JP2016539917A - Rorγtのアルキル結合キノリニルモジュレーター - Google Patents
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Abstract
Description
R2は、C(1〜6)アルキル、C(3〜6)シクロアルキル(シクロプロピルを含む)、又はアルキニルであり、このとき、前記C(1〜6)アルキル又はC(3〜6)シクロアルキルは、NH2、NHC(1〜2)アルキル、N(C(1〜2)アルキル)2、SO2C(1〜2)アルキル、SO2NH2、SO2NHC(1〜2)アルキル、SO2N(C(1〜2)アルキル)2、CF3、COOH、NHC(O)C(1〜2)アルキル、N(C(1〜2)アルキル)C(O)C(1〜2)アルキル、NHSO2C(1〜2)アルキル、N(C(1〜2)アルキル)SO2C(1〜2)アルキル、C(O)NHC(1〜2)アルキル、C(O)N(C(1〜2)アルキル)2、OH、−CN、OCF3、OCHF2、C(O)NH2、OC(1〜4)アルキル、又は、最大3つのフッ素原子で任意に置換されており、このとき、前記アルキニルは、C(1〜3)アルキルで任意に置換されており、
R3は、H、OH、OCH3、又はNH2であり、
R4は、H又はFであり、
R5は、H、Cl、−CN、CF3、SC(1〜4)アルキル、OC(1〜4)アルキル、OH、C(1〜4)アルキル(OCH3を含む)、N(CH3)OCH3、NH(C(1〜4)アルキル)、N(C(1〜4)アルキル)2(N(CH3を含む)2)、4−ヒドロキシ−ピペリジニル、アゼチジン−1−イル、又はフル−2−イルであり、ただし、R5は、R7がOCH3である場合、Hでなくてもよく、
R6は、ピリジル、ピラミジニル、ピリダジル、ピラジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、又はフェニルであり、これらの任意のものが、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、−CN、C(1〜4)アルキル(CH3を含む)、OC(1〜4)アルキル、C(O)C(1〜4)アルキル、CO2H、CO2C(1〜4)アルキル、NH2、NHC(1〜2)アルキル、N(C(1〜2)アルキル)2、SO2NH2、SONH2、SO2NHC(1〜2)アルキル、SON(CH3)2、SO2N(C(1〜2)アルキル)2、SCH3、OCH2CF3、SO2CH3、CF3、Cl、F、OH、及びOCF3からなる群から独立して選択される最大2つの置換基で任意に置換されており、あるいは、R6は、−O−フェニル、−NHフェニル、−N(C(1〜3)アルキル)フェニル、−N(CO2C(CH3)3)フェニル、N(COCH3)フェニル、−O−ピリジル、−NHピリジル、−N(C(1〜3)アルキル)ピリジル、N(CO2C(CH3)3)ピリジル、N(COCH3)ピリジル、−O−ピラミジニル、−NHピラミジニル、−N(C(1〜3)アルキル)ピラミジニル、N(CO2C(CH3)3)ピラミジニル、N(COCH3)ピラミジニル、−O−ピリダジル、−NHピリダジル、−N(C(1〜3)アルキル)ピリダジル、N(CO2C(CH3)3)ピリダジル、N(COCH3)ピリダジル、−O−ピラジニル、−NHピラジニル、−N(C(1〜3)アルキル)ピラジニル、N(CO2C(CH3)3)ピラジニル、又はN(COCH3)ピラジニルであり、このとき、前記これらのピラミジニル部分、これらのピリダジル部分、又はこれらのピラジニル部分は、Cl、F、CH3、SCH3、OC(1〜4)アルキル、−CN、CONH2、SO2NH2、又はSO2CH3で任意に置換されており、このとき、前記これらのフェニル部分又は前記これらのピリジル部分は、OCF3、SO2C(1〜4)アルキル、CF3、CHF2、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、C(1〜4)アルキル、C(3〜4)シクロアルキル、OC(1〜4)アルキル、N(CH3)2、SO2NH2、SO2NHCH3、SO2N(CH3)2、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、Cl、F、−CN、CO2H、OH、CH2OH、NHCOC(1〜2)アルキル、COC(1〜2)アルキル、SCH3、CO2C(1〜4)アルキル、NH2、NHC(1〜2)アルキル、及びOCH2CF3からなる群から独立して選択される、最大2つの置換基で任意に置換されており、このとき、前記ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルは、CH3で任意に更に置換されており、あるいは、R6は、−CH2R6'であり、このときR6'は、ピリジル、フェニル、ベンゾチオフェニル、チオフェニル、ピラミジニル、ピリダジル、又はピラジニルであり、このとき、前記ピラミジニル、ピリダジル、又はピラジニルは、Cl、F、CH3、SCH3、OC(1〜4)アルキル、−CN、CONH2、SO2NH2、又はSO2CH3で任意に置換されており、このとき、前記ピリジル又はフェニルは、OCF3、SO2C(1〜4)アルキル、CF3、CHF2、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、C(1〜4)アルキル、C(3〜4)シクロアルキル、OC(1〜4)アルキル(OCH3を含む)、N(CH3)2、SO2NH2、SO2NHCH3、SO2N(CH3)2、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、Cl、F、−CN、CO2H、OH、CH2OH、NHCOC(1〜2)アルキル、COC(1〜2)アルキル、SCH3、CO2C(1〜4)アルキル、NH2、NHC(1〜2)アルキル、及びOCH2CF3からなる群から独立して選択される、最大2つの置換基で任意に置換されており、このとき、前記ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルは、CH3で任意に更に置換されており、
R7は、H、Cl、−CN、C(1〜4)アルキル、OC(1〜4)アルキルCF3、OCF3、OCHF2、OCH2CH2OC(1〜4)アルキル、CF3、SCH3、C(1〜4)アルキルNA1A2(CH2NA1A2を含む)、CH2OC(2〜3)アルキルNA1A2、NA1A2、C(O)NA1A2、CH2NHC(2〜3)アルキルNA1A2、CH2N(CH3)C(2〜3)アルキルNA1A2、NHC(2〜3)アルキルNA1A2、N(CH3)C(2〜4)アルキルNA1A2、OC(2〜4)アルキルNA1A2、OC(1〜4)アルキル(OC(1〜2)アルキルを含む)、OCH2−(1−メチル)−イミダゾール−2−イル、フェニル、チオフェニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピラミジニル、インダゾリル、フェニルであり、あるいは、
A1は、H又はC(1〜4)アルキル(OC(1〜2)アルキルを含む)であり、
A2は、H、C(1〜4)アルキル(OC(1〜2)アルキルを含む)、C(1〜4)アルキルOC(1〜4)アルキル(CH2CH2OCH3を含む)、C(1〜4)アルキルOH、C(O)C(1〜4)アルキル、又はOC(1〜4)アルキル(OCH3を含む)であり、あるいは、A1及びA2が、それらに結合した窒素と一緒になって、
Raは、H、OC(1〜4)アルキル、CH2OH、NH(CH3)、N(CH3)2、NH2、CH3、F、CF3、SO2CH3、又はOHであり、
Rbは、H、CO2C(CH3)3、C(1〜4)アルキル、C(O)C(1〜4)アルキル、SO2C(1〜4)アルキル、CH2CH2CF3、CH2CF3、CH2−シクロプロピル、フェニル、CH2−フェニル、又はC(3〜6)シクロアルキルであり、
R8は、H、C(1〜3)アルキル(CH3を含む)、OC(1〜3)アルキル(OCH3を含む)、CF3、NH2、NHCH3、−CN、又はFであり、
R9は、H、又はFである。)の化合物、
及びその医薬的に許容される塩を含む。
R2は、C(1〜6)アルキル、C(3〜6)シクロアルキル(シクロプロピルを含む)、又はアルキニルであり、このとき、前記C(1〜6)アルキル又はC(3〜6)シクロアルキルは、NH2、NHC(1〜2)アルキル、N(C(1〜2)アルキル)2、SO2C(1〜2)アルキル、SO2NH2、SO2NHC(1〜2)アルキル、SO2N(C(1〜2)アルキル)2、CF3、COOH、NHC(O)C(1〜2)アルキル、N(C(1〜2)アルキル)C(O)C(1〜2)アルキル、NHSO2C(1〜2)アルキル、N(C(1〜2)アルキル)SO2C(1〜2)アルキル、C(O)NHC(1〜2)アルキル、C(O)N(C(1〜2)アルキル)2、OH、−CN、OCF3、OCHF2、C(O)NH2、OC(1〜4)アルキル、又は、最大3つのフッ素原子で任意に置換されており、このとき、前記アルキニルは、C(1〜3)アルキルで任意に置換されており、
R3は、H、OH、OCH3、又はNH2であり、
R4は、H又はFであり、
R5は、H、Cl、−CN、CF3、SC(1〜4)アルキル、OC(1〜4)アルキル(OCH3を含む)、OH、C(1〜4)アルキル、N(CH3)OCH3、NH(C(1〜4)アルキル)、N(C(1〜4)アルキル)2(N(CH3を含む)2)、4−ヒドロキシ−ピペリジニル、アゼチジン−1−イル、又はフル−2−イルであり、ただし、R5は、R7がOCH3である場合、Hでなくてもよく、
R6は、ピリジル、ピラミジニル、ピリダジル、ピラジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、又はフェニルであり、これらの任意のものが、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、−CN、C(1〜4)アルキル(CH3を含む)、OC(1〜4)アルキル、C(O)C(1〜4)アルキル、CO2H、CO2C(1〜4)アルキル、NH2、NHC(1〜2)アルキル、N(C(1〜2)アルキル)2、SO2NH2、SONH2、SO2NHC(1〜2)アルキル、SON(CH3)2、SO2N(C(1〜2)アルキル)2、SCH3、OCH2CF3、SO2CH3、CF3、Cl、F、OH、及びOCF3からなる群から独立して選択される最大2つの置換基で任意に置換されており、あるいは、R6は、−O−フェニル、−NHフェニル、−N(C(1〜3)アルキル)フェニル、−N(CO2C(CH3)3)フェニル、N(COCH3)フェニル、−O−ピリジル、−NHピリジル、−N(C(1〜3)アルキル)ピリジル、N(CO2C(CH3)3)ピリジル、N(COCH3)ピリジル、−O−ピラミジニル、−NHピラミジニル、−N(C(1〜3)アルキル)ピラミジニル、N(CO2C(CH3)3)ピラミジニル、N(COCH3)ピラミジニル、−O−ピリダジル、−NHピリダジル、−N(C(1〜3)アルキル)ピリダジル、N(CO2C(CH3)3)ピリダジル、N(COCH3)ピリダジル、−O−ピラジニル、−NHピラジニル、−N(C(1〜3)アルキル)ピラジニル、N(CO2C(CH3)3)ピラジニル、又はN(COCH3)ピラジニルであり、このとき、前記これらのピラミジニル部分、これらのピリダジル部分、又はこれらのピラジニル部分は、Cl、F、CH3、SCH3、OC(1〜4)アルキル、−CN、CONH2、SO2NH2、又はSO2CH3で任意に置換されており、このとき、前記これらのフェニル部分又は前記これらのピリジル部分は、OCF3、SO2C(1〜4)アルキル、CF3、CHF2、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、C(1〜4)アルキル、C(3〜4)シクロアルキル、OC(1〜4)アルキル、N(CH3)2、SO2NH2、SO2NHCH3、SO2N(CH3)2、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、Cl、F、−CN、CO2H、OH、CH2OH、NHCOC(1〜2)アルキル、COC(1〜2)アルキル、SCH3、CO2C(1〜4)アルキル、NH2、NHC(1〜2)アルキル、及びOCH2CF3からなる群から独立して選択される、最大2つの置換基で任意に置換されており、このとき、前記ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルは、CH3で任意に更に置換されており、あるいは、R6は、−CH2R6'であり、このときR6'は、ピリジル、フェニル、ベンゾチオフェニル、チオフェニル、ピラミジニル、ピリダジル、又はピラジニルであり、このとき、前記ピラミジニル、ピリダジル、又はピラジニルは、Cl、F、CH3、SCH3、OC(1〜4)アルキル、−CN、CONH2、SO2NH2、又はSO2CH3で任意に置換されており、このとき、前記ピリジル又はフェニルは、OCF3、SO2C(1〜4)アルキル、CF3、CHF2、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、C(1〜4)アルキル、C(3〜4)シクロアルキル、OC(1〜4)アルキル(OCH3を含む)、N(CH3)2、SO2NH2、SO2NHCH3、SO2N(CH3)2、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、Cl、F、−CN、CO2H、OH、CH2OH、NHCOC(1〜2)アルキル、COC(1〜2)アルキル、SCH3、CO2C(1〜4)アルキル、NH2、NHC(1〜2)アルキル、及びOCH2CF3からなる群から独立して選択される、最大2つの置換基で任意に置換されており、このとき、前記ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルは、CH3で任意に更に置換されており、
R7は、H、Cl、−CN、C(1〜4)アルキル、OC(1〜4)アルキルCF3、OCF3、OCHF2、OCH2CH2OC(1〜4)アルキル、CF3、SCH3、C(1〜4)アルキルNA1A2(CH2NA1A2を含む)、CH2OC(2〜3)アルキルNA1A2、NA1A2、C(O)NA1A2、CH2NHC(2〜3)アルキルNA1A2、CH2N(CH3)C(2〜3)アルキルNA1A2、NHC(2〜3)アルキルNA1A2、N(CH3)C(2〜4)アルキルNA1A2、OC(2〜4)アルキルNA1A2、OC(1〜4)アルキル(OC(1〜2)アルキルを含む)、OCH2−(1−メチル)−イミダゾール−2−イル、フェニル、チオフェニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピラミジニル、インダゾリル、フェニル、又は
A1は、H又はC(1〜4)アルキル(OC(1〜2)アルキルを含む)であり、
A2は、H、C(1〜4)アルキル(OC(1〜2)アルキルを含む)、C(1〜4)アルキルOC(1〜4)アルキル(CH2CH2OCH3を含む)、C(1〜4)アルキルOH、C(O)C(1〜4)アルキル、又はOC(1〜4)アルキル(OCH3を含む)であり、あるいは、A1及びA2が、それらに結合した窒素と一緒になって、
Raは、H、OC(1〜4)アルキル、CH2OH、NH(CH3)、N(CH3)2、NH2、CH3、F、CF3、SO2CH3、又はOHであり、
Rbは、H、CO2C(CH3)3、C(1〜4)アルキル、C(O)C(1〜4)アルキル、SO2C(1〜4)アルキル、CH2CH2CF3、CH2CF3、CH2−シクロプロピル、フェニル、CH2−フェニル、又はC(3〜6)シクロアルキルであり、
R8は、H、C(1〜3)アルキル(CH3を含む)、OC(1〜3)アルキル(OCH3を含む)、CF3、NH2、NHCH3、−CN、又はFであり、
R9は、H、又はFである。)の化合物、
及びその医薬的に許容される塩を含む。
R1は、アゼチジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルN−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、又はキノリニルであり、前記ピペリジニル、ピリジル、ピリジルN−オキシド、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、及びピラゾリルは、SO2CH3、C(O)CH3、C(O)NH2、CH3、CH2CH3、CF3、Cl、F、−CN、OCH3、N(CH3)2、−(CH2)3OCH3、SCH3、OH、CO2H、CO2C(CH3)3、又はOCH2OCH3で任意に置換されており、かつ、Cl、OCH3、及びCH3からなる群から独立して選択される、最大2つの追加の置換基で任意に置換されており、前記トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、及びチアゾリルは、1つ又は2つのCH3基で任意に置換されており、このとき、前記アゼチジニルは、CO2C(CH3)3、SO2CH3、又はC(O)CH3で任意に置換されており、
R2は、C(1〜6)アルキル(CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、及びCH2CH2CH2CH3を含む)、シクロプロピル、又はアルキニルであり、
R3は、H、OH、OCH3、又はNH2であり、
R4は、H又はFであり、
R5は、H、Cl、−CN、CF3、SCH3、OC(1〜3)アルキル((OCH3を含む)、OH、C(1〜4)アルキル(CH3を含む)、N(CH3)OCH3、NH(C(1〜2)アルキル)、N(C(1〜2)アルキル)2(N(CH3を含む)2、4−ヒドロキシ−ピペリジニル、アゼチジン−1−イル、又はフル−2−イルであり、ただし、R5は、R7がOCH3である場合、Hでなくてもよく、
R6は、ピリジル又はフェニルであり、これらのいずれかが、Cl、F、CF3、SO2CH3、−CN、又はOCF3で任意に置換されており、あるいは、R6は、−O−フェニル、−NHフェニル、−N(C(1〜3)アルキル)フェニル、−N(CO2C(CH3)3)フェニル、−O−ピリジル、−NHピリジル、−N(C(1〜3)アルキル)ピリジル、又は−N(CO2C(CH3)3)ピリジルであり、このとき、これらの前記フェニル部分又はこれらの前記ピリジル部分は、OCF3、SO2CH3、CF3、CHF2、イミダゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、CH3、OCH3、Cl、F、又は−CNで任意に置換されており、あるいは、R6は、−CH2R6'であり、このときR6'は、ピリジル、フェニル、ベンゾチオフェニル、又はチオフェニルであり、このとき、前記ピリジル又はフェニルは、OCF3、SO2CH3、CF3、CHF2、イミダゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、CH3、OCH3、Cl、F、又は−CNで任意に置換されており、
R7は、H、Cl、−CN、C(1〜4)アルキル、OCH2CF3、OCH2CH2OCH3、CF3、SCH3、NA1A2、C(O)NHCH3、N(CH3)CH2CH2NA1A2、OCH2CH2NA1A2、OC(1〜3)アルキル(OC(1〜2)アルキルを含む)、OCH2−(1−メチル)−イミダゾール−2−イル、イミダゾール−2−イル、フル−2−イル、ピラゾール−4−イル、ピリド−3−イル、又はピリミジン−5−イルであり、チオフェン−3−イル、1−メチル−インダゾール−5−イル、1−メチル−インダゾール−6−イル、フェニル、又は
A1は、H又はC(1〜4)アルキル(C(1〜2)アルキルを含む)であり、
A2は、H、C(1〜4)アルキル(C(1〜2)アルキルを含む)、C(1〜4)アルキルOC(1〜4)アルキル(CH2CH2OCH3を含む)、C(1〜4)アルキルOH、C(O)C(1〜2)アルキル、又はOCH3であり、あるいは、A1及びA2が、それらに結合した窒素と一緒になって、
Raは、H、F、OCH3、又はOHであり、
Rbは、CH3、又はフェニルであり、
R8は、H、CH3、OCH3、又はFであり、
R9は、H、又はFであり、
及びその医薬的に許容される塩。
R1は、アゼチジニル、イミダゾリル、ピラミジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、ピリジル、ピペリジニル、フェニル、イソオキサゾリル、又はオキサゾリルであり、このとき、前記ピペリジニル、ピリジル、イミダゾリル、及びフェニルは、SO2CH3、C(O)CH3、CH3、CF3、Cl、F、−CN、OCH3、又はN(CH3)2で任意に置換されており、かつ、Cl、OCH3、及びCH3から独立して選択される、最大1つの追加の基で任意に置換されており、前記トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルは、1つ又は2つのCH3基で任意に置換されており、前記アゼチジニルは、CO2C(CH3)3、又はC(O)CH3で任意に置換されており、
R2は、C(1〜6)アルキル(CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、及びCH2CH2CH2CH3を含む)、シクロプロピル、又はアルキニルであり、
R3は、OHであり、
R4は、Hであり、
R5は、Cl、−CN、CF3、CH3、OH、N(CH3)OCH3、N(CH3)2、アゼチジン−1−イル、又はOCH3であり、
R6はピリジル又はフェニルであり、このとき前記フェニルは、Cl、F、CF3、SO2CH3、又はOCF3で任意に置換されており、あるいは、R6は−O−フェニルであり、このとき前記−O−フェニルは、Cl、F、又は−CNで任意に置換されており、あるいは、R6は、−CH2R6'であり、このときR6'は、ピリジル、又はフェニルであり、このとき前記ピリジル又はフェニルは、ピラゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、CF3、OCH3、SO2CH3、Cl、F、又は−CNで任意に置換されており、
R7は、Cl、−CN、C(1〜4)アルキル、OC(1〜2)アルキル(OCH3を含む)、又はNA1A2であり、
A1は、C(1〜2)アルキルであり、
A2は、C(1〜2)アルキル、CH2CH2OCH3、又はOCH3であり、あるいは、A1及びA2が、それらに結合した窒素と一緒になって、
R1は、アゼチジン−3−イル、N−アセチル−アゼチジン−3−イル、N−Boc−アゼチジン−3−イル、1−メチル−イミダゾール−5−イル、1,2−ジメチル−イミダゾール−5−イル、1−メチル−1,2,3−トリアゾール−5−イル、2,4−ジメチル−オキサゾール−5−イル、3−メチル−イソオキサゾール−5−イル、2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル、2,6−ジメチル−ピリド−3−イルであり、
R2は、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、アルキニル、又はシクロプロピルであり、
R3は、OHであり、
R4は、Hであり、
R5は、Clであり、
R6は、ピリジル又はフェニルであり、あるいは、R6は、−CH2R6'であり、このときR6'は、フェニルであり、前記フェニルは、SO2CH3、又はCF3で任意に置換されており、
R7は、Cl、又はOCH3であり、
R8は、Hであり、
R9は、Hであり、
及びその医薬的に許容される塩。
本発明の方法に関して用語「投与」は、式Iの化合物又はその形成物、組成物若しくは薬剤を使用することにより、本明細書に記載しているような症候群、障害又は疾患を、治療的又は予防的に、予防、処置又は寛解するための方法を意味する。このような方法は、有効量の上記化合物、化合物形成物、組成物若しくは薬剤を、一連の治療の異なる時点で又は組み合わせ形式で同時に、投与することを含む。本発明の方法は、既知の治療学的処置レジメンを全て包含するものとして理解されるものである。
医薬的に許容される酸性/陰イオンの塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩及びトリエチオジドが挙げられるが、これらに限定されない。有機又は無機の酸としては、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、シュウ酸、2−ナフタレンスルホン酸、p−−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サッカリン酸又はトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明は、必要がある被験体に、有効量の式Iの化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、RORγt介在性炎症性症候群、障害又は疾患を予防、治療又は寛解するための方法を目的とする。
更に、本発明の化合物は、1種又は2種以上の多形体又は非晶質結晶性形態を有してよく、これらの形態も本発明の範囲に含まれるものとする。加えて、化合物は、例えば水(すなわち、水和物)又は一般有機溶媒と共に溶媒和物を形成してよい。本明細書で使用するとき、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と1種又は2種以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的結合には、水素結合を含む、様々な度合のイオン結合及び共有結合を伴う。特定の場合には、溶媒和物は、例えば1種以上の溶媒分子が結晶固形物の結晶格子内に組み込まれた場合に、単離することができる。用語「溶媒和物」は、溶液相及び分離可能な溶媒和物の両方を包含することを意図する。好適な溶媒和物の非限定例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。
本明細書及び本願を通して、以下の略後が使用される。
本発明において、式Iの化合物は、当業者に既知の一般的な合成法に従って合成できる。以下の反応スキームは、本発明の代表的な実施例であるということのみを意味し、すなわち本発明の限定であることは全く意味しない。
メチル5−ブロモ−2−(2−フェニルアセトアミド)ベンゾエート
6−ブロモ−4−ヒドロキシ−3−フェニルキノリン−2(1H)−オン
6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン
(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノール
(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン
(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)メタノール
(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)メタノン
1−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)−2−メチルプロパン−1−オール
1−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)−2−メチルプロパン−1−オン
2,2−ジメチル−5−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン
2−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)マロン酸
6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)キノリン
6−ブロモ−4−クロロ−2−メトキシ−3−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)キノリン
5−(4−メチルスルホニルベンジル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン
2−(4−メチルスルホニルベンジル)マロン酸
N−メトキシ−N−メチル−4−ニトロベンズアミド
(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(4−ニトロフェニル)メタノン
(4−アミノフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン
(2,4−ジクロロ−3−(4−(メチルスルホニル)ベンジル)キノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン
(4−クロロ−2−メトキシ−3−(4−(メチルスルホニル)ベンジル)キノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン
(4−クロロ−2−メトキシ−3−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)キノリン−6−イル)(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノール
(4−クロロ−2−メトキシ−3−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)キノリン−6−イル)(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン
(4−クロロ−2−メトキシ−3−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)キノリン−6−イル)(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノール
(4−クロロ−2−メトキシ−3−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)キノリン−6−イル)(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン
(4−クロロ−2−メトキシ−3−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)キノリン−6−イル)(2,6−ジメチルピリジン−3−イル)メタノール
(4−クロロ−2−メトキシ−3−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)キノリン−6−イル)(2,6−ジメチルピリジン−3−イル)メタノン
(4−クロロ−2−メトキシ−3−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)キノリン−6−イル)(2,4−ジメチルオキサゾール−5−イル)メタノール
(4−クロロ−2−メトキシ−3−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)キノリン−6−イル)(2,4−ジメチルオキサゾール−5−イル)メタノン
(4−クロロ−2−メトキシ−3−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)キノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノール
(4−クロロ−2−メトキシ−3−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)キノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン
tert−ブチル−3−((4−クロロ−2−メトキシ−3−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)キノリン−6−イル)(ヒドロキシ)メチル)アゼチジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル−3−(4−クロロ−2−メトキシ−3−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)キノリン−6−カルボニル)アゼチジン−1−カルボキシレート
ThermoFluor(登録商標)アッセイ
ThermoFluor(登録商標)は、タンパク質の熱安定性に対するリガンドの影響を測定することによって、リガンドの結合親和性を推定する蛍光系アッセイである(Pantoliano,M.W.,Petrella,E.C.,Kwasnoski,J.D.,Lobanov,V.S.,Myslik,J.,Graf,E.,Carver,T.,Asel,E.,Springer,B.A.,Lane,P.,and Salemme,F.R.(2001)High−density miniaturized thermal shift assays as a general strategy for drug discovery.J Biomol Screen 6,429〜40,及びMatulis,D.,Kranz,J.K.,Salemme,F.R.,and Todd,M.J.(2005)Thermodynamic stability of carbonic anhydrase:measurements of binding affinity and stoichiometry using ThermoFluor.Biochemistry 44,5258〜66)。この手法は、広範な系に適用することができ、かつ平衡結合定数(KD)を介する理論的な解釈に基づく厳密なものである。
ThermoFluor(登録商標)アッセイに使用されるRORγt構築物において、ヌクレオチド配列の番号は、ヒトRORγt、転写物変異体2、NCBI Accession:NM_001001523.1(配列番号1)の参照配列に基づいていた。野生型ヒトRORγtリガンド結合ドメイン(RORγt LBD)をコードするヌクレオチド850−1635(配列番号2)を、クローニングされた挿入配列の上流に、インフレームのN末端Hisタグ及びTurboTEVプロテアーゼ切断部位(ENLYFQG、配列番号3)を含む、pHIS1ベクター(改変型pET E.coli発現ベクター(Accelagen、San Diego))にクローニングした。Thermofluorアッセイに用いたRORγt構築物のアミノ酸配列を、配列番号4として示す。
0.065mg/mL RORγt
60μM 1,8−ANS
100mM Hepes、pH7.0
10mM NaCl
2.5mM GSH
0.002% Tween−20
参照RORγt Tm:47.8℃
ΔH(Tm)=115kcal/モル
ΔCp(Tm)=3kcal/モル
RORγtリポーターアッセイ
リポーターアッセイを用いて、RORγt調節性化合物の、RORγt LBDにより促進される転写活性化に対する機能的活性を検査した。このアッセイに用いる細胞は、2つの構築物が同時導入された。第1構築物は、pBIND−RORγt LBDであり、GAL4タンパク質のDNA結合ドメインに融合した野生型ヒトRORγt LBDを含んでいた。第2構築物は、pGL4.31(Promega、カタログ番号C935A)であり、蛍ルシフェラーゼの上流に、複数のGAL4応答性DNA配列を含んでいた。バックグラウンド対照を産生するため、細胞に同様に2つの構築物を同時導入したが、第1構築物では、RORγt LBD中のAF2アミノ酸モチーフを、LYKELF(配列番号5)からLFKELF(配列番号6)に変更した。AF2変異は、RORγt LBDへのコアクチベーターの結合を防ぐことによって、蛍ルシフェラーゼの転写防ぐことが示されている。変異体構築物を、pBIND−RORγt−AF2と呼んだ。
ヒトTh17アッセイは、Th17の分化に有利である条件下での、RORγt調節性化合物の、CD4T細胞によるIL−17産生への影響を調べる。全CD4+T細胞を、健康ドナーの末梢血単核球(PBMC)から、CD4+T細胞単離キットIIを製造業者(Miltenyi Biotec)の指示に従って用い、単離した。細胞を、10%ウシ胎児血清、ペニシリン、ストレプトマイシン、グルタミン酸、及びβ−メルカプトエタノールを加えたRPMI−1640培地に再懸濁し、96ウェルプレートに、1.5×105個/100μL/ウェルで加えた。DMSO中で漸増させた濃度の50μLの化合物を、最終DMSO濃度が0.2%になるように、各ウェルに加えた。細胞を1時間インキュベートした後、50μLのTh17細胞分化培地を各ウェルに加えた。抗体及びサイトカイン(R&D Systems)の分化培地中の最終濃度は、3×106個/mLの抗CD3/CD28ビーズ(ヒトT細胞活性化/増殖キット(Miltenyi Biotec)を用いて調製)、10μg/mLの抗IL4、10μg/mLの抗IFNγ、10ng/mLのIL1β、10ng/mLのIL23、50ng/mLのIL6、3ng/mLのTGFβ、及び20U/mLのIL2であった。細胞を、37℃、5% CO2で3日間培養した。上清を回収し、MULTI−SPOT(登録商標)サイトカインプレートを製造業者(Meso Scale Discovery)の指示に従って用い、培養液中に蓄積されたIL−17を測定した。Sector Imager 6000を用いてプレートを読み取り、標準曲線からIL−17濃度を外挿した。GraphPadによってIC50を決定した。
Claims (23)
- 式I:
R2は、C(1〜6)アルキル、C(3〜6)シクロアルキル、又はアルキニルであり、前記C(1〜6)アルキル又はC(3〜6)シクロアルキルは、NH2、NHC(1〜2)アルキル、N(C(1〜2)アルキル)2、SO2C(1〜2)アルキル、SO2NH2、SO2NHC(1〜2)アルキル、SO2N(C(1〜2)アルキル)2、CF3、COOH、NHC(O)C(1〜2)アルキル、N(C(1〜2)アルキル)C(O)C(1〜2)アルキル、NHSO2C(1〜2)アルキル、N(C(1〜2)アルキル)SO2C(1〜2)アルキル、C(O)NHC(1〜2)アルキル、C(O)N(C(1〜2)アルキル)2、OH、−CN、OCF3、OCHF2、C(O)NH2、OC(1〜4)アルキル、又は、最大3つのフッ素原子で任意に置換されており、前記アルキニルは、C(1〜3)アルキルで任意に置換されており、
R3は、H、OH、OCH3、又はNH2であり、
R4は、H又はFであり、
R5は、H、Cl、−CN、CF3、SC(1〜4)アルキル、OC(1〜4)アルキル、OH、C(1〜4)アルキル、N(CH3)OCH3、NH(C(1〜4)アルキル)、N(C(1〜4)アルキル)2、4−ヒドロキシ−ピペリジニル、アゼチジン−1−イル、又はフル−2−イルであり、ただし、R5は、R7がOCH3である場合、Hでなくてもよく、
R6は、ピリジル、ピラミジニル、ピリダジル、ピラジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、又はフェニルであり、これらの任意のものが、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、−CN、C(1〜4)アルキル、OC(1〜4)アルキル、C(O)C(1〜4)アルキル、CO2H、CO2C(1〜4)アルキル、NH2、NHC(1〜2)アルキル、N(C(1〜2)アルキル)2、SO2NH2、SONH2、SO2NHC(1〜2)アルキル、SON(CH3)2、SO2N(C(1〜2)アルキル)2、SCH3、OCH2CF3、SO2CH3、CF3、Cl、F、OH、及びOCF3からなる群から独立して選択される、最大2つの置換基で任意に置換されており、あるいは、R6は、−O−フェニル、−NHフェニル、−N(C(1〜3)アルキル)フェニル、−N(CO2C(CH3)3)フェニル、N(COCH3)フェニル、−O−ピリジル、−NHピリジル、−N(C(1〜3)アルキル)ピリジル、N(CO2C(CH3)3)ピリジル、N(COCH3)ピリジル、−O−ピラミジニル、−NHピラミジニル、−N(C(1〜3)アルキル)ピラミジニル、N(CO2C(CH3)3)ピラミジニル、N(COCH3)ピラミジニル、−O−ピリダジル、−NHピリダジル、−N(C(1〜3)アルキル)ピリダジル、N(CO2C(CH3)3)ピリダジル、N(COCH3)ピリダジル、−O−ピラジニル、−NHピラジニル、−N(C(1〜3)アルキル)ピラジニル、N(CO2C(CH3)3)ピラジニル、又はN(COCH3)ピラジニルであり、前記これらのピラミジニル部分、これらのピリダジル部分、又はこれらのピラジニル部分は、Cl、F、CH3、SCH3、OC(1〜4)アルキル、−CN、CONH2、SO2NH2、又はSO2CH3で任意に置換されており、前記これらのフェニル部分又は前記これらのピリジル部分は、OCF3、SO2C(1〜4)アルキル、CF3、CHF2、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、C(1〜4)アルキル、C(3〜4)シクロアルキル、OC(1〜4)アルキル、N(CH3)2、SO2NH2、SO2NHCH3、SO2N(CH3)2、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、Cl、F、−CN、CO2H、OH、CH2OH、NHCOC(1〜2)アルキル、COC(1〜2)アルキル、SCH3、CO2C(1〜4)アルキル、NH2、NHC(1〜2)アルキル、及びOCH2CF3からなる群から独立して選択される、最大2つの置換基で任意に置換されており、前記ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルは、CH3で任意に更に置換されており、あるいは、R6は、−CH2R6'であり、このときR6'は、ピリジル、フェニル、ベンゾチオフェニル、チオフェニル、ピラミジニル、ピリダジル、又はピラジニルであり、前記ピラミジニル、ピリダジル、又はピラジニルは、Cl、F、CH3、SCH3、OC(1〜4)アルキル、−CN、CONH2、SO2NH2、又はSO2CH3で任意に置換されており、前記ピリジル又はフェニルは、OCF3、SO2C(1〜4)アルキル、CF3、CHF2、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、C(1〜4)アルキル、C(3〜4)シクロアルキル、OC(1〜4)アルキル、N(CH3)2、SO2NH2、SO2NHCH3、SO2N(CH3)2、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、Cl、F、−CN、CO2H、OH、CH2OH、NHCOC(1〜2)アルキル、COC(1〜2)アルキル、SCH3、CO2C(1〜4)アルキル、NH2、NHC(1〜2)アルキル、及びOCH2CF3からなる群から独立して選択される、最大2つの置換基で任意に置換されており、前記ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルは、CH3で任意に更に置換されており、
R7は、H、Cl、−CN、C(1〜4)アルキル、OC(1〜4)アルキルCF3、OCF3、OCHF2、OCH2CH2OC(1〜4)アルキル、CF3、SCH3、C(1〜4)アルキルNA1A2、CH2OC(2〜3)アルキルNA1A2、NA1A2、C(O)NA1A2、CH2NHC(2〜3)アルキルNA1A2、CH2N(CH3)C(2〜3)アルキルNA1A2、NHC(2〜3)アルキルNA1A2、N(CH3)C(2〜4)アルキルNA1A2、OC(2〜4)アルキルNA1A2、OC(1〜4)アルキル、OCH2−(1−メチル)−イミダゾール−2−イル、フェニル、チオフェニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピラミジニル、インダゾリル、フェニル、又は
A1は、H又はC(1〜4)アルキルであり、
A2は、H、C(1〜4)アルキル、C(1〜4)アルキルOC(1〜4)アルキル、C(1〜4)アルキルOH、C(O)C(1〜4)アルキル、又はOC(1〜4)アルキルであり、あるいは、A1及びA2が、それらに結合した窒素と一緒になって、
Raは、H、OC(1〜4)アルキル、CH2OH、NH(CH3)、N(CH3)2、NH2、CH3、F、CF3、SO2CH3、又はOHであり、
Rbは、H、CO2C(CH3)3、C(1〜4)アルキル、C(O)C(1〜4)アルキル、SO2C(1〜4)アルキル、CH2CH2CF3、CH2CF3、CH2−シクロプロピル、フェニル、CH2−フェニル、又はC(3〜6)シクロアルキルであり、
R8は、H、C(1〜3)アルキル、OC(1〜3)アルキル、CF3、NH2、NHCH3、−CN、又はFであり、
R9は、H、又はFである。)
の化合物、及びその医薬的に許容される塩。 - R1が、アゼチジニル、イミダゾリル、ピラミジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、ピリジル、ピペリジニル、フェニル、オキサゾリル、又はイソオキサゾリルであり、前記ピペリジニル、ピリジル、イミダゾリル、及びフェニルが、SO2CH3、C(O)CH3、CH3、CF3、Cl、F、−CN、OCH3、又はN(CH3)2で任意に置換されており、並びに、Cl、OCH3、及びCH3から独立して選択される、最大1つの追加の基で任意に置換されており、前記トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、及びチアゾリルが、1つ又は2つのCH3基で任意に置換されており、前記アゼチジニルが、CO2C(CH3)3、又はC(O)CH3で任意に置換されており、
R2が、C(1〜6)アルキル、シクロプロピル、又はアルキニルであり、
R3が、OHであり、
R4が、Hであり、
R5が、Cl、−CN、CF3、CH3、OH、N(CH3)OCH3、N(CH3)2、アゼチジン−1−イル、又はOCH3であり、
R6が、ピリジル又はフェニルであり、このとき前記フェニルは、Cl、F、CF3、SO2CH3、又はOCF3で任意に置換されており、あるいは、R6が−O−フェニルであり、このとき前記−O−フェニルは、Cl、F、又は−CNで任意に置換されており、あるいは、R6が、−CH2R6'であり、このときR6'は、ピリジル、又はフェニルであり、このとき前記ピリジル又はフェニルは、ピラゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、CF3、OCH3、SO2CH3、Cl、F、又は−CNで任意に置換されており、
R7が、Cl、−CN、C(1〜4)アルキル、OC(1〜2)アルキル、又はNA1A2であり、
A1が、C(1〜2)アルキルであり、
A2が、C(1〜2)アルキル、CH2CH2OCH3、又はOCH3であり、あるいは、A1及びA2が、それらに結合した窒素と一緒になって、
Raが、OH、OCH3、Fであり、
R8が、Hであり、
R9が、Hである、
請求項1に記載の化合物、及びその医薬的に許容される塩。 - R1が、アゼチジン−3−イル、N−アセチル−アゼチジン−3−イル、N−Boc−アゼチジン−3−イル、1−メチル−イミダゾール−5−イル、1,2−ジメチル−イミダゾール−5−イル、1−メチル−1,2,3−トリアゾール−5−イル、2,4−ジメチル−オキサゾール−5−イル、3−メチル−イソオキサゾール−5−イル、2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル、2,6−ジメチル−ピリド−3−イルであり、
R2が、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、アルキニル、又はシクロプロピルであり、
R5が、Clであり、
R6が、ピリジル又はフェニルであり、あるいは、R6が、−CH2R6'であり、このときR6'は、フェニルであり、前記フェニルは、SO2CH3、又はCF3で任意に置換されており、
R7が、Cl、又はOCH3である、
請求項2に記載の化合物、及びその医薬的に許容される塩。 - 請求項1に記載の化合物と、医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物及び医薬的に許容される担体を混合することによって製造される、医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物及び医薬的に許容される担体を混合することを含む、医薬組成物を製造するためのプロセス。
- 必要がある被験体に有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、RORγt介在性炎症性症候群、障害又は疾患を治療又は寛解するための方法。
- 前記疾患が、炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、好中球性喘息、ステロイド耐性喘息、多発性硬化症、及び全身性エリテマトーデスからなる群から選択される、請求項8に記載の方法。
- 前記疾患が乾癬である、請求項8に記載の方法。
- 前記疾患が関節リウマチである、請求項8に記載の方法。
- 前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である、請求項9に記載の方法。
- 前記炎症性腸疾患がクローン病である、請求項9に記載の方法。
- 前記疾患が多発性硬化症である、請求項8に記載の方法。
- 前記疾患が好中球性喘息である、請求項8に記載の方法。
- 前記疾患がステロイド耐性喘息である、請求項8に記載の方法。
- 前記疾患が乾癬性関節炎である、請求項8に記載の方法。
- 前記疾患が強直性脊椎炎である、請求項8に記載の方法。
- 前記疾患が全身性エリテマトーデスである、請求項8に記載の方法。
- 前記疾患が慢性閉塞性肺疾患である、請求項8に記載の方法。
- 必要がある被験体に、1つ若しくは2つ以上の抗炎症剤、又は免疫抑制剤との併用療法で、有効量の請求項1に記載の化合物又はその組成物若しくは薬剤を投与することを含む、前記被験体の症候群、障害又は疾患を治療又は寛解する方法であって、前記症候群、障害又は疾患が、関節リウマチ及び乾癬からなる群から選択される、前記方法。
- 必要がある被験体における、炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、好中球性喘息、ステロイド耐性喘息、多発性硬化症、又は全身性エリテマトーデスの治療に用いるための、請求項1に記載の化合物。
- 必要がある被験体における、(a)炎症性腸疾患、(b)関節リウマチ、(c)乾癬、(d)慢性閉塞性肺疾患、(e)乾癬性関節炎、(f)強直性脊椎炎、(g)好中球性喘息、(h)ステロイド耐性喘息、(i)多発性硬化症、又は(j)全身性エリテマトーデスの治療用の薬剤の調製のための、請求項1に記載の化合物の使用。
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