opcionalmente; además de R5; 1 a 3 sustituyentes adicionales seleccionados de
(A) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo); y
(B) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo; metoxi),
(2) un grupo heterocíclico condensado bicíclico (por ejemplo; dihidrobenzofurilo (2,3-dihidrobenzofurilo); indazolilo (1 H-indazolilo; 2H-indazolilo); indolilo; indolinilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo); o
(3) un grupo representado por la fórmula -L-Z1:
en donde
L es un enlace; y
Z1 es
(A) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo; ciclohexilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor); y
(b) un grupo hidroxi; o
(B) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo; tetrahidropiranilo; piperidilo; 1,1 -dioxidotetrahidrotiopiranilo) opcionalmente sustituido por grupo(s) alquilo C1-6 (por ejemplo; etilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor);
R3 es
(1) un átomo de hidrógeno; o
(2) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo; etilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos ciano; y R4 es
(1) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo; etilo; propilo; isopropilo; butilo; isobutilo; terc-butilo) opcionalmente sustituido por 1 a 7 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo; dihidropirimidinilo (1,6-dihidropirimidinilo); dihidropiridilo (1,2-dihidropiridilo; 1,4-dihidropiridilo); tetrahidropirimidinilo (1,2,3,4-tetrahidropirimidinilo); dihidropiridazinilo (1,4-dihidropiridazinilo; 2,3-dihidropiridazinilo); imidazolidinilo; tetrahidropiranilo; morfolinilo; piperidilo; dihidrooxadiazolilo (4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazolilo); pirrolidinilo; tetrahidrofurilo; piperazinilo; tiazolidinilo; oxazolidinilo; azetidinilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo oxo,
(ii) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo),
(iii) un grupo hidroxi; y
(iv) un grupo ciano,
(b) un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 o 6 miembros (por ejemplo; oxadiazolilo (1,3,4-oxadiazolilo); isoxazolilo; pirazolilo; piridilo; imidazolilo (1H-imidazolilo); tienilo; tetrazolilo (1 H-tetrazolilo)) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo; etilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor) y un grupo arilo C6-14 (por ejemplo; fenilo),
(ii) un grupo hidroxi; y
(iii) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo; metoxi) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos arilo C6-14 (por ejemplo; fenilo),
(c) un grupo heterocíclico aromático policíclico condensado (preferiblemente bi- o tricíclico) de 8 a 14 miembros (por ejemplo; indazolilo (1 H-indazolilo); benciisoxazolilo (benzo[d]isoxazolilo); bencimidazolilo (1 H-bencimidazolilo)),
(d) un grupo heterocíclico no aromático policíclico condensado (preferiblemente bi- o tricíclico) de 9 a 14 miembros (por ejemplo; dihidrobenzoxazolilo (2,3-dihidrobenzoxazolilo)) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos oxo,
(e) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor),
(f) un grupo hidroxi,
(g) un grupo ciano,
(h) un grupo carboxi,
(i) un grupo carbamoílo,
(j) un grupo alquilsulfonilo C1-6 (por ejemplo; metilsulfonilo),
(k) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo; ciclopentilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo hidroxi; y
(ii) un grupo ciano,
(l) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido por sustituyente(s) seleccionado(s) de (i) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo),
(ii) un grupo alquilcarbonilo C1-6 (por ejemplo; acetilo); y
(iii) un grupo alcoxicarbonilo C1-6 (por ejemplo; terc-butoxicarbonilo),
(m) un grupo imino opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi; y
(n) un grupo heterocicliloxi aromático monocíclico de 5 o 6 miembros (por ejemplo; pirazoliloxi) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo),
(2) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros seleccionado del grupo que consiste en pirrolidinilo; oxazolidinilo; azetidinilo; piperidilo; tetrahidropiranilo; tetrahidrotiopiranilo; 1, 1 -dioxidotetrahidrotiopiranilo; 1 -oxidotetrahidrotiopiranilo; imidazolidinilo; tetrahidrofurilo; 1, 1 -dioxidotetrahidrotienilo; morfolinilo; dihidrooxazolilo (2,3-dihidrooxazolilo); dihidrotiazolilo (2,3-dihidrotiazolilo); piperazinilo y dihidrooxadiazolilo (4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazolilo); cada uno opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo oxo,
(b) un grupo hidroxi,
(c) un grupo ciano,
(d) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor),
(e) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos hidroxi, (f) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo; metoxi) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos arilo C6-14 (por ejemplo; fenilo),
(g) un grupo alquilcarbonilo C1-6 (por ejemplo; acetilo); y
(h) un grupo alquilideno C1-6 (por ejemplo; metilideno (=CH2)) opcionalmente sustituido por grupo(s) heterocíclico(s) aromático(s) monocíclico(s) de 5 o 6 miembros (por ejemplo; pirrolilo (1 H-pirrolilo)) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo); y
(ii) un grupo borilo halogenado (por ejemplo; difluoroborilo),
(3) un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 miembros (por ejemplo; isoxazolilo; furilo; imidazolilo (1H-imidazolilo); pirazolilo; tienilo; triazolilo (1,2,4-triazolilo); oxazolilo; tiazolilo; oxadiazolilo (1,3,4-oxadiazolilo)) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo hidroxi,
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo carboxi,
(d) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor; un átomo de bromo),
(e) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos hidroxi, (f) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo; metoxi),
(g) un grupo alcoxicarbonilo C1-6 (por ejemplo; metoxicarbonilo); y
(h) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido por grupo(s) alquilcarbonilo C1-6 (por ejemplo; acetilo),
(4) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo; ciclopropilo; ciclobutilo; ciclopentilo; ciclohexilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor),
(b) un grupo hidroxi,
(c) un grupo oxo,
(d) un grupo ciano,
(e) un grupo carboxi; y
(f) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos hidroxi, (5) un grupo alquenilo C2-6 (por ejemplo; alilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo carbamoílo; y
(b) un grupo hidroxi,
(6) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo; fenilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos hidroxi,
(7) un grupo heterocíclico no aromático policíclico condensado (preferiblemente bi- o tricíclico) de 9 a 14 miembros (por ejemplo; indolinilo; dihidrobenzoxadinilo (2,3-dihidro-1,4-benzoxadinilo); tetrahidroquinolilo (por ejemplo; 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo)) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos oxo,
(8) un grupo heterocíclico aromático policíclico condensado (preferiblemente bi- o tricíclico) de 8 a 14 miembros (por ejemplo; pirrolopiridilo (pirrolo[2,3-b]piridilo); pirazolopiridilo (1H-pirazolo[3,4-b]piridilo)), (9) un grupo alcoxicarbonilo C1-6 (por ejemplo; etoxicarbonilo),
(10) un grupo espiroheterocíclico de 5 a 14 miembros (por ejemplo; 2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonilo; 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octilo),
(11) un grupo heterocicliloxi no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo; oxetaniloxi); o (12) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido por sustituyente(s) seleccionado(s) de
(a) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; etilo; isobutilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos hidroxi; y
(b) un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 o 6 miembros (por ejemplo; piridazinilo); o cuando R3 es un sustituyente; R3 y R4 en forma de combinación; junto con el átomo de nitrógeno adyacente a R3 y el átomo de carbono adyacente a R4; un heterociclo no aromático de 3 a 14 miembros seleccionado del grupo que consiste en pirrolidina y 2,7-diazaespiro[4.4]nonano; cada uno sustituido por un grupo oxo y opcionalmente sustituido además por 1 a 3 grupos oxo; o una de sus sales.
[Compuesto A-2]
Un compuesto en donde
el anillo A es un anillo de benceno opcionalmente sustituido además por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(1) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor; un átomo de cloro); y
(2) un grupo ciano;
R1 es
(1) un grupo representado por la fórmula: -Q(R1a) (R1b) (R1c)
en donde
Q es un átomo de carbono; un átomo de silicio o un átomo de germanio; y R1a; R1b y R1c son cada uno independientemente
(a) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo; etilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor); y
(ii) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo; metoxi),
(b) un grupo hidroxi,
(c) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo; fenilo),
(d) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo; ciclopropilo),
(e) un grupo ciano,
(f) un grupo carbamoílo opcionalmente mono- o disustituido por grupo(s) cicloalquilo C3-10 (por ejemplo; ciclopropilo); o
(g) un grupo heterociclilcarbonilo no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo; pirrolidinilcarbonilo); o R1a y R1b en forma de combinación; junto con el Q adyacente; un anillo de cicloalcano C3-10 (por ejemplo; ciclopentano),
(2) un grupo neopentilo; o
(3) un grupo trimetilsililmetilo;
R2 es
(1) un grupo representado por la fórmula:
Figure imgf000039_0001
en donde
R5 es
(A) un grupo alquilo Ci-6 (por ejemplo; metilo; etilo; isopropilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo; metoxi; etoxi; propoxi) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor); y
(ii) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo; metoxi); y
(b) un grupo hidroxi; o
(B) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo; metoxi; etoxi; propoxi) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alcoxi C1-6 (por ejemplo; metoxi); y
el anillo de benceno en la fórmula tiene opcionalmente; además de R5; 1 a 3 sustituyentes adicionales seleccionados de
(A) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo); y
(B) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo; metoxi),
(2) un grupo heterocíclico condensado bicíclico (por ejemplo; dihidrobenzofurilo (2,3-dihidrobenzofurilo); indazolilo (1 H-indazolilo; 2H-indazolilo); indolilo; indolinilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo); o
(3) un grupo representado por la fórmula -L-Z1:
en donde
L es un enlace; y
Z1 es
(A) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo; ciclohexilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor); y
(b) un grupo hidroxi; o
(B) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo; tetrahidropiranilo; piperidilo; 1,1 -dioxidotetrahidrotiopiranilo) opcionalmente sustituido por grupo(s) alquilo C1-6 (por ejemplo; etilo) opcionalmente sustituido(s) por 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor);
R3 es
(1) un átomo de hidrógeno; o
(2) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo; etilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos ciano; y R4 es preferiblemente
(1) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo; etilo; propilo; isopropilo; butilo; isobutilo; terc-butilo) opcionalmente sustituido por 1 a 7 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo heterocíclico no aromático que contiene oxígeno monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo; tetrahidropiranilo; tetrahidrofurilo),
(b) un grupo heterocíclico aromático monocíclico que contiene azufre de 5 o 6 miembros (por ejemplo; tienilo),
(c) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor),
(d) un grupo ciano,
(e) un grupo carboxi,
(f) un grupo carbamoílo,
(g) un grupo alquilsulfonilo C1-6 (por ejemplo; metilsulfonilo),
(h) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo; ciclopentilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo hidroxi; y
(ii) un grupo ciano,
(i) un grupo imino opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi; y
(j) un grupo heterocicliloxi aromático monocíclico de 5 o 6 miembros (por ejemplo; pirazoliloxi) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo),
(2) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros seleccionado del grupo que consiste en pirrolidinilo; oxazolidinilo; azetidinilo; piperidilo; tetrahidropiranilo; tetrahidrotiopiranilo; 1.1- dioxidotetrahidrotiopiranilo; 1 -oxidotetrahidrotiopiranilo; imidazolidinilo; tetrahidrofu ri lo; 1.1- dioxidotetrahidrotienilo; morfolinilo; dihidrooxazolilo (2,3-dihidrooxazolilo); dihidrotiazolilo (2,3-dihidrotiazolilo); piperazinilo y dihidrooxadiazolilo (4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazolilo); cada uno opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo oxo,
(b) un grupo hidroxi,
(c) un grupo ciano,
(d) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor),
(e) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos hidroxi, (f) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo; metoxi) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos arilo C6-14 (por ejemplo; fenilo),
(g) un grupo alquilcarbonilo C1-6 (por ejemplo; acetilo); y
(h) un grupo alquilideno C1-6 (por ejemplo; metilideno (=CH2)) opcionalmente sustituido por grupo(s) heterocíclico(s) aromático(s) monocíclico(s) de 5 o 6 miembros (por ejemplo; pirrolilo (1 H-pirrolilo)) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo); y
(ii) un grupo borilo halogenado (por ejemplo; difluoroborilo),
(3) un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 miembros (por ejemplo; isoxazolilo; furilo; imidazolilo (1H-imidazolilo); pirazolilo; tienilo; triazolilo (1,2,4-triazolilo); oxazolilo; tiazolilo; oxadiazolilo (1,3,4-oxadiazolilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo hidroxi,
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo carboxi,
(d) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor; un átomo de bromo),
(e) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos hidroxi, (f) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo; metoxi),
(g) un grupo alcoxicarbonilo C1-6 (por ejemplo; metoxicarbonilo); y
(h) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido por grupo(s) alquilcarbonilo Ci-6 (por ejemplo; acetilo),
(4) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo; ciclopropilo; ciclobutilo; ciclopentilo; ciclohexilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor),
(b) un grupo hidroxi,
(c) un grupo oxo,
(d) un grupo ciano,
(e) un grupo carboxi; y
(f) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos hidroxi, (5) un grupo alquenilo C2-6 (por ejemplo; alilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo carbamoílo; y
(b) un grupo hidroxi,
(6) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo; fenilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos hidroxi,
(7) un grupo heterocíclico no aromático policíclico condensado (preferiblemente bi- o tricíclico) de 9 a 14 miembros (por ejemplo; indolinilo; dihidrobenzoxadinilo (2,3-dihidro-1,4-benzoxadinilo); tetrahidroquinolilo (por ejemplo; 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo)) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos oxo,
(8) un grupo heterocíclico aromático policíclico condensado (preferiblemente bi- o tricíclico) de 8 a 14 miembros (por ejemplo; pirrolopiridilo (pirrolo[2,3-b]piridilo); pirazolopiridilo (1H-pirazolo[3,4-b]piridilo)), (9) un grupo alcoxicarbonilo C1-6 (por ejemplo; etoxicarbonilo),
(10) un grupo espiroheterocíclico de 5 a 14 miembros (por ejemplo; 2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonilo; 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octilo),
(11) un grupo heterocicliloxi no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo; oxetaniloxi); o (12) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido por sustituyente(s) seleccionado(s) de
(a) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; etilo; isobutilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos hidroxi; y
(b) un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 o 6 miembros (por ejemplo; piridazinilo); o cuando R3 es un sustituyente; R3 y R4 en forma de combinación; junto con el átomo de nitrógeno adyacente a R3 y el átomo de carbono adyacente a R4; un heterociclo no aromático de 3 a 14 miembros seleccionado del grupo que consiste en pirrolidina y 2,7-diazaespiro[4.4]nonano; cada uno sustituido por un grupo oxo y opcionalmente sustituido además por 1 a 3 grupos oxo; o una de sus sales.
[Compuesto A-3]
Un compuesto en donde
el anillo A es un anillo de benceno opcionalmente sustituido además por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(1) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor; un átomo de cloro); y
(2) un grupo ciano;
R1 es
(1) un grupo representado por la fórmula: -Q(R1a)(R1b)(R1c)
en donde
Q es un átomo de carbono; un átomo de silicio o un átomo de germanio; y R1a; R1b y R1c son cada uno independientemente
(a) un grupo alquilo Ci-6 (por ejemplo; metilo; etilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor); y
(ii) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo; metoxi),
(b) un grupo hidroxi,
(c) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo; fenilo),
(d) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo; ciclopropilo),
(e) un grupo ciano,
(f) un grupo carbamoílo opcionalmente mono-o disustituido por grupo(s) cicloalquilo C3-10 (por ejemplo; ciclopropilo); o
(g) un grupo heterociclilcarbonilo no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo; pirrolidinilcarbonilo); o R1a y R1b en forma de combinación; junto con el Q adyacente; un anillo de cicloalcano C3-10 (por ejemplo; ciclopentano),
(2) un grupo neopentilo; o
(3) un grupo trimetilsililmetilo;
R2 es
(1) un grupo representado por la fórmula:
Figure imgf000042_0001
en donde
R5 es
(A) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo; etilo; isopropilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo; metoxi; etoxi; propoxi) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor); y
(ii) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo; metoxi); y
(b) un grupo hidroxi; o
(B) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo; metoxi; etoxi; propoxi) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alcoxi C1-6 (por ejemplo; metoxi); y
el anillo de benceno en la fórmula tiene opcionalmente; además de R5; 1 a 3 sustituyentes adicionales seleccionados de
(A) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo); y
(B) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo; metoxi),
(2) un grupo heterocíclico condensado bicíclico (por ejemplo; dihidrobenzofurilo (2,3-dihidrobenzofurilo); indazolilo (1 H-indazolilo; 2H-indazolilo); indolilo; indolinilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo); o
(3) un grupo representado por la fórmula -L-Z1:
en donde
L es un enlace; y
Z1 es
(A) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo; ciclohexilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor); y
(b) un grupo hidroxi; o
(B) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo; tetrahidropiranilo; piperidilo; 1,1 -dioxidotetrahidrotiopiranilo) opcionalmente sustituido por grupo(s) alquilo C1-6 (por ejemplo; etilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor);
R3 es
(1) un átomo de hidrógeno; o
(2) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo; etilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos ciano; y R4 es
(1) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo; etilo; propilo; isopropilo; butilo; isobutilo; terc-butilo) opcionalmente sustituido por 1 a 7 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo; dihidropirimidinilo (1,6-dihidropirimidinilo); dihidropiridilo (1,2-dihidropiridilo; 1,4-dihidropiridilo); tetrahidropirimidinilo (1,2,3,4-tetrahidropirimidinilo); dihidropiridazinilo (1,4-dihidropiridazinilo; 2,3-dihidropiridazinilo); imidazolidinilo; tetrahidropiranilo; morfolinilo; piperidilo; dihidrooxadiazolilo (4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazolilo); pirrolidinilo; tetrahidrofurilo; piperazinilo; tiazolidinilo; oxazolidinilo; azetidinilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo oxo,
(ii) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo),
(iii) un grupo hidroxi; y
(iv) un grupo ciano,
(b) un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 o 6 miembros (por ejemplo; oxadiazolilo (1,3,4-oxadiazolilo); isoxazolilo; pirazolilo; piridilo; imidazolilo (1H-imidazolilo); tienilo; tetrazolilo (1 H-tetrazolilo)) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo; etilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor) y un grupo arilo C6-14 (por ejemplo; fenilo),
(ii) un grupo hidroxi; y
(iii) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo; metoxi) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos arilo C6-14 (por ejemplo; fenilo),
(c) un grupo heterocíclico aromático policíclico condensado (preferiblemente bi- o tricíclico) de 8 a 14 miembros (por ejemplo; indazolilo (1 H-indazolilo); benciisoxazolilo (benzo[d]isoxazolilo); bencimidazolilo (1 H-bencimidazolilo)),
(d) un grupo heterocíclico no aromático policíclico condensado (preferiblemente bi- o tricíclico) de 9 a 14 miembros (por ejemplo; dihidrobenzoxazolilo (2,3-dihidrobenzoxazolilo)) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos oxo,
(e) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor),
(f) un grupo hidroxi,
(g) un grupo ciano,
(h) un grupo carboxi,
(i) un grupo carbamoílo,
(j) un grupo alquilsulfonilo C1-6 (por ejemplo; metilsulfonilo),
(k) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo; ciclopentilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo hidroxi; y
(ii) un grupo ciano,
(l) un grupo amino opcionalmente mono-o disustituido por sustituyente(s) seleccionado(s) de (i) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo),
(ii) un grupo alquilcarbonilo C1-6 (por ejemplo; acetilo); y
(iii) un grupo alcoxicarbonilo C1-6 (por ejemplo; terc-butoxicarbonilo),
(m) un grupo imino opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi; y
(n) un grupo heterocicliloxi aromático monocíclico de 5 o 6 miembros (por ejemplo; pirazoliloxi) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo),
(2) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros seleccionado del grupo que consiste en pirrolidinilo; oxazolidinilo; azetidinilo; piperidilo; tetrahidropiranilo; tetrahidrotiopiranilo; 1.1- dioxidotetrahidrotiopiranilo; 1 -oxidotetrahidrotiopiranilo; imidazolidinilo; tetrahidrofu ri lo; 1.1- dioxidotetrahidrotienilo; morfolinilo; dihidrooxazolilo (2,3-dihidrooxazolilo); dihidrotiazolilo (2,3-dihidrotiazolilo); piperazinilo y dihidrooxadiazolilo (4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazolilo); cada uno opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo oxo,
(b) un grupo hidroxi,
(c) un grupo ciano,
(d) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor),
(e) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos hidroxi, (f) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo; metoxi) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos arilo C6-14 (por ejemplo; fenilo),
(g) un grupo alquilcarbonilo C1-6 (por ejemplo; acetilo); y
(h) un grupo alquilideno C1-6 (por ejemplo; metilideno (=CH2)) opcionalmente sustituido por grupo(s) heterocíclico(s) aromático(s) monocíclico(s) de 5 o 6 miembros (por ejemplo; pirrolilo (1 H-pirrolilo)) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo); y
(ii) un grupo borilo halogenado (por ejemplo; difluoroborilo),
(3) un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 miembros (por ejemplo; isoxazolilo; furilo; imidazolilo (1H-imidazolilo); pirazolilo; tienilo; triazolilo (1,2,4-triazolilo); oxazolilo; tiazolilo; oxadiazolilo (1,3,4-oxadiazolilo)) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo hidroxi,
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo carboxi,
(d) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor; un átomo de bromo),
(e) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos hidroxi, (f) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo; metoxi),
(g) un grupo alcoxicarbonilo C1-6 (por ejemplo; metoxicarbonilo); y
(h) un grupo amino opcionalmente mono-o disustituido por grupo(s) alquilcarbonilo Ci-6 (por ejemplo; acetilo),
(4) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo; ciclopropilo; ciclobutilo; ciclopentilo; ciclohexilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor),
(b) un grupo hidroxi,
(c) un grupo oxo,
(d) un grupo ciano,
(e) un grupo carboxi; y
(f) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos hidroxi, (5) un grupo alquenilo C2-6 (por ejemplo; alilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo carbamoílo; y
(b) un grupo hidroxi,
(6) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo; fenilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos hidroxi,
(7) un grupo heterocíclico no aromático policíclico condensado (preferiblemente bi- o tricíclico) de 9 a 14 miembros (por ejemplo; indolinilo; dihidrobenzoxadinilo (2,3-dihidro-1,4-benzoxadinilo); tetrahidroquinolilo (por ejemplo; 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo)) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos oxo,
(8) un grupo heterocíclico aromático policíclico condensado (preferiblemente bi- o tricíclico) de 8 a 14 miembros (por ejemplo; pirrolopiridilo (pirrolo[2,3-b]piridilo); pirazolopiridilo (1H-pirazolo[3,4-b]piridilo)), (9) un grupo alcoxicarbonilo C1-6 (por ejemplo; etoxicarbonilo),
(10) un grupo espiroheterocíclico de 5 a 14 miembros (por ejemplo; 2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonilo; 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octilo),
(11) un grupo heterocicliloxi no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo; oxetaniloxi); o (12) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido por sustituyente(s) seleccionado(s) de
(a) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; etilo; isobutilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos hidroxi; y
(b) un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 o 6 miembros (por ejemplo; piridazinilo), o o una de sus sales.
[Compuesto A-4]
Un compuesto en donde
el anillo A es un anillo de benceno opcionalmente sustituido además por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(1) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor; un átomo de cloro); y
(2) un grupo ciano;
R1 es
(1) un grupo representado por la fórmula: -Q(R1a) (R1b) (R1c) en donde
Q es un átomo de carbono; un átomo de silicio o un átomo de germanio; y
R1a; R1b y R1c son cada uno independientemente
(a) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo; etilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor); y
(ii) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo; metoxi),
(b) un grupo hidroxi; o
(c) un grupo ciano,
(2) un grupo neopentilo; o
(3) un grupo trimetilsililmetilo;
R2 es
(1) un grupo representado por la fórmula:
Figure imgf000046_0001
en donde
R5 es
(A) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo; etilo; isopropilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo; metoxi; etoxi; propoxi) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor); y
(ii) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo; metoxi); y
(b) un grupo hidroxi; o
(B) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo; metoxi; etoxi; propoxi) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alcoxi C1-6 (por ejemplo; metoxi); y
el anillo de benceno en la fórmula tiene opcionalmente; además de R5; 1 a 3 sustituyentes adicionales seleccionados de
(A) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo); y
(B) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo; metoxi),
(2) un grupo heterocíclico condensado bicíclico (por ejemplo; dihidrobenzofurilo (2,3-dihidrobenzofurilo); indazolilo (1 H-indazolilo; 2H-indazolilo); indolilo; indolinilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo); o (3) un grupo representado por la fórmula -L-Z1:
en donde
L es un enlace; y
Z1 es
(A) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo; ciclohexilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor); y
(b) un grupo hidroxi; o
(B) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo; tetrahidropiranilo; piperidilo; 1,1 -dioxidotetrahidrotiopiranilo) opcionalmente sustituido por grupo(s) alquilo C1-6 (por ejemplo; etilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor);
R3 es
(1) un átomo de hidrógeno; o
(2) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo; etilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos ciano; y R4 es
(1) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo; etilo; propilo; isopropilo; butilo; isobutilo; terc-butilo) opcionalmente sustituido por 1 a 7 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo; dihidropirimidinilo (1,6-dihidropirimidinilo); dihidropiridilo (1,2-dihidropiridilo; 1,4-dihidropiridilo); tetrahidropirimidinilo (1,2,3,4-tetrahidropirimidinilo); dihidropiridazinilo (1,4-dihidropiridazinilo; 2,3-dihidropiridazinilo); imidazolidinilo; tetrahidropiranilo; morfolinilo; piperidilo; dihidrooxadiazolilo (4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazolilo); pirrolidinilo; tetrahidrofurilo; piperazinilo; tiazolidinilo; oxazolidinilo; azetidinilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo oxo,
(ii) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo),
(iii) un grupo hidroxi; y
(iv) un grupo ciano,
(b) un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 o 6 miembros (por ejemplo; oxadiazolilo (1,3,4-oxadiazolilo); isoxazolilo; pirazolilo; piridilo; imidazolilo (1H-imidazolilo); tienilo; tetrazolilo (1 H-tetrazolilo)) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo; etilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor) y un grupo arilo C6-14 (por ejemplo; fenilo),
(ii) un grupo hidroxi; y
(iii) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo; metoxi) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos arilo C6-14 (por ejemplo; fenilo),
(c) un grupo heterocíclico aromático policíclico condensado (preferiblemente bi- o tricíclico) de 8 a 14 miembros (por ejemplo; indazolilo (1 H-indazolilo); benciisoxazolilo (benzo[d]isoxazolilo); bencimidazolilo (1 H-bencimidazolilo)),
(d) un grupo heterocíclico no aromático policíclico condensado (preferiblemente bi- o tricíclico) de 9 a 14 miembros (por ejemplo; dihidrobenzoxazolilo (2,3-dihidrobenzoxazolilo)) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos oxo,
(e) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor),
(f) un grupo hidroxi,
(g) un grupo ciano,
(h) un grupo carboxi,
(i) un grupo carbamoílo,
(j) un grupo alquilsulfonilo C1-6 (por ejemplo; metilsulfonilo),
(k) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo; ciclopentilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo hidroxi; y
(ii) un grupo ciano,
(l) un grupo amino opcionalmente mono-o disustituido por sustituyente(s) seleccionado(s) de (i) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo),
(ii) un grupo alquilcarbonilo C1-6 (por ejemplo; acetilo); y
(iii) un grupo alcoxicarbonilo C1-6 (por ejemplo; terc-butoxicarbonilo),
(m) un grupo imino opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi; y
(n) un grupo heterocicliloxi aromático monocíclico de 5 o 6 miembros (por ejemplo; pirazoliloxi) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo),
(2) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros seleccionado del grupo que consiste en pirrolidinilo; oxazolidinilo; azetidinilo; piperidilo; tetrahidropiranilo; tetrahidrotiopiranilo; 1, 1 -dioxidotetrahidrotiopiranilo; 1 -oxidotetrahidrotiopiranilo; imidazolidinilo; tetrahidrofurilo; 1, 1 -dioxidotetrahidrotienilo; morfolinilo; dihidrooxazolilo (2,3-dihidrooxazolilo); dihidrotiazolilo (2,3-dihidrotiazolilo); piperazinilo y dihidrooxadiazolilo (4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazolilo); cada uno opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo oxo,
(b) un grupo hidroxi,
(c) un grupo ciano,
(d) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor),
(e) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos hidroxi, (f) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo; metoxi) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos arilo C6-14 (por ejemplo; fenilo),
(g) un grupo alquilcarbonilo C1-6 (por ejemplo; acetilo); y
(h) un grupo alquilideno C1-6 (por ejemplo; metilideno (=CH2)) opcionalmente sustituido por grupo(s) heterocíclico(s) aromático(s) monocíclico(s) de 5 o 6 miembros (por ejemplo; pirrolilo (1 H-pirrolilo)) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo); y
(ii) un grupo borilo halogenado (por ejemplo; difluoroborilo),
(3) un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 miembros (por ejemplo; isoxazolilo; furilo; imidazolilo (1H-imidazolilo); pirazolilo; tienilo; triazolilo (1,2,4-triazolilo); oxazolilo; tiazolilo; oxadiazolilo (1,3,4-oxadiazolilo)) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo hidroxi,
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo carboxi,
(d) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor; un átomo de bromo),
(e) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos hidroxi, (f) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo; metoxi),
(g) un grupo alcoxicarbonilo C1-6 (por ejemplo; metoxicarbonilo); y
(h) un grupo amino opcionalmente mono-o disustituido por grupo(s) alquilcarbonilo C1-6 (por ejemplo; acetilo), 4
(4) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo; ciclopropilo; ciclobutilo; ciclopentilo; ciclohexilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor),
(b) un grupo hidroxi,
(c) un grupo oxo,
(d) un grupo ciano,
(e) un grupo carboxi; y
(f) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos hidroxi, (5) un grupo alquenilo C2-6 (por ejemplo; alilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo carbamoílo; y
(b) un grupo hidroxi,
(6) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo; fenilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos hidroxi,
(7) un grupo heterocíclico no aromático policíclico condensado (preferiblemente bi- o tricíclico) de 9 a 14 miembros (por ejemplo; indolinilo; dihidrobenzoxadinilo (2,3-dihidro-1,4-benzoxadinilo); tetrahidroquinolilo (por ejemplo; 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo)) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos oxo,
(8) un grupo heterocíclico aromático policíclico condensado (preferiblemente bi- o tricíclico) de 8 a 14 miembros (por ejemplo; pirrolopiridilo (pirrolo[2,3-b]piridilo); pirazolopiridilo (1H-pirazolo[3,4-b]piridilo)), (9) un grupo alcoxicarbonilo C1-6 (por ejemplo; etoxicarbonilo),
(10) un grupo espiroheterocíclico de 5 a 14 miembros (por ejemplo; 2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonilo; 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octilo),
(11) un grupo heterocicliloxi no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo; oxetaniloxi); o (12) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido por sustituyente(s) seleccionado(s) de
(a) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; etilo; isobutilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos hidroxi; y
(b) un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 o 6 miembros (por ejemplo; piridazinilo); o cuando R3 es un sustituyente; R3 y R4 en forma de combinación; junto con el átomo de nitrógeno adyacente a R3 y el átomo de carbono adyacente a R4; un heterociclo no aromático de 3 a 14 miembros seleccionado del grupo que consiste en pirrolidina y 2,7-diazaespiro[4.4]nonano; cada uno sustituido por un grupo oxo y opcionalmente sustituido además por 1 a 3 grupos oxo; o una de sus sales.
[Compuesto A-5]
Un compuesto en donde
el anillo A es un anillo de benceno opcionalmente sustituido además por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(1) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor; un átomo de cloro); y
(2) un grupo ciano;
R1 es
(1) un grupo representado por la fórmula: -Q(R1a) (R1b) (R1c)
en donde
Q es un átomo de carbono; un átomo de silicio o un átomo de germanio; y R1a; R1b y R1c son cada uno independientemente
(a) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo; etilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor),
(b) un grupo hidroxi,
(c) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo; fenilo),
(d) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo; ciclopropilo),
(e) un grupo ciano,
(f) un grupo carbamoílo opcionalmente mono-o disustituido por grupo(s) cicloalquilo C3-10 (por ejemplo; ciclopropilo); o
(g) un grupo heterociclilcarbonilo no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo; pirrolidinilcarbonilo); o R1a y R1b en forma de combinación; junto con el Q adyacente; un anillo de cicloalcano C3-10 (por ejemplo; ciclopentano),
(2) un grupo neopentilo; o
(3) un grupo trimetilsililmetilo;
R2 es
(1) un grupo representado por la fórmula:
Figure imgf000050_0001
en donde
R5 es
(A) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo; etilo; isopropilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo; metoxi; etoxi; propoxi) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor); y
(ii) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo; metoxi); y
(b) un grupo hidroxi; o
(B) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo; metoxi; etoxi; propoxi) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alcoxi C1-6 (por ejemplo; metoxi); y
el anillo de benceno en la fórmula tiene opcionalmente; además de R5; 1 a 3 sustituyentes adicionales seleccionados de
(A) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo); y
(B) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo; metoxi),
(2) un grupo heterocíclico condensado bicíclico (por ejemplo; dihidrobenzofurilo (2,3-dihidrobenzofurilo); indazolilo (1 H-indazolilo; 2H-indazolilo); indolilo; indolinilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo); o
(3) un grupo representado por la fórmula -L-Z1:
en donde
L es un enlace; y
Z1 es
(A) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo; ciclohexilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor); y
(b) un grupo hidroxi; o
(B) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo; tetrahidropiranilo; piperidilo; 1,1 -dioxidotetrahidrotiopiranilo) opcionalmente sustituido por grupo(s) alquilo C1-6 (por ejemplo; etilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor);
R3 es
(1) un átomo de hidrógeno; o
(2) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo; etilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos ciano; y R4 es
(1) un grupo alquilo Ci-6 (por ejemplo; metilo; etilo; propilo; isopropilo; butilo; ¡sobutilo; terc-butilo) opcionalmente sustituido por 1 a 7 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo; dihidropirimidinilo (1,6-dihidropirimidinilo); dihidropiridilo (1,2-dihidropiridilo; 1,4-dihidropiridilo); tetrahidropirimidinilo (1,2,3,4-tetrahidropirimidinilo); dihidropiridazinilo (1,4-dihidropiridazinilo; 2,3-dihidropiridazinilo); imidazolidinilo; tetrahidropiranilo; morfolinilo; piperidilo; dihidrooxadiazolilo (4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazolilo); pirrolidinilo; tetrahidrofurilo; piperazinilo; tiazolidinilo; oxazolidinilo; azetidinilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo oxo,
(ii) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo),
(iii) un grupo hidroxi; y
(iv) un grupo ciano,
(b) un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 o 6 miembros (por ejemplo; oxadiazolilo (1,3,4-oxadiazolilo); isoxazolilo; pirazolilo; piridilo; imidazolilo (1H-imidazolilo); tienilo; tetrazolilo (1 H-tetrazolilo)) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo; etilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor) y un grupo arilo C6-14 (por ejemplo; fenilo),
(ii) un grupo hidroxi; y
(iii) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo; metoxi) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos arilo C6-14 (por ejemplo; fenilo),
(c) un grupo heterocíclico aromático policíclico condensado (preferiblemente bi- o tricíclico) de 8 a 14 miembros (por ejemplo; indazolilo (1 H-indazolilo); benciisoxazolilo (benzo[d]isoxazolilo); bencimidazolilo (1 H-bencimidazolilo)),
(d) un grupo heterocíclico no aromático policíclico condensado (preferiblemente bi- o tricíclico) de 9 a 14 miembros (por ejemplo; dihidrobenzoxazolilo (2,3-dihidrobenzoxazolilo)) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos oxo,
(e) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor),
(f) un grupo hidroxi,
(g) un grupo ciano,
(h) un grupo carboxi,
(i) un grupo carbamoílo,
(j) un grupo alquilsulfonilo C1-6 (por ejemplo; metilsulfonilo),
(k) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo; ciclopentilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo hidroxi; y
(ii) un grupo ciano,
(l) un grupo amino opcionalmente mono-o disustituido por sustituyente(s) seleccionado(s) de (i) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo),
(ii) un grupo alquilcarbonilo C1-6 (por ejemplo; acetilo); y
(iii) un grupo alcoxicarbonilo C1-6 (por ejemplo; terc-butoxicarbonilo),
(m) un grupo imino opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi; y
(n) un grupo heterocicliloxi aromático monocíclico de 5 o 6 miembros (por ejemplo; pirazoliloxi) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alquilo Ci-6 (por ejemplo; metilo), (2) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros seleccionado del grupo que consiste en pirrolidinilo; oxazolidinilo; azetidinilo; piperidilo; tetrahidropiranilo; tetrahidrotiopiranilo; 1.1- dioxidotetrahidrotiopiranilo; 1 -oxidotetrahidrotiopiranilo; imidazolidinilo; tetrahidrofu ri lo; 1.1- dioxidotetrahidrotienilo; morfolinilo; dihidrooxazolilo (2,3-dihidrooxazolilo); dihidrotiazolilo (2,3-dihidrotiazolilo); piperazinilo y dihidrooxadiazolilo (4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazolilo); cada uno opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo oxo,
(b) un grupo hidroxi,
(c) un grupo ciano,
(d) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor),
(e) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos hidroxi, (f) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo; metoxi) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos arilo C6-14 (por ejemplo; fenilo); y
(g) un grupo alquilcarbonilo C1-6 (por ejemplo; acetilo),
(3) un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 miembros (por ejemplo; isoxazolilo; furilo; imidazolilo (1H-imidazolilo); pirazolilo; tienilo; triazolilo (1,2,4-triazolilo); oxazolilo; tiazolilo; oxadiazolilo (1,3,4-oxadiazolilo)) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo hidroxi,
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo carboxi,
(d) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor; un átomo de bromo),
(e) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos hidroxi, (f) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo; metoxi),
(g) un grupo alcoxicarbonilo C1-6 (por ejemplo; metoxicarbonilo); y
(h) un grupo amino opcionalmente mono-o disustituido por grupo(s) alquilcarbonilo C1-6 (por ejemplo; acetilo),
(4) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo; ciclopropilo; ciclobutilo; ciclopentilo; ciclohexilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor),
(b) un grupo hidroxi,
(c) un grupo oxo,
(d) un grupo ciano,
(e) un grupo carboxi; y
(f) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos hidroxi, (5) un grupo alquenilo C2-6 (por ejemplo; alilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo carbamoílo; y
(b) un grupo hidroxi,
(6) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo; fenilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos hidroxi,
(7) un grupo heterocíclico no aromático policíclico condensado (preferiblemente bi- o tricíclico) de 9 a 14 miembros (por ejemplo; indolinilo; dihidrobenzoxadinilo (2,3-dihidro-1,4-benzoxadinilo); tetrahidroquinolilo (por ejemplo; 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo)) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos oxo, (8) un grupo heterocíclico aromático policíclico condensado (preferiblemente bi- o tricíclico) de 8 a 14 miembros (por ejemplo; pirrolopiridilo (pirrolo[2,3-b]piridilo); pirazolopiridilo (1 H-pirazolo[3,4-b]piridilo)), (9) un grupo alcoxicarbonilo C1-6 (por ejemplo; etoxicarbonilo),
(10) un grupo espiroheterocíclico de 5 a 14 miembros (por ejemplo; 2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonilo; 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octilo),
(11) un grupo heterocicliloxi no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo; oxetaniloxi), (12) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo; metoxi; etoxi) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo; fenilo); y
(b) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo; oxetanilo); o (13) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido por sustituyente(s) seleccionado(s) de
(a) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; etilo; isobutilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos hidroxi; y
(b) un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 o 6 miembros (por ejemplo; piridazinilo); o cuando R3 es un sustituyente; R3 y R4 en forma de combinación; junto con el átomo de nitrógeno adyacente a R3 y el átomo de carbono adyacente a R4; un heterociclo no aromático de 3 a 14 miembros seleccionado del grupo que consiste en pirrolidina y 2,7-diazaespiro[4.4]nonano; cada uno sustituido por un grupo oxo y opcionalmente sustituido además por 1 a 3 grupos oxo; o una de sus sales.
[Compuesto B-1]
Un compuesto en donde
el anillo A es un anillo de benceno opcionalmente sustituido además por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(1) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor; un átomo de cloro); y
(2) un grupo ciano;
R1 es
(1) un grupo representado por la fórmula: -Q(R1a) (R1b) (R1c) en donde
Q es un átomo de carbono o un átomo de silicio; y
R1a; R1b y R1c son cada uno independientemente un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo); o (2) un grupo neopentilo;
R2 es
(1) un grupo representado por la fórmula:
Figure imgf000053_0001
en donde
R5 es
(A) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alcoxi C1-6 (por ejemplo; metoxi); o
(B) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo; metoxi),
(2) un grupo heterocíclico condensado bicíclico (por ejemplo; dihidrobenzofurilo (2,3-dihidrobenzofurilo); indazolilo (1 H-indazolilo)) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo); o (3) un grupo representado por la fórmula -L-Z1:
en donde
L es un enlace; y
Z1 es
(A) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo; ciclohexilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor); o
(B) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo; tetrahidropiranilo);
R23 es
(1) un átomo de hidrógeno; o
(2) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo); y
R4 es
(1) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo; etilo; propilo; isobutilo) opcionalmente sustituido por 1 a 7 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo; dihidropirimidinilo (1,6-dihidropirimidinilo); dihidropiridilo (1,2-dihidropiridilo; 1,4-dihidropiridilo); dihidropiridazinilo (1,4-dihidropiridazinilo; 2,3-dihidropiridazinilo); imidazolidinilo; tetrahidropiranilo; morfolinilo; piperidilo; tetrahidropirimidinilo (1,2,3,4-tetrahidropirimidinilo)) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo oxo; y
(ii) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo),
(b) un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 o 6 miembros (por ejemplo; oxadiazolilo (1,3,4-oxadiazolilo); isoxazolilo; pirazolilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo); y
(ii) un grupo hidroxi,
(c) un grupo heterocíclico aromático policíclico condensado (preferiblemente bi- o tricíclico) de 8 a 14 miembros (por ejemplo; indazolilo (1 H-indazolilo); bencimidazolilo (1H-bencimidazolilo)), (d) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor),
(e) un grupo hidroxi,
(f) un grupo ciano,
(g) un grupo carboxi,
(h) un grupo alquilsulfonilo C1-6 (por ejemplo; metilsulfonilo); y
(i) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido por grupo(s) alquilcarbonilo C1-6 (por ejemplo; acetilo),
(2) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros según la selección anterior (por ejemplo; pirrolidinilo; oxazolidinilo; azetidinilo; piperidilo; tetrahidropiranilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo oxo,
(b) un grupo hidroxi,
(c) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor); y
(d) un grupo alquilcarbonilo Ci-6 (por ejemplo; acetilo),
(3) un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 miembros (por ejemplo; isoxazolilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos hidroxi,
(4) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo; ciclopropilo; ciclobutilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor); o
(5) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido por grupo(s) alquilo C1-6 (por ejemplo; etilo), o una de sus sales.
[Compuesto B-2]
Un compuesto en donde
el anillo A es un anillo de benceno opcionalmente sustituido además por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(1) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor; un átomo de cloro); y
(2) un grupo ciano;
R1 es
(1) un grupo representado por la fórmula: -Q(R1a) (R1b) (R1c)
en donde
Q es un átomo de carbono o un átomo de silicio; y
R1a; R1b y R1c son cada uno independientemente un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo); o (2) un grupo neopentilo;
R2 es
(1) un grupo representado por la fórmula:
Figure imgf000055_0001
en donde
R5 es
(A) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alcoxi C1-6 (por ejemplo; metoxi); o
(B) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo; metoxi),
(2) un grupo heterocíclico condensado bicíclico (por ejemplo; dihidrobenzofurilo (2,3-dihidrobenzofurilo); indazolilo (1 H-indazolilo)) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo); o (3) un grupo representado por la fórmula -L-Z1:
en donde
L es un enlace; y
Z1 es
(A) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo; ciclohexilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor); o
(B) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo; tetrahidropiranilo);
R3 es
(1) un átomo de hidrógeno; o
(2) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo); y
R45es
(1) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo; etilo; propilo; isobutilo) opcionalmente sustituido por 1 a 7 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo heterocíclico no aromático que contiene oxígeno monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo; tetrahidropiranilo),
(b) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor),
(c) un grupo ciano,
(d) un grupo carboxi; y
(e) un grupo alquilsulfonilo C1-6 (por ejemplo; metilsulfonilo),
(2) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros según la selección anterior (por ejemplo; pirrolidinilo; oxazolidinilo; azetidinilo; piperidilo; tetrahidropiranilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo oxo,
(b) un grupo hidroxi,
(c) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor); y
(d) un grupo alquilcarbonilo C1-6 (por ejemplo; acetilo),
(3) un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 miembros (por ejemplo; isoxazolilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos hidroxi,
(4) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo; ciclopropilo; ciclobutilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor); o
(5) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido por grupo(s) alquilo C1-6 (por ejemplo; etilo), o una de sus sales.
[Compuesto B-3]
Un compuesto en donde
el anillo A es un anillo de benceno opcionalmente sustituido además por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(1) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor; un átomo de cloro); y
(2) un grupo ciano;
R1 es
(1) un grupo representado por la fórmula: -Q(R1a)(R1b)(R1c)
en donde
Q es un átomo de carbono o un átomo de silicio; y
R1a; R1b y R1c son cada uno independientemente un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo); o (2) un grupo neopentilo;
R2 es
(1) un grupo representado por la fórmula:
Figure imgf000057_0001
en donde
R5 es
(A) un grupo alquilo Ci-6 (por ejemplo; metilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alcoxi Ci-6 (por ejemplo; metoxi); o
(B) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo; metoxi),
(2) un grupo heterocíclico condensado bicíclico (por ejemplo; dihidrobenzofurilo (2,3-dihidrobenzofurilo); indazolilo (1 H-indazolilo)) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo); o (3) un grupo representado por la fórmula -L-Z1:
en donde
L es un enlace; y
Z1 es
(A) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo; ciclohexilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor); o
(B) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo; tetrahidropiranilo);
R3 es
(1) un átomo de hidrógeno; o
(2) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo); y
R4 es
(1) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo; etilo; propilo; isobutilo) opcionalmente sustituido por 1 a 7 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros que no contiene un átomo de nitrógeno como átomo constituyente del anillo (por ejemplo; tetrahidropiranilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo oxo; y
(ii) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo),
(b) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor),
(c) un grupo ciano,
(d) un grupo carboxi; y
(e) un grupo alquilsulfonilo C1-6 (por ejemplo; metilsulfonilo),
(2) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros según la selección anterior (por ejemplo; pirrolidinilo; oxazolidinilo; azetidinilo; piperidilo; tetrahidropiranilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo oxo,
(b) un grupo hidroxi,
(c) un átomo de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor); y
(d) un grupo alquilcarbonilo C1-6 (por ejemplo; acetilo),
(3) un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 miembros (por ejemplo; isoxazolilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos hidroxi,
(4) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo; ciclopropilo; ciclobutilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor); o
(5) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido por grupo(s) alquilo C1-6 (por ejemplo; etilo), o una de sus sales.
[Compuesto C-1]
Un compuesto en donde
el anillo A es un anillo de benceno opcionalmente sustituido además por 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor);
R1 es un grupo representado por la fórmula: -Q(R1a) (R1b) (R1c)
en donde
Q es un átomo de carbono o un átomo de silicio; y
R1a; R1b y R1c son cada uno independientemente un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo);
R2 es
(1) un grupo representado por la fórmula:
Figure imgf000058_0001
en donde
R5 es grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo; metoxi),
(2) un grupo heterocíclico condensado bicíclico (por ejemplo; indazolilo (1 H-indazolilo)) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo); o
(3) un grupo representado por la fórmula -L-Z1:
en donde
L es un enlace; y
Z1 es un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo; ciclohexilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor);
R3 es
(1) un átomo de hidrógeno; o
(2) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo); y
R4 es
(1) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo) opcionalmente sustituido por uno o más grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos de 5 o 6 miembros (por ejemplo; isoxazolilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos hidroxi,
(2) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros según la selección anterior (por ejemplo; pirrolidinilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos oxo; o
(3) un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 miembros (por ejemplo; isoxazolilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos hidroxi; o una de sus sales.
[Compuesto C-2]
Un compuesto en donde
el anillo A es un anillo de benceno opcionalmente sustituido además por 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor);
R1 es un grupo representado por la fórmula: -Q(R1a) (R1b) (R1c)
en donde
Q es un átomo de carbono o un átomo de silicio; y
R1a; R1b y R1c son cada uno independientemente un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo);
R2 es
(1) un grupo representado por la fórmula:
Figure imgf000059_0001
en donde
R5 es grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo; metoxi),
(2) un grupo heterocíclico condensado bicíclico (por ejemplo; indazolilo (1 H-indazolilo)) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo); o
(3) un grupo representado por la fórmula -L-Z1:
en donde
L es un enlace; y
Z1 es un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo; ciclohexilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo; un átomo de flúor);
R3 es
(1) un átomo de hidrógeno; o
(2) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo; metilo); y
R4 es
(1) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros según la selección anterior (por ejemplo; pirrolidinilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos oxo; o
(2) un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 miembros (por ejemplo; isoxazolilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos hidroxi; o una de sus sales.
[Compuesto D-1]
(3S)-N-((1 R)-2-((4-terc-butil-3-fluorofenil)amino)-1-(4,4-difluorociclohexil)-2-oxoetil)-5-oxopirrolidin-3-carboxamida o una de sus sales.
[Compuesto D-2]
N-((1 R)-2-((3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-metoxifenil)-2-oxoetil)-3-hidroxi-N-metil-1,2-oxazol-5-carboxamida o una de sus sales.
[Compuesto D-3]
(2R)-N-(4-terc-butil-3,5-difluorofenil)-2-(((3-hidroxi-1,2-oxazol-5-il)acetil)amino)-2-(1 -metil -1 H-indazol-5-il)acetamida o una de sus sales.
Los ejemplos específicos del compuesto (I) mencionado anteriormente incluyen los compuestos de los ejemplos 1 a 126; 128 a 154; 156 a 214; 216 a 253; 255 a 382; 384 a 402;406;407;409 a 419 y 421 a 427.
Los ejemplos de sales del compuesto (I) incluyen sales metálicas; sales de amonio; sales con bases orgánicas; sales con ácidos inorgánicos; sales con ácidos orgánicos; sales con aminoácidos básicos o ácidos y similares. Los ejemplos preferibles de la sal metálica incluyen sales de metales alcalinos tales como sal de sodio; sal de potasio y similares; sales de metales alcalinotérreos tales como sal de calcio; sal de magnesio; sal de bario y similares; sales de aluminio y similares. Los ejemplos preferibles de la sal con base orgánica incluyen sales con trimetilamina; trietilamina; piridina; picolina; 2,6-lutidina; etanolamina; dietanolamina; trietanolamina; ciclohexilamina; diciclohexilamina; N,N'-dibenciletilendiamina y similares. Los ejemplos preferibles de la sal con ácido inorgánico incluyen sales con ácido clorhídrico; ácido bromhídrico; ácido nítrico; ácido sulfúrico; ácido fosfórico y similares. Los ejemplos preferibles de la sal con ácido orgánico incluyen sales con ácido fórmico; ácido acético; ácido trifluoroacético; ácido ftálico; ácido fumárico; ácido oxálico; ácido tartárico; ácido maleico; ácido cítrico; ácido succínico; ácido málico; ácido metanosulfónico; ácido bencenosulfónico; ácido p-toluenosulfónico y similares. Los ejemplos preferibles de la sal con aminoácido básico incluyen sales con arginina; lisina; ornitina y similares. Los ejemplos preferibles de sal con aminoácido ácido incluyen sal con ácido aspártico; ácido glutámico y similares.
Entre ellos; son preferibles las sales farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo; si el compuesto tiene un grupo funcional ácido; los ejemplos de la sal incluyen sales inorgánicas tales como sales de metales alcalinos (por ejemplo; sal de sodio; sal de potasio y similares); sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo; sal de calcio; sal de magnesio; sal de bario y similares) y similares; sal de amonio y similares. Si el compuesto tiene un grupo funcional básico; los ejemplos de la sal del mismo incluyen sales con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico; ácido bromhídrico; ácido nítrico; ácido sulfúrico; ácido fosfórico y similares; y sales con ácidos orgánicos tales como ácido acético; ácido ftálico; ácido fumárico; ácido oxálico; ácido tartárico; ácido maleico; ácido cítrico; ácido succínico; ácido metanosulfónico; ácido p-toluenosulfónico y similares.
A continuación; se explican los métodos de producción del compuesto (I) de la presente invención.
Los compuestos intermedios producidos en los siguientes métodos de producción pueden aislarse y purificarse según métodos tales como cromatografía en columna; recristalización; destilación y similares; o pueden usarse directamente sin aislamiento para la siguiente etapa.
El compuesto (I) de la presente invención se puede producir según el siguiente método A. Se puede producir el compuesto (I) en donde R3 y R4 en forma de combinación; junto con el átomo de nitrógeno adyacente a R3 y el átomo de carbono adyacente a R4; un anillo opcionalmente sustituido dentro de las limitaciones anteriores según la etapa 3.
[Método A]
Figure imgf000060_0001
en donde cada símbolo es como se ha definido anteriormente.
(Etapa 1)
Esta etapa es una etapa para someter el compuesto (II) o una de sus sales a una reacción de acilación para convertir el compuesto (II) o una de sus sales en el compuesto (I).
En la reacción de acilación; el compuesto (I) se puede producir haciendo reaccionar el compuesto (II) o una de sus sales con un compuesto representado por la fórmula:
Figure imgf000061_0001
en donde el símbolo es como se ha definido anteriormente (en lo sucesivo denominado compuesto (IV)) o una de sus sales.
El compuesto (IV) o una de sus sales puede ser un producto comercialmente disponible; o también puede producirse según un método conocido per se o un método análogo a este.
La reacción de acilación se puede llevar a cabo según un método conocido per se; por ejemplo; el método descrito en Jikken Kagaku Kouza; 4.a edición; 1991; vol. 22; Organic synthesis IV (The Chemical Society of Japan ed.) y similares; o un método análogo a este. Los ejemplos del método incluyen un método en que se usa un agente de condensación; un método a través de un derivado reactivo y similares.
Los ejemplos del agente de condensación que se usará para el «método en que se usa un agente de condensación» incluyen hexafluorofosforato de (dimetilamino)-N,N-dimetil(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)metanoiminio (HATU); hexafluorofosforato de 1-[(1-(ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)-dimetilamino-morfolino)]carbenio (COMU); 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido (T3P); diciclohexilcarbodiimida (DCC); diisopropilcarbodiimida (DIC); N-etil-N'-3-dimetilaminopropilcarbodiimida y uno de sus clorhidratos (WSC; WSCHCl; EDCI); hexafluorofosforato de benzotriazol-1-il-tris(dimetilamino)fosfonio (BOP); difenilfosforilazida (DPPA) y similares. Se pueden usar solos o junto con un aditivo (por ejemplo; N-hidroxisuccinimida; 1-hidroxibenzotriazol o 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazina; etc.). La cantidad de agente de condensación para usar es de aproximadamente 1 a 10 equivalentes mol; preferiblemente de aproximadamente 1 a 2 equivalentes mol; por 1 mol de compuesto (II). La cantidad de aditivo para usar es de aproximadamente 1 a 10 equivalentes mol; preferiblemente de aproximadamente 1 a 2 equivalentes mol; por 1 mol de compuesto (II).
La reacción mencionada anteriormente se lleva a cabo generalmente en un disolvente que no influya negativamente en la reacción; y se puede añadir una base para el progreso de la reacción. Los ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos (benceno; tolueno; etc.); éteres (dietil éter; dioxano; tetrahidrofurano; etc.); ésteres (acetato de etilo; etc.); hidrocarburos halogenados (cloroformo; diclorometano; etc.); amidas (N,N-dimetilformamida; etc.); aminas aromáticas (piridina; etc.); agua y similares; y pueden mezclarse según convenga. Los ejemplos de la base incluyen hidróxidos de metales alcalinos (hidróxido de sodio; hidróxido de potasio; etc.); hidrogenocarbonatos (hidrogenocarbonato de sodio; hidrogenocarbonato de potasio; etc.); carbonatos (carbonato de sodio; carbonato de potasio; etc.); acetatos (acetato de sodio; etc.); aminas terciarias (trimetilamina; trietilamina; N-metilmorfolina; diisopropiletilamina; etc.); aminas aromáticas (piridina; picolina; N,N-dimetilanilina; 4-dimetilaminopiridina; etc.) y similares. La cantidad de base para usar es generalmente de aproximadamente 1 a 100 equivalentes mol; preferiblemente de aproximadamente 1 a 5 equivalentes mol; por 1 mol de compuesto (II). La temperatura de reacción es generalmente de aproximadamente -80 °C a 150 °C; preferiblemente de aproximadamente 0 °C a 50 °C; y el tiempo de reacción es generalmente de aproximadamente 0,5 a 48 h; preferiblemente de 0,5 a 16 h.
Los ejemplos del derivado reactivo que se usará para el «método a través de un derivado reactivo» incluyen un compuesto representado por la fórmula:
Figure imgf000061_0002
en donde LG es un grupo saliente; y los otros símbolos son como se definió anteriormente (en lo sucesivo denominado compuesto (IVa)) o una de sus sales (por ejemplo; haluros de ácido; anhídridos; anhídridos mixtos; ésteres activados; etc.) y similares.
Los ejemplos del grupo saliente representado por LG incluyen átomos de halógeno (un átomo de cloro; un átomo de bromo; un átomo de yodo; etc.); grupos sulfoniloxi sustituidos (grupos alquilsulfoniloxi C1-6 tales como metanosulfoniloxi; etanosulfoniloxi y similares; grupos arilsulfoniloxi C6-14 tales como bencenosulfoniloxi; p-toluenosulfoniloxi y similares; grupos aralquilsulfoniloxi C7-16 como el grupo bencilsulfoniloxi y similares; etc.); grupos aciloxi (acetoxi; benzoiloxi; etc.); grupos oxi sustituidos por un grupo heterocíclico o un grupo arilo (2,5-dioxo-1-pirrolidinilo; benzotriazolilo; quinolilo; 4-nitrofenilo; etc.); grupos heterocíclicos (imidazolilo; etc.) y similares.
La conversión del compuesto (IV) en el derivado reactivo (compuesto (IVa)) se puede llevar a cabo según un método conocido per se. Por ejemplo; la conversión en haluro de ácido se puede llevar a cabo empleando un método en que se use un haluro de ácido (por ejemplo; cloruro de tionilo; cloruro de oxalilo; etc.); un método en que se use un haluro de fósforo y ácido fosfórico (por ejemplo; tricloruro de fósforo; pentacloruro de fósforo; etc.); y similares. El método en que se usa un derivado reactivo generalmente se lleva a cabo en un disolvente que no influya negativamente en la reacción; que varía según el tipo de compuesto (IVa); y se puede añadir una base para el progreso de la reacción. El tipo y la cantidad de disolvente y de base para usar para la reacción; la temperatura de reacción y el tiempo de reacción son los mismos que en el «método en que se usa un agente de condensación» mencionado anteriormente.
(Etapa 2)
Esta etapa es una etapa para someter el compuesto (II) o una de sus sales a una reacción de ureación para convertir el compuesto (II) o una de sus sales en el compuesto (I).
En la reacción de ureación; el compuesto (I) se puede producir haciendo reaccionar el compuesto (II) o una de sus sales con el compuesto intermedio reactivo (obtenido al hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula:
R4-H (V)
en donde el símbolo es como se definió anteriormente (en lo sucesivo denominado compuesto (V)) o una de sus sales con un agente de carbonilación); o haciendo reaccionar el compuesto intermedio reactivo (obtenido al hacer reaccionar el compuesto (II) o una de sus sales con un agente de carbonilación ) con el compuesto (V) o una de sus sales.
El compuesto (V) puede ser un producto comercialmente disponible; o también puede producirse según un método conocido per se o un método análogo a este.
Los ejemplos del agente de carbonilación para usar en esta etapa incluyen trifosgeno; cloroformiato de 4-nitrofenilo o carbonildiimidazol y similares. La cantidad de agente de carbonilación para usar es de aproximadamente 1 a 10 equivalentes mol; preferiblemente de aproximadamente 1 a 2 equivalentes mol; por 1 mol de compuesto (II).
La reacción mencionada anteriormente se lleva a cabo generalmente en un disolvente que no influya negativamente en la reacción; y se puede añadir una base para el progreso de la reacción. Los ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos (benceno; tolueno; etc.); éteres (dietil éter; dioxano; tetrahidrofurano; etc.); ésteres (acetato de etilo; etc.); hidrocarburos halogenados (cloroformo; diclorometano; etc.); amidas (N,N-dimetilformamida; etc.) y similares; y pueden mezclarse según convenga. Los ejemplos de la base incluyen hidróxidos de metales alcalinos (hidróxido de sodio; hidróxido de potasio; etc.); hidrogenocarbonatos (hidrogenocarbonato de sodio; hidrogenocarbonato de potasio; etc.); carbonatos (carbonato de sodio; carbonato de potasio; etc.); acetatos (acetato de sodio; etc.); aminas terciarias (trimetilamina; trietilamina; N-metilmorfolina; etc.); aminas aromáticas (piridina; picolina; N,N-dimetilanilina; etc.) y similares. La cantidad de base para usar es generalmente de aproximadamente 1 a 100 equivalentes mol; preferiblemente de aproximadamente 1 a 5 equivalentes mol; por 1 mol de compuesto (II). La temperatura de reacción es generalmente de aproximadamente -80 °C a 150 °C; preferiblemente de aproximadamente 0 °C a 50 °C; y el tiempo de reacción es generalmente de aproximadamente 0,5 h a 100 h; preferiblemente de aproximadamente 0,5 h a 60 h.
El compuesto intermedio reactivo obtenido por la reacción del compuesto (V) o una de sus sales con un agente de carbonilación se puede hacer reaccionar con el compuesto (II) o una de sus sales después del aislamiento.
El compuesto intermedio reactivo obtenido por la reacción del compuesto (II) o una de sus sales con un agente de carbonilación se puede hacer reaccionar con el compuesto (V) o una de sus sales después del aislamiento.
(Etapa 3)
Esta etapa es una etapa para hacer reaccionar el compuesto (III) o una de sus sales con un compuesto representado por la fórmula:
Figure imgf000062_0001
en donde cada símbolo es como se definió anteriormente (en lo sucesivo denominado compuesto (VI)) o una de sus sales en presencia de un agente de condensación para producir el compuesto (I).
El compuesto (VI) o una de sus sales puede ser un producto comercialmente disponible; o también puede producirse según un método conocido per se; un método análogo a este o el método mencionado a continuación.
Esta etapa se puede realizar de la misma manera que en el método descrito en la etapa 1 del método A.
Las materias primas usadas en el método A se pueden producir según los siguientes métodos B-I.
[Método B]
Figure imgf000063_0001
donde R10 es un grupo alilo o un grupo bencilo; y los otros símbolos son como se definieron anteriormente.
(Etapa 1)
Esta etapa es una etapa para hacer reaccionar el compuesto (VII) o una de sus sales o el compuesto (VIII) o una de sus sales con ácido glioxílico y el compuesto (IX) o una de sus sales para producir el compuesto (X) o una de sus sales. Los compuestos usados para esta reacción pueden ser un producto comercialmente disponible; o también pueden ser producidos según un método conocido per se o un método análogo a este.
La cantidad de ácido glioxílico para usar es generalmente de aproximadamente 1 a 10 equivalentes mol; preferiblemente de aproximadamente 1 a 2 equivalentes mol; por 1 mol de compuesto (VII) o compuesto (VIII). La cantidad de compuesto (IX) para usar es generalmente de aproximadamente 1 a 10 equivalentes mol; preferiblemente de aproximadamente 1 a 2 equivalentes mol; por 1 mol de compuesto (VII) o compuesto (VIII). La reacción mencionada anteriormente se lleva a cabo generalmente en un disolvente que no influya negativamente en la reacción. Los ejemplos de disolventes incluyen nitrilos (acetonitrilo; etc.); hidrocarburos (benceno; tolueno; etc.); éteres (dietil éter; dioxano; tetrahidrofurano; etc.); ésteres (acetato de etilo; etc.); hidrocarburos halogenados (cloroformo; diclorometano; etc.); amidas (N,N-dimetilformamida; etc.) y similares; y pueden mezclarse según convenga. La temperatura de reacción es generalmente de aproximadamente -80 °C a 150 °C; preferiblemente de aproximadamente 0 °C a 10 °C; y el tiempo de reacción es generalmente de aproximadamente 0,5 h a 100 h; preferiblemente de aproximadamente 0,5 h a 60 h.
(Etapa 2)
Esta etapa es una etapa para hacer reaccionar el compuesto (X) o una de sus sales con el compuesto (VI) o una de sus sales en presencia de un agente de condensación para producir el compuesto (XI) o una de sus sales.
Esta etapa se puede realizar de la misma manera que en el método descrito en la etapa 1 del método A.
(Etapa 3)
Esta etapa es una etapa para someter el compuesto (XI) o una de sus sales a una reacción de desalilación o una reacción de desbencilación para producir el compuesto (II) o una de sus sales.
La reacción de desalinización se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto (XI) o una de sus sales con ácido tiosalicílico en presencia de Pd2(dba)3 y 1,4-bis(difenilfosfino)butano; en un disolvente que no influya negativamente en la reacción,
o haciendo reaccionar el compuesto (XI) o una de sus sales con ácido 1,3-dimetilbarbitúrico en presencia de Pd(PPh3)4; en un disolvente que no influya negativamente en la reacción.
La cantidad de la Pd2(dba)3 para usar es generalmente de aproximadamente 0,01 a 1 equivalente mol; preferiblemente de aproximadamente 0,05 a 0,2 equivalentes mol; por 1 mol de compuesto (XI).
La cantidad de 1,4-bis(difenilfosfino)butano para usar es de aproximadamente 1 a 2 equivalentes mol por 1 mol de Pd2(dba)3.
La cantidad de Pd(PPh3)4 para usar es generalmente de aproximadamente 0,01 a 1 equivalente mol; preferiblemente de aproximadamente 0,05 a 0,2 equivalentes mol; por 1 mol de compuesto (XI).
La cantidad de ácido tiosalicílico o ácido 1,3-dimetilbarbitúrico para usar es generalmente de aproximadamente 1 a 5 equivalentes mol; preferiblemente de aproximadamente 1 a 1,5 equivalentes mol; por 1 mol de compuesto (XI).
Los ejemplos de disolventes que no influyen negativamente en la reacción incluyen éteres (dietil éter; dioxano; tetrahidrofurano; etc.); nitrilos (acetonitrilo; etc.); hidrocarburos (benceno; tolueno; etc.); ésteres (acetato de etilo; etc.); hidrocarburos halogenados. (cloroformo; diclorometano; etc.); amidas (N,N-dimetilformamida; etc.) y similares; y pueden mezclarse según convenga. La temperatura de reacción es generalmente de aproximadamente 0 °C a 150 °C; preferiblemente de aproximadamente 10 °C a 30 °C; y el tiempo de reacción es generalmente de aproximadamente 0,5 h a 100 h; preferiblemente de aproximadamente 0,5 h a 60 h.
La reacción de desbencilación se puede llevar a cabo en presencia de un catalizador de paladio (por ejemplo; paladio sobre carbono; hidróxido de paladio; óxido de paladio); en un disolvente que no influya negativamente en la reacción; en atmósfera de hidrógeno.
La cantidad de catalizador de paladio para usar es generalmente de aproximadamente 0,01 a 1 equivalente mol; preferiblemente de aproximadamente 0,05 a 0,2 equivalente mol; por 1 mol de compuesto (XI).
Los ejemplos de disolventes que no influyen negativamente en la reacción incluyen alcoholes (metanol; etanol; propanol; 2-propanol; etc.); éteres (dietil éter; dioxano; tetrahidrofurano; etc.); nitrilos (acetonitrilo; etc.); hidrocarburos (benceno; tolueno; etc.); ésteres (acetato de etilo; etc.) y similares; y pueden mezclarse según convenga. La presión de hidrógeno para la reacción es generalmente de aproximadamente 1,01 bar a 50,66 bar (1 atm a 50 atm); preferiblemente de aproximadamente 1,01 bar a 10,13 bar (1 atm a 10 atm).
La temperatura de reacción es generalmente de aproximadamente 0 °C a 150 °C; preferiblemente de aproximadamente 10 °C a 30 °C; y el tiempo de reacción es generalmente de aproximadamente 0,5 h a 100 h; preferiblemente de aproximadamente 0,5 h a 60 h.
[Método C]
Figure imgf000064_0001
en donde R11 es un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyente(s); y los otros símbolos son como se definieron anteriormente.
(Etapa 1) hidrólisis
Esta etapa es una etapa para someter el compuesto (X) o una de sus sales a esterificación para producir el compuesto (XIII) o una de sus sales.
Esta reacción es una etapa para someter el compuesto (X) o una de sus sales a una reacción de deshidratación con un compuesto representado por la fórmula:
R11-OH (XII)
en donde el símbolo es como se definió anteriormente (en lo sucesivo denominado compuesto (XII)) o una de sus sales en presencia de un catalizador ácido para producir el compuesto (XIII) o una de sus sales; o una etapa para someter el compuesto (X) o una de sus sales a una reacción de alquilación con un compuesto representado por la fórmula:
R11-LG (XIIa)
en donde cada símbolo es como se ha definido anteriormente (en lo sucesivo denominado compuesto (XIIa)) o una de sus sales en presencia de una base para producir el compuesto (XIII) o una de sus sales.
El compuesto (XII) y el compuesto (XIIa) pueden ser un producto comercialmente disponible; o también pueden producirse según un método conocido per se o un método análogo a este.
Los ejemplos del catalizador ácido usado para la reacción del compuesto (X) o una de sus sales con el compuesto (XII) incluyen ácidos minerales (ácido clorhídrico; ácido sulfúrico; etc.); ácidos sulfónicos orgánicos (ácido metanosulfónico; ácido p-toluenosulfónico; etc.); ácidos de Lewis (eterato de fluoruro de boro; etc.); cloruro de tionilo y similares. Mientras que la cantidad de catalizador ácido para usar depende del tipo de disolvente y de las otras condiciones de reacción; generalmente es de aproximadamente 0,0001 a 10 equivalentes mol; preferiblemente de aproximadamente 0,01 a 0,1 equivalentes mol; por 1 mol de compuesto (X).
La cantidad de compuesto (XII) para usar es generalmente de aproximadamente 1 a 1000 equivalentes mol; preferiblemente de aproximadamente 10 a 100 equivalentes mol; por 1 mol de compuesto (X).
Esta etapa se lleva a cabo en un disolvente que no influya negativamente en la reacción. Ejemplos de disolventes que no influyen negativamente en la reacción incluyen hidrocarburos aromáticos (benceno; tolueno; xileno; etc.); hidrocarburos alifáticos (hexano; heptano; etc.); hidrocarburos halogenados (diclorometano; cloroformo; etc.); éteres (dietil éter; diisopropil éter; t-butil metil éter; tetrahidrofurano; dioxano; dimetoxietano; etc.); nitrilos (acetonitrilo; etc.); ésteres (acetato de etilo; etc.) y similares. El compuesto (XII) puede usarse como disolvente.
La temperatura de reacción es; por ejemplo; de aproximadamente 0 °C a 200 °C; preferiblemente de aproximadamente 25 °C a 100 °C. Aunque el tiempo de reacción es diferente según el tipo de compuesto (X) o una de sus sales; la temperatura de reacción y similares; es; por ejemplo; de aproximadamente 0,5 a 100 horas; preferiblemente de 0,5 a 24 horas.
Los ejemplos de la base usada para la reacción del compuesto (X) o una de sus sales con el compuesto (XIIa) incluyen bases inorgánicas (hidruros de metales alcalinos tales como hidruro de sodio; hidruro de litio y similares; hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido de litio; hidróxido de sodio; hidróxido de potasio y similares; hidrogenocarbonatos de metales alcalinos tales como hidrogenocarbonato de sodio; hidrogenocarbonato de potasio y similares; carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de litio; carbonato de sodio; carbonato de potasio; carbonato de cesio y similares; y similares. Aunque la cantidad de la base para usar depende del tipo de disolvente y de las otras condiciones de reacción; generalmente es de aproximadamente 1 a 10 equivalentes mol; preferiblemente de aproximadamente 1 a 5 equivalentes mol; por 1 mol de compuesto (X).
La cantidad de compuesto (XIIa) para usar es generalmente de aproximadamente 1 a 10 equivalentes mol; preferiblemente de aproximadamente 1 a 3 equivalentes mol; por 1 mol de compuesto (X).
Esta etapa se lleva a cabo en un disolvente que no influya negativamente en la reacción. Ejemplos de disolventes que no influyen negativamente en la reacción incluyen hidrocarburos aromáticos (benceno; tolueno; xileno; etc.); hidrocarburos alifáticos (hexano; heptano; etc.); hidrocarburos halogenados (diclorometano; cloroformo; etc.); éteres (dietil éter; diisopropil éter; t-butil metil éter; tetrahidrofurano; dioxano; dimetoxietano; etc.); nitrilos (acetonitrilo; etc.); ésteres (acetato de etilo; etc.); amidas (dimetilformamida; etc.); sulfóxidos (dimetilsulfóxido; etc.) y similares. Estos disolventes se pueden usar en una mezcla de dos o más tipos de estos en una proporción apropiada.
La temperatura de reacción es; por ejemplo; de aproximadamente 0 °C a 200 °C; preferiblemente de aproximadamente 25 °C a 100 °C. Aunque el tiempo de reacción es diferente según el tipo de compuesto (X) o una de sus sales; la temperatura de reacción y similares; es; por ejemplo; de 0,5 a 100 horas; preferiblemente de 0,5 a 24 horas; cuando R11 es un grupo metilo; se puede usar trimetilsilildiazometano en lugar del compuesto (XIIa). La cantidad de trimetilsilildiazometano para usar es generalmente de aproximadamente 1 a 10 equivalentes mol; preferiblemente de aproximadamente 1 a 3 equivalentes mol; por 1 mol de compuesto (X).
Esta reacción se lleva a cabo en un disolvente que no influya negativamente en la reacción. Ejemplos de disolventes que no influyen negativamente en la reacción incluyen hidrocarburos aromáticos (benceno; tolueno; xileno; etc.); hidrocarburos alifáticos (hexano; heptano; etc.); hidrocarburos halogenados (diclorometano; cloroformo; etc.); éteres (dietil éter; diisopropil éter; t-butil metil éter; tetrahidrofurano; dioxano; dimetoxietano; etc.); nitrilos (acetonitrilo; etc.); ésteres (acetato de etilo; etc.); amidas (dimetilformamida; etc.); sulfóxidos (dimetilsulfóxido; etc.) y similares. Estos disolventes se pueden usar en una mezcla de dos o más tipos de estos en una proporción apropiada.
La temperatura de reacción es; por ejemplo; de aproximadamente 0 °C a 50 °C; preferiblemente de aproximadamente 0 °C a 30 °C. Aunque el tiempo de reacción es diferente según el tipo de compuesto (X) o una de sus sales; la temperatura de reacción y similares; es; por ejemplo; de 0,5 a 100 horas; preferiblemente de 0,5 a 24 horas.
(Etapa 2)
Esta etapa es una etapa para someter el compuesto (XIII) o una de sus sales a una reacción de desalilación o una reacción de desbencilación para producir el compuesto (XIV) o una de sus sales.
Esta etapa se puede realizar de la misma manera que en el método descrito en la etapa 3 del método B.
(Etapa 3)
Esta etapa es una etapa para hacer reaccionar el compuesto (XIV) o una de sus sales con el compuesto (IV) o una de sus sales en presencia de un agente de condensación para producir el compuesto (XV) o una de sus sales.
Esta etapa se puede realizar de la misma manera que en el método descrito en la etapa 1 del método A.
(Etapa 4)
Esta etapa es una etapa para someter el compuesto (XV) o una de sus sales a hidrólisis para convertir el compuesto (XV) o una de sus sales en el compuesto (III) o una de sus sales. Esta reacción puede llevarse a cabo según un método conocido per se; generalmente llevado a cabo en presencia de un ácido o una base; en un disolvente que no influya negativamente en la reacción si es necesario.
Los ejemplos del ácido incluyen ácidos minerales (ácido clorhídrico; ácido bromhídrico; ácido sulfúrico; etc.); ácidos carboxílicos (ácido acético; ácido trifluoroacético; ácido tricloroacético; etc.); ácidos sulfónicos (ácido metanosulfónico; ácido p-toluenosulfónico; etc.); ácidos de Lewis ácidos (cloruro de aluminio; cloruro de estaño; bromuro de zinc; etc.) y similares. Estos disolventes pueden usarse en una mezcla de dos o más tipos de estos si es necesario. Mientras que la cantidad de ácido para usar depende del tipo de disolvente y de las otras condiciones de reacción; generalmente es de aproximadamente 0,1 equivalentes mol o más por 1 mol de compuesto (XV). El ácido se puede usar como disolvente.
Los ejemplos de la base incluyen bases inorgánicas (hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido de litio; hidróxido de sodio; hidróxido de potasio y similares; hidrogenocarbonatos de metales alcalinos tales como hidrogenocarbonato de sodio; hidrogenocarbonato de potasio y similares; carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de sodio; carbonato de potasio y similares; alcóxidos como metóxido de sodio; etóxido de sodio y similares; etc.) y bases orgánicas (aminas como trimetilamina; trietilamina; diisopropiletilamina y similares; aminas cíclicas como piridina; 4-dimetilaminopiridina y similares; etc.) y similares. Entre ellos; es preferible el hidróxido de sodio. Aunque la cantidad de base para usar depende del tipo de disolvente y las otras condiciones de reacción; generalmente es de aproximadamente 0,1 a 10 equivalentes mol; preferiblemente de aproximadamente 1 a 5 equivalentes mol; por 1 mol de compuesto (XV).
Los ejemplos de disolventes que no influyen negativamente en la reacción incluyen alcoholes (metanol; etanol; propanol; 2-propanol; butanol; isobutanol; t-butanol; etc.); hidrocarburos (benceno; tolueno; xileno; hexano; heptano; etc.); hidrocarburos halogenados (diclorometano; cloroformo; etc.); éteres (dietil éter; diisopropil éter; metil éter de t-butilo; tetrahidrofurano; dioxano; dimetoxietano; etc.); nitrilos (acetonitrilo; etc.); ácidos carboxílicos (ácido acético; etc.); amidas (dimetilformamida; dimetilacetamida; etc.); sulfóxidos (dimetilsulfóxido; etc.); agua y similares. Entre ellos; son preferibles el etanol; el tetrahidrofurano y el agua. Estos disolventes se pueden usar en una mezcla de dos o más tipos de estos en una proporción apropiada.
La temperatura de reacción es; por ejemplo; de aproximadamente -50 °C a 200 °C; preferiblemente de aproximadamente 0 °C a 100 °C. Aunque el tiempo de reacción es diferente dependiendo del tipo de compuesto (XV) o una de sus sales; la temperatura de reacción y similares; es; por ejemplo; de aproximadamente 0,5 a 100 horas; preferiblemente de aproximadamente 0,5 a 24 horas.
Cuando; en el compuesto (I); Z1 es un grupo tetrahidropiran-4-ilo; L es un enlace y R3 es un átomo de hidrógeno; la materia prima en el método A se puede producir según el método D.
[Método D]
Figure imgf000066_0001
en donde cada símbolo es como se ha definido anteriormente.
(Etapa 1)
Esta etapa es una etapa para hacer reaccionar el compuesto (XVI) con ácido glioxílico y dialilamina para producir el compuesto (XVII) o una de sus sales.
Los compuestos usados para esta reacción pueden ser un producto comercialmente disponible.
Esta etapa se puede realizar de la misma manera que en el método descrito en la etapa 1 del método B.
(Etapa 2)
Esta etapa es una etapa para hacer reaccionar el compuesto (XVII) o una de sus sales con el compuesto (VI) o una de sus sales en presencia de un agente de condensación para producir el compuesto (XVIII) o una de sus sales. Esta etapa se puede realizar de la misma manera que en el método descrito en la etapa 1 del método A.
(Etapa 3)
Esta etapa es una etapa para someter el compuesto (XVIII) o una de sus sales a una reacción de desalilación para producir el compuesto (XIX) o una de sus sales.
Esta etapa se puede realizar de la misma manera que en el método descrito en la etapa 3 del método B.
(Etapa 4)
Esta etapa es una etapa para someter el compuesto (XIX) o una de sus sales a una reacción de hidrogenación catalítica para producir el compuesto (XX) o una de sus sales.
La reacción de hidrogenación catalítica se puede llevar a cabo en presencia de un catalizador en atmósfera de hidrógeno. Los ejemplos del catalizador incluyen paladios tales como paladio sobre carbono; hidróxido de paladio sobre carbono; óxido de paladio y similares; níqueles tales como catalizador de níquel Raney y similares; platinos tales como óxido de platino; platino sobre carbono y similares; rodios tales como rodio sobre carbono y similares; y similares. La cantidad de catalizador para usar es generalmente de aproximadamente 0,001 mol a 1 mol; preferiblemente de aproximadamente 0,01 mol a 0,5 mol; por 1 mol de compuesto (XIX).
La reacción de hidrogenación catalítica se lleva a cabo generalmente en un disolvente inerte a la reacción. Los ejemplos del disolvente incluyen alcoholes tales como metanol; etanol; propanol; butanol y similares; hidrocarburos tales como benceno; tolueno; xileno y similares; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano; cloroformo y similares; éteres tales como dietil éter; dioxano; tetrahidrofurano y similares; ésteres tales como acetato de etilo y similares; amidas tales como N,N-dimetilformamida y similares; ácidos carboxílicos tales como ácido acético y similares; agua y mezclas de estos.
La presión de hidrógeno para la reacción es generalmente de aproximadamente 1,01 bar a 50,66 bar (1 atm a 50 atm); preferiblemente de aproximadamente 1,01 bar a 10,13 bar (1 atm a 10 atm). La temperatura de reacción es generalmente de aproximadamente 0 °C a 150 °C; preferiblemente de aproximadamente 20 °C a 100 °C; y el tiempo de reacción es generalmente de aproximadamente 5 min a aproximadamente 72 h; preferiblemente de aproximadamente 0,5 h a aproximadamente 40 h.
Cuando; en el compuesto (I) Z1 es un grupo tetrahidropiran-4-ilo; L es un enlace y R3 es un sustituyente; la materia prima en el método A se puede producir según el método E.
[Método E]
Figure imgf000068_0001
en donde cada símbolo es como se ha definido anteriormente.
(Etapa 1)
Esta etapa es una etapa para hacer reaccionar el compuesto (XVI) con ácido glioxílico y el compuesto (XXI) o una de sus sales para producir el compuesto (XXII) o una de sus sales.
Los compuestos usados para esta reacción pueden ser un producto comercialmente disponible; o también pueden ser producidos según un método conocido per se o un método análogo a este.
Esta etapa se puede realizar de la misma manera que en el método descrito en la etapa 1 del método B.
(Etapa 2)
Esta etapa es una etapa para hacer reaccionar el compuesto (XXII) o una de sus sales con el compuesto (VI) o una de sus sales en presencia de un agente de condensación para producir el compuesto (XXIII) o una de sus sales. Esta etapa se puede realizar de la misma manera que en el método descrito en la etapa 1 del método A.
(Etapa 3)
Esta etapa es una etapa para someter el compuesto (XXIII) o una de sus sales a una reacción de desbencilación y una reacción de reducción catalítica para producir el compuesto (XXIV) o una de sus sales.
Esta etapa se puede realizar de la misma manera que en el método descrito en la etapa 3 del método B.
Cuando; en el compuesto (I) Z1 es un grupo tetrahidropiran-4-ilo; L es un enlace y R3 es un átomo de hidrógeno; la materia prima en el método A se puede producir según el método F.
[Método F]
Figure imgf000069_0001
en donde Cbz es un grupo carbobenzoxi; y los otros símbolos son como se definieron anteriormente.
(Etapa 1)
Esta es una etapa para hacer reaccionar el compuesto (XXV) con dihidro-2H-piran-4(3H)-ona en presencia de una base; en un disolvente que no influya negativamente en esta reacción para producir el compuesto (XXVI) o una sal de este. Los compuestos usados para esta reacción pueden ser un producto comercialmente disponible.
Los ejemplos de la base que se usará para esta reacción incluyen bases orgánicas (aminas tales como 1.8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; trietilamina; diisopropiletilamina y similares); bases inorgánicas (hidruros de metales alcalinos tales como hidruro de sodio; hidruro de litio y similares) y similares. Entre ellos; se prefiere el 1.8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. Mientras que la cantidad de base para usar depende del tipo de disolvente y las otras condiciones de reacción; generalmente es de aproximadamente 1 a 10 equivalentes mol; preferiblemente de aproximadamente 1 a 5 equivalentes mol; por 1 mol de compuesto (XXV).
Ejemplos de disolventes que no influyen negativamente en la reacción incluyen hidrocarburos aromáticos (benceno; tolueno; xileno; etc.); hidrocarburos alifáticos (hexano; heptano; etc.); hidrocarburos halogenados (diclorometano; cloroformo; etc.); éteres (dietil éter; diisopropil éter; t-butil metil éter; tetrahidrofurano; dioxano; dimetoxietano; etc.); nitrilos (acetonitrilo; etc.); ésteres (acetato de etilo; etc.); amidas (dimetilformamida; etc.); sulfóxidos (dimetilsulfóxido; etc.) y similares. Estos disolventes se pueden usar en una mezcla de dos o más tipos de estos en una proporción apropiada. La cantidad de dihidro-2H-piran-4(3H)-ona para usar es de aproximadamente 1 a 10 equivalentes mol; preferiblemente de aproximadamente 1 a 2 equivalentes mol; por 1 mol de compuesto (XXV).
La temperatura de reacción es; por ejemplo; de aproximadamente -10 °C a 100 °C; y el tiempo de reacción es de aproximadamente 0,5 a 100 horas; preferiblemente de aproximadamente 0,5 a 24 horas.
(Etapa 2)
Esta etapa es una etapa para someter el compuesto (XXVI) o una de sus sales a hidrólisis para convertir el compuesto (XXVI) o una de sus sales en el compuesto (XXVII) o una de sus sales.
Esta etapa se puede realizar de la misma manera que en el método descrito en la etapa 4 del método C.
(Etapa 3)
Esta etapa es una etapa para hacer reaccionar el compuesto (XXVII) o una de sus sales con el compuesto (VI) o una de sus sales en presencia de un agente de condensación para producir el compuesto (XXVIII) o una de sus sales. Esta etapa se puede realizar de la misma manera que en el método descrito en la etapa 1 del método A.
(Etapa 4)
Esta etapa es una etapa para someter el compuesto (XXVIII) o una de sus sales a una reacción de desprotección y una reacción de reducción catalítica para producir el compuesto (XX) o una de sus sales.
Esta etapa se puede realizar de la misma manera que en el método descrito en la etapa 3 del método B.
Cuando; en el compuesto (I) Z1 es un grupo 4,4-difluorociclohexan-1-ilo; L es un enlace y R3 es un átomo de hidrógeno; la materia prima en el método A se puede producir según el método G.
[Método G]
Figure imgf000070_0001
en donde cada símbolo es como se ha definido anteriormente.
(Etapa 1)
Esta etapa es una etapa para hacer reaccionar el compuesto (XXV) con 4,4-difluorociclohexanona en presencia de una base para producir el compuesto (XXIX) o una de sus sales.
Esta etapa se puede realizar de la misma manera que en el método descrito en la etapa 1 del método F.
(Etapa 2)
Esta etapa es una etapa para someter el compuesto (XXIX) o una de sus sales a hidrólisis para convertir el compuesto (XXIX) o una de sus sales en el compuesto (XXX) o una de sus sales.
Esta etapa se puede realizar de la misma manera que en el método descrito en la etapa 4 del método C.
(Etapa 3)
Esta etapa es una etapa para hacer reaccionar el compuesto (XXX) o una de sus sales con el compuesto (VI) o una de sus sales en presencia de un agente de condensación para producir el compuesto (XXXI) y el compuesto (XXXIa) o sus sales.
Esta etapa se puede realizar de la misma manera que en el método descrito en la etapa 1 del método A.
(Etapa 4)
Esta etapa es una etapa para someter el compuesto (XXXI) y el compuesto (XXXIa) o sus sales a una reacción de desprotección y una reacción de reducción catalítica para producir el compuesto (XXXII) o una de sus sales.
Esta etapa se puede realizar de la misma manera que en el método descrito en la etapa 3 del método B.
Cuando; en el compuesto (I) Z1 es un grupo anular no aromático opcionalmente sustituido; L es CH2 y R3 es grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido ; la materia prima en el método A se puede producir según el método H.
[Método H]
Figure imgf000071_0001
en donde cada símbolo es como se ha definido anteriormente.
(Etapa 1)
Esta etapa es una etapa para hacer reaccionar el compuesto (XXV) con el compuesto (XXXIII) o una de sus sales en presencia de una base para producir el compuesto (XXXIV) o una de sus sales.
Esta etapa se puede realizar de la misma manera que en el método descrito en la etapa 1 del método F.
(Etapa 2)
Esta etapa es una etapa para someter el compuesto (XXXIV) o una de sus sales a hidrólisis para convertir el compuesto (XXXIV) o una de sus sales en el compuesto (XXXV) o una de sus sales.
Esta etapa se puede realizar de la misma manera que en el método descrito en la etapa 4 del método C.
(Etapa 3)
Esta etapa es una etapa para hacer reaccionar el compuesto (XXXV) o una de sus sales con el compuesto (VI) o una de sus sales en presencia de un agente de condensación para producir el compuesto (XXXVI) o una de sus sales. Esta etapa se puede realizar de la misma manera que en el método descrito en la etapa 1 del método A.
(Etapa 4)
Esta etapa es una etapa para someter el compuesto (XXXVI) o una de sus sales a una reacción de alquilación con un compuesto representado por la fórmula:
R3-L (XXXVII)
en donde cada símbolo es como se definió anteriormente (en lo sucesivo denominado compuesto (XXXVII)) o una de sus sales; en presencia de una base; para producir el compuesto (XXXVIII) o una de sus sales.
El compuesto (XXXVII) puede ser un producto comercialmente disponible; o también puede producirse según un método conocido per se o un método análogo a este.
Los ejemplos de la base para usar para esta reacción incluyen bases inorgánicas (hidruros de metales alcalinos tales como hidruro de sodio; hidruro de litio y similares; hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido de litio; hidróxido de sodio; hidróxido de potasio y similares; hidrogenocarbonatos de metales alcalinos tales como hidrogenocarbonato de sodio; hidrogenocarbonato de potasio y similares; carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de litio; carbonato de sodio; carbonato de potasio; carbonato de cesio y similares) y similares. Aunque la cantidad de base para usar depende del tipo de disolvente y las otras condiciones de reacción; generalmente es de aproximadamente 1 a 10 equivalentes mol; preferiblemente de aproximadamente 1 a 5 equivalentes mol; por 1 mol de compuesto (XXXVI).
La cantidad de compuesto (XXXVII) para usar es generalmente de aproximadamente 1 a 10 equivalentes mol; preferiblemente de aproximadamente 1 a 3 equivalentes mol; por 1 mol de compuesto (XXXVI).
Esta etapa se lleva a cabo en un disolvente que no influya negativamente en la reacción. Ejemplos de disolventes que no influyen negativamente en la reacción incluyen hidrocarburos aromáticos (benceno; tolueno; xileno; etc.); hidrocarburos alifáticos (hexano; heptano; etc.); hidrocarburos halogenados (diclorometano; cloroformo; etc.); éteres (dietil éter; diisopropil éter; t-butil metil éter; tetrahidrofurano; dioxano; dimetoxietano; etc.); nitrilos (acetonitrilo; etc.); ésteres (acetato de etilo; etc.); amidas (dimetilformamida; etc.); sulfóxidos (dimetilsulfóxido; etc.) y similares. Estos disolventes se pueden usar en una mezcla de dos o más tipos de estos en una proporción apropiada.
La temperatura de reacción es; por ejemplo; de aproximadamente -75 °C a 200 °C; preferiblemente de aproximadamente -10 °C a 30 °C. Aunque el tiempo de reacción es diferente según el tipo de compuesto (XXXVII) o una de sus sales; la temperatura de reacción y similares; es; por ejemplo; de aproximadamente 0,5 a 100 horas; preferiblemente de aproximadamente 0,5 a 24 horas.
(Etapa 5)
Esta etapa es una etapa para someter el compuesto (XXXVIII) o una de sus sales a una reacción de desprotección para producir el compuesto (IXL) o una de sus sales.
Esta etapa se puede realizar de la misma manera que en el método descrito en la etapa 3 del método B.
Cuando el compuesto (VI) es un compuesto representado por la fórmula:
Figure imgf000072_0001
(en lo sucesivo denominado compuesto (XL)) o una de sus sales; el compuesto se puede producir según el método I.
[Método I]
Figure imgf000072_0002
(Etapa 1)
Esta etapa es una etapa para hacer reaccionar el compuesto (XLI) con un agente de sililación en ausencia o en presencia de un catalizador de metal de transición para producir el compuesto (XLII).
El compuesto (XLI) puede ser un producto comercialmente disponible.
Ejemplos de catalizadores de metales de transición para usar para esta reacción incluyen catalizadores de paladio (acetato de paladio; cloruro de paladio; tetrakistrifenilfosfina paladio; tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0); etc.); catalizadores de níquel (cloruro de níquel; etc.) y similares. Cuando sea necesario; un ligando (trifenilfosfina; tri-tbutilfosfina; S-Phos; BINAP; 2'-(di-terc-butilfosfino)-N,N-dimetil-[1,1'-bifenil]-2-amina; etc..) y una base (por ejemplo; aminas orgánicas (trimetilamina; trietilamina; diisopropilamina; N-metilmorfolina; 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno; piridina; N,N-dimetilanilina; etc.); sales de metales alcalinos (hidrogenocarbonato de sodio; hidrogenocarbonato de potasio; carbonato de sodio; carbonato de potasio; carbonato de cesio; fosfato de sodio; fosfato de potasio; hidróxido de sodio; hidróxido de potasio; acetato de litio; etc.); hidruros metálicos (hidruro de potasio; hidruro de sodio; etc.); alcóxidos de metales alcalinos (metóxido de sodio; etóxido de sodio; t-butóxido de sodio; t-butóxido de potasio; etc.); disilazidas alcalinas (disilazida de litio; disilazida de sodio; disilazida de potasio; etc.)) se pueden añadir o un óxido metálico (óxido de cobre; óxido de plata; etc.) y similares pueden usarse como cocatalizador. La cantidad de catalizador para usar es de aproximadamente 0,0001 a 1 equivalentes mol; preferiblemente de aproximadamente 0,01 a 0,5 equivalentes mol; por 1 mol de compuesto (XLI). La cantidad de ligando para usar es de aproximadamente 0,0001 a 4 equivalentes mol; preferiblemente de aproximadamente 0,01 a 2 equivalentes mol; por 1 mol de compuesto (XLI). La cantidad de base para usar es de aproximadamente 1 a 10 equivalentes mol; preferiblemente de aproximadamente 1 a 2 equivalentes mol; por 1 mol de compuesto (XLI). La cantidad de cocatalizador para usar es de aproximadamente 0,0001 a 4 equivalentes mol; preferiblemente de aproximadamente 0,01 a 2 equivalentes mol; por 1 mol de compuesto (XLI).
El disolvente para usar no está particularmente limitado siempre que no influya negativamente en la reacción; y los ejemplos de este incluyen hidrocarburos (benceno; tolueno; xileno; etc.); hidrocarburos halogenados (cloroformo; 1,2-dicloroetano; etc.); nitrilos (acetonitrilo; etc.); éteres (dimetoxietano; tetrahidrofurano); alcoholes (metanol; etanol; etc.); disolventes polares apróticos (dimetilformamida; dimetilsulfóxido; hexametilfosforoamida; etc.); agua y mezclas de estos. La temperatura de reacción es generalmente de aproximadamente -100 °C a 200 °C; preferiblemente de aproximadamente -80 °C a 150 °C; y el tiempo de reacción es generalmente de aproximadamente 0,5 h a 48 h; preferiblemente de aproximadamente 0,5 h a 24 h. La reacción se puede llevar a cabo bajo irradiación de microondas; si es necesario.
Los ejemplos del agente de sililación incluyen 1,1,1,2,2,2-hexametildisilano y clorotrimetilsilano.
(Etapa 2)
Esta etapa es una etapa para someter el compuesto (XLI I) a una reacción de reducción usando un catalizador de metal de transición para producir el compuesto (XL).
Los ejemplos del catalizador de metal de transición que se usará para esta reacción incluyen paladios (paladio sobre carbono; hidróxido de paladio; óxido de paladio; etc.); níqueles (níquel Raney; etc.); platinos (óxido de platino; platino sobre carbono; etc.); rodios (acetato de rodio; rodio sobre carbono; etc.) y similares. La cantidad de catalizador de metal de transición para usar es; por ejemplo; de aproximadamente 0,001 a 1 equivalentes; preferiblemente de aproximadamente 0,01 a 0,5 equivalentes; por 1 mol de compuesto (XLII). La reacción de hidrogenación catalítica se lleva a cabo generalmente en un disolvente inerte a la reacción. Ejemplos de disolventes incluyen alcoholes (metanol; etanol; propanol; butanol; etc.); hidrocarburos (benceno; tolueno; xileno; etc.); hidrocarburos halogenados (diclorometano; cloroformo; etc.); éteres (dietil éter; dioxano; tetrahidrofurano; etc.); ésteres (acetato de etilo; etc.); amidas (N,N-dimetilformamida; etc.); ácidos carboxílicos (ácido acético; etc.); agua y mezclas de estos. La presión de hidrógeno para la reacción es generalmente de aproximadamente 1,01 bar a 506,63 bar (1 atm a 500 atm); preferiblemente de aproximadamente 1,01 bar a 101,32 bar (1 atm a 100 atm).
La temperatura de reacción es generalmente de aproximadamente 0 °C a 150 °C; preferiblemente de aproximadamente 20 °C a 100 °C; y el tiempo de reacción es generalmente de aproximadamente 5 min a 72 h; preferiblemente de aproximadamente 0,5 h a 40 h.
Cuando el compuesto (VI) es un compuesto representado por la fórmula:
Figure imgf000073_0001
(en lo sucesivo denominado compuesto (XLI 11)) o una de sus sales; el compuesto se puede producir según el método J.
[Método J]
Figure imgf000073_0002
(Etapa 1)
Esta etapa es una etapa para hacer reaccionar el compuesto (XLIV) con un agente de sililación en presencia de un catalizador de metal de transición para producir el compuesto (XLV).
El compuesto (XLIV) puede ser un producto comercialmente disponible.
Esta etapa se puede realizar de la misma manera que en el método descrito en la etapa 1 del método I.
(Etapa 2)
Esta etapa es una etapa para someter el compuesto (XLV) a una reacción de reducción usando un catalizador de metal de transición para producir el compuesto (XLIII).
Esta etapa se puede realizar de la misma manera que en el método descrito en la etapa 2 del método I; o mediante una reacción de reducción usando un metal (por ejemplo; hierro).
Cuando el compuesto (VI) es un compuesto representado por la fórmula:
Figure imgf000074_0001
(en lo sucesivo denominado compuesto (XLVI)) o una de sus sales; el compuesto se puede producir según el método K.
[Método K]
Figure imgf000074_0002
(Etapa 1)
Esta etapa es una etapa para hacer reaccionar el compuesto (XLVII) con un agente de sililación en presencia de un catalizador de metal de transición para producir el compuesto (XLVIII).
El compuesto (XLVII) puede ser un producto comercialmente disponible.
Esta etapa se puede realizar de la misma manera que en el método descrito en la etapa 1 del método I.
(Etapa 2)
Esta etapa es una etapa para someter el compuesto (XLVIII) a una reacción de reducción usando un catalizador de metal de transición para producir el compuesto (XLVI).
Esta etapa se puede realizar de la misma manera que en el método descrito en la etapa 2 del método I.
Cuando el compuesto (VI) es un compuesto representado por la fórmula:
Figure imgf000074_0003
(en lo sucesivo denominado compuesto (XLIX)) o una de sus sales; el compuesto se puede producir según el método L.
[Método L]
Figure imgf000074_0004
(Etapa 1)
Esta etapa es una etapa para hacer reaccionar el compuesto (L) con un agente de sililación en presencia de un catalizador de metal de transición para producir el compuesto (LI).
El compuesto (L) puede ser un producto comercialmente disponible.
Esta etapa se puede realizar de la misma manera que en el método descrito en la etapa 1 del método I.
(Etapa 2)
Esta etapa es una etapa para someter el compuesto (LI) a una reacción de reducción usando un catalizador de metal de transición para producir el compuesto (XLIX).
Esta etapa se puede realizar de la misma manera que en el método descrito en la etapa 2 del método I.
Cuando el compuesto (VI) es un compuesto representado por la fórmula:
Figure imgf000075_0001
(en lo sucesivo denominado compuesto (LII)) o una de sus sales; el compuesto se puede producir según el método M.
[Método M]
Figure imgf000075_0002
(Etapa 1)
Esta etapa es una etapa para hacer reaccionar el compuesto (LIII) con un agente de sililación en presencia de un reactivo de litio orgánico para producir el compuesto (LIV).
El compuesto (LIII) puede ser un producto comercialmente disponible.
Los ejemplos del reactivo de litio orgánico para usar incluyen n-butil-litio; fenil-litio y similares.
Aunque la cantidad de reactivo de litio orgánico para usar depende del tipo de disolvente y las otras condiciones de reacción; generalmente es de aproximadamente 1 a 10 equivalentes mol; preferiblemente de aproximadamente 1 a 5 equivalentes mol; por 1 mol de compuesto (LIII).
Los ejemplos del agente de sililación incluyen 1,1,1,2,2,2-hexametildisilano y clorotrimetilsilano.
Esta etapa se lleva a cabo generalmente en un disolvente que no influya negativamente en la reacción. Los ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos (benceno; tolueno; etc.); éteres (dietil éter; dioxano; tetrahidrofurano; etc.) y similares; y pueden mezclarse según convenga. Entre ellos; es preferible el tetrahidrofurano.
La temperatura de reacción es generalmente de aproximadamente -200 °C a 40°C; preferiblemente de aproximadamente -80 °C a 5 °C; y el tiempo de reacción es generalmente de aproximadamente 0,0001 h a 12 h; preferiblemente de aproximadamente 0,0001 h a 1 h.
(Etapa 2)
Esta etapa consiste en someter el compuesto (LIV) a una reacción de reducción usando un catalizador de metal de transición para producir el compuesto (LII).
Esta etapa se puede realizar de la misma manera que en el método descrito en la etapa 2 del método I.
Cuando el compuesto (VI) es un compuesto representado por la fórmula:
Figure imgf000076_0001
(en lo sucesivo denominado compuesto (LV)) o una de sus sales; el compuesto se puede producir según el método N.
[Método N]
Figure imgf000076_0002
(Etapa 1)
Esta etapa es una etapa para hacer reaccionar el compuesto (LVI) con cloruro de t-butilmagnesio o bromuro de t-butilmagnesio en presencia de cianuro de cobre y cloruro de litio para producir el compuesto (LVII).
El compuesto (LVI) puede ser un producto comercialmente disponible.
La cantidad de cianuro de cobre para usar es de aproximadamente 1 a 10 equivalentes mol; preferiblemente de aproximadamente 1 a 2 equivalentes mol; por 1 mol de compuesto (LVI).
La cantidad de cloruro de litio para usar es de aproximadamente 1 a 10 equivalentes mol; preferiblemente de aproximadamente 1 a 5 equivalentes mol; por 1 mol de compuesto (LVI).
La cantidad de cloruro de t-butilmagnesio o bromuro de t-butilmagnesio para usar es de aproximadamente 1 a 5 equivalentes mol; preferiblemente de aproximadamente 1 a 2 equivalentes mol; por 1 mol de compuesto (LVI). Esta etapa se lleva a cabo generalmente en un disolvente que no influya negativamente en la reacción. Los ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos (benceno; tolueno; etc.); éteres (dietil éter; dioxano; tetrahidrofurano; etc.) y similares; y pueden mezclarse según convenga. Entre ellos; es preferible el tetrahidrofurano.
La temperatura de reacción es generalmente de aproximadamente -200 °C a 40 °C; preferiblemente de aproximadamente -80 °C a 5 °C; y el tiempo de reacción es generalmente de aproximadamente 0,1 h a 12 h; preferiblemente de aproximadamente 0,1 h a 1 h.
(Etapa 2)
Esta etapa es una etapa para someter el compuesto (LVII) a una reacción de reducción usando trietilsilano y ácido trifluoroacético para producir el compuesto (LVIII).
La cantidad de trietilsilano para usar es de aproximadamente 1 a 10 equivalentes mol; preferiblemente de aproximadamente 1 a 2 equivalentes mol; por 1 mol de compuesto (LVII).
La cantidad de ácido trifluoroacético para usar es de aproximadamente 1 a 10 equivalentes mol; preferiblemente de aproximadamente 1 a 5 equivalentes mol; por 1 mol de compuesto (LVII). El ácido trifluoroacético se puede usar como disolvente.
La temperatura de reacción es generalmente de aproximadamente -20 °C a 100 °C; preferiblemente de aproximadamente 0 °C a 30 °C; y el tiempo de reacción es generalmente de aproximadamente 1 h a 100 h; preferiblemente de aproximadamente 1 h a 72 h.
(Etapa 3)
Esta etapa es una etapa para hacer reaccionar el compuesto (LVIII) con un agente de aminación en presencia de un catalizador de metal de transición y una base; y luego tratar el compuesto resultante con clorhidrato de hidroxilamina y acetato de sodio para producir el compuesto (LV).
Los tipos y las cantidades de catalizador de metal de transición y base que se usarán son los mismos que en la etapa 1 del método I.
Los ejemplos preferibles del agente de aminación para usar incluyen difenilmetanimina. La cantidad de agente de aminación para usar es de aproximadamente 1 a 5 equivalentes mol; preferiblemente de aproximadamente 1 a 2 equivalentes mol; por 1 mol de compuesto (LVII).
El tipo de disolvente para usar para la reacción con un agente de aminación y la temperatura de reacción son los mismos que en la etapa 1 del método I.
Las cantidades de hidrocloruro de hidroxilamina y acetato de sodio para usar son de aproximadamente 1 a 5 equivalentes mol; preferiblemente de aproximadamente 1 a 2 equivalentes mol; por 1 mol de compuesto (LVII); respectivamente.
Los ejemplos preferibles del disolvente para usar para el tratamiento con clorhidrato de hidroxilamina y acetato de sodio incluyen metanol. La temperatura de reacción es de aproximadamente -20 °C a 100 °C; preferiblemente de aproximadamente 0 °C a 30 °C; y el tiempo de reacción es generalmente de aproximadamente 1 a 100 horas; preferiblemente de aproximadamente 1 a 72 horas.
Cuando el producto objetivo se obtiene en forma libre mediante la reacción mencionada anteriormente; puede convertirse en una sal mediante un método convencional. Cuando se obtiene como sal; también se puede convertir en una forma libre u otra sal mediante un método convencional. El compuesto (I) así obtenido se puede aislar y purificar de la disolución de reacción por medios conocidos; por ejemplo; transferencia de fase; concentración; extracción con disolvente; fraccionamiento; cristalización; recristalización; cromatografía y similares.
Cuando el compuesto (I) contiene un isómero tal como un tautómero; un isómero óptico; un estereoisómero; un regioisómero; un rotámero y similares; cualquier isómero y una mezcla de estos también se incluyen en el compuesto de la presente invención. Asimismo; cuando el compuesto (I) tiene un isómero óptico; un isómero óptico resuelto a partir de este compuesto también se incluye en el compuesto (I).
El compuesto (I) puede ser un cristal. Incluso si el compuesto (I) está en forma de cristal único o en forma de cristal mixto; se puede proporcionar como compuesto (I).
El compuesto (I) puede ser un cocristal o una sal de cocristal farmacéuticamente aceptable. Aquí; el cocristal o sal de cocristal significa una sustancia cristalina que consiste en dos o más sustancias particulares que son sólidas a temperatura ambiente; cada una de las cuales tiene diferentes propiedades físicas (por ejemplo; estructura; punto de fusión; calor de fusión; higroscopicidad; solubilidad; estabilidad; etc.). El cocristal y la sal de cocristal se pueden producir mediante cocristalización conocida per se.
El compuesto (I) puede ser un solvato (por ejemplo; un hidrato) o un no solvato (por ejemplo; no hidrato; etc.). Cualquiera de ellos puede proporcionarse como compuesto (I).
Cualquiera de los compuestos anteriores puede estar marcado o sustituido con un isótopo (por ejemplo; 2H; 3H; 11C; 14C; 18F; 35S; o 125I) y proporcionado como compuesto (I). El compuesto (I) marcado o sustituido con un isótopo se puede usar; por ejemplo; como trazador (trazador PET) usado para tomografía por emisión de positrones (PET; por sus siglas en inglés) y es útil en el campo del diagnóstico médico y similares.
El profármaco del compuesto (I) significa un compuesto que se puede convertir en el compuesto (I) por reacción con una enzima; un ácido gástrico o similar en condiciones fisiológicas en el organismo vivo. En otras palabras; significa un compuesto que puede convertirse en el compuesto (I) por oxidación; reducción; hidrólisis enzimática o similar; o un compuesto que puede convertirse en el compuesto (I) por hidrólisis con ácido gástrico o similar. Los ejemplos del profármaco del compuesto (I) incluyen un compuesto en donde el amino del compuesto (I) está acilado; alquilado o fosforilado (por ejemplo; el amino del compuesto (I) está eicosanoilado; alanilado; pentilaminocarbonilado; (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metoxicarbonilado; tetrahidrofuranilado; pirrolidilmetilado; pivaloiloximetilado o terc-butilado); un compuesto en donde el hidroxilo del compuesto (I) está acilado; alquilado; fosforilado o borado (por ejemplo; el hidroxilo del compuesto (I) está acetilado; palmitoilado; propanoilado; pivaloilado; succinilado; fumarilado; alanilado o dimetilaminometilcarbonilado); un compuesto en que el carboxi del compuesto (I) está esterificado o amidado (por ejemplo; un compuesto en que el carboxi del compuesto (I) está esterificado con etilo; esterificado con fenilo; esterificado con carboximetilo; esterificado con dimetilaminometilo; esterificado con pivaloiloximetilo; esterificado con etoxicarboniloxietilo; esterificado con ftalidilo; esterificado con (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo; esterificado con ciclohexiloxicarboniletilo o metilamidado). Estos compuestos se pueden producir a partir del compuesto (I) mediante un método conocido per se.
El profármaco del compuesto (I) puede ser un compuesto que se convierta en el compuesto (I) en condiciones fisiológicas como se describe en Development of Pharmaceutical Products; vol. 7; Molecule Design; 163-198; Hirokawa Shoten (1990)).
Dado que el compuesto (I) y un profármaco de este muestran una actividad inhibidora de RORYt superior; también son útiles como medicamentos seguros basados en dicha acción.
Por ejemplo; el medicamento de la presente invención que contiene el compuesto de la presente invención puede usarse para un mamífero (por ejemplo; ratón; rata; hámster; conejo; gato; perro; bovino; oveja; mono; ser humano; etc.) como profiláctico o agente terapéutico para enfermedades asociadas a RORYt; enfermedades asociadas a células Th17 y enfermedades asociadas a IL-17A o IL-17F; más específicamente; las enfermedades descritas en (1)-(4) a continuación.
(1) enfermedades inflamatorias (por ejemplo; artritis reumatoide; pancreatitis aguda; pancreatitis crónica; asma; asma bronquial; síndrome de dificultad respiratoria aguda; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); enfermedad ósea inflamatoria; enfermedad pulmonar inflamatoria; enfermedad intestinal inflamatoria; enfermedad celíaca; hepatitis; síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS); inflamación postoperatoria o postraumática; neumonía; nefritis; meningitis; cistitis; faringolaringitis; lesión de la mucosa gástrica; espondilitis; artritis; dermatitis; neumonía crónica; bronquitis; infarto pulmonar; silicosis; sarcoidosis pulmonar; uveítis; etc.),
(2) enfermedades autoinmunitarias (por ejemplo; artritis reumatoide; espondilitis anquilosante; psoriasis; esclerosis múltiple (EM); polimiositis; dermatomiositis (DM); poliarteritis nodosa (PN); enfermedad mixta del tejido conjuntivo (EMTC); síndrome de Sjogren; lupus eritematoso sistémico (LES); esclerodermia; lupus eritematoso profundo; tiroiditis crónica; enfermedad de Graves; gastritis autoinmunitaria; diabetes tipo I y tipo II; anemia hemolítica autoinmunitaria; neutropenia autoinmunitaria; trombocitopenia; dermatitis atópica; hepatitis activa crónica; miastenia gravis; enfermedad inflamatoria intestinal (EII); colitis ulcerosa (CU); enfermedad de Crohn; enfermedad injerto contra huésped; enfermedad de Addison; respuesta inmunológica anómala; artritis; dermatitis; radiodermatitis; etc.),
(3) enfermedades degenerativas de huesos o articulaciones (por ejemplo; artritis reumatoide; osteoporosis; osteoartritis; etc.),
(4) enfermedades neoplásicas [por ejemplo; tumor maligno; angiogénesis; glaucoma; hemangioma infantil; mieloma múltiple; leucemia mieloblástica aguda; sarcoma crónico; mieloma múltiple; leucemia mielógena crónica; metástasis de melanoma; sacroma de Kaposi; proliferación vascular; caquexia; metástasis del cáncer de mama; cáncer (por ejemplo; cáncer colorrectal (por ejemplo; cáncer colorrectal familiar; cáncer colorrectal hereditario sin poliposis; tumor del estroma gastrointestinal y similares); cáncer de pulmón (por ejemplo; carcinoma broncopulmonar no microcítico; carcinoma broncopulmonar microcítico; mesotelioma maligno y similares); mesotelioma; cáncer de páncreas (por ejemplo; cáncer del conducto pancreático y similares); cáncer gástrico (por ejemplo; adenocarcinoma papilar; adenocarcinoma mucinoso; carcinoma adenoescamoso y similares); cáncer de mama (por ejemplo; carcinoma ductal invasivo; carcinoma ductal in situ; cáncer de mama inflamatorio y similares), cáncer de ovario (por ejemplo; carcinoma epitelial de ovario; tumor extragonadal de células germinativas; tumor de ovario de células germinativas; tumor de ovario de bajo potencial maligno y similares); cáncer de próstata (por ejemplo; cáncer de próstata dependiente de hormonas; cáncer de próstata no dependiente de hormonas y similares); cáncer de hígado (por ejemplo; cáncer de hígado primario; cáncer de vías biliares extrahepáticas y similares); cáncer de tiroides (por ejemplo; carcinoma medular de tiroides y similares); cáncer de riñón (por ejemplo; carcinoma de células renales; carcinoma de células de transición en riñón y conducto urinario y similares); cáncer de útero; cáncer de endometrio; tumor cerebral (por ejemplo; astrocitoma pineal; astrocitoma pilocítico; astrocitoma difuso; astrocitoma anaplásico y similares); melanoma (melanoma); sarcoma; cáncer de vejiga urinaria; cáncer hematológico y similares incluyendo mieloma múltiple; adenoma hipofisario; glioma; neurinoma acústico; retinoblastoma; cáncer de cabeza y cuello; cáncer de faringe; cáncer de laringe; cáncer de lengua; timoma; cáncer de esófago; cáncer duodenal; cáncer colorrectal; cáncer del recto; hepatoma; tumor endocrino pancreático; cáncer de las vías biliares; cáncer de vesícula biliar; cáncer de pene; cáncer de las vías urinarias; tumor de testículo; cáncer de vulva; cáncer de cuello uterino; cáncer de endometrio; sarcoma de útero; enfermedad colónica; cáncer de vagina; cáncer de piel; micosis fungoide; tumor de células basales; sarcoma de tejidos blandos; linfoma maligno; enfermedad de Hodgkin; síndrome mielodisplásico; leucemia linfocítica aguda; leucemia linfocítica crónica; leucemia de células T del adulto; enfermedad proliferativa crónica de la médula ósea; tumor endocrino pancreático; histiocitoma fibroso; leiomiosarcoma; rabdomiosarcoma; cáncer de origen desconocido).
El medicamento de la presente invención se puede usar preferiblemente como agente para la profilaxis o el tratamiento de la psoriasis; la enfermedad inflamatoria intestinal (EII); la colitis ulcerosa (CU); la enfermedad de Crohn (EC); la artritis reumatoide; la esclerosis múltiple; la uveítis; el asma; la espondiloartritis anquilosante; el lupus eritematoso sistémico (LES) y similares.
En otra realización; el medicamento de la presente invención se puede usar preferiblemente como un agente para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias; enfermedades inflamatorias; enfermedades óseas o articulares; o enfermedades neoplásicas; en particular preferiblemente psoriasis; enfermedad inflamatoria intestinal (EII); colitis ulcerosa (CU); enfermedad de Crohn (EC); artritis reumatoide; esclerosis múltiple; uveítis; asma; espondiloartritis anquilosante; lupus eritematoso sistémico (LES); enfermedades pulmonares obstructivas crónicas; cáncer de ovario; carcinoma broncopulmonar no microcítico; cáncer de mama; cáncer de estómago; cáncer de cabeza y cuello; cáncer de próstata o cáncer de endometrio.
Aquí; la «profilaxis» de una enfermedad mencionada anteriormente significa; por ejemplo; la administración de un medicamento que contiene el compuesto de la presente invención a pacientes que se espera que tengan un alto riesgo de aparición de la enfermedad debido a algún factor relacionado con la enfermedad; pero que no han desarrollado la enfermedad o pacientes que han desarrollado la enfermedad; pero que no tienen un síntoma subjetivo; o la administración de un medicamento que contiene el compuesto de la presente invención a pacientes que se teme que presenten recaída de la enfermedad después del tratamiento de la enfermedad.
El medicamento de la presente invención muestra una farmacocinética superior (por ejemplo; una vida media del fármaco en plasma); baja toxicidad (por ejemplo; inhibición de HERG; inhibición de CYP; inducción de CYP) y una menor interacción farmacológica. El compuesto de la presente invención se puede usar directamente como medicamento; o como el medicamento de la presente invención al producir una composición farmacéutica mezclándolo con un vehículo farmacéuticamente aceptable por un medio conocido per se y generalmente usado en un método de producción de preparaciones farmacéuticas. El medicamento de la presente invención se puede administrar de forma segura por vía oral o parenteral a mamíferos (por ejemplo; seres humanos; monos; vacas; caballos; cerdos; ratones; ratas; hámsteres; conejos; gatos; perros; ovejas y cabras).
Un medicamento que contiene el compuesto de la presente invención se puede administrar de forma segura solo o mezclándolo con un vehículo farmacológicamente aceptable según un método conocido per se (por ejemplo; el método descrito en la Farmacopea japonesa; etc.) como el método de producción de una preparación farmacéutica; y en forma de; por ejemplo; comprimidos (incluidos grageas; comprimidos recubiertos con película; comprimidos sublinguales; comprimidos de disgregación oral; bucales y similares); píldoras; polvos; gránulos; cápsulas (incluidas cápsulas blandas; microcápsulas); pastilla para chupar; jarabe; líquido; emulsión; suspensión; preparación para el control de liberación (por ejemplo; preparación de liberación inmediata; preparación de liberación sostenida; microcápsula de liberación sostenida); aerosol; película (por ejemplo; película que se disgrega por vía oral; película adhesiva para la mucosa oral); inyección (por ejemplo; inyección subcutánea; inyección intravenosa; inyección intramuscular; inyección intraperitoneal); perfusión por goteo; preparación del tipo de absorción transdérmica; ungüento; loción; preparación adhesiva; supositorio (por ejemplo; supositorio rectal; óvulo vaginal); bolita; preparación nasal; preparación pulmonar (inhalante); colirios y similares; por vía oral o parenteral (por ejemplo; administración intravenosa; intramuscular; subcutánea; intraorgánica; intranasal; intradérmica; instilación; intracerebral; intrarrectal; intravaginal; intraperitoneal e intratumoral; administración en la vecindad del tumor y administración directa a la lesión).
El contenido del compuesto de la presente invención en el medicamento de la presente invención es de aproximadamente el 0,01 % al 100 % en peso de todo el medicamento. Si bien la dosis depende del sujeto de administración; la vía de administración; la enfermedad y similares; por ejemplo; para la administración oral a un paciente adulto con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) (peso corporal de aproximadamente 60 kg); es de aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal a 30 mg/kg de peso corporal; preferiblemente de aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal a 20 mg/kg de peso corporal como ingrediente activo (compuesto (I)) durante un día; que se administra de una a varias veces; preferiblemente una vez o de dos a tres veces.
El vehículo farmacéuticamente aceptable; que puede usarse para la producción del medicamento de la presente invención; puede ser un ejemplo de varios materiales de vehículo orgánicos o inorgánicos que se usan convencionalmente como materiales de preparación; por ejemplo; excipiente; lubricante; agente aglutinante y disgregante para preparaciones sólidas; o disolvente; agente solubilizante; agente de suspensión; agente isotónico; agente tampón; agente calmante y similares para preparaciones líquidas. Asimismo; cuando sea necesario; también se pueden usar aditivos ordinarios tales como conservantes; antioxidantes; colorantes; agentes edulcorantes; agentes adsorbentes; agentes humectantes y similares; según corresponda; en una cantidad apropiada.
Los ejemplos del excipiente incluyen lactosa; azúcar blanco; D-manitol; almidón; almidón de maíz; celulosa cristalina; ácido silícico anhidro ligero y similares.
Los ejemplos del lubricante incluyen estearato de magnesio; estearato de calcio; talco; sílice coloidal y similares.
Los ejemplos del agente aglutinante incluyen celulosa cristalina; azúcar blanco; D-manitol; dextrina; hidroxipropilcelulosa; hidroxipropilmetilcelulosa; polivinilpirrolidona; almidón; sacarosa; gelatina; metilcelulosa; carboximetilcelulosa sódica y similares.
Los ejemplos del disgregante incluyen almidón; carboximetilcelulosa; carboximetilcelulosa cálcica; carboximetilalmidón sódico; L-hidroxipropilcelulosa y similares.
Los ejemplos del disolvente incluyen agua para inyección; alcohol; propilenglicol; Macrogol; aceite de sésamo; aceite de maíz; aceite de oliva y similares.
Los ejemplos del agente solubilizante incluyen polietilenglicol; propilenglicol; D-manitol; benzoato de bencilo; etanol; trisaminometano; colesterol; trietanolamina; carbonato de sodio; citrato de sodio y similares.
Los ejemplos del agente de suspensión incluyen tensioactivos tales como esteariltrietanolamina; laurilsulfato de sodio; ácido laurilaminopropiónico; lecitina; cloruro de benzalconio; cloruro de bencetonio; monoestearato de glicerina y similares; polímeros hidrófilos tales como alcohol polivinílico; polivinilpirrolidona; carboximetilcelulosa sódica; metilcelulosa; hidroximetilcelulosa; hidroxietilcelulosa; hidroxipropilcelulosa y similares; y similares.
Los ejemplos del agente isotónico incluyen glucosa; D-sorbitol; cloruro de sodio; glicerina; D-manitol y similares. Los ejemplos del agente tampón incluyen soluciones tampón tales como fosfatos; acetatos; carbonatos; citratos y similares.
Los ejemplos del agente calmante incluyen alcohol bencílico y similares.
Los ejemplos del conservante incluyen parahidroxibenzoatos; clorobutanol; alcohol bencílico; alcohol feniletílico; ácido deshidroacético; ácido sórbico y similares.
Los ejemplos del antioxidante incluyen sulfitos; ácido ascórbico; a-tocoferol y similares.
Para la profilaxis o el tratamiento de varias enfermedades; el compuesto de la presente invención también se puede usar junto con otros medicamentos. En lo que sigue; un medicamento para usar cuando el compuesto de la presente invención se usa junto con otro fármaco se denominará «el agente de combinación de la presente invención».
Por ejemplo; cuando el compuesto de la presente invención se usa como inhibidor de RORYt; inhibidor de células Th17; inhibidor de IL-17A o IL-17F; se puede usar en combinación con los siguientes fármacos:
(1) medicamento antiinflamatorio no esteroideo (los AINE)
(i) AINE clásicos
alcofenaco; aceclofenaco; sulindaco; tolmetina; etodolaco; fenoprofeno; ácido tiaprofénico; ácido meclofenámico; meloxicam; tenoxicam; lornoxicam; nabumetón; acetaminofén; fenacetina; etenzamida; sulpirina; antipirina; migrenina; aspirina; ácido mefenámico; ácido flufenámico; diclofenaco sódico; loxoprofeno sodio; fenilbutazona; indometacina; ibuprofeno; ketoprofeno; naproxeno; oxaprozina; flurbiprofeno; fenbufén; pranoprofeno; floctafenina; piroxicam; epirizol; clorhidrato de tiaramida; zaltoprofeno; mesilato de gabexato; mesilato de camostat; ulinastatina; colchicina; probenecid; sulfinpirazona; benzbromarona; alopurinol; aurotiomalato de sodio; hialuronato de sodio; salicilato de sodio; clorhidrato de morfina; ácido salicílico; atropina; escopolamina; morfina; petidina; levorfanol; oximorfona o una de sus sales y similares;
(ii) inhibidor de ciclooxigenasa (inhibidor selectivo de COX-1; inhibidor selectivo de COX-2 y similares) derivados del ácido salicílico (por ejemplo; celecoxib; aspirina); etoricoxib; valdecoxib; diclofenaco; indometacina; loxoprofeno y similares;
(iii) AINE liberadores de óxido nítrico
(2) fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME)
(i) preparación de oro
auranofina y similares;
(ii) penicilamina
D-penicilamina;
(iii) preparación de ácido aminosalicílico
sulfasalazina; mesalamina; olsalazina; balsalazida;
(iv) medicamento antipalúdico
cloroquina y similares;
(v) inhibidor de la síntesis de pirimidina
leflunomida y similares;
(vi) tacrólimus
(3) fármaco anticitocinas
(I) fármaco proteico
(i) inhibidor de TNF
etanercept; infliximab; adalimumab; certolizumab pegol; golimumab; receptor de TNF-a soluble; PASSTNF-a; proteína de unión a TNF-a; anticuerpo anti-TNF-a y similares; (ii) inhibidor de la interleucina-1
anakinra (antagonista del receptor de interleucina-1); receptor de interleucina-1 soluble y similares;
(iii) inhibidor de la interleucina-6
tocilizumab (anticuerpo antirreceptor de interleucina-6); anticuerpo antiinterleucina-6 y similares;
(iv) fármaco interleucina-10
interleucina-10 y similares;
(v) inhibidor de la interleucina-12/23
ustekinumab; briakinumab (anticuerpo antiinterleucina-12/23) y similares;
(vi) inhibidor de activación de células B
rituxan; benrista y similares;
(vii) moléculas coestimuladoras relacionadas con el fármaco proteico abatacept y similares; (II) fármaco no proteico
(i) inhibidor de MAPK
BMS-582949 y similares;
(ii) modulador de genes
inhibidor de moléculas involucradas en la transducción de señales; tales como NF-k; NF-kB; IKK-1; IKK-2; AP-1 y similares; y similares;
(iii) inhibidor de la producción de citocinas
iguratimod; tetomilast y similares;
(iv) inhibidor de la enzima convertidora de TNF-a
(v) inhibidor de la enzima convertidora de interleucina-1 p
belnacasan y similares;
(vi) antagonista de la interleucina-6
HMPL-004 y similares;
(vii) inhibidor de la interleucina-8
antagonista de IL-8; antagonista de CXCR1 y CXCR2; reparixina y similares;
(viii) antagonista de quimiocinas
antagonista de CCR9 (vercirnon (vercirnon sódico); CCX025; N-{4-cloro-2-[(1-oxidopiridin-4-il)carbonil]fenil}-4-(propan-2-iloxi)bencenosulfonamida); antagonista de MCP-1 y similares; (ix) antagonista del receptor de interleucina-2
denileukina; diftitox y similares;
(x) vacunas terapéuticas
vacuna TNF-a y similares;
(xi) fármaco de terapia génica
fármacos de terapia génica para promover la expresión de genes que tienen una acción antiinflamatoria tales como interleucina-4; interleucina-10; receptor de interleucina-1 soluble; receptor de TNF-a soluble y similares;
(xii) compuesto antisentido
ISIS 104838 y similares;
(4) inhibidor de la integrina
natalizumab; vedolizumab; AJM300; TRK-170; E-6007 y similares;
(5) inmunomodulador (inmunodepresor)
metotrexato; ciclofosfamida; MX-68; dihidrocloruro de atiprimod; abatacept; CKD-461; rimexolona; ciclosporina; tacrolimus; gusperimus; azatiopurina; suero antilinfocitario; inmunoglobulina normal sulfonada liofilizada; eritropoyetina; factor estimulante de colonias; interleucina; interferón y similares;
(6) inhibidor del proteasoma
velcade y similares;
(7) inhibidor de JAK
tofacitinib y similares;
(8) esteroide
dexametasona; hexestrol; metimazol; betametasona; triamcinolona; acetónido de triamcinolona; fluocinonida; acetónido de fluocinolona; predonisolona; metilpredonisolona; acetato de cortisona; hidrocortisona; fluorometolona; dipropionato de beclometasona; estriol y similares;
(9) inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina
enalapril; captopril; ramipril; lisinopril; cilazapril; perindopril y similares;
(10) antagonista del receptor de la angiotensina II
candesartán cilexetilo; valsartán; irbesartán; olmesartán; eprosartán y similares;
(11) fármaco diurético
hidroclorotiazida; espironolactona; furosemida; indapamida; bendrofluazida; ciclopentiazida y similares; (12) fármaco cardiotónico
digoxina; dobutamina y similares;
(13) antagonista del receptor p
carvedilol; metoprolol; atenolol y similares;
(14) sensibilizante de calcio
hidrato de caldaret y similares;
(15) antagonista de los canales de Ca
nifedipina; diltiazem; verapamilo y similares;
(16) fármaco antiplaquetario; anticoagulante
heparina; aspirina; warfarina y similares;
(17) inhibidor de la HMG-CoA reductasa
atorvastatina; simvastatina y similares;
(18) anticonceptivo
(i) hormona sexual o derivados de esta
gestágeno o un derivado de este (progesterona; 17a-hidroxiprogesterona; medroxiprogesterona; acetato de medroxiprogesterona; noretisterona; enantato de noretisterona; noretindrona; acetato de noretindrona; noretinodrel; levonorgestrel; norgestrel; diacetato de etinodiol; desogestrel; norgestimato; gestodeno; progestina; etonogestrel; drospirenona; dienogest; trimegestona; nestorona; acetato de clormadinona; mifepristona; acetato de nomegestrol; tosgestina; TX-525; etinilestradiol/TX525) o un agente combinado de un gestágeno o un derivado de este y un estrógeno o un derivado de este (estradiol; benzoato de estradiol; cipionato de estradiol; dipropionato de estradiol; enantato de estradiol; hexahidrobenzoato de estradiol; fenilpropionato de estradiol; undecanoato de estradiol; valerato de estradiol; estrona; etinilestradiol; mestranol) y similares; (ii) antiestrógeno
ormeloxifeno; mifepristona; Org-33628 y similares;
(iii) espermatocida
ushercell y similares;
(19) otros
(i) inhibidores de células T
(ii) inhibidor de la inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH) micofenolato mofetilo y similares; (iii) inhibidor de moléculas de adhesión
alicaforsen sódico; inhibidor de selectina; inhibidor de ELAM-1; inhibidor de VCAM-1; inhibidor de ICAM-1 y similares;
(iv) talidomida
(v) inhibidor de la catepsina
(vi) inhibidor de metaloproteasa de matriz (MMP)
V-85546 y similares;
(vii) inhibidor de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
(viii) inhibidor de la dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH)
(ix) inhibidor de la fosfodiesterasa IV (PDE IV)
roflumilast; apremilast; CG-1088 y similares;
(x) inhibidor de fosfolipasa A2
(xi) inhibidor de iNOS
VAS-203 y similares;
(xii) fármaco estimulante de microtúbulos
paclitaxel y similares;
(xiii) inhibidor de microtúbulos
reumacon y similares;
(xiv) antagonista del MHC de clase II
(xv) agonista de prostaciclina
iloprost y similares;
(xvi) antagonista de CD4
zanolimumab y similares;
(xvii) antagonista de CD23
(xviii) antagonista del receptor LTB4
DW-1350 y similares;
(xix) inhibidor de la 5-lipoxigenasa
zileutón y similares;
(xx) inhibidor de la colinesterasa
galantamina y similares;
(xxi) inhibidor de la tirosina cinasa
inhibidor Tyk2 (WO2010/142752) y similares;
(xxii) inhibidor de carepsina B
(xxiii) inhibidor de la adenosina desaminasa
pentostatina y similares;
(xxiv) estimulador de la osteogénesis
(xxv) inhibidor de la dipeptidilpeptidasa
(xxvi) agonista de colágeno
(xxvii) crema de capsaicina
(xxviii) derivado del ácido hialurónico
synvisc (hylan G-F 20); orthovisc y similares;
(xxix) sulfato de glucosamina
(xxx) amiprilosa
(xxxi) inhibidor de CD-20
rituximab; ibritumomab; tositumomab; ofatumumab y similares;
(xxxii) inhibidor de BAFF
belimumab; tabalumab; atacicept; blisibimod y similares;
(xxxiii) inhibidor de CD52
alemtuzumab y similares;
Otros fármacos concomitantes además de los mencionados anteriormente incluyen; por ejemplo; agente antibacteriano; agente antifúngico; agente antiprotozoario; antibiótico; fármaco antitusivo y expectorante; sedante; anestésico; fármaco antiulceroso; agente antiarrítmico; fármaco diurético hipotensor; anticoagulante; tranquilizante; antipsicótico; fármaco antitumoral; fármaco hipolipidemiante; relajante muscular; fármaco antiepiléptico; antidepresivo; fármaco antialérgico; estimulantes cardíacos; fármaco para la arritmia; vasodilatador; vasoconstrictor; fármaco para la diabetes; antinarcótico; vitamina; derivado vitamínico; antiasmático; agente terapéutico para la polaquiuria/anischuria; agente terapéutico para la dermatitis atópica; agente terapéutico para la rinitis alérgica; hipertensor; antagonista de la endotoxina o anticuerpo; inhibidor de la transducción de señales; inhibidor de la actividad del mediador inflamatorio; anticuerpo para inhibir la actividad del mediador inflamatorio; inhibidor de la actividad del mediador antiinflamatorio; anticuerpo para inhibir la actividad mediadora antiinflamatoria y similares. Los ejemplos específicos de estos incluyen los siguientes:
(1) agente antibacteriano
(i) fármaco sulfa
sulfametizol; sulfisoxazol; sulfamonometoxina; salazosulfapiridina; sulfadiazina de plata y similares; (ii) agente antibacteriano de quinolona
ácido nalidíxico; trihidrato de ácido pipemídico; enoxacina; norfloxacina; ofloxacina; tosilato de tosufloxacina; clorhidrato de ciprofloxacina; clorhidrato de lomefloxacina; esparfloxacina; fleroxacina y similares;
(iii) antitísico
isoniazida; etambutol (clorhidrato de etambutol); ácido p-aminosalicílico (p-aminosalicilato de calcio); pirazinamida; etionamida; protionamida; rifampicina; sulfato de estreptomicina; sulfato de kanamicina; cicloserina y similares;
(iv) fármaco bacteriano antiacidorresistencia
diafenilsulfona; rifampicina y similares;
(v) fármaco antivírico
idoxuridina; aciclovir; vidarabina; ganciclovir y similares;
(vi) agente anti-VIH
zidovudina; didanosina; zalcitabina; etanolato-sulfato de indinavir; ritonavir y similares;
(vii) antiespiroquetas
(viii) antibiótico
clorhidrato de tetraciclina; ampicilina; piperacilina; gentamicina; dibekacina; kanendomicina; lividomicina; tobramicina; amikacina; fradiomicina; sisomicina; tetraciclina; oxitetraciclina; rolitetraciclina; doxiciclina; ampicilina; piperacilina; ticarcilina; cefalotina; cefapirina; cefaloridina; cefaclor; cefalexina; cefroxadina; cefadroxilo; cefamandol; cefotoam; cefuroxima; cefotiam; cefotiam hexetilo; cefuroxima axetilo; cefdinir; cefditoren pivoxil; ceftazidima; cefpiramida; cefsulodina; cefmenoxima; cefpodoxima proxetilo; cefpiroma; cefozopran; cefepima; cefsulodina; cefmenoxima; cefmetazol; cefminox; cefoxitina; cefbuperazona; latamoxef; flomoxef; cefazolina; cefotaxima; cefoperazona; ceftizoxima; moxalactama; tienamicina; sulfazecina; aztreonam o una de sus sales; griseofulvina; grupo lankacidina [Journalof Antibiotics (J. Antibiotics); 38; 877-885 (1985))]; compuesto de azol [2-[(1 R,2R)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1 -metil-3-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)propil]-4-[4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)fenil]-3(2H,4H)-1,2,4-triazolona; fluconazol; itraconazol y similares] y similares; (2) agente antifúngico
(i) antibiótico de polietileno (por ejemplo; anfotericina B; nistatina; tricomicina)
(ii) griseofulvina; pirrolnitrina y similares
(iii) antagonista del metabolismo de la citosina (por ejemplo; flucitosina)
(iv) derivado de imidazol (por ejemplo; econazol; clotrimazol; nitrato de miconazol; bifonazol; croconazol)
(v) derivado de triazol (por ejemplo; fluconazol; itraconazol)
(vi) derivado del ácido tiocarbámico (por ejemplo; trinaftol) y similares;
(3) agente antiprotozoario
metronidazol; tinidazol; citrato de dietilcarbamazina; clorhidrato de quinina; sulfato de quinina y similares; (4) fármaco antitusivo y expectorante
clorhidrato de efedrina; clorhidrato de noscapina; fosfato de codeína; fosfato de dihidrocodeína; clorhidrato de isoproterenol; clorhidrato de efedrina; clorhidrato de metilefedrina; clorhidrato de noscapina; aloclamida; clofedianol; picoperidamina; cloperastina; protoquilol; isoproterenol; salbutamol; terbutalina oximetebanol; clorhidrato de morfina; bromhidrato de dextrometorfano; clorhidrato de oxicodona; fosfato de dimemorfano; hibenzato de tipidina; citrato de pentoxiverina; clorhidrato de clofedanol; benzonatato; guaifenesina; clorhidrato de bromhexina; clorhidrato de ambroxol; acetilcisteína; clorhidrato de etilcisteína; carbocisteína y similares; (5) sedante
clorhidrato de clorpromazina; sulfato de atropina; fenobarbital; barbital; amobarbital; pentobarbital; tiopental sódico; tiamilal sódico; nitrazepam; estazolam; flurazepam; haloxazolam; triazolam; flunitrazepam; bromovalerilurea; hidrato de cloral; triclofos sódico y similares;
(6) anestésico
(6-1) anestésico local
clorhidrato de cocaína; clorhidrato de procaína; lidocaína; clorhidrato de dibucaína; clorhidrato de tetracaína; clorhidrato de mepivacaína; clorhidrato de bupivacaína; clorhidrato de oxibuprocaína; aminobenzoato de etilo; oxetazaína y similares;
(6-2) anestésico general
(i) anestésico por inhalación (por ejemplo; éter; halotano; óxido nitroso; isoflurano; enflurano), (ii) anestésico intravenoso (por ejemplo; clorhidrato de ketamina; droperidol; tiopental sódico; tiamilal sódico; pentobarbital) y similares;
(7) fármaco antiulceroso
clorhidrato de histidina; lansoprazol; metoclopramida; pirenzepina; cimetidina; ranitidina; famotidina; urogastrona; oxetazaína; proglumida; omeprazol; sucralfato; sulpirida; cetraxato; gefarnato; aldioxa; teprenona; prostaglandina y similares;
(8) agente antiarrítmico
(i) bloqueadores de los canales de sodio (por ejemplo; quinidina; procainamida; disopiramida; ajmalina; lidocaína; mexiletina; fenitoína),
(ii) p-bloqueador (por ejemplo; propranolol; alprenolol; clorhidrato de bufetolol; oxprenolol; atenolol; acebutolol; metoprolol; bisoprolol; pindolol; carteolol; clorhidrato de arotinolol),
(iii) bloqueador de los canales de potasio (por ejemplo; amiodarona),
(iv) bloqueador de los canales de calcio (por ejemplo; verapamilo; diltiazem) y similares;
(9) fármaco diurético hipotensor
bromuro de hexametonio; clorhidrato de clonidina; hidroclorotiazida; triclorometiazida; furosemida; ácido etacrínico; bumetanida; mefrusida; azosemida; espironolactona; canrenoato de potasio; triamtereno; amilorida; acetazolamida; D-manitol; isosorbida; aminofilina y similares;
(10) anticoagulante
heparina sódica; citrato sódico; proteína C activada; inhibidor de la vía del factor tisular; antitrombina III; dalteparina sódica; warfarina potásica; argatroban; gabexato; citrato sódico; ozagrel sódico; icosapentato de etilo; beraprost sódico; alprostadil; clorhidrato de ticlopidina; pentoxifilina; dipiridamol; tisocinasa; urocinasa; estreptocinasa y similares;
(11) tranquilizante
diazepam; lorazepam; oxazepam; clordiazepóxido; medazepam; oxazolam; cloxazolam; clotiazepam; bromazepam; etizolam; fludiazepam; hidroxicina y similares;
(12) antipsicótico
hidrocloruro de clorpromazina; proclorperazina; trifluoperazina; hidrocloruro de tioridazina; maleato de perfenazina; enantato de flufenazina; maleato de proclorperazina; maleato de levomepromazina; hidrocloruro de prometazina; haloperidol; bromperidol; espiperona; reserpina; hidrocloruro de clocapramina; sulpirida; zotepina y similares;
(13) fármaco antitumoral
6-O-(N-cloroacetilcarbamoil)fumagilol; bleomicina; metotrexato; actinomicina D; mitomicina C; daunorrubicina; adriamicina; neocarzinostatina; citosina arabinósido; fluorouracilo; tetrahidrofuril-5-fluorouracilo; picibanil; lentinan; levamisol; bestatina; azimexon; glicirricina; clorhidrato de doxorrubicina; clorhidrato de aclarubicina; clorhidrato de bleomicina; sulfato de peplomicina; sulfato de vincristina; sulfato de vinblastina; clorhidrato de irinotecán; ciclofosfamida; melfalán; busulfán; tiotepa; clorhidrato de procarbazina; cisplatino; azatioprina; mercaptopurina; tegafur; carmofur; citarabina; metiltestosterona; propionato de testosterona; enantato de testosterona; mepitiostano; fosfestrol; acetato de clormadinona; acetato de leuprorelina; acetato de buserelina y similares;
(14) fármaco hipolipidémico
clofibrato; 2-cloro-3-[4-(2-metil-2-fenilpropoxi)fenil]propionato de etilo [Chemical and Pharmaceutical Bulletin (Chem. Pharm. Bull); 38; 2792-2796 (1990)]; pravastatina; simvastatina; probucol; bezafibrato; clinofibrato; nicomol; colestiramina; dextrano sulfato sódico y similares;
(15) relajante muscular
pridinol; tubocurarina; pancuronio; clorhidrato de tolperisona; carbamato de clorfenesina; baclofeno; clormezanona; mefenesina; clorzoxazona; eperisona; tizanidina y similares;
(16) fármaco antiepiléptico
fenitoína; etosuximida; acetazolamida; clordiazepóxido; trimetadiona; carbamazepina; fenobarbital; primidona; sultiame; valproato de sodio; clonazepam; diazepam; nitrazepam y similares;
(17) antidepresivo
imipramina; clomipramina; noxiptilina; fenelzina; clorhidrato de amitriptilina; clorhidrato de nortriptilina; amoxapina; clorhidrato de mianserina; clorhidrato de maprotilina; sulpirida; maleato de fluvoxamina; clorhidrato de trazodona y similares;
(18) fármaco antialérgico
difenhidramina; clorfeniramina; tripelennamina; metodilamina; clemizol; difenilpiralina; metoxifenamina; cromoglicato de sodio; tranilast; repirinast; amlexanox; ibudilast; ketotifeno; terfenadina; mequitazina; clorhidrato de azelastina; epinastina; clorhidrato de ozagrel; hidrato de pranlukast; seratrodast y similares; (19) estimulantes cardiacos
trans-n-oxocanfor; terefilol; aminofilina; etilefrina; dopamina; dobutamina; denopamina; aminofilina; vesnarinona; amrinona; pimobendan; ubidecarenona; digitoxina; digoxina; metildigoxina; lanatosido C; G-estrofantina y similares;
(20) vasodilatador
oxifedrina; diltiazem; tolazolina; hexobendina; bametano; clonidina; metildopa; guanabenz y similares; (21) vasoconstrictor
dopamina; dobutamina; denopamina y similares;
(22) diurético hipotensor
bromuro de hexametonio; pentolinio; mecamilamina; ecarazina; clonidina; diltiazem; nifedipina y similares; (23) fármaco para la diabetes
tolbutamida; clorpropamida; acetohexamida; glibenclamida; tolazamida; acarbosa; epalrestat; troglitazona; glucagón; glimidina; glipizida; fenformina; buformina; metformina y similares;
(24) antinarcóticos
levallorphan; nalorphine; naloxone o una de sus sales y similares;
(25) vitaminas liposolubles
(i) vitamina A: vitamina A1; vitamina A2 y palmitato de retinol
(ii) vitamina D: vitamina D1; D2; D3; D4 y D5
(iii) vitamina E: a-tocoferol; p-tocoferol; Y-tocoferol; 5-tocoferol; nicotinato de dl-a-tocoferol (iv) vitamina K: vitamina K1; K2; K3 y K4
(v) ácido fólico (vitamina M) y similares;
(26) derivado de vitamina
varios derivados de vitaminas; por ejemplo; derivados de vitamina D3 tales como 5,6-trans-colecalciferol; 2,5-hidroxicolecalciferol; 1-a-hidroxicolecalciferol; calcipotriol y similares; derivados de vitamina D2 tales como 5,6-trans-ergocalciferol y similares; y similares;
(27) antiasmático
clorhidrato de isoprenalina; sulfato de salbutamol; clorhidrato de procaterol; sulfato de terbutalina; clorhidrato de trimetoquinol; clorhidrato de tulobuterol; sulfato de orciprenalina; bromhidrato de fenoterol; clorhidrato de efedrina; bromuro de ipratropio; bromuro de oxitropio; bromuro de flutropio; teofilina; aminofilina; cromoglicato de sodio; tranilast; repirinast; amlexanox; ibudilast; ketotifeno; terfenadina; mequitazina; azelastina; epinastina; clorhidrato de ozagrel; hidrato de pranlkast; seratrodast; dexametasona; prednisolona; hidrocortisona; succinato sódico de hidrocortisona; dipropionato de beclometasona; ciclesonida y similares; (28) agente terapéutico para polaquiuria/anischuria
clorhidrato de flavoxato y similares;
(29) agente terapéutico para la dermatitis atópica
cromoglicato de sodio y similares;
(30) agente terapéutico para la rinitis alérgica
cromoglicato de sodio; maleato de clorfeniramina; tartrato de alimemazina; fumarato de clemastina; clorhidrato de homoclorciclizina; fexofenadina; mequitazina; fumarato de ketotifeno; clorhidrato de cetirizina; oxatomida; azelastina; ebastina; clorhidrato de epinastina; loratadina y similares;
(31) hipertensor
dopamina; dobutamina; denopamina; digitoxina; digoxina; metildigoxina; lanatósido C; G-estrofantina y similares;
(32) otros
hidroxicam; diacereína; acetato de megestrol; nicergolina; prostaglandinas y similares.
Para uso combinado; el tiempo de administración del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante no está restringido; y el compuesto de la presente invención o el fármaco concomitante pueden administrarse a un sujeto de administración simultáneamente o pueden administrarse en momentos diferentes. La dosis del fármaco concomitante se puede determinar según la dosis usada clínicamente y se puede seleccionar apropiadamente dependiendo del sujeto de administración; la vía de administración; la enfermedad; la combinación y similares. La forma de administración del uso combinado no está particularmente limitada; y el compuesto de la presente invención y un fármaco concomitante solo necesitan combinarse en la administración. Los ejemplos de dicho modo de administración incluyen lo siguiente:
(1) administración de una sola preparación obtenida mediante el procesamiento simultáneo del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante; (2) administración simultánea de dos tipos de preparaciones del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante; que han sido producidos por separado; por la misma vía de administración,
(3) administración de dos tipos de preparaciones del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante; que se han producido por separado; por la misma vía de administración de manera escalonada; (4) administración simultánea de dos tipos de preparaciones del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante; que han sido producidos por separado; por diferentes vías de administración, (5) administración de dos tipos de preparaciones del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante; que se han producido por separado; por diferentes vías de administración de manera escalonada (por ejemplo; administración en el orden del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante; o en el orden inverso) y similares.
La proporción de mezcla del compuesto de la presente invención y un fármaco concomitante en el agente de combinación se puede seleccionar de manera apropiada en función del objeto de la administración; la vía de administración; la enfermedad y similares.
Por ejemplo; aunque el contenido del compuesto de la presente invención en el agente de combinación depende de la forma de preparación; generalmente es de aproximadamente el 0,01 % al 100 % en peso; preferiblemente de aproximadamente el 0,1 % al 50 % en peso; más preferiblemente de aproximadamente el 0,5 % al 20 % en peso; de toda la preparación.
El contenido del fármaco concomitante en el agente de combinación depende de la forma de preparación; y generalmente de aproximadamente el 0,01 % al 100 % en peso; preferiblemente de aproximadamente el 0,1 % al 50 % en peso; más preferiblemente de aproximadamente el 0,5 % al 20 % en peso; de la preparación completa.
Aunque el contenido del aditivo; como un vehículo y similares; en el agente de combinación depende de la forma de preparación; generalmente es de aproximadamente el 1 % al 99,99 % en peso; preferiblemente de aproximadamente el 10 % al 90 % en peso; basado en la preparación.
Cuando el compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante se preparan por separado; se puede adoptar el mismo contenido.
La dosis depende del tipo de compuesto de la presente invención; la vía de administración; los síntomas; la edad de los pacientes y similares. Por ejemplo; para la administración oral a pacientes (peso corporal de aproximadamente 60 kg) con enfermedad inflamatoria intestinal (EII); se puede administrar aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal; preferiblemente aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal a 20 mg /kg de peso corporal; del compuesto (I); de una vez a varias porciones al día.
La dosis del medicamento de la presente invención como preparación de liberación sostenida depende del tipo y el contenido del compuesto (I); la forma farmacéutica; período de liberación sostenida del fármaco; sujeto animal de administración (por ejemplo; mamíferos como ratón; rata; hámster; cobaya; conejo; gato; perro; bovino; equino; porcino; ovino; mono; ser humano y similares); y objeto de administración. Por ejemplo; para la aplicación por administración parenteral; se necesita liberar aproximadamente de 0,1 mg a aproximadamente 100 mg del compuesto (I) de la preparación administrada por 1 semana.
Se puede adoptar cualquier cantidad del fármaco concomitante siempre que los efectos secundarios no causen un problema. La dosis diaria en términos del fármaco concomitante depende de la gravedad; la edad; el sexo; el peso corporal; la diferencia de sensibilidad del sujeto; el período de administración; el intervalo y la naturaleza; la farmacología; el tipo de preparación farmacéutica; el tipo de ingrediente eficaz y similares; y no particularmente restringidas; y la cantidad de un fármaco es; en el caso de la administración oral; por ejemplo; generalmente de aproximadamente 0,001 mg a 2000 mg; preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg a 500 mg; más preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a 100 mg; por 1 kg de un mamífero y esto generalmente se administra de una a 4 veces divididas en un día.
Cuando se administra el agente de combinación de la presente invención; el compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante pueden administrarse simultáneamente o pueden administrarse de forma escalonada. Cuando se administra en un intervalo de tiempo; el intervalo depende del ingrediente eficaz; la forma farmacéutica y el método de administración y; por ejemplo; cuando el fármaco concomitante se administra primero; un método en donde el compuesto de la presente invención se administra dentro del intervalo de 1 minuto a 3 días; preferiblemente de 10 minutos a 1 día; más preferiblemente de 15 minutos a 1 hora; después de la administración del fármaco concomitante es un ejemplo. Cuando el compuesto de la presente invención se administra primero; un método en donde el fármaco concomitante se administra en un intervalo de 1 minuto a 1 día; preferiblemente de 10 minutos a 6 horas; más preferiblemente de 15 minutos a 1 hora después de la administración del compuesto de la presente invención es un ejemplo.
Ejemplos
La presente invención se explica con más detalle a continuación haciendo referencia a ejemplos; ejemplos de formulación y ejemplos experimentales; que no deben interpretarse como limitativos y pueden modificarse sin apartarse del alcance de la invención.
A menos que se especifique lo contrario; la elución en la cromatografía en columna de los ejemplos se realizó bajo observación por TLC (cromatografía en capa fina; por sus siglas en inglés). Para la observación por TLC; se usó 60F254 fabricado por Merck como placa de TLC; y el disolvente usado como disolvente de elución para la cromatografía en columna se usó como disolvente de desarrollo. Para la detección; se adoptó un detector UV. En la cromatografía en columna de gel de sílice; NH significa el uso de gel de sílice unido a aminopropilsilano y diol significa el uso de gel de sílice unido a 3-(2,3-dihidroxipropoxi)propilsilano. En la HPLC preparativa (cromatografía líquida de alta resolución); C18 significa el uso de gel de sílice unido a octadecilo. Las proporciones de los disolventes de elución son proporciones de mezcla en volumen; a menos que se especifique lo contrario. La temperatura ambiente generalmente significa una temperatura de aproximadamente 10 °C a 35 °C. Para el secado de los extractos se usó sulfato de sodio o sulfato de magnesio.
En las fórmulas de estructura química descritas en los ejemplos; la línea ondulada unida al carbono asimétrico
Figure imgf000089_0001
significa una estructura estereoquímica que no está determinada; y la línea sólida
Figure imgf000089_0002
significa una mezcla de dos estructuras estereoquímicas.
Las abreviaturas en la presente memoria descriptiva o en los ejemplos significan lo siguiente:
LC: cromatografía líquida
MS: espectro de análisis de masas
API: método de ionización a presión atmosférica
M: peso molecular del compuesto
RMN: espectro de resonancia magnética nuclear
Hz: hercio
J: constante de acoplamiento
m: multiplete
c: cuartete
t: triplete
d: doblete
s: singlete
dt: doble triplete
sxt: sextete
s a: singlete ancho
ADDP: 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina
BINAP: 2,2'-bis(difenilfosfino)-1, 1 '-binaftilo
Boc: grupo terc-butiloxicarbonilo
Boc2O: carbonato de di-terc-butilo
CDI: carbonildiimidazol
COMU: hexafluorofosfato de 1-[(1-(ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)-dimetilamino-morfolino)]carbenio DBU: 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DIEA: diisopropiletilamina
DMA: dimetilacetamida
DMAP: 4-dimetilaminopiridina
DMF: N,N-dimetilformamida
DMSO: dimetilsulfóxido
DPPA: difenilfosforilazida
EtOH: etanol
HATU: hexafluorofosforato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
HMDS: 1,1,1,2,2,2-hexametildisilano
HOBt: hidrato de 1H-benzo[d] [1,2,3]triazol-1-ol
IPE: diisopropil éter
MeOH: metanol
N: concentración normal
NaHMDS: bis(trimetilsilil)amida de sodio
n-BuLi: disolución de n-butillitio/hexano 1,6 M
NMP: N-metil-2-pirrolidona
Pd(PPh3)4: tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0)
Pd2(dba)3: tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0)
t-: terc-T3P: disolución de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido/acetato de etilo 1,6 M o disolución de DMF
TEA: trietilamina
TFA: ácido trifluoroacético
THF: tetrahidrofurano
TMSCl: cloruro de trimetilsililo; cloruro de trimetilsilano
WSC: clorhidrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina
XANTPHOS: 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
Ejemplo 1
N-(3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(((6-oxopirimidin-1 (6H)-il)acetil)amino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida (Etapa 1)
A una disolución de 1,3-difluoro-5-nitrobenceno (3 g; 18,86 mmol) en THF (60 ml) se añadió cloruro de trimetilsililo (7,23 ml; 56,57 mmol) a -78 °C en atmósfera de nitrógeno. A la disolución de reacción se añadió hexametildisilazida de sodio (19,85 ml; 37,71 mmol) y la mezcla se mantuvo a -75 °C o menos. La disolución de reacción se agitó durante 1 h y se le añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente; hexano) para dar (2,6-difluoro-4-nitrofenil)trimetilsilano (3,51 g; 15,18 mmol; 80 %) como un aceite incoloro.
RMN de 1H (300 MHz; CDCla): 50,42 (9H,s); 7,61-7,71 (2H; m).
(Etapa 2)
Se agitó a temperatura ambiente una disolución de (2,6-difluoro-4-nitrofenil)trimetilsilano (3,5 g; 15,13 mmol) y paladio sobre carbono al 10 % (350 mg; 0,16 mmol; 50 % húmedo) en MeOH (70 ml) durante 5 h en atmósfera de hidrógeno (1,01 bar [1 atm]). El catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente; acetato de etilo / hexano) para dar 3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)anilina (2,50 g; 12,42 mmol; 82 %) como un aceite amarillo pálido.
RMN de 1H (300 MHz; CDCla): 50,30 (9H,s); 3,88 (2H; s a); 5,99-6,16 (2H; m).
(Etapa 3)
Una disolución de 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (3 g; 14,28 mmol); ácido 2-oxoacético hidratado (1,315 g; 14,28 mmol) y dialilamina (1,779 ml; 14,28 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el precipitado se lavó con una mezcla de disolventes de acetato de etilo / hexano para dar ácido 2-(dialilamino)-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)acético (1,47 g; 6,19 mmol; 43,4 %) como un sólido amarillo pálido.
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 51,87-2,04 (1H; m); 2,07-2,23 (1H; m); 3,10 (2H; dd; J = 14,5; 7,0 Hz); 3,26 (2H; s a); 3,56-3,74 (2H; m); 3,84 (1H; s a); 4,06 (2H; s a); 5,01-5,29 (4H; m); 5,68 (1H; s a); 5,71-5,86 (2H; m).
(Etapa 4)
A una disolución de 3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)anilina (0,933 g; 4,64 mmol); ácido 2-(dialilamino)-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)acético (1,0 g; 4,21 mmol); DMAP (0,566 g; 4,64 mmol) y DIEA (3,68 ml; 21,07 mmol) en acetato de etilo (30 ml) se añadió T3P (3,72 ml; 6,32 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 80 °C durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 3 % ^70 % de acetato de etilo / hexano) para dar 2-(dialilamino)-N-(3,5-difluoro-4 (trimetilsilil)fenil)-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)acetamida (650 mg; 1,546 mmol; 36,7 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (300 MHz; CDCl3): 50,34 (9H; t; J = 1,3 Hz); 2,01-2,30 (2H; m); 3,11 (2H; dd; J = 4,5; 6,6 Hz); 3,31 (2H; dd; J = 14,7; 5,7 Hz); 3,68-3,84 (2H; m); 3,88 (1H; s); 4,22 (2H; c; J = 2,6 Hz); 5,16-5,33 (4H; m); 5,72-5,93 (3H; m); 6,99-7,13 (2H; m); 9,10 (1H; s).
(Etapa 5)
Una disolución de 2-(dialilamino)-N-(3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)acetamida (650 mg; 1,55 mmol); Pd(PPh3)4 (53,6 mg; 0,05 mmol) y ácido 1,3-dimetilbarbitúrico (507 mg; 3,25 mmol) en THF (20 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: acetato de etilo al 3 % / hexano ^ MeOH al 10 % / acetato de etilo) para dar 2-amino-N-(3,5 -difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)acetamida (540 mg; 1,586 mmol; 103 %) como un aceite amarillo.
RMN de 1H (300 MHz; CDCls): 50,34 (9H; t; J = 1,5 Hz); 1,73 (2H; s a); 2,07-2,16 (1H; m); 2,18-2,39 (1H; m); 3,71-3,86 (2H; m); 4,02 (1H; s); 4,11-4,25 (2H; m); 5,85 (1H; d; J = 0,8 Hz); 7,01-7,16 (2H; m); 9,33 (1 H; s a).
(Etapa 6)
Una disolución de 2-amino-N-(3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)acetamida (540 mg; 1,59 mmol) y paladio al 10 % sobre carbono (300 mg; 2,82 mmol) en MeOH (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 días en atmósfera de hidrógeno (1,01 bar [1 atm]).
El catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (NH; gradiente de disolvente: 0 % ^10 % de MeOH / acetato de etilo) para dar 2-amino-N-(3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida (525 mg; 1,533 mmol; 97 %) como un aceite incoloro.
RMN de 1H (300 MHz; CDCla): 50,26-0,41 (9H; m); 1,34-1,45 (2H; m); 1,46-1,68 (4H; m); 2,23-2,41 (1H; m); 3,28-3,54 (3H; m); 3,90-4,07 (2H; m); 7,05-7,18 (2H; m); 9,64 (1H; s a).
(Etapa 7)
Una disolución de 2-amino-N-(3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida (40 mg; 0,12 mmol); HATU (48,9 mg; 0,13 mmol); DIEA (0,022 ml; 0,13 mmol) y ácido 2-(6-oxopirimidin-1(6H)-il)acético (19,80 mg; 0,13 mmol) en DMF (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la fase orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 0 % ^ 8 % MeOH / acetato de etilo) para dar el compuesto del título (36 mg; 0,075 mmol; 64,4 %) como cristales blancos.
MS (API): Calculado 478,6; encontrado 477,1 (M-H) RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 5 0,31 (9H; t; J = 0,9 Hz); 1,26-1,32 (1H; m); 1,32-1,46 (2H; m); 1,61 (1H; d; J = 12,5 Hz); 1,77-2,03 (1H; m); 3,18-3,31 (2H; m); 3,86 (2H; t; J = 10,6 Hz); 4,37 (1H; t; J = 8,1 Hz); 4,58-4,82 (2H; m); 6,39 (1H; dd; J = 6,8 Hz; 0,8 Hz); 7,25 (2H; d; J = 9,8 Hz); 7,91 (1H; d; J = 6,8 Hz); 8,37 (1H; s); 8,73 (1H; d; J = 8,3 Hz); 10,59 (1 H; s).
Ejemplo 2
N-(3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(((5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)acetil)amino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida (Etapa 1)
A una disolución de 2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)acetato de etilo (279 mg; 1,64 mmol) en una mezcla disolvente de agua (2 ml) y THF (1 ml) se añadió monohidrato de hidróxido de litio (68,9 mg; 1,64 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se sometió a azeotropía con tolueno para dar 2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)acetato de litio (250 mg; 1,689 mmol; 103 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 52,41 (3H; s); 3,35 (2H; s).
(Etapa 2)
Una disolución de 2-amino-N-(3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida (48 mg; 0,14 mmol); HATU (58,6 mg; 0,15 mmol); DIEA (0,027 ml; 0,15 mmol) y 2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)acetato de litio (22,83 mg; 0,15 mmol) en DMF (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la fase orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: MeOH al 0 %-10 % / acetato de etilo) para dar el compuesto del título (40 mg; 0,086 mmol; 61,2 %) como cristales blancos.
MS (API): Calculado 466,6; encontrado 465,1 (M-H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 50,31 (9H; t; J = 1,3 Hz); 1,17-1,33 (1H; m); 1,33-1,45 (2H; m); 1,50-1,69 (1H; m); 1,84-2,02 (1H; m); 2,46 (3H; s); 3,19-3,30 (2H; m); 3,77-3,91 (2H; m); 3,94 (2H; d; J = 2,6 Hz); 4,33 (1H; t ,J = 8,1 Hz); 7,25 (2H; d; J = 9,8 Hz); 8,70 (1H; d; J = 8,3 Hz); 10,61 (1H; s).
Ejemplo 3
N-((1 R)-2-((3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3-hidroxi-1,2-oxazol-5-carboxamida
Una disolución de 2-amino-N-(3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida (100 mg; 0,29 mmol); COMU (138 mg; 0,32 mmol); DIEA (0,056 ml; 0,32 mmol) y ácido 3-hidroxi-1,2-oxazol-5-carboxílico (41,5 mg; 0,32 mmol) en DMF (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la fase orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 0 % ^10 % de MeOH / acetato de etilo) para dar N-(2-((3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3-hidroxi-1,2-oxazol-5-carboxamida (107,5 mg; 0,237 mmol; 81 %) como cristales blancos.
El compuesto obtenido (107 mg) se sometió a resolución óptica usando cromatografía en columna quiral. La fracción preparativa que tenía un tiempo de retención más largo se concentró para dar el compuesto del título (46 mg; 99,4 % ee) como un sólido blanco. MS (API): Calculado 453,5; encontrado 451,9 (M-H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds) : 50,20-0,39 (9H; m); 1,21-1,32 (1H; m); 1,34-1,48 (2H; m); 1,68 (1H; d; J = 11,3 Hz); 2,04-2,21 (1H; m); 3,16-3,29 (2H; m); 3,73-3,95 (2H; m); 4,37 (1H; t; J = 8,5 Hz); 6,73 (1H; s); 7,25 (2H; d; J = 9,8 Hz); 9,02 (1H; d; J = 7,9 Hz); 10,68 (1H; s); 11,76 (1H; s a).
Condición de purificación usando columna de cromatografía en columna quiral: CHIRALPAK AD (ILAK001) 50 mm d. i. x 500 mml
disolvente: hexano/EtOH/ ácido acético = 70/30/0,1
caudal: 80 ml/min
temperatura: 30 °C
método de detección: UV 220 nm
Ejemplo 4
N-(1-(4,4-difluorociclohexil)-2-((3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-2-oxoetil)-3-hidroxi-1,2-oxazol-5-carboxamida
(Etapa 1)
Una disolución de 1-cloro-2-fluoro-4-nitrobenceno (2,63 g; 15 mmol); HMDS (8,12 g; 55,50 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,433 g; 0,38 mmol) en xileno (6,5 ml) se agitó a 200 °C durante 1 hora con radiación de microondas. A la mezcla de reacción se añadió acetato de etilo (de aproximadamente 150 ml) y la sustancia insoluble se eliminó por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (NH; gradiente de disolvente: 2 % ^ 5 % de acetato de etilo / hexano) para dar (2-fluoro-4-nitrofenil)trimetilsilano (3,22 g; 15,10 mmol; 101 %) como un aceite amarillo.
RMN de 1H (300 MHz; CDCls): 50,36 (9H; d; J = 1,1 Hz); 7,57 (1H; dd; J = 8,1 Hz; 5,5 Hz); 7,82 (1H; dd; J = 8,1 Hz; 2,1 Hz); 7,99 (1H; dd; J = 8,1 Hz; 2,1 Hz).
(Etapa 2)
Una disolución de (2-fluoro-4-nitrofenil)trimetilsilano (3,22 g; 15,10 mmol) y paladio sobre carbono al 10 % (1,0 g; 0,47 mmol) en MeOH (65 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 h en atmósfera de hidrógeno. (1,01 bar [1 atm]).
El catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: MeOH al 2 % ^15 % / acetato de etilo) para dar 3-fluoro-4-(trimetilsilil)anilina (1,89 g; 10,31 mmol; 68,3 %) como un aceite incoloro.
RMN de 1H (300 MHz; CDCla): 50,26 (9H; d; J = 0,8 Hz); 3,79 (2H; s a); 6,31 (1H; dd; J = 10,6 Hz; 2,3 Hz); 6,44 (1H; dd; J = 7,9 Hz; 1,9 Hz); 7,13 (1H; dd; J = 7,9 Hz; 6,8 Hz).
(Etapa 3)
A una disolución de 2-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-(dimetoxifosforil)acetato de metilo (2,470 g; 7,46 mmol) en acetonitrilo (25 ml) se añadió DBU (1,113 ml; 7,46 mmol) a temperatura ambiente; y la mezcla se agitó durante 30 min. A la mezcla de reacción se añadió una disolución de 4,4-difluorociclohexanona (1 g; 7,46 mmol) en acetonitrilo (5 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la fase orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó en acetato de etilo / hexano para dar 2-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-(4,4-difluorociclohexilideno)acetato de metilo (2,13 g; 6,28 mmol; 84 %) como un sólido incoloro.
RMN de 1H (300 MHz; CDCla): 5 1,88-2,17 (4H; m); 2,32-2,57 (2H; m); 2,92 (2H; d; J = 6,4 Hz); 3,68-3,86 (3H; m); 5,14 (2H; s); 6,04 (1H; s a); 7,30-7,47 (5H; m).
(Etapa 4)
A una disolución de 2-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-(4,4-difluorociclohexilideno)acetato de metilo (1 g; 2,95 mmol) en una mezcla de disolventes de THF (10 ml) y MeOH (10,00 ml) se añadió disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (4,42 ml; 4,42 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción fue concentrada a baja presión. Al residuo obtenido se añadieron agua y ácido clorhídrico 1 N. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua y hexano para dar ácido 2-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-(4,4-difluorociclohexilideno)acético (790 mg; 2,428 mmol; 82 %) como un sólido amarillo pálido.
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 5 1,67-2,12 (4H; m); 2,27-2,41 (2H; m); 2,60-2,80 (2H; m); 5,06 (2H; s); 7,07-7,54 (5H; m); 8,94 (1H; s); 12,69 (1H; s a).
(Etapa 5)
A una disolución de 3-fluoro-4-(trimetilsilil)anilina (225 mg; 1,23 mmol); ácido 2-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-(4,4-difluorociclohexilideno)acético (400 mg; 1,23 mmol); DIEA (1,074 ml; 6,15 mmol) y DMAP (165 mg; 1,35 mmol) en acetato de etilo (25 ml) se añadió T3P (0,723 ml; 1,23 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 70 °C durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la fase orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 3 %—50 % de acetato de etilo / hexano) para dar una mezcla (420 mg) de (1-(4,4-difluorociclohexilideno)-2-((3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-2-oxoetil)carbamato de bencilo y (1-(4,4-difluorociclohex-1-en-1-il)-2-((3-fluoro-4-(trimetilsilil))fenil)amino)-2-oxoetil)carbamato de bencilo. La mezcla se usó directamente en la siguiente etapa.
(Etapa 6)
A una disolución de una mezcla (420 mg) de (1-(4,4-difluorociclohexilideno)-2-((3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-2-oxoetil)carbamato de bencilo y (1-(4,4-difluorociclohex-1-en-1-il)-2-((3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-2-oxoetil)carbamato de bencilo se añadió en MeOH (25 ml) paladio sobre carbono al 10 % (91 mg; 0,043 mmol; 50 % húmedo). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h en atmósfera de hidrógeno (1,01 bar [1 atm]).
El catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (NH; gradiente de disolvente: 50 %—^ 100 % de acetato de etilo / hexano) para dar 2-amino-2-(4,4-difluorociclohexil)-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)acetamida (278 mg; 0,776 mmol; 91 %) como un aceite incoloro.
RMN de 1H (300 MHz; CDCla): 50,26-0,32 (9H; m); 1,36-1,49 (1H; m); 1,59-1,96 (5H; m); 2,05-2,30 (3H; m); 3,46 (1H; d; J = 3,4 Hz); 7,20 (1H; dd; J = 7,9 Hz; 1,9 Hz); 7,28-7,36 (1H; m); 7,48 (1H; dd; J = 10,4 Hz; 1,7 Hz); 9,60 (1H; s a), (no se observó el protón NH2).
(Etapa 7)
Una disolución de 2-amino-2-(4,4-difluorociclohexil)-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)acetamida (40 mg; 0,11 mmol); DIEA (0,021 ml; 0,12 mmol); ácido 3-hidroxi-1,2-oxazol-5-carboxílico (15,84 mg; 0,12 mmol) y COMU (52,6 mg; 0,12 mmol) en DMF (2 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la fase orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 30 %— 100 % acetato de etilo / hexano) para dar el compuesto del título (23 mg; 0,049 mmol; 43,9 %) como cristales blancos.
MS (API): Calculado 469,5; encontrado 468,1 (M-H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 50,16-0,35 (9H; m); 1,19-1,51 (2H; m); 1,55-1,94 (4H; m); 1,94-2,14 (3H; m); 4,45 (1H; t; J = 8,3 Hz); 6,73 (1 H; s); 7,25-7,44 (2H; m); 7,53 (1 H; d; J = 9,8 Hz); 9,02 (1 H; d; J = 8,3 Hz); 10,51 (1H; s); 11,74 (1H; s a).
Ejemplo 5
(3S)-N-(1-(4,4-difluorociclohexil)-2-((3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-2-oxoetil)-5-oxopirrolidin-3-carboxamida (mezcla de dos diastereómeros)
(Etapa 1)
Una disolución de (S)-1-(4-metoxifenil)etanamina (30 g; 198,41 mmol) y ácido 2-metilensuccínico (25,8 g; 198,41 mmol) en NMP (150 ml) se agitó a 130 °C durante 4 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua (400 ml); la mezcla se enfrió y el precipitado se recogió por filtración para dar ácido 1-((S)-1-(4-metoxifenil)etil)-5-oxopirrolidin-3-carboxílico (46,7 g; 177 mmol; 89 %) como un sólido blanco.
(Etapa 2)
Una disolución de ácido 1-((S)-1-(4-metoxifenil)etil)-5-oxopirrolidin-3-carboxílico (38,5 g; 146,23 mmol); bromuro de bencilo (19,13 ml; 160,85 mmol) y carbonato de cesio (52,4 g; 160,85 mmol) en DMF (160 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la fase orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 45 %—^ 100 % de acetato de etilo / hexano) para dar (S)-1-((S)-1-(4-metoxifenil)etil)-5-oxopirrolidin-3-carboxilato de bencilo (22,7 g; 64,2 mmol; 44 %) y (R)-1-((S)-1-(4-metoxifenil)etil)-5-oxopirrolidin-3-carboxilato de bencilo (20,46 g; 57,9 mmol; 40 %).
(S)-1 -((S)-1 -(4-metoxifenil)etil)-5-oxopirrolidin-3-carboxilato de bencilo
RMN de 1H (300 MHz; CDCla): 5 1,47 (3H; d; J = 7,2 Hz); 2,59-2,83 (2H; m); 3,03-3,23 (2H; m); 3,47-3,57 (1H; m); 3.79 (3H; s); 5,14 (2H; s); 5,44 (1H; c; J = 7,1 Hz); 6,82-6,89 (2H; m); 7,17-7,24 (2H; m); 7,29-7,43 (5H; m).
(R) -1 -((S)-1 -(4-metoxifenil)etil)-5-oxopirrolidin-3-carboxilato de bencilo
RMN de 1H (300 MHz; CDCla): 5 1,49 (3H; d; J = 7,2 Hz); 2,59-2,82 (2H; m); 3,11-3,30 (2H; m); 3,45-3,58 (1H; m); 3.79 (3H; s); 5,07 (2H; d; J = 0,8 Hz); 5,44 (1H; c; J = 6,9 Hz); 6,80-6,87 (2H; m); 7,15-7,22 (2H; m); 7,22-7,29 (2H; m); 7,30-7,39 (3H; m).
(Etapa 3)
Una disolución de (S)-1-((S)-1-(4-metoxifenil)etil)-5-oxopirrolidin-3-carboxilato de bencilo (22,7 g; 64,23 mmol) y paladio sobre carbono al 10 % (2 g; 0,94 mmol; 50 % húmedo) en acetato de etilo (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h en atmósfera de hidrógeno (1,01 bar [1 atm]).
El catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para dar ácido (S)-1-((S)-1-(4-metoxifenil)etil)-5-oxopirrolidin-3-carboxílico (14,4 g; 54,7 mmol; 85 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (300 MHz; CDCh): 5 1,51 (3H; d; J = 7,2 Hz); 2,65-2,85 (2H; m); 3,06-3,16 (1H; m); 3,16-3,26 (1H; m); 3,57 (1H; dd; J =9,4 Hz; 5,7 Hz); 3,80 (3H; s); 5,45 (1H; c; J = 7,2 Hz); 6,87 (2H; d; J = 8,7 Hz); 7,19-7,25 (2H; m). (Etapa 4)
Una disolución de ácido (S)-1-((S)-1-(4-metoxifenil)etil)-5-oxopirrolidin-3-carboxílico (14,4 g; 54,69 mmol) en TFA (80 ml) se agitó a 80 °C durante 4 h. El TFA se eliminó sometiendo la mezcla a azeotropía con tolueno para dar ácido (S) -5-oxopirrolidin-3-carboxílico (6,78 g; 52,5 mmol; 96 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 52,22-2,42 (2H; m); 3,15-3,37 (2H; m); 3,37-3,50 (1H; m); 7,62 (1H; s a); 12,55 (1H; s). (Etapa 5)
Una disolución de 2-amino-2-(4,4-difluorociclohexil)-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)acetamida (40 mg; 0,11 mmol); COMU (52,6 mg; 0,12 mmol); DIEA (0,021 ml; 0,12 mmol) y ácido (S)-5-oxopirrolidin-3-carboxílico (15,85 mg; 0,12 mmol) en DMF (2 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El precipitado se recogió por filtración y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: acetato de etilo al 30 % / hexano — MeOH al 15 % / acetato de etilo) para dar el compuesto del título (26 mg; 0,055 mmol; 49,6 %) como un polvo blanco. MS (API): Calculado 469,6; encontrado 468,1 (M-H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 5 0,16-0,35 (9H; m); 1,25-1,47 (2H; m; J = 6,0 Hz); 1,53-1,90 (5H; m); 1,94-2,11 (2H; m); 2,20-2,34 (2H; m); 3,06-3,54 (3H; m); 4,24-4,49 (1H; m); 7,24-7,41 (2H; m); 7,45-7,60 (2H; m); 8,25-8,44 (1H; m); 10,44 (1H; s).
Ejemplo 6
N-(2-((3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3-hidroxi-N-metil-1,2-oxazol-5-carboxamida
(Etapa 1)
A una disolución de THF de cloruro de (4-(bis(trimetilsilil)amino)fenil)magnesio 0,5 M (100 ml; 50,00 mmol) se añadió TMSCI (7,03 ml; 55,00 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 30 min. A la disolución de reacción se le añadió ácido clorhídrico 0,1 N enfriando con hielo; la mezcla se agitó durante 10 min y se le añadieron disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 5 %-30 % de acetato de etilo / hexano) para dar 4-(trimetilsilil)anilina (6,51 g; 39,4 mmol; 79 %) como un aceite amarillo.
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-d6): 50,09-0,19 (9H; m); 5,14 (2H; s); 6,49-6,60 (2H; m); 7,09-7,19 (2H; m).
(Etapa 2)
Una disolución de 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,5 g; 7,14 mmol); monohidrato de ácido glioxílico (0,657 g; 7,14 mmol) y N-metilbencilamina (0,917 ml; 7,14 mmol) en acetonitrilo (15 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La disolución de reacción se concentró a presión reducida para dar ácido 2-(bencil(metil)amino)-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)acético (810,2 mg; 3,10 mmol; 43,4 %) como un sólido amarillo pálido.
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-d6): 51,90-2,32 (5H; m); 3,60 (2H; s); 3,63-3,73 (3H; m); 4,00-4,14 (2H; m); 5,79 (1H; s a); 7,10-7,50 (5H; m).
(Etapa 3)
A una disolución de ácido 2-(bencil(metil)amino)-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)acético (800 mg; 3,06 mmol); DIEA (2,423 ml; 13,91 mmol); 3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)anilina (560 mg; 2,78 mmol) y DMAP (357 mg; 2,92 mmol) en acetato de etilo (20 ml) se añadió T3P (2,61 ml; 4,17 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 80 °C durante 5 horas. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la fase orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 0 % ^20 % de acetato de etilo / hexano) para dar 2-(bencil(metil)amino)-N-(3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)acetamida (1,00 g; 2,249 mmol; 81 %) como un aceite amarillo.
RMN de 1H (300 MHz; CDCla): 50,34 (9H; t; J = 1,3 Hz); 2,17 (2H; s); 2,22 (3H; s); 3,48-3,66 (3H; m); 3,69-3,88 (2H; m); 4,18-4,26 (2H; m); 5,91 (1H; s); 7,03-7,12 (2H; m); 7,28-7,43 (5H; m); 9,09 (1H; s).
(Etapa 4)
Una disolución de 2-(bencil(metil)amino)-N-(3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)acetamida (1,0 g; 2,25 mmol) y paladio sobre carbono al 10 % (100 mg; 0,047 mmol; 50 % húmedo) en MeOH (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 h en atmósfera de hidrógeno (1,01 bar [1 atm]).
El catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (NH; disolvente; acetato de etilo / hexano) para dar N-(3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(metilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida (759,5 mg; 2,131 mmol; 95 %) como un aceite amarillo.
RMN de 1H (300 MHz; CDCla): 50,34 (9H; t; J = 1,3 Hz); 1,35-1,54 (3H; m); 1,59-1,65 (1H; m); 2,00-2,13 (1H; m); 2,17 (1H; s); 2,46 (3H; s); 2,92 (1H; d; J = 4,9 Hz); 3,27-3,45 (2H; m); 3,87-4,09 (2H; m); 7,06-7,20 (2H; m); 9,40 (1H; s a).
(Etapa 5)
A una disolución de N-(3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(metilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida (755 mg; 2,12 mmol); DIEA (0,724 ml; 4,24 mmol) y ácido 3-hidroxi-1,2-oxazol-5-carboxílico (328 mg; 2,54 mmol) en DMF (15 ml) se añadió COMU (1088 mg; 2,54 mmol) a 0 °C; y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la fase orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 0 % ^50 % de acetato de etilo / hexano) para dar el compuesto del título (740,7 mg; 1,584 mmol; 74,8 %) como un sólido amorfo incoloro.
MS (API): Calculado 467,5; encontrado 466,0 (M-H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 5 0,31 (9H; s); 1,09-1,62 (4H; m); 2,16-2,37 (1H; m); 3,06-3,22 (3H; m); 3,26-3,43 (2H; m); 3,77-3,93 (2H; m); 4,88 (1H; d; J = 10,6 Hz); 6,36-6,63 (1H; m); 7,19-7,36 (2H; m); 10,27-10,82 (1H; m); 11,72 (1H; s ).
Ejemplo 7
(3S)-N-((1 R)-2-((4-terc-butil-3-fluorofenil)amino)-1-(4,4-difluorociclohexil)-2-oxoetil)-5-oxopirrolidin-3-carboxamida (Etapa 1)
Una disolución de 2-amino-N-(4-(terc-butil)-3-fluorofenil)-2-(4,4-difluorociclohexil)acetamida (1,11 g; 3,24 mmol); B0C2O (0,849 g; 3,89 mmol) y TEA (0,683 ml; 4,86 mmol) en THF (10 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadieron disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y acetato de etilo; y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 1 % ^30 % de acetato de etilo / hexano) para dar (2-((4-(terc-butil)-3-fluorofenil)amino)-1-(4,4-difluorociclohexil)-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (1,35 g; 3,05 mmol; 94 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (300 MHz; CDCla): 5 1,35 (9H; s); 1,38-1,53 (11H; m); 1,61-2,02 (5H; m); 2,06-2,23 (2H; m; J = 4,2 Hz); 4,05 (1H; d; J =8,7 Hz); 5,15 (1H; d; J = 8,3 Hz); 7,05 (1H; dd; J = 8,3 Hz; 2,3 Hz); 7,16-7,24 (1H; m); 7,39 (1H; dd; J = 14,0 Hz; 2,3 Hz); 8,12 (1H; s a).
(Etapa 2)
(2-((4-(terc-butil)-3-fluorofenil)amino)-1 -(4,4-difluorociclohexil)-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (1,35 g) se sometió a resolución óptica usando una cromatografía de columna quiral. La fracción preparativa que tenía un tiempo de retención más corto se concentró para dar ((1S)-2-((4-(terc-butil)-3-fluorofenil)amino)-1-(4,4-difluorociclohexil)-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (tiempo de retención más corto) (601 mg; >99,9 % ee). La fracción preparativa que tenía un tiempo de retención más prolongado se concentró para dar ((1 R)-2-((4-(terc-butil)-3-fluorofenil)amino)-1-(4,4-difluorociclohexil)-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (tiempo de retención más prolongado) (553 mg; >99,9 % ee).
Condición de purificación usando columna de cromatografía en columna quiral: CHIRALPAK AD (JG001) 50 mm d. i.x 500 mml
disolvente: hexano/2-propanol = 700/300
caudal: 80 ml/min
temperatura: 30 °C
método de detección: UV 220 nm
(Etapa 3)
A una disolución de ((1R)-2-((4-(terc-butil)-3-fluorofenil)amino)-1-(4,4-difluorociclohexil)-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (553 mg; 1,25 mmol) en acetato de etilo (4 ml) se añadió cloruro de hidrógeno 4 M / acetato de etilo (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el precipitado se lavó con una mezcla de disolventes de acetato de etilo / hexano para dar clorhidrato de (2R)-2-amino-N-(4-(terc-butil)-3-fluorofenil)-2-(4,4-difluorociclohexil)acetamida (461 mg; 1,217 mmol; 97 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 51,27-1,38 (10H; m); 1,40-1,57 (1H; m); 1,62-1,77 (2H; m); 1,79-1,91 (2H; m); 1,94-2,13 (3H; m); 3,85 (1H; d; J = 6,4 Hz); 7,20-7,38 (2H; m); 7,52 (1H; dd; J = 14,9 Hz; 1,7 Hz); 8,35 (3H; s a); 10,81 (1H; s).
(Etapa 4)
Una disolución de clorhidrato de (2R)-2-amino-N-(4-(terc-butil)-3-fluorofenil)-2-(4,4-difluorociclohexil)acetamida (60 mg; 0,16 mmol); DIEA (45,0 mg; 0,35 mmol); ácido (S)-5-oxopirrolidin-3-carboxílico (24,54 mg; 0,19 mmol) y HATU (72,3 mg; 0,19 mmol) en DMF (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y el precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua para dar el compuesto del título (16,00 mg; 0,035 mmol; 22,28 %) como un sólido blanco.
MS (API): Calculado 453,5; encontrado 452,1 (M-H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 51,19-1,43 (11H; m); 1,54-1,64 (1H; m); 1,68-1,88 (4H; m); 1,93-2,09 (2H; m); 2,27 (2H; d; J = 8,5 Hz); 3,18 (1H; dd; J = 9,1 Hz; 6,1 Hz); 3,26-3,37 (1H; m); 3,38-3,51 (1H; m); 4,40 (1H; t; J = 8,3 Hz); 7,17-7,32 (2H; m); 7,46-7,60 (2H; m); 8,37 (1H; d; J = 8,5 Hz); 10,34 (1H; s).
Ejemplo 8
N-((1 R)-2-((4-terc-butil-3-fluorofenil)amino)-1-(4,4-difluorociclohexil)-2-oxoetil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-carboxamida (mezcla de dos diastereómeros)
Una disolución de clorhidrato de (2R)-2-amino-N-(4-(terc-butil)-3-fluorofenil)-2-(4,4-difluorociclohexil)acetamida (41 mg; 0,11 mmol); DIEA (0,040 ml; 0,23 mmol); ácido 2-oxooxazolidin-5-carboxílico (15,60 mg; 0,12 mmol) y HATU (45,3 mg; 0,12 mmol) en DMF (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y el precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua para dar el compuesto del título (44 mg; 0,097 mmol; 89 %) como un sólido blanco.
MS (API): Calculado 455,5; encontrado 454,1 (M-H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-d6): 51,15-1,44 (11H; m); 1,56-1,94 (5H; m); 2,06 (2H; s a); 3,23-3,43 (1H; m); 3,70 (1H; t; J = 9,1 Hz); 4,27-4,52 (1H; m); 5,05 (1H; dt; J = 9,3 Hz; 5,9Hz); 7,10-7,35 (2H; m); 7,52 (1H; d; J = 15,1 Hz); 7,71 (1H; s); 8,35-8,54 (1H; m); 10,39 (1H; d; J = 6,8 Hz).
Ejemplo 9
N-((1 R)-2-((4-terc-butil-3-clorofenil)amino)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,3; 3-trifluoropropanamida (Etapa 1)
A una disolución de 2-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-(dimetoxifosforil)acetato de metilo (10 g; 30,19 mmol) en acetonitrilo (50 ml) se añadió DBU (4,51 ml; 30,19 mmol) a temperatura ambiente; y la mezcla se agitó durante 30 min. Luego; se le añadió una disolución de dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (3,02 g; 30,19 mmol) en acetonitrilo (5 ml) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada; se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar 2-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-(dihidro-2H-piran-4(3H)-iliden)acetato de metilo (9,17 g; 30,0 mmol; 99 %) como un aceite de color amarillo pálido. RMN de 1H (300 MHz; CDCla): 52,37-2,55 (2H; m); 2,93 (2H; t; J = 4,9 Hz); 3,67-4,02 (7H; m); 5,14 (2H; s); 5,98 (1H; s a); 7,32-7,41 (5H; m). (Etapa 2)
Una disolución de 2-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-(dihidro-2H-piran-4(3H)-ilideno)acetato de metilo (9,17 g; 30,03 mmol) y paladio sobre carbono al 10 % (0,1 g; 0,047 mmol; 50 % húmedo) en MeOH (200 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 días en atmósfera de hidrógeno (1,01 bar [1 atm]).
El catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 2-amino-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetato de metilo como un aceite naranja. Este compuesto se usó en el siguiente etapa sin purificación. (Etapa 3)
A una disolución de 2-amino-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetato de metilo (5,28 g; 30,48 mmol) en THF (100 ml) se le añadió una disolución de BocaO (8,40 ml; 36,58 mmol) en THF (50 ml) y TEA (6,37 ml; 45,72 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 5 %—^ 100 % de acetato de etilo / hexano) para dar 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetato de metilo (4,77 g; 17,45 mmol; 57,3 %) como un aceite incoloro.
RMN de 1H (300 MHz; CDCla): 5 1,41-1,55 (13H; m); 1,92-2,03 (1H; m); 3,25-3,43 (2H; m); 3,73 (3H; s a); 3,91-4,04 (2H; m); 4,28 (1H; dd; J = 8,9 Hz; 5,5 Hz); 5,08 (1H; d; J = 9,1 Hz).
(Etapa 4)
A una disolución de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetato de metilo (4,77 g; 17,45 mmol) en una mezcla de disolventes de THF (10 ml) y agua ( 4 ml) se añadió monohidrato de hidróxido de litio (1,099 g; 26,18 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El THF se evaporó a presión reducida; se le añadió ácido clorhídrico 1 N y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar ácido 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acético (3,07 g; 11,84 mmol; 67,8 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (300 MHz; CDCla): 5 1,45 (9H; s); 1,48-1,68 (4H; m); 1,92-2,21 (1H; m); 3,27-3,50 (2H; m); 4,02 (2H; d; J = 11,0 Hz); 4,29 (1H; s a); 5,14 (1H; d; J = 8,3 Hz). (Grupo COOH © no se observó hidrógeno) (Etapa 5)
Se enfrió ácido sulfúrico (600 g; 6117,55 mmol) a 0 °C o menos; y se le añadió lentamente 2-(terc-butil)anilina (75,24 g; 504,18 mmol) mientras la mezcla se mantenía a 10 °C o menos. La mezcla se agitó a 0 °C durante 40 min y se le añadió lentamente nitrato de potasio (61,2 g; 605,01 mmol) mientras la mezcla se mantenía a 5 °C o menos. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min; la mezcla de reacción se vertió en agua con hielo (3000 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo /T HF (3: 1; v/v) (x 3). La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar 2-(terc-butil)-5-nitroanilina (78,95 g; 406 mmol; 81 %) como un sólido amarillo. RMN de 1H (300 MHz; CDCh): 5 1,44 (9H; s); 4,12 (2H; s a); 7,34 (1H; d; J = 8,7 Hz); 7,46 (1H; d; J = 2,3 Hz); 7,54 (1H; dd).
(Etapa 6)
Se suspendió 2-(terc-butil)-5-nitroanilina (8,95 g; 46,08 mmol) en disolución conc. de ácido clorhídrico (50 ml) a 0 °C; y se le añadió lentamente una disolución de nitrito de sodio (3,50 g; 50,69 mmol) en agua (20 ml) mientras la mezcla se mantenía a una temperatura de 0 °C a 5 °C. La mezcla de reacción se añadió a una disolución de cloruro de cobre (I) (5,02 g; 50,69 mmol) en disolución conc. de ácido clorhídrico (50 ml) a 0 °C; y la mezcla se agitó vigorosamente. La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 30 min y se vertió en agua (500 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo; la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar 1-(terc-butil)-2-cloro-4-nitrobenceno (8,57 g; 40,1 mmol; 87 %) como un polvo amarillo.
RMN de 1H (300 MHz; CDCls): 5 1,52 (9H; s); 7,60 (1H; d; J = 8,7 Hz); 8,04 (1H; dd; J = 8,9 Hz; 2,5 Hz); 8,22 (1H; d; J = 2,3 Hz).
(Etapa 7)
A una disolución de 1-(terc-butil)-2-cloro-4-nitrobenceno (8,57 g; 40,11 mmol) y bromuro de níquel (II) (0,438 g; 2,01 mmol) en una mezcla de disolventes de MeOH (170 ml) y THF (170 ml) se añadió borohidruro de sodio (4,55 g; 120,33 mmol) a 0 °C; y la mezcla se agitó a 0 °C durante 20 min y luego a temperatura ambiente durante 40 min. A la mezcla de reacción se añadió disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (x 3). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 4 % ^20 % de acetato de etilo / hexano) para dar 4-(terc-butil)-3-cloroanilina (7,30 g; 39,7 mmol; 99 %) como un aceite incoloro.
RMN de 1H (300 MHz; CDCla): 51,43 (9H; s); 3,58 (2H; s a); 6,51 (1H; dd; J = 8,7 Hz; 2,6 Hz); 6,71 (1H; d; J = 2,6 Hz); 7,18 (1H; d, J = 8,7 Hz).
(Etapa 8)
A una disolución de ácido 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acético (1,55 g; 5,98 mmol); 4-(tercbutil)-3-cloroanilina (1,098 g; 5,98 mmol); DMAP (0,803 g; 6,58 mmol) y DIEA (5,22 ml; 29,89 mmol) en acetato de etilo (20 ml) se añadió T3P (5,27 ml; 8,97 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 60 °C; se le añadieron agua y acetato de etilo y la fase orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar (2-((4-(terc-butil)-3-clorofenil)amino)-2-oxo-1-(tetrahidro -2H-piran-4-il)etil)carbamato de terc-butilo (2,23 g; 5,25 mmol; 88 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (300 MHz; CDCla): 5 1,41-1,51 (19H; m); 1,59-1,72 (2H; m); 2,08-2,25 (1H; m); 3,39 (2H; t; J = 11,7 Hz); 3,90-4,07 (3H; m ); 5,07 (1H; d; J = 7,9 Hz); 7,29-7,41 (3H; m); 7,56-7,63 (1H; m); 7,95 (1H; s a).
(Etapa 9)
Se sometió ((1R)-2-((4-(terc-butil)-3-clorofenil)amino)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)carbamato de terc-butilo (2,23 g) a resolución óptica mediante cromatografía en columna quiral. La fracción preparativa que tenía un tiempo de retención más largo se concentró para dar ((1R)-2-((4-(terc-butil)-3-clorofenil)amino)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)carbamato de terc-butilo (tiempo de retención más largo) (1,0 g; >99,9 % ee) como un sólido blanco.
Condición de purificación usando columna de cromatografía en columna quiral: CHIRALPAK IA (QK001) 50 mm d. i. x 500 mml
disolvente: hexano/EtOH = 800/200
caudal: 60 ml/min
temperatura: 30 °C
método de detección: UV 220 nm
(Etapa 10)
A una disolución de ((1R)-2-((4-(terc-butil)-3-clorofenil)amino)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)carbamato de terc-butilo (1,0 g; 2,35 mmol) en acetato de etilo (10 ml) se añadió cloruro de hidrógeno 4 M / acetato de etilo (5 ml) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El precipitado se lavó con acetato de etilo / hexano para dar clorhidrato de (2R)-2-amino-N-(4-(terc-butil)-3-clorofenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida (770 mg; 2,131 mmol; 91 %) como un sólido blanco.
(Etapa 11)
Una disolución de clorhidrato de (2R)-2-amino-N-(4-(terc-butil)-3-clorofenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida (50 mg; 0,14 mmol); DIEA (0,058 ml; 0,33 mmol); ácido 3,3,3-trifluoropropanoico (0,013 ml; 0,15 mmol) y HATU (57,9 mg; 0,15 mmol) en DMF (2 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción y el precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua para dar el compuesto del título (60,0 mg; 0,138 mmol; 100 %) como un sólido blanco.
MS (API): Calculado 434,9; encontrado 433,0 (M-H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-d6): 51,14-1,46 (12H; m); 1,56 (1H; d; J = 12,1 Hz); 1,82-2,01 (1H; m); 3,17-3,28 (2H; m); 3,34-3,51 (2H; m ); 3,77-3,93 (2H; m); 4,38 (1H; t; J = 8,3 Hz); 7,41 (2 H; s); 7,77 (1 H; s); 8,59 (1 H; d; J = 8,7 Hz); 10,37 (1 H; s).
Ejemplo 10
N-((1 R)-2-((4-terc-butil-3-clorofenil)amino)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropanamida (isómero óptico único; tiempo de retención más corto)
Ejemplo 11
N-((1 R)-2-((4-terc-butil-3-clorofenil)amino)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropanamida (isómero óptico único; mayor tiempo de retención)
Una disolución de clorhidrato de (2R)-2-amino-N-(4-(terc-butil)-3-clorofenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida obtenida en la etapa 10 del Ejemplo 9 (52 mg; 0,14 mmol); DiEa (0,060 ml; 0,35 mmol); ácido 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropanoico (0,016 ml; 0,16 mmol) y HATU (60,2 mg; 0,16 mmol) en DMF (2 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 30 % ^70 % de acetato de etilo / hexano) para dar el compuesto del título (17 mg; 0,038 mmol; 26,2 %) del Ejemplo 10 a partir de la fracción preparativa que tiene un tiempo de retención más corto; y el compuesto del título (15 mg; 0,033 mmol; 23,1 %) del Ejemplo 11 de la fracción preparativa que tiene un tiempo de retención más prolongado.
El compuesto del título del Ejemplo 10
MS (API): Calculado 450,9; encontrado 448,9 (M-H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 51,15-1,45 (12H; m); 1,47-1,58 (1H; m); 1,86-2,07 (1H; m); 3,14-3,27 (2H; m); 3,76-3,91 (2H; m); 4,43 (1H; t; J = 8,1 Hz); 4,67 (1H; t; J = 7,6 Hz); 7,33 (1H; d; J = 6,8 Hz); 7,41 (2H; s); 7,76 (1 H; s); 8,12 (1 H; d; J = 9,1 Hz); 10,41 (1 H; s).
El compuesto del título del Ejemplo 11
MS (API): Calculado 450,9; encontrado 448,9 (M-H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 51,15-1,46 (12H; m); 1,55 (1H; d; J = 12,5 Hz); 1,82-2,09 (1H; m); 3,17-3,26 (2H; m); 3,78-3,94 (2H; m ); 4,40 (1H; t; J = 8,3 Hz); 4,71 (1H; t; J = 7,9 Hz); 7,06 (1H; d; J = 7,2 Hz); 7,41 (2H; s); 7,76 (1H; s ); 8,34 (1H; d; J = 9,8 Hz); 10,40 (1H; s).
Ejemplo 12
3-hidroxi-N-(1-(4-metoxifenil)-2-oxo-2-((4-(trimetilsilil)fenil)amino)etil)-N-metil-1,2-oxazol-5-carboxamida
(Etapa 1)
Una disolución de ácido (4-metoxifenil)borónico (9,42 g; 62,01 mmol); monohidrato de ácido glioxílico (5,71 g; 62,01 mmol) y N-metilalilamina (5,95 ml; 62,01 mmol) en acetonitrilo (120 ml) se agitó a 60 °C durante 2,5 h. A la mezcla de reacción se añadió acetato de etilo y el precipitado se eliminó por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diol; gradiente de disolvente: 0 % ^20 % MeOH / acetato de etilo) para dar ácido 2-(alil(metil)amino)-2-(4-metoxifenil)acético (4,91 g; 20,87 mmol; 33,7 %) como cristales blancos.
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-de): 52,20 (3H; s); 3,03-3,21 (2H; m); 3,75 (3H; s); 4,11 (1H; s); 5,14-5,28 (2H; m); 5,73­ 5,92 (1H; m ); 6,87-6,97 (2H; m); 7,26-7,37 (2H; m).
(Etapa 2)
Una disolución de ácido 2-(alil(metil)amino)-2-(4-metoxifenil)acético (2,8 g; 11,90 mmol); 4-(trimetilsilil)anilina (2,066 g; 12,50 mmol); DIEA (4,16 ml; 23,80 mmol) y HATU (5,43 g; 14,28 mmol) en Dm F (50 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la fase orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 0 % ^30 % de acetato de etilo / hexano) para dar 2-(alil(metil)amino)-2-(4-metoxifenil)-N-(4-(trimetilsilil)fenil)acetamida (2,82 g; 7,37 mmol; 61,9 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (300 MHz; CDCl3): 50,25 (9H; s); 2,20 (3H; s); 2,95-3,14 (2H; m); 3,79 (3H; s); 4,10 (1H; s); 5,15-5,30 (2H; m); 5,78-5,98 (1H; m); 6,81-6,94 (2H; m); 7,18-7,31 (2H; m); 7,44-7,52 (2H; m); 7,54-7,62 (2H; m); 9,25 (1H; s).
(Etapa 3)
A una disolución de 2-(alil(metil)amino)-2-(4-metoxifenil)-N-(4-(trimetilsilil)fenil)acetamida (2,82 g; 7,37 mmol) y ácido 1,3-dimetilbarbitúrico (1,266 g; 8,11 mmol) en THF (50 ml) se añadió Pd(PPh3)4 (0,170 g; 0,15 mmol); y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (NH; gradiente de disolvente: del 5 % al 25 % de acetato de etilo / hexano) para dar un aceite. Este aceite se trató con ácido clorhídrico 1 N y se cristalizó en EtOH/IPE para dar clorhidrato de 2-(4-metoxifenil)-2-(metilamino)-N-(4-(trimetilsilil)fenil)acetamida (1,840 g; 4,86 mmol; 65,9 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 50,21 (9H; s); 2,45 (3H; s); 3,77 (3H; s); 5,00 (1H; s); 6,97-7,10 (2H; m); 7,40-7,64 (6H; m); 9,44 ( 2H; s a); 10,83 (1H; s).
(Etapa 4)
Una disolución de clorhidrato de 2-(4-metoxifenil)-2-(metilamino)-N-(4-(trimetilsilil)fenil)acetamida (100 mg; 0,29 mmol); ácido 3-hidroxi-1,2-oxazol-5-carboxílico (45,2 mg; 0,35 mmol); DIEA (0,102 ml; 0,58 mmol) y HATU (133 mg; 0,35 mmol) en DMF (2,0 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la fase orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente; acetato de etilo) y se cristalizó en acetato de etilo / hexano para dar el compuesto del título (84,8 mg; 0,187 mmol; 64,0 %) como cristales blancos.
MS (API): Calculado 453,6; encontrado 452,0 (M-H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 50,22 (9H; s); 2,88 (3H; s); 3,76 (3H; s); 6,18 (1H; s); 6,54 (1H; s); 7,00 (2H; d; J = 8,7 Hz ); 7,15-7,33 (2H; m); 7,40-7,51 (2H; m); 7,52-7,68 (2H; m); 10,37 (1H; s); 11,32-12,19 (1H; m).
Ejemplo 13
N-(1 -(4-metoxifenil)-2-oxo-2-((4-(trimetilsilil)fenil)amino)etil)-5-oxopirrolidin-3-carboxamida (mezcla de cuatro isómeros ópticos)
(Etapa 1)
Una disolución de ácido (4-metoxifenil)borónico (50 g; 329,04 mmol); dialilamina (32,0 g; 329,04 mmol) y monohidrato de ácido glioxílico (30,3 g; 329,04 mmol) en acetonitrilo (300 ml) se agitó a 80 °C durante 2 horas. El precipitado se suspendió durante la noche en acetato de etilo (1000 ml) a temperatura ambiente y se recogió por filtración para dar ácido 2-(dialilamino)-2-(4-metoxifenil)acético (96 g; 366 mmol; 111 %) como cristales blancos.
RMN de 1H (300 MHz; CDCla): 53 ,34 (2 H; dd; J = 14,0 Hz; 7,2 Hz); 3,65 (2 H; dd; J = 14,0 Hz; 6,4 Hz); 3,80 (3 H; s); 4,63 (1 H; s); 5,21-5,47 (4H; m); 5,80-6,03 (2 H; m); 6,88 (2 H; d; J = 8,7 Hz); 7,40 (2 H; d; J = 8,7 Hz)
(Etapa 2)
Una disolución de ácido 2-(dialilamino)-2-(4-metoxifenil)acético (200 mg; 0,77 mmol); HATU (349 mg; 0,92 mmol); 4-(trimetilsilil)anilina (152 mg; 0,92 mmol) y TEA (0,127 ml; 0,92 mmol) en DMF (2 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera; se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar 2-(dialilamino)-2-(4-metoxifenil)-N-(4-(trimetilsilil)fenil)acetamida (313 mg; 0,766 mmol; 100 %) como un aceite de naranja. Este compuesto se usó en el siguiente etapa sin purificación.
(Etapa 3)
Una disolución de 2-(dialilamino)-2-(4-metoxifenil)-N-(4-(trimetilsilil)fenil)acetamida (313 mg; 0,77 mmol); Pd(PPh3)4 (35,4 mg; 0,03 mmol) y ácido 1,3-dimetilbarbitúrico (263 mg; 1,69 mmol) en THF (20 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (NH; gradiente de disolvente: 1 % ^50 % de acetato de etilo / hexano) para dar 2-amino-2-(4-metoxifenil)-N-(4-(trimetilsilil)fenil)acetamida (100 mg; 0,304 mmol; 39,7 %) como un aceite incoloro.
RMN de 1H (300 MHz; CDCla): 50,24 (9H; s); 3,79 (3H; s); 4,60 (1H; s); 6,84-6,92 (2H; m); 7,32-7,39 (2H; m); 7,45-7,49 (2H; m ); 7,56-7,61 (2H; m); 9,32 (1H; s a).
(Etapa 4)
Una disolución de 2-amino-2-(4-metoxifenil)-N-(4-(trimetilsilil)fenil)acetamida (100 mg; 0,30 mmol); HATU (139 mg; 0,37 mmol); ácido 5-oxopirrolidin-3-carboxílico (47,2 mg; 0,37 mmol) y DIEA (0,064 ml; 0,37 mmol) en DMF (3 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (NH; gradiente de disolvente: 1 %^-60 % de acetato de etilo / hexano) para dar el compuesto del título (70 mg; 0,159 mmol; 52,3 %) como un sólido blanco.
MS (API): Calculado 439,6; encontrado 438,2 (M-H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 5 0,20 (9H; s); 2,19-2,35 (2H; m); 3,09-3,27 (1H; m); 3,34-3,52 (2H; m); 3,73 (3H; s); 5,44-5,64 (1H; m); 6,84-7,00 (2H; m); 7,31-7,46 (4H; m); 7,48-7,62 (3H; m); 8,63-8,82 (1H; m); 10,22-10,36 (1H; m).
Ejemplo 14
3-hidroxi-N-((1 R)-1-(4-metoxifenil)-2-oxo-2-((4-(trimetilsilil)fenil)amino)etil)-N-metil-1,2-oxazol-5-carboxamida Se sometió 3-hidroxi-N-(1 -(4-metoxifenil)-2-oxo-2-((4-(trimetilsilil)fenil)amino)etil)-N-metil-1,2-oxazol-5-carboxamida (15,8 g) a resolución óptica usando cromatografía en columna quiral. La fracción preparativa que tenía un tiempo de retención más corto se concentró para dar el compuesto del título (6,95 g) como un sólido blanco.
MS (API): Calculado 453,6; encontrado 452,0 (M-H)
[a]D25 -171,9 (c 0,1930; MeOH)
Condición de purificación usando columna de cromatografía en columna quiral: CHIRALPAK AD (IL001) 50 mm d. i. x 500 mml
disolvente: EtOH / ácido acético = 1000/1
caudal: 80 ml/min
temperatura: 30 °C
método de detección: UV 220 nm
Ejemplo 15
N-(2-((3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-metoxifenil)-2-oxoetil)-3-hidroxi-N-metil-1,2-oxazol-5-carboxamida Una disolución de ácido 2-(3-hidroxi-N-metil-1,2-oxazol-5-carboxamida)-2-(4-metoxifenil)acético (100 mg; 0,33 mmol); 3-fluoro-4-(trimetilsilil)anilina (65,8 mg; 0,36 mmol); DIEA (0,114 ml; 0,65 mmol) y HATU (149 mg; 0,39 mmol) en DMF (2,0 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la fase orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 0 % ^50 % de acetato de etilo / hexano) y se cristalizó en acetato de etilo / hexano para dar el compuesto del título (5,6 mg; 0,012 mmol; 3,64 %) como un sólido blanco.
MS (API): Calculado 471,6; encontrado 470,0 (M-H)
RMN de 1H (300 MHz; CDCla): 50,28 (9H; s); 3,08 (3H; s); 3,83 (3H; s); 6,26 (1H; s); 6,47 (1H; s); 6,91-6,98 (2H; m); 7,09 (1H; dd; J = 7,9 Hz;1,9 Hz); 7,28-7,46 (4H; m); 7,68 (1H; s a).
Ejemplo 16
2-(4-metoxifenil)-2-(((6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)acetil)amino)-N-(4-(trimetilsilil)fenil)acetamida
(Etapa 1)
Una disolución de 2-amino-2-(4-metoxifenil)-N-(4-(trimetilsilil)fenil)acetamida (200 mg; 0,61 mmol); ácido 2-(6-metoxipiridin-3-il)acético (112 mg; 0,67 mmol); DIEA (0,213 ml; 1,22 mmol) y Ha TU (278 mg; 0,73 mmol) en d Mf (2,0 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la fase orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar 2-(4-metoxifenil)-2-(2-(6-metoxipiridin-3-il)acetamida)-N-(4-(trimetilsilil)fenil)acetamida (226,2 mg; 0,474 mmol; 78 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 5 0,20 (9H; s); 3,51 (2H; s); 3,73 (3H; s); 3,81 (3H; s); 5,55 (1H; d; J = 7,2 Hz); 6,75 (1H; d; J = 8,7 Hz); 6,93 (2H; d; J = 8,3 Hz); 7,34-7,47 (4H; m); 7,51-7,65 (3H; m); 8,02 (1H; s); 8,84 (1H; d; J = 7,6 Hz); 10,28 (1H; s).
(Etapa 2)
Una disolución de 2-(4-metoxifenil)-2-(2-(6-metoxipiridin-3-il)acetamido)-N-(4-(trimetilsilil)fenil)acetamida (220 mg; 0,46 mmol); yoduro de sodio (207 mg; 1,38 mmol) y TMSCl (0,177 ml; 1,38 mmol) en acetonitrilo (6,0 ml) se agitó a 70 °C durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente; acetato de etilo) y se cristalizó en acetato de etilo / hexano para dar el compuesto del título (30,2 mg; 0,065 mmol; 14,14 %) como cristales blancos.
MS (API): Calculado 463,6; encontrado 464,2 (M+H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 5 3,30 (2H,s a); 3,73 (3H; s); 5,54 (1H; d; J = 7,6 Hz); 6,26 (1H; d; J = 9,1 Hz); 6,92 (2H; d; J = 8,7 Hz); 7,21 (1H; s); 7,28-7,46 (5H; m); 7,55 (2H; d; J =8,3 Hz); 8,73 (1H; d; J = 7,6 Hz); 10,28 (1H; s); 11,39 (1H; s a).
Ejemplo 17
N-(2-((3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-metoxifenil)-2-oxoetil)-3-hidroxi-N-metil-1,2-oxazol-5-carboxamida
(Etapa 1)
A una disolución de ácido 2-(alil(metil)amino)-2-(4-metoxifenil)acético (5,0 g; 21,25 mmol) en una mezcla de disolventes de MeOH (50 ml) y tolueno (100 ml) se añadió disolución 0,6 M de trimetilsilildiazometano hexano (49,6 ml; 29,75 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente; acetato de etilo / hexano) para dar 2-(alil(metil)amino)-2-(4-metoxifenil)acetato de metilo (4,48 g; 17,97 mmol; 85 %) como un aceite incoloro.
MS (API): Calculado 249,3; encontrado 250,2 (M+H)
(Etapa 2)
A una disolución de 2-(alil(metil)amino)-2-(4-metoxifenil)acetato de metilo (4,48 g; 17,97 mmol) y ácido 1,3-dimetilbarbitúrico (3,09 g; 19,77 mmol) en Th F (70 ml) se añadió Pd(PPh3)4 (0,415 g; 0,36 mmol); y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (NH; gradiente de disolvente: 5 % ^25 % de acetato de etilo / hexano) para dar 2-(4-metoxifenil)-2-(metilamino acetato de metilo (3,74 g; 17,87 mmol; 99 %) como un aceite incoloro.
(Etapa 3)
Una disolución de 2-(4-metoxifenil)-2-(metilamino)acetato de metilo (3,74 g; 17,87 mmol); ácido 3-hidroxi-1,2-oxazol-5-carboxílico (2,54 g; 19,66 mmol); DiEa (6,24 ml; 35,75 milimoles) y HATU (8,16 g; 21,45 milimoles) en Dm F (100 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 0 % ^50 % de acetato de etilo / hexano) para dar 2-(3-hidroxi-N-metil-1,2-oxazol-5-carboxamida)-2-(4-metoxifenil)acetato de metilo (2,41 g; 7,52 mmol; 42,1 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (300 MHz; CDCla): 52,90 (3H; s); 2,98 (3H; s); 3,83 (3H; s); 6,29 (1H; s); 6,47 (1H; s); 6,88-6,96 (2H; m); 7,17-7,25 (2H; m); 8,04 (1H; s).
(Etapa 4)
A una disolución de 2-(3-hidroxi-N-metil-1,2-oxazol-5-carboxamida)-2-(4-metoxifenil)acetato de metilo (2,41 g; 7,52 mmol) en una mezcla de disolventes de MeOH (24 ml) y THF (24,00 ml) se añadió disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (15,05 ml; 15,05 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se ajustó el pH de la mezcla a 2-3 con ácido clorhídrico 1 N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo; la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar ácido 2-(3-hidroxi-N-metil-1,2-oxazol-5-carboxamida)-2-(4-metoxifenil)acético (2,15 g; 7,02 mmol; 93 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 52,64-2,94 (3H; m); 3,77 (3H; s); 5,64-6,01 (1H; m); 6,42-6,58 (1H; m); 6,91-7,05 (2H; m); 7,17-7,34 (2H; m); 11,74 (1H, s a); 13,22 (1H, s a).
(Etapa 5)
Una disolución de ácido 2-(3-hidroxi-N-metil-1,2-oxazol-5-carboxamido)-2-(4-metoxifenil)acético (100 mg; 0,33 mmol); 3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)anilina (79 mg; 0,39 mmol); DIEA (0,285 ml; 1,63 mmol) y T3P (0,408 ml; 0,65 mmol) en DMF (2,0 ml) se agitó a 80 °C durante 3 horas. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 0 % ^50 % de acetato de etilo / hexano) para dar el compuesto del título (15,4 mg; 0,031 mmol; 9,63 %) como un sólido blanco.
MS (API): Calculado 489,5; encontrado 490,1 (M+H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 50,32 (9H; s); 2,74-2,94 (3H; m); 3,77 (3H; s); 5,72-6,15 (1H; m); 6,39-6,59 (1H; m); 7,01 (2H; d; J = 8,7 Hz); 7,16-7,34 (4H; m); 10,55-10,79 (1H; m); 11,80 (1H; s a).
Ejemplo 18
2-(4-metoxifenil)-2-(((3-metil-1,2-oxazol-5-il)acetil)amino)-N-(4-(trimetilsilil)fenil)acetamida
Una disolución de 2-amino-2-(4-metoxifenil)-N-(4-(trimetilsilil)fenil)acetamida (100 mg; 0,30 mmol); ácido 2-(3-metil-1,2-oxazol-5-il)acético (51,6 mg; 0,37 mmol); HATU (150 mg; 0,40 mmol) y DIEA (0,106 ml; 0,61 mmol) en DMF (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 h. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 20 % ^50 % de acetato de etilo / hexano) y se cristalizó en acetato de etilo / hexano para dar el compuesto del título (113 mg; 0,250 mmol; 82 %) como cristales blancos.
MS (API): Calculado 451,6; encontrado 452,2 (M+H)
Ejemplo 19
2-(4-metoxifenil)-2-(((1-metil-1H-pirazol-3-il)acetil)amino)-N-(4-(trimetilsilil)fenil)acetamida
Una disolución de 2-amino-2-(4-metoxifenil)-N-(4-(trimetilsilil)fenil)acetamida (100 mg; 0,30 mmol); ácido 2-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)acético (51,2 mg; 0,37 mmol); Ha Tu (150 mg; 0,40 mmol) y DIeA (0,106 ml; 0,61 mmol) en DMF (1,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 h. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida y se cristalizó en acetato de etilo para dar el compuesto del título (99 mg; 0,219 mmol; 71,9 %) como cristales blancos.
MS (API): Calculado 450,6; encontrado 451,1 (M+H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 5 0,20 (9H; s); 3,51 (2H; s); 3,73 (3H; s); 3,76 (3H; s); 5,56 (1H; d; J = 7,6 Hz); 6,08 (1H; d,J = 1,9 Hz); 6,92 (2H; d; J = 8,7 Hz); 7,35-7,47 (4H; m); 7,51-7,60 (3H; m); 8,67 (1H; d; J = 7,6 Hz); 10,28 (1H; s).
Ejemplo 20
2-(4-metoxifenil)-2-(((1-metil-1 H-pirazol-4-il)acetil)amino)-N-(4-(trimetilsilil)fenil)acetamida
Una disolución de 2-amino-2-(4-metoxifenil)-N-(4-(trimetilsilil)fenil)acetamida (100 mg; 0,30 mmol); ácido 2-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)acético (51,2 mg; 0,37 mmol); HATU (150 mg; 0,40 mmol) y DIEA (0,106 ml; 0,61 mmol) en DMF (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 h. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 75 % ^99 % de acetato de etilo / hexano) para dar el compuesto del título (83 mg; 0,183 mmol; 60,2 %) como cristales blancos.
MS (API): Calculado 450,6; encontrado 451,1 (M+H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-d6): 5 0,20 (9H; s); 3,36 (2H; s); 3,72 (3H; s); 3,76 (3H; s); 5,55 (1H; d; J = 7,9 Hz); 6,92 (2H; d,J = 8,7 Hz); 7,25 (1H; s); 7,34-7,60 (7H; m); 8,63 (1H; d; J = 7,6 Hz); 10,28 (1H; s).
Ejemplo 21
N-(2-((2,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1 -(4-metoxifenil)-2-oxoetil)-3-hidroxi-N-metil-1,2-oxazol-5-carboxamida
(Etapa 1)
Una disolución de 1-bromo-2,5-difluoro-4-nitrobenceno (3,0 g; 12,61 mmol); HMDS (3,10 ml; 15,13 mmol); Pd2(dba)3 (0,173 g; 0,19 mmol); 2'-(di-terc-butilfosfino)-N,N-dimetil-[1,1'-bifenil]-2-amina (0,387 g; 1,13 mmol); agua (0,454 g; 25,21 mmol ) y acetato de litio (4,16 g; 63,03 mmol) en DMF (60 ml) se agitó a 100 °C durante 24 h en atmósfera de gas argón. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la fase orgánica se separó.
La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 0 % ^ 5 % de acetato de etilo/ hexano) para dar (2,5-difluoro-4-nitrofenil)trimetilsilano (745,9 mg; 3,23 mmol; 25,6 %) como un aceite amarillo. RMN de 1H (300 MHz; CDCla): 50,36 (9H; d; J = 0,8 Hz); 7,27-7,33 (1H; m); 7,64-7,72 (1H; m).
(Etapa 2)
Una disolución de (2,5-difluoro-4-nitrofenil)trimetilsilano (740 mg; 3,20 mmol) y paladio sobre carbono al 10 % (74 mg; 0,70 mmol) en MeOH (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 h en atmósfera de hidrógeno (1,01 bar [1 atm]).
El catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 2,5-difluoro-4-(trimetilsilil)anilina como un aceite. Este compuesto se usó directamente en la siguiente etapa.
(Etapa 3)
Una disolución de ácido 2-(3-hidroxi-N-metil-1,2-oxazol-5-carboxamida)-2-(4-metoxifenil)acético (200 mg; 0,65 mmol); 2,5-difluoro-4-(trimetilsilil)anilina (158 mg; 0,78 mmol); DIEA (0,570 ml; 3,27 mmol) y T3P (0,816 ml; 1,31 mmol) en DMF (2,0 ml) se agitó a 80 °C durante 5 h. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 0 % ^ 5 % de acetato de etilo / hexano) para dar el compuesto del título (11,3 mg; 0,023 mmol; 3,53 %) como un sólido amarillo pálido.
MS (API): Calculado 489,5; encontrado 488,0 (M-H)
RMN de 1H (300 MHz; CDCls): 5 0,28 (9H; s); 3,07 (3H; s a); 3,83 (3H; s); 6,30 (1H; s a); 6,4 8 (1H; s); 6,87-7,09 (3H; m); 7,36 (2H; d; J = 7,9 Hz); 7,77 (1H; s a); 8,07 (1H; dd; J = 9,3 Hz; 5,9 Hz).
Ejemplo 22
2-(4-(metoximetil)fenil)-2-(((1-metil-1 H-pirazol-4-il)acetil)amino)-N-(4-(trimetilsilil)fenil)acetamida
(Etapa 1)
Una disolución de ácido (4-(metoximetil)fenil)borónico (999 mg; 6,02 mmol); monohidrato de ácido glioxílico (554 mg; 6,02 mmol) y dialilamina (0,741 ml; 6,02 mmol) en acetonitrilo (12 ml) se agitó a 60 °C durante 5 h. La mezcla de reacción fue concentrada a baja presión. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diol; disolvente; acetato de etilo) y se cristalizó en acetato de etilo para dar ácido 2-(dialilamino)-2-(4-(metoximetil)fenil)acético (200 mg; 0,726 mmol; 12,07 %) como cristales blancos.
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 53,04-3,46 (7H; m); 4,39 (2H; s); 4,43 (1H; s); 5,04-5,23 (4H; m); 5,78 (2H; ddt; J = 16.9 Hz; 10,5 Hz; 6,3 Hz); 7,23-7,40 (4H; m).
(Etapa 2)
Una disolución de ácido 2-(dialilamino)-2-(4-(metoximetil)fenil)acético (200 mg; 0,73 mmol); 4-(trimetilsilil)anilina (132 mg; 0,80 mmol); HATU (331 mg; 0,87 mmol ) y DIEA (0,254 ml; 1,45 mmol) en DMF (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la fase orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 1 % ^25 % de acetato de etilo / hexano) para dar 2-(dialilamino)-2-(4-(metoximetil)fenil)-N-(4-(trimetilsilil)fenil)acetamida (150 mg; 0,355 mmol; 48.9 %) como un aceite amarillo.
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 50,16-0,25 (9H; m); 3,04-3,14 (2H; m); 3,18-3,29 (5H; m); 4,39 (2H; s); 4,52 (1H; s); 5,07-5,22 (4H; m); 5,85 (2H; ddt; J = 16,8 Hz; 10,4 Hz; 6,2 Hz); 7,30 (2H; d; J = 7,9 Hz); 7,43 (4H; d; J = 7,9 Hz); 7,61 (2H; d, J = 8,7 Hz); 10,07 (1H; s).
(Etapa 3)
A una disolución de 2-(dialilamino)-2-(4-(metoximetil)fenil)-N-(4-(trimetilsilil)fenil)acetamida (150 mg; 0,35 mmol) y ácido 1,3-dimetilbarbitúrico (122 mg; 0,78 mmol) en THF (3 ml) se añadió Pd(PPh3)4 (16,41 mg; 0,01 mmol) a temperatura ambiente en atmósfera de gas argón y la mezcla se agitó durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 40 % ^80 % MeOH / acetato de etilo) para dar 2-amino-2-(4-(metoximetil)fenil)-N-(4-(trimetilsilil)fenil)acetamida (104 mg; 0,304 mmol; 86 %) como un aceite amarillo.
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-de): 50,15-0,24 (9H; m); 3,26 (3H; s); 4,37 (2H; s); 4,52 (1H; s); 7,26 (2H; d; J = 8,3 Hz); 7,35-7,47 (4H; m); 7,57-7,64 (2H; m); 10,06 (1H; s a)
(Etapa 4)
Una disolución de 2-amino-2-(4-(metoximetil)fenil)-N-(4-(trimetilsilil)fenil)acetamida (104 mg; 0,30 mmol); ácido 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)acético (51,1 mg; 0,36 mmol); HATU (150 mg; 0,39 mmol) y DIEA (0,106 ml; 0,61 mmol) en d Mf (1,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 h. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 40 %^-80 % acetato de etilo / hexano) y se cristalizó en acetato de etilo / hexano para dar el compuesto del título (45,0 mg; 0,097 mmol; 31,9 %) como cristales blancos.
MS (API): Calculado 464,6; encontrado 465,1 (M+H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 50,17-0,22 (9H; m); 3,31 (3H; s); 3,38 (2H; s); 3,76 (3H; s); 4,37 (2H; s); 5,63 (1H; d; J = 7,9 Hz); 7,24-7,34 (3H; m); 7,39-7,60 (7H; m); 8,71 (1H; d; J = 7,9 Hz); 10,35 (1H; s).
Ejemplo 23
N-((1 R)-2-((3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-metoxifenil)-2-oxoetil)-3-hidroxi-N-metil-1,2-oxazol-5-carboxamida
Se sometió N-(2-((3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1 -(4-metoxifenil)-2-oxoetil)-3-hidroxi-N-metil-1,2-oxazol-5-carboxamida (750,5 mg) a resolución óptica usando cromatografía en columna quiral. La fracción preparativa que tenía un tiempo de retención más corto se concentró para dar el compuesto del título (292,2 mg; >99,9 % ee) como un sólido blanco.
MS (API): Calculado 489,5; encontrado 488,0 (M-H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 50,32 (9H; s); 2,75-2,91 (3H; m); 3,77 (3H; s); 5,72-6,16 (1H; m); 6,39-6,59 (1H; m); 7,01 (2H; d; J = 8,7Hz); 7,14-7,32 (4H; m); 10,55-10,80 (1H; m); 11,79 (1H; s a).
Condición de purificación usando columna de cromatografía en columna quiral: CHIRALPAK IA (NL001) 50 mm d. i. x 500 mml
disolvente: hexano/EtOH / ácido acético = 500/500/1
caudal: 60 ml/min
temperatura: 30 °C
método de detección: UV 220 nm
[a]D25 -132,7 (c 0,2345; MeOH)
Ejemplo 24
N-((1 R)-2-((3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-metoxifenil)-2-oxoetil)-3-hidroxi-N-metil-1; 2-oxazol-5-carboxamida Se sometió N-(2-((3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1 -(4-metoxifenil)-2-oxoetil)-3-hidroxi-N-metil-1,2-oxazol-5-carboxamida (80 mg) a resolución óptica usando cromatografía en columna quiral. La fracción preparativa que tenía un tiempo de retención más corto se concentró para dar el compuesto del título (32,2 mg; >99,9 % ee) como un sólido blanco.
MS (API): Calculado 471,6; encontrado 470,0 (M-H)
Condición de purificación usando columna de cromatografía en columna quiral: CHIRAPAK AD (NL001) 50 mm d. i. x 500 mml
disolvente: hexano/EtOH / ácido acético 300/700/1
caudal: 60 ml/min
temperatura: 30 °C
método de detección: UV 220 nm
[a]D25179,8 (c 0,2250; MeOH)
Ejemplo 25
N-((1 R)-2-((2,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-metoxifenil)-2-oxoetil)-3-hidroxi-N-metil-1,2-oxazol-5-carboxamida
Se sometió N-(2-((2,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1 -(4-metoxifenil)-2-oxoetil)-3-hidroxi-N-metil-1,2-oxazol-5-carboxamida (120 mg) a resolución óptica usando cromatografía en columna quiral. La fracción preparativa que tenía un tiempo de retención más corto se concentró para dar el compuesto del título (38,9 mg; >99,9 % ee) como un sólido blanco.
MS (API): Calculado 489,5; encontrado 488,0 (M-H)
Condición de purificación usando columna de cromatografía en columna quiral: CHIRALPAK IA (NL001) 50 mm d. i. x 500 mml
disolvente: hexano/EtOH / ácido acético 300/700/1
caudal: 60 ml/min
temperatura: 30 °C
método de detección: UV 220 nm
[a]D25 -162,4 (c 0,1960; MeOH)
Ejemplo 26
N-(2-((3-ciano-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)-5-oxopirrolidin-3-carboxamida (mezcla de cuatro isómeros ópticos)
(Etapa 1)
Una disolución de 2-cloro-5-nitrobenzonitrilo (19,5 g; 106,81 mmol); HMDS (43,7 ml; 213,62 mmol); Pd2(dba)3 (2,93 g; 3,20 mmol); 2'-(di-terc-butilfosfino)-N,N-dimetil-[1,1'-bifenil]-2-amina (3,28 g; 9,61 mmol); agua (3,85 g; 213,62 mmol) y acetato de litio (35,2 g; 534,06 mmol) en DMF (400 ml) se agitó a 100 °C durante 5 h en atmósfera de gas argón. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 0 %—5 % de acetato de etilo / hexano) para dar 5-nitro-2-(trimetilsilil)benzonitrilo (13,2 g; 59,9 mmol; 56,1 %) como un sólido blanco.
(Etapa 2)
Una disolución de 5-nitro-2-(trimetilsilil)benzonitrilo y paladio sobre carbono al 10 % (1,32 g; 0,62 mmol; 50 % húmedo) en MeOH (260 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 h en atmósfera de hidrógeno (1,01 bar [1 atm]).
El catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 10 %—20 % de acetato de etilo / hexano) para dar 5-amino-2-(trimetilsilil)benzonitrilo (9,56 g; 50,2 mmol; 84 %) como un sólido blanco.
(Etapa 3)
Una disolución de ácido 2-(dialilamino)-2-(4-(metoximetil)fenil)acético (1186 mg; 4,31 mmol); 5-amino-2-(trimetilsilil)benzonitrilo (820 mg; 4,31 mmol); T3P (3,80 ml; 6,46 mmol); DIEA (3,84 ml; 21,54 mmol) y DMAP (526 mg; 4,31 mmol) en acetato de etilo (20 ml) se agitó durante la noche a 80 °C. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 10 %—^ 100 % de acetato de etilo / hexano) para dar N-(3-ciano-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(dialilamino)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (2890 mg; 6,46 mmol; 150 %) como un aceite de color amarillo pálido.
RMN de 1H (300 MHz; CDCla): 50,32-0,50 (9H; m); 2,89 (2H; dd; J = 14,7 Hz; 7,2 Hz); 3,25-3,39 (2H; m); 3,38-3,51 (3H; m); 4,36-4,64 (3H; m); 5,18-5,41 (4H; m); 5,65-6,04 (2H; m); 7,27-7,38 (4H; m); 7,54 (1H; d; J = 8,3 Hz); 7,78 (1H; dd; J =8,3 Hz; 2,3 Hz); 7,91 (1H; d; J = 2,3 Hz); 9,57 (1H; s).
(Etapa 4)
Una disolución de N-(3-ciano-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(dialilamino)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (2,89 g; 6,46 mmol); ácido 1,3-dimetilbarbitúrico (2,218 g; 14,20 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,298 g; 0,26 mmol) en THF (40 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (NH; gradiente de disolvente: 10 %— 100 % acetato de etilo / hexano) para dar 2-amino-N-(3-ciano-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (2,180 g; 5,93 mmol; 92 %) como un aceite pardo.
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 50,35 (9H; s); 3,26 (3H; s); 4,37 (2H; s); 7,22-7,36 (2H; m); 7,44 (2H; d; J = 8,3 Hz); 7,50-7,67 (5H; m); 7,85 (1H; dd; J = 8,3 Hz; 1,9 Hz); 8,15 (1H; d; J = 1,9 Hz).
(Etapa 5)
Una disolución de 2-amino-N-(3-ciano-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (290 mg; 0,79 mmol); ácido 5-oxopirrolidin-3-carboxílico (112 mg; 0,87 mmol); HATU (330 mg; 0,87 mmol) y DIEA (0,152 ml; 0,87 mmol) en DMF (5 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 10 %—^ 100 % de acetato de etilo / hexano; 1 %—15 % de MeOH / acetato de etilo) para dar el compuesto del título (50,0 mg; 0,104 mmol; 13,24 %) como un sólido blanco.
MS (API): Calculado 478,6; encontrado 479,2 (M+H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 50,34 (9H; d; J = 1,5 Hz); 2,26 (2H; d; J = 7,6 Hz); 3,27 (4H; d; J = 1,9 Hz); 3.36- 3,55 (2H; m); 4,38 (2H; s); 5,58 (1H; d; J = 7,2 Hz); 7,32 (2H; d; J = 7,6 Hz); 7,38-7,66 (4H; m); 7,67-7,83 (1H; m); 8,10 (1H; s); 8,81 (1H; d; J = 7,2 Hz); 10,70 (1H; s).
Ejemplo 27
N-(2-((3-ciano-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1 -(4-metoxifenil)-2-oxoetil)-5-oxopirrolidin-3-carboxamida (mezcla de cuatro isómeros ópticos)
(Etapa 1)
Una disolución de ácido 2-(dialilamino)-2-(4-metoxifenil)acético (2,060 g; 7,88 mmol); 5-amino-2-(trimetilsilil)benzonitrilo (1,5 g; 7,88 mmol); T3P (7,39 ml; 11,82 mmol); DIeA (6,88 ml; 39,41 mmol) y Dm AP (1,059 g; 8,67 mmol) en acetato de etilo (20 ml) se agitó durante la noche a 80 °C. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 10 %—100 % de acetato de etilo / hexano) para dar N-(3-ciano-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(dialilamino)-2-(4-metoxifenil)acetamida (2,000 g; 4,61 mmol; 58,5 %) como un aceite amarillo.
(Etapa 2)
Una disolución de N-(3-ciano-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(dialilamino)-2-(4-metoxifenil)acetamida (3 g; 6,92 mmol); ácido 1,3-dimetilbarbitúrico (2,377 g; 15,22 mmol) y Pd(PPIi3)4 (0,320 g; 0,28 mmol) en Th F (50 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (NH; gradiente de disolvente: 10 %—100 % de acetato de etilo / hexano) para dar 2-amino-N-(3-ciano-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-metoxifenil)acetamida (2,000 g; 5,66 mmol; 82 %) como un aceite amarillo pálido.
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 50,35 (9H; s); 3,72 (3H; s); 4,44-4,60 (1H; m); 6,89 (2H; d; J = 8,7 Hz); 7,24-7,44 (2H; m); 7,49-7,71 (2H; m); 7,85 (1H; dd; J = 8,3 Hz; 1,9 Hz); 8,16 (1H; d; J = 2,3 Hz) (no se observó pico de NH2® ).
(Etapa 3)
Una disolución de 2-amino-N-(3-ciano-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-metoxifenil)acetamida (400 mg; 1,13 mmol); ácido 5-oxopirrolidin-3-carboxílico (146 mg; 1,13 mmol); HATU (430 mg; 1,13 mmol) y DMAP (0,198 ml; 1,13 mmol) en DMF (5 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 10 %— 100 % acetato de etilo / hexano; 1 %— 10 % MeOH / acetato de etilo) para dar el compuesto del título (452 mg; 0,973 mmol; 86 %) como un sólido blanco.
MS (API): Calculado 464,6; encontrado 463,0 (M-H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 50,24-0,53 (9H; m); 2,29 (2H; dd; J = 14,5 Hz; 8,5 Hz); 3,13-3,30 (1H; m); 3.37- 3,50 (2H; m); 3,74 (3H; s); 5,51 (1H; t; J = 6,8 Hz); 6,95 (2H; dd; J = 8,7 Hz; 1,1 Hz); 7,39 (2H; d; J = 9,1 Hz); 7,50-7,66 (2H; m); 7,74 (1H; ddd; J = 8,3 Hz; 3,8 Hz; 2,3 Hz); 8,10 (1H; t; J = 2,3 Hz); 8,76 (1H; t; J = 7,6 Hz); 10,64 (1H; d; J = 3,4 Hz).
Ejemplo 28
N-(2-((3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1 -(4-metoxifenil)-2-oxoetil)-5-oxopirrolidin-3-carboxamida (mezcla de cuatro isómeros ópticos)
(Etapa 1)
A una disolución de 3-fluoro-4-(trimetilsilil)anilina (500 mg; 2,73 mmol); ácido 2-(dialilamino)-2-(4-metoxifenil)acético (784 mg; 3,00 mmol); DMAP (367 mg; 3,00 mmol) y DIEA (2,382 ml; 13,64 mmol) en acetato de etilo (15 ml); se añadió T3P (2,407 ml; 4,09 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 5,50 % de acetato de etilo / hexano) para dar 2-(dialilamino)-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-metoxifenil)acetamida (935 mg; 2,192 mmol; 80 %) como un aceite incoloro.
RMN de 1H (300 MHz; CDCls): 5 0,13-0,47 (9H; m); 2,89 (2H; dd; J = 14,7 Hz; 7,2 Hz); 3,32 (2H; dd; J = 14,7 Hz; 5,3 Hz); 3,80 (3H; s); 4,49 (1H; s); 5,12-5,35 (4H; m); 5,73-6,00 (2H; m); 6,81-6,98 (2H; m); 7,13-7,37 (4H; m); 7,45 (1H; dd; J = 10,6 Hz; 1,9 Hz); 9,49 (1H; s).
(Etapa 2)
Una disolución de 2-(dialilamino)-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-metoxifenil)acetamida (900 mg; 2,11 mmol); ácido 1,3-dimetilbarbitúrico (692 mg; 4,43 mmol) y Pd(PPh3)4 (98 mg; 0,08 mmol) en THF (8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (NH; gradiente de disolvente: 5 %—75 % acetato de etilo / hexano) para dar 2-amino-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-metoxifenil)acetamida (679 mg; 1,959 mmol; 93 %) como un aceite blanco.
RMN de 1H (300 MHz; CDCls): 5 0,28 (9H; s); 1,88 (2H; s a); 3,79 (3H; s); 4,59 (1H; s); 6,79-6,97 (2H; m); 7,14-7,38 (4H; m); 7,38-7,51 (1H; m); 9,45 (1H; s a).
(Etapa 3)
Una disolución de 2-amino-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-metoxifenil)acetamida (350 mg; 1,01 mmol); ácido 5-oxopirrolidin-3-carboxílico (150 mg; 1,16 mmol); HOBt (77 mg; 0,51 mmol); TEA (0,422 ml; 3,03 mmol) y WSC (235 mg; 1,52 mmol) en DMF (4 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 10 %—^ 100 % acetato de etilo / hexano) para dar el compuesto del título (392 mg; 0,856 mmol; 85 %) como un sólido blanco.
MS (API): Calculado 457,6; encontrado 456,0 (M+H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 50,22-0,40 (9H; m); 2,16-2,40 (2H; m); 3,08-3,28 (1H; m); 3,33-3,55 (2H; m); 3,73 (3H; s); 5,52 (1H; t; J = 6,8 Hz); 6,94 (2H; dd; J = 8,7 Hz; 1,1 Hz); 7,19-7,44 (4H; m); 7,44-7,61 (2H; m); 8,75 (1H; t; J = 7,6 Hz); 10,51 (1H; d; J = 3,8 Hz),
Ejemplo 29
N-(2-((3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1 -(4-metoxifenil)-2-oxoetil)-3-hidroxipirrolidin-1 -carboxamida (mezcla de cuatro isómeros ópticos)
(Etapa 1)
A una disolución de 2-amino-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-metoxifenil)acetamida (350 mg; 1,01 mmol) en THF (6 ml) se le añadió cloroformiato de p-nitrofenilo (234 mg; 1,16 mmol) y piridina (0,094 ml; 1,16 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con agua; se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar (2-((3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-metoxifenil)-2-oxoetil)carbamato de 4-nitrofenilo (560 mg; 1,095 mmol; 108 %) como un sólido amarillo pálido.
(Etapa 2)
Se añadió una disolución de DL-3-pirrolidinol (0,128 ml; 1,58 mmol) y DIEA (0,553 ml; 3,17 mmol) en DMF (2 ml) a una disolución de (2-((3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-metoxifenil)-2-oxoetil)carbamato de 4-nitrofenilo (270 mg; 0,53 mmol) en DMF (2,000 ml); y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 10 %— 100 % acetato de etilo / hexano; 0 %—15 % MeOH / acetato de etilo) para dar el compuesto del título (18,80 mg; 0,041 mmol; 7,75 %) como un sólido amarillo pálido.
MS (API): Calculado 459,6; encontrado 460,3 (M+H)
RMN de 1H (300 MHz; CDCla): 50,13-0,38 (9H; m); 1,64-1,88 (2H; m); 1,88-2,12 (2H; m); 3,38-3,53 (3H; m); 3,69-3,88 (3H; m); 4,29-4,55 (1H; m); 5,50-5,76 (2H; m); 6,70-6,90 (2H; m); 7,06-7,46 (5H; m); 9,23 (1H; d; J = 8,3 Hz).
Ejemplo 30
N-(2-((3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-metoxifenil)-2-oxoetil)-3-hidroxiazetidin-1-carboxamida
Se añadió una disolución de clorhidrato de azetidin-3-ol (289 mg; 2,64 mmol) y DIEA (1,383 ml; 7,92 mmol) en DMF (2 ml) a una disolución de (2-((3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-metoxifenil)-2-oxoetil)carbamato de 4-nitrofenilo (270 mg; 0,53 mmol) en DMF (2,000 ml); y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 10 %—^ 100 % acetato de etilo / hexano; 0 %—15 % MeOH / acetato de etilo) para dar el compuesto del título (55,8 mg; 0,125 mmol; 23,73 %) como un sólido blanco.
MS (API): Calculado 445,6; encontrado 446,2 (M+H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 5 0,10-0,28 (9H; m); 3,51-3,68 (2H; m); 3,73 (3H; s); 3,93-4,15 (2H; m); 4,27-4,49 (1H; m); 5,39 (1H; d; J = 7,9 Hz); 5,56 (1H; d; J = 6,4 Hz); 6,75 (1H; d; J = 7,9 Hz); 6,91 (2H; d; J = 8,7 Hz); 7,21-7,45 (4H; m); 7,45-7,60 (1H; m); 10,40 (1H; s).
Ejemplo 31
N-(2-((3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)-3-hidroxi-N-metil-1,2-oxazol-5-carboxamida
(Etapa 1)
Una disolución de ácido (4-(metoximetil)fenil)borónico (11,67 g; 70,30 mmol); monohidrato de ácido glioxílico (6,47 g; 70,30 mmol) y N-metil-2-propen-1-amina (6,75 ml; 70,30 mmol) en acetonitrilo (150 ml) se agitó durante la noche a 50 °C. La mezcla de reacción fue concentrada a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (diol; gradiente de disolvente: 5 %—100 % acetato de etilo / hexano) para dar ácido 2-(alil(metil)amino)-2-(4-(metoximetil)fenil)acético (7,20 g; 28,9 mmol; 41,1 %) como un aceite amarillo pálido.
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 5 2,22 (3H; s); 3,13 (2H; t; J = 5,7 Hz); 3,29 (3H; s); 4,19 (1H; s); 4,40 (2H; s); 5,04-5,40 (2H; m); 5,65-6,12 (1H; m); 7,23-7,34 (2H; m); 7,34-7,43 (2H; m). (no se observó el pico DE COOH © ).
(Etapa 2)
A una disolución de 3-fluoro-4-(trimetilsilil)anilina (1,0 g; 5,46 mmol); ácido 2-(alil(metil)amino)-2-(4-(metoximetil)fenil)acético (1,496 g; 6,00 mmol ); Dm AP (0,733 g; 6,00 mmol) y DiEa (4,76 ml; 27,28 mmol) en acetato de etilo (30 ml); se añadió T3P (4,81 ml; 8,18 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 5 %—50 % de acetato de etilo / hexano) para dar 2-(alil(metil)amino)-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (2,140 g; 5,16 mmol; 95 %) como un aceite de color amarillo pálido.
RMN de 1H (300 MHz; CDCls): 50,17-0,32 (9H; m); 2,21 (3H; s); 2,90-3,20 (2H; m); 3,32-3,42 (3H; m); 4,13-4,24 (1H; m); 4,44 (2H; s); 5,17-5,32 (2H; m); 5,75-6,00 (1H; m); 7,13-7,39 (6H; m); 7,44 (1H; dd; J = 10,4 Hz; 1,7 Hz); 9,32 (1H; s).
(Etapa 3)
Una disolución de 2-(alil(metil)amino)-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (2,05 g; 4,94 mmol); ácido 1,3-dimetilbarbitúrico (1,158 g; 7,42 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,114 g; 0,10 mmol) en THF (18 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (NH; gradiente de disolvente: 5 %—75 % acetato de etilo / hexano) para dar N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)-2-(metilamino)acetamida (1,828 g; 4,88 mmol; 99 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (300 MHz; CDCla): 50,28 (9H; s); 2,53 (3H; s); 3,36 (3H; s); 4,10-4,20 (1H; m); 4,43 (2H; s); 7,15-7,41 (6H; m); 7,46 (1H; dd; J = 10,4 Hz; 1,7 Hz); 9,39 (1H; s). (No se observó el pico de NH).
(Etapa 4)
A una disolución de N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)-2-(metilamino)acetamida (620 mg; 1,66 mmol); ácido 3-hidroxi-1,2-oxazol-5-carboxílico (246 mg; 1,90 mmol); HOBt (127 mg; 0,83 mmol); DMAP (20,22 mg; 0,17 mmol) y TEA (0,692 ml; 4,97 mmol) en DMF (10 ml) se añadió WSC (476 mg; 2,48 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 1,5 horas. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 10 %—100 % de acetato de etilo / hexano; 0 %— 15 % MeOH / acetato de etilo) para dar el compuesto del título (527 mg; 1,086 mmol; 65,6 %) como un sólido blanco.
MS (API): Calculado 485,6; encontrado 484,1 (M-H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-d6): 5 0,11-0,30 (9H; m); 2,67-2,86 (1H; m); 2,89 (3H; s); 3,36-3,45 (2H; m); 4,31-4,56 (2H; m); 5,79-6,30 (1H; m); 6,37-6,63 (1H; m); 7,15-7,48 (6H; m); 7,56 (1H; d; J = 11,3 Hz); 10,45-10,75 (1H; m).
Ejemplo 32
N-(2-((3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)-5-oxopirrolidin-3-carboxamida (mezcla de cuatro isómeros ópticos)
(Etapa 1)
A una disolución de 3-fluoro-4-(trimetilsilil)anilina (1,0 g; 5,46 mmol); ácido 2-(dialilamino)-2-(4-(metoximetil)fenil)acético (1,652 g; 6,00 mmol); DMAP (0,733 g; 6,00 mmol) y DIEA (4,76 ml; 27,28 mmol) en acetato de etilo (30 ml); se añadió T3P (4,81 ml; 8,18 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 5 %—35 % acetato de etilo / hexano) para dar 2-(dialilamino)-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (1,890 g; 4,29 mmol; 79 %) como un aceite amarillo pálido.
RMN de 1H (300 MHz; CDCla): 50,20-0,36 (9H; m); 2,88 (2H; dd; J = 14,7 Hz; 7,2 Hz); 3,25-3,46 (5H; m); 4,41-4,50 (2H; m); 4,55 (1H; s ); 5,16-5,35 (4H; m); 5,74-5,97 (2H; m); 7,12-7,38 (6H; m); 7,44 (1H; dd; J = 10,4 Hz; 1,7 Hz); 9,48 (1H; s).
(Etapa 2)
Una disolución de 2-(dialilamino)-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (1,80 g; 4,09 mmol); ácido 1,3-dimetilbarbitúrico (1,339 g; 8,58 mmol) y Pd(PPha)4 (0,189 g; 0,16 mmol) en THF (18 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (NH; gradiente de disolvente: 5 %—75 % acetato de etilo / hexano) para dar 2-amino-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (1,085 g; 3,01 mmol; 73,7 %) como un aceite incoloro.
RMN de 1H (300 MHz; CDCla): 50,25-0,43 (9H; m); 1,88 (2H; s a); 3,37 (3H; s); 4,43 (2H; s); 4,63 (1H; s); 7,15-7,36 (4H; m); 7,36-7,51 (3H; m); 9,48 (1H; s a).
(Etapa 3)
Una disolución de 2-amino-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (220 mg; 0,61 mmol); ácido 5-oxopirrolidin-3-carboxílico (91 mg; 0,70 mmol); HOBt (46,7 mg; 0,31 mmol); TEA (0,255 ml; 1,83 mmol) y WSC (142 mg; 0,92 mmol) en DMF (4 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 10 %—^ 100 % acetato de etilo / hexano; 0 %— 15 % MeOH / acetato de etilo) para dar el compuesto del título (198 mg; 0,420 mmol; 68,8 %) como un sólido blanco.
MS (API): Calculado 471,6; encontrado 470,2 (M+H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 5 0,25 (9H; s); 2,12-2,40 (2H; m); 3,10-3,30 (4H; m); 3,33-3,55 (2H; m); 4,38 (2H; s); 5,60 (1H; t; J = 6,8 Hz); 7,18-7,39 (4H; m); 7,39-7,65 (4H; m); 8,83 (1H; t; J = 7,7 Hz); 10,58 (1H; d; J = 4,2 Hz).
Ejemplo 33
N-(2-((3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida (mezcla de cuatro isómeros ópticos)
(Etapa 1)
A una disolución de 2-amino-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)-acetamida (390 mg; 1,08 mmol) en THF (6 ml) se añadieron cloroformiato de p-nitrofenilo (251 mg; 1,24 mmol) y piridina (0,100 ml; 1,24 mmol); y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con agua; se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar (2-((3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)carbamato de 4-nitrofenilo (476 mg; 0,906 mmol; 84 %) como un sólido amarillo pálido.
(Etapa 2)
Se añadió una disolución de DL-3-pirrolidinol (0,106 ml; 1,31 mmol) y DIEA (0,459 ml; 2,63 mmol) en DMF (2 ml) a una disolución de (2-((3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)carbamato de 4-nitrofenilo (230 mg; 0,44 mmol) en DMF (2000 ml); y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 10 %—^ 100 % de acetato de etilo / hexano; 0 %— 15 % MeOH / acetato de etilo) para dar el compuesto del título (17,30 mg; 0,037 mmol; 8,35 %) como un sólido amarillo pálido.
MS (API): Calculado 473,6; encontrado 474,2 (M+H)
RMN de 1H (300 MHz; CDCla): 50,22-0,42 (9H; m); 1,70-2,10 (3H; m); 3,28-3,64 (7H; m); 4,23-4,52 (3H; m); 5,56-5,86 (2H; m); 7,07-7,38 (5H; m); 7,44 (2H; d; J = 7,9 Hz); 9,34 (1H; s a).
Ejemplo 34
N-(2-((3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)-3-hidroxiazetidin-1-carboxamida
Una disolución de clorhidrato de azetidin-3-ol (240 mg; 2,19 mmol) en DIEA (1,146 ml; 6,56 mmol) en DMF (2 ml) se añadió a una disolución de ((2-((3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)carbamato de 4-nitrofenilo (230 mg; 0,44 mmol) en DMF (2000 ml) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera; se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 10 %—100 % acetato de etilo / hexano; 0 %—15 % MeOH / acetato de etilo) para dar el compuesto del título (60,8 mg; 0,132 mmol; 30,2 %) como un sólido blanco.
MS (API): Calculado 459,6; encontrado 460,3 (M+H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 5 0,11-0,41 (9H; m); 3,28 (3H; s); 3,53-3,75 (2H; m); 3,95-4,13 (2H; m); 4,29-4,49 (3H; m); 5,47 (1H; d; J = 8,3 Hz); 5,56 (1H; d; J = 6,0 Hz); 6,84 (1H; d; J = 8,3 Hz); 7,19-7,38 (4H; m); 7,38-7,60 (3H; m); 10,47 (1H; s).
Ejemplo 35
N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)-2-(((5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)acetil)amino)acetamida
A una disolución de 2-amino-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (145 mg; 0,40 mmol); ácido 2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)acético (65,7 mg; 0,46 mmol); HOBt (30,8 mg; 0,20 mmol) y TEA (0,168 ml; 1,21 mmol) en DMF (4 ml) se añadió WSC (94 mg; 0,60 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la fase orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 10 %—100 % acetato de etilo / hexano) para dar el compuesto del título (159 mg; 0,329 mmol; 82 %) como cristales blancos.
MS (API): Calculado 484,6; encontrado 485,2 (M+H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 50,14-0,48 (9H; m); 2,48 (3H; s); 3,18-3,31 (3H; m); 3,89-4,17 (2H; m); 4,29-4,52 (2H; m); 5,52-5,78 (1H; m); 7,21-7,42 (4H; m); 7,42-7,58 (3H; m); 9,05-9,33 (1H; m); 10,64 (1H; s a).
Ejemplo 36
N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)-2-(((6-oxopirimidin-1 (6H)-il)acetil)amino)acetamida
A una disolución de 2-amino-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (150 mg; 0,42 mmol); ácido 2-(6-oxopirimidin-1(6H)-il)acético (73,7 mg; 0,48 mmol); HOBt (31,9 mg; 0,21 mmol) y TEA (0,174 ml; 1,25 mmol) en DMF (4 ml) se añadió WSC (97 mg; 0,62 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 10 %— 100 % de acetato de etilo / hexano; 0 %— 15 % MeOH / acetato de etilo) para dar el compuesto del título (128 mg; 0,258 mmol; 62,0 %) como cristales blancos.
MS (API): Calculado 496,6; encontrado 497,2 (M+H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-d6): 50,25 (9H; s); 3,26 (3H; s); 4,39 (2H; s); 4,72 (2H; s); 5,65 (1H; d; J = 7,6 Hz); 6,38 (1H; d,J = 6,4 Hz); 7,21 -7,41 (4H; m); 7,41 -7,59 (3H; m); 7,91 (1H; d; J = 6,4 Hz); 8,37 (1H; s); 9,26 (1H; d; J = 7,9 Hz); 10,61 (1H; s).
Ejemplo 37
N-(2-((3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1 -(4-metoxifenil)-2-oxoetil)-5-oxopirrolidin-3-carboxamida (mezcla de cuatro isómeros ópticos)
(Etapa 1)
A una disolución de 3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)anilina (1,0 g; 4,97 mmol); ácido 2-(dialilamino)-2-(4-metoxifenil)acético (1,428 g; 5,46 mmol); DMAP (0,668 g; 5,46 mmol) y DiEa (4,34 ml; 24,84 mmol) en acetato de etilo (30 ml) se añadió T3P (4,38 ml; 7,45 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 5 % ^20 % acetato de etilo / hexano) para dar 2-(dialilamino)-N-(3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-metoxifenil)acetamida (1,450 g; 3,26 mmol; 65,6 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (300 MHz; CDCls): 50,34 (9H; t; J = 1,5 Hz); 2,88 (2H; dd; J = 14,5 Hz; 7,0 Hz); 3,23-3,39 (2H; m); 3,81 (3H; s); 4,49 (1H; s); 5,22 (2H; dd; J = 6,6 Hz; 0,9 Hz); 5,27 (2H; s); 5,73-5,95 (2H; m); 6,85-6,95 (2H; m); 7,04-7,15 (2H; m); 7,15-7,24 (2H; m); 9,53 (1H; s).
(Etapa 2)
Una disolución de 2-(dialilamino)-N-(3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-metoxifenil)acetamida (1,45 g; 3,26 mmol); ácido 1,3-dimetilbarbitúrico (1,069 g; 6,85 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,151 g; 0,13 mmol) en THF (15 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (NH; gradiente de disolvente: 5 % ^75 % acetato de etilo / hexano) para dar 2-amino-N-(3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-metoxifenil)acetamida (0,621 g; 1,703 mmol; 52,2 %) como un aceite amarillo pálido.
RMN de 1H (300 MHz; CDCla): 50,33 (9H; t; J = 1,3 Hz); 1,61 (2H; s a); 3,79 (3H; s); 4,59 (1H; s); 6,83-6,93 (2H; m); 7,07-7,18 (2H; m); 7,28-7,37 (2H; m); 9,53 (1H; s a).
(Etapa 3)
Se añadió ácido 5-oxopirrolidin-3-carboxílico (53,1 mg; 0,41 mmol); HATU (188 mg; 0,49 mmol) y DIEA (0,144 ml; 0,82 mmol) a una disolución de 2-amino-N-(3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-metoxifenil)acetamida (150 mg; 0,41 mmol) en DMF (4 ml) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 0 % ^ 5 % MeOH / acetato de etilo) para dar el compuesto del título (125 mg; 0,263 mmol; 63,9 %) como un sólido blanco.
MS (API): Calculado 475,6; encontrado 474,1 (M-H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 5 0,30 (9H; s); 2,20-2,38 (2H; m); 3,09-3,29 (1H; m); 3,34-3,51 (2H; m); 3,74 (3H; s); 5,47 (1H; t; J = 6,8 Hz); 6,94 (2H; dd; J = 8,7 Hz; 1,1 Hz); 7,20 (2H; d; J = 9,4 Hz); 7,37 (2H; d; J = 9,1 Hz); 7,54 (1H; d; J = 3,4 Hz); 8,76 (1H; t; J = 7,6 Hz); 10,65 (1H; d; J = 3,8 Hz).
Ejemplo 38
N-(2-((3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)-3-hidroxi-N-metil-1,2-oxazol-5-carboxamida
(Etapa 1)
A una disolución de 3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)anilina (2,136 g; 10,61 mmol); ácido 2-(alil(metil)amino)-2-(4-(metoximetil)fenil)acético (2,91 g; 11,67 mmol); DMAP (1,426 g; 11,67 mmol) y DIeA (9,27 ml; 53,06 mmol) en acetato de etilo (60 ml) se añadió T3P (9,36 ml; 15,92 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 4 horas. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 5 % ^35 % acetato de etilo / hexano) para dar 2-(alil(metil)amino)-N-(3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (3,71 g; 8,58 mmol; 81 %) como un aceite de color amarillo pálido.
RMN de 1H (300 MHz; CDCls): 50,33 (9H; t; J = 1,5 Hz); 2,20 (3H; s); 2,88-3,15 (2H; m); 3,39 (3H; s); 4,18 (1H; s); 4,45 (2H; s); 5,15-5,33 (2H; m); 5,78-5,96 (1H; m); 7,04-7,16 (2H; m); 7,31 (4H; c; J = 8,3 Hz); 9,37 (1H; s).
(Etapa 2)
Una disolución de 2-(alil(metil)amino)-N-(3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (3,71 g; 8,58 mmol); ácido 1,3-dimetilbarbitúrico (1,473 g; 9,43 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,297 g; 0,26 mmol) en THF (40 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (NH; gradiente de disolvente: 10 %^-60 % acetato de etilo / hexano) para dar N-(3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)-2-(metilamino)acetamida (3,16 g; 8,05 mmol; 94 %) como un aceite incoloro.
RMN de 1H (300 MHz; CDCls): 50,33 (9H; t; J = 1,3 Hz); 1,62 (1H; s a); 2,53 (3H; s); 3,37 (3H; s); 4,13 (1H; s); 4,43 (2H; s); 7,03-7,18 (2H; m); 7,28 -7,41 (4H; m); 9,44 (1H; s).
(Etapa 3)
Una disolución de ácido 3-hidroxi-1,2-oxazol-5-carboxílico (1,091 g; 8,45 mmol); HATU (3,67 g; 9,66 mmol) y DIEA (2,81 ml; 16,10 mmol) se añadió a una disolución de N-(3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)-2-(metilamino)acetamida (3,16 g; 8,05 mmol) en DMF (50 ml) y la mezcla se agitó durante la noche a 80 °C. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 30 % ^ 100 % acetato de etilo / hexano) para dar el compuesto del título (2,96 g; 5,88 mmol; 73,0 %) como un sólido blanco.
MS (API): Calculado 503,6; encontrado 502,1 (M-H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 50,32 (9H; s); 2,70-2,97 (3H; m); 3,30 (3H; s); 4,43 (2H; s); 6,19 (1H; s); 6,57 (1H; s); 7,13-7,36 (4H; m); 7,36-7,47 (2H; m); 10,80 (1H; s); 11,77 (1H; s a).
Ejemplo 39
N-(3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(((3-hidroxi-1,2-oxazol-5-il)acetil)amino)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida
(Etapa 1)
Se añadió n-BuLi (5,27 ml; 8,43 mmol) a una disolución de diisopropilamina (1,301 ml; 9,20 mmol) en THF (40 ml) a -78 °C en atmósfera de gas argón y la mezcla se agitó durante 20 min. Luego; se le añadió una disolución de 3-(benciloxi)-5-metil-1,2-oxazol (1450 mg; 7,66 mmol) en THF (10,0 ml) a -78 °C; y la mezcla se agitó durante 50 min. Luego; se le añadió una disolución de formiato de cloroetilo (0,875 ml; 9,20 mmol) en THF (5,0 ml) a -78 °C y la mezcla se agitó durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadió disolución acuosa de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 5 % ^20 % acetato de etilo / hexano) para dar 2-(3-(benciloxi)-1,2-oxazol-5-il)malonato de dietilo (391 mg; 1,173 mmol; 15,31 %) como un aceite incoloro.
RMN de 1H (300 MHz; CDCla): 51,23-1,37 (6H; m); 4,19-4,33 (4H; m); 4,77 (1H; s); 5,27 (2H; s); 6,14 (1H; s); 7,29-7,50 (5H; m).
(Etapa 2)
Se añadió disolución acuosa de hidróxido de sodio 2 N (3,52 ml; 7,04 mmol) a una disolución de 2-(3-(benciloxi)-1,2-oxazol-5-il)malonato de dietilo (391 mg; 1,17 mmol) en EtOH (3,5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se le añadió THF (1,50 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego durante la noche a 50 °C. La mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se cristalizó en hexano/IPE para dar ácido 2-(3-(benciloxi)-1,2-oxazol-5-il)acético (154 mg; 0,660 mmol; 56,3 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (300 MHz; CDCla): 5 3,79 (2H; s); 5,26 (2H; s); 5,97 (1H; s); 7,30-7,50 (5H; m) (no se observó pico de COOH 0)).
(Etapa 3)
Se añadieron ácido 2-(3-(benciloxi)-1,2-oxazol-5-il)acético (154 mg; 0,66 mmol); HATU (301 mg; 0,79 mmol) y DIEA (0,231 ml; 1,32 mmol) a un disolución de 2-amino-N-(3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (275 mg; 0,73 mmol) en DMF (5 ml) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 10 % ^50 % acetato de etilo / hexano) para dar 2-(2-(3-(benciloxi)-1,2-oxazol-5-il)acetamido)-N-(3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (318 mg; 0,536 mmol; 81 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (300 MHz; CDCla): 50,31 (9H; s); 3,36 (3H; s); 3,72 (2H; s); 4,40 (2H; s); 5,24 (2H; s); 5,68 (1H; d; J = 6,0 Hz); 5,91 (1H; s); 6,85-7,00 (2H; m); 7,17 (1H; s a); 7,28-7,47 (9H; m); 8,19 (1H; s a).
(Etapa 4)
Una disolución de 2-(2-(3-(benciloxi)-1,2-oxazol-5-il)acetamido)-N-(3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (300 mg; 0,51 mmol) y sulfato de paladio-bario al 10 % (53,8 mg; 0,051 mmol) en MeOH (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 h en atmósfera de hidrógeno (1,01 bar [1 atm]).
El catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 50 %— 100 % acetato de etilo / hexano) para dar el compuesto del título (197 mg; 0,391 mmol; 77 %) como un sólido blanco.
MS (API): Calculado 503,6; encontrado 504,2 (M+H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 5 0,30 (9H; s); 3,28 (3H; s); 3,71 (2H; s); 4,39 (2H; s); 5,57 (1H; d; J = 7,2 Hz); 5,84 (1H; s); 7,14-7,28 (2H; m); 7,28-7,39 (2H; m); 7,40-7,51 (2H; m); 9,05 (1H; d; J = 7,6 Hz); 10,75 (1H; s); 11,13 (1H; s a).
Ejemplo 40
N-(3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)-2-(((6-oxopirimidin-1 (6H)-il)acetil)amino)acetamida Se añadieron ácido 2-(6-oxopirimidin-1(6H)-il)acético (55,0 mg; 0,36 mmol); HATU (163 mg; 0,43 mmol) y DIEA (0,125 ml; 0,71 mmol) a una disolución de 2-amino-N-(3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (135 mg; 0,36 mmol) en DMF (4 ml) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 0 %—5 % MeOH / acetato de etilo) para dar el compuesto del título (100 mg; 0,194 mmol; 54,5 %) como un sólido blanco.
MS (API): Calculado 514,6; encontrado 513,1 (M-H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 50,30 (9H; s); 3,25-3,30 (3H; m); 4,40 (2H; s); 4,72 (2H; s); 5,55-5,66 (1H; m); 6,38 (1H; d; J =6,4 Hz); 7,13-7,27 (2H; m); 7,29-7,39 (2H; m); 7,41-7,53 (2H; m); 7,91 (1H; d; J = 6,4 Hz); 8,37 (1H; s); 9,27 (1H; d; J = 7,6 Hz); 10,75 (1H; s).
Ejemplo 41
N-(2-((3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1 -(4-metoxifenil)-2-oxoetil)-3-hidroxiazetidin-1-carboxamida
Una disolución de piridina (0,048 ml; 0,59 mmol) y 2-amino-N-(3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-metoxifenil)acetamida (108 mg; 0,30 mmol) en THF (2 ml) a una disolución de carbonato de bis(triclorometilo) (34,3 mg; 0,12 mmol) en THF (2 ml) a 0 °C; y la mezcla se agitó a 0 °C durante 15 min. Luego; se le añadió una disolución de clorhidrato de azetidin-3-ol (97 mg; 0,89 mmol) y DIEA (0,155 ml; 0,89 mmol) en DMF (1 ml) a 0 °C; y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 30 %—^ 100 % acetato de etilo / hexano) para dar el compuesto del título (16,30 mg; 0,035 mmol; 11,87 %) como un sólido blanco. MS (API): Calculado 463,6; encontrado 464,1 (M+H)
RMN de 1H (300 MHz; CDCla): 50,30 (9H; s); 2,88 (1H; s a); 3,73 (3H; s); 3,90 (2H; td; J = 9,3 Hz; 4,2 Hz); 4,24 (2H; c; J = 6,9 Hz); 4,63 (1H; s a); 5,49 (1H; d; J = 7,2 Hz); 5,66 (1H; d; J = 7,6 Hz); 6,79 (2H; d; J = 8,3 Hz); 6,99 (2H; d, J = 9,1 Hz); 7,33 (2H; d; J = 8,3 Hz); 9,45 (1H; s a).
Ejemplo 42
N-(2-((2,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-metoxifenil)-2-oxoetil)-5-oxopirrolidin-3-carboxamida (mezcla de cuatro isómeros ópticos)
(Etapa 1)
A una disolución de ácido 2-(dialilamino)-2-(4-metoxifenil)acético (4,70 g; 18,00 mmol); 2,5-difluoro-4-(trimetilsilil)anilina (3,019 g; 15,00 mmol); DIEA (13,06 ml; 74,99 mmol) y DMAP (2,016 g; 16,50 mmol) en acetato de etilo (100 ml) se añadió T3P (13,38 ml; 22,50 mmol) y la mezcla se agitó a 70 °C durante 15 h. A la mezcla de reacción se añadieron disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y acetato de etilo; y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida.
El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (NH; gradiente de disolvente: 2 % ^ 5 % de acetato de etilo / hexano) para dar 2-(dialilamino)-N-(2,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-metoxifenil)acetamida (3,09 g) como un aceite de color amarillo pálido.
(Etapa 2)
Una disolución de 2-(dialilamino)-N-(2,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-metoxifenil)acetamida (3,09 g); Pd(PPh)3)4 (321 mg; 0,28 mmol) y ácido 1,3-dimetilbarbitúrico (2,39 g; 15,31 mmol) en THF (65 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 h en atmósfera de gas argón y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (NH; gradiente de disolvente: 5 % ^50 % acetato de etilo / hexano) para dar 2-amino-N-(2,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-metoxifenil)acetamida (1,02 g; 2,80 mmol; 18,66 %) como un aceite incoloro.
RMN de 1H (300 MHz; CDCls): 50,28 (9H; s); 1,95 (2H; s); 3,79 (3H; s); 4,63 (1H; s); 6,89 (2H; d; J = 9,1 Hz); 7,05 (1H; dd; J = 10,6 Hz; 4,5 Hz); 7,35 (2H; d; J = 8,7 Hz); 8,10 (1H; dd; J = 9,6 Hz; 5,9 Hz); 9,80 (1H; s a).
(Etapa 3)
A una disolución de 2-amino-N-(2,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-metoxifenil)acetamida (200 mg; 0,55 mmol); ácido 5-oxopirrolidin-3-carboxílico (78 mg; 0,60 mmol) y DIEA (191 gl; 1,10 mmol) en DMF (3 ml) se añadió HATU (250 mg; 0,66 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 0 % ^ 5 % MeOH / acetato de etilo) para dar el compuesto del título (187,8 mg; 0,395 mmol; 72,0%) como un sólido blanco.
MS (API): Calculado 475,6; encontrado 474,1 (M-H)
RMN de 1H (300 MHz; CDCla): 50,27 (9H; d; J = 0,8 Hz); 2,44-2,75 (2H,m); 3,23-3,35 (1H; m); 3,52-3,57 (1H; m); 3,60-3,67 (1H; m); 3,76-3,82 (3H; m); 5,59-5,66 (2H; m); 6,85-7,03 (4H; m); 7,34 (2H; d; J = 8,7 Hz); 7,71 (1H; s a); 7,95 (1H; dd; J = 9,4 Hz; 6,0 Hz).
Ejemplo 43
N-(2-((2,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)-3-hidroxi-N-metil-1,2-oxazol-5-carboxamida
(Etapa 1)
A una disolución de ácido 2-(alil(metil)amino)-2-(4-(metoximetil)fenil)acético (2,112 g; 8,47 mmol); 2,5-difluoro-4-(trimetilsilil)anilina (1,55 g; 7,70 mmol); DlEA (6,71 ml; 38,50 mmol) y DMAP (1,035 g; 8,47 mmol) en acetato de etilo (50 ml) se añadió T3P (6,87 ml; 11,55 mmol) y la mezcla se agitó a 70 °C durante 15 horas. A la mezcla de reacción se añadieron disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y acetato de etilo; y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (NH; gradiente de disolvente: 2 % ^ 5 % acetato de etilo / hexano) para dar 2-(alil(metil)amino)-N-(2,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (2,36 g) como un aceite amarillo pálido.
(Etapa 2)
Una disolución de 2-(alil(metil)amino)-N-(2,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (2,36 g); Pd(PPh3)4 (126 mg; 0,11 mmol) y ácido 1,3-dimetilbarbitúrico (937 mg; 6,00 mmol) en Th F (26 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 h en atmósfera de gas argón y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (NH; gradiente de disolvente: 3 % ^30 % acetato de etilo / hexano) para dar N-(2,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)-2-(metilamino)acetamida (1,89 g; 4,82 mmol; 62,5 %) como un aceite incoloro.
RMN de 1H (300 MHz; CDCh): 50,28 (9H; d; J = 0,8 Hz); 1,75 (1H; s); 2,55 (3H; s); 3,37 (3H; s); 4,17 (1H; s); 4,43 (2H; s); 7,05 (1H; dd; J = 10,2 Hz; 4,5 Hz); 7,32 (2H; d); 7,40 (2H; d); 8,07 (1H; dd; J = 9,6 Hz; 5,9 Hz); 9,73 (1H; s a).
(Etapa 3)
A una disolución de N-(2,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)-2-(metilamino)acetamida (300 mg; 0,76 mmol); ácido 3-hidroxi-1,2-oxazol-5-carboxílico (109 mg; 0,84 mmol) y DIEA (266 gl; 1,53 mmol) en DMF (4 ml) se añadió HATU (349 mg; 0,92 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 30 % ^ 100 % acetato de etilo / hexano) y se cristalizó en hexano/IPE para dar el compuesto del título (170,6 mg; 0,339 mmol; 44,3 %) como un sólido blanco.
MS (API): Calculado 503,6; encontrado 502,2 (M-H)
RMN de 1H (300 MHz; CDCla): 50,29 (9H; d; J = 0,8 Hz); 1,65 (1H; s a); 3,09 (3H; s); 3,43 (3H; s); 4,49 (2H; s); 6,35 (1H; s); 6,47 (1H; s); 7,02 (1H; dd; J = 10,6 Hz; 4,5 Hz); 7,42 (4H; s); 7,77 (1H; s a); 8,08 (1H; dd; J = 9,4 Hz; 6,0 Hz).
Ejemplo 44
N-(2,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)-2-(((5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)acetil)amino)acetamida
(Etapa 1)
A una disolución de ácido 2-(dialilamino)-2-(4-(metoximetil)fenil)acético (4,96 g; 18,00 mmol); 2,5-difluoro-4-(trimetilsilil)anilina (3,02 g; 15 mmol); DIEA (13,06 ml; 75,00 mmol) y DMAP (2,016 g; 16,50 mmol) en acetato de etilo (100 ml) se añadió T3P (13,38 ml; 22,50 mmol) y la mezcla se agitó a 70 °C durante 15 h. A la mezcla de reacción se añadió disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (NH; gradiente de disolvente: 2 %—5 % acetato de etilo / hexano) para dar 2-(dialilamino)-N-(2,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-metoximetilfenil)acetamida (3,13 g) como un aceite amarillo pálido.
(Etapa 2)
Una disolución de 2-(dialilamino)-N-(2,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-metoximetilfenil)acetamida (3,13 g); Pd(PPh)3)4 (315 mg; 0,27 mmol) y ácido 1,3-dimetilbarbitúrico (2,34 g; 14,99 mmol) en THF (65 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 h en atmósfera de gas argón y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (NH; gradiente de disolvente: 5 %—50 % de acetato de etilo / hexano) para dar 2-amino-N-(2,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (1,08 g; 2,85 mmol; 19,02 %) como un aceite incoloro.
RMN de 1H (300 MHz; CDCla): 50,28 (9H; d; J = 0,8 Hz); 1,98 (2H; s); 3,37 (3H; s); 4,44 (2H; s); 4,68 (1H; s); 7,05 (1 H; dd; J = 10,6 Hz; 4,5 Hz); 7,34 (2H; d); 7,42 (2H ,d); 8,09 (1H; dd; J = 9,6 Hz; 5,9 Hz); 9,83 (1H; s a).
(Etapa 3)
A una disolución de 2-amino-N-(2,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (221 mg; 0,58 mmol); ácido 2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)acético (87 mg; 0,61 mmol) y DIEA (203 gl; 1,17 mmol) en DMF (3 ml) se añadió HATU (266 mg; 0,70 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 30 %—^ 100 % acetato de etilo / hexano) para dar el compuesto del título (175,7 mg; 0,350 mmol; 59,9 %) como un sólido blanco.
MS (API): Calculado 502,6; encontrado 503,2 (M+H)
RMN de 1H (300 MHz; CDCls): 50,27 (9H; d; J = 0,8 Hz); 2,52 (3H; s); 3,38 (3H; s); 3,90 (2H; s); 4,44 (2H; s); 5,67 (1H; d; J = 6; 4 Hz); 6,99 (1H; dd; J = 10,2 Hz; 4,5 Hz); 7,35 (2H; d); 7,43 (2H; d); 7,79 (1H; s a); 7,94-8,04 (2H; m).
Ejemplo 45
N-(2,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)-2-(((6-oxopirimidin-1 (6H)-il)acetil)amino)acetamida
A una disolución de 2-amino-N-(2,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (200 mg; 0,53 mmol); ácido 2-(6-oxopirimidin-1(6H)-il)acético (86 mg; 0,55 mmol) y DIEA (184 gl; 1,06 mmol) en DMF (2,6 ml) se añadió HATU (241 mg; 0,63 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 30 %— 100 % acetato de etilo / hexano) y se cristalizó en IPE/hexano para dar el compuesto del título (178,6 mg; 0,347 mmol; 65,7 %) como un sólido blanco. MS (API): Calculado 514,6; encontrado 515,2 (M+H)
RMN de 1H (300 MHz; CDCls): 50,27 (9H; d; J = 0,8 Hz); 3,38 (3H; s); 4,42 (2H; s); 4,56 (1H; d); 4,70 (1H; d); 5,61 (1H; d; J = 6,8 Hz); 6,50 (1H; dd; J = 6,4 Hz; 0,8 Hz); 6,98 (1H; dd; J = 10,2 Hz; 4,5 Hz); 7,33 (2H; d); 7,38 (2H; d); 7,70 (1H; d; J = 6,4 Hz); 7,82 (1H; s a); 7,90-7,97 (2H; m); 8,13 (1H; s).
Ejemplo 46
N-(2,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-((1 H-indazol-1-ilacetil)amino)-2-(4-metoxifenil)acetamida
A una disolución de 2-amino-N-(2,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-metoxifenil)acetamida (173 mg; 0,47 mmol); ácido 2-(1H-indazol-1-il)acético (92 mg; 0,52 mmol) y DIEA (165 μl; 0,95 mmol) en DMF (2,4 ml) se añadió HATU (217 mg; 0,57 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 8 % ^50 % acetato de etilo / hexano) y se cristalizó en IPE/hexano para dar el compuesto del título (146,4 mg; 0,280 mmol; 59,0 %) como un sólido blanco.
MS (API): Calculado 522,6; encontrado 523,2 (M+H)
RMN de 1H (300 MHz; CDCla): 5 0,25 (9H; d; J = 0,8 Hz); 3,77 (3H; s); 5,03-5,17 (2H; m); 5,58 (1H; d; J = 6,8 Hz); 6,82 (2H; d; J = 8,7 Hz); 6,96 (1H; dd; J = 10,2 Hz; 4,5 Hz); 7,18 (2H; d; J = 8,7 Hz); 7,21-7,30 (2H; m); 7,36-7,47 (2H; m); 7,74 (1H; s a); 7,79 (1H; d; J = 7,9 Hz); 7,90 (1H; dd; J = 9,6 Hz; 5,9 Hz); 8,18 (1H; d; J = 0,8 Hz).
Ejemplo 47
N-(2,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-((1 H-indazol-1-ilacetil)amino)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida
A una disolución de 2-amino-N-(2,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (180 mg; 0,48 mmol); ácido 2-(1H-indazol-1-il)acético (92 mg; 0,52 mmol) y DIEA (166 μl; 0,95 mmol) en DMF (2,4 ml) se añadió HATU (217 mg; 0,57 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente; acetato de etilo) y se cristalizó en IPE/hexano para dar el compuesto del título (220,6 mg; 0,411 mmol; 86 %) como un sólido blanco.
MS (API): Calculado 536,6; encontrado 537,2 (M+H)
RMN de 1H (300 MHz; CDCla): 50,25 (9H; s); 3,36 (3H; s); 4,41 (2H; s); 5,04-5,18 (2H; m); 5,59 (1H; d; J = 6,4 Hz); 6,96 (1H; dd; J = 10,2 Hz; 4,5 Hz); 7,19-7,47 (8H; m); 7,67 (1H; s a); 7,79 (1H; d; J = 8,3 Hz); 7,89 (1H; dd; J = 9,4 Hz; 5,7 Hz); 8,19 (1H; s).
Ejemplo 48
N-(2-((3-cloro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-metoxifenil)-2-oxoetil)-3-hidroxi-N-metil-1,2-oxazol-5-carboxamida
(Etapa 1)
Sistema de microflujo que consiste en dos micromezcladores tipo T (M1; M2); dos reactores (R1; R2) de microtubos y tres unidades (P1 (diámetro interior $ = 1 mm; longitud L = 100 cm); P2 ($ = 1 mm; L = 50 cm) y P3 ($ = 1 mm; L = 100 cm)) de preenfriamiento de tubos se enfrió a -20 °C. Una disolución (caudal: 6,0 ml/min) de 2-cloro-1-yodo-4-nitrobenceno (2835 mg; 10 mmol) en THF (100 ml) y fenillitio 0,4 M en dibutil éter y disolución mixta de THF (100 ml; 40,00 mmol) (caudal: 2,25 ml/min) se introdujeron en M1 ($ = 0,5 mm) usando una bomba de jeringa. La disolución de reacción se pasó a través de R1 ($ = 1 mm; L = 25 cm) y se mezcló una disolución de THF de clorotrimetilsilano 0,6 M (100 ml; 60,00 mmol) (caudal: 3,0 ml/min) en M2 ($ = 1 mm ). La disolución de reacción se pasó a través de R2 ($ = 1 mm; L = 100 cm). Una vez que la reacción alcanzó el estado estático; la disolución que contenía un producto se vertió en agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo; la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 0 % ^ 5 % acetato de etilo / hexano) para dar (2-cloro-4-nitrofenil)trimetilsilano (780 mg; 3,40 mmol; 34,0 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 50,40 (9H; s); 7,78 (1H; d; J = 8,3 Hz); 8,13-8,17 (1H; m); 8,20 (1H; d; J = 2,3 Hz).
(Etapa 2)
Una disolución de (2-cloro-4-nitrofenil)trimetilsilano (0,30 g; 1,31 mmol); cloruro de calcio (0,072 g; 0,65 mmol) y hierro (0,365 g; 6,53 mmol) en una mezcla de disolventes de EtOH (10,88 ml) y agua (2,176 ml) se agitó a 100 °C durante 2 horas. La sustancia insoluble se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 0 % ^15 % acetato de etilo / hexano) para dar 3-cloro-4-(trimetilsilil)anilina (0,150 g; 0,751 mmol; 57,5 %) como un aceite de color amarillo pálido.
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds) 5: 0,25 (9H; s); 5,51 (2H; s); 6,48 (1H; dd; J = 8,1 Hz; 2,1 Hz); 6,58 (1H; d; J = 2,3 Hz); 7,07 (1H; d; J = 7,9 Hz).
(Etapa 3)
A una disolución de 3-cloro-4-(trimetilsilil)anilina (0,15 g; 0,75 mmol); ácido 2-(3-hidroxi-N-metil-1,2-oxazol-5-carboxamido)-2-(4-metoxifenilo)acético (0,253 g; 0,83 mmol); DMAP (0,101 g; 0,83 mmol) y DIEA (0,654 ml; 3,75 mmol) en acetato de etilo (4,13 ml) se añadió T3P (0,663 ml; 1,13 mmol) y la mezcla se se agitó a 80 °C durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 0 % ^10 % MeOH / acetato de etilo); y luego HPLC preparativa (C18; fase móvil: agua/acetonitrilo (que contenía TFA al 0,1 %)) para dar el compuesto del título (0,050 g; 0,102 mmol; 13,64 %) como un sólido amarillo pálido.
MS (API): Calculado 488,0; encontrado 486,1 (M-H)
Ejemplo 49
(3S)-N-((1 R)-2-((3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)-5-oxopirrolidin-3-carboxamida (Etapa 1)
A una disolución de 2-amino-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (6,62 g; 18,36 mmol) y DIEA (9,62 ml; 55,09 mmol) en Th F (130 ml) se añadió cloroformiato de alilo (2,338 ml; 22,04 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 0 % ^10 % acetato de etilo / hexano) para dar (2-((3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)carbamato de alilo (5,08 g; 11,43 mmol; 62,2 %) como un sólido blanco.
(Etapa 2)
Se sometió (2-((3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)carbamato de alilo (6,955 g) a resolución óptica usando cromatografía en columna quiral. La fracción preparativa que tenía un tiempo de retención más corto se concentró para dar ((1R)-2-((3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)carbamato de alilo (2,16 g; >99,9 % ee) como un sólido blanco.
Condición de purificación usando columna de cromatografía en columna quiral: CHIRALCEL OD-H (OF002) 30 mm d. i. x250 mml
disolvente: CO2/MeOH = 860/140
contrapresión: 10 MPa (100 bar)
temperatura: 35 °C
método de detección: UV 220 nm
(Etapa 3)
Una disolución de ((1R)-2-((3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)carbamato de alilo (340 mg; 0,76 mmol); ácido 1,3-dimetilbarbitúrico (251 mg; 1,61 mmol) y Pd(PPh3)4 (35,4 mg; 0,03 mmol) en THF (6,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h en atmósfera de gas argón. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (NH; gradiente de disolvente: 5 % ^50 % acetato de etilo / hexano) para dar (R)-2-amino-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (253,3 mg; 0,703 mmol; 92 %) como un aceite de color amarillo pálido.
(Etapa 4)
Una disolución de (R)-2-amino-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (120 mg; 0,33 mmol); ácido (S)-5-oxopirrolidin-3-carboxílico (47,3 mg; 0,37 mmol); DIEA (0,116 ml; 0,67 mmol) y HATU (152 mg; 0,40 mmol) en DMF (2,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente; acetato de etilo) y se cristalizó en acetato de etilo / hexano para dar el compuesto del título (85,2 mg; 0,181 mmol; 54,3 %) como cristales blancos.
MS (API): Calculado 471,6; encontrado 470,2 (M-H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 50,20-0,32 (9H; m); 2,23-2,37 (2H; m); 3,11-3,21 (1H; m); 3,27 (3H; s); 3,35-3,47 (2H; m); 4,38 (2H; s); 5,61 (1H; d; J = 7,6 Hz); 7,23-7,39 (4H; m); 7,40-7,57 (4H; m); 8,83 (1H; d; J = 7,6 Hz); 10,58 (1H; s).
[ajo25 -119,3 (c 0,1965; MeOH)
Ejemplo 50
(3S)-N-((1 R)-2-((3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-metoxifenil)-2-oxoetil)-5-oxopirrolidin-3-carboxamida (Etapa 1)
A una disolución de 2-amino-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-metoxifenil)acetamida (7,78 g; 22,45 mmol) y DIEA (11,77 ml; 67,36 mmol) en THF (100 ml) se añadió cloroformiato de alilo (2,86 ml; 26,95 mmol) a 0 °C; y la mezcla se agitó durante 1 h. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 5 % ^75 % de acetato de etilo / hexano) y se cristalizó en IPE/hexano para dar (2-((3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-metoxifenil)-2-oxoetil)carbamato de alilo (7,0 g; 16,26 mmol; 72,4 %) como un sólido blanco.
(Etapa 2)
Se sometió (2-((3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-metoxifenil)-2-oxoetil)carbamato de alilo (7,0 g) a resolución óptica usando cromatografía en columna quiral. La fracción preparativa que tenía un tiempo de retención más corto se concentró para dar ((1 R)-2-((3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)carbamato de alilo (3,383 g; >99,9 % ee) como un sólido blanco.
Condición de purificación usando columna de cromatografía en columna quiral: CHIRALPAK AD (NF001) 50 mm d. i. x 500 mml
disolvente: hexano/2-propanol = 800/200
caudal: 80 ml/min
temperatura: 30 °C
método de detección: UV 220 nm
(Etapa 3)
Una disolución de ((1R)-2-((3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)carbamato de alilo (165 mg; 0,38 mmol); ácido 1,3-dimetilbarbitúrico (132 mg; 0,84 mmol) y Pd(PPIi3)4 (17,71 mg; 0,02 mmol) en THF (2,55 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 6 h en atmósfera de gas argón. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (NH; gradiente de disolvente: 40 % ^80 % acetato de etilo / hexano) para dar (R)-2-amino-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-metoxifenil)acetamida (178 mg; 0,514 mmol; 134 %) como un aceite amarillo.
(Etapa 4)
Una disolución de (R)-2-amino-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-metoxifenil)acetamida (178 mg; 0,51 mmol); ácido (S)-5-oxopirrolidin-3-carboxílico (86 mg; 0,67 mmol); HATU (293 mg; 0,77 mmol) y DIeA (0,269 ml; 1,54 mmol) en DMF (0,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 0 % ^ 7 % MeOH / acetato de etilo) para dar el compuesto del título (137 mg; 0,299 mmol; 58,3 %) como un sólido blanco.
MS (API): Calculado 457,6; encontrado 458,2 (M+H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 50,25 (9H; s); 2,31 (2H; d; J = 7,9 Hz); 3,17 (1H; d; J = 4,9 Hz); 3,33-3,44 (2H; m); 3,73 (3H; s); 5,53 (1H; d; J = 7,6 Hz); 6,94 (2H; d; J = 8,7 Hz); 7,22-7,60 (6H; m); 8,76 (1H; d; J = 7,2 Hz); 10,51 (1H; s).
[a]D25 -107,9 (c 0,119; MeOH)
Ejemplo 51
(3S)-N-((1 R)-2-((2,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)-5-oxopirrolidin-3-carboxamida
(Etapa 1)
A una disolución de 2-amino-N-(2,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (1,57 g; 4,15 mmol) y DIEA (2,173 ml; 12,44 mmol) en THF (30 ml) se añadió cloroformiato de alilo (0,528 ml; 4,98 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 0 % ^10 % acetato de etilo / hexano) para dar (2-((2,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)carbamato de alilo (2,59 g; 5,60 mmol; 135 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (300 MHz; CDCla): 50,27 (9H; d; J = 0,8 Hz); 3,38 (3H; s); 4,45 (2H; s); 4,54-4,61 (2H; m); 5,15­ 5,44 (3H; m); 5,80-6,03 (2H; m); 7,00 (1H; dd; J = 10,2 Hz; 4,5 Hz); 7,31-7,46 (4H; m); 7,69 (1H; s a); 7,99 (1H; dd; J = 9,4 Hz; 5,7 Hz).
(Etapa 2)
Se sometió (2-((2,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)carbamato de alilo (1,37 g) a resolución óptica usando cromatografía en columna quiral. La fracción preparativa que tenía un tiempo de retención más corto se concentró para dar ((1R)2-((2,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)carbamato de alilo (600,7 mg; >99,9 % ee) como un sólido blanco.
Condición de purificación usando columna de cromatografía en columna quiral: CHIRALPAK AD (LF001) 50 mm d. i. x 500 mml
disolvente: hexano/EtOH = 500/500
caudal: 80 ml/min
temperatura: 30 °C
método de detección: UV 220 nm
(Etapa 3)
Una disolución de ((1R)2-((2,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)carbamato de alilo (600 mg; 1,30 mmol); ácido 1,3-dimetilbarbitúrico (425 mg; 2,72 mmol) y Pd(PPh3)4 (60,0 mg; 0,05 mmol) en THF (12 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora en atmósfera de gas argón. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (NH; gradiente de disolvente: 5 % ^50 % de acetato de etilo / hexano) para dar (R)-2-amino-N-(2,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (524,8 mg; 1,387 mmol; 107 %) como un aceite amarillo.
(Etapa 4)
Una disolución de (R)-2-amino-N-(2,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (100 mg; 0,26 mmol); ácido (S)-5-oxopirrolidin-3-carboxílico (37,5 mg; 0,29 mmol); DiEa (0,092 ml; 0,53 mmol) y Ha TU (121 mg; 0,32 mmol) en DMF (2,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente; acetato de etilo) y se cristalizó en acetato de etilo / hexano para dar el compuesto del título (66,3 mg; 0,135 mmol; 51,3 %) como cristales blancos.
MS (API): Calculado 489,6; encontrado 490,2 (M+H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 50,27 (9H; d; J = 0,8 Hz); 2,26-2,35 (2H; m); 3,10-3,23 (1H; m); 3,27 (3H; s); 3,36-3,45 (2H; m); 4,39 (2H; s); 5,85 (1H; d,J = 7,6 Hz); 7,20 (1H; dd; J = 10,4 Hz; 4,7 Hz); 7,32 (2H; d; J = 8,3 Hz); 7,46 (2H; d; J = 8,3 Hz); 7,53 (1H; s); 7,76 (1H; dd; J = 10,4Hz; 5,9 Hz); 8,79 (1H; d; J = 7,6 Hz); 10,36 (1H; s).
[a]D25 -112,6 (c 0,251; MeOH)
Ejemplo 52
(3S)-N-((1 R)-2-((3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)-5-oxopirrolidin-3-carboxamida
(Etapa 1)
A una disolución de 3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)anilina (6,69 g; 33,25 mmol); ácido 2-(dialilamino)-2-(4-(metoximetil)fenil)acético (11,9 g; 43,22 mmol); Dm A p (4,47 g; 36,57 mmol) y DIEA (29,0 ml; 166,23 mmol) en acetato de etilo (200 ml) se añadió T3P (29,3 ml; 49,87 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: acetato de etilo al 3 % ^35 % acetato de etilo / hexano) para dar 2-(dialilamino)-N-(3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (9,00 g; 19,62 mmol; 59,0 %) como un aceite amarillo pálido.
(Etapa 2 )
Una disolución de 2-(dialilamino)-N-(3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (1,64 g; 3,58 mmol); ácido 1,3-dimetilbarbitúrico (1,173 g; 7,51 mmol) y Pd (PPh3)4 (0,165 g; 0,14 mmol) en THF (15 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente en atmósfera de gas argón. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (NH; gradiente de disolvente: 5 % ^75 % acetato de etilo / hexano) para dar 2-amino-N-(3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (470,5 mg; 1,243 mmol; 34,8 %) como un aceite amarillo pálido.
(Etapa 3)
A una disolución de 2-amino-N-(3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (470 mg; 1,24 mmol) y DIEA (0,651 ml; 3,73 mmol) en Th F (10 ml) se añadió cloroformiato de alilo (0,158 ml; 1,49 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 1 h. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 0 % ^10 % acetato de etilo / hexano) para dar (2-((3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)carbamato de alilo (297 mg; 0,641 mmol; 51,7 %) como un sólido blanco.
(Etapa 4)
El (2-((3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)carbamato de alilo (296 mg) se sometió a resolución óptica usando cromatografía en columna quiral La fracción preparativa que tenía un tiempo de retención más corto se concentró para dar (R)-(2-((3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)carbamato de alilo (108,5 mg; >99,9 % ee) como un sólido blanco.
Condición de purificación usando columna de cromatografía en columna quiral: CHIRALPAK AD (NF001) 50 mm d. i. x 500 mml
disolvente: hexano/EtOH = 600/400
caudal: 80 ml/min
temperatura: 30 °C
método de detección: UV 220 nm
(Etapa 5)
Una disolución de (R)-(2-((3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)carbamato de alilo (109 mg; 0,24 mmol); ácido 1,3-dimetilbarbitúrico (81 mg; 0,52 mmol) y Pd (PPh3)4 (10,89 mg; 9,43 gmol) en THF (1571 gl) se agitó a temperatura ambiente durante 6 h en atmósfera de gas argón. La disolución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (NH; gradiente de disolvente: 40 % ^80 % acetato de etilo / hexano) para dar (R)-2-amino-N-(3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (100 mg; 0,263 mmol; 112 %) como un aceite amarillo.
(Etapa 6)
Una disolución de (R)-2-amino-N-(3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (99,7 mg; 0,26 mmol); ácido (S)-5-oxopirrolidin-3-carboxílico (44,2 mg; 0,34 mmol); Ha Tu (150 mg; 0,40 mmol) y DIEA (0,138 ml; 0,79 mmol) en DMF (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 1 % ^ 7 % MeOH / acetato de etilo) para dar (3S)-N-((1 R)-2-((3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1 -(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)-5-oxopirrolidin-3-carboxamida (103 mg; 0,210 mmol; 80 %) como un sólido blanco.
MS (API): Calculado 489,6; encontrado 488,2 (M-H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds ): 50,30 (9H; s); 2,26-2,34 (2H; m); 3,08-3,47 (6H; m); 4,39 (2H; s); 5,57 (1H; d; J = 7,6 Hz); 7,14-7,26 (2H; m); 7,29-7,37 (2H; m); 7,39-7,47 (2H; m); 7,54 (1H; s); 8,85 (1H; d; J = 7,2 Hz),10,73 (1H; s).
[a]D25 -103,2 (c 0,262; MeOH)
Ejemplo 53
(2R)-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)-2-(((6-oxopirimidin-1 (6H)-il)acetil)amino)acetamida Una disolución de (R)-2-amino-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (100 mg; 0,28 mmol); ácido 2-(6-oxopirimidin-1(6H)-il)acético (47,0 mg; 0,31 mmol); Ha TU (148 mg; 0,39 mmol) y DIEA (0,097 ml; 0,55 mmol) en DMF (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: MeOH al 1 % ^ 7 % MeOH / acetato de etilo) y se cristalizó en acetato de etilo / hexano para dar el compuesto del título (68,1 mg; 0,137 mmol; 49,4 %) como un sólido blanco. MS (API): Calculado 496,6; encontrado 497,2 (M+H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 50,17-0,33 (9H; m); 3,27 (3H; s); 4,39 (2H; s); 4,72 (2H; s); 5,65 (1H; d; J = 7,6 Hz); 6,38 (1H; dd; J = 6,8 Hz; 0,8 Hz); 7,24-7,40 (4H; m); 7,43-7,54 (3H; m); 7,91 (1H; d; J = 6,8 Hz); 8,37 (1H; s); 9,26 (1H; d; J = 7,9 Hz),10,62 (1H; s).
[a]D25 -49,8 (c 0,2515; MeOH)
Ejemplo 54
(3R)-N-((1 R)-2-((3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)-5-oxopirrolidin-3-carboxamida (Etapa 1)
Se agitaron ácido 2-metilensuccínico (11,74 g; 90,24 mmol) y (R)-1-feniletanamina (10,94 g; 90,24 mmol) a 160 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se cristalizó en EtOH (50 ml) / agua (50 ml) y los cristales obtenidos se recristalizaron en EtOH (70 ml) / agua (100 ml) para dar ácido (3R)-5-oxo-1-((1R)-1-feniletil)pirrolidin-3-carboxílico (5,55 g; 23,79 mmol; 52,9 %) como cristales de color naranja pálido.
(Etapa 2)
Una disolución de ácido (3R)-5-oxo-1-((1R)-1-feniletil)pirrolidin-3-carboxílico (5,55 g; 23,79 mmol) en TFA (10 ml) se agitó con radiación de microondas a 160 °C durante 1,5 h. Luego; se le añadió TFA (2 ml) y la mezcla se agitó con radiación de microondas a 160 °C durante 0,5 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se cristalizó en acetato de etilo para dar ácido (R)-5-oxopirrolidin-3-carboxílico (2,1 g; 16,26 mmol; 68,4 %) como cristales blancos.
(Etapa 3)
Una disolución de (R)-2-amino-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (100 mg; 0,28 mmol); ácido (R)-5-oxopirrolidin-3-carboxílico (39,4 mg; 0,31 mmol); HATU (148 mg; 0,39 mmol) y DIEA (0,097 ml; 0,55 mmol) en DMF (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 1 % ^ 7 % MeOH / acetato de etilo) y se cristalizó en acetato de etilo / hexano para dar el compuesto del título (102 mg; 0,216 mmol; 78 %) como un sólido blanco.
MS (API): Calculado 471,6; encontrado 470,1 (M-H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 50,25 (9H; s); 2,22-2,30 (2H; m); 3,13-3,52 (6H; m); 4,38 (2H; s); 5,59 (1H; d; J = 7,6 Hz); 7,23-7,62 (8H; m); 8,80 (1H; d; J = 7,6 Hz),10,57 (1H; s).
[a]D25 -85,0 (c 0,2595; MeOH)
Ejemplo 55
(3R)-N-((1 R)-2-((2,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)-5-oxopirrolidin-3-carboxamida
Una disolución de (R)-2-amino-N-(2,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (100 mg; 0,26 mmol); ácido (R)-5-oxopirrolidin-3-carboxílico (37,5 mg; 0,29 mmol); DiEA (0,092 ml; 0,53 mmol) y HATU (121 mg; 0,32 mmol) en DMF (2,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente; acetato de etilo) y se cristalizó en acetato de etilo / hexano para dar el compuesto del título (62,9 mg; 0,128 mmol; 48,6 %) como cristales blancos.
MS (API): Calculado 489,6; encontrado 488,1 (M-H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 50,26 (9H; d; J = 0,8 Hz); 2,21-2,30 (2H; m); 3,21-3,28 (4H; m); 3,37-3,49 (2H; m); 4,39 (2H; s); 5,83 (1H; d; J = 7,2 Hz); 7,20 (1H; dd; J = 10,6 Hz; 4,9 Hz); 7,32 (2H; d; J = 7,9 Hz); 7,46 (2H; d; J = 7,9 Hz); 7,55 (1H; s); 7,77 (1H; dd; J = 10,6 Hz; 5,7 Hz); 8,76 (1H; d; J = 7,2 Hz),10,35 (1H; s).
Ejemplo 56
(2R)-N-(2,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)-2-(((5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)acetil)amino)acetamida
Una disolución de (R)-2-amino-N-(2,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (200 mg; 0,53 mmol); ácido 2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)acético (83 mg; 0,58 mmol); DIEA (0,185 ml; 1,06 mmol) y HATU (241 mg; 0,63 mmol) en DMF (2,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 0 %—50 % acetato de etilo / hexano); y se cristalizó en acetato de etilo / hexano para dar el compuesto del título (110,2 mg; 0,219 mmol; 41,5 %) como cristales blancos. MS (API): Calculado 502,6; encontrado 503,2 (M-H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 50,27 (9H; d; J = 0,8 Hz); 2,46 (3 H; s); 3,28 (3 H; s); 3,98 (2 H; s); 4,40 (2 H; s); 5,87 (1 H; d; J = 7; 2 Hz); 7,20 (1 H; dd; J = 10,4 Hz; 4,7 Hz); 7,33 (2H; d; J = 8,3 Hz); 7,49 (2H; d; J = 8,3 Hz); 7,76 (1H; dd; J = 10,4 Hz; 5,9 Hz); 9,14 (1H; d; J = 7,2 Hz),10,42 (1H; s).
Ejemplo 57
(2R)-N-(2,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)-2-(((6-oxopirimidin-1 (6H)-il)acetil)amino)acetamida
Una disolución de (R)-2-amino-N-(2,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (150 mg; 0,40 mmol); ácido 2-(6-oxopirimidin-1(6H)-il)acético (61,1 mg; 0,40 mmol), DIEA (0,138 ml; 0,79 mmol) y HATU (181 mg; 0,48 mmol) en DMF (2,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 0 %—50 % acetato de etilo / hexano); y se cristalizó en acetato de etilo / hexano para dar el compuesto del título (102,5 mg; 0,199 mmol; 50,3 %) como cristales blancos. MS (API): Calculado 514,6; encontrado 515,2 (M+H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-d6): 50,27 (9H; d; J = 0,8 Hz); 3,28 (3 H; s); 4,40 (2 H; s); 4,71 (2 H; s); 5,91 (1 H; d; J = 7,6 Hz); 6,38 (1 H; dd; J = 6,4; 0,8 Hz); 7,20 (1H; dd; J = 10,6; 4,9 Hz); 7,33 (2H; d; J = 8,3 Hz); 7,49 (2H; d; J = 8,3 Hz); 7,77 (1H; dd; J = 10,6 Hz; 5,9 Hz); 7,91 (1H; d; J = 6,4 Hz); 8,37 (1H; s); 9,21 (1H; d; J = 7,6 Hz);10,43 (1H; s).
Ejemplo 58
(2R)-N-(3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)-2-(((6-oxopirimidin-1 (6H)-il)acetil)amino)acetamida
Una disolución de (R)-2-amino-N-(3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (100 mg; 0,26 mmol); ácido 2-(6-oxopirimidin-1(6H)-il)acético (44,8 mg; 0,29 mmol), HATU (111 mg; 0,29 mmol) y DIEA (0,051 ml; 0,29 mmol) en DMF (2,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 20 %—^ 100 % acetato de etilo / hexano) y se cristalizó en acetona/agua para dar el compuesto del título (80 mg; 0,155 mmol; 58,8 %) como cristales blancos.
MS (API): Calculado 514,6; encontrado 513,1 (M-H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-d6): 5 0,30 (9H; s); 3,28 (3H; s); 4,40 (2H; s); 4,72 (2H; s); 5,61 (1H; d; J = 7,2 Hz); 6,39 (1H; d; J = 7,2 Hz); 7,21 (2H; d; J = 9,4 Hz); 7,29-7,38 (2H; m); 7,41 -7,52 (2H; m); 7,91 (1H; d; J = 6,4 Hz); 8,37 (1 H; s); 9,27 (1H; d; J = 7,6 Hz); 10,75 (1H; s).
[a]D25 -48,5 (c 0,2600; MeOH)
Ejemplo 59
(2R)-2-(((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)acetil)amino)-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil) fenil)acetamida
Una disolución de (R)-2-amino-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (100 mg; 0,28 mmol); ácido 2-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)acético (51,9 mg; 0,31 mmol); DIEA (0,097 ml; 0,55 mmol) y HATU (127 mg; 0,33 mmol) en DMF (2,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 20 %—^ 100 % acetato de etilo / hexano); y se cristalizó en acetato de etilo / hexano para dar el compuesto del título (77,0 mg; 0,150 mmol; 54,2 %) como un sólido blanco. MS (API): Calculado 512,6; encontrado 513,1 (M+H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 5 0,25 (9H; s); 3,27 (3H; s); 4,39 (2H; s); 4,48 (2H; s); 5,54 (1H; d; J = 7,9 Hz); 5,65 (1H; d; J = 7,9 Hz); 7,24-7,39 (4H; m); 7,42-7,59 (4H; m); 9,11 (1H; d; J = 7,9 Hz),10,61 (1H; s); 11,26 (1H; s).
[a]D25 -57,2 (c 0,2515; MeOH)
Ejemplo 60
(2R)-2-(((2,6-dioxo-3,6-dihidropirimidin-1 (2H)-il)acetil)amino)-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida
Una disolución de (R)-2-amino-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (100 mg; 0,28 mmol); ácido 2-(2,6-dioxo-2,3-dihidropirimidin-1(6H)-il)acético (51,9 mg; 0,31 mmol); DIEA (0,097 ml; 0,55 mmol) y HATU (127 mg; 0,33 mmol) en DMF (2,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente; acetato de etilo) y se cristalizó en acetato de etilo / hexano para dar el compuesto del título (24,8 mg; 0,048 mmol; 17,44 %) como un sólido blanco. MS (API): Calculado 512,6; encontrado 513,1 (M+H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 5 0,25 (9H; s); 3,27 (3H; s); 4,39 (2H; s); 4,48 (2H; s); 5,54 (1H; d; J = 7,9 Hz); 5,62-5,67 (1H; m); 7,25-7,36 (4H; m); 7,41-7,59 (4H; m); 9,11 (1H; d; J = 7,9 Hz); 10,61 (1H; s),11,25 (1H; s a).
[a]D25 -55,6 (c 0,2505; MeOH)
Ejemplo 61
(2R)-N-(3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)-2-(((3-metil-6-oxopiridazin-1(6H)-il)acetil)amino) acetamida
Una disolución de (R)-2-amino-N-(3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (60 mg; 0,16 mmol); ácido 2-(3-metil-6-oxopiridazin-1 (6H)-il)acético (29,3 mg; 0,17 mmol); DIEA (0,055 ml; 0,32 mmol) y HATU (72,3 mg; 0,19 mmol) en DMF (2,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 0 %—50 % acetato de etilo / hexano); y se cristalizó en acetato de etilo / hexano para dar el compuesto del título (56,7 mg; 0,107 mmol; 67,7 %) como un sólido blanco. MS (API): Calculado 512,6; encontrado 529,2 (M+H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-d6): 50,28-0,33 (9H; m); 2,24 (3H; s); 3,28 (3H; s); 4,40 (2H; s); 4,76 (2H; s); 5,57 (1H; d; J = 7,2 Hz); 6,88 (1H; d; J = 9,8 Hz); 7,23 (2H; d; J = 9,8 Hz); 7,31-7,38 (3H; m); 7,42-7,49 (2H; m); 9,08 (1H; d; J = 7,2 Hz),10,72 (1H; s).
[a]D25 -46,8 (c 0,2495; MeOH)
Ejemplo 62
(2R)-2-(((2,5-dioxoimidazolidin-1-il)acetil)amino)-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida
Una disolución de (R)-2-amino-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (100 mg; 0,28 mmol); ácido 2-(2,5-dioxoimidazolidin-1-il)acético (48,2 mg; 0,31 mmol); DIEA (0,097 ml; 0,55 mmol) y HATU (127 mg; 0,33 mmol) en DMF (2,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente; acetato de etilo) y se cristalizó en acetato de etilo / hexano para dar el compuesto del título (72,3 mg; 0,144 mmol; 52,1 %) como un sólido blanco.
MS (API): Calculado 500,6; encontrado 501,2 (M+H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-d6): 50,25 (9H; d; J = 0,8 Hz); 3,27 (3H; s); 3,95 (2H; s); 4,10 (2H; d; J = 1,9 Hz); 4,39 (2H; s); 5,61 (1H; d; J = 7,6 Hz); 7,26-7,38 (4H; m); 7,42-7,53 (3H; m); 8,09 (1H; s); 9,04 (1H; d; J = 7,6 Hz),10,59 (1H; s).
[ajo25 -79,3 (c 0,2570; MeOH)
Ejemplo 63
(2R)-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)-2-(((4-oxopiridazin-1 (4H)-il)acetil)amino)acetamida
Una disolución de (R)-2-amino-N-(3-fluoro-4- trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (140 mg; 0,39 mmol); ácido 2-(4-oxopiridazin-1(4H)-il)acético (65,8 mg; 0,43 mmol); Ha TU (207 mg; 0,54 mmol) y DIEA (0,136 ml; 0,78 mmol) en DMF (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 1 % ^ 7 % MeOH / acetato de etilo) y se cristalizó en EtOH/hexano para dar el compuesto del título (48,0 mg; 0,097 mmol; 24,89 %) como cristales blancos.
MS (API): Calculado 496,6; encontrado 495,1 (M-H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 50,25 (9H; d; J = 0,8 Hz); 3,31 (3H; s); 4,39 (2H; s); 4,92 (2H; s); 5,59­ 5,71 (1H; m); 6,33 (1H; dd; J = 7,7 Hz; 3,2 Hz); 7,22-7,54 (7H; m); 7,72 (1H; d; J = 3,0 Hz); 8,17 (1H; d; J = 7,6 Hz); 9,23 (1H; d; J = 7,9 Hz); 10,64 (1H; s).
[ajD25 -97,4 (c 0,2455; MeOH)
Ejemplo 64
(3S)-N-((1 R)-2-((3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-metoxifenil)-2-oxoetil)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida
Se añadió una disolución de carbonato de bis(triclorometilo) (100 mg; 0,34 mmol) en THF (6 ml) a una disolución de piridina (0,140 ml; 1,73 mmol) y (R)-2-amino-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-metoxifenil)acetamida (300 mg; 0,87 mmol) en THF (6 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 10 min. A la mezcla de reacción se le añadió una disolución de (S)-(-)-3-hidroxipirrolidina (0,180 ml; 2,16 mmol) en DMF (6 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 50 % ^ 100 % acetato de etilo / hexano; 0 % ^10 % MeOH / acetato de etilo) y se cristalizó en acetato de etilo / hexano para dar el compuesto del título (26,6 mg; 0,058 mmol; 6,68 %) como cristales blancos.
MS (API): Calculado 459,6; encontrado 460,3 (M+H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 5 0,25 (9H; s); 1,64-1,96 (2H; m); 3,16-3,26 (1H; m); 3,33-3,45 (3H; m); 3,73 (3H; s); 4,24 (1H; s a ); 4,89 (1H; d; J = 3,4 Hz); 5,37-5,48 (1H; m); 6,31 (1H; d; J = 7,9 Hz); 6,85-6,96 (2H; m); 7,24-7,43 (4H; m); 7,51 (1H; dd; J = 11,3 Hz;1,5 Hz),10,40 (1H; s).
Ejemplo 65
(3S)-N-((1 R)-2-((3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida
Se añadió una disolución de carbonato de bis(triclorometilo) (96 mg; 0,32 mmol) en THF (2 ml) a una disolución de piridina (0,135 ml; 1,66 mmol) y (R)-2-amino-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (300 mg; 0,83 mmol) en THF (3 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 10 min. A la mezcla de reacción se añadió una disolución de (S)-(-)-3-hidroxipirrolidina (0,173 ml; 2,08 mmol) en DMF (5 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 0 % ^10 % MeOH / acetato de etilo) y se cristalizó en acetato de etilo / hexano para dar el compuesto del título (246 mg; 0,519 mmol; 62,4 %) como cristales blancos. MS (API): Calculado 473,6; encontrado 474,2 (M+H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-d6): 50,25 (9H; s); 1,68-1,94 (2H; m); 3,18-3,42 (7H; m); 4,19-4,30 (1H; m); 4,38 (2H; s); 4,89 (1H; d; J = 3,4 Hz); 5,50 (1H; d; J = 7,9 Hz); 6,41 (1H; d; J = 7,9 Hz); 7,22-7,59 (7H; m); 10,46 (1H; s).
Ejemplo 66
(3R)-N-((1 R)-2-((3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida
Se añadió una disolución de carbonato de bis(triclorometilo) (96 mg; 0,32 mmol) en THF (2 ml) a una disolución de piridina (0,135 ml; 1,66 mmol) y (R)-2-amino-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (300 mg; 0,83 mmol) en THF (3 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 10 min. A la mezcla de reacción se le añadió una disolución de (R)-pirrolidin-3-ol (0,173 ml; 2,08 mmol) en DMF (5 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 0 %— 10 %
MeOH / acetato de etilo) y se cristalizó en acetato de etilo / hexano para dar el compuesto del título (246 mg;
0,519 mmol; 62,4 %) como cristales blancos. MS (API): Calculado 473,6; encontrado 474,2 (M+H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 50,21-0,29 (9H; m); 1,68-1,95 (2H; m); 3,14-3,45 (7H; m); 4,25 (1H; s a); 4,38 (2H;
s); 4,89 (1H; d; J = 3,4 Hz); 5,46-5,54 (1H; m); 6,41 (1H; d; J = 8,3 Hz); 7,24-7,56 (7H; m); 10,47 (1H; s).
Ejemplo 67
(2R)-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)-2-(((5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)acetil)amino)acetamida
Una disolución de (R)-2-amino-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (100 mg; 0,28 mmol);
ácido 2-(5-metil-1,3,4-oxadiol-2-il)acético (43,4 mg; 0,31 mmol); HATU (148 mg; 0,39 mmol) y DUEA (0,097 ml;
0,55 mmol) en DMF (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 1 %—7 % MeOH / acetato de etilo) y se cristalizó en EtOH/agua para dar el compuesto del título (68,2 mg; 0,141 mmol; 50,7 %) como cristales blancos.
MS (API): Calculado 484,6; encontrado 483,2 (M-H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 50,25 (9H; s); 2,46 (3H; s); 3,27 (3H; s); 3,99 (2H; s); 4,39 (2H; s); 5,56-5,69
(1H; m); 7,23-7,54 (7H; m); 9,19 (1H; d; J = 7,6 Hz); 10,62 (1H; s).
Ejemplo 68
(3R)-N-((1 R)-2-((3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)-5-oxopirrolidin-3-carboxamida
Una disolución de (R)-2-amino-N-(3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (100 mg;
0,26 mmol); ácido (R)-5-oxopirrolidin-3-carboxílico (37,5 mg; 0,29 mmol); Ha Tu (111 mg; 0,29 mmol) y DIEA (37,6 mg;
0,29 mmol) en DMF (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 10 %—^ 100 % acetato de etilo / hexano); y se cristalizó en acetona/agua para dar el compuesto del título (45,0 mg; 0,092 mmol; 34,8 %) como cristales blancos.
MS (API): Calculado 489,6; encontrado 488,2 (M-H)
(2H; m); 3,23-3,30 (4H
Figure imgf000127_0001
7,39-7,47 (2H; m); 7,5 (1H; s); 8,82 (1H; d; J = 7,6 Hz); 10,71 (1H; s).
Ejemplo 69
N-((1 R)-2-((3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)-3-hidroxiazetidin-1-carboxamida
Se añadió una disolución de carbonato de bis(triclorometilo) (96 mg; 0,32 mmol) en THF (2 ml) a piridina (0,135 ml;
1,66 mmol) y (R)-2-amino-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (300 mg; 0,83 mmol) en
THF (3 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 10 min. A la mezcla de reacción se añadió una disolución de clorhidrato de azetidin-3-ol (228 mg; 2,08 mmol) en DMF (5 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h.
A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 0 %—10 % MeOH / acetato de etilo) y se cristalizó en acetato de etilo / hexano para dar el compuesto del título (8,8 mg; 0,019 mmol; 2,301 %) como cristales blancos.
MS (API): Calculado 459,6; encontrado 460,3 (M-H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-d6): 5 0,25 (9H; d; J = 0,8 Hz); 3,26 (3H; s); 3,57-3,66 (2H; m); 3,99-4,09 (2H m); 4,37 (3H; s); 5,43-5,49 (1 H; m); 5,56 (1H; d; J = 6,0 Hz); 6,84 (1H; d; J = 7,9 Hz); 7,25-7,37 (4H; m);
7,41-7,54 (3H; m); 10,47 (1H; s).
Ejemplo 70
(3R)-N-((1 R)-2-((3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-metoxifenil)-2-oxoetil)-5-oxopirrolidin-3-carboxamida
Una disolución de (R)-2-amino-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-metoxifenil)acetamida (120 mg; 0,35 mmol); ácido (R)-5-oxopirrolidin-3-carboxílico (49,2 mg; 0,38 mmol); DIEA (0,121 ml; 0,69 mmol) y HATU (158 mg; 0,42 mmol) en DMF (2,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente; acetato de etilo) y se cristalizó en acetato de etilo / hexano para dar el compuesto del título (82,6 mg; 0,181 mmol; 52,1 %) como un sólido blanco.
MS (API): Calculado 457,6; encontrado 458,2 (M+H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-d6): 50,25 (9H; d; J = 0,8 Hz); 2,20-2,32 (2H; m); 3,21-3,28 (1H; m); 3,34-3,50 (2H; m); 3,73 (3H; s); 5,51 (1 H; d; J = 7,2 Hz); 6,90-6,98 (2H; m); 7,23-7,42 (4H; m); 7,45-7,58 (2H; m); 8,73 (1H; d; J = 7,2 Hz),10,50 (1H; s).
Ejemplo 71
(3R)-N-((1 R)-2-((3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-metoxifenil)-2-oxoetil)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida
Se añadió una disolución de carbonato de bis(triclorometilo) (100 mg; 0,34 mmol) en THF (2,0 ml) a una disolución de piridina (0,140 ml; 1,73 mmol) y (R)-2-amino-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-metoxifenil)acetamida (300 mg; 0,87 mmol) en THF (3,0 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 10 min. A la mezcla de reacción se le añadió una disolución de (R)-(+)-3-hidroxipirrolidina (0,180 ml; 2,16 mmol) en DMF (5,0 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 50 %—^ 100 % acetato de etilo / hexano; 0 %— 10 % MeOH / acetato de etilo) y se cristalizó en acetato de etilo / hexano para dar el compuesto del título (25,4 mg; 0,055 mmol; 6,38 %) como cristales blancos.
MS (API): Calculado 459,6; encontrado 460,3 (M+H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 5 0,25 (9H; s),1,68-1,96 (2H; m); 3,12-3,25 (1H; m); 3,34-3,42 (3H; m); 3,73 (3H; s); 4,25 (1H; s a); 4,88 (1H; d; J = 3,4 Hz); 5,42 (1H; d; J = 7,9 Hz); 6,32 (1H; d; J = 7,9 Hz); 6,86-6,94 (2H; m); 7,24-7,43 (4H; m); 7,51 (1H; dd; J = 11,3 Hz; 1,5 Hz); 10,40 (1H; s).
Ejemplo 72
N-((1 R)-2-((3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)-3-hidroxipropanamida
Una disolución de (R)-2-amino-N-(3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (100 mg; 0,26 mmol); ácido 3-hidroxipropanoico (26,2 mg; 0,29 mmol); DIeA (0,092 ml; 0,53 mmol) y HATU (121 mg; 0,32 mmol) en DMF (2,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 0 %— 50 % de acetato de etilo / hexano) y se cristalizó en acetato de etilo / hexano para dar el compuesto del título (24,3 mg; 0,054 mmol; 20,41 %) como un sólido blanco.
MS (API): Calculado 450,6; encontrado 451,2 (M+H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 50,30 (9H; s); 2,33-2,43 (2H; m); 3,27 (3H; s); 3,56-3,67 (2H; m); 4,38 (2H; s); 4,62 (1H; t; J =4,9 Hz); 5,58 (1H; d; J = 7,6 Hz); 7,16-7,26 (2H; m); 7,28-7,35 (2H; m); 7,39-7,48 (2H; m); 8,66 (1H; d; J = 7,6 Hz); 10,69 (1H; s).
[a]D25 -109,1 (c 0,1755; MeOH)
Ejemplo 73
3-ciano-N-((1 R)-2-((3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)propanamida
Una disolución de (R)-2-amino-N-(3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (100 mg; 0,26 mmol); ácido 3-cianopropanoico (28,8 mg; 0,29 mmol); DIEA (0,092 ml; 0,53 mmol) y HATU (121 mg; 0,32 mmol) en DMF (2,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 0 %—50 % de acetato de etilo / hexano) para dar el compuesto del título (49,1 mg; 0,107 mmol; 40,4 %) como un sólido blanco.
MS (API): Calculado 459,6; encontrado 458,1 (M-H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-d6): 50,30 (9H; s); 2,57-2,69 (4H; m); 3,27 (3H; s); 4,39 (2H; s); 5,50-5,65 (1H; m); 7,17-7,25 (2H; m ); 7,28-7,36 (2H; m); 7,40-7,48 (2H; m); 8,89 (1H; d; J = 7,6 Hz);10,74 (1H; s).
Ejemplo 74
(2R)-N-(3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)-2-(((5-metil-1,3,4-oxadiazol-2il)acetil)amino)acetamida
Una disolución de (R)-2-amino-N-(3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (200 mg; 0,53 mmol); ácido 2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)acético (83 mg; 0,58 mmol); HATU (221 mg; 0,58 mmol) y DIEA (0,102 ml; 0,58 mmol) en DMF (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 10 %^-90 % de acetato de etilo / hexano) para dar el compuesto del título (107 mg; 0,213 mmol; 40,3 %) como un sólido blanco.
MS (API): Calculado 502,6; encontrado 501,2 (M-H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 50,30 (9H; s); 2,46 (3H; s); 3,19-3,30 (3H; m); 3,98 (2H; s); 4,39 (2H; s); 5,57 (1H; d; J = 7,2 Hz); 7,21 (2H; d; J = 9,8 Hz); 7,28-7,40 (2H; m); 7,41-7,54 (2H; m); 9,20 (1H; d; J = 7,2 Hz),10,76 (1H; s ).
[a]D25 -106,3 (c 0,2430; MeOH)
Ejemplo 75
(2R)-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(((3-hidroxi-1,2-oxazol-5-il)acetil)amino)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida
(Etapa 1)
Una disolución de (R)-2-amino-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (100 mg; 0,28 mmol); ácido 2-(3-(benciloxi)-1,2-oxazol-5-il)acético (71,2 mg; 0,31 mmol); DIEA (0,097 ml; 0,55 mmol) y HATU (127 mg; 0,33 mmol) en DMF (2,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 0 % ^50 % de acetato de etilo / hexano) para dar (R)-2-(2-(3-(benciloxi)-1,2-oxazol-5-il)acetamido)-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (110,2 mg; 0,191 mmol; 69,0 %) como un aceite incoloro.
RMN de 1H (300 MHz; CDCla): 50,22-0,29 (9H; m); 3,38 (3H; s); 3,70 (2H; s); 4,42 (2H; s); 5,24 (2H; s); 5,65 (1H; d; J = 6,8 Hz); 5,91 (1H; s); 7,03 (1H; dd; J = 8,1 Hz; 1,7 Hz); 7,17-7,25 (1H; m); 7,27-7,46 (11H; m); 7,92 (1H; s).
(Etapa 2)
Una disolución de (R)-2-(2-(3-(benciloxi)-1,2-oxazol-5-il)acetamida)-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (110 mg; 0,19 mmol) y sulfato de paladio-bario al 10 % (50 mg; 0,046 mmol) en MeOH (3,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 h en atmósfera de hidrógeno (1,01 bar [1 atm]).
El catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 0 % ^50 % de acetato de etilo / hexano) y se cristalizó en acetato de etilo / hexano para dar el compuesto del título (47,3 mg; 0,097 mmol; 51,0 %) como un sólido blanco. MS (API): Calculado 485,6; valor medido real 486,2 (M-H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 5 0,25 (9H; s); 3,27 (3H; s); 3,72 (2H; s); 4,39 (2H; s); 5,61 (1H; d; J =7,2 Hz); 5,84 (1H; s); 7,24-7,39 (4H; m); 7,42-7,53 (3H; m); 9,03 (1H; d; J = 7,2 Hz); 10,60 (1H; s); 11,12 (1H; s a).
[a]D25 -108,8 (c 0,2530; MeOH)
Ejemplo 76
(2R)-N-(3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(((3-hidroxi-1,2-oxazol-5-il)acetil)amino)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida
(Etapa 1)
Una disolución de (R)-2-amino-N-(3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (115 mg; 0,30 mmol); ácido 2-(3-(benciloxi)-1,2-oxazol-5-il)acético (78 mg; 0,33 mmol); DIEA (43,2 mg; 0,33 mmol) y HATU (127 mg; 0,33 mmol) en DMF (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 10 % ^60 % de acetato de etilo / hexano) para dar (R)-2-(2-(3-(benciloxi)-1,2-oxazol-5-il)acetamida)-N-(3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida como un aceite. La cantidad total de este compuesto se usó para la reacción en la etapa 2; sin purificación.
(Etapa 2)
Una disolución de (R)-2-(2-(3-(benciloxi)-1,2-oxazol-5-il)acetamido)-N-(3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida obtenida en la etapa 1 y sulfato de paladio-bario al 10 % (32,3 mg; 0,030 mmol) en EtOH (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 h en atmósfera de hidrógeno (1,01 bar [1 atm]).
El catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 20 % ^ 100 % acetato de etilo / hexano) para dar el compuesto del título (45,0 mg; 0,089 mmol; 29,4 %) como un sólido blanco.
MS (API): Calculado 503,6; valor medido real 502,1 (M-H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 5 0,30 (9H; s); 3,27 (3H; s); 3,71 (2H; s); 4,39 (2H; s); 5,56 (1H; d; J = 7,2 Hz); 5,84 (1H; s),7,21 (2H; d; J = 9,8 Hz); 7,28-7,38 (2H; m); 7,39-7,50 (2H; m); 9,05 (1H; d; J = 7,6 Hz),10,75 (1H; s ). (No se observó el 1H libre).
Ejemplo 77
N-((1 R)-2-((3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)-3-hidroxi-N-metil-1,2-oxazol-5-carboxamida
N-(2-((3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1 -(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)-3-hidroxi-N-metil-1,2-oxazol-5-carboxamida (2,9 g) se sometió a resolución óptica usando cromatografía en columna quiral. La fracción preparativa que tenía un tiempo de retención más corto se concentró para dar el compuesto del título (1,58 g; >99,9 % ee) como un sólido blanco.
Condición de purificación mediante columna de cromatografía en columna quiral: CHIRALPAK IA (NL001) 50 mm d. i.x 500 mml
disolvente: hexano/EtOH / ácido acético = 500/500/1
caudal: 60 ml/min
temperatura: temperatura ambiente
método de detección: UV 220 nm
[a]D25 -165,0 (c 0,2445; MeOH)
MS (API): Calculado 503,6; encontrado 502,1 (M-H)
Ejemplo 78
(2R)-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)-2-(((4-oxopiridin-1 (4H)-il)acetil)amino)acetamida Una disolución de (R)-2-amino-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (140 mg; 0,39 mmol); ácido 2-(4-oxopiridin-1(4H)-il)acético (65,4 mg; 0,43 mmol); HATU (207 mg; 0,54 mmol) y DIEA (0,136 ml; 0,78 mmol) en DMF (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 3 % ^25 % MeOH / acetato de etilo) para dar el compuesto del título (70,9 mg; 0,143 mmol; 36,8 %) como cristales blancos.
MS (API): Calculado 495,6; encontrado 496,2 (M+H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 50,25 (9H; s); 3,27 (3H; s); 4,39 (2H; s); 4,69 (2H; s); 5,64 (1H; d; J = 7,6 Hz); 6,03 (2H; d; J = 7,6 Hz); 7,22-7,39 (4H; m); 7,42-7,59 (5H; m); 9,15 (1H; d; J = 7,6 Hz); 10,63 (1H; s).
Ejemplo 79
N-((1 R)-2-((3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)propanamida
Una disolución de (R)-2-amino-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (80 mg; 0,22 mmol); ácido propiónico (18,08 mg; 0,24 mmol); DIeA (0,078 ml; 0,44 mmol) y HATU (101 mg; 0,27 mmol) en d Mf (2,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 0 % ^50 % de acetato de etilo / hexano) para dar el compuesto del título (24,3 mg; 0,058 mmol; 26,3 %) como cristales blancos. MS (API): Calculado 416,6; encontrado 417,2 (M+H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 50,25 (9H; s); 0,99 (3H; t; J = 7,6 Hz); 2,23 (2H; c; J = 7,6 Hz); 3,27 (3H; s); 4,38 (2H; s); 5,61 (1H; d; J = 7,6 Hz); 7,24-7,38 (4H; m); 7,40-7,55 (3H; m); 8,58 (1H; d; J = 7,6 Hz); 10,56 (1H; s).
Ejemplo 80
N-((1 R)-2-((3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)-3-(metilsulfonil)propanamida
Una disolución de (R)-2-amino-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (100 mg; 0,28 mmol); ácido 3-(metilsulfonilo)propanoico (46,4 mg; 0,31 mmol); DIEA (0,097 ml; 0,55 mmol) y HATU (127 mg; 0,33 mmol) en DMF (2,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 0 % ^50 % de acetato de etilo / hexano) y se cristalizó en acetato de etilo / hexano para dar el compuesto del título (24,3 mg; 0,049 mmol; 17,71 %) como cristales blancos. MS (API): Calculado 494,7; encontrado 495,2 (M+H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 50,25 (9H; s); 2,67-2,79 (2H; m); 2,97 (3H; s); 3,27 (3H; s); 3,29-3,38 (2H; m); 4,38 (2H; s); 5,61 (1H; d; J = 7,2 Hz); 7,23-7,39 (4H; m); 7,41-7,55 (3H; m); 8,93 (1H; d; J = 7,2 Hz); 10,56 (1H; s).
Ejemplo 81
(2R)-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)-2-(((metilsulfonil)acetil)amino)acetamida
Una disolución de (R)-2-amino-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (100 mg; 0,28 mmol); ácido 2-(metilsulfonilo)acético (42,2 mg; 0,31 mmol); HATU (148 mg; 0,39 mmol) y DIEA (0,097 ml; 0,55 mmol) en DMF (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: MeOH al 1 % ^ 7 % MeOH / acetato de etilo) y se cristalizó en EtOH/agua para dar el compuesto del título (76 mg; 0,158 mmol; 57,0 %) como cristales blancos.
MS (API): Calculado 480,6; encontrado 481,2 (M+H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-d6): 50,25 (9H; s); 3,10 (3H; s); 3,27 (3H; s); 4,20-4,35 (2H; m); 4,39 (2H; s); 5,58-5,69 (1H; m); 7,24-7,54 (7H; m); 9,20 (1H; d; J = 7,6 Hz); 10,63 (1H; s).
[a]D25 -93,8 (c 0,2490; MeOH)
Ejemplo 82
N-((1 R)-2-((3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)-3-hidroxi-1,2-oxazol-5-carboxamida
Una disolución de (R)-2-amino-N-(3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (800 mg; 2,11 mmol); ácido 3-hidroxi-1,2-oxazol-5-carboxílico (327 mg; 2,54 mmol); DIEA (0,723 ml; 4,23 mmol) y HATU (1086 mg; 2,54 mmol) en DMF (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 0 % ^50 % de acetato de etilo / hexano) y se cristalizó en acetato de etilo / hexano para dar el compuesto del título (649,0 mg; 1,326 mmol; 62,7 %) como cristales blancos. MS (API): Calculado 489,5; encontrado 490,1 (M+H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-d6): 50,30 (9H; s); 3,28 (3H; s); 4,40 (2H; s); 5,71 (1H; d; J = 7,2 Hz); 6,79­ 6,83 (1H; m); 7,21 (1H; s); 7,24 (1H; s); 7,34 (2H; d; J = 8,3 Hz); 7,47 (2H; d; J = 8,3 Hz); 9,41 (1H; d; J = 7,2 Hz); 10,75 (1H; s); 11,69 (1H; s).
[a]D25 -126,8 (c 0,2020; MeOH)
Ejemplo 83
N-((1 R)-2-((3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-metoxifenil)-2-oxoetil)-3-hidroxi-1,2-oxazol-5-carboxamida
A una disolución de (R)-2-amino-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-metoxifenil)acetamida (1,25 g; 3,61 mmol); DIEA (1,234 ml; 7,22 mmol) y ácido 3-hidroxi-1,2-oxazol-5-carboxílico (0,559 g; 4,33 mmol) en DMF (25 ml) se añadió HATU (1,854 g; 4,33 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 10 % ^50 % de acetato de etilo / hexano) y se cristalizó en acetato de etilo / hexano para dar el compuesto del título (1,01 g; 2,208 mmol; 61,2 %) como cristales blancos.
MS (API): Calculado 457,5; encontrado 458,1 (M+H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-d6): 50,25 (9H; s); 3,74 (3H; s); 5,67 (1H; d; J = 7,2 Hz); 6,81 (1H; s); 6,91 -7,00 (2H; m); 7,24-7,38 (2H,m); 7,39-7,55 (3H; m); 9,28 (1H; d; J = 7,2 Hz),10,55 (1H; s); 11,68 (1H; s).
[a]D25 -150,4 (c 0,1890; MeOH)
Ejemplo 84
2,2-difluoro-N-((1 R)-2-((3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)ciclopropanocarboxamida (mezcla de dos diastereómeros)
Una disolución de (R)-2-amino-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (90 mg; 0,25 mmol); ácido 2,2-difluorociclopropanocarboxílico (33,5 mg; 0,27 mmol); HATU (104 mg; 0,27 mmol) y DIEA (0,048 ml; 0,27 mmol) en DMF (3 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción y el precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (111 mg; 0,239 mmol; 96 %) como cristales blancos.
MS (API): Calculado 464,6; encontrado 465,1 (M+H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 50,19-0,30 (9H; m); 1,79-1,98 (2H; m); 2,77-2,95 (1H; m); 3,25-3,29 (3H; m); 4,39 (2H; s); 5,53-5,75 (1H; m); 7,24-7,38 (4H; m); 7,41-7,55 (3H; m); 9,14-9,28 (1H; m); 10,58-10,68 (1H; m). Ejemplo 85
(2R)-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(glicoloilamino)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida
Una disolución de (R)-2-amino-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (80 mg; 0,22 mmol); ácido 2-hidroxiacético ( 18,56 mg; 0,24 mmol); DIEA (0,078 ml; 0,44 mmol) y HATU (101 mg; 0,27 mmol) en DMF (2,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 0 %—50 % de acetato de etilo / hexano) para dar el compuesto del título (34,5 mg; 0,082 mmol; 37,1 %) como un sólido blanco. MS (API): Calculado 418,5; encontrado 419,1 (M+H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 50,25 (9H; s); 3,27 (3H; s); 3,90 (2H; d; J = 6,0 Hz); 4,38 (2H; s); 5,59-5,70 (2H; m); 7,25-7,53 (7H; m); 8,15 (1H; d; J = 7,9 Hz); 10,66 (1H; s).
Ejemplo 86
N2-acetil-N-((1 R)-2-((3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)glicinamida
Una disolución de (R)-2-amino-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (100 mg; 0,28 mmol); ácido 2-acetamidoacético (35,7 mg; 0,31 mmol); DIEA (0,097 ml; 0,55 mmol) y Ha Tu (127 mg; 0,33 mmol) en DMF (2,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 50 %—^ 100 % acetato de etilo / hexano) y se cristalizó en acetato de etilo / hexano para dar el compuesto del título (73,4 mg; 0,160 mmol; 57,6 %) como cristales blancos.
MS (API): Calculado 459,6; encontrado 460,3 (M+H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-d6): 50,25 (9H; d; J = 0,8 Hz); 1,85 (3H; s); 3,27 (3H; s); 3,77-3,84 (2H; m); 4,38 (2H; s); 5,57-5,65 (1H; m); 7,26-7,38 (4H; m); 7,41-7,53 (3H; m); 8,11 (1H; t; J = 5,7 Hz); 8,68 (1H; d; J = 7,6 Hz); 10,56 (1H; s).
Ejemplo 87
1-acetil-N-((1 R)-2-((3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)piperidin-4-carboxamida Una disolución de (R)-2-amino-N (3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (100 mg; 0,28 mmol); ácido 1 -acetilpiperidin-4-carboxílico (52,2 mg; 0,31 mmol); DIEA (0,097 ml; 0,55 mmol) y HATU (127 mg; 0,33 mmol) en DMF (2,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 50 %—100 % acetato de etilo / hexano) para dar el compuesto del título (67,1 mg; 0,131 mmol; 47,1 %) como un sólido blanco.
MS (API): Calculado 513,7; encontrado 512,2 (M+H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-d6): 5 0,25 (9H; s); 1,21-1,57 (3H; m); 1,61-1,79 (2H; m); 1,95-2,00 (3H; m); 2,56-2,67 (1H; m); 2,91-3,08 (1H; m); 3,27 (3H; s); 3,81 (1H; s a); 4,38 (3H; s); 5,60 (1H; dd; J = 7,4 Hz; 2,5 Hz); 7,24-7,37 (4H; m); 7,40-7,53 (3H; m); 8,60-8,68 (1H; m); 10,56 (1H; s).
Ejemplo 88
N-((1 R)-2-((3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida
Una disolución de (R)-2-amino-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (100 mg; 0,28 mmol); ácido tetrahidro-2H-pirano-4-carboxílico (39,7 mg; 0,31 mmol); DiEA (0,097 ml; 0,55 mmol) y HATU (127 mg; 0,33 mmol) en DMF (2,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 0 % ^50 % de acetato de etilo / hexano) y se cristalizó en acetato de etilo / hexano para dar el compuesto del título (68,3 mg; 0,145 mmol; 52,1 %) como cristales blancos. MS (API): Calculado 472,6; encontrado 473,2 (M+H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 50,25 (9H; s); 1,48-1,67 (4H; m); 2,55-2,69 (1H; m); 3,21-3,32 (5H; m); 3,78-3,91 (2H; m); 4,38 (2H; s); 5,55-5,64 (1H; m); 7,23-7,38 (4H; m); 7,41-7,53 (3H; m); 8,61 (1H; d; J = 7,9 Hz); 10,56 (1H; s).
Ejemplo 89
(2R)-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-ilacetil)amino)acetamida
Una disolución de (R)-2-amino-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (100 mg; 0,28 mmol); ácido 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acético (44,0 mg; 0,31 mmol); DlEA (0,097 ml; 0,55 mmol) y HATU (127 mg; 0,33 mmol) en DMF (2,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 0 % ^50 % de acetato de etilo / hexano) y se cristalizó en acetato de etilo / hexano para dar el compuesto del título (39,8 mg; 0,082 mmol; 29,5 %) como cristales blancos.
MS (API): Calculado 486,7; encontrado 487,2 (M+H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 5 0,25 (9H; s); 1,05-1,30 (2H; m); 1,43-1,61 (2H; m); 1,80-2,02 (1H; m); 2,11-2,21 (2H; m); 3,19-3,30 (5H; m); 3,73-3,85 (2H; m); 4,38 (2H; s); 5,55-5,64 (1H; m); 7,23-7,37 (4H; m); 7,40-7,53 (3H; m); 8,64 (1H; d; J = 7,6 Hz); 10,55 (1H; s).
Ejemplo 90
(2R)-2-((etilcarbamoil)amino)-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida
A una disolución de (R)-2-amino-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (100 mg; 0,28 mmol) y TEA (0,046 ml; 0,33 mmol) en THF (2,0 ml) se añadió isocianato de etilo (0,024 ml; 0,31 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se cristalizó en acetato de etilo / hexano para dar el compuesto del título (95,5 mg; 0,221 mmol; 80 %) como cristales blancos.
MS (API): Calculado 431,6; encontrado 432,1 (M+H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-d6): 50,25 (9H; d; J = 0,8 Hz); 0,98 (3H; t; J = 7,2 Hz); 2,92-3,09 (2H; m); 3,26 (3H; s); 4,37 (2H; s); 5,43-5,52 (1H; m); 6,14 (1H; t; J = 5,3 Hz); 6,74 (1H; d; J = 8,3 Hz); 7,26-7,43 (6H; m); 7,49 (1H; dd; J =11,1 Hz;1,3 Hz); 10,58 (1H; s).
Ejemplo 91
3,3-difluoro-N-((1 R)-2-((3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)ciclobutanocarboxamida
Una disolución de (R)-2-amino-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (113 mg; 0,31 mmol); ácido 3,3-difluorociclobutanocarboxílico (46,9 mg; 0,34 mmol); Ha TU (131 mg; 0,34 mmol) y DIEA (0,060 ml; 0,34 mmol) en DMF (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y el precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua para dar el compuesto del título (133 mg; 0,278 mmol; 89 %) como cristales blancos.
MS (API): Calculado 478,6; encontrado 479,2 (M+H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-d6): 50,25 (9H; s); 2,58-2,79 (4H; m); 3,13 (1H; td; J = 8,4 Hz; 4,0 Hz); 3,27 (3H; s); 4,38 (2H; s); 5,54-5,65 (1H; m); 7,22-7,37 (4H; m); 7,39-7,54 (3H; m); 8,88 (1H; d; J = 7,6 Hz); 10,59 (1H; s).
Ejemplo 92
4,4-difluoro-N-((1 R)-2-((3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)butanamida
Una disolución de (R)-2-amino-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (100 mg; 0,28 mmol); ácido 4,4-difluorobutanoico (37,9 mg; 0,31 mmol); HATU (116 mg; 0,31 mmol) y DIEA (0,053 ml; 0,31 mmol) en DMF (3 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió agua y el precipitado se recogió por filtración. El precipitado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente; acetato de etilo) y se cristalizó en acetato de etilo / hexano para dar el compuesto del título (107 mg; 0,229 mmol; 83 %) como cristales blancos.
MS (API): Calculado 466,6; encontrado 467,2 (M+H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 50,25 (9H; s); 1,91-2,17 (2H; m); 2,37-2,43 (2H; m); 3,27 (3H; s); 4,38 (2H; s); 5,56-5,64 (1H; m); 6,08 (1H; tt; J = 57,0 Hz; 4,3 Hz); 7,24-7,38 (4H; m); 7,40-7,55 (3H; m); 8,80 (1H; d; J = 7,6 Hz); 10,57 (1H; s).
Ejemplo 93
3.3.3- trifluoro-N-((1 R)-2-((3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)propanamida Una disolución de (R)-2-amino-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (100 mg; 0,28 mmol); ácido 3,3,3-trifluoropropanoico (0,027 ml; 0,31 mmol); Ha TU (116 mg; 0,31 mmol) y DIEA (0,053 ml; 0,31 mmol) en DMF (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente; acetato de etilo / hexano al 50 %) y se cristalizó en acetona/agua para dar el compuesto del título (36 mg; 0,077 mmol; 27,6 %) como cristales blancos.
MS (API): Calculado 470,5; encontrado 471,1 (M+H)
RMN de 1H (300 MHz; CDCla): 50,27 (9H; d; J = 0,8 Hz); 3,14 (2H; c; J = 10,6 Hz); 3,40 (3H; s); 4,45 (2H; s); 5,57 (1H; d; J = 6,4 Hz); 7,02 (1H; dd; J = 7,9 Hz; 1,9 Hz); 7,20 (1H; s); 7,27-7,31 (2H; m); 7,31-7,45 (5H; m). Ejemplo 94
4.4.4- trifluoro-N-((1 R)-2-((3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)butanamida
Una disolución de (R)-2-amino-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (100 mg; 0,28 mmol); ácido 4,4,4-trifluorobutanoico (43,4 mg; 0,31 mmol); Ha Tu (116 mg; 0,31 mmol) y DiEa (0,053 ml; 0,31 mmol) en DMF (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. A la mezcla de reacción se añadió agua y el precipitado se recogió por filtración. El precipitado obtenido se lavó con agua para dar el compuesto del título (115 mg; 0,237 mmol; 86 %) como cristales blancos.
MS (API): Calculado 484,6; encontrado 485,2 (M+H)
RMN de 1H (300 MHz; CDCla): 50,27 (9H; d; J = 0,8 Hz); 2,36-2,61 (4H; m); 3,40 (3H; s); 4,45 (2H; s); 5,55 (1H; d; J = 6,8 Hz); 6,87 (1H; d; J = 6,4 Hz); 7,02 (1H; dd; J = 7,9 Hz; 1,9 Hz); 7,20-7,31 (2H; m); 7,33-7,45 (5H; m).
Ejemplo 95
(3R)-3-fluoro-N-((1 R)-2-((3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)pirrolidin-1-carboxamida (Etapa 1)
A una disolución de (R)-2-amino-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (270 mg; 0,75 mmol) en THF (6 ml ) se añadieron cloroformiato de p-nitrofenilo (174 mg; 0,86 mmol) y piridina (0,069 ml; 0,86 mmol); y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado se recogió por filtración. El precipitado obtenido se lavó sucesivamente con agua y hexano para dar ((1R)-2-((3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)carbamato de 4-nitrofenilo (320 mg; 0,609 mmol; 81 %) como un sólido blanco.
(Etapa 2)
A una disolución de clorhidrato de (R)-3-fluoropirrolidina (203 mg; 1,62 mmol) y DIEA (0,847 ml; 4,85 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió gota a gota una disolución de ((1 R)-2-((3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1 -(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)carbamato de 4-nitrofenilo (170 mg; 0,32 mmol) en DMF (2 ml) a 0 °C; y la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera; se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 30 %—^ 100 % de acetato de etilo / hexano; 0 %—10 % de MeOH / acetato de etilo) para dar el compuesto del título (28 mg; 0,059 mmol; 18,20 %) como un sólido blanco.
MS (API): Calculado 475,6; encontrado 476,2 (M+H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 50,25 (9H; s); 1,90-2,18 (2H; m); 3,27 (3H; s); 3,30-3,65 (4H; m); 4,38 (2H; s); 5,18-5,44 (1H; m); 5,78 (1H; dd; J = 339,9 Hz; 7,5Hz); 5,50 (1H; s); 7,24-7,39 (4H; m); 7,42-7,57 (3H; m); 10,48 (1H; s).
Ejemplo 96
(3S)-3-fluoro-N-((1 R)-2-((3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)pirrolidin-1-carboxamida
A una disolución de clorhidrato de (S)-3-fluoropirrolidina (196 mg; 1,56 mmol) y DIEA (0,822 ml; 4,71 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió una disolución de ((1 R)-2-((3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1 -(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)carbamato de 4-nitrofenilo (165 mg; 0,31 mmol) en DMF (2 ml) a 0 °C; y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera; se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (56 mg; 0,118 mmol; 37,5 %) como un sólido blanco. MS (API): Calculado 475,6; encontrado 476,3 (M+H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 50,25 (9H; d; J = 0,8 Hz); 1,91-2,21 (2H; m); 3,27 (3H; s); 3,28-3,72 (4H; m); 4,38 (2H; s); 5,18-5,43 (1H; m); 5,95 (1H; dd; J = 342,9 Hz; 7,9 Hz); 5,49 (1H; s); 7,22-7,40 (4H; m); 7,42-7,59 (3H; m),10,47 (1H; s).
Ejemplo 97
Clorhidrato de (2R)-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)-2-((morfolin-4-ilacetil)amino)acetamida
Una disolución de (R)-2-amino-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (156 mg; 0,43 mmol); ácido 2-morfolinoacético (62,7 mg; 0,43 mmol); DIEA (0,085 ml; 0,48 mmol) y Ha Tu (181 mg; 0,48 mmol) en DMF (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante HPLC preparativa (C18; fase móvil: agua/acetonitrilo (que contenía TFA al 0,1 %)); se trató con 1 equivalente mol de cloruro de hidrógeno / acetato de etilo y se cristalizó para dar el compuesto del título (80 mg; 0,153 mmol; 35,3 %) como un sólido blanco.
MS (API): Calculado 524,1; encontrado 488,2 (M-HCl+H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-d6): 50,25 (9H; s); 1,04 (1H; d; J = 6,0 Hz); 3,11-3,30 (6H; m); 3,65-4,19 (6H; m); 4,39 (2H; s); 5,68 (1H; d; J = 7,2 Hz); 7,24-7,41 (4H; m); 7,42-7,59 (3H; m); 9,48 (1H; s a); 10,41-11,02 (2H; m).
Ejemplo 98
N-((1 R)-2-((2,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)-3-hidroxi-1,2-oxazol-5-carboxamida
Una disolución de (R)-2-amino-N-(2,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (161 mg; 0,43 mmol); ácido 3-hidroxi-1,2-oxazol-5-carboxílico (60,4 mg; 0,47 mmol); HATU (178 mg; 0,47 mmol) y DIEA (0,082 ml; 0,47 mmol) en DMF (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 10 %—100 % acetato de etilo / hexano) para dar el compuesto del título (40,0 mg; 0,082 mmol; 19,21 %) como un sólido blanco.
MS (API): Calculado 489,5; encontrado 490,1 (M+H)
Ejemplo 99
N-((1 R)-2-((3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-metoxifenil)-2-oxoetil)-3-hidroxi-1,2-oxazol-5-carboxamida
(Etapa 1)
Una disolución de 2-amino-N-(3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-metoxifenil)acetamida (0,853 g; 2,34 mmol); HATU (0,979 g; 2,57 mmol); DIEA (0,450 ml; 2,57 mmol) y ácido 3-hidroxi-1,2-oxazol-5-carboxílico (0,332 g; 2,57 mmol) en DMF (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente; acetato de etilo / hexano; MeOH / acetato de etilo) para dar N-(2-((3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-metoxifenil)-2-oxoetil)-3-hidroxi-1,2-oxazol-5-carboxamida (835 mg; 1,756 mmol; 75,0 %) como un sólido blanco.
(Etapa 2)
Se sometió N-(2-((3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1 -(4-metoxifenil)-2-oxoetil)-3-hidroxi-1,2-oxazol-5-carboxamida (2,72 g) a resolución óptica usando cromatografía en columna quiral. La fracción preparativa que tenía un tiempo de retención más largo se concentró para dar el compuesto del título (680,0 mg; >99,9 % ee) como un sólido blanco.
MS (API): Calculado 475,5; encontrado 476,2 (M+H)
Condición de purificación mediante columna de cromatografía en columna quiral: CHIRALPAK AD-H (PF001) 30 mm d. i. x 250 mml
disolvente: CO2/EtOH = 660/340
contrapresión: 10 MPa (100 bar)
temperatura: 35 °C
método de detección: UV 220 nm
[a]D25 -134,1 (c 0,1440; MeOH)
Ejemplo 100
(2R)-N-(4-terc-butil-3-fluorofenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)-2-(((6-oxopirimidin-1 (6H)-il)acetil)amino)acetamida (Etapa 1)
Se añadió lentamente gota a gota 2-(terc-butil)anilina (10 g; 67,01 mmol) a ácido sulfúrico (63,8 ml; 670,09 mmol) mientras la mezcla se mantenía a 10 °C o menos. Luego, se le añadió lentamente nitrato de potasio (6,77 g; 67.01 mmol) mientras la mezcla se mantenía a 10 °C o menos. La mezcla de reacción se agitó a 5 °C durante 30 min y luego a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en hielo (aprox. 500 g) y la mezcla se extrajo con dietil éter. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente; acetato de etilo / hexano al 20 %) y se cristalizó en hexano para dar 2-(terc-butil)-5-nitroanilina (12,26 g; 63.1 mmol; 94 %) como un sólido amarillo pálido.
RMN de 1H (300 MHz; CDCla): 5 1,44 (9H; s); 3,81-4,32 (2H; m); 7,34 (1H; d; J = 8,7 Hz); 7,46 (1H; d; J = 2,3 Hz); 7,49-7,59 (1H; m).
(Etapa 2)
Una disolución de 2-(terc-butil)-5-nitroanilina (2054 mg; 10,58 mmol) y tetrafluoroborato de nitrosonio (0,920 ml; 17,21 mmol) en o-diclorobenceno (20 ml) se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 1 h, se enfrió y se vertió en agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 0 % ^ 10 % de acetato de etilo / hexano) para dar 1-(terc-butil)-2-fluoro-4-nitrobenceno (1600 mg; 8,11 mmol; 60,4 %) como un aceite pardo.
RMN de 1H (300 MHz; CDCla): 5 1,42 (9H; d; J = 1,1 Hz); 7,48 (1H; t; J = 8,3 Hz); 7,87 (1H; dd; J = 11,9 Hz; 2,5 Hz); 7,96 (1H; dd; J = 8,7 Hz; 2,3 Hz).
(Etapa 3)
Se agitó una disolución de 1-(terc-butil)-2-fluoro-4-nitrobenceno (1,6 g; 8,11 mmol) y paladio sobre carbono al 10 % (0,432 g; 0,20 mmol; 50 % húmedo) en EtOH (20 ml) a temperatura ambiente durante 5 h en atmósfera de hidrógeno (1 ,01 bar [1 atm]).
El catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 0 % ^20 % de acetato de etilo / hexano) para dar 4-(terc-butil)-3-fluoroanilina (1,310 g; 7,83 mmol; 97 %) como un aceite pardo..
RMN de 1H (300 MHz; CDCh): 51,32 (9H; d; J = 1,1 Hz); 3,61 (2H; s a); 6,26-6,46 (2H; m); 6,95-7,12(1H; m).
(Etapa 4)
Una disolución de ácido 2-(dialilamino)-2-(4-(metoximetil)fenil)acético (1,811 g; 6,58 mmol); T3P (4,22 ml; 7,18 mmol); DMAP (0,731 g; 5,98 mmol); DIEA (2,089 ml; 11,96 mmol) y 4-(terc-butil)-3-fluoroanilina (1 g; 5,98 mmol) en acetato de etilo (20 ml) se agitó durante la noche a 60 °C. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 10 %—50 % de acetato de etilo / hexano) para dar N-(4-(terc-butil)-3-fluorofenil)-2-(dialilamino)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (1,450 g; 3,42 mmol; 57,1 %) como un aceite pardo.
RMN de 1H (300 MHz; CDCla): 5 1,36 (9H; s); 2,88 (2H; dd; J = 14,7 Hz; 7,2 Hz); 3,33 (2H; dd; J = 14,7 Hz; 5,3 Hz); 3,40 (3H; s); 4,34-4,63 (3H; m); 5,13-5,38 (4H; m); 5,85 (2H; dddd; J = 17,4 Hz; 9,9 Hz; 7,1 Hz; 5,3 Hz); 7,06-7,24 (2H; m); 7,27-7,53 (5H; m); 9,41 (1H; s).
(Etapa 5)
Una disolución de N-(4-(terc-butil)-3-fluorofenil)-2-(dialilamino)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (1,45 g; 3,42 mmol); ácido 1,3-dimetilbarbitúrico (1,173 g; 7,51 mmol) y Pd (PPh3)4 (0,158 g; 0,14 mmol) en THF (20 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (NH; gradiente de disolvente: 2 %—^ 100 % de acetato de etilo / hexano) para dar 2-amino-N-(4-(terc-butil)-3-fluorofenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (0,891 g; 2,59 mmol; 76 %) como un aceite pardo.
RMN de 1H (300 MHz; CDCla): 5 1,34 (9H; s); 3,37 (3H; s); 4,44 (2H; s); 4,64 (1H; s); 7,10-7,25 (2H; m); 7,28-7,75 (7H; m); 9,38 (1H; s a).
(Etapa 6)
Una disolución de 2-amino-N-(4-(terc-butil)-3-fluorofenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (890 mg; 2,58 mmol); cloroformiato de alilo (0,288 ml; 2,71 mmol) y DIEA (0,677 ml; 3,88 mmol) en THF (10 ml) se agitó a 0 °C durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 10 %—50 % de acetato de etilo / hexano) para dar (2-((4-(terc-butil)-3-fluorofenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)carbamato de alilo (774 mg; 1,806 mmol; 69,9 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (300 MHz; CDCls): 51,33 (9H; d; J = 0,8 Hz); 3,38 (3H; s); 4,44 (2H; s); 4,57 (2H; ddd; J = 4,2 Hz; 2,9 Hz; 1,5 Hz); 5,08-5,41 (3H; m); 5,60-6,37 (2H; m); 6,71-7,22 (2H; m); 7,28-7,76 (6H; m).
(Etapa 7)
(2-((4-(terc-butil)-3-fluorofenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)carbamato de alilo (350 mg) se sometió a resolución óptica mediante cromatografía en columna quiral. La fracción preparativa que tenía un tiempo de retención más largo se concentró para dar (R)-(2-((4-(terc-butil)-3-fluorofenil)amino)-1 -(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)carbamato de alilo (345,3 mg; >99,9 % ee) como un sólido blanco.
Condición de purificación usando columna de cromatografía en columna quiral: CHIRALPAK AD (NF001) 50 mm d. i. x 500 mml
disolvente: hexano/EtOH = 800/200
caudal: 80 ml/min
temperatura: 30 °C
método de detección: UV 220 nm
(Etapa 8)
Una disolución de (R)-(2-((4-(terc-butil)-3-fluorofenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)carbamato de alilo (339,2 mg; 0,79 mmol); Pd(PPh3)4 (27,4 mg; 0,02 mmol) y ácido 1,3-dimetilbarbitúrico (247 mg; 1,58 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 10 %—100 % de acetato de etilo / hexano) para dar (R)-2-amino-N-(4-(terc-butil)-3-fluorofenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (190 mg; 0,552 mmol; 69,7 %) como un aceite pardo.
(Etapa 9)
Una disolución de (R)-2-amino-N-(4-(terc-butil)-3-fluorofenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (90 mg; 0,26 mmol); ácido 2-(6-oxopirimidin-1(6H)-il)acético (44,3 mg; 0,29 mmol); Ha TU (109 mg; 0,29 mmol) y DIEA (0,052 ml; 0,29 mmol) en DMF (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 10 %—^ 100 % acetato de etilo / hexano) y se cristalizó en acetato de etilo / hexano para dar el compuesto del título (90 mg; 0,187 mmol; 71,7 %) como cristales blancos. MS (API): Calculado 480,5; encontrado 481,2 (M-H)
Ejemplo 101
(3S)-N-((1 R)-2-((4-terc-butil-3-fluorofenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)-5-oxopirrolidin-3-carboxamida
Una disolución de (R)-2-amino-N-(4-(terc-butil)-3-fluorofenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (50 mg; 0,15 mmol); ácido (S)-5-oxopirrolidin-3-carboxílico (18,74 mg; 0,15 mmol); HATU (60,7 mg; 0,16 mmol) y DIEA (0,029 ml; 0,16 mmol) en DMF (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 20 %—100 % acetato de etilo / hexano; 1 %— 15 % MeOH / acetato de etilo) y se cristalizó en acetato de etilo / hexano para dar el compuesto del título (12,00 mg; 0,026 mmol; 18,15 %) como cristales blancos.
MS (API): Calculado 455,5; encontrado 454,1 (M-H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 5 1,29 (9H; s); 2,16-2,40 (2H; m); 3,27 (5H; s); 4,38 (2H; s); 5,60 (1H; d; J = 7,6 Hz); 7,14-7,37(4H; m); 7,38-7,61 (4H; m); 8,83 (1H; d; J = 7,9 Hz); 10,50 (1H; s). (No se observó el 1H libre).
[a]D25 -116,8 (c 0,2065; MeOH)
Ejemplo 102
(3R)-N-((1 R)-2-((4-terc-butil-3-fluorofenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)-5-oxopirrolidin-3-carboxamida
Una disolución de (R)-2-amino-N-(4-(terc-butil)-3-fluorofenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (50 mg; 0,15 mmol); ácido (R)-5-oxopirrolidin-3-carboxílico (20,62 mg; 0,16 mmol); HATU (60,7 mg; 0,16 mmol) y DIEA (0,029 ml; 0,16 mmol) en DMF (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 10 %—100 % de acetato de etilo / hexano; 1 %—15 % de MeOH / acetato de etilo) para dar el compuesto del título (10,00 mg; 0,022 mmol; 15,12 %) como cristales blancos.
MS (API): Calculado 455,5; encontrado 454,1 (M-H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 51,29 (9H; s); 2,26 (2H; dd; J = 7,9 Hz; 2,6 Hz); 3,27 (5H; s); 4,38 (2H; s); 5,58 (1H; d; J = 7,6 Hz); 7,11-7,37 (4H; m); 7,37-7,63 (4H; m); 8,81 (1H; d; J = 7,6 Hz); 10,48 (1H; s). (No se observó el 1H libre).
Ejemplo 103
Ácido 4-(((1 R)-2-((3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)amino)-2,2-dimetil-4-oxobutanoico
Una disolución de (R)-2-amino-N-(3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (100 mg; 0,26 mmol) y 3,3-dimetildihidrofuran-2,5-diona (35,5 mg; 0,28 mmol) en THF (2,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 0 %—15 % de acetato de etilo / hexano); y luego HPLC preparativa (C18; fase móvil: agua/acetonitrilo (que contenía 0,1 % de TFA)) para dar el compuesto del título (42,2 mg; 0,083 mmol; 31,5 %) como un sólido blanco. MS (API): Calculado 506,6; encontrado 507,2 (M+H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-d6): 50,30 (9H; s); 1,12 (3H; s); 1,12 (3H; s); 3,27 (3H; s); 3,30 (2H; s); 4,38 (2H; s); 5,52 (1H; d; J = 7,6 Hz); 7,21 (2H; d; J = 9,8 Hz); 7,28-7,35 (2H; m); 7,39-7,45 (2H; m); 8,61 (1H; d; J = 7,6 Hz); 10,68 (1H; s); 11,92 (1H; s a).
Ejemplo 104
(3S)-N-(2-((4-terc-butil-3-clorofenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)-5-oxopirrolidin-3-carboxamida (mezcla de dos diastereómeros)
(Etapa 1)
Una disolución de 2-(terc-butil)-5-nitroanilina (4 g; 20,59 mmol); nitrito de pentilo (3,62 g; 30,89 mmol) y cloruro de cobre(I) (2,039 g; 20,59 mmol) en acetonitrilo (100 ml) se agitó a 50 °C durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadió ácido clorhídrico 1 N a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 0 %—5 % de acetato de etilo / hexano) para dar 1-(terc-butil)-2-cloro-4-nitrobenceno (1,760 g; 8,24 mmol; 40,0 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (300 MHz; CDCls): 5 1,52 (9H; s); 7,60 (1H; d; J = 9,1 Hz); 8,04 (1H; dd; J = 8,9 Hz; 2,5 Hz); 8,22 (1H; d; J = 2,6 Hz).
(Etapa 2)
Una disolución de 1-(terc-butil)-2-cloro-4-nitrobenceno (1,76 g; 8,24 mmol); cloruro férrico hexahidratado (0,045 g; 0,16 mmol) y carbón activado (300 mg) en una mezcla disolvente de THF (10 ml) y MeOH (10 ml) se calentó a reflujo durante 15 min. Luego, se le añadió una disolución de monohidrato de hidracina (2,474 g; 49,42 mmol) en MeOH (5 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 40 min. La mezcla de reacción se enfrió y la sustancia insoluble se eliminó por filtración. Al filtrado se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera; se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar 4-(tercbutil)-3-cloroanilina (1,420 g; 7,73 mmol; 94 %) como un aceite incoloro.
RMN de 1H (300 MHz; CDCla): 5 1,43 (9H; s); 3,58 (2H; s a); 6,51 (1H; dd; J = 8,5 Hz; 2,5 Hz); 6,70 (1H; d; J = 2,6 Hz); 7,18 (1H ,d; J = 8,3 Hz).
(Etapa 3)
Una disolución de 4-(terc-butil)-3-cloroanilina (1,42 g; 7,73 mmol); ácido 2-(dialilamino)-2-(4-(metoximetil)fenil)acético (2,342 g; 8,50 mmol); T3P (5,00 ml; 8,50 mmol); DMAP (1,039 g; 8,50 mmol) y DIEA (1,527 ml; 8,50 mmol) en acetato de etilo (20 ml) se agitó durante la noche a 70 °C. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 10 %—^ 100 % de acetato de etilo / hexano) para dar N-(4-(terc-butil)-3-clorofenil)-2-(dialilamino)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (2,210 g; 5,01 mmol; 64,8 %) como un aceite rojo parduzco.
RMN de 1H (300 MHz; CDCla): 5 1,35-1,51 (9H; m); 2,88 (2H; dd; J = 14,7 Hz; 7,2 Hz); 3,22-3,42 (5H; m); 4,46 (2H; s); 4,54 (1H; s); 5,12-5,37 (4H; m); 5,73-6,00 (2H; m); 7,27-7,46 (6H; m); 7,60 (1H; d; J = 2,3 Hz); 9,37 (1H; s).
(Etapa 4)
Una disolución de N-(4-(terc-butil)-3-clorofenil)-2-(dialilamino)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (2,21 g; 5,01 mmol); ácido 1,3-dimetilbarbitúrico (1,721 g; 11,02 mmol) y Pd (PPh3)4 (0,174 g; 0,15 mmol) en THF (20 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue concentrada a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (NH; gradiente de disolvente: 10 %—100 % de acetato de etilo / hexano) para dar 2-amino-N-(4-(terc-butil)-3-clorofenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (1,300 g; 3,60 mmol; 71,9 %) como un aceite de color amarillo pálido.
(Etapa 5)
Una disolución de 2-amino-N-(4-(terc-butil)-3-clorofenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (111 mg; 0,31 mmol); ácido (S)-5-oxopirrolidin-3-carboxílico (43,7 mg; 0,34 mmol); HATU (129 mg; 0,34 mmol) y DIeA (0,061 ml; 0,34 mmol) en DMF (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 10 %— 100 % de acetato de etilo / hexano; 0 %—15 % de MeOH / acetato de etilo) para dar el compuesto del título (90 mg; 0,191 mmol; 62,0 %) como un sólido blanco.
MS (API): Calculado 472,0; encontrado 470,1 (M-H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 51,39 (9H; s a); 2,30 (2H; s a); 3,27 (5H; s a); 4,38 (2H; s a); 5,57 (1H; s a); 7,17-7,64 (8H; m); 7,74 (1H; s a); 8,81 (1H; s a); 10,47 (1H; s a).
Ejemplo 105
(2R)-N-(4-terc-butil-3-fluorofenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)-2-(((5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-yl)acetil)amino)acetamida
Una disolución de (R)-2-amino-N-(4-(terc-butil)-3-fluorofenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (45 mg; 0,13 mmol); acetato de 2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)litio (29,0 mg; 0,20 mmol); HATU (54,6 mg; 0,14 mmol) y DIEA (0,00 mmol) en DMF (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 10 %—^ 100 % acetato de etilo / hexano) para dar el compuesto del título (40,0 mg; 0,085 mmol; 65,3 %) como un aceite amarillo. MS (API): Calculado 468,5; encontrado 469,2 (M+H)
RMN de 1H (300 MHz; CDCla): 51,30 (9H; s); 2,40 (3H; d; J = 1,1 Hz); 3,35 (3H; s); 3,91 (2H; d; J = 4,5 Hz); 4,38 (2H; s); 5,78 (1H; d; J = 7,2 Hz); 6,95-7,17 (2H; m); 7,23 (2H; d; J = 7,9 Hz); 7,28-7,45 (3H; m); 8,24 (1H; d; J = 7,2 Hz); 8,93 (1H; s).
Ejemplo 106
(2R)-N-(4-terc-butil-3-fluorofenil)-2-(((3-hidroxi-1,2-oxazol-5-il)acetil)amino)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida
(Etapa 1)
Una disolución de (R)-2-amino-N-(4-(terc-butil)-3-fluorofenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (88 mg; 0,26 mmol); ácido 2-(3-(benciloxi)-1,2-oxazol-5-il)acético (65,5 mg; 0,28 mmol); HATU (107 mg; 0,28 mmol) y DIEA (0,049 ml; 0,28 mmol) en DMF (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 10 %—50 % de acetato de etilo / hexano) para dar (R)-2-(2-(3-(benciloxi)-1,2-oxazol-5-il)acetamido)-N-(4-(terc-butil)-3-fluorofenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (146 mg; 0,261 mmol; 102 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (300 MHz; CDCla): 51,32 (9H; d; J = 0,8 Hz); 2,84-3,03 (3H; m); 3,38 (3H; s); 3,56-3,81 (2H; m); 4,33-4,55 (2H; m); 5,16-5,34 (2H; m); 5,63 (1H; d, J = 6,8 Hz); 5,84-6,04 (1H; m); 6,83-7,21 (2H; m); 7,30-7,57 (8H; m); 7,72-8,11 (1H; m).
(Etapa 2)
Una disolución de (R)-2-(2-(3-(benciloxi)-1,2-oxazol-5-il)acetamido)-N-(4-(terc-butil)-3-fluorofenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (146 mg; 0,26 mmol) y sulfato de paladio-bario al 5 % (100 mg; 0,05 mmol) en EtOH (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. El catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 50 %— 100 % de acetato de etilo / hexano; 0 %—20 % de MeOH / acetato de etilo) para dar el compuesto del título (50,0 mg; 0,106 mmol; 40,8 %) como un sólido blanco.
MS (API): Calculado 469,5; encontrado 470,2 (M+H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 51,29 (9H; s); 3,27 (3H; s); 3,72 (2H; s); 4,39 (2H; s); 5,60 (1H; d; J = 7,6 Hz); 5,84 (1H; s); 7,16-7,38 (4H; m); 7,39-7,57 (3H; m); 9,03 (1H; d; J = 7,9 Hz); 10,52 (1H; s); 11,09 (1H; s).
Ejemplo 107
Ácido 5-(((1 R)-2-((3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)amino)-5-oxopentanoico
Una disolución de (R)-2-amino-N-(3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (90 mg; 0,24 mmol); dihidro-2H-piran-2,6(3H)-diona (28,5 mg; 0,25 mmol) y TEA (0,036 ml; 0,26 mmol) en THF (2,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 0 %—50 % de acetato de etilo / hexano). El residuo obtenido se purificó mediante HPLC preparativa (C18; fase móvil: agua/acetonitrilo (que contenía 0,1 % de TFA)) para dar el compuesto del título (45,1 mg; 0,092 mmol; 38,5 %) como un sólido blanco.
MS (API): Calculado 492,6; encontrado 493,2 (M+H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 50,30 (9H; s); 1,71 (2H; quin; J = 7,3 Hz); 2,16-2,31 (4H; m); 3,27 (3H; s); 4,38 (2H; s); 5,51-5,58 (1H; m); 7,21 (2H; d; J = 9,4 Hz); 7,28-7,35 (2H; m); 7,40-7,47 (2H; m); 8,66 (1H; d; J = 7,2 Hz); 10,70 (1H; s); 11,99 (1H; s a).
Ejemplo 108
Ácido 4-(((1 R)-2-((3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)amino)-4-oxobutanoico
Una disolución de (R)-2-amino-N-(3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (80 mg; 0,21 mmol); dihidrofurano-2,5-diona (22,21 mg; 0,22 mmol) y TEA (0,032 ml; 0,23 mmol) en THF (2,0 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 0 %—50 % de acetato de etilo / hexano). El residuo obtenido se purificó mediante HPLC preparativa (C18; fase móvil: agua/acetonitrilo (que contenía 0,1 % de TFA)) para dar el compuesto del título (34,5 mg; 0,072 mmol; 34,1 %) como un sólido blanco.
MS (API): Calculado 478,6; encontrado 477,1 (M-H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 50,30 (9H; s); 2,38-2,48 (4H; m); 3,27 (3H; s); 4,38 (2H; s); 5,56 (1H; d; J = 7,6 Hz); 7,22 (2H; d; J = 9,4 Hz); 7,28-7,34 (2H; m); 7,40-7,47 (2H; m); 8,72 (1H; d; J = 7,6 Hz); 10,68 (1H; s); 12,06 (1H; s a).
Ejemplo 109
(3S)-N-(2-((3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1 -(1 -metil-1 H-indazol-5-il)-2-oxoetil)-5-oxopirrolidin-3-carboxamida (mezcla de dos diastereoisómeros)
(Etapa 1)
Una disolución de ácido (1 -metil-1 H-indazol-5-il)borónico (1,0 g; 5,68 mmol); monohidrato de ácido glioxílico (0,523 g; 5,68 mmol) y dialilamina (0,699 ml; 5,68 mmol) en acetonitrilo (15 ml ) se agitó durante la noche a 60 °C. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con acetato de etilo para dar ácido 2-(dialilamino)-2-(1-metil-1H-indazol-5-il)acético (1,41 g; 4,94 mmol; 87 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 53,04-3,28 (4H; m); 4,03 (3H; s); 4,53 (1H; s); 5,07-5,21 (4H; m); 5,70-5,93 (2H; m); 7,45 (1H; dd; J = 8,9 Hz; 1,3 Hz); 7,62 (1H; d; J = 8,7 Hz); 7,70 (1H; s); 8,04 (1H; d; J = 0,8 Hz); 12,53 (1H; s a).
(Etapa 2)
A una disolución de 3-fluoro-4-(trimetilsilil)anilina (300 mg; 1,64 mmol); ácido 2-(dialilamino)-2-(1-metil-1H-indazol-5-il)acético (514 mg; 1,80 mmol); DMAP (220 mg; 1,80 mmol) y DIEA (1,429 ml; 8,18 mmol) en acetato de etilo (10 ml); se añadió T3P (1,926 ml; 3,27 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 0 %— 10 % de acetato de etilo / hexano) para dar 2-(dialilamino)-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(1 -metil-1 H-indazol-5-il)acetamida (454,4 mg; 1,008 mmol; 61,6 %) como un aceite amarillo pálido.
RMN de 1H (300 MHz; CDCla): 50,29 (9H; d; J = 0,8 Hz); 2,91 (2H; dd; J = 14,5 Hz; 7,0 Hz); 3,37 (2H; dd; J = 14,5 Hz; 5,5 Hz); 4,07 (3H; s); 4,67 (1H; s); 5,19-5,33 (4H; m); 5,77-5,97 (2H; m); 7,19-7,25 (1H; m); 7,29­ 7,49 (4H; m); 7,65 (1H; s); 7,97 (1H; d; J = 0,8 Hz); 9,55 (1H; s).
(Etapa 3)
A una disolución de 2-(dialilamino)-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(1 -metil-1 H-indazol-5-il)acetamida (450 mg; 1,00 mmol) y ácido 1,3-dimetilbarbitúrico (327 mg; 2,10 mmol) en THF (10 ml) se añadió Pd(PPh3)4 (46,2 mg; 0,04 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente en atmósfera de gas argón. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (NH; gradiente de disolvente: 50 %—^ 100 % de acetato de etilo / hexano) para dar 2-amino-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(1 -metil-1 H-indazol-5-il)acetamida (313,3 mg; 0,846 mmol; 85 %) como un aceite amarillo.
(Etapa 4)
A una disolución de 2-amino-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(1 -metil-1 H-indazol-5-il)acetamida (100 mg; 0,27 mmol); DIEA (0,092 ml; 0,54 mmol) y ácido (S)-5-oxopirrolidin-3-carboxílico (38,3 mg; 0,30 mmol) en d Mf (10 ml) se añadió COMU (127 mg; 0,30 mmol) a 0 °C; y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: MeOH al 0 %—5 % MeOH / acetato de etilo) y se cristalizó en acetato de etilo / hexano para dar el compuesto del título (52,5 mg; 0,109 mmol; 40,4 %) como cristales blancos.
MS (API): Calculado 481,6; encontrado 480,1 (M-H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-de): 50,24 (9H; s); 2,29 (2H; dd; J = 18,7 Hz; 8,5 Hz); 3,12-3,53 (3H; m); 4,02 (3H; s); 5,69 (1H; t; J = 6,8 Hz); 7,22-7,37 (2H; m); 7,44-7,59 (3H; m); 7,65 (1H; d; J = 8,7 Hz); 7,82 (1H; s); 8,08 (1H; s); 8,85 (1H; t; J = 7,7 Hz); 10,57 (1H; d; J = 3,8 Hz).
Ejemplo 110
(3S)-N-(2-((4-(2,2-dimetilpropil)-3-fluorofenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)-5-oxopirrolidin-3-carboxamida (mezcla de dos diastereómeros)
(Etapa 1)
A una disolución de cloruro de litio (0,81 g; 19,11 mmol) en THF (10 ml) se añadió una disolución de cloruro de terc-butilmagnesio 1,8 M / THF (10,61 ml; 19,11 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 min enfriando con hielo. Luego, se le añadió una disolución de cloruro de litio (1,785 g; 42,11 mmol) y cianuro coproso (0,646 ml; 21,05 mmol) en THF (20 ml); y la mezcla se agitó durante 10 min enfriando con hielo. Luego, se le añadió cloruro de 4-bromo-2-fluorobenzoílo (4,89 g; 20,59 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadieron disolución acuosa de cloruro de amonio / disolución acuosa de amoníaco al 28 % (9:1; 50 ml); y el precipitado se eliminó por filtración. Al filtrado se añadió acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 3 %—50 % de acetato de etilo / hexano) para dar 1-(4-bromo-2-fluorofenil)-2,2-dimetilpropan-1-ona (3,54 g; 13,66 mmol; 78 %) como un aceite amarillo.
RMN de 1H (300 MHz; CDCh): 51,24 (9H; d; J = 0,8 Hz); 7,07 (1H; dd; J = 8,3 Hz; 6,8 Hz); 7,27-7,36 (2H; m).
(Etapa 2)
A una disolución de 1-(4-bromo-2-fluorofenil)-2,2-dimetilpropan-1-ona (3,54 g; 13,66 mmol) en TFA (15 ml) se añadió trietilsilano (5,46 ml; 34,15 mmol) a temperatura ambiente; y la mezcla se agitó durante 3 días. El TFA se evaporó a presión reducida y al residuo se le añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (NH; gradiente de disolvente: 0 %—30 % de acetato de etilo / hexano) para dar 4-bromo-2-fluoro-1-neopentilbenceno (2,54 g; 10,36 mmol; 76 %) como un aceite incoloro.
RMN de 1H (300 MHz; CDCla): 50,91 (9H; d; J = 1,1 Hz); 2,49 (2H; d; J = 1,5 Hz); 6,93-7,10 (1H; m); 7,13-7,24 (2H; m).
(Etapa 3)
Una disolución de 4-bromo-2-fluoro-1-neopentilbenceno (2,54 g; 10,36 mmol); difenilmetanimina (2,253 g; 12,43 mmol); Pd2(dba)3 (0,047 g; 0,05 mmol); BINAP (0,097 g; 0,16 mmol) y t-butóxido de sodio (1,394 g; 14,51 mmol) en tolueno (20 ml) se agitó a 80 °C durante 18 h. A la mezcla de reacción se añadió acetato de etilo y la sustancia insoluble se eliminó por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 1 %—30 % de acetato de etilo / hexano) para dar un aceite de color naranja pálido. A este aceite se le añadieron MeOH (30 ml), clorhidrato de hidroxilamina (1,296 g; 18,65 mmol) y acetato de sodio (2,040 g; 24,87 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se le añadió disolución acuosa de hidróxido de sodio 0,1 M y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (NH; gradiente de disolvente: 3 %—97 % de acetato de etilo / hexano); y luego HPLC preparativa (C18; fase móvil: agua/acetonitrilo (que contenía 0,1 % de TFA)) para dar 3-fluoro-4-neopentilanilina (1,28 g; 7,06 mmol; 68 %) como un aceite.
RMN de 1H (300 MHz; CDCla): 50,89 (9H; d; J = 0,8 Hz); 2,41 (2H; d; J = 1,5 Hz); 3,64 (2H; s a); 6,25-6,46 (2H; m); 6,80-6,94 (1H; m).
(Etapa 4)
A una disolución de 3-fluoro-4-neopentilanilina (200 mg; 1,10 mmol); ácido 2-(dialilamino)-2-(4-(metoximetil)fenil)acético (304 mg; 1,10 mmol); DMAP (148 mg; 1,21 milimol) y DIEA (0,964 ml; 5,52 milimol) en acetato de etilo (30 ml), se añadió T3P (0,974 ml; 1,66 milimol) y la mezcla se agitó a 70 °C durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 0 %—35 % de acetato de etilo / hexano) para dar 2-(dialilamino)-N-(3-fluoro-4-neopentilfenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (307 mg; 0,700 mmol; 63,4 %) como un aceite amarillo.
RMN de 1H (300 MHz; CDCls): 50,91 (9H; s); 2,49 (2H; s); 2,87 (2H; dd; J = 14,7 Hz; 7,2 Hz); 3,34 (2H; dd; J = 14,7 Hz; 5,3 Hz); 3,40 (3H; s); 4,46 (2H; s); 4,56 (1H; s); 5,17-5,32 (4H; m); 5,75-5,96 (2H; m); 6,98-7,10 (1H; m),7,10-7,18 (1H; m); 7,26-7,30 (2H; m); 7,31-7,37 (2H; m); 7,46 (1H; dd; J = 11,7 Hz; 1,9 Hz); 9,44 (1H; s).
(Etapa 5)
Una disolución de 2-(dialilamino)-N-(3-fluoro-4-neopentilfenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (307 mg; 0,70 mmol); Pd(PPh3)4 (16,18 mg; 0,01 mmol) y ácido 1,3-dimetilbarbitúrico (230 mg; 1,47 mmol) en t Hf (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción fue concentrada a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (NH; gradiente de disolvente: 40 %—^ 100 % de acetato de etilo / hexano); y los cristales obtenidos se lavaron con acetato de etilo para dar 2-amino-N-(3-fluoro-4 neopentilfenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (160 mg; 0,446 mmol; 63,8 %) como un sólido amarillo.
RMN de 1H (300 MHz; CDCla): 50,90 (9H; s); 1,94 (2H; s a); 2,49 (2H; s); 3,37 (3H; s); 4,44 (2H; s); 4,65 (1H; s); 7,01-7,10 (1H; m); 7,13-7,21 (1H; m); 7,29-7,36 (2H; m); 7,39-7,45 (2H; m); 7,49 (1H; dd; J = 11,7 Hz; 1,9 Hz); 9,40 (1H; s a).
(Etapa 6)
Una disolución de 2-amino-N-(3-fluoro-4-neopentilfenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (79 mg; 0,22 mmol); DIEA (0,042 ml; 0,24 mmol); ácido (S)-5-oxopirrolidin-3-carboxílico (31,3 mg; 0,24 mmol) y Ha Tu (92 mg; 0,24 mmol) en DMF (2 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 50 %—^ 100 % acetato de etilo / hexano; 0 %—15 % MeOH / acetato de etilo) y se trituró con acetato de etilo / hexano para dar el compuesto del título (110 mg; 0,234 mmol; 106 %) como un polvo blanco. MS (API): Calculado 469,5; encontrado 468,2 (M-H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 5 0,85 (9H; s); 2,20-2,35 (2H; m); 2,43 (2H; s); 3,12-3,51 (6H; m); 4,38 (2H; s); 5,53-5,64 (1H; m); 7,06-7,17 (1H; m); 7,18-7,25 (1H; m); 7,32 (2H; d; J = 7,2 Hz); 7,42-7,59 (4H; m); 8,76-8,87 (1H; m); 10,44-10,56 (1H; m).
Ejemplo 111
(3S)-N-((1 R)-2-((4-terc-butil-3-fluorofenil)amino)-1-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-2-oxoetil)-5-oxopirrolidin-3-carboxamida
(Etapa 1)
Una disolución de ácido (2,3-dihidrobenzofuran-5-il)borónico (680 mg; 4,15 mmol); monohidrato de ácido glioxílico (382 mg; 4,15 mmol) y dialilamina (0,510 ml; 4,15 mmol) en acetonitrilo (15 ml) se se agitó durante la noche a 60 °C. La mezcla de reacción fue concentrada a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diol; gradiente de disolvente: 0 %— 10 % de MeOH / acetato de etilo) para dar ácido 2-(dialilamino)-2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)acético (1,02 g; 3,73 mmol; 90 %) como un aceite incoloro.
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 53,06-3,25 (6H; m); 4,33 (1H; s); 4,44-4,60 (2H; m); 5,05-5,24 (4H; m); 5,79 (2H; ddt; J = 16,8 Hz; 10,4 Hz; 6,2 Hz); 6,72 (1H; d; J = 7,9 Hz); 7,00-7,13 (1H; m); 7,22 (1H; s); 12,37 (1H; s a).
(Etapa 2)
A una disolución de 4-(terc-butil)-3-fluoroanilina (300 mg; 1,79 mmol); ácido 2-(dialilamino)-2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)acético (539 mg; 1,97 mmol) ); DMAP (241 mg; 1,97 mmol) y DlEA (1,567 ml; 8,97 mmol) en acetato de etilo (10 ml); se añadió T3P (2,111 ml; 3,59 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 0 %—20 % de acetato de etilo / hexano) para dar N-(4-(terc-butil)-3-fluorofenil)-2-(dialilamino)-2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)acetamida (558,7 mg; 1,322 mmol; 73,7 %) como un aceite amarillo.
(Etapa 3)
Una disolución de N-(4-(terc-butil)-3-fluorofenil)-2-(dialilamino)-2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)acetamida (550 mg; 1,30 mmol); ácido 1,3-dimetilbarbitúrico (427 mg; 2,73 mmol) y Pd(Pph3)4 (60,2 mg; 0,05 mmol) en THF (10 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente en atmósfera de gas argón. La reacción de la mezcla fue concentrada a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (NH; gradiente de disolvente: 50 %—100 % de acetato de etilo / hexano) para dar 2-amino-N-(4-(terc-butil)-3-fluorofenil)-2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)acetamida (352,6 mg; 1,030 mmol; 79 %) como un aceite amarillo.
(Etapa 4)
A una disolución de 2-amino-N-(4-(terc-butil)-3-fluorofenil)-2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)acetamida (100 mg; 0,29 mmol); DIEA (0,100 ml; 0,58 mmol) y ácido (S)-5-oxopirrolidin-3-carboxílico (41,5 mg; 0,32 mmol) en d Mf (10 ml) se añadió COMU (138 mg; 0,32 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: MeOH al 0 %—5 % / acetato de etilo) y se cristalizó en acetato de etilo / hexano para dar (3S)-N-(2-((4-(terc-butil)-3-fluorofenil)amino)-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-2-oxoetil)-5-oxopirrolidin-3-carboxamida (mezcla de dos diastereómeros) (51,2 mg; 0,113 mmol; 38,7 % ) como cristales blancos. RMN de 1H (300 MHz; DMSO-d6): 5 1,29 (9H; s); 2,27 (2H; dd; J = 14,2 Hz; 8,1 Hz); 3,16 (2H; t; J = 8,5 Hz); 3,22-3,48 (3H; m); 4,50 (2H; t; J = 8,7 Hz); 5,42-5,51 (1H; m); 6,75 (1H; d; J = 8,3 Hz); 7,13-7,35 (4H; m); 7,44-7,59 (2H; m); 8; 69 (1H; t; J = 7,6 Hz); 10,39 (1H; d; J = 3,8 Hz).
(Etapa 5)
Se sometió (3S)-N-(2-((4-(terc-butil)-3-fluorofenil)amino)-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-2-oxoetil)-5-oxopirrolidin-3-carboxamida (mezcla de dos diastereoisómeros) (45 mg) a resolución óptica usando HPLC preparativa (C18; fase móvil: agua/acetonitrilo (que contenía 0,1 % de TFA)). La fracción preparativa que tenía un tiempo de retención más largo se concentró para dar el compuesto del título (13,2 mg) como cristales blancos.
MS (API): Calculado 453,5; encontrado 452,1 (M-H)
Ejemplo 112
(3S)-N-((1 R)-2-((3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1 -(1 -metil-1 H-indazol-5-il)-2-oxoetil)-5-oxopirrolidin-3-carboxamida
Se sometió (3S)-N-(2-((3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1 -(1 -metil-1 H-indazol-5-il)-2-oxoetil)-5-oxopirrolidin-3-carboxamida (mezcla de diastereoisómeros) (45 mg) a resolución óptica usando HPLC preparativa (C18; fase móvil: agua/acetonitrilo (que contenía 0,1 % de TFA)). La fracción preparativa que tenía un tiempo de retención más prolongado se concentró y se cristalizó en acetato de etilo / hexano para dar el compuesto del título (8,7 mg) como cristales blancos.
MS (API): Calculado 481,6; encontrado 482,2 (M+H)
Ejemplo 113
(3R)-N-((1 R)-2-((4-terc-butil-3,5-difluorofenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)-5-oxopirrolidin-3-carboxamida
(Etapa 1)
A una disolución de 3,5-difluorofenol (17,0 g; 130,68 mmol) en 2-metoxi-2-metilpropano (34 ml; 285,43 mmol) se añadió lentamente cloruro de circonio (IV) (15,23 g; 65,34 mmol) mientras la mezcla se mantenía a una temperatura de 30 °C a 40 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se le añadió lentamente cloruro de circonio (IV) (15,23 g; 65,34 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se vertió en hielo y disolución acuosa de hidróxido de sodio 8 N (90 ml). Se le añadió dietil éter (aproximadamente 400 ml) y la sustancia insoluble se eliminó por filtración. El filtrado se lavó con salmuera; se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 0 % ^10 % de acetato de etilo / hexano) para dar 4-(terc-butil)-3,5-difluorofenol (16,80 g; 90 mmol; 69,0 %) como un aceite pardo.
RMN de 1H (300 MHz; CDCla): 51,42 (9H; t; J = 2,3 Hz); 5,07-5,26 (1H; m); 6,24-6,42 (2H; m).
(Etapa 2)
A una disolución de 4-(terc-butil)-3,5-difluorofenol (16,8 g; 90,23 mmol) en THF (168 ml) se añadió hidruro de sodio (60 % en aceite; 4,33 g; 108,27 mmol) a 0 °C. y luego se le añadió 1,1,1 -trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (35,5 g; 99,25 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se vertió en una disolución acuosa de cloruro de amonio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio; se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente; hexano) para dar trifluorometanosulfonato de 4-(terc-butil)-3,5-d ifluorofenilo (8,14 g; 25,6 mmol; 28,3 %) como un aceite amarillo pálido.
RMN de 1H (300 MHz; CDCla): 51,46 (9H; t; J = 2,3 Hz); 6,80 (2H; d; J = 10,2 Hz).
(Etapa 3)
Una disolución de XANTPHOS (1,407 g; 2,43 mmol); difenilmetanimina (4,06 ml; 24,32 mmol); carbonato de cesio (15,85 g; 48,64 mmol); trifluorometanosulfonato de 4-(terc-butil)-3,5-difluorofenilo (5,16 g; 16,21 milimol) y Ph2(dba)3 (0,742 g; 0,81 mmol) en THF (50 ml) se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se neutralizó con disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio. A la mezcla de reacción se añadió acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadieron THF (50,00 ml) y ácido clorhídrico 6 N (5 ml; 30 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se neutralizó con disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 5 % ^15 % de acetato de etilo / hexano) para dar 4-(terc-butil)-3,5-difluoroanilina (2,100 g; 11,34 mmol; 69,9 %) como un aceite de color amarillo pálido.
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 51,33 (9H; t; J = 2,1 Hz); 5,46 (2H; s); 6,02-6,18 (2H; m).
(Etapa 4)
Se añadió T3P (10,11 ml; 17,01 mmol) a una disolución de ácido 2-(dialilamino)-2-(4-metoxifenil)acético (3,12 g; 11,34 mmol); 4-(terc-butil)-3,5-difluoroanilina (2,1 g; 11,34 mmol); DIeA (9,90 ml; 56,69 mmol) y DMAP (1,524 g; 12,47 mmol) en acetato de etilo (100 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 70 °C durante 15 h. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera; se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 0 %—30 % de acetato de etilo / hexano) para dar N-(4-(terc-butil)-3,5-difluorofenil)-2-(dialilamino)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (3,16 g; 7,14 mmol; 63,0 %) como un aceite amarillo pálido.
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 51,39 (9H; t; J = 1,9 Hz); 3,02-3,26 (4H; m); 3,28 (3H; s); 4,39 (2H; s); 4,47 (1H; s); 5,12 (2H; s); 5,17 (2H; d; J = 4,9 Hz); 5,73-5,95 (2H; m); 7,22-7,35 (4H; m); 7,37-7,45 (2H; m); 10,32 (1H; s).
(Etapa 5)
A una disolución de N-(4-(terc-butil)-3,5-difluorofenil)-2-(dialilamino)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (3,16 g; 7,14 mmol) y ácido 1,3-dimetilbarbitúrico (2,341 g; 15,00 mmol) en Th F (15 ml) se añadió Pd(PPh3)4 (0,330 g; 0,29 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (NH; gradiente de disolvente: 10 %—^ 100 % acetato de etilo / hexano) para dar 2-amino-N-(4-(terc-butil)-3,5-difluorofenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (2,000 g; 5,52 mmol; 77 %) como un aceite amarillo pálido.
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 51,38 (9H; t; J = 2,1 Hz); 3,26 (3H; s); 4,37 (2H; s); 4,49 (1H; s); 7,23-7,36 (4H; m); 7,42 (2H; d; J = 7,9 Hz). (El 3H libre no fue observado).
(Etapa 6)
A una disolución de 2-amino-N-(4-(terc-butil)-3,5-difluorofenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (2 g; 5,52 mmol) y TEA (1,538 ml; 11,04 mmol) en t Hf (50 ml) se añadió Boc2O (1,538 ml; 6,62 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 0 %—30 % de acetato de etilo / hexano) para dar (2-((4-(terc-butil)-3,5-difluorofenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (2,180 g; 4,71 mmol; 85 %) como cristales blancos.
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-d6): 5 1,38 (18H; d; J = 2,3 Hz); 3,27 (3H; s); 4,38 (2H; s); 5,27 (1H; d; J = 6,8 Hz); 7,11-7,25 (2H; m); 7,29 (2H; d; J = 7,9 Hz); 7,43 (2H; d; J = 7,9 Hz); 7,59 (1H; d; J = 7,9 Hz); 10,49 (1H; s).
(Etapa 7)
Se sometió (2-((4-(terc-butil)-3,5-difluorofenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (2,18 g) a resolución óptica mediante cromatografía en columna quiral. La fracción preparativa que tenía un tiempo de retención más corto se concentró para dar (R)-(2-((4-(terc-butil)-3,5-difluorofenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (1,02 g; >99,9 % ee) como un sólido blanco.
Condición de purificación usando columna de cromatografía en columna quiral: CHIRALPAK AD (AF001) 50 mm d. i. x 500 mml
disolvente: hexano/EtOH = 850/150
caudal: 80 ml/min
temperatura: 30 °C
método de detección: UV 220 nm
(Etapa 8)
Se disolvió (R)-(2-((4-(terc-butil)-3,5-difluorofenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (1,02 g; 2,21 mmol) en TFA (3 ml; 38,94 mmol) y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se neutralizó con disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera; se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar (R)-2-amino-N-(4-(terc-butil)-3,5-difluorofenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (0,840 g; 2,318 mmol; 105 %) como un aceite incoloro.
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-d6): 51,38 (9H; t; J = 1,9 Hz); 3,27 (3H; s); 3,29-3,31 (1H; m); 4,38 (2H; s); 4,62 (1H; s); 7,22-7,34 (4H; m); 7,44 (2H; d; J = 7,9 Hz). (No se observó el 2H libre).
(Etapa 9)
Se añadió HATU (126 mg; 0,33 mmol) a una disolución de ácido (R)-5-oxopirrolidin-3-carboxílico (35,6 mg; 0,28 mmol); DIEA (0,145 ml; 0,83 mmol) y (R)-2-amino-N-(4-(terc-butil)-3,5-difluorofenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (100 mg; 0,28 mmol) en DMF (4 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se neutralizó con disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 0 % ^20 % MeOH / acetato de etilo) y se cristalizó en acetato de etilo / hexano para dar el compuesto del título (75 mg; 0,158 mmol; 57,4 %) como cristales blancos.
MS (API): Calculado 473,5; encontrado 472,1 (M-H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-d6): 5 1,38 (9H; s); 2,21-2,31 (2H; m); 3,20-3,30 (4H; m); 3,38-3,52 (2H; m); 4,39 (2H; s); 5,53 (1H; d; J = 7,2 Hz); 7,13-7,26 (2H; m); 7,28-7,35 (2H; m); 7,39-7,49 (2H; m); 7,57 (1H; s); 8,83 (1H; d; J = 7,2 Hz); 10,62 (1H; s).
Ejemplo 114
(2R)-N-(4-terc-butil-3,5-difluorofenil)-2-(((3-hidroxi-1,2-oxazol-5-il)acetil)amino)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida
(Etapa 1)
Se añadió n-BuLi (15,96 ml; 25,53 mmol) a diisopropilamina (3,90 ml; 27,85 mmol) a una temperatura de -10 °C a 0 °C y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 min. Luego, se le añadió lentamente una disolución de 5-metil-1,2-oxazol-3-ol (1,15 g; 11,61 mmol) en THF (20 ml) mientras la mezcla se mantenía a 0 °C y la mezcla se agitaba a la misma temperatura durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a -78 °C y se le añadió una cantidad en exceso de nieve carbónica triturada. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se le añadió ácido clorhídrico 6 N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (x2). La capa orgánica se lavó con salmuera; se secó sobre sulfato de magnesio; el disolvente se evaporó a presión reducida y el precipitado se lavó con acetato de etilo / hexano para dar ácido 2-(3-hidroxi-1,2-oxazol-5-il)acético (0,630 g; 4,40 mmol; 37,9 %) como un sólido amarillo pálido.
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 53,73 (2H; s); 5,91 (1H; s); 11,14 (1H; s a); 12,76 (1H; s a).
(Etapa 2)
Se añadió HATU (99 mg; 0,26 mmol) a una disolución de DIEA (0,070 ml; 0,40 mmol); ácido 2-(3-hidroxi-1,2-oxazol-5-il)acético (31,5 mg; 0,22 mmol) y (R)-2-amino-N-(4-(terc-butil)-3,5-difluorofenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (72,5 mg; 0,2 mmol) en DMF (5 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 5 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 0 % ^15 % MeOH / acetato de etilo) y se cristalizó en acetato de etilo / hexano para dar el compuesto del título (40,0 mg; 0,082 mmol; 41,0 %) como un sólido blanco.
MS (API): Calculado 487,5; encontrado 486,0 (M-H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 5 1,38 (9H; s); 3,27 (3H; s); 3,71 (2H; s); 4,39 (2H; s); 5,55 (1H; d; J = 7,2 Hz); 5,84 (1H; s); 7,10-7,26 (2H; m); 7,28-7,37 (2H; m); 7,41-7,48 (2H; m); 9,05 (1H; d; J = 7,6 Hz); 10,64 (1H; s); 11,11 (1H; s a).
Ejemplo 116
(2R)-N-(4-terc-butil-3-fluorofenil)-2-(((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)acetil)amino)-2-(4-(metoximetil)fenil) acetamida
A una disolución de (R)-2-amino-N-(4-(terc-butil)-3-fluorofenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (30 mg; 0,09 mmol); DIEA (0,030 ml; 0,17 mmol) y ácido 2-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)acético (16,30 mg; 0,10 mmol) en DMF (2,0 ml) se añadió HATU (39,7 mg; 0,10 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente; acetato de etilo / hexano) y se cristalizó en acetato de etilo / hexano para dar el compuesto del título (23,2 mg; 0,047 mmol; 53,6 %) como cristales blancos.
MS (API): Calculado 496,5; encontrado 497,1 (M+H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-d6): 5 1,29 (9H; s); 3,27 (3H; s); 4,39 (2H; s); 4,48 (2H; s); 5,54 (1H; d; J = 7,9 Hz); 5,61 -5,67 (1H; m); 7,15-7,36 (4H; m); 7,42-7,61 (4H; m); 9,11 (1H; d; J = 7,6 Hz); 10,52 (1H; s); 11,27 (1H; s).
Ejemplo 117
(2R)-N-(4-terc-butil-3-fluorofenil)-2-(((2,6-dioxopiperidin-4-il)acetil)amino)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida
A una disolución de (R)-2-amino-N-(4-(terc-butil)-3-fluorofenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (50 mg; 0,15 mmol); DIEA (0,050 ml; 0,29 mmol) y ácido 2-(2,6-dioxopiperidin-4-il)acético (27,3 mg; 0,16 mmol) en DMF (2,0 ml) se añadió HATU (66,2 mg; 0,17 mmol) a temperatura ambiente; y la mezcla se agitó durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente; acetato de etilo / hexano) y se cristalizó en acetato de etilo / hexano para dar el compuesto del título (21,9 mg; 0,044 mmol; 30,3 %) como cristales blancos.
MS (API): Calculado 497,6; encontrado 498,2 (M+H)
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-ds): 5 1,29 (9H; s); 2,20-2,40 (5H; m); 3,27 (3H; s); 3,30 (2H; s); 4,38 (2H; s); 5,57 (1H; d; J = 7,2 Hz); 7,16-7,35 (4H; m); 7,40-7,54 (3H; m); 8,75 (1H; d; J = 7,2 Hz); 10,46 (1H; s); 10,71 (1H; s).
Los compuestos de los Ejemplos 115; 118 a 126; 128 a 154; 156 a 214; 216 a 253; 255 a 382; 384 a 402; 406; 407 y 409 a 418 se sintetizaron de la misma manera que en los Ejemplos 1 a 117.
Ejemplo 419
(2R)-N-(4-terc-butil-3,5-difluorofenil)-2-(((3-hidroxi-1,2-oxazol-5-il)acetil)amino)-2-(1-metil-1H-indazol-5-il)acetamida
(Etapa 1)
Se añadió T3P (6,35 ml; 10,80 mmol) a una disolución de 4-(terc-butil)-3,5-difluoroanilina (1,0 g; 5,40 mmol); ácido 2-(dialilamino)-2-(1 -metil-1 H- indazol-5-il)acético (1,695 g; 5,94 mmol); DMAP (0,726 g; 5,94 mmol) y DIEA (4,71 ml; 27,0 mmol) en acetato de etilo (30 ml); y la mezcla se agitó a 80 °C durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente; acetato de etilo / hexano) para dar N-(4-(terc-butil)-3,5-difluorofenil)-2-(dialilamino)-2-(1-metil-1H-indazol-5-il)acetamida (1,37 g; 3,03 mmol; 56,1 %) como un sólido blanco grisáceo.
MS (API): Calculado 452,5; encontrado 453,2 (M+H)
(Etapa 2)
Una disolución de N-(4-(terc-butil)-3,5-difluorofenil)-2-(dialilamino)-2-(1-metil-1H-indazol-5-il)acetamida (1,37 g; 3,03 mmol) y ácido 1,3-dimetilbarbitúrico (0,993 g; 6,36 mmol) en THF (25 ml) se desgasificó y se añadió Pd (PPh3)4 (0,140 g; 0,12 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente en atmósfera de gas argón. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (NH; gradiente de disolvente: 50 %—^ 100 % de acetato de etilo / hexano) para dar 2-amino-N-(4-(terc-butil)-3,5-difluorofenil)-2-(1-metil-1H-indazol-5-il)acetamida (1,15 g; 3,09 mmol; 102 %) como un aceite amarillo pálido.
MS (API): Calculado 372,4; encontrado 371,2 (M-H)
(Etapa 3)
A una disolución de 2-amino-N-(4-(terc-butil)-3,5-difluorofenil)-2-(1-metil-1H-indazol-5-il)acetamida bruta (1,05 g; 2,82 mmol ) y TEA (0,786 ml; 5,64 mmol) en t Hf (20 ml) se añadió Boc2O (0,786 ml; 3,38 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente; acetato de etilo / hexano) para dar (2-((4-(terc-butil)-3,5-difluorofenil)amino)-1-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (1,36 g; 2,88 mmol; 102 %) como un sólido blanco.
MS (API): Calculado 472,5; encontrado 471,3 (M-H)
(Etapa 4)
Se sometió (2-((4-(terc-butil)-3,5-difluorofenil)amino)-1-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo a resolución óptica mediante cromatografía en columna quiral. La fracción preparativa que tenía un tiempo de retención más corto se concentró para dar (S)-2-((4-(terc-butil)-3,5-difluorofenil)amino)-1-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (0,43 g; >99 % ee); y la fracción preparativa que tenía un tiempo de retención más prolongado se concentró para dar (R)-2-((4-(terc-butil)-3,5-difluorofenil)amino)-1-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (0,43 g; >99 % ee).
Condición de purificación usando columna de cromatografía en columna quiral: CHIRALCEL IA (QK001) 50 mm d. i. x500 mml
disolvente: hexano/2-propanol = 600/400
caudal: 80 ml/min
temperatura: 30 °C
método de detección: UV 220 nm
(Etapa 5)
Se añadió cloruro de hidrógeno / acetato de etilo 4 N (4,5 ml; 18,0 mmol) a una disolución de (R)-(2-((4-(terc-butil)-3,5-difluorofenil)amino)-1-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (430 mg; 0,91 mmol) en acetato de etilo (6,0 ml); y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. El precipitado se recogió por filtración con acetato de etilo para dar clorhidrato de (R)-2-amino-N-(4-(terc-butil)-3,5-difluorofenil)-2-(1-metil-1H-indazol-5-il)acetamida (381,0 mg; 0,932 mmol; 102 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (300 MHz; DMSO-d6): 51,37 (9H; t; J = 1,9 Hz); 4,05 (3H; s); 5,40 (1H; d; J = 4,9 Hz); 7,22-7,35 (2H; m); 7,62-7,69 (1H; m); 7,70-7,77 (1H; m); 8,04 (1H; s); 8,16 (1H; s); 8,92 (3H; d; J = 2,6 Hz); 11,57 (1H; s). (Etapa 6)
Se añadió HATU (112 mg; 0,29 mmol) a una disolución de clorhidrato de (R)-2-amino-N-(4-(terc-butil)-3,5-difluorofenil)-2-(1 -metil-1 H-indazol-5-il)acetamida (100 mg; 0,24 mmol); DIEA (0,084 ml; 0,49 mmol) y ácido 2-(3-hidroxi-1,2-oxazol-5-il)acético (42,0 mg; 0,29 mmol) en DMF (2,0 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de disolvente: 5 % ^50 % de acetato de etilo / hexano) para dar el compuesto del título (19,2 mg; 0,039 mmol; 15,8 %) como un sólido amarillo pálido. RMN de 1H (300 MHz; DMSO-d6): 51,37 (9H; s); 3,71 (2H; s); 4,03 (3H; s); 5,64 (1H; d; J = 7,6 Hz); 5,85 (1H; s); 7,20 (2H; d; J = 12,5 Hz); 7,48 (1 H; d; J = 8,7 Hz); 7,66 (1H; d; J = 8,7 Hz); 7,82 (1 H; s); 8,08 (1H; s); 9,06 (1 H; d; J = 7,6 Hz); 10,62 (1H; s); 11,08 (1H; s a).
Los compuestos descritos en los Ejemplos 1 a 126; 128 a 154; 156 a 214; 216 a 253; 255 a 382; 384 a 402; 406; 407 y 409 a 419 son los siguientes (Tabla 1-1 a Tabla 1-42).
Tabla 1-1
Figure imgf000148_0001
Figure imgf000149_0001
Tabla 1-2
Figure imgf000149_0002
Figure imgf000150_0001
Tabla 1-3
Figure imgf000150_0002
Figure imgf000151_0001
Tabla 1-4
Figure imgf000151_0002
Tabla 1-5
Figure imgf000152_0001
Tabla 1-6
Figure imgf000152_0002
Figure imgf000153_0001
Tabla 1-7
Figure imgf000153_0002
Figure imgf000154_0001
Tabla 1-8
Figure imgf000154_0002
Figure imgf000155_0001
Tabla 1-9
Figure imgf000155_0002
Figure imgf000156_0001
Tabla 1-10
Figure imgf000156_0002
Tabla 1-11
Figure imgf000157_0001
Tabla 1-12
Figure imgf000157_0002
Figure imgf000158_0001
Tabla 1-13
Figure imgf000158_0002
Figure imgf000159_0001
Tabla 1-14
Figure imgf000159_0002
Figure imgf000160_0001
Tabla 1-15
Figure imgf000160_0002
Tabla 1-16
Figure imgf000161_0001
Tabla 1-17
Figure imgf000161_0002
Figure imgf000162_0001
Tabla 1-18
Figure imgf000162_0002
Figure imgf000163_0001
Tabla 1-19
Figure imgf000163_0002
Figure imgf000164_0001
Tabla 1 -20
Figure imgf000164_0002
Tabla 1-21
Figure imgf000165_0001
Tabla 1-22
Figure imgf000165_0002
Figure imgf000166_0001
Tabla 1-23
Figure imgf000166_0002
Figure imgf000167_0002
Tabla 1-24
Figure imgf000167_0001
Figure imgf000168_0001
Tabla 1-25
Figure imgf000168_0002
Tabla 1-26
Figure imgf000169_0001
Tabla 1-27
Figure imgf000169_0002
Figure imgf000170_0001
Tabla 1-28
Figure imgf000170_0002
Figure imgf000171_0001
Tabla 1-29
Figure imgf000171_0002
Figure imgf000172_0001
Tabla 1-30
Figure imgf000172_0002
Tabla 1-31
Figure imgf000173_0001
Tabla 1-32
Figure imgf000173_0002
Figure imgf000174_0001
Tabla 1-33
Figure imgf000174_0002
Figure imgf000175_0001
Tabla 1-34
Figure imgf000175_0002
Figure imgf000176_0001
Tabla 1-35
Figure imgf000176_0002
Tabla 1-36
Figure imgf000177_0001
Tabla 1-37
Figure imgf000177_0002
Figure imgf000178_0001
Tabla 1 -38
Figure imgf000178_0002
Figure imgf000179_0001
Tabla 1-39
Figure imgf000179_0002
Figure imgf000180_0001
Tabla 1-40
Figure imgf000180_0002
Tabla 1-41
Figure imgf000181_0001
Tabla 1-42
Figure imgf000181_0002
Figure imgf000182_0001
Los compuestos de los Ejemplos 421 a 426 se sintetizaron de la misma manera que en los Ejemplos 1 a 126; 128 a 154;156 a 214;216 a 253;255 a 382;384 a 402;406;407 y 409 a 419.
Los compuestos descritos en los Ejemplos 421 a 426 son los siguientes (Tabla 1 -43).
Tabla 1-43
Figure imgf000182_0002
Ejemplo 427
5-((2Z)-2-((1-(difluoroboril)-3,5-dimetil-1 H-pirrol-2-il)metileno)-2H-pirrol-5-il)-N-((1 R)-2-((3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)pentanamida
A una disolución de (R)-2-amino-N-(3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida (9,07 mg; 0,02 mmol) en DMF (0,5 ml) se añadió 1-((5-((2Z)-2-((1-(difluoroboril)-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-2H-pirrol-5-il)pentanoil)oxi)pirrolidin-2,5-diona (BODIPY (nombre comercial) FL-C5 succinimidil éster) (5,0 mg; 0,01 mmol) a temperatura ambiente; y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente; acetato de etilo / hexano); y luego HPLC preparativa (C18; fase móvil: agua/acetonitrilo (que contiene 0,1 % de TFA)) para dar el compuesto del título (3,8 mg; 5,58 pmol; 46,6 %) como un sólido naranja.
RMN de 1H (300 MHz; CDCl3): 50,31 (9H; t; J = 1,3 Hz); 1,71-1,87 (4H; m); 2,25 (3H,s); 2,32-2,42 (2H; m); 2,53 (3H,s); 2,91 -3,03 (2H; m); 3,35 (3H; s); 4,40 (2H; s); 5,71 (1 H; d; J = 7,2 Hz); 6,09 (1 H; s); 6,23 (1 H; d; J = 4,2 Hz); 6,80-6,90 (2H; m); 6,90-6,99 (2H; m); 7,06 (1H; s); 7,23-7,31 (2H; m); 7,33-7,42 (2H; m); 8,63 (1H; s).
MS (API): Calculado 680,6; encontrado 679,3 (M-H)
El compuesto descrito en el Ejemplo 427 es el siguiente (Tabla 1-44).
Tabla 1-44
Figure imgf000183_0001
Ejemplo experimental 1
Prueba de unión RORYt
La actividad de unión del compuesto de prueba a RORYt se midió mediante un método de transferencia de energía de resonancia de fluorescencia resuelta en el tiempo (TR-FRET; por sus siglas en inglés) utilizando RORYt etiquetado con histidina; colesterol marcado con agente fluorescente (BODIPY-colesterol; AVIVA) y anticuerpo con etiqueta de antihistidina marcado con terbio (Invitrogen). En primer lugar; se añadió un compuesto de prueba diluido con un tampón de ensayo (Tris-HCl 20 mM (pH 7,5); NaCl 100 mM; DTT 1 mM; BSA al 0,1 %) a una placa de 384 pocillos en 3 μL. Luego; se añadió 3 μl de RORYt diluido con un tampón de ensayo a 240 nM; después de lo cual se añadió 3 μl de colesterol marcado con agente fluorescente diluido con el tampón de ensayo a 12 μM; y la mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante 20 min. A continuación; se añadieron 3 μl de un anticuerpo con etiqueta antihistidina marcado con terbio diluido con el tampón de ensayo a 8 nM. La mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 20 min y la intensidad de fluorescencia (longitud de onda de excitación 320 nm; longitud de onda de fluorescencia 520 nm; tiempo de retardo 100 microsegundos) se midió mediante Envision (PerkinElmer).
Los resultados (índice inhibidor de enlace del colesterol marcado con agente fluorescente a RORYt en el compuesto de prueba 1 μM) medidos por el método mencionado anteriormente se muestran en las Tablas 2-1 a 2-5.
Ejemplo experimental 2
Prueba de reclutamiento de cofactores
La prueba de reclutamiento de cofactores se realizó mediante el método Alpha Screen (kit de detección de histidina; PerkinElmer). En primer lugar; se diluyó un compuesto de prueba con un tampón de ensayo (Tris-HCl 50 mM (pH 7,5); KCl 50 mM; DTT 1 mM; BSA al 0,1 %) y se añadió a una placa de 384 pocillos en 5 μl. Luego, se añadieron 10 μl de RORYt diluido con un tampón de ensayo a 125 nM; después de lo cual se añadieron disoluciones de péptido SRC-1 biotinilado 25 nM (biotina-CLTARHKILHRLLQEGSPSD); 12,5 μg/ml de perlas aceptoras y 12,5 μg/ml de perlas donantes preparadas con el tampón de ensayo se añadió en 10 μl cada una. La mezcla se mantuvo en un lugar oscuro durante 1 hora y el valor de la señal se midió con Envision (PerkinElmer).
Los resultados (índice de inhibición del valor de la señal en el compuesto de prueba 1 μM) medidos por el método mencionado anteriormente se muestran en las Tablas 2-1 a 2-5.
Ejemplo experimental 3
Prueba de indicador Jurkat
Las células Jurkat usadas para la prueba del indicador se cultivaron en un medio de cultivo (RPMI (Invitrogen); FCS al 10 % (AusGeneX); penicilina 100 U/ml; estreptomicina 100 μg/ml). El día de la prueba; se recuperaron 4x107 células mediante una operación centrífuga (105 rad/s [1000 rpm]; 5 min) y se suspendieron en PBS (disolución salina tamponada con fosfato) (Invitrogen). A continuación; las células se recuperaron nuevamente mediante una operación de centrifugación y se suspendieron en 2 ml de tampón R (kit de transfección NEON; Invitrogen). Luego; se añadieron 53 μg de un vector indicador en donde se insertó un elemento de respuesta ROR de IL-17 humana aguas arriba de la luciferasa de pGL 4,28 (Promega) y un vector (27 μg) en donde se insertó la secuencia RORYt aguas abajo del promotor CMV a la suspensión celular. La transferencia de genes se realizó mediante un aparato de electroporación (NEON; Invitrogen) en condiciones de voltaje de pulso de 1350 V; intervalo de 10 milisegundos; número de veces 3. Las células después de la transferencia de genes se suspendieron en 40 ml de un medio de reacción (RPMI; FCS reducido de lípidos al 10 %) (HyClone); HEPES 10 mM (pH 7,5); penicilina 100 U/ml; estreptomicina 100 ug/ml; lovastatina 5 μM); y se sembró en una placa de 96 pocilios por 90 μl. Se añadió un compuesto de prueba diluido con el medio de reacción en 10 μl y las células se cultivaron durante la noche en una incubadora. Se añadió Bright-Glo (Promega) en 100 μl; y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min; y la intensidad de luminiscencia se midió mediante Envision (PerkinElmer).
Los resultados (índice de inhibición de la intensidad de luminiscencia en el compuesto de prueba 3 μM) medidos por el método mencionado anteriormente se muestran en las Tablas 2-1 a 2-5.
Tabla 2-1
Figure imgf000184_0001
Tabla 2-2
Figure imgf000184_0002
Figure imgf000185_0001
Tabla 2-3
Figure imgf000185_0002
Figure imgf000186_0001
Tabla 2-4
Figure imgf000186_0002
Tabla 2-5
Figure imgf000187_0001
Ejemplo Experimental 4
Efecto sobre la expresión del gen IL-17A inducida por IL-23 en ratones
Se administró por vía intradérmica una disolución de IL-23 de ratón (500 ng/10 gl; preparada por Takeda Pharmaceutical Company Limited) o PBS (10 gl; grupo de control negativo) en la oreja de ratones Balb/c (Charles River Japan; macho; 7 semanas de edad). Veinticuatro horas después de la administración; se resecó la oreja bajo anestesia con isoflurano. El compuesto de prueba se suspendió en metilcelulosa al 0,5 % y se administró por vía oral 30 min antes y 8 h después de la administración de IL-23.
La extracción de ARN del tejido de la oreja y la PCR cuantitativa se realizaron como sigue. Específicamente; se perforó tejido de oreja de 5 mm de diámetro desde un área de la oreja resecada centrada en el sitio de inyección de IL-23; y el tejido se sumergió en RNAlater (QIAGEN) durante al menos 18 horas. El tejido de la oreja tratado con RNAlater se homogeneizó en 350 gl de tampón RLT (minikit RNeasy; QIAGEN) y se trató (55 °C; 10 min) con proteinasa K (QIAGEN). Luego, se extrajo el ARN total según el protocolo del minikit RNeasy. El ARN así obtenido se transcribió a la inversa luego en ADNc usando el kit de ARN a ADNc de alta capacidad (Applied Biosystems); y la cantidad de expresión de cada citocina se midió mediante PCR en tiempo real (Viia7™; Applied Biosystems). El tampón de PCR usado fue TaqMan Fast Advanced Master Mix (Applied Biosystems); y los ensayos de expresión génica TaqMan (Applied Biosystems) Mm00439618_m1 (IL-17A) y 4352341E (p-actina) se usaron para la detección de genes de citocinas. El grado de expresión del gen de IL-17A se normalizó al grado de expresión del gen de p-actina y luego se calculó el porcentaje de inhibición de la expresión del gen de IL-17A con el compuesto de prueba.
Los resultados obtenidos con el método descrito anteriormente (porcentaje de inhibición de la expresión del gen IL-17A con la administración oral del compuesto de prueba) se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3
Figure imgf000188_0001
Los resultados anteriores mostraron que la administración oral de los compuestos del ejemplo inhibía la expresión del gen IL-17A in vivo.
Ejemplo Experimental 5
Efecto en un modelo de ratón de psoriasis inducida por IL-23
Se administró IL-23 de ratón (500 ng/15 gl; R&D) o PBS (15 gl; grupo de control negativo) por vía intradérmica en la oreja de ratones Balb/c (Charles River Japan; macho; 7 semanas de edad) 5 veces en días alternos. Siete horas después de la administración de IL-23 a los 8 días después de la administración inicial (administración final); los ratones se anestesiaron con isoflurano y se midió el grosor de la oreja con calibradores. Después de medir el grosor de la oreja; se resecó la oreja; se perforó el tejido de 8 mm de diámetro desde un área centrada en el sitio de inyección de IL-23 y se pesó el tejido. El compuesto de ensayo se suspendió en metilcelulosa al 0,5 % y se administró por vía oral dos veces al día en días consecutivos desde 30 min antes de la administración inicial de IL-23 hasta 30 min antes de la administración final de IL-23.
El cambio en el grosor de la oreja en este modelo se evaluó calculando la diferencia en el grosor medido entre antes de la administración de IL-23 y 7 horas después de la administración final de IL-23.
La cantidad de IL-17 en el tejido de la oreja se determinó como sigue. El tejido de la oreja de 8 mm de diámetro resecado anteriormente se homogeneizó en 500 gl de reactivo de extracción de tejido I (invitrogen) que contenía inhibidor de proteasa (Roche Diagnostics). La disolución homogeneizada se centrifugó; y la cantidad de IL-17 en el sobrenadante se midió usando el kit ELISA (R&D); y la cantidad de proteína en el sobrenadante se midió usando el kit de ensayo de proteínas perforante BCA (Thermo Scientific). La cantidad de IL-17 en cada tejido de la oreja se normalizó con respecto a la cantidad de proteína y luego se calculó el porcentaje de inhibición de la producción de IL-17A con el compuesto de prueba.
Los resultados de medición obtenidos con el método descrito anteriormente (porcentaje de inhibición del grosor de la oreja y porcentaje de inhibición de la producción de IL-17A con la administración oral del compuesto de prueba) se muestran en la Tabla 4.
Tabla 4
Figure imgf000188_0002
Los resultados anteriores mostraron que la administración oral de los compuestos de ejemplo inhibía el aumento del grosor de la oreja y la producción de IL-17A en el modelo de psoriasis en ratones.
Ejemplo de formulación 1
Figure imgf000188_0003
Se granula el compuesto del Ejemplo 1 (10,0 g) y estearato de magnesio (3,0 g) en disolución acuosa (70 ml) de almidón soluble (7,0 g como almidón soluble) y luego se seca; la mezcla resultante se mezcla con lactosa (70,0 g) y almidón de maíz (50,0 g) (la lactosa; el almidón de maíz; el almidón soluble y el estearato de magnesio son todos productos que cumplen con la Farmacopea Japonesa 14a edición). La mezcla se comprimió para dar comprimidos.
Aplicabilidad Industrial
El compuesto de la presente invención tiene una acción inhibidora de RORYt superior y es útil como agente para la profilaxis o el tratamiento de psoriasis; enfermedad inflamatoria intestinal (EII); colitis ulcerosa (CU); enfermedad de Crohn (EC); artritis reumatoide; esclerosis múltiple; uveítis; asma; espondiloartritis anquilosante; lupus eritematoso sistémico (LES) y similares.
Esta solicitud se basa en la solicitud de patente núm. 2013-140213 presentada el 3 de julio de 2013 en Japón.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula (I):
Figure imgf000190_0001
en donde
el anillo A es un anillo de benceno opcionalmente sustituido además por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(1) un átomo de halógeno; y
(2) un grupo ciano;
R1 es
(1) un grupo representado por la fórmula: -Q(R1a)(R1b)(R1c)
en donde
Q es un átomo de carbono; un átomo de silicio o un átomo de germanio; y R1a; R1b y R1c son cada uno independientemente
(a) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(1) un átomo de halógeno; y
(ii) un grupo alcoxi C1-6,
(b) un grupo hidroxi,
(c) un grupo arilo C6-14,
(d) un grupo cicloalquilo C3-10,
(e) un grupo ciano,
(f) un grupo carbamoílo opcionalmente mono- o disustituido por grupo(s) cicloalquilo C3-10 o
(g) un grupo heterociclilcarbonilo no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros; o
R1a y R1b en forma de combinación, junto con el Q adyacente, un anillo de cicloalcano C3-10,
(2) un grupo neopentilo; o
(3) un grupo trimetilsililmetilo;
R2 es
(1) un grupo representado por la fórmula:
Figure imgf000190_0002
en donde
R5 es
(A) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo alcoxi Ci-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(1) un átomo de halógeno; y
(ii) un grupo alcoxi C1-6; y
(b) un grupo hidroxi; o
(B) un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alcoxi C1-6 y
el anillo de benceno en la fórmula tiene opcionalmente; además de R5; 1 a 3 sustituyentes adicionales seleccionados de
(A) un grupo alquilo C1-6; y
(B) un grupo alcoxi C1-6,
(2) un grupo heterocíclico condensado bicíclico opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alquilo C1-6; o (3) un grupo representado por la fórmula -L-Z1 *:
en donde
L es un enlace; y
Z1 es
(A) un grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un átomo de halógeno; y
(b) un grupo hidroxi; o
(B) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido por grupo(s) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido(s) por 1 a 3 átomos de halógeno;
R3 es
(1) un átomo de hidrógeno; o
(2) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos ciano; y
R4 es
(1) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 7 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo oxo,
(ii) un grupo alquilo C1-6,
(iii) un grupo hidroxi; y
(iv) un grupo ciano,
(b) un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y un grupo arilo C6-14,
(ii) un grupo hidroxi; y
(iii) un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos arilo C6-14,
(c) un grupo heterocíclico aromático policíclico condensado de 8 a 14 miembros,
(d) un grupo heterocíclico no aromático policíclico condensado de 9 a 14 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos oxo,
(e) un átomo de halógeno,
(f) un grupo hidroxi,
(g) un grupo ciano,
(h) un grupo carboxilo,
(i) un grupo carbamoílo,
(j) un grupo alquilsulfonilo C1-6,
(k) un grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo hidroxi; y
(ii) un grupo ciano,
(l) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido por sustituyente(s) seleccionado(s) de
(1) un grupo alquilo C1-6,
(ii) un grupo alquilcarbonilo C1-6; y
(iii) un grupo alcoxicarbonilo C1-6,
(m) un grupo imino opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi; y
(n) un grupo heterocicliloxi aromático monocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alquilo C1-6,
(2) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros seleccionado del grupo que consiste en pirrolidinilo; oxazolidinilo; azetidinilo; piperidilo; tetrahidropiranilo; tetrahidrotiopiranilo; 1.1- dioxidotetrahidrotiopiranilo; 1 -oxidotetrahidrotiopiranilo; imidazolidinilo; tetrahidrofu ri lo; 1.1- dioxidotetrahidrotienilo; morfolinilo; dihidrooxazolilo; dihidrotiazolilo; piperazinilo y dihidrooxadiazolilo; cada uno opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo oxo,
(b) un grupo hidroxi,
(c) un grupo ciano,
(d) un átomo de halógeno,
(e) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos hidroxi,
(f) un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos arilo C6-14,
(g) un grupo alquilcarbonilo C1-6; y
(h) un grupo alquilideno C1-6 opcionalmente sustituido por grupo(s) heterocíclico(s) aromático(s) monocíclico(s) de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido(s) por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un grupo alquilo C1-6; y
(ii) un grupo borilo halogenado,
(3) un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo hidroxi,
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo carboxi,
(d) un átomo de halógeno,
(e) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos hidroxi,
(f) un grupo alcoxi C1-6,
(g) un grupo alcoxicarbonilo C1-6; y
(h) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido por grupo(s) alquilcarbonilo C1-6,
(4) un grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo hidroxi,
(c) un grupo oxo,
(d) un grupo ciano,
(e) un grupo carboxi; y
(f) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos hidroxi,
(5) un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo carbamoílo; y
(b) un grupo hidroxi,
(6) un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos hidroxi,
(7) un grupo heterocíclico no aromático policíclico condensado de 9 a 14 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos oxo,
(8) un grupo heterocíclico aromático policíclico condensado de 8 a 14 miembros,
(9) un grupo alcoxicarbonilo C1-6,
(10) un grupo heterocíclico espiro de 5 a 14 miembros,
(11) un grupo heterocicliloxi no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros; o
(12) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido por sustituyente(s) seleccionado(s) de
(a) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos hidroxi; y
(b) un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 o 6 miembros; o
R3 y R4 en forma de combinación; junto con el átomo de nitrógeno adyacente a R3 y el átomo de carbono adyacente a R4; un heterociclo no aromático de 3 a 14 miembros seleccionado del grupo que consiste en pirrolidina y 2,7-diazaespiro[4.4]nonano; cada uno sustituido por un grupo oxo y cada uno opcionalmente sustituido además por 1 a 3 grupos oxo,
siempre que se excluya la a-(acetilamino)-N-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-ciclopentanoacetamida,
o una de sus sales.
2. El compuesto o la sal de la reivindicación 1; en donde el sustituyente que el anillo A opcionalmente tiene además es un átomo de flúor o un átomo de cloro.
3. El compuesto o la sal de la reivindicación 1; en donde R1 es un grupo terc-butilo; un grupo neopentilo o un grupo trimetilsililo.
4. El compuesto o la sal de la reivindicación 1; en donde R2 es
(1) un grupo representado por la fórmula:
Figure imgf000193_0001
en donde R5 es un grupo alcoxi o un grupo alcoxialquilo,
(2) un grupo tetrahidro-2H-piran-4-ilo,
(3) un grupo 4,4-difluorociclohexilo,
(4) un grupo 1 -metil-1 H-indazol-5-ilo; o
(5) un grupo 2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilo.
5. El compuesto o la sal de la reivindicación 1; en donde R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
6. El compuesto o la sal de la reivindicación 1; que es (3S)-N-((1R)-2-((4-terc-butil-3-fluorofenil)amino)-1-(4,4-difluorociclohexil)-2-oxoetil)-5-oxopirrolidin-3-carboxamida o una de sus sales.
7. El compuesto o la sal de la reivindicación 1; que es N-((1 R)-2-((3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-metoxifenil)-2-oxoetil)-3-hidroxi-N-metil-1,2-oxazol-5-carboxamida o una de sus sales.
8. El compuesto o la sal de la reivindicación 1; que es (2R)-N-(4-terc-butil-3,5-difluorofenil)-2-(((3-hidroxi-1,2-oxazol-5-il)acetil)amino)-2-(1 -metil-1 H-indazol-5-il)acetamida o una de sus sales.
9. El compuesto o la sal de la reivindicación 1; que se selecciona del grupo que consiste en
(3S)-N-((1 R)-2-((3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)-5-oxopirrolidin-3-carboxamida,
N-((1 R)-2-((3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-metoxifenil)-2-oxoetil)-3-hidroxi-N-metil-1,2-oxazol-5-carboxamida,
N-(2-((3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)-5-oxopirrolidin-3-carboxamida, (2R)-2-(((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)acetil)amino)-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida,
(2R)-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)-2-(((4-oxopiridazin-1 (4H)-il)acetil)amino) acetamida,
1-acetil-N-((1 R)-2-((3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)piperidin-4-carboxamida,
(2R)-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(((3-hidroxi-1,2-oxazol-5-il)acetil)amino)-2-(4-(metoximetil))fenil) acetamida,
(2R)-N-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)-2-(((4-oxopiridin-1 (4H)-il)acetil)amino)acetamida, (2R)-N-(4-terc-butil-3-fluorofenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)-2-(((6-oxopirimidin-1 (6H)-il)acetil)amino)acetamida, (3R)-N-((1 R)-2-((4-terc-butil-3-fluorofenil)amino)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-oxoetil)-5-oxopirrolidin-3-carboxamida,
N-((1 R)-2-((3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)amino)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3-hidroxi-N-metil-1,2-oxazol-5-carboxamida,
N-((1 R)-2-((4-terc-butil-3-clorofenil)amino)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropanamida,
(2R)-N-(2,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-2-(4-(metoximetil)fenil)-2-(((5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)acetil)amino)acetamida; y
(2R)-N-(4-terc-butil-3-fluorofenil)-2-(((2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)acetil)amino)-2-(4-(metoximetil)fenil)acetamida.
10. Un medicamento que comprende el compuesto o la sal de la reivindicación 1.
11. El medicamento de la reivindicación 10, para uso en la profilaxis o tratamiento de psoriasis, enfermedad inflamatoria intestinal (EII), colitis ulcerosa (CU), enfermedad de Crohn (EC), artritis reumatoide, esclerosis múltiple, uveítis, asma, espondiloartritis anquilosante o lupus eritematoso sistémico (LES).
12. El compuesto o la sal de la reivindicación 1 para uso en la profilaxis o el tratamiento de psoriasis, enfermedad inflamatoria intestinal (EII), colitis ulcerosa (CU), enfermedad de Crohn (EC), artritis reumatoide, esclerosis múltiple, uveítis, asma, espondiloartritis anquilosante o lupus eritematoso sistémico (LES).
ES14819944T 2013-07-03 2014-07-02 Compuesto de amida Active ES2950424T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013140213 2013-07-03
PCT/JP2014/067649 WO2015002230A1 (ja) 2013-07-03 2014-07-02 アミド化合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2950424T3 true ES2950424T3 (es) 2023-10-09

Family

ID=52143802

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14819944T Active ES2950424T3 (es) 2013-07-03 2014-07-02 Compuesto de amida

Country Status (5)

Country Link
US (3) US10472376B2 (es)
EP (1) EP3018123B1 (es)
JP (1) JP6411342B2 (es)
ES (1) ES2950424T3 (es)
WO (1) WO2015002230A1 (es)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014142255A1 (ja) 2013-03-14 2014-09-18 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
EP3018123B1 (en) 2013-07-03 2023-05-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Amide compound
WO2015002231A1 (ja) 2013-07-03 2015-01-08 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
KR20170016987A (ko) 2014-07-01 2017-02-14 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 헤테로시클릭 화합물 및 이들의 레티노이드-관련 희귀 수용체 (ｒｏｒ) 감마-ｔ 저해제로서의 용도
US10000488B2 (en) 2014-09-11 2018-06-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
CR20180328A (es) 2015-12-15 2018-08-09 Astrazeneca Ab Compuestos de isoindol
TW202222786A (zh) * 2016-02-01 2022-06-16 美商百歐克斯製藥公司 苯并吡唑化合物及其類似物
WO2017197036A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
KR20190095936A (ko) * 2016-12-14 2019-08-16 프로제너티, 인크. 인테그린 저해제로의 위장관 질환의 치료
WO2018229155A1 (en) 2017-06-14 2018-12-20 Astrazeneca Ab 2,3-dihydroisoindole-1-carboxamides useful as ror-gamma modulators
GB201820166D0 (en) * 2018-12-11 2019-01-23 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents
IL291345B2 (en) * 2019-09-16 2024-04-01 Dice Alpha Inc IL-17A modulators and uses thereof
AU2020378005A1 (en) 2019-11-05 2022-05-26 Dermira, Inc. ROR gamma T inhibitors and topical uses thereof
IL298487A (en) * 2020-05-27 2023-01-01 Sanofi Sa Modulators of il-17a
EP4171536A1 (en) * 2020-06-30 2023-05-03 Dermira, Inc RORyt INHIBITORS AND TOPICAL USES THEREOF
CN115197115A (zh) * 2022-08-25 2022-10-18 成都金博汇康医药科技有限公司 一种手性5-氧代吡咯烷-3-甲酸的制备方法与应用

Family Cites Families (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992001938A1 (en) 1990-07-20 1992-02-06 City Of Hope Derivatization of c-terminal proline
DE4211239C2 (de) 1992-04-03 1995-11-16 Max Planck Gesellschaft Arzneimittel gegen Herz-Kreislauf-Erkrankungen
JPH06145169A (ja) 1992-09-17 1994-05-24 Nippon Soda Co Ltd 新規な含窒素５員環化合物、その製造方法及び有害生物防除剤
US6037472A (en) * 1993-11-04 2000-03-14 Syntex (U.S.A.) Inc. Matrix metalloprotease inhibitors
JP3601898B2 (ja) 1996-02-14 2004-12-15 俊隆 鍋島 薬物依存形成抑制剤
BR9811599A (pt) 1997-07-31 2000-09-19 Elan Pharm Inc Compostos de dipetìdeo que inibem adesão de leucócito mediada por vla-4
US6245746B1 (en) 1998-01-23 2001-06-12 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Efflux pump inhibitors
AU2337599A (en) 1998-01-23 1999-08-09 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Efflux pump inhibitors
JPH11292877A (ja) 1998-04-09 1999-10-26 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd １，４−ジ置換ピリドピラジン誘導体
WO2000023091A2 (en) 1998-10-15 2000-04-27 Bioimage A/S Specific therapeutic interventions obtained by interference with redistribution and/or targeting of cyclic nucleotide phosphodiesterases of i-kappa-b kinases
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US7655423B2 (en) 1999-06-14 2010-02-02 Henry Ford Health System Nitric oxide donors for inducing neurogenesis
GB9929552D0 (en) * 1999-12-14 2000-02-09 Proteus Molecular Design Compounds
DE60040299D1 (de) 1999-06-14 2008-10-30 Ford Henry Health System Stickstoffmonoxid-donoren zum induzieren von neurogenese
US7135498B1 (en) 1999-06-14 2006-11-14 Henry Ford Health System Nitric oxide donors for inducing neurogenesis
FR2796947A1 (fr) 1999-07-30 2001-02-02 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives 8-carbonyl chromanes, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
AU775102B2 (en) 1999-09-13 2004-07-15 David M. Swope Composition and method for decreasing neurologic symptomatology
WO2001044228A2 (fr) 1999-12-14 2001-06-21 Sanofi-Synthelabo Derives de quinazolinedione et phtalimide, leurs preparations et leurs applications en therapeutique
AU2201801A (en) 1999-12-16 2001-06-25 Ribotargets Limited Assays
KR20020075396A (ko) 2000-01-28 2002-10-04 멜라큐어 테라퓨틱스 에이비 신규의 멜라노코르틴 수용체 효능제 및 길항제
EP1307201B1 (de) 2000-08-01 2004-11-24 Bayer HealthCare AG Selektive pde 2-inhibitoren als arzneimittel zur verbesserung der wahrnehmung
US20020119978A1 (en) 2000-12-05 2002-08-29 Swope David M. Composition and method for decreasing neurologic symptomatology
DE10064105A1 (de) 2000-12-21 2002-06-27 Bayer Ag Neue Substituierte Imidazotriazinone
EP1380576B1 (en) 2001-04-16 2009-11-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. 1h-indazole compounds inhibiting jnk
CN1638775A (zh) 2002-01-04 2005-07-13 亨利福尔德健康组织 治疗疾病和损伤用的氧化氮供体
DE60328895D1 (de) 2002-03-01 2009-10-01 Fujifilm Corp Farbphotographisches lichtempfindliches Silberhalogenidmaterial
DE10224462A1 (de) 2002-06-03 2003-12-11 Bayer Ag Verwendung von cGMP stimulierenden Verbindungen
GB0230045D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Glaxo Group Ltd Compounds
US7495016B2 (en) 2002-10-21 2009-02-24 Irm Llc Pyrrolidones with anti-HIV activity
DE60324449D1 (de) 2002-10-30 2008-12-11 Via Pharmaceuticals Inc Inhibitoren der phosphodiesterase der zyklischen n, und deren verwendung in therapie
EP1597386A1 (en) 2002-11-13 2005-11-23 Bayer HealthCare AG Diagnostics and therapeutics for diseases associated with human phosphodiesterase 2a (pde2a)
AU2003296393A1 (en) 2002-12-30 2004-07-29 Eli Lilly And Company Factor xa inhibitors
US20070078144A1 (en) 2003-01-29 2007-04-05 Stockwell Brent R Agents for treating neurodegenerative diseases
CA2517336A1 (en) 2003-03-04 2004-10-21 Altana Pharma Ag Purin-6-one-derivatives
US7250415B2 (en) 2003-06-04 2007-07-31 Bristol-Myers Squibb Company 1,1-Disubstitutedcycloalkyl-, glycinamidyl-, sulfonyl-amidino-, and tetrahydropyrimidinyl-containing diaminoalkyl, β-aminoacids, α-aminoacids and derivatives thereof as factor Xa inhibitors
CN1566099A (zh) 2003-06-13 2005-01-19 中国科学院上海药物研究所 异喹啉－1,3,4－三酮类化合物、制备方法及其用途
GB2404658A (en) 2003-08-07 2005-02-09 Bayer Ag Quinoxalinone derivatives and their use in the treatment of diseases
WO2005035534A1 (ja) 2003-10-08 2005-04-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 複素ビシクロ環および複素トリシクロ環化合物およびその医薬
FR2860793A1 (fr) 2003-10-14 2005-04-15 Entomed Composes derives de norcantharidine, leurs procedes de preparation, les compositions les contenant et leurs utilisations
JP2005145840A (ja) 2003-11-12 2005-06-09 Nippon Soda Co Ltd 縮合ヘテロ環誘導体及び農園芸用殺菌剤
RS50575B (sr) 2003-12-16 2010-05-07 Pfizer Products Inc. Pirido(2,3-d)pirimidin-2,4-diamini kao inhibitori pde 2
AU2004299277A1 (en) 2003-12-19 2005-06-30 Glaxo Group Limited Pyrazolo (3,4-b) pyridine compounds, and their use as phosphodiesterase inhibitors
EP1765347A4 (en) * 2004-06-04 2008-10-01 Univ California COMPOUNDS WITH ION TRANSPORTER HEALING EFFECT BY MUTANT CFTR AND ITS USE
JP4719745B2 (ja) 2004-07-29 2011-07-06 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション カリウムチャンネル阻害剤
WO2006064286A1 (en) 2004-12-13 2006-06-22 Medivir Uk Ltd Cathepsin s inhibitors
CN101103033B (zh) 2005-01-05 2010-08-04 尼科梅德有限责任公司 作为pde2抑制剂的三唑并酞嗪
JP5130053B2 (ja) 2005-01-05 2013-01-30 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング トリアゾロフタラジン
WO2007094755A2 (en) 2005-02-04 2007-08-23 Massachusetts Institute Of Technology Compositions and methods for modulating cognitive function
US20070032493A1 (en) 2005-05-26 2007-02-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating B cell regulated autoimmune disorders
WO2006128129A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating cancer
WO2007020521A1 (en) 2005-08-16 2007-02-22 Pharmacia & Upjohn Company Llc Pyridoyrazinones as pde-5 inhibitors
US7998978B2 (en) 2006-05-01 2011-08-16 Pfizer Inc. Substituted 2-amino-fused heterocyclic compounds
TW200815436A (en) 2006-05-30 2008-04-01 Elbion Ag 4-amino-pyrido[3,2-e]pyrazines, their use as inhibitors of phosphodiesterase 10, and processes for preparing them
TW200817400A (en) 2006-05-30 2008-04-16 Elbion Ag Pyrido [3,2-e] pyrazines, their use as inhibitors of phosphodiesterase 10, and processes for preparing them
WO2007146230A2 (en) 2006-06-14 2007-12-21 Merck & Co., Inc. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US20110039893A1 (en) 2006-10-11 2011-02-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Gsk-3beta inhibitor
DE102006048693A1 (de) 2006-10-14 2008-04-17 Bayer Healthcare Ag Inhibition der PDE2A
EP2120938A4 (en) 2006-12-20 2010-12-08 Merck Sharp & Dohme IMIDAZOPYRIDINE ANALOGUE AS CB2 RECEPTOR MODULATORS FOR THE TREATMENT OF PAIN, RESPIRATORY AND NON-RESPIRATORY DISEASES
WO2008121602A1 (en) 2007-03-29 2008-10-09 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
GB0715103D0 (en) 2007-08-03 2007-09-12 Lectus Therapeutics Ltd Calcium ion channel modulators and uses thereof
KR101218926B1 (ko) 2007-08-22 2013-01-04 아이알엠 엘엘씨 키나제 억제제로서의 5-(4-(할로알콕시)페닐)피리미딘-2-아민 화합물 및 조성물
US7816540B2 (en) 2007-12-21 2010-10-19 Hoffmann-La Roche Inc. Carboxyl- or hydroxyl-substituted benzimidazole derivatives
KR101198057B1 (ko) 2008-01-29 2012-11-07 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규한 ｎ-(2-아미노-페닐)-아미드 유도체
PT2565191E (pt) 2008-05-14 2014-12-04 Astellas Pharma Inc Derivados do ácido 4-(indol-7- ilcarbonilaminometil)ciclo-hexanocarboxílico como antagonistas de receptores ep4, úteis no tratamento de insuficiência renal crónica ou de nefropatia diabética
KR20100132553A (ko) 2008-05-16 2010-12-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규한 ｎ-(2-아미노-페닐)-아크릴아미드
US20110130365A1 (en) 2008-07-29 2011-06-02 Benbow John W Fluorinated Heteroaryls
AU2009290474A1 (en) 2008-09-11 2010-03-18 Pfizer Inc. Heteroaryls amide derivatives and their use as glucokinase activators
WO2010054253A1 (en) 2008-11-07 2010-05-14 Biotie Therapies Gmbh Triazine derivatives as inhibitors of phosphodiesterases
WO2010054260A1 (en) 2008-11-07 2010-05-14 Biotie Therapies Gmbh Imidazo[5,1-c][1,2,4]benzotriazine derivatives as inhibitors of phosphodiesterases
BRPI1008661B8 (pt) 2009-02-06 2021-05-25 Nippon Shinyaku Co Ltd compostos derivados de aminopirazina, seu uso e composição farmacêutica
EP2401275B1 (en) 2009-02-24 2013-07-24 Respiratorius AB Naphthyridine derivatives having bronchodilating activity
TW201103904A (en) 2009-06-11 2011-02-01 Hoffmann La Roche Janus kinase inhibitor compounds and methods
EP2467382B1 (en) 2009-08-17 2014-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Amino tetrahydro-pyridopyrimidine pde10 inhibitors
AU2010303567B2 (en) 2009-10-06 2016-06-09 Millennium Pharmaceuticals, Inc Heterocyclic compounds useful as PDK1 inhibitors
WO2011059839A1 (en) 2009-10-29 2011-05-19 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic pyridines and analogs as sirtuin modulators
WO2012042541A2 (en) 2010-09-30 2012-04-05 Council Of Scientific & Industrial Research Method for predicting and modeling anti-psychotic activity using virtual screening model
US8927559B2 (en) 2010-10-11 2015-01-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinazolinone-type compounds as CRTH2 antagonists
US9265735B2 (en) 2010-11-30 2016-02-23 New York University Methods for screening to identify therapeutic agents for Alzheimer's disease and use thereof
BR112013015397A2 (pt) 2010-12-23 2016-09-20 Merck Sharp & Dohme composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
WO2012100734A1 (en) 2011-01-24 2012-08-02 Glaxo Group Limited Compounds useful as retinoid-related orphan receptor gamma modulators
KR20140040774A (ko) 2011-05-30 2014-04-03 아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤 이미다조피리딘 화합물
EP2723747A1 (en) 2011-06-22 2014-04-30 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US20140315881A1 (en) 2011-07-29 2014-10-23 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods
US9156837B2 (en) * 2011-07-29 2015-10-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
EP2759533B1 (en) 2011-09-22 2017-08-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed heterocyclic compound
ES2572908T3 (es) 2011-10-14 2016-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituidos como inhibidores del factor XIa
RU2625787C2 (ru) 2011-11-03 2017-07-19 ТЕРЕВАНС БАЙОФАРМА Ар энд Ди АйПи, ЭлЭлСи Ингибиторы вируса гепатита с, имеющие жесткую вытянутую цепь и содержащие фрагмент { 2-[4-(бифенил-4-ил)-1н-имидазо-2-ил]пирролидин-1-карбонилметил} амина
DE102011085937B4 (de) 2011-11-08 2017-06-01 Airbus Operations Gmbh Leichtbaustruktur, insbesondere Flugzeugprimärstruktur oder untergeordnete Baugruppe, sowie Verfahren zu deren Herstellung
WO2013100027A1 (ja) 2011-12-28 2013-07-04 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
US9187453B2 (en) 2012-03-28 2015-11-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
PE20142258A1 (es) 2012-04-25 2015-01-15 Takeda Pharmaceutical Compuesto heterociclico nitrogenado
WO2014010732A1 (ja) 2012-07-13 2014-01-16 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2014142255A1 (ja) 2013-03-14 2014-09-18 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2015002231A1 (ja) 2013-07-03 2015-01-08 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
EP3018123B1 (en) 2013-07-03 2023-05-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Amide compound
EP3026051A4 (en) 2013-07-24 2017-03-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
WO2015016206A1 (ja) 2013-07-30 2015-02-05 武田薬品工業株式会社 複素環化合物

Also Published As

Publication number Publication date
US11053262B2 (en) 2021-07-06
WO2015002230A1 (ja) 2015-01-08
US10472376B2 (en) 2019-11-12
US11851449B2 (en) 2023-12-26
EP3018123A4 (en) 2017-01-25
US20210277030A1 (en) 2021-09-09
US20200010487A1 (en) 2020-01-09
EP3018123A1 (en) 2016-05-11
US20170107240A1 (en) 2017-04-20
JPWO2015002230A1 (ja) 2017-02-23
JP6411342B2 (ja) 2018-10-24
EP3018123B1 (en) 2023-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11851449B2 (en) Heterocyclic amide compounds having an RORvt inhibitory action
ES2793014T3 (es) Derivados de oxadiazol útiles como inhibidores de HDAC
US9630924B2 (en) Heterocyclic compound
JP6412148B2 (ja) 自己免疫疾患治療のためのピラゾール
US10053468B2 (en) Heterocyclic compound
EP3187497A1 (en) Heterocyclic compound
EP2759533A1 (en) Condensed heterocyclic compound
JP2019196309A (ja) 複素環化合物
JPWO2016039408A1 (ja) 複素環化合物