JP2003523381A

JP2003523381A - 投与レジメン

Info

Publication number: JP2003523381A
Application number: JP2001561301A
Authority: JP
Inventors: エンド，デイビツド・ウイリアム
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2000-02-24
Filing date: 2001-02-20
Publication date: 2003-08-05
Also published as: US20030060450A1; ATE375794T1; ES2293972T3; WO2001062234A2; EP1267848A1; DE60130976T2; WO2001062234A8; CA2397558A1; EP1267848B1; DE60130976D1; US6838467B2; AU2001231763A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、短縮された１ないし５日の投与スケジュールにわたるファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤の不連続投与により哺乳動物の腫瘍を治療するための治療方法および投与レジメンに関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（発明の分野）本発明は、間欠的投与スケジュールを使用するファルネシルタンパク質トラン
スフェラーゼ（ＦＰＴ）阻害剤の投与による哺乳動物の腫瘍の治療方法に関する
。レジメンは、短縮された１ないし５日の投与スケジュールにわたるＦＰＴ阻害
剤の投与を必要とし、それにより投与の期間を越えて継続する抗癌効果が達成さ
れる。

【０００２】（発明の背景）過去１０年にわたり、癌研究は、悪性の形質転換を誘導しかつ腫瘍増殖を駆動
する特定の遺伝子損傷を同定した。増殖の制御に関与する正常な哺乳動物の遺伝
子の突然変異、欠失もしくは発現における変化が、これらの「癌原遺伝子」を「
癌遺伝子」に転化することが今や認識されている。Ｈ−ｒａｓ、Ｋ−ｒａｓおよ
びＮ−ｒａｓ癌遺伝子よりなる癌遺伝子のｒａｓファミリーは、高度に保存され
たＧＴＰ結合タンパク質もしくはＭｒ＝２１，０００（ｐ２１）をコードする。

【０００３】癌遺伝子は、細胞増殖および有糸分裂誘発の促進に導くシグナル伝達経路の成
分をしばしばコードする。培養細胞中の癌遺伝子発現は、細胞形質転換に導き、
これは軟質カンテン中で増殖する細胞の能力および非形質転換細胞により示され
る接触阻害を欠く密集フォーカスとしての細胞の増殖により特徴付けられる。あ
る種の癌遺伝子の突然変異および／もしくは過剰発現は、しばしばヒトの癌と関
連する。形質転換能力を獲得するために、ｒａｓ癌タンパク質の前駆体は、カル
ボキシル末端のテトラペプチド中に配置されるシステイン残基のファルネシル化
を受けなければならない。この修飾を触媒する酵素すなわちファルネシルタンパ
ク質トランスフェラーゼの阻害は、従って、ｒａｓが形質転換に寄与する腫瘍に
対する抗癌剤として示唆された。突然変異された発癌性の形態のｒａｓは、多く
のヒトの癌、最も顕著には結腸および膵癌の５０％以上でしばしば見いだされる
(Kohl et al., Science, vol. 260, 1384ないし1837, 1993)。

【０００４】ｒａｓ癌遺伝子のタンパク質産物は、これらのタンパク質の細胞代謝のいくつ
かの独特の特徴のために、腫瘍学の薬物発見の試みの焦点であった。シグナル伝
達および細胞形質転換において機能するために、ｒａｓは原形質膜に接着して、
膜局在化、またＳＨ２／ＳＨ３ドメインアダプタータンパク質Ｇｒｂ２およびＳ
ＯＳとの相互作用を促進しなければならない。Ｒａｓの膜局在化はまた、下流の
エフェクター、例えばＲａｆタンパク質キナーゼの活性化でも機能する。新たに
合成されたＲａｓタンパク質は、哺乳動物細胞中でファルネシル化により翻訳後
修飾され、次いで、適正な膜局在化を可能にする疎水性もしくは認識部位を生じ
させるために、３個の末端のアミノ酸がタンパク質分解的に切断されかつカルボ
キシル−Ｏ−メチル化されなければならない。Ｒａｓの最初のかつ律速の翻訳後
修飾は、このタンパク質のカルボキシ末端から４アミノ酸に配置された単一のシ
ステイン残基へのチオエーテル結合を介するファルネソールの共有結合を必要と
する。この反応はファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴ）により
触媒される。この酵素は、タンパク質基質の特異的結合および触媒反応のために
、４個のＣ末端アミノ酸もしくはＣＡＡＸモチーフのみを必要とする。

【０００５】ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤は、哺乳動物の癌の治療、
ならびにとりわけ結腸および膵癌の治療で有用であるとして記述されている。

【０００６】ＷＯ−９７／２１７０１号には、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のファ
ルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害性（イミダゾリ−５−イル）メチル
−２−キノリノン誘導体、ならびに式（Ｉ）の化合物にインビボで代謝される式
（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の中間体の製造、処方および製薬学的特性が記載され
ている。式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、

【０００７】

【化９】

【０００８】それらの製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩および立体異性体で表され
、式中、点線は任意の結合を表し；Ｘは酸素もしくは硫黄であり；Ｒ¹ は水素、Ｃ_1-12アルキル、Ａｒ¹ 、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキル、キノリニルＣ_1- ₆ アルキル、ピリジルＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アル
キルオキシＣ_1-6 アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6
アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、または式−Ａｌｋ¹ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁹ 、−Ａｌｋ¹ −Ｓ（Ｏ）−Ｒ⁹ もしくは
−Ａｌｋ¹ −Ｓ（Ｏ）₂ −Ｒ⁹ の基であり（式中、Ａｌｋ¹ はＣ_1-6 アルカンジイルであり、Ｒ⁹ はヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、アミノ、Ｃ_1-8 ア
ルキルアミノ、もしくはＣ_1-6 アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-8 ア
ルキルアミノである）；Ｒ² 、Ｒ³ およびＲ¹⁶は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、
Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ _1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキルオキシ、アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、モノ
−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、Ａｒ¹ 、Ａｒ²
Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ² オキシ、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシカル
ボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ
、Ｃ_2-6 アルケニル、４，４−ジメチルオキサゾリルであり；または隣接する位置にある場合に、Ｒ² およびＲ³ は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−２）、 −Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−４）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−５）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６）の二価基を形成してもよく；Ｒ⁴ およびＲ⁵ はそれぞれ独立して水素、ハロ、Ａｒ¹ 、Ｃ_1-6 アルキル、ヒド
ロキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキル
オキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキル
オキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6 アルキルもしくはＣ_1-6 アル
キルＳ（Ｏ）₂ Ｃ_1-6 アルキルであり；Ｒ⁶ およびＲ⁷ はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1- ₆ アルキルオキシ、Ａｒ² オキシ、トリハロメチル、Ｃ_1-6 アルキルチオ、ジ（
Ｃ_1-6 アルキル）アミノであるか、または隣接する位置にある場合に、Ｒ⁶ およびＲ⁷ は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ｃ−１）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−２）の二価基を形成してもよく；Ｒ⁸ は水素、Ｃ_1-6 アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキル
オキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、シアノＣ_1-6 ア
ルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、カルボキシＣ_1-6 ア
ルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、モノ−もしくはジ
（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキル、イミダゾリル、ハロＣ_1-6 アルキル
、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、アミノカルボニルＣ_1-6 アルキル、ま
たは式 −Ｏ−Ｒ¹⁰ （ｂ−１）、 −Ｓ−Ｒ¹⁰ （ｂ−２）、 −Ｎ−Ｒ¹¹Ｒ¹² （ｂ−３）の基であり（式中、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ¹ 、Ａ
ｒ² Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキルまたは式
−Ａｌｋ² −ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ² −ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり；Ｒ¹¹は水素、Ｃ_1-12アルキル、Ａｒ¹ もしくはＡｒ² Ｃ_1-6 アルキルであり；Ｒ¹²は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-16アルキルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキ
シカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルアミノカルボニル、Ａｒ¹ 、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキ
ル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、天然アミノ酸、Ａｒ¹ カルボニ
ル、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ_1-6 ア
ルキルオキシＣ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、
アミノカルボニル、ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルカルボニル、ア
ミノ、Ｃ_1-6 アルキルアミノ、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルアミノ、または式−Ａ
ｌｋ² −ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ² −ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり；ここで、Ａｌｋ² はＣ_1-6 アルカンジイルであり；Ｒ¹³は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-6 ア
ルキル、Ａｒ¹ もしくはＡｒ² Ｃ_1-6 アルキルであり；Ｒ¹⁴は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ もしくはＡｒ² Ｃ_1-6 アルキルであり；Ｒ¹⁵は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ¹ もしくはＡｒ ² Ｃ_1-6 アルキルである）；Ｒ¹⁷は水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル
、Ａｒ¹ であり；Ｒ¹⁸は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシもしくはハロであり；Ｒ¹⁹は水素もしくはＣ_1-6 アルキルであり；Ａｒ¹ はフェニルまたはＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキル
オキシもしくはハロで置換されたフェニルであり；そしてＡｒ² はフェニルまたはＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキル
オキシもしくはハロで置換されたフェニルである。

【０００９】ＷＯ−９７／１６４４３号は、式（ＩＶ）のファルネシルタンパク質トランス
フェラーゼ阻害性化合物、ならびに式（ＩＶ）の化合物にインビボで代謝される
式（Ｖ）および（ＶＩ）の中間体の製造、処方および製薬学的特性に関する。式
（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物は、

【００１０】

【化１０】

【００１１】それらの製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩および立体異性体で表され
、式中点線は任意の結合を表し；Ｘは酸素もしくは硫黄であり；Ｒ¹ は、水素、Ｃ_1-12アルキル、Ａｒ¹ 、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキル、キノリニルＣ _1-6 アルキル、ピリジルＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 ア
ルキルオキシＣ_1-6 アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1- ₆ アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、または式−Ａｌｋ¹ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁹ 、−Ａｌｋ¹ −Ｓ（Ｏ）−Ｒ⁹ もしくは
−Ａｌｋ¹ −Ｓ（Ｏ）₂ −Ｒ⁹ の基であり（式中Ａｌｋ¹ はＣ_1-6 アルカンジイルであり、Ｒ⁹ はヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、アミノ、Ｃ_1-8 ア
ルキルアミノ、もしくはＣ_1-6 アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-8 ア
ルキルアミノである）；Ｒ² およびＲ³ は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6
アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 ア
ルキルオキシＣ_1-6 アルキルオキシ、アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、モノ−もし
くはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、Ａｒ¹ 、Ａｒ² Ｃ_1-6
アルキル、Ａｒ² オキシ、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル
、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_2- ₆ アルケニルであり；または隣接する位置にある場合、Ｒ² およびＲ³ は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−２）、 −Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−４）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−５）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６）の二価基を形成してもよく；Ｒ⁴ およびＲ⁵ はそれぞれ独立して水素、Ａｒ¹ 、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アル
キルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、アミ
ノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキル
Ｓ（Ｏ）Ｃ_1-6 アルキルもしくはＣ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）₂ Ｃ_1-6 アルキルであ
り；Ｒ⁶ およびＲ⁷ はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1- ₆ アルキルオキシもしくはＡｒ² オキシであり；Ｒ⁸ は水素、Ｃ_1-6 アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキル
オキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、シアノＣ_1-6 ア
ルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシカルボニ
ルＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、モノ−
もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキル、ハロＣ_1-6 アルキル、Ｃ _1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、アミノカルボニルＣ_1-6 アルキル、Ａｒ¹
、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルチオＣ_1-6 アル
キルであり；Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシもしくはハロであり；Ｒ¹¹は水素もしくはＣ_1-6 アルキルであり；Ａｒ¹ はフェニルまたはＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキル
オキシもしくはハロで置換されたフェニルであり；Ａｒ² はフェニルまたはＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキル
オキシもしくはハロで置換されたフェニルである。

【００１２】ＷＯ−９８／４０３８３号は、式（ＶＩＩ）

【００１３】

【化１１】

【００１４】のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害性化合物、それらの製薬学的
に許容できる酸付加塩および立体異性体の製造、処方および製薬学的特性に関し
、式中、点線は任意の結合を表し；Ｘは酸素もしくは硫黄であり； −Ａ−は式 −ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−１）、 −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−２）、 −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−３）、 −ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−４）、 −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−５）、 −ＣＨ₂ −Ｓ− （ａ−６）、 −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｓ− （ａ−７）、 −ＣＨ＝Ｎ− （ａ−８）、 −Ｎ＝Ｎ− （ａ−９）、もしくは −ＣＯ−ＮＨ− （ａ−１０）の二価基であり；ここで場合によって１個の水素原子はＣ_1-4 アルキルもしくは
Ａｒ¹ により置換されてもよく；Ｒ¹ およびＲ² は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6
アルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_2-6 アルケニル、Ｃ_1-6 アル
キルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 ア
ルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、アミノＣ_1-6 アルキルオキシ
、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、Ａｒ² 、
Ａｒ² −Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ² −オキシ、Ａｒ² −Ｃ_1-6 アルキルオキシであ
り；または隣接する位置にある場合、Ｒ¹ およびＲ² は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ｂ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ｂ−２）、 −Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−３）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ｂ−４）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ｂ−５）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−６）の二価基を形成してもよく；Ｒ³ およびＲ⁴ はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1- ₆ アルキルオキシ、Ａｒ³ −オキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、ジ（Ｃ_1-6 アルキル
）アミノ、トリハロメチル、トリハロメトキシであり、または隣接する位置にあ
る場合に、Ｒ³ およびＲ⁴ は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ｃ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ｃ−２）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−３）の二価基を形成してもよく；Ｒ⁵ は式

【００１５】

【化１２】

【００１６】の基であり（式中、Ｒ¹³は、水素、ハロ、Ａｒ⁴ 、Ｃ_1-6 アルキル、ヒドロキシ
Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ
、Ｃ_1-6 アルキルチオ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アル
キルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6 アルキルもしくはＣ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）₂ Ｃ_1-6 アルキル
であり；Ｒ¹⁴は水素、Ｃ_1-6 アルキルもしくはジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノスルホニルで
ある）；Ｒ⁶ は水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6 アルキル、シアノ、ハロＣ_1-6 アルキル
、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、シアノＣ_1-6 アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、
Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルチオＣ_1-6 アルキル、ア
ミノカルボニルＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキ
ル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル−Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボ
ニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキル、Ａｒ⁵ 、Ａ
ｒ⁵ −Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル；または式 −Ｏ−Ｒ⁷ （ｅ−１）、 −Ｓ−Ｒ⁷ （ｅ−２）、 −Ｎ−Ｒ⁸ Ｒ⁹ （ｅ−３）の基であり（式中、Ｒ⁷ は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、
Ａｒ⁶ 、Ａｒ⁶ −Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アル
キル、または式−Ａｌｋ−ＯＲ¹⁰もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹¹Ｒ¹²の基であり；Ｒ⁸ は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ⁷ もしくはＡｒ⁷ −Ｃ_1-6 アルキルであり；Ｒ⁹ は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキ
シカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルアミノカルボニル、Ａｒ⁸ 、Ａｒ⁸ −Ｃ_1-6 アル
キル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、Ａｒ⁸ −カルボニル、Ａｒ⁸
−Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオ
キシＣ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、アミノカ
ルボニル、ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ _1-6 アルキルアミノ、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルアミノ、または式−Ａｌｋ−ＯＲ¹⁰もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹¹Ｒ¹²の基であり；ここでＡｌｋはＣ_1-6 アルカンジイルであり；Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-6 ア
ルキル、Ａｒ⁹ もしくはＡｒ⁹ −Ｃ_1-6 アルキルであり；Ｒ¹¹は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ¹⁰もしくはＡｒ ¹⁰ −Ｃ_1-6 アルキルであり；Ｒ¹²は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ¹¹もしくはＡｒ¹¹−Ｃ_1-6 アルキルである）
；そしてＡｒ¹ ないしＡｒ¹¹はそれぞれ独立してフェニル；またはハロ、Ｃ_1-6 アルキル
、Ｃ_1-6 アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルで置換されたフェニルから
選ばれる。

【００１７】ＷＯ−９８／４９１５７号は、式（ＶＩＩＩ）

【００１８】

【化１３】

【００１９】のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害性化合物、それらの製薬学的
に許容できる酸付加塩および立体異性体の製造、処方および製薬学的特性に関し
、式中、点線は任意の結合を表し；Ｘは酸素もしくは硫黄であり；Ｒ¹ およびＲ² は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6
アルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_2-6 アルケニル、Ｃ_1-6 アル
キルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 ア
ルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、アミノＣ_1-6 アルキルオキシ
、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、Ａｒ¹ 、
Ａｒ¹ Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ オキシまたはＡｒ¹ Ｃ_1-6 アルキルオキシであり
；Ｒ³ およびＲ⁴ はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1- ₆ アルキルオキシ、Ａｒ¹ オキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、ジ（Ｃ_1-6 アルキル）
アミノ、トリハロメチルもしくはトリハロメトキシであり；Ｒ⁵ は水素、ハロ、Ｃ_1-6 アルキル、シアノ、ハロＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ
Ｃ_1-6 アルキル、シアノＣ_1-6 アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキ
ルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルチオＣ_1-6 アルキル、アミノカルボニ
ルＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 ア
ルキルカルボニル−Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、モノ−
もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ 、Ａｒ¹ Ｃ_1-6 ア
ルキルオキシＣ_1-6 アルキル；または式 −Ｏ−Ｒ¹⁰ （ａ−１）、 −Ｓ−Ｒ¹⁰ （ａ−２）、 −Ｎ−Ｒ¹¹Ｒ¹² （ａ−３）の基であり（式中、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ¹ 、Ａ
ｒ¹ Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、または
式−Ａｌｋ−ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり；Ｒ¹¹は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ もしくはＡｒ¹ Ｃ_1-6 アルキルであり；Ｒ¹²は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキ
シカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルアミノカルボニル、Ａｒ¹ 、Ａｒ¹ Ｃ_1-6 アルキ
ル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ カルボニル、Ａｒ¹ Ｃ_1- ₆ アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ _1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、アミノカルボニ
ル、ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ_1-6 ア
ルキルアミノ、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルアミノ、または式−Ａｌｋ−ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり；ここでＡｌｋはＣ_1-6 アルカンジイルであり；Ｒ¹³は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-6 ア
ルキル、Ａｒ¹ もしくはＡｒ¹ Ｃ_1-6 アルキルであり；Ｒ¹⁴は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ もしくはＡｒ¹ Ｃ_1-6 アルキルであり；Ｒ¹⁵は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ¹ もしくはＡｒ ¹Ｃ_1-6 アルキルである）；Ｒ⁶ は式

【００２０】

【化１４】

【００２１】の基であり（式中、Ｒ¹⁶は水素、ハロ、Ａｒ¹ 、Ｃ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキ
ル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アル
キルチオ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルチオＣ_1- ₆ アルキル、Ｃ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6 アルキルもしくはＣ_1-6 アルキルＳ
（Ｏ）₂ Ｃ_1-6 アルキルであり；Ｒ¹⁷は水素、Ｃ_1-6 アルキルもしくはジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノスルホニルで
ある）；Ｒ⁷ は点線が結合を表さない場合には水素もしくはＣ_1-6 アルキルであり；Ｒ⁸ は水素、Ｃ_1-6 アルキルもしくはＡｒ² ＣＨ₂ もしくはＨｅｔ¹ ＣＨ₂ であ
り；Ｒ⁹ は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシもしくはハロであり；また
はＲ⁸ およびＲ⁹ は一緒になって式 −ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−１）、 −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ｃ−２）、 −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ｃ−３）、 −ＣＨ₂ −Ｏ− （ｃ−４）、もしくは −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ｃ−５）の二価基を形成し、Ａｒ¹ はフェニル；またはハロ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシもしく
はトリフルオロメチルよりそれぞれ独立して選ばれた１個もしくは２個の置換基
で置換されたフェニルであり；Ａｒ² はフェニル；またはハロ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシもしく
はトリフルオロメチルよりそれぞれ独立して選ばれた１個もしくは２個の置換基
で置換されたフェニルであり；そしてＨｅｔ¹ はピリジニル；ハロ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシもしくは
トリフルオロメチルよりそれぞれ独立して選ばれた１個もしくは２個の置換基で
置換されたピリジニルである。

【００２２】ＷＯ−００／３９０８２号は、式（ＩＸ）

【００２３】

【化１５】

【００２４】のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害性化合物もしくはそれらの製
薬学的に許容できる酸付加塩および立体異性体の製造、配合および製薬学的特性
に関し、式中、＝Ｘ¹ −Ｘ² −Ｘ³ −は式＝Ｎ−ＣＲ⁶ ＝ＣＲ⁷ − （ｘ−１）、＝Ｎ−Ｎ＝ＣＲ⁶ − （ｘ−２）、＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）− （ｘ−３）、＝Ｎ−Ｎ＝Ｎ− （ｘ−４）、＝Ｎ−ＣＲ⁶ ＝Ｎ− （ｘ−５）、＝ＣＲ⁶ −ＣＲ⁷ ＝ＣＲ⁸ − （ｘ−６）、＝ＣＲ⁶ −Ｎ＝ＣＲ⁷ − （ｘ−７）、＝ＣＲ⁶ −ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）− （ｘ−８）、もしくは＝ＣＲ⁶ −Ｎ＝Ｎ− （ｘ−９）の三価基であり（式中、それぞれのＲ⁶ 、Ｒ⁷ およびＲ⁸ は独立して水素、Ｃ_1-4 アルキル、ヒ
ドロキシ、Ｃ_1-4 アルキルオキシ、アリールオキシ、Ｃ_1-4 アルキルオキシカル
ボニル、ヒドロキシＣ_1-4 アルキル、Ｃ_1-4 アルキルオキシＣ_1-4 アルキル、モ
ノ−もしくはジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノＣ_1-4 アルキル、シアノ、アミノ、チ
オ、Ｃ_1-4 アルキルチオ、アリールチオまたはアリールである）；＞Ｙ¹ −Ｙ² −は式＞ＣＨ−ＣＨＲ⁹ − （ｙ−１）、＞Ｃ＝Ｎ− （ｙ−２）、＞ＣＨ−ＮＲ⁹ − （ｙ−３）、もしくは＞Ｃ＝ＣＲ⁹ − （ｙ−４）の三価基であり（式中、それぞれのＲ⁹ は独立して水素、ハロ、ハロカルボニル、アミノカルボ
ニル、ヒドロキシＣ_1-4 アルキル、シアノ、カルボキシル、Ｃ_1-4 アルキル、Ｃ _1-4 アルキルオキシ、Ｃ_1-4 アルキルオキシＣ_1-4 アルキル、Ｃ_1-4 アルキルオ
キシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノ、モノ−もしくは
ジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノＣ_1-4 アルキル、アリールである）；ｒおよびｓはそれぞれ独立して０、１、２、３、４もしくは５であり；ｔは０、１、２もしくは３であり；それぞれのＲ¹ およびＲ² は独立してヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキ
ル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_2-6 アルケニル、Ｃ_1-6 アルキルオ
キシ、ヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、Ｃ_1-6 アルキル
オキシＣ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、アミノＣ_1-6
アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノ、モノ−もしくは
ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、アリール、アリールＣ_1-6
アルキル、アリールオキシまたはアリールＣ_1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシカ
ルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノＣ_1-6
アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノカルボニル、モノ−もし
くはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルであり；あるいはフェニル環上で互いに隣接する２個のＲ¹ もしくはＲ² 置換基は一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−２）、 −Ｏ＝ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−４）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−５）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６）の二価基を独立して形成してもよく；Ｒ³ は水素、ハロ、Ｃ_1-6 アルキル、シアノ、ハロＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ
Ｃ_1-6 アルキル、シアノＣ_1-6 アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキ
ルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルチオＣ_1-6 アルキル、アミノカルボニ
ルＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ_1-6 アルキ
ル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニ
ルＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールＣ_1- ₆ アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノ
Ｃ_1-6 アルキル；または式 −Ｏ−Ｒ¹⁰ （ｂ−１）、 −Ｓ−Ｒ¹⁰ （ｂ−２）、 −ＮＲ¹¹Ｒ¹² （ｂ−３）の基であり（式中、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、アリール、
アリールＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、ま
たは式−Ａｌｋ−ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり；Ｒ¹¹は水素、Ｃ_1-6 アルキル、アリールもしくはアリールＣ_1-6 アルキルであり
；Ｒ¹²は水素、Ｃ_1-6 アルキル、アリール、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキル
オキシ、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、アリールＣ_1-6 アルキル、
Ｃ_1-6 アルキルカルボニルアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノ
、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、ハロＣ _1-6 アルキルカルボニル、アリールＣ_1-6 アルキルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキル
オキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 ア
ルキル）アミノカルボニル（ここでアルキル部分は場合によってアリールもしく
はＣ_1-3 アルキルオキシカルボニルより独立して選ばれた１個もしくはそれ以上
の置換基により置換されてもよく）、アミノカルボニルカルボニル、モノ−もし
くはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルカルボニルまたは式−Ａｌｋ−
ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり；ここでＡｌｋはＣ_1-6 アルカンジイルであり；Ｒ¹³は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-6 ア
ルキル、アリールもしくはアリールＣ_1-6 アルキルであり；Ｒ¹⁴は水素、Ｃ_1-6 アルキル、アリールもしくはアリールＣ_1-6 アルキルであり
；Ｒ¹⁵は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、アリールもしくはア
リールＣ_1-6 アルキルである）；Ｒ⁴ は式

【００２５】

【化１６】

【００２６】の基であり（式中、Ｒ¹⁶は水素、ハロ、アリール、Ｃ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アル
キル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 ア
ルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノ、ヒドロキシ
カルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルチオＣ_1-6 アル
キル、Ｃ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6 アルキルまたはＣ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）₂
Ｃ_1-6 アルキルであり；Ｒ¹⁶は式（ｃ−１）もしくは（ｃ−２）のイミダゾール環内の窒素原子の１個に
結合してもよく、この場合に、窒素と結合された場合のＲ¹⁶の意味は、水素、ア
リール、Ｃ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ _1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_1- ₆ アルキルもしくはＣ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）₂ Ｃ_1-6 アルキルに限定され；Ｒ¹⁷は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、アリール
Ｃ_1-6 アルキル、トリフルオロメチルもしくはジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノスル
ホニルである）；Ｒ⁵ はＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシもしくはハロであり；アリールはフェニル、ナフタレニルまたはハロ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキ
ルオキシもしくはトリフルオロメチルからそれぞれ独立して選ばれた１個もしく
はそれ以上の置換基で置換されたフェニルである。

【００２７】その他の有用なファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤には、ＷＯ
−９８／２８３０３号(NuOncology Labs) 中に記載のアルグラビン、すなわち１
（Ｒ）−１０−エポキシ−５（Ｓ），７（Ｓ）−グアヤ−３（４），１１（１３
）−ジエン−６，１２−オリド；ＷＯ−９９／４５９１２号(Wisconsin Genetic
s)中に記載のペリリルアルコール；米国特許（ＵＳ）第５８７４４４２号(Scher
ing)中に記載のＳＣＨ−６６３３６、すなわち（＋）−（Ｒ）−４−〔２−〔４
−（３，１０−ジブロモ−８−クロロ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ベンゾ〔５
，６〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリジン−１１−イル）ピペリジン−１−イ
ル〕−２−オキソエチル〕ピペリジン−１−カルボキサミド；ＷＯ−００／０１
６９１号(Merck) 中に記載のＬ７７８１２３、すなわち１−（３−クロロフェニ
ル）−４−〔１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル〕−２−ピ
ペラジノン；ＷＯ−９４／１０１３８号(Merck) 中に記載の化合物２（Ｓ）−〔
２（Ｓ）−〔２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト〕プロピルアミノ−３（Ｓ）−
メチル〕−ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニンスルホン；
およびＷＯ９７／３０９９２号(Bristol Myers Squibb)中に記載のＢＭＳ２
１４６６２、すなわち（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イ
ミダゾル−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニルス
ルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアザピン−７−カルボニトリル、ならびに
ＷＯ−００／１２４９８号およびＷＯ−００／１２４９９号中に記載のファイザ
ー(Pfizer)の化合物（Ａ）および（Ｂ）が含まれる。

【００２８】

【化１７】

【００２９】これらの化合物は一般に、哺乳動物の腫瘍の治療で有用なファルネシルタンパ
ク質トランスフェラーゼの阻害剤であるとして記載されている。一般に、癌性腫
瘍の治療において、約０．０１ｍｇ／ｋｇないし１００ｍｇ／ｋｇ（体重）のフ
ァルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が、その日を通じて適切な間隔
で約２、３、４個の用量もしくはそれ以上の下位用量で投与される。この投与ス
ケジュールは、有効成分への連続的曝露および結果として生じるＦＰＴの阻害が
抗腫瘍効果を維持するために必要とされるという仮説の上に予測される。

【００３０】意外にも、有効成分としてファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤
を含有する約５日の断続的投与レジメン、次いで治療を伴わない約２週間が、哺
乳動物の腫瘍増殖の抑制をもたらすことが見いだされた。

【００３１】哺乳動物の腫瘍増殖を抑制するためにファルネシルタンパク質トランスフェラ
ーゼ阻害剤が投与される不連続的な投与スケジュールを含んで成る治療方法およ
び投与レジメンを提供することが、本発明の一目的である。このレジメンは、１
ないし５日の期間にわたる単一用量のファルネシルタンパク質トランスフェラー
ゼ阻害剤の投与、次いで治療を伴わない最低２週間を含んで成る。

【００３２】（発明の要約）本発明は、１ないし５日の期間にわたって単一用量のファルネシルタンパク質
トランスフェラーゼ阻害剤を投与することを含んで成る、哺乳動物の腫瘍の治療
方法に関する。本発明は、腫瘍増殖の抑制が１ないし５日の期間にわたるファル
ネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の投与、次いで治療を伴わない最低
２週間により達成される抗腫瘍投薬レジメンにも関する。ファルネシルタンパク
質トランスフェラーゼ阻害剤への哺乳動物の腫瘍の一時的な１ないし５日の曝露
は、持続性の抗腫瘍効果を生じさせる。本発明の方法およびレジメンでのＦＰＴ
阻害剤によるＦＰＴの阻害は、非常にゆっくりとのみ回復する悪性の過程の持続
性の変化を生じさせる。

【００３３】（発明の詳細な記述）ファルネシルトランスフェラーゼ（ＦＰＴ）の阻害剤は、哺乳動物の腫瘍、な
らびにとりわけ結腸および膵癌の治療で有用であることが知られている。以前の
研究で、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤は、１日２回の投与
スケジュールとして投与した場合に哺乳動物の腫瘍の増殖を阻害することが示さ
れた。意外にも、１ないし５日間の連日の単一用量でのファルネシルタンパク質
トランスフェラーゼ阻害剤の投与が最低２１日まで持続する腫瘍増殖の著しい抑
制を生じさせたことが見いだされた。とりわけ、腫瘍形成後連続１ないし５日間
の１日１回の５０〜１２００ｍｇ／ｋｇ（体重）の間の単一用量のファルネシル
タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の投与は、２１日もしくはそれ以上まで持
続する腫瘍増殖の著しい抑制を生じさせる。その効果は、同一の腫瘍モデルで連
日５０ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの用量で連続的にファルネシルタンパク質
トランスフェラーゼ阻害剤を投与することに同等である。本発明の方法および／
もしくはレジメンにより治療した腫瘍の増殖の出現に際しての第２１日のＦＰＴ
阻害剤での再攻撃は増殖停止を生じさせ、腫瘍増殖が抵抗性の腫瘍細胞から発生
しなかったことを示した。腫瘍増殖の抑制は、５日の単一投与スケジュールで５
０から１２００ｍｇ／ｋｇ（体重）の用量で用量に関係した。好ましい投薬量範
囲は５０〜４００ｍｇ／ｋｇであり、２００ｍｇ／ｋｇが最も好ましい用量であ
る。ヒトにおいては、初期フェーズＩのデータに基づけば、２００ないし２４０
０ｍｇの好ましい用量範囲を期待できる。腫瘍増殖の持続性の抑制はファルネシ
ルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤での１ないし５日のみの治療で得ること
ができるという知見は、意外であった。ファルネシルタンパク質トランスフェラ
ーゼ阻害剤は一分類としてタンパク質ファルネシル化の連続的阻害を維持するた
めに慢性の連続的曝露を必要とするであろうと思われていたからである。

【００３４】本発明により使用してもよいＦＴＩ阻害剤の例は、上記の式（Ｉ）、（ＩＩ）
、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）もしく
は（ＩＸ）の化合物、より具体的には式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の
化合物：

【００３５】

【化１８】

【００３６】それらの製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩および立体異性体を包含し
、式中、点線は任意の結合を表し；Ｘは酸素もしくは硫黄であり；Ｒ¹ は、水素、Ｃ_1-12アルキル、Ａｒ¹ 、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキル、キノリニルＣ _1-6 アルキル、ピリジルＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 ア
ルキルオキシＣ_1-6 アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1- ₆ アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、または式−Ａｌｋ¹ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁹ 、−Ａｌｋ¹ −Ｓ（Ｏ）−Ｒ⁹ もしくは
−Ａｌｋ¹ −Ｓ（Ｏ）₂ −Ｒ⁹ の基であり（式中Ａｌｋ¹ はＣ_1-6 アルカンジイルであり、Ｒ⁹ はヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、アミノ、Ｃ_1-8 ア
ルキルアミノ、もしくはＣ_1-6 アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-8 ア
ルキルアミノである）；Ｒ² 、Ｒ³ およびＲ¹⁶は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、
Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ _1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキルオキシ、アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、モノ
−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、Ａｒ¹ 、Ａｒ²
Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ² オキシ、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシカル
ボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ
、Ｃ_2-6 アルケニル、４，４−ジメチルオキサゾリルであり；または隣接する位置にある場合に、Ｒ² およびＲ³ は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−２）、 −Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−４）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−５）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６）の二価基を形成してもよく；Ｒ⁴ およびＲ⁵ はそれぞれ独立して水素、ハロ、Ａｒ¹ 、Ｃ_1-6 アルキル、ヒド
ロキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキル
オキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキル
オキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6 アルキルもしくはＣ_1-6 アル
キルＳ（Ｏ）₂ Ｃ_1-6 アルキルであり；Ｒ⁶ およびＲ⁷ はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1- ₆ アルキルオキシ、Ａｒ² オキシ、トリハロメチル、Ｃ_1-6 アルキルチオ、ジ（
Ｃ_1-6 アルキル）アミノであるか、または隣接する位置にある場合に、Ｒ⁶ およびＲ⁷ は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ｃ−１）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−２）の二価基を形成してもよく；Ｒ⁸ は水素、Ｃ_1-6 アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキル
オキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、シアノＣ_1-6 ア
ルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、カルボキシＣ_1-6 ア
ルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、モノ−もしくはジ
（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキル、イミダゾリル、ハロＣ_1-6 アルキル
、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、アミノカルボニルＣ_1-6 アルキル、ま
たは式 −Ｏ−Ｒ¹⁰ （ｂ−１）、 −Ｓ−Ｒ¹⁰ （ｂ−２）、 −Ｎ−Ｒ¹¹Ｒ¹² （ｂ−３）の基であり（式中、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ¹ 、Ａ
ｒ² Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、または
式−Ａｌｋ² −ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ² −ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり；Ｒ¹¹は水素、Ｃ_1-12アルキル、Ａｒ¹ もしくはＡｒ² Ｃ_1-6 アルキルであり；Ｒ¹²は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-16アルキルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキ
シカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルアミノカルボニル、Ａｒ¹ 、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキ
ル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、天然アミノ酸、Ａｒ¹ カルボニ
ル、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ_1-6 ア
ルキルオキシＣ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、
アミノカルボニル、ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルカルボニル、ア
ミノ、Ｃ_1-6 アルキルアミノ、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルアミノ、または式−Ａｌｋ² −ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ² −ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり；ここで、Ａｌｋ² はＣ_1-6 アルカンジイルであり；Ｒ¹³は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-6 ア
ルキル、Ａｒ¹ もしくはＡｒ² Ｃ_1-6 アルキルであり；Ｒ¹⁴は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ もしくはＡｒ² Ｃ_1-6 アルキルであり；Ｒ¹⁵は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ¹ もしくはＡｒ ² Ｃ_1-6 アルキルである）；Ｒ¹⁷は水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル
、Ａｒ¹ であり；Ｒ¹⁸は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシもしくはハロであり；Ｒ¹⁹は水素もしくはＣ_1-6 アルキルであり；Ａｒ¹ はフェニルまたはＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキル
オキシもしくはハロで置換されたフェニルであり；そしてＡｒ² はフェニルまたはＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキル
オキシもしくはハロで置換されたフェニルである。

【００３７】式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）において、Ｒ⁴ もしくはＲ⁵ もイミダゾ
ール環中の窒素原子の一つに結合していてもよい。この場合に、窒素上の水素は
Ｒ⁴ もしくはＲ⁵ により置換されそして窒素に結合された場合のＲ⁴ およびＲ⁵
の意味は、水素、Ａｒ¹ 、Ｃ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6
アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アル
キルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）₂ Ｃ_1-6 アルキルに限定
される。

【００３８】好ましくは、置換基Ｒ¹⁸はキノリノン部分の５もしくは７位に位置し、そして
置換基Ｒ¹⁹は、Ｒ¹⁸が７位にある場合に８位に位置する。

【００３９】重要な化合物は、Ｘが酸素である式（Ｉ）のこれらの化合物である。

【００４０】別の重要な化合物は、二重結合を形成するように点線が結合を示す式（Ｉ）の
これらの化合物である。

【００４１】重要な化合物の別の群は、Ｒ¹ が水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキ
シＣ_1-6 アルキル、ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキル、または式−Ａ
ｌｋ¹ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁹ の基〔式中、Ａｌｋ¹ がメチレンであり、そしてＲ⁹
がＣ_1-6 アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-8 アルキルアミノである〕
である式（Ｉ）の化合物である。

【００４２】重要な化合物のさらに別の群は、Ｒ³ が水素もしくはハロであり；そしてＲ²
がハロ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_2-6 アルケニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、トリハロ
メトキシもしくはヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシである式（Ｉ）の化合物であ
る。

【００４３】重要な化合物のさらに別の一群は、Ｒ² およびＲ³ が隣接する位置にありそし
て一緒になって式（ａ−１）、（ａ−２）もしくは（ａ−３）の二価基を形成す
る式（Ｉ）の化合物である。

【００４４】重要な化合物のなお別の一群は、Ｒ⁵ が水素でありそしてＲ⁴ が水素もしくは
Ｃ_1-6 アルキルである式（Ｉ）の化合物である。

【００４５】重要な化合物のさらに別の群は、Ｒ⁷ が水素であり；そしてＲ⁶ がＣ_1-6 アル
キルもしくはハロ、好ましくはクロロ、とりわけ４−クロロである（Ｉ）の化合
物である。

【００４６】化合物の特定の一群は、Ｒ⁸ が水素、ヒドロキシ、ハロＣ_1-6 アルキル、ヒド
ロキシＣ_1-6 アルキル、シアノＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニ
ルＣ_1-6 アルキル、イミダゾリル、または式−ＮＲ¹¹Ｒ¹²の基〔式中、Ｒ¹¹が水
素もしくはＣ_1-12アルキルでありそしてＲ¹²が水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 ア
ルキルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキルカルボニル、
もしくは式−Ａｌｋ² −Ｏ−Ｒ¹³の基（式中、Ｒ¹³が水素もしくはＣ_1-6 アルキ
ルである）である〕である式（Ｉ）の化合物である。

【００４７】好ましい化合物は、Ｒ¹ が水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1- ₆ アルキル、ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキル、もしくは式−Ａｌｋ ¹ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁹ の基〔式中、Ａｌｋ¹ がメチレンでありそしてＲ⁹ がＣ_1- ₆ アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-8 アルキルアミノである〕であり
；Ｒ² がハロ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_2-6 アルケニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、ト
リハロメトキシ、ヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシもしくはＡｒ¹ であり；Ｒ³
が水素であり；Ｒ⁴ がイミダゾールの３位にある窒素に結合したメチルであり；
Ｒ⁵ が水素であり；Ｒ⁶ がクロロであり；Ｒ⁷ が水素であり；Ｒ⁸ が水素、ヒド
ロキシ、ハロＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、シアノＣ_1-6 アルキ
ル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、イミダゾリル、または式
−ＮＲ¹¹Ｒ¹²の基〔式中、Ｒ¹¹が水素もしくはＣ_1-12アルキルでありそしてＲ¹² が水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6
アルキルカルボニル、もしくは式−Ａｌｋ² −ＯＲ¹³の基（式中、Ｒ¹³がＣ_1-6
アルキルである）である〕であり；Ｒ¹⁷が水素でありそしてＲ¹⁸が水素である化
合物である。

【００４８】最も好ましい化合物は、４−（３−クロロフェニル）−６−〔（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−
メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル〕−１−メチル−２（１Ｈ）−キ
ノリノン、６−〔アミノ（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イ
ルメチル〕−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノ
ン；６−〔（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５
−イル）メチル〕−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−
キノリノン；６−〔（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メ
チル〕−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン
一塩酸塩一水和物；６−〔アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イ
ル）メチル〕−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノ
リノン、６−アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル
）メチル〕−１−メチル−４−（３−プロピルフェニル）−２（１Ｈ）−キノリ
ノン；それらの立体異性体または製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩；
および（＋）−６−〔アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル
−５−イル）メチル〕−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）
−キノリノン（ＷＯ−９７／２１７０１号の実験の部の表１中の化合物７５）；
もしくはその製薬学的に許容できる酸付加塩である。後者の化合物がとりわけ好
ましい。

【００４９】本発明のさらに好ましい態様には、下記の制限の１項もしくはそれ以上が適用
された式（ＩＸ）の化合物が含まれる：・＝Ｘ¹ −Ｘ² −Ｘ³ が、式（ｘ−１）、（ｘ−２）、（ｘ−３）、（ｘ−４）
もしくは（ｘ−９）〔式中、それぞれのＲ⁶ が独立して水素、Ｃ_1-4 アルキル、
Ｃ_1-4 アルキルオキシカルボニル、アミノもしくはアリールでありそしてＲ⁷ が
水素である〕の三価基であり；・＞Ｙ¹ −Ｙ² −が式（ｙ−１）、（ｙ−２）、（ｙ−３）もしくは（ｙ−４）
〔式中、それぞれのＲ⁹ が独立して水素、ハロ、カルボキシル、Ｃ_1-4 アルキル
もしくはＣ_1-4 アルキルオキシカルボニルである〕の三価基であり；・ｒが０、１もしくは２であり；・ｓが０もしくは１であり；・ｔが０であり；・Ｒ¹ がハロ、Ｃ_1-6 アルキルであるか、もしくはフェニル環上で互いにオルト
位にある２個のＲ¹ 置換基が一緒になって式（ａ−１）の二価基を独立して形成
してもよく；・Ｒ² がハロであり；・Ｒ³ がハロまたは式（ｂ−１）もしくは（ｂ−３）の基であり〔式中、Ｒ¹⁰が水素もしくは式−Ａｌｋ−ＯＲ¹³の基であり、Ｒ¹¹が水素である；Ｒ¹²が水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6
アルキルオキシまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキ
ルカルボニルであり；ＡｌｋがＣ_1-6 アルカンジイルでありそしてＲ¹³が水素である〕；・Ｒ⁴ が式（ｃ−１）もしくは（ｃ−２）の基であり〔式中、Ｒ¹⁶が水素、ハロまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノであり
；Ｒ¹⁷が水素もしくはＣ_1-6 アルキルである〕；・アリールがフェニルである。

【００５０】化合物の特定の一群は、＝Ｘ¹ −Ｘ² −Ｘ³ が、式（ｘ−１）、（ｘ−２）、
（ｘ−３）、（ｘ−４）もしくは（ｘ−９）の三価基であり、＞Ｙ¹ −Ｙ² が式
（ｙ−２）、（ｙ−３）もしくは（ｙ−４）の三価基であり、ｒが０もしくは１
であり、ｓが１であり、ｔが０であり、Ｒ¹ がハロ、Ｃ_(1-4) アルキルであるか
もしくは式（ａ−１）の二価基を形成し、Ｒ² がハロもしくはＣ_1-4 アルキルで
あり、Ｒ³ が水素または式（ｂ−１）もしくは（ｂ−３）の基であり、Ｒ⁴ が式
（ｃ−１）もしくは（ｃ−２）の基であり、Ｒ⁶ が水素、Ｃ_1-4 アルキルもしく
はフェニルであり、Ｒ⁷ が水素であり、Ｒ⁹ が水素もしくはＣ_1-4 アルキルであ
り、Ｒ¹⁰が水素もしくは−Ａｌｋ−ＯＲ¹³であり、Ｒ¹¹が水素でありそしてＲ¹² が水素もしくはＣ_1-6 アルキルカルボニルでありそしてＲ¹³が水素である、式（
ＩＸ）の化合物よりなる。

【００５１】好ましい化合物は、＝Ｘ¹ −Ｘ² −Ｘ³ が式（ｘ−１）もしくは（ｘ−４）の
三価基であり、＞Ｙ¹ −Ｙ² が式（ｙ−４）の三価基であり、ｒが０もしくは１
であり、ｓが１であり、ｔが０であり、Ｒ¹ がハロ、好ましくはクロロ、そして
最も好ましくは３−クロロであり、Ｒ² がハロ、好ましくは４−クロロもしくは
４−フルオロであり、Ｒ³ が水素または式（ｂ−１）もしくは（ｂ−３）の基で
あり、Ｒ⁴ が式（ｃ−１）もしくは（ｃ−２）の基であり、Ｒ⁶ が水素であり、
Ｒ⁷ が水素であり、Ｒ⁹ が水素であり、Ｒ¹⁰が水素であり、Ｒ¹¹が水素でありそ
してＲ¹²が水素である、式（ＩＸ）の化合物である。

【００５２】他の好ましい化合物は、＝Ｘ¹ −Ｘ² −Ｘ³ が式（ｘ−２）、（ｘ−３）もし
くは（ｘ−４）の三価基であり、＞Ｙ¹ −Ｙ² が式（ｙ−２）、（ｙ−３）もし
くは（ｙ−４）の三価基であり、ｒおよびｓが１であり、ｔが０であり、Ｒ¹ が
ハロ、好ましくはクロロ、そして最も好ましくは３−クロロであるか、もしくは
Ｒ¹ がＣ_1-4 アルキル、好ましくは３−メチルであり、Ｒ² がハロ、好ましくは
クロロ、そして最も好ましくは４−クロロであり、Ｒ³ が式（ｂ−１）もしくは
（ｂ−３）の基であり、Ｒ⁴ が式（ｃ−２）の基であり、Ｒ⁶ がＣ_1-4 アルキル
であり、Ｒ⁹ が水素であり、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹が水素でありそしてＲ¹²が水素もし
くはヒドロキシである式（ＩＸ）の化合物である。

【００５３】式（ＩＸ）の最も好ましい化合物は、７−〔（４−フルオロフェニル）（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）メチル〕−５
−フェニルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノリン； α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル
）−５−フェニルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノリン−７−メタノール；５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル
−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−イミダゾ〔１，２−ａ〕キノリン−７−メタ
ノール；５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル
−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）イミダゾ〔１，２−ａ〕キノリン−７−メタン
アミン；５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル
−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）テトラゾロ〔１，５−ａ〕キノリン−７−メタ
ンアミン；５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−１−メチル−α−
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−１，２，４−トリアゾロ〔４，
３−ａ〕キノリン−７−メタノール；５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル
−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）テトラゾロ〔１，５−ａ〕キノリン−７−メタ
ンアミン；５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル
−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）テトラゾロ〔１，５−ａ〕キナゾリン−７−メ
タノール；５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ
−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）テトラゾロ〔１，５−ａ〕
キナゾリン−７−メタノール；５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル
−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）テトラゾロ〔１，５−ａ〕キナゾリン−７−メ
タンアミン；５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−
α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）テトラヒドロ〔１，５−ａ〕
キノリン−７−メタンアミン； α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル
）−５−（３−メチルフェニル）テトラゾロ〔１，５−ａ〕キノリン−７−メタ
ンアミン；それらの製薬学的に許容できる酸付加塩および立体異性体である。

【００５４】５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチ
ル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）テトラゾロ〔１，５−ａ〕キナゾリン−７−
メタンアミン、とりわけ（−）鏡像異性体、およびその製薬学的に許容できる酸
付加塩がとりわけ好ましい。

【００５５】上記の定義および以下に使用されるところのハロは、フルオロ、クロロ、ブロ
モおよびヨードを定義する。Ｃ_1-6 アルキルは、炭素原子１から６個までを有す
る直鎖および分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、ペンチル、ヘキシルなどを定義する。Ｃ_1-8 アルキルは、Ｃ_1-6 アルキルで
定義された直鎖および分枝鎖状飽和炭化水素基ならびに炭素原子７もしくは８個
を含有するそれらの高級同族体、例えばヘプチルもしくはオクチルを包含する。
Ｃ_1-12アルキルは、再度、Ｃ_1-8 アルキルおよび炭素原子９ないし１２個を含有
するそれらの高級同族体、例えばノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルを包含
する。Ｃ_1-16アルキルは、再度、Ｃ_1-12アルキルおよび炭素原子１３ないし１６
個を含有するそれらの高級同族体、例えばトリデシル、テトラデシル、ペンタデ
シルおよびヘキサデシルを包含する。Ｃ_2-6 アルケニルは、１個の二重結合を含
有しかつ炭素原子２から６個までを有する直鎖および分枝鎖状炭化水素基、例え
ばエテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル
、３−メチル−２−ブテニルなどを定義する。Ｃ_1-6 アルカンジイルは、炭素原
子１から６個までを有する二価の直鎖および分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメ
チレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイ
ル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイルおよびそれらの分枝状異
性体を定義する。用語「Ｃ（＝Ｏ）」はカルボニル基を指し、「Ｓ（Ｏ）」はス
ルホキシドそして「Ｓ（Ｏ）₂ 」はスルホンを指す。用語「天然アミノ酸」は、
アミノ酸のカルボキシル基と分子の残部のアミノ基との間で水分子を失って形成
された共有アミド結合を介して結合される天然アミノ酸を指す。天然アミノ酸の
例は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プ
ロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、セリン、トレオニン、システイン
、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシ
ン、アルギニン、ヒスチジンである。

【００５６】本明細書中に上記の製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩は、式（Ｉ）
、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ
Ｉ）もしくは（ＩＸ）の化合物を形成できる治療活性の非毒性酸および非毒性塩
基付加塩の形態を含んでなることを意味する。塩基的特性を有する式（Ｉ）、（
ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）
もしくは（ＩＸ）の化合物は、適切な酸で該塩基の形態を処理してそれらの製薬
学的に許容できる酸付加塩に転化できる。適切な酸は、例えば無機酸、例えばハ
ロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸
、または有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸
、シュウ酸、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−ア
ミノサリチル酸、パモン酸などの酸を含んでなる。

【００５７】酸性の特性を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（
ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）の化合物は、適する有機も
しくは無機塩基で該酸の形態を処理してそれらの製薬学的に許容できる塩基付加
塩に転化してもよい。適切な塩基塩の形態は、例えばアンモニウム塩、アルカリ
およびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシ
ウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ
−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびにアミノ酸、例えばアルギニン、リシン
などとの塩を含んでなる。

【００５８】酸もしくは塩基付加塩という用語は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｉ
Ｖ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）の化合物
が形成できる水和物および溶媒付加形態も含んでなる。このような形態の例は、
例えば水和物、アルコール和物などである。

【００５９】本明細書中で以上に使用されたところの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（
ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）の化合
物の立体異性体という用語は、結合の同一の連鎖により結合された同一の原子か
ら構成されているが、しかし式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ
）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）の化合物が有しても
よい交換不可能である異なる三次構造を有する全部の可能な化合物を定義する。
別途に挙げられもしくは指示されない限り、化合物の化学的呼称は、該化合物が
有するであろう全部の可能な立体異性体の混合物を包含する。該混合物は、該化
合物の基本分子構造の全部のジアステレオマーおよび／もしくは鏡像異性体を含
有してもよい。純粋の形態もしくは相互との混合状態の両方である式（Ｉ）、（
ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）
もしくは（ＩＸ）の化合物の全部の立体異性体は、本発明の範囲内に包含される
と意図される。

【００６０】式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）
、（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）の化合物の一部は、それらの互変異性体形で存
在してもよい。このような形は、上記の式中に明白には示されてはいないが、本
発明の範囲内に含まれると意図される。

【００６１】本明細書中で以後使用される場合には常に用語「式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩ
Ｉ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ
）の化合物」は、製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩および全部の立体
異性体も含むと意図される。

【００６２】本発明に従って使用することができるその他のファルネシルタンパク質トラン
スフェラーゼ阻害剤は、上記のアルグラビン、ペリリルアルコール、ＳＣＨ−６
６３３６、２（Ｓ）−〔２（Ｓ）−〔２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト〕プロ
ピルアミノ−３（Ｓ）−メチル〕−ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル
−メチオニンスルホン(Merck) ；Ｌ７７８１２３、ＢＭＳ２１４６６２、ファ
イザー(Pfizer)の化合物ＡおよびＢを含む。これらの化合物は、例えば、引用す
ることによって本明細書中に組み込まれる上記に同定された関連する特許明細書
中に記載された方法により製造できる。

【００６３】化合物アルグラビン（ＷＯ９８／２８３０３号）、ペリリルアルコール（ＷＯ
９９／４５７１２号）、ＳＣＨ−６６３３６（米国特許（ＵＳ）第５，８７４，
４４２号）、Ｌ７７８１２３（ＷＯ００／０１６９１号）、２（Ｓ）−〔２（
Ｓ）−〔２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト〕プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチ
ル〕−ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニンスルホン（ＷＯ
９４／１０１３８号）、ＢＭＳ２１４６６２（ＷＯ９７／３０９９２号）、フ
ァイザー(Pfizer)の化合物ＡおよびＢ（ＷＯ００／１２４９９号およびＷＯ
００／１２４９８号）のための適する投薬量は、引用することによって本明細書
中に組み込まれる上記の特許明細書中に記載されているか、または当業者により
既知であるかもしくは容易に決定できる。

【００６４】ペリリルアルコールに関して、この医薬は、１５０ポンドのヒト患者に対して
一日１〜４ｇを投与してもよい。好ましくは１５０ポンドのヒト患者に対して一
日１〜２ｇである。ＳＣＨ−６６３３６は、典型的には約０．１ｍｇないし１０
０ｍｇの単位用量、より好ましくは特定の適用に従って約１ｍｇから３００ｍｇ
までを投与してもよい。化合物Ｌ７７８１２３および１−（３−クロロフェニル
）−４−〔１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル〕−２−ピペ
ラジノンは、ヒト患者に、一日あたり約０．１ｍｇ／ｋｇ（体重）ないし約２０
ｍｇ／ｋｇ（体重）の間、好ましくは一日あたり０．５ｍｇ／ｋｇ（体重）ない
し約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）の間の量で投与してもよい。

【００６５】ファイザー(Pfizer)の化合物ＡおよびＢは、一日あたりに約１．０ｍｇから約
５００ｍｇまで、好ましくは一日あたり約１から約１００ｍｇまでの範囲の投薬
量を単回もしくは分割（すなわち複数回）用量で投与してもよい。治療化合物は
、通常、一日あたりに約０．０１から約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）までの範囲の１
日投薬量を単回もしくは分割用量で投与することができる。

【００６６】ＢＭＳ２１４６６２は、約０．０５ないし２００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましく
は１００ｍｇ／ｋｇ／日未満の投薬量範囲で単回用量もしくは２ないし４回の分
割用量で投与してもよい。

【００６７】本発明は、活性化されたｒａｓ癌遺伝子を発現する腫瘍の治療にとりわけ応用
できる。阻害できる腫瘍の例は、限定されるものでないが、肺癌（例えば腺癌、
および非小細胞肺癌を包む）、膵癌(pancreatic cancer)（例えば膵癌(pancreat
ic carcinoma)、例えば外分泌膵癌）、大腸癌（例えば結腸直腸癌、例えば結腸
腺癌および結腸腺腫）、リンパ球系統の造血腫瘍（例えば急性リンパ性白血病、
Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫）、骨髄性白血病（例えば急性骨髄性白血
病（ＡＭＬ））、甲状腺小胞癌、脊髄形成異常症候群（ＭＤＳ）、間葉起源の腫
瘍（例えば線維肉腫および横紋筋肉腫）、黒色腫、奇形癌、神経芽腫、神経膠腫
、皮膚の良性腫瘍（例えば角化棘細胞腫）、乳癌（例えば進行した乳癌）、腎癌
、卵巣癌、膀胱癌ならびに上皮癌を挙げることができる。

【００６８】ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤は、当該技術分野で既知の
方法によりそしてとりわけ本明細書中に上記のかつ引用することによって組み込
まれる公開特許明細書中に記載の方法に従って製造および製薬学的組成物に処方
できる。式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物について、適する例はＷ
Ｏ−９７／２１７０１号中に見いだすことができる。式（ＩＶ）、（Ｖ）および
（ＶＩ）の化合物は、ＷＯ９７／１６４４３号中に記載の方法を用いて、式（Ｖ
ＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物は、ＷＯ９８／４０３８３号およびＷＯ９８
／４９１５７号に記載の方法に従い、そして式（ＩＸ）の化合物はＷＯ００／３
９０８２号に記載の方法に従ってそれぞれ製造および処方できる。上記の製薬学
的組成物を製造するために、有効成分として特定の化合物の治療的に有効な量を
、場合によっては付加塩の形態で、製薬学的に許容できる担体と緊密な混合状態
に混合し、この担体は投与のために望ましい製剤の形態に依存して広範な形態を
取ってもよい。これらの製薬学的組成物は、望ましくは、経口、経皮、もしくは
非経口投与などの全身投与；または、例えば吸入、鼻スプレー、点眼薬もしくは
クリーム、ゲル、シャンプーなどを介する局所投与に適する単位投与剤形である
。例えば、経口投薬形態の組成物を製造する場合に、あらゆる通常の製薬学的媒
体、例えば経口液剤、例えば懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および溶液の場
合には水、グリコール、油類、アルコール類など、もしくは散剤、丸剤、カプセ
ル剤および錠剤の場合には固体担体、例えばデンプン、糖類、カオリン、滑沢剤
、結合剤、崩壊剤などを用いてもよい。投与での容易さのため、錠剤およびカプ
セル剤が最も有利な経口の投薬単位形態であり、この場合に固体製薬学的担体が
明らかに用いられる。非経口組成物のためには、担体は、例えば溶解性を補助す
るために他の成分を含んでもよいけれども、通常少なくとも大部分は滅菌水を含
んでなることができる。例えば、担体が生理的食塩水溶液、ブドウ糖溶液もしく
は生理的食塩水およびブドウ糖溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶液を製造
してもよい。式（Ｉ）の化合物を含有する注入可能な溶液は、長期間の作用のた
めに油中で処方してもよい。この目的に上適切な油類は、例えばラッカセイ油、
ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、ダイズ油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエ
ステルならびにこれらおよび他の油類の混合物である。注入可能な懸濁剤もまた
製造することができ、この場合は、適切な液体担体、懸濁化剤などを用いてよい
。経皮投与に適する組成物において、担体は場合によっては浸透促進剤および／
もしくは適切な湿潤剤を、場合によっては少ない比率でいずれかの性質の適する
添加物と組み合わせて含んでなり、これらの添加物は皮膚に対していかなる有意
の有害な効果も引き起こさない。該添加物は、皮膚に対する投与を容易にでき、
かつ／もしくは所望の組成物を製造するために役立ってもよい。これらの組成物
は、多様な方法、例えば経皮貼付剤、スポット−オンもしくは軟膏剤として投与
してもよい。局所適用のために適切な組成物として、局所投与薬物に通常使用さ
れる全部の組成物、例えばクリーム剤、ゼリー剤、包帯、シャンプー剤、チンキ
剤、パスタ剤、軟剤(ointment)、軟膏剤(salve)、散剤などに言及してもよい。
該組成物の適用は、エアゾル、例えば噴射剤、例えば窒素、二酸化炭素、フレオ
ンを用い、もしくはは噴射剤を用いない例えばポンプスプレー、滴下剤、ローシ
ョン剤、または半固体、例えば綿棒により適用できる増粘した組成物によっても
よい。とりわけ、半固体組成物、例えば軟膏剤(salve)、クリーム剤、ゼリー剤
、軟剤(ointment)などを便宜的に使用することができる。

【００６９】投与の容易さおよび投薬量の均一性のために、上記の製薬学的組成物を投薬単
位形態に処方することがとりわけ有利である。本明細書中の明細および請求の範
囲中に使用される投薬単位形態は、単位投薬量として適する物理的に分離された
単位を指し、それぞれの単位は、所要の製薬学的担体と連携して所望の治療効果
を生じるように算出された有効成分の事前に決定された量を含有する。このよう
な投薬単位形態の例は、錠剤（割線つきもしくはコーティング錠剤を包含する）
、カプセル剤、丸剤、散剤包、カシェ剤、注入可能な溶液もしくは懸濁剤、小さ
じ一杯量および大さじ一杯量など、ならびに分離されたこれらの複合物である。

【００７０】上記のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、１種もしくはそれ以上の他
の抗癌剤、例えば、白金配位化合物、例えばシスプラチンもしくはカルボプラチ
ン、タキセン化合物、例えばパクリタキセルもしくはドセタキセル、カンプトテ
シン化合物、例えばイリノテカンもしくはトポテカン、抗腫瘍性ビンカアルカロ
イド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチンもしくはビノレルビン、抗腫瘍性
ヌクレオシド誘導体、例えば５−フルオロウラシル、ゲムシタビンもしくはカペ
シタビン、ナイトロジェンマスタードもしくはニトロソウレアアルキル化剤、例
えばシクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチンもしくはロムスチン、
抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体、例えばダウノルビシン、ドキソルビシン、
イダルビシンもしくはエピルビシン；ＨＥＲ２抗体、例えばトラストズマブ；抗
腫瘍性ポドフィロトキシン誘導体、例えばエトポシドもしくはテニポシド；なら
びに、エストロゲン受容体アンタゴニストもしくは選択的エストロゲン受容体調
節剤、好ましくはタモキシフェン、あるいは、トレミフェン、ドロロキシフェン
、ファスロデクスおよびラロキシフェンを含む抗エストロゲン剤、またはアロマ
ターゼ阻害剤、例えばエキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾールおよび
ボロゾールと組み合わせて用いてもよい。

【００７１】ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤およびさらなる抗癌剤は、同時に（例
えば別にもしくは単一の組成物中で）またはいずれかの順序で連続して投与して
もよい。後者の場合、２種の化合物は、有利なもしくは相乗的な効果が達成され
ることを確実にするために、十分な期間内ならびに量および様式で投与されるこ
とができる。組み合わせ剤のそれぞれの成分のために好ましい投与の方法および
順序、ならびにそれぞれの投薬量およびレジメンは、投与されている特定のファ
ルネシルトランスフェラーゼ阻害剤およびさらなる抗癌剤、それらの投与経路、
治療されている特定の腫瘍ならびに治療されている特定の宿主に依存することが
できる。投与の最適の方法および順序、ならびに投薬量およびレジメンは、慣習
的方法を用いそして本明細書中に記載の情報を参考として当業者により容易に決
定できる。

【００７２】本発明による使用のためのＦＰＴ阻害剤は、慣習的様式で、例えば上記の特許
明細書中に記載される方法により製造してよい。

【００７３】以下の実施例は、本発明をより詳細に記載し、そして本発明を具体的に説明す
るが制限することを意図されない。実施例１材料および方法細胞培養：ＣＡＰＡＮ−２ヒト膵癌細はAmerican Type Culture Collection (Ro
ckville, MD)から購入した。細胞を、１０％ウシ胎児血清およびペニシリン−ス
トレプトマイシンで補充されたマッコイ５Ａ培地中で維持した。活性化されたＴ
２４Ｈ−ｒａｓ癌遺伝子で形質転換されたＮＩＨ３Ｔ３細胞（Ｔ２４細胞）
は、Janssen Research Foundationから得た（方法については、Parada, L.F., T
abin, C.J., Shih, C. and Weinberg, R Human EJ bladder carcinoma oncogene
is homologue of Harvey sarcoma virus ras gene. Nature 297: 474-478, 198
2.; Santos, E., Tronick, S.R., Aaronson, S.A., Pulciani, S., and Barbaci
d, M. T24 human bladder carcinoma oncogene is an activated form of the n
ormal human homologue of BALB-and Harvey-MSV transforming genes. Nature
298: 343-347, 1982.を参照されたい）。Ｔ２４細胞は、１０％Ｎｕ血清タイ
プＩＶ (Collaborative Biomedical Products, Bedford MA) および４０μｇ／
ｍｌのＧ４１８ (Geneticin（商標）、GIBCO-BRL, Gaithersburg, MD) で補充さ
れたダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で単層培養物として維持した。
動物：雌性のｎｕ／ｎｕ免疫不全ヌードマウス（４２日齢）をCharles River La
boratories (Wilmington, MA) から購入した。マウスは、滅菌性を維持するため
に層流棚中に置かれた微小遮断ケージ(microisolator cages)中にケージあたり
５匹収容した。全部の床敷き、飼料、水およびケージはオートクレーブにかけた
。動物はラミナーフローキャビネットの滅菌区画内で扱った。マウスは他の点で
は標準的動物施設条件下で維持した。腫瘍試験は、動物飼育および使用に関する
施設委員会(Insutitutional Animal Care and Use Committee)により承認された
プロトコルで実施した。ヌードマウスでの腫瘍試験：Ｔ１５０組織培養フラスコ中で単層として増殖して
いる細胞を、フラスコあたり１０ｍｌの０．０５％トリプシンおよび０．５３ｍ
ＭＥＤＴＡでのトリプシン処理によりはがした。腫瘍細胞懸濁物を合わせ、そ
して血清含有培地の添加（４０ｍｌのトリプシン細胞懸濁物あたり１０ｍｌ）に
よりトリプシンを不活性化した。細胞を遠心分離により収集しそして３７℃に加
温されたハンクス液（ＨＢＳＳ）に再懸濁した。１．０ｍｌの部分の細胞懸濁物
を２０ｍｌの希釈剤に添加し、そしてコールター粒子カウンター上で数えた。細
胞懸濁物を再遠心分離し、そして、０．１０ｍｌのＨＢＳＳあたり１×１０⁶個
の細胞の濃度で再懸濁した。マウスに、鼠蹊部領域中の０．１０ｍｌの腫瘍細胞
懸濁物の単回皮下注入で接種した。マウスをケージあたり５匹収容し、１５匹の
マウスを各治療群に割り当てた。体重およびキャリパー測定により測定されると
ころの腫瘍の大きさを毎週測定した。長さおよび幅のキャリパー測定値を掛けて
腫瘍面積を得た。試験の最後にマウスをＣＯ₂窒息により殺した。

【００７４】腫瘍接種３日後に、（Ｒ）−６−〔アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチ
ル−１Ｈ−イミダゾル−５イル）メチル〕−４−（３−クロロフェニル）−１−
メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（化合物１）での５日治療を開始した。化合物
１は、１０ｇｍ体重あたり０．１０ｍｌの容積の溶液として２０％ β−シクロ
デキストリンベヒクル中で経口胃管栄養法により１日１回投与した。対照群は、
同一の投薬量容積の２０％ β−シクロデキストリンベヒクルを投与された。化合物。化合物１は、最初に０．１ＮＨＣｌ中４０％ヒドロキシプロピルβ−
シクロデキストリン（ロット番号０５１−０７１／１）中の２倍濃縮されたスト
ックとしてこの化合物を溶解することにより、経口投与のため調製した。化合物
１は、およそ３０分激しく攪拌すること、次いで１０分間の超音波処理により溶
解した。化合物１溶液を、０．１ＮＨＣｌで１：１希釈することにより最終濃
度にした。最終の薬物溶液を直ちに滅菌濾過しそして滅菌チューブに移した。溶
液は、試験の経過の間、冷蔵保存しかつ光から保護し、また、滅菌ラミナーフロ
ー条件下で溶液を開けることにより滅菌性を維持した。結果および考察図１に、化合物１の間欠的投与を試験した結果を提示する。化合物１を、Ｔ２
４Ｈ−ｒａｓ腫瘍を担持するヌードマウスに３週間ごとに１日１回５日間投与
した。ベヒクル処理された動物は接種１４日後に攻撃的に増殖する腫瘍をもたら
した。この群は、動物体重の１０％より大きくない腫瘍負荷という倫理的ガイド
ラインをそれらの腫瘍が越えたため、第１７日に殺した。２００ｍｇ／ｋｇの化
合物１で５日間（腫瘍接種後第３〜８日）治療されたマウスは第１７日に小さい
腫瘍をもたらした。未治療で放置された腫瘍は第２４日までに迅速な対照の増殖
速度に戻った。動物を、再度倫理的ガイドラインに従って第２８日に殺した。別
個の一群の１５匹のマウスは、２００ｍｇ／ｋｇの化合物１での追加の５日治療
を受けた。腫瘍増殖は再度停止されたが、初期治療におけるほど劇的でなかった
。

【００７５】同一の投与スケジュールを、ヌードマウス中のＣＡＰＡＮ−２ヒト膵腫瘍で検
討した。２００ｍｇ／ｋｇの用量で５日間の化合物１の投与は、ＣＡＰＡＮ−２
腫瘍の増殖を第２４日まで有意に低下させた（図２）。その後、さらなる治療を
受けない腫瘍は、ベヒクル処理された対照についてみられた増殖速度に戻った。
再度、別個の一群の１５匹のマウスは、第２１ないし２５日に化合物１での追加
の５日治療を受けた。わずかに、試験の第２８に有意であった一時的な増殖停止
が生じた。ＣＡＰＡＮ−２腫瘍の応答はＴ２４腫瘍ほど劇的ではなかったけれど
も、本結果は以前の研究と比較した場合に注目に値する。１８日間の連続的スケ
ジュールで１日２回投与された化合物１を用いたＣＡＰＡＮ−２腫瘍のわれわれ
の元の評価において、５０ｍｇ／ｋｇ（１００ｍｇ／ｋｇの総１日用量）および
１００ｍｇ／ｋｇ（２００ｍｇ／ｋｇ）１日用量の用量は、腫瘍増殖の有意な低
下を生じさせた。５日投与スケジュールは、この以前の研究から、薬物曝露の著
しい低下であった。それでもなお抗腫瘍効果は未だ維持された。

【００７６】短縮された５日投与スケジュールの用量依存性を、５０、１００および２００
ｍｇ／ｋｇの化合物１の用量でＴ２４腫瘍で探究した。応答の持続期間は用量に
関係し、２００ｍｇの用量で再度、試験の第１７日まで持続性の効果を生じた（
図３）。より低用量の腫瘍抑制効果は第１４日までに徐々に弱まった。最終の腫
瘍面積（図４）および最終の腫瘍重量（図５）として測定される腫瘍増殖の有意
な、用量に関係した低下は、全部の化合物１治療群について試験の第１７日にな
おみられた。２００ｍｇ／ｋｇの最高の試験された用量はより低用量よりも実質
的により有効であり、最終の腫瘍重量の９０％低下がみられた。

【００７７】最後に、抗腫瘍効果を導き出すのに必要とされるＦＰＴ阻害剤の曝露の最小の
持続期間を扱うため、動物を化合物１の単回投与で治療した。図６に示されると
おり、腫瘍接種後３日与えられた単回の２００ｍｇ／ｋｇもしくは４００ｍｇ／
ｋｇの用量の化合物１は、第１５日まで持続する腫瘍増殖の持続性の阻害を生じ
た。

【００７８】本試験は、化合物１への短縮された５日の曝露が抗腫瘍効果を生じさせること
ができ、それは治療を過ぎて追加の２週間もしくはそれ以上の間持続することを
立証する。

【図面の簡単な説明】

【図１】発明にかかる、５日の間欠的治療として投与された化合物１によるＴ２４Ｈ
−ｒａｓ形質転換されたＮＩＨ３Ｔ３細胞腫瘍の増殖の阻害。ヌードマウスに、
第０日に１×１０⁶個のＴ２４細胞を皮下接種した。３日後、β−シクロデキス
トリンベヒクル（１０ｇｍ体重あたり１００μｌ）もしくは化合物１（２００ｍ
ｇ／ｋｇ）での経口投与を開始した。一治療群は、第２１日に開始して追加の５
日間治療した。腫瘍の大きさは腫瘍面積（長さ×幅）として示す。値は治療群あ
たりＮ＝１４〜１５匹の動物の平均（±ＳＥＭ）である。数値の明瞭性のため、
ベヒクル処理群と有意に（ＡＮＯＶＡによりｐ＜０．０５）異なる値を第２１日
のみについて示す（*）。化合物１での第二の治療サイクルについての有意な効
果を第２８日について示す（**）。

【図２】発明にかかる、化合物１（２００ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）での間欠的な５日治
療により生じられたＣＡＰＡＮ−２ヒト膵腫瘍中での腫瘍増殖の阻害。ヌードマ
ウスに、１×１０⁶個のＣＡＰＡＮ−２細胞を皮下接種した。３日後、β−シク
ロデキストリンベヒクル（１０ｇｍ体重あたり１００μｌ）もしくは化合物１（
２００ｍｇ／ｋｇ）での経口投与を開始した。一治療群は、第２１日に開始して
追加の５日間治療した。腫瘍の大きさは腫瘍面積（長さ×幅）として示す。値は
治療群あたりＮ＝１４〜１５匹の動物の平均（±ＳＥＭ）である。数値の明瞭性
のため、ベヒクル処理群と有意に（ＡＮＯＶＡによりｐ＜０．０５）異なる値を
第２４日について示す（*）。化合物１での第二の治療サイクルについての有意
な効果を第２８日について示す（**）。

【図３】発明にかかる、単一の５日治療として投与された化合物１によるＴ２４Ｈ−
ｒａｓ形質転換されたＮＩＨ３Ｔ３細胞腫瘍の増殖の阻害の時間経過。ヌードマ
ウスに、第０日に１×１０⁶個のＴ２４細胞を皮下接種した。３日後、β−シク
ロデキストリンベヒクル（１０ｇｍ体重あたり１００μｌ）もしくは示された用
量の化合物１での連日の経口投与を経口胃管栄養法により開始した。腫瘍の大き
さは腫瘍面積（長さ×幅）として示す。値は治療群あたりＮ＝１４〜１５匹の動
物の平均である。第１７日の試験の終了で収集された腫瘍の測定値についての統
計学的解析を図４および図５に提示する。

【図４】発明にかかる、単一の５日治療として投与された化合物１によるＴ２４Ｈ−
ｒａｓ形質転換されたＮＩＨ３Ｔ３細胞腫瘍の増殖の阻害。ヌードマウスに、第
０日に１×１０⁶個のＴ２４細胞を皮下接種した。３日後、β−シクロデキスト
リンベヒクル（１０ｇｍ体重あたり１００μｌ）もしくは示された用量の化合物
１での経口投与を経口胃管栄養法により開始した。腫瘍の大きさは腫瘍面積（長
さ×幅）として示す。値は治療群あたりＮ＝１４〜１５匹の動物にの平均（±Ｓ
ＥＭ）である。同一の文字を伴う値は有意に異なる（ＡＮＯＶＡによりｐ＜０．
０５）でない。腫瘍の大きさの減少パーセントを各ヒストグラム棒の上に提示す
る。

【図５】発明にかかる、単一の５日治療として投与された化合物１によるＴ２４Ｈ−
ｒａｓ形質転換されたＮＩＨ３Ｔ３細胞腫瘍の増殖の阻害。ヌードマウスに、第
０日に１×１０⁶個のＴ２４細胞を皮下接種した。３日後、β−シクロデキスト
リンベヒクル（１０ｇｍ体重あたり１００μｌ）もしくは示された用量の化合物
１での経口投与を経口胃管栄養法により開始した。腫瘍の大きさは死後腫瘍重量
（ｇ）として示す。値は治療群あたりＮ＝１４〜１５匹の動物の平均（±ＳＥＭ
）である。同一の文字を伴う値は有意に異なる（ＡＮＯＶＡによりｐ＜０．０５
）でない。腫瘍重量の減少パーセントを各ヒストグラム棒の上に示す。

【図６】発明にかかる、単回治療として投与された化合物１によるＴ２４Ｈ−ｒａｓ
形質転換されたＮＩＨ３Ｔ３細胞腫瘍の増殖の阻害の時間経過。ヌードマウスに
、第０日に１×１０⁶個のＴ２４細胞を皮下接種した。３日後、β−シクロデキ
ストリンベヒクル（１０ｇｍ体重あたり１００μｌ）もしくは示された用量の化
合物１での連日の経口投与を経口胃管栄養法により開始した。腫瘍の大きさは腫
瘍面積（長さ×幅）として示す。値は治療群あたりＮ＝１４〜１５匹の動物の平
均である。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１３年１０月８日（２００１．１０．８）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【化１】それらの立体異性体、製薬学的に許容できるそれらの酸もしくは塩基付加塩〔式
中、点線は任意の結合を表し；Ｘは酸素もしくは硫黄であり；Ｒ¹ は、水素、Ｃ_1-12アルキル、Ａｒ¹ 、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキル、キノリニルＣ _1-6 アルキル、ピリジルＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 ア
ルキルオキシＣ_1-6 アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1- ₆ アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、または式−Ａｌｋ¹ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁹ 、−Ａｌｋ¹ −Ｓ（Ｏ）−Ｒ⁹ もしくは
−Ａｌｋ¹ −Ｓ（Ｏ）₂ −Ｒ⁹ の基であり（式中Ａｌｋ¹ はＣ_1-6 アルカンジイルであり、Ｒ⁹ はヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、アミノ、Ｃ_1-8 ア
ルキルアミノ、もしくはＣ_1-6 アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-8 ア
ルキルアミノである）；Ｒ² 、Ｒ³ およびＲ¹⁶は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、
Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ _1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキルオキシ、アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、モノ
−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、Ａｒ¹ 、Ａｒ²
Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ² オキシ、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシカル
ボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ
、Ｃ_2-6 アルケニル、４，４−ジメチルオキサゾリルであり；または隣接する位置にある場合に、Ｒ² およびＲ³ は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−２）、 −Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−４）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−５）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６）の二価基を形成してもよく；Ｒ⁴ およびＲ⁵ はそれぞれ独立して水素、ハロ、Ａｒ¹ 、Ｃ_1-6 アルキル、ヒド
ロキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキル
オキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキル
オキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6 アルキルもしくはＣ_1-6 アル
キルＳ（Ｏ）₂ Ｃ_1-6 アルキルであり；Ｒ⁶ およびＲ⁷ はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1- ₆ アルキルオキシ、Ａｒ² オキシ、トリハロメチル、Ｃ_1-6 アルキルチオ、ジ（
Ｃ_1-6 アルキル）アミノであるか、または隣接する位置にある場合に、Ｒ⁶ およびＲ⁷ は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ｃ−１）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−２）の二価基を形成してもよく；Ｒ⁸ は水素、Ｃ_1-6 アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキル
オキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、シアノＣ_1-6 ア
ルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、カルボキシＣ_1-6 ア
ルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、モノ−もしくはジ
（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキル、イミダゾリル、ハロＣ_1-6 アルキル
、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、アミノカルボニルＣ_1-6 アルキル、ま
たは式 −Ｏ−Ｒ¹⁰ （ｂ−１）、 −Ｓ−Ｒ¹⁰ （ｂ−２）、 −Ｎ−Ｒ¹¹Ｒ¹² （ｂ−３）の基であり（式中、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ¹ 、Ａ
ｒ² Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、式−Ａ
ｌｋ² −ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ² −ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり；Ｒ¹¹は水素、Ｃ_1-12アルキル、Ａｒ¹ もしくはＡｒ² Ｃ_1-6 アルキルであり；Ｒ¹²は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-16アルキルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキ
シカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルアミノカルボニル、Ａｒ¹ 、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキ
ル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、天然アミノ酸、Ａｒ¹ カルボニ
ル、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ_1-6 ア
ルキルオキシＣ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、
アミノカルボニル、ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルカルボニル、ア
ミノ、Ｃ_1-6 アルキルアミノ、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルアミノ、または式−Ａｌｋ² −ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ² −ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり；ここで、Ａｌｋ² はＣ_1-6 アルカンジイルであり；Ｒ¹³は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-6 ア
ルキル、Ａｒ¹ もしくはＡｒ² Ｃ_1-6 アルキルであり；Ｒ¹⁴は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ もしくはＡｒ² Ｃ_1-6 アルキルであり；Ｒ¹⁵は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ¹ もしくはＡｒ ² Ｃ_1-6 アルキルである）；Ｒ¹⁷は水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル
、Ａｒ¹ であり；Ｒ¹⁸は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシもしくはハロであり；Ｒ¹⁹は水素もしくはＣ_1-6 アルキルであり；Ａｒ¹ はフェニルまたはＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキル
オキシもしくはハロで置換されたフェニルであり；そしてＡｒ² はフェニルまたはＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキル
オキシもしくはハロで置換されたフェニルである〕；

【化２】それらの製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩および立体異性体〔式中、
点線は任意の結合を表し；Ｘは酸素もしくは硫黄であり；Ｒ¹ は、水素、Ｃ_1-12アルキル、Ａｒ¹ 、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキル、キノリニルＣ _1-6 アルキル、ピリジルＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 ア
ルキルオキシＣ_1-6 アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1- ₆ アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、または式−Ａｌｋ¹ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁹ 、−Ａｌｋ¹ −Ｓ（Ｏ）−Ｒ⁹ もしくは
−Ａｌｋ¹ −Ｓ（Ｏ）₂ −Ｒ⁹ の基であり（式中Ａｌｋ¹ はＣ_1-6 アルカンジイルであり、Ｒ⁹ はヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、アミノ、Ｃ_1-8 ア
ルキルアミノ、もしくはＣ_1-6 アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-8 ア
ルキルアミノである）；Ｒ² およびＲ³ は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6
アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 ア
ルキルオキシＣ_1-6 アルキルオキシ、アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、モノ−もし
くはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、Ａｒ¹ 、Ａｒ² Ｃ_1-6
アルキル、Ａｒ² オキシ、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル
、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_2- ₆ アルケニルであり；または隣接する位置にある場合に、Ｒ² およびＲ³ は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−２）、 −Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−４）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−５）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６）の二価基を形成してもよく；Ｒ⁴ およびＲ⁵ はそれぞれ独立して水素、Ａｒ¹ 、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アル
キルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、アミ
ノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキル
Ｓ（Ｏ）Ｃ_1-6 アルキルもしくはＣ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）₂ Ｃ_1-6 アルキルであ
り；Ｒ⁶ およびＲ⁷ はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1- ₆ アルキルオキシもしくはＡｒ² オキシであり；Ｒ⁸ は水素、Ｃ_1-6 アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキル
オキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、シアノＣ_1-6 ア
ルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシカルボニ
ルＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、モノ−
もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキル、ハロＣ_1-6 アルキル、Ｃ _1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、アミノカルボニルＣ_1-6 アルキル、Ａｒ¹
、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルチオＣ_1-6 アル
キルであり；Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシもしくはハロであり；Ｒ¹¹は水素もしくはＣ_1-6 アルキルであり；Ａｒ¹ はフェニルまたはＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキル
オキシもしくはハロで置換されたフェニルであり；Ａｒ² はフェニルまたはＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキル
オキシもしくはハロで置換されたフェニルである〕；

【化３】それらの製薬学的に許容できる酸付加塩および立体異性体〔式中、点線は任意の結合を表し；Ｘは酸素もしくは硫黄であり； −Ａ−は式 −ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−１）、 −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−２）、 −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−３）、 −ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−４）、 −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−５）、 −ＣＨ₂ −Ｓ− （ａ−６）、 −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｓ− （ａ−７）、 −ＣＨ＝Ｎ− （ａ−８）、 −Ｎ＝Ｎ− （ａ−９）、もしくは −ＣＯ−ＮＨ− （ａ−１０）の二価基であり、ここで場合によっては１個の水素原子はＣ_1-4 アルキルもしく
はＡｒ¹ により置換されてもよく；Ｒ¹ およびＲ² は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6
アルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_2-6 アルケニル、Ｃ_1-6 アル
キルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 ア
ルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、アミノＣ_1-6 アルキルオキシ
、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、Ａｒ² 、
Ａｒ² −Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ² −オキシ、Ａｒ² −Ｃ_1-6 アルキルオキシであ
り；または隣接する位置にある場合に、Ｒ¹ およびＲ² は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ｂ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ｂ−２）、 −Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−３）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ｂ−４）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ｂ−５）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−６）の二価基を形成してもよく；Ｒ³ およびＲ⁴ はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1- ₆ アルキルオキシ、Ａｒ³ −オキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、ジ（Ｃ_1-6 アルキル
）アミノ、トリハロメチル、トリハロメトキシであり、または隣接する位置にあ
る場合に、Ｒ³ およびＲ⁴ は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ｃ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ｃ−２）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−３）の二価基を形成してもよく；Ｒ⁵ は式

【化４】の基であり（式中、Ｒ¹³は、水素、ハロ、Ａｒ⁴ 、Ｃ_1-6 アルキル、ヒドロキシ
Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ
、Ｃ_1-6 アルキルチオ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アル
キルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6 アルキルもしくはＣ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）₂ Ｃ_1-6 アルキル
であり；Ｒ¹⁴は水素、Ｃ_1-6 アルキルもしくはジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノスルホニルで
ある）；Ｒ⁶ は水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6 アルキル、シアノ、ハロＣ_1-6 アルキル
、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、シアノＣ_1-6 アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、
Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルチオＣ_1-6 アルキル、ア
ミノカルボニルＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキ
ル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル−Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボ
ニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキル、Ａｒ⁵ 、Ａ
ｒ⁵ −Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル；または式 −Ｏ−Ｒ⁷ （ｅ−１）、 −Ｓ−Ｒ⁷ （ｅ−２）、 −Ｎ−Ｒ⁸ Ｒ⁹ （ｅ−３）の基であり（式中、Ｒ⁷ は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、
Ａｒ⁶ 、Ａｒ⁶ −Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アル
キル、または式−Ａｌｋ−ＯＲ¹⁰もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹¹Ｒ¹²の基であり；Ｒ⁸ は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ⁷ もしくはＡｒ⁷ −Ｃ_1-6 アルキルであり；
Ｒ⁹ は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキ
シカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルアミノカルボニル、Ａｒ⁸ 、Ａｒ⁸ −Ｃ_1-6 アル
キル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、Ａｒ⁸ −カルボニル、Ａｒ⁸
−Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオ
キシＣ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、アミノカ
ルボニル、ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ _1-6 アルキルアミノ、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルアミノ、または式−Ａｌｋ−ＯＲ¹⁰もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹¹Ｒ¹²の基であり；ここでＡｌｋはＣ_1-6 アルカンジイルであり；Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-6 ア
ルキル、Ａｒ⁹ もしくはＡｒ⁹ −Ｃ_1-6 アルキルであり；Ｒ¹¹は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ¹⁰もしくはＡｒ ¹⁰ −Ｃ_1-6 アルキルであり；Ｒ¹²は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ¹¹もしくはＡｒ¹¹−Ｃ_1-6 アルキルである）
；そしてＡｒ¹ ないしＡｒ¹¹はそれぞれ独立してフェニル；またはハロ、Ｃ_1-6 アルキル
、Ｃ_1-6 アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルで置換されたフェニルより
選ばれる〕；

【化５】それらの製薬学的に許容できる酸付加塩および立体異性体〔式中、点線は任意の結合を表し；Ｘは酸素もしくは硫黄であり；Ｒ¹ およびＲ² は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6
アルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_2-6 アルケニル、Ｃ_1-6 アル
キルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 ア
ルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、アミノＣ_1-6 アルキルオキシ
、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、Ａｒ¹ 、
Ａｒ¹ Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ オキシまたはＡｒ¹ Ｃ_1-6 アルキルオキシであり
；Ｒ³ およびＲ⁴ はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1- ₆ アルキルオキシ、Ａｒ¹ オキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、ジ（Ｃ_1-6 アルキル）
アミノ、トリハロメチルもしくはトリハロメトキシであり；Ｒ⁵ は水素、ハロ、Ｃ_1-6 アルキル、シアノ、ハロＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ
Ｃ_1-6 アルキル、シアノＣ_1-6 アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキ
ルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルチオＣ_1-6 アルキル、アミノカルボニ
ルＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 ア
ルキルカルボニル−Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、モノ−
もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ 、Ａｒ¹ Ｃ_1-6 ア
ルキルオキシＣ_1-6 アルキル；または式 −Ｏ−Ｒ¹⁰ （ａ−１）、 −Ｓ−Ｒ¹⁰ （ａ−２）、 −Ｎ−Ｒ¹¹Ｒ¹² （ａ−３）の基であり（式中、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ¹ 、Ａ
ｒ¹ Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、または
式−Ａｌｋ−ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり；Ｒ¹¹は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ もしくはＡｒ¹ Ｃ_1-6 アルキルであり；Ｒ¹²は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキ
シカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルアミノカルボニル、Ａｒ¹ 、Ａｒ¹ Ｃ_1-6 アルキ
ル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ カルボニル、Ａｒ¹ Ｃ_1- ₆ アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ _1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、アミノカルボニ
ル、ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ_1-6 ア
ルキルアミノ、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルアミノ、または式−Ａｌｋ−ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり；ここでＡｌｋはＣ_1-6 アルカンジイルであり；Ｒ¹³は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-6 ア
ルキル、Ａｒ¹ もしくはＡｒ¹ Ｃ_1-6 アルキルであり；Ｒ¹⁴は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ もしくはＡｒ¹ Ｃ_1-6 アルキルであり；Ｒ¹⁵は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ¹ もしくはＡｒ ¹Ｃ_1-6 アルキルである）；Ｒ⁶ は式

【化６】の基であり（式中、Ｒ¹⁶は水素、ハロ、Ａｒ¹ 、Ｃ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキ
ル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アル
キルチオ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルチオＣ_1- ₆ アルキル、Ｃ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6 アルキルもしくはＣ_1-6 アルキルＳ
（Ｏ）₂ Ｃ_1-6 アルキルであり；Ｒ¹⁷は水素、Ｃ_1-6 アルキルもしくはジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノスルホニルで
ある）；Ｒ⁷ は点線が結合を表さない場合には水素もしくはＣ_1-6 アルキルであり；Ｒ⁸ は水素、Ｃ_1-6 アルキルもしくはＡｒ² ＣＨ₂ もしくはＨｅｔ¹ ＣＨ₂ であ
り；Ｒ⁹ は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシもしくはハロであり；また
はＲ⁸ およびＲ⁹ は一緒になって式 −ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−１）、 −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ｃ−２）、 −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ｃ−３）、 −ＣＨ₂ −Ｏ− （ｃ−４）、もしくは −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ｃ−５）の二価基を形成し、Ａｒ¹ はフェニル；またはそれぞれ独立してハロ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アル
キルオキシもしくはトリフルオロメチルより選ばれた１個もしくは２個の置換基
で置換されたフェニルであり；Ａｒ² はフェニル；またはそれぞれ独立してハロ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アル
キルオキシもしくはトリフルオロメチルより選ばれた１個もしくは２個の置換基
で置換されたフェニルであり；そしてＨｅｔ¹ はピリジニル；それぞれ独立してハロ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキ
ルオキシもしくはトリフルオロメチルより選ばれた１個もしくは２個の置換基で
置換されたピリジニルである〕；ならびに

【化７】もしくはそれらの製薬学的に許容できる酸付加塩および立体異性体〔式中、＝Ｘ¹ −Ｘ² −Ｘ³ −は式＝Ｎ−ＣＲ⁶ ＝ＣＲ⁷ − （ｘ−１）、＝Ｎ−Ｎ＝ＣＲ⁶ − （ｘ−２）、＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）− （ｘ−３）、＝Ｎ−Ｎ＝Ｎ− （ｘ−４）、＝Ｎ−ＣＲ⁶ ＝Ｎ− （ｘ−５）、＝ＣＲ⁶ −ＣＲ⁷ ＝ＣＲ⁸ − （ｘ−６）、＝ＣＲ⁶ −Ｎ＝ＣＲ⁷ − （ｘ−７）、＝ＣＲ⁶ −ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）− （ｘ−８）、もしくは＝ＣＲ⁶ −Ｎ＝Ｎ− （ｘ−９）の三価基であり（式中、それぞれのＲ⁶ 、Ｒ⁷ およびＲ⁸ は独立して水素、Ｃ_1-4 アルキル、ヒ
ドロキシ、Ｃ_1-4 アルキルオキシ、アリールオキシ、Ｃ_1-4 アルキルオキシカル
ボニル、ヒドロキシＣ_1-4 アルキル、Ｃ_1-4 アルキルオキシＣ_1-4 アルキル、モ
ノ−もしくはジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノＣ_1-4 アルキル、シアノ、アミノ、チ
オ、Ｃ_1-4 アルキルチオ、アリールチオまたはアリールである）；＞Ｙ¹ −Ｙ² −は式＞ＣＨ−ＣＨＲ⁹ − （ｙ−１）、＞Ｃ＝Ｎ− （ｙ−２）、＞ＣＨ−ＮＲ⁹ − （ｙ−３）、もしくは＞Ｃ＝ＣＲ⁹ − （ｙ−４）の三価基であり（式中、それぞれのＲ⁹ は独立して水素、ハロ、ハロカルボニル、アミノカルボ
ニル、ヒドロキシＣ_1-4 アルキル、シアノ、カルボキシル、Ｃ_1-4 アルキル、Ｃ _1-4 アルキルオキシ、Ｃ_1-4 アルキルオキシＣ_1-4 アルキル、Ｃ_1-4 アルキルオ
キシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノ、モノ−もしくは
ジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノＣ_1-4 アルキル、アリールである）；ｒおよびｓはそれぞれ独立して０、１、２、３、４もしくは５であり；ｔは０、１、２もしくは３であり；それぞれのＲ¹ およびＲ² は独立してヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキ
ル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_2-6 アルケニル、Ｃ_1-6 アルキルオ
キシ、ヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、Ｃ_1-6 アルキル
オキシＣ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、アミノＣ_1-6
アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノ、モノ−もしくは
ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、アリール、アリールＣ_1-6
アルキル、アリールオキシまたはアリールＣ_1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシカ
ルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノＣ_1-6
アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノカルボニル、モノ−もし
くはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルであり；あるいはフェニル環上で互いに隣接する２個のＲ¹ もしくはＲ² 置換基は一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−２）、 −Ｏ＝ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−４）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−５）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６）の二価基を独立して形成してもよく；Ｒ³ は水素、ハロ、Ｃ_1-6 アルキル、シアノ、ハロＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ
Ｃ_1-6 アルキル、シアノＣ_1-6 アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキ
ルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルチオＣ_1-6 アルキル、アミノカルボニ
ルＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ_1-6 アルキ
ル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニ
ルＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールＣ_1- ₆ アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノ
Ｃ_1-6 アルキル；または式 −Ｏ−Ｒ¹⁰ （ｂ−１）、 −Ｓ−Ｒ¹⁰ （ｂ−２）、 −ＮＲ¹¹Ｒ¹² （ｂ−３）の基であり（式中、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、アリール、
アリールＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、ま
たは式−Ａｌｋ−ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり；Ｒ¹¹は水素、Ｃ_1-6 アルキル、アリールもしくはアリールＣ_1-6 アルキルであり
；Ｒ¹²は水素、Ｃ_1-6 アルキル、アリール、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキル
オキシ、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、アリールＣ_1-6 アルキル、
Ｃ_1-6 アルキルカルボニルアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノ
、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、ハロＣ _1-6 アルキルカルボニル、アリールＣ_1-6 アルキルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキル
オキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 ア
ルキル）アミノカルボニル（ここでアルキル部分は場合によってアリールもしく
はＣ_1-3 アルキルオキシカルボニルより独立して選ばれた１個もしくはそれ以上
の置換基により置換されてもよく）、アミノカルボニルカルボニル、モノ−もし
くはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルカルボニルまたは式−Ａｌｋ−
ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり；ここでＡｌｋはＣ_1-6 アルカンジイルであり；Ｒ¹³は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-6 ア
ルキル、アリールもしくはアリールＣ_1-6 アルキルであり；Ｒ¹⁴は水素、Ｃ_1-6 アルキル、アリールもしくはアリールＣ_1-6 アルキルであり
；Ｒ¹⁵は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、アリールもしくはア
リールＣ_1-6 アルキルである）；Ｒ⁴ は式

【化８】の基であり（式中、Ｒ¹⁶は水素、ハロ、アリール、Ｃ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アル
キル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 ア
ルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノ、ヒドロキシ
カルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルチオＣ_1-6 アル
キル、Ｃ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6 アルキルまたはＣ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）₂
Ｃ_1-6 アルキルであり；Ｒ¹⁶は式（ｃ−１）もしくは（ｃ−２）のイミダゾール環内の窒素原子の１個に
結合してもよく、この場合に、窒素と結合された場合のＲ¹⁶の意味は、水素、ア
リール、Ｃ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ _1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_1- ₆ アルキルもしくはＣ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）₂ Ｃ_1-6 アルキルに限定され；Ｒ¹⁷は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、アリール
Ｃ_1-6 アルキル、トリフルオロメチルもしくはジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノスル
ホニルである）；Ｒ⁵ はＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシもしくはハロであり；アリールはフェニル、ナフタレニル、またはそれぞれ独立してハロ、Ｃ_1-6 アル
キル、Ｃ_1-6 アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルから選ばれた１個もし
くはそれ以上の置換基で置換されたフェニルである〕より選択される、請求項１記載の方法。

【請求項２９】ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が１ないし５日の期間にわたって１日１回投与される、哺乳動物中の癌の治療のための医薬の製造におけるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷＦターム(参考） 4C063 AA01 BB04 CC25 DD14 EE01 4C084 AA17 NA14 ZB262 ZC202 4C086 AA01 AA02 AA03 BC38 GA07 MA01 MA04 NA14 ZB26 ZC20

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】１ないし５日の期間にわたって１日１回ファルネシルタンパ
ク質トランスフェラーゼ阻害剤を投与することを含んで成る、哺乳動物での癌の
治療方法。
【請求項２】ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が、５０
〜１２００ｍｇ／ｋｇ（体重）の用量で投与される、請求項１記載の方法。
【請求項３】ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が、５０
〜４００ｍｇ／ｋｇ（体重）の用量で投与される、請求項１記載の方法。
【請求項４】ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が、５０
〜２００ｍｇ／ｋｇ（体重）の用量で投与される、請求項１記載の方法。
【請求項５】ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が１日間
投与される、請求項１記載の方法。
【請求項６】ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が５日間
投与される、請求項１記載の方法。
【請求項７】ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が、下記
の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）
、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物：【化１】それらの立体異性体、製薬学的に許容できるそれらの酸もしくは塩基付加塩〔式
中、点線は任意の結合を表し；Ｘは酸素もしくは硫黄であり；Ｒ¹ は、水素、Ｃ_1-12アルキル、Ａｒ¹ 、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキル、キノリニルＣ _1-6 アルキル、ピリジルＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 ア
ルキルオキシＣ_1-6 アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1- ₆ アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、または式−Ａｌｋ¹ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁹ 、−Ａｌｋ¹ −Ｓ（Ｏ）−Ｒ⁹ もしくは
−Ａｌｋ¹ −Ｓ（Ｏ）₂ −Ｒ⁹ の基であり（式中Ａｌｋ¹ はＣ_1-6 アルカンジイルであり、Ｒ⁹ はヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、アミノ、Ｃ_1-8 ア
ルキルアミノ、もしくはＣ_1-6 アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-8 ア
ルキルアミノである）；Ｒ² 、Ｒ³ およびＲ¹⁶は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、
Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ _1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキルオキシ、アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、モノ
−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、Ａｒ¹ 、Ａｒ²
Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ² オキシ、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシカル
ボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ
、Ｃ_2-6 アルケニル、４，４−ジメチルオキサゾリルであり；または隣接する位置にある場合に、Ｒ² およびＲ³ は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−２）、 −Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−４）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−５）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６）の二価基を形成してもよく；Ｒ⁴ およびＲ⁵ はそれぞれ独立して水素、ハロ、Ａｒ¹ 、Ｃ_1-6 アルキル、ヒド
ロキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキル
オキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキル
オキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6 アルキルもしくはＣ_1-6 アル
キルＳ（Ｏ）₂ Ｃ_1-6 アルキルであり；Ｒ⁶ およびＲ⁷ はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1- ₆ アルキルオキシ、Ａｒ² オキシ、トリハロメチル、Ｃ_1-6 アルキルチオ、ジ（
Ｃ_1-6 アルキル）アミノであるか、または隣接する位置にある場合に、Ｒ⁶ およびＲ⁷ は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ｃ−１）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−２）の二価基を形成してもよく；Ｒ⁸ は水素、Ｃ_1-6 アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキル
オキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、シアノＣ_1-6 ア
ルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、カルボキシＣ_1-6 ア
ルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、モノ−もしくはジ
（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキル、イミダゾリル、ハロＣ_1-6 アルキル
、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、アミノカルボニルＣ_1-6 アルキル、ま
たは式 −Ｏ−Ｒ¹⁰ （ｂ−１）、 −Ｓ−Ｒ¹⁰ （ｂ−２）、 −Ｎ−Ｒ¹¹Ｒ¹² （ｂ−３）の基であり（式中、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ¹ 、Ａ
ｒ² Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、式−Ａ
ｌｋ² −ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ² −ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり；Ｒ¹¹は水素、Ｃ_1-12アルキル、Ａｒ¹ もしくはＡｒ² Ｃ_1-6 アルキルであり；Ｒ¹²は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-16アルキルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキ
シカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルアミノカルボニル、Ａｒ¹ 、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキ
ル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、天然アミノ酸、Ａｒ¹ カルボニ
ル、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ_1-6 ア
ルキルオキシＣ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、
アミノカルボニル、ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルカルボニル、ア
ミノ、Ｃ_1-6 アルキルアミノ、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルアミノ、または式−Ａｌｋ² −ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ² −ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり；ここで、Ａｌｋ² はＣ_1-6 アルカンジイルであり；Ｒ¹³は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-6 ア
ルキル、Ａｒ¹ もしくはＡｒ² Ｃ_1-6 アルキルであり；Ｒ¹⁴は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ もしくはＡｒ² Ｃ_1-6 アルキルであり；Ｒ¹⁵は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ¹ もしくはＡｒ ² Ｃ_1-6 アルキルである）；Ｒ¹⁷は水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル
、Ａｒ¹ であり；Ｒ¹⁸は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシもしくはハロであり；Ｒ¹⁹は水素もしくはＣ_1-6 アルキルであり；Ａｒ¹ はフェニルまたはＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキル
オキシもしくはハロで置換されたフェニルであり；そしてＡｒ² はフェニルまたはＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキル
オキシもしくはハロで置換されたフェニルである〕；【化２】それらの製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩および立体異性体〔式中、
点線は任意の結合を表し；Ｘは酸素もしくは硫黄であり；Ｒ¹ は、水素、Ｃ_1-12アルキル、Ａｒ¹ 、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキル、キノリニルＣ _1-6 アルキル、ピリジルＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 ア
ルキルオキシＣ_1-6 アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1- ₆ アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、または式−Ａｌｋ¹ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁹ 、−Ａｌｋ¹ −Ｓ（Ｏ）−Ｒ⁹ もしくは
−Ａｌｋ¹ −Ｓ（Ｏ）₂ −Ｒ⁹ の基であり（式中Ａｌｋ¹ はＣ_1-6 アルカンジイルであり、Ｒ⁹ はヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、アミノ、Ｃ_1-8 ア
ルキルアミノ、もしくはＣ_1-6 アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-8 ア
ルキルアミノである）；Ｒ² およびＲ³ は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6
アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 ア
ルキルオキシＣ_1-6 アルキルオキシ、アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、モノ−もし
くはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、Ａｒ¹ 、Ａｒ² Ｃ_1-6
アルキル、Ａｒ² オキシ、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル
、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_2- ₆ アルケニルであり；または隣接する位置にある場合に、Ｒ² およびＲ³ は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−２）、 −Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−４）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−５）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６）の二価基を形成してもよく；Ｒ⁴ およびＲ⁵ はそれぞれ独立して水素、Ａｒ¹ 、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アル
キルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、アミ
ノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキル
Ｓ（Ｏ）Ｃ_1-6 アルキルもしくはＣ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）₂ Ｃ_1-6 アルキルであ
り；Ｒ⁶ およびＲ⁷ はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1- ₆ アルキルオキシもしくはＡｒ² オキシであり；Ｒ⁸ は水素、Ｃ_1-6 アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキル
オキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、シアノＣ_1-6 ア
ルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシカルボニ
ルＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、モノ−
もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキル、ハロＣ_1-6 アルキル、Ｃ _1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、アミノカルボニルＣ_1-6 アルキル、Ａｒ¹
、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルチオＣ_1-6 アル
キルであり；Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシもしくはハロであり；Ｒ¹¹は水素もしくはＣ_1-6 アルキルであり；Ａｒ¹ はフェニルまたはＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキル
オキシもしくはハロで置換されたフェニルであり；Ａｒ² はフェニルまたはＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキル
オキシもしくはハロで置換されたフェニルである〕；【化３】それらの製薬学的に許容できる酸付加塩および立体異性体〔式中、点線は任意の結合を表し；Ｘは酸素もしくは硫黄であり； −Ａ−は式 −ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−１）、 −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−２）、 −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−３）、 −ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−４）、 −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−５）、 −ＣＨ₂ −Ｓ− （ａ−６）、 −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｓ− （ａ−７）、 −ＣＨ＝Ｎ− （ａ−８）、 −Ｎ＝Ｎ− （ａ−９）、もしくは −ＣＯ−ＮＨ− （ａ−１０）の二価基であり、ここで場合によっては１個の水素原子はＣ_1-4 アルキルもしく
はＡｒ¹ により置換されてもよく；Ｒ¹ およびＲ² は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6
アルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_2-6 アルケニル、Ｃ_1-6 アル
キルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 ア
ルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、アミノＣ_1-6 アルキルオキシ
、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、Ａｒ² 、
Ａｒ² −Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ² −オキシ、Ａｒ² −Ｃ_1-6 アルキルオキシであ
り；または隣接する位置にある場合に、Ｒ¹ およびＲ² は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ｂ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ｂ−２）、 −Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−３）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ｂ−４）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ｂ−５）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−６）の二価基を形成してもよく；Ｒ³ およびＲ⁴ はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1- ₆ アルキルオキシ、Ａｒ³ −オキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、ジ（Ｃ_1-6 アルキル
）アミノ、トリハロメチル、トリハロメトキシであり、または隣接する位置にあ
る場合に、Ｒ³ およびＲ⁴ は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ｃ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ｃ−２）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−３）の二価基を形成してもよく；Ｒ⁵ は式【化４】の基であり（式中、Ｒ¹³は、水素、ハロ、Ａｒ⁴ 、Ｃ_1-6 アルキル、ヒドロキシ
Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ
、Ｃ_1-6 アルキルチオ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アル
キルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6 アルキルもしくはＣ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）₂ Ｃ_1-6 アルキル
であり；Ｒ¹⁴は水素、Ｃ_1-6 アルキルもしくはジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノスルホニルで
ある）；Ｒ⁶ は水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6 アルキル、シアノ、ハロＣ_1-6 アルキル
、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、シアノＣ_1-6 アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、
Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルチオＣ_1-6 アルキル、ア
ミノカルボニルＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキ
ル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル−Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボ
ニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキル、Ａｒ⁵ 、Ａ
ｒ⁵ −Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル；または式 −Ｏ−Ｒ⁷ （ｅ−１）、 −Ｓ−Ｒ⁷ （ｅ−２）、 −Ｎ−Ｒ⁸ Ｒ⁹ （ｅ−３）の基であり（式中、Ｒ⁷ は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、
Ａｒ⁶ 、Ａｒ⁶ −Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アル
キル、または式−Ａｌｋ−ＯＲ¹⁰もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹¹Ｒ¹²の基であり；Ｒ⁸ は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ⁷ もしくはＡｒ⁷ −Ｃ_1-6 アルキルであり；
Ｒ⁹ は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキ
シカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルアミノカルボニル、Ａｒ⁸ 、Ａｒ⁸ −Ｃ_1-6 アル
キル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、Ａｒ⁸ −カルボニル、Ａｒ⁸
−Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオ
キシＣ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、アミノカ
ルボニル、ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ _1-6 アルキルアミノ、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルアミノ、または式−Ａｌｋ−ＯＲ¹⁰もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹¹Ｒ¹²の基であり；ここでＡｌｋはＣ_1-6 アルカンジイルであり；Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-6 ア
ルキル、Ａｒ⁹ もしくはＡｒ⁹ −Ｃ_1-6 アルキルであり；Ｒ¹¹は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ¹⁰もしくはＡｒ ¹⁰ −Ｃ_1-6 アルキルであり；Ｒ¹²は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ¹¹もしくはＡｒ¹¹−Ｃ_1-6 アルキルである）
；そしてＡｒ¹ ないしＡｒ¹¹はそれぞれ独立してフェニル；またはハロ、Ｃ_1-6 アルキル
、Ｃ_1-6 アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルで置換されたフェニルより
選ばれる〕；【化５】それらの製薬学的に許容できる酸付加塩および立体異性体〔式中、点線は任意の結合を表し；Ｘは酸素もしくは硫黄であり；Ｒ¹ およびＲ² は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6
アルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_2-6 アルケニル、Ｃ_1-6 アル
キルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 ア
ルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、アミノＣ_1-6 アルキルオキシ
、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、Ａｒ¹ 、
Ａｒ¹ Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ オキシまたはＡｒ¹ Ｃ_1-6 アルキルオキシであり
；Ｒ³ およびＲ⁴ はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1- ₆ アルキルオキシ、Ａｒ¹ オキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、ジ（Ｃ_1-6 アルキル）
アミノ、トリハロメチルもしくはトリハロメトキシであり；Ｒ⁵ は水素、ハロ、Ｃ_1-6 アルキル、シアノ、ハロＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ
Ｃ_1-6 アルキル、シアノＣ_1-6 アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキ
ルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルチオＣ_1-6 アルキル、アミノカルボニ
ルＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 ア
ルキルカルボニル−Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、モノ−
もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ 、Ａｒ¹ Ｃ_1-6 ア
ルキルオキシＣ_1-6 アルキル；または式 −Ｏ−Ｒ¹⁰ （ａ−１）、 −Ｓ−Ｒ¹⁰ （ａ−２）、 −Ｎ−Ｒ¹¹Ｒ¹² （ａ−３）の基であり（式中、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ¹ 、Ａ
ｒ¹ Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、または
式−Ａｌｋ−ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり；Ｒ¹¹は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ もしくはＡｒ¹ Ｃ_1-6 アルキルであり；Ｒ¹²は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキ
シカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルアミノカルボニル、Ａｒ¹ 、Ａｒ¹ Ｃ_1-6 アルキ
ル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ カルボニル、Ａｒ¹ Ｃ_1- ₆ アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ _1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、アミノカルボニ
ル、ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ_1-6 ア
ルキルアミノ、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルアミノ、または式−Ａｌｋ−ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり；ここでＡｌｋはＣ_1-6 アルカンジイルであり；Ｒ¹³は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-6 ア
ルキル、Ａｒ¹ もしくはＡｒ¹ Ｃ_1-6 アルキルであり；Ｒ¹⁴は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ もしくはＡｒ¹ Ｃ_1-6 アルキルであり；Ｒ¹⁵は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ¹ もしくはＡｒ ¹Ｃ_1-6 アルキルである）；Ｒ⁶ は式【化６】の基であり（式中、Ｒ¹⁶は水素、ハロ、Ａｒ¹ 、Ｃ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキ
ル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アル
キルチオ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルチオＣ_1- ₆ アルキル、Ｃ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6 アルキルもしくはＣ_1-6 アルキルＳ
（Ｏ）₂ Ｃ_1-6 アルキルであり；Ｒ¹⁷は水素、Ｃ_1-6 アルキルもしくはジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノスルホニルで
ある）；Ｒ⁷ は点線が結合を表さない場合には水素もしくはＣ_1-6 アルキルであり；Ｒ⁸ は水素、Ｃ_1-6 アルキルもしくはＡｒ² ＣＨ₂ もしくはＨｅｔ¹ ＣＨ₂ であ
り；Ｒ⁹ は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシもしくはハロであり；また
はＲ⁸ およびＲ⁹ は一緒になって式 −ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−１）、 −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ｃ−２）、 −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ｃ−３）、 −ＣＨ₂ −Ｏ− （ｃ−４）、もしくは −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ｃ−５）の二価基を形成し、Ａｒ¹ はフェニル；またはそれぞれ独立してハロ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アル
キルオキシもしくはトリフルオロメチルより選ばれた１個もしくは２個の置換基
で置換されたフェニルであり；Ａｒ² はフェニル；またはそれぞれ独立してハロ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アル
キルオキシもしくはトリフルオロメチルより選ばれた１個もしくは２個の置換基
で置換されたフェニルであり；そしてＨｅｔ¹ はピリジニル；それぞれ独立してハロ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキ
ルオキシもしくはトリフルオロメチルより選ばれた１個もしくは２個の置換基で
置換されたピリジニルである〕；ならびに【化７】もしくはそれらの製薬学的に許容できる酸付加塩および立体異性体〔式中、＝Ｘ¹ −Ｘ² −Ｘ³ −は式＝Ｎ−ＣＲ⁶ ＝ＣＲ⁷ − （ｘ−１）、＝Ｎ−Ｎ＝ＣＲ⁶ − （ｘ−２）、＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）− （ｘ−３）、＝Ｎ−Ｎ＝Ｎ− （ｘ−４）、＝Ｎ−ＣＲ⁶ ＝Ｎ− （ｘ−５）、＝ＣＲ⁶ −ＣＲ⁷ ＝ＣＲ⁸ − （ｘ−６）、＝ＣＲ⁶ −Ｎ＝ＣＲ⁷ − （ｘ−７）、＝ＣＲ⁶ −ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）− （ｘ−８）、もしくは＝ＣＲ⁶ −Ｎ＝Ｎ− （ｘ−９）の三価基であり（式中、それぞれのＲ⁶ 、Ｒ⁷ およびＲ⁸ は独立して水素、Ｃ_1-4 アルキル、ヒ
ドロキシ、Ｃ_1-4 アルキルオキシ、アリールオキシ、Ｃ_1-4 アルキルオキシカル
ボニル、ヒドロキシＣ_1-4 アルキル、Ｃ_1-4 アルキルオキシＣ_1-4 アルキル、モ
ノ−もしくはジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノＣ_1-4 アルキル、シアノ、アミノ、チ
オ、Ｃ_1-4 アルキルチオ、アリールチオまたはアリールである）；＞Ｙ¹ −Ｙ² −は式＞ＣＨ−ＣＨＲ⁹ − （ｙ−１）、＞Ｃ＝Ｎ− （ｙ−２）、＞ＣＨ−ＮＲ⁹ − （ｙ−３）、もしくは＞Ｃ＝ＣＲ⁹ − （ｙ−４）の三価基であり（式中、それぞれのＲ⁹ は独立して水素、ハロ、ハロカルボニル、アミノカルボ
ニル、ヒドロキシＣ_1-4 アルキル、シアノ、カルボキシル、Ｃ_1-4 アルキル、Ｃ _1-4 アルキルオキシ、Ｃ_1-4 アルキルオキシＣ_1-4 アルキル、Ｃ_1-4 アルキルオ
キシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノ、モノ−もしくは
ジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノＣ_1-4 アルキル、アリールである）；ｒおよびｓはそれぞれ独立して０、１、２、３、４もしくは５であり；ｔは０、１、２もしくは３であり；それぞれのＲ¹ およびＲ² は独立してヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキ
ル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_2-6 アルケニル、Ｃ_1-6 アルキルオ
キシ、ヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、Ｃ_1-6 アルキル
オキシＣ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、アミノＣ_1-6
アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノ、モノ−もしくは
ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、アリール、アリールＣ_1-6
アルキル、アリールオキシまたはアリールＣ_1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシカ
ルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノＣ_1-6
アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノカルボニル、モノ−もし
くはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルであり；あるいはフェニル環上で互いに隣接する２個のＲ¹ もしくはＲ² 置換基は一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−２）、 −Ｏ＝ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−４）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−５）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６）の二価基を独立して形成してもよく；Ｒ³ は水素、ハロ、Ｃ_1-6 アルキル、シアノ、ハロＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ
Ｃ_1-6 アルキル、シアノＣ_1-6 アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキ
ルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルチオＣ_1-6 アルキル、アミノカルボニ
ルＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ_1-6 アルキ
ル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニ
ルＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールＣ_1- ₆ アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノ
Ｃ_1-6 アルキル；または式 −Ｏ−Ｒ¹⁰ （ｂ−１）、 −Ｓ−Ｒ¹⁰ （ｂ−２）、 −ＮＲ¹¹Ｒ¹² （ｂ−３）の基であり（式中、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、アリール、
アリールＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、ま
たは式−Ａｌｋ−ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり；Ｒ¹¹は水素、Ｃ_1-6 アルキル、アリールもしくはアリールＣ_1-6 アルキルであり
；Ｒ¹²は水素、Ｃ_1-6 アルキル、アリール、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキル
オキシ、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、アリールＣ_1-6 アルキル、
Ｃ_1-6 アルキルカルボニルアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノ
、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、ハロＣ _1-6 アルキルカルボニル、アリールＣ_1-6 アルキルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキル
オキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 ア
ルキル）アミノカルボニル（ここでアルキル部分は場合によってアリールもしく
はＣ_1-3 アルキルオキシカルボニルより独立して選ばれた１個もしくはそれ以上
の置換基により置換されてもよく）、アミノカルボニルカルボニル、モノ−もし
くはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルカルボニルまたは式−Ａｌｋ−
ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり；ここでＡｌｋはＣ_1-6 アルカンジイルであり；Ｒ¹³は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-6 ア
ルキル、アリールもしくはアリールＣ_1-6 アルキルであり；Ｒ¹⁴は水素、Ｃ_1-6 アルキル、アリールもしくはアリールＣ_1-6 アルキルであり
；Ｒ¹⁵は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、アリールもしくはア
リールＣ_1-6 アルキルである）；Ｒ⁴ は式【化８】の基であり（式中、Ｒ¹⁶は水素、ハロ、アリール、Ｃ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アル
キル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 ア
ルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノ、ヒドロキシ
カルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルチオＣ_1-6 アル
キル、Ｃ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6 アルキルまたはＣ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）₂
Ｃ_1-6 アルキルであり；Ｒ¹⁶は式（ｃ−１）もしくは（ｃ−２）のイミダゾール環内の窒素原子の１個に
結合してもよく、この場合に、窒素と結合された場合のＲ¹⁶の意味は、水素、ア
リール、Ｃ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ _1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_1- ₆ アルキルもしくはＣ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）₂ Ｃ_1-6 アルキルに限定され；Ｒ¹⁷は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、アリール
Ｃ_1-6 アルキル、トリフルオロメチルもしくはジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノスル
ホニルである）；Ｒ⁵ はＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシもしくはハロであり；アリールはフェニル、ナフタレニル、またはそれぞれ独立してハロ、Ｃ_1-6 アル
キル、Ｃ_1-6 アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルから選ばれた１個もし
くはそれ以上の置換基で置換されたフェニルである〕より選択される、請求項１記載の方法。
【請求項８】該ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が、Ｘ
が酸素でありそして点線が結合を表す式（Ｉ）の化合物である、請求項７記載の
方法。
【請求項９】該ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が、Ｒ ¹ が水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキルまたはモノ−
もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルであり、Ｒ³ が水素であり
そしてＲ² がハロ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_2-6 アルケニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ
、トリハロメトキシもしくはヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシである式（Ｉ）の
化合物である、請求項７もしくは請求項８記載の方法。
【請求項１０】該ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が、
Ｒ⁸ が水素、ヒドロキシ、ハロＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、シ
アノＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、イミダ
ゾリル、または式ＮＲ¹¹Ｒ¹²の基（式中Ｒ¹¹が水素もしくはＣ_1-12アルキルであ
りそしてＲ¹²が水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキル
オキシＣ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシもしくは式Ａｌｋ² −ＯＲ¹³の基
であり、ここでＲ¹³は水素もしくはＣ_1-6 アルキルである）である式（Ｉ）の化
合物である、請求項７ないし９のいずれか記載の方法。
【請求項１１】ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が４−（３−クロロフェニル）−６−〔（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−
メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−メチル〕−１−メチル−２（１Ｈ）−
キノリノン、６−〔アミノ（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イ
ルメチル〕−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノ
ン；６−〔（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５
−イル）メチル〕−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−
キノリノン；６−〔（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メ
チル〕−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン
一塩酸塩一水和物；６−〔アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イ
ル）メチル〕−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノ
リノン、および６−アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル
）メチル〕−１−メチル−４−（３−プロピルフェニル）−２（１Ｈ）−キノリ
ノン；それらの立体異性体またはそれらの製薬学的に許容できる酸もしくは塩基
付加塩である、請求項７記載の方法。
【請求項１２】ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が、（
＋）−６−〔アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−
５−イル）メチル〕−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−
キノリノン；もしくはその製薬学的に許容できる酸付加塩である、請求項７記載
の方法。
【請求項１３】ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が、＝
Ｘ¹ −Ｘ² −Ｘ³ が式（ｘ−２）もしくは（ｘ−３）もしくは（ｘ−４）の三価
基であり、＞Ｙ¹ −Ｙ² が式（ｙ−２）、（ｙ−３）もしくは（ｙ−４）の三価
基であり、ｒおよびｓが１であり、ｔが０であり、Ｒ¹ がハロ、好ましくはクロ
ロ、そして最も好ましくは３−クロロであるかもしくはＲ¹ がＣ_1-4 アルキル、
好ましくは３−メチルであり、Ｒ² がハロ、好ましくはクロロ、そして最も好ま
しくは４−クロロであり、Ｒ³ が式（ｂ−１）もしくは（ｂ−３）の基であり、
Ｒ⁴ が式（ｃ−２）の基であり、Ｒ⁶ がＣ_1-4 アルキルであり、Ｒ⁹ が水素であ
り、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹が水素でありそしてＲ¹²が水素もしくはヒドロキシである式
（ＩＸ）の化合物である、請求項７記載の方法。
【請求項１４】ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が、５
−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−
１Ｈ−イミダゾル−５−イル）テトラゾロ〔１，５−ａ〕キナゾリン−７−メタ
ンアミンもしくはその製薬学的に許容できる酸付加塩である、請求項７記載の方
法。
【請求項１５】１ないし５日の期間にわたって１日１回、５０〜１２００
ｍｇ／ｋｇ（体重）のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤を投与
すること、次いで治療を伴わない２週間を含んで成る、哺乳動物の癌の治療のた
めの投薬レジメン。
【請求項１６】ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が、５
０〜１２００ｍｇ／ｋｇ（体重）の用量で投与される、請求項１５記載の投薬レ
ジメン。
【請求項１７】ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が、５
０〜４００ｍｇ／ｋｇ（体重）の用量で投与される、請求項１５記載のレジメン
。
【請求項１８】ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が、５
０〜２００ｍｇ／ｋｇ（体重）の用量で投与される、請求項１５記載の投薬レジ
メン。
【請求項１９】ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が１日
間投与される、請求項１５記載の投薬レジメン。
【請求項２０】ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が５日
間投与される、請求項１５記載の投薬レジメン。
【請求項２１】ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が、（
請求項７で定義されるところの）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、
（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物より選ば
れる、請求項１５記載の投薬レジメン。
【請求項２２】該ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が、
Ｘが酸素でありそして点線が結合を表す式（Ｉ）の化合物である、請求項２１記
載の投薬レジメン。
【請求項２３】該ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が、
Ｒ¹ が水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキルまたはモノ
−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルであり、Ｒ³ が水素であ
りそしてＲ² がハロ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_2-6 アルケニル、Ｃ_1-6 アルキルオキ
シ、トリハロメトキシもしくはヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシである式（Ｉ）
の化合物である、請求項２１もしくは請求項２２記載の投薬レジメン。
【請求項２４】該ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が、
Ｒ⁸ が水素、ヒドロキシ、ハロＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、シ
アノＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、イミダ
ゾリル、または式ＮＲ¹¹Ｒ¹²の基（式中Ｒ¹¹が水素もしくはＣ_1-12アルキルであ
りそしてＲ¹²が水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキル
オキシＣ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシもしくは式Ａｌｋ² −ＯＲ¹³の基
であり、ここでＲ¹³は水素もしくはＣ_1-6 アルキルである）である式（Ｉ）の化
合物である、請求項２１ないし２３記載の投薬レジメン。
【請求項２５】該ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が４−（３−クロロフェニル）−６−〔（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−
メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−メチル〕−１−メチル−２（１Ｈ）−
キノリノン、６−〔アミノ（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イ
ルメチル〕−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノ
ン；６−〔（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５
−イル）メチル〕−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−
キノリノン；６−〔（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メ
チル〕−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン
一塩酸塩一水和物；６−〔アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イ
ル）メチル〕−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノ
リノン、および６−アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル
）メチル〕−１−メチル−４−（３−プロピルフェニル）−２（１Ｈ）−キノリ
ノン；それらの立体異性体またはそれらの製薬学的に許容できる酸もしくは塩基
付加塩である、請求項２１記載の投薬レジメン。
【請求項２６】ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が、（
＋）−６−〔アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−
５−イル）メチル〕−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−
キノリノン；もしくはその製薬学的に許容できる酸付加塩である、請求項２１記
載の投薬レジメン。
【請求項２７】ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が、＝
Ｘ¹ −Ｘ² −Ｘ³ が式（ｘ−２）、（ｘ−３）もしくは（ｘ−４）の三価基であ
り、＞Ｙ¹ −Ｙ² が式（ｙ−２）、（ｙ−３）もしくは（ｙ−４）の三価基であ
り、ｒおよびｓが１であり、ｔが０であり、Ｒ¹ がハロ、好ましくはクロロ、そ
して最も好ましくは３−クロロであるかもしくはＲ¹ がＣ_1-4 アルキル、好まし
くは３−メチルであり、Ｒ² がハロ、好ましくはクロロ、そして最も好ましくは
４−クロロであり、Ｒ³ が式（ｂ−１）もしくは（ｂ−３）の基であり、Ｒ⁴ が
式（ｃ−２）の基であり、Ｒ⁶ がＣ_1-4 アルキルであり、Ｒ⁹ が水素であり、Ｒ ¹⁰ およびＲ¹¹が水素でありそしてＲ¹²が水素もしくはヒドロキシである式（ＩＸ
）の化合物である、請求項２１記載の投薬レジメン。
【請求項２８】ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が、５
−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−
１Ｈ−イミダゾル−５−イル）テトラゾロ〔１，５−ａ〕キナゾリン−７−メタ
ンアミンもしくはその製薬学的に許容できる酸付加塩である、請求項２１記載の
投薬レジメン。