JP2003525255A - ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤とさらなる抗癌剤との組み合わせ剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、腫瘍細胞の増殖を阻害するためそして癌の治療において有用であるファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤と２種またはそれを越えるさらなる抗癌剤との組み合わせ剤に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、腫瘍細胞の増殖を阻害しそして癌治療において有用であるファルネ
シルトランスフェラーゼ阻害剤と２種またはそれを越えるさたなる抗癌剤との組
み合わせ剤に関する。

【０００２】 癌遺伝子は、細胞増殖および有糸分裂誘発の促進に導くシグナル伝達経路のタ
ンパク質成分をしばしばコードする。培養細胞中の癌遺伝子発現は、細胞形質転
換に導き、これは軟質カンテン中で増殖する細胞の能力および非形質転換細胞に
より示される接触阻害を欠く密集フォーカスとしての細胞の増殖により特徴付け
られる。ある種の癌遺伝子の突然変異および／または過剰発現は、しばしばヒト
の癌と関連する。癌遺伝子の特定のグループは、哺乳動物、鳥類、昆虫類、軟体
動物、植物、真菌および酵母中で同定されたｒａｓとして知られている。哺乳動
物ｒａｓ癌遺伝子のファミリーは、３種の主要メンバー（「アイソフォーム」）
、すなわちＨ−ｒａｓ、Ｋ−ｒａｓおよびＮ−ｒａｓ癌遺伝子よりなる。これら
のｒａｓ癌遺伝子は、一般的にｐ２１^ras として知られる高度に関連したタンパ
ク質をコードしている。一旦原形質膜に接着すると、ｐ２１^ras の突然変異体ま
たは腫瘍形成形態は、悪性腫瘍細胞の形質転換および非制御的増殖のためのシグ
ナルを発生する。この形質転換能力を得るために、ｐ２１^ras オンコプロテイン
の前駆体はカルボキシル−末端テトラペプチド内に位置するシステイン残基の酵
素的触媒ファルネシル化を受けなければならない。従って、この修飾を触媒する
酵素であるファルネシルトランスフェラーゼの阻害剤は、ｐ２１^ras の膜接着を
防止しそしてｒａｓ−形質転換腫瘍の異常な増殖を阻止する。従って、ファルネ
シルトランスフェラーゼ阻害剤は、ｒａｓが形質転換に寄与している腫瘍に対す
る抗癌剤として著しく有用であり得ることが当該技術分野で一般に認められてい
る。

【０００３】 ｒａｓの突然変異した腫瘍形成形態は、しばしば多数のヒト癌内で見いだされ
、最も顕著には結腸および膵臓癌腫の５０％以上の中に見いだされているので(K
ohl et al., Science, Vol 260, 1834-1837, 1993)、ファルネシルトランスフェ
ラーゼ阻害剤がこれらの種類の癌に対して著しく有用であり得ることが示唆され
た。引き続いての研究により、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤が、生体
外での抗増殖性効果およびｒａｓ遺伝子突然変異を有するかまたは有していない
各種のヒト腫瘍細胞系統内での生体内抗癌効果が証明できた。

【０００４】 ＷＯ−９７／２１７０１号には、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のファ
ルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害性（イミダゾリ−５−イル）メチル
−２−キノリノン誘導体、ならびに式（Ｉ）の化合物に生体内で代謝される式（
ＩＩ）および（ＩＩＩ）の中間体の調製、処方および製薬学的特性が記載されて
いる。式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、

【０００５】

【化９】

【０００６】 で表され、それらの製薬学的に許容できる酸または塩基付加塩および立体化学的
な異性体形〔式中、 点線は任意の結合を表し； Ｘは酸素または硫黄であり； Ｒ¹ は水素、Ｃ_1-12アルキル、Ａｒ¹ 、Ａｒ² −Ｃ_1-6 アルキル、キノリニルＣ _1-6 アルキル、ピリジルＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 ア
ルキルオキシＣ_1-6 アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_{1- 6} アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、 または式−Ａｌｋ¹ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁹ 、−Ａｌｋ¹ −Ｓ（Ｏ）−Ｒ⁹ もしくは
−Ａｌｋ¹ −Ｓ（Ｏ）₂ −Ｒ⁹ の基であり （式中、Ａｌｋ¹ はＣ_1-6 アルカンジイルであり、 Ｒ⁹ はヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、アミノ、Ｃ_1-8 ア
ルキルアミノまたはＣ_1-6 アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-8 アルキ
ルアミノである）； Ｒ² 、Ｒ³ およびＲ¹⁶ は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ
、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシ、
Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキルオキシ、アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、モ
ノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、Ａｒ¹ 、Ａｒ ² Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ² オキシ、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシカ
ルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキ
シ、Ｃ_2-6 アルケニル、４，４−ジメチルオキサゾリルであり；または 隣接する位置にある場合に、Ｒ² およびＲ³ は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−２）、 −Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−４）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−５）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６） の二価基を形成してもよく； Ｒ⁴ およびＲ⁵ はそれぞれ独立して水素、ハロ、Ａｒ¹ 、Ｃ_1-6 アルキル、ヒド
ロキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキル
オキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキル
オキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6 アルキルまたはＣ_1-6 アルキ
ルＳ（Ｏ）₂ Ｃ_1-6 アルキルであり； Ｒ⁶ およびＲ⁷ はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_{1- 6} アルキルオキシ、Ａｒ² オキシ、トリハロメチル、Ｃ_1-6 アルキルチオ、ジ（
Ｃ_1-6 アルキル）アミノであるか、または隣接する位置にある場合に、Ｒ⁶ およ
びＲ⁷ は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ｃ−１）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−２） の二価基を形成してもよく； Ｒ⁸ は水素、Ｃ_1-6 アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキル
オキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、シアノＣ_1-6 ア
ルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、カルボキシＣ_1-6 ア
ルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、モノ−もしくはジ
（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキル、イミダゾリル、ハロＣ_1-6 アルキル
、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、アミノカルボニルＣ_1-6 アルキル、ま
たは式 −Ｏ−Ｒ¹⁰ （ｂ−１）、 −Ｓ−Ｒ¹⁰ （ｂ−２）、 −Ｎ−Ｒ¹¹Ｒ¹² （ｂ−３） の基であり （式中、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ¹ 、Ａ
ｒ² Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキルまたは式
−Ａｌｋ² −ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ² −ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり； Ｒ¹¹は水素、Ｃ_1-12アルキル、Ａｒ¹ またはＡｒ² Ｃ_1-6 アルキルであり； Ｒ¹²は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-16アルキルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキ
シカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルアミノカルボニル、Ａｒ¹ 、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキ
ル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、天然アミノ酸、Ａｒ¹ カルボニ
ル、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ_1-6 ア
ルキルオキシＣ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、
アミノカルボニル、ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルカルボニル、ア
ミノ、Ｃ_1-6 アルキルアミノ、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルアミノ、または式−Ａ
ｌｋ² −ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ² −ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり； ここで、Ａｌｋ² はＣ_1-6 アルカンジイルであり； Ｒ¹³は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-6 ア
ルキル、Ａｒ¹ またはＡｒ² Ｃ_1-6 アルキルであり； Ｒ¹⁴は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ またはＡｒ² Ｃ_1-6 アルキルであり； Ｒ¹⁵は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ¹ またはＡｒ²
Ｃ_1-6 アルキルである）； Ｒ¹⁷は水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル
、Ａｒ¹ であり； Ｒ¹⁸は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシまたはハロであり； Ｒ¹⁹は水素またはＣ_1-6 アルキルであり； Ａｒ¹ はフェニルまたはＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキル
オキシもしくはハロで置換されたフェニルであり；そして Ａｒ² はフェニルまたはＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキル
オキシもしくはハロで置換されたフェニルである〕。

【０００７】 ＷＯ−９７／１６４４３号は、式（ＩＶ）のファルネシルタンパク質トランス
フェラーゼ阻害性化合物、ならびに式（ＩＶ）の化合物に生体内で代謝される式
（Ｖ）および（ＶＩ）の中間体の調製、処方および製薬学的特性に関する。式（
ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物は、

【０００８】

【化１０】

【０００９】 で表され、それらの製薬学的に許容できる酸または塩基付加塩および立体化学的
異性体形〔式中 点線は任意の結合を表し； Ｘは酸素または硫黄であり； Ｒ¹ は、水素、Ｃ_1-12アルキル、Ａｒ¹ 、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキル、キノリニルＣ _1-6 アルキル、ピリジルＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 ア
ルキルオキシＣ_1-6 アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_{1- 6} アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、 または式−Ａｌｋ¹ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁹ 、−Ａｌｋ¹ −Ｓ（Ｏ）−Ｒ⁹ もしくは
−Ａｌｋ¹ −Ｓ（Ｏ）₂ −Ｒ⁹ の基であり （式中Ａｌｋ¹ はＣ_1-6 アルカンジイルであり； Ｒ⁹ はヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、アミノ、Ｃ_1-8 ア
ルキルアミノまたはＣ_1-6 アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-8 アルキ
ルアミノである）； Ｒ² およびＲ³ は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6
アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 ア
ルキルオキシＣ_1-6 アルキルオキシ、アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、モノ−もし
くはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、Ａｒ¹ 、Ａｒ² Ｃ_1-6
アルキル、Ａｒ² オキシ、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル
、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_{2- 6} アルケニルであり；または 隣接する位置にある場合、Ｒ² およびＲ³ は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−２）、 −Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−４）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−５）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６） の二価基を形成してもよく； Ｒ⁴ およびＲ⁵ はそれぞれ独立して水素、Ａｒ¹ 、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アル
キルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、アミ
ノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキル
Ｓ（Ｏ）Ｃ_1-6 アルキルまたはＣ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）₂ Ｃ_1-6 アルキルであり
； Ｒ⁶ およびＲ⁷ はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_{1- 6} アルキルオキシまたはＡｒ² オキシであり； Ｒ⁸ は水素、Ｃ_1-6 アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキル
オキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、シアノＣ_1-6 ア
ルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシカルボニ
ルＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、モノ−
もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキル、ハロＣ_1-6 アルキル、Ｃ _1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、アミノカルボニルＣ_1-6 アルキル、Ａｒ¹
、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルチオＣ_1-6 アル
キルであり； Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシまたはハロであり； Ｒ¹¹は水素またはＣ_1-6 アルキルであり； Ａｒ¹ はフェニルまたはＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキル
オキシもしくはハロで置換されたフェニルであり； Ａｒ² はフェニルまたはＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキル
オキシもしくはハロで置換されたフェニルである〕。

【００１０】 ＷＯ−９８／４０３８３号は、式（ＶＩＩ）

【００１１】

【化１１】

【００１２】 のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害性化合物、それらの製薬学的
に許容できる酸付加塩および立体化学的異性体形の調製、処方および製薬学的特
性に関し、式中、 点線は任意の結合を表し； Ｘは酸素または硫黄であり； −Ａ−は式 −ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−１）、 −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−２）、 −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−３）、 −ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−４）、 −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−５）、 −ＣＨ₂ −Ｓ− （ａ−６）、 −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｓ− （ａ−７）、 −ＣＨ＝Ｎ− （ａ−８）、 −Ｎ＝Ｎ− （ａ−９）、または −ＣＯ−ＮＨ− （ａ−１０） の二価基であり、ここで場合により１個の水素原子はＣ_1-4 アルキルまたはＡｒ ¹ により置換されてもよく； Ｒ¹ およびＲ² は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6
アルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_2-6 アルケニル、Ｃ_1-6 アル
キルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 ア
ルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、アミノＣ_1-6 アルキルオキシ
、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、Ａｒ² 、
Ａｒ² −Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ² −オキシ、Ａｒ² −Ｃ_1-6 アルキルオキシであ
り；または隣接する位置にある場合、Ｒ¹ およびＲ² は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ｂ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ｂ−２）、 −Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−３）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ｂ−４）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ｂ−５）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−６） の二価基を形成してもよく； Ｒ³ およびＲ⁴ はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_{1- 6} アルキルオキシ、Ａｒ³ −オキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、ジ（Ｃ_1-6 アルキル
）アミノ、トリハロメチル、トリハロメトキシであり、または隣接する位置にあ
る場合に、Ｒ³ およびＲ⁴ は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ｃ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ｃ−２）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−３） の二価基を形成してもよく； Ｒ⁵ は式

【００１３】

【化１２】

【００１４】 の基であり（式中、Ｒ¹³は、水素、ハロ、Ａｒ⁴ 、Ｃ_1-6 アルキル、ヒドロキシ
Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ
、Ｃ_1-6 アルキルチオ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アル
キルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6 アルキルまたはＣ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）₂ Ｃ_1-6 アルキルで
あり； Ｒ¹⁴は水素、Ｃ_1-6 アルキルまたはジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノスルホニルであ
る）； Ｒ⁶ は水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6 アルキル、シアノ、ハロＣ_1-6 アルキル
、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、シアノＣ_1-6 アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、
Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルチオＣ_1-6 アルキル、ア
ミノカルボニルＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキ
ル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル−Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボ
ニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキル、Ａｒ⁵ 、Ａ
ｒ⁵ −Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル；または式 −Ｏ−Ｒ⁷ （ｅ−１）、 −Ｓ−Ｒ⁷ （ｅ−２）、 −Ｎ−Ｒ⁸ Ｒ⁹ （ｅ−３） の基であり（式中、Ｒ⁷ は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、
Ａｒ⁶ 、Ａｒ⁶ −Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アル
キル、または式−Ａｌｋ−ＯＲ¹⁰もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹¹Ｒ¹²の基であり； Ｒ⁸ は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ⁷ またはＡｒ⁷ −Ｃ_1-6 アルキルであり； Ｒ⁹ は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキ
シカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルアミノカルボニル、Ａｒ⁸ 、Ａｒ⁸ −Ｃ_1-6 アル
キル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、Ａｒ⁸ −カルボニル、Ａｒ⁸
−Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオ
キシＣ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、アミノカ
ルボニル、ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ _1-6 アルキルアミノ、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルアミノ、 または式−Ａｌｋ−ＯＲ¹⁰もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹¹Ｒ¹²の基であり； ここでＡｌｋはＣ_1-6 アルカンジイルであり； Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-6 ア
ルキル、Ａｒ⁹ またはＡｒ⁹ −Ｃ_1-6 アルキルであり； Ｒ¹¹は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ¹⁰またはＡｒ¹⁰ −Ｃ_1-6 アルキルであり； Ｒ¹²は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ¹¹またはＡｒ¹¹−Ｃ_1-6 アルキルである）；
そして Ａｒ¹ 〜Ａｒ¹¹はそれぞれ独立してフェニル；またはハロ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ _1-6 アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルで置換されたフェニルから選ば
れる。

【００１５】 ＷＯ−９８／４９１５７号は、式（ＶＩＩＩ）

【００１６】

【化１３】

【００１７】 のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害性化合物、それらの製薬学的
に許容できる酸付加塩および立体化学的異性体形の調製、処方および製薬学的特
性に関し、式中、 点線は任意の結合を表し； Ｘは酸素または硫黄であり； Ｒ¹ およびＲ² は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6
アルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_2-6 アルケニル、Ｃ_1-6 アル
キルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 ア
ルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、アミノＣ_1-6 アルキルオキシ
、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、Ａｒ¹ 、
Ａｒ¹ Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ オキシまたはＡｒ¹ Ｃ_1-6 アルキルオキシであり
； Ｒ³ およびＲ⁴ はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_{1- 6} アルキルオキシ、Ａｒ¹ オキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、ジ（Ｃ_1-6 アルキル）
アミノ、トリハロメチルまたはトリハロメトキシであり； Ｒ⁵ は水素、ハロ、Ｃ_1-6 アルキル、シアノ、ハロＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ
Ｃ_1-6 アルキル、シアノＣ_1-6 アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキ
ルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルチオＣ_1-6 アルキル、アミノカルボニ
ルＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 ア
ルキルカルボニル−Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、モノ−
−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ 、Ａｒ¹ Ｃ_1-6
アルキルオキシＣ_1-6 アルキル；または式 −Ｏ−Ｒ¹⁰ （ａ−１）、 −Ｓ−Ｒ¹⁰ （ａ−２）、 −Ｎ−Ｒ¹¹Ｒ¹² （ａ−３） の基であり （式中、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ¹ 、Ａ
ｒ¹ Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、または
式−Ａｌｋ−ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり； Ｒ¹¹は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ またはＡｒ¹ Ｃ_1-6 アルキルであり； Ｒ¹²は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキ
シカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルアミノカルボニル、Ａｒ¹ 、Ａｒ¹ Ｃ_1-6 アルキ
ル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ カルボニル、Ａｒ¹ Ｃ_{1- 6} アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ _1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、アミノカルボニ
ル、ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ_1-6 ア
ルキルアミノ、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルアミノ、 または式−Ａｌｋ−ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり； ここでＡｌｋはＣ_1-6 アルカンジイルであり； Ｒ¹³は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-6 ア
ルキル、Ａｒ¹ またはＡｒ¹ Ｃ_1-6 アルキルであり； Ｒ¹⁴は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ またはＡｒ¹ Ｃ_1-6 アルキルであり； Ｒ¹⁵は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ¹ またはＡｒ ¹ Ｃ_1-6 アルキルである）； Ｒ⁶ は式

【００１８】

【化１４】

【００１９】 の基であり （式中、Ｒ¹⁶は水素、ハロ、Ａｒ¹ 、Ｃ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキ
ル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アル
キルチオ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルチオＣ_{1- 6} アルキル、Ｃ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6 アルキルまたはＣ_1-6 アルキルＳ（
Ｏ）₂ Ｃ_1-6 アルキルであり； Ｒ¹⁷は水素、Ｃ_1-6 アルキルまたはジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノスルホニルであ
る）； Ｒ⁷ は点線が結合を表さない場合には水素またはＣ_1-6 アルキルであり； Ｒ⁸ は水素、Ｃ_1-6 アルキルまたはＡｒ² ＣＨ₂ またはＨｅｔ¹ ＣＨ₂ であり；
Ｒ⁹ は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシまたはハロであり；または
Ｒ⁸ およびＲ⁹ は一緒になって式 −ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−１）、 −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ｃ−２）、 −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ｃ−３）、 −ＣＨ₂ −Ｏ− （ｃ−４）、または −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ｃ−５） の二価基を形成し、 Ａｒ¹ はフェニル；またはハロ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシもしく
はトリフルオロメチルよりそれぞれ独立して選ばれた１個もしくは２個の置換基
で置換されたフェニルであり； Ａｒ² はフェニル；またはハロ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシもしく
はトリフルオロメチルよりそれぞれ独立して選ばれた１個もしくは２個の置換基
で置換されたフェニルであり；そして Ｈｅｔ¹ はピリジニル；ハロ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシもしくは
トリフルオロメチルよりそれぞれ独立して選ばれた１個もしくは２個の置換基で
置換されたピリジニルである。

【００２０】 ＷＯ００／３９０８２号は、式（ＩＸ）

【００２１】

【化１５】

【００２２】 のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害性化合物またはそれらの製薬
学的に許容できる酸付加塩および立体化学的異性体形の調製、配合および製薬学
的特性に関し、式中、 ＝Ｘ¹ −Ｘ² −Ｘ³ −は式 ＝Ｎ−ＣＲ⁶ ＝ＣＲ⁷ − （ｘ−１）、 ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＲ⁶ − （ｘ−２）、 ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）− （ｘ−３）、 ＝Ｎ−Ｎ＝Ｎ− （ｘ−４）、 ＝Ｎ−ＣＲ⁶ ＝Ｎ− （ｘ−５）、 ＝ＣＲ⁶ −ＣＲ⁷ ＝ＣＲ⁸ − （ｘ−６）、 ＝ＣＲ⁶ −Ｎ＝ＣＲ⁷ − （ｘ−７）、 ＝ＣＲ⁶ −ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）− （ｘ−８）、または ＝ＣＲ⁶ −Ｎ＝Ｎ− （ｘ−９） の三価基であり （式中、それぞれのＲ⁶ 、Ｒ⁷ およびＲ⁸ は独立して水素、Ｃ_1-4 アルキル、ヒ
ドロキシ、Ｃ_1-4 アルキルオキシ、アリールオキシ、Ｃ_1-4 アルキルオキシカル
ボニル、ヒドロキシＣ_1-4 アルキル、Ｃ_1-4 アルキルオキシＣ_1-4 アルキル、モ
ノ−もしくはジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノＣ_1-4 アルキル、シアノ、アミノ、チ
オ、Ｃ_1-4 アルキルチオ、アリールチオまたはアリールである）； ＞Ｙ¹ −Ｙ² −は式 ＞ＣＨ−ＣＨＲ⁹ − （ｙ−１）、 ＞Ｃ＝Ｎ− （ｙ−２）、 ＞ＣＨ−ＮＲ⁹ − （ｙ−３）、または ＞Ｃ＝ＣＲ⁹ − （ｙ−４） の三価基であり （式中、それぞれのＲ⁹ は独立して水素、ハロ、ハロカルボニル、アミノカルボ
ニル、ヒドロキシＣ_1-4 アルキル、シアノ、カルボキシル、Ｃ_1-4 アルキル、Ｃ _1-4 アルキルオキシ、Ｃ_1-4 アルキルオキシＣ_1-4 アルキル、Ｃ_1-4 アルキルオ
キシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノ、モノ−もしくは
ジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノＣ_1-4 アルキル、アリールである）； ｒおよびｓはそれぞれ独立して０、１、２、３、４または５であり； ｔは０、１、２または３であり； それぞれのＲ¹ およびＲ² は独立してヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキ
ル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_2-6 アルケニル、Ｃ_1-6 アルキルオ
キシ、ヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、Ｃ_1-6 アルキル
オキシＣ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、アミノＣ_1-6
アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノ、モノ−もしくは
ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、アリール、アリールＣ_1-6
アルキル、アリールオキシまたはアリールＣ_1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシカ
ルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノＣ_1-6
アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノカルボニル、モノ−もし
くはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルであり；または フェニル環上で互いに隣接する２個のＲ¹ またはＲ² 置換基は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−２）、 −Ｏ＝ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−４）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−５）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６） の二価基を独立して形成してもよく； Ｒ³ は水素、ハロ、Ｃ_1-6 アルキル、シアノ、ハロＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ
Ｃ_1-6 アルキル、シアノＣ_1-6 アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキ
ルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルチオＣ_1-6 アルキル、アミノカルボニ
ルＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ_1-6 アルキ
ル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニ
ルＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールＣ_{1- 6} アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノ
Ｃ_1-6 アルキルであり； または式 −Ｏ−Ｒ¹⁰ （ｂ−１）、 −Ｓ−Ｒ¹⁰ （ｂ−２）、 −ＮＲ¹¹Ｒ¹² （ｂ−３） の基であり （式中、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、アリール、
アリールＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、ま
たは式−Ａｌｋ−ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり； Ｒ¹¹は水素、Ｃ_1-6 アルキル、アリールまたはアリールＣ_1-6 アルキルであり；
Ｒ¹²は水素、Ｃ_1-6 アルキル、アリール、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキル
オキシ、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、アリールＣ_1-6 アルキル、
Ｃ_1-6 アルキルカルボニルアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノ
、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、ハロＣ _1-6 アルキルカルボニル、アリールＣ_1-6 アルキルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキル
オキシカルボニル、 Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 ア
ルキル）アミノカルボニル（ここで、アルキル部分は場合によりアリールまたは
Ｃ_1-3 アルキルオキシカルボニルより独立して選ばれた１個もしくはそれ以上の
置換基により置換されてもよい）、アミノカルボニルカルボニル、モノ−もしく
はジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルカルボニルまたは式−Ａｌｋ−Ｏ
Ｒ¹³もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり； ここでＡｌｋはＣ_1-6 アルカンジイルであり； Ｒ¹³は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-6 ア
ルキル、アリールまたはアリールＣ_1-6 アルキルであり； Ｒ¹⁴は水素、Ｃ_1-6 アルキル、アリールまたはアリールＣ_1-6 アルキルであり；
Ｒ¹⁵は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、アリールまたはアリ
ールＣ_1-6 アルキルである）； Ｒ⁴ は式

【００２３】

【化１６】

【００２４】 の基であり （式中、Ｒ¹⁶は水素、ハロ、アリール、Ｃ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アル
キル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 ア
ルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノ、ヒドロキシ
カルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルチオＣ_1-6 アル
キル、Ｃ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6 アルキルまたはＣ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）₂
Ｃ_1-6 アルキルであり； Ｒ¹⁶は式（ｃ−１）または（ｃ−２）のイミダゾール環内の窒素原子の１個に結
合してもよく、この場合に、窒素と結合した場合のＲ¹⁶の意味は、水素、アリー
ル、Ｃ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6
アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6 ア
ルキルもしくはＣ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）₂ Ｃ_1-6 アルキルに限定され； Ｒ¹⁷は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、アリール
Ｃ_1-6 アルキル、トリフルオロメチルまたはジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノスルホ
ニルである）； Ｒ⁵ はＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシまたはハロであり； アリールはフェニル、ナフタレニルまたはハロ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキ
ルオキシもしくはトリフルオロメチルからそれぞれ独立して選ばれた１個もしく
はそれ以上の置換基で置換されたフェニルである。

【００２５】 癌の治療に進歩をもたらすことを試みて、多数の抗癌剤が臨床でこれまで試験
および研究された。このよな薬剤の例を以下に考察しそしてこれらの効力がない
かまたは毒性に関して種々の程度で欠点をこれらが一般的に有することが認めら
るであろう。

【００２６】 癌の化学治療処置において、シスプラチン(cisplatin) （シス−ジアミンジク
ロロ白金（ＩＩ））は、種々のヒト充実性悪性腫瘍、例えば精巣癌、卵巣癌およ
び頭部および頸部、膀胱、食道および肺の癌の治療に多年にわたって使用されて
成功している。さらに最近では、その他のジアミノ−白金錯体、例えばカルボプ
ラチン(carboplatin) も種々のヒト充実性悪性腫瘍の治療における化学治療剤と
して効力を示し、カルボプラチンは卵巣癌の治療のために承認されている。シス
プラチンおよびその他の白金配位化合物はヒト内の化学治療剤として広範に使用
されているが、これらは腫瘍の必ずしもすべての患者においてそしてすべての種
類に対して治療的に有効ではない。さらに、このような化合物は、腎臓損傷のよ
うな毒性の問題に導く可能性がある比較的高い投薬量レベルで投薬される必要が
ある。その上、そして特にシスプラチンの場合に、化合物は患者内に種々の程度
のむかつきおよび嘔吐を起こす。

【００２７】 タキサン(taxane)化合物は、タキサン環系を有しそしてイチイ属（Taxus （イ
チイ属））樹木のある種からの抽出物に関連するかまたはこれから誘導される化
合物の種類である。これらの化合物は、腫瘍細胞増殖に対抗する活性を有するこ
とが見いだされ、そしてこの種類の一部の化合物は、種々の癌の治療のために臨
床で使用されている。従って、例えば、パクリタキセル(paclitaxel)はイチイ属
樹木であるタクサス・ブレビフォリア(Taxus brevifolia)の樹皮から単離された
ジテルペンであり、そしてイチイの針状葉および小枝から得られる前駆体である
１０−アセチルバクチン(bacctin) からの部分合成によりまたは全合成により調
製でき、ホルトンら(Holton et al., J. Am. Chem. Soc. 116;1597-1601(1994))
およびニコラウら(Nicholau et al., Nature 367:631(1994)) を参照のこと。パ
クリタキセルは、新生物活性を有することが示され、そしてさらに最近ではその
抗腫瘍活性が微小管重合の促進によるものであると証明された(Kumar N.J., Bio
l Chem. 256: 1035-1041(1981); Rowinski et al, J. Natl. Cancer Inst. 82:
1247-1259(1990);およびSchiff et al, Nature 277:655-667(1979)) 。パクリタ
キセルは、今では臨床試験において数種類のヒト腫瘍における効力が証明されて
いる(McGuire et al, Ann. Int. Med. 111: 273-279(1989); Holms et al, J. N
atl. Cancer Inst. 83:1797-1805(1991); Kohn et al, J. Natl. Cancer Inst.
86:18-24(1994); およびKohn et al, American Society for Clinical Oncology
, 12(1993)) 。パクリタキセルは、例えば卵巣癌および乳癌の治療にも使用され
ている。臨床で使用されているその他のタキサン化合物は、進行した乳癌の治療
に特に効力を有することが示されるドセタキセル(Docetaxel) である。ドセタキ
セルは、賦形剤系中にパクリタキセルよりも良い溶解性を示し、従って製薬学的
組成物中での取り扱いおよび使用の容易さが上昇する。

【００２８】 カンプトテシン(camptothecin)化合物の種類は、中国の樹木であるカンレンボ
ク(Camptothecin acuminata)およびインドの樹木であるノタポディテス・フェテ
ィダ(Nothapodytes foetida)から由来した水に不溶性のアルカロイドである親の
カンプトテシン化合物に関連するかまたはそれから誘導される。カンプトテシン
は、ＤＮＡの生合成に対して強力な阻害活性を有しそして種々の実験系内で腫瘍
細胞増殖に対抗する高い活性を示した。しかし、抗癌治療におけるその使用はそ
の高い毒性のために著しく限定され、そして種々の類似体が、その抗癌効果の効
力を維持しながらカンプトテシンの毒性を低下しようと試みて開発された。この
ような類似体の例には、イリノテカン(irinotecan)およびトポテカン(topotecan
) が含まれる。これらの化合物は、ＤＮＡトポイソメラーゼＩの特異性阻害剤で
あることが見いだされている。トポイソメラーゼは、真核生物細胞中のＤＮＡト
ポロジーを改変することができる酵素である。これらは重要な細胞機能および細
胞増殖に重要である。真核細胞中のトポイソメラーゼには２種類、すなわちタイ
プＩおよびタイプＩＩがある。トポイソメラーゼＩは、分子量約１００，０００
のモノマー状酵素である。この酵素はＤＮＡに結合しそして一時的な一本鎖切れ
目(break) を導入しそして二重らせんを巻き戻し（または巻き戻したままにする
）そして次いでＤＮＡ鎖から分離する前に切れ目を再び閉じる。イリノテカン、
すなわち７−エチル−１０−（４−（１−ピペリジノ）−１−ピペリジノ）カル
ボニルオキシ−（２０Ｓ）−カンプトテシンおよびＣＰＴ１１としても知られる
その塩酸塩は、改善された効力および低下した毒性および優れた水溶性を有する
ことが見いだされた。イリノテカンは、種々の癌、特に結腸直腸癌の治療に臨床
的効力を有することが見いだされた。その他の重要なカンプトテシン化合物は、
トポテカン(topotecan) 、すなわち（Ｓ）−９−ジメチルアミノメチル−１０−
ヒドロキシ−カンプトテシンであり、これは臨床試験において各種の充実性癌、
特に卵巣癌および非小細胞性肺癌腫に対して効力を示した。

【００２９】 抗腫瘍性ビンカアルカロイドは、ニチニチソウ植物（Vinca rosea)の抽出物に
関連またはこれから誘導される。これらの化合物の中で、ビンブラスチン(Vinbl
astine) およびビンクリスチン(Vincristine) は、白血病、リンパ腫および精巣
癌の治療のための重要な臨床薬剤であり、ビノレルビン(vinorelbine) は肺癌お
よび乳癌に対する活性を有する。しかしこれらの化合物は、いずれも毒性学的効
果を有し、例えばビンブラスチンは薬剤投与の７〜１０日後に極小に達する白血
球減少を起こし、その後、回復は７日以内に生じ、一方ビンクリスチンはある種
の神経学的毒性、例えば四肢の麻痺および振せん、深部腱反射の欠如および末端
四肢筋系の弱りを示す。ビノレルビンは、顆粒球減少の形態のいくらかの毒性を
示すが、温和な血小板減少およびビンカアルロイドよりは低い神経毒性のみを有
する。

【００３０】 抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体は、多年にわたって種々の癌の治療に使用されて
いる。これらの誘導体の中で最も古くそして最も広範に使用されているものは５
−フルオロウラシル（５−ＦＵ）であり、これは多数の癌、例えば結腸直腸、乳
、肝臓および頭部および頸部腫瘍の治療に用いられている。５−ＦＵの細胞毒性
効果を促進するために、ロイコボリン（５−ホルミルテトラヒドロ葉酸）は、悪
性細胞が５−ＦＵの効果に影響を受けることを確実にするために重要であるチミ
ジル酸シンターゼのレベルを調節するための薬剤と共に使用されている。しかし
、種々の要素が５−ＦＵの使用を制限し、これらは例えば腫瘍耐性、胃腸および
血液学的効果を含む毒性、および静脈内投与の必要性である。種々の方法がこの
不利を克服するために採用され、これらには５−ＦＵの良くない生物学的利用能
を克服するためおよび５−ＦＵの治療指数を上昇させるために、全身毒性を低下
することによりまたは腫瘍に到達する活性薬剤の量を増加することのいずれかに
よる提案が含まれる。５−ＦＵを越えて改善された治療的利益をもたらすこのよ
うな薬剤の一つはカペシタビン(capecitabine)であり、これは化学名〔１−（５
−デオキシ−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−５−フルオロ−１，２−ジヒドロ
−２−オキソピリミジン−４−イル〕−カルバミン酸ペンチルエステルを有する
。カペシタビンは、経口投与の後に良く吸収されそして腫瘍に５−ＦＵの薬剤学
的に活性な濃度をもたらし、同時に有効薬剤への全身暴露がほとんどない５−Ｆ
Ｕのプロドラッグである。５−ＦＵの潜在的な優れた活性を提供すると同時に、
これは長期間投薬を伴う経口治療のためにも使用できる。別の抗腫瘍性ヌクレオ
シド誘導体はゲムシタビン(gemcitabine) であり、これは化学名２’−デオキシ
−２’，２’−ジフルオロ−シチジンを有し，そしてこれは非小細胞性肺癌およ
び膵臓癌を含む種々の癌の治療に使用されている。

【００３１】 化学療法に使用されるアルキル化剤は、生理学的条件下で、ＤＮＡのような生
物学的に重要な高分子にアルキル基を与える能力を有するという共通する特徴を
有する化学薬剤の種々のグループを包含する。さらに重要な薬剤の大部分、例え
ばナイトロジェンマスタードおよびニトロソウレアを用いると、活性アルキル化
部分が、その一部は酵素性である複雑な分解反応の後に生体内で生成する。アル
キル化剤の最も重要な薬理学的作用は、特定のＤＮＡ合成および細胞分裂におけ
る細胞増殖に関する基本機序を攪乱するものである。迅速に増殖している組織内
でのＤＮＡ機能および完全性を妨害するアルキル化剤の能力は、これらの治療的
適用のためおよび多数のこれらの毒性のための根拠をもたらす。従って、分類と
してのアルキル化剤は、これらの抗癌活性について研究されそしてこれらの化合
物のあるものは、これらが骨髄要素および低い程度で腸管粘膜に対して投薬量限
定性毒性を起こす一般的な傾向を有することが多いけれども、抗癌治療に広く使
用されている。

【００３２】 アルキル化剤の中で、ナイトロジェンマスタードは抗癌化合物の重要なグルー
プを代表し、それらにはビス−（２−クロロエチル）基の存在を特徴としそして
化学名２−〔ビス（２−クロロエチル）アミノ〕テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，
２−オキサザホスホリン−２−オキシドを有するシクロホスファミド(cyclophos
phamide)および化学名４−〔ビス（２−クロロエチル）アミノ〕ベンゼンブト酸
(butoic acid) を有するクロラムブシル(chlorambucil)が含まれる。シクロホス
ファミドは臨床活性の広いスペクトルを有しそして悪性リンパ腫、ホジキン病、
バーキットリンパ腫のための多数の有効な薬剤組み合わせ剤および乳癌治療のた
めのアジュバント治療の成分として使用されている。クロラムブシルは、慢性白
血球過剰白血病およびリンパ肉腫を含む悪性リンパ腫を治療するために使用され
ている。

【００３３】 アルキル化剤の別の重要な種類はニトロソウレアであり、これらはＣＮＵ化合
物からの２−クロロエチルカルボニウムイオンの形成を伴う自発性非酵素分解に
耐える能力により特徴付けられる。このようなニトロソウレア化合物の例には、
化学名１，３−ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレアを有するカルム
スチン(carmustine)（ＢＣＮＵ）および化学式１−（２−クロロエチル）−３−
シクロヘキシル−１−ニトロソウレアを有するロムスチン(lomustine) （ＣＣＮ
Ｕ）が含まれる。カルムスチンおよびロムスチンは、これらの化合物がこれらの
治療的価値を制限するような深刻で蓄積的な骨髄抑制を生じるけれども、脳腫瘍
および胃腸新生物の治療に重要な治療的役割を有する。

【００３４】 アントラサイクリン誘導体は重要な抗癌剤でありそして真菌のストレプトミセ
ス・ピュティカス、カエシウス種(Strep. peuticus var. caesius)から得られた
抗生物質およびそれらの誘導体を含んでなり、グリコシド結合により結合した普
通でない糖類のダウノサミン(daunosamine) を有するテトラサイクリン環構造を
有することを特徴とする。それらの化合物中で、最も広く使用されているものに
は、化学名７−（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−Ｌ−リキソヘキソシ
ルオキシ）−９−アセチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，９，１１−
トリヒドロキシ−４−メトキシ−５，１２−ナフタセンキノンを有するダウノル
ビシン(daunorubicine) 、化学名１０−〔（３−アミノ−２，３，６−トリデオ
キシ−アルファＬ−リキソヘキソピラノシル）オキシ〕−７，８，９，１０−テ
トラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−８−（ヒドロキシアセチル）−１
−メトキシ−５，１２−ナフタセンジオンを有するドキソルビシン(doxorubicin
e)、および化学名９−アセチル−７−〔（３−アミノ−２，３，６−トリデオキ
シ−アルファＬ−リキソヘキソピラノシル）オキシ〕−７，８，９，１０−テト
ラヒドロ−６，９，１１−トリヒドロキシ−５，１２−ナフタセンジオンを有す
るイダルビシン(idarubicine) が含まれる。ダウノルビシンおよびイダルビシン
は急性白血病の治療に主として使用され、一方ドキソルビシンは、種々の充実性
腫瘍、特には乳癌を含むヒト新生物に対する広い活性を示す。しかし、アントラ
サイクリン誘導体は一般に高投薬量で重い心筋症を示し、これはこれらの化合物
が投与できる投薬量を制限する。

【００３５】 一次乳癌腫におけるヒト上皮増殖因子受容体２タンパク質（ＨＥＲ２）の増幅
は、一部患者では不良な臨床予後と相関することを示している。トラスツズマブ
(trastuzumab) は、ＨＥＲ２受容体の細胞外ドメインに高い親和性および特異的
に結合する、高度に精製された組換えＤＮＡ由来の人体適応モノクローナルＩｇ
Ｇ１カッパ抗体である。生体内および生体外で、前臨床試験は、トラスツズマブ
単独またはパクリタキセルまたはカルボプラチンと組み合わせした投薬がＨＥＲ
２遺伝子産物を過剰発現する乳癌由来細胞系統の増殖を著しく阻害することを示
した。一例の臨床試験で、トラスツズマブが、乳癌の治療において臨床的活性を
有することが示された。臨床試験におけるトラスツズマブに帰属される最も一般
的な不利な効果は、発熱および悪寒、痛み、喘息、吐き気、嘔吐を増やすセキ、
下痢、頭痛、呼吸困難、感染、鼻炎、および不眠であった。トラスツズマブはＨ
ＥＲ２タンパク質の過剰発現を含む転移性乳癌を有する患者および１種またはそ
れ以上の化学治療を受けている患者の治療ための単一剤として米国において承認
されている。パクリタキセルと組み合わせして、これは化学治療を受けていない
患者の治療のためにも承認されている。

【００３６】 マンドレーク植物から抽出されるポドフィロトキシン(podophyllotoxin) は、
小児科の白血病、肺の小細胞性癌腫、精巣腫瘍、ホジキン病、および大細胞リン
パ腫を含む種々のヒト新生物に著しい治療活性を示す２種のグリコシドが開発さ
れた親化合物である。これらの誘導体は、化学名４¹−デメチルエピポドフィロ
トキシン−９−〔４，６−Ｏ−（Ｒ）−エチリデン−ベータ−Ｄ−グルコピラノ
シド〕を有するエトポシド(etoposide) （ＶＰ−１６）および化学名４¹−デメ
チルエピポドフィロトキシン−９−〔４，６−Ｏ−（Ｒ）−テニリデン−ベータ
−Ｄ−グルコピラノシド〕を有するテニポシド(teniposide)（ＶＭ−２６）と呼
ばれる。これらの化合物は、ＤＮＡトポイソメラーゼＩＩとの相互作用または遊
離基の形成によるＤＮＡ鎖の切れ目の導入を含む類似した作用機序を有する。し
かし、エトポシドおよびテニポシドの両方共に、ある種の毒性副作用、特に骨髄
抑制を受ける。

【００３７】 従って、腫瘍増殖に対するかかる薬剤の阻害効力を増加させそして患者への有
害な毒性副効果の可能性を低下させる薬剤の低い投薬量での使用の手段を提供す
る必要がある。

【００３８】 組み合わせ剤の個別の成分により示されるそれぞれの効果と比較して、腫瘍細
胞増殖に対して有益な阻害効果を有する上記の形態のファルネシルトランスフェ
ラーゼ阻害剤と２種またはこれを越えるさらなる抗癌剤との治療用組み合わせ剤
を提供することが本発明の目的である。

【００３９】 従って、本発明に従い、我々は上記の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｉ
Ｖ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ）または（ＩＸ）のファルネシ
ルトランスフェラーゼ阻害剤、特に、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化
合物：

【００４０】

【化１７】

【００４１】 それらの製薬学的に許容できる酸または塩基付加塩および立体化学的異性体形〔
式中、 点線は任意の結合を表し； Ｘは酸素または硫黄であり； Ｒ¹ は、水素、Ｃ_1-12アルキル、Ａｒ¹ 、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキル、キノリニルＣ _1-6 アルキル、ピリジルＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 ア
ルキルオキシＣ_1-6 アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_{1- 6} アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、 または式−Ａｌｋ¹ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁹ 、−Ａｌｋ¹ −Ｓ（Ｏ）−Ｒ⁹ もしくは
−Ａｌｋ¹ −Ｓ（Ｏ）₂ −Ｒ⁹ の基であり （式中Ａｌｋ¹ はＣ_1-6 アルカンジイルであり； Ｒ⁹ はヒドロキシル、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、アミノ、Ｃ_1-8
アルキルアミノまたはＣ_1-6 アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-8 アル
キルアミノである）； Ｒ² 、Ｒ³ およびＲ¹⁶ は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ
、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシ、
Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキルオキシ、アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、モ
ノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、Ａｒ¹ 、Ａｒ ² Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ² オキシ、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシカ
ルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキ
シ、Ｃ_2-6 アルケニル、４，４−ジメチルオキサゾリルであり；または 隣接する位置にある場合に、Ｒ² およびＲ³ は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−２）、 −Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−４）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−５）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６） の二価基を形成してもよく； Ｒ⁴ およびＲ⁵ はそれぞれ独立して水素、ハロ、Ａｒ¹ 、Ｃ_1-6 アルキル、ヒド
ロキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキル
オキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキル
オキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6 アルキルまたはＣ_1-6 アルキ
ルＳ（Ｏ）₂ Ｃ_1-6 アルキルであり； Ｒ⁶ およびＲ⁷ はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_{1- 6} アルキルオキシ、Ａｒ² オキシ、トリハロメチル、Ｃ_1-6 アルキルチオ、ジ（
Ｃ_1-6 アルキル）アミノであるか、または隣接する位置にある場合に、Ｒ⁶ およ
びＲ⁷ は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ｃ−１）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−２） の二価基を形成してもよく； Ｒ⁸ は水素、Ｃ_1-6 アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキル
オキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、シアノＣ_1-6 ア
ルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、カルボキシＣ_1-6 ア
ルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、モノ−もしくはジ
（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキル、イミダゾリル、ハロＣ_1-6 アルキル
、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、アミノカルボニルＣ_1-6 アルキル、ま
たは式 −Ｏ−Ｒ¹⁰ （ｂ−１）、 −Ｓ−Ｒ¹⁰ （ｂ−２）、 −Ｎ−Ｒ¹¹Ｒ¹² （ｂ−３） の基であり （式中、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ¹ 、Ａ
ｒ² Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、または
式−Ａｌｋ² −ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ² −ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり； Ｒ¹¹は水素、Ｃ_1-12アルキル、Ａｒ¹ またはＡｒ² Ｃ_1-6 アルキルであり； Ｒ¹²は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-16アルキルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキ
シカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルアミノカルボニル、Ａｒ¹ 、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキ
ル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、天然アミノ酸、Ａｒ¹ カルボニ
ル、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ_1-6 ア
ルキルオキシＣ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、
アミノカルボニル、ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルカルボニル、ア
ミノ、Ｃ_1-6 アルキルアミノ、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルアミノ、 または式−Ａｌｋ² −ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ² −ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり； ここで、Ａｌｋ² はＣ_1-6 アルカンジイルであり； Ｒ¹³は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-6 ア
ルキル、Ａｒ¹ またはＡｒ² Ｃ_1-6 アルキルであり； Ｒ¹⁴は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ またはＡｒ² Ｃ_1-6 アルキルであり； Ｒ¹⁵は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ¹ またはＡｒ²
Ｃ_1-6 アルキルである）； Ｒ¹⁷は水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル
、Ａｒ¹ であり； Ｒ¹⁸は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシまたはハロであり； Ｒ¹⁹は水素またはＣ_1-6 アルキルであり； Ａｒ¹ はフェニルまたはＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキル
オキシもしくはハロで置換されたフェニルであり；そして Ａｒ² はフェニルまたはＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキル
オキシもしくはハロで置換されたフェニルである〕 と２種またはそれを越えるさらなる抗癌剤との組み合わせ剤を提供する。

【００４２】 上記の組み合わせ剤は、本明細書中の以下では本発明に従う組み合わせ剤と呼
ばれる。これらの組み合わせ剤は相乗効果を提供し、これによりこれらは組み合
わせ剤の個別の成分の効果から期待されるよりも大きい好ましい治療効果を示す
。

【００４３】 式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）において、Ｒ⁴ またはＲ⁵ もイミダゾー
ル環中の窒素原子の一つに結合していてもよい。その場合に、窒素上の水素はＲ ⁴ またはＲ⁵ により置換されそして窒素に結合した場合のＲ⁴ およびＲ⁵ の意味
は、水素、Ａｒ¹ 、Ｃ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキ
ルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルＳ
（Ｏ）Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）₂ Ｃ_1-6 アルキルに限定される
。

【００４４】 好ましくは、置換基Ｒ¹⁸はキノリノン部分の５または７位に位置し、そして置
換基Ｒ¹⁹は、Ｒ¹⁸が７位にある場合に８位に位置する。

【００４５】 重要な化合物は、Ｘが酸素である式（Ｉ）のこれらの化合物である。

【００４６】 別の重要な化合物は、二重結合を表すように点線が結合を示す式（Ｉ）のこれ
らの化合物である。

【００４７】 重要な化合物の別のグループは、Ｒ¹ が水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキ
ルオキシＣ_1-6 アルキル、ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキル、または
式−Ａｌｋ¹ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁹ の基〔式中、Ａｌｋ¹ がメチレンでありそして
Ｒ⁹ がＣ_1-6 アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-8 アルキルアミノであ
る〕である式（Ｉ）のこれらの化合物である。

【００４８】 さらに別のグループの重要な化合物は、Ｒ³ が水素またはハロであり；そして
Ｒ² がハロ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_2-6 アルケニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、トリ
ハロメトキシまたはヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシである式（Ｉ）のこれらの
化合物である。

【００４９】 重要な化合物のさらに別にグループは、Ｒ² およびＲ³ が隣接する位置にあり
そして一緒になって式（ａ−１）、（ａ−２）または（ａ−３）の二価基を形成
する式（Ｉ）のこれらの化合物である。

【００５０】 重要な化合物のさらに別にグループは、Ｒ⁵ が水素でありそしてＲ⁴ が水素ま
たはＣ_1-6 アルキルである式（Ｉ）のこれらの化合物である。

【００５１】 重要な化合物のさらに別にグループは、Ｒ⁷ が水素であり；そしてＲ⁶ がＣ_{1- 6} アルキルまたはハロ、好ましくはクロロ、特に４−クロロである式（Ｉ）のこ
れらの化合物である。

【００５２】 化合物の特別のグループは、Ｒ⁸ が水素、ヒドロキシ、ハロＣ_1-6 アルキル、
ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、シアノＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカル
ボニルＣ_1-6 アルキル、イミダゾリル、または式−ＮＲ¹¹Ｒ¹²の基〔式中、Ｒ¹¹ が水素またはＣ_1-12アルキルでありそしてＲ¹²が水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6
アルキルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキルカルボニル
、または式−Ａｌｋ² −Ｏ−Ｒ¹³の基（式中、Ｒ¹³が水素もしくはＣ_1-6 アルキ
ルである）である〕である式（Ｉ）のこれらの化合物である。

【００５３】 好ましい化合物は、Ｒ¹ が水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_{1- 6} アルキル、ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキル、または式−Ａｌｋ¹
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁹ の基〔式中、Ａｌｋ¹ がメチレンでありそしてＲ⁹ がＣ_1-6
アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-8 アルキルアミノである〕であり；
Ｒ² がハロ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_2-6 アルケニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、トリ
ハロメトキシ、ヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシまたはＡｒ¹ であり；Ｒ³ が水
素であり；Ｒ⁴ がイミダゾールの３位にある窒素に結合したメチルであり；Ｒ⁵
が水素であり；Ｒ⁶ がクロロであり；Ｒ⁷ が水素であり；Ｒ⁸ が水素、ヒドロキ
シ、ハロＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、シアノＣ_1-6 アルキル、
Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、イミダゾリル、または式−Ｎ
Ｒ¹¹Ｒ¹²の基〔式中、Ｒ¹¹が水素またはＣ_1-12アルキルでありそしてＲ¹²が水素
、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキ
ルカルボニル、または式−Ａｌｋ² −Ｏ−Ｒ¹³の基（式中、Ｒ¹³がＣ_1-6 アルキ
ルである）である〕であり；Ｒ¹⁷が水素でありそしてＲ¹⁸が水素であるこれらの
化合物である。

【００５４】 最も好ましい化合物は、 ４−（３−クロロフェニル）−６−〔（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−
メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル〕−１−メチル−２（１Ｈ）−
キノリノン、 ６−〔アミノ（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−
イルメチル〕−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリ
ノン、 ６−〔（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−
５−イル）メチル〕−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）
−キノリノン、 ６−〔（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）
メチル〕−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノ
ン・一塩酸塩一水和物、 ６−〔アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−
イル）メチル〕−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キ
ノリノン、 ６−アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イ
ル）メチル〕−１−メチル−４−（３−プロピルフェニル）−２（１Ｈ）−キノ
リノン；それらの立体異性体形または製薬学的に許容できる酸または塩基付加塩
、および （＋）−６−〔アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾー
ル−５−イル）メチル〕−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ
）−キノリノン（ＷＯ９７／２１７０１号の実験の部の表１中の化合物７５）；
またはその製薬学的に許容できる酸付加塩である。後者の化合物が特に好ましい
。

【００５５】 本発明のさらに好ましい態様には、下記の制限の１項またはそれ以上が適用さ
れた式（ＩＸ）の化合物が含まれる： ・＝Ｘ¹ −Ｘ² −Ｘ³ が、式（ｘ−１）、（ｘ−２）、（ｘ−３）、（ｘ−４）
または（ｘ−９）〔式中、それぞれのＲ⁶ が独立して水素、Ｃ_1-4 アルキル、Ｃ _1-4 アルキルオキシカルボニル、アミノまたはアリールでありそしてＲ⁷ が水素
である〕の三価基であり； ・＞Ｙ¹ −Ｙ² −が式（ｙ−１）、（ｙ−２）、（ｙ−３）または（ｙ−４）〔
式中、それぞれのＲ⁹ が独立して水素、ハロ、カルボキシル、Ｃ_1-4 アルキルま
たはＣ_1-4 アルキルオキシカルボニルである〕の三価基であり； ・ｒが０、１または２であり； ・ｓが０または１であり； ・ｔが０であり； ・Ｒ¹ がハロ、Ｃ_1-6 アルキルであるかまたはフェニル環上で互いにオルト位に
ある２個のＲ¹ 置換基が一緒になって式（ａ−１）の二価基を独立して形成して
もよく； ・Ｒ² がハロであり； ・Ｒ³ がハロまたは式（ｂ−１）もしくは（ｂ−３）の基であり〔式中、 Ｒ¹⁰が水素または式−Ａｌｋ−ＯＲ¹³の基であり、 Ｒ¹¹が水素であり； Ｒ¹²が水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ _1-6 アルキルオキシまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 ア
ルキルカルボニルであり； ＡｌｋがＣ_1-6 アルカンジオールでありそしてＲ¹³が水素である〕； ・Ｒ⁴ が式（ｃ−１）または（ｃ−２）の基であり〔式中、 Ｒ¹⁶が水素、ハロまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノであり
； Ｒ¹⁷が水素またはＣ_1-6 アルキルである〕； ・アリールがフェニルである。

【００５６】 化合物の特別のグループは、＝Ｘ¹ −Ｘ² −Ｘ³ が、式（ｘ−１）、（ｘ−２
）、（ｘ−３）、（ｘ−４）または（ｘ−９）の三価基であり、＞Ｙ¹ −Ｙ² が
式（ｙ−２）、（ｙ−３）または（ｙ−４）の三価基であり、ｒが０または１で
あり、ｓが１であり、ｔが０であり、Ｒ¹ がハロ、Ｃ_1-4 アルキルであるかまた
は式（ａ−１）の二価基を形成し、Ｒ² がハロまたはＣ_1-4 アルキルであり、Ｒ ³ が水素または式（ｂ−１）もしくは（ｂ−３）の基であり、Ｒ⁴ が式（ｃ−１
）または（ｃ−２）の基であり、Ｒ⁶ が水素、Ｃ_1-4 アルキルまたはフェニルで
あり、Ｒ⁷ が水素であり、Ｒ⁹ が水素またはＣ_1-4 アルキルであり、Ｒ¹⁰が水素
または−Ａｌｋ−ＯＲ¹³であり、Ｒ¹¹が水素でありそしてＲ¹²が水素またはＣ_{1- 6} アルキルカルボニルでありそしてＲ¹³が水素である、式（ＩＸ）のこれらの化
合物よりなる。

【００５７】 好ましい化合物は、＝Ｘ¹ −Ｘ² −Ｘ³ が式（ｘ−１）または（ｘ−４）の三
価基であり、＞Ｙ¹ −Ｙ² が式（ｙ−４）の三価基であり、ｒが０または１であ
り、ｓが１であり、ｔが０であり、Ｒ¹ がハロ、好ましくはクロロそして最も好
ましくは３−クロロであり、Ｒ² がハロ、好ましくは４−クロロまたは４−フル
オロであり、Ｒ³ が水素または式（ｂ−１）もしくは（ｂ−３）の基であり、Ｒ ⁴ が式（ｃ−１）または（ｃ−２）の基であり、Ｒ⁶ が水素であり、Ｒ⁷ が水素
であり、Ｒ⁹ が水素であり、Ｒ¹⁰が水素であり、Ｒ¹¹が水素でありそしてＲ¹²が
水素である、式（ＩＸ）のこれらの化合物である。

【００５８】 別の好ましい化合物は、＝Ｘ¹ −Ｘ² −Ｘ³ が式（ｘ−２）、（ｘ−３）また
は（ｘ−４）の三価基であり、＞Ｙ¹ −Ｙ² が式（ｙ−２）、（ｙ−３）または
（ｙ−４）の三価基であり、ｒおよびｓが１であり、ｔが０であり、Ｒ¹ がハロ
、好ましくはクロロ、そして最も好ましくは３−クロロであるかまたはＲ¹ がＣ _1-4 アルキル、好ましくは３−メチルであり、Ｒ² がハロ、好ましくはクロロ、
最も好ましくは４−クロロであり、Ｒ³ が式（ｂ−１）または（ｂ−３）の基で
あり、Ｒ⁴ が式（ｃ−２）の基であり、Ｒ⁶ がＣ_1-4 アルキルであり、Ｒ⁹ が水
素であり、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹が水素でありそしてＲ¹²が水素またはヒドロキシであ
る式（ＩＸ）のこれらの化合物である。

【００５９】 式（ＩＸ）の最も好ましい化合物は、 ７−〔（４−フルオロフェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル〕−
５−フェニルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノリン； α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イ
ル）−５−フェニルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノリン−７−メタノール； ５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル
−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−イミダゾ〔１，２−ａ〕キノリン−７−メ
タノール； ５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル
−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ〔１，２−ａ〕キノリン−７−メタ
ンアミン； ５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル
−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）テトラゾロ〔１，５−ａ〕キノリン−７−メ
タンアミン； ５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−１−メチル−α−
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，２，４−トリアゾロ〔４
，３−ａ〕キノリン−７−メタノール； ５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル
−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）テトラゾロ〔１，５−ａ〕キノリン−７−メ
タンアミン； ５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル
−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）テトラゾロ〔１，５−ａ〕キナゾリン−７−
メタノール； ５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ
−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）テトラゾロ〔１，５−ａ
〕キナゾリン−７−メタノール； ５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル
−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）テトラゾロ〔１，５−ａ〕キナゾリン−７−
メタンアミン； ５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−
α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）テトラヒドロ〔１，５−ａ
〕キノリン−７−メタンアミン； α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イ
ル）−５−（３−メチルフェニル）テトラゾロ〔１，５−ａ〕キノリン−７−メ
タンアミン；それらの製薬学的に許容できる酸付加塩および立体化学的異性体形
である。

【００６０】 ５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メ
チル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）テトラゾロ〔１，５−ａ〕キナゾリン−
７−メタンアミン、殊には（−）鏡像異性体、およびその製薬学的に許容できる
酸付加塩が特に好ましい。

【００６１】 上記の定義および以下に使用されるところのハロは、フルオロ、クロロ、ブロ
モおよびヨードを定義する。Ｃ_1-6 アルキルは、炭素原子１〜６個を有する直鎖
および分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペ
ンチル、ヘキシルなどを定義する。Ｃ_1-8 アルキルは、Ｃ_1-6 アルキルで定義さ
れた直鎖および分枝鎖状飽和炭化水素基ならびに炭素原子７または８個を含有す
るこれらの高級同族体、例えばヘプチルまたはオクチルを包含する。Ｃ_1-12アル
キルは、この場合も同様にＣ_1-8 アルキルおよび炭素原子９〜１２個を含有する
これらの高級同族体、例えばノニル、デシウル、ウンデシル、ドデシルを包含す
る。Ｃ_1-16アルキルは、この場合も同様にＣ_1-12アルキルおよび炭素原子１３〜
１６個を含有するこれらの高級同族体、例えばトリデシル、テトラデシル、ペン
タデシルおよびヘキサデシルを包含する。Ｃ_2-6 アルケニルは、１個の二重結合
を有しかつ炭素原子２〜６個を有する直鎖および分枝鎖状炭化水素基、例えばエ
テニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３
−メチル−２−ブテニルなどを定義する。Ｃ_1-6 アルカンジイルは、炭素原子１
〜６個を有する二価の直鎖および分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチレン、１
，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５
−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイルおよびこれらの分枝鎖状異性体を定
義する。用語「Ｃ（＝Ｏ）」はカルボニル基を指し、「Ｓ（Ｏ）」はスルホキシ
ドそして「Ｓ（Ｏ）₂ 」はスルホンを指す。用語「天然アミノ酸」は、アミノ酸
のカルボキシル基と分子の残部のアミノ基との間で水分子を失って形成された共
有アミド結合を介して結合された天然アミノ酸を指す。天然アミノ酸の例は、グ
リシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン、
フェニルアラニン、トリプトファン、セリン、トレオニン、システイン、チロシ
ン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アル
ギニン、ヒスチジンである。

【００６２】 本明細書中に上記の製薬学的に許容できる酸または塩基付加塩は、式（Ｉ）、
（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ
）または（ＩＸ）の化合物を形成できる治療活性の非毒性酸および非毒性塩基付
加塩の形態を含んでなることを意味する。塩基的特性を有する式（Ｉ）、（ＩＩ
）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）また
は（ＩＸ）の化合物は、適当な酸を用いて該塩基形を処理してそれらの製薬学的
に許容できる酸付加塩に転化できる。適当な酸は、例えば無機酸、例えばハロゲ
ン化水素酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸、ま
たは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シ
ュウ酸、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、
リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノ
サリチル酸、パモン酸(pamoic acid) などの酸を含んでなる。

【００６３】 酸性の特性を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（
ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物は、適当な有機また
は無機の塩基を用いて該酸形を処理してそれらの製薬学的に許容できる塩基付加
塩に転化してもよい。適当な塩基塩形は、例えばアンモニウム塩、アルカリおよ
びアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム
、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グ
ルカミン、ヒドラバミン塩、およびアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどと
の塩を含んでなる。

【００６４】 酸または塩基付加塩という用語は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ
）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物が形
成できる水和物および溶剤付加形も含んでなる。このような形の例は、例えば水
和物、アルコール和物などである。

【００６５】 本明細書中で以上に使用されたところの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（
ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物
の立体化学的異性体形という用語は、結合の同一の連鎖により結合された同一の
原子から構成されているが、しかし式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）
、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物が有し
てもよい交換不可能な種々の三次元構造を有するすべての可能な化合物を定義す
る。別途に記載または指示しない限り、化合物の化学的名称は、該化合物が有す
るであろうすべての可能な立体化学的異性体形の混合物を包含する。該混合物は
、該化合物の基本分子構造のすべてのジアステレオマーおよび／または鏡像異性
体を含んでもよい。純粋の形またはたがいの混合状態の両方である式（Ｉ）、（
ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）
または（ＩＸ）の化合物のすべての立体化学的異性体形は、本発明の範囲内に包
含されると意図される。

【００６６】 式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）
、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物の一部は、これらの互変異性体形で存在
してもよい。このような形は、上記の式中に明白には示されてはいないが、本発
明の範囲内に含まれると意図される。

【００６７】 本明細書中で以後使用される場合には常に用語「式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩ
Ｉ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）
の化合物」は、製薬学的に許容できる酸または塩基付加塩およびすべての立体異
性体形も含むと意図される。

【００６８】 さらなる抗癌剤は、好ましくは上記のもの、すなわち白金配位化合物、タキサ
ン化合物、カンプトテシン化合物、抗腫瘍性ビンカアルカロイド、抗腫瘍性ヌク
レオシド誘導体、ナイトロジェンマスタードまたはニトロソウレアアルキル化剤
、抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体、トラスツズマブおよび抗腫瘍性ポドフィ
ロトキシン誘導体より選ばれる。

【００６９】 「白金配位化合物」という用語は、本明細書中でイオンの形態の白金を提供す
るあらゆる腫瘍細胞増殖阻害性白金配位化合物を指すために使用される。好まし
い白金配位化合物には、シスプラチン、カルボプラチン、クロロ（ジエチレント
リアミン）−白金（ＩＩ）塩化物、ジクロロ（エチレンジアミン）−白金（ＩＩ
）、ジアミン（１，１−シクロブタンジカルボキシラト）−白金（ＩＩ）（カル
ボプラチン）、スピロプラチン(spiroplatin) 、イプロプラチン(iproplatin)、
ジアミン（２−エチルマロナト）−白金（ＩＩ）、（１，２−ジアミノシクロヘ
キサン）マロナト白金（ＩＩ）、（４−カルボキシフタラト）（１，２−ジアミ
ノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）、（１，２−ジアミノシクロヘキサン）−（イ
ソシアナト）白金（ＩＩ）、（１，２−ジアミノシクロヘキサン）−（シス−（
ピルバト）白金（ＩＩ）、および（１，２−ジアミノシクロヘキサン）−（オキ
サラト−白金（ＩＩ）、オルマプラチン(ormaplatin)およびテトラプラチン(tet
raplatin) が含まれる。

【００７０】 シスプラチンが最も好ましい白金配位化合物である。シルプラチンは、例えば
ブリストル−マイヤーズ・スキッブ社 (Bristol Myers Squibb Corporation) よ
り商品名プラチノール(Platinol)として、水、滅菌水またはその他の適合するビ
ヒクルを用いて構成するための粉末として商業的に入手できる。その他の白金配
位化合物およびそれらの薬剤学的組成物は、商業的に入手できるかおよび／また
は慣用の技術により調製できる。

【００７１】 本発明に従う組み合わせ剤中に使用されるタキサン化合物は、好ましくは上記
のパクリタキセルまたはドセタキセルである。パクリタキセルは例えばブリスト
ル・マイヤーズ・スキッブより商品名タキソール(Taxol) として商業的に入手で
き、そしてドセタキセルはローン−プーラン・ロレル(Rhone-Poulenc Rorer) よ
り商品名タキソテール(Taxotere)として商業的に入手できる。両方の化合物およ
びその他のタキソン化合物は、慣用の方法、例えば欧州特許（ＥＰ）第２５３７
３８号、欧州特許（ＥＰ）第２５３７３９号およびＷＯ９２／０９５８９号に記
載の方法またはこれらに類似の方法により調製してもよい。

【００７２】 本発明に従う使用のために好ましいカンプトテシン化合物には、上記のイリノ
テカンおよびトポテカンが含まれる。イリノテカンは例えばローン−プーラン・
ロレルより商品名カンプト(Campto)として商業的に入手できそして例えば欧州特
許明細書（ＥＰ）第１３７１４５号に記載のようにしてまたはこれに類似する方
法により調製してもよい。トポテカンは、例えばスミスクライン・ビーチャム(S
mithKline Beecham)より商品名ハイカムチン(Hykamtin)として商業的に入手でき
そして例えば欧州特許明細書（ＥＰ）第３２１１２２号に記載のようにしてまた
はこれに類似する方法により調製してもよい。その他のカンプトテシン化合物は
、慣用の方法、例えばイリノテカンおよびトポテカンについて以上に記載した方
法に類似する方法により調製してもよい。

【００７３】 本発明に従う使用のために好ましい抗腫瘍性ビンカアルカロイドには、上記の
ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビンが含まれる。ビンブラスチ
ンは、例えばエリ・リリー社(Eli Lilly and Co.) から注入のための硫酸塩とし
て商品名ヴェルバン(Velban)で商業的に入手でき、そして例えばドイツ特許明細
書第２１２４０２３号に記載のようにしてまたはこれに類似する方法により調製
してもよい。ビンクリスチンは、例えばエリ・リリー社から注入のための硫酸塩
として商品名オンコビン(Oncovin) で商業的に入手でき、そして例えば上記のド
イツ特許明細書第２１２４０２３号に記載のようにしてまたはこれに類似する方
法により調製してもよい。ビノレルビンは、例えばグラクソ・ウエルカム(Glaxo
Wellcome)より注入用の酒石酸塩として商品名ナベルビン(Navelbine) として商
業的に入手でき、そして例えば米国特許明細書第４３０７１００号に記載のよう
にしてまたはこれに類似する方法により調製してもよい。その他の抗腫瘍性ビン
カアルカロイドは、慣用の方法、例えばビンブラスチン、ビンクリスチンおよび
ビノレルビンについて以上に記載した方法に類似する方法により調製してもよい
。

【００７４】 本発明に従う使用のために好ましい抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体には、上記の
５−フルオロウラシル、ゲムシタビンおよびカペシタビンが含まれる。５−フル
オロウラシルは、商業的に広く入手可能であり、そして例えば米国特許（ＵＳ）
第２８０２００５号に記載のようにして調製してもよい。ゲムシタビンは、例え
ばエリ・リリーより商品名ゲムザール(Gemzar)として商業的に入手でき、そして
例えば欧州特許明細書第１２２７０７号に記載のようにしてまたはこれに類似す
る方法により調製してもよい。カペシタビンは、例えばホフマン−ラロシュ(Hof
fmann-La Roche) より商品名キセロダ(Xeloda)として商業的に入手でき、そして
例えば欧州特許明細書第６９８６１１号に記載のようにしてまたはこれに類似す
る方法により調製してもよい。その他の抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体は、慣用の
方法、例えばカペシタビンおよびゲムシタビンについて以上に記載した方法に類
似する方法により調製してもよい。

【００７５】 本発明に従う使用のために好ましいナイトロジェンマスタード化合物には、上
記のシクロホスファミドおよびクロラムブシルが含まれる。シクロホスファミド
は、例えばブリストル−マイヤーズ・スキッブより商品名シトキサン(Cytoxan)
として商業的に入手でき、そして例えば英国特許明細書第１２３５０２２号に記
載のようにしてまたはこれに類似する方法により調製してもよい。クロラムブシ
ルは、例えばグラクソ・ウエルカムより商品名ロイケラン(Leukeran)として商業
的に入手でき、そして例えば米国特許明細書第３０４６３０１号に記載のように
してまたはこれに類似する方法により調製してもよい。本発明に従う使用のため
に好ましいニトロソウレア化合物には、上記のカルムスチンおよびロムスチンが
含まれる。カルムスチンは、例えばブリストル−マイヤーズ・スキッブより商品
名ＢｉＣＮＵとして商業的に入手でき、そして例えば欧州特許明細書第９０２０
１５号に記載のようにしてまたはこれに類似する方法により調製してもよい。ロ
ムスチンは、例えばブリストル−マイヤーズ・スキッブより商品名ＣｅｅＮＵと
して商業的に入手でき、そして例えば米国特許明細書第４３７７６８７号に記載
のようにしてまたはこれに類似する方法により調製してもよい。

【００７６】 本発明に従う使用のために好ましい抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体には、
上記のダウノルビシン、ドキソルビシンおよびイダルビシンが含まれる。ダウノ
ルビシンは、例えばベドフォード・ラボラトリズ(Bedford Laboratories)より塩
酸塩として商品名セルビジン(Cerubidine)として商業的に入手でき、そして例え
ば米国特許明細書第４０２０２７０号に記載のようにしてまたはこれに類似する
方法により調製してもよい。ドキソルビシンは、例えばアストラ(Astra) から塩
酸塩として商業的に入手でき、そして例えば米国特許明細書第３８０３１２４号
に記載のようにしてまたはこれに類似する方法により調製してもよい。イダルビ
シンは、例えばファルマシア＆アップジョン (Pharmacia & Upjohn) より塩酸塩
として商品名イダマイシン(Idamycin)として商業的に入手でき、そして例えば米
国特許明細書第４０４６８７８号に記載のようにしてまたはこれに類似する方法
により調製してもよい。その他の抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体は、慣用の
方法、例えばダウノルビシン、ドキソルビシンおよびイダルビシンについて以上
に記載した方法に類似する方法により調製してもよい。

【００７７】 トラスツズマブは、ジェネンテク(Genentech) より商品名ヘルセプチン(Herce
ptin) として商業的に入手できそして米国特許明細書第５８２１３３７号または
ＰＣＴ特許明細書ＷＯ９４／０４６７９号およびＷＯ９２／２２６５３号に記載
のようにして得てもよい。

【００７８】 本発明に従う使用のために好ましい抗腫瘍性ポドフィロトキシン誘導体には、
上記のエトポシドおよびテニポシドが含まれる。エトポシドは、例えばブリスト
ル−マイヤーズ・スキッブから商品名ベペシド(VePesid) として商業的に入手で
き、そして例えば欧州特許明細書第１１１０５８号に記載のようにしてまたはこ
れに類似する方法により調製してもよい。テニポシドは、例えばブリストル−マ
イヤーズ・スキッブから商品名ブモン(Vumon) として商業的に入手でき、そして
例えばＰＣＴ特許明細書９３／０２０９４号に記載のようにしてまたはこれに類
似する方法により調製してもよい。その他の抗腫瘍性ポドフィロトキシン誘導体
は、慣用の方法、例えばエトポシドおよびテニポシドに関して以上に記載の方法
と類似の方法により調製してもよい。

【００７９】 一般に、本発明に従う組み合わせ剤は、以上に明確にしたファルネシルトラン
スフェラーゼ阻害剤および２種のさらなる抗癌剤を含んでなる。

【００８０】 本発明に従う好ましい組み合わせ剤の例には、以上に明確にしたファルネシル
トランスフェラーゼ阻害剤が、好ましくは白金配位化合物、例えばシスプラチン
およびカルボプラチン、および抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、例えばゲムシタビ
ンおよびカペシタビンから選ばれる２種のさらなる抗癌剤と関連して使用される
組み合わせ剤が含まれる。２種のさらなる抗癌剤がシスプラチンおよびゲムシタ
ビンである組み合わせ剤が特に好ましい。

【００８１】 その他の本発明に従う好ましい組み合わせ剤の例には、２種のさらなる抗癌剤
が、好ましくは白金配位化合物、例えばシスプラチンおよびカルボプラチン、お
よびタキサン化合物、例えばパクリタキセルまたはドセタキセルから選ばれるも
のが含まれる。２種のさらなる抗癌剤がシスプラチンおよびパクリタキセルであ
る組み合わせ剤が特に好ましい。

【００８２】 その他の本発明に従う好ましい組み合わせ剤の例には、２種のさらなる抗癌剤
が、好ましくはタキサン化合物、例えばパクリタキセルまたはドセタキセル、お
よび抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、例えばゲムシタビンおよびカペシタビンから
選ばれるものが含まれる。２種のさらなる抗癌剤がパクリタキセルおよびゲムシ
タビンである組み合わせ剤が特に好ましい。

【００８３】 その他の本発明に従う好ましい組み合わせ剤の例には、２種のさらなる抗癌剤
が、好ましくはカンプトテシン化合物、例えばイリノテカンまたはトポテカン、
および抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、例えばゲムシタビンおよびカペシタビンか
ら選ばれるものが含まれる。２種のさらなる抗癌剤がイリノテカンおよびカペシ
タビンである組み合わせ剤が特に好ましい。

【００８４】 本発明は、例えば腫瘍細胞の増殖を阻害するための医学的治療に使用するため
の本発明に従う組み合わせ剤にも関する。

【００８５】 本発明は、腫瘍細胞の増殖を阻害するための製薬学的組成物の調製のための本
発明に従う組み合わせ剤の使用にも関する。

【００８６】 本発明は、本発明に従う組み合わせ剤の有効量を患者に投薬することを含んで
なるヒト患者内の腫瘍細胞の増殖を阻害する方法にも関する。

【００８７】 本発明は、さらに、本発明に従う組み合わせ剤の有効量を投薬することによる
、形質転換した細胞を含む細胞の異常な増殖を阻害するための方法を提供する。
細胞の異常な増殖とは、正常な調節機序から独立した細胞増殖を呼ぶ（例えば接
触阻害の欠失）。これは、（１）活性化されたｒａｓ癌遺伝子を発現する腫瘍細
胞（腫瘍）、（２）ｒａｓタンパク質が他の遺伝子の腫瘍形成性突然変異の結果
として活性化されている腫瘍細胞、（３）異常なｒａｓ活性化が起きる他の増殖
性疾患の良性および悪性細胞、の異常な増殖を含む。さらに、ｒａｓ癌遺伝子は
、腫瘍細胞増殖への直接効果によるだけでなく、間接的に、すなわち腫瘍誘発性
血管新生も促進することにより体内腫瘍の増殖に寄与することが文献中に示唆さ
れている(Rak J. et al., Cancer Research, 55, 4575-4580, 1995) 。従って、
薬理学的ターゲティング突然変異体ｒａｓ癌遺伝子は、腫瘍誘発性血管新生を阻
害することにより、部分的に生体内の充実性腫瘍増殖を抑制できると考えられる
。

【００８８】 本発明は、本発明に従う組み合わせ剤の有効量を、かかる治療を必要とする患
者、例えば哺乳動物（そしてさらに特定するとヒト）に投薬することにより腫瘍
増殖を阻害する方法も提供する。特に、本発明は、本発明に従う組み合わせ剤の
有効量の投薬による活性化ｒａｓ癌遺伝子を発現する腫瘍の増殖阻害のための方
法を提供する。阻害されるであろう腫瘍の例は、これらに限定はされないが、肺
癌（例えば腺癌腫および非小細胞性肺癌を含む）、膵癌（例えば外分泌膵癌腫の
ような膵癌腫）、結腸癌（例えば結腸腺癌および結腸腺腫のような結腸直腸癌腫
）、リンパ球系統の造血腫瘍（例えば急性リンパ球白血病、Ｂ細胞リンパ腫、バ
ーキット(Burkitt) リンパ腫）、骨髄性白血病（例えば急性骨髄性白血病（ＡＭ
Ｌ）、甲状腺小胞癌、骨髄形成異常症候群（ＭＤＳ）、間葉起源の腫瘍（例えば
繊維肉腫および横紋筋腫）、黒色腫、奇形癌腫、神経芽腫、神経膠腫、皮膚の良
性腫瘍（例えば角化棘細胞腫）、乳癌腫（例えば進行した乳癌）、腎癌腫、卵巣
癌腫、膀胱癌腫および表皮癌腫である。

【００８９】 本発明は、良性および悪性の両方の増殖性疾患を阻害するための方法も提供し
、ここでｒａｓタンパク質は、遺伝子内の腫瘍形成性突然変異の結果として異常
に活性化され、すなわちｒａｓ遺伝子自体は腫瘍形成性の形への腫瘍形成性突然
変異への変異により活性化されず、ここで該阻害は、このような治療が必要な患
者に対して、本発明に従う組み合わせ剤の有効量の投薬により達成される。例え
ば、良性増殖性障害神経繊維腫、またはチロシンキナーゼ癌遺伝子の突然変異ま
たは過剰発現のためにｒａｓが活性化された腫瘍は、本発明に従う組み合わせ剤
により阻害されるであろう。

【００９０】 ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および２種またはそれ以上の抗癌剤は
、同時に（例えば別にまたは単一の組成物として）またはどのような順序でも連
続して投薬してもよい。後者の場合、それぞれの化合物は、有利なまたは相乗的
な効果が達成されることを確実にするために十分な期間内および量および様式で
投薬されうる。組み合わせ剤のそれぞれの成分のために好ましい投薬の方法およ
び順序およびそれぞれの投薬量およびレジメンは、投薬される特定のファルネシ
ルトランスフェラーゼ阻害剤およびさらなる抗癌剤、これらの投薬経路、治療さ
れている特定の腫瘍および治療されている特定の宿主に依存することが認められ
る。最適の投薬の方法および順序および投薬量およびレジメンは、慣用の方法を
用いそして本明細書中に記載の情報を参考として当該技術分野の熟練者により容
易に決定できる。

【００９１】 ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、好ましくは０．０００１ｍｇ／ｋ
ｇ（体重）〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、そして特に０．００１ｍｇ／ｋｇ（体
重）〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）の有効量を投薬される。さらに特定すると、成人
患者に対しては、投薬量は、便利には５０〜５００ｍｇを一日二回、好ましくは
１００〜４００ｍｇを一日二回および特に３００ｍｇを一日二回の範囲内である
。

【００９２】 白金配位化合物は、体表面積の平方メートルあたり１〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ ² ）、例えば５０〜４００ｍｇ／ｍ² の投薬量、特にシスプラチンについては約
７５ｍｇ／ｍ² そしてカルボプラチンについては約３００ｍｇ／ｍ² の投薬量を
治療のコースあたりに有利に投薬される。これらの投薬量は、治療のコースあた
りに例えば一回、二回またはそれ以上で投薬してもよく、これらは例えば７、１
４、２１または２８日毎で反復してもよい。

【００９３】 タキサン化合物は、体表面積の平方メートルあたり５０〜４００ｍｇ（ｍｇ／
ｍ² ）、例えば７５〜２５０ｍｇ／ｍ² の投薬量、特にパクリタキセルについて
は約１７５〜２５０ｍｇ／ｍ² そしてドセタキセルについては約７５〜１５０ｍ
ｇ／ｍ² の投薬量を治療のコースあたりに有利に投薬される。これらの投薬量は
、例えば治療のコースあたりに例えば一回、二回またはそれ以上で投薬してもよ
く、これらは例えば７、１４、２１または２８日毎で反復してもよい。

【００９４】 カンプトテシン化合物は、体表面積の平方メートルあたり０．１〜４００ｍｇ
（ｍｇ／ｍ² ）、例えば１〜３００ｍｇ／ｍ² の投薬量、特にイリノテカンにつ
いては約２００〜３５０ｍｇ／ｍ² そしてトポテカンについては約１〜２ｍｇ／
ｍ² の投薬量を治療のコースあたりに有利に投薬される。これらの投薬量は、治
療のコースあたりに例えば一回、二回またはそれ以上で投薬してもよく、これら
は例えば７、１４、２１または２８日毎で反復してもよい。

【００９５】 抗腫瘍性ビンカアルカロイドは、体表面積の平方メートルあたり２〜３０ｍｇ
（ｍｇ／ｍ² ）の投薬量、特にビンブラスチンについては約３〜１２ｍｇ／ｍ²
の投薬量、ビンクリスチンについては約１〜２ｍｇ／ｍ² の投薬量、そしてビノ
レルビンについては約１０〜３０ｍｇ／ｍ² の投薬量を治療のコースあたりに有
利に投薬される。これらの投薬量は、治療のコースあたりに例えば一回、二回ま
たはそれ以上で投薬してもよく、これらは例えば７、１４、２１または２８日毎
で反復してもよい。

【００９６】 抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体は、体表面積の平方メートルあたり２００〜２０
００ｍｇ（ｍｇ／ｍ² ）、例えば７００〜１５００ｍｇ／ｍ² の投薬量、特に５
−ＦＵについては約２００〜５００ｍｇ／ｍ² の投薬量、そしてゲムシタビンに
ついては約８００〜１２００ｍｇ／ｍ² の投薬量、そしてカペシタビンについて
は約１０００〜１５００ｍｇ／ｍ² を治療のコースあたりに有利に投薬される。
これらの投薬量は、治療のコースあたりに例えば一回、二回またはそれ以上で投
薬してもよく、これらは例えば７、１４、２１または２８日毎で反復してもよい
。

【００９７】 ナイトロジェンマスタードまたはニトロソウレアアルキル化剤は、体表面積の
平方メートルあたり１００〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ² ）、例えば１２０〜２００
ｍｇ／ｍ² の投薬量、特にシクロホスファミドについては約１００〜５００ｍｇ
／ｍ² の投薬量、クロラムブシルについては約０．１〜０．２ｍｇ／ｍ² の投薬
量、そしてカルムスチンについては約１５０〜２００ｍｇ／ｍ² の投薬量を治療
のコースあたりに有利に投薬される。これらの投薬量は、治療のコースあたりに
例えば一回、二回またはそれ以上で投薬してもよく、これらは例えば７、１４、
２１または２８日毎で反復してもよい。

【００９８】 抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体は、体表面積の平方メートルあたり１０〜
７５ｍｇ（ｍｇ／ｍ² ）、例えば１５〜６０ｍｇ／ｍ² の投薬量、特にドキソル
ビシンについては約４０〜７５ｍｇ／ｍ² の投薬量、ダウノルビシンについては
約２５〜４５ｍｇ／ｍ² の投薬量、そしてイダルビシンについては約１０〜１５
ｍｇ／ｍ² の投薬量を治療のコースあたりに有利に投薬される。これらの投薬量
は、治療のコースあたりに例えば一回、二回またはそれ以上で投薬してもよく、
これらは例えば７、１４、２１または２８日毎で反復してもよい。

【００９９】 トラスツズマブは、体表面積の平方メートルあたり１〜５ｍｇ（ｍｇ／ｍ² ）
、特に２〜４ｍｇ／ｍ² の投薬量を治療のコースあたりに有利に投薬される。こ
れらの投薬量は、治療のコースあたりに例えば一回、二回またはそれ以上で投薬
してもよく、これらは例えば７、１４、２１または２８日毎で反復してもよい。

【０１００】 抗腫瘍性ポドフィロトキシン誘導体は、体表面積の平方メートルあたり３０〜
３００ｍｇ（ｍｇ／ｍ² ）、例えば５０〜２５０ｍｇ／ｍ² の投薬量、特にエト
ポシドシンについては約３５〜１００ｍｇ／ｍ² の投薬量そしてテニポシドにつ
いては約５０〜２５０ｍｇ／ｍ² の投薬量を治療のコースあたりに有利に投薬さ
れる。これらの投薬量は、治療のコースあたりに例えば一回、二回またはそれ以
上で投薬してもよく、これらは例えば７、１４、２１または２８日毎で反復して
もよい。

【０１０１】 ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤の１００または２００ｍｇを一日二回
の投薬量で、上記の範囲内のさらなる抗癌剤の投薬量と共に７、１４、２１また
は２８日間、投薬することが特に好ましい。

【０１０２】 これらの有用な薬理学的特性を考慮して、本発明に従う組み合わせ剤の成分、
すなわちファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤とさらなる抗癌剤とは、投薬の
ために種々の製薬学的形態に処方してもよい。成分は、個別の製薬学的組成物内
に別々にでも、または両方の成分を含む単一の製薬学的組成物内に処方してもよ
い。ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤は、当該技術分野で公知
の方法によりそして特に本明細書中に記載および引用することによって編入され
る公開特許明細書中に記載の方法に従って調製および製薬学的組成物に処方でき
る。式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物について、適合する例はＷＯ
９７／２１７０１号中に見いだされる。式（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化
合物は、ＷＯ９７／１６４４３号中に記載の方法を用いて調製および処方でき、
式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物は、ＷＯ９８／４０３８３号およびＷ
Ｏ９８／４９１５７号に記載の方法に従い、そして式（ＩＸ）の化合物はＷＯ０
０／３９０８２号に記載の方法に従ってそれぞれ調製および処方できる。

【０１０３】 従って、本発明は式（Ｉ）のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および２
種またはそれ以上のさらなる抗癌剤を１種またはそれ以上の製薬学的キャリヤー
と一緒に含んでなる製薬学的組成物にも関する。本発明による使用のために製薬
学的組成物を調製するために、有効成分として特定の化合物の治療的に有効な量
を、塩基または酸付加塩形で、製薬学的に許容できるキャリヤーとの緊密な混合
物中で組み合わせし、このキャリヤーは投薬のために望ましい製剤の形態に応じ
て多種多様な形態を取ってもよい。これらの製薬学的組成物は、望ましくは、経
口、直腸、経皮注入のため、または非経口注入によるために適する単位投薬剤形
態である。例えば、経口投薬形態の組成物を調製する場合に、あらゆる通常の製
薬学的媒体、例えば経口液剤、例えば懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および
溶液剤の場合には水、グリコール、油類、アルコールなど、または散剤、丸剤、
カプセル剤および錠剤の場合には固体キャリヤー、例えばデンプン、糖類、カオ
リン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などを用いてもよい。投薬を容易にするためには
、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口の投薬単位形態であり、この場合に固
体製薬学的キャリヤーが明らかに用いられる。非経口組成物のためには、キャリ
ヤーは、例えば溶解性を促進するために他の成分を含んでもよいけれども、通常
少なくとも大部分は滅菌水を含んでなることができる。例えば注入可能な溶液剤
は、キャリヤーが生理食塩水、グルコース溶液または生理食塩水とグルコース溶
液との混合物を含んでなるように調製してもよい。注入可能な懸濁剤は、適当な
液状キャリヤー、懸濁化剤等を用いて調製してもよい。経皮投薬に適する組成物
の場合には、キャリヤーは場合により浸透促進剤および／または適当な湿潤剤を
、場合により少量の適当な性質の添加剤と組み合わせて含んでなり、これらの添
加剤は皮膚に対していかなる顕著な有害効果を起こさないものである。該添加剤
は、皮膚に対する投薬を容易にできても、および／または所望の組成物を調製す
るために役立ってもよい。これらの組成物は、種々の方法、例えば経皮貼付剤、
例えばスポット−オン(spot-on) または軟剤(ointment)として投薬してもよい。

【０１０４】 投薬の容易さおよび投薬量の均一性のために、上記の製薬学的組成物を投薬単
位形態に処方すると特に有利である。本明細書中の詳細な説明および請求の範囲
中に使用される投薬単位形態は、単位投薬として適する物理的に分離された単位
を指し、それぞれの単位は、所要の製薬学的キャリヤーと連携して所望の治療効
果を生じるように算出された有効成分の事前に決定された量を含む。このような
投薬単位形態の例は、錠剤（割線つきもしくはコーティング錠剤を包含する）、
カプセル剤、丸剤、散剤包、カシェ剤、注入可能な液剤または懸濁剤、小さじ一
杯量および大さじ一杯量など、および分離されたこれらの複合物である。

【０１０５】 治療の過程を通じて適当な間隔で２、３、４回またはそれ以上の分割投薬量で
の本組み合わせ剤のそれぞれの成分の所要投薬量を投薬することが適当であろう
。該分割投薬量は、単位投薬形あたりのそれぞれの有効成分を、例えばそれぞれ
の場合に独立して０．０１〜５００ｍｇ、例えば０．１〜２００ｍｇおよび特に
１〜１００ｍｇを含む単位投薬形態として処方してもよい。腫瘍増殖の阻害のための組み合わせ剤の実験的試験 本発明による組み合わせ剤は、文献、例えばリウら(Liu M. et al, Cancer Re
search, Vol. 58, No.21, 1 November 1998, 4947-4956ページ) に記載のＨＴＢ
１７７肺癌腫およびモアサーら(Moasser M. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. US
A. Vol.95, 1369-1374ページ, February 1998)に記載の抗有糸分裂アッセイに記
載の慣用のアッセイを用いて腫瘍増殖阻害におけるこれらの効力に関して試験し
てもよい。本発明に従う組み合わせ剤の抗腫瘍効果および組み合わせ剤の可能な
相乗効果を決定するためのその他の生体外および生体内モデルは、ＷＯ９８／５
４９６６号およびＷＯ９８／３２１１４号中に記載されている。臨床における組
み合わせ剤治療のための効力および可能な相乗効果を決定するための臨床モデル
は、一般的に、「癌：腫瘍学の原理および実際」(Cancer: Principles and Prac
tice of Oncology, 第五版、Vincent T DeVita, Jr, Samuel Hellman, Steven
A. Rosenberg, Lippincott-Raven 編集、Philadelphia, 1997) 、特に第１７章
、３４２−３４６ページ中に記載されている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/475 Ａ６１Ｋ 31/475 31/513 31/513 31/519 31/519 31/7048 31/7048 39/395 39/395 Ｄ 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ホラク，イバン・デイビツド アメリカ合衆国ペンシルベニア州19067ヤ ードリー・バーガンデイプレイス636 Ｆターム(参考） 4C084 AA19 MA02 NA14 ZB261 ZB262 ZC202 4C085 AA33 EE03 4C086 AA01 AA02 BC28 BC43 BC46 CB05 CB21 CB22 EA11 GA07 MA02 MA04 NA14 ZB26 ZC20 4C206 AA01 FA01 JB14 JB15 MA02 MA04 NA14 ZB26 ZC20

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）
   、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物： 【化１】 それらの製薬学的に許容できる酸または塩基付加塩および立体化学的異性体形、
   〔式中、 点線は任意の結合を表し； Ｘは酸素または硫黄であり； Ｒ¹ は、水素、Ｃ_1-12アルキル、Ａｒ¹ 、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキル、キノリニルＣ _1-6 アルキル、ピリジルＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 ア
   ルキルオキシＣ_1-6 アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_{1- 6} アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、 または式−Ａｌｋ¹ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁹ 、−Ａｌｋ¹ −Ｓ（Ｏ）−Ｒ⁹ もしくは
   −Ａｌｋ¹ −Ｓ（Ｏ）₂ −Ｒ⁹ の基であり （式中Ａｌｋ¹ はＣ_1-6 アルカンジイルであり； Ｒ⁹ はヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、アミノ、Ｃ_1-8 ア
   ルキルアミノまたはＣ_1-6 アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-8 アルキ
   ルアミノである）； Ｒ² 、Ｒ³ およびＲ¹⁶ は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ
   、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシ、
   Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキルオキシ、アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、モ
   ノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、Ａｒ¹ 、Ａｒ ² Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ² オキシ、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシカ
   ルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキ
   シ、Ｃ_2-6 アルケニル、４，４−ジメチルオキサゾリルであり；または 隣接する位置にある場合に、Ｒ² およびＲ³ は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−２）、 −Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−４）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−５）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６） の二価基を形成してもよく； Ｒ⁴ およびＲ⁵ はそれぞれ独立して水素、ハロ、Ａｒ¹ 、Ｃ_1-6 アルキル、ヒド
   ロキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキル
   オキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキル
   オキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6 アルキルまたはＣ_1-6 アルキ
   ルＳ（Ｏ）₂ Ｃ_1-6 アルキルであり； Ｒ⁶ およびＲ⁷ はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_{1- 6} アルキルオキシ、Ａｒ² オキシ、トリハロメチル、Ｃ_1-6 アルキルチオ、ジ（
   Ｃ_1-6 アルキル）アミノであるか、または隣接する位置にある場合に、Ｒ⁶ およ
   びＲ⁷ は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ｃ−１）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−２） の二価基を形成してもよく； Ｒ⁸ は水素、Ｃ_1-6 アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキル
   オキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、シアノＣ_1-6 ア
   ルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、カルボキシＣ_1-6 ア
   ルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、モノ−もしくはジ
   （Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキル、イミダゾリル、ハロＣ_1-6 アルキル
   、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、アミノカルボニルＣ_1-6 アルキル、ま
   たは式 −Ｏ−Ｒ¹⁰ （ｂ−１）、 −Ｓ−Ｒ¹⁰ （ｂ−２）、 −Ｎ−Ｒ¹¹Ｒ¹² （ｂ−３） の基であり （式中、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ¹ 、Ａ
   ｒ² Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、式−Ａ
   ｌｋ² −ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ² −ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり； Ｒ¹¹は水素、Ｃ_1-12アルキル、Ａｒ¹ またはＡｒ² Ｃ_1-6 アルキルであり； Ｒ¹²は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-16アルキルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキ
   シカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルアミノカルボニル、Ａｒ¹ 、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキ
   ル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、天然アミノ酸、Ａｒ¹ カルボニ
   ル、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ_1-6 ア
   ルキルオキシＣ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、
   アミノカルボニル、ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルカルボニル、ア
   ミノ、Ｃ_1-6 アルキルアミノ、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルアミノ、 または式−Ａｌｋ² −ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ² −ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり； ここで、Ａｌｋ² はＣ_1-6 アルカンジイルであり； Ｒ¹³は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-6 ア
   ルキル、Ａｒ¹ またはＡｒ² Ｃ_1-6 アルキルであり； Ｒ¹⁴は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ またはＡｒ² Ｃ_1-6 アルキルであり； Ｒ¹⁵は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ¹ またはＡｒ²
   Ｃ_1-6 アルキルである）； Ｒ¹⁷は水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル
   、Ａｒ¹ であり； Ｒ¹⁸は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシまたはハロであり； Ｒ¹⁹は水素またはＣ_1-6 アルキルであり； Ａｒ¹ はフェニルまたはＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキル
   オキシもしくはハロで置換されたフェニルであり；そして Ａｒ² はフェニルまたはＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキル
   オキシもしくはハロで置換されたフェニルである〕； 【化２】 それらの製薬学的に許容できる酸または塩基付加塩および立体化学的異性体形〔
   式中、 点線は任意の結合を表し； Ｘは酸素または硫黄であり； Ｒ¹ は、水素、Ｃ_1-12アルキル、Ａｒ¹ 、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキル、キノリニルＣ _1-6 アルキル、ピリジルＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 ア
   ルキルオキシＣ_1-6 アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_{1- 6} アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、 または式−Ａｌｋ¹ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁹ 、−Ａｌｋ¹ −Ｓ（Ｏ）−Ｒ⁹ もしくは
   −Ａｌｋ¹ −Ｓ（Ｏ）₂ −Ｒ⁹ の基であり （式中Ａｌｋ¹ はＣ_1-6 アルカンジイルであり； Ｒ⁹ はヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、アミノ、Ｃ_1-8 ア
   ルキルアミノまたはＣ_1-6 アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-8 アルキ
   ルアミノである）； Ｒ² およびＲ³ は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6
   アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 ア
   ルキルオキシＣ_1-6 アルキルオキシ、アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、モノ−もし
   くはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、Ａｒ¹ 、Ａｒ² Ｃ_1-6
   アルキル、Ａｒ² オキシ、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル
   、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_{2- 6} アルケニルであり；または 隣接する位置にある場合に、Ｒ² およびＲ³ は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−２）、 −Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−４）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−５）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６） の二価基を形成してもよく； Ｒ⁴ およびＲ⁵ はそれぞれ独立して水素、Ａｒ¹ 、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アル
   キルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、アミ
   ノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキル
   Ｓ（Ｏ）Ｃ_1-6 アルキルまたはＣ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）₂ Ｃ_1-6 アルキルであり
   ； Ｒ⁶ およびＲ⁷ はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_{1- 6} アルキルオキシまたはＡｒ² オキシであり； Ｒ⁸ は水素、Ｃ_1-6 アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキル
   オキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、シアノＣ_1-6 ア
   ルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシカルボニ
   ルＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、モノ−
   もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキル、ハロＣ_1-6 アルキル、Ｃ _1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、アミノカルボニルＣ_1-6 アルキル、Ａｒ¹
   、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルチオＣ_1-6 アル
   キルであり； Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシまたはハロであり； Ｒ¹¹は水素またはＣ_1-6 アルキルであり； Ａｒ¹ はフェニルまたはＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキル
   オキシもしくはハロで置換されたフェニルであり； Ａｒ² はフェニルまたはＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキル
   オキシもしくはハロで置換されたフェニルである〕； 【化３】 それらの製薬学的に許容できる酸付加塩および立体化学的異性体形〔式中、 点線は任意の結合を表し； Ｘは酸素または硫黄であり； −Ａ−は式 −ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−１）、 −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−２）、 −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−３）、 −ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−４）、 −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−５）、 −ＣＨ₂ −Ｓ− （ａ−６）、 −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｓ− （ａ−７）、 −ＣＨ＝Ｎ− （ａ−８）、 −Ｎ＝Ｎ− （ａ−９）、または −ＣＯ−ＮＨ− （ａ−１０） の二価基であり、ここで場合により１個の水素原子はＣ_1-4 アルキルまたはＡｒ ¹ により置換されてもよく； Ｒ¹ およびＲ² は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6
   アルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_2-6 アルケニル、Ｃ_1-6 アル
   キルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 ア
   ルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、アミノＣ_1-6 アルキルオキシ
   、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、Ａｒ² 、
   Ａｒ² −Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ² −オキシ、Ａｒ² −Ｃ_1-6 アルキルオキシであ
   り；または隣接する位置にある場合に、Ｒ¹ およびＲ² は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ｂ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ｂ−２）、 −Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−３）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ｂ−４）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ｂ−５）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−６） の二価基を形成してもよく； Ｒ³ およびＲ⁴ はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_{1- 6} アルキルオキシ、Ａｒ³ −オキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、ジ（Ｃ_1-6 アルキル
   ）アミノ、トリハロメチル、トリハロメトキシであり、または隣接する位置にあ
   る場合に、Ｒ³ およびＲ⁴ は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ｃ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ｃ−２）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−３） の二価基を形成してもよく； Ｒ⁵ は式 【化４】 の基であり（式中、Ｒ¹³は、水素、ハロ、Ａｒ⁴ 、Ｃ_1-6 アルキル、ヒドロキシ
   Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ
   、Ｃ_1-6 アルキルチオ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アル
   キルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6 アルキルまたはＣ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）₂ Ｃ_1-6 アルキルで
   あり； Ｒ¹⁴は水素、Ｃ_1-6 アルキルまたはジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノスルホニルであ
   る）； Ｒ⁶ は水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6 アルキル、シアノ、ハロＣ_1-6 アルキル
   、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、シアノＣ_1-6 アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、
   Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルチオＣ_1-6 アルキル、ア
   ミノカルボニルＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキ
   ル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル−Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボ
   ニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキル、Ａｒ⁵ 、Ａ
   ｒ⁵ −Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル；または式 −Ｏ−Ｒ⁷ （ｅ−１）、 −Ｓ−Ｒ⁷ （ｅ−２）、 −Ｎ−Ｒ⁸ Ｒ⁹ （ｅ−３） の基であり（式中、Ｒ⁷ は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、
   Ａｒ⁶ 、Ａｒ⁶ −Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アル
   キル、または式−Ａｌｋ−ＯＲ¹⁰もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹¹Ｒ¹²の基であり； Ｒ⁸ は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ⁷ またはＡｒ⁷ −Ｃ_1-6 アルキルであり； Ｒ⁹ は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキ
   シカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルアミノカルボニル、Ａｒ⁸ 、Ａｒ⁸ −Ｃ_1-6 アル
   キル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、Ａｒ⁸ −カルボニル、Ａｒ⁸
   −Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオ
   キシＣ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、アミノカ
   ルボニル、ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ _1-6 アルキルアミノ、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルアミノ、 または式−Ａｌｋ−ＯＲ¹⁰もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹¹Ｒ¹²の基であり； ここでＡｌｋはＣ_1-6 アルカンジイルであり； Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-6 ア
   ルキル、Ａｒ⁹ またはＡｒ⁹ −Ｃ_1-6 アルキルであり； Ｒ¹¹は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ¹⁰またはＡｒ¹⁰ −Ｃ_1-6 アルキルであり； Ｒ¹²は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ¹¹またはＡｒ¹¹−Ｃ_1-6 アルキルである）；
   そして Ａｒ¹ ないしＡｒ¹¹はそれぞれ独立してフェニル；またはハロ、Ｃ_1-6 アルキル
   、Ｃ_1-6 アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルで置換されたフェニルより
   選ばれる〕； 【化５】 それらの製薬学的に許容できる酸付加塩および立体化学的異性体形〔式中、 点線は任意の結合を表し； Ｘは酸素または硫黄であり； Ｒ¹ およびＲ² は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6
   アルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_2-6 アルケニル、Ｃ_1-6 アル
   キルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 ア
   ルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、アミノＣ_1-6 アルキルオキシ
   、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、Ａｒ¹ 、
   Ａｒ¹ Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ オキシまたはＡｒ¹ Ｃ_1-6 アルキルオキシであり
   ； Ｒ³ およびＲ⁴ はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_{1- 6} アルキルオキシ、Ａｒ¹ オキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、ジ（Ｃ_1-6 アルキル）
   アミノ、トリハロメチルまたはトリハロメトキシであり； Ｒ⁵ は水素、ハロ、Ｃ_1-6 アルキル、シアノ、ハロＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ
   Ｃ_1-6 アルキル、シアノＣ_1-6 アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキ
   ルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルチオＣ_1-6 アルキル、アミノカルボニ
   ルＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 ア
   ルキルカルボニル−Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、モノ−
   もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ 、Ａｒ¹ Ｃ_1-6 ア
   ルキルオキシＣ_1-6 アルキル；または式 −Ｏ−Ｒ¹⁰ （ａ−１）、 −Ｓ−Ｒ¹⁰ （ａ−２）、 −Ｎ−Ｒ¹¹Ｒ¹² （ａ−３） の基であり （式中、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ¹ 、Ａ
   ｒ¹ Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、または
   式−Ａｌｋ−ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり； Ｒ¹¹は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ またはＡｒ¹ Ｃ_1-6 アルキルであり； Ｒ¹²は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキ
   シカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルアミノカルボニル、Ａｒ¹ 、Ａｒ¹ Ｃ_1-6 アルキ
   ル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ カルボニル、Ａｒ¹ Ｃ_{1- 6} アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ _1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、アミノカルボニ
   ル、ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ_1-6 ア
   ルキルアミノ、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルアミノ、 または式−Ａｌｋ−ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり； ここでＡｌｋはＣ_1-6 アルカンジイルであり； Ｒ¹³は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-6 ア
   ルキル、Ａｒ¹ またはＡｒ¹ Ｃ_1-6 アルキルであり； Ｒ¹⁴は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ またはＡｒ¹ Ｃ_1-6 アルキルであり； Ｒ¹⁵は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ¹ またはＡｒ ¹ Ｃ_1-6 アルキルである）； Ｒ⁶ は式 【化６】 の基であり （式中、Ｒ¹⁶は水素、ハロ、Ａｒ¹ 、Ｃ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキ
   ル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アル
   キルチオ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルチオＣ_{1- 6} アルキル、Ｃ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6 アルキルまたはＣ_1-6 アルキルＳ（
   Ｏ）₂ Ｃ_1-6 アルキルであり； Ｒ¹⁷は水素、Ｃ_1-6 アルキルまたはジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノスルホニルであ
   る）； Ｒ⁷ は点線が結合を表さない場合には水素またはＣ_1-6 アルキルであり； Ｒ⁸ は水素、Ｃ_1-6 アルキルまたはＡｒ² ＣＨ₂ またはＨｅｔ¹ ＣＨ₂ であり；
   Ｒ⁹ は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシまたはハロであり；または
   Ｒ⁸ およびＲ⁹ は一緒になって式 −ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−１）、 −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ｃ−２）、 −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ｃ−３）、 −ＣＨ₂ −Ｏ− （ｃ−４）、または −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ｃ−５） の二価基を形成し、 Ａｒ¹ はフェニル；またはそれぞれ独立してハロ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アル
   キルオキシもしくはトリフルオロメチルより選ばれた１個もしくは２個の置換基
   で置換されたフェニルであり； Ａｒ² はフェニル；またはそれぞれ独立してハロ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アル
   キルオキシもしくはトリフルオロメチルより選ばれた１個もしくは２個の置換基
   で置換されたフェニルであり；そして Ｈｅｔ¹ はピリジニル；それぞれ独立してハロ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキ
   ルオキシもしくはトリフルオロメチルより選ばれた１個もしくは２個の置換基で
   置換されたピリジニルである〕； および 【化７】 またはそれらの製薬学的に許容できる酸付加塩および立体化学的異性体形〔式中
   、 ＝Ｘ¹ −Ｘ² −Ｘ³ −は式 ＝Ｎ−ＣＲ⁶ ＝ＣＲ⁷ − （ｘ−１）、 ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＲ⁶ − （ｘ−２）、 ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）− （ｘ−３）、 ＝Ｎ−Ｎ＝Ｎ− （ｘ−４）、 ＝Ｎ−ＣＲ⁶ ＝Ｎ− （ｘ−５）、 ＝ＣＲ⁶ −ＣＲ⁷ ＝ＣＲ⁸ − （ｘ−６）、 ＝ＣＲ⁶ −Ｎ＝ＣＲ⁷ − （ｘ−７）、 ＝ＣＲ⁶ −ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）− （ｘ−８）、または ＝ＣＲ⁶ −Ｎ＝Ｎ− （ｘ−９） の三価基であり （式中、それぞれのＲ⁶ 、Ｒ⁷ およびＲ⁸ は独立して水素、Ｃ_1-4 アルキル、ヒ
   ドロキシ、Ｃ_1-4 アルキルオキシ、アリールオキシ、Ｃ_1-4 アルキルオキシカル
   ボニル、ヒドロキシＣ_1-4 アルキル、Ｃ_1-4 アルキルオキシＣ_1-4 アルキル、モ
   ノ−もしくはジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノＣ_1-4 アルキル、シアノ、アミノ、チ
   オ、Ｃ_1-4 アルキルチオ、アリールチオまたはアリールである）； ＞Ｙ¹ −Ｙ² −は式 ＞ＣＨ−ＣＨＲ⁹ − （ｙ−１）、 ＞Ｃ＝Ｎ− （ｙ−２）、 ＞ＣＨ−ＮＲ⁹ − （ｙ−３）、または ＞Ｃ＝ＣＲ⁹ − （ｙ−４） の三価基であり （式中、それぞれのＲ⁹ は独立して水素、ハロ、ハロカルボニル、アミノカルボ
   ニル、ヒドロキシＣ_1-4 アルキル、シアノ、カルボキシル、Ｃ_1-4 アルキル、Ｃ _1-4 アルキルオキシ、Ｃ_1-4 アルキルオキシＣ_1-4 アルキル、Ｃ_1-4 アルキルオ
   キシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノ、モノ−もしくは
   ジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノＣ_1-4 アルキル、アリールである）； ｒおよびｓはそれぞれ独立して０、１、２、３、４または５であり； ｔは０、１、２または３であり； それぞれのＲ¹ およびＲ² は独立してヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキ
   ル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_2-6 アルケニル、Ｃ_1-6 アルキルオ
   キシ、ヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、Ｃ_1-6 アルキル
   オキシＣ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、アミノＣ_1-6
   アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノ、モノ−もしくは
   ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、アリール、アリールＣ_1-6
   アルキル、アリールオキシまたはアリールＣ_1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシカ
   ルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノＣ_1-6
   アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノカルボニル、モノ−もし
   くはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルであり；または フェニル環上で互いに隣接する２個のＲ¹ またはＲ² 置換基は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−２）、 −Ｏ＝ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−４）、 −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−５）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６） の二価基を独立して形成してもよく； Ｒ³ は水素、ハロ、Ｃ_1-6 アルキル、シアノ、ハロＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ
   Ｃ_1-6 アルキル、シアノＣ_1-6 アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキ
   ルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルチオＣ_1-6 アルキル、アミノカルボニ
   ルＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ_1-6 アルキ
   ル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニ
   ルＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールＣ_{1- 6} アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノ
   Ｃ_1-6 アルキルであり； または式 −Ｏ−Ｒ¹⁰ （ｂ−１）、 −Ｓ−Ｒ¹⁰ （ｂ−２）、 −ＮＲ¹¹Ｒ¹² （ｂ−３） の基であり （式中、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、アリール、
   アリールＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、ま
   たは式−Ａｌｋ−ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり； Ｒ¹¹は水素、Ｃ_1-6 アルキル、アリールまたはアリールＣ_1-6 アルキルであり；
   Ｒ¹²は水素、Ｃ_1-6 アルキル、アリール、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキル
   オキシ、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、アリールＣ_1-6 アルキル、
   Ｃ_1-6 アルキルカルボニルアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノ
   、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、ハロＣ _1-6 アルキルカルボニル、アリールＣ_1-6 アルキルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキル
   オキシカルボニル、 Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 ア
   ルキル）アミノカルボニル（ここで、アルキル部分は場合によりアリールまたは
   Ｃ_1-3 アルキルオキシカルボニルより独立して選ばれた１個もしくはそれ以上の
   置換基により置換されてもよい）、アミノカルボニルカルボニル、モノ−もしく
   はジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルカルボニルまたは式−Ａｌｋ−Ｏ
   Ｒ¹³もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり； ここでＡｌｋはＣ_1-6 アルカンジイルであり； Ｒ¹³は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-6 ア
   ルキル、アリールまたはアリールＣ_1-6 アルキルであり； Ｒ¹⁴は水素、Ｃ_1-6 アルキル、アリールまたはアリールＣ_1-6 アルキルであり；
   Ｒ¹⁵は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、アリールまたはアリ
   ールＣ_1-6 アルキルである）； Ｒ⁴ は式 【化８】 の基であり （式中、Ｒ¹⁶は水素、ハロ、アリール、Ｃ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アル
   キル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 ア
   ルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノ、ヒドロキシ
   カルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルチオＣ_1-6 アル
   キル、Ｃ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6 アルキルまたはＣ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）₂
   Ｃ_1-6 アルキルであり； Ｒ¹⁶は式（ｃ−１）または（ｃ−２）のイミダゾール環内の窒素原子の１個に結
   合してもよく、この場合に、窒素と結合した場合のＲ¹⁶の意味は、水素、アリー
   ル、Ｃ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6
   アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6 ア
   ルキルもしくはＣ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）₂ Ｃ_1-6 アルキルに限定され； Ｒ¹⁷は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、アリール
   Ｃ_1-6 アルキル、トリフルオロメチルまたはジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノスルホ
   ニルである）； Ｒ⁵ はＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシまたはハロであり； アリールはフェニル、ナフタレニルまたはそれぞれ独立してハロ、Ｃ_1-6 アルキ
   ル、Ｃ_1-6 アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルから選ばれた１個もしく
   はそれ以上の置換基で置換されたフェニルである〕 より選ばれるファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および２種またはそれを越
   えるさらなる抗癌剤の組み合わせ剤。
2. 【請求項２】 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が、Ｘが
   酸素でありそして点線が結合を表す式（Ｉ）の化合物である、請求項１記載の組
   み合わせ剤。
3. 【請求項３】 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が、Ｒ¹
   が水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキルまたはモノ−も
   しくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルであり、そしてＲ³ が水素で
   ありそしてＲ² がハロ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_2-6 アルケニル、Ｃ_1-6 アルキルオ
   キシ、トリハロメトキシまたはヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシである式（Ｉ）
   の化合物である、請求項１または２記載の組み合わせ剤。
4. 【請求項４】 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が、Ｒ⁸
   が水素、ヒドロキシ、ハロＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、シアノ
   Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、イミダゾリ
   ル、または式−ＮＲ¹¹Ｒ¹²の基（式中Ｒ¹¹が水素またはＣ_1-12アルキルでありそ
   してＲ¹²が水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキ
   シＣ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシ、または式−Ａｌｋ² −ＯＲ¹³の基で
   あり、ここでＲ¹³は水素またはＣ_1-6 アルキルである）である式（Ｉ）の化合物
   である、上記請求項のいずれか記載の組み合わせ剤。
5. 【請求項５】 ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤が、 ４−（３−クロロフェニル）−６−〔（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−
   メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メチル〕−１−メチル−２（１Ｈ）
   −キノリノン、 ６−〔アミノ（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−
   イルメチル〕−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリ
   ノン、 ６−〔（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−
   ５−イル）メチル〕−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）
   −キノリノン、 ６−〔（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）
   メチル〕−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノ
   ン・一塩酸塩一水和物、 ６−〔アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−
   イル）メチル〕−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キ
   ノリノン、および ６−アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イ
   ル）メチル〕−１−メチル−４−（３−プロピルフェニル）−２（１Ｈ）−キノ
   リノン；それらの立体異性体形またはそれらの製薬学的に許容できる酸または塩
   基付加塩 より選ばれる、請求項１記載の組み合わせ剤。
6. 【請求項６】 ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤が、（＋）−６−〔
   アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）
   メチル〕−４−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノ
   ン；またはこの製薬学的に許容できる酸付加塩 である、請求項１記載の組み合わせ剤。
7. 【請求項７】 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が、＝Ｘ ¹ −Ｘ² −Ｘ³ が式（ｘ−２）、（ｘ−３）または（ｘ−４）の三価基であり、
   ＞Ｙ¹ −Ｙ² が式（ｙ−２）、（ｙ−３）または（ｙ−４）の三価基であり、ｒ
   およびｓが１であり、ｔが０であり、Ｒ¹ がハロ、好ましくはクロロ、そして最
   も好ましくは３−クロロであるかまたはＲ¹ がＣ_1-4 アルキル、好ましくは３−
   メチルであり、Ｒ² がハロ、好ましくはクロロ、そして最も好ましくは４−クロ
   ロであり、Ｒ³ が式（ｂ−１）または（ｂ−３）の基であり、Ｒ⁴ が式（ｃ−２
   ）の基であり、Ｒ⁶ がＣ_1-4 アルキルであり、Ｒ⁹ が水素であり、Ｒ¹⁰およびＲ ¹¹ が水素でありそしてＲ¹²が水素またはヒドロキシである式（ＩＸ）の化合物で
   ある、請求項１記載の組み合わせ剤。
8. 【請求項８】 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が、５−
   （３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１
   Ｈ−イミダゾール−５−イル）テトラゾロ〔１，５−ａ〕キナゾリン−７−メタ
   ンアミンまたはこの製薬学的に許容できる酸付加塩である、請求項１記載の組み
   合わせ剤。
9. 【請求項９】 ２種またはそれを越えるさらなる抗癌剤が、白金配位化合物
   、タキサン化合物、カンプトテシン化合物、抗腫瘍性ビンカアルカロイド、抗腫
   瘍性ヌクレオシド誘導体、ナイトロジェンマスタードまたはニトロソウレアアル
   キル化剤、抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体、トラスツズマブおよび抗腫瘍性
   ポドフィロトキシン誘導体より独立して選ばれる、上記請求項のいずれか記載の
   組み合わせ剤。
10. 【請求項１０】 白金配位化合物がシスプラチンまたはカルボプラチンであ
    る、請求項９記載の組み合わせ剤。
11. 【請求項１１】 タキサン化合物がパクリタキセルまたはドセタキセルであ
    る、請求項９記載の組み合わせ剤。
12. 【請求項１２】 抗腫瘍性ビンカアルカロイドがビンブラスチン、ビンクリ
    スチンまたはビノレルビンである、請求項９記載の組み合わせ剤。
13. 【請求項１３】 抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体が５−フルオロウラシル、ゲ
    ムシタビンまたはカペシタビンである、請求項９記載の組み合わせ剤。
14. 【請求項１４】 ナイトロジェンマスタードまたはニトロソウレアアルキル
    化剤がシクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチンまたはロムスチンで
    ある、請求項９記載の組み合わせ剤。
15. 【請求項１５】 抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体がダウノルビシン、ド
    キソルビシンまたはイダルビシンである、請求項９記載の組み合わせ剤。
16. 【請求項１６】 抗腫瘍性ポドフィロトキシン誘導体がエトポシドおよびテ
    ニポシドである、請求項９記載の組み合わせ剤。
17. 【請求項１７】 請求項１に定義された通りの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩ
    Ｉ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）
    の化合物から選ばれるファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および２種または
    それを越えるさらなる抗癌剤を、１種またはそれ以上の製薬学的キャリヤーと一
    緒に含んでなる製薬学的組成物の形態である、前記請求項のいずれか記載の組み
    合わせ剤。
18. 【請求項１８】 医学的治療に使用するための前記請求項のいずれか記載の
    組み合わせ剤。
19. 【請求項１９】 腫瘍細胞の増殖を阻害するための請求項１８記載の組み合
    わせ剤。
20. 【請求項２０】 腫瘍細胞の増殖を阻害するための製薬学的組成物の製造に
    おける請求項１から１９までのいずれか記載の組み合わせ剤の使用。
21. 【請求項２１】 請求項１から１９までのいずれか記載の組み合わせ剤の有
    効量を患者に投薬することを含んでなる、ヒト患者内の腫瘍細胞の増殖を阻害す
    る方法。