JP2001526265A - 抗ウイルス剤としての４−ヒドロキシキノリン−３−カルボキサミドおよびヒドラジド - Google Patents

抗ウイルス剤としての４−ヒドロキシキノリン−３−カルボキサミドおよびヒドラジド

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式Ｉ： 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 (発明の分野) 本発明は、４-ヒドロキシキノリン-３-カルボキサミド誘導体を提供し、より 詳細には式ＩのＮ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-３-キノリンカ
ルボキサミドを提供する。これらの化合物は、抗ウイルス剤、特にヘルペス族の
ウイルスに対する薬剤として有用である。
【０００２】 (発明の背景) ヘルペスウイルスは、大きな族の二本鎖ＤＮＡを含む。それらは、ヒトにおけ
る大部分の通常のウイルス病の起源である。単純ヘルペスウイルス１型および２
型(ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２)、水痘帯状疱疹ウイルス(ＶＺＶ)、ヒトサイト
メガロウイルス(ＨＣＭＶ)、エプスタイン・バールウイルス(ＥＢＶ)、ならびに
ヒトヘルペスウイルス６、７および８(ＨＨＶ−６、ＨＨＶ−７およびＨＨＶ− ８)の８種のヘルペスウイルスは、ヒトに感染することが示されている。 ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２は、各々、唇および生殖器に対して疱疹障害を惹
起する。また、それらは、目の感染および脳炎を偶然に惹起する。ＨＣＭＶは、
乳児において先天的欠損症、および網膜炎、肺炎および胃腸疾患のごとき免疫無
防備な患者において様々な疾患を惹起する。ＶＺＶは、水痘および帯状疱疹の原
因病原体である。ＥＢＶは、伝染性単球増加症を引き起こす。また、免疫無防備
の患者においてリンパ腫を惹起し、バーキットリンパ腫、鼻咽腔癌およびホジキ
ン病と関連する。ＨＨＶ−６は、風疹の原因病原体であり、多発性硬化症および
慢性疲労症候群と関連し得る。ＨＨＶ−７疾患連合は不明確であるが、いくつか
のケースの風疹において含み得る。ＨＨＶ-８は、カポジ肉腫、体腔ベースのリ ンパ腫および多発性骨髄腫と関連してきた。 本発明の化合物は、式ＩのＮ-フェニルメチルのユニークな位置のクロロ置換 が有用な抗ウイルス活性を有するために非常に重要であることにおいて他の全て
のヒドロキシキノリン薬剤と区別される。これらの化合物は、上記に引用された
ヘルペスウイルス感染、特にヒトサイトメガロウイルス感染を治療または予防す
るのに有用である。
【０００３】 (情報の開示) 米国特許第４,９５９,３６３号は、抗ヘルペスウイルス剤として有用な構造３
のキノロンを開示する：
【０００４】
【化３】
【０００５】 ［式中、Ｒは水素、ヒドロキシ、アミノまたは低級アルキル；Ｒ1は低級アルキ ル、低級アルケニル、シクロアルキル、ピリジニル、フェニルまたは置換フェニ
ル；Ｒ2は水素、アミノまたはヒドロキシ；Ｒ6はＨまたはＦ；およびＲ7はフェ ニル、ピリジルまたは選択された他の複素環である］。それは、Ｒが(置換)アル
キルアリールであって、Ｒ1が水素である化合物を開示しない。 構造３のＮＨＲ基が、Ｎ(ＣＨ3)2、ＮＨＯＣＨ3またはＮ(ＣＨ3)ＯＨのごとき
基によって置換された関連化合物は、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３６、１５８０-１５９６(１９９３)；およびＢｏｏｋ ｏ
ｆ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ、２１１ｔｈ ｎａｔｉｏｎａｌ ＡＣＳ ｍｅｅｔｉｎｇ
、Ｎｅｗ Ｏｒｌｅａｎｓ、ＬＡ(１９９６)に記載される。
【０００６】 ドイツ特許出願第１,９０８,５４８号は、構造４：
【０００７】
【化４】
【０００８】 ［式中、Ｒ1がＨ、-ＯＨ、ハロゲン、-ＳＨまたは低級アルキルスルフィド；Ｒ2 がＨ、-ＣＯＯＨ、-ＣＮ、ＣＨＯ、低級アルキルカルボン酸、-ＣＯＮＨＲ4、ま
たは-ＣＯＮ(Ｒ4)2；Ｒ3が非常に様々な置換基；およびＲ4が低級アルキル、ア リール、アリールアルキルまたは低級アルキルアミンである］の抗ウイルス剤を
開示する。しかしながら、この出願は、いずれの特定のカルボキサミド-キノリ ン化合物の調製または試験も開示しない。 米国特許第５,１７５,１５１号は、抗ウイルスおよび抗降圧特性を有する構造
５および６の化合物を開示する。多数のキノリン化合物が、構造５および６を含
めて一般的に開示される。この特許の好ましい化合物は、カルボン酸エステルで
あるように開示される。
【０００９】
【化５】
【００１０】 これらの化合物について開示された基は、次の通り：Ｒ1はアルキル、アルケ ニル、アシルおよび他の基；Ｒ2はアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ア ラアルキルオキシ、ハロゲンおよび非常に様々な極性および/または酸性官能基 ；Ｒ3はＨ、アルキル、アリールアラアルキルおよび他の基；Ｒ4およびＲ5はＨ 、アルキル、アリール、アルカリール、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロア
リールおよび他の基であって、同一または異なる。これらの全化合物は、キノリ
ン環の２位において、酸素置換基またはイミダゾリル基を有する。
【００１１】 日本国特許ＪＰ ０８１５１３６８は、ヘルペスウイルスに対して活性を有す る構造７の化合物を開示する。
【００１２】
【化６】
【００１３】 ［式中、Ｒ1はアルケニル、シクロアルキル、アリールまたは複素環；Ｒ2は、所
望により置換したアリールまたは複素環であってもよく；およびＸはＨまたはハ
ロゲン；およびＡがＮまたはＣＨである］。
【００１４】 日本国特許第０２２６４７２４号は構造８：
【００１５】
【化７】
【００１６】 ［式中、Ｒ1はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたは複素環 ；Ｒ2はＨ、ハロゲン、アルコキシ、ＯＨ、保護したＯＨ、またはモノまたはジ アルキルアミノ；Ｒ3は所望により置換したシクロアルキルまたはビニルであっ てもよく；ＡはＮまたはＣ(Ｒ4)；およびＲ4はＨまたはハロである］を有する抗
ウイルス剤を開示する。
【００１７】 日本国特許第０２１５２９６６号は、抗喘息剤および抗アレルギー剤として有
用な構造９の化合物を開示する：
【００１８】
【化８】
【００１９】 ［式中、Ｒ1はＨ、低級アルキル、フェニルまたはフェニル-低級アルキル；Ｒ2 は水素または低級アルキル；およびＲ3は(所望により低級アルコキシまたは複素
環基で置換されていてもよい)アルキル、(所望によりフェニル環が低級アルキル
、ハロゲン、低級アルコキシまたはスルファモイルで置換されていてもよい)フ ェニル低級アルキル、またはナフチル-低級アルキルである］。また、アミド窒 素を含む複素環へのＲ2およびＲ3の組合せが開示される。
【００２０】 構造１０-１４のごときフェネチル化合物は、抗マラリア化合物の合成におけ る合成中間体として開示された(Ｉｎｄｉａｎ Ｊ. ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、 １０１０(１９６９)；Ｉｎｄｉａｎ Ｊ. ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ｖｏｌ. ２
４Ｂ、７３７(１９８５))。
【００２１】
【化９】
【００２２】 米国特許第４,４５０,１６７号は、不安緩解剤として有用な構造１５の化合物
を開示する。
【００２３】
【化１０】
【００２４】 これらの化合物はアリールアミンまたはアルキルアミンの誘導体であり、ベンジ
ルアミン(アリールアルキルアミン)の誘導体である本発明の化合物とは異なる。
【００２５】 米国特許第４,７８６,６４４号は、鎮痛剤として有用な構造１６のキノリンカ
ルボキサミドを開示する。
【００２６】
【化１１】
【００２７】 米国特許第４,３９７,８５６号は、鎮痛活性を有する構造１７のごとき４-ヒ ドロキシキノリンの構造的変形を開示する。
【００２８】
【化１２】
【００２９】 ＤＥ ３８０８１１８は、一般構造１８の合成中間体を開示する。
【００３０】
【化１３】
【００３１】 これらの化合物は、アリールアミンまたはアルキルアミンの誘導体であり、ベン
ジルアミン(アリールアルキルアミン)の誘導体である本発明の化合物とは異なる
。
【００３２】 一般構造２０のごとき抗生物質の合成における合成中間体としての一般構造１
９のごときキノリンの使用はいくつかの出典、例えば、米国特許第３,８６４,３
２９号；米国特許第３,９５１,９５５号；(アルファ置換ピリダジノキノリン化 合物を開示する)ＥＰ ７３６５３１；およびＤＤ ２７９８８７において記載さ れる。これらの引例のいくつかにおいて、フェニルグリシン誘導体である以下の
構造は、キノロン互変体として記載される。
【００３３】
【化１４】
【００３４】 また、構造２１のごときヒドロキシキノリン-ベータラクタムコンジュゲート は、例えば、米国特許第５,０１９,５７０号(およびその同等物ＥＰ ３０４１５
８)および米国特許第５,４９１,１３９号において記載された。
【００３５】 米国特許第３,４９６,１８４号(およびその同等物、ＧＢ １２７０４１２およ
びＤＥ １９２９１６５)は、一般構造２２のカルボン酸エステルを家畜成長プロ
モーターとして開示する。対応するカルボン酸、アミド、ニトリルおよびヒドラ
ジドは、一般的に特許請求されている。アミドおよびヒドラジドは、所望により
１以上のアルキルまたはアラアルキル基で窒素を置換されるごとくに記載される
。一つのアミド２３および一つのヒドラジド２４が実施例において開示される。
【００３６】
【化１５】
【００３７】 米国特許第３,９６０,８６８号は、抗炎症、鎮痛、抗菌およびヒスタミン遊離
阻害活性を有する構造２５の酸、エステルおよびアミドを開示する。
【００３８】
【化１６】
【００３９】 米国特許第５,５６３,１４１号は、接着分子の拮抗剤として適当なリンカーに
よって分離された酸性および塩基性官能基を含む構造２６の化合物を開示する。
【００４０】
【化１７】
【００４１】 これらの化合物は、適当なリンカーを介してカルボキサミド窒素に結合したアミ
ノ置換複素環を含む。
【００４２】 公開されたＰＣＴ出願、ＷＯ９６/１６０４６は、抗菌剤として、構造２７お よび２８を含めたピリミジン誘導体を開示する。
【００４３】
【化１８】
【００４４】 構造２７および２８によって記載された化合物は、ピペラジンまたはフェニル
環スペーサーによってキノリン環に結合したジアミノピリミジン基を全て含む。
【００４５】 公開されたＰＣＴ出願、ＷＯ９５/１１５９２は、船舶抗付着剤として置換キ ノリン２９を開示する。ＷＯ９６/３２０１５は、抗真菌剤として等広域の群の キノリンを特許請求する。
【００４６】
【化１９】
【００４７】 公開されたＰＣＴ出願、ＷＯ９７/１５５５７は、構造２９の置換キノリンの 結合ライブラリーの調製法を開示する。Ｘ1−Ｘ6の広い定義に従って、キノリン
環置換基のいずれもが独立してＯＨ、またはＲ7がアリールアルキル基である(Ｃ
=Ｏ)ＮＨＲ7であり得る。「Ｎｕｃ」は、限定するものではないが、アミン、エ ノレート、グリニャール試薬、アルコキシドおよびシアン化物を含めた反応性ペ
アの電子を有する化学基として定義される。 いくつかの出典は、次のごとくヒドラジドの合成およびアシルヒドラゾン３０
への変換を記載する：Ｊ. Ｉｎｄｉａｎ Ｃｈｅｍ. Ｓｏｃ.、ｖｏｌ. ６８、１
３８−１４１(１９９１)；Ｊ. Ｓｃｉ Ｉｎｄ. Ｒｅｓ.、ｖｏｌ. １４ｃ、２２
８−２３０(１９５５)；および Ｊ. Ｓｃｉ Ｉｎｄ. ＲｅＳ.、ｖｏｌ. １４ｂ 、２６１−２６３(１９５５)。
【００４８】
【化２０】
【００４９】 構造３０の化合物は、炭素−窒素二重結合を介した外側のヒドラジドの窒素が置
換される。
【００５０】 化学合成におけるアシルチオセミカルバジド３１は、Ｉｎｄｉａｎ Ｊ. Ｃｈ ｅｍ.、ｖｏｌ. １６Ｂ、２３１−２３４(１９７８)に記載された。構造３２は 、ＣＡＳ登録ファイルにおいてリストされるが、対応する引用文献を有しないで
あろう。
【００５１】
【化２１】
【００５２】 これらの２つの構造によって記載された化合物は、外側のヒドラジン窒素原子
に結合したカルボニル(Ｃ=Ｏ)またはチオカルボニル(Ｃ=Ｓ)基を有する。
【００５３】 米国特許第５,３１８,９６号；米国特許第４,７７７,２５２号；およびカナダ
特許出願第２,０２４,２８２号は、構造３３および３４の化合物を開示する。
【００５４】
【化２２】
【００５５】 米国特許第５,６１０,１９２号は、Ｘがアミド、尿素、フマレートビスアミド
およびＮ-アシルヒドラゾンを含めた平面のリンカー基である後生動物の蛋白質 分解酵素阻害剤として有用な構造３５の化合物を開示する。
【００５６】
【化２３】
【００５７】 構造３５の化合物は、炭素-窒素二重結合によって外側のヒドラジン窒素に結 合した置換基を有する。
【００５８】 日本国特許ＪＰ８３０１８４９-Ａは、タキキニン受容体拮抗剤として構造３ ６の複素環化合物を開示する。
【００５９】
【化２４】
【００６０】 ［式中、環Ａは、所望により単素環または複素環で置換されていてもよく；Ｂは
、所望により置換されていてもよいアミノ基または所望により置換されていても
よいヒドロキシル基であり；環Ｃは、所望により置換されていてもよい同素環ま
たは複素環であり；-Ｘ-Ｙは、(１)一つの要素が(Ｒ1がＨまたは所望により置換
されていてもよい炭化水素基である)-ＮＲ1-または-Ｏ-であって、次の要素が- ＣＯ-または-Ｓ-であり、(２)一つの要素が-Ｎ=であって、他の要素が(Ｒ2がＨ 、ハロゲン、所望により置換されていてもよい炭化水素基、所望により置換され
ていてもよいアミノ基または所望により置換されていてもよいヒドロキシル基で
ある)=ＣＲ2-であり；ＲがＨまたは所望により置換されていてもよい炭化水素基
であって；ｎは１−３である原子団である］。
【００６１】 公開されたＰＣＴ出願ＷＯ９８/１２１８０は、望ましくない植物をコントロ ールするための構造３７の化合物を開示する：
【００６２】
【化２５】
【００６３】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2は水素、ニトロ、ハロゲン、ニトリル、ＳＣＮ、ヒドロキシル
、チオール、所望により置換されていてもよいアルキル(１-６)、アルコキシ(１
-６)、アルキルチオ(Ｃ１-６)、アルキルスルフィニル(Ｃ１-６)、アルキルスル
ホニル(Ｃ１-６)、アルコキシスルホニル(Ｃ１-６)、または所望により置換され
ていてもよいフェニル、フェニルチオ、フェノキシ、フェニルスルフィニルまた
はフェニルスルホニルであり；Ｚは３個の炭素原子および１個の窒素原子を有す
る、所望により置換されていてもよい４−員の不飽和で、部分的または完全に飽
和された鎖であり；Ｑは、２位にて結合した所望により置換されていてもよいシ
クロヘキサン-１,３-ジオンである］
【００６４】 ＷＯ９７/４８６９４は、骨成長を治療するのに有用な構造３８の化合物を開 示する：
【００６５】
【化２６】
【００６６】 ［式中、Ｒ1-4は、所望によりハロゲンによって置換されていてもよいアルキル 、およびアルケニルを含む様々な置換基である。Ｒ5は、所望により置換されて いてもよい炭素環または複素環である］。
【００６７】 ＤＥ １９６４２２９０は、アルツハイマー病を治療するために有用な構造３ ９の化合物を開示する：
【００６８】
【化２７】
【００６９】 ［式中、Ｒ1は水素、ハロゲン、アルキル(１-４)またはアルコキシ(１-４)であ る。Ｒ2は水素、ハロゲン、所望によりフッ素で置換されていてもよいアルキル(
１-４)、所望によりフッ素で置換されていてもよいアルキルチオ(１-４)、所望 によりフッ素で置換されていてもよいアルコキシ(１-４)、Ｏ(ＣＨ2)0-3(アリー
ル)アミノである。Ｒ3およびＲ4は水素、アルキル(１-４)、(ＣＨ2)0-Ｎ(アルキ
ル)1-2、アルキルアミノ結合したアミド、-Ｃ5ＨN(ＣＨ2)0-9Ｐｈ(ＯＳ)である ］。
【００７０】 米国特許第４８７０１８２号は、抗アレルギー剤として有用な構造４０の化合
物を開示する：
【００７１】
【化２８】
【００７２】 ［式中、ＹはＣＯＮＲ'Ｒ”であって、Ｒ'およびＲ”は水素またはアルキル(１-
４)であり、Ｒ”はフェニルでもあり得；Ｘ2はニトロ、アミノ、シアノ、アルキ
ル(１-３)、アルコキシ(１-３)、アルキルメルカプト(１-３)、アルキルスルホ ニル(１-３)、またはフェニルスルホニルであり得；Ｘ3、Ｘ4およびＸ5は水素、
ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル(１-３)、アルコキシ(１-３)、アルキルメ
ルカプト(１-３)、アルキルスルホニル(１-３)、またはアリール基において所望
により置換されていてもよいフェニルスルホニル基である］。
【００７３】 米国特許第４９６５２６６号は、抗アレルギー剤として有用な構造４１の化合物
を開示する：
【００７４】
【化２９】
【００７５】 ［式中、Ａはアルキレン基であり；ＸはＮＣＨＰｈ2またはＣ=ＣＰｈ2；Ｒ1は水
素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル(１-６)、アルコキシ(１-６)、ニトロまた
はシアノである］。
【００７６】 公開されたＰＣＴ出願、ＷＯ９７/０４７７９はホスホジエステラーゼＩＶエ ステラーゼおよび/または腫瘍壊死因子活性の阻害剤として有用な構造４２の化 合物を開示する。
【００７７】
【化３０】
【００７８】 構造４２において、ここに、Ｒ1は、所望により置換されていてもよいアルキ ル(１-６)、アルキルシクロアルキル(１-６)、アルキルアリール(１-６)、アル キルヘテロシクロ(１-６)またはアルキルヘテロアリール(１-６)であり、Ｒ1が 水素である本発明の化合物とは異なる。
【００７９】 (発明の概要) 本発明は、式Ｉ：
【００８０】
【化３１】
【００８１】 ［式中、 Ａは： ａ) -ＣＨ2-、または ｂ) -ＮＨ-； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は独立して ａ) -Ｈ、 ｂ) ハロ、 ｃ) -ＣＮ、 ｄ) -ＮＯ2、 ｅ) アリール、 ｆ) ｈｅｔ、 ｇ) -ＯＲ5、 ｈ) Ｃ1-12アルキル、 ｉ) １ないし３個の-ＣＮ、ハロ、-ＮＯ2、ＯＲ5、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ5、 -ＣＯＯＲ5、ｈｅｔ、アリール、-ＳＲ5、-ＯＲ6、-ＮＲ7Ｒ8、 -ＯＰ(=Ｏ)(Ｒ9)2、-ＯＰＨ(=Ｏ)Ｒ9、-ＯＣ(=Ｏ)Ｒ10、-Ｏ-グリ シル、-Ｏ-バリルまたは-Ｏ-リシルで置換されたＣ1-12アルキル、 ｊ) -Ｃ≡ＣＲ11、 ｋ) -ＣＨ=ＣＨ-Ｒ12、 ｌ) -(ＣＨ2)m-Ｃ(=Ｏ)Ｒ13、 ｍ) -ＳＲ14、 ｎ) -Ｃ(=Ｓ)Ｒ15、 ｏ) -(ＣＨ2)m-ＳＯiＲ13、 ｐ) -ＮＲ7Ｒ8、 ｑ) -ＮＨＳＯiＲ13、 ｒ) Ｒ1およびＲ2は一緒になってｈｅｔまたはＣ4-6シクロアルキルになり 、または ｓ) Ｒ2およびＲ3は一緒になってｈｅｔまたはＣ4-6シクロアルキルになり ； Ｒ5は、 ａ) Ｈ、 ｂ) 所望により１ないし３個の-ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1-4アルコキシ、ハロ、 -ＮＯ2、ｈｅｔまたはアリールで置換されていてもよいＣ1-8アルキル、 ｃ) アリール、または ｄ) ｈｅｔ； Ｒ6は、 ａ) -ＳＯ2Ｃ1-6アルキル、 ｂ) -ＳＯ2-(ＣＨ2)m-アリール、または ｃ) -ＳＯ2-(ＣＨ2)m-ｈｅｔ； Ｒ7およびＲ8は独立して ａ) Ｈ、 ｂ) 所望により１ないし３個の-ＮＯ2、ハロ、-ＣＮ、ＯＲ5、アリール、ｈ
ｅｔ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキニル、Ｃ1-6アルケニル、-ＳＲ14また
は-ＮＲ16Ｒ17で置換されていてもよい1-8アルキル、 ｃ) アリール、 ｄ) ｈｅｔ、 ｅ) -(ＣＨ2)m-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ5、 ｆ) -(ＣＨ2)m-Ｃ(=Ｏ)Ｒ5、または ｇ) Ｒ7およびＲ8は一緒になってｈｅｔを形成し； Ｒ9は、 ａ) -ＯＨ、または ｂ) -ＯＣ1-8アルキル； Ｒ10は、 ａ) Ｈ、 ｂ) Ｃ1-8アルキル、 ｃ) -ＮＲ7Ｒ8 ｃ) １ないし２個のハロ、ｈｅｔ、-ＮＲ7Ｒ8、-ＣＯＯＨ、 -Ｏ(ＣＨ2)mＣＯＯＨまたは -Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｃ1-4アルキル)(ＣＨ2)nＳ(=Ｏ)2Ｏ-Ｍ+で置換された Ｃ1-8アルキル； Ｒ11は、 ａ) Ｃ1-8アルキル、 ｂ) １ないし３個の-ＣＮ、ハロ、-ＮＯ2、-ＣＯＯＲ5、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ5、 -ＳＲ5、アリール、-ＯＲ5、-ＮＲ7Ｒ8、-ＯＰ(=Ｏ)(Ｒ9)2、 -ＯＰＨ(=Ｏ)Ｒ9、-ＯＣ(=Ｏ)Ｒ10、-Ｏ-グリシル、-Ｏ-バリル、 -Ｏ-リシルまたは-Ｏ-セルプタマチルで置換されたＣ1-8アルキル、 または ｃ) -(ＣＨ2)m-ｈｅｔ； Ｒ12は、 ａ) Ｈ、 ｂ) -ＣＮ、 ｃ) Ｃ1-8アルキル、 ｄ) １ないし３個の-ＣＮ、ハロ、-ＮＯ2、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ5、-ＣＯＯＲ5、 アリール、ｈｅｔ、-ＳＲ5、-ＯＲ5、-ＮＲ7Ｒ8、-ＯＰ(=Ｏ)(Ｒ9)2 または-ＯＰＨ(=Ｏ)Ｒ9で置換されたＣ1-8アルキル、 ｅ) -Ｃ(=Ｏ)Ｒ5、または ｆ) -ＣＯＯＲ5； Ｒ13は、 ａ) Ｃ1-8アルキル、 ｂ) １ないし３個の-ＣＮ、ハロ、-ＮＯ2、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ5、ｈｅｔ、 アリール、-ＣＯＯＲ5、-ＳＲ5、-ＯＲ5または-ＮＲ7Ｒ8で置換された Ｃ1-8アルキル、 ｃ) ｈｅｔ、 ｄ) アリール、 ｅ) -ＮＲ7Ｒ8、 ｆ) ＯＲ5、または ｈ) ハロ； Ｒ14は、 ａ) Ｃ1-8アルキル、または ｂ) １ないし３個の-ＣＮ、ハロ、-ＮＯ2、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ5、-ＣＯＯＲ5、 ｈｅｔ、アリール、-ＯＲ5または-ＮＲ7Ｒ8で置換された Ｃ1-8アルキル、 Ｒ15は、 ａ) -ＮＨ2、または ｂ) -ＮＨＮＨ2； Ｒ16およびＲ17は独立して ａ) Ｈ、 ｂ) Ｃ1-4アルキル、 ｂ) -Ｃ(=Ｏ)Ｃ1-4アルキル、または ｃ) -Ｃ(=Ｏ)-(ＣＨ)m-アリール； アリールは、所望によりＲ18で置換されていてもよいフェニルまたはナフチル；
ｈｅｔは、窒素、酸素およびイオウよりなる群から選択された１−３個のヘテロ
原子を有する５-、６-または７-員飽和または不飽和の複素環であり、ここに、 該複素環は、アリール、ｈｅｔおよびベンゼン環が所望によりＲ18で置換されて
いてもよいベンゼン環と所望により縮合し； Ｒ18は、 ａ) ハロ、 ｂ) -ＮＯ2、 ｃ) 所望により１ないし５個の-ＯＨ、-ＣＮ、ハロ、-ＮＯ2、 Ｃ1-6アルキル、ｈｅｔ、またはＯＣ1-4アルキルで置換されていても よいフェニル、 ｄ) 所望により１ないし３個のハロ、-ＣＮ、-ＮＯ2、アリール、-ＳＲ5、 -ＯＲ5または-ＮＲ7Ｒ8で置換されていてもよいＣ1-8アルキル、 ｅ) ＯＲ5、または ｆ) -ＳＯ2ＮＨ2； Ｍはナトリウム、カリウムまたはリチウム原子； ｉは、１または２； ｍは、０、１、２または４； ｎは、０、１、２、３または４であって； 但し、 (ａ)Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が各々水素である場合、Ｒ1はメトキシ以外であり、 (ｂ)Ｒ4がＣｌであって、Ｒ2およびＲ3が各々水素である場合、Ｒ1はメチル以外
であり、 (ｃ)Ｒ1が水素であり、Ｒ2およびＲ4が各々フルオロであって、Ｒ3がｈｅｔであ
る場合、ｈｅｔは置換ピペラジニル以外であり、 (ｄ)Ｒ1およびＲ3が各々水素であって、Ｒ2がフルオロである場合、Ｒ4はフルオ
ロ以外であり、 (ｅ)Ｒ2およびＲ4が各々水素であって、Ｒ1がフルオロである場合、Ｒ3はフルオ
ロ以外であり、 (ｆ)Ｒ1およびＲ3が各々水素であって、Ｒ2がクロロである場合、Ｒ4はクロロ以
外であり、 (ｇ)Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が各々水素である場合、Ｒ4はブロモではなく、 (ｈ)Ｒ1、Ｒ3およびＲ4が各々水素である場合、Ｒ2はトリフルオロメトキシでは
なく、 (ｉ)Ｒ1、Ｒ2およびＲ4が各々水素である場合、Ｒ3はトリフルオロメトキシでは
なく、および (ｊ)Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が各々水素である場合、Ｒ4はモルホリニルではない］ の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００８２】 また、他の態様において、本発明は、医薬上許容される賦形剤および有効量の
式Ｉの化合物を含む抗ウイルス医薬組成物、 ヒトを含めた哺乳動物におけるヘルペスウイルス感染を治療するおよび防止する
方法、および ヒトを含めた哺乳動物におけるヘルペスウイルス感染を治療するおよび防止する
ための医薬品を製造するための式Ｉの化合物の使用方法を提供する。
【００８３】 (発明の詳細な記載) 本発明の目的では、様々な炭化水素を含有する基の炭素原子含量は、該基にお
いて最小数および最大数の炭素原子を指定する接頭辞によって示され、すなわち
、接頭辞Ｃi-jは包括的に整数「ｉ」個ないし整数「ｊ」個の炭素原子の基を示 す。かくして、例えば、(Ｃ1-3)アルキルとは、包括的に１ないし３個の炭素原 子のアルキル、またはその直鎖および分岐形態であるメチル、エチル、プロピル
およびイソプロピルをいう。
【００８４】 本発明の化合物は、ＩＵＰＡＣまたはＣＡＳ命名法に従って命名される。 「Ｃ1-8」、「Ｃ1-6」および「Ｃ1-4」アルキルなる用語は、例えば、メチル 、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルおよび
その異性体形態のごとき、各々、１ないし８個の、１ないし６個のおよび１ない
し４個の炭素原子を有するアルキル基をいう。 「Ｃ1-6アルキニル」なる用語は、２ないし６個の炭素原子を有する少なくと も一つの三重結合アルキニル基をいう。 「Ｃ1-6アルケニル」なる用語は、２ないし６個の炭素原子を有する少なくと も一つの二重結合アルケニル基をいう。 「Ｃ3-6シクロアルキル」なる用語は、例えば、シクロプロピル、シクロブチ ル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびその異性体形態のごとき、３ないし
６個の原子を有する飽和または不飽和の環をいう。 「Ｃ1-4アルコキシ」なる用語は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオ キシ、ブチルオキシおよびその異性体形態のごとき、１ないし４個の炭素原子を
有するアルキル基をいう。 「アリール」なる用語は、所望により１ないし５個の適当な置換基で置換され
ていてもよいフェニルまたはナフチルをいう。 「ｈｅｔ」なる用語は、窒素、酸素およびイオウよりなる群から選択された１
−３個のヘテロ原子を有する５-または６-員飽和または不飽和の複素環をいう。
窒素原子は保護形態であり得る。「ｈｅｔ」は、所望により１ないし３個の適当
な置換基で置換されていてもよい。「ｈｅｔ」の例は、チアジアゾリル、チアゾ
リル、ベンゾチアゾリル、ピリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、インドリ
ル、ピロリル、モルホリニル、チオフェニルおよび２-オキソ-オキサゾリルであ
る。
【００８５】 「ハロ」なる用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードをいう。 この出願を通して、当業者によく知られる略語は、例えば、フェニルに代えて
「Ｐｈ」、メチルに代えて「Ｍｅ」、エチルに代えて「Ｅｔ」、時間または複数
の時間に代えて「ｈ」、室温に代えて「ｒｔ」のごとく用いることもできる。 本発明の化合物は、医薬上許容される塩の形態となり得る。 「医薬上許容される塩」なる用語は、親化合物の生物学的有効性および特性を
有し、生物学的にまたは他に望ましくなくはないそれらの塩をいう。 「Ｎ−オキシド」とは、本発明の４-ヒドロキシ-キノリン化合物の環における
窒素の酸化形態をいう。かかる化合物の調製は、メタクロロ-ペルオキシ-安息香
酸での酸化のごとき方法を含めた有機化学における当業者によく知られている。 「電子吸引性基」は、該環から電子密度を吸引する傾向がある環のいずれかの
置換基を意味する。かかる基の例は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボン酸、
カルボン酸エステル、スルフォキシド、スルホン、スルホンアミド、ケトンおよ
びアルデヒドを含む。 本発明の化合物は、変数が式Ｉにおいて定義されたと同様である式IIの互換体
構造によって別法として指定され得る。
【００８６】
【化３２】
【００８７】 次の反応図式Ａ−Ｖは、本発明の化合物の調製法を記載する。全ての出発物質は
、有機化学における当業者によく知られた、これらの反応図式に記載された手法
によって、またはそれに類似する手法によって調製される。全ての本発明の最終
化合物は、有機化学における当業者によく知られた、これらの反応図式に記載さ
れた手法によって、またはそれに類似する手法によって調製される。反応図式に
用いられた全ての変数は、以下の定義または特許請求の範囲内のごときである。 反応図式Ａにおいて、本発明の化合物は、適当な４-ヒドロキシキノリン-３- カルボン酸エステルａ−１から出発するいくつかの方法のうちの一つによって調
製できる。第一法Ａ−１において、エステルａ-１を５−１０部のアミンに懸濁 させ、該混合物を３０分間ないし４時間１９０−２００℃に加熱する。生成物ａ
−２は冷却した反応混合物をヘキサンまたはトルエンで希釈することによって単
離し、濾過によって固体沈澱物を集めた。いくつかの場合において、この初期の
生成物をクロマトグラフィーまたは適当な溶媒混合物、典型的には酢酸/水で再 結晶することによってさらに精製する必要がある。
【００８８】 第二法Ａ−２において、該エステルａ−１は、２当量以上の適当なアミンのジ
メチルアルミニウム塩で処理して、所望のアミドを生成する。該生成物ａ−２は
、塩酸での処理によって反応混合物に存在するアルミニウム塩から分離し、それ
をさらに再結晶またはクロマトグラフィーによって精製する。この後者の方法は
、第一法より反応物のより少ない加熱を必要とするという利点を有し、その結果
、それは第一法が適当でないいくつかの場合において好結果である。 第三法Ａ−３においては、該エステルａ−１を水酸化ナトリウムまたは水酸化
リチウムの作用に続いての中和によって、対応するカルボン酸ａ-３に加水分解 する。次いで、カルボン酸ａ-３を１,１'-カルボニルジイミダゾールの作用によ
ってイミダゾールａ−４に変換する。単離するまたはｉｎ ｓｉｔｕで用い得る イミダゾリドを必要なアミンでの処理によって所望のアミドａ−２に転化する。
生成物を典型的には、溶媒の蒸発に続いてクロマトグラフィーまたは再結晶によ
って、またはいくらかの体積の水での希釈による反応混合物からの該生成物の沈
澱によって反応混合物から単離する。
【００８９】 第四法Ａ−４においては、該カルボン酸ａ-３を塩化チオニルの作用によって 酸クロリドａ−５に転化させ、次いで該イミダゾリドａ−４に記載されたと同様
に所望のアミドａ−２に転化させる。この反応図式に用いられた出発物質ａ−１
は、適当に置換されたアニリンとエトキシメチレンマロン酸ジエチルとの反応に
続いて得られたアダクトの熱分解であるよく知られた手法によって調製する(Ｊ.
Ａｍｅｒ. Ｃｈｅｍ. Ｓｏｃ.、６８、１２６４(１９４６)および以下に引用さ
れる他の引用文献)。
【００９０】 また、本発明の化合物は、反応図式Ｂに記載された手法に従って調製できる。
この手法を実施例３８-４７にさらに詳述する。 また、本発明の化合物は、反応図式Ｃに記載された手法に従って調製できる。
この手法を実施例４８-４９にさらに詳述する。 また、本発明の化合物は、反応図式Ｄに記載された手法に従って調製できる。
この手法を実施例５４-５５にさらに詳述する。 また、本発明の化合物は、反応図式Ｅに記載された手法に従って調製できる。
構造ｅ-１のアニリンとエトキシエチレンマロン酸ジエチルとの縮合(純物、１４
０℃、１.５時間)は、エナミン中間体を与える。この中間体を含有する反応混合
物にジフェニルエーテルの添加し、続いて２時間２５０℃に加熱してキノリン中
間体ｅ-２を得る。このエステルは、ｐ-クロロベンジル アミン中で１９０℃に て１.５時間純物を加熱することによって式ｅ−３の所望のアミドに転化させる 。
【００９１】 また、本発明の化合物は、反応図式Ｆに記載された手法に従って調製できる。
商業的に入手可能な２-フルオロアニリン(ｆ−１)をエトキシメチレンマロン酸 ジエチルでの処理および１３５℃にて１時間加熱し、続いてジフェニルエーテル
で希釈し、さらに２６０℃にて３時間加熱することによって８-フルオロ-４-ヒ ドロキシ-３-キノリンカルボン酸エチル(ｆ−２)に転化させる。得られたエステ
ルを水酸化リチウム水溶液で鹸化して酸ｆ−３を得、次いでそれを１,１'-カル ボニルジイミダゾールで活性化してイミダゾリドｆ−４を得る。様々なアミンと
の反応は、式ｆ−５の所望のアミドを与える。該アミドを別々のアナログとして
または平行合成の努力の一部としてのいずれかで調製する。
【００９２】 また、本発明の化合物は、反応図式Ｇに記載された手法に従って調製できる。
反応図式Ｇにおいて、化合物ｇ−１および第一級アミンの溶液を一晩９０℃まで
加熱して、化合物ｇ−２を得る。 また、本発明の化合物は、反応図式Ｈに記載された手法に従って調製できる。
反応図式Ｈにおいて、アセチレンｈ−２をパラジウム触媒を介してヨードキノリ
ンｈ−１とカップリングさせる。得られたキノリニル-アセチレンｈ−３は、毒 物のパラジウム触媒上の水素によって部分還元して、シス-アルケンｈ−４を得 る。別法として、キノリニル-アセチレンｈ−３は、水素および活性パラジウム 触媒によって十分に還元して、対応するアルカンｈ−５を得る。
【００９３】 また、本発明の化合物は、反応図式Ｉに記載された手法に従って調製できる。
反応図式Ｉにおいて、複素環置換キノリンｈ−２は、対応するトリブチルスタニ
ル-複素環とヨードキノリンｈ−１とのパラジウム触媒カップリングによって調 製する。 また、本発明の化合物は、反応図式Ｊに記載された手法に従って調製できる。
反応図式Ｊにおいて、シアノ置換キノリンｊ−２をシアン化カリウムのパラジウ
ム触媒カップリングを介してヨードキノリンｊ−１から調製する。次いで、シア
ノキノリンｊ−２を硫化水素で処理して、対応するチオアミドｊ−３を生成する
。該チオアミドｊ−３は、様々な複素環の合成のための用途の広い中間体である
。例えば、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールでの該チオアミドｊ−３
の処理は、チアゾールｊ−４に導く。別法として、該チオアミドｊ−３をメチル
トリフラート、続いて硫化水素およびヒドラジンで処理して、チオカルボニルヒ
ドラジドｊ−５を得る。また、これは複素環合成用の用途の広い中間体である。
例えば、塩化アセチルでの処理はメチルチアジアゾールｊ−６を生成する。
【００９４】 また、本発明の化合物は、反応図式Ｋに記載された手法に従って調製できる。
反応図式Ｋにおいて、チオシアネートｋ−１をチオシアン酸アンモニウムおよび
臭素を用いて、アニリンに対する電子親和性芳香族置換反応によって調製する。
チオシアネートの硫化ベンジルへの転化は、アルカリ性加水分解に続いて塩化ベ
ンジルでの中間体チオールのアルキル化によって達成され、化合物ｋ−２を与え
る。 ｋ−３よって示される４-ヒドロキシキノリン環系へのアニリンの合成は、ま ず１３０-１５０℃、次いで還流しているジフェニルエーテル中でのエトキシメ チレンマロン酸ジエチルとの加熱によって達成される。上昇した温度でのｋ−３
のエステルと４-クロロベンジルアミンとの処理は、アミノリシスをもたらし、 式ｋ−４の化合物に導く。塩化スルホニルへの硫化物の酸化は、酢酸水溶液中の
塩素での処理によってもたらされる。式ｋ−５の得られたスルホニルクロリドを
溶液中でのピリジンとの処理によってスルホンアミドｋ−６へ変換される。
【００９５】 また、本発明の化合物は、反応図式Ｌに記載された手法に従って調製できる。
反応図式Ｌにおいて、ｌ−１の化合物をジ-ｔｅｒｔ-ブチルジエチルホスホルア
ミダイトで亜リン酸化して、中間体ホスフェイトを得、それをｉｎ ｓｉｔｕに てｍ−クロロ過安息香酸で酸化して、ｌ-２のジ-ｔｅｒｔ-ブチルホスフェート を供する。トリフルオロ酢酸での該燐酸塩の処理は、ｔｅｒｔ-ブチル基を開裂 させ、ｌ-３の燐酸を供する。ｍ−クロロ過安息香酸工程が亜リン酸化反応から 省略されるならば、ｌ-４のモノ-ｔｅｒｔ-ブチルホスフェイトが単離できる。 トリフルオロ酢酸でのこれらの処理は、ｌ-５のホスフェイトを供する。 また、本発明の化合物は、反応図式Ｍに記載された手法に従って調製できる。
反応図式Ｍにおいて、ｍ−１のアルコールをジイソプロピルカルボジイミドおよ
び４-ジメチルアミノピリジンを用いてスレプタン酸(ｓｕｌｅｐｔａｎｉｃ ａ ｃｉｄ) トリエチルアンモニウム塩(２-[(７-カルボキシヘプタノイル)(メチル)
アミノ]-１-エタンスルホン酸トリエチルアンモニウム)とカップリングさせて、
対応するエステルを供する。ナトリウムイオンとのトリメチルアンモニウム塩の
交換は、ナトリウム塩ｍ−２を与える。
【００９６】 また、本発明の化合物は、反応図式Ｎに記載された手法に従って調製できる。
反応図式Ｎにおいて、塩化ベンジルおよび水素化ナトリウムでの３-メルカプト アニリンのアルキル化は、ｎ−１の硫化ベンジルを与える。ｎ-２の４-ヒドロキ
シキノリン環系への該アニリンの合成は、まず１３５℃にて、次いで還流してい
るジフェニルエーテル中でエトキシメチレンマロン酸ジエチルと加熱することに
よって達成する。上昇温度にての４-クロロベンジルアミンでのエステルｎ−２ の処理は、アミノリシスをもたらし、アミドｎ-３に導く。塩化スルホニルへの 硫化物の酸化は、酢酸水溶液中の塩素での処理によってもたらされる。式ｎ−４
の得られたスルホニルクロリドはピリジン溶液中のアミンでの処理によってスル
ホンアミドｎ−５へ変換される。 また、本発明の化合物は、反応図式Ｏに記載された手法に従って調製できる。
反応図式Ｏにおいて、中間体ｏ−２は、フェノールｏ−１をクロロエタノールお
よび水酸化ナトリウムで処理することによって調製する。パラジウム触媒の存在
下、ｏ−２の水素化はｏ−３を供し、エトキシメチレンマロン酸ジエチルと純物
を撹拌すると中間体ｏ−４を供する。酢酸と無水酢酸との混合物でのｏ−４のヒ
ドロキシル基の選択的アセチル化は、中間体ｏ−５を与え、それは還流している
ジフェニルエーテル中で環化させて、ヒドロキシキノリン ｏ−６を与える。１ ９０℃にてのベンジルアミン誘導体での本化合物の処理は、所望の生成物ｏ−７
を与える。
【００９７】 また、本発明の化合物は、反応図式Ｐに記載された手法に従って調製できる。
反応図式Ｐにおいて、ジメチルホルムアミド中でのアジ化ナトリウムでの臭化４
-シアノベンジル ｐ−１の処理は、ベンジルアジドｐ−２を与える。この中間体
を湿ったテトラヒドロフラン中のトリフェニルホスフィンの作用によって還元し
て、所望のアミンｐ−３を得る。該アミンｐ−３を反応図式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄおよ
びＦに示されるもののごとくアミド結合形成反応におけるアミン成分として用い
る。 また、本発明の化合物は、反応図式Ｑに記載された手法に従って調製できる。
反応図式Ｑにおいて、アニリンｑ−１を１３５℃にてエトキシメチレンマロン酸
ジエチルで処理し、得られたアダクトを還流しているジフェニルエーテル中で加
熱して、キノロンｑ−２を得る。ジチオトレイトールでのｑ−２の処理は、チオ
ールｑ-３を与え、それは適当なアルキルハライドでアルキル化してｑ-４を得る
。１９０℃にての４-クロロベンジルアミンでのｑ-４の処理は、アミドｑ-５を 与える。１当量のメタ-クロロ過安息香酸でのこのアミドの処理はスルフォキシ ドｑ-７を与え、一方、２当量以上の使用はスルホンｑ-６を与える。
【００９８】 また、本発明の化合物は、反応図式Ｒに記載された手法に従って調製できる。
反応図式Ｒにおいて、ｒ-１のＮ-[(４-クロロフェニル)メチル]-８-フルオロ-４
-ヒドロキシ-６-ヨード-３-キノリンカルボキサミドを、一酸化炭素雰囲気下で 加熱しつつ、パラジウム(II)アセテート、１,３-ビス(ジフェニルホスフィノ)プ
ロパンおよび様々なアミンでの処理によって６-カルボキサミドｒ-２に転化する
。 また、本発明の化合物は、反応図式Ｓに記載された手法に従って調製できる。
反応図式Ｓにおいて、ｓ-１のＮ-[(４-クロロフェニル)メチル]-８-フルオロ-４
-ヒドロキシ-６-ヨード-３-キノリンカルボキサミドを一酸化炭素雰囲気下で加 熱しつつ、パラジウム(II)アセテート、１,３-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロ
パンおよび水での処理によって６-カルボキサミドｓ-２に転化する。酸ｓ-２を 塩化チオニルで処理して酸塩化物を得、次いでピリジン中でｐ−クロロベンジル
アミンでの処理によって６-カルボキサミドｓ-３に転化する。
【００９９】 また、本発明の化合物は、反応図式Ｔに記載された手法に従って調製できる。
反応図式Ｔにおいて、例ｔ−１の３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}
-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-キノリンカルボン酸を加熱しつつ、ｔｅｒｔ- ブタノール中でジフェニルホスホリルアジドでの処理によって６-ｔｅｒｔ-ブチ
ル カルバメートに転化する。該カルバメートをトリフルオロ酢酸で取出して、 ６-アミノキノリンｔ-３を得る。該アミンをピリジン中で４-メトキシフェニル スルホニルクロリドでスルホニル化して、６-スルホンアミドｔ-４を得る。 また、本発明の化合物は、反応図式Ｕに記載された手法に従って調製できる。
反応図式Ｕにおいて、１-フルオロ-４-ニトロベンゼンｕ-１は、エタノール中の
エタノールアミンと加熱することによって２-(４-ニトロアニリノ)-１-エタノー
ルｕ-２(Ｒ=Ｈ)に転化させる。２-(４-ニトロアニリノ)-１-エタノールｕ-２は 、塩化アセチルでの処理によって２-(４-ニトロアニリノ)酢酸エチルｕ-３に転 化させる。ニトロ基を炭素上パラジウムおよび水素ガスで遊離アミンに還元する
。得られたアニリンをエトキシメチレンマロン酸ジエチルで処理してｕ-４を得 る。エナミンをジフェニルエーテル中での加熱によって環化してキノリンｕ-５ を得る。過剰なｐ−クロロベンジルアミンでの処理は、３-カルボキサミドｕ-６
を与える。
【０１００】 また、本発明の化合物は、反応図式Ｖに記載された手法に従って調製できる。
反応図式Ｖにおいて、２-(４-ニトロアニリノ)-１-エタノールｖ-１(Ｒ=Ｈ)を炭
素上パラジウムおよび水素ガスで還元する。得られたアニリンをエトキシメチレ
ンマロン酸ジエチルで処理してｖ-２を得る。１,１'-カルボニルジイミダゾール
での処理は、ｖ-２を環化させてｖ-３を与える。次いで、該エナミンをジフェニ
ルエーテル中での加熱によって環化してキノリンｖ-４を得る。過剰なｐ−クロ ロベンジルアミンでの処理は、３-カルボキサミドｖ-５を与える。 記載された合成手法が単に代表に過ぎず、代替合成手法が有機化学における当
業者に知られているということは、当業者ならば明らかであろう。
【０１０１】 本発明の実施例は： (１) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-７-(トリフルオロメチ
ル)-３-キノリンカルボキサミド； (２) ７-アミノ-Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-３-キノリ ンカルボキサミド； (３) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-８-フルオロ-４,６-ジヒドロキシ-３-
キノリンカルボキサミド； (４) ６-ブロモ-Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-８-フルオロ-３-キノリン カルボキサミド； (５) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-ヨー ド-３-キノリンカルボキサミド； (６) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキ サミド； (７) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-７-メトキシ-３-キノ リンカルボキサミド； (８) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-５,７-ビス(トリフル オロメチル)-３-キノリンカルボキサミド； (９) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-７-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノ リンカルボキサミド； (１０) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-６-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キ ノリンカルボキサミド； (１１) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-７-メチル-３-キノ リンカルボキサミド； (１２) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キ ノリンカルボキサミド； (１３) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-６-ニトロ-３-キノ リンカルボキサミド； (１４) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-５,６,７,８-テトラフルオロ-４-ヒ
ドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (１５) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-６,７,８-トリフルオロ-４-ヒドロ キシ-３-キノリンカルボキサミド； (１６) ６,７,８-トリフルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボン酸２-(４
-クロロフェニル)ヒドラジド； (１７) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-５,８-ジフルオロ-４-ヒドロキシ- ３-キノリンカルボキサミド； (１８) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-７,８-ジフルオロ-４-ヒドロキシ- ３-キノリンカルボキサミド； (１９) ６-ベンゾイル-Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-３-キノリン カルボキサミド； (２０) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-８-メトキシ-３-キ ノリンカルボキサミド； (２１) ６-クロロ-Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-３-キノ リンカルボキサミド； (２２) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-６-メチル-３-キノ リンカルボキサミド； (２３) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-６-メトキシ-３-キ ノリンカルボキサミド； (２４) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-６-シアノ-４-ヒドロキシ-３-キノ リンカルボキサミド； (２５) ７-(アセチルアミノ)-Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキ シ-３-キノリンカルボキサミド； (２６) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-７-[(メチルスルホ ニル)アミノ]-３-キノリンカルボキサミド； (２７) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-７-(ジメチルアミノ)-４-ヒドロキ シ-３-キノリンカルボキサミド； (２８) ６-アミノ-Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-３-キノ リンカルボキサミド； (２９) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-６-[(メチルスルホ ニル)アミノ]-３-キノリンカルボキサミド； (３０) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-６-(ジメチルアミノ)-４-ヒドロキ シ-３-キノリンカルボキサミド； (３１) ６-(アセチルアミノ)-Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキ シ-３-キノリンカルボキサミド； (３２) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-７-(１-ピロリル)- ３-キノリンカルボキサミド； (３３) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-７-[(フェニルスル ホニル)アミノ]-３-キノリンカルボキサミド； (３４) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-７-[[(フェニルメチ
ル)スルホニル]アミノ]-３-キノリンカルボキサミド； (３５) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-７-[[(４-クロロフェニル)スルホニ
ル]アミノ]-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (３６) ８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボン酸２-(４-クロロフ ェニル)ヒドラジド； (３７) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-メ チル-３-キノリンカルボキサミド； (３８)(２７８) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-ヒドロキシ[１,３]ジオキソロ[ ４,５-ｇ]キノリン-７カルボキサミド； (３９) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-６-ヨード-３-キノ リンカルボキサミド； (４０) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-６-(シアノメチル)-４-ヒドロキシ-
３-キノリンカルボキサミド； (４１) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４,５-ジヒドロキシ-３-キノリンカ
ルボキサミド； (４２) ７,８-ジクロロ-Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-３-
キノリンカルボキサミド； (４３) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４,６-ジヒドロキシ-３-キノリンカ
ルボキサミド； (４４) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４,８-ジヒドロキシ-３-キノリンカ
ルボキサミド； (４５) ８-クロロ-Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-３-キノ リンカルボキサミド； (４６) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-６-[[(１-フェニル-
１H-ピラゾール-５-イル)アミノ]スルホニル]-３-キノリンカルボキサミド； (４７) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-８-シアノ-４-ヒドロキシ-３-キノ リンカルボキサミド； (４８) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-８-ニトロ-３-キノ リンカルボキサミド； (４９) ７-アミノ-Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-８-メチ ル-３-キノリンカルボキサミド； (５０) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-６-シアノ-８-フルオロ-４-ヒドロ キシ-３-キノリンカルボキサミド； (５１) ６-(アミノチオキソメチル)-Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-８-フ ルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (５２) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(３
-ヒドロキシ-１-プロピニル)-３-キノリンカルボキサミド； (５３) ８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-ヨード-３-キノリンカルボン酸 ２-( ４-クロロフェニル)ヒドラジド； (５４) ８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-メチル-３-キノリンカルボン酸 ２-( ４-クロロフェニル)ヒドラジド； (５５) Ｎ-((４-クロロフェニル)メチル)-７-クロロ-４-ヒドロキシ-３-キノ リンカルボキサミド； (５６) Ｎ-((４-クロロフェニル)メチル)-６-ブロモ-４-ヒドロキシ-３-キノ リンカルボキサミド； (５７) Ｎ-((４-クロロフェニル)メチル)-４-ヒドロキシ-６-フェニル-３-キ ノリンカルボキサミド； (５８) Ｎ-((４-クロロフェニル)メチル)-８-クロロ-４-ヒドロキシ-５-トリ フルオロメチル-３-キノリンカルボキサミド； (５９) Ｎ-((４-クロロフェニル)メチル)-６,８-ジメトキシ-４-ヒドロキシ- ３-キノリンカルボキサミド； (６０) Ｎ-((４-クロロフェニル)メチル)-６,７-ジメトキシ-４-ヒドロキシ- ３-キノリンカルボキサミド； (６１) Ｎ-((４-クロロフェニル)メチル)-４-ヒドロキシ-５-メチル-３-キノ リンカルボキサミド； (６２) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-６-(１,１-ジメチルエチル)-４-ヒ ドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (６３) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-７,８-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-６H
-シクロペンタ[ｇ]キノリン-３-カルボキサミド； (６４) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-１,４-ジヒドロ-８-(メチルチオ)- ４-オキソ-３-キノリンカルボキサミド； (６５) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-９-ヒドロキシチアゾロ[５,４-ｆ] キノリン-８-カルボキサミド； (６６) ２-[(８-{[３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-４-ヒ ドロキシ-６-キノリニル)-２-プロピニル]オキシ}-８-オキソオクタノイル)(メ チル)アミノ]-１-エタンスルホン酸ナトリウム； (６７) ２-[(８-{[３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フ ルオロ-４-ヒドロキシ-６-キノリニル)-２-プロピニル]オキシ}-８-オキソオク タノイル)(メチル)アミノ]-１-エタンスルホン酸ナトリウム； (６８) ２-[{８-[３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-４-ヒド
ロキシ-６-キノリニル)プロポキシ]-８-オキソオクタノイル}(メチル)アミノ]- １-エタンスルホン酸ナトリウム； (６９) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-７-{[(１-ナフチルメチル)ア
ミノ]スルホニル}-３-キノリンカルボキサミド； (７０) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-７-(メチルスルファニル)-３
-キノリンカルボキサミド； (７１) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-６-[(フェニルメチ ル)チオ]-７-(トリフルオロメチル)-３-キノリンカルボキサミド； (７２) ホスホン酸水素３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-４
-ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピル； (７３) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(２
-チアゾリル)-３-キノリンカルボキサミド； (７４) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(２
-チオフェニル)-３-キノリンカルボキサミド； (７５) Ｎ-((４-クロロフェニル)メチル)-４-ヒドロキシ-５-トリフルオロメ チル-３-キノリンカルボキサミド； (７６) Ｎ-((４-クロロフェニル)メチル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(２
-メチルフェニル)-３-キノリンカルボキサミド； (７７) Ｎ-((４-クロロフェニル)メチル)-６,７-ジフルオロ-４-ヒドロキシ- ８-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-オキシ)-３-キノリンカルボキサミド； (７８) Ｎ-((４-クロロフェニル)メチル)-６,７-ジフルオロ-４-ヒドロキシ- ８-メトキシ-３-キノリンカルボキサミド； (７９) Ｎ-((４-クロロフェニル)メチル)-７,８-ジメトキシ-６-フルオロ-４-
ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (８０) Ｎ-((４-クロロフェニル)メチル)-６,８-ジフルオロ-４-ヒドロキシ- ７-(４-(ヒドロキシメチル)フェノキシ)-３-キノリンカルボキサミド； (８１) Ｎ-((４-クロロフェニル)メチル)-６,８-ジフルオロ-４-ヒドロキシ- ７-メトキシ-３-キノリンカルボキサミド； (８２) Ｎ-((４-クロロフェニル)メチル)-６,８-ジフルオロ-４-ヒドロキシ- ７-(２-(メトキシ)エトキシ)-３-キノリンカルボキサミド； (８３) Ｎ-((４-クロロフェニル)メチル)-６,７-ジフルオロ-４-ヒドロキシ- ８-(２-(メトキシ)エトキシ)-３-キノリンカルボキサミド； (８４) Ｎ-((４-クロロフェニル)メチル)-７,８-ジ(２-(メトキシ)エトキシ)-
６-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (８５) Ｎ-((４-クロロフェニル)メチル)-６,８-ジフルオロ-４-ヒドロキシ- ７-(１-メチルエトキシ)-３-キノリンカルボキサミド； (８６) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(１,３-チア
ゾール-２-イル)-３-キノリンカルボキサミド； (８７) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６,８-ジフルオロ-４-ヒドロキシ-７-[(２- メトキシエチル)アミノ]-３-キノリンカルボキサミド； (８８) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-(５-シアノ-１-ペンチニル)-８-フルオロ
-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (８９) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(２-ピリジ ニル)-３-キノリンカルボキサミド； (９０) Ｎ'-(４-クロロフェニル)-４-ヒドロキシ-６-ヨード-３-キノリンカル
ボヒドラジド； (９１) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-[２-(２-ピ リジニル)エチニル]-３-キノリンカルボキサミド； (９２) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６,８-ジフルオロ-４-ヒドロキシ-７-[(２- ヒドロキシエチル)アミノ]-３-キノリンカルボキサミド； (９３) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(４-ヒドロ キシ-１-ブチニル)-３-キノリンカルボキサミド； (９４) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(３-メトキ シ-１-プロピニル)-３-キノリンカルボキサミド； (９５) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロ キシ-１-ブチニル)-３-キノリンカルボキサミド； (９６) ６-(４-ブロモ-２-チエニル)-Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ- ４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (９７) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-６-(ヒドラジノカルボチオイル
)-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (９８) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(４-ヒドロ キシブチル)-３-キノリンカルボキサミド； (９９) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(５-メチル-
１,３,４-チアジアゾール-２-イル)-３-キノリンカルボキサミド； (１００) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-７-(３-ヒドロキシ-１-プ ロピニル)-３-キノリンカルボキサミド； (１０１) ７-(アミノカルボチオイル)-Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキ シ-３-キノリンカルボキサミド； (１０２) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(３-メト キシプロピル)-３-キノリンカルボキサミド； (１０３) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-[(Ｚ)-４-
ヒドロキシ-１-ブテニル]-３-キノリンカルボキサミド； (１０４) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-(５-シアノペンチル)-８-フルオロ-４-
ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (１０５) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒド ロキシ-３-メチルブチル)-３-キノリンカルボキサミド； (１０６) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(５-ヒド ロキシ-１-ペンチニル)-３-キノリンカルボキサミド； (１０７) ６-{３-[ベンジル(メチル)アミノ]プロピル}-Ｎ-(４-クロロベンジ ル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (１０８) ３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ-４-ヒ ドロキシ-６-キノリンカルボン酸メチル； (１０９) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒド ロキシプロピル)-３-キノリンカルボキサミド； (１１０) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-７-(３-ヒドロキシプロピ ル)-３-キノリンカルボキサミド； (１１１) (Ｅ)-３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオ
ロ-４-ヒドロキシ-６-キノリニル)-２-プロペン酸エチル； (１１２) ２-[{８-[３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フ
ルオロ-４-ヒドロキシ-６-キノリニル)プロポキシ]-８-オキソオクタノイル}-( メチル)アミノ]-１-エタンスルホン酸ナトリウム； (１１３) ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ-４
-ヒドロキシ-６-キノリニル)プロパン酸 (１１４) ５-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ-４
-ヒドロキシ-６-キノリニル)-４-ペンチン酸； (１１５) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-９]ヒドロキシ-３H-ピラゾロ[４,
３-ｆ]キノリン-８-カルボキサミド； (１１６) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-ヨード-８-メトキシ-３
-キノリンカルボキサミド； (１１７) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシ-１-プ ロピニル)-８-メトキシ-３-キノリンカルボキサミド； (１１８) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-８-メトキシ-６-(３-メト キシ-１-プロピニル)-３-キノリンカルボキサミド； (１１９) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシプロピ ル)-８-メトキシ-３-キノリンカルボキサミド； (１２０) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシ-１-プ ロピニル)-８-(トリフルオロメチル)-３-キノリンカルボキサミド； (１２１) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシ-１-プ ロピニル)-８-(トリフルオロメトキシ)-３-キノリンカルボキサミド； (１２２) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシプロピ ル)-８-(トリフルオロメチル)-３-キノリンカルボキサミド； (１２３) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-８-(２-ヒドロキシエトキ シ)-６-(３-ヒドロキシプロピル)-３-キノリンカルボキサミド； (１２４) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシ-１,１-
ジメチルプロピル)-３-キノリンカルボキサミド； (１２５) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-[３-(メチ
ルスルファニル)-１-プロピニル]-３-キノリンカルボキサミド； (１２６) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-[３-(エチルスルファニル)-１-プロピ ニル]-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (１２７) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-[(Ｚ)-３-
(メチルスルファニル)-１プロペニル]-３-キノリンカルボキサミド； (１２８) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-[(Ｚ)-３-(エチルスルファニル)-１-プ
ロペニル]-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (１２９) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-[３-(メチ
ルスルファニル)プロピル]-３-キノリンカルボキサミド； (１３０) ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ-４
-ヒドロキシ-６-キノリニル)-２-プロピニルホルメート； (１３１) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒド ロキシブチル)-３-キノリンカルボキサミド； (１３２) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-[(Ｅ)-２-シアノエテニル]-８-フルオ ロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (１３３) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシ-１-プ ロピニル)-３-キノリンカルボキサミド； (１３４) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-[(Ｚ)-３-ヒドロキシ-１-プロペニル]-
４-オキソ-１,４-ジヒドロ-３-キノリンカルボキサミド； (１３５) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-[(Ｅ)-３-ヒドロキシ-１-プロペニル]-
４-オキソ-１,４-ジヒドロ-３-キノリンカルボキサミド； (１３６) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-[(Ｚ)-３-
ヒドロキシ-１-プロペニル]-３-キノリンカルボキサミド； (１３７) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-(２-シアノエチル)-８-フルオロ-４-ヒ
ドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (１３８) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(３-オキ ソプロピル)-３-キノリンカルボキサミド； (１３９) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-７-(４-ヒドロキシブチル)
-３-キノリンカルボキサミド； (１４０) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(ヒドロキ
シメチル)-３-キノリンカルボキサミド； (１４１) ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ-４
-ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピルメタンスルホン酸； (１４２) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-６-(３-フルオロ-１-プロピ ニル)-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (１４３) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシプロピ ル)-３-キノリンカルボキサミド； (１４４) ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ-４
-ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピル-２-ブロモアセテート； (１４５) ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ-４
-ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピル-２-[(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミ
ノ]-３-メチルブタノエート； (１４６) ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ-４
-ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピル-２-(４-モルホリニル)アセテート； (１４７) ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ-４
-ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピル-２-(ジメチルアミノ)アセテート； (１４８) ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ-４
-ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピル-２-アミノ-３-メチルブタノエート； (１４９) ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ-４
-ヒドロキシ-６-キノリニル)-２-プロピニルフェニルカルバメート； (１５０) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-プロピル-３-キノリン カルボキサミド； (１５１) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシ-１-ブ チニル)-３-キノリンカルボキサミド； (１５２) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-[(Ｅ)-３-
オキソ-１-ブテニル]-３-キノリンカルボキサミド； (１５３) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(５-ヒド ロキシペンチル)-３-キノリンカルボキサミド； (１５４) ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ-４
-ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピル-２,６-ビス[(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニ
ル)アミノ]ヘキサノエート； (１５５) ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ-４
-ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピル-２,６-ジアミノヘキサノエート、トリフ ルオロ酢酸塩； (１５６) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシブチル)
-３-キノリンカルボキサミド； (１５７) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(４-モル ホリニルメチル)-３-キノリンカルボキサミド； (１５８) ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ-４
-ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピル フェニルカルバメート； (１５９) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(３-オキ ソブチル)-３-キノリンカルボキサミド； (１６０) ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-４-ヒドロキシ-
６-キノリニル)-２-プロピニル-２,６-ビス[(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)ア ミノ]ヘキサノエート； (１６１) ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-４-ヒドロキシ-
６-キノリニル)-２-プロピニル-２,６-ジアミノヘキサノエート、トリフルオロ 酢酸塩； (１６２) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-[(２-ヒドロキシエトキ
シ)メチル]-３-キノリンカルボキサミド； (１６３) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-{[２-ヒドロキシ-１-( ヒドロキシメチル)エトキシ]メチル}-３-キノリンカルボキサミド； (１６４) ３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-４-ヒドロキシ-６- キノリンカルボン酸メチル； (１６５) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(ヒドロキシメチル)-３
-キノリンカルボキサミド； (１６６) ６-クロロ-Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-８-メチル-３- キノリンカルボキサミド； (１６７) Ｎ-(４-クロロベンジル)-５,６,８-トリフルオロ-４-ヒドロキシ-３
-キノリンカルボキサミド； (１６８) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６,７-ジフルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノ
リンカルボキサミド； (１６９) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(メチルス
ルファニル)-３-キノリンカルボキサミド； (１７０) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-[(２-ヒド
ロキシエチル)スルファニル]-３-キノリンカルボキサミド, (１７１) ６-[(２-アミノエチル)スルファニル]-Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-
フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド臭化水素酸塩； (１７２) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-{[(２-メ トキシエトキシ)メチル]スルファニル}-３-キノリンカルボキサミド； (１７３) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-{[２-(４-
モルホリニル)エチル]スルファニル}-３-キノリンカルボキサミド； (１７４) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(メチルス
ルフィニル)-３-キノリンカルボキサミド； (１７５) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(メチルス
ルホニル)-３-キノリンカルボキサミド； (１７６) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-[(２-ヒド
ロキシエチル)スルフィニル]-３-キノリンカルボキサミド； (１７７) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(２-チエニル)-３-キノ
リンカルボキサミド； (１７８) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(２-ヒドロキシエトキ シ)-３-キノリンカルボキサミド； (１７９) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(４-モル ホリニルカルボニル)-３-キノリンカルボキサミド； (１８０) Ｎ3-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-Ｎ6-(２-ヒ ドロキシエチル)-３,６-キノリンジカルボキサミド； (１８１) Ｎ3-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-Ｎ6,Ｎ~６~-
ジメチル-３,６-キノリンジカルボキサミド； (１８２) Ｎ3-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-Ｎ6-(４-ヒ ドロキシフェネチル)-３,６-キノリンジカルボキサミド； (１８３) Ｎ3-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３,６-キノ リンジカルボキサミド； (１８４) Ｎ3,Ｎ6-ビス(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３,
６-キノリンジカルボキサミド； (１８５) ６-アミノ-Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３
-キノリンカルボキサミド； (１８６) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-{[(４-メ トキシフェニル)スルホニル]アミノ}-３-キノリンカルボキサミド； (１８７) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-[(２-ヒドロキシエチル
)アミノ]-３-キノリンカルボキサミド； (１８８) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-[エチル(２-ヒドロキシエチル)アミノ]
-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (１８９) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(２-オキソ-１,３-オキ
サゾリジン-３-イル)-３-キノリンカルボキサミド； (１９０) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(４-モルホリニルメチ ル)-３-キノリンカルボキサミド； (１９１) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-{[(１-ナ フチルメチル)アミノ]スルホニル}-３-キノリンカルボキサミド； (１９２) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-({[２-(１
H-インドール-３-イル)エチル]アミノ}スルホニル)-３-キノリンカルボキサミド
； (１９３) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-６-{[(２-フリルメチル)アミ
ノ]スルホニル}-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (１９４) ６-{[ビス(２-ヒドロキシエチル)アミノ]スルホニル}-Ｎ-(４-クロ ロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (１９５) ２-{[(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ-
４-ヒドロキシ-６-キノリニル)スルホニル]アミノ}酢酸エチル； (１９６) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-{[(２-ヒ ドロキシエチル)アミノ]スルホニル}-３-キノリンカルボキサミド； (１９７) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(４-モル ホリニルスルホニル)-３-キノリンカルボキサミド； (１９８) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-{[(２-ピ リジニルメチル)アミノ]スルホニル}-３-キノリンカルボキサミド； (１９９) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-[(２-ピリ
ジニルアミノ)スルホニル]-３-キノリンカルボキサミド； (２００) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-{[(シクロヘキシルメチル)アミノ]スル
ホニル}-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (２０１) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-({[２-(１
-メチル-２-ピロリジニル)エチル]アミノ}スルホニル)-３-キノリンカルボキサ ミド； (２０２) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-({[２-(１
-ピロリジニル)エチル]アミノ}スルホニル)-３-キノリンカルボキサミド； (２０３) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-６-{[(２-フリルメチル)アミ
ノ]スルホニル}-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (２０４) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-({[３-(シクロヘキシルアミノ)プロピ ル]アミノ}スルホニル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミ ド； (２０５) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-{[(１-ナ フチルメチル)アミノ]スルホニル}-３-キノリンカルボキサミド； (２０６) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-({[２-(１
Ｈ-イミダゾール-４-イル)エチル]アミノ}-スルホニル)-３-キノリンカルボキサ
ミド； (２０７) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-{[(テトラ
ヒドロ-２-フラニルメチル)アミノ]-スルホニル}-３-キノリンカルボキサミド； (２０８) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-{[(２-チ エニルメチル)アミノ]スルホニル}-３-キノリンカルボキサミド； (２０９) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-({[２-(１
H-インドール-３-イル)エチル]アミノ}スルホニル)-３-キノリンカルボキサミド
； (２１０) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-({[２-(５
-メトキシ-１H-インドール-３-イル)エチル]アミノ}スルホニル)-３-キノリンカ
ルボキサミド； (２１１) ６-{[(１,３-ベンゾジオキソール-５-イルメチル)アミノ]スルホニ ル}-Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキ
サミド； (２１２) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-({[２-(４
-モルホリニル)エチル]アミノ}-スルホニル)-３-キノリンカルボキサミド； (２１３) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-({[３-(４
-モルホリニル)プロピル]アミノ}-スルホニル)-３-キノリンカルボキサミド； (２１４) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-[({２-[( ５-ニトロ-２-ピリジニル)アミノ]エチル}-アミノ)スルホニル]-３-キノリンカ ルボキサミド； (２１５) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-{[(２-ピ リジニルメチル)アミノ]スルホニル}-３-キノリンカルボキサミド； (２１６) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-({[２-(２
-ピリジニル)エチル]アミノ}スルホニル)-３-キノリンカルボキサミド； (２１７) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-{[(３-ピ リジニルメチル)アミノ]スルホニル}-３-キノリンカルボキサミド； (２１８) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-{[(４-ピ リジニルメチル)アミノ]スルホニル}-３-キノリンカルボキサミド； (２１９) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-{[(４-クロロベンジル)アミノ]スルホ ニル}-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (２２０) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-{[(４-メ トキシベンジル)アミノ]スルホニル}-３-キノリンカルボキサミド； (２２１) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-[(ネオペ ンチルアミノ)スルホニル]-３-キノリンカルボキサミド； (２２２) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-{[(２-ヒ ドロキシプロピル)アミノ]スルホニル}-３-キノリンカルボキサミド； (２２３) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-{[(２,３-ジヒドロキシプロピル)アミ ノ]スルホニル}-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (２２４) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-{[(２,２-ジフェニルエチル)アミノ]ス
ルホニル}-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (２２５) １１-{[(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオ ロ-４-ヒドロキシ-６-キノリニル)スルホニル]アミノ}ウンデカン酸； (２２６) ６-({[２-(アセチルアミノ)エチル]アミノ} スルホニル)-Ｎ-(４-ク
ロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (２２７) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-({[２-(２
-ヒドロキシエトキシ)エチル]アミノ}-スルホニル)-３-キノリンカルボキサミド
； (２２８) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-{[(２-ヒ ドロキシエチル)アミノ]スルホニル}-３-キノリンカルボキサミド； (２２９) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-[(フェネ チルアミノ)スルホニル]-３-キノリンカルボキサミド； (２３０) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-{[(４-クロロフェネチル)アミノ]スル ホニル}-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (２３１) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-[(２-プロ
ピニル アミノ Vスルホニル]-３-キノリンカルボキサミド； (２３２) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-[(イソペ ンチルアミノ)スルホニル]-３-キノリンカルボキサミド； (２３３) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-{[(３-フ ェニルプロピル)アミノ]スルホニル}-３-キノリンカルボキサミド； (２３４) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-[(ペンチ ル アミノ)スルホニル]-３-キノリンカルボキサミド； (２３５) ６-({[３,５-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}スルホニ ル)-Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキ
サミド； (２３６) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-({[２-(１-シクロヘキセン-１-イル)エ
チル]アミノ}スルホニル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサ ミド； (２３７) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-({[２-(１
-ナフチルアミノ)エチル]アミノ}-スルホニル)-３-キノリンカルボキサミド； (２３８) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-[(メチル アミノ)スルホニル]-３-キノリンカルボキサミド； (２３９) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-{[(シアノメチル)アミノ]スルホニル}-
８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (２４０) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-{[(２,４-ジメトキシベンジル)アミノ]
スルホニル}-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (２４１) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-{[(３-ヨ ードベンジル)アミノ]スルホニル}-３-キノリンカルボキサミド； (２４２) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-{[(２,２,
２-トリフルオロエチル)アミノ]スルホニル}-３-キノリンカルボキサミド； (２４３) ６-{[(２-ブロモエチル)アミノ]スルホニル}-Ｎ-(４-クロロベンジ ル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (２４４) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-{[(２-クロロエチル)アミノ]スルホニ ル}-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (２４５) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-{[(３,４-ジヒドロキシフェネチル)ア ミノ]スルホニル}-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (２４６) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-({[２-(エチルスルファニル)エチル]ア
ミノ}スルホニル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (２４７) ６-{[(３-ブロモプロピル)アミノ]スルホニル}-Ｎ-(４-クロロベン ジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (２４８) ６-({[４-(アミノスルホニル)ベンジル]アミノ}スルホニル)-Ｎ-(４
-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (２４９) ６-[({２-[ビス(２-ヒドロキシエチル)アミノ]エチル}アミノ)スル ホニル]-Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカル
ボキサミド； (２５０) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-({[２-(エチルスルファニル)エチル]ア
ミノ}スルホニル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (２５１) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-{[(３,４-ジメチルベンジル)アミノ]ス
ルホニル}-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (２５２) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]スル
ホニル}-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (２５３) ６-{[(４-ブロモベンジル)アミノ]スルホニル}-Ｎ-(４-クロロベン ジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (２５４) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８^フルオロ-４-ヒドロキシ-６-({[２-(２
-チエニル)エチル]アミノ}スルホニル)-３-キノリンカルボキサミド； (２５５) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-{[(２-フ ェノキシエチル)アミノ]スルホニル}-３-キノリンカルボキサミド； (２５６) ｔｅｒｔ-ブチル ２-{[(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニ
ル}-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-キノリニル)スルホニル]アミノ}アセテート
； (２５７) ｔｅｒｔ-ブチル ３-{[(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニ
ル}-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-キノリニル)スルホニル]アミノ}プロパノエ
ート； (２５８) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-({[３-(ト
リフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}-スルホニル)-３-キノリンカルボキサミ ド； (２５９) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-{[(２-{[ ２-(ヒドロキシメチル)フェニル]スルファニル}-ベンジル)アミノ]スルホニル}-
３-キノリンカルボキサミド； (２６０) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-({[４-(１
,２,３-チアジアゾール-４-イル)ベンジル]アミノ}スルホニル)-３-キノリンカ ルボキサミド； (２６１) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-{[(４-クロロ-２-フルオロベンジル)ア
ミノ]スルホニル}-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (２６２) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-[({２-[( ２-ヒドロキシエチル)スルファニル]エチル}-アミノ)スルホニル]-３-キノリン カルボキサミド (２６３) ６-{[(２-アミノ-２-メチルプロピル)アミノ]スルホニル}-Ｎ-(４- クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (２６４) ６-{[(２-アミノ-２-オキソエチル)アミノ]スルホニル}-Ｎ-(４-ク ロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (２６５) ６-{[(４-アミノベンジル)アミノ]スルホニル}-Ｎ-(４-クロロベン ジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (２６６) ジ(ｔｅｒｔ-ブチル) ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボ
ニル}-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピルホスフェート； (２６７) リン酸二水素３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８
-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピル； (２６８) リン酸二水素３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-４
-ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピル； (２６９) ｔｅｒｔ-ブチル ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル
}-４-ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピルホスホネート； (２７０) ｔｅｒｔ-ブチル ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル
}-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピルホスホネート； (２７１)(Ｅ)-３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオ ロ-４-ヒドロキシ-６-キノリニル)-２-プロペン酸；または (２７２) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-７-ヨード-３-キ ノリンカルボアミドである。
【０１０２】 本発明の好ましい化合物は： (１) ７-アミノ-Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボ キサミド； (２) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-７-メトキシ-３-キノリンカル ボキサミド； (３) Ｎ-(４-クロロベンジル)-７-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカル ボキサミド； (４) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカル ボキサミド； (５) ６-クロロ-Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボ キサミド； (６) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-メチル-３-キノリンカルボ キサミド； (７) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-メトキシ-３-キノリンカル ボキサミド； (８) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-メチル-３-キ ノリンカルボキサミド ； (９) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-ヨード-３-キノリンカルボ キサミド； (１０) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-フェニル-３-キノリンカ ルボキサミド； (１１) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６,８-ジメトキシ-３-キノリ
ンカルボキサミド； (１２) ６-(ｔｅｒｔ-ブチル)-Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-３-キ
ノリンカルボキサミド； (１３) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-(シアノメチル)-４-ヒドロキシ-３-キノ リンカルボキサミド； (１４) Ｎ-(４-クロロベンジル)-９-ヒドロキシ[１,３]チアゾロ[５,４-ｆ]キ
ノリン-８-カルボキサミド； (１５) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロ キシ-１-プロピニル)-３-キノリンカルボキサミド； (１６) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(１,３-チア
ゾール-２-イル)-３-キノリンカルボキサミド； (１７) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(２-チエニ ル)-３-キノリンカルボキサミド； (１８) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(３-メトキ シ-１-プロピニル)-３-キノリンカルボキサミド； (１９) ６-(４-ブロモ-２-チエニル)-Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ- ４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (２０) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(４-ヒドロ キシブチル)-３-キノリンカルボキサミド； (２１) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-[(Ｚ)-４-ヒ
ドロキシ-１-ブテニル]-３-キノリンカルボキサミド； (２２) Ｎ-((４-クロロベンジル)-６,８-ジフルオロ-４-ヒドロキシ-７-[４-(
ヒドロキシメチル)フェノキシ]-３-キノリンカルボキサミド； (２３) Ｎ-((４-クロロベンジル)-６,８-ジフルオロ-４-ヒドロキシ-７-メト キシ-３-キノリンカルボキサミド； (２４) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(５-ヒドロ キシ-１-ペンチニル)-３-キノリンカルボキサミド； (２５) ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ-４- ヒドロキシ-６-キノリニル)-２-プロピニルホルメート； (２６) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロ キシプロピル)-３-キノリンカルボキサミド； (２７) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-７-(３-ヒドロキシプロピル)
-３-キノリンカルボキサミド； (２８) Ｎ-((４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロ
キシブチル)-３-キノリンカルボキサミド； (２９) Ｎ-((４-クロロベンジル)-６-[(Ｅ)-２-シアノエテニル]-８-フルオロ
-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (３０) Ｎ-((４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシ-１-プロ
ピニル)-８-メトキシ-３-キノリンカルボキサミド； (３１) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシ-１-プロ ピニル)-３-キノリンカルボキサミド； (３２) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-８-メトキシ-６-(３-メトキ シ-１-プロピニル)-３-キノリンカルボキサミド； (３３) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-[(Ｚ)-３-ヒ
ドロキシ-１-プロペニル]-３-キノリンカルボキサミド； (３４) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(３-オキソ プロピル)-３-キノリンカルボキサミド； (３５) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-７-(４-ヒドロキシブチル)- ３-キノリンカルボキサミド； (３６) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-ヨード-８-メトキシ-３- キノリンカルボキサミド； (３７) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-６-(３-フルオロ-１-プロピニ ル)-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (３８) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシプロピル)
-３-キノリンカルボキサミド； (３９) ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ-４- ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピル-２-ブロモアセテート； (４０) ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ-４- ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピル-２-[(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミ ノ]-３-メチルブタノエート； (４１) ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ-４- ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピル-２-アミノ-３-メチルブタノエート； (４２) ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ-４- ヒドロキシ-６-キノリニル)-２-プロピニルフェニルカルバメート； (４３) Ｎ-((４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-プロピル-３-キノリンカ
ルボキサミド (４４) Ｎ-((４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシプロピル
)-８-メトキシ-３-キノリンカルボキサミド； (４５) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(メチルスル
ファニル)-３-キノリンカルボキサミド； (４６) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-７-{[(１-ナフチルメチル)ア
ミノ]スルホニル}-３-キノリンカルボキサミド； (４７) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-[(Ｅ)-３-オ
キソ-１-ブテニル]-３-キノリンカルボキサミド； (４８) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシ-１-プロ ピニル)-８-(トリフルオロメトキシ)-３-キノリンカルボキサミド； (４９) ２-[{８-[３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フル
オロ-４-ヒドロキシ-６-キノリニル)プロポキシ]-８-オキソオクタノイル}(メチ
ル)アミノ]-１-エタンスルホン酸ナトリウム； (５０) リン酸二水素３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８- フルオロ-４-ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピル； (５１) ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ-４- ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピル-２,６-ビス[(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニ ル)アミノ]ヘキサノエート； (５２) ｔｅｒｔ-ブチル ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-
８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピルホスホネート； (５３) ２-[(８-{[３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フ ルオロ-４-ヒドロキシ-６-キノリニル)-２-プロピニル]オキシ}-８-オキソオク タノイル)(メチル)アミノ]-１-エタンスルホン酸ナトリウム； (５４) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(２-ヒドロキシエトキシ)
-３-キノリンカルボキサミド； (５５) ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ-４- ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピル-２,６-ジアミノヘキサノエート トリフル オロ酢酸塩； (５６) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-[(２-ヒドロキシエチル) アミノ]-３-キノリンカルボキサミド； (５７) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシブチル)- ３-キノリンカルボキサミド； (５８) ２-[(８-([３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-４-ヒ ドロキシ-６-キノリニル)-２-プロピニル]オキシ}-８-オキソオクタノイル)(メ チル)アミノ]-１-エタンスルホン酸ナトリウム； (５９) ２-[{８-[３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-４-ヒド
ロキシ-６-キノリニル)プロポキシ]-８-オキソオクタノイル}(メチル)アミノ]- １-エタンスルホン酸ナトリウム； (６０) ｔｅｒｔ-ブチル ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニルl-
４-ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピルホスホネート； (６１) リン酸二水素３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-４- ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピル； (６２) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-８-(２-ヒドロキシエトキシ)
-６-(３-ヒドロキシプロピル)-３-キノリンカルボキサミド； (６３) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(４-モルホ リニルメチル)-３-キノリンカルボキサミド； (６４) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(３-オキソ ブチル)-３-キノリンカルボキサミド； (６５) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(２-オキソ-１,３-オキサ
ゾリジン-３-イル)-３-キノリンカルボキサミド； (６６) ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-４-ヒドロキシ-６
-キノリニル)-２-プロピニル-２,６-ビス[(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミ ノ]ヘキサノエート； (６７) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-[(Ｚ)-３-ヒドロキシ-１-プロペニル]-４
-オキソ-１,４-ジヒドロ-３-キノリンカルボキサミド； (６８) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-[(Ｅ)-３-ヒドロキシ-１-プロペニル]-４
-オキソ-１,４-ジヒドロ-３-キノリンカルボキサミド； (６９) ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-４-ヒドロキシ-６
-キノリニル)-２-プロピニル-２,６-ジアミノヘキサノエート トリフルオロ酢酸
塩； (７０) ホスホン酸水素３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-４
-ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピル； (７１) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(２-チエニル)-３-キノリ
ンカルボキサミド； (７２) Ｎ-((４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-[(２-ヒドロキシエトキ シ)メチル]-３-キノリンカルボキサミド； (７３) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシ-１,１-ジ
メチルプロピル)-３-キノリンカルボキサミド； (７４) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-{[２-ヒドロキシ-１-(ヒ ドロキシメチル)エトキシ]メチル}-３-キノリンカルボキサミド； (７５) Ｎ-((４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(ヒドロキシメチル)-３-
キノリンカルボキサミド； (７６)３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-４-ヒドロキシ-６-キノ
リンカルボン酸メチル；または (７７) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(４-モルホリニルメチル)
-３-キノリンカルボキサミドである。
【０１０３】 本発明のより好ましい化合物は： (１) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-７-メトキシ-３-キノリンカル ボキサミド； (２) Ｎ-(４-クロロベンジル)-７-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカル ボキサミド； (３) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカル ボキサミド； (４) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-メトキシ-３-キノリンカル ボキサミド； (５) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(２-チエニル)
-３-キノリンカルボキサミド； (６) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(４-ヒドロキ シブチル)-３-キノリンカルボキサミド； (７) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-[(Ｚ)-４-ヒド
ロキシ-１-ブテニル]-３-キノリンカルボキサミド； (８) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキ シプロピル)-３-キノリンカルボキサミド； (９) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-７-(３-ヒドロキシプロピル)- ３-キノリンカルボキサミド； (１０) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシ-１-プロ ピニル)-８-メトキシ-３-キノリンカルボキサミド； (１１) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシ-１-プロ ピニル)-３-キノリンカルボキサミド； (１２) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-８-メトキシ-６-(３-メトキ シ-１-プロピニル)-３-キノリンカルボキサミド； (１３) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-７-(４-ヒドロキシブチル)- ３-キノリンカルボキサミド； (１４) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシプロピル)
-３-キノリンカルボキサミド； (１５) ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ-４- ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピル-２-ブロモアセテート； (１６) ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ-４- ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピル-２-アミノ-３-メチルブタノエート； (１７) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシプロピル)
-８-メトキシ-３-キノリンカルボキサミド； (１８) ２-[{８-[３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フル
オロ-４-ヒドロキシ-６-キノリニル)プロポキシ]-８-オキソオクタノイル}(メチ
ル)アミノ]-１-エタンスルホン酸ナトリウム； (１９) リン酸二水素３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８- フルオロ-４-ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピル； (２０) ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ-４- ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピル-２,６-ビス[(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニ ル)アミノ]ヘキサノエート； (２１) ｔｅｒｔ-ブチル ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-
８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピルホスホネート； (２２) ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ-４- ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピル-２,６-ジアミノヘキサノエート トリフル オロ酢酸塩； (２３) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-[(２-ヒドロキシエチル) アミノ]-３-キノリンカルボキサミド； (２４) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシブチル)- ３-キノリンカルボキサミド； (２５) ２-[(８-{[３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-４-ヒ ドロキシ-６-キノリニル)-２-プロピニル]オキシ}-８-オキソオクタノイル)(メ チル)アミノ]-１-エタンスルホン酸ナトリウム； (２６) ２-[{８-[３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-４-ヒド
ロキシ-６-キノリニル)プロポキシ]-８-オキソオクタノイル}(メチル)アミノ]- １-エタンスルホン酸ナトリウム； (２７) ｔｅｒｔ-ブチル ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-
４-ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピルホスホネート； (２８) リン酸二水素３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-４- ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピル； (２９) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-８-(２-ヒドロキシエトキシ)
-６-(３-ヒドロキシプロピル)-３-キノリンカルボキサミド； (３０) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(４-モルホ リニルメチル)-３-キノリンカルボキサミド； (３１) ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-４-ヒドロキシ-６
-キノリニル)-２-プロピニル-２,６-ビス[(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミ ノ]ヘキサノエート； (３２) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-[(Ｚ)-３-ヒドロキシ-１-プロペニル]-４
-オキソ-１,４-ジヒドロ-３-キノリンカルボキサミド； (３３) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-[(Ｅ)-３-ヒドロキシ-１-プロペニル]-４
-オキソ-１,４-ジヒドロ-３-キノリンカルボキサミド, (３４)-３-(３-t[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-４-ヒドロキシ-６
-キノリニル)-２-プロピニル-２,６-ジアミノヘキサノエート トリフルオロ酢酸
塩； (３５) ホスホン酸水素３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-４
-ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピル； (３６) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(２-チエニル)-３-キノリ
ンカルボキサミド (３７) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-[(２-ヒドロキシエトキシ
)メチル]-３-キノリンカルボキサミド； (３８) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシ-１,１-ジ
メチルプロピル)-３-キノリンカルボキサミド； (３９)３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-４-ヒドロキシ-６-キノ
リンカルボン酸メチル；または (４０) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(４-モルホリニルメチル)
-３-キノリンカルボキサミドである。
【０１０４】 本発明の最も好ましい化合物は： (１) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキ シプロピル)-３-キノリンカルボキサミド； (２) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシ-１-プロピ ニル)-８-メトキシ-３-キノリンカルボキサミド； (３) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-８-メトキシ-６-(３-メトキシ-
１-プロピニル)-３-キノリンカルボキサミド； (４) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシプロピル)- ３-キノリンカルボキサミド； (５) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシプロピル)- ８-メトキシ-３-キノリンカルボキサミド； (６) ２-[(８-{[３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-４-ヒド ロキシ-６-キノリニル)-２-プロピニル]オキシ}-８-オキソオクタノイル)(メチ ル)アミノ]-１-エタンスルホン酸ナトリウム； (７) ２-[{８-[３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-４-ヒドロ
キシ-６-キノリニル)プロポキシ]-８-オキソオクタノイル}(メチル)アミノ]-１-
エタンスルホン酸ナトリウム； (８) リン酸二水素３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-４-ヒ ドロキシ-６-キノリニル)プロピル； (９) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-[(Ｚ)-３-ヒドロキシ-１-プロペニル]-４- オキソ-１,４-ジヒドロ-３-キノリンカルボキサミド； (１０) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-[(Ｅ)-３-ヒドロキシ-１-プロペニル]-４
-オキソ-１,４-ジヒドロ-３-キノリンカルボキサミド； (１１) ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-４-ヒドロキシ-６
-キノリニル)-２-プロピニル-２,６-ジアミノヘキサノエート トリフルオロ酢酸
塩； (１２) ホスホン酸水素３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-４
-ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピル； (１３) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(２-チエニル)-３-キノリ
ンカルボキサミド； (１４) Ｎ-((４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-[(２-ヒドロキシエトキ シ)メチル]-３-キノリンカルボキサミド；または (１５) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(４-モルホリニルメチル)
-３-キノリンカルボキサミドである。
【０１０５】 本発明の化合物およびその医薬上許容される塩は、抗ウイルス剤として有用で
ある。かくして、これらの化合物は、ヒトを含めた動物におけるウイルス感染と
戦うのに有用である。特に、これらの化合物は、ヘルペスウイルス、サイトメガ
ロウイルス(ＣＭＶ)に対して抗ウイルス活性を有する。また、これらの化合物は
、水痘帯状疱疹ウイルス、エプスタイン・バーウイルス、単純ヘルペスウイルス
およびヒトヘルペスウイルス８型(ＨＨＶ-８)のごとき他のヘルペスウイルスに 対して活性がある。 また、多くの本発明の化合物は、ＣＭＶポリメラーゼに対して活性を示すが、
これらの化合物は、この作用機序または他の作用機序によってサイトメガロウイ
ルスに対しても活性であり得る。かくして、ＣＭＶポリメラーゼに対するこれら
の化合物の活性の以下の記載は、本発明を特定の作用機序に限定するものではな い。 本発明の化合物は、以下に記載の１以上のアッセイにおいて活性を示した。こ
れらのアッセイの全ては化合物の活性、かくして抗ウイルス剤としてのその使用
を示す。
【０１０６】 ＨＣＭＶポリメラーゼアッセイは、Ｎ.Ｄ. Ｃｏｏｋら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕ ｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、４９- ５３頁(１９９２)；Ｋ. Ｔａｋｅｕｃｈｉ、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒａｃｔｉ
ｃｅ、Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ｉｓｓｕｅ(１９９２)；米国特許第４,５６８,６４９
号(１９８６)(それらをここに出典明示して本明細書の一部とみなす)のごときい
くつかの文献において記載されたごとくシンチレーション近接アッセイ(ＳＰＣ)
を用いて行われる。反応は９６ウエルプレートにおいて行う。該アッセイは５. ４ｍＭ ＨＥＰＥＳ(ｐＨ ７.５)、１１.７ｍＭ ＫＣｌ、４.５ｍＭ ＭｇＣｌ2、
０.３６ｍｇ/ｍｌのＢＳＡおよび９０ｎＭの３Ｈ-ｄＴＴＰで１００μｌ体積に おいて行う。アッセイは最終濃度の２ｍＭにてＣＨＡＰＳ(３-[(３-クロラミド プロピル)-ジメチルアンモニノ]-１-プロパンスルホネート)と共にまたはそれな
くして泳動する。ＨＣＭＶポリメラーゼを５０％グリセロール、２５０ｍＭ Ｎ ａＣｌ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ(ｐＨ ７.５)、１００μｇ/ｍｌのＢＳＡおよび０
.０１％アジ化ナトリウムを含有する酵素希釈緩衝液で希釈する。組換えバキュ ロウイルス感染ＳＦ-９細胞において発現させ、文献の手法により精製したＨＣ ＭＶポリメラーゼを最終反応体積、すなわち１００μｌの１０％(または１０μ ｌ)で添加する。化合物を５０％ ＤＭＳＯで希釈し、１０μｌを各ウエルに添加
する。対照ウエルは、等濃度のＤＭＳＯを含む。特に断りのない限りは、反応は
酵素、基質および注目する化合物を含有する反応混合物に６ｎＭのビオチン化ポ
リ(ｄＡ)-オリゴ(ｄＴ)テンプレート/プライマーを介して開始する。プレートを
２５℃または３７℃のＨ2Ｏ浴においてインキュベートし、ウエル当り４０μｌ/
反応物の０.５Ｍ ＥＤＴＡ(ｐＨ ８)の添加を介して終らせる。反応は、ＨＣＭ Ｖポリメラーゼでは、基質結合が線形であって、用いられた酵素および条件、す
なわち３０分間に依存して変更される時間枠内で終了する。１０μｌのストレプ
トアビジン-ＳＰＡビーズ(ＰＢＳ/１０％グリセロール中に２０ｍｇ/ｍｌ)を反 応の終了に続いて添加する。プレートは３７℃にて１０分間インキュベートし、
次いで室温に平衡化し、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐカウンターで計測する。線形回 帰を行い、ＩＣ50をコンピューターソフトウエアを用いて計算する。上記のＨＣ
ＭＶポリメラーゼアッセイの修飾版を上記のごとく行うが、以下の変更を有する
：化合物をアッセイ緩衝液への最終希釈まで１００％ ＤＭＳＯで希釈する。先 のアッセイにおいて、化合物は、５０％ＤＭＳＯ中で希釈する。４.５ｍＭジチ オトレイトール(ＤＴＴ)を該ポリメラーゼ緩衝液に添加する。また、異なるロッ
トのＣＭＶポリメラーゼを用い、それはより活性である結果、より迅速なポリメ
ラーゼ反応を生じるようである。このアッセイにおける本発明の化合物を以下の
表１に示す。他のウイルスポリメラーゼアッセイを以下のものと同様な手法を用
いて行う。
【０１０７】 本発明のこれらの化合物は、適当な賦形剤と組み合せて該化合物を含有する医
薬組成物において投与し、該組成物はウイルス感染と戦うのに有用である。抗ウ
イルス的使用に適した化合物は含有する医薬組成物を複数の方法によって調製さ
れ、当該分野においてよく知られた賦形剤を含む。かかる方法および成分の一般
的に認識された概説は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｂｙ Ｅ.Ｗ. Ｍａｒｔｉｎ(Ｍａｒｋ Ｐｕｂｌ. Ｃｏ.、１５
版.、１９７５)(ここに出典明示して本明細書の一部とみなす)である。 本発明の化合物は、製剤を内部または外部ウイルス感染を治療するのに用いる
か否かに依存して、非経口的(例えば、静脈内、腹腔内または筋肉内注射)に、典
型的には経口的または直腸的に投与する。 内部感染では、哺乳動物体重の約０.１ないし３００ｍｇ/ｋｇ、好ましくは１
.０ないし３０ｍｇ/ｋｇの遊離塩基として計算された用量レベルにて、該組成物
を経口的または非経口的に投与し、単位投薬形態でヒトに用い、単位用量当り１
ないし１０００ｍｇの量で１日１ないし４回投与する。 眼感染のためのような非経口的投与または点眼剤としての投与では、該化合物
は、約０.１ないし１０％、より好ましくは約０.１ないし７％の濃度の水溶液中
に存在する。該溶液は、乳化剤、抗酸化剤または緩衝剤のごとき他の成分を含み
得る。 本明細書に開示された化合物の正確な投与方法および組成物は、治療されるべ
き個々の対象の必要性、治療のタイプ、もちろんかかっている開業医の判断に必
然的に依存するであろう。
【０１０８】
【表１】
【０１０９】
【表２】
【０１１０】
【表３】
【０１１１】
【表４】
【０１１２】
【表５】
【０１１３】
【表６】
【０１１４】
【表７】
【０１１５】 実施例１ Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-７- (トリフルオロメチル)-３-キノリンカルボキサミド
【０１１６】
【化３３】
【０１１７】 ３０ｍｌのテトラヒドロフラン中の０.８９２ｇの１,１'-カルボニルジイミダ
ゾールの溶液に、１.２９ｇの４-ヒドロキシ-７-トリフルオロメチル-３-キノリ
ンカルボン酸を添加する。該反応物を室温にて１時間撹拌する。１０ｍｌのテト
ラヒドロフラン中の０.９１ｍｌの４-クロロベンジルアミンの溶液を滴下する。
該反応物を室温までゆっくり温め、１８時間撹拌する。該反応混合物を真空中で
濃縮する。残渣を１００ｍｌのジクロロメタンに溶かし、濾過する。濾液は、５
％メタノール/ジクロロメタンで溶出させるクロマトグラフィーに２回付す。Ｔ ＬＣによる均一な画分を合わせ、真空中で濃縮して淡黄色固体を得る。固体を酢
酸エチルで再結晶して、白色結晶固体として０.２９８ｇの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ １８９-１９０℃。 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ １２.９６、１０.２８、８.９２、８.４６、８.０８
、７.７９、７.４３-７.３６、４.５８。 13Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ １７５.４、１６４.０、１４５.０、１３８.７、１
３８.５、１３１.３、１２９.１、１２８.３、１２７.３、１２０.５、１１６. ７、１１１.７、４１.４。 ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３１８５、３０７７、３０２８、１６４７、１６１４、１６
００、１５７０、１５３４、１４７８、１３１９、１１７０、１１４３ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ３８０(Ｍ+)、３６２、２４０、２１３、１８４、１４０、 １２５。 元素分析測定値：Ｃ、５６.７４；Ｈ、３.４４；Ｎ、７.３５；Ｃｌ、９.０４
。
【０１１８】 実施例２ ７-アミノ-Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-３- キノリンカルボキサミド
【０１１９】
【化３４】
【０１２０】 ０.６０ｍｌの４-クロロベンジルアミンおよび０.２００ｇの４-ヒドロキシ- ７-ニトロ-３-キノリンカルボン酸エチルの懸濁液を１８０℃まで１時間加熱す る。反応物を室温まで冷却する。酢酸エチルを添加し、得られた固体を集め酢酸
エチルで洗浄して黄褐色固体として０.０７１ｇの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ２４４-２４５℃(分解)。 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ １２.１０、１０.６３、８.４４、７.８５、７.３７
、７.３１、６.６７、６.５３、６.１３、４.４９。 13Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ １７５.９、１６５.６、１５３.４、１４２.８、１
４１.９、１３９.３、１３１.８、１２９.６、１２８.８、１２７.１、１１６. ９、１１４.８、１０９.８、９７.９、４１.７。 ＩＲ(ｍｕｌl) ３４８０、３３５７、２７４８、２７２６、１６５０、１５８
６、１５５３、１５２８、１５０６、１４９４、１４８０、１２８１、７８９、
７３７、６２１ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ３２７(Ｍ＋)、３２９、３２７、１８８、１８７、１８６、
１６０、１４０、１３２、１２５、１０４。 ＨＲＭＳ(ＥＩ) 測定値 ３２７.０７７８。
【０１２１】 実施例３ Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-８-フルオロ-４,６- ジヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド
【０１２２】
【化３５】
【０１２３】 １０ｍｌのテトラヒドロフランおよび１０ｍｌのメタノール中の１０％ Ｐｄ/
Ｃおよび２.０ｇの３-フルオロ-４-ニトロフェノールの混合物に、４.８１７ｇ のぎ酸アンモニウムを添加する。反応物を室温にて１時間撹拌した後、それをセ
ライトに通して濾過し濃縮する。次いで残渣に２.５７ｍｌのエトキシメチレン マロン酸ジエチルおよび１０ｍｌのキシレンを添加する。該混合物をセライトに
通して濾過し濃縮する。混合物はディーン-スタークトラップ(Ｄｅａｎ-Ｓｔａ ｒｋ ｔｒａｐ)で１３５℃まで１時間加熱して、形成したエタノールを除去する
。反応物を冷却する。得られた固体を集め、ヘキサンで洗浄し、乾燥させる。次
いで、固体を５０ｍｌのジフェニルエーテルに溶解し、ディーン-スタークトラ ップで２５０℃まで３時間加熱して、エタノールを集める。溶液を冷却しヘキサ
ンで希釈する。得られた固体を集め乾燥して０.５２７ｇを得る。４ｍｌの４-ク
ロロベンジルアミン中の０.４１５ｇのその固体の溶液を１８０℃まで１時間加 熱する。溶液を冷却し、ジエチルエーテルで希釈する。得られた固体を集めアセ
トン/ヘキサンで再結晶して、黄褐色固体として０.２２６ｇの表題化合物を得る
。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ３１０-３１３℃。 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ １２.７３、１０.３４、８.５１、７.３５、７.１８
、４.５２。 ＩＲ(ｍｕｌl)３１９５、３１２７、３０９７、３０６８、１６５１、１６３ ９、１６１２、１５３８、１４９３、１３９９、１３５２、１２８３、１１９３
、１１４２、７９７ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ３４６(Ｍ＋)、３４８、３４６、２０７、２０６、１７９、
１５１、１５０、１４２、１４０、１２５。
【０１２４】 実施例４ ６-ブロモ-Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-８-フルオロ-３- キノリンカルボキサミド
【０１２５】
【化３６】
【０１２６】 ９.５０ｇの４-ブロモ-２-フルオロアニリンおよび１０.８１ｇのエトキシメ チレンマロン酸ジエチルの混合物をディーン-スタークトラップが付いたフラス コ中で１３０℃まで加熱して、形成したエタノールを集める。次いで該混合物を
７５℃まで冷却し、ヘキサンで希釈する。得られた固体を集め、乾燥する。次い
で該固体を６０ｍｌのジフェニルエーテルに溶解し、ディーン-スタークトラッ プが付いたフラスコ中で２５０℃まで加熱して、形成したエタノールを集める。
溶液を室温まで冷却させ、得られた固体を集めヘキサンで洗浄し乾燥して、８. ６９ｇを得る。この物質(０.４９ｇ)および５ｍｌの４-クロロベンジルアミンを
１８０℃にて１時間加熱する。該反応物を冷却し、８０ｍｌのジエチルエーテル
に注ぐ。得られた固体を濾過し、酢酸エチル/ヘキサンで再結晶して灰色がかっ た白色固体として表題化合物(０.３５ｇ)を得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ２５４-２５５℃。 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)ｄ １０.１６、８.６１、８.１１、８.０３、７.３８、
７.３３、４.５２。 ＩＲ(ｍｕｌl)３１６８、３０７５、１６５０、１６１１、１５９０、１５７ ２、１５４７、１５２４、１４８９、１３４７、１２９７、１２８３、１２３８
、１１８２、８０４ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＳ-) ４０８.９(Ｍ−Ｈ+)。 元素分析測定値：Ｃ、４９.８４；Ｈ、３.０５；Ｎ、６.７０；Ｃｌ、８.８７
。
【０１２７】 実施例５ Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-８-フルオロ-４-ヒドロキシ- ６-ヨード-３-キノリンカルボキサミド
【０１２８】
【化３７】
【０１２９】 １１.８５ｇの２-フルオロ-４-ヨードアニリンおよび１０.８１ｇのエトキシ メチレンマロン酸ジエチルの混合物をディーン-スタークトラップの付いたフラ スコ中で１３０℃まで加熱して、形成したエタノールを集める。次いで、該混合
物を７５℃まで冷却しヘキサンで希釈する。得られた固体を集め乾燥する。固体
を６０ｍｌのジフェニルエーテルに溶解し、ディーン-スタークトラップの付い たフラスコ中で２５０℃まで３時間加熱して、エタノールを集める。該溶液を室
温まで冷却させ、得られた固体を集め乾燥して１１.７３ｇを得る。この物質(０
.５５ｇ)および３ｍｌの４-クロロベンジルアミンを１８０℃にて１時間加熱す る。該反応物を冷却し、７５ｍｌのジエチルエーテルに注ぐ。得られた固体を濾
過し、酢酸エチル/ヘキサンで再結晶して、灰色がかった白色固体として表題化 合物(０.４５ｇ)を得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ２６８-２７０℃。 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)ｄ １０.１７、８.５９、８.２９、８.０５、７.３７、
７.３３、４.５１。 ＩＲ(ｍｕｌl)３１８０、３０７８、３０５９、３００４、１６４７、１６０ ７、１５５１、１５２４、１４８９、１３４４、１２９７、１２８５、１２４０
、１１８３、８０５ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＳ-) ４５４.９(Ｍ−Ｈ+)。 ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)測定値 ４５６.９６２８。
【０１３０】 実施例６ Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-３-キノリン カルボキサミド
【０１３１】
【化３８】
【０１３２】 ０.５０ｇの４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボン酸エチル(Ｊ. Ａｍｅｒ. Ｃ ｈｅｍ. Ｓｏｃ.、６８、１２６４(１９４６))および５.０ｍｌの４-クロロベン
ジルアミンの混合物を２００℃にて１８時間撹拌する。該混合物を２５℃まで冷
却し、２５ｍｌのヘキサンで希釈する。さらに１時間撹拌した後、固体沈澱物を
濾過によって集め、１０ｍｌのヘキサンで洗浄する。２０トルおよび４５℃にて
それを１８時間乾燥する。収量は０.２８ｇである。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ２４５-４８℃。 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ １０.５８、８.７６、８.２３、７.７４-７.６６、 ７.４５-７.２０、４.５３。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ３１２(Ｍ＋)、１７３、１７２、１４５、１４２、１４０、
１２５、１１７、１１６、８９。 元素分析測定値：Ｃ、６４.４２；Ｈ、４.３４；Ｎ、８.７９。
【０１３３】 調製法１ ４-ヒドロキシ-６-(トリフルオロメトキシ)-３- キノリンカルボン酸エチル
【０１３４】
【化３９】
【０１３５】 ４-(トリフルオロメチル)アニリン(４.１４ｇ)および５.２ｍｌのエトキシメ チレンマロン酸ジエチルの混合物を１３０℃にて２時間撹拌する。２５℃まで冷
却すると形成した固体をヘキサンで洗浄し、気流中で乾燥する。それを２０トル
および３４℃にて１８時間さらに乾燥させて、５.０９ｇの固体として濃縮生成 物を得る。この固体(５.０ｇ)を２０ｍｌのジフェニルエーテルに懸濁させ、該 混合物を１時間還流する。該混合物を２５℃まで冷却させ、１００ｍｌのヘキサ
ンで希釈する。２０分間撹拌の後、固体を濾過によって集め、２０トルおよび４
５℃にて１８時間乾燥させる。１.８ｇの固体としてエステルを得る。 物理学的特性は次の通り： ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ３０１(Ｍ＋)、３０２、２５６、２５５、２５４、２２８、
２２７、１８６、１５８、６９。 元素分析測定値：Ｃ、５１.８３；Ｈ、３.３８；Ｎ、４.６６。
【０１３６】 実施例７ Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-７-メトキシ- ３-キノリンカルボキサミド
【０１３７】
【化４０】
【０１３８】 ０.５０ｇの４-ヒドロキシ-７-メトキシ-３-キノリンカルボン酸エチル(Ｊ. Ａｍｅｒ. Ｃｈｅｍ. Ｓｏｃ.、６８、１２６８(１９４６))および３.０ｍｌの ４-クロロベンジルアミンの混合物を２００℃にて１時間撹拌する。該混合物を ２５℃まで冷却し、それを２５ｍｌのヘキサンで希釈する。さらに１時間撹拌し
た後、固体沈澱物を濾過によって集め、１０ｍｌのヘキサンで洗浄する。それを
気流中で乾燥させ、次いで、２０ｍｌの氷酢酸に懸濁させる。該混合物は固体が
完全に溶解するまで加熱し、得られた溶液を２００ｍｌの蒸留水で希釈する。該
混合物を２５℃まで冷却させ、濾過によって固体を集める。それを少量の１０％
酢酸水溶液で洗浄し、次いで２０トルおよび４５℃にて１８時間乾燥する。収量
は０.３９ｇである。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ２３０-３５℃。 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ １２.５、１０.４８、８.６７、８.１２、７.４２- ７.３１、７.０６-７.０３、４.５１、３.８６。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ３４２(Ｍ＋)、３４４、２０３、２０２、２０１、１７６、
１７５、１４０、１３２、１２５。 元素分析測定値：Ｃ、６２.４５；Ｈ、４.５５；Ｎ、８.００。
【０１３９】 実施例８ Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-５,７-ビス (トリフルオロメチル)-３-キノリンカルボキサミド
【０１４０】
【化４１】
【０１４１】 ０.３５ｇの４-ヒドロキシ-５,７-ビス(トリフルオロメチル)-３-キノリンカ ルボン酸エチル(ＦＲ ２５３７１４０)および３.０ｍｌの４-クロロベンジルア ミンの混合物を２００℃にて１時間撹拌する。該混合物を２５℃まで冷却し、そ
れを２５ｍｌのヘキサンで希釈する。さらに１時間撹拌した後、固体沈澱物を濾
過によって集め、１０ｍｌのヘキサンで洗浄する。それを気流中で乾燥させ、次
いで、２０ｍｌの氷酢酸に懸濁させる。該混合物を固体が完全に溶解するまで加
熱し、得られた溶液を２００ｍｌの蒸留水で希釈する。該混合物を２５℃まで冷
却させ、固体を濾過によって集める。それを少量の１０％酢酸水溶液で洗浄し、
次いで２０トルおよび４５℃にて１８時間乾燥する。収量は０.２３ｇである。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ １１５-１１８℃。 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ １３.０９、１０.１０、８.９３、８.３８、８.０２
、７.４０-７.３２、４.５３。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ４４８(Ｍ＋)、４５０、４４９、２８８、２８１、１４２、
１４１、１４０、１２７、１２５。 元素分析測定値：Ｃ、５０.０８；Ｈ、２.７５；Ｎ、５.９４、Ｃl、７.４３ 。
【０１４２】 実施例９ Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-７-フルオロ-４-ヒドロキシ- ３-キノリンカルボキサミド
【０１４３】
【化４２】
【０１４４】 ５ｍｌのトルエン中の４-クロロベンジルアミン(０.５２ｍｌ)の０℃の溶液に
、トルエン中の２.１３ｍｌの２.０Ｍトリメチルアルミニウム溶液を添加する。
該溶液を０℃にて５分間撹拌し、次いで、５ｍｌのトルエン中の０.５０ｇの７-
フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボン酸エチルの懸濁液(Ｊ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ.、２０、１００１(１９７７))を添加する。溶液を０℃にてさらに１０ 分間撹拌し、次いで９０℃にて１８時間撹拌する。該混合物を２５℃まで冷却し
、大過剰の３Ｍ塩酸および氷の混合物に注ぐ。該混合物を激しく３０分間撹拌さ
せた後、それを濾過する。固体は５０ｍｌの温かい氷酢酸に溶かし、得られた溶
液が濁るまで蒸留水を添加する。次いで、該混合物は５℃にて数時間静置させる
。この混合物の濾過は、１５０ｍｇの固体として所望のアミドを与える。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ２４８-５９℃。 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ １２.７９、１０.３０、８.７８、８.２９、７.４７
、７.４１-７.３２、４.５４。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ３３０(Ｍ＋)、３３２、１９０、１６３、１４２、１４０、
１３５、１２７、１２５、１０７。 元素分析測定値：Ｃ,６１.６９；Ｈ、３.７９；Ｎ、８.３８。
【０１４５】 実施例１０ Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-６-フルオロ-４-ヒドロキシ- ３-キノリンカルボキサミド
【０１４６】
【化４３】
【０１４７】 ５ｍｌのトルエン中の４-クロロベンジルアミン(０.５２ｍｌ)の０℃の溶液に
、トルエン中の２.１３ｍｌの２.０Ｍトリメチルアルミニウム溶液を添加する。
該溶液を０℃にて５分間撹拌し、次いで、５ｍｌのトルエン中の０.５０ｇの６-
フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボン酸エチル (Ｊ. Ａｍｅｒ. Ｃｈｅ
ｍ. Ｓｏｃ.、６９、３７１(１９４７))の懸濁液を添加する。溶液を０℃にてさ
らに１０分間撹拌し、次いで９０℃にて１８時間撹拌する。該混合物を２５℃ま
で冷却し、大過剰の３Ｍ塩酸および氷の混合物に注ぐ。該混合物を激しく３０分
間撹拌した後、それを濾過する。固体は５０ｍｌの温かい氷酢酸に溶かし、得ら
れた溶液が濁るまで蒸留水を添加する。次いで、該混合物は５℃にて数時間静置
させる。この混合物の濾過は、３９０ｍｇの固体として所望のアミドを与える。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ２６４℃。 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ １２.９５、１０.３５、８.７６、７.８６、７.８１
-７.７６、７.７０-７.６３、７.３９-７.３２、４.５３。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ３３０(Ｍ＋)、３３２、１９０、１６３、１４２、１４０、
１３４、１２７、１２５、１０７。 元素分析測定値：Ｃ、６１.７７；Ｈ、３.７５；Ｎ、８.３９；Ｃｌ、１０.７
０。
【０１４８】 実施例１１ Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-７-メチル-３- キノリンカルボキサミド
【０１４９】
【化４４】
【０１５０】 ０.５０ｇの４-ヒドロキシ-７-メチル-３-キノリンカルボン酸エチル(Ｊ. Ｉ ｎｄｉａｎ Ｃｈｅｍ. Ｓｏｃ.、３１(１９５４))および５.０ｍｌの４-クロロ ベンジルアミンの混合物を２００℃にて１時間撹拌する。該混合物を２５℃まで
冷却し、それを２５ｍｌのヘキサンで希釈する。さらに１時間撹拌した後、固体
沈澱物を濾過によって集め、１０ｍｌのヘキサンで洗浄する。それを気流中で乾
燥させ、次いで、２０ｍｌの氷酢酸に懸濁させる。該混合物を固体が完全に溶解
するまで加熱し、得られた溶液を２００ｍｌの蒸留水で希釈する。該混合物を２
５℃まで冷却させ、固体を濾過によって集める。それを少量の１０％酢酸水溶液
で洗浄し、次いで２０トルおよび４５℃にて１８時間乾燥する。収量は０.２３ ｇである。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ >２５５℃。 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ １２.５５、１０.４５、８.７０、８.１２、７.４４
、７.４２-７.３２、７.２９、４.５３、２.４６。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ３２６(Ｍ＋)、３２８、１８７、１８６、１６０、１５９、
１４０、１３０、１２５、７７。 元素分析測定値：Ｃ、６５.９６；Ｈ、４.６６；Ｎ、８.５５。
【０１５１】 実施例１２ Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-８-フルオロ-４-ヒドロキシ- ３-キノリンカルボキサミド
【０１５２】
【化４５】
【０１５３】 ０.５０ｇの８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボン酸エチル(Ｊ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ.、２２、８１６(１９７９))および３.０ｍｌの４-クロロベン ジルアミンの混合物を２００℃にて１時間撹拌する。該混合物を２５℃まで冷却
し、それを２５ｍｌのヘキサンで希釈する。さらに１時間撹拌した後、固体沈澱
物を濾過によって集め、１０ｍｌのヘキサンで洗浄する。それを気流中で乾燥さ
せ、次いで、２０ｍｌの氷酢酸に懸濁させる。該混合物を固体が完全に溶解する
まで加熱し、得られた溶液を２００ｍｌの蒸留水で希釈する。該混合物を２５℃
まで冷却させ、固体を濾過によって集める。それを少量の１０％酢酸水溶液で洗
浄し、次いで２０トルおよび４５℃にて１８時間乾燥する。収量は０.５２ｇで ある。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ２２６-２８℃。 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ １２.９０、１０.２８、８.６３、８.０５、７.７３
-７.６８、７.４９-７.４５、７.４０-７.３４、４.５４。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ３３０(Ｍ＋)、３３２、３３１、１９０、１６３、１４２、
１４１、１４０、１３５、１３４。 元素分析測定値：Ｃ、６１.７５；Ｈ、３.６３；Ｎ、８.４５。
【０１５４】 実施例１３ Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-６-ニトロ-３- キノリンカルボキサミド
【０１５５】
【化４６】
【０１５６】 ０.６５ｇの４-ヒドロキシ-６-ニトロ-３-キノリンカルボン酸エチル(Ｊ. Ａ ｍｅｒ. Ｃｈｅｍ. Ｓｏｃ.、６８、１２６４(１９４６))および５.０ｍｌの４-
クロロベンジルアミンの混合物を２００℃にて１時間撹拌する。該混合物は２５
℃まで冷却し、それを２５ｍｌのヘキサンで希釈する。さらに１時間撹拌した後
、固体沈澱物を濾過によって集め、１０ｍｌのヘキサンで洗浄する。それを気流
中で乾燥させ、次いで、２０ｍｌの氷酢酸に懸濁させる。該混合物を固体が完全
に溶解するまで加熱し、得られた溶液を２００ｍｌの蒸留水で希釈する。該混合
物を２５℃まで冷却させ、固体を濾過によって集める。それを少量の１０％酢酸
水溶液で洗浄し、次いで２０トルおよび４５℃にて１８時間乾燥する。収量は０
.４１ｇである。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ >２５０℃。 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ １３.１０、１０.１１、８.９６、８.８７、８.５１
、７.８９、７.４１-７.３５、４.５６。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ３５７(Ｍ＋)、３５９、１９０、１７１、１４４、１４２、
１４０、１２７、１２５、８９。 元素分析測定値：Ｃ、５７.１４；Ｈ、３.５０；Ｎ、１１.６４。
【０１５７】 実施例１４ Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-５,６,７,８-テトラフルオロ- ４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド
【０１５８】
【化４７】
【０１５９】 ５ｍｌのトルエン中の４-クロロベンジルアミン(０.０８０ｍｌ)の０℃の溶液
に、トルエン中の０.７０ｍｌの２.０Ｍトリメチルアルミニウム溶液を添加する
。該溶液を０℃にて５分間撹拌させ、次いで、５ｍｌのトルエン中の０.２０ｇ の５,６,７,８-テトラフルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボン酸エチル( 米国特許番号第４,９４０,７１０号)の懸濁液を添加する。溶液を０℃にてさら に１０分間撹拌し、次いで９０℃にて３時間撹拌する。該混合物を２５℃まで冷
却し、１０ｍｌの３Ｍ塩酸および１０ｍｌの粉砕した氷の混合物に注ぐ。該混合
物を激しく２０分間撹拌した後、それを濾過する。固体は５０ｍｌの温かい氷酢
酸に溶かし、得られた溶液が濁るまで蒸留水を添加する。次いで、該混合物は５
℃にて数時間静置させる。この混合物の濾過は、０.１２ｇの固体として所望の アミドを与える。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ２４１-４３℃。 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ １３.１３、８.５８、７.４２-７.３１、４.５２。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ３８４(Ｍ＋)、３８６、２４４、２１７、１８９、１８８、
１４２、１４０、１２７、１２５、７７。 元素分析測定値：Ｃ、５２.７０；Ｈ、２.５１；Ｎ、７.１０。
【０１６０】 実施例１５ Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-６,７,８-トリフルオロ-４- ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド
【０１６１】
【化４８】
【０１６２】 ５ｍｌのトルエン中の４-クロロベンジルアミン(０.４５ｍｌ)の０℃の溶液に
、トルエン中の１.８４ｍｌのトリメチルアルミニウムの２.０Ｍ溶液を添加する
。溶液を０℃にて５分間撹拌し、次いで０.２０ｇの６,７,８-トリフルオロ-４-
ヒドロキシ-３-キノリンカルボン酸エチル(Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４８、２９
(１９９２))を添加する。溶液を０℃にてさらに３０分間撹拌し、次いで２５℃ にて１８時間撹拌する。該混合物を５０ｍｌの３Ｍ塩酸と５０ｍｌの粉砕した氷
との混合物に注ぐ。該混合物は７５ｍｌの酢酸エチルで３回に分けて順次抽出す
る。合わせた抽出物を乾燥(ＭｇＳＯ4)させ、溶媒を減圧下蒸発させる。残渣を 少量の酢酸エチルに溶解させ、溶液が濁るまでヘキサンを添加する。次いで該混
合物を１時間静置する。この混合物の濾過は、０.２５ｇの固体として所望のア ミドを与える。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ２４５-５０℃。 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ １３.２０、１０.１０、８.６４、８.０３-７.９０ 、７.４４-７.３１、４.５４。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ３６６(Ｍ＋)、３６８、２２６、１９９、１７１、１７０、
１４３、１４２、１４１、１４０、１２５。 元素分析測定値：Ｃ、５５.４７；Ｈ、２.９１；Ｎ、７.５３。
【０１６３】 調製法２ ６,７,８-トリフルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボン酸
【０１６４】
【化４９】
【０１６５】 ５.０ｇの６,７,８-トリフルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボン酸エチ
ル(Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４８、６１３５-６１５０(１９９２))、１４６ｍ ｌのテトラヒドロフラン、１４６ｍｌのメタノールおよび７４ｍｌの水酸化リチ
ウムの１.０Ｍ水溶液の混合物を２５℃にて４日間撹拌する。溶液は１６ｍｌの ３Ｍ塩酸で中和し、得られた混合物の体積を減圧下の蒸発によって、３０ｍｌに
低下させる。形成する固体沈澱物を濾過によって集め、酢酸エチルおよび水間に
分配させる。水相を酢酸エチルで数回洗浄し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネ
シウムで乾燥させる。溶液を濾過し、溶媒を減圧下の蒸発によって濾液から除去
する。表題化合物は３.２２ｇの固体として得る。 物理学的特性は次の通り： 1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８.７２、７.７５。 ＭＳ(ＥＳ)：ｍ/ｚ ２４２(Ｍ−Ｈ+)。
【０１６６】 実施例１６ ６,７,８-トリフルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボン酸 ２-(４-クロロフェニル)ヒドラジド
【０１６７】
【化５０】
【０１６８】 １５ｍｌのジメチルホルムアミドおよびトリエチルアミンの９９：１(ｖ/ｖ) 混合物中の６,７,８-トリフルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボン酸(Ｊ.
Ａｍｅｒ. Ｃｈｅｍ. Ｓｏｃ.、６８、１２６４(１９４６))(この手順において 用いた試料は、カールフィッシャー滴定によって、０.４当量の水を含有する水 和物であると示された)の溶液に、１.０１ｇのカルボニルジイミダゾールを添加
する。該混合物を３日間撹拌し、次いでメスフラスコに移し、２５ｍｌの総容積
までジメチルホルムアミドで希釈する。１.２２ｍｌのこの溶液に３９ｍｇの塩 酸４-クロロフェニルヒドラジン溶液を添加する。該混合物を２５℃にて１８時 間撹拌し、次いで１５ｍｌの蒸留水を添加する。沈澱物を濾過によって集め、気
流中で乾燥させる。この手順は４５ｍｇの固体として表題化合物を与える。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ２１０-２１６℃(分解)。 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ １３.３６、１１.０３、８.６３、８.１９、８.０４
、７.１７、６.７５。 ＭＳ(ＥＳ-)：ｍ/ｚ ３６６.１(Ｍ−Ｈ+)。 元素分析測定値：Ｃ、５０.６２；Ｈ、２.８７；Ｎ、１１.２４。
【０１６９】 調製法３ ４-(フェニルメチル)チオ-３-トリフルオロメチルアニリン
【０１７０】
【化５１】
【０１７１】 ３４０ｍｌの濃塩酸中の３３８ｇの塩化第一錫二水和物の溶液を１００ｍｌの
濃塩酸中の１０４ｇの４-(フェニルメチル)チオ-３-トリフルオロメチルニトロ ベンゼン(Ｊ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ.、８４５(１９７８))の撹拌したスラリーに添加
する。該混合物を水蒸気浴で添加の間および添加が完了した後１時間加熱する。
該混合物を氷で冷却し、固体を水で洗浄し、気流中で乾燥する。固体は５００ｍ
ｌの０℃の６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液の混合物に溶解させ、ジエチルエーテル
で抽出する。エーテル抽出物を蒸留水で、次いでブラインで洗浄する。それを硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。溶媒を蒸発させて９１ｇの固体を得る。こ
の固体をメタノールで再結晶して、３９.７ｇの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ７６-７６.５℃。 元素分析測定値：Ｃ、５９.５９；Ｈ、４.１６；Ｎ、４.７９；S、１１.６８ 。
【０１７２】 調製法４ ４-ヒドロキシ-６-[(フェニルメチル)チオ]-７-(トリフルオロ メチル)-３-キノリンカルボン酸
【０１７３】
【化５２】
【０１７４】 ５４ｇのエトキシメチレンマロン酸ジエチルおよび７１.０ｇの４-(フェニル メチル)-３-トリフルオロメチルアニリンの混合物を、１００-１６０℃にてエタ
ノールのさらなる発生が観察されなくなるまで撹拌する。該混合物を７５０ｍｌ
のフェニルエーテルで希釈し、該混合物を１時間還流する。溶液を２５℃に冷却
し、それを等容積の石油エーテルで希釈する。該混合物を濾過し、固体を石油エ
ーテルで洗浄して９５ｇの薄茶色固体を得る。８１.５ｇのこの固体および１.０
Ｌの２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の混合物を４時間還流する。冷却した混合物は
濃塩酸で中和する。固体を濾過によって集め、減圧下乾燥させて固体として６５
.７ｇの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ２２５-２３５℃。 元素分析測定値：Ｃ、５７.２０；Ｈ、３.４３；Ｎ、３.５８；Ｓ、８.３３。
【０１７５】 調製法５ ５,８-ジフルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボン酸
【０１７６】
【化５３】
【０１７７】 ４００ｍｌのメタノールおよびテトラヒドロフランの１：１(ｖ/ｖ)混合物中 の６.０ｇの５,８-ジフルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボン酸エチル(Ｍ
ａｇｎ. Ｒｅｓｏｎ. Ｃｈｅｍ.、３４、９７２-９７８(１９９６))の懸濁液に 、１００ｍｌの水酸化リチウムの１.０Ｍ水溶液を添加する。３日後にさらに２ ０ｍｌの１.０Ｍ水酸化リチウム水溶液を添加し、該混合物を５０℃まで温める 。さらに３日間後に、溶液を２５℃まで冷却し、それを１５ｍｌの氷酢酸で希釈
する。溶液の容積を減圧下の蒸発によって３分の２まで低下させる。沈澱物を濾
過によって集め、４回連続して蒸留水の１５０ｍｌ部分で洗浄する。固体を８０
℃および２０トルにて２４時間乾燥させる。この手順は、４.９６ｇの灰色がか った白色固体として表題化合物を与える。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ >２４０℃。 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ ８.６１、７.８７-７.７９、７.３７-７.２６。 ＭＳ(ＥＳ-)ｍ/ｚ ２２４(Ｍ−Ｈ+)。
【０１７８】 実施例１７ Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-５,８-ジフルオロ-４- ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド
【０１７９】
【化５４】
【０１８０】 ０.２５ｇの５,８-ジフルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボン酸および １０ｍｌのジメチルホルムアミドの混合物に、０.２０ｇのカルボニルジイミダ ゾールを添加する。該混合物を５０℃にて１８時間撹拌し、２５℃まで冷却する
。該混合物を０.１０ｍｌの蒸留水で処理し、５分間撹拌する。得られた溶液に ０.１５ｍｌの４-クロロベンジルアミンを添加する。１８時間撹拌した後、溶媒
を減圧下で蒸発させ、残渣を１０ｍｌの還流している氷酢酸に溶解させる。熱( １００℃)水を溶液が濁るまで滴下し、該混合物を２５℃まで冷却させる。沈澱 物を濾過によって集め、５ｍｌの５０％酢酸水溶液で２回に分けて順次洗浄する
。それを２０トルおよび９０℃にて１８時間乾燥させる。この手順は、１７３ｍ
ｇの白色粉末として表題化合物を与える。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ２５９-２６０℃。 1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８.５６、７.７０、７.３９、７.３ ５、７.１７、４.５２。 ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)測定値 ３４９.０５６４。 元素分析測定値：Ｃ、５７.８９；Ｈ、３.２３；Ｎ、７.８５。
【０１８１】 調製法６ ７,８-ジフルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボン酸
【０１８２】
【化５５】
【０１８３】 １６０ｍｌのメタノールおよびテトラヒドロフランの１：１(ｖ/ｖ)混合物中 の２.０ｇの７,８-ジフルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボン酸エチル(Ｍ
ａｇｎ. Ｒｅｓｏｎ. Ｃｈｅｍ.、３４、９７２-９７８(１９９６))に４０ｍｌ の水酸化リチウムの１.０Ｍ水溶液を添加する。３日後に溶液の容積を減圧下の 蒸発によってさ３分の２に低下させる。２０％の酢酸水溶液をさらなる添加がさ
らに沈澱物を形成させなくなるまで溶液に添加する。沈澱物を濾過によって集め
、５０ｍｌの蒸留水で３回に分けて順次洗浄する。固体を７５℃および２０トル
にて１８時間乾燥させる。この手順は１.５４ｇの白色固体として表題化合物を 与える。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ >２４０℃。 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ ８.６９、８.３８-８.２０、８.６２-８.７３。 ＭＳ(ＥＳ-)ｍ/ｚ ２２４(Ｍ−Ｈ+)。
【０１８４】 実施例１８ Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-７,８-ジフルオロ-４- ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド
【０１８５】
【化５６】
【０１８６】 ０.２５ｇの７,８-ジフルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボン酸および １０ｍｌのジメチルホルムアミドの混合物に０.２０ｇのカルボニルジイミダゾ ールを添加する。該混合物を５０℃にて１８時間撹拌し、次いでそれを２５℃ま
で冷却する。該混合物は０.１０ｍｌの蒸留水で処理し、５分間撹拌する。得ら れた溶液に０.１５ｍｌの４-クロロベンジルアミンを添加する。１８時間の撹拌
後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を１０ｍｌの還流している氷酢酸に溶解する
。熱(１００℃)水を溶液が濁るまで滴下し、該混合物を２５℃まで冷却させる。
沈澱物を濾過によって集め、それを５ｍｌの５０％酢酸水溶液で２回に分けて順
次洗浄する。それを２０トルおよび９０℃にて１８時間乾燥する。この手順は、
２８０ｍｇの白色粉末として表題化合物を与える。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ２４７-２４８℃。 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ ８.６２、８.１２-８.０３、７.５３、７.３８、７.
３４、４.５３。 ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)測定値 ３４９.０５６１。 元素分析測定値：Ｃ、５６.３５；Ｈ、３.４５；Ｎ、７.３１。
【０１８７】 調製法７ ５,７-ジフルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボン酸
【０１８８】
【化５７】
【０１８９】 ６００ｍｌのメタノールおよびテトラヒドロフランの１：１(ｖ/ｖ)混合物中 の８.０ｇの５,７-ジフルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボン酸エチル(Ｍ
ａｇｎ. Ｒｅｓｏｎ. Ｃｈｅｍ.、３４、９７２-９７８(１９９６))の懸濁液に １５０ｍｌの水酸化リチウムの１.０Ｍ水溶液を添加する。３日後、さらに３５ ｍｌの１.０Ｍ水酸化リチウム水溶液を添加し、該混合物を５０℃まで温める。 さらに３日後に溶液を２５℃まで冷却し、それを２０ｍｌの氷酢酸で希釈する。
溶液の容積は減圧下の蒸発によって低下させる。沈澱物を濾過によって集め、１
５０ｍｌの蒸留水で４回に分けて順次洗浄する。この物質の1Ｈ−ＮＭＲ分析は 、少量の所望の酸のメチルエステルの存在を明らかとし、２６０ｍｌのテトラヒ
ドロフラン、２６０ｍｌのメタノールおよび１３０ｍｌの１.０Ｎ水酸化リチウ ム水溶液の混合物に再溶解させる。該混合物を５０℃にて４８時間撹拌させ、次
いで２５℃まで冷却する。２５ｍｌの氷酢酸でそれを処理し、溶液の容積を減圧
下の蒸発によって３分の２に低下させる。沈澱物を濾過によって集め、１５０ｍ
ｌの蒸留水で４回に分けて順次洗浄する。それを８０℃および２０トルにて３日
間乾燥させる。この手順は、４.８２ｇの灰色がかった白色固体として表題化合 物を与える。 物理学的特性は次の通り： 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ ８.８９、７.５０-７.３７。 ＭＳ(ＥＳ-)ｍ/ｚ ２２４(Ｍ−Ｈ+)。
【０１９０】 調製法８ ６,８-ジフルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボン酸
【０１９１】
【化５８】
【０１９２】 ４００ｍｌのメタノールおよびテトラヒドロフランの１：１(ｖ/ｖ)混合物中 の５.０ｇの６,８-ジフルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボン酸エチル(Ｍ
ａｇｎ. Ｒｅｓｏｎ. Ｃｈｅｍ.、３４、９７２-９７８(１９９６))の懸濁液に １００ｍｌの水酸化リチウムの１.０Ｍ水溶液を添加する。３日後、さらに２５ ｍｌの１.０Ｍ水酸化リチウム水溶液を添加し、該混合物を５０℃まで温める。 さらに２日後に溶液を２５℃まで冷却し、それをさらに１日撹拌する。それを２
５ｍｌの氷酢酸で希釈する。溶液の容積を減圧下の蒸発によって３分の２まで低
下させる。沈澱物を濾過によって集め、１５０ｍｌの蒸留水で４回に分けて順次
洗浄する。それを８０℃および２０トルにて３日間乾燥させる。この手順は、４
.０ｇの白色固体として表題化合物を与える。 物理学的特性は次の通り： 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ ８.６４、８.００、７.８０。 ＭＳ(ＥＳＩ-)ｍ/ｚ ２２４(Ｍ−Ｈ+)。
【０１９３】 実施例２０ Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-８-メトキシ- ３-キノリンカルボキサミド
【０１９４】
【化５９】
【０１９５】 ０.５０ｇの４-ヒドロキシ-８-メトキシ-３-キノリンカルボン酸(Ｊ. Ａｍｅ ｒ. Ｃｈｅｍ. Ｓｏｃ.、６８、１２６８(１９４６))および１０ｍｌのジメチル
ホルムアミドの混合物に、０.４１ｇのカルボニルジイミダゾールを添加する。 該混合物を３７℃にて２０時間撹拌させ、次いでそれを２５℃まで冷却する。該
混合物は０.２５ｍｌの蒸留水で処理し、５分間撹拌する。得られた溶液に０.３
１ｍｌの４-クロロベンジルアミンを添加する。１８時間撹拌の後、該混合物を ４０℃まで温め、さらに２４時間撹拌する。次いで溶液を２５℃まで冷却させ、
１０ｍｌの蒸留水で希釈する。３０分後、沈澱物を濾過によって集め、それを５
ｍｌの１０％酢酸水溶液で２回に分けて順次洗浄する。２５℃にて気流中でそれ
を１８時間乾燥させる。この手順は、４８５ｍｇの黄褐色固体として表題化合物
を与える。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ >２４０℃。 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ ８.５９、７.８６、７.５４-７.３２、４.５３、４.
０２。 ＭＳ(ＥＳ-)ｍ/ｚ ３４１(Ｍ−Ｈ+、７０％)、３４３(Ｍ + ２-Ｈ+、２５％) 。 ＨＲＭＳ(ＥＩ) 測定値 ３４２.０７６６。 元素分析測定値：Ｃ、６２.４５；Ｈ、４.５３；Ｎ、８.０９。
【０１９６】 実施例２１ ６-クロロ-Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-３- キノリンカルボキサミド
【０１９７】
【化６０】
【０１９８】 ０.３６５ｇの６-クロロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボン酸(Ｊ. Ａｍｅ ｒ. Ｃｈｅｍ. Ｓｏｃ.、６８、１２６４(１９４６))および５ｍｌのジメチルホ
ルムアミドの混合物に、０.２９ｇのカルボニルジイミダゾールを添加する。該 混合物を６０℃にて１８時間撹拌し、次いでそれを２５℃まで冷却する。得られ
た混合物に０.２２ｍｌの４-クロロベンジルアミンを添加する。該混合物は０. ２５ｍｌの蒸留水で処理し、５分間撹拌する。得られた溶液に０.３１ｍｌの４-
クロロベンジルアミンを添加する。１８時間撹拌の後、該混合物を１０ｍｌの蒸
留水で希釈する。３０分後、沈澱物を濾過によって集め、それを１０ｍｌの水で
２回に分けて順次洗浄する。次いで５ｍｌのジエチルエーテルで洗浄する。８５
℃および２０トルにてそれを４８時間乾燥させる。この手順は、２５１ｍｇの灰
色がかった白色固体として表題化合物を与える。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ >２４５℃。 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ ８.７８、８.１６、７.８０、７.７４、７.４２-７.
３２、４.５４。 ＭＳ(ＥＳ-)ｍ/ｚ ３４５(Ｍ−Ｈ+)。 ＨＲＭＳ(ＥＩ) 測定値 ３４６.０２６５。 元素分析測定値：Ｃ、５８.０２；Ｈ、３.５４；Ｎ、７.９４；Ｃｌ、２０.３
３。
【０１９９】 実施例２２ Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-６-メチル-３- キノリンカルボキサミド
【０２００】
【化６１】
【０２０１】 ２３０ｍｇの４-ヒドロキシ-６-メチル-３-キノリンカルボン酸エチル(Ｊ. Ｃ
ｈｅｍ. Ｓｏｃ.、８９３(１９４８))および０.７ｍｌの４-クロロベンジルアミ
ンの混合物を２１０℃にて１時間撹拌する。該混合物を２５℃まで冷却し、１. ５ｍｌのトルエンで希釈する。該混合物を濾過し、濾過物を最小容積の還流して
いる氷酢酸に溶解する。熱溶液を濁るまで蒸留水で滴下処理し、それを２５℃ま
で冷却させる。沈澱物を濾過によって集め、少量の稀酢酸水溶液でそれを洗浄す
る。固体を２０トルおよび８５℃にて４８時間乾燥させる。この手順は、４７ｍ
ｇの薄黄褐色固体として表題化合物を与える。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ >２４５℃。 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ ８.７１、８.０２、７.５９、７.３９、７.３５、４
.５４、２.４３。 ＨＲＭＳ(ＥＩ) 測定値 ３２６.０８２９。 元素分析測定値：Ｃ、６５.５０；Ｈ、４.７１；Ｎ、８.５５。
【０２０２】 実施例２３ Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-６-メトキシ- ３-キノリンカルボキサミド
【０２０３】
【化６２】
【０２０４】 ３２０ｍｇの４-ヒドロキシ-６-メトキシ-３-キノリンカルボン酸エチル(Ｊ.
Ａｍｅｒ. Ｃｈｅｍ. Ｓｏｃ.、６８、１２０４(１９４６))および１.０ｍｌの ４-クロロベンジルアミンの混合物を２１０℃にて１時間撹拌する。該混合物を ２５℃まで冷却し、２.０ｍｌのトルエンで希釈する。該混合物を濾過し、濾過 物を最小容積の還流している氷酢酸に溶解する。熱溶液を濁るまで蒸留水で滴下
処理し、それを２５℃まで冷却させる。沈澱物を濾過によって集め、少量の稀酢
酸水溶液でそれを洗浄する。それを気流中で乾燥させ、次いで７ｍｌの還流して
いるアセトニトリルに溶解する。溶液は２５℃まで冷却させ、さらに２時間後に
該沈澱物を濾過によって集める。固体を２０トルおよび８５℃にて４８時間乾燥
させる。この手順は、６４ｍｇの薄黄褐色固体として表題化合物を与える。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ２２１-２２２℃。 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ ８.６４、７.６９-７.６１、７.４３-７.３０、４. ５４、３.８５。 ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｚ ３４１(Ｍ−Ｈ+)。 ＨＲＭＳ(ＥＩ) 測定値 ３４２.０７７２。 元素分析測定値：Ｃ、６２.６０；Ｈ、４.４４；Ｎ、８.１０。
【０２０５】 調製法９ ６-シアノ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボン酸
【０２０６】
【化６３】
【０２０７】 ２１２ｍｌのメタノールおよびテトラヒドロフランの１：１(ｖ/ｖ)混合物中 の５.１５ｇの６-シアノ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボン酸エチル(ＦＲ ２
００２８８８)の懸濁液に５３ｍｌの水酸化リチウムの１.０Ｍ水溶液を添加する
。２４時間後さらなる５０ｍｌの１.０Ｍ水酸化リチウム水溶液を添加し、さら に２４時間撹拌する。それを３.０Ｎ塩酸の滴下添加によって中性とする。溶液 の容積を減圧下の蒸発によって３分の２に低下させる。沈澱物を集め、蒸留水で
何回かに分けて洗浄する。この手順は、３.３９ｇの白色固体として表題化合物 を与える。 物理学的特性は次の通り：1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ ８.８５、８.５５、７.８
７、７.７９。 ＭＳ(ＥＳ-)ｍ/ｚ ２１３(Ｍ−Ｈ+、１００％)。
【０２０８】 実施例２４ Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-６-シアノ-４-ヒドロキシ-３- キノリン-カルボキサミド
【０２０９】
【化６４】
【０２１０】 ５ｍｌの塩化チオニル中の０.２５ｇの６-シアノ-４-ヒドロキシ-３-キノリン
カルボン酸の懸濁液を１滴のジメチルホルムアミドで処理する。該混合物を２５
℃にて２４時間撹拌させ、過剰な塩化チオニルを窒素流中で蒸発させる。塩化チ
オニルの最終的痕跡量を高真空(０.０５トル)にて除去し、固体を５ｍｌのジク ロロメタンに懸濁させる。懸濁液を０.４６ｍｌの４-クロロベンジルアミンで処
理し、得られた混合物を２５℃にて２週間撹拌する。該混合物は、５０ｍｌの酢
酸エチル、および等容積の蒸留水で飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液を希釈す
ることによって調製した５０ｍｌの溶液間に分配させる。有機相をこの緩衝液の
さらなる５０ｍｌで洗浄し、次いでブラインで洗浄する。溶液を乾燥(ＭｇＳＯ4 )し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留油は、該油が結晶化を生じる１０ｍｌの ジエチルエーテルで処理する。固体を濾過によって集め、最小容積の酢酸エチル
で洗浄する。固体は１.５ｍｌの還流している氷酢酸に溶解させ、得られた溶液 を３ｍｌの蒸留水で希釈する。該混合物を２５℃まで冷却させ、沈澱した淡黄色
固体を濾過によって集める。固体を１.０ｍｌの５０％酢酸水溶液で洗浄し、そ れを気流中で乾燥する。かくして、表題化合物を５０ｍｇの淡黄色固体として得
る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ >２６５℃。 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ ８.８４、８.５９、８.１１、７.８４、７.３９、７
.３５、４.５５。 ＭＳ(ＥＳ-)ｍ/ｚ ３３７(Ｍ−Ｈ+)。 ＨＲＭＳ(ＥＩ) 測定値 ３３７.０６２１。 元素分析測定値：Ｃ、６０.７６；Ｈ、３.８３；Ｎ、１１.８４。
【０２１１】 実施例２５ ７-(アセチルアミノ)-Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４- ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド
【０２１２】
【化６５】
【０２１３】 １ｍｌの無水ピリジン中の１００ｍｇの７-アミノ-Ｎ-[(４-クロロフェニル) メチル]-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミドの溶液を０.０３２ｍｌの無
水酢酸で処理する。２４時間後、さらなる０.００５ｍｌの無水酢酸を添加し、 該混合物をさらに４８時間撹拌する。該混合物は２ｍｌの蒸留水で希釈し、沈澱
物を濾過によって集める。１ｍｌの蒸留水で２回に分けて洗浄し、気流中で乾燥
する。２０トル/７５℃/１６時間にてそれを乾燥する。生成物を７８ｍｇの黄褐
色固体として得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ >２５０℃。 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ １２.６５、１０.４２、１０.４５、８.６１、８.２
７、８.１２、７.４２-７.２８、４.５２、２.１０。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ３６９(Ｍ＋)、３７１、２３０、２２９、２０３、２０２、
１８６、１６０、１４０、１２５。 ＨＲＭＳ(ＥＩ) 測定値 ３６９.０８７８。
【０２１４】 実施例２６ Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-７-[(メチル スルホニル)アミノ]-３-キノリンカルボキサミド
【０２１５】
【化６６】
【０２１６】 メタンスルホニルクロリドを１.０ｍｌの無水ピリジン中の２００ｍｇの７-ア
ミノ-Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサ ミドに添加する。該混合物を２０時間撹拌し、次いでそれを２ｍｌの蒸留水で希
釈する。沈澱物を濾過によって集め、それを２ｍｌの蒸留水で２回に分けて洗浄
する。それを気流中で乾燥し、次いで７０℃/２０トル/２時間にてさらに乾燥す
る。生成物を２２５ｍｇの暗いオレンジ色粉末として得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ >２２０℃。 1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ １２.６３、１０.５０、１０.４１、
８.６４、８.１５、７.５１、７.４０-７.２９、７.２２、４.５２、３.１３。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ４０５(Ｍ＋)、２６６、２６５、２３８、１８７、１８６、
１５９、１４２、１４０、１２５。 元素分析測定値：Ｃ、５７.０２；Ｈ、４.１９；Ｎ、１１.２４(１.０当量の ピリジンの存在が1Ｈ ＮＭＲによって確認された)。
【０２１７】 実施例２７ Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-７-(ジメチルアミノ)-４- ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド
【０２１８】
【化６７】
【０２１９】 シアノ水素化ホウ素ナトリウム(９６ｍｇ)を５ｍｌの酢酸中の１００ｍｇの７
-アミノＮ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキ サミドおよび９１ｍｇのパラホルムアルデヒドの混合物に添加する。２日後、該
混合物を５ｍｌの蒸留水で希釈する(より多くの水の使用は油として沈澱する生 成物を生じる)。該混合物をさらに１０分間撹拌し、次いで生成物を濾過によっ て集める。１ｍｌの５０％酢酸水溶液で３回に分けて洗浄し、気流中で乾燥する
。２０トル/２４時間/７５℃にて乾燥する。生成物は２５ｍｇの灰色がかった白
色粉末として得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ >２４０℃。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ３５５(Ｍ＋)、３５７、２１６、２１５、２１４、１８９、
１８８、１８７、１５９、１３２。 元素分析測定値：Ｃ、６３.５６；Ｈ、５.１３；Ｎ、１１.５７。
【０２２０】 実施例２８ ６-アミノ-Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-３- キノリンカルボキサミド
【０２２１】
【化６８】
【０２２２】 ５０ｍｌの新しく脱気したジメチルホルムアミドにＮ-[(４-クロロフェニル) メチル]-４-ヒドロキシ-６-ニトロ-３-キノリンカルボキサミド(５００ｍｇ)を 懸濁させ、水中の０.５ｍｌの５０％ラネーニッケル(Ａｌｄｒｉｃｈ)で処理す る。該混合物を４５ｐｓｉ水素圧下で２４時間かき混ぜ、次いでそれをセライト
を通して濾過する。溶媒は減圧下の蒸発によって除去し、残渣を５ｍｌの無水エ
タノールに懸濁させ、それを濾過によって集める。０.１トル/１００℃/１.５時
間にて乾燥した後、生成物は３８７ｍｇの淡黄色粉末として得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ >２２５℃。 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ ８.５１、７.４３-７.２７、７.３０、７.０７、５.
５２、４.５３。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ３２７(Ｍ＋)、３２９、１８８、１８７、１８６、１６１、
１６０、１４０、１３１、１０４。 ＨＲＭＳ(ＥＩ) 測定値 ３２７.０７８７。 元素分析測定値：Ｃ、６１.５５；Ｈ、４.５３；Ｎ、１２.７１。
【０２２３】 実施例２９ Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-６-[(メチル スルホニル)アミノ]-３-キノリンカルボキサミド
【０２２４】
【化６９】
【０２２５】 ７-アミノ-Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-３-キノリンカル
ボキサミドからＮ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-７-[(メチルス
ルホニル)アミノ]-３-キノリンカルボキサミドを調製するのに用いたものと同様
の手順を用いて、本化合物を６-アミノ-Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒ
ドロキシ-３-キノリンカルボキサミドから調製する。生成物は黄褐色粉末として
得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ >２００℃。 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ １０.４２、８.７１、８.０７、７.７０、７.６２、
７.３９、７.３５、４.５４、３.００。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ４０５(Ｍ＋)、２６５、２６４、２３８、１８６、１８５、
１５９、１４２、１４０、１２５。 ＨＲＭＳ(ＥＩ) 測定値 ４０５.０５４１。 元素分析測定値：Ｃ、５２.３１；Ｈ、４.２４；Ｎ、９.９７。
【０２２６】 実施例３０ Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-６-(ジメチルアミノ)-４- ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド
【０２２７】
【化７０】
【０２２８】 ７-アミノ-Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-３-キノリンカル
ボキサミド(２９８０５ＪＴ１１８)からＮ-[(４-クロロフェニル)メチル]-７-( ジメチルアミノ)-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミドを調製するのに用 いたものと同様の手順を用いて、本化合物を６-アミノ-Ｎ-[(４-クロロフェニル
)メチル]-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミドから得る。生成物は、黄褐
色粉末として得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ >２２５℃。 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ ８.５８、７.５７、７.４３-７.２８、４.５３、２.
９８。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ３５５(Ｍ＋)、３５７、２１６、２１５、２１４、１８８、
１８７、１７３、１５９、１４５。 ＨＲＭＳ(ＥＩ) 測定値 ３５５.１０９３。 元素分析測定値：Ｃ、６１.０３；Ｈ、５.０３；Ｎ、１０.８５。
【０２２９】 実施例３１ ６-(アセチルアミノ)-Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４- ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド
【０２３０】
【化７１】
【０２３１】 ７-アミノ-Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-３-キノリンカル
ボキサミドから７-(アセチルアミノ)-Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒド
ロキシ-３-キノリンカルボキサミドを調製するのに用いたものと同様の手順を用
いて、本化合物を６-アミノ-Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ- ３-キノリンカルボキサミドから調製する。生成物は、黄褐色粉末として得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ >２２０℃。 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ ８.６７、８.４８、７.９６、７.６４、７.４１-７.
３２、４.５４、２.０７。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ３６９(Ｍ＋)、２３０、２２９、２２８、２０３、２０２、
１８６、１６０、１４０、１２５。 元素分析測定値：Ｃ、６１.３８；Ｈ、４.４７；Ｎ、１１.０６。
【０２３２】 実施例３２ Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-７-(１- ピロリル)-３-キノリンカルボキサミド
【０２３３】
【化７２】
【０２３４】 １ｍｌの酢酸中の１００ｍｇの７-アミノ-Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]- ４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミドおよび０.０４３ｍｌの２,５-ジメト
キシテトラヒドロフランの混合物を４時間還流する。(該混合物は、迅速に非常 に暗く変わる。)それを２５℃まで冷却し、沈澱物を濾過によって集める。それ を１ｍｌの酢酸で３回に分けて洗浄し、気流中で乾燥する。７５℃にて乾燥後、
生成物は２０ｍｇの茶色粉末として得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ >２００℃。 1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８.７７、８.２７、７.７４、７.７ ３、７.４８、７.４２-７.３２、６.３７、４.５４。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ３７７(Ｍ＋)、２３８、２３７、２３６、２１１、２１０、
１５４、１４２、１４０、１２５。 ＨＲＭＳ(ＥＩ) 測定値 ３７７.０９１８。 元素分析測定値：Ｃ、６５.１５；Ｈ、４.４２；Ｎ、１０.５１。
【０２３５】 実施例３３ Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-７-[(フェニル スルホニル)アミノ]-３-キノリンカルボキサミド
【０２３６】
【化７３】
【０２３７】 １ｍｌの無水ピリジン中の４０ｍｇの６-アミノ-Ｎ-[(４-クロロフェニル)メ チル]-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミドの溶液を１６.９μｌのベンゼ
ンスルホニルクロリドで処理する。該混合物を２５℃にて３時間、次いで５０℃
にて２４時間撹拌する。該反応混合物を２ｍｌの蒸留水で希釈し、沈澱した固体
を濾過によって集める。それを１ｍｌの蒸留水で２回に分けて洗浄し、２０トル
および７５℃にて１６時間乾燥させる。収量は、３６ｍｇである。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ >２００℃。 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ ８.６２、８.０６、８.８７、７.６７-７.５２、７.
４６、７.４０-７.３０、７.１５、４.５２。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ４６７(Ｍ＋)、３２７、３０１、３００、１８７、１８６、
１５９、１４２、１４０、１２５、７７。 元素分析測定値：Ｃ、５９.９１；Ｈ、４.２４；Ｎ、９.７９(０.４当量のピ リジンの存在が1Ｈ ＮＭＲによって確認された)。
【０２３８】 実施例３４ Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-７-[[(フェニル メチル)スルホニル]アミノ]-３-キノリンカルボキサミド
【０２３９】
【化７４】
【０２４０】 本化合物は、ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２５ｍｇのα-トルエン スルホニルクロリドを用いたことを除いて、上記実施例番号３３の表題化合物を
調製するのに用いた手順によって調製した。収量は、４８ｍｇである。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ >２００℃。 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ ８.６５、８.１３、７.５２、７.４２-７.２２、７.
１９、４.６１、４.５４。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ４８１(Ｍ＋)、３１４、１８７、１８６、１６０、１５９、
１４０、１２５、１０６、９１、７７。 元素分析測定値：Ｃ、６１.１１；Ｈ、４.５０；Ｎ、９.７３.(０.５当量のピ
リジンの存在が1Ｈ ＮＭＲによって確認された)。
【０２４１】 実施例３５ Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-７-[[(４-クロロフェニル) スルホニル]アミノ]４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボサミド
【０２４２】
【化７５】
【０２４３】 ベンゼンスルホニルクロリドに代えて２８ｍｇの４-クロロベンゼンスルホニ ルクロリドを用いたことを除いて上記実施例番号３３の表題化合物を調製するの
に用いた手順によって調製する。収量は５２ｍｇである。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ >２００℃。 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ ８.５７、８.０８、７.８５、７.６６、７.４６、７
.４２-７.２７、７.１６、４.５１。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ５０１(Ｍ＋)、３３６、３３４、１８７、１８６、１５９、
１４２、１４０、１３１、１２５、１１１。
【０２４４】 調製法１０ ８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボン酸
【０２４５】
【化７６】
【０２４６】 １５０ｍｌのテトラヒドロフランおよび１５０ｍｌのメタノール中の３.５３ ｇの８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボン酸エチル(Ｊ. Ｍｅｄ. Ｃ
ｈｅｍ.、２２、８１６(１９７９))の懸濁液に、７５ｍｌの水中の溶液として３.
１４ｇの水酸化リチウム水和物を添加する。該混合物を５５℃にて一晩加熱する
。該反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して揮発性物質を除去する。水相を
０℃まで冷却し、ｐＨ４まで６Ｎ塩酸で滴下処理する。得られた沈澱物を濾過に
よって集め、ｐＨ４の稀リン酸緩衝液で洗浄し、風乾する。残渣をジメチルホル
ムアミド-水で再結晶し真空中で乾燥させて、２.７５ｇの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り： 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ １４.９、１３.６、８.６、８.１、７.８、７.６。 ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｚ ２０６(Ｍ−Ｈ+)。
【０２４７】 調製法１１ (８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリノイル)-１Ｈ- イミダゾール
【０２４８】
【化７７】
【０２４９】 アルゴン雰囲気下、火炎乾燥したフラスコに１.０４ｇの８-フルオロ-４-ヒド
ロキシ-３-キノリンカルボン酸、０.９ｇの１,１'-カルボニルジイミダゾールお
よび５０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランを添加する。該混合物を一晩加熱還流す
る。該反応物を室温まで冷却し、さらに０.１５ｇの１,１-カルボニルジイミダ ゾールで処理し、加熱を再開する。一晩還流後、懸濁液を室温まで冷却し、得ら
れた沈澱物を濾過によって集める。固体をテトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ルおよびヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥して、さらなる精製なくして用いる１
.３４ｇの粗表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り： 1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：δ ８.４、８.２、８.０、７.７、７.６、７.４、７.
０。 ＭＳ(ＥＳ-)ｍ/ｚ ２５６(Ｍ−Ｈ+)。
【０２５０】 実施例３６ ８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボン酸２-(４- クロロフェニル)ヒドラジド
【０２５１】
【化７８】
【０２５２】 物理学的特性は次の通り： 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ １３.０,１１.２、８.６、８.２、８.１、７.７、７
.５、７.２、６.７。 ＭＳ(ＥＳ-)ｍ/ｚ ３３０(Ｍ−Ｈ+)。
【０２５３】 実施例３８ Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-８-フルオロ-４-ヒドロキシ- ６-メチル-３-キノリンカルボキサミド
【０２５４】
【化７９】
【０２５５】 ２-フルオロ-４-メチルアニリン(５.０ｇ)およびエトキシメチレンマロン酸ジ
エチル(８.６４ｇ)の混合物を１３０℃まで２時間加熱し、ディーン-スタークト
ラップによってエタノールを除去する。該混合物を７５℃まで冷却し、ジフェニ
ルエーテル(５０ｍｌ)を添加する。溶液を２５０℃まで２時間加熱し、ディーン
-スタークトラップによってエタノールを除去し、室温まで冷却する。得られた 固体を集め、ヘキサンで洗浄し乾燥して、５.５６４ｇの８-フルオロ-４-ヒドロ
キシ-６-メチルキノリン-３-カルボン酸エチルを得る。このエステル(０.５０ｇ
)および４-クロロベンジルアミン(３.０ｍｌ)の混合物を１８０℃にて１時間加 熱する。該反応物を冷却し、５０ｍｌのジエチルエーテルに注ぐ。得られた固体
を濾過し、乾燥し、アセトン中のトリチュレ-ションによって精製して所望の生 成物(０.５４ｇ)を得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ２７８-２７９℃分解。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １２.３７、１０.３０、８.５７
、７.８２、７.５５、７.３７、７.３３、４.５３、２.４３。 ＩＲ(ｍｕｌl)３０８６、３００８、１６６５、１６１４、１５８０、１５４ ３、１５１２、１４９３、１４８４、１４３２、１２６８、９９１、７９６、６
６１、６５１ｃｍ-1。 ＭＳ(電子スプレー) ３４５.１(Ｍ＋Ｈ)、３６７.１(Ｍ＋Ｎａ)、３４３.１( Ｍ−Ｈ)。 元素分析測定値：Ｃ、６２.３８；Ｈ、４.０５；Ｎ、８.０４；Ｃｌ、１０.３
５。
【０２５６】 実施例３９ Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-７-ヨード-３- キノリンカルボキサミド
【０２５７】
【化８０】
【０２５８】 ３-ヨードアニリン(８.５０ｍｌ)およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル( １４.３０ｍｌ)を１３０℃にて１時間加熱する。該反応物を室温まで冷却し、７
０ｍｌのジフェニルエーテルを添加する。溶液は２５０℃にて１.５時間加熱し 、 ディーン-スタークトラップによってエタノールを除去する。該反応物を室温
まで冷却し、得られた固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し乾燥する。固体を酢酸エ
チルでトリチュレートして１２.８２ｇの４-ヒドロキシ-７-ヨードキノリン-３-
カルボン酸エチルを得る。このエステル(０.３５ｇ)および４-クロロベンジルア
ミン(３.０ｍｌ)の混合物を１８０℃にて１時間加熱する。該反応物を７０℃ま で冷却し、５０ｍｌのジエチルエーテルに注ぐ。ジエチルエーテルでゆっくり結
晶化する黄褐色固体を得る。固体を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶して所望の生 成物(０.２２ｇ)を得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ２４８-２５０℃。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １２.６０、１０.２９、８.７４
、８.０７、７.９５、７.７６、７.３８、７.３３、４.５２。 ＩＲ(ｍｕｌl)３３４３、３２４５、３２００、３１４９、３０６４、１６４ ０、１６２３、１６０３、１５５２、１５３０、１５１３、１４９２、１３５２
、１１９１、７９１ｃｍ-1。 ＭＳ(電子スプレー) ４３８.９(Ｍ＋Ｈ)。 ＨＲＭＳ(ＥＩ) 測定値 ４３７.９６３７。
【０２５９】 実施例４０ Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-６-ヨード-３- キノリンカルボキサミド
【０２６０】
【化８１】
【０２６１】 ４-ヨードアニリン(８.６０ｇ)およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル(７.
９０ｍｌ)を１３０℃にて１時間加熱する。該反応物を室温まで冷却し、６０ｍ ｌのジフェニルエーテルを添加する。溶液は２５０℃にて１.５時間加熱し、デ ィーン-スタークトラップによってエタノールを除去する。該反応物を室温まで 冷却し、得られた固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し乾燥して、１１.２０ｇの４-
ヒドロキシ-６-ヨードキノリン-３-カルボン酸エチルを得る。このエステル(０.
５８ｇ)および４-クロロベンジルアミン(４.０ｍｌ)の混合物を１８０℃にて１.
５時間加熱する。該反応物を冷却し、５０ｍｌのジエチルエーテルに注ぐ。得ら
れた固体を濾過し、酢酸エチルでトリチュレートし、再び濾過して所望の生成物
(０.５０ｇ)を得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ２９７-２９９℃。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １２.７１、１０.２７、８.７６
、８.５０、８.０２、７.５０、７.３８、７.３３、４.５２. ＩＲ(ｍｕｌl)３１５１、３０７８、３０３９、１６３１、１６１０、１５７ ２、１５６３、１５４５、１５２７、１５１２、１４９１、１４３３、１３５１
、１３０３、７９９ｃｍ-1。 ＭＳ(電子スプレー) ４３８.９(Ｍ＋Ｈ)、４６０.９(Ｍ＋Ｎａ)、４３６.９( Ｍ−Ｈ)。 元素分析測定値：Ｃ、４６.６１；Ｈ、２.８１；Ｎ、６.３４；Ｃｌ、８.１９
。
【０２６２】 実施例４１ Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-６-(シアノメチル)-４- ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド
【０２６３】
【化８２】
【０２６４】 ４-アミノシアン化ベンジル(６.６１ｇ)およびエトキシメチレンマロン酸ジエ
チル(１０.１ｍｌ)の懸濁液を９５℃にて１時間加熱する。該反応物を室温まで 冷却し、５０ｍｌのヘキサンに注いで不純物を流し去る。所望のエナミン中間体
は冷却すると形成し、濾過し集める。ディーン-スタークトラップに連結した三 口丸底フラスコにおいて、７５ｍｌのジフェニルエーテルを該エナミンに添加し
、溶液を２５０℃にて２時間加熱する。粗生成物を熱ＭｅＯＨで洗浄し乾燥させ
て、オレンジ色固体として３.４０ｇの６-シアノメチル４-ヒドロキシキノリン-
３-カルボン酸エチルを得る。このエステル(０.５０ｇ)およびｐ-クロロベンジ ルアミン(３.５ｍｌ)の混合物を１８０℃にて１時間加熱する。該反応物を室温 まで冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2およびエーテルで希釈する。溶媒を蒸発させる。残渣は
、ＣＨ2Ｃｌ2中の３％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに
付す。ＴＬＣによって均一な画分を合わせ、濃縮しＥｔＯＡｃ/ヘキサンで再結 晶して、薄黄色固体として０.１６２ｇの所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ２４４-２４６℃。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ １０.３９、８.７５、８.２２、７. ７３、７.３９、７.３４、４.５４、４.２１。 ＩＲ(ｍｕｌl)３０８４、３０６０、３０３９、３０１８、１６４４、１６２ ６、１６１６、１５７８、１５４８、１５３０、１４９０、１２９４、８０４、
８００、７２３ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ３５１(Ｍ+)、３５３、３５１、２１１、１８４、１５６、 １５５、１４２、１４０、１２７、１２５。 ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)測定値 ３５２.０８６３。
【０２６５】 実施例４２ Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４,５-ジヒドロキシ-３- キノリンカルボキサミド
【０２６６】
【化８３】
【０２６７】 ３-アミノフェノール(５.４５７ｇ)およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル
(１０.８１ｇ)の混合物を１３０℃まで２時間加熱し、ディーン-スタークトラッ
プによってエタノールを除去する。該反応物を８０℃まで冷却し、５０ｍｌのジ
フェニルエーテルを添加する。該混合物を２５０℃にて３０分間加熱し、ディー
ン-スタークトラップによってエタノールを除去する。溶液を８０℃まで冷却し 、得られた固体を集め、ヘキサンで洗浄する。この固体の一部をシリカに吸着さ
せ、５％ ＭｅＯＨ/ＣＨ2Ｃｌ2で溶出するクロマトグラフィーに付す。ＴＬＣに
よる均一な画分を合わせ、真空中で濃縮して、金色固体として４,５-ジヒドロキ
シキノリン-３-カルボン酸エチルを得る。このエステル(０.１２５ｇ)および４-
クロロベンジルアミン(０.３７９ｇ)の混合物を１８０℃にて１時間加熱する。 溶液を室温まで冷却する。粗反応物を２％ ＭｅＯＨ/ＣＨ2Ｃｌ2で溶出するシリ
カゲルのクロマトグラフィーに付す。ＴＬＣによる均一な画分を合わせ、真空中
で濃縮する。残渣は、ＣＨ2Ｃｌ2/ヘキサンで音波処理する。得られた固体を集 め、乾燥して淡黄色固体として０.０５０ｇの所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ２３５-２３８℃。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ １３.７１、１３.０４、９.７２、８
.８７、７.５９、７.３８、７.３４、７.０８、６.７１、４.５２。 13Ｃ ＮＭＲ(７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)ｄ １８１.０、１６４.１、１６１.４、 １４５.３、１４０.６、１３９.１、１３５.３、１３１.８、１２９.７、１２８
.８、１１３.５、１１０.４、１１０.２、１０８.５、４２.０。 ＩＲ(ｍｕｌl)３１８４、３１１８、３０４２、１６５４、１６３０、１５６ １、１５３１、１４９３、１３２８、１２８６、１２４８、１２１０、８１９、
７４０、６０４ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ３２８(Ｍ＋)、３３０、３２８、１８８、１６１、１４２、
１４０、１３３、１２５、１０４、７７。 元素分析測定値：Ｃ、６１.７５；Ｈ、４.０７；Ｎ、８.２１；Ｃｌ、１１.０
４。
【０２６８】 実施例４３ ７,８-ジクロロ-Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４- ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド
【０２６９】
【化８４】
【０２７０】 ２,３-ジクロロアニリン(７.８３ｇ)およびエトキシメチレンマロン酸ジエチ ル(９.７６ｇ)を１３０℃にて１.５時間加熱する。該反応物を６０℃まで冷却し
、ヘキサンに注ぐ。中間体エナミンを集め、乾燥させる。７０ｍｌのジフェニル
エーテルに固体を添加し、２５０℃にて１.５時間加熱し、ディーン-スタークト
ラップによってエタノールを除去する。該反応物は室温まで冷却する。生成物を
濾過によって集め、ヘキサンでよく洗浄し乾燥して、１１.３２ｇの７,８-ジク ロロ-４-ヒドロキシキノリン-３-カルボン酸エチルを得る。このエステル(０.４
８ｇ)および４-クロロベンジルアミン(１.０ｍｌ)の混合物を１８０℃にて１時 間加熱する。該反応物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルを添加する。得られ
た固体を濾過し、ジエチルエーテルで２回洗浄し乾燥させる。固体をシリカに吸
着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ ４０Ｓ クロマトグラフィー(溶離剤 ２％
ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2)によって精製する。該生成物含有画分を蒸発させて、白 色固体(０.１２ｇ)を得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ２９５-２９７℃。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １２.４３、１０.１２、８.６５
、８.１８、７.６８、７.３７、７.３４、４.５２。 ＩＲ(ｍｕｌl)３２０４、３０９４、３０７７、３０２６、１６６３、１６０ ３、１５８６、１５５３、１５２６、１４９２、１４４３、１３３０、１２７２
、１０９５、７８６ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ３８０(Ｍ＋)、３８２、３８０、２４２ ２４０、２１５、 ２１３、１４２、１４１、１４０、１２５。 ＨＲＭＳ(ＥＩ) 測定値 ３７９.９８５７。
【０２７１】 実施例４４ Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４,６-ジヒドロキシ-３- キノリンカルボキサミド
【０２７２】
【化８５】
【０２７３】 ４-アミノフェノール(５.４５７ｇ)およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル
(１０.８１ｇ)の混合物を１３０℃まで２時間加熱し、ディーン−スタークトラ ップによってエタノールを除去する。該反応物は室温まで冷却する。ジフェニル
エーテル(５０ｍｌ)を添加し、該混合物を２５０℃まで４５分間加熱し、ディー
ン−スタークトラップによってエタノールを除去する。溶液を８０℃まで冷却し
、得られた固体を集め、ヘキサンで洗浄する。固体を２５０ｍｌのＭｅＯＨに懸
濁させ、煮沸ささせる。不溶性物質を濾過し、濾液をシリカに吸着させ、５％ ＭｅＯＨ/ＣＨ2Ｃｌ2で、次いで１０％ ＭｅＯＨ/ＣＨ2Ｃｌ2で溶出するクロマ トグラフィーに付す。ＴＬＣによる均一な画分を合わせ、真空中で濃縮して、０
.６４４ｇの４,６-ジヒドロキシキノリン-３-カルボン酸エチルを得る。このエ ステル(０.５００ｇ)および４-クロロベンジルアミン(１.５１８ｇ)の混合物を １８０℃まで１時間加熱する。溶液を室温まで冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈する。
得られた固体を集め、３％ ＭｅＯＨ/ＣＨ2Ｃｌ2で溶出するシリカのクロマトグ
ラフィーに付す。ＴＬＣによる均一な画分を合わせ、真空中で濃縮する。残渣は
ＣＨ2Ｃｌ2/ヘキサンで音波処理する。得られた固体を集め乾燥させて、白色固 体として０.３７２ｇの所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ３１９-３２０℃。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ １２.５８、１０.５２、９.９７、８
.６３、７.５４、７.３８、７.３３、７.２３、４.５３。 13Ｃ ＮＭＲ(７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)ｄ １７５.９、１６５.４、１５５.４、 １４２.４、１３９.３、１３３.０、１３１.８、１２９.７、１２８.８、１２８
.１、１２３.２、１２１.１、１０９.７、１０８.３、４１.８。 ＩＲ(ｍｕｌl)３２１４、３１１４、３０８４、３０６２、３０４２、１６３ ４、１６１８、１５４０、１４９３、１４４４、１３５６、１２９６、１２３３
、１２２３、８００ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ３２８(Ｍ+)、３３０、３２８、１８９、１８８、１８７、 １６１、１４２、１４０、１３３、１２５。 元素分析測定値：Ｃ、６１.９２；Ｈ、３.８２；Ｎ、８.４４；Ｃｌ、１０.７
８。
【０２７４】 実施例４５ Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４,８-ジヒドロキシ-３- キノリンカルボキサミド
【０２７５】
【化８６】
【０２７６】 ２-アミノフェノール(５.４５７ｇ)およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル
(１０.８１ｇ)の混合物を１３０℃まで２時間加熱し、ディーン−スタークトラ ップによってエタノールを除去する。該反応物を室温まで冷却する。ジフェニル
エーテル(５０ｍｌ)を添加し、該混合物を２４０℃まで９０分間加熱し、ディー
ン−スタークトラップによってエタノールを除去する。溶液を室温まで冷却し、
得られた固体を集め、ヘキサンで洗浄する。粗固体をアセトンで再結晶して、０
.６５０ｇの４,８-ジヒドロキシキノリン-３-カルボン酸エチルを得る。このエ ステル(０.５００ｇ)および４-クロロベンジルアミン(１.５１８ｇ)の混合物を １８０℃まで１時間加熱する。溶液を室温まで冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈する。
得られた固体を集め、３％ ＭｅＯＨ/ＣＨ2Ｃｌ2で溶出するシリカのクロマトグ
ラフィーに付す。ＴＬＣによる均一な画分を合わせ、真空中で濃縮する。残渣は
ＣＨ2Ｃｌ2/ヘキサンで音波処理する。得られた固体を集め乾燥して、灰色がか った白色固体として０.３４９ｇの所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ３１９-３２０℃。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ １０.４６、８.５７、７.６５、７. ３８、７.３３、７.２６、７.１５、４.５２。 13Ｃ ＮＭＲ(７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)ｄ １７６.６、１６５.２、１４７.７、 １４３.１、１３９.２、１３１.８、１２９.８、１２９.７、１２８.８、１２７
.９、１２５.５、１１５.９、１１５.５、１１１.０、４１.８。 ＩＲ(ｍｕｌl)３１４４、３０８０、３０４１、１６５１、１６２４、１６０ ６、１５３８、１４９０、１４７９、１３５９、１２８０、１２１１、１１９４
、１０１６、７７２ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ３２８(Ｍ＋)、３３０、３２８、１８８、１８７、１６１、
１４０、１２７、１２５、１０４、８９。 ＨＲＭＳ(ＥＩ) 測定値 ３２８.０６２７。
【０２７７】 実施例４６ ８-クロロ-Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-３- キノリンカルボキサミド
【０２７８】
【化８７】
【０２７９】 ８-クロロ-４-ヒドロキシキノリン-３-カルボン酸エチル(１.２１ｇ)および４
-クロロベンジルアミン(１.８ｍｌ)を１８０℃にて２時間加熱する。該反応物を
室温まで冷却し、得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルおよび塩化メチレン
でよく洗浄し乾燥して、所望の生成物(１.４４ｇ)を得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ２７９-２８１℃。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １２.２５、１０.２０、８.６５
、８.２０、７.９４、７.４５、７.３７、７.３４、４.５２。 ＩＲ(ｍｕｌl)３２１７、３１９０、１６６０、１６００、１５５８、１５５ １、１５２７、１４９２、１４４２、１４３３、１３３１、１２８１、８０３、
７４９、７２６ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ３４６(Ｍ+)、３４８、３４６、２０６、１８１、１７９、 １５１、１４２、１４０、１２５、８９。 元素分析測定値：Ｃ、５８.８６；Ｈ、３.６１；Ｎ、８.０５；Ｃｌ、１８.８
１。
【０２８０】 実施例４７ Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-６-[[(１- フェニル-１Ｈ-ピラゾール５-イル)アミノ]スルホニル]-３- キノリンカルボキサミド
【０２８１】
【化８８】
【０２８２】 スルファピリジン(６.２３ｇ)およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル(５. ４０６ｇ)の溶液を１３５℃まで１時間加熱する。該混合物を室温まで冷却する 。ジフェニルエーテル(５０ｍｌ)を添加し、該混合物を２５０℃まで３０分間加
熱する。該混合物を室温まで冷却し、２５０ｍｌのヘキサンに注ぐ。形成した油
状残渣および溶媒をデカンテーションする。残渣はＣＨ2Ｃｌ2に溶解させる。ヘ
キサンを添加し、固体を形成させ、それを集め乾燥させる。固体を５％ ＭｅＯ Ｈ/ＣＨ2Ｃｌ2で溶出するシリカのクロマトグラフィーに付す。ＴＬＣによる均 一な画分を合わせ、真空中で濃縮して、淡黄色固体として０.２５４ｇの所望の エステルを得る。このエステル(０.２００ｇ)および４-クロロベンジルアミン( ０.２８ｍｌ) の混合物を１８０℃まで１時間加熱する。該反応物を室温まで冷 却し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈する。得られた固体を集め、乾燥させ、５％ ＭｅＯＨ/
ＣＨ2Ｃｌ2で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付す。ＴＬＣによる均
一な画分を合わせ、真空中で濃縮する。得られた固体をアセトン/ヘキサンで再 結晶して、黄褐色固体として０.０３１ｇの所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ １８５-１８７℃. ＩＲ(ｍｕｌl)３２５１、３０８９、３０６６、１６ ５２、１６２４、１６１２、１５９８、１５５３、１５２１、１５０２、１３３
８、１１６６、７６０、６９２、６８３ｃｍ-1。 ＭＳ(ＦＡＢ) ｍ/ｚ ５３４(ＭＨ+)、５３６、５３５、５３４、１６０、１４
２、１３９、１２５、１２３、１０５、１０３。 ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)測定値 ５３４.１０２３。
【０２８３】 実施例４８ Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-８-シアノ-４-ヒドロキシ-３- キノリンカルボキサミド
【０２８４】
【化８９】
【０２８５】 アントラニロニトリル(８.２３ｇ)およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル(
１４ｍｌを１３０℃にて１時間加熱する。該反応物を６０℃まで冷却し、５０ｍ
ｌのヘキサンに注ぎ、得られたエナミン中間体を濾過し、乾燥させる。該エナミ
ンを６０ｍｌのジフェニルエーテルに添加し、２５０℃まで１時間加熱し、ディ
ーン−スタークトラップによってエタノールを除去する。該反応物を室温まで冷
却し、オレンジ色-茶色固体を濾過し、ヘキサンでよく洗浄し乾燥して、８-シア
ノ-４-ヒドロキシキノリン-３-カルボン酸エチル(５.６９ｇ)を得る。このエス テル(１.００ｇ)の混合物を６０ｍｌの１：１のＴＨＦ：ＭｅＯＨに添加する。 水酸化リチウム(１.０Ｍ溶液、１６ｍｌ)を滴下し、反応混合物を４０℃にて一 晩加熱する。該反応物を２０ｍｌの酢酸に注ぐ。容積を回転式エバポレータで半
分まで低下させ、その後、固体を沈澱させる。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥
させる。濾液容積をさらに低下させることによって、所望の酸のさらなる収量を
得る。収量を合わせて０.７２ｇの８-シアノ-４-ヒドロキシキノリン-３-カルボ
ン酸を得る。酸(０.２４ｇ)およびカルボニルジイミダゾール(０.２０ｇ)を１０
ｍｌの新しく蒸留したテトラヒドロフランに添加し、一晩加熱還流する。該反応
物を室温まで冷却し、４-クロロベンジルアミン(０.１３ｍｌ)を滴下する。該反
応物は室温にて２４時間撹拌し、次いで６時間還流する。該反応物を冷却し、白
色固体を濾過し乾燥させて、所望の生成物(０.１７ｇ)を得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ２８７-２８９℃。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １０.７６、１０.１３、８.６４
、８.５１、８.３０、７.５８、７.３７、７.３４、４.５２。 ＩＲ(ｍｕｌl)３１９３、１６６６、１６１５、１６０６、１５９４、１５７ ３、１５５６、１５２１、１４８７、１４３５、１３２７、１２８７、８０５、
７５５、７３７ｃｍ-1。 ＭＳ(電子スプレー)３３８.１(Ｍ＋Ｈ)、３３６.１(Ｍ−Ｈ)。 ＨＲＭＳ(ＥＩ) 測定値 ３３７.０６３９。 元素分析測定値：Ｃ、６１.５２；Ｈ、３.５６；Ｎ、１２.１３；Ｃｌ、１０.
０８。
【０２８６】 実施例４９ Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-８-ニトロ-３- キノリンカルボキサミド
【０２８７】
【化９０】
【０２８８】 ２-ニトロアニリン(６.９０７ｇ)およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル( １０.８１２ｇ)の混合物を１３０℃まで２時間加熱し、ディーン−スタークトラ
ップによってエタノールを除去する。該混合物を８０℃まで冷却する。ジフェニ
ルエーテル(６０ｍｌ)を添加し、該混合物を２５０℃にて２時間加熱する。溶液
は室温まで冷却する。得られた固体を集め、ヘキサンで洗浄し乾燥して、金色固
体として３.４４７ｇの４-ヒドロキシ-８-ニトロキノロン-３-カルボン酸エチル
を得る。６６ｍｌの１：１ ＭｅＯＨ：ＴＨＦ中のこのエステル(１.２ｇ)の混合
物に、１８ｍｌの１Ｍ ＬｉＯＨを添加する。該反応物は、４０℃に一晩維持す る。該反応混合物を室温まで冷却し、次いで３５ｍｌの氷酢酸で希釈する。得ら
れた沈澱物を集め、Ｈ2Ｏおよび熱イソプロパノールで洗浄し、乾燥して、黄色 固体として０.６３９ｇの４-ヒドロキシ-８-ニトロキノリン-３-カルボン酸を得
る。この酸(０.２０ｇ)およびｐクロロベンジルアミン(０.１０ｍｌ)の混合物を
２５ｍｌのキシレンに溶解し、加熱還流する。ＰＣｌ3(０.０３７ｍｌ)を滴下し
、該混合物を４時間還流する。該反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ2Ｏを添加し て過剰なＰＣｌ3をクエンチする。集めたオレンジ色の固体沈澱物をエーテルで 洗浄し、乾燥する。粗生成物を熱ＭｅＯＨで再結晶して黄色固体として０.０３ ６７ｇの所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ２７５-２７８℃(分解)。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １０.０８、８.８２、８.７０、
７.６５、７.３９、７.３５、４.５４. ＩＲ(ｍｕｌl)３２６１、３２３１、１６６７、１５９２、１５６７、１５５ ０、１５０２、１４３４、１３２１、１２６７、１２６０、１１８２、７８２、
７４５、７２５ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ３５７(Ｍ+)、３５７、２１７、２００、１９０、１７１、 １４４、１４２、１４０、８９、５３。 ＨＲＭＳ(ＦＡＢ) 測定値 ３５８.０６００。
【０２８９】 実施例５０ ７-アミノ-Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-８- メチル-３-キノリンカルボキサミド
【０２９０】
【化９１】
【０２９１】 ２-メチル-３-ニトロアニリン(１０.１７ｇ)およびエトキシメチレンマロン酸
ジエチル(１３.６５ｍｌ)を１３０℃にて２時間反応させる。該反応物を室温ま で冷却し、８０ｍｌのジフェニルエーテルを添加する。溶液を２５０℃にて１時
間加熱し、ディーン−スタークトラップによってエタノールを除去する。該反応
物を室温まで冷却し、得られた４-ヒドロキシ-８-メチル-７-ニトロキノリン-３
カルボン酸エチルを濾過し、ヘキサンでよく洗浄し乾燥する(７.８２ｇ)。４-ヒ
ドロキシ-８-メチル-７-ニトロキノリン-３-カルボン酸エチル(０.４０ｇ)およ び４-クロロベンジルアミン(２.０ｍｌ)を１８０℃にて１時間加熱する。該反応
物を室温まで冷却し、５０ｍｌのジエチルエーテルに注ぐ。得られた固体を濾過
し、乾燥する。次いで、固体を酢酸エチルでトリチュレートし、濾過し乾燥して
、所望の生成物(０.１２ｇ)を与える。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ２５６-２５８℃。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １１.４４、１０.６２、８.４２
、７.８２、７.３７、７.３２、６.７７、５.８９、４.４９、２.１５。 ＩＲ(ｍｕｌl)３３４９、３２３４、３０２９、１６５３、１６２３、１６１ ９、１５７１、１５５３、１５１７、１４９３、１４２２、１４０９、１２９９
、１２７３、８００ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ３４１(Ｍ＋)、３４１、２１６、２０２、２０１、２００、
１７５、１７４、１４６、１４５、１４４。 ＨＲＭＳ(ＦＡＢ) 測定値 ３４２.１０２０。 元素分析測定値：Ｃ、６０.４７；Ｈ、４.６６；Ｎ、１１.４８；Ｃｌ、９.２
４。
【０２９２】 実施例５１ Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-６-シアノ-８-フルオロ-４- ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド
【０２９３】
【化９２】
【０２９４】 実施例番号５のＮ-[(４-クロロフェニル)メチル]-８-フルオロ-４-ヒドロキシ
-６-ヨード-３-キノリンカルボキサミド(０.１９ｇ)、Ｐｄ(ＰＰｈ3)4(０.１０ ｇ)およびＫＣＮ(０.０６ｇ)を６０℃にて６０ｍｌの新しく蒸留したテトラヒド
ロフラン中で加熱する。該反応物は室温まで冷却する。反応混合物中の固体を濾
過する。薄層クロマトグラフィーは、濾液および固体中の所望の生成物を示す。
双方をＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2混合物に溶解させ、シリカに吸着させる。残渣は、
３％ ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2(１Ｌ)、続いて４％ ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2(１Ｌ)お
よび５％ ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2(１Ｌ)で溶出するクロマトグラフィーに付す。 該生成物含有画分を蒸発させて、灰色がかった白色固体(０.０８ｇ)を得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ >３００℃。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １３.２３、１０.０３、８.６３
、８.４１、８.２６、７.３７、７.３３、４.５３。 ＩＲ(ｍｕｌl)３０７９、３０６３、３０１９、１６５３、１６３４、１６０ ８、１５９７、１５７４、１５６５、１５２０、１４９３、１３０１、１２８７
、１２７２、８０６ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ３５５(Ｍ＋)、３５５、２１５ １８８ １６０ １５９、１ ４２、１４１、１４０、１３２、１２５。 ＨＲＭＳ(ＥＩ) 測定値 ３５５.０５４８。
【０２９５】 実施例５２ ６-(アミノチオキソメチル)-Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]- ８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド
【０２９６】
【化９３】
【０２９７】 Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-６-シアノ-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-
キノリンカルボキサミド(０.３２ｇ)を１５ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解 する。トリエチルアミン(０.２５ｍｌ)を添加し、反応混合物を９５℃まで加熱 する。Ｈ2Ｓを反応物中に２.５時間通気する。この間、反応物を３５℃まで冷却
し、一晩撹拌する。該反応物を５０ｍｌの水で希釈し、得られた黄色固体を濾過
し乾燥させる。固体を酢酸エチルおよびメタノールの混合物に溶解させ、シリカ
に吸着させる。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ ４０Ｓクロマトグラフィー(溶離剤
３％ ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2(１Ｌ)に続いて５％ ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2(１Ｌ)) による精製は、黄色固体として所望の生成物(０.１７ｇ)を与える。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ２４７-２４８℃。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １３.０、１０.１９、１０.１０
、９.７８、８.６１、８.１６、７.３７、７.３４、４.５４。 ＩＲ(ｍｕｌl)３３０３、３１９４、３０８４、３０６２、３０２３、１６５ ３、１６３０、１６１２、１５５５、１５２４、１４８６、１４３５、１２８３
、１１８７、８０６ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ３８９(Ｍ+)、３８９、３５５、２２２、２１５、１８８、 １６０、１４２、１４１、１４０、１２５。 元素分析測定値：Ｃ、５４.９１；Ｈ、３.７６；Ｎ、１０.１７。
【０２９８】 実施例５３ Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-８-フルオロ-４-ヒドロキシ- ６-(３-ヒドロキシ-１-プロピニル)-３-キノリンカルボキサミド
【０２９９】
【化９４】
【０３００】 １５ｍｌのジエチルアミン中の実施例５のＮ-[(４-クロロフェニル)メチル]- ８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-ヨード-３-キノリンカルボキサミド(０.４６６ ｇ)に、ＣｕＩ(０.０１０ｇ)および(Ｐｈ3Ｐ)2ＰｄＣｌ2(０.０３５ｇ)を添加す
る。次いで、プロパルギルアルコール(０.０５８ｍｌ)を添加し、反応物を室温 にて一晩撹拌する。ジエチルアミンを真空中で除去する。残渣は、ＥｔＯＡｃお
よび水間に分配させる。不溶性物質を濾過し溜める。有機層をブラインで洗浄し
、乾燥させ濃縮する。残渣は不溶性物質と合わせ、シリカに吸着させ、３％ Ｍ ｅＯＨ/ＣＨ2Ｃｌ2で溶出するクロマトグラフィーに付す。ＴＬＣによる均一な 画分を合わせ、濃縮して黄褐色固体として０.１９２ｇの所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ２７７-２７９℃。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ １３.０２、１０.１５、８.５９、８
.００、７.７６、７.４０、７.３３、５.４１、４.５２、４.３２。 ＩＲ(ｍｕｌl)３１３７、３０７０、３００８、１６６１、１６３２、１６０ ８、１５７７、１５５０、１５２０、１４９５、１３０７、１２８９、１１９８
、１０１７、８０２ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ３８４(Ｍ＋)、３８６、３８４、２７１、２４４、２１７、
１４２、１４１、１４０、１２５、６０。 ＨＲＭＳ(ＦＡＢ) 測定値 ３８５.０７７３。
【０３０１】 実施例５４ ８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-ヨード-３-キノリンカルボン酸 ２-(４-クロロフェニル)ヒドラジド
【０３０２】
【化９５】
【０３０３】 ６０ｍｌの１：１のＭｅＯＨ：ＴＨＦ中の８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-ヨ ードキノロン-３-カルボン酸エチル(１.５ｇ)の溶液に１６ｍｌの１Ｍ ＬｉＯＨ
を添加する。該反応物を４０℃にて一晩維持する。該反応混合物を室温に冷却し
、次いで４０ｍｌの氷酢酸で希釈する。得られた沈澱物を集め、Ｈ2Ｏで洗浄し 乾燥して、白色固体として０.８９０ｇの８-フルオロ-６-ヨードキノリン-３-カ
ルボン酸を得る。この酸(０.２５ｇ)および１,１'-カルボニルジイミダゾール( ０.１４６ｇ)を２５ｍｌの無水ＴＨＦに溶解させ、６５℃にて３日間加熱する。
反応混合物を室温まで冷却した後、４-クロロフェニルヒドラジン(０.１６１ｇ)
およびジイソプロピルエチルアミン(０.１６ｍｌ)を添加する。該反応混合物を ６５℃にて一晩加熱して反応物を可溶化させる。該混合物を室温まで冷却し、Ｅ
ｔＯＡｃおよびＨ2Ｏ間に分配させる。水層をＥｔＯＡｃ(２×)で抽出する。合 わせた有機層をブライン(１×)で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。粗
生成物をＥｔＯＡｃ/ヘキサンで再結晶して、灰色がかった白色固体として０.１
３ｇの所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ １７９-１８２℃。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １３.１２、１１.０５、８.５８
、８.３７、８.２０、８.１２、７.１６、６.７２。 ＩＲ(ｍｕｌl) ３２１１、３１７０、３０７５、１６６０、１６１１、１５９
８、１５６０、１５２４、１４９１、１３４５、１２９１、１２４３、８６８、
８２３、８０２ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ４５７(Ｍ＋)、４５９、４５７、３１６、１８９、１６２、
１６１、１４４、１４２、１３３、１０７。 ＨＲＭＳ(ＦＡＢ) 測定値 ４５７.９５６６。
【０３０４】 実施例５５ ８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-メチル-３-キノリンカルボン酸 ２-(４-クロロフェニル)ヒドラジド
【０３０５】
【化９６】
【０３０６】 ３０ｍｌの１：１のＭｅＯＨ：ＴＨＦ中の８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-メ チルキノロン-３-カルボン酸エチル(０.５０ｇ)の溶液に、８ｍｌの１Ｍ ＬｉＯ
Ｈを添加する。該反応物を４０℃にて一晩維持する。該反応混合物を室温まで冷
却し、次いで２０ｍｌの氷酢酸で希釈する。得られた沈澱物を集め、Ｈ2Ｏで洗 浄し乾燥して、白色固体として０.３８２ｇの８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-メ
チル-３-キノリンカルボン酸を得る。１０ｍｌのＤＭＦ中のこの酸(０.２３ｇ) および４-クロロフェニルヒドラジン(０.２１ｇ)の溶液に、トリエチルアミン( ０.１６ｍｌ)、ＥＤＣ(０.２４ｇ)およびＨＯＢｔ(０.１６ｇ)を添加する。該混
合物は室温にて３日間撹拌する。１００ｍｌのＨ2Ｏで反応混合物を蒸留するに 際して、オレンジ色固体が沈澱する。粗生成物はシリカに吸着させ、ＣＨＣｌ2 中の４％ ＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィーに付す。ＴＬＣによる均一な 画分を濃縮し、ＥｔＯＡｃ/ヘキサンで再結晶して白色固体として、０.０１８１
ｇの所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ２５６-２５８℃。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １２.９４、１１.２０、８.５５
、８.１９、７.９０、７.６１、７.１７、６.７３、２.４６。 ＨＲＭＳ(ＦＡＢ) 測定値 ３４６.０７４７。
【０３０７】 実施例５６ ７-クロロ-Ｎ-((４-クロロフェニル)メチル)-４-ヒドロキシ-３- キノリンカルボキサミド
【０３０８】
【化９７】
【０３０９】 ７-クロロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボン酸(５００ｍｇ)(Ｏｒｇ. Ｓｙ
ｎ. Ｃｏｌｌ. ３：２７２-２７５(１９５５))をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド( ２０ｍｌ)に溶解させ、該混合物に１,１'-カルボニルジイミダゾール(３９９ｍ ｇ)を添加する。該混合物を５０℃にて２０時間加熱し、次いで室温まで冷却さ せる。該混合物は、水(２００ｍｌ)で処理し、次いで、５分間後に４-クロロベ ンジルアミン(３００ｍｌ)を添加する。該混合物を室温にて２日間撹拌させ、次
いで水(５０ｍｌ)に注ぎ、得られた白色沈澱物を濾過する。粗生成物を再結晶( 酢酸、水)して、白色固体として、４８１ｍｇの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ２３７-９℃。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ １２.７０、１０.２９、８.７９、８
.２２、７.７４、７.４９、７.３７、４.５２。 13Ｃ ＮＭＲ(１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ １７６.０４、１６４.７３、１４４
.９５、１４０.３４、１３９.０９、１３７.７２、１３１.８５、１２９.６５、
１２８.７９、１２８.１２、１２５.７２、１２５.２５、１１８.６７、１１１.
７４、４１.９０。 ＩＲ(ｍｕｌl)３０６５、２９５４、２８５４、１６５７、１６２５、１６１ ３、１５７０、１５３６、１４９２、１４６１、１３５６、１２００、１０９６
、１０７９、１０１６、９０８、７９９ｃｍ-1。 元素分析測定値：Ｃ、５８.５０；Ｈ、３.７８；Ｎ、７.８７。 ＭＳ(ＥＳＩ-) Ｃ17Ｈ12ＢｒＣｌＮ2Ｏ2としてｍ/ｚ ３４５(Ｍ−Ｈ)-。
【０３１０】 実施例５７ ６-ブロモ-Ｎ-((４-クロロフェニル)メチル)-４-ヒドロキシ-３- キノリンカルボキサミド
【０３１１】
【化９８】
【０３１２】 ４-ブロモアニリン(３.４４ｇ)およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル(４.
０ｍｌ)の混合物を１３５℃にて２時間加熱する。得られた混合物をジフェニル エーテル(４０ｍｌ)で希釈し、ディーン-スタークトラップで１時間加熱還流す る。該混合物を室温まで冷却させ、次いで、ヘキサン(５０ｍｌ)に注ぐ。溶媒を
デカンテーションし、固体をヘキサン(２５ｍｌ)およびジエチルエーテル/ヘキ サン(１/１、２×２５ｍｌ)でトリチュレートし濾過して、５.５２ｇのキノリン
カルボキシレートエチルエステルを得る。該エステル(５９２ｍｇ)および４-ク ロロベンジルアミン(２.４３ｍｌ)を１９０℃にて１時間加熱する。得られた混 合物をトルエン(５ｍｌ)で希釈し、室温まで冷却させる。粗生成物を濾過し、ト
ルエン(２ｍｌ)に続いてヘキサン(２×５ｍｌ)で洗浄し、次いで再結晶(酢酸、 水)して、白色固体として６４０ｍｇの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ２８２-３℃。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ １２.８４、１０.２６、８.７８、８
.３０、７.９０、７.６６、７.３７、４.３３。 13Ｃ ＮＭＲ(１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ １７５.２７、１６４.７０、１４４
.６７、１３９.１０、１３８.５３、１３５.５５、１３１.８３、１２９.６７、
１２８.８０、１２８.０２、１２７.９５、１２２.０８、１１８.１７、１１１.
５４、４１.８９。 ＩＲ(ｍｕｌl)３０４９、２９２４、２８５５、１６６５、１６３２、１５７ ２、１５４６、１５１５、１４９２、１４７１、１３５２、１２９１、１１９５
、１０９０、１０１７、８４６、８２７、８１６、７９９、６４７ｃｍ-1。 元素分析測定値：Ｃ、５１.８５；Ｈ、３.２４；Ｎ、７.０９；Ｂｒ、２０.４
０；Ｃｌ、９.０１。 ＭＳ(ＥＳＩ-) Ｃ17Ｈ12ＢｒＣｌＮ2Ｏ2としてｍ/ｚ ３８９(Ｍ−Ｈ)-。
【０３１３】 実施例５８ Ｎ-((４-クロロフェニル)メチル)-４-ヒドロキシ-６-フェニル- ３-キノリンカルボキサミド
【０３１４】
【化９９】
【０３１５】 ４-アミノビフェニル(０.８４６ｇ)およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル
(１.０ｍｌ)の混合物を１３５℃にて２時間加熱する。得られた混合物をジフェ ニルエーテル(２５ｍｌ)で希釈し、ディーン-スタークトラップで０.５時間加熱
還流する。該混合物を室温まで冷却させ、次いでヘキサン(５０ｍｌ)に注ぐ。固
体を濾過し、ヘキサン(１５ｍｌ)およびヘキサン/ジエチルエーテル(１/１、２ ×１５ｍｌ)で洗浄し、再結晶(ＤＭＦ)して１.３５ｇのキノリンカルボキシレー
トエチルエステルを得る。得られたエステル(５００ｍｇ)および４-クロロベン ジルアミン(２.０７ｍｌ)を１９０℃にて１時間加熱する。該混合物をトルエン(
５ｍｌ)で希釈し、室温に冷却させた。粗生成物を濾過し、トルエン(２ｍｌ)に 続いてヘキサン(２×５ｍｌ)で洗浄し、次いで再結晶(酢酸、水)して薄黄色固体
として３５９ｍｇの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ２５５-７℃。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ １２.７９、１０.４３、８.７７、８
.４５、８.０８、７.７８、７.７３ ７.５０、７.３８、４.５５。 13Ｃ ＮＭＲ(１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ １７６.５９、１６５.０５、１４４
.１３、１３９.５１、１３９.９１、１３７.２１、１３１.８５、１２９.６５、
１２８.８１、１２８.２８、１２７.２６、１２６.８８、１２３.１２、１２０.
３１、１１１.２９、４１.９１。 ＩＲ(ｍｕｌl)３３３６、３１６６、３０６２、２９２４、１６５６、１６３ ９、１６２５、１５７６、１５１５、１４７９、１４２２、１３６４、１３０５
、１２０６、１０９５、１０１７、８２２、７８９、７６３、７０１ｃｍ-1。 元素分析測定値：Ｃ、７０.７２；Ｈ、４.５４；Ｎ、７.１８；Ｃｌ、９.０４
。 ＭＳ(ＥＳＩ-) Ｃ23Ｈl7ＣｌＮ2Ｏ2としてｍ/ｚ ３８７(Ｍ−Ｈ)-。
【０３１６】 実施例５９ ８-クロロ-Ｎ-((４-クロロフェニル)メチル)-４-ヒドロキシ-５- トリフルオロメチル-３-キノリンカルボキサミド
【０３１７】
【化１００】
【０３１８】 ２-クロロ-５-トリフルオロメチルアニリン(３.９１ｇ)およびエトキシメチレ
ンマロン酸ジエチル(４.０ｍｌ)の混合物を１９０℃にて２時間加熱し、次いで ジフェニルエーテル(３０ｍｌ)で希釈する。該混合物を室温まで冷却し濾過し、
白色固体をヘキサン(２×１０ｍｌ)で洗浄して、１.６３２ｇのアミノメチレン マロン酸ジエチルを得る。得られた中間体(２.６３ｇ)をジフェニルエーテル(３
０ｍｌ)に懸濁させ、ディーン−スタークトラップで３時間加熱還流する。該混 合物を室温まで冷却させ、次いでヘキサン(５０ｍｌ)に注ぐ。固体を濾過し、次
いでヘキサン(２０ｍｌ)およびヘキサン/ジエチルエーテル(１/１、２０ｍｌ)で
洗浄して、１.２７３ｇのキノリンカルボキシレートエチルエステルを得る。該 エステル(４００ｍｇ)および４-クロロベンジルアミン(１.５２ｍｌ)を１９０℃
にて１時間加熱する。得られた混合物をトルエン(４ｍｌ)で希釈し、室温まで冷
却し、次いでヘキサン(５０ｍｌ)に注ぐ。溶媒をデカンテーションし、残ってい
る油を再結晶(酢酸、水)して茶色固体として２８５ｍｇの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ２７０-１℃。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ １２.３３、１０.０６、８.６８、８
.１０、７.８６、７.３６、４.５２。 13Ｃ ＮＭＲ(１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ １７５.０５、１６４.０７、１４４
.３６、１３９.１２、１３８.２０、１３２.４２、１３１.８５、１２９.８４、
１２８.７７、１２８.４４、１２６.７０(ｑ)、１２５.８４、１２５.２０、１ ２２.２２、１１３.７５、４２.００。 ＩＲ(ｍｕｌl)３１８７、３０９１、２９２５、２８５５、１６５７、１６０ ４、１５６７、１５３１、１４６２、１４１７、１３７７、１３６６、１３４８
、１３０７、１２７２、１２１０、１１５８、１１３９、１１２８、１１０６、
８５４、８４１、８０２、７２６ｃｍ-1。 元素分析測定値：Ｃ、５２.１２；Ｈ、２.７８；Ｎ、６.７０；Ｃｌ、１６.８
５。 ＭＳ(ＥＳＩ-) Ｃ18Ｈ11Ｃｌ2Ｆ3Ｎ2Ｏ2としてｍ/ｚ ４１２(Ｍ-Ｈ)-。
【０３１９】 実施例６０ Ｎ-((４-クロロフェニル)メチル)-４-ヒドロキシ-６,８- ジメトキシ-３-キノリンカルボキサミド
【０３２０】
【化１０１】
【０３２１】 ２,４-ジメトキシアニリン(３.０６ｇ)およびエトキシメチレンマロン酸ジエ チル(４.０ｍｌ)の混合物を１３５℃にて２時間加熱する。得られた混合物をジ フェニルエーテル(４０ｍｌ)で希釈し、ディーン-スタークトラップで１時間加 熱還流する。該混合物を室温まで冷却させ、次いでヘキサン(５０ｍｌ)に注ぐ。
固体を濾過し、ヘキサン(２５ｍｌ)およびヘキサン/ジエチルエーテル(１/１、 ３０ｍｌ)で洗浄して４.６８ｇのキノリンカルボキシレートエチルエステルを得
る。エチルエステル(５００ｍｇ)および４-クロロベンジルアミン(２.１９ｍｌ)
の混合物を１９０℃にて１時間加熱する。得られた混合物をトルエン(５ｍｌ)で
希釈し、室温まで冷却させる。粗生成物を濾過し、トルエン(２ｍｌ)に続いてヘ
キサン(２×５ｍｌ)で洗浄し、次いで再結晶(酢酸、水)して白色固体として２７
０ｍｇの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ２７０-１℃。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ １２.３０、１０.５０、８.４９、７
.３５、７.１８、６.９８、４.５２、４.００、３.８４。 13Ｃ ＮＭＲ(１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ １７５.６１、１６５.１７、１５７
.５８、１５０.５０、１４１.８６、１３９.０９、１３１.８５、１２９.６２、
１２８.８２、１２８.１８、１２５.３１、１１０.６６、１０３.９１、９６.３
５、５７.０５、５５.９７、４１.８８。 ＩＲ(ｍｕｌl)３１７１、３１２９、３０９２、２９２５、２８５５、１７１ ２、１６２３、１５５１、１４５５、１４２１、１３９６、１３７５、１３０７
、１２８７、１１９９、１１５７、１１４６、１０７０、１０５３、１０３２、
８０１ｃｍ-1。 元素分析測定値：Ｃ、６０.８９；Ｈ、４.７２；Ｎ、７.４０；Ｃｌ、９.４９
。 ＭＳ(ＥＳＩ＋) Ｃ19Ｈ17ＣlＮ2Ｏ4として ｍ/ｚ ３７３(Ｍ＋Ｈ)+。
【０３２２】 実施例６１ Ｎ-((４-クロロフェニル)メチル)-４-ヒドロキシ-６,７- ジメトキシ-３-キノリンカルボキサミド
【０３２３】
【化１０２】
【０３２４】 ６,７-ジメトキシ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキシレートエチルエステ
ル(Ｊ.Ａｍ. Ｃｈｅｍ. Ｓｏｃ.、６８、１２６４(１９４６))(１３９ｍｇ)およ
び４-クロロベンジルアミン(０.６１ｍｌ)の混合物を１９０℃にて１時間加熱す
る。得られた混合物をトルエン(１.５ｍｌ)で希釈し、室温まで冷却させる。粗 生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール；１００/１、 １００/５)および再結晶(酢酸、水)によって精製して、白色固体として２６ｍｇ
の表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ １８４℃。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ １２.５０、１０.６２、８.６３、７
.５６、７.３７、７.１０、４.５２、３.８８、３.８４。 ＩＲ(ｍｕｌl)３３９２、３２２３、３０６９、２９２４、２８５４、１６４ ８、１６１３、１５４４、１５０３、１４５９、１４０８、１３７７、１２７４
、１２２０、１１１４、１０３０、７９９ｃｍ-1。 ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)測定値、３７３.０９５２。 ＭＳ(ＥＳＩ-) ［Ｃ19Ｈ17ＣlＮ2Ｏ4として］ ｍ/ｚ ３７１(Ｍ−Ｈ)-。
【０３２５】 実施例６２ Ｎ-((４-クロロフェニル)メチル)-４-ヒドロキシ-５-メチル-３- キノリンカルボキサミド
【０３２６】
【化１０３】
【０３２７】 ２-クロロ-５-メチルアニリン(２.８３ｇ)およびエトキシメチレンマロン酸ジ
エチル(４.０４ｍｌ)の混合物を１３５℃にて２時間加熱する。得られた混合物 をジフェニルエーテル(４０ｍｌ)で希釈し、ディーン-スタークトラップで１時 間加熱還流する。該混合物を室温まで冷却させ、次いでヘキサン(５０ｍｌ)に注
ぐ。固体を濾過し、ヘキサン(２０ｍｌ)およびヘキサン/ジエチルエーテル(１/ １、２×３０ｍｌ)で洗浄して、４.８９ｇの８-クロロ-６-メチル-キノリンカル
ボキシレートエチルエステルを得る。該エチルエステル(２.０ｇ)をＮａＯＡｃ ｏ３ Ｈ2Ｏ(１.１２ｇ)および５％炭素上パラジウム(７５０ｍｇ)と共に酢酸(１
５０ｍｌ)に溶解する。該混合物をパール水素添加装置に水素圧(２８ｐｓｉ)下 で３時間入れる。該混合物をセライトのプラグを通して濾過し、真空中で濃縮し
、水(１０ｍｌ)に懸濁させる。粗生成物を濾過し、水で洗浄し、再結晶(ＤＭＦ)
して９６４ｍｇのthe ５-メチル-キノリンカルボキシレートエチルエステルを得
る。得られたエステル(４６３ｍｇ)および４-クロロベンジルアミン(２.４３ｍ ｌ)を１９０℃にて１時間加熱する。得られた混合物をトルエン(５ｍｌ)で希釈 し、室温まで冷却させて白色固体を得る。粗生成物を濾過し、トルエン(２ｍｌ)
に続いてヘキサン(４ｍｌ)で洗浄し、次いで順次酢酸/水、次いで酢酸エチルで再
結晶して、白色固体として４２６ｍｇの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ２０５-６℃。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ １２.５０、１０.４６、８.６４、７
.５５、７.４７、７.３７、７.１５、４.５１、２.８３。 13Ｃ ＮＭＲ(１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ １７９.４７、１６５.２６、１４３
.３０、１４１.１７、１４０.６０、１３９.３３、１３２.２６、１３１.８０、
１２９.７５、１２８.７７、１２７.９７、１２５.０４、１１７.５６、１１２.
１８、４１.８４、２４.２１ ＩＲ(ｍｕｌl)３４０４、２９２４、２８５５、１６４５、１６２８、１６０ ４、１５７４、１５４５、１４９８、１４６７、１４５９、１３４２、１２２４
、１１７０、１０９７、１０１６、８１６、７８３、７５ｃｍ-1。 ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)測定値、３２６.０８０３。 ＭＳ(ＥＳＩ−) Ｃ18Ｈ15ＣlＮ2Ｏ4として ｍ/ｚ ３２５(Ｍ−Ｈ)-。
【０３２８】 調製法１２ ６-(１,１-ジメチルエチル)-４-ヒドロキシ-３- キノリンカルボン酸、エチルエステル
【０３２９】
【化１０４】
【０３３０】 ディーン−スタークトラップおよび還流コンデンサーを付属した１００ｍｌの
丸底フラスコに４-t-ブチルアニリン(５.３ｍｌ)およびエトキシメチレンマロン
酸ジエチル(６.８ｍｌ)を入れる。該反応混合物を１４０℃まで１.５時間温める
。次いで該混合物を室温まで冷却させ、５０ｍｌのジフェニルエーテルを添加す
る。得られた混合物を２５０℃まで１.５時間温める。溶液を室温まで冷却させ 、次いでトルエンおよびヘキサンに注ぐ。固体がゆっくり沈澱し、濾過によって
集めて、白色固体として０.６７８ｇの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ２６２-６４℃。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)δ ８.４９、８.１１、７.７８、７
.５４、４.１９、１.３２、１.２６ｐｐｍ。 13Ｃ ＮＭＲ(７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １７３.６、１６５.０、１４７. ４、１４４.６、１３７.１、１３０.６、１２６.９、１２０.９、１１８.８、１
０９.６、５９.６、３４.７、３１.１、１４.５ｐｐｍ。 ＩＲ(ｍｕｌl)３１８２、３０９５、３０５４、３０１９、１７００、１６３ ３、１５８４、１５７２、１５３１、１４９３、１２９１、１２５５、１１８９
、１１１９、６０６ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ２７３(Ｍ＋)、２７４、２７３、２５８、２２８、２２７、
２１３、２１２、１８４、１４４、１１５。 元素分析測定値：Ｃ、７０.４６；Ｈ、７.１１；Ｎ、５.０３。
【０３３１】 実施例６３ Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-６-(１,１-ジメチルエチル)- ４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド
【０３３２】
【化１０５】
【０３３３】 １.６ｍｌのｐ-クロロベンジルアミン中の調製法１２の表題化合物(０.３５０
ｇ)の溶液を１９０℃まで１.５時間温める。次いで該反応混合物を室温まで冷却
させ、トルエンおよびヘキサンに注ぐ。沈澱物形態を濾過によって集めて白色固
体として０.２５５ｇの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ２６６℃。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １０.５０、８.７１、８.１９、
７.８５、７.６３、７.４０-７.３３、４.５３、１.３３ｐｐｍ。 13Ｃ ＮＭＲ(７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １７６.０、１６４.７、１４７. ４、１４３.３、１３８.６、１３７.２、１３１.３、１３０.８、１２９.１(２)
、１２８.３(２)、１２５.５、１２０.３、１１８.９、１１０.３、４１.３、３
４.５、３０.７(３)ｐｐｍ。 ＩＲ(ｍｕｌl)３１６３、３０５４、３００９、１６３４、１６１６、１５６ ３、１５４８、１５２３、１４９０、１３５９、１３５１、１３００、８３９、
８３１、８０４ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ３６８(Ｍ＋)、３７０、３６８、２２９、２２８、２１２、
２０２、２０１、１８６、１４０、１２５。 元素分析測定値：Ｃ、６８.２２；Ｈ、５.６０；Ｎ、７.４５。
【０３３４】 実施例６４ Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-７,８-ジヒドロ-４- ヒドロキシ-６Ｈ-シクロペンタ[ｇ]キノリン-３-カルボキサミド
【０３３５】
【化１０６】
【０３３６】 ４-t-ブチルアニリンに代えて５-アミノインダンで置き換えて、調製法１２お
よび実施例６３に記載した手順に従って表題化合物を調製する。ＣＨ2Ｃｌ2/Ｅ ｔＯＡｃ/ヘキサン/Ｅｔ2Ｏでの再結晶は、茶色固体として０.０３ｇの表題化合
物を与える。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ２６０-２６１℃(分解)。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １２.６、１０.５１、８.６６、
８.０３、７.４９、７.４０-７.３２、４.５２、３.０１-２.９３、２.１０-２.
０３ｐｐｍ。 13Ｃ ＮＭＲ(７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １７６.５、１６５.３、１５０. ７、１４３.３、１４２.３、１３９.３、１３８.７、１３１.８、１２９.７、１
２８.８、１２５.６、１２０.３、１１４.３、１１０.６、４１.８、３２.９、 ３２.２、２５.９ｐｐｍ。 ＩＲ(ｍｕｌl)３２４３、３２１６、３１７０、３０８９、３０２５、１６４ ５、１６２０、１５７８、１５５１、１５３１、１５１８、１４９２、１４３６
、１２３０、７９７ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ３５２(Ｍ＋)、３５４、３５２、２１３、２１２、２１１、
１８６、１８５、１８４、１４０、１２５。 元素分析測定値：Ｃ、６７.７７；Ｈ、４.９４；Ｎ、７.９６。
【０３３７】 実施例６５ Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-１,４-ジヒドロ-８- (メチルチオ)-４-オキソ-３-キノリンカルボキサミド
【０３３８】
【化１０７】
【０３３９】 ４-t-ブチルアニリンに代えて２-(メチルメルカプト)アニリンで置き換えて、
調製法１２および実施例６３に記載した手順に従って表題化合物を調製する。こ
の手順は、白色固体として０.３５５ｇの表題化合物を与える。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ２２５-２２８℃。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣl3)δ １０.３３、８.９４、８.３８、７. ９０、７.４３、７.３３-７.２８、４.６４、２.４８ｐｐｍ。 13Ｃ ＮＭＲ(７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １７５.７、１６４.７、１４５. １、１３８.７、１３２.１、１３１.２、１３０.５、１２９.１、１２８.４、１
２８.２、１２６.６、１２４.４、１２３.４、１１０.６、４１.３、１６.６ｐ ｐｍ。 ＩＲ(ｍｕｌl)３２３６、３２１０、３１８４、１６５７、１６０９、１５７ ７、１５５８、１５２９、１４９１、１４４０、１３２９、１２８６、８００、
７７４、７４７ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ３５８(Ｍ＋)、３６０、３５８、２１９、２１８、２０３、
１９２、１９１、１７６、１４２、１４０。 元素分析測定値：Ｃ、６０.２８；Ｈ、４.３２；Ｎ、７.８５；Ｃｌ、９.９８
；Ｓ、８.８１。
【０３４０】 実施例６６ Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-９-ヒドロキシチアゾロ [５,４-ｆ]キノリン-８-カルボキサミド
【０３４１】
【化１０８】
【０３４２】 ４-t-ブチルアニリンに代えて６-アミノベンゾチアゾールで置き換えて、調製
法１２および実施例６３に記載した手順に従って表題化合物を調製する。この手
順は、淡黄色固体として０.３４２ｇの表題化合物の一水和物を与える。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ １９３℃(分解)。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １０.４４、９.４７、８.８８、
８.４２、７.９０、７.３８、４.５７ｐｐｍ。 13Ｃ ＮＭＲ(７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １７３.８、１６４.５、１５８. ０、１５０.３、１４３.９、１３８.８、１３１.２、１３０.３、１２９.２、１
２８.８、１２８.４、１２８.２、１２７.２、１２０.８、１１８.９、１１１. ０、４１.３ｐｐｍ。 ＩＲ(ｍｕｌl)３２３６、３１８９、３１５６、３０６２、１６４７、１６１ ８、１５７１、１５４７、１４９２、１３５９、１３１３、１２９２、１０９３
、８１９、８０２ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ３６９(Ｍ＋)、３７１、３６９、２２９、２０２、１７４、
１７３、１４６、１４２、１４０、１２５。 ＨＲＭＳ(ＥＩ)３６９.０３４３。 元素分析測定値：Ｃ、５５.８１；Ｈ、３.６７；Ｎ、１０.６４。
【０３４３】 実施例７２ Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-６- [(フェニルメチル)チオ]-７-(トリフルオロメチル)-３- キノリンカルボキサミド
【０３４４】
【化１０９】
【０３４５】 ０.１５ｇの４-ヒドロキシ-６-[(フェニルメチル)チオ]-７-(トリフルオロメ チル)-３-キノリンカルボン酸および１.２ｍｌのジメチルホルムアミドの混合物
を０.０７５ｇのカルボニルジイミダゾールで処理する。該混合物を３５-４０℃
にて２０時間撹拌する。溶液を２５℃まで冷却し、０.０７５ｍｌの蒸留水で処 理し、次いで１０分間撹拌する。溶液を０.０５３ｍｌの４-クロロベンジルアミ
ンで処理し、１８時間撹拌する。該混合物を１.０ｍｌの蒸留水で希釈し、次い で暗色油状沈澱物からデカンテーションする。この沈澱物を１ｍｌの氷酢酸で処
理し、該混合物を５分間振盪する。形成した固体を濾過によって集め、それを数
ｍｌの５０％酢酸水溶液で洗浄する。固体を気流中で乾燥して４８ｍｇの表題化
合物を得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ １８５-１８８℃。 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ ８.８６、８.３３、８.１０、７.５３-７.１８、４.
５５、４.３９。 元素分析測定値：Ｃ、５８.６３；Ｈ、３.６２；Ｎ、５.４３。
【０３４６】 実施例７５ Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-８-フルオロ-４-ヒドロキシ- ６-(２-チオフェニル)-３-キノリンカルボキサミド
【０３４７】
【化１１０】
【０３４８】 １２.５ｍｌのジオキサンおよび０.５ｍｌのＨＭＰＡ中の実施例５の表題化合
物の溶液に、２-(トリブチルスタニル)チオフェン(０.６４ｍｌ)およびＰｄＣｌ 2 (ＰＰｈ3)2(８４.２ｍｇ)を添加する。該混合物を１００℃にて２日間撹拌する
。該反応混合物を室温まで冷却し、次いで濾過して過剰のパラジウムを除去する
。濾液をＣＨ2Ｃｌ2およびＨ2Ｏで希釈すると、白色固体が沈澱する。固体を濾 過し乾燥させて０.２６２ｇの所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り： ＭＰ ２９８-３０１℃。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ １０.２６、８.５９、８.１６、８. １０、７.６９、７.６３、７.３７、７.１６、４.５４。 ＩＲ(ｍｕｌl)３１５８、３０７３、３０２０、１６５７、１６１２、１５７ ４、１５５４、１５３１、１５１６、１４９０、１３０３、１２８７、８４６、
８０４、６９６ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＳＩ-) Ｃ21Ｈ14ＣlＦＮ2Ｏ2Ｓとしてｍ/ｚ ４１０.９(Ｍ−Ｈ)-。 元素分析測定値：Ｃ、６０.９２；Ｈ、３.６３；Ｎ、６.８６。
【０３４９】 実施例７６ Ｎ-((４-クロロフェニル)メチル)-４-ヒドロキシ-５- トリフルオロメチル-３-キノリンカルボキサミド
【０３５０】
【化１１１】
【０３５１】 実施例番号５９からのＮ-((４-クロロフェニル)メチル)-８-クロロ-４-ヒドロ
キシ-５-トリフルオロメチル-３-キノリン-カルボキサミド(２.００ｇ)をＮａＯ
Ａｃ・３Ｈ2Ｏ(９３７ｍｇ)および５％炭素上パラジウム(６６６ｍｇ)と共に氷 酢酸(１００ｍｌ)に溶解する。該混合物をパール水素添加装置に水素圧(２５ｐ ｓｉ)下で３時間入れる。該混合物をセライトのプラグを通して濾過し、濃縮し 、水(３０ｍｌ)に懸濁させる。次いで、得られた固体(５００ｍｇ)および４-ク ロロベンジルアミン(２.１３ｍｌ)を１９０℃にて１時間加熱する。粗生成物を カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタン、５０/１)に付して白色固体
として６２ｍｇの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ２２４-２２６℃。 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １２.９２、１０.２６、８.７９、８.００、７.
８８、７.３６、４.５２。 13Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １７５.３、１６４.７、１４３.９、１４１.７
、１３９.３、１３２.４、１３１.８、１２９.８、１２８.８、１２７.５、１２
５.３、１２３.５、１２２.６、１１３.１、４１.９。 ＩＲ(ｍｕｌl)３０７２、１６５１、１６２７、１６１１、１５６３、１５４ ４、１４９２、１４３８、１３０９、１２８８、１２２４、１１５３、１１３１
、１１２０、８２６ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＳＩ-) Ｃ18Ｈ12ＣlＦ3Ｎ2Ｏ2としてｍ/ｚ ３７９(Ｍ−Ｈ)-。 元素分析測定値(Ｃ18Ｈ12ＣlＦ3Ｎ2Ｏ2・Ｈ2Ｏ)：Ｃ、５３.８２；Ｈ、３.６ ０；Ｎ、６.９１；Ｃｌ、８.８２；Ｆ、１４.５７。
【０３５２】 実施例７７ Ｎ-((４-クロロフェニル)メチル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ- ６-(２-メチルフェニル)-３-キノリンカルボキサミド
【０３５３】
【化１１２】
【０３５４】 実施例番号５からの６-ヨード-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカル ボン酸エチルエステル(９０３ｍｇ)およびｏ−トルエンボロニックアシド(３７ ４ｍｇ)をＤＭＦ(５０ｍｌ)に溶解し、５０℃にて水(５ｍｌ)中の水酸化バリウ ム八水和物(１.１８ｇ)の溶液、続いてパラジウムテトラキストリフェニルホス フィン(５８ｍｇ)を添加する。該混合物を８０℃にて２０時間加熱し、室温まで
冷却させ、水(２００ｍｌ)に注ぎ、酢酸エチル(３×１００ｍｌ)で抽出する。有
機層をブライン(２５ｍｌ)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)させ、濃縮する。次いで 、固体をＭＴＢＥでトリチュレートし濾過して、３８２ｍｇの６-(２-メチルフ ェニル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボン酸エチルエステルを 得る。粗エステルを４-クロロベンジルアミン(３８０ｍｇ)と混合し、１９０℃ まで１時間加熱する。該混合物をトルエン(４ｍｌ)で希釈し、室温まで冷却し、
５０％酢酸(１０ｍｌ)および１Ｎ塩酸(２５ｍｌ)の混合液に注ぎ、酢酸エチル( ３×２５ｍｌ)で抽出する。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ4)し、結晶化させる。酢酸/ 水からの再結晶は、１６６ｍｇの表題化合物を与える。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ２５９-２６５℃。 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １２.９９、１０.２６、８.６４、７.９３、７.
７９、７.４０-７.２６、４.５３、２.２５。 13Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １７５.８、１６４.６、１５２、１４４.１、 １３９.１、１３８.３、１３５.４、１３１.９、１３１.１、１３０.１、１２９
.７、１２８.８、１２８.６、１２８.２、１２７.８、１２６.７、１２１.４、 １１８.９、１１２.０、４１.９、２０.５。 ＩＲ(ｍｕｌl)３１４３、３０６０、３０２０、１６５６、１６１２、１５５ １、１５２１、１４９０、１３０９、１２８４、１２０６、１１８７、８０５、
７９９、７５１ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＳＩ-) Ｃ24Ｈ18ＣlＦＮ2Ｏ2としてｍ/ｚ ４１９(Ｍ−Ｈ)-。 元素分析測定値：Ｃ、６８.３６；Ｈ、４.４７；Ｎ、６.６７；Ｃｌ、８.４６
。
【０３５５】 実施例７８ Ｎ-((４-クロロフェニル)メチル)-６,７-ジフルオロ-４- ヒドロキシ-８-(テトラヒドロ-２H-ピラン-４-オキシ)-３- キノリンカルボキサミド
【０３５６】
【化１１３】
【０３５７】 実施例番号１５からのＮ-((４-クロロフェニル)メチル)-４-ヒドロキシ-６,７
,８-トリフルオロ-３-キノリンカルボキサミド(３６６ｍｇ) および水素化ナト リウム(６０％分散、４０ｍｇ)をＤＭＦ(１０ｍｌ)に溶解し、該混合物にテトラ
ヒドロ-２H-ピラン-４-オール(１１４μｌ)を添加する。さらに水素化ナトリウ ム(６０ｍｇ)を添加し、該混合物を１４０℃にて１時間加熱する。該反応混合物
を室温まで冷却し、水(３０ｍｌ)に注ぎ、１Ｎ塩酸(２０ｍｌで酸性化し、酢酸 エチル(３×２５ｍｌ)で抽出する。有機層をブライン(１０ｍｌ)で洗浄し、乾燥
(ＭｇＳＯ4)させ、濃縮する。得られた固体をヘプタン(１０ｍｌ)でトリチュレ ートし、濾過して白色固体として１５３ｍｇの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ２８７℃ 分解。 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １２.２０、１０.２１、８.６２、７.８２、７.
３９-７.３１、４.６２、４.５２、３.９０、３.３５、２.００-１.７０。 13Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １７５.２、１６４.５、１４８.８、１４６.０
９、１４４.５、１３９.０、１３５.３、１３２.０、１３１.９、１２９.６、１
２８.８、１２２.７、１１１.２、１０６.４、８０.４９、６５.３４、４１.９ ２、３２.７。 ＩＲ(ｍｕｌl)３１９２、３０８４、１６４９、１６１１、１５８３、１５７ ６、１５３５、１４８５、１３０６、１２７９、１１７１、１１０８、１０８９
、１００７、８０２、ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＳＩ-) Ｃ22Ｈ19ＣlＦ2Ｎ2Ｏ4としてｍ/ｚ ４４７(Ｍ−Ｈ)-。 元素分析測定値：Ｃ、５８.５７；Ｈ、４.５０；Ｎ、６.１６；Ｃｌ、７.６７
。
【０３５８】 実施例７９ Ｎ-((４-クロロフェニル)メチル)-６,７-ジフルオロ-４- ヒドロキシ-８-メトキシ-３-キノリンカルボキサミド
【０３５９】
【化１１４】
【０３６０】 実施例番号１５からのＮ-((４-クロロフェニル)メチル)-４-ヒドロキシ-６,７
,８-トリフルオロ-３-キノリンカルボキサミド(３６６ｍｇ)および水素化ナトリ
ウム(６０％分散、４０ｍｇ)をＤＭＦ(１０ｍｌ)に溶解し、該混合物にメタノー
ル(２００μｌ)を添加する。さらに水素化ナトリウム(４０ｍｇ)を添加し、該混
合物を１４０℃にて１時間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、水(５０ ｍｌ)に注ぎ、酢酸(１０ｍｌ)で酸性化し、濾過する。粗生成物をカラムクロマ トグラフィー(ヘキサン/２-プロパノール、９５/５)によって精製して、白色固 体として６８ｍｇの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ２４８-２５１℃。 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １２.６０、１０.２１、８.５９、７.７８、７.
３９-７.３１、４.５１、４.１４。 13Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １７５.１、１６４.５、１５０.０、１４５.４
、１４４.２、１３９.０、１３８.１、１３１.９、１３１.０、１２９.７、１２
８.８、１２２.６、１１１.２、１０５.７、６２.８、４１.９。 ＩＲ(ｍｕｌl)１６５８、１６３５、１６１７、１５８５、１５７９、１５６ ０、１５４６、１４８６、１４３９、１３０９、１２８７、１１１７、１１０５
、１０８５、７９９ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＳＩ-) Ｃ18Ｈ13ＣlＦ2Ｎ2Ｏ3として ３７７(Ｍ−Ｈ)-。 元素分析測定値：Ｃ、５６.７５；Ｈ、３.６７；Ｎ、７.３０；Ｃｌ、９.３３
。
【０３６１】 実施例８０ Ｎ-((４-クロロフェニル)メチル)-７,８-ジメトキシ-６- フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド
【０３６２】
【化１１５】
【０３６３】 実施例番号１５からのＮ-((４-クロロフェニル)メチル)-４-ヒドロキシ-６,７
,８-トリフルオロ-３-キノリンカルボキサミド(３６６ｍｇ)および水素化ナトリ
ウム(６０％分散、１６０ｍｇ)をＤＭＦ(１０ｍｌ)に溶解し、該混合物にメタノ
ール(２００μｌ)を添加する。該混合物を１４０℃にて１時間加熱する。該反応
混合物を室温まで冷却し、水(４０ｍｌ)に注ぎ、酢酸(１０ｍｌ)で酸性化し、濾
過する。粗生成物を酢酸/水で、次いでトルエンで再結晶して、白色固体として １７４ｍｇの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ２２８-２２９℃。 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １２.３８、１０.２８、８.５６、７.６７、７.
３６、４.５１、４.０２。 13Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １７５.３、１６４.７、１５３.７、１４３.９
、１４３.８、１４２.４、１３９.１、１３１.９、１３１.３、１２９.７、１２
８.８、１２２.１、１１０.８、１０５.９、６２.３、６２.２、４１.９。 ＩＲ(ｍｕｌl)１６５６、１６２８、１６１０、１５９７、１５６８、１５４ ４、１４３８、１４２８、１３０７、１２８２、１１０５、１０８１、１０１６
、７９９、７２６ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＳＩ+) Ｃ19Ｈ16ＣlＦＮ2Ｏ4としてｍ/ｚ ３８９(Ｍ＋Ｈ)+。 元素分析測定値：Ｃ、５８.１９；Ｈ、４.１３；Ｎ、７.１４；Ｃｌ、９.０６
。
【０３６４】 調製法１３ Ｎ-((４-クロロフェニル)メチル)-１,４-ジヒドロ-４-オキソ- ６,７,８-トリフルオロ-１-(２-(トリメチルシリル)エトキシ) メチル-３-キノリンカルボキサミド
【０３６５】
【化１１６】
【０３６６】 実施例番号１５からのＮ-((４-クロロフェニル)メチル)-４-ヒドロキシ-６,７
,８-トリフルオロ-３-キノリンカルボキサミド(６.００ｇ)をＤＭＦ(１００ｍｌ
)に懸濁させ、水素化ナトリウム(６０％分散、７２０ｍｇ)を添加する。該混合 物は、室温にて１５分間撹拌させ、次いで塩化２-(トリメチルシリル)エトキシ メチル(２.９０ｍｌ)を添加する。３.５時間後に、反応混合物を水(２００ｍｌ)
および飽和塩化アンモニウム水溶液(１００ｍｌ)の混合物に注ぎ、酢酸エチル( ２×１００ｍｌ、２００ｍｌ)で抽出する。有機層をブライン(５０ｍｌ)で洗浄 し、乾燥(ＭｇＳＯ4)させ、濃縮する。粗固体をエタノールで再結晶して、白色 固体として５.９４３ｇの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ １４１-１４３℃。 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)δ ９.９６、９.０２、８.１０、７.４０-７.３２ 、５.８３、４.５３、３.５７、０.８２、-０.１３。 13Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １７４.１、１６３.７、１５１.０、１４８.２
、１４３.２、１４２.２、１３８.９、１３１.９、１２９.７、１２８.８、１２
６.５、１２４.４、１１０.７、１０８.７、８５.８、６６.２、４２.１、１７.
５、-１.０。 ＩＲ(ｍｕｌl)１６６０、１６０７、１５９１、１５８１、１５６９、１５４ ２、１４９２、１４８５、１４１８、１２４８、１１２５、１１０４、１０５６
、８４９、８０５ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＳＩ+) Ｃ23Ｈ24ＣlＦ3Ｎ2Ｏ3Ｓｉとしてｍ/ｚ ４９７(Ｍ＋Ｈ)+。 元素分析測定値：Ｃ、５５.５１；Ｈ、４.８４；Ｎ、５.５９；Ｃｌ、７.１４
。
【０３６７】 実施例８１ Ｎ-((４-クロロフェニル)メチル)-６,８-ジフルオロ-４- ヒドロキシ-７-(４(ヒドロキシメチル)フェノキシ)-３- キノリンカルボキサミド
【０３６８】
【化１１７】
【０３６９】 調製法番号１３からのＮ-((４-クロロフェニル)メチル)-４-オキソ-６,７,８-
トリフルオロ-１-(２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル-３-キノリンカルボ キサミド(１.００ｇ) および４-ヒドロキシメチル フェノール(５００ｍｇ)をＤ
ＭＦ(２０ｍｌ)に溶解する。水素化ナトリウム(６０％分散、８０ｍｇ)を添加し
、該混合物を１４０℃まで１時間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却させ、
飽和塩化アンモニウム水溶液(１００ｍｌ)に注ぎ、酢酸エチル(３×５０ｍｌ)で
抽出する。有機層をブライン(１０ｍｌ)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)させ、濃縮 する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル、１/１；１/
５)、続いての再結晶によって精製して、白色固体として１４５ｍｇの表題化合 物を得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ２３５-２４０℃。 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １３.１０、１０.２０、８.６５、７.９２、７.
４１-７.２８、７.０５、５.１９、４.５５、４.４６。 13Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １７４.８、１６４.４、１５６.２、１５２.６
、１４６.１、１４４.５、１３９.０、１３８.５、１３４.４、１３１.９、１２
９.７、１２８.８、１２８.６、１２７.６、１１５.５、１１１.５、１０７.４ 、６２.７、４２.０。 ＩＲ(ドリフト)３０５６、１６５１、１６１２、１５７９、１５７４、１５６
３、１５５７、１５４３、１５０５、１４８３、１３１０、１２３６、１２００
、１０３８、７９１ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＳＩ-) Ｃ24Ｈ17ＣlＦ2Ｎ2Ｏ4としてｍ/ｚ ４６９(Ｍ−Ｈ)-。 元素分析測定値：Ｃ、６０.８２；Ｈ、３.７６；Ｎ、５.７８；Ｃｌ、７.３８
。
【０３７０】 実施例８２ Ｎ-((４-クロロフェニル)メチル)-６,８-ジフルオロ-４- ヒドロキシ-７-メトキシ-３-キノリンカルボキサミド
【０３７１】
【化１１８】
【０３７２】 調製法番号１３からのＮ-((４-クロロフェニル)メチル)-４-オキソ-６,７,８-
トリフルオロ-１-(２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル-３-キノリンカルボ キサミド(１.００ｇ) およびメタノール(１６３μｌ)をＤＭＦ(２０ｍｌ)に溶解
する。水素化ナトリウム(６０％分散、８０ｍｇ)を添加し、該混合物を１４０℃
まで１時間加熱する。該混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液
(１００ｍｌ)に注ぎ、酢酸エチル(３×５０ｍｌ)で抽出する。有機層をブライン
(１０ｍｌ)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)させ、濃縮する。粗生成物をカラムクロ マトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル、４/１；３/１)によって精製して、Ｎ-((
４-クロロフェニル)メチル)-６,８-ジフルオロ-７メトキシ-４-オキソ-１-(２-(
トリメチルシリル)エトキシ)メチル-３-キノリンカルボキサミドを得る。得られ
た粗アミドをエタノール(１５ｍｌ)に懸濁させ、８５℃まで加熱し、該混合物に
５０％塩酸水溶液(５ｍｌ)を添加する。該混合物をさらに１.５時間加熱し、室 温まで冷却させる。該反応混合物を固体の炭酸水素ナトリウムで中和し、濾過す
る。固体をエタノール(１０ｍｌ)、続いて酢酸エチル(２０ｍｌ)で洗浄し、合わ
せた濾液を濃縮して、黄褐色固体を得る。粗生成物を酢酸/水での再結晶、続い てのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/２-プロパノール、９５/５)によって 精製して、２７ｍｇの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ２１７-２１９℃。 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １２.９４、１０.２３、８.６１、７.７９、７.
４１-７.３３、４.５４、４.１４。 ＩＲ(ドリフト)３０６０、２９８７、２９５６、１６５３、１６０９、１５６
８、１５６１、１５３９、１４８８、１４３５、１３１１、１２９０、１２３７
、１０３８、７９９ｃｍ-1。 元素分析測定値：Ｃ、５６.８７；Ｈ、３.５９；Ｎ、７.５６。 ＨＲＭＳ(ＦＡＢ) 測定値 ３７９.０６５５。
【０３７３】 実施例 ８３-８５ Ｎ-((４-クロロフェニル)メチル)-６,８-ジフルオロ-４- ヒドロキシ-７-(２-(メトキシ)エトキシ)-３-キノリン カルボキサミド； Ｎ-((４-クロロフェニル)メチル)-６,７-ジフルオロ-４- ヒドロキシ-８-(２-(メトキシ)エトキシ)-３-キノリン カルボキサミド；および Ｎ-((４-クロロフェニル)メチル)-７,８-ジ(２-(メトキシ) エトキシ)-６-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリン カルボキサミド 実施例番号１５からのＮ-((４-クロロフェニル)メチル)-４-ヒドロキシ-６,７
,８-トリフルオロ-３-キノリンカルボキサミド(５００ｍｇ) および水素化ナト リウム(６０％分散、１６３ｍｇ)をＤＭＦ(１０ｍｌ)に溶解し、該混合物に２- メトキシエタノール(５３６μｌ)を添加する。該混合物を１４０℃にて１時間加
熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、２０％酢酸水溶液(２５ｍｌ)に注ぎ、
濾過する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２８ｍｇの
６,８-ジフルオロ-７-(２-(メトキシ)エトキシ)-誘導体(実施例８３)；１２４ｍ
ｇの６,７-ジフルオロ-８-(２-(メトキシ)エトキシ)-誘導体(実施例８４)；およ
び１９４ｍｇの６-フルオロ-７,８-ジ-(２-(メトキシ)エトキシ)-誘導体(実施例
８５)を得る。 ８３) Ｎ-((４-クロロフェニル)メチル)-６,８-ジフルオロ-４- ヒドロキシ-７-(２-(メトキシ)エトキシ)-３-キノリン カルボキサミド
【０３７４】
【化１１９】
【０３７５】 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ １９３-１９８℃。 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １２.９０、１０.２０、８.５８、７.７７、７.
３５、４.５２、４.４３、３.６６、３.２７。 ＩＲ(ｍｕｌl)３１９６、３０５６、１６５０、１６０８、１５６９、１５４ ２、１４８５、１３１０、１２８２、１２３７、１１０９、１０９６、１０３４
、１０１６、７９４ｃｍ-1。 ＨＲＭＳ(ＦＡＢ) 測定値 ４２３.０９１５。 ８４) Ｎ-((４-クロロフェニル)メチル)-６,７-ジフルオロ-４- ヒドロキシ-８-(２-(メトキシ)エトキシ)-３-キノリン カルボキサミド
【０３７６】
【化１２０】
【０３７７】 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ １６７-１６８℃。 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １２.３０、１０.２２、８.６３、７.７９、７.
３６、４.５２、４.４６、３.７２、３.２３。 13Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １７５.２、１６４.５、１４８.９、１４５.６
、１４４.４、１３９.０、１３７.４、１３１.９、１３１.３、１２９.７、１２
８.８、１２２.６、１１１.２、１０６.０、７４.３、７１.２、５８.５、４１.
９。 ＩＲ(ｍｕｌl)３２１７、３０６７、２８１４、１６４８、１６１７、１５７ ３、１５４６、１４８８、１３１０、１２８８、１１３０、１１０６、１０９１
、１０７０、８０７ｃｍ-1。 ＨＲＭＳ(ＦＡＢ) 測定値 ４２３.０９１９。 ８５) Ｎ-((４-クロロフェニル)メチル)-６-フルオロ-７,８-ジ(２- (メトキシ)エトキシ)-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド
【０３７８】
【化１２１】
【０３７９】 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ １６０-１６１.５℃。 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １２.００、１０.２９、８.６１、７.６７、７.
３６、４.５１、４.３８、４.３２、３.７０、３.６５、３.２８、３.２４。 13Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １７５.４、１６４.８、１５３.８、１４３.９
、１４２.９、１４１.６、１３９.１、１３１.９、１３１.６、１２９.７、１２
８.８、１２２.１、１１０.７、１０５.８、７３.６、７３.４、７１.５、７１.
３、５８.６、５８.５、４１.９。 ＩＲ(ｍｕｌl)１６６０、１６３１、１６１１、１５７４、１５６４、１５３ ８、１４９５、１３０７、１２９３、１１９５、１１１１、１１００、１０６２
、１０４４、７９４ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＳＩ-) Ｃ23Ｈ24ＣlＦＮ2Ｏ6としてｍ/ｚ ４７７(Ｍ−Ｈ)-。 元素分析測定値：Ｃ、５７.６９；Ｈ、５.０２；Ｎ、５.８５；Ｃｌ、７.４７
。
【０３８０】 実施例８６ Ｎ-((４-クロロフェニル)メチル)-６,８-ジフルオロ-４- ヒドロキシ-７-(１-メチルエトキシ)-３-キノリンカルボキサミド
【０３８１】
【化１２２】
【０３８２】 実施例番号１５からのＮ-((４-クロロフェニル)メチル)-４-ヒドロキシ-６,７
,８-トリフルオロ-３-キノリンカルボキサミド(５００ｍｇ)および水素化ナトリ
ウム(６０％分散、１０９ｍｇ)をＤＭＦ(１０ｍｌ)に溶解し、該混合物に２-プ ロパノール(１１５μｌ)を添加する。１時間加熱した後、さらに水素化ナトリウ
ム(５０ｍｇ)を添加し、該混合物をさらに１時間加熱する。該反応混合物を室温
まで冷却させ、飽和塩化アンモニウム水溶液(２５ｍｌ)に注ぎ、濾過する。粗生
成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール、１００/１)によ
って精製して、白色固体として６２ｍｇの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ２０７-２０９℃。 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １２.９０、１０.２０、８.５８、７.７８、７.
４０-７.３１、４.６３、４.５２、１.３２。 ＩＲ(ｍｕｌl)３２４０、３１７３、３０９１、３０３７、１６４１、１６１ ０、１５７３、１５４９、１５３８、１３１１、１２８０、１１０５、１０２４
、７９７、７２３ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＳＩ-) Ｃ20Ｈ17ＣlＦ2Ｎ2Ｏ3としてｍ/ｚ ４０５(Ｍ−Ｈ)-。 元素分析測定値：Ｃ、５９.０２；Ｈ、４.１３；Ｎ、６.８９；Ｃｌ、８.７６
。
【０３８３】 実施例８７ Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(１,３- チアゾール-２-イル)-３-キノリンカルボキサミド
【０３８４】
【化１２３】
【０３８５】 ２ｍｌの酢酸中の実施例５２の表題化合物(０.１４ｇ)およびｐ-トルエンスル
ホン酸(０.００８４ｇ)の懸濁液に、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセター ル(０.０８ｍｌ)を添加する。該反応物を１００℃にて約４５分間加熱する。該 反応物を室温まで冷却し、３０ｍｌの酢酸エチルで希釈する。固体を濾過し、乾
燥して所望の生成物(０.１１ｇ)を得る。 物理学的特性は次の通り： ＭＰ ２９６-２９８℃ 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １３.０８、１０.１８、８.６０
、８.４９、８.１９、７.９８、７.８７、７.３８、７.３５、４.５４。 ＩＲ(ｍｕｌl)３０６９、１６５９、１６３４、１６１１、１５７７、１５５ ８、１５２９、１４９４、１４１１、１３５２、１３０２、１１９４、１０１６
、８００、６５１ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ４１３(Ｍ＋)、４１５、４１３、２７４、２７３、２４７、
２４６、２１８、１４２、１４０、５８。 ＨＲＭＳ(ＦＡＢ) 測定値 ４１４.０４９５。
【０３８６】 実施例８８ Ｎ-(４-クロロベンジル)-６,８-ジフルオロ-４-ヒドロキシ-７- [(２-メトキシエチル)アミノ]-３-キノリンカルボキサミド
【０３８７】
【化１２４】
【０３８８】 実施例１５の表題化合物(０.３２ｇ)および２-メトキシエチルアミン(２.０ｍ
ｌ)の溶液を９０℃にて一晩加熱する。次いで該反応物を室温まで冷却する。ジ クロロメタンを添加し、残渣をシリカに吸着させる。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓ ｈ ４０Ｓシリカゲルカラム(溶離剤２.５％ ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2)は、ＣＨ2Ｃ
ｌ2：ヘキサンで再結晶する油として所望の生成物(０.２１ｇ)を与える。 物理学的特性は次の通り： ＭＰ ２０８-２０９℃ 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １２.４７、１０.３４、８.４６
、７.５７、７.３７、７.３２、６.２４、４.５０、３.５４、３.４９、３.２３
。 ＩＲ(ｍｕｌl)３３８７、３３４７、１６５３、１６０８、１５８４、１５５ ３、１５２７、１５１０、１４９４、１４４１、１３１４、１１３１、１０９０
、１０１６、７９４ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ４２１(Ｍ+)、４２３、４２１、２８２、２８１、２５５、 ２５４、２３５、２０９、１８０、１４０。 ＨＲＭＳ(ＥＩ) 測定値 ４２１.０９９３。
【０３８９】 実施例８９ Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-(５-シアノ-１-ペンチニル)-８- フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド
【０３９０】
【化１２５】
【０３９１】 １０ｍｌのジエチルアミン中の実施例５の表題化合物(０.３５ｇ)、ＣｕＩ(０
.０４２ｇ)およびＰｄ(ＰＰｈ3)2Ｃｌ2(０.０１２ｇ)の溶液に、５-ヘキシンニ トリル(０.０８５ｍｌ)を添加する。該反応物を一晩撹拌する。次いで、該反応 物を酢酸エチルおよび水間に分配させる。有機層を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥させ、濾過しシリカに吸着させる。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ ４０Ｓ( 溶離剤 ３％ ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2)は所望の生成物を与える。生成物をＣＨ2Ｃ
ｌ2-ＭｅＯＨ/ヘキサンで再結晶する。結晶の第二収量を濾液の濃縮によって得 る。表題化合物の総収量は、０.２１ｇである。 物理学的特性は次の通り： ＭＰ ２０８-２１０℃ 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １２.９９、１０.１７、８.５９
、８.０１、７.７７、７.３７、７.３３、４.５２、２.６５、２.５７、１.８５
。 ＩＲ(ｍｕｌl)３１９２、３０７６、３０５７、１６５１、１６３６、１６０ ７、１５７６、１５４３、１５１６、１４９２、１３５０、１３０４、１２８３
、１１９８、８０４ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ４２１(Ｍ＋)、４２３、４２１、２８１、２５５、２５４、
２００、１７１、１４２、１４０、１２５。 ＨＲＭＳ(ＥＩ) 測定値 ４２１.０９８２。
【０３９２】 実施例９０ Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６- (２-ピリジニル)-３-キノリンカルボキサミド
【０３９３】
【化１２６】
【０３９４】 １２.５ｍｌのジオキサンおよび０.５ｍｌのＨＭＰＡ中の実施例５の表題化合
物(０ ８４４ｇ)の溶液に、２-(トリブチルスタニル)ピリジン(０.７４ｇ)およ びＰｄＣｌ2-(ＰＰｈ3)2(８４.２ｍｇ)を添加する。該混合物を１００℃にて２ 日間撹拌する。該反応混合物を室温まで冷却し、次いで濾過して過剰のパラジウ
ムを除去する。濾液を水で希釈すると、黄色固体が沈澱する。粗生成物をＭｅＯ
Ｈに溶解し、シリカに吸着させ、ＣＨ2Ｃｌ2中の２％ ＭｅＯＨで溶出するクロ マトグラフィーに付す。ＴＬＣによる均一な画分を合わせ、濃縮しＥｔＯＡｃ/ ヘキサンで再結晶して白色固体として０.２０７ｇの所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り： ＭＰ ３０４-３０５℃； 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ １３.０１、１０.２９、８.７７、８
.７０、８.６５、８.４０、８.１１、７.９３、７.３８、４.５５。 ＩＲ(ｍｕｌl)３０７４、１６６２、１６３９、１５９０、１５７６、１５４ ３、１５０８、１４９２、１３１７、１２８８、１２２３、８０８、８０２、７
８６、６８４ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＳＩ)- Ｃ22Ｈ15ＣlＦＮ3Ｏ2としてｍ/ｚ ４０６.０(Ｍ−Ｈ)-。 元素分析測定値：Ｃ、６４.４８；Ｈ、３.８０；Ｎ、１０.２６。
【０３９５】 実施例９１ ４-ヒドロキシ-６-ヨード-３-キノリンカルボン酸２-(４- クロロフェニル)ヒドラジド
【０３９６】
【化１２７】
【０３９７】 ４-ヒドロキシ-６-ヨード-３-キノロンカルボン酸エチル(１.４ｇ)を６０ｍｌ
の１：１のＭｅＯＨ：ＴＨＦおよび１６ｍｌの１Ｍ ＬｉＯＨに溶解する。該反 応物を４０℃にて一晩加熱する。２５ｍｌ酢酸で反応混合物を希釈すると、白色
沈澱物が形成する。固体を濾過し、水で洗浄し乾燥して、白色固体として１.０ ９ｇの所望の酸を得る。 上記からの酸(２５０ｍｇ)および１.１'-カルボニルジイミダゾール(１５４. ４ｍｇ)を２５ｍｌの無水ＴＨＦに溶解し、６５℃にて２日間加熱する。反応混 合物を室温まで冷却した後、４-クロロベンジルアミン(１７０.５ｍｇ)およびジ
イソプロピルエチルアミン(０.１７ｍｌ)を添加する。該反応混合物を６５℃に て一晩加熱して反応物を可溶化させ、さらに２０ｍｌのＴＨＦも添加する。該混
合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏ間に分配する。水層はＥｔＯＡ ｃ(２×)で抽出する。合わせた有機層をブライン(１×)で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で
乾燥させ、濃縮する。粗固体をＥｔＯＡｃ/ヘキサンで再結晶し、濾過して非常 に低収量の生成物を得る。濾液を１月間冷凍庫で貯蔵した後、純粋な固体が沈澱
し、それを濾過してピンク色固体として２５.５ｍｇの所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り： ＭＰ ２５０-２５２℃； 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ １２.９４、１１.１９、８.７７、８
.５５、８.１８、８.０６、７.５４、７.１６、６.７２。 ＨＲＭＳ(ＦＡＢ) 測定値 ４３９.９６７３。
【０３９８】 実施例９２ Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-[２- (２-ピリジニル)エチニル]-３-キノリンカルボキサミド
【０３９９】
【化１２８】
【０４００】 ３ｍｌのＤＭＦ中の実施例５の表題化合物(５４０.３ｍｇ)、２-エチニルピリ
ジン(０.１７２ｇ)、ＰｄＣｌ2-(ＰＰｈ3)2(２１.１ｍｇ)および０.７５ｍｌの Ｅｔ3Ｎの溶液を９０℃にて１時間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、 Ｈ2Ｏで希釈する。集めた黄褐色固体沈澱物をＣＨ2Ｃｌ2およびＭｅＯＨの混合 物に溶解し、シリカに吸着させる。粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2中の２％ ＭｅＯＨで 溶出するクロマトグラフィーに付す。ＴＬＣによる均一な画分を合わせ、濃縮し
、熱ＭｅＯＨ/ＣＨ2Ｃｌ2およびヘキサンで再結晶して白色固体として、０.３０
２ｇの所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り： ＭＰ ２７５-２７７℃； 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ １３.０９、１０.１７、８.６２、８
.１８、７.９８、７.８７、７.７０、７.４１、４.５６。 ＩＲ(ｍｕｌl)３０６４、３０２７、１６８４、１６１３、１５９１、１５６ １、１５３２、１５１９、１４９４、１４８４、１４３５、１２９５、１２４８
、８０１、７７２ｃｍ-1。 ＨＲＭＳ(ＥＩ) 測定値 ４３１.０８２３。
【０４０１】 実施例９４ Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(４- ヒドロキシ-１-ブチニル)-３-キノリンカルボキサミド
【０４０２】
【化１２９】
【０４０３】 １５ｍｌのジエチルアミン中の実施例５の表題化合物(０.４５７ｇ)、ヨウ化 銅(０.０１０ｇ)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(
０.０３５ｇ)に、３-ブチン-１-オール(０.０７６ｍｌ)を添加する。該反応物は
一晩撹拌させる。溶媒を蒸発させ、残渣を３％ ＭｅＯＨ/ＣＨ2Ｃｌ2で溶出する
シリカのクロマトグラフィーに付して、黄褐色固体として０.２７９ｇの所望の 生成物を得る。 物理学的特性は次の通り： ＭＰ ２５３-２５５℃； ＩＲ(ｍｕｌl)３１９７、３０６８、１６５４、１６３０、１６０９、１５７ ５、１５５６、１５２１、１４９３、１３０５、１２９２、１１９５、１０３０
、１０１６、８０４ｃｍ-1。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ １２.９９、１０.１８、８.６１、７
.９９、７.７５、７.３７、４.５４、３.６１、２.６０。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ３９８(Ｍ＋)、４００、３９８、２５８、２３２、２３１、
２００、１７１、１４２、１４０、１２５。 ＨＲＭＳ(ＥＩ) 測定値 ３９８.０８３１。
【０４０４】 実施例９５ Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(３- メトキシ-１-プロピニル)-３-キノリンカルボキサミド
【０４０５】
【化１３０】
【０４０６】 ３ｍｌのＤＭＦ中の実施例５の表題化合物(５４０.３ｍｇ)、メチルプロパル ギルエーテル(０.１４ｍｌ)、ＰｄＣｌ2-(ＰＰｈ3)2(２１.１ｍｇ)および０.７ ５ｍｌのＥｔ3Ｎの溶液を９０℃にて１時間加熱する。該反応混合物を室温まで 冷却し、ＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏ間に分配させる。水層をＥｔＯＡｃ(４×)で洗 浄する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して暗色残渣を得る。残
渣をＭｅＯＨで希釈し、シリカに吸着させ、ＣＨ2Ｃｌ2中の２％ ＭｅＯＨで溶 出するクロマトグラフィーに付す。ＴＬＣによる均一な画分を合わせ、ＥｔＯＡ
ｃ/ヘキサンで再結晶して、白色固体として０.２１８ｇの所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り： ＭＰ ２２２-２２４℃； 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ １３.０３、１０.１６、８.６２、８
.０５、７.８４、７.３８、４.５５、４.３７、３.３３。 ＩＲ(ｍｕｌl)１６５５、１６３５、１６１０、１５８５、１５７２、１５６ ４、１５４３、１５３６、１５１７、１４９０、１３０５、１２８７、１１８５
、１０９３、８０５ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ３９８(Ｍ＋)、４００、３９８、２５８、２３１、２００、
１７１、１４２、１４１、１４０、１２５。 元素分析測定値：Ｃ、６３.０１；Ｈ、４.２３；Ｎ、６.９９。
【０４０７】 実施例９６ Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(３- ヒドロキシ-１-ブチニル)-３-キノリンカルボキサミド
【０４０８】
【化１３１】
【０４０９】 ３ｍｌのＤＭＦ中の実施例５の表題化合物(５４０.３ｍｇ)、３-ブチン-２-オ
ール(０.１３ｍｌ)、ＰｄＣｌ2-(ＰＰｈ3)2(２１.１ｍｇ)および０.７５ｍｌの Ｅｔ3Ｎの溶液を９０℃にて１時間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、 ＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏ間に分配させる。水層をＥｔＯＡｃ(３×)で洗浄する。 合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して茶色残渣を得る。残渣をＭｅ
ＯＨで希釈し、シリカに吸着させ、ＣＨ2Ｃｌ2中の２.５％ ＭｅＯＨで溶出する
クロマトグラフィーに付す。ＴＬＣによる均一な画分を合わせ、ＥｔＯＡｃ/ヘ キサンで再結晶して、クリーム色固体として０.２０７ｇの所望の生成物を得る 。 物理学的特性は次の通り： ＭＰ ２３２-２３４℃； 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ １３.０１、１０.１７、８.６０、７
.９８、７.７３、７.３８、５.５５、４.６０、４.５５、１.３８。 ＩＲ(ｍｕｌl)３１５３、３１１３、３０６１、１６５２、１６３７、１６１ ０、１５７９、１５６２、１５４６、１５１４、１４９１、１３０５、１２８５
、１００１、８０４ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ３９８(Ｍ＋)、４００、３９８、２５８、２３１、２１６、
１８８、１８７、１４２、１４０、１２５。 元素分析測定値：Ｃ、６２.９２；Ｈ、４.２２；Ｎ、６.９６。
【０４１０】 実施例９７ ６-(４-ブロモ-２-チエニル)-Ｎ-(４-クロロベンジル)-８- フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド
【０４１１】
【化１３２】
【０４１２】 １０.１ｍｌのジオキサンおよび０.４１ｍｌＨＭＰＡ中の実施例５の表題化合
物(０.６８４ｇ)およびＰｄＣｌ2(ＰＰｈ3)2(６８.８ｍｇ)の溶液に２-(トリブ チルスタニル)-４ブロモチオフェン(０.７３２ｇ)を添加する。該反応物１００ ℃にて一晩維持する。該反応混合物を室温まで冷却し、次いで過剰のパラジウム
を除去する。濾液をＨ2Ｏで希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2(３×)を用い分液漏斗で抽出す る。合わせた有機層をブライン(１×)で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮し
て黄色固体を得る。粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2/ＭｅＯＨの混合液に溶解させ、シリ カに吸着させ、ＣＨ2Ｃｌ2中の２％ ＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィーに 付す。生成物をＥｔＯＡｃ/ヘキサンで再結晶して、黄色固体として０.３５８ｇ
の所望の生成物を得る。 ＭＰ ２８１-２８３℃。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ １３.００、１０.２２、８.６１、８
.１７、７.７５、７.３６、４.５３。 ＩＲ(ｍｕｌl)３１４０、３１１４、３０８９、３０５９、３０１９、１６５ ２、１６３８、１６１１、１５７７、１５５０、１５３０、１５１５、１４９０
、１３０５、８０４ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ４９０(Ｍ＋)、４９２、４９０、３５２、３５０、３２５、
３２３、１４２、１４１、１４０、１２５。 元素分析測定値：Ｃ、５１.４２；Ｈ、２.８５；Ｎ、５.６８。
【０４１３】 実施例９８ Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-６-(ヒドラジノカルボ チオイル)-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド
【０４１４】
【化１３３】
【０４１５】 室温の２０ｍｌの１：１ ＴＨＦ：ＣＨ2Ｃｌ2中の実施例５２の表題化合物(０
.６０ｇ)の懸濁液に、メチルトリフレート(０.２ｍｌ)を添加する。該反応物を ４５分間撹拌し、その後全てが溶液となる。ピリジン(０.３８ｍｌ)を添加し、 次いでＨ2Ｓを１時間通気する。次いで窒素を３０分間の反応物を通じてパージ する。ヒドラジン一水塩(０.２８ｍｌ)を反応混合物に滴下する。該反応物を１ 時間撹拌し、その後、オレンジ色から淡黄色に溶液が変わり、沈澱物が観察され
る。反応物中の固体を濾過し乾燥して、所望の生成物(０.２６ｇ)を得る。 物理学的特性は次の通り： ＭＰ ３１７-３１９℃ 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １０.２７、８.６２、８.４９、
８.０５、７.３８、７.３４、４.５４、４.０７、３.３０。 ＩＲ(ｍｕｌl)３２３８、３１９９、３１６４、３０４４、３０１９、１６５ ６、１６１５、１５７８、１５５８、１５２４、１４９１、１３１４、１２８０
、８９８、８１０ｃｍ-1。 ＭＳ(ＦＡＢ) ｍ/ｚ ４０５(ＭＨ+)、４０７、４０６、４０５、４０４、３８
８、１２５、８７、７３、７１、５５。 ＨＲＭＳ(ＦＡＢ) 測定値 ４０５.０５９０。
【０４１６】 実施例９９ Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(４- ヒドロキシブチル)-３-キノリンカルボキサミド
【０４１７】
【化１３４】
【０４１８】 ＥｔＯＡｃ(２５ｍｌ)中の実施例９４の表題化合物(０.１８０ｇ)、Ｐｄ/Ｂａ 2 ＳＯ4(１０％、７５.３ｍｇ)およびピリジン(５ｍｌ)の溶液をＨ2雰囲気(バル ーン)下３時間維持し、次いでセライトで濾過する。粗生成物をＥｔＯＡｃ/ヘキ
サンで再結晶して灰色がかった白色固体として８１.６ｍｇの所望の生成物を得 る。 物理学的特性は次の通り： ＭＰ ２１０-２１２℃； 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ １２.８３、１０.３３、８.６１、７
.８６、７.６１、７.３８、４.５５、４.３８、３.３８、２.７１、１.６３、１
.４１。 ＩＲ(ｍｕｌl)３２４６、３１９６、３１６１、３０８２、１６６２、１６４ １、１６１５、１５７７、１５４４、１５０７、１４９１、１３０６、１２６６
、８０４、６８５ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ４０２(Ｍ+)、４０４、４０２、２６３、２６２、２３６、 ２３５、１７６、１４７、１４２、１４０。 元素分析測定値：Ｃ、６２.４８；Ｈ、４.９５；Ｎ、６.８８。
【０４１９】 実施例１００ Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(５- メチル-１,３,４-チアジアゾール-２-イル)-３- キノリンカルボキサミド
【０４２０】
【化１３５】
【０４２１】 １０ｍｌの新しく蒸留したＴＨＦ中の実施例９８の表題化合物(０.２４ｇ)お よび塩化アセチル(０.０５ｍｌ)の溶液を６５℃にて１時間加熱する。該反応物 を室温まで冷却し濃縮して、黄色固体を得る。固体をジエチルエーテルでトリチ
ュリエートし、濾過し乾燥して所望のチアジアゾール(０.２０ｇ)を得る。 物理学的特性は次の通り： ＭＰ ２９２-２９４℃。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １３.１３、１０.１４、８.６３
、８.４３、８.２５、７.３８、７.３５、４.５４、２.７９。 ＩＲ(ドリフト)３０７７、３０５８、３０４０、３０２４、２９４５、１６７
３、１６１６、１５８５、１５５０、１５２７、１４８９、１４４４、１２７７
、１１９９、７９８ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ４２８(Ｍ＋)、４２８、２８９、２８８、２６２、２６１、
２３３、１４２、１４１、１４０、１２５。 ＨＲＭＳ(ＦＡＢ) 測定値 ４２９.０５８３。
【０４２２】 実施例１０１ Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-７-(３-ヒドロキシ-１- プロピニル)-３-キノリンカルボキサミド
【０４２３】
【化１３６】
【０４２４】 １５ｍｌのジエチルアミン中の実施例３９の表題化合物(０.４３９ｇ)、ヨウ 化銅(０.０１０ｇ)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II
)(０.０３５ｇ)の混合物に、プロパルギルアルコール(０.０５８ｍｌ)を添加す る。該反応物を一晩撹拌させる。溶媒を蒸発させ、残渣を３％ ＭｅＯＨ/ＣＨ2 Ｃｌ2で溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、黄褐色固体として０.２
７１ｇの所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り： ＭＰ ２１８-２２０℃； 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ １２.７２、１９,３６、１.８０、８
.２１、７.７２、７.４６、７.３８、４.５５、４.３７、３.１７。 ＩＲ(ｍｕｌl)３０６６、３０５５、３００６、１６５１、１６３４、１５９ ５、１５７５、１５３１、１４９６、１３２０、１２４２、１０３１、８６９、
８３３、７９７ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ３６６(Ｍ＋)、３６８、３６６、２２７、２２６、２００、
１９９、１４２、１４０、１２５、１１５。 ＨＲＭＳ(ＦＡＢ) 測定値 ３６７.０８４０。
【０４２５】 実施例１０２ ７-(アミノカルボチオイル)-Ｎ-(４-クロロベンジル)-４- ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド
【０４２６】
【化１３７】
【０４２７】 ３０ｍｌの新しく蒸留したテトラヒドロフラン中の実施例３９の表題化合物( １.０ｇ)の溶液に、ＫＣＮ(０.３０ｇ)およびＰｄ(ＰＰｈ３)4(０.４９ｇ)を添 加する。該反応物を６０℃にて一晩加熱する。該反応物を室温まで冷却し、溶媒
を除去する。残渣をＭｅＯＨ/ＣＨ2Ｃｌ2/ＥｔＯＡｃに溶解させ、シリカに吸着
させる。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ ４０Ｓシリカゲルカラム(溶離剤 ２％ Ｍ ｅＯＨ/ＣＨ2Ｃｌ2)による精製は、黄色固体として所望の生成物(０.５２ｇ)を 与える。 １０ｍｌのＤＭＦ中の上記の得られた固体(０.５２ｇ)およびＮＥｔ3(０.４４
ｍｌ)の溶液を９５℃まで加熱する。Ｈ2Ｓを反応混合物に約４時間通気する。バ
ブラーを取り去り、反応物を３０℃にて３日間撹拌させる。水を反応物に添加し
、得られた固体を濾過し乾燥させる。この固体が出発物質であることを確認し、
固体をＤＭＦに再溶解し、同一反応条件に付す。水を反応混合物に添加した後得
られた固体は、所望の生成物を含む。固体をＭｅＯＨ/ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シ リカに吸着させる。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ ４０Ｓシリカゲルカラム(溶離 剤 ２.５％ ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2(１Ｌ)、続いての４％ ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2 (１Ｌ))は、所望の生成物(０.３８ｇ)を与える。 物理学的特性は次の通り： ＭＰ ２５５-２５６℃ 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １２.８７、１０.３４、１０.１
５、９.７８、８.７７、８.２２、８.１２、７.７８、７.３８、７.３５、４.５
３。 ＩＲ(ｍｕｌl)３２９１、３２１０、１６６６、１６６０、１６３９、１６１ ７、１６０９、１５５８、１５３１、１５１４、１４９２、１３５４、１３０９
、１２９７、６２１ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＳＩ)３７２.１(Ｍ＋Ｈ)+、３９４.０(Ｍ＋Ｎａ)+、３７０.０(Ｍ-Ｈ) - 。 ＨＲＭＳ(ＦＡＢ) 測定値 ３７２.０５７３ 元素分析測定値：Ｃ、５６.８３；Ｈ、３.８７；Ｎ、１０.９０。
【０４２８】 実施例１０３ Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(３- メトキシプロピル)-３-キノリンカルボキサミド
【０４２９】
【化１３８】
【０４３０】 実施例９５の表題化合物(０.１１３ｇ)およびＰｄ/Ｃ(１０％、２２.６ｍｇ) の混合物を３：１のＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨに溶解する。該反応混合物を２５ｐｓ
ｉ Ｈ2にてパール水素添加装置に入れ、アセチレンの完全な還元につきＯＡＭＳ
でモニターする。該反応は１時間で完了し、セライトで濾過する。濾液を濃縮し
て白色固体を得る。生成物をＥｔＯＡｃ/ヘキサンで再結晶して３２.０ｍｇの所
望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り： ＭＰ １８９-１９２℃； 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ １２.８２、１０.３０、８.５８、７
.８３、７.６１、７.３８、７.３３、４.５３、３.３０、３.２１、２.７５、１
.８２。 ＩＲ(ドリフト)３０７９、３０１４、２９６３,-２９３５、２８９２、２８５
４、２８２６、１６６０、１６１３、１５７５、１５４１、１５０７、１３０６
、１２６６、８０４ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＳＩ)- Ｃ21Ｈ20ＣlＦＮ2Ｏ3として４０１.０(Ｍ−Ｈ)-。 元素分析測定値：Ｃ、６３.０９；Ｈ、５.１６；Ｎ、６.８９。
【０４３１】 実施例１０４ Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-[(Ｚ)- ４-ヒドロキシ-１ブテニル]-３-キノリンカルボキサミド
【０４３２】
【化１３９】
【０４３３】 ３：１のＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ中の実施例９４の表題化合物(０.３９３ｇ)、 ピリジン(３ｍｌ)およびＰｄ/Ｃ(１０％、８０.０ｍｇ)の溶液をＨ2雰囲気(バル
−ン)下３時間維持する。さらにＰｄ/Ｃ(１０％、４０ｍｇ)を添加し、反応混合
物は、２５ｐｓｉのＨ2にてさらに３時間パール水素添加装置に入れる。該反応 混合物をセライトで濾過する。濾液を濃縮し、次いで高真空下に置いて残留ピリ
ジンを除去する。粗生成物をＥｔＯＡｃ/ヘキサンで再結晶して、黄褐色固体と して０.２１８ｇの 所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り： ＭＰ １９５-１９７℃； 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ １２.９２、１０.２８、８.６１、７
.９７、７.６８、７.３６、６.５６、５.８３、４.６８、４.５２、３.５２、２
.５０。 ＩＲ(ドリフト)３１８１、３０７６、３０５９、３０１４、２９３２、１６５
１、１６１０、１５４８、１５１９、１４９０、１３４７、１３０７、１２８３
、８０８、７９８ｃｍ-1。 ＨＲＭＳ(ＦＡＢ) 測定値 ４０１.１０８２。 元素分析測定値：Ｃ、６２.５６；Ｈ、４.６４；Ｎ、６.９１。
【０４３４】 実施例１０５ Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-(５-シアノペンチル)-８-フルオロ- ４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド
【０４３５】
【化１４０】
【０４３６】 ２５ｍｌのＥｔＯＡｃ中の実施例８９の表題化合物(０.１１ｇ) の懸濁液に、
溶解を目的にトリエチルアミン(０.０８ｍｌ)およびピリジン(５ｍｌ)を添加す る。１０％ Ｐｄ/Ｃ(５０ｍｇ)を添加した後、反応物を水素バルーン下に置く。
２時間後、反応は完了し、続いてセライトで濾過する。フィルターケーキを酢酸
エチルで洗浄する。濾液を濃縮して黄褐色固体を得、さらに真空ポンプで乾燥さ
せて所望の生成物(０.０８８ｇ)を得る。 物理学的特性は次の通り： ＭＰ ２１３-２１５℃ 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １２.９８、１０.３３、８.６０
、７.８７、７.６４、７.４０、７.３６、４.５５、２.７４、２.４８、１.５８
、１.３７。 ＩＲ(ドリフト)３１９４、３１５８、３０６０、２９３５、１６５１、１６１
３、１５６８、１５５８、１５４４、１５２４、１４８９、１３０４、１２８８
、８０４、７２４ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＳＩ) ４２６.０(Ｍ＋Ｈ)+、４２４.０(Ｍ−Ｈ)-。 ＨＲＭＳ(ＦＡＢ) 測定値 ４２６.１３７１。 元素分析測定値：Ｃ、６４.９５；Ｈ、５.１７；Ｎ、９.６９。
【０４３７】 実施例１０６ Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(３- ヒドロキシ-３メチルブチル)-３-キノリンカルボキサミド
【０４３８】
【化１４１】
【０４３９】 １５ｍｌのジエチルアミン中の実施例５の表題化合物(０.４５７ｇ)、ヨウ化 銅(０.０１０ｇ)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(
０.０３５ｇ)の混合物に、２-メチル-３-ブチン-２-オール(０.０９７ｍｌ)を添
加する。該反応物を一晩撹拌させる。溶媒を蒸発させ、残渣を３％ ＭｅＯＨ/Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2で溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して白色固体として０.２ ４８ｇの所望の生成物を得る。 上記からのアセチレン(０.１９０ｇ)を３：１のＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨに溶解 する。これに１０％ Ｐｄ/ＣおよびＰｄ/Ｃ(３８.０ｍｇ)を添加する。該反応混
合物を２５ｐｓｉのＨ2にてパール水素添加装置に入れ、アセチレンの完全な還 元につきＯＡＭＳでモニターする。該反応は１時間で完了し、セライトで濾過し
てパラジウムを除去する。濾液を濃縮して白色固体を得る。生成物をＥｔＯＡｃ
/ヘキサンで再結晶して３２.０ｍｇの所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り： ＭＰ ２１９-２２２℃； 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ １２.８５、１０.３３、８.６０、７
.８６、７.６１、７.４１、７.３６、４.５５、４.３２、２.７７、１.６８、１
.５１。 ＩＲ(ドリフト)２９７７、２９６２、２９４２、１６４７、１６１４、１５６
１、１５２５、１４９０、１３０３、１２８７、１２０７、１１９９、８０８、
７９８、７２４ｃｍ-1 ＨＲＭＳ(ＦＡＢ) 測定値 ４１７.１３８２。 元素分析測定値：Ｃ、６３.６５；Ｈ、５.５３；Ｎ、６.６９。
【０４４０】 実施例１０７ Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(５- ヒドロキシ-１-ペンチニル)-３-キノリンカルボキサミド
【０４４１】
【化１４２】
【０４４２】 ３ｍｌのＤＭＦ中の実施例５の表題化合物(５４０.３ｍｇ)、４-ペンチン-１-
オール(０.１６ｍｌ)、ＰｄＣｌ2(ＰＰｈ3)2(２１.１ｍｇ)および０.７５ｍｌの
Ｅｔ3Ｎの溶液を９０℃にて１時間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、 ＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏ間に分配する。水層をＥｔＯＡｃ(３×)で洗浄する。合 わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、赤茶色残渣を得る。残渣をＣＨ2Ｃｌ2で
希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2中の２％ ＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィーに付す。 ＴＬＣによる均一な画分を合わせ、濃縮し、ＥｔＯＡｃ/ヘキサンで再結晶して 、白色固体として０.２９６ｇの所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り： ＭＰ ２０８-２０９℃； 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ １３.００、１０.１９、８.６１、７
.９８、７.７３、７.４１、７.３６、４.５４、３.５２、２.５１、１.７１(ｍ 、２ Ｈ)。 ＩＲ(ドリフト)３２９０、２９６６、２９３４、１６５９、１６１０、１５７
４、１５６３、１５５８、１５４３、１５３８、１５２３、１３０３、１０３１
、８６９、８０４ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＳＩ)- Ｃ22Ｈ18ＣlＦＮ2Ｏ3としてｍ/ｚ ４１１.１(Ｍ−Ｈ)-。 元素分析測定値：Ｃ、６３.６５；Ｈ、４.４１；Ｎ、６.６２。
【０４４３】 実施例１０８ ６-{３-[ベンジル(メチル)アミノ]プロピル}-Ｎ-(４-クロロ ベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリン カルボキサミド
【０４４４】
【化１４３】
【０４４５】 １０ｍｌのジエチルアミン中の実施例５の表題化合物(０.３７ｇ) 、ＣｕＩ( ０.０５８ｇ)およびＰｄ(ＰＰｈ3)2Ｃｌ2(０.０１１ｇ)に、Ｎ-メチル-Ｎ-プロ パルギルベンジルアミン(０.１５ｍｌ)を添加する。該反応物を一晩撹拌する。 該反応物を酢酸エチルおよびＨ2Ｏ間に分配する。有機層を水で２回洗浄し、Ｍ ｇＳＯ4で乾燥させ、シリカに吸着させる。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ ４０Ｓ カラム(溶離剤 ２.５％ ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2(１Ｌ)、続いての３％ ＭｅＯＨ：
ＣＨ2Ｃｌ2(１Ｌ))は、中間体アセチレン(０.２５ｇ)を与え、それをさらにＣＨ 2 Ｃｌ2/ヘキサンで再結晶する。 上記からの生成物(０.１６ｇ)を２５ｍｌのＥｔＯＡｃに懸濁する。トリエチ ルアミン(０.１ｍｌ)、続いてピリジン(２ｍｌ)を添加して溶解させる。１０％
Ｐｄ/Ｃ(６０ｍｇ)の添加後、反応物を水素バルーン下に置き、室温にて撹拌す る。１.５時間後に、反応は完了し、続いてセライトで濾過する。濾液を濃縮し て液体を得て、それをＥｔＯＡｃ/ヘキサンで再結晶して白色固体として所望の 生成物(０.０５６ｇ)を得る。 物理学的特性は次の通り： ＭＰ １６１-１６２℃ 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １０.３５、８.５９、７.８４、
７.５６、７.３７、７.３３、７.２６、４.５２、３.４６、２.７２、２.３５、
２.１１、１.８１。 ＩＲ(ドリフト)３１６０、３０６０、２９３５、１６５１、１６３４、１６１
３、１５７３、１５６７、１５４８、１５２５、１４８９、１２８５、８０５、
７２４、６９９ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＳＩ) ４９２.０(Ｍ＋Ｈ)+、４９０.０(Ｍ−Ｈ)-。 ＨＲＭＳ(ＦＡＢ) 測定値 ４９２.１８３９。
【０４４６】 実施例１０９ ３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ-４- ヒドロキシ-６-キノリンカルボン酸メチル
【０４４７】
【化１４４】
【０４４８】 １２ｍｌのＤＭＳＯ中の実施例５の表題化合物(１.０ｇ)、Ｅｔ3Ｎ(０.６１ｍ
ｌ)、ＭｅＯＨ (３.５５ｍｌ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)2(１３.７ｍｇ)、１,３-ビス(ジフ
ェニルホスフィノ)プロパン(２５.２ｍｇ)の溶液をすべてが溶解するまで室温に
て撹拌する。ＣＯ(ｇ)を３時間ゆっくりと通気し、反応物を７０℃にて一晩維持
する。次の日に反応混合物にＣＯ(ｇ)をさらに４時間通気する。該反応物を室温
まで冷却し、Ｈ2Ｏで希釈する。沈澱する白色固体を集め、一方、濾液はＣＨ2Ｃ
ｌ2に対して分配させる。水層をＣＨ2Ｃｌ2(３×)で洗浄する。合わせた有機層 をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、オレンジ色残渣を得る。残渣を高真空下に
置いて残留ＤＭＳＯを除去する。先に集めた固体を残渣と合わせ、ＭｅＯＨに溶
解し、シリカに吸着させる。粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2中の２％ ＭｅＯＨで溶出す るクロマトグラフィーに付す。ＴＬＣによる均一な画分を合わせ、濃縮し、Ｅｔ
ＯＡｃ/ヘキサンで再結晶させて、白色固体として０.４１８ｇの所望の生成物を
得る。 物理学的特性は次の通り： ＭＰ ２８８-２９０℃； 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ １３.１７、１０.０９、８.６３、８
.５８、８.０４、７.３９、７.３４、４.５４、３.３０。 ＩＲ(ドリフト)３０７１、１７２７、１６６０、１６３４、１６１１、１５７
６、１５５７、１５２７、１４９６、１３１１、１２８８、１２３４、１１９１
、８０３、７６５ｃｍ-1。 ＨＲＭＳ(ＦＡＢ) 測定値 ３８９.０７０６。 元素分析測定値：Ｃ、５８.６４；Ｈ、３.８４；Ｎ、７.２４。
【０４４９】 実施例１１０ Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(３- ヒドロキシプロピル)-３-キノリンカルボキサミド
【０４５０】
【化１４５】
【０４５１】 ２５ｍｌの３：１のＣＨ2Ｃｌ2/ＭｅＯＨ中の実施例５３の表題化合物(０.３ ００ｇ)および１０％ Ｐｄ/Ｃ(０.０３ｇ)の懸濁液を雰囲気圧にて一晩水素化す
る。該反応物はセライトを通して濾過する。濾液を濃縮する。粗生成物をＥｔＯ
Ａｃ/ヘキサンで再結晶して淡黄色固体として０.２００ｇの所望の生成物を得る
。 物理学的特性は次の通り： ＭＰ ２２４-２２６℃； 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ １２.８、１０.３３、８.６０、７. ８６、７.６１、７.３８、４.５３、３.４２、３.３２、２.７７、１.７６。 ＩＲ(ドリフト)３０４５、２９５０、２９３１、２８８６、１６５１、１６１
１、１５８２、１５６３、１５５７、１５３７、１５３２、１４９２、１３０１
、１０１５、８０８ｃｍ-1。 ＭＳ(ＦＡＢ) ｍ/ｚ ３８９(ＭＨ+)、３９１、３９０、３８９、２４８、１３
９、１２５、１２３、１０５、９１、８６。 ＨＲＭＳ(ＦＡＢ) 測定値 ３８９.１０６０。
【０４５２】 実施例１１１ Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-７-(３-ヒドロキシ プロピル)-３-キノリンカルボキサミド
【０４５３】
【化１４６】
【０４５４】 実施例１０１の表題化合物(０.１９０ｇ)およびＰｄ/Ｃ(１０％、３７.９ｍｇ
)の混合物を３：１のＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨに溶解する。該反応混合物を２５ｐ ｓｉのＨ2にてパール水素添加装置に入れ、アセチレンの完全な還元につきＯＡ ＭＳでモニターする。該反応物を濾過し、反応物をパールから取出す毎に新たな
触媒を添加する。反応を３ １/２時間で完了させ、セライトで濾過して、パラジ
ウムを除去する。濾液を濃縮して残渣を得る。残渣はＭｅＯＨに溶解し、シリカ
に吸着させ、ＣＨ2Ｃｌ2中の４％ ＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィーに付 す。ＴＬＣによる均一な画分を合わせ、濃縮し、ＥｔＯＡｃ/ヘキサンで再結晶 して、白色固体として９１.４ｍｇの所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り： ＭＰ １６６-１６８℃； 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ １２.６０、１０.４６、８.７１、８
.１５、７.４５、７.３６、４.５３、３.４１、２.７５、１.７５。 ＩＲ(ドリフト)３２８４、２９４６、１６５２、１６３５、１６１２、１５８
２、１５６２、１５３９、１４９２、１４７４、１０５３、８６０、８４９、７
９５、７５３ｃｍ-1。 ＨＲＭＳ(ＦＡＢ) 測定値 ３７１.１１５５。 元素分析測定値：Ｃ、６４.４７；Ｈ、５.１４；Ｎ、７.４６。
【０４５５】 実施例１１２ (Ｅ)-３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８- フルオロ-４-ヒドロキシ-６-キノリニル)-２-プロペン酸エチル
【０４５６】
【化１４７】
【０４５７】 ＤＭＦ(５ｍｌ)中の実施例５の表題化合物(１.０５ｇ)、トリエチルアミン(６
ｍｌ)、アクリル酸エチル(０.３ｍｌ)、酢酸パラジウム(５.１ｍｇ)およびトリ ス(ｏ−トリル)ホスフィン(４２ｍｇ)の混合物を圧力安全試験管(ｐｒｅｓｓｕ ｒｅ-ｓａｆｅ ｔｕｂｅ)中で１００℃まで２４時間加熱する。該反応物をＣＨ2 Ｃｌ2および水間に分配させる。水層はＣＨ2Ｃｌ2(３×)で抽出する。合わせた 有機層を濾過し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し濃縮する。粗生成物を熱ＥｔＯ
Ａｃでトリチュレーションによって精製して、黄褐色固体として０.４６１ｇの 所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り： ＭＰ ２７８-２８０℃； 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ １３.０１、１０.２３、８.６１、８
.２１、７.７８、７.４０、６.７８、４.５５、４,２１、１.２７。 ＭＳ(ＥＳＩ-) Ｃ22Ｈ18ＣlＦＮ2Ｏ4としてｍ/ｚ ４２７.１(Ｍ−Ｈ)-。
【０４５８】 実施例１１３ (Ｅ)-３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８- フルオロ-４-ヒドロキシ-６-キノリニル)-２-プロペン酸
【０４５９】
【化１４８】
【０４６０】 ５ｍｌのＤＭＦ中の実施例５の表題化合物(０.９１３ｇ)、アクリル酸(０.１ ７ｍｌ)、酢酸パラジウム(４ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.７０ｍｌ)の混合
物を圧力安全試験管中で１００℃まで２４時間加熱する。該反応物を冷却し、５
０ｍｌの１０％ ＨＣｌ水溶液で希釈する。得られた固体を集め、乾燥させ、Ｅ ｔＯＨで再結晶して黄褐色固体として０.５６４ｇの所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り： ＭＰ ２９６-２９８℃； 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ １３.０５、１０.２３、８.６０、８
.２１、７.７１、７.３９、６.６７、４.５６。 ＭＳ(ＥＳＩ-) Ｃ20Ｈ14ＣlＦＮ2Ｏ4としてｍ/ｚ ３９９.１(Ｍ−Ｈ)-。
【０４６１】 実施例１１４ ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ- ４-ヒドロキシ-６-キノリニル)プロパン酸
【０４６２】
【化１４９】
【０４６３】 １００ｍｌの３：１のＣＨ2Ｃｌ2/ＭｅＯＨ中の実施例１１３の表題化合物(０
.２５０ｇ)およびトリエチルアミン(０.０９ｍｌ)の混合物に、１０％ Ｐｄ/Ｃ(
０.０５０ｇ)を添加する。該混合物は３０ｐｓｉのＨ2にて６時間水素化する。 該反応物はセライトを通して濾過し、濾液を濃縮する。粗生成物をＤＭＦ(約２ ５ｍｌ)に溶解し、１Ｎ ＨＣl(２５ｍｌ)で酸性化する。得られた固体を集め、 乾燥しＥｔＯＨで再結晶して、白色固体として０.１５２ｇの所望の生成物を得 る。 物理学的特性は次の通り： ＭＰ ２８４-２８６℃； 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ １２.８５、１２.１９、１０.３２、
８.６０、７.８９、７.６９、７.４０、７.３６、４.５５、２.９６、２.６２。 ＭＳ(ＥＳＩ-) Ｃ20Ｈ16ＣlＦＮ2Ｏ4としてｍ/ｚ ４０１.０(Ｍ−Ｈ)-。
【０４６４】 実施例１１５ ５-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ- ４-ヒドロキシ-６-キノリニル)-４-ペンチン酸
【０４６５】
【化１５０】
【０４６６】 １５ｍｌのジエチルアミン中の実施例５の表題化合物(０.４５７ｇ)、ヨウ化 銅(０.０１０ｇ)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(
０.０３５ｇ)の混合物に、４-ペンチン酸(０.０９８ｇ)を添加する。該反応物を
一晩撹拌させる。溶媒を蒸発させ、残渣を１０％ ＭｅＯＨ/ＣＨ2Ｃｌ2で溶出す
るシリカのクロマトグラフィーに付す。ＴＬＣによる均一な画分を合わせ、濃縮
する。残渣をアセトン/ヘキサンで再結晶して、黄褐色固体として０.０５７ｇの
所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り： ＭＰ １４８-１５５℃(分解)； 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ １２.９、１２.３、１０.１９、８. ６１、７.９７、７.７１、７.３８、４.５５、２.６８、２.５６。 ＩＲ(ドリフト)１６６０、１６５６、１６５０、１６４５、１６３３、１６０
７、１５７９、１５７４、１５６７、１５６３、１５５７、１５５２、１５３８
、１５２４、１５１９ｃｍ-1。 ＭＳ(ＦＡＢ) ｍ/ｚ ４２７(ＭＨ+)、５８１、４２９、４２８、４２７、３７
１、２８６、１２７、１２５、７１、５７。 ＨＲＭＳ(ＦＡＢ) 測定値 ４２７.０８５６。
【０４６７】 実施例１１６ Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-９]ヒドロキシ-３H-ピラゾロ [４,３-ｆ]キノリン-８-カルボキサミド(式Ｅ−３、式中、 Ｒ3=Ｒ4=Ｈ、Ｒ1およびＲ2が一緒になってジアゾールである。 反応図式Ｅ参照)
【０４６８】
【化１５１】
【０４６９】 ４-t-ブチルアニリンに代えて５-アミノインダゾールに置き換えて、調製法１
２および実施例６３に記載された手順に従って表題化合物を調製する。この手順
は、茶色固体として０.１３７ｇの表題化合物を与える。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ２６８-２７１℃。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １３.６６、１０.８０、８.８７
、８.７８、８.０１、７.６９、７.４１、４.６０ｐｐｍ。 13Ｃ ＮＭＲ(７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １７５.７、１６４.７、１４１. ０、１３８.８、１３５.７、１３１.２、１２９.２、１２８.９、１２８.７、１
２８.２、１２８.０、１１９.１、１１８.３、１１７.０、１１２.２、４１.３ ｐｐｍ。 ＩＲ(ｍｕｌl)３２０２、３０４５、１６４７、１６２６、１５８０、１５４ ２、１４９１、１４０９、１２６０、１０９３、９４６、８１７、８０１、７６
１、７１０ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ３５２(Ｍ＋)、３５２、２１３、２１２、２１１、１８５、
１５６、１４０、１２９、１２７、１２５。 ＨＲＭＳ(ＥＩ) 測定値 ３５２.０７２６。 ％ 水(ＫＦ)：３.８０。 元素分析測定値：Ｃ、５９.００；Ｈ、４.０７；Ｎ、１４.９０。
【０４７０】 実施例１１７ Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-ヨード-８-メトキシ- ３-キノリンカルボキサミド
【０４７１】
【化１５２】
【０４７２】 実施例番号５からのＮ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-
ヨード-３-キノリンカルボキサミド(２.９５ｇ)および水素化ナトリウム(６０％
分散、５２０ｍｇ)をＤＭＦ(６０ｍｌ)に懸濁させ、該混合物にメタノール(２８
８μｌ)を添加する。１３５℃にて１時間加熱した後、さらに水素化ナトリウム(
２００ｍｇ)を添加し、該混合物をさらに１時間加熱する。該反応混合物を室温 まで冷却させ、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液(２００ｍｌ)に注ぐ。得られ
た沈澱物を濾過し、水(２０ｍｌ)、ｔｅｒｔ-ブチルメチルエーテル(２０ｍｌ) およびヘプタン(２０ｍｌ)で洗浄する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー( ヘプタン/２-プロパノール、９/１；４/１)によって精製して、白色固体として １.６８ｇ(５６％)の表題化合物を得る。再結晶化(酢酸、水)は、水和物(１Ｈ2 Ｏ)を与える。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ２４１-２４３℃。 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １２.４３、１０.２８、８.５７、８.０９、７.
６１、７.４１-７.３４、４.５３、４.０４。 13Ｃ ＮＭＲ(ＣＦ3ＣＯ2Ｄ)δ １７３.３、１６７.３、１４９.０、１４１.４
、１３４.８、１３３.２、１２９.８、１２９.２、１２９.０、１２４.９、１２
４.５、１２２.５、１０６.７、９４.４、５６.４、４４.０。 ＩＲ(ドリフト)３０７２、１６４６、１６１２、１５９４、１５５８(ｓ)、１
５３０(ｓ)、１４９２、１３０６、１２９８、１２５５、１２０２、１０８２、
８５１、８４６、８０４(ｓ)ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＳＩ-) ｍ/ｚ ４６７(Ｍ−Ｈ)-。 元素分析 Ｃ18Ｈ14ＣlＦＮ2Ｏ3として測定値：Ｃ、４４.３９；Ｈ、３.４６ ；Ｎ、５.７６；Ｃｌ、７.３４。 水(ＫＦ)：３.６７。
【０４７３】 実施例１１８ Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシ-１- プロピニル)-８-メトキシ-３-キノリンカルボキサミド
【０４７４】
【化１５３】
【０４７５】 実施例番号１１７からのＮ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-ヨード- ８-メトキシ-３-キノリンカルボキサミド(４６９ｍｇ)、ヨウ化銅(I)(５７ｍｇ)
およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(３５ｍｇ)をジエ
チルアミン(１５ｍｌ)に懸濁させる。プロパルギルアルコール(７０μｌ)を添加
し、該混合物を室温にて１６時間撹拌させる。該反応混合物を水(５０ｍｌ)に注
ぎ、酢酸エチル(２×５０ｍｌ)で抽出する。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶
液(３×１０ｍｌ)およびブライン(１０ｍｌ)で洗浄する。水層は、酢酸エチル( ２０ｍｌ)で戻し洗浄する。合わせた有機層を乾燥(ＭｇＳＯ4)し、濃縮する。粗
生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/ メタノール、５０/１；３
３/１；２５/１；２０/１)によって精製して白色固体として２８９ｍｇ(７３％)
の表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ２０７-２０８℃。 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １２.４５、１０.３、８.５８、７.７９、７.４
２-７.３４、５.３８、４.５３、４.３４、４.０５。 13Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １７８.０、１６７.１、１５１.８、１４５.９
、１４１.５、１３４.２、１３２.６、１３２.１、１３１.２、１２９.６、１２
２.５、１２１.７、１１７.０、１１４.４、９３.３、８６.１、５９.５、５２.
３、４４.３。 ＩＲ(ドリフト)３１９６(ｂ)、３１５７(ｂ)、３０７４、２２３４(ｗ)、１６
４９、１６０３、１５６８、１５６２、１５２３(ｓ)、１４９１、１３１４、１
２００、１０８９、１０２１、８０５ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＳＩ-)ｍ/ｚ ３９５(Ｍ−Ｈ)-。 元素分析 Ｃ21Ｈ17ＣlＮ2Ｏ4として測定値：Ｃ、６３.２６；Ｈ、４.３５； Ｎ、７.０７；Ｃｌ、８.９４。
【０４７６】 実施例１１９ Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-８-メトキシ-６-(３- メトキシ-１-プロピニル)-３-キノリンカルボキサミド
【０４７７】
【化１５４】
【０４７８】 実施例番号１１７からのＮ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-ヨード- ８-メトキシ-３-キノリンカルボキサミド(４６９ｍｇ)、ヨウ化銅(I) (５７ｍｇ
)、およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(３５ｍｇ)を ジエチルアミン(１５ｍｌ)に懸濁させる。メチルプロパルギルエーテル(１０１ μｌ)を添加し、該混合物を室温にて６４時間撹拌させる。該反応混合物を水(５
０ｍｌ)に注ぎ、酢酸エチル(２×５０ｍｌ)で抽出する。有機層を飽和塩化アン モニウム水溶液(３×１０ｍｌ)およびブライン(１０ｍｌ)で洗浄する。水層は、
酢酸エチル(２０ｍｌ)で戻し洗浄する。合わせた有機層を乾燥(ＭｇＳＯ4)させ 、濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/２プロパノール、
１２/１；１０/１；５/１)によって精製して白色固体として１８８ｍｇ(４６％)
の表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ２１１-２１３℃。 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １２.４７、１０.３０、８.５８、７.８２、７.
４２-７.３２、４.５４、４.３７、４.０５、３.３６。 13Ｃ ＮＭＲ(ＣＦ3ＣＯ2Ｄ)δ １７４.１、１６７.３、１４９.２、１４１.５
、１３４.８、１３３.２、１３０.２、１２９.０、１２８.９、１２５.１、１２
１.６、１１８.９、１１７.１、１０６.５、８６.２、８４.９、５９.７、５６.
８、５６.２、４３.９。 ＩＲ(ドリフト) ２２３１(ｗ)、１９８８(ｗ)、１９３１(ｗ)、１６５２(ｓ) 、１６０８、１５７１、１５５１(ｓ)、１５２４(ｓ)、１３５４、１３０７、１
２８９、１１９２、１０９５、１０８３、８０４ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＳＩ-)ｍ/ｚ ４０９(Ｍ−Ｈ)-。 元素分析 Ｃ22Ｈ19ＣlＮ2Ｏ4として測定値：Ｃ、６４.２５；Ｈ、４.８１； Ｎ、６.８４；Ｃｌ、８.６０。
【０４７９】 実施例１２０ Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシ プロピル)-８-メトキシ-３-キノリンカルボキサミド
【０４８０】
【化１５５】
【０４８１】 実施例番号１１８からのＮ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒド
ロキシ-１-プロピニル)-８-メトキシ-３-キノリンカルボキサミド(３９７ｍｇ) をメタノール/ジクロロメタン(１/１、８０ｍｌ)に溶解し、炭素上パラジウム( ５％、８０ｍｇ)を添加する。該混合物を水素雰囲気(２３ｐｓｉ)に１時間置き 、セライトと通して濾過し濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジ クロロメタン/メタノール、５０/１ないし２０/１)によって精製して、白色固体
として２５１ｍｇ(６３％)の表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ２０１-２０４℃。 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １２.２８、１０.４７、８.５６、７.６０、７.
４１-７.３９、７.２４、４.５４、４.５０、４.４３、４.０３、２.７５、１. ７８。 13Ｃ ＮＭＲ(ＣＦ3ＣＯ2Ｄ)δ １７６.３、１６５.２、１４９.２、１４２.８
、１４０.０、１３９.２、１３１.９、１２９.６、１２８.８、１２８.５、１２
７.３、１１５.６、１１３.６、１１１.２、６０.５、５６.８、４１.９、３４.
６、３２.４。 ＩＲ(ドリフト) ３３１５、３１７０(ｂ)、３０４７(ｂ)、２９３８、１６５ １、１６０８、１５６９、１５５４、１５３１(ｓ)、１４９０、１２９２、１２
６６、１０９０、１０５９、８０２ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＳＩ-)ｍ/ｚ ３９９(Ｍ-Ｈ)。 元素分析 Ｃ21Ｈ21ＣlＮ2Ｏ4として測定値：Ｃ、６２.８７；Ｈ、５.５９； Ｎ、７.０２。
【０４８２】 実施例１２１ Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシ-１- プロピニル)-８-(トリフルオロメチル)-３-キノリン カルボキサミド
【０４８３】
【化１５６】
【０４８４】 ４-ブロモ-２-トリフルオロメチルアニリン(１０.０ｇ)およびエトキシメチレ
ンマロン酸ジエチル(８.４２ｍｌ)の混合物を１３５℃にて２時間加熱する。該 反応混合物をジフェニルエーテル(５０ｍｌ)で希釈し、３０分間加熱還流し、デ
ィーン−スタークトラップによってエタノールを除去する。得られた沈澱物をヘ
プタンに注ぎ、濾過し、再結晶化(ＤＭＦ)して６.６６ｇ(４４％)の６-ブロモ- ８-トリフルオロメチルキノリンエチルエステルを得る。キノリンエチルエステ ル(５.０ｇ)および４-クロロベンジルアミン(８.４ｍｌ)の混合物を１９０℃に て１時間加熱する。該混合物をトルエン(２５ｍｌ)で希釈し、室温まで冷却させ
、濾過する。粗生成物を再結晶化(ＨＯＡｃ)して５.３５ｇ(８５％)のアミドを 得る。得られたアミド(２.３０ｇ)、ビス(トリフェニル-ホスフィン)パラジウム
(II)クロリド(１７５ｍｇ)およびトリエチルアミン(５.０ｍｌ)をＤＭＦ(５０ｍ
ｌ)に溶解する。プロパルギルアルコール(２.５ｍｌ)を９０℃にて２０時間にわ
たって添加する。該反応混合物を室温まで冷却させ、塩化アンモニウム水溶液( ２００ｍｌ)を注ぎ、酢酸エチル(４×５０ｍｌ)で抽出する。有機層を飽和ブラ イン水溶液(１０ｍｌ)で洗浄する。水層は酢酸エチル(２０ｍｌ)で戻し抽出する
。合わせた有機層を乾燥(ＭｇＳＯ4)させ、濃縮する。粗生成物をカラムクロマ トグラフィー(ジクロロメタン/ メタノール、１００/１；５０/１；１００/３；
２５/１)によって精製し、再結晶化(ＨＯＡｃ)して黄褐色固体として９２８ｍｇ
(４３％)の表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ２５６℃ 分解。 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １２.１８、１０.０５、８.６７、８.４９、８.
１５、７.４２-７.３４、５.４５、４.５５、４.３６。 13Ｃ ＮＭＲ(ＣＦ3ＣＯ2Ｄ)δ １７５.１、１６３.９、１４５.５、１３８.９
、１３４.９、１３３.５、１３３.３、１３１.９、１２９.７、１２８.８、１２
７.９、１２３.３、１１８.８、１１８.７、１１２.７、９２.７、８１.８、４ ９.９、４２.０。 ＩＲ(ドリフト) １６６１(ｓ)、１６０９、１５８７、１５５９、１５１９、 １４６３、１２９３、１２１２、１１９３、１１６８、１１３２(ｓ)、１１１４
、１０１７、９１４、８０２ｃｍ-1。 ＭＳ(ＦＡＢ) ｍ/ｚ ４３５(ＭＨ)+。 元素分析 Ｃ21Ｈ14ＣlＦ3Ｎ2Ｏ3・２Ｈ2Ｏとして測定値：Ｃ、５３.６３；Ｈ
、３.６９；Ｎ、６.０４；Ｃｌ、７.５４。
【０４８５】 実施例１２２ Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシ-１- プロピニル)-８-(トリフルオロメトキシ)-３-キノリン カルボキサミド
【０４８６】
【化１５７】
【０４８７】 ４-ブロモ-２-トリフルオロメトキシアニリン(１０.０ｇ)およびエトキシメチ
レンマロン酸ジエチル(７.９ｍｌ)の混合物を１３５℃にて２時間加熱する。該 反応混合物をジフェニルエーテル(９０ｍｌ)で希釈し、３０分間加熱還流し、デ
ィーン−スタークトラップによってエタノールを除去する。得られた沈澱物をヘ
プタンに注ぎ、濾過して１０.８３ｇ(７３％)の６-ブロモ-８-トリフルオロメト
キシキノリンエチルエステルを得る。キノリンエチルエステル(５.０ｇ)および ４-クロロベンジルアミン(１２.０ｍｌ)の混合物を１９０℃にて１時間加熱する
。該混合物をトルエン(２５ｍｌ)で希釈し、室温まで冷却させ、濾過する。粗生
成物を再結晶化(ＨＯＡｃ、水)して５.０３ｇ(８０％)のアミドを得る。得られ たアミド(４６９ｍｇ)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド
(１７５ｍｇ)およびトリエチルアミン(５.０ｍｌ)をＤＭＦ(５０ｍｌ)に溶解す る。プロパルギルアルコール(２.５ｍｌ)を９０℃にて２０時間にわたって添加 する。該反応混合物を室温まで冷却して、塩化アンモニウム水溶液(２００ｍｌ)
に注ぎ、酢酸エチル(４×５０ｍｌ)で抽出する。有機層を飽和ブライン水溶液( １０ｍｌ)で洗浄する。水層を酢酸エチル(２０ｍｌ)で戻し抽出する。合わせた 有機層を乾燥(ＭｇＳＯ4)させ、濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィ ー(ジクロロメタン/ メタノール、１００/１；５０/１；１００/３)によって精 製して、白色固体として５８０ｍｇ(２６％)の表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ２６２℃ 分解。 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １２.８９、１０.１２、８.６４、８.２０、７.
８６、７.４２-７.３４、５.４２、４.５５、４.３５。 13Ｃ ＮＭＲ(ＣＦ3ＣＯ2Ｄ)δ １７５.７、１６７.４、１４４.１、１３９.１
、１３４.８、１３３.３、１３１.５、１２９.２、１２９.１、１２７.３、１２
６.３、１２３.６、１２３.２、１２０.６、１０７.３、８４.８、８４.１、５ ５.５、４４.１。 ＩＲ(ドリフト)１９３６(ｗ)、１６５７(ｓ)、１６０２、１５７４、１５４４
、１５１７(ｓ)、１２７９(ｓ)、１２６８、１２２３(ｓ)、１２１２(ｓ)、１１
８３、１１６１(ｓ)、１０４８、１０２０、８０２ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＳＩ-)ｍ/ｚ ４４９(Ｍ−Ｈ)-。 元素分析 Ｃ21Ｈ14ＣlＦ3Ｎ2Ｏ4として測定値：Ｃ、５５.８６；Ｈ、３.１６
；Ｎ、６.０９；Ｃｌ、７.９６。
【０４８８】 実施例１２３ Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシ プロピル)-８-(トリフルオロメチル)-３-キノリンカルボキサミド
【０４８９】
【化１５８】
【０４９０】 実施例番号１２１からのＮ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒド
ロキシ-１-プロピニル)-８-(トリフルオロメチル)-３-キノリンカルボキサミド(
３９７ｍｇ)をメタノール/ジクロロメタン(１/１、８７ｍｌ)に溶解し、炭素上 パラジウム(５％、８０ｍｇ)を添加する。該混合物を水素雰囲気(２８ｐｓｉ)下
１時間置き、セライトを通して濾過し、濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグ
ラフィー(ジクロロメタン/メタノール、１００/１ないし１００/３)によって精 製して、白色固体として４３ｍｇ(１０％)の表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ２４９-２５０℃。 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １２.０３、１０.２０、８.６７、８.３８、８.
０６、７.４２-７.３４、４.５７-４.５０、３.４２、２.８５、１.７９。 ＩＲ(ドリフト) １６５６(ｓ)、１６１３、１５７９、１５５３(ｓ)、１５２ ６(ｓ)、１４６１、１４２７、１３７１、１３４５、１２９５、１２０９、１１
８７、１１５５、１１２１(ｓ)ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＳＩ-)ｍ/ｚ ３９９(Ｍ−Ｈ)-。 元素分析 Ｃ21Ｈ18ＣlＦ3Ｎ2Ｏ3として計算値：Ｃ、５７.４８；Ｈ、４.１３
；Ｎ、６.３８；Ｃｌ、８.０８。測定値：Ｃ、５７.１８；Ｈ、４.１４；Ｎ、６
.１８；Ｃｌ、７.９３。
【０４９１】 実施例１２４ Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-８-(２-ヒドロキシ エトキシ)-６-(３-ヒドロキシプロピル)-３-キノリン カルボキサミド
【０４９２】
【化１５９】
【０４９３】 ＤＭＦ(７５ｍｌ)中の実施例番号５からのＮ-[(４-クロロフェニル)メチル]- ８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-ヨード-３-キノリンカルボキサミド(２.２８ｇ)
の懸濁液に、水素化ナトリウム(６０％ 油分散；０.６００ｇ)、続いてさらに２
-ベンジルオキシエタノール(１.４２ｍｌ)を添加する。該反応物を１３５℃まで
加熱し、１時間撹拌する。該反応混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウ
ム水溶液(２００ｍｌ)に注ぐ。水層はジクロロメタン(４×１００ｍｌ)で洗浄す
る。合わせた有機層をブライン(５０ｍｌ)で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾 過し真空中で濃縮する。得られた黄色固体をカラムクロマトグラフィー(ジクロ ロメタン/メタノール、９８/２)によって精製する。ＴＬＣによる均一な画分を 合わせ、真空中で濃縮して黄色固体を得、エタノールで再結晶化して白色固体と
して１.５６８ｇ(５３％)の中間体アミドを得る。ジエチルアミン(２４ｍｌ)中 のこの物質(１.１４９ｇ)の懸濁液に、ヨウ化銅(０.１１１ｇ)およびＰｄ(ＰＰ ｈ3)2Ｃl2(０.０６９ｇ)、続いてさらにプロパルギルアルコール(０.１６ｍｌ) を添加する。該反応物を室温にて３日間撹拌する。該反応混合物を真空中で濃縮
し、Ｈ2Ｏ(５０ｍｌ)およびジクロロメタン(５０ｍｌ)間で分配する。水層をジ クロロメタン(３×５０ｍｌ)で抽出する。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウ
ム水溶液(５０ｍｌ)で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し真空中で濃縮する 。得られた茶色固体をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール、
９８/２)によって精製する。ＴＬＣによる均一な画分を合わせ、真空中で濃縮し
て黄褐色固体を得、それをエタノールから再結晶化して、黄褐色の結晶固体とし
て０.１８１ｇ(１８％)のプロパルギル化合物を得る。この物質(０.４００ｇ)を
１/１のジクロロメタン/メタノール(５０ｍｌ)に溶解し、３５ｐｓｉにて１０％
Ｐｄ/Ｃ(８０ｍｇ)で３.５時間水素化する。該反応混合物をセライトパッドを 通して濾過する。濾液を真空中で濃縮し、得られた黄色油は、カラムクロマトグ
ラフィー(ジクロロメタン/メタノール、９８/２)によって精製する。ＴＬＣによ
る均一な画分を合わせ、真空中で濃縮して白色固体を得、それを酢酸エチル/メ タノールで再結晶化して、白色固体として０.０９０ｇ(２７％)の表題化合物を 得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ２５０-２５２℃。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １２.１０、１０.４９、８.６１
、７.６０、７.４２-７.３４、７.２４、４.５６、４.４９、４.２４、３.４４ 、２.７４、１.７７。 13Ｃ ＮＭＲ(７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １７６.３、１６５.１、１４８. ５、１４２.８、１４０.０、１３９.２、１３１.８、１２９.７、１２８.８、１
２８.７、１２７.４、１１５.６、１１４.４、１１１.３、７１.３、６０.４、 ５９.９、４１.９、３４.６、３２.４。 ＩＲ(ドリフト) ３２３４、１６６１、１６４９、１６１３、１５７２、１５ ５０、１５３２(ｓ)、１４９１、１３１１、１３０１、１２６７、１０９６、１
０７６、１０５９、８０６、ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＳＩ-) ｍ/ｚ ４２９(Ｍ−Ｈ)-。 元素分析測定値：Ｃ、６１.４１；Ｈ、５.４７；Ｎ、６.５１；Ｃｌ、７.５３
。
【０４９４】 実施例１２５ Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシ-１, １-ジメチルプロピル)-３-キノリンカルボキサミド
【０４９５】
【化１６０】
【０４９６】 ＴＨＦ(７０ｍｌ)中の３-メチル-３-(４-ニトロフェニル)ブタン酸(１６.２ｇ
)(Ｊ. Ａｍｅｒ. Ｃｈｅｍ. Ｓｏｃ. １９８１、１０３、７７６８-７７７３お よびＪ. Ａｍｅｒ. Ｃｈｅｍ. Ｓｏｃ. １９４８、３７０-３７１)の懸濁液に１
０３ｍｌの１.０Ｍボラン/ＴＨＦ溶液を添加する。該反応物を室温にて１８時間
撹拌する。該反応物をＨ2Ｏ(５００ｍｌ)に注ぐ。水層を炭酸カリウムで飽和さ せ、ジクロロメタン(３×５００ｍｌ)で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ4 で乾燥させ、濾過し真空中で濃縮して黄色固体として１６.１６ｇのアルコール を得る。該アルコール(９.４１ｇ)をＴＨＦ(１００ｍｌ)で溶解する。水素化ナ トリウム(６０％油分散；５.４０ｇ)、続いてさらに臭化ベンジル(１６.０ｍｌ)
を添加する。 該反応物を室温にて１８時間撹拌する。該反応混合物をＨ2Ｏ(４００ｍｌ)およ びジクロロメタン(４００ｍｌ)間に分配させる。水層はジクロロメタン(２×４ ００ｍｌ)で抽出する。合わせた有機層をブライン(４００ｍｌ)で洗浄し、Ｍｇ ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。得られた黄色油をカラムクロマ トグラフィーによって精製して、黄色油として８.８６ｇ(６４％)のベンジル保 護した化合物を得る。この物質(８.５１ｇ)を１/１の濃ＨＣｌ/エタノール(２０
０ｍｌ)に懸濁させ、ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ(１９.２２ｇ)を添加する。該反応物を
７０℃まで加熱し、２時間撹拌する。該反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ2Ｏ(４
００ｍｌ)を添加する。水層は、水酸化アンモニウムでｐＨ１２に調製し、ジク ロロメタン(２×４００ｍｌ)で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥さ せ、濾過し、真空中で濃縮する。得られた茶色油をカラムクロマトグラフィー( ジクロロメタン；ジクロロメタン/メタノール、９８/２)によって精製して、黄 色油として１.３０６ｇ(１７％)のアミンを得る。この物質(１.３０６ｇ)をエト
キシルメチレンマロン酸ジエチル(０.９８ｍｌ)と合わせ、１２０℃にて２時間 加熱する。該反応混合物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン；ジクロ ロメタン/メタノール、９８/２)によって精製して、黄色油として２.０４４ｇ( ９６％)のマロン酸塩中間体を得る。この物質(２.００７ｇ)をジフェニルエーテ
ル(１０ｍｌ)に溶解し、30分間加熱還流し、ディーン−スタークトラップによっ
てエタノールを除去する。該反応物を室温まで冷却し、ヘプタンおよび酢酸エチ
ルを添加する。該反応混合物を室温にて一晩静置させる。得られた沈澱物を濾過
し、酢酸エチルでトリチュレートして灰色がかった白色固体として０.５７２ｇ(
３２％)のエステルを得る。エステル(０.５１７ｇ)および４-クロロベンジルア ミン(１.６０ｍｌ)を合わせ、１９０℃にて１時間加熱する。該反応物を室温ま で冷却し、酢酸エチルおよびヘプタンを添加する。該混合物は、冷凍庫内で３日
間静置させる。得られた沈澱物を濾過し、酢酸エチル/ヘプタンで再結晶して、 灰色がかった白色固体として０.４７９ｇ(７５％)のアミドを得る。この物質(０
.４０２ｇ)を２５％ジクロロメタン/メタノール(６０ｍｌ)に溶解し、３５ｐｓ ｉにて１０％ Ｐｄ/Ｃ(８０ｍｇ)で４５分間水素化する。該反応混合物をセライ
トパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮する。得られた黄色油をカラムク
ロマトグラフィー(ジクロロメタン；ジクロロメタン/メタノール、９９/１；ジ クロロメタン/メタノール、９８/２)で精製する。ＴＬＣによる均一な画分を合 わせ、濃縮して白色固体を得、それを酢酸エチル/メタノールで再結晶して白色 の結晶固体として０.１６３ｇ(５０％)の表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ １８４-１９２℃。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １２.６９、１０.５１、８.７５
、８.１７、７.８５、７.６７、７.４４-７.２５、４.５７、４.２７、３.１９ 、１.８６、１.３４。 13Ｃ ＮＭＲ(７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １７６.６、１６５.２、１６５. １、１４６.５、１４３.７、１３９.９、１３９.１、１３７.６、１３１.９、１
３１.６、１２９.６、１２８.９、１２８.８、１２７.８、１２７.３、１２６. １、１２１.６、１１９.４、１１１.１、１１１.０、５８.２、４６.７、４２. ６、３７.１、２９.５。 ＩＲ(ドリフト)３０５９、２９６６、２９４７、２９１９、２８８５、２４２
４(ｗ)、２３１５(ｗ)、１９８５(ｗ)、１９３３(ｗ)、１６４７(ｓ)、１６１６
、１５７９、１５５２(ｓ)、１５２７(ｓ)、１４９３、ｃｍ-1。 ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)測定値 ３９９.１４８０。 元素分析測定値：Ｃ、６６.８８；Ｈ、６.１８；Ｎ、７.０５；Ｃｌ、６.６３
。
【０４９７】 実施例１２６ Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-８-フルオロ-４-ヒドロキシ- ６-[３-(メチルチオ)-１-プロピニル]-３-キノリン カルボキサミド
【０４９８】
【化１６１】
【０４９９】 ジエチルアミン(３８ｍｌ)中の実施例番号５(１.５７ｇ)からのＮ-[(４-クロ ロフェニル)メチル]-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-ヨード-３-キノリンカルボ
キサミド、プロパルギルメチルスルフィド(０.３５５ｇ、４.１２ミリモル)、ヨ
ウ化銅(０.１２５ｇ)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(
II)(０.４６２ｇ)の混合物を室温にて一晩撹拌する。さらに０.０９２ｇのプロ パルギル メチルスルフィドを添加し、該混合物をさらに５時間撹拌する。次い で、該反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水(１００ｍｌ)に懸濁させ、３回に
分けてＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をＭｇＳ０4で乾燥させ、濾過し 真空中で濃縮する。カラムクロマトグラフィー(５-１０％ ＭｅＯＨ/ＣＨ2Ｃｌ2 で溶出)は、固体として表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ２５９-２６１℃。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １３.００、１０.２０-１０.１ ７、８.６０、８.００、７.７７、７.４０７.３２、４.５２、３.６３、２.２２
ｐｐｍ。 ＩＲ(ドリフト)３１９５、３１７５、３１６５、３１５４、３０７６、３０６
２、１６４５、１６０４、１５８２、１５４９、１５２４、１４９２、１３０６
、１２８５、８０１ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ４１４(Ｍ＋)、４１４、２７４、２４７、２００、１７１、
１４２、１４０、１２５、１０６、７７。 ＨＲＭＳ(ＥＩ) Ｃ21Ｈ18ＣlＦＮ2Ｏ2Ｓとして計算値４１４.０６０５、測定 値 ４１４.０６０８。
【０５００】 実施例１２７ Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-６-[３-(エチルチオ)-１- プロピニル]-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリン カルボキサミド
【０５０１】
【化１６２】
【０５０２】 ジエチルアミン中の実施例番号５からのＮ-[(４-クロロフェニル)メチル]-８-
フルオロ-４-ヒドロキシ-６-ヨード-３-キノリンカルボキサミド(１.５ｇ)、プ ロパルギルエチルスルフィド(１.０４ｇ、１０.４ミリモル)、ヨウ化銅(０.１２
５ｇ)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(０.４６２ ｇ)の混合物を室温にて一晩撹拌する。次いで、該反応混合物を真空中で濃縮し 、残渣を水(１００ｍｌ)に懸濁させ、５０ｍｌのＥｔＯＡｃで４回抽出する。次
いで合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。カラムクロマ トグラフィー(５-１０％ ＭｅＯＨ/ＣＨ2Ｃｌ2で溶出)は、固体として表題化合 物を与える。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ２３２-２３３℃。 1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １３.１０、１０.２１-１０.１ ８、８.６１、８.００、７.７８、７.４２７.３５、４.５５、３.６９、２.７３
、１.２７ｐｐｍ。 ＩＲ(ドリフト)３１５９、３０８１、３０５９、２９３６、１６５３、１６０
９、１５６８、１５４６、１５２０、１４８９、１３０４、１２８５、１１８５
、８０８、７２４ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ４３０(Ｍ＋)、３７０、２６３、２２９、２２８、２０１、
１７２、１４２、１４０、１２７、１２５。 元素分析測定値：Ｃ、６１.１７；Ｈ、４.６２；Ｎ、６.４４。
【０５０３】 実施例１２８ Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-８-フルオロ-４-ヒドロキシ- ６-[(１Ｚ)-３-(メチルチオ)-１-プロペニル]-３-キノリン カルボキサミド
【０５０４】
【化１６３】
【０５０５】 ３：１のＣＨ2Ｃｌ2/ＭｅＯＨ(２０ｍｌ)中の実施例１２６からのＮ-[(４-ク ロロフェニル)メチル]-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-[３-(メチルチオ)-１-プ
ロピニル]-３-キノリンカルボキサミド(０.２２６ｇ)およびＰｄ/Ｃ(１０％、０
.０３２ｇ)の混合物を３８ｐsｉのＨ2下パール水素添加装置に入れ、２時間振盪
する。さらに０.０６０ｇのＰｄ/Ｃを添加し、得られた混合物を５０ｐｓｉ下振
盪する。次いで、該反応混合物をセライトを通して濾過し、真空中で濃縮する。
ＥｔＯＡｃからの再結晶化は、固体として０.０４８ｇの表題化合物を与える。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ２０１-２０２℃。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １２.９２、１０.２５-１０.２ ２、８.６０、７.９９、７.６７、７.４０７.３３、６.６５、５.９２-５.８３ 、４.５３、３.３９、２.０２ｐｐｍ。 ＩＲ(ドリフト)３１９６、３１５７、３０８１、３０５９、２９３７、１６５
０、１６１０、１５６９、１５４４、１５２１、１４９０、１２９８、１２８７
、８０７、７９９ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ４１６(Ｍ+)、４１８、４１６、３７２、３７１、３７０、 ２７８、２７６、２５１、２４９、２２８。 元素分析測定値：Ｃ、６０.２７；Ｈ、４.４０；Ｎ、６.７２。
【０５０６】 実施例１２９ Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-６-[(１Ｚ)-３-(エチルチオ)- １-プロペニル]-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリン カルボキサミド
【０５０７】
【化１６４】
【０５０８】 ３：１のＣＨ2Ｃｌ2/ＭｅＯＨ(２０ｍｌ)中の実施例１２７からのＮ-[(４-ク ロロフェニル)メチル]-６-[３-(エチルチオ)-１-プロピニル]-８-フルオロ-４- ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド(０.１５ｇ)およびＰｄ/Ｃ(１０％、０.
０６ｇ)の混合物を４０ｐsｉのＨ2下パール水素添加装置に入れ、３時間振盪す る。さらに０.０６０ｇのＰｄ/Ｃを添加し、得られた混合物を５０ｐｓｉ下振盪
する。次いで、該反応混合物をセライトを通して濾過し、真空中で濃縮する。Ｍ
ｅＯＨからの再結晶化は、固体として表題化合物を与える。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ２０３-２０５℃。 1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １２.９８、１０.２９-１０.２ ６、８.６２、８.０２、７.７２、７.４２-７.３６、６.６６、５.９３-５.８７
、４.５５、３.４６、２.５４-２.４９、１.０６ｐｐｍ。 ＩＲ(ドリフト)３１５９、３０８１、３０５９、２９３６、１６５３、１６０
９、１５６８、１５４６、１５２０、１４８９、１３０４、１２８５、１１８５
、８０８、７２４ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ４３０(Ｍ＋)、３７０、２６３、２２９、２２８、２０１、
１７２、１４２、１４０、１２７、１２５。 元素分析測定値：Ｃ、６１.１７；Ｈ、４.６２；Ｎ、６.４４。
【０５０９】 実施例１３０ Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-８-フルオロ-４-ヒドロキシ- ６-[３-(メチルチオ)プロピル]-３-キノリンカルボキサミド
【０５１０】
【化１６５】
【０５１１】 ３：１のＣＨ2Ｃｌ2/ＭｅＯＨ(２０ｍｌ)中の実施例１２６からのＮ-[(４-ク ロロフェニル)メチル]-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-[３-(メチルチオ)-１-プ
ロピニル]-３-キノリンカルボキサミド(０.０７ｇ)およびＰｄ/Ｃ(１０％、０. １２０ｇ)の混合物を４５ｐsｉのＨ2下パール水素添加装置に入れ、４時間振盪 する。さらに０.０８ｇのＰｄ/Ｃを添加し、得られた混合物を２時間振盪する。
次いで、該反応混合物をセライトを通して濾過し、０.１２ｇの新たな触媒を添 加し、得られた混合物をＨ2下２時間振盪する。次いで反応混合物はセライトを 通して濾過し、真空中で濃縮する。ＥｔＯＨからの再結晶化は、固体として０. ０１５ｇの表題化合物を与える。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ １７８-１８０℃。 1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １２.９０、１０.３５-１０.３ ２、８.６１、７.８８、７.６６、７.４２７.３５、４.５５、２.８４-２.８１ 、２.４９-２.４５、２.０５,１.９１-１.８７ｐｐｍ。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ４１８(Ｍ＋)、２７８、２５１、２０３、１４７、１４２、
１４０、１２５、９１、７７、６１。 元素分析測定値：Ｃ、６０.２２；Ｈ、４.８７；Ｎ、６.５９。
【０５１２】 実施例１３１ ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ- ４-ヒドロキシ-６-キノリニル)-２-プロピニルホルメート
【０５１３】
【化１６６】
【０５１４】 ６ｍｌのぎ酸中の実施例番号５３からのＮ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ
-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシ-１-プロピニル)-３-キノリンカルボキサミ ド(０.１５ｇ)の溶液を１００℃にて６時間加熱する。反応物を室温まで一旦冷 却し、ＣＨ2Ｃｌ2および水間に分配させる。有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ3、再 度水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残 渣を得、それをＣＨ2Ｃｌ2/ヘキサンで結晶化して生成物(０.０７０ｇ、４４％)
を得る。 物理学的特性は次の通り： ＭＰ ２３１-２３３Ｃ 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)１３.０５、１０.１４、８.６２、 ８.３４、８.０６、７.８４、７.４０、７.３６、５.０８、４.５４。 ＩＲ(ドリフト) １７３２、１６５６、１６５１、１６０８、１５７９、１５ ７４、１５６７、１５６３、１５５７、１５４８、１５３８、１５１９、１１８
６、１１６０、８０５ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ/ｚ ４１１.１(Ｍ−Ｈ)-。 ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)測定値 ４１３.０７２６。
【０５１５】 実施例１３２ Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(３- ヒドロキシブチル)-３-キノリンカルボキサミド
【０５１６】
【化１６７】
【０５１７】 実施例番号９６からのＮ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ- ６-(３-ヒドロキシ-１-ブチニル)-３-キノリンカルボキサミド(１７３.７ｍｇ) およびＰｄ/Ｃ(１０％、３４.７ｍｇ)の混合物を３：１のＣＨ2Ｃｌ2/ＭｅＯＨ に溶解した。反応混合物をパール水素添加装置に入れ、アセチレンの完全な還元
につきＯＡＭＳでモニターした。反応は、１時間で完了し、セライトで濾過して
パラジウムを除去した。濾液を濃縮して、黄色固体を得た。粗生成物をＥｔＯＡ
ｃ/ヘキサンで再結晶して灰色がかった白色固体として１２３.８ｍｇ(７１％)の
所望の生成物を得た。 物理学的特性は次の通り： ＭＰ ２１６-２１８Ｃ； 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)１２.８３、１０.３３、８.６０、７.８
７、７.６１、７.３８、４.５５、４.５１、３.５７、２.７７、１.６６、１.０
９。 ＩＲ(ドリフト) ３１９７、３１５７、３０９２、３０６２、２９６６、２９ ３４、１６４９、１６１４、１５５０、１５２５、１４８９、１３０３、１２８
８、８０６、７２４ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＳＩ)-４０３.０(Ｍ＋Ｈ)+、４０１.１(Ｍ−Ｈ)-。 元素分析測定値：Ｃ、６２.２７；Ｈ、５.２２；Ｎ、６.８６。
【０５１８】 実施例１３３ Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-[(Ｅ)-２-シアノエテニル]-８- フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド
【０５１９】
【化１６８】
【０５２０】 実施例５からのＮ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-ヨー
ド-３-キノリンカルボキサミド(０.７６ｇ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)2(０.００７０ｇ)、 Ｐ(ｏ−トリル)3(０.０３３ｇ)、アクリロニトリル(０.１４ｍｌ)、ＮＥｔ3(０.
５９ｍｌ)およびＤＭＦ(４ｍｌ)を密閉試験管に入れた。試験管にしっかり蓋を し、送風遮蔽物(ｂｌａｓｔ ｓｈｉｅｌｄ)の後ろで１００℃にて一晩加熱した 。該反応物を室温まで冷却し、２０ｍｌの１Ｎ ＨＣlに注いだ。得られた固体を
濾過し、熱ＥｔＯＨに溶解し、シリカに吸着させた。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ
４０Ｓカラム(溶離剤 １.５％ ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2(２Ｌ)、続いて２.５％ ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2(１Ｌ)および３％ ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2(１Ｌ))のクロマ
トグラフィーは、黄褐色固体として所望の生成物(０.４７ｇ、７４％)を与えた 。 物理学的特性は次の通り： ＭＰ ２８５-２８７℃ 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)１３.０７、１０.２０、８.６２、 ８.２５、８.１３、７.８５、７.４０、７.３６、６.６３、４.５６。 ＩＲ(ドリフト)３０８０、３０５９、３０１６、１６５４、１６１１、１５７
７、１５４４、１５１７、１４９２、１３０５、１２８９、１１９６、１１８４
、８０４、７２５ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ/ｚ ３８２.０(Ｍ＋Ｈ)+、４０４.０(Ｍ＋Ｎａ)+、３８０.０
(Ｍ−Ｈ)-。 元素分析測定値：Ｃ、６０.８２；Ｈ、３.７７；Ｎ、１０.５８。
【０５２１】 実施例１３４ Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシ-１- プロピニル)-３-キノリンカルボキサミド
【０５２２】
【化１６９】
【０５２３】 Ｅｔ2ＮＨ(１２.９ｍｌ)中の実施例４０からのＮ-(４-クロロベンジル)-４-ヒ
ドロキシ-６-ヨード-３-キノリンカルボキサミド(０.４９４ｇ)の混合物に、Ｃ ｕＩ(１０.８ｍｇ)および(Ｐｈ3Ｐ)2ＰｄＣｌ2(３９.７ｍｇ)を添加する。ＤＭ Ｆ(２ｍｌ)を添加して、反応物を可溶化する。この溶液にプロパルギルアルコー
ル(０.０６６ｍｌ)を添加し、反応物を室温にて２日間撹拌する。該反応混合物 を濃縮してＥｔ2ＮＨを除去する。得られた残渣は、ＣＨ2Ｃｌ2(３×)およびＨ2 Ｏ間に分配させる。ＣＨ2Ｃｌ2層から沈澱した茶色固体を濾過し、集めてＮＭＲ
によって示すごとく純粋な生成物を得る。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥さ
せ、濃縮して茶色残渣を得る。残渣を高真空下に置き、残留するＤＭＦを除去す
る。残渣をシリカに吸着させ、ＣＨ2Ｃｌ2中の２％ ＭｅＯＨおよびＣＨ2Ｃｌ2 中の３％ ＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィーに付す。ＴＬＣによる均一な 画分を合わせ、濃縮し、ＥｔＯＡｃ/ヘキサンで再結晶してクリーム色固体を得 る。２つの収量は、黄褐色固体として３２５.４ｍｇ(７９％)の所望の生成物を 与えた。 物理学的特性は次の通り： ＭＰ ２４８-２５０℃； 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)１２.８５、１０.３１、８.７８、８.２
２、７.７８、７.７０、７.３８、５.３９、４.５５、４.３３。 ＩＲ(ドリフト)３１６１、３０７３、３００３、２９６０、２９１４、１６５
６、１６１４、１５５７、１５１７、１４８７、１２９９、１０１４、１００６
、８２６、８０５ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＳＩ)３６７.０(Ｍ＋Ｈ)+、３６５.１(Ｍ−Ｈ)-。 元素分析測定値：Ｃ、６５.２３；Ｈ、４.２４；Ｎ、７.６０。
【０５２４】 実施例１３５および１３６。 実施例１３５ Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-１,４-ジヒドロ-６-[(１Ｚ)- ３-ヒドロキシ-１-プロペニル]-４-オキソ-３-キノリン カルボキサミド
【０５２５】
【化１７０】
【０５２６】 実施例１３６ Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-１,４-ジヒドロ-６-[(１Ｅ)- ３-ヒドロキシ-１-プロペニル]-４-オキソ-３-キノリン カルボキサミド
【０５２７】
【化１７１】
【０５２８】 ３：１のＣＨ2Ｃｌ2/ＭｅＯＨ(１５０ｍｌ)中の実施例１３４からのＮ-(４-ク
ロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシ-１-プロピニル)-３-キノリン
カルボキサミド(５.４８ｇ)およびＰｄ/Ｃ(１０％、０.５５ｇ)の混合物を５０ ｐsｉのＨ2下のパール水素添加装置に入れ、４時間振盪する。さらに０.３０ｇ のＰｄ/Ｃを添加し、得られた混合物を２時間振盪する。次いで、該反応混合物 をセライトを通して濾過し、０.５５ｇの新たな触媒を添加し、得られた混合物 をＨ2下３時間振盪する。次いで反応混合物はセライトを通して濾過し、真空中 で濃縮する。ＣＨＣｌ3/ＭｅＯＨからのトリチュレーションは固体を与え、それ
を０.３ｍｌ/分の速度にてＥｔＯＨで溶出する０.４６×２５ｃｍ Ｃｈｉｒａｌ
ｃｅｌ ＯＤ-ＨカラムのＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、０.３ ８３ｇのＮ-[(４-クロロフェニル)メチル]-１,４-ジヒドロ-６-[(１Ｚ)-３-ヒド
ロキシ-１-プロペニル]-４-オキソ-３-キノリンカルボキサミド(シス表題化合物
)および０.４９２ｇのＮ-[(４-クロロフェニル)メチル]-１,４-ジヒドロ-６-[(l
Ｅ)-３-ヒドロキシ-１-プロペニル]-４-オキソ-３-キノリンカルボキサミド(ト ランス表題化合物)を得る。酢酸エチルからのシス異性体の結晶化は、固体とし て０.２９ｇの表題のシス化合物を与えた。ＣＨ2Ｃｌ2/ＭｅＯＨからのトランス
異性体の結晶化は、固体として０.２８９ｇの表題のトランス化合物を与えた。 Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-１,４-ジヒドロ-６-[(１Z)-３ ヒドロキシ-
１-プロペニル]-４-オキソ-３-キノリンカルボキサミド(実施例１３５)の物理学
的特性は次の通り： Ｍｐ １８８-１９１℃。 1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １２.７７、１０.４７-１０.４ １、８.７５、８.０５、７.７１-７.６５、７.４２-７.３６、６.５８、５.９１
、４.９８、４.５６、４.３０ｐｐｍ。 ＩＲ(ドリフト)３２５７、３２４９、３２１０、３１６６、３０８３、３０６
３、３０１８、２９７１、２９４１、１６４６、１６１６、１５５２、１５２５
、１４８９、７９８ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ３６８(Ｍ＋)、２２８、２０１、１５４、１４２、１４０、
１２７、１２５、１１５、８９、７７。 ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ20Ｈ17ＣlＮ2Ｏ3+Ｈとして計算値 ３６９.１００６、測定
値 ３６９.０９９６。 Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-１,４-ジヒドロ-６-[(１Ｅ)-３-ヒドロキシ
-１-プロペニル]-４-オキソ-３-キノリンカルボキサミド(実施例１３６)の物理 学的特性は次の通り： Ｍｐ ２１２-２１５℃。 1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)δ １２.７４、１０.４５、８.７３
、８.１６、７.９２、７.６６、７.４２-７.３３、６.７２、６.５４-６.４７、
４.９２、４.５６、４.１７ｐｐｍ。 ＩＲ(ドリフト)３０７８、３０５９、３０５３、３０２６、３０１０、２９７
１、２９２８、１６５１、１６１５、１５７６、１５５２、１５２５、１４９０
、１２９７、８０２ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ３６８(Ｍ＋)、２２８、２０１、１９８、１４２、１４０、
１２７、１２５、８９、７７、７３。 ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ20Ｈ17ＣlＮ2Ｏ3+Ｈとして計算値 ３６９.１００６、測定
値 ３６９.０９９３。
【０５２９】 実施例１３７ Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-[(Ｚ)- ３-ヒドロキシ-１プロペニル]-３-キノリンカルボキサミド
【０５３０】
【化１７２】
【０５３１】 ６０ｍｌの３：１のＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ中の実施例番号５３からのＮ-(４- クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシ-１プロピニル
)-３-キノリンカルボキサミド(０.２４ｇ)の溶液に、スパチュラ先端部量の５％
Ｐｄ/ＣａＣＯ3を添加した。該反応物を水素バルーン雰囲気下に置いた。２時 間後、Ｐｄ触媒をセライトで濾過し、新たな触媒を濾液に添加し、反応物を再び
水素バルーン下に置いた。触媒のこの再生を８回繰り返し、反応が完了するまで
ＭＳによってモニターした。該反応混合物をセライトで濾過し、濾過ケーキをＭ
ｅＯＨおよびＣＨ2Ｃｌ2でよく洗浄した。濾液を減圧下濃縮して、黄褐色固体を
得、それは、ＮＭＲによって示されるごとき所望の生成物および過剰に還元した
物質の２：１の混合物であった。この混合物は、さらにＨＰＬＣ(Ｃｙｃｌｏｂ ｏｎｄ ２０００)によって精製して、所望の生成物(０.０７２ｇ、３０％)を得 た。 物理学的特性は次の通り： ＭＰ ２３４-２３５℃ 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)１２.９４、１０.２７、８.６１、 ７.８６、７.６５、７.４０、７.３６、６.５６、５.９４、５.０、４.５５、４
.２８。 ＩＲ(ドリフト)３０７８、３０５９、３０１６、１６５４、１６１０、１５５
４、１５２１、１２９３、１２８２、１１９０、１０３１、１０２１、８８９、
８０５、７９８ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＳＩ)for ｍ/ｚ ３８７.０(Ｍ＋Ｈ)+、４０９.０(Ｍ＋Ｎａ)+、３８５
.１(Ｍ−Ｈ)-。 ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)測定値 ３８７.０９１７。 元素分析測定値：Ｃ、６１.３１；Ｈ、４.３６；Ｎ、７.０５。
【０５３２】 実施例１３８ Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-(２-シアノエチル)-８-フルオロ-４- ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド
【０５３３】
【化１７３】
【０５３４】 ５０ｍｌの３：１のＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ中の実施例番号１３３からのＮ-(４
-クロロベンジル)-６-[(Ｅ)-２-シアノエテニル]-８-フルオロ-４-ヒドロキシ- ３-キノリンカルボキサミド(０.１３ｇ)およびＥｔ3Ｎの溶液に、１０％ Ｐｄ/ Ｃ(０.０４０ｇ)を添加した。該反応物を水素バルーン雰囲気下に４時間置いた 。該反応物をセライトで濾過し、濾過ケーキをメタノールでよくすすぎ、濾液を
減圧下で濃縮して黄色固体を得た。固体はＣＨ2Ｃｌ2/ＭｅＯＨ/ヘキサンで再結
晶して、灰色がかった白色固体として所望の生成物(０.０８４ｇ、６３％)を得 た。 物理学的特性は次の通り： ＭＰ ２７３-２７４Ｃ 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6) １２.８９、１０.３１、８.６２、
７.９９、７.７３、７.４０、７.３６、４.５６、３.０５、２.９０。 ＩＲ(ドリフト)３２０１、３０６２、２９４８、１６５０、１６１３、１５６
９、１５２４、１４９０、１４３１、１３００、１２８５、１２６７、１１９９
、８０４、７２４ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ ３８２.１(Ｍ−Ｈ)-。 ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)測定値 ３８４.０８８９。 元素分析測定値：Ｃ、６０.４６；Ｈ、４.１９；Ｎ、１０.４０。
【０５３５】 実施例１３９ Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(３- オキソプロピル)-３-キノリンカルボキサミド
【０５３６】
【化１７４】
【０５３７】 １０ｍｌのジエチルアミン中の実施例番号５からのＮ-(４-クロロベンジル)- ８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-ヨード-３-キノリンカルボキサミド(０.３９ｇ)
、ＣｕＩ(０.０４３ｇ)およびＰｄ(ＰＰｈ3)2Ｃl2(０.０１３ｇ)の溶液に、プロ
ピオールアルデヒドジエチルアセタール(０.１３ｍｌ)を添加した。該反応物を 室温にて一晩撹拌した。該反応物をＥｔＯＡｃおよび水間に分配させた。有機層
を水で２回洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、シリカに吸着させた。 Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ ４０Ｓクロマトグラフィーカラム(溶離剤 ３％ Ｍ ｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2(１Ｌ))は、固体としてアセチレン中間体を与え、それをさ らにＣＨ2Ｃｌ2/ヘキサンからの再結晶化によって精製した(０.１７ｇ、４２％)
。上記からの生成物(０.０９９ｇ)を(溶解を目的として０.５ｍｌのピリジンを 添加した)３０ｍｌのＥｔＯＡｃに溶解した。Ｅｔ3Ｎ(０.０３０ｍｌ)、続いて １０％ Ｐｄ/Ｃ(０.０３０ｇ)を添加し、反応物を水素バルーン雰囲気下に置い た。３.５時間後、反応物をセライトで濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃでよ くすすいだ。濾液を減圧下濃縮して、残渣を得、それをＣＨ2Ｃｌ2/ヘキサンで 再結晶した。中間体直鎖アセタールを白色固体として得た(０.０６３ｇ、６２％
)。上記からの生成物(０.１１ｇ)を２０ｍｌの１：１の３Ｎ ＨＣl：ＴＨＦの溶
液で撹拌した。反応物を一晩撹拌させた。該反応物をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏ間 に分配させた。いずれの層にも溶解しない固体(Ａ)を濾過した。次いで水層をＥ
ｔＯＡｃで２回およびＣＨ2Ｃｌ2で１回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して白色固体(Ｂ)を得た。固体Ａおよび固体Ｂの
双方は、ＮＭＲによって証明されたごとく所望の生成物である。生成物の総収量
は０.０５６ｇ(５８％)であった。 物理学的特性は次の通り： ＭＰ ２４２-２４４Ｃ 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6) １２.８３、１０.３１、９.７２、
８.６０、７.８９、７.６５、７.４０、７.３６、４.５５、３.０１、２.８７。 ＩＲ(ドリフト) ３１９６、３１５８、３０９０、３０６１、２９４０、１７ ２２、１６４６、１６１４、１５６９、１５２５、１４８９、１３０２、１２８
８、８０５、７２４ｃｍ-1。 ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)測定値 ３８７.０８９１。 元素分析測定値：Ｃ、６１.１１；Ｈ、４.３８；Ｎ、６.９４。
【０５３８】 実施例１４０ Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-７-(４- ヒドロキシブチル)-３-キノリンカルボキサミド
【０５３９】
【化１７５】
【０５４０】 実施例番号３９からのＮ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-７-ヨード-３-
キノリンカルボキサミド(０.６４６ｇ)、３-ブチン-１-オール(０.１６ｍｌ)、 ＰｄＣｌ2(ＰＰｈ3)2(２６.０ｍｇ)および０.９３ｍｌのＤＭＦの溶液を９０℃ にて１時間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏ 間に分配させた。オレンジ色固体は有機層から沈澱し、濾過し集めてＮＭＲによ
って示すごとき純粋な生成物を得た。水層をＥｔＯＡｃ(３×)で洗浄した。合わ
せた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮してオレンジ色-茶色残渣を得た。残渣
をシリカに吸着させ、ＣＨ2Ｃｌ2中の４％ ＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフ ィーに付す。ＴＬＣによる均一な画分を集め、濃縮し、ＥｔＯＡｃ/ヘキサンで 再結晶して白色固体を得た。２つの収量は、オレンジ色および白色固体として０
.４１２ｇ(７４％)の所望の生成物を与えた。上記からのアセチレン(３００ｍｇ
)およびＰｄ/Ｃ(１０％、６０.０ｍｇ)の混合物を３：１のＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯ Ｈに溶解した。該反応混合物をパール水素添加装置下に置き、アセチレンの完全
な還元につきＯＡＭＳでモニターした。１時間後、ＯＡＭＳは、完全な還元が達
成されなかったことを示した。古いパラジウム触媒を新たなパラジウム触媒(６ ０.０ｍｇ)に置換え、もう１時間パール水素添加装置下に置いた。反応は、合計
２時間で完了し、セライトで濾過してパラジウムを除去した。濾液を濃縮して、
黄色固体を得た。粗生成物をシリカに吸着させ、ＣＨ2Ｃｌ2中の４％ ＭｅＯＨ で溶出するクロマトグラフィーに付した。ＴＬＣによる均一な画分を濃縮し、Ｅ
ｔＯＡｃ/ヘキサンで再結晶して白色固体として１８６.２ｍｇ(６１％)の所望の
生成物を得た。 物理学的特性は次の通り： ＭＰ １８９-１９１℃； 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ) １２.６０、１０.４７、８.７１、８. １５、７.４６、７.３７、４.５５、４.３６、３.４２、２.７４、１.６７、１.
４６。 ＩＲ(ドリフト) ３２７１、３２６５、３２４６、３２１６、３０８８、３０ ６７、３０２６、１６５２、１６０９、１５５９、１５３６、１４９１、１４７
５、７９７、７５１ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＳＩ) ３８５.１(Ｍ＋Ｈ)+、３８３.１(Ｍ-Ｈ)。 元素分析測定値：Ｃ、６５.２７；Ｈ、５.６８；Ｎ、７.２３。
【０５４１】 実施例１４１ Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６- (ヒドロキシメチル)-３-キノリンカルボキサミド
【０５４２】
【化１７６】
【０５４３】 実施例番号１０９からの３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フ
ルオロ-４-ヒドロキシ-６-キノリンカルボン酸メチル(１５０ｍｇ)を蒸留したＴ
ＨＦ(４５ｍｌ)に溶解した。溶液を３５℃まで加熱して溶液中に出発物質を得、
次いで１８℃まで冷却し、ＬｉＡｌＨ4(２７.０ｍｇ)を添加した。生成物への完
全な転化において大きな進展が見られなかったので、２時間後、さらにＬｉＡｌ
Ｈ4(２７.０ｍｇ)を添加した。生成物への完全な転化は、６ １/２時間で達成し
た。０.１ｍｌのＨ2Ｏ、０.１ｍｌの１５％ ＮａＯＨおよび０.１ｍｌを反応混 合物に添加することによって該反応物をクエンチした。該反応混合物を濾過して
、沈澱したアルミニウム塩を除いた。濾液を濃縮して、緑色残渣を得た。緑色残
渣をシリカに吸着させ、ＣＨ2Ｃｌ2中の２％ ＭｅＯＨおよびＣＨ2Ｃｌ2中の３ ％ ＭｅＯＨで溶出させるクロマトグラフィーに付した。ＴＬＣによる均一な画 分を濃縮して、白色固体として７６.８ｍｇ(５５％)の所望の生成物を得た。 物理学的特性は次の通り： ＭＰ ２６３-２６５℃； 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)１２.８５、１０.３２、８.６２、８.０
３、７.６３、７.４１、７.３６、５.４９、４.６２、４.５５。 ＩＲ(ドリフト)３０８２、２９３９、１６５８、１６１４、１５７５、１５４
３、１５１４、１４９５、１３４６、１３０１、１２９２、１２６５、８９１、
８００、６７９ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＳＩ)３６１.１(Ｍ＋Ｈ)+、３５９.１(Ｍ−Ｈ)-。 元素分析測定値：Ｃ、５９.７６；Ｈ、４.００；Ｎ、７.８５。
【０５４４】 実施例１４２ ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ- ４-ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピルメタンスルホネート
【０５４５】
【化１７７】
【０５４６】 １０ｍｌのＤＭＦ中の実施例番号１１０からのＮ-(４-クロロベンジル)-８-フ
ルオロ-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシプロピル)-３-キノリンカルボキサミ ド(０.１３ｇ)の溶液に、ＮＥｔ3(０.０５ｍｌ)およびスパチュラチップのＤＭ Ｐを添加する。メタンスルホニルクロリド(０.０３０ｍｌ)を滴下し、反応物を 室温にて一晩撹拌させる。該反応物をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏ間に分配させる。 水層をＥｔＯＡｃで３×で抽出する。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾 過し減圧下濃縮して、黄色液体を得る。残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解させ、シリカに
吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ ４０Ｓカラム(溶離剤 １％ ＭｅＯＨ： ＣＨ2Ｃｌ2(１Ｌ)、続いて３％ ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2(２Ｌ))のクロマトグラフ
ィーに付して白色固体として所望の生成物を得、それをＣＨ2Ｃｌ2/ヘキサンで の再結晶によってさらに精製する。(０.０４５ｇ、０.０９７ミリモル、２９％)
。 物理学的特性は次の通り： ＭＰ ２００-２０１℃ 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)１２.８６、１０.３３、８.６１、 ７.９０、７.６６、７.４０、７.３６、４.５５、４.２１、３.１８、２.８４、
２.０３。 ＩＲ(ドリフト)１６５１、１６１２、１５６９、１５５０、１５２３、１３６
０、１３５０、１３０１、１２８４、１１７０、９８０、９３６、８３８、８０
７、７２５ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ/ｚ ４６７.０(Ｍ＋Ｈ)+、４８８.９(Ｍ＋Ｎａ)+、４６５.０
(Ｍ−Ｈ)-。 ＨＲＭＳ(ＥＩ) 測定値 ４６６.０７６４。
【０５４７】 実施例１４３ Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-６-(３-フルオロ-１- プロピニル)-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド
【０５４８】
【化１７８】
【０５４９】 コンデンサーおよびバルブ間蒸留装置に連結した三つ口丸底フラスコに、３０
ｍｌのＥｔ2ＮＨ中の実施例番号５からのＮ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-
４-ヒドロキシ-６-ヨード-３-キノリンカルボキサミド(１.２ｇ)、ＰｄＣｌ2-( ＰＰｈ3)2(９２.６ｍｇ)およびＣｕＩ(２５.１ｍｇ)を添加する。溶液はドライ アイス/アセトン浴で冷却し、フッ化プロパルギルを反応混合物に蒸留する。フ ッ化プロパルギルを反応混合物に蒸留した後、ドライアイス/アセトン浴を氷水 浴に取り換えて、反応混合物を０℃まで、次いで室温まで一晩温める。該反応混
合物はＥｔ2ＮＨを除去するためにストリッピングし、得られた残渣をＣＨ2Ｃｌ 2 (３×)および水間に分配させる。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮 して残渣を得る。残渣はＣＨ2Ｃｌ2中の１％ ＭｅＯＨで溶出するクロマトグラ フィーに付す。ＴＬＣによる均一な画分を合わせ、濃縮し、ＥｔＯＡｃ/ヘキサ ンで再結晶して出発物質および生成物を含有する試料を得る。固体は、再度、そ
の反応条件および精製工程に２回付す。生成物への完全な転化は、ほぼ達成され
る。最終固体をＨＰＬＣによって精製して灰色がかった白色固体として１５１. ２ｍｇ(１５％)の所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り： ＭＰ ２７８-２８０Ｃ； 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)１３.０７、１０.１４、８.６３、８.１
０、７.８９、７.４０、７.３６、５.４７、５.３１、４.５５。 ＩＲ(ドリフト)３０６７、２９２３、１６５６、１６２９、１６０７、１５７
６、１５５１、１５２０、１４９３、１３０６、１２９４、１１９８、９８８、
８８５、８０１ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＳＩ)３８７.１(Ｍ＋Ｈ)+、３８５.１(Ｍ−Ｈ)-。 元素分析測定値：Ｃ、６１.５４；Ｈ、３.２６；Ｎ、７.１８。
【０５５０】 実施例１４４ Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシ プロピル)-３-キノリンカルボキサミド
【０５５１】
【化１７９】
【０５５２】 実施例番号１３４からのＮ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒド
ロキシ-１-プロピニル)-３-キノリンカルボキサミド(２３１.０ｍｇ)およびＰｄ
/Ｃ(１０％、４６.２ｍｇ)の混合物を４０ｍｌの３：１のＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ
に溶解する。該反応混合物を２６ｐｓｉにてパール水素添加装置に入れ、アセチ
レンの完全な還元につきＯＡＭＳでモニターする。反応を２５分間で完了し、セ
ライトで濾過してパラジウムを除去する。濾液を濃縮して、固体を得る。固体を
エーテルに懸濁させ、濾過し集めて白色固体として３１.８ｍｇ(１４％)の所望 の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り： ＭＰ １９２-１９４℃； 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)１２.６８、１０.４９、８.７２、８.０
５、７.６３、７.３８、４.５５、４.５３、３.４２、２.７６、１.７６。 ＩＲ(ドリフト)３２３８、３１６４、２９３４、２８８８、２８６１、１６６
０、１６２１、１５７５、１５３９、１４８８、１３６５、８４５、８２３、８
０６、６７７ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＳＩ)３７１.１(Ｍ＋Ｈ)+、３６９.１(Ｍ−Ｈ)-。 元素分析測定値：Ｃ、６４.６９；Ｈ、５.１６；Ｎ、７.５５。
【０５５３】 実施例１４５ ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ- ４-ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピル-２-ブロモアセテート
【０５５４】
【化１８０】
【０５５５】 ２０ｍｌのＤＭＦ中の実施例１１０のＮ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ- ４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシプロピル)-３-キノリンカルボキサミド(０.２
３ｇ)、Ｅｔ3Ｎ(０.０９０ｍｌ)および触媒のＤＭＡＰ(５-１０モル％)の溶液を
０℃まで冷却する。臭化ブロモアセチル(０.０５０ｍｌ)を１回で添加する。該 反応物を０℃にて２０分間、次いで室温にて１.５時間撹拌する。反応が完了し たならば、それをＣＨ2Ｃｌ2およびＨ2Ｏ間に分配させる。水層をＣＨ2Ｃｌ2で ３回抽出する。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4乾燥させ、濾過し減圧下で濃縮して 、液体を得、それを真空ポンプで乾燥させると実質的に灰色がかった白色固体に
結晶化する。固体はＣＨ2Ｃｌ2/ヘキサンでトリチュレートし、濾過し乾燥して 、所望の生成物(０.２７ｇ、０.５３ミリモル、９１％)を得る。 物理学的特性は次の通り： ＭＰ １９７-１９９℃ 分解。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)１２.８５、１０.３１、８.６０、 ７.８９、７.６５、７.４０、７.３６、４.５５、４.１６、４.１３、２.８２、
１.９７。 ＩＲ(ドリフト)３０６０、２９４６、１７２２、１６５０、１６１３、１５６
９、１５４４、１５２３、１４８９、１３００、１２８３、１２６８、１１９８
、８０５、７２４ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ/ｚ ５０９.０(Ｍ＋Ｈ)+、５３１.０(Ｍ＋Ｎａ)+、５０７.１
(Ｍ−Ｈ)-。 元素分析測定値：Ｃ、５１.７７；Ｈ、３.７７；Ｎ、５.４９。
【０５５６】 実施例１４６ ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ- ４-ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピル-２-[(ｔｅｒｔ-ブトキシ カルボニル)アミノ]-３-メチルブタノエート
【０５５７】
【化１８１】
【０５５８】 Ｎ-Ｂｏｃ-バリン(０.１３ｇ)を４ｍｌのピリジン中の実施例１１０からのＮ-
(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシプロピル)
-３-キノリンカルボキサミド(０.１５ｇ)、塩酸ＥＤＣ(０.１１ｇ)およびＤＭＡ
Ｐ(０.０１６ｇ)に添加する。該反応物を室温にて一晩撹拌する。溶媒を真空中 で除去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2およびＨ2Ｏ間に分配させる。有機層を水で１回お よびブラインで１回洗浄する。次いで有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、
真空中で濃縮して黄色液体を得る。残渣は、シリカに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ
Ｆｌａｓｈ ４０Ｓカラム(溶離剤 １％ ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2(１Ｌ)、続いて ２％ ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2(２Ｌ))のクロマトグラフィーによって精製する。生
成物は、白色固体として得、それをＣＨ2Ｃｌ2/ヘキサンでの再結晶によってさ らに精製する(０.１７ｇ、７４％)。 物理学的特性は次の通り： ＭＰ １６４-１６５℃ 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)１２.８５、１０.３２、８.６１、 ７.８９、７.６３、７.３９、７.３６、７.１７、４.５５、４.０６、３.８３、
２.８、１.９３、１.３８、０.８８、０.８６。 ＩＲ(ドリフト)2９６７、１７３４、１７１４、１６５２、１６１３、１５６ ９、１５５０、１５２４、１４９２、１３６６、１３０２、１２８６、１１８３
、１１５９、８０４ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＳＩ)for ｍ/ｚ ５８７.９(Ｍ＋Ｈ)+、６１０.０(Ｍ＋Ｎａ)+、５８６
.０(Ｍ−Ｈ)-。
【０５５９】 実施例１４７ ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニルl-８-フルオロ- ４-ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピル-２-モルホリノ アセテート
【０５６０】
【化１８２】
【０５６１】 ５ｍｌのＤＭＦ中の実施例番号１４５からの３-(３-{[(４-クロロベンジル)ア
ミノ]カルボニル}-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピル-２-ブ ロモアセテート(０.１０ｇ)およびＥｔ3Ｎ(０.０４０ｍｌ)の溶液にモルホリン(
０.０３ｍｌ)を添加する。該反応物を室温にて撹拌し、その後反応を完了する。
該反応物をＣＨ2Ｃｌ2(５０ｍｌ)およびＨ2Ｏ(２５ｍｌ)間に分配させる。有機 層をＨ2Ｏで２回およびブラインで１回洗浄する。水層を合わせ、ＣＨ2Ｃｌ2で戻
し抽出する。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し
て、黄色液体を得る。液体はＣＨ2Ｃｌ2で再溶解させ、シリカに吸着させる。Ｂ
ｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ ４０Ｓカラム(溶離剤 １％ ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2(１
Ｌ)、続いての２％ ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2(２Ｌ)および５％ ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃ
ｌ2(１Ｌ))のクロマトグラフィーは、白色固体として所望の生成物(０.０７０ｇ
、６８％)を与える。 物理学的特性は次の通り： ＭＰ １６５-１６７Ｃ 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)１２.８５、１０.４４、８.６３、 ７.８７、７.６０、７.４０、７.３５、４.５５、４.０６、３.５６、３.２０、
２.８０、２.４７、１.９５。 ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ/ｚ ５１６.１(Ｍ＋Ｈ)+、５３８.０(Ｍ＋Ｎａ)+、５１４.１
(Ｍ−Ｈ)-。
【０５６２】 実施例１４８ ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ- ４-ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピル-２-(ジメチルアミノ) アセテート
【０５６３】
【化１８３】
【０５６４】 ７ｍｌのピリジン中の実施例番号１１０からのＮ-(４-クロロベンジル)-８-フ
ルオロ-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシプロピル)-３-キノリンカルボキサミ ド(０.２３ｇ)、塩酸ＥＤＣ(０.２２ｇ)およびＤＭＡＰ(０.０２２ｇ)の溶液に 、Ｎ,Ｎ-ジメチルグリシン(０.１２ｇ)を添加する。該反応物を室温にて一晩撹 拌させる。溶媒は真空中で除去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2および水間に分配させる。
有機層を水で１回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真
空中で濃縮する。残渣は、シリカに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ ４０
Ｓカラム(溶離剤 １.５％ ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2(１Ｌ)、２.５％ ＭｅＯＨ：Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2(１Ｌ)および４％ ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2(１Ｌ))のクロマトグラフィー
によって精製する。該生成物含有画分を真空中で濃縮して、白色固体を得、それ
をさらにＥｔＯＨでトリチュレートし、濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させる
(０.１４ｇ、５１％)。 物理学的特性は次の通り： ＭＰ １７３-１７５℃ 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)１２.８０、１０.３２、８.６１、 ７.８７、７.６４、７.４０、７.３６、４.５５、４.０６、３.１６、２.８０、
２.２４、１.９５。 ＩＲ(ドリフト)３２００、２９４０、１７２７、１６５２、１６１３、１５７
２、１５４６、１５２４、１４８９、１３００、１２８６、１２６８、１１９８
、１１８５、８０５ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＳＩ)for ｍ/ｚ ４７４.１(Ｍ＋Ｈ)+、４９６.０(Ｍ＋Ｎａ)+、４７２
.１(Ｍ−Ｈ)-。 元素分析測定値：Ｃ、５９.９３；Ｈ、５.３２；Ｎ、８.５７。
【０５６５】 実施例１４９ ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ- ４-ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピル-２-アミノ-３-メチル ブタノエート
【０５６６】
【化１８４】
【０５６７】 実施例番号１４６からの３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}- ８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピル-２-[(ｔｅｒｔ-ブトキシ カルボニル)アミノ]-３-メチルブタノエート(０.１３ｇ)を０℃の４ｍｌのトリ フルオロ酢酸および７ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2の混合物中で約１.５時間撹拌する。反 応が完了したならば、該混合物をＣＨ2Ｃｌ2および飽和ＮａＨＣＯ3間に分配さ せる。ＴＦＡを中和した後、いずれの非溶解物質も濾去する。有機層を水で１回
洗浄する。合わせた水層をＣＨ2Ｃｌ2およびＥｔＯＡｃで戻し抽出する。有機層
を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して白色固体を得る。
固体を最小量のＥｔＯＨで再結晶する(０.０４０ｇ、０.０８２ミリモル、３５ ％)。 物理学的特性は次の通り： ＭＰ １９８-１９９Ｃ 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)１０.４６、８.６３、７.８７、７.
５９、７.４０、７.３６、４.５５、４.０７、３.２２、２.８１、１.９２、０.
８８、０.８４。 ＩＲ(ドリフト)３１９７、２９５８、１７２９、１６５１、１６１３、１５６
９、１５４９、１５２５、１４８９、１３００、１２８５、１１９８、１１８２
、８０６、７２４ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ/ｚ ４８８.０(Ｍ＋Ｈ)+、４８６.１(Ｍ−Ｈ)-。 元素分析測定値：Ｃ、６０.４０；Ｈ、５.５４；Ｎ、８.３３。
【０５６８】 実施例１５０ ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ- ４-ヒドロキシ-６-キノリニル)-２-プロピニルフェニル カルバメート
【０５６９】
【化１８５】
【０５７０】 ２.２２ｍｌの無水ＤＭＦ中の実施例番号５からのＮ-(４-クロロベンジル)-８
-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-ヨード-３-キノリンカルボキサミド(４００ｍｇ) 、Ｎ-フェニルカルバミン酸プロピニル(２１７.２ｍｇ)、ＰｄＣｌ2(ＰＰｈ3)2(
１５.４ｍｇ)および０.５６ｍｌのＥｔ3Ｎの溶液を９０℃にて１時間加熱する。
該反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏ間に分配させる。水層 をＥｔＯＡｃ(３×)で洗浄する。合わせた有機層は、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃
縮して赤茶色残渣を得る。残渣をＣＨ2Ｃｌ2中の２％ ＭｅＯＨで溶出させるク ロマトグラフィーに付す。ＴＬＣによる均一な画分を合わせ、濃縮して黄色固体
として１２１.６ｍｇ(２８％)の表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ２２７-２２９℃。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)１３.０７、１０.１５、９.９０、８.６
３、８.０６、７.８３、７.４８、７.３３、７.０２、５.０７、４.５５。 ＩＲ(ドリフト)３２７４、３１９７、１７１３、１６６１、１６１１、１５７
７、１５５２、１５２１、１４９８、１４４５、１３１６、１２３４、１０６０
、７６５、７５１ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＳＩ)５０３.９(Ｍ＋Ｈ)+、５０２.０(Ｍ−Ｈ)-。 元素分析測定値：Ｃ、６４.１０；Ｈ、３.７８；Ｎ、８.２７。
【０５７１】 実施例１５１ Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-プロピル-３- キノリンカルボキサミド
【０５７２】
【化１８６】
【０５７３】 実施例番号１３４からのＮ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロ
キシ-１-プロピニル)-３-キノリンカルボキサミド(５００ｍｇ)およびＰｄ/Ｃ( １０％、１００ｍｇ)の混合物を８０ｍｌの３：１のＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨに溶 解する。該反応混合物を３０ｐｓｉにてパール水素添加装置に入れ、アセチレン
の完全な還元のために質量分析計によってモニターする。反応物をパールから取
り出す毎に古いパラジウム触媒を新たなパラジウム触媒に取り換える。該反応混
合物をセライトで濾過して、パラジウムを除去する。濾液を濃縮する。粗固体を
シリカに吸着させ、ＣＨ2Ｃｌ2中の２％ ＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィ ーに付す。ＴＬＣによる均一な画分を合わせ、濃縮して白色固体として１６.３ ｍｇ(３％)の表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ２２５-２２７℃。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)１２.６８、１０.４９、８.７３、８.０
４、７.６３、７.３８、４.５５、２.７１、１.６４、０.９０。 ＭＳ(ＥＳＩ)３５５.１(Ｍ＋Ｈ)+、３５３.１(Ｍ−Ｈ)-。 元素分析測定値：Ｃ、６７.３８；Ｈ、５.２５；Ｎ、７.９８。
【０５７４】 実施例１５２ Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシ-１- ブチニル)-３-キノリンカルボキサミド
【０５７５】
【化１８７】
【０５７６】 ４.６４ｍｌの無水ＤＭＦ中の実施例４０からのＮ-(４-クロロベンジル)-４- ヒドロキシ-６-ヨード-３-キノリンカルボキサミド(８００ｍｇ)、３-ブチン-２
-オール(０.２０ｍｌ)、ＰｄＣｌ2(ＰＰｈ3)2(３２.３ｍｇ)および１.１６ｍｌ のＥｔ3Ｎの溶液を９０℃にて１時間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し 、ＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏ間に分配させる。水層はＥｔＯＡｃ(３×)で洗浄する 。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して赤茶色残渣を得る。残渣は
、ＣＨ2Ｃｌ2中の３％ ＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィーに付す。ＴＬＣ による均一な画分を合わせ、濃縮して茶色固体として１３９.２ｍｇ(２０％)の 表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ １８０-１８２℃。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)１２.８４、１０.３１、８.７７、８.２
０、７.７２、７.３８、５.５２、４.６２、４.５５、１.４０。 ＩＲ(ドリフト)３２４３、３０５３、２９９２、２９７７、２９６１、１６５
６、１６１４、１５５５、１５１８、１４８６、１３００、１０９１、９１７、
８２５、８０５ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＳＩ)３８１.１(Ｍ＋Ｈ)+、３７９.１(Ｍ−Ｈ)-。
【０５７７】 実施例１５３ Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-[(Ｅ)- ３-オキソ-１-ブテニル]-３-キノリンカルボキサミド
【０５７８】
【化１８８】
【０５７９】 ５.２８ｍｌの無水ＤＭＦ中の実施例番号５からのＮ-(４-クロロベンジル)-８
-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-ヨード-３-キノリンカルボキサミド(１.０ｇ)、Ｐ
ｄ(ＯＡｃ)2(９ｍｇ)、Ｐ(ｏ−トリル)3(４５.７ｍｇ)、メチルビニルケトン(０
.２３ｍｌ)およびＥｔ3Ｎ(０.７８ｍｌ)の溶液を１００℃にて密閉試験管中で一
晩加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、次いで氷浴中で冷却する。冷却し
た反応混合物を２０ｍｌの氷冷１Ｎ ＨＣlに注ぐ。茶色固体を沈澱させ、集める
。粗生成物をシリカに吸着させ、ＣＨ2Ｃｌ2中の２％ ＭｅＯＨで溶出するクロ マトグラフィーに付す。ＴＬＣによる均一な画分を合わせ、黄色固体として４５
３.４ｍｇ(５２％)の表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ２８６-２８９℃。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)１３.０２、１０.２２、８.６２、８.３
０、８.１９、７.７９、７.３９、６.９３、４.５７、２.３７。 ＩＲ(ドリフト)１６９２、１６５１、１６０９、１５７７、１５１４、１３５
２、１３１４、１３０６、１２６２、１２４１、１１９５、１１８２、１１３２
、９８４、８０４ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＳＩ)３９９.１(Ｍ＋Ｈ)+、３９７.１(Ｍ−Ｈ)-。 元素分析測定値：Ｃ、６２.８４；Ｈ、４.１２；Ｎ、６.９３。
【０５８０】 実施例１５４ Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(５- ヒドロキシペンチル)-３-キノリンカルボキサミド
【０５８１】
【化１８９】
【０５８２】 実施例１０７からのＮ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-
(５-ヒドロキシ-１-ペンチニル)-３-キノリンカルボキサミド(２３０ｍｇ)およ びＰｄ/Ｃ(１０％、４６.０ｍｇ)の混合物を３：１のＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨに溶
解する。該反応混合物を３８ｐｓｉのＨ2にてパール水素添加装置に入れ、アセ チレンの完全な還元のために質量分析計によってモニターする。反応を１ １/２
時間で完了し、セライトで濾過して、パラジウムを除去する。濾液を濃縮して白
色固体として１２９.３ｍｇ(５６％)の表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ １９３-１９５℃。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)１２.８３、１０.３２、８.６０、７.８
５、７.６２、７.３８、４.５５、４.３２、３.３７、２.７３、１.６２、１.４
３、１.３３。 ＭＳ(ＥＳＩ)-４１７.１(Ｍ＋Ｈ)+、４１５.２(Ｍ−Ｈ)-。 元素分析測定値：Ｃ、６３.１０；Ｈ、５.３１；Ｎ、６.６５。
【０５８３】 実施例１５５ ３-(３{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ- ４-ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピル-２,６-ビス[(ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニル)アミノ]ヘキサノエート
【０５８４】
【化１９０】
【０５８５】 ５ｍｌのピリジン中の実施例番号１１０からのＮ-[４-(クロロフェニル)メチ ル]-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシプロピル)-３-キノリンカル
ボキサミド(０.２１ｇ)、塩酸ＥＤＣ(０.２２ｇ)およびジメチルアミノピリジン
(０.０３０ｇ)の溶液に、４ｍｌのピリジン中のジ-Ｂｏｃ-リジン(０.３８ｇ)を
添加する。該反応物を室温にて２４時間撹拌する。溶媒を真空中で除去する。残
渣は、ＣＨ2Ｃｌ2および水間に分配させる。水層をＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出する。
有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。濾液を真空中で濃縮し
て、澄明な残渣を得、それをＣＨ2Ｃｌ2/ＭｅＯＨの混合物に再溶解させ、シリカ
に吸着させる。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ ４０Ｓシリカゲルカラム(溶離剤 １
％ ＭｅＯＨ/ＣＨ2Ｃｌ2(２Ｌ)、２％ ＭｅＯＨ/ＣＨ2Ｃｌ2(１Ｌ)、２.５％ Ｍ
ｅＯＨ/ＣＨ2Ｃｌ2(１Ｌ)、３％ ＭｅＯＨ/ＣＨ2Ｃｌ2(１Ｌ))による精製は、油
として所望の生成物を与える。ジクロロメタンおよびヘキサンを添加し、溶媒を
除去して、白色固体として生成物(０.２６ｇ、６７％)を得る。 物理学的特性は次の通り： ＭＰ １２５-１２６℃ 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)１２.８５、１０.３２、８.６０、 ７.８８、７.６２、７.３９、７.３５、７.２１、６.７５、４.５５、４.０５、
３.９０、２.８８、２.８０、１.９３、１.５９、１.３７、１.３５。 ＩＲ(ドリフト)2９７６、２９３３、１７１０、１６５４、１６１３、１５６ ９、１５４９、１５２４、１３６６、１３４９、１３００、１２８４、１２６８
、１２５０、１１７３ｃｍ-1。 ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)測定値 ７１７.３０８１。 元素分析測定値：Ｃ、５９.２３；Ｈ、６.４３；Ｎ、７.６５。
【０５８６】 実施例１５６ ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ- ４-ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピル-２,６-ジアミノ ヘキサノエート、トリフルオロ酢酸塩
【０５８７】
【化１９１】
【０５８８】 トリフルオロ酢酸(５ｍｌ)を０℃に冷却したジクロロメタン(７ｍｌ)中の実施
例番号１５５からの３-(３{[(４-クロロベンジル)アミノ]-カルボニル}-８-フル
オロ-４-ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピル-２,６-ビス[(ｔｅｒｔ-ブトキシ カルボニル)アミノ]-ヘキサノエート(０.１２ｇ)の溶液に添加する。該反応物を
室温まで温めつつ、８０分間撹拌する。溶媒は真空中で除去して油を得、それを
ＣＨ2Ｃｌ2/ＭｅＯＨ/ヘキサンで結晶化する。溶媒を除去したならば、白色固体
として生成物(０.１２ｇ、９３％)を得る。 物理学的特性は次の通り： ＭＰ １５１-１５４℃ 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)１０.２８、８.６４、７.９１、７.
６６、７.４０、７.３６、４.５６、４.１９、４.０３、２.８４、２.７７、２.
００、１.７８、１.４０。 Ｒ(ドリフト)３０５２、３０３６、３０２８、２９９８、１７４４、１６７５
、１６４６、１６１４、１５６８、１５５１、１５２２、１２０３、１１３５、
７９９、７２３ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｚ ５１７.１(Ｍ＋Ｈ)+、５１５.１(Ｍ−Ｈ)-。 ＨＲＭＳ(ＦＡＢ) 測定値 ５１７.２０１８。 元素分析測定値：Ｃ、４７.０１；Ｈ、４.４３；Ｎ、７.１０。
【０５８９】 実施例１５７ Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシ ブチル)-３-キノリンカルボキサミド
【０５９０】
【化１９２】
【０５９１】 実施例番号１５２からのＮ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒド
ロキシ-１-ブチニル)-３-キノリンカルボキサミド(１０６.３ｍｇ)およびＰｄ/ Ｃ(１０％、２１.３ｍｇ)の混合物を４０ｍｌの３：１のＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ に溶解する。該反応混合物を３４ｐｓｉのＨ2にてパール水素添加装置に入れ、 アセチレンの完全な還元のために質量分析計によってモニターする。反応物をパ
ールから取り出す毎に古いパラジウム触媒を新たなパラジウム触媒に取り換える
。この場合、反応物は、２回パールから取り出す。反応は１３０分間で完了する
。該反応混合物をセライトで濾過して、パラジウムを除去する。濾液を濃縮して
、固体を得る。粗生成物をシリカに吸着させ、ＣＨ2Ｃｌ2中の４％ ＭｅＯＨで 溶出するクロマトグラフィーに付す。ＴＬＣによる均一な画分を合わせ、濃縮し
て白色固体として３０.０ｍｇ(２８％)の表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ １９９-２０１℃。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)１２.６８、１０.４９、８.７２、８.０
５、７.６３、７.３８、４.５６、４.５０、３.６０、２ ７７? １.６５、１.０
９。 ＩＲ(ドリフト)３２３６、３０７８、３０５２、３０１５、２９６６、２９３
１、２８５８、１６６０、１６２０、１５７４、１５４０、１４８８、１３６５
、８２２、８０６ｃｍ-1 ＭＳ(ＥＳＩ)３８５.２(Ｍ＋Ｈ)+、３８３.２(Ｍ−Ｈ)-。 元素分析測定値：Ｃ、６５.２７；Ｈ、５.４８；Ｎ、７.１６。
【０５９２】 実施例１５８ Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(４- モルホリニルメチル)-３-キノリンカルボキサミド
【０５９３】
【化１９３】
【０５９４】 ２５ｍｌのＤＭＦ中の実施例番号１４１からのＮ-(４-クロロベンジル)-８-フ
ルオロ-４-ヒドロキシ-６-(ヒドロキシメチル)-３-キノリンカルボキサミド(５ ００ｍｇ)、コリジン(ｃｏｌｌｉｄｉｎｅ)(０.２１ｍｌ)およびＤＭＡＰ(２８.
３ｍｇ)の溶液を０℃まで冷却する。メタンスルホニルクロリド(０.１２ｍｌ)を
滴下する。該反応物を室温にて撹拌し、Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-(クロロメ チル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミドへの完全な転化 のために質量分析計によってモニターする(約２-３時間、反応混合物は黄色に変
わる)。モルホリン(０.２４ｍｌ)を添加する。該反応物を完全な転化のために質
量分析計によってモニターする。生成物は２５ｍｌのＨ2Ｏの添加によって沈澱 させる。白色固体を濾過し、集めて４５９.３ｍｇ(７８％)の表題化合物を得る 。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ２３０-２３２℃(分解)。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ) １２.８７、１０.３０、８.６２、７. ９９、７.６５、７.３８、４.５６、３.５９、２.３９。 ＨＲＭＳ(ＦＡＢ) 測定値 ４３０.１３２９。
【０５９５】 実施例１５９ ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ- ４-ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピルフェニルカルバメート
【０５９６】
【化１９４】
【０５９７】 実施例番号１５０からの３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}- ８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-キノリニル)-２-プロピニルフェニルカルバメー
ト(１００ｍｇ)およびＰｄ/Ｃ(１０％、２０ｍｇ)の混合物を８０ｍｌの３：１ のＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨに溶解する。該反応混合物を２５ｐｓｉのＨ2にてパー ル水素添加装置に入れ、アセチレンの完全な還元のために質量分析計によってモ
ニターする。反応物をパールから取り出す毎に、古いパラジウム触媒を新たなパ
ラジウム触媒に取り換える。反応は４０分間で完了する。該反応混合物をセライ
トで濾過して、パラジウムを除去する。濾液を濃縮する。該混合物をシリカに吸
着させ、ＣＨ2Ｃｌ2中の２％ ＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィーに付す。 ＴＬＣによる均一な画分を合わせ、濃縮して白色固体として１１.３ｍｇ(１１％
)の表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ １８２-１８３℃。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)１２.８６、１０.３１、９.６０、８.６
１、７.９１、７.６７、７.３９、７.２６、６.９７、４.５５、４.０９、２.８
６、２.００。 ＨＲＭＳ(ＦＡＢ) 測定値 ５０８.１４５０。
【０５９８】 実施例１６０ Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(３- オキソブチル)-３-キノリンカルボキサミド
【０５９９】
【化１９５】
【０６００】 ８０ｍｌの３：１のＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ中の実施例番号１５３からのＮ-(４
-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-[(Ｅ)-３-オキソ-１-ブテニ ル]-３-キノリンカルボキサミド(１００ｍｇ)およびＥｔ3Ｎ(０.３５ｍｌ)の混 合物にＰｄ/Ｃ(１０％、２０ｍｇ)を添加する。該反応混合物を２９ｐｓｉのＨ2 にてパール水素添加装置に入れ、アルケンの完全な還元のために質量分析計によ
ってモニターする。反応物をパールから取り出す毎に古いパラジウム触媒を新た
なパラジウム触媒に取り換える。この場合、反応物は一度パールから取り出した
。反応は４５分間で完了する。該反応混合物をセライトで濾過して、パラジウム
を除去する。濾液を濃縮する。粗混合物をＨＰＬＣによって分離して、黄色固体
として３８.７ｍｇ(８％)の表題化合物を得た。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ２１８-２２２℃。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)１２.６７、１０.４８、８.６２、７.８
６、７.５６、７.３８、４.５５、２.８８、２.１０。 ＩＲ(ドリフト)２９４５、１７１１、１６３８、１６１３、１５７１、１５２
４、１４８８、１４３１、１３５０、１３０５、１２８７、１１８３、８０５、
７９９、７２４ｃｍ-1。 ＨＲＭＳ(ＦＡＢ) 測定値 ４０１.１０６７。
【０６０１】 実施例１６１ ３-(３{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-４- ヒドロキシ-６-キノリニル)-２-プロピニル-２,６-ビス [(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ]ヘキサノエート
【０６０２】
【化１９６】
【０６０３】 ５ｍｌのピリジン中の実施例番号１３４からのＮ-(４-クロロベンジル)-４-ヒ
ドロキシ-６-(３-ヒドロキシ-１-プロピニル)-３-キノリンカルボキサミド(０. ２２ｇ)、塩酸ＥＤＣ(０.２４ｇ)およびジメチルアミノピリジン(０.０４０ｇ) の溶液に、ジ-Ｂｏｃ-リジン(０.４４ｇ)を添加する。該反応物を室温にて２４ 時間撹拌する。溶媒は真空中で除去する。残渣は、ジクロロメタンおよび水間に
分配させる。水層をＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濾過し、次いでシリカに吸着させる。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓ ｈ ４０Ｓ シリカゲルカラム(溶離剤 ＣＨ2Ｃｌ2(１Ｌ)、２％ ＭｅＯＨ/ＣＨ2 Ｃｌ2(１Ｌ)、４％ ＭｅＯＨ/ＣＨ2Ｃｌ2(１Ｌ))による精製は、澄明な油として
所望の生成物を与える。該油をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、ヘキサンを添加し、溶媒を
除去して白色固体として生成物(０.２８ｇ、６６％)を得る。 物理学的特性は次の通り： ＭＰ １４８-１５０℃ 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)１２.８６、１０.２９、８.７８、 ８.２４、７.７８、７.７１、７.４０、７.３６、７.２９、６.７５、５.０２、
４.５５、３.９７、２.８７、１-.６４、１.３８、１.３６、１.２５、０.８６ 。 ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｚ６９５.１(Ｍ＋Ｈ)+、７１７.１(Ｍ＋Ｎａ)+、６９３.１(Ｍ-
Ｈ)。 ＨＲＭＳ(ＦＡＢ) 測定値 ６９５.２８２６。 元素分析測定値：Ｃ、６１.１７；Ｈ、６.６３；Ｎ、７.４０。
【０６０４】 実施例１６２ ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-４- ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピニル-２,６-ジアミノ ヘキサノエート、トリフルオロ酢酸塩
【０６０５】
【化１９７】
【０６０６】 ０℃に冷却した２０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の実施例番号１６１からの３-(３{[( ４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-４-ヒドロキシ-６-キノリニル)-２-プ ロピニル-２,６-ビス[(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ]ヘキサノエート( ０.６０ｇ)の溶液にトリフルオロ酢酸(１０ｍｌ)を添加する。該反応物を２時間
撹拌する。溶媒を除去して淡黄色/オレンジ色油を得る。該油は、メタノールの 添加および真空中での溶媒の除去によって結晶化する。生成物は真空ポンプで乾
燥する(０.４１ｇ、０.５７ミリモル、６６％)。 物理学的特性は次の通り： ＭＰ １２８-１３０℃(昇華) 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)１３.０６、１０.２６、８.８０、 ８.５７、８.２６、７.８４、７.７９、７.７５、７.４０、７.３６、５.１８、
４.５５、４.１６、２.７６、１.８４、１.５７、１.４４。 ＩＲ(ドリフト)３０４７、２９９４、２９８４、２９５４、１６７６、１６４
９、１６１４、１５５１、１５１６、１４８７、１２０３、１１３５、８３７、
７９９、７２２ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｚ ４９５.１(Ｍ＋Ｈ)+、４９３.１(Ｍ−Ｈ)-。 ＨＲＭＳ(ＦＡＢ) 測定値 ４９５.１７９７. ％ 水(ＫＦ)：２.０７。 元素分析測定値：Ｃ、４６.９７；Ｈ、４.０７；Ｎ、７.２３。
【０６０７】 実施例１６３ Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-[(２-ヒドロキシ エトキシ)メチル]-３-キノリンカルボキサミド
【０６０８】
【化１９８】
【０６０９】 ３７ｍｌの蒸留したＣＨ2Ｃｌ2中のＡｇ2Ｏ(４.５０ｇ)の懸濁液に２-ベンジ ルオキシエタノール(２.６２ｍｌ)を添加する。該混合物を室温にて１５-３０分
間撹拌する。臭化４-ニトロベンジル(３.９８ｇ)を添加し、反応物を室温にて３
日間撹拌する。該反応混合物をセライトで濾過してＡｇ2Ｏを除去する。濾液を 濃縮して黄色残渣を得る。残渣はヘキサン中の７％ ＥｔＯＡｃで溶出するクロ マトグラフィーに付す。ＴＬＣプレートは、ポリモリブデン酸中で染色して生成
物を視覚化する。ＴＬＣによる均一な画分を合わせ、濃縮して黄色残渣として４
.４６ｇ(８４％)の１-{[２-(ベンジルオキシ)エトキシ]メチル}-４ニトロベンゼ
ンを得る。１１ｍｌのＥｔＯＡｃ中の１-{[２-(ベンジルオキシ)エトキシ]メチ ル}-４-ニトロベンゼン(約２４０ｍｇ)の懸濁液に、ＰｔＯ2(４８ｍｇ)を添加す
る。該反応混合物を２１ｐｓｉ Ｈ2にてパール水素添加装置に入れ、ニトロ基の
完全な還元のためにＴＬＣによってモニターする。反応は２５分間で完了する。
該反応混合物をセライトで濾過して触媒を除去する。濾液を濃縮して残留するＥ
ｔＯＡｃで汚染されたオレンジ色残渣として４-((２-(ベンジルオキシ)エトキシ
)メチル)アニリンを得る。ディーン-スタークトラップに連結した三つ口丸底中 で、４-{[２-(ベンジルオキシ)メチル}アニリン(約０.３８４ｇ)およびエトキシ
メチレンマロン酸ジエチル(０.３２ｍｌ)の懸濁液を２時間還流する。該反応物 を室温まで冷却する。ジフェニルエーテル(２.５ｍｌ)を添加し、反応混合物を ２３０℃にて２時間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、最小量のＣＨ2 Ｃｌ2(約１ｍｌ)で希釈する。スラリーをシリカカラムに直接的に負荷し、１０ ０％ ＣＨ2Ｃｌ2、続いてＣＨ2Ｃｌ2中の２％ ＭｅＯＨで溶出するクロマトグラ
フィーに付す。ＴＬＣによる均一な画分を合わせ、濃縮してクリーム色固体とし
て１２３.９ｍｇ(２１％)の６-((２-(ベンジルオキシ)エトキシ)メチル)-４-ヒ ドロキシ-３-キノリンカルボン酸エチルを得る。６-{[２-(ベンジルオキシ)エト
キシ]メチル}-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボン酸エチル(２５０ｍｇ)および
Ｐｄ/Ｃ(１０％、５０ｍｇ)の混合物を２０ｍｌの３：１のＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯ Ｈに溶解する。該反応混合物を２０ｐｓｉのＨ2にてパール水素添加装置に入れ 、所望の生成物への完全な転化のために質量分析計によってモニターする。反応
物をパールから取り出す毎に古いパラジウム触媒を新たなパラジウム触媒に取り
換える。この場合、反応物は一度パールから取り出す。反応は１８ １/２時間で
完了する。該反応混合物をセライトで濾過して、パラジウムを除去する。濾液を
濃縮して固体を得る。粗生成物をシリカに吸着させ、ＣＨ2Ｃｌ2中の５％ Ｍｅ ＯＨで溶出するクロマトグラフィーに付す。ＴＬＣによる均一な画分を合わせ、 濃縮して白色固体として１１６.２ｍｇ(６１％)の４-ヒドロキシ-６-[(２-ヒド ロキシエトキシ)メチル]-３-キノリンカルボン酸エチルを得る。４-ヒドロキシ-
６[(２-ヒドロキシエトキシ)メチル]-３-キノリンカルボン酸エチル(１３４.２ ｍｇ)およびｐクロロベンジルアミン(０.８４ｍｌ)を１８０℃にて１時間加熱す
る。該反応物を室温まで冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2およびＨ2Ｏ間に分配させる。水層 は、ＣＨ2Ｃｌ2(２×)で抽出する。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮
して黄色残渣を得る。残渣は、ＣＨ2Ｃｌ2中の４％ ＭｅＯＨで溶出するクロマ トグラフィーに付す。ＴＬＣによる均一な画分を合わせ、濃縮して白色固体とし
て１３３.６ｍｇ(７５％)の表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ １８０-１８２℃。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)１２.６８、１０.４７、８.７６、８.２
０、７.７１、７.３９、４.６６、４.６３、４.５６、３.５３。 ＩＲ(ドリフト)３２４８、３１７６、３０８６、３０５３、２９３３、１６４
６、１６１０、１５６８、１５３１、１４９０、１３６０、１１０８、１０９０
、８１６、７９７ｃｍ-1。 ＭＳ(ＥＳＩ)３８７.１(Ｍ＋Ｈ)+、３８５.２(Ｍ−Ｈ)-。 元素分析測定値：Ｃ、６１.８９；Ｈ、４.９４；Ｎ、７.２７。
【０６１０】 実施例１６４ Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-{[２-ヒドロキシ-１- (ヒドロキシメチル)エトキシ]メチル}-３-キノリン カルボキサミド
【０６１１】
【化１９９】
【０６１２】 ３７ｍｌの蒸留したＣＨ2Ｃｌ2中のＡｇ2Ｏ(４.５０ｇ)の懸濁液に１,３-ジベ
ンジルオキシ-２-プロパノール(４.５５ｍｌ)を添加する。該混合物を室温にて １５-３０分間撹拌する。臭化４-ニトロベンジル(３.９８ｇ)を添加し、反応物 を室温にて３日間撹拌する。該反応混合物をセライトで濾過してＡｇ2Ｏを除去 する。濾液を濃縮して黄色残渣を得る。残渣は最小量のＥｔＯＡｃ(約１ｍｌ)で
希釈し、ヘキサン中の７％ ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーに付す。 ＴＬＣによる均一な画分を合わせ、濃縮して黄色残渣として４.６９ｇ(６３％) の１-({２-ベンジルオキシ)-１-[(ベンジルオキシ)メチル]エトキシ}メチル)-４
-ニトロベンゼンを得る。１５ｍｌのＥｔＯＡｃ中の１-({２-ベンジルオキシ)- １-[(ベンジルオキシ)メチル]エトキシ}-メチル)-４-ニトロベンゼン(４.６９ｇ
)の懸濁液に、ＰｔＯ2(９３８.３ｍｇ)を添加する。該反応混合物を２０ｐｓｉ
Ｈ2にてパール水素添加装置に入れ、ニトロ基の完全な還元のためにＴＬＣによ ってモニターする。反応は約１時間で完了する。該反応混合物をセライトで濾過
して触媒を除去する。濾液を濃縮して残留するＥｔＯＡｃで汚染されたオレンジ
色残渣として４-({２-ベンジルオキシ)-１-[(ベンジルオキシ)メチル]エトキシ}
メチル)アニリンを得る。ディーン-スタークトラップに連結した三つ口丸底中で
、４-({２ベンジルオキシ)-１-[(ベンジルオキシ)メチル]エトキシ}メチル)アニ
リン(２.５３９ｇ)およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル(１.３６ｍｌ)の懸
濁液を２時間還流する。該反応物を室温まで冷却する。ジフェニルエーテル(１ ０ｍｌ)を添加し、反応混合物を２３０℃にて２時間加熱する。該反応混合物を 室温まで冷却し、最小量のＣＨ2Ｃｌ2(約１−２ｍｌ)で希釈する。スラリーをシ
リカカラムに直接的に負荷し、１００％ ＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨ2Ｃｌ2中の１％ Ｍｅ
ＯＨおよびＣＨ2Ｃｌ2中の３％ ＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィーに付す 。生成物は、ＣＨ2Ｃｌ2中の３％ ＭｅＯＨで溶出する。ＴＬＣによる均一な画 分を合わせ、濃縮して黄褐色固体として９１３.６ｍｇ(２７％)の６-({２-(ベン
ジルオキシ)-１-[(ベンジルオキシ)メチル]エトキシ}メチル)-４-ヒドロキシ-３
-キノリンカルボン酸エチルを得る。１２３.９ｍｇ(２１％)の６-((２-(ベンジ ルオキシ)エトキシ)メチル)-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボン酸エチルを得 る。６-({２-(ベンジルオキシ)-１-[(ベンジルオキシ)メチル]エトキシ}メチル)
-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボン酸エチル (２６１.３ｍｇ)およびＰｄ/Ｃ(
１０％、５２.３ｍｇ)の混合物を２０ｍｌの３：１のＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨに溶
解する。該反応混合物を２５ｐｓｉ Ｈ2にてパール水素添加装置に入れ、所望の
生成物への完全な転化のために質量分析計によってモニターする。反応物をパー
ルから取り出す毎に古いパラジウム触媒を新たなパラジウム触媒に取り換える。
反応は４０時間で完了する。該反応混合物をセライトで濾過して、パラジウムを
除去する。濾液を濃縮して固体を得る。粗生成物をシリカに吸着させ、ＣＨ2Ｃ ｌ2中の１０％ ＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィーに付す。ＴＬＣによる均
一な画分を合わせ、濃縮して白色固体として５５.３ｍｇ(３３％)の４-ヒドロキ シ-６-{[２-ヒドロキシ-１-(ヒドロキシメチル)エトキシ]メチル}-３-キノリン カルボン酸エチルを得る。４-ヒドロキシ-６-{[２-ヒドロキシ-１-(ヒドロキシ メチル)エトキシ]メチルl-３-キノリンカルボン酸エチル(５３.１ｍｇ)および４
-クロロベンジルアミン(０.３０ｍｌ)を１８０℃にて１時間加熱する。該反応物
を室温まで冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2およびＨ2Ｏ間に分配させる(２×)。有機層を合 わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して黄色残渣を得る。残渣は、ＣＨ2Ｃｌ2中の
５％ ＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィーに付す。ＴＬＣによる均一な画分 を合わせ、濃縮してクリーム色固体として１８.８ｍｇ(２７％)の表題化合物を 得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ １８２-１８４℃； 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)１２.７２、１０.４７、８.７５、８.２
１、７.７８、７.６７、７.３８、４.７５、４.５８、３.４８。 ＭＳ(ＥＳＩ)-４１７.２(Ｍ＋Ｈ)+、４１５.２(Ｍ-Ｈ)。
【０６１３】 実施例１６５ ３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-４-ヒドロキシ- ６-キノリンカルボン酸メチル
【０６１４】
【化２００】
【０６１５】 ３７５ｍｌの無水ＤＭＦ中の実施例番号４０からのＮ-(４-クロロベンジル)- ４-ヒドロキシ-６-ヨード-３-キノリンカルボキサミド(３０.０ｇ)、Ｅｔ3Ｎ(１
９.１ｍｌ)、ＭｅＯＨ (１１０.６ｍｌ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)2(４３１ｍｇ)および１,
３-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(７９１.９ｍｇ)の溶液を全てが溶解す
るまで室温にて撹拌する。ＣＯ(ｇ)をゆっくり２日間通気し、反応物を７０℃に
維持する。該反応物を室温まで冷却する。生成物は、１６０ｍｌの１Ｎ ＨＣlを
反応混合物に添加することによって沈澱させる。オレンジ色固体が沈澱させ、そ
れを集める。固体は、ＥｔＯＡｃでトリチュレートし、濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗
浄して、灰色がかった白色固体として２３.８ｇ(９３％)の表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ２９０-２９２℃。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)１２.９６、１０.２６、８.８３、８.２
５、７.８０、７.３９、４.５７、３.９。 ＩＲ(ドリフト)３２２２、１７２４、１６４６、１６１９、１５７４、１５４
４、１５１２、１４８９、１４０４、１３５９、１２８８、１２７７、１２４２
、１２１０、７３８ｃｍ-1。 ＨＲＭＳ(ＦＡＢ) 測定値 ３７１.０７９４。 元素分析測定値：Ｃ、６１.５４；Ｈ、３.８８；Ｎ、７.５１。
【０６１６】 実施例１６６ Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(ヒドロキシメチル)- ３-キノリンカルボキサミド
【０６１７】
【化２０１】
【０６１８】 火炎乾燥した１Ｌの三つ口丸底中で、実施例番号１６５からの３-{[(４-クロ ロベンジル)アミノ]カルボニル}-４-ヒドロキシ-６-キノリンカルボン酸メチル(
３.０ｇ)を７００ｍｌの蒸留したＴＨＦに溶解する。懸濁液を６７℃まで加熱し
て、出発物質を可溶化する。該反応物を室温まで冷却させ、氷浴中で１０℃まで
冷却する。水素化アルミニウムリチウム(５５２.２ｍｇ)を一度に添加する。該 反応物を２５℃にて撹拌し、所望の生成物への転化のために質量分析計によって
モニターする。該反応物は、２ｍｌのＨ2Ｏ、２ｍｌの１５％ ＮａＯＨおよび２
ｍｌのＨ2Ｏを反応混合物に添加することによってクエンチする。該反応混合物 は濾過して、沈澱したアルミニウム塩を除去する。濾液を濃縮して黄緑色残渣を
得る。残渣はシリカに吸着させ、ＣＨ2Ｃｌ2(１Ｌ)中の２％ ＭｅＯＨ、ＣＨ2Ｃ
ｌ2(２Ｌ)中の３％ ＭｅＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2(２Ｌ)中の４％ ＭｅＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ 2 (１Ｌ)中の５％ ＭｅＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2(１Ｌ)中の６％ ＭｅＯＨおよびＣＨ2Ｃ
ｌ2(２Ｌ)中の７％ ＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィーに付す。所望の生成
物は、ＣＨ2Ｃｌ2中の４-７％ ＭｅＯＨで溶出させる。ＴＬＣによる均一な画分
を濃縮して黄色結晶として１.８５ｇ(６７％)の表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ２８８-２８９℃； 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)１２.７１、１０.４８、８.７４、８.２
１、７.７１、７.６６、７.３９、５.３８、４.６３、４.５６。 ＭＳ(ＥＳＩ)３４３.３(Ｍ＋Ｈ)+、３４１.３(Ｍ−Ｈ)-。
【０６１９】 実施例１６７ ６-クロロ-Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-８- メチル-３-キノリンカルボキサミド
【０６２０】
【化２０２】
【０６２１】 ３.０ｇの６-クロロ-４-ヒドロキシ-８-メチル-３-キノリンカルボン酸エチル
(Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ.)および７.０ｍｌの４-クロロベ ンジルアミンの混合物を１９０℃にて３時間撹拌する。該混合物を２５℃まで冷
却し、３５ｍｌのヘキサンで希釈する。沈澱物を濾過によって集め、１０ｍｌの
ヘキサンで洗浄する。気流中で乾燥し、次いで３０ｍｌの氷酢酸で再結晶する。
それを２０トルおよび１００℃にて２０時間乾燥した。収量は１.６ｇ(４０％) である。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ >２３０℃。 1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)１２.０、１０.３、８.６１、８.０
１、７.６８、７.４１-７.３２、４.５２、２.５３。 ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｚ ３５９(Ｍ-Ｈ) ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)：Ｃ18Ｈ14Ｃl2Ｎ2Ｏ2+Ｈ1として計算値：３６１.０５１０ 、測定値：３６１.０５０２。 元素分析測定値：Ｃ、５９.９８；Ｈ、３.９６；Ｎ、７.６９。
【０６２２】 調製法１４ ５,６,８-トリフルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボン酸
【０６２３】
【化２０３】
【０６２４】 ７０ｍｌの２：１(ｖ/ｖ)の蒸留水およびエタノールの混合物中の１.５ｇの５
,６,８-トリフルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボン酸エチルおよび１.３
ｇの水酸化ナトリウムの混合物を４.５時間還流する。次いでコンデンサーを取 り除き、溶液の容積を蒸留によって３分の１に低下させる。得られた混合物にゆ
っくりと注意深く５ｍｌの氷酢酸を添加する。該混合物は２５℃まで冷却し、こ
の温度にて１８時間貯蔵する。固体沈澱物を濾過によって集め、蒸留水で洗浄す
る。この手順は１.１ｇ(８８％)の白色固体として表題化合物を与えた。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ>２３０℃。 1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)８.５６、８.３２-８.２１。 ＭＳ(ＥＳ)：ｍ/ｚ ２４２(Ｍ−Ｈ)-。 ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)：Ｃ10Ｈ4Ｆ3Ｎ1Ｏ3+Ｈ1として計算値 ２４４.０２２２、 測定値 ２４４.０２２８。 元素分析測定値：Ｃ、４９.２３；Ｈ、１.７５；Ｎ、５.６７。
【０６２５】 実施例１６８ Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-５,６,８-トリフルオロ-４- ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド
【０６２６】
【化２０４】
【０６２７】 ８ｍｌの無水ジメチルアセトアミド中の調製法番号１４からの０.５０ｇの５,
６,８-トリフルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボン酸および０.３６６ｇ のカルボニルジイミダゾールの混合物を６５℃にて２.５時間撹拌する。該混合 物を２５℃に冷却し、１滴の蒸留水を添加して過剰なＣＤＩを破壊する。５分間
撹拌した後、０.３０ｍｌの４-クロロベンジルアミンを添加した。２５℃にて３
時間撹拌した後、該混合物を１０ｍｌの蒸留水で希釈する。沈澱物は、濾過によ
って集め、３回連続して蒸留水の１０ｍｌのアリコートで洗浄する。固体は気流
中で、次いで１２０℃/２０トル/３日間にて乾燥した。収量は、０.４９ｇ(６５
％)の白色固体である。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ >２３０℃。 1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)１２.９、１０.９６、８.５５、８.
１３、７.４０-７.３０、４.５１。 ＭＳ(ＥＳ)：ｍ/ｚ ３６５(Ｍ−Ｈ)-。 ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)：Ｃ17Ｈ10ＣｌＦ3Ｎ2Ｏ2+Ｈ1として計算値：３６７.０４６
１、測定値 ３６７.０４６１；
【０６２８】 調製法１５ ６,７-ジフルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボン酸
【０６２９】
【化２０５】
【０６３０】 本化合物は、調製法番号１４と同様の手順を用いて調製した。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ>２３０℃。 1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)８.９０、８.１５-８.０６、７.８ ０-７.７２。 ＭＳ(ＥＳ-)ｍ/ｚ ２２４(Ｍ−Ｈ+)。 ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ10Ｈ5Ｆ2ＮＯ3+Ｈ1として計算値：２２６.０３１６、測定
値 ２２６.０３２０。 元素分析測定値：Ｃ、５２.１６；Ｈ、２.２６；Ｎ、５.９３。
【０６３１】 実施例１６９ Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-６,７-ジフルオロ-４- ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド 。
【０６３２】
【化２０６】
【０６３３】 ８ｍｌの無水ジメチルアセトアミドの調製法番号１５からの０.５ｇの６,７- ジフルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボン酸および０.４３５ｇのカルボ ニルジイミダゾールの混合物を６５℃にて４時間撹拌する。該反応混合物を２５
℃まで冷却し、２滴の蒸留水を添加する。さらに１０分間後に、０.３４ｍｌの ４-クロロベンジルアミンを添加する。該混合物を２５℃にて２６時間撹拌し、 次いで１０ｍｌの蒸留水で希釈する。さらに３０分間静置した後、沈澱物を濾過
によって集め、１０ｍｌの蒸留水で３回洗浄する。固体を気流中および次いで２
０トル/１２０℃/３日間で乾燥する。収量は、０.５１ｇ(７０％)の白色固体で ある。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ >２２０℃ ＨＲＭＳ(ＥＩ) Ｃ17Ｈ11ＣlＦ2Ｎ2Ｏ2＋Ｈとして計算値：３４９.０５５５、
測定値 ３４９.０５５１。 元素分析 Ｃ17Ｈ11ＣlＦ2Ｎ2Ｏ2・０.３ Ｈ2Ｏとして測定値：Ｃ、６４.１３
；Ｈ、４.５１；Ｎ、８.２９
【０６３４】 調製法１６ ６-(シアノスルファニル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３- キノリンカルボン酸エチル
【０６３５】
【化２０７】
【０６３６】 ４８ｇの４-(シアノスルファニル)-２-フルオロアニリンおよび５７.７ｇのエ
トキシメチレンマロン酸ジエチルの混合物を１３０℃にて撹拌する。１.５時間 後に該混合物を２００ｍｌのシクロヘキサンおよびトルエンの１：１の混合物で
希釈する。該混合物を０℃まで冷却し、沈澱物を濾過によって集める。それを７
５ｍｌのシクロヘキサンおよびトルエンの１：１の混合物で２回に分けて洗浄し
、気流中で乾燥し、次いで４００ｍｌのジフェニルエーテルに溶解する。該混合
物は、１時間還流し、次いで２５℃まで冷却する。それを１Ｌの１：１のトルエ
ン/シクロヘキサンで希釈し、沈澱物を濾過によって集める。固体を気流中で乾 燥して、２０ｇの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り： ＭＳ(ＥＳＩ+) Ｃ13Ｈ10ＦＮ2Ｏ3Ｓとしてｍ/ｚ ２９３(Ｍ＋Ｈ)+。 元素分析測定値：Ｃ、５３.０８；Ｈ、３.１９；Ｎ、９.４８。
【０６３７】 調製法１７ ８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-スルファニル-３-キノリン カルボン酸エチル。
【０６３８】
【化２０８】
【０６３９】 調製法番号１６からの２０ｇの６-(シアノスルファニル)-８-フルオロ-４-ヒ ドロキシ-３-キノリンカルボン酸エチル、１２５ｍｌのＤＭＦおよび１２.６ｇ のジチオトレイトールの混合物を２５℃にて５時間撹拌する。それを脱酸素化し
た氷水中に注ぎ、沈澱物を濾過によって集め、２００ｍｌの蒸留水で２回に分け
て洗浄し、次いで窒素流で乾燥する。表題化合物は１０.５ｇの白色固体として 得る。 物理学的特性は次の通り： ＭＳ(ＥＳＩ+) Ｃ12Ｈ10ＦＮ2Ｏ3Ｓとしてｍ/ｚ ２６８(Ｍ＋Ｈ)+。 元素分析 Ｃ12Ｈ10ＦＮ2Ｏ3Ｓとして測定値・０.３ Ｈ2Ｏ：Ｃ、５２.６２；
Ｈ、３.５５；Ｎ、５.２３。
【０６４０】 調製法１８ ８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(メチルスルファニル)-３- キノリンカルボン酸エチル。
【０６４１】
【化２０９】
【０６４２】 １５ｍｌのＤＭＦ中の調製法番号１７からの２.０ｇの８-フルオロ-４-ヒドロ
キシ-６-スルファニル-３-キノリンカルボン酸エチルの懸濁液を窒素流中で脱酸
素化する。該混合物を０.５６ｍｌのヨウ化メチルで、次いで１.２４ｍｌのトリ
エチルアミンで処理する。２０分後、該混合物を１５ｍｌの蒸留水に注ぐ。沈澱
物は、濾過によって集め、水で３回、次いでメタノールで洗浄する。それを気流
中で乾燥して、白色粉末として１.３８ｇの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り： ＭＳ(ＥＳＩ+) Ｃ13Ｈ13ＦＮＯ3Ｓとしてｍ/ｚ ２８２(Ｍ＋Ｈ)+。 元素分析 Ｃ13Ｈ12ＦＮＯ3Ｓ・０.１Ｈ2Ｏとして測定値：Ｃ、５５.０８；Ｈ
、４.２７；Ｎ、５.０４。
【０６４３】 調製法１９ ８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-[(２-ヒドロキシエチル) スルファニル)-３-キノリンカルボン酸エチル
【０６４４】
【化２１０】
【０６４５】 ヨウ化メチルに代えてわずかに過剰の２-クロロエタノールを用い、反応は該 混合物を水に注ぐのに先立ち１４時間行う以外は、本化合物を調製法番号１７に
記載された手順に類似するそれを用いて調製する。 物理学的特性は次の通り： ＭＳ(ＥＳＩ+) Ｃ14Ｈ15ＦＮＯ4Ｓとしてｍ/ｚ ３１２(Ｍ＋Ｈ)+。 元素分析 Ｃ14Ｈ15ＦＮＯ4Ｓ・０.３ Ｈ2Ｏとして測定値：Ｃ、５３.３８；Ｈ
、４.５１；Ｎ、４.６２。
【０６４６】 調製法２０ ８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-{[(２-メトキシエトキシ)メチル] スルファニル-３-キノリンカルボン酸エチル[３１５６５-ＪＴ- １４６] ヨウ化メチルに代えてわずかに過剰のメトキシエトキシメチルクロリドを用い
、反応は該混合物を水に注ぐのに先立ち０.５時間行う以外は、本化合物を調製 法番号１８に記載された手順に類似するそれを用いて調製する。 物理学的特性は次の通り： ＭＳ(ＥＳＩ+) Ｃ16Ｈ19ＦＮＯ5Ｓとしてｍ/ｚ ３５６(Ｍ＋Ｈ)+；
【０６４７】 調製法２１ ８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-{[２-(４-モルホリニル)エチル] スルファニル-３-キノリンカルボン酸エチル[３１５６５-ＪＴ- １４３] ヨウ化メチルに代えてわずかに過剰の塩酸Ｎ-(２-クロロエチル)モルホリン
を用い、反応は該混合物を水に注ぐのに先立ち１８時間行う以外は、本化合物を
調製法番号１８に記載された手順に類似するそれを用いて調製する。生成物は酢
酸エチルで溶解し、濾過して不溶性不純物を除去する。濾液の蒸発は、表題化合
物を与える。 物理学的特性は次の通り： ＭＳ(ＥＳＩ+) Ｃ18Ｈ22ＦＮ2Ｏ4Ｓとしてｍ/ｚ ３８１(Ｍ＋Ｈ)+；
【０６４８】 調製法２２ ８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-[(２-アミノエチル)スルファニル
)- ３-キノリンカルボン酸エチル、臭化水素酸塩[３１５６５-ＪＴ- １４０] １０ｍｌのＤＭＦ中の調製法番号１７からの１.０ｇの８-フルオロ-４-ヒドロ
キシ-６-スルファニル-３-キノリンカルボン酸エチルの懸濁液を窒素気流中で脱
酸素化する。該混合物は、０.８５ｇの２-ブロモエチルアミン臭化水素酸塩で、
次いで０.５７ｍｌのトリエチルアミンで処理する。１５分後に、反応混合物を ２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、濾過する。固体は、５０ｍｌの酢酸エチルで２
回、次いで３０ｍｌの蒸留水で２回、最後に３０ｍｌの酢酸エチルで２回に分け
て洗浄する。固体を気流中で乾燥させて、０.４２ｇの固体として表題化合物を 供する。 物理学的特性は次の通り： ＭＳ(ＥＳＩ+) Ｃ14Ｈ16ＦＮ2Ｏ3Ｓとしてｍ/ｚ ３１１(Ｍ＋Ｈ)+。 元素分析 Ｃ14Ｈ16ＦＮ2Ｏ3Ｓ・ＨＢｒ・０.５ Ｈ2Ｏとして測定値：：Ｃ、４
２.３０；Ｈ、４.３７；Ｎ、６.８０。
【０６４９】 実施例１７０ Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６- (メチルスルファニル)-３-キノリンカルボキサミド 。
【０６５０】
【化２１１】
【０６５１】 実施例番号１６７に記載されたものと類似する手順を用いて、本化合物は、８
-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(メチルスルファニル)-３-キノリンカルボン酸エ チル(調製法番号１８)から調製した。 物理学的特性は次の通り： ＭＳ(ＥＳＩ+) Ｃ18Ｈ15ＣlＦＮ2Ｏ2Ｓとしてｍ/ｚ ３７７(Ｍ＋Ｈ)- 元素分析 Ｃ18Ｈ14ＣlＦＮ2Ｏ2Ｓ・Ｈ2Ｏとして測定値：Ｃ、５４.４９；Ｈ 、３.９１；Ｎ、７.０４。
【０６５２】 実施例１７１ Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-[(２- ヒドロキシエチル)スルファニル)]-３-キノリンカルボキサミド。
【０６５３】
【化２１２】
【０６５４】 実施例番号１６７に記載されたものと類似する手順を用いて、本化合物は、８
-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-[(２-ヒドロキシエチル)スルファニル)]-３-キノ リンカルボン酸エチル(調製法番号１９)から調製した。 物理学的特性は次の通り： ＭＳ(ＥＳＩ+) Ｃ19Ｈ17ＣlＦＮ2Ｏ3Ｓとしてｍ/ｚ ４０７(Ｍ＋Ｈ)+。 元素分析 Ｃ19Ｈ17ＣlＦＮ2Ｏ3Ｓ・０.３ Ｈ2Ｏとして測定値：Ｃ、５５.０ ８；Ｈ、３.９２；Ｎ、６.７８。
【０６５５】 実施例１７２ ６-[(２-アミノエチル)スルファニル]-Ｎ-(４-クロロベンジル)- ８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド、 臭化水素酸塩。
【０６５６】
【化２１３】
【０６５７】 本化合物は、実施例番号１６７に記載されたものと類似する手順を用いて８- フルオロ-４-ヒドロキシ-６-[(２-アミノエチル)スルファニル]-３-キノリンカ ルボン酸エチル臭化水素酸塩(調製法番号２２)から調製する。生成物は、１トル
にて過剰の４-クロロベンジルアミンの蒸留およびメタノールでの粗生成物のト リチュレーションによって単離する。 物理学的特性は次の通り： ＭＳ(ＥＳＩ+) Ｃ19Ｈ18ＣlＦＮ3Ｏ2Ｓとして ｍ/ｚ ４０６(Ｍ＋Ｈ)+。 元素分析 Ｃ19Ｈ17ＣlＦＮ3Ｏ2Ｓ・１.５ ＨＢｒとして測定値：Ｃ、４２.９
５；Ｈ、３.３６；Ｎ、７.６４。
【０６５８】 実施例１７３ Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-{[(２- メトキシエトキシ)メチル]スルファニル}-３-キノリン カルボキサミド
【０６５９】
【化２１４】
【０６６０】 実施例番号１６７に記載されたものと類似する手順を用いて、本化合物は８- フルオロ-４-ヒドロキシ-６-{[(２-メトキシエトキシ)-メチル]スルファニル-３
-キノリンカルボン酸エチル(調製法番号２０)から調製する。生成物を２ｍｌの トルエン、４ｍｌのヘキサンおよび１０ｍｌの２０％酢酸水溶液を添加すること
によって単離する。生成物を濾過によって集め、それを酢酸エチル/ジエチルエ ーテルで再結晶し、次にメタノール中の２％酢酸で結晶化することによって精製
する。 物理学的特性は次の通り： ＭＳ(ＥＳＩ+) Ｃ21Ｈ21ＣlＦＮ2Ｏ4Ｓとしてｍ/ｚ ４５１(Ｍ＋Ｈ)+；
【０６６１】 実施例１７４ Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-{[(２- (４-モルホリニル)エチル]スルファニル}-３-キノリン カルボキサミド
【０６６２】
【化２１５】
【０６６３】 本化合物は、実施例番号１６７に記載されたものと類似する手順を用いて、８
-フルオロ-４-ヒドロキシ-６{[２-(４-モルホリニル)エチル]スルファニル-３- キノリンカルボン酸エチル(調製方法２１)から調製する。生成物は、酢酸エチル
およびジエチルエーテルを添加することによって冷却した反応混合物から沈澱さ
せ、濾過によって集め、少量のエーテルで洗浄する。 物理学的特性は次の通り： 元素分析測定値：Ｃ、５７.５２；Ｈ、４.８９；Ｎ、８.６９。
【０６６４】 実施例１７５ Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(メチル スルフィニル)-３-キノリンカルボキサミド。
【０６６５】
【化２１６】
【０６６６】 １５ｍｌのクロロホルム中の実施例番号１７０からの１５０ｍｇのＮ-(４-ク ロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(メチルスルファニル)-３-キノ リンカルボキサミドおよび０.７５ｍｌのＤＭＦの懸濁液を７９ｍｇのｍ−クロ ロ過安息香酸で処理する。１０分間撹拌後、該混合物を１０ｍｌの亜硫酸水素ナ
トリウムの濃い水溶液で処理する。さらに５分間撹拌後、該相を分離させ、有機
層を１５ｍｌの炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄する。有機層を乾燥(Ｍ ｇＳＯ4)させ、溶媒を減圧下蒸発させた。残留する固体は、少量のジエチルエー
テルで洗浄し、乾燥させて、９５ｍｇの白色固体を得る。 物理学的特性は次の通り： ＭＳ(ＥＳＩ+) Ｃ18Ｈ15ＣlＦＮ2Ｏ3Ｓとしてｍ/ｚ ３９３(Ｍ＋Ｈ)+。 元素分析 Ｃ18Ｈ14ＣlＦＮ2Ｏ3Ｓ・０.６ Ｈ2Ｏとして測定値：Ｃ、５３.３４
；Ｈ、３.６１；Ｎ、６.９６。
【０６６７】 実施例１７６ Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(メチル スルホニル)-３-キノリンカルボキサミド。
【０６６８】
【化２１７】
【０６６９】 実施例番号１７０からの２００ｍｇのＮ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ- ４-ヒドロキシ-６(メチルスルファニル)-３-キノリンカルボキサミド、２０ｍｌ
のクロロホルム、０.７５ｍｌのＤＭＦおよび２００ｍｇのｍ−クロロ過安息香 酸の混合物を２５℃にて撹拌する。１８時間後、さらに１４０ｍｇのｍ−クロロ
過安息香酸を添加し、該混合物を７時間還流する。冷却した混合物を濾過し、固
体を５ｍｌのジエチルエーテルで２回洗浄する。それを３ｍｌの酢酸から再結晶
して、６２ｍｇの白色粉末として表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り： ＭＳ(ＥＳＩ+) Ｃ18Ｈ15ＣlＦＮ2Ｏ4Ｓとしてｍ/ｚ ４０９(Ｍ＋Ｈ)+。 元素分析 Ｃ18Ｈ14ＣlＦＮ2Ｏ4Ｓ・０.４ Ｈ2Ｏとして測定値：Ｃ、５１.９ ７；Ｈ、３.５９；Ｎ、６.７３。
【０６７０】 実施例１７７ Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-[(２- ヒドロキシエチル)スルフィニル]-３-キノリンカルボキサミド。
【０６７１】
【化２１８】
【０６７２】 本化合物は、実施例１７５に記載された同様の手法に従って、Ｎ-(４-クロロ ベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６[(２-ヒドロキシエチル)スルファニル
]-３-キノリンカルボキサミド(実施例番号１７１)および等モル量のｍ−クロロ 過安息香酸から調製した。 物理学的特性は次の通り： ＭＳ(ＥＳＩ+) Ｃ19Ｈ17ＣlＦＮ2Ｏ4Ｓとしてｍ/ｚ ４２３(Ｍ＋Ｈ)+；
【０６７３】 実施例１７８ Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(２-チエニル)-３- キノリンカルボキサミド
【０６７４】
【化２１９】
【０６７５】 実施例番号４０からの０.７５ｇのＮ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６
-ヨード-３-キノリンカルボキサミド、０.７５ｇの２-(トリブチルスタニル)チ オフェン、６０ｍｇのビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド
、７.５ｍｌのジオキサンおよび２.５ｍｌのＤＭＰＵの脱酸素化混合物を１００
℃にて２時間撹拌する。冷却混合物は２０ｍｌのヘキサンおよび６０ｍｌの蒸留
水で希釈する。該混合物を５分間撹拌し、次いで濾過する。固体を５０ｍｌの蒸
留水で２回に分けて、次いで２５ｍｌのメチル t-ブチルエーテルで２回に分け て洗浄する。それを２０ｍｌの還流している酢酸で溶解させ、２ｇの活性炭で処
理し、セライトを通して濾過する。濾液の容積を１０ｍｌまで冷却し、熱溶液を
１０ｍｌの蒸留水で希釈する。冷却すると０.３ｇの表題化合物は沈澱し、濾過 によって集める。 物理学的特性は次の通り： ＭＳ(ＥＳＩ+) Ｃ21Ｈ15ＣlＮ2Ｏ2ＳＮａとして：ｍ/ｚ ４１７(Ｍ＋Ｎａ)+。 元素分析 Ｃ21Ｈ15ＣlＮ2Ｏ2Ｓ・０.２ Ｈ2ＯＮａとして測定値：Ｃ、６３.２
５；Ｈ、３.６６；Ｎ、７.０２。
【０６７６】 実施例１７９ Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(２-ヒドロキシ エトキシ)-３-キノリンカルボキサミド
【０６７７】
【化２２０】
【０６７８】 ＤＭＦ(３００ｍｌ)中のｐ-ニトロフェノール(２１.４５ｇ)の溶液に水酸化ナ
トリウム(６.２２ｇ)を添加し、十分に試薬が溶解するまで撹拌する。さらに２-
クロロエタノール(１０.６６ ml)の滴下後、反応混合物は１００℃にて７２時間
加熱する。濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させた後、得られた油をメタノール/水 混合液で再結晶し、濾過して２１.６２ｇ(９２％)の２-(４-ニトロフェノキシ)-
１-エタノールを得る。ＥｔＯＨ(１２０ｍｌ)中の２-(４-ニトロフェノキシ)-１
-エタノール(６.１７ｇ)および炭素上パラジウム(０.０８ｇ)の混合物を３３ｐ ｓｉにて５００ｍｌのパールジャーで１８時間水素化する。セライトを通しての
真空濾過および減圧下蒸発は、５.００ｇ(９６％)の２-(４-アミノフェノキシ)-
１-エタノールを与える。この物質はエトキシメチレンマロン酸ジエチル(７ｍｌ
)と合わせ、穏やかな窒素流の下丸底フラスコで１３０℃まで１時間加熱する。 該混合物を冷却し、１：１のシクロヘキサン/トルエン(２０ｍｌ)で希釈し、濾 過して９.１ｇ(８６％)の２-{[４-(２-ヒドロキシエトキシ)アニリノ]メチレン}
マロン酸ジエチルを得る。酢酸(１５ｍｌ)および無水酢酸(４ｍｌ)中の得られた
マロン酸塩(８.５９ｇ)の溶液を６０℃ にて３６時間加熱する。該反応混合物を
水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄する。減圧下
での蒸発は、茶色油を残し、それを１：１のメタノール/水で再結晶し、濾過し て、７.０９ｇ(７３％)２-({４-[２-(アセチルオキシ)エトキシ]アニリノ}メチ レン)マロン酸ジエチルを得る。２-((４-[２-(アセチルオキシ)エトキシ]アニリ
ノ}メチレン)マロン酸ジエチル(６.５５ｇ)は、ジフェニルエーテル(７５ｍｌ) に溶解し、２５０℃にて１時間還流する。該混合物を冷却し、２５０ｍｌのトル
エンで希釈する。得られた沈澱物は、濾過によって集め、トルエンで洗浄し、酢
酸水溶液で再結晶する。この手順は、０.５０ｇ(９％)の６-[２-(アセチルオキ シ)エトキシ]-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボン酸エチルを与えた。得られた
カルボン酸塩エステル(０.４９ｇ)および４-クロロベンジルアミン(０.９０ｍｌ
)は、１７５℃にて２時間加熱する。反応混合物を冷却し、キシレンで希釈し、 暗色固体を濾過する。酢酸および水からの再結晶は、ベージュ色固体として０. １５０ｇ(２６％)の表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り： Ｍｐ ２４６-２４８℃ 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)１２.７、１０.５、８.７、７.６、７.４、４.８９
、４.５、４.１、３.８。 ＭＳ(ＦＡＢ) ｍ/ｚ(Ｍ＋Ｈ)+：計算値 ３７３.０９５５、測定値 ３７３.０ ９４６。
【０６７９】 調製法２３ ４-(アミノメチル)ベンゾニトリル ＤＭＦ(４０ｍｌ)中の４-(ブロモメチル)ベンゾニトリル(７.１ｇ)およびアジ
化ナトリウム(２.６ｇ)の混合物を１９時間撹拌する。次いで、該反応混合物を 水(１５０ｍｌ)で希釈し、エーテル(２×５０ｍｌ)で抽出する。有機相を合わせ
、水(５０ｍｌ)およびブライン(５０ｍｌ)で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させる。 濾過および溶媒の蒸発は、澄明な、無色の油として５.５ｇの４-(アジドメチル)
ベンゾニトリルを残す。 トリフェニルホスフィン(７.６７ｇ)をＴＨＦ(３０ｍｌ)中の４-(アジドメチ ル)ベンゾニトリル(４.１９ｇ)の溶液に添加し、１時間撹拌する。水(１０ｍｌ)
を添加し、溶液を１６時間撹拌する。該反応混合物はエーテル(５０ｍｌ)で希釈
し、ＨＣｌ(３Ｎ、３×２５ｍｌ)および水(１×２５ｍｌ)で抽出する。水相を合
わせて、エーテル(５０ｍｌ)で洗浄する。ｐＨ=１２まで水酸化ナトリウムを添 加する。エーテル(２×５０ｍｌ)で抽出の後、溶液をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾 過する。溶媒は、減圧下で蒸発させる。次いで、得られた粗混合物は、１５０℃
および１トルにてバルブ蒸留を介して精製して、澄明な、無色の油として１.７ ４ｇ(５０％)の表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り： 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)７.７、７.５、３.８、１.９。
【０６８０】 実施例１８０ Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(４- モルホリニルカルボニル)-３-キノリンカルボキサミド
【０６８１】
【化２２１】
【０６８２】 実施例番号５のＮ-[(４-クロロフェニル)メチル]-８-フルオロ-４-ヒドロキシ
-６-ヨード-３-キノリンカルボキサミド(０.２３ｇ)、パラジウム(II)アセテー ト(１２ｍｇ)および１,３-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(２０ｍｇ)を含
有する圧力試験管に、ＤＭＦ(５ｍｌ)、トリエチルアミン(０.１４ｍｌ)および モルホリン(０.１３ｍｌ)を添加する。該反応混合物は、一酸化炭素ガス雰囲気 下に置き、次いでしっかりと密閉し、６０℃にて一晩加熱する。該反応物を室温
まで冷却し、減圧下濃縮する。残渣は、ジクロロメタンおよびリン酸緩衝液(０.
１Ｍ、ｐＨ=４)に分配させる。有機相は、リン酸緩衝液(０.１Ｍ、ｐＨ=１０)、
ブラインで洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)させ、減圧下濃縮する。残渣を２％ Ｍｅ ＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2ないし８％ ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2で溶出するシリカのクロマ トグラフィーに付す。該生成物含有画分を蒸発させて、黄褐色固体として０.１ ３ｇの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り： 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3) １０.３、８.７、８.２、７.６、７. ３、４.６、３.７ ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ ４４４(Ｍ＋Ｈ+)。
【０６８３】 実施例１８１ Ｎ3-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-Ｎ6-(２- ヒドロキシエチル)-３,６-キノリンジカルボキサミド
【０６８４】
【化２２２】
【０６８５】 一酸化炭素ガス雰囲気下の実施例番号５のＮ-[(４-クロロフェニル)メチル]- ８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-ヨード-３-キノリンカルボキサミド(０.４６ｇ)
を含む圧力試験管に、ＤＭＦ(４ｍｌ)を添加する。該懸濁液は、トリエチルアミ
ン(０.２８ｍｌ)、パラジウム(II)アセテート(２３ｍｇ)および１,３-ビス(ジフ
ェニルホスフィノ)プロパン(４１ｍｇ)で処理する。該混合物をエタノールアミ ン(０.２４ｍｌ)で処理し、しっかり密閉し、激しく撹拌しつつ９０℃にて一晩 加熱する。 該反応物を室温まで冷却し、減圧下濃縮する。残渣はシリカに吸着させ、３％ ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2ないし９％ ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2で溶出させるシリカの クロマトグラフィーに付す。該生成物含有画分を蒸発させて、黄褐色固体として
０.１２ｇの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り： 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)１０.２、８.８、８.６、８.１、７
.４、４.５、３.５、３.３ ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ ４１８(Ｍ＋Ｈ+)。
【０６８６】 実施例１８２ Ｎ3-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-Ｎ6,Ｎ6- ジメチル-３,６-キノリンジカルボキサミド
【０６８７】
【化２２３】
【０６８８】 実施例番号１８１の手順を用いて、次の化合物も単離する。 物理学的特性は次の通り： 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)１３.０、１０.２、８.７、８.０、
７.８、７.４、４.５、３.０ ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ ４０２(Ｍ＋Ｈ+)。
【０６８９】 実施例１８３ Ｎ3-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-Ｎ6-(４- ヒドロキシフェネチル)-３,６-キノリンジカルボキサミド
【０６９０】
【化２２４】
【０６９１】 実施例番号１８１に類似の手順を用いて、次の化合物をチラミンとの反応から
単離する。 物理学的特性は次の通り： 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)１３.０、１０.２、９.１、８.７、
８.６、８.０、７.４、７.０、６.６、４.５、３.４、２.７。 ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ ４９４(Ｍ＋Ｈ+)。
【０６９２】 実施例１８４ Ｎ3-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３,６- キノリンジカルボキサミド
【０６９３】
【化２２５】
【０６９４】 実施例番号１８１に類似する手順を用いて、次の化合物をＤＭＦ中のヒドロキ
シルアミンとの反応から単離する。 物理学的特性は次の通り： 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)１３.０、１０.２、８.６、８.３、
８.１、７.６、７.４、４.５ ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ ３７４(Ｍ＋Ｈ+)。
【０６９５】 調製法２４ ３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ-４- ヒドロキシ-６-キノリンカルボン酸
【０６９６】
【化２２６】
【０６９７】 一酸化炭素ガス雰囲気下の実施例番号５からのＮ-[(４-クロロフェニル)メチ ル]-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-ヨード-３-キノリンカルボキサミド(０.９ １ｇ) および炭酸カリウム(２.２４ｇ)を含むフラスコに、Ｎ-メチルピペリジン
(９ｍｌ)を添加する。該反応混合物は、酢酸パラジウム(II)(０.５ｇ)、続いて 水(１ｍｌ)で処理し、９０℃にて一晩加熱する。該反応物を室温まで冷却し、撹
拌しているジエチルエーテル(１５０ｍｌ)に添加する。得られた沈澱物は濾過に
よって集める。沈澱物は、少量のメタノール：アセトニトリルに溶解させ、デカ
ントし、ジエチルエーテルで再沈澱させる。得られた固体を濾過によって集め、
真空中で乾燥させて、薄緑色固体として０.４０ｇの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り： 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)１０.１、８.６、８.０、７.４、４
.５ ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ ３７５(Ｍ＋Ｈ+)。
【０６９８】 実施例１８５ Ｎ3,Ｎ6-ビス(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ- ３,６-キノリンジカルボキサミド
【０６９９】
【化２２７】
【０７００】 調製法番号２４からの３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フル
オロ-４-ヒドロキシ-６-キノリンカルボン酸(０.１１ｇ)およびＴＨＦ(３ｍｌ) を含むフラスコに、塩化チオニル(０.０７５ｍｌ)を添加する。該反応混合物を 一晩撹拌し、次いで１滴のＤＭＦで処理する。４時間後、反応物を減圧下濃縮す
る。残渣をトルエン(２×)でトリチュレートし、真空中で乾燥させて薄黄色固体
を得る。固体をピリジン(２ｍｌ)に溶解し、ｐ-クロロベンジルアミン(０.０４ ｍｌ)で処理し、少量の４-ジメチルアミノピリジンを添加する。一晩撹拌した後
、反応物を減圧下で濃縮する。残渣は、トルエン(３×)でトリチュレートし、真
空中で乾燥させる。残渣は、シリカに吸着させ、２％ ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2な いし６％ ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2で溶出するシリカのクロマトグラフィーに付す 。該生成物含有画分を蒸発させて固体を得、それをメタノール：トルエンで結晶
化して０.０４ｇの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り： 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)１３.０、１０.２、９.４、８.６、
８.１、７.４、４.６、４.５ ＨＲＭＳ(ＥＩ) 測定値 ４９７.０７０８。
【０７０１】 調製法２５ ｔｅｒｔ-ブチル-３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}- ８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-キノリニルカルバメート
【０７０２】
【化２２８】
【０７０３】 アルゴンガス雰囲気下の調製法番号２４の３-{[(４-クロロベンジル)アミノ] カルボニル}-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-キノリンカルボン酸(１.３３ｇ)お
よびｔｅｒｔ-ブタノール(２０ｍｌ)を含むフラスコに、トリエチルアミン(２. ０ｍｌ)およびジフェニルホスホリルアジド(１.０ｍｌ)を添加する。該反応混合
物は一晩加熱還流する。該反応物を室温まで冷却し、減圧下濃縮する。残渣はシ
リカに吸着させ、２％ ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2ないし６％ ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2 で溶出するシリカのクロマトグラフィーに付す。該生成物含有画分を蒸発させて
、黄褐色固体として０.９３ｇの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り： 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)１２.８、１０.３、９.９、８.５、
８.１、７.８、７.４、４.５、１.４８ ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ ４４６(Ｍ＋Ｈ+)。
【０７０４】 実施例１８６ ６-アミノ-Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ- ３-キノリンカルボキサミド
【０７０５】
【化２２９】
【０７０６】 調製法番号２５のｔｅｒｔ-ブチル-３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボ ニル}-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-キノリニルカルバメート(０.０６ｇ)およ
びジクロロメタン(２ｍｌ)を含むフラスコに、トリフルオロ酢酸(２ｍｌ)を添加
する。該反応混合物は１時間撹拌し、次いで減圧下濃縮する。残渣はトルエン( ３x)でトリチュレートし、真空中で乾燥させる。残渣をシリカに吸着させ、２％
ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2ないし６％ ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2で溶出するシリカのク
ロマトグラフィーに付す。該生成物含有画分を蒸発させて、黄褐色固体として０
.０４ｇの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り： 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)１２.５、１０.５、８.４、７.４、
７.１、７.０、４.５ ＭＳ(ＦＡＢ) ｍ/ｚ ３４６(Ｍ＋Ｈ+) ＨＲＭＳ(ＦＡＢ) 測定値 ３４６.０７６１(Ｍ＋Ｈ+)。
【０７０７】 実施例１８７ Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-{[(４- メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}-３-キノリン カルボキサミド
【０７０８】
【化２３０】
【０７０９】 実施例番号１８６の６-アミノ-Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒド
ロキシ-３-キノリンカルボキサミド(０.０６ｇ)およびピリジン(１.５ｍｌ)を含
むフラスコに、４-メトキシフェニルスルホニルクロリド(０.０４ｇ)を添加する
。該反応混合物は２時間撹拌し、次いで減圧下濃縮する。残渣はトルエン(２x) でトリチュレートし、真空中で乾燥させる。残渣をシリカに吸着させ、２％ Ｍ ｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2ないし６％ ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2で溶出するシリカのクロ マトグラフィーに付す。該生成物含有画分を蒸発させて、白色固体として０.０ ４ｇの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り： 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)１２.９、１０.７、１０.２、８.５
、７.７、７.４、７.０、４.６、３.８ ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ ５１６(Ｍ＋Ｈ+) 元素分析測定値：Ｃ、５５.９９；Ｈ、３.８１；Ｎ、７.８５。
【０７１０】 実施例１８８ Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-[(２-ヒドロキシ エチル)アミノ]-３-キノリンカルボキサミド
【０７１１】
【化２３１】
【０７１２】 アルゴンガス雰囲気下の１-フルオロ-４-ニトロベンゼン(１０.６ｍｌ)および
無水エタノール(２０ｍｌ)を含む圧力試験管に、エタノールアミン(７.２ｍｌ) を添加する。該反応物はしっかりと蓋をし、９０℃まで加熱する。１時間後、反
応を室温まで冷却し、減圧下濃縮する。残渣を真空中で乾燥させる。固体を９５
％エタノールで乾燥して黄色結晶として４.１ｇの２-(４ニトロアニリノ)-１-エ
タノールを得る。 ０℃のジクロロメタン(２５ｍｌ)中の２-(４-ニトロアニリノ)-１-エタノール
(０.９１ｇ)を含むフラスコに、トリエチルアミン(１.８ｍｌ)、塩化アセチル( ０.８５ｍｌ)および４-ジメチルアミノピリジン(０.０６ｇ)を添加する。該反応
混合物は、３時間にわたって室温まで温める。該反応混合物をジエチルエーテル
で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧下濃縮する。残渣はヘプタン中の５０％酢酸エチルで溶出するシ
リカのクロマトグラフィーに付す。該生成物含有画分を蒸発させて、黄色固体と
して０.６１ｇの２-(４-ニトロアニリノ)酢酸エチルを得る。２-(４-ニトロアニ
リノ)酢酸エチル(０.６１ｇ)および酢酸エチル(１０ｍｌ)を含むパールボトルに
、１０％炭素上パラジウム(０.０５ｇ)を添加する。該反応混合物を５０ｐｓｉ の水素ガス下２時間振盪する。該反応混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エ
チルで洗浄する。濾液は減圧下で濃縮する。残渣をエトキシメチレンマロン酸ジ
エチル(０.６０ｍｌ)で処理し、アルゴンガス流下、１３５℃まで加熱する。１ 時間後、反応物を室温まで冷却し、シリカゲルに吸着させ、ヘプタン中の６０％
ないし８０％ 酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーに付す。該生 成物含有画分を蒸発させて、黄色固体として０.４５ｇ ２-[(４-{[２-(アセチル
オキシ)エチル]アミノ}アニリノ)メチレン]マロン酸ジエチルを得る。 ２-[(４-{[２-(アセチルオキシ)エチル]アミノ}アニリノ)メチレン]マロン酸 ジエチル(０.１８ｇ)を含むフラスコに、ジフェニルエーテル(２ｍｌ)を添加す る。該反応混合物は、アルゴンガス流下、室温ないし２５０℃で３０分間加熱す
る。該反応物を室温まで冷却し、濾過する。集めた沈澱物は、繰り返してメタノ
ール：ジクロロメタンで洗浄し。濾液を減圧下濃縮する。残渣は、シリカに吸着
させ、ジクロロメタン中の５％ないし５０％メタノールで溶出するシリカのクロ
マトグラフィーに付す。該生成物含有画分を蒸発させて、０.０４ｇの６-{[２-(
アセチルオキシ)エチル]アミノ}-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボン酸エチル を得る。 ６-{[２-(アセチルオキシ)エチル]アミノ}-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボ
ン酸エチル(０.０４ｇ)を含むフラスコに、ｐ-クロロベンジルアミン(０.５ｍｌ
)を添加する。該反応物はしっかり蓋をし、１６０℃まで一晩加熱する。該反応 物を室温まで冷却し、シリカに吸着させ、ジクロロメタン中のシリカで吸着させ
る３％ないし１０％のメタノールで溶出するシリカのクロマトグラフィーに付す
。該生成物含有画分を蒸発させて黄色固体として０.０２ｇの表題化合物を得る 。 物理学的特性は次の通り： 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)１０.７、８.５、７.４、７.３、７
.２、６.１、４.７、４.５、３.６、３.２ ＨＲＭＳ(ＦＡＢ) 測定値 ３７２.１１２２(Ｍ＋Ｈ+)。
【０７１３】 実施例１８９ Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-[エチル(２-ヒドロキシエチル) アミノ]-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド
【０７１４】
【化２３２】
【０７１５】 実施例１８８に記載されたものに類似する手順に従って、表題化合物を２-(エ
チルアミノ)-１-エタノールから調製する。 物理学的特性は次の通り： 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)１２.５、１０.６、８.５、７.５, ７.４、７.３４.７、４.５、３.５、３.４、１.１ ＨＲＭＳ(ＦＡＢ) 測定値 ４００.１４２９(Ｍ＋Ｈ+)。
【０７１６】 実施例１９０ Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(２-オキソ-１,３- オキサゾリジン-３-イル)-３-キノリンカルボキサミド
【０７１７】
【化２３３】
【０７１８】 ２-(４-ニトロアニリノ)-１-エタノール(１.１ｇ)およびエタノール(２６ｍｌ) を含むパールボトルに、１０％炭素上パラジウム(０.０６ｇ)を添加する。該反 応混合物を５０ｐｓｉの水素ガス下１時間振盪する。該反応混合物をセライトを
通して濾過し、エタノールで洗浄する。濾液は減圧下で濃縮する。残渣をエトキ
シメチレンマロン酸ジエチル(１.４ｍｌ)で処理し、アルゴンガス流下、１４０ ℃まで加熱する。１時間後、反応物を室温まで冷却し、シリカゲルに吸着させ、
ヘプタン中の６０％ないし１００％ 酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグ ラフィーに付す。該生成物含有画分を蒸発させて、黄色固体として１.０８ｇの ２-({４-[(２-ヒドロキシエチル)アミノ]アニリノ}メチレン)マロン酸ジエチル を得る。 ２-({４-[(２-ヒドロキシエチル)アミノ]アニリノ}メチレン)マロン酸ジエチ ル(０.４８ｇ)および１,１'-カルボニルジイミダゾール(０.３２ｇ)を含むフラ スコに、トルエン(１５ｍｌ)を添加する。該反応混合物は、アルゴン雰囲気下加
熱還流する。該反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよびリン酸緩衝液( ｐＨ=７、１ｍ)間に分配させる。相を分離し、水相をさらに酢酸エチルで２回抽
出する。合わせた有機層を緩衝液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濾過し減圧下濃縮する。残渣は酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラ
フィーに付す。該生成物含有画分を蒸発させてクリーム色固体として０.４６ｇ の２-{[４-(２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-３-イル)アニリノ]メチレン}マロ
ン酸ジエチルを得る。 ２-{[４-(２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-３-イル)アニリノ]メチレン}マロ
ン酸ジエチル(０.４６ｇ)を含むフラスコに、ジフェニルエーテル(６ｍｌ)を添 加する。該反応混合物はアルゴンガス流下室温ないし２３５℃で２時間にわたっ
て加熱する。２３５℃にて１時間後、反応物を室温まで冷却し、ジエチルエーテ
ルで希釈し濾過する。集めた沈澱物は、繰り返してジエチルエーテルで洗浄し、
次いで真空中で乾燥して黄褐色固体として０.１７ｇの４-ヒドロキシ-６-(２-オ
キソ-１,３オキサゾリジン-３-イル)-３-キノリンカルボン酸エチルを得る。 ４-ヒドロキシ-６-(２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-３-イル)-３-キノリン カルボン酸エチル(０.１７ｇ)を含むフラスコに、ｐ-クロロベンジルアミン(１.
０ｍｌ)を添加する。該反応物はしっかり蓋をし、１８５℃まで１時間にわたっ て加熱する。該反応物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルでトリチュレートす
る。残渣はシリカに吸着させ、ジクロロメタン中の３％ないし１２％のメタノー
ルで溶出するシリカのクロマトグラフィーに付す。該生成物含有画分を蒸発させ
て灰色がかった白色固体として０.１２ｇの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り： 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)１２.８、１０.４、８.７、８.２、
７.７、７.４、４.５、４.４、４.１ ＨＲＭＳ(ＦＡＢ) 測定値 ３９８.０９１５(Ｍ＋Ｈ+)。
【０７１９】 実施例１９１ Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(４-モルホリニル メチル)-３-キノリンカルボキサミド
【０７２０】
【化２３４】
【０７２１】 ５０ｍｌの無水ＤＭＦ中の実施例番号１６６からのＮ-(４-クロロベンジル)- ４-ヒドロキシ-６-(ヒドロキシメチル)-３-キノリンカルボキサミド(１.０ｇ)、
コリジン(０.４５ｍｌ)およびＤＭＡＰ(６０.０ｍｇ)の溶液を０℃まで冷却する
。 メタンスルホニルクロリド(０.２５ｍｌ)を滴下する。該反応物は、室温にて約 ２-３時間撹拌する。モルホリン(０.３４ｍｌ)を添加する。生成物は、Ｈ2Ｏの 添加によって沈澱させる。粗生成物をシリカに吸着させ、ＣＨ2Ｃｌ2中の２％ ＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィーに付す。ＴＬＣによる均一な画分を合わ
せ、濃縮して、白色固体として３５２ｍｇの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り： ＭＰ ２１９-２２０℃； 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)１２.７３、１０.４６、８.７５、８.１
６、７.７０、７.３８、４.５６、３.５８、２.３７； ＩＲ(ドリフト)２９７７、２９２９、２９０１、１６６０、１６２０、１５３
６、１４９０、１３６２、１２９５、１１１３、８６５、８４４、８２８、７９
９、６７５ｃｍ-1 ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ22Ｈ22ＣｌＮ3Ｏ3＋Ｈとして計算値： ４１２.１４２８、
測定値 ４１２.１４４０。 元素分析測定値：Ｃ、６４.０１；Ｈ、５.３４；Ｎ、１０.０３。
【０７２２】 調製法２６ ３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ-４- ヒドロキシ-６-キノリンスルホニルクロリド
【０７２３】
【化２３５】
【０７２４】 １００ｍｌの酢酸中の２２.２ｇの２-フルオロアニリンの溶液に、３２ｇのチ
オシアン酸アンモニウムを添加する。フラスコを氷浴に浸け、該混合物を４０ｍ
ｌの酢酸中の３２ｇの臭素を滴下の間撹拌する。約４０分間かけ添加した後、該
混合物は、０℃にて１時間撹拌し、次いで７００ｍｌの急速で撹拌した氷水に一
度に入れる。濃アンモニア水はＨＢｒを中和するために添加し、該混合物のｐＨ
を４.０までもってくる。得られた黄色固体を濾過し、水でよく洗浄し、真空中 で乾燥させて淡黄色固体として２７.７２ｇの４-アミノ-３-フルオロベンゼンス
ルフェニルシアニドを供する。４０ｍｌのＴＨＦおよび２０ｍｌの水中の３.３ ６ｇのシアン化４-アミノ-３-フルオロベンゼンスルフェニルおよび４.８ｇの５
０％ ＮａＯＨ水溶液の撹拌した二相混合物をアルゴン下１時間還流する。次い で、塩化ベンジル(２.８ｍｌ)を添加し、続けて１６時間還流する。次いで該混 合物を水およびエーテル間に分配させ、有機相を水およびブラインで洗浄し、乾
燥(Ｎａ2ＳＯ4)し減圧下濃縮して、５.８ｇの黄色油を得る。ヘプタン中の２０ ％ ＥｔＯＡｃを用いたシリカのフラシュクロマトグラフィーは、黄色油として ３.５９ｇの４-(ベンジルスルファニル)-２-フルオロアニリンを供する。 ３.５８ｇの４-(ベンジルスルファニル)-２-フルオロアニリンの化合物および３
.４８ｇのエトキシメチレンマロン酸ジエチルの純物混合物をゆっくりしたアル ゴン掃引下１３５℃にて１時間加熱し、アルゴン掃引を維持して２５ｍｌのジフ
ェニルエーテルで希釈し、２６０℃まで加熱し、その温度にて９０分間保つ。次
いで該混合物を約１００℃まで冷却し、３００ｍｌの撹拌したヘプタンに添加す
る。沈澱物は濾過し、ヘプタンで洗浄し、真空中で乾燥して黄色固体として４. ０１ｇの６-(ベンジルスルファニル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリン カルボン酸エチルを得る。 ８.８ｇの４-クロロベンジルアミン中の３.９３ｇのof６-(ベンジルスルファ ニル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボン酸エチルの溶液をアル ゴン下１６５℃にて１６時間加熱し、冷却し、ＣＨＣｌ3およびＭｅＯＨで希釈 する。溶液は、稀ＨＣｌで洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)させ減圧下黄色固体まで濃
縮する。ＣＨ2Ｃｌ2中の３-６％ ＭｅＯＨを用いたシリカのフラッシュクロマト
グラフィーは、黄色固体として４.７３ｇ(９５％)の６-(ベンジルスルファニル)
-Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサ ミドを与える。氷浴中で冷却した風袋中のシンチレーションバイアルに含まれた
１０.０ｍｌの氷酢酸に塩素ガスを通気する。約３-５分間後、１.８Ｍのおよそ の濃度を与える１.３２ｇのＣｌ2を吸収させる。１０ｍｌの酢酸および１.０ｍ ｌの水中の３３０ｍｇの６-(ベンジルスルファニル)-Ｎ-(４-クロロベンジル)- ８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミドの溶液を加熱して調製 し、この溶液は、０℃まで冷却して１.４ｍｌの新たに調製した塩素溶液を添加 する。該溶液を０℃にて１５分間撹拌し、次いで５０ｍｌのエーテルに添加する
。揮発性物質を減圧下除去し、トルエン(５０ｍｌ)を残渣に添加する。減圧下の
この溶液の濃縮は、アミンのスルホニル化につき十分純粋な黄色固体として３３
７ｍｇのスルホニルクロリドを与える。 物理学的特性は次の通り： ＭＳ ＥＳ-４２６.８
【０７２５】 実施例１９２ Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-{[(１- ナフチルメチル)アミノ]スルホニル}-３-キノリンカルボキサミド
【０７２６】
【化２３６】
【０７２７】 ０.５ｍｌのピリジン中の７３μｌの１-ナフチルメチルアミンの撹拌溶液に、
式Ｋ−５(式中、Ｘ=Ｆ)の１００ｍｇのスルホニルクロリドを添加する。溶液は １-１８時間撹拌し、次いで３.５ｍｌの急速に撹拌した２Ｎ ＨＣｌ水溶液に滴 下する。固体を濾過し、水でよく洗浄し真空下乾燥する。ジクロロメタン中の２
-５％ メタノールを用いたシリカでの固体のフラッシュクロマトグラフィーは、
白色固体として５７ｍｇの表題化合物を供する。 物理学的特性は次の通り： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3+ＣＦ3ＣＯ2Ｄ)δ ４.７０、４.７４、７.２-７.６、７
.８２、８.２９、９.３５。 ＴＬＣ Ｒf ０.２９(ＣＨ2Ｃｌ2中の４％ ＭｅＯＨ)。 ＨＲＭＳ(ＥＩ)５４９.０９２２。
【０７２８】 実施例１９３ Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-({[２- (１Ｈ-インドール-３-イル)エチル]アミノ}スルホニル)-３- キノリンカルボキサミド
【０７２９】
【化２３７】
【０７３０】 実施例番号１９２に記載したものと類似して表題化合物を調製した。 物理学的特性は次の通り： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ)δ ２.８６、３.３１、４.６４、６.８２ 、６.９１、７.１１、７.２４、７.３１、７.５６、８.３７、８.７１、１０.３
６。 ＴＬＣ Ｒf ０.２８(ＣＨ2Ｃｌ2中の４％ ＭｅＯＨ)。 ＨＲＭＳ(ＥＩ) ５５２.１０３３。
【０７３１】 実施例１９４ Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-６-{[(２-フリルメチル) アミノ]スルホニル}-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド
【０７３２】
【化２３８】
【０７３３】 実施例番号１９２に記載したものと類似して表題化合物を調製した。 物理学的特性は次の通り： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ)δ ４.２０、４.６４、６.１１、７.１３ 、７.３１、７.７９、８.５７、８.７５。 ＴＬＣ Ｒf ０.３６(ＣＨ2Ｃｌ2中の６％ ＭｅＯＨ)。 ＨＲＭＳ(ＥＩ) ４８９.０５５６ 元素分析測定値：Ｃ、５３.７６；Ｈ、３.４３；Ｎ、８.５４。
【０７３４】 実施例１９５ ６-{[ビス(２-ヒドロキシエチル)アミノ]スルホニル}-Ｎ-(４- クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリン カルボキサミド
【０７３５】
【化２３９】
【０７３６】 実施例番号１９２に記載したものと類似して表題化合物を調製した。 物理学的特性は次の通り： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ)δ ５.０５、３.８、４.６４、７.３２、 ７.８８、８.６１、８.７８。 ＴＬＣ Ｒf ０.２９(ＣＨ2Ｃｌ2中の８％ ＭｅＯＨ)。 ＨＲＭＳ(ＦＡＢ) ４９８.０９１４。
【０７３７】 実施例１９６ ２-{[(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８- フルオロ-４-ヒドロキシ-６-キノリニル)スルホニル]アミノ} 酢酸エチル
【０７３８】
【化２４０】
【０７３９】 実施例番号１９２に記載したものと類似して表題化合物を調製した。 物理学的特性は次の通り： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ)δ １.１８、３.８４、４.０６、４.６４ 、７.３１、７.９１、８.６５、８.７６。 ＴＬＣ Ｒf ０.４７(ＣＨ2Ｃｌ2中の８％ ＭｅＯＨ)。 ＨＲＭＳ(ＦＡＢ) ４９６.０７６３。
【０７４０】 実施例１９７ Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-{[(２- ヒドロキシエチル)アミノ]スルホニル}-３-キノリン カルボキサミド
【０７４１】
【化２４１】
【０７４２】 実施例番号１９２に記載したものと類似して表題化合物を調製した。 物理学的特性は次の通り： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ)δ ３.０７、３.６１、４.６４、７.３２ 、７.９１、８.６４、８.７８。 ＴＬＣ Ｒf ０.２４(ＣＨ2Ｃｌ2中の８％ ＭｅＯＨ)。 ＨＲＭＳ(ＥＩ) ４５３.０５５８ 元素分析測定値：Ｃ、５０.２０；Ｈ、３.９０；Ｎ、９.００。
【０７４３】 実施例１９８ Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(４- モルホリニルスルホニル)-３-キノリンカルボキサミド
【０７４４】
【化２４２】
【０７４５】 実施例番号１９２に記載したものと類似して表題化合物を調製した。 物理学的特性は次の通り： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ)δ ３.０６、３.７６、４.６４、７.３１ 、７.７７、８.５６、８.７８。 ＴＬＣ Ｒf ０.５０(ＣＨ2Ｃｌ2中の６％ ＭｅＯＨ)。 ＨＲＭＳ(ＥＩ) ４７９.０７１３。
【０７４６】 実施例１９９ Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-{[(２- ピリジニルメチル)アミノ]スルホニル}-３-キノリン カルボキサミド
【０７４７】
【化２４３】
【０７４８】 実施例番号１９２に記載したものと類似して表題化合物を調製した。 物理学的特性は次の通り： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3+ＣＤ3ＯＤ)δ ４.２７、４.６４、７.１８、７.３、７
.３６、７.６７、７.８７、８.３９、８.６２、９.７４。 ＴＬＣ Ｒf ０.３９(ＣＨ2Ｃｌ2中の８％ ＭｅＯＨ)。 ＨＲＭＳ(ＥＩ) ５００.０７０９ 元素分析測定値：Ｃ、５４.３８；Ｈ、３.６４；Ｎ、１０.８９。
【０７４９】 実施例２００ Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-[(２- ピリジニルアミノ)スルホニル]-３-キノリンカルボキサミド
【０７５０】
【化２４４】
【０７５１】 実施例番号１９２に記載したものと類似して表題化合物を調製した。 物理学的特性は次の通り： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ)δ ４.６２、６.８１、７.３-７.４、７. ７２、７.９７、８.７５。 ＴＬＣ Ｒf ０.４１(ＣＨ2Ｃｌ2中の８％ ＭｅＯＨ)。 ＨＲＭＳ(ＥＩ)-４８６.０５６３。
【０７５２】 調製法２７ スルホンアミドの平行合成 アミン(各０.２ミリモル)をスクリューキャップのバイアル中のピリジンの０.
２５ｍｌのアリコートに溶解または懸濁させる。液体アミンを容積；固体重量に
よって分注する。アミン塩を用いる場合には、酸の当量当り３４μｌのジイソプ
ロピルエチルアミンを添加する。各バイアル中に式Ｋ−５の２２±１ｍｇ(５０ マイクロモル)のスルホニルクロリドを導入し、バイアルは４-２０時間ロッカー
に置く。反応時間の終わりに、各溶液を１.６ｍｌの急速に撹拌した２Ｎ ＨＣｌ
に滴下する。該混合物は５分間激しく撹拌し、次いでプラスティックＢｕｒｄｉ
ｃｋ ＆ Ｊａｃｋｓｏｎ ｆｒｉｔｔｅｄ ＳＰＥ ｒｅｓｅｒｖｏｉｒｓを通し て濾過する。固体を水でよく洗浄し、真空下乾燥して対生成物を供する。以下の
実施例はこの手順により調製された。
【０７５３】
【表８】
【０７５４】
【表９】
【０７５５】
【表１０】
【０７５６】
【表１１】
【０７５７】
【表１２】
【０７５８】
【表１３】
【０７５９】
【表１４】
【０７６０】 実施例２６７ ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ- ４-ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピルリン酸ジ(ｔｅｒｔ- ブチル)
【０７６１】
【化２４５】
【０７６２】 アルゴン雰囲気下、１ｍｌの１：１クロロホルム-メタノ−ル中の７８ｍｇの 実施例番号１１０からのＮ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ- ６(３-ヒドロキシプロピル)-３-キノリンカルボキサミドおよび１７ｍｇの１H- テトラゾールび撹拌溶液に、７７μｌのジ-ｔｅｒｔ-ブチルジエチルホスホルア
ミダイトを添加する。４時間後、溶液を０℃まで冷却し、わずかに過剰(約８０ ｍｇ)のｍ-ＣＰＢＡを添加する。溶液を２０分間撹拌させ、次いでＮａＨＳＯ3 でクエンチする。有機相を稀ＨＣｌおよびＮａＨＳＯ3水溶液で洗浄し、乾燥(Ｎ
ａ2ＳＯ4)させ、減圧下濃縮する。ジクロロメタン中の２-４％ メタノールを用 いるシリカの残渣のフラッシュクロマトグラフィーは、白色固体として１１８ｍ
ｇの表題化合物を供する。 物理学的特性は次の通り： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ １.５０、２.０、２.９、４.０、４.６、７.２-７. ３、７.９-８.１、８.９、１０.６ｐｐｍ。 ＨＲＭＳ ５８０.１４７８。
【０７６３】 実施例２６８ リン酸二水素３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}- ８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピル
【０７６４】
【化２４６】
【０７６５】 １ｍｌの１：１のＴＦＡ-ジクロロメタン中の９５ｍｇの実施例２６７の化合 物(Ｘ=ＣＨ2およびＹ=ＦであるＦ-２)の溶液を３０分間撹拌し、次いで急速に撹
拌した５０ｍｌの２：１のエーテル-ヘキサンに滴下する。固体は濾過し、ヘキ サンで洗浄し、真空下にて乾燥して、白色固体として６５ｍｇの表題化合物を供
する。 物理学的特性は次の通り： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ ２.１、２.９、４.０、４.６５、７.３、７.４、８
.０、８.９ｐｐｍ。 ＨＲＭＳ ４６９.０７４２。
【０７６６】 実施例２６９ リン酸二水素３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}- ４-ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピル
【０７６７】
【化２４７】
【０７６８】 実施例２６７および２６８に記載された手順に従って、Ｎ-(４-クロロベンジ ル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシプロピル)-３-キノリンカルボキサミド( 実施例番号１４４)から調製する。 物理学的特性は次の通り： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ ２.１、３.０、３.４、４.０、４.６６、７.３、７
.８、８.２ｐｐｍ。 ＨＲＭＳ ４５１.０８３１。
【０７６９】 実施例２７０ ｔｅｒｔ-ブチル ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ] カルボニル}-４-ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピルホスホネート
【０７７０】
【化２４８】
【０７７１】 アルゴン下にて撹拌した、２ｍｌの１：１のクロロホルム-ＴＨＦ中の実施例 番号１４４からの７５ｍｇの化合物Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-
(３ヒドロキシプロピル)-３-キノリンカルボキサミドおよび３０ｍｇの１Ｈ-テ トラゾールの懸濁液に１３０μｌのジ-ｔｅｒｔ-ブチルジエチルホスホルアミダ
イトを添加する。１８時間後、溶液を稀ＨＣｌで洗浄し、水相をクロロホルムで
2回に分けて抽出する。有機相を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)させ、減圧下濃縮し、残渣を ジクロロメタン中の２-４％ メタノールを用いるシリカのフラッシュクロマトグ
ラフィーに付して、白色固体として９０ｍｇの表題化合物を供する。 物理学的特性は次の通り： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ １.５３、２.１、２.９、４.０、４.６、５.７５、 ７.２、７.４、８.０６、８.２、８.８ｐｐｍ。 ＩＲ ２９７９、１６６２、１５２７、１４９０、１２６０、９７３ｃｍ-1。 ＨＲＭＳ ４９１.１４９４
【０７７２】 実施例２７１ ｔｅｒｔ-ブチル ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ] カルボニル}-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-キノリニル) プロピルホスホネート
【０７７３】
【化２４９】
【０７７４】 実施例番号２７０に記載された手順に従って、Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フ
ルオロ-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシプロピル)-３-キノリンカルボキサミ ド(実施例番号１１０)から調製する。 物理学的特性は次の通り： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ １.５３、２.１、２.９、４.１、４.６、５.７５、
７.２、８.０、８.０７、８.９、１０.６ｐｐｍ。 ＨＲＭＳ ５０９.１４２４。
【０７７５】 実施例２７２ ホスホン酸水素３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ] カルボニル}-４-ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピル
【０７７６】
【化２５０】
【０７７７】 ０.５ｍｌの１：１のＴＦＡ-ジクロロメタン中の実施例番号２７０からの５０
.０ｍｇのｔｅｒｔ-ブチル ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニルl-
４-ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピルホスホネートの溶液を２時間撹拌し、次
いで２０ｍｌの急速に撹拌したヘキサンにゆっくり添加する。得られた溶液は減
圧下濃縮して、白色結晶固体として４５.６ｍｇの表題化合物を供する。 物理学的特性は次の通り： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ ２.０、２.９、４.０、４.６、５.８、７.３、７.７
、７.９、８.０、８.１ｐｐｍ。 ＨＲＭＳ ４３５.０８７１
【０７７８】 実施例２７３ ２-[{８-[３-(３-([(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８- フルオロ-４-ヒドロキシ-６-キノリニル)プロポキシ]-８-オキソ オクタノイル}(メチル)アミノ]-１-エタンスルホン酸ナトリウム
【０７７９】
【化２５１】
【０７８０】 １ｍｌの１：１のＴＨＦ-クロロホルム中の、実施例番号１１０からの７８ｍ ｇのＮ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(３ヒドロキシプ ロピル)-３-キノリンカルボキサミド、２７ｍｇのＤＭＡＰおよびアセトニトリ ル中のスレプタン酸トリエチルアンモニウム塩の０.６６ Ｍ溶液の０.４６ｍｌ の撹拌混合物に、３８μｌのジイソプロピルカルボジイミドを添加した。溶液を
１８時間撹拌し、次いで減圧下濃縮した。ジクロロメタン中の５-１５％ メタノ
ールを用いたシリカの残渣のフラッシュクロマトグラフィーは、固体を供した。
これをクロロホルム-ブタノール-メタノールに溶解し、溶液は飽和硫酸ナトリウ
ム水溶液と共に撹拌した。有機相を無水硫酸ナトリウムを通して濾過し、減圧下
濃縮して、白色固体として１２１ｍｇの表題化合物を得た。 物理学的特性は次の通り： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ １.１-１.６、２.０-２.４、２.８-３.３、３.７-４
.１、４.７、６.８、７.３、８.０、８.１、８.８ｐｐｍ。 ＨＲＭＳ ６８８.１８５８。
【０７８１】 実施例２７４ ２-[(８-{[３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}- ４-ヒドロキシ-６-キノリニル)-２-プロピニル]オキシ}- ８-オキソオクタノイル)(メチル)アミノ]-１-エタンスルホン酸 ナトリウム
【０７８２】
【化２５２】
【０７８３】 実施例２７３に記載された手順に従って、Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロ
キシ-６-(３-ヒドロキシ-１-プロピニル)-３-キノリンカルボキサミド(実施例番
号１３４)から調製した。 物理学的特性は次の通り： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ １.２-１.７、２.２-２.５、２.９-３.２、３.４、
３.８、４.６、４.９、６.７、７.３、７.５-７.７、８.１、８.４、８.８ｐｐ ｍ。 ＨＲＭＳ ６４３.１７４９。
【０７８４】 実施例２７５ ２-[(８-{[３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}- ８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-キノリニル)-２-プロピニル] オキシ}-８-オキソオクタノイル)(メチル)アミノ]１-エタン スルホン酸ナトリウム
【０７８５】
【化２５３】
【０７８６】 実施例２７３に記載された手順に従って、Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオ
ロ-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシ-１-プロピニル)-３-キノリンカルボキサ ミドから調製した。 物理学的特性は次の通り： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ １.２-１.７、２.２-２.４、３.０-３.２、３.７、
４.６、４.９、７.３、７.４、８.２、８.８ｐｐｍ。 ＨＲＭＳ ６８４.１５６１
【０７８７】 実施例２７６ ２-[{８-[３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-４- ヒドロキシ-６-キノリニル)プロポキシ]-８-オキソオクタノイル} (メチル)アミノ]-１-エタンスルホン酸ナトリウム
【０７８８】
【化２５４】
【０７８９】 実施例２７３に記載された手順に従って、Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロ
キシ-６-(３-ヒドロキシプロピル)-３-キノリンカルボキサミド(実施例番号１３
４)から調製した。 物理学的特性は次の通り： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ １.３、１.５-１.７、２.０、２.２-２.５、２.８-
３.３、３.８、４.１、４.６、６.８、７.１-７.４、７.５、８.１、８.２、８.
８ｐｐｍ。 ＨＲＭＳ ６４７.２０７３
【０７９０】 調製法２８ ３-(ベンジルスルホニル)アニリン アルゴン下にて、１００ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の１.７ｇの水素化ナトリウムの 油 分散液(６０％)の冷却(０℃)した撹拌スラリーに、カニューレを介して５ｍ ｌのＴＨＦ中の４.９５ｇの３-アミノチオフェノールを添加する。５分後、４. ６ｍｌの塩化ベンジルを添加する。該混合物を室温まで温め、１８時間撹拌し、
次いで０℃まで冷却し、水およびジエチルエーテル間に分配させる。有機相を水
およびブラインで洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、減圧下濃縮する。ヘプタン中の
３０％ 酢酸エチルを用いた残留油のフラッシュクロマトグラフィーは、ベージ ュ色結晶固体として７.５７ｇの表題化合物を供し、それをエーテル-ヘキサンか
ら再結晶できる。 物理学的特性は次の通り： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ ３.７、４.１０、６.５、６.６、６.７、７.０、７
.２-７.３ｐｐｍ。 ＨＲＭＳ ２１６.０８３７ 元素分析測定値：Ｃ、７２.５４；Ｈ、６.１３；Ｎ、６.５５；Ｓ、１４.８４
。
【０７９１】 調製法２９ ７-(ベンジルスルファニル)-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボン酸 エチル 調製法番号２８からの７.４０ｇの３-(ベンジルスルファニル)アニリンおよび
７.７０ｇのエトキシメチレンマロン酸ジエチルの混合物をアルゴンのゆるやか な流れの下１３５℃にて２時間加熱し、次いで３０ｍｌのジフェニルエーテルで
希釈し、２６０-２７０℃まで加熱する。４５分後、溶液は５００ｍｌの撹拌し たヘプタンに添加した。得られた固体を濾過し、ヘキサンでよく洗浄し、真空下
乾燥して８.３２ｇの表題化合物を得た。 物理学的特性は次の通り： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ １.５、４.４、４.６、７.２-７.５、７.７、７.８
、８.３、９.２ｐｐｍ。 ＭＳ ＥＳ＋ ３４０
【０７９２】 調製法３０ ７-(ベンジルスルファニル)-Ｎ-(４-クロロベンジル)-４- ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド 調製法番号２９からの４.０７ｇの７-(ベンジルスルファニル)-４-ヒドロキシ
-３-キノリンカルボン酸エチルおよび８.５ｇの４-クロロベンジルアミンの混合
物を１６５℃にて１８時間加熱し、次いで冷却させ、１Ｎ ＨＣｌおよびクロロ ホルムメタノール間に分配させる。有機相は乾燥(ＭｇＳＯ4)させ、減圧下濃縮 し、残渣をジクロロメタン中の２-５％ メタノールを用いたシリカのフラッシュ
クロマトグラフィーに付して、４.８２ｇの表題化合物を供する。 物理学的特性は次の通り： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ ４.１３、４.６、７.１-７.４、８.２、８.６ｐｐ ｍ。 ＭＳ ＥＳ＋ ４３５
【０７９３】 調製法３１ ３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-４-ヒドロキシ-７- キノリンスルホニルクロリド 氷浴中で冷却した風袋中のシンチレーションバイアルに含まれた１０.０ｍｌ の氷酢酸へ塩素ガスを通気する。約３-５分間後、およそ１.８Ｍの濃度を与える
１.２９ｇのＣｌ2が吸収された。１０ｍｌの酢酸および１.０ｍｌの水中の調製 法番号３０からの３０６ｍｇの７-(ベンジルスルファニル)-Ｎ-(４-クロロベン ジル)-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミドの溶液を０℃まで冷却し、１.
８ｍｌの新たに調製した塩素溶液を添加する。溶液を０℃にて１５分間撹拌し、
次いで５０ｍｌのエーテルに添加する。揮発物を減圧下にて除去し、トルエン( ５０ｍｌ)を残渣に添加する。減圧下のこの溶液の濃縮は、アミンのスルホニル 化につき十分な純度の黄色固体として３４４ｍｇのスルホニルクロリドを与える
。 物理学的特性は次の通り： ＭＳ(ＥＳ-)４０９,４１１
【０７９４】 実施例２７７ Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-７-{[(１-ナフチル メチル)アミノ]スルホニル}-３-キノリンカルボキサミド
【０７９５】
【化２５５】
【０７９６】 ０.５ｍｌのピリジン中の４４μｌの１-ナフチルメチルアミンおよび５１μｌ
のジイソプロピルエチルアミンの撹拌溶液に、調製法番号３１からの１００ｍｇ
の３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-４-ヒドロキシ-７-キノリンス
ルホニルクロリドを添加する。１８時間後、溶液は３.５ｍｌの急速に撹拌した ２Ｎ ＨＣｌに添加し、得られた固体を濾過し、水でよく洗浄し、真空下にて乾 燥させる。ジクロロメタン中の２-５％ メタノールを用いたシリカゲルの固体の
フラッシュクロマトグラフィーは、白色固体として４８ｍｇの表題化合物を供す
る。 物理学的特性は次の通り： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ ４.７０、４.７９、７.２-７.５、７.６、７.８、 ８.２、９.５ｐｐｍ。 ＨＲＭＳ ５３１.１０１０
【０７９７】 実施例２７８ Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-７- (メチルスルファニル)-３-キノリンカルボキサミド
【０７９８】
【化２５６】
【０７９９】 ３-メチルチオアニリンの２.８ｇの化合物および４.０ｇのエトキシメチレン マロン酸ジエチルの純物混合物をゆっくりしたアルゴン掃引下１３５℃にて加熱
し、２５ｍｌのジフェニルエーテルで希釈し、アルゴン掃引を維持し、２６０℃
まで加熱し、９０分間その温度を保つ。次いで混合物を約１００℃まで冷却し、
３００ｍｌの撹拌した１：１のエーテル-ヘキサンに添加する。沈澱物を濾過し 、ヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させて黄褐色固体として１.３５ｇの粗物質 を供し、それを酢酸-水から再結晶して、１.０６ｇの４-ヒドロキシ-７-(メチル
スルファニル)-３-キノリンカルボン酸エチルを得る。 ２００μｌの４-クロロベンジルアミン中の５０ｍｇの４-ヒドロキシ-７-(メ チルスルファニル)-３-キノリンカルボン酸エチルの溶液をアルゴン下１９０℃ にて１６時間加熱し、次いで冷却し、ＣＨＣｌ3およびＭｅＯＨで希釈する。溶 液は稀ＨＣｌで洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)させ、減圧下黄色固体まで濃縮する。
ＣＨ2Ｃｌ2中の２-４％ ＭｅＯＨを用いたシリカのフラッシュクロマトグラフィ
ーは、６２.４ｍｇ(９２％)のＮ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-７-(メチ
ルスルファニル)-３-キノリンカルボキサミドを与える。 物理学的特性は次の通り： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ .２.５４、２.６、４.６３、７.３、８.２、８.６ ｐｐｍ。 ＨＲＭＳ ３５８.０５６１ 元素分析 測定値 Ｃ、６０.１１；Ｈ、４.２８；Ｎ、７.８２
【０８００】 実施例２７９ Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-ヒドロキシ[１,３]ジオキソロ [４,５-ｇ]キノリン-７-カルボキサミド
【０８０１】
【化２５７】
【０８０２】 実施例２７８につき記載されたアミノリシス条件を用いて、８-ヒドロキシ[１
,３]ジオキソロ[４,５-ｇ]キノリン-７-カルボン酸エチルから調製した。 物理学的特性は次の通り： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3+ＣＤ3ＯＤ)δ ４.６３、６.１２、６.９０、７.３、７
.６７、８.６０ｐｐｍ。 ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)３５７.０６３８。
【０８０３】 実施例２８０ ６-ベンゾイル-Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-３- キノリンカルボキサミド
【０８０４】
【化２５８】
【０８０５】 実施例２７８に記載された条件を用いて、４-アミノベンゾフェノンから調製 した。 物理学的特性は次の通り： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3+ＣＤ3ＯＤ)δ ４.６２、７.３、７.５、７.６、７.８ 、８.２、８.７ｐｐｍ。 ＨＲＭＳ(ＦＡＢ) ４１７.１００１ 元素分析測定値：Ｃ、６８.８４；Ｈ、４.２５；Ｎ、６.７１。
【０８０６】
【化２５９】
【０８０７】
【化２６０】
【０８０８】
【化２６１】
【０８０９】
【化２６２】
【０８１０】
【化２６３】
【０８１１】
【化２６４】
【０８１２】
【化２６５】
【０８１３】
【化２６６】
【０８１４】
【化２６７】
【０８１５】
【化２６８】
【０８１６】
【化２６９】
【０８１７】
【化２７０】
【０８１８】
【化２７１】
【０８１９】
【化２７２】
【０８２０】
【化２７３】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4745 Ａ６１Ｋ 31/4745 ４Ｃ０７２ Ａ６１Ｐ 31/12 Ａ６１Ｐ 31/12 ４Ｃ０８６ 31/22 31/22 ４Ｈ０４９ Ｃ０７Ｄ 221/16 Ｃ０７Ｄ 221/16 ４Ｈ０５０ 401/04 401/04 401/06 401/06 401/12 401/12 405/12 405/12 409/04 409/04 409/12 409/12 413/04 413/04 417/04 417/04 417/12 417/12 471/04 １０６ 471/04 １０６Ｚ 487/04 487/04 491/056 491/056 513/04 ３４７ 513/04 ３４７ Ｃ０７Ｆ 7/10 Ｃ０７Ｆ 7/10 Ｓ 9/60 9/60 //(Ｃ０７Ｄ 487/04 (Ｃ０７Ｄ 487/04 231:00 231:00 221:00） 221:00） (Ｃ０７Ｄ 513/04 (Ｃ０７Ｄ 513/04 277:00 277:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ジョゼフ・ウォルター・ストローバック アメリカ合衆国49072ミシガン州メンドン、 エム−66、54490番 (72)発明者 カレン・リーン・ロマインズ アメリカ合衆国49079ミシガン州ポー・ポ ー、フォーティファースト・ストリート 62181番 (72)発明者 マーク・イー・シュヌート アメリカ合衆国49009ミシガン州カラマズ ー、ウィンブルトン・ウェイ4459番 (72)発明者 ミシェル・エム・キューダーイ アメリカ合衆国49009ミシガン州カラマズ ー、サン・ガブリエル・ドライブ6047−デ ィ番 (72)発明者 スビット・タイスリボングズ アメリカ合衆国49002ミシガン州カラマズ ー、スワロー5695番 (72)発明者 スティーブン・アール・ターナー アメリカ合衆国49001ミシガン州カラマズ ー、バンベリー・ロード1713番 Ｆターム(参考） 4C031 PA01 PA05 4C034 CH02 4C050 AA01 4C063 AA01 BB01 BB03 BB07 BB08 CC14 CC22 CC52 CC62 CC67 CC75 CC78 CC92 DD06 DD12 DD14 EE01 4C065 AA04 BB05 CC09 DD03 EE02 HH08 JJ03 KK01 LL01 PP03 QQ03 4C072 AA01 AA07 BB02 BB06 CC02 CC16 EE13 FF07 GG07 GG09 HH02 UU01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC29 GA02 GA03 GA05 GA08 GA09 GA10 MA01 MA04 NA01 NA14 ZB33 4H049 VN01 VP01 VQ60 VR23 VR41 VU06 VW01 4H050 AA03 AB20

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ａは： ａ) -ＣＨ2-、または ｂ) -ＮＨ-； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は独立して ａ) -Ｈ、 ｂ) ハロ、 ｃ) -ＣＮ、 ｄ) -ＮＯ2、 ｅ) アリール、 ｆ) ｈｅｔ、 ｇ) -ＯＲ5、 ｈ) Ｃ1-12アルキル、 ｉ) １ないし３個の-ＣＮ、ハロ、-ＮＯ2、ＯＲ5、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ5、 -ＣＯＯＲ5、ｈｅｔ、アリール、-ＳＲ5、-ＯＲ6、-ＮＲ7Ｒ8、 -ＯＰ(=Ｏ)(Ｒ9)2、-ＯＰＨ(=Ｏ)Ｒ9、-ＯＣ(=Ｏ)Ｒ10、-Ｏ-グリシル、 -Ｏ-バリルまたは-Ｏ-リシルで置換されたＣ1-12アルキル、 ｊ) -Ｃ≡ＣＲ11、 ｋ) -ＣＨ=ＣＨ-Ｒ12、 ｌ) -(ＣＨ2)m-Ｃ(=Ｏ)Ｒ13、 ｍ) -ＳＲ14、 ｎ) -Ｃ(=Ｓ)Ｒ15、 ｏ) -(ＣＨ2)m-ＳＯiＲ13、 ｐ) -ＮＲ7Ｒ8、 ｑ) -ＮＨＳＯiＲ13、 ｒ) Ｒ1およびＲ2は一緒になってｈｅｔまたはＣ4-6シクロアルキルになり 、または ｓ) Ｒ2およびＲ3は一緒になってｈｅｔまたはＣ4-6シクロアルキルになり ； Ｒ5は、 ａ) Ｈ、 ｂ) 所望により１ないし３個の-ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1-4アルコキシ、ハロ、 -ＮＯ2、ｈｅｔまたはアリールで置換されていてもよいＣ1-8アルキル 、 ｃ) アリール、または ｄ) ｈｅｔ； Ｒ6は、 ａ) -ＳＯ2Ｃ1-6アルキル、 ｂ) -ＳＯ2-(ＣＨ2)m-アリール、または ｃ) -ＳＯ2-(ＣＨ2)m-ｈｅｔ； Ｒ7およびＲ8は独立して ａ) Ｈ、 ｂ) 所望により１ないし３個の-ＮＯ2、ハロ、-ＣＮ、ＯＲ5、アリール、 ｈｅｔ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキニル、Ｃ1-6アルケニル、 -ＳＲ14または-ＮＲ16Ｒ17で置換されていてもよい1-8アルキル、 ｃ) アリール、 ｄ) ｈｅｔ、 ｅ) -(ＣＨ2)m-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ5、 ｆ) -(ＣＨ2)m-Ｃ(=Ｏ)Ｒ5、または ｇ) Ｒ7およびＲ8は一緒になってｈｅｔを形成し； Ｒ9は、 ａ) -ＯＨ、または ｂ) -ＯＣ1-8アルキル； Ｒ10は、 ａ) Ｈ、 ｂ) Ｃ1-8アルキル, ｃ) -ＮＲ7Ｒ8 ｃ) １ないし２個のハロ、ｈｅｔ、-ＮＲ7Ｒ8、-ＣＯＯＨ、 -Ｏ(ＣＨ2)mＣＯＯＨまたは -Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｃ1-4アルキル)(ＣＨ2)nＳ(=Ｏ)2Ｏ-Ｍ+で置換された Ｃ1-8アルキル； Ｒ11は、 ａ) Ｃ1-8アルキル、 ｂ) １ないし３個の-ＣＮ、ハロ、-ＮＯ2、-ＣＯＯＲ5、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ5、 -ＳＲ5、アリール、-ＯＲ5、-ＮＲ7Ｒ8、-ＯＰ(=Ｏ)(Ｒ9)2、 -ＯＰＨ(=Ｏ)Ｒ9、-ＯＣ(=Ｏ)Ｒ10、-Ｏ-グリシル、-Ｏ-バリルまたは -Ｏ-リシルで置換されたＣ1-8アルキル、または ｃ) -(ＣＨ2)m-ｈｅｔ； Ｒ12は、 ａ) Ｈ、 ｂ) -ＣＮ、 ｃ) Ｃ1-8アルキル、 ｄ) １ないし３個の-ＣＮ、ハロ、-ＮＯ2、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ5、-ＣＯＯＲ5、 アリール、ｈｅｔ、-ＳＲ5、-ＯＲ5、-ＮＲ7Ｒ8、-ＯＰ(=Ｏ)(Ｒ9)2 または-ＯＰＨ(=Ｏ)Ｒ9で置換されたＣ1-8アルキル、 ｅ) -Ｃ(=Ｏ)Ｒ5、または ｆ) -ＣＯＯＲ5； Ｒ13は、 ａ) Ｃ1-8アルキル、 ｂ) １ないし３個の-ＣＮ、ハロ、-ＮＯ2、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ5、ｈｅｔ、アリール
    、 -ＣＯＯＲ5、-ＳＲ5、-ＯＲ5または-ＮＲ7Ｒ8で置換された Ｃ1-8アルキル、 ｃ) ｈｅｔ、 ｄ) アリール、 ｅ) -ＮＲ7Ｒ8、 ｆ) ＯＲ5、 ｈ) ハロ； Ｒ14は、 ａ) Ｃ1-8アルキル、または ｂ) １ないし３個の-ＣＮ、ハロ、-ＮＯ2、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ5、-ＣＯＯＲ5、 ｈｅｔ、アリール、-ＯＲ5または-ＮＲ7Ｒ8で置換されたＣ1-8アルキル
    、 Ｒ15は、 ａ) -ＮＨ2、または ｂ) -ＮＨＮＨ2； Ｒ16およびＲ17は独立して ａ) Ｈ、 ｂ) Ｃ1-4アルキル、 ｂ) -Ｃ(=Ｏ)Ｃ1-4アルキル、または ｃ) -Ｃ(=Ｏ)-(ＣＨ)m-アリール； アリールは、所望によりＲ18で置換されていてもよいフェニルまたはナフチル；
    ｈｅｔは、窒素、酸素およびイオウよりなる群から選択された１−３個のヘテロ
    原子を有する５-、６-または７-員飽和または不飽和の複素環であり、ここに、 該複素環は、アリール、ｈｅｔおよびベンゼン環が所望によりＲ18で置換されて
    いてもよいベンゼン環と所望により縮合し； Ｒ18は、 ａ) ハロ、 ｂ) -ＮＯ2、 ｃ) 所望により１ないし５個の-ＯＨ、-ＣＮ、ハロ、-ＮＯ2、Ｃ1-6アルキ ル、 ｈｅｔ、またはＯＣ1-4アルキルで置換されていてもよいフェニル、 ｄ) 所望により１ないし３個のハロ、-ＣＮ、-ＮＯ2、アリール、-ＳＲ5、 -ＯＲ5または-ＮＲ7Ｒ8で置換されていてもよいＣ1-8アルキル、 ｅ) ＯＲ5、または ｆ) -ＳＯ2ＮＨ2； Ｍはナトリウム、カリウムまたはリチウム原子； ｉは、１または２； ｍは、０、１、２または４； ｎは、０、１、２、３または４であって； 但し、 (ａ)Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が各々水素である場合、Ｒ1はメトキシ以外であり、 (ｂ)Ｒ4がＣｌであって、Ｒ2およびＲ3が各々水素である場合、Ｒ1はメチル以外
    であり、 (ｃ)Ｒ1が水素であり、Ｒ2およびＲ4が各々フルオロであって、Ｒ3がｈｅｔであ
    る場合、ｈｅｔは置換ピペラジニル以外であり、 (ｄ)Ｒ1およびＲ3が各々水素であって、Ｒ2がフルオロである場合、Ｒ4はフルオ
    ロ以外であり、 (ｅ)Ｒ2およびＲ4が各々水素であって、Ｒ1がフルオロである場合、Ｒ3はフルオ
    ロ以外であり、 (ｆ)Ｒ1およびＲ3が各々水素であって、Ｒ2がクロロである場合、Ｒ4はクロロ以
    外であり、 (ｇ)Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が各々水素である場合、Ｒ4はブロモではなく、 (ｈ)Ｒ1、Ｒ3およびＲ4が各々水素である場合、Ｒ2はトリフルオロメトキシでは
    なく、 (ｉ)Ｒ1、Ｒ2およびＲ4が各々水素である場合、Ｒ3はトリフルオロメトキシでは
    なく、および (ｊ)Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が各々水素である場合、Ｒ4はモルホリニルではない］ の化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. 【請求項２】 Ａが-ＣＨ2-である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が独立して ａ) ハロ、 ｂ) -ＣＮ、 ｃ) -ＮＯ2、 ｄ) フェニル、 ｅ) ｈｅｔ、 ｆ) -ＯＲ5、 ｇ) Ｃ1-6 アルキル、 ｈ) １ないし３個の-ＣＮ、ハロ、ＯＲ5、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ5、ｈｅｔ、 -ＣＯＯＲ5、フェニル、-ＯＰ(=Ｏ)(Ｒ9)2、-ＯＰＨ(=Ｏ)Ｒ9または -ＯＣ(=Ｏ)Ｒ10で置換されたＣ1-6アルキル、 ｉ) -Ｃ≡ＣＲ11、 ｊ) -ＣＨ=ＣＨ-Ｒ12、 ｋ) -Ｃ(=Ｏ)Ｒ13、 ｌ) -ＳＲ14、 ｍ) -ＳＯiＲ13、 ｎ) -ＮＲ7Ｒ8、 ｏ) -ＮＨＳＯiＲ13、または ｐ) Ｒ1およびＲ2は一緒になってｈｅｔになり； Ｒ5が、 ａ) Ｈ、 ｂ) 所望により１ないし３個の-ＯＨ、ハロ、-ＣＮ、Ｃ1-4アルコキシまた はフェニルで置換されていてもよいＣ1-4アルキル、または ｃ) フェニル； Ｒ7およびＲ8が独立して ａ) Ｈ、 ｂ) 所望により１ないし３個の-ＮＯ2、ハロ、-ＣＮ、ＯＲ5またはフェニル
    で置換されていてもよい1-4アルキル、 ｃ) アリール、 ｄ) -(ＣＨ2)m-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ5、または ｅ) -(ＣＨ2)m-Ｃ(=Ｏ)Ｒ5； Ｒ9が、 ａ) -ＯＨ、または ｂ) -ＯＣ1-8アルキル； Ｒ10が、 ａ) Ｈ、 ｂ) -ＮＲ7Ｒ8、または ｃ) １ないし２個のハロ、ｈｅｔ、-ＮＲ7Ｒ8または -Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｃ1-4アルキル)(ＣＨ2)nＳ(=Ｏ)2Ｏ-Ｍ+で置換された Ｃ1-8アルキル、 Ｒ11が、 ａ) １ないし３個のハロ、-ＣＮ、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ5、フェニル、-ＯＲ5、 -ＮＲ7Ｒ8または-ＯＣ(=Ｏ)Ｒ10で置換されたＣ1-8アルキル； Ｒ12が、 ａ) -ＣＮ、 ｂ) -Ｃ(=Ｏ)Ｒ5、または ｃ) １ないし３個の-ＣＮ、ハロまたは-ＯＲ5で置換されたＣ1-4アルキル、
    Ｒ13が、 ａ) Ｃ1-4アルキル、 ｂ) １ないし３個の-フェニル、-ＯＲ5または-ＮＲ7Ｒ8で置換されたＣ1-4 アルキル、 ｃ) フェニル、 ｅ) -ＮＲ7Ｒ8、または ｆ) ＯＲ5； Ｒ14が、 ａ) 所望によりフェニルで置換されていてもよいＣ1-4アルキル； アリールが、各出現毎にフェニルが所望によりＲ18で置換されていてもよいフェ
    ニルまたはナフチル； ｈｅｔが、ピロリル、モルホリニル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、
    チアジアゾリルまたは２-オキソ-オキサゾリル、ここに、ｈｅｔが所望によりＲ 18 で置換されていてもよく、 Ｒ18が ａ) ハロ、 ｂ) フェニル、 ｃ) 所望により１ないし３個のハロまたはＯＲ5で置換されていてもよい Ｃ1-4アルキル；または ｄ) ＯＲ5； Ｍがナトリウム、カリウムまたはリチウム原子； ｉが２； ｍが０、１、２または４であって； ｎが１、２、３または４である請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1がＨ； Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が独立して ａ) フルオロ、 ｂ) ｈｅｔ、 ｃ) -ＯＲ5、 ｄ) ハロ、ＯＲ5、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ5、-ＯＰ(=Ｏ)(Ｒ9)2、ｈｅｔ、 -ＯＰＨ(=Ｏ)Ｒ9または-ＯＣ(=Ｏ)Ｒ10で置換されたＣ1-6アルキル、 ｅ) -Ｃ≡ＣＲ11、 ｆ) -ＣＨ=ＣＨ-Ｒ12、 ｇ) -Ｃ(=Ｏ)Ｒ13、または ｈ) -ＮＲ7Ｒ8； Ｒ5が、 ａ) Ｈ、または ｂ) 所望により-ＯＨ、ハロまたはＣ1-4アルコキシで置換されていても よいＣ1-4アルキル； Ｒ7およびＲ8が独立して ａ) Ｈ、 ｂ) 所望により１ないし２個のハロ、-ＯＲ5またはフェニルで置換されて いてもよいＣ1-4アルキル；または ｃ) -Ｃ(=Ｏ)ＯＲ5； Ｒ9が、 ａ) -ＯＨ、または ｂ) -ＯＣ1-4アルキル； Ｒ10が以下の１ないし２個で置換されたＣ1-8アルキル ａ) -Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｃ1-4アルキル)(ＣＨ2)nＳ(=Ｏ)2Ｏ-Ｍ+、 ｂ) ハロ、または ｃ) -ＮＲ7Ｒ8； Ｒ11が-ＯＲ5、-ＮＲ7Ｒ8または-ＯＣ(=Ｏ)Ｒ10で置換されたＣ1-4アルキル； Ｒ12が-ＯＲ5で置換されたＣ1-4 アルキル； Ｒ13が-ＯＲ5で置換されたＣ1-4 アルキル； ｈｅｔがモルホリニルまたはチオフェニル； Ｍがナトリウム、カリウムまたはリチウム原子であって； ｎが１または２である請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1およびＲ3が独立してＨであり、 Ｒ4が、 ａ) Ｈ、 ｂ) フルオロ、または ｃ) -ＯＲ5； Ｒ2が、 ａ) チオフェニル、 ｂ) -ＯＲ5、-ＯＰ(=Ｏ)(ＯＨ)2、-ＯＰＨ(=Ｏ)(ＯＨ)または-ＯＣ(=Ｏ)Ｒ1 0 で置換されたＣ1-6 アルキル、 ｃ) -Ｃ≡ＣＲ11、または ｄ) -ＣＨ=ＣＨ-Ｒ12； Ｒ5が、 ａ) Ｈ、または ｂ) 所望により-ＯＨまたはＣ1-4アルコキシで置換されていてもよい Ｃ1-4 アルキル； Ｒ10が以下の１ないし２個で置換されたＣ1-8アルキル ａ) -Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｃ1-4アルキル)(ＣＨ2)2Ｓ(=Ｏ)2Ｏ-Ｍ+、または ｂ) -ＮＨ2； Ｒ11が-ＯＲ5または-ＯＣ(=Ｏ)Ｒ10で置換されたＣ1-4アルキル； Ｒ12が-ＯＲ5で置換されたＣ1-4アルキルであって； Ｍがナトリウム原子である請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 式Ｉ： 【化２】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は独立して ａ) ｈｅｔ、 ｂ) １ないし３個の-Ｃ(=Ｏ)Ｒ5、ｈｅｔ、アリール、-ＮＲ7Ｒ8、 -ＯＰ(=Ｏ)(Ｒ9)2、-ＯＰＨ(=Ｏ)Ｒ9または-ＯＣ(=Ｏ)Ｒ10で置換され たＣ1-12アルキル、 ｃ) -Ｃ≡ＣＲ11、 ｄ) -ＣＨ=ＣＨ-Ｒ12、 ｅ) -Ｃ(=Ｓ)Ｒ15、 ｆ) -ＮＲ7Ｒ8、 ｇ) -ＮＨＳＯiＲ13、 ｈ) Ｒ1およびＲ2は一緒になってｈｅｔまたはＣ4-6シクロアルキルになり 、または ｈ) Ｒ2およびＲ3は一緒になってｈｅｔまたはＣ4-6シクロアルキルになり ； Ｒ5は、 ａ) Ｈ、 ｂ) 所望により１ないし３個の-ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1-4アルコキシ、ハロ、 -ＮＯ2、ｈｅｔまたはアリールで置換されていてもよいＣ1-8アルキル 、 ｃ) アリール、または ｄ) ｈｅｔ； Ｒ7およびＲ8は独立して ａ) Ｈ、 ｂ) 所望により１ないし３個の-ＮＯ2、ハロ、-ＣＮ、ＯＲ5、アリール またはｈｅｔで置換されていてもよい1-8アルキル、 ｃ) アリール、 ｄ) ｈｅｔ、 ｅ) -(ＣＨ2)m-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ5、 ｆ) -(ＣＨ2)m-Ｃ(=Ｏ)Ｒ5、または ｇ) Ｒ7およびＲ8は一緒になってｈｅｔを形成し； Ｒ9は、 ａ) -ＯＨ、または ｂ) -ＯＣ1-8アルキル； Ｒ10は、 ａ) Ｈ、 ｂ) Ｃ1-8アルキル、 ｃ) -ＮＲ7Ｒ8、 ｃ) １ないし２個のハロ、ｈｅｔ、-ＮＲ7Ｒ8または -Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｃ1-4アルキル)(ＣＨ2)nＳ(=Ｏ)2Ｏ-Ｍ+で置換された Ｃ1-8アルキル、 Ｒ11は、 ａ) Ｃ1-8アルキル、 ｂ) １ないし３個の-ＣＮ、ハロ、-ＮＯ2、-ＣＯＯＲ5、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ5、 -ＳＲ5、アリール、-ＯＲ5、-ＮＲ7Ｒ8、-ＯＰ(=Ｏ)(Ｒ9)2、 -ＯＰＨ(=Ｏ)Ｒ9または-ＯＣ(=Ｏ)Ｒ10で置換されたＣ1-8アルキル、 または ｃ) -(ＣＨ2)m-ｈｅｔ； Ｒ12は、 ａ) Ｈ、 ｂ) -ＣＮ、 ｃ) Ｃ1-8アルキル、 ｄ) １ないし３個の-ＣＮ、ハロ、-ＮＯ2、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ5、-ＣＯＯＲ5、 アリール、ｈｅｔ、-ＳＲ5、-ＯＲ5、-ＮＲ7Ｒ8、-ＯＰ(=Ｏ)(Ｒ9)2 または-ＯＰＨ(=Ｏ)Ｒ9で置換されたＣ1-8アルキル、 ｅ) -Ｃ(=Ｏ)Ｒ5、または ｆ) -ＣＯＯＲ5； Ｒ13は、 ａ) Ｃ1-8アルキル、 ｂ) １ないし３個の-ＣＮ、ハロ、-ＮＯ2、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ5、ｈｅｔ、 アリール、-ＣＯＯＲ5、-ＳＲ5、-ＯＲ5または-ＮＲ7Ｒ8で置換された -(ＣＨ2)m-アルキル、 ｃ) ｈｅｔ、 ｄ) アリール、 ｅ) -ＮＲ7Ｒ8、または ｆ) ＯＲ5； Ｒ15は、 ａ) -ＮＨ2、または ｂ) -ＮＨＮＨ2； アリールは、所望によりＲ16で置換されていてもよいフェニルまたはナフチル；
    ｈｅｔは、窒素、酸素およびイオウよりなる群から選択された１−３個のヘテロ
    原子を有する５-、６-または７-員飽和または不飽和の複素環であり、ここに、 該複素環は、所望によりベンゼン環と縮合し、所望によりＲ18で置換されていて
    もよく； Ｒ18は、 ａ) ハロ、 ｂ) -ＮＯ2、 ｂ) 所望により１ないし５個の-ＯＨ、-ＣＮ、ハロ、-ＮＯ2、Ｃ1-6アル キル、またはＯＣ1-4アルキルで置換されていてもよいフェニル、 ｃ) 所望により１ないし３個のハロ、-ＣＮ、-ＮＯ2、アリール、-ＳＲ5、 -ＯＲ5または-ＮＲ7Ｒ8で置換されていてもよいＣ1-8アルキル、または ｄ) ＯＲ5； Ｍはナトリウム、カリウムまたはリチウム原子； ｉは、１または２； ｍは、０、１、２または４； ｎは、０、１、２、３または４であって； 但し、 (ａ)Ｒ1が水素であり、Ｒ2およびＲ4が各々フルオロであり、Ｒ3がｈｅｔである
    場合、ｈｅｔは置換ピペラジニル以外であり、 (ｂ)Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が各々水素である場合、Ｒ4はモルホリニルではなく、 (ｃ)Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が独立して-ＮＲ7Ｒ8である場合、Ｒ7およびＲ8は 水素またはアルキルではなく、 (ｄ)ｈｅｔは環状アミノ以外である］ の化合物またはその医薬上許容される塩。
  7. 【請求項７】 有効量の式Ｉの化合物をそれを必要とする患者に投与するこ
    とを特徴するヘルペスウイルスからの感染を治療する方法。
  8. 【請求項８】 該ヘルペスウイルスが単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘル
    ペスウイルス２型、水痘帯状疱疹ウイルス、サイトメガロウイルス、エプスタイ
    ン・バールウイルス、ヒトヘルペスウイルス６、ヒトヘルペスウイルス７または
    ヒトヘルペスウイルスである請求項７記載の方法。
  9. 【請求項９】 該ヘルペスウイルスがヒトサイトメガロウイルスである請求
    項７記載の方法。
  10. 【請求項１０】 有効量の請求項１記載の化合物が経口投与、非経口投与ま
    たは局所投与される請求項７記載の方法。
  11. 【請求項１１】 有効量の請求項１記載の化合物が約０.１ないし約３００ ｍｇ/ｋｇ体重の量である請求項７記載の方法。
  12. 【請求項１２】 有効量の請求項１記載の化合物が約１ないし約３０ｍｇ/ ｋｇ体重の量である請求項７記載の方法。
  13. 【請求項１３】 有効量の請求項１記載の化合物および医薬上許容される担
    体を含む医薬組成物。
  14. 【請求項１４】 (１) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-７
    -(トリフルオロメチル)-３-キノリンカルボキサミド； (２) ７-アミノ-Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-３-キノリ ンカルボキサミド； (３) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-８-フルオロ-４,６-ジヒドロキシ-３-
    キノリンカルボキサミド； (４) ６-ブロモ-Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-８-フルオロ-３-キノリン カルボキサミド； (５) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-ヨー ド-３-キノリンカルボキサミド； (６) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキ サミド； (７) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-７-メトキシ-３-キノ リンカルボキサミド； (８) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-５,７-ビス(トリフル オロメチル)-３-キノリンカルボキサミド； (９) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-７-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノ リンカルボキサミド； (１０) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-６-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キ ノリンカルボキサミド； (１１) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-７-メチル-３-キノ リンカルボキサミド； (１２) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キ ノリンカルボキサミド； (１３) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-６-ニトロ-３-キノ リンカルボキサミド； (１４) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-５,６,７,８-テトラフルオロ-４-ヒ
    ドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (１５) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-６,７,８-トリフルオロ-４-ヒドロ キシ-３-キノリンカルボキサミド； (１６) ６,７,８-トリフルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボン酸２-(４
    -クロロフェニル)ヒドラジド； (１７) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-５,８-ジフルオロ-４-ヒドロキシ- ３-キノリンカルボキサミド； (１８) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-７,８-ジフルオロ-４-ヒドロキシ- ３-キノリンカルボキサミド； (１９) ６-ベンゾイル-Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-３-キノリン カルボキサミド； (２０) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-８-メトキシ-３-キ ノリンカルボキサミド； (２１) ６-クロロ-Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-３-キノ リンカルボキサミド； (２２) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-６-メチル-３-キノ リンカルボキサミド； (２３) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-６-メトキシ-３-キ ノリンカルボキサミド； (２４) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-６-シアノ-４-ヒドロキシ-３-キノ リンカルボキサミド； (２５) ７-(アセチルアミノ)-Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキ シ-３-キノリンカルボキサミド； (２６) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-７-[(メチルスルホ ニル)アミノ]-３-キノリンカルボキサミド； (２７) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-７-(ジメチルアミノ)-４-ヒドロキ シ-３-キノリンカルボキサミド； (２８) ６-アミノ-Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-３-キノ リンカルボキサミド； (２９) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-６-[(メチルスルホ ニル)アミノ]-３-キノリンカルボキサミド； (３０) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-６-(ジメチルアミノ)-４-ヒドロキ シ-３-キノリンカルボキサミド； (３１) ６-(アセチルアミノ)-Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキ シ-３-キノリンカルボキサミド； (３２) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-７-(１-ピロリル)- ３-キノリンカルボキサミド； (３３) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-７-[(フェニルスル ホニル)アミノ]-３-キノリンカルボキサミド； (３４) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-７-[[(フェニルメチ
    ル)スルホニル]アミノ]-３-キノリンカルボキサミド； (３５) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-７-[[(４-クロロフェニル)スルホニ
    ル]アミノ]-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (３６) ８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボン酸２-(４-クロロフ ェニル)ヒドラジド； (３７) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-メ チル-３-キノリンカルボキサミド； (３８) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-ヒドロキシ[１,３]ジオキソロ[４,５-ｇ]
    キノリン-７-カルボキサミド； (３９) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-６-ヨード-３-キノ リンカルボキサミド； (４０) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-６-(シアノメチル)-４-ヒドロキシ-
    ３-キノリンカルボキサミド； (４１) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４,５-ジヒドロキシ-３-キノリンカ
    ルボキサミド； (４２) ７,８-ジクロロ-Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-３-
    キノリンカルボキサミド； (４３) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４,６-ジヒドロキシ-３-キノリンカ
    ルボキサミド； (４４) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４,８-ジヒドロキシ-３-キノリンカ
    ルボキサミド； (４５) ８-クロロ-Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-３-キノ リンカルボキサミド； (４６) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-６-[[(１-フェニル-
    １H-ピラゾール-５-イル)アミノ]スルホニル]-３-キノリンカルボキサミド； (４７) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-８-シアノ-４-ヒドロキシ-３-キノ リンカルボキサミド； (４８) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-８-ニトロ-３-キノ リンカルボキサミド； (４９) ７-アミノ-Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-８-メチ ル-３-キノリンカルボキサミド； (５０) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-６-シアノ-８-フルオロ-４-ヒドロ キシ-３-キノリンカルボキサミド； (５１) ６-(アミノチオキソメチル)-Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-８-フ ルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (５２) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(３
    -ヒドロキシ-１-プロピニル)-３-キノリンカルボキサミド； (５３) ８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-ヨード-３-キノリンカルボン酸２-(４
    -クロロフェニル)ヒドラジド； (５４) ８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-メチル-３-キノリンカルボン酸２-(４
    -クロロフェニル)ヒドラジド； (５５) Ｎ-((４-クロロフェニル)メチル)-７-クロロ-４-ヒドロキシ-３-キノ リンカルボキサミド； (５６) Ｎ-((４-クロロフェニル)メチル)-６-ブロモ-４-ヒドロキシ-３-キノ リンカルボキサミド； (５７) Ｎ-((４-クロロフェニル)メチル)-４-ヒドロキシ-６-フェニル-３-キ ノリンカルボキサミド； (５８) Ｎ-((４-クロロフェニル)メチル)-８-クロロ-４-ヒドロキシ-５-トリ フルオロメチル-３-キノリンカルボキサミド； (５９) Ｎ-((４-クロロフェニル)メチル)-６,８-ジメトキシ-４-ヒドロキシ- ３-キノリンカルボキサミド； (６０) Ｎ-((４-クロロフェニル)メチル)-６,７-ジメトキシ-４-ヒドロキシ- ３-キノリンカルボキサミド； (６１) Ｎ-((４-クロロフェニル)メチル)-４-ヒドロキシ-５-メチル-３-キノ リンカルボキサミド； (６２) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-６-(１,１-ジメチルエチル)-４-ヒ ドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (６３) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-７,８-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-６H
    -シクロペンタ[ｇ]キノリン-３-カルボキサミド； (６４) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-１,４-ジヒドロ-８-(メチルチオ)- ４-オキソ-３-キノリンカルボキサミド； (６５) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-９-ヒドロキシチアゾロ[５,４-ｆ] キノリン-８-カルボキサミド； (６６) ２-[(８-{[３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-４-ヒ ドロキシ-６-キノリニル)-２-プロピニル]オキシ}-８-オキソオクタノイル)(メ チル)アミノ]-１-エタンスルホン酸ナトリウム； (６７) ２-[(８-{[３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フ ルオロ-４-ヒドロキシ-６-キノリニル)-２-プロピニル]オキシ}-８-オキソオク タノイル)(メチル)アミノ]-１-エタンスルホン酸ナトリウム； (６８) ２-[{８-[３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-４-ヒド
    ロキシ-６-キノリニル)プロポキシ]-８-オキソオクタノイル}(メチル)アミノ]- １-エタンスルホン酸ナトリウム； (６９) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-７-{[(１-ナフチルメチル)ア
    ミノ]スルホニル}-３-キノリンカルボキサミド； (７０) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-７-(メチルスルファニル)-３
    -キノリンカルボキサミド； (７１) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-６-[(フェニルメチ ル)チオ]-７-(トリフルオロメチル)-３-キノリンカルボキサミド； (７２) ホスホン酸水素３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-４
    -ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピル； (７３) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(２
    -チアゾリル)-３-キノリンカルボキサミド； (７４) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(２
    -チオフェニル)-３-キノリンカルボキサミド； (７５) Ｎ-((４-クロロフェニル)メチル)-４-ヒドロキシ-５-トリフルオロメ チル-３-キノリンカルボキサミド； (７６) Ｎ-((４-クロロフェニル)メチル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(２
    -メチルフェニル)-３-キノリンカルボキサミド； (７７) Ｎ-((４-クロロフェニル)メチル)-６,７-ジフルオロ-４-ヒドロキシ- ８-(テトラヒドロ-２H-ピラン-４-オキシ)-３-キノリンカルボキサミド； (７８) Ｎ-((４-クロロフェニル)メチル)-６,７-ジフルオロ-４-ヒドロキシ- ８-メトキシ-３-キノリンカルボキサミド； (７９) Ｎ-((４-クロロフェニル)メチル)-７,８-ジメトキシ-６-フルオロ-４-
    ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (８０) Ｎ-((４-クロロフェニル)メチル)-６,８-ジフルオロ-４-ヒドロキシ- ７-(４-(ヒドロキシメチル)フェノキシ)-３-キノリンカルボキサミド； (８１) Ｎ-((４-クロロフェニル)メチル)-６,８-ジフルオロ-４-ヒドロキシ- ７-メトキシ-３-キノリンカルボキサミド； (８２) Ｎ-((４-クロロフェニル)メチル)-６,８-ジフルオロ-４-ヒドロキシ- ７-(２-(メトキシ)エトキシ)-３-キノリンカルボキサミド； (８３) Ｎ-((４-クロロフェニル)メチル)-６,７-ジフルオロ-４-ヒドロキシ- ８-(２-(メトキシ)エトキシ)-３-キノリンカルボキサミド； (８４) Ｎ-((４-クロロフェニル)メチル)-７,８-ジ(２-(メトキシ)エトキシ)-
    ６-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (８５) Ｎ-((４-クロロフェニル)メチル)-６,８-ジフルオロ-４-ヒドロキシ- ７-(１-メチルエトキシ)-３-キノリンカルボキサミド； (８６) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(１,３-チア
    ゾール-２-イル)-３-キノリンカルボキサミド； (８７) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６,８-ジフルオロ-４-ヒドロキシ-７-[(２- メトキシエチル)アミノ]-３-キノリンカルボキサミド； (８８) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-(５-シアノ-１-ペンチニル)-８-フルオロ
    -４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (８９) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(２-ピリジ ニル)-３-キノリンカルボキサミド； (９０) Ｎ'-(４-クロロフェニル)-４-ヒドロキシ-６-ヨード-３-キノリンカル
    ボヒドラジド； (９１) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-[２-(２-ピ リジニル)エチニル]-３-キノリンカルボキサミド； (９２) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６,８-ジフルオロ-４-ヒドロキシ-７-[(２- ヒドロキシエチル)アミノ]-３-キノリンカルボキサミド； (９３) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(４-ヒドロ キシ-１-ブチニル)-３-キノリンカルボキサミド； (９４) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(３-メトキ シ-１-プロピニル)-３-キノリンカルボキサミド； (９５) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロ キシ-１-ブチニル)-３-キノリンカルボキサミド； (９６) ６-(４-ブロモ-２-チエニル)-Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ- ４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (９７) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-６-(ヒドラジノカルボチオイル
    )-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (９８) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(４-ヒドロ キシブチル)-３-キノリンカルボキサミド； (９９) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(５-メチル-
    １,３,４-チアジアゾール-２-イル)-３-キノリンカルボキサミド； (１００) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-７-(３-ヒドロキシ-１-プ ロピニル)-３-キノリンカルボキサミド； (１０１)７-(アミノカルボチオイル)-Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ
    -３-キノリンカルボキサミド； (１０２) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(３-メト キシプロピル)-３-キノリンカルボキサミド； (１０３) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-[(Ｚ)-４-
    ヒドロキシ-１-ブテニル]-３-キノリンカルボキサミド； (１０４) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-(５-シアノペンチル)-８-フルオロ-４-
    ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (１０５) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒド ロキシ-３-メチルブチル)-３-キノリンカルボキサミド； (１０６) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(５-ヒド ロキシ-１-ペンチニル)-３-キノリンカルボキサミド； (１０７) ６-{３-[ベンジル(メチル)アミノ]プロピル}-Ｎ-(４-クロロベンジ ル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (１０８) ３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ-４-ヒ ドロキシ-６-キノリンカルボン酸メチル； (１０９) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒド ロキシプロピル)-３-キノリンカルボキサミド； (１１０) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-７-(３-ヒドロキシプロピ ル)-３-キノリンカルボキサミド； (１１１)(Ｅ)-３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオ ロ-４-ヒドロキシ-６-キノリニル)-２-プロペン酸エチル； (１１２) ２-[{８-[３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フ
    ルオロ-４-ヒドロキシ-６-キノリニル)プロポキシ]-８-オキソオクタノイル}(メ
    チル)アミノ]-１-エタンスルホン酸ナトリウム； (１１３) ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ-４
    -ヒドロキシ-６-キノリニル)プロパン酸； (１１４)５-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ-４-
    ヒドロキシ-６-キノリニル)-４-ペンチン酸； (１１５) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-９]ヒドロキシ-３H-ピラゾロ[４,
    ３-ｆ]キノリン-８-カルボキサミド； (１１６) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-ヨード-８-メトキシ-３
    -キノリンカルボキサミド； (１１７) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシ-１-プ ロピニル)-８-メトキシ-３-キノリンカルボキサミド； (１１８) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-８-メトキシ-６-(３-メト キシ-１-プロピニル)-３-キノリンカルボキサミド； (１１９) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシプロピ ル)-８-メトキシ-３-キノリンカルボキサミド； (１２０) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシ-１-プ ロピニル)-８-(トリフルオロメチル)-３-キノリンカルボキサミド； (１２１) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシ-１-プ ロピニル)-８-(トリフルオロメトキシ)-３-キノリンカルボキサミド； (１２２) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシプロピ ル)-８-(トリフルオロメチル)-３-キノリンカルボキサミド； (１２３) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-８-(２-ヒドロキシエトキ シ)-６-(３-ヒドロキシプロピル)-３-キノリンカルボキサミド； (１２４) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシ-１,１-
    ジメチルプロピル)-３-キノリンカルボキサミド； (１２５) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-[３-(メチ
    ルスルファニル)-１-プロピニル]-３-キノリンカルボキサミド； (１２６) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-[３-(エチルスルファニル)-１-プロピ ニル]-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (１２７) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-[(Ｚ)-３-
    (メチルスルファニル)-１-プロペニル]-３-キノリンカルボキサミド； (１２８) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-[(Ｚ)-３-(エチルスルファニル)-１-プ
    ロペニル]-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (１２９) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-[３-(メチ
    ルスルファニル)プロピル]-３-キノリンカルボキサミド； (１３０) ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ-４
    -ヒドロキシ-６-キノリニル)-２-プロピニルホルメート； (１３１) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒド ロキシブチル)-３-キノリンカルボキサミド； (１３２) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-[(Ｅ)-２-シアノエテニル]-８-フルオ ロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (１３３) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシ-１-プ ロピニル)-３-キノリンカルボキサミド； (１３４) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-[(Ｚ)-３-ヒドロキシ-１-プロペニル]-
    ４-オキソ-１,４-ジヒドロ-３-キノリンカルボキサミド； (１３５) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-[(Ｅ)-３-ヒドロキシ-１-プロペニル]-
    ４-オキソ-１,４-ジヒドロ-３-キノリンカルボキサミド； (１３６) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-[(Ｚ)-３-
    ヒドロキシ-１-プロペニル]-３-キノリンカルボキサミド； (１３７) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-(２-シアノエチル)-８-フルオロ-４-ヒ
    ドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (１３８) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(３-オキ ソプロピル)-３-キノリンカルボキサミド； (１３９) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-７-(４-ヒドロキシブチル)
    -３-キノリンカルボキサミド； (１４０) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(ヒドロキ
    シメチル)-３-キノリンカルボキサミド； (１４１) ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ-４
    -ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピルメタンスルホネート； (１４２) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-６-(３-フルオロ-１-プロピ ニル)-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (１４３) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシプロピ ル)-３-キノリンカルボキサミド； (１４４) ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ-４
    -ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピル-２-ブロモアセテート； (１４５) ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ-４
    -ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピル-２-[(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミ
    ノ]-３-メチルブタノエート； (１４６) ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ-４
    -ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピル-２-(４-モルホリニル)アセテート； (１４７) ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ-４
    -ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピル-２-(ジメチルアミノ)アセテート； (１４８) ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ-４
    -ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピル-２-アミノ-３-メチルブタノエート； (１４９) ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ-４
    -ヒドロキシ-６-キノリニル)-２-プロピニルフェニルカルバメート； (１５０) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-プロピル-３-キノリン カルボキサミド； (１５１) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシ-１-ブ チニル)-３-キノリンカルボキサミド； (１５２) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-[(Ｅ)-３-
    オキソ-１-ブテニル]-３-キノリンカルボキサミド； (１５３) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(５-ヒド ロキシペンチル)-３-キノリンカルボキサミド； (１５４) ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ-４
    -ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピル-２,６-ビス[(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニ
    ル)アミノ]ヘキサノエート； (１５５) ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ-４
    -ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピル-２,６-ジアミノヘキサノエート、トリフ ルオロ酢酸塩； (１５６) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシブチル)
    -３-キノリンカルボキサミド； (１５７) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(４-モル ホリニルメチル)-３-キノリンカルボキサミド； (１５８) ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ-４
    -ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピル フェニルカルバメート； (１５９) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(３-オキ ソブチル)-３-キノリンカルボキサミド； (１６０) ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-４-ヒドロキシ-
    ６-キノリニル)-２-プロピニル-２,６-ビス[(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)ア ミノ]ヘキサノエート； (１６１) ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-４-ヒドロキシ-
    ６-キノリニル)-２-プロピニル-２,６-ジアミノヘキサノエート、トリフルオロ 酢酸塩； (１６２) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-[(２-ヒドロキシエトキ
    シ)メチル]-３-キノリンカルボキサミド； (１６３) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-{[２-ヒドロキシ-１-( ヒドロキシメチル)エトキシ]メチル}-３-キノリンカルボキサミド； (１６４) ３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-４-ヒドロキシ-６- キノリンカルボン酸メチル； (１６５) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(ヒドロキシメチル)-３
    -キノリンカルボキサミド； (１６６) ６-クロロ-Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-８-メチル-３- キノリンカルボキサミド； (１６７) Ｎ-(４-クロロベンジル)-５,６,８-トリフルオロ-４-ヒドロキシ-３
    -キノリンカルボキサミド； (１６８) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６,７-ジフルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノ
    リンカルボキサミド； (１６９) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(メチルス
    ルファニル)-３-キノリンカルボキサミド； (１７０) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-[(２-ヒド
    ロキシエチル)スルファニル]-３-キノリンカルボキサミド； (１７１) ６-[(２-アミノエチル)スルファニル]-Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-
    フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド臭化水素酸塩； (１７２) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-{[(２-メ トキシエトキシ)メチル]スルファニル}-３-キノリンカルボキサミド； (１７３) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-{[２-(４-
    モルホリニル)エチル]スルファニル}-３-キノリンカルボキサミド； (１７４) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(メチルス
    ルフィニル)-３-キノリンカルボキサミド； (１７５) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(メチルス
    ルホニル)-３-キノリンカルボキサミド； (１７６) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-[(２-ヒド
    ロキシエチル)スルフィニル]-３-キノリンカルボキサミド； (１７７) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(２-チエニル)-３-キノ
    リンカルボキサミド； (１７８) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(２-ヒドロキシエトキ シ)-３-キノリンカルボキサミド； (１７９) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(４-モル ホリニルカルボニル)-３-キノリンカルボキサミド； (１８０) Ｎ3-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-Ｎ6-(２-ヒ ドロキシエチル)-３,６-キノリンジカルボキサミド； (１８１) Ｎ3-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-Ｎ6,Ｎ~６~-
    ジメチル-３,６-キノリンジカルボキサミド； (１８２) Ｎ3-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-Ｎ6-(４-ヒ ドロキシフェネチル)-３,６-キノリンジカルボキサミド； (１８３) Ｎ3-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３,６-キノ リンジカルボキサミド； (１８４) Ｎ3,Ｎ6-ビス(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３,
    ６-キノリンジカルボキサミド； (１８５) ６-アミノ-Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３
    -キノリンカルボキサミド； (１８６) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-{[(４-メ トキシフェニル)スルホニル]アミノ}-３-キノリンカルボキサミド； (１８７) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-[(２-ヒドロキシエチル
    )アミノ]-３-キノリンカルボキサミド； (１８８) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-[エチル(２-ヒドロキシエチル)アミノ]
    -４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (１８９) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(２-オキソ-１,３-オキ
    サゾリジン-３-イル)-３-キノリンカルボキサミド； (１９０) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(４-モルホリニルメチ ル)-３-キノリンカルボキサミド； (１９１) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-{[(１-ナ フチルメチル)アミノ]スルホニル}-３-キノリンカルボキサミド； (１９２) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-({[２-(１
    H-インドール-３-イル)エチル]アミノ}スルホニル)-３-キノリンカルボキサミド
    ； (１９３) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-６-{[(２-フリルメチル)アミ
    ノ]スルホニル}-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (１９４) ６-{[ビス(２-ヒドロキシエチル)アミノ]スルホニル}-Ｎ-(４-クロ ロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (１９５) ２-{[(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ-
    ４-ヒドロキシ-６-キノリニル)スルホニル]アミノ}酢酸エチル； (１９６) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-{[(２-ヒ ドロキシエチル)アミノ]スルホニル}-３-キノリンカルボキサミド； (１９７) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(４-モル ホリニルスルホニル)-３-キノリンカルボキサミド； (１９８) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-{[(２-ピ リジニルメチル)アミノ]スルホニル}-３-キノリンカルボキサミド； (１９９) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-[(２-ピリ
    ジニルアミノnスルホニル]-３-キノリンカルボキサミド； (２００) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-{[(シクロヘキシルメチル)アミノ]スル
    ホニル}-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (２０１) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-({[２-(１
    -メチル-２-ピロリジニル)エチル]アミノ}スルホニル)-３-キノリンカルボキサ ミド； (２０２) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-({[２-(１
    -ピロリジニル)エチル]アミノ}スルホニル)-３-キノリンカルボキサミド； (２０３) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-６-{[(２-フリルメチル)アミ
    ノ]スルホニル}-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (２０４) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-({[３-(シクロヘキシルアミノ)プロピ ル]アミノ}スルホニル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミ ド； (２０５) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-{[(１-ナ フチルメチル)アミノ]スルホニル}-３-キノリンカルボキサミド； (２０６) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-({[２-(１
    H-イミダゾール-４-イル)エチル]アミノ}-スルホニル)-３-キノリンカルボキサ ミド； (２０７) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-{[(テトラ
    ヒドロ-２-フラニルメチル)アミノ]-スルホニル}-３-キノリンカルボキサミド； (２０８) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-{[(２-チ エニルメチル)アミノ]スルホニル}-３-キノリンカルボキサミド； (２０９) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-({[２-(１
    H-インドール-３-イル)エチル]アミノ}スルホニル)-３-キノリンカルボキサミド
    ； (２１０) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-({[２-(５
    -メトキシ-１H-インドール-３-イル)エチル]アミノ}スルホニル)-３-キノリンカ
    ルボキサミド； (２１１) ６-{[(１,３-ベンゾジオキソール-５-イルメチル)アミノ]スルホニ ル}-Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキ
    サミド； (２１２) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-({[２-(４
    -モルホリニル)エチル]アミノ}-スルホニル)-３-キノリンカルボキサミド； (２１３) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-({[３-(４
    -モルホリニル)プロピル]アミノ}-スルホニル)-３-キノリンカルボキサミド； (２１４) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-[({２-[( ５-ニトロ-２-ピリジニル)アミノ]エチル}-アミノ)スルホニル]-３-キノリンカ ルボキサミド； (２１５) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-{[(２-ピ リジニルメチル)アミノ]スルホニル}-３-キノリンカルボキサミド； (２１６) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-({[２-(２
    -ピリジニル)エチル]アミノ}スルホニル)-３-キノリンカルボキサミド； (２１７) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-{[(３-ピ リジニルメチル)アミノ]スルホニル}-３-キノリンカルボキサミド； (２１８) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-{[(４-ピ リジニルメチル)アミノ]スルホニル}-３-キノリンカルボキサミド； (２１９) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-{[(４-クロロベンジル)アミノ]スルホ ニル}-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (２２０) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-{[(４-メ トキシベンジル)アミノ]スルホニル}-３-キノリンカルボキサミド； (２２１) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-[(ネオペ ンチルアミノ)スルホニル]-３-キノリンカルボキサミド； (２２２) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-{[(２-ヒ ドロキシプロピル)アミノ]スルホニル}-３-キノリンカルボキサミド； (２２３) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-{[(２,３-ジヒドロキシプロピル)アミ ノ]スルホニル}-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (２２４) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-{[(２,２-ジフェニルエチル)アミノ]ス
    ルホニル}-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (２２５) １１-{[(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオ ロ-４-ヒドロキシ-６-キノリニル)スルホニル]アミノ}ウンデカン酸； (２２６) ６-({[２-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}スルホニル)-Ｎ-(４-ク ロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (２２７) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-({[２-(２
    -ヒドロキシエトキシ)エチル]アミノ}-スルホニル)-３-キノリンカルボキサミド
    ； (２２８) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-{[(２-ヒ ドロキシエチル)アミノ]スルホニル}-３-キノリンカルボキサミド； (２２９) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-[(フェネ チルアミノ)スルホニル]-３-キノリンカルボキサミド； (２３０) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-{[(４-クロロフェネチル)アミノ]スル ホニル}-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (２３１) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-[(２-プロ
    ピニルアミノ)スルホニル]-３-キノリンカルボキサミド； (２３２) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-[(イソペ ンチルアミノ)スルホニル]-３-キノリンカルボキサミド； (２３３) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-{[(３-フ ェニルプロピル)アミノ]スルホニル}-３-キノリンカルボキサミド； (２３４) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-[(ペンチ ルアミノ)スルホニル]-３-キノリンカルボキサミド； (２３５) ６-({[３,５-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}スルホニ ル)-Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキ
    サミド； (２３６) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-({[２-(１-シクロヘキセン-１-イル)エ
    チル]アミノ}スルホニル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサ ミド； (２３７) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-({[２-(１
    -ナフチルアミノ)エチル]アミノ}-スルホニル)-３-キノリンカルボキサミド； (２３８) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-[(メチル アミノ)スルホニル]-３-キノリンカルボキサミド； (２３９) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-{[(シアノメチル)アミノ]スルホニル}-
    ８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (２４０) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-{[(２,４-ジメトキシベンジル)アミノ]
    スルホニル}-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (２４１) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-{[(３-ヨ ードベンジル)アミノ]スルホニル}-３-キノリンカルボキサミド； (２４２) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-{[(２,２,
    ２-トリフルオロエチル)アミノ]スルホニル}-３-キノリンカルボキサミド； (２４３) ６-{[(２-ブロモエチル)アミノ]スルホニル}-Ｎ-(４-クロロベンジ ル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (２４４) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-{[(２-クロロエチル)アミノ]スルホニ ル}-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (２４５) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-{[(３,４-ジヒドロキシフェネチル)ア ミノ]スルホニル}-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (２４６) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-({[２-(エチルスルファニル)エチル]ア
    ミノ}スルホニル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (２４７) ６-([(３-ブロモプロピル)アミノ]スルホニル}-Ｎ-(４-クロロベン ジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (２４８) ６-({[４-(アミノスルホニル)ベンジル]アミノ}スルホニル)-Ｎ-(４
    -クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (２４９) ６-[({２-[ビス(２-ヒドロキシエチル)アミノ]エチル}アミノ)スル ホニル]-Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカル
    ボキサミド； (２５０) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-({[２-(エチルスルファニル)エチル]ア
    ミノ}スルホニル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (２５１) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-{[(３,４-ジメチルベンジル)アミノ]ス
    ルホニル}-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (２５２) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]スル
    ホニル}-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (２５３) ６-{[(４-ブロモベンジル)アミノ]スルホニル}-Ｎ-(４-クロロベン ジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (２５４) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-({[２-(２
    -チエニル)エチル]アミノ}スルホニル)-３-キノリンカルボキサミド； (２５５) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-{[(２-フ ェノキシエチル)アミノ]スルホニル}-３-キノリンカルボキサミド； (２５６) ｔｅｒｔ-ブチル ２-{[(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニ
    ル}-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-キノリニル)スルホニル]アミノ}アセテート
    ； (２５７) ｔｅｒｔ-ブチル ３-{[(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニ
    ル}-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-キノリニル)スルホニル]アミノ}プロパノエ
    ート； (２５８) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-({[３-(ト
    リフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}-スルホニル)-３-キノリンカルボキサミ ド； (２５９) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-{[(２-{[ ２-(ヒドロキシメチル)フェニル]スルファニル}-ベンジル)アミノ]スルホニル}-
    ３-キノリンカルボキサミド； (２６０) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-({[４-(１
    ,２,３-チアジアゾール-４-イル)ベンジル]アミノ}スルホニル)-３-キノリンカ ルボキサミド； (２６１) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-{[(４-クロロ-２-フルオロベンジル)ア
    ミノ]スルホニル}-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (２６２) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-[({２-[( ２-ヒドロキシエチル)スルファニル]エチル}-アミノ)スルホニル]-３-キノリン カルボキサミド (２６３) ６-{[(２-アミノ-２-メチルプロピル)アミノ]スルホニル}-Ｎ-(４- クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (２６４) ６-{[(２-アミノ-２-オキソエチル)アミノ]スルホニル}-Ｎ-(４-ク ロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (２６５) ６-{[(４-アミノベンジル)アミノ]スルホニル}-Ｎ-(４-クロロベン ジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (２６６) ジ(ｔｅｒｔ-ブチル) ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボ
    ニル}-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピルホスフェート； (２６７) リン酸二水素３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８
    -フルオロ-４-ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピル； (２６８) リン酸二水素３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-４
    -ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピル； (２６９) ｔｅｒｔ-ブチル ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル
    }-４-ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピルホスホネート； (２７０) ｔｅｒｔ-ブチル ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル
    }-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピルホスホネート； (２７１)(Ｅ)-３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオ ロ-４-ヒドロキシ-６-キノリニル)-２-プロペン酸；または (２７２) Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]-４-ヒドロキシ-７-ヨード-３-キ ノリンカルボアミドである請求項１記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 (１) ７-アミノ-Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-
    ３-キノリンカルボキサミド； (２) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-７-メトキシ-３-キノリンカル ボキサミド； (３) Ｎ-(４-クロロベンジル)-７-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカル ボキサミド； (４) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカル ボキサミド； (５) ６-クロロ-Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボ キサミド； (６) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-メチル-３-キノリンカルボ キサミド； (７) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-メトキシ-３-キノリンカル ボキサミド； (８) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-メチル-３-キ ノリンカルボキサミド ； (９) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-ヨード-３-キノリンカルボ キサミド； (１０) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-フェニル-３-キノリンカ ルボキサミド； (１１) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６,８-ジメトキシ-３-キノリ
    ンカルボキサミド； (１２) ６-(ｔｅｒｔ-ブチル)-Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-３-キ
    ノリンカルボキサミド； (１３) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-(シアノメチル)-４-ヒドロキシ-３-キノ リンカルボキサミド； (１４) Ｎ-(４-クロロベンジル)-９-ヒドロキシ[１,３]チアゾロ[５,４-ｆ]キ
    ノリン-８-カルボキサミド； (１５) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロ キシ-１-プロピニル)-３-キノリンカルボキサミド； (１６) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(１,３-チア
    ゾール-２-イル)-３-キノリンカルボキサミド； (１７) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(２-チエニ ル)-３-キノリンカルボキサミド； (１８) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(３-メトキ シ-１-プロピニル)-３-キノリンカルボキサミド； (１９) ６-(４-ブロモ-２-チエニル)-Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ- ４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (２０) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(４-ヒドロ キシブチル)-３-キノリンカルボキサミド； (２１) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-[(Ｚ)-４-ヒ
    ドロキシ-１-ブテニル]-３-キノリンカルボキサミド； (２２) Ｎ-((４-クロロベンジル)-６,８-ジフルオロ-４-ヒドロキシ-７-[４-(
    ヒドロキシメチル)フェノキシ]-３-キノリンカルボキサミド； (２３) Ｎ-((４-クロロベンジル)-６,８-ジフルオロ-４-ヒドロキシ-７-メト キシ-３-キノリンカルボキサミド； (２４) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(５-ヒドロ キシ-１-ペンチニル)-３-キノリンカルボキサミド； (２５) ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ-４- ヒドロキシ-６-キノリニル)-２-プロピニルホルメート； (２６) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロ キシプロピル)-３-キノリンカルボキサミド； (２７) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-７-(３-ヒドロキシプロピル)
    -３-キノリンカルボキサミド； (２８) Ｎ-((４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロ
    キシブチル)-３-キノリンカルボキサミド； (２９) Ｎ-((４-クロロベンジル)-６-[(Ｅ)-２-シアノエテニル]-８-フルオロ
    -４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (３０) Ｎ-((４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシ-１-プロ
    ピニル)-８-メトキシ-３-キノリンカルボキサミド； (３１) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシ-１-プロ ピニル)-３-キノリンカルボキサミド； (３２) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-８-メトキシ-６-(３-メトキ シ-１-プロピニル)-３-キノリンカルボキサミド； (３３) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-[(Ｚ)-３-ヒ
    ドロキシ-１-プロペニル]-３-キノリンカルボキサミド； (３４) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(３-オキソ プロピル)-３-キノリンカルボキサミド； (３５) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-７-(４-ヒドロキシブチル)- ３-キノリンカルボキサミド； (３６) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-ヨード-８-メトキシ-３- キノリンカルボキサミド； (３７) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-６-(３-フルオロ-１-プロピニ ル)-４-ヒドロキシ-３-キノリンカルボキサミド； (３８) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシプロピル)
    -３-キノリンカルボキサミド； (３９) ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ-４- ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピル-２-ブロモアセテート； (４０) ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ-４- ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピル-２-[(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミ ノ]-３-メチルブタノエート； (４１) ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ-４- ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピル-２-アミノ-３-メチルブタノエート； (４２) ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ-４- ヒドロキシ-６-キノリニル)-２-プロピニルフェニルカルバメート； (４３) Ｎ-((４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-プロピル-３-キノリンカ
    ルボキサミド (４４) Ｎ-((４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシプロピル
    )-８-メトキシ-３-キノリンカルボキサミド； (４５) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(メチルスル
    ファニル)-３-キノリンカルボキサミド； (４６) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-７-{[(１-ナフチルメチル)ア
    ミノ]スルホニル}-３-キノリンカルボキサミド, (４７) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-[(Ｅ)-３-オ
    キソ-１-ブテニル]-３-キノリンカルボキサミド； (４８) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシ-１-プロ ピニル)-８-(トリフルオロメトキシ)-３-キノリンカルボキサミド； (４９) ２-[{８-[３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フル
    オロ-４-ヒドロキシ-６-キノリニル)プロポキシ]-８-オキソオクタノイル}(メチ
    ル)アミノ]-１-エタンスルホン酸ナトリウム； (５０) リン酸二水素３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８- フルオロ-４-ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピル； (５１) ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ-４- ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピル-２,６-ビス[(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニ ル)アミノ]ヘキサノエート； (５２) ｔｅｒｔ-ブチル ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-
    ８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピルホスホネート； (５３) ２-[(８-{[３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フ ルオロ-４-ヒドロキシ-６-キノリニル)-２-プロピニル]オキシ}-８-オキソオク タノイル)(メチル)アミノ]-１-エタンスルホン酸ナトリウム； (５４) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(２-ヒドロキシエトキシ)
    -３-キノリンカルボキサミド； (５５) ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ-４- ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピル-２,６-ジアミノヘキサノエート トリフル オロ酢酸塩； (５６) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-[(２-ヒドロキシエチル) アミノ]-３-キノリンカルボキサミド； (５７) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシブチル)- ３-キノリンカルボキサミド； (５８) ２-[(８-{[３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-４-ヒ ドロキシ-６-キノリニル)-２-プロピニル]オキシ}-８-オキソオクタノイル)(メ チル)アミノ]-１-エタンスルホン酸ナトリウム； (５９) ２-[{８-[３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-４-ヒド
    ロキシ-６-キノリニル)プロポキシ]-８-オキソオクタノイル}(メチル)アミノ]- １-エタンスルホン酸ナトリウム； (６０) ｔｅｒｔ-ブチル ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-
    ４-ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピルホスホネート； (６１) リン酸二水素３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-４- ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピル； (６２) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-８-(２-ヒドロキシエトキシ)
    -６-(３-ヒドロキシプロピル)-３-キノリンカルボキサミド； (６３) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(４-モルホ リニルメチル)-３-キノリンカルボキサミド； (６４) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(３-オキソ ブチル)-３-キノリンカルボキサミド； (６５) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(２-オキソ-１,３-オキサ
    ゾリジン-３-イル)-３-キノリンカルボキサミド； (６６) ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-４-ヒドロキシ-６
    -キノリニル)-２-プロピニル-２,６-ビス[(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミ ノ]ヘキサノエート； (６７) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-[(Ｚ)-３-ヒドロキシ-１-プロペニル]-４
    -オキソ-１,４-ジヒドロ-３-キノリンカルボキサミド； (６８) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-[(Ｅ)-３-ヒドロキシ-１-プロペニル]-４
    -オキソ-１,４-ジヒドロ-３-キノリンカルボキサミド； (６９) ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-４-ヒドロキシ-６
    -キノリニル)-２-プロピニル-２,６-ジアミノヘキサノエート トリフルオロ酢酸
    塩； (７０) ホスホン酸水素３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-４
    -ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピル； (７１) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(２-チエニル)-３-キノリ
    ンカルボキサミド； (７２) Ｎ-((４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-[(２-ヒドロキシエトキ シ)メチル]-３-キノリンカルボキサミド； (７３) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシ-１,１-ジ
    メチルプロピル)-３-キノリンカルボキサミド； (７４) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-{[２-ヒドロキシ-１- (ヒドロキシメチル)エトキシ]メチル}-３-キノリンカルボキサミド； (７５) Ｎ-((４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(ヒドロキシメチル)-３-
    キノリンカルボキサミド； (７６)３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-４-ヒドロキシ-６-キノ
    リンカルボン酸メチル；または (７７) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(４-モルホリニルメチル)
    -３-キノリンカルボキサミドである請求項１記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 (１) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-７-メトキ シ-３-キノリンカルボキサミド； (２) Ｎ-(４-クロロベンジル)-７-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカル ボキサミド； (３) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-キノリンカル ボキサミド； (４) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-メトキシ-３-キノリンカル ボキサミド； (５) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(２-チエニル)
    -３-キノリンカルボキサミド； (６) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(４-ヒドロキ シブチル)-３-キノリンカルボキサミド； (７) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-[(Ｚ)-４-ヒド
    ロキシ-１-ブテニル]-３-キノリンカルボキサミド； (８) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキ シプロピル)-３-キノリンカルボキサミド； (９) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-７-(３-ヒドロキシプロピル)- ３-キノリンカルボキサミド； (１０) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシ-１-プロ ピニル)-８-メトキシ-３-キノリンカルボキサミド； (１１) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシ-１-プロ ピニル)-３-キノリンカルボキサミド； (１２) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-８-メトキシ-６-(３-メトキ シ-１-プロピニル)-３-キノリンカルボキサミド； (１３) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-７-(４-ヒドロキシブチル)- ３-キノリンカルボキサミド； (１４) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシプロピル)
    -３-キノリンカルボキサミド； (１５) ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ-４- ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピル-２-ブロモアセテート； (１６) ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ-４- ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピル-２-アミノ-３-メチルブタノエート； (１７) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシプロピル)
    -８-メトキシ-３-キノリンカルボキサミド； (１８) ２-[{８-[３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フル
    オロ-４-ヒドロキシ-６-キノリニル)プロポキシ]-８-オキソオクタノイル}(メチ
    ル)アミノ]-１-エタンスルホン酸ナトリウム； (１９) リン酸二水素３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８- フルオロ-４-ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピル； (２０) ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ-４- ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピル-２,６-ビス[(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニ ル)アミノ]ヘキサノエート； (２１) ｔｅｒｔ-ブチル ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-
    ８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピルホスホネート； (２２) ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-８-フルオロ-４- ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピル-２,６-ジアミノヘキサノエート トリフル オロ酢酸塩； (２３) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-[(２-ヒドロキシエチル) アミノ]-３-キノリンカルボキサミド； (２４) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシブチル)- ３-キノリンカルボキサミド； (２５) ２-[(８-{[３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-４-ヒ ドロキシ-６-キノリニル)-２-プロピニル]オキシ}-８-オキソオクタノイル)(メ チル)アミノ]-１-エタンスルホン酸ナトリウム； (２６) ２-[{８-[３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-４-ヒド
    ロキシ-６-キノリニル)プロポキシ]-８-オキソオクタノイル}(メチル)アミノ]- １-エタンスルホン酸ナトリウム； (２７) ｔｅｒｔ-ブチル ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-
    ４-ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピルホスホネート； (２８) リン酸二水素３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-４- ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピル； (２９) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-８-(２-ヒドロキシエトキシ)
    -６-(３-ヒドロキシプロピル)-３-キノリンカルボキサミド； (３０) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-(４-モルホ リニルメチル)-３-キノリンカルボキサミド； (３１) ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-４-ヒドロキシ-６
    -キノリニル)-２-プロピニル-２,６-ビス[(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミ ノ]ヘキサノエート； (３２) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-[(Ｚ)-３-ヒドロキシ-１-プロペニル]-４
    -オキソ-１,４-ジヒドロ-３-キノリンカルボキサミド； (３３) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-[(Ｅ)-３-ヒドロキシ-１-プロペニル]-４
    -オキソ-１,４-ジヒドロ-３-キノリンカルボキサミド； (３４) ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-４-ヒドロキシ-６
    -キノリニル)-２-プロピニル-２,６-ジアミノヘキサノエート トリフルオロ酢酸
    塩； (３５) ホスホン酸水素３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-４
    -ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピル； (３６) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(２-チエニル)-３-キノリ
    ンカルボキサミド (３７) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-[(２-ヒドロキシエトキシ
    )メチル]-３-キノリンカルボキサミド； (３８) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシ-１,１-ジ
    メチルプロピル)-３-キノリンカルボキサミド； (３９)３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-４-ヒドロキシ-６-キノ
    リンカルボン酸メチル；または (４０) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(４-モルホリニルメチル)
    -３-キノリンカルボキサミドである請求項１記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 (１) Ｎ-(４-クロロベンジル)-８-フルオロ-４-ヒドロキ シ-６-(３-ヒドロキシプロピル)-３-キノリンカルボキサミド； (２) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシ-１-プロピ ニル)-８-メトキシ-３-キノリンカルボキサミド； (３) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-８-メトキシ-６-(３-メトキシ-
    １-プロピニル)-３-キノリンカルボキサミド； (４) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシプロピル)- ３-キノリンカルボキサミド； (５) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(３-ヒドロキシプロピル)- ８-メトキシ-３-キノリンカルボキサミド； (６) ２-[(８-{[３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-４-ヒド ロキシ-６-キノリニル)-２-プロピニル]オキシ}-８-オキソオクタノイル)(メチ ル)アミノ]-１-エタンスルホン酸ナトリウム； (７) ２-[{８-[３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-４-ヒドロ
    キシ-６-キノリニル)プロポキシ]-８-オキソオクタノイル}(メチル)アミノ]-１-
    エタンスルホン酸ナトリウム； (８) リン酸二水素３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-４-ヒ ドロキシ-６-キノリニル)プロピル； (９) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-[(Ｚ)-３-ヒドロキシ-１-プロペニル]-４- オキソ-１,４-ジヒドロ-３-キノリンカルボキサミド； (１０) Ｎ-(４-クロロベンジル)-６-[(Ｅ)-３-ヒドロキシ-１-プロペニル]-４
    -オキソ-１,４-ジヒドロ-３-キノリンカルボキサミド； (１１) ３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-４-ヒドロキシ-６
    -キノリニル)-２-プロピニル-２,６-ジアミノヘキサノエート トリフルオロ酢酸
    塩； (１２) ホスホン酸水素３-(３-{[(４-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-４
    -ヒドロキシ-６-キノリニル)プロピル； (１３) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(２-チエニル)-３-キノリ
    ンカルボキサミド； (１４) Ｎ-((４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-[(２-ヒドロキシエトキ シ)メチル]-３-キノリンカルボキサミド；または (１５) Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-ヒドロキシ-６-(４-モルホリニルメチル)
    -３-キノリンカルボキサミドである請求項１記載の化合物。
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