JP5491681B2 - 乳ガンの治療のためのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤 - Google Patents

乳ガンの治療のためのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤 Download PDF

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Description

本発明は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が、進行した乳ガンの治療のための製剤学的組成物を調製するために有用であるという知見に関する。
癌遺伝子は、細胞増殖および有糸分裂誘発の促進に導くシグナル伝達経路のタンパク質成分をしばしばコードする。培養細胞中の癌遺伝子発現は、細胞形質転換に導き、これは軟質カンテン中で増殖する細胞の能力および非形質転換細胞により示される接触阻害を欠く密集フォーカスとしての細胞の増殖により特徴付けられる。ある種の癌遺伝子の突然変異および／または過剰発現は、しばしばヒトのガンと関連する。癌遺伝子の特定のグループは、哺乳動物、鳥類、昆虫類、軟体動物、植物、真菌および酵母中で同定されたｒａｓとして知られている。哺乳動物ｒａｓ癌遺伝子のファミリーは、３種の主要メンバー（「アイソフォーム」）、すなわちＨ−ｒａｓ、Ｋ−ｒａｓおよびＮ−ｒａｓ癌遺伝子よりなる。これらのｒａｓ癌遺伝子は、一般的にｐ２１ras として知られる高度に関連したタンパク質をコードしている。一旦原形質膜に結合すると、ｐ２１ras の突然変異体または腫瘍形成形態は、悪性腫瘍細胞の形質転換および非制御的増殖のためのシグナルを発生する。この形質転換能力を得るために、ｐ２１ras オンコプロテインの前駆体はカルボキシル−未端テトラペプチド内に位置するシステイン残基の酵素的触媒ファルネシル化を受けなければならない。従って、この修飾を触媒する酵素であるファルネシルトランスフェラーゼの阻害剤は、ｐ２１ras の膜結合を防止しそしてｒａｓ−形質転換腫瘍の異常な増殖を阻止する。従って、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、ｒａｓが形質転換に寄与している腫瘍に対する抗ガン剤として著しく有用であり得ることが当該技術分野で一般に認められている。
ヒト腫瘍の３０〜４０％までもがｒａｓ突然変異を含んでおり、ここで、例えば結腸および肺などの一部の腫瘍は、腫瘍のそれぞれ約５０％および９０％中にｒａｓ突然変異を示すと推定されている。Ｋ−ｒａｓおよびＨａ−ｒａｓ突然変異は、乳ガン腫瘍中で同定されているが、然し低いレベルである（約５％）。
しかし、ｒａｓ突然変異は乳ガン中では比較的稀ではあるが、ｒａｓが関係する経路が乳ガン細胞内でまだ脱制御されているであろうことを示唆する証拠がある(Clark GJ and Der CJ, Breast Cancer Res. Treat. 1995, 35(1), 133-144)。ｒａｓシグナル伝達経路の多数の成分の最近の同定は、細胞増殖および分化を制御する種々のシグナル伝達事象を制御する癌原遺伝子タンパク質のネットワークを明確にしてきた。このシグナル伝達経路のいかなる一つの成分の機能を改変する突然変異も、ｒａｓ自体の突然変異としての同一の癌遺伝子的事象を誘発するであろう。さらに、ｒａｓ−関連タンパク質、例えばＴＣ２１／Ｒ−Ｒａｓ２、は、ｒａｓタンパク質と共有するシグナル伝達経路を介してＭＣＦ−１０Ａヒト乳房上皮細胞系統内で悪性のトランスホーメーションを誘発する能力を有することが示された(Clark G.J. et al., Oncogene, 1996, 12(1), 169-176)。また、ＴＣ２１タンパク質発現は、非形質転換ＭＣＦ−１０Ａ細胞と比較して、９種の乳ガン系統の中の７種中で著しく高められていることが認められた。
ブランドら(Bland et al., Ann. Surg. 1995, 221(6), 706-18)は、癌遺伝子タンパク質発現を乳ガンの前兆的識別要素と見なしている。検討された個別の癌遺伝子（ｃ−ｆｏｓ、ｃ−ｍｙｃ、Ｈａ−ｒａｓおよびｐ５３）の中で、Ｈａ−ｒａｓおよびｃ−ｆｏｓの存在は、不良な生存率となる最高の予測を与えた。
乳ガンは、最も一般的な女性の悪性疾患でありそして女性中のガンによる死亡の主要な原因である。毎年、英国内で約３０，０００人の新しい症例が診断されそしてほとんど１６，０００人もが死亡している。すなわち女性１２人中の１人がその生涯のいずれかの時期に乳ガンを発生するであろう。
この疾患は一部の患者では５年または１０年よりも長い期間コントロールできるけれども、臨床的に明白な遠隔の転位を有する患者は、まだ治療できない。しかし、転位疾患を有するすべての患者の生存の中央値は約２〜３年であり、そして別の有効な治療法の探索が続けられている。
現在、無痛性疾患、すなわち骨、軟組織または生命に危険を及ぼさない内蔵転位の存在を特徴とする疾患を有する患者は、一般に内分泌治療、例えばアロマターゼ阻害剤、抗エストロゲンまたはプロゲストゲンを用いて最初は治療される。この治療に対する彼らの反応に従って、患者は化学療法を考慮する前にさらに内分泌治療を受けてもよい。拡大した症候性転位または広範囲の内蔵関与を特徴とする攻撃的な疾患を有する患者は、通常は併用療法、例えばＦＥＣまたはＣＡＦが考慮され、これはこれらの患者にさらに迅速な応答が望ましいからである。エストロゲン受容体（ＥＲ）陰性腫瘍を有する患者も、最初は化学治療も受けるが、それはホルモン療法がこのグループでは多くの場合に無効であるからである。
ＷＯ−９７／２１７０１号には、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害性（イミダゾリ−５−イル）メチル−２−キノリノン誘導体、ならびに式（Ｉ）の化合物に生体内で代謝される式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の中間体の調製、処方および製剤学的特性が記載されている。式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、
Figure 0005491681
で表され、それらの製剤学的に許容できる酸または塩基付加塩および立体化学的異性体形〔式中、
点線は任意の結合を表し；
Ｘは酸素または硫黄であり；
Ｒ1 は水素、Ｃ1-12アルキル、Ａｒ1 、Ａｒ2 −Ｃ1-6 アルキル、キノリニルＣ1-6 アルキル、ピリジルＣ1-6 アルキル、ヒドロキシＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシＣ1-6 アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノＣ1-6 アルキル、アミノＣ1-6 アルキル、
または式−Ａｌｋ1 −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ9 、−Ａｌｋ1 −Ｓ（Ｏ）−Ｒ9 もしくは−Ａｌｋ1 −Ｓ（Ｏ）2 −Ｒ9 の基であり
（式中、Ａｌｋ1 はＣ1-6 アルカンジイルであり、
Ｒ9 はヒドロキシ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシ、アミノ、Ｃ1-8 アルキルアミノまたはＣ1-6 アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-8 アルキルアミノである）；
Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ16 は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-6 アルキルオキシ、Ｃ1-6 アルキルオキシＣ1-6 アルキルオキシ、アミノＣ1-6 アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノＣ1-6 アルキルオキシ、Ａｒ1 、Ａｒ2 Ｃ1-6 アルキル、Ａｒ2 オキシ、Ａｒ2 Ｃ1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6 アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ2-6 アルケニル、４，４−ジメチルオキサゾリルであり；または
隣接する位置にある場合に、Ｒ2 およびＲ3 は一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ− （ａ−１）、
−Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ− （ａ−２）、
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、
−Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 − （ａ−４）、
−Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 − （ａ−５）、もしくは
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６）
の二値基を形成してもよく；
Ｒ4 およびＲ5 はそれぞれ独立して水素、ハロ、Ａｒ1 、Ｃ1-6 アルキル、ヒドロキシＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6 アルキルＳ（Ｏ）Ｃ1-6 アルキルまたはＣ1-6 アルキルＳ（Ｏ）2 Ｃ1-6 アルキルであり；
Ｒ6 およびＲ7 はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシ、Ａｒ2 オキシ、トリハロメチル、Ｃ1-6 アルキルチオ、ジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノであるか、または隣接する位置にある場合に、Ｒ6 およびＲ7 は一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ− （ｃ−１）、もしくは
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−２）
の二価基を形成してもよく；
Ｒ8 は水素、Ｃ1-6 アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6 アルキルカルボニルＣ1-6 アルキル、シアノＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシカルボニルＣ1-6 アルキル、カルボキシＣ1-6 アルキル、ヒドロキシＣ1-6 アルキル、アミノＣ1-6 アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノＣ1-6 アルキル、イミダゾリル、ハロＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシＣ1-6 アルキル、アミノカルボニルＣ1-6 アルキル、または式
−Ｏ−Ｒ10 （ｂ−１）、
−Ｓ−Ｒ10 （ｂ−２）、
−Ｎ−Ｒ11Ｒ12 （ｂ−３）
の基であり
（式中、Ｒ10は水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ1 、Ａｒ2 Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシカルボニルＣ1-6 アルキルまたは式−Ａｌｋ2 −ＯＲ13もしくは−Ａｌｋ2 −ＮＲ14Ｒ15の基であり；
Ｒ11は水素、Ｃ1-12アルキル、Ａｒ1 またはＡｒ2 Ｃ1-6 アルキルであり；
Ｒ12は水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-16アルキルカルボニル、Ｃ1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6 アルキルアミノカルボニル、Ａｒ1 、Ａｒ2 Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルカルボニルＣ1-6 アルキル、天然アミノ酸、Ａｒ1 カルボニル、Ａｒ2 Ｃ1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ1-6 アルキルオキシＣ1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ1-6 アルキルオキシ、アミノカルボニル、ジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノＣ1-6 アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、Ｃ1-6 アルキルカルボニルアミノ、または式−Ａｌｋ2 −ＯＲ13もしくは−Ａｌｋ2 −ＮＲ14Ｒ15の基であり；
ここで、Ａｌｋ2 はＣ1-6 アルカンジイルであり；
Ｒ13は水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ1-6 アルキル、Ａｒ1 またはＡｒ2 Ｃ1-6 アルキルであり；
Ｒ14は水素、Ｃ1-6 アルキル、Ａｒ1 またはＡｒ2 Ｃ1-6 アルキルであり；
Ｒ15は水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ1 またはＡｒ2 Ｃ1-6 アルキルである）；
Ｒ17は水素、ハロ、シアノ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシカルボニル、Ａｒ1 であり；
Ｒ18は水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシまたはハロであり；
Ｒ19は水素またはＣ1-6 アルキルであり；
Ａｒ1 はフェニルまたはＣ1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6 アルキルオキシもしくはハロで置換されたフェニルであり；そして
Ａｒ2 はフェニルまたはＣ1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6 アルキルオキシもしくはハロで置換されたフェニルである〕。
ＷＯ−９７／１６４４３号は、式（ＩＶ）のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害性化合物、ならびに式（ＩＶ）の化合物に生体内で代謝される式（Ｖ）および（ＶＩ）の中間体の調製、処方および製剤学的特性に関する。式（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物は、
Figure 0005491681
で表され、それらの製剤学的に許容できる酸または塩基付加塩および立体化学的異性体形〔式中
点線は任意の結合を表し；
Ｘは酸素または硫黄であり；
Ｒ1 は、水素、Ｃ1-12アルキル、Ａｒ1 、Ａｒ2 Ｃ1-6 アルキル、キノリニルＣ1-6 アルキル、ピリジルＣ1-6 アルキル、ヒドロキシＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシＣ1-6 アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノＣ1-6 アルキル、アミノＣ1-6 アルキル、
または式−Ａｌｋ1 −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ9 、−Ａｌｋ1 −Ｓ（Ｏ）−Ｒ9 もしくは−Ａｌｋ1 −Ｓ（Ｏ）2 −Ｒ9 の基であり
（式中Ａｌｋ1 はＣ1-6 アルカンジイルであり；
Ｒ9 はヒドロキシ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシ、アミノ、Ｃ1-8 アルキルアミノまたはＣ1-6 アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-8 アルキルアミノである）；
Ｒ2 およびＲ3 は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-6 アルキルオキシ、Ｃ1-6 アルキルオキシＣ1-6 アルキルオキシ、アミノＣ1-6 アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノＣ1-6 アルキルオキシ、Ａｒ1 、Ａｒ2 Ｃ1-6 アルキル、Ａｒ2 オキシ、Ａｒ2 Ｃ1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6 アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ2-6 アルケニルであり；または
隣接する位置にある場合、Ｒ2 およびＲ3 は一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ− （ａ−１）、
−Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ− （ａ−２）、
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、
−Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 − （ａ−４）、
−Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 − （ａ−５）、もしくは
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６）
の二値基を形成してもよく；
Ｒ4 およびＲ5 はそれぞれ独立して水素、Ａｒ1 、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6 アルキルＳ（Ｏ）Ｃ1-6 アルキルまたはＣ1-6 アルキルＳ（Ｏ）2 Ｃ1-6 アルキルであり；
Ｒ6 およびＲ7 はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシまたはＡｒ2 オキシであり；
Ｒ8 は水素、Ｃ1-6 アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6 アルキルカルボニルＣ1-6 アルキル、シアノＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシカルボニルＣ1-6 アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ1-6 アルキル、ヒドロキシＣ1-6 アルキル、アミノＣ1-6 アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノＣ1-6 アルキル、ハロＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシＣ1-6 アルキル、アミノカルボニルＣ1-6 アルキル、Ａｒ1 、Ａｒ2 Ｃ1-6 アルキルオキシＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルチオＣ1-6 アルキルであり；
Ｒ10は水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシまたはハロであり；
Ｒ11は水素またはＣ1-6 アルキルであり；
Ａｒ1 はフェニルまたはＣ1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6 アルキルオキシもしくはハロで置換されたフェニルであり；
Ａｒ2 はフェニルまたはＣ1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6 アルキルオキシもしくはハロで置換されたフェニルである〕。
ＷＯ−９８／４０３８３号は、式（ＶＩＩ）
Figure 0005491681
のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害性化合物、それらの製剤学的に許容できる酸付加塩および立体化学的異性体形の調製、処方および製剤学的特性に関する〔式中、
点線は任意の結合を表し；
Ｘは酸素または硫黄であり；
−Ａ−は式
−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−１）、
−ＣＨ2 −ＣＨ2 − （ａ−２）、
−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 − （ａ−３）、
−ＣＨ2 −Ｏ− （ａ−４）、
−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ− （ａ−５）、
−ＣＨ2 −Ｓ− （ａ−６）、
−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｓ− （ａ−７）、
−ＣＨ＝Ｎ− （ａ−８）、
−Ｎ＝Ｎ− （ａ−９）、または
−ＣＯ−ＮＨ− （ａ−１０）
の二価基であり、ここで場合により１個の水素原子はＣ1-4 アルキルまたはＡｒ1 により置換されてもよく；
Ｒ1 およびＲ2 は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ1-6 アルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-6 アルキルオキシ、Ｃ1-6 アルキルオキシＣ1-6 アルキルオキシ、Ｃ1-6 アルキルオキシカルボニル、アミノＣ1-6 アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノＣ1-6 アルキルオキシ、Ａｒ2 、Ａｒ2 −Ｃ1-6 アルキル、Ａｒ2 −オキシ、Ａｒ2 −Ｃ1-6 アルキルオキシであり；または隣接する位置にある場合、Ｒ1 およびＲ2 は一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ− （ｂ−１）、
−Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ− （ｂ−２）、
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−３）、
−Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 − （ｂ−４）、
−Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 − （ｂ−５）、もしくは
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−６）
の二値基を形成してもよく；
Ｒ3 およびＲ4 はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシ、Ａｒ3 −オキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ、ジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノ、トリハロメチル、トリハロメトキシであり、または隣接する位置にある場合に、Ｒ3 およびＲ4 は一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ− （ｃ−１）、
−Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ− （ｃ−２）、もしくは
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−３）
の二価基を形成してもよく；
Ｒ5 は式
Figure 0005491681
の基であり（式中、Ｒ13は、水素、ハロ、Ａｒ4 、Ｃ1-6 アルキル、ヒドロキシＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ、アミノ、Ｃ1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6 アルキルＳ（Ｏ）Ｃ1-6 アルキルまたはＣ1-6 アルキルＳ（Ｏ）2 Ｃ1-6 アルキルであり；
Ｒ14は水素、Ｃ1-6 アルキルまたはジ（Ｃ1-4 アルキル）アミノスルホニルである）；
Ｒ6 は水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-6 アルキル、シアノ、ハロＣ1-6 アルキル、ヒドロキシＣ1-6 アルキル、シアノＣ1-6 アルキル、アミノＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルチオＣ1-6 アルキル、アミノカルボニルＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシカルボニルＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルカルボニル−Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノＣ1-6 アルキル、Ａｒ5 、Ａｒ5 −Ｃ1-6 アルキルオキシＣ1-6 アルキル；または式
−Ｏ−Ｒ7 （ｅ−１）、
−Ｓ−Ｒ7 （ｅ−２）、
−Ｎ−Ｒ8 Ｒ9 （ｅ−３）
の基であり（式中、Ｒ7 は水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ6 、Ａｒ6 −Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシカルボニルＣ1-6 アルキル、または式−Ａｌｋ−ＯＲ10もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ11Ｒ12の基であり；
Ｒ8 は水素、Ｃ1-6 アルキル、Ａｒ7 またはＡｒ7 −Ｃ1-6 アルキルであり；
Ｒ9 は水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルカルボニル、Ｃ1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6 アルキルアミノカルボニル、Ａｒ8 、Ａｒ8 −Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルカルボニルＣ1-6 アルキル、Ａｒ8 −カルボニル、Ａｒ8 −Ｃ1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ1-6 アルキルオキシＣ1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ1-6 アルキルオキシ、アミノカルボニル、ジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノＣ1-6 アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、Ｃ1-6 アルキルカルボニルアミノ、
または式−Ａｌｋ−ＯＲ10もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ11Ｒ12の基であり；
ここでＡｌｋはＣ1-6 アルカンジイルであり；
Ｒ10は水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ1-6 アルキル、Ａｒ9 またはＡｒ9 −Ｃ1-6 アルキルであり；
Ｒ11は水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ10またはＡｒ10−Ｃ1-6 アルキルであり；
Ｒ12は水素、Ｃ1-6 アルキル、Ａｒ11またはＡｒ11−Ｃ1-6 アルキルである）；
そして
Ａｒ2 〜Ａｒ11はそれぞれ独立してフェニル；またはハロ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルで置換されたフェニルから選ばれる〕；
ＷＯ−９８／４９１５７号は、式（ＶＩＩＩ）
Figure 0005491681
のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害性化合物、それらの製剤学的に許容できる酸付加塩および立体化学的異性体形の調製、処方および製剤学的特性に関し、式中、
点線は任意の結合を表し；
Ｘは酸素または硫黄であり；
Ｒ1 およびＲ2 は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ1-6 アルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-6 アルキルオキシ、Ｃ1-6 アルキルオキシＣ1-6 アルキルオキシ、Ｃ1-6 アルキルオキシカルボニル、アミノＣ1-6 アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノＣ1-6 アルキルオキシ、Ａｒ1 、Ａｒ1 Ｃ1-6 アルキル、Ａｒ1 オキシまたはＡｒ1 Ｃ1-6 アルキルオキシであり；
Ｒ3 およびＲ4 はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシ、Ａｒ1 オキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ、ジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノ、トリハロメチルまたはトリハロメトキシであり；
Ｒ5 は水素、ハロ、Ｃ1-6 アルキル、シアノ、ハロＣ1-6 アルキル、ヒドロキシＣ1-6 アルキル、シアノＣ1-6 アルキル、アミノＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルチオＣ1-6 アルキル、アミノカルボニルＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシカルボニルＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルカルボニル−Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシカルボニル、モノ−−もしくはジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノＣ1-6 アルキル、Ａｒ1 、Ａｒ1 Ｃ1-6 アルキルオキシＣ1-6 アルキル；または式
−Ｏ−Ｒ10 （ａ−１）、
−Ｓ−Ｒ10 （ａ−２）、
−Ｎ−Ｒ11Ｒ12 （ａ−３）
の基であり
（式中、Ｒ10は水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ1 、Ａｒ1 Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシカルボニルＣ1-6 アルキル、または式−Ａｌｋ−ＯＲ13もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ14Ｒ15の基であり；
Ｒ11は水素、Ｃ1-6 アルキル、Ａｒ1 またはＡｒ1 Ｃ1-6 アルキルであり；
Ｒ12は水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルカルボニル、Ｃ1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6 アルキルアミノカルボニル、Ａｒ1 、Ａｒ1 Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルカルボニルＣ1-6 アルキル、Ａｒ1 カルボニル、Ａｒ1 Ｃ1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ1-6 アルキルオキシＣ1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ1-6 アルキルオキシ、アミノカルボニル、ジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノＣ1-6 アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、Ｃ1-6 アルキルカルボニルアミノ、
または式−Ａｌｋ−ＯＲ13もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ14Ｒ15の基であり；
ここでＡｌｋはＣ1-6 アルカンジイルであり；
Ｒ13は水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ1-6 アルキル、Ａｒ1 またはＡｒ1 Ｃ1-6 アルキルであり；
Ｒ14は水素、Ｃ1-6 アルキル、Ａｒ1 またはＡｒ1 Ｃ1-6 アルキルであり；
Ｒ15は水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ1 またはＡｒ 1Ｃ1-6 アルキルである）；
Ｒ6 は式
Figure 0005491681
の基であり
（式中、Ｒ16は水素、ハロ、Ａｒ1 、Ｃ1-6 アルキル、ヒドロキシＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ、アミノ、Ｃ1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6 アルキルチオＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルＳ（Ｏ）Ｃ1-6 アルキルまたはＣ1-6 アルキルＳ（Ｏ）2 Ｃ1-6 アルキルであり；
Ｒ17は水素、Ｃ1-6 アルキルまたはジ（Ｃ1-4 アルキル）アミノスルホニルである）；
Ｒ7 は点線が結合を表さない場合には水素またはＣ1-6 アルキルであり；
Ｒ8 は水素、Ｃ1-6 アルキルまたはＡｒ2 ＣＨ2 またはＨｅｔ1 ＣＨ2 であり；
Ｒ9 は水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシまたはハロであり；またはＲ8 およびＲ9 は一緒になって式
−ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−１）、
−ＣＨ2 −ＣＨ2 − （ｃ−２）、
−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 − （ｃ−３）、
−ＣＨ2 −Ｏ− （ｃ−４）、または
−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ− （ｃ−５）
の二価基を形成し、
Ａｒ1 はフェニル；またはハロ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルよりそれぞれ独立して選ばれた１個もしくは２個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ａｒ2 はフェニル；またはハロ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルよりそれぞれ独立して選ばれた１個もしくは２個の置換基で置換されたフェニルであり；そして
Ｈｅｔ1 はピリジニル；ハロ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルよりそれぞれ独立して選ばれた１個もしくは２個の置換基で置換されたピリジニルである。
ＷＯ００／３９０８２号は、式（ＩＸ）
Figure 0005491681
のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害性化合物またはそれらの製剤学的に許容できる酸付加塩および立体化学的異性体形の調製、処方および製剤学的特性に関し、式中、
＝Ｘ1 −Ｘ2 −Ｘ3 −は式
＝Ｎ−ＣＲ6 ＝ＣＲ7 − （ｘ−１）、
＝Ｎ−Ｎ＝ＣＲ6 − （ｘ−２）、
＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）− （ｘ−３）、
＝Ｎ−Ｎ＝Ｎ− （ｘ−４）、
＝Ｎ−ＣＲ6 ＝Ｎ− （ｘ−５）、
＝ＣＲ6 −ＣＲ7 ＝ＣＲ8 − （ｘ−６）、
＝ＣＲ6 −Ｎ＝ＣＲ7 − （ｘ−７）、
＝ＣＲ6 −ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）− （ｘ−８）、または
＝ＣＲ6 −Ｎ＝Ｎ− （ｘ−９）
の三価基であり
（式中、それぞれのＲ6 、Ｒ7 およびＲ8 は独立して水素、Ｃ1-4 アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4 アルキルオキシ、アリールオキシ、Ｃ1-4 アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシＣ1-4 アルキル、Ｃ1-4 アルキルオキシＣ1-4 アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4 アルキル）アミノＣ1-4 アルキル、シアノ、アミノ、チオ、Ｃ1-4 アルキルチオ、アリールチオまたはアリールである）；
＞Ｙ1 −Ｙ2 −は式
＞ＣＨ−ＣＨＲ9 − （ｙ−１）、
＞Ｃ＝Ｎ− （ｙ−２）、
＞ＣＨ−ＮＲ9 − （ｙ−３）、または
＞Ｃ＝ＣＲ9 − （ｙ−４）
の三価基であり
（式中、それぞれのＲ9 は独立して水素、ハロ、ハロカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシＣ1-4 アルキル、シアノ、カルボキシル、Ｃ1-4 アルキル、Ｃ1-4 アルキルオキシ、Ｃ1-4 アルキルオキシＣ1-4 アルキル、Ｃ1-4 アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4 アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4 アルキル）アミノＣ1-4 アルキル、アリールである）；
ｒおよびｓはそれぞれ独立して０、１、２、３、４または５であり；
ｔは０、１、２または３であり；
それぞれのＲ1 およびＲ2 は独立してヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ1-6 アルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-6 アルキルオキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ、Ｃ1-6 アルキルオキシＣ1-6 アルキルオキシ、Ｃ1-6 アルキルオキシカルボニル、アミノＣ1-6 アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノＣ1-6 アルキルオキシ、アリール、アリールＣ1-6 アルキル、アリールオキシまたはアリールＣ1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6 アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノＣ1-6 アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノＣ1-6 アルキルであり；または
フェニル環上で互いに隣接する２個のＲ1 またはＲ2 置換基は一緒になって式
−Ｏ−ＯＣＨ2 −Ｏ− （ａ−１）、
−Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ− （ａ−２）、
−Ｏ＝ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、
−Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 − （ａ−４）、
−Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 − （ａ−５）、もしくは
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６）
の二価基を独立して形成してもよく；
Ｒ3 は水素、ハロ、Ｃ1-6 アルキル、シアノ、ハロＣ1-6 アルキル、ヒドロキシＣ1-6 アルキル、シアノＣ1-6 アルキル、アミノＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルチオＣ1-6 アルキル、アミノカルボニルＣ1-6 アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシカルボニルＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルカルボニルＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールＣ1-6 アルキルオキシＣ1-6 アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノＣ1-6 アルキルであり；
または式
−Ｏ−Ｒ10 （ｂ−１）、
−Ｓ−Ｒ10 （ｂ−２）、
−ＮＲ11Ｒ12 （ｂ−３）
の基であり
（式中、Ｒ10は水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルカルボニル、アリール、アリールＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシカルボニルＣ1-6 アルキル、または式−Ａｌｋ−ＯＲ13もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ14Ｒ15の基であり；
Ｒ11は水素、Ｃ1-6 アルキル、アリールまたはアリールＣ1-6 アルキルであり；
Ｒ12は水素、Ｃ1-6 アルキル、アリール、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6 アルキルオキシ、Ｃ1-6 アルキルカルボニルＣ1-6 アルキル、アリールＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルカルボニルアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノ、Ｃ1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、ハロＣ1-6 アルキルカルボニル、アリールＣ1-6 アルキルカルボニル、Ｃ1-6 アルキルオキシカルボニル、
Ｃ1-6 アルキルオキシＣ1-6 アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノカルボニル（ここで、アルキル部分は場合によりアリールまたはＣ1-3 アルキルオキシカルボニルより独立して選ばれた１個もしくはそれ以上の置換基により置換されてもよい）、アミノカルボニルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノＣ1-6 アルキルカルボニルまたは式−Ａｌｋ−ＯＲ13もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ14Ｒ15の基であり；
ここでＡｌｋはＣ1-6 アルカンジイルであり；
Ｒ13は水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ1-6 アルキル、アリールまたはアリールＣ1-6 アルキルであり；
Ｒ14は水素、Ｃ1-6 アルキル、アリールまたはアリールＣ1-6 アルキルであり；
Ｒ15は水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルカルボニル、アリールまたはアリールＣ1-6 アルキルである）；
Ｒ4 は式
Figure 0005491681
の基であり
（式中、Ｒ16は水素、ハロ、アリール、Ｃ1-6 アルキル、ヒドロキシＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4 アルキル）アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6 アルキルチオＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルＳ（Ｏ）Ｃ1-6 アルキルまたはＣ1-6 アルキルＳ（Ｏ）2 Ｃ1-6 アルキルであり；
Ｒ16は式（ｃ−１）または（ｃ−２）のイミダゾール境内の窒素原子の１個に結合してもよく、この場合に、窒素と結合した場合のＲ16の意味は、水素、アリール、Ｃ1-6 アルキル、ヒドロキシＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6 アルキルＳ（Ｏ）Ｃ1-6 アルキルもしくはＣ1-6 アルキルＳ（Ｏ）2 Ｃ1-6 アルキルに限定され；
Ｒ17は水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシＣ1-6 アルキル、アリールＣ1-6 アルキル、トリフルオロメチルまたはジ（Ｃ1-4 アルキル）アミノスルホニルである）；
Ｒ5 はＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシまたはハロであり；
アリールはフェニル、ナフタレニルまたはハロ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルからそれぞれ独立して選ばれた１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニルである〕。
その他の有用なファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤には、ＷＯ９８／２８３０３号(NuOncology Labs) 中に記載のアルグラビン（Ａｒｇｌａｂｉｎ）、すなわち１（Ｒ）−１０−エポキシ−５（Ｓ），７（Ｓ）−グアヤ−３（４）、１１（１３）−ジエン−６、１２−オリド；ＷＯ９９／４５９１２号(Wisconsin Genetics)中に記載のペリリルアルコール(perrilyl alcohol)；米国特許（ＵＳ）第５８７４４４２号(Schering)中に記載のＳＣＨ−６６３３６、すなわち（＋）−（Ｒ）−４−〔２−〔４−（３，１０−ジブロモ−８−クロロ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリジン−１１−イル）ピペリジン−１−イル〕−２−オキソエチル〕ピペリジン−１−カルボキサミド；ＷＯ００／０１６９１号(Merck) 中に記載のＬ７７８１２３、すなわち１−（３−クロロフェニル）−４−〔１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル〕−２−ピペラジノン、ＷＯ９４／１０１３８号(Merck) 中に記載の化合物２（Ｓ）−〔２（Ｓ）−〔２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト〕プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル〕−ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニンスルホン；およびＷＯ９７／３０９９２(Bristol Myers Squibb)中に記載のＢＭＳ２１４６６２、すなわち（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ，１，４−ベンゾジアザピン−７−カルボニトリルおよびＷＯ−００／１２４９８号およびＷＯ−００／１２４９９号中に記載のファイザー(Pfizer)の化合物（Ａ）および（Ｂ）が含まれる。
Figure 0005491681
意外にも、ここで我々はファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が進行した乳ガン中で臨床的活性を有することを発見した。この効果は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤を用いる治療が、単に腫瘍の進行を遅らせるのではなく、腫瘍の縮小をもたらすので特に驚異的である。この効果は、腫瘍増殖阻害すなわち「サイトスタシス(cytostasis)」がＦＴアーゼ阻害剤の主要な治療効果であろうというロビンスキーら(Rowinsky et al, Journal of
Clinical Oncology, Vol 17, No.11(November), 1999, 3631-3652頁) 中の3646頁における示唆と対照的である。
本発明は、進行した乳ガンの治療のための薬剤組成物の調製のための少なくとも１種のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の使用に関する。用語「進行した乳ガン」は、本明細書中では、以前の治療に反応しなかったか、またはこの治療の後に再発した乳ガン、および診断において転位性疾患を示す患者内の乳ガンも示すために使用される。
本発明は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の治療的に有効な量を哺乳動物に投与する段階を含んでなる、該哺乳動物、特に女性内の進行した乳ガンの治療方法にも関する。
特には、本発明は、進行した乳ガンを治療するための薬剤組成物の調製のための少なくとも１種のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の使用に関し、ここで、該ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤は、上記の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ）または（ＩＸ）の化合物、特に、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物：
Figure 0005491681
これらの薬剤的に許容できる酸または塩基付加塩および立体化学的異性体形である〔式中、
点線は任意の結合を表し；
Ｘは酸素または硫黄であり；
Ｒ1 は、水素、Ｃ1-12アルキル、Ａｒ1 、Ａｒ2 Ｃ1-6 アルキル、キノリニルＣ1-6 アルキル、ピリジルＣ1-6 アルキル、ヒドロキシＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシＣ1-6 アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノＣ1-6 アルキル、アミノＣ1-6 アルキル、
または式−Ａｌｋ1 −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ9 、−Ａｌｋ1 −Ｓ（Ｏ）−Ｒ9 もしくは−Ａｌｋ1 −Ｓ（Ｏ）2 −Ｒ9 の基であり
（式中Ａｌｋ1 はＣ1-6 アルカンジイルであり；
Ｒ9 はヒドロキシル、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシ、アミノ、Ｃ1-8 アルキルアミノまたはＣ1-6 アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-8 アルキルアミノである）；
Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ16 は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-6 アルキルオキシ、Ｃ1-6 アルキルオキシＣ1-6 アルキルオキシ、アミノＣ1-6 アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノＣ1-6 アルキルオキシ、Ａｒ1 、Ａｒ2 Ｃ1-6 アルキル、Ａｒ2 オキシ、Ａｒ2 Ｃ1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6 アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ2-6 アルケニル、４，４−ジメチルオキサゾリルであり；または
隣接する位置にある場合に、Ｒ2 およびＲ3 は一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ− （ａ−１）、
−Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ− （ａ−２）、
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、
−Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 − （ａ−４）、
−Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 − （ａ−５）、もしくは
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６）
の二価基を形成してもよく；
Ｒ4 およびＲ5 はそれぞれ独立して水素、ハロ、Ａｒ1 、Ｃ1-6 アルキル、ヒドロキシＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6 アルキルＳ（Ｏ）Ｃ1-6 アルキルまたはＣ1-6 アルキルＳ（Ｏ）2 Ｃ1-6 アルキルであり；
Ｒ6 およびＲ7 はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシ、Ａｒ2 オキシ、トリハロメチル、Ｃ1-6 アルキルチオ、ジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノであるか、または隣接する位置にある場合に、Ｒ6 およびＲ7 は一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ− （ｃ−１）、もしくは
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−２）
の二価基を形成してもよく；
Ｒ8 は水素、Ｃ1-6 アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6 アルキルカルボニルＣ1-6 アルキル、シアノＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシカルボニルＣ1-6 アルキル、カルボキシＣ1-6 アルキル、ヒドロキシＣ1-6 アルキル、アミノＣ1-6 アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノＣ1-6 アルキル、イミダゾリル、ハロＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシＣ1-6 アルキル、アミノカルボニルＣ1-6 アルキル、または式
−Ｏ−Ｒ10 （ｂ−１）、
−Ｓ−Ｒ10 （ｂ−２）、
−Ｎ−Ｒ11Ｒ12 （ｂ−３）
の基であり
（式中、Ｒ10は水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ1 、Ａｒ2 Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシカルボニルＣ1-6 アルキル、または式−Ａｌｋ2 −ＯＲ13もしくは−Ａｌｋ2 −ＮＲ14Ｒ15の基であり；
Ｒ11は水素、Ｃ1-12アルキル、Ａｒ1 またはＡｒ2 Ｃ1-6 アルキルであり；
Ｒ12は水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-16アルキルカルボニル、Ｃ1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6 アルキルアミノカルボニル、Ａｒ1 、Ａｒ2 Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルカルボニルＣ1-6 アルキル、天然アミノ酸、Ａｒ1 カルボニル、Ａｒ2 Ｃ1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ1-6 アルキルオキシＣ1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ1-6 アルキルオキシ、アミノカルボニル、ジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノＣ1-6 アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、Ｃ1-6 アルキルカルボニルアミノ、
または式−Ａｌｋ2 −ＯＲ13もしくは−Ａｌｋ2 −ＮＲ14Ｒ15の基であり；
ここで、Ａｌｋ2 はＣ1-6 アルカンジイルであり；
Ｒ13は水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ1-6 アルキル、Ａｒ1 またはＡｒ2 Ｃ1-6 アルキルであり；
Ｒ14は水素、Ｃ1-6 アルキル、Ａｒ1 またはＡｒ2 Ｃ1-6 アルキルであり；
Ｒ15は水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ1 またはＡｒ2 Ｃ1-6 アルキルである）；
Ｒ17は水素、ハロ、シアノ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシカルボニル、Ａｒ1 であり；
Ｒ18は水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシまたはハロであり；
Ｒ19は水素またはＣ1-6 アルキルであり；
Ａｒ1 はフェニルまたはＣ1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6 アルキルオキシもしくはハロで置換されたフェニルであり；そして
Ａｒ2 はフェニルまたはＣ1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6 アルキルオキシもしくはハロで置換されたフェニルである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）において、Ｒ4 またはＲ5 もイミダゾール環中の窒素原子の一つに結合していてもよい。この場合に、窒素上の水素はＲ4 またはＲ5 により置換されそして窒素に結合した場合のＲ4 およびＲ5 の意味は、水素、Ａｒ1 、Ｃ1-6 アルキル、ヒドロキシＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6 アルキルＳ（Ｏ）Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルＳ（Ｏ）2 Ｃ1-6 アルキルに限定される。
好ましくは、置換基Ｒ18はキノリノン部分の５または７位に位置し、そして置換基Ｒ19は、Ｒ18が７位にある場合に８位に位置する。
重要な化合物は、Ｘが酸素である式（Ｉ）の化合物である。
別の重要な化合物は、二重結合を表すように点線が結合を示す式（Ｉ）のこれらの化合物である。
重要な化合物の別のグループは、Ｒ1 が水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシＣ1-6 アルキル、ジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノＣ1-6 アルキル、または式−Ａｌｋ1 −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ9 の基〔式中、Ａｌｋ1 がメチレンであり、そしてＲ9 がＣ1-6 アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-8 アルキルアミノである〕である式（Ｉ）のこれらの化合物である。
さらに別のグループの重要な化合物は、Ｒ3 が水素またはハロであり；そしてＲ2 がハロ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ1-6 アルキルオキシ、トリハロメトキシまたはヒドロキシＣ1-6 アルキルオキシである式（Ｉ）のこれらの化合物である。
重要な化合物のさらに別にグループは、Ｒ2 およびＲ3 がが隣接する位置にありそして一緒になって式（ａ−１）、（ａ−２）または（ａ−３）の二価基を形成する式（Ｉ）のこれらの化合物である。
重要な化合物のさらに別にグループは、Ｒ5 が水素でありそしてＲ4 が水素またはＣ1-6 アルキルである式（Ｉ）のこれらの化合物である。
重要な化合物のさらに別にグループは、Ｒ7 が水素であり；そしてＲ6 がＣ1-6 アルキルまたはハロ、好ましくはクロロ、特に４−クロロである（Ｉ）のこれらの化合物である。
化合物の特別のグループは、Ｒ8 が水素、ヒドロキシ、ハロＣ1-6 アルキル、ヒドロキシＣ1-6 アルキル、シアノＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシカルボニルＣ1-6 アルキル、イミダゾリル、または式−ＮＲ11Ｒ12の基〔式中、Ｒ11が水素またはＣ1-12アルキルでありそしてＲ12が水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ1-6 アルキルォキシＣ1-6 アルキルカルボニル、または式−Ａｌｋ2 −Ｏ−Ｒ13の基（式中、Ｒ13が水素もしくはＣ1-6 アルキルである）である〕である式（Ｉ）のこれらの化合物である。
好ましい化合物は、Ｒ1 が水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシＣ1-6 アルキル、ジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノＣ1-6 アルキル、または式−Ａｌｋ1 −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ9 の基〔式中、Ａｌｋ1 がメチレンでありそしてＲ9 がＣ1-6 アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-8 アルキルアミノである〕であり；Ｒ2 がハロ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ1-6 アルキルオキシ、トリハロメトキシ、ヒドロキシＣ1-6 アルキルオキシまたはＡｒ1 であり；Ｒ3 が水素であり；Ｒ4 がイミダゾールの３位にある窒素に結合したメチルであり；Ｒ5 が水素であり；Ｒ6 がクロロであり；Ｒ7 が水素であり；Ｒ8 が水素、ヒドロキシ、ハロＣ1-6 アルキル、ヒドロキシＣ1-6 アルキル、シアノＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシカルボニルＣ1-6 アルキル、イミダゾリル、または式−ＮＲ11Ｒ12の基〔式中、Ｒ11が水素またはＣ1-12アルキルでありそしてＲ12が水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシ、Ｃ1-6 アルキルオキシＣ1-6 アルキルカルボニル、または式−Ａｌｋ2 −Ｏ−Ｒ13の基（式中、Ｒ13がＣ1-6 アルキルである）である〕であり；Ｒ17が水素でありそしてＲ18が水素であるこれらの化合物である。
最も好ましい化合物は、
４−（３−クロロフェニル）−６−〔（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル〕−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、
６−〔アミノ（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル〕−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、
６−〔（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル〕−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、
６−〔（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル〕−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン・一塩酸塩一水和物、
６−〔アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル〕−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、
６−アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル〕−１−メチル−４−（３−プロピルフェニル）−２（１Ｈ）−キノリノン；それらの立体異性体形または製剤学的に許容できる酸または塩基付加塩、および
（＋）−６−〔アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル〕−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（ＷＯ９７／２１７０１号の実験の部の表１中の化合物第７５番）；またはこの薬剤的に許容できる酸付加塩である。後者の化合物が特に好ましい。
本発明のさらに好ましい態様には、下記の制限の１項またはそれ以上が適用された式（ＩＸ）の化合物が含まれる：
・＝Ｘ1 −Ｘ2 −Ｘ3 が、式（ｘ−１）、（ｘ−２）、（ｘ−３）、（ｘ−４）または（ｘ−９）〔式中、それぞれのＲ6 が独立して水素、Ｃ1-4 アルキル、Ｃ1-4 アルキルオキシカルボニル、アミノまたはアリールでありそしてＲ7 が水素である〕の三価基であり；
・＞Ｙ1 −Ｙ2 −が式（ｙ−１）、（ｙ−２）、（ｙ−３）または（ｙ−４）〔式中、それぞれのＲ9 が独立して水素、ハロ、カルボキシル、Ｃ1-4 アルキルまたはＣ1-4 アルキルオキシカルボニルである〕の三価基であり；
・ｒが０、１まらは２であり；
・ｓが０または１であり；
・ｔが０であり；
・Ｒ1 がハロ、Ｃ1-6 アルキルであるかまたはフェニル環上で互いにオルト位にある２個のＲ1 置換基が一緒になって式（ａ−１）の二値基を独立して形成してもよく；
・Ｒ2 がハロであり；
・Ｒ3 がハロまたは式（ｂ−１）または（ｂ−３）の基であり〔式中、
Ｒ10が水素または式−Ａｌｋ−ＯＲ13の基であり、
Ｒ11が水素である；
Ｒ12が水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ1-6 アルキルオキシまたはモノ−もしくはジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノＣ1-6 アルキルカルボニルであり；
ＡｌｋがＣ1-6 アルカンジオールでありそしてＲ13が水素である〕；
・Ｒ4 が式（ｃ−１）または（ｃ−２）の基であり〔式中、
Ｒ16が水素ハロまたはモノ−もしくはジ（Ｃ1-4 アルキル）アミノであり；
Ｒ17が水素またはＣ1-6 アルキルである〕；
・アリールがフェニルである。
化合物の特別のグループは、＝Ｘ1 −Ｘ2 −Ｘ3 が、式（ｘ−１）、（ｘ−２）、（ｘ−３）、（ｘ−４）または（ｘ−９）の三価基であり、＞Ｙ1 −Ｙ2 が（ｙ−２）、（ｙ−３）または（ｙ−４）の三価基であり、ｒが０または１であり、ｓが１であり、ｔが０であり、Ｒ1 がハロ、Ｃ1-4 アルキルであるかまたは式（ａ−１）の二価基を形成し、Ｒ2 がハロまたはＣ1-4 アルキルであり、Ｒ3 が水素または式（ｂ−１）または（ｂ−３）の基であり、Ｒ4 が式（ｃ−１）または（ｃ−２）の基であり、Ｒ6 が水素、Ｃ1-4 アルキルまたはフェニルであり、Ｒ7 が水素であり、Ｒ9 が水素またはＣ1-4 アルキルであり、Ｒ10が水素または−Ａｌｋ−ＯＲ13であり、Ｒ11が水素でありそしてＲ12が水素またはＣ1-6 アルキルカルボニルでありそしてＲ13が水素である、式（ＩＸ）のこれらの化合物よりなる。
好ましい化合物は、＝Ｘ1 −Ｘ2 −Ｘ3 が式（ｘ−１）または（ｘ−４）の三価基であり、＞Ｙ1 −Ｙ2 が式（ｙ−４）の三価基であり、ｒが０または１であり、ｓが１であり、ｔが０であり、Ｒ1 がハロ、好ましくはクロロ、そして最も好ましくは３−クロロであり、Ｒ2 がハロ、好ましくは４−クロロまたは４−フルオロであり、Ｒ3 が水素または式（ｂ−１）または（ｂ−３）の基であり、Ｒ4 が式（ｃ−１）または（ｃ−２）の基であり、Ｒ6 が水素であり、Ｒ7 が水素であり、Ｒ9 が水素であり、Ｒ10が水素であり、Ｒ11が水素でありそしてＲ12が水素である、式（ＩＸ）のこれらの化合物である。
別の好ましい化合物は、＝Ｘ1 −Ｘ2 −Ｘ3 が式（ｘ−２）、（ｘ−３）または（ｘ−４）の三価基であり、＞Ｙ1 −Ｙ2 が（ｙ−２）、（ｙ−３）または（ｙ−４）の三価基であり、ｒおよびｓが１であり、ｔが０であり、Ｒ1 がハロ、好ましくはクロロ、そして最も好ましくは３−クロロであるかまたはＲ1 がＣ1-4 アルキル、好ましくは３−メチルであり、Ｒ2 がハロ、好ましくはクロロ、最も好ましくは４−クロロであり、Ｒ3 が式（ｂ−１）または（ｂ−３）の基であり、Ｒ4 が式（ｃ−２）の基であり、Ｒ6 がＣ1-4 アルキルであり、Ｒ9 が水素であり、Ｒ10およびＲ11が水素でありそしてＲ12が水素またはヒドロキシである式（ＩＸ）のこれらの化合物である。
式（ＩＸ）の最も好ましい化合物は、
７−〔（４−フルオロフェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル〕−５−フェニルイミダゾロ〔１，２−ａ〕キノリン；
α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フェニルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノリン−７−メタノール；
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−イミダゾ〔１，２−ａ〕キノリン−７−メタノール；
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ〔１，２−ａ〕キノリン−７−メタンアミン；
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）テトラゾロ〔１，５−ａ〕キノリン−７−メタンアミン；
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−１−メチル−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノリン−７−メタノール；
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）テトラゾロ〔１，５−ａ〕キノリン−７−メタンアミン；
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）テトラゾロ〔１，５−ａ〕キナゾリン−７−メタノール；５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）テトラゾロ〔１，５−ａ〕キナゾリン−７−メタノール；
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）テトラゾロ〔１，５−ａ〕キナゾリン−７−メタンアミン；
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）テトラヒドロ〔１，５−ａ〕キノリン−７−メタンアミン；
α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−（３−メチルフェニル）テトラゾロ〔１，５−ａ〕キノリン−７−メタンアミン；それらの製剤学的に許容できる酸付加塩および立体化学的異性体形である。
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾールー５−イル）テトラゾロ〔１，５−ａ〕キナゾリン−７−メタンアミン、殊には（−）鏡像異性体、およびその薬剤的に許容できる酸付加塩が特に好ましい。
上記の定義および以下に使用されるところのハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを定義する。Ｃ1-6 アルキルは、炭素原子１〜６個を有する直鎖および分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを定義する。Ｃ1-8 アルキルは、Ｃ1-6 アルキルで定義された直鎖および分枝鎖状飽和炭化水素基ならびに炭素原子７または８個を含有するこれらの高級同族体、例えばヘプチルまたはオクチルを包含する。Ｃ1-12アルキルは、この場合も同様にＣ1-8 アルキルおよび炭素原子９〜１２個を含有するこれらの高級同族体、例えばノニル、デシウル、ウンデシル、ドデシルを包含する。Ｃ1-16アルキルは、この場合も同様にＣ1-12アルキルおよび炭素原子１３〜１６個を有するこれらの高級同族体、例えばトリデシル、テトラデシル、ペンタデシルおよびヘキサデシルを包含する。Ｃ2-6 アルケニルは、１個の二重結合を含有し、かつ、炭素原子２〜６個を有する直鎖および分枝鎖状炭化水素基、例えばエテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニルなどを定義する。Ｃ1-6 アルカンジイルは、炭素原子１〜６個を有する二価の直鎖および分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイルおよびこれらの分枝鎖状異性体を定義する。用語「Ｃ（＝Ｏ）」はカルボニル基を指し、「Ｓ（Ｏ）」はスルホキシドそして「Ｓ（Ｏ）2」はスルホンを指す。用語「天然アミノ酸」は、アミノ酸のカルボキシル基と分子の残部のアミノ基との間で水分子を失って形成された共有アミド結合を介して結合された天然アミノ酸を指す。天然アミノ酸の例は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジンである。
本明細書中に上記の薬剤的に許容できる酸または塩基付加塩は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物を形成できる治療活性の非毒性酸および非毒性塩基付加塩の形態を含んでなることを意味する。塩基的特性を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物は、適当な酸を用いて該塩基形を処理してこれらの薬剤的に許容できる酸付加塩に転化できる。適当な酸は、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸、または有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸(pamoic acid)などの酸を含んでなる。
酸性の特性を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物は、適当な無機または有機の塩基を用いて該酸性形を処理してそれらの薬剤的に許容できる塩基付加塩に転化してもよい。適当な塩基塩形は、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、およびアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどとの塩を含んでなる。
酸または塩基付加塩という用語は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物が形成できる水和物および溶媒付加形も含んでなる。このような形の例は、例えば、水和物、アルコール和物などである。
本明細書中で以上に使用されたところの、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物の立体化学的異性体形という用語は、結合の同一の連鎖により結合された同一の原子から構成されているが、しかし式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物が有してもよい交換不可能な種々の三次元構造を有するすべての可能な化合物を定義する。別途に記載または指示しない限り、化合物の化学的名称は、該化合物が有するであろうすべての可能な立体化学的異性体形の混合物を包含する。該混合物は、該化合物の基本分子構造のすべてのジアステレオマーおよび／または鏡像異性体を含んでもよい。純粋の形またはたがいの混合状態の両方である式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物のすべての立体化学的異性体形は、本発明の範囲内に包含されると意図される。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物の一部は、これらの互変異性体形で存在してもよい。このような形は、上記の式中に明白には示されてはいないが、本発明の範囲内に含まれると意図される。
本明細書中で以後使用される場合には常に用語「式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物」は、薬剤的に許容できる酸または塩基付加塩およびすべての立体異性体形も含むと意図される。
本発明に従って使用することができるその他のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤は、上記のアルグラビン(Arglabin)、ペリリルアルコール(perrilyl alcohol)、ＳＣＨ−６６３３６、２（Ｓ）−〔２（Ｓ）−〔２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト〕プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル〕−ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニン スルホン(Merck) ；Ｌ７７８１２３、ＢＭＳ２１４６６２、ファイザー(Pfizer)化合物ＡおよびＢを含む。これらの化合物は、例えば、引用することによって本明細書中に編入される上記に定義された関連する特許明細書中に記載された方法により調製できる。
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤は、当該技術分野で公知の方法によりそして特には本明細書中に記載および引用することによって編入される公開特許明細書中に記載の方法に従って調製および薬剤組成物に調剤できる。式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物について、適合する例はＷＯ９７／２１７０１号中に見いだされる。式（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物は、ＷＯ９７／１６４４３号中に記載の方法を用いて調製および調剤でき、式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物は、ＷＯ９８／４０３８３号およびＷＯ９８／４９１５７号に記載の方法に従い、そして式（ＩＸ）の化合物はＷＯ００／３９０８２号に記載の方法に従ってそれぞれ調製および処方できる。上記の薬剤組成物を調製するために、有効成分として特定の化合物の治療的に有効な量を、場合により付加塩形で、薬剤的に許容できるキャリヤーと緊密な混合物に混合し、このキャリヤーは投与のために望ましい製剤の形に応じて多種多様な形態を取ってもよい。これらの薬剤組成物は、好ましくは、経口、経皮、または非経口投与などの全身投与、または、例えば吸入、鼻スプレー、点眼薬またはクリーム、ゲル、シャンプーなどによる局所投与に適する単位投与剤形である。例えば、経口投薬形態の組成物を調製する場合に、あらゆる通常の薬剤媒体、例えば経口液剤、例えば懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および溶液剤の場合には水、グリコール、油類、アルコールなど、または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には固体キャリヤー、例えばデンプン、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤を用いてもよい。投与を容易にするためには、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口の投薬単位形態であり、この場合に固体薬剤キャリヤーが明らかに用いられる。非経口組成物のためには、キャリヤーは、例えば溶解性を促進するために他の成分を含んでもよいけれども、通常少なくとも大部分は滅菌水を含んでなることができる。例えば注入可能な溶液は、キャリヤーが生理食塩水、グルコース溶液または生理食塩水とグルコース溶液との混合物を含んでなるように調製してもよい。式（Ｉ）の化合物を含む注射可能溶液は、長期間の作用のために油中で処方してもよい。この目的に適する油類は、例えばラッカセイ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、ダイズ油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステルおよびこれらおよびその他の油類の混合物である。注入可能な懸濁剤は、適当な液状キャリヤー、懸濁化剤等を用いて調製してもよい。経皮投与に適する組成物の場合には、キャリヤーは場合により浸透促進剤および／または適当な湿潤剤を、場合により少量の適当な性質の添加剤と組み合わせて含んでなり、これらの添加剤は皮膚に対していかなる顕著な有害作用を起こさないものである。該添加剤は、皮膚に対する投与を容易にできても、および／または所望の組成物を調製するために役立ってもよい。これらの組成物は、種々の方法、例えば経皮貼付剤、例えばスポット−オン(spot-on) または軟膏として投与してもよい。局所適用のために適する組成物として、局所投与薬剤に通常使用されるすべの組成物、例えばクリーム剤、ジェリー剤、包帯、シャンプー剤、チンキ剤、パスタ剤、軟剤(ointment)、軟膏剤(salve)、散剤などを考えてもよい。該組成物の適用は、エーロゾル、例えば噴射剤、例えば窒素、二酸化炭素、フレオンを用い、または噴射剤を用いないポンプ式噴射剤、滴下剤、ローション剤、または半固体、例えば綿棒により適用できる増粘した組成物によってもよい。特には、半固体組成物、例えば軟膏剤、クリーム剤、ジェリー剤、軟剤などを都合よく使用することができる。
投与の容易さおよび投薬量の均一性のために、上記の薬剤組成物を投薬単位形態に処方すると特に有利である。本明細書中の詳細な説明および請求の範囲中に使用される投薬単位形態は、単位薬量として適する物理的に分離された単位を指し、それぞれの単位は、所要の薬剤キャリヤーと連携して所望の治療効果を生じるように算出された有効成分の事前に決定された量を含む。このような投薬単位形態の例は、錠剤（割線つきもしくはコーティング錠剤を包含する）、カプセル剤、丸剤、散剤包、カシュ剤、注入可能な溶剤または懸濁剤、小さじ一杯量および大さじ一杯量など、および分離されたこれらの複合物である。
好ましくは、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤を含んでなる薬剤組成物の治療的に有効な量が経口または非経口で投与される。このような治療的に有効な量は、患者の乳ガン腫瘍の増殖を有効に予防またはその大きさを縮小させる量である。現在のデータに基づくと、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物、そして特には（＋）−６−〔アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル〕−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（化合物７５）を有効成分として含んでなる薬剤組成物は、毎日１０〜１５００ｍｇの量を単回または一回を越える投与のために分割して経口投与できると考えられる。好ましい量は、毎日１００〜１０００ｍｇの範囲である。これらの化合物の特に好ましい投薬量は、一日２回、３００ｍｇ投与である。この処置は、連続または３〜４週間のサイクルでサイクル当たりに１〜２１日間の処置で断続的にのいずれかで与えることができる。
化合物アルグラビン（ＷＯ９８／２８３０３号）、ペリリルアルコール（ＷＯ９９／４５７１２号）、ＳＣＨ−６６３３６（米国特許（ＵＳ）第５，８７４，４４２号）、Ｌ７７８１２３（ＷＯ００／０１６９１号）、２（Ｓ）−〔２（Ｓ）−〔２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト〕プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル〕−ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニンスルホン（ＷＯ９４／１０１３８号）、ＢＭＳ２１４６６２（ＷＯ９７／３０９９２号）、ファイザーの化合物ＡおよびＢ（ＷＯ００／１２４９９号およびＷＯ００／１２４９８号）のための適当な投薬量は、引用することによって本明細書中に編入される上記の特許明細書中に記載されているかまたは当該技術分野の熟練者により公知であるかまたは容易に決定できる。
ペリリルアルコールに関して、この医薬は、１５０ポンドのヒト患者に対して一日１〜４ｇを投与してもよい。好ましくは１５０ポンドのヒト患者に対して一日１〜２ｇである。ＳＣＨ６６３３６は、典型的には約０．１ｍｇ〜１００ｍｇの単位用量、さらに好ましくは特定の適用に応じて約１ｍｇ〜３００ｍｇを投与してもよい。化合物Ｌ７７８１２３および２（Ｓ）−〔２（Ｓ）−〔２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト〕プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル〕−ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニン スルホンは、ヒト患者に一日あたり約０．１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約２０ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは一日あたりに約０．５ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）の量で投与してもよい。
ファイザーの化合物ＡおよびＢは、一日あたりに約１．０ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは約１〜約１００ｍｇの範囲の投薬量を単回または分割（すなわち複数回）の用量で投与してもよい。治療化合物は、通常、一日あたりに約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）の日投薬量を単回または分割用量で投与することができる。
ＢＭＳ２１４６６２は、約０．０５〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１００ｍｇ／ｋｇ／日未満の投薬量範囲で単回または２〜４回の分割用量で投与してもよい。
上記のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、進行した乳ガンのための１種類またはそれ以上の治療、特には内分泌治療、例えば抗エストロゲン剤、例えばエストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体調節剤またはアロマターゼ阻害剤と組み合わせて使用してもよい。特に好ましいエストロゲン受容体アンタゴニストは、これまで乳ガンの治療に広範に使用されているタモキシフェン(tamoxifen) である。その他のエストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体調節剤には、トレミフェン(toremifene)、ドロロキシフェン(droloxifene) 、ファスロデクス(faslodex)およびラロキシフェン(raloxifene)が含まれる。アロマターゼ阻害剤または不活性化剤の例には、エキセメスタン(exemestane)、アナストロゾール(anastrozole) 、レトラゾール(letrazole) およびボロゾール(vorozole)が含まれる。使用してもよいその他の抗ガン剤には、白金配位化合物、例えばシスプラチン(cisplatin) またはカルボプラチン(Carboplatin) 、タキセン化合物、例えばパクリタキセル(paclitaxel)またはドセタキセル(docetaxel) 、カンプトテシン化合物、例えばイリノテカン(irinotecan)またはトポテカン(topotecan) 、抗腫瘍性ビンカ(Vinca) アルカロイド、例えばビンブラスチン(vinblastine) 、ビンクリスチン(vincristine) またはビノレルビン(vinorelbin)、抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、例えば５−フルオロウラシル、ゲムシタビン(gemcitabine) またはカペシタビン(capecitabine)、ナイトロジェンマスタードまたはニトロソウレアアルキル化剤、例えばシクロホスファミド、クロラムブシル(chlorambucil)、カルムスチン(carmustine)またはロムスチン(lomustine) 、抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体、例えばダウノルビシン(daunorubicin)、ドキソルビシン(doxorubicin) 、イダルビシン(idarubicin)またはエピルブシン(epirubucine) 、ＨＥＲ２抗体、例えばトラストズマブ(Trastzumab)、および抗腫瘍性ポドフィロトキシン誘導体、例えばエトポシド(etoposide) またはテニポシド(teniposide)が含まれる。
ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤およびその他の抗ガン剤は、同時に（例えば別にまたは単一の組成物内で）またはいずれかの順序で連続して投与してもよい。後者の場合、２種の化合物は、有利なまたは相乗的な効果が達成されることを確実にするために十分な期間内および量および様式で投与されうる。組合せのそれぞれの成分のために好ましい投与の方法および順序およびそれぞれの投薬量およびレジナンは、投与される特定のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤およびさらなる抗ガン剤、それらの投与経路、治療されている特定の腫瘍および治療されている特定の宿主に依存することが認められる。最適の投与の方法および順序および投与量および方式は、慣用の方法を用いそして本明細書中に記載の情報を参考として当該技術分野の熟練者により容易に決定できる。
臨床試験
上記の化合物第７５番、すなわち（＋）−６−〔アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル〕−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノンを、臨床試験の以下の記録に記載のように進行した乳ガンを有する患者で試験した。
臨床試験には、進行した乳ガンを有する患者２７人が含まれた。患者の中間値年齢は５９歳（範囲３５〜８０歳）であった。アジュバント化学療法および／または内分泌療法をそれぞれ１５および１６人の患者が受けていた。進行した疾患のこれまでの治療には、患者１８人（６７％）に第二列のホルモン治療および／または１４人（５２％）の患者に一種の化学治療レジナンのみが含まれていた。治療は良く耐えられ、骨髄抑制が最も頻度が多くそして用量を制限する毒性があった。一日２回、化合物７５の４００ｍｇで治療された最初の患者６人は、２６日の中央値後に３／４度の好中球減少を発生した。５人は好中球回復の後用量を減少して再治療し、さらなる血液学的毒性は認められなかった。その後の２１人の患者は、一日２回、化合物７５の３００ｍｇを投与され、６人（２９％）が３２日の中央値後に３／４度の好中球減少を発生し、一人が発熱した。好中球回復はすべての症例で１〜２週間で得られた。血小板減少（３度）が患者３人（１１％）で起きた。非血液学的毒性は、１０週の中央値の治療後に起きた、患者７人（２６％）での２／３度のパラステシア(parasthesia) ／しびれが、患者３人（１１％）での２／３度の下痢、３人（１１％）での皮膚発疹、８人（２８％）での疲労を伴った。患者２６人が腫瘍応答に関して評価できた。８人は、疾患および／または毒性のいずれかの発生のために早期（１２週間以内）で取りやめた、一方患者１８人は少なくとも３カ月間治療を受けた（範囲１２〜３６＋週間）。少なくとも５０％以上の腫瘍の縮化が患者３人（１２％）で認められ、反応の部位は、肝臓、肺、リンパ節および皮膚結節であった。別の患者９人（３５％）は、３カ月の評価で安定な疾患を有した（すなわち腫瘍増殖の進行がなかった）。これらの結果は、化合物７５が進行した乳ガンにおいて臨床活性を有することを証明した。

Claims (6)

  1. 進行した乳ガンを治療するための製薬学的組成物の調製のためのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の使用であって、該ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が（＋）−６−〔アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル〕−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン；またはその製薬学的に許容できる酸付加塩である、上記使用。
  2. 前記製薬学的組成物が経口または非経口での投与のためのものである、請求項1記載の使用。
  3. 前記製薬学的組成物が投薬単位形態である、請求項1記載の使用。
  4. 前記製薬学的組成物が一日あたりに１０〜１５００ｍｇの量の経口投与のためのものである、請求項１〜３のいずれか１に記載の使用。
  5. 前記製薬学的組成物が一日あたりに１００〜１０００ｍｇの量の経口投与のためのものである、請求項４記載の使用。
  6. 前記製薬学的組成物が一日２回３００ｍｇの量の経口投与のためのものである、請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
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