JP2003525244A

JP2003525244A - 抗腫瘍性アルキル化剤とのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤組み合わせ剤

Info

Publication number: JP2003525244A
Application number: JP2001563114A
Authority: JP
Inventors: リバク，メアリー・エレン・マーガレツト
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2000-02-29
Filing date: 2001-02-26
Publication date: 2003-08-26
Also published as: WO2001064217A3; EP1261348A2; AU2001235496A1; US20030078281A1; CA2397446A1; WO2001064217A2

Abstract

(57)【要約】本発明は、腫瘍細胞の増殖を阻害しそして癌の治療において有用であるファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤と抗腫瘍性アルキル化剤との組み合わせ剤に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、腫瘍細胞の増殖を阻害しそして癌治療において有用であるファルネ
シルトランスフェラーゼ阻害剤と抗腫瘍性アルキル化剤との組み合わせ剤に関す
る。

【０００２】癌遺伝子は、細胞増殖および有糸分裂誘発の促進に導くシグナル伝達経路のタ
ンパク質成分をしばしばコードする。培養細胞中の癌遺伝子発現は、細胞形質転
換に導き、これは軟質カンテン中で増殖する細胞の能力および非形質転換細胞に
より示される接触阻害を欠く密集フォーカスとしての細胞の増殖により特徴付け
られる。ある種の癌遺伝子の突然変異および／または過剰発現は、しばしばヒト
の癌と関連する。癌遺伝子の特定のグループは、哺乳動物、鳥類、昆虫類、軟体
動物、植物、真菌および酵母中で同定されたｒａｓとして知られている。哺乳動
物ｒａｓ癌遺伝子のファミリーは、３種の主要メンバー（「アイソフォーム」）
、すなわちＨ−ｒａｓ、Ｋ−ｒａｓおよびＮ−ｒａｓ癌遺伝子よりなる。これら
のｒａｓ癌遺伝子は、一般的にｐ２１^ras として知られる高度に関連したタンパ
ク質をコードしている。一旦原形質膜に接着すると、ｐ２１^ras の突然変異体ま
たは腫瘍形成形態は、悪性腫瘍細胞の形質転換および非制御的増殖のためのシグ
ナルを発生する。この形質転換能力を得るために、ｐ２１^ras オンコプロテイン
の前駆体はカルボキシル−末端テトラペプチド内に位置するシステイン残基の酵
素的触媒ファルネシル化を受けなければならない。従って、この修飾を触媒する
酵素であるファルネシルトランスフェラーゼの阻害剤は、ｐ２１^ras の膜接着を
防止しそしてｒａｓ−形質転換腫瘍の異常な増殖を阻止する。従って、ファルネ
シルトランスフェラーゼ阻害剤は、ｒａｓが形質転換に寄与している腫瘍に対す
る抗癌剤として著しく有用であり得ることが当該技術分野で一般に認められてい
る。

【０００３】ｒａｓの突然変異した腫瘍形成形態は、しばしば多数のヒト癌内で見いだされ
、最も顕著には結腸および膵臓癌腫の５０％以上の中に見いだされているので(K
ohl et al., Science, Vol 260, 1834-1837, 1993)、ファルネシルトランスフェ
ラーゼ阻害剤がこれらの種類の癌に対して著しく有用であり得ることが示唆され
た。引き続いての研究により、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、ｒａ
ｓ遺伝子突然変異を有するかまたは有していない各種のヒト腫瘍細胞系統での生
体外での抗増殖性効果および生体内抗癌効果が証明できることが見いだされた。

【０００４】ＷＯ−９７／２１７０１号には、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のファ
ルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害性（イミダゾリ−５−イル）メチル
−２−キノリノン誘導体、ならびに式（Ｉ）の化合物に生体内で代謝される式（
ＩＩ）および（ＩＩＩ）の中間体の調製、処方および製薬学的特性が記載されて
いる。式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、

【０００５】

【化９】

【０００６】で表され、それらの製薬学的に許容できる酸または塩基付加塩および立体化学的
な異性体形〔式中、点線は任意の結合を表し；Ｘは酸素または硫黄であり；Ｒ¹ は水素、Ｃ_1-12アルキル、Ａｒ¹ 、Ａｒ² −Ｃ_1-6 アルキル、キノリニルＣ _1-6 アルキル、ピリジルＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 ア
ルキルオキシＣ_1-6 アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1- ₆ アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、または式−Ａｌｋ¹ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁹ 、−Ａｌｋ¹ −Ｓ（Ｏ）−Ｒ⁹ もしくは
−Ａｌｋ¹ −Ｓ（Ｏ）₂ −Ｒ⁹ の基であり（式中、Ａｌｋ¹ はＣ_1-6 アルカンジイルであり、Ｒ⁹ はヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、アミノ、Ｃ_1-8 ア
ルキルアミノまたはＣ_1-6 アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-8 アルキ
ルアミノである）；Ｒ² 、Ｒ³ およびＲ¹⁶ は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ
、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシ、
Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキルオキシ、アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、モ
ノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、Ａｒ¹ 、Ａｒ ² Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ² オキシ、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシカ
ルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキ
シ、Ｃ_2-6 アルケニル、４，４−ジメチルオキサゾリルであり；または隣接する位置にある場合に、Ｒ² およびＲ³ は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−２）、 −Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−４）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−５）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６）の二価基を形成してもよく；Ｒ⁴ およびＲ⁵ はそれぞれ独立して水素、ハロ、Ａｒ¹ 、Ｃ_1-6 アルキル、ヒド
ロキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキル
オキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキル
オキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6 アルキルまたはＣ_1-6 アルキ
ルＳ（Ｏ）₂ Ｃ_1-6 アルキルであり；Ｒ⁶ およびＲ⁷ はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1- ₆ アルキルオキシ、Ａｒ² オキシ、トリハロメチル、Ｃ_1-6 アルキルチオ、ジ（
Ｃ_1-6 アルキル）アミノであるか、または隣接する位置にある場合に、Ｒ⁶ およ
びＲ⁷ は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ｃ−１）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−２）の二価基を形成してもよく；Ｒ⁸ は水素、Ｃ_1-6 アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキル
オキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、シアノＣ_1-6 ア
ルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、カルボキシＣ_1-6 ア
ルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、モノ−もしくはジ
（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキル、イミダゾリル、ハロＣ_1-6 アルキル
、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、アミノカルボニルＣ_1-6 アルキル、ま
たは式 −Ｏ−Ｒ¹⁰ （ｂ−１）、 −Ｓ−Ｒ¹⁰ （ｂ−２）、 −Ｎ−Ｒ¹¹Ｒ¹² （ｂ−３）の基であり（式中、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ¹ 、Ａ
ｒ² Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキルまたは式
−Ａｌｋ² −ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ² −ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり；Ｒ¹¹は水素、Ｃ_1-12アルキル、Ａｒ¹ またはＡｒ² Ｃ_1-6 アルキルであり；Ｒ¹²は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-16アルキルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキ
シカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルアミノカルボニル、Ａｒ¹ 、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキ
ル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、天然アミノ酸、Ａｒ¹ カルボニ
ル、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ_1-6 ア
ルキルオキシＣ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、
アミノカルボニル、ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルカルボニル、ア
ミノ、Ｃ_1-6 アルキルアミノ、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルアミノ、または式−Ａ
ｌｋ² −ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ² −ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり；ここで、Ａｌｋ² はＣ_1-6 アルカンジイルであり；Ｒ¹³は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-6 ア
ルキル、Ａｒ¹ またはＡｒ² Ｃ_1-6 アルキルであり；Ｒ¹⁴は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ またはＡｒ² Ｃ_1-6 アルキルであり；Ｒ¹⁵は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ¹ またはＡｒ²
Ｃ_1-6 アルキルである）；Ｒ¹⁷は水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル
、Ａｒ¹ であり；Ｒ¹⁸は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシまたはハロであり；Ｒ¹⁹は水素またはＣ_1-6 アルキルであり；Ａｒ¹ はフェニルまたはＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキル
オキシもしくはハロで置換されたフェニルであり；そしてＡｒ² はフェニルまたはＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキル
オキシもしくはハロで置換されたフェニルである〕。

【０００７】ＷＯ−９７／１６４４３号は、式（ＩＶ）のファルネシルタンパク質トランス
フェラーゼ阻害性化合物、ならびに式（ＩＶ）の化合物に生体内で代謝される式
（Ｖ）および（ＶＩ）の中間体の調製、処方および製薬学的特性に関する。式（
ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物は、

【０００８】

【化１０】

【０００９】で表され、それらの製薬学的に許容できる酸または塩基付加塩および立体化学的
異性体形〔式中点線は任意の結合を表し；Ｘは酸素または硫黄であり；Ｒ¹ は、水素、Ｃ_1-12アルキル、Ａｒ¹ 、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキル、キノリニルＣ _1-6 アルキル、ピリジルＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 ア
ルキルオキシＣ_1-6 アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1- ₆ アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、または式−Ａｌｋ¹ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁹ 、−Ａｌｋ¹ −Ｓ（Ｏ）−Ｒ⁹ もしくは
−Ａｌｋ¹ −Ｓ（Ｏ）₂ −Ｒ⁹ の基であり（式中Ａｌｋ¹ はＣ_1-6 アルカンジイルであり；Ｒ⁹ はヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、アミノ、Ｃ_1-8 ア
ルキルアミノまたはＣ_1-6 アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-8 アルキ
ルアミノである）；Ｒ² およびＲ³ は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6
アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 ア
ルキルオキシＣ_1-6 アルキルオキシ、アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、モノ−もし
くはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、Ａｒ¹ 、Ａｒ² Ｃ_1-6
アルキル、Ａｒ² オキシ、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル
、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_2- ₆ アルケニルであり；または隣接する位置にある場合、Ｒ² およびＲ³ は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−２）、 −Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−４）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−５）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６）の二価基を形成してもよく；Ｒ⁴ およびＲ⁵ はそれぞれ独立して水素、Ａｒ¹ 、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アル
キルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、アミ
ノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキル
Ｓ（Ｏ）Ｃ_1-6 アルキルまたはＣ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）₂ Ｃ_1-6 アルキルであり
；Ｒ⁶ およびＲ⁷ はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1- ₆ アルキルオキシまたはＡｒ² オキシであり；Ｒ⁸ は水素、Ｃ_1-6 アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキル
オキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、シアノＣ_1-6 ア
ルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシカルボニ
ルＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、モノ−
もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキル、ハロＣ_1-6 アルキル、Ｃ _1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、アミノカルボニルＣ_1-6 アルキル、Ａｒ¹
、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルチオＣ_1-6 アル
キルであり；Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシまたはハロであり；Ｒ¹¹は水素またはＣ_1-6 アルキルであり；Ａｒ¹ はフェニルまたはＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキル
オキシもしくはハロで置換されたフェニルであり；Ａｒ² はフェニルまたはＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキル
オキシもしくはハロで置換されたフェニルである〕。

【００１０】ＷＯ−９８／４０３８３号は、式（ＶＩＩ）

【００１１】

【化１１】

【００１２】のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害性化合物、それらの製薬学的
に許容できる酸付加塩および立体化学的異性体形の調製、処方および製薬学的特
性に関し、式中、点線は任意の結合を表し；Ｘは酸素または硫黄であり； −Ａ−は式 −ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−１）、 −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−２）、 −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−３）、 −ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−４）、 −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−５）、 −ＣＨ₂ −Ｓ− （ａ−６）、 −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｓ− （ａ−７）、 −ＣＨ＝Ｎ− （ａ−８）、 −Ｎ＝Ｎ− （ａ−９）、または −ＣＯ−ＮＨ− （ａ−１０）の二価基であり、ここで場合により１個の水素原子はＣ_1-4 アルキルまたはＡｒ ¹ により置換されてもよく；Ｒ¹ およびＲ² は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6
アルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_2-6 アルケニル、Ｃ_1-6 アル
キルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 ア
ルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、アミノＣ_1-6 アルキルオキシ
、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、Ａｒ² 、
Ａｒ² −Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ² −オキシ、Ａｒ² −Ｃ_1-6 アルキルオキシであ
り；または隣接する位置にある場合、Ｒ¹ およびＲ² は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ｂ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ｂ−２）、 −Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−３）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ｂ−４）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ｂ−５）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−６）の二価基を形成してもよく；Ｒ³ およびＲ⁴ はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1- ₆ アルキルオキシ、Ａｒ³ −オキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、ジ（Ｃ_1-6 アルキル
）アミノ、トリハロメチル、トリハロメトキシであり、または隣接する位置にあ
る場合に、Ｒ³ およびＲ⁴ は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ｃ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ｃ−２）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−３）の二価基を形成してもよく；Ｒ⁵ は式

【００１３】

【化１２】

【００１４】の基であり（式中、Ｒ¹³は、水素、ハロ、Ａｒ⁴ 、Ｃ_1-6 アルキル、ヒドロキシ
Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ
、Ｃ_1-6 アルキルチオ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アル
キルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6 アルキルまたはＣ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）₂ Ｃ_1-6 アルキルで
あり；Ｒ¹⁴は水素、Ｃ_1-6 アルキルまたはジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノスルホニルであ
る）；Ｒ⁶ は水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6 アルキル、シアノ、ハロＣ_1-6 アルキル
、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、シアノＣ_1-6 アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、
Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルチオＣ_1-6 アルキル、ア
ミノカルボニルＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキ
ル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル−Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボ
ニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキル、Ａｒ⁵ 、Ａ
ｒ⁵ −Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル；または式 −Ｏ−Ｒ⁷ （ｅ−１）、 −Ｓ−Ｒ⁷ （ｅ−２）、 −Ｎ−Ｒ⁸ Ｒ⁹ （ｅ−３）の基であり（式中、Ｒ⁷ は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、
Ａｒ⁶ 、Ａｒ⁶ −Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アル
キル、または式−Ａｌｋ−ＯＲ¹⁰もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹¹Ｒ¹²の基であり；Ｒ⁸ は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ⁷ またはＡｒ⁷ −Ｃ_1-6 アルキルであり；Ｒ⁹ は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキ
シカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルアミノカルボニル、Ａｒ⁸ 、Ａｒ⁸ −Ｃ_1-6 アル
キル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、Ａｒ⁸ −カルボニル、Ａｒ⁸
−Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオ
キシＣ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、アミノカ
ルボニル、ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ _1-6 アルキルアミノ、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルアミノ、または式−Ａｌｋ−ＯＲ¹⁰もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹¹Ｒ¹²の基であり；ここでＡｌｋはＣ_1-6 アルカンジイルであり；Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-6 ア
ルキル、Ａｒ⁹ またはＡｒ⁹ −Ｃ_1-6 アルキルであり；Ｒ¹¹は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ¹⁰またはＡｒ¹⁰ −Ｃ_1-6 アルキルであり；Ｒ¹²は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ¹¹またはＡｒ¹¹−Ｃ_1-6 アルキルである）；
そしてＡｒ¹ ないしＡｒ¹¹はそれぞれ独立してフェニル；またはハロ、Ｃ_1-6 アルキル
、Ｃ_1-6 アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルで置換されたフェニルから
選ばれる。

【００１５】ＷＯ−９８／４９１５７号は、式（ＶＩＩＩ）

【００１６】

【化１３】

【００１７】のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害性化合物、それらの製薬学的
に許容できる酸付加塩および立体化学的異性体形の調製、処方および製薬学的特
性に関し、式中、点線は任意の結合を表し；Ｘは酸素または硫黄であり；Ｒ¹ およびＲ² は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6
アルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_2-6 アルケニル、Ｃ_1-6 アル
キルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 ア
ルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、アミノＣ_1-6 アルキルオキシ
、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、Ａｒ¹ 、
Ａｒ¹ Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ オキシまたはＡｒ¹ Ｃ_1-6 アルキルオキシであり
；Ｒ³ およびＲ⁴ はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1- ₆ アルキルオキシ、Ａｒ¹ オキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、ジ（Ｃ_1-6 アルキル）
アミノ、トリハロメチルまたはトリハロメトキシであり；Ｒ⁵ は水素、ハロ、Ｃ_1-6 アルキル、シアノ、ハロＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ
Ｃ_1-6 アルキル、シアノＣ_1-6 アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキ
ルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルチオＣ_1-6 アルキル、アミノカルボニ
ルＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 ア
ルキルカルボニル−Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、モノ−
−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ 、Ａｒ¹ Ｃ_1-6
アルキルオキシＣ_1-6 アルキル；または式 −Ｏ−Ｒ¹⁰ （ａ−１）、 −Ｓ−Ｒ¹⁰ （ａ−２）、 −Ｎ−Ｒ¹¹Ｒ¹² （ａ−３）の基であり（式中、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ¹ 、Ａ
ｒ¹ Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、または
式−Ａｌｋ−ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり；Ｒ¹¹は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ またはＡｒ¹ Ｃ_1-6 アルキルであり；Ｒ¹²は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキ
シカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルアミノカルボニル、Ａｒ¹ 、Ａｒ¹ Ｃ_1-6 アルキ
ル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ カルボニル、Ａｒ¹ Ｃ_1- ₆ アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ _1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、アミノカルボニ
ル、ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ_1-6 ア
ルキルアミノ、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルアミノ、または式−Ａｌｋ−ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり；ここでＡｌｋはＣ_1-6 アルカンジイルであり；Ｒ¹³は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-6 ア
ルキル、Ａｒ¹ またはＡｒ¹ Ｃ_1-6 アルキルであり；Ｒ¹⁴は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ またはＡｒ¹ Ｃ_1-6 アルキルであり；Ｒ¹⁵は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ¹ またはＡｒ ¹ Ｃ_1-6 アルキルである）；Ｒ⁶ は式

【００１８】

【化１４】

【００１９】の基であり（式中、Ｒ¹⁶は水素、ハロ、Ａｒ¹ 、Ｃ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキ
ル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アル
キルチオ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルチオＣ_1- ₆ アルキル、Ｃ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6 アルキルまたはＣ_1-6 アルキルＳ（
Ｏ）₂ Ｃ_1-6 アルキルであり；Ｒ¹⁷は水素、Ｃ_1-6 アルキルまたはジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノスルホニルであ
る）；Ｒ⁷ は点線が結合を表さない場合には水素またはＣ_1-6 アルキルであり；Ｒ⁸ は水素、Ｃ_1-6 アルキルまたはＡｒ² ＣＨ₂ またはＨｅｔ¹ ＣＨ₂ であり；
Ｒ⁹ は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシまたはハロであり；または
Ｒ⁸ およびＲ⁹ は一緒になって式 −ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−１）、 −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ｃ−２）、 −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ｃ−３）、 −ＣＨ₂ −Ｏ− （ｃ−４）、または −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ｃ−５）の二価基を形成し、Ａｒ¹ はフェニル；またはハロ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシもしく
はトリフルオロメチルよりそれぞれ独立して選ばれた１個もしくは２個の置換基
で置換されたフェニルであり；Ａｒ² はフェニル；またはハロ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシもしく
はトリフルオロメチルよりそれぞれ独立して選ばれた１個もしくは２個の置換基
で置換されたフェニルであり；そしてＨｅｔ¹ はピリジニル；ハロ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシもしくは
トリフルオロメチルよりそれぞれ独立して選ばれた１個もしくは２個の置換基で
置換されたピリジニルである。

【００２０】ＷＯ００／３９０８２号は、式（ＩＸ）

【００２１】

【化１５】

【００２２】のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害性化合物またはそれらの製薬
学的に許容できる酸付加塩および立体化学的異性体形の調製、配合および製薬学
的特性に関し、式中、＝Ｘ¹ −Ｘ² −Ｘ³ −は式＝Ｎ−ＣＲ⁶ ＝ＣＲ⁷ − （ｘ−１）、＝Ｎ−Ｎ＝ＣＲ⁶ − （ｘ−２）、＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）− （ｘ−３）、＝Ｎ−Ｎ＝Ｎ− （ｘ−４）、＝Ｎ−ＣＲ⁶ ＝Ｎ− （ｘ−５）、＝ＣＲ⁶ −ＣＲ⁷ ＝ＣＲ⁸ − （ｘ−６）、＝ＣＲ⁶ −Ｎ＝ＣＲ⁷ − （ｘ−７）、＝ＣＲ⁶ −ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）− （ｘ−８）、または＝ＣＲ⁶ −Ｎ＝Ｎ− （ｘ−９）の三価基であり（式中、それぞれのＲ⁶ 、Ｒ⁷ およびＲ⁸ は独立して水素、Ｃ_1-4 アルキル、ヒ
ドロキシ、Ｃ_1-4 アルキルオキシ、アリールオキシ、Ｃ_1-4 アルキルオキシカル
ボニル、ヒドロキシＣ_1-4 アルキル、Ｃ_1-4 アルキルオキシＣ_1-4 アルキル、モ
ノ−もしくはジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノＣ_1-4 アルキル、シアノ、アミノ、チ
オ、Ｃ_1-4 アルキルチオ、アリールチオまたはアリールである）；＞Ｙ¹ −Ｙ² −は式＞ＣＨ−ＣＨＲ⁹ − （ｙ−１）、＞Ｃ＝Ｎ− （ｙ−２）、＞ＣＨ−ＮＲ⁹ − （ｙ−３）、または＞Ｃ＝ＣＲ⁹ − （ｙ−４）の三価基であり（式中、それぞれのＲ⁹ は独立して水素、ハロ、ハロカルボニル、アミノカルボ
ニル、ヒドロキシＣ_1-4 アルキル、シアノ、カルボキシル、Ｃ_1-4 アルキル、Ｃ _1-4 アルキルオキシ、Ｃ_1-4 アルキルオキシＣ_1-4 アルキル、Ｃ_1-4 アルキルオ
キシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノ、モノ−もしくは
ジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノＣ_1-4 アルキル、アリールである）；ｒおよびｓはそれぞれ独立して０、１、２、３、４または５であり；ｔは０、１、２または３であり；それぞれのＲ¹ およびＲ² は独立してヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキ
ル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_2-6 アルケニル、Ｃ_1-6 アルキルオ
キシ、ヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、Ｃ_1-6 アルキル
オキシＣ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、アミノＣ_1-6
アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノ、モノ−もしくは
ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、アリール、アリールＣ_1-6
アルキル、アリールオキシまたはアリールＣ_1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシカ
ルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノＣ_1-6
アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノカルボニル、モノ−もし
くはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルであり；またはフェニル環上で互いに隣接する２個のＲ¹ またはＲ² 置換基は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−２）、 −Ｏ＝ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−４）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−５）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６）の二価基を独立して形成してもよく；Ｒ³ は水素、ハロ、Ｃ_1-6 アルキル、シアノ、ハロＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ
Ｃ_1-6 アルキル、シアノＣ_1-6 アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキ
ルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルチオＣ_1-6 アルキル、アミノカルボニ
ルＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ_1-6 アルキ
ル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニ
ルＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールＣ_1- ₆ アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノ
Ｃ_1-6 アルキルであり；または式 −Ｏ−Ｒ¹⁰ （ｂ−１）、 −Ｓ−Ｒ¹⁰ （ｂ−２）、 −ＮＲ¹¹Ｒ¹² （ｂ−３）の基であり（式中、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、アリール、
アリールＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、ま
たは式−Ａｌｋ−ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり；Ｒ¹¹は水素、Ｃ_1-6 アルキル、アリールまたはアリールＣ_1-6 アルキルであり；
Ｒ¹²は水素、Ｃ_1-6 アルキル、アリール、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキル
オキシ、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、アリールＣ_1-6 アルキル、
Ｃ_1-6 アルキルカルボニルアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノ
、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、ハロＣ _1-6 アルキルカルボニル、アリールＣ_1-6 アルキルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキル
オキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 ア
ルキル）アミノカルボニル（ここで、アルキル部分は場合によりアリールまたは
Ｃ_1-3 アルキルオキシカルボニルより独立して選ばれた１個もしくはそれ以上の
置換基により置換されてもよい）、アミノカルボニルカルボニル、モノ−もしく
はジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルカルボニルまたは式−Ａｌｋ−Ｏ
Ｒ¹³もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり；ここでＡｌｋはＣ_1-6 アルカンジイルであり；Ｒ¹³は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-6 ア
ルキル、アリールまたはアリールＣ_1-6 アルキルであり；Ｒ¹⁴は水素、Ｃ_1-6 アルキル、アリールまたはアリールＣ_1-6 アルキルであり；
Ｒ¹⁵は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、アリールまたはアリ
ールＣ_1-6 アルキルである）；Ｒ⁴ は式

【００２３】

【化１６】

【００２４】の基であり（式中、Ｒ¹⁶は水素、ハロ、アリール、Ｃ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アル
キル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 ア
ルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノ、ヒドロキシ
カルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルチオＣ_1-6 アル
キル、Ｃ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6 アルキルまたはＣ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）₂
Ｃ_1-6 アルキルであり；Ｒ¹⁶は式（ｃ−１）または（ｃ−２）のイミダゾール環内の窒素原子の１個に結
合してもよく、この場合に、窒素と結合した場合のＲ¹⁶の意味は、水素、アリー
ル、Ｃ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6
アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6 ア
ルキルもしくはＣ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）₂ Ｃ_1-6 アルキルに限定され；Ｒ¹⁷は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、アリール
Ｃ_1-6 アルキル、トリフルオロメチルまたはジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノスルホ
ニルである）；Ｒ⁵ はＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシまたはハロであり；アリールはフェニル、ナフタレニルまたはハロ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキ
ルオキシもしくはトリフルオロメチルよりそれぞれ独立して選ばれた１個もしく
はそれ以上の置換基で置換されたフェニルである。

【００２５】化学療法に使用されるアルキル化剤は、生理学的条件下で、ＤＮＡのような生
物学的に重要な高分子にアルキル基を与える能力を有するという共通する特徴を
有する化学薬剤の種々のグループを包含する。さらに重要な薬剤の大部分、例え
ばナイトロジェンマスタードおよびニトロソウレアを用いると、活性アルキル化
部分が、その一部は酵素性である複雑な分解反応の後に生体内で生成する。アル
キル化剤の最も重要な薬理学的作用は、特定のＤＮＡ合成および細胞分裂におけ
る細胞増殖に関する基本機序を攪乱するものである。迅速に増殖している組織内
でのＤＮＡ機能および完全性を妨害するアルキル化剤の能力は、これらの治療的
適用のためおよび多数のこれらの毒性のための根拠をもたらす。従って、分類と
してのアルキル化剤は、これらの抗癌活性について研究されそしてこれらの化合
物のあるものは、これらが骨髄要素および低い程度で腸管粘膜に対して投薬量限
定性毒性を起こす一般的な傾向を有することが多いけれども、抗癌治療に広く使
用されている。

【００２６】アルキル化剤の中で、ナイトロジェンマスタードは抗癌化合物の重要なグルー
プを代表し、それらはビス−（２−クロロエチル）基の存在を特徴としそして化
学名２−〔ビス（２−クロロエチル）アミノ〕テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２
−オキサザホスホリン−２−オキシドを有するシクロホスファミド(cyclophosph
amide)および化学名４−〔ビス（２−クロロエチル）アミノ〕ベンゼンブト酸(b
utoic acid) を有するクロラムブシル(chlorambucil)が含まれる。シクロホスフ
ァミドは臨床活性の広いスペクトルを有しそして悪性リンパ腫、ホジキン病、バ
ーキットリンパ腫のための多数の有効な薬剤組み合わせ剤および乳癌治療のため
のアジュバント治療の成分として使用されている。クロラムブシルは慢性白血球
過剰白血病およびリンパ肉腫を含む悪性リンパ腫を治療するために使用されてい
る。

【００２７】アルキル化剤の別の重要な種類はニトロソウレアであり、これらはＣＮＵ化合
物からの２−クロロエチルカルボニウムイオンの形成を伴う自発性非酵素分解に
耐える能力により特徴付けられる。このようなニトロソウレア化合物の例には、
化学名１，３−ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレアを有するカルム
スチン(carmustine)（ＢＣＮＵ）および化学式１−（２−クロロエチル）−３−
シクロヘキシル−１−ニトロソウレアを有するロムスチン(lomustine) （ＣＣＮ
Ｕ）が含まれる。カルムスチンおよびロムスチンは、これらの化合物がこれらの
治療的価値を制限するような深刻で蓄積的な骨髄抑制を生じるけれども、脳腫瘍
および胃腸新生物の治療に重要な治療的役割を有する。

【００２８】従って、腫瘍増殖に対するナイトロジェンマスタードおよびニトロソウレアア
ルキル化剤の阻害能力を増加させそして患者への有害な毒性副作用の可能性を低
下させるためにかかる薬剤の低い投薬量の使用のための手段を提供する必要があ
る。

【００２９】組み合わせ剤の個別の成分により示されるそれぞれの効果と比較して、腫瘍細
胞増殖に対して有益な阻害効果を有する上記の形態のナイトロジェンマスタード
またはニトロソウレアアルキル化剤とファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤と
の治療用組み合わせ剤を提供することが本発明の目的である。

【００３０】従って、本発明に従い、我々はナイトロジェンマスタードまたはニトロソウレ
アアルキル化剤および上記の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ
）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ）または（ＩＸ）のファルネシルトランス
フェラーゼ阻害剤、特に、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物：

【００３１】

【化１７】

【００３２】それらの製薬学的に許容できる酸または塩基付加塩および立体化学的異性体形〔
式中、点線は任意の結合を表し；Ｘは酸素または硫黄であり；Ｒ¹ は、水素、Ｃ_1-12アルキル、Ａｒ¹ 、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキル、キノリニルＣ _1-6 アルキル、ピリジルＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 ア
ルキルオキシＣ_1-6 アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1- ₆ アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、または式−Ａｌｋ¹ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁹ 、−Ａｌｋ¹ −Ｓ（Ｏ）−Ｒ⁹ もしくは
−Ａｌｋ¹ −Ｓ（Ｏ）₂ −Ｒ⁹ の基であり（式中Ａｌｋ¹ はＣ_1-6 アルカンジイルであり；Ｒ⁹ はヒドロキシル、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、アミノ、Ｃ_1-8
アルキルアミノまたはＣ_1-6 アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-8 アル
キルアミノである）；Ｒ² 、Ｒ³ およびＲ¹⁶ は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ
、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシ、
Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキルオキシ、アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、モ
ノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、Ａｒ¹ 、Ａｒ ² Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ² オキシ、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシカ
ルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキ
シ、Ｃ_2-6 アルケニル、４，４−ジメチルオキサゾリルであり；または隣接する位置にある場合に、Ｒ² およびＲ³ は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−２）、 −Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−４）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−５）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６）の二価基を形成してもよく；Ｒ⁴ およびＲ⁵ はそれぞれ独立して水素、ハロ、Ａｒ¹ 、Ｃ_1-6 アルキル、ヒド
ロキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキル
オキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキル
オキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6 アルキルまたはＣ_1-6 アルキ
ルＳ（Ｏ）₂ Ｃ_1-6 アルキルであり；Ｒ⁶ およびＲ⁷ はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1- ₆ アルキルオキシ、Ａｒ² オキシ、トリハロメチル、Ｃ_1-6 アルキルチオ、ジ（
Ｃ_1-6 アルキル）アミノであるか、または隣接する位置にある場合に、Ｒ⁶ およ
びＲ⁷ は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ｃ−１）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−２）の二価基を形成してもよく；Ｒ⁸ は水素、Ｃ_1-6 アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキル
オキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、シアノＣ_1-6 ア
ルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、カルボキシＣ_1-6 ア
ルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、モノ−もしくはジ
（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキル、イミダゾリル、ハロＣ_1-6 アルキル
、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、アミノカルボニルＣ_1-6 アルキル、ま
たは式 −Ｏ−Ｒ¹⁰ （ｂ−１）、 −Ｓ−Ｒ¹⁰ （ｂ−２）、 −Ｎ−Ｒ¹¹Ｒ¹² （ｂ−３）の基であり（式中、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ¹ 、Ａ
ｒ² Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、または
式−Ａｌｋ² −ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ² −ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり；Ｒ¹¹は水素、Ｃ_1-12アルキル、Ａｒ¹ またはＡｒ² Ｃ_1-6 アルキルであり；Ｒ¹²は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-16アルキルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキ
シカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルアミノカルボニル、Ａｒ¹ 、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキ
ル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、天然アミノ酸、Ａｒ¹ カルボニ
ル、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ_1-6 ア
ルキルオキシＣ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、
アミノカルボニル、ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルカルボニル、ア
ミノ、Ｃ_1-6 アルキルアミノ、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルアミノ、または式−Ａｌｋ² −ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ² −ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり；ここで、Ａｌｋ² はＣ_1-6 アルカンジイルであり；Ｒ¹³は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-6 ア
ルキル、Ａｒ¹ またはＡｒ² Ｃ_1-6 アルキルであり；Ｒ¹⁴は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ またはＡｒ² Ｃ_1-6 アルキルであり；Ｒ¹⁵は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ¹ またはＡｒ²
Ｃ_1-6 アルキルである）；Ｒ¹⁷は水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル
、Ａｒ¹ であり；Ｒ¹⁸は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシまたはハロであり；Ｒ¹⁹は水素またはＣ_1-6 アルキルであり；Ａｒ¹ はフェニルまたはＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキル
オキシもしくはハロで置換されたフェニルであり；そしてＡｒ² はフェニルまたはＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキル
オキシもしくはハロで置換されたフェニルである〕の組み合わせ剤を提供する。

【００３３】上記の組み合わせ剤は、本明細書中の以下では本発明に従う組み合わせ剤と呼
ばれる。これらの組み合わせ剤は相乗効果を提供し、これによりこれらは組み合
わせ剤の個別の成分の効果から期待されるよりも大きい好ましい治療効果を示す
。

【００３４】式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）において、Ｒ⁴ またはＲ⁵ もイミダゾー
ル環中の窒素原子の一つに結合していてもよい。この場合に、窒素上の水素はＲ ⁴ またはＲ⁵ により置換されそして窒素に結合した場合のＲ⁴ およびＲ⁵ の意味
は、水素、Ａｒ¹ 、Ｃ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキ
ルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルＳ
（Ｏ）Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）₂ Ｃ_1-6 アルキルに限定される
。

【００３５】好ましくは、置換基Ｒ¹⁸はキノリノン部分の５または７位に位置し、そして置
換基Ｒ¹⁹は、Ｒ¹⁸が７位にある場合に８位に位置する。

【００３６】重要な化合物は、Ｘが酸素である式（Ｉ）のこれらの化合物である。

【００３７】別の重要な化合物は、二重結合を形成するように点線が結合を示す式（Ｉ）の
これらの化合物である。

【００３８】重要な化合物の別のグループは、Ｒ¹ が水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキ
ルオキシＣ_1-6 アルキル、ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキル、または
式−Ａｌｋ¹ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁹ の基〔式中、Ａｌｋ¹ がメチレンでありそして
Ｒ⁹ がＣ_1-6 アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-8 アルキルアミノであ
る〕である式（Ｉ）のこれらの化合物である。

【００３９】さらに別のグループの重要な化合物は、Ｒ³ が水素またはハロであり；そして
Ｒ² がハロ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_2-6 アルケニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、トリ
ハロメトキシまたはヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシである式（Ｉ）のこれらの
化合物である。

【００４０】重要な化合物のさらに別にグループは、Ｒ² およびＲ³ が隣接する位置にあり
そして一緒になって式（ａ−１）、（ａ−２）または（ａ−３）の二価基を形成
する式（Ｉ）のこれらの化合物である。

【００４１】重要な化合物のさらに別にグループは、Ｒ⁵ が水素でありそしてＲ⁴ が水素ま
たはＣ_1-6 アルキルである式（Ｉ）のこれらの化合物である。

【００４２】重要な化合物のさらに別にグループは、Ｒ⁷ が水素であり；そしてＲ⁶ がＣ_1- ₆ アルキルまたはハロ、好ましくはクロロ、特に４−クロロである式（Ｉ）のこ
れらの化合物である。

【００４３】化合物の特別のグループは、Ｒ⁸ が水素、ヒドロキシ、ハロＣ_1-6 アルキル、
ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、シアノＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカル
ボニルＣ_1-6 アルキル、イミダゾリル、または式−ＮＲ¹¹Ｒ¹²の基〔式中、Ｒ¹¹ が水素またはＣ_1-12アルキルでありそしてＲ¹²が水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6
アルキルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキルカルボニル
、または式−Ａｌｋ² −Ｏ−Ｒ¹³の基（式中、Ｒ¹³が水素もしくはＣ_1-6 アルキ
ルである）である〕である式（Ｉ）のこれらの化合物である。

【００４４】好ましい化合物は、Ｒ¹ が水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1- ₆ アルキル、ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキル、または式−Ａｌｋ¹
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁹ の基〔式中、Ａｌｋ¹ がメチレンでありそしてＲ⁹ がＣ_1-6
アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-8 アルキルアミノである〕であり；
Ｒ² がハロ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_2-6 アルケニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、トリ
ハロメトキシ、ヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシまたはＡｒ¹ であり；Ｒ³ が水
素であり；Ｒ⁴ がイミダゾールの３位にある窒素に結合したメチルであり；Ｒ⁵
が水素であり；Ｒ⁶ がクロロであり；Ｒ⁷ が水素であり；Ｒ⁸ が水素、ヒドロキ
シ、ハロＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、シアノＣ_1-6 アルキル、
Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、イミダゾリル、または式−Ｎ
Ｒ¹¹Ｒ¹²の基〔式中、Ｒ¹¹が水素またはＣ_1-12アルキルでありそしてＲ¹²が水素
、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキ
ルカルボニル、または式−Ａｌｋ² −Ｏ−Ｒ¹³の基（式中、Ｒ¹³がＣ_1-6 アルキ
ルである）である〕であり；Ｒ¹⁷が水素でありそしてＲ¹⁸が水素であるこれらの
化合物である。

【００４５】最も好ましい化合物は、４−（３−クロロフェニル）−６−〔（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−
メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル〕−１−メチル−２（１Ｈ）−
キノリノン、６−〔アミノ（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−
イルメチル〕−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリ
ノン、６−〔（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−
５−イル）メチル〕−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）
−キノリノン、６−〔（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）
メチル〕−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノ
ン・一塩酸塩一水和物、６−〔アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−
イル）メチル〕−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キ
ノリノン、６−アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イ
ル）メチル〕−１−メチル−４−（３−プロピルフェニル）−２（１Ｈ）−キノ
リノン；それらの立体異性体形または製薬学的に許容できる酸または塩基付加塩
、および（＋）−６−〔アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾー
ル−５−イル）メチル〕−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ
）−キノリノン（ＷＯ９７／２１７０１号の実験の部の表１中の化合物７５）；
またはその製薬学的に許容できる酸付加塩である。後者の化合物が特に好ましい
。

【００４６】本発明のさらに好ましい態様には、下記の制限の１項またはそれ以上が適用さ
れた式（ＩＸ）の化合物が含まれる：・＝Ｘ¹ −Ｘ² −Ｘ³ が、式（ｘ−１）、（ｘ−２）、（ｘ−３）、（ｘ−４）
または（ｘ−９）〔式中、それぞれのＲ⁶ が独立して水素、Ｃ_1-4 アルキル、Ｃ _1-4 アルキルオキシカルボニル、アミノまたはアリールでありそしてＲ⁷ が水素
である〕の三価基であり；・＞Ｙ¹ −Ｙ² −が式（ｙ−１）、（ｙ−２）、（ｙ−３）または（ｙ−４）〔
式中、それぞれのＲ⁹ が独立して水素、ハロ、カルボキシル、Ｃ_1-4 アルキルま
たはＣ_1-4 アルキルオキシカルボニルである〕の三価基であり；・ｒが０、１または２であり；・ｓが０または１であり；・ｔが０であり；・Ｒ¹ がハロ、Ｃ_1-6 アルキルであるかまたはフェニル環上で互いにオルト位に
ある２個のＲ¹ 置換基が一緒になって式（ａ−１）の二価基を独立して形成して
もよく；・Ｒ² がハロであり；・Ｒ³ がハロまたは式（ｂ−１）もしくは（ｂ−３）の基であり〔式中、Ｒ¹⁰が水素または式−Ａｌｋ−ＯＲ¹³の基であり、Ｒ¹¹が水素であり；Ｒ¹²が水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ _1-6 アルキルオキシまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 ア
ルキルカルボニルであり；ＡｌｋがＣ_1-6 アルカンジオールでありそしてＲ¹³が水素である〕；・Ｒ⁴ が式（ｃ−１）または（ｃ−２）の基であり〔式中、Ｒ¹⁶が水素、ハロまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノであり
；Ｒ¹⁷が水素またはＣ_1-6 アルキルである〕；・アリールがフェニルである。

【００４７】化合物の特別のグループは、＝Ｘ¹ −Ｘ² −Ｘ³ が、式（ｘ−１）、（ｘ−２
）、（ｘ−３）、（ｘ−４）または（ｘ−９）の三価基であり、＞Ｙ¹ −Ｙ² が
式（ｙ−２）、（ｙ−３）または（ｙ−４）の三価基であり、ｒが０または１で
あり、ｓが１であり、ｔが０であり、Ｒ¹ がハロ、Ｃ_1-4 アルキルであるかまた
は式（ａ−１）の二価基を形成し、Ｒ² がハロまたはＣ_1-4 アルキルであり、Ｒ ³ が水素または式（ｂ−１）もしくは（ｂ−３）の基であり、Ｒ⁴ が式（ｃ−１
）または（ｃ−２）の基であり、Ｒ⁶ が水素、Ｃ_1-4 アルキルまたはフェニルで
あり、Ｒ⁷ が水素であり、Ｒ⁹ が水素またはＣ_1-4 アルキルであり、Ｒ¹⁰が水素
または−Ａｌｋ−ＯＲ¹³であり、Ｒ¹¹が水素でありそしてＲ¹²が水素またはＣ_1- ₆ アルキルカルボニルでありそしてＲ¹³が水素である、式（ＩＸ）のこれらの化
合物よりなる。

【００４８】好ましい化合物は、＝Ｘ¹ −Ｘ² −Ｘ³ が式（ｘ−１）または（ｘ−４）の三
価基であり、＞Ｙ¹ −Ｙ² が式（ｙ−４）の三価基であり、ｒが０または１であ
り、ｓが１であり、ｔが０であり、Ｒ¹ がハロ、好ましくはクロロそして最も好
ましくは３−クロロであり、Ｒ² がハロ、好ましくは４−クロロまたは４−フル
オロであり、Ｒ³ が水素または式（ｂ−１）もしくは（ｂ−３）の基であり、Ｒ ⁴ が式（ｃ−１）または（ｃ−２）の基であり、Ｒ⁶ が水素であり、Ｒ⁷ が水素
であり、Ｒ⁹ が水素であり、Ｒ¹⁰が水素であり、Ｒ¹¹が水素でありそしてＲ¹²が
水素である、式（ＩＸ）のこれらの化合物である。

【００４９】別の好ましい化合物は、＝Ｘ¹ −Ｘ² −Ｘ³ が式（ｘ−２）、（ｘ−３）また
は（ｘ−４）の三価基であり、＞Ｙ¹ −Ｙ² が式（ｙ−２）、（ｙ−３）または
（ｙ−４）の三価基であり、ｒおよびｓが１であり、ｔが０であり、Ｒ¹ がハロ
、好ましくはクロロ、そして最も好ましくは３−クロロであるかまたはＲ¹ がＣ _1-4 アルキル、好ましくは３−メチルであり、Ｒ² がハロ、好ましくはクロロ、
最も好ましくは４−クロロであり、Ｒ³ が式（ｂ−１）または（ｂ−３）の基で
あり、Ｒ⁴ が式（ｃ−２）の基であり、Ｒ⁶ がＣ_1-4 アルキルであり、Ｒ⁹ が水
素であり、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹が水素でありそしてＲ¹²が水素またはヒドロキシであ
る式（ＩＸ）のこれらの化合物である。

【００５０】式（ＩＸ）の最も好ましい化合物は、７−〔（４−フルオロフェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル〕−
５−フェニルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノリン； α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イ
ル）−５−フェニルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノリン−７−メタノール；５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル
−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−イミダゾ〔１，２−ａ〕キノリン−７−メ
タノール；５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル
−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ〔１，２−ａ〕キノリン−７−メタ
ンアミン；５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル
−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）テトラゾロ〔１，５−ａ〕キノリン−７−メ
タンアミン；５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−１−メチル−α−
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，２，４−トリアゾロ〔４
，３−ａ〕キノリン−７−メタノール；５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル
−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）テトラゾロ〔１，５−ａ〕キノリン−７−メ
タンアミン；５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル
−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）テトラゾロ〔１，５−ａ〕キナゾリン−７−
メタノール；５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ
−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）テトラゾロ〔１，５−ａ
〕キナゾリン−７−メタノール；５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル
−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）テトラゾロ〔１，５−ａ〕キナゾリン−７−
メタンアミン；５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−
α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）テトラヒドロ〔１，５−ａ
〕キノリン−７−メタンアミン； α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イ
ル）−５−（３−メチルフェニル）テトラゾロ〔１，５−ａ〕キノリン−７−メ
タンアミン；それらの製薬学的に許容できる酸付加塩および立体化学的異性体形
である。

【００５１】５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メ
チル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）テトラゾロ〔１，５−ａ〕キナゾリン−
７−メタンアミン、殊には（−）鏡像異性体、およびその製薬学的に許容できる
酸付加塩が特に好ましい。

【００５２】上記の定義および以下に使用されるところのハロは、フルオロ、クロロ、ブロ
モおよびヨードを定義する。Ｃ_1-6 アルキルは、炭素原子１〜６個を有する直鎖
および分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペ
ンチル、ヘキシルなどを定義する。Ｃ_1-8 アルキルは、Ｃ_1-6 アルキルで定義さ
れた直鎖および分枝鎖状飽和炭化水素基ならびに炭素原子７または８個を含有す
るこれらの高級同族体、例えばヘプチルまたはオクチルを包含する。Ｃ_1-12アル
キルは、この場合も同様にＣ_1-8 アルキルおよび炭素原子９〜１２個を含有する
これらの高級同族体、例えばノニル、デシウル、ウンデシル、ドデシルを包含す
る。Ｃ_1-16アルキルは、この場合も同様にＣ_1-12アルキルおよび炭素原子１３〜
１６個を含有するこれらの高級同族体、例えばトリデシル、テトラデシル、ペン
タデシルおよびヘキサデシルを包含する。Ｃ_2-6 アルケニルは、１個の二重結合
を有しかつ炭素原子２〜６個を有する直鎖および分枝鎖状炭化水素基、例えばエ
テニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３
−メチル−２−ブテニルなどを定義する。Ｃ_1-6 アルカンジイルは、炭素原子１
〜６個を有する二価の直鎖および分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチレン、１
，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５
−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイルおよびこれらの分枝鎖状異性体を定
義する。用語「Ｃ（＝Ｏ）」はカルボニル基を指し、「Ｓ（Ｏ）」はスルホキシ
ドそして「Ｓ（Ｏ）₂ 」はスルホンを指す。用語「天然アミノ酸」は、アミノ酸
のカルボキシル基と分子の残部のアミノ基との間で水分子を失って形成された共
有アミド結合を介して結合された天然アミノ酸を指す。天然アミノ酸の例は、グ
リシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン、
フェニルアラニン、トリプトファン、セリン、トレオニン、システイン、チロシ
ン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アル
ギニン、ヒスチジンである。

【００５３】本明細書中に上記の製薬学的に許容できる酸または塩基付加塩は、式（Ｉ）、
（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ
）または（ＩＸ）の化合物を形成できる治療活性の非毒性酸および非毒性塩基付
加塩の形態を含んでなることを意味する。塩基的特性を有する式（Ｉ）、（ＩＩ
）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）また
は（ＩＸ）の化合物は、適当な酸を用いて該塩基形を処理してそれらの製薬学的
に許容できる酸付加塩に転化できる。適当な酸は、例えば無機酸、例えばハロゲ
ン化水素酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸、ま
たは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シ
ュウ酸、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、
リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノ
サリチル酸、パモン酸(pamoic acid) などの酸を含んでなる。

【００５４】酸性の特性を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（
ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物は、適当な有機また
は無機の塩基を用いて該酸形を処理してそれらの製薬学的に許容できる塩基付加
塩に転化してもよい。適当な塩基塩形は、例えばアンモニウム塩、アルカリおよ
びアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム
、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グ
ルカミン、ヒドラバミン塩、およびアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどと
の塩を含んでなる。

【００５５】酸または塩基付加塩という用語は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ
）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物が形
成できる水和物および溶剤付加形も含んでなる。このような形の例は、例えば水
和物、アルコール和物などである。

【００５６】本明細書中で以上に使用されたところの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（
ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物
の立体化学的異性体形という用語は、結合の同一の連鎖により結合された同一の
原子から構成されているが、しかし式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）
、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物が有し
てもよい交換不可能な種々の三次元構造を有するすべての可能な化合物を定義す
る。別途に記載または指示しない限り、化合物の化学的名称は、該化合物が有す
るであろうすべての可能な立体化学的異性体形の混合物を包含する。該混合物は
、該化合物の基本分子構造のすべてのジアステレオマーおよび／または鏡像異性
体を含んでもよい。純粋の形またはたがいの混合状態の両方である式（Ｉ）、（
ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）
または（ＩＸ）の化合物のすべての立体化学的異性体形は、本発明の範囲内に包
含されると意図される。

【００５７】式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）
、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物の一部は、これらの互変異性体形で存在
してもよい。このような形は、上記の式中に明白には示されてはいないが、本発
明の範囲内に含まれると意図される。

【００５８】本明細書中で以後使用される場合には常に用語「式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩ
Ｉ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）
の化合物」は、製薬学的に許容できる酸または塩基付加塩およびすべての立体異
性体形も含むと意図される。

【００５９】本発明に従う使用のために好ましいナイトロジェンマスタード化合物には、上
記のシクロホスファミドおよびクロラムブシルが含まれる。シクロホスファミド
は、例えばブリストル−マイヤーズ・スキッブ(Bristol-Myers Squibb)より商品
名シトキサン(Cytoxan) として商業的に入手でき、そして例えば英国特許明細書
第１２３５０２２号に記載のようにしてまたはこれに類似する方法により調製し
てもよい。クロラムブシルは、例えばグラクソ・ウエルカム(Glaxo Wellcome)よ
り商品名ロイケラン(Leukeran)として商業的に入手でき、そして例えば米国特許
明細書第３０４６３０１号に記載のようにしてまたはこれに類似する方法により
調製してもよい。本発明に従う使用のために好ましいニトロソウレア化合物には
、上記のカルムスチンおよびロムスチンが含まれる。カルムスチンは、例えばブ
リストル−マイヤーズ・スキッブより商品名ＢｉＣＮＵとして商業的に入手でき
、そして例えば欧州特許明細書第９０２０１５号に記載のようにしてまたはこれ
に類似する方法により調製してもよい。ロムスチンは、例えばブリストル−マイ
ヤーズ・スキッブより商品名ＣｅｅＮＵとして商業的に入手でき、そして例えば
米国特許明細書第４３７７６８７号に記載のようにしてまたはこれに類似する方
法により調製してもよい。

【００６０】本発明は、例えば腫瘍細胞の増殖を阻害するための医学的治療に使用するため
の本発明に従う組み合わせ剤にも関する。

【００６１】本発明は、腫瘍細胞の増殖を阻害するための製薬学的組成物の調製のための本
発明に従う組み合わせ剤の使用にも関する。

【００６２】本発明は、本発明に従う組み合わせ剤の有効量を患者に投薬することを含んで
なるヒト患者内の腫瘍細胞の増殖を阻害する方法にも関する。

【００６３】本発明は、さらに、本発明に従う組み合わせ剤の有効量を投薬することによる
、形質転換した細胞を含む細胞の異常な増殖を阻害するための方法を提供する。
細胞の異常な増殖とは、正常な調節機序から独立した細胞増殖を呼ぶ（例えば接
触阻害の欠失）。これは、（１）活性化されたｒａｓ癌遺伝子を発現する腫瘍細
胞（腫瘍）、（２）ｒａｓタンパク質が他の遺伝子の腫瘍形成性突然変異の結果
として活性化されている腫瘍細胞、（３）異常なｒａｓ活性化が起きる他の増殖
性疾患の良性および悪性細胞、の異常な増殖を含む。さらに、ｒａｓ癌遺伝子は
、腫瘍細胞増殖への直接効果によるだけでなく、間接的に、すなわち腫瘍誘発性
血管新生も促進することにより体内腫瘍の増殖に寄与することが文献中に示唆さ
れている(Rak J. et al., Cancer Research, 55, 4575-4580, 1995) 。従って、
薬理学的ターゲティング突然変異体ｒａｓ癌遺伝子は、腫瘍誘発性血管新生を阻
害するこにより、部分的に生体内の充実性腫瘍増殖を抑制できると考えられる。

【００６４】本発明は、本発明に従う組み合わせ剤の有効量を、かかる治療を必要とする患
者、例えば哺乳動物（そしてさらに特定するとヒト）に投薬することにより腫瘍
増殖を阻害する方法も提供する。特には、本発明は、本発明に従う組み合わせ剤
の有効量の投薬による活性化ｒａｓ癌遺伝子を発現する腫瘍の増殖阻害のための
方法を提供する。阻害されるであろう腫瘍の例は、これらに限定はされないが、
肺癌（例えば腺癌腫および非小細胞性肺癌を含む）、膵癌（例えば外分泌膵癌腫
のような膵癌腫）、結腸癌（例えば結腸腺癌および結腸腺腫のような結腸直腸癌
腫）、リンパ球系統の造血腫瘍（例えば急性リンパ球白血病、Ｂ細胞リンパ腫、
バーキット(Burkitt) リンパ腫）、骨髄性白血病（例えば急性骨髄性白血病（Ａ
ＭＬ）、甲状腺小胞癌、骨髄形成異常症候群（ＭＤＳ）、間葉起源の腫瘍（例え
ば繊維肉腫および横紋筋腫）、黒色腫、奇形癌腫、神経芽腫、神経膠腫、皮膚の
良性腫瘍（例えば角化棘細胞腫）、乳癌腫（例えば進行した乳癌）、腎癌腫、卵
巣癌腫、膀胱癌腫および表皮癌腫である。

【００６５】本発明は、良性および悪性の両方の増殖性疾患を阻害するための方法も提供し
、ここでｒａｓタンパク質は、遺伝子内の腫瘍形成性突然変異の結果として異常
に活性化され、すなわちｒａｓ遺伝子自体は腫瘍形成性の形への腫瘍形成性突然
変異への変異により活性化されず、ここで該阻害は、このような治療が必要な患
者に対して、本発明に従う組み合わせ剤の有効量の投薬により達成される。例え
ば、良性増殖性障害神経繊維腫、またはチロシンキナーゼ癌遺伝子の突然変異ま
たは過剰発現のためにｒａｓが活性化された腫瘍は、本発明に従う組み合わせ剤
により阻害されるであろう。

【００６６】ナイトロジェンマスタードまたはニトロソウレアアルキル化剤およびファルネ
シルトランスフェラーゼ阻害剤は、同時に（例えば別にまたは単一の組成物とし
て）またはどのような順序で連続して投薬してもよい。後者の場合、２種の化合
物は、有利なまたは相乗的な効果が達成されることを確実にするために十分な期
間内および量および様式で投薬されうる。組み合わせ剤のそれぞれの成分のため
に好ましい投薬の方法および順序およびそれぞれの投薬量およびレジメンは、投
薬される特定のナイトロジェンマスタードまたはニトロソウレアアルキル化剤お
よびファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、これらの投薬経路、治療されてい
る特定の腫瘍および治療されている特定の宿主に依存することが認められる。最
適の投薬の方法および順序および投薬量およびレジメンは、慣用の方法を用いそ
して本明細書中に記載の情報を参考として当該技術分野の熟練者により容易に決
定できる。

【００６７】ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、好ましくは０．０００１ｍｇ／ｋ
ｇ（体重）〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、そして特には０．００１ｍｇ／ｋｇ（
体重）〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）の有効量を投薬される。さらに特定すると、成
人患者に対しては、投薬量は、便利には５０〜５００ｍｇを一日二回、好ましく
は１００〜４００ｍｇを一日二回および特には３００ｍｇを一日二回の範囲内で
ある。。

【００６８】ナイトジェンマスタードまたはニトロソウレアアルキル化剤は、好ましくは体
表面積の平方メートルあたり１００〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ² ）、例えば１２０
〜２００ｍｇ／ｍ² の投薬量、特にシクロホスファミドについては約１００〜５
００ｍｇ／ｍ² の投薬量、クロラムブシルについては約０．１〜０．２ｍｇ／ｍ ² の投薬量、カルムスチンについては約１５０〜２００ｍｇ／ｍ² の投薬量、そ
してロムスチンについては約１００〜１５０ｍｇ／ｍ² の投薬量を治療のコース
あたりに投薬される。これらの投薬量は、治療のコースあたりに例えば一回、二
回またはそれ以上で投薬してもよく、これらは例えば７、１４、２１または２８
日毎で反復してもよい。

【００６９】上記の範囲内のナイトロジェンマスタードまたはニトロソウレアアルキル化剤
の投薬量と共に、７、１４、２１または２８日間、ファルネシルトランスフェラ
ーゼ阻害剤を１００または２００ｍｇ、一日二回の投薬量で投薬することが特に
好ましい。

【００７０】これらの有用な薬理学的特性を考慮して、本発明に従う組み合わせ剤の成分、
すなわちナイトロジェンマスタードまたはニトロソウレアアルキル化剤とファル
ネシルトランスフェラーゼ阻害剤とは、投薬のために種々の製薬学的形態に処方
してもよい。成分は、個別の製薬学的組成物内に別々にでも、または両方の成分
を含む単一の製薬学的組成物内に処方してもよい。ファルネシルタンパク質トラ
ンスフェラーゼ阻害剤は、当該技術分野で公知の方法によりそして特には本明細
書中に記載および引用することによって編入される公開特許明細書中に記載の方
法に従って調製および製薬学的組成物に処方できる。式（Ｉ）、（ＩＩ）および
（ＩＩＩ）の化合物について、適合する例はＷＯ９７／２１７０１号中に見いだ
される。式（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物は、ＷＯ９７／１６４４３
号中に記載の方法を用いて調製および処方でき、式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ
）の化合物は、ＷＯ９８／４０３８３号およびＷＯ９８／４９１５７号に記載の
方法に従い、そして式（ＩＸ）の化合物はＷＯ００／３９０８２号に記載の方法
に従ってそれぞれ調製および処方できる。

【００７１】従って、本発明はナイトロジェンマスタードまたはニトロソウレアアルキル化
剤および式（Ｉ）のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を１種またはそれ以
上の製薬学的キャリヤーと一緒に含んでなる製薬学的組成物にも関する。本発明
による使用のために製薬学的組成物を調製するために、有効成分として特定の化
合物の治療的に有効な量を、塩基または酸付加塩形で、製薬学的に許容できるキ
ャリヤーとの緊密な混合物中で組み合わせし、このキャリヤーは投薬のために望
ましい製剤の形態に応じて多種多様な形態を取ってもよい。これらの製薬学的組
成物は、望ましくは、経口、直腸、経皮投薬のため、または非経口注入によるた
めに適する単位投薬剤形態である。例えば、経口投薬形態の組成物を調製する場
合に、あらゆる通常の製薬学的媒体、例えば経口液剤、例えば懸濁剤、シロップ
剤、エリキシル剤および溶液剤の場合には水、グリコール、油類、アルコールな
ど、または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には固体キャリヤー、例え
ばデンプン、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などを用いてもよい。こ
れらの投薬を容易にするためには、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口の投
薬単位形態であり、この場合に固体製薬学的キャリヤーが明らかに用いられる。
非経口組成物のためには、キャリヤーは、例えば溶解性を促進するために他の成
分を含んでもよいけれども、通常少なくとも大部分は滅菌水を含んでなることが
できる。例えば注入可能な溶液剤は、キャリヤーが生理食塩水、グルコース溶液
または生理食塩水とグルコース溶液との混合物を含んでなるように調製してもよ
い。注入可能な懸濁剤は、適当な液状キャリヤー、懸濁化剤等を用いて調製して
もよい。経皮投薬に適する組成物の場合には、キャリヤーは場合により浸透促進
剤および／または適当な湿潤剤を、場合により少量の適当な性質の添加剤と組み
合わせて含んでなり、これらの添加剤は皮膚に対していかなる顕著な有害効果も
起こさないものである。該添加剤は、皮膚に対する投薬を容易にできても、およ
び／または所望の組成物を調製するために役立ってもよい。これらの組成物は、
種々の方法、例えば経皮貼付剤、例えばスポット−オン(spot-on) または軟剤(o
intment)として投薬してもよい。

【００７２】投薬の容易さおよび投薬量の均一性のために、上記の製薬学的組成物を投薬単
位形態に処方すると特に有利である。本明細書中の詳細な説明および請求の範囲
中に使用される投薬単位形態は、単位投薬として適する物理的に分離された単位
を指し、それぞれの単位は、所要の製薬学的キャリヤーと連携して所望の治療効
果を生じるように算出された有効成分の事前に決定された量を含む。このような
投薬単位形態の例は、錠剤（割線つきもしくはコーティング錠剤を包含する）、
カプセル剤、丸剤、散剤包、カシェ剤、注入可能な液剤または懸濁剤、小さじ一
杯量および大さじ一杯量など、および分離されたこれらの複合物である。

【００７３】治療の過程を通じて適当な間隔で２、３、４回またはそれ以上の分割投薬量で
の本組み合わせ剤のそれぞれの成分の所要投薬量を投薬することが適当であろう
。該分割投薬量は、単位投薬形あたりのそれぞれの有効成分を、例えばそれぞれ
の場合に独立して０．０１〜５００ｍｇ、例えば０．１〜２００ｍｇおよび特に
は１〜１００ｍｇを含む単位投薬形態として処方してもよい。腫瘍増殖の阻害のための組み合わせ剤の実験的試験本発明による組み合わせ剤は、文献、例えばリウら(Liu M. et al, Cancer Re
search, Vol. 58, No.21, 1 November 1998, 4947-4956ページ) に記載のＨＴＢ
１７７肺癌腫およびモアサーら(Moasser M. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. US
A. Vol.95, 1369-1374ページ, February 1998)に記載の抗有糸分裂アッセイに記
載の慣用のアッセイを用いて腫瘍増殖阻害におけるこれらの効力に関して試験し
てもよい。本発明に従う組み合わせ剤の抗腫瘍効果および組み合わせ剤の可能な
相乗効果を決定するためのその他の生体外および生体内モデルは、ＷＯ９８／５
４９６６号およびＷＯ９８／３２１１４号中に記載されている。臨床における組
み合わせ剤治療のための効力および可能な相乗効果を決定するための臨床モデル
は、一般的に、「癌：腫瘍学の原理および実際」(Cancer: Principles and Prac
tice of Oncology, 第五版、Vincent T DeVita, Jr, Samuel Hellman, Steven A
. Rosenberg, Lippincott-Raven 編集、Philadelphia, 1997) 、特には第１７章
、３４２−３４６ページ中に記載されている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 45/00 Ａ６１Ｋ 45/00 Ａ６１Ｐ 35/04 Ａ６１Ｐ 35/04 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷＦターム(参考） 4C084 AA02 AA03 AA19 BA44 MA02 MA17 MA22 MA23 MA28 MA31 MA32 MA35 MA36 MA37 MA41 MA43 MA52 MA60 MA63 MA66 NA14 ZB212 ZB262 ZC202 ZC412 4C086 AA01 AA02 BC38 CB05 DA35 GA07 GA08 MA02 MA04 MA17 MA22 MA23 MA28 MA31 MA32 MA35 MA36 MA37 MA41 MA43 MA52 MA60 MA63 MA66 NA14 ZB26 ZC20 ZC41 4C206 AA01 AA02 FA31 HA26 MA02 MA04 MA14 MA17 MA24 MA37 MA42 MA43 MA48 MA51 MA52 MA55 MA56 MA57 MA61 MA63 MA72 MA80 MA83 MA86 NA14 ZB26 ZC20 ZC41

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ナイトロジェンマスタードまたはニトロソウレアアルキル化
剤および下記の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）
、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物：【化１】それらの製薬学的に許容できる酸または塩基付加塩および立体化学的異性体形、
〔式中、点線は任意の結合を表し；Ｘは酸素または硫黄であり；Ｒ¹ は、水素、Ｃ_1-12アルキル、Ａｒ¹ 、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキル、キノリニルＣ _1-6 アルキル、ピリジルＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 ア
ルキルオキシＣ_1-6 アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1- ₆ アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、または式−Ａｌｋ¹ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁹ 、−Ａｌｋ¹ −Ｓ（Ｏ）−Ｒ⁹ もしくは
−Ａｌｋ¹ −Ｓ（Ｏ）₂ −Ｒ⁹ の基であり（式中Ａｌｋ¹ はＣ_1-6 アルカンジイルであり；Ｒ⁹ はヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、アミノ、Ｃ_1-8 ア
ルキルアミノまたはＣ_1-6 アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-8 アルキ
ルアミノである）；Ｒ² 、Ｒ³ およびＲ¹⁶ は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ
、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシ、
Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキルオキシ、アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、モ
ノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、Ａｒ¹ 、Ａｒ ² Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ² オキシ、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシカ
ルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキ
シ、Ｃ_2-6 アルケニル、４，４−ジメチルオキサゾリルであり；または隣接する位置にある場合に、Ｒ² およびＲ³ は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−２）、 −Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−４）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−５）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６）の二価基を形成してもよく；Ｒ⁴ およびＲ⁵ はそれぞれ独立して水素、ハロ、Ａｒ¹ 、Ｃ_1-6 アルキル、ヒド
ロキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキル
オキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキル
オキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6 アルキルまたはＣ_1-6 アルキ
ルＳ（Ｏ）₂ Ｃ_1-6 アルキルであり；Ｒ⁶ およびＲ⁷ はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1- ₆ アルキルオキシ、Ａｒ² オキシ、トリハロメチル、Ｃ_1-6 アルキルチオ、ジ（
Ｃ_1-6 アルキル）アミノであるか、または隣接する位置にある場合に、Ｒ⁶ およ
びＲ⁷ は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ｃ−１）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−２）の二価基を形成してもよく；Ｒ⁸ は水素、Ｃ_1-6 アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキル
オキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、シアノＣ_1-6 ア
ルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、カルボキシＣ_1-6 ア
ルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、モノ−もしくはジ
（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキル、イミダゾリル、ハロＣ_1-6 アルキル
、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、アミノカルボニルＣ_1-6 アルキル、ま
たは式 −Ｏ−Ｒ¹⁰ （ｂ−１）、 −Ｓ−Ｒ¹⁰ （ｂ−２）、 −Ｎ−Ｒ¹¹Ｒ¹² （ｂ−３）の基であり（式中、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ¹ 、Ａ
ｒ² Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、式−Ａ
ｌｋ² −ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ² −ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり；Ｒ¹¹は水素、Ｃ_1-12アルキル、Ａｒ¹ またはＡｒ² Ｃ_1-6 アルキルであり；Ｒ¹²は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-16アルキルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキ
シカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルアミノカルボニル、Ａｒ¹ 、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキ
ル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、天然アミノ酸、Ａｒ¹ カルボニ
ル、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ_1-6 ア
ルキルオキシＣ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、
アミノカルボニル、ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルカルボニル、ア
ミノ、Ｃ_1-6 アルキルアミノ、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルアミノ、または式−Ａｌｋ² −ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ² −ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり；ここで、Ａｌｋ² はＣ_1-6 アルカンジイルであり；Ｒ¹³は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-6 ア
ルキル、Ａｒ¹ またはＡｒ² Ｃ_1-6 アルキルであり；Ｒ¹⁴は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ またはＡｒ² Ｃ_1-6 アルキルであり；Ｒ¹⁵は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ¹ またはＡｒ²
Ｃ_1-6 アルキルである）；Ｒ¹⁷は水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル
、Ａｒ¹ であり；Ｒ¹⁸は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシまたはハロであり；Ｒ¹⁹は水素またはＣ_1-6 アルキルであり；Ａｒ¹ はフェニルまたはＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキル
オキシもしくはハロで置換されたフェニルであり；そしてＡｒ² はフェニルまたはＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキル
オキシもしくはハロで置換されたフェニルである〕；【化２】それらの製薬学的に許容できる酸または塩基付加塩および立体化学的異性体形〔
式中、点線は任意の結合を表し；Ｘは酸素または硫黄であり；Ｒ¹ は、水素、Ｃ_1-12アルキル、Ａｒ¹ 、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキル、キノリニルＣ _1-6 アルキル、ピリジルＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 ア
ルキルオキシＣ_1-6 アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1- ₆ アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、または式−Ａｌｋ¹ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁹ 、−Ａｌｋ¹ −Ｓ（Ｏ）−Ｒ⁹ もしくは
−Ａｌｋ¹ −Ｓ（Ｏ）₂ −Ｒ⁹ の基であり（式中Ａｌｋ¹ はＣ_1-6 アルカンジイルであり；Ｒ⁹ はヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、アミノ、Ｃ_1-8 ア
ルキルアミノまたはＣ_1-6 アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-8 アルキ
ルアミノである）；Ｒ² およびＲ³ は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6
アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 ア
ルキルオキシＣ_1-6 アルキルオキシ、アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、モノ−もし
くはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、Ａｒ¹ 、Ａｒ² Ｃ_1-6
アルキル、Ａｒ² オキシ、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル
、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_2- ₆ アルケニルであり；または隣接する位置にある場合に、Ｒ² およびＲ³ は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−２）、 −Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−４）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−５）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６）の二価基を形成してもよく；Ｒ⁴ およびＲ⁵ はそれぞれ独立して水素、Ａｒ¹ 、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アル
キルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、アミ
ノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキル
Ｓ（Ｏ）Ｃ_1-6 アルキルまたはＣ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）₂ Ｃ_1-6 アルキルであり
；Ｒ⁶ およびＲ⁷ はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1- ₆ アルキルオキシまたはＡｒ² オキシであり；Ｒ⁸ は水素、Ｃ_1-6 アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキル
オキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、シアノＣ_1-6 ア
ルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシカルボニ
ルＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、モノ−
もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキル、ハロＣ_1-6 アルキル、Ｃ _1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、アミノカルボニルＣ_1-6 アルキル、Ａｒ¹
、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルチオＣ_1-6 アル
キルであり；Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシまたはハロであり；Ｒ¹¹は水素またはＣ_1-6 アルキルであり；Ａｒ¹ はフェニルまたはＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキル
オキシもしくはハロで置換されたフェニルであり；Ａｒ² はフェニルまたはＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキル
オキシもしくはハロで置換されたフェニルである〕；【化３】それらの製薬学的に許容できる酸付加塩および立体化学的異性体形〔式中、点線は任意の結合を表し；Ｘは酸素または硫黄であり； −Ａ−は式 −ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−１）、 −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−２）、 −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−３）、 −ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−４）、 −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−５）、 −ＣＨ₂ −Ｓ− （ａ−６）、 −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｓ− （ａ−７）、 −ＣＨ＝Ｎ− （ａ−８）、 −Ｎ＝Ｎ− （ａ−９）、または −ＣＯ−ＮＨ− （ａ−１０）の二価基であり、ここで場合により１個の水素原子はＣ_1-4 アルキルまたはＡｒ ¹ により置換されてもよく；Ｒ¹ およびＲ² は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6
アルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_2-6 アルケニル、Ｃ_1-6 アル
キルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 ア
ルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、アミノＣ_1-6 アルキルオキシ
、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、Ａｒ² 、
Ａｒ² −Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ² −オキシ、Ａｒ² −Ｃ_1-6 アルキルオキシであ
り；または隣接する位置にある場合に、Ｒ¹ およびＲ² は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ｂ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ｂ−２）、 −Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−３）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ｂ−４）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ｂ−５）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−６）の二価基を形成してもよく；Ｒ³ およびＲ⁴ はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1- ₆ アルキルオキシ、Ａｒ³ −オキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、ジ（Ｃ_1-6 アルキル
）アミノ、トリハロメチル、トリハロメトキシであり、または隣接する位置にあ
る場合に、Ｒ³ およびＲ⁴ は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ｃ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ｃ−２）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−３）の二価基を形成してもよく；Ｒ⁵ は式【化４】の基であり（式中、Ｒ¹³は、水素、ハロ、Ａｒ⁴ 、Ｃ_1-6 アルキル、ヒドロキシ
Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ
、Ｃ_1-6 アルキルチオ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アル
キルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6 アルキルまたはＣ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）₂ Ｃ_1-6 アルキルで
あり；Ｒ¹⁴は水素、Ｃ_1-6 アルキルまたはジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノスルホニルであ
る）；Ｒ⁶ は水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6 アルキル、シアノ、ハロＣ_1-6 アルキル
、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、シアノＣ_1-6 アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、
Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルチオＣ_1-6 アルキル、ア
ミノカルボニルＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキ
ル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル−Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボ
ニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキル、Ａｒ⁵ 、Ａ
ｒ⁵ −Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル；または式 −Ｏ−Ｒ⁷ （ｅ−１）、 −Ｓ−Ｒ⁷ （ｅ−２）、 −Ｎ−Ｒ⁸ Ｒ⁹ （ｅ−３）の基であり（式中、Ｒ⁷ は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、
Ａｒ⁶ 、Ａｒ⁶ −Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アル
キル、または式−Ａｌｋ−ＯＲ¹⁰もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹¹Ｒ¹²の基であり；Ｒ⁸ は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ⁷ またはＡｒ⁷ −Ｃ_1-6 アルキルであり；Ｒ⁹ は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキ
シカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルアミノカルボニル、Ａｒ⁸ 、Ａｒ⁸ −Ｃ_1-6 アル
キル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、Ａｒ⁸ −カルボニル、Ａｒ⁸
−Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオ
キシＣ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、アミノカ
ルボニル、ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ _1-6 アルキルアミノ、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルアミノ、または式−Ａｌｋ−ＯＲ¹⁰もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹¹Ｒ¹²の基であり；ここでＡｌｋはＣ_1-6 アルカンジイルであり；Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-6 ア
ルキル、Ａｒ⁹ またはＡｒ⁹ −Ｃ_1-6 アルキルであり；Ｒ¹¹は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ¹⁰またはＡｒ¹⁰ −Ｃ_1-6 アルキルであり；Ｒ¹²は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ¹¹またはＡｒ¹¹−Ｃ_1-6 アルキルである）；
そしてＡｒ¹ ないしＡｒ¹¹はそれぞれ独立してフェニル；またはハロ、Ｃ_1-6 アルキル
、Ｃ_1-6 アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルで置換されたフェニルより
選ばれる〕；【化５】それらの製薬学的に許容できる酸付加塩および立体化学的異性体形〔式中、点線は任意の結合を表し；Ｘは酸素または硫黄であり；Ｒ¹ およびＲ² は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6
アルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_2-6 アルケニル、Ｃ_1-6 アル
キルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 ア
ルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、アミノＣ_1-6 アルキルオキシ
、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、Ａｒ¹ 、
Ａｒ¹ Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ オキシまたはＡｒ¹ Ｃ_1-6 アルキルオキシであり
；Ｒ³ およびＲ⁴ はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1- ₆ アルキルオキシ、Ａｒ¹ オキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、ジ（Ｃ_1-6 アルキル）
アミノ、トリハロメチルまたはトリハロメトキシであり；Ｒ⁵ は水素、ハロ、Ｃ_1-6 アルキル、シアノ、ハロＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ
Ｃ_1-6 アルキル、シアノＣ_1-6 アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキ
ルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルチオＣ_1-6 アルキル、アミノカルボニ
ルＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 ア
ルキルカルボニル−Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、モノ−
もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ 、Ａｒ¹ Ｃ_1-6 ア
ルキルオキシＣ_1-6 アルキル；または式 −Ｏ−Ｒ¹⁰ （ａ−１）、 −Ｓ−Ｒ¹⁰ （ａ−２）、 −Ｎ−Ｒ¹¹Ｒ¹² （ａ−３）の基であり（式中、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ¹ 、Ａ
ｒ¹ Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、または
式−Ａｌｋ−ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり；Ｒ¹¹は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ またはＡｒ¹ Ｃ_1-6 アルキルであり；Ｒ¹²は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキ
シカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルアミノカルボニル、Ａｒ¹ 、Ａｒ¹ Ｃ_1-6 アルキ
ル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ カルボニル、Ａｒ¹ Ｃ_1- ₆ アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ _1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、アミノカルボニ
ル、ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ_1-6 ア
ルキルアミノ、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルアミノ、または式−Ａｌｋ−ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり；ここでＡｌｋはＣ_1-6 アルカンジイルであり；Ｒ¹³は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-6 ア
ルキル、Ａｒ¹ またはＡｒ¹ Ｃ_1-6 アルキルであり；Ｒ¹⁴は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ またはＡｒ¹ Ｃ_1-6 アルキルであり；Ｒ¹⁵は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ¹ またはＡｒ ¹ Ｃ_1-6 アルキルである）；Ｒ⁶ は式【化６】の基であり（式中、Ｒ¹⁶は水素、ハロ、Ａｒ¹ 、Ｃ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキ
ル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アル
キルチオ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルチオＣ_1- ₆ アルキル、Ｃ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6 アルキルまたはＣ_1-6 アルキルＳ（
Ｏ）₂ Ｃ_1-6 アルキルであり；Ｒ¹⁷は水素、Ｃ_1-6 アルキルまたはジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノスルホニルであ
る）；Ｒ⁷ は点線が結合を表さない場合には水素またはＣ_1-6 アルキルであり；Ｒ⁸ は水素、Ｃ_1-6 アルキルまたはＡｒ² ＣＨ₂ またはＨｅｔ¹ ＣＨ₂ であり；
Ｒ⁹ は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシまたはハロであり；または
Ｒ⁸ およびＲ⁹ は一緒になって式 −ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−１）、 −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ｃ−２）、 −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ｃ−３）、 −ＣＨ₂ −Ｏ− （ｃ−４）、または −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ｃ−５）の二価基を形成し、Ａｒ¹ はフェニル；またはそれぞれ独立してハロ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アル
キルオキシもしくはトリフルオロメチルより選ばれた１個もしくは２個の置換基
で置換されたフェニルであり；Ａｒ² はフェニル；またはそれぞれ独立してハロ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アル
キルオキシもしくはトリフルオロメチルより選ばれた１個もしくは２個の置換基
で置換されたフェニルであり；そしてＨｅｔ¹ はピリジニル；それぞれ独立してハロ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキ
ルオキシもしくはトリフルオロメチルより選ばれた１個もしくは２個の置換基で
置換されたピリジニルである〕；および【化７】またはそれらの製薬学的に許容できる酸付加塩および立体化学的異性体形〔式中
、＝Ｘ¹ −Ｘ² −Ｘ³ −は式＝Ｎ−ＣＲ⁶ ＝ＣＲ⁷ − （ｘ−１）、＝Ｎ−Ｎ＝ＣＲ⁶ − （ｘ−２）、＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）− （ｘ−３）、＝Ｎ−Ｎ＝Ｎ− （ｘ−４）、＝Ｎ−ＣＲ⁶ ＝Ｎ− （ｘ−５）、＝ＣＲ⁶ −ＣＲ⁷ ＝ＣＲ⁸ − （ｘ−６）、＝ＣＲ⁶ −Ｎ＝ＣＲ⁷ − （ｘ−７）、＝ＣＲ⁶ −ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）− （ｘ−８）、または＝ＣＲ⁶ −Ｎ＝Ｎ− （ｘ−９）の三価基であり（式中、それぞれのＲ⁶ 、Ｒ⁷ およびＲ⁸ は独立して水素、Ｃ_1-4 アルキル、ヒ
ドロキシ、Ｃ_1-4 アルキルオキシ、アリールオキシ、Ｃ_1-4 アルキルオキシカル
ボニル、ヒドロキシＣ_1-4 アルキル、Ｃ_1-4 アルキルオキシＣ_1-4 アルキル、モ
ノ−もしくはジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノＣ_1-4 アルキル、シアノ、アミノ、チ
オ、Ｃ_1-4 アルキルチオ、アリールチオまたはアリールである）；＞Ｙ¹ −Ｙ² −は式＞ＣＨ−ＣＨＲ⁹ − （ｙ−１）、＞Ｃ＝Ｎ− （ｙ−２）、＞ＣＨ−ＮＲ⁹ − （ｙ−３）、または＞Ｃ＝ＣＲ⁹ − （ｙ−４）の三価基であり（式中、それぞれのＲ⁹ は独立して水素、ハロ、ハロカルボニル、アミノカルボ
ニル、ヒドロキシＣ_1-4 アルキル、シアノ、カルボキシル、Ｃ_1-4 アルキル、Ｃ _1-4 アルキルオキシ、Ｃ_1-4 アルキルオキシＣ_1-4 アルキル、Ｃ_1-4 アルキルオ
キシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノ、モノ−もしくは
ジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノＣ_1-4 アルキル、アリールである）；ｒおよびｓはそれぞれ独立して０、１、２、３、４または５であり；ｔは０、１、２または３であり；それぞれのＲ¹ およびＲ² は独立してヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキ
ル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_2-6 アルケニル、Ｃ_1-6 アルキルオ
キシ、ヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、Ｃ_1-6 アルキル
オキシＣ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、アミノＣ_1-6
アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノ、モノ−もしくは
ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、アリール、アリールＣ_1-6
アルキル、アリールオキシまたはアリールＣ_1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシカ
ルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノＣ_1-6
アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノカルボニル、モノ−もし
くはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルであり；またはフェニル環上で互いに隣接する２個のＲ¹ またはＲ² 置換基は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−２）、 −Ｏ＝ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−４）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−５）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６）の二価基を独立して形成してもよく；Ｒ³ は水素、ハロ、Ｃ_1-6 アルキル、シアノ、ハロＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ
Ｃ_1-6 アルキル、シアノＣ_1-6 アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキ
ルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルチオＣ_1-6 アルキル、アミノカルボニ
ルＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ_1-6 アルキ
ル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニ
ルＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールＣ_1- ₆ アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノ
Ｃ_1-6 アルキルであり；または式 −Ｏ−Ｒ¹⁰ （ｂ−１）、 −Ｓ−Ｒ¹⁰ （ｂ−２）、 −ＮＲ¹¹Ｒ¹² （ｂ−３）の基であり（式中、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、アリール、
アリールＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、ま
たは式−Ａｌｋ−ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり；Ｒ¹¹は水素、Ｃ_1-6 アルキル、アリールまたはアリールＣ_1-6 アルキルであり；
Ｒ¹²は水素、Ｃ_1-6 アルキル、アリール、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキル
オキシ、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、アリールＣ_1-6 アルキル、
Ｃ_1-6 アルキルカルボニルアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノ
、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、ハロＣ _1-6 アルキルカルボニル、アリールＣ_1-6 アルキルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキル
オキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 ア
ルキル）アミノカルボニル（ここで、アルキル部分は場合によりアリールまたは
Ｃ_1-3 アルキルオキシカルボニルより独立して選ばれた１個もしくはそれ以上の
置換基により置換されてもよい）、アミノカルボニルカルボニル、モノ−もしく
はジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルカルボニルまたは式−Ａｌｋ−Ｏ
Ｒ¹³もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり；ここでＡｌｋはＣ_1-6 アルカンジイルであり；Ｒ¹³は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-6 ア
ルキル、アリールまたはアリールＣ_1-6 アルキルであり；Ｒ¹⁴は水素、Ｃ_1-6 アルキル、アリールまたはアリールＣ_1-6 アルキルであり；
Ｒ¹⁵は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、アリールまたはアリ
ールＣ_1-6 アルキルである）；Ｒ⁴ は式【化８】の基であり（式中、Ｒ¹⁶は水素、ハロ、アリール、Ｃ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アル
キル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 ア
ルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノ、ヒドロキシ
カルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルチオＣ_1-6 アル
キル、Ｃ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6 アルキルまたはＣ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）₂
Ｃ_1-6 アルキルであり；Ｒ¹⁶は式（ｃ−１）または（ｃ−２）のイミダゾール環内の窒素原子の１個に結
合してもよく、この場合に、窒素と結合した場合のＲ¹⁶の意味は、水素、アリー
ル、Ｃ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6
アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6 ア
ルキルもしくはＣ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）₂ Ｃ_1-6 アルキルに限定され；Ｒ¹⁷は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、アリール
Ｃ_1-6 アルキル、トリフルオロメチルまたはジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノスルホ
ニルである）；Ｒ⁵ はＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシまたはハロであり；アリールはフェニル、ナフタレニルまたはそれぞれ独立してハロ、Ｃ_1-6 アルキ
ル、Ｃ_1-6 アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルより選ばれた１個もしく
はそれ以上の置換基で置換されたフェニルである〕より選ばれるファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤の組み合わせ剤。
【請求項２】ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が、Ｘが
酸素でありそして点線が結合を表す式（Ｉ）の化合物である、請求項１記載の組
み合わせ剤。
【請求項３】ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が、Ｒ¹
が水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキルまたはモノ−も
しくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルであり、そしてＲ³ が水素で
ありそしてＲ² がハロ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_2-6 アルケニル、Ｃ_1-6 アルキルオ
キシ、トリハロメトキシまたはヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシである式（Ｉ）
の化合物である、請求項１または２記載の組み合わせ剤。
【請求項４】ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が、Ｒ⁸
が水素、ヒドロキシ、ハロＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、シアノ
Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、イミダゾリ
ル、または式−ＮＲ¹¹Ｒ¹²の基（式中Ｒ¹¹が水素またはＣ_1-12アルキルでありそ
してＲ¹²が水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキ
シＣ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシ、または式−Ａｌｋ² −ＯＲ¹³の基で
あり、ここでＲ¹³は水素またはＣ_1-6 アルキルである）である式（Ｉ）の化合物
である、上記請求項のいずれか記載の組み合わせ剤。
【請求項５】ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤が、４−（３−クロロフェニル）−６−〔（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−
メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メチル〕−１−メチル−２（１Ｈ）
−キノリノン、６−〔アミノ（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−
イルメチル〕−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリ
ノン、６−〔（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−
５−イル）メチル〕−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）
−キノリノン、６−〔（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）
メチル〕−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノ
ン・一塩酸塩一水和物、６−〔アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−
イル）メチル〕−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キ
ノリノン、および６−アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イ
ル）メチル〕−１−メチル−４−（３−プロピルフェニル）−２（１Ｈ）−キノ
リノン；それらの立体異性体形またはそれらの製薬学的に許容できる酸または塩
基付加塩より選ばれる、請求項１記載の組み合わせ剤。
【請求項６】ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤が、（＋）−６−〔
アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）
メチル〕−４−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノ
ン；またはこの製薬学的に許容できる酸付加塩である、請求項１記載の組み合わせ剤。
【請求項７】ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が、＝Ｘ ¹ −Ｘ² −Ｘ³ が式（ｘ−２）、（ｘ−３）または（ｘ−４）の三価基であり、
＞Ｙ¹ −Ｙ² が式（ｙ−２）、（ｙ−３）または（ｙ−４）の三価基であり、ｒ
およびｓが１であり、ｔが０であり、Ｒ¹ がハロ、好ましくはクロロ、そして最
も好ましくは３−クロロであるかまたはＲ¹ がＣ_1-4 アルキル、好ましくは３−
メチルであり、Ｒ² がハロ、好ましくはクロロ、そして最も好ましくは４−クロ
ロであり、Ｒ³ が式（ｂ−１）または（ｂ−３）の基であり、Ｒ⁴ が式（ｃ−２
）の基であり、Ｒ⁶ がＣ_1-4 アルキルであり、Ｒ⁹ が水素であり、Ｒ¹⁰およびＲ ¹¹ が水素でありそしてＲ¹²が水素またはヒドロキシである式（ＩＸ）の化合物で
ある、請求項１記載の組み合わせ剤。
【請求項８】ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が、５−
（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１
Ｈ−イミダゾール−５−イル）テトラゾロ〔１，５−ａ〕キナゾリン−７−メタ
ンアミンまたはこの製薬学的に許容できる酸付加塩である、請求項１記載の組み
合わせ剤。
【請求項９】ナイトロジェンマスタードまたはニトロソウレアアルキル化
剤がシクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチンまたはロムスチンであ
る、前記請求項のいずれか記載の組み合わせ剤。
【請求項１０】ナイトロジェンマスタードまたはニトロソウレアアルキル
化剤および請求項１に定義された通りの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｉ
Ｖ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物か
ら選ばれるファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を１種またはそれ以上の製薬
学的キャリヤーと一緒に含んでなる製薬学的組成物の形である、前記請求項のい
ずれか記載の組み合わせ剤。
【請求項１１】医学的治療に使用するための前記請求項のいずれか記載の
組み合わせ剤。
【請求項１２】腫瘍細胞の増殖を阻害するための請求項１１記載の組み合
わせ剤。
【請求項１３】腫瘍細胞の増殖を阻害するための製薬学的組成物の製造に
おける請求項１から１２までのいずれか記載の組み合わせ剤の使用。
【請求項１４】請求項１から１２までのいずれか記載の組み合わせ剤の有
効量を患者に投薬することを含んでなる、ヒト患者内の腫瘍細胞の増殖を阻害す
る方法。