JP2003525237A - 抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体とのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤組み合わせ剤 - Google Patents
抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体とのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤組み合わせ剤Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、腫瘍細胞の増殖を阻害しそして癌の治療において有用であるファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤とアントラサイクリン誘導体との組み合わせ剤に関する。
Description
【0001】
本発明は、腫瘍細胞の増殖を阻害しそして癌治療において有用であるファルネ
シルトランスフェラーゼ阻害剤と抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体との組み合
わせ剤に関する。
シルトランスフェラーゼ阻害剤と抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体との組み合
わせ剤に関する。
【0002】
癌遺伝子は、細胞増殖および有糸分裂誘発の促進に導くシグナル伝達経路のタ
ンパク質成分をしばしばコードする。培養細胞中の癌遺伝子発現は、細胞形質転
換に導き、これは軟質カンテン中で増殖する細胞の能力および非形質転換細胞に
より示される接触阻害を欠く密集フォーカスとしての細胞の増殖により特徴付け
られる。ある種の癌遺伝子の突然変異および/または過剰発現は、しばしばヒト
の癌と関連する。癌遺伝子の特定のグループは、哺乳動物、鳥類、昆虫類、軟体
動物、植物、真菌および酵母中で同定されたrasとして知られている。哺乳動
物ras癌遺伝子のファミリーは、3種の主要メンバー(「アイソフォーム」)
、すなわちH−ras、K−rasおよびN−ras癌遺伝子よりなる。これら
のras癌遺伝子は、一般的にp21ras として知られる高度に関連したタンパ
ク質をコードしている。一旦原形質膜に接着すると、p21ras の突然変異体ま
たは腫瘍形成形態は、悪性腫瘍細胞の形質転換および非制御的増殖のためのシグ
ナルを発生する。この形質転換能力を得るために、p21ras オンコプロテイン
の前駆体はカルボキシル−末端テトラペプチド内に位置するシステイン残基の酵
素的触媒ファルネシル化を受けなければならない。従って、この修飾を触媒する
酵素であるファルネシルトランスフェラーゼの阻害剤は、p21ras の膜接着を
防止しそしてras−形質転換腫瘍の異常な増殖を阻止する。従って、ファルネ
シルトランスフェラーゼ阻害剤は、rasが形質転換に寄与している腫瘍に対す
る抗癌剤として著しく有用であり得ることが当該技術分野で一般に認められてい
る。
ンパク質成分をしばしばコードする。培養細胞中の癌遺伝子発現は、細胞形質転
換に導き、これは軟質カンテン中で増殖する細胞の能力および非形質転換細胞に
より示される接触阻害を欠く密集フォーカスとしての細胞の増殖により特徴付け
られる。ある種の癌遺伝子の突然変異および/または過剰発現は、しばしばヒト
の癌と関連する。癌遺伝子の特定のグループは、哺乳動物、鳥類、昆虫類、軟体
動物、植物、真菌および酵母中で同定されたrasとして知られている。哺乳動
物ras癌遺伝子のファミリーは、3種の主要メンバー(「アイソフォーム」)
、すなわちH−ras、K−rasおよびN−ras癌遺伝子よりなる。これら
のras癌遺伝子は、一般的にp21ras として知られる高度に関連したタンパ
ク質をコードしている。一旦原形質膜に接着すると、p21ras の突然変異体ま
たは腫瘍形成形態は、悪性腫瘍細胞の形質転換および非制御的増殖のためのシグ
ナルを発生する。この形質転換能力を得るために、p21ras オンコプロテイン
の前駆体はカルボキシル−末端テトラペプチド内に位置するシステイン残基の酵
素的触媒ファルネシル化を受けなければならない。従って、この修飾を触媒する
酵素であるファルネシルトランスフェラーゼの阻害剤は、p21ras の膜接着を
防止しそしてras−形質転換腫瘍の異常な増殖を阻止する。従って、ファルネ
シルトランスフェラーゼ阻害剤は、rasが形質転換に寄与している腫瘍に対す
る抗癌剤として著しく有用であり得ることが当該技術分野で一般に認められてい
る。
【0003】
rasの突然変異した腫瘍形成形態は、しばしば多数のヒト癌内で見いだされ
、最も顕著には結腸および膵臓癌腫の50%以上の中に見いだされているので(K
ohl et al., Science, Vol 260, 1834-1837, 1993)、ファルネシルトランスフェ
ラーゼ阻害剤がこれらの種類の癌に対して著しく有用であり得ることが示唆され
た。引き続いての研究により、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤が、ra
s遺伝子突然変異を有するかまたは有していない各種のヒト腫瘍細胞系統での生
体外抗増殖性効果および生体内抗癌効果が証明できることが見いだされた。
、最も顕著には結腸および膵臓癌腫の50%以上の中に見いだされているので(K
ohl et al., Science, Vol 260, 1834-1837, 1993)、ファルネシルトランスフェ
ラーゼ阻害剤がこれらの種類の癌に対して著しく有用であり得ることが示唆され
た。引き続いての研究により、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤が、ra
s遺伝子突然変異を有するかまたは有していない各種のヒト腫瘍細胞系統での生
体外抗増殖性効果および生体内抗癌効果が証明できることが見いだされた。
【0004】
WO−97/21701号には、式(I)、(II)および(III)のファ
ルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害性(イミダゾリ−5−イル)メチル
−2−キノリノン誘導体、ならびに式(I)の化合物に生体内で代謝される式(
II)および(III)の中間体の調製、処方および製薬学的特性が記載されて
いる。式(I)、(II)および(III)の化合物は、
ルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害性(イミダゾリ−5−イル)メチル
−2−キノリノン誘導体、ならびに式(I)の化合物に生体内で代謝される式(
II)および(III)の中間体の調製、処方および製薬学的特性が記載されて
いる。式(I)、(II)および(III)の化合物は、
【0005】
【化9】
【0006】
で表され、それらの製薬学的に許容できる酸または塩基付加塩および立体化学的
異性体形〔式中、 点線は任意の結合を表し; Xは酸素または硫黄であり; R1 は水素、C1-12アルキル、Ar1 、Ar2 −C1-6 アルキル、キノリニルC 1-6 アルキル、ピリジルC1-6 アルキル、ヒドロキシC1-6 アルキル、C1-6 ア
ルキルオキシC1-6 アルキル、モノ−もしくはジ(C1-6 アルキル)アミノC1- 6 アルキル、アミノC1-6 アルキル、 または式−Alk1 −C(=O)−R9 、−Alk1 −S(O)−R9 もしくは
−Alk1 −S(O)2 −R9 の基であり (式中、Alk1 はC1-6 アルカンジイルであり、 R9 はヒドロキシ、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシ、アミノ、C1-8 ア
ルキルアミノまたはC1-6 アルキルオキシカルボニルで置換されたC1-8 アルキ
ルアミノである); R2 、R3 およびR16は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、
C1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシC1-6 アルキルオキシ、C 1-6 アルキルオキシC1-6 アルキルオキシ、アミノC1-6 アルキルオキシ、モノ
−もしくはジ(C1-6 アルキル)アミノC1-6 アルキルオキシ、Ar1 、Ar2
C1-6 アルキル、Ar2 オキシ、Ar2 C1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシカル
ボニル、C1-6 アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ
、C2-6 アルケニル、4,4−ジメチルオキサゾリルであり;または 隣接する位置にある場合に、R2 およびR3 は一緒になって式 −O−CH2 −O− (a−1)、 −O−CH2 −CH2 −O− (a−2)、 −O−CH=CH− (a−3)、 −O−CH2 −CH2 − (a−4)、 −O−CH2 −CH2 −CH2 − (a−5)、もしくは −CH=CH−CH=CH− (a−6) の二価基を形成してもよく; R4 およびR5 はそれぞれ独立して水素、ハロ、Ar1 、C1-6 アルキル、ヒド
ロキシC1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシC1-6 アルキル、C1-6 アルキル
オキシ、C1-6 アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、C1-6 アルキル
オキシカルボニル、C1-6 アルキルS(O)C1-6 アルキルまたはC1-6 アルキ
ルS(O)2 C1-6 アルキルであり; R6 およびR7 はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、C1-6 アルキル、C1- 6 アルキルオキシ、Ar2 オキシ、トリハロメチル、C1-6 アルキルチオ、ジ(
C1-6 アルキル)アミノであるか、または隣接する位置にある場合に、R6 およ
びR7 は一緒になって式 −O−CH2 −O− (c−1)、もしくは −CH=CH−CH=CH− (c−2) の二価基を形成してもよく; R8 は水素、C1-6 アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、C1-6 アルキル
オキシカルボニル、C1-6 アルキルカルボニルC1-6 アルキル、シアノC1-6 ア
ルキル、C1-6 アルキルオキシカルボニルC1-6 アルキル、カルボキシC1-6 ア
ルキル、ヒドロキシC1-6 アルキル、アミノC1-6 アルキル、モノ−もしくはジ
(C1-6 アルキル)アミノC1-6 アルキル、イミダゾリル、ハロC1-6 アルキル
、C1-6 アルキルオキシC1-6 アルキル、アミノカルボニルC1-6 アルキル、ま
たは式 −O−R10 (b−1)、 −S−R10 (b−2)、 −N−R11R12 (b−3) の基であり (式中、R10は水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルカルボニル、Ar1 、A
r2 C1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシカルボニルC1-6 アルキルまたは式
−Alk2 −OR13もしくは−Alk2 −NR14R15の基であり; R11は水素、C1-12アルキル、Ar1 またはAr2 C1-6 アルキルであり; R12は水素、C1-6 アルキル、C1-16アルキルカルボニル、C1-6 アルキルオキ
シカルボニル、C1-6 アルキルアミノカルボニル、Ar1 、Ar2 C1-6 アルキ
ル、C1-6 アルキルカルボニルC1-6 アルキル、天然アミノ酸、Ar1 カルボニ
ル、Ar2 C1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、C1-6 ア
ルキルオキシC1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシ、C1-6 アルキルオキシ、
アミノカルボニル、ジ(C1-6 アルキル)アミノC1-6 アルキルカルボニル、ア
ミノ、C1-6 アルキルアミノ、C1-6 アルキルカルボニルアミノ、または式−A
lk2 −OR13もしくは−Alk2 −NR14R15の基であり; ここで、Alk2 はC1-6 アルカンジイルであり; R13は水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシC1-6 ア
ルキル、Ar1 またはAr2 C1-6 アルキルであり; R14は水素、C1-6 アルキル、Ar1 またはAr2 C1-6 アルキルであり; R15は水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルカルボニル、Ar1 またはAr2
C1-6 アルキルである); R17は水素、ハロ、シアノ、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシカルボニル
、Ar1 であり; R18は水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシまたはハロであり; R19は水素またはC1-6 アルキルであり; Ar1 はフェニルまたはC1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6 アルキル
オキシもしくはハロで置換されたフェニルであり;そして Ar2 はフェニルまたはC1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6 アルキル
オキシもしくはハロで置換されたフェニルである〕。
異性体形〔式中、 点線は任意の結合を表し; Xは酸素または硫黄であり; R1 は水素、C1-12アルキル、Ar1 、Ar2 −C1-6 アルキル、キノリニルC 1-6 アルキル、ピリジルC1-6 アルキル、ヒドロキシC1-6 アルキル、C1-6 ア
ルキルオキシC1-6 アルキル、モノ−もしくはジ(C1-6 アルキル)アミノC1- 6 アルキル、アミノC1-6 アルキル、 または式−Alk1 −C(=O)−R9 、−Alk1 −S(O)−R9 もしくは
−Alk1 −S(O)2 −R9 の基であり (式中、Alk1 はC1-6 アルカンジイルであり、 R9 はヒドロキシ、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシ、アミノ、C1-8 ア
ルキルアミノまたはC1-6 アルキルオキシカルボニルで置換されたC1-8 アルキ
ルアミノである); R2 、R3 およびR16は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、
C1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシC1-6 アルキルオキシ、C 1-6 アルキルオキシC1-6 アルキルオキシ、アミノC1-6 アルキルオキシ、モノ
−もしくはジ(C1-6 アルキル)アミノC1-6 アルキルオキシ、Ar1 、Ar2
C1-6 アルキル、Ar2 オキシ、Ar2 C1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシカル
ボニル、C1-6 アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ
、C2-6 アルケニル、4,4−ジメチルオキサゾリルであり;または 隣接する位置にある場合に、R2 およびR3 は一緒になって式 −O−CH2 −O− (a−1)、 −O−CH2 −CH2 −O− (a−2)、 −O−CH=CH− (a−3)、 −O−CH2 −CH2 − (a−4)、 −O−CH2 −CH2 −CH2 − (a−5)、もしくは −CH=CH−CH=CH− (a−6) の二価基を形成してもよく; R4 およびR5 はそれぞれ独立して水素、ハロ、Ar1 、C1-6 アルキル、ヒド
ロキシC1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシC1-6 アルキル、C1-6 アルキル
オキシ、C1-6 アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、C1-6 アルキル
オキシカルボニル、C1-6 アルキルS(O)C1-6 アルキルまたはC1-6 アルキ
ルS(O)2 C1-6 アルキルであり; R6 およびR7 はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、C1-6 アルキル、C1- 6 アルキルオキシ、Ar2 オキシ、トリハロメチル、C1-6 アルキルチオ、ジ(
C1-6 アルキル)アミノであるか、または隣接する位置にある場合に、R6 およ
びR7 は一緒になって式 −O−CH2 −O− (c−1)、もしくは −CH=CH−CH=CH− (c−2) の二価基を形成してもよく; R8 は水素、C1-6 アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、C1-6 アルキル
オキシカルボニル、C1-6 アルキルカルボニルC1-6 アルキル、シアノC1-6 ア
ルキル、C1-6 アルキルオキシカルボニルC1-6 アルキル、カルボキシC1-6 ア
ルキル、ヒドロキシC1-6 アルキル、アミノC1-6 アルキル、モノ−もしくはジ
(C1-6 アルキル)アミノC1-6 アルキル、イミダゾリル、ハロC1-6 アルキル
、C1-6 アルキルオキシC1-6 アルキル、アミノカルボニルC1-6 アルキル、ま
たは式 −O−R10 (b−1)、 −S−R10 (b−2)、 −N−R11R12 (b−3) の基であり (式中、R10は水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルカルボニル、Ar1 、A
r2 C1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシカルボニルC1-6 アルキルまたは式
−Alk2 −OR13もしくは−Alk2 −NR14R15の基であり; R11は水素、C1-12アルキル、Ar1 またはAr2 C1-6 アルキルであり; R12は水素、C1-6 アルキル、C1-16アルキルカルボニル、C1-6 アルキルオキ
シカルボニル、C1-6 アルキルアミノカルボニル、Ar1 、Ar2 C1-6 アルキ
ル、C1-6 アルキルカルボニルC1-6 アルキル、天然アミノ酸、Ar1 カルボニ
ル、Ar2 C1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、C1-6 ア
ルキルオキシC1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシ、C1-6 アルキルオキシ、
アミノカルボニル、ジ(C1-6 アルキル)アミノC1-6 アルキルカルボニル、ア
ミノ、C1-6 アルキルアミノ、C1-6 アルキルカルボニルアミノ、または式−A
lk2 −OR13もしくは−Alk2 −NR14R15の基であり; ここで、Alk2 はC1-6 アルカンジイルであり; R13は水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシC1-6 ア
ルキル、Ar1 またはAr2 C1-6 アルキルであり; R14は水素、C1-6 アルキル、Ar1 またはAr2 C1-6 アルキルであり; R15は水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルカルボニル、Ar1 またはAr2
C1-6 アルキルである); R17は水素、ハロ、シアノ、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシカルボニル
、Ar1 であり; R18は水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシまたはハロであり; R19は水素またはC1-6 アルキルであり; Ar1 はフェニルまたはC1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6 アルキル
オキシもしくはハロで置換されたフェニルであり;そして Ar2 はフェニルまたはC1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6 アルキル
オキシもしくはハロで置換されたフェニルである〕。
【0007】
WO−97/16443号は、式(IV)のファルネシルタンパク質トランス
フェラーゼ阻害性化合物、ならびに式(IV)の化合物に生体内で代謝される式
(V)および(VI)の中間体の調製、処方および製薬学的特性に関する。式(
IV)、(V)および(VI)の化合物は、
フェラーゼ阻害性化合物、ならびに式(IV)の化合物に生体内で代謝される式
(V)および(VI)の中間体の調製、処方および製薬学的特性に関する。式(
IV)、(V)および(VI)の化合物は、
【0008】
【化10】
【0009】
で表され、それらの製薬学的に許容できる酸または塩基付加塩および立体化学的
異性体形〔式中 点線は任意の結合を表し; Xは酸素または硫黄であり; R1 は、水素、C1-12アルキル、Ar1 、Ar2 C1-6 アルキル、キノリニルC 1-6 アルキル、ピリジルC1-6 アルキル、ヒドロキシC1-6 アルキル、C1-6 ア
ルキルオキシC1-6 アルキル、モノ−もしくはジ(C1-6 アルキル)アミノC1- 6 アルキル、アミノC1-6 アルキル、 または式−Alk1 −C(=O)−R9 、−Alk1 −S(O)−R9 もしくは
−Alk1 −S(O)2 −R9 の基であり (式中Alk1 はC1-6 アルカンジイルであり; R9 はヒドロキシ、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシ、アミノ、C1-8 ア
ルキルアミノまたはC1-6 アルキルオキシカルボニルで置換されたC1-8 アルキ
ルアミノである); R2 およびR3 は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1-6
アルキル、C1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシC1-6 アルキルオキシ、C1-6 ア
ルキルオキシC1-6 アルキルオキシ、アミノC1-6 アルキルオキシ、モノ−もし
くはジ(C1-6 アルキル)アミノC1-6 アルキルオキシ、Ar1 、Ar2 C1-6
アルキル、Ar2 オキシ、Ar2 C1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル
、C1-6 アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、C2- 6 アルケニルであり;または 隣接する位置にある場合、R2 およびR3 は一緒になって式 −O−CH2 −O− (a−1)、 −O−CH2 −CH2 −O− (a−2)、 −O−CH=CH− (a−3)、 −O−CH2 −CH2 − (a−4)、 −O−CH2 −CH2 −CH2 − (a−5)、もしくは −CH=CH−CH=CH− (a−6) の二価基を形成してもよく; R4 およびR5 はそれぞれ独立して水素、Ar1 、C1-6 アルキル、C1-6 アル
キルオキシC1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシ、C1-6 アルキルチオ、アミ
ノ、ヒドロキシカルボニル、C1-6 アルキルオキシカルボニル、C1-6 アルキル
S(O)C1-6 アルキルまたはC1-6 アルキルS(O)2 C1-6 アルキルであり
; R6 およびR7 はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、C1-6 アルキル、C1- 6 アルキルオキシまたはAr2 オキシであり; R8 は水素、C1-6 アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、C1-6 アルキル
オキシカルボニル、C1-6 アルキルカルボニルC1-6 アルキル、シアノC1-6 ア
ルキル、C1-6 アルキルオキシカルボニルC1-6 アルキル、ヒドロキシカルボニ
ルC1-6 アルキル、ヒドロキシC1-6 アルキル、アミノC1-6 アルキル、モノ−
もしくはジ(C1-6 アルキル)アミノC1-6 アルキル、ハロC1-6 アルキル、C 1-6 アルキルオキシC1-6 アルキル、アミノカルボニルC1-6 アルキル、Ar1
、Ar2 C1-6 アルキルオキシC1-6 アルキル、C1-6 アルキルチオC1-6 アル
キルであり; R10は水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシまたはハロであり; R11は水素またはC1-6 アルキルであり; Ar1 はフェニルまたはC1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6 アルキル
オキシもしくはハロで置換されたフェニルであり; Ar2 はフェニルまたはC1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6 アルキル
オキシもしくはハロで置換されたフェニルである〕。
異性体形〔式中 点線は任意の結合を表し; Xは酸素または硫黄であり; R1 は、水素、C1-12アルキル、Ar1 、Ar2 C1-6 アルキル、キノリニルC 1-6 アルキル、ピリジルC1-6 アルキル、ヒドロキシC1-6 アルキル、C1-6 ア
ルキルオキシC1-6 アルキル、モノ−もしくはジ(C1-6 アルキル)アミノC1- 6 アルキル、アミノC1-6 アルキル、 または式−Alk1 −C(=O)−R9 、−Alk1 −S(O)−R9 もしくは
−Alk1 −S(O)2 −R9 の基であり (式中Alk1 はC1-6 アルカンジイルであり; R9 はヒドロキシ、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシ、アミノ、C1-8 ア
ルキルアミノまたはC1-6 アルキルオキシカルボニルで置換されたC1-8 アルキ
ルアミノである); R2 およびR3 は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1-6
アルキル、C1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシC1-6 アルキルオキシ、C1-6 ア
ルキルオキシC1-6 アルキルオキシ、アミノC1-6 アルキルオキシ、モノ−もし
くはジ(C1-6 アルキル)アミノC1-6 アルキルオキシ、Ar1 、Ar2 C1-6
アルキル、Ar2 オキシ、Ar2 C1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル
、C1-6 アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、C2- 6 アルケニルであり;または 隣接する位置にある場合、R2 およびR3 は一緒になって式 −O−CH2 −O− (a−1)、 −O−CH2 −CH2 −O− (a−2)、 −O−CH=CH− (a−3)、 −O−CH2 −CH2 − (a−4)、 −O−CH2 −CH2 −CH2 − (a−5)、もしくは −CH=CH−CH=CH− (a−6) の二価基を形成してもよく; R4 およびR5 はそれぞれ独立して水素、Ar1 、C1-6 アルキル、C1-6 アル
キルオキシC1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシ、C1-6 アルキルチオ、アミ
ノ、ヒドロキシカルボニル、C1-6 アルキルオキシカルボニル、C1-6 アルキル
S(O)C1-6 アルキルまたはC1-6 アルキルS(O)2 C1-6 アルキルであり
; R6 およびR7 はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、C1-6 アルキル、C1- 6 アルキルオキシまたはAr2 オキシであり; R8 は水素、C1-6 アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、C1-6 アルキル
オキシカルボニル、C1-6 アルキルカルボニルC1-6 アルキル、シアノC1-6 ア
ルキル、C1-6 アルキルオキシカルボニルC1-6 アルキル、ヒドロキシカルボニ
ルC1-6 アルキル、ヒドロキシC1-6 アルキル、アミノC1-6 アルキル、モノ−
もしくはジ(C1-6 アルキル)アミノC1-6 アルキル、ハロC1-6 アルキル、C 1-6 アルキルオキシC1-6 アルキル、アミノカルボニルC1-6 アルキル、Ar1
、Ar2 C1-6 アルキルオキシC1-6 アルキル、C1-6 アルキルチオC1-6 アル
キルであり; R10は水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシまたはハロであり; R11は水素またはC1-6 アルキルであり; Ar1 はフェニルまたはC1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6 アルキル
オキシもしくはハロで置換されたフェニルであり; Ar2 はフェニルまたはC1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6 アルキル
オキシもしくはハロで置換されたフェニルである〕。
【0010】
WO−98/40383号は、式(VII)
【0011】
【化11】
【0012】
のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害性化合物、それらの製薬学的
に許容できる酸付加塩および立体化学的異性体形の調製、処方および製薬学的特
性に関し、式中、 点線は任意の結合を表し; Xは酸素または硫黄であり; −A−は式 −CH=CH− (a−1)、 −CH2 −CH2 − (a−2)、 −CH2 −CH2 −CH2 − (a−3)、 −CH2 −O− (a−4)、 −CH2 −CH2 −O− (a−5)、 −CH2 −S− (a−6)、 −CH2 −CH2 −S− (a−7)、 −CH=N− (a−8)、 −N=N− (a−9)、または −CO−NH− (a−10) の二価基であり、ここで場合により1個の水素原子はC1-4 アルキルまたはAr 1 により置換されてもよく; R1 およびR2 は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1-6
アルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、C2-6 アルケニル、C1-6 アル
キルオキシ、ヒドロキシC1-6 アルキルオキシ、C1-6 アルキルオキシC1-6 ア
ルキルオキシ、C1-6 アルキルオキシカルボニル、アミノC1-6 アルキルオキシ
、モノ−もしくはジ(C1-6 アルキル)アミノC1-6 アルキルオキシ、Ar2 、
Ar2 −C1-6 アルキル、Ar2 −オキシ、Ar2 −C1-6 アルキルオキシであ
り;または隣接する位置にある場合、R1 およびR2 は一緒になって式 −O−CH2 −O− (b−1)、 −O−CH2 −CH2 −O− (b−2)、 −O−CH=CH− (b−3)、 −O−CH2 −CH2 − (b−4)、 −O−CH2 −CH2 −CH2 − (b−5)、もしくは −CH=CH−CH=CH− (b−6) の二価基を形成してもよく; R3 およびR4 はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、C1-6 アルキル、C1- 6 アルキルオキシ、Ar3 −オキシ、C1-6 アルキルチオ、ジ(C1-6 アルキル
)アミノ、トリハロメチル、トリハロメトキシであり、または隣接する位置にあ
る場合に、R3 およびR4 は一緒になって式 −O−CH2 −O− (c−1)、 −O−CH2 −CH2 −O− (c−2)、もしくは −CH=CH−CH=CH− (c−3) の二価基を形成してもよく; R5 は式
に許容できる酸付加塩および立体化学的異性体形の調製、処方および製薬学的特
性に関し、式中、 点線は任意の結合を表し; Xは酸素または硫黄であり; −A−は式 −CH=CH− (a−1)、 −CH2 −CH2 − (a−2)、 −CH2 −CH2 −CH2 − (a−3)、 −CH2 −O− (a−4)、 −CH2 −CH2 −O− (a−5)、 −CH2 −S− (a−6)、 −CH2 −CH2 −S− (a−7)、 −CH=N− (a−8)、 −N=N− (a−9)、または −CO−NH− (a−10) の二価基であり、ここで場合により1個の水素原子はC1-4 アルキルまたはAr 1 により置換されてもよく; R1 およびR2 は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1-6
アルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、C2-6 アルケニル、C1-6 アル
キルオキシ、ヒドロキシC1-6 アルキルオキシ、C1-6 アルキルオキシC1-6 ア
ルキルオキシ、C1-6 アルキルオキシカルボニル、アミノC1-6 アルキルオキシ
、モノ−もしくはジ(C1-6 アルキル)アミノC1-6 アルキルオキシ、Ar2 、
Ar2 −C1-6 アルキル、Ar2 −オキシ、Ar2 −C1-6 アルキルオキシであ
り;または隣接する位置にある場合、R1 およびR2 は一緒になって式 −O−CH2 −O− (b−1)、 −O−CH2 −CH2 −O− (b−2)、 −O−CH=CH− (b−3)、 −O−CH2 −CH2 − (b−4)、 −O−CH2 −CH2 −CH2 − (b−5)、もしくは −CH=CH−CH=CH− (b−6) の二価基を形成してもよく; R3 およびR4 はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、C1-6 アルキル、C1- 6 アルキルオキシ、Ar3 −オキシ、C1-6 アルキルチオ、ジ(C1-6 アルキル
)アミノ、トリハロメチル、トリハロメトキシであり、または隣接する位置にあ
る場合に、R3 およびR4 は一緒になって式 −O−CH2 −O− (c−1)、 −O−CH2 −CH2 −O− (c−2)、もしくは −CH=CH−CH=CH− (c−3) の二価基を形成してもよく; R5 は式
【0013】
【化12】
【0014】
の基であり(式中、R13は、水素、ハロ、Ar4 、C1-6 アルキル、ヒドロキシ
C1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシC1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシ
、C1-6 アルキルチオ、アミノ、C1-6 アルキルオキシカルボニル、C1-6 アル
キルS(O)C1-6 アルキルまたはC1-6 アルキルS(O)2 C1-6 アルキルで
あり; R14は水素、C1-6 アルキルまたはジ(C1-4 アルキル)アミノスルホニルであ
る); R6 は水素、ヒドロキシ、ハロ、C1-6 アルキル、シアノ、ハロC1-6 アルキル
、ヒドロキシC1-6 アルキル、シアノC1-6 アルキル、アミノC1-6 アルキル、
C1-6 アルキルオキシC1-6 アルキル、C1-6 アルキルチオC1-6 アルキル、ア
ミノカルボニルC1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシカルボニルC1-6 アルキ
ル、C1-6 アルキルカルボニル−C1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシカルボ
ニル、モノ−もしくはジ(C1-6 アルキル)アミノC1-6 アルキル、Ar5 、A
r5 −C1-6 アルキルオキシC1-6 アルキル;または式 −O−R7 (e−1)、 −S−R7 (e−2)、 −N−R8 R9 (e−3) の基であり(式中、R7 は水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルカルボニル、
Ar6 、Ar6 −C1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシカルボニルC1-6 アル
キル、または式−Alk−OR10もしくは−Alk−NR11R12の基であり; R8 は水素、C1-6 アルキル、Ar7 またはAr7 −C1-6 アルキルであり; R9 は水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルカルボニル、C1-6 アルキルオキ
シカルボニル、C1-6 アルキルアミノカルボニル、Ar8 、Ar8 −C1-6 アル
キル、C1-6 アルキルカルボニルC1-6 アルキル、Ar8 −カルボニル、Ar8
−C1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、C1-6 アルキルオ
キシC1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシ、C1-6 アルキルオキシ、アミノカ
ルボニル、ジ(C1-6 アルキル)アミノC1-6 アルキルカルボニル、アミノ、C 1-6 アルキルアミノ、C1-6 アルキルカルボニルアミノ、 または式−Alk−OR10もしくは−Alk−NR11R12の基であり; ここでAlkはC1-6 アルカンジイルであり; R10は水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシC1-6 ア
ルキル、Ar9 またはAr9 −C1-6 アルキルであり; R11は水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルカルボニル、Ar10またはAr10 −C1-6 アルキルであり; R12は水素、C1-6 アルキル、Ar11またはAr11−C1-6 アルキルである);
そして Ar1 ないしAr11はそれぞれ独立してフェニル;またはハロ、C1-6 アルキル
、C1-6 アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルで置換されたフェニルから
選ばれる。
C1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシC1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシ
、C1-6 アルキルチオ、アミノ、C1-6 アルキルオキシカルボニル、C1-6 アル
キルS(O)C1-6 アルキルまたはC1-6 アルキルS(O)2 C1-6 アルキルで
あり; R14は水素、C1-6 アルキルまたはジ(C1-4 アルキル)アミノスルホニルであ
る); R6 は水素、ヒドロキシ、ハロ、C1-6 アルキル、シアノ、ハロC1-6 アルキル
、ヒドロキシC1-6 アルキル、シアノC1-6 アルキル、アミノC1-6 アルキル、
C1-6 アルキルオキシC1-6 アルキル、C1-6 アルキルチオC1-6 アルキル、ア
ミノカルボニルC1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシカルボニルC1-6 アルキ
ル、C1-6 アルキルカルボニル−C1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシカルボ
ニル、モノ−もしくはジ(C1-6 アルキル)アミノC1-6 アルキル、Ar5 、A
r5 −C1-6 アルキルオキシC1-6 アルキル;または式 −O−R7 (e−1)、 −S−R7 (e−2)、 −N−R8 R9 (e−3) の基であり(式中、R7 は水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルカルボニル、
Ar6 、Ar6 −C1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシカルボニルC1-6 アル
キル、または式−Alk−OR10もしくは−Alk−NR11R12の基であり; R8 は水素、C1-6 アルキル、Ar7 またはAr7 −C1-6 アルキルであり; R9 は水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルカルボニル、C1-6 アルキルオキ
シカルボニル、C1-6 アルキルアミノカルボニル、Ar8 、Ar8 −C1-6 アル
キル、C1-6 アルキルカルボニルC1-6 アルキル、Ar8 −カルボニル、Ar8
−C1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、C1-6 アルキルオ
キシC1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシ、C1-6 アルキルオキシ、アミノカ
ルボニル、ジ(C1-6 アルキル)アミノC1-6 アルキルカルボニル、アミノ、C 1-6 アルキルアミノ、C1-6 アルキルカルボニルアミノ、 または式−Alk−OR10もしくは−Alk−NR11R12の基であり; ここでAlkはC1-6 アルカンジイルであり; R10は水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシC1-6 ア
ルキル、Ar9 またはAr9 −C1-6 アルキルであり; R11は水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルカルボニル、Ar10またはAr10 −C1-6 アルキルであり; R12は水素、C1-6 アルキル、Ar11またはAr11−C1-6 アルキルである);
そして Ar1 ないしAr11はそれぞれ独立してフェニル;またはハロ、C1-6 アルキル
、C1-6 アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルで置換されたフェニルから
選ばれる。
【0015】
WO−98/49157号は、式(VIII)
【0016】
【化13】
【0017】
のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害性化合物、それらの製薬学的
に許容できる酸付加塩および立体化学的異性体形の調製、処方および製薬学的特
性に関し、式中、 点線は任意の結合を表し; Xは酸素または硫黄であり; R1 およびR2 は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1-6
アルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、C2-6 アルケニル、C1-6 アル
キルオキシ、ヒドロキシC1-6 アルキルオキシ、C1-6 アルキルオキシC1-6 ア
ルキルオキシ、C1-6 アルキルオキシカルボニル、アミノC1-6 アルキルオキシ
、モノ−もしくはジ(C1-6 アルキル)アミノC1-6 アルキルオキシ、Ar1 、
Ar1 C1-6 アルキル、Ar1 オキシまたはAr1 C1-6 アルキルオキシであり
; R3 およびR4 はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、C1-6 アルキル、C1- 6 アルキルオキシ、Ar1 オキシ、C1-6 アルキルチオ、ジ(C1-6 アルキル)
アミノ、トリハロメチルまたはトリハロメトキシであり; R5 は水素、ハロ、C1-6 アルキル、シアノ、ハロC1-6 アルキル、ヒドロキシ
C1-6 アルキル、シアノC1-6 アルキル、アミノC1-6 アルキル、C1-6 アルキ
ルオキシC1-6 アルキル、C1-6 アルキルチオC1-6 アルキル、アミノカルボニ
ルC1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシカルボニルC1-6 アルキル、C1-6 ア
ルキルカルボニル−C1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシカルボニル、モノ−
−もしくはジ(C1-6 アルキル)アミノC1-6 アルキル、Ar1 、Ar1 C1-6
アルキルオキシC1-6 アルキル;または式 −O−R10 (a−1)、 −S−R10 (a−2)、 −N−R11R12 (a−3) の基であり (式中、R10は水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルカルボニル、Ar1 、A
r1 C1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシカルボニルC1-6 アルキル、または
式−Alk−OR13もしくは−Alk−NR14R15の基であり; R11は水素、C1-6 アルキル、Ar1 またはAr1 C1-6 アルキルであり; R12は水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルカルボニル、C1-6 アルキルオキ
シカルボニル、C1-6 アルキルアミノカルボニル、Ar1 、Ar1 C1-6 アルキ
ル、C1-6 アルキルカルボニルC1-6 アルキル、Ar1 カルボニル、Ar1 C1- 6 アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、C1-6 アルキルオキシC 1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシ、C1-6 アルキルオキシ、アミノカルボニ
ル、ジ(C1-6 アルキル)アミノC1-6 アルキルカルボニル、アミノ、C1-6 ア
ルキルアミノ、C1-6 アルキルカルボニルアミノ、 または式−Alk−OR13もしくは−Alk−NR14R15の基であり; ここでAlkはC1-6 アルカンジイルであり; R13は水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシC1-6 ア
ルキル、Ar1 またはAr1 C1-6 アルキルであり; R14は水素、C1-6 アルキル、Ar1 またはAr1 C1-6 アルキルであり; R15は水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルカルボニル、Ar1 またはAr 1 C1-6 アルキルである); R6 は式
に許容できる酸付加塩および立体化学的異性体形の調製、処方および製薬学的特
性に関し、式中、 点線は任意の結合を表し; Xは酸素または硫黄であり; R1 およびR2 は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1-6
アルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、C2-6 アルケニル、C1-6 アル
キルオキシ、ヒドロキシC1-6 アルキルオキシ、C1-6 アルキルオキシC1-6 ア
ルキルオキシ、C1-6 アルキルオキシカルボニル、アミノC1-6 アルキルオキシ
、モノ−もしくはジ(C1-6 アルキル)アミノC1-6 アルキルオキシ、Ar1 、
Ar1 C1-6 アルキル、Ar1 オキシまたはAr1 C1-6 アルキルオキシであり
; R3 およびR4 はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、C1-6 アルキル、C1- 6 アルキルオキシ、Ar1 オキシ、C1-6 アルキルチオ、ジ(C1-6 アルキル)
アミノ、トリハロメチルまたはトリハロメトキシであり; R5 は水素、ハロ、C1-6 アルキル、シアノ、ハロC1-6 アルキル、ヒドロキシ
C1-6 アルキル、シアノC1-6 アルキル、アミノC1-6 アルキル、C1-6 アルキ
ルオキシC1-6 アルキル、C1-6 アルキルチオC1-6 アルキル、アミノカルボニ
ルC1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシカルボニルC1-6 アルキル、C1-6 ア
ルキルカルボニル−C1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシカルボニル、モノ−
−もしくはジ(C1-6 アルキル)アミノC1-6 アルキル、Ar1 、Ar1 C1-6
アルキルオキシC1-6 アルキル;または式 −O−R10 (a−1)、 −S−R10 (a−2)、 −N−R11R12 (a−3) の基であり (式中、R10は水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルカルボニル、Ar1 、A
r1 C1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシカルボニルC1-6 アルキル、または
式−Alk−OR13もしくは−Alk−NR14R15の基であり; R11は水素、C1-6 アルキル、Ar1 またはAr1 C1-6 アルキルであり; R12は水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルカルボニル、C1-6 アルキルオキ
シカルボニル、C1-6 アルキルアミノカルボニル、Ar1 、Ar1 C1-6 アルキ
ル、C1-6 アルキルカルボニルC1-6 アルキル、Ar1 カルボニル、Ar1 C1- 6 アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、C1-6 アルキルオキシC 1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシ、C1-6 アルキルオキシ、アミノカルボニ
ル、ジ(C1-6 アルキル)アミノC1-6 アルキルカルボニル、アミノ、C1-6 ア
ルキルアミノ、C1-6 アルキルカルボニルアミノ、 または式−Alk−OR13もしくは−Alk−NR14R15の基であり; ここでAlkはC1-6 アルカンジイルであり; R13は水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシC1-6 ア
ルキル、Ar1 またはAr1 C1-6 アルキルであり; R14は水素、C1-6 アルキル、Ar1 またはAr1 C1-6 アルキルであり; R15は水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルカルボニル、Ar1 またはAr 1 C1-6 アルキルである); R6 は式
【0018】
【化14】
【0019】
の基であり
(式中、R16は水素、ハロ、Ar1 、C1-6 アルキル、ヒドロキシC1-6 アルキ
ル、C1-6 アルキルオキシC1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシ、C1-6 アル
キルチオ、アミノ、C1-6 アルキルオキシカルボニル、C1-6 アルキルチオC1- 6 アルキル、C1-6 アルキルS(O)C1-6 アルキルまたはC1-6 アルキルS(
O)2 C1-6 アルキルであり; R17は水素、C1-6 アルキルまたはジ(C1-4 アルキル)アミノスルホニルであ
る); R7 は点線が結合を表さない場合には水素またはC1-6 アルキルであり; R8 は水素、C1-6 アルキルまたはAr2 CH2 またはHet1 CH2 であり;
R9 は水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシまたはハロであり;または
R8 およびR9 は一緒になって式 −CH=CH− (c−1)、 −CH2 −CH2 − (c−2)、 −CH2 −CH2 −CH2 − (c−3)、 −CH2 −O− (c−4)、または −CH2 −CH2 −O− (c−5) の二価基を形成し、 Ar1 はフェニル;またはハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシもしく
はトリフルオロメチルよりそれぞれ独立して選ばれた1個もしくは2個の置換基
で置換されたフェニルであり; Ar2 はフェニル;またはハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシもしく
はトリフルオロメチルよりそれぞれ独立して選ばれた1個もしくは2個の置換基
で置換されたフェニルであり;そして Het1 はピリジニル;ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシもしくは
トリフルオロメチルよりそれぞれ独立して選ばれた1個もしくは2個の置換基で
置換されたピリジニルである。
ル、C1-6 アルキルオキシC1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシ、C1-6 アル
キルチオ、アミノ、C1-6 アルキルオキシカルボニル、C1-6 アルキルチオC1- 6 アルキル、C1-6 アルキルS(O)C1-6 アルキルまたはC1-6 アルキルS(
O)2 C1-6 アルキルであり; R17は水素、C1-6 アルキルまたはジ(C1-4 アルキル)アミノスルホニルであ
る); R7 は点線が結合を表さない場合には水素またはC1-6 アルキルであり; R8 は水素、C1-6 アルキルまたはAr2 CH2 またはHet1 CH2 であり;
R9 は水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシまたはハロであり;または
R8 およびR9 は一緒になって式 −CH=CH− (c−1)、 −CH2 −CH2 − (c−2)、 −CH2 −CH2 −CH2 − (c−3)、 −CH2 −O− (c−4)、または −CH2 −CH2 −O− (c−5) の二価基を形成し、 Ar1 はフェニル;またはハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシもしく
はトリフルオロメチルよりそれぞれ独立して選ばれた1個もしくは2個の置換基
で置換されたフェニルであり; Ar2 はフェニル;またはハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシもしく
はトリフルオロメチルよりそれぞれ独立して選ばれた1個もしくは2個の置換基
で置換されたフェニルであり;そして Het1 はピリジニル;ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシもしくは
トリフルオロメチルよりそれぞれ独立して選ばれた1個もしくは2個の置換基で
置換されたピリジニルである。
【0020】
WO00/39082号は、式(IX)
【0021】
【化15】
【0022】
のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害性化合物またはそれらの製薬
学的に許容できる酸付加塩および立体化学的異性体形の調製、配合および製薬学
的特性に関し、式中、 =X1 −X2 −X3 −は式 =N−CR6 =CR7 − (x−1)、 =N−N=CR6 − (x−2)、 =N−NH−C(=O)− (x−3)、 =N−N=N− (x−4)、 =N−CR6 =N− (x−5)、 =CR6 −CR7 =CR8 − (x−6)、 =CR6 −N=CR7 − (x−7)、 =CR6 −NH−C(=O)− (x−8)、または =CR6 −N=N− (x−9) の三価基であり (式中、それぞれのR6 、R7 およびR8 は独立して水素、C1-4 アルキル、ヒ
ドロキシ、C1-4 アルキルオキシ、アリールオキシ、C1-4 アルキルオキシカル
ボニル、ヒドロキシC1-4 アルキル、C1-4 アルキルオキシC1-4 アルキル、モ
ノ−もしくはジ(C1-4 アルキル)アミノC1-4 アルキル、シアノ、アミノ、チ
オ、C1-4 アルキルチオ、アリールチオまたはアリールである); >Y1 −Y2 −は式 >CH−CHR9 − (y−1)、 >C=N− (y−2)、 >CH−NR9 − (y−3)、または >C=CR9 − (y−4) の三価基であり (式中、それぞれのR9 は独立して水素、ハロ、ハロカルボニル、アミノカルボ
ニル、ヒドロキシC1-4 アルキル、シアノ、カルボキシル、C1-4 アルキル、C 1-4 アルキルオキシ、C1-4 アルキルオキシC1-4 アルキル、C1-4 アルキルオ
キシカルボニル、モノ−もしくはジ(C1-4 アルキル)アミノ、モノ−もしくは
ジ(C1-4 アルキル)アミノC1-4 アルキル、アリールである); rおよびsはそれぞれ独立して0、1、2、3、4または5であり; tは0、1、2または3であり; それぞれのR1 およびR2 は独立してヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1-6 アルキ
ル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、C2-6 アルケニル、C1-6 アルキルオ
キシ、ヒドロキシC1-6 アルキルオキシ、C1-6 アルキルチオ、C1-6 アルキル
オキシC1-6 アルキルオキシ、C1-6 アルキルオキシカルボニル、アミノC1-6
アルキルオキシ、モノ−もしくはジ(C1-6 アルキル)アミノ、モノ−もしくは
ジ(C1-6 アルキル)アミノC1-6 アルキルオキシ、アリール、アリールC1-6
アルキル、アリールオキシまたはアリールC1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシカ
ルボニル、C1-6 アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノC1-6
アルキル、モノ−もしくはジ(C1-6 アルキル)アミノカルボニル、モノ−もし
くはジ(C1-6 アルキル)アミノC1-6 アルキルであり;または フェニル環上で互いに隣接する2個のR1 またはR2 置換基は一緒になって式 −O−CH2 −O− (a−1)、 −O−CH2 −CH2 −O− (a−2)、 −O=CH=CH− (a−3)、 −O−CH2 −CH2 − (a−4)、 −O−CH2 −CH2 −CH2 − (a−5)、もしくは −CH=CH−CH=CH− (a−6) の二価基を独立して形成してもよく; R3 は水素、ハロ、C1-6 アルキル、シアノ、ハロC1-6 アルキル、ヒドロキシ
C1-6 アルキル、シアノC1-6 アルキル、アミノC1-6 アルキル、C1-6 アルキ
ルオキシC1-6 アルキル、C1-6 アルキルチオC1-6 アルキル、アミノカルボニ
ルC1-6 アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルC1-6 アルキ
ル、C1-6 アルキルオキシカルボニルC1-6 アルキル、C1-6 アルキルカルボニ
ルC1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールC1- 6 アルキルオキシC1-6 アルキル、モノ−もしくはジ(C1-6 アルキル)アミノ
C1-6 アルキルであり; または式 −O−R10 (b−1)、 −S−R10 (b−2)、 −NR11R12 (b−3) の基であり (式中、R10は水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルカルボニル、アリール、
アリールC1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシカルボニルC1-6 アルキル、ま
たは式−Alk−OR13もしくは−Alk−NR14R15の基であり; R11は水素、C1-6 アルキル、アリールまたはアリールC1-6 アルキルであり;
R12は水素、C1-6 アルキル、アリール、ヒドロキシ、アミノ、C1-6 アルキル
オキシ、C1-6 アルキルカルボニルC1-6 アルキル、アリールC1-6 アルキル、
C1-6 アルキルカルボニルアミノ、モノ−もしくはジ(C1-6 アルキル)アミノ
、C1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、ハロC 1-6 アルキルカルボニル、アリールC1-6 アルキルカルボニル、C1-6 アルキル
オキシカルボニル、 C1-6 アルキルオキシC1-6 アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ(C1-6 ア
ルキル)アミノカルボニル(ここで、アルキル部分は場合によりアリールまたは
C1-3 アルキルオキシカルボニルより独立して選ばれた1個もしくはそれ以上の
置換基により置換されてもよい)、アミノカルボニルカルボニル、モノ−もしく
はジ(C1-6 アルキル)アミノC1-6 アルキルカルボニルまたは式−Alk−O
R13もしくは−Alk−NR14R15の基であり; ここでAlkはC1-6 アルカンジイルであり; R13は水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシC1-6 ア
ルキル、アリールまたはアリールC1-6 アルキルであり; R14は水素、C1-6 アルキル、アリールまたはアリールC1-6 アルキルであり;
R15は水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルカルボニル、アリールまたはアリ
ールC1-6 アルキルである); R4 は式
学的に許容できる酸付加塩および立体化学的異性体形の調製、配合および製薬学
的特性に関し、式中、 =X1 −X2 −X3 −は式 =N−CR6 =CR7 − (x−1)、 =N−N=CR6 − (x−2)、 =N−NH−C(=O)− (x−3)、 =N−N=N− (x−4)、 =N−CR6 =N− (x−5)、 =CR6 −CR7 =CR8 − (x−6)、 =CR6 −N=CR7 − (x−7)、 =CR6 −NH−C(=O)− (x−8)、または =CR6 −N=N− (x−9) の三価基であり (式中、それぞれのR6 、R7 およびR8 は独立して水素、C1-4 アルキル、ヒ
ドロキシ、C1-4 アルキルオキシ、アリールオキシ、C1-4 アルキルオキシカル
ボニル、ヒドロキシC1-4 アルキル、C1-4 アルキルオキシC1-4 アルキル、モ
ノ−もしくはジ(C1-4 アルキル)アミノC1-4 アルキル、シアノ、アミノ、チ
オ、C1-4 アルキルチオ、アリールチオまたはアリールである); >Y1 −Y2 −は式 >CH−CHR9 − (y−1)、 >C=N− (y−2)、 >CH−NR9 − (y−3)、または >C=CR9 − (y−4) の三価基であり (式中、それぞれのR9 は独立して水素、ハロ、ハロカルボニル、アミノカルボ
ニル、ヒドロキシC1-4 アルキル、シアノ、カルボキシル、C1-4 アルキル、C 1-4 アルキルオキシ、C1-4 アルキルオキシC1-4 アルキル、C1-4 アルキルオ
キシカルボニル、モノ−もしくはジ(C1-4 アルキル)アミノ、モノ−もしくは
ジ(C1-4 アルキル)アミノC1-4 アルキル、アリールである); rおよびsはそれぞれ独立して0、1、2、3、4または5であり; tは0、1、2または3であり; それぞれのR1 およびR2 は独立してヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1-6 アルキ
ル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、C2-6 アルケニル、C1-6 アルキルオ
キシ、ヒドロキシC1-6 アルキルオキシ、C1-6 アルキルチオ、C1-6 アルキル
オキシC1-6 アルキルオキシ、C1-6 アルキルオキシカルボニル、アミノC1-6
アルキルオキシ、モノ−もしくはジ(C1-6 アルキル)アミノ、モノ−もしくは
ジ(C1-6 アルキル)アミノC1-6 アルキルオキシ、アリール、アリールC1-6
アルキル、アリールオキシまたはアリールC1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシカ
ルボニル、C1-6 アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノC1-6
アルキル、モノ−もしくはジ(C1-6 アルキル)アミノカルボニル、モノ−もし
くはジ(C1-6 アルキル)アミノC1-6 アルキルであり;または フェニル環上で互いに隣接する2個のR1 またはR2 置換基は一緒になって式 −O−CH2 −O− (a−1)、 −O−CH2 −CH2 −O− (a−2)、 −O=CH=CH− (a−3)、 −O−CH2 −CH2 − (a−4)、 −O−CH2 −CH2 −CH2 − (a−5)、もしくは −CH=CH−CH=CH− (a−6) の二価基を独立して形成してもよく; R3 は水素、ハロ、C1-6 アルキル、シアノ、ハロC1-6 アルキル、ヒドロキシ
C1-6 アルキル、シアノC1-6 アルキル、アミノC1-6 アルキル、C1-6 アルキ
ルオキシC1-6 アルキル、C1-6 アルキルチオC1-6 アルキル、アミノカルボニ
ルC1-6 アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルC1-6 アルキ
ル、C1-6 アルキルオキシカルボニルC1-6 アルキル、C1-6 アルキルカルボニ
ルC1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールC1- 6 アルキルオキシC1-6 アルキル、モノ−もしくはジ(C1-6 アルキル)アミノ
C1-6 アルキルであり; または式 −O−R10 (b−1)、 −S−R10 (b−2)、 −NR11R12 (b−3) の基であり (式中、R10は水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルカルボニル、アリール、
アリールC1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシカルボニルC1-6 アルキル、ま
たは式−Alk−OR13もしくは−Alk−NR14R15の基であり; R11は水素、C1-6 アルキル、アリールまたはアリールC1-6 アルキルであり;
R12は水素、C1-6 アルキル、アリール、ヒドロキシ、アミノ、C1-6 アルキル
オキシ、C1-6 アルキルカルボニルC1-6 アルキル、アリールC1-6 アルキル、
C1-6 アルキルカルボニルアミノ、モノ−もしくはジ(C1-6 アルキル)アミノ
、C1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、ハロC 1-6 アルキルカルボニル、アリールC1-6 アルキルカルボニル、C1-6 アルキル
オキシカルボニル、 C1-6 アルキルオキシC1-6 アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ(C1-6 ア
ルキル)アミノカルボニル(ここで、アルキル部分は場合によりアリールまたは
C1-3 アルキルオキシカルボニルより独立して選ばれた1個もしくはそれ以上の
置換基により置換されてもよい)、アミノカルボニルカルボニル、モノ−もしく
はジ(C1-6 アルキル)アミノC1-6 アルキルカルボニルまたは式−Alk−O
R13もしくは−Alk−NR14R15の基であり; ここでAlkはC1-6 アルカンジイルであり; R13は水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシC1-6 ア
ルキル、アリールまたはアリールC1-6 アルキルであり; R14は水素、C1-6 アルキル、アリールまたはアリールC1-6 アルキルであり;
R15は水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルカルボニル、アリールまたはアリ
ールC1-6 アルキルである); R4 は式
【0023】
【化16】
【0024】
の基であり
(式中、R16は水素、ハロ、アリール、C1-6 アルキル、ヒドロキシC1-6 アル
キル、C1-6 アルキルオキシC1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシ、C1-6 ア
ルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1-4 アルキル)アミノ、ヒドロキシ
カルボニル、C1-6 アルキルオキシカルボニル、C1-6 アルキルチオC1-6 アル
キル、C1-6 アルキルS(O)C1-6 アルキルまたはC1-6 アルキルS(O)2
C1-6 アルキルであり; R16は式(c−1)または(c−2)のイミダゾール環内の窒素原子の1個に結
合してもよく、この場合に、窒素と結合した場合のR16の意味は、水素、アリー
ル、C1-6 アルキル、ヒドロキシC1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシC1-6
アルキル、C1-6 アルキルオキシカルボニル、C1-6 アルキルS(O)C1-6 ア
ルキルもしくはC1-6 アルキルS(O)2 C1-6 アルキルに限定され; R17は水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシC1-6 アルキル、アリール
C1-6 アルキル、トリフルオロメチルまたはジ(C1-4 アルキル)アミノスルホ
ニルである); R5 はC1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシまたはハロであり; アリールはフェニル、ナフタレニルまたはハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルキ
ルオキシもしくはトリフルオロメチルよりそれぞれ独立して選ばれた1個もしく
はそれ以上の置換基で置換されたフェニルである。
キル、C1-6 アルキルオキシC1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシ、C1-6 ア
ルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1-4 アルキル)アミノ、ヒドロキシ
カルボニル、C1-6 アルキルオキシカルボニル、C1-6 アルキルチオC1-6 アル
キル、C1-6 アルキルS(O)C1-6 アルキルまたはC1-6 アルキルS(O)2
C1-6 アルキルであり; R16は式(c−1)または(c−2)のイミダゾール環内の窒素原子の1個に結
合してもよく、この場合に、窒素と結合した場合のR16の意味は、水素、アリー
ル、C1-6 アルキル、ヒドロキシC1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシC1-6
アルキル、C1-6 アルキルオキシカルボニル、C1-6 アルキルS(O)C1-6 ア
ルキルもしくはC1-6 アルキルS(O)2 C1-6 アルキルに限定され; R17は水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシC1-6 アルキル、アリール
C1-6 アルキル、トリフルオロメチルまたはジ(C1-4 アルキル)アミノスルホ
ニルである); R5 はC1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシまたはハロであり; アリールはフェニル、ナフタレニルまたはハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルキ
ルオキシもしくはトリフルオロメチルよりそれぞれ独立して選ばれた1個もしく
はそれ以上の置換基で置換されたフェニルである。
【0025】
アントラサイクリン誘導体は重要な抗癌剤でありそして真菌のストレプトミセ
ス・ピュティカス、カエシウス種(Strep. peuticus var. caesius)から得られた
抗生物質およびそれらの誘導体を含んでなり、グリコシド結合により結合した普
通でない糖類のダウノサミン(daunosamine) を有するテトラサイクリン環構造を
有することを特徴とする。それらの化合物中で、最も広く使用されているものに
は、化学名7−(3−アミノ−2,3,6−トリデオキシ−L−リキソヘキソシ
ルオキシ)−9−アセチル−7,8,9,10−テトラヒドロ−6,9,11−
トリヒドロキシ−4−メトキシ−5,12−ナフタセンキノンを有するダウノル
ビシン(daunorubicine) 、化学名10−〔(3−アミノ−2,3,6−トリデオ
キシ−アルファL−リキソヘキソピラノシル)オキシ〕−7,8,9,10−テ
トラヒドロ−6,8,11−トリヒドロキシ−8−(ヒドロキシアセチル)−1
−メトキシ−5,12−ナフタセンジオンを有するドキソルビシン(doxorubicin
e)、および化学名9−アセチル−7−〔(3−アミノ−2,3,6−トリデオキ
シ−アルファL−リキソヘキソピラノシル)オキシ〕−7,8,9,10−テト
ラヒドロ−6,9,11−トリヒドロキシ−5,12−ナフタセンジオンを有す
るイダルビシン(idarubicine) が含まれる。ダウノルビシンおよびイダルビシン
は急性白血病の治療に主として使用され、一方ドキソルビシンは、種々の充実性
腫瘍、特には乳癌を含むヒト新生物に対する広い活性を示す。しかし、アントラ
サイクリン誘導体は一般に高投薬量で重い心筋症を示し、これはこれらの化合物
が投与できる投薬量を制限する。
ス・ピュティカス、カエシウス種(Strep. peuticus var. caesius)から得られた
抗生物質およびそれらの誘導体を含んでなり、グリコシド結合により結合した普
通でない糖類のダウノサミン(daunosamine) を有するテトラサイクリン環構造を
有することを特徴とする。それらの化合物中で、最も広く使用されているものに
は、化学名7−(3−アミノ−2,3,6−トリデオキシ−L−リキソヘキソシ
ルオキシ)−9−アセチル−7,8,9,10−テトラヒドロ−6,9,11−
トリヒドロキシ−4−メトキシ−5,12−ナフタセンキノンを有するダウノル
ビシン(daunorubicine) 、化学名10−〔(3−アミノ−2,3,6−トリデオ
キシ−アルファL−リキソヘキソピラノシル)オキシ〕−7,8,9,10−テ
トラヒドロ−6,8,11−トリヒドロキシ−8−(ヒドロキシアセチル)−1
−メトキシ−5,12−ナフタセンジオンを有するドキソルビシン(doxorubicin
e)、および化学名9−アセチル−7−〔(3−アミノ−2,3,6−トリデオキ
シ−アルファL−リキソヘキソピラノシル)オキシ〕−7,8,9,10−テト
ラヒドロ−6,9,11−トリヒドロキシ−5,12−ナフタセンジオンを有す
るイダルビシン(idarubicine) が含まれる。ダウノルビシンおよびイダルビシン
は急性白血病の治療に主として使用され、一方ドキソルビシンは、種々の充実性
腫瘍、特には乳癌を含むヒト新生物に対する広い活性を示す。しかし、アントラ
サイクリン誘導体は一般に高投薬量で重い心筋症を示し、これはこれらの化合物
が投与できる投薬量を制限する。
【0026】
従って、腫瘍増殖に対する抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体の阻害効力を増
加させそして患者への有害な毒性副作用の可能性を低下させるために抗腫瘍性ア
ントラサイクリン誘導体の低い投薬量の使用のための手段を提供する必要もある
。
加させそして患者への有害な毒性副作用の可能性を低下させるために抗腫瘍性ア
ントラサイクリン誘導体の低い投薬量の使用のための手段を提供する必要もある
。
【0027】
組み合わせ剤の個別の成分により示されるそれぞれの効果と比較して、腫瘍細
胞増殖に対して有益な阻害効果を有する上記の形態の抗腫瘍性アントラサイクリ
ン誘導体とファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤との治療用組み合わせ剤を提
供することが本発明の目的である。
胞増殖に対して有益な阻害効果を有する上記の形態の抗腫瘍性アントラサイクリ
ン誘導体とファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤との治療用組み合わせ剤を提
供することが本発明の目的である。
【0028】
従って、本発明に従い、我々は抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体および上記
の式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)
、(VII)または(IX)のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、特に、
式(I)、(II)または(III)の化合物:
の式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)
、(VII)または(IX)のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、特に、
式(I)、(II)または(III)の化合物:
【0029】
【化17】
【0030】
それらの製薬学的に許容できる酸または塩基付加塩および立体化学的異性体形〔
式中、 点線は任意の結合を表し; Xは酸素または硫黄であり; R1 は、水素、C1-12アルキル、Ar1 、Ar2 C1-6 アルキル、キノリニルC 1-6 アルキル、ピリジルC1-6 アルキル、ヒドロキシC1-6 アルキル、C1-6 ア
ルキルオキシC1-6 アルキル、モノ−もしくはジ(C1-6 アルキル)アミノC1- 6 アルキル、アミノC1-6 アルキル、 または式−Alk1 −C(=O)−R9 、−Alk1 −S(O)−R9 もしくは
−Alk1 −S(O)2 −R9 の基であり (式中Alk1 はC1-6 アルカンジイルであり; R9 はヒドロキシル、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシ、アミノ、C1-8
アルキルアミノまたはC1-6 アルキルオキシカルボニルで置換されたC1-8 アル
キルアミノである); R2 、R3 およびR16 は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ
、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシC1-6 アルキルオキシ、
C1-6 アルキルオキシC1-6 アルキルオキシ、アミノC1-6 アルキルオキシ、モ
ノ−もしくはジ(C1-6 アルキル)アミノC1-6 アルキルオキシ、Ar1 、Ar 2 C1-6 アルキル、Ar2 オキシ、Ar2 C1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシカ
ルボニル、C1-6 アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキ
シ、C2-6 アルケニル、4,4−ジメチルオキサゾリルであり;または 隣接する位置にある場合に、R2 およびR3 は一緒になって式 −O−CH2 −O− (a−1)、 −O−CH2 −CH2 −O− (a−2)、 −O−CH=CH− (a−3)、 −O−CH2 −CH2 − (a−4)、 −O−CH2 −CH2 −CH2 − (a−5)、もしくは −CH=CH−CH=CH− (a−6) の二価基を形成してもよく; R4 およびR5 はそれぞれ独立して水素、ハロ、Ar1 、C1-6 アルキル、ヒド
ロキシC1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシC1-6 アルキル、C1-6 アルキル
オキシ、C1-6 アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、C1-6 アルキル
オキシカルボニル、C1-6 アルキルS(O)C1-6 アルキルまたはC1-6 アルキ
ルS(O)2 C1-6 アルキルであり; R6 およびR7 はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、C1-6 アルキル、C1- 6 アルキルオキシ、Ar2 オキシ、トリハロメチル、C1-6 アルキルチオ、ジ(
C1-6 アルキル)アミノであるか、または隣接する位置にある場合に、R6 およ
びR7 は一緒になって式 −O−CH2 −O− (c−1)、もしくは −CH=CH−CH=CH− (c−2) の二価基を形成してもよく; R8 は水素、C1-6 アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、C1-6 アルキル
オキシカルボニル、C1-6 アルキルカルボニルC1-6 アルキル、シアノC1-6 ア
ルキル、C1-6 アルキルオキシカルボニルC1-6 アルキル、カルボキシC1-6 ア
ルキル、ヒドロキシC1-6 アルキル、アミノC1-6 アルキル、モノ−もしくはジ
(C1-6 アルキル)アミノC1-6 アルキル、イミダゾリル、ハロC1-6 アルキル
、C1-6 アルキルオキシC1-6 アルキル、アミノカルボニルC1-6 アルキル、ま
たは式 −O−R10 (b−1)、 −S−R10 (b−2)、 −N−R11R12 (b−3) の基であり (式中、R10は水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルカルボニル、Ar1 、A
r2 C1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシカルボニルC1-6 アルキル、または
式−Alk2 −OR13もしくは−Alk2 −NR14R15の基であり; R11は水素、C1-12アルキル、Ar1 またはAr2 C1-6 アルキルであり; R12は水素、C1-6 アルキル、C1-16アルキルカルボニル、C1-6 アルキルオキ
シカルボニル、C1-6 アルキルアミノカルボニル、Ar1 、Ar2 C1-6 アルキ
ル、C1-6 アルキルカルボニルC1-6 アルキル、天然アミノ酸、Ar1 カルボニ
ル、Ar2 C1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、C1-6 ア
ルキルオキシC1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシ、C1-6 アルキルオキシ、
アミノカルボニル、ジ(C1-6 アルキル)アミノC1-6 アルキルカルボニル、ア
ミノ、C1-6 アルキルアミノ、C1-6 アルキルカルボニルアミノ、 または式−Alk2 −OR13もしくは−Alk2 −NR14R15の基であり; ここで、Alk2 はC1-6 アルカンジイルであり; R13は水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシC1-6 ア
ルキル、Ar1 またはAr2 C1-6 アルキルであり; R14は水素、C1-6 アルキル、Ar1 またはAr2 C1-6 アルキルであり; R15は水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルカルボニル、Ar1 またはAr2
C1-6 アルキルである); R17は水素、ハロ、シアノ、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシカルボニル
、Ar1 であり; R18は水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシまたはハロであり; R19は水素またはC1-6 アルキルであり; Ar1 はフェニルまたはC1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6 アルキル
オキシもしくはハロで置換されたフェニルであり;そして Ar2 はフェニルまたはC1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6 アルキル
オキシもしくはハロで置換されたフェニルである〕 の組み合わせ剤を提供する。
式中、 点線は任意の結合を表し; Xは酸素または硫黄であり; R1 は、水素、C1-12アルキル、Ar1 、Ar2 C1-6 アルキル、キノリニルC 1-6 アルキル、ピリジルC1-6 アルキル、ヒドロキシC1-6 アルキル、C1-6 ア
ルキルオキシC1-6 アルキル、モノ−もしくはジ(C1-6 アルキル)アミノC1- 6 アルキル、アミノC1-6 アルキル、 または式−Alk1 −C(=O)−R9 、−Alk1 −S(O)−R9 もしくは
−Alk1 −S(O)2 −R9 の基であり (式中Alk1 はC1-6 アルカンジイルであり; R9 はヒドロキシル、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシ、アミノ、C1-8
アルキルアミノまたはC1-6 アルキルオキシカルボニルで置換されたC1-8 アル
キルアミノである); R2 、R3 およびR16 は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ
、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシC1-6 アルキルオキシ、
C1-6 アルキルオキシC1-6 アルキルオキシ、アミノC1-6 アルキルオキシ、モ
ノ−もしくはジ(C1-6 アルキル)アミノC1-6 アルキルオキシ、Ar1 、Ar 2 C1-6 アルキル、Ar2 オキシ、Ar2 C1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシカ
ルボニル、C1-6 アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキ
シ、C2-6 アルケニル、4,4−ジメチルオキサゾリルであり;または 隣接する位置にある場合に、R2 およびR3 は一緒になって式 −O−CH2 −O− (a−1)、 −O−CH2 −CH2 −O− (a−2)、 −O−CH=CH− (a−3)、 −O−CH2 −CH2 − (a−4)、 −O−CH2 −CH2 −CH2 − (a−5)、もしくは −CH=CH−CH=CH− (a−6) の二価基を形成してもよく; R4 およびR5 はそれぞれ独立して水素、ハロ、Ar1 、C1-6 アルキル、ヒド
ロキシC1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシC1-6 アルキル、C1-6 アルキル
オキシ、C1-6 アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、C1-6 アルキル
オキシカルボニル、C1-6 アルキルS(O)C1-6 アルキルまたはC1-6 アルキ
ルS(O)2 C1-6 アルキルであり; R6 およびR7 はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、C1-6 アルキル、C1- 6 アルキルオキシ、Ar2 オキシ、トリハロメチル、C1-6 アルキルチオ、ジ(
C1-6 アルキル)アミノであるか、または隣接する位置にある場合に、R6 およ
びR7 は一緒になって式 −O−CH2 −O− (c−1)、もしくは −CH=CH−CH=CH− (c−2) の二価基を形成してもよく; R8 は水素、C1-6 アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、C1-6 アルキル
オキシカルボニル、C1-6 アルキルカルボニルC1-6 アルキル、シアノC1-6 ア
ルキル、C1-6 アルキルオキシカルボニルC1-6 アルキル、カルボキシC1-6 ア
ルキル、ヒドロキシC1-6 アルキル、アミノC1-6 アルキル、モノ−もしくはジ
(C1-6 アルキル)アミノC1-6 アルキル、イミダゾリル、ハロC1-6 アルキル
、C1-6 アルキルオキシC1-6 アルキル、アミノカルボニルC1-6 アルキル、ま
たは式 −O−R10 (b−1)、 −S−R10 (b−2)、 −N−R11R12 (b−3) の基であり (式中、R10は水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルカルボニル、Ar1 、A
r2 C1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシカルボニルC1-6 アルキル、または
式−Alk2 −OR13もしくは−Alk2 −NR14R15の基であり; R11は水素、C1-12アルキル、Ar1 またはAr2 C1-6 アルキルであり; R12は水素、C1-6 アルキル、C1-16アルキルカルボニル、C1-6 アルキルオキ
シカルボニル、C1-6 アルキルアミノカルボニル、Ar1 、Ar2 C1-6 アルキ
ル、C1-6 アルキルカルボニルC1-6 アルキル、天然アミノ酸、Ar1 カルボニ
ル、Ar2 C1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、C1-6 ア
ルキルオキシC1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシ、C1-6 アルキルオキシ、
アミノカルボニル、ジ(C1-6 アルキル)アミノC1-6 アルキルカルボニル、ア
ミノ、C1-6 アルキルアミノ、C1-6 アルキルカルボニルアミノ、 または式−Alk2 −OR13もしくは−Alk2 −NR14R15の基であり; ここで、Alk2 はC1-6 アルカンジイルであり; R13は水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシC1-6 ア
ルキル、Ar1 またはAr2 C1-6 アルキルであり; R14は水素、C1-6 アルキル、Ar1 またはAr2 C1-6 アルキルであり; R15は水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルカルボニル、Ar1 またはAr2
C1-6 アルキルである); R17は水素、ハロ、シアノ、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシカルボニル
、Ar1 であり; R18は水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシまたはハロであり; R19は水素またはC1-6 アルキルであり; Ar1 はフェニルまたはC1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6 アルキル
オキシもしくはハロで置換されたフェニルであり;そして Ar2 はフェニルまたはC1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6 アルキル
オキシもしくはハロで置換されたフェニルである〕 の組み合わせ剤を提供する。
【0031】
上記の組み合わせ剤は、本明細書中の以下では本発明に従う組み合わせ剤と呼
ばれる。これらの組み合わせ剤は相乗効果を提供し、これによりこれらは組み合
わせ剤の個別の成分の効果から期待されるよりも大きい好ましい治療効果を示す
。
ばれる。これらの組み合わせ剤は相乗効果を提供し、これによりこれらは組み合
わせ剤の個別の成分の効果から期待されるよりも大きい好ましい治療効果を示す
。
【0032】
式(I)、(II)および(III)において、R4 またはR5 もイミダゾー
ル環中の窒素原子の一つに結合していてもよい。この場合に、窒素上の水素はR 4 またはR5 により置換されそして窒素に結合した場合のR4 およびR5 の意味
は、水素、Ar1 、C1-6 アルキル、ヒドロキシC1-6 アルキル、C1-6 アルキ
ルオキシC1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシカルボニル、C1-6 アルキルS
(O)C1-6 アルキル、C1-6 アルキルS(O)2 C1-6 アルキルに限定される
。
ル環中の窒素原子の一つに結合していてもよい。この場合に、窒素上の水素はR 4 またはR5 により置換されそして窒素に結合した場合のR4 およびR5 の意味
は、水素、Ar1 、C1-6 アルキル、ヒドロキシC1-6 アルキル、C1-6 アルキ
ルオキシC1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシカルボニル、C1-6 アルキルS
(O)C1-6 アルキル、C1-6 アルキルS(O)2 C1-6 アルキルに限定される
。
【0033】
好ましくは、置換基R18はキノリノン部分の5または7位に位置し、そして置
換基R19は、R18が7位にある場合に8位に位置する。
換基R19は、R18が7位にある場合に8位に位置する。
【0034】
重要な化合物は、Xが酸素である式(I)のこれらの化合物である。
【0035】
別の重要な化合物は、二重結合を形成するように点線が結合を示す式(I)の
これらの化合物である。
これらの化合物である。
【0036】
重要な化合物の別のグループは、R1 が水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキ
ルオキシC1-6 アルキル、ジ(C1-6 アルキル)アミノC1-6 アルキル、または
式−Alk1 −C(=O)−R9 の基〔式中、Alk1 がメチレンでありそして
R9 がC1-6 アルキルオキシカルボニルで置換されたC1-8 アルキルアミノであ
る〕である式(I)のこれらの化合物である。
ルオキシC1-6 アルキル、ジ(C1-6 アルキル)アミノC1-6 アルキル、または
式−Alk1 −C(=O)−R9 の基〔式中、Alk1 がメチレンでありそして
R9 がC1-6 アルキルオキシカルボニルで置換されたC1-8 アルキルアミノであ
る〕である式(I)のこれらの化合物である。
【0037】
さらに別のグループの重要な化合物は、R3 が水素またはハロであり;そして
R2 がハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C1-6 アルキルオキシ、トリ
ハロメトキシまたはヒドロキシC1-6 アルキルオキシである式(I)のこれらの
化合物である。
R2 がハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C1-6 アルキルオキシ、トリ
ハロメトキシまたはヒドロキシC1-6 アルキルオキシである式(I)のこれらの
化合物である。
【0038】
重要な化合物のさらに別にグループは、R2 およびR3 が隣接する位置にあり
そして一緒になって式(a−1)、(a−2)または(a−3)の二価基を形成
する式(I)のこれらの化合物である。
そして一緒になって式(a−1)、(a−2)または(a−3)の二価基を形成
する式(I)のこれらの化合物である。
【0039】
重要な化合物のさらに別にグループは、R5 が水素でありそしてR4 が水素ま
たはC1-6 アルキルである式(I)のこれらの化合物である。
たはC1-6 アルキルである式(I)のこれらの化合物である。
【0040】
重要な化合物のさらに別にグループは、R7 が水素であり;そしてR6 がC1- 6
アルキルまたはハロ、好ましくはクロロ、特に4−クロロである式(I)のこ
れらの化合物である。
れらの化合物である。
【0041】
化合物の特別のグループは、R8 が水素、ヒドロキシ、ハロC1-6 アルキル、
ヒドロキシC1-6 アルキル、シアノC1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシカル
ボニルC1-6 アルキル、イミダゾリル、または式−NR11R12の基〔式中、R11 が水素またはC1-12アルキルでありそしてR12が水素、C1-6 アルキル、C1-6
アルキルオキシ、ヒドロキシ、C1-6 アルキルオキシC1-6 アルキルカルボニル
、または式−Alk2 −O−R13の基(式中、R13が水素もしくはC1-6 アルキ
ルである)である〕である式(I)のこれらの化合物である。
ヒドロキシC1-6 アルキル、シアノC1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシカル
ボニルC1-6 アルキル、イミダゾリル、または式−NR11R12の基〔式中、R11 が水素またはC1-12アルキルでありそしてR12が水素、C1-6 アルキル、C1-6
アルキルオキシ、ヒドロキシ、C1-6 アルキルオキシC1-6 アルキルカルボニル
、または式−Alk2 −O−R13の基(式中、R13が水素もしくはC1-6 アルキ
ルである)である〕である式(I)のこれらの化合物である。
【0042】
好ましい化合物は、R1 が水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシC1- 6
アルキル、ジ(C1-6 アルキル)アミノC1-6 アルキル、または式−Alk1
−C(=O)−R9 の基〔式中、Alk1 がメチレンでありそしてR9 がC1-6
アルキルオキシカルボニルで置換されたC1-8 アルキルアミノである〕であり;
R2 がハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C1-6 アルキルオキシ、トリ
ハロメトキシ、ヒドロキシC1-6 アルキルオキシまたはAr1 であり;R3 が水
素であり;R4 がイミダゾールの3位にある窒素に結合したメチルであり;R5
が水素であり;R6 がクロロであり;R7 が水素であり;R8 が水素、ヒドロキ
シ、ハロC1-6 アルキル、ヒドロキシC1-6 アルキル、シアノC1-6 アルキル、
C1-6 アルキルオキシカルボニルC1-6 アルキル、イミダゾリル、または式−N
R11R12の基〔式中、R11が水素またはC1-12アルキルでありそしてR12が水素
、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシ、C1-6 アルキルオキシC1-6 アルキ
ルカルボニル、または式−Alk2 −O−R13の基(式中、R13がC1-6 アルキ
ルである)である〕であり;R17が水素でありそしてR18が水素であるこれらの
化合物である。
−C(=O)−R9 の基〔式中、Alk1 がメチレンでありそしてR9 がC1-6
アルキルオキシカルボニルで置換されたC1-8 アルキルアミノである〕であり;
R2 がハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C1-6 アルキルオキシ、トリ
ハロメトキシ、ヒドロキシC1-6 アルキルオキシまたはAr1 であり;R3 が水
素であり;R4 がイミダゾールの3位にある窒素に結合したメチルであり;R5
が水素であり;R6 がクロロであり;R7 が水素であり;R8 が水素、ヒドロキ
シ、ハロC1-6 アルキル、ヒドロキシC1-6 アルキル、シアノC1-6 アルキル、
C1-6 アルキルオキシカルボニルC1-6 アルキル、イミダゾリル、または式−N
R11R12の基〔式中、R11が水素またはC1-12アルキルでありそしてR12が水素
、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシ、C1-6 アルキルオキシC1-6 アルキ
ルカルボニル、または式−Alk2 −O−R13の基(式中、R13がC1-6 アルキ
ルである)である〕であり;R17が水素でありそしてR18が水素であるこれらの
化合物である。
【0043】
最も好ましい化合物は、
4−(3−クロロフェニル)−6−〔(4−クロロフェニル)ヒドロキシ(1−
メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル〕−1−メチル−2(1H)−
キノリノン、 6−〔アミノ(4−クロロフェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−5−
イルメチル〕−4−(3−クロロフェニル)−1−メチル−2(1H)−キノリ
ノン、 6−〔(4−クロロフェニル)ヒドロキシ(1−メチル−1H−イミダゾール−
5−イル)メチル〕−4−(3−エトキシフェニル)−1−メチル−2(1H)
−キノリノン、 6−〔(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)
メチル〕−4−(3−エトキシフェニル)−1−メチル−2(1H)−キノリノ
ン・一塩酸塩一水和物、 6−〔アミノ(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−
イル)メチル〕−4−(3−エトキシフェニル)−1−メチル−2(1H)−キ
ノリノン、 6−アミノ(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イ
ル)メチル〕−1−メチル−4−(3−プロピルフェニル)−2(1H)−キノ
リノン;それらの立体異性体形または製薬学的に許容できる酸または塩基付加塩
、および (+)−6−〔アミノ(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾー
ル−5−イル)メチル〕−4−(3−クロロフェニル)−1−メチル−2(1H
)−キノリノン(WO97/21701号の実験の部の表1中の化合物75);
またはその製薬学的に許容できる酸付加塩である。後者の化合物が特に好ましい
。
メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル〕−1−メチル−2(1H)−
キノリノン、 6−〔アミノ(4−クロロフェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−5−
イルメチル〕−4−(3−クロロフェニル)−1−メチル−2(1H)−キノリ
ノン、 6−〔(4−クロロフェニル)ヒドロキシ(1−メチル−1H−イミダゾール−
5−イル)メチル〕−4−(3−エトキシフェニル)−1−メチル−2(1H)
−キノリノン、 6−〔(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)
メチル〕−4−(3−エトキシフェニル)−1−メチル−2(1H)−キノリノ
ン・一塩酸塩一水和物、 6−〔アミノ(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−
イル)メチル〕−4−(3−エトキシフェニル)−1−メチル−2(1H)−キ
ノリノン、 6−アミノ(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イ
ル)メチル〕−1−メチル−4−(3−プロピルフェニル)−2(1H)−キノ
リノン;それらの立体異性体形または製薬学的に許容できる酸または塩基付加塩
、および (+)−6−〔アミノ(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾー
ル−5−イル)メチル〕−4−(3−クロロフェニル)−1−メチル−2(1H
)−キノリノン(WO97/21701号の実験の部の表1中の化合物75);
またはその製薬学的に許容できる酸付加塩である。後者の化合物が特に好ましい
。
【0044】
本発明のさらに好ましい態様には、下記の制限の1項またはそれ以上が適用さ
れた式(IX)の化合物が含まれる: ・=X1 −X2 −X3 が、式(x−1)、(x−2)、(x−3)、(x−4)
または(x−9)〔式中、それぞれのR6 が独立して水素、C1-4 アルキル、C 1-4 アルキルオキシカルボニル、アミノまたはアリールでありそしてR7 が水素
である〕の三価基であり; ・>Y1 −Y2 −が式(y−1)、(y−2)、(y−3)または(y−4)〔
式中、それぞれのR9 が独立して水素、ハロ、カルボキシル、C1-4 アルキルま
たはC1-4 アルキルオキシカルボニルである〕の三価基であり; ・rが0、1または2であり; ・sが0または1であり; ・tが0であり; ・R1 がハロ、C1-6 アルキルであるかまたはフェニル環上で互いにオルト位に
ある2個のR1 置換基が一緒になって式(a−1)の二価基を独立して形成して
もよく; ・R2 がハロであり; ・R3 がハロまたは式(b−1)もしくは(b−3)の基であり〔式中、 R10が水素または式−Alk−OR13の基であり、 R11が水素であり; R12が水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシ、C 1-6 アルキルオキシまたはモノ−もしくはジ(C1-6 アルキル)アミノC1-6 ア
ルキルカルボニルであり; AlkがC1-6 アルカンジオールでありそしてR13が水素である〕; ・R4 が式(c−1)または(c−2)の基であり〔式中、 R16が水素、ハロまたはモノ−もしくはジ(C1-4 アルキル)アミノであり
; R17が水素またはC1-6 アルキルである〕; ・アリールがフェニルである。
れた式(IX)の化合物が含まれる: ・=X1 −X2 −X3 が、式(x−1)、(x−2)、(x−3)、(x−4)
または(x−9)〔式中、それぞれのR6 が独立して水素、C1-4 アルキル、C 1-4 アルキルオキシカルボニル、アミノまたはアリールでありそしてR7 が水素
である〕の三価基であり; ・>Y1 −Y2 −が式(y−1)、(y−2)、(y−3)または(y−4)〔
式中、それぞれのR9 が独立して水素、ハロ、カルボキシル、C1-4 アルキルま
たはC1-4 アルキルオキシカルボニルである〕の三価基であり; ・rが0、1または2であり; ・sが0または1であり; ・tが0であり; ・R1 がハロ、C1-6 アルキルであるかまたはフェニル環上で互いにオルト位に
ある2個のR1 置換基が一緒になって式(a−1)の二価基を独立して形成して
もよく; ・R2 がハロであり; ・R3 がハロまたは式(b−1)もしくは(b−3)の基であり〔式中、 R10が水素または式−Alk−OR13の基であり、 R11が水素であり; R12が水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシ、C 1-6 アルキルオキシまたはモノ−もしくはジ(C1-6 アルキル)アミノC1-6 ア
ルキルカルボニルであり; AlkがC1-6 アルカンジオールでありそしてR13が水素である〕; ・R4 が式(c−1)または(c−2)の基であり〔式中、 R16が水素、ハロまたはモノ−もしくはジ(C1-4 アルキル)アミノであり
; R17が水素またはC1-6 アルキルである〕; ・アリールがフェニルである。
【0045】
化合物の特別のグループは、=X1 −X2 −X3 が、式(x−1)、(x−2
)、(x−3)、(x−4)または(x−9)の三価基であり、>Y1 −Y2 が
式(y−2)、(y−3)または(y−4)の三価基であり、rが0または1で
あり、sが1であり、tが0であり、R1 がハロ、C1-4 アルキルであるかまた
は式(a−1)の二価基を形成し、R2 がハロまたはC1-4 アルキルであり、R 3 が水素または式(b−1)もしくは(b−3)の基であり、R4 が式(c−1
)または(c−2)の基であり、R6 が水素、C1-4 アルキルまたはフェニルで
あり、R7 が水素であり、R9 が水素またはC1-4 アルキルであり、R10が水素
または−Alk−OR13であり、R11が水素でありそしてR12が水素またはC1- 6 アルキルカルボニルでありそしてR13が水素である、式(IX)のこれらの化
合物よりなる。
)、(x−3)、(x−4)または(x−9)の三価基であり、>Y1 −Y2 が
式(y−2)、(y−3)または(y−4)の三価基であり、rが0または1で
あり、sが1であり、tが0であり、R1 がハロ、C1-4 アルキルであるかまた
は式(a−1)の二価基を形成し、R2 がハロまたはC1-4 アルキルであり、R 3 が水素または式(b−1)もしくは(b−3)の基であり、R4 が式(c−1
)または(c−2)の基であり、R6 が水素、C1-4 アルキルまたはフェニルで
あり、R7 が水素であり、R9 が水素またはC1-4 アルキルであり、R10が水素
または−Alk−OR13であり、R11が水素でありそしてR12が水素またはC1- 6 アルキルカルボニルでありそしてR13が水素である、式(IX)のこれらの化
合物よりなる。
【0046】
好ましい化合物は、=X1 −X2 −X3 が式(x−1)または(x−4)の三
価基であり、>Y1 −Y2 が式(y−4)の三価基であり、rが0または1であ
り、sが1であり、tが0であり、R1 がハロ、好ましくはクロロそして最も好
ましくは3−クロロであり、R2 がハロ、好ましくは4−クロロまたは4−フル
オロであり、R3 が水素または式(b−1)もしくは(b−3)の基であり、R 4 が式(c−1)または(c−2)の基であり、R6 が水素であり、R7 が水素
であり、R9 が水素であり、R10が水素であり、R11が水素でありそしてR12が
水素である、式(IX)のこれらの化合物である。
価基であり、>Y1 −Y2 が式(y−4)の三価基であり、rが0または1であ
り、sが1であり、tが0であり、R1 がハロ、好ましくはクロロそして最も好
ましくは3−クロロであり、R2 がハロ、好ましくは4−クロロまたは4−フル
オロであり、R3 が水素または式(b−1)もしくは(b−3)の基であり、R 4 が式(c−1)または(c−2)の基であり、R6 が水素であり、R7 が水素
であり、R9 が水素であり、R10が水素であり、R11が水素でありそしてR12が
水素である、式(IX)のこれらの化合物である。
【0047】
別の好ましい化合物は、=X1 −X2 −X3 が式(x−2)、(x−3)また
は(x−4)の三価基であり、>Y1 −Y2 が式(y−2)、(y−3)または
(y−4)の三価基であり、rおよびsが1であり、tが0であり、R1 がハロ
、好ましくはクロロ、そして最も好ましくは3−クロロであるかまたはR1 がC 1-4 アルキル、好ましくは3−メチルであり、R2 がハロ、好ましくはクロロ、
最も好ましくは4−クロロであり、R3 が式(b−1)または(b−3)の基で
あり、R4 が式(c−2)の基であり、R6 がC1-4 アルキルであり、R9 が水
素であり、R10およびR11が水素でありそしてR12が水素またはヒドロキシであ
る式(IX)のこれらの化合物である。
は(x−4)の三価基であり、>Y1 −Y2 が式(y−2)、(y−3)または
(y−4)の三価基であり、rおよびsが1であり、tが0であり、R1 がハロ
、好ましくはクロロ、そして最も好ましくは3−クロロであるかまたはR1 がC 1-4 アルキル、好ましくは3−メチルであり、R2 がハロ、好ましくはクロロ、
最も好ましくは4−クロロであり、R3 が式(b−1)または(b−3)の基で
あり、R4 が式(c−2)の基であり、R6 がC1-4 アルキルであり、R9 が水
素であり、R10およびR11が水素でありそしてR12が水素またはヒドロキシであ
る式(IX)のこれらの化合物である。
【0048】
式(IX)の最も好ましい化合物は、
7−〔(4−フルオロフェニル)(1H−イミダゾール−1−イル)メチル〕−
5−フェニルイミダゾ〔1,2−a〕キノリン; α−(4−クロロフェニル)−α−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イ
ル)−5−フェニルイミダゾ〔1,2−a〕キノリン−7−メタノール; 5−(3−クロロフェニル)−α−(4−クロロフェニル)−α−(1−メチル
−1H−イミダゾール−5−イル)−イミダゾ〔1,2−a〕キノリン−7−メ
タノール; 5−(3−クロロフェニル)−α−(4−クロロフェニル)−α−(1−メチル
−1H−イミダゾール−5−イル)イミダゾ〔1,2−a〕キノリン−7−メタ
ンアミン; 5−(3−クロロフェニル)−α−(4−クロロフェニル)−α−(1−メチル
−1H−イミダゾール−5−イル)テトラゾロ〔1,5−a〕キノリン−7−メ
タンアミン; 5−(3−クロロフェニル)−α−(4−クロロフェニル)−1−メチル−α−
(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−1,2,4−トリアゾロ〔4
,3−a〕キノリン−7−メタノール; 5−(3−クロロフェニル)−α−(4−クロロフェニル)−α−(1−メチル
−1H−イミダゾール−5−イル)テトラゾロ〔1,5−a〕キノリン−7−メ
タンアミン; 5−(3−クロロフェニル)−α−(4−クロロフェニル)−α−(1−メチル
−1H−イミダゾール−5−イル)テトラゾロ〔1,5−a〕キナゾリン−7−
メタノール; 5−(3−クロロフェニル)−α−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ
−α−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)テトラゾロ〔1,5−a
〕キナゾリン−7−メタノール; 5−(3−クロロフェニル)−α−(4−クロロフェニル)−α−(1−メチル
−1H−イミダゾール−5−イル)テトラゾロ〔1,5−a〕キナゾリン−7−
メタンアミン; 5−(3−クロロフェニル)−α−(4−クロロフェニル)−N−ヒドロキシ−
α−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)テトラヒドロ〔1,5−a
〕キノリン−7−メタンアミン; α−(4−クロロフェニル)−α−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イ
ル)−5−(3−メチルフェニル)テトラゾロ〔1,5−a〕キノリン−7−メ
タンアミン;それらの製薬学的に許容できる酸付加塩および立体化学的異性体形
である。
5−フェニルイミダゾ〔1,2−a〕キノリン; α−(4−クロロフェニル)−α−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イ
ル)−5−フェニルイミダゾ〔1,2−a〕キノリン−7−メタノール; 5−(3−クロロフェニル)−α−(4−クロロフェニル)−α−(1−メチル
−1H−イミダゾール−5−イル)−イミダゾ〔1,2−a〕キノリン−7−メ
タノール; 5−(3−クロロフェニル)−α−(4−クロロフェニル)−α−(1−メチル
−1H−イミダゾール−5−イル)イミダゾ〔1,2−a〕キノリン−7−メタ
ンアミン; 5−(3−クロロフェニル)−α−(4−クロロフェニル)−α−(1−メチル
−1H−イミダゾール−5−イル)テトラゾロ〔1,5−a〕キノリン−7−メ
タンアミン; 5−(3−クロロフェニル)−α−(4−クロロフェニル)−1−メチル−α−
(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−1,2,4−トリアゾロ〔4
,3−a〕キノリン−7−メタノール; 5−(3−クロロフェニル)−α−(4−クロロフェニル)−α−(1−メチル
−1H−イミダゾール−5−イル)テトラゾロ〔1,5−a〕キノリン−7−メ
タンアミン; 5−(3−クロロフェニル)−α−(4−クロロフェニル)−α−(1−メチル
−1H−イミダゾール−5−イル)テトラゾロ〔1,5−a〕キナゾリン−7−
メタノール; 5−(3−クロロフェニル)−α−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ
−α−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)テトラゾロ〔1,5−a
〕キナゾリン−7−メタノール; 5−(3−クロロフェニル)−α−(4−クロロフェニル)−α−(1−メチル
−1H−イミダゾール−5−イル)テトラゾロ〔1,5−a〕キナゾリン−7−
メタンアミン; 5−(3−クロロフェニル)−α−(4−クロロフェニル)−N−ヒドロキシ−
α−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)テトラヒドロ〔1,5−a
〕キノリン−7−メタンアミン; α−(4−クロロフェニル)−α−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イ
ル)−5−(3−メチルフェニル)テトラゾロ〔1,5−a〕キノリン−7−メ
タンアミン;それらの製薬学的に許容できる酸付加塩および立体化学的異性体形
である。
【0049】
5−(3−クロロフェニル)−α−(4−クロロフェニル)−α−(1−メ
チル−1H−イミダゾール−5−イル)テトラゾロ〔1,5−a〕キナゾリン−
7−メタンアミン、殊には(−)鏡像異性体、およびその製薬学的に許容できる
酸付加塩が特に好ましい。
チル−1H−イミダゾール−5−イル)テトラゾロ〔1,5−a〕キナゾリン−
7−メタンアミン、殊には(−)鏡像異性体、およびその製薬学的に許容できる
酸付加塩が特に好ましい。
【0050】
上記の定義および以下に使用されるところのハロは、フルオロ、クロロ、ブロ
モおよびヨードを定義する。C1-6 アルキルは、炭素原子1〜6個を有する直鎖
および分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペ
ンチル、ヘキシルなどを定義する。C1-8 アルキルは、C1-6 アルキルで定義さ
れた直鎖および分枝鎖状飽和炭化水素基ならびに炭素原子7または8個を含有す
るこれらの高級同族体、例えばヘプチルまたはオクチルを包含する。C1-12アル
キルは、この場合も同様にC1-8 アルキルおよび炭素原子9〜12個を含有する
これらの高級同族体、例えばノニル、デシウル、ウンデシル、ドデシルを包含す
る。C1-16アルキルは、この場合も同様にC1-12アルキルおよび炭素原子13〜
16個を含有するこれらの高級同族体、例えばトリデシル、テトラデシル、ペン
タデシルおよびヘキサデシルを包含する。C2-6 アルケニルは、1個の二重結合
を含有しかつ炭素原子2〜6個を有する直鎖および分枝鎖状炭化水素基、例えば
エテニル、2−プロペニル、3−ブテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、
3−メチル−2−ブテニルなどを定義する。C1-6 アルカンジイルは、炭素原子
1〜6個を有する二価の直鎖および分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチレン、
1,2−エタンジイル、1,3−プロパンジイル、1,4−ブタンジイル、1,
5−ペンタンジイル、1,6−ヘキサンジイルおよびこれらの分枝鎖状異性体を
定義する。用語「C(=O)」はカルボニル基を指し、「S(O)」はスルホキ
シドそして「S(O)2 」はスルホンを指す。用語「天然アミノ酸」は、アミノ
酸のカルボキシル基と分子の残部のアミノ基との間で水分子を失って形成された
共有アミド結合を介して結合された天然アミノ酸を指す。天然アミノ酸の例は、
グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン
、フェニルアラニン、トリプトファン、セリン、トレオニン、システイン、チロ
シン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、ア
ルギニン、ヒスチジンである。
モおよびヨードを定義する。C1-6 アルキルは、炭素原子1〜6個を有する直鎖
および分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペ
ンチル、ヘキシルなどを定義する。C1-8 アルキルは、C1-6 アルキルで定義さ
れた直鎖および分枝鎖状飽和炭化水素基ならびに炭素原子7または8個を含有す
るこれらの高級同族体、例えばヘプチルまたはオクチルを包含する。C1-12アル
キルは、この場合も同様にC1-8 アルキルおよび炭素原子9〜12個を含有する
これらの高級同族体、例えばノニル、デシウル、ウンデシル、ドデシルを包含す
る。C1-16アルキルは、この場合も同様にC1-12アルキルおよび炭素原子13〜
16個を含有するこれらの高級同族体、例えばトリデシル、テトラデシル、ペン
タデシルおよびヘキサデシルを包含する。C2-6 アルケニルは、1個の二重結合
を含有しかつ炭素原子2〜6個を有する直鎖および分枝鎖状炭化水素基、例えば
エテニル、2−プロペニル、3−ブテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、
3−メチル−2−ブテニルなどを定義する。C1-6 アルカンジイルは、炭素原子
1〜6個を有する二価の直鎖および分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチレン、
1,2−エタンジイル、1,3−プロパンジイル、1,4−ブタンジイル、1,
5−ペンタンジイル、1,6−ヘキサンジイルおよびこれらの分枝鎖状異性体を
定義する。用語「C(=O)」はカルボニル基を指し、「S(O)」はスルホキ
シドそして「S(O)2 」はスルホンを指す。用語「天然アミノ酸」は、アミノ
酸のカルボキシル基と分子の残部のアミノ基との間で水分子を失って形成された
共有アミド結合を介して結合された天然アミノ酸を指す。天然アミノ酸の例は、
グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン
、フェニルアラニン、トリプトファン、セリン、トレオニン、システイン、チロ
シン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、ア
ルギニン、ヒスチジンである。
【0051】
本明細書中に上記の製薬学的に許容できる酸または塩基付加塩は、式(I)、
(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII
)または(IX)の化合物を形成できる治療活性の非毒性酸および非毒性塩基付
加塩の形態を含んでなることを意味する。塩基的特性を有する式(I)、(II
)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)また
は(IX)の化合物は、適当な酸を用いて該塩基形を処理してそれらの製薬学的
に許容できる酸付加塩に転化できる。適当な酸は、例えば無機酸、例えばハロゲ
ン化水素酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸、ま
たは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シ
ュウ酸、マロン酸、コハク酸(すなわちブタン二酸)、マレイン酸、フマル酸、
リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、p−アミノ
サリチル酸、パモン酸(pamoic acid) などの酸を含んでなる。
(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII
)または(IX)の化合物を形成できる治療活性の非毒性酸および非毒性塩基付
加塩の形態を含んでなることを意味する。塩基的特性を有する式(I)、(II
)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)また
は(IX)の化合物は、適当な酸を用いて該塩基形を処理してそれらの製薬学的
に許容できる酸付加塩に転化できる。適当な酸は、例えば無機酸、例えばハロゲ
ン化水素酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸、ま
たは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シ
ュウ酸、マロン酸、コハク酸(すなわちブタン二酸)、マレイン酸、フマル酸、
リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、p−アミノ
サリチル酸、パモン酸(pamoic acid) などの酸を含んでなる。
【0052】
酸性の特性を有する式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(
VI)、(VII)、(VIII)または(IX)の化合物は、適当な有機また
は無機の塩基を用いて該酸形を処理してそれらの製薬学的に許容できる塩基付加
塩に転化してもよい。適当な塩基塩形は、例えばアンモニウム塩、アルカリおよ
びアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム
、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、N−メチル−D−グ
ルカミン、ヒドラバミン塩、およびアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどと
の塩を含んでなる。
VI)、(VII)、(VIII)または(IX)の化合物は、適当な有機また
は無機の塩基を用いて該酸形を処理してそれらの製薬学的に許容できる塩基付加
塩に転化してもよい。適当な塩基塩形は、例えばアンモニウム塩、アルカリおよ
びアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム
、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、N−メチル−D−グ
ルカミン、ヒドラバミン塩、およびアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどと
の塩を含んでなる。
【0053】
酸または塩基付加塩という用語は、式(I)、(II)、(III)、(IV
)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)または(IX)の化合物が形
成できる水和物および溶剤付加形も含んでなる。このような形の例は、例えば水
和物、アルコール和物などである。
)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)または(IX)の化合物が形
成できる水和物および溶剤付加形も含んでなる。このような形の例は、例えば水
和物、アルコール和物などである。
【0054】
本明細書中で以上に使用されたところの式(I)、(II)、(III)、(
IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)または(IX)の化合物
の立体化学的異性体形という用語は、結合の同一の連鎖により結合された同一の
原子から構成されているが、しかし式(I)、(II)、(III)、(IV)
、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)または(IX)の化合物が有し
てもよい交換不可能な種々の三次元構造を有するすべての可能な化合物を定義す
る。別途に記載または指示しない限り、化合物の化学的名称は、該化合物が有す
るであろうすべての可能な立体化学的異性体形の混合物を包含する。該混合物は
、該化合物の基本分子構造のすべてのジアステレオマーおよび/または鏡像異性
体を含んでもよい。純粋の形またはたがいの混合状態の両方である式(I)、(
II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)
または(IX)の化合物のすべての立体化学的異性体形は、本発明の範囲内に包
含されると意図される。
IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)または(IX)の化合物
の立体化学的異性体形という用語は、結合の同一の連鎖により結合された同一の
原子から構成されているが、しかし式(I)、(II)、(III)、(IV)
、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)または(IX)の化合物が有し
てもよい交換不可能な種々の三次元構造を有するすべての可能な化合物を定義す
る。別途に記載または指示しない限り、化合物の化学的名称は、該化合物が有す
るであろうすべての可能な立体化学的異性体形の混合物を包含する。該混合物は
、該化合物の基本分子構造のすべてのジアステレオマーおよび/または鏡像異性
体を含んでもよい。純粋の形またはたがいの混合状態の両方である式(I)、(
II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)
または(IX)の化合物のすべての立体化学的異性体形は、本発明の範囲内に包
含されると意図される。
【0055】
式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)
、(VIII)または(IX)の化合物の一部は、これらの互変異性体形で存在
してもよい。このような形は、上記の式中に明白には示されてはいないが、本発
明の範囲内に含まれると意図される。
、(VIII)または(IX)の化合物の一部は、これらの互変異性体形で存在
してもよい。このような形は、上記の式中に明白には示されてはいないが、本発
明の範囲内に含まれると意図される。
【0056】
本明細書中で以後使用される場合には常に用語「式(I)、(II)、(II
I)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)または(IX)
の化合物」は、製薬学的に許容できる酸または塩基付加塩およびすべての立体異
性体形も含むと意図される。
I)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)または(IX)
の化合物」は、製薬学的に許容できる酸または塩基付加塩およびすべての立体異
性体形も含むと意図される。
【0057】
本発明に従う使用のために好ましい抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体には、
上記のダウノルビシン、ドキソルビシンおよびイダルビシンが含まれる。ダウノ
ルビシンは、例えばベドフォード・ラボラトリズ(Bedford Laboratories)より塩
酸塩として商品名セルビジン(Cerubidine)として商業的に入手でき、そして例え
ば特許明細書第4020270号に記載のようにしてまたはこれに類似する方法
により調製してもよい。ドキソルビシンは、例えばアストラ(Astra) から塩酸塩
として商業的に入手でき、そして例えば米国特許明細書第3803124号に記
載のようにしてまたはこれに類似する方法により調製してもよい。イダルビシン
は、例えばファルマシア&アップジョン (Pharmacia & Upjohn) より塩酸塩とし
て商品名イダマイシン(Idamycin)として商業的に入手でき、そして例えば米国特
許明細書第4046878号に記載のようにしてまたはこれに類似する方法によ
り調製してもよい。その他の抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体は、慣用の方法
、例えばダウノルビシン、ドキソルビシンおよびイダルビシンについて以上に記
載した方法に類似する方法により調製してもよい。
上記のダウノルビシン、ドキソルビシンおよびイダルビシンが含まれる。ダウノ
ルビシンは、例えばベドフォード・ラボラトリズ(Bedford Laboratories)より塩
酸塩として商品名セルビジン(Cerubidine)として商業的に入手でき、そして例え
ば特許明細書第4020270号に記載のようにしてまたはこれに類似する方法
により調製してもよい。ドキソルビシンは、例えばアストラ(Astra) から塩酸塩
として商業的に入手でき、そして例えば米国特許明細書第3803124号に記
載のようにしてまたはこれに類似する方法により調製してもよい。イダルビシン
は、例えばファルマシア&アップジョン (Pharmacia & Upjohn) より塩酸塩とし
て商品名イダマイシン(Idamycin)として商業的に入手でき、そして例えば米国特
許明細書第4046878号に記載のようにしてまたはこれに類似する方法によ
り調製してもよい。その他の抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体は、慣用の方法
、例えばダウノルビシン、ドキソルビシンおよびイダルビシンについて以上に記
載した方法に類似する方法により調製してもよい。
【0058】
本発明は、例えば腫瘍細胞の増殖を阻害するための医学的治療に使用するため
の本発明に従う組み合わせ剤にも関する。
の本発明に従う組み合わせ剤にも関する。
【0059】
本発明は、腫瘍細胞の増殖を阻害するための製薬学的組成物の調製のための本
発明に従う組み合わせ剤の使用にも関する。
発明に従う組み合わせ剤の使用にも関する。
【0060】
本発明は、本発明に従う組み合わせ剤の有効量を患者に投薬することを含んで
なるヒト患者内の腫瘍細胞の増殖を阻害する方法にも関する。
なるヒト患者内の腫瘍細胞の増殖を阻害する方法にも関する。
【0061】
本発明は、さらに、本発明に従う組み合わせ剤の有効量を投薬することによる
、形質転換した細胞を含む細胞の異常な増殖を阻害するための方法を提供する。
細胞の異常な増殖とは、正常な調節機序から独立した細胞増殖を呼ぶ(例えば接
触阻害の欠失)。これは、(1)活性化されたras癌遺伝子を発現する腫瘍細
胞(腫瘍)、(2)rasタンパク質が他の遺伝子の腫瘍形成性突然変異の結果
として活性化されている腫瘍細胞、(3)異常なras活性化が起きる他の増殖
性疾患の良性および悪性細胞、の異常な増殖を含む。さらに、ras癌遺伝子は
、腫瘍細胞増殖への直接効果によるだけでなく、間接的に、すなわち腫瘍誘発性
血管新生も促進することにより体内腫瘍の増殖に寄与することが文献中に示唆さ
れている(Rak J. et al., Cancer Research, 55, 4575-4580, 1995) 。従って、
薬理学的ターゲティング突然変異体ras癌遺伝子は、腫瘍誘発性血管新生を阻
害することにより、部分的に生体内の充実性腫瘍増殖を抑制できると考えられる
。
、形質転換した細胞を含む細胞の異常な増殖を阻害するための方法を提供する。
細胞の異常な増殖とは、正常な調節機序から独立した細胞増殖を呼ぶ(例えば接
触阻害の欠失)。これは、(1)活性化されたras癌遺伝子を発現する腫瘍細
胞(腫瘍)、(2)rasタンパク質が他の遺伝子の腫瘍形成性突然変異の結果
として活性化されている腫瘍細胞、(3)異常なras活性化が起きる他の増殖
性疾患の良性および悪性細胞、の異常な増殖を含む。さらに、ras癌遺伝子は
、腫瘍細胞増殖への直接効果によるだけでなく、間接的に、すなわち腫瘍誘発性
血管新生も促進することにより体内腫瘍の増殖に寄与することが文献中に示唆さ
れている(Rak J. et al., Cancer Research, 55, 4575-4580, 1995) 。従って、
薬理学的ターゲティング突然変異体ras癌遺伝子は、腫瘍誘発性血管新生を阻
害することにより、部分的に生体内の充実性腫瘍増殖を抑制できると考えられる
。
【0062】
本発明は、本発明に従う組み合わせ剤の有効量を、かかる治療を必要とする患
者、例えば哺乳動物(そしてさらに特定するとヒト)に投薬することにより腫瘍
増殖を阻害する方法も提供する。特には、本発明は、本発明に従う組み合わせ剤
の有効量の投薬による活性化ras癌遺伝子を発現する腫瘍の増殖阻害のための
方法を提供する。阻害されるであろう腫瘍の例は、これらに限定はされないが、
肺癌(例えば腺癌腫および非小細胞性肺癌を含む)、膵癌(例えば外分泌膵癌腫
のような膵癌腫)、結腸癌(例えば結腸腺癌および結腸腺腫のような結腸直腸癌
腫)、リンパ球系統の造血腫瘍(例えば急性リンパ球白血病、B細胞リンパ腫、
バーキット(Burkitt) リンパ腫)、骨髄性白血病(例えば急性骨髄性白血病(A
ML)、甲状腺小胞癌、骨髄形成異常症候群(MDS)、間葉起源の腫瘍(例え
ば繊維肉腫および横紋筋腫)、黒色腫、奇形癌腫、神経芽腫、神経膠腫、皮膚の
良性腫瘍(例えば角化棘細胞腫)、乳癌腫(例えば進行した乳癌)、腎癌腫、卵
巣癌腫、膀胱癌腫および表皮癌腫である。
者、例えば哺乳動物(そしてさらに特定するとヒト)に投薬することにより腫瘍
増殖を阻害する方法も提供する。特には、本発明は、本発明に従う組み合わせ剤
の有効量の投薬による活性化ras癌遺伝子を発現する腫瘍の増殖阻害のための
方法を提供する。阻害されるであろう腫瘍の例は、これらに限定はされないが、
肺癌(例えば腺癌腫および非小細胞性肺癌を含む)、膵癌(例えば外分泌膵癌腫
のような膵癌腫)、結腸癌(例えば結腸腺癌および結腸腺腫のような結腸直腸癌
腫)、リンパ球系統の造血腫瘍(例えば急性リンパ球白血病、B細胞リンパ腫、
バーキット(Burkitt) リンパ腫)、骨髄性白血病(例えば急性骨髄性白血病(A
ML)、甲状腺小胞癌、骨髄形成異常症候群(MDS)、間葉起源の腫瘍(例え
ば繊維肉腫および横紋筋腫)、黒色腫、奇形癌腫、神経芽腫、神経膠腫、皮膚の
良性腫瘍(例えば角化棘細胞腫)、乳癌腫(例えば進行した乳癌)、腎癌腫、卵
巣癌腫、膀胱癌腫および表皮癌腫である。
【0063】
本発明は、良性および悪性の両方の増殖性疾患を阻害するための方法も提供し
、ここでrasタンパク質は、遺伝子内の腫瘍形成性突然変異の結果として異常
に活性化され、すなわちras遺伝子自体は腫瘍形成性の形への腫瘍形成性突然
変異への変異により活性化されず、ここで該阻害は、このような治療が必要な患
者に対して、本発明に従う組み合わせ剤の有効量の投薬により達成される。例え
ば、良性増殖性障害神経繊維腫、またはチロシンキナーゼ癌遺伝子の突然変異ま
たは過剰発現のためにrasが活性化された腫瘍は、本発明に従う組み合わせ剤
により阻害されるであろう。
、ここでrasタンパク質は、遺伝子内の腫瘍形成性突然変異の結果として異常
に活性化され、すなわちras遺伝子自体は腫瘍形成性の形への腫瘍形成性突然
変異への変異により活性化されず、ここで該阻害は、このような治療が必要な患
者に対して、本発明に従う組み合わせ剤の有効量の投薬により達成される。例え
ば、良性増殖性障害神経繊維腫、またはチロシンキナーゼ癌遺伝子の突然変異ま
たは過剰発現のためにrasが活性化された腫瘍は、本発明に従う組み合わせ剤
により阻害されるであろう。
【0064】
抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体およびファルネシルトランスフェラーゼ阻
害剤は、同時に(例えば別にまたは単一の組成物として)またはどのような順序
で連続して投薬してもよい。後者の場合、2種の化合物は、有利なまたは相乗的
な効果が達成されることを確実にするために十分な期間内および量および様式で
投薬されうる。組み合わせ剤のそれぞれの成分のために好ましい投薬の方法およ
び順序およびそれぞれの投薬量およびレジメンは、投薬される特定の抗腫瘍性ア
ントラサイクリン誘導体およびファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、これら
の投薬経路、治療されている特定の腫瘍および治療されている特定の宿主に依存
することが認められる。最適の投薬の方法および順序および投薬量およびレジメ
ンは、慣用の方法を用いそして本明細書中に記載の情報を参考として当該技術分
野の熟練者により容易に決定できる。
害剤は、同時に(例えば別にまたは単一の組成物として)またはどのような順序
で連続して投薬してもよい。後者の場合、2種の化合物は、有利なまたは相乗的
な効果が達成されることを確実にするために十分な期間内および量および様式で
投薬されうる。組み合わせ剤のそれぞれの成分のために好ましい投薬の方法およ
び順序およびそれぞれの投薬量およびレジメンは、投薬される特定の抗腫瘍性ア
ントラサイクリン誘導体およびファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、これら
の投薬経路、治療されている特定の腫瘍および治療されている特定の宿主に依存
することが認められる。最適の投薬の方法および順序および投薬量およびレジメ
ンは、慣用の方法を用いそして本明細書中に記載の情報を参考として当該技術分
野の熟練者により容易に決定できる。
【0065】
ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、好ましくは0.0001mg/k
g(体重)〜100mg/kg(体重)、そして特には0.001mg/kg(
体重)〜10mg/kg(体重)の有効量を投薬される。さらに特定すると、成
人患者に対しては、投薬量は、便利には50〜500mgを一日二回、好ましく
は100〜400mgを一日二回および特には300mgを一日二回の範囲内で
ある。
g(体重)〜100mg/kg(体重)、そして特には0.001mg/kg(
体重)〜10mg/kg(体重)の有効量を投薬される。さらに特定すると、成
人患者に対しては、投薬量は、便利には50〜500mgを一日二回、好ましく
は100〜400mgを一日二回および特には300mgを一日二回の範囲内で
ある。
【0066】
抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体は、体表面積の平方メートルあたり10〜
75mg(mg/m2 )、例えば15〜60mg/m2 の投薬量、特にドキソル
ビシンについては約40〜75mg/m2 の投薬量、ダウノルビシンについては
約25〜45mg/m2 の投薬量、そしてイダルビシンについては約10〜15
mg/m2 の投薬量を治療のコースあたりに有利に投薬される。これらの投薬量
は、治療のコースあたりに例えば一回、二回またはそれ以上で投薬してもよく、
これらは例えば7、14、21または28日毎で反復してもよい。
75mg(mg/m2 )、例えば15〜60mg/m2 の投薬量、特にドキソル
ビシンについては約40〜75mg/m2 の投薬量、ダウノルビシンについては
約25〜45mg/m2 の投薬量、そしてイダルビシンについては約10〜15
mg/m2 の投薬量を治療のコースあたりに有利に投薬される。これらの投薬量
は、治療のコースあたりに例えば一回、二回またはそれ以上で投薬してもよく、
これらは例えば7、14、21または28日毎で反復してもよい。
【0067】
上記の範囲内の抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体の投薬量と共に、7、14
、21または28日間、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を100または
200mgを一日二回の投薬量で投薬することが特に好ましい。
、21または28日間、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を100または
200mgを一日二回の投薬量で投薬することが特に好ましい。
【0068】
これらの有用な薬理学的特性を考慮して、本発明に従う組み合わせ剤の成分、
すなわち抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体とファルネシルトランスフェラーゼ
阻害剤とは、投薬のために種々の製薬学的形態に処方してもよい。成分は、個別
の製薬学的組成物内に別々にでも、または両方の成分を含む単一の製薬学的組成
物内に処方してもよい。ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤は、
当該技術分野で公知の方法によりそして特には本明細書中に記載および引用する
ことによって編入される公開特許明細書中に記載の方法に従って調製および製薬
学的組成物に処方できる。式(I)、(II)および(III)の化合物につい
て、適合する例はWO97/21701号中に見いだされる。式(IV)、(V
)および(VI)の化合物は、WO97/16443号中に記載の方法を用いて
調製および処方でき、式(VII)および(VIII)の化合物は、WO98/
40383号およびWO98/49157号に記載の方法に従い、そして式(I
X)の化合物はWO00/39082号に記載の方法に従ってそれぞれ調製およ
び処方できる。
すなわち抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体とファルネシルトランスフェラーゼ
阻害剤とは、投薬のために種々の製薬学的形態に処方してもよい。成分は、個別
の製薬学的組成物内に別々にでも、または両方の成分を含む単一の製薬学的組成
物内に処方してもよい。ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤は、
当該技術分野で公知の方法によりそして特には本明細書中に記載および引用する
ことによって編入される公開特許明細書中に記載の方法に従って調製および製薬
学的組成物に処方できる。式(I)、(II)および(III)の化合物につい
て、適合する例はWO97/21701号中に見いだされる。式(IV)、(V
)および(VI)の化合物は、WO97/16443号中に記載の方法を用いて
調製および処方でき、式(VII)および(VIII)の化合物は、WO98/
40383号およびWO98/49157号に記載の方法に従い、そして式(I
X)の化合物はWO00/39082号に記載の方法に従ってそれぞれ調製およ
び処方できる。
【0069】
従って、本発明は抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体および式(I)のファル
ネシルトランスフェラーゼ阻害剤を1種またはそれ以上の製薬学的キャリヤーと
一緒に含んでなる製薬学的組成物にも関する。本発明による使用のために製薬学
的組成物を調製するために、有効成分として特定の化合物の治療的に有効な量を
、塩基または酸付加塩形で、製薬学的に許容できるキャリヤーとの緊密な混合物
中で組み合わせし、このキャリヤーは投薬のために望ましい製剤の形態に応じて
多種多様な形態を取ってもよい。これらの製薬学的組成物は、望ましくは、経口
、直腸、経皮投薬のため、または非経口注入によるために適する単位投薬剤形態
である。例えば、経口投薬形態の組成物を調製する場合に、あらゆる通常の製薬
学的媒体、例えば経口液剤、例えば懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および溶
液剤の場合には水、グリコール、油類、アルコールなど、または散剤、丸剤、カ
プセル剤および錠剤の場合には固体キャリヤー、例えばデンプン、糖類、カオリ
ン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などを用いてもよい。これらの投薬を容易にするた
めには、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口の投薬単位形態であり、この場
合に固体製薬学的キャリヤーが明らかに用いられる。非経口組成物のためには、
キャリヤーは、例えば溶解性を促進するために他の成分を含んでもよいけれども
、通常少なくとも大部分は滅菌水を含んでなることができる。例えば注入可能な
溶液剤は、キャリヤーが生理食塩水、グルコース溶液または生理食塩水とグルコ
ース溶液との混合物を含んでなるように調製してもよい。注入可能な懸濁剤は、
適当な液状キャリヤー、懸濁化剤等を用いて調製してもよい。経皮投薬に適する
組成物の場合には、キャリヤーは場合により浸透促進剤および/または適当な湿
潤剤を、場合により少量の適当な性質の添加剤と組み合わせて含んでなり、これ
らの添加剤は皮膚に対していかなる顕著な有害効果も起こさないものである。該
添加剤は、皮膚に対する投薬を容易にできても、および/または所望の組成物を
調製するために役立ってもよい。これらの組成物は、種々の方法、例えば経皮貼
付剤、例えばスポット−オン(spot-on) または軟剤(ointment)として投薬して
もよい。
ネシルトランスフェラーゼ阻害剤を1種またはそれ以上の製薬学的キャリヤーと
一緒に含んでなる製薬学的組成物にも関する。本発明による使用のために製薬学
的組成物を調製するために、有効成分として特定の化合物の治療的に有効な量を
、塩基または酸付加塩形で、製薬学的に許容できるキャリヤーとの緊密な混合物
中で組み合わせし、このキャリヤーは投薬のために望ましい製剤の形態に応じて
多種多様な形態を取ってもよい。これらの製薬学的組成物は、望ましくは、経口
、直腸、経皮投薬のため、または非経口注入によるために適する単位投薬剤形態
である。例えば、経口投薬形態の組成物を調製する場合に、あらゆる通常の製薬
学的媒体、例えば経口液剤、例えば懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および溶
液剤の場合には水、グリコール、油類、アルコールなど、または散剤、丸剤、カ
プセル剤および錠剤の場合には固体キャリヤー、例えばデンプン、糖類、カオリ
ン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などを用いてもよい。これらの投薬を容易にするた
めには、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口の投薬単位形態であり、この場
合に固体製薬学的キャリヤーが明らかに用いられる。非経口組成物のためには、
キャリヤーは、例えば溶解性を促進するために他の成分を含んでもよいけれども
、通常少なくとも大部分は滅菌水を含んでなることができる。例えば注入可能な
溶液剤は、キャリヤーが生理食塩水、グルコース溶液または生理食塩水とグルコ
ース溶液との混合物を含んでなるように調製してもよい。注入可能な懸濁剤は、
適当な液状キャリヤー、懸濁化剤等を用いて調製してもよい。経皮投薬に適する
組成物の場合には、キャリヤーは場合により浸透促進剤および/または適当な湿
潤剤を、場合により少量の適当な性質の添加剤と組み合わせて含んでなり、これ
らの添加剤は皮膚に対していかなる顕著な有害効果も起こさないものである。該
添加剤は、皮膚に対する投薬を容易にできても、および/または所望の組成物を
調製するために役立ってもよい。これらの組成物は、種々の方法、例えば経皮貼
付剤、例えばスポット−オン(spot-on) または軟剤(ointment)として投薬して
もよい。
【0070】
投薬の容易さおよび投薬量の均一性のために、上記の製薬学的組成物を投薬単
位形態に処方すると特に有利である。本明細書中の詳細な説明および請求の範囲
中に使用される投薬単位形態は、単位投薬として適する物理的に分離された単位
を指し、それぞれの単位は、所要の製薬学的キャリヤーと連携して所望の治療効
果を生じるように算出された有効成分の事前に決定された量を含む。このような
投薬単位形態の例は、錠剤(割線つきもしくはコーティング錠剤を包含する)、
カプセル剤、丸剤、散剤包、カシェ剤、注入可能な液剤または懸濁剤、小さじ一
杯量および大さじ一杯量など、および分離されたこれらの複合物である。
位形態に処方すると特に有利である。本明細書中の詳細な説明および請求の範囲
中に使用される投薬単位形態は、単位投薬として適する物理的に分離された単位
を指し、それぞれの単位は、所要の製薬学的キャリヤーと連携して所望の治療効
果を生じるように算出された有効成分の事前に決定された量を含む。このような
投薬単位形態の例は、錠剤(割線つきもしくはコーティング錠剤を包含する)、
カプセル剤、丸剤、散剤包、カシェ剤、注入可能な液剤または懸濁剤、小さじ一
杯量および大さじ一杯量など、および分離されたこれらの複合物である。
【0071】
治療の過程を通じて適当な間隔で2、3、4回またはそれ以上の分割投薬量で
の本組み合わせ剤のそれぞれの成分の所要投薬量を投薬することが適当であろう
。該分割投薬量は、単位投薬形あたりのそれぞれの有効成分を、例えばそれぞれ
の場合に独立して0.01〜500mg、例えば0.1〜200mgおよび特に
は1〜100mgを含む単位投薬形態として処方してもよい。腫瘍増殖の阻害のための組み合わせ剤の実験的試験 本発明による組み合わせ剤は、文献、例えばリウら(Liu M. et al, Cancer Re
search, Vol. 58, No.21, 1 November 1998, 4947-4956ページ) に記載のHTB
177肺癌腫およびモアサーら(Moasser M. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. US
A. Vol.95, 1369-1374ページ, February 1998)に記載の抗有糸分裂アッセイに記
載の慣用のアッセイを用いて腫瘍増殖阻害におけるこれらの効力に関して試験し
てもよい。本発明に従う組み合わせ剤の抗腫瘍効果および組み合わせ剤の可能な
相乗効果を決定するためのその他の生体外および生体内モデルは、WO98/5
4966号およびWO98/32114号中に記載されている。臨床における組
み合わせ剤治療のための効力および可能な相乗効果を決定するための臨床モデル
は、一般的に、「癌:腫瘍学の原理および実際」(Cancer: Principles and Prac
tice of Oncology, 第五版、Vincent T DeVita, Jr, Samuel Hellman, Steven
A. Rosenberg, Lippincott-Raven 編集、Philadelphia, 1997) 、特には第17
章、342−346ページ中に記載されている。
の本組み合わせ剤のそれぞれの成分の所要投薬量を投薬することが適当であろう
。該分割投薬量は、単位投薬形あたりのそれぞれの有効成分を、例えばそれぞれ
の場合に独立して0.01〜500mg、例えば0.1〜200mgおよび特に
は1〜100mgを含む単位投薬形態として処方してもよい。腫瘍増殖の阻害のための組み合わせ剤の実験的試験 本発明による組み合わせ剤は、文献、例えばリウら(Liu M. et al, Cancer Re
search, Vol. 58, No.21, 1 November 1998, 4947-4956ページ) に記載のHTB
177肺癌腫およびモアサーら(Moasser M. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. US
A. Vol.95, 1369-1374ページ, February 1998)に記載の抗有糸分裂アッセイに記
載の慣用のアッセイを用いて腫瘍増殖阻害におけるこれらの効力に関して試験し
てもよい。本発明に従う組み合わせ剤の抗腫瘍効果および組み合わせ剤の可能な
相乗効果を決定するためのその他の生体外および生体内モデルは、WO98/5
4966号およびWO98/32114号中に記載されている。臨床における組
み合わせ剤治療のための効力および可能な相乗効果を決定するための臨床モデル
は、一般的に、「癌:腫瘍学の原理および実際」(Cancer: Principles and Prac
tice of Oncology, 第五版、Vincent T DeVita, Jr, Samuel Hellman, Steven
A. Rosenberg, Lippincott-Raven 編集、Philadelphia, 1997) 、特には第17
章、342−346ページ中に記載されている。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考)
C07D 401/06 C07D 401/06
// C07D 487/04 140 487/04 140
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY,
DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I
T,LU,MC,NL,PT,SE,TR),OA(BF
,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,
ML,MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,G
M,KE,LS,MW,MZ,SD,SL,SZ,TZ
,UG,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,
MD,RU,TJ,TM),AE,AG,AL,AM,
AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,B
Z,CA,CH,CN,CR,CU,CZ,DE,DK
,DM,DZ,EE,ES,FI,GB,GD,GE,
GH,GM,HR,HU,ID,IL,IN,IS,J
P,KE,KG,KP,KR,KZ,LC,LK,LR
,LS,LT,LU,LV,MA,MD,MG,MK,
MN,MW,MX,MZ,NO,NZ,PL,PT,R
O,RU,SD,SE,SG,SI,SK,SL,TJ
,TM,TR,TT,TZ,UA,UG,US,UZ,
VN,YU,ZA,ZW
Fターム(参考) 4C050 AA01 BB03 CC08 EE05 FF02
FF05 GG01 HH04
4C063 AA01 BB03 CC25 DD15 EE01
4C086 AA01 BC38 CB05 EA10 GA07
MA02 MA04 NA05 NA06 ZB26
ZC75
Claims (14)
- 【請求項1】 抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体および下記の式(I)、
(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII
)および(IX)の化合物: 【化1】 それらの製薬学的に許容できる酸または塩基付加塩および立体化学的異性体形、
〔式中、 点線は任意の結合を表し; Xは酸素または硫黄であり; R1 は、水素、C1-12アルキル、Ar1 、Ar2 C1-6 アルキル、キノリニルC 1-6 アルキル、ピリジルC1-6 アルキル、ヒドロキシC1-6 アルキル、C1-6 ア
ルキルオキシC1-6 アルキル、モノ−もしくはジ(C1-6 アルキル)アミノC1- 6 アルキル、アミノC1-6 アルキル、 または式−Alk1 −C(=O)−R9 、−Alk1 −S(O)−R9 もしくは
−Alk1 −S(O)2 −R9 の基であり (式中Alk1 はC1-6 アルカンジイルであり; R9 はヒドロキシ、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシ、アミノ、C1-8 ア
ルキルアミノまたはC1-6 アルキルオキシカルボニルで置換されたC1-8 アルキ
ルアミノである); R2 、R3 およびR16 は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ
、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシC1-6 アルキルオキシ、
C1-6 アルキルオキシC1-6 アルキルオキシ、アミノC1-6 アルキルオキシ、モ
ノ−もしくはジ(C1-6 アルキル)アミノC1-6 アルキルオキシ、Ar1 、Ar 2 C1-6 アルキル、Ar2 オキシ、Ar2 C1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシカ
ルボニル、C1-6 アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキ
シ、C2-6 アルケニル、4,4−ジメチルオキサゾリルであり;または 隣接する位置にある場合に、R2 およびR3 は一緒になって式 −O−CH2 −O− (a−1)、 −O−CH2 −CH2 −O− (a−2)、 −O−CH=CH− (a−3)、 −O−CH2 −CH2 − (a−4)、 −O−CH2 −CH2 −CH2 − (a−5)、もしくは −CH=CH−CH=CH− (a−6) の二価基を形成してもよく; R4 およびR5 はそれぞれ独立して水素、ハロ、Ar1 、C1-6 アルキル、ヒド
ロキシC1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシC1-6 アルキル、C1-6 アルキル
オキシ、C1-6 アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、C1-6 アルキル
オキシカルボニル、C1-6 アルキルS(O)C1-6 アルキルまたはC1-6 アルキ
ルS(O)2 C1-6 アルキルであり; R6 およびR7 はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、C1-6 アルキル、C1- 6 アルキルオキシ、Ar2 オキシ、トリハロメチル、C1-6 アルキルチオ、ジ(
C1-6 アルキル)アミノであるか、または隣接する位置にある場合に、R6 およ
びR7 は一緒になって式 −O−CH2 −O− (c−1)、もしくは −CH=CH−CH=CH− (c−2) の二価基を形成してもよく; R8 は水素、C1-6 アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、C1-6 アルキル
オキシカルボニル、C1-6 アルキルカルボニルC1-6 アルキル、シアノC1-6 ア
ルキル、C1-6 アルキルオキシカルボニルC1-6 アルキル、カルボキシC1-6 ア
ルキル、ヒドロキシC1-6 アルキル、アミノC1-6 アルキル、モノ−もしくはジ
(C1-6 アルキル)アミノC1-6 アルキル、イミダゾリル、ハロC1-6 アルキル
、C1-6 アルキルオキシC1-6 アルキル、アミノカルボニルC1-6 アルキル、ま
たは式 −O−R10 (b−1)、 −S−R10 (b−2)、 −N−R11R12 (b−3) の基であり (式中、R10は水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルカルボニル、Ar1 、A
r2 C1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシカルボニルC1-6 アルキル、式−A
lk2 −OR13もしくは−Alk2 −NR14R15の基であり; R11は水素、C1-12アルキル、Ar1 またはAr2 C1-6 アルキルであり; R12は水素、C1-6 アルキル、C1-16アルキルカルボニル、C1-6 アルキルオキ
シカルボニル、C1-6 アルキルアミノカルボニル、Ar1 、Ar2 C1-6 アルキ
ル、C1-6 アルキルカルボニルC1-6 アルキル、天然アミノ酸、Ar1 カルボニ
ル、Ar2 C1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、C1-6 ア
ルキルオキシC1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシ、C1-6 アルキルオキシ、
アミノカルボニル、ジ(C1-6 アルキル)アミノC1-6 アルキルカルボニル、ア
ミノ、C1-6 アルキルアミノ、C1-6 アルキルカルボニルアミノ、 または式−Alk2 −OR13もしくは−Alk2 −NR14R15の基であり; ここで、Alk2 はC1-6 アルカンジイルであり; R13は水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシC1-6 ア
ルキル、Ar1 またはAr2 C1-6 アルキルであり; R14は水素、C1-6 アルキル、Ar1 またはAr2 C1-6 アルキルであり; R15は水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルカルボニル、Ar1 またはAr2
C1-6 アルキルである); R17は水素、ハロ、シアノ、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシカルボニル
、Ar1 であり; R18は水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシまたはハロであり; R19は水素またはC1-6 アルキルであり; Ar1 はフェニルまたはC1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6 アルキル
オキシもしくはハロで置換されたフェニルであり;そして Ar2 はフェニルまたはC1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6 アルキル
オキシもしくはハロで置換されたフェニルである〕; 【化2】 それらの製薬学的に許容できる酸または塩基付加塩および立体化学的異性体形〔
式中、 点線は任意の結合を表し; Xは酸素または硫黄であり; R1 は、水素、C1-12アルキル、Ar1 、Ar2 C1-6 アルキル、キノリニルC 1-6 アルキル、ピリジルC1-6 アルキル、ヒドロキシC1-6 アルキル、C1-6 ア
ルキルオキシC1-6 アルキル、モノ−もしくはジ(C1-6 アルキル)アミノC1- 6 アルキル、アミノC1-6 アルキル、 または式−Alk1 −C(=O)−R9 、−Alk1 −S(O)−R9 もしくは
−Alk1 −S(O)2 −R9 の基であり (式中Alk1 はC1-6 アルカンジイルであり; R9 はヒドロキシ、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシ、アミノ、C1-8 ア
ルキルアミノまたはC1-6 アルキルオキシカルボニルで置換されたC1-8 アルキ
ルアミノである); R2 およびR3 は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1-6
アルキル、C1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシC1-6 アルキルオキシ、C1-6 ア
ルキルオキシC1-6 アルキルオキシ、アミノC1-6 アルキルオキシ、モノ−もし
くはジ(C1-6 アルキル)アミノC1-6 アルキルオキシ、Ar1 、Ar2 C1-6
アルキル、Ar2 オキシ、Ar2 C1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル
、C1-6 アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、C2- 6 アルケニルであり;または 隣接する位置にある場合に、R2 およびR3 は一緒になって式 −O−CH2 −O− (a−1)、 −O−CH2 −CH2 −O− (a−2)、 −O−CH=CH− (a−3)、 −O−CH2 −CH2 − (a−4)、 −O−CH2 −CH2 −CH2 − (a−5)、もしくは −CH=CH−CH=CH− (a−6) の二価基を形成してもよく; R4 およびR5 はそれぞれ独立して水素、Ar1 、C1-6 アルキル、C1-6 アル
キルオキシC1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシ、C1-6 アルキルチオ、アミ
ノ、ヒドロキシカルボニル、C1-6 アルキルオキシカルボニル、C1-6 アルキル
S(O)C1-6 アルキルまたはC1-6 アルキルS(O)2 C1-6 アルキルであり
; R6 およびR7 はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、C1-6 アルキル、C1- 6 アルキルオキシまたはAr2 オキシであり; R8 は水素、C1-6 アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、C1-6 アルキル
オキシカルボニル、C1-6 アルキルカルボニルC1-6 アルキル、シアノC1-6 ア
ルキル、C1-6 アルキルオキシカルボニルC1-6 アルキル、ヒドロキシカルボニ
ルC1-6 アルキル、ヒドロキシC1-6 アルキル、アミノC1-6 アルキル、モノ−
もしくはジ(C1-6 アルキル)アミノC1-6 アルキル、ハロC1-6 アルキル、C 1-6 アルキルオキシC1-6 アルキル、アミノカルボニルC1-6 アルキル、Ar1
、Ar2 C1-6 アルキルオキシC1-6 アルキル、C1-6 アルキルチオC1-6 アル
キルであり; R10は水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシまたはハロであり; R11は水素またはC1-6 アルキルであり; Ar1 はフェニルまたはC1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6 アルキル
オキシもしくはハロで置換されたフェニルであり; Ar2 はフェニルまたはC1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6 アルキル
オキシもしくはハロで置換されたフェニルである〕; 【化3】 それらの製薬学的に許容できる酸付加塩および立体化学的異性体形〔式中、 点線は任意の結合を表し; Xは酸素または硫黄であり; −A−は式 −CH=CH− (a−1)、 −CH2 −CH2 − (a−2)、 −CH2 −CH2 −CH2 − (a−3)、 −CH2 −O− (a−4)、 −CH2 −CH2 −O− (a−5)、 −CH2 −S− (a−6)、 −CH2 −CH2 −S− (a−7)、 −CH=N− (a−8)、 −N=N− (a−9)、または −CO−NH− (a−10) の二価基であり、ここで場合により1個の水素原子はC1-4 アルキルまたはAr 1 により置換されてもよく; R1 およびR2 は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1-6
アルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、C2-6 アルケニル、C1-6 アル
キルオキシ、ヒドロキシC1-6 アルキルオキシ、C1-6 アルキルオキシC1-6 ア
ルキルオキシ、C1-6 アルキルオキシカルボニル、アミノC1-6 アルキルオキシ
、モノ−もしくはジ(C1-6 アルキル)アミノC1-6 アルキルオキシ、Ar2 、
Ar2 −C1-6 アルキル、Ar2 −オキシ、Ar2 −C1-6 アルキルオキシであ
り;または隣接する位置にある場合に、R1 およびR2 は一緒になって式 −O−CH2 −O− (b−1)、 −O−CH2 −CH2 −O− (b−2)、 −O−CH=CH− (b−3)、 −O−CH2 −CH2 − (b−4)、 −O−CH2 −CH2 −CH2 − (b−5)、もしくは −CH=CH−CH=CH− (b−6) の二価基を形成してもよく; R3 およびR4 はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、C1-6 アルキル、C1- 6 アルキルオキシ、Ar3 −オキシ、C1-6 アルキルチオ、ジ(C1-6 アルキル
)アミノ、トリハロメチル、トリハロメトキシであり、または隣接する位置にあ
る場合に、R3 およびR4 は一緒になって式 −O−CH2 −O− (c−1)、 −O−CH2 −CH2 −O− (c−2)、もしくは −CH=CH−CH=CH− (c−3) の二価基を形成してもよく; R5 は式 【化4】 の基であり(式中、R13は、水素、ハロ、Ar4 、C1-6 アルキル、ヒドロキシ
C1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシC1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシ
、C1-6 アルキルチオ、アミノ、C1-6 アルキルオキシカルボニル、C1-6 アル
キルS(O)C1-6 アルキルまたはC1-6 アルキルS(O)2 C1-6 アルキルで
あり; R14は水素、C1-6 アルキルまたはジ(C1-4 アルキル)アミノスルホニルであ
る); R6 は水素、ヒドロキシ、ハロ、C1-6 アルキル、シアノ、ハロC1-6 アルキル
、ヒドロキシC1-6 アルキル、シアノC1-6 アルキル、アミノC1-6 アルキル、
C1-6 アルキルオキシC1-6 アルキル、C1-6 アルキルチオC1-6 アルキル、ア
ミノカルボニルC1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシカルボニルC1-6 アルキ
ル、C1-6 アルキルカルボニル−C1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシカルボ
ニル、モノ−もしくはジ(C1-6 アルキル)アミノC1-6 アルキル、Ar5 、A
r5 −C1-6 アルキルオキシC1-6 アルキル;または式 −O−R7 (e−1)、 −S−R7 (e−2)、 −N−R8 R9 (e−3) の基であり(式中、R7 は水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルカルボニル、
Ar6 、Ar6 −C1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシカルボニルC1-6 アル
キル、または式−Alk−OR10もしくは−Alk−NR11R12の基であり; R8 は水素、C1-6 アルキル、Ar7 またはAr7 −C1-6 アルキルであり; R9 は水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルカルボニル、C1-6 アルキルオキ
シカルボニル、C1-6 アルキルアミノカルボニル、Ar8 、Ar8 −C1-6 アル
キル、C1-6 アルキルカルボニルC1-6 アルキル、Ar8 −カルボニル、Ar8
−C1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、C1-6 アルキルオ
キシC1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシ、C1-6 アルキルオキシ、アミノカ
ルボニル、ジ(C1-6 アルキル)アミノC1-6 アルキルカルボニル、アミノ、C 1-6 アルキルアミノ、C1-6 アルキルカルボニルアミノ、 または式−Alk−OR10もしくは−Alk−NR11R12の基であり; ここでAlkはC1-6 アルカンジイルであり; R10は水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシC1-6 ア
ルキル、Ar9 またはAr9 −C1-6 アルキルであり; R11は水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルカルボニル、Ar10またはAr10 −C1-6 アルキルであり; R12は水素、C1-6 アルキル、Ar11またはAr11−C1-6 アルキルである);
そして Ar1 ないしAr11はそれぞれ独立してフェニル;またはハロ、C1-6 アルキル
、C1-6 アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルで置換されたフェニルより
選ばれる〕; 【化5】 それらの製薬学的に許容できる酸付加塩および立体化学的異性体形〔式中、 点線は任意の結合を表し; Xは酸素または硫黄であり; R1 およびR2 は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1-6
アルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、C2-6 アルケニル、C1-6 アル
キルオキシ、ヒドロキシC1-6 アルキルオキシ、C1-6 アルキルオキシC1-6 ア
ルキルオキシ、C1-6 アルキルオキシカルボニル、アミノC1-6 アルキルオキシ
、モノ−もしくはジ(C1-6 アルキル)アミノC1-6 アルキルオキシ、Ar1 、
Ar1 C1-6 アルキル、Ar1 オキシまたはAr1 C1-6 アルキルオキシであり
; R3 およびR4 はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、C1-6 アルキル、C1- 6 アルキルオキシ、Ar1 オキシ、C1-6 アルキルチオ、ジ(C1-6 アルキル)
アミノ、トリハロメチルまたはトリハロメトキシであり; R5 は水素、ハロ、C1-6 アルキル、シアノ、ハロC1-6 アルキル、ヒドロキシ
C1-6 アルキル、シアノC1-6 アルキル、アミノC1-6 アルキル、C1-6 アルキ
ルオキシC1-6 アルキル、C1-6 アルキルチオC1-6 アルキル、アミノカルボニ
ルC1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシカルボニルC1-6 アルキル、C1-6 ア
ルキルカルボニル−C1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシカルボニル、モノ−
もしくはジ(C1-6 アルキル)アミノC1-6 アルキル、Ar1 、Ar1 C1-6 ア
ルキルオキシC1-6 アルキル;または式 −O−R10 (a−1)、 −S−R10 (a−2)、 −N−R11R12 (a−3) の基であり (式中、R10は水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルカルボニル、Ar1 、A
r1 C1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシカルボニルC1-6 アルキル、または
式−Alk−OR13もしくは−Alk−NR14R15の基であり; R11は水素、C1-6 アルキル、Ar1 またはAr1 C1-6 アルキルであり; R12は水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルカルボニル、C1-6 アルキルオキ
シカルボニル、C1-6 アルキルアミノカルボニル、Ar1 、Ar1 C1-6 アルキ
ル、C1-6 アルキルカルボニルC1-6 アルキル、Ar1 カルボニル、Ar1 C1- 6 アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、C1-6 アルキルオキシC 1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシ、C1-6 アルキルオキシ、アミノカルボニ
ル、ジ(C1-6 アルキル)アミノC1-6 アルキルカルボニル、アミノ、C1-6 ア
ルキルアミノ、C1-6 アルキルカルボニルアミノ、 または式−Alk−OR13もしくは−Alk−NR14R15の基であり; ここでAlkはC1-6 アルカンジイルであり; R13は水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシC1-6 ア
ルキル、Ar1 またはAr1 C1-6 アルキルであり; R14は水素、C1-6 アルキル、Ar1 またはAr1 C1-6 アルキルであり; R15は水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルカルボニル、Ar1 またはAr 1 C1-6 アルキルである); R6 は式 【化6】 の基であり (式中、R16は水素、ハロ、Ar1 、C1-6 アルキル、ヒドロキシC1-6 アルキ
ル、C1-6 アルキルオキシC1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシ、C1-6 アル
キルチオ、アミノ、C1-6 アルキルオキシカルボニル、C1-6 アルキルチオC1- 6 アルキル、C1-6 アルキルS(O)C1-6 アルキルまたはC1-6 アルキルS(
O)2 C1-6 アルキルであり; R17は水素、C1-6 アルキルまたはジ(C1-4 アルキル)アミノスルホニルであ
る); R7 は点線が結合を表さない場合には水素またはC1-6 アルキルであり; R8 は水素、C1-6 アルキルまたはAr2 CH2 またはHet1 CH2 であり;
R9 は水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシまたはハロであり;または
R8 およびR9 は一緒になって式 −CH=CH− (c−1)、 −CH2 −CH2 − (c−2)、 −CH2 −CH2 −CH2 − (c−3)、 −CH2 −O− (c−4)、または −CH2 −CH2 −O− (c−5) の二価基を形成し、 Ar1 はフェニル;またはそれぞれ独立してハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アル
キルオキシもしくはトリフルオロメチルより選ばれた1個もしくは2個の置換基
で置換されたフェニルであり; Ar2 はフェニル;またはそれぞれ独立してハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アル
キルオキシもしくはトリフルオロメチルより選ばれた1個もしくは2個の置換基
で置換されたフェニルであり;そして Het1 はピリジニル;それぞれ独立してハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルキ
ルオキシもしくはトリフルオロメチルより選ばれた1個もしくは2個の置換基で
置換されたピリジニルである〕; および 【化7】 またはそれらの製薬学的に許容できる酸付加塩および立体化学的異性体形〔式中
、 =X1 −X2 −X3 −は式 =N−CR6 =CR7 − (x−1)、 =N−N=CR6 − (x−2)、 =N−NH−C(=O)− (x−3)、 =N−N=N− (x−4)、 =N−CR6 =N− (x−5)、 =CR6 −CR7 =CR8 − (x−6)、 =CR6 −N=CR7 − (x−7)、 =CR6 −NH−C(=O)− (x−8)、または =CR6 −N=N− (x−9) の三価基であり (式中、それぞれのR6 、R7 およびR8 は独立して水素、C1-4 アルキル、ヒ
ドロキシ、C1-4 アルキルオキシ、アリールオキシ、C1-4 アルキルオキシカル
ボニル、ヒドロキシC1-4 アルキル、C1-4 アルキルオキシC1-4 アルキル、モ
ノ−もしくはジ(C1-4 アルキル)アミノC1-4 アルキル、シアノ、アミノ、チ
オ、C1-4 アルキルチオ、アリールチオまたはアリールである); >Y1 −Y2 −は式 >CH−CHR9 − (y−1)、 >C=N− (y−2)、 >CH−NR9 − (y−3)、または >C=CR9 − (y−4) の三価基であり (式中、それぞれのR9 は独立して水素、ハロ、ハロカルボニル、アミノカルボ
ニル、ヒドロキシC1-4 アルキル、シアノ、カルボキシル、C1-4 アルキル、C 1-4 アルキルオキシ、C1-4 アルキルオキシC1-4 アルキル、C1-4 アルキルオ
キシカルボニル、モノ−もしくはジ(C1-4 アルキル)アミノ、モノ−もしくは
ジ(C1-4 アルキル)アミノC1-4 アルキル、アリールである); rおよびsはそれぞれ独立して0、1、2、3、4または5であり; tは0、1、2または3であり; それぞれのR1 およびR2 は独立してヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1-6 アルキ
ル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、C2-6 アルケニル、C1-6 アルキルオ
キシ、ヒドロキシC1-6 アルキルオキシ、C1-6 アルキルチオ、C1-6 アルキル
オキシC1-6 アルキルオキシ、C1-6 アルキルオキシカルボニル、アミノC1-6
アルキルオキシ、モノ−もしくはジ(C1-6 アルキル)アミノ、モノ−もしくは
ジ(C1-6 アルキル)アミノC1-6 アルキルオキシ、アリール、アリールC1-6
アルキル、アリールオキシまたはアリールC1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシカ
ルボニル、C1-6 アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノC1-6
アルキル、モノ−もしくはジ(C1-6 アルキル)アミノカルボニル、モノ−もし
くはジ(C1-6 アルキル)アミノC1-6 アルキルであり;または フェニル環上で互いに隣接する2個のR1 またはR2 置換基は一緒になって式 −O−CH2 −O− (a−1)、 −O−CH2 −CH2 −O− (a−2)、 −O=CH=CH− (a−3)、 −O−CH2 −CH2 − (a−4)、 −O−CH2 −CH2 −CH2 − (a−5)、もしくは −CH=CH−CH=CH− (a−6) の二価基を独立して形成してもよく; R3 は水素、ハロ、C1-6 アルキル、シアノ、ハロC1-6 アルキル、ヒドロキシ
C1-6 アルキル、シアノC1-6 アルキル、アミノC1-6 アルキル、C1-6 アルキ
ルオキシC1-6 アルキル、C1-6 アルキルチオC1-6 アルキル、アミノカルボニ
ルC1-6 アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルC1-6 アルキ
ル、C1-6 アルキルオキシカルボニルC1-6 アルキル、C1-6 アルキルカルボニ
ルC1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールC1- 6 アルキルオキシC1-6 アルキル、モノ−もしくはジ(C1-6 アルキル)アミノ
C1-6 アルキルであり; または式 −O−R10 (b−1)、 −S−R10 (b−2)、 −NR11R12 (b−3) の基であり (式中、R10は水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルカルボニル、アリール、
アリールC1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシカルボニルC1-6 アルキル、ま
たは式−Alk−OR13もしくは−Alk−NR14R15の基であり; R11は水素、C1-6 アルキル、アリールまたはアリールC1-6 アルキルであり;
R12は水素、C1-6 アルキル、アリール、ヒドロキシ、アミノ、C1-6 アルキル
オキシ、C1-6 アルキルカルボニルC1-6 アルキル、アリールC1-6 アルキル、
C1-6 アルキルカルボニルアミノ、モノ−もしくはジ(C1-6 アルキル)アミノ
、C1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、ハロC 1-6 アルキルカルボニル、アリールC1-6 アルキルカルボニル、C1-6 アルキル
オキシカルボニル、 C1-6 アルキルオキシC1-6 アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ(C1-6 ア
ルキル)アミノカルボニル(ここで、アルキル部分は場合によりアリールまたは
C1-3 アルキルオキシカルボニルより独立して選ばれた1個もしくはそれ以上の
置換基により置換されてもよい)、アミノカルボニルカルボニル、モノ−もしく
はジ(C1-6 アルキル)アミノC1-6 アルキルカルボニルまたは式−Alk−O
R13もしくは−Alk−NR14R15の基であり; ここでAlkはC1-6 アルカンジイルであり; R13は水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシC1-6 ア
ルキル、アリールまたはアリールC1-6 アルキルであり; R14は水素、C1-6 アルキル、アリールまたはアリールC1-6 アルキルであり;
R15は水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルカルボニル、アリールまたはアリ
ールC1-6 アルキルである); R4 は式 【化8】 の基であり (式中、R16は水素、ハロ、アリール、C1-6 アルキル、ヒドロキシC1-6 アル
キル、C1-6 アルキルオキシC1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシ、C1-6 ア
ルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1-4 アルキル)アミノ、ヒドロキシ
カルボニル、C1-6 アルキルオキシカルボニル、C1-6 アルキルチオC1-6 アル
キル、C1-6 アルキルS(O)C1-6 アルキルまたはC1-6 アルキルS(O)2
C1-6 アルキルであり; R16は式(c−1)または(c−2)のイミダゾール環内の窒素原子の1個に結
合してもよく、この場合に、窒素と結合した場合のR16の意味は、水素、アリー
ル、C1-6 アルキル、ヒドロキシC1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシC1-6
アルキル、C1-6 アルキルオキシカルボニル、C1-6 アルキルS(O)C1-6 ア
ルキルもしくはC1-6 アルキルS(O)2 C1-6 アルキルに限定され; R17は水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシC1-6 アルキル、アリール
C1-6 アルキル、トリフルオロメチルまたはジ(C1-4 アルキル)アミノスルホ
ニルである); R5 はC1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシまたはハロであり; アリールはフェニル、ナフタレニルまたはそれぞれ独立してハロ、C1-6 アルキ
ル、C1-6 アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルより選ばれた1個もしく
はそれ以上の置換基で置換されたフェニルである〕 より選ばれるファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤の組み合わせ剤。 - 【請求項2】 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が、Xが
酸素でありそして点線が結合を表す式(I)の化合物である、請求項1記載の組
み合わせ剤。 - 【請求項3】 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が、R1
が水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシC1-6 アルキルまたはモノ−も
しくはジ(C1-6 アルキル)アミノC1-6 アルキルであり、そしてR3 が水素で
ありそしてR2 がハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C1-6 アルキルオ
キシ、トリハロメトキシまたはヒドロキシC1-6 アルキルオキシである式(I)
の化合物である、請求項1または2記載の組み合わせ剤。 - 【請求項4】 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が、R8
が水素、ヒドロキシ、ハロC1-6 アルキル、ヒドロキシC1-6 アルキル、シアノ
C1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシカルボニルC1-6 アルキル、イミダゾリ
ル、または式−NR11R12の基(式中R11が水素またはC1-12アルキルでありそ
してR12が水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルオキシ、C1-6 アルキルオキ
シC1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシ、または式−Alk2 −OR13の基で
あり、ここでR13は水素またはC1-6 アルキルである)である式(I)の化合物
である、上記請求項のいずれか記載の組み合わせ剤。 - 【請求項5】 ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤が、 4−(3−クロロフェニル)−6−〔(4−クロロフェニル)ヒドロキシ(1−
メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−メチル〕−1−メチル−2(1H)
−キノリノン、 6−〔アミノ(4−クロロフェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−5−
イルメチル〕−4−(3−クロロフェニル)−1−メチル−2(1H)−キノリ
ノン、 6−〔(4−クロロフェニル)ヒドロキシ(1−メチル−1H−イミダゾール−
5−イル)メチル〕−4−(3−エトキシフェニル)−1−メチル−2(1H)
−キノリノン、 6−〔(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)
メチル〕−4−(3−エトキシフェニル)−1−メチル−2(1H)−キノリノ
ン・一塩酸塩一水和物、 6−〔アミノ(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−
イル)メチル〕−4−(3−エトキシフェニル)−1−メチル−2(1H)−キ
ノリノン、および 6−アミノ(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イ
ル)メチル〕−1−メチル−4−(3−プロピルフェニル)−2(1H)−キノ
リノン;それらの立体異性体形またはそれらの製薬学的に許容できる酸または塩
基付加塩 より選ばれる、請求項1記載の組み合わせ剤。 - 【請求項6】 ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤が、(+)−6−〔
アミノ(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)
メチル〕−4−(3−クロロ−フェニル)−1−メチル−2(1H)−キノリノ
ン;またはこの製薬学的に許容できる酸付加塩 である、請求項1記載の組み合わせ剤。 - 【請求項7】 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が、=X 1 −X2 −X3 が式(x−2)、(x−3)または(x−4)の三価基であり、
>Y1 −Y2 が式(y−2)、(y−3)または(y−4)の三価基であり、r
およびsが1であり、tが0であり、R1 がハロ、好ましくはクロロ、そして最
も好ましくは3−クロロであるかまたはR1 がC1-4 アルキル、好ましくは3−
メチルであり、R2 がハロ、好ましくはクロロ、そして最も好ましくは4−クロ
ロであり、R3 が式(b−1)または(b−3)の基であり、R4 が式(c−2
)の基であり、R6 がC1-4 アルキルであり、R9 が水素であり、R10およびR 11 が水素でありそしてR12が水素またはヒドロキシである式(IX)の化合物で
ある、請求項1記載の組み合わせ剤。 - 【請求項8】 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が、5−
(3−クロロフェニル)−α−(4−クロロフェニル)−α−(1−メチル−1
H−イミダゾール−5−イル)テトラゾロ〔1,5−a〕キナゾリン−7−メタ
ンアミンまたはこの製薬学的に許容できる酸付加塩である、請求項1記載の組み
合わせ剤。 - 【請求項9】 抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体がダウノルビシン、ドキ
シルビシンまたはイダルビシンである、前記請求項のいずれか記載の組み合わせ
剤。 - 【請求項10】 抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体および請求項1に定義
された通りの式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、
(VII)、(VIII)および(IX)の化合物から選ばれるファルネシルト
ランスフェラーゼ阻害剤を1種またはそれ以上の製薬学的キャリヤーと一緒に含
んでなる製薬学的組成物の形である、前記請求項のいずれか記載の組み合わせ剤
。 - 【請求項11】 医学的治療に使用するための前記請求項のいずれか記載の
組み合わせ剤。 - 【請求項12】 腫瘍細胞の増殖を阻害するための請求項11記載の組み合
わせ剤。 - 【請求項13】 腫瘍細胞の増殖を阻害するための製薬学的組成物の製造に
おける請求項1から12までのいずれか記載の組み合わせ剤の使用。 - 【請求項14】 請求項1から12までのいずれか記載の組み合わせ剤の有
効量を患者に投薬することを含んでなる、ヒト患者内の腫瘍細胞の増殖を阻害す
る方法。
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