KR20150070348A - RoRγt의 헤테로아릴 결합 퀴놀리닐 조절제 - Google Patents

RoRγt의 헤테로아릴 결합 퀴놀리닐 조절제 Download PDF

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켄트 바르베이
제임스 피. 에드워즈
케빈 디. 크로이터
데이비드 에이. 쿠머
우마 마하루프
라헬 니시무라
모드 어반스키
하리하란 벤케이트산
아이후아 왕
로날드 엘. 올린
크레이그 알. 우즈
앤 푸리에
지아후 슈
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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함한다.
Figure pct00144

상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 류마티스성 관절염 또는 건선인 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 적어도 하나의 제1항의 화합물의 치료적 유효량을 투여함으로써 포유동물에서 RORγt 활성을 조절하는 방법을 포함한다.

Description

RoRγt의 헤테로아릴 결합 퀴놀리닐 조절제 {Heteroaryl linked Quinolinyl Modulators of RoRγt}
본 발명은 핵수용체 RORγt의 조절제인 치환된 퀴놀리닐 화합물, 약제학적 조성물 및 이의 사용 방법에 관한 것이다. 특히, RORγt 조절제는 RORγt 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환을 예방, 치료 또는 개선하는데 유용하다.
레티노산 관련 핵수용체 감마 t(RORγt)는 면역계 세포에서만 발현되는 핵수용체 및 Th17 세포 분화를 촉진하는 주요 전사 인자이다. Th17 세포는 이의 유지 및 증식을 위해 IL-23 자극에 따라 IL-23 수용체를 통해 표면에 CCR6를 발현하여, 염증 부위로 이의 이동을 조절하는 CD4+ T 세포의 서브세트이다. Th17 세포는 IL-17A, IL-17F, IL-21 및 IL-22를 비롯한 여러 전염증성 사이토카인을 생성하며(문헌 [Korn, T., E. Bettelli, et al. (2009). "IL-17 and Th17 Cells." Annu Rev Immunol 27: 485-517.), 전염증성 사이토카인은 조직 세포를 자극하여 염증성 케모카인, 사이토카인 및 메탈로프로테아제 패널을 생성하고, 과립성 백혈구의 동원을 촉진시킨다(문헌 [Kolls, J. K. and A. Linden (2004). "Interleukin-17 family members and inflammation." Immunity 21(4): 467-76]; 문헌 [Stamp, L. K., M. J. James, et al. (2004). "Interleukin-17: the missing link between T-cell accumulation and effector cell actions in rheumatoid arthritis" Immunol Cell Biol 82(1): 1-9]). Th17 세포는 콜라겐 유도 관절염(CIA) 및 실험적 자가면역성 뇌척수염(EAE)을 비롯한 자가면역 염증의 여러 모델에서 주요 병원체 집단인 것으로 나타났다(문헌 [Dong, C. (2006). "Diversification of T-helper-cell lineages: finding the family root of IL-17-producing cells." Nat Rev Immunol 6(4): 329-33]; 문헌 [McKenzie, B. S., R. A. Kastelein, et al. (2006). "Understanding the IL-23-IL-17 immune pathway." Trends Immunol 27(1): 17-23]). RORγt-결손 마우스는 건강하고 정상적으로 번식하지만, 시험관 내에서 Th17 세포 분화 저하, 생체내에서 현저한 Th17 세포 집단 감소 및 EAE에 대한 감수성 감소를 나타내었다(문헌 [Ivanov, II, B. S. McKenzie, et al. (2006). "The orphan nuclear receptor RORgammat directs the differentiation program of proinflammatory IL-17+ T helper cells." Cell 126(6): 1121-33.]). Th17 세포 생존에 필요한 IL-23, 사이토카인이 결손된 마우스는 Th17 세포 생성에 실패하며, EAE, CIA 및 염증성 장질환(IBD)에 대하여 내성이다(문헌 [Cua, D. J., J. Sherlock, et al. (2003). "Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain." Nature 421(6924): 744-8.]; 문헌 [Langrish, C. L., Y. Chen, et al. (2005). "IL-23 drives a pathogenic T cell population that induces autoimmune inflammation." J Exp Med 201(2): 233-40]; 문헌 [Yen, D., J. Cheung, et al. (2006). "IL-23 is essential for T cell-mediated colitis and promotes inflammation via IL-17 and IL-6." J Clin Invest 116(5): 1310-6.]). 이들 조사결과와 일치하게 항 IL23 특이적 모노클로널 항체는 쥣과 질환 모델에서의 건선 유사 염증의 발병을 저지한다(문헌 [Tonel, G., C. Conrad, et al. "Cutting edge: A critical functional role for IL-23 in psoriasis." J Immunol 185(10): 5688-91]).
인간에서, 많은 관찰에 의해 염증성 질환의 발병과정(pathogenesis)에서의 IL-23/Th17 경로의 역할이 지지된다. Th17 세포에 의해 생성되는 핵심 사이토카인인 IL-17은 다양한 알러지성 질환 및 자가면역질환에서 상승된 레벨로 발현된다(문헌 [Barczyk, A., W. Pierzchala, et al. (2003). "Interleukin-17 in sputum correlates with airway hyperresponsiveness methacholine." Respir Med 97(6): 726-33.]; 문헌 [Fujino, S., A. Andoh, et al. (2003). "Increased expression of interleukin 17 in inflammatory bowel disease." Gut 52(1): 65-70.]; 문헌 [Lock, C., G. Hermans, et al. (2002). "Gene-microarray analysis of multiple sclerosis lesions yields new targets validated in autoimmune encephalomyelitis." Nat Med 8(5): 500-8.]; 문헌 [Krueger, J. G., S. Fretzin, et al. "IL-17A is essential for cell activation and inflammatory gene circuits in subjects with psoriasis." J Allergy Clin Immunol 130(1): 145-154 e9.]). 게다가, 인간 유전학적 연구에 의해 Th17 세포 표면 수용체, IL-23R 및 CCR6용 유전자의 다형성과, IBD, 다발성 경화증(MS), 류마티스성 관절염(RA) 및 건선에 대한 감수성과의 연관성이 밝혀졌다(문헌 [Gazouli, M., I. Pachoula, et al. "NOD2/CARD15, ATG16L1 and IL23R gene polymorphisms and childhood-onset of Crohn's disease." World J Gastroenterol 16(14): 1753-8.], 문헌 [Nunez, C., B. Dema, et al. (2008). "IL23R: a susceptibility locus for celiac disease and multiple sclerosis?" Genes Immun 9(4): 289-93.]; 문헌 [Bowes, J. and A. Barton "The genetics of psoriatic arthritis: lessons from genome-wide association studies." Discov Med 10(52): 177-83]; 문헌 [Kochi, Y., Y. Okada, et al. "A regulatory variant in CCR6 is associated with rheumatoid arthritis susceptibility." Nat Genet 42(6): 515-9]).
IL-12 및 IL-23를 저해하는 우스테키누맙(Ustekinumab)(스텔라라(Stelara)®), 항 p40 모노클로널 항체는 광선 요법 또는 전신 요법의 대상이 되는 중등도 내지 중증도의 판상형 건선에 걸린 성인 환자(18세 이상)의 치료에 승인된다. 현재, Th17 서브세트를 선택적으로 저해하도록 IL-23만 특이적으로 표적화하는 모노클로널 항체가 또한 건선을 위해 임상 개발 중이며(문헌 [Garber K. (2011). "Psoriasis: from bed to bench and back" Nat Biotech 29, 563―566]), 추가로 이러한 질환에서 IL-23 및 RORγt-에 의해 유도되는 Th17 경로의 중요한 역할을 시사한다. 항 IL-17 수용체 및 항 IL-17 치료용 항체가 만성 건선 환자에서 높은 수준의 효능을 갖는 것으로 입증되는 바와 같이, 최근의 2상 임상 연구 결과들은 이러한 가설을 강하게 지지한다(문헌 [Papp, K. A., "Brodalumab, an anti-interleukin-17-receptor antibody for psoriasis." N Engl J Med 2012 366(13): 1181-9.]; 문헌 [Leonardi, C., R. Matheson, et al. "Anti-interleukin-17 monoclonal antibody ixekizumab in chronic plaque psoriasis." N Engl J Med 366(13): 1190-9.]). 항 IL-17 항체는 또한 RA 및 포도막염의 초기 시험에서 임상적으로 관련된 반응을 입증하였다(문헌 [Hueber, W., Patel, D.D., Dryja, T., Wright, A.M., Koroleva, I., Bruin, G., Antoni, C., Draelos, Z., Gold, M.H., Durez, P., Tak, P.P., Gomez-Reino, J.J., Foster, C.S., Kim, R.Y., Samson, C.M., Falk, N.S., Chu, D.S., Callanan, D., Nguyen, Q.D., Rose, K., Haider, A., Di Padova, F. (2010) Effects of AIN457, a fully human antibody to interleukin-17A, on psoriasis, rheumatoid arthritis, and uveitis. Sci Transl Med 2, 5272.]).
상기 모든 증거는 면역 매개 염증성 질환의 치료를 위한 효과적인 전략으로서 RORγt 활성의 조절에 의한 Th17 경로의 저해를 지지한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다질, 피페리디닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐, 페닐, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 티아다이아졸릴, 옥사다이아졸릴 또는 퀴놀리닐이고; 여기서, 상기 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다질, 피페리디닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 이미다졸릴, 페닐, 티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐 및 피라졸릴은 C(O)C(1-4)알킬, C(O)NH2, C(O)NHC(1-2)알킬, C(O)N(C(1-2)알킬)2, NHC(O)C(1-4)알킬, NHSO2C(1-4)알킬, C(1-4)알킬, CF3, CH2CF3, Cl, F, -CN, OC(1-4)알킬, N(C(1-4)알킬)2, -(CH2)3OCH3, SC(1-4)알킬, OH, CO2H, CO2C(1-4)알킬, C(O)CF3, SO2CF3, OCF3, OCHF2, SO2CH3, SO2NH2, SO2NHC(1-2)알킬, SO2N(C(1-2)알킬)2, C(O)NHSO2CH3 또는 OCH2OCH3로 임의로 치환되며; Cl, C(1-2)알킬, SCH3, OC(1-2)알킬, CF3, -CN 및 F로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 피롤릴 및 티아졸릴은 SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-2)알킬, (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl 및 C(1-2)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되며; 상기 티아다이아졸릴 및 옥사다이아졸릴은 C(1-2)알킬로 임의로 치환되고; 상기 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 피리미디닐, 피리다질 및 피라지닐은 C(O)NHC(1-2)알킬, C(O)N(C(1-2)알킬)2, NHC(O)C(1-4)알킬, NHSO2C(1-4)알킬, C(O)CF3, SO2CF3, SO2NHC(1-2)알킬, SO2N(C(1-2)알킬)2, C(O)NHSO2CH3, SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-4)알킬, (CH2)(2-3)OCH3 (-(CH2)3OCH3 포함), SC(1-4)알킬, CF3, F, Cl 및 C(1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되며;
R2는 트라이아졸릴, 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 피라졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, N-아세틸 피페리디닐, 1-H-피페리디닐, N-Boc-피페리디닐, N-C(1-3)알킬-피페리디닐, 티아졸릴, 피리다질, 피라지닐, 1-(3-메톡시프로필)-이미다졸릴, 티아다이아졸릴, 옥사다이아졸릴 또는 이미다졸릴이고; 여기서, 상기 이미다졸릴은 C(1-2)알킬, SCH3, OC(1-2)알킬, CF3, -CN, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되며; 상기 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 피리미디닐, 피리다질 및 피라지닐은 SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-2)알킬, (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl 또는 C(1-2)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 트라이아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴 및 아이속사졸릴은 SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-2)알킬, (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl 및 C(1-2)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되며; 상기 티아다이아졸릴 및 옥사다이아졸릴은 C(1-2)알킬로 임의로 치환되고; 상기 피라졸릴은 3개 이하의 CH3 기로 임의로 치환되며;
R3는 H, OH, OCH3 또는 NH2이고;
R4는 H 또는 F이며;
R5는 H, Cl, -CN, CF3, SC(1-4)알킬, OC(1-4)알킬, OH, C(1-4)알킬, N(CH3)OCH3, NH(C(1-4)알킬), N(C(1-4)알킬)2 또는 4-하이드록시-피페리디닐이고;
R6는 -O-페닐, -NH페닐, -N(C(1-3)알킬)페닐, -N(CO2C(CH3)3)페닐, N(COCH3)페닐, -O-피리딜, -NH피리딜, -N(C(1-3)알킬)피리딜, N(CO2C(CH3)3)피리딜, N(COCH3)피리딜, -O-피리미디닐, -NH피리미디닐, -N(C(1-3)알킬)피리미디닐, N(CO2C(CH3)3)피리미디닐, N(COCH3)피리미디닐, -O-피리다질, -NH피리다질, -N(C(1-3)알킬)피리다질, N(CO2C(CH3)3)피리다질, N(COCH3)피리다질, -O-피라지닐, -NH피라지닐, -N(C(1-3)알킬)피라지닐, N(CO2C(CH3)3)피라지닐 또는 N(COCH3)피라지닐이며; 여기서, 상기 피리미디닐, 피리다질 또는 피라지닐은 Cl, F, CH3, SCH3, OC(1-4)알킬, -CN, CONH2, SO2NH2 또는 SO2CH3로 임의로 치환되고; 상기 페닐 또는 피리딜은 OCF3, SO2C(1-4)알킬, CF3, CHF2, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, C(1-4)알킬, C(3-4)사이클로알킬, OC(1-4)알킬, N(CH3)2, SO2NH2, SO2NHCH3, SO2N(CH3)2, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, Cl, F, -CN, CO2H, OH, CH2OH, NHCOC(1-2)알킬, COC(1-2)알킬, SCH3, CO2C(1-4)알킬, NH2, NHC(1-2)알킬 또는 OCH2CF3로 2회 이하로 임의로 치환되며; 각 임의의 치환기의 선택은 독립적이고; 상기 피라졸릴, 트라이아졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴 및 티아졸릴은 CH3로 임의로 치환되며;
R7은 H, Cl, -CN, C(1-4)알킬, OC(1-4)알킬CF3, OCF3, OCHF2, OCH2CH2OC(1-4)알킬, CF3, SCH3, C(1-4)알킬NA1A2 (CH2NA1A2포함), CH2OC(2-3)알킬NA1A2, NA1A2, C(O)NA1A2, CH2NHC(2-3)알킬NA1A2, CH2N(CH3)C(2-3)알킬NA1A2, NHC(2-3)알킬NA1A2, N(CH3)C(2-4)알킬NA1A2, OC(2-4)알킬NA1A2, OC(1-4)알킬, OCH2-(1-메틸)-이미다졸-2-일, 페닐, 티오페닐, 푸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리다질, 피라지닐 또는 피리미디닐이고; 여기서, 상기 페닐, 티오페닐, 푸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리다질, 피라지닐 및 피리미디닐은 F, Cl, CH3, CF3 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기로 임의로 치환되며;
A1은 H 또는 C(1-4)알킬이고;
A2는 H, C(1-4)알킬, C(1-4)알킬OC(1-4)알킬, C(1-4)알킬OH, C(O)C(1-4)알킬 또는 OC(1-4)알킬이거나; A1 및 A2는 이들이 부착된 질소와 함께,
Figure pct00002
로 이루어진 군으로부터 선택되는 환을 형성할 수 있으며;
Ra는 H, OC(1-4)알킬, CH2OH, NH(CH3), N(CH3)2, NH2, CH3, F, CF3, SO2CH3 또는 OH이고;
Rb는 H, CO2C(CH3)3, C(1-4)알킬, C(O)C(1-4)알킬, SO2C(1-4)알킬, CH2CH2CF3, CH2CF3, CH2-사이클로프로필, 페닐, CH2-페닐 또는 C(3-6)사이클로알킬이며;
R8은 H, C(1-3)알킬 (CH3 포함), OC(1-3)알킬 (OCH3 포함), CF3, NH2, NHCH3, -CN 또는 F이고;
R9은 H 또는 F이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure pct00003
상기 식에서,
R1은 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다질, 피페리디닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐, 페닐, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 티아다이아졸릴, 옥사다이아졸릴 또는 퀴놀리닐이고; 여기서, 상기 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다질, 피페리디닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 이미다졸릴, 페닐, 티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐 및 피라졸릴은 C(O)C(1-4)알킬, C(O)NH2, C(O)NHC(1-2)알킬, C(O)N(C(1-2)알킬)2, NHC(O)C(1-4)알킬, NHSO2C(1-4)알킬, C(1-4)알킬, CF3, CH2CF3, Cl, F, -CN, OC(1-4)알킬, N(C(1-4)알킬)2, -(CH2)3OCH3, SC(1-4)알킬, OH, CO2H, CO2C(1-4)알킬, C(O)CF3, SO2CF3, OCF3, OCHF2, SO2CH3, SO2NH2, SO2NHC(1-2)알킬, SO2N(C(1-2)알킬)2, C(O)NHSO2CH3 또는 OCH2OCH3로 임의로 치환되며; Cl, C(1-2)알킬, SCH3, OC(1-2)알킬, CF3, -CN 및 F로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 피롤릴 및 티아졸릴은 SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-2)알킬, (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl 및 C(1-2)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되며; 상기 티아다이아졸릴 및 옥사다이아졸릴은 C(1-2)알킬로 임의로 치환되고; 상기 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 피리미디닐, 피리다질 및 피라지닐은 C(O)NHC(1-2)알킬, C(O)N(C(1-2)알킬)2, NHC(O)C(1-4)알킬, NHSO2C(1-4)알킬, C(O)CF3, SO2CF3, SO2NHC(1-2)알킬, SO2N(C(1-2)알킬)2, C(O)NHSO2CH3, SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-4)알킬, (CH2)(2-3)OCH3 (-(CH2)3OCH3 포함), SC(1-4)알킬, CF3, F, Cl 및 C(1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되며;
R2는 트라이아졸릴, 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 피라졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, N-아세틸 피페리디닐, 1-H-피페리디닐, N-Boc-피페리디닐, N-C(1-3)알킬-피페리디닐, 티아졸릴, 피리다질, 피라지닐, 1-(3-메톡시프로필)-이미다졸릴, 티아다이아졸릴, 옥사다이아졸릴 또는 이미다졸릴이고; 여기서, 상기 이미다졸릴은 C(1-2)알킬, SCH3, OC(1-2)알킬, CF3, -CN, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되며; 상기 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 피리미디닐, 피리다질 및 피라지닐은 SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-2)알킬, (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl 또는 C(1-2)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 트라이아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴 및 아이속사졸릴은 SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-2)알킬, (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl 및 C(1-2)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되며; 상기 티아다이아졸릴 및 옥사다이아졸릴은 C(1-2)알킬로 임의로 치환되고; 상기 피라졸릴은 3개 이하의 CH3 기로 임의로 치환되며;
R3는 H, OH, OCH3 또는 NH2이고;
R4는 H 또는 F이며;
R5는 H, Cl, -CN, CF3, SC(1-4)알킬, OC(1-4)알킬, OH, C(1-4)알킬, N(CH3)OCH3, NH(C(1-4)알킬), N(C(1-4)알킬)2 또는 4-하이드록시-피페리디닐이고;
R6는 -O-페닐, -NH페닐, -N(C(1-3)알킬)페닐, -N(CO2C(CH3)3)페닐, N(COCH3)페닐, -O-피리딜, -NH피리딜, -N(C(1-3)알킬)피리딜, N(CO2C(CH3)3)피리딜, N(COCH3)피리딜, -O-피리미디닐, -NH피리미디닐, -N(C(1-3)알킬)피리미디닐, N(CO2C(CH3)3)피리미디닐, N(COCH3)피리미디닐, -O-피리다질, -NH피리다질, -N(C(1-3)알킬)피리다질, N(CO2C(CH3)3)피리다질, N(COCH3)피리다질, -O-피라지닐, -NH피라지닐, -N(C(1-3)알킬)피라지닐, N(CO2C(CH3)3)피라지닐 또는 N(COCH3)피라지닐이며; 여기서, 상기 피리미디닐, 피리다질 또는 피라지닐은 Cl, F, CH3, SCH3, OC(1-4)알킬, -CN, CONH2, SO2NH2 또는 SO2CH3로 임의로 치환되고; 상기 페닐 또는 피리딜은 OCF3, SO2C(1-4)알킬, CF3, CHF2, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, C(1-4)알킬, C(3-4)사이클로알킬, OC(1-4)알킬, N(CH3)2, SO2NH2, SO2NHCH3, SO2N (CH3)2, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, Cl, F, ―CN, CO2H, OH, CH2OH, NHCOC(1-2)알킬, COC(1-2)알킬, SCH3, CO2C(1-4)알킬, NH2, NHC(1-2)알킬 또는 OCH2CF3로 2회 이하로 임의로 치환되며; 각 임의의 치환기의 선택은 독립적이고; 상기 피라졸릴, 트라이아졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴 및 티아졸릴은 CH3로 임의로 치환되며;
R7은 H, Cl, -CN, C(1-4)알킬, OC(1-4)알킬CF3, OCF3, OCHF2, OCH2CH2OC(1-4)알킬, CF3, SCH3, C(1-4)알킬NA1A2 (CH2NA1A2포함), CH2OC(2-3)알킬NA1A2, NA1A2, C(O)NA1A2, CH2NHC(2-3)알킬NA1A2, CH2N(CH3)C(2-3)알킬NA1A2, NHC(2-3)알킬NA1A2, N(CH3)C(2-4)알킬NA1A2, OC(2-4)알킬NA1A2, OC(1-4)알킬, OCH2-(1-메틸)-이미다졸-2-일, 페닐, 티오페닐, 푸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리다질, 피라지닐 또는 피리미디닐이고; 여기서, 페닐, 티오페닐, 푸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리다질, 피라지닐 및 피리미디닐은 F, Cl, CH3, CF3 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기로 임의로 치환되며;
A1은 H 또는 C(1-4)알킬이고;
A2는 H, C(1-4)알킬, C(1-4)알킬OC(1-4)알킬, C(1-4)알킬OH, C(O)C(1-4)알킬 또는 OC(1-4)알킬이거나; A1 및 A2는 이들이 부착된 질소와 함께,
Figure pct00004
로 이루어진 군으로부터 선택되는 환을 형성할 수 있으며;
Ra는 H, OC(1-4)알킬, CH2OH, NH(CH3), N(CH3)2, NH2, CH3, F, CF3, SO2CH3 또는 OH이고;
Rb는 H, CO2C(CH3)3, C(1-4)알킬, C(O)C(1-4)알킬, SO2C(1-4)알킬, CH2CH2CF3, CH2CF3, CH2-사이클로프로필, 페닐, CH2-페닐 또는 C(3-6)사이클로알킬이며;
R8은 H, C(1-3)알킬 (CH3 포함), OC(1-3)알킬 (OCH3 포함), CF3, NH2, NHCH3, -CN 또는 F이고;
R9은 H 또는 F이다.
본 발명의 다른 실시 형태 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에서,
R1은 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다질, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 페닐, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티오페닐, 벤즈옥사졸릴 또는 퀴놀리닐이고; 여기서, 상기 피페리디닐, 이미다졸릴, 페닐, 티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다질 또는 퀴놀리닐이 C(O)C(1-4)알킬, C(O)NH2, C(1-4)알킬, CF3, CH2CF3, Cl, F, -CN, OC(1-4)알킬, N(C(1-4)알킬)2, -(CH2)3OCH3, SC(1-4)알킬, OH, CO2H, CO2C(1-4)알킬, OCF3, OCHF2, SO2CH3, SO2NH2 또는 OCH2OCH3로 임의로 치환되며; Cl, C(1-2)알킬 (CH3 포함), SCH3, OC(1-2)알킬 (OCH3 포함), CF3, -CN 및 F로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 피롤릴 및 티아졸릴은 SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-2)알킬, (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl 및 C(1-2)알킬 (CH3 포함)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되며; 상기 피리딜 및 피리딜-N-옥사이드는 SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-4)알킬, (CH2)(2-3)OCH3 (-(CH2)3OCH3 포함), SC(1-4)알킬, CF3, F, Cl 및 C(1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되고;
R2는 1-메틸 트라이아졸릴, 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 1-메틸 피라졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, N-아세틸 피페리디닐, 1-H-피페리디닐, N-Boc-피페리디닐, N-C(1-3)알킬-피페리디닐, (N-C(1-2)알킬-피페리디닐 포함), 티아졸릴, 피리다질, 피라지닐, 1-(3-메톡시프로필)-이미다졸릴 또는 1-C(1-2)알킬 이미다졸릴이며; 여기서, 상기 1-C(1-2)알킬 이미다졸릴은 C(1-2)알킬 (CH3 포함), SCH3, OC(1-2)알킬, CF3, -CN, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 피리딜 및 피리딜-N-옥사이드는 SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-2)알킬 (OCH3 포함), (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl 및 C(1-2)알킬(CH3 포함)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되며; 상기 티아졸릴, 옥사졸릴 및 아이속사졸릴은 SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-2)알킬, (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl 및 C(1-2)알킬 (CH3 포함)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되며; 상기 1-메틸 피라졸릴은 2개 이하의 추가의 CH3 기로 임의로 치환되고;
R3는 H, OH, OCH3 또는 NH2이고;
R4는 H 또는 F이며;
R5는 H, Cl, -CN, CF3, SC(1-4)알킬, OC(1-4)알킬, OH, C(1-4)알킬, N(CH3)OCH3, NH(C(1-4)알킬), N(C(1-4)알킬)2 또는 4-하이드록시-피페리디닐이고;
R6는 -O-페닐, -NH페닐, -N(C(1-3)알킬)페닐, -N(CO2C(CH3)3)페닐, N(COCH3)페닐, -O-피리딜, -NH피리딜, -N(C(1-3)알킬)피리딜, N(CO2C(CH3)3)피리딜, N(COCH3)피리딜, -O-피리미디닐, -NH피리미디닐, -N(C(1-3)알킬)피리미디닐, N(CO2C(CH3)3)피리미디닐, N(COCH3)피리미디닐, -O-피리다질, -NH피리다질, -N(C(1-3)알킬)피리다질, N(CO2C(CH3)3)피리다질, N(COCH3)피리다질, -O-피라지닐, -NH피라지닐, -N(C(1-3)알킬)피라지닐, N(CO2C(CH3)3)피라지닐 또는 N(COCH3)피라지닐이며; 여기서, 상기 페닐 또는 피리딜은 OCF3, SO2C(1-4)알킬 (SO2CH3 포함), CF3, CHF2, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, C(1-4)알킬 (CH3 포함), C(3-4)사이클로알킬, OC(1-4)알킬 (OCH3 포함), N(CH3)2, SO2NH2, SO2NHCH3, SO2N(CH3)2, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, Cl, F, -CN, CO2H, OH, CH2OH, NHCOC(1-2)알킬 (NHCOCH3 포함), COC(1-2)알킬 (C(O)CH3 포함) 또는 SCH3로 임의로 치환되고;
R7가 H, Cl, -CN, C(1-4)알킬, OC(1-4)알킬CF3, OCH2CH2OC(1-4)알킬, CF3, SCH3, CH2NA1A2, CH2OC(2-3)알킬NA1A2, NA1A2, C(O)NA1A2, N(CH3)C(2-4)알킬NA1A2, OC(2-4)알킬NA1A2, OC(1-4)알킬, OCH2-(1-메틸)-이미다졸-2-일, 푸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리다질, 피라지닐 또는 피리미디닐이고; 여기서, 상기 이미다졸릴 또는 피라졸릴은 1개의 CH3 기로 임의로 치환되고;
A1은 H 또는 C(1-4)알킬이고;
A2는 H, C(1-4)알킬, C(1-4)알킬OC(1-4)알킬, C(1-4)알킬OH, C(O)C(1-4)알킬 또는 OC(1-4)알킬이거나; A1 및 A2는 이들이 부착된 질소와 함께,
Figure pct00005
로 이루어진 군으로부터 환을 형성할 수 있으며;
Ra는 H, OC(1-4)알킬, CH2OH, NH(CH3), N(CH3)2, NH2, CH3, F 또는 OH이고;
Rb는 H, CO2C(CH3)3, C(1-4)알킬, C(O)C(1-4)알킬(C(O)CH3 포함), SO2C(1-4)알킬, CH2CH2CF3, CH2CF3, CH2-사이클로프로필, 페닐, CH2-페닐 또는 C(3-6)사이클로알킬이며;
R8은 H, CH3, OCH3 또는 F이고;
R9은 H 또는 F이다.
본 발명의 다른 실시 형태 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에서,
R1은 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다질, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 페닐, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티오페닐, 벤즈옥사졸릴 또는 퀴놀리닐이고; 여기서, 상기 피페리디닐, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 이미다졸릴, 페닐, 티오페닐, 벤즈옥사졸릴 및 피라졸릴은 C(O)C(1-4)알킬(C(O)CH3 포함), C(O)NH2, C(1-4)알킬(CH3 및 CH2CH3 포함), CF3, CH2CF3, Cl, F, -CN, OC(1-4)알킬(OCH3 포함), N(C(1-4)알킬)2 (N(CH3)2 포함), -(CH2)3OCH3, SC(1-4)알킬(SCH3 포함), OH, CO2H, CO2C(1-4)알킬(CO2C(CH3)3 포함), OCF3, OCHF2, SO2CH3, SO2NH2 또는 OCH2OCH3로 임의로 치환되며; Cl, OCH3 및 CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴 및 티아졸릴은 1개 또는 2개의 CH3 기로 임의로 치환되며;
R2는 1-메틸 트라이아졸릴, 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 1-메틸 피라졸릴, 피리미디닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, N-아세틸 피페리디닐, 1-H-피페리디닐, N-Boc-피페리디닐, N-C(1-2)알킬-피페리디닐, 티아졸릴, 피리다질, 1-(3-메톡시프로필)-이미다졸릴 또는 1-C(1-2)알킬 이미다졸릴이고; 여기서, 상기 1-C(1-2)알킬 이미다졸릴은 2개 이하의 추가의 CH3 기, 또는 SCH3 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환되며; 상기 피리딜 및 피리딜-N-옥사이드는 SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OCH3, CF3, Cl 및 2개 이하의 CH3 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 티아졸릴, 옥사졸릴 및 아이속사졸릴은 2개 이하의 CH3 기로 임의로 치환되며; 상기 1-메틸 피라졸릴은 2개 이하의 추가의 CH3 기로 임의로 치환되고;
R3는 H, OH, OCH3 또는 NH2이며;
R4는 H 또는 F이고;
R5는 H, Cl, -CN, CF3, SC(1-4)알킬(SCH3 포함), OC(1-4)알킬(OC(1-3)알킬 포함), OH, C(1-4)알킬, N(CH3)OCH3, NH(C(1-4)알킬)(NH(C(1-2)알킬) 포함), N(C(1-4)알킬)2(N(C(1-2)알킬)2 포함) 또는 4-하이드록시-피페리디닐이며;
R6는 -O-페닐, -NH페닐, -N(C(1-3)알킬)페닐, -N(CO2C(CH3)3)페닐, N(COCH3)페닐, -O-피리딜, -NH피리딜, -N(C(1-3)알킬)피리딜, N(CO2C(CH3)3)피리딜, N(COCH3)피리딜, -O-피리미디닐, -NH피리미디닐, -N(C(1-3)알킬)피리미디닐, N(CO2C(CH3)3)피리미디닐, N(COCH3)피리미디닐, -O-피리다질, -NH피리다질, -N(C(1-3)알킬)피리다질, N(CO2C(CH3)3)피리다질, N(COCH3)피리다질, -O-피라지닐, -NH피라지닐, -N(C(1-3)알킬)피라지닐, N(CO2C(CH3)3)피라지닐 또는 N(COCH3)피라지닐이고; 여기서, 상기 페닐 또는 피리딜은 OCF3, SO2CH3, CF3, CHF2, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, CH3, OCH3, N(CH3)2, SO2NH2, CONH2, Cl, F, ―CN, CO2H, OH, CH2OH, NHCOCH3 또는 COCH3로 임의로 치환되며;
R7은 H, Cl, -CN, C(1-4)알킬, OC(1-4)알킬CF3(OCH2CF3 포함), OCH2CH2OC(1-4)알킬(OCH2CH2OCH3 포함), CF3, SCH3, NA1A2, C(O)NA1A2(C(O)NHCH3포함), N(CH3)C(2-4)알킬NA1A2(N(CH3)CH2CH2NA1A2 포함), OC(2-4)알킬NA1A2(OCH2CH2NA1A2 포함), OC(1-4)알킬(OC(1-3)알킬 포함), OCH2-(1-메틸)-이미다졸-2-일, 이미다졸릴, 푸릴, 피라졸릴, 피리딜 또는 피리미디닐이고; 여기서, 상기 이미다졸릴 또는 피라졸릴은 1개의 CH3 기로 임의로 치환될 수 있으며;
A1은 H 또는 C(1-4)알킬이고;
A2는 H, C(1-4)알킬, C(1-4)알킬OC(1-4)알킬, C(1-4)알킬OH, C(O)C(1-4)알킬(C(O)C(1-2)알킬 포함) 또는 OC(1-4)알킬(OCH3 포함)이거나; A1 및 A2는 이들이 부착된 질소와 함께,
Figure pct00006
로 이루어진 군으로부터 선택되는 환을 형성할 수 있으며;
Ra는 H, F, OC(1-4)알킬(OCH3 포함) 또는 OH이고;
Rb는 C(1-4)알킬(CH3 포함), C(O)CH3 또는 페닐이며;
R8은 H, CH3, OCH3 또는 F이고;
R9은 H 또는 F이다.
본 발명의 다른 실시 형태 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에서,
R1은 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다질, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 페닐, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티오페닐, 벤즈옥사졸릴 또는 퀴놀리닐이고; 여기서, 상기 피페리디닐, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 이미다졸릴, 페닐, 티오페닐, 벤즈옥사졸릴 및 피라졸릴은 SO2CH3, C(O)CH3, C(O)NH2, CH3, CH2CH3, CF3, Cl, F, -CN, OCH3, N(CH3)2, -(CH2)3OCH3, SCH3, OH, CO2H, CO2C(CH3)3 또는 OCH2OCH3로 임의로 치환되며; Cl, OCH3 및 CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴 및 티아졸릴은 1 또는 2개의 CH3 기로 임의로 치환되며;
R2는 1-메틸-1,2,3-트라이아졸릴, 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 1-메틸 피라졸-4-일, 피리미딘-5-일, 피리다질, 피라진-2-일, 아이속사졸릴, N-아세틸 피페리디닐, 1-H-피페리디닐, N-Boc-피페리디닐, N-C(1-2)알킬-피페리디닐, 티아졸-5-일, 1-(3-메톡시프로필)-이미다졸-5-일 또는 1-C(1-2)알킬 이미다졸-5-일(1-에틸 이미다졸-5-일 및 1-메틸 이미다졸-5-일 포함)이고; 여기서, 상기 1-C(1-2)알킬 이미다졸-5-일(1-메틸 이미다졸-5-일 포함)은 2개 이하의 추가의 CH3 기, 또는 SCH3 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환되며; 상기 피리딜 및 피리딜-N-옥사이드는 C(O)NH2, -CN, OCH3, CF3, Cl 및 CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 티아졸-5-일 및 아이속사졸릴은 2개 이하의 CH3 기로 임의로 치환되며; 상기 1-메틸 피라졸-4-일은 2개의 추가의 CH3 기로 임의로 치환되고;
R3는 H, OH, OCH3 또는 NH2이며;
R4는 H 또는 F이고;
R5는 H, Cl, -CN, CF3, SCH3, OC(1-3)알킬(OC(1-2)알킬 포함), OH, C(1-4)알킬, N(CH3)OCH3, NH(C(1-2)알킬), N(C(1-2)알킬)2 또는 4-하이드록시-피페리디닐이며;
R6는 -O-페닐, -NH페닐, -N(C(1-3)알킬)페닐, -N(CO2C(CH3)3)페닐, -O-피리딜, -NH피리딜, -N(C(1-3)알킬)피리딜 또는 -N(CO2C(CH3)3)피리딜이고; 여기서, 상기 페닐 또는 피리딜은 OCF3, SO2CH3, CF3, CHF2, 이미다졸-1-일, 피라졸-1-일, 1,2,4-트라이아졸-1-일, CH3, OCH3, Cl, F 또는 -CN으로 임의로 치환되며;
R7은 H, Cl, -CN, C(1-4)알킬(C(1-3)알킬 포함), OCH2CF3, OCH2CH2OCH3, CF3, SCH3, NA1A2, C(O)NHCH3, N(CH3)CH2CH2NA1A2, OCH2CH2NA1A2, OC(1-3)알킬, OCH2-(1-메틸)-이미다졸-2-일, 이미다졸-2-일, 푸르-2-일, 피라졸-4-일, 피리드-3-일 또는 피리미딘-5-일이고; 여기서, 상기 이미다졸릴 또는 피라졸릴은 1개의 CH3 기로 임의로 치환되며;
A1은 H 또는 C(1-4)알킬이고;
A2는 H, C(1-4)알킬, C(1-4)알킬OC(1-4)알킬, C(1-4)알킬OH, C(O)C(1-2)알킬 또는 OCH3이거나; A1 및 A2는 이들이 부착된 질소와 함께,
Figure pct00007
로 이루어진 군으로부터 선택되는 환을 형성할 수 있으며;
Ra는 H, F, OCH3 또는 OH이고;
Rb는 CH3 또는 페닐이며;
R8은 H, CH3, OCH3 또는 F이고;
R9는 H 또는 F이다.
본 발명의 다른 실시 형태 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에서,
R1은 티아졸릴, 피리딜 또는 페닐이고; 여기서, 상기 피리딜 및 페닐은 CF3, Cl 또는 OCH3로 임의로 치환되며;
R2는 피리드-3-일 또는 1-메틸 이미다졸-5-일이고;
R3는 OH이며;
R4는 H이고;
R5는 Cl, -CN, CF3 또는 OC(1-2)알킬이며;
R6는 -O-페닐, -NH페닐, -N(C(1-3)알킬)페닐 또는 -N(CO2C(CH3)3)페닐이고; 여기서, 상기 -O-페닐은 Cl, F 또는 -CN으로 임의로 치환되며;
R7은 Cl, -CN, NA1A2 또는 OC(1-2)알킬이고;
A1은 C(1-2)알킬이며;
A2는 C(1-2)알킬 또는 CH2CH2OCH3이거나; A1 및 A2는 이들이 부착된 질소와 함께,
Figure pct00008
및
Figure pct00009
로 이루어진 군으로부터 선택되는 환을 형성할 수 있고;
R8은 H이며;
R9은 H이다.
본 발명의 다른 실시 형태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
.
본 발명의 다른 실시 형태는 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
본 발명은 또한 RORγt 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환의 예방, 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, RORγt 매개 증후군, 장애 또는 질환을 예방, 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 안과 질환, 포도막염, 죽상 동맥 경화증, 류마티스성 관절염, 건선, 건선성 관절염, 아토피성 피부염, 다발성 경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 강직성 척추염, 신장염, 장기 동종이식거부, 폐섬유증, 낭포성 섬유증, 신부전증, 당뇨병 및 당뇨병성 합병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 망막염, 당뇨병성 미세혈관병증, 결핵, 만성 폐쇄성 폐질환, 유육종증, 침습성 포도상구균감염증(invasive staphylococcia), 백내장 수술 후 염증, 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 만성 두드러기, 전신 홍반 루푸스, 천식, 알러지성 천식, 스테로이드 내성 천식, 호중구성 천식, 치주질환, 치주염, 치은염, 잇몸질환, 확장성 심근병증, 심근경색, 심근염, 만성 심부전, 혈관 협착, 재협착, 재관류 장애, 사구체신염, 고형 종양 및 암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 악성 골수종, 호지킨병, 및 방광, 유방, 자궁 경부, 결장, 폐, 전립선 또는 위의 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환의 예방, 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 예방, 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 류마티스성 관절염, 건선, 만성 폐쇄성 폐질환, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 크론병 및 궤양성 대장염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 류마티스성 관절염, 건선, 만성 폐쇄성 폐질환, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 크론병 및 궤양성 대장염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 류마티스성 관절염, 건선, 만성 폐쇄성 폐질환, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 크론병, 호중구성 천식, 스테로이드 내성 천식, 다발성 경화증, 전신 홍반 루푸스 및 궤양성 대장염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 류마티스성 관절염 및 건선으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 류마티스성 관절염 및 건선으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 조성물 또는 약제를 하나 이상의 항염증제 또는 면역억제제와의 병용 요법으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 류마티스성 관절염인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 건선인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 만성 폐쇄성 폐질환인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 건선성 관절염인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 강직성 척추염인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 크론병인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 궤양성 대장염인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 호중구성 천식인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 스테로이드 내성 천식인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 다발성 경화증인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 전신 홍반 루푸스인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 유효량을 투여함으로써 포유동물에서 RORγt 활성을 조절하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 염증성 장질환, 류마티스성 관절염, 건선, 만성 폐쇄성 폐질환, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 호중구성 천식, 스테로이드 내성 천식, 다발성 경화증 및 전신 홍반 루푸스로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 크론병인 염증성 장질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 염증성 장질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 궤양성 대장염인 염증성 장질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 염증성 장질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
정의
본 발명의 방법과 관련해서 용어 "투여하는"은, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 사용함으로써, 본 명세서에서 기술된 바와 같은 증후군, 장애 또는 질환을 치료적으로 또는 예방적으로, 예방, 치료하거나 개선시키는 방법을 의미한다. 이러한 방법은 유효량의 상기 화합물, 화합물 형태, 조성물 또는 약제를 치료 과정 중에 상이한 시간에 또는 배합 형태로 동시에 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 방법은 모든 공지된 치료상 처치 요법을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "대상"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되어 왔고, RORγt 이상 발현 또는 RORγt 과발현과 관련된 증후군, 장애 또는 질환이 발병할 위험이 있는(발병하기 쉬운) 동물, 전형적으로 포유동물, 전형적으로 인간일 수 있는 환자, 또는 RORγt 이상 발현 또는 RORγt 과발현과 관련된 증후군, 장애 또는 질환을 수반하는 염증 상태를 앓고 있는 환자를 말한다.
용어 "유효량"이란 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상의가 추구하고 있는 치료 중인 증후군, 장애 또는 질환의 증상을 예방, 치료하거나 개선시키는 것을 포함하는, 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "조성물"은 특정량의 특정 성분을 포함하는 생성물 및 특정량의 특정 성분들의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "알킬"은 달리 나타내지 않으면, 12개 이하의 탄소 원자, 바람직하게는 6개 이하의 탄소 원자의 선형 및 분지쇄 라디칼을 말하며, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 아이소펜틸, 헥실, 아이소헥실, 헵틸, 옥틸, 2,2,4-트라이메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 알킬기는 1개의 OCH3, 1개의 OH 또는 2개 이하의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "C( a-b) " (여기서, a 및 b는 탄소 원자의 지정된 수를 말하는 정수임.)는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 또는 사이클로알킬 라디칼, 또는 알킬이 a 내지 b개의 탄소 원자를 포함하는 접두사 어근으로 나타나는 라디칼의 알킬 부분을 말한다. 예를 들어, C(1-4)는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 포함하는 라디칼을 나타낸다.
용어 "사이클로알킬"은 단일 고리 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도된 포화 또는 부분 불포화 단환식 또는 이환식 탄화수소 고리 시스템 라디칼을 의미한다. 전형적인 사이클로알킬 라디칼은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 추가의 예에는 C(3-6)사이클로알킬, C(5-8)사이클로알킬, 데카하이드로나프탈레닐 및 2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인데닐이 포함된다. 사이클로알킬기는 1개의 OCH3, 1개의 OH 또는 2개 이하의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있다.
본 명서세에서 사용되는 용어 "티오페닐"은 하기 구조를 갖는 분자로부터 수소 원자를 제거하여 형성된 라디칼을 설명하기 위한 것이다:
Figure pct00014
.
약제학적으로 허용가능한 염
약제학적으로 허용가능한 산성/음이온성 염에는, 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카르보네이트, 바이타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 다이하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글리셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아사닐레이트, 헥실레소시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 포스페이트/다이포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 설페이트, 타네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트 및 트라이에티오다이드가 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 유기 또는 무기 산에는 또한, 요오드화수소산, 과염소산, 황산, 인산, 프로피온산, 글리콜산, 메탄설폰산, 하이드록시에탄설폰산, 옥살산, 2-나프탈렌설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클로헥산설팜산, 사카린산 또는 트라이플루오로아세트산이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
약제학적으로 허용가능한 염기성/양이온성 염에는, 알루미늄, 2-아미노-2-하이드록시메틸-프로판-1,3-다이올(트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 트로메탄 또는 "트리스(TRIS)"로도 알려져 있음), 암모니아, 벤자틴, t-부틸아민, 칼슘, 칼슘 글루코네이트, 수산화칼슘, 클로로프로카인, 콜린, 콜린 바이카르보네이트, 콜린 클로라이드, 사이클로헥실아민, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, 리튬, LiOMe, L-라이신, 마그네슘, 메글루민, NH3, NH4OH, N-메틸-D-글루카민, 피페리딘, 칼륨, 칼륨-t-부톡사이드, 수산화칼륨(수성), 프로카인, 퀴닌, 나트륨, 탄산나트륨, 나트륨-2-에틸헥사노에이트, 수산화나트륨, 트라이에탄올아민 또는 아연이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
사용 방법
본 발명은 RORγt 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환의 예방, 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, RORγt 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환을 예방, 치료하거나 개선시키는 방법에 관한 것이다.
RORγt가 RORγ의 N-말단 아이소형이므로, RORγt의 조절제인 본 발명의 화합물도 RORγ의 조절제라고 인식된다. 따라서, "RORγt 조절제"의 메카니즘 설명은 RORγ 조절제도 포함하는 것으로 의도된다.
RORγt 조절제로서 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 1일 1회 용량 또는 1일 분할 용량으로, 약 0.5 mg 내지 약 10 g, 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 약 5 g의 용량 범위 내의 유효량으로 투여될 수 있다. 투여되는 용량은 투여 경로, 수용자의 건강, 체중 및 연령, 치료 빈도, 및 병용 및 비관련 치료의 여부와 같은 인자들에 의해 영향을 받을 것이다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 그 약제학적 조성물의 치료적 유효량은 원하는 효과에 따라 변할 것임이 당업자에게 명백하다. 따라서, 투여될 최적 용량은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있으며, 사용되는 특정 화합물, 투여 방식, 제제의 강도 및 병상의 진행 정도에 따라 변할 것이다. 또한, 대상 연령, 체중, 식이 및 투여 시간을 비롯한 치료될 특정 대상과 관련된 인자에 의해, 용량을 적절한 치료 레벨로 조정하는 것이 필요하게 될 것이다. 따라서, 상기 투여량은 평균적인 경우의 예이다. 물론 더 많거나 더 적은 용량 범위가 유익한 개별적인 경우가 있을 수 있으며, 이러한 경우도 본 발명의 범주 내이다.
화학식 I의 화합물은 임의의 공지의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 예시적인 담체는 임의의 적절한 용매, 분산 매질, 코팅, 항세균제 및 항진균제, 및 등장제를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 또한 제형의 성분일 수 있는 예시적 부형제는 충전제, 결합제, 붕해제 및 윤활제를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 통상적인 비독성 염 또는 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 형성되는 사차 암모늄염을 포함한다. 그러한 산부가염의 예는 아세테이트, 아디페이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 시트레이트, 캄포레이트, 도데실설페이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 설페이트 및 타르트레이트를 포함한다. 염기 염은 암모늄염, 나트륨 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 다이사이클로헥실아미노 염과 같은 유기 염기와의 염 및 아르기닌과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 또한, 염기성 질소 함유 기는 예를 들어, 알킬 할라이드로 사차화될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 그들의 의도한 목적을 달성하는 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 예로는 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 경피, 구강(buccal) 또는 안구 경로에 의한 투여가 포함된다. 대안적으로 또는 동시에, 경구 경로에 의해 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위한 적절한 제형은 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액, 예를 들어, 수용성 염, 산성 용액, 알칼리성 용액, 덱스트로오스-물 용액, 등장성 탄수화물 용액 및 사이클로덱스트린 포접 복합체를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 임의의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법을 포함한다. 따라서, 본 발명은 약제학적으로 허용가능한 담체를 본 발명의 임의의 화합물과 혼합함으로써 제조되는 약제학적 조성물을 포함한다.
다형체 및 용매화물
더욱이, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다형체 또는 무정형 결정질 형태를 가질 수 있으며, 이들은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 화합물은 예를 들어, 물(즉, 수화물) 또는 통상적인 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자와의 물리적 결합을 의미한다. 이러한 물리적 연합은 수소 결합을 비롯한 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합과 관련된다. 경우에 따라서는, 용매화물은 예를 들어, 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 포함될 경우, 분리될 수 있을 것이다. 용어 "용매화물"은 용액상 및 분리가능한 용매화물을 포함하는 것으로 의도된다. 적절한 용매화물의 비한정적인 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 다형체 및 용매화물을 그의 범주 내에 포함하고자 한다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에서, 용어 "투여하는"은, 본 발명의 화합물 또는 그의 다형체 또는 용매화물을 사용하여 본원에서 기술된 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 완화 또는 예방하는 수단을 포함할 것이고, 이는 구체적으로 개시되지 않는 한 임의로 본 발명의 범주 내에 명확하게 포함될 것이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 약제로서 사용되는 화학식 I에 기재된 화합물에 관한 것이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 RORγt 활성 상승 또는 이상 활성과 관련된 질환의 치료용 약제의 제조에 관한 화학식 I에 기재된 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 전구약물을 그 범주 내에 포함한다. 일반적으로, 그러한 전구약물은 생체 내에서, 요구되는 화합물로 쉽게 전환가능한 화합물의 작용성 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에서, 용어 "투여하는"은 명확히 개시된 화합물을 이용하거나 명확히 개시되지 않았으나 환자에게 투여 후 생체 내에서 명시된 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 이용하는, 기술된 다양한 질병의 치료를 포함할 것이다. 적절한 전구약물 유도체의 선택과 제조를 위한 통상적인 절차는 예를 들어, 문헌["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다.
게다가, 본 발명의 범위 내에서, 임의의 원소는 특히 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 언급된 경우, 천연 존재비 또는 동위원소 농축된 형태로 천연 또는 합성적으로 제조된 상기 원소의 모든 동위원소 및 동위원소 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 수소에 대한 언급은 이의 범위 내에 1H, 2H (D) 및 3H (T)를 포함한다. 유사하게는, 탄소 및 산소에 대한 언급은 각각 이들의 범위 내에, 12C, 13C 및 14C와, 16O 및 18O를 포함한다. 동위원소는 방사성 또는 비방사성일 수 있다. 화학식 (I)의 방사성 표지 화합물은 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 및 82Br로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방사성 동위원소를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 방사성 동위원소는 3H, 11C 및 18F로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물의 일부는 회전장애 이성질체로서 존재할 수 있다. 회전장애 이성질체는 단일 결합을 중심으로 한 부자유 회전에 의해 생긴 입체 이성질체이며, 여기서 회전에 대한 입체 스트레인 장벽이 형태 이성질체를 분리할 수 있도록 충분히 높다. 모든 이러한 형태 이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명에 따른 화합물이 적어도 1개의 입체 중심을 가지는 경우, 이는 그에 따라 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명에 따른 화합물의 제조 방법이 입체 이성질체의 혼합물을 형성하는 경우, 이들 이성질체는 분취용 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다. 화합물이 라세미체로 제조되거나, 개별 거울상 이성질체는 에난티오특이적 합성(enantiospecific synthesis) 또는 분할(resolution)에 의해 제조될 수 있다. 화합물은 예를 들어, 표준 기술, 예를 들어, (-)-다이-p-톨루오일-D-타르타르산 및/또는 (+)-다이-p-톨루오일-L-타르타르산과 같은 광학 활성 산을 이용한 염 형성과, 이어서 분별 결정 및 유리 염기의 재생에 의한 부분입체 이성질체 쌍의 생성에 의해 그들의 구성성분 거울상 이성질체로 분할될 수 있다. 화합물은 부분입체 이성질체 에스테르 또는 아미드의 생성, 이어서 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조제의 제거에 의하여 분할될 수도 있다. 대안적으로, 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 화합물을 분할할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조 방법 중 임의의 방법 중에, 임의의 관심 분자 상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973]; 및 문헌[T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]에 기재된 것과 같은 통상적인 보호기에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 당업계에서 공지된 방법을 이용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
약어
하기 약어가 본 명세서 및 본 출원서에 사용될 수 있다.
Figure pct00015
일반적인 반응 도식:
본 발명의 화학식 I의 화합물은 당업자에게 공지된 일반적인 합성 방법에 따라 합성될 수 있다 하기 반응 도식은 단지 본 발명의 실시예를 대표하고자 하는 것이고, 본 발명의 한계인 것으로 의미되는 것이 아니다.
[반응 도식 1]
Figure pct00016
반응 도식 1은 화학식 VI의 6-할로퀴놀린의 제법을 설명한다. 메틸 2-아미노-5-할로벤조에이트 II는 치환된 산염화물 III (R6는 상술한 바와 같이 치환된 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시이다)로 아실화를 행하거나, EDCI 및 염기를 사용하여 치환된 카르복실산 IV와 축합하여 아미드 중간체를 생성할 수 있다. 아미드 중간체는 염기, 예컨대 칼륨 비스(트라이메틸실릴)아미드로 처리에 의해 고리화되어 6-할로-4-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 V를 얻을 수 있다. 하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 V를 옥시염화인을 사용하여 용매 없이(neat) 또는 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 가열하여 2,4-다이클로로퀴놀린VI를 얻는다. 2,4-다이클로로퀴놀린 VI의 2-Cl과 나트륨 알콕사이드의 치환 반응은 알코올 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 아이소프로판올 중에서 또는 비극성 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 고온에서 행하여 치환된 퀴놀린 VI (여기서, R5는 Cl이고, R7은 O알킬이다)를 얻을 수 있다 (경로 1). 화학식 VI의 추가의 중간체(여기서, R7은 N(알킬)2)는 고온 극성 용매, 예컨대 MeOH, EtOH 또는 DMF 중에서 2,4-다이클로로퀴놀린 VI의 2-Cl 기와 이치환된 아민, 예컨대 NHMe2, NHEt2, NHMeEt 또는 아제티딘의 치환 반응으로 얻을 수 있다 (경로 2).
[반응 도식 2]
Figure pct00017
6-할로퀴놀린 VI (여기서, R6는 치환된 아릴아미노 또는 헤테로아릴아미노이다)로의 대안적인 경로를 반응 도식 2에 나타낸다. 4-할로아닐린 VII을 2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4,6-다이온(멜드럼산)으로 가열하여 3-((4-할로페닐)아미노)-3-옥소프로판산 VIII을 생성할 수 있다. 그 다음에 고온에서의 이튼 시약 중의 VIII의 고리화에 의해 4-하이드록시퀴놀리논 중간체(문헌 [Synth. Commun. 2010, 40, 732])가 얻어지며, (다이아세톡시요오도)벤젠 및 트라이플루오로메탄설폰산으로 처리하여 4-하이드록시퀴놀리논 페닐요오도늄트라이플루오로메탄 설포네이트 IX (문헌 [Org. React. 2001, 57, 327])을 얻을 수 있다. 이러한 중간체들과 아릴아민 또는 헤테로아릴아민의 반응으로 치환된 3-아미노-4-하이드록시퀴놀리논 X (문헌 [Monatsh. Chem. 1984, 115 (2), 231])을 얻으며, 옥시염화인 중에서 가열하여 2,4-다이클로로퀴놀린 VI을 얻을 수 있다. R6가 이차 아민인 경우에는, 이런 중간체는 극성 용매, 예컨대 THF 또는 MDF 중에서 추가로 작용화되어 산염화물 및 삼차 아민 염기와의 반응에 의해 아미드를 생성하거나 다이알킬 다이카르보네이트, 예컨대 다이-tert-부틸 다이카르보네이트 및 DMAP와의 반응에 의해 카르바메이트를 생성할 수 있다.
[반응 도식 3]
Figure pct00018
반응 도식 3은 2- 및 4-트라이플루오로메틸퀴놀린 VI의 합성을 설명한다. -78℃에서 1-할로-4-플루오로벤젠 XI를 리튬 다이아이소프로필아미드로 처리한 후에, 삼플루오르화아세트산에틸을 첨가하여, 2-플루오로페닐-2,2,2-트라이플루오로에탄온 XII를 얻는다. XII의 2-플루오로 치환기와 아지드화나트륨의 치환 반응 후에, 예를 들어 염화주석(II) 이수화물을 사용하여 아지드 중간체를 환원하여, 아닐린 XIII을 얻는다. 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 칼륨 tert-부톡사이드의 존재 하에 산염화물 III 또는 카르복실산 IV와 커플링제, 예컨대 EDCI를 사용한 아닐린 XIII의 아실화는 바로 고리화 퀴놀린-2(1H)-온 XIV으로 이어진다. 4-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-2(1H)-온 XIV을 다이아이소프로필에틸아민의 존재 하에 옥시염화인을 사용하여 가열하여, 6-할로퀴놀린 VI(여기서, R5는 CF3이고, R7은 Cl이다)을 얻는다 (경로 1). 4-클로로-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린은 2-아미노벤조산 XV으로부터 출발하여 제조될 수 있다 (경로 2). 고온에서 이튼 시약 중의 치환된 1,1,1-트라이플루오로프로판-2-온을 이용한 XV의 고리화에 의해 4-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린 XVI을 얻고, 옥시염화인 중에서의 가열 시에 6-할로퀴놀린 VI(여기서, R5는 Cl이고, R7은 CF3이다)을 얻는다.
[반응 도식 4]
Figure pct00019
반응 도식 4는 6-할로퀴놀린 중간체 VI(여기서, R5 또는 R7는 수소이다)의 제조 방법을 예시한다. 상술한 바와 같이 아닐린 VII의 아실화에 의해 형성된 아미드 XVII은 빌스마이어-해크(Vilsmeier-Haack) 조건 (POCl3/DMF)을 이용한 포르밀화에 이어서, 가열하여 고리화를 촉진시켜, 퀴놀린 VI(여기서, R5는 H이고, R7은 Cl이다)으로 고리화 될 수 있다 (경로 1). 6-할로퀴놀린 VI (여기서, R5는 Cl이고, R7은 H이다)는 경로 2,3 및 4에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다. 4-할로아닐린 VII은 원위치(in situ) 생성된 메톡시메틸렌 멜드럼산(Meldrum's acid)과 반응하여 에나민 XVIII을 형성할 수 있고, 비극성 고 비점 용매, 예컨대 다이페닐 에테르 중에서 250 내지 300℃의 범위로 가열함으로써 고리화되어, 4-하이드록시퀴놀린 XIX(문헌 [Madrid, P. B. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15, 1015])을 얻을 수 있다. 4-하이드록시퀴놀린 XIX은 산성 용매, 예컨대 프리피온산 중의 질산과 함께 가열함으로써 위치 3에서 질산화되어, 3-니트로-4-하이드록시퀴놀린 XX를 얻을 수 있다 (경로 3). 이런 중간체를 POCl3로 가열시키고 예를 들어, 염화주석(II) 이수화물을 사용하여 니트로기를 환원시켜, 3-아미노-4-클로로퀴놀린 XXI을 얻는다. N-아릴화 또는 N-헤테로아릴화는 삼차 아민 염기의 존재 하에 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 및 구리 염, 예컨대 Cu(OAc)2를 사용하여 달성될 수 있다. 생성된 이차 아민은 할로겐화알킬 또는 알킬 산 클로라이드 및 염기를 사용하여 N-알킬화 또는 아실화에 의해 화학식 VI 의 6-할로퀴놀린(여기서, R5는 Cl이고, R6는 치환된 아릴아미노 또는 헤테로아릴아미노이며, R7은 H이다)로 추가로 가공될 수 있다. 대안적으로, 4-하이드록시퀴놀린 XIX은 아세트산 중의 N-브로모석신아미드와 가열함으로써, 위치 3에서 브롬화되어 3-브로모-4-하이드록시퀴놀린 XXII를 얻을 수 있다 (경로 4). 3-브로모 치환기의 치환 반응은 극성 용매, 예컨대 DMF 중의 구리 분말 및 브롬화구리(I) 의 존재 하에 아릴 또는 헤테로아릴 석탄산칼륨 염과 가열함으로써, 문헌 [Collini, M.D. et al., US 20050131014]에 기재된 바와 같이 달성될 수 있다. 생성된 4-하이드록시퀴놀린 XXIII를 POCl3 중에서 가열하여 6-할로퀴놀린 VI(여기서, R5는 Cl이고, R6는 아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시이며, R7은 H이다)를 얻을 수 있다.
[반응 도식 5]
Figure pct00020
반응 도식 5는 화학식 XXVIII의 케톤에 대한 합성 경로(경로 1 내지 6)를 예시한다. 경로 1에서, 바인렙(Weinreb) 아미드 XXV는 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 휘니그 염기(Hunig's base) 및 커플링 시약, 예컨대 EDCI의 존재 하에 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 1,1―카르보닐다이이미다졸과, 또는 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드와의 반응에 의해 XXIV 산으로부터 제조될 수 있다. XXV 아미드는 추가로 THF 중에서, 상업적으로 얻어지거나, R2Z를 유기 금속 시약, 예컨대 i-PrMgCl 또는 EtMgCl로 처리하여 예비 형성될 수 있는 그리냐르 시약, 예컨대 R2MgX(X는 Br 또는 Cl이다)로 처리될 수 있다. 대안적으로, 바인렙 아미드 XXV는 염기로서 염기트라이에틸아민 또는 피리딘을 사용하여 염화 아실 XXIX 및 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 얻을 수 있다. 1-메틸-1H-이미다졸을 - 78℃ 에서 1 당량의 n-BuLi 및 1 당량의 클로로트라이에틸실란, 이어서 추가의 당량의 n-BuLi로 처리하고, 바인렙 아미드 XXV를 첨가하여, 케톤 XXVIII(여기서, R2는 이미다졸릴이다)을 얻을 수 있다 (경로 2).
경로 3에서, 브로마이드 또는 요오다이드 XXVII과 i-PrMgCl.LiCl 또는 n-BuLi의 할로겐 및 금속 교환에 이어서 알데히드 XXX의 첨가함으로써 알코올 XXXI을 얻는다. 데스-마틴 페리오디난 또는 MnO2에 의한 XXXI 의 산화에 의해 케톤 XXVIII을 얻는다. 경로 4에서, R2가 트라이아졸릴인 케톤 XXVIII은 1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸을 n-BuLi로 처리, 이어서 알데히드 XXX와의 반응에 의해 알코올 XXXI을 얻어, 데스-마틴 페리오디난 또는 MnO2에 의한 산화를 행하여 얻을 수 있다. 경로 5는 대칭 케톤 XXVIII(여기서, R1 및 R2는 동일하다)의 제법을 예시한다. 예시된 바와 같이, 산성 양성자 XXXIX(Y = R1 또는 R2)를 포함하는 아릴기 또는 헤테로아릴기는 0 내지 -78℃의 온도에서 바람직한 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란에 가용화된 다음에, 에틸 메톡시(메틸)카르바메이트에 과량으로 첨가된 때에 강염기, 예컨대 n-부틸리튬의 존재하에 탈양성자화되어, 아릴 케톤 XXVIII(여기서, R1 및 R2 는 동일하다)을 얻을 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴 브로마이드 또는 요오다이드 XL은 또한 상술한 바와 같이 에틸 메톡시(메틸)카르바메이트에 과량으로 첨가되기 전에 n-부틸리튬을 사용하여 리튬/할로겐 교환을 통해 리튬 치환되어, 대칭 케톤 XXVIII을 얻을 수 있다. 고 비점 비극성 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 염기로서의 K3PO4 및 촉매로서의 (Ph3P)2PdCl2를 사용한 아릴보론산 XLI과 산염화물 XLII의 팔라듐 촉매 크로스 커플링을 이용한 경로 6을 사용하여, 케톤 XXVIII을 얻을 수 있다.
[반응 도식 6]
Figure pct00021
반응 도식 6은 화학식 I의 화합물을 야기하는 합성 경로(경로 1 및 2)를 예시한다. 경로 1에 예시된 바와 같이, 적절한 용매, 예컨대 THF 중에서의 6-할로퀴놀린 VI의 혼합물은 -78℃에서 아릴 케톤 XXVIII과 미리 혼합한 다음에, n-BuLi이 첨가될 수 있거나 아릴 케톤 XXVIII을 첨가하기 전에 -78℃에서 n-BuLi으로 미리 처리하여, 화학식 I(여기서, R3는 OH이다)의 삼차 알코올을 얻을 수 있다. 경로 2에서, 6-요오도퀴놀린 VI는 i-PrMgCl로 처리하고, 이어서 케톤 XXVIII을 첨가하여 화학식 I의 화합물(여기서, R3는 OH이다)을 얻을 수 있다.
[반응 도식 7]
Figure pct00022
화학식 I의 화합물에 대한 대안적인 경로를 반응 도식 7에 나타낸다. 경로 1에서, -78℃에서 6-브로모퀴놀린 VI을 n-BuLi으로 처리한 후에, 알데히드 XXX를 첨가하여, 이차 알코올 퀴놀린 XXXII를 얻고, 데스-마틴 페리오디난 또는 MnO2에 의해 케톤 XXXIII로 산화될 수 있다. 대안적으로, 케톤 XXXIII는 -78℃에서 6-브로모퀴놀린 VI를 n-BuLi로 처리한 후에, DMF로 켄칭(quenching)하여, 카르복스알데히드 XXXIV를 얻음으로써 제조될 수 있다. 케톤 XXXIII는 알데히드 XXXIV를 아릴 요오다이드 XXXV와 i-PrMgCl.LiCl의 반응 혼합물에 첨가한 후에, MnO2의 산화에 의한 2단계 과정으로 얻어질 수 있다 (경로 2). 적절한 온도, 예컨대 -78℃ 또는 0℃에서, 아릴 할라이드(요오다이드 또는 브로마이드) XXVII과 유기 금속 시약, 예컨대 n-BuLi, i-PrMgCl.LiCl 또는 EtMgCl의 할로겐-금속 교환한 후에, 케톤 XXXIII와의 반응에 의해 화학식 I의 삼차 알코올 퀴놀린을 얻을 수 있다.
[반응 도식 8]
Figure pct00023
반응 도식 8은 R7, 또는 R5 및 R7의 위치의 염소가 질소, 산소, 황 또는 알킬기로 치환되는 화학식 I의 화합물을 합성하는데 사용되는 방법을 예시한다. 경로 1 및 4에서, 2,4-다이클로로퀴놀린 I(R5 및 R7은 Cl이다)과, 고온에서 적절한 용매, 예컨대 MeOH, EtOH, i-PrOH 또는 DMF 중에서의 NaO(알킬) 또는 NaS(알킬), 예컨대 NaOMe, NaSMe, NaOEt 또는 NaOiPr, 또는 비극성 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 수소화나트륨과 같은 염기의 존재 하에서의 치환된 하이드록시 시약, 예컨대 2-메톡시에탄올의 친핵성 치환에 의해, 화학식 I의 화합물(여기서, R5는 Cl이고, R7은 O(알킬), O(CH2)2OCH3 또는 S(알킬)이다)의 화합물 및 화학식 I의 화합물(여기서, R5 및 R7은 O(알킬) 또는 S(알킬)이다)의 화합물을 얻는다. 마찬가지로, 극성 용매, 예컨대 MeOH, EtOH, Et2NCHO 또는 DMF 중에서의 2,4-다이클로로퀴놀린 I(R5 및 R7은 Cl이다)과 일차 또는 이차 알킬 아민, 헤테로사이클릭 아민 또는 N,O-다이메틸하이드록실아민의 친핵성 치환에 의해, 화학식 I (경로 2) (여기서, R5는 NH(알킬), N(알킬)2, N(CH3)OCH3 또는 Cl이고, R7은 NH(알킬), N(알킬)2, N(CH3)OCH3, NA1A2 , NHC(2-3)알킬NA1A2 또는 N(CH3)C(2-4)알킬NA1A2 (여기서, A1 및 A2는 상기에서 정의된 바와 같다)이다)의 퀴놀린을 얻는다. 환상 아미드는 부흐발트(Buchwald) 팔라듐 촉매 커플링 조건을 이용하여 도입하여, 화학식 I(여기서, R7은 아제티딘-2-온 또는 피롤리딘-2-온과 같은 고리이다)의 화합물을 얻을 수 있다. 퀴놀린 I (R5 및 R7은 Cl이다)의 위치 2-및 4의 염소의 알킬기로의 치환은 K2CO3 및 팔라듐 촉매, 예컨대 PdCl2(dppf)의 존재 하에서 Zn(알킬)2를 사용하여 행하여, 2-알킬 및 2,4-다이알킬퀴놀린 I을 얻을 수 있다 (경로 3).
[반응 도식 9]
Figure pct00024
화학식 I(여기서, R5는 Cl 또는 CN이고, R7은 CN 또는 아릴이다)의 화합물에 대한 합성 경로는 반응 도식 9에 예시된다. 경로 1에서, 고온에서 Zn, 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd2dba3, 및 리간드, 예컨대 dppf 또는 X-phos의 존재하에서 Zn(CN)2에 의한 2,4-다이클로로퀴놀린 I의 시안화에 의해, 2-CN 및 2,4-다이CN 퀴놀린 I을 얻을 수 있다. 2,4-다이클로로퀴놀린 I은 또한 ArB(OH)2 또는 ArB(OR)2, 및 팔라듐 촉매, 예컨대 Pdcl2(dppf)를 사용하여 스즈키(Suzuki) 반응을 행하여, 화학식 I(여기서, R7은 페닐, 치환된 페닐, 및 5원 또는 6원 고리 헤테로아릴, 예컨대 푸란, 피리딘, 피리다진, 피라진, 피리미딘, 피롤, 피라졸 또는 이미다졸이다)의 화합물을 얻을 수 있다 (경로 2).
[반응 도식 10]
Figure pct00025
반응 도식 10에 예시된 바와 같이, R5는 염소이고, R7은 염소가 아닌 반응도식 8 및 9에서 제조된 화학식 I의 화합물은 추가로 스즈키 반응 조건 하에 알킬보론산 또는 에스테르로 처리되거나 (경로 1), 나트륨 알콕사이드로 처리하거나 (경로 2), 상술한 조건을 이용하여 시안화아연으로 처리하여 (경로 3) 치환되어, 화학식 I(여기서, R5는 알킬, O(알킬) 또는 CN이고, R7은 상기에 기재된 바와 같다)의 화합물을 얻을 수 있다.
[반응 도식 11]
Figure pct00026
반응 도식 11에서, 삼차 알코올 I은 염기, 예컨대 NaH로 처리되고, DMF 중의 MeI로 알킬화되어, 화학식 I(여기서, R3는 OMe이다)의 화합물을 얻을 수 있다.
[반응 도식 12]
Figure pct00027
화학식 I(여기서, R3는 NH2이다)의 화합물에 대한 합성 경로는 반응 도식 12에 예시된다. 케티민 XXXVI는 환류 THF 중에서 케톤 XXVIII과 2-메틸프로판-2-설핀아미드의 Ti(OEt)4매개 축합에 의해 제조될 수 있다. ―78℃에서 n-BuLi을 케티민 XXXVI와 6-브로모퀴놀린 VI의 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 MeOH 중에서 HCl로 tert-부탄설피닐기를 분해하여 아민 I을 유리시킨다.
[반응 도식 13]
Figure pct00028
반응 도식 13에 나타낸 바와 같이, 화학식 I(여기서, R7은 -CN이다)의 퀴놀린은 탄산나트륨 및 과산화수소로 처리하여 US20080188521에 기재된 바와 같이 가수분해되어, 화학식 I(여기서, R7은 CONH2이다)의 화합물을 얻거나 (경로 1), HCl과 같은 강산으로 처리하여 CN을 카르복실기로 전환할 수 있다 (경로 2). 일단 생성된 산 XXXVII은 추가로 트라이에틸아민 또는 휘니그 염기와 같은 염기의 존재 하에 적절한 커플링 시약, 예컨대 EDCI 또는 HATU를 사용하여 치환된 아민에 커플링되어, 화학식 I(여기서, R7은 CONA1A2이다)의 화합물을 얻을 수 있다.
[반응 도식 14]
Figure pct00029
화학식 I(여기서, R7은 아미노알킬아미노메틸렌 또는 아미노알콕시메틸렌이다)의 화합물의 합성은 반응 도식 14에 나타낸 바와 같이 2-메틸퀴놀린으로부터 제조될 수 있다. 화학식 I의 2-메틸퀴놀린의 브롬화는 국제 특허 출원 공개 제WO2010151740호에 기재된 바와 같이, 고온에서 아세트산 중에서의 N-브로모석신아미드로 행하여,메틸브로마이드 중간체 XXXVIII을 얻을 수 있다. 당업계에 공지된 절차를 이용한 염기성 조건 하에서의 브로마이드의 친핵성 치환에 의해, 화학식 I(여기서, R7은 -CH2N(H)C(2-3)알킬NA1A2 또는 -CH2N(CH3)C(2-3)알킬NA1A2 (경로 1), 또는 CH2OC(2-3)알킬NA1A2 (경로 2)이고, A1 및 A2는 상기에 정의된 바와 같다)의 화합물을 얻을 수 있다.
화학식 I(여기서, R1, R2 또는 R6는 피리딜이다)의 화합물은 주위 온도 내지 40℃에서 염소화 용매 중에서 m-클로로퍼벤조산으로 처리하여, 화학식 I의 피리딜-N-옥사이드를 생성할 수 있다.
[반응 도식 15]
Figure pct00030
반응 도식 15에 나타낸 바와 같이, 화학식 I(여기서, R3는 H이다)의 화합물은 실온에서 또는 가열하면서 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중에서 화학식 I(여기서, R3는 OH이다)의 화합물을 산, 예컨대 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 제조될 수 있다(국제 특허 출원 공개 제2009091735호).
실시예
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기 실시예는 단지 본 발명의 실시예를 나타내고자 하는 것으로, 본 발명을 제한하는 것을 의미하지 않는다.
중간체 1: 단계 a
4-클로로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00031
피리딘(27.6 mL, 343 mmol)을 DCM(400 mL) 중의 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(16.7 g, 172 mmol)에 첨가하였다. 그 다음에 4-클로로벤조일 클로라이드(20 mL, 156 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 3일간 교반하였다. 고체를 진공 여과에 의해 제거하여, DCM으로 세정하였다. 여과액을 1 N HCl 수용액, 이어서 물로 세정하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하여, 농축시켜, 무색 액체로서의 조(crude) 표제 화합물을 얻어, 다음 단계에서 정제없이 사용하였다.
중간체 1: 단계 b
(4-클로로페닐)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄온
Figure pct00032
에틸 마그네슘 브로마이드(다이에틸 에테르 중의 3.0 M, 21.5 mL, 64.4 mmol)를 질소 분위기 하에 빙욕에서 몇 분간에 걸쳐서 시린지를 통해 THF(100 mL) 중의 5-브로모-1-메틸-1H-이미다졸(10.4 g, 64.4 mmol)의 투명한 무색 용액에 첨가하였다. 첨가 동안 백색 침전물이 생성되었다. 혼합물을 빙욕으로부터 제거하여, 20분간 교반한 다음에, 4-클로로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드(10.7 g, 53.6 mmol, 중간체 1, 단계 a)의 첨가 전에 빙욕에서 다시 냉각시켰다. 생성된 백색 현탁액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여 켄칭하고, 물로 희석하였다. 혼합물을 부분적으로 농축시켜, THF를 제거하고, DCM으로 희석하였다. 혼합물을 1 N HCl 수용액으로 pH 1로 산성화한 다음에, 포화 NaHCO3 수용액으로 중화하였다. 상을 분리하여 수상을 추가로 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 수세한 다음에, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켜, 백색 고체를 얻었다. 조 생성물을 EtOAc:헵탄(1:1, 150 mL)의 혼합물로 트리튜레이션(trituration)하였다. 침전된 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 헵탄으로 세정하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 2: 단계 a
6-(트라이플루오로메틸)니코티노일 클로라이드
Figure pct00033
오버헤드 교반기, 클라이젠(Claisen) 어댑터, 질소 버블러, 60 mL 첨가 깔때기 및 열전대가 부착된 1L 3구 플라스크에, 시린지를 통해 6-(트라이플루오로메틸)니코틴산(45.0 g, 236 mmol), 다이클로로메탄(540 mL) 및 DMF(0.910 mL, 11.8 mmol)를 첨가하였다. 이러한 용액에 염화옥살릴(24.5 mL, 283 mmol)을 첨가하여, 반응물을 주위 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에 반응물을 여과하여, 투명한 여과액을 진공 중에서 농축시켜, 갈색을 띤 반고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 2: 단계 b
N-메톡시-N-메틸-6-(트라이플루오로메틸)니코틴아미드
Figure pct00034
오버헤드 교반기, 클라이젠 어댑터, 질소 버블러, 125 mL 첨가 깔때기 및 열전대가 부착된 1L 3구 플라스크에, 6-(트라이플루오로메틸)니코티노일 클로라이드(49.3 g, 235 mmol, 중간체 2, 단계 a), 다이클로로메탄(493 mL) 및 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(25.63 g, 258.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 7℃로 냉각시킨 후에, 첨가 온도가 16℃를 초과하지 않도록 다이아이소프로필에틸아민(90.26 mL, 517.6 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후에, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 그 다음에 반응물을 분액 깔때기로 옮겨, 유기층을 포화 NaHCO3(2 × 100 mL), 이어서 물(100 mL)로 세정한 후에, 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 용매를 제거하여, 표제 화합물로서 갈색을 띤 오일을 얻었다.
중간체 2: 단계 c
(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온
Figure pct00035
오버헤드 교반기, 질소 버블러 및 열전대가 부착된 3L 4구 플라스크에, 5-브로모-1-메틸-1H-이미다졸(47.96 g, 297.9 mmol), 이어서 THF(537 mL)를 첨가하였다. 이러한 실온 용액에 아이소프로필마그네슘 클로라이드/염화리튬 복합체(246.8 mL, 320.8 mmol, THF 중의 1.3 M)(첨가 온도를 16.6 내지 25℃로 유지하였음)를 첨가하여, 희뿌연 현탁액을 얻고, 반응물을 60분간 교반한 다음에, 빙욕에서 5.3℃로 냉각시켰다. 이러한 혼합물에, THF(268.3 mL) 중의 N-메톡시-N-메틸-6-(트라이플루오로메틸)니코틴아미드(53.66 g, 229.14 mmol, 중간체 2, 단계 b)의 용액을 첨가하여(첨가 온도는 5.3 내지 5.6℃), 오렌지색 혼합물을 얻었다. 첨가 후에, 반응물을 2 시간에 걸쳐서 실온으로 가온시켰다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후에, THF(200 mL)를 첨가하여, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에 반응물을 빙욕으로 4℃로 냉각시켜, pH =7의 2 N HCl 수용액으로 조심스럽게 켄칭하고, 켄칭 온도가 12℃에 이르렀다. 혼합물을 아세트산에틸(500 mL)로 희석하고, 분상하여, 유기층을 염수(2 × 200 mL)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하여, 용매를 제거하였다. 고온 에테르를 첨가한 다음에, 여과하여, 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 3: 단계 a
N-메톡시-N-메틸티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00036
트라이에틸아민(2.77 mL, 19.9 mmol)을 CH2Cl2(10 mL) 중의 시판용 티아졸-5-카르복실산(1.03 g, 7.98 mmol), N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.778 g, 7.98 mmol) 및 EDCI(1.83 g, 9.57 mmol)의 혼합물에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반한 다음에, 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭하였다. 물(50 mL), 이어서 추가의 CH2Cl2를 첨가하였다. 혼합물을 10분간 교반하여, 층을 분리하였다. CH2Cl2 층을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하여, 잔류 오일을 크로마토그래피(CH2Cl2/EtOAc)로 분석하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 3: 단계 b
(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(티아졸-5-일)메탄온
Figure pct00037
DCM 중의 5-브로모-1-메틸-1H-이미다졸(1.14 g, 7.11 mmol)의 용액에, 에틸 마그네슘 브로마이드(2.34 mL, 7.11 mmol; 다이에틸 에테르 중의 3 M)를 10분간에 걸쳐서 적가하였다. 생성된 담황색 용액을 실온에서 15분간 교반하고, 빙욕에서 0℃로 냉각시켜, DCM (3 mL)에 용해된 N-메톡시-N-메틸티아졸-5-카르복스아미드(중간체 3, 단계 a)(1.02 g, 5.92 mmol)를 적가하였다. 냉각욕을 제거하여, 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 생성된 황색 현탁액에 물, 이어서 중성 pH (pH = 6 내지 7)의 6 M HCl 수용액을 첨가하였다. 수성 혼합물을 DCM으로 추출하여, Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 농축시켰다. Et2O를 첨가하여, 혼합물을 초음파 처리하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하여, 건조시켜, 황갈색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 4: 단계 a
6-클로로피리딘-3-카르보닐 클로라이드
Figure pct00038
250-mL 둥근 바닥 플라스크에, 염화티오닐(100 mL) 중의 6-클로로피리딘-3-카르복실산(15.8 g, 100 mmol)의 용액을 주입하였다. 생성된 용액을 5시간 동안 가열 환류하여, 진공 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 4: 단계 b
6-클로로-N-메톡시-N-메틸피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00039
N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(12.0 g, 123 mmol)와 트라이에틸아민(40.0 g, 395 mmol)을 포함하는 1000-mL 둥근 바닥 플라스크에 다이클로로메탄(100 mL) 중의 6-클로로피리딘-3-카르보닐 클로라이드(17.6 g, 100 mmol, 중간체 4, 단계 a)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 4: 단계 c
2-클로로-5-[(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)카르보닐]피리딘
Figure pct00040
1-메틸-1H-이미다졸(5.00 g, 60.9 mmol)과 테트라하이드로푸란(40 mL)의 용액을 포함하는 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, -78℃에서 n-BuLi(29.3 mL, 73.3 mmol, 헥산 중의 2.5 M)을 첨가하고, 45분간 교반하였다. 이 혼합물에, Et3SiCl(9.15 g, 61.0 mmol)를 첨가하여, -78℃에서 1시간 동안 계속해서 교반하였다. 혼합물에 n-BuLi(26.0 mL, 65.0 mmol, 헥산 중의 2.5 M)을 첨가하였다. 추가로 45분간 교반한 후, 테트라하이드로푸란(20 mL) 중의 6-클로로-N-메톡시-N-메틸피리딘-3-카르복스아미드(8.13 g, 40.5 mmol, 중간체 4, 단계 b)의 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 하룻밤 동안 실온으로 가온시켰다. 혼합물에 pH 3 내지 4이 될 때까지 1.0 M HCl 수용액을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 1.5M 수산화나트륨 수용액을 사용하여, pH를 9 내지 10으로 염기성화하였다. 생성된 혼합물을 H2O (100 mL)로 희석하고 다이클로로메탄 3x100 mL로 추출하였다. 유기층을 합해, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄/메탄올(100:0 내지 15:1)로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 4: 단계 d
(6-메톡시피리딘-3-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온
Figure pct00041
50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 메탄올(15 mL) 중의 Na(260 mg, 11.3 mmol)의 용액을 주입하여, 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 그 다음에 2-클로로-5-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)카르보닐]피리딘 (250 mg, 1.13 mmol, 중간체 4, step c)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 75℃에서 4시간 동안 교반하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100:0 내지 20:1 CH2Cl2:MeOH)로 정제하여, 담황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 5: 단계 a
메틸 5-브로모-2-(2-페녹시아세트아미도)벤조에이트
Figure pct00042
다이클로로메탄(100 mL) 중의 시판용 메틸 2-아미노-5-브로모벤조에이트(10.0 g, 43.5 mmol)의 용액에, 2-페녹시아세틸 클로라이드(6.60 mL, 47.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 백색 현탁액을 0℃로 냉각시켜, 트라이에틸아민(13.3 mL, 95.6 mmol)으로 적가 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 0.5 시간동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하여, 물과 포화 NH4Cl 수용액으로 세정하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 7% EtOAc-헵탄)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 5: 단계 b
6-브로모-4-하이드록시-3-페녹시퀴놀린-2(1 H )-온
Figure pct00043
-78℃에서 칼륨 비스(트라이메틸실릴)아미드(톨루엔 중의 0.5 M 용액, 118.7 mL, 59.37 mmol)를 테트라하이드로푸란(215 mL) 중의 메틸 5-브로모-2-(2-페녹시아세트아미도)벤조에이트(7.28 g, 20.0 mmol, 중간체 5, 단계 a)의 용액에 7분간에 걸쳐서 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 5분 동안, 0℃에서 1.5시간동안 교반하였다. 생성된 냉각 용액을 물로 켄칭하였다. 형성된 백색 고체를 과량의 물의 첨가로 완전히 용해시켰다. 수상을 EtOAc로 세정한 다음에, 2N HCl 수용액을 천천히 첨가하여 pH > 2로 산성화하였다. 형성된 황백색 침전물을 여과하여, 하룻밤 동안 공기 중에 그리고 40℃에서 1시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
중간체 5: 단계 c
6-브로모-2,4-다이클로로-3-페녹시퀴놀린
Figure pct00044
CH3CN(30 mL) 중의 6-브로모-4-하이드록시-3-페녹시퀴놀린-2(1H)-온(4.30 g, 13.0 mmol, 중간체 5, 단계 b)의 현탁액에 포스포릴 트라이클로라이드(3.60 mL, 38.8 mmol)를 첨가하였다 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 짙은 현탁액을 실온으로 냉각시켜 여과하였다. 고체 잔류물을 냉각 MeOH로 세정하여 황백색 고체를 얻었다. 여과액을 이의 부피의 1/3로 농축시켜, 적은 양의 MeOH를 첨가하고, 0℃로 냉각시켜 고체 현탁액의 제2 배치를 얻었다. 이것을 여과하여, 잔류물을 냉각 MeOH로 세정하였다. 고체의 두개의 배치를 합하여, 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 5: 단계 d
6-브로모-4-클로로-N,N-다이에틸-3-페녹시퀴놀린-2-아민
Figure pct00045
6-브로모-2,4-다이클로로-3-페녹시퀴놀린(2.92 g, 7.91 mmol, 중간체 5, 단계 c), 다이에틸아민(8.2 mL, 79.1 mmol) 및 DMF(2 mL)의 혼합물을 밀폐관에서 15시간 동안 80℃로 가열하였다. 생성된 용액을 실온으로 냉각시키고 EtOAc로 희석하였다. 유기상을 완전히 수세하여, 건조시키고(MgSO4), 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 5% EtOAc-헵탄)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 5: 단계 e
6-브로모-4-클로로-N,N-다이메틸-3-페녹시퀴놀린-2-아민
Figure pct00046
표제 화합물을 중간체 5, 단계 d에 기재된 절차에 따라, 다이에틸아민 대신에 다이메틸아민을 사용하여 제조하였다.
중간체 6: 단계 a
메틸 5-브로모-2-(2-(4-플루오로페녹시)아세트아미도)벤조에이트
Figure pct00047
표제 화합물을 중간체 5, 단계 a에 기재된 절차에 따라, 2-페녹시아세틸 클로라이드 대신에 시판용 2-(4-플루오로페녹시)아세틸 클로라이드를 사용하여 제조하였다.
중간체 6: 단계 b
6-브로모-3-(4-플루오로페녹시)-4-하이드록시퀴놀린-2(1 H )-온
Figure pct00048
표제 화합물을 중간체 5, 단계 b에 기재된 절차에 따라, 메틸 5-브로모-2-(2-페녹시아세트아미도)벤조에이트 (중간체 5, 단계 a) 대신에 메틸 5-브로모-2-(2-(4-플루오로페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (중간체 6, 단계 a)를 사용하여 제조하였다.
중간체 6: 단계 c
6-브로모-2,4-다이클로로-3-(4-플루오로페녹시)퀴놀린
Figure pct00049
표제 화합물을 최종 고체가 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 2% EtOAc: 헵탄)로 추가로 정제되어, 표제 화합물을 제공한다는 것을 제외하고는 중간체 5, 단계 c에 기재된 절차에 따라, 6-브로모-4-하이드록시-3-페녹시퀴놀린-2(1H)-온 (중간체 5, 단계 b) 대신에 6-브로모-3-(4-플루오로페녹시)-4-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 (중간체 6, 단계 b)를 사용하여 제조하였다.
중간체 6: 단계 d
6-브로모-4-클로로-N,N-다이에틸-3-(4-플루오로페녹시)퀴놀린-2-아민
Figure pct00050
표제 화합물을 중간체 5, 단계 d에 기재된 절차에 따라, 6-브로모-2,4-다이클로로-3-페녹시퀴놀린 (중간체 5, 단계 c) 대신에 6-브로모-2,4-다이클로로-3-(4-플루오로페녹시)퀴놀린 (중간체 6, 단계 c)을 사용하여 제조하였다.
중간체 7: 단계 a
1-(5-브로모-2-플루오로페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄온
Figure pct00051
n-BuLi(57.9 mL, 헥산 중의 2.59 M, 150 mmol)을 6분간에 걸쳐서 2개의 부분으로 미세 스트림으로 첨가하면서, 140 mL THF 중의 다이아이소프로필아민(22.1 mL, 157 mmol)의 용액을 -68℃에서 아르곤 하에 교반하였다. 생성된 담황색 균일한 용액을 아세톤/드라이아이스욕으로부터 제거하고, 주변 조건에서 9분 동안 교반한 후에, -68℃로 다시 냉각시켜, THF(30 mL) 중의 1-브로모-4-플루오로벤젠(15.6 mL, 143 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐서 적가하였다. 그 다음에 반응물을 냉각욕에서 추가로 6분간 교반하고, 이어서 담황색 반응물을 THF (30 mL) 중의 삼플루오르화아세트산에틸(18.7 mL, 157 mmol)의 용액으로 ~8분간에 걸쳐서 적가 처리하였다 (내부 온도가 -47℃로 상승하였음). 이어서, 담황색 반응물을 아세톤/드라이아이스욕이 만료됨에 따라(15시간) 하룻밤 동안 교반하였다. 생성된 황색 균일한 용액을 5 M 수성 NH4Cl(2 × 50 mL)로 세정하여, 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하여, 농축시켜, 투명한 짙은 황색 오일로서의 조 표제 화합물을 얻었다.
중간체 7: 단계 b
1-(2-아미노-5-브로모페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄온
Figure pct00052
DMSO (6.2 mL) 중의 1-(5-브로모-2-플루오로페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄온(6.67 g, 24.6 mmol, 중간체 7, 단계 a)의 용액을 NaN3(1.76 g, 27.0 mmol)로 처리하여, 95℃에서 1시간 동안 공기 하에 (약하게 캡핑됨) 교반하였다. 그 다음에, 다갈색 불투명한 반응물을 빙욕 상에서 실온으로 냉각시켜, EtOAc(49 mL)로 희석하고, ~30초간에 걸쳐서 SnCl2·이수화물(6.66 g, 29.5 mmol)로 여러 부분으로 처리한 후에, 물(1.33 mL, 73.8 mmol)로 처리하여, 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 그 다음에 굵은 황백색 미립자를 함유한 적색을 띤 용액을 무수 Na2SO4 (~6 g)로 처리하여, 몇 분 동안 격렬하게 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 셀라이트(Celite)® 베드를 통해 여과하고, 탁한 오렌지색 여과액을 헵탄 내지 50% DCM/헵탄 그래디언트를 사용하여 드라이 로드 플래시 크로마토그래피 (~60 g 실리카 겔)로 분석하여, 정치 시에 결정화되는 오렌지색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 7: 단계 c
6-브로모-3-(4-클로로페녹시)-4-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-2(1 H )-온
Figure pct00053
다이클로로메탄(20 mL) 중의 1-(2-아미노-5-브로모페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄온(2.76 g, 10.3 mmol, 중간체 7, 단계 b)의 용액에 시판용 2-(4-클로로페녹시)아세틸 클로라이드(2.11 g, 10.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 백색 용액은 빙욕을 사용하여 0℃로 냉각시켜, 트라이에틸아민(4.29 mL, 30.9 mmol)으로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안, 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 다이클로로메탄으로 희석하여, 수세하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 25% EtOAc-헵탄)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 7: 단계 d
6-브로모-2-클로로-3-(4-클로로페녹시)-4-(트라이플루오로메틸)퀴놀린
Figure pct00054
포스포릴 트라이클로라이드 (7.2 mL, 77.3 mmol) 중의 6-브로모-3-(4-클로로페녹시)-4-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-2(1H)-온(1.08 g, 2.58 mmol, 중간체 7, 단계 c)의 현탁액에 다이아이소프로필에틸아민(1.33 mL, 7.74 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 8시간 동안 가열하였다. 용액을 실온에서 진공 중에서 농축시키고 생성된 잔류물을 빙욕으로 0℃로 냉각시켰다. 냉각 잔류물에 적은 양으로 얼음을 첨가하여 과량의 포스포릴 트라이클로라이드를 켄칭하였다. 버블링이 중지된 후, 고체 현탁액을 다이클로로메탄으로 희석하였다. 유기상을 분리하여, 건조시키고(MgSO4), 여과하여, 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
중간체 7: 단계 e
6-브로모-3-(4-클로로페녹시)- N,N -다이에틸-4-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-2-아민
Figure pct00055
표제 화합물을 반응 혼합물을 환류 냉각기 하에 12시간 동안 60℃에서 가열시킨다는 것을 제외하고는, 중간체 5, 단계 d에 기재된 절차에 따라, 6-브로모-2,4-다이클로로-3-페녹시퀴놀린 (중간체 5, 단계 c) 대신에 6-브로모-2-클로로-3-(4-클로로페녹시)-4-(트라이플루오로메틸)퀴놀린 (중간체 7, 단계 d)을 사용하여 제조하였다.
중간체 7: 단계 f
6-브로모-3-(4-클로로페녹시)-2-에톡시-4-(트라이플루오로메틸)퀴놀린
Figure pct00056
표제 화합물을 1 당량의 나트륨 에톡사이드만을 사용한다는 것을 제외하고는, 실시예 2의 절차에 따라 (4-클로로페닐)(2,4-다이클로로-3-페녹시퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (실시예 1) 대신에 6-브로모-2-클로로-3-(4-클로로페녹시)-4-(트라이플루오로메틸)퀴놀린 (중간체 7, 단계 d)을 사용하여 제조하였다.
중간체 8: 단계 a
6-브로모-3-페녹시-4-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-2(1 H )-온
Figure pct00057
표제 화합물을 중간체 7, 단계 c에 기재된 절차에 따라, 2-(4-클로로페녹시)아세틸 클로라이드 대신에 시판용 2-페녹시아세틸 클로라이드를 사용하여 제조하였다.
중간체 8: 단계 b
6-브로모-2-클로로-3-페녹시-4-(트라이플루오로메틸)퀴놀린
Figure pct00058
표제 화합물을 중간체 7, 단계 d에 기재된 절차에 따라 6-브로모-3-(4-클로로페녹시)-4-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-2(1H)-온 (중간체 7, 단계 c) 대신에 6-브로모-3-페녹시-4-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-2(1H)-온 (중간체 8, 단계 a) 을 사용하여 제조하였다.
중간체 8: 단계 c
6-브로모- N,N -다이에틸-3-페녹시-4-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-2-아민
Figure pct00059
표제 화합물을 반응 혼합물을 환류 냉각기 하에 2.5시간 동안 100℃로 가열시킨다는 것을 제외하고는, 중간체 5, 단계 d에 기재된 절차에 따라 6-브로모-2,4-다이클로로-3-페녹시퀴놀린 (중간체 5, 단계 c) 대신에 6-브로모-2-클로로-3-페녹시-4-(트라이플루오로메틸)퀴놀린 (중간체 8, 단계 b) 을 사용하여 제조하였다.
중간체 9: 단계 a
메틸 5-브로모-2-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)벤조에이트
Figure pct00060
표제 화합물 중간체 5, 단계 a에 기재된 절차에 따라 2-페녹시아세틸 클로라이드 대신에 시판용 2-(4-클로로페녹시)아세틸 클로라이드를 사용하여 제조하였다.
중간체 9: 단계 b
6-브로모-3-(4-클로로페녹시)-4-하이드록시퀴놀린-2(1 H )-온
Figure pct00061
표제 화합물을 중간체 5, 단계 b에 기재된 절차에 따라, 메틸 5-브로모-2-(2-페녹시아세트아미도)벤조에이트 (중간체 5, 단계 a) 대신에 메틸 5-브로모-2-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (중간체 9, 단계 a)를 사용하여 제조하였다.
중간체 9: 단계 c
6-브로모-2,4-다이클로로-3-(4-클로로페녹시)퀴놀린
Figure pct00062
표제 화합물을 중간체 5, 단계 c에 기재된 절차에 따라 6-브로모-4-하이드록시-3-페녹시퀴놀린-2(1H)-온 (중간체 5, 단계 b) 대신에 6-브로모-3-(4-클로로페녹시)-4-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 (중간체 9, 단계 b) 를 사용하여 제조하였다.
중간체 9: 단계 d
2-(아제티딘-1-일)-6-브로모-4-클로로-3-(4-클로로페녹시)퀴놀린
Figure pct00063
표제 화합물을 중간체 5, 단계 d에 기재된 절차에 따라
6-브로모-2,4-다이클로로-3-페녹시퀴놀린 (중간체 5, 단계 c)과 다이에틸아민 대신에, 6-브로모-2,4-다이클로로-3-(4-클로로페녹시)퀴놀린 (중간체 9, 단계 c)과 아제티딘(1.1 당량)을 각각 사용하여 제조하였다.
중간체 10: 단계 a
2-(4-시아노페녹시)아세틸 클로라이드
Figure pct00064
다이클로로메탄(80 mL) 중의 시판용 2-(4-시아노페녹시)아세트산(4.0 g, 22.6 mmol)의 현탁액에 옥살릴 다이클로라이드(2.17 mL, 24.8 mmol)를 첨가하였다. 이러한 혼합물에 N,N-다이메틸포름아미드(30 μL)를 적가하여, 2시간 동안 교반하였고, 그 동안에 기체의 발생의 중지가 관찰되었다. 생성된 용액을 다이클로로메탄(50 mL)로 희석하여, 감압 하에 용매를 제거하여, 냉각 장치에 저장 시에 고체가 되는 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 10: 단계 b
메틸 5-브로모-2-(2-(4-시아노페녹시)아세트아미도)벤조에이트
Figure pct00065
표제 화합물을 중간체 5, 단계 a에 기재된 절차에 따라 2-페녹시아세틸 클로라이드 대신에 2-(4-시아노페녹시)아세틸 클로라이드 (중간체 10, 단계 a)를 사용하여 제조하였다.
중간체 10: 단계 c
4-((6-브로모-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00066
표제 화합물을 중간체 5, 단계 b에 기재된 절차에 따라 메틸 5-브로모-2-(2-페녹시아세트아미도)벤조에이트 (중간체 5, 단계 a) 대신에 메틸 5-브로모-2-(2-(4-시아노페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (중간체 10, 단계 b) 를 사용하여 제조하였다.
중간체 10: 단계 d
4-((6-브로모-2,4-다이클로로퀴놀린-3-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00067
표제 화합물을 중간체 5, 단계 c에 기재된 절차에 따라 6-브로모-4-하이드록시-3-페녹시퀴놀린-2(1H)-온 (중간체 5, 단계 b) 대신에 4-((6-브로모-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일)옥시)벤조니트릴 (중간체 10, 단계 c)를 사용하여 제조하였다.
중간체 10: 단계 e
4-((2-(아제티딘-1-일)-6-브로모-4-클로로퀴놀린-3-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00068
표제 화합물을 중간체 5, 단계 d에 기재된 절차에 따라 6-브로모-2,4-다이클로로-3-페녹시퀴놀린 (중간체 5, 단계 c)과 다이에틸 아민 대신에 4-((6-브로모-2,4-다이클로로퀴놀린-3-일)옥시)벤조니트릴 (중간체 10, 단계 d)과 아제티딘(1.1 당량)을 각각 사용하여 제조하였다.
중간체 10: 단계 f
4-((6-브로모-4-클로로-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-3-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00069
표제 화합물을 중간체 5, 단계 d에 기재된 절차에 따라, 6-브로모-2,4-다이클로로-3-페녹시퀴놀린 (중간체 5, 단계 c)과 다이에틸아민 대신에 4-((6-브로모-2,4-다이클로로퀴놀린-3-일)옥시)벤조니트릴 (중간체 10, 단계 d)과 피롤리딘 (3 당량)을 각각 사용하여 제조하였다.
중간체 11: 단계 a
6-브로모-4-하이드록시퀴놀린-2(1 H )-온
Figure pct00070
문헌 [Synth. Commun. 2010, 40, 732]에 기재된 일반적인 방법에 따라, 4-브로모아닐린(10.0 g, 58.1 mmol)과 2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4,6-다이온(8.40 g, 58.1 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 80℃로 가열하여, 실온으로 냉각시켜, 고체로서의 3-((4-브로모페닐)아미노)-3-옥소프로판산을 얻었다. 질소 가스류로 고체 생성물을 통과시켜, 부산물로서 형성된 액체 아세톤을 제거하였다. 이런 고체에 이튼 시약(40 mL)을 첨가하여, 12 시간 동안 70℃로 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을에 물을 첨가하여, 격렬하게 교반하여 여과된 현탁액을 얻었다. 고체 잔류물을 수세하여, 공기 중에 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 11: 단계 b
(6-브로모-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일)(페닐)요오도늄트라이플루오로메탄 설포네이트
Figure pct00071
다이클로로메탄(180 mL) 중의 6-브로모-4-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온(11.0 g, 45.8 mmol, 중간체 11, 단계 a)과 (다이아세톡시요오도)벤젠 (13.4 g, 41.7 mmol)의 현탁액에 0℃에서 트라이플루오로메탄설폰산(4.06 mL, 45.8 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을을 1시간 동안 빙욕에서, 2시간 동안 실온에서 교반하여, 여과된 현탁액을 얻었다. 고체 생성물을 다이클로로메탄으로 세정하여, 진공 하에서 50℃에서 12시간 동안 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 11: 단계 c
6-브로모-4-하이드록시-3-(페닐아미노)퀴놀린-2(1 H )-온
Figure pct00072
(6-브로모-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일)(페닐) 요오도늄트라이플루오로메탄 설포네이트 (1.40 g, 2.36 mmol, 중간체 11, 단계 b)와 아닐린(1 mL)의 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 이것에 DCM을 첨가하여, 생성된 현탁액을 여과하였다. 고체를 먼저 DCM으로 세정하고, 이어서 수세하여, 공기 중에, 그리고 진공 하에 50℃에서 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 11: 단계 d
6-브로모-2,4-다이클로로-N-페닐퀴놀린-3-아민
Figure pct00073
6-브로모-4-하이드록시-3-(페닐아미노)퀴놀린-2(1H)-온(648 mg, 1.96 mmol, 중간체 11, 단계 c)에 포스포릴 트라이클로라이드(5 mL)을 첨가하여, 100℃로 24시간 동안 가열시켰다. 생성된 용액을 진공 상태에서 농축시켜, 과량의 포스포릴 트라이클로라이드를 제거하고, 남아있는 걸쭉한 액체를 4℃로 냉각시켜, 수산화 암모늄 수용액(28 - 30%)으로 적가 처리하여 pH 9 내지 10로 되게 하였다. 이것에 물을 첨가시켜, 0.5시간 동안 40℃로 가열시키고, 형성된 현탁액을 여과시켰다. 포스포릴 아미드 부가물로서 고체인 표제 화합물을 수중에 현탁시키고, 진한 HCl로 pH = 2로 산성화하고, 하룻밤 동안 50℃ 및 3시간 동안 90℃로 가열시켰다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 3 N NaOH 수용액으로 염기성화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 분리하여, 건조시키고(MgSO4), 여과하여, 진공 상태에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 10% EtOAc-헵탄)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 11: 단계 e
tert -부틸 (6-브로모-2,4-다이클로로퀴놀린-3-일)(페닐)카르바메이트
Figure pct00074
테트라하이드로푸란(6 mL) 중의 6-브로모-2,4-다이클로로-N-페닐퀴놀린-3-아민(226 mg, 0.610 mmol, 중간체 11, 단계 d)의 용액에 다이-tert-부틸 다이카르보네이트(214 mg, 0.980 mmol), N,N-다이메틸피리딘-4-아민(120 mg, 0.980 mmol)을 첨가하여 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 희석시켜, 유기상을 포화 중탄산 나트륨, 이어서 염수로 세정하였다. 유기상을 건조시켜(MgSO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 3% EtOAc-헵탄)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 11: 단계 f
6-브로모-4-하이드록시-3-(메틸(페닐)아미노)퀴놀린-2(1 H )-온
Figure pct00075
표제 화합물을 조 고체가 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 50% EtOAc-헵탄)로 정제하여, 표제 화합물을 얻는다는 것을 제외하고는, 중간체 11, 단계 c의 절차에 따라 아닐린 대신에 N-메틸아닐린을 사용하여 제조하였다.
중간체 11: 단계 g
6-브로모-3-(에틸(페닐)아미노)-4-하이드록시퀴놀린-2(1 H )-온
Figure pct00076
표제 화합물을 조 고체가 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 50% EtOAc-헵탄)로 정제되어, 표제 화합물을 얻는다는 것을 제외하고는, 중간체 11, 단계 c의 절차에 따라 아닐린 대신에 N-에틸아닐린을 사용하여 제조하였다.
중간체 11: 단계 h
6-브로모-4-하이드록시-3-(아이소프로필(페닐)아미노)퀴놀린-2(1 H )-온
Figure pct00077
표제 화합물을 조 고체를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 50% EtOAc-헵탄)로 정제하여, 표제 화합물을 얻는다는 것을 제외하고는, 중간체 11, 단계 c의 절차에 따라, 실온에서 아닐린 대신에 50℃에서 N-아이소프로필아닐린을 사용하여 제조하였다.
중간체 11: 단계 i
6-브로모-2,4-다이클로로- N -메틸- N -페닐퀴놀린-3-아민
Figure pct00078
6-브로모-4-하이드록시-3-(메틸(페닐)아미노)퀴놀린-2(1H)-온(180 mg, 0.520 mmol, 중간체 11, 단계 f)에 포스포릴 트라이클로라이드(1 mL)를 첨가하여, 12시간 동안 100℃로 가열하였다. 생성된 용액을 진공 상태에서 농축시켜, 과량의 포스포릴 트라이클로라이드를 제거하고, 남아있는 걸쭉한 액체를 4℃로 냉각시켜, 수산화 암모늄 수용액(28 - 30%)으로 적가 처리하여 pH 9 내지 10로 되게 하였다. 이것에 DCM을 첨가하고, 유기상을 수세하여, 건조시키고(MgSO4), 여과하여, 진공 상태에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 3% EtOAc-헵탄)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 11: 단계 j
6-브로모-2,4-다이클로로- N -에틸- N -페닐퀴놀린-3-아민
Figure pct00079
표제 화합물을 중간체 11, 단계 i의 절차에 따라, 6-브로모-4-하이드록시-3-(메틸(페닐)아미노)퀴놀린-2(1H)-온 대신에 6-브로모-3-(에틸(페닐)아미노)-4-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 (중간체 11, 단계 g)을 사용하여 제조하였다.
중간체 11: 단계 k
6-브로모-2,4-다이클로로- N -아이소프로필- N -페닐퀴놀린-3-아민
Figure pct00080
표제 화합물을 중간체 11, 단계 i의 절차에 따라, 6-브로모-4-하이드록시-3-(메틸(페닐)아미노)퀴놀린-2(1H)-온 대신에 6-브로모-4-하이드록시-3-(아이소프로필(페닐)아미노)퀴놀린-2(1H)-온 (중간체 11, 단계 h)을 사용하여 제조하였다.
중간체 11: 단계 l
tert -부틸 (6-브로모-4-클로로-2-(다이에틸아미노)퀴놀린-3-일)(페닐)카르바메이트
Figure pct00081
tert-부틸 (6-브로모-2,4-다이클로로퀴놀린-3-일)(페닐)카르바메이트 (120 mg, 0.256 mmol, 중간체 11, 단계 e), 다이에틸아민(4.0 mL, 38.5 mmol) 및 DMF(1 mL)의 혼합물을 밀폐관에서 12시간 동안 120℃로 가열하였다. 생성된 용액을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시켰다. 유기상을 완전히 수세하여, 건조시키고(MgSO4), 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 5% EtOAc-헵탄)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 1: (4-클로로페닐)(2,4-다이클로로-3-페녹시퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00082
테트라하이드로푸란(14 mL) 중의 6-브로모-2,4-다이클로로-3-페녹시퀴놀린(500 mg, 1.36 mmol, 중간체 5, 단계 c)의 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬(헥산 중의 1.6 M, 1.3 mL, 2.03 mmol)을 적가하여, 5분 동안 이 온도에서 교반시켰다. 생성된 암적색 용액에 (4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온(448 mg, 2.0 mmol, 중간체 1, 단계 b)을 첨가하여, 0.5시간 동안 빙욕에서(0℃) 교반시켰다. 귤색 용액을 물로 켄칭하여, EtOAc로 희석하였다. 분리된 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 5% MeOH-DCM)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.13 (br. s., 1H), 8.21 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.80 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 8.80 ㎐, 1H), 7.73 (br. s., 1H), 7.51 (d, J = 8.31 ㎐, 2H), 7.42 (d, J = 8.31 ㎐, 2H), 7.37 (t, J = 7.70 ㎐, 2H), 7.09 - 7.17 (m, 1H), 7.02 (br. s., 1H), 6.97 (d, J = 8.56 ㎐, 2H), 3.54 (s, 3H); MS m/e 511.8 [M+H]+.
실시예 2a: (4-클로로-2-에톡시-3-페녹시퀴놀린-6-일)(4-클로로페닐)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올·TFA
Figure pct00083
에탄올(0.25 mL) 중의 (4-클로로페닐)(2,4-다이클로로-3-페녹시퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올(15 mg, 0.024 mmol, 실시예 1)의 용액에 나트륨 에톡사이드(0.016 mL, 0.048 mmol, 에탄올 중의 21 wt. % 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 60℃로 가열하여 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (물/아세토니트릴/0.1% TFA)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 7.89 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.61 (dd, J = 2.02, 8.59 ㎐, 2H), 7.50 (d, J = 8.59 ㎐, 2H), 7.40 (d, J = 8.59 ㎐, 2H), 7.33 (t, J = 8.08 ㎐, 2H), 7.09 (t, J = 7.33 ㎐, 1H), 6.98 (d, J = 1.01 ㎐, 1H), 6.90 (d, J = 8.08 ㎐, 2H), 4.45 (q, J = 7.07 ㎐, 2H), 3.55 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.07 ㎐, 3H)); MS m/e 521.1 [M+H]+.
실시예 2a를 키랄 HPLC(다이아셀 키랄팩(Daicel Chiralpak) AD, 10% EtOH-헵탄)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용리되는 거울상 이성질체는 실시예 2b이고, 두 번째로 용리되는 거울상 이성질체는 실시예 2c이었다.
실시예 2b: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 7.84 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 2.02, 8.59 ㎐, 1H), 7.43 (d, J = 9.09 ㎐, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 4H), 7.05 - 7.11 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.08 ㎐, 2H), 6.17 (d, J = 1.01 ㎐, 1H), 4.44 (q, J = 7.07 ㎐, 2H), 3.55 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.07 ㎐, 3H); MS m/e 521.1 [M+H]+.
실시예 2c: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 7.84 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 2.02, 9.09 ㎐, 1H), 7.43 (d, J = 8.59 ㎐, 2H), 7.28 - 7.36 (m, 4H), 7.05 - 7.11 (m, 2H), 6.91 (d, J = 7.58 ㎐, 2H), 6.17 (s, 1H), 4.44 (q, J = 6.74 ㎐, 2H), 3.55 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.07 ㎐, 3H); MS m/e 521.1 [M+H]+.
실시예 3a: (4-클로로-2-(다이에틸아미노)-3-페녹시퀴놀린-6-일)(4-클로로페닐)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00084
테트라하이드로푸란(12 mL) 중의 6-브로모-4-클로로-N,N-다이에틸-3-페녹시퀴놀린-2-아민(525 mg, 1.29 mmol, 중간체 5, 단계 d)의 용액에 1분간에 걸쳐서 -78℃에서 n-부틸리튬(헥산 중의 1.6 M 용액, 1.2 mL, 1.94 mmol)을 적가하여, 5분 동안 이 온도에서 교반하였다. 생성된 암적색 용액에 (4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온(428 mg, 1.94 mmol, 중간체 1, 단계 b)을 첨가하여, 0.5시간 동안 빙욕에서(0℃) 교반시켰다. 귤색 용액을 물로 켄칭하여, EtOAc로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 5% MeOH-DCM)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 7.64 - 7.70 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 2.02, 9.09 ㎐, 1H), 7.42 (d, J = 9.09 ㎐, 2H), 7.29 - 7.35 (m, 4H), 7.06 (t, J = 7.33 ㎐, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.80 (d, J = 7.58 ㎐, 2H), 6.16 (d, J = 1.01 ㎐, 1H), 3.51 (q, J = 7.07 ㎐, 4H), 3.34 (br. s., 3H), 1.05 (t, J = 7.07 ㎐, 6H)); MS m/e 548.8 [M+H]+.
실시예 3a를 키랄 HPLC(다이아셀 키랄팩 AD, 10% EtOH-MeOH)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용리되는 거울상 이성질체는 실시예 3b이고, 두 번째로 용리되는 거울상 이성질체는 실시예 3c이었다.
실시예 3b: 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J = 2.20 ㎐, 1H), 7.69 (br. s., 1H), 7.68 (d, J = 8.80 ㎐, 1H), 7.49 (dd, J = 2.02, 8.62 ㎐, 1H), 7.42 (d, J = 8.44 ㎐, 2H), 7.30 - 7.36 (m, 4H), 7.07 (t, J = 7.34 ㎐, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.81 (d, J = 8.07 ㎐, 2H), 6.21 (s, 1H), 3.54 (q, J = 6.97 ㎐, 4H), 3.36 (s, 3H), 1.07 (t, J = 6.97 ㎐, 6H); MS m/e 548.8 [M+H]+.
실시예 3c: 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J = 1.10 ㎐, 1H), 7.73 (br. s., 1H), 7.68 (d, J = 8.80 ㎐, 1H), 7.49 (dd, J = 1.83, 8.80 ㎐, 1H), 7.42 (d, J = 8.44 ㎐, 2H), 7.30 - 7.36 (m, 4H), 7.07 (t, J = 7.34 ㎐, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.81 (d, J = 8.07 ㎐, 2H), 6.23 (s, 1H), 3.54 (q, J = 6.97 ㎐, 4H), 3.37 (s, 3H), 1.07 (t, J = 6.97 ㎐, 6H); MS m/e 548.8 [M+H]+.
실시예 4: (2,4-다이클로로-3-페녹시퀴놀린-6-일)(6-메톡시피리딘-3-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00085
표제 화합물을 실시예 1의 절차에 따라, (4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (중간체 1, 단계 b) 대신에 (6-메톡시피리딘-3-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (중간체 4, 단계 d)을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.17 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.08 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 7.99 (d, J = 2.53 ㎐, 1H), 7.76 (dd, J = 2.02, 8.59 ㎐, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 2.53, 8.59 ㎐, 1H), 7.35 (dd, J = 7.58, 8.59 ㎐, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.12 (t, J = 7.33 ㎐, 1H), 6.99 (d, J = 8.08 ㎐, 2H), 6.83 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 6.22 (d, J = 1.01 ㎐, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.36 (s, 3H); MS m/e 507.9 [M+H]+.
실시예 5a: (4-클로로-2-(다이에틸아미노)-3-페녹시퀴놀린-6-일)(6-메톡시피리딘-3-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00086
표제 화합물을 실시예 3a의 절차에 따라, (4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (중간체 1, 단계 b) 대신에 (6-메톡시피리딘-3-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (중간체 4, 단계 d)을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 7.97 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 7.89 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 7.65 - 7.70 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 2.53, 8.59 ㎐, 1H), 7.46 (dd, J = 2.02, 8.59 ㎐, 1H), 7.32 (t, J = 7.83 ㎐, 2H), 7.06 (t, J = 7.07 ㎐, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.77 - 6.85 (m, 3H), 6.18 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.52 (q, J = 6.91 ㎐, 4H), 3.35 (s, 3H), 1.06 (t, J = 6.82 ㎐, 6H); MS m/e 545.0 [M+H]+.
실시예 5a를 키랄 HPLC(다이아셀 키랄팩 AD, 100% EtOH)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용리되는 거울상 이성질체는 실시예 5b이고, 두 번째로 용리되는 거울상 이성질체는 실시예 5c이었다.
실시예 5b: 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d6,45℃) δ 7.99 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 7.90 (d, J = 1.83 ㎐, 1H), 7.69 (d, J = 8.80 ㎐, 2H), 7.62 (dd, J = 2.75, 8.62 ㎐, 1H), 7.49 (dd, J = 1.83, 8.80 ㎐, 1H), 7.33 (t, J = 7.89 ㎐, 2H), 7.07 (t, J = 7.34 ㎐, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.78 - 6.84 (m, 3H), 6.23 (br. s., 1H), 3.85 (s, 3H), 3.54 (q, J = 6.97 ㎐, 4H), 3.39 (s, 3H), 1.07 (t, J = 6.97 ㎐, 6H); MS m/e 545.0 [M+H]+.
실시예 5c: 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d6,45℃) δ 7.99 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 7.89 (d, J = 2.20 ㎐, 1H), 7.65 - 7.72 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 2.57, 8.80 ㎐, 1H), 7.49 (dd, J = 2.02, 8.99 ㎐, 1H), 7.33 (t, J = 8.07 ㎐, 2H), 7.07 (t, J = 7.34 ㎐, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.78 - 6.84 (m, 3H), 6.21 (br. s., 1H), 3.85 (s, 3H), 3.54 (q, J = 6.97 ㎐, 4H), 3.38 (s, 3H), 1.07 (t, J = 6.97 ㎐, 6H); MS m/e 545.0 [M+H]+.
실시예 6a: (4-클로로-2-(다이에틸아미노)-3-페녹시퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00087
표제 화합물을 실시예 3a의 절차에 따라, (4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (중간체 1, 단계 b) 대신에 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온 (중간체 2, 단계 c)을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.76 (d, J = 1.52 ㎐, 1H), 7.92 - 7.97 (m, 2H), 7.89 - 7.92 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.48 (dd, J = 2.02, 8.59 ㎐, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.29 - 7.35 (m, 2H), 7.06 (t, J = 7.58 ㎐, 1H), 6.81 (d, J = 8.08 ㎐, 2H), 6.24 (s, 1H), 3.52 (q, J = 7.07 ㎐, 4H), 3.35 (br. s., 3H), 1.06 (t, J = 7.07 ㎐, 6H); MS m/e 582.9 [M+H]+.
실시예 6a는 키랄 HPLC(다이아셀 키랄팩 OD, 10% EtOH-헵탄)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용리되는 거울상 이성질체는 실시예 6b이고, 두 번째로 용리되는 거울상 이성질체는 실시예 6c이다.
실시예 6b: 1H NMR (400 ㎒, MeOH-d4) δ 8.77 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 7.99 (dd, J = 2.02, 8.59 ㎐, 1H), 7.94 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 7.82 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.73 (br. s., 1H), 7.55 (dd, J = 2.02, 8.59 ㎐, 1H), 7.28 (dd, J = 7.58, 8.59 ㎐, 2H), 7.00 - 7.07 (m, 1H), 6.75 (d, J = 7.58 ㎐, 2H), 6.34 (br. s., 1H), 3.60 (q, J = 7.07 ㎐, 4H), 3.49 (s, 3H), 1.11 (t, J = 7.07 ㎐, 6H); MS m/e 583.2 [M+H]+.
실시예 6c: 1H NMR (400 ㎒, MeOH-d4) δ 8.77 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 7.99 (dd, J = 2.02, 8.08 ㎐, 1H), 7.94 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 7.82 (d, J = 8.08 ㎐, 1H), 7.71 - 7.77 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 2.02, 8.59 ㎐, 1H), 7.24 - 7.31 (m, 2H), 7.00 - 7.07 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8.08 ㎐, 2H), 6.34 (br. s., 1H), 3.60 (q, J = 7.07 ㎐, 4H), 3.49 (s, 3H), 1.11 (t, J = 6.82 ㎐, 6H); MS m/e 583.2 [M+H]+.
실시예 7: (4-클로로-2-(다이에틸아미노)-3-페녹시퀴놀린-6-일)(3-클로로페닐)(피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00088
조 잔류물을 30% EtOAc-헵탄의 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 정제한다는 것을 제외하고는, 표제 화합물을 실시예 3a의 절차에 따라, (4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (중간체 1, 단계 b) 대신에 (3-클로로페닐)(피리딘-3-일)메탄온을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.49 - 8.53 (m, 1H), 8.48 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 1.52 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.63 - 7.66 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 2.02, 9.09 ㎐, 1H), 7.36 - 7.42 (m, 4H), 7.28 - 7.35 (m, 2H), 7.18 (td, J = 2.02, 4.29 ㎐, 1H), 7.03 - 7.09 (m, 2H), 6.79 (d, J = 8.08 ㎐, 2H), 3.52 (q, J = 7.07 ㎐, 4H), 1.05 (t, J = 6.82 ㎐, 6H); MS m/e 545.0 [M+H]+.
실시예 8: (4-클로로-2-(다이에틸아미노)-3-페녹시퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(티아졸-5-일)메탄올·TFA
Figure pct00089
조 잔류물을 역상 HPLC (물/아세토니트릴/0.1% TFA)로 정제하여, 트라이플루오로아세트산 염으로 생성물을 얻는다는 것을 제외하고는, 표제 화합물을 실시예 3의 절차에 따라, (4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (중간체 1, 단계 b) 대신에 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(티아졸-5-일)메탄온 (중간체 3, 단계 b)을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, MeOH-d4) δ 9.19 (br. s., 1H), 8.98 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 7.84 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 7.72 (br. s., 1H), 7.64 (dd, J = 2.02, 8.59 ㎐, 1H), 7.30 (t, J = 8.08 ㎐, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.06 (t, J = 7.58 ㎐, 1H), 6.79 (d, J = 8.08 ㎐, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.65 (q, J = 7.07 ㎐, 4H), 1.15 (t, J = 7.07 ㎐, 6H); MS m/e 521.0 [M+H]+.
실시예 9a: (4-클로로-2-(다이에틸아미노)-3-(4-플루오로페녹시)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일))(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00090
조 잔류물을 역상 HPLC (물/아세토니트릴/0.1% TFA)로 정제하여, 트라이플루오로아세트산 염으로 생성물을 얻는다는 것을 제외하고는, 표제 화합물을 실시예 3의 절차에 따라, 6-브로모-4-클로로-N,N-다이에틸-3-(4-플루오로페녹시)퀴놀린-2-아민 (중간체 6, 단계 d)과 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온 (중간체 2, 단계 c)을 사용하여 제조하였다. 염을 EtOAc 중에서 현탁하여, 포화 NaHCO3 용액으로 2번 세정하였다. 유기상을 건조시켜(MgSO4), 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.75 (d, J = 1.71 ㎐, 1H), 7.95 (dd, J = 2.20, 8.07 ㎐, 1H), 7.92 (d, J = 1.96 ㎐, 1H), 7.89 - 7.91 (m, 1H), 7.73 (d, J = 0.49 ㎐, 1H), 7.70 (d, J = 8.80 ㎐, 1H), 7.49 (dd, J = 1.96, 8.80 ㎐, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.14 (t, J = 8.80 ㎐, 2H), 6.85 (dd, J = 4.40, 9.29 ㎐, 2H), 6.24 (d, J = 0.98 ㎐, 1H), 3.52 (q, J = 7.09 ㎐, 4H), 3.35 (s, 3H), 1.06 (t, J = 6.97 ㎐, 6H); MS m/e 600.9 [M+H]+.
실시예 9a를 키랄 HPLC (다이아셀 키랄팩 AD, 10% EtOH-헵탄)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용리되는 거울상 이성질체는 실시예 9b이고, 두 번째로 용리되는 거울상 이성질체는 실시예 9c이었다.
실시예 9b: 1H NMR (400 ㎒, MeOH-d4) δ 8.76 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.00 (dd, J = 2.02, 8.08 ㎐, 1H), 7.95 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 7.83 (d, J = 8.08 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 2.27, 8.84 ㎐, 1H), 6.99 - 7.06 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 4.29, 9.35 ㎐, 2H), 6.34 (d, J = 1.01 ㎐, 1H), 3.59 (q, J = 6.74 ㎐, 4H), 3.48 (s, 3H), 1.12 (t, J = 7.07 ㎐, 6H); MS m/e 601.2 [M+H]+.
실시예 9c: 1H NMR (400 ㎒, MeOH-d4) δ 8.76 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.00 (dd, J = 2.02, 8.08 ㎐, 1H), 7.95 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 7.82 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 2.27, 8.84 ㎐, 1H), 7.02 (t, J = 8.59 ㎐, 2H), 6.76 (dd, J = 4.04, 9.09 ㎐, 2H), 6.34 (d, J = 1.01 ㎐, 1H), 3.59 (q, J = 7.07 ㎐, 4H), 3.48 (s, 3H), 1.12 (t, J = 7.07 ㎐, 6H); MS m/e 601.2 [M+H]+.
실시예 10a: (4-클로로-2-에톡시-3-페녹시퀴놀린-6-일)(6-메톡시피리딘-3-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올·TFA
Figure pct00091
1 당량의 나트륨 에톡사이드만을 사용한다는 것을 제외하고는, 표제 화합물을 실시예 2a의 절차에 따라, (4-클로로페닐)(2,4-다이클로로-3-페녹시퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (실시예 1) 대신에 (2,4-다이클로로-3-페녹시퀴놀린-6-일)(6-메톡시피리딘-3-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (실시예 4)을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 2.27, 17.94 ㎐, 2H), 7.90 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 7.70 (dd, J = 2.53, 9.09 ㎐, 1H), 7.61 (dd, J = 2.02, 8.59 ㎐, 2H), 7.33 (t, J = 7.83 ㎐, 2H), 7.09 (t, J = 7.33 ㎐, 1H), 7.04 (br. s., 1H), 6.92 (s, 1H), 6.87 - 6.91 (m, 2H), 4.45 (q, J = 7.07 ㎐, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.58 (br. s., 3H), 1.18 (t, J = 7.07 ㎐, 3H); MS m/e 518.2 [M+H]+.
실시예 10a를 키랄 HPLC (다이아셀 키랄팩 AD, 50% EtOH-MeOH)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용리되는 거울상 이성질체는 실시예 10b이고, 두 번째로 용리되는 거울상 이성질체는 실시예 10c이었다.
실시예 10b: 1H NMR (400 ㎒, MeOH-d4) δ 8.09 (d, J = 1.96 ㎐, 1H), 8.02 (d, J = 2.20 ㎐, 1H), 7.86 (d, J = 8.80 ㎐, 1H), 7.66 - 7.74 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 2.20, 8.80 ㎐, 1H), 7.29 (dd, J = 7.34, 8.80 ㎐, 2H), 7.05 (t, J = 7.34 ㎐, 1H), 6.79 - 6.87 (m, 3H), 6.32 (br. s., 1H), 4.46 (q, J = 7.09 ㎐, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.09 ㎐, 3H); MS m/e 518.2 [M+H]+.
실시예 10c: 1H NMR (400 ㎒, MeOH-d4) δ 8.09 (d, J = 1.71 ㎐, 1H), 8.02 (d, J = 2.20 ㎐, 1H), 7.86 (d, J = 8.56 ㎐, 1H), 7.66 - 7.77 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 2.08, 8.68 ㎐, 1H), 7.29 (dd, J = 7.58, 8.56 ㎐, 2H), 7.05 (t, J = 7.34 ㎐, 1H), 6.77 - 6.88 (m, 3H), 6.32 (br. s., 1H), 4.46 (q, J = 7.09 ㎐, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.09 ㎐, 3H); MS m/e 518.2 [M+H]+.
실시예 11
(2,4-다이클로로-3-(4-플루오로페녹시)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00092
조 잔류물을 역상 HPLC (물/아세토니트릴/0.1% TFA)로 정제하여, 트라이플루오로아세트산 염으로 생성물을 얻는다는 것을 제외하고는, 표제 화합물을 실시예 1의 절차에 따라, 6-브로모-2,4-다이클로로-3-(4-플루오로페녹시)퀴놀린 (중간체 6, 단계 c)과 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온 (중간체 2, 단계 c)을 사용하여 제조하였다. 염을 EtOAc 중에서 현탁하여, 포화 NaHCO3 용액으로 2번 세정하였다. 유기상을 건조시켜(MgSO4), 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다 1H NMR (400 ㎒, MeOH-d4) δ 8.80 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.30 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.01 - 8.10 (m, 2H), 7.81 - 7.88 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.02 - 7.11 (m, 2H), 6.90 (dd, J = 4.29, 9.35 ㎐, 2H), 6.40 (s, 1H), 3.48 (s, 3H); MS m/e 564.9 [M+H]+.
실시예 12
(4-클로로페닐)(2,4-다이클로로-3-(4-플루오로페녹시)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00093
표제 화합물을 실시예 1의 절차에 따라, 6-브로모-2,4-다이클로로-3-페녹시퀴놀린 (중간체 5, 단계 c) 대신에 6-브로모-2,4-다이클로로-3-(4-플루오로페녹시)퀴놀린 (중간체 6, 단계 c)을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.16 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.07 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 7.76 (dd, J = 2.02, 8.59 ㎐, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.45 (d, J = 9.09 ㎐, 2H), 7.32 - 7.38 (d, J = 8.59 ㎐, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.14 - 7.21 (m, 2H), 7.02 - 7.08 (m, 1H), 6.19 (d, J = 1.01 ㎐, 1H), 3.48 (s, 3H); MS m/e 529.8 [M+H]+.
실시예 13
(2,4-다이클로로-3-페녹시퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00094
표제 화합물을 실시예 1의 절차에 따라, (4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (중간체 1, 단계 b) 대신에 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온 (중간체 2, 단계 c)을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.78 (d, J = 1.52 ㎐, 1H), 8.22 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.10 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 8.01 (dd, J = 2.02, 8.08 ㎐, 1H), 7.93 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.79 (dd, J = 2.02, 8.59 ㎐, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.32 - 7.40 (m, 2H), 7.12 (t, J = 8.59 ㎐, 1H), 6.99 (d, J = 8.08 ㎐, 2H), 6.29 (s, 1H), 3.35 (s, 3H); MS m/e 547.0 [M+H]+.
실시예 14a: (4-클로로-2-에톡시-3-(4-플루오로페녹시)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00095
1 당량의 나트륨 에톡사이드만을 사용한다는 것을 제외하고는, 표제 화합물을 실시예 2a의 절차에 따라, (4-클로로페닐)(2,4-다이클로로-3-페녹시퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (실시예 1) 대신에 (2,4-다이클로로-3-(4-플루오로페녹시)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올 (실시예 11)을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, MeOH-d4) δ 8.78 (d, J = 1.96 ㎐, 1H), 8.14 (d, J = 1.96 ㎐, 1H), 8.02 (dd, J = 2.20, 8.31 ㎐, 1H), 7.88 (d, J = 8.56 ㎐, 1H), 7.84 (d, J = 8.31 ㎐, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 2.20, 8.80 ㎐, 1H), 6.97 - 7.07 (m, 2H), 6.87 (dd, J = 4.28, 9.17 ㎐, 2H), 6.36 (s, 1H), 4.47 (q, J = 7.09 ㎐, 2H), 3.49 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.09 ㎐, 3H); MS m/e 574.2 [M+H]+.
실시예 14a를 키랄 HPLC(다이아셀 키랄팩 AD, 100% EtOH)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용리되는 거울상 이성질체는 실시예 14b이고, 두 번째로 용리되는 거울상 이성질체는 실시예 14c이었다.
실시예 14b: 1H NMR (400 ㎒, MeOH-d4) δ 8.78 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.14 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.02 (dd, J = 2.02, 8.08 ㎐, 1H), 7.88 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.84 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 2.02, 8.59 ㎐, 1H), 6.99 - 7.06 (m, 2H), 6.87 (dd, J = 4.29, 9.35 ㎐, 2H), 6.36 (d, J = 1.01 ㎐, 1H), 4.47 (q, J = 7.07 ㎐, 2H), 3.48 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.07 ㎐, 3H); MS m/e 574.2 [M+H]+.
실시예 14c: 1H NMR (400 ㎒, MeOH-d4) δ 8.78 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.14 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.02 (dd, J = 1.77, 8.34 ㎐, 1H), 7.88 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.84 (d, J = 8.08 ㎐, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 2.02, 8.59 ㎐, 1H), 7.03 (t, J = 8.59 ㎐, 2H), 6.87 (dd, J = 4.55, 9.09 ㎐, 2H), 6.36 (d, J = 1.01 ㎐, 1H), 4.47 (q, J = 7.07 ㎐, 2H), 3.48 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.07 ㎐, 3H); MS m/e 574.2 [M+H]+.
실시예 15a: (4-클로로-2-메톡시-3-페녹시퀴놀린-6-일)(4-클로로페닐)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00096
표제 화합물을 실시예 2a의 절차에 따라, 에탄올과 나트륨 에톡사이드 대신에 메탄올과 1 당량의 나트륨 메톡사이드를 각각 사용하여 제조하였다. 얻어진 TFA 염을 EtOAc 중에서 현탁하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 2번 세정하였다. 유기상을 건조시켜(MgSO4), 여과하고 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 7.88 (d, J = 8.84 ㎐, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 2.15, 8.72 ㎐, 1H), 7.44 (d, J = 8.59 ㎐, 2H), 7.29 - 7.35 (m, 4H), 7.11 (s, 1H), 7.05 - 7.10 (m, 1H), 6.91 (dd, J = 0.88, 8.72 ㎐, 2H), 6.16 (d, J = 1.01 ㎐, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.34 (br. s., 3H); MS m/e 507.1 [M+H]+.
실시예 15a를 키랄 HPLC(다이아셀 키랄팩 AD, 100% EtOH)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용리되는 거울상 이성질체는 실시예 15b이고, 두 번째로 용리되는 거울상 이성질체는 실시예 15c이었다.
실시예 15b: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.21 (br. s., 1H), 8.07 (d, J = 1.96 ㎐, 1H), 7.90 (d, J = 8.80 ㎐, 1H), 7.61 (dd, J = 1.96, 8.80 ㎐, 1H), 7.46 (d, J = 8.80 ㎐, 2H), 7.28 - 7.38 (m, 5H), 7.05 - 7.11 (m, 1H), 6.90 (dd, J = 0.86, 8.68 ㎐, 2H), 6.46 (br. s., 1H), 3.96 (s, 3H), 3.42 (s, 3H); MS m/e 507.0 [M+H]+.
실시예 15c: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.54 (br. s., 1H), 8.08 (d, J = 1.71 ㎐, 1H), 7.91 (d, J = 8.80 ㎐, 1H), 7.61 (dd, J = 1.96, 8.80 ㎐, 1H), 7.48 (d, J = 8.56 ㎐, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.80 ㎐, 2H), 7.33 (dd, J = 7.58, 8.56 ㎐, 2H), 7.05 - 7.11 (m, 1H), 6.90 (d, J = 7.82 ㎐, 2H), 6.65 (br. s., 1H), 3.96 (s, 3H), 3.46 (s, 3H); MS m/e 506.9 [M+H]+.
실시예 16: (4-클로로-2-(다이메틸아미노)-3-페녹시퀴놀린-6-일)(4-클로로페닐)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00097
표제 화합물을 실시예 5a의 절차에 따라, 6-브로모-4-클로로-N,N-다이에틸-3-페녹시퀴놀린-2-아민 (중간체 5, 단계 d) 대신에 6-브로모-4-클로로-N,N-다이메틸-3-페녹시퀴놀린-2-아민(중간체 5, 단계 e)를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, MeOH-d4) δ 7.91 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 7.74 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.67 (br. s., 1H), 7.57 (dd, J = 2.02, 9.09 ㎐, 1H), 7.32 - 7.39 (m, 4H), 7.28 (dd, J = 7.58, 8.59 ㎐, 2H), 7.00 - 7.07 (m, 1H), 6.74 (d, J = 7.58 ㎐, 2H), 6.28 (br. s., 1H), 3.46 (s, 3H), 3.10 (s, 6H); MS m/e 520.8 [M+H]+.
실시예 17: (4-클로로-2-(다이메틸아미노)-3-페녹시퀴놀린-6-일)(6-메톡시피리딘-3-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00098
표제 화합물을 실시예 3a의 절차에 따라, 6-브로모-4-클로로-N,N-다이메틸-3-페녹시퀴놀린-2-아민 (중간체 5, 단계 e)과 (6-메톡시피리딘-3-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (중간체 4, 단계 d)을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, MeOH-d4) δ 8.01 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 7.93 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 7.72 - 7.86 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 2.53, 8.59 ㎐, 1H), 7.56 (dd, J = 2.02, 9.09 ㎐, 1H), 7.25 - 7.32 (m, J = 7.07, 8.59 ㎐, 2H), 7.01 - 7.07 (m, 1H), 6.81 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 6.72 - 6.78 (m, 2H), 6.37 (br. s., 1H), 3.91 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.11 (s, 6H); MS m/e 516.9 [M+H]+.
실시예 18: (2-클로로-4-메톡시-3-페녹시퀴놀린-6-일)(4-클로로페닐)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00099
표제 화합물을 실시예 15a의 반응으로부터 부산물로서 분리하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 7.97 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 7.68 (dd, J = 2.02, 8.59 ㎐, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.47 - 7.53 (m, 2H), 7.34 - 7.42 (m, 4H), 7.12 (t, J = 7.33 ㎐, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.08 ㎐, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.54 (s, 3H); MS m/e 507.7 [M+H]+.
실시예 19: 4-클로로-6-((4-클로로페닐)(하이드록시)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메틸)-3-페녹시퀴놀린-2-카르보니트릴·TFA
Figure pct00100
오븐 건조된 밀폐관에 (4-클로로페닐)(2,4-다이클로로-3-페녹시퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올(25 mg, 0.049 mmol, 실시예 1), Pd2dba3(1.8 mg, 0.002 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(2.2 mg, 0.004 mmol), 시안화아연(7.0 mg, 0.059 mmol) 및 아연 나노분말(0.77 mg, 0.012 mmol)을 첨가시켜, 질소 기체를 2분 동안 버블링하였다. 이러한 고체 혼합물을 N,N-다이메틸아세트아미드(0.5 mL)를 첨가하고, 7.5시간 동안 120℃로 가열하였다. 생성된 짙은 현탁액을 EtOAc로 희석하고, 수세하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (물/아세토니트릴/0.1% TFA)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 3.28, 5.31 ㎐, 2H), 7.89 (dd, J = 1.77, 8.84 ㎐, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.59 ㎐, 2H), 7.43 (d, J = 8.59 ㎐, 2H), 7.40 (dd, J = 7.58, 8.59 ㎐, 2H), 7.14 - 7.21 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.08 ㎐, 2H), 7.05 (s, 1H), 3.55 (s, 3H); MS m/e 502.0 [M+H]+.
실시예 20: 6-((4-클로로페닐)(하이드록시)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메틸)-3-페녹시퀴놀린-2,4-다이카르보니트릴·TFA
Figure pct00101
표제 화합물을 실시예 19의 반응으로부터 제2 생성물로서 분리하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.14 (br. s., 1H), 8.35 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 1.52, 9.09 ㎐, 1H), 7.87 (br. s., 1H), 7.40 - 7.54 (m, 6H), 7.23 - 7.35 (m, 3H), 7.05 (br. s., 1H), 3.55 (s, 3H); MS m/e 494.0 [M+H]+.
실시예 21: 4-클로로-6-(하이드록시(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-페녹시퀴놀린-2-카르보니트릴·TFA
Figure pct00102
표제 화합물을 실시예 19의 절차에 따라, (4-클로로페닐)(2,4-다이클로로-3-페녹시퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (실시예 1) 대신에 (2,4-다이클로로-3-페녹시퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올 (실시예 13)을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, MeOH-d4) δ 8.82 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.40 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.23 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 8.06 (dd, J = 2.02, 8.59 ㎐, 1H), 7.94 (dd, J = 2.02, 9.09 ㎐, 1H), 7.85 (d, J = 8.08 ㎐, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.33 - 7.40 (m, 2H), 7.10 - 7.19 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.08 ㎐, 2H), 6.43 (s, 1H), 3.48 (s, 3H); MS m/e 536.8 [M+H]+.
실시예 22a: 6-(하이드록시(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-페녹시퀴놀린-2,4-다이카르보니트릴
Figure pct00103
표제 화합물의 TFA 염을 실시예 21의 반응으로부터 생성물로서 분리하였다. 이러한 염을 EtOAc 중에서 현탁하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 2번 세정하였다. 유기상을 건조시켜(MgSO4), 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, MeOH-d4) δ 8.81 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.28 (dd, J = 3.54, 5.56 ㎐, 2H), 8.07 (dd, J = 2.02, 8.08 ㎐, 1H), 7.96 (dd, J = 2.02, 9.09 ㎐, 1H), 7.85 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 7.58, 8.59 ㎐, 2H), 7.23 - 7.28 (m, 1H), 7.12 - 7.17 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 3.48 (s, 3H); MS m/e 527.0 [M+H]+.
실시예 22a를 키랄 HPLC (다이아셀 키랄셀(Chiralcel) OJ, 100% MeOH)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용리되는 거울상 이성질체는 실시예 22b이고, 두 번째로 용리되는 거울상 이성질체는 실시예 22c이었다.
실시예 22b: 1H NMR (400 ㎒, MeOH-d4) δ 8.81 (d, J = 1.52 ㎐, 1H), 8.25 - 8.31 (m, 2H), 8.07 (dd, J = 2.02, 8.59 ㎐, 1H), 7.96 (dd, J = 1.52, 9.09 ㎐, 1H), 7.85 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.79 (br. s., 1H), 7.41 - 7.48 (m, 2H), 7.23 - 7.29 (m, 1H), 7.11 - 7.18 (m, 2H), 6.45 (br. s., 1H), 3.48 (s, 3H); MS m/e 527.0 [M+H]+.
실시예 22c: 1H NMR (400 ㎒, MeOH-d4) δ 8.81 (d, J = 1.52 ㎐, 1H), 8.23 - 8.33 (m, 2H), 8.07 (dd, J = 1.77, 8.34 ㎐, 1H), 7.96 (dd, J = 1.52, 9.09 ㎐, 1H), 7.85 (d, J = 8.08 ㎐, 1H), 7.79 (br. s., 1H), 7.40 - 7.49 (m, 2H), 7.23 - 7.30 (m, 1H), 7.11 - 7.17 (m, 2H), 6.47 (br. s., 1H), 3.48 (s, 3H); MS m/e 527.0 [M+H]+.
실시예 23: 4-클로로-6-((4-클로로페닐)(하이드록시)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메틸)-3-(4-플루오로페녹시)퀴놀린-2-카르보니트릴·TFA
Figure pct00104
표제 화합물을 실시예 19의 절차에 따라, (4-클로로페닐)(2,4-다이클로로-3-페녹시퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (실시예 1) 대신에 (4-클로로페닐)(2,4-다이클로로-3-(4-플루오로페녹시)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (실시예 12)을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.06 (br. s., 1H), 8.29 (dd, J = 3.54, 5.56 ㎐, 2H), 7.89 (dd, J = 1.77, 8.84 ㎐, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.59 ㎐, 2H), 7.43 (d, J = 8.59 ㎐, 2H), 7.20 - 7.27 (m, 2H), 7.12 - 7.18 (m, 2H), 7.00 (br. s., 1H), 3.53 (s, 3H); MS m/e 519.9 [M+H]+.
실시예 24: 3-(4-클로로페녹시)-6-(하이드록시(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-4-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-2-카르보니트릴
Figure pct00105
표제 화합물을 실시예 19의 절차에 따라, (4-클로로페닐)(2,4-다이클로로-3-페녹시퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (실시예 1) 대신에 (2-클로로-3-(4-클로로페녹시)-4-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-일(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올 (실시예 46), 그리고 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 대신에 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이-i-프로필-1,1'-바이페닐을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.91 (br. s., 1H), 8.82 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.39 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.06 - 8.14 (m, 2H), 7.97 - 8.05 (m, 2H), 7.46 (d, J = 9.09 ㎐, 2H), 7.15 (d, J = 9.09 ㎐, 2H), 7.06 (br. s., 1H), 3.52 (s, 3H); MS m/e 605.1 [M+H]+.
실시예 25a: (3-(4-클로로페녹시)-2-에톡시-4-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00106
조 잔류물을 역상 HPLC (물/아세토니트릴/0.1% TFA)로 정제하여, 트라이플루오로아세트산 염으로 생성물을 얻는다는 것을 제외하고는, 표제 화합물을 실시예 1의 절차에 따라, 6-브로모-3-(4-클로로페녹시)-2-에톡시-4-(트라이플루오로메틸)퀴놀린 (중간체 7, 단계 f)과 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온 (중간체 2, 단계 c)을 사용하여 제조하였다. 염을 EtOAc 중에서 현탁하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 2번 세정하였다. 유기상을 건조시켜(MgSO4), 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, MeOH-d4) δ 8.76 (d, J = 1.52 ㎐, 1H), 8.06 - 8.10 (m, 1H), 8.01 (dd, J = 2.02, 8.08 ㎐, 1H), 7.93 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 7.84 (d, J = 8.08 ㎐, 1H), 7.76 (br. s., 1H), 7.73 (dd, J = 1.77, 8.84 ㎐, 1H), 7.30 (d, J = 8.59 ㎐, 2H), 6.85 (d, J = 8.59 ㎐, 2H), 6.36 (br. s., 1H), 4.44 (q, J = 7.07 ㎐, 2H), 3.49 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.07 ㎐, 3H); MS m/e 624.2 [M+H]+.
실시예 25a를 키랄 HPLC (다이아셀 키랄팩 AD, 15% EtOH-헵탄)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용리되는 거울상 이성질체는 실시예 25b이고, 두 번째로 용리되는 거울상 이성질체는 실시예 25c이었다.
실시예 25b: 1H NMR (400 ㎒, MeOH-d4) δ 8.76 (d, J = 1.52 ㎐, 1H), 8.05 - 8.11 (m, 1H), 8.01 (dd, J = 1.77, 8.34 ㎐, 1H), 7.93 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.84 (d, J = 8.08 ㎐, 1H), 7.76 (br. s., 1H), 7.73 (dd, J = 1.77, 8.84 ㎐, 1H), 7.30 (d, J = 9.09 ㎐, 2H), 6.85 (d, J = 9.09 ㎐, 2H), 6.37 (br. s., 1H), 4.44 (q, J = 7.07 ㎐, 2H), 3.49 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.07 ㎐, 3H); MS m/e 624.2 [M+H]+.
실시예 25c: 1H NMR (400 ㎒, MeOH-d4) δ 8.76 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.07 (br. s., 1H), 8.01 (dd, J = 1.52, 8.08 ㎐, 1H), 7.93 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 7.84 (d, J = 8.08 ㎐, 1H), 7.77 (br. s., 1H), 7.73 (dd, J = 1.77, 8.84 ㎐, 1H), 7.30 (d, J = 8.59 ㎐, 2H), 6.85 (d, J = 8.59 ㎐, 2H), 6.37 (br. s., 1H), 4.44 (q, J = 7.07 ㎐, 2H), 3.49 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.07 ㎐, 3H); MS m/e 624.2 [M+H]+.
실시예 26: (3-(4-클로로페녹시)-2-(다이에틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-일)(4-클로로페닐)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올·TFA
Figure pct00107
조 잔류물을 역상 HPLC (물/아세토니트릴/0.1% TFA)로 정제하여, 트라이플루오로아세트산 염으로 생성물을 얻는다는 것을 제외하고는, 표제 화합물을 실시예 3a의 절차에 따라, 6-브로모-4-클로로-N,N-다이에틸-3-페녹시퀴놀린-2-아민 (중간체 5, 단계 d) 대신에 6-브로모-3-(4-클로로페녹시)-N,N-다이에틸-4-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-2-아민 (중간체 7, 단계 e)을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, MeOH-d4) δ 8.98 (br. s., 1H), 7.94 (br. s., 1H), 7.86 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 7.45 (d, J = 8.59 ㎐, 2H), 7.38 (d, J = 8.59 ㎐, 2H), 7.27 (d, J = 9.09 ㎐, 2H), 6.91 (br. s., 1H), 6.67 (d, J = 8.59 ㎐, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.55 (q, J = 6.91 ㎐, 4H), 1.04 (t, J = 7.07 ㎐, 6H); MS m/e 616.8 [M+H]+.
실시예 27a: (3-(4-클로로페녹시)-2-(다이에틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00108
조 잔류물을 역상 HPLC (물/아세토니트릴/0.1% TFA)로 정제하여, 트라이플루오로아세트산 염으로 생성물을 얻는다는 것을 제외하고는, 표제 화합물을 실시예 3a의 절차에 따라, 6-브로모-3-(4-클로로페녹시)-N,N-다이에틸-4-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-2-아민 (중간체 7, 단계 e)과 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온 (중간체 2, 단계 c)을 사용하여 제조하였다. 염을 EtOAc 중에서 현탁하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 2번 세정하였다. 유기상을 건조시켜(MgSO4), 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, MeOH-d4) δ 8.75 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 7.99 (dd, J = 2.02, 8.59 ㎐, 1H), 7.93 - 7.95 (m, 1H), 7.85 (d, J = 6.57 ㎐, 1H), 7.83 (d, J = 5.56 ㎐, 1H), 7.74 (br. s., 1H), 7.66 (dd, J = 1.77, 8.84 ㎐, 1H), 7.27 (d, J = 8.59 ㎐, 2H), 6.69 (d, J = 9.09 ㎐, 2H), 6.35 (br. s., 1H), 3.54 (q, J = 6.74 ㎐, 4H), 3.49 (s, 3H), 1.04 (t, J = 6.82 ㎐, 6H); MS m/e 651.1 [M+H]+.
실시예 27a를 키랄 HPLC (다이아셀 키랄팩 AD, 15% EtOH-헵탄)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용리되는 거울상 이성질체는 실시예 27b이고, 두 번째로 용리되는 거울상 이성질체는 실시예 27c이었다.
실시예 27b: 1H NMR (400 ㎒, MeOH-d4) δ 8.75 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 7.99 (dd, J = 2.02, 8.59 ㎐, 1H), 7.94 (t, J = 2.02 ㎐, 1H), 7.81 - 7.87 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 2.02, 9.09 ㎐, 1H), 7.27 (d, J = 9.09 ㎐, 2H), 6.68 (d, J = 9.09 ㎐, 2H), 6.35 (d, J = 1.01 ㎐, 1H), 3.54 (q, J = 6.91 ㎐, 4H), 3.49 (s, 3H), 1.04 (t, J = 7.07 ㎐, 6H); MS m/e 651.1 [M+H]+.
실시예 27c: 1H NMR (400 ㎒, MeOH-d4) δ 8.75 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 7.99 (dd, J = 2.27, 8.34 ㎐, 1H), 7.92 - 7.95 (m, 1H), 7.81 - 7.88 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 2.02, 9.09 ㎐, 1H), 7.27 (d, J = 9.09 ㎐, 2H), 6.68 (d, J = 9.09 ㎐, 2H), 6.35 (d, J = 1.01 ㎐, 1H), 3.54 (q, J = 6.91 ㎐, 4H), 3.49 (s, 3H), 1.04 (t, J = 7.07 ㎐, 6H); MS m/e 651.1 [M+H]+.
실시예 28: (3-(4-클로로페녹시)-2-(다이에틸아미노)-4-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-일)(6-메톡시피리딘-3-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올·TFA
Figure pct00109
조 잔류물을 역상 HPLC (물/아세토니트릴/0.1% TFA)로 정제하여, 트라이플루오로아세트산 염으로 생성물을 얻는다는 것을 제외하고는, 표제 화합물을 실시예 3a의 절차에 따라, 6-브로모-3-(4-클로로페녹시)-N,N-다이에틸-4-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-2-아민 (중간체 7, 단계 e)과 (6-메톡시피리딘-3-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (중간체 4, 단계 d)을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, MeOH-d4) δ 8.99 (s, 1H), 8.06 (d, J = 2.53 ㎐, 1H), 7.95 - 8.00 (m, 1H), 7.89 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.72 (dd, J = 2.53, 8.59 ㎐, 1H), 7.64 (dd, J = 2.02, 9.09 ㎐, 1H), 7.28 (d, J = 9.09 ㎐, 2H), 6.98 (d, J = 1.52 ㎐, 1H), 6.88 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 6.69 (d, J = 9.09 ㎐, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.56 (q, J = 6.91 ㎐, 4H), 1.05 (t, J = 7.07 ㎐, 6H); MS m/e 612.9 [M+H]+.
실시예 29: (4-클로로페닐)(2-(다이에틸아미노)-3-페녹시-4-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올·TFA
Figure pct00110
조 잔류물을 역상 HPLC (물/아세토니트릴/0.1% TFA)로 정제하여, 트라이플루오로아세트산 염으로 생성물을 얻는다는 것을 제외하고는, 표제 화합물을 실시예 3a의 절차에 따라, 6-브로모-4-클로로-N,N-다이에틸-3-페녹시퀴놀린-2-아민 (중간체 5, 단계 d) 대신에 6-브로모-N,N-다이에틸-3-페녹시-4-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-2-아민 (중간체 8, 단계 c)을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, MeOH-d4) δ 8.97 (s, 1H), 7.90 - 7.93 (m, 1H), 7.85 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 7.64 (dd, J = 2.02, 8.59 ㎐, 1H), 7.45 (d, J = 8.59 ㎐, 2H), 7.38 (d, J = 8.59 ㎐, 2H), 7.23 - 7.31 (m, 2H), 7.05 (t, J = 6.82 ㎐, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.58 - 6.71 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.56 (q, J = 7.07 ㎐, 4H), 1.04 (t, J = 7.07 ㎐, 6H); MS m/e 581.8 [M+H]+.
실시예 30a: (2-(아제티딘-1-일)-4-클로로-3-(4-클로로페녹시)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00111
표제 화합물을 실시예 3a의 절차에 따라, 2-(아제티딘-1-일)-6-브로모-4-클로로-3-(4-클로로페녹시)퀴놀린 (중간체 9, 단계 d)과 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온 (중간체 2, 단계 c)을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 7.85 - 7.97 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.47 (dd, J = 2.02, 8.59 ㎐, 1H), 7.34 - 7.42 (m, 3H), 6.91 (d, J = 9.09 ㎐, 2H), 6.22 (s, 1H), 4.11 (t, J = 7.58 ㎐, 4H), 3.34 (br. s., 3H), 2.14 - 2.29 (m, 2H); MS m/e 601.2 [M+H]+.
실시예 30a를 키랄 HPLC (다이아셀 키랄팩 AD-H, 2-프로판올, 20% i-프로필아민)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용리되는 거울상 이성질체는 실시예 30b이고, 두 번째로 용리되는 거울상 이성질체는 실시예 30c이었다.
실시예 30b: 1H NMR (400 ㎒, MeOH-d4) δ 8.75 (d, J = 1.52 ㎐, 1H), 8.00 (dd, J = 2.02, 8.08 ㎐, 1H), 7.95 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 7.82 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.70 - 7.79 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 2.02, 9.09 ㎐, 1H), 7.31 (d, J = 9.09 ㎐, 2H), 6.81 (d, J = 9.09 ㎐, 2H), 6.35 (br. s., 1H), 4.23 (t, J = 7.58 ㎐, 4H), 3.48 (s, 3H), 2.31 (quin, J = 7.45 ㎐, 2H); MS m/e 601.2 [M+H]+.
실시예 30c: 1H NMR (400 ㎒, MeOH-d4) δ 8.75 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.00 (dd, J = 1.77, 8.34 ㎐, 1H), 7.95 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 7.83 (d, J = 8.08 ㎐, 1H), 7.70 - 7.78 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 2.02, 8.59 ㎐, 1H), 7.32 (d, J = 9.09 ㎐, 2H), 6.82 (d, J = 9.09 ㎐, 2H), 6.34 (br. s., 1H), 4.23 (t, J = 7.58 ㎐, 4H), 3.48 (s, 3H), 2.31 (quin, J = 7.71 ㎐, 2H); MS m/e 601.2 [M+H]+.
실시예 31a: 4-((2-(아제티딘-1-일)-4-클로로-6-(하이드록시(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)퀴놀린-3-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00112
플래시 컬럼 크로마토그래피로부터의 물질을 역상 HPLC (물/아세토니트릴/0.1% TFA)로 추가로 정제하여, 트라이플루오로아세트산 염으로 생성물을 얻는다는 것을 제외하고는, 표제 화합물을 실시예 3a의 절차에 따라, 4-((2-(아제티딘-1-일)-6-브로모-4-클로로퀴놀린-3-일)옥시)벤조니트릴(중간체 10, 단계 e)과 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온 (중간체 2, 단계 c)을 사용하여 제조하였다. 염을 EtOAc 중에서 현탁하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 2번 세정하였다. 유기상을 건조시켜(MgSO4), 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 1.01 ㎐, 1H), 7.89 - 7.99 (m, 3H), 7.83 (d, J = 9.09 ㎐, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.70 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 7.49 (dd, J = 2.27, 8.84 ㎐, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.09 (d, J = 9.09 ㎐, 2H), 6.22 (d, J = 1.01 ㎐, 1H), 4.10 (t, J = 7.58 ㎐, 4H), 3.34 (s, 3H), 2.23 (quin, J = 7.58 ㎐, 2H); MS m/e 592.2 [M+H]+.
실시예 31a를 키랄 HPLC (다이아셀 키랄팩 AD, 20% 프로판올-헵탄 중의 2% i-프로필아민)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용리되는 거울상 이성질체는 실시예 31b이고, 두 번째로 용리되는 거울상 이성질체는 실시예 31c이었다.
실시예 31b: 1H NMR (400 ㎒, MeOH-d4) δ 8.75 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.01 (dd, J = 1.77, 8.34 ㎐, 1H), 7.96 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 7.83 (d, J = 8.08 ㎐, 1H), 7.69 - 7.78 (m, 4H), 7.58 (dd, J = 2.27, 8.84 ㎐, 1H), 7.01 (d, J = 9.09 ㎐, 2H), 6.35 (br. s., 1H), 4.22 (t, J = 7.58 ㎐, 4H), 3.48 (s, 3H), 2.31 (quin, J = 7.71 ㎐, 2H); MS m/e 592.2 [M+H]+.
실시예 31c: 1H NMR (400 ㎒, MeOH-d4) δ 8.75 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.01 (dd, J = 2.27, 8.34 ㎐, 1H), 7.96 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 7.83 (d, J = 8.08 ㎐, 1H), 7.69 - 7.78 (m, 4H), 7.58 (dd, J = 2.27, 8.84 ㎐, 1H), 7.01 (d, J = 9.09 ㎐, 2H), 6.34 (br. s., 1H), 4.22 (t, J = 7.58 ㎐, 4H), 3.48 (s, 3H), 2.31 (quin, J = 7.58 ㎐, 2H); MS m/e 592.2 [M+H]+.
실시예 32a: 4-((2-(아제티딘-1-일)-4-클로로-6-((4-클로로페닐)(하이드록실)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메틸)퀴놀린-3-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00113
플래시 컬럼 크로마토그래피로부터의 물질을 역상 HPLC (물/아세토니트릴/0.1% TFA)로 추가로 정제하여, 트라이플루오로아세트산 염으로 생성물을 얻는다는 것을 제외하고는, 표제 화합물을 실시예 3a의 절차에 따라, 4-((2-(아제티딘-1-일)-6-브로모-4-클로로퀴놀린-3-일)옥시)벤조니트릴(중간체 10, 단계 e)을 사용하여 제조하였다. 염을 EtOAc 중에서 현탁하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 2번 세정하였다. 유기상을 건조시켜(MgSO4), 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, MeOH-d4) δ 7.90 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 7.70 - 7.75 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 2.27, 8.84 ㎐, 1H), 7.27 - 7.39 (m, 4H), 7.00 (d, J = 8.59 ㎐, 2H), 6.26 (s, 1H), 4.21 (t, J = 7.58 ㎐, 4H), 3.46 (s, 3H), 2.31 (quin, J = 7.58 ㎐, 2H); MS m/e 557.1 [M+H]+.
실시예 32a를 키랄 HPLC (다이아셀 키랄셀 OD, 100% 아세토니트릴 중의 0.2% i-프로필아민)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용리되는 거울상 이성질체는 실시예 32b이고, 두 번째로 용리되는 거울상 이성질체는 실시예 32c이었다.
실시예 32b: 1H NMR (400 ㎒, MeOH-d4) δ 9.02 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 7.98 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.79 - 7.86 (m, 3H), 7.45 (d, J = 8.59 ㎐, 2H), 7.40 (d, J = 8.59 ㎐, 2H), 7.27 (d, J = 8.59 ㎐, 2H), 6.99 (s, 1H), 4.63 (t, J = 7.83 ㎐, 4H), 3.69 (s, 3H), 2.54 (quin, J = 7.71 ㎐, 2H); MS m/e 557.3 [M+H]+.
실시예 32c: 1H NMR (400 ㎒, MeOH-d4) δ 9.02 (s, 1H), 8.16 (d, J = 1.01 ㎐, 1H), 7.99 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 7.78 - 7.86 (m, 3H), 7.45 (d, J = 8.59 ㎐, 2H), 7.40 (d, J = 8.59 ㎐, 2H), 7.28 (d, J = 8.08 ㎐, 2H), 6.99 (s, 1H), 4.63 (t, J = 7.58 ㎐, 4H), 3.69 (s, 3H), 2.54 (quin, J = 7.71 ㎐, 2H); MS m/e 557.2 [M+H]+.
실시예 33: 4-((4-클로로-6-(하이드록시(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸) 피리딘-3-일)메틸)-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-3-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00114
플래시 컬럼 크로마토그래피로부터의 물질을 역상 HPLC (물/아세토니트릴/0.1% TFA)로 추가로 정제하여, 트라이플루오로아세트산 염으로 생성물을 얻는다는 것을 제외하고는, 표제 화합물을 실시예 3a의 절차에 따라, 4-((6-브로모-4-클로로-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-3-일)옥시)벤조니트릴 (중간체 10, 단계 f)과 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온 (중간체 2, 단계 c)을 사용하여 제조하였다. 염을 EtOAc 중에서 현탁하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 2번 세정하였다. 유기상을 건조시켜(MgSO4), 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, MeOH-d4) δ 9.01 (s, 1H), 8.79 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.07 (d, J = 8.08 ㎐, 1H), 7.96 - 8.03 (m, 1H), 7.88 (d, J = 8.08 ㎐, 1H), 7.77 - 7.86 (m, 1H), 7.73 (d, J = 8.59 ㎐, 2H), 7.53 - 7.63 (m, 1H), 7.07 (br. s., 1H), 6.97 - 7.04 (m, 2H), 3.71 (br. s., 7H), 1.92 (br. s., 4H); MS m/e 606.2 [M+H]+.
실시예 34: (4-클로로-2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-3-페녹시퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올·TFA
Figure pct00115
표제 화합물을 중간체 5, 단계 d에 기재된 절차에 따라, 6-브로모-2,4-다이클로로-3-페녹시퀴놀린 (중간체 5, 단계 c)과 다이에틸아민 대신에 (2,4-다이클로로-3-페녹시퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올 (실시예 13) 과 2-메톡시-N-메틸에탄아민 (5 당량)을 각각 사용하여 제조하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피로부터의 물질을 역상 HPLC (물/아세토니트릴/0.1% TFA)로 추가로 정제하여, 트라이플루오로아세트산 염으로 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, MeOH-d4) δ 9.03 (d, J = 1.01 ㎐, 1H), 8.81 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.07 (dd, J = 2.27, 8.34 ㎐, 1H), 8.05 (d, J = 2.53 ㎐, 1H), 7.87 (dd, J = 8.59, 12.63 ㎐, 2H), 7.61 (dd, J = 2.02, 9.09 ㎐, 1H), 7.27 - 7.34 (m, 2H), 7.04 - 7.12 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.08 ㎐, 2H), 3.85 (t, J = 5.56 ㎐, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.57 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.24 (s, 3H); MS m/e 599.2 [M+H]+.
실시예 35: (3-클로로페닐)(2,4-다이클로로-3-(메틸(페닐)아미노)퀴놀린-6-일)(피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00116
테트라하이드로푸란(1 mL) 중의 6-브로모-2,4-다이클로로-N-메틸-N-페닐퀴놀린-3-아민(85 mg, 0.22 mmol, 중간체 11, 단계 i)과 (3-클로로페닐)(피리딘-3-일)메탄온(53 mg, 0.25 mmol)의 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬(헥산 중의 1.6 M 용액, 0.181 mL, 0.289 mmol)을 적가하여, 10분 동안 이 온도에서, 그리고 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 다시 -78℃로 냉각시켜, (3-클로로페닐)(피리딘-3-일)메탄온(53 mg, 0.25 mmol)과 n-부틸리튬(헥산 중의 1.6 M 용액, 0.181 mL, 0.289 mmol)으로 적가 처리하여, 10분 동안 이 온도에서, 그리고 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 물로 켄칭하여, EtOAc로 희석하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 30% EtOAc-헵탄)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.54 (d, J = 4.55 ㎐, 1H), 8.49 (br. s., 1H), 8.13 (dd, J = 2.02, 4.55 ㎐, 1H), 8.06 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.74 - 7.86 (m, 1H), 7.61 - 7.74 (m, 1H), 7.35 - 7.52 (m, 4H), 7.28 (s, 1H), 7.11 - 7.25 (m, 3H), 6.75 (t, J = 7.33 ㎐, 1H), 6.52 (d, J = 8.08 ㎐, 2H), 3.26 (s, 3H); MS m/e 521.8 [M+H]+.
실시예 36: (4-클로로-2-에톡시-3-(메틸(페닐)아미노)퀴놀린-6-일)(3-클로로페닐) (피리딘-3-일)메탄올·TFA
Figure pct00117
(3-클로로페닐)(2,4-다이클로로-3-(메틸(페닐)아미노)퀴놀린-6-일)(피리딘-3-일)메탄올(15 mg, 0.029 mmol, 실시예 35)과 나트륨 에톡사이드(0.5 mL, 에탄올 중의 21 wt.% 용액)의 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 생성된 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하여, 수세하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (물/아세토니트릴/0.1% TFA)를 통해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.82 ㎐, 1H), 7.84 (d, J = 8.80 ㎐, 1H), 7.60 (d, J = 8.56 ㎐, 2H), 7.36 - 7.50 (m, 3H), 7.25 - 7.34 (m, 1H), 7.18 - 7.25 (m, 1H), 7.15 (t, J = 7.70 ㎐, 2H), 6.72 (t, J = 7.21 ㎐, 1H), 6.50 (d, J = 8.07 ㎐, 2H), 4.35 - 4.49 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 1.17 (t, J = 6.97 ㎐, 3H); MS m/e 531.9 [M+H]+.
실시예 37: (3-클로로페닐)(2,4-다이에톡시-3-(메틸(페닐)아미노)퀴놀린-6-일)(피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00118
표제 화합물을 실시예 36의 반응으로부터의 추가의 생성물로서 분리하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.63 (d, J = 4.04 ㎐, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.08 ㎐, 1H), 7.77 (d, J = 2.53 ㎐, 1H), 7.73 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.60 (dd, J = 5.31, 7.83 ㎐, 1H), 7.54 (dd, J = 2.27, 8.84 ㎐, 1H), 7.40 - 7.44 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.21 (td, J = 2.02, 4.29 ㎐, 1H), 7.14 (dd, J = 7.07, 8.59 ㎐, 3H), 6.68 (t, J = 7.33 ㎐, 1H), 6.50 (d, J = 8.08 ㎐, 2H), 4.36 (q, J = 7.07 ㎐, 2H), 4.04 (q, J = 6.91 ㎐, 2H), 3.16 (s, 3H), 1.16 (t, J = 7.07 ㎐, 3H), 1.08 (t, J = 7.07 ㎐, 3H); MS m/e 540.9 [M+H]+.
실시예 38: (4-클로로페닐)(2,4-다이클로로-3-(메틸(페닐)아미노)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00119
표제 화합물을 실시예 35의 절차에 따라, (3-클로로페닐)(피리딘-3-일)메탄온 대신에 (4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (중간체 1, 단계 b)을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 1.52, 13.64 ㎐, 1H), 8.11 (dd, J = 1.77, 8.84 ㎐, 1H), 7.77 - 7.84 (m, 1H), 7.74 (br. s., 1H), 7.46 - 7.55 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 3.03, 8.59 ㎐, 2H), 7.19 (td, J = 3.03, 7.83 ㎐, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.77 (t, J = 7.07 ㎐, 1H), 6.52 (d, J = 8.08 ㎐, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.27 (s, 3H); MS m/e 524.8 [M+H]+.
실시예 39: (3-클로로페닐)(2,4-다이클로로-3-(에틸(페닐)아미노)퀴놀린-6-일)(피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00120
표제 화합물을 실시예 35의 절차에 따라, 6-브로모-2,4-다이클로로-N-메틸-N-페닐퀴놀린-3-아민 (중간체 11, 단계 i) 대신에 6-브로모-2,4-다이클로로-N-에틸-N-페닐퀴놀린-3-아민 (중간체 11, 단계 j)을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.54 (d, J = 4.04 ㎐, 1H), 8.49 (t, J = 2.27 ㎐, 1H), 8.15 (t, J = 2.27 ㎐, 1H), 8.06 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 7.79 (dt, J = 2.34, 8.97 ㎐, 1H), 7.68 (dd, J = 1.26, 8.34 ㎐, 1H), 7.36 - 7.48 (m, 4H), 7.27 (s, 1H), 7.19 - 7.25 (m, 1H), 7.13 - 7.19 (m, 2H), 6.74 (t, J = 7.33 ㎐, 1H), 6.52 (d, J = 8.08 ㎐, 2H), 3.62 - 3.84 (m, 2H), 0.83 - 0.88 (m, 3H); MS m/e 535.8 [M+H]+.
실시예 40: (4-클로로페닐)(2,4-다이클로로-3-(에틸(페닐)아미노)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올·TFA
Figure pct00121
조 잔류물을 역상 HPLC (물/아세토니트릴/0.1% TFA)로 정제하여, 트라이플루오로아세트산 염으로 생성물을 얻는다는 것을 제외하고는, 표제 화합물을 실시예 35의 절차에 따라, 6-브로모-2,4-다이클로로-N-에틸-N-페닐퀴놀린-3-아민 (중간체 11, 단계 j)과 (4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (중간체 1, 단계 b)을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 1H), 8.24 (d, J = 10.61 ㎐, 1H), 8.11 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.76 - 7.85 (m, 1H), 7.73 (br. s., 1H), 7.47 - 7.55 (m, 2H), 7.38 - 7.47 (m, 2H), 7.12 - 7.22 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.75 (t, J = 7.33 ㎐, 1H), 6.52 (d, J = 8.08 ㎐, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.07 ㎐, 3H); MS m/e 538.8 [M+H]+.
실시예 41: (4-클로로페닐)(2,4-다이클로로-3-(아이소프로필(페닐)아미노)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올·TFA
Figure pct00122
조 잔류물을 역상 HPLC (물/아세토니트릴/0.1% TFA)로 정제하여, 표제 화합물을 얻는다는 것을 제외하고는, 표제 화합물을 실시예 35의 절차에 따라, 6-브로모-2,4-다이클로로-N-아이소프로필-N-페닐퀴놀린-3-아민 (중간체 11, 단계 k)과 (4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (중간체 1, 단계 b)을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 1.96, 12.23 ㎐, 1H), 8.10 (dd, J = 2.45, 9.05 ㎐, 1H), 7.81 (ddd, J = 2.08, 8.93, 14.18 ㎐, 1H), 7.73 (br. s., 1H), 7.51 (d, J = 8.56 ㎐, 2H), 7.43 (d, J = 8.80 ㎐, 2H), 7.17 (ddd, J = 3.55, 7.34, 8.68 ㎐, 2H), 7.06 (dd, J = 1.22, 5.62 ㎐, 1H), 6.70 - 6.79 (m, 1H), 6.52 (d, J = 8.31 ㎐, 2H), 4.34 (dt, J = 6.30, 12.84 ㎐, 1H), 3.56 (s, 3H), 1.31 (dd, J = 1.22, 6.11 ㎐, 3H), 1.15 - 1.19 (m, 3H); MS m/e 552.9 [M+H]+.
실시예 42: (3-클로로페닐)(2,4-다이클로로-3-(페닐아미노)퀴놀린-6-일)(피리딘-3-일)메탄올·TFA
Figure pct00123
반응의 생성물을 트라이플루오로아세트산(2.5 mL, DCM 중의 10% 용액)으로 처리하여, 실온에서 14시간 동안, 50℃에서 2시간 동안 교반시킨다는 것을 제외하고는, 표제 화합물을 실시예 35의 절차에 따라, 6-브로모-2,4-다이클로로-N-메틸-N-페닐퀴놀린-3-아민 (중간체 11, 단계 i) 대신에 tert-부틸 (6-브로모-2,4-다이클로로퀴놀린-3-일)(페닐)카르바메이트 (중간체 11, 단계 e)를 사용하여 제조하였다. 생성된 혼합물을 농축하여, 잔류물을 역상 HPLC (물/아세토니트릴/0.1% TFA)로 정제하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 4.89 ㎐, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.12 (d, J = 1.71 ㎐, 1H), 8.02 (d, J = 8.80 ㎐, 2H), 7.65 - 7.75 (m, 2H), 7.40 - 7.46 (m, 3H), 7.25 (dd, J = 3.06, 6.48 ㎐, 1H), 7.16 (t, J = 7.82 ㎐, 2H), 6.78 (t, J = 7.21 ㎐, 1H), 6.64 (d, J = 7.82 ㎐, 2H); MS m/e 506.8.
실시예 43: (4-클로로페닐)(2,4-다이클로로-3-(페닐아미노)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올·TFA
Figure pct00124
반응의 생성물을 DCM(1 mL)에서 용해시켜, 트라이플루오로아세트산(0.5 mL)으로 처리하여, 50℃에서 2시간 동안 교반시켰다는 것을 제외하고는, 표제 화합물을 실시예 35의 절차에 따라, tert-부틸 (6-브로모-2,4-다이클로로퀴놀린-3-일)(페닐)카르바메이트 (중간체 11, 단계 e)와 (4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (중간체 1, 단계 b)을 사용하여 제조하였다. 생성된 혼합물을 농축하여, 잔류물을 역상 HPLC (물/아세토니트릴/0.1% TFA)로 정제하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.03 - 9.14 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.84 ㎐, 1H), 7.63 - 7.75 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.34 ㎐, 2H), 7.41 (d, J = 8.34 ㎐, 2H), 7.16 (t, J = 7.83 ㎐, 2H), 6.99 (br. s., 1H), 6.79 (t, J = 7.33 ㎐, 1H), 6.64 (d, J = 8.08 ㎐, 2H), 3.54 (s, 3H); MS m/e 510.8 [M+H]+.
실시예 44: tert -부틸 (4-클로로-6-((4-클로로페닐)(하이드록실)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메틸)-2-(다이에틸아미노)퀴놀린-3-일)(페닐)카르바메이트·TFA
Figure pct00125
조 잔류물을 역상 HPLC (물/아세토니트릴/0.1% TFA)로 정제하여, 트라이플루오로아세트산 염으로 생성물을 얻는다는 것을 제외하고는, 표제 화합물을 실시예 35의 절차에 따라, tert-부틸 (6-브로모-4-클로로-2-(다이에틸아미노)퀴놀린-3-일)(페닐)카르바메이트 (중간체 11, 단계 l)와(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (중간체 1, 단계 b)을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 8.06 (br. s., 1H), 7.73 (dd, J = 1.71, 8.80 ㎐, 1H), 7.46 - 7.60 (m, 4H), 7.37 - 7.46 (m, 2H), 7.22 - 7.32 (m, 2H), 7.09 - 7.19 (m, 3H), 6.99 - 7.09 (m, 1H), 3.65 (td, J = 7.34, 13.82 ㎐, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.12 - 3.21 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 0.83 - 0.92 (m, 6H); MS m/e 647.0 [M+H]+.
실시예 45: (4-클로로-2-(다이에틸아미노)-3-(페닐아미노)퀴놀린-6-일)(4-클로로페닐)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올·TFA
Figure pct00126
DCM (1.2 mL) 중의 tert-부틸 (4-클로로-6-((4-클로로페닐)(하이드록실)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-2-(다이에틸아미노)퀴놀린-3-일)(페닐)카르바메이트. TFA(25 mg, 0.039 mmol, 실시예 44)의 용액에 트라이플루오로아세트산(0.5 mL)을 첨가하여, 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축하여, 잔류물을 역상 HPLC (물/아세토니트릴/0.1% TFA)로 정제하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.56 ㎐, 1H), 7.41 - 7.55 (m, 4H), 7.38 (d, J = 8.31 ㎐, 2H), 7.12 (t, J = 7.58 ㎐, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.71 (t, J = 7.21 ㎐, 1H), 6.56 (d, J = 8.07 ㎐, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.42 (m, 4H), 1.02 (t, J = 6.85 ㎐, 6H); MS m/e 548.0 [M+H]+.
실시예 46
(2-클로로-3-(4-클로로페녹시)-4-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00127
조 잔류물을 역상 HPLC (물/아세토니트릴/0.1% TFA)로 정제하여, 트라이플루오로아세트산 염으로 생성물을 얻는다는 것을 제외하고는, 표제 화합물을 실시예 1의 절차에 따라, 6-브로모-2-클로로-3-(4-클로로페녹시)-4-(트라이플루오로메틸)퀴놀린 (중간체 7, 단계 d)과 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온 (중간체 2, 단계 c)을 사용하여 제조하였다. 염을 EtOAc 중에서 현탁하여, 포화 NaHCO3 용액으로 2번 세정하였다. 유기상을 건조시켜(MgSO4), 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, MeOH-d4) δ 8.78 (d, J = 1.96 ㎐, 1H), 8.26 (t, J = 1.83 ㎐, 1H), 8.14 (d, J = 9.05 ㎐, 1H), 8.04 (dd, J = 2.20, 8.31 ㎐, 1H), 7.93 (dd, J = 1.83, 8.93 ㎐, 1H), 7.85 (d, J = 8.31 ㎐, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.34 (d, J = 9.05 ㎐, 2H), 6.88 (d, J = 9.05 ㎐, 2H), 6.41 (s, 1H), 3.49 (s, 3H); MS m/e 614.0 [M+H]+.
시험관 내에서의 생물학적 데이터
서모플루오르(ThermoFluor)® 분석
서모플루오르®는 단백질 열안정성에 대한 리간드의 효과를 측정함으로써 리간드 결합 친화성을 평가하는 형광 베이스(fluorescence based) 분석이다 (문헌 [ Pantoliano, M. W., Petrella, E. C., Kwasnoski, J. D., Lobanov, V. S., Myslik, J., Graf, E., Carver, T., Asel, E., Springer, B. A., Lane, P., and Salemme, F. R. (2001) High-density miniaturized thermal shift assays as a general strategy for drug discovery. J Biomol Screen 6, 429-40] 및 문헌[Matulis, D., Kranz, J. K., Salemme, F. R., and Todd, M. J. (2005) Thermodynamic stability of carbonic anhydrase: measurements of binding affinity and stoichiometry using ThermoFluor. Biochemistry 44, 5258-66]). 이러한 접근방법은 다양한 시스템에 적용가능하며, 평형 결합 상수(K D )의 정량화를 통한 이론적 해석에 있어서 엄격하다.
온도가 점점 증가됨에 따라 단백질 안정성이 모니터링되는 서모플루오르® 실험에서, 평형 결합 리간드는 언폴딩 전이 중간점(midpoint of an unfolding transition; T m )이 고온에서 나타나도록 한다. ΔT m 로서 기재된 융점 시프트는 리간드의 농도 및 친화성에 비례한다. 화합물 효능은 단일 화합물 농도에서의 ΔT m 값의 순위로서 또는 농도 반응 곡선으로부터 추정된 K D 값으로 환산하여 비교될 수 있다.
RORγt 서모플루오르® 분석 구축물
서모플루오르® 분석에 사용되는 RORγt 구축물의 경우, 뉴클레오티드 서열의 넘버링은 인간 RORγt, 전사 변이체 2, NCBI 수탁 번호: NM_001001523.1 (서열 번호 1)의 참조 서열에 기초를 두었다. 야생형 인간 RORγt 리간드 결합 도메인 (RORγt LBD)을 코딩하는 뉴클레오티드 850-1635 (서열 번호 2)를 클로닝된 삽입 서열의 인프레임 (in-frame) N-말단 His-tag 및 TurboTEV 프로테아제 절단 부위 (ENLYFQG, 서열 번호 3) 업스트림을 포함하는 pHIS1 벡터, 변형 pET 대장균 (E. coli) 발현 벡터 (Accelagen, San Diego)에 클로닝하였다. 서모플루오르 분석에 사용되는 RORγt 구축물의 아미노산 서열은 서열 번호 4로 나타낸다.
서모플루오르® 실험을 3-디멘셔널 파머슈티컬즈, 인코포레이티드 (3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc.)의 인수를 통한 얀센 리서치 앤드 디스커버리, 엘엘씨 (Janssen Research and Discovery, L.L.C.)가 소유하는 인스트루먼트를 사용하여 행하였다. 1,8-ANS (Invitrogen)를 형광 염료로서 사용하였다. 단백질 및 화합물 용액을 블랙 384-웰 폴리프로필렌 PCR 마이크로플레이트 (Abgene)에 분배하여, 실리콘 오일 (1 μL, Fluka, 타입 DC 200)로 덮어, 증발을 방지하였다.
바코드가 붙은 분석 플레이트를 자동 온도 조절식 PCR형 열 블록 (thermal block) 상에 로봇으로 로딩한 후에, 모든 실험에 대하여 1℃/min의 전형적인 램프 속도 (ramp-rate)로 가열하였다. 형광을 광섬유를 통해 공급되고 대역 통과 필터 (380-400 nm; >6 OD 컷오프)를 통해 여과되는 자외선 (Hamamatsu LC6)으로 연속 조명하여 측정하였다. 전체 384-웰 플레이트의 형광 방출은 500 ± 25 nm를 검출하도록 여과된 CCD 카메라 (센시스 (Sensys), 로퍼 사이언티픽 (Roper Scientific))를 이용하여 광 강도를 측정함으로써 검출하여, 모든 384 웰의 동시적이고 독립적인 판독을 가져왔다. 이미지를 각 온도에서 수집하여, 일정 영역의 분석 플레이트의 픽셀 강도의 합계를 온도에 대하여 기록하였다. 기준 웰은 화합물 없이 RORγt를 포함하고, 분석 조건은 하기와 같았다:
0.065 mg/mL RORγt
60 μM 1,8-ANS
100 mM 헤페스 (Hepes), pH 7.0
10 mM NaCl
2.5 mM GSH
0.002% 트윈 (Tween)-20
프로젝트 화합물을 사전 투여된 마더 (mother) 플레이트 (Greiner Bio-one)에 배치하는데, 상기 화합물은 시리즈 내의 12개의 컬럼에 대하여 10 mM의 고 농도로부터 1:2로 100% DMSO로 연속 희석되었다 (컬럼 12는 화합물을 포함하지 않고, DMSO를 포함하는 기준 웰임). 화합물을 허밍버드 (Hummingbird) 모세관 액체 핸들링 인스트루먼트 (Digilab)를 사용하여, 분석 플레이트 (1x = 46 nL)에 직접 로봇으로 분배하였다. 화합물 분배에 이어서, 완충액 중의 단백질 및 염료를 첨가하여, 3 μL의 최종 분석 체적을 달성하고, 이어서 실리콘 오일 1 μL를 첨가하였다.
결합 친화성을 단백질 언폴딩의 하기 열역학 파라미터를 사용하여 상술한 바와 같이 평가하였다 (문헌 [Matulis, D., Kranz, J. K., Salemme, F. R., and Todd, M. J. (2005) Thermodynamic stability of carbonic anhydrase: measurements of binding affinity and stoichiometry using ThermoFluor®. Biochemistry 44, 5258-66]):
기준 RORγt T m : 47.8℃
ΔH( Tm ) = 115 kcal/mol
ΔCp( Tm ) = 3 kcal/mol
세포 베이스 생물학적 데이터
RORγt 리포터 분석
리포터 분석을 이용하여, RORγt LBD에 의한 전사 활성화에 대한 RORγt 조절 화합물의 기능 활성을 테스트하였다. 분석에 사용되는 세포를 2개의 구축물로 코-트랜스펙션(co-transfection)하였다. 제1 구축물, pBIND-RORγt LBD는 GAL4 단백질의 DNA 결합 도메인에 융합된 야생형 인간 RORγt LBD를 포함하였다. 제2 구축물, pGL4.31 (Promega Cat no. C935A)은 반딧불이 (firefly) 루시페라아제의 다중 GAL4 반응성 DNA 요소 업스트림을 포함하였다. 백그라운드 대조군 (background control)을 형성하기 위해, 세포를 유사하게 2개의 구축물로 코-트랜스펙션하지만, 제1 구축물에서 RORγt LBD의 AF2 아미노산 모티프를 LYKELF (서열 번호 5)에서 LFKELF (서열 번호 6)로 변경하였다. AF2 돌연변이는 RORγt LBD에 결합하는 공활성화 인자를 저지하므로, 반딧불이 루시페라아제의 전사를 저지하는 것으로 나타났다. 돌연변이체 구축물을 pBIND-RORγt-AF2로 지칭하였다.
리포터 분석에 사용되는 RORγt 구축물의 경우, 뉴클레오티드 서열의 넘버링은 또한 인간 RORγt, 전사 변이체 2, NCBI 수탁 번호: NM_001001523.1 (서열 번호 1)의 참조 서열에 기초를 두었다. 야생형 인간 RORγt LBD 구축물의 경우, 야생형 인간 RORγt LBD를 코딩하는 pBIND-RORγt LBD, 뉴클레오티드 850-1635 (서열 번호 2)를 pBIND 벡터 (Promega cat. No E245A)의 EcoRI 및 NotI 부위에 클로닝하였다. pBIND 벡터는 SV40 프로모터의 제어 하에서의 GAL4 DNA 결합 도메인 (GAL4 DBD) 및 레닐라 루시페라아제 유전자를 포함한다. 레닐라 루시페라아제 발현은 트랜스펙션 효율 및 세포 생존율의 컨트롤로서 작용한다. 백그라운드 대조군 구축물, pBIND-RORγt-AF2의 경우, RORγt LBD의 AF2 도메인을 퀵 체인지 (Quik Change) II 부위 특이적 돌연변이 유발 시스템 (Site Directed Mutagenesis System) (Stratagene Cat. No. 200519)을 사용하여 돌연변이시켰다. 돌연변이된 AF2 도메인을 갖는 RORγt LBD 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 서열 번호 7로 나타낸다. 돌연변이된 AF2 도메인을 갖는 야생형 RORγt LBD 및 RORγt LBD의 아미노산 서열을 각각, 서열 번호 8 및 서열 번호 9로 나타낸다.
세포가 적어도 80% 컨플루언트 (confluent)를 나타내는 T-75 플라스크에서 퓨젠 (Fugene) 6 (Invitrogen Cat no. E2691)을 1:6 비율의 DNA:퓨젠 6으로 사용하여, HEK293T 세포를 5 ㎍의 pBIND-RORγt LBD 또는 pBIND-RORγt LBD-AF2 및 5 ㎍ pGL4.31 (Promega Cat no. C935A)로 일시적으로 트랜스펙션하여, 리포터 분석을 행하였다. 벌크 트랜스펙션한 지 24시간 후에, 세포를 5% Lipid Reduced FCS 및 Pen/Strep를 함유하는 페놀-레드 비함유 DMEM에서 50,000개의 세포/웰로 96-웰 플레이트에 플레이팅하였다. 플레이팅한 지 6시간 후에, 세포를 24시간 동안 화합물로 처리하였다. 배지를 제거하여, 세포를 50 μL 1x 글로 라이시스 버퍼 (Glo Lysis Buffer; Promega)로 용해시켰다. 그 다음에 듀얼 (Dual) 글로 루시페라아제 시약 (50 μL/웰)을 첨가하여, 반딧불이 루시페라아제 루미네센스를 10분간의 인큐베이션 후에 엔비젼 (Envision)에서 검침하였다. 최종적으로, 스톱 앤 글로 (Stop and Glo) 시약 (50 μL/웰)을 첨가하여, 레닐라 루시페라아제 루미네센스를 10분간의 인큐베이션 후에 엔비젼에서 검침하였다. RORγt 활성에 대한 화합물의 효과를 계산하기 위해, 반딧불이 대 레닐라 루시페라아제의 비를 측정하여, 화합물 농도에 대하여 플로팅하였다. 작용제 화합물은 RORγt에 의한 루시페라아제 발현을 증가시키며, 길항제 또는 역작용제 화합물은 루시페라아제 발현을 감소시킨다.
인간 Th17 분석
인간 Th17 분석은 Th17 분화를 지지하는 조건 하에서 CD4 T 세포에 의한 IL-17 생성에 대한 RORγt 조절 화합물의 효과를 테스트한다.
전체 CD4+ T 세포를 제조업자의 사용설명서 (Miltenyi Biotec)에 따라, CD4+ T 세포 단리 키트 II를 사용하여, 건강한 도너(donor)의 말초 혈액 단핵구 세포 (PBMC)로부터 단리시켰다. 세포를 10% 소태아 혈청, 페니실린, 스트렙토마이신, 글루타메이트 및 β-메르캅토에탄올이 보충된 RPMI-1640 배지에 재현탁시켜, 1.5×105/100 μL/웰로 96-웰 플레이트에 첨가하였다. DMSO 중의 적정된 농도의 화합물 50 μL를 0.2%의 최종 DMSO 농도로 각 웰에 첨가하였다. 세포를 1시간 동안 인큐베이션한 다음에, Th17 세포 분화 배지 50 μL를 각 웰에 첨가하였다. 분화 배지 중의 항체 및 사이토카인 (R&D Systems)의 최종 농도는 3×106/mL 항 CD3/CD28 비드 (인간 T 세포 활성화/증식 키트 (Miltenyi Biotec)를 사용하여 제조됨), 10 ㎍/mL 항 IL4, 10 ㎍/mL 항 IFNγ, 10 ng/mL IL1β, 10 ng/mL IL23, 50 ng/mL IL6, 3 ng/mL TGFβ 및 20 U/mL IL2이었다. 세포를 37℃ 및 5% CO2 에서 3일간 배양하였다. 상청액을 수집하여, 배양액 중에서 축적된 IL-17을 제조업자의 사용설명서 (Meso Scale Discovery)에 따라, 멀티-스팟 (MULTI-SPOT)® 사이토카인 플레이트 (Cytokine Plate)를 사용하여 측정하였다. 플레이트를 섹터 이미저 (Sector Imager) 6000을 사용하여 검침하고, IL-17 농도를 표준 곡선으로부터 추정하였다. IC50를 그래프패드 (GraphPad)로 측정하였다.
[표 1]
Figure pct00128
[표 1]
Figure pct00129
[표 1]
Figure pct00130
[표 1]
Figure pct00131
[표 1]
Figure pct00132
표 1에 나타낸 모든 데이터는 1개의 데이터 포인트의 값 또는 2개 이상의 데이터 포인트의 평균값이다. 2개 이상의 값이 표의 칸에 나타나 있는 경우에는, 표의 칸의 우측에 나타낸 ~, > 또는 <와 같은 수식어를 갖는 값은 표의 칸의 좌측에 나타낸 값에 대한 평균 계산에 포함되지 않을 것이다.
ND ― 데이터 없음
상술한 명세서가 설명을 목적으로 제공된 실시예와 함께, 본 발명의 원리를 교시한다고 하더라도, 발명의 실시가 하기 특허청구범위 및 그들의 등가물의 범주 내에 속하는 모든 통상적인 변형, 개조 및/또는 변경을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
본 명세서에 인용된 모든 문헌은 참조로 포함된다.

Claims (23)

  1. 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00133

    상기 식에서,
    R1은 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다질, 피페리디닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐, 페닐, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 티아다이아졸릴, 옥사다이아졸릴 또는 퀴놀리닐이고; 여기서, 상기 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다질, 피페리디닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 이미다졸릴, 페닐, 티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐 및 피라졸릴은 C(O)C(1-4)알킬, C(O)NH2, C(O)NHC(1-2)알킬, C(O)N(C(1-2)알킬)2, NHC(O)C(1-4)알킬, NHSO2C(1-4)알킬, C(1-4)알킬, CF3, CH2CF3, Cl, F, -CN, OC(1-4)알킬, N(C(1-4)알킬)2, -(CH2)3OCH3, SC(1-4)알킬, OH, CO2H, CO2C(1-4)알킬, C(O)CF3, SO2CF3, OCF3, OCHF2, SO2CH3, SO2NH2, SO2NHC(1-2)알킬, SO2N(C(1-2)알킬)2, C(O)NHSO2CH3 또는 OCH2OCH3로 임의로 치환되며; Cl, C(1-2)알킬, SCH3, OC(1-2)알킬, CF3, -CN 및 F로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 피롤릴 및 티아졸릴은 SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-2)알킬, (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl 및 C(1-2)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되며; 상기 티아다이아졸릴 및 옥사다이아졸릴은 C(1-2)알킬로 임의로 치환되고; 상기 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 피리미디닐, 피리다질 및 피라지닐은 C(O)NHC(1-2)알킬, C(O)N(C(1-2)알킬)2, NHC(O)C(1-4)알킬, NHSO2C(1-4)알킬, C(O)CF3, SO2CF3, SO2NHC(1-2)알킬, SO2N(C(1-2)알킬)2, C(O)NHSO2CH3, SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-4)알킬, (CH2)(2-3)OCH3, SC(1-4)알킬, CF3, F, Cl 및 C(1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되며;
    R2는 트라이아졸릴, 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 피라졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, N-아세틸 피페리디닐, 1-H-피페리디닐, N-Boc-피페리디닐, N-C(1-3)알킬-피페리디닐, 티아졸릴, 피리다질, 피라지닐, 1-(3-메톡시프로필)-이미다졸릴, 티아다이아졸릴, 옥사다이아졸릴 또는 이미다졸릴이고; 여기서, 상기 이미다졸릴은 C(1-2)알킬, SCH3, OC(1-2)알킬, CF3, -CN, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되며; 상기 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 피리미디닐, 피리다질 및 피라지닐은 SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-2)알킬, (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl 또는 C(1-2)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 트라이아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴 및 아이속사졸릴은 SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-2)알킬, (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl 및 C(1-2)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되며; 상기 티아다이아졸릴 및 옥사다이아졸릴은 C(1-2)알킬로 임의로 치환되고; 상기 피라졸릴은 3개 이하의 CH3 기로 임의로 치환되며;
    R3는 H, OH, OCH3 또는 NH2이고;
    R4는 H 또는 F이며;
    R5는 H, Cl, -CN, CF3, SC(1-4)알킬, OC(1-4)알킬, OH, C(1-4)알킬, N(CH3)OCH3, NH(C(1-4)알킬), N(C(1-4)알킬)2 또는 4-하이드록시-피페리디닐이고;
    R6는 -O-페닐, -NH페닐, -N(C(1-3)알킬)페닐, -N(CO2C(CH3)3)페닐, N(COCH3)페닐, -O-피리딜, -NH피리딜, -N(C(1-3)알킬)피리딜, N(CO2C(CH3)3)피리딜, N(COCH3)피리딜, -O-피리미디닐, -NH피리미디닐, -N(C(1-3)알킬)피리미디닐, N(CO2C(CH3)3)피리미디닐, N(COCH3)피리미디닐, -O-피리다질, -NH피리다질, -N(C(1-3)알킬)피리다질, N(CO2C(CH3)3)피리다질, N(COCH3)피리다질, -O-피라지닐, -NH피라지닐, -N(C(1-3)알킬)피라지닐, N(CO2C(CH3)3)피라지닐 또는 N(COCH3)피라지닐이며; 여기서, 상기 피리미디닐, 피리다질 또는 피라지닐은 Cl, F, CH3, SCH3, OC(1-4)알킬, -CN, CONH2, SO2NH2 또는 SO2CH3로 임의로 치환되고; 상기 페닐 또는 피리딜은 OCF3, SO2C(1-4)알킬, CF3, CHF2, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, C(1-4)알킬, C(3-4)사이클로알킬, OC(1-4)알킬, N(CH3)2, SO2NH2, SO2NHCH3, SO2N(CH3)2, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, Cl, F, ―CN, CO2H, OH, CH2OH, NHCOC(1-2)알킬, COC(1-2)알킬, SCH3, CO2C(1-4)알킬, NH2, NHC(1-2)알킬 또는 OCH2CF3로 2회 이하로 임의로 치환되며; 여기서, 각 임의의 치환기의 선택은 독립적이고; 상기 피라졸릴, 트라이아졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴 및 티아졸릴은 CH3로 임의로 치환되며;
    R7은 H, Cl, -CN, C(1-4)알킬, OC(1-4)알킬CF3, OCF3, OCHF2, OCH2CH2OC(1-4)알킬, CF3, SCH3, C(1-4)알킬NA1A2, CH2OC(2-3)알킬NA1A2, NA1A2, C(O)NA1A2, CH2NHC(2-3)알킬NA1A2, CH2N(CH3)C(2-3)알킬NA1A2, NHC(2-3)알킬NA1A2, N(CH3)C(2-4)알킬NA1A2, OC(2-4)알킬NA1A2, OC(1-4)알킬, OCH2-(1-메틸)-이미다졸-2-일, 페닐, 티오페닐, 푸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리다질, 피라지닐 또는 피리미디닐이고; 여기서, 상기 페닐, 티오페닐, 푸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리다질, 피라지닐 및 피리미디닐은 F, Cl, CH3, CF3 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기로 임의로 치환되며;
    A1은 H 또는 C(1-4)알킬이고;
    A2는 H, C(1-4)알킬, C(1-4)알킬OC(1-4)알킬, C(1-4)알킬OH, C(O)C(1-4)알킬 또는 OC(1-4)알킬이거나; A1 및 A2는 이들이 부착된 질소와 함께,
    Figure pct00134

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 환을 형성할 수 있으며;
    Ra는 H, OC(1-4)알킬, CH2OH, NH(CH3), N(CH3)2, NH2, CH3, F, CF3, SO2CH3 또는 OH이고;
    Rb는 H, CO2C(CH3)3, C(1-4)알킬, C(O)C(1-4)알킬, SO2C(1-4)알킬, CH2CH2CF3, CH2CF3, CH2-사이클로프로필, 페닐, CH2-페닐 또는 C(3-6)사이클로알킬이며;
    R8은 H, C(1-3)알킬, OC(1-3)알킬, CF3, NH2, NHCH3, -CN 또는 F이고;
    R9는 H 또는 F이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다질, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 페닐, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티오페닐, 벤즈옥사졸릴 또는 퀴놀리닐이고; 여기서, 상기 피페리디닐, 이미다졸릴, 페닐, 티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다질 또는 퀴놀리닐이 C(O)C(1-4)알킬, C(O)NH2, C(1-4)알킬, CF3, CH2CF3, Cl, F, -CN, OC(1-4)알킬, N(C(1-4)알킬)2, -(CH2)3OCH3, SC(1-4)알킬, OH, CO2H, CO2C(1-4)알킬, OCF3, OCHF2, SO2CH3, SO2NH2 또는 OCH2OCH3로 임의로 치환되며; Cl, C(1-2)알킬, SCH3, OC(1-2)알킬, CF3, -CN 및 F로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 피롤릴 및 티아졸릴이 SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-2)알킬, (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl 및 C(1-2)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되며; 상기 피리딜 및 피리딜-N-옥사이드가 SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-4)알킬, (CH2)(2-3)OCH3, SC(1-4)알킬, CF3, F, Cl 및 C(1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되고;
    R2가 1-메틸 트라이아졸릴, 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 1-메틸 피라졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, N-아세틸 피페리디닐, 1-H-피페리디닐, N-Boc-피페리디닐, N-C(1-3)알킬-피페리디닐, 티아졸릴, 피리다질, 피라지닐, 1-(3-메톡시프로필)-이미다졸릴 또는 1-C(1-2)알킬 이미다졸릴이며; 여기서, 상기 1-C(1-2)알킬 이미다졸릴이 C(1-2)알킬, SCH3, OC(1-2)알킬, CF3, -CN, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 피리딜 및 피리딜-N-옥사이드가 SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-2)알킬, (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl 및 C(1-2)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되며; 상기 티아졸릴, 옥사졸릴 및 아이속사졸릴이 SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-2)알킬, (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl 및 C(1-2)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 1-메틸 피라졸릴이 2개 이하의 추가의 CH3 기로 임의로 치환되며;
    R6가 -O-페닐, -NH페닐, -N(C(1-3)알킬)페닐, -N(CO2C(CH3)3)페닐, N(COCH3)페닐, -O-피리딜, -NH피리딜, -N(C(1-3)알킬)피리딜, N(CO2C(CH3)3)피리딜, N(COCH3)피리딜, -O-피리미디닐, -NH피리미디닐, -N(C(1-3)알킬)피리미디닐, N(CO2C(CH3)3)피리미디닐, N(COCH3)피리미디닐, -O-피리다질, -NH피리다질, -N(C(1-3)알킬)피리다질, N(CO2C(CH3)3)피리다질, N(COCH3)피리다질, -O-피라지닐, -NH피라지닐, -N(C(1-3)알킬)피라지닐, N(CO2C(CH3)3)피라지닐 또는 N(COCH3)피라지닐이고; 여기서, 상기 페닐 또는 피리딜이 OCF3, SO2C(1-4)알킬, CF3, CHF2, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, C(1-4)알킬, C(3-4)사이클로알킬, OC(1-4)알킬, N(CH3)2, SO2NH2, SO2NHCH3, SO2N(CH3)2, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, Cl, F, ―CN, CO2H, OH, CH2OH, NHCOC(1-2)알킬, COC(1-2)알킬 또는 SCH3로 임의로 치환되며;
    R7가 H, Cl, -CN, C(1-4)알킬, OC(1-4)알킬CF3, OCH2CH2OC(1-4)알킬, CF3, SCH3, CH2NA1A2, CH2OC(2-3)알킬NA1A2, NA1A2, C(O)NA1A2, N(CH3)C(2-4)알킬NA1A2, OC(2-4)알킬NA1A2, OC(1-4)알킬, OCH2-(1-메틸)-이미다졸-2-일, 푸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리다질, 피라지닐 또는 피리미디닐이고; 여기서, 상기 이미다졸릴 또는 피라졸릴이 1개의 CH3 기로 임의로 치환되며;
    A1이 H 또는 C(1-4)알킬이고;
    A2가 H, C(1-4)알킬, C(1-4)알킬OC(1-4)알킬, C(1-4)알킬OH, C(O)C(1-4)알킬 또는 OC(1-4)알킬이거나; A1 및 A2가 이들이 부착된 질소와 함께,
    Figure pct00135

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 환을 형성할 수 있으며;
    Ra가 H, OC(1-4)알킬, CH2OH, NH(CH3), N(CH3)2, NH2, CH3, F 또는 OH이고;
    Rb가 H, CO2C(CH3)3, C(1-4)알킬, C(O)C(1-4)알킬, SO2C(1-4)알킬, CH2CH2CF3, CH2CF3, CH2-사이클로프로필, 페닐, CH2-페닐 또는 C(3-6)사이클로알킬이며;
    R8이 H, CH3, OCH3 또는 F인 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제2항에 있어서,
    R1이 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다질, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 페닐, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티오페닐, 벤즈옥사졸릴 또는 퀴놀리닐이고; 여기서, 상기 피페리디닐, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 이미다졸릴, 페닐, 티오페닐, 벤즈옥사졸릴 및 피라졸릴이 C(O)C(1-4)알킬, C(O)NH2, C(1-4)알킬, CF3, CH2CF3, Cl, F, -CN, OC(1-4)알킬, N(C(1-4)알킬)2, -(CH2)3OCH3, SC(1-4)알킬, OH, CO2H, CO2C(1-4)알킬, OCF3, OCHF2, SO2CH3, SO2NH2 또는 OCH2OCH3로 임의로 치환되며; Cl, OCH3 및 CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴 및 티아졸릴이 1 또는 2개의 CH3 기로 임의로 치환되며;
    R2가 1-메틸 트라이아졸릴, 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 1-메틸 피라졸릴, 피리미디닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, N-아세틸 피페리디닐, 1-H-피페리디닐, N-Boc-피페리디닐, N-C(1-2)알킬-피페리디닐, 티아졸릴, 피리다질, 1-(3-메톡시프로필)-이미다졸릴 또는 1-C(1-2)알킬 이미다졸릴이고; 여기서, 상기 1-C(1-2)알킬 이미다졸릴이 2개 이하의 추가의 CH3 기, 또는 SCH3 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환되며; 상기 피리딜 및 피리딜-N-옥사이드가 SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OCH3, CF3, Cl 및 CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 티아졸릴, 옥사졸릴 및 아이속사졸릴이 2개 이하의 CH3 기로 임의로 치환되며; 상기 1-메틸 피라졸릴이 2개 이하의 추가의 CH3 기로 임의로 치환되고;
    R6가 -O-페닐, -NH페닐, -N(C(1-3)알킬)페닐, -N(CO2C(CH3)3)페닐, N(COCH3)페닐, -O-피리딜, -NH피리딜, -N(C(1-3)알킬)피리딜, N(CO2C(CH3)3)피리딜, N(COCH3)피리딜, -O-피리미디닐, -NH피리미디닐, -N(C(1-3)알킬)피리미디닐, N(CO2C(CH3)3)피리미디닐, N(COCH3)피리미디닐, -O-피리다질, -NH피리다질, -N(C(1-3)알킬)피리다질, N(CO2C(CH3)3)피리다질, N(COCH3)피리다질, -O-피라지닐, -NH피라지닐, -N(C(1-3)알킬)피라지닐, N(CO2C(CH3)3)피라지닐 또는 N(COCH3)피라지닐이며; 여기서, 상기 페닐 또는 피리딜이 OCF3, SO2CH3, CF3, CHF2, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, CH3, OCH3, N(CH3)2, SO2NH2, CONH2, Cl, F, ―CN, CO2H, OH, CH2OH, NHCOCH3 또는 COCH3로 임의로 치환되고;
    R7가 H, Cl, -CN, C(1-4)알킬, OC(1-4)알킬CF3, OCH2CH2OC(1-4)알킬, CF3, SCH3, NA1A2, C(O)NA1A2, N(CH3)C(2-4)알킬NA1A2, OC(2-4)알킬NA1A2, OC(1-4)알킬, OCH2-(1-메틸)-이미다졸-2-일, 이미다졸릴, 푸릴, 피라졸릴, 피리딜 또는 피리미디닐이며; 여기서, 상기 이미다졸릴 또는 피라졸릴이 하나의 CH3 기로 임의로 치환되고;
    A1이 H 또는 C(1-4)알킬이며;
    A2가 H, C(1-4)알킬, C(1-4)알킬OC(1-4)알킬, C(1-4)알킬OH, C(O)C(1-4)알킬 또는 OC(1-4)알킬이거나; A1 및 A2가 이들이 부착된 질소와 함께,
    Figure pct00136

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 환을 형성할 수 있고;
    Ra가 H, F, OC(1-4)알킬 또는 OH이며;
    Rb가 C(1-4)알킬, C(O)CH3 또는 페닐인 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제3항에 있어서,
    R1이 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다질, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 페닐, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티오페닐, 벤즈옥사졸릴 또는 퀴놀리닐이고; 여기서, 상기 피페리디닐, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 이미다졸릴, 페닐, 티오페닐, 벤즈옥사졸릴 및 피라졸릴이 SO2CH3, C(O)CH3, C(O)NH2, CH3, CH2CH3, CF3, Cl, F, -CN, OCH3, N(CH3)2, -(CH2)3OCH3, SCH3, OH, CO2H, CO2C(CH3)3 또는 OCH2OCH3로 임의로 치환되며; Cl, OCH3 및 CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴 및 티아졸릴이 1개 또는 2개의 CH3 기로 임의로 치환되며;
    R2가 1-메틸-1,2,3-트라이아졸릴, 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 1-메틸 피라졸-4-일, 피리미딘-5-일, 피리다질, 피라진-2-일, 아이속사졸릴, N-아세틸 피페리디닐, 1-H-피페리디닐, N-Boc-피페리디닐, N-C(1-2)알킬-피페리디닐, 티아졸-5-일, 1-(3-메톡시프로필)-이미다졸-5-일 또는 1-C(1-2)알킬 이미다졸-5-일이고; 여기서, 상기 1-C(1-2)알킬 이미다졸-5-일이 2개 이하의 추가의 CH3 기, 또는 SCH3 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환되며; 상기 피리딜 및 피리딜-N-옥사이드가 C(O)NH2, -CN, OCH3, CF3, Cl 및 CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 티아졸-5-일 및 아이속사졸릴이 2개 이하의 CH3 기로 임의로 치환되며; 상기 1-메틸 피라졸-4-일이 2개 이하의 추가의 CH3 기로 임의로 치환되고;
    R5가 H, Cl, -CN, CF3, SCH3, OC(1-3)알킬, OH, C(1-4)알킬, N(CH3)OCH3, NH(C(1-2)알킬), N(C(1-2)알킬)2 또는 4-하이드록시-피페리디닐이며;
    R6가 -O-페닐, -NH페닐, -N(C(1-3)알킬)페닐, -N(CO2C(CH3)3)페닐, -O-피리딜, -NH피리딜, -N(C(1-3)알킬)피리딜 또는 -N(CO2C(CH3)3)피리딜이고; 여기서, 상기 페닐 또는 피리딜이 OCF3, SO2CH3, CF3, CHF2, 이미다졸-1-일, 피라졸-1-일, 1,2,4-트라이아졸-1-일, CH3, OCH3, Cl, F 또는 -CN으로 임의로 치환되며;
    R7이 H, Cl, -CN, C(1-4)알킬, OCH2CF3, OCH2CH2OCH3, CF3, SCH3, NA1A2, C(O)NHCH3, N(CH3)CH2CH2NA1A2, OCH2CH2NA1A2, OC(1-3)알킬, OCH2-(1-메틸)-이미다졸-2-일, 이미다졸-2-일, 푸르-2-일, 피라졸-4-일, 피리드-3-일 또는 피리미딘-5-일이고; 여기서, 상기 이미다졸릴 또는 피라졸릴이 1개의 CH3 기로 임의로 치환되며;
    A1이 H 또는 C(1-4)알킬이고;
    A2가 H, C(1-4)알킬, C(1-4)알킬OC(1-4)알킬, C(1-4)알킬OH, C(O)C(1-2)알킬 또는 OCH3이거나; A1 및 A2가 이들이 부착된 질소와 함께,
    Figure pct00137

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 환을 형성할 수 있으며;
    Ra가 H, F, OCH3 또는 OH이고;
    Rb가 CH3 또는 페닐인 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 제4항에 있어서,
    R1이 티아졸릴, 피리딜 또는 페닐이고; 여기서, 상기 피리딜 및 페닐이 CF3, Cl 또는 OCH3로 임의로 치환되며;
    R2가 피리드-3-일 또는 1-메틸 이미다졸-5-일이고;
    R3가 OH이며;
    R4가 H이고;
    R5가 Cl, -CN, CF3 또는 OC(1-2)알킬이며;
    R6가 -O-페닐, -NH페닐, -N(C(1-3)알킬)페닐 또는 -N(CO2C(CH3)3)페닐이고; 여기서, 상기 -O-페닐이 Cl, F 또는 -CN으로 임의로 치환되며;
    R7이 Cl, -CN, NA1A2 또는 OC(1-2)알킬이고;
    A1이 C(1-2)알킬이며;
    A2가 C(1-2)알킬 또는 CH2CH2OCH3이거나; A1 및 A2가 이들이 부착된 질소와 함께,
    Figure pct00138
    및
    Figure pct00139
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 환을 형성할 수 있고;
    R8이 H이며;
    R9이 H인 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    Figure pct00140

    Figure pct00141

    Figure pct00142

    Figure pct00143

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 제1항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하여 제조되는 약제학적 조성물.
  9. 제1항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법.
  10. RORγt 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, RORγt 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 질환은 류마티스성 관절염, 건선, 만성 폐쇄성 폐질환, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 크론병, 호중구성 천식, 스테로이드 내성 천식, 다발성 경화증, 전신 홍반 루푸스 및 궤양성 대장염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  12. 제10항에 있어서, 상기 질환은 건선인 방법.
  13. 제10항에 있어서, 상기 질환은 류마티스성 관절염인 방법.
  14. 제10항에 있어서, 상기 질환은 궤양성 대장염인 방법.
  15. 제10항에 있어서, 상기 질환은 크론병인 방법.
  16. 제10항에 있어서, 상기 질환은 다발성 경화증인 방법.
  17. 제10항에 있어서, 상기 질환은 호중구성 천식인 방법.
  18. 제10항에 있어서, 상기 질환은 스테로이드 내성 천식인 방법.
  19. 제10항에 있어서, 상기 질환은 건선성 관절염인 방법.
  20. 제10항에 있어서, 상기 질환은 강직성 척추염인 방법.
  21. 제10항에 있어서, 상기 질환은 전신 홍반 루푸스인 방법.
  22. 제10항에 있어서, 상기 질환은 만성 폐쇄성 폐질환인 방법.
  23. 류마티스성 관절염 및 건선으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 제1항의 화합물, 또는 이의 조성물 또는 약제를 하나 이상의 항염증제 또는 면역억제제와의 병용 요법으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법.
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