JP2001526265A - 抗ウイルス剤としての4−ヒドロキシキノリン−3−カルボキサミドおよびヒドラジド - Google Patents
抗ウイルス剤としての4−ヒドロキシキノリン−3−カルボキサミドおよびヒドラジドInfo
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、式I:
【化1】
Description
【0001】 (発明の分野) 本発明は、4-ヒドロキシキノリン-3-カルボキサミド誘導体を提供し、より 詳細には式IのN-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-3-キノリンカ
ルボキサミドを提供する。これらの化合物は、抗ウイルス剤、特にヘルペス族の
ウイルスに対する薬剤として有用である。
ルボキサミドを提供する。これらの化合物は、抗ウイルス剤、特にヘルペス族の
ウイルスに対する薬剤として有用である。
【0002】 (発明の背景) ヘルペスウイルスは、大きな族の二本鎖DNAを含む。それらは、ヒトにおけ
る大部分の通常のウイルス病の起源である。単純ヘルペスウイルス1型および2
型(HSV−1およびHSV−2)、水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)、ヒトサイト
メガロウイルス(HCMV)、エプスタイン・バールウイルス(EBV)、ならびに
ヒトヘルペスウイルス6、7および8(HHV−6、HHV−7およびHHV− 8)の8種のヘルペスウイルスは、ヒトに感染することが示されている。 HSV−1およびHSV−2は、各々、唇および生殖器に対して疱疹障害を惹
起する。また、それらは、目の感染および脳炎を偶然に惹起する。HCMVは、
乳児において先天的欠損症、および網膜炎、肺炎および胃腸疾患のごとき免疫無
防備な患者において様々な疾患を惹起する。VZVは、水痘および帯状疱疹の原
因病原体である。EBVは、伝染性単球増加症を引き起こす。また、免疫無防備
の患者においてリンパ腫を惹起し、バーキットリンパ腫、鼻咽腔癌およびホジキ
ン病と関連する。HHV−6は、風疹の原因病原体であり、多発性硬化症および
慢性疲労症候群と関連し得る。HHV−7疾患連合は不明確であるが、いくつか
のケースの風疹において含み得る。HHV-8は、カポジ肉腫、体腔ベースのリ ンパ腫および多発性骨髄腫と関連してきた。 本発明の化合物は、式IのN-フェニルメチルのユニークな位置のクロロ置換 が有用な抗ウイルス活性を有するために非常に重要であることにおいて他の全て
のヒドロキシキノリン薬剤と区別される。これらの化合物は、上記に引用された
ヘルペスウイルス感染、特にヒトサイトメガロウイルス感染を治療または予防す
るのに有用である。
る大部分の通常のウイルス病の起源である。単純ヘルペスウイルス1型および2
型(HSV−1およびHSV−2)、水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)、ヒトサイト
メガロウイルス(HCMV)、エプスタイン・バールウイルス(EBV)、ならびに
ヒトヘルペスウイルス6、7および8(HHV−6、HHV−7およびHHV− 8)の8種のヘルペスウイルスは、ヒトに感染することが示されている。 HSV−1およびHSV−2は、各々、唇および生殖器に対して疱疹障害を惹
起する。また、それらは、目の感染および脳炎を偶然に惹起する。HCMVは、
乳児において先天的欠損症、および網膜炎、肺炎および胃腸疾患のごとき免疫無
防備な患者において様々な疾患を惹起する。VZVは、水痘および帯状疱疹の原
因病原体である。EBVは、伝染性単球増加症を引き起こす。また、免疫無防備
の患者においてリンパ腫を惹起し、バーキットリンパ腫、鼻咽腔癌およびホジキ
ン病と関連する。HHV−6は、風疹の原因病原体であり、多発性硬化症および
慢性疲労症候群と関連し得る。HHV−7疾患連合は不明確であるが、いくつか
のケースの風疹において含み得る。HHV-8は、カポジ肉腫、体腔ベースのリ ンパ腫および多発性骨髄腫と関連してきた。 本発明の化合物は、式IのN-フェニルメチルのユニークな位置のクロロ置換 が有用な抗ウイルス活性を有するために非常に重要であることにおいて他の全て
のヒドロキシキノリン薬剤と区別される。これらの化合物は、上記に引用された
ヘルペスウイルス感染、特にヒトサイトメガロウイルス感染を治療または予防す
るのに有用である。
【0003】 (情報の開示) 米国特許第4,959,363号は、抗ヘルペスウイルス剤として有用な構造3
のキノロンを開示する:
のキノロンを開示する:
【0004】
【化3】
【0005】 [式中、Rは水素、ヒドロキシ、アミノまたは低級アルキル;R1は低級アルキ ル、低級アルケニル、シクロアルキル、ピリジニル、フェニルまたは置換フェニ
ル;R2は水素、アミノまたはヒドロキシ;R6はHまたはF;およびR7はフェ ニル、ピリジルまたは選択された他の複素環である]。それは、Rが(置換)アル
キルアリールであって、R1が水素である化合物を開示しない。 構造3のNHR基が、N(CH3)2、NHOCH3またはN(CH3)OHのごとき
基によって置換された関連化合物は、Journal of Medicinal
Chemistry 36、1580-1596(1993);およびBook o
f Abstracts、211th national ACS meeting
、New Orleans、LA(1996)に記載される。
ル;R2は水素、アミノまたはヒドロキシ;R6はHまたはF;およびR7はフェ ニル、ピリジルまたは選択された他の複素環である]。それは、Rが(置換)アル
キルアリールであって、R1が水素である化合物を開示しない。 構造3のNHR基が、N(CH3)2、NHOCH3またはN(CH3)OHのごとき
基によって置換された関連化合物は、Journal of Medicinal
Chemistry 36、1580-1596(1993);およびBook o
f Abstracts、211th national ACS meeting
、New Orleans、LA(1996)に記載される。
【0006】 ドイツ特許出願第1,908,548号は、構造4:
【0007】
【化4】
【0008】 [式中、R1がH、-OH、ハロゲン、-SHまたは低級アルキルスルフィド;R2 がH、-COOH、-CN、CHO、低級アルキルカルボン酸、-CONHR4、ま
たは-CON(R4)2;R3が非常に様々な置換基;およびR4が低級アルキル、ア リール、アリールアルキルまたは低級アルキルアミンである]の抗ウイルス剤を
開示する。しかしながら、この出願は、いずれの特定のカルボキサミド-キノリ ン化合物の調製または試験も開示しない。 米国特許第5,175,151号は、抗ウイルスおよび抗降圧特性を有する構造
5および6の化合物を開示する。多数のキノリン化合物が、構造5および6を含
めて一般的に開示される。この特許の好ましい化合物は、カルボン酸エステルで
あるように開示される。
たは-CON(R4)2;R3が非常に様々な置換基;およびR4が低級アルキル、ア リール、アリールアルキルまたは低級アルキルアミンである]の抗ウイルス剤を
開示する。しかしながら、この出願は、いずれの特定のカルボキサミド-キノリ ン化合物の調製または試験も開示しない。 米国特許第5,175,151号は、抗ウイルスおよび抗降圧特性を有する構造
5および6の化合物を開示する。多数のキノリン化合物が、構造5および6を含
めて一般的に開示される。この特許の好ましい化合物は、カルボン酸エステルで
あるように開示される。
【0009】
【化5】
【0010】 これらの化合物について開示された基は、次の通り:R1はアルキル、アルケ ニル、アシルおよび他の基;R2はアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ア ラアルキルオキシ、ハロゲンおよび非常に様々な極性および/または酸性官能基 ;R3はH、アルキル、アリールアラアルキルおよび他の基;R4およびR5はH 、アルキル、アリール、アルカリール、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロア
リールおよび他の基であって、同一または異なる。これらの全化合物は、キノリ
ン環の2位において、酸素置換基またはイミダゾリル基を有する。
リールおよび他の基であって、同一または異なる。これらの全化合物は、キノリ
ン環の2位において、酸素置換基またはイミダゾリル基を有する。
【0011】 日本国特許JP 08151368は、ヘルペスウイルスに対して活性を有す る構造7の化合物を開示する。
【0012】
【化6】
【0013】 [式中、R1はアルケニル、シクロアルキル、アリールまたは複素環;R2は、所
望により置換したアリールまたは複素環であってもよく;およびXはHまたはハ
ロゲン;およびAがNまたはCHである]。
望により置換したアリールまたは複素環であってもよく;およびXはHまたはハ
ロゲン;およびAがNまたはCHである]。
【0014】 日本国特許第02264724号は構造8:
【0015】
【化7】
【0016】 [式中、R1はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたは複素環 ;R2はH、ハロゲン、アルコキシ、OH、保護したOH、またはモノまたはジ アルキルアミノ;R3は所望により置換したシクロアルキルまたはビニルであっ てもよく;AはNまたはC(R4);およびR4はHまたはハロである]を有する抗
ウイルス剤を開示する。
ウイルス剤を開示する。
【0017】 日本国特許第02152966号は、抗喘息剤および抗アレルギー剤として有
用な構造9の化合物を開示する:
用な構造9の化合物を開示する:
【0018】
【化8】
【0019】 [式中、R1はH、低級アルキル、フェニルまたはフェニル-低級アルキル;R2 は水素または低級アルキル;およびR3は(所望により低級アルコキシまたは複素
環基で置換されていてもよい)アルキル、(所望によりフェニル環が低級アルキル
、ハロゲン、低級アルコキシまたはスルファモイルで置換されていてもよい)フ ェニル低級アルキル、またはナフチル-低級アルキルである]。また、アミド窒 素を含む複素環へのR2およびR3の組合せが開示される。
環基で置換されていてもよい)アルキル、(所望によりフェニル環が低級アルキル
、ハロゲン、低級アルコキシまたはスルファモイルで置換されていてもよい)フ ェニル低級アルキル、またはナフチル-低級アルキルである]。また、アミド窒 素を含む複素環へのR2およびR3の組合せが開示される。
【0020】 構造10-14のごときフェネチル化合物は、抗マラリア化合物の合成におけ る合成中間体として開示された(Indian J. of Chemistry、 1010(1969);Indian J. of Chemistry、vol. 2
4B、737(1985))。
4B、737(1985))。
【0021】
【化9】
【0022】 米国特許第4,450,167号は、不安緩解剤として有用な構造15の化合物
を開示する。
を開示する。
【0023】
【化10】
【0024】 これらの化合物はアリールアミンまたはアルキルアミンの誘導体であり、ベンジ
ルアミン(アリールアルキルアミン)の誘導体である本発明の化合物とは異なる。
ルアミン(アリールアルキルアミン)の誘導体である本発明の化合物とは異なる。
【0025】 米国特許第4,786,644号は、鎮痛剤として有用な構造16のキノリンカ
ルボキサミドを開示する。
ルボキサミドを開示する。
【0026】
【化11】
【0027】 米国特許第4,397,856号は、鎮痛活性を有する構造17のごとき4-ヒ ドロキシキノリンの構造的変形を開示する。
【0028】
【化12】
【0029】 DE 3808118は、一般構造18の合成中間体を開示する。
【0030】
【化13】
【0031】 これらの化合物は、アリールアミンまたはアルキルアミンの誘導体であり、ベン
ジルアミン(アリールアルキルアミン)の誘導体である本発明の化合物とは異なる
。
ジルアミン(アリールアルキルアミン)の誘導体である本発明の化合物とは異なる
。
【0032】 一般構造20のごとき抗生物質の合成における合成中間体としての一般構造1
9のごときキノリンの使用はいくつかの出典、例えば、米国特許第3,864,3
29号;米国特許第3,951,955号;(アルファ置換ピリダジノキノリン化 合物を開示する)EP 736531;およびDD 279887において記載さ れる。これらの引例のいくつかにおいて、フェニルグリシン誘導体である以下の
構造は、キノロン互変体として記載される。
9のごときキノリンの使用はいくつかの出典、例えば、米国特許第3,864,3
29号;米国特許第3,951,955号;(アルファ置換ピリダジノキノリン化 合物を開示する)EP 736531;およびDD 279887において記載さ れる。これらの引例のいくつかにおいて、フェニルグリシン誘導体である以下の
構造は、キノロン互変体として記載される。
【0033】
【化14】
【0034】 また、構造21のごときヒドロキシキノリン-ベータラクタムコンジュゲート は、例えば、米国特許第5,019,570号(およびその同等物EP 30415
8)および米国特許第5,491,139号において記載された。
8)および米国特許第5,491,139号において記載された。
【0035】 米国特許第3,496,184号(およびその同等物、GB 1270412およ
びDE 1929165)は、一般構造22のカルボン酸エステルを家畜成長プロ
モーターとして開示する。対応するカルボン酸、アミド、ニトリルおよびヒドラ
ジドは、一般的に特許請求されている。アミドおよびヒドラジドは、所望により
1以上のアルキルまたはアラアルキル基で窒素を置換されるごとくに記載される
。一つのアミド23および一つのヒドラジド24が実施例において開示される。
びDE 1929165)は、一般構造22のカルボン酸エステルを家畜成長プロ
モーターとして開示する。対応するカルボン酸、アミド、ニトリルおよびヒドラ
ジドは、一般的に特許請求されている。アミドおよびヒドラジドは、所望により
1以上のアルキルまたはアラアルキル基で窒素を置換されるごとくに記載される
。一つのアミド23および一つのヒドラジド24が実施例において開示される。
【0036】
【化15】
【0037】 米国特許第3,960,868号は、抗炎症、鎮痛、抗菌およびヒスタミン遊離
阻害活性を有する構造25の酸、エステルおよびアミドを開示する。
阻害活性を有する構造25の酸、エステルおよびアミドを開示する。
【0038】
【化16】
【0039】 米国特許第5,563,141号は、接着分子の拮抗剤として適当なリンカーに
よって分離された酸性および塩基性官能基を含む構造26の化合物を開示する。
よって分離された酸性および塩基性官能基を含む構造26の化合物を開示する。
【0040】
【化17】
【0041】 これらの化合物は、適当なリンカーを介してカルボキサミド窒素に結合したアミ
ノ置換複素環を含む。
ノ置換複素環を含む。
【0042】 公開されたPCT出願、WO96/16046は、抗菌剤として、構造27お よび28を含めたピリミジン誘導体を開示する。
【0043】
【化18】
【0044】 構造27および28によって記載された化合物は、ピペラジンまたはフェニル
環スペーサーによってキノリン環に結合したジアミノピリミジン基を全て含む。
環スペーサーによってキノリン環に結合したジアミノピリミジン基を全て含む。
【0045】 公開されたPCT出願、WO95/11592は、船舶抗付着剤として置換キ ノリン29を開示する。WO96/32015は、抗真菌剤として等広域の群の キノリンを特許請求する。
【0046】
【化19】
【0047】 公開されたPCT出願、WO97/15557は、構造29の置換キノリンの 結合ライブラリーの調製法を開示する。X1−X6の広い定義に従って、キノリン
環置換基のいずれもが独立してOH、またはR7がアリールアルキル基である(C
=O)NHR7であり得る。「Nuc」は、限定するものではないが、アミン、エ ノレート、グリニャール試薬、アルコキシドおよびシアン化物を含めた反応性ペ
アの電子を有する化学基として定義される。 いくつかの出典は、次のごとくヒドラジドの合成およびアシルヒドラゾン30
への変換を記載する:J. Indian Chem. Soc.、vol. 68、1
38−141(1991);J. Sci Ind. Res.、vol. 14c、22
8−230(1955);および J. Sci Ind. ReS.、vol. 14b 、261−263(1955)。
環置換基のいずれもが独立してOH、またはR7がアリールアルキル基である(C
=O)NHR7であり得る。「Nuc」は、限定するものではないが、アミン、エ ノレート、グリニャール試薬、アルコキシドおよびシアン化物を含めた反応性ペ
アの電子を有する化学基として定義される。 いくつかの出典は、次のごとくヒドラジドの合成およびアシルヒドラゾン30
への変換を記載する:J. Indian Chem. Soc.、vol. 68、1
38−141(1991);J. Sci Ind. Res.、vol. 14c、22
8−230(1955);および J. Sci Ind. ReS.、vol. 14b 、261−263(1955)。
【0048】
【化20】
【0049】 構造30の化合物は、炭素−窒素二重結合を介した外側のヒドラジドの窒素が置
換される。
換される。
【0050】 化学合成におけるアシルチオセミカルバジド31は、Indian J. Ch em.、vol. 16B、231−234(1978)に記載された。構造32は 、CAS登録ファイルにおいてリストされるが、対応する引用文献を有しないで
あろう。
あろう。
【0051】
【化21】
【0052】 これらの2つの構造によって記載された化合物は、外側のヒドラジン窒素原子
に結合したカルボニル(C=O)またはチオカルボニル(C=S)基を有する。
に結合したカルボニル(C=O)またはチオカルボニル(C=S)基を有する。
【0053】 米国特許第5,318,96号;米国特許第4,777,252号;およびカナダ
特許出願第2,024,282号は、構造33および34の化合物を開示する。
特許出願第2,024,282号は、構造33および34の化合物を開示する。
【0054】
【化22】
【0055】 米国特許第5,610,192号は、Xがアミド、尿素、フマレートビスアミド
およびN-アシルヒドラゾンを含めた平面のリンカー基である後生動物の蛋白質 分解酵素阻害剤として有用な構造35の化合物を開示する。
およびN-アシルヒドラゾンを含めた平面のリンカー基である後生動物の蛋白質 分解酵素阻害剤として有用な構造35の化合物を開示する。
【0056】
【化23】
【0057】 構造35の化合物は、炭素-窒素二重結合によって外側のヒドラジン窒素に結 合した置換基を有する。
【0058】 日本国特許JP8301849-Aは、タキキニン受容体拮抗剤として構造3 6の複素環化合物を開示する。
【0059】
【化24】
【0060】 [式中、環Aは、所望により単素環または複素環で置換されていてもよく;Bは
、所望により置換されていてもよいアミノ基または所望により置換されていても
よいヒドロキシル基であり;環Cは、所望により置換されていてもよい同素環ま
たは複素環であり;-X-Yは、(1)一つの要素が(R1がHまたは所望により置換
されていてもよい炭化水素基である)-NR1-または-O-であって、次の要素が- CO-または-S-であり、(2)一つの要素が-N=であって、他の要素が(R2がH 、ハロゲン、所望により置換されていてもよい炭化水素基、所望により置換され
ていてもよいアミノ基または所望により置換されていてもよいヒドロキシル基で
ある)=CR2-であり;RがHまたは所望により置換されていてもよい炭化水素基
であって;nは1−3である原子団である]。
、所望により置換されていてもよいアミノ基または所望により置換されていても
よいヒドロキシル基であり;環Cは、所望により置換されていてもよい同素環ま
たは複素環であり;-X-Yは、(1)一つの要素が(R1がHまたは所望により置換
されていてもよい炭化水素基である)-NR1-または-O-であって、次の要素が- CO-または-S-であり、(2)一つの要素が-N=であって、他の要素が(R2がH 、ハロゲン、所望により置換されていてもよい炭化水素基、所望により置換され
ていてもよいアミノ基または所望により置換されていてもよいヒドロキシル基で
ある)=CR2-であり;RがHまたは所望により置換されていてもよい炭化水素基
であって;nは1−3である原子団である]。
【0061】 公開されたPCT出願WO98/12180は、望ましくない植物をコントロ ールするための構造37の化合物を開示する:
【0062】
【化25】
【0063】 [式中、R1、R2は水素、ニトロ、ハロゲン、ニトリル、SCN、ヒドロキシル
、チオール、所望により置換されていてもよいアルキル(1-6)、アルコキシ(1
-6)、アルキルチオ(C1-6)、アルキルスルフィニル(C1-6)、アルキルスル
ホニル(C1-6)、アルコキシスルホニル(C1-6)、または所望により置換され
ていてもよいフェニル、フェニルチオ、フェノキシ、フェニルスルフィニルまた
はフェニルスルホニルであり;Zは3個の炭素原子および1個の窒素原子を有す
る、所望により置換されていてもよい4−員の不飽和で、部分的または完全に飽
和された鎖であり;Qは、2位にて結合した所望により置換されていてもよいシ
クロヘキサン-1,3-ジオンである]
、チオール、所望により置換されていてもよいアルキル(1-6)、アルコキシ(1
-6)、アルキルチオ(C1-6)、アルキルスルフィニル(C1-6)、アルキルスル
ホニル(C1-6)、アルコキシスルホニル(C1-6)、または所望により置換され
ていてもよいフェニル、フェニルチオ、フェノキシ、フェニルスルフィニルまた
はフェニルスルホニルであり;Zは3個の炭素原子および1個の窒素原子を有す
る、所望により置換されていてもよい4−員の不飽和で、部分的または完全に飽
和された鎖であり;Qは、2位にて結合した所望により置換されていてもよいシ
クロヘキサン-1,3-ジオンである]
【0064】 WO97/48694は、骨成長を治療するのに有用な構造38の化合物を開 示する:
【0065】
【化26】
【0066】 [式中、R1-4は、所望によりハロゲンによって置換されていてもよいアルキル 、およびアルケニルを含む様々な置換基である。R5は、所望により置換されて いてもよい炭素環または複素環である]。
【0067】 DE 19642290は、アルツハイマー病を治療するために有用な構造3 9の化合物を開示する:
【0068】
【化27】
【0069】 [式中、R1は水素、ハロゲン、アルキル(1-4)またはアルコキシ(1-4)であ る。R2は水素、ハロゲン、所望によりフッ素で置換されていてもよいアルキル(
1-4)、所望によりフッ素で置換されていてもよいアルキルチオ(1-4)、所望 によりフッ素で置換されていてもよいアルコキシ(1-4)、O(CH2)0-3(アリー
ル)アミノである。R3およびR4は水素、アルキル(1-4)、(CH2)0-N(アルキ
ル)1-2、アルキルアミノ結合したアミド、-C5HN(CH2)0-9Ph(OS)である ]。
1-4)、所望によりフッ素で置換されていてもよいアルキルチオ(1-4)、所望 によりフッ素で置換されていてもよいアルコキシ(1-4)、O(CH2)0-3(アリー
ル)アミノである。R3およびR4は水素、アルキル(1-4)、(CH2)0-N(アルキ
ル)1-2、アルキルアミノ結合したアミド、-C5HN(CH2)0-9Ph(OS)である ]。
【0070】 米国特許第4870182号は、抗アレルギー剤として有用な構造40の化合
物を開示する:
物を開示する:
【0071】
【化28】
【0072】 [式中、YはCONR'R”であって、R'およびR”は水素またはアルキル(1-
4)であり、R”はフェニルでもあり得;X2はニトロ、アミノ、シアノ、アルキ
ル(1-3)、アルコキシ(1-3)、アルキルメルカプト(1-3)、アルキルスルホ ニル(1-3)、またはフェニルスルホニルであり得;X3、X4およびX5は水素、
ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル(1-3)、アルコキシ(1-3)、アルキルメ
ルカプト(1-3)、アルキルスルホニル(1-3)、またはアリール基において所望
により置換されていてもよいフェニルスルホニル基である]。
4)であり、R”はフェニルでもあり得;X2はニトロ、アミノ、シアノ、アルキ
ル(1-3)、アルコキシ(1-3)、アルキルメルカプト(1-3)、アルキルスルホ ニル(1-3)、またはフェニルスルホニルであり得;X3、X4およびX5は水素、
ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル(1-3)、アルコキシ(1-3)、アルキルメ
ルカプト(1-3)、アルキルスルホニル(1-3)、またはアリール基において所望
により置換されていてもよいフェニルスルホニル基である]。
【0073】 米国特許第4965266号は、抗アレルギー剤として有用な構造41の化合物
を開示する:
を開示する:
【0074】
【化29】
【0075】 [式中、Aはアルキレン基であり;XはNCHPh2またはC=CPh2;R1は水
素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル(1-6)、アルコキシ(1-6)、ニトロまた
はシアノである]。
素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル(1-6)、アルコキシ(1-6)、ニトロまた
はシアノである]。
【0076】 公開されたPCT出願、WO97/04779はホスホジエステラーゼIVエ ステラーゼおよび/または腫瘍壊死因子活性の阻害剤として有用な構造42の化 合物を開示する。
【0077】
【化30】
【0078】 構造42において、ここに、R1は、所望により置換されていてもよいアルキ ル(1-6)、アルキルシクロアルキル(1-6)、アルキルアリール(1-6)、アル キルヘテロシクロ(1-6)またはアルキルヘテロアリール(1-6)であり、R1が 水素である本発明の化合物とは異なる。
【0079】 (発明の概要) 本発明は、式I:
【0080】
【化31】
【0081】 [式中、 Aは: a) -CH2-、または b) -NH-; R1、R2、R3およびR4は独立して a) -H、 b) ハロ、 c) -CN、 d) -NO2、 e) アリール、 f) het、 g) -OR5、 h) C1-12アルキル、 i) 1ないし3個の-CN、ハロ、-NO2、OR5、-C(=O)R5、 -COOR5、het、アリール、-SR5、-OR6、-NR7R8、 -OP(=O)(R9)2、-OPH(=O)R9、-OC(=O)R10、-O-グリ シル、-O-バリルまたは-O-リシルで置換されたC1-12アルキル、 j) -C≡CR11、 k) -CH=CH-R12、 l) -(CH2)m-C(=O)R13、 m) -SR14、 n) -C(=S)R15、 o) -(CH2)m-SOiR13、 p) -NR7R8、 q) -NHSOiR13、 r) R1およびR2は一緒になってhetまたはC4-6シクロアルキルになり 、または s) R2およびR3は一緒になってhetまたはC4-6シクロアルキルになり ; R5は、 a) H、 b) 所望により1ないし3個の-OH、CN、C1-4アルコキシ、ハロ、 -NO2、hetまたはアリールで置換されていてもよいC1-8アルキル、 c) アリール、または d) het; R6は、 a) -SO2C1-6アルキル、 b) -SO2-(CH2)m-アリール、または c) -SO2-(CH2)m-het; R7およびR8は独立して a) H、 b) 所望により1ないし3個の-NO2、ハロ、-CN、OR5、アリール、h
et、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキニル、C1-6アルケニル、-SR14また
は-NR16R17で置換されていてもよい1-8アルキル、 c) アリール、 d) het、 e) -(CH2)m-C(=O)OR5、 f) -(CH2)m-C(=O)R5、または g) R7およびR8は一緒になってhetを形成し; R9は、 a) -OH、または b) -OC1-8アルキル; R10は、 a) H、 b) C1-8アルキル、 c) -NR7R8 c) 1ないし2個のハロ、het、-NR7R8、-COOH、 -O(CH2)mCOOHまたは -C(=O)N(C1-4アルキル)(CH2)nS(=O)2O-M+で置換された C1-8アルキル; R11は、 a) C1-8アルキル、 b) 1ないし3個の-CN、ハロ、-NO2、-COOR5、-C(=O)R5、 -SR5、アリール、-OR5、-NR7R8、-OP(=O)(R9)2、 -OPH(=O)R9、-OC(=O)R10、-O-グリシル、-O-バリル、 -O-リシルまたは-O-セルプタマチルで置換されたC1-8アルキル、 または c) -(CH2)m-het; R12は、 a) H、 b) -CN、 c) C1-8アルキル、 d) 1ないし3個の-CN、ハロ、-NO2、-C(=O)R5、-COOR5、 アリール、het、-SR5、-OR5、-NR7R8、-OP(=O)(R9)2 または-OPH(=O)R9で置換されたC1-8アルキル、 e) -C(=O)R5、または f) -COOR5; R13は、 a) C1-8アルキル、 b) 1ないし3個の-CN、ハロ、-NO2、-C(=O)R5、het、 アリール、-COOR5、-SR5、-OR5または-NR7R8で置換された C1-8アルキル、 c) het、 d) アリール、 e) -NR7R8、 f) OR5、または h) ハロ; R14は、 a) C1-8アルキル、または b) 1ないし3個の-CN、ハロ、-NO2、-C(=O)R5、-COOR5、 het、アリール、-OR5または-NR7R8で置換された C1-8アルキル、 R15は、 a) -NH2、または b) -NHNH2; R16およびR17は独立して a) H、 b) C1-4アルキル、 b) -C(=O)C1-4アルキル、または c) -C(=O)-(CH)m-アリール; アリールは、所望によりR18で置換されていてもよいフェニルまたはナフチル;
hetは、窒素、酸素およびイオウよりなる群から選択された1−3個のヘテロ
原子を有する5-、6-または7-員飽和または不飽和の複素環であり、ここに、 該複素環は、アリール、hetおよびベンゼン環が所望によりR18で置換されて
いてもよいベンゼン環と所望により縮合し; R18は、 a) ハロ、 b) -NO2、 c) 所望により1ないし5個の-OH、-CN、ハロ、-NO2、 C1-6アルキル、het、またはOC1-4アルキルで置換されていても よいフェニル、 d) 所望により1ないし3個のハロ、-CN、-NO2、アリール、-SR5、 -OR5または-NR7R8で置換されていてもよいC1-8アルキル、 e) OR5、または f) -SO2NH2; Mはナトリウム、カリウムまたはリチウム原子; iは、1または2; mは、0、1、2または4; nは、0、1、2、3または4であって; 但し、 (a)R2、R3およびR4が各々水素である場合、R1はメトキシ以外であり、 (b)R4がClであって、R2およびR3が各々水素である場合、R1はメチル以外
であり、 (c)R1が水素であり、R2およびR4が各々フルオロであって、R3がhetであ
る場合、hetは置換ピペラジニル以外であり、 (d)R1およびR3が各々水素であって、R2がフルオロである場合、R4はフルオ
ロ以外であり、 (e)R2およびR4が各々水素であって、R1がフルオロである場合、R3はフルオ
ロ以外であり、 (f)R1およびR3が各々水素であって、R2がクロロである場合、R4はクロロ以
外であり、 (g)R1、R2およびR3が各々水素である場合、R4はブロモではなく、 (h)R1、R3およびR4が各々水素である場合、R2はトリフルオロメトキシでは
なく、 (i)R1、R2およびR4が各々水素である場合、R3はトリフルオロメトキシでは
なく、および (j)R1、R2およびR3が各々水素である場合、R4はモルホリニルではない] の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
et、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキニル、C1-6アルケニル、-SR14また
は-NR16R17で置換されていてもよい1-8アルキル、 c) アリール、 d) het、 e) -(CH2)m-C(=O)OR5、 f) -(CH2)m-C(=O)R5、または g) R7およびR8は一緒になってhetを形成し; R9は、 a) -OH、または b) -OC1-8アルキル; R10は、 a) H、 b) C1-8アルキル、 c) -NR7R8 c) 1ないし2個のハロ、het、-NR7R8、-COOH、 -O(CH2)mCOOHまたは -C(=O)N(C1-4アルキル)(CH2)nS(=O)2O-M+で置換された C1-8アルキル; R11は、 a) C1-8アルキル、 b) 1ないし3個の-CN、ハロ、-NO2、-COOR5、-C(=O)R5、 -SR5、アリール、-OR5、-NR7R8、-OP(=O)(R9)2、 -OPH(=O)R9、-OC(=O)R10、-O-グリシル、-O-バリル、 -O-リシルまたは-O-セルプタマチルで置換されたC1-8アルキル、 または c) -(CH2)m-het; R12は、 a) H、 b) -CN、 c) C1-8アルキル、 d) 1ないし3個の-CN、ハロ、-NO2、-C(=O)R5、-COOR5、 アリール、het、-SR5、-OR5、-NR7R8、-OP(=O)(R9)2 または-OPH(=O)R9で置換されたC1-8アルキル、 e) -C(=O)R5、または f) -COOR5; R13は、 a) C1-8アルキル、 b) 1ないし3個の-CN、ハロ、-NO2、-C(=O)R5、het、 アリール、-COOR5、-SR5、-OR5または-NR7R8で置換された C1-8アルキル、 c) het、 d) アリール、 e) -NR7R8、 f) OR5、または h) ハロ; R14は、 a) C1-8アルキル、または b) 1ないし3個の-CN、ハロ、-NO2、-C(=O)R5、-COOR5、 het、アリール、-OR5または-NR7R8で置換された C1-8アルキル、 R15は、 a) -NH2、または b) -NHNH2; R16およびR17は独立して a) H、 b) C1-4アルキル、 b) -C(=O)C1-4アルキル、または c) -C(=O)-(CH)m-アリール; アリールは、所望によりR18で置換されていてもよいフェニルまたはナフチル;
hetは、窒素、酸素およびイオウよりなる群から選択された1−3個のヘテロ
原子を有する5-、6-または7-員飽和または不飽和の複素環であり、ここに、 該複素環は、アリール、hetおよびベンゼン環が所望によりR18で置換されて
いてもよいベンゼン環と所望により縮合し; R18は、 a) ハロ、 b) -NO2、 c) 所望により1ないし5個の-OH、-CN、ハロ、-NO2、 C1-6アルキル、het、またはOC1-4アルキルで置換されていても よいフェニル、 d) 所望により1ないし3個のハロ、-CN、-NO2、アリール、-SR5、 -OR5または-NR7R8で置換されていてもよいC1-8アルキル、 e) OR5、または f) -SO2NH2; Mはナトリウム、カリウムまたはリチウム原子; iは、1または2; mは、0、1、2または4; nは、0、1、2、3または4であって; 但し、 (a)R2、R3およびR4が各々水素である場合、R1はメトキシ以外であり、 (b)R4がClであって、R2およびR3が各々水素である場合、R1はメチル以外
であり、 (c)R1が水素であり、R2およびR4が各々フルオロであって、R3がhetであ
る場合、hetは置換ピペラジニル以外であり、 (d)R1およびR3が各々水素であって、R2がフルオロである場合、R4はフルオ
ロ以外であり、 (e)R2およびR4が各々水素であって、R1がフルオロである場合、R3はフルオ
ロ以外であり、 (f)R1およびR3が各々水素であって、R2がクロロである場合、R4はクロロ以
外であり、 (g)R1、R2およびR3が各々水素である場合、R4はブロモではなく、 (h)R1、R3およびR4が各々水素である場合、R2はトリフルオロメトキシでは
なく、 (i)R1、R2およびR4が各々水素である場合、R3はトリフルオロメトキシでは
なく、および (j)R1、R2およびR3が各々水素である場合、R4はモルホリニルではない] の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【0082】 また、他の態様において、本発明は、医薬上許容される賦形剤および有効量の
式Iの化合物を含む抗ウイルス医薬組成物、 ヒトを含めた哺乳動物におけるヘルペスウイルス感染を治療するおよび防止する
方法、および ヒトを含めた哺乳動物におけるヘルペスウイルス感染を治療するおよび防止する
ための医薬品を製造するための式Iの化合物の使用方法を提供する。
式Iの化合物を含む抗ウイルス医薬組成物、 ヒトを含めた哺乳動物におけるヘルペスウイルス感染を治療するおよび防止する
方法、および ヒトを含めた哺乳動物におけるヘルペスウイルス感染を治療するおよび防止する
ための医薬品を製造するための式Iの化合物の使用方法を提供する。
【0083】 (発明の詳細な記載) 本発明の目的では、様々な炭化水素を含有する基の炭素原子含量は、該基にお
いて最小数および最大数の炭素原子を指定する接頭辞によって示され、すなわち
、接頭辞Ci-jは包括的に整数「i」個ないし整数「j」個の炭素原子の基を示 す。かくして、例えば、(C1-3)アルキルとは、包括的に1ないし3個の炭素原 子のアルキル、またはその直鎖および分岐形態であるメチル、エチル、プロピル
およびイソプロピルをいう。
いて最小数および最大数の炭素原子を指定する接頭辞によって示され、すなわち
、接頭辞Ci-jは包括的に整数「i」個ないし整数「j」個の炭素原子の基を示 す。かくして、例えば、(C1-3)アルキルとは、包括的に1ないし3個の炭素原 子のアルキル、またはその直鎖および分岐形態であるメチル、エチル、プロピル
およびイソプロピルをいう。
【0084】 本発明の化合物は、IUPACまたはCAS命名法に従って命名される。 「C1-8」、「C1-6」および「C1-4」アルキルなる用語は、例えば、メチル 、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルおよび
その異性体形態のごとき、各々、1ないし8個の、1ないし6個のおよび1ない
し4個の炭素原子を有するアルキル基をいう。 「C1-6アルキニル」なる用語は、2ないし6個の炭素原子を有する少なくと も一つの三重結合アルキニル基をいう。 「C1-6アルケニル」なる用語は、2ないし6個の炭素原子を有する少なくと も一つの二重結合アルケニル基をいう。 「C3-6シクロアルキル」なる用語は、例えば、シクロプロピル、シクロブチ ル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびその異性体形態のごとき、3ないし
6個の原子を有する飽和または不飽和の環をいう。 「C1-4アルコキシ」なる用語は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオ キシ、ブチルオキシおよびその異性体形態のごとき、1ないし4個の炭素原子を
有するアルキル基をいう。 「アリール」なる用語は、所望により1ないし5個の適当な置換基で置換され
ていてもよいフェニルまたはナフチルをいう。 「het」なる用語は、窒素、酸素およびイオウよりなる群から選択された1
−3個のヘテロ原子を有する5-または6-員飽和または不飽和の複素環をいう。
窒素原子は保護形態であり得る。「het」は、所望により1ないし3個の適当
な置換基で置換されていてもよい。「het」の例は、チアジアゾリル、チアゾ
リル、ベンゾチアゾリル、ピリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、インドリ
ル、ピロリル、モルホリニル、チオフェニルおよび2-オキソ-オキサゾリルであ
る。
その異性体形態のごとき、各々、1ないし8個の、1ないし6個のおよび1ない
し4個の炭素原子を有するアルキル基をいう。 「C1-6アルキニル」なる用語は、2ないし6個の炭素原子を有する少なくと も一つの三重結合アルキニル基をいう。 「C1-6アルケニル」なる用語は、2ないし6個の炭素原子を有する少なくと も一つの二重結合アルケニル基をいう。 「C3-6シクロアルキル」なる用語は、例えば、シクロプロピル、シクロブチ ル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびその異性体形態のごとき、3ないし
6個の原子を有する飽和または不飽和の環をいう。 「C1-4アルコキシ」なる用語は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオ キシ、ブチルオキシおよびその異性体形態のごとき、1ないし4個の炭素原子を
有するアルキル基をいう。 「アリール」なる用語は、所望により1ないし5個の適当な置換基で置換され
ていてもよいフェニルまたはナフチルをいう。 「het」なる用語は、窒素、酸素およびイオウよりなる群から選択された1
−3個のヘテロ原子を有する5-または6-員飽和または不飽和の複素環をいう。
窒素原子は保護形態であり得る。「het」は、所望により1ないし3個の適当
な置換基で置換されていてもよい。「het」の例は、チアジアゾリル、チアゾ
リル、ベンゾチアゾリル、ピリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、インドリ
ル、ピロリル、モルホリニル、チオフェニルおよび2-オキソ-オキサゾリルであ
る。
【0085】 「ハロ」なる用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードをいう。 この出願を通して、当業者によく知られる略語は、例えば、フェニルに代えて
「Ph」、メチルに代えて「Me」、エチルに代えて「Et」、時間または複数
の時間に代えて「h」、室温に代えて「rt」のごとく用いることもできる。 本発明の化合物は、医薬上許容される塩の形態となり得る。 「医薬上許容される塩」なる用語は、親化合物の生物学的有効性および特性を
有し、生物学的にまたは他に望ましくなくはないそれらの塩をいう。 「N−オキシド」とは、本発明の4-ヒドロキシ-キノリン化合物の環における
窒素の酸化形態をいう。かかる化合物の調製は、メタクロロ-ペルオキシ-安息香
酸での酸化のごとき方法を含めた有機化学における当業者によく知られている。 「電子吸引性基」は、該環から電子密度を吸引する傾向がある環のいずれかの
置換基を意味する。かかる基の例は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボン酸、
カルボン酸エステル、スルフォキシド、スルホン、スルホンアミド、ケトンおよ
びアルデヒドを含む。 本発明の化合物は、変数が式Iにおいて定義されたと同様である式IIの互換体
構造によって別法として指定され得る。
「Ph」、メチルに代えて「Me」、エチルに代えて「Et」、時間または複数
の時間に代えて「h」、室温に代えて「rt」のごとく用いることもできる。 本発明の化合物は、医薬上許容される塩の形態となり得る。 「医薬上許容される塩」なる用語は、親化合物の生物学的有効性および特性を
有し、生物学的にまたは他に望ましくなくはないそれらの塩をいう。 「N−オキシド」とは、本発明の4-ヒドロキシ-キノリン化合物の環における
窒素の酸化形態をいう。かかる化合物の調製は、メタクロロ-ペルオキシ-安息香
酸での酸化のごとき方法を含めた有機化学における当業者によく知られている。 「電子吸引性基」は、該環から電子密度を吸引する傾向がある環のいずれかの
置換基を意味する。かかる基の例は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボン酸、
カルボン酸エステル、スルフォキシド、スルホン、スルホンアミド、ケトンおよ
びアルデヒドを含む。 本発明の化合物は、変数が式Iにおいて定義されたと同様である式IIの互換体
構造によって別法として指定され得る。
【0086】
【化32】
【0087】 次の反応図式A−Vは、本発明の化合物の調製法を記載する。全ての出発物質は
、有機化学における当業者によく知られた、これらの反応図式に記載された手法
によって、またはそれに類似する手法によって調製される。全ての本発明の最終
化合物は、有機化学における当業者によく知られた、これらの反応図式に記載さ
れた手法によって、またはそれに類似する手法によって調製される。反応図式に
用いられた全ての変数は、以下の定義または特許請求の範囲内のごときである。 反応図式Aにおいて、本発明の化合物は、適当な4-ヒドロキシキノリン-3- カルボン酸エステルa−1から出発するいくつかの方法のうちの一つによって調
製できる。第一法A−1において、エステルa-1を5−10部のアミンに懸濁 させ、該混合物を30分間ないし4時間190−200℃に加熱する。生成物a
−2は冷却した反応混合物をヘキサンまたはトルエンで希釈することによって単
離し、濾過によって固体沈澱物を集めた。いくつかの場合において、この初期の
生成物をクロマトグラフィーまたは適当な溶媒混合物、典型的には酢酸/水で再 結晶することによってさらに精製する必要がある。
、有機化学における当業者によく知られた、これらの反応図式に記載された手法
によって、またはそれに類似する手法によって調製される。全ての本発明の最終
化合物は、有機化学における当業者によく知られた、これらの反応図式に記載さ
れた手法によって、またはそれに類似する手法によって調製される。反応図式に
用いられた全ての変数は、以下の定義または特許請求の範囲内のごときである。 反応図式Aにおいて、本発明の化合物は、適当な4-ヒドロキシキノリン-3- カルボン酸エステルa−1から出発するいくつかの方法のうちの一つによって調
製できる。第一法A−1において、エステルa-1を5−10部のアミンに懸濁 させ、該混合物を30分間ないし4時間190−200℃に加熱する。生成物a
−2は冷却した反応混合物をヘキサンまたはトルエンで希釈することによって単
離し、濾過によって固体沈澱物を集めた。いくつかの場合において、この初期の
生成物をクロマトグラフィーまたは適当な溶媒混合物、典型的には酢酸/水で再 結晶することによってさらに精製する必要がある。
【0088】 第二法A−2において、該エステルa−1は、2当量以上の適当なアミンのジ
メチルアルミニウム塩で処理して、所望のアミドを生成する。該生成物a−2は
、塩酸での処理によって反応混合物に存在するアルミニウム塩から分離し、それ
をさらに再結晶またはクロマトグラフィーによって精製する。この後者の方法は
、第一法より反応物のより少ない加熱を必要とするという利点を有し、その結果
、それは第一法が適当でないいくつかの場合において好結果である。 第三法A−3においては、該エステルa−1を水酸化ナトリウムまたは水酸化
リチウムの作用に続いての中和によって、対応するカルボン酸a-3に加水分解 する。次いで、カルボン酸a-3を1,1'-カルボニルジイミダゾールの作用によ
ってイミダゾールa−4に変換する。単離するまたはin situで用い得る イミダゾリドを必要なアミンでの処理によって所望のアミドa−2に転化する。
生成物を典型的には、溶媒の蒸発に続いてクロマトグラフィーまたは再結晶によ
って、またはいくらかの体積の水での希釈による反応混合物からの該生成物の沈
澱によって反応混合物から単離する。
メチルアルミニウム塩で処理して、所望のアミドを生成する。該生成物a−2は
、塩酸での処理によって反応混合物に存在するアルミニウム塩から分離し、それ
をさらに再結晶またはクロマトグラフィーによって精製する。この後者の方法は
、第一法より反応物のより少ない加熱を必要とするという利点を有し、その結果
、それは第一法が適当でないいくつかの場合において好結果である。 第三法A−3においては、該エステルa−1を水酸化ナトリウムまたは水酸化
リチウムの作用に続いての中和によって、対応するカルボン酸a-3に加水分解 する。次いで、カルボン酸a-3を1,1'-カルボニルジイミダゾールの作用によ
ってイミダゾールa−4に変換する。単離するまたはin situで用い得る イミダゾリドを必要なアミンでの処理によって所望のアミドa−2に転化する。
生成物を典型的には、溶媒の蒸発に続いてクロマトグラフィーまたは再結晶によ
って、またはいくらかの体積の水での希釈による反応混合物からの該生成物の沈
澱によって反応混合物から単離する。
【0089】 第四法A−4においては、該カルボン酸a-3を塩化チオニルの作用によって 酸クロリドa−5に転化させ、次いで該イミダゾリドa−4に記載されたと同様
に所望のアミドa−2に転化させる。この反応図式に用いられた出発物質a−1
は、適当に置換されたアニリンとエトキシメチレンマロン酸ジエチルとの反応に
続いて得られたアダクトの熱分解であるよく知られた手法によって調製する(J.
Amer. Chem. Soc.、68、1264(1946)および以下に引用さ
れる他の引用文献)。
に所望のアミドa−2に転化させる。この反応図式に用いられた出発物質a−1
は、適当に置換されたアニリンとエトキシメチレンマロン酸ジエチルとの反応に
続いて得られたアダクトの熱分解であるよく知られた手法によって調製する(J.
Amer. Chem. Soc.、68、1264(1946)および以下に引用さ
れる他の引用文献)。
【0090】 また、本発明の化合物は、反応図式Bに記載された手法に従って調製できる。
この手法を実施例38-47にさらに詳述する。 また、本発明の化合物は、反応図式Cに記載された手法に従って調製できる。
この手法を実施例48-49にさらに詳述する。 また、本発明の化合物は、反応図式Dに記載された手法に従って調製できる。
この手法を実施例54-55にさらに詳述する。 また、本発明の化合物は、反応図式Eに記載された手法に従って調製できる。
構造e-1のアニリンとエトキシエチレンマロン酸ジエチルとの縮合(純物、14
0℃、1.5時間)は、エナミン中間体を与える。この中間体を含有する反応混合
物にジフェニルエーテルの添加し、続いて2時間250℃に加熱してキノリン中
間体e-2を得る。このエステルは、p-クロロベンジル アミン中で190℃に て1.5時間純物を加熱することによって式e−3の所望のアミドに転化させる 。
この手法を実施例38-47にさらに詳述する。 また、本発明の化合物は、反応図式Cに記載された手法に従って調製できる。
この手法を実施例48-49にさらに詳述する。 また、本発明の化合物は、反応図式Dに記載された手法に従って調製できる。
この手法を実施例54-55にさらに詳述する。 また、本発明の化合物は、反応図式Eに記載された手法に従って調製できる。
構造e-1のアニリンとエトキシエチレンマロン酸ジエチルとの縮合(純物、14
0℃、1.5時間)は、エナミン中間体を与える。この中間体を含有する反応混合
物にジフェニルエーテルの添加し、続いて2時間250℃に加熱してキノリン中
間体e-2を得る。このエステルは、p-クロロベンジル アミン中で190℃に て1.5時間純物を加熱することによって式e−3の所望のアミドに転化させる 。
【0091】 また、本発明の化合物は、反応図式Fに記載された手法に従って調製できる。
商業的に入手可能な2-フルオロアニリン(f−1)をエトキシメチレンマロン酸 ジエチルでの処理および135℃にて1時間加熱し、続いてジフェニルエーテル
で希釈し、さらに260℃にて3時間加熱することによって8-フルオロ-4-ヒ ドロキシ-3-キノリンカルボン酸エチル(f−2)に転化させる。得られたエステ
ルを水酸化リチウム水溶液で鹸化して酸f−3を得、次いでそれを1,1'-カル ボニルジイミダゾールで活性化してイミダゾリドf−4を得る。様々なアミンと
の反応は、式f−5の所望のアミドを与える。該アミドを別々のアナログとして
または平行合成の努力の一部としてのいずれかで調製する。
商業的に入手可能な2-フルオロアニリン(f−1)をエトキシメチレンマロン酸 ジエチルでの処理および135℃にて1時間加熱し、続いてジフェニルエーテル
で希釈し、さらに260℃にて3時間加熱することによって8-フルオロ-4-ヒ ドロキシ-3-キノリンカルボン酸エチル(f−2)に転化させる。得られたエステ
ルを水酸化リチウム水溶液で鹸化して酸f−3を得、次いでそれを1,1'-カル ボニルジイミダゾールで活性化してイミダゾリドf−4を得る。様々なアミンと
の反応は、式f−5の所望のアミドを与える。該アミドを別々のアナログとして
または平行合成の努力の一部としてのいずれかで調製する。
【0092】 また、本発明の化合物は、反応図式Gに記載された手法に従って調製できる。
反応図式Gにおいて、化合物g−1および第一級アミンの溶液を一晩90℃まで
加熱して、化合物g−2を得る。 また、本発明の化合物は、反応図式Hに記載された手法に従って調製できる。
反応図式Hにおいて、アセチレンh−2をパラジウム触媒を介してヨードキノリ
ンh−1とカップリングさせる。得られたキノリニル-アセチレンh−3は、毒 物のパラジウム触媒上の水素によって部分還元して、シス-アルケンh−4を得 る。別法として、キノリニル-アセチレンh−3は、水素および活性パラジウム 触媒によって十分に還元して、対応するアルカンh−5を得る。
反応図式Gにおいて、化合物g−1および第一級アミンの溶液を一晩90℃まで
加熱して、化合物g−2を得る。 また、本発明の化合物は、反応図式Hに記載された手法に従って調製できる。
反応図式Hにおいて、アセチレンh−2をパラジウム触媒を介してヨードキノリ
ンh−1とカップリングさせる。得られたキノリニル-アセチレンh−3は、毒 物のパラジウム触媒上の水素によって部分還元して、シス-アルケンh−4を得 る。別法として、キノリニル-アセチレンh−3は、水素および活性パラジウム 触媒によって十分に還元して、対応するアルカンh−5を得る。
【0093】 また、本発明の化合物は、反応図式Iに記載された手法に従って調製できる。
反応図式Iにおいて、複素環置換キノリンh−2は、対応するトリブチルスタニ
ル-複素環とヨードキノリンh−1とのパラジウム触媒カップリングによって調 製する。 また、本発明の化合物は、反応図式Jに記載された手法に従って調製できる。
反応図式Jにおいて、シアノ置換キノリンj−2をシアン化カリウムのパラジウ
ム触媒カップリングを介してヨードキノリンj−1から調製する。次いで、シア
ノキノリンj−2を硫化水素で処理して、対応するチオアミドj−3を生成する
。該チオアミドj−3は、様々な複素環の合成のための用途の広い中間体である
。例えば、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールでの該チオアミドj−3
の処理は、チアゾールj−4に導く。別法として、該チオアミドj−3をメチル
トリフラート、続いて硫化水素およびヒドラジンで処理して、チオカルボニルヒ
ドラジドj−5を得る。また、これは複素環合成用の用途の広い中間体である。
例えば、塩化アセチルでの処理はメチルチアジアゾールj−6を生成する。
反応図式Iにおいて、複素環置換キノリンh−2は、対応するトリブチルスタニ
ル-複素環とヨードキノリンh−1とのパラジウム触媒カップリングによって調 製する。 また、本発明の化合物は、反応図式Jに記載された手法に従って調製できる。
反応図式Jにおいて、シアノ置換キノリンj−2をシアン化カリウムのパラジウ
ム触媒カップリングを介してヨードキノリンj−1から調製する。次いで、シア
ノキノリンj−2を硫化水素で処理して、対応するチオアミドj−3を生成する
。該チオアミドj−3は、様々な複素環の合成のための用途の広い中間体である
。例えば、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールでの該チオアミドj−3
の処理は、チアゾールj−4に導く。別法として、該チオアミドj−3をメチル
トリフラート、続いて硫化水素およびヒドラジンで処理して、チオカルボニルヒ
ドラジドj−5を得る。また、これは複素環合成用の用途の広い中間体である。
例えば、塩化アセチルでの処理はメチルチアジアゾールj−6を生成する。
【0094】 また、本発明の化合物は、反応図式Kに記載された手法に従って調製できる。
反応図式Kにおいて、チオシアネートk−1をチオシアン酸アンモニウムおよび
臭素を用いて、アニリンに対する電子親和性芳香族置換反応によって調製する。
チオシアネートの硫化ベンジルへの転化は、アルカリ性加水分解に続いて塩化ベ
ンジルでの中間体チオールのアルキル化によって達成され、化合物k−2を与え
る。 k−3よって示される4-ヒドロキシキノリン環系へのアニリンの合成は、ま ず130-150℃、次いで還流しているジフェニルエーテル中でのエトキシメ チレンマロン酸ジエチルとの加熱によって達成される。上昇した温度でのk−3
のエステルと4-クロロベンジルアミンとの処理は、アミノリシスをもたらし、 式k−4の化合物に導く。塩化スルホニルへの硫化物の酸化は、酢酸水溶液中の
塩素での処理によってもたらされる。式k−5の得られたスルホニルクロリドを
溶液中でのピリジンとの処理によってスルホンアミドk−6へ変換される。
反応図式Kにおいて、チオシアネートk−1をチオシアン酸アンモニウムおよび
臭素を用いて、アニリンに対する電子親和性芳香族置換反応によって調製する。
チオシアネートの硫化ベンジルへの転化は、アルカリ性加水分解に続いて塩化ベ
ンジルでの中間体チオールのアルキル化によって達成され、化合物k−2を与え
る。 k−3よって示される4-ヒドロキシキノリン環系へのアニリンの合成は、ま ず130-150℃、次いで還流しているジフェニルエーテル中でのエトキシメ チレンマロン酸ジエチルとの加熱によって達成される。上昇した温度でのk−3
のエステルと4-クロロベンジルアミンとの処理は、アミノリシスをもたらし、 式k−4の化合物に導く。塩化スルホニルへの硫化物の酸化は、酢酸水溶液中の
塩素での処理によってもたらされる。式k−5の得られたスルホニルクロリドを
溶液中でのピリジンとの処理によってスルホンアミドk−6へ変換される。
【0095】 また、本発明の化合物は、反応図式Lに記載された手法に従って調製できる。
反応図式Lにおいて、l−1の化合物をジ-tert-ブチルジエチルホスホルア
ミダイトで亜リン酸化して、中間体ホスフェイトを得、それをin situに てm−クロロ過安息香酸で酸化して、l-2のジ-tert-ブチルホスフェート を供する。トリフルオロ酢酸での該燐酸塩の処理は、tert-ブチル基を開裂 させ、l-3の燐酸を供する。m−クロロ過安息香酸工程が亜リン酸化反応から 省略されるならば、l-4のモノ-tert-ブチルホスフェイトが単離できる。 トリフルオロ酢酸でのこれらの処理は、l-5のホスフェイトを供する。 また、本発明の化合物は、反応図式Mに記載された手法に従って調製できる。
反応図式Mにおいて、m−1のアルコールをジイソプロピルカルボジイミドおよ
び4-ジメチルアミノピリジンを用いてスレプタン酸(suleptanic a cid) トリエチルアンモニウム塩(2-[(7-カルボキシヘプタノイル)(メチル)
アミノ]-1-エタンスルホン酸トリエチルアンモニウム)とカップリングさせて、
対応するエステルを供する。ナトリウムイオンとのトリメチルアンモニウム塩の
交換は、ナトリウム塩m−2を与える。
反応図式Lにおいて、l−1の化合物をジ-tert-ブチルジエチルホスホルア
ミダイトで亜リン酸化して、中間体ホスフェイトを得、それをin situに てm−クロロ過安息香酸で酸化して、l-2のジ-tert-ブチルホスフェート を供する。トリフルオロ酢酸での該燐酸塩の処理は、tert-ブチル基を開裂 させ、l-3の燐酸を供する。m−クロロ過安息香酸工程が亜リン酸化反応から 省略されるならば、l-4のモノ-tert-ブチルホスフェイトが単離できる。 トリフルオロ酢酸でのこれらの処理は、l-5のホスフェイトを供する。 また、本発明の化合物は、反応図式Mに記載された手法に従って調製できる。
反応図式Mにおいて、m−1のアルコールをジイソプロピルカルボジイミドおよ
び4-ジメチルアミノピリジンを用いてスレプタン酸(suleptanic a cid) トリエチルアンモニウム塩(2-[(7-カルボキシヘプタノイル)(メチル)
アミノ]-1-エタンスルホン酸トリエチルアンモニウム)とカップリングさせて、
対応するエステルを供する。ナトリウムイオンとのトリメチルアンモニウム塩の
交換は、ナトリウム塩m−2を与える。
【0096】 また、本発明の化合物は、反応図式Nに記載された手法に従って調製できる。
反応図式Nにおいて、塩化ベンジルおよび水素化ナトリウムでの3-メルカプト アニリンのアルキル化は、n−1の硫化ベンジルを与える。n-2の4-ヒドロキ
シキノリン環系への該アニリンの合成は、まず135℃にて、次いで還流してい
るジフェニルエーテル中でエトキシメチレンマロン酸ジエチルと加熱することに
よって達成する。上昇温度にての4-クロロベンジルアミンでのエステルn−2 の処理は、アミノリシスをもたらし、アミドn-3に導く。塩化スルホニルへの 硫化物の酸化は、酢酸水溶液中の塩素での処理によってもたらされる。式n−4
の得られたスルホニルクロリドはピリジン溶液中のアミンでの処理によってスル
ホンアミドn−5へ変換される。 また、本発明の化合物は、反応図式Oに記載された手法に従って調製できる。
反応図式Oにおいて、中間体o−2は、フェノールo−1をクロロエタノールお
よび水酸化ナトリウムで処理することによって調製する。パラジウム触媒の存在
下、o−2の水素化はo−3を供し、エトキシメチレンマロン酸ジエチルと純物
を撹拌すると中間体o−4を供する。酢酸と無水酢酸との混合物でのo−4のヒ
ドロキシル基の選択的アセチル化は、中間体o−5を与え、それは還流している
ジフェニルエーテル中で環化させて、ヒドロキシキノリン o−6を与える。1 90℃にてのベンジルアミン誘導体での本化合物の処理は、所望の生成物o−7
を与える。
反応図式Nにおいて、塩化ベンジルおよび水素化ナトリウムでの3-メルカプト アニリンのアルキル化は、n−1の硫化ベンジルを与える。n-2の4-ヒドロキ
シキノリン環系への該アニリンの合成は、まず135℃にて、次いで還流してい
るジフェニルエーテル中でエトキシメチレンマロン酸ジエチルと加熱することに
よって達成する。上昇温度にての4-クロロベンジルアミンでのエステルn−2 の処理は、アミノリシスをもたらし、アミドn-3に導く。塩化スルホニルへの 硫化物の酸化は、酢酸水溶液中の塩素での処理によってもたらされる。式n−4
の得られたスルホニルクロリドはピリジン溶液中のアミンでの処理によってスル
ホンアミドn−5へ変換される。 また、本発明の化合物は、反応図式Oに記載された手法に従って調製できる。
反応図式Oにおいて、中間体o−2は、フェノールo−1をクロロエタノールお
よび水酸化ナトリウムで処理することによって調製する。パラジウム触媒の存在
下、o−2の水素化はo−3を供し、エトキシメチレンマロン酸ジエチルと純物
を撹拌すると中間体o−4を供する。酢酸と無水酢酸との混合物でのo−4のヒ
ドロキシル基の選択的アセチル化は、中間体o−5を与え、それは還流している
ジフェニルエーテル中で環化させて、ヒドロキシキノリン o−6を与える。1 90℃にてのベンジルアミン誘導体での本化合物の処理は、所望の生成物o−7
を与える。
【0097】 また、本発明の化合物は、反応図式Pに記載された手法に従って調製できる。
反応図式Pにおいて、ジメチルホルムアミド中でのアジ化ナトリウムでの臭化4
-シアノベンジル p−1の処理は、ベンジルアジドp−2を与える。この中間体
を湿ったテトラヒドロフラン中のトリフェニルホスフィンの作用によって還元し
て、所望のアミンp−3を得る。該アミンp−3を反応図式A、B、C、Dおよ
びFに示されるもののごとくアミド結合形成反応におけるアミン成分として用い
る。 また、本発明の化合物は、反応図式Qに記載された手法に従って調製できる。
反応図式Qにおいて、アニリンq−1を135℃にてエトキシメチレンマロン酸
ジエチルで処理し、得られたアダクトを還流しているジフェニルエーテル中で加
熱して、キノロンq−2を得る。ジチオトレイトールでのq−2の処理は、チオ
ールq-3を与え、それは適当なアルキルハライドでアルキル化してq-4を得る
。190℃にての4-クロロベンジルアミンでのq-4の処理は、アミドq-5を 与える。1当量のメタ-クロロ過安息香酸でのこのアミドの処理はスルフォキシ ドq-7を与え、一方、2当量以上の使用はスルホンq-6を与える。
反応図式Pにおいて、ジメチルホルムアミド中でのアジ化ナトリウムでの臭化4
-シアノベンジル p−1の処理は、ベンジルアジドp−2を与える。この中間体
を湿ったテトラヒドロフラン中のトリフェニルホスフィンの作用によって還元し
て、所望のアミンp−3を得る。該アミンp−3を反応図式A、B、C、Dおよ
びFに示されるもののごとくアミド結合形成反応におけるアミン成分として用い
る。 また、本発明の化合物は、反応図式Qに記載された手法に従って調製できる。
反応図式Qにおいて、アニリンq−1を135℃にてエトキシメチレンマロン酸
ジエチルで処理し、得られたアダクトを還流しているジフェニルエーテル中で加
熱して、キノロンq−2を得る。ジチオトレイトールでのq−2の処理は、チオ
ールq-3を与え、それは適当なアルキルハライドでアルキル化してq-4を得る
。190℃にての4-クロロベンジルアミンでのq-4の処理は、アミドq-5を 与える。1当量のメタ-クロロ過安息香酸でのこのアミドの処理はスルフォキシ ドq-7を与え、一方、2当量以上の使用はスルホンq-6を与える。
【0098】 また、本発明の化合物は、反応図式Rに記載された手法に従って調製できる。
反応図式Rにおいて、r-1のN-[(4-クロロフェニル)メチル]-8-フルオロ-4
-ヒドロキシ-6-ヨード-3-キノリンカルボキサミドを、一酸化炭素雰囲気下で 加熱しつつ、パラジウム(II)アセテート、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プ
ロパンおよび様々なアミンでの処理によって6-カルボキサミドr-2に転化する
。 また、本発明の化合物は、反応図式Sに記載された手法に従って調製できる。
反応図式Sにおいて、s-1のN-[(4-クロロフェニル)メチル]-8-フルオロ-4
-ヒドロキシ-6-ヨード-3-キノリンカルボキサミドを一酸化炭素雰囲気下で加 熱しつつ、パラジウム(II)アセテート、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロ
パンおよび水での処理によって6-カルボキサミドs-2に転化する。酸s-2を 塩化チオニルで処理して酸塩化物を得、次いでピリジン中でp−クロロベンジル
アミンでの処理によって6-カルボキサミドs-3に転化する。
反応図式Rにおいて、r-1のN-[(4-クロロフェニル)メチル]-8-フルオロ-4
-ヒドロキシ-6-ヨード-3-キノリンカルボキサミドを、一酸化炭素雰囲気下で 加熱しつつ、パラジウム(II)アセテート、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プ
ロパンおよび様々なアミンでの処理によって6-カルボキサミドr-2に転化する
。 また、本発明の化合物は、反応図式Sに記載された手法に従って調製できる。
反応図式Sにおいて、s-1のN-[(4-クロロフェニル)メチル]-8-フルオロ-4
-ヒドロキシ-6-ヨード-3-キノリンカルボキサミドを一酸化炭素雰囲気下で加 熱しつつ、パラジウム(II)アセテート、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロ
パンおよび水での処理によって6-カルボキサミドs-2に転化する。酸s-2を 塩化チオニルで処理して酸塩化物を得、次いでピリジン中でp−クロロベンジル
アミンでの処理によって6-カルボキサミドs-3に転化する。
【0099】 また、本発明の化合物は、反応図式Tに記載された手法に従って調製できる。
反応図式Tにおいて、例t−1の3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}
-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-キノリンカルボン酸を加熱しつつ、tert- ブタノール中でジフェニルホスホリルアジドでの処理によって6-tert-ブチ
ル カルバメートに転化する。該カルバメートをトリフルオロ酢酸で取出して、 6-アミノキノリンt-3を得る。該アミンをピリジン中で4-メトキシフェニル スルホニルクロリドでスルホニル化して、6-スルホンアミドt-4を得る。 また、本発明の化合物は、反応図式Uに記載された手法に従って調製できる。
反応図式Uにおいて、1-フルオロ-4-ニトロベンゼンu-1は、エタノール中の
エタノールアミンと加熱することによって2-(4-ニトロアニリノ)-1-エタノー
ルu-2(R=H)に転化させる。2-(4-ニトロアニリノ)-1-エタノールu-2は 、塩化アセチルでの処理によって2-(4-ニトロアニリノ)酢酸エチルu-3に転 化させる。ニトロ基を炭素上パラジウムおよび水素ガスで遊離アミンに還元する
。得られたアニリンをエトキシメチレンマロン酸ジエチルで処理してu-4を得 る。エナミンをジフェニルエーテル中での加熱によって環化してキノリンu-5 を得る。過剰なp−クロロベンジルアミンでの処理は、3-カルボキサミドu-6
を与える。
反応図式Tにおいて、例t−1の3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}
-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-キノリンカルボン酸を加熱しつつ、tert- ブタノール中でジフェニルホスホリルアジドでの処理によって6-tert-ブチ
ル カルバメートに転化する。該カルバメートをトリフルオロ酢酸で取出して、 6-アミノキノリンt-3を得る。該アミンをピリジン中で4-メトキシフェニル スルホニルクロリドでスルホニル化して、6-スルホンアミドt-4を得る。 また、本発明の化合物は、反応図式Uに記載された手法に従って調製できる。
反応図式Uにおいて、1-フルオロ-4-ニトロベンゼンu-1は、エタノール中の
エタノールアミンと加熱することによって2-(4-ニトロアニリノ)-1-エタノー
ルu-2(R=H)に転化させる。2-(4-ニトロアニリノ)-1-エタノールu-2は 、塩化アセチルでの処理によって2-(4-ニトロアニリノ)酢酸エチルu-3に転 化させる。ニトロ基を炭素上パラジウムおよび水素ガスで遊離アミンに還元する
。得られたアニリンをエトキシメチレンマロン酸ジエチルで処理してu-4を得 る。エナミンをジフェニルエーテル中での加熱によって環化してキノリンu-5 を得る。過剰なp−クロロベンジルアミンでの処理は、3-カルボキサミドu-6
を与える。
【0100】 また、本発明の化合物は、反応図式Vに記載された手法に従って調製できる。
反応図式Vにおいて、2-(4-ニトロアニリノ)-1-エタノールv-1(R=H)を炭
素上パラジウムおよび水素ガスで還元する。得られたアニリンをエトキシメチレ
ンマロン酸ジエチルで処理してv-2を得る。1,1'-カルボニルジイミダゾール
での処理は、v-2を環化させてv-3を与える。次いで、該エナミンをジフェニ
ルエーテル中での加熱によって環化してキノリンv-4を得る。過剰なp−クロ ロベンジルアミンでの処理は、3-カルボキサミドv-5を与える。 記載された合成手法が単に代表に過ぎず、代替合成手法が有機化学における当
業者に知られているということは、当業者ならば明らかであろう。
反応図式Vにおいて、2-(4-ニトロアニリノ)-1-エタノールv-1(R=H)を炭
素上パラジウムおよび水素ガスで還元する。得られたアニリンをエトキシメチレ
ンマロン酸ジエチルで処理してv-2を得る。1,1'-カルボニルジイミダゾール
での処理は、v-2を環化させてv-3を与える。次いで、該エナミンをジフェニ
ルエーテル中での加熱によって環化してキノリンv-4を得る。過剰なp−クロ ロベンジルアミンでの処理は、3-カルボキサミドv-5を与える。 記載された合成手法が単に代表に過ぎず、代替合成手法が有機化学における当
業者に知られているということは、当業者ならば明らかであろう。
【0101】 本発明の実施例は: (1) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-7-(トリフルオロメチ
ル)-3-キノリンカルボキサミド; (2) 7-アミノ-N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-3-キノリ ンカルボキサミド; (3) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-8-フルオロ-4,6-ジヒドロキシ-3-
キノリンカルボキサミド; (4) 6-ブロモ-N-[(4-クロロフェニル)メチル]-8-フルオロ-3-キノリン カルボキサミド; (5) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-ヨー ド-3-キノリンカルボキサミド; (6) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキ サミド; (7) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-7-メトキシ-3-キノ リンカルボキサミド; (8) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-5,7-ビス(トリフル オロメチル)-3-キノリンカルボキサミド; (9) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノ リンカルボキサミド; (10) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キ ノリンカルボキサミド; (11) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-7-メチル-3-キノ リンカルボキサミド; (12) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キ ノリンカルボキサミド; (13) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-6-ニトロ-3-キノ リンカルボキサミド; (14) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-5,6,7,8-テトラフルオロ-4-ヒ
ドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (15) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-6,7,8-トリフルオロ-4-ヒドロ キシ-3-キノリンカルボキサミド; (16) 6,7,8-トリフルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸2-(4
-クロロフェニル)ヒドラジド; (17) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-5,8-ジフルオロ-4-ヒドロキシ- 3-キノリンカルボキサミド; (18) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-7,8-ジフルオロ-4-ヒドロキシ- 3-キノリンカルボキサミド; (19) 6-ベンゾイル-N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-3-キノリン カルボキサミド; (20) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-3-キ ノリンカルボキサミド; (21) 6-クロロ-N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-3-キノ リンカルボキサミド; (22) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-6-メチル-3-キノ リンカルボキサミド; (23) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-キ ノリンカルボキサミド; (24) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-6-シアノ-4-ヒドロキシ-3-キノ リンカルボキサミド; (25) 7-(アセチルアミノ)-N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキ シ-3-キノリンカルボキサミド; (26) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-7-[(メチルスルホ ニル)アミノ]-3-キノリンカルボキサミド; (27) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-7-(ジメチルアミノ)-4-ヒドロキ シ-3-キノリンカルボキサミド; (28) 6-アミノ-N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-3-キノ リンカルボキサミド; (29) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-6-[(メチルスルホ ニル)アミノ]-3-キノリンカルボキサミド; (30) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-6-(ジメチルアミノ)-4-ヒドロキ シ-3-キノリンカルボキサミド; (31) 6-(アセチルアミノ)-N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキ シ-3-キノリンカルボキサミド; (32) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-7-(1-ピロリル)- 3-キノリンカルボキサミド; (33) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-7-[(フェニルスル ホニル)アミノ]-3-キノリンカルボキサミド; (34) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-7-[[(フェニルメチ
ル)スルホニル]アミノ]-3-キノリンカルボキサミド; (35) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-7-[[(4-クロロフェニル)スルホニ
ル]アミノ]-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (36) 8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸2-(4-クロロフ ェニル)ヒドラジド; (37) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-メ チル-3-キノリンカルボキサミド; (38)(278) N-(4-クロロベンジル)-8-ヒドロキシ[1,3]ジオキソロ[ 4,5-g]キノリン-7カルボキサミド; (39) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-6-ヨード-3-キノ リンカルボキサミド; (40) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-6-(シアノメチル)-4-ヒドロキシ-
3-キノリンカルボキサミド; (41) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4,5-ジヒドロキシ-3-キノリンカ
ルボキサミド; (42) 7,8-ジクロロ-N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-3-
キノリンカルボキサミド; (43) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4,6-ジヒドロキシ-3-キノリンカ
ルボキサミド; (44) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4,8-ジヒドロキシ-3-キノリンカ
ルボキサミド; (45) 8-クロロ-N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-3-キノ リンカルボキサミド; (46) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-6-[[(1-フェニル-
1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド; (47) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-8-シアノ-4-ヒドロキシ-3-キノ リンカルボキサミド; (48) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-8-ニトロ-3-キノ リンカルボキサミド; (49) 7-アミノ-N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-8-メチ ル-3-キノリンカルボキサミド; (50) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-6-シアノ-8-フルオロ-4-ヒドロ キシ-3-キノリンカルボキサミド; (51) 6-(アミノチオキソメチル)-N-[(4-クロロフェニル)メチル]-8-フ ルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (52) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3
-ヒドロキシ-1-プロピニル)-3-キノリンカルボキサミド; (53) 8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-ヨード-3-キノリンカルボン酸 2-( 4-クロロフェニル)ヒドラジド; (54) 8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-メチル-3-キノリンカルボン酸 2-( 4-クロロフェニル)ヒドラジド; (55) N-((4-クロロフェニル)メチル)-7-クロロ-4-ヒドロキシ-3-キノ リンカルボキサミド; (56) N-((4-クロロフェニル)メチル)-6-ブロモ-4-ヒドロキシ-3-キノ リンカルボキサミド; (57) N-((4-クロロフェニル)メチル)-4-ヒドロキシ-6-フェニル-3-キ ノリンカルボキサミド; (58) N-((4-クロロフェニル)メチル)-8-クロロ-4-ヒドロキシ-5-トリ フルオロメチル-3-キノリンカルボキサミド; (59) N-((4-クロロフェニル)メチル)-6,8-ジメトキシ-4-ヒドロキシ- 3-キノリンカルボキサミド; (60) N-((4-クロロフェニル)メチル)-6,7-ジメトキシ-4-ヒドロキシ- 3-キノリンカルボキサミド; (61) N-((4-クロロフェニル)メチル)-4-ヒドロキシ-5-メチル-3-キノ リンカルボキサミド; (62) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-6-(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒ ドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (63) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-7,8-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-6H
-シクロペンタ[g]キノリン-3-カルボキサミド; (64) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-1,4-ジヒドロ-8-(メチルチオ)- 4-オキソ-3-キノリンカルボキサミド; (65) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-9-ヒドロキシチアゾロ[5,4-f] キノリン-8-カルボキサミド; (66) 2-[(8-{[3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4-ヒ ドロキシ-6-キノリニル)-2-プロピニル]オキシ}-8-オキソオクタノイル)(メ チル)アミノ]-1-エタンスルホン酸ナトリウム; (67) 2-[(8-{[3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フ ルオロ-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)-2-プロピニル]オキシ}-8-オキソオク タノイル)(メチル)アミノ]-1-エタンスルホン酸ナトリウム; (68) 2-[{8-[3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4-ヒド
ロキシ-6-キノリニル)プロポキシ]-8-オキソオクタノイル}(メチル)アミノ]- 1-エタンスルホン酸ナトリウム; (69) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-7-{[(1-ナフチルメチル)ア
ミノ]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド; (70) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-7-(メチルスルファニル)-3
-キノリンカルボキサミド; (71) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-6-[(フェニルメチ ル)チオ]-7-(トリフルオロメチル)-3-キノリンカルボキサミド; (72) ホスホン酸水素3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4
-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル; (73) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(2
-チアゾリル)-3-キノリンカルボキサミド; (74) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(2
-チオフェニル)-3-キノリンカルボキサミド; (75) N-((4-クロロフェニル)メチル)-4-ヒドロキシ-5-トリフルオロメ チル-3-キノリンカルボキサミド; (76) N-((4-クロロフェニル)メチル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(2
-メチルフェニル)-3-キノリンカルボキサミド; (77) N-((4-クロロフェニル)メチル)-6,7-ジフルオロ-4-ヒドロキシ- 8-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オキシ)-3-キノリンカルボキサミド; (78) N-((4-クロロフェニル)メチル)-6,7-ジフルオロ-4-ヒドロキシ- 8-メトキシ-3-キノリンカルボキサミド; (79) N-((4-クロロフェニル)メチル)-7,8-ジメトキシ-6-フルオロ-4-
ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (80) N-((4-クロロフェニル)メチル)-6,8-ジフルオロ-4-ヒドロキシ- 7-(4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ)-3-キノリンカルボキサミド; (81) N-((4-クロロフェニル)メチル)-6,8-ジフルオロ-4-ヒドロキシ- 7-メトキシ-3-キノリンカルボキサミド; (82) N-((4-クロロフェニル)メチル)-6,8-ジフルオロ-4-ヒドロキシ- 7-(2-(メトキシ)エトキシ)-3-キノリンカルボキサミド; (83) N-((4-クロロフェニル)メチル)-6,7-ジフルオロ-4-ヒドロキシ- 8-(2-(メトキシ)エトキシ)-3-キノリンカルボキサミド; (84) N-((4-クロロフェニル)メチル)-7,8-ジ(2-(メトキシ)エトキシ)-
6-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (85) N-((4-クロロフェニル)メチル)-6,8-ジフルオロ-4-ヒドロキシ- 7-(1-メチルエトキシ)-3-キノリンカルボキサミド; (86) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(1,3-チア
ゾール-2-イル)-3-キノリンカルボキサミド; (87) N-(4-クロロベンジル)-6,8-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-7-[(2- メトキシエチル)アミノ]-3-キノリンカルボキサミド; (88) N-(4-クロロベンジル)-6-(5-シアノ-1-ペンチニル)-8-フルオロ
-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (89) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(2-ピリジ ニル)-3-キノリンカルボキサミド; (90) N'-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-6-ヨード-3-キノリンカル
ボヒドラジド; (91) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[2-(2-ピ リジニル)エチニル]-3-キノリンカルボキサミド; (92) N-(4-クロロベンジル)-6,8-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-7-[(2- ヒドロキシエチル)アミノ]-3-キノリンカルボキサミド; (93) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(4-ヒドロ キシ-1-ブチニル)-3-キノリンカルボキサミド; (94) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3-メトキ シ-1-プロピニル)-3-キノリンカルボキサミド; (95) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロ キシ-1-ブチニル)-3-キノリンカルボキサミド; (96) 6-(4-ブロモ-2-チエニル)-N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ- 4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (97) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-6-(ヒドラジノカルボチオイル
)-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (98) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(4-ヒドロ キシブチル)-3-キノリンカルボキサミド; (99) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(5-メチル-
1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-キノリンカルボキサミド; (100) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-7-(3-ヒドロキシ-1-プ ロピニル)-3-キノリンカルボキサミド; (101) 7-(アミノカルボチオイル)-N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキ シ-3-キノリンカルボキサミド; (102) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3-メト キシプロピル)-3-キノリンカルボキサミド; (103) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[(Z)-4-
ヒドロキシ-1-ブテニル]-3-キノリンカルボキサミド; (104) N-(4-クロロベンジル)-6-(5-シアノペンチル)-8-フルオロ-4-
ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (105) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒド ロキシ-3-メチルブチル)-3-キノリンカルボキサミド; (106) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(5-ヒド ロキシ-1-ペンチニル)-3-キノリンカルボキサミド; (107) 6-{3-[ベンジル(メチル)アミノ]プロピル}-N-(4-クロロベンジ ル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (108) 3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4-ヒ ドロキシ-6-キノリンカルボン酸メチル; (109) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒド ロキシプロピル)-3-キノリンカルボキサミド; (110) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-7-(3-ヒドロキシプロピ ル)-3-キノリンカルボキサミド; (111) (E)-3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオ
ロ-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)-2-プロペン酸エチル; (112) 2-[{8-[3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フ
ルオロ-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロポキシ]-8-オキソオクタノイル}-( メチル)アミノ]-1-エタンスルホン酸ナトリウム; (113) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4
-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロパン酸 (114) 5-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4
-ヒドロキシ-6-キノリニル)-4-ペンチン酸; (115) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-9]ヒドロキシ-3H-ピラゾロ[4,
3-f]キノリン-8-カルボキサミド; (116) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-ヨード-8-メトキシ-3
-キノリンカルボキサミド; (117) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシ-1-プ ロピニル)-8-メトキシ-3-キノリンカルボキサミド; (118) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-6-(3-メト キシ-1-プロピニル)-3-キノリンカルボキサミド; (119) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシプロピ ル)-8-メトキシ-3-キノリンカルボキサミド; (120) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシ-1-プ ロピニル)-8-(トリフルオロメチル)-3-キノリンカルボキサミド; (121) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシ-1-プ ロピニル)-8-(トリフルオロメトキシ)-3-キノリンカルボキサミド; (122) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシプロピ ル)-8-(トリフルオロメチル)-3-キノリンカルボキサミド; (123) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-8-(2-ヒドロキシエトキ シ)-6-(3-ヒドロキシプロピル)-3-キノリンカルボキサミド; (124) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシ-1,1-
ジメチルプロピル)-3-キノリンカルボキサミド; (125) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[3-(メチ
ルスルファニル)-1-プロピニル]-3-キノリンカルボキサミド; (126) N-(4-クロロベンジル)-6-[3-(エチルスルファニル)-1-プロピ ニル]-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (127) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[(Z)-3-
(メチルスルファニル)-1プロペニル]-3-キノリンカルボキサミド; (128) N-(4-クロロベンジル)-6-[(Z)-3-(エチルスルファニル)-1-プ
ロペニル]-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (129) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[3-(メチ
ルスルファニル)プロピル]-3-キノリンカルボキサミド; (130) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4
-ヒドロキシ-6-キノリニル)-2-プロピニルホルメート; (131) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒド ロキシブチル)-3-キノリンカルボキサミド; (132) N-(4-クロロベンジル)-6-[(E)-2-シアノエテニル]-8-フルオ ロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (133) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシ-1-プ ロピニル)-3-キノリンカルボキサミド; (134) N-(4-クロロベンジル)-6-[(Z)-3-ヒドロキシ-1-プロペニル]-
4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボキサミド; (135) N-(4-クロロベンジル)-6-[(E)-3-ヒドロキシ-1-プロペニル]-
4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボキサミド; (136) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[(Z)-3-
ヒドロキシ-1-プロペニル]-3-キノリンカルボキサミド; (137) N-(4-クロロベンジル)-6-(2-シアノエチル)-8-フルオロ-4-ヒ
ドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (138) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3-オキ ソプロピル)-3-キノリンカルボキサミド; (139) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-7-(4-ヒドロキシブチル)
-3-キノリンカルボキサミド; (140) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキ
シメチル)-3-キノリンカルボキサミド; (141) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4
-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピルメタンスルホン酸; (142) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-6-(3-フルオロ-1-プロピ ニル)-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (143) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシプロピ ル)-3-キノリンカルボキサミド; (144) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4
-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル-2-ブロモアセテート; (145) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4
-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミ
ノ]-3-メチルブタノエート; (146) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4
-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル-2-(4-モルホリニル)アセテート; (147) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4
-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル-2-(ジメチルアミノ)アセテート; (148) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4
-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル-2-アミノ-3-メチルブタノエート; (149) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4
-ヒドロキシ-6-キノリニル)-2-プロピニルフェニルカルバメート; (150) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-プロピル-3-キノリン カルボキサミド; (151) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシ-1-ブ チニル)-3-キノリンカルボキサミド; (152) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[(E)-3-
オキソ-1-ブテニル]-3-キノリンカルボキサミド; (153) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(5-ヒド ロキシペンチル)-3-キノリンカルボキサミド; (154) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4
-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル-2,6-ビス[(tert-ブトキシカルボニ
ル)アミノ]ヘキサノエート; (155) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4
-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル-2,6-ジアミノヘキサノエート、トリフ ルオロ酢酸塩; (156) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシブチル)
-3-キノリンカルボキサミド; (157) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(4-モル ホリニルメチル)-3-キノリンカルボキサミド; (158) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4
-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル フェニルカルバメート; (159) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3-オキ ソブチル)-3-キノリンカルボキサミド; (160) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4-ヒドロキシ-
6-キノリニル)-2-プロピニル-2,6-ビス[(tert-ブトキシカルボニル)ア ミノ]ヘキサノエート; (161) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4-ヒドロキシ-
6-キノリニル)-2-プロピニル-2,6-ジアミノヘキサノエート、トリフルオロ 酢酸塩; (162) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-[(2-ヒドロキシエトキ
シ)メチル]-3-キノリンカルボキサミド; (163) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-{[2-ヒドロキシ-1-( ヒドロキシメチル)エトキシ]メチル}-3-キノリンカルボキサミド; (164) 3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4-ヒドロキシ-6- キノリンカルボン酸メチル; (165) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-3
-キノリンカルボキサミド; (166) 6-クロロ-N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-8-メチル-3- キノリンカルボキサミド; (167) N-(4-クロロベンジル)-5,6,8-トリフルオロ-4-ヒドロキシ-3
-キノリンカルボキサミド; (168) N-(4-クロロベンジル)-6,7-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノ
リンカルボキサミド; (169) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(メチルス
ルファニル)-3-キノリンカルボキサミド; (170) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[(2-ヒド
ロキシエチル)スルファニル]-3-キノリンカルボキサミド, (171) 6-[(2-アミノエチル)スルファニル]-N-(4-クロロベンジル)-8-
フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド臭化水素酸塩; (172) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[(2-メ トキシエトキシ)メチル]スルファニル}-3-キノリンカルボキサミド; (173) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[2-(4-
モルホリニル)エチル]スルファニル}-3-キノリンカルボキサミド; (174) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(メチルス
ルフィニル)-3-キノリンカルボキサミド; (175) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(メチルス
ルホニル)-3-キノリンカルボキサミド; (176) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[(2-ヒド
ロキシエチル)スルフィニル]-3-キノリンカルボキサミド; (177) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(2-チエニル)-3-キノ
リンカルボキサミド; (178) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(2-ヒドロキシエトキ シ)-3-キノリンカルボキサミド; (179) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(4-モル ホリニルカルボニル)-3-キノリンカルボキサミド; (180) N3-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-N6-(2-ヒ ドロキシエチル)-3,6-キノリンジカルボキサミド; (181) N3-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-N6,N~6~-
ジメチル-3,6-キノリンジカルボキサミド; (182) N3-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-N6-(4-ヒ ドロキシフェネチル)-3,6-キノリンジカルボキサミド; (183) N3-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3,6-キノ リンジカルボキサミド; (184) N3,N6-ビス(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3,
6-キノリンジカルボキサミド; (185) 6-アミノ-N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3
-キノリンカルボキサミド; (186) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[(4-メ トキシフェニル)スルホニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド; (187) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-[(2-ヒドロキシエチル
)アミノ]-3-キノリンカルボキサミド; (188) N-(4-クロロベンジル)-6-[エチル(2-ヒドロキシエチル)アミノ]
-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (189) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(2-オキソ-1,3-オキ
サゾリジン-3-イル)-3-キノリンカルボキサミド; (190) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(4-モルホリニルメチ ル)-3-キノリンカルボキサミド; (191) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[(1-ナ フチルメチル)アミノ]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド; (192) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-({[2-(1
H-インドール-3-イル)エチル]アミノ}スルホニル)-3-キノリンカルボキサミド
; (193) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-6-{[(2-フリルメチル)アミ
ノ]スルホニル}-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (194) 6-{[ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]スルホニル}-N-(4-クロ ロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (195) 2-{[(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-
4-ヒドロキシ-6-キノリニル)スルホニル]アミノ}酢酸エチル; (196) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[(2-ヒ ドロキシエチル)アミノ]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド; (197) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(4-モル ホリニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド; (198) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[(2-ピ リジニルメチル)アミノ]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド; (199) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[(2-ピリ
ジニルアミノ)スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド; (200) N-(4-クロロベンジル)-6-{[(シクロヘキシルメチル)アミノ]スル
ホニル}-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (201) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-({[2-(1
-メチル-2-ピロリジニル)エチル]アミノ}スルホニル)-3-キノリンカルボキサ ミド; (202) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-({[2-(1
-ピロリジニル)エチル]アミノ}スルホニル)-3-キノリンカルボキサミド; (203) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-6-{[(2-フリルメチル)アミ
ノ]スルホニル}-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (204) N-(4-クロロベンジル)-6-({[3-(シクロヘキシルアミノ)プロピ ル]アミノ}スルホニル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミ ド; (205) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[(1-ナ フチルメチル)アミノ]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド; (206) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-({[2-(1
H-イミダゾール-4-イル)エチル]アミノ}-スルホニル)-3-キノリンカルボキサ
ミド; (207) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[(テトラ
ヒドロ-2-フラニルメチル)アミノ]-スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド; (208) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[(2-チ エニルメチル)アミノ]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド; (209) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-({[2-(1
H-インドール-3-イル)エチル]アミノ}スルホニル)-3-キノリンカルボキサミド
; (210) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-({[2-(5
-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ}スルホニル)-3-キノリンカ
ルボキサミド; (211) 6-{[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)アミノ]スルホニ ル}-N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキ
サミド; (212) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-({[2-(4
-モルホリニル)エチル]アミノ}-スルホニル)-3-キノリンカルボキサミド; (213) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-({[3-(4
-モルホリニル)プロピル]アミノ}-スルホニル)-3-キノリンカルボキサミド; (214) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[({2-[( 5-ニトロ-2-ピリジニル)アミノ]エチル}-アミノ)スルホニル]-3-キノリンカ ルボキサミド; (215) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[(2-ピ リジニルメチル)アミノ]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド; (216) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-({[2-(2
-ピリジニル)エチル]アミノ}スルホニル)-3-キノリンカルボキサミド; (217) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[(3-ピ リジニルメチル)アミノ]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド; (218) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[(4-ピ リジニルメチル)アミノ]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド; (219) N-(4-クロロベンジル)-6-{[(4-クロロベンジル)アミノ]スルホ ニル}-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (220) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[(4-メ トキシベンジル)アミノ]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド; (221) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[(ネオペ ンチルアミノ)スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド; (222) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[(2-ヒ ドロキシプロピル)アミノ]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド; (223) N-(4-クロロベンジル)-6-{[(2,3-ジヒドロキシプロピル)アミ ノ]スルホニル}-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (224) N-(4-クロロベンジル)-6-{[(2,2-ジフェニルエチル)アミノ]ス
ルホニル}-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (225) 11-{[(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオ ロ-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)スルホニル]アミノ}ウンデカン酸; (226) 6-({[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ} スルホニル)-N-(4-ク
ロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (227) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-({[2-(2
-ヒドロキシエトキシ)エチル]アミノ}-スルホニル)-3-キノリンカルボキサミド
; (228) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[(2-ヒ ドロキシエチル)アミノ]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド; (229) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[(フェネ チルアミノ)スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド; (230) N-(4-クロロベンジル)-6-{[(4-クロロフェネチル)アミノ]スル ホニル}-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (231) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[(2-プロ
ピニル アミノ Vスルホニル]-3-キノリンカルボキサミド; (232) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[(イソペ ンチルアミノ)スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド; (233) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[(3-フ ェニルプロピル)アミノ]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド; (234) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[(ペンチ ル アミノ)スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド; (235) 6-({[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}スルホニ ル)-N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキ
サミド; (236) N-(4-クロロベンジル)-6-({[2-(1-シクロヘキセン-1-イル)エ
チル]アミノ}スルホニル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサ ミド; (237) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-({[2-(1
-ナフチルアミノ)エチル]アミノ}-スルホニル)-3-キノリンカルボキサミド; (238) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[(メチル アミノ)スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド; (239) N-(4-クロロベンジル)-6-{[(シアノメチル)アミノ]スルホニル}-
8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (240) N-(4-クロロベンジル)-6-{[(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]
スルホニル}-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (241) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[(3-ヨ ードベンジル)アミノ]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド; (242) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[(2,2,
2-トリフルオロエチル)アミノ]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド; (243) 6-{[(2-ブロモエチル)アミノ]スルホニル}-N-(4-クロロベンジ ル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (244) N-(4-クロロベンジル)-6-{[(2-クロロエチル)アミノ]スルホニ ル}-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (245) N-(4-クロロベンジル)-6-{[(3,4-ジヒドロキシフェネチル)ア ミノ]スルホニル}-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (246) N-(4-クロロベンジル)-6-({[2-(エチルスルファニル)エチル]ア
ミノ}スルホニル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (247) 6-{[(3-ブロモプロピル)アミノ]スルホニル}-N-(4-クロロベン ジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (248) 6-({[4-(アミノスルホニル)ベンジル]アミノ}スルホニル)-N-(4
-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (249) 6-[({2-[ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]エチル}アミノ)スル ホニル]-N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカル
ボキサミド; (250) N-(4-クロロベンジル)-6-({[2-(エチルスルファニル)エチル]ア
ミノ}スルホニル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (251) N-(4-クロロベンジル)-6-{[(3,4-ジメチルベンジル)アミノ]ス
ルホニル}-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (252) N-(4-クロロベンジル)-6-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]スル
ホニル}-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (253) 6-{[(4-ブロモベンジル)アミノ]スルホニル}-N-(4-クロロベン ジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (254) N-(4-クロロベンジル)-8^フルオロ-4-ヒドロキシ-6-({[2-(2
-チエニル)エチル]アミノ}スルホニル)-3-キノリンカルボキサミド; (255) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[(2-フ ェノキシエチル)アミノ]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド; (256) tert-ブチル 2-{[(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニ
ル}-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)スルホニル]アミノ}アセテート
; (257) tert-ブチル 3-{[(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニ
ル}-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)スルホニル]アミノ}プロパノエ
ート; (258) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-({[3-(ト
リフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}-スルホニル)-3-キノリンカルボキサミ ド; (259) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[(2-{[ 2-(ヒドロキシメチル)フェニル]スルファニル}-ベンジル)アミノ]スルホニル}-
3-キノリンカルボキサミド; (260) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-({[4-(1
,2,3-チアジアゾール-4-イル)ベンジル]アミノ}スルホニル)-3-キノリンカ ルボキサミド; (261) N-(4-クロロベンジル)-6-{[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)ア
ミノ]スルホニル}-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (262) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[({2-[( 2-ヒドロキシエチル)スルファニル]エチル}-アミノ)スルホニル]-3-キノリン カルボキサミド (263) 6-{[(2-アミノ-2-メチルプロピル)アミノ]スルホニル}-N-(4- クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (264) 6-{[(2-アミノ-2-オキソエチル)アミノ]スルホニル}-N-(4-ク ロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (265) 6-{[(4-アミノベンジル)アミノ]スルホニル}-N-(4-クロロベン ジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (266) ジ(tert-ブチル) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボ
ニル}-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピルホスフェート; (267) リン酸二水素3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8
-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル; (268) リン酸二水素3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4
-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル; (269) tert-ブチル 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル
}-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピルホスホネート; (270) tert-ブチル 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル
}-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピルホスホネート; (271)(E)-3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオ ロ-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)-2-プロペン酸;または (272) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-7-ヨード-3-キ ノリンカルボアミドである。
ル)-3-キノリンカルボキサミド; (2) 7-アミノ-N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-3-キノリ ンカルボキサミド; (3) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-8-フルオロ-4,6-ジヒドロキシ-3-
キノリンカルボキサミド; (4) 6-ブロモ-N-[(4-クロロフェニル)メチル]-8-フルオロ-3-キノリン カルボキサミド; (5) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-ヨー ド-3-キノリンカルボキサミド; (6) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキ サミド; (7) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-7-メトキシ-3-キノ リンカルボキサミド; (8) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-5,7-ビス(トリフル オロメチル)-3-キノリンカルボキサミド; (9) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノ リンカルボキサミド; (10) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キ ノリンカルボキサミド; (11) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-7-メチル-3-キノ リンカルボキサミド; (12) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キ ノリンカルボキサミド; (13) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-6-ニトロ-3-キノ リンカルボキサミド; (14) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-5,6,7,8-テトラフルオロ-4-ヒ
ドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (15) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-6,7,8-トリフルオロ-4-ヒドロ キシ-3-キノリンカルボキサミド; (16) 6,7,8-トリフルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸2-(4
-クロロフェニル)ヒドラジド; (17) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-5,8-ジフルオロ-4-ヒドロキシ- 3-キノリンカルボキサミド; (18) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-7,8-ジフルオロ-4-ヒドロキシ- 3-キノリンカルボキサミド; (19) 6-ベンゾイル-N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-3-キノリン カルボキサミド; (20) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-3-キ ノリンカルボキサミド; (21) 6-クロロ-N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-3-キノ リンカルボキサミド; (22) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-6-メチル-3-キノ リンカルボキサミド; (23) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-キ ノリンカルボキサミド; (24) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-6-シアノ-4-ヒドロキシ-3-キノ リンカルボキサミド; (25) 7-(アセチルアミノ)-N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキ シ-3-キノリンカルボキサミド; (26) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-7-[(メチルスルホ ニル)アミノ]-3-キノリンカルボキサミド; (27) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-7-(ジメチルアミノ)-4-ヒドロキ シ-3-キノリンカルボキサミド; (28) 6-アミノ-N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-3-キノ リンカルボキサミド; (29) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-6-[(メチルスルホ ニル)アミノ]-3-キノリンカルボキサミド; (30) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-6-(ジメチルアミノ)-4-ヒドロキ シ-3-キノリンカルボキサミド; (31) 6-(アセチルアミノ)-N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキ シ-3-キノリンカルボキサミド; (32) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-7-(1-ピロリル)- 3-キノリンカルボキサミド; (33) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-7-[(フェニルスル ホニル)アミノ]-3-キノリンカルボキサミド; (34) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-7-[[(フェニルメチ
ル)スルホニル]アミノ]-3-キノリンカルボキサミド; (35) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-7-[[(4-クロロフェニル)スルホニ
ル]アミノ]-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (36) 8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸2-(4-クロロフ ェニル)ヒドラジド; (37) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-メ チル-3-キノリンカルボキサミド; (38)(278) N-(4-クロロベンジル)-8-ヒドロキシ[1,3]ジオキソロ[ 4,5-g]キノリン-7カルボキサミド; (39) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-6-ヨード-3-キノ リンカルボキサミド; (40) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-6-(シアノメチル)-4-ヒドロキシ-
3-キノリンカルボキサミド; (41) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4,5-ジヒドロキシ-3-キノリンカ
ルボキサミド; (42) 7,8-ジクロロ-N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-3-
キノリンカルボキサミド; (43) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4,6-ジヒドロキシ-3-キノリンカ
ルボキサミド; (44) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4,8-ジヒドロキシ-3-キノリンカ
ルボキサミド; (45) 8-クロロ-N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-3-キノ リンカルボキサミド; (46) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-6-[[(1-フェニル-
1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド; (47) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-8-シアノ-4-ヒドロキシ-3-キノ リンカルボキサミド; (48) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-8-ニトロ-3-キノ リンカルボキサミド; (49) 7-アミノ-N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-8-メチ ル-3-キノリンカルボキサミド; (50) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-6-シアノ-8-フルオロ-4-ヒドロ キシ-3-キノリンカルボキサミド; (51) 6-(アミノチオキソメチル)-N-[(4-クロロフェニル)メチル]-8-フ ルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (52) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3
-ヒドロキシ-1-プロピニル)-3-キノリンカルボキサミド; (53) 8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-ヨード-3-キノリンカルボン酸 2-( 4-クロロフェニル)ヒドラジド; (54) 8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-メチル-3-キノリンカルボン酸 2-( 4-クロロフェニル)ヒドラジド; (55) N-((4-クロロフェニル)メチル)-7-クロロ-4-ヒドロキシ-3-キノ リンカルボキサミド; (56) N-((4-クロロフェニル)メチル)-6-ブロモ-4-ヒドロキシ-3-キノ リンカルボキサミド; (57) N-((4-クロロフェニル)メチル)-4-ヒドロキシ-6-フェニル-3-キ ノリンカルボキサミド; (58) N-((4-クロロフェニル)メチル)-8-クロロ-4-ヒドロキシ-5-トリ フルオロメチル-3-キノリンカルボキサミド; (59) N-((4-クロロフェニル)メチル)-6,8-ジメトキシ-4-ヒドロキシ- 3-キノリンカルボキサミド; (60) N-((4-クロロフェニル)メチル)-6,7-ジメトキシ-4-ヒドロキシ- 3-キノリンカルボキサミド; (61) N-((4-クロロフェニル)メチル)-4-ヒドロキシ-5-メチル-3-キノ リンカルボキサミド; (62) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-6-(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒ ドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (63) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-7,8-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-6H
-シクロペンタ[g]キノリン-3-カルボキサミド; (64) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-1,4-ジヒドロ-8-(メチルチオ)- 4-オキソ-3-キノリンカルボキサミド; (65) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-9-ヒドロキシチアゾロ[5,4-f] キノリン-8-カルボキサミド; (66) 2-[(8-{[3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4-ヒ ドロキシ-6-キノリニル)-2-プロピニル]オキシ}-8-オキソオクタノイル)(メ チル)アミノ]-1-エタンスルホン酸ナトリウム; (67) 2-[(8-{[3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フ ルオロ-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)-2-プロピニル]オキシ}-8-オキソオク タノイル)(メチル)アミノ]-1-エタンスルホン酸ナトリウム; (68) 2-[{8-[3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4-ヒド
ロキシ-6-キノリニル)プロポキシ]-8-オキソオクタノイル}(メチル)アミノ]- 1-エタンスルホン酸ナトリウム; (69) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-7-{[(1-ナフチルメチル)ア
ミノ]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド; (70) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-7-(メチルスルファニル)-3
-キノリンカルボキサミド; (71) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-6-[(フェニルメチ ル)チオ]-7-(トリフルオロメチル)-3-キノリンカルボキサミド; (72) ホスホン酸水素3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4
-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル; (73) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(2
-チアゾリル)-3-キノリンカルボキサミド; (74) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(2
-チオフェニル)-3-キノリンカルボキサミド; (75) N-((4-クロロフェニル)メチル)-4-ヒドロキシ-5-トリフルオロメ チル-3-キノリンカルボキサミド; (76) N-((4-クロロフェニル)メチル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(2
-メチルフェニル)-3-キノリンカルボキサミド; (77) N-((4-クロロフェニル)メチル)-6,7-ジフルオロ-4-ヒドロキシ- 8-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オキシ)-3-キノリンカルボキサミド; (78) N-((4-クロロフェニル)メチル)-6,7-ジフルオロ-4-ヒドロキシ- 8-メトキシ-3-キノリンカルボキサミド; (79) N-((4-クロロフェニル)メチル)-7,8-ジメトキシ-6-フルオロ-4-
ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (80) N-((4-クロロフェニル)メチル)-6,8-ジフルオロ-4-ヒドロキシ- 7-(4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ)-3-キノリンカルボキサミド; (81) N-((4-クロロフェニル)メチル)-6,8-ジフルオロ-4-ヒドロキシ- 7-メトキシ-3-キノリンカルボキサミド; (82) N-((4-クロロフェニル)メチル)-6,8-ジフルオロ-4-ヒドロキシ- 7-(2-(メトキシ)エトキシ)-3-キノリンカルボキサミド; (83) N-((4-クロロフェニル)メチル)-6,7-ジフルオロ-4-ヒドロキシ- 8-(2-(メトキシ)エトキシ)-3-キノリンカルボキサミド; (84) N-((4-クロロフェニル)メチル)-7,8-ジ(2-(メトキシ)エトキシ)-
6-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (85) N-((4-クロロフェニル)メチル)-6,8-ジフルオロ-4-ヒドロキシ- 7-(1-メチルエトキシ)-3-キノリンカルボキサミド; (86) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(1,3-チア
ゾール-2-イル)-3-キノリンカルボキサミド; (87) N-(4-クロロベンジル)-6,8-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-7-[(2- メトキシエチル)アミノ]-3-キノリンカルボキサミド; (88) N-(4-クロロベンジル)-6-(5-シアノ-1-ペンチニル)-8-フルオロ
-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (89) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(2-ピリジ ニル)-3-キノリンカルボキサミド; (90) N'-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-6-ヨード-3-キノリンカル
ボヒドラジド; (91) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[2-(2-ピ リジニル)エチニル]-3-キノリンカルボキサミド; (92) N-(4-クロロベンジル)-6,8-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-7-[(2- ヒドロキシエチル)アミノ]-3-キノリンカルボキサミド; (93) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(4-ヒドロ キシ-1-ブチニル)-3-キノリンカルボキサミド; (94) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3-メトキ シ-1-プロピニル)-3-キノリンカルボキサミド; (95) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロ キシ-1-ブチニル)-3-キノリンカルボキサミド; (96) 6-(4-ブロモ-2-チエニル)-N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ- 4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (97) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-6-(ヒドラジノカルボチオイル
)-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (98) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(4-ヒドロ キシブチル)-3-キノリンカルボキサミド; (99) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(5-メチル-
1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-キノリンカルボキサミド; (100) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-7-(3-ヒドロキシ-1-プ ロピニル)-3-キノリンカルボキサミド; (101) 7-(アミノカルボチオイル)-N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキ シ-3-キノリンカルボキサミド; (102) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3-メト キシプロピル)-3-キノリンカルボキサミド; (103) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[(Z)-4-
ヒドロキシ-1-ブテニル]-3-キノリンカルボキサミド; (104) N-(4-クロロベンジル)-6-(5-シアノペンチル)-8-フルオロ-4-
ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (105) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒド ロキシ-3-メチルブチル)-3-キノリンカルボキサミド; (106) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(5-ヒド ロキシ-1-ペンチニル)-3-キノリンカルボキサミド; (107) 6-{3-[ベンジル(メチル)アミノ]プロピル}-N-(4-クロロベンジ ル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (108) 3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4-ヒ ドロキシ-6-キノリンカルボン酸メチル; (109) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒド ロキシプロピル)-3-キノリンカルボキサミド; (110) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-7-(3-ヒドロキシプロピ ル)-3-キノリンカルボキサミド; (111) (E)-3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオ
ロ-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)-2-プロペン酸エチル; (112) 2-[{8-[3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フ
ルオロ-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロポキシ]-8-オキソオクタノイル}-( メチル)アミノ]-1-エタンスルホン酸ナトリウム; (113) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4
-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロパン酸 (114) 5-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4
-ヒドロキシ-6-キノリニル)-4-ペンチン酸; (115) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-9]ヒドロキシ-3H-ピラゾロ[4,
3-f]キノリン-8-カルボキサミド; (116) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-ヨード-8-メトキシ-3
-キノリンカルボキサミド; (117) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシ-1-プ ロピニル)-8-メトキシ-3-キノリンカルボキサミド; (118) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-6-(3-メト キシ-1-プロピニル)-3-キノリンカルボキサミド; (119) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシプロピ ル)-8-メトキシ-3-キノリンカルボキサミド; (120) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシ-1-プ ロピニル)-8-(トリフルオロメチル)-3-キノリンカルボキサミド; (121) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシ-1-プ ロピニル)-8-(トリフルオロメトキシ)-3-キノリンカルボキサミド; (122) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシプロピ ル)-8-(トリフルオロメチル)-3-キノリンカルボキサミド; (123) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-8-(2-ヒドロキシエトキ シ)-6-(3-ヒドロキシプロピル)-3-キノリンカルボキサミド; (124) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシ-1,1-
ジメチルプロピル)-3-キノリンカルボキサミド; (125) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[3-(メチ
ルスルファニル)-1-プロピニル]-3-キノリンカルボキサミド; (126) N-(4-クロロベンジル)-6-[3-(エチルスルファニル)-1-プロピ ニル]-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (127) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[(Z)-3-
(メチルスルファニル)-1プロペニル]-3-キノリンカルボキサミド; (128) N-(4-クロロベンジル)-6-[(Z)-3-(エチルスルファニル)-1-プ
ロペニル]-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (129) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[3-(メチ
ルスルファニル)プロピル]-3-キノリンカルボキサミド; (130) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4
-ヒドロキシ-6-キノリニル)-2-プロピニルホルメート; (131) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒド ロキシブチル)-3-キノリンカルボキサミド; (132) N-(4-クロロベンジル)-6-[(E)-2-シアノエテニル]-8-フルオ ロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (133) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシ-1-プ ロピニル)-3-キノリンカルボキサミド; (134) N-(4-クロロベンジル)-6-[(Z)-3-ヒドロキシ-1-プロペニル]-
4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボキサミド; (135) N-(4-クロロベンジル)-6-[(E)-3-ヒドロキシ-1-プロペニル]-
4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボキサミド; (136) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[(Z)-3-
ヒドロキシ-1-プロペニル]-3-キノリンカルボキサミド; (137) N-(4-クロロベンジル)-6-(2-シアノエチル)-8-フルオロ-4-ヒ
ドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (138) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3-オキ ソプロピル)-3-キノリンカルボキサミド; (139) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-7-(4-ヒドロキシブチル)
-3-キノリンカルボキサミド; (140) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキ
シメチル)-3-キノリンカルボキサミド; (141) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4
-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピルメタンスルホン酸; (142) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-6-(3-フルオロ-1-プロピ ニル)-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (143) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシプロピ ル)-3-キノリンカルボキサミド; (144) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4
-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル-2-ブロモアセテート; (145) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4
-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミ
ノ]-3-メチルブタノエート; (146) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4
-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル-2-(4-モルホリニル)アセテート; (147) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4
-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル-2-(ジメチルアミノ)アセテート; (148) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4
-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル-2-アミノ-3-メチルブタノエート; (149) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4
-ヒドロキシ-6-キノリニル)-2-プロピニルフェニルカルバメート; (150) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-プロピル-3-キノリン カルボキサミド; (151) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシ-1-ブ チニル)-3-キノリンカルボキサミド; (152) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[(E)-3-
オキソ-1-ブテニル]-3-キノリンカルボキサミド; (153) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(5-ヒド ロキシペンチル)-3-キノリンカルボキサミド; (154) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4
-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル-2,6-ビス[(tert-ブトキシカルボニ
ル)アミノ]ヘキサノエート; (155) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4
-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル-2,6-ジアミノヘキサノエート、トリフ ルオロ酢酸塩; (156) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシブチル)
-3-キノリンカルボキサミド; (157) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(4-モル ホリニルメチル)-3-キノリンカルボキサミド; (158) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4
-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル フェニルカルバメート; (159) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3-オキ ソブチル)-3-キノリンカルボキサミド; (160) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4-ヒドロキシ-
6-キノリニル)-2-プロピニル-2,6-ビス[(tert-ブトキシカルボニル)ア ミノ]ヘキサノエート; (161) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4-ヒドロキシ-
6-キノリニル)-2-プロピニル-2,6-ジアミノヘキサノエート、トリフルオロ 酢酸塩; (162) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-[(2-ヒドロキシエトキ
シ)メチル]-3-キノリンカルボキサミド; (163) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-{[2-ヒドロキシ-1-( ヒドロキシメチル)エトキシ]メチル}-3-キノリンカルボキサミド; (164) 3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4-ヒドロキシ-6- キノリンカルボン酸メチル; (165) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-3
-キノリンカルボキサミド; (166) 6-クロロ-N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-8-メチル-3- キノリンカルボキサミド; (167) N-(4-クロロベンジル)-5,6,8-トリフルオロ-4-ヒドロキシ-3
-キノリンカルボキサミド; (168) N-(4-クロロベンジル)-6,7-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノ
リンカルボキサミド; (169) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(メチルス
ルファニル)-3-キノリンカルボキサミド; (170) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[(2-ヒド
ロキシエチル)スルファニル]-3-キノリンカルボキサミド, (171) 6-[(2-アミノエチル)スルファニル]-N-(4-クロロベンジル)-8-
フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド臭化水素酸塩; (172) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[(2-メ トキシエトキシ)メチル]スルファニル}-3-キノリンカルボキサミド; (173) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[2-(4-
モルホリニル)エチル]スルファニル}-3-キノリンカルボキサミド; (174) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(メチルス
ルフィニル)-3-キノリンカルボキサミド; (175) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(メチルス
ルホニル)-3-キノリンカルボキサミド; (176) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[(2-ヒド
ロキシエチル)スルフィニル]-3-キノリンカルボキサミド; (177) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(2-チエニル)-3-キノ
リンカルボキサミド; (178) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(2-ヒドロキシエトキ シ)-3-キノリンカルボキサミド; (179) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(4-モル ホリニルカルボニル)-3-キノリンカルボキサミド; (180) N3-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-N6-(2-ヒ ドロキシエチル)-3,6-キノリンジカルボキサミド; (181) N3-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-N6,N~6~-
ジメチル-3,6-キノリンジカルボキサミド; (182) N3-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-N6-(4-ヒ ドロキシフェネチル)-3,6-キノリンジカルボキサミド; (183) N3-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3,6-キノ リンジカルボキサミド; (184) N3,N6-ビス(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3,
6-キノリンジカルボキサミド; (185) 6-アミノ-N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3
-キノリンカルボキサミド; (186) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[(4-メ トキシフェニル)スルホニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド; (187) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-[(2-ヒドロキシエチル
)アミノ]-3-キノリンカルボキサミド; (188) N-(4-クロロベンジル)-6-[エチル(2-ヒドロキシエチル)アミノ]
-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (189) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(2-オキソ-1,3-オキ
サゾリジン-3-イル)-3-キノリンカルボキサミド; (190) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(4-モルホリニルメチ ル)-3-キノリンカルボキサミド; (191) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[(1-ナ フチルメチル)アミノ]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド; (192) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-({[2-(1
H-インドール-3-イル)エチル]アミノ}スルホニル)-3-キノリンカルボキサミド
; (193) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-6-{[(2-フリルメチル)アミ
ノ]スルホニル}-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (194) 6-{[ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]スルホニル}-N-(4-クロ ロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (195) 2-{[(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-
4-ヒドロキシ-6-キノリニル)スルホニル]アミノ}酢酸エチル; (196) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[(2-ヒ ドロキシエチル)アミノ]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド; (197) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(4-モル ホリニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド; (198) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[(2-ピ リジニルメチル)アミノ]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド; (199) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[(2-ピリ
ジニルアミノ)スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド; (200) N-(4-クロロベンジル)-6-{[(シクロヘキシルメチル)アミノ]スル
ホニル}-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (201) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-({[2-(1
-メチル-2-ピロリジニル)エチル]アミノ}スルホニル)-3-キノリンカルボキサ ミド; (202) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-({[2-(1
-ピロリジニル)エチル]アミノ}スルホニル)-3-キノリンカルボキサミド; (203) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-6-{[(2-フリルメチル)アミ
ノ]スルホニル}-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (204) N-(4-クロロベンジル)-6-({[3-(シクロヘキシルアミノ)プロピ ル]アミノ}スルホニル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミ ド; (205) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[(1-ナ フチルメチル)アミノ]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド; (206) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-({[2-(1
H-イミダゾール-4-イル)エチル]アミノ}-スルホニル)-3-キノリンカルボキサ
ミド; (207) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[(テトラ
ヒドロ-2-フラニルメチル)アミノ]-スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド; (208) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[(2-チ エニルメチル)アミノ]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド; (209) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-({[2-(1
H-インドール-3-イル)エチル]アミノ}スルホニル)-3-キノリンカルボキサミド
; (210) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-({[2-(5
-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ}スルホニル)-3-キノリンカ
ルボキサミド; (211) 6-{[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)アミノ]スルホニ ル}-N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキ
サミド; (212) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-({[2-(4
-モルホリニル)エチル]アミノ}-スルホニル)-3-キノリンカルボキサミド; (213) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-({[3-(4
-モルホリニル)プロピル]アミノ}-スルホニル)-3-キノリンカルボキサミド; (214) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[({2-[( 5-ニトロ-2-ピリジニル)アミノ]エチル}-アミノ)スルホニル]-3-キノリンカ ルボキサミド; (215) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[(2-ピ リジニルメチル)アミノ]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド; (216) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-({[2-(2
-ピリジニル)エチル]アミノ}スルホニル)-3-キノリンカルボキサミド; (217) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[(3-ピ リジニルメチル)アミノ]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド; (218) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[(4-ピ リジニルメチル)アミノ]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド; (219) N-(4-クロロベンジル)-6-{[(4-クロロベンジル)アミノ]スルホ ニル}-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (220) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[(4-メ トキシベンジル)アミノ]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド; (221) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[(ネオペ ンチルアミノ)スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド; (222) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[(2-ヒ ドロキシプロピル)アミノ]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド; (223) N-(4-クロロベンジル)-6-{[(2,3-ジヒドロキシプロピル)アミ ノ]スルホニル}-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (224) N-(4-クロロベンジル)-6-{[(2,2-ジフェニルエチル)アミノ]ス
ルホニル}-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (225) 11-{[(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオ ロ-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)スルホニル]アミノ}ウンデカン酸; (226) 6-({[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ} スルホニル)-N-(4-ク
ロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (227) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-({[2-(2
-ヒドロキシエトキシ)エチル]アミノ}-スルホニル)-3-キノリンカルボキサミド
; (228) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[(2-ヒ ドロキシエチル)アミノ]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド; (229) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[(フェネ チルアミノ)スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド; (230) N-(4-クロロベンジル)-6-{[(4-クロロフェネチル)アミノ]スル ホニル}-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (231) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[(2-プロ
ピニル アミノ Vスルホニル]-3-キノリンカルボキサミド; (232) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[(イソペ ンチルアミノ)スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド; (233) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[(3-フ ェニルプロピル)アミノ]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド; (234) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[(ペンチ ル アミノ)スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド; (235) 6-({[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}スルホニ ル)-N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキ
サミド; (236) N-(4-クロロベンジル)-6-({[2-(1-シクロヘキセン-1-イル)エ
チル]アミノ}スルホニル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサ ミド; (237) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-({[2-(1
-ナフチルアミノ)エチル]アミノ}-スルホニル)-3-キノリンカルボキサミド; (238) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[(メチル アミノ)スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド; (239) N-(4-クロロベンジル)-6-{[(シアノメチル)アミノ]スルホニル}-
8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (240) N-(4-クロロベンジル)-6-{[(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]
スルホニル}-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (241) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[(3-ヨ ードベンジル)アミノ]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド; (242) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[(2,2,
2-トリフルオロエチル)アミノ]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド; (243) 6-{[(2-ブロモエチル)アミノ]スルホニル}-N-(4-クロロベンジ ル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (244) N-(4-クロロベンジル)-6-{[(2-クロロエチル)アミノ]スルホニ ル}-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (245) N-(4-クロロベンジル)-6-{[(3,4-ジヒドロキシフェネチル)ア ミノ]スルホニル}-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (246) N-(4-クロロベンジル)-6-({[2-(エチルスルファニル)エチル]ア
ミノ}スルホニル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (247) 6-{[(3-ブロモプロピル)アミノ]スルホニル}-N-(4-クロロベン ジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (248) 6-({[4-(アミノスルホニル)ベンジル]アミノ}スルホニル)-N-(4
-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (249) 6-[({2-[ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]エチル}アミノ)スル ホニル]-N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカル
ボキサミド; (250) N-(4-クロロベンジル)-6-({[2-(エチルスルファニル)エチル]ア
ミノ}スルホニル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (251) N-(4-クロロベンジル)-6-{[(3,4-ジメチルベンジル)アミノ]ス
ルホニル}-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (252) N-(4-クロロベンジル)-6-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]スル
ホニル}-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (253) 6-{[(4-ブロモベンジル)アミノ]スルホニル}-N-(4-クロロベン ジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (254) N-(4-クロロベンジル)-8^フルオロ-4-ヒドロキシ-6-({[2-(2
-チエニル)エチル]アミノ}スルホニル)-3-キノリンカルボキサミド; (255) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[(2-フ ェノキシエチル)アミノ]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド; (256) tert-ブチル 2-{[(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニ
ル}-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)スルホニル]アミノ}アセテート
; (257) tert-ブチル 3-{[(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニ
ル}-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)スルホニル]アミノ}プロパノエ
ート; (258) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-({[3-(ト
リフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}-スルホニル)-3-キノリンカルボキサミ ド; (259) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[(2-{[ 2-(ヒドロキシメチル)フェニル]スルファニル}-ベンジル)アミノ]スルホニル}-
3-キノリンカルボキサミド; (260) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-({[4-(1
,2,3-チアジアゾール-4-イル)ベンジル]アミノ}スルホニル)-3-キノリンカ ルボキサミド; (261) N-(4-クロロベンジル)-6-{[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)ア
ミノ]スルホニル}-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (262) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[({2-[( 2-ヒドロキシエチル)スルファニル]エチル}-アミノ)スルホニル]-3-キノリン カルボキサミド (263) 6-{[(2-アミノ-2-メチルプロピル)アミノ]スルホニル}-N-(4- クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (264) 6-{[(2-アミノ-2-オキソエチル)アミノ]スルホニル}-N-(4-ク ロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (265) 6-{[(4-アミノベンジル)アミノ]スルホニル}-N-(4-クロロベン ジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (266) ジ(tert-ブチル) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボ
ニル}-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピルホスフェート; (267) リン酸二水素3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8
-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル; (268) リン酸二水素3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4
-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル; (269) tert-ブチル 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル
}-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピルホスホネート; (270) tert-ブチル 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル
}-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピルホスホネート; (271)(E)-3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオ ロ-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)-2-プロペン酸;または (272) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-7-ヨード-3-キ ノリンカルボアミドである。
【0102】 本発明の好ましい化合物は: (1) 7-アミノ-N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボ キサミド; (2) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-7-メトキシ-3-キノリンカル ボキサミド; (3) N-(4-クロロベンジル)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカル ボキサミド; (4) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカル ボキサミド; (5) 6-クロロ-N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボ キサミド; (6) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-メチル-3-キノリンカルボ キサミド; (7) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-キノリンカル ボキサミド; (8) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-メチル-3-キ ノリンカルボキサミド ; (9) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-ヨード-3-キノリンカルボ キサミド; (10) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-フェニル-3-キノリンカ ルボキサミド; (11) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6,8-ジメトキシ-3-キノリ
ンカルボキサミド; (12) 6-(tert-ブチル)-N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-3-キ
ノリンカルボキサミド; (13) N-(4-クロロベンジル)-6-(シアノメチル)-4-ヒドロキシ-3-キノ リンカルボキサミド; (14) N-(4-クロロベンジル)-9-ヒドロキシ[1,3]チアゾロ[5,4-f]キ
ノリン-8-カルボキサミド; (15) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロ キシ-1-プロピニル)-3-キノリンカルボキサミド; (16) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(1,3-チア
ゾール-2-イル)-3-キノリンカルボキサミド; (17) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(2-チエニ ル)-3-キノリンカルボキサミド; (18) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3-メトキ シ-1-プロピニル)-3-キノリンカルボキサミド; (19) 6-(4-ブロモ-2-チエニル)-N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ- 4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (20) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(4-ヒドロ キシブチル)-3-キノリンカルボキサミド; (21) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[(Z)-4-ヒ
ドロキシ-1-ブテニル]-3-キノリンカルボキサミド; (22) N-((4-クロロベンジル)-6,8-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-7-[4-(
ヒドロキシメチル)フェノキシ]-3-キノリンカルボキサミド; (23) N-((4-クロロベンジル)-6,8-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-7-メト キシ-3-キノリンカルボキサミド; (24) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(5-ヒドロ キシ-1-ペンチニル)-3-キノリンカルボキサミド; (25) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4- ヒドロキシ-6-キノリニル)-2-プロピニルホルメート; (26) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロ キシプロピル)-3-キノリンカルボキサミド; (27) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-7-(3-ヒドロキシプロピル)
-3-キノリンカルボキサミド; (28) N-((4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロ
キシブチル)-3-キノリンカルボキサミド; (29) N-((4-クロロベンジル)-6-[(E)-2-シアノエテニル]-8-フルオロ
-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (30) N-((4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシ-1-プロ
ピニル)-8-メトキシ-3-キノリンカルボキサミド; (31) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシ-1-プロ ピニル)-3-キノリンカルボキサミド; (32) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-6-(3-メトキ シ-1-プロピニル)-3-キノリンカルボキサミド; (33) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[(Z)-3-ヒ
ドロキシ-1-プロペニル]-3-キノリンカルボキサミド; (34) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3-オキソ プロピル)-3-キノリンカルボキサミド; (35) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-7-(4-ヒドロキシブチル)- 3-キノリンカルボキサミド; (36) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-ヨード-8-メトキシ-3- キノリンカルボキサミド; (37) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-6-(3-フルオロ-1-プロピニ ル)-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (38) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシプロピル)
-3-キノリンカルボキサミド; (39) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4- ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル-2-ブロモアセテート; (40) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4- ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミ ノ]-3-メチルブタノエート; (41) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4- ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル-2-アミノ-3-メチルブタノエート; (42) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4- ヒドロキシ-6-キノリニル)-2-プロピニルフェニルカルバメート; (43) N-((4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-プロピル-3-キノリンカ
ルボキサミド (44) N-((4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシプロピル
)-8-メトキシ-3-キノリンカルボキサミド; (45) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(メチルスル
ファニル)-3-キノリンカルボキサミド; (46) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-7-{[(1-ナフチルメチル)ア
ミノ]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド; (47) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[(E)-3-オ
キソ-1-ブテニル]-3-キノリンカルボキサミド; (48) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシ-1-プロ ピニル)-8-(トリフルオロメトキシ)-3-キノリンカルボキサミド; (49) 2-[{8-[3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フル
オロ-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロポキシ]-8-オキソオクタノイル}(メチ
ル)アミノ]-1-エタンスルホン酸ナトリウム; (50) リン酸二水素3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8- フルオロ-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル; (51) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4- ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル-2,6-ビス[(tert-ブトキシカルボニ ル)アミノ]ヘキサノエート; (52) tert-ブチル 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-
8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピルホスホネート; (53) 2-[(8-{[3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フ ルオロ-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)-2-プロピニル]オキシ}-8-オキソオク タノイル)(メチル)アミノ]-1-エタンスルホン酸ナトリウム; (54) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(2-ヒドロキシエトキシ)
-3-キノリンカルボキサミド; (55) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4- ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル-2,6-ジアミノヘキサノエート トリフル オロ酢酸塩; (56) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-[(2-ヒドロキシエチル) アミノ]-3-キノリンカルボキサミド; (57) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシブチル)- 3-キノリンカルボキサミド; (58) 2-[(8-([3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4-ヒ ドロキシ-6-キノリニル)-2-プロピニル]オキシ}-8-オキソオクタノイル)(メ チル)アミノ]-1-エタンスルホン酸ナトリウム; (59) 2-[{8-[3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4-ヒド
ロキシ-6-キノリニル)プロポキシ]-8-オキソオクタノイル}(メチル)アミノ]- 1-エタンスルホン酸ナトリウム; (60) tert-ブチル 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニルl-
4-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピルホスホネート; (61) リン酸二水素3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4- ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル; (62) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-8-(2-ヒドロキシエトキシ)
-6-(3-ヒドロキシプロピル)-3-キノリンカルボキサミド; (63) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(4-モルホ リニルメチル)-3-キノリンカルボキサミド; (64) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3-オキソ ブチル)-3-キノリンカルボキサミド; (65) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(2-オキソ-1,3-オキサ
ゾリジン-3-イル)-3-キノリンカルボキサミド; (66) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4-ヒドロキシ-6
-キノリニル)-2-プロピニル-2,6-ビス[(tert-ブトキシカルボニル)アミ ノ]ヘキサノエート; (67) N-(4-クロロベンジル)-6-[(Z)-3-ヒドロキシ-1-プロペニル]-4
-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボキサミド; (68) N-(4-クロロベンジル)-6-[(E)-3-ヒドロキシ-1-プロペニル]-4
-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボキサミド; (69) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4-ヒドロキシ-6
-キノリニル)-2-プロピニル-2,6-ジアミノヘキサノエート トリフルオロ酢酸
塩; (70) ホスホン酸水素3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4
-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル; (71) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(2-チエニル)-3-キノリ
ンカルボキサミド; (72) N-((4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-[(2-ヒドロキシエトキ シ)メチル]-3-キノリンカルボキサミド; (73) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシ-1,1-ジ
メチルプロピル)-3-キノリンカルボキサミド; (74) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-{[2-ヒドロキシ-1-(ヒ ドロキシメチル)エトキシ]メチル}-3-キノリンカルボキサミド; (75) N-((4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-3-
キノリンカルボキサミド; (76)3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4-ヒドロキシ-6-キノ
リンカルボン酸メチル;または (77) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(4-モルホリニルメチル)
-3-キノリンカルボキサミドである。
ンカルボキサミド; (12) 6-(tert-ブチル)-N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-3-キ
ノリンカルボキサミド; (13) N-(4-クロロベンジル)-6-(シアノメチル)-4-ヒドロキシ-3-キノ リンカルボキサミド; (14) N-(4-クロロベンジル)-9-ヒドロキシ[1,3]チアゾロ[5,4-f]キ
ノリン-8-カルボキサミド; (15) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロ キシ-1-プロピニル)-3-キノリンカルボキサミド; (16) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(1,3-チア
ゾール-2-イル)-3-キノリンカルボキサミド; (17) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(2-チエニ ル)-3-キノリンカルボキサミド; (18) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3-メトキ シ-1-プロピニル)-3-キノリンカルボキサミド; (19) 6-(4-ブロモ-2-チエニル)-N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ- 4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (20) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(4-ヒドロ キシブチル)-3-キノリンカルボキサミド; (21) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[(Z)-4-ヒ
ドロキシ-1-ブテニル]-3-キノリンカルボキサミド; (22) N-((4-クロロベンジル)-6,8-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-7-[4-(
ヒドロキシメチル)フェノキシ]-3-キノリンカルボキサミド; (23) N-((4-クロロベンジル)-6,8-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-7-メト キシ-3-キノリンカルボキサミド; (24) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(5-ヒドロ キシ-1-ペンチニル)-3-キノリンカルボキサミド; (25) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4- ヒドロキシ-6-キノリニル)-2-プロピニルホルメート; (26) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロ キシプロピル)-3-キノリンカルボキサミド; (27) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-7-(3-ヒドロキシプロピル)
-3-キノリンカルボキサミド; (28) N-((4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロ
キシブチル)-3-キノリンカルボキサミド; (29) N-((4-クロロベンジル)-6-[(E)-2-シアノエテニル]-8-フルオロ
-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (30) N-((4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシ-1-プロ
ピニル)-8-メトキシ-3-キノリンカルボキサミド; (31) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシ-1-プロ ピニル)-3-キノリンカルボキサミド; (32) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-6-(3-メトキ シ-1-プロピニル)-3-キノリンカルボキサミド; (33) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[(Z)-3-ヒ
ドロキシ-1-プロペニル]-3-キノリンカルボキサミド; (34) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3-オキソ プロピル)-3-キノリンカルボキサミド; (35) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-7-(4-ヒドロキシブチル)- 3-キノリンカルボキサミド; (36) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-ヨード-8-メトキシ-3- キノリンカルボキサミド; (37) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-6-(3-フルオロ-1-プロピニ ル)-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (38) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシプロピル)
-3-キノリンカルボキサミド; (39) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4- ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル-2-ブロモアセテート; (40) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4- ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミ ノ]-3-メチルブタノエート; (41) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4- ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル-2-アミノ-3-メチルブタノエート; (42) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4- ヒドロキシ-6-キノリニル)-2-プロピニルフェニルカルバメート; (43) N-((4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-プロピル-3-キノリンカ
ルボキサミド (44) N-((4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシプロピル
)-8-メトキシ-3-キノリンカルボキサミド; (45) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(メチルスル
ファニル)-3-キノリンカルボキサミド; (46) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-7-{[(1-ナフチルメチル)ア
ミノ]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド; (47) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[(E)-3-オ
キソ-1-ブテニル]-3-キノリンカルボキサミド; (48) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシ-1-プロ ピニル)-8-(トリフルオロメトキシ)-3-キノリンカルボキサミド; (49) 2-[{8-[3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フル
オロ-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロポキシ]-8-オキソオクタノイル}(メチ
ル)アミノ]-1-エタンスルホン酸ナトリウム; (50) リン酸二水素3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8- フルオロ-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル; (51) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4- ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル-2,6-ビス[(tert-ブトキシカルボニ ル)アミノ]ヘキサノエート; (52) tert-ブチル 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-
8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピルホスホネート; (53) 2-[(8-{[3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フ ルオロ-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)-2-プロピニル]オキシ}-8-オキソオク タノイル)(メチル)アミノ]-1-エタンスルホン酸ナトリウム; (54) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(2-ヒドロキシエトキシ)
-3-キノリンカルボキサミド; (55) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4- ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル-2,6-ジアミノヘキサノエート トリフル オロ酢酸塩; (56) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-[(2-ヒドロキシエチル) アミノ]-3-キノリンカルボキサミド; (57) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシブチル)- 3-キノリンカルボキサミド; (58) 2-[(8-([3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4-ヒ ドロキシ-6-キノリニル)-2-プロピニル]オキシ}-8-オキソオクタノイル)(メ チル)アミノ]-1-エタンスルホン酸ナトリウム; (59) 2-[{8-[3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4-ヒド
ロキシ-6-キノリニル)プロポキシ]-8-オキソオクタノイル}(メチル)アミノ]- 1-エタンスルホン酸ナトリウム; (60) tert-ブチル 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニルl-
4-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピルホスホネート; (61) リン酸二水素3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4- ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル; (62) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-8-(2-ヒドロキシエトキシ)
-6-(3-ヒドロキシプロピル)-3-キノリンカルボキサミド; (63) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(4-モルホ リニルメチル)-3-キノリンカルボキサミド; (64) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3-オキソ ブチル)-3-キノリンカルボキサミド; (65) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(2-オキソ-1,3-オキサ
ゾリジン-3-イル)-3-キノリンカルボキサミド; (66) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4-ヒドロキシ-6
-キノリニル)-2-プロピニル-2,6-ビス[(tert-ブトキシカルボニル)アミ ノ]ヘキサノエート; (67) N-(4-クロロベンジル)-6-[(Z)-3-ヒドロキシ-1-プロペニル]-4
-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボキサミド; (68) N-(4-クロロベンジル)-6-[(E)-3-ヒドロキシ-1-プロペニル]-4
-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボキサミド; (69) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4-ヒドロキシ-6
-キノリニル)-2-プロピニル-2,6-ジアミノヘキサノエート トリフルオロ酢酸
塩; (70) ホスホン酸水素3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4
-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル; (71) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(2-チエニル)-3-キノリ
ンカルボキサミド; (72) N-((4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-[(2-ヒドロキシエトキ シ)メチル]-3-キノリンカルボキサミド; (73) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシ-1,1-ジ
メチルプロピル)-3-キノリンカルボキサミド; (74) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-{[2-ヒドロキシ-1-(ヒ ドロキシメチル)エトキシ]メチル}-3-キノリンカルボキサミド; (75) N-((4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-3-
キノリンカルボキサミド; (76)3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4-ヒドロキシ-6-キノ
リンカルボン酸メチル;または (77) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(4-モルホリニルメチル)
-3-キノリンカルボキサミドである。
【0103】 本発明のより好ましい化合物は: (1) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-7-メトキシ-3-キノリンカル ボキサミド; (2) N-(4-クロロベンジル)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカル ボキサミド; (3) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカル ボキサミド; (4) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-キノリンカル ボキサミド; (5) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(2-チエニル)
-3-キノリンカルボキサミド; (6) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(4-ヒドロキ シブチル)-3-キノリンカルボキサミド; (7) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[(Z)-4-ヒド
ロキシ-1-ブテニル]-3-キノリンカルボキサミド; (8) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキ シプロピル)-3-キノリンカルボキサミド; (9) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-7-(3-ヒドロキシプロピル)- 3-キノリンカルボキサミド; (10) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシ-1-プロ ピニル)-8-メトキシ-3-キノリンカルボキサミド; (11) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシ-1-プロ ピニル)-3-キノリンカルボキサミド; (12) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-6-(3-メトキ シ-1-プロピニル)-3-キノリンカルボキサミド; (13) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-7-(4-ヒドロキシブチル)- 3-キノリンカルボキサミド; (14) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシプロピル)
-3-キノリンカルボキサミド; (15) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4- ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル-2-ブロモアセテート; (16) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4- ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル-2-アミノ-3-メチルブタノエート; (17) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシプロピル)
-8-メトキシ-3-キノリンカルボキサミド; (18) 2-[{8-[3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フル
オロ-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロポキシ]-8-オキソオクタノイル}(メチ
ル)アミノ]-1-エタンスルホン酸ナトリウム; (19) リン酸二水素3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8- フルオロ-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル; (20) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4- ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル-2,6-ビス[(tert-ブトキシカルボニ ル)アミノ]ヘキサノエート; (21) tert-ブチル 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-
8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピルホスホネート; (22) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4- ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル-2,6-ジアミノヘキサノエート トリフル オロ酢酸塩; (23) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-[(2-ヒドロキシエチル) アミノ]-3-キノリンカルボキサミド; (24) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシブチル)- 3-キノリンカルボキサミド; (25) 2-[(8-{[3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4-ヒ ドロキシ-6-キノリニル)-2-プロピニル]オキシ}-8-オキソオクタノイル)(メ チル)アミノ]-1-エタンスルホン酸ナトリウム; (26) 2-[{8-[3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4-ヒド
ロキシ-6-キノリニル)プロポキシ]-8-オキソオクタノイル}(メチル)アミノ]- 1-エタンスルホン酸ナトリウム; (27) tert-ブチル 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-
4-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピルホスホネート; (28) リン酸二水素3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4- ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル; (29) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-8-(2-ヒドロキシエトキシ)
-6-(3-ヒドロキシプロピル)-3-キノリンカルボキサミド; (30) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(4-モルホ リニルメチル)-3-キノリンカルボキサミド; (31) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4-ヒドロキシ-6
-キノリニル)-2-プロピニル-2,6-ビス[(tert-ブトキシカルボニル)アミ ノ]ヘキサノエート; (32) N-(4-クロロベンジル)-6-[(Z)-3-ヒドロキシ-1-プロペニル]-4
-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボキサミド; (33) N-(4-クロロベンジル)-6-[(E)-3-ヒドロキシ-1-プロペニル]-4
-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボキサミド, (34)-3-(3-t[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4-ヒドロキシ-6
-キノリニル)-2-プロピニル-2,6-ジアミノヘキサノエート トリフルオロ酢酸
塩; (35) ホスホン酸水素3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4
-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル; (36) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(2-チエニル)-3-キノリ
ンカルボキサミド (37) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-[(2-ヒドロキシエトキシ
)メチル]-3-キノリンカルボキサミド; (38) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシ-1,1-ジ
メチルプロピル)-3-キノリンカルボキサミド; (39)3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4-ヒドロキシ-6-キノ
リンカルボン酸メチル;または (40) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(4-モルホリニルメチル)
-3-キノリンカルボキサミドである。
-3-キノリンカルボキサミド; (6) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(4-ヒドロキ シブチル)-3-キノリンカルボキサミド; (7) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[(Z)-4-ヒド
ロキシ-1-ブテニル]-3-キノリンカルボキサミド; (8) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキ シプロピル)-3-キノリンカルボキサミド; (9) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-7-(3-ヒドロキシプロピル)- 3-キノリンカルボキサミド; (10) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシ-1-プロ ピニル)-8-メトキシ-3-キノリンカルボキサミド; (11) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシ-1-プロ ピニル)-3-キノリンカルボキサミド; (12) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-6-(3-メトキ シ-1-プロピニル)-3-キノリンカルボキサミド; (13) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-7-(4-ヒドロキシブチル)- 3-キノリンカルボキサミド; (14) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシプロピル)
-3-キノリンカルボキサミド; (15) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4- ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル-2-ブロモアセテート; (16) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4- ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル-2-アミノ-3-メチルブタノエート; (17) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシプロピル)
-8-メトキシ-3-キノリンカルボキサミド; (18) 2-[{8-[3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フル
オロ-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロポキシ]-8-オキソオクタノイル}(メチ
ル)アミノ]-1-エタンスルホン酸ナトリウム; (19) リン酸二水素3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8- フルオロ-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル; (20) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4- ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル-2,6-ビス[(tert-ブトキシカルボニ ル)アミノ]ヘキサノエート; (21) tert-ブチル 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-
8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピルホスホネート; (22) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4- ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル-2,6-ジアミノヘキサノエート トリフル オロ酢酸塩; (23) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-[(2-ヒドロキシエチル) アミノ]-3-キノリンカルボキサミド; (24) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシブチル)- 3-キノリンカルボキサミド; (25) 2-[(8-{[3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4-ヒ ドロキシ-6-キノリニル)-2-プロピニル]オキシ}-8-オキソオクタノイル)(メ チル)アミノ]-1-エタンスルホン酸ナトリウム; (26) 2-[{8-[3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4-ヒド
ロキシ-6-キノリニル)プロポキシ]-8-オキソオクタノイル}(メチル)アミノ]- 1-エタンスルホン酸ナトリウム; (27) tert-ブチル 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-
4-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピルホスホネート; (28) リン酸二水素3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4- ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル; (29) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-8-(2-ヒドロキシエトキシ)
-6-(3-ヒドロキシプロピル)-3-キノリンカルボキサミド; (30) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(4-モルホ リニルメチル)-3-キノリンカルボキサミド; (31) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4-ヒドロキシ-6
-キノリニル)-2-プロピニル-2,6-ビス[(tert-ブトキシカルボニル)アミ ノ]ヘキサノエート; (32) N-(4-クロロベンジル)-6-[(Z)-3-ヒドロキシ-1-プロペニル]-4
-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボキサミド; (33) N-(4-クロロベンジル)-6-[(E)-3-ヒドロキシ-1-プロペニル]-4
-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボキサミド, (34)-3-(3-t[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4-ヒドロキシ-6
-キノリニル)-2-プロピニル-2,6-ジアミノヘキサノエート トリフルオロ酢酸
塩; (35) ホスホン酸水素3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4
-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル; (36) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(2-チエニル)-3-キノリ
ンカルボキサミド (37) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-[(2-ヒドロキシエトキシ
)メチル]-3-キノリンカルボキサミド; (38) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシ-1,1-ジ
メチルプロピル)-3-キノリンカルボキサミド; (39)3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4-ヒドロキシ-6-キノ
リンカルボン酸メチル;または (40) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(4-モルホリニルメチル)
-3-キノリンカルボキサミドである。
【0104】 本発明の最も好ましい化合物は: (1) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキ シプロピル)-3-キノリンカルボキサミド; (2) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシ-1-プロピ ニル)-8-メトキシ-3-キノリンカルボキサミド; (3) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-6-(3-メトキシ-
1-プロピニル)-3-キノリンカルボキサミド; (4) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシプロピル)- 3-キノリンカルボキサミド; (5) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシプロピル)- 8-メトキシ-3-キノリンカルボキサミド; (6) 2-[(8-{[3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4-ヒド ロキシ-6-キノリニル)-2-プロピニル]オキシ}-8-オキソオクタノイル)(メチ ル)アミノ]-1-エタンスルホン酸ナトリウム; (7) 2-[{8-[3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4-ヒドロ
キシ-6-キノリニル)プロポキシ]-8-オキソオクタノイル}(メチル)アミノ]-1-
エタンスルホン酸ナトリウム; (8) リン酸二水素3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4-ヒ ドロキシ-6-キノリニル)プロピル; (9) N-(4-クロロベンジル)-6-[(Z)-3-ヒドロキシ-1-プロペニル]-4- オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボキサミド; (10) N-(4-クロロベンジル)-6-[(E)-3-ヒドロキシ-1-プロペニル]-4
-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボキサミド; (11) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4-ヒドロキシ-6
-キノリニル)-2-プロピニル-2,6-ジアミノヘキサノエート トリフルオロ酢酸
塩; (12) ホスホン酸水素3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4
-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル; (13) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(2-チエニル)-3-キノリ
ンカルボキサミド; (14) N-((4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-[(2-ヒドロキシエトキ シ)メチル]-3-キノリンカルボキサミド;または (15) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(4-モルホリニルメチル)
-3-キノリンカルボキサミドである。
1-プロピニル)-3-キノリンカルボキサミド; (4) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシプロピル)- 3-キノリンカルボキサミド; (5) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシプロピル)- 8-メトキシ-3-キノリンカルボキサミド; (6) 2-[(8-{[3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4-ヒド ロキシ-6-キノリニル)-2-プロピニル]オキシ}-8-オキソオクタノイル)(メチ ル)アミノ]-1-エタンスルホン酸ナトリウム; (7) 2-[{8-[3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4-ヒドロ
キシ-6-キノリニル)プロポキシ]-8-オキソオクタノイル}(メチル)アミノ]-1-
エタンスルホン酸ナトリウム; (8) リン酸二水素3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4-ヒ ドロキシ-6-キノリニル)プロピル; (9) N-(4-クロロベンジル)-6-[(Z)-3-ヒドロキシ-1-プロペニル]-4- オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボキサミド; (10) N-(4-クロロベンジル)-6-[(E)-3-ヒドロキシ-1-プロペニル]-4
-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボキサミド; (11) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4-ヒドロキシ-6
-キノリニル)-2-プロピニル-2,6-ジアミノヘキサノエート トリフルオロ酢酸
塩; (12) ホスホン酸水素3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4
-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル; (13) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(2-チエニル)-3-キノリ
ンカルボキサミド; (14) N-((4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-[(2-ヒドロキシエトキ シ)メチル]-3-キノリンカルボキサミド;または (15) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(4-モルホリニルメチル)
-3-キノリンカルボキサミドである。
【0105】 本発明の化合物およびその医薬上許容される塩は、抗ウイルス剤として有用で
ある。かくして、これらの化合物は、ヒトを含めた動物におけるウイルス感染と
戦うのに有用である。特に、これらの化合物は、ヘルペスウイルス、サイトメガ
ロウイルス(CMV)に対して抗ウイルス活性を有する。また、これらの化合物は
、水痘帯状疱疹ウイルス、エプスタイン・バーウイルス、単純ヘルペスウイルス
およびヒトヘルペスウイルス8型(HHV-8)のごとき他のヘルペスウイルスに 対して活性がある。 また、多くの本発明の化合物は、CMVポリメラーゼに対して活性を示すが、
これらの化合物は、この作用機序または他の作用機序によってサイトメガロウイ
ルスに対しても活性であり得る。かくして、CMVポリメラーゼに対するこれら
の化合物の活性の以下の記載は、本発明を特定の作用機序に限定するものではな い。 本発明の化合物は、以下に記載の1以上のアッセイにおいて活性を示した。こ
れらのアッセイの全ては化合物の活性、かくして抗ウイルス剤としてのその使用
を示す。
ある。かくして、これらの化合物は、ヒトを含めた動物におけるウイルス感染と
戦うのに有用である。特に、これらの化合物は、ヘルペスウイルス、サイトメガ
ロウイルス(CMV)に対して抗ウイルス活性を有する。また、これらの化合物は
、水痘帯状疱疹ウイルス、エプスタイン・バーウイルス、単純ヘルペスウイルス
およびヒトヘルペスウイルス8型(HHV-8)のごとき他のヘルペスウイルスに 対して活性がある。 また、多くの本発明の化合物は、CMVポリメラーゼに対して活性を示すが、
これらの化合物は、この作用機序または他の作用機序によってサイトメガロウイ
ルスに対しても活性であり得る。かくして、CMVポリメラーゼに対するこれら
の化合物の活性の以下の記載は、本発明を特定の作用機序に限定するものではな い。 本発明の化合物は、以下に記載の1以上のアッセイにおいて活性を示した。こ
れらのアッセイの全ては化合物の活性、かくして抗ウイルス剤としてのその使用
を示す。
【0106】 HCMVポリメラーゼアッセイは、N.D. Cookら、Pharmaceu tical Manufacturing International、49- 53頁(1992);K. Takeuchi、Laboratory Practi
ce、September issue(1992);米国特許第4,568,649
号(1986)(それらをここに出典明示して本明細書の一部とみなす)のごときい
くつかの文献において記載されたごとくシンチレーション近接アッセイ(SPC)
を用いて行われる。反応は96ウエルプレートにおいて行う。該アッセイは5. 4mM HEPES(pH 7.5)、11.7mM KCl、4.5mM MgCl2、
0.36mg/mlのBSAおよび90nMの3H-dTTPで100μl体積に おいて行う。アッセイは最終濃度の2mMにてCHAPS(3-[(3-クロラミド プロピル)-ジメチルアンモニノ]-1-プロパンスルホネート)と共にまたはそれな
くして泳動する。HCMVポリメラーゼを50%グリセロール、250mM N aCl、10mM HEPES(pH 7.5)、100μg/mlのBSAおよび0
.01%アジ化ナトリウムを含有する酵素希釈緩衝液で希釈する。組換えバキュ ロウイルス感染SF-9細胞において発現させ、文献の手法により精製したHC MVポリメラーゼを最終反応体積、すなわち100μlの10%(または10μ l)で添加する。化合物を50% DMSOで希釈し、10μlを各ウエルに添加
する。対照ウエルは、等濃度のDMSOを含む。特に断りのない限りは、反応は
酵素、基質および注目する化合物を含有する反応混合物に6nMのビオチン化ポ
リ(dA)-オリゴ(dT)テンプレート/プライマーを介して開始する。プレートを
25℃または37℃のH2O浴においてインキュベートし、ウエル当り40μl/
反応物の0.5M EDTA(pH 8)の添加を介して終らせる。反応は、HCM Vポリメラーゼでは、基質結合が線形であって、用いられた酵素および条件、す
なわち30分間に依存して変更される時間枠内で終了する。10μlのストレプ
トアビジン-SPAビーズ(PBS/10%グリセロール中に20mg/ml)を反 応の終了に続いて添加する。プレートは37℃にて10分間インキュベートし、
次いで室温に平衡化し、Packard Topカウンターで計測する。線形回 帰を行い、IC50をコンピューターソフトウエアを用いて計算する。上記のHC
MVポリメラーゼアッセイの修飾版を上記のごとく行うが、以下の変更を有する
:化合物をアッセイ緩衝液への最終希釈まで100% DMSOで希釈する。先 のアッセイにおいて、化合物は、50%DMSO中で希釈する。4.5mMジチ オトレイトール(DTT)を該ポリメラーゼ緩衝液に添加する。また、異なるロッ
トのCMVポリメラーゼを用い、それはより活性である結果、より迅速なポリメ
ラーゼ反応を生じるようである。このアッセイにおける本発明の化合物を以下の
表1に示す。他のウイルスポリメラーゼアッセイを以下のものと同様な手法を用
いて行う。
ce、September issue(1992);米国特許第4,568,649
号(1986)(それらをここに出典明示して本明細書の一部とみなす)のごときい
くつかの文献において記載されたごとくシンチレーション近接アッセイ(SPC)
を用いて行われる。反応は96ウエルプレートにおいて行う。該アッセイは5. 4mM HEPES(pH 7.5)、11.7mM KCl、4.5mM MgCl2、
0.36mg/mlのBSAおよび90nMの3H-dTTPで100μl体積に おいて行う。アッセイは最終濃度の2mMにてCHAPS(3-[(3-クロラミド プロピル)-ジメチルアンモニノ]-1-プロパンスルホネート)と共にまたはそれな
くして泳動する。HCMVポリメラーゼを50%グリセロール、250mM N aCl、10mM HEPES(pH 7.5)、100μg/mlのBSAおよび0
.01%アジ化ナトリウムを含有する酵素希釈緩衝液で希釈する。組換えバキュ ロウイルス感染SF-9細胞において発現させ、文献の手法により精製したHC MVポリメラーゼを最終反応体積、すなわち100μlの10%(または10μ l)で添加する。化合物を50% DMSOで希釈し、10μlを各ウエルに添加
する。対照ウエルは、等濃度のDMSOを含む。特に断りのない限りは、反応は
酵素、基質および注目する化合物を含有する反応混合物に6nMのビオチン化ポ
リ(dA)-オリゴ(dT)テンプレート/プライマーを介して開始する。プレートを
25℃または37℃のH2O浴においてインキュベートし、ウエル当り40μl/
反応物の0.5M EDTA(pH 8)の添加を介して終らせる。反応は、HCM Vポリメラーゼでは、基質結合が線形であって、用いられた酵素および条件、す
なわち30分間に依存して変更される時間枠内で終了する。10μlのストレプ
トアビジン-SPAビーズ(PBS/10%グリセロール中に20mg/ml)を反 応の終了に続いて添加する。プレートは37℃にて10分間インキュベートし、
次いで室温に平衡化し、Packard Topカウンターで計測する。線形回 帰を行い、IC50をコンピューターソフトウエアを用いて計算する。上記のHC
MVポリメラーゼアッセイの修飾版を上記のごとく行うが、以下の変更を有する
:化合物をアッセイ緩衝液への最終希釈まで100% DMSOで希釈する。先 のアッセイにおいて、化合物は、50%DMSO中で希釈する。4.5mMジチ オトレイトール(DTT)を該ポリメラーゼ緩衝液に添加する。また、異なるロッ
トのCMVポリメラーゼを用い、それはより活性である結果、より迅速なポリメ
ラーゼ反応を生じるようである。このアッセイにおける本発明の化合物を以下の
表1に示す。他のウイルスポリメラーゼアッセイを以下のものと同様な手法を用
いて行う。
【0107】 本発明のこれらの化合物は、適当な賦形剤と組み合せて該化合物を含有する医
薬組成物において投与し、該組成物はウイルス感染と戦うのに有用である。抗ウ
イルス的使用に適した化合物は含有する医薬組成物を複数の方法によって調製さ
れ、当該分野においてよく知られた賦形剤を含む。かかる方法および成分の一般
的に認識された概説は、Remington's Pharmaceutical
Sciences by E.W. Martin(Mark Publ. Co.、15
版.、1975)(ここに出典明示して本明細書の一部とみなす)である。 本発明の化合物は、製剤を内部または外部ウイルス感染を治療するのに用いる
か否かに依存して、非経口的(例えば、静脈内、腹腔内または筋肉内注射)に、典
型的には経口的または直腸的に投与する。 内部感染では、哺乳動物体重の約0.1ないし300mg/kg、好ましくは1
.0ないし30mg/kgの遊離塩基として計算された用量レベルにて、該組成物
を経口的または非経口的に投与し、単位投薬形態でヒトに用い、単位用量当り1
ないし1000mgの量で1日1ないし4回投与する。 眼感染のためのような非経口的投与または点眼剤としての投与では、該化合物
は、約0.1ないし10%、より好ましくは約0.1ないし7%の濃度の水溶液中
に存在する。該溶液は、乳化剤、抗酸化剤または緩衝剤のごとき他の成分を含み
得る。 本明細書に開示された化合物の正確な投与方法および組成物は、治療されるべ
き個々の対象の必要性、治療のタイプ、もちろんかかっている開業医の判断に必
然的に依存するであろう。
薬組成物において投与し、該組成物はウイルス感染と戦うのに有用である。抗ウ
イルス的使用に適した化合物は含有する医薬組成物を複数の方法によって調製さ
れ、当該分野においてよく知られた賦形剤を含む。かかる方法および成分の一般
的に認識された概説は、Remington's Pharmaceutical
Sciences by E.W. Martin(Mark Publ. Co.、15
版.、1975)(ここに出典明示して本明細書の一部とみなす)である。 本発明の化合物は、製剤を内部または外部ウイルス感染を治療するのに用いる
か否かに依存して、非経口的(例えば、静脈内、腹腔内または筋肉内注射)に、典
型的には経口的または直腸的に投与する。 内部感染では、哺乳動物体重の約0.1ないし300mg/kg、好ましくは1
.0ないし30mg/kgの遊離塩基として計算された用量レベルにて、該組成物
を経口的または非経口的に投与し、単位投薬形態でヒトに用い、単位用量当り1
ないし1000mgの量で1日1ないし4回投与する。 眼感染のためのような非経口的投与または点眼剤としての投与では、該化合物
は、約0.1ないし10%、より好ましくは約0.1ないし7%の濃度の水溶液中
に存在する。該溶液は、乳化剤、抗酸化剤または緩衝剤のごとき他の成分を含み
得る。 本明細書に開示された化合物の正確な投与方法および組成物は、治療されるべ
き個々の対象の必要性、治療のタイプ、もちろんかかっている開業医の判断に必
然的に依存するであろう。
【0108】
【表1】
【0109】
【表2】
【0110】
【表3】
【0111】
【表4】
【0112】
【表5】
【0113】
【表6】
【0114】
【表7】
【0115】 実施例1 N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-7- (トリフルオロメチル)-3-キノリンカルボキサミド
【0116】
【化33】
【0117】 30mlのテトラヒドロフラン中の0.892gの1,1'-カルボニルジイミダ
ゾールの溶液に、1.29gの4-ヒドロキシ-7-トリフルオロメチル-3-キノリ
ンカルボン酸を添加する。該反応物を室温にて1時間撹拌する。10mlのテト
ラヒドロフラン中の0.91mlの4-クロロベンジルアミンの溶液を滴下する。
該反応物を室温までゆっくり温め、18時間撹拌する。該反応混合物を真空中で
濃縮する。残渣を100mlのジクロロメタンに溶かし、濾過する。濾液は、5
%メタノール/ジクロロメタンで溶出させるクロマトグラフィーに2回付す。T LCによる均一な画分を合わせ、真空中で濃縮して淡黄色固体を得る。固体を酢
酸エチルで再結晶して、白色結晶固体として0.298gの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 189-190℃。 1H NMR(DMSO)δ 12.96、10.28、8.92、8.46、8.08
、7.79、7.43-7.36、4.58。 13C NMR(DMSO)δ 175.4、164.0、145.0、138.7、1
38.5、131.3、129.1、128.3、127.3、120.5、116. 7、111.7、41.4。 IR(Nujol)3185、3077、3028、1647、1614、16
00、1570、1534、1478、1319、1170、1143cm-1。 MS(EI)m/z 380(M+)、362、240、213、184、140、 125。 元素分析測定値:C、56.74;H、3.44;N、7.35;Cl、9.04
。
ゾールの溶液に、1.29gの4-ヒドロキシ-7-トリフルオロメチル-3-キノリ
ンカルボン酸を添加する。該反応物を室温にて1時間撹拌する。10mlのテト
ラヒドロフラン中の0.91mlの4-クロロベンジルアミンの溶液を滴下する。
該反応物を室温までゆっくり温め、18時間撹拌する。該反応混合物を真空中で
濃縮する。残渣を100mlのジクロロメタンに溶かし、濾過する。濾液は、5
%メタノール/ジクロロメタンで溶出させるクロマトグラフィーに2回付す。T LCによる均一な画分を合わせ、真空中で濃縮して淡黄色固体を得る。固体を酢
酸エチルで再結晶して、白色結晶固体として0.298gの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 189-190℃。 1H NMR(DMSO)δ 12.96、10.28、8.92、8.46、8.08
、7.79、7.43-7.36、4.58。 13C NMR(DMSO)δ 175.4、164.0、145.0、138.7、1
38.5、131.3、129.1、128.3、127.3、120.5、116. 7、111.7、41.4。 IR(Nujol)3185、3077、3028、1647、1614、16
00、1570、1534、1478、1319、1170、1143cm-1。 MS(EI)m/z 380(M+)、362、240、213、184、140、 125。 元素分析測定値:C、56.74;H、3.44;N、7.35;Cl、9.04
。
【0118】 実施例2 7-アミノ-N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-3- キノリンカルボキサミド
【0119】
【化34】
【0120】 0.60mlの4-クロロベンジルアミンおよび0.200gの4-ヒドロキシ- 7-ニトロ-3-キノリンカルボン酸エチルの懸濁液を180℃まで1時間加熱す る。反応物を室温まで冷却する。酢酸エチルを添加し、得られた固体を集め酢酸
エチルで洗浄して黄褐色固体として0.071gの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 244-245℃(分解)。 1H NMR(DMSO)δ 12.10、10.63、8.44、7.85、7.37
、7.31、6.67、6.53、6.13、4.49。 13C NMR(DMSO)δ 175.9、165.6、153.4、142.8、1
41.9、139.3、131.8、129.6、128.8、127.1、116. 9、114.8、109.8、97.9、41.7。 IR(mull) 3480、3357、2748、2726、1650、158
6、1553、1528、1506、1494、1480、1281、789、
737、621cm-1。 MS(EI)m/z 327(M+)、329、327、188、187、186、
160、140、132、125、104。 HRMS(EI) 測定値 327.0778。
エチルで洗浄して黄褐色固体として0.071gの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 244-245℃(分解)。 1H NMR(DMSO)δ 12.10、10.63、8.44、7.85、7.37
、7.31、6.67、6.53、6.13、4.49。 13C NMR(DMSO)δ 175.9、165.6、153.4、142.8、1
41.9、139.3、131.8、129.6、128.8、127.1、116. 9、114.8、109.8、97.9、41.7。 IR(mull) 3480、3357、2748、2726、1650、158
6、1553、1528、1506、1494、1480、1281、789、
737、621cm-1。 MS(EI)m/z 327(M+)、329、327、188、187、186、
160、140、132、125、104。 HRMS(EI) 測定値 327.0778。
【0121】 実施例3 N-[(4-クロロフェニル)メチル]-8-フルオロ-4,6- ジヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド
【0122】
【化35】
【0123】 10mlのテトラヒドロフランおよび10mlのメタノール中の10% Pd/
Cおよび2.0gの3-フルオロ-4-ニトロフェノールの混合物に、4.817g のぎ酸アンモニウムを添加する。反応物を室温にて1時間撹拌した後、それをセ
ライトに通して濾過し濃縮する。次いで残渣に2.57mlのエトキシメチレン マロン酸ジエチルおよび10mlのキシレンを添加する。該混合物をセライトに
通して濾過し濃縮する。混合物はディーン-スタークトラップ(Dean-Sta rk trap)で135℃まで1時間加熱して、形成したエタノールを除去する
。反応物を冷却する。得られた固体を集め、ヘキサンで洗浄し、乾燥させる。次
いで、固体を50mlのジフェニルエーテルに溶解し、ディーン-スタークトラ ップで250℃まで3時間加熱して、エタノールを集める。溶液を冷却しヘキサ
ンで希釈する。得られた固体を集め乾燥して0.527gを得る。4mlの4-ク
ロロベンジルアミン中の0.415gのその固体の溶液を180℃まで1時間加 熱する。溶液を冷却し、ジエチルエーテルで希釈する。得られた固体を集めアセ
トン/ヘキサンで再結晶して、黄褐色固体として0.226gの表題化合物を得る
。 物理学的特性は次の通り: Mp 310-313℃。 1H NMR(DMSO)δ 12.73、10.34、8.51、7.35、7.18
、4.52。 IR(mull)3195、3127、3097、3068、1651、163 9、1612、1538、1493、1399、1352、1283、1193
、1142、797cm-1。 MS(EI)m/z 346(M+)、348、346、207、206、179、
151、150、142、140、125。
Cおよび2.0gの3-フルオロ-4-ニトロフェノールの混合物に、4.817g のぎ酸アンモニウムを添加する。反応物を室温にて1時間撹拌した後、それをセ
ライトに通して濾過し濃縮する。次いで残渣に2.57mlのエトキシメチレン マロン酸ジエチルおよび10mlのキシレンを添加する。該混合物をセライトに
通して濾過し濃縮する。混合物はディーン-スタークトラップ(Dean-Sta rk trap)で135℃まで1時間加熱して、形成したエタノールを除去する
。反応物を冷却する。得られた固体を集め、ヘキサンで洗浄し、乾燥させる。次
いで、固体を50mlのジフェニルエーテルに溶解し、ディーン-スタークトラ ップで250℃まで3時間加熱して、エタノールを集める。溶液を冷却しヘキサ
ンで希釈する。得られた固体を集め乾燥して0.527gを得る。4mlの4-ク
ロロベンジルアミン中の0.415gのその固体の溶液を180℃まで1時間加 熱する。溶液を冷却し、ジエチルエーテルで希釈する。得られた固体を集めアセ
トン/ヘキサンで再結晶して、黄褐色固体として0.226gの表題化合物を得る
。 物理学的特性は次の通り: Mp 310-313℃。 1H NMR(DMSO)δ 12.73、10.34、8.51、7.35、7.18
、4.52。 IR(mull)3195、3127、3097、3068、1651、163 9、1612、1538、1493、1399、1352、1283、1193
、1142、797cm-1。 MS(EI)m/z 346(M+)、348、346、207、206、179、
151、150、142、140、125。
【0124】 実施例4 6-ブロモ-N-[(4-クロロフェニル)メチル]-8-フルオロ-3- キノリンカルボキサミド
【0125】
【化36】
【0126】 9.50gの4-ブロモ-2-フルオロアニリンおよび10.81gのエトキシメ チレンマロン酸ジエチルの混合物をディーン-スタークトラップが付いたフラス コ中で130℃まで加熱して、形成したエタノールを集める。次いで該混合物を
75℃まで冷却し、ヘキサンで希釈する。得られた固体を集め、乾燥する。次い
で該固体を60mlのジフェニルエーテルに溶解し、ディーン-スタークトラッ プが付いたフラスコ中で250℃まで加熱して、形成したエタノールを集める。
溶液を室温まで冷却させ、得られた固体を集めヘキサンで洗浄し乾燥して、8. 69gを得る。この物質(0.49g)および5mlの4-クロロベンジルアミンを
180℃にて1時間加熱する。該反応物を冷却し、80mlのジエチルエーテル
に注ぐ。得られた固体を濾過し、酢酸エチル/ヘキサンで再結晶して灰色がかっ た白色固体として表題化合物(0.35g)を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 254-255℃。 1H NMR(DMSO)d 10.16、8.61、8.11、8.03、7.38、
7.33、4.52。 IR(mull)3168、3075、1650、1611、1590、157 2、1547、1524、1489、1347、1297、1283、1238
、1182、804cm-1。 MS(ES-) 408.9(M−H+)。 元素分析測定値:C、49.84;H、3.05;N、6.70;Cl、8.87
。
75℃まで冷却し、ヘキサンで希釈する。得られた固体を集め、乾燥する。次い
で該固体を60mlのジフェニルエーテルに溶解し、ディーン-スタークトラッ プが付いたフラスコ中で250℃まで加熱して、形成したエタノールを集める。
溶液を室温まで冷却させ、得られた固体を集めヘキサンで洗浄し乾燥して、8. 69gを得る。この物質(0.49g)および5mlの4-クロロベンジルアミンを
180℃にて1時間加熱する。該反応物を冷却し、80mlのジエチルエーテル
に注ぐ。得られた固体を濾過し、酢酸エチル/ヘキサンで再結晶して灰色がかっ た白色固体として表題化合物(0.35g)を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 254-255℃。 1H NMR(DMSO)d 10.16、8.61、8.11、8.03、7.38、
7.33、4.52。 IR(mull)3168、3075、1650、1611、1590、157 2、1547、1524、1489、1347、1297、1283、1238
、1182、804cm-1。 MS(ES-) 408.9(M−H+)。 元素分析測定値:C、49.84;H、3.05;N、6.70;Cl、8.87
。
【0127】 実施例5 N-[(4-クロロフェニル)メチル]-8-フルオロ-4-ヒドロキシ- 6-ヨード-3-キノリンカルボキサミド
【0128】
【化37】
【0129】 11.85gの2-フルオロ-4-ヨードアニリンおよび10.81gのエトキシ メチレンマロン酸ジエチルの混合物をディーン-スタークトラップの付いたフラ スコ中で130℃まで加熱して、形成したエタノールを集める。次いで、該混合
物を75℃まで冷却しヘキサンで希釈する。得られた固体を集め乾燥する。固体
を60mlのジフェニルエーテルに溶解し、ディーン-スタークトラップの付い たフラスコ中で250℃まで3時間加熱して、エタノールを集める。該溶液を室
温まで冷却させ、得られた固体を集め乾燥して11.73gを得る。この物質(0
.55g)および3mlの4-クロロベンジルアミンを180℃にて1時間加熱す る。該反応物を冷却し、75mlのジエチルエーテルに注ぐ。得られた固体を濾
過し、酢酸エチル/ヘキサンで再結晶して、灰色がかった白色固体として表題化 合物(0.45g)を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 268-270℃。 1H NMR(DMSO)d 10.17、8.59、8.29、8.05、7.37、
7.33、4.51。 IR(mull)3180、3078、3059、3004、1647、160 7、1551、1524、1489、1344、1297、1285、1240
、1183、805cm-1。 MS(ES-) 454.9(M−H+)。 HRMS(FAB)測定値 456.9628。
物を75℃まで冷却しヘキサンで希釈する。得られた固体を集め乾燥する。固体
を60mlのジフェニルエーテルに溶解し、ディーン-スタークトラップの付い たフラスコ中で250℃まで3時間加熱して、エタノールを集める。該溶液を室
温まで冷却させ、得られた固体を集め乾燥して11.73gを得る。この物質(0
.55g)および3mlの4-クロロベンジルアミンを180℃にて1時間加熱す る。該反応物を冷却し、75mlのジエチルエーテルに注ぐ。得られた固体を濾
過し、酢酸エチル/ヘキサンで再結晶して、灰色がかった白色固体として表題化 合物(0.45g)を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 268-270℃。 1H NMR(DMSO)d 10.17、8.59、8.29、8.05、7.37、
7.33、4.51。 IR(mull)3180、3078、3059、3004、1647、160 7、1551、1524、1489、1344、1297、1285、1240
、1183、805cm-1。 MS(ES-) 454.9(M−H+)。 HRMS(FAB)測定値 456.9628。
【0130】 実施例6 N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-3-キノリン カルボキサミド
【0131】
【化38】
【0132】 0.50gの4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸エチル(J. Amer. C hem. Soc.、68、1264(1946))および5.0mlの4-クロロベン
ジルアミンの混合物を200℃にて18時間撹拌する。該混合物を25℃まで冷
却し、25mlのヘキサンで希釈する。さらに1時間撹拌した後、固体沈澱物を
濾過によって集め、10mlのヘキサンで洗浄する。20トルおよび45℃にて
それを18時間乾燥する。収量は0.28gである。 物理学的特性は次の通り: Mp 245-48℃。 1H NMR(DMSO)δ 10.58、8.76、8.23、7.74-7.66、 7.45-7.20、4.53。 MS(EI)m/z 312(M+)、173、172、145、142、140、
125、117、116、89。 元素分析測定値:C、64.42;H、4.34;N、8.79。
ジルアミンの混合物を200℃にて18時間撹拌する。該混合物を25℃まで冷
却し、25mlのヘキサンで希釈する。さらに1時間撹拌した後、固体沈澱物を
濾過によって集め、10mlのヘキサンで洗浄する。20トルおよび45℃にて
それを18時間乾燥する。収量は0.28gである。 物理学的特性は次の通り: Mp 245-48℃。 1H NMR(DMSO)δ 10.58、8.76、8.23、7.74-7.66、 7.45-7.20、4.53。 MS(EI)m/z 312(M+)、173、172、145、142、140、
125、117、116、89。 元素分析測定値:C、64.42;H、4.34;N、8.79。
【0133】 調製法1 4-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメトキシ)-3- キノリンカルボン酸エチル
【0134】
【化39】
【0135】 4-(トリフルオロメチル)アニリン(4.14g)および5.2mlのエトキシメ チレンマロン酸ジエチルの混合物を130℃にて2時間撹拌する。25℃まで冷
却すると形成した固体をヘキサンで洗浄し、気流中で乾燥する。それを20トル
および34℃にて18時間さらに乾燥させて、5.09gの固体として濃縮生成 物を得る。この固体(5.0g)を20mlのジフェニルエーテルに懸濁させ、該 混合物を1時間還流する。該混合物を25℃まで冷却させ、100mlのヘキサ
ンで希釈する。20分間撹拌の後、固体を濾過によって集め、20トルおよび4
5℃にて18時間乾燥させる。1.8gの固体としてエステルを得る。 物理学的特性は次の通り: MS(EI)m/z 301(M+)、302、256、255、254、228、
227、186、158、69。 元素分析測定値:C、51.83;H、3.38;N、4.66。
却すると形成した固体をヘキサンで洗浄し、気流中で乾燥する。それを20トル
および34℃にて18時間さらに乾燥させて、5.09gの固体として濃縮生成 物を得る。この固体(5.0g)を20mlのジフェニルエーテルに懸濁させ、該 混合物を1時間還流する。該混合物を25℃まで冷却させ、100mlのヘキサ
ンで希釈する。20分間撹拌の後、固体を濾過によって集め、20トルおよび4
5℃にて18時間乾燥させる。1.8gの固体としてエステルを得る。 物理学的特性は次の通り: MS(EI)m/z 301(M+)、302、256、255、254、228、
227、186、158、69。 元素分析測定値:C、51.83;H、3.38;N、4.66。
【0136】 実施例7 N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-7-メトキシ- 3-キノリンカルボキサミド
【0137】
【化40】
【0138】 0.50gの4-ヒドロキシ-7-メトキシ-3-キノリンカルボン酸エチル(J. Amer. Chem. Soc.、68、1268(1946))および3.0mlの 4-クロロベンジルアミンの混合物を200℃にて1時間撹拌する。該混合物を 25℃まで冷却し、それを25mlのヘキサンで希釈する。さらに1時間撹拌し
た後、固体沈澱物を濾過によって集め、10mlのヘキサンで洗浄する。それを
気流中で乾燥させ、次いで、20mlの氷酢酸に懸濁させる。該混合物は固体が
完全に溶解するまで加熱し、得られた溶液を200mlの蒸留水で希釈する。該
混合物を25℃まで冷却させ、濾過によって固体を集める。それを少量の10%
酢酸水溶液で洗浄し、次いで20トルおよび45℃にて18時間乾燥する。収量
は0.39gである。 物理学的特性は次の通り: Mp 230-35℃。 1H NMR(DMSO)δ 12.5、10.48、8.67、8.12、7.42- 7.31、7.06-7.03、4.51、3.86。 MS(EI)m/z 342(M+)、344、203、202、201、176、
175、140、132、125。 元素分析測定値:C、62.45;H、4.55;N、8.00。
た後、固体沈澱物を濾過によって集め、10mlのヘキサンで洗浄する。それを
気流中で乾燥させ、次いで、20mlの氷酢酸に懸濁させる。該混合物は固体が
完全に溶解するまで加熱し、得られた溶液を200mlの蒸留水で希釈する。該
混合物を25℃まで冷却させ、濾過によって固体を集める。それを少量の10%
酢酸水溶液で洗浄し、次いで20トルおよび45℃にて18時間乾燥する。収量
は0.39gである。 物理学的特性は次の通り: Mp 230-35℃。 1H NMR(DMSO)δ 12.5、10.48、8.67、8.12、7.42- 7.31、7.06-7.03、4.51、3.86。 MS(EI)m/z 342(M+)、344、203、202、201、176、
175、140、132、125。 元素分析測定値:C、62.45;H、4.55;N、8.00。
【0139】 実施例8 N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-5,7-ビス (トリフルオロメチル)-3-キノリンカルボキサミド
【0140】
【化41】
【0141】 0.35gの4-ヒドロキシ-5,7-ビス(トリフルオロメチル)-3-キノリンカ ルボン酸エチル(FR 2537140)および3.0mlの4-クロロベンジルア ミンの混合物を200℃にて1時間撹拌する。該混合物を25℃まで冷却し、そ
れを25mlのヘキサンで希釈する。さらに1時間撹拌した後、固体沈澱物を濾
過によって集め、10mlのヘキサンで洗浄する。それを気流中で乾燥させ、次
いで、20mlの氷酢酸に懸濁させる。該混合物を固体が完全に溶解するまで加
熱し、得られた溶液を200mlの蒸留水で希釈する。該混合物を25℃まで冷
却させ、固体を濾過によって集める。それを少量の10%酢酸水溶液で洗浄し、
次いで20トルおよび45℃にて18時間乾燥する。収量は0.23gである。 物理学的特性は次の通り: Mp 115-118℃。 1H NMR(DMSO)δ 13.09、10.10、8.93、8.38、8.02
、7.40-7.32、4.53。 MS(EI)m/z 448(M+)、450、449、288、281、142、
141、140、127、125。 元素分析測定値:C、50.08;H、2.75;N、5.94、Cl、7.43 。
れを25mlのヘキサンで希釈する。さらに1時間撹拌した後、固体沈澱物を濾
過によって集め、10mlのヘキサンで洗浄する。それを気流中で乾燥させ、次
いで、20mlの氷酢酸に懸濁させる。該混合物を固体が完全に溶解するまで加
熱し、得られた溶液を200mlの蒸留水で希釈する。該混合物を25℃まで冷
却させ、固体を濾過によって集める。それを少量の10%酢酸水溶液で洗浄し、
次いで20トルおよび45℃にて18時間乾燥する。収量は0.23gである。 物理学的特性は次の通り: Mp 115-118℃。 1H NMR(DMSO)δ 13.09、10.10、8.93、8.38、8.02
、7.40-7.32、4.53。 MS(EI)m/z 448(M+)、450、449、288、281、142、
141、140、127、125。 元素分析測定値:C、50.08;H、2.75;N、5.94、Cl、7.43 。
【0142】 実施例9 N-[(4-クロロフェニル)メチル]-7-フルオロ-4-ヒドロキシ- 3-キノリンカルボキサミド
【0143】
【化42】
【0144】 5mlのトルエン中の4-クロロベンジルアミン(0.52ml)の0℃の溶液に
、トルエン中の2.13mlの2.0Mトリメチルアルミニウム溶液を添加する。
該溶液を0℃にて5分間撹拌し、次いで、5mlのトルエン中の0.50gの7-
フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸エチルの懸濁液(J. Med. Chem.、20、1001(1977))を添加する。溶液を0℃にてさらに10 分間撹拌し、次いで90℃にて18時間撹拌する。該混合物を25℃まで冷却し
、大過剰の3M塩酸および氷の混合物に注ぐ。該混合物を激しく30分間撹拌さ
せた後、それを濾過する。固体は50mlの温かい氷酢酸に溶かし、得られた溶
液が濁るまで蒸留水を添加する。次いで、該混合物は5℃にて数時間静置させる
。この混合物の濾過は、150mgの固体として所望のアミドを与える。 物理学的特性は次の通り: Mp 248-59℃。 1H NMR(DMSO)δ 12.79、10.30、8.78、8.29、7.47
、7.41-7.32、4.54。 MS(EI)m/z 330(M+)、332、190、163、142、140、
135、127、125、107。 元素分析測定値:C,61.69;H、3.79;N、8.38。
、トルエン中の2.13mlの2.0Mトリメチルアルミニウム溶液を添加する。
該溶液を0℃にて5分間撹拌し、次いで、5mlのトルエン中の0.50gの7-
フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸エチルの懸濁液(J. Med. Chem.、20、1001(1977))を添加する。溶液を0℃にてさらに10 分間撹拌し、次いで90℃にて18時間撹拌する。該混合物を25℃まで冷却し
、大過剰の3M塩酸および氷の混合物に注ぐ。該混合物を激しく30分間撹拌さ
せた後、それを濾過する。固体は50mlの温かい氷酢酸に溶かし、得られた溶
液が濁るまで蒸留水を添加する。次いで、該混合物は5℃にて数時間静置させる
。この混合物の濾過は、150mgの固体として所望のアミドを与える。 物理学的特性は次の通り: Mp 248-59℃。 1H NMR(DMSO)δ 12.79、10.30、8.78、8.29、7.47
、7.41-7.32、4.54。 MS(EI)m/z 330(M+)、332、190、163、142、140、
135、127、125、107。 元素分析測定値:C,61.69;H、3.79;N、8.38。
【0145】 実施例10 N-[(4-クロロフェニル)メチル]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ- 3-キノリンカルボキサミド
【0146】
【化43】
【0147】 5mlのトルエン中の4-クロロベンジルアミン(0.52ml)の0℃の溶液に
、トルエン中の2.13mlの2.0Mトリメチルアルミニウム溶液を添加する。
該溶液を0℃にて5分間撹拌し、次いで、5mlのトルエン中の0.50gの6-
フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸エチル (J. Amer. Che
m. Soc.、69、371(1947))の懸濁液を添加する。溶液を0℃にてさ
らに10分間撹拌し、次いで90℃にて18時間撹拌する。該混合物を25℃ま
で冷却し、大過剰の3M塩酸および氷の混合物に注ぐ。該混合物を激しく30分
間撹拌した後、それを濾過する。固体は50mlの温かい氷酢酸に溶かし、得ら
れた溶液が濁るまで蒸留水を添加する。次いで、該混合物は5℃にて数時間静置
させる。この混合物の濾過は、390mgの固体として所望のアミドを与える。 物理学的特性は次の通り: Mp 264℃。 1H NMR(DMSO)δ 12.95、10.35、8.76、7.86、7.81
-7.76、7.70-7.63、7.39-7.32、4.53。 MS(EI)m/z 330(M+)、332、190、163、142、140、
134、127、125、107。 元素分析測定値:C、61.77;H、3.75;N、8.39;Cl、10.7
0。
、トルエン中の2.13mlの2.0Mトリメチルアルミニウム溶液を添加する。
該溶液を0℃にて5分間撹拌し、次いで、5mlのトルエン中の0.50gの6-
フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸エチル (J. Amer. Che
m. Soc.、69、371(1947))の懸濁液を添加する。溶液を0℃にてさ
らに10分間撹拌し、次いで90℃にて18時間撹拌する。該混合物を25℃ま
で冷却し、大過剰の3M塩酸および氷の混合物に注ぐ。該混合物を激しく30分
間撹拌した後、それを濾過する。固体は50mlの温かい氷酢酸に溶かし、得ら
れた溶液が濁るまで蒸留水を添加する。次いで、該混合物は5℃にて数時間静置
させる。この混合物の濾過は、390mgの固体として所望のアミドを与える。 物理学的特性は次の通り: Mp 264℃。 1H NMR(DMSO)δ 12.95、10.35、8.76、7.86、7.81
-7.76、7.70-7.63、7.39-7.32、4.53。 MS(EI)m/z 330(M+)、332、190、163、142、140、
134、127、125、107。 元素分析測定値:C、61.77;H、3.75;N、8.39;Cl、10.7
0。
【0148】 実施例11 N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-7-メチル-3- キノリンカルボキサミド
【0149】
【化44】
【0150】 0.50gの4-ヒドロキシ-7-メチル-3-キノリンカルボン酸エチル(J. I ndian Chem. Soc.、31(1954))および5.0mlの4-クロロ ベンジルアミンの混合物を200℃にて1時間撹拌する。該混合物を25℃まで
冷却し、それを25mlのヘキサンで希釈する。さらに1時間撹拌した後、固体
沈澱物を濾過によって集め、10mlのヘキサンで洗浄する。それを気流中で乾
燥させ、次いで、20mlの氷酢酸に懸濁させる。該混合物を固体が完全に溶解
するまで加熱し、得られた溶液を200mlの蒸留水で希釈する。該混合物を2
5℃まで冷却させ、固体を濾過によって集める。それを少量の10%酢酸水溶液
で洗浄し、次いで20トルおよび45℃にて18時間乾燥する。収量は0.23 gである。 物理学的特性は次の通り: Mp >255℃。 1H NMR(DMSO)δ 12.55、10.45、8.70、8.12、7.44
、7.42-7.32、7.29、4.53、2.46。 MS(EI)m/z 326(M+)、328、187、186、160、159、
140、130、125、77。 元素分析測定値:C、65.96;H、4.66;N、8.55。
冷却し、それを25mlのヘキサンで希釈する。さらに1時間撹拌した後、固体
沈澱物を濾過によって集め、10mlのヘキサンで洗浄する。それを気流中で乾
燥させ、次いで、20mlの氷酢酸に懸濁させる。該混合物を固体が完全に溶解
するまで加熱し、得られた溶液を200mlの蒸留水で希釈する。該混合物を2
5℃まで冷却させ、固体を濾過によって集める。それを少量の10%酢酸水溶液
で洗浄し、次いで20トルおよび45℃にて18時間乾燥する。収量は0.23 gである。 物理学的特性は次の通り: Mp >255℃。 1H NMR(DMSO)δ 12.55、10.45、8.70、8.12、7.44
、7.42-7.32、7.29、4.53、2.46。 MS(EI)m/z 326(M+)、328、187、186、160、159、
140、130、125、77。 元素分析測定値:C、65.96;H、4.66;N、8.55。
【0151】 実施例12 N-[(4-クロロフェニル)メチル]-8-フルオロ-4-ヒドロキシ- 3-キノリンカルボキサミド
【0152】
【化45】
【0153】 0.50gの8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸エチル(J. Med. Chem.、22、816(1979))および3.0mlの4-クロロベン ジルアミンの混合物を200℃にて1時間撹拌する。該混合物を25℃まで冷却
し、それを25mlのヘキサンで希釈する。さらに1時間撹拌した後、固体沈澱
物を濾過によって集め、10mlのヘキサンで洗浄する。それを気流中で乾燥さ
せ、次いで、20mlの氷酢酸に懸濁させる。該混合物を固体が完全に溶解する
まで加熱し、得られた溶液を200mlの蒸留水で希釈する。該混合物を25℃
まで冷却させ、固体を濾過によって集める。それを少量の10%酢酸水溶液で洗
浄し、次いで20トルおよび45℃にて18時間乾燥する。収量は0.52gで ある。 物理学的特性は次の通り: Mp 226-28℃。 1H NMR(DMSO)δ 12.90、10.28、8.63、8.05、7.73
-7.68、7.49-7.45、7.40-7.34、4.54。 MS(EI)m/z 330(M+)、332、331、190、163、142、
141、140、135、134。 元素分析測定値:C、61.75;H、3.63;N、8.45。
し、それを25mlのヘキサンで希釈する。さらに1時間撹拌した後、固体沈澱
物を濾過によって集め、10mlのヘキサンで洗浄する。それを気流中で乾燥さ
せ、次いで、20mlの氷酢酸に懸濁させる。該混合物を固体が完全に溶解する
まで加熱し、得られた溶液を200mlの蒸留水で希釈する。該混合物を25℃
まで冷却させ、固体を濾過によって集める。それを少量の10%酢酸水溶液で洗
浄し、次いで20トルおよび45℃にて18時間乾燥する。収量は0.52gで ある。 物理学的特性は次の通り: Mp 226-28℃。 1H NMR(DMSO)δ 12.90、10.28、8.63、8.05、7.73
-7.68、7.49-7.45、7.40-7.34、4.54。 MS(EI)m/z 330(M+)、332、331、190、163、142、
141、140、135、134。 元素分析測定値:C、61.75;H、3.63;N、8.45。
【0154】 実施例13 N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-6-ニトロ-3- キノリンカルボキサミド
【0155】
【化46】
【0156】 0.65gの4-ヒドロキシ-6-ニトロ-3-キノリンカルボン酸エチル(J. A mer. Chem. Soc.、68、1264(1946))および5.0mlの4-
クロロベンジルアミンの混合物を200℃にて1時間撹拌する。該混合物は25
℃まで冷却し、それを25mlのヘキサンで希釈する。さらに1時間撹拌した後
、固体沈澱物を濾過によって集め、10mlのヘキサンで洗浄する。それを気流
中で乾燥させ、次いで、20mlの氷酢酸に懸濁させる。該混合物を固体が完全
に溶解するまで加熱し、得られた溶液を200mlの蒸留水で希釈する。該混合
物を25℃まで冷却させ、固体を濾過によって集める。それを少量の10%酢酸
水溶液で洗浄し、次いで20トルおよび45℃にて18時間乾燥する。収量は0
.41gである。 物理学的特性は次の通り: Mp >250℃。 1H NMR(DMSO)δ 13.10、10.11、8.96、8.87、8.51
、7.89、7.41-7.35、4.56。 MS(EI)m/z 357(M+)、359、190、171、144、142、
140、127、125、89。 元素分析測定値:C、57.14;H、3.50;N、11.64。
クロロベンジルアミンの混合物を200℃にて1時間撹拌する。該混合物は25
℃まで冷却し、それを25mlのヘキサンで希釈する。さらに1時間撹拌した後
、固体沈澱物を濾過によって集め、10mlのヘキサンで洗浄する。それを気流
中で乾燥させ、次いで、20mlの氷酢酸に懸濁させる。該混合物を固体が完全
に溶解するまで加熱し、得られた溶液を200mlの蒸留水で希釈する。該混合
物を25℃まで冷却させ、固体を濾過によって集める。それを少量の10%酢酸
水溶液で洗浄し、次いで20トルおよび45℃にて18時間乾燥する。収量は0
.41gである。 物理学的特性は次の通り: Mp >250℃。 1H NMR(DMSO)δ 13.10、10.11、8.96、8.87、8.51
、7.89、7.41-7.35、4.56。 MS(EI)m/z 357(M+)、359、190、171、144、142、
140、127、125、89。 元素分析測定値:C、57.14;H、3.50;N、11.64。
【0157】 実施例14 N-[(4-クロロフェニル)メチル]-5,6,7,8-テトラフルオロ- 4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド
【0158】
【化47】
【0159】 5mlのトルエン中の4-クロロベンジルアミン(0.080ml)の0℃の溶液
に、トルエン中の0.70mlの2.0Mトリメチルアルミニウム溶液を添加する
。該溶液を0℃にて5分間撹拌させ、次いで、5mlのトルエン中の0.20g の5,6,7,8-テトラフルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸エチル( 米国特許番号第4,940,710号)の懸濁液を添加する。溶液を0℃にてさら に10分間撹拌し、次いで90℃にて3時間撹拌する。該混合物を25℃まで冷
却し、10mlの3M塩酸および10mlの粉砕した氷の混合物に注ぐ。該混合
物を激しく20分間撹拌した後、それを濾過する。固体は50mlの温かい氷酢
酸に溶かし、得られた溶液が濁るまで蒸留水を添加する。次いで、該混合物は5
℃にて数時間静置させる。この混合物の濾過は、0.12gの固体として所望の アミドを与える。 物理学的特性は次の通り: Mp 241-43℃。 1H NMR(DMSO)δ 13.13、8.58、7.42-7.31、4.52。 MS(EI)m/z 384(M+)、386、244、217、189、188、
142、140、127、125、77。 元素分析測定値:C、52.70;H、2.51;N、7.10。
に、トルエン中の0.70mlの2.0Mトリメチルアルミニウム溶液を添加する
。該溶液を0℃にて5分間撹拌させ、次いで、5mlのトルエン中の0.20g の5,6,7,8-テトラフルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸エチル( 米国特許番号第4,940,710号)の懸濁液を添加する。溶液を0℃にてさら に10分間撹拌し、次いで90℃にて3時間撹拌する。該混合物を25℃まで冷
却し、10mlの3M塩酸および10mlの粉砕した氷の混合物に注ぐ。該混合
物を激しく20分間撹拌した後、それを濾過する。固体は50mlの温かい氷酢
酸に溶かし、得られた溶液が濁るまで蒸留水を添加する。次いで、該混合物は5
℃にて数時間静置させる。この混合物の濾過は、0.12gの固体として所望の アミドを与える。 物理学的特性は次の通り: Mp 241-43℃。 1H NMR(DMSO)δ 13.13、8.58、7.42-7.31、4.52。 MS(EI)m/z 384(M+)、386、244、217、189、188、
142、140、127、125、77。 元素分析測定値:C、52.70;H、2.51;N、7.10。
【0160】 実施例15 N-[(4-クロロフェニル)メチル]-6,7,8-トリフルオロ-4- ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド
【0161】
【化48】
【0162】 5mlのトルエン中の4-クロロベンジルアミン(0.45ml)の0℃の溶液に
、トルエン中の1.84mlのトリメチルアルミニウムの2.0M溶液を添加する
。溶液を0℃にて5分間撹拌し、次いで0.20gの6,7,8-トリフルオロ-4-
ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸エチル(Tetrahedron 48、29
(1992))を添加する。溶液を0℃にてさらに30分間撹拌し、次いで25℃ にて18時間撹拌する。該混合物を50mlの3M塩酸と50mlの粉砕した氷
との混合物に注ぐ。該混合物は75mlの酢酸エチルで3回に分けて順次抽出す
る。合わせた抽出物を乾燥(MgSO4)させ、溶媒を減圧下蒸発させる。残渣を 少量の酢酸エチルに溶解させ、溶液が濁るまでヘキサンを添加する。次いで該混
合物を1時間静置する。この混合物の濾過は、0.25gの固体として所望のア ミドを与える。 物理学的特性は次の通り: Mp 245-50℃。 1H NMR(DMSO)δ 13.20、10.10、8.64、8.03-7.90 、7.44-7.31、4.54。 MS(EI)m/z 366(M+)、368、226、199、171、170、
143、142、141、140、125。 元素分析測定値:C、55.47;H、2.91;N、7.53。
、トルエン中の1.84mlのトリメチルアルミニウムの2.0M溶液を添加する
。溶液を0℃にて5分間撹拌し、次いで0.20gの6,7,8-トリフルオロ-4-
ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸エチル(Tetrahedron 48、29
(1992))を添加する。溶液を0℃にてさらに30分間撹拌し、次いで25℃ にて18時間撹拌する。該混合物を50mlの3M塩酸と50mlの粉砕した氷
との混合物に注ぐ。該混合物は75mlの酢酸エチルで3回に分けて順次抽出す
る。合わせた抽出物を乾燥(MgSO4)させ、溶媒を減圧下蒸発させる。残渣を 少量の酢酸エチルに溶解させ、溶液が濁るまでヘキサンを添加する。次いで該混
合物を1時間静置する。この混合物の濾過は、0.25gの固体として所望のア ミドを与える。 物理学的特性は次の通り: Mp 245-50℃。 1H NMR(DMSO)δ 13.20、10.10、8.64、8.03-7.90 、7.44-7.31、4.54。 MS(EI)m/z 366(M+)、368、226、199、171、170、
143、142、141、140、125。 元素分析測定値:C、55.47;H、2.91;N、7.53。
【0163】 調製法2 6,7,8-トリフルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸
【0164】
【化49】
【0165】 5.0gの6,7,8-トリフルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸エチ
ル(Tetrahedron、48、6135-6150(1992))、146m lのテトラヒドロフラン、146mlのメタノールおよび74mlの水酸化リチ
ウムの1.0M水溶液の混合物を25℃にて4日間撹拌する。溶液は16mlの 3M塩酸で中和し、得られた混合物の体積を減圧下の蒸発によって、30mlに
低下させる。形成する固体沈澱物を濾過によって集め、酢酸エチルおよび水間に
分配させる。水相を酢酸エチルで数回洗浄し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネ
シウムで乾燥させる。溶液を濾過し、溶媒を減圧下の蒸発によって濾液から除去
する。表題化合物は3.22gの固体として得る。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(400MHz、DMSO)δ 8.72、7.75。 MS(ES):m/z 242(M−H+)。
ル(Tetrahedron、48、6135-6150(1992))、146m lのテトラヒドロフラン、146mlのメタノールおよび74mlの水酸化リチ
ウムの1.0M水溶液の混合物を25℃にて4日間撹拌する。溶液は16mlの 3M塩酸で中和し、得られた混合物の体積を減圧下の蒸発によって、30mlに
低下させる。形成する固体沈澱物を濾過によって集め、酢酸エチルおよび水間に
分配させる。水相を酢酸エチルで数回洗浄し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネ
シウムで乾燥させる。溶液を濾過し、溶媒を減圧下の蒸発によって濾液から除去
する。表題化合物は3.22gの固体として得る。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(400MHz、DMSO)δ 8.72、7.75。 MS(ES):m/z 242(M−H+)。
【0166】 実施例16 6,7,8-トリフルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸 2-(4-クロロフェニル)ヒドラジド
【0167】
【化50】
【0168】 15mlのジメチルホルムアミドおよびトリエチルアミンの99:1(v/v) 混合物中の6,7,8-トリフルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸(J.
Amer. Chem. Soc.、68、1264(1946))(この手順において 用いた試料は、カールフィッシャー滴定によって、0.4当量の水を含有する水 和物であると示された)の溶液に、1.01gのカルボニルジイミダゾールを添加
する。該混合物を3日間撹拌し、次いでメスフラスコに移し、25mlの総容積
までジメチルホルムアミドで希釈する。1.22mlのこの溶液に39mgの塩 酸4-クロロフェニルヒドラジン溶液を添加する。該混合物を25℃にて18時 間撹拌し、次いで15mlの蒸留水を添加する。沈澱物を濾過によって集め、気
流中で乾燥させる。この手順は45mgの固体として表題化合物を与える。 物理学的特性は次の通り: Mp 210-216℃(分解)。 1H NMR(DMSO)δ 13.36、11.03、8.63、8.19、8.04
、7.17、6.75。 MS(ES-):m/z 366.1(M−H+)。 元素分析測定値:C、50.62;H、2.87;N、11.24。
Amer. Chem. Soc.、68、1264(1946))(この手順において 用いた試料は、カールフィッシャー滴定によって、0.4当量の水を含有する水 和物であると示された)の溶液に、1.01gのカルボニルジイミダゾールを添加
する。該混合物を3日間撹拌し、次いでメスフラスコに移し、25mlの総容積
までジメチルホルムアミドで希釈する。1.22mlのこの溶液に39mgの塩 酸4-クロロフェニルヒドラジン溶液を添加する。該混合物を25℃にて18時 間撹拌し、次いで15mlの蒸留水を添加する。沈澱物を濾過によって集め、気
流中で乾燥させる。この手順は45mgの固体として表題化合物を与える。 物理学的特性は次の通り: Mp 210-216℃(分解)。 1H NMR(DMSO)δ 13.36、11.03、8.63、8.19、8.04
、7.17、6.75。 MS(ES-):m/z 366.1(M−H+)。 元素分析測定値:C、50.62;H、2.87;N、11.24。
【0169】 調製法3 4-(フェニルメチル)チオ-3-トリフルオロメチルアニリン
【0170】
【化51】
【0171】 340mlの濃塩酸中の338gの塩化第一錫二水和物の溶液を100mlの
濃塩酸中の104gの4-(フェニルメチル)チオ-3-トリフルオロメチルニトロ ベンゼン(J. Med. Chem.、845(1978))の撹拌したスラリーに添加
する。該混合物を水蒸気浴で添加の間および添加が完了した後1時間加熱する。
該混合物を氷で冷却し、固体を水で洗浄し、気流中で乾燥する。固体は500m
lの0℃の6M水酸化ナトリウム水溶液の混合物に溶解させ、ジエチルエーテル
で抽出する。エーテル抽出物を蒸留水で、次いでブラインで洗浄する。それを硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。溶媒を蒸発させて91gの固体を得る。こ
の固体をメタノールで再結晶して、39.7gの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 76-76.5℃。 元素分析測定値:C、59.59;H、4.16;N、4.79;S、11.68 。
濃塩酸中の104gの4-(フェニルメチル)チオ-3-トリフルオロメチルニトロ ベンゼン(J. Med. Chem.、845(1978))の撹拌したスラリーに添加
する。該混合物を水蒸気浴で添加の間および添加が完了した後1時間加熱する。
該混合物を氷で冷却し、固体を水で洗浄し、気流中で乾燥する。固体は500m
lの0℃の6M水酸化ナトリウム水溶液の混合物に溶解させ、ジエチルエーテル
で抽出する。エーテル抽出物を蒸留水で、次いでブラインで洗浄する。それを硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。溶媒を蒸発させて91gの固体を得る。こ
の固体をメタノールで再結晶して、39.7gの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 76-76.5℃。 元素分析測定値:C、59.59;H、4.16;N、4.79;S、11.68 。
【0172】 調製法4 4-ヒドロキシ-6-[(フェニルメチル)チオ]-7-(トリフルオロ メチル)-3-キノリンカルボン酸
【0173】
【化52】
【0174】 54gのエトキシメチレンマロン酸ジエチルおよび71.0gの4-(フェニル メチル)-3-トリフルオロメチルアニリンの混合物を、100-160℃にてエタ
ノールのさらなる発生が観察されなくなるまで撹拌する。該混合物を750ml
のフェニルエーテルで希釈し、該混合物を1時間還流する。溶液を25℃に冷却
し、それを等容積の石油エーテルで希釈する。該混合物を濾過し、固体を石油エ
ーテルで洗浄して95gの薄茶色固体を得る。81.5gのこの固体および1.0
Lの2N水酸化ナトリウム水溶液の混合物を4時間還流する。冷却した混合物は
濃塩酸で中和する。固体を濾過によって集め、減圧下乾燥させて固体として65
.7gの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 225-235℃。 元素分析測定値:C、57.20;H、3.43;N、3.58;S、8.33。
ノールのさらなる発生が観察されなくなるまで撹拌する。該混合物を750ml
のフェニルエーテルで希釈し、該混合物を1時間還流する。溶液を25℃に冷却
し、それを等容積の石油エーテルで希釈する。該混合物を濾過し、固体を石油エ
ーテルで洗浄して95gの薄茶色固体を得る。81.5gのこの固体および1.0
Lの2N水酸化ナトリウム水溶液の混合物を4時間還流する。冷却した混合物は
濃塩酸で中和する。固体を濾過によって集め、減圧下乾燥させて固体として65
.7gの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 225-235℃。 元素分析測定値:C、57.20;H、3.43;N、3.58;S、8.33。
【0175】 調製法5 5,8-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸
【0176】
【化53】
【0177】 400mlのメタノールおよびテトラヒドロフランの1:1(v/v)混合物中 の6.0gの5,8-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸エチル(M
agn. Reson. Chem.、34、972-978(1996))の懸濁液に 、100mlの水酸化リチウムの1.0M水溶液を添加する。3日後にさらに2 0mlの1.0M水酸化リチウム水溶液を添加し、該混合物を50℃まで温める 。さらに3日間後に、溶液を25℃まで冷却し、それを15mlの氷酢酸で希釈
する。溶液の容積を減圧下の蒸発によって3分の2まで低下させる。沈澱物を濾
過によって集め、4回連続して蒸留水の150ml部分で洗浄する。固体を80
℃および20トルにて24時間乾燥させる。この手順は、4.96gの灰色がか った白色固体として表題化合物を与える。 物理学的特性は次の通り: Mp >240℃。 1H NMR(DMSO)δ 8.61、7.87-7.79、7.37-7.26。 MS(ES-)m/z 224(M−H+)。
agn. Reson. Chem.、34、972-978(1996))の懸濁液に 、100mlの水酸化リチウムの1.0M水溶液を添加する。3日後にさらに2 0mlの1.0M水酸化リチウム水溶液を添加し、該混合物を50℃まで温める 。さらに3日間後に、溶液を25℃まで冷却し、それを15mlの氷酢酸で希釈
する。溶液の容積を減圧下の蒸発によって3分の2まで低下させる。沈澱物を濾
過によって集め、4回連続して蒸留水の150ml部分で洗浄する。固体を80
℃および20トルにて24時間乾燥させる。この手順は、4.96gの灰色がか った白色固体として表題化合物を与える。 物理学的特性は次の通り: Mp >240℃。 1H NMR(DMSO)δ 8.61、7.87-7.79、7.37-7.26。 MS(ES-)m/z 224(M−H+)。
【0178】 実施例17 N-[(4-クロロフェニル)メチル]-5,8-ジフルオロ-4- ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド
【0179】
【化54】
【0180】 0.25gの5,8-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸および 10mlのジメチルホルムアミドの混合物に、0.20gのカルボニルジイミダ ゾールを添加する。該混合物を50℃にて18時間撹拌し、25℃まで冷却する
。該混合物を0.10mlの蒸留水で処理し、5分間撹拌する。得られた溶液に 0.15mlの4-クロロベンジルアミンを添加する。18時間撹拌した後、溶媒
を減圧下で蒸発させ、残渣を10mlの還流している氷酢酸に溶解させる。熱( 100℃)水を溶液が濁るまで滴下し、該混合物を25℃まで冷却させる。沈澱 物を濾過によって集め、5mlの50%酢酸水溶液で2回に分けて順次洗浄する
。それを20トルおよび90℃にて18時間乾燥させる。この手順は、173m
gの白色粉末として表題化合物を与える。 物理学的特性は次の通り: Mp 259-260℃。 1H NMR(400MHz、DMSO)δ 8.56、7.70、7.39、7.3 5、7.17、4.52。 HRMS(FAB)測定値 349.0564。 元素分析測定値:C、57.89;H、3.23;N、7.85。
。該混合物を0.10mlの蒸留水で処理し、5分間撹拌する。得られた溶液に 0.15mlの4-クロロベンジルアミンを添加する。18時間撹拌した後、溶媒
を減圧下で蒸発させ、残渣を10mlの還流している氷酢酸に溶解させる。熱( 100℃)水を溶液が濁るまで滴下し、該混合物を25℃まで冷却させる。沈澱 物を濾過によって集め、5mlの50%酢酸水溶液で2回に分けて順次洗浄する
。それを20トルおよび90℃にて18時間乾燥させる。この手順は、173m
gの白色粉末として表題化合物を与える。 物理学的特性は次の通り: Mp 259-260℃。 1H NMR(400MHz、DMSO)δ 8.56、7.70、7.39、7.3 5、7.17、4.52。 HRMS(FAB)測定値 349.0564。 元素分析測定値:C、57.89;H、3.23;N、7.85。
【0181】 調製法6 7,8-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸
【0182】
【化55】
【0183】 160mlのメタノールおよびテトラヒドロフランの1:1(v/v)混合物中 の2.0gの7,8-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸エチル(M
agn. Reson. Chem.、34、972-978(1996))に40ml の水酸化リチウムの1.0M水溶液を添加する。3日後に溶液の容積を減圧下の 蒸発によってさ3分の2に低下させる。20%の酢酸水溶液をさらなる添加がさ
らに沈澱物を形成させなくなるまで溶液に添加する。沈澱物を濾過によって集め
、50mlの蒸留水で3回に分けて順次洗浄する。固体を75℃および20トル
にて18時間乾燥させる。この手順は1.54gの白色固体として表題化合物を 与える。 物理学的特性は次の通り: Mp >240℃。 1H NMR(DMSO)δ 8.69、8.38-8.20、8.62-8.73。 MS(ES-)m/z 224(M−H+)。
agn. Reson. Chem.、34、972-978(1996))に40ml の水酸化リチウムの1.0M水溶液を添加する。3日後に溶液の容積を減圧下の 蒸発によってさ3分の2に低下させる。20%の酢酸水溶液をさらなる添加がさ
らに沈澱物を形成させなくなるまで溶液に添加する。沈澱物を濾過によって集め
、50mlの蒸留水で3回に分けて順次洗浄する。固体を75℃および20トル
にて18時間乾燥させる。この手順は1.54gの白色固体として表題化合物を 与える。 物理学的特性は次の通り: Mp >240℃。 1H NMR(DMSO)δ 8.69、8.38-8.20、8.62-8.73。 MS(ES-)m/z 224(M−H+)。
【0184】 実施例18 N-[(4-クロロフェニル)メチル]-7,8-ジフルオロ-4- ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド
【0185】
【化56】
【0186】 0.25gの7,8-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸および 10mlのジメチルホルムアミドの混合物に0.20gのカルボニルジイミダゾ ールを添加する。該混合物を50℃にて18時間撹拌し、次いでそれを25℃ま
で冷却する。該混合物は0.10mlの蒸留水で処理し、5分間撹拌する。得ら れた溶液に0.15mlの4-クロロベンジルアミンを添加する。18時間の撹拌
後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を10mlの還流している氷酢酸に溶解する
。熱(100℃)水を溶液が濁るまで滴下し、該混合物を25℃まで冷却させる。
沈澱物を濾過によって集め、それを5mlの50%酢酸水溶液で2回に分けて順
次洗浄する。それを20トルおよび90℃にて18時間乾燥する。この手順は、
280mgの白色粉末として表題化合物を与える。 物理学的特性は次の通り: Mp 247-248℃。 1H NMR(DMSO)δ 8.62、8.12-8.03、7.53、7.38、7.
34、4.53。 HRMS(FAB)測定値 349.0561。 元素分析測定値:C、56.35;H、3.45;N、7.31。
で冷却する。該混合物は0.10mlの蒸留水で処理し、5分間撹拌する。得ら れた溶液に0.15mlの4-クロロベンジルアミンを添加する。18時間の撹拌
後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を10mlの還流している氷酢酸に溶解する
。熱(100℃)水を溶液が濁るまで滴下し、該混合物を25℃まで冷却させる。
沈澱物を濾過によって集め、それを5mlの50%酢酸水溶液で2回に分けて順
次洗浄する。それを20トルおよび90℃にて18時間乾燥する。この手順は、
280mgの白色粉末として表題化合物を与える。 物理学的特性は次の通り: Mp 247-248℃。 1H NMR(DMSO)δ 8.62、8.12-8.03、7.53、7.38、7.
34、4.53。 HRMS(FAB)測定値 349.0561。 元素分析測定値:C、56.35;H、3.45;N、7.31。
【0187】 調製法7 5,7-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸
【0188】
【化57】
【0189】 600mlのメタノールおよびテトラヒドロフランの1:1(v/v)混合物中 の8.0gの5,7-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸エチル(M
agn. Reson. Chem.、34、972-978(1996))の懸濁液に 150mlの水酸化リチウムの1.0M水溶液を添加する。3日後、さらに35 mlの1.0M水酸化リチウム水溶液を添加し、該混合物を50℃まで温める。 さらに3日後に溶液を25℃まで冷却し、それを20mlの氷酢酸で希釈する。
溶液の容積は減圧下の蒸発によって低下させる。沈澱物を濾過によって集め、1
50mlの蒸留水で4回に分けて順次洗浄する。この物質の1H−NMR分析は 、少量の所望の酸のメチルエステルの存在を明らかとし、260mlのテトラヒ
ドロフラン、260mlのメタノールおよび130mlの1.0N水酸化リチウ ム水溶液の混合物に再溶解させる。該混合物を50℃にて48時間撹拌させ、次
いで25℃まで冷却する。25mlの氷酢酸でそれを処理し、溶液の容積を減圧
下の蒸発によって3分の2に低下させる。沈澱物を濾過によって集め、150m
lの蒸留水で4回に分けて順次洗浄する。それを80℃および20トルにて3日
間乾燥させる。この手順は、4.82gの灰色がかった白色固体として表題化合 物を与える。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(DMSO)δ 8.89、7.50-7.37。 MS(ES-)m/z 224(M−H+)。
agn. Reson. Chem.、34、972-978(1996))の懸濁液に 150mlの水酸化リチウムの1.0M水溶液を添加する。3日後、さらに35 mlの1.0M水酸化リチウム水溶液を添加し、該混合物を50℃まで温める。 さらに3日後に溶液を25℃まで冷却し、それを20mlの氷酢酸で希釈する。
溶液の容積は減圧下の蒸発によって低下させる。沈澱物を濾過によって集め、1
50mlの蒸留水で4回に分けて順次洗浄する。この物質の1H−NMR分析は 、少量の所望の酸のメチルエステルの存在を明らかとし、260mlのテトラヒ
ドロフラン、260mlのメタノールおよび130mlの1.0N水酸化リチウ ム水溶液の混合物に再溶解させる。該混合物を50℃にて48時間撹拌させ、次
いで25℃まで冷却する。25mlの氷酢酸でそれを処理し、溶液の容積を減圧
下の蒸発によって3分の2に低下させる。沈澱物を濾過によって集め、150m
lの蒸留水で4回に分けて順次洗浄する。それを80℃および20トルにて3日
間乾燥させる。この手順は、4.82gの灰色がかった白色固体として表題化合 物を与える。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(DMSO)δ 8.89、7.50-7.37。 MS(ES-)m/z 224(M−H+)。
【0190】 調製法8 6,8-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸
【0191】
【化58】
【0192】 400mlのメタノールおよびテトラヒドロフランの1:1(v/v)混合物中 の5.0gの6,8-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸エチル(M
agn. Reson. Chem.、34、972-978(1996))の懸濁液に 100mlの水酸化リチウムの1.0M水溶液を添加する。3日後、さらに25 mlの1.0M水酸化リチウム水溶液を添加し、該混合物を50℃まで温める。 さらに2日後に溶液を25℃まで冷却し、それをさらに1日撹拌する。それを2
5mlの氷酢酸で希釈する。溶液の容積を減圧下の蒸発によって3分の2まで低
下させる。沈澱物を濾過によって集め、150mlの蒸留水で4回に分けて順次
洗浄する。それを80℃および20トルにて3日間乾燥させる。この手順は、4
.0gの白色固体として表題化合物を与える。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(DMSO)δ 8.64、8.00、7.80。 MS(ESI-)m/z 224(M−H+)。
agn. Reson. Chem.、34、972-978(1996))の懸濁液に 100mlの水酸化リチウムの1.0M水溶液を添加する。3日後、さらに25 mlの1.0M水酸化リチウム水溶液を添加し、該混合物を50℃まで温める。 さらに2日後に溶液を25℃まで冷却し、それをさらに1日撹拌する。それを2
5mlの氷酢酸で希釈する。溶液の容積を減圧下の蒸発によって3分の2まで低
下させる。沈澱物を濾過によって集め、150mlの蒸留水で4回に分けて順次
洗浄する。それを80℃および20トルにて3日間乾燥させる。この手順は、4
.0gの白色固体として表題化合物を与える。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(DMSO)δ 8.64、8.00、7.80。 MS(ESI-)m/z 224(M−H+)。
【0193】 実施例20 N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-8-メトキシ- 3-キノリンカルボキサミド
【0194】
【化59】
【0195】 0.50gの4-ヒドロキシ-8-メトキシ-3-キノリンカルボン酸(J. Ame r. Chem. Soc.、68、1268(1946))および10mlのジメチル
ホルムアミドの混合物に、0.41gのカルボニルジイミダゾールを添加する。 該混合物を37℃にて20時間撹拌させ、次いでそれを25℃まで冷却する。該
混合物は0.25mlの蒸留水で処理し、5分間撹拌する。得られた溶液に0.3
1mlの4-クロロベンジルアミンを添加する。18時間撹拌の後、該混合物を 40℃まで温め、さらに24時間撹拌する。次いで溶液を25℃まで冷却させ、
10mlの蒸留水で希釈する。30分後、沈澱物を濾過によって集め、それを5
mlの10%酢酸水溶液で2回に分けて順次洗浄する。25℃にて気流中でそれ
を18時間乾燥させる。この手順は、485mgの黄褐色固体として表題化合物
を与える。 物理学的特性は次の通り: Mp >240℃。 1H NMR(DMSO)δ 8.59、7.86、7.54-7.32、4.53、4.
02。 MS(ES-)m/z 341(M−H+、70%)、343(M + 2-H+、25%) 。 HRMS(EI) 測定値 342.0766。 元素分析測定値:C、62.45;H、4.53;N、8.09。
ホルムアミドの混合物に、0.41gのカルボニルジイミダゾールを添加する。 該混合物を37℃にて20時間撹拌させ、次いでそれを25℃まで冷却する。該
混合物は0.25mlの蒸留水で処理し、5分間撹拌する。得られた溶液に0.3
1mlの4-クロロベンジルアミンを添加する。18時間撹拌の後、該混合物を 40℃まで温め、さらに24時間撹拌する。次いで溶液を25℃まで冷却させ、
10mlの蒸留水で希釈する。30分後、沈澱物を濾過によって集め、それを5
mlの10%酢酸水溶液で2回に分けて順次洗浄する。25℃にて気流中でそれ
を18時間乾燥させる。この手順は、485mgの黄褐色固体として表題化合物
を与える。 物理学的特性は次の通り: Mp >240℃。 1H NMR(DMSO)δ 8.59、7.86、7.54-7.32、4.53、4.
02。 MS(ES-)m/z 341(M−H+、70%)、343(M + 2-H+、25%) 。 HRMS(EI) 測定値 342.0766。 元素分析測定値:C、62.45;H、4.53;N、8.09。
【0196】 実施例21 6-クロロ-N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-3- キノリンカルボキサミド
【0197】
【化60】
【0198】 0.365gの6-クロロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸(J. Ame r. Chem. Soc.、68、1264(1946))および5mlのジメチルホ
ルムアミドの混合物に、0.29gのカルボニルジイミダゾールを添加する。該 混合物を60℃にて18時間撹拌し、次いでそれを25℃まで冷却する。得られ
た混合物に0.22mlの4-クロロベンジルアミンを添加する。該混合物は0. 25mlの蒸留水で処理し、5分間撹拌する。得られた溶液に0.31mlの4-
クロロベンジルアミンを添加する。18時間撹拌の後、該混合物を10mlの蒸
留水で希釈する。30分後、沈澱物を濾過によって集め、それを10mlの水で
2回に分けて順次洗浄する。次いで5mlのジエチルエーテルで洗浄する。85
℃および20トルにてそれを48時間乾燥させる。この手順は、251mgの灰
色がかった白色固体として表題化合物を与える。 物理学的特性は次の通り: Mp >245℃。 1H NMR(DMSO)δ 8.78、8.16、7.80、7.74、7.42-7.
32、4.54。 MS(ES-)m/z 345(M−H+)。 HRMS(EI) 測定値 346.0265。 元素分析測定値:C、58.02;H、3.54;N、7.94;Cl、20.3
3。
ルムアミドの混合物に、0.29gのカルボニルジイミダゾールを添加する。該 混合物を60℃にて18時間撹拌し、次いでそれを25℃まで冷却する。得られ
た混合物に0.22mlの4-クロロベンジルアミンを添加する。該混合物は0. 25mlの蒸留水で処理し、5分間撹拌する。得られた溶液に0.31mlの4-
クロロベンジルアミンを添加する。18時間撹拌の後、該混合物を10mlの蒸
留水で希釈する。30分後、沈澱物を濾過によって集め、それを10mlの水で
2回に分けて順次洗浄する。次いで5mlのジエチルエーテルで洗浄する。85
℃および20トルにてそれを48時間乾燥させる。この手順は、251mgの灰
色がかった白色固体として表題化合物を与える。 物理学的特性は次の通り: Mp >245℃。 1H NMR(DMSO)δ 8.78、8.16、7.80、7.74、7.42-7.
32、4.54。 MS(ES-)m/z 345(M−H+)。 HRMS(EI) 測定値 346.0265。 元素分析測定値:C、58.02;H、3.54;N、7.94;Cl、20.3
3。
【0199】 実施例22 N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-6-メチル-3- キノリンカルボキサミド
【0200】
【化61】
【0201】 230mgの4-ヒドロキシ-6-メチル-3-キノリンカルボン酸エチル(J. C
hem. Soc.、893(1948))および0.7mlの4-クロロベンジルアミ
ンの混合物を210℃にて1時間撹拌する。該混合物を25℃まで冷却し、1. 5mlのトルエンで希釈する。該混合物を濾過し、濾過物を最小容積の還流して
いる氷酢酸に溶解する。熱溶液を濁るまで蒸留水で滴下処理し、それを25℃ま
で冷却させる。沈澱物を濾過によって集め、少量の稀酢酸水溶液でそれを洗浄す
る。固体を20トルおよび85℃にて48時間乾燥させる。この手順は、47m
gの薄黄褐色固体として表題化合物を与える。 物理学的特性は次の通り: Mp >245℃。 1H NMR(DMSO)δ 8.71、8.02、7.59、7.39、7.35、4
.54、2.43。 HRMS(EI) 測定値 326.0829。 元素分析測定値:C、65.50;H、4.71;N、8.55。
hem. Soc.、893(1948))および0.7mlの4-クロロベンジルアミ
ンの混合物を210℃にて1時間撹拌する。該混合物を25℃まで冷却し、1. 5mlのトルエンで希釈する。該混合物を濾過し、濾過物を最小容積の還流して
いる氷酢酸に溶解する。熱溶液を濁るまで蒸留水で滴下処理し、それを25℃ま
で冷却させる。沈澱物を濾過によって集め、少量の稀酢酸水溶液でそれを洗浄す
る。固体を20トルおよび85℃にて48時間乾燥させる。この手順は、47m
gの薄黄褐色固体として表題化合物を与える。 物理学的特性は次の通り: Mp >245℃。 1H NMR(DMSO)δ 8.71、8.02、7.59、7.39、7.35、4
.54、2.43。 HRMS(EI) 測定値 326.0829。 元素分析測定値:C、65.50;H、4.71;N、8.55。
【0202】 実施例23 N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-6-メトキシ- 3-キノリンカルボキサミド
【0203】
【化62】
【0204】 320mgの4-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-キノリンカルボン酸エチル(J.
Amer. Chem. Soc.、68、1204(1946))および1.0mlの 4-クロロベンジルアミンの混合物を210℃にて1時間撹拌する。該混合物を 25℃まで冷却し、2.0mlのトルエンで希釈する。該混合物を濾過し、濾過 物を最小容積の還流している氷酢酸に溶解する。熱溶液を濁るまで蒸留水で滴下
処理し、それを25℃まで冷却させる。沈澱物を濾過によって集め、少量の稀酢
酸水溶液でそれを洗浄する。それを気流中で乾燥させ、次いで7mlの還流して
いるアセトニトリルに溶解する。溶液は25℃まで冷却させ、さらに2時間後に
該沈澱物を濾過によって集める。固体を20トルおよび85℃にて48時間乾燥
させる。この手順は、64mgの薄黄褐色固体として表題化合物を与える。 物理学的特性は次の通り: Mp 221-222℃。 1H NMR(DMSO)δ 8.64、7.69-7.61、7.43-7.30、4. 54、3.85。 MS(ES)m/z 341(M−H+)。 HRMS(EI) 測定値 342.0772。 元素分析測定値:C、62.60;H、4.44;N、8.10。
Amer. Chem. Soc.、68、1204(1946))および1.0mlの 4-クロロベンジルアミンの混合物を210℃にて1時間撹拌する。該混合物を 25℃まで冷却し、2.0mlのトルエンで希釈する。該混合物を濾過し、濾過 物を最小容積の還流している氷酢酸に溶解する。熱溶液を濁るまで蒸留水で滴下
処理し、それを25℃まで冷却させる。沈澱物を濾過によって集め、少量の稀酢
酸水溶液でそれを洗浄する。それを気流中で乾燥させ、次いで7mlの還流して
いるアセトニトリルに溶解する。溶液は25℃まで冷却させ、さらに2時間後に
該沈澱物を濾過によって集める。固体を20トルおよび85℃にて48時間乾燥
させる。この手順は、64mgの薄黄褐色固体として表題化合物を与える。 物理学的特性は次の通り: Mp 221-222℃。 1H NMR(DMSO)δ 8.64、7.69-7.61、7.43-7.30、4. 54、3.85。 MS(ES)m/z 341(M−H+)。 HRMS(EI) 測定値 342.0772。 元素分析測定値:C、62.60;H、4.44;N、8.10。
【0205】 調製法9 6-シアノ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸
【0206】
【化63】
【0207】 212mlのメタノールおよびテトラヒドロフランの1:1(v/v)混合物中 の5.15gの6-シアノ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸エチル(FR 2
002888)の懸濁液に53mlの水酸化リチウムの1.0M水溶液を添加する
。24時間後さらなる50mlの1.0M水酸化リチウム水溶液を添加し、さら に24時間撹拌する。それを3.0N塩酸の滴下添加によって中性とする。溶液 の容積を減圧下の蒸発によって3分の2に低下させる。沈澱物を集め、蒸留水で
何回かに分けて洗浄する。この手順は、3.39gの白色固体として表題化合物 を与える。 物理学的特性は次の通り:1H NMR(DMSO)δ 8.85、8.55、7.8
7、7.79。 MS(ES-)m/z 213(M−H+、100%)。
002888)の懸濁液に53mlの水酸化リチウムの1.0M水溶液を添加する
。24時間後さらなる50mlの1.0M水酸化リチウム水溶液を添加し、さら に24時間撹拌する。それを3.0N塩酸の滴下添加によって中性とする。溶液 の容積を減圧下の蒸発によって3分の2に低下させる。沈澱物を集め、蒸留水で
何回かに分けて洗浄する。この手順は、3.39gの白色固体として表題化合物 を与える。 物理学的特性は次の通り:1H NMR(DMSO)δ 8.85、8.55、7.8
7、7.79。 MS(ES-)m/z 213(M−H+、100%)。
【0208】 実施例24 N-[(4-クロロフェニル)メチル]-6-シアノ-4-ヒドロキシ-3- キノリン-カルボキサミド
【0209】
【化64】
【0210】 5mlの塩化チオニル中の0.25gの6-シアノ-4-ヒドロキシ-3-キノリン
カルボン酸の懸濁液を1滴のジメチルホルムアミドで処理する。該混合物を25
℃にて24時間撹拌させ、過剰な塩化チオニルを窒素流中で蒸発させる。塩化チ
オニルの最終的痕跡量を高真空(0.05トル)にて除去し、固体を5mlのジク ロロメタンに懸濁させる。懸濁液を0.46mlの4-クロロベンジルアミンで処
理し、得られた混合物を25℃にて2週間撹拌する。該混合物は、50mlの酢
酸エチル、および等容積の蒸留水で飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液を希釈す
ることによって調製した50mlの溶液間に分配させる。有機相をこの緩衝液の
さらなる50mlで洗浄し、次いでブラインで洗浄する。溶液を乾燥(MgSO4 )し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留油は、該油が結晶化を生じる10mlの ジエチルエーテルで処理する。固体を濾過によって集め、最小容積の酢酸エチル
で洗浄する。固体は1.5mlの還流している氷酢酸に溶解させ、得られた溶液 を3mlの蒸留水で希釈する。該混合物を25℃まで冷却させ、沈澱した淡黄色
固体を濾過によって集める。固体を1.0mlの50%酢酸水溶液で洗浄し、そ れを気流中で乾燥する。かくして、表題化合物を50mgの淡黄色固体として得
る。 物理学的特性は次の通り: Mp >265℃。 1H NMR(DMSO)δ 8.84、8.59、8.11、7.84、7.39、7
.35、4.55。 MS(ES-)m/z 337(M−H+)。 HRMS(EI) 測定値 337.0621。 元素分析測定値:C、60.76;H、3.83;N、11.84。
カルボン酸の懸濁液を1滴のジメチルホルムアミドで処理する。該混合物を25
℃にて24時間撹拌させ、過剰な塩化チオニルを窒素流中で蒸発させる。塩化チ
オニルの最終的痕跡量を高真空(0.05トル)にて除去し、固体を5mlのジク ロロメタンに懸濁させる。懸濁液を0.46mlの4-クロロベンジルアミンで処
理し、得られた混合物を25℃にて2週間撹拌する。該混合物は、50mlの酢
酸エチル、および等容積の蒸留水で飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液を希釈す
ることによって調製した50mlの溶液間に分配させる。有機相をこの緩衝液の
さらなる50mlで洗浄し、次いでブラインで洗浄する。溶液を乾燥(MgSO4 )し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留油は、該油が結晶化を生じる10mlの ジエチルエーテルで処理する。固体を濾過によって集め、最小容積の酢酸エチル
で洗浄する。固体は1.5mlの還流している氷酢酸に溶解させ、得られた溶液 を3mlの蒸留水で希釈する。該混合物を25℃まで冷却させ、沈澱した淡黄色
固体を濾過によって集める。固体を1.0mlの50%酢酸水溶液で洗浄し、そ れを気流中で乾燥する。かくして、表題化合物を50mgの淡黄色固体として得
る。 物理学的特性は次の通り: Mp >265℃。 1H NMR(DMSO)δ 8.84、8.59、8.11、7.84、7.39、7
.35、4.55。 MS(ES-)m/z 337(M−H+)。 HRMS(EI) 測定値 337.0621。 元素分析測定値:C、60.76;H、3.83;N、11.84。
【0211】 実施例25 7-(アセチルアミノ)-N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4- ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド
【0212】
【化65】
【0213】 1mlの無水ピリジン中の100mgの7-アミノ-N-[(4-クロロフェニル) メチル]-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミドの溶液を0.032mlの無
水酢酸で処理する。24時間後、さらなる0.005mlの無水酢酸を添加し、 該混合物をさらに48時間撹拌する。該混合物は2mlの蒸留水で希釈し、沈澱
物を濾過によって集める。1mlの蒸留水で2回に分けて洗浄し、気流中で乾燥
する。20トル/75℃/16時間にてそれを乾燥する。生成物を78mgの黄褐
色固体として得る。 物理学的特性は次の通り: Mp >250℃。 1H NMR(DMSO)δ 12.65、10.42、10.45、8.61、8.2
7、8.12、7.42-7.28、4.52、2.10。 MS(EI)m/z 369(M+)、371、230、229、203、202、
186、160、140、125。 HRMS(EI) 測定値 369.0878。
水酢酸で処理する。24時間後、さらなる0.005mlの無水酢酸を添加し、 該混合物をさらに48時間撹拌する。該混合物は2mlの蒸留水で希釈し、沈澱
物を濾過によって集める。1mlの蒸留水で2回に分けて洗浄し、気流中で乾燥
する。20トル/75℃/16時間にてそれを乾燥する。生成物を78mgの黄褐
色固体として得る。 物理学的特性は次の通り: Mp >250℃。 1H NMR(DMSO)δ 12.65、10.42、10.45、8.61、8.2
7、8.12、7.42-7.28、4.52、2.10。 MS(EI)m/z 369(M+)、371、230、229、203、202、
186、160、140、125。 HRMS(EI) 測定値 369.0878。
【0214】 実施例26 N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-7-[(メチル スルホニル)アミノ]-3-キノリンカルボキサミド
【0215】
【化66】
【0216】 メタンスルホニルクロリドを1.0mlの無水ピリジン中の200mgの7-ア
ミノ-N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサ ミドに添加する。該混合物を20時間撹拌し、次いでそれを2mlの蒸留水で希
釈する。沈澱物を濾過によって集め、それを2mlの蒸留水で2回に分けて洗浄
する。それを気流中で乾燥し、次いで70℃/20トル/2時間にてさらに乾燥す
る。生成物を225mgの暗いオレンジ色粉末として得る。 物理学的特性は次の通り: Mp >220℃。 1H NMR(400MHz、DMSO)δ 12.63、10.50、10.41、
8.64、8.15、7.51、7.40-7.29、7.22、4.52、3.13。 MS(EI)m/z 405(M+)、266、265、238、187、186、
159、142、140、125。 元素分析測定値:C、57.02;H、4.19;N、11.24(1.0当量の ピリジンの存在が1H NMRによって確認された)。
ミノ-N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサ ミドに添加する。該混合物を20時間撹拌し、次いでそれを2mlの蒸留水で希
釈する。沈澱物を濾過によって集め、それを2mlの蒸留水で2回に分けて洗浄
する。それを気流中で乾燥し、次いで70℃/20トル/2時間にてさらに乾燥す
る。生成物を225mgの暗いオレンジ色粉末として得る。 物理学的特性は次の通り: Mp >220℃。 1H NMR(400MHz、DMSO)δ 12.63、10.50、10.41、
8.64、8.15、7.51、7.40-7.29、7.22、4.52、3.13。 MS(EI)m/z 405(M+)、266、265、238、187、186、
159、142、140、125。 元素分析測定値:C、57.02;H、4.19;N、11.24(1.0当量の ピリジンの存在が1H NMRによって確認された)。
【0217】 実施例27 N-[(4-クロロフェニル)メチル]-7-(ジメチルアミノ)-4- ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド
【0218】
【化67】
【0219】 シアノ水素化ホウ素ナトリウム(96mg)を5mlの酢酸中の100mgの7
-アミノN-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキ サミドおよび91mgのパラホルムアルデヒドの混合物に添加する。2日後、該
混合物を5mlの蒸留水で希釈する(より多くの水の使用は油として沈澱する生 成物を生じる)。該混合物をさらに10分間撹拌し、次いで生成物を濾過によっ て集める。1mlの50%酢酸水溶液で3回に分けて洗浄し、気流中で乾燥する
。20トル/24時間/75℃にて乾燥する。生成物は25mgの灰色がかった白
色粉末として得る。 物理学的特性は次の通り: Mp >240℃。 MS(EI)m/z 355(M+)、357、216、215、214、189、
188、187、159、132。 元素分析測定値:C、63.56;H、5.13;N、11.57。
-アミノN-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキ サミドおよび91mgのパラホルムアルデヒドの混合物に添加する。2日後、該
混合物を5mlの蒸留水で希釈する(より多くの水の使用は油として沈澱する生 成物を生じる)。該混合物をさらに10分間撹拌し、次いで生成物を濾過によっ て集める。1mlの50%酢酸水溶液で3回に分けて洗浄し、気流中で乾燥する
。20トル/24時間/75℃にて乾燥する。生成物は25mgの灰色がかった白
色粉末として得る。 物理学的特性は次の通り: Mp >240℃。 MS(EI)m/z 355(M+)、357、216、215、214、189、
188、187、159、132。 元素分析測定値:C、63.56;H、5.13;N、11.57。
【0220】 実施例28 6-アミノ-N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-3- キノリンカルボキサミド
【0221】
【化68】
【0222】 50mlの新しく脱気したジメチルホルムアミドにN-[(4-クロロフェニル) メチル]-4-ヒドロキシ-6-ニトロ-3-キノリンカルボキサミド(500mg)を 懸濁させ、水中の0.5mlの50%ラネーニッケル(Aldrich)で処理す る。該混合物を45psi水素圧下で24時間かき混ぜ、次いでそれをセライト
を通して濾過する。溶媒は減圧下の蒸発によって除去し、残渣を5mlの無水エ
タノールに懸濁させ、それを濾過によって集める。0.1トル/100℃/1.5時
間にて乾燥した後、生成物は387mgの淡黄色粉末として得る。 物理学的特性は次の通り: Mp >225℃。 1H NMR(DMSO)δ 8.51、7.43-7.27、7.30、7.07、5.
52、4.53。 MS(EI)m/z 327(M+)、329、188、187、186、161、
160、140、131、104。 HRMS(EI) 測定値 327.0787。 元素分析測定値:C、61.55;H、4.53;N、12.71。
を通して濾過する。溶媒は減圧下の蒸発によって除去し、残渣を5mlの無水エ
タノールに懸濁させ、それを濾過によって集める。0.1トル/100℃/1.5時
間にて乾燥した後、生成物は387mgの淡黄色粉末として得る。 物理学的特性は次の通り: Mp >225℃。 1H NMR(DMSO)δ 8.51、7.43-7.27、7.30、7.07、5.
52、4.53。 MS(EI)m/z 327(M+)、329、188、187、186、161、
160、140、131、104。 HRMS(EI) 測定値 327.0787。 元素分析測定値:C、61.55;H、4.53;N、12.71。
【0223】 実施例29 N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-6-[(メチル スルホニル)アミノ]-3-キノリンカルボキサミド
【0224】
【化69】
【0225】 7-アミノ-N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-3-キノリンカル
ボキサミドからN-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-7-[(メチルス
ルホニル)アミノ]-3-キノリンカルボキサミドを調製するのに用いたものと同様
の手順を用いて、本化合物を6-アミノ-N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒ
ドロキシ-3-キノリンカルボキサミドから調製する。生成物は黄褐色粉末として
得る。 物理学的特性は次の通り: Mp >200℃。 1H NMR(DMSO)δ 10.42、8.71、8.07、7.70、7.62、
7.39、7.35、4.54、3.00。 MS(EI)m/z 405(M+)、265、264、238、186、185、
159、142、140、125。 HRMS(EI) 測定値 405.0541。 元素分析測定値:C、52.31;H、4.24;N、9.97。
ボキサミドからN-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-7-[(メチルス
ルホニル)アミノ]-3-キノリンカルボキサミドを調製するのに用いたものと同様
の手順を用いて、本化合物を6-アミノ-N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒ
ドロキシ-3-キノリンカルボキサミドから調製する。生成物は黄褐色粉末として
得る。 物理学的特性は次の通り: Mp >200℃。 1H NMR(DMSO)δ 10.42、8.71、8.07、7.70、7.62、
7.39、7.35、4.54、3.00。 MS(EI)m/z 405(M+)、265、264、238、186、185、
159、142、140、125。 HRMS(EI) 測定値 405.0541。 元素分析測定値:C、52.31;H、4.24;N、9.97。
【0226】 実施例30 N-[(4-クロロフェニル)メチル]-6-(ジメチルアミノ)-4- ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド
【0227】
【化70】
【0228】 7-アミノ-N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-3-キノリンカル
ボキサミド(29805JT118)からN-[(4-クロロフェニル)メチル]-7-( ジメチルアミノ)-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミドを調製するのに用 いたものと同様の手順を用いて、本化合物を6-アミノ-N-[(4-クロロフェニル
)メチル]-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミドから得る。生成物は、黄褐
色粉末として得る。 物理学的特性は次の通り: Mp >225℃。 1H NMR(DMSO)δ 8.58、7.57、7.43-7.28、4.53、2.
98。 MS(EI)m/z 355(M+)、357、216、215、214、188、
187、173、159、145。 HRMS(EI) 測定値 355.1093。 元素分析測定値:C、61.03;H、5.03;N、10.85。
ボキサミド(29805JT118)からN-[(4-クロロフェニル)メチル]-7-( ジメチルアミノ)-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミドを調製するのに用 いたものと同様の手順を用いて、本化合物を6-アミノ-N-[(4-クロロフェニル
)メチル]-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミドから得る。生成物は、黄褐
色粉末として得る。 物理学的特性は次の通り: Mp >225℃。 1H NMR(DMSO)δ 8.58、7.57、7.43-7.28、4.53、2.
98。 MS(EI)m/z 355(M+)、357、216、215、214、188、
187、173、159、145。 HRMS(EI) 測定値 355.1093。 元素分析測定値:C、61.03;H、5.03;N、10.85。
【0229】 実施例31 6-(アセチルアミノ)-N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4- ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド
【0230】
【化71】
【0231】 7-アミノ-N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-3-キノリンカル
ボキサミドから7-(アセチルアミノ)-N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒド
ロキシ-3-キノリンカルボキサミドを調製するのに用いたものと同様の手順を用
いて、本化合物を6-アミノ-N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ- 3-キノリンカルボキサミドから調製する。生成物は、黄褐色粉末として得る。 物理学的特性は次の通り: Mp >220℃。 1H NMR(DMSO)δ 8.67、8.48、7.96、7.64、7.41-7.
32、4.54、2.07。 MS(EI)m/z 369(M+)、230、229、228、203、202、
186、160、140、125。 元素分析測定値:C、61.38;H、4.47;N、11.06。
ボキサミドから7-(アセチルアミノ)-N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒド
ロキシ-3-キノリンカルボキサミドを調製するのに用いたものと同様の手順を用
いて、本化合物を6-アミノ-N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ- 3-キノリンカルボキサミドから調製する。生成物は、黄褐色粉末として得る。 物理学的特性は次の通り: Mp >220℃。 1H NMR(DMSO)δ 8.67、8.48、7.96、7.64、7.41-7.
32、4.54、2.07。 MS(EI)m/z 369(M+)、230、229、228、203、202、
186、160、140、125。 元素分析測定値:C、61.38;H、4.47;N、11.06。
【0232】 実施例32 N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-7-(1- ピロリル)-3-キノリンカルボキサミド
【0233】
【化72】
【0234】 1mlの酢酸中の100mgの7-アミノ-N-[(4-クロロフェニル)メチル]- 4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミドおよび0.043mlの2,5-ジメト
キシテトラヒドロフランの混合物を4時間還流する。(該混合物は、迅速に非常 に暗く変わる。)それを25℃まで冷却し、沈澱物を濾過によって集める。それ を1mlの酢酸で3回に分けて洗浄し、気流中で乾燥する。75℃にて乾燥後、
生成物は20mgの茶色粉末として得る。 物理学的特性は次の通り: Mp >200℃。 1H NMR(400MHz、DMSO)δ 8.77、8.27、7.74、7.7 3、7.48、7.42-7.32、6.37、4.54。 MS(EI)m/z 377(M+)、238、237、236、211、210、
154、142、140、125。 HRMS(EI) 測定値 377.0918。 元素分析測定値:C、65.15;H、4.42;N、10.51。
キシテトラヒドロフランの混合物を4時間還流する。(該混合物は、迅速に非常 に暗く変わる。)それを25℃まで冷却し、沈澱物を濾過によって集める。それ を1mlの酢酸で3回に分けて洗浄し、気流中で乾燥する。75℃にて乾燥後、
生成物は20mgの茶色粉末として得る。 物理学的特性は次の通り: Mp >200℃。 1H NMR(400MHz、DMSO)δ 8.77、8.27、7.74、7.7 3、7.48、7.42-7.32、6.37、4.54。 MS(EI)m/z 377(M+)、238、237、236、211、210、
154、142、140、125。 HRMS(EI) 測定値 377.0918。 元素分析測定値:C、65.15;H、4.42;N、10.51。
【0235】 実施例33 N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-7-[(フェニル スルホニル)アミノ]-3-キノリンカルボキサミド
【0236】
【化73】
【0237】 1mlの無水ピリジン中の40mgの6-アミノ-N-[(4-クロロフェニル)メ チル]-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミドの溶液を16.9μlのベンゼ
ンスルホニルクロリドで処理する。該混合物を25℃にて3時間、次いで50℃
にて24時間撹拌する。該反応混合物を2mlの蒸留水で希釈し、沈澱した固体
を濾過によって集める。それを1mlの蒸留水で2回に分けて洗浄し、20トル
および75℃にて16時間乾燥させる。収量は、36mgである。 物理学的特性は次の通り: Mp >200℃。 1H NMR(DMSO)δ 8.62、8.06、8.87、7.67-7.52、7.
46、7.40-7.30、7.15、4.52。 MS(EI)m/z 467(M+)、327、301、300、187、186、
159、142、140、125、77。 元素分析測定値:C、59.91;H、4.24;N、9.79(0.4当量のピ リジンの存在が1H NMRによって確認された)。
ンスルホニルクロリドで処理する。該混合物を25℃にて3時間、次いで50℃
にて24時間撹拌する。該反応混合物を2mlの蒸留水で希釈し、沈澱した固体
を濾過によって集める。それを1mlの蒸留水で2回に分けて洗浄し、20トル
および75℃にて16時間乾燥させる。収量は、36mgである。 物理学的特性は次の通り: Mp >200℃。 1H NMR(DMSO)δ 8.62、8.06、8.87、7.67-7.52、7.
46、7.40-7.30、7.15、4.52。 MS(EI)m/z 467(M+)、327、301、300、187、186、
159、142、140、125、77。 元素分析測定値:C、59.91;H、4.24;N、9.79(0.4当量のピ リジンの存在が1H NMRによって確認された)。
【0238】 実施例34 N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-7-[[(フェニル メチル)スルホニル]アミノ]-3-キノリンカルボキサミド
【0239】
【化74】
【0240】 本化合物は、ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに25mgのα-トルエン スルホニルクロリドを用いたことを除いて、上記実施例番号33の表題化合物を
調製するのに用いた手順によって調製した。収量は、48mgである。 物理学的特性は次の通り: Mp >200℃。 1H NMR(DMSO)δ 8.65、8.13、7.52、7.42-7.22、7.
19、4.61、4.54。 MS(EI)m/z 481(M+)、314、187、186、160、159、
140、125、106、91、77。 元素分析測定値:C、61.11;H、4.50;N、9.73.(0.5当量のピ
リジンの存在が1H NMRによって確認された)。
調製するのに用いた手順によって調製した。収量は、48mgである。 物理学的特性は次の通り: Mp >200℃。 1H NMR(DMSO)δ 8.65、8.13、7.52、7.42-7.22、7.
19、4.61、4.54。 MS(EI)m/z 481(M+)、314、187、186、160、159、
140、125、106、91、77。 元素分析測定値:C、61.11;H、4.50;N、9.73.(0.5当量のピ
リジンの存在が1H NMRによって確認された)。
【0241】 実施例35 N-[(4-クロロフェニル)メチル]-7-[[(4-クロロフェニル) スルホニル]アミノ]4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボサミド
【0242】
【化75】
【0243】 ベンゼンスルホニルクロリドに代えて28mgの4-クロロベンゼンスルホニ ルクロリドを用いたことを除いて上記実施例番号33の表題化合物を調製するの
に用いた手順によって調製する。収量は52mgである。 物理学的特性は次の通り: Mp >200℃。 1H NMR(DMSO)δ 8.57、8.08、7.85、7.66、7.46、7
.42-7.27、7.16、4.51。 MS(EI)m/z 501(M+)、336、334、187、186、159、
142、140、131、125、111。
に用いた手順によって調製する。収量は52mgである。 物理学的特性は次の通り: Mp >200℃。 1H NMR(DMSO)δ 8.57、8.08、7.85、7.66、7.46、7
.42-7.27、7.16、4.51。 MS(EI)m/z 501(M+)、336、334、187、186、159、
142、140、131、125、111。
【0244】 調製法10 8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸
【0245】
【化76】
【0246】 150mlのテトラヒドロフランおよび150mlのメタノール中の3.53 gの8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸エチル(J. Med. C
hem.、22、816(1979))の懸濁液に、75mlの水中の溶液として3.
14gの水酸化リチウム水和物を添加する。該混合物を55℃にて一晩加熱する
。該反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して揮発性物質を除去する。水相を
0℃まで冷却し、pH4まで6N塩酸で滴下処理する。得られた沈澱物を濾過に
よって集め、pH4の稀リン酸緩衝液で洗浄し、風乾する。残渣をジメチルホル
ムアミド-水で再結晶し真空中で乾燥させて、2.75gの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(DMSO)δ 14.9、13.6、8.6、8.1、7.8、7.6。 MS(ES)m/z 206(M−H+)。
hem.、22、816(1979))の懸濁液に、75mlの水中の溶液として3.
14gの水酸化リチウム水和物を添加する。該混合物を55℃にて一晩加熱する
。該反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して揮発性物質を除去する。水相を
0℃まで冷却し、pH4まで6N塩酸で滴下処理する。得られた沈澱物を濾過に
よって集め、pH4の稀リン酸緩衝液で洗浄し、風乾する。残渣をジメチルホル
ムアミド-水で再結晶し真空中で乾燥させて、2.75gの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(DMSO)δ 14.9、13.6、8.6、8.1、7.8、7.6。 MS(ES)m/z 206(M−H+)。
【0247】 調製法11 (8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリノイル)-1H- イミダゾール
【0248】
【化77】
【0249】 アルゴン雰囲気下、火炎乾燥したフラスコに1.04gの8-フルオロ-4-ヒド
ロキシ-3-キノリンカルボン酸、0.9gの1,1'-カルボニルジイミダゾールお
よび50mlの乾燥テトラヒドロフランを添加する。該混合物を一晩加熱還流す
る。該反応物を室温まで冷却し、さらに0.15gの1,1-カルボニルジイミダ ゾールで処理し、加熱を再開する。一晩還流後、懸濁液を室温まで冷却し、得ら
れた沈澱物を濾過によって集める。固体をテトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ルおよびヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥して、さらなる精製なくして用いる1
.34gの粗表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: 1H-NMR(DMSO):δ 8.4、8.2、8.0、7.7、7.6、7.4、7.
0。 MS(ES-)m/z 256(M−H+)。
ロキシ-3-キノリンカルボン酸、0.9gの1,1'-カルボニルジイミダゾールお
よび50mlの乾燥テトラヒドロフランを添加する。該混合物を一晩加熱還流す
る。該反応物を室温まで冷却し、さらに0.15gの1,1-カルボニルジイミダ ゾールで処理し、加熱を再開する。一晩還流後、懸濁液を室温まで冷却し、得ら
れた沈澱物を濾過によって集める。固体をテトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ルおよびヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥して、さらなる精製なくして用いる1
.34gの粗表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: 1H-NMR(DMSO):δ 8.4、8.2、8.0、7.7、7.6、7.4、7.
0。 MS(ES-)m/z 256(M−H+)。
【0250】 実施例36 8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸2-(4- クロロフェニル)ヒドラジド
【0251】
【化78】
【0252】 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(DMSO)δ 13.0,11.2、8.6、8.2、8.1、7.7、7
.5、7.2、6.7。 MS(ES-)m/z 330(M−H+)。
.5、7.2、6.7。 MS(ES-)m/z 330(M−H+)。
【0253】 実施例38 N-[(4-クロロフェニル)メチル]-8-フルオロ-4-ヒドロキシ- 6-メチル-3-キノリンカルボキサミド
【0254】
【化79】
【0255】 2-フルオロ-4-メチルアニリン(5.0g)およびエトキシメチレンマロン酸ジ
エチル(8.64g)の混合物を130℃まで2時間加熱し、ディーン-スタークト
ラップによってエタノールを除去する。該混合物を75℃まで冷却し、ジフェニ
ルエーテル(50ml)を添加する。溶液を250℃まで2時間加熱し、ディーン
-スタークトラップによってエタノールを除去し、室温まで冷却する。得られた 固体を集め、ヘキサンで洗浄し乾燥して、5.564gの8-フルオロ-4-ヒドロ
キシ-6-メチルキノリン-3-カルボン酸エチルを得る。このエステル(0.50g
)および4-クロロベンジルアミン(3.0ml)の混合物を180℃にて1時間加 熱する。該反応物を冷却し、50mlのジエチルエーテルに注ぐ。得られた固体
を濾過し、乾燥し、アセトン中のトリチュレ-ションによって精製して所望の生 成物(0.54g)を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 278-279℃分解。 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 12.37、10.30、8.57
、7.82、7.55、7.37、7.33、4.53、2.43。 IR(mull)3086、3008、1665、1614、1580、154 3、1512、1493、1484、1432、1268、991、796、6
61、651cm-1。 MS(電子スプレー) 345.1(M+H)、367.1(M+Na)、343.1( M−H)。 元素分析測定値:C、62.38;H、4.05;N、8.04;Cl、10.3
5。
エチル(8.64g)の混合物を130℃まで2時間加熱し、ディーン-スタークト
ラップによってエタノールを除去する。該混合物を75℃まで冷却し、ジフェニ
ルエーテル(50ml)を添加する。溶液を250℃まで2時間加熱し、ディーン
-スタークトラップによってエタノールを除去し、室温まで冷却する。得られた 固体を集め、ヘキサンで洗浄し乾燥して、5.564gの8-フルオロ-4-ヒドロ
キシ-6-メチルキノリン-3-カルボン酸エチルを得る。このエステル(0.50g
)および4-クロロベンジルアミン(3.0ml)の混合物を180℃にて1時間加 熱する。該反応物を冷却し、50mlのジエチルエーテルに注ぐ。得られた固体
を濾過し、乾燥し、アセトン中のトリチュレ-ションによって精製して所望の生 成物(0.54g)を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 278-279℃分解。 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 12.37、10.30、8.57
、7.82、7.55、7.37、7.33、4.53、2.43。 IR(mull)3086、3008、1665、1614、1580、154 3、1512、1493、1484、1432、1268、991、796、6
61、651cm-1。 MS(電子スプレー) 345.1(M+H)、367.1(M+Na)、343.1( M−H)。 元素分析測定値:C、62.38;H、4.05;N、8.04;Cl、10.3
5。
【0256】 実施例39 N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-7-ヨード-3- キノリンカルボキサミド
【0257】
【化80】
【0258】 3-ヨードアニリン(8.50ml)およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル( 14.30ml)を130℃にて1時間加熱する。該反応物を室温まで冷却し、7
0mlのジフェニルエーテルを添加する。溶液は250℃にて1.5時間加熱し 、 ディーン-スタークトラップによってエタノールを除去する。該反応物を室温
まで冷却し、得られた固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し乾燥する。固体を酢酸エ
チルでトリチュレートして12.82gの4-ヒドロキシ-7-ヨードキノリン-3-
カルボン酸エチルを得る。このエステル(0.35g)および4-クロロベンジルア
ミン(3.0ml)の混合物を180℃にて1時間加熱する。該反応物を70℃ま で冷却し、50mlのジエチルエーテルに注ぐ。ジエチルエーテルでゆっくり結
晶化する黄褐色固体を得る。固体を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶して所望の生 成物(0.22g)を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 248-250℃。 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 12.60、10.29、8.74
、8.07、7.95、7.76、7.38、7.33、4.52。 IR(mull)3343、3245、3200、3149、3064、164 0、1623、1603、1552、1530、1513、1492、1352
、1191、791cm-1。 MS(電子スプレー) 438.9(M+H)。 HRMS(EI) 測定値 437.9637。
0mlのジフェニルエーテルを添加する。溶液は250℃にて1.5時間加熱し 、 ディーン-スタークトラップによってエタノールを除去する。該反応物を室温
まで冷却し、得られた固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し乾燥する。固体を酢酸エ
チルでトリチュレートして12.82gの4-ヒドロキシ-7-ヨードキノリン-3-
カルボン酸エチルを得る。このエステル(0.35g)および4-クロロベンジルア
ミン(3.0ml)の混合物を180℃にて1時間加熱する。該反応物を70℃ま で冷却し、50mlのジエチルエーテルに注ぐ。ジエチルエーテルでゆっくり結
晶化する黄褐色固体を得る。固体を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶して所望の生 成物(0.22g)を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 248-250℃。 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 12.60、10.29、8.74
、8.07、7.95、7.76、7.38、7.33、4.52。 IR(mull)3343、3245、3200、3149、3064、164 0、1623、1603、1552、1530、1513、1492、1352
、1191、791cm-1。 MS(電子スプレー) 438.9(M+H)。 HRMS(EI) 測定値 437.9637。
【0259】 実施例40 N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-6-ヨード-3- キノリンカルボキサミド
【0260】
【化81】
【0261】 4-ヨードアニリン(8.60g)およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル(7.
90ml)を130℃にて1時間加熱する。該反応物を室温まで冷却し、60m lのジフェニルエーテルを添加する。溶液は250℃にて1.5時間加熱し、デ ィーン-スタークトラップによってエタノールを除去する。該反応物を室温まで 冷却し、得られた固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し乾燥して、11.20gの4-
ヒドロキシ-6-ヨードキノリン-3-カルボン酸エチルを得る。このエステル(0.
58g)および4-クロロベンジルアミン(4.0ml)の混合物を180℃にて1.
5時間加熱する。該反応物を冷却し、50mlのジエチルエーテルに注ぐ。得ら
れた固体を濾過し、酢酸エチルでトリチュレートし、再び濾過して所望の生成物
(0.50g)を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 297-299℃。 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 12.71、10.27、8.76
、8.50、8.02、7.50、7.38、7.33、4.52. IR(mull)3151、3078、3039、1631、1610、157 2、1563、1545、1527、1512、1491、1433、1351
、1303、799cm-1。 MS(電子スプレー) 438.9(M+H)、460.9(M+Na)、436.9( M−H)。 元素分析測定値:C、46.61;H、2.81;N、6.34;Cl、8.19
。
90ml)を130℃にて1時間加熱する。該反応物を室温まで冷却し、60m lのジフェニルエーテルを添加する。溶液は250℃にて1.5時間加熱し、デ ィーン-スタークトラップによってエタノールを除去する。該反応物を室温まで 冷却し、得られた固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し乾燥して、11.20gの4-
ヒドロキシ-6-ヨードキノリン-3-カルボン酸エチルを得る。このエステル(0.
58g)および4-クロロベンジルアミン(4.0ml)の混合物を180℃にて1.
5時間加熱する。該反応物を冷却し、50mlのジエチルエーテルに注ぐ。得ら
れた固体を濾過し、酢酸エチルでトリチュレートし、再び濾過して所望の生成物
(0.50g)を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 297-299℃。 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 12.71、10.27、8.76
、8.50、8.02、7.50、7.38、7.33、4.52. IR(mull)3151、3078、3039、1631、1610、157 2、1563、1545、1527、1512、1491、1433、1351
、1303、799cm-1。 MS(電子スプレー) 438.9(M+H)、460.9(M+Na)、436.9( M−H)。 元素分析測定値:C、46.61;H、2.81;N、6.34;Cl、8.19
。
【0262】 実施例41 N-[(4-クロロフェニル)メチル]-6-(シアノメチル)-4- ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド
【0263】
【化82】
【0264】 4-アミノシアン化ベンジル(6.61g)およびエトキシメチレンマロン酸ジエ
チル(10.1ml)の懸濁液を95℃にて1時間加熱する。該反応物を室温まで 冷却し、50mlのヘキサンに注いで不純物を流し去る。所望のエナミン中間体
は冷却すると形成し、濾過し集める。ディーン-スタークトラップに連結した三 口丸底フラスコにおいて、75mlのジフェニルエーテルを該エナミンに添加し
、溶液を250℃にて2時間加熱する。粗生成物を熱MeOHで洗浄し乾燥させ
て、オレンジ色固体として3.40gの6-シアノメチル4-ヒドロキシキノリン-
3-カルボン酸エチルを得る。このエステル(0.50g)およびp-クロロベンジ ルアミン(3.5ml)の混合物を180℃にて1時間加熱する。該反応物を室温 まで冷却し、CH2Cl2およびエーテルで希釈する。溶媒を蒸発させる。残渣は
、CH2Cl2中の3%のMeOHで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに
付す。TLCによって均一な画分を合わせ、濃縮しEtOAc/ヘキサンで再結 晶して、薄黄色固体として0.162gの所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 244-246℃。 1H NMR(300MHz、DMSO)δ 10.39、8.75、8.22、7. 73、7.39、7.34、4.54、4.21。 IR(mull)3084、3060、3039、3018、1644、162 6、1616、1578、1548、1530、1490、1294、804、
800、723cm-1。 MS(EI)m/z 351(M+)、353、351、211、184、156、 155、142、140、127、125。 HRMS(FAB)測定値 352.0863。
チル(10.1ml)の懸濁液を95℃にて1時間加熱する。該反応物を室温まで 冷却し、50mlのヘキサンに注いで不純物を流し去る。所望のエナミン中間体
は冷却すると形成し、濾過し集める。ディーン-スタークトラップに連結した三 口丸底フラスコにおいて、75mlのジフェニルエーテルを該エナミンに添加し
、溶液を250℃にて2時間加熱する。粗生成物を熱MeOHで洗浄し乾燥させ
て、オレンジ色固体として3.40gの6-シアノメチル4-ヒドロキシキノリン-
3-カルボン酸エチルを得る。このエステル(0.50g)およびp-クロロベンジ ルアミン(3.5ml)の混合物を180℃にて1時間加熱する。該反応物を室温 まで冷却し、CH2Cl2およびエーテルで希釈する。溶媒を蒸発させる。残渣は
、CH2Cl2中の3%のMeOHで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに
付す。TLCによって均一な画分を合わせ、濃縮しEtOAc/ヘキサンで再結 晶して、薄黄色固体として0.162gの所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 244-246℃。 1H NMR(300MHz、DMSO)δ 10.39、8.75、8.22、7. 73、7.39、7.34、4.54、4.21。 IR(mull)3084、3060、3039、3018、1644、162 6、1616、1578、1548、1530、1490、1294、804、
800、723cm-1。 MS(EI)m/z 351(M+)、353、351、211、184、156、 155、142、140、127、125。 HRMS(FAB)測定値 352.0863。
【0265】 実施例42 N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4,5-ジヒドロキシ-3- キノリンカルボキサミド
【0266】
【化83】
【0267】 3-アミノフェノール(5.457g)およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル
(10.81g)の混合物を130℃まで2時間加熱し、ディーン-スタークトラッ
プによってエタノールを除去する。該反応物を80℃まで冷却し、50mlのジ
フェニルエーテルを添加する。該混合物を250℃にて30分間加熱し、ディー
ン-スタークトラップによってエタノールを除去する。溶液を80℃まで冷却し 、得られた固体を集め、ヘキサンで洗浄する。この固体の一部をシリカに吸着さ
せ、5% MeOH/CH2Cl2で溶出するクロマトグラフィーに付す。TLCに
よる均一な画分を合わせ、真空中で濃縮して、金色固体として4,5-ジヒドロキ
シキノリン-3-カルボン酸エチルを得る。このエステル(0.125g)および4-
クロロベンジルアミン(0.379g)の混合物を180℃にて1時間加熱する。 溶液を室温まで冷却する。粗反応物を2% MeOH/CH2Cl2で溶出するシリ
カゲルのクロマトグラフィーに付す。TLCによる均一な画分を合わせ、真空中
で濃縮する。残渣は、CH2Cl2/ヘキサンで音波処理する。得られた固体を集 め、乾燥して淡黄色固体として0.050gの所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 235-238℃。 1H NMR(300MHz、DMSO)δ 13.71、13.04、9.72、8
.87、7.59、7.38、7.34、7.08、6.71、4.52。 13C NMR(75MHz、DMSO)d 181.0、164.1、161.4、 145.3、140.6、139.1、135.3、131.8、129.7、128
.8、113.5、110.4、110.2、108.5、42.0。 IR(mull)3184、3118、3042、1654、1630、156 1、1531、1493、1328、1286、1248、1210、819、
740、604cm-1。 MS(EI)m/z 328(M+)、330、328、188、161、142、
140、133、125、104、77。 元素分析測定値:C、61.75;H、4.07;N、8.21;Cl、11.0
4。
(10.81g)の混合物を130℃まで2時間加熱し、ディーン-スタークトラッ
プによってエタノールを除去する。該反応物を80℃まで冷却し、50mlのジ
フェニルエーテルを添加する。該混合物を250℃にて30分間加熱し、ディー
ン-スタークトラップによってエタノールを除去する。溶液を80℃まで冷却し 、得られた固体を集め、ヘキサンで洗浄する。この固体の一部をシリカに吸着さ
せ、5% MeOH/CH2Cl2で溶出するクロマトグラフィーに付す。TLCに
よる均一な画分を合わせ、真空中で濃縮して、金色固体として4,5-ジヒドロキ
シキノリン-3-カルボン酸エチルを得る。このエステル(0.125g)および4-
クロロベンジルアミン(0.379g)の混合物を180℃にて1時間加熱する。 溶液を室温まで冷却する。粗反応物を2% MeOH/CH2Cl2で溶出するシリ
カゲルのクロマトグラフィーに付す。TLCによる均一な画分を合わせ、真空中
で濃縮する。残渣は、CH2Cl2/ヘキサンで音波処理する。得られた固体を集 め、乾燥して淡黄色固体として0.050gの所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 235-238℃。 1H NMR(300MHz、DMSO)δ 13.71、13.04、9.72、8
.87、7.59、7.38、7.34、7.08、6.71、4.52。 13C NMR(75MHz、DMSO)d 181.0、164.1、161.4、 145.3、140.6、139.1、135.3、131.8、129.7、128
.8、113.5、110.4、110.2、108.5、42.0。 IR(mull)3184、3118、3042、1654、1630、156 1、1531、1493、1328、1286、1248、1210、819、
740、604cm-1。 MS(EI)m/z 328(M+)、330、328、188、161、142、
140、133、125、104、77。 元素分析測定値:C、61.75;H、4.07;N、8.21;Cl、11.0
4。
【0268】 実施例43 7,8-ジクロロ-N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4- ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド
【0269】
【化84】
【0270】 2,3-ジクロロアニリン(7.83g)およびエトキシメチレンマロン酸ジエチ ル(9.76g)を130℃にて1.5時間加熱する。該反応物を60℃まで冷却し
、ヘキサンに注ぐ。中間体エナミンを集め、乾燥させる。70mlのジフェニル
エーテルに固体を添加し、250℃にて1.5時間加熱し、ディーン-スタークト
ラップによってエタノールを除去する。該反応物は室温まで冷却する。生成物を
濾過によって集め、ヘキサンでよく洗浄し乾燥して、11.32gの7,8-ジク ロロ-4-ヒドロキシキノリン-3-カルボン酸エチルを得る。このエステル(0.4
8g)および4-クロロベンジルアミン(1.0ml)の混合物を180℃にて1時 間加熱する。該反応物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルを添加する。得られ
た固体を濾過し、ジエチルエーテルで2回洗浄し乾燥させる。固体をシリカに吸
着させ、Biotage Flash 40S クロマトグラフィー(溶離剤 2%
MeOH:CH2Cl2)によって精製する。該生成物含有画分を蒸発させて、白 色固体(0.12g)を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 295-297℃。 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 12.43、10.12、8.65
、8.18、7.68、7.37、7.34、4.52。 IR(mull)3204、3094、3077、3026、1663、160 3、1586、1553、1526、1492、1443、1330、1272
、1095、786cm-1。 MS(EI)m/z 380(M+)、382、380、242 240、215、 213、142、141、140、125。 HRMS(EI) 測定値 379.9857。
、ヘキサンに注ぐ。中間体エナミンを集め、乾燥させる。70mlのジフェニル
エーテルに固体を添加し、250℃にて1.5時間加熱し、ディーン-スタークト
ラップによってエタノールを除去する。該反応物は室温まで冷却する。生成物を
濾過によって集め、ヘキサンでよく洗浄し乾燥して、11.32gの7,8-ジク ロロ-4-ヒドロキシキノリン-3-カルボン酸エチルを得る。このエステル(0.4
8g)および4-クロロベンジルアミン(1.0ml)の混合物を180℃にて1時 間加熱する。該反応物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルを添加する。得られ
た固体を濾過し、ジエチルエーテルで2回洗浄し乾燥させる。固体をシリカに吸
着させ、Biotage Flash 40S クロマトグラフィー(溶離剤 2%
MeOH:CH2Cl2)によって精製する。該生成物含有画分を蒸発させて、白 色固体(0.12g)を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 295-297℃。 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 12.43、10.12、8.65
、8.18、7.68、7.37、7.34、4.52。 IR(mull)3204、3094、3077、3026、1663、160 3、1586、1553、1526、1492、1443、1330、1272
、1095、786cm-1。 MS(EI)m/z 380(M+)、382、380、242 240、215、 213、142、141、140、125。 HRMS(EI) 測定値 379.9857。
【0271】 実施例44 N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4,6-ジヒドロキシ-3- キノリンカルボキサミド
【0272】
【化85】
【0273】 4-アミノフェノール(5.457g)およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル
(10.81g)の混合物を130℃まで2時間加熱し、ディーン−スタークトラ ップによってエタノールを除去する。該反応物は室温まで冷却する。ジフェニル
エーテル(50ml)を添加し、該混合物を250℃まで45分間加熱し、ディー
ン−スタークトラップによってエタノールを除去する。溶液を80℃まで冷却し
、得られた固体を集め、ヘキサンで洗浄する。固体を250mlのMeOHに懸
濁させ、煮沸ささせる。不溶性物質を濾過し、濾液をシリカに吸着させ、5% MeOH/CH2Cl2で、次いで10% MeOH/CH2Cl2で溶出するクロマ トグラフィーに付す。TLCによる均一な画分を合わせ、真空中で濃縮して、0
.644gの4,6-ジヒドロキシキノリン-3-カルボン酸エチルを得る。このエ ステル(0.500g)および4-クロロベンジルアミン(1.518g)の混合物を 180℃まで1時間加熱する。溶液を室温まで冷却し、CH2Cl2で希釈する。
得られた固体を集め、3% MeOH/CH2Cl2で溶出するシリカのクロマトグ
ラフィーに付す。TLCによる均一な画分を合わせ、真空中で濃縮する。残渣は
CH2Cl2/ヘキサンで音波処理する。得られた固体を集め乾燥させて、白色固 体として0.372gの所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 319-320℃。 1H NMR(300MHz、DMSO)δ 12.58、10.52、9.97、8
.63、7.54、7.38、7.33、7.23、4.53。 13C NMR(75MHz、DMSO)d 175.9、165.4、155.4、 142.4、139.3、133.0、131.8、129.7、128.8、128
.1、123.2、121.1、109.7、108.3、41.8。 IR(mull)3214、3114、3084、3062、3042、163 4、1618、1540、1493、1444、1356、1296、1233
、1223、800cm-1。 MS(EI)m/z 328(M+)、330、328、189、188、187、 161、142、140、133、125。 元素分析測定値:C、61.92;H、3.82;N、8.44;Cl、10.7
8。
(10.81g)の混合物を130℃まで2時間加熱し、ディーン−スタークトラ ップによってエタノールを除去する。該反応物は室温まで冷却する。ジフェニル
エーテル(50ml)を添加し、該混合物を250℃まで45分間加熱し、ディー
ン−スタークトラップによってエタノールを除去する。溶液を80℃まで冷却し
、得られた固体を集め、ヘキサンで洗浄する。固体を250mlのMeOHに懸
濁させ、煮沸ささせる。不溶性物質を濾過し、濾液をシリカに吸着させ、5% MeOH/CH2Cl2で、次いで10% MeOH/CH2Cl2で溶出するクロマ トグラフィーに付す。TLCによる均一な画分を合わせ、真空中で濃縮して、0
.644gの4,6-ジヒドロキシキノリン-3-カルボン酸エチルを得る。このエ ステル(0.500g)および4-クロロベンジルアミン(1.518g)の混合物を 180℃まで1時間加熱する。溶液を室温まで冷却し、CH2Cl2で希釈する。
得られた固体を集め、3% MeOH/CH2Cl2で溶出するシリカのクロマトグ
ラフィーに付す。TLCによる均一な画分を合わせ、真空中で濃縮する。残渣は
CH2Cl2/ヘキサンで音波処理する。得られた固体を集め乾燥させて、白色固 体として0.372gの所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 319-320℃。 1H NMR(300MHz、DMSO)δ 12.58、10.52、9.97、8
.63、7.54、7.38、7.33、7.23、4.53。 13C NMR(75MHz、DMSO)d 175.9、165.4、155.4、 142.4、139.3、133.0、131.8、129.7、128.8、128
.1、123.2、121.1、109.7、108.3、41.8。 IR(mull)3214、3114、3084、3062、3042、163 4、1618、1540、1493、1444、1356、1296、1233
、1223、800cm-1。 MS(EI)m/z 328(M+)、330、328、189、188、187、 161、142、140、133、125。 元素分析測定値:C、61.92;H、3.82;N、8.44;Cl、10.7
8。
【0274】 実施例45 N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4,8-ジヒドロキシ-3- キノリンカルボキサミド
【0275】
【化86】
【0276】 2-アミノフェノール(5.457g)およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル
(10.81g)の混合物を130℃まで2時間加熱し、ディーン−スタークトラ ップによってエタノールを除去する。該反応物を室温まで冷却する。ジフェニル
エーテル(50ml)を添加し、該混合物を240℃まで90分間加熱し、ディー
ン−スタークトラップによってエタノールを除去する。溶液を室温まで冷却し、
得られた固体を集め、ヘキサンで洗浄する。粗固体をアセトンで再結晶して、0
.650gの4,8-ジヒドロキシキノリン-3-カルボン酸エチルを得る。このエ ステル(0.500g)および4-クロロベンジルアミン(1.518g)の混合物を 180℃まで1時間加熱する。溶液を室温まで冷却し、CH2Cl2で希釈する。
得られた固体を集め、3% MeOH/CH2Cl2で溶出するシリカのクロマトグ
ラフィーに付す。TLCによる均一な画分を合わせ、真空中で濃縮する。残渣は
CH2Cl2/ヘキサンで音波処理する。得られた固体を集め乾燥して、灰色がか った白色固体として0.349gの所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 319-320℃。 1H NMR(300MHz、DMSO)δ 10.46、8.57、7.65、7. 38、7.33、7.26、7.15、4.52。 13C NMR(75MHz、DMSO)d 176.6、165.2、147.7、 143.1、139.2、131.8、129.8、129.7、128.8、127
.9、125.5、115.9、115.5、111.0、41.8。 IR(mull)3144、3080、3041、1651、1624、160 6、1538、1490、1479、1359、1280、1211、1194
、1016、772cm-1。 MS(EI)m/z 328(M+)、330、328、188、187、161、
140、127、125、104、89。 HRMS(EI) 測定値 328.0627。
(10.81g)の混合物を130℃まで2時間加熱し、ディーン−スタークトラ ップによってエタノールを除去する。該反応物を室温まで冷却する。ジフェニル
エーテル(50ml)を添加し、該混合物を240℃まで90分間加熱し、ディー
ン−スタークトラップによってエタノールを除去する。溶液を室温まで冷却し、
得られた固体を集め、ヘキサンで洗浄する。粗固体をアセトンで再結晶して、0
.650gの4,8-ジヒドロキシキノリン-3-カルボン酸エチルを得る。このエ ステル(0.500g)および4-クロロベンジルアミン(1.518g)の混合物を 180℃まで1時間加熱する。溶液を室温まで冷却し、CH2Cl2で希釈する。
得られた固体を集め、3% MeOH/CH2Cl2で溶出するシリカのクロマトグ
ラフィーに付す。TLCによる均一な画分を合わせ、真空中で濃縮する。残渣は
CH2Cl2/ヘキサンで音波処理する。得られた固体を集め乾燥して、灰色がか った白色固体として0.349gの所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 319-320℃。 1H NMR(300MHz、DMSO)δ 10.46、8.57、7.65、7. 38、7.33、7.26、7.15、4.52。 13C NMR(75MHz、DMSO)d 176.6、165.2、147.7、 143.1、139.2、131.8、129.8、129.7、128.8、127
.9、125.5、115.9、115.5、111.0、41.8。 IR(mull)3144、3080、3041、1651、1624、160 6、1538、1490、1479、1359、1280、1211、1194
、1016、772cm-1。 MS(EI)m/z 328(M+)、330、328、188、187、161、
140、127、125、104、89。 HRMS(EI) 測定値 328.0627。
【0277】 実施例46 8-クロロ-N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-3- キノリンカルボキサミド
【0278】
【化87】
【0279】 8-クロロ-4-ヒドロキシキノリン-3-カルボン酸エチル(1.21g)および4
-クロロベンジルアミン(1.8ml)を180℃にて2時間加熱する。該反応物を
室温まで冷却し、得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルおよび塩化メチレン
でよく洗浄し乾燥して、所望の生成物(1.44g)を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 279-281℃。 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 12.25、10.20、8.65
、8.20、7.94、7.45、7.37、7.34、4.52。 IR(mull)3217、3190、1660、1600、1558、155 1、1527、1492、1442、1433、1331、1281、803、
749、726cm-1。 MS(EI)m/z 346(M+)、348、346、206、181、179、 151、142、140、125、89。 元素分析測定値:C、58.86;H、3.61;N、8.05;Cl、18.8
1。
-クロロベンジルアミン(1.8ml)を180℃にて2時間加熱する。該反応物を
室温まで冷却し、得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルおよび塩化メチレン
でよく洗浄し乾燥して、所望の生成物(1.44g)を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 279-281℃。 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 12.25、10.20、8.65
、8.20、7.94、7.45、7.37、7.34、4.52。 IR(mull)3217、3190、1660、1600、1558、155 1、1527、1492、1442、1433、1331、1281、803、
749、726cm-1。 MS(EI)m/z 346(M+)、348、346、206、181、179、 151、142、140、125、89。 元素分析測定値:C、58.86;H、3.61;N、8.05;Cl、18.8
1。
【0280】 実施例47 N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-6-[[(1- フェニル-1H-ピラゾール5-イル)アミノ]スルホニル]-3- キノリンカルボキサミド
【0281】
【化88】
【0282】 スルファピリジン(6.23g)およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル(5. 406g)の溶液を135℃まで1時間加熱する。該混合物を室温まで冷却する 。ジフェニルエーテル(50ml)を添加し、該混合物を250℃まで30分間加
熱する。該混合物を室温まで冷却し、250mlのヘキサンに注ぐ。形成した油
状残渣および溶媒をデカンテーションする。残渣はCH2Cl2に溶解させる。ヘ
キサンを添加し、固体を形成させ、それを集め乾燥させる。固体を5% MeO H/CH2Cl2で溶出するシリカのクロマトグラフィーに付す。TLCによる均 一な画分を合わせ、真空中で濃縮して、淡黄色固体として0.254gの所望の エステルを得る。このエステル(0.200g)および4-クロロベンジルアミン( 0.28ml) の混合物を180℃まで1時間加熱する。該反応物を室温まで冷 却し、CH2Cl2で希釈する。得られた固体を集め、乾燥させ、5% MeOH/
CH2Cl2で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付す。TLCによる均
一な画分を合わせ、真空中で濃縮する。得られた固体をアセトン/ヘキサンで再 結晶して、黄褐色固体として0.031gの所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 185-187℃. IR(mull)3251、3089、3066、16 52、1624、1612、1598、1553、1521、1502、133
8、1166、760、692、683cm-1。 MS(FAB) m/z 534(MH+)、536、535、534、160、14
2、139、125、123、105、103。 HRMS(FAB)測定値 534.1023。
熱する。該混合物を室温まで冷却し、250mlのヘキサンに注ぐ。形成した油
状残渣および溶媒をデカンテーションする。残渣はCH2Cl2に溶解させる。ヘ
キサンを添加し、固体を形成させ、それを集め乾燥させる。固体を5% MeO H/CH2Cl2で溶出するシリカのクロマトグラフィーに付す。TLCによる均 一な画分を合わせ、真空中で濃縮して、淡黄色固体として0.254gの所望の エステルを得る。このエステル(0.200g)および4-クロロベンジルアミン( 0.28ml) の混合物を180℃まで1時間加熱する。該反応物を室温まで冷 却し、CH2Cl2で希釈する。得られた固体を集め、乾燥させ、5% MeOH/
CH2Cl2で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付す。TLCによる均
一な画分を合わせ、真空中で濃縮する。得られた固体をアセトン/ヘキサンで再 結晶して、黄褐色固体として0.031gの所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 185-187℃. IR(mull)3251、3089、3066、16 52、1624、1612、1598、1553、1521、1502、133
8、1166、760、692、683cm-1。 MS(FAB) m/z 534(MH+)、536、535、534、160、14
2、139、125、123、105、103。 HRMS(FAB)測定値 534.1023。
【0283】 実施例48 N-[(4-クロロフェニル)メチル]-8-シアノ-4-ヒドロキシ-3- キノリンカルボキサミド
【0284】
【化89】
【0285】 アントラニロニトリル(8.23g)およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル(
14mlを130℃にて1時間加熱する。該反応物を60℃まで冷却し、50m
lのヘキサンに注ぎ、得られたエナミン中間体を濾過し、乾燥させる。該エナミ
ンを60mlのジフェニルエーテルに添加し、250℃まで1時間加熱し、ディ
ーン−スタークトラップによってエタノールを除去する。該反応物を室温まで冷
却し、オレンジ色-茶色固体を濾過し、ヘキサンでよく洗浄し乾燥して、8-シア
ノ-4-ヒドロキシキノリン-3-カルボン酸エチル(5.69g)を得る。このエス テル(1.00g)の混合物を60mlの1:1のTHF:MeOHに添加する。 水酸化リチウム(1.0M溶液、16ml)を滴下し、反応混合物を40℃にて一 晩加熱する。該反応物を20mlの酢酸に注ぐ。容積を回転式エバポレータで半
分まで低下させ、その後、固体を沈澱させる。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥
させる。濾液容積をさらに低下させることによって、所望の酸のさらなる収量を
得る。収量を合わせて0.72gの8-シアノ-4-ヒドロキシキノリン-3-カルボ
ン酸を得る。酸(0.24g)およびカルボニルジイミダゾール(0.20g)を10
mlの新しく蒸留したテトラヒドロフランに添加し、一晩加熱還流する。該反応
物を室温まで冷却し、4-クロロベンジルアミン(0.13ml)を滴下する。該反
応物は室温にて24時間撹拌し、次いで6時間還流する。該反応物を冷却し、白
色固体を濾過し乾燥させて、所望の生成物(0.17g)を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 287-289℃。 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 10.76、10.13、8.64
、8.51、8.30、7.58、7.37、7.34、4.52。 IR(mull)3193、1666、1615、1606、1594、157 3、1556、1521、1487、1435、1327、1287、805、
755、737cm-1。 MS(電子スプレー)338.1(M+H)、336.1(M−H)。 HRMS(EI) 測定値 337.0639。 元素分析測定値:C、61.52;H、3.56;N、12.13;Cl、10.
08。
14mlを130℃にて1時間加熱する。該反応物を60℃まで冷却し、50m
lのヘキサンに注ぎ、得られたエナミン中間体を濾過し、乾燥させる。該エナミ
ンを60mlのジフェニルエーテルに添加し、250℃まで1時間加熱し、ディ
ーン−スタークトラップによってエタノールを除去する。該反応物を室温まで冷
却し、オレンジ色-茶色固体を濾過し、ヘキサンでよく洗浄し乾燥して、8-シア
ノ-4-ヒドロキシキノリン-3-カルボン酸エチル(5.69g)を得る。このエス テル(1.00g)の混合物を60mlの1:1のTHF:MeOHに添加する。 水酸化リチウム(1.0M溶液、16ml)を滴下し、反応混合物を40℃にて一 晩加熱する。該反応物を20mlの酢酸に注ぐ。容積を回転式エバポレータで半
分まで低下させ、その後、固体を沈澱させる。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥
させる。濾液容積をさらに低下させることによって、所望の酸のさらなる収量を
得る。収量を合わせて0.72gの8-シアノ-4-ヒドロキシキノリン-3-カルボ
ン酸を得る。酸(0.24g)およびカルボニルジイミダゾール(0.20g)を10
mlの新しく蒸留したテトラヒドロフランに添加し、一晩加熱還流する。該反応
物を室温まで冷却し、4-クロロベンジルアミン(0.13ml)を滴下する。該反
応物は室温にて24時間撹拌し、次いで6時間還流する。該反応物を冷却し、白
色固体を濾過し乾燥させて、所望の生成物(0.17g)を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 287-289℃。 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 10.76、10.13、8.64
、8.51、8.30、7.58、7.37、7.34、4.52。 IR(mull)3193、1666、1615、1606、1594、157 3、1556、1521、1487、1435、1327、1287、805、
755、737cm-1。 MS(電子スプレー)338.1(M+H)、336.1(M−H)。 HRMS(EI) 測定値 337.0639。 元素分析測定値:C、61.52;H、3.56;N、12.13;Cl、10.
08。
【0286】 実施例49 N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-8-ニトロ-3- キノリンカルボキサミド
【0287】
【化90】
【0288】 2-ニトロアニリン(6.907g)およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル( 10.812g)の混合物を130℃まで2時間加熱し、ディーン−スタークトラ
ップによってエタノールを除去する。該混合物を80℃まで冷却する。ジフェニ
ルエーテル(60ml)を添加し、該混合物を250℃にて2時間加熱する。溶液
は室温まで冷却する。得られた固体を集め、ヘキサンで洗浄し乾燥して、金色固
体として3.447gの4-ヒドロキシ-8-ニトロキノロン-3-カルボン酸エチル
を得る。66mlの1:1 MeOH:THF中のこのエステル(1.2g)の混合
物に、18mlの1M LiOHを添加する。該反応物は、40℃に一晩維持す る。該反応混合物を室温まで冷却し、次いで35mlの氷酢酸で希釈する。得ら
れた沈澱物を集め、H2Oおよび熱イソプロパノールで洗浄し、乾燥して、黄色 固体として0.639gの4-ヒドロキシ-8-ニトロキノリン-3-カルボン酸を得
る。この酸(0.20g)およびpクロロベンジルアミン(0.10ml)の混合物を
25mlのキシレンに溶解し、加熱還流する。PCl3(0.037ml)を滴下し
、該混合物を4時間還流する。該反応混合物を室温まで冷却し、H2Oを添加し て過剰なPCl3をクエンチする。集めたオレンジ色の固体沈澱物をエーテルで 洗浄し、乾燥する。粗生成物を熱MeOHで再結晶して黄色固体として0.03 67gの所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 275-278℃(分解)。 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 10.08、8.82、8.70、
7.65、7.39、7.35、4.54. IR(mull)3261、3231、1667、1592、1567、155 0、1502、1434、1321、1267、1260、1182、782、
745、725cm-1。 MS(EI)m/z 357(M+)、357、217、200、190、171、 144、142、140、89、53。 HRMS(FAB) 測定値 358.0600。
ップによってエタノールを除去する。該混合物を80℃まで冷却する。ジフェニ
ルエーテル(60ml)を添加し、該混合物を250℃にて2時間加熱する。溶液
は室温まで冷却する。得られた固体を集め、ヘキサンで洗浄し乾燥して、金色固
体として3.447gの4-ヒドロキシ-8-ニトロキノロン-3-カルボン酸エチル
を得る。66mlの1:1 MeOH:THF中のこのエステル(1.2g)の混合
物に、18mlの1M LiOHを添加する。該反応物は、40℃に一晩維持す る。該反応混合物を室温まで冷却し、次いで35mlの氷酢酸で希釈する。得ら
れた沈澱物を集め、H2Oおよび熱イソプロパノールで洗浄し、乾燥して、黄色 固体として0.639gの4-ヒドロキシ-8-ニトロキノリン-3-カルボン酸を得
る。この酸(0.20g)およびpクロロベンジルアミン(0.10ml)の混合物を
25mlのキシレンに溶解し、加熱還流する。PCl3(0.037ml)を滴下し
、該混合物を4時間還流する。該反応混合物を室温まで冷却し、H2Oを添加し て過剰なPCl3をクエンチする。集めたオレンジ色の固体沈澱物をエーテルで 洗浄し、乾燥する。粗生成物を熱MeOHで再結晶して黄色固体として0.03 67gの所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 275-278℃(分解)。 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 10.08、8.82、8.70、
7.65、7.39、7.35、4.54. IR(mull)3261、3231、1667、1592、1567、155 0、1502、1434、1321、1267、1260、1182、782、
745、725cm-1。 MS(EI)m/z 357(M+)、357、217、200、190、171、 144、142、140、89、53。 HRMS(FAB) 測定値 358.0600。
【0289】 実施例50 7-アミノ-N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-8- メチル-3-キノリンカルボキサミド
【0290】
【化91】
【0291】 2-メチル-3-ニトロアニリン(10.17g)およびエトキシメチレンマロン酸
ジエチル(13.65ml)を130℃にて2時間反応させる。該反応物を室温ま で冷却し、80mlのジフェニルエーテルを添加する。溶液を250℃にて1時
間加熱し、ディーン−スタークトラップによってエタノールを除去する。該反応
物を室温まで冷却し、得られた4-ヒドロキシ-8-メチル-7-ニトロキノリン-3
カルボン酸エチルを濾過し、ヘキサンでよく洗浄し乾燥する(7.82g)。4-ヒ
ドロキシ-8-メチル-7-ニトロキノリン-3-カルボン酸エチル(0.40g)およ び4-クロロベンジルアミン(2.0ml)を180℃にて1時間加熱する。該反応
物を室温まで冷却し、50mlのジエチルエーテルに注ぐ。得られた固体を濾過
し、乾燥する。次いで、固体を酢酸エチルでトリチュレートし、濾過し乾燥して
、所望の生成物(0.12g)を与える。 物理学的特性は次の通り: Mp 256-258℃。 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 11.44、10.62、8.42
、7.82、7.37、7.32、6.77、5.89、4.49、2.15。 IR(mull)3349、3234、3029、1653、1623、161 9、1571、1553、1517、1493、1422、1409、1299
、1273、800cm-1。 MS(EI)m/z 341(M+)、341、216、202、201、200、
175、174、146、145、144。 HRMS(FAB) 測定値 342.1020。 元素分析測定値:C、60.47;H、4.66;N、11.48;Cl、9.2
4。
ジエチル(13.65ml)を130℃にて2時間反応させる。該反応物を室温ま で冷却し、80mlのジフェニルエーテルを添加する。溶液を250℃にて1時
間加熱し、ディーン−スタークトラップによってエタノールを除去する。該反応
物を室温まで冷却し、得られた4-ヒドロキシ-8-メチル-7-ニトロキノリン-3
カルボン酸エチルを濾過し、ヘキサンでよく洗浄し乾燥する(7.82g)。4-ヒ
ドロキシ-8-メチル-7-ニトロキノリン-3-カルボン酸エチル(0.40g)およ び4-クロロベンジルアミン(2.0ml)を180℃にて1時間加熱する。該反応
物を室温まで冷却し、50mlのジエチルエーテルに注ぐ。得られた固体を濾過
し、乾燥する。次いで、固体を酢酸エチルでトリチュレートし、濾過し乾燥して
、所望の生成物(0.12g)を与える。 物理学的特性は次の通り: Mp 256-258℃。 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 11.44、10.62、8.42
、7.82、7.37、7.32、6.77、5.89、4.49、2.15。 IR(mull)3349、3234、3029、1653、1623、161 9、1571、1553、1517、1493、1422、1409、1299
、1273、800cm-1。 MS(EI)m/z 341(M+)、341、216、202、201、200、
175、174、146、145、144。 HRMS(FAB) 測定値 342.1020。 元素分析測定値:C、60.47;H、4.66;N、11.48;Cl、9.2
4。
【0292】 実施例51 N-[(4-クロロフェニル)メチル]-6-シアノ-8-フルオロ-4- ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド
【0293】
【化92】
【0294】 実施例番号5のN-[(4-クロロフェニル)メチル]-8-フルオロ-4-ヒドロキシ
-6-ヨード-3-キノリンカルボキサミド(0.19g)、Pd(PPh3)4(0.10 g)およびKCN(0.06g)を60℃にて60mlの新しく蒸留したテトラヒド
ロフラン中で加熱する。該反応物は室温まで冷却する。反応混合物中の固体を濾
過する。薄層クロマトグラフィーは、濾液および固体中の所望の生成物を示す。
双方をMeOH:CH2Cl2混合物に溶解させ、シリカに吸着させる。残渣は、
3% MeOH:CH2Cl2(1L)、続いて4% MeOH:CH2Cl2(1L)お
よび5% MeOH:CH2Cl2(1L)で溶出するクロマトグラフィーに付す。 該生成物含有画分を蒸発させて、灰色がかった白色固体(0.08g)を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp >300℃。 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 13.23、10.03、8.63
、8.41、8.26、7.37、7.33、4.53。 IR(mull)3079、3063、3019、1653、1634、160 8、1597、1574、1565、1520、1493、1301、1287
、1272、806cm-1。 MS(EI)m/z 355(M+)、355、215 188 160 159、1 42、141、140、132、125。 HRMS(EI) 測定値 355.0548。
-6-ヨード-3-キノリンカルボキサミド(0.19g)、Pd(PPh3)4(0.10 g)およびKCN(0.06g)を60℃にて60mlの新しく蒸留したテトラヒド
ロフラン中で加熱する。該反応物は室温まで冷却する。反応混合物中の固体を濾
過する。薄層クロマトグラフィーは、濾液および固体中の所望の生成物を示す。
双方をMeOH:CH2Cl2混合物に溶解させ、シリカに吸着させる。残渣は、
3% MeOH:CH2Cl2(1L)、続いて4% MeOH:CH2Cl2(1L)お
よび5% MeOH:CH2Cl2(1L)で溶出するクロマトグラフィーに付す。 該生成物含有画分を蒸発させて、灰色がかった白色固体(0.08g)を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp >300℃。 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 13.23、10.03、8.63
、8.41、8.26、7.37、7.33、4.53。 IR(mull)3079、3063、3019、1653、1634、160 8、1597、1574、1565、1520、1493、1301、1287
、1272、806cm-1。 MS(EI)m/z 355(M+)、355、215 188 160 159、1 42、141、140、132、125。 HRMS(EI) 測定値 355.0548。
【0295】 実施例52 6-(アミノチオキソメチル)-N-[(4-クロロフェニル)メチル]- 8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド
【0296】
【化93】
【0297】 N-[(4-クロロフェニル)メチル]-6-シアノ-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-
キノリンカルボキサミド(0.32g)を15mlのジメチルホルムアミドに溶解 する。トリエチルアミン(0.25ml)を添加し、反応混合物を95℃まで加熱 する。H2Sを反応物中に2.5時間通気する。この間、反応物を35℃まで冷却
し、一晩撹拌する。該反応物を50mlの水で希釈し、得られた黄色固体を濾過
し乾燥させる。固体を酢酸エチルおよびメタノールの混合物に溶解させ、シリカ
に吸着させる。Biotage Flash 40Sクロマトグラフィー(溶離剤
3% MeOH:CH2Cl2(1L)に続いて5% MeOH:CH2Cl2(1L)) による精製は、黄色固体として所望の生成物(0.17g)を与える。 物理学的特性は次の通り: Mp 247-248℃。 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 13.0、10.19、10.10
、9.78、8.61、8.16、7.37、7.34、4.54。 IR(mull)3303、3194、3084、3062、3023、165 3、1630、1612、1555、1524、1486、1435、1283
、1187、806cm-1。 MS(EI)m/z 389(M+)、389、355、222、215、188、 160、142、141、140、125。 元素分析測定値:C、54.91;H、3.76;N、10.17。
キノリンカルボキサミド(0.32g)を15mlのジメチルホルムアミドに溶解 する。トリエチルアミン(0.25ml)を添加し、反応混合物を95℃まで加熱 する。H2Sを反応物中に2.5時間通気する。この間、反応物を35℃まで冷却
し、一晩撹拌する。該反応物を50mlの水で希釈し、得られた黄色固体を濾過
し乾燥させる。固体を酢酸エチルおよびメタノールの混合物に溶解させ、シリカ
に吸着させる。Biotage Flash 40Sクロマトグラフィー(溶離剤
3% MeOH:CH2Cl2(1L)に続いて5% MeOH:CH2Cl2(1L)) による精製は、黄色固体として所望の生成物(0.17g)を与える。 物理学的特性は次の通り: Mp 247-248℃。 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 13.0、10.19、10.10
、9.78、8.61、8.16、7.37、7.34、4.54。 IR(mull)3303、3194、3084、3062、3023、165 3、1630、1612、1555、1524、1486、1435、1283
、1187、806cm-1。 MS(EI)m/z 389(M+)、389、355、222、215、188、 160、142、141、140、125。 元素分析測定値:C、54.91;H、3.76;N、10.17。
【0298】 実施例53 N-[(4-クロロフェニル)メチル]-8-フルオロ-4-ヒドロキシ- 6-(3-ヒドロキシ-1-プロピニル)-3-キノリンカルボキサミド
【0299】
【化94】
【0300】 15mlのジエチルアミン中の実施例5のN-[(4-クロロフェニル)メチル]- 8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-ヨード-3-キノリンカルボキサミド(0.466 g)に、CuI(0.010g)および(Ph3P)2PdCl2(0.035g)を添加す
る。次いで、プロパルギルアルコール(0.058ml)を添加し、反応物を室温 にて一晩撹拌する。ジエチルアミンを真空中で除去する。残渣は、EtOAcお
よび水間に分配させる。不溶性物質を濾過し溜める。有機層をブラインで洗浄し
、乾燥させ濃縮する。残渣は不溶性物質と合わせ、シリカに吸着させ、3% M eOH/CH2Cl2で溶出するクロマトグラフィーに付す。TLCによる均一な 画分を合わせ、濃縮して黄褐色固体として0.192gの所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 277-279℃。 1H NMR(300MHz、DMSO)δ 13.02、10.15、8.59、8
.00、7.76、7.40、7.33、5.41、4.52、4.32。 IR(mull)3137、3070、3008、1661、1632、160 8、1577、1550、1520、1495、1307、1289、1198
、1017、802cm-1。 MS(EI)m/z 384(M+)、386、384、271、244、217、
142、141、140、125、60。 HRMS(FAB) 測定値 385.0773。
る。次いで、プロパルギルアルコール(0.058ml)を添加し、反応物を室温 にて一晩撹拌する。ジエチルアミンを真空中で除去する。残渣は、EtOAcお
よび水間に分配させる。不溶性物質を濾過し溜める。有機層をブラインで洗浄し
、乾燥させ濃縮する。残渣は不溶性物質と合わせ、シリカに吸着させ、3% M eOH/CH2Cl2で溶出するクロマトグラフィーに付す。TLCによる均一な 画分を合わせ、濃縮して黄褐色固体として0.192gの所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 277-279℃。 1H NMR(300MHz、DMSO)δ 13.02、10.15、8.59、8
.00、7.76、7.40、7.33、5.41、4.52、4.32。 IR(mull)3137、3070、3008、1661、1632、160 8、1577、1550、1520、1495、1307、1289、1198
、1017、802cm-1。 MS(EI)m/z 384(M+)、386、384、271、244、217、
142、141、140、125、60。 HRMS(FAB) 測定値 385.0773。
【0301】 実施例54 8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-ヨード-3-キノリンカルボン酸 2-(4-クロロフェニル)ヒドラジド
【0302】
【化95】
【0303】 60mlの1:1のMeOH:THF中の8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-ヨ ードキノロン-3-カルボン酸エチル(1.5g)の溶液に16mlの1M LiOH
を添加する。該反応物を40℃にて一晩維持する。該反応混合物を室温に冷却し
、次いで40mlの氷酢酸で希釈する。得られた沈澱物を集め、H2Oで洗浄し 乾燥して、白色固体として0.890gの8-フルオロ-6-ヨードキノリン-3-カ
ルボン酸を得る。この酸(0.25g)および1,1'-カルボニルジイミダゾール( 0.146g)を25mlの無水THFに溶解させ、65℃にて3日間加熱する。
反応混合物を室温まで冷却した後、4-クロロフェニルヒドラジン(0.161g)
およびジイソプロピルエチルアミン(0.16ml)を添加する。該反応混合物を 65℃にて一晩加熱して反応物を可溶化させる。該混合物を室温まで冷却し、E
tOAcおよびH2O間に分配させる。水層をEtOAc(2×)で抽出する。合 わせた有機層をブライン(1×)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮する。粗
生成物をEtOAc/ヘキサンで再結晶して、灰色がかった白色固体として0.1
3gの所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 179-182℃。 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 13.12、11.05、8.58
、8.37、8.20、8.12、7.16、6.72。 IR(mull) 3211、3170、3075、1660、1611、159
8、1560、1524、1491、1345、1291、1243、868、
823、802cm-1。 MS(EI)m/z 457(M+)、459、457、316、189、162、
161、144、142、133、107。 HRMS(FAB) 測定値 457.9566。
を添加する。該反応物を40℃にて一晩維持する。該反応混合物を室温に冷却し
、次いで40mlの氷酢酸で希釈する。得られた沈澱物を集め、H2Oで洗浄し 乾燥して、白色固体として0.890gの8-フルオロ-6-ヨードキノリン-3-カ
ルボン酸を得る。この酸(0.25g)および1,1'-カルボニルジイミダゾール( 0.146g)を25mlの無水THFに溶解させ、65℃にて3日間加熱する。
反応混合物を室温まで冷却した後、4-クロロフェニルヒドラジン(0.161g)
およびジイソプロピルエチルアミン(0.16ml)を添加する。該反応混合物を 65℃にて一晩加熱して反応物を可溶化させる。該混合物を室温まで冷却し、E
tOAcおよびH2O間に分配させる。水層をEtOAc(2×)で抽出する。合 わせた有機層をブライン(1×)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮する。粗
生成物をEtOAc/ヘキサンで再結晶して、灰色がかった白色固体として0.1
3gの所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 179-182℃。 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 13.12、11.05、8.58
、8.37、8.20、8.12、7.16、6.72。 IR(mull) 3211、3170、3075、1660、1611、159
8、1560、1524、1491、1345、1291、1243、868、
823、802cm-1。 MS(EI)m/z 457(M+)、459、457、316、189、162、
161、144、142、133、107。 HRMS(FAB) 測定値 457.9566。
【0304】 実施例55 8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-メチル-3-キノリンカルボン酸 2-(4-クロロフェニル)ヒドラジド
【0305】
【化96】
【0306】 30mlの1:1のMeOH:THF中の8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-メ チルキノロン-3-カルボン酸エチル(0.50g)の溶液に、8mlの1M LiO
Hを添加する。該反応物を40℃にて一晩維持する。該反応混合物を室温まで冷
却し、次いで20mlの氷酢酸で希釈する。得られた沈澱物を集め、H2Oで洗 浄し乾燥して、白色固体として0.382gの8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-メ
チル-3-キノリンカルボン酸を得る。10mlのDMF中のこの酸(0.23g) および4-クロロフェニルヒドラジン(0.21g)の溶液に、トリエチルアミン( 0.16ml)、EDC(0.24g)およびHOBt(0.16g)を添加する。該混
合物は室温にて3日間撹拌する。100mlのH2Oで反応混合物を蒸留するに 際して、オレンジ色固体が沈澱する。粗生成物はシリカに吸着させ、CHCl2 中の4% MeOHで溶出するクロマトグラフィーに付す。TLCによる均一な 画分を濃縮し、EtOAc/ヘキサンで再結晶して白色固体として、0.0181
gの所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 256-258℃。 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 12.94、11.20、8.55
、8.19、7.90、7.61、7.17、6.73、2.46。 HRMS(FAB) 測定値 346.0747。
Hを添加する。該反応物を40℃にて一晩維持する。該反応混合物を室温まで冷
却し、次いで20mlの氷酢酸で希釈する。得られた沈澱物を集め、H2Oで洗 浄し乾燥して、白色固体として0.382gの8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-メ
チル-3-キノリンカルボン酸を得る。10mlのDMF中のこの酸(0.23g) および4-クロロフェニルヒドラジン(0.21g)の溶液に、トリエチルアミン( 0.16ml)、EDC(0.24g)およびHOBt(0.16g)を添加する。該混
合物は室温にて3日間撹拌する。100mlのH2Oで反応混合物を蒸留するに 際して、オレンジ色固体が沈澱する。粗生成物はシリカに吸着させ、CHCl2 中の4% MeOHで溶出するクロマトグラフィーに付す。TLCによる均一な 画分を濃縮し、EtOAc/ヘキサンで再結晶して白色固体として、0.0181
gの所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 256-258℃。 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 12.94、11.20、8.55
、8.19、7.90、7.61、7.17、6.73、2.46。 HRMS(FAB) 測定値 346.0747。
【0307】 実施例56 7-クロロ-N-((4-クロロフェニル)メチル)-4-ヒドロキシ-3- キノリンカルボキサミド
【0308】
【化97】
【0309】 7-クロロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸(500mg)(Org. Sy
n. Coll. 3:272-275(1955))をN,N-ジメチルホルムアミド( 20ml)に溶解させ、該混合物に1,1'-カルボニルジイミダゾール(399m g)を添加する。該混合物を50℃にて20時間加熱し、次いで室温まで冷却さ せる。該混合物は、水(200ml)で処理し、次いで、5分間後に4-クロロベ ンジルアミン(300ml)を添加する。該混合物を室温にて2日間撹拌させ、次
いで水(50ml)に注ぎ、得られた白色沈澱物を濾過する。粗生成物を再結晶( 酢酸、水)して、白色固体として、481mgの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 237-9℃。 1H NMR(300MHz、DMSO)δ 12.70、10.29、8.79、8
.22、7.74、7.49、7.37、4.52。 13C NMR(100MHz、DMSO)δ 176.04、164.73、144
.95、140.34、139.09、137.72、131.85、129.65、
128.79、128.12、125.72、125.25、118.67、111.
74、41.90。 IR(mull)3065、2954、2854、1657、1625、161 3、1570、1536、1492、1461、1356、1200、1096
、1079、1016、908、799cm-1。 元素分析測定値:C、58.50;H、3.78;N、7.87。 MS(ESI-) C17H12BrClN2O2としてm/z 345(M−H)-。
n. Coll. 3:272-275(1955))をN,N-ジメチルホルムアミド( 20ml)に溶解させ、該混合物に1,1'-カルボニルジイミダゾール(399m g)を添加する。該混合物を50℃にて20時間加熱し、次いで室温まで冷却さ せる。該混合物は、水(200ml)で処理し、次いで、5分間後に4-クロロベ ンジルアミン(300ml)を添加する。該混合物を室温にて2日間撹拌させ、次
いで水(50ml)に注ぎ、得られた白色沈澱物を濾過する。粗生成物を再結晶( 酢酸、水)して、白色固体として、481mgの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 237-9℃。 1H NMR(300MHz、DMSO)δ 12.70、10.29、8.79、8
.22、7.74、7.49、7.37、4.52。 13C NMR(100MHz、DMSO)δ 176.04、164.73、144
.95、140.34、139.09、137.72、131.85、129.65、
128.79、128.12、125.72、125.25、118.67、111.
74、41.90。 IR(mull)3065、2954、2854、1657、1625、161 3、1570、1536、1492、1461、1356、1200、1096
、1079、1016、908、799cm-1。 元素分析測定値:C、58.50;H、3.78;N、7.87。 MS(ESI-) C17H12BrClN2O2としてm/z 345(M−H)-。
【0310】 実施例57 6-ブロモ-N-((4-クロロフェニル)メチル)-4-ヒドロキシ-3- キノリンカルボキサミド
【0311】
【化98】
【0312】 4-ブロモアニリン(3.44g)およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル(4.
0ml)の混合物を135℃にて2時間加熱する。得られた混合物をジフェニル エーテル(40ml)で希釈し、ディーン-スタークトラップで1時間加熱還流す る。該混合物を室温まで冷却させ、次いで、ヘキサン(50ml)に注ぐ。溶媒を
デカンテーションし、固体をヘキサン(25ml)およびジエチルエーテル/ヘキ サン(1/1、2×25ml)でトリチュレートし濾過して、5.52gのキノリン
カルボキシレートエチルエステルを得る。該エステル(592mg)および4-ク ロロベンジルアミン(2.43ml)を190℃にて1時間加熱する。得られた混 合物をトルエン(5ml)で希釈し、室温まで冷却させる。粗生成物を濾過し、ト
ルエン(2ml)に続いてヘキサン(2×5ml)で洗浄し、次いで再結晶(酢酸、 水)して、白色固体として640mgの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 282-3℃。 1H NMR(300MHz、DMSO)δ 12.84、10.26、8.78、8
.30、7.90、7.66、7.37、4.33。 13C NMR(100MHz、DMSO)δ 175.27、164.70、144
.67、139.10、138.53、135.55、131.83、129.67、
128.80、128.02、127.95、122.08、118.17、111.
54、41.89。 IR(mull)3049、2924、2855、1665、1632、157 2、1546、1515、1492、1471、1352、1291、1195
、1090、1017、846、827、816、799、647cm-1。 元素分析測定値:C、51.85;H、3.24;N、7.09;Br、20.4
0;Cl、9.01。 MS(ESI-) C17H12BrClN2O2としてm/z 389(M−H)-。
0ml)の混合物を135℃にて2時間加熱する。得られた混合物をジフェニル エーテル(40ml)で希釈し、ディーン-スタークトラップで1時間加熱還流す る。該混合物を室温まで冷却させ、次いで、ヘキサン(50ml)に注ぐ。溶媒を
デカンテーションし、固体をヘキサン(25ml)およびジエチルエーテル/ヘキ サン(1/1、2×25ml)でトリチュレートし濾過して、5.52gのキノリン
カルボキシレートエチルエステルを得る。該エステル(592mg)および4-ク ロロベンジルアミン(2.43ml)を190℃にて1時間加熱する。得られた混 合物をトルエン(5ml)で希釈し、室温まで冷却させる。粗生成物を濾過し、ト
ルエン(2ml)に続いてヘキサン(2×5ml)で洗浄し、次いで再結晶(酢酸、 水)して、白色固体として640mgの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 282-3℃。 1H NMR(300MHz、DMSO)δ 12.84、10.26、8.78、8
.30、7.90、7.66、7.37、4.33。 13C NMR(100MHz、DMSO)δ 175.27、164.70、144
.67、139.10、138.53、135.55、131.83、129.67、
128.80、128.02、127.95、122.08、118.17、111.
54、41.89。 IR(mull)3049、2924、2855、1665、1632、157 2、1546、1515、1492、1471、1352、1291、1195
、1090、1017、846、827、816、799、647cm-1。 元素分析測定値:C、51.85;H、3.24;N、7.09;Br、20.4
0;Cl、9.01。 MS(ESI-) C17H12BrClN2O2としてm/z 389(M−H)-。
【0313】 実施例58 N-((4-クロロフェニル)メチル)-4-ヒドロキシ-6-フェニル- 3-キノリンカルボキサミド
【0314】
【化99】
【0315】 4-アミノビフェニル(0.846g)およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル
(1.0ml)の混合物を135℃にて2時間加熱する。得られた混合物をジフェ ニルエーテル(25ml)で希釈し、ディーン-スタークトラップで0.5時間加熱
還流する。該混合物を室温まで冷却させ、次いでヘキサン(50ml)に注ぐ。固
体を濾過し、ヘキサン(15ml)およびヘキサン/ジエチルエーテル(1/1、2 ×15ml)で洗浄し、再結晶(DMF)して1.35gのキノリンカルボキシレー
トエチルエステルを得る。得られたエステル(500mg)および4-クロロベン ジルアミン(2.07ml)を190℃にて1時間加熱する。該混合物をトルエン(
5ml)で希釈し、室温に冷却させた。粗生成物を濾過し、トルエン(2ml)に 続いてヘキサン(2×5ml)で洗浄し、次いで再結晶(酢酸、水)して薄黄色固体
として359mgの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 255-7℃。 1H NMR(300MHz、DMSO)δ 12.79、10.43、8.77、8
.45、8.08、7.78、7.73 7.50、7.38、4.55。 13C NMR(100MHz、DMSO)δ 176.59、165.05、144
.13、139.51、139.91、137.21、131.85、129.65、
128.81、128.28、127.26、126.88、123.12、120.
31、111.29、41.91。 IR(mull)3336、3166、3062、2924、1656、163 9、1625、1576、1515、1479、1422、1364、1305
、1206、1095、1017、822、789、763、701cm-1。 元素分析測定値:C、70.72;H、4.54;N、7.18;Cl、9.04
。 MS(ESI-) C23Hl7ClN2O2としてm/z 387(M−H)-。
(1.0ml)の混合物を135℃にて2時間加熱する。得られた混合物をジフェ ニルエーテル(25ml)で希釈し、ディーン-スタークトラップで0.5時間加熱
還流する。該混合物を室温まで冷却させ、次いでヘキサン(50ml)に注ぐ。固
体を濾過し、ヘキサン(15ml)およびヘキサン/ジエチルエーテル(1/1、2 ×15ml)で洗浄し、再結晶(DMF)して1.35gのキノリンカルボキシレー
トエチルエステルを得る。得られたエステル(500mg)および4-クロロベン ジルアミン(2.07ml)を190℃にて1時間加熱する。該混合物をトルエン(
5ml)で希釈し、室温に冷却させた。粗生成物を濾過し、トルエン(2ml)に 続いてヘキサン(2×5ml)で洗浄し、次いで再結晶(酢酸、水)して薄黄色固体
として359mgの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 255-7℃。 1H NMR(300MHz、DMSO)δ 12.79、10.43、8.77、8
.45、8.08、7.78、7.73 7.50、7.38、4.55。 13C NMR(100MHz、DMSO)δ 176.59、165.05、144
.13、139.51、139.91、137.21、131.85、129.65、
128.81、128.28、127.26、126.88、123.12、120.
31、111.29、41.91。 IR(mull)3336、3166、3062、2924、1656、163 9、1625、1576、1515、1479、1422、1364、1305
、1206、1095、1017、822、789、763、701cm-1。 元素分析測定値:C、70.72;H、4.54;N、7.18;Cl、9.04
。 MS(ESI-) C23Hl7ClN2O2としてm/z 387(M−H)-。
【0316】 実施例59 8-クロロ-N-((4-クロロフェニル)メチル)-4-ヒドロキシ-5- トリフルオロメチル-3-キノリンカルボキサミド
【0317】
【化100】
【0318】 2-クロロ-5-トリフルオロメチルアニリン(3.91g)およびエトキシメチレ
ンマロン酸ジエチル(4.0ml)の混合物を190℃にて2時間加熱し、次いで ジフェニルエーテル(30ml)で希釈する。該混合物を室温まで冷却し濾過し、
白色固体をヘキサン(2×10ml)で洗浄して、1.632gのアミノメチレン マロン酸ジエチルを得る。得られた中間体(2.63g)をジフェニルエーテル(3
0ml)に懸濁させ、ディーン−スタークトラップで3時間加熱還流する。該混 合物を室温まで冷却させ、次いでヘキサン(50ml)に注ぐ。固体を濾過し、次
いでヘキサン(20ml)およびヘキサン/ジエチルエーテル(1/1、20ml)で
洗浄して、1.273gのキノリンカルボキシレートエチルエステルを得る。該 エステル(400mg)および4-クロロベンジルアミン(1.52ml)を190℃
にて1時間加熱する。得られた混合物をトルエン(4ml)で希釈し、室温まで冷
却し、次いでヘキサン(50ml)に注ぐ。溶媒をデカンテーションし、残ってい
る油を再結晶(酢酸、水)して茶色固体として285mgの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 270-1℃。 1H NMR(300MHz、DMSO)δ 12.33、10.06、8.68、8
.10、7.86、7.36、4.52。 13C NMR(100MHz、DMSO)δ 175.05、164.07、144
.36、139.12、138.20、132.42、131.85、129.84、
128.77、128.44、126.70(q)、125.84、125.20、1 22.22、113.75、42.00。 IR(mull)3187、3091、2925、2855、1657、160 4、1567、1531、1462、1417、1377、1366、1348
、1307、1272、1210、1158、1139、1128、1106、
854、841、802、726cm-1。 元素分析測定値:C、52.12;H、2.78;N、6.70;Cl、16.8
5。 MS(ESI-) C18H11Cl2F3N2O2としてm/z 412(M-H)-。
ンマロン酸ジエチル(4.0ml)の混合物を190℃にて2時間加熱し、次いで ジフェニルエーテル(30ml)で希釈する。該混合物を室温まで冷却し濾過し、
白色固体をヘキサン(2×10ml)で洗浄して、1.632gのアミノメチレン マロン酸ジエチルを得る。得られた中間体(2.63g)をジフェニルエーテル(3
0ml)に懸濁させ、ディーン−スタークトラップで3時間加熱還流する。該混 合物を室温まで冷却させ、次いでヘキサン(50ml)に注ぐ。固体を濾過し、次
いでヘキサン(20ml)およびヘキサン/ジエチルエーテル(1/1、20ml)で
洗浄して、1.273gのキノリンカルボキシレートエチルエステルを得る。該 エステル(400mg)および4-クロロベンジルアミン(1.52ml)を190℃
にて1時間加熱する。得られた混合物をトルエン(4ml)で希釈し、室温まで冷
却し、次いでヘキサン(50ml)に注ぐ。溶媒をデカンテーションし、残ってい
る油を再結晶(酢酸、水)して茶色固体として285mgの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 270-1℃。 1H NMR(300MHz、DMSO)δ 12.33、10.06、8.68、8
.10、7.86、7.36、4.52。 13C NMR(100MHz、DMSO)δ 175.05、164.07、144
.36、139.12、138.20、132.42、131.85、129.84、
128.77、128.44、126.70(q)、125.84、125.20、1 22.22、113.75、42.00。 IR(mull)3187、3091、2925、2855、1657、160 4、1567、1531、1462、1417、1377、1366、1348
、1307、1272、1210、1158、1139、1128、1106、
854、841、802、726cm-1。 元素分析測定値:C、52.12;H、2.78;N、6.70;Cl、16.8
5。 MS(ESI-) C18H11Cl2F3N2O2としてm/z 412(M-H)-。
【0319】 実施例60 N-((4-クロロフェニル)メチル)-4-ヒドロキシ-6,8- ジメトキシ-3-キノリンカルボキサミド
【0320】
【化101】
【0321】 2,4-ジメトキシアニリン(3.06g)およびエトキシメチレンマロン酸ジエ チル(4.0ml)の混合物を135℃にて2時間加熱する。得られた混合物をジ フェニルエーテル(40ml)で希釈し、ディーン-スタークトラップで1時間加 熱還流する。該混合物を室温まで冷却させ、次いでヘキサン(50ml)に注ぐ。
固体を濾過し、ヘキサン(25ml)およびヘキサン/ジエチルエーテル(1/1、 30ml)で洗浄して4.68gのキノリンカルボキシレートエチルエステルを得
る。エチルエステル(500mg)および4-クロロベンジルアミン(2.19ml)
の混合物を190℃にて1時間加熱する。得られた混合物をトルエン(5ml)で
希釈し、室温まで冷却させる。粗生成物を濾過し、トルエン(2ml)に続いてヘ
キサン(2×5ml)で洗浄し、次いで再結晶(酢酸、水)して白色固体として27
0mgの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 270-1℃。 1H NMR(300MHz、DMSO)δ 12.30、10.50、8.49、7
.35、7.18、6.98、4.52、4.00、3.84。 13C NMR(100MHz、DMSO)δ 175.61、165.17、157
.58、150.50、141.86、139.09、131.85、129.62、
128.82、128.18、125.31、110.66、103.91、96.3
5、57.05、55.97、41.88。 IR(mull)3171、3129、3092、2925、2855、171 2、1623、1551、1455、1421、1396、1375、1307
、1287、1199、1157、1146、1070、1053、1032、
801cm-1。 元素分析測定値:C、60.89;H、4.72;N、7.40;Cl、9.49
。 MS(ESI+) C19H17ClN2O4として m/z 373(M+H)+。
固体を濾過し、ヘキサン(25ml)およびヘキサン/ジエチルエーテル(1/1、 30ml)で洗浄して4.68gのキノリンカルボキシレートエチルエステルを得
る。エチルエステル(500mg)および4-クロロベンジルアミン(2.19ml)
の混合物を190℃にて1時間加熱する。得られた混合物をトルエン(5ml)で
希釈し、室温まで冷却させる。粗生成物を濾過し、トルエン(2ml)に続いてヘ
キサン(2×5ml)で洗浄し、次いで再結晶(酢酸、水)して白色固体として27
0mgの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 270-1℃。 1H NMR(300MHz、DMSO)δ 12.30、10.50、8.49、7
.35、7.18、6.98、4.52、4.00、3.84。 13C NMR(100MHz、DMSO)δ 175.61、165.17、157
.58、150.50、141.86、139.09、131.85、129.62、
128.82、128.18、125.31、110.66、103.91、96.3
5、57.05、55.97、41.88。 IR(mull)3171、3129、3092、2925、2855、171 2、1623、1551、1455、1421、1396、1375、1307
、1287、1199、1157、1146、1070、1053、1032、
801cm-1。 元素分析測定値:C、60.89;H、4.72;N、7.40;Cl、9.49
。 MS(ESI+) C19H17ClN2O4として m/z 373(M+H)+。
【0322】 実施例61 N-((4-クロロフェニル)メチル)-4-ヒドロキシ-6,7- ジメトキシ-3-キノリンカルボキサミド
【0323】
【化102】
【0324】 6,7-ジメトキシ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキシレートエチルエステ
ル(J.Am. Chem. Soc.、68、1264(1946))(139mg)およ
び4-クロロベンジルアミン(0.61ml)の混合物を190℃にて1時間加熱す
る。得られた混合物をトルエン(1.5ml)で希釈し、室温まで冷却させる。粗 生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール;100/1、 100/5)および再結晶(酢酸、水)によって精製して、白色固体として26mg
の表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 184℃。 1H NMR(300MHz、DMSO)δ 12.50、10.62、8.63、7
.56、7.37、7.10、4.52、3.88、3.84。 IR(mull)3392、3223、3069、2924、2854、164 8、1613、1544、1503、1459、1408、1377、1274
、1220、1114、1030、799cm-1。 HRMS(FAB)測定値、373.0952。 MS(ESI-) [C19H17ClN2O4として] m/z 371(M−H)-。
ル(J.Am. Chem. Soc.、68、1264(1946))(139mg)およ
び4-クロロベンジルアミン(0.61ml)の混合物を190℃にて1時間加熱す
る。得られた混合物をトルエン(1.5ml)で希釈し、室温まで冷却させる。粗 生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール;100/1、 100/5)および再結晶(酢酸、水)によって精製して、白色固体として26mg
の表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 184℃。 1H NMR(300MHz、DMSO)δ 12.50、10.62、8.63、7
.56、7.37、7.10、4.52、3.88、3.84。 IR(mull)3392、3223、3069、2924、2854、164 8、1613、1544、1503、1459、1408、1377、1274
、1220、1114、1030、799cm-1。 HRMS(FAB)測定値、373.0952。 MS(ESI-) [C19H17ClN2O4として] m/z 371(M−H)-。
【0325】 実施例62 N-((4-クロロフェニル)メチル)-4-ヒドロキシ-5-メチル-3- キノリンカルボキサミド
【0326】
【化103】
【0327】 2-クロロ-5-メチルアニリン(2.83g)およびエトキシメチレンマロン酸ジ
エチル(4.04ml)の混合物を135℃にて2時間加熱する。得られた混合物 をジフェニルエーテル(40ml)で希釈し、ディーン-スタークトラップで1時 間加熱還流する。該混合物を室温まで冷却させ、次いでヘキサン(50ml)に注
ぐ。固体を濾過し、ヘキサン(20ml)およびヘキサン/ジエチルエーテル(1/ 1、2×30ml)で洗浄して、4.89gの8-クロロ-6-メチル-キノリンカル
ボキシレートエチルエステルを得る。該エチルエステル(2.0g)をNaOAc o3 H2O(1.12g)および5%炭素上パラジウム(750mg)と共に酢酸(1
50ml)に溶解する。該混合物をパール水素添加装置に水素圧(28psi)下 で3時間入れる。該混合物をセライトのプラグを通して濾過し、真空中で濃縮し
、水(10ml)に懸濁させる。粗生成物を濾過し、水で洗浄し、再結晶(DMF)
して964mgのthe 5-メチル-キノリンカルボキシレートエチルエステルを得
る。得られたエステル(463mg)および4-クロロベンジルアミン(2.43m l)を190℃にて1時間加熱する。得られた混合物をトルエン(5ml)で希釈 し、室温まで冷却させて白色固体を得る。粗生成物を濾過し、トルエン(2ml)
に続いてヘキサン(4ml)で洗浄し、次いで順次酢酸/水、次いで酢酸エチルで再
結晶して、白色固体として426mgの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 205-6℃。 1H NMR(300MHz、DMSO)δ 12.50、10.46、8.64、7
.55、7.47、7.37、7.15、4.51、2.83。 13C NMR(100MHz、DMSO)δ 179.47、165.26、143
.30、141.17、140.60、139.33、132.26、131.80、
129.75、128.77、127.97、125.04、117.56、112.
18、41.84、24.21 IR(mull)3404、2924、2855、1645、1628、160 4、1574、1545、1498、1467、1459、1342、1224
、1170、1097、1016、816、783、75cm-1。 HRMS(FAB)測定値、326.0803。 MS(ESI−) C18H15ClN2O4として m/z 325(M−H)-。
エチル(4.04ml)の混合物を135℃にて2時間加熱する。得られた混合物 をジフェニルエーテル(40ml)で希釈し、ディーン-スタークトラップで1時 間加熱還流する。該混合物を室温まで冷却させ、次いでヘキサン(50ml)に注
ぐ。固体を濾過し、ヘキサン(20ml)およびヘキサン/ジエチルエーテル(1/ 1、2×30ml)で洗浄して、4.89gの8-クロロ-6-メチル-キノリンカル
ボキシレートエチルエステルを得る。該エチルエステル(2.0g)をNaOAc o3 H2O(1.12g)および5%炭素上パラジウム(750mg)と共に酢酸(1
50ml)に溶解する。該混合物をパール水素添加装置に水素圧(28psi)下 で3時間入れる。該混合物をセライトのプラグを通して濾過し、真空中で濃縮し
、水(10ml)に懸濁させる。粗生成物を濾過し、水で洗浄し、再結晶(DMF)
して964mgのthe 5-メチル-キノリンカルボキシレートエチルエステルを得
る。得られたエステル(463mg)および4-クロロベンジルアミン(2.43m l)を190℃にて1時間加熱する。得られた混合物をトルエン(5ml)で希釈 し、室温まで冷却させて白色固体を得る。粗生成物を濾過し、トルエン(2ml)
に続いてヘキサン(4ml)で洗浄し、次いで順次酢酸/水、次いで酢酸エチルで再
結晶して、白色固体として426mgの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 205-6℃。 1H NMR(300MHz、DMSO)δ 12.50、10.46、8.64、7
.55、7.47、7.37、7.15、4.51、2.83。 13C NMR(100MHz、DMSO)δ 179.47、165.26、143
.30、141.17、140.60、139.33、132.26、131.80、
129.75、128.77、127.97、125.04、117.56、112.
18、41.84、24.21 IR(mull)3404、2924、2855、1645、1628、160 4、1574、1545、1498、1467、1459、1342、1224
、1170、1097、1016、816、783、75cm-1。 HRMS(FAB)測定値、326.0803。 MS(ESI−) C18H15ClN2O4として m/z 325(M−H)-。
【0328】 調製法12 6-(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシ-3- キノリンカルボン酸、エチルエステル
【0329】
【化104】
【0330】 ディーン−スタークトラップおよび還流コンデンサーを付属した100mlの
丸底フラスコに4-t-ブチルアニリン(5.3ml)およびエトキシメチレンマロン
酸ジエチル(6.8ml)を入れる。該反応混合物を140℃まで1.5時間温める
。次いで該混合物を室温まで冷却させ、50mlのジフェニルエーテルを添加す
る。得られた混合物を250℃まで1.5時間温める。溶液を室温まで冷却させ 、次いでトルエンおよびヘキサンに注ぐ。固体がゆっくり沈澱し、濾過によって
集めて、白色固体として0.678gの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 262-64℃。 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 8.49、8.11、7.78、7
.54、4.19、1.32、1.26ppm。 13C NMR(75MHz、DMSO-d6)δ 173.6、165.0、147. 4、144.6、137.1、130.6、126.9、120.9、118.8、1
09.6、59.6、34.7、31.1、14.5ppm。 IR(mull)3182、3095、3054、3019、1700、163 3、1584、1572、1531、1493、1291、1255、1189
、1119、606cm-1。 MS(EI)m/z 273(M+)、274、273、258、228、227、
213、212、184、144、115。 元素分析測定値:C、70.46;H、7.11;N、5.03。
丸底フラスコに4-t-ブチルアニリン(5.3ml)およびエトキシメチレンマロン
酸ジエチル(6.8ml)を入れる。該反応混合物を140℃まで1.5時間温める
。次いで該混合物を室温まで冷却させ、50mlのジフェニルエーテルを添加す
る。得られた混合物を250℃まで1.5時間温める。溶液を室温まで冷却させ 、次いでトルエンおよびヘキサンに注ぐ。固体がゆっくり沈澱し、濾過によって
集めて、白色固体として0.678gの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 262-64℃。 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 8.49、8.11、7.78、7
.54、4.19、1.32、1.26ppm。 13C NMR(75MHz、DMSO-d6)δ 173.6、165.0、147. 4、144.6、137.1、130.6、126.9、120.9、118.8、1
09.6、59.6、34.7、31.1、14.5ppm。 IR(mull)3182、3095、3054、3019、1700、163 3、1584、1572、1531、1493、1291、1255、1189
、1119、606cm-1。 MS(EI)m/z 273(M+)、274、273、258、228、227、
213、212、184、144、115。 元素分析測定値:C、70.46;H、7.11;N、5.03。
【0331】 実施例63 N-[(4-クロロフェニル)メチル]-6-(1,1-ジメチルエチル)- 4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド
【0332】
【化105】
【0333】 1.6mlのp-クロロベンジルアミン中の調製法12の表題化合物(0.350
g)の溶液を190℃まで1.5時間温める。次いで該反応混合物を室温まで冷却
させ、トルエンおよびヘキサンに注ぐ。沈澱物形態を濾過によって集めて白色固
体として0.255gの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 266℃。 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 10.50、8.71、8.19、
7.85、7.63、7.40-7.33、4.53、1.33ppm。 13C NMR(75MHz、DMSO-d6)δ 176.0、164.7、147. 4、143.3、138.6、137.2、131.3、130.8、129.1(2)
、128.3(2)、125.5、120.3、118.9、110.3、41.3、3
4.5、30.7(3)ppm。 IR(mull)3163、3054、3009、1634、1616、156 3、1548、1523、1490、1359、1351、1300、839、
831、804cm-1。 MS(EI)m/z 368(M+)、370、368、229、228、212、
202、201、186、140、125。 元素分析測定値:C、68.22;H、5.60;N、7.45。
g)の溶液を190℃まで1.5時間温める。次いで該反応混合物を室温まで冷却
させ、トルエンおよびヘキサンに注ぐ。沈澱物形態を濾過によって集めて白色固
体として0.255gの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 266℃。 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 10.50、8.71、8.19、
7.85、7.63、7.40-7.33、4.53、1.33ppm。 13C NMR(75MHz、DMSO-d6)δ 176.0、164.7、147. 4、143.3、138.6、137.2、131.3、130.8、129.1(2)
、128.3(2)、125.5、120.3、118.9、110.3、41.3、3
4.5、30.7(3)ppm。 IR(mull)3163、3054、3009、1634、1616、156 3、1548、1523、1490、1359、1351、1300、839、
831、804cm-1。 MS(EI)m/z 368(M+)、370、368、229、228、212、
202、201、186、140、125。 元素分析測定値:C、68.22;H、5.60;N、7.45。
【0334】 実施例64 N-[(4-クロロフェニル)メチル]-7,8-ジヒドロ-4- ヒドロキシ-6H-シクロペンタ[g]キノリン-3-カルボキサミド
【0335】
【化106】
【0336】 4-t-ブチルアニリンに代えて5-アミノインダンで置き換えて、調製法12お
よび実施例63に記載した手順に従って表題化合物を調製する。CH2Cl2/E tOAc/ヘキサン/Et2Oでの再結晶は、茶色固体として0.03gの表題化合
物を与える。 物理学的特性は次の通り: Mp 260-261℃(分解)。 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 12.6、10.51、8.66、
8.03、7.49、7.40-7.32、4.52、3.01-2.93、2.10-2.
03ppm。 13C NMR(75MHz、DMSO-d6)δ 176.5、165.3、150. 7、143.3、142.3、139.3、138.7、131.8、129.7、1
28.8、125.6、120.3、114.3、110.6、41.8、32.9、 32.2、25.9ppm。 IR(mull)3243、3216、3170、3089、3025、164 5、1620、1578、1551、1531、1518、1492、1436
、1230、797cm-1。 MS(EI)m/z 352(M+)、354、352、213、212、211、
186、185、184、140、125。 元素分析測定値:C、67.77;H、4.94;N、7.96。
よび実施例63に記載した手順に従って表題化合物を調製する。CH2Cl2/E tOAc/ヘキサン/Et2Oでの再結晶は、茶色固体として0.03gの表題化合
物を与える。 物理学的特性は次の通り: Mp 260-261℃(分解)。 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 12.6、10.51、8.66、
8.03、7.49、7.40-7.32、4.52、3.01-2.93、2.10-2.
03ppm。 13C NMR(75MHz、DMSO-d6)δ 176.5、165.3、150. 7、143.3、142.3、139.3、138.7、131.8、129.7、1
28.8、125.6、120.3、114.3、110.6、41.8、32.9、 32.2、25.9ppm。 IR(mull)3243、3216、3170、3089、3025、164 5、1620、1578、1551、1531、1518、1492、1436
、1230、797cm-1。 MS(EI)m/z 352(M+)、354、352、213、212、211、
186、185、184、140、125。 元素分析測定値:C、67.77;H、4.94;N、7.96。
【0337】 実施例65 N-[(4-クロロフェニル)メチル]-1,4-ジヒドロ-8- (メチルチオ)-4-オキソ-3-キノリンカルボキサミド
【0338】
【化107】
【0339】 4-t-ブチルアニリンに代えて2-(メチルメルカプト)アニリンで置き換えて、
調製法12および実施例63に記載した手順に従って表題化合物を調製する。こ
の手順は、白色固体として0.355gの表題化合物を与える。 物理学的特性は次の通り: Mp 225-228℃。 1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 10.33、8.94、8.38、7. 90、7.43、7.33-7.28、4.64、2.48ppm。 13C NMR(75MHz、DMSO-d6)δ 175.7、164.7、145. 1、138.7、132.1、131.2、130.5、129.1、128.4、1
28.2、126.6、124.4、123.4、110.6、41.3、16.6p pm。 IR(mull)3236、3210、3184、1657、1609、157 7、1558、1529、1491、1440、1329、1286、800、
774、747cm-1。 MS(EI)m/z 358(M+)、360、358、219、218、203、
192、191、176、142、140。 元素分析測定値:C、60.28;H、4.32;N、7.85;Cl、9.98
;S、8.81。
調製法12および実施例63に記載した手順に従って表題化合物を調製する。こ
の手順は、白色固体として0.355gの表題化合物を与える。 物理学的特性は次の通り: Mp 225-228℃。 1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 10.33、8.94、8.38、7. 90、7.43、7.33-7.28、4.64、2.48ppm。 13C NMR(75MHz、DMSO-d6)δ 175.7、164.7、145. 1、138.7、132.1、131.2、130.5、129.1、128.4、1
28.2、126.6、124.4、123.4、110.6、41.3、16.6p pm。 IR(mull)3236、3210、3184、1657、1609、157 7、1558、1529、1491、1440、1329、1286、800、
774、747cm-1。 MS(EI)m/z 358(M+)、360、358、219、218、203、
192、191、176、142、140。 元素分析測定値:C、60.28;H、4.32;N、7.85;Cl、9.98
;S、8.81。
【0340】 実施例66 N-[(4-クロロフェニル)メチル]-9-ヒドロキシチアゾロ [5,4-f]キノリン-8-カルボキサミド
【0341】
【化108】
【0342】 4-t-ブチルアニリンに代えて6-アミノベンゾチアゾールで置き換えて、調製
法12および実施例63に記載した手順に従って表題化合物を調製する。この手
順は、淡黄色固体として0.342gの表題化合物の一水和物を与える。 物理学的特性は次の通り: Mp 193℃(分解)。 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 10.44、9.47、8.88、
8.42、7.90、7.38、4.57ppm。 13C NMR(75MHz、DMSO-d6)δ 173.8、164.5、158. 0、150.3、143.9、138.8、131.2、130.3、129.2、1
28.8、128.4、128.2、127.2、120.8、118.9、111. 0、41.3ppm。 IR(mull)3236、3189、3156、3062、1647、161 8、1571、1547、1492、1359、1313、1292、1093
、819、802cm-1。 MS(EI)m/z 369(M+)、371、369、229、202、174、
173、146、142、140、125。 HRMS(EI)369.0343。 元素分析測定値:C、55.81;H、3.67;N、10.64。
法12および実施例63に記載した手順に従って表題化合物を調製する。この手
順は、淡黄色固体として0.342gの表題化合物の一水和物を与える。 物理学的特性は次の通り: Mp 193℃(分解)。 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 10.44、9.47、8.88、
8.42、7.90、7.38、4.57ppm。 13C NMR(75MHz、DMSO-d6)δ 173.8、164.5、158. 0、150.3、143.9、138.8、131.2、130.3、129.2、1
28.8、128.4、128.2、127.2、120.8、118.9、111. 0、41.3ppm。 IR(mull)3236、3189、3156、3062、1647、161 8、1571、1547、1492、1359、1313、1292、1093
、819、802cm-1。 MS(EI)m/z 369(M+)、371、369、229、202、174、
173、146、142、140、125。 HRMS(EI)369.0343。 元素分析測定値:C、55.81;H、3.67;N、10.64。
【0343】 実施例72 N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-6- [(フェニルメチル)チオ]-7-(トリフルオロメチル)-3- キノリンカルボキサミド
【0344】
【化109】
【0345】 0.15gの4-ヒドロキシ-6-[(フェニルメチル)チオ]-7-(トリフルオロメ チル)-3-キノリンカルボン酸および1.2mlのジメチルホルムアミドの混合物
を0.075gのカルボニルジイミダゾールで処理する。該混合物を35-40℃
にて20時間撹拌する。溶液を25℃まで冷却し、0.075mlの蒸留水で処 理し、次いで10分間撹拌する。溶液を0.053mlの4-クロロベンジルアミ
ンで処理し、18時間撹拌する。該混合物を1.0mlの蒸留水で希釈し、次い で暗色油状沈澱物からデカンテーションする。この沈澱物を1mlの氷酢酸で処
理し、該混合物を5分間振盪する。形成した固体を濾過によって集め、それを数
mlの50%酢酸水溶液で洗浄する。固体を気流中で乾燥して48mgの表題化
合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 185-188℃。 1H NMR(DMSO)δ 8.86、8.33、8.10、7.53-7.18、4.
55、4.39。 元素分析測定値:C、58.63;H、3.62;N、5.43。
を0.075gのカルボニルジイミダゾールで処理する。該混合物を35-40℃
にて20時間撹拌する。溶液を25℃まで冷却し、0.075mlの蒸留水で処 理し、次いで10分間撹拌する。溶液を0.053mlの4-クロロベンジルアミ
ンで処理し、18時間撹拌する。該混合物を1.0mlの蒸留水で希釈し、次い で暗色油状沈澱物からデカンテーションする。この沈澱物を1mlの氷酢酸で処
理し、該混合物を5分間振盪する。形成した固体を濾過によって集め、それを数
mlの50%酢酸水溶液で洗浄する。固体を気流中で乾燥して48mgの表題化
合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 185-188℃。 1H NMR(DMSO)δ 8.86、8.33、8.10、7.53-7.18、4.
55、4.39。 元素分析測定値:C、58.63;H、3.62;N、5.43。
【0346】 実施例75 N-[(4-クロロフェニル)メチル]-8-フルオロ-4-ヒドロキシ- 6-(2-チオフェニル)-3-キノリンカルボキサミド
【0347】
【化110】
【0348】 12.5mlのジオキサンおよび0.5mlのHMPA中の実施例5の表題化合
物の溶液に、2-(トリブチルスタニル)チオフェン(0.64ml)およびPdCl 2 (PPh3)2(84.2mg)を添加する。該混合物を100℃にて2日間撹拌する
。該反応混合物を室温まで冷却し、次いで濾過して過剰のパラジウムを除去する
。濾液をCH2Cl2およびH2Oで希釈すると、白色固体が沈澱する。固体を濾 過し乾燥させて0.262gの所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り: MP 298-301℃。 1H NMR(300MHz、DMSO)δ 10.26、8.59、8.16、8. 10、7.69、7.63、7.37、7.16、4.54。 IR(mull)3158、3073、3020、1657、1612、157 4、1554、1531、1516、1490、1303、1287、846、
804、696cm-1。 MS(ESI-) C21H14ClFN2O2Sとしてm/z 410.9(M−H)-。 元素分析測定値:C、60.92;H、3.63;N、6.86。
物の溶液に、2-(トリブチルスタニル)チオフェン(0.64ml)およびPdCl 2 (PPh3)2(84.2mg)を添加する。該混合物を100℃にて2日間撹拌する
。該反応混合物を室温まで冷却し、次いで濾過して過剰のパラジウムを除去する
。濾液をCH2Cl2およびH2Oで希釈すると、白色固体が沈澱する。固体を濾 過し乾燥させて0.262gの所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り: MP 298-301℃。 1H NMR(300MHz、DMSO)δ 10.26、8.59、8.16、8. 10、7.69、7.63、7.37、7.16、4.54。 IR(mull)3158、3073、3020、1657、1612、157 4、1554、1531、1516、1490、1303、1287、846、
804、696cm-1。 MS(ESI-) C21H14ClFN2O2Sとしてm/z 410.9(M−H)-。 元素分析測定値:C、60.92;H、3.63;N、6.86。
【0349】 実施例76 N-((4-クロロフェニル)メチル)-4-ヒドロキシ-5- トリフルオロメチル-3-キノリンカルボキサミド
【0350】
【化111】
【0351】 実施例番号59からのN-((4-クロロフェニル)メチル)-8-クロロ-4-ヒドロ
キシ-5-トリフルオロメチル-3-キノリン-カルボキサミド(2.00g)をNaO
Ac・3H2O(937mg)および5%炭素上パラジウム(666mg)と共に氷 酢酸(100ml)に溶解する。該混合物をパール水素添加装置に水素圧(25p si)下で3時間入れる。該混合物をセライトのプラグを通して濾過し、濃縮し 、水(30ml)に懸濁させる。次いで、得られた固体(500mg)および4-ク ロロベンジルアミン(2.13ml)を190℃にて1時間加熱する。粗生成物を カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタン、50/1)に付して白色固体
として62mgの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 224-226℃。 1H NMR(DMSO-d6)δ 12.92、10.26、8.79、8.00、7.
88、7.36、4.52。 13C NMR(DMSO-d6)δ 175.3、164.7、143.9、141.7
、139.3、132.4、131.8、129.8、128.8、127.5、12
5.3、123.5、122.6、113.1、41.9。 IR(mull)3072、1651、1627、1611、1563、154 4、1492、1438、1309、1288、1224、1153、1131
、1120、826cm-1。 MS(ESI-) C18H12ClF3N2O2としてm/z 379(M−H)-。 元素分析測定値(C18H12ClF3N2O2・H2O):C、53.82;H、3.6 0;N、6.91;Cl、8.82;F、14.57。
キシ-5-トリフルオロメチル-3-キノリン-カルボキサミド(2.00g)をNaO
Ac・3H2O(937mg)および5%炭素上パラジウム(666mg)と共に氷 酢酸(100ml)に溶解する。該混合物をパール水素添加装置に水素圧(25p si)下で3時間入れる。該混合物をセライトのプラグを通して濾過し、濃縮し 、水(30ml)に懸濁させる。次いで、得られた固体(500mg)および4-ク ロロベンジルアミン(2.13ml)を190℃にて1時間加熱する。粗生成物を カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタン、50/1)に付して白色固体
として62mgの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 224-226℃。 1H NMR(DMSO-d6)δ 12.92、10.26、8.79、8.00、7.
88、7.36、4.52。 13C NMR(DMSO-d6)δ 175.3、164.7、143.9、141.7
、139.3、132.4、131.8、129.8、128.8、127.5、12
5.3、123.5、122.6、113.1、41.9。 IR(mull)3072、1651、1627、1611、1563、154 4、1492、1438、1309、1288、1224、1153、1131
、1120、826cm-1。 MS(ESI-) C18H12ClF3N2O2としてm/z 379(M−H)-。 元素分析測定値(C18H12ClF3N2O2・H2O):C、53.82;H、3.6 0;N、6.91;Cl、8.82;F、14.57。
【0352】 実施例77 N-((4-クロロフェニル)メチル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ- 6-(2-メチルフェニル)-3-キノリンカルボキサミド
【0353】
【化112】
【0354】 実施例番号5からの6-ヨード-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカル ボン酸エチルエステル(903mg)およびo−トルエンボロニックアシド(37 4mg)をDMF(50ml)に溶解し、50℃にて水(5ml)中の水酸化バリウ ム八水和物(1.18g)の溶液、続いてパラジウムテトラキストリフェニルホス フィン(58mg)を添加する。該混合物を80℃にて20時間加熱し、室温まで
冷却させ、水(200ml)に注ぎ、酢酸エチル(3×100ml)で抽出する。有
機層をブライン(25ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濃縮する。次いで 、固体をMTBEでトリチュレートし濾過して、382mgの6-(2-メチルフ ェニル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸エチルエステルを 得る。粗エステルを4-クロロベンジルアミン(380mg)と混合し、190℃ まで1時間加熱する。該混合物をトルエン(4ml)で希釈し、室温まで冷却し、
50%酢酸(10ml)および1N塩酸(25ml)の混合液に注ぎ、酢酸エチル( 3×25ml)で抽出する。有機層を乾燥(MgSO4)し、結晶化させる。酢酸/ 水からの再結晶は、166mgの表題化合物を与える。 物理学的特性は次の通り: Mp 259-265℃。 1H NMR(DMSO-d6)δ 12.99、10.26、8.64、7.93、7.
79、7.40-7.26、4.53、2.25。 13C NMR(DMSO-d6)δ 175.8、164.6、152、144.1、 139.1、138.3、135.4、131.9、131.1、130.1、129
.7、128.8、128.6、128.2、127.8、126.7、121.4、 118.9、112.0、41.9、20.5。 IR(mull)3143、3060、3020、1656、1612、155 1、1521、1490、1309、1284、1206、1187、805、
799、751cm-1。 MS(ESI-) C24H18ClFN2O2としてm/z 419(M−H)-。 元素分析測定値:C、68.36;H、4.47;N、6.67;Cl、8.46
。
冷却させ、水(200ml)に注ぎ、酢酸エチル(3×100ml)で抽出する。有
機層をブライン(25ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濃縮する。次いで 、固体をMTBEでトリチュレートし濾過して、382mgの6-(2-メチルフ ェニル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸エチルエステルを 得る。粗エステルを4-クロロベンジルアミン(380mg)と混合し、190℃ まで1時間加熱する。該混合物をトルエン(4ml)で希釈し、室温まで冷却し、
50%酢酸(10ml)および1N塩酸(25ml)の混合液に注ぎ、酢酸エチル( 3×25ml)で抽出する。有機層を乾燥(MgSO4)し、結晶化させる。酢酸/ 水からの再結晶は、166mgの表題化合物を与える。 物理学的特性は次の通り: Mp 259-265℃。 1H NMR(DMSO-d6)δ 12.99、10.26、8.64、7.93、7.
79、7.40-7.26、4.53、2.25。 13C NMR(DMSO-d6)δ 175.8、164.6、152、144.1、 139.1、138.3、135.4、131.9、131.1、130.1、129
.7、128.8、128.6、128.2、127.8、126.7、121.4、 118.9、112.0、41.9、20.5。 IR(mull)3143、3060、3020、1656、1612、155 1、1521、1490、1309、1284、1206、1187、805、
799、751cm-1。 MS(ESI-) C24H18ClFN2O2としてm/z 419(M−H)-。 元素分析測定値:C、68.36;H、4.47;N、6.67;Cl、8.46
。
【0355】 実施例78 N-((4-クロロフェニル)メチル)-6,7-ジフルオロ-4- ヒドロキシ-8-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オキシ)-3- キノリンカルボキサミド
【0356】
【化113】
【0357】 実施例番号15からのN-((4-クロロフェニル)メチル)-4-ヒドロキシ-6,7
,8-トリフルオロ-3-キノリンカルボキサミド(366mg) および水素化ナト リウム(60%分散、40mg)をDMF(10ml)に溶解し、該混合物にテトラ
ヒドロ-2H-ピラン-4-オール(114μl)を添加する。さらに水素化ナトリウ ム(60mg)を添加し、該混合物を140℃にて1時間加熱する。該反応混合物
を室温まで冷却し、水(30ml)に注ぎ、1N塩酸(20mlで酸性化し、酢酸 エチル(3×25ml)で抽出する。有機層をブライン(10ml)で洗浄し、乾燥
(MgSO4)させ、濃縮する。得られた固体をヘプタン(10ml)でトリチュレ ートし、濾過して白色固体として153mgの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 287℃ 分解。 1H NMR(DMSO-d6)δ 12.20、10.21、8.62、7.82、7.
39-7.31、4.62、4.52、3.90、3.35、2.00-1.70。 13C NMR(DMSO-d6)δ 175.2、164.5、148.8、146.0
9、144.5、139.0、135.3、132.0、131.9、129.6、1
28.8、122.7、111.2、106.4、80.49、65.34、41.9 2、32.7。 IR(mull)3192、3084、1649、1611、1583、157 6、1535、1485、1306、1279、1171、1108、1089
、1007、802、cm-1。 MS(ESI-) C22H19ClF2N2O4としてm/z 447(M−H)-。 元素分析測定値:C、58.57;H、4.50;N、6.16;Cl、7.67
。
,8-トリフルオロ-3-キノリンカルボキサミド(366mg) および水素化ナト リウム(60%分散、40mg)をDMF(10ml)に溶解し、該混合物にテトラ
ヒドロ-2H-ピラン-4-オール(114μl)を添加する。さらに水素化ナトリウ ム(60mg)を添加し、該混合物を140℃にて1時間加熱する。該反応混合物
を室温まで冷却し、水(30ml)に注ぎ、1N塩酸(20mlで酸性化し、酢酸 エチル(3×25ml)で抽出する。有機層をブライン(10ml)で洗浄し、乾燥
(MgSO4)させ、濃縮する。得られた固体をヘプタン(10ml)でトリチュレ ートし、濾過して白色固体として153mgの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 287℃ 分解。 1H NMR(DMSO-d6)δ 12.20、10.21、8.62、7.82、7.
39-7.31、4.62、4.52、3.90、3.35、2.00-1.70。 13C NMR(DMSO-d6)δ 175.2、164.5、148.8、146.0
9、144.5、139.0、135.3、132.0、131.9、129.6、1
28.8、122.7、111.2、106.4、80.49、65.34、41.9 2、32.7。 IR(mull)3192、3084、1649、1611、1583、157 6、1535、1485、1306、1279、1171、1108、1089
、1007、802、cm-1。 MS(ESI-) C22H19ClF2N2O4としてm/z 447(M−H)-。 元素分析測定値:C、58.57;H、4.50;N、6.16;Cl、7.67
。
【0358】 実施例79 N-((4-クロロフェニル)メチル)-6,7-ジフルオロ-4- ヒドロキシ-8-メトキシ-3-キノリンカルボキサミド
【0359】
【化114】
【0360】 実施例番号15からのN-((4-クロロフェニル)メチル)-4-ヒドロキシ-6,7
,8-トリフルオロ-3-キノリンカルボキサミド(366mg)および水素化ナトリ
ウム(60%分散、40mg)をDMF(10ml)に溶解し、該混合物にメタノー
ル(200μl)を添加する。さらに水素化ナトリウム(40mg)を添加し、該混
合物を140℃にて1時間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、水(50 ml)に注ぎ、酢酸(10ml)で酸性化し、濾過する。粗生成物をカラムクロマ トグラフィー(ヘキサン/2-プロパノール、95/5)によって精製して、白色固 体として68mgの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 248-251℃。 1H NMR(DMSO-d6)δ 12.60、10.21、8.59、7.78、7.
39-7.31、4.51、4.14。 13C NMR(DMSO-d6)δ 175.1、164.5、150.0、145.4
、144.2、139.0、138.1、131.9、131.0、129.7、12
8.8、122.6、111.2、105.7、62.8、41.9。 IR(mull)1658、1635、1617、1585、1579、156 0、1546、1486、1439、1309、1287、1117、1105
、1085、799cm-1。 MS(ESI-) C18H13ClF2N2O3として 377(M−H)-。 元素分析測定値:C、56.75;H、3.67;N、7.30;Cl、9.33
。
,8-トリフルオロ-3-キノリンカルボキサミド(366mg)および水素化ナトリ
ウム(60%分散、40mg)をDMF(10ml)に溶解し、該混合物にメタノー
ル(200μl)を添加する。さらに水素化ナトリウム(40mg)を添加し、該混
合物を140℃にて1時間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、水(50 ml)に注ぎ、酢酸(10ml)で酸性化し、濾過する。粗生成物をカラムクロマ トグラフィー(ヘキサン/2-プロパノール、95/5)によって精製して、白色固 体として68mgの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 248-251℃。 1H NMR(DMSO-d6)δ 12.60、10.21、8.59、7.78、7.
39-7.31、4.51、4.14。 13C NMR(DMSO-d6)δ 175.1、164.5、150.0、145.4
、144.2、139.0、138.1、131.9、131.0、129.7、12
8.8、122.6、111.2、105.7、62.8、41.9。 IR(mull)1658、1635、1617、1585、1579、156 0、1546、1486、1439、1309、1287、1117、1105
、1085、799cm-1。 MS(ESI-) C18H13ClF2N2O3として 377(M−H)-。 元素分析測定値:C、56.75;H、3.67;N、7.30;Cl、9.33
。
【0361】 実施例80 N-((4-クロロフェニル)メチル)-7,8-ジメトキシ-6- フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド
【0362】
【化115】
【0363】 実施例番号15からのN-((4-クロロフェニル)メチル)-4-ヒドロキシ-6,7
,8-トリフルオロ-3-キノリンカルボキサミド(366mg)および水素化ナトリ
ウム(60%分散、160mg)をDMF(10ml)に溶解し、該混合物にメタノ
ール(200μl)を添加する。該混合物を140℃にて1時間加熱する。該反応
混合物を室温まで冷却し、水(40ml)に注ぎ、酢酸(10ml)で酸性化し、濾
過する。粗生成物を酢酸/水で、次いでトルエンで再結晶して、白色固体として 174mgの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 228-229℃。 1H NMR(DMSO-d6)δ 12.38、10.28、8.56、7.67、7.
36、4.51、4.02。 13C NMR(DMSO-d6)δ 175.3、164.7、153.7、143.9
、143.8、142.4、139.1、131.9、131.3、129.7、12
8.8、122.1、110.8、105.9、62.3、62.2、41.9。 IR(mull)1656、1628、1610、1597、1568、154 4、1438、1428、1307、1282、1105、1081、1016
、799、726cm-1。 MS(ESI+) C19H16ClFN2O4としてm/z 389(M+H)+。 元素分析測定値:C、58.19;H、4.13;N、7.14;Cl、9.06
。
,8-トリフルオロ-3-キノリンカルボキサミド(366mg)および水素化ナトリ
ウム(60%分散、160mg)をDMF(10ml)に溶解し、該混合物にメタノ
ール(200μl)を添加する。該混合物を140℃にて1時間加熱する。該反応
混合物を室温まで冷却し、水(40ml)に注ぎ、酢酸(10ml)で酸性化し、濾
過する。粗生成物を酢酸/水で、次いでトルエンで再結晶して、白色固体として 174mgの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 228-229℃。 1H NMR(DMSO-d6)δ 12.38、10.28、8.56、7.67、7.
36、4.51、4.02。 13C NMR(DMSO-d6)δ 175.3、164.7、153.7、143.9
、143.8、142.4、139.1、131.9、131.3、129.7、12
8.8、122.1、110.8、105.9、62.3、62.2、41.9。 IR(mull)1656、1628、1610、1597、1568、154 4、1438、1428、1307、1282、1105、1081、1016
、799、726cm-1。 MS(ESI+) C19H16ClFN2O4としてm/z 389(M+H)+。 元素分析測定値:C、58.19;H、4.13;N、7.14;Cl、9.06
。
【0364】 調製法13 N-((4-クロロフェニル)メチル)-1,4-ジヒドロ-4-オキソ- 6,7,8-トリフルオロ-1-(2-(トリメチルシリル)エトキシ) メチル-3-キノリンカルボキサミド
【0365】
【化116】
【0366】 実施例番号15からのN-((4-クロロフェニル)メチル)-4-ヒドロキシ-6,7
,8-トリフルオロ-3-キノリンカルボキサミド(6.00g)をDMF(100ml
)に懸濁させ、水素化ナトリウム(60%分散、720mg)を添加する。該混合 物は、室温にて15分間撹拌させ、次いで塩化2-(トリメチルシリル)エトキシ メチル(2.90ml)を添加する。3.5時間後に、反応混合物を水(200ml)
および飽和塩化アンモニウム水溶液(100ml)の混合物に注ぎ、酢酸エチル( 2×100ml、200ml)で抽出する。有機層をブライン(50ml)で洗浄 し、乾燥(MgSO4)させ、濃縮する。粗固体をエタノールで再結晶して、白色 固体として5.943gの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 141-143℃。 1H NMR(DMSO-d6)δ 9.96、9.02、8.10、7.40-7.32 、5.83、4.53、3.57、0.82、-0.13。 13C NMR(DMSO-d6)δ 174.1、163.7、151.0、148.2
、143.2、142.2、138.9、131.9、129.7、128.8、12
6.5、124.4、110.7、108.7、85.8、66.2、42.1、17.
5、-1.0。 IR(mull)1660、1607、1591、1581、1569、154 2、1492、1485、1418、1248、1125、1104、1056
、849、805cm-1。 MS(ESI+) C23H24ClF3N2O3Siとしてm/z 497(M+H)+。 元素分析測定値:C、55.51;H、4.84;N、5.59;Cl、7.14
。
,8-トリフルオロ-3-キノリンカルボキサミド(6.00g)をDMF(100ml
)に懸濁させ、水素化ナトリウム(60%分散、720mg)を添加する。該混合 物は、室温にて15分間撹拌させ、次いで塩化2-(トリメチルシリル)エトキシ メチル(2.90ml)を添加する。3.5時間後に、反応混合物を水(200ml)
および飽和塩化アンモニウム水溶液(100ml)の混合物に注ぎ、酢酸エチル( 2×100ml、200ml)で抽出する。有機層をブライン(50ml)で洗浄 し、乾燥(MgSO4)させ、濃縮する。粗固体をエタノールで再結晶して、白色 固体として5.943gの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 141-143℃。 1H NMR(DMSO-d6)δ 9.96、9.02、8.10、7.40-7.32 、5.83、4.53、3.57、0.82、-0.13。 13C NMR(DMSO-d6)δ 174.1、163.7、151.0、148.2
、143.2、142.2、138.9、131.9、129.7、128.8、12
6.5、124.4、110.7、108.7、85.8、66.2、42.1、17.
5、-1.0。 IR(mull)1660、1607、1591、1581、1569、154 2、1492、1485、1418、1248、1125、1104、1056
、849、805cm-1。 MS(ESI+) C23H24ClF3N2O3Siとしてm/z 497(M+H)+。 元素分析測定値:C、55.51;H、4.84;N、5.59;Cl、7.14
。
【0367】 実施例81 N-((4-クロロフェニル)メチル)-6,8-ジフルオロ-4- ヒドロキシ-7-(4(ヒドロキシメチル)フェノキシ)-3- キノリンカルボキサミド
【0368】
【化117】
【0369】 調製法番号13からのN-((4-クロロフェニル)メチル)-4-オキソ-6,7,8-
トリフルオロ-1-(2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル-3-キノリンカルボ キサミド(1.00g) および4-ヒドロキシメチル フェノール(500mg)をD
MF(20ml)に溶解する。水素化ナトリウム(60%分散、80mg)を添加し
、該混合物を140℃まで1時間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却させ、
飽和塩化アンモニウム水溶液(100ml)に注ぎ、酢酸エチル(3×50ml)で
抽出する。有機層をブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濃縮 する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル、1/1;1/
5)、続いての再結晶によって精製して、白色固体として145mgの表題化合 物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 235-240℃。 1H NMR(DMSO-d6)δ 13.10、10.20、8.65、7.92、7.
41-7.28、7.05、5.19、4.55、4.46。 13C NMR(DMSO-d6)δ 174.8、164.4、156.2、152.6
、146.1、144.5、139.0、138.5、134.4、131.9、12
9.7、128.8、128.6、127.6、115.5、111.5、107.4 、62.7、42.0。 IR(ドリフト)3056、1651、1612、1579、1574、156
3、1557、1543、1505、1483、1310、1236、1200
、1038、791cm-1。 MS(ESI-) C24H17ClF2N2O4としてm/z 469(M−H)-。 元素分析測定値:C、60.82;H、3.76;N、5.78;Cl、7.38
。
トリフルオロ-1-(2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル-3-キノリンカルボ キサミド(1.00g) および4-ヒドロキシメチル フェノール(500mg)をD
MF(20ml)に溶解する。水素化ナトリウム(60%分散、80mg)を添加し
、該混合物を140℃まで1時間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却させ、
飽和塩化アンモニウム水溶液(100ml)に注ぎ、酢酸エチル(3×50ml)で
抽出する。有機層をブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濃縮 する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル、1/1;1/
5)、続いての再結晶によって精製して、白色固体として145mgの表題化合 物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 235-240℃。 1H NMR(DMSO-d6)δ 13.10、10.20、8.65、7.92、7.
41-7.28、7.05、5.19、4.55、4.46。 13C NMR(DMSO-d6)δ 174.8、164.4、156.2、152.6
、146.1、144.5、139.0、138.5、134.4、131.9、12
9.7、128.8、128.6、127.6、115.5、111.5、107.4 、62.7、42.0。 IR(ドリフト)3056、1651、1612、1579、1574、156
3、1557、1543、1505、1483、1310、1236、1200
、1038、791cm-1。 MS(ESI-) C24H17ClF2N2O4としてm/z 469(M−H)-。 元素分析測定値:C、60.82;H、3.76;N、5.78;Cl、7.38
。
【0370】 実施例82 N-((4-クロロフェニル)メチル)-6,8-ジフルオロ-4- ヒドロキシ-7-メトキシ-3-キノリンカルボキサミド
【0371】
【化118】
【0372】 調製法番号13からのN-((4-クロロフェニル)メチル)-4-オキソ-6,7,8-
トリフルオロ-1-(2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル-3-キノリンカルボ キサミド(1.00g) およびメタノール(163μl)をDMF(20ml)に溶解
する。水素化ナトリウム(60%分散、80mg)を添加し、該混合物を140℃
まで1時間加熱する。該混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液
(100ml)に注ぎ、酢酸エチル(3×50ml)で抽出する。有機層をブライン
(10ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濃縮する。粗生成物をカラムクロ マトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル、4/1;3/1)によって精製して、N-((
4-クロロフェニル)メチル)-6,8-ジフルオロ-7メトキシ-4-オキソ-1-(2-(
トリメチルシリル)エトキシ)メチル-3-キノリンカルボキサミドを得る。得られ
た粗アミドをエタノール(15ml)に懸濁させ、85℃まで加熱し、該混合物に
50%塩酸水溶液(5ml)を添加する。該混合物をさらに1.5時間加熱し、室 温まで冷却させる。該反応混合物を固体の炭酸水素ナトリウムで中和し、濾過す
る。固体をエタノール(10ml)、続いて酢酸エチル(20ml)で洗浄し、合わ
せた濾液を濃縮して、黄褐色固体を得る。粗生成物を酢酸/水での再結晶、続い てのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/2-プロパノール、95/5)によって 精製して、27mgの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 217-219℃。 1H NMR(DMSO-d6)δ 12.94、10.23、8.61、7.79、7.
41-7.33、4.54、4.14。 IR(ドリフト)3060、2987、2956、1653、1609、156
8、1561、1539、1488、1435、1311、1290、1237
、1038、799cm-1。 元素分析測定値:C、56.87;H、3.59;N、7.56。 HRMS(FAB) 測定値 379.0655。
トリフルオロ-1-(2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル-3-キノリンカルボ キサミド(1.00g) およびメタノール(163μl)をDMF(20ml)に溶解
する。水素化ナトリウム(60%分散、80mg)を添加し、該混合物を140℃
まで1時間加熱する。該混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液
(100ml)に注ぎ、酢酸エチル(3×50ml)で抽出する。有機層をブライン
(10ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濃縮する。粗生成物をカラムクロ マトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル、4/1;3/1)によって精製して、N-((
4-クロロフェニル)メチル)-6,8-ジフルオロ-7メトキシ-4-オキソ-1-(2-(
トリメチルシリル)エトキシ)メチル-3-キノリンカルボキサミドを得る。得られ
た粗アミドをエタノール(15ml)に懸濁させ、85℃まで加熱し、該混合物に
50%塩酸水溶液(5ml)を添加する。該混合物をさらに1.5時間加熱し、室 温まで冷却させる。該反応混合物を固体の炭酸水素ナトリウムで中和し、濾過す
る。固体をエタノール(10ml)、続いて酢酸エチル(20ml)で洗浄し、合わ
せた濾液を濃縮して、黄褐色固体を得る。粗生成物を酢酸/水での再結晶、続い てのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/2-プロパノール、95/5)によって 精製して、27mgの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 217-219℃。 1H NMR(DMSO-d6)δ 12.94、10.23、8.61、7.79、7.
41-7.33、4.54、4.14。 IR(ドリフト)3060、2987、2956、1653、1609、156
8、1561、1539、1488、1435、1311、1290、1237
、1038、799cm-1。 元素分析測定値:C、56.87;H、3.59;N、7.56。 HRMS(FAB) 測定値 379.0655。
【0373】 実施例 83-85 N-((4-クロロフェニル)メチル)-6,8-ジフルオロ-4- ヒドロキシ-7-(2-(メトキシ)エトキシ)-3-キノリン カルボキサミド; N-((4-クロロフェニル)メチル)-6,7-ジフルオロ-4- ヒドロキシ-8-(2-(メトキシ)エトキシ)-3-キノリン カルボキサミド;および N-((4-クロロフェニル)メチル)-7,8-ジ(2-(メトキシ) エトキシ)-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリン カルボキサミド 実施例番号15からのN-((4-クロロフェニル)メチル)-4-ヒドロキシ-6,7
,8-トリフルオロ-3-キノリンカルボキサミド(500mg) および水素化ナト リウム(60%分散、163mg)をDMF(10ml)に溶解し、該混合物に2- メトキシエタノール(536μl)を添加する。該混合物を140℃にて1時間加
熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、20%酢酸水溶液(25ml)に注ぎ、
濾過する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、28mgの
6,8-ジフルオロ-7-(2-(メトキシ)エトキシ)-誘導体(実施例83);124m
gの6,7-ジフルオロ-8-(2-(メトキシ)エトキシ)-誘導体(実施例84);およ
び194mgの6-フルオロ-7,8-ジ-(2-(メトキシ)エトキシ)-誘導体(実施例
85)を得る。 83) N-((4-クロロフェニル)メチル)-6,8-ジフルオロ-4- ヒドロキシ-7-(2-(メトキシ)エトキシ)-3-キノリン カルボキサミド
,8-トリフルオロ-3-キノリンカルボキサミド(500mg) および水素化ナト リウム(60%分散、163mg)をDMF(10ml)に溶解し、該混合物に2- メトキシエタノール(536μl)を添加する。該混合物を140℃にて1時間加
熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、20%酢酸水溶液(25ml)に注ぎ、
濾過する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、28mgの
6,8-ジフルオロ-7-(2-(メトキシ)エトキシ)-誘導体(実施例83);124m
gの6,7-ジフルオロ-8-(2-(メトキシ)エトキシ)-誘導体(実施例84);およ
び194mgの6-フルオロ-7,8-ジ-(2-(メトキシ)エトキシ)-誘導体(実施例
85)を得る。 83) N-((4-クロロフェニル)メチル)-6,8-ジフルオロ-4- ヒドロキシ-7-(2-(メトキシ)エトキシ)-3-キノリン カルボキサミド
【0374】
【化119】
【0375】 物理学的特性は次の通り: Mp 193-198℃。 1H NMR(DMSO-d6)δ 12.90、10.20、8.58、7.77、7.
35、4.52、4.43、3.66、3.27。 IR(mull)3196、3056、1650、1608、1569、154 2、1485、1310、1282、1237、1109、1096、1034
、1016、794cm-1。 HRMS(FAB) 測定値 423.0915。 84) N-((4-クロロフェニル)メチル)-6,7-ジフルオロ-4- ヒドロキシ-8-(2-(メトキシ)エトキシ)-3-キノリン カルボキサミド
35、4.52、4.43、3.66、3.27。 IR(mull)3196、3056、1650、1608、1569、154 2、1485、1310、1282、1237、1109、1096、1034
、1016、794cm-1。 HRMS(FAB) 測定値 423.0915。 84) N-((4-クロロフェニル)メチル)-6,7-ジフルオロ-4- ヒドロキシ-8-(2-(メトキシ)エトキシ)-3-キノリン カルボキサミド
【0376】
【化120】
【0377】 物理学的特性は次の通り: Mp 167-168℃。 1H NMR(DMSO-d6)δ 12.30、10.22、8.63、7.79、7.
36、4.52、4.46、3.72、3.23。 13C NMR(DMSO-d6)δ 175.2、164.5、148.9、145.6
、144.4、139.0、137.4、131.9、131.3、129.7、12
8.8、122.6、111.2、106.0、74.3、71.2、58.5、41.
9。 IR(mull)3217、3067、2814、1648、1617、157 3、1546、1488、1310、1288、1130、1106、1091
、1070、807cm-1。 HRMS(FAB) 測定値 423.0919。 85) N-((4-クロロフェニル)メチル)-6-フルオロ-7,8-ジ(2- (メトキシ)エトキシ)-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド
36、4.52、4.46、3.72、3.23。 13C NMR(DMSO-d6)δ 175.2、164.5、148.9、145.6
、144.4、139.0、137.4、131.9、131.3、129.7、12
8.8、122.6、111.2、106.0、74.3、71.2、58.5、41.
9。 IR(mull)3217、3067、2814、1648、1617、157 3、1546、1488、1310、1288、1130、1106、1091
、1070、807cm-1。 HRMS(FAB) 測定値 423.0919。 85) N-((4-クロロフェニル)メチル)-6-フルオロ-7,8-ジ(2- (メトキシ)エトキシ)-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド
【0378】
【化121】
【0379】 物理学的特性は次の通り: Mp 160-161.5℃。 1H NMR(DMSO-d6)δ 12.00、10.29、8.61、7.67、7.
36、4.51、4.38、4.32、3.70、3.65、3.28、3.24。 13C NMR(DMSO-d6)δ 175.4、164.8、153.8、143.9
、142.9、141.6、139.1、131.9、131.6、129.7、12
8.8、122.1、110.7、105.8、73.6、73.4、71.5、71.
3、58.6、58.5、41.9。 IR(mull)1660、1631、1611、1574、1564、153 8、1495、1307、1293、1195、1111、1100、1062
、1044、794cm-1。 MS(ESI-) C23H24ClFN2O6としてm/z 477(M−H)-。 元素分析測定値:C、57.69;H、5.02;N、5.85;Cl、7.47
。
36、4.51、4.38、4.32、3.70、3.65、3.28、3.24。 13C NMR(DMSO-d6)δ 175.4、164.8、153.8、143.9
、142.9、141.6、139.1、131.9、131.6、129.7、12
8.8、122.1、110.7、105.8、73.6、73.4、71.5、71.
3、58.6、58.5、41.9。 IR(mull)1660、1631、1611、1574、1564、153 8、1495、1307、1293、1195、1111、1100、1062
、1044、794cm-1。 MS(ESI-) C23H24ClFN2O6としてm/z 477(M−H)-。 元素分析測定値:C、57.69;H、5.02;N、5.85;Cl、7.47
。
【0380】 実施例86 N-((4-クロロフェニル)メチル)-6,8-ジフルオロ-4- ヒドロキシ-7-(1-メチルエトキシ)-3-キノリンカルボキサミド
【0381】
【化122】
【0382】 実施例番号15からのN-((4-クロロフェニル)メチル)-4-ヒドロキシ-6,7
,8-トリフルオロ-3-キノリンカルボキサミド(500mg)および水素化ナトリ
ウム(60%分散、109mg)をDMF(10ml)に溶解し、該混合物に2-プ ロパノール(115μl)を添加する。1時間加熱した後、さらに水素化ナトリウ
ム(50mg)を添加し、該混合物をさらに1時間加熱する。該反応混合物を室温
まで冷却させ、飽和塩化アンモニウム水溶液(25ml)に注ぎ、濾過する。粗生
成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール、100/1)によ
って精製して、白色固体として62mgの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 207-209℃。 1H NMR(DMSO-d6)δ 12.90、10.20、8.58、7.78、7.
40-7.31、4.63、4.52、1.32。 IR(mull)3240、3173、3091、3037、1641、161 0、1573、1549、1538、1311、1280、1105、1024
、797、723cm-1。 MS(ESI-) C20H17ClF2N2O3としてm/z 405(M−H)-。 元素分析測定値:C、59.02;H、4.13;N、6.89;Cl、8.76
。
,8-トリフルオロ-3-キノリンカルボキサミド(500mg)および水素化ナトリ
ウム(60%分散、109mg)をDMF(10ml)に溶解し、該混合物に2-プ ロパノール(115μl)を添加する。1時間加熱した後、さらに水素化ナトリウ
ム(50mg)を添加し、該混合物をさらに1時間加熱する。該反応混合物を室温
まで冷却させ、飽和塩化アンモニウム水溶液(25ml)に注ぎ、濾過する。粗生
成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール、100/1)によ
って精製して、白色固体として62mgの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 207-209℃。 1H NMR(DMSO-d6)δ 12.90、10.20、8.58、7.78、7.
40-7.31、4.63、4.52、1.32。 IR(mull)3240、3173、3091、3037、1641、161 0、1573、1549、1538、1311、1280、1105、1024
、797、723cm-1。 MS(ESI-) C20H17ClF2N2O3としてm/z 405(M−H)-。 元素分析測定値:C、59.02;H、4.13;N、6.89;Cl、8.76
。
【0383】 実施例87 N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(1,3- チアゾール-2-イル)-3-キノリンカルボキサミド
【0384】
【化123】
【0385】 2mlの酢酸中の実施例52の表題化合物(0.14g)およびp-トルエンスル
ホン酸(0.0084g)の懸濁液に、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセター ル(0.08ml)を添加する。該反応物を100℃にて約45分間加熱する。該 反応物を室温まで冷却し、30mlの酢酸エチルで希釈する。固体を濾過し、乾
燥して所望の生成物(0.11g)を得る。 物理学的特性は次の通り: MP 296-298℃ 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 13.08、10.18、8.60
、8.49、8.19、7.98、7.87、7.38、7.35、4.54。 IR(mull)3069、1659、1634、1611、1577、155 8、1529、1494、1411、1352、1302、1194、1016
、800、651cm-1。 MS(EI)m/z 413(M+)、415、413、274、273、247、
246、218、142、140、58。 HRMS(FAB) 測定値 414.0495。
ホン酸(0.0084g)の懸濁液に、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセター ル(0.08ml)を添加する。該反応物を100℃にて約45分間加熱する。該 反応物を室温まで冷却し、30mlの酢酸エチルで希釈する。固体を濾過し、乾
燥して所望の生成物(0.11g)を得る。 物理学的特性は次の通り: MP 296-298℃ 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 13.08、10.18、8.60
、8.49、8.19、7.98、7.87、7.38、7.35、4.54。 IR(mull)3069、1659、1634、1611、1577、155 8、1529、1494、1411、1352、1302、1194、1016
、800、651cm-1。 MS(EI)m/z 413(M+)、415、413、274、273、247、
246、218、142、140、58。 HRMS(FAB) 測定値 414.0495。
【0386】 実施例88 N-(4-クロロベンジル)-6,8-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-7- [(2-メトキシエチル)アミノ]-3-キノリンカルボキサミド
【0387】
【化124】
【0388】 実施例15の表題化合物(0.32g)および2-メトキシエチルアミン(2.0m
l)の溶液を90℃にて一晩加熱する。次いで該反応物を室温まで冷却する。ジ クロロメタンを添加し、残渣をシリカに吸着させる。Biotage Flas h 40Sシリカゲルカラム(溶離剤2.5% MeOH:CH2Cl2)は、CH2C
l2:ヘキサンで再結晶する油として所望の生成物(0.21g)を与える。 物理学的特性は次の通り: MP 208-209℃ 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 12.47、10.34、8.46
、7.57、7.37、7.32、6.24、4.50、3.54、3.49、3.23
。 IR(mull)3387、3347、1653、1608、1584、155 3、1527、1510、1494、1441、1314、1131、1090
、1016、794cm-1。 MS(EI)m/z 421(M+)、423、421、282、281、255、 254、235、209、180、140。 HRMS(EI) 測定値 421.0993。
l)の溶液を90℃にて一晩加熱する。次いで該反応物を室温まで冷却する。ジ クロロメタンを添加し、残渣をシリカに吸着させる。Biotage Flas h 40Sシリカゲルカラム(溶離剤2.5% MeOH:CH2Cl2)は、CH2C
l2:ヘキサンで再結晶する油として所望の生成物(0.21g)を与える。 物理学的特性は次の通り: MP 208-209℃ 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 12.47、10.34、8.46
、7.57、7.37、7.32、6.24、4.50、3.54、3.49、3.23
。 IR(mull)3387、3347、1653、1608、1584、155 3、1527、1510、1494、1441、1314、1131、1090
、1016、794cm-1。 MS(EI)m/z 421(M+)、423、421、282、281、255、 254、235、209、180、140。 HRMS(EI) 測定値 421.0993。
【0389】 実施例89 N-(4-クロロベンジル)-6-(5-シアノ-1-ペンチニル)-8- フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド
【0390】
【化125】
【0391】 10mlのジエチルアミン中の実施例5の表題化合物(0.35g)、CuI(0
.042g)およびPd(PPh3)2Cl2(0.012g)の溶液に、5-ヘキシンニ トリル(0.085ml)を添加する。該反応物を一晩撹拌する。次いで、該反応 物を酢酸エチルおよび水間に分配させる。有機層を水で2回洗浄し、MgSO4 で乾燥させ、濾過しシリカに吸着させる。Biotage Flash 40S( 溶離剤 3% MeOH:CH2Cl2)は所望の生成物を与える。生成物をCH2C
l2-MeOH/ヘキサンで再結晶する。結晶の第二収量を濾液の濃縮によって得 る。表題化合物の総収量は、0.21gである。 物理学的特性は次の通り: MP 208-210℃ 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 12.99、10.17、8.59
、8.01、7.77、7.37、7.33、4.52、2.65、2.57、1.85
。 IR(mull)3192、3076、3057、1651、1636、160 7、1576、1543、1516、1492、1350、1304、1283
、1198、804cm-1。 MS(EI)m/z 421(M+)、423、421、281、255、254、
200、171、142、140、125。 HRMS(EI) 測定値 421.0982。
.042g)およびPd(PPh3)2Cl2(0.012g)の溶液に、5-ヘキシンニ トリル(0.085ml)を添加する。該反応物を一晩撹拌する。次いで、該反応 物を酢酸エチルおよび水間に分配させる。有機層を水で2回洗浄し、MgSO4 で乾燥させ、濾過しシリカに吸着させる。Biotage Flash 40S( 溶離剤 3% MeOH:CH2Cl2)は所望の生成物を与える。生成物をCH2C
l2-MeOH/ヘキサンで再結晶する。結晶の第二収量を濾液の濃縮によって得 る。表題化合物の総収量は、0.21gである。 物理学的特性は次の通り: MP 208-210℃ 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 12.99、10.17、8.59
、8.01、7.77、7.37、7.33、4.52、2.65、2.57、1.85
。 IR(mull)3192、3076、3057、1651、1636、160 7、1576、1543、1516、1492、1350、1304、1283
、1198、804cm-1。 MS(EI)m/z 421(M+)、423、421、281、255、254、
200、171、142、140、125。 HRMS(EI) 測定値 421.0982。
【0392】 実施例90 N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6- (2-ピリジニル)-3-キノリンカルボキサミド
【0393】
【化126】
【0394】 12.5mlのジオキサンおよび0.5mlのHMPA中の実施例5の表題化合
物(0 844g)の溶液に、2-(トリブチルスタニル)ピリジン(0.74g)およ びPdCl2-(PPh3)2(84.2mg)を添加する。該混合物を100℃にて2 日間撹拌する。該反応混合物を室温まで冷却し、次いで濾過して過剰のパラジウ
ムを除去する。濾液を水で希釈すると、黄色固体が沈澱する。粗生成物をMeO
Hに溶解し、シリカに吸着させ、CH2Cl2中の2% MeOHで溶出するクロ マトグラフィーに付す。TLCによる均一な画分を合わせ、濃縮しEtOAc/ ヘキサンで再結晶して白色固体として0.207gの所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り: MP 304-305℃; 1H NMR(300MHz、DMSO)δ 13.01、10.29、8.77、8
.70、8.65、8.40、8.11、7.93、7.38、4.55。 IR(mull)3074、1662、1639、1590、1576、154 3、1508、1492、1317、1288、1223、808、802、7
86、684cm-1。 MS(ESI)- C22H15ClFN3O2としてm/z 406.0(M−H)-。 元素分析測定値:C、64.48;H、3.80;N、10.26。
物(0 844g)の溶液に、2-(トリブチルスタニル)ピリジン(0.74g)およ びPdCl2-(PPh3)2(84.2mg)を添加する。該混合物を100℃にて2 日間撹拌する。該反応混合物を室温まで冷却し、次いで濾過して過剰のパラジウ
ムを除去する。濾液を水で希釈すると、黄色固体が沈澱する。粗生成物をMeO
Hに溶解し、シリカに吸着させ、CH2Cl2中の2% MeOHで溶出するクロ マトグラフィーに付す。TLCによる均一な画分を合わせ、濃縮しEtOAc/ ヘキサンで再結晶して白色固体として0.207gの所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り: MP 304-305℃; 1H NMR(300MHz、DMSO)δ 13.01、10.29、8.77、8
.70、8.65、8.40、8.11、7.93、7.38、4.55。 IR(mull)3074、1662、1639、1590、1576、154 3、1508、1492、1317、1288、1223、808、802、7
86、684cm-1。 MS(ESI)- C22H15ClFN3O2としてm/z 406.0(M−H)-。 元素分析測定値:C、64.48;H、3.80;N、10.26。
【0395】 実施例91 4-ヒドロキシ-6-ヨード-3-キノリンカルボン酸2-(4- クロロフェニル)ヒドラジド
【0396】
【化127】
【0397】 4-ヒドロキシ-6-ヨード-3-キノロンカルボン酸エチル(1.4g)を60ml
の1:1のMeOH:THFおよび16mlの1M LiOHに溶解する。該反 応物を40℃にて一晩加熱する。25ml酢酸で反応混合物を希釈すると、白色
沈澱物が形成する。固体を濾過し、水で洗浄し乾燥して、白色固体として1.0 9gの所望の酸を得る。 上記からの酸(250mg)および1.1'-カルボニルジイミダゾール(154. 4mg)を25mlの無水THFに溶解し、65℃にて2日間加熱する。反応混 合物を室温まで冷却した後、4-クロロベンジルアミン(170.5mg)およびジ
イソプロピルエチルアミン(0.17ml)を添加する。該反応混合物を65℃に て一晩加熱して反応物を可溶化させ、さらに20mlのTHFも添加する。該混
合物を室温まで冷却し、EtOAcおよびH2O間に分配する。水層はEtOA c(2×)で抽出する。合わせた有機層をブライン(1×)で洗浄し、Na2SO4で
乾燥させ、濃縮する。粗固体をEtOAc/ヘキサンで再結晶し、濾過して非常 に低収量の生成物を得る。濾液を1月間冷凍庫で貯蔵した後、純粋な固体が沈澱
し、それを濾過してピンク色固体として25.5mgの所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り: MP 250-252℃; 1H NMR(300MHz、DMSO)δ 12.94、11.19、8.77、8
.55、8.18、8.06、7.54、7.16、6.72。 HRMS(FAB) 測定値 439.9673。
の1:1のMeOH:THFおよび16mlの1M LiOHに溶解する。該反 応物を40℃にて一晩加熱する。25ml酢酸で反応混合物を希釈すると、白色
沈澱物が形成する。固体を濾過し、水で洗浄し乾燥して、白色固体として1.0 9gの所望の酸を得る。 上記からの酸(250mg)および1.1'-カルボニルジイミダゾール(154. 4mg)を25mlの無水THFに溶解し、65℃にて2日間加熱する。反応混 合物を室温まで冷却した後、4-クロロベンジルアミン(170.5mg)およびジ
イソプロピルエチルアミン(0.17ml)を添加する。該反応混合物を65℃に て一晩加熱して反応物を可溶化させ、さらに20mlのTHFも添加する。該混
合物を室温まで冷却し、EtOAcおよびH2O間に分配する。水層はEtOA c(2×)で抽出する。合わせた有機層をブライン(1×)で洗浄し、Na2SO4で
乾燥させ、濃縮する。粗固体をEtOAc/ヘキサンで再結晶し、濾過して非常 に低収量の生成物を得る。濾液を1月間冷凍庫で貯蔵した後、純粋な固体が沈澱
し、それを濾過してピンク色固体として25.5mgの所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り: MP 250-252℃; 1H NMR(300MHz、DMSO)δ 12.94、11.19、8.77、8
.55、8.18、8.06、7.54、7.16、6.72。 HRMS(FAB) 測定値 439.9673。
【0398】 実施例92 N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[2- (2-ピリジニル)エチニル]-3-キノリンカルボキサミド
【0399】
【化128】
【0400】 3mlのDMF中の実施例5の表題化合物(540.3mg)、2-エチニルピリ
ジン(0.172g)、PdCl2-(PPh3)2(21.1mg)および0.75mlの Et3Nの溶液を90℃にて1時間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、 H2Oで希釈する。集めた黄褐色固体沈澱物をCH2Cl2およびMeOHの混合 物に溶解し、シリカに吸着させる。粗生成物をCH2Cl2中の2% MeOHで 溶出するクロマトグラフィーに付す。TLCによる均一な画分を合わせ、濃縮し
、熱MeOH/CH2Cl2およびヘキサンで再結晶して白色固体として、0.30
2gの所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り: MP 275-277℃; 1H NMR(300MHz、DMSO)δ 13.09、10.17、8.62、8
.18、7.98、7.87、7.70、7.41、4.56。 IR(mull)3064、3027、1684、1613、1591、156 1、1532、1519、1494、1484、1435、1295、1248
、801、772cm-1。 HRMS(EI) 測定値 431.0823。
ジン(0.172g)、PdCl2-(PPh3)2(21.1mg)および0.75mlの Et3Nの溶液を90℃にて1時間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、 H2Oで希釈する。集めた黄褐色固体沈澱物をCH2Cl2およびMeOHの混合 物に溶解し、シリカに吸着させる。粗生成物をCH2Cl2中の2% MeOHで 溶出するクロマトグラフィーに付す。TLCによる均一な画分を合わせ、濃縮し
、熱MeOH/CH2Cl2およびヘキサンで再結晶して白色固体として、0.30
2gの所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り: MP 275-277℃; 1H NMR(300MHz、DMSO)δ 13.09、10.17、8.62、8
.18、7.98、7.87、7.70、7.41、4.56。 IR(mull)3064、3027、1684、1613、1591、156 1、1532、1519、1494、1484、1435、1295、1248
、801、772cm-1。 HRMS(EI) 測定値 431.0823。
【0401】 実施例94 N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(4- ヒドロキシ-1-ブチニル)-3-キノリンカルボキサミド
【0402】
【化129】
【0403】 15mlのジエチルアミン中の実施例5の表題化合物(0.457g)、ヨウ化 銅(0.010g)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(
0.035g)に、3-ブチン-1-オール(0.076ml)を添加する。該反応物は
一晩撹拌させる。溶媒を蒸発させ、残渣を3% MeOH/CH2Cl2で溶出する
シリカのクロマトグラフィーに付して、黄褐色固体として0.279gの所望の 生成物を得る。 物理学的特性は次の通り: MP 253-255℃; IR(mull)3197、3068、1654、1630、1609、157 5、1556、1521、1493、1305、1292、1195、1030
、1016、804cm-1。 1H NMR(300MHz、DMSO)δ 12.99、10.18、8.61、7
.99、7.75、7.37、4.54、3.61、2.60。 MS(EI)m/z 398(M+)、400、398、258、232、231、
200、171、142、140、125。 HRMS(EI) 測定値 398.0831。
0.035g)に、3-ブチン-1-オール(0.076ml)を添加する。該反応物は
一晩撹拌させる。溶媒を蒸発させ、残渣を3% MeOH/CH2Cl2で溶出する
シリカのクロマトグラフィーに付して、黄褐色固体として0.279gの所望の 生成物を得る。 物理学的特性は次の通り: MP 253-255℃; IR(mull)3197、3068、1654、1630、1609、157 5、1556、1521、1493、1305、1292、1195、1030
、1016、804cm-1。 1H NMR(300MHz、DMSO)δ 12.99、10.18、8.61、7
.99、7.75、7.37、4.54、3.61、2.60。 MS(EI)m/z 398(M+)、400、398、258、232、231、
200、171、142、140、125。 HRMS(EI) 測定値 398.0831。
【0404】 実施例95 N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3- メトキシ-1-プロピニル)-3-キノリンカルボキサミド
【0405】
【化130】
【0406】 3mlのDMF中の実施例5の表題化合物(540.3mg)、メチルプロパル ギルエーテル(0.14ml)、PdCl2-(PPh3)2(21.1mg)および0.7 5mlのEt3Nの溶液を90℃にて1時間加熱する。該反応混合物を室温まで 冷却し、EtOAcおよびH2O間に分配させる。水層をEtOAc(4×)で洗 浄する。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して暗色残渣を得る。残
渣をMeOHで希釈し、シリカに吸着させ、CH2Cl2中の2% MeOHで溶 出するクロマトグラフィーに付す。TLCによる均一な画分を合わせ、EtOA
c/ヘキサンで再結晶して、白色固体として0.218gの所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り: MP 222-224℃; 1H NMR(300MHz、DMSO)δ 13.03、10.16、8.62、8
.05、7.84、7.38、4.55、4.37、3.33。 IR(mull)1655、1635、1610、1585、1572、156 4、1543、1536、1517、1490、1305、1287、1185
、1093、805cm-1。 MS(EI)m/z 398(M+)、400、398、258、231、200、
171、142、141、140、125。 元素分析測定値:C、63.01;H、4.23;N、6.99。
渣をMeOHで希釈し、シリカに吸着させ、CH2Cl2中の2% MeOHで溶 出するクロマトグラフィーに付す。TLCによる均一な画分を合わせ、EtOA
c/ヘキサンで再結晶して、白色固体として0.218gの所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り: MP 222-224℃; 1H NMR(300MHz、DMSO)δ 13.03、10.16、8.62、8
.05、7.84、7.38、4.55、4.37、3.33。 IR(mull)1655、1635、1610、1585、1572、156 4、1543、1536、1517、1490、1305、1287、1185
、1093、805cm-1。 MS(EI)m/z 398(M+)、400、398、258、231、200、
171、142、141、140、125。 元素分析測定値:C、63.01;H、4.23;N、6.99。
【0407】 実施例96 N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3- ヒドロキシ-1-ブチニル)-3-キノリンカルボキサミド
【0408】
【化131】
【0409】 3mlのDMF中の実施例5の表題化合物(540.3mg)、3-ブチン-2-オ
ール(0.13ml)、PdCl2-(PPh3)2(21.1mg)および0.75mlの Et3Nの溶液を90℃にて1時間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、 EtOAcおよびH2O間に分配させる。水層をEtOAc(3×)で洗浄する。 合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して茶色残渣を得る。残渣をMe
OHで希釈し、シリカに吸着させ、CH2Cl2中の2.5% MeOHで溶出する
クロマトグラフィーに付す。TLCによる均一な画分を合わせ、EtOAc/ヘ キサンで再結晶して、クリーム色固体として0.207gの所望の生成物を得る 。 物理学的特性は次の通り: MP 232-234℃; 1H NMR(300MHz、DMSO)δ 13.01、10.17、8.60、7
.98、7.73、7.38、5.55、4.60、4.55、1.38。 IR(mull)3153、3113、3061、1652、1637、161 0、1579、1562、1546、1514、1491、1305、1285
、1001、804cm-1。 MS(EI)m/z 398(M+)、400、398、258、231、216、
188、187、142、140、125。 元素分析測定値:C、62.92;H、4.22;N、6.96。
ール(0.13ml)、PdCl2-(PPh3)2(21.1mg)および0.75mlの Et3Nの溶液を90℃にて1時間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、 EtOAcおよびH2O間に分配させる。水層をEtOAc(3×)で洗浄する。 合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して茶色残渣を得る。残渣をMe
OHで希釈し、シリカに吸着させ、CH2Cl2中の2.5% MeOHで溶出する
クロマトグラフィーに付す。TLCによる均一な画分を合わせ、EtOAc/ヘ キサンで再結晶して、クリーム色固体として0.207gの所望の生成物を得る 。 物理学的特性は次の通り: MP 232-234℃; 1H NMR(300MHz、DMSO)δ 13.01、10.17、8.60、7
.98、7.73、7.38、5.55、4.60、4.55、1.38。 IR(mull)3153、3113、3061、1652、1637、161 0、1579、1562、1546、1514、1491、1305、1285
、1001、804cm-1。 MS(EI)m/z 398(M+)、400、398、258、231、216、
188、187、142、140、125。 元素分析測定値:C、62.92;H、4.22;N、6.96。
【0410】 実施例97 6-(4-ブロモ-2-チエニル)-N-(4-クロロベンジル)-8- フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド
【0411】
【化132】
【0412】 10.1mlのジオキサンおよび0.41mlHMPA中の実施例5の表題化合
物(0.684g)およびPdCl2(PPh3)2(68.8mg)の溶液に2-(トリブ チルスタニル)-4ブロモチオフェン(0.732g)を添加する。該反応物100 ℃にて一晩維持する。該反応混合物を室温まで冷却し、次いで過剰のパラジウム
を除去する。濾液をH2Oで希釈し、CH2Cl2(3×)を用い分液漏斗で抽出す る。合わせた有機層をブライン(1×)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し
て黄色固体を得る。粗生成物をCH2Cl2/MeOHの混合液に溶解させ、シリ カに吸着させ、CH2Cl2中の2% MeOHで溶出するクロマトグラフィーに 付す。生成物をEtOAc/ヘキサンで再結晶して、黄色固体として0.358g
の所望の生成物を得る。 MP 281-283℃。 1H NMR(300MHz、DMSO)δ 13.00、10.22、8.61、8
.17、7.75、7.36、4.53。 IR(mull)3140、3114、3089、3059、3019、165 2、1638、1611、1577、1550、1530、1515、1490
、1305、804cm-1。 MS(EI)m/z 490(M+)、492、490、352、350、325、
323、142、141、140、125。 元素分析測定値:C、51.42;H、2.85;N、5.68。
物(0.684g)およびPdCl2(PPh3)2(68.8mg)の溶液に2-(トリブ チルスタニル)-4ブロモチオフェン(0.732g)を添加する。該反応物100 ℃にて一晩維持する。該反応混合物を室温まで冷却し、次いで過剰のパラジウム
を除去する。濾液をH2Oで希釈し、CH2Cl2(3×)を用い分液漏斗で抽出す る。合わせた有機層をブライン(1×)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し
て黄色固体を得る。粗生成物をCH2Cl2/MeOHの混合液に溶解させ、シリ カに吸着させ、CH2Cl2中の2% MeOHで溶出するクロマトグラフィーに 付す。生成物をEtOAc/ヘキサンで再結晶して、黄色固体として0.358g
の所望の生成物を得る。 MP 281-283℃。 1H NMR(300MHz、DMSO)δ 13.00、10.22、8.61、8
.17、7.75、7.36、4.53。 IR(mull)3140、3114、3089、3059、3019、165 2、1638、1611、1577、1550、1530、1515、1490
、1305、804cm-1。 MS(EI)m/z 490(M+)、492、490、352、350、325、
323、142、141、140、125。 元素分析測定値:C、51.42;H、2.85;N、5.68。
【0413】 実施例98 N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-6-(ヒドラジノカルボ チオイル)-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド
【0414】
【化133】
【0415】 室温の20mlの1:1 THF:CH2Cl2中の実施例52の表題化合物(0
.60g)の懸濁液に、メチルトリフレート(0.2ml)を添加する。該反応物を 45分間撹拌し、その後全てが溶液となる。ピリジン(0.38ml)を添加し、 次いでH2Sを1時間通気する。次いで窒素を30分間の反応物を通じてパージ する。ヒドラジン一水塩(0.28ml)を反応混合物に滴下する。該反応物を1 時間撹拌し、その後、オレンジ色から淡黄色に溶液が変わり、沈澱物が観察され
る。反応物中の固体を濾過し乾燥して、所望の生成物(0.26g)を得る。 物理学的特性は次の通り: MP 317-319℃ 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 10.27、8.62、8.49、
8.05、7.38、7.34、4.54、4.07、3.30。 IR(mull)3238、3199、3164、3044、3019、165 6、1615、1578、1558、1524、1491、1314、1280
、898、810cm-1。 MS(FAB) m/z 405(MH+)、407、406、405、404、38
8、125、87、73、71、55。 HRMS(FAB) 測定値 405.0590。
.60g)の懸濁液に、メチルトリフレート(0.2ml)を添加する。該反応物を 45分間撹拌し、その後全てが溶液となる。ピリジン(0.38ml)を添加し、 次いでH2Sを1時間通気する。次いで窒素を30分間の反応物を通じてパージ する。ヒドラジン一水塩(0.28ml)を反応混合物に滴下する。該反応物を1 時間撹拌し、その後、オレンジ色から淡黄色に溶液が変わり、沈澱物が観察され
る。反応物中の固体を濾過し乾燥して、所望の生成物(0.26g)を得る。 物理学的特性は次の通り: MP 317-319℃ 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 10.27、8.62、8.49、
8.05、7.38、7.34、4.54、4.07、3.30。 IR(mull)3238、3199、3164、3044、3019、165 6、1615、1578、1558、1524、1491、1314、1280
、898、810cm-1。 MS(FAB) m/z 405(MH+)、407、406、405、404、38
8、125、87、73、71、55。 HRMS(FAB) 測定値 405.0590。
【0416】 実施例99 N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(4- ヒドロキシブチル)-3-キノリンカルボキサミド
【0417】
【化134】
【0418】 EtOAc(25ml)中の実施例94の表題化合物(0.180g)、Pd/Ba 2 SO4(10%、75.3mg)およびピリジン(5ml)の溶液をH2雰囲気(バル ーン)下3時間維持し、次いでセライトで濾過する。粗生成物をEtOAc/ヘキ
サンで再結晶して灰色がかった白色固体として81.6mgの所望の生成物を得 る。 物理学的特性は次の通り: MP 210-212℃; 1H NMR(300MHz、DMSO)δ 12.83、10.33、8.61、7
.86、7.61、7.38、4.55、4.38、3.38、2.71、1.63、1
.41。 IR(mull)3246、3196、3161、3082、1662、164 1、1615、1577、1544、1507、1491、1306、1266
、804、685cm-1。 MS(EI)m/z 402(M+)、404、402、263、262、236、 235、176、147、142、140。 元素分析測定値:C、62.48;H、4.95;N、6.88。
サンで再結晶して灰色がかった白色固体として81.6mgの所望の生成物を得 る。 物理学的特性は次の通り: MP 210-212℃; 1H NMR(300MHz、DMSO)δ 12.83、10.33、8.61、7
.86、7.61、7.38、4.55、4.38、3.38、2.71、1.63、1
.41。 IR(mull)3246、3196、3161、3082、1662、164 1、1615、1577、1544、1507、1491、1306、1266
、804、685cm-1。 MS(EI)m/z 402(M+)、404、402、263、262、236、 235、176、147、142、140。 元素分析測定値:C、62.48;H、4.95;N、6.88。
【0419】 実施例100 N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(5- メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3- キノリンカルボキサミド
【0420】
【化135】
【0421】 10mlの新しく蒸留したTHF中の実施例98の表題化合物(0.24g)お よび塩化アセチル(0.05ml)の溶液を65℃にて1時間加熱する。該反応物 を室温まで冷却し濃縮して、黄色固体を得る。固体をジエチルエーテルでトリチ
ュリエートし、濾過し乾燥して所望のチアジアゾール(0.20g)を得る。 物理学的特性は次の通り: MP 292-294℃。 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 13.13、10.14、8.63
、8.43、8.25、7.38、7.35、4.54、2.79。 IR(ドリフト)3077、3058、3040、3024、2945、167
3、1616、1585、1550、1527、1489、1444、1277
、1199、798cm-1。 MS(EI)m/z 428(M+)、428、289、288、262、261、
233、142、141、140、125。 HRMS(FAB) 測定値 429.0583。
ュリエートし、濾過し乾燥して所望のチアジアゾール(0.20g)を得る。 物理学的特性は次の通り: MP 292-294℃。 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 13.13、10.14、8.63
、8.43、8.25、7.38、7.35、4.54、2.79。 IR(ドリフト)3077、3058、3040、3024、2945、167
3、1616、1585、1550、1527、1489、1444、1277
、1199、798cm-1。 MS(EI)m/z 428(M+)、428、289、288、262、261、
233、142、141、140、125。 HRMS(FAB) 測定値 429.0583。
【0422】 実施例101 N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-7-(3-ヒドロキシ-1- プロピニル)-3-キノリンカルボキサミド
【0423】
【化136】
【0424】 15mlのジエチルアミン中の実施例39の表題化合物(0.439g)、ヨウ 化銅(0.010g)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II
)(0.035g)の混合物に、プロパルギルアルコール(0.058ml)を添加す る。該反応物を一晩撹拌させる。溶媒を蒸発させ、残渣を3% MeOH/CH2 Cl2で溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、黄褐色固体として0.2
71gの所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り: MP 218-220℃; 1H NMR(300MHz、DMSO)δ 12.72、19,36、1.80、8
.21、7.72、7.46、7.38、4.55、4.37、3.17。 IR(mull)3066、3055、3006、1651、1634、159 5、1575、1531、1496、1320、1242、1031、869、
833、797cm-1。 MS(EI)m/z 366(M+)、368、366、227、226、200、
199、142、140、125、115。 HRMS(FAB) 測定値 367.0840。
)(0.035g)の混合物に、プロパルギルアルコール(0.058ml)を添加す る。該反応物を一晩撹拌させる。溶媒を蒸発させ、残渣を3% MeOH/CH2 Cl2で溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、黄褐色固体として0.2
71gの所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り: MP 218-220℃; 1H NMR(300MHz、DMSO)δ 12.72、19,36、1.80、8
.21、7.72、7.46、7.38、4.55、4.37、3.17。 IR(mull)3066、3055、3006、1651、1634、159 5、1575、1531、1496、1320、1242、1031、869、
833、797cm-1。 MS(EI)m/z 366(M+)、368、366、227、226、200、
199、142、140、125、115。 HRMS(FAB) 測定値 367.0840。
【0425】 実施例102 7-(アミノカルボチオイル)-N-(4-クロロベンジル)-4- ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド
【0426】
【化137】
【0427】 30mlの新しく蒸留したテトラヒドロフラン中の実施例39の表題化合物( 1.0g)の溶液に、KCN(0.30g)およびPd(PPh3)4(0.49g)を添 加する。該反応物を60℃にて一晩加熱する。該反応物を室温まで冷却し、溶媒
を除去する。残渣をMeOH/CH2Cl2/EtOAcに溶解させ、シリカに吸着
させる。Biotage Flash 40Sシリカゲルカラム(溶離剤 2% M eOH/CH2Cl2)による精製は、黄色固体として所望の生成物(0.52g)を 与える。 10mlのDMF中の上記の得られた固体(0.52g)およびNEt3(0.44
ml)の溶液を95℃まで加熱する。H2Sを反応混合物に約4時間通気する。バ
ブラーを取り去り、反応物を30℃にて3日間撹拌させる。水を反応物に添加し
、得られた固体を濾過し乾燥させる。この固体が出発物質であることを確認し、
固体をDMFに再溶解し、同一反応条件に付す。水を反応混合物に添加した後得
られた固体は、所望の生成物を含む。固体をMeOH/CH2Cl2に溶解し、シ リカに吸着させる。Biotage Flash 40Sシリカゲルカラム(溶離 剤 2.5% MeOH:CH2Cl2(1L)、続いての4% MeOH:CH2Cl2 (1L))は、所望の生成物(0.38g)を与える。 物理学的特性は次の通り: MP 255-256℃ 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 12.87、10.34、10.1
5、9.78、8.77、8.22、8.12、7.78、7.38、7.35、4.5
3。 IR(mull)3291、3210、1666、1660、1639、161 7、1609、1558、1531、1514、1492、1354、1309
、1297、621cm-1。 MS(ESI)372.1(M+H)+、394.0(M+Na)+、370.0(M-H) - 。 HRMS(FAB) 測定値 372.0573 元素分析測定値:C、56.83;H、3.87;N、10.90。
を除去する。残渣をMeOH/CH2Cl2/EtOAcに溶解させ、シリカに吸着
させる。Biotage Flash 40Sシリカゲルカラム(溶離剤 2% M eOH/CH2Cl2)による精製は、黄色固体として所望の生成物(0.52g)を 与える。 10mlのDMF中の上記の得られた固体(0.52g)およびNEt3(0.44
ml)の溶液を95℃まで加熱する。H2Sを反応混合物に約4時間通気する。バ
ブラーを取り去り、反応物を30℃にて3日間撹拌させる。水を反応物に添加し
、得られた固体を濾過し乾燥させる。この固体が出発物質であることを確認し、
固体をDMFに再溶解し、同一反応条件に付す。水を反応混合物に添加した後得
られた固体は、所望の生成物を含む。固体をMeOH/CH2Cl2に溶解し、シ リカに吸着させる。Biotage Flash 40Sシリカゲルカラム(溶離 剤 2.5% MeOH:CH2Cl2(1L)、続いての4% MeOH:CH2Cl2 (1L))は、所望の生成物(0.38g)を与える。 物理学的特性は次の通り: MP 255-256℃ 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 12.87、10.34、10.1
5、9.78、8.77、8.22、8.12、7.78、7.38、7.35、4.5
3。 IR(mull)3291、3210、1666、1660、1639、161 7、1609、1558、1531、1514、1492、1354、1309
、1297、621cm-1。 MS(ESI)372.1(M+H)+、394.0(M+Na)+、370.0(M-H) - 。 HRMS(FAB) 測定値 372.0573 元素分析測定値:C、56.83;H、3.87;N、10.90。
【0428】 実施例103 N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3- メトキシプロピル)-3-キノリンカルボキサミド
【0429】
【化138】
【0430】 実施例95の表題化合物(0.113g)およびPd/C(10%、22.6mg) の混合物を3:1のCH2Cl2:MeOHに溶解する。該反応混合物を25ps
i H2にてパール水素添加装置に入れ、アセチレンの完全な還元につきOAMS
でモニターする。該反応は1時間で完了し、セライトで濾過する。濾液を濃縮し
て白色固体を得る。生成物をEtOAc/ヘキサンで再結晶して32.0mgの所
望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り: MP 189-192℃; 1H NMR(300MHz、DMSO)δ 12.82、10.30、8.58、7
.83、7.61、7.38、7.33、4.53、3.30、3.21、2.75、1
.82。 IR(ドリフト)3079、3014、2963,-2935、2892、285
4、2826、1660、1613、1575、1541、1507、1306
、1266、804cm-1。 MS(ESI)- C21H20ClFN2O3として401.0(M−H)-。 元素分析測定値:C、63.09;H、5.16;N、6.89。
i H2にてパール水素添加装置に入れ、アセチレンの完全な還元につきOAMS
でモニターする。該反応は1時間で完了し、セライトで濾過する。濾液を濃縮し
て白色固体を得る。生成物をEtOAc/ヘキサンで再結晶して32.0mgの所
望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り: MP 189-192℃; 1H NMR(300MHz、DMSO)δ 12.82、10.30、8.58、7
.83、7.61、7.38、7.33、4.53、3.30、3.21、2.75、1
.82。 IR(ドリフト)3079、3014、2963,-2935、2892、285
4、2826、1660、1613、1575、1541、1507、1306
、1266、804cm-1。 MS(ESI)- C21H20ClFN2O3として401.0(M−H)-。 元素分析測定値:C、63.09;H、5.16;N、6.89。
【0431】 実施例104 N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[(Z)- 4-ヒドロキシ-1ブテニル]-3-キノリンカルボキサミド
【0432】
【化139】
【0433】 3:1のCH2Cl2:MeOH中の実施例94の表題化合物(0.393g)、 ピリジン(3ml)およびPd/C(10%、80.0mg)の溶液をH2雰囲気(バル
−ン)下3時間維持する。さらにPd/C(10%、40mg)を添加し、反応混合
物は、25psiのH2にてさらに3時間パール水素添加装置に入れる。該反応 混合物をセライトで濾過する。濾液を濃縮し、次いで高真空下に置いて残留ピリ
ジンを除去する。粗生成物をEtOAc/ヘキサンで再結晶して、黄褐色固体と して0.218gの 所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り: MP 195-197℃; 1H NMR(300MHz、DMSO)δ 12.92、10.28、8.61、7
.97、7.68、7.36、6.56、5.83、4.68、4.52、3.52、2
.50。 IR(ドリフト)3181、3076、3059、3014、2932、165
1、1610、1548、1519、1490、1347、1307、1283
、808、798cm-1。 HRMS(FAB) 測定値 401.1082。 元素分析測定値:C、62.56;H、4.64;N、6.91。
−ン)下3時間維持する。さらにPd/C(10%、40mg)を添加し、反応混合
物は、25psiのH2にてさらに3時間パール水素添加装置に入れる。該反応 混合物をセライトで濾過する。濾液を濃縮し、次いで高真空下に置いて残留ピリ
ジンを除去する。粗生成物をEtOAc/ヘキサンで再結晶して、黄褐色固体と して0.218gの 所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り: MP 195-197℃; 1H NMR(300MHz、DMSO)δ 12.92、10.28、8.61、7
.97、7.68、7.36、6.56、5.83、4.68、4.52、3.52、2
.50。 IR(ドリフト)3181、3076、3059、3014、2932、165
1、1610、1548、1519、1490、1347、1307、1283
、808、798cm-1。 HRMS(FAB) 測定値 401.1082。 元素分析測定値:C、62.56;H、4.64;N、6.91。
【0434】 実施例105 N-(4-クロロベンジル)-6-(5-シアノペンチル)-8-フルオロ- 4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド
【0435】
【化140】
【0436】 25mlのEtOAc中の実施例89の表題化合物(0.11g) の懸濁液に、
溶解を目的にトリエチルアミン(0.08ml)およびピリジン(5ml)を添加す る。10% Pd/C(50mg)を添加した後、反応物を水素バルーン下に置く。
2時間後、反応は完了し、続いてセライトで濾過する。フィルターケーキを酢酸
エチルで洗浄する。濾液を濃縮して黄褐色固体を得、さらに真空ポンプで乾燥さ
せて所望の生成物(0.088g)を得る。 物理学的特性は次の通り: MP 213-215℃ 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 12.98、10.33、8.60
、7.87、7.64、7.40、7.36、4.55、2.74、2.48、1.58
、1.37。 IR(ドリフト)3194、3158、3060、2935、1651、161
3、1568、1558、1544、1524、1489、1304、1288
、804、724cm-1。 MS(ESI) 426.0(M+H)+、424.0(M−H)-。 HRMS(FAB) 測定値 426.1371。 元素分析測定値:C、64.95;H、5.17;N、9.69。
溶解を目的にトリエチルアミン(0.08ml)およびピリジン(5ml)を添加す る。10% Pd/C(50mg)を添加した後、反応物を水素バルーン下に置く。
2時間後、反応は完了し、続いてセライトで濾過する。フィルターケーキを酢酸
エチルで洗浄する。濾液を濃縮して黄褐色固体を得、さらに真空ポンプで乾燥さ
せて所望の生成物(0.088g)を得る。 物理学的特性は次の通り: MP 213-215℃ 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 12.98、10.33、8.60
、7.87、7.64、7.40、7.36、4.55、2.74、2.48、1.58
、1.37。 IR(ドリフト)3194、3158、3060、2935、1651、161
3、1568、1558、1544、1524、1489、1304、1288
、804、724cm-1。 MS(ESI) 426.0(M+H)+、424.0(M−H)-。 HRMS(FAB) 測定値 426.1371。 元素分析測定値:C、64.95;H、5.17;N、9.69。
【0437】 実施例106 N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3- ヒドロキシ-3メチルブチル)-3-キノリンカルボキサミド
【0438】
【化141】
【0439】 15mlのジエチルアミン中の実施例5の表題化合物(0.457g)、ヨウ化 銅(0.010g)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(
0.035g)の混合物に、2-メチル-3-ブチン-2-オール(0.097ml)を添
加する。該反応物を一晩撹拌させる。溶媒を蒸発させ、残渣を3% MeOH/C
H2Cl2で溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して白色固体として0.2 48gの所望の生成物を得る。 上記からのアセチレン(0.190g)を3:1のCH2Cl2:MeOHに溶解 する。これに10% Pd/CおよびPd/C(38.0mg)を添加する。該反応混
合物を25psiのH2にてパール水素添加装置に入れ、アセチレンの完全な還 元につきOAMSでモニターする。該反応は1時間で完了し、セライトで濾過し
てパラジウムを除去する。濾液を濃縮して白色固体を得る。生成物をEtOAc
/ヘキサンで再結晶して32.0mgの所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り: MP 219-222℃; 1H NMR(300MHz、DMSO)δ 12.85、10.33、8.60、7
.86、7.61、7.41、7.36、4.55、4.32、2.77、1.68、1
.51。 IR(ドリフト)2977、2962、2942、1647、1614、156
1、1525、1490、1303、1287、1207、1199、808、
798、724cm-1 HRMS(FAB) 測定値 417.1382。 元素分析測定値:C、63.65;H、5.53;N、6.69。
0.035g)の混合物に、2-メチル-3-ブチン-2-オール(0.097ml)を添
加する。該反応物を一晩撹拌させる。溶媒を蒸発させ、残渣を3% MeOH/C
H2Cl2で溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して白色固体として0.2 48gの所望の生成物を得る。 上記からのアセチレン(0.190g)を3:1のCH2Cl2:MeOHに溶解 する。これに10% Pd/CおよびPd/C(38.0mg)を添加する。該反応混
合物を25psiのH2にてパール水素添加装置に入れ、アセチレンの完全な還 元につきOAMSでモニターする。該反応は1時間で完了し、セライトで濾過し
てパラジウムを除去する。濾液を濃縮して白色固体を得る。生成物をEtOAc
/ヘキサンで再結晶して32.0mgの所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り: MP 219-222℃; 1H NMR(300MHz、DMSO)δ 12.85、10.33、8.60、7
.86、7.61、7.41、7.36、4.55、4.32、2.77、1.68、1
.51。 IR(ドリフト)2977、2962、2942、1647、1614、156
1、1525、1490、1303、1287、1207、1199、808、
798、724cm-1 HRMS(FAB) 測定値 417.1382。 元素分析測定値:C、63.65;H、5.53;N、6.69。
【0440】 実施例107 N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(5- ヒドロキシ-1-ペンチニル)-3-キノリンカルボキサミド
【0441】
【化142】
【0442】 3mlのDMF中の実施例5の表題化合物(540.3mg)、4-ペンチン-1-
オール(0.16ml)、PdCl2(PPh3)2(21.1mg)および0.75mlの
Et3Nの溶液を90℃にて1時間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、 EtOAcおよびH2O間に分配する。水層をEtOAc(3×)で洗浄する。合 わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、赤茶色残渣を得る。残渣をCH2Cl2で
希釈し、CH2Cl2中の2% MeOHで溶出するクロマトグラフィーに付す。 TLCによる均一な画分を合わせ、濃縮し、EtOAc/ヘキサンで再結晶して 、白色固体として0.296gの所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り: MP 208-209℃; 1H NMR(300MHz、DMSO)δ 13.00、10.19、8.61、7
.98、7.73、7.41、7.36、4.54、3.52、2.51、1.71(m 、2 H)。 IR(ドリフト)3290、2966、2934、1659、1610、157
4、1563、1558、1543、1538、1523、1303、1031
、869、804cm-1。 MS(ESI)- C22H18ClFN2O3としてm/z 411.1(M−H)-。 元素分析測定値:C、63.65;H、4.41;N、6.62。
オール(0.16ml)、PdCl2(PPh3)2(21.1mg)および0.75mlの
Et3Nの溶液を90℃にて1時間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、 EtOAcおよびH2O間に分配する。水層をEtOAc(3×)で洗浄する。合 わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、赤茶色残渣を得る。残渣をCH2Cl2で
希釈し、CH2Cl2中の2% MeOHで溶出するクロマトグラフィーに付す。 TLCによる均一な画分を合わせ、濃縮し、EtOAc/ヘキサンで再結晶して 、白色固体として0.296gの所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り: MP 208-209℃; 1H NMR(300MHz、DMSO)δ 13.00、10.19、8.61、7
.98、7.73、7.41、7.36、4.54、3.52、2.51、1.71(m 、2 H)。 IR(ドリフト)3290、2966、2934、1659、1610、157
4、1563、1558、1543、1538、1523、1303、1031
、869、804cm-1。 MS(ESI)- C22H18ClFN2O3としてm/z 411.1(M−H)-。 元素分析測定値:C、63.65;H、4.41;N、6.62。
【0443】 実施例108 6-{3-[ベンジル(メチル)アミノ]プロピル}-N-(4-クロロ ベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリン カルボキサミド
【0444】
【化143】
【0445】 10mlのジエチルアミン中の実施例5の表題化合物(0.37g) 、CuI( 0.058g)およびPd(PPh3)2Cl2(0.011g)に、N-メチル-N-プロ パルギルベンジルアミン(0.15ml)を添加する。該反応物を一晩撹拌する。 該反応物を酢酸エチルおよびH2O間に分配する。有機層を水で2回洗浄し、M gSO4で乾燥させ、シリカに吸着させる。Biotage Flash 40S カラム(溶離剤 2.5% MeOH:CH2Cl2(1L)、続いての3% MeOH:
CH2Cl2(1L))は、中間体アセチレン(0.25g)を与え、それをさらにCH 2 Cl2/ヘキサンで再結晶する。 上記からの生成物(0.16g)を25mlのEtOAcに懸濁する。トリエチ ルアミン(0.1ml)、続いてピリジン(2ml)を添加して溶解させる。10%
Pd/C(60mg)の添加後、反応物を水素バルーン下に置き、室温にて撹拌す る。1.5時間後に、反応は完了し、続いてセライトで濾過する。濾液を濃縮し て液体を得て、それをEtOAc/ヘキサンで再結晶して白色固体として所望の 生成物(0.056g)を得る。 物理学的特性は次の通り: MP 161-162℃ 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 10.35、8.59、7.84、
7.56、7.37、7.33、7.26、4.52、3.46、2.72、2.35、
2.11、1.81。 IR(ドリフト)3160、3060、2935、1651、1634、161
3、1573、1567、1548、1525、1489、1285、805、
724、699cm-1。 MS(ESI) 492.0(M+H)+、490.0(M−H)-。 HRMS(FAB) 測定値 492.1839。
CH2Cl2(1L))は、中間体アセチレン(0.25g)を与え、それをさらにCH 2 Cl2/ヘキサンで再結晶する。 上記からの生成物(0.16g)を25mlのEtOAcに懸濁する。トリエチ ルアミン(0.1ml)、続いてピリジン(2ml)を添加して溶解させる。10%
Pd/C(60mg)の添加後、反応物を水素バルーン下に置き、室温にて撹拌す る。1.5時間後に、反応は完了し、続いてセライトで濾過する。濾液を濃縮し て液体を得て、それをEtOAc/ヘキサンで再結晶して白色固体として所望の 生成物(0.056g)を得る。 物理学的特性は次の通り: MP 161-162℃ 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 10.35、8.59、7.84、
7.56、7.37、7.33、7.26、4.52、3.46、2.72、2.35、
2.11、1.81。 IR(ドリフト)3160、3060、2935、1651、1634、161
3、1573、1567、1548、1525、1489、1285、805、
724、699cm-1。 MS(ESI) 492.0(M+H)+、490.0(M−H)-。 HRMS(FAB) 測定値 492.1839。
【0446】 実施例109 3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4- ヒドロキシ-6-キノリンカルボン酸メチル
【0447】
【化144】
【0448】 12mlのDMSO中の実施例5の表題化合物(1.0g)、Et3N(0.61m
l)、MeOH (3.55ml)、Pd(OAc)2(13.7mg)、1,3-ビス(ジフ
ェニルホスフィノ)プロパン(25.2mg)の溶液をすべてが溶解するまで室温に
て撹拌する。CO(g)を3時間ゆっくりと通気し、反応物を70℃にて一晩維持
する。次の日に反応混合物にCO(g)をさらに4時間通気する。該反応物を室温
まで冷却し、H2Oで希釈する。沈澱する白色固体を集め、一方、濾液はCH2C
l2に対して分配させる。水層をCH2Cl2(3×)で洗浄する。合わせた有機層 をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、オレンジ色残渣を得る。残渣を高真空下に
置いて残留DMSOを除去する。先に集めた固体を残渣と合わせ、MeOHに溶
解し、シリカに吸着させる。粗生成物をCH2Cl2中の2% MeOHで溶出す るクロマトグラフィーに付す。TLCによる均一な画分を合わせ、濃縮し、Et
OAc/ヘキサンで再結晶させて、白色固体として0.418gの所望の生成物を
得る。 物理学的特性は次の通り: MP 288-290℃; 1H NMR(300MHz、DMSO)δ 13.17、10.09、8.63、8
.58、8.04、7.39、7.34、4.54、3.30。 IR(ドリフト)3071、1727、1660、1634、1611、157
6、1557、1527、1496、1311、1288、1234、1191
、803、765cm-1。 HRMS(FAB) 測定値 389.0706。 元素分析測定値:C、58.64;H、3.84;N、7.24。
l)、MeOH (3.55ml)、Pd(OAc)2(13.7mg)、1,3-ビス(ジフ
ェニルホスフィノ)プロパン(25.2mg)の溶液をすべてが溶解するまで室温に
て撹拌する。CO(g)を3時間ゆっくりと通気し、反応物を70℃にて一晩維持
する。次の日に反応混合物にCO(g)をさらに4時間通気する。該反応物を室温
まで冷却し、H2Oで希釈する。沈澱する白色固体を集め、一方、濾液はCH2C
l2に対して分配させる。水層をCH2Cl2(3×)で洗浄する。合わせた有機層 をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、オレンジ色残渣を得る。残渣を高真空下に
置いて残留DMSOを除去する。先に集めた固体を残渣と合わせ、MeOHに溶
解し、シリカに吸着させる。粗生成物をCH2Cl2中の2% MeOHで溶出す るクロマトグラフィーに付す。TLCによる均一な画分を合わせ、濃縮し、Et
OAc/ヘキサンで再結晶させて、白色固体として0.418gの所望の生成物を
得る。 物理学的特性は次の通り: MP 288-290℃; 1H NMR(300MHz、DMSO)δ 13.17、10.09、8.63、8
.58、8.04、7.39、7.34、4.54、3.30。 IR(ドリフト)3071、1727、1660、1634、1611、157
6、1557、1527、1496、1311、1288、1234、1191
、803、765cm-1。 HRMS(FAB) 測定値 389.0706。 元素分析測定値:C、58.64;H、3.84;N、7.24。
【0449】 実施例110 N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3- ヒドロキシプロピル)-3-キノリンカルボキサミド
【0450】
【化145】
【0451】 25mlの3:1のCH2Cl2/MeOH中の実施例53の表題化合物(0.3 00g)および10% Pd/C(0.03g)の懸濁液を雰囲気圧にて一晩水素化す
る。該反応物はセライトを通して濾過する。濾液を濃縮する。粗生成物をEtO
Ac/ヘキサンで再結晶して淡黄色固体として0.200gの所望の生成物を得る
。 物理学的特性は次の通り: MP 224-226℃; 1H NMR(300MHz、DMSO)δ 12.8、10.33、8.60、7. 86、7.61、7.38、4.53、3.42、3.32、2.77、1.76。 IR(ドリフト)3045、2950、2931、2886、1651、161
1、1582、1563、1557、1537、1532、1492、1301
、1015、808cm-1。 MS(FAB) m/z 389(MH+)、391、390、389、248、13
9、125、123、105、91、86。 HRMS(FAB) 測定値 389.1060。
る。該反応物はセライトを通して濾過する。濾液を濃縮する。粗生成物をEtO
Ac/ヘキサンで再結晶して淡黄色固体として0.200gの所望の生成物を得る
。 物理学的特性は次の通り: MP 224-226℃; 1H NMR(300MHz、DMSO)δ 12.8、10.33、8.60、7. 86、7.61、7.38、4.53、3.42、3.32、2.77、1.76。 IR(ドリフト)3045、2950、2931、2886、1651、161
1、1582、1563、1557、1537、1532、1492、1301
、1015、808cm-1。 MS(FAB) m/z 389(MH+)、391、390、389、248、13
9、125、123、105、91、86。 HRMS(FAB) 測定値 389.1060。
【0452】 実施例111 N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-7-(3-ヒドロキシ プロピル)-3-キノリンカルボキサミド
【0453】
【化146】
【0454】 実施例101の表題化合物(0.190g)およびPd/C(10%、37.9mg
)の混合物を3:1のCH2Cl2:MeOHに溶解する。該反応混合物を25p siのH2にてパール水素添加装置に入れ、アセチレンの完全な還元につきOA MSでモニターする。該反応物を濾過し、反応物をパールから取出す毎に新たな
触媒を添加する。反応を3 1/2時間で完了させ、セライトで濾過して、パラジ
ウムを除去する。濾液を濃縮して残渣を得る。残渣はMeOHに溶解し、シリカ
に吸着させ、CH2Cl2中の4% MeOHで溶出するクロマトグラフィーに付 す。TLCによる均一な画分を合わせ、濃縮し、EtOAc/ヘキサンで再結晶 して、白色固体として91.4mgの所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り: MP 166-168℃; 1H NMR(300MHz、DMSO)δ 12.60、10.46、8.71、8
.15、7.45、7.36、4.53、3.41、2.75、1.75。 IR(ドリフト)3284、2946、1652、1635、1612、158
2、1562、1539、1492、1474、1053、860、849、7
95、753cm-1。 HRMS(FAB) 測定値 371.1155。 元素分析測定値:C、64.47;H、5.14;N、7.46。
)の混合物を3:1のCH2Cl2:MeOHに溶解する。該反応混合物を25p siのH2にてパール水素添加装置に入れ、アセチレンの完全な還元につきOA MSでモニターする。該反応物を濾過し、反応物をパールから取出す毎に新たな
触媒を添加する。反応を3 1/2時間で完了させ、セライトで濾過して、パラジ
ウムを除去する。濾液を濃縮して残渣を得る。残渣はMeOHに溶解し、シリカ
に吸着させ、CH2Cl2中の4% MeOHで溶出するクロマトグラフィーに付 す。TLCによる均一な画分を合わせ、濃縮し、EtOAc/ヘキサンで再結晶 して、白色固体として91.4mgの所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り: MP 166-168℃; 1H NMR(300MHz、DMSO)δ 12.60、10.46、8.71、8
.15、7.45、7.36、4.53、3.41、2.75、1.75。 IR(ドリフト)3284、2946、1652、1635、1612、158
2、1562、1539、1492、1474、1053、860、849、7
95、753cm-1。 HRMS(FAB) 測定値 371.1155。 元素分析測定値:C、64.47;H、5.14;N、7.46。
【0455】 実施例112 (E)-3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8- フルオロ-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)-2-プロペン酸エチル
【0456】
【化147】
【0457】 DMF(5ml)中の実施例5の表題化合物(1.05g)、トリエチルアミン(6
ml)、アクリル酸エチル(0.3ml)、酢酸パラジウム(5.1mg)およびトリ ス(o−トリル)ホスフィン(42mg)の混合物を圧力安全試験管(pressu re-safe tube)中で100℃まで24時間加熱する。該反応物をCH2 Cl2および水間に分配させる。水層はCH2Cl2(3×)で抽出する。合わせた 有機層を濾過し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し濃縮する。粗生成物を熱EtO
Acでトリチュレーションによって精製して、黄褐色固体として0.461gの 所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り: MP 278-280℃; 1H NMR(300MHz、DMSO)δ 13.01、10.23、8.61、8
.21、7.78、7.40、6.78、4.55、4,21、1.27。 MS(ESI-) C22H18ClFN2O4としてm/z 427.1(M−H)-。
ml)、アクリル酸エチル(0.3ml)、酢酸パラジウム(5.1mg)およびトリ ス(o−トリル)ホスフィン(42mg)の混合物を圧力安全試験管(pressu re-safe tube)中で100℃まで24時間加熱する。該反応物をCH2 Cl2および水間に分配させる。水層はCH2Cl2(3×)で抽出する。合わせた 有機層を濾過し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し濃縮する。粗生成物を熱EtO
Acでトリチュレーションによって精製して、黄褐色固体として0.461gの 所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り: MP 278-280℃; 1H NMR(300MHz、DMSO)δ 13.01、10.23、8.61、8
.21、7.78、7.40、6.78、4.55、4,21、1.27。 MS(ESI-) C22H18ClFN2O4としてm/z 427.1(M−H)-。
【0458】 実施例113 (E)-3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8- フルオロ-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)-2-プロペン酸
【0459】
【化148】
【0460】 5mlのDMF中の実施例5の表題化合物(0.913g)、アクリル酸(0.1 7ml)、酢酸パラジウム(4mg)およびトリエチルアミン(0.70ml)の混合
物を圧力安全試験管中で100℃まで24時間加熱する。該反応物を冷却し、5
0mlの10% HCl水溶液で希釈する。得られた固体を集め、乾燥させ、E tOHで再結晶して黄褐色固体として0.564gの所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り: MP 296-298℃; 1H NMR(300MHz、DMSO)δ 13.05、10.23、8.60、8
.21、7.71、7.39、6.67、4.56。 MS(ESI-) C20H14ClFN2O4としてm/z 399.1(M−H)-。
物を圧力安全試験管中で100℃まで24時間加熱する。該反応物を冷却し、5
0mlの10% HCl水溶液で希釈する。得られた固体を集め、乾燥させ、E tOHで再結晶して黄褐色固体として0.564gの所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り: MP 296-298℃; 1H NMR(300MHz、DMSO)δ 13.05、10.23、8.60、8
.21、7.71、7.39、6.67、4.56。 MS(ESI-) C20H14ClFN2O4としてm/z 399.1(M−H)-。
【0461】 実施例114 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ- 4-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロパン酸
【0462】
【化149】
【0463】 100mlの3:1のCH2Cl2/MeOH中の実施例113の表題化合物(0
.250g)およびトリエチルアミン(0.09ml)の混合物に、10% Pd/C(
0.050g)を添加する。該混合物は30psiのH2にて6時間水素化する。 該反応物はセライトを通して濾過し、濾液を濃縮する。粗生成物をDMF(約2 5ml)に溶解し、1N HCl(25ml)で酸性化する。得られた固体を集め、 乾燥しEtOHで再結晶して、白色固体として0.152gの所望の生成物を得 る。 物理学的特性は次の通り: MP 284-286℃; 1H NMR(300MHz、DMSO)δ 12.85、12.19、10.32、
8.60、7.89、7.69、7.40、7.36、4.55、2.96、2.62。 MS(ESI-) C20H16ClFN2O4としてm/z 401.0(M−H)-。
.250g)およびトリエチルアミン(0.09ml)の混合物に、10% Pd/C(
0.050g)を添加する。該混合物は30psiのH2にて6時間水素化する。 該反応物はセライトを通して濾過し、濾液を濃縮する。粗生成物をDMF(約2 5ml)に溶解し、1N HCl(25ml)で酸性化する。得られた固体を集め、 乾燥しEtOHで再結晶して、白色固体として0.152gの所望の生成物を得 る。 物理学的特性は次の通り: MP 284-286℃; 1H NMR(300MHz、DMSO)δ 12.85、12.19、10.32、
8.60、7.89、7.69、7.40、7.36、4.55、2.96、2.62。 MS(ESI-) C20H16ClFN2O4としてm/z 401.0(M−H)-。
【0464】 実施例115 5-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ- 4-ヒドロキシ-6-キノリニル)-4-ペンチン酸
【0465】
【化150】
【0466】 15mlのジエチルアミン中の実施例5の表題化合物(0.457g)、ヨウ化 銅(0.010g)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(
0.035g)の混合物に、4-ペンチン酸(0.098g)を添加する。該反応物を
一晩撹拌させる。溶媒を蒸発させ、残渣を10% MeOH/CH2Cl2で溶出す
るシリカのクロマトグラフィーに付す。TLCによる均一な画分を合わせ、濃縮
する。残渣をアセトン/ヘキサンで再結晶して、黄褐色固体として0.057gの
所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り: MP 148-155℃(分解); 1H NMR(300MHz、DMSO)δ 12.9、12.3、10.19、8. 61、7.97、7.71、7.38、4.55、2.68、2.56。 IR(ドリフト)1660、1656、1650、1645、1633、160
7、1579、1574、1567、1563、1557、1552、1538
、1524、1519cm-1。 MS(FAB) m/z 427(MH+)、581、429、428、427、37
1、286、127、125、71、57。 HRMS(FAB) 測定値 427.0856。
0.035g)の混合物に、4-ペンチン酸(0.098g)を添加する。該反応物を
一晩撹拌させる。溶媒を蒸発させ、残渣を10% MeOH/CH2Cl2で溶出す
るシリカのクロマトグラフィーに付す。TLCによる均一な画分を合わせ、濃縮
する。残渣をアセトン/ヘキサンで再結晶して、黄褐色固体として0.057gの
所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り: MP 148-155℃(分解); 1H NMR(300MHz、DMSO)δ 12.9、12.3、10.19、8. 61、7.97、7.71、7.38、4.55、2.68、2.56。 IR(ドリフト)1660、1656、1650、1645、1633、160
7、1579、1574、1567、1563、1557、1552、1538
、1524、1519cm-1。 MS(FAB) m/z 427(MH+)、581、429、428、427、37
1、286、127、125、71、57。 HRMS(FAB) 測定値 427.0856。
【0467】 実施例116 N-[(4-クロロフェニル)メチル]-9]ヒドロキシ-3H-ピラゾロ [4,3-f]キノリン-8-カルボキサミド(式E−3、式中、 R3=R4=H、R1およびR2が一緒になってジアゾールである。 反応図式E参照)
【0468】
【化151】
【0469】 4-t-ブチルアニリンに代えて5-アミノインダゾールに置き換えて、調製法1
2および実施例63に記載された手順に従って表題化合物を調製する。この手順
は、茶色固体として0.137gの表題化合物を与える。 物理学的特性は次の通り: Mp 268-271℃。 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 13.66、10.80、8.87
、8.78、8.01、7.69、7.41、4.60ppm。 13C NMR(75MHz、DMSO-d6)δ 175.7、164.7、141. 0、138.8、135.7、131.2、129.2、128.9、128.7、1
28.2、128.0、119.1、118.3、117.0、112.2、41.3 ppm。 IR(mull)3202、3045、1647、1626、1580、154 2、1491、1409、1260、1093、946、817、801、76
1、710cm-1。 MS(EI)m/z 352(M+)、352、213、212、211、185、
156、140、129、127、125。 HRMS(EI) 測定値 352.0726。 % 水(KF):3.80。 元素分析測定値:C、59.00;H、4.07;N、14.90。
2および実施例63に記載された手順に従って表題化合物を調製する。この手順
は、茶色固体として0.137gの表題化合物を与える。 物理学的特性は次の通り: Mp 268-271℃。 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 13.66、10.80、8.87
、8.78、8.01、7.69、7.41、4.60ppm。 13C NMR(75MHz、DMSO-d6)δ 175.7、164.7、141. 0、138.8、135.7、131.2、129.2、128.9、128.7、1
28.2、128.0、119.1、118.3、117.0、112.2、41.3 ppm。 IR(mull)3202、3045、1647、1626、1580、154 2、1491、1409、1260、1093、946、817、801、76
1、710cm-1。 MS(EI)m/z 352(M+)、352、213、212、211、185、
156、140、129、127、125。 HRMS(EI) 測定値 352.0726。 % 水(KF):3.80。 元素分析測定値:C、59.00;H、4.07;N、14.90。
【0470】 実施例117 N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-ヨード-8-メトキシ- 3-キノリンカルボキサミド
【0471】
【化152】
【0472】 実施例番号5からのN-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-
ヨード-3-キノリンカルボキサミド(2.95g)および水素化ナトリウム(60%
分散、520mg)をDMF(60ml)に懸濁させ、該混合物にメタノール(28
8μl)を添加する。135℃にて1時間加熱した後、さらに水素化ナトリウム(
200mg)を添加し、該混合物をさらに1時間加熱する。該反応混合物を室温 まで冷却させ、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液(200ml)に注ぐ。得られ
た沈澱物を濾過し、水(20ml)、tert-ブチルメチルエーテル(20ml) およびヘプタン(20ml)で洗浄する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー( ヘプタン/2-プロパノール、9/1;4/1)によって精製して、白色固体として 1.68g(56%)の表題化合物を得る。再結晶化(酢酸、水)は、水和物(1H2 O)を与える。 物理学的特性は次の通り: Mp 241-243℃。 1H NMR(DMSO-d6)δ 12.43、10.28、8.57、8.09、7.
61、7.41-7.34、4.53、4.04。 13C NMR(CF3CO2D)δ 173.3、167.3、149.0、141.4
、134.8、133.2、129.8、129.2、129.0、124.9、12
4.5、122.5、106.7、94.4、56.4、44.0。 IR(ドリフト)3072、1646、1612、1594、1558(s)、1
530(s)、1492、1306、1298、1255、1202、1082、
851、846、804(s)cm-1。 MS(ESI-) m/z 467(M−H)-。 元素分析 C18H14ClFN2O3として測定値:C、44.39;H、3.46 ;N、5.76;Cl、7.34。 水(KF):3.67。
ヨード-3-キノリンカルボキサミド(2.95g)および水素化ナトリウム(60%
分散、520mg)をDMF(60ml)に懸濁させ、該混合物にメタノール(28
8μl)を添加する。135℃にて1時間加熱した後、さらに水素化ナトリウム(
200mg)を添加し、該混合物をさらに1時間加熱する。該反応混合物を室温 まで冷却させ、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液(200ml)に注ぐ。得られ
た沈澱物を濾過し、水(20ml)、tert-ブチルメチルエーテル(20ml) およびヘプタン(20ml)で洗浄する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー( ヘプタン/2-プロパノール、9/1;4/1)によって精製して、白色固体として 1.68g(56%)の表題化合物を得る。再結晶化(酢酸、水)は、水和物(1H2 O)を与える。 物理学的特性は次の通り: Mp 241-243℃。 1H NMR(DMSO-d6)δ 12.43、10.28、8.57、8.09、7.
61、7.41-7.34、4.53、4.04。 13C NMR(CF3CO2D)δ 173.3、167.3、149.0、141.4
、134.8、133.2、129.8、129.2、129.0、124.9、12
4.5、122.5、106.7、94.4、56.4、44.0。 IR(ドリフト)3072、1646、1612、1594、1558(s)、1
530(s)、1492、1306、1298、1255、1202、1082、
851、846、804(s)cm-1。 MS(ESI-) m/z 467(M−H)-。 元素分析 C18H14ClFN2O3として測定値:C、44.39;H、3.46 ;N、5.76;Cl、7.34。 水(KF):3.67。
【0473】 実施例118 N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシ-1- プロピニル)-8-メトキシ-3-キノリンカルボキサミド
【0474】
【化153】
【0475】 実施例番号117からのN-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-ヨード- 8-メトキシ-3-キノリンカルボキサミド(469mg)、ヨウ化銅(I)(57mg)
およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(35mg)をジエ
チルアミン(15ml)に懸濁させる。プロパルギルアルコール(70μl)を添加
し、該混合物を室温にて16時間撹拌させる。該反応混合物を水(50ml)に注
ぎ、酢酸エチル(2×50ml)で抽出する。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶
液(3×10ml)およびブライン(10ml)で洗浄する。水層は、酢酸エチル( 20ml)で戻し洗浄する。合わせた有機層を乾燥(MgSO4)し、濃縮する。粗
生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/ メタノール、50/1;3
3/1;25/1;20/1)によって精製して白色固体として289mg(73%)
の表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 207-208℃。 1H NMR(DMSO-d6)δ 12.45、10.3、8.58、7.79、7.4
2-7.34、5.38、4.53、4.34、4.05。 13C NMR(DMSO-d6)δ 178.0、167.1、151.8、145.9
、141.5、134.2、132.6、132.1、131.2、129.6、12
2.5、121.7、117.0、114.4、93.3、86.1、59.5、52.
3、44.3。 IR(ドリフト)3196(b)、3157(b)、3074、2234(w)、16
49、1603、1568、1562、1523(s)、1491、1314、1
200、1089、1021、805cm-1。 MS(ESI-)m/z 395(M−H)-。 元素分析 C21H17ClN2O4として測定値:C、63.26;H、4.35; N、7.07;Cl、8.94。
およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(35mg)をジエ
チルアミン(15ml)に懸濁させる。プロパルギルアルコール(70μl)を添加
し、該混合物を室温にて16時間撹拌させる。該反応混合物を水(50ml)に注
ぎ、酢酸エチル(2×50ml)で抽出する。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶
液(3×10ml)およびブライン(10ml)で洗浄する。水層は、酢酸エチル( 20ml)で戻し洗浄する。合わせた有機層を乾燥(MgSO4)し、濃縮する。粗
生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/ メタノール、50/1;3
3/1;25/1;20/1)によって精製して白色固体として289mg(73%)
の表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 207-208℃。 1H NMR(DMSO-d6)δ 12.45、10.3、8.58、7.79、7.4
2-7.34、5.38、4.53、4.34、4.05。 13C NMR(DMSO-d6)δ 178.0、167.1、151.8、145.9
、141.5、134.2、132.6、132.1、131.2、129.6、12
2.5、121.7、117.0、114.4、93.3、86.1、59.5、52.
3、44.3。 IR(ドリフト)3196(b)、3157(b)、3074、2234(w)、16
49、1603、1568、1562、1523(s)、1491、1314、1
200、1089、1021、805cm-1。 MS(ESI-)m/z 395(M−H)-。 元素分析 C21H17ClN2O4として測定値:C、63.26;H、4.35; N、7.07;Cl、8.94。
【0476】 実施例119 N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-6-(3- メトキシ-1-プロピニル)-3-キノリンカルボキサミド
【0477】
【化154】
【0478】 実施例番号117からのN-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-ヨード- 8-メトキシ-3-キノリンカルボキサミド(469mg)、ヨウ化銅(I) (57mg
)、およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(35mg)を ジエチルアミン(15ml)に懸濁させる。メチルプロパルギルエーテル(101 μl)を添加し、該混合物を室温にて64時間撹拌させる。該反応混合物を水(5
0ml)に注ぎ、酢酸エチル(2×50ml)で抽出する。有機層を飽和塩化アン モニウム水溶液(3×10ml)およびブライン(10ml)で洗浄する。水層は、
酢酸エチル(20ml)で戻し洗浄する。合わせた有機層を乾燥(MgSO4)させ 、濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/2プロパノール、
12/1;10/1;5/1)によって精製して白色固体として188mg(46%)
の表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 211-213℃。 1H NMR(DMSO-d6)δ 12.47、10.30、8.58、7.82、7.
42-7.32、4.54、4.37、4.05、3.36。 13C NMR(CF3CO2D)δ 174.1、167.3、149.2、141.5
、134.8、133.2、130.2、129.0、128.9、125.1、12
1.6、118.9、117.1、106.5、86.2、84.9、59.7、56.
8、56.2、43.9。 IR(ドリフト) 2231(w)、1988(w)、1931(w)、1652(s) 、1608、1571、1551(s)、1524(s)、1354、1307、1
289、1192、1095、1083、804cm-1。 MS(ESI-)m/z 409(M−H)-。 元素分析 C22H19ClN2O4として測定値:C、64.25;H、4.81; N、6.84;Cl、8.60。
)、およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(35mg)を ジエチルアミン(15ml)に懸濁させる。メチルプロパルギルエーテル(101 μl)を添加し、該混合物を室温にて64時間撹拌させる。該反応混合物を水(5
0ml)に注ぎ、酢酸エチル(2×50ml)で抽出する。有機層を飽和塩化アン モニウム水溶液(3×10ml)およびブライン(10ml)で洗浄する。水層は、
酢酸エチル(20ml)で戻し洗浄する。合わせた有機層を乾燥(MgSO4)させ 、濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/2プロパノール、
12/1;10/1;5/1)によって精製して白色固体として188mg(46%)
の表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 211-213℃。 1H NMR(DMSO-d6)δ 12.47、10.30、8.58、7.82、7.
42-7.32、4.54、4.37、4.05、3.36。 13C NMR(CF3CO2D)δ 174.1、167.3、149.2、141.5
、134.8、133.2、130.2、129.0、128.9、125.1、12
1.6、118.9、117.1、106.5、86.2、84.9、59.7、56.
8、56.2、43.9。 IR(ドリフト) 2231(w)、1988(w)、1931(w)、1652(s) 、1608、1571、1551(s)、1524(s)、1354、1307、1
289、1192、1095、1083、804cm-1。 MS(ESI-)m/z 409(M−H)-。 元素分析 C22H19ClN2O4として測定値:C、64.25;H、4.81; N、6.84;Cl、8.60。
【0479】 実施例120 N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシ プロピル)-8-メトキシ-3-キノリンカルボキサミド
【0480】
【化155】
【0481】 実施例番号118からのN-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒド
ロキシ-1-プロピニル)-8-メトキシ-3-キノリンカルボキサミド(397mg) をメタノール/ジクロロメタン(1/1、80ml)に溶解し、炭素上パラジウム( 5%、80mg)を添加する。該混合物を水素雰囲気(23psi)に1時間置き 、セライトと通して濾過し濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジ クロロメタン/メタノール、50/1ないし20/1)によって精製して、白色固体
として251mg(63%)の表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 201-204℃。 1H NMR(DMSO-d6)δ 12.28、10.47、8.56、7.60、7.
41-7.39、7.24、4.54、4.50、4.43、4.03、2.75、1. 78。 13C NMR(CF3CO2D)δ 176.3、165.2、149.2、142.8
、140.0、139.2、131.9、129.6、128.8、128.5、12
7.3、115.6、113.6、111.2、60.5、56.8、41.9、34.
6、32.4。 IR(ドリフト) 3315、3170(b)、3047(b)、2938、165 1、1608、1569、1554、1531(s)、1490、1292、12
66、1090、1059、802cm-1。 MS(ESI-)m/z 399(M-H)。 元素分析 C21H21ClN2O4として測定値:C、62.87;H、5.59; N、7.02。
ロキシ-1-プロピニル)-8-メトキシ-3-キノリンカルボキサミド(397mg) をメタノール/ジクロロメタン(1/1、80ml)に溶解し、炭素上パラジウム( 5%、80mg)を添加する。該混合物を水素雰囲気(23psi)に1時間置き 、セライトと通して濾過し濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジ クロロメタン/メタノール、50/1ないし20/1)によって精製して、白色固体
として251mg(63%)の表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 201-204℃。 1H NMR(DMSO-d6)δ 12.28、10.47、8.56、7.60、7.
41-7.39、7.24、4.54、4.50、4.43、4.03、2.75、1. 78。 13C NMR(CF3CO2D)δ 176.3、165.2、149.2、142.8
、140.0、139.2、131.9、129.6、128.8、128.5、12
7.3、115.6、113.6、111.2、60.5、56.8、41.9、34.
6、32.4。 IR(ドリフト) 3315、3170(b)、3047(b)、2938、165 1、1608、1569、1554、1531(s)、1490、1292、12
66、1090、1059、802cm-1。 MS(ESI-)m/z 399(M-H)。 元素分析 C21H21ClN2O4として測定値:C、62.87;H、5.59; N、7.02。
【0482】 実施例121 N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシ-1- プロピニル)-8-(トリフルオロメチル)-3-キノリン カルボキサミド
【0483】
【化156】
【0484】 4-ブロモ-2-トリフルオロメチルアニリン(10.0g)およびエトキシメチレ
ンマロン酸ジエチル(8.42ml)の混合物を135℃にて2時間加熱する。該 反応混合物をジフェニルエーテル(50ml)で希釈し、30分間加熱還流し、デ
ィーン−スタークトラップによってエタノールを除去する。得られた沈澱物をヘ
プタンに注ぎ、濾過し、再結晶化(DMF)して6.66g(44%)の6-ブロモ- 8-トリフルオロメチルキノリンエチルエステルを得る。キノリンエチルエステ ル(5.0g)および4-クロロベンジルアミン(8.4ml)の混合物を190℃に て1時間加熱する。該混合物をトルエン(25ml)で希釈し、室温まで冷却させ
、濾過する。粗生成物を再結晶化(HOAc)して5.35g(85%)のアミドを 得る。得られたアミド(2.30g)、ビス(トリフェニル-ホスフィン)パラジウム
(II)クロリド(175mg)およびトリエチルアミン(5.0ml)をDMF(50m
l)に溶解する。プロパルギルアルコール(2.5ml)を90℃にて20時間にわ
たって添加する。該反応混合物を室温まで冷却させ、塩化アンモニウム水溶液( 200ml)を注ぎ、酢酸エチル(4×50ml)で抽出する。有機層を飽和ブラ イン水溶液(10ml)で洗浄する。水層は酢酸エチル(20ml)で戻し抽出する
。合わせた有機層を乾燥(MgSO4)させ、濃縮する。粗生成物をカラムクロマ トグラフィー(ジクロロメタン/ メタノール、100/1;50/1;100/3;
25/1)によって精製し、再結晶化(HOAc)して黄褐色固体として928mg
(43%)の表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 256℃ 分解。 1H NMR(DMSO-d6)δ 12.18、10.05、8.67、8.49、8.
15、7.42-7.34、5.45、4.55、4.36。 13C NMR(CF3CO2D)δ 175.1、163.9、145.5、138.9
、134.9、133.5、133.3、131.9、129.7、128.8、12
7.9、123.3、118.8、118.7、112.7、92.7、81.8、4 9.9、42.0。 IR(ドリフト) 1661(s)、1609、1587、1559、1519、 1463、1293、1212、1193、1168、1132(s)、1114
、1017、914、802cm-1。 MS(FAB) m/z 435(MH)+。 元素分析 C21H14ClF3N2O3・2H2Oとして測定値:C、53.63;H
、3.69;N、6.04;Cl、7.54。
ンマロン酸ジエチル(8.42ml)の混合物を135℃にて2時間加熱する。該 反応混合物をジフェニルエーテル(50ml)で希釈し、30分間加熱還流し、デ
ィーン−スタークトラップによってエタノールを除去する。得られた沈澱物をヘ
プタンに注ぎ、濾過し、再結晶化(DMF)して6.66g(44%)の6-ブロモ- 8-トリフルオロメチルキノリンエチルエステルを得る。キノリンエチルエステ ル(5.0g)および4-クロロベンジルアミン(8.4ml)の混合物を190℃に て1時間加熱する。該混合物をトルエン(25ml)で希釈し、室温まで冷却させ
、濾過する。粗生成物を再結晶化(HOAc)して5.35g(85%)のアミドを 得る。得られたアミド(2.30g)、ビス(トリフェニル-ホスフィン)パラジウム
(II)クロリド(175mg)およびトリエチルアミン(5.0ml)をDMF(50m
l)に溶解する。プロパルギルアルコール(2.5ml)を90℃にて20時間にわ
たって添加する。該反応混合物を室温まで冷却させ、塩化アンモニウム水溶液( 200ml)を注ぎ、酢酸エチル(4×50ml)で抽出する。有機層を飽和ブラ イン水溶液(10ml)で洗浄する。水層は酢酸エチル(20ml)で戻し抽出する
。合わせた有機層を乾燥(MgSO4)させ、濃縮する。粗生成物をカラムクロマ トグラフィー(ジクロロメタン/ メタノール、100/1;50/1;100/3;
25/1)によって精製し、再結晶化(HOAc)して黄褐色固体として928mg
(43%)の表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 256℃ 分解。 1H NMR(DMSO-d6)δ 12.18、10.05、8.67、8.49、8.
15、7.42-7.34、5.45、4.55、4.36。 13C NMR(CF3CO2D)δ 175.1、163.9、145.5、138.9
、134.9、133.5、133.3、131.9、129.7、128.8、12
7.9、123.3、118.8、118.7、112.7、92.7、81.8、4 9.9、42.0。 IR(ドリフト) 1661(s)、1609、1587、1559、1519、 1463、1293、1212、1193、1168、1132(s)、1114
、1017、914、802cm-1。 MS(FAB) m/z 435(MH)+。 元素分析 C21H14ClF3N2O3・2H2Oとして測定値:C、53.63;H
、3.69;N、6.04;Cl、7.54。
【0485】 実施例122 N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシ-1- プロピニル)-8-(トリフルオロメトキシ)-3-キノリン カルボキサミド
【0486】
【化157】
【0487】 4-ブロモ-2-トリフルオロメトキシアニリン(10.0g)およびエトキシメチ
レンマロン酸ジエチル(7.9ml)の混合物を135℃にて2時間加熱する。該 反応混合物をジフェニルエーテル(90ml)で希釈し、30分間加熱還流し、デ
ィーン−スタークトラップによってエタノールを除去する。得られた沈澱物をヘ
プタンに注ぎ、濾過して10.83g(73%)の6-ブロモ-8-トリフルオロメト
キシキノリンエチルエステルを得る。キノリンエチルエステル(5.0g)および 4-クロロベンジルアミン(12.0ml)の混合物を190℃にて1時間加熱する
。該混合物をトルエン(25ml)で希釈し、室温まで冷却させ、濾過する。粗生
成物を再結晶化(HOAc、水)して5.03g(80%)のアミドを得る。得られ たアミド(469mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド
(175mg)およびトリエチルアミン(5.0ml)をDMF(50ml)に溶解す る。プロパルギルアルコール(2.5ml)を90℃にて20時間にわたって添加 する。該反応混合物を室温まで冷却して、塩化アンモニウム水溶液(200ml)
に注ぎ、酢酸エチル(4×50ml)で抽出する。有機層を飽和ブライン水溶液( 10ml)で洗浄する。水層を酢酸エチル(20ml)で戻し抽出する。合わせた 有機層を乾燥(MgSO4)させ、濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィ ー(ジクロロメタン/ メタノール、100/1;50/1;100/3)によって精 製して、白色固体として580mg(26%)の表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 262℃ 分解。 1H NMR(DMSO-d6)δ 12.89、10.12、8.64、8.20、7.
86、7.42-7.34、5.42、4.55、4.35。 13C NMR(CF3CO2D)δ 175.7、167.4、144.1、139.1
、134.8、133.3、131.5、129.2、129.1、127.3、12
6.3、123.6、123.2、120.6、107.3、84.8、84.1、5 5.5、44.1。 IR(ドリフト)1936(w)、1657(s)、1602、1574、1544
、1517(s)、1279(s)、1268、1223(s)、1212(s)、11
83、1161(s)、1048、1020、802cm-1。 MS(ESI-)m/z 449(M−H)-。 元素分析 C21H14ClF3N2O4として測定値:C、55.86;H、3.16
;N、6.09;Cl、7.96。
レンマロン酸ジエチル(7.9ml)の混合物を135℃にて2時間加熱する。該 反応混合物をジフェニルエーテル(90ml)で希釈し、30分間加熱還流し、デ
ィーン−スタークトラップによってエタノールを除去する。得られた沈澱物をヘ
プタンに注ぎ、濾過して10.83g(73%)の6-ブロモ-8-トリフルオロメト
キシキノリンエチルエステルを得る。キノリンエチルエステル(5.0g)および 4-クロロベンジルアミン(12.0ml)の混合物を190℃にて1時間加熱する
。該混合物をトルエン(25ml)で希釈し、室温まで冷却させ、濾過する。粗生
成物を再結晶化(HOAc、水)して5.03g(80%)のアミドを得る。得られ たアミド(469mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド
(175mg)およびトリエチルアミン(5.0ml)をDMF(50ml)に溶解す る。プロパルギルアルコール(2.5ml)を90℃にて20時間にわたって添加 する。該反応混合物を室温まで冷却して、塩化アンモニウム水溶液(200ml)
に注ぎ、酢酸エチル(4×50ml)で抽出する。有機層を飽和ブライン水溶液( 10ml)で洗浄する。水層を酢酸エチル(20ml)で戻し抽出する。合わせた 有機層を乾燥(MgSO4)させ、濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィ ー(ジクロロメタン/ メタノール、100/1;50/1;100/3)によって精 製して、白色固体として580mg(26%)の表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 262℃ 分解。 1H NMR(DMSO-d6)δ 12.89、10.12、8.64、8.20、7.
86、7.42-7.34、5.42、4.55、4.35。 13C NMR(CF3CO2D)δ 175.7、167.4、144.1、139.1
、134.8、133.3、131.5、129.2、129.1、127.3、12
6.3、123.6、123.2、120.6、107.3、84.8、84.1、5 5.5、44.1。 IR(ドリフト)1936(w)、1657(s)、1602、1574、1544
、1517(s)、1279(s)、1268、1223(s)、1212(s)、11
83、1161(s)、1048、1020、802cm-1。 MS(ESI-)m/z 449(M−H)-。 元素分析 C21H14ClF3N2O4として測定値:C、55.86;H、3.16
;N、6.09;Cl、7.96。
【0488】 実施例123 N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシ プロピル)-8-(トリフルオロメチル)-3-キノリンカルボキサミド
【0489】
【化158】
【0490】 実施例番号121からのN-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒド
ロキシ-1-プロピニル)-8-(トリフルオロメチル)-3-キノリンカルボキサミド(
397mg)をメタノール/ジクロロメタン(1/1、87ml)に溶解し、炭素上 パラジウム(5%、80mg)を添加する。該混合物を水素雰囲気(28psi)下
1時間置き、セライトを通して濾過し、濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグ
ラフィー(ジクロロメタン/メタノール、100/1ないし100/3)によって精 製して、白色固体として43mg(10%)の表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 249-250℃。 1H NMR(DMSO-d6)δ 12.03、10.20、8.67、8.38、8.
06、7.42-7.34、4.57-4.50、3.42、2.85、1.79。 IR(ドリフト) 1656(s)、1613、1579、1553(s)、152 6(s)、1461、1427、1371、1345、1295、1209、11
87、1155、1121(s)cm-1。 MS(ESI-)m/z 399(M−H)-。 元素分析 C21H18ClF3N2O3として計算値:C、57.48;H、4.13
;N、6.38;Cl、8.08。測定値:C、57.18;H、4.14;N、6
.18;Cl、7.93。
ロキシ-1-プロピニル)-8-(トリフルオロメチル)-3-キノリンカルボキサミド(
397mg)をメタノール/ジクロロメタン(1/1、87ml)に溶解し、炭素上 パラジウム(5%、80mg)を添加する。該混合物を水素雰囲気(28psi)下
1時間置き、セライトを通して濾過し、濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグ
ラフィー(ジクロロメタン/メタノール、100/1ないし100/3)によって精 製して、白色固体として43mg(10%)の表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 249-250℃。 1H NMR(DMSO-d6)δ 12.03、10.20、8.67、8.38、8.
06、7.42-7.34、4.57-4.50、3.42、2.85、1.79。 IR(ドリフト) 1656(s)、1613、1579、1553(s)、152 6(s)、1461、1427、1371、1345、1295、1209、11
87、1155、1121(s)cm-1。 MS(ESI-)m/z 399(M−H)-。 元素分析 C21H18ClF3N2O3として計算値:C、57.48;H、4.13
;N、6.38;Cl、8.08。測定値:C、57.18;H、4.14;N、6
.18;Cl、7.93。
【0491】 実施例124 N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-8-(2-ヒドロキシ エトキシ)-6-(3-ヒドロキシプロピル)-3-キノリン カルボキサミド
【0492】
【化159】
【0493】 DMF(75ml)中の実施例番号5からのN-[(4-クロロフェニル)メチル]- 8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-ヨード-3-キノリンカルボキサミド(2.28g)
の懸濁液に、水素化ナトリウム(60% 油分散;0.600g)、続いてさらに2
-ベンジルオキシエタノール(1.42ml)を添加する。該反応物を135℃まで
加熱し、1時間撹拌する。該反応混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウ
ム水溶液(200ml)に注ぐ。水層はジクロロメタン(4×100ml)で洗浄す
る。合わせた有機層をブライン(50ml)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾 過し真空中で濃縮する。得られた黄色固体をカラムクロマトグラフィー(ジクロ ロメタン/メタノール、98/2)によって精製する。TLCによる均一な画分を 合わせ、真空中で濃縮して黄色固体を得、エタノールで再結晶化して白色固体と
して1.568g(53%)の中間体アミドを得る。ジエチルアミン(24ml)中 のこの物質(1.149g)の懸濁液に、ヨウ化銅(0.111g)およびPd(PP h3)2Cl2(0.069g)、続いてさらにプロパルギルアルコール(0.16ml) を添加する。該反応物を室温にて3日間撹拌する。該反応混合物を真空中で濃縮
し、H2O(50ml)およびジクロロメタン(50ml)間で分配する。水層をジ クロロメタン(3×50ml)で抽出する。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウ
ム水溶液(50ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し真空中で濃縮する 。得られた茶色固体をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール、
98/2)によって精製する。TLCによる均一な画分を合わせ、真空中で濃縮し
て黄褐色固体を得、それをエタノールから再結晶化して、黄褐色の結晶固体とし
て0.181g(18%)のプロパルギル化合物を得る。この物質(0.400g)を
1/1のジクロロメタン/メタノール(50ml)に溶解し、35psiにて10%
Pd/C(80mg)で3.5時間水素化する。該反応混合物をセライトパッドを 通して濾過する。濾液を真空中で濃縮し、得られた黄色油は、カラムクロマトグ
ラフィー(ジクロロメタン/メタノール、98/2)によって精製する。TLCによ
る均一な画分を合わせ、真空中で濃縮して白色固体を得、それを酢酸エチル/メ タノールで再結晶化して、白色固体として0.090g(27%)の表題化合物を 得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 250-252℃。 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 12.10、10.49、8.61
、7.60、7.42-7.34、7.24、4.56、4.49、4.24、3.44 、2.74、1.77。 13C NMR(75MHz、DMSO-d6)δ 176.3、165.1、148. 5、142.8、140.0、139.2、131.8、129.7、128.8、1
28.7、127.4、115.6、114.4、111.3、71.3、60.4、 59.9、41.9、34.6、32.4。 IR(ドリフト) 3234、1661、1649、1613、1572、15 50、1532(s)、1491、1311、1301、1267、1096、1
076、1059、806、cm-1。 MS(ESI-) m/z 429(M−H)-。 元素分析測定値:C、61.41;H、5.47;N、6.51;Cl、7.53
。
の懸濁液に、水素化ナトリウム(60% 油分散;0.600g)、続いてさらに2
-ベンジルオキシエタノール(1.42ml)を添加する。該反応物を135℃まで
加熱し、1時間撹拌する。該反応混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウ
ム水溶液(200ml)に注ぐ。水層はジクロロメタン(4×100ml)で洗浄す
る。合わせた有機層をブライン(50ml)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾 過し真空中で濃縮する。得られた黄色固体をカラムクロマトグラフィー(ジクロ ロメタン/メタノール、98/2)によって精製する。TLCによる均一な画分を 合わせ、真空中で濃縮して黄色固体を得、エタノールで再結晶化して白色固体と
して1.568g(53%)の中間体アミドを得る。ジエチルアミン(24ml)中 のこの物質(1.149g)の懸濁液に、ヨウ化銅(0.111g)およびPd(PP h3)2Cl2(0.069g)、続いてさらにプロパルギルアルコール(0.16ml) を添加する。該反応物を室温にて3日間撹拌する。該反応混合物を真空中で濃縮
し、H2O(50ml)およびジクロロメタン(50ml)間で分配する。水層をジ クロロメタン(3×50ml)で抽出する。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウ
ム水溶液(50ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し真空中で濃縮する 。得られた茶色固体をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール、
98/2)によって精製する。TLCによる均一な画分を合わせ、真空中で濃縮し
て黄褐色固体を得、それをエタノールから再結晶化して、黄褐色の結晶固体とし
て0.181g(18%)のプロパルギル化合物を得る。この物質(0.400g)を
1/1のジクロロメタン/メタノール(50ml)に溶解し、35psiにて10%
Pd/C(80mg)で3.5時間水素化する。該反応混合物をセライトパッドを 通して濾過する。濾液を真空中で濃縮し、得られた黄色油は、カラムクロマトグ
ラフィー(ジクロロメタン/メタノール、98/2)によって精製する。TLCによ
る均一な画分を合わせ、真空中で濃縮して白色固体を得、それを酢酸エチル/メ タノールで再結晶化して、白色固体として0.090g(27%)の表題化合物を 得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 250-252℃。 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 12.10、10.49、8.61
、7.60、7.42-7.34、7.24、4.56、4.49、4.24、3.44 、2.74、1.77。 13C NMR(75MHz、DMSO-d6)δ 176.3、165.1、148. 5、142.8、140.0、139.2、131.8、129.7、128.8、1
28.7、127.4、115.6、114.4、111.3、71.3、60.4、 59.9、41.9、34.6、32.4。 IR(ドリフト) 3234、1661、1649、1613、1572、15 50、1532(s)、1491、1311、1301、1267、1096、1
076、1059、806、cm-1。 MS(ESI-) m/z 429(M−H)-。 元素分析測定値:C、61.41;H、5.47;N、6.51;Cl、7.53
。
【0494】 実施例125 N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシ-1, 1-ジメチルプロピル)-3-キノリンカルボキサミド
【0495】
【化160】
【0496】 THF(70ml)中の3-メチル-3-(4-ニトロフェニル)ブタン酸(16.2g
)(J. Amer. Chem. Soc. 1981、103、7768-7773お よびJ. Amer. Chem. Soc. 1948、370-371)の懸濁液に1
03mlの1.0Mボラン/THF溶液を添加する。該反応物を室温にて18時間
撹拌する。該反応物をH2O(500ml)に注ぐ。水層を炭酸カリウムで飽和さ せ、ジクロロメタン(3×500ml)で抽出する。合わせた有機層をMgSO4 で乾燥させ、濾過し真空中で濃縮して黄色固体として16.16gのアルコール を得る。該アルコール(9.41g)をTHF(100ml)で溶解する。水素化ナ トリウム(60%油分散;5.40g)、続いてさらに臭化ベンジル(16.0ml)
を添加する。 該反応物を室温にて18時間撹拌する。該反応混合物をH2O(400ml)およ びジクロロメタン(400ml)間に分配させる。水層はジクロロメタン(2×4 00ml)で抽出する。合わせた有機層をブライン(400ml)で洗浄し、Mg SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。得られた黄色油をカラムクロマ トグラフィーによって精製して、黄色油として8.86g(64%)のベンジル保 護した化合物を得る。この物質(8.51g)を1/1の濃HCl/エタノール(20
0ml)に懸濁させ、SnCl2・2H2O(19.22g)を添加する。該反応物を
70℃まで加熱し、2時間撹拌する。該反応混合物を室温まで冷却し、H2O(4
00ml)を添加する。水層は、水酸化アンモニウムでpH12に調製し、ジク ロロメタン(2×400ml)で抽出する。合わせた有機層をMgSO4で乾燥さ せ、濾過し、真空中で濃縮する。得られた茶色油をカラムクロマトグラフィー( ジクロロメタン;ジクロロメタン/メタノール、98/2)によって精製して、黄 色油として1.306g(17%)のアミンを得る。この物質(1.306g)をエト
キシルメチレンマロン酸ジエチル(0.98ml)と合わせ、120℃にて2時間 加熱する。該反応混合物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン;ジクロ ロメタン/メタノール、98/2)によって精製して、黄色油として2.044g( 96%)のマロン酸塩中間体を得る。この物質(2.007g)をジフェニルエーテ
ル(10ml)に溶解し、30分間加熱還流し、ディーン−スタークトラップによっ
てエタノールを除去する。該反応物を室温まで冷却し、ヘプタンおよび酢酸エチ
ルを添加する。該反応混合物を室温にて一晩静置させる。得られた沈澱物を濾過
し、酢酸エチルでトリチュレートして灰色がかった白色固体として0.572g(
32%)のエステルを得る。エステル(0.517g)および4-クロロベンジルア ミン(1.60ml)を合わせ、190℃にて1時間加熱する。該反応物を室温ま で冷却し、酢酸エチルおよびヘプタンを添加する。該混合物は、冷凍庫内で3日
間静置させる。得られた沈澱物を濾過し、酢酸エチル/ヘプタンで再結晶して、 灰色がかった白色固体として0.479g(75%)のアミドを得る。この物質(0
.402g)を25%ジクロロメタン/メタノール(60ml)に溶解し、35ps iにて10% Pd/C(80mg)で45分間水素化する。該反応混合物をセライ
トパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮する。得られた黄色油をカラムク
ロマトグラフィー(ジクロロメタン;ジクロロメタン/メタノール、99/1;ジ クロロメタン/メタノール、98/2)で精製する。TLCによる均一な画分を合 わせ、濃縮して白色固体を得、それを酢酸エチル/メタノールで再結晶して白色 の結晶固体として0.163g(50%)の表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 184-192℃。 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 12.69、10.51、8.75
、8.17、7.85、7.67、7.44-7.25、4.57、4.27、3.19 、1.86、1.34。 13C NMR(75MHz、DMSO-d6)δ 176.6、165.2、165. 1、146.5、143.7、139.9、139.1、137.6、131.9、1
31.6、129.6、128.9、128.8、127.8、127.3、126. 1、121.6、119.4、111.1、111.0、58.2、46.7、42. 6、37.1、29.5。 IR(ドリフト)3059、2966、2947、2919、2885、242
4(w)、2315(w)、1985(w)、1933(w)、1647(s)、1616
、1579、1552(s)、1527(s)、1493、cm-1。 HRMS(FAB)測定値 399.1480。 元素分析測定値:C、66.88;H、6.18;N、7.05;Cl、6.63
。
)(J. Amer. Chem. Soc. 1981、103、7768-7773お よびJ. Amer. Chem. Soc. 1948、370-371)の懸濁液に1
03mlの1.0Mボラン/THF溶液を添加する。該反応物を室温にて18時間
撹拌する。該反応物をH2O(500ml)に注ぐ。水層を炭酸カリウムで飽和さ せ、ジクロロメタン(3×500ml)で抽出する。合わせた有機層をMgSO4 で乾燥させ、濾過し真空中で濃縮して黄色固体として16.16gのアルコール を得る。該アルコール(9.41g)をTHF(100ml)で溶解する。水素化ナ トリウム(60%油分散;5.40g)、続いてさらに臭化ベンジル(16.0ml)
を添加する。 該反応物を室温にて18時間撹拌する。該反応混合物をH2O(400ml)およ びジクロロメタン(400ml)間に分配させる。水層はジクロロメタン(2×4 00ml)で抽出する。合わせた有機層をブライン(400ml)で洗浄し、Mg SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。得られた黄色油をカラムクロマ トグラフィーによって精製して、黄色油として8.86g(64%)のベンジル保 護した化合物を得る。この物質(8.51g)を1/1の濃HCl/エタノール(20
0ml)に懸濁させ、SnCl2・2H2O(19.22g)を添加する。該反応物を
70℃まで加熱し、2時間撹拌する。該反応混合物を室温まで冷却し、H2O(4
00ml)を添加する。水層は、水酸化アンモニウムでpH12に調製し、ジク ロロメタン(2×400ml)で抽出する。合わせた有機層をMgSO4で乾燥さ せ、濾過し、真空中で濃縮する。得られた茶色油をカラムクロマトグラフィー( ジクロロメタン;ジクロロメタン/メタノール、98/2)によって精製して、黄 色油として1.306g(17%)のアミンを得る。この物質(1.306g)をエト
キシルメチレンマロン酸ジエチル(0.98ml)と合わせ、120℃にて2時間 加熱する。該反応混合物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン;ジクロ ロメタン/メタノール、98/2)によって精製して、黄色油として2.044g( 96%)のマロン酸塩中間体を得る。この物質(2.007g)をジフェニルエーテ
ル(10ml)に溶解し、30分間加熱還流し、ディーン−スタークトラップによっ
てエタノールを除去する。該反応物を室温まで冷却し、ヘプタンおよび酢酸エチ
ルを添加する。該反応混合物を室温にて一晩静置させる。得られた沈澱物を濾過
し、酢酸エチルでトリチュレートして灰色がかった白色固体として0.572g(
32%)のエステルを得る。エステル(0.517g)および4-クロロベンジルア ミン(1.60ml)を合わせ、190℃にて1時間加熱する。該反応物を室温ま で冷却し、酢酸エチルおよびヘプタンを添加する。該混合物は、冷凍庫内で3日
間静置させる。得られた沈澱物を濾過し、酢酸エチル/ヘプタンで再結晶して、 灰色がかった白色固体として0.479g(75%)のアミドを得る。この物質(0
.402g)を25%ジクロロメタン/メタノール(60ml)に溶解し、35ps iにて10% Pd/C(80mg)で45分間水素化する。該反応混合物をセライ
トパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮する。得られた黄色油をカラムク
ロマトグラフィー(ジクロロメタン;ジクロロメタン/メタノール、99/1;ジ クロロメタン/メタノール、98/2)で精製する。TLCによる均一な画分を合 わせ、濃縮して白色固体を得、それを酢酸エチル/メタノールで再結晶して白色 の結晶固体として0.163g(50%)の表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 184-192℃。 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 12.69、10.51、8.75
、8.17、7.85、7.67、7.44-7.25、4.57、4.27、3.19 、1.86、1.34。 13C NMR(75MHz、DMSO-d6)δ 176.6、165.2、165. 1、146.5、143.7、139.9、139.1、137.6、131.9、1
31.6、129.6、128.9、128.8、127.8、127.3、126. 1、121.6、119.4、111.1、111.0、58.2、46.7、42. 6、37.1、29.5。 IR(ドリフト)3059、2966、2947、2919、2885、242
4(w)、2315(w)、1985(w)、1933(w)、1647(s)、1616
、1579、1552(s)、1527(s)、1493、cm-1。 HRMS(FAB)測定値 399.1480。 元素分析測定値:C、66.88;H、6.18;N、7.05;Cl、6.63
。
【0497】 実施例126 N-[(4-クロロフェニル)メチル]-8-フルオロ-4-ヒドロキシ- 6-[3-(メチルチオ)-1-プロピニル]-3-キノリン カルボキサミド
【0498】
【化161】
【0499】 ジエチルアミン(38ml)中の実施例番号5(1.57g)からのN-[(4-クロ ロフェニル)メチル]-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-ヨード-3-キノリンカルボ
キサミド、プロパルギルメチルスルフィド(0.355g、4.12ミリモル)、ヨ
ウ化銅(0.125g)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(
II)(0.462g)の混合物を室温にて一晩撹拌する。さらに0.092gのプロ パルギル メチルスルフィドを添加し、該混合物をさらに5時間撹拌する。次い で、該反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水(100ml)に懸濁させ、3回に
分けてEtOAcで抽出する。合わせた有機層をMgS04で乾燥させ、濾過し 真空中で濃縮する。カラムクロマトグラフィー(5-10% MeOH/CH2Cl2 で溶出)は、固体として表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 259-261℃。 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 13.00、10.20-10.1 7、8.60、8.00、7.77、7.407.32、4.52、3.63、2.22
ppm。 IR(ドリフト)3195、3175、3165、3154、3076、306
2、1645、1604、1582、1549、1524、1492、1306
、1285、801cm-1。 MS(EI)m/z 414(M+)、414、274、247、200、171、
142、140、125、106、77。 HRMS(EI) C21H18ClFN2O2Sとして計算値414.0605、測定 値 414.0608。
キサミド、プロパルギルメチルスルフィド(0.355g、4.12ミリモル)、ヨ
ウ化銅(0.125g)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(
II)(0.462g)の混合物を室温にて一晩撹拌する。さらに0.092gのプロ パルギル メチルスルフィドを添加し、該混合物をさらに5時間撹拌する。次い で、該反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水(100ml)に懸濁させ、3回に
分けてEtOAcで抽出する。合わせた有機層をMgS04で乾燥させ、濾過し 真空中で濃縮する。カラムクロマトグラフィー(5-10% MeOH/CH2Cl2 で溶出)は、固体として表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 259-261℃。 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 13.00、10.20-10.1 7、8.60、8.00、7.77、7.407.32、4.52、3.63、2.22
ppm。 IR(ドリフト)3195、3175、3165、3154、3076、306
2、1645、1604、1582、1549、1524、1492、1306
、1285、801cm-1。 MS(EI)m/z 414(M+)、414、274、247、200、171、
142、140、125、106、77。 HRMS(EI) C21H18ClFN2O2Sとして計算値414.0605、測定 値 414.0608。
【0500】 実施例127 N-[(4-クロロフェニル)メチル]-6-[3-(エチルチオ)-1- プロピニル]-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリン カルボキサミド
【0501】
【化162】
【0502】 ジエチルアミン中の実施例番号5からのN-[(4-クロロフェニル)メチル]-8-
フルオロ-4-ヒドロキシ-6-ヨード-3-キノリンカルボキサミド(1.5g)、プ ロパルギルエチルスルフィド(1.04g、10.4ミリモル)、ヨウ化銅(0.12
5g)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.462 g)の混合物を室温にて一晩撹拌する。次いで、該反応混合物を真空中で濃縮し 、残渣を水(100ml)に懸濁させ、50mlのEtOAcで4回抽出する。次
いで合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮する。カラムクロマ トグラフィー(5-10% MeOH/CH2Cl2で溶出)は、固体として表題化合 物を与える。 物理学的特性は次の通り: Mp 232-233℃。 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 13.10、10.21-10.1 8、8.61、8.00、7.78、7.427.35、4.55、3.69、2.73
、1.27ppm。 IR(ドリフト)3159、3081、3059、2936、1653、160
9、1568、1546、1520、1489、1304、1285、1185
、808、724cm-1。 MS(EI)m/z 430(M+)、370、263、229、228、201、
172、142、140、127、125。 元素分析測定値:C、61.17;H、4.62;N、6.44。
フルオロ-4-ヒドロキシ-6-ヨード-3-キノリンカルボキサミド(1.5g)、プ ロパルギルエチルスルフィド(1.04g、10.4ミリモル)、ヨウ化銅(0.12
5g)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.462 g)の混合物を室温にて一晩撹拌する。次いで、該反応混合物を真空中で濃縮し 、残渣を水(100ml)に懸濁させ、50mlのEtOAcで4回抽出する。次
いで合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮する。カラムクロマ トグラフィー(5-10% MeOH/CH2Cl2で溶出)は、固体として表題化合 物を与える。 物理学的特性は次の通り: Mp 232-233℃。 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 13.10、10.21-10.1 8、8.61、8.00、7.78、7.427.35、4.55、3.69、2.73
、1.27ppm。 IR(ドリフト)3159、3081、3059、2936、1653、160
9、1568、1546、1520、1489、1304、1285、1185
、808、724cm-1。 MS(EI)m/z 430(M+)、370、263、229、228、201、
172、142、140、127、125。 元素分析測定値:C、61.17;H、4.62;N、6.44。
【0503】 実施例128 N-[(4-クロロフェニル)メチル]-8-フルオロ-4-ヒドロキシ- 6-[(1Z)-3-(メチルチオ)-1-プロペニル]-3-キノリン カルボキサミド
【0504】
【化163】
【0505】 3:1のCH2Cl2/MeOH(20ml)中の実施例126からのN-[(4-ク ロロフェニル)メチル]-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[3-(メチルチオ)-1-プ
ロピニル]-3-キノリンカルボキサミド(0.226g)およびPd/C(10%、0
.032g)の混合物を38psiのH2下パール水素添加装置に入れ、2時間振盪
する。さらに0.060gのPd/Cを添加し、得られた混合物を50psi下振
盪する。次いで、該反応混合物をセライトを通して濾過し、真空中で濃縮する。
EtOAcからの再結晶化は、固体として0.048gの表題化合物を与える。 物理学的特性は次の通り: Mp 201-202℃。 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 12.92、10.25-10.2 2、8.60、7.99、7.67、7.407.33、6.65、5.92-5.83 、4.53、3.39、2.02ppm。 IR(ドリフト)3196、3157、3081、3059、2937、165
0、1610、1569、1544、1521、1490、1298、1287
、807、799cm-1。 MS(EI)m/z 416(M+)、418、416、372、371、370、 278、276、251、249、228。 元素分析測定値:C、60.27;H、4.40;N、6.72。
ロピニル]-3-キノリンカルボキサミド(0.226g)およびPd/C(10%、0
.032g)の混合物を38psiのH2下パール水素添加装置に入れ、2時間振盪
する。さらに0.060gのPd/Cを添加し、得られた混合物を50psi下振
盪する。次いで、該反応混合物をセライトを通して濾過し、真空中で濃縮する。
EtOAcからの再結晶化は、固体として0.048gの表題化合物を与える。 物理学的特性は次の通り: Mp 201-202℃。 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 12.92、10.25-10.2 2、8.60、7.99、7.67、7.407.33、6.65、5.92-5.83 、4.53、3.39、2.02ppm。 IR(ドリフト)3196、3157、3081、3059、2937、165
0、1610、1569、1544、1521、1490、1298、1287
、807、799cm-1。 MS(EI)m/z 416(M+)、418、416、372、371、370、 278、276、251、249、228。 元素分析測定値:C、60.27;H、4.40;N、6.72。
【0506】 実施例129 N-[(4-クロロフェニル)メチル]-6-[(1Z)-3-(エチルチオ)- 1-プロペニル]-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリン カルボキサミド
【0507】
【化164】
【0508】 3:1のCH2Cl2/MeOH(20ml)中の実施例127からのN-[(4-ク ロロフェニル)メチル]-6-[3-(エチルチオ)-1-プロピニル]-8-フルオロ-4- ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド(0.15g)およびPd/C(10%、0.
06g)の混合物を40psiのH2下パール水素添加装置に入れ、3時間振盪す る。さらに0.060gのPd/Cを添加し、得られた混合物を50psi下振盪
する。次いで、該反応混合物をセライトを通して濾過し、真空中で濃縮する。M
eOHからの再結晶化は、固体として表題化合物を与える。 物理学的特性は次の通り: Mp 203-205℃。 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 12.98、10.29-10.2 6、8.62、8.02、7.72、7.42-7.36、6.66、5.93-5.87
、4.55、3.46、2.54-2.49、1.06ppm。 IR(ドリフト)3159、3081、3059、2936、1653、160
9、1568、1546、1520、1489、1304、1285、1185
、808、724cm-1。 MS(EI)m/z 430(M+)、370、263、229、228、201、
172、142、140、127、125。 元素分析測定値:C、61.17;H、4.62;N、6.44。
06g)の混合物を40psiのH2下パール水素添加装置に入れ、3時間振盪す る。さらに0.060gのPd/Cを添加し、得られた混合物を50psi下振盪
する。次いで、該反応混合物をセライトを通して濾過し、真空中で濃縮する。M
eOHからの再結晶化は、固体として表題化合物を与える。 物理学的特性は次の通り: Mp 203-205℃。 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 12.98、10.29-10.2 6、8.62、8.02、7.72、7.42-7.36、6.66、5.93-5.87
、4.55、3.46、2.54-2.49、1.06ppm。 IR(ドリフト)3159、3081、3059、2936、1653、160
9、1568、1546、1520、1489、1304、1285、1185
、808、724cm-1。 MS(EI)m/z 430(M+)、370、263、229、228、201、
172、142、140、127、125。 元素分析測定値:C、61.17;H、4.62;N、6.44。
【0509】 実施例130 N-[(4-クロロフェニル)メチル]-8-フルオロ-4-ヒドロキシ- 6-[3-(メチルチオ)プロピル]-3-キノリンカルボキサミド
【0510】
【化165】
【0511】 3:1のCH2Cl2/MeOH(20ml)中の実施例126からのN-[(4-ク ロロフェニル)メチル]-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[3-(メチルチオ)-1-プ
ロピニル]-3-キノリンカルボキサミド(0.07g)およびPd/C(10%、0. 120g)の混合物を45psiのH2下パール水素添加装置に入れ、4時間振盪 する。さらに0.08gのPd/Cを添加し、得られた混合物を2時間振盪する。
次いで、該反応混合物をセライトを通して濾過し、0.12gの新たな触媒を添 加し、得られた混合物をH2下2時間振盪する。次いで反応混合物はセライトを 通して濾過し、真空中で濃縮する。EtOHからの再結晶化は、固体として0. 015gの表題化合物を与える。 物理学的特性は次の通り: Mp 178-180℃。 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 12.90、10.35-10.3 2、8.61、7.88、7.66、7.427.35、4.55、2.84-2.81 、2.49-2.45、2.05,1.91-1.87ppm。 MS(EI)m/z 418(M+)、278、251、203、147、142、
140、125、91、77、61。 元素分析測定値:C、60.22;H、4.87;N、6.59。
ロピニル]-3-キノリンカルボキサミド(0.07g)およびPd/C(10%、0. 120g)の混合物を45psiのH2下パール水素添加装置に入れ、4時間振盪 する。さらに0.08gのPd/Cを添加し、得られた混合物を2時間振盪する。
次いで、該反応混合物をセライトを通して濾過し、0.12gの新たな触媒を添 加し、得られた混合物をH2下2時間振盪する。次いで反応混合物はセライトを 通して濾過し、真空中で濃縮する。EtOHからの再結晶化は、固体として0. 015gの表題化合物を与える。 物理学的特性は次の通り: Mp 178-180℃。 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 12.90、10.35-10.3 2、8.61、7.88、7.66、7.427.35、4.55、2.84-2.81 、2.49-2.45、2.05,1.91-1.87ppm。 MS(EI)m/z 418(M+)、278、251、203、147、142、
140、125、91、77、61。 元素分析測定値:C、60.22;H、4.87;N、6.59。
【0512】 実施例131 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ- 4-ヒドロキシ-6-キノリニル)-2-プロピニルホルメート
【0513】
【化166】
【0514】 6mlのぎ酸中の実施例番号53からのN-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ
-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシ-1-プロピニル)-3-キノリンカルボキサミ ド(0.15g)の溶液を100℃にて6時間加熱する。反応物を室温まで一旦冷 却し、CH2Cl2および水間に分配させる。有機層を水、飽和NaHCO3、再 度水で洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残 渣を得、それをCH2Cl2/ヘキサンで結晶化して生成物(0.070g、44%)
を得る。 物理学的特性は次の通り: MP 231-233C 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)13.05、10.14、8.62、 8.34、8.06、7.84、7.40、7.36、5.08、4.54。 IR(ドリフト) 1732、1656、1651、1608、1579、15 74、1567、1563、1557、1548、1538、1519、118
6、1160、805cm-1。 MS(ESI) m/z 411.1(M−H)-。 HRMS(FAB)測定値 413.0726。
-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシ-1-プロピニル)-3-キノリンカルボキサミ ド(0.15g)の溶液を100℃にて6時間加熱する。反応物を室温まで一旦冷 却し、CH2Cl2および水間に分配させる。有機層を水、飽和NaHCO3、再 度水で洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残 渣を得、それをCH2Cl2/ヘキサンで結晶化して生成物(0.070g、44%)
を得る。 物理学的特性は次の通り: MP 231-233C 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)13.05、10.14、8.62、 8.34、8.06、7.84、7.40、7.36、5.08、4.54。 IR(ドリフト) 1732、1656、1651、1608、1579、15 74、1567、1563、1557、1548、1538、1519、118
6、1160、805cm-1。 MS(ESI) m/z 411.1(M−H)-。 HRMS(FAB)測定値 413.0726。
【0515】 実施例132 N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3- ヒドロキシブチル)-3-キノリンカルボキサミド
【0516】
【化167】
【0517】 実施例番号96からのN-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ- 6-(3-ヒドロキシ-1-ブチニル)-3-キノリンカルボキサミド(173.7mg) およびPd/C(10%、34.7mg)の混合物を3:1のCH2Cl2/MeOH に溶解した。反応混合物をパール水素添加装置に入れ、アセチレンの完全な還元
につきOAMSでモニターした。反応は、1時間で完了し、セライトで濾過して
パラジウムを除去した。濾液を濃縮して、黄色固体を得た。粗生成物をEtOA
c/ヘキサンで再結晶して灰色がかった白色固体として123.8mg(71%)の
所望の生成物を得た。 物理学的特性は次の通り: MP 216-218C; 1H NMR(300MHz、DMSO)12.83、10.33、8.60、7.8
7、7.61、7.38、4.55、4.51、3.57、2.77、1.66、1.0
9。 IR(ドリフト) 3197、3157、3092、3062、2966、29 34、1649、1614、1550、1525、1489、1303、128
8、806、724cm-1。 MS(ESI)-403.0(M+H)+、401.1(M−H)-。 元素分析測定値:C、62.27;H、5.22;N、6.86。
につきOAMSでモニターした。反応は、1時間で完了し、セライトで濾過して
パラジウムを除去した。濾液を濃縮して、黄色固体を得た。粗生成物をEtOA
c/ヘキサンで再結晶して灰色がかった白色固体として123.8mg(71%)の
所望の生成物を得た。 物理学的特性は次の通り: MP 216-218C; 1H NMR(300MHz、DMSO)12.83、10.33、8.60、7.8
7、7.61、7.38、4.55、4.51、3.57、2.77、1.66、1.0
9。 IR(ドリフト) 3197、3157、3092、3062、2966、29 34、1649、1614、1550、1525、1489、1303、128
8、806、724cm-1。 MS(ESI)-403.0(M+H)+、401.1(M−H)-。 元素分析測定値:C、62.27;H、5.22;N、6.86。
【0518】 実施例133 N-(4-クロロベンジル)-6-[(E)-2-シアノエテニル]-8- フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド
【0519】
【化168】
【0520】 実施例5からのN-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-ヨー
ド-3-キノリンカルボキサミド(0.76g)、Pd(OAc)2(0.0070g)、 P(o−トリル)3(0.033g)、アクリロニトリル(0.14ml)、NEt3(0.
59ml)およびDMF(4ml)を密閉試験管に入れた。試験管にしっかり蓋を し、送風遮蔽物(blast shield)の後ろで100℃にて一晩加熱した 。該反応物を室温まで冷却し、20mlの1N HClに注いだ。得られた固体を
濾過し、熱EtOHに溶解し、シリカに吸着させた。Biotage Flash
40Sカラム(溶離剤 1.5% MeOH:CH2Cl2(2L)、続いて2.5% MeOH:CH2Cl2(1L)および3% MeOH:CH2Cl2(1L))のクロマ
トグラフィーは、黄褐色固体として所望の生成物(0.47g、74%)を与えた 。 物理学的特性は次の通り: MP 285-287℃ 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)13.07、10.20、8.62、 8.25、8.13、7.85、7.40、7.36、6.63、4.56。 IR(ドリフト)3080、3059、3016、1654、1611、157
7、1544、1517、1492、1305、1289、1196、1184
、804、725cm-1。 MS(ESI) m/z 382.0(M+H)+、404.0(M+Na)+、380.0
(M−H)-。 元素分析測定値:C、60.82;H、3.77;N、10.58。
ド-3-キノリンカルボキサミド(0.76g)、Pd(OAc)2(0.0070g)、 P(o−トリル)3(0.033g)、アクリロニトリル(0.14ml)、NEt3(0.
59ml)およびDMF(4ml)を密閉試験管に入れた。試験管にしっかり蓋を し、送風遮蔽物(blast shield)の後ろで100℃にて一晩加熱した 。該反応物を室温まで冷却し、20mlの1N HClに注いだ。得られた固体を
濾過し、熱EtOHに溶解し、シリカに吸着させた。Biotage Flash
40Sカラム(溶離剤 1.5% MeOH:CH2Cl2(2L)、続いて2.5% MeOH:CH2Cl2(1L)および3% MeOH:CH2Cl2(1L))のクロマ
トグラフィーは、黄褐色固体として所望の生成物(0.47g、74%)を与えた 。 物理学的特性は次の通り: MP 285-287℃ 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)13.07、10.20、8.62、 8.25、8.13、7.85、7.40、7.36、6.63、4.56。 IR(ドリフト)3080、3059、3016、1654、1611、157
7、1544、1517、1492、1305、1289、1196、1184
、804、725cm-1。 MS(ESI) m/z 382.0(M+H)+、404.0(M+Na)+、380.0
(M−H)-。 元素分析測定値:C、60.82;H、3.77;N、10.58。
【0521】 実施例134 N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシ-1- プロピニル)-3-キノリンカルボキサミド
【0522】
【化169】
【0523】 Et2NH(12.9ml)中の実施例40からのN-(4-クロロベンジル)-4-ヒ
ドロキシ-6-ヨード-3-キノリンカルボキサミド(0.494g)の混合物に、C uI(10.8mg)および(Ph3P)2PdCl2(39.7mg)を添加する。DM F(2ml)を添加して、反応物を可溶化する。この溶液にプロパルギルアルコー
ル(0.066ml)を添加し、反応物を室温にて2日間撹拌する。該反応混合物 を濃縮してEt2NHを除去する。得られた残渣は、CH2Cl2(3×)およびH2 O間に分配させる。CH2Cl2層から沈澱した茶色固体を濾過し、集めてNMR
によって示すごとく純粋な生成物を得る。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥さ
せ、濃縮して茶色残渣を得る。残渣を高真空下に置き、残留するDMFを除去す
る。残渣をシリカに吸着させ、CH2Cl2中の2% MeOHおよびCH2Cl2 中の3% MeOHで溶出するクロマトグラフィーに付す。TLCによる均一な 画分を合わせ、濃縮し、EtOAc/ヘキサンで再結晶してクリーム色固体を得 る。2つの収量は、黄褐色固体として325.4mg(79%)の所望の生成物を 与えた。 物理学的特性は次の通り: MP 248-250℃; 1H NMR(300MHz、DMSO)12.85、10.31、8.78、8.2
2、7.78、7.70、7.38、5.39、4.55、4.33。 IR(ドリフト)3161、3073、3003、2960、2914、165
6、1614、1557、1517、1487、1299、1014、1006
、826、805cm-1。 MS(ESI)367.0(M+H)+、365.1(M−H)-。 元素分析測定値:C、65.23;H、4.24;N、7.60。
ドロキシ-6-ヨード-3-キノリンカルボキサミド(0.494g)の混合物に、C uI(10.8mg)および(Ph3P)2PdCl2(39.7mg)を添加する。DM F(2ml)を添加して、反応物を可溶化する。この溶液にプロパルギルアルコー
ル(0.066ml)を添加し、反応物を室温にて2日間撹拌する。該反応混合物 を濃縮してEt2NHを除去する。得られた残渣は、CH2Cl2(3×)およびH2 O間に分配させる。CH2Cl2層から沈澱した茶色固体を濾過し、集めてNMR
によって示すごとく純粋な生成物を得る。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥さ
せ、濃縮して茶色残渣を得る。残渣を高真空下に置き、残留するDMFを除去す
る。残渣をシリカに吸着させ、CH2Cl2中の2% MeOHおよびCH2Cl2 中の3% MeOHで溶出するクロマトグラフィーに付す。TLCによる均一な 画分を合わせ、濃縮し、EtOAc/ヘキサンで再結晶してクリーム色固体を得 る。2つの収量は、黄褐色固体として325.4mg(79%)の所望の生成物を 与えた。 物理学的特性は次の通り: MP 248-250℃; 1H NMR(300MHz、DMSO)12.85、10.31、8.78、8.2
2、7.78、7.70、7.38、5.39、4.55、4.33。 IR(ドリフト)3161、3073、3003、2960、2914、165
6、1614、1557、1517、1487、1299、1014、1006
、826、805cm-1。 MS(ESI)367.0(M+H)+、365.1(M−H)-。 元素分析測定値:C、65.23;H、4.24;N、7.60。
【0524】 実施例135および136。 実施例135 N-[(4-クロロフェニル)メチル]-1,4-ジヒドロ-6-[(1Z)- 3-ヒドロキシ-1-プロペニル]-4-オキソ-3-キノリン カルボキサミド
【0525】
【化170】
【0526】 実施例136 N-[(4-クロロフェニル)メチル]-1,4-ジヒドロ-6-[(1E)- 3-ヒドロキシ-1-プロペニル]-4-オキソ-3-キノリン カルボキサミド
【0527】
【化171】
【0528】 3:1のCH2Cl2/MeOH(150ml)中の実施例134からのN-(4-ク
ロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシ-1-プロピニル)-3-キノリン
カルボキサミド(5.48g)およびPd/C(10%、0.55g)の混合物を50 psiのH2下のパール水素添加装置に入れ、4時間振盪する。さらに0.30g のPd/Cを添加し、得られた混合物を2時間振盪する。次いで、該反応混合物 をセライトを通して濾過し、0.55gの新たな触媒を添加し、得られた混合物 をH2下3時間振盪する。次いで反応混合物はセライトを通して濾過し、真空中 で濃縮する。CHCl3/MeOHからのトリチュレーションは固体を与え、それ
を0.3ml/分の速度にてEtOHで溶出する0.46×25cm Chiral
cel OD-HカラムのHPLCクロマトグラフィーによって精製して、0.3 83gのN-[(4-クロロフェニル)メチル]-1,4-ジヒドロ-6-[(1Z)-3-ヒド
ロキシ-1-プロペニル]-4-オキソ-3-キノリンカルボキサミド(シス表題化合物
)および0.492gのN-[(4-クロロフェニル)メチル]-1,4-ジヒドロ-6-[(l
E)-3-ヒドロキシ-1-プロペニル]-4-オキソ-3-キノリンカルボキサミド(ト ランス表題化合物)を得る。酢酸エチルからのシス異性体の結晶化は、固体とし て0.29gの表題のシス化合物を与えた。CH2Cl2/MeOHからのトランス
異性体の結晶化は、固体として0.289gの表題のトランス化合物を与えた。 N-[(4-クロロフェニル)メチル]-1,4-ジヒドロ-6-[(1Z)-3 ヒドロキシ-
1-プロペニル]-4-オキソ-3-キノリンカルボキサミド(実施例135)の物理学
的特性は次の通り: Mp 188-191℃。 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 12.77、10.47-10.4 1、8.75、8.05、7.71-7.65、7.42-7.36、6.58、5.91
、4.98、4.56、4.30ppm。 IR(ドリフト)3257、3249、3210、3166、3083、306
3、3018、2971、2941、1646、1616、1552、1525
、1489、798cm-1。 MS(EI)m/z 368(M+)、228、201、154、142、140、
127、125、115、89、77。 HRMS(FAB)C20H17ClN2O3+Hとして計算値 369.1006、測定
値 369.0996。 N-[(4-クロロフェニル)メチル]-1,4-ジヒドロ-6-[(1E)-3-ヒドロキシ
-1-プロペニル]-4-オキソ-3-キノリンカルボキサミド(実施例136)の物理 学的特性は次の通り: Mp 212-215℃。 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 12.74、10.45、8.73
、8.16、7.92、7.66、7.42-7.33、6.72、6.54-6.47、
4.92、4.56、4.17ppm。 IR(ドリフト)3078、3059、3053、3026、3010、297
1、2928、1651、1615、1576、1552、1525、1490
、1297、802cm-1。 MS(EI)m/z 368(M+)、228、201、198、142、140、
127、125、89、77、73。 HRMS(FAB)C20H17ClN2O3+Hとして計算値 369.1006、測定
値 369.0993。
ロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシ-1-プロピニル)-3-キノリン
カルボキサミド(5.48g)およびPd/C(10%、0.55g)の混合物を50 psiのH2下のパール水素添加装置に入れ、4時間振盪する。さらに0.30g のPd/Cを添加し、得られた混合物を2時間振盪する。次いで、該反応混合物 をセライトを通して濾過し、0.55gの新たな触媒を添加し、得られた混合物 をH2下3時間振盪する。次いで反応混合物はセライトを通して濾過し、真空中 で濃縮する。CHCl3/MeOHからのトリチュレーションは固体を与え、それ
を0.3ml/分の速度にてEtOHで溶出する0.46×25cm Chiral
cel OD-HカラムのHPLCクロマトグラフィーによって精製して、0.3 83gのN-[(4-クロロフェニル)メチル]-1,4-ジヒドロ-6-[(1Z)-3-ヒド
ロキシ-1-プロペニル]-4-オキソ-3-キノリンカルボキサミド(シス表題化合物
)および0.492gのN-[(4-クロロフェニル)メチル]-1,4-ジヒドロ-6-[(l
E)-3-ヒドロキシ-1-プロペニル]-4-オキソ-3-キノリンカルボキサミド(ト ランス表題化合物)を得る。酢酸エチルからのシス異性体の結晶化は、固体とし て0.29gの表題のシス化合物を与えた。CH2Cl2/MeOHからのトランス
異性体の結晶化は、固体として0.289gの表題のトランス化合物を与えた。 N-[(4-クロロフェニル)メチル]-1,4-ジヒドロ-6-[(1Z)-3 ヒドロキシ-
1-プロペニル]-4-オキソ-3-キノリンカルボキサミド(実施例135)の物理学
的特性は次の通り: Mp 188-191℃。 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 12.77、10.47-10.4 1、8.75、8.05、7.71-7.65、7.42-7.36、6.58、5.91
、4.98、4.56、4.30ppm。 IR(ドリフト)3257、3249、3210、3166、3083、306
3、3018、2971、2941、1646、1616、1552、1525
、1489、798cm-1。 MS(EI)m/z 368(M+)、228、201、154、142、140、
127、125、115、89、77。 HRMS(FAB)C20H17ClN2O3+Hとして計算値 369.1006、測定
値 369.0996。 N-[(4-クロロフェニル)メチル]-1,4-ジヒドロ-6-[(1E)-3-ヒドロキシ
-1-プロペニル]-4-オキソ-3-キノリンカルボキサミド(実施例136)の物理 学的特性は次の通り: Mp 212-215℃。 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 12.74、10.45、8.73
、8.16、7.92、7.66、7.42-7.33、6.72、6.54-6.47、
4.92、4.56、4.17ppm。 IR(ドリフト)3078、3059、3053、3026、3010、297
1、2928、1651、1615、1576、1552、1525、1490
、1297、802cm-1。 MS(EI)m/z 368(M+)、228、201、198、142、140、
127、125、89、77、73。 HRMS(FAB)C20H17ClN2O3+Hとして計算値 369.1006、測定
値 369.0993。
【0529】 実施例137 N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[(Z)- 3-ヒドロキシ-1プロペニル]-3-キノリンカルボキサミド
【0530】
【化172】
【0531】 60mlの3:1のCH2Cl2:MeOH中の実施例番号53からのN-(4- クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシ-1プロピニル
)-3-キノリンカルボキサミド(0.24g)の溶液に、スパチュラ先端部量の5%
Pd/CaCO3を添加した。該反応物を水素バルーン雰囲気下に置いた。2時 間後、Pd触媒をセライトで濾過し、新たな触媒を濾液に添加し、反応物を再び
水素バルーン下に置いた。触媒のこの再生を8回繰り返し、反応が完了するまで
MSによってモニターした。該反応混合物をセライトで濾過し、濾過ケーキをM
eOHおよびCH2Cl2でよく洗浄した。濾液を減圧下濃縮して、黄褐色固体を
得、それは、NMRによって示されるごとき所望の生成物および過剰に還元した
物質の2:1の混合物であった。この混合物は、さらにHPLC(Cyclob ond 2000)によって精製して、所望の生成物(0.072g、30%)を得 た。 物理学的特性は次の通り: MP 234-235℃ 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)12.94、10.27、8.61、 7.86、7.65、7.40、7.36、6.56、5.94、5.0、4.55、4
.28。 IR(ドリフト)3078、3059、3016、1654、1610、155
4、1521、1293、1282、1190、1031、1021、889、
805、798cm-1。 MS(ESI)for m/z 387.0(M+H)+、409.0(M+Na)+、385
.1(M−H)-。 HRMS(FAB)測定値 387.0917。 元素分析測定値:C、61.31;H、4.36;N、7.05。
)-3-キノリンカルボキサミド(0.24g)の溶液に、スパチュラ先端部量の5%
Pd/CaCO3を添加した。該反応物を水素バルーン雰囲気下に置いた。2時 間後、Pd触媒をセライトで濾過し、新たな触媒を濾液に添加し、反応物を再び
水素バルーン下に置いた。触媒のこの再生を8回繰り返し、反応が完了するまで
MSによってモニターした。該反応混合物をセライトで濾過し、濾過ケーキをM
eOHおよびCH2Cl2でよく洗浄した。濾液を減圧下濃縮して、黄褐色固体を
得、それは、NMRによって示されるごとき所望の生成物および過剰に還元した
物質の2:1の混合物であった。この混合物は、さらにHPLC(Cyclob ond 2000)によって精製して、所望の生成物(0.072g、30%)を得 た。 物理学的特性は次の通り: MP 234-235℃ 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)12.94、10.27、8.61、 7.86、7.65、7.40、7.36、6.56、5.94、5.0、4.55、4
.28。 IR(ドリフト)3078、3059、3016、1654、1610、155
4、1521、1293、1282、1190、1031、1021、889、
805、798cm-1。 MS(ESI)for m/z 387.0(M+H)+、409.0(M+Na)+、385
.1(M−H)-。 HRMS(FAB)測定値 387.0917。 元素分析測定値:C、61.31;H、4.36;N、7.05。
【0532】 実施例138 N-(4-クロロベンジル)-6-(2-シアノエチル)-8-フルオロ-4- ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド
【0533】
【化173】
【0534】 50mlの3:1のCH2Cl2:MeOH中の実施例番号133からのN-(4
-クロロベンジル)-6-[(E)-2-シアノエテニル]-8-フルオロ-4-ヒドロキシ- 3-キノリンカルボキサミド(0.13g)およびEt3Nの溶液に、10% Pd/ C(0.040g)を添加した。該反応物を水素バルーン雰囲気下に4時間置いた 。該反応物をセライトで濾過し、濾過ケーキをメタノールでよくすすぎ、濾液を
減圧下で濃縮して黄色固体を得た。固体はCH2Cl2/MeOH/ヘキサンで再結
晶して、灰色がかった白色固体として所望の生成物(0.084g、63%)を得 た。 物理学的特性は次の通り: MP 273-274C 1H NMR(300MHz、DMSO-d6) 12.89、10.31、8.62、
7.99、7.73、7.40、7.36、4.56、3.05、2.90。 IR(ドリフト)3201、3062、2948、1650、1613、156
9、1524、1490、1431、1300、1285、1267、1199
、804、724cm-1。 MS(ESI)m/z 382.1(M−H)-。 HRMS(FAB)測定値 384.0889。 元素分析測定値:C、60.46;H、4.19;N、10.40。
-クロロベンジル)-6-[(E)-2-シアノエテニル]-8-フルオロ-4-ヒドロキシ- 3-キノリンカルボキサミド(0.13g)およびEt3Nの溶液に、10% Pd/ C(0.040g)を添加した。該反応物を水素バルーン雰囲気下に4時間置いた 。該反応物をセライトで濾過し、濾過ケーキをメタノールでよくすすぎ、濾液を
減圧下で濃縮して黄色固体を得た。固体はCH2Cl2/MeOH/ヘキサンで再結
晶して、灰色がかった白色固体として所望の生成物(0.084g、63%)を得 た。 物理学的特性は次の通り: MP 273-274C 1H NMR(300MHz、DMSO-d6) 12.89、10.31、8.62、
7.99、7.73、7.40、7.36、4.56、3.05、2.90。 IR(ドリフト)3201、3062、2948、1650、1613、156
9、1524、1490、1431、1300、1285、1267、1199
、804、724cm-1。 MS(ESI)m/z 382.1(M−H)-。 HRMS(FAB)測定値 384.0889。 元素分析測定値:C、60.46;H、4.19;N、10.40。
【0535】 実施例139 N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3- オキソプロピル)-3-キノリンカルボキサミド
【0536】
【化174】
【0537】 10mlのジエチルアミン中の実施例番号5からのN-(4-クロロベンジル)- 8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-ヨード-3-キノリンカルボキサミド(0.39g)
、CuI(0.043g)およびPd(PPh3)2Cl2(0.013g)の溶液に、プロ
ピオールアルデヒドジエチルアセタール(0.13ml)を添加した。該反応物を 室温にて一晩撹拌した。該反応物をEtOAcおよび水間に分配させた。有機層
を水で2回洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、濾過し、シリカに吸着させた。 Biotage Flash 40Sクロマトグラフィーカラム(溶離剤 3% M eOH:CH2Cl2(1L))は、固体としてアセチレン中間体を与え、それをさ らにCH2Cl2/ヘキサンからの再結晶化によって精製した(0.17g、42%)
。上記からの生成物(0.099g)を(溶解を目的として0.5mlのピリジンを 添加した)30mlのEtOAcに溶解した。Et3N(0.030ml)、続いて 10% Pd/C(0.030g)を添加し、反応物を水素バルーン雰囲気下に置い た。3.5時間後、反応物をセライトで濾過した。濾過ケーキをEtOAcでよ くすすいだ。濾液を減圧下濃縮して、残渣を得、それをCH2Cl2/ヘキサンで 再結晶した。中間体直鎖アセタールを白色固体として得た(0.063g、62%
)。上記からの生成物(0.11g)を20mlの1:1の3N HCl:THFの溶
液で撹拌した。反応物を一晩撹拌させた。該反応物をEtOAcおよびH2O間 に分配させた。いずれの層にも溶解しない固体(A)を濾過した。次いで水層をE
tOAcで2回およびCH2Cl2で1回抽出した。合わせた有機層をMgSO4 で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して白色固体(B)を得た。固体Aおよび固体Bの
双方は、NMRによって証明されたごとく所望の生成物である。生成物の総収量
は0.056g(58%)であった。 物理学的特性は次の通り: MP 242-244C 1H NMR(300MHz、DMSO-d6) 12.83、10.31、9.72、
8.60、7.89、7.65、7.40、7.36、4.55、3.01、2.87。 IR(ドリフト) 3196、3158、3090、3061、2940、17 22、1646、1614、1569、1525、1489、1302、128
8、805、724cm-1。 HRMS(FAB)測定値 387.0891。 元素分析測定値:C、61.11;H、4.38;N、6.94。
、CuI(0.043g)およびPd(PPh3)2Cl2(0.013g)の溶液に、プロ
ピオールアルデヒドジエチルアセタール(0.13ml)を添加した。該反応物を 室温にて一晩撹拌した。該反応物をEtOAcおよび水間に分配させた。有機層
を水で2回洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、濾過し、シリカに吸着させた。 Biotage Flash 40Sクロマトグラフィーカラム(溶離剤 3% M eOH:CH2Cl2(1L))は、固体としてアセチレン中間体を与え、それをさ らにCH2Cl2/ヘキサンからの再結晶化によって精製した(0.17g、42%)
。上記からの生成物(0.099g)を(溶解を目的として0.5mlのピリジンを 添加した)30mlのEtOAcに溶解した。Et3N(0.030ml)、続いて 10% Pd/C(0.030g)を添加し、反応物を水素バルーン雰囲気下に置い た。3.5時間後、反応物をセライトで濾過した。濾過ケーキをEtOAcでよ くすすいだ。濾液を減圧下濃縮して、残渣を得、それをCH2Cl2/ヘキサンで 再結晶した。中間体直鎖アセタールを白色固体として得た(0.063g、62%
)。上記からの生成物(0.11g)を20mlの1:1の3N HCl:THFの溶
液で撹拌した。反応物を一晩撹拌させた。該反応物をEtOAcおよびH2O間 に分配させた。いずれの層にも溶解しない固体(A)を濾過した。次いで水層をE
tOAcで2回およびCH2Cl2で1回抽出した。合わせた有機層をMgSO4 で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して白色固体(B)を得た。固体Aおよび固体Bの
双方は、NMRによって証明されたごとく所望の生成物である。生成物の総収量
は0.056g(58%)であった。 物理学的特性は次の通り: MP 242-244C 1H NMR(300MHz、DMSO-d6) 12.83、10.31、9.72、
8.60、7.89、7.65、7.40、7.36、4.55、3.01、2.87。 IR(ドリフト) 3196、3158、3090、3061、2940、17 22、1646、1614、1569、1525、1489、1302、128
8、805、724cm-1。 HRMS(FAB)測定値 387.0891。 元素分析測定値:C、61.11;H、4.38;N、6.94。
【0538】 実施例140 N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-7-(4- ヒドロキシブチル)-3-キノリンカルボキサミド
【0539】
【化175】
【0540】 実施例番号39からのN-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-7-ヨード-3-
キノリンカルボキサミド(0.646g)、3-ブチン-1-オール(0.16ml)、 PdCl2(PPh3)2(26.0mg)および0.93mlのDMFの溶液を90℃ にて1時間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、EtOAcおよびH2O 間に分配させた。オレンジ色固体は有機層から沈澱し、濾過し集めてNMRによ
って示すごとき純粋な生成物を得た。水層をEtOAc(3×)で洗浄した。合わ
せた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮してオレンジ色-茶色残渣を得た。残渣
をシリカに吸着させ、CH2Cl2中の4% MeOHで溶出するクロマトグラフ ィーに付す。TLCによる均一な画分を集め、濃縮し、EtOAc/ヘキサンで 再結晶して白色固体を得た。2つの収量は、オレンジ色および白色固体として0
.412g(74%)の所望の生成物を与えた。上記からのアセチレン(300mg
)およびPd/C(10%、60.0mg)の混合物を3:1のCH2Cl2:MeO Hに溶解した。該反応混合物をパール水素添加装置下に置き、アセチレンの完全
な還元につきOAMSでモニターした。1時間後、OAMSは、完全な還元が達
成されなかったことを示した。古いパラジウム触媒を新たなパラジウム触媒(6 0.0mg)に置換え、もう1時間パール水素添加装置下に置いた。反応は、合計
2時間で完了し、セライトで濾過してパラジウムを除去した。濾液を濃縮して、
黄色固体を得た。粗生成物をシリカに吸着させ、CH2Cl2中の4% MeOH で溶出するクロマトグラフィーに付した。TLCによる均一な画分を濃縮し、E
tOAc/ヘキサンで再結晶して白色固体として186.2mg(61%)の所望の
生成物を得た。 物理学的特性は次の通り: MP 189-191℃; 1H NMR(300MHz、DMSO) 12.60、10.47、8.71、8. 15、7.46、7.37、4.55、4.36、3.42、2.74、1.67、1.
46。 IR(ドリフト) 3271、3265、3246、3216、3088、30 67、3026、1652、1609、1559、1536、1491、147
5、797、751cm-1。 MS(ESI) 385.1(M+H)+、383.1(M-H)。 元素分析測定値:C、65.27;H、5.68;N、7.23。
キノリンカルボキサミド(0.646g)、3-ブチン-1-オール(0.16ml)、 PdCl2(PPh3)2(26.0mg)および0.93mlのDMFの溶液を90℃ にて1時間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、EtOAcおよびH2O 間に分配させた。オレンジ色固体は有機層から沈澱し、濾過し集めてNMRによ
って示すごとき純粋な生成物を得た。水層をEtOAc(3×)で洗浄した。合わ
せた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮してオレンジ色-茶色残渣を得た。残渣
をシリカに吸着させ、CH2Cl2中の4% MeOHで溶出するクロマトグラフ ィーに付す。TLCによる均一な画分を集め、濃縮し、EtOAc/ヘキサンで 再結晶して白色固体を得た。2つの収量は、オレンジ色および白色固体として0
.412g(74%)の所望の生成物を与えた。上記からのアセチレン(300mg
)およびPd/C(10%、60.0mg)の混合物を3:1のCH2Cl2:MeO Hに溶解した。該反応混合物をパール水素添加装置下に置き、アセチレンの完全
な還元につきOAMSでモニターした。1時間後、OAMSは、完全な還元が達
成されなかったことを示した。古いパラジウム触媒を新たなパラジウム触媒(6 0.0mg)に置換え、もう1時間パール水素添加装置下に置いた。反応は、合計
2時間で完了し、セライトで濾過してパラジウムを除去した。濾液を濃縮して、
黄色固体を得た。粗生成物をシリカに吸着させ、CH2Cl2中の4% MeOH で溶出するクロマトグラフィーに付した。TLCによる均一な画分を濃縮し、E
tOAc/ヘキサンで再結晶して白色固体として186.2mg(61%)の所望の
生成物を得た。 物理学的特性は次の通り: MP 189-191℃; 1H NMR(300MHz、DMSO) 12.60、10.47、8.71、8. 15、7.46、7.37、4.55、4.36、3.42、2.74、1.67、1.
46。 IR(ドリフト) 3271、3265、3246、3216、3088、30 67、3026、1652、1609、1559、1536、1491、147
5、797、751cm-1。 MS(ESI) 385.1(M+H)+、383.1(M-H)。 元素分析測定値:C、65.27;H、5.68;N、7.23。
【0541】 実施例141 N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6- (ヒドロキシメチル)-3-キノリンカルボキサミド
【0542】
【化176】
【0543】 実施例番号109からの3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フ
ルオロ-4-ヒドロキシ-6-キノリンカルボン酸メチル(150mg)を蒸留したT
HF(45ml)に溶解した。溶液を35℃まで加熱して溶液中に出発物質を得、
次いで18℃まで冷却し、LiAlH4(27.0mg)を添加した。生成物への完
全な転化において大きな進展が見られなかったので、2時間後、さらにLiAl
H4(27.0mg)を添加した。生成物への完全な転化は、6 1/2時間で達成し
た。0.1mlのH2O、0.1mlの15% NaOHおよび0.1mlを反応混 合物に添加することによって該反応物をクエンチした。該反応混合物を濾過して
、沈澱したアルミニウム塩を除いた。濾液を濃縮して、緑色残渣を得た。緑色残
渣をシリカに吸着させ、CH2Cl2中の2% MeOHおよびCH2Cl2中の3 % MeOHで溶出させるクロマトグラフィーに付した。TLCによる均一な画 分を濃縮して、白色固体として76.8mg(55%)の所望の生成物を得た。 物理学的特性は次の通り: MP 263-265℃; 1H NMR(300MHz、DMSO)12.85、10.32、8.62、8.0
3、7.63、7.41、7.36、5.49、4.62、4.55。 IR(ドリフト)3082、2939、1658、1614、1575、154
3、1514、1495、1346、1301、1292、1265、891、
800、679cm-1。 MS(ESI)361.1(M+H)+、359.1(M−H)-。 元素分析測定値:C、59.76;H、4.00;N、7.85。
ルオロ-4-ヒドロキシ-6-キノリンカルボン酸メチル(150mg)を蒸留したT
HF(45ml)に溶解した。溶液を35℃まで加熱して溶液中に出発物質を得、
次いで18℃まで冷却し、LiAlH4(27.0mg)を添加した。生成物への完
全な転化において大きな進展が見られなかったので、2時間後、さらにLiAl
H4(27.0mg)を添加した。生成物への完全な転化は、6 1/2時間で達成し
た。0.1mlのH2O、0.1mlの15% NaOHおよび0.1mlを反応混 合物に添加することによって該反応物をクエンチした。該反応混合物を濾過して
、沈澱したアルミニウム塩を除いた。濾液を濃縮して、緑色残渣を得た。緑色残
渣をシリカに吸着させ、CH2Cl2中の2% MeOHおよびCH2Cl2中の3 % MeOHで溶出させるクロマトグラフィーに付した。TLCによる均一な画 分を濃縮して、白色固体として76.8mg(55%)の所望の生成物を得た。 物理学的特性は次の通り: MP 263-265℃; 1H NMR(300MHz、DMSO)12.85、10.32、8.62、8.0
3、7.63、7.41、7.36、5.49、4.62、4.55。 IR(ドリフト)3082、2939、1658、1614、1575、154
3、1514、1495、1346、1301、1292、1265、891、
800、679cm-1。 MS(ESI)361.1(M+H)+、359.1(M−H)-。 元素分析測定値:C、59.76;H、4.00;N、7.85。
【0544】 実施例142 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ- 4-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピルメタンスルホネート
【0545】
【化177】
【0546】 10mlのDMF中の実施例番号110からのN-(4-クロロベンジル)-8-フ
ルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシプロピル)-3-キノリンカルボキサミ ド(0.13g)の溶液に、NEt3(0.05ml)およびスパチュラチップのDM Pを添加する。メタンスルホニルクロリド(0.030ml)を滴下し、反応物を 室温にて一晩撹拌させる。該反応物をEtOAcおよびH2O間に分配させる。 水層をEtOAcで3×で抽出する。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾 過し減圧下濃縮して、黄色液体を得る。残渣をCH2Cl2に溶解させ、シリカに
吸着させ、Biotage Flash 40Sカラム(溶離剤 1% MeOH: CH2Cl2(1L)、続いて3% MeOH:CH2Cl2(2L))のクロマトグラフ
ィーに付して白色固体として所望の生成物を得、それをCH2Cl2/ヘキサンで の再結晶によってさらに精製する。(0.045g、0.097ミリモル、29%)
。 物理学的特性は次の通り: MP 200-201℃ 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)12.86、10.33、8.61、 7.90、7.66、7.40、7.36、4.55、4.21、3.18、2.84、
2.03。 IR(ドリフト)1651、1612、1569、1550、1523、136
0、1350、1301、1284、1170、980、936、838、80
7、725cm-1。 MS(ESI) m/z 467.0(M+H)+、488.9(M+Na)+、465.0
(M−H)-。 HRMS(EI) 測定値 466.0764。
ルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシプロピル)-3-キノリンカルボキサミ ド(0.13g)の溶液に、NEt3(0.05ml)およびスパチュラチップのDM Pを添加する。メタンスルホニルクロリド(0.030ml)を滴下し、反応物を 室温にて一晩撹拌させる。該反応物をEtOAcおよびH2O間に分配させる。 水層をEtOAcで3×で抽出する。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾 過し減圧下濃縮して、黄色液体を得る。残渣をCH2Cl2に溶解させ、シリカに
吸着させ、Biotage Flash 40Sカラム(溶離剤 1% MeOH: CH2Cl2(1L)、続いて3% MeOH:CH2Cl2(2L))のクロマトグラフ
ィーに付して白色固体として所望の生成物を得、それをCH2Cl2/ヘキサンで の再結晶によってさらに精製する。(0.045g、0.097ミリモル、29%)
。 物理学的特性は次の通り: MP 200-201℃ 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)12.86、10.33、8.61、 7.90、7.66、7.40、7.36、4.55、4.21、3.18、2.84、
2.03。 IR(ドリフト)1651、1612、1569、1550、1523、136
0、1350、1301、1284、1170、980、936、838、80
7、725cm-1。 MS(ESI) m/z 467.0(M+H)+、488.9(M+Na)+、465.0
(M−H)-。 HRMS(EI) 測定値 466.0764。
【0547】 実施例143 N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-6-(3-フルオロ-1- プロピニル)-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド
【0548】
【化178】
【0549】 コンデンサーおよびバルブ間蒸留装置に連結した三つ口丸底フラスコに、30
mlのEt2NH中の実施例番号5からのN-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-
4-ヒドロキシ-6-ヨード-3-キノリンカルボキサミド(1.2g)、PdCl2-( PPh3)2(92.6mg)およびCuI(25.1mg)を添加する。溶液はドライ アイス/アセトン浴で冷却し、フッ化プロパルギルを反応混合物に蒸留する。フ ッ化プロパルギルを反応混合物に蒸留した後、ドライアイス/アセトン浴を氷水 浴に取り換えて、反応混合物を0℃まで、次いで室温まで一晩温める。該反応混
合物はEt2NHを除去するためにストリッピングし、得られた残渣をCH2Cl 2 (3×)および水間に分配させる。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮 して残渣を得る。残渣はCH2Cl2中の1% MeOHで溶出するクロマトグラ フィーに付す。TLCによる均一な画分を合わせ、濃縮し、EtOAc/ヘキサ ンで再結晶して出発物質および生成物を含有する試料を得る。固体は、再度、そ
の反応条件および精製工程に2回付す。生成物への完全な転化は、ほぼ達成され
る。最終固体をHPLCによって精製して灰色がかった白色固体として151. 2mg(15%)の所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り: MP 278-280C; 1H NMR(300MHz、DMSO)13.07、10.14、8.63、8.1
0、7.89、7.40、7.36、5.47、5.31、4.55。 IR(ドリフト)3067、2923、1656、1629、1607、157
6、1551、1520、1493、1306、1294、1198、988、
885、801cm-1。 MS(ESI)387.1(M+H)+、385.1(M−H)-。 元素分析測定値:C、61.54;H、3.26;N、7.18。
mlのEt2NH中の実施例番号5からのN-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-
4-ヒドロキシ-6-ヨード-3-キノリンカルボキサミド(1.2g)、PdCl2-( PPh3)2(92.6mg)およびCuI(25.1mg)を添加する。溶液はドライ アイス/アセトン浴で冷却し、フッ化プロパルギルを反応混合物に蒸留する。フ ッ化プロパルギルを反応混合物に蒸留した後、ドライアイス/アセトン浴を氷水 浴に取り換えて、反応混合物を0℃まで、次いで室温まで一晩温める。該反応混
合物はEt2NHを除去するためにストリッピングし、得られた残渣をCH2Cl 2 (3×)および水間に分配させる。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮 して残渣を得る。残渣はCH2Cl2中の1% MeOHで溶出するクロマトグラ フィーに付す。TLCによる均一な画分を合わせ、濃縮し、EtOAc/ヘキサ ンで再結晶して出発物質および生成物を含有する試料を得る。固体は、再度、そ
の反応条件および精製工程に2回付す。生成物への完全な転化は、ほぼ達成され
る。最終固体をHPLCによって精製して灰色がかった白色固体として151. 2mg(15%)の所望の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り: MP 278-280C; 1H NMR(300MHz、DMSO)13.07、10.14、8.63、8.1
0、7.89、7.40、7.36、5.47、5.31、4.55。 IR(ドリフト)3067、2923、1656、1629、1607、157
6、1551、1520、1493、1306、1294、1198、988、
885、801cm-1。 MS(ESI)387.1(M+H)+、385.1(M−H)-。 元素分析測定値:C、61.54;H、3.26;N、7.18。
【0550】 実施例144 N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシ プロピル)-3-キノリンカルボキサミド
【0551】
【化179】
【0552】 実施例番号134からのN-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒド
ロキシ-1-プロピニル)-3-キノリンカルボキサミド(231.0mg)およびPd
/C(10%、46.2mg)の混合物を40mlの3:1のCH2Cl2:MeOH
に溶解する。該反応混合物を26psiにてパール水素添加装置に入れ、アセチ
レンの完全な還元につきOAMSでモニターする。反応を25分間で完了し、セ
ライトで濾過してパラジウムを除去する。濾液を濃縮して、固体を得る。固体を
エーテルに懸濁させ、濾過し集めて白色固体として31.8mg(14%)の所望 の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り: MP 192-194℃; 1H NMR(300MHz、DMSO)12.68、10.49、8.72、8.0
5、7.63、7.38、4.55、4.53、3.42、2.76、1.76。 IR(ドリフト)3238、3164、2934、2888、2861、166
0、1621、1575、1539、1488、1365、845、823、8
06、677cm-1。 MS(ESI)371.1(M+H)+、369.1(M−H)-。 元素分析測定値:C、64.69;H、5.16;N、7.55。
ロキシ-1-プロピニル)-3-キノリンカルボキサミド(231.0mg)およびPd
/C(10%、46.2mg)の混合物を40mlの3:1のCH2Cl2:MeOH
に溶解する。該反応混合物を26psiにてパール水素添加装置に入れ、アセチ
レンの完全な還元につきOAMSでモニターする。反応を25分間で完了し、セ
ライトで濾過してパラジウムを除去する。濾液を濃縮して、固体を得る。固体を
エーテルに懸濁させ、濾過し集めて白色固体として31.8mg(14%)の所望 の生成物を得る。 物理学的特性は次の通り: MP 192-194℃; 1H NMR(300MHz、DMSO)12.68、10.49、8.72、8.0
5、7.63、7.38、4.55、4.53、3.42、2.76、1.76。 IR(ドリフト)3238、3164、2934、2888、2861、166
0、1621、1575、1539、1488、1365、845、823、8
06、677cm-1。 MS(ESI)371.1(M+H)+、369.1(M−H)-。 元素分析測定値:C、64.69;H、5.16;N、7.55。
【0553】 実施例145 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ- 4-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル-2-ブロモアセテート
【0554】
【化180】
【0555】 20mlのDMF中の実施例110のN-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ- 4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシプロピル)-3-キノリンカルボキサミド(0.2
3g)、Et3N(0.090ml)および触媒のDMAP(5-10モル%)の溶液を
0℃まで冷却する。臭化ブロモアセチル(0.050ml)を1回で添加する。該 反応物を0℃にて20分間、次いで室温にて1.5時間撹拌する。反応が完了し たならば、それをCH2Cl2およびH2O間に分配させる。水層をCH2Cl2で 3回抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4乾燥させ、濾過し減圧下で濃縮して 、液体を得、それを真空ポンプで乾燥させると実質的に灰色がかった白色固体に
結晶化する。固体はCH2Cl2/ヘキサンでトリチュレートし、濾過し乾燥して 、所望の生成物(0.27g、0.53ミリモル、91%)を得る。 物理学的特性は次の通り: MP 197-199℃ 分解。 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)12.85、10.31、8.60、 7.89、7.65、7.40、7.36、4.55、4.16、4.13、2.82、
1.97。 IR(ドリフト)3060、2946、1722、1650、1613、156
9、1544、1523、1489、1300、1283、1268、1198
、805、724cm-1。 MS(ESI) m/z 509.0(M+H)+、531.0(M+Na)+、507.1
(M−H)-。 元素分析測定値:C、51.77;H、3.77;N、5.49。
3g)、Et3N(0.090ml)および触媒のDMAP(5-10モル%)の溶液を
0℃まで冷却する。臭化ブロモアセチル(0.050ml)を1回で添加する。該 反応物を0℃にて20分間、次いで室温にて1.5時間撹拌する。反応が完了し たならば、それをCH2Cl2およびH2O間に分配させる。水層をCH2Cl2で 3回抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4乾燥させ、濾過し減圧下で濃縮して 、液体を得、それを真空ポンプで乾燥させると実質的に灰色がかった白色固体に
結晶化する。固体はCH2Cl2/ヘキサンでトリチュレートし、濾過し乾燥して 、所望の生成物(0.27g、0.53ミリモル、91%)を得る。 物理学的特性は次の通り: MP 197-199℃ 分解。 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)12.85、10.31、8.60、 7.89、7.65、7.40、7.36、4.55、4.16、4.13、2.82、
1.97。 IR(ドリフト)3060、2946、1722、1650、1613、156
9、1544、1523、1489、1300、1283、1268、1198
、805、724cm-1。 MS(ESI) m/z 509.0(M+H)+、531.0(M+Na)+、507.1
(M−H)-。 元素分析測定値:C、51.77;H、3.77;N、5.49。
【0556】 実施例146 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ- 4-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル-2-[(tert-ブトキシ カルボニル)アミノ]-3-メチルブタノエート
【0557】
【化181】
【0558】 N-Boc-バリン(0.13g)を4mlのピリジン中の実施例110からのN-
(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシプロピル)
-3-キノリンカルボキサミド(0.15g)、塩酸EDC(0.11g)およびDMA
P(0.016g)に添加する。該反応物を室温にて一晩撹拌する。溶媒を真空中 で除去し、残渣をCH2Cl2およびH2O間に分配させる。有機層を水で1回お よびブラインで1回洗浄する。次いで有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、
真空中で濃縮して黄色液体を得る。残渣は、シリカに吸着させ、Biotage
Flash 40Sカラム(溶離剤 1% MeOH:CH2Cl2(1L)、続いて 2% MeOH:CH2Cl2(2L))のクロマトグラフィーによって精製する。生
成物は、白色固体として得、それをCH2Cl2/ヘキサンでの再結晶によってさ らに精製する(0.17g、74%)。 物理学的特性は次の通り: MP 164-165℃ 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)12.85、10.32、8.61、 7.89、7.63、7.39、7.36、7.17、4.55、4.06、3.83、
2.8、1.93、1.38、0.88、0.86。 IR(ドリフト)2967、1734、1714、1652、1613、156 9、1550、1524、1492、1366、1302、1286、1183
、1159、804cm-1。 MS(ESI)for m/z 587.9(M+H)+、610.0(M+Na)+、586
.0(M−H)-。
(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシプロピル)
-3-キノリンカルボキサミド(0.15g)、塩酸EDC(0.11g)およびDMA
P(0.016g)に添加する。該反応物を室温にて一晩撹拌する。溶媒を真空中 で除去し、残渣をCH2Cl2およびH2O間に分配させる。有機層を水で1回お よびブラインで1回洗浄する。次いで有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、
真空中で濃縮して黄色液体を得る。残渣は、シリカに吸着させ、Biotage
Flash 40Sカラム(溶離剤 1% MeOH:CH2Cl2(1L)、続いて 2% MeOH:CH2Cl2(2L))のクロマトグラフィーによって精製する。生
成物は、白色固体として得、それをCH2Cl2/ヘキサンでの再結晶によってさ らに精製する(0.17g、74%)。 物理学的特性は次の通り: MP 164-165℃ 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)12.85、10.32、8.61、 7.89、7.63、7.39、7.36、7.17、4.55、4.06、3.83、
2.8、1.93、1.38、0.88、0.86。 IR(ドリフト)2967、1734、1714、1652、1613、156 9、1550、1524、1492、1366、1302、1286、1183
、1159、804cm-1。 MS(ESI)for m/z 587.9(M+H)+、610.0(M+Na)+、586
.0(M−H)-。
【0559】 実施例147 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニルl-8-フルオロ- 4-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル-2-モルホリノ アセテート
【0560】
【化182】
【0561】 5mlのDMF中の実施例番号145からの3-(3-{[(4-クロロベンジル)ア
ミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル-2-ブ ロモアセテート(0.10g)およびEt3N(0.040ml)の溶液にモルホリン(
0.03ml)を添加する。該反応物を室温にて撹拌し、その後反応を完了する。
該反応物をCH2Cl2(50ml)およびH2O(25ml)間に分配させる。有機 層をH2Oで2回およびブラインで1回洗浄する。水層を合わせ、CH2Cl2で戻
し抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し
て、黄色液体を得る。液体はCH2Cl2で再溶解させ、シリカに吸着させる。B
iotage Flash 40Sカラム(溶離剤 1% MeOH:CH2Cl2(1
L)、続いての2% MeOH:CH2Cl2(2L)および5% MeOH:CH2C
l2(1L))のクロマトグラフィーは、白色固体として所望の生成物(0.070g
、68%)を与える。 物理学的特性は次の通り: MP 165-167C 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)12.85、10.44、8.63、 7.87、7.60、7.40、7.35、4.55、4.06、3.56、3.20、
2.80、2.47、1.95。 MS(ESI) m/z 516.1(M+H)+、538.0(M+Na)+、514.1
(M−H)-。
ミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル-2-ブ ロモアセテート(0.10g)およびEt3N(0.040ml)の溶液にモルホリン(
0.03ml)を添加する。該反応物を室温にて撹拌し、その後反応を完了する。
該反応物をCH2Cl2(50ml)およびH2O(25ml)間に分配させる。有機 層をH2Oで2回およびブラインで1回洗浄する。水層を合わせ、CH2Cl2で戻
し抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し
て、黄色液体を得る。液体はCH2Cl2で再溶解させ、シリカに吸着させる。B
iotage Flash 40Sカラム(溶離剤 1% MeOH:CH2Cl2(1
L)、続いての2% MeOH:CH2Cl2(2L)および5% MeOH:CH2C
l2(1L))のクロマトグラフィーは、白色固体として所望の生成物(0.070g
、68%)を与える。 物理学的特性は次の通り: MP 165-167C 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)12.85、10.44、8.63、 7.87、7.60、7.40、7.35、4.55、4.06、3.56、3.20、
2.80、2.47、1.95。 MS(ESI) m/z 516.1(M+H)+、538.0(M+Na)+、514.1
(M−H)-。
【0562】 実施例148 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ- 4-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル-2-(ジメチルアミノ) アセテート
【0563】
【化183】
【0564】 7mlのピリジン中の実施例番号110からのN-(4-クロロベンジル)-8-フ
ルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシプロピル)-3-キノリンカルボキサミ ド(0.23g)、塩酸EDC(0.22g)およびDMAP(0.022g)の溶液に 、N,N-ジメチルグリシン(0.12g)を添加する。該反応物を室温にて一晩撹 拌させる。溶媒は真空中で除去し、残渣をCH2Cl2および水間に分配させる。
有機層を水で1回、ブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真
空中で濃縮する。残渣は、シリカに吸着させ、Biotage Flash 40
Sカラム(溶離剤 1.5% MeOH:CH2Cl2(1L)、2.5% MeOH:C
H2Cl2(1L)および4% MeOH:CH2Cl2(1L))のクロマトグラフィー
によって精製する。該生成物含有画分を真空中で濃縮して、白色固体を得、それ
をさらにEtOHでトリチュレートし、濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させる
(0.14g、51%)。 物理学的特性は次の通り: MP 173-175℃ 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)12.80、10.32、8.61、 7.87、7.64、7.40、7.36、4.55、4.06、3.16、2.80、
2.24、1.95。 IR(ドリフト)3200、2940、1727、1652、1613、157
2、1546、1524、1489、1300、1286、1268、1198
、1185、805cm-1。 MS(ESI)for m/z 474.1(M+H)+、496.0(M+Na)+、472
.1(M−H)-。 元素分析測定値:C、59.93;H、5.32;N、8.57。
ルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシプロピル)-3-キノリンカルボキサミ ド(0.23g)、塩酸EDC(0.22g)およびDMAP(0.022g)の溶液に 、N,N-ジメチルグリシン(0.12g)を添加する。該反応物を室温にて一晩撹 拌させる。溶媒は真空中で除去し、残渣をCH2Cl2および水間に分配させる。
有機層を水で1回、ブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真
空中で濃縮する。残渣は、シリカに吸着させ、Biotage Flash 40
Sカラム(溶離剤 1.5% MeOH:CH2Cl2(1L)、2.5% MeOH:C
H2Cl2(1L)および4% MeOH:CH2Cl2(1L))のクロマトグラフィー
によって精製する。該生成物含有画分を真空中で濃縮して、白色固体を得、それ
をさらにEtOHでトリチュレートし、濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させる
(0.14g、51%)。 物理学的特性は次の通り: MP 173-175℃ 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)12.80、10.32、8.61、 7.87、7.64、7.40、7.36、4.55、4.06、3.16、2.80、
2.24、1.95。 IR(ドリフト)3200、2940、1727、1652、1613、157
2、1546、1524、1489、1300、1286、1268、1198
、1185、805cm-1。 MS(ESI)for m/z 474.1(M+H)+、496.0(M+Na)+、472
.1(M−H)-。 元素分析測定値:C、59.93;H、5.32;N、8.57。
【0565】 実施例149 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ- 4-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル-2-アミノ-3-メチル ブタノエート
【0566】
【化184】
【0567】 実施例番号146からの3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}- 8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル-2-[(tert-ブトキシ カルボニル)アミノ]-3-メチルブタノエート(0.13g)を0℃の4mlのトリ フルオロ酢酸および7mlのCH2Cl2の混合物中で約1.5時間撹拌する。反 応が完了したならば、該混合物をCH2Cl2および飽和NaHCO3間に分配さ せる。TFAを中和した後、いずれの非溶解物質も濾去する。有機層を水で1回
洗浄する。合わせた水層をCH2Cl2およびEtOAcで戻し抽出する。有機層
を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して白色固体を得る。
固体を最小量のEtOHで再結晶する(0.040g、0.082ミリモル、35 %)。 物理学的特性は次の通り: MP 198-199C 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)10.46、8.63、7.87、7.
59、7.40、7.36、4.55、4.07、3.22、2.81、1.92、0.
88、0.84。 IR(ドリフト)3197、2958、1729、1651、1613、156
9、1549、1525、1489、1300、1285、1198、1182
、806、724cm-1。 MS(ESI) m/z 488.0(M+H)+、486.1(M−H)-。 元素分析測定値:C、60.40;H、5.54;N、8.33。
洗浄する。合わせた水層をCH2Cl2およびEtOAcで戻し抽出する。有機層
を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して白色固体を得る。
固体を最小量のEtOHで再結晶する(0.040g、0.082ミリモル、35 %)。 物理学的特性は次の通り: MP 198-199C 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)10.46、8.63、7.87、7.
59、7.40、7.36、4.55、4.07、3.22、2.81、1.92、0.
88、0.84。 IR(ドリフト)3197、2958、1729、1651、1613、156
9、1549、1525、1489、1300、1285、1198、1182
、806、724cm-1。 MS(ESI) m/z 488.0(M+H)+、486.1(M−H)-。 元素分析測定値:C、60.40;H、5.54;N、8.33。
【0568】 実施例150 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ- 4-ヒドロキシ-6-キノリニル)-2-プロピニルフェニル カルバメート
【0569】
【化185】
【0570】 2.22mlの無水DMF中の実施例番号5からのN-(4-クロロベンジル)-8
-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-ヨード-3-キノリンカルボキサミド(400mg) 、N-フェニルカルバミン酸プロピニル(217.2mg)、PdCl2(PPh3)2(
15.4mg)および0.56mlのEt3Nの溶液を90℃にて1時間加熱する。
該反応混合物を室温まで冷却し、EtOAcおよびH2O間に分配させる。水層 をEtOAc(3×)で洗浄する。合わせた有機層は、Na2SO4で乾燥させ、濃
縮して赤茶色残渣を得る。残渣をCH2Cl2中の2% MeOHで溶出させるク ロマトグラフィーに付す。TLCによる均一な画分を合わせ、濃縮して黄色固体
として121.6mg(28%)の表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 227-229℃。 1H NMR(300MHz、DMSO)13.07、10.15、9.90、8.6
3、8.06、7.83、7.48、7.33、7.02、5.07、4.55。 IR(ドリフト)3274、3197、1713、1661、1611、157
7、1552、1521、1498、1445、1316、1234、1060
、765、751cm-1。 MS(ESI)503.9(M+H)+、502.0(M−H)-。 元素分析測定値:C、64.10;H、3.78;N、8.27。
-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-ヨード-3-キノリンカルボキサミド(400mg) 、N-フェニルカルバミン酸プロピニル(217.2mg)、PdCl2(PPh3)2(
15.4mg)および0.56mlのEt3Nの溶液を90℃にて1時間加熱する。
該反応混合物を室温まで冷却し、EtOAcおよびH2O間に分配させる。水層 をEtOAc(3×)で洗浄する。合わせた有機層は、Na2SO4で乾燥させ、濃
縮して赤茶色残渣を得る。残渣をCH2Cl2中の2% MeOHで溶出させるク ロマトグラフィーに付す。TLCによる均一な画分を合わせ、濃縮して黄色固体
として121.6mg(28%)の表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 227-229℃。 1H NMR(300MHz、DMSO)13.07、10.15、9.90、8.6
3、8.06、7.83、7.48、7.33、7.02、5.07、4.55。 IR(ドリフト)3274、3197、1713、1661、1611、157
7、1552、1521、1498、1445、1316、1234、1060
、765、751cm-1。 MS(ESI)503.9(M+H)+、502.0(M−H)-。 元素分析測定値:C、64.10;H、3.78;N、8.27。
【0571】 実施例151 N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-プロピル-3- キノリンカルボキサミド
【0572】
【化186】
【0573】 実施例番号134からのN-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロ
キシ-1-プロピニル)-3-キノリンカルボキサミド(500mg)およびPd/C( 10%、100mg)の混合物を80mlの3:1のCH2Cl2:MeOHに溶 解する。該反応混合物を30psiにてパール水素添加装置に入れ、アセチレン
の完全な還元のために質量分析計によってモニターする。反応物をパールから取
り出す毎に古いパラジウム触媒を新たなパラジウム触媒に取り換える。該反応混
合物をセライトで濾過して、パラジウムを除去する。濾液を濃縮する。粗固体を
シリカに吸着させ、CH2Cl2中の2% MeOHで溶出するクロマトグラフィ ーに付す。TLCによる均一な画分を合わせ、濃縮して白色固体として16.3 mg(3%)の表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 225-227℃。 1H NMR(300MHz、DMSO)12.68、10.49、8.73、8.0
4、7.63、7.38、4.55、2.71、1.64、0.90。 MS(ESI)355.1(M+H)+、353.1(M−H)-。 元素分析測定値:C、67.38;H、5.25;N、7.98。
キシ-1-プロピニル)-3-キノリンカルボキサミド(500mg)およびPd/C( 10%、100mg)の混合物を80mlの3:1のCH2Cl2:MeOHに溶 解する。該反応混合物を30psiにてパール水素添加装置に入れ、アセチレン
の完全な還元のために質量分析計によってモニターする。反応物をパールから取
り出す毎に古いパラジウム触媒を新たなパラジウム触媒に取り換える。該反応混
合物をセライトで濾過して、パラジウムを除去する。濾液を濃縮する。粗固体を
シリカに吸着させ、CH2Cl2中の2% MeOHで溶出するクロマトグラフィ ーに付す。TLCによる均一な画分を合わせ、濃縮して白色固体として16.3 mg(3%)の表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 225-227℃。 1H NMR(300MHz、DMSO)12.68、10.49、8.73、8.0
4、7.63、7.38、4.55、2.71、1.64、0.90。 MS(ESI)355.1(M+H)+、353.1(M−H)-。 元素分析測定値:C、67.38;H、5.25;N、7.98。
【0574】 実施例152 N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシ-1- ブチニル)-3-キノリンカルボキサミド
【0575】
【化187】
【0576】 4.64mlの無水DMF中の実施例40からのN-(4-クロロベンジル)-4- ヒドロキシ-6-ヨード-3-キノリンカルボキサミド(800mg)、3-ブチン-2
-オール(0.20ml)、PdCl2(PPh3)2(32.3mg)および1.16ml のEt3Nの溶液を90℃にて1時間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し 、EtOAcおよびH2O間に分配させる。水層はEtOAc(3×)で洗浄する 。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して赤茶色残渣を得る。残渣は
、CH2Cl2中の3% MeOHで溶出するクロマトグラフィーに付す。TLC による均一な画分を合わせ、濃縮して茶色固体として139.2mg(20%)の 表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 180-182℃。 1H NMR(300MHz、DMSO)12.84、10.31、8.77、8.2
0、7.72、7.38、5.52、4.62、4.55、1.40。 IR(ドリフト)3243、3053、2992、2977、2961、165
6、1614、1555、1518、1486、1300、1091、917、
825、805cm-1。 MS(ESI)381.1(M+H)+、379.1(M−H)-。
-オール(0.20ml)、PdCl2(PPh3)2(32.3mg)および1.16ml のEt3Nの溶液を90℃にて1時間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し 、EtOAcおよびH2O間に分配させる。水層はEtOAc(3×)で洗浄する 。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して赤茶色残渣を得る。残渣は
、CH2Cl2中の3% MeOHで溶出するクロマトグラフィーに付す。TLC による均一な画分を合わせ、濃縮して茶色固体として139.2mg(20%)の 表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 180-182℃。 1H NMR(300MHz、DMSO)12.84、10.31、8.77、8.2
0、7.72、7.38、5.52、4.62、4.55、1.40。 IR(ドリフト)3243、3053、2992、2977、2961、165
6、1614、1555、1518、1486、1300、1091、917、
825、805cm-1。 MS(ESI)381.1(M+H)+、379.1(M−H)-。
【0577】 実施例153 N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[(E)- 3-オキソ-1-ブテニル]-3-キノリンカルボキサミド
【0578】
【化188】
【0579】 5.28mlの無水DMF中の実施例番号5からのN-(4-クロロベンジル)-8
-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-ヨード-3-キノリンカルボキサミド(1.0g)、P
d(OAc)2(9mg)、P(o−トリル)3(45.7mg)、メチルビニルケトン(0
.23ml)およびEt3N(0.78ml)の溶液を100℃にて密閉試験管中で一
晩加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、次いで氷浴中で冷却する。冷却し
た反応混合物を20mlの氷冷1N HClに注ぐ。茶色固体を沈澱させ、集める
。粗生成物をシリカに吸着させ、CH2Cl2中の2% MeOHで溶出するクロ マトグラフィーに付す。TLCによる均一な画分を合わせ、黄色固体として45
3.4mg(52%)の表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 286-289℃。 1H NMR(300MHz、DMSO)13.02、10.22、8.62、8.3
0、8.19、7.79、7.39、6.93、4.57、2.37。 IR(ドリフト)1692、1651、1609、1577、1514、135
2、1314、1306、1262、1241、1195、1182、1132
、984、804cm-1。 MS(ESI)399.1(M+H)+、397.1(M−H)-。 元素分析測定値:C、62.84;H、4.12;N、6.93。
-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-ヨード-3-キノリンカルボキサミド(1.0g)、P
d(OAc)2(9mg)、P(o−トリル)3(45.7mg)、メチルビニルケトン(0
.23ml)およびEt3N(0.78ml)の溶液を100℃にて密閉試験管中で一
晩加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、次いで氷浴中で冷却する。冷却し
た反応混合物を20mlの氷冷1N HClに注ぐ。茶色固体を沈澱させ、集める
。粗生成物をシリカに吸着させ、CH2Cl2中の2% MeOHで溶出するクロ マトグラフィーに付す。TLCによる均一な画分を合わせ、黄色固体として45
3.4mg(52%)の表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 286-289℃。 1H NMR(300MHz、DMSO)13.02、10.22、8.62、8.3
0、8.19、7.79、7.39、6.93、4.57、2.37。 IR(ドリフト)1692、1651、1609、1577、1514、135
2、1314、1306、1262、1241、1195、1182、1132
、984、804cm-1。 MS(ESI)399.1(M+H)+、397.1(M−H)-。 元素分析測定値:C、62.84;H、4.12;N、6.93。
【0580】 実施例154 N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(5- ヒドロキシペンチル)-3-キノリンカルボキサミド
【0581】
【化189】
【0582】 実施例107からのN-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-
(5-ヒドロキシ-1-ペンチニル)-3-キノリンカルボキサミド(230mg)およ びPd/C(10%、46.0mg)の混合物を3:1のCH2Cl2:MeOHに溶
解する。該反応混合物を38psiのH2にてパール水素添加装置に入れ、アセ チレンの完全な還元のために質量分析計によってモニターする。反応を1 1/2
時間で完了し、セライトで濾過して、パラジウムを除去する。濾液を濃縮して白
色固体として129.3mg(56%)の表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 193-195℃。 1H NMR(300MHz、DMSO)12.83、10.32、8.60、7.8
5、7.62、7.38、4.55、4.32、3.37、2.73、1.62、1.4
3、1.33。 MS(ESI)-417.1(M+H)+、415.2(M−H)-。 元素分析測定値:C、63.10;H、5.31;N、6.65。
(5-ヒドロキシ-1-ペンチニル)-3-キノリンカルボキサミド(230mg)およ びPd/C(10%、46.0mg)の混合物を3:1のCH2Cl2:MeOHに溶
解する。該反応混合物を38psiのH2にてパール水素添加装置に入れ、アセ チレンの完全な還元のために質量分析計によってモニターする。反応を1 1/2
時間で完了し、セライトで濾過して、パラジウムを除去する。濾液を濃縮して白
色固体として129.3mg(56%)の表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 193-195℃。 1H NMR(300MHz、DMSO)12.83、10.32、8.60、7.8
5、7.62、7.38、4.55、4.32、3.37、2.73、1.62、1.4
3、1.33。 MS(ESI)-417.1(M+H)+、415.2(M−H)-。 元素分析測定値:C、63.10;H、5.31;N、6.65。
【0583】 実施例155 3-(3{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ- 4-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル-2,6-ビス[(tert- ブトキシカルボニル)アミノ]ヘキサノエート
【0584】
【化190】
【0585】 5mlのピリジン中の実施例番号110からのN-[4-(クロロフェニル)メチ ル]-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシプロピル)-3-キノリンカル
ボキサミド(0.21g)、塩酸EDC(0.22g)およびジメチルアミノピリジン
(0.030g)の溶液に、4mlのピリジン中のジ-Boc-リジン(0.38g)を
添加する。該反応物を室温にて24時間撹拌する。溶媒を真空中で除去する。残
渣は、CH2Cl2および水間に分配させる。水層をCH2Cl2で3回抽出する。
有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。濾液を真空中で濃縮し
て、澄明な残渣を得、それをCH2Cl2/MeOHの混合物に再溶解させ、シリカ
に吸着させる。Biotage Flash 40Sシリカゲルカラム(溶離剤 1
% MeOH/CH2Cl2(2L)、2% MeOH/CH2Cl2(1L)、2.5% M
eOH/CH2Cl2(1L)、3% MeOH/CH2Cl2(1L))による精製は、油
として所望の生成物を与える。ジクロロメタンおよびヘキサンを添加し、溶媒を
除去して、白色固体として生成物(0.26g、67%)を得る。 物理学的特性は次の通り: MP 125-126℃ 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)12.85、10.32、8.60、 7.88、7.62、7.39、7.35、7.21、6.75、4.55、4.05、
3.90、2.88、2.80、1.93、1.59、1.37、1.35。 IR(ドリフト)2976、2933、1710、1654、1613、156 9、1549、1524、1366、1349、1300、1284、1268
、1250、1173cm-1。 HRMS(FAB)測定値 717.3081。 元素分析測定値:C、59.23;H、6.43;N、7.65。
ボキサミド(0.21g)、塩酸EDC(0.22g)およびジメチルアミノピリジン
(0.030g)の溶液に、4mlのピリジン中のジ-Boc-リジン(0.38g)を
添加する。該反応物を室温にて24時間撹拌する。溶媒を真空中で除去する。残
渣は、CH2Cl2および水間に分配させる。水層をCH2Cl2で3回抽出する。
有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。濾液を真空中で濃縮し
て、澄明な残渣を得、それをCH2Cl2/MeOHの混合物に再溶解させ、シリカ
に吸着させる。Biotage Flash 40Sシリカゲルカラム(溶離剤 1
% MeOH/CH2Cl2(2L)、2% MeOH/CH2Cl2(1L)、2.5% M
eOH/CH2Cl2(1L)、3% MeOH/CH2Cl2(1L))による精製は、油
として所望の生成物を与える。ジクロロメタンおよびヘキサンを添加し、溶媒を
除去して、白色固体として生成物(0.26g、67%)を得る。 物理学的特性は次の通り: MP 125-126℃ 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)12.85、10.32、8.60、 7.88、7.62、7.39、7.35、7.21、6.75、4.55、4.05、
3.90、2.88、2.80、1.93、1.59、1.37、1.35。 IR(ドリフト)2976、2933、1710、1654、1613、156 9、1549、1524、1366、1349、1300、1284、1268
、1250、1173cm-1。 HRMS(FAB)測定値 717.3081。 元素分析測定値:C、59.23;H、6.43;N、7.65。
【0586】 実施例156 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ- 4-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル-2,6-ジアミノ ヘキサノエート、トリフルオロ酢酸塩
【0587】
【化191】
【0588】 トリフルオロ酢酸(5ml)を0℃に冷却したジクロロメタン(7ml)中の実施
例番号155からの3-(3{[(4-クロロベンジル)アミノ]-カルボニル}-8-フル
オロ-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル-2,6-ビス[(tert-ブトキシ カルボニル)アミノ]-ヘキサノエート(0.12g)の溶液に添加する。該反応物を
室温まで温めつつ、80分間撹拌する。溶媒は真空中で除去して油を得、それを
CH2Cl2/MeOH/ヘキサンで結晶化する。溶媒を除去したならば、白色固体
として生成物(0.12g、93%)を得る。 物理学的特性は次の通り: MP 151-154℃ 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)10.28、8.64、7.91、7.
66、7.40、7.36、4.56、4.19、4.03、2.84、2.77、2.
00、1.78、1.40。 R(ドリフト)3052、3036、3028、2998、1744、1675
、1646、1614、1568、1551、1522、1203、1135、
799、723cm-1。 MS(ES)m/z 517.1(M+H)+、515.1(M−H)-。 HRMS(FAB) 測定値 517.2018。 元素分析測定値:C、47.01;H、4.43;N、7.10。
例番号155からの3-(3{[(4-クロロベンジル)アミノ]-カルボニル}-8-フル
オロ-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル-2,6-ビス[(tert-ブトキシ カルボニル)アミノ]-ヘキサノエート(0.12g)の溶液に添加する。該反応物を
室温まで温めつつ、80分間撹拌する。溶媒は真空中で除去して油を得、それを
CH2Cl2/MeOH/ヘキサンで結晶化する。溶媒を除去したならば、白色固体
として生成物(0.12g、93%)を得る。 物理学的特性は次の通り: MP 151-154℃ 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)10.28、8.64、7.91、7.
66、7.40、7.36、4.56、4.19、4.03、2.84、2.77、2.
00、1.78、1.40。 R(ドリフト)3052、3036、3028、2998、1744、1675
、1646、1614、1568、1551、1522、1203、1135、
799、723cm-1。 MS(ES)m/z 517.1(M+H)+、515.1(M−H)-。 HRMS(FAB) 測定値 517.2018。 元素分析測定値:C、47.01;H、4.43;N、7.10。
【0589】 実施例157 N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシ ブチル)-3-キノリンカルボキサミド
【0590】
【化192】
【0591】 実施例番号152からのN-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒド
ロキシ-1-ブチニル)-3-キノリンカルボキサミド(106.3mg)およびPd/ C(10%、21.3mg)の混合物を40mlの3:1のCH2Cl2:MeOH に溶解する。該反応混合物を34psiのH2にてパール水素添加装置に入れ、 アセチレンの完全な還元のために質量分析計によってモニターする。反応物をパ
ールから取り出す毎に古いパラジウム触媒を新たなパラジウム触媒に取り換える
。この場合、反応物は、2回パールから取り出す。反応は130分間で完了する
。該反応混合物をセライトで濾過して、パラジウムを除去する。濾液を濃縮して
、固体を得る。粗生成物をシリカに吸着させ、CH2Cl2中の4% MeOHで 溶出するクロマトグラフィーに付す。TLCによる均一な画分を合わせ、濃縮し
て白色固体として30.0mg(28%)の表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 199-201℃。 1H NMR(300MHz、DMSO)12.68、10.49、8.72、8.0
5、7.63、7.38、4.56、4.50、3.60、2 77? 1.65、1.0
9。 IR(ドリフト)3236、3078、3052、3015、2966、293
1、2858、1660、1620、1574、1540、1488、1365
、822、806cm-1 MS(ESI)385.2(M+H)+、383.2(M−H)-。 元素分析測定値:C、65.27;H、5.48;N、7.16。
ロキシ-1-ブチニル)-3-キノリンカルボキサミド(106.3mg)およびPd/ C(10%、21.3mg)の混合物を40mlの3:1のCH2Cl2:MeOH に溶解する。該反応混合物を34psiのH2にてパール水素添加装置に入れ、 アセチレンの完全な還元のために質量分析計によってモニターする。反応物をパ
ールから取り出す毎に古いパラジウム触媒を新たなパラジウム触媒に取り換える
。この場合、反応物は、2回パールから取り出す。反応は130分間で完了する
。該反応混合物をセライトで濾過して、パラジウムを除去する。濾液を濃縮して
、固体を得る。粗生成物をシリカに吸着させ、CH2Cl2中の4% MeOHで 溶出するクロマトグラフィーに付す。TLCによる均一な画分を合わせ、濃縮し
て白色固体として30.0mg(28%)の表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 199-201℃。 1H NMR(300MHz、DMSO)12.68、10.49、8.72、8.0
5、7.63、7.38、4.56、4.50、3.60、2 77? 1.65、1.0
9。 IR(ドリフト)3236、3078、3052、3015、2966、293
1、2858、1660、1620、1574、1540、1488、1365
、822、806cm-1 MS(ESI)385.2(M+H)+、383.2(M−H)-。 元素分析測定値:C、65.27;H、5.48;N、7.16。
【0592】 実施例158 N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(4- モルホリニルメチル)-3-キノリンカルボキサミド
【0593】
【化193】
【0594】 25mlのDMF中の実施例番号141からのN-(4-クロロベンジル)-8-フ
ルオロ-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-3-キノリンカルボキサミド(5 00mg)、コリジン(collidine)(0.21ml)およびDMAP(28.
3mg)の溶液を0℃まで冷却する。メタンスルホニルクロリド(0.12ml)を
滴下する。該反応物を室温にて撹拌し、N-(4-クロロベンジル)-6-(クロロメ チル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミドへの完全な転化 のために質量分析計によってモニターする(約2-3時間、反応混合物は黄色に変
わる)。モルホリン(0.24ml)を添加する。該反応物を完全な転化のために質
量分析計によってモニターする。生成物は25mlのH2Oの添加によって沈澱 させる。白色固体を濾過し、集めて459.3mg(78%)の表題化合物を得る 。 物理学的特性は次の通り: Mp 230-232℃(分解)。 1H NMR(300MHz、DMSO) 12.87、10.30、8.62、7. 99、7.65、7.38、4.56、3.59、2.39。 HRMS(FAB) 測定値 430.1329。
ルオロ-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-3-キノリンカルボキサミド(5 00mg)、コリジン(collidine)(0.21ml)およびDMAP(28.
3mg)の溶液を0℃まで冷却する。メタンスルホニルクロリド(0.12ml)を
滴下する。該反応物を室温にて撹拌し、N-(4-クロロベンジル)-6-(クロロメ チル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミドへの完全な転化 のために質量分析計によってモニターする(約2-3時間、反応混合物は黄色に変
わる)。モルホリン(0.24ml)を添加する。該反応物を完全な転化のために質
量分析計によってモニターする。生成物は25mlのH2Oの添加によって沈澱 させる。白色固体を濾過し、集めて459.3mg(78%)の表題化合物を得る 。 物理学的特性は次の通り: Mp 230-232℃(分解)。 1H NMR(300MHz、DMSO) 12.87、10.30、8.62、7. 99、7.65、7.38、4.56、3.59、2.39。 HRMS(FAB) 測定値 430.1329。
【0595】 実施例159 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ- 4-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピルフェニルカルバメート
【0596】
【化194】
【0597】 実施例番号150からの3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}- 8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)-2-プロピニルフェニルカルバメー
ト(100mg)およびPd/C(10%、20mg)の混合物を80mlの3:1 のCH2Cl2:MeOHに溶解する。該反応混合物を25psiのH2にてパー ル水素添加装置に入れ、アセチレンの完全な還元のために質量分析計によってモ
ニターする。反応物をパールから取り出す毎に、古いパラジウム触媒を新たなパ
ラジウム触媒に取り換える。反応は40分間で完了する。該反応混合物をセライ
トで濾過して、パラジウムを除去する。濾液を濃縮する。該混合物をシリカに吸
着させ、CH2Cl2中の2% MeOHで溶出するクロマトグラフィーに付す。 TLCによる均一な画分を合わせ、濃縮して白色固体として11.3mg(11%
)の表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 182-183℃。 1H NMR(300MHz、DMSO)12.86、10.31、9.60、8.6
1、7.91、7.67、7.39、7.26、6.97、4.55、4.09、2.8
6、2.00。 HRMS(FAB) 測定値 508.1450。
ト(100mg)およびPd/C(10%、20mg)の混合物を80mlの3:1 のCH2Cl2:MeOHに溶解する。該反応混合物を25psiのH2にてパー ル水素添加装置に入れ、アセチレンの完全な還元のために質量分析計によってモ
ニターする。反応物をパールから取り出す毎に、古いパラジウム触媒を新たなパ
ラジウム触媒に取り換える。反応は40分間で完了する。該反応混合物をセライ
トで濾過して、パラジウムを除去する。濾液を濃縮する。該混合物をシリカに吸
着させ、CH2Cl2中の2% MeOHで溶出するクロマトグラフィーに付す。 TLCによる均一な画分を合わせ、濃縮して白色固体として11.3mg(11%
)の表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 182-183℃。 1H NMR(300MHz、DMSO)12.86、10.31、9.60、8.6
1、7.91、7.67、7.39、7.26、6.97、4.55、4.09、2.8
6、2.00。 HRMS(FAB) 測定値 508.1450。
【0598】 実施例160 N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3- オキソブチル)-3-キノリンカルボキサミド
【0599】
【化195】
【0600】 80mlの3:1のCH2Cl2:MeOH中の実施例番号153からのN-(4
-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[(E)-3-オキソ-1-ブテニ ル]-3-キノリンカルボキサミド(100mg)およびEt3N(0.35ml)の混 合物にPd/C(10%、20mg)を添加する。該反応混合物を29psiのH2 にてパール水素添加装置に入れ、アルケンの完全な還元のために質量分析計によ
ってモニターする。反応物をパールから取り出す毎に古いパラジウム触媒を新た
なパラジウム触媒に取り換える。この場合、反応物は一度パールから取り出した
。反応は45分間で完了する。該反応混合物をセライトで濾過して、パラジウム
を除去する。濾液を濃縮する。粗混合物をHPLCによって分離して、黄色固体
として38.7mg(8%)の表題化合物を得た。 物理学的特性は次の通り: Mp 218-222℃。 1H NMR(300MHz、DMSO)12.67、10.48、8.62、7.8
6、7.56、7.38、4.55、2.88、2.10。 IR(ドリフト)2945、1711、1638、1613、1571、152
4、1488、1431、1350、1305、1287、1183、805、
799、724cm-1。 HRMS(FAB) 測定値 401.1067。
-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[(E)-3-オキソ-1-ブテニ ル]-3-キノリンカルボキサミド(100mg)およびEt3N(0.35ml)の混 合物にPd/C(10%、20mg)を添加する。該反応混合物を29psiのH2 にてパール水素添加装置に入れ、アルケンの完全な還元のために質量分析計によ
ってモニターする。反応物をパールから取り出す毎に古いパラジウム触媒を新た
なパラジウム触媒に取り換える。この場合、反応物は一度パールから取り出した
。反応は45分間で完了する。該反応混合物をセライトで濾過して、パラジウム
を除去する。濾液を濃縮する。粗混合物をHPLCによって分離して、黄色固体
として38.7mg(8%)の表題化合物を得た。 物理学的特性は次の通り: Mp 218-222℃。 1H NMR(300MHz、DMSO)12.67、10.48、8.62、7.8
6、7.56、7.38、4.55、2.88、2.10。 IR(ドリフト)2945、1711、1638、1613、1571、152
4、1488、1431、1350、1305、1287、1183、805、
799、724cm-1。 HRMS(FAB) 測定値 401.1067。
【0601】 実施例161 3-(3{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4- ヒドロキシ-6-キノリニル)-2-プロピニル-2,6-ビス [(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ヘキサノエート
【0602】
【化196】
【0603】 5mlのピリジン中の実施例番号134からのN-(4-クロロベンジル)-4-ヒ
ドロキシ-6-(3-ヒドロキシ-1-プロピニル)-3-キノリンカルボキサミド(0. 22g)、塩酸EDC(0.24g)およびジメチルアミノピリジン(0.040g) の溶液に、ジ-Boc-リジン(0.44g)を添加する。該反応物を室温にて24 時間撹拌する。溶媒は真空中で除去する。残渣は、ジクロロメタンおよび水間に
分配させる。水層をCH2Cl2で3回抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濾過し、次いでシリカに吸着させる。Biotage Flas h 40S シリカゲルカラム(溶離剤 CH2Cl2(1L)、2% MeOH/CH2 Cl2(1L)、4% MeOH/CH2Cl2(1L))による精製は、澄明な油として
所望の生成物を与える。該油をCH2Cl2に溶解し、ヘキサンを添加し、溶媒を
除去して白色固体として生成物(0.28g、66%)を得る。 物理学的特性は次の通り: MP 148-150℃ 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)12.86、10.29、8.78、 8.24、7.78、7.71、7.40、7.36、7.29、6.75、5.02、
4.55、3.97、2.87、1-.64、1.38、1.36、1.25、0.86 。 MS(ES)m/z695.1(M+H)+、717.1(M+Na)+、693.1(M-
H)。 HRMS(FAB) 測定値 695.2826。 元素分析測定値:C、61.17;H、6.63;N、7.40。
ドロキシ-6-(3-ヒドロキシ-1-プロピニル)-3-キノリンカルボキサミド(0. 22g)、塩酸EDC(0.24g)およびジメチルアミノピリジン(0.040g) の溶液に、ジ-Boc-リジン(0.44g)を添加する。該反応物を室温にて24 時間撹拌する。溶媒は真空中で除去する。残渣は、ジクロロメタンおよび水間に
分配させる。水層をCH2Cl2で3回抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濾過し、次いでシリカに吸着させる。Biotage Flas h 40S シリカゲルカラム(溶離剤 CH2Cl2(1L)、2% MeOH/CH2 Cl2(1L)、4% MeOH/CH2Cl2(1L))による精製は、澄明な油として
所望の生成物を与える。該油をCH2Cl2に溶解し、ヘキサンを添加し、溶媒を
除去して白色固体として生成物(0.28g、66%)を得る。 物理学的特性は次の通り: MP 148-150℃ 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)12.86、10.29、8.78、 8.24、7.78、7.71、7.40、7.36、7.29、6.75、5.02、
4.55、3.97、2.87、1-.64、1.38、1.36、1.25、0.86 。 MS(ES)m/z695.1(M+H)+、717.1(M+Na)+、693.1(M-
H)。 HRMS(FAB) 測定値 695.2826。 元素分析測定値:C、61.17;H、6.63;N、7.40。
【0604】 実施例162 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4- ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピニル-2,6-ジアミノ ヘキサノエート、トリフルオロ酢酸塩
【0605】
【化197】
【0606】 0℃に冷却した20mlのCH2Cl2中の実施例番号161からの3-(3{[( 4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)-2-プ ロピニル-2,6-ビス[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ヘキサノエート( 0.60g)の溶液にトリフルオロ酢酸(10ml)を添加する。該反応物を2時間
撹拌する。溶媒を除去して淡黄色/オレンジ色油を得る。該油は、メタノールの 添加および真空中での溶媒の除去によって結晶化する。生成物は真空ポンプで乾
燥する(0.41g、0.57ミリモル、66%)。 物理学的特性は次の通り: MP 128-130℃(昇華) 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)13.06、10.26、8.80、 8.57、8.26、7.84、7.79、7.75、7.40、7.36、5.18、
4.55、4.16、2.76、1.84、1.57、1.44。 IR(ドリフト)3047、2994、2984、2954、1676、164
9、1614、1551、1516、1487、1203、1135、837、
799、722cm-1。 MS(ES)m/z 495.1(M+H)+、493.1(M−H)-。 HRMS(FAB) 測定値 495.1797. % 水(KF):2.07。 元素分析測定値:C、46.97;H、4.07;N、7.23。
撹拌する。溶媒を除去して淡黄色/オレンジ色油を得る。該油は、メタノールの 添加および真空中での溶媒の除去によって結晶化する。生成物は真空ポンプで乾
燥する(0.41g、0.57ミリモル、66%)。 物理学的特性は次の通り: MP 128-130℃(昇華) 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)13.06、10.26、8.80、 8.57、8.26、7.84、7.79、7.75、7.40、7.36、5.18、
4.55、4.16、2.76、1.84、1.57、1.44。 IR(ドリフト)3047、2994、2984、2954、1676、164
9、1614、1551、1516、1487、1203、1135、837、
799、722cm-1。 MS(ES)m/z 495.1(M+H)+、493.1(M−H)-。 HRMS(FAB) 測定値 495.1797. % 水(KF):2.07。 元素分析測定値:C、46.97;H、4.07;N、7.23。
【0607】 実施例163 N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-[(2-ヒドロキシ エトキシ)メチル]-3-キノリンカルボキサミド
【0608】
【化198】
【0609】 37mlの蒸留したCH2Cl2中のAg2O(4.50g)の懸濁液に2-ベンジ ルオキシエタノール(2.62ml)を添加する。該混合物を室温にて15-30分
間撹拌する。臭化4-ニトロベンジル(3.98g)を添加し、反応物を室温にて3
日間撹拌する。該反応混合物をセライトで濾過してAg2Oを除去する。濾液を 濃縮して黄色残渣を得る。残渣はヘキサン中の7% EtOAcで溶出するクロ マトグラフィーに付す。TLCプレートは、ポリモリブデン酸中で染色して生成
物を視覚化する。TLCによる均一な画分を合わせ、濃縮して黄色残渣として4
.46g(84%)の1-{[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]メチル}-4ニトロベンゼ
ンを得る。11mlのEtOAc中の1-{[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]メチ ル}-4-ニトロベンゼン(約240mg)の懸濁液に、PtO2(48mg)を添加す
る。該反応混合物を21psi H2にてパール水素添加装置に入れ、ニトロ基の
完全な還元のためにTLCによってモニターする。反応は25分間で完了する。
該反応混合物をセライトで濾過して触媒を除去する。濾液を濃縮して残留するE
tOAcで汚染されたオレンジ色残渣として4-((2-(ベンジルオキシ)エトキシ
)メチル)アニリンを得る。ディーン-スタークトラップに連結した三つ口丸底中 で、4-{[2-(ベンジルオキシ)メチル}アニリン(約0.384g)およびエトキシ
メチレンマロン酸ジエチル(0.32ml)の懸濁液を2時間還流する。該反応物 を室温まで冷却する。ジフェニルエーテル(2.5ml)を添加し、反応混合物を 230℃にて2時間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、最小量のCH2 Cl2(約1ml)で希釈する。スラリーをシリカカラムに直接的に負荷し、10 0% CH2Cl2、続いてCH2Cl2中の2% MeOHで溶出するクロマトグラ
フィーに付す。TLCによる均一な画分を合わせ、濃縮してクリーム色固体とし
て123.9mg(21%)の6-((2-(ベンジルオキシ)エトキシ)メチル)-4-ヒ ドロキシ-3-キノリンカルボン酸エチルを得る。6-{[2-(ベンジルオキシ)エト
キシ]メチル}-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸エチル(250mg)および
Pd/C(10%、50mg)の混合物を20mlの3:1のCH2Cl2:MeO Hに溶解する。該反応混合物を20psiのH2にてパール水素添加装置に入れ 、所望の生成物への完全な転化のために質量分析計によってモニターする。反応
物をパールから取り出す毎に古いパラジウム触媒を新たなパラジウム触媒に取り
換える。この場合、反応物は一度パールから取り出す。反応は18 1/2時間で
完了する。該反応混合物をセライトで濾過して、パラジウムを除去する。濾液を
濃縮して固体を得る。粗生成物をシリカに吸着させ、CH2Cl2中の5% Me OHで溶出するクロマトグラフィーに付す。TLCによる均一な画分を合わせ、 濃縮して白色固体として116.2mg(61%)の4-ヒドロキシ-6-[(2-ヒド ロキシエトキシ)メチル]-3-キノリンカルボン酸エチルを得る。4-ヒドロキシ-
6[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]-3-キノリンカルボン酸エチル(134.2 mg)およびpクロロベンジルアミン(0.84ml)を180℃にて1時間加熱す
る。該反応物を室温まで冷却し、CH2Cl2およびH2O間に分配させる。水層 は、CH2Cl2(2×)で抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濃縮
して黄色残渣を得る。残渣は、CH2Cl2中の4% MeOHで溶出するクロマ トグラフィーに付す。TLCによる均一な画分を合わせ、濃縮して白色固体とし
て133.6mg(75%)の表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 180-182℃。 1H NMR(300MHz、DMSO)12.68、10.47、8.76、8.2
0、7.71、7.39、4.66、4.63、4.56、3.53。 IR(ドリフト)3248、3176、3086、3053、2933、164
6、1610、1568、1531、1490、1360、1108、1090
、816、797cm-1。 MS(ESI)387.1(M+H)+、385.2(M−H)-。 元素分析測定値:C、61.89;H、4.94;N、7.27。
間撹拌する。臭化4-ニトロベンジル(3.98g)を添加し、反応物を室温にて3
日間撹拌する。該反応混合物をセライトで濾過してAg2Oを除去する。濾液を 濃縮して黄色残渣を得る。残渣はヘキサン中の7% EtOAcで溶出するクロ マトグラフィーに付す。TLCプレートは、ポリモリブデン酸中で染色して生成
物を視覚化する。TLCによる均一な画分を合わせ、濃縮して黄色残渣として4
.46g(84%)の1-{[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]メチル}-4ニトロベンゼ
ンを得る。11mlのEtOAc中の1-{[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]メチ ル}-4-ニトロベンゼン(約240mg)の懸濁液に、PtO2(48mg)を添加す
る。該反応混合物を21psi H2にてパール水素添加装置に入れ、ニトロ基の
完全な還元のためにTLCによってモニターする。反応は25分間で完了する。
該反応混合物をセライトで濾過して触媒を除去する。濾液を濃縮して残留するE
tOAcで汚染されたオレンジ色残渣として4-((2-(ベンジルオキシ)エトキシ
)メチル)アニリンを得る。ディーン-スタークトラップに連結した三つ口丸底中 で、4-{[2-(ベンジルオキシ)メチル}アニリン(約0.384g)およびエトキシ
メチレンマロン酸ジエチル(0.32ml)の懸濁液を2時間還流する。該反応物 を室温まで冷却する。ジフェニルエーテル(2.5ml)を添加し、反応混合物を 230℃にて2時間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、最小量のCH2 Cl2(約1ml)で希釈する。スラリーをシリカカラムに直接的に負荷し、10 0% CH2Cl2、続いてCH2Cl2中の2% MeOHで溶出するクロマトグラ
フィーに付す。TLCによる均一な画分を合わせ、濃縮してクリーム色固体とし
て123.9mg(21%)の6-((2-(ベンジルオキシ)エトキシ)メチル)-4-ヒ ドロキシ-3-キノリンカルボン酸エチルを得る。6-{[2-(ベンジルオキシ)エト
キシ]メチル}-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸エチル(250mg)および
Pd/C(10%、50mg)の混合物を20mlの3:1のCH2Cl2:MeO Hに溶解する。該反応混合物を20psiのH2にてパール水素添加装置に入れ 、所望の生成物への完全な転化のために質量分析計によってモニターする。反応
物をパールから取り出す毎に古いパラジウム触媒を新たなパラジウム触媒に取り
換える。この場合、反応物は一度パールから取り出す。反応は18 1/2時間で
完了する。該反応混合物をセライトで濾過して、パラジウムを除去する。濾液を
濃縮して固体を得る。粗生成物をシリカに吸着させ、CH2Cl2中の5% Me OHで溶出するクロマトグラフィーに付す。TLCによる均一な画分を合わせ、 濃縮して白色固体として116.2mg(61%)の4-ヒドロキシ-6-[(2-ヒド ロキシエトキシ)メチル]-3-キノリンカルボン酸エチルを得る。4-ヒドロキシ-
6[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]-3-キノリンカルボン酸エチル(134.2 mg)およびpクロロベンジルアミン(0.84ml)を180℃にて1時間加熱す
る。該反応物を室温まで冷却し、CH2Cl2およびH2O間に分配させる。水層 は、CH2Cl2(2×)で抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濃縮
して黄色残渣を得る。残渣は、CH2Cl2中の4% MeOHで溶出するクロマ トグラフィーに付す。TLCによる均一な画分を合わせ、濃縮して白色固体とし
て133.6mg(75%)の表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 180-182℃。 1H NMR(300MHz、DMSO)12.68、10.47、8.76、8.2
0、7.71、7.39、4.66、4.63、4.56、3.53。 IR(ドリフト)3248、3176、3086、3053、2933、164
6、1610、1568、1531、1490、1360、1108、1090
、816、797cm-1。 MS(ESI)387.1(M+H)+、385.2(M−H)-。 元素分析測定値:C、61.89;H、4.94;N、7.27。
【0610】 実施例164 N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-{[2-ヒドロキシ-1- (ヒドロキシメチル)エトキシ]メチル}-3-キノリン カルボキサミド
【0611】
【化199】
【0612】 37mlの蒸留したCH2Cl2中のAg2O(4.50g)の懸濁液に1,3-ジベ
ンジルオキシ-2-プロパノール(4.55ml)を添加する。該混合物を室温にて 15-30分間撹拌する。臭化4-ニトロベンジル(3.98g)を添加し、反応物 を室温にて3日間撹拌する。該反応混合物をセライトで濾過してAg2Oを除去 する。濾液を濃縮して黄色残渣を得る。残渣は最小量のEtOAc(約1ml)で
希釈し、ヘキサン中の7% EtOAcで溶出するクロマトグラフィーに付す。 TLCによる均一な画分を合わせ、濃縮して黄色残渣として4.69g(63%) の1-({2-ベンジルオキシ)-1-[(ベンジルオキシ)メチル]エトキシ}メチル)-4
-ニトロベンゼンを得る。15mlのEtOAc中の1-({2-ベンジルオキシ)- 1-[(ベンジルオキシ)メチル]エトキシ}-メチル)-4-ニトロベンゼン(4.69g
)の懸濁液に、PtO2(938.3mg)を添加する。該反応混合物を20psi
H2にてパール水素添加装置に入れ、ニトロ基の完全な還元のためにTLCによ ってモニターする。反応は約1時間で完了する。該反応混合物をセライトで濾過
して触媒を除去する。濾液を濃縮して残留するEtOAcで汚染されたオレンジ
色残渣として4-({2-ベンジルオキシ)-1-[(ベンジルオキシ)メチル]エトキシ}
メチル)アニリンを得る。ディーン-スタークトラップに連結した三つ口丸底中で
、4-({2ベンジルオキシ)-1-[(ベンジルオキシ)メチル]エトキシ}メチル)アニ
リン(2.539g)およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル(1.36ml)の懸
濁液を2時間還流する。該反応物を室温まで冷却する。ジフェニルエーテル(1 0ml)を添加し、反応混合物を230℃にて2時間加熱する。該反応混合物を 室温まで冷却し、最小量のCH2Cl2(約1−2ml)で希釈する。スラリーをシ
リカカラムに直接的に負荷し、100% CH2Cl2、CH2Cl2中の1% Me
OHおよびCH2Cl2中の3% MeOHで溶出するクロマトグラフィーに付す 。生成物は、CH2Cl2中の3% MeOHで溶出する。TLCによる均一な画 分を合わせ、濃縮して黄褐色固体として913.6mg(27%)の6-({2-(ベン
ジルオキシ)-1-[(ベンジルオキシ)メチル]エトキシ}メチル)-4-ヒドロキシ-3
-キノリンカルボン酸エチルを得る。123.9mg(21%)の6-((2-(ベンジ ルオキシ)エトキシ)メチル)-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸エチルを得 る。6-({2-(ベンジルオキシ)-1-[(ベンジルオキシ)メチル]エトキシ}メチル)
-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸エチル (261.3mg)およびPd/C(
10%、52.3mg)の混合物を20mlの3:1のCH2Cl2:MeOHに溶
解する。該反応混合物を25psi H2にてパール水素添加装置に入れ、所望の
生成物への完全な転化のために質量分析計によってモニターする。反応物をパー
ルから取り出す毎に古いパラジウム触媒を新たなパラジウム触媒に取り換える。
反応は40時間で完了する。該反応混合物をセライトで濾過して、パラジウムを
除去する。濾液を濃縮して固体を得る。粗生成物をシリカに吸着させ、CH2C l2中の10% MeOHで溶出するクロマトグラフィーに付す。TLCによる均
一な画分を合わせ、濃縮して白色固体として55.3mg(33%)の4-ヒドロキ シ-6-{[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エトキシ]メチル}-3-キノリン カルボン酸エチルを得る。4-ヒドロキシ-6-{[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシ メチル)エトキシ]メチルl-3-キノリンカルボン酸エチル(53.1mg)および4
-クロロベンジルアミン(0.30ml)を180℃にて1時間加熱する。該反応物
を室温まで冷却し、CH2Cl2およびH2O間に分配させる(2×)。有機層を合 わせ、Na2SO4で乾燥し、濃縮して黄色残渣を得る。残渣は、CH2Cl2中の
5% MeOHで溶出するクロマトグラフィーに付す。TLCによる均一な画分 を合わせ、濃縮してクリーム色固体として18.8mg(27%)の表題化合物を 得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 182-184℃; 1H NMR(300MHz、DMSO)12.72、10.47、8.75、8.2
1、7.78、7.67、7.38、4.75、4.58、3.48。 MS(ESI)-417.2(M+H)+、415.2(M-H)。
ンジルオキシ-2-プロパノール(4.55ml)を添加する。該混合物を室温にて 15-30分間撹拌する。臭化4-ニトロベンジル(3.98g)を添加し、反応物 を室温にて3日間撹拌する。該反応混合物をセライトで濾過してAg2Oを除去 する。濾液を濃縮して黄色残渣を得る。残渣は最小量のEtOAc(約1ml)で
希釈し、ヘキサン中の7% EtOAcで溶出するクロマトグラフィーに付す。 TLCによる均一な画分を合わせ、濃縮して黄色残渣として4.69g(63%) の1-({2-ベンジルオキシ)-1-[(ベンジルオキシ)メチル]エトキシ}メチル)-4
-ニトロベンゼンを得る。15mlのEtOAc中の1-({2-ベンジルオキシ)- 1-[(ベンジルオキシ)メチル]エトキシ}-メチル)-4-ニトロベンゼン(4.69g
)の懸濁液に、PtO2(938.3mg)を添加する。該反応混合物を20psi
H2にてパール水素添加装置に入れ、ニトロ基の完全な還元のためにTLCによ ってモニターする。反応は約1時間で完了する。該反応混合物をセライトで濾過
して触媒を除去する。濾液を濃縮して残留するEtOAcで汚染されたオレンジ
色残渣として4-({2-ベンジルオキシ)-1-[(ベンジルオキシ)メチル]エトキシ}
メチル)アニリンを得る。ディーン-スタークトラップに連結した三つ口丸底中で
、4-({2ベンジルオキシ)-1-[(ベンジルオキシ)メチル]エトキシ}メチル)アニ
リン(2.539g)およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル(1.36ml)の懸
濁液を2時間還流する。該反応物を室温まで冷却する。ジフェニルエーテル(1 0ml)を添加し、反応混合物を230℃にて2時間加熱する。該反応混合物を 室温まで冷却し、最小量のCH2Cl2(約1−2ml)で希釈する。スラリーをシ
リカカラムに直接的に負荷し、100% CH2Cl2、CH2Cl2中の1% Me
OHおよびCH2Cl2中の3% MeOHで溶出するクロマトグラフィーに付す 。生成物は、CH2Cl2中の3% MeOHで溶出する。TLCによる均一な画 分を合わせ、濃縮して黄褐色固体として913.6mg(27%)の6-({2-(ベン
ジルオキシ)-1-[(ベンジルオキシ)メチル]エトキシ}メチル)-4-ヒドロキシ-3
-キノリンカルボン酸エチルを得る。123.9mg(21%)の6-((2-(ベンジ ルオキシ)エトキシ)メチル)-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸エチルを得 る。6-({2-(ベンジルオキシ)-1-[(ベンジルオキシ)メチル]エトキシ}メチル)
-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸エチル (261.3mg)およびPd/C(
10%、52.3mg)の混合物を20mlの3:1のCH2Cl2:MeOHに溶
解する。該反応混合物を25psi H2にてパール水素添加装置に入れ、所望の
生成物への完全な転化のために質量分析計によってモニターする。反応物をパー
ルから取り出す毎に古いパラジウム触媒を新たなパラジウム触媒に取り換える。
反応は40時間で完了する。該反応混合物をセライトで濾過して、パラジウムを
除去する。濾液を濃縮して固体を得る。粗生成物をシリカに吸着させ、CH2C l2中の10% MeOHで溶出するクロマトグラフィーに付す。TLCによる均
一な画分を合わせ、濃縮して白色固体として55.3mg(33%)の4-ヒドロキ シ-6-{[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エトキシ]メチル}-3-キノリン カルボン酸エチルを得る。4-ヒドロキシ-6-{[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシ メチル)エトキシ]メチルl-3-キノリンカルボン酸エチル(53.1mg)および4
-クロロベンジルアミン(0.30ml)を180℃にて1時間加熱する。該反応物
を室温まで冷却し、CH2Cl2およびH2O間に分配させる(2×)。有機層を合 わせ、Na2SO4で乾燥し、濃縮して黄色残渣を得る。残渣は、CH2Cl2中の
5% MeOHで溶出するクロマトグラフィーに付す。TLCによる均一な画分 を合わせ、濃縮してクリーム色固体として18.8mg(27%)の表題化合物を 得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 182-184℃; 1H NMR(300MHz、DMSO)12.72、10.47、8.75、8.2
1、7.78、7.67、7.38、4.75、4.58、3.48。 MS(ESI)-417.2(M+H)+、415.2(M-H)。
【0613】 実施例165 3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4-ヒドロキシ- 6-キノリンカルボン酸メチル
【0614】
【化200】
【0615】 375mlの無水DMF中の実施例番号40からのN-(4-クロロベンジル)- 4-ヒドロキシ-6-ヨード-3-キノリンカルボキサミド(30.0g)、Et3N(1
9.1ml)、MeOH (110.6ml)、Pd(OAc)2(431mg)および1,
3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(791.9mg)の溶液を全てが溶解す
るまで室温にて撹拌する。CO(g)をゆっくり2日間通気し、反応物を70℃に
維持する。該反応物を室温まで冷却する。生成物は、160mlの1N HClを
反応混合物に添加することによって沈澱させる。オレンジ色固体が沈澱させ、そ
れを集める。固体は、EtOAcでトリチュレートし、濾過し、CH2Cl2で洗
浄して、灰色がかった白色固体として23.8g(93%)の表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 290-292℃。 1H NMR(300MHz、DMSO)12.96、10.26、8.83、8.2
5、7.80、7.39、4.57、3.9。 IR(ドリフト)3222、1724、1646、1619、1574、154
4、1512、1489、1404、1359、1288、1277、1242
、1210、738cm-1。 HRMS(FAB) 測定値 371.0794。 元素分析測定値:C、61.54;H、3.88;N、7.51。
9.1ml)、MeOH (110.6ml)、Pd(OAc)2(431mg)および1,
3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(791.9mg)の溶液を全てが溶解す
るまで室温にて撹拌する。CO(g)をゆっくり2日間通気し、反応物を70℃に
維持する。該反応物を室温まで冷却する。生成物は、160mlの1N HClを
反応混合物に添加することによって沈澱させる。オレンジ色固体が沈澱させ、そ
れを集める。固体は、EtOAcでトリチュレートし、濾過し、CH2Cl2で洗
浄して、灰色がかった白色固体として23.8g(93%)の表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 290-292℃。 1H NMR(300MHz、DMSO)12.96、10.26、8.83、8.2
5、7.80、7.39、4.57、3.9。 IR(ドリフト)3222、1724、1646、1619、1574、154
4、1512、1489、1404、1359、1288、1277、1242
、1210、738cm-1。 HRMS(FAB) 測定値 371.0794。 元素分析測定値:C、61.54;H、3.88;N、7.51。
【0616】 実施例166 N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)- 3-キノリンカルボキサミド
【0617】
【化201】
【0618】 火炎乾燥した1Lの三つ口丸底中で、実施例番号165からの3-{[(4-クロ ロベンジル)アミノ]カルボニル}-4-ヒドロキシ-6-キノリンカルボン酸メチル(
3.0g)を700mlの蒸留したTHFに溶解する。懸濁液を67℃まで加熱し
て、出発物質を可溶化する。該反応物を室温まで冷却させ、氷浴中で10℃まで
冷却する。水素化アルミニウムリチウム(552.2mg)を一度に添加する。該 反応物を25℃にて撹拌し、所望の生成物への転化のために質量分析計によって
モニターする。該反応物は、2mlのH2O、2mlの15% NaOHおよび2
mlのH2Oを反応混合物に添加することによってクエンチする。該反応混合物 は濾過して、沈澱したアルミニウム塩を除去する。濾液を濃縮して黄緑色残渣を
得る。残渣はシリカに吸着させ、CH2Cl2(1L)中の2% MeOH、CH2C
l2(2L)中の3% MeOH、CH2Cl2(2L)中の4% MeOH、CH2Cl 2 (1L)中の5% MeOH、CH2Cl2(1L)中の6% MeOHおよびCH2C
l2(2L)中の7% MeOHで溶出するクロマトグラフィーに付す。所望の生成
物は、CH2Cl2中の4-7% MeOHで溶出させる。TLCによる均一な画分
を濃縮して黄色結晶として1.85g(67%)の表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 288-289℃; 1H NMR(300MHz、DMSO)12.71、10.48、8.74、8.2
1、7.71、7.66、7.39、5.38、4.63、4.56。 MS(ESI)343.3(M+H)+、341.3(M−H)-。
3.0g)を700mlの蒸留したTHFに溶解する。懸濁液を67℃まで加熱し
て、出発物質を可溶化する。該反応物を室温まで冷却させ、氷浴中で10℃まで
冷却する。水素化アルミニウムリチウム(552.2mg)を一度に添加する。該 反応物を25℃にて撹拌し、所望の生成物への転化のために質量分析計によって
モニターする。該反応物は、2mlのH2O、2mlの15% NaOHおよび2
mlのH2Oを反応混合物に添加することによってクエンチする。該反応混合物 は濾過して、沈澱したアルミニウム塩を除去する。濾液を濃縮して黄緑色残渣を
得る。残渣はシリカに吸着させ、CH2Cl2(1L)中の2% MeOH、CH2C
l2(2L)中の3% MeOH、CH2Cl2(2L)中の4% MeOH、CH2Cl 2 (1L)中の5% MeOH、CH2Cl2(1L)中の6% MeOHおよびCH2C
l2(2L)中の7% MeOHで溶出するクロマトグラフィーに付す。所望の生成
物は、CH2Cl2中の4-7% MeOHで溶出させる。TLCによる均一な画分
を濃縮して黄色結晶として1.85g(67%)の表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 288-289℃; 1H NMR(300MHz、DMSO)12.71、10.48、8.74、8.2
1、7.71、7.66、7.39、5.38、4.63、4.56。 MS(ESI)343.3(M+H)+、341.3(M−H)-。
【0619】 実施例167 6-クロロ-N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-8- メチル-3-キノリンカルボキサミド
【0620】
【化202】
【0621】 3.0gの6-クロロ-4-ヒドロキシ-8-メチル-3-キノリンカルボン酸エチル
(Maybridge Chemical Co.)および7.0mlの4-クロロベ ンジルアミンの混合物を190℃にて3時間撹拌する。該混合物を25℃まで冷
却し、35mlのヘキサンで希釈する。沈澱物を濾過によって集め、10mlの
ヘキサンで洗浄する。気流中で乾燥し、次いで30mlの氷酢酸で再結晶する。
それを20トルおよび100℃にて20時間乾燥した。収量は1.6g(40%) である。 物理学的特性は次の通り: Mp >230℃。 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)12.0、10.3、8.61、8.0
1、7.68、7.41-7.32、4.52、2.53。 MS(ES)m/z 359(M-H) HRMS(FAB):C18H14Cl2N2O2+H1として計算値:361.0510 、測定値:361.0502。 元素分析測定値:C、59.98;H、3.96;N、7.69。
(Maybridge Chemical Co.)および7.0mlの4-クロロベ ンジルアミンの混合物を190℃にて3時間撹拌する。該混合物を25℃まで冷
却し、35mlのヘキサンで希釈する。沈澱物を濾過によって集め、10mlの
ヘキサンで洗浄する。気流中で乾燥し、次いで30mlの氷酢酸で再結晶する。
それを20トルおよび100℃にて20時間乾燥した。収量は1.6g(40%) である。 物理学的特性は次の通り: Mp >230℃。 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)12.0、10.3、8.61、8.0
1、7.68、7.41-7.32、4.52、2.53。 MS(ES)m/z 359(M-H) HRMS(FAB):C18H14Cl2N2O2+H1として計算値:361.0510 、測定値:361.0502。 元素分析測定値:C、59.98;H、3.96;N、7.69。
【0622】 調製法14 5,6,8-トリフルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸
【0623】
【化203】
【0624】 70mlの2:1(v/v)の蒸留水およびエタノールの混合物中の1.5gの5
,6,8-トリフルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸エチルおよび1.3
gの水酸化ナトリウムの混合物を4.5時間還流する。次いでコンデンサーを取 り除き、溶液の容積を蒸留によって3分の1に低下させる。得られた混合物にゆ
っくりと注意深く5mlの氷酢酸を添加する。該混合物は25℃まで冷却し、こ
の温度にて18時間貯蔵する。固体沈澱物を濾過によって集め、蒸留水で洗浄す
る。この手順は1.1g(88%)の白色固体として表題化合物を与えた。 物理学的特性は次の通り: Mp>230℃。 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)8.56、8.32-8.21。 MS(ES):m/z 242(M−H)-。 HRMS(FAB):C10H4F3N1O3+H1として計算値 244.0222、 測定値 244.0228。 元素分析測定値:C、49.23;H、1.75;N、5.67。
,6,8-トリフルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸エチルおよび1.3
gの水酸化ナトリウムの混合物を4.5時間還流する。次いでコンデンサーを取 り除き、溶液の容積を蒸留によって3分の1に低下させる。得られた混合物にゆ
っくりと注意深く5mlの氷酢酸を添加する。該混合物は25℃まで冷却し、こ
の温度にて18時間貯蔵する。固体沈澱物を濾過によって集め、蒸留水で洗浄す
る。この手順は1.1g(88%)の白色固体として表題化合物を与えた。 物理学的特性は次の通り: Mp>230℃。 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)8.56、8.32-8.21。 MS(ES):m/z 242(M−H)-。 HRMS(FAB):C10H4F3N1O3+H1として計算値 244.0222、 測定値 244.0228。 元素分析測定値:C、49.23;H、1.75;N、5.67。
【0625】 実施例168 N-[(4-クロロフェニル)メチル]-5,6,8-トリフルオロ-4- ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド
【0626】
【化204】
【0627】 8mlの無水ジメチルアセトアミド中の調製法番号14からの0.50gの5,
6,8-トリフルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸および0.366g のカルボニルジイミダゾールの混合物を65℃にて2.5時間撹拌する。該混合 物を25℃に冷却し、1滴の蒸留水を添加して過剰なCDIを破壊する。5分間
撹拌した後、0.30mlの4-クロロベンジルアミンを添加した。25℃にて3
時間撹拌した後、該混合物を10mlの蒸留水で希釈する。沈澱物は、濾過によ
って集め、3回連続して蒸留水の10mlのアリコートで洗浄する。固体は気流
中で、次いで120℃/20トル/3日間にて乾燥した。収量は、0.49g(65
%)の白色固体である。 物理学的特性は次の通り: Mp >230℃。 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)12.9、10.96、8.55、8.
13、7.40-7.30、4.51。 MS(ES):m/z 365(M−H)-。 HRMS(FAB):C17H10ClF3N2O2+H1として計算値:367.046
1、測定値 367.0461;
6,8-トリフルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸および0.366g のカルボニルジイミダゾールの混合物を65℃にて2.5時間撹拌する。該混合 物を25℃に冷却し、1滴の蒸留水を添加して過剰なCDIを破壊する。5分間
撹拌した後、0.30mlの4-クロロベンジルアミンを添加した。25℃にて3
時間撹拌した後、該混合物を10mlの蒸留水で希釈する。沈澱物は、濾過によ
って集め、3回連続して蒸留水の10mlのアリコートで洗浄する。固体は気流
中で、次いで120℃/20トル/3日間にて乾燥した。収量は、0.49g(65
%)の白色固体である。 物理学的特性は次の通り: Mp >230℃。 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)12.9、10.96、8.55、8.
13、7.40-7.30、4.51。 MS(ES):m/z 365(M−H)-。 HRMS(FAB):C17H10ClF3N2O2+H1として計算値:367.046
1、測定値 367.0461;
【0628】 調製法15 6,7-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸
【0629】
【化205】
【0630】 本化合物は、調製法番号14と同様の手順を用いて調製した。 物理学的特性は次の通り: Mp>230℃。 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)8.90、8.15-8.06、7.8 0-7.72。 MS(ES-)m/z 224(M−H+)。 HRMS(FAB)C10H5F2NO3+H1として計算値:226.0316、測定
値 226.0320。 元素分析測定値:C、52.16;H、2.26;N、5.93。
値 226.0320。 元素分析測定値:C、52.16;H、2.26;N、5.93。
【0631】 実施例169 N-[(4-クロロフェニル)メチル]-6,7-ジフルオロ-4- ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド 。
【0632】
【化206】
【0633】 8mlの無水ジメチルアセトアミドの調製法番号15からの0.5gの6,7- ジフルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸および0.435gのカルボ ニルジイミダゾールの混合物を65℃にて4時間撹拌する。該反応混合物を25
℃まで冷却し、2滴の蒸留水を添加する。さらに10分間後に、0.34mlの 4-クロロベンジルアミンを添加する。該混合物を25℃にて26時間撹拌し、 次いで10mlの蒸留水で希釈する。さらに30分間静置した後、沈澱物を濾過
によって集め、10mlの蒸留水で3回洗浄する。固体を気流中および次いで2
0トル/120℃/3日間で乾燥する。収量は、0.51g(70%)の白色固体で ある。 物理学的特性は次の通り: Mp >220℃ HRMS(EI) C17H11ClF2N2O2+Hとして計算値:349.0555、
測定値 349.0551。 元素分析 C17H11ClF2N2O2・0.3 H2Oとして測定値:C、64.13
;H、4.51;N、8.29
℃まで冷却し、2滴の蒸留水を添加する。さらに10分間後に、0.34mlの 4-クロロベンジルアミンを添加する。該混合物を25℃にて26時間撹拌し、 次いで10mlの蒸留水で希釈する。さらに30分間静置した後、沈澱物を濾過
によって集め、10mlの蒸留水で3回洗浄する。固体を気流中および次いで2
0トル/120℃/3日間で乾燥する。収量は、0.51g(70%)の白色固体で ある。 物理学的特性は次の通り: Mp >220℃ HRMS(EI) C17H11ClF2N2O2+Hとして計算値:349.0555、
測定値 349.0551。 元素分析 C17H11ClF2N2O2・0.3 H2Oとして測定値:C、64.13
;H、4.51;N、8.29
【0634】 調製法16 6-(シアノスルファニル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3- キノリンカルボン酸エチル
【0635】
【化207】
【0636】 48gの4-(シアノスルファニル)-2-フルオロアニリンおよび57.7gのエ
トキシメチレンマロン酸ジエチルの混合物を130℃にて撹拌する。1.5時間 後に該混合物を200mlのシクロヘキサンおよびトルエンの1:1の混合物で
希釈する。該混合物を0℃まで冷却し、沈澱物を濾過によって集める。それを7
5mlのシクロヘキサンおよびトルエンの1:1の混合物で2回に分けて洗浄し
、気流中で乾燥し、次いで400mlのジフェニルエーテルに溶解する。該混合
物は、1時間還流し、次いで25℃まで冷却する。それを1Lの1:1のトルエ
ン/シクロヘキサンで希釈し、沈澱物を濾過によって集める。固体を気流中で乾 燥して、20gの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: MS(ESI+) C13H10FN2O3Sとしてm/z 293(M+H)+。 元素分析測定値:C、53.08;H、3.19;N、9.48。
トキシメチレンマロン酸ジエチルの混合物を130℃にて撹拌する。1.5時間 後に該混合物を200mlのシクロヘキサンおよびトルエンの1:1の混合物で
希釈する。該混合物を0℃まで冷却し、沈澱物を濾過によって集める。それを7
5mlのシクロヘキサンおよびトルエンの1:1の混合物で2回に分けて洗浄し
、気流中で乾燥し、次いで400mlのジフェニルエーテルに溶解する。該混合
物は、1時間還流し、次いで25℃まで冷却する。それを1Lの1:1のトルエ
ン/シクロヘキサンで希釈し、沈澱物を濾過によって集める。固体を気流中で乾 燥して、20gの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: MS(ESI+) C13H10FN2O3Sとしてm/z 293(M+H)+。 元素分析測定値:C、53.08;H、3.19;N、9.48。
【0637】 調製法17 8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-スルファニル-3-キノリン カルボン酸エチル。
【0638】
【化208】
【0639】 調製法番号16からの20gの6-(シアノスルファニル)-8-フルオロ-4-ヒ ドロキシ-3-キノリンカルボン酸エチル、125mlのDMFおよび12.6g のジチオトレイトールの混合物を25℃にて5時間撹拌する。それを脱酸素化し
た氷水中に注ぎ、沈澱物を濾過によって集め、200mlの蒸留水で2回に分け
て洗浄し、次いで窒素流で乾燥する。表題化合物は10.5gの白色固体として 得る。 物理学的特性は次の通り: MS(ESI+) C12H10FN2O3Sとしてm/z 268(M+H)+。 元素分析 C12H10FN2O3Sとして測定値・0.3 H2O:C、52.62;
H、3.55;N、5.23。
た氷水中に注ぎ、沈澱物を濾過によって集め、200mlの蒸留水で2回に分け
て洗浄し、次いで窒素流で乾燥する。表題化合物は10.5gの白色固体として 得る。 物理学的特性は次の通り: MS(ESI+) C12H10FN2O3Sとしてm/z 268(M+H)+。 元素分析 C12H10FN2O3Sとして測定値・0.3 H2O:C、52.62;
H、3.55;N、5.23。
【0640】 調製法18 8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(メチルスルファニル)-3- キノリンカルボン酸エチル。
【0641】
【化209】
【0642】 15mlのDMF中の調製法番号17からの2.0gの8-フルオロ-4-ヒドロ
キシ-6-スルファニル-3-キノリンカルボン酸エチルの懸濁液を窒素流中で脱酸
素化する。該混合物を0.56mlのヨウ化メチルで、次いで1.24mlのトリ
エチルアミンで処理する。20分後、該混合物を15mlの蒸留水に注ぐ。沈澱
物は、濾過によって集め、水で3回、次いでメタノールで洗浄する。それを気流
中で乾燥して、白色粉末として1.38gの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: MS(ESI+) C13H13FNO3Sとしてm/z 282(M+H)+。 元素分析 C13H12FNO3S・0.1H2Oとして測定値:C、55.08;H
、4.27;N、5.04。
キシ-6-スルファニル-3-キノリンカルボン酸エチルの懸濁液を窒素流中で脱酸
素化する。該混合物を0.56mlのヨウ化メチルで、次いで1.24mlのトリ
エチルアミンで処理する。20分後、該混合物を15mlの蒸留水に注ぐ。沈澱
物は、濾過によって集め、水で3回、次いでメタノールで洗浄する。それを気流
中で乾燥して、白色粉末として1.38gの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: MS(ESI+) C13H13FNO3Sとしてm/z 282(M+H)+。 元素分析 C13H12FNO3S・0.1H2Oとして測定値:C、55.08;H
、4.27;N、5.04。
【0643】 調製法19 8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[(2-ヒドロキシエチル) スルファニル)-3-キノリンカルボン酸エチル
【0644】
【化210】
【0645】 ヨウ化メチルに代えてわずかに過剰の2-クロロエタノールを用い、反応は該 混合物を水に注ぐのに先立ち14時間行う以外は、本化合物を調製法番号17に
記載された手順に類似するそれを用いて調製する。 物理学的特性は次の通り: MS(ESI+) C14H15FNO4Sとしてm/z 312(M+H)+。 元素分析 C14H15FNO4S・0.3 H2Oとして測定値:C、53.38;H
、4.51;N、4.62。
記載された手順に類似するそれを用いて調製する。 物理学的特性は次の通り: MS(ESI+) C14H15FNO4Sとしてm/z 312(M+H)+。 元素分析 C14H15FNO4S・0.3 H2Oとして測定値:C、53.38;H
、4.51;N、4.62。
【0646】 調製法20 8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[(2-メトキシエトキシ)メチル] スルファニル-3-キノリンカルボン酸エチル[31565-JT- 146] ヨウ化メチルに代えてわずかに過剰のメトキシエトキシメチルクロリドを用い
、反応は該混合物を水に注ぐのに先立ち0.5時間行う以外は、本化合物を調製 法番号18に記載された手順に類似するそれを用いて調製する。 物理学的特性は次の通り: MS(ESI+) C16H19FNO5Sとしてm/z 356(M+H)+;
、反応は該混合物を水に注ぐのに先立ち0.5時間行う以外は、本化合物を調製 法番号18に記載された手順に類似するそれを用いて調製する。 物理学的特性は次の通り: MS(ESI+) C16H19FNO5Sとしてm/z 356(M+H)+;
【0647】 調製法21 8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[2-(4-モルホリニル)エチル] スルファニル-3-キノリンカルボン酸エチル[31565-JT- 143] ヨウ化メチルに代えてわずかに過剰の塩酸N-(2-クロロエチル)モルホリン
を用い、反応は該混合物を水に注ぐのに先立ち18時間行う以外は、本化合物を
調製法番号18に記載された手順に類似するそれを用いて調製する。生成物は酢
酸エチルで溶解し、濾過して不溶性不純物を除去する。濾液の蒸発は、表題化合
物を与える。 物理学的特性は次の通り: MS(ESI+) C18H22FN2O4Sとしてm/z 381(M+H)+;
を用い、反応は該混合物を水に注ぐのに先立ち18時間行う以外は、本化合物を
調製法番号18に記載された手順に類似するそれを用いて調製する。生成物は酢
酸エチルで溶解し、濾過して不溶性不純物を除去する。濾液の蒸発は、表題化合
物を与える。 物理学的特性は次の通り: MS(ESI+) C18H22FN2O4Sとしてm/z 381(M+H)+;
【0648】 調製法22 8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[(2-アミノエチル)スルファニル
)- 3-キノリンカルボン酸エチル、臭化水素酸塩[31565-JT- 140] 10mlのDMF中の調製法番号17からの1.0gの8-フルオロ-4-ヒドロ
キシ-6-スルファニル-3-キノリンカルボン酸エチルの懸濁液を窒素気流中で脱
酸素化する。該混合物は、0.85gの2-ブロモエチルアミン臭化水素酸塩で、
次いで0.57mlのトリエチルアミンで処理する。15分後に、反応混合物を 20mlの酢酸エチルで希釈し、濾過する。固体は、50mlの酢酸エチルで2
回、次いで30mlの蒸留水で2回、最後に30mlの酢酸エチルで2回に分け
て洗浄する。固体を気流中で乾燥させて、0.42gの固体として表題化合物を 供する。 物理学的特性は次の通り: MS(ESI+) C14H16FN2O3Sとしてm/z 311(M+H)+。 元素分析 C14H16FN2O3S・HBr・0.5 H2Oとして測定値::C、4
2.30;H、4.37;N、6.80。
)- 3-キノリンカルボン酸エチル、臭化水素酸塩[31565-JT- 140] 10mlのDMF中の調製法番号17からの1.0gの8-フルオロ-4-ヒドロ
キシ-6-スルファニル-3-キノリンカルボン酸エチルの懸濁液を窒素気流中で脱
酸素化する。該混合物は、0.85gの2-ブロモエチルアミン臭化水素酸塩で、
次いで0.57mlのトリエチルアミンで処理する。15分後に、反応混合物を 20mlの酢酸エチルで希釈し、濾過する。固体は、50mlの酢酸エチルで2
回、次いで30mlの蒸留水で2回、最後に30mlの酢酸エチルで2回に分け
て洗浄する。固体を気流中で乾燥させて、0.42gの固体として表題化合物を 供する。 物理学的特性は次の通り: MS(ESI+) C14H16FN2O3Sとしてm/z 311(M+H)+。 元素分析 C14H16FN2O3S・HBr・0.5 H2Oとして測定値::C、4
2.30;H、4.37;N、6.80。
【0649】 実施例170 N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6- (メチルスルファニル)-3-キノリンカルボキサミド 。
【0650】
【化211】
【0651】 実施例番号167に記載されたものと類似する手順を用いて、本化合物は、8
-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(メチルスルファニル)-3-キノリンカルボン酸エ チル(調製法番号18)から調製した。 物理学的特性は次の通り: MS(ESI+) C18H15ClFN2O2Sとしてm/z 377(M+H)- 元素分析 C18H14ClFN2O2S・H2Oとして測定値:C、54.49;H 、3.91;N、7.04。
-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(メチルスルファニル)-3-キノリンカルボン酸エ チル(調製法番号18)から調製した。 物理学的特性は次の通り: MS(ESI+) C18H15ClFN2O2Sとしてm/z 377(M+H)- 元素分析 C18H14ClFN2O2S・H2Oとして測定値:C、54.49;H 、3.91;N、7.04。
【0652】 実施例171 N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[(2- ヒドロキシエチル)スルファニル)]-3-キノリンカルボキサミド。
【0653】
【化212】
【0654】 実施例番号167に記載されたものと類似する手順を用いて、本化合物は、8
-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[(2-ヒドロキシエチル)スルファニル)]-3-キノ リンカルボン酸エチル(調製法番号19)から調製した。 物理学的特性は次の通り: MS(ESI+) C19H17ClFN2O3Sとしてm/z 407(M+H)+。 元素分析 C19H17ClFN2O3S・0.3 H2Oとして測定値:C、55.0 8;H、3.92;N、6.78。
-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[(2-ヒドロキシエチル)スルファニル)]-3-キノ リンカルボン酸エチル(調製法番号19)から調製した。 物理学的特性は次の通り: MS(ESI+) C19H17ClFN2O3Sとしてm/z 407(M+H)+。 元素分析 C19H17ClFN2O3S・0.3 H2Oとして測定値:C、55.0 8;H、3.92;N、6.78。
【0655】 実施例172 6-[(2-アミノエチル)スルファニル]-N-(4-クロロベンジル)- 8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド、 臭化水素酸塩。
【0656】
【化213】
【0657】 本化合物は、実施例番号167に記載されたものと類似する手順を用いて8- フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[(2-アミノエチル)スルファニル]-3-キノリンカ ルボン酸エチル臭化水素酸塩(調製法番号22)から調製する。生成物は、1トル
にて過剰の4-クロロベンジルアミンの蒸留およびメタノールでの粗生成物のト リチュレーションによって単離する。 物理学的特性は次の通り: MS(ESI+) C19H18ClFN3O2Sとして m/z 406(M+H)+。 元素分析 C19H17ClFN3O2S・1.5 HBrとして測定値:C、42.9
5;H、3.36;N、7.64。
にて過剰の4-クロロベンジルアミンの蒸留およびメタノールでの粗生成物のト リチュレーションによって単離する。 物理学的特性は次の通り: MS(ESI+) C19H18ClFN3O2Sとして m/z 406(M+H)+。 元素分析 C19H17ClFN3O2S・1.5 HBrとして測定値:C、42.9
5;H、3.36;N、7.64。
【0658】 実施例173 N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[(2- メトキシエトキシ)メチル]スルファニル}-3-キノリン カルボキサミド
【0659】
【化214】
【0660】 実施例番号167に記載されたものと類似する手順を用いて、本化合物は8- フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[(2-メトキシエトキシ)-メチル]スルファニル-3
-キノリンカルボン酸エチル(調製法番号20)から調製する。生成物を2mlの トルエン、4mlのヘキサンおよび10mlの20%酢酸水溶液を添加すること
によって単離する。生成物を濾過によって集め、それを酢酸エチル/ジエチルエ ーテルで再結晶し、次にメタノール中の2%酢酸で結晶化することによって精製
する。 物理学的特性は次の通り: MS(ESI+) C21H21ClFN2O4Sとしてm/z 451(M+H)+;
-キノリンカルボン酸エチル(調製法番号20)から調製する。生成物を2mlの トルエン、4mlのヘキサンおよび10mlの20%酢酸水溶液を添加すること
によって単離する。生成物を濾過によって集め、それを酢酸エチル/ジエチルエ ーテルで再結晶し、次にメタノール中の2%酢酸で結晶化することによって精製
する。 物理学的特性は次の通り: MS(ESI+) C21H21ClFN2O4Sとしてm/z 451(M+H)+;
【0661】 実施例174 N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[(2- (4-モルホリニル)エチル]スルファニル}-3-キノリン カルボキサミド
【0662】
【化215】
【0663】 本化合物は、実施例番号167に記載されたものと類似する手順を用いて、8
-フルオロ-4-ヒドロキシ-6{[2-(4-モルホリニル)エチル]スルファニル-3- キノリンカルボン酸エチル(調製方法21)から調製する。生成物は、酢酸エチル
およびジエチルエーテルを添加することによって冷却した反応混合物から沈澱さ
せ、濾過によって集め、少量のエーテルで洗浄する。 物理学的特性は次の通り: 元素分析測定値:C、57.52;H、4.89;N、8.69。
-フルオロ-4-ヒドロキシ-6{[2-(4-モルホリニル)エチル]スルファニル-3- キノリンカルボン酸エチル(調製方法21)から調製する。生成物は、酢酸エチル
およびジエチルエーテルを添加することによって冷却した反応混合物から沈澱さ
せ、濾過によって集め、少量のエーテルで洗浄する。 物理学的特性は次の通り: 元素分析測定値:C、57.52;H、4.89;N、8.69。
【0664】 実施例175 N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(メチル スルフィニル)-3-キノリンカルボキサミド。
【0665】
【化216】
【0666】 15mlのクロロホルム中の実施例番号170からの150mgのN-(4-ク ロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(メチルスルファニル)-3-キノ リンカルボキサミドおよび0.75mlのDMFの懸濁液を79mgのm−クロ ロ過安息香酸で処理する。10分間撹拌後、該混合物を10mlの亜硫酸水素ナ
トリウムの濃い水溶液で処理する。さらに5分間撹拌後、該相を分離させ、有機
層を15mlの炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄する。有機層を乾燥(M gSO4)させ、溶媒を減圧下蒸発させた。残留する固体は、少量のジエチルエー
テルで洗浄し、乾燥させて、95mgの白色固体を得る。 物理学的特性は次の通り: MS(ESI+) C18H15ClFN2O3Sとしてm/z 393(M+H)+。 元素分析 C18H14ClFN2O3S・0.6 H2Oとして測定値:C、53.34
;H、3.61;N、6.96。
トリウムの濃い水溶液で処理する。さらに5分間撹拌後、該相を分離させ、有機
層を15mlの炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄する。有機層を乾燥(M gSO4)させ、溶媒を減圧下蒸発させた。残留する固体は、少量のジエチルエー
テルで洗浄し、乾燥させて、95mgの白色固体を得る。 物理学的特性は次の通り: MS(ESI+) C18H15ClFN2O3Sとしてm/z 393(M+H)+。 元素分析 C18H14ClFN2O3S・0.6 H2Oとして測定値:C、53.34
;H、3.61;N、6.96。
【0667】 実施例176 N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(メチル スルホニル)-3-キノリンカルボキサミド。
【0668】
【化217】
【0669】 実施例番号170からの200mgのN-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ- 4-ヒドロキシ-6(メチルスルファニル)-3-キノリンカルボキサミド、20ml
のクロロホルム、0.75mlのDMFおよび200mgのm−クロロ過安息香 酸の混合物を25℃にて撹拌する。18時間後、さらに140mgのm−クロロ
過安息香酸を添加し、該混合物を7時間還流する。冷却した混合物を濾過し、固
体を5mlのジエチルエーテルで2回洗浄する。それを3mlの酢酸から再結晶
して、62mgの白色粉末として表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: MS(ESI+) C18H15ClFN2O4Sとしてm/z 409(M+H)+。 元素分析 C18H14ClFN2O4S・0.4 H2Oとして測定値:C、51.9 7;H、3.59;N、6.73。
のクロロホルム、0.75mlのDMFおよび200mgのm−クロロ過安息香 酸の混合物を25℃にて撹拌する。18時間後、さらに140mgのm−クロロ
過安息香酸を添加し、該混合物を7時間還流する。冷却した混合物を濾過し、固
体を5mlのジエチルエーテルで2回洗浄する。それを3mlの酢酸から再結晶
して、62mgの白色粉末として表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: MS(ESI+) C18H15ClFN2O4Sとしてm/z 409(M+H)+。 元素分析 C18H14ClFN2O4S・0.4 H2Oとして測定値:C、51.9 7;H、3.59;N、6.73。
【0670】 実施例177 N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[(2- ヒドロキシエチル)スルフィニル]-3-キノリンカルボキサミド。
【0671】
【化218】
【0672】 本化合物は、実施例175に記載された同様の手法に従って、N-(4-クロロ ベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6[(2-ヒドロキシエチル)スルファニル
]-3-キノリンカルボキサミド(実施例番号171)および等モル量のm−クロロ 過安息香酸から調製した。 物理学的特性は次の通り: MS(ESI+) C19H17ClFN2O4Sとしてm/z 423(M+H)+;
]-3-キノリンカルボキサミド(実施例番号171)および等モル量のm−クロロ 過安息香酸から調製した。 物理学的特性は次の通り: MS(ESI+) C19H17ClFN2O4Sとしてm/z 423(M+H)+;
【0673】 実施例178 N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(2-チエニル)-3- キノリンカルボキサミド
【0674】
【化219】
【0675】 実施例番号40からの0.75gのN-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6
-ヨード-3-キノリンカルボキサミド、0.75gの2-(トリブチルスタニル)チ オフェン、60mgのビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド
、7.5mlのジオキサンおよび2.5mlのDMPUの脱酸素化混合物を100
℃にて2時間撹拌する。冷却混合物は20mlのヘキサンおよび60mlの蒸留
水で希釈する。該混合物を5分間撹拌し、次いで濾過する。固体を50mlの蒸
留水で2回に分けて、次いで25mlのメチル t-ブチルエーテルで2回に分け て洗浄する。それを20mlの還流している酢酸で溶解させ、2gの活性炭で処
理し、セライトを通して濾過する。濾液の容積を10mlまで冷却し、熱溶液を
10mlの蒸留水で希釈する。冷却すると0.3gの表題化合物は沈澱し、濾過 によって集める。 物理学的特性は次の通り: MS(ESI+) C21H15ClN2O2SNaとして:m/z 417(M+Na)+。 元素分析 C21H15ClN2O2S・0.2 H2ONaとして測定値:C、63.2
5;H、3.66;N、7.02。
-ヨード-3-キノリンカルボキサミド、0.75gの2-(トリブチルスタニル)チ オフェン、60mgのビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド
、7.5mlのジオキサンおよび2.5mlのDMPUの脱酸素化混合物を100
℃にて2時間撹拌する。冷却混合物は20mlのヘキサンおよび60mlの蒸留
水で希釈する。該混合物を5分間撹拌し、次いで濾過する。固体を50mlの蒸
留水で2回に分けて、次いで25mlのメチル t-ブチルエーテルで2回に分け て洗浄する。それを20mlの還流している酢酸で溶解させ、2gの活性炭で処
理し、セライトを通して濾過する。濾液の容積を10mlまで冷却し、熱溶液を
10mlの蒸留水で希釈する。冷却すると0.3gの表題化合物は沈澱し、濾過 によって集める。 物理学的特性は次の通り: MS(ESI+) C21H15ClN2O2SNaとして:m/z 417(M+Na)+。 元素分析 C21H15ClN2O2S・0.2 H2ONaとして測定値:C、63.2
5;H、3.66;N、7.02。
【0676】 実施例179 N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(2-ヒドロキシ エトキシ)-3-キノリンカルボキサミド
【0677】
【化220】
【0678】 DMF(300ml)中のp-ニトロフェノール(21.45g)の溶液に水酸化ナ
トリウム(6.22g)を添加し、十分に試薬が溶解するまで撹拌する。さらに2-
クロロエタノール(10.66 ml)の滴下後、反応混合物は100℃にて72時間
加熱する。濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させた後、得られた油をメタノール/水 混合液で再結晶し、濾過して21.62g(92%)の2-(4-ニトロフェノキシ)-
1-エタノールを得る。EtOH(120ml)中の2-(4-ニトロフェノキシ)-1
-エタノール(6.17g)および炭素上パラジウム(0.08g)の混合物を33p siにて500mlのパールジャーで18時間水素化する。セライトを通しての
真空濾過および減圧下蒸発は、5.00g(96%)の2-(4-アミノフェノキシ)-
1-エタノールを与える。この物質はエトキシメチレンマロン酸ジエチル(7ml
)と合わせ、穏やかな窒素流の下丸底フラスコで130℃まで1時間加熱する。 該混合物を冷却し、1:1のシクロヘキサン/トルエン(20ml)で希釈し、濾 過して9.1g(86%)の2-{[4-(2-ヒドロキシエトキシ)アニリノ]メチレン}
マロン酸ジエチルを得る。酢酸(15ml)および無水酢酸(4ml)中の得られた
マロン酸塩(8.59g)の溶液を60℃ にて36時間加熱する。該反応混合物を
水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄する。減圧下
での蒸発は、茶色油を残し、それを1:1のメタノール/水で再結晶し、濾過し て、7.09g(73%)2-({4-[2-(アセチルオキシ)エトキシ]アニリノ}メチ レン)マロン酸ジエチルを得る。2-((4-[2-(アセチルオキシ)エトキシ]アニリ
ノ}メチレン)マロン酸ジエチル(6.55g)は、ジフェニルエーテル(75ml) に溶解し、250℃にて1時間還流する。該混合物を冷却し、250mlのトル
エンで希釈する。得られた沈澱物は、濾過によって集め、トルエンで洗浄し、酢
酸水溶液で再結晶する。この手順は、0.50g(9%)の6-[2-(アセチルオキ シ)エトキシ]-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸エチルを与えた。得られた
カルボン酸塩エステル(0.49g)および4-クロロベンジルアミン(0.90ml
)は、175℃にて2時間加熱する。反応混合物を冷却し、キシレンで希釈し、 暗色固体を濾過する。酢酸および水からの再結晶は、ベージュ色固体として0. 150g(26%)の表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 246-248℃ 1H NMR(DMSO-d6)12.7、10.5、8.7、7.6、7.4、4.89
、4.5、4.1、3.8。 MS(FAB) m/z(M+H)+:計算値 373.0955、測定値 373.0 946。
トリウム(6.22g)を添加し、十分に試薬が溶解するまで撹拌する。さらに2-
クロロエタノール(10.66 ml)の滴下後、反応混合物は100℃にて72時間
加熱する。濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させた後、得られた油をメタノール/水 混合液で再結晶し、濾過して21.62g(92%)の2-(4-ニトロフェノキシ)-
1-エタノールを得る。EtOH(120ml)中の2-(4-ニトロフェノキシ)-1
-エタノール(6.17g)および炭素上パラジウム(0.08g)の混合物を33p siにて500mlのパールジャーで18時間水素化する。セライトを通しての
真空濾過および減圧下蒸発は、5.00g(96%)の2-(4-アミノフェノキシ)-
1-エタノールを与える。この物質はエトキシメチレンマロン酸ジエチル(7ml
)と合わせ、穏やかな窒素流の下丸底フラスコで130℃まで1時間加熱する。 該混合物を冷却し、1:1のシクロヘキサン/トルエン(20ml)で希釈し、濾 過して9.1g(86%)の2-{[4-(2-ヒドロキシエトキシ)アニリノ]メチレン}
マロン酸ジエチルを得る。酢酸(15ml)および無水酢酸(4ml)中の得られた
マロン酸塩(8.59g)の溶液を60℃ にて36時間加熱する。該反応混合物を
水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄する。減圧下
での蒸発は、茶色油を残し、それを1:1のメタノール/水で再結晶し、濾過し て、7.09g(73%)2-({4-[2-(アセチルオキシ)エトキシ]アニリノ}メチ レン)マロン酸ジエチルを得る。2-((4-[2-(アセチルオキシ)エトキシ]アニリ
ノ}メチレン)マロン酸ジエチル(6.55g)は、ジフェニルエーテル(75ml) に溶解し、250℃にて1時間還流する。該混合物を冷却し、250mlのトル
エンで希釈する。得られた沈澱物は、濾過によって集め、トルエンで洗浄し、酢
酸水溶液で再結晶する。この手順は、0.50g(9%)の6-[2-(アセチルオキ シ)エトキシ]-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸エチルを与えた。得られた
カルボン酸塩エステル(0.49g)および4-クロロベンジルアミン(0.90ml
)は、175℃にて2時間加熱する。反応混合物を冷却し、キシレンで希釈し、 暗色固体を濾過する。酢酸および水からの再結晶は、ベージュ色固体として0. 150g(26%)の表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: Mp 246-248℃ 1H NMR(DMSO-d6)12.7、10.5、8.7、7.6、7.4、4.89
、4.5、4.1、3.8。 MS(FAB) m/z(M+H)+:計算値 373.0955、測定値 373.0 946。
【0679】 調製法23 4-(アミノメチル)ベンゾニトリル DMF(40ml)中の4-(ブロモメチル)ベンゾニトリル(7.1g)およびアジ
化ナトリウム(2.6g)の混合物を19時間撹拌する。次いで、該反応混合物を 水(150ml)で希釈し、エーテル(2×50ml)で抽出する。有機相を合わせ
、水(50ml)およびブライン(50ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させる。 濾過および溶媒の蒸発は、澄明な、無色の油として5.5gの4-(アジドメチル)
ベンゾニトリルを残す。 トリフェニルホスフィン(7.67g)をTHF(30ml)中の4-(アジドメチ ル)ベンゾニトリル(4.19g)の溶液に添加し、1時間撹拌する。水(10ml)
を添加し、溶液を16時間撹拌する。該反応混合物はエーテル(50ml)で希釈
し、HCl(3N、3×25ml)および水(1×25ml)で抽出する。水相を合
わせて、エーテル(50ml)で洗浄する。pH=12まで水酸化ナトリウムを添 加する。エーテル(2×50ml)で抽出の後、溶液をMgSO4で乾燥させ、濾 過する。溶媒は、減圧下で蒸発させる。次いで、得られた粗混合物は、150℃
および1トルにてバルブ蒸留を介して精製して、澄明な、無色の油として1.7 4g(50%)の表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(DMSO-d6)7.7、7.5、3.8、1.9。
化ナトリウム(2.6g)の混合物を19時間撹拌する。次いで、該反応混合物を 水(150ml)で希釈し、エーテル(2×50ml)で抽出する。有機相を合わせ
、水(50ml)およびブライン(50ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させる。 濾過および溶媒の蒸発は、澄明な、無色の油として5.5gの4-(アジドメチル)
ベンゾニトリルを残す。 トリフェニルホスフィン(7.67g)をTHF(30ml)中の4-(アジドメチ ル)ベンゾニトリル(4.19g)の溶液に添加し、1時間撹拌する。水(10ml)
を添加し、溶液を16時間撹拌する。該反応混合物はエーテル(50ml)で希釈
し、HCl(3N、3×25ml)および水(1×25ml)で抽出する。水相を合
わせて、エーテル(50ml)で洗浄する。pH=12まで水酸化ナトリウムを添 加する。エーテル(2×50ml)で抽出の後、溶液をMgSO4で乾燥させ、濾 過する。溶媒は、減圧下で蒸発させる。次いで、得られた粗混合物は、150℃
および1トルにてバルブ蒸留を介して精製して、澄明な、無色の油として1.7 4g(50%)の表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(DMSO-d6)7.7、7.5、3.8、1.9。
【0680】 実施例180 N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(4- モルホリニルカルボニル)-3-キノリンカルボキサミド
【0681】
【化221】
【0682】 実施例番号5のN-[(4-クロロフェニル)メチル]-8-フルオロ-4-ヒドロキシ
-6-ヨード-3-キノリンカルボキサミド(0.23g)、パラジウム(II)アセテー ト(12mg)および1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(20mg)を含
有する圧力試験管に、DMF(5ml)、トリエチルアミン(0.14ml)および モルホリン(0.13ml)を添加する。該反応混合物は、一酸化炭素ガス雰囲気 下に置き、次いでしっかりと密閉し、60℃にて一晩加熱する。該反応物を室温
まで冷却し、減圧下濃縮する。残渣は、ジクロロメタンおよびリン酸緩衝液(0.
1M、pH=4)に分配させる。有機相は、リン酸緩衝液(0.1M、pH=10)、
ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、減圧下濃縮する。残渣を2% Me OH:CH2Cl2ないし8% MeOH:CH2Cl2で溶出するシリカのクロマ トグラフィーに付す。該生成物含有画分を蒸発させて、黄褐色固体として0.1 3gの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(300MHz、CDCl3) 10.3、8.7、8.2、7.6、7. 3、4.6、3.7 MS(ESI)m/z 444(M+H+)。
-6-ヨード-3-キノリンカルボキサミド(0.23g)、パラジウム(II)アセテー ト(12mg)および1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(20mg)を含
有する圧力試験管に、DMF(5ml)、トリエチルアミン(0.14ml)および モルホリン(0.13ml)を添加する。該反応混合物は、一酸化炭素ガス雰囲気 下に置き、次いでしっかりと密閉し、60℃にて一晩加熱する。該反応物を室温
まで冷却し、減圧下濃縮する。残渣は、ジクロロメタンおよびリン酸緩衝液(0.
1M、pH=4)に分配させる。有機相は、リン酸緩衝液(0.1M、pH=10)、
ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、減圧下濃縮する。残渣を2% Me OH:CH2Cl2ないし8% MeOH:CH2Cl2で溶出するシリカのクロマ トグラフィーに付す。該生成物含有画分を蒸発させて、黄褐色固体として0.1 3gの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(300MHz、CDCl3) 10.3、8.7、8.2、7.6、7. 3、4.6、3.7 MS(ESI)m/z 444(M+H+)。
【0683】 実施例181 N3-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-N6-(2- ヒドロキシエチル)-3,6-キノリンジカルボキサミド
【0684】
【化222】
【0685】 一酸化炭素ガス雰囲気下の実施例番号5のN-[(4-クロロフェニル)メチル]- 8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-ヨード-3-キノリンカルボキサミド(0.46g)
を含む圧力試験管に、DMF(4ml)を添加する。該懸濁液は、トリエチルアミ
ン(0.28ml)、パラジウム(II)アセテート(23mg)および1,3-ビス(ジフ
ェニルホスフィノ)プロパン(41mg)で処理する。該混合物をエタノールアミ ン(0.24ml)で処理し、しっかり密閉し、激しく撹拌しつつ90℃にて一晩 加熱する。 該反応物を室温まで冷却し、減圧下濃縮する。残渣はシリカに吸着させ、3% MeOH:CH2Cl2ないし9% MeOH:CH2Cl2で溶出させるシリカの クロマトグラフィーに付す。該生成物含有画分を蒸発させて、黄褐色固体として
0.12gの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)10.2、8.8、8.6、8.1、7
.4、4.5、3.5、3.3 MS(ESI)m/z 418(M+H+)。
を含む圧力試験管に、DMF(4ml)を添加する。該懸濁液は、トリエチルアミ
ン(0.28ml)、パラジウム(II)アセテート(23mg)および1,3-ビス(ジフ
ェニルホスフィノ)プロパン(41mg)で処理する。該混合物をエタノールアミ ン(0.24ml)で処理し、しっかり密閉し、激しく撹拌しつつ90℃にて一晩 加熱する。 該反応物を室温まで冷却し、減圧下濃縮する。残渣はシリカに吸着させ、3% MeOH:CH2Cl2ないし9% MeOH:CH2Cl2で溶出させるシリカの クロマトグラフィーに付す。該生成物含有画分を蒸発させて、黄褐色固体として
0.12gの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)10.2、8.8、8.6、8.1、7
.4、4.5、3.5、3.3 MS(ESI)m/z 418(M+H+)。
【0686】 実施例182 N3-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-N6,N6- ジメチル-3,6-キノリンジカルボキサミド
【0687】
【化223】
【0688】 実施例番号181の手順を用いて、次の化合物も単離する。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)13.0、10.2、8.7、8.0、
7.8、7.4、4.5、3.0 MS(ESI)m/z 402(M+H+)。
7.8、7.4、4.5、3.0 MS(ESI)m/z 402(M+H+)。
【0689】 実施例183 N3-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-N6-(4- ヒドロキシフェネチル)-3,6-キノリンジカルボキサミド
【0690】
【化224】
【0691】 実施例番号181に類似の手順を用いて、次の化合物をチラミンとの反応から
単離する。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)13.0、10.2、9.1、8.7、
8.6、8.0、7.4、7.0、6.6、4.5、3.4、2.7。 MS(ESI)m/z 494(M+H+)。
単離する。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)13.0、10.2、9.1、8.7、
8.6、8.0、7.4、7.0、6.6、4.5、3.4、2.7。 MS(ESI)m/z 494(M+H+)。
【0692】 実施例184 N3-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3,6- キノリンジカルボキサミド
【0693】
【化225】
【0694】 実施例番号181に類似する手順を用いて、次の化合物をDMF中のヒドロキ
シルアミンとの反応から単離する。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)13.0、10.2、8.6、8.3、
8.1、7.6、7.4、4.5 MS(ESI)m/z 374(M+H+)。
シルアミンとの反応から単離する。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)13.0、10.2、8.6、8.3、
8.1、7.6、7.4、4.5 MS(ESI)m/z 374(M+H+)。
【0695】 調製法24 3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4- ヒドロキシ-6-キノリンカルボン酸
【0696】
【化226】
【0697】 一酸化炭素ガス雰囲気下の実施例番号5からのN-[(4-クロロフェニル)メチ ル]-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-ヨード-3-キノリンカルボキサミド(0.9 1g) および炭酸カリウム(2.24g)を含むフラスコに、N-メチルピペリジン
(9ml)を添加する。該反応混合物は、酢酸パラジウム(II)(0.5g)、続いて 水(1ml)で処理し、90℃にて一晩加熱する。該反応物を室温まで冷却し、撹
拌しているジエチルエーテル(150ml)に添加する。得られた沈澱物は濾過に
よって集める。沈澱物は、少量のメタノール:アセトニトリルに溶解させ、デカ
ントし、ジエチルエーテルで再沈澱させる。得られた固体を濾過によって集め、
真空中で乾燥させて、薄緑色固体として0.40gの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)10.1、8.6、8.0、7.4、4
.5 MS(ESI)m/z 375(M+H+)。
(9ml)を添加する。該反応混合物は、酢酸パラジウム(II)(0.5g)、続いて 水(1ml)で処理し、90℃にて一晩加熱する。該反応物を室温まで冷却し、撹
拌しているジエチルエーテル(150ml)に添加する。得られた沈澱物は濾過に
よって集める。沈澱物は、少量のメタノール:アセトニトリルに溶解させ、デカ
ントし、ジエチルエーテルで再沈澱させる。得られた固体を濾過によって集め、
真空中で乾燥させて、薄緑色固体として0.40gの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)10.1、8.6、8.0、7.4、4
.5 MS(ESI)m/z 375(M+H+)。
【0698】 実施例185 N3,N6-ビス(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ- 3,6-キノリンジカルボキサミド
【0699】
【化227】
【0700】 調製法番号24からの3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フル
オロ-4-ヒドロキシ-6-キノリンカルボン酸(0.11g)およびTHF(3ml) を含むフラスコに、塩化チオニル(0.075ml)を添加する。該反応混合物を 一晩撹拌し、次いで1滴のDMFで処理する。4時間後、反応物を減圧下濃縮す
る。残渣をトルエン(2×)でトリチュレートし、真空中で乾燥させて薄黄色固体
を得る。固体をピリジン(2ml)に溶解し、p-クロロベンジルアミン(0.04 ml)で処理し、少量の4-ジメチルアミノピリジンを添加する。一晩撹拌した後
、反応物を減圧下で濃縮する。残渣は、トルエン(3×)でトリチュレートし、真
空中で乾燥させる。残渣は、シリカに吸着させ、2% MeOH:CH2Cl2な いし6% MeOH:CH2Cl2で溶出するシリカのクロマトグラフィーに付す 。該生成物含有画分を蒸発させて固体を得、それをメタノール:トルエンで結晶
化して0.04gの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)13.0、10.2、9.4、8.6、
8.1、7.4、4.6、4.5 HRMS(EI) 測定値 497.0708。
オロ-4-ヒドロキシ-6-キノリンカルボン酸(0.11g)およびTHF(3ml) を含むフラスコに、塩化チオニル(0.075ml)を添加する。該反応混合物を 一晩撹拌し、次いで1滴のDMFで処理する。4時間後、反応物を減圧下濃縮す
る。残渣をトルエン(2×)でトリチュレートし、真空中で乾燥させて薄黄色固体
を得る。固体をピリジン(2ml)に溶解し、p-クロロベンジルアミン(0.04 ml)で処理し、少量の4-ジメチルアミノピリジンを添加する。一晩撹拌した後
、反応物を減圧下で濃縮する。残渣は、トルエン(3×)でトリチュレートし、真
空中で乾燥させる。残渣は、シリカに吸着させ、2% MeOH:CH2Cl2な いし6% MeOH:CH2Cl2で溶出するシリカのクロマトグラフィーに付す 。該生成物含有画分を蒸発させて固体を得、それをメタノール:トルエンで結晶
化して0.04gの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)13.0、10.2、9.4、8.6、
8.1、7.4、4.6、4.5 HRMS(EI) 測定値 497.0708。
【0701】 調製法25 tert-ブチル-3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}- 8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-キノリニルカルバメート
【0702】
【化228】
【0703】 アルゴンガス雰囲気下の調製法番号24の3-{[(4-クロロベンジル)アミノ] カルボニル}-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-キノリンカルボン酸(1.33g)お
よびtert-ブタノール(20ml)を含むフラスコに、トリエチルアミン(2. 0ml)およびジフェニルホスホリルアジド(1.0ml)を添加する。該反応混合
物は一晩加熱還流する。該反応物を室温まで冷却し、減圧下濃縮する。残渣はシ
リカに吸着させ、2% MeOH:CH2Cl2ないし6% MeOH:CH2Cl2 で溶出するシリカのクロマトグラフィーに付す。該生成物含有画分を蒸発させて
、黄褐色固体として0.93gの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)12.8、10.3、9.9、8.5、
8.1、7.8、7.4、4.5、1.48 MS(ESI)m/z 446(M+H+)。
よびtert-ブタノール(20ml)を含むフラスコに、トリエチルアミン(2. 0ml)およびジフェニルホスホリルアジド(1.0ml)を添加する。該反応混合
物は一晩加熱還流する。該反応物を室温まで冷却し、減圧下濃縮する。残渣はシ
リカに吸着させ、2% MeOH:CH2Cl2ないし6% MeOH:CH2Cl2 で溶出するシリカのクロマトグラフィーに付す。該生成物含有画分を蒸発させて
、黄褐色固体として0.93gの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)12.8、10.3、9.9、8.5、
8.1、7.8、7.4、4.5、1.48 MS(ESI)m/z 446(M+H+)。
【0704】 実施例186 6-アミノ-N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ- 3-キノリンカルボキサミド
【0705】
【化229】
【0706】 調製法番号25のtert-ブチル-3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボ ニル}-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-キノリニルカルバメート(0.06g)およ
びジクロロメタン(2ml)を含むフラスコに、トリフルオロ酢酸(2ml)を添加
する。該反応混合物は1時間撹拌し、次いで減圧下濃縮する。残渣はトルエン( 3x)でトリチュレートし、真空中で乾燥させる。残渣をシリカに吸着させ、2%
MeOH:CH2Cl2ないし6% MeOH:CH2Cl2で溶出するシリカのク
ロマトグラフィーに付す。該生成物含有画分を蒸発させて、黄褐色固体として0
.04gの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)12.5、10.5、8.4、7.4、
7.1、7.0、4.5 MS(FAB) m/z 346(M+H+) HRMS(FAB) 測定値 346.0761(M+H+)。
びジクロロメタン(2ml)を含むフラスコに、トリフルオロ酢酸(2ml)を添加
する。該反応混合物は1時間撹拌し、次いで減圧下濃縮する。残渣はトルエン( 3x)でトリチュレートし、真空中で乾燥させる。残渣をシリカに吸着させ、2%
MeOH:CH2Cl2ないし6% MeOH:CH2Cl2で溶出するシリカのク
ロマトグラフィーに付す。該生成物含有画分を蒸発させて、黄褐色固体として0
.04gの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)12.5、10.5、8.4、7.4、
7.1、7.0、4.5 MS(FAB) m/z 346(M+H+) HRMS(FAB) 測定値 346.0761(M+H+)。
【0707】 実施例187 N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[(4- メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}-3-キノリン カルボキサミド
【0708】
【化230】
【0709】 実施例番号186の6-アミノ-N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒド
ロキシ-3-キノリンカルボキサミド(0.06g)およびピリジン(1.5ml)を含
むフラスコに、4-メトキシフェニルスルホニルクロリド(0.04g)を添加する
。該反応混合物は2時間撹拌し、次いで減圧下濃縮する。残渣はトルエン(2x) でトリチュレートし、真空中で乾燥させる。残渣をシリカに吸着させ、2% M eOH:CH2Cl2ないし6% MeOH:CH2Cl2で溶出するシリカのクロ マトグラフィーに付す。該生成物含有画分を蒸発させて、白色固体として0.0 4gの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)12.9、10.7、10.2、8.5
、7.7、7.4、7.0、4.6、3.8 MS(ESI)m/z 516(M+H+) 元素分析測定値:C、55.99;H、3.81;N、7.85。
ロキシ-3-キノリンカルボキサミド(0.06g)およびピリジン(1.5ml)を含
むフラスコに、4-メトキシフェニルスルホニルクロリド(0.04g)を添加する
。該反応混合物は2時間撹拌し、次いで減圧下濃縮する。残渣はトルエン(2x) でトリチュレートし、真空中で乾燥させる。残渣をシリカに吸着させ、2% M eOH:CH2Cl2ないし6% MeOH:CH2Cl2で溶出するシリカのクロ マトグラフィーに付す。該生成物含有画分を蒸発させて、白色固体として0.0 4gの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)12.9、10.7、10.2、8.5
、7.7、7.4、7.0、4.6、3.8 MS(ESI)m/z 516(M+H+) 元素分析測定値:C、55.99;H、3.81;N、7.85。
【0710】 実施例188 N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-[(2-ヒドロキシ エチル)アミノ]-3-キノリンカルボキサミド
【0711】
【化231】
【0712】 アルゴンガス雰囲気下の1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(10.6ml)および
無水エタノール(20ml)を含む圧力試験管に、エタノールアミン(7.2ml) を添加する。該反応物はしっかりと蓋をし、90℃まで加熱する。1時間後、反
応を室温まで冷却し、減圧下濃縮する。残渣を真空中で乾燥させる。固体を95
%エタノールで乾燥して黄色結晶として4.1gの2-(4ニトロアニリノ)-1-エ
タノールを得る。 0℃のジクロロメタン(25ml)中の2-(4-ニトロアニリノ)-1-エタノール
(0.91g)を含むフラスコに、トリエチルアミン(1.8ml)、塩化アセチル( 0.85ml)および4-ジメチルアミノピリジン(0.06g)を添加する。該反応
混合物は、3時間にわたって室温まで温める。該反応混合物をジエチルエーテル
で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧下濃縮する。残渣はヘプタン中の50%酢酸エチルで溶出するシ
リカのクロマトグラフィーに付す。該生成物含有画分を蒸発させて、黄色固体と
して0.61gの2-(4-ニトロアニリノ)酢酸エチルを得る。2-(4-ニトロアニ
リノ)酢酸エチル(0.61g)および酢酸エチル(10ml)を含むパールボトルに
、10%炭素上パラジウム(0.05g)を添加する。該反応混合物を50psi の水素ガス下2時間振盪する。該反応混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エ
チルで洗浄する。濾液は減圧下で濃縮する。残渣をエトキシメチレンマロン酸ジ
エチル(0.60ml)で処理し、アルゴンガス流下、135℃まで加熱する。1 時間後、反応物を室温まで冷却し、シリカゲルに吸着させ、ヘプタン中の60%
ないし80% 酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーに付す。該生 成物含有画分を蒸発させて、黄色固体として0.45g 2-[(4-{[2-(アセチル
オキシ)エチル]アミノ}アニリノ)メチレン]マロン酸ジエチルを得る。 2-[(4-{[2-(アセチルオキシ)エチル]アミノ}アニリノ)メチレン]マロン酸 ジエチル(0.18g)を含むフラスコに、ジフェニルエーテル(2ml)を添加す る。該反応混合物は、アルゴンガス流下、室温ないし250℃で30分間加熱す
る。該反応物を室温まで冷却し、濾過する。集めた沈澱物は、繰り返してメタノ
ール:ジクロロメタンで洗浄し。濾液を減圧下濃縮する。残渣は、シリカに吸着
させ、ジクロロメタン中の5%ないし50%メタノールで溶出するシリカのクロ
マトグラフィーに付す。該生成物含有画分を蒸発させて、0.04gの6-{[2-(
アセチルオキシ)エチル]アミノ}-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸エチル を得る。 6-{[2-(アセチルオキシ)エチル]アミノ}-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボ
ン酸エチル(0.04g)を含むフラスコに、p-クロロベンジルアミン(0.5ml
)を添加する。該反応物はしっかり蓋をし、160℃まで一晩加熱する。該反応 物を室温まで冷却し、シリカに吸着させ、ジクロロメタン中のシリカで吸着させ
る3%ないし10%のメタノールで溶出するシリカのクロマトグラフィーに付す
。該生成物含有画分を蒸発させて黄色固体として0.02gの表題化合物を得る 。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)10.7、8.5、7.4、7.3、7
.2、6.1、4.7、4.5、3.6、3.2 HRMS(FAB) 測定値 372.1122(M+H+)。
無水エタノール(20ml)を含む圧力試験管に、エタノールアミン(7.2ml) を添加する。該反応物はしっかりと蓋をし、90℃まで加熱する。1時間後、反
応を室温まで冷却し、減圧下濃縮する。残渣を真空中で乾燥させる。固体を95
%エタノールで乾燥して黄色結晶として4.1gの2-(4ニトロアニリノ)-1-エ
タノールを得る。 0℃のジクロロメタン(25ml)中の2-(4-ニトロアニリノ)-1-エタノール
(0.91g)を含むフラスコに、トリエチルアミン(1.8ml)、塩化アセチル( 0.85ml)および4-ジメチルアミノピリジン(0.06g)を添加する。該反応
混合物は、3時間にわたって室温まで温める。該反応混合物をジエチルエーテル
で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧下濃縮する。残渣はヘプタン中の50%酢酸エチルで溶出するシ
リカのクロマトグラフィーに付す。該生成物含有画分を蒸発させて、黄色固体と
して0.61gの2-(4-ニトロアニリノ)酢酸エチルを得る。2-(4-ニトロアニ
リノ)酢酸エチル(0.61g)および酢酸エチル(10ml)を含むパールボトルに
、10%炭素上パラジウム(0.05g)を添加する。該反応混合物を50psi の水素ガス下2時間振盪する。該反応混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エ
チルで洗浄する。濾液は減圧下で濃縮する。残渣をエトキシメチレンマロン酸ジ
エチル(0.60ml)で処理し、アルゴンガス流下、135℃まで加熱する。1 時間後、反応物を室温まで冷却し、シリカゲルに吸着させ、ヘプタン中の60%
ないし80% 酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーに付す。該生 成物含有画分を蒸発させて、黄色固体として0.45g 2-[(4-{[2-(アセチル
オキシ)エチル]アミノ}アニリノ)メチレン]マロン酸ジエチルを得る。 2-[(4-{[2-(アセチルオキシ)エチル]アミノ}アニリノ)メチレン]マロン酸 ジエチル(0.18g)を含むフラスコに、ジフェニルエーテル(2ml)を添加す る。該反応混合物は、アルゴンガス流下、室温ないし250℃で30分間加熱す
る。該反応物を室温まで冷却し、濾過する。集めた沈澱物は、繰り返してメタノ
ール:ジクロロメタンで洗浄し。濾液を減圧下濃縮する。残渣は、シリカに吸着
させ、ジクロロメタン中の5%ないし50%メタノールで溶出するシリカのクロ
マトグラフィーに付す。該生成物含有画分を蒸発させて、0.04gの6-{[2-(
アセチルオキシ)エチル]アミノ}-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸エチル を得る。 6-{[2-(アセチルオキシ)エチル]アミノ}-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボ
ン酸エチル(0.04g)を含むフラスコに、p-クロロベンジルアミン(0.5ml
)を添加する。該反応物はしっかり蓋をし、160℃まで一晩加熱する。該反応 物を室温まで冷却し、シリカに吸着させ、ジクロロメタン中のシリカで吸着させ
る3%ないし10%のメタノールで溶出するシリカのクロマトグラフィーに付す
。該生成物含有画分を蒸発させて黄色固体として0.02gの表題化合物を得る 。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)10.7、8.5、7.4、7.3、7
.2、6.1、4.7、4.5、3.6、3.2 HRMS(FAB) 測定値 372.1122(M+H+)。
【0713】 実施例189 N-(4-クロロベンジル)-6-[エチル(2-ヒドロキシエチル) アミノ]-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド
【0714】
【化232】
【0715】 実施例188に記載されたものに類似する手順に従って、表題化合物を2-(エ
チルアミノ)-1-エタノールから調製する。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)12.5、10.6、8.5、7.5, 7.4、7.34.7、4.5、3.5、3.4、1.1 HRMS(FAB) 測定値 400.1429(M+H+)。
チルアミノ)-1-エタノールから調製する。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)12.5、10.6、8.5、7.5, 7.4、7.34.7、4.5、3.5、3.4、1.1 HRMS(FAB) 測定値 400.1429(M+H+)。
【0716】 実施例190 N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(2-オキソ-1,3- オキサゾリジン-3-イル)-3-キノリンカルボキサミド
【0717】
【化233】
【0718】 2-(4-ニトロアニリノ)-1-エタノール(1.1g)およびエタノール(26ml) を含むパールボトルに、10%炭素上パラジウム(0.06g)を添加する。該反 応混合物を50psiの水素ガス下1時間振盪する。該反応混合物をセライトを
通して濾過し、エタノールで洗浄する。濾液は減圧下で濃縮する。残渣をエトキ
シメチレンマロン酸ジエチル(1.4ml)で処理し、アルゴンガス流下、140 ℃まで加熱する。1時間後、反応物を室温まで冷却し、シリカゲルに吸着させ、
ヘプタン中の60%ないし100% 酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグ ラフィーに付す。該生成物含有画分を蒸発させて、黄色固体として1.08gの 2-({4-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]アニリノ}メチレン)マロン酸ジエチル を得る。 2-({4-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]アニリノ}メチレン)マロン酸ジエチ ル(0.48g)および1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.32g)を含むフラ スコに、トルエン(15ml)を添加する。該反応混合物は、アルゴン雰囲気下加
熱還流する。該反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよびリン酸緩衝液( pH=7、1m)間に分配させる。相を分離し、水相をさらに酢酸エチルで2回抽
出する。合わせた有機層を緩衝液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濾過し減圧下濃縮する。残渣は酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラ
フィーに付す。該生成物含有画分を蒸発させてクリーム色固体として0.46g の2-{[4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)アニリノ]メチレン}マロ
ン酸ジエチルを得る。 2-{[4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)アニリノ]メチレン}マロ
ン酸ジエチル(0.46g)を含むフラスコに、ジフェニルエーテル(6ml)を添 加する。該反応混合物はアルゴンガス流下室温ないし235℃で2時間にわたっ
て加熱する。235℃にて1時間後、反応物を室温まで冷却し、ジエチルエーテ
ルで希釈し濾過する。集めた沈澱物は、繰り返してジエチルエーテルで洗浄し、
次いで真空中で乾燥して黄褐色固体として0.17gの4-ヒドロキシ-6-(2-オ
キソ-1,3オキサゾリジン-3-イル)-3-キノリンカルボン酸エチルを得る。 4-ヒドロキシ-6-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-3-キノリン カルボン酸エチル(0.17g)を含むフラスコに、p-クロロベンジルアミン(1.
0ml)を添加する。該反応物はしっかり蓋をし、185℃まで1時間にわたっ て加熱する。該反応物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルでトリチュレートす
る。残渣はシリカに吸着させ、ジクロロメタン中の3%ないし12%のメタノー
ルで溶出するシリカのクロマトグラフィーに付す。該生成物含有画分を蒸発させ
て灰色がかった白色固体として0.12gの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)12.8、10.4、8.7、8.2、
7.7、7.4、4.5、4.4、4.1 HRMS(FAB) 測定値 398.0915(M+H+)。
通して濾過し、エタノールで洗浄する。濾液は減圧下で濃縮する。残渣をエトキ
シメチレンマロン酸ジエチル(1.4ml)で処理し、アルゴンガス流下、140 ℃まで加熱する。1時間後、反応物を室温まで冷却し、シリカゲルに吸着させ、
ヘプタン中の60%ないし100% 酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグ ラフィーに付す。該生成物含有画分を蒸発させて、黄色固体として1.08gの 2-({4-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]アニリノ}メチレン)マロン酸ジエチル を得る。 2-({4-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]アニリノ}メチレン)マロン酸ジエチ ル(0.48g)および1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.32g)を含むフラ スコに、トルエン(15ml)を添加する。該反応混合物は、アルゴン雰囲気下加
熱還流する。該反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよびリン酸緩衝液( pH=7、1m)間に分配させる。相を分離し、水相をさらに酢酸エチルで2回抽
出する。合わせた有機層を緩衝液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濾過し減圧下濃縮する。残渣は酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラ
フィーに付す。該生成物含有画分を蒸発させてクリーム色固体として0.46g の2-{[4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)アニリノ]メチレン}マロ
ン酸ジエチルを得る。 2-{[4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)アニリノ]メチレン}マロ
ン酸ジエチル(0.46g)を含むフラスコに、ジフェニルエーテル(6ml)を添 加する。該反応混合物はアルゴンガス流下室温ないし235℃で2時間にわたっ
て加熱する。235℃にて1時間後、反応物を室温まで冷却し、ジエチルエーテ
ルで希釈し濾過する。集めた沈澱物は、繰り返してジエチルエーテルで洗浄し、
次いで真空中で乾燥して黄褐色固体として0.17gの4-ヒドロキシ-6-(2-オ
キソ-1,3オキサゾリジン-3-イル)-3-キノリンカルボン酸エチルを得る。 4-ヒドロキシ-6-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-3-キノリン カルボン酸エチル(0.17g)を含むフラスコに、p-クロロベンジルアミン(1.
0ml)を添加する。該反応物はしっかり蓋をし、185℃まで1時間にわたっ て加熱する。該反応物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルでトリチュレートす
る。残渣はシリカに吸着させ、ジクロロメタン中の3%ないし12%のメタノー
ルで溶出するシリカのクロマトグラフィーに付す。該生成物含有画分を蒸発させ
て灰色がかった白色固体として0.12gの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(300MHz、DMSO-d6)12.8、10.4、8.7、8.2、
7.7、7.4、4.5、4.4、4.1 HRMS(FAB) 測定値 398.0915(M+H+)。
【0719】 実施例191 N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(4-モルホリニル メチル)-3-キノリンカルボキサミド
【0720】
【化234】
【0721】 50mlの無水DMF中の実施例番号166からのN-(4-クロロベンジル)- 4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-3-キノリンカルボキサミド(1.0g)、
コリジン(0.45ml)およびDMAP(60.0mg)の溶液を0℃まで冷却する
。 メタンスルホニルクロリド(0.25ml)を滴下する。該反応物は、室温にて約 2-3時間撹拌する。モルホリン(0.34ml)を添加する。生成物は、H2Oの 添加によって沈澱させる。粗生成物をシリカに吸着させ、CH2Cl2中の2% MeOHで溶出するクロマトグラフィーに付す。TLCによる均一な画分を合わ
せ、濃縮して、白色固体として352mgの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: MP 219-220℃; 1H NMR(300MHz、DMSO)12.73、10.46、8.75、8.1
6、7.70、7.38、4.56、3.58、2.37; IR(ドリフト)2977、2929、2901、1660、1620、153
6、1490、1362、1295、1113、865、844、828、79
9、675cm-1 HRMS(FAB)C22H22ClN3O3+Hとして計算値: 412.1428、
測定値 412.1440。 元素分析測定値:C、64.01;H、5.34;N、10.03。
コリジン(0.45ml)およびDMAP(60.0mg)の溶液を0℃まで冷却する
。 メタンスルホニルクロリド(0.25ml)を滴下する。該反応物は、室温にて約 2-3時間撹拌する。モルホリン(0.34ml)を添加する。生成物は、H2Oの 添加によって沈澱させる。粗生成物をシリカに吸着させ、CH2Cl2中の2% MeOHで溶出するクロマトグラフィーに付す。TLCによる均一な画分を合わ
せ、濃縮して、白色固体として352mgの表題化合物を得る。 物理学的特性は次の通り: MP 219-220℃; 1H NMR(300MHz、DMSO)12.73、10.46、8.75、8.1
6、7.70、7.38、4.56、3.58、2.37; IR(ドリフト)2977、2929、2901、1660、1620、153
6、1490、1362、1295、1113、865、844、828、79
9、675cm-1 HRMS(FAB)C22H22ClN3O3+Hとして計算値: 412.1428、
測定値 412.1440。 元素分析測定値:C、64.01;H、5.34;N、10.03。
【0722】 調製法26 3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4- ヒドロキシ-6-キノリンスルホニルクロリド
【0723】
【化235】
【0724】 100mlの酢酸中の22.2gの2-フルオロアニリンの溶液に、32gのチ
オシアン酸アンモニウムを添加する。フラスコを氷浴に浸け、該混合物を40m
lの酢酸中の32gの臭素を滴下の間撹拌する。約40分間かけ添加した後、該
混合物は、0℃にて1時間撹拌し、次いで700mlの急速で撹拌した氷水に一
度に入れる。濃アンモニア水はHBrを中和するために添加し、該混合物のpH
を4.0までもってくる。得られた黄色固体を濾過し、水でよく洗浄し、真空中 で乾燥させて淡黄色固体として27.72gの4-アミノ-3-フルオロベンゼンス
ルフェニルシアニドを供する。40mlのTHFおよび20mlの水中の3.3 6gのシアン化4-アミノ-3-フルオロベンゼンスルフェニルおよび4.8gの5
0% NaOH水溶液の撹拌した二相混合物をアルゴン下1時間還流する。次い で、塩化ベンジル(2.8ml)を添加し、続けて16時間還流する。次いで該混 合物を水およびエーテル間に分配させ、有機相を水およびブラインで洗浄し、乾
燥(Na2SO4)し減圧下濃縮して、5.8gの黄色油を得る。ヘプタン中の20 % EtOAcを用いたシリカのフラシュクロマトグラフィーは、黄色油として 3.59gの4-(ベンジルスルファニル)-2-フルオロアニリンを供する。 3.58gの4-(ベンジルスルファニル)-2-フルオロアニリンの化合物および3
.48gのエトキシメチレンマロン酸ジエチルの純物混合物をゆっくりしたアル ゴン掃引下135℃にて1時間加熱し、アルゴン掃引を維持して25mlのジフ
ェニルエーテルで希釈し、260℃まで加熱し、その温度にて90分間保つ。次
いで該混合物を約100℃まで冷却し、300mlの撹拌したヘプタンに添加す
る。沈澱物は濾過し、ヘプタンで洗浄し、真空中で乾燥して黄色固体として4. 01gの6-(ベンジルスルファニル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリン カルボン酸エチルを得る。 8.8gの4-クロロベンジルアミン中の3.93gのof6-(ベンジルスルファ ニル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸エチルの溶液をアル ゴン下165℃にて16時間加熱し、冷却し、CHCl3およびMeOHで希釈 する。溶液は、稀HClで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ減圧下黄色固体まで濃
縮する。CH2Cl2中の3-6% MeOHを用いたシリカのフラッシュクロマト
グラフィーは、黄色固体として4.73g(95%)の6-(ベンジルスルファニル)
-N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサ ミドを与える。氷浴中で冷却した風袋中のシンチレーションバイアルに含まれた
10.0mlの氷酢酸に塩素ガスを通気する。約3-5分間後、1.8Mのおよそ の濃度を与える1.32gのCl2を吸収させる。10mlの酢酸および1.0m lの水中の330mgの6-(ベンジルスルファニル)-N-(4-クロロベンジル)- 8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミドの溶液を加熱して調製 し、この溶液は、0℃まで冷却して1.4mlの新たに調製した塩素溶液を添加 する。該溶液を0℃にて15分間撹拌し、次いで50mlのエーテルに添加する
。揮発性物質を減圧下除去し、トルエン(50ml)を残渣に添加する。減圧下の
この溶液の濃縮は、アミンのスルホニル化につき十分純粋な黄色固体として33
7mgのスルホニルクロリドを与える。 物理学的特性は次の通り: MS ES-426.8
オシアン酸アンモニウムを添加する。フラスコを氷浴に浸け、該混合物を40m
lの酢酸中の32gの臭素を滴下の間撹拌する。約40分間かけ添加した後、該
混合物は、0℃にて1時間撹拌し、次いで700mlの急速で撹拌した氷水に一
度に入れる。濃アンモニア水はHBrを中和するために添加し、該混合物のpH
を4.0までもってくる。得られた黄色固体を濾過し、水でよく洗浄し、真空中 で乾燥させて淡黄色固体として27.72gの4-アミノ-3-フルオロベンゼンス
ルフェニルシアニドを供する。40mlのTHFおよび20mlの水中の3.3 6gのシアン化4-アミノ-3-フルオロベンゼンスルフェニルおよび4.8gの5
0% NaOH水溶液の撹拌した二相混合物をアルゴン下1時間還流する。次い で、塩化ベンジル(2.8ml)を添加し、続けて16時間還流する。次いで該混 合物を水およびエーテル間に分配させ、有機相を水およびブラインで洗浄し、乾
燥(Na2SO4)し減圧下濃縮して、5.8gの黄色油を得る。ヘプタン中の20 % EtOAcを用いたシリカのフラシュクロマトグラフィーは、黄色油として 3.59gの4-(ベンジルスルファニル)-2-フルオロアニリンを供する。 3.58gの4-(ベンジルスルファニル)-2-フルオロアニリンの化合物および3
.48gのエトキシメチレンマロン酸ジエチルの純物混合物をゆっくりしたアル ゴン掃引下135℃にて1時間加熱し、アルゴン掃引を維持して25mlのジフ
ェニルエーテルで希釈し、260℃まで加熱し、その温度にて90分間保つ。次
いで該混合物を約100℃まで冷却し、300mlの撹拌したヘプタンに添加す
る。沈澱物は濾過し、ヘプタンで洗浄し、真空中で乾燥して黄色固体として4. 01gの6-(ベンジルスルファニル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリン カルボン酸エチルを得る。 8.8gの4-クロロベンジルアミン中の3.93gのof6-(ベンジルスルファ ニル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸エチルの溶液をアル ゴン下165℃にて16時間加熱し、冷却し、CHCl3およびMeOHで希釈 する。溶液は、稀HClで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ減圧下黄色固体まで濃
縮する。CH2Cl2中の3-6% MeOHを用いたシリカのフラッシュクロマト
グラフィーは、黄色固体として4.73g(95%)の6-(ベンジルスルファニル)
-N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサ ミドを与える。氷浴中で冷却した風袋中のシンチレーションバイアルに含まれた
10.0mlの氷酢酸に塩素ガスを通気する。約3-5分間後、1.8Mのおよそ の濃度を与える1.32gのCl2を吸収させる。10mlの酢酸および1.0m lの水中の330mgの6-(ベンジルスルファニル)-N-(4-クロロベンジル)- 8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミドの溶液を加熱して調製 し、この溶液は、0℃まで冷却して1.4mlの新たに調製した塩素溶液を添加 する。該溶液を0℃にて15分間撹拌し、次いで50mlのエーテルに添加する
。揮発性物質を減圧下除去し、トルエン(50ml)を残渣に添加する。減圧下の
この溶液の濃縮は、アミンのスルホニル化につき十分純粋な黄色固体として33
7mgのスルホニルクロリドを与える。 物理学的特性は次の通り: MS ES-426.8
【0725】 実施例192 N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[(1- ナフチルメチル)アミノ]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド
【0726】
【化236】
【0727】 0.5mlのピリジン中の73μlの1-ナフチルメチルアミンの撹拌溶液に、
式K−5(式中、X=F)の100mgのスルホニルクロリドを添加する。溶液は 1-18時間撹拌し、次いで3.5mlの急速に撹拌した2N HCl水溶液に滴 下する。固体を濾過し、水でよく洗浄し真空下乾燥する。ジクロロメタン中の2
-5% メタノールを用いたシリカでの固体のフラッシュクロマトグラフィーは、
白色固体として57mgの表題化合物を供する。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(CDCl3+CF3CO2D)δ 4.70、4.74、7.2-7.6、7
.82、8.29、9.35。 TLC Rf 0.29(CH2Cl2中の4% MeOH)。 HRMS(EI)549.0922。
式K−5(式中、X=F)の100mgのスルホニルクロリドを添加する。溶液は 1-18時間撹拌し、次いで3.5mlの急速に撹拌した2N HCl水溶液に滴 下する。固体を濾過し、水でよく洗浄し真空下乾燥する。ジクロロメタン中の2
-5% メタノールを用いたシリカでの固体のフラッシュクロマトグラフィーは、
白色固体として57mgの表題化合物を供する。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(CDCl3+CF3CO2D)δ 4.70、4.74、7.2-7.6、7
.82、8.29、9.35。 TLC Rf 0.29(CH2Cl2中の4% MeOH)。 HRMS(EI)549.0922。
【0728】 実施例193 N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-({[2- (1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ}スルホニル)-3- キノリンカルボキサミド
【0729】
【化237】
【0730】 実施例番号192に記載したものと類似して表題化合物を調製した。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ 2.86、3.31、4.64、6.82 、6.91、7.11、7.24、7.31、7.56、8.37、8.71、10.3
6。 TLC Rf 0.28(CH2Cl2中の4% MeOH)。 HRMS(EI) 552.1033。
6。 TLC Rf 0.28(CH2Cl2中の4% MeOH)。 HRMS(EI) 552.1033。
【0731】 実施例194 N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-6-{[(2-フリルメチル) アミノ]スルホニル}-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド
【0732】
【化238】
【0733】 実施例番号192に記載したものと類似して表題化合物を調製した。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ 4.20、4.64、6.11、7.13 、7.31、7.79、8.57、8.75。 TLC Rf 0.36(CH2Cl2中の6% MeOH)。 HRMS(EI) 489.0556 元素分析測定値:C、53.76;H、3.43;N、8.54。
【0734】 実施例195 6-{[ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]スルホニル}-N-(4- クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリン カルボキサミド
【0735】
【化239】
【0736】 実施例番号192に記載したものと類似して表題化合物を調製した。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ 5.05、3.8、4.64、7.32、 7.88、8.61、8.78。 TLC Rf 0.29(CH2Cl2中の8% MeOH)。 HRMS(FAB) 498.0914。
【0737】 実施例196 2-{[(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8- フルオロ-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)スルホニル]アミノ} 酢酸エチル
【0738】
【化240】
【0739】 実施例番号192に記載したものと類似して表題化合物を調製した。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ 1.18、3.84、4.06、4.64 、7.31、7.91、8.65、8.76。 TLC Rf 0.47(CH2Cl2中の8% MeOH)。 HRMS(FAB) 496.0763。
【0740】 実施例197 N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[(2- ヒドロキシエチル)アミノ]スルホニル}-3-キノリン カルボキサミド
【0741】
【化241】
【0742】 実施例番号192に記載したものと類似して表題化合物を調製した。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ 3.07、3.61、4.64、7.32 、7.91、8.64、8.78。 TLC Rf 0.24(CH2Cl2中の8% MeOH)。 HRMS(EI) 453.0558 元素分析測定値:C、50.20;H、3.90;N、9.00。
【0743】 実施例198 N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(4- モルホリニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド
【0744】
【化242】
【0745】 実施例番号192に記載したものと類似して表題化合物を調製した。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ 3.06、3.76、4.64、7.31 、7.77、8.56、8.78。 TLC Rf 0.50(CH2Cl2中の6% MeOH)。 HRMS(EI) 479.0713。
【0746】 実施例199 N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[(2- ピリジニルメチル)アミノ]スルホニル}-3-キノリン カルボキサミド
【0747】
【化243】
【0748】 実施例番号192に記載したものと類似して表題化合物を調製した。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ 4.27、4.64、7.18、7.3、7
.36、7.67、7.87、8.39、8.62、9.74。 TLC Rf 0.39(CH2Cl2中の8% MeOH)。 HRMS(EI) 500.0709 元素分析測定値:C、54.38;H、3.64;N、10.89。
.36、7.67、7.87、8.39、8.62、9.74。 TLC Rf 0.39(CH2Cl2中の8% MeOH)。 HRMS(EI) 500.0709 元素分析測定値:C、54.38;H、3.64;N、10.89。
【0749】 実施例200 N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[(2- ピリジニルアミノ)スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド
【0750】
【化244】
【0751】 実施例番号192に記載したものと類似して表題化合物を調製した。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ 4.62、6.81、7.3-7.4、7. 72、7.97、8.75。 TLC Rf 0.41(CH2Cl2中の8% MeOH)。 HRMS(EI)-486.0563。
【0752】 調製法27 スルホンアミドの平行合成 アミン(各0.2ミリモル)をスクリューキャップのバイアル中のピリジンの0.
25mlのアリコートに溶解または懸濁させる。液体アミンを容積;固体重量に
よって分注する。アミン塩を用いる場合には、酸の当量当り34μlのジイソプ
ロピルエチルアミンを添加する。各バイアル中に式K−5の22±1mg(50 マイクロモル)のスルホニルクロリドを導入し、バイアルは4-20時間ロッカー
に置く。反応時間の終わりに、各溶液を1.6mlの急速に撹拌した2N HCl
に滴下する。該混合物は5分間激しく撹拌し、次いでプラスティックBurdi
ck & Jackson fritted SPE reservoirsを通し て濾過する。固体を水でよく洗浄し、真空下乾燥して対生成物を供する。以下の
実施例はこの手順により調製された。
25mlのアリコートに溶解または懸濁させる。液体アミンを容積;固体重量に
よって分注する。アミン塩を用いる場合には、酸の当量当り34μlのジイソプ
ロピルエチルアミンを添加する。各バイアル中に式K−5の22±1mg(50 マイクロモル)のスルホニルクロリドを導入し、バイアルは4-20時間ロッカー
に置く。反応時間の終わりに、各溶液を1.6mlの急速に撹拌した2N HCl
に滴下する。該混合物は5分間激しく撹拌し、次いでプラスティックBurdi
ck & Jackson fritted SPE reservoirsを通し て濾過する。固体を水でよく洗浄し、真空下乾燥して対生成物を供する。以下の
実施例はこの手順により調製された。
【0753】
【表8】
【0754】
【表9】
【0755】
【表10】
【0756】
【表11】
【0757】
【表12】
【0758】
【表13】
【0759】
【表14】
【0760】 実施例267 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ- 4-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピルリン酸ジ(tert- ブチル)
【0761】
【化245】
【0762】 アルゴン雰囲気下、1mlの1:1クロロホルム-メタノ−ル中の78mgの 実施例番号110からのN-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ- 6(3-ヒドロキシプロピル)-3-キノリンカルボキサミドおよび17mgの1H- テトラゾールび撹拌溶液に、77μlのジ-tert-ブチルジエチルホスホルア
ミダイトを添加する。4時間後、溶液を0℃まで冷却し、わずかに過剰(約80 mg)のm-CPBAを添加する。溶液を20分間撹拌させ、次いでNaHSO3 でクエンチする。有機相を稀HClおよびNaHSO3水溶液で洗浄し、乾燥(N
a2SO4)させ、減圧下濃縮する。ジクロロメタン中の2-4% メタノールを用 いるシリカの残渣のフラッシュクロマトグラフィーは、白色固体として118m
gの表題化合物を供する。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(CDCl3)δ 1.50、2.0、2.9、4.0、4.6、7.2-7. 3、7.9-8.1、8.9、10.6ppm。 HRMS 580.1478。
ミダイトを添加する。4時間後、溶液を0℃まで冷却し、わずかに過剰(約80 mg)のm-CPBAを添加する。溶液を20分間撹拌させ、次いでNaHSO3 でクエンチする。有機相を稀HClおよびNaHSO3水溶液で洗浄し、乾燥(N
a2SO4)させ、減圧下濃縮する。ジクロロメタン中の2-4% メタノールを用 いるシリカの残渣のフラッシュクロマトグラフィーは、白色固体として118m
gの表題化合物を供する。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(CDCl3)δ 1.50、2.0、2.9、4.0、4.6、7.2-7. 3、7.9-8.1、8.9、10.6ppm。 HRMS 580.1478。
【0763】 実施例268 リン酸二水素3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}- 8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル
【0764】
【化246】
【0765】 1mlの1:1のTFA-ジクロロメタン中の95mgの実施例267の化合 物(X=CH2およびY=FであるF-2)の溶液を30分間撹拌し、次いで急速に撹
拌した50mlの2:1のエーテル-ヘキサンに滴下する。固体は濾過し、ヘキ サンで洗浄し、真空下にて乾燥して、白色固体として65mgの表題化合物を供
する。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(CDCl3)δ 2.1、2.9、4.0、4.65、7.3、7.4、8
.0、8.9ppm。 HRMS 469.0742。
拌した50mlの2:1のエーテル-ヘキサンに滴下する。固体は濾過し、ヘキ サンで洗浄し、真空下にて乾燥して、白色固体として65mgの表題化合物を供
する。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(CDCl3)δ 2.1、2.9、4.0、4.65、7.3、7.4、8
.0、8.9ppm。 HRMS 469.0742。
【0766】 実施例269 リン酸二水素3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}- 4-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル
【0767】
【化247】
【0768】 実施例267および268に記載された手順に従って、N-(4-クロロベンジ ル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシプロピル)-3-キノリンカルボキサミド( 実施例番号144)から調製する。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(CDCl3)δ 2.1、3.0、3.4、4.0、4.66、7.3、7
.8、8.2ppm。 HRMS 451.0831。
.8、8.2ppm。 HRMS 451.0831。
【0769】 実施例270 tert-ブチル 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ] カルボニル}-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピルホスホネート
【0770】
【化248】
【0771】 アルゴン下にて撹拌した、2mlの1:1のクロロホルム-THF中の実施例 番号144からの75mgの化合物N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-
(3ヒドロキシプロピル)-3-キノリンカルボキサミドおよび30mgの1H-テ トラゾールの懸濁液に130μlのジ-tert-ブチルジエチルホスホルアミダ
イトを添加する。18時間後、溶液を稀HClで洗浄し、水相をクロロホルムで
2回に分けて抽出する。有機相を乾燥(Na2SO4)させ、減圧下濃縮し、残渣を ジクロロメタン中の2-4% メタノールを用いるシリカのフラッシュクロマトグ
ラフィーに付して、白色固体として90mgの表題化合物を供する。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(CDCl3)δ 1.53、2.1、2.9、4.0、4.6、5.75、 7.2、7.4、8.06、8.2、8.8ppm。 IR 2979、1662、1527、1490、1260、973cm-1。 HRMS 491.1494
(3ヒドロキシプロピル)-3-キノリンカルボキサミドおよび30mgの1H-テ トラゾールの懸濁液に130μlのジ-tert-ブチルジエチルホスホルアミダ
イトを添加する。18時間後、溶液を稀HClで洗浄し、水相をクロロホルムで
2回に分けて抽出する。有機相を乾燥(Na2SO4)させ、減圧下濃縮し、残渣を ジクロロメタン中の2-4% メタノールを用いるシリカのフラッシュクロマトグ
ラフィーに付して、白色固体として90mgの表題化合物を供する。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(CDCl3)δ 1.53、2.1、2.9、4.0、4.6、5.75、 7.2、7.4、8.06、8.2、8.8ppm。 IR 2979、1662、1527、1490、1260、973cm-1。 HRMS 491.1494
【0772】 実施例271 tert-ブチル 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ] カルボニル}-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-キノリニル) プロピルホスホネート
【0773】
【化249】
【0774】 実施例番号270に記載された手順に従って、N-(4-クロロベンジル)-8-フ
ルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシプロピル)-3-キノリンカルボキサミ ド(実施例番号110)から調製する。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(CDCl3)δ 1.53、2.1、2.9、4.1、4.6、5.75、
7.2、8.0、8.07、8.9、10.6ppm。 HRMS 509.1424。
ルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシプロピル)-3-キノリンカルボキサミ ド(実施例番号110)から調製する。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(CDCl3)δ 1.53、2.1、2.9、4.1、4.6、5.75、
7.2、8.0、8.07、8.9、10.6ppm。 HRMS 509.1424。
【0775】 実施例272 ホスホン酸水素3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ] カルボニル}-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル
【0776】
【化250】
【0777】 0.5mlの1:1のTFA-ジクロロメタン中の実施例番号270からの50
.0mgのtert-ブチル 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニルl-
4-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピルホスホネートの溶液を2時間撹拌し、次
いで20mlの急速に撹拌したヘキサンにゆっくり添加する。得られた溶液は減
圧下濃縮して、白色結晶固体として45.6mgの表題化合物を供する。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(CDCl3)δ 2.0、2.9、4.0、4.6、5.8、7.3、7.7
、7.9、8.0、8.1ppm。 HRMS 435.0871
.0mgのtert-ブチル 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニルl-
4-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピルホスホネートの溶液を2時間撹拌し、次
いで20mlの急速に撹拌したヘキサンにゆっくり添加する。得られた溶液は減
圧下濃縮して、白色結晶固体として45.6mgの表題化合物を供する。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(CDCl3)δ 2.0、2.9、4.0、4.6、5.8、7.3、7.7
、7.9、8.0、8.1ppm。 HRMS 435.0871
【0778】 実施例273 2-[{8-[3-(3-([(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8- フルオロ-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロポキシ]-8-オキソ オクタノイル}(メチル)アミノ]-1-エタンスルホン酸ナトリウム
【0779】
【化251】
【0780】 1mlの1:1のTHF-クロロホルム中の、実施例番号110からの78m gのN-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3ヒドロキシプ ロピル)-3-キノリンカルボキサミド、27mgのDMAPおよびアセトニトリ ル中のスレプタン酸トリエチルアンモニウム塩の0.66 M溶液の0.46ml の撹拌混合物に、38μlのジイソプロピルカルボジイミドを添加した。溶液を
18時間撹拌し、次いで減圧下濃縮した。ジクロロメタン中の5-15% メタノ
ールを用いたシリカの残渣のフラッシュクロマトグラフィーは、固体を供した。
これをクロロホルム-ブタノール-メタノールに溶解し、溶液は飽和硫酸ナトリウ
ム水溶液と共に撹拌した。有機相を無水硫酸ナトリウムを通して濾過し、減圧下
濃縮して、白色固体として121mgの表題化合物を得た。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(CDCl3)δ 1.1-1.6、2.0-2.4、2.8-3.3、3.7-4
.1、4.7、6.8、7.3、8.0、8.1、8.8ppm。 HRMS 688.1858。
18時間撹拌し、次いで減圧下濃縮した。ジクロロメタン中の5-15% メタノ
ールを用いたシリカの残渣のフラッシュクロマトグラフィーは、固体を供した。
これをクロロホルム-ブタノール-メタノールに溶解し、溶液は飽和硫酸ナトリウ
ム水溶液と共に撹拌した。有機相を無水硫酸ナトリウムを通して濾過し、減圧下
濃縮して、白色固体として121mgの表題化合物を得た。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(CDCl3)δ 1.1-1.6、2.0-2.4、2.8-3.3、3.7-4
.1、4.7、6.8、7.3、8.0、8.1、8.8ppm。 HRMS 688.1858。
【0781】 実施例274 2-[(8-{[3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}- 4-ヒドロキシ-6-キノリニル)-2-プロピニル]オキシ}- 8-オキソオクタノイル)(メチル)アミノ]-1-エタンスルホン酸 ナトリウム
【0782】
【化252】
【0783】 実施例273に記載された手順に従って、N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロ
キシ-6-(3-ヒドロキシ-1-プロピニル)-3-キノリンカルボキサミド(実施例番
号134)から調製した。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(CDCl3)δ 1.2-1.7、2.2-2.5、2.9-3.2、3.4、
3.8、4.6、4.9、6.7、7.3、7.5-7.7、8.1、8.4、8.8pp m。 HRMS 643.1749。
キシ-6-(3-ヒドロキシ-1-プロピニル)-3-キノリンカルボキサミド(実施例番
号134)から調製した。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(CDCl3)δ 1.2-1.7、2.2-2.5、2.9-3.2、3.4、
3.8、4.6、4.9、6.7、7.3、7.5-7.7、8.1、8.4、8.8pp m。 HRMS 643.1749。
【0784】 実施例275 2-[(8-{[3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}- 8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)-2-プロピニル] オキシ}-8-オキソオクタノイル)(メチル)アミノ]1-エタン スルホン酸ナトリウム
【0785】
【化253】
【0786】 実施例273に記載された手順に従って、N-(4-クロロベンジル)-8-フルオ
ロ-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシ-1-プロピニル)-3-キノリンカルボキサ ミドから調製した。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(CDCl3)δ 1.2-1.7、2.2-2.4、3.0-3.2、3.7、
4.6、4.9、7.3、7.4、8.2、8.8ppm。 HRMS 684.1561
ロ-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシ-1-プロピニル)-3-キノリンカルボキサ ミドから調製した。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(CDCl3)δ 1.2-1.7、2.2-2.4、3.0-3.2、3.7、
4.6、4.9、7.3、7.4、8.2、8.8ppm。 HRMS 684.1561
【0787】 実施例276 2-[{8-[3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4- ヒドロキシ-6-キノリニル)プロポキシ]-8-オキソオクタノイル} (メチル)アミノ]-1-エタンスルホン酸ナトリウム
【0788】
【化254】
【0789】 実施例273に記載された手順に従って、N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロ
キシ-6-(3-ヒドロキシプロピル)-3-キノリンカルボキサミド(実施例番号13
4)から調製した。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(CDCl3)δ 1.3、1.5-1.7、2.0、2.2-2.5、2.8-
3.3、3.8、4.1、4.6、6.8、7.1-7.4、7.5、8.1、8.2、8.
8ppm。 HRMS 647.2073
キシ-6-(3-ヒドロキシプロピル)-3-キノリンカルボキサミド(実施例番号13
4)から調製した。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(CDCl3)δ 1.3、1.5-1.7、2.0、2.2-2.5、2.8-
3.3、3.8、4.1、4.6、6.8、7.1-7.4、7.5、8.1、8.2、8.
8ppm。 HRMS 647.2073
【0790】 調製法28 3-(ベンジルスルホニル)アニリン アルゴン下にて、100mlの乾燥THF中の1.7gの水素化ナトリウムの 油 分散液(60%)の冷却(0℃)した撹拌スラリーに、カニューレを介して5m lのTHF中の4.95gの3-アミノチオフェノールを添加する。5分後、4. 6mlの塩化ベンジルを添加する。該混合物を室温まで温め、18時間撹拌し、
次いで0℃まで冷却し、水およびジエチルエーテル間に分配させる。有機相を水
およびブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下濃縮する。ヘプタン中の
30% 酢酸エチルを用いた残留油のフラッシュクロマトグラフィーは、ベージ ュ色結晶固体として7.57gの表題化合物を供し、それをエーテル-ヘキサンか
ら再結晶できる。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(CDCl3)δ 3.7、4.10、6.5、6.6、6.7、7.0、7
.2-7.3ppm。 HRMS 216.0837 元素分析測定値:C、72.54;H、6.13;N、6.55;S、14.84
。
次いで0℃まで冷却し、水およびジエチルエーテル間に分配させる。有機相を水
およびブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下濃縮する。ヘプタン中の
30% 酢酸エチルを用いた残留油のフラッシュクロマトグラフィーは、ベージ ュ色結晶固体として7.57gの表題化合物を供し、それをエーテル-ヘキサンか
ら再結晶できる。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(CDCl3)δ 3.7、4.10、6.5、6.6、6.7、7.0、7
.2-7.3ppm。 HRMS 216.0837 元素分析測定値:C、72.54;H、6.13;N、6.55;S、14.84
。
【0791】 調製法29 7-(ベンジルスルファニル)-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸 エチル 調製法番号28からの7.40gの3-(ベンジルスルファニル)アニリンおよび
7.70gのエトキシメチレンマロン酸ジエチルの混合物をアルゴンのゆるやか な流れの下135℃にて2時間加熱し、次いで30mlのジフェニルエーテルで
希釈し、260-270℃まで加熱する。45分後、溶液は500mlの撹拌し たヘプタンに添加した。得られた固体を濾過し、ヘキサンでよく洗浄し、真空下
乾燥して8.32gの表題化合物を得た。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(CDCl3)δ 1.5、4.4、4.6、7.2-7.5、7.7、7.8
、8.3、9.2ppm。 MS ES+ 340
7.70gのエトキシメチレンマロン酸ジエチルの混合物をアルゴンのゆるやか な流れの下135℃にて2時間加熱し、次いで30mlのジフェニルエーテルで
希釈し、260-270℃まで加熱する。45分後、溶液は500mlの撹拌し たヘプタンに添加した。得られた固体を濾過し、ヘキサンでよく洗浄し、真空下
乾燥して8.32gの表題化合物を得た。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(CDCl3)δ 1.5、4.4、4.6、7.2-7.5、7.7、7.8
、8.3、9.2ppm。 MS ES+ 340
【0792】 調製法30 7-(ベンジルスルファニル)-N-(4-クロロベンジル)-4- ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド 調製法番号29からの4.07gの7-(ベンジルスルファニル)-4-ヒドロキシ
-3-キノリンカルボン酸エチルおよび8.5gの4-クロロベンジルアミンの混合
物を165℃にて18時間加熱し、次いで冷却させ、1N HClおよびクロロ ホルムメタノール間に分配させる。有機相は乾燥(MgSO4)させ、減圧下濃縮 し、残渣をジクロロメタン中の2-5% メタノールを用いたシリカのフラッシュ
クロマトグラフィーに付して、4.82gの表題化合物を供する。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(CDCl3)δ 4.13、4.6、7.1-7.4、8.2、8.6pp m。 MS ES+ 435
-3-キノリンカルボン酸エチルおよび8.5gの4-クロロベンジルアミンの混合
物を165℃にて18時間加熱し、次いで冷却させ、1N HClおよびクロロ ホルムメタノール間に分配させる。有機相は乾燥(MgSO4)させ、減圧下濃縮 し、残渣をジクロロメタン中の2-5% メタノールを用いたシリカのフラッシュ
クロマトグラフィーに付して、4.82gの表題化合物を供する。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(CDCl3)δ 4.13、4.6、7.1-7.4、8.2、8.6pp m。 MS ES+ 435
【0793】 調製法31 3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4-ヒドロキシ-7- キノリンスルホニルクロリド 氷浴中で冷却した風袋中のシンチレーションバイアルに含まれた10.0ml の氷酢酸へ塩素ガスを通気する。約3-5分間後、およそ1.8Mの濃度を与える
1.29gのCl2が吸収された。10mlの酢酸および1.0mlの水中の調製 法番号30からの306mgの7-(ベンジルスルファニル)-N-(4-クロロベン ジル)-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミドの溶液を0℃まで冷却し、1.
8mlの新たに調製した塩素溶液を添加する。溶液を0℃にて15分間撹拌し、
次いで50mlのエーテルに添加する。揮発物を減圧下にて除去し、トルエン( 50ml)を残渣に添加する。減圧下のこの溶液の濃縮は、アミンのスルホニル 化につき十分な純度の黄色固体として344mgのスルホニルクロリドを与える
。 物理学的特性は次の通り: MS(ES-)409,411
1.29gのCl2が吸収された。10mlの酢酸および1.0mlの水中の調製 法番号30からの306mgの7-(ベンジルスルファニル)-N-(4-クロロベン ジル)-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミドの溶液を0℃まで冷却し、1.
8mlの新たに調製した塩素溶液を添加する。溶液を0℃にて15分間撹拌し、
次いで50mlのエーテルに添加する。揮発物を減圧下にて除去し、トルエン( 50ml)を残渣に添加する。減圧下のこの溶液の濃縮は、アミンのスルホニル 化につき十分な純度の黄色固体として344mgのスルホニルクロリドを与える
。 物理学的特性は次の通り: MS(ES-)409,411
【0794】 実施例277 N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-7-{[(1-ナフチル メチル)アミノ]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド
【0795】
【化255】
【0796】 0.5mlのピリジン中の44μlの1-ナフチルメチルアミンおよび51μl
のジイソプロピルエチルアミンの撹拌溶液に、調製法番号31からの100mg
の3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4-ヒドロキシ-7-キノリンス
ルホニルクロリドを添加する。18時間後、溶液は3.5mlの急速に撹拌した 2N HClに添加し、得られた固体を濾過し、水でよく洗浄し、真空下にて乾 燥させる。ジクロロメタン中の2-5% メタノールを用いたシリカゲルの固体の
フラッシュクロマトグラフィーは、白色固体として48mgの表題化合物を供す
る。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(CDCl3)δ 4.70、4.79、7.2-7.5、7.6、7.8、 8.2、9.5ppm。 HRMS 531.1010
のジイソプロピルエチルアミンの撹拌溶液に、調製法番号31からの100mg
の3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4-ヒドロキシ-7-キノリンス
ルホニルクロリドを添加する。18時間後、溶液は3.5mlの急速に撹拌した 2N HClに添加し、得られた固体を濾過し、水でよく洗浄し、真空下にて乾 燥させる。ジクロロメタン中の2-5% メタノールを用いたシリカゲルの固体の
フラッシュクロマトグラフィーは、白色固体として48mgの表題化合物を供す
る。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(CDCl3)δ 4.70、4.79、7.2-7.5、7.6、7.8、 8.2、9.5ppm。 HRMS 531.1010
【0797】 実施例278 N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-7- (メチルスルファニル)-3-キノリンカルボキサミド
【0798】
【化256】
【0799】 3-メチルチオアニリンの2.8gの化合物および4.0gのエトキシメチレン マロン酸ジエチルの純物混合物をゆっくりしたアルゴン掃引下135℃にて加熱
し、25mlのジフェニルエーテルで希釈し、アルゴン掃引を維持し、260℃
まで加熱し、90分間その温度を保つ。次いで混合物を約100℃まで冷却し、
300mlの撹拌した1:1のエーテル-ヘキサンに添加する。沈澱物を濾過し 、ヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させて黄褐色固体として1.35gの粗物質 を供し、それを酢酸-水から再結晶して、1.06gの4-ヒドロキシ-7-(メチル
スルファニル)-3-キノリンカルボン酸エチルを得る。 200μlの4-クロロベンジルアミン中の50mgの4-ヒドロキシ-7-(メ チルスルファニル)-3-キノリンカルボン酸エチルの溶液をアルゴン下190℃ にて16時間加熱し、次いで冷却し、CHCl3およびMeOHで希釈する。溶 液は稀HClで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、減圧下黄色固体まで濃縮する。
CH2Cl2中の2-4% MeOHを用いたシリカのフラッシュクロマトグラフィ
ーは、62.4mg(92%)のN-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-7-(メチ
ルスルファニル)-3-キノリンカルボキサミドを与える。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(CDCl3)δ .2.54、2.6、4.63、7.3、8.2、8.6 ppm。 HRMS 358.0561 元素分析 測定値 C、60.11;H、4.28;N、7.82
し、25mlのジフェニルエーテルで希釈し、アルゴン掃引を維持し、260℃
まで加熱し、90分間その温度を保つ。次いで混合物を約100℃まで冷却し、
300mlの撹拌した1:1のエーテル-ヘキサンに添加する。沈澱物を濾過し 、ヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させて黄褐色固体として1.35gの粗物質 を供し、それを酢酸-水から再結晶して、1.06gの4-ヒドロキシ-7-(メチル
スルファニル)-3-キノリンカルボン酸エチルを得る。 200μlの4-クロロベンジルアミン中の50mgの4-ヒドロキシ-7-(メ チルスルファニル)-3-キノリンカルボン酸エチルの溶液をアルゴン下190℃ にて16時間加熱し、次いで冷却し、CHCl3およびMeOHで希釈する。溶 液は稀HClで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、減圧下黄色固体まで濃縮する。
CH2Cl2中の2-4% MeOHを用いたシリカのフラッシュクロマトグラフィ
ーは、62.4mg(92%)のN-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-7-(メチ
ルスルファニル)-3-キノリンカルボキサミドを与える。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(CDCl3)δ .2.54、2.6、4.63、7.3、8.2、8.6 ppm。 HRMS 358.0561 元素分析 測定値 C、60.11;H、4.28;N、7.82
【0800】 実施例279 N-(4-クロロベンジル)-8-ヒドロキシ[1,3]ジオキソロ [4,5-g]キノリン-7-カルボキサミド
【0801】
【化257】
【0802】 実施例278につき記載されたアミノリシス条件を用いて、8-ヒドロキシ[1
,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-7-カルボン酸エチルから調製した。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ 4.63、6.12、6.90、7.3、7
.67、8.60ppm。 HRMS(FAB)357.0638。
,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-7-カルボン酸エチルから調製した。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ 4.63、6.12、6.90、7.3、7
.67、8.60ppm。 HRMS(FAB)357.0638。
【0803】 実施例280 6-ベンゾイル-N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-3- キノリンカルボキサミド
【0804】
【化258】
【0805】 実施例278に記載された条件を用いて、4-アミノベンゾフェノンから調製 した。 物理学的特性は次の通り: 1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ 4.62、7.3、7.5、7.6、7.8 、8.2、8.7ppm。 HRMS(FAB) 417.1001 元素分析測定値:C、68.84;H、4.25;N、6.71。
【0806】
【化259】
【0807】
【化260】
【0808】
【化261】
【0809】
【化262】
【0810】
【化263】
【0811】
【化264】
【0812】
【化265】
【0813】
【化266】
【0814】
【化267】
【0815】
【化268】
【0816】
【化269】
【0817】
【化270】
【0818】
【化271】
【0819】
【化272】
【0820】
【化273】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61K 31/4745 A61K 31/4745 4C072 A61P 31/12 A61P 31/12 4C086 31/22 31/22 4H049 C07D 221/16 C07D 221/16 4H050 401/04 401/04 401/06 401/06 401/12 401/12 405/12 405/12 409/04 409/04 409/12 409/12 413/04 413/04 417/04 417/04 417/12 417/12 471/04 106 471/04 106Z 487/04 487/04 491/056 491/056 513/04 347 513/04 347 C07F 7/10 C07F 7/10 S 9/60 9/60 //(C07D 487/04 (C07D 487/04 231:00 231:00 221:00) 221:00) (C07D 513/04 (C07D 513/04 277:00 277:00 (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,SD,SZ,UG,ZW),EA(AM ,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ,TM) ,AL,AM,AT,AU,AZ,BA,BB,BG, BR,BY,CA,CH,CN,CU,CZ,DE,D K,EE,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM ,HR,HU,ID,IL,IS,JP,KE,KG, KP,KR,KZ,LC,LK,LR,LS,LT,L U,LV,MD,MG,MK,MN,MW,MX,NO ,NZ,PL,PT,RO,RU,SD,SE,SG, SI,SK,SL,TJ,TM,TR,TT,UA,U G,US,UZ,VN,YU,ZW (72)発明者 ジョゼフ・ウォルター・ストローバック アメリカ合衆国49072ミシガン州メンドン、 エム−66、54490番 (72)発明者 カレン・リーン・ロマインズ アメリカ合衆国49079ミシガン州ポー・ポ ー、フォーティファースト・ストリート 62181番 (72)発明者 マーク・イー・シュヌート アメリカ合衆国49009ミシガン州カラマズ ー、ウィンブルトン・ウェイ4459番 (72)発明者 ミシェル・エム・キューダーイ アメリカ合衆国49009ミシガン州カラマズ ー、サン・ガブリエル・ドライブ6047−デ ィ番 (72)発明者 スビット・タイスリボングズ アメリカ合衆国49002ミシガン州カラマズ ー、スワロー5695番 (72)発明者 スティーブン・アール・ターナー アメリカ合衆国49001ミシガン州カラマズ ー、バンベリー・ロード1713番 Fターム(参考) 4C031 PA01 PA05 4C034 CH02 4C050 AA01 4C063 AA01 BB01 BB03 BB07 BB08 CC14 CC22 CC52 CC62 CC67 CC75 CC78 CC92 DD06 DD12 DD14 EE01 4C065 AA04 BB05 CC09 DD03 EE02 HH08 JJ03 KK01 LL01 PP03 QQ03 4C072 AA01 AA07 BB02 BB06 CC02 CC16 EE13 FF07 GG07 GG09 HH02 UU01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC29 GA02 GA03 GA05 GA08 GA09 GA10 MA01 MA04 NA01 NA14 ZB33 4H049 VN01 VP01 VQ60 VR23 VR41 VU06 VW01 4H050 AA03 AB20
Claims (17)
- 【請求項1】 式I: 【化1】 [式中、Aは: a) -CH2-、または b) -NH-; R1、R2、R3およびR4は独立して a) -H、 b) ハロ、 c) -CN、 d) -NO2、 e) アリール、 f) het、 g) -OR5、 h) C1-12アルキル、 i) 1ないし3個の-CN、ハロ、-NO2、OR5、-C(=O)R5、 -COOR5、het、アリール、-SR5、-OR6、-NR7R8、 -OP(=O)(R9)2、-OPH(=O)R9、-OC(=O)R10、-O-グリシル、 -O-バリルまたは-O-リシルで置換されたC1-12アルキル、 j) -C≡CR11、 k) -CH=CH-R12、 l) -(CH2)m-C(=O)R13、 m) -SR14、 n) -C(=S)R15、 o) -(CH2)m-SOiR13、 p) -NR7R8、 q) -NHSOiR13、 r) R1およびR2は一緒になってhetまたはC4-6シクロアルキルになり 、または s) R2およびR3は一緒になってhetまたはC4-6シクロアルキルになり ; R5は、 a) H、 b) 所望により1ないし3個の-OH、CN、C1-4アルコキシ、ハロ、 -NO2、hetまたはアリールで置換されていてもよいC1-8アルキル 、 c) アリール、または d) het; R6は、 a) -SO2C1-6アルキル、 b) -SO2-(CH2)m-アリール、または c) -SO2-(CH2)m-het; R7およびR8は独立して a) H、 b) 所望により1ないし3個の-NO2、ハロ、-CN、OR5、アリール、 het、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキニル、C1-6アルケニル、 -SR14または-NR16R17で置換されていてもよい1-8アルキル、 c) アリール、 d) het、 e) -(CH2)m-C(=O)OR5、 f) -(CH2)m-C(=O)R5、または g) R7およびR8は一緒になってhetを形成し; R9は、 a) -OH、または b) -OC1-8アルキル; R10は、 a) H、 b) C1-8アルキル, c) -NR7R8 c) 1ないし2個のハロ、het、-NR7R8、-COOH、 -O(CH2)mCOOHまたは -C(=O)N(C1-4アルキル)(CH2)nS(=O)2O-M+で置換された C1-8アルキル; R11は、 a) C1-8アルキル、 b) 1ないし3個の-CN、ハロ、-NO2、-COOR5、-C(=O)R5、 -SR5、アリール、-OR5、-NR7R8、-OP(=O)(R9)2、 -OPH(=O)R9、-OC(=O)R10、-O-グリシル、-O-バリルまたは -O-リシルで置換されたC1-8アルキル、または c) -(CH2)m-het; R12は、 a) H、 b) -CN、 c) C1-8アルキル、 d) 1ないし3個の-CN、ハロ、-NO2、-C(=O)R5、-COOR5、 アリール、het、-SR5、-OR5、-NR7R8、-OP(=O)(R9)2 または-OPH(=O)R9で置換されたC1-8アルキル、 e) -C(=O)R5、または f) -COOR5; R13は、 a) C1-8アルキル、 b) 1ないし3個の-CN、ハロ、-NO2、-C(=O)R5、het、アリール
、 -COOR5、-SR5、-OR5または-NR7R8で置換された C1-8アルキル、 c) het、 d) アリール、 e) -NR7R8、 f) OR5、 h) ハロ; R14は、 a) C1-8アルキル、または b) 1ないし3個の-CN、ハロ、-NO2、-C(=O)R5、-COOR5、 het、アリール、-OR5または-NR7R8で置換されたC1-8アルキル
、 R15は、 a) -NH2、または b) -NHNH2; R16およびR17は独立して a) H、 b) C1-4アルキル、 b) -C(=O)C1-4アルキル、または c) -C(=O)-(CH)m-アリール; アリールは、所望によりR18で置換されていてもよいフェニルまたはナフチル;
hetは、窒素、酸素およびイオウよりなる群から選択された1−3個のヘテロ
原子を有する5-、6-または7-員飽和または不飽和の複素環であり、ここに、 該複素環は、アリール、hetおよびベンゼン環が所望によりR18で置換されて
いてもよいベンゼン環と所望により縮合し; R18は、 a) ハロ、 b) -NO2、 c) 所望により1ないし5個の-OH、-CN、ハロ、-NO2、C1-6アルキ ル、 het、またはOC1-4アルキルで置換されていてもよいフェニル、 d) 所望により1ないし3個のハロ、-CN、-NO2、アリール、-SR5、 -OR5または-NR7R8で置換されていてもよいC1-8アルキル、 e) OR5、または f) -SO2NH2; Mはナトリウム、カリウムまたはリチウム原子; iは、1または2; mは、0、1、2または4; nは、0、1、2、3または4であって; 但し、 (a)R2、R3およびR4が各々水素である場合、R1はメトキシ以外であり、 (b)R4がClであって、R2およびR3が各々水素である場合、R1はメチル以外
であり、 (c)R1が水素であり、R2およびR4が各々フルオロであって、R3がhetであ
る場合、hetは置換ピペラジニル以外であり、 (d)R1およびR3が各々水素であって、R2がフルオロである場合、R4はフルオ
ロ以外であり、 (e)R2およびR4が各々水素であって、R1がフルオロである場合、R3はフルオ
ロ以外であり、 (f)R1およびR3が各々水素であって、R2がクロロである場合、R4はクロロ以
外であり、 (g)R1、R2およびR3が各々水素である場合、R4はブロモではなく、 (h)R1、R3およびR4が各々水素である場合、R2はトリフルオロメトキシでは
なく、 (i)R1、R2およびR4が各々水素である場合、R3はトリフルオロメトキシでは
なく、および (j)R1、R2およびR3が各々水素である場合、R4はモルホリニルではない] の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項2】 Aが-CH2-である請求項1記載の化合物。
- 【請求項3】 R1、R2、R3およびR4が独立して a) ハロ、 b) -CN、 c) -NO2、 d) フェニル、 e) het、 f) -OR5、 g) C1-6 アルキル、 h) 1ないし3個の-CN、ハロ、OR5、-C(=O)R5、het、 -COOR5、フェニル、-OP(=O)(R9)2、-OPH(=O)R9または -OC(=O)R10で置換されたC1-6アルキル、 i) -C≡CR11、 j) -CH=CH-R12、 k) -C(=O)R13、 l) -SR14、 m) -SOiR13、 n) -NR7R8、 o) -NHSOiR13、または p) R1およびR2は一緒になってhetになり; R5が、 a) H、 b) 所望により1ないし3個の-OH、ハロ、-CN、C1-4アルコキシまた はフェニルで置換されていてもよいC1-4アルキル、または c) フェニル; R7およびR8が独立して a) H、 b) 所望により1ないし3個の-NO2、ハロ、-CN、OR5またはフェニル
で置換されていてもよい1-4アルキル、 c) アリール、 d) -(CH2)m-C(=O)OR5、または e) -(CH2)m-C(=O)R5; R9が、 a) -OH、または b) -OC1-8アルキル; R10が、 a) H、 b) -NR7R8、または c) 1ないし2個のハロ、het、-NR7R8または -C(=O)N(C1-4アルキル)(CH2)nS(=O)2O-M+で置換された C1-8アルキル、 R11が、 a) 1ないし3個のハロ、-CN、-C(=O)R5、フェニル、-OR5、 -NR7R8または-OC(=O)R10で置換されたC1-8アルキル; R12が、 a) -CN、 b) -C(=O)R5、または c) 1ないし3個の-CN、ハロまたは-OR5で置換されたC1-4アルキル、
R13が、 a) C1-4アルキル、 b) 1ないし3個の-フェニル、-OR5または-NR7R8で置換されたC1-4 アルキル、 c) フェニル、 e) -NR7R8、または f) OR5; R14が、 a) 所望によりフェニルで置換されていてもよいC1-4アルキル; アリールが、各出現毎にフェニルが所望によりR18で置換されていてもよいフェ
ニルまたはナフチル; hetが、ピロリル、モルホリニル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、
チアジアゾリルまたは2-オキソ-オキサゾリル、ここに、hetが所望によりR 18 で置換されていてもよく、 R18が a) ハロ、 b) フェニル、 c) 所望により1ないし3個のハロまたはOR5で置換されていてもよい C1-4アルキル;または d) OR5; Mがナトリウム、カリウムまたはリチウム原子; iが2; mが0、1、2または4であって; nが1、2、3または4である請求項1記載の化合物。 - 【請求項4】 R1がH; R2、R3およびR4が独立して a) フルオロ、 b) het、 c) -OR5、 d) ハロ、OR5、-C(=O)R5、-OP(=O)(R9)2、het、 -OPH(=O)R9または-OC(=O)R10で置換されたC1-6アルキル、 e) -C≡CR11、 f) -CH=CH-R12、 g) -C(=O)R13、または h) -NR7R8; R5が、 a) H、または b) 所望により-OH、ハロまたはC1-4アルコキシで置換されていても よいC1-4アルキル; R7およびR8が独立して a) H、 b) 所望により1ないし2個のハロ、-OR5またはフェニルで置換されて いてもよいC1-4アルキル;または c) -C(=O)OR5; R9が、 a) -OH、または b) -OC1-4アルキル; R10が以下の1ないし2個で置換されたC1-8アルキル a) -C(=O)N(C1-4アルキル)(CH2)nS(=O)2O-M+、 b) ハロ、または c) -NR7R8; R11が-OR5、-NR7R8または-OC(=O)R10で置換されたC1-4アルキル; R12が-OR5で置換されたC1-4 アルキル; R13が-OR5で置換されたC1-4 アルキル; hetがモルホリニルまたはチオフェニル; Mがナトリウム、カリウムまたはリチウム原子であって; nが1または2である請求項1記載の化合物。
- 【請求項5】 R1およびR3が独立してHであり、 R4が、 a) H、 b) フルオロ、または c) -OR5; R2が、 a) チオフェニル、 b) -OR5、-OP(=O)(OH)2、-OPH(=O)(OH)または-OC(=O)R1 0 で置換されたC1-6 アルキル、 c) -C≡CR11、または d) -CH=CH-R12; R5が、 a) H、または b) 所望により-OHまたはC1-4アルコキシで置換されていてもよい C1-4 アルキル; R10が以下の1ないし2個で置換されたC1-8アルキル a) -C(=O)N(C1-4アルキル)(CH2)2S(=O)2O-M+、または b) -NH2; R11が-OR5または-OC(=O)R10で置換されたC1-4アルキル; R12が-OR5で置換されたC1-4アルキルであって; Mがナトリウム原子である請求項1記載の化合物。
- 【請求項6】 式I: 【化2】 [式中、R1、R2、R3およびR4は独立して a) het、 b) 1ないし3個の-C(=O)R5、het、アリール、-NR7R8、 -OP(=O)(R9)2、-OPH(=O)R9または-OC(=O)R10で置換され たC1-12アルキル、 c) -C≡CR11、 d) -CH=CH-R12、 e) -C(=S)R15、 f) -NR7R8、 g) -NHSOiR13、 h) R1およびR2は一緒になってhetまたはC4-6シクロアルキルになり 、または h) R2およびR3は一緒になってhetまたはC4-6シクロアルキルになり ; R5は、 a) H、 b) 所望により1ないし3個の-OH、CN、C1-4アルコキシ、ハロ、 -NO2、hetまたはアリールで置換されていてもよいC1-8アルキル 、 c) アリール、または d) het; R7およびR8は独立して a) H、 b) 所望により1ないし3個の-NO2、ハロ、-CN、OR5、アリール またはhetで置換されていてもよい1-8アルキル、 c) アリール、 d) het、 e) -(CH2)m-C(=O)OR5、 f) -(CH2)m-C(=O)R5、または g) R7およびR8は一緒になってhetを形成し; R9は、 a) -OH、または b) -OC1-8アルキル; R10は、 a) H、 b) C1-8アルキル、 c) -NR7R8、 c) 1ないし2個のハロ、het、-NR7R8または -C(=O)N(C1-4アルキル)(CH2)nS(=O)2O-M+で置換された C1-8アルキル、 R11は、 a) C1-8アルキル、 b) 1ないし3個の-CN、ハロ、-NO2、-COOR5、-C(=O)R5、 -SR5、アリール、-OR5、-NR7R8、-OP(=O)(R9)2、 -OPH(=O)R9または-OC(=O)R10で置換されたC1-8アルキル、 または c) -(CH2)m-het; R12は、 a) H、 b) -CN、 c) C1-8アルキル、 d) 1ないし3個の-CN、ハロ、-NO2、-C(=O)R5、-COOR5、 アリール、het、-SR5、-OR5、-NR7R8、-OP(=O)(R9)2 または-OPH(=O)R9で置換されたC1-8アルキル、 e) -C(=O)R5、または f) -COOR5; R13は、 a) C1-8アルキル、 b) 1ないし3個の-CN、ハロ、-NO2、-C(=O)R5、het、 アリール、-COOR5、-SR5、-OR5または-NR7R8で置換された -(CH2)m-アルキル、 c) het、 d) アリール、 e) -NR7R8、または f) OR5; R15は、 a) -NH2、または b) -NHNH2; アリールは、所望によりR16で置換されていてもよいフェニルまたはナフチル;
hetは、窒素、酸素およびイオウよりなる群から選択された1−3個のヘテロ
原子を有する5-、6-または7-員飽和または不飽和の複素環であり、ここに、 該複素環は、所望によりベンゼン環と縮合し、所望によりR18で置換されていて
もよく; R18は、 a) ハロ、 b) -NO2、 b) 所望により1ないし5個の-OH、-CN、ハロ、-NO2、C1-6アル キル、またはOC1-4アルキルで置換されていてもよいフェニル、 c) 所望により1ないし3個のハロ、-CN、-NO2、アリール、-SR5、 -OR5または-NR7R8で置換されていてもよいC1-8アルキル、または d) OR5; Mはナトリウム、カリウムまたはリチウム原子; iは、1または2; mは、0、1、2または4; nは、0、1、2、3または4であって; 但し、 (a)R1が水素であり、R2およびR4が各々フルオロであり、R3がhetである
場合、hetは置換ピペラジニル以外であり、 (b)R1、R2およびR3が各々水素である場合、R4はモルホリニルではなく、 (c)R1、R2、R3およびR4が独立して-NR7R8である場合、R7およびR8は 水素またはアルキルではなく、 (d)hetは環状アミノ以外である] の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項7】 有効量の式Iの化合物をそれを必要とする患者に投与するこ
とを特徴するヘルペスウイルスからの感染を治療する方法。 - 【請求項8】 該ヘルペスウイルスが単純ヘルペスウイルス1型、単純ヘル
ペスウイルス2型、水痘帯状疱疹ウイルス、サイトメガロウイルス、エプスタイ
ン・バールウイルス、ヒトヘルペスウイルス6、ヒトヘルペスウイルス7または
ヒトヘルペスウイルスである請求項7記載の方法。 - 【請求項9】 該ヘルペスウイルスがヒトサイトメガロウイルスである請求
項7記載の方法。 - 【請求項10】 有効量の請求項1記載の化合物が経口投与、非経口投与ま
たは局所投与される請求項7記載の方法。 - 【請求項11】 有効量の請求項1記載の化合物が約0.1ないし約300 mg/kg体重の量である請求項7記載の方法。
- 【請求項12】 有効量の請求項1記載の化合物が約1ないし約30mg/ kg体重の量である請求項7記載の方法。
- 【請求項13】 有効量の請求項1記載の化合物および医薬上許容される担
体を含む医薬組成物。 - 【請求項14】 (1) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-7
-(トリフルオロメチル)-3-キノリンカルボキサミド; (2) 7-アミノ-N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-3-キノリ ンカルボキサミド; (3) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-8-フルオロ-4,6-ジヒドロキシ-3-
キノリンカルボキサミド; (4) 6-ブロモ-N-[(4-クロロフェニル)メチル]-8-フルオロ-3-キノリン カルボキサミド; (5) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-ヨー ド-3-キノリンカルボキサミド; (6) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキ サミド; (7) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-7-メトキシ-3-キノ リンカルボキサミド; (8) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-5,7-ビス(トリフル オロメチル)-3-キノリンカルボキサミド; (9) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノ リンカルボキサミド; (10) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キ ノリンカルボキサミド; (11) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-7-メチル-3-キノ リンカルボキサミド; (12) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キ ノリンカルボキサミド; (13) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-6-ニトロ-3-キノ リンカルボキサミド; (14) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-5,6,7,8-テトラフルオロ-4-ヒ
ドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (15) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-6,7,8-トリフルオロ-4-ヒドロ キシ-3-キノリンカルボキサミド; (16) 6,7,8-トリフルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸2-(4
-クロロフェニル)ヒドラジド; (17) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-5,8-ジフルオロ-4-ヒドロキシ- 3-キノリンカルボキサミド; (18) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-7,8-ジフルオロ-4-ヒドロキシ- 3-キノリンカルボキサミド; (19) 6-ベンゾイル-N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-3-キノリン カルボキサミド; (20) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-3-キ ノリンカルボキサミド; (21) 6-クロロ-N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-3-キノ リンカルボキサミド; (22) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-6-メチル-3-キノ リンカルボキサミド; (23) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-キ ノリンカルボキサミド; (24) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-6-シアノ-4-ヒドロキシ-3-キノ リンカルボキサミド; (25) 7-(アセチルアミノ)-N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキ シ-3-キノリンカルボキサミド; (26) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-7-[(メチルスルホ ニル)アミノ]-3-キノリンカルボキサミド; (27) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-7-(ジメチルアミノ)-4-ヒドロキ シ-3-キノリンカルボキサミド; (28) 6-アミノ-N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-3-キノ リンカルボキサミド; (29) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-6-[(メチルスルホ ニル)アミノ]-3-キノリンカルボキサミド; (30) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-6-(ジメチルアミノ)-4-ヒドロキ シ-3-キノリンカルボキサミド; (31) 6-(アセチルアミノ)-N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキ シ-3-キノリンカルボキサミド; (32) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-7-(1-ピロリル)- 3-キノリンカルボキサミド; (33) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-7-[(フェニルスル ホニル)アミノ]-3-キノリンカルボキサミド; (34) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-7-[[(フェニルメチ
ル)スルホニル]アミノ]-3-キノリンカルボキサミド; (35) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-7-[[(4-クロロフェニル)スルホニ
ル]アミノ]-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (36) 8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸2-(4-クロロフ ェニル)ヒドラジド; (37) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-メ チル-3-キノリンカルボキサミド; (38) N-(4-クロロベンジル)-8-ヒドロキシ[1,3]ジオキソロ[4,5-g]
キノリン-7-カルボキサミド; (39) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-6-ヨード-3-キノ リンカルボキサミド; (40) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-6-(シアノメチル)-4-ヒドロキシ-
3-キノリンカルボキサミド; (41) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4,5-ジヒドロキシ-3-キノリンカ
ルボキサミド; (42) 7,8-ジクロロ-N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-3-
キノリンカルボキサミド; (43) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4,6-ジヒドロキシ-3-キノリンカ
ルボキサミド; (44) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4,8-ジヒドロキシ-3-キノリンカ
ルボキサミド; (45) 8-クロロ-N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-3-キノ リンカルボキサミド; (46) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-6-[[(1-フェニル-
1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド; (47) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-8-シアノ-4-ヒドロキシ-3-キノ リンカルボキサミド; (48) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-8-ニトロ-3-キノ リンカルボキサミド; (49) 7-アミノ-N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-8-メチ ル-3-キノリンカルボキサミド; (50) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-6-シアノ-8-フルオロ-4-ヒドロ キシ-3-キノリンカルボキサミド; (51) 6-(アミノチオキソメチル)-N-[(4-クロロフェニル)メチル]-8-フ ルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (52) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3
-ヒドロキシ-1-プロピニル)-3-キノリンカルボキサミド; (53) 8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-ヨード-3-キノリンカルボン酸2-(4
-クロロフェニル)ヒドラジド; (54) 8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-メチル-3-キノリンカルボン酸2-(4
-クロロフェニル)ヒドラジド; (55) N-((4-クロロフェニル)メチル)-7-クロロ-4-ヒドロキシ-3-キノ リンカルボキサミド; (56) N-((4-クロロフェニル)メチル)-6-ブロモ-4-ヒドロキシ-3-キノ リンカルボキサミド; (57) N-((4-クロロフェニル)メチル)-4-ヒドロキシ-6-フェニル-3-キ ノリンカルボキサミド; (58) N-((4-クロロフェニル)メチル)-8-クロロ-4-ヒドロキシ-5-トリ フルオロメチル-3-キノリンカルボキサミド; (59) N-((4-クロロフェニル)メチル)-6,8-ジメトキシ-4-ヒドロキシ- 3-キノリンカルボキサミド; (60) N-((4-クロロフェニル)メチル)-6,7-ジメトキシ-4-ヒドロキシ- 3-キノリンカルボキサミド; (61) N-((4-クロロフェニル)メチル)-4-ヒドロキシ-5-メチル-3-キノ リンカルボキサミド; (62) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-6-(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒ ドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (63) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-7,8-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-6H
-シクロペンタ[g]キノリン-3-カルボキサミド; (64) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-1,4-ジヒドロ-8-(メチルチオ)- 4-オキソ-3-キノリンカルボキサミド; (65) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-9-ヒドロキシチアゾロ[5,4-f] キノリン-8-カルボキサミド; (66) 2-[(8-{[3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4-ヒ ドロキシ-6-キノリニル)-2-プロピニル]オキシ}-8-オキソオクタノイル)(メ チル)アミノ]-1-エタンスルホン酸ナトリウム; (67) 2-[(8-{[3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フ ルオロ-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)-2-プロピニル]オキシ}-8-オキソオク タノイル)(メチル)アミノ]-1-エタンスルホン酸ナトリウム; (68) 2-[{8-[3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4-ヒド
ロキシ-6-キノリニル)プロポキシ]-8-オキソオクタノイル}(メチル)アミノ]- 1-エタンスルホン酸ナトリウム; (69) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-7-{[(1-ナフチルメチル)ア
ミノ]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド; (70) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-7-(メチルスルファニル)-3
-キノリンカルボキサミド; (71) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-6-[(フェニルメチ ル)チオ]-7-(トリフルオロメチル)-3-キノリンカルボキサミド; (72) ホスホン酸水素3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4
-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル; (73) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(2
-チアゾリル)-3-キノリンカルボキサミド; (74) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(2
-チオフェニル)-3-キノリンカルボキサミド; (75) N-((4-クロロフェニル)メチル)-4-ヒドロキシ-5-トリフルオロメ チル-3-キノリンカルボキサミド; (76) N-((4-クロロフェニル)メチル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(2
-メチルフェニル)-3-キノリンカルボキサミド; (77) N-((4-クロロフェニル)メチル)-6,7-ジフルオロ-4-ヒドロキシ- 8-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オキシ)-3-キノリンカルボキサミド; (78) N-((4-クロロフェニル)メチル)-6,7-ジフルオロ-4-ヒドロキシ- 8-メトキシ-3-キノリンカルボキサミド; (79) N-((4-クロロフェニル)メチル)-7,8-ジメトキシ-6-フルオロ-4-
ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (80) N-((4-クロロフェニル)メチル)-6,8-ジフルオロ-4-ヒドロキシ- 7-(4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ)-3-キノリンカルボキサミド; (81) N-((4-クロロフェニル)メチル)-6,8-ジフルオロ-4-ヒドロキシ- 7-メトキシ-3-キノリンカルボキサミド; (82) N-((4-クロロフェニル)メチル)-6,8-ジフルオロ-4-ヒドロキシ- 7-(2-(メトキシ)エトキシ)-3-キノリンカルボキサミド; (83) N-((4-クロロフェニル)メチル)-6,7-ジフルオロ-4-ヒドロキシ- 8-(2-(メトキシ)エトキシ)-3-キノリンカルボキサミド; (84) N-((4-クロロフェニル)メチル)-7,8-ジ(2-(メトキシ)エトキシ)-
6-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (85) N-((4-クロロフェニル)メチル)-6,8-ジフルオロ-4-ヒドロキシ- 7-(1-メチルエトキシ)-3-キノリンカルボキサミド; (86) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(1,3-チア
ゾール-2-イル)-3-キノリンカルボキサミド; (87) N-(4-クロロベンジル)-6,8-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-7-[(2- メトキシエチル)アミノ]-3-キノリンカルボキサミド; (88) N-(4-クロロベンジル)-6-(5-シアノ-1-ペンチニル)-8-フルオロ
-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (89) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(2-ピリジ ニル)-3-キノリンカルボキサミド; (90) N'-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-6-ヨード-3-キノリンカル
ボヒドラジド; (91) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[2-(2-ピ リジニル)エチニル]-3-キノリンカルボキサミド; (92) N-(4-クロロベンジル)-6,8-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-7-[(2- ヒドロキシエチル)アミノ]-3-キノリンカルボキサミド; (93) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(4-ヒドロ キシ-1-ブチニル)-3-キノリンカルボキサミド; (94) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3-メトキ シ-1-プロピニル)-3-キノリンカルボキサミド; (95) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロ キシ-1-ブチニル)-3-キノリンカルボキサミド; (96) 6-(4-ブロモ-2-チエニル)-N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ- 4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (97) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-6-(ヒドラジノカルボチオイル
)-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (98) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(4-ヒドロ キシブチル)-3-キノリンカルボキサミド; (99) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(5-メチル-
1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-キノリンカルボキサミド; (100) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-7-(3-ヒドロキシ-1-プ ロピニル)-3-キノリンカルボキサミド; (101)7-(アミノカルボチオイル)-N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ
-3-キノリンカルボキサミド; (102) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3-メト キシプロピル)-3-キノリンカルボキサミド; (103) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[(Z)-4-
ヒドロキシ-1-ブテニル]-3-キノリンカルボキサミド; (104) N-(4-クロロベンジル)-6-(5-シアノペンチル)-8-フルオロ-4-
ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (105) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒド ロキシ-3-メチルブチル)-3-キノリンカルボキサミド; (106) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(5-ヒド ロキシ-1-ペンチニル)-3-キノリンカルボキサミド; (107) 6-{3-[ベンジル(メチル)アミノ]プロピル}-N-(4-クロロベンジ ル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (108) 3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4-ヒ ドロキシ-6-キノリンカルボン酸メチル; (109) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒド ロキシプロピル)-3-キノリンカルボキサミド; (110) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-7-(3-ヒドロキシプロピ ル)-3-キノリンカルボキサミド; (111)(E)-3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオ ロ-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)-2-プロペン酸エチル; (112) 2-[{8-[3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フ
ルオロ-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロポキシ]-8-オキソオクタノイル}(メ
チル)アミノ]-1-エタンスルホン酸ナトリウム; (113) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4
-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロパン酸; (114)5-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4-
ヒドロキシ-6-キノリニル)-4-ペンチン酸; (115) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-9]ヒドロキシ-3H-ピラゾロ[4,
3-f]キノリン-8-カルボキサミド; (116) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-ヨード-8-メトキシ-3
-キノリンカルボキサミド; (117) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシ-1-プ ロピニル)-8-メトキシ-3-キノリンカルボキサミド; (118) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-6-(3-メト キシ-1-プロピニル)-3-キノリンカルボキサミド; (119) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシプロピ ル)-8-メトキシ-3-キノリンカルボキサミド; (120) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシ-1-プ ロピニル)-8-(トリフルオロメチル)-3-キノリンカルボキサミド; (121) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシ-1-プ ロピニル)-8-(トリフルオロメトキシ)-3-キノリンカルボキサミド; (122) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシプロピ ル)-8-(トリフルオロメチル)-3-キノリンカルボキサミド; (123) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-8-(2-ヒドロキシエトキ シ)-6-(3-ヒドロキシプロピル)-3-キノリンカルボキサミド; (124) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシ-1,1-
ジメチルプロピル)-3-キノリンカルボキサミド; (125) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[3-(メチ
ルスルファニル)-1-プロピニル]-3-キノリンカルボキサミド; (126) N-(4-クロロベンジル)-6-[3-(エチルスルファニル)-1-プロピ ニル]-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (127) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[(Z)-3-
(メチルスルファニル)-1-プロペニル]-3-キノリンカルボキサミド; (128) N-(4-クロロベンジル)-6-[(Z)-3-(エチルスルファニル)-1-プ
ロペニル]-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (129) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[3-(メチ
ルスルファニル)プロピル]-3-キノリンカルボキサミド; (130) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4
-ヒドロキシ-6-キノリニル)-2-プロピニルホルメート; (131) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒド ロキシブチル)-3-キノリンカルボキサミド; (132) N-(4-クロロベンジル)-6-[(E)-2-シアノエテニル]-8-フルオ ロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (133) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシ-1-プ ロピニル)-3-キノリンカルボキサミド; (134) N-(4-クロロベンジル)-6-[(Z)-3-ヒドロキシ-1-プロペニル]-
4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボキサミド; (135) N-(4-クロロベンジル)-6-[(E)-3-ヒドロキシ-1-プロペニル]-
4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボキサミド; (136) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[(Z)-3-
ヒドロキシ-1-プロペニル]-3-キノリンカルボキサミド; (137) N-(4-クロロベンジル)-6-(2-シアノエチル)-8-フルオロ-4-ヒ
ドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (138) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3-オキ ソプロピル)-3-キノリンカルボキサミド; (139) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-7-(4-ヒドロキシブチル)
-3-キノリンカルボキサミド; (140) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキ
シメチル)-3-キノリンカルボキサミド; (141) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4
-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピルメタンスルホネート; (142) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-6-(3-フルオロ-1-プロピ ニル)-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (143) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシプロピ ル)-3-キノリンカルボキサミド; (144) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4
-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル-2-ブロモアセテート; (145) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4
-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミ
ノ]-3-メチルブタノエート; (146) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4
-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル-2-(4-モルホリニル)アセテート; (147) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4
-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル-2-(ジメチルアミノ)アセテート; (148) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4
-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル-2-アミノ-3-メチルブタノエート; (149) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4
-ヒドロキシ-6-キノリニル)-2-プロピニルフェニルカルバメート; (150) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-プロピル-3-キノリン カルボキサミド; (151) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシ-1-ブ チニル)-3-キノリンカルボキサミド; (152) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[(E)-3-
オキソ-1-ブテニル]-3-キノリンカルボキサミド; (153) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(5-ヒド ロキシペンチル)-3-キノリンカルボキサミド; (154) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4
-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル-2,6-ビス[(tert-ブトキシカルボニ
ル)アミノ]ヘキサノエート; (155) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4
-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル-2,6-ジアミノヘキサノエート、トリフ ルオロ酢酸塩; (156) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシブチル)
-3-キノリンカルボキサミド; (157) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(4-モル ホリニルメチル)-3-キノリンカルボキサミド; (158) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4
-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル フェニルカルバメート; (159) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3-オキ ソブチル)-3-キノリンカルボキサミド; (160) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4-ヒドロキシ-
6-キノリニル)-2-プロピニル-2,6-ビス[(tert-ブトキシカルボニル)ア ミノ]ヘキサノエート; (161) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4-ヒドロキシ-
6-キノリニル)-2-プロピニル-2,6-ジアミノヘキサノエート、トリフルオロ 酢酸塩; (162) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-[(2-ヒドロキシエトキ
シ)メチル]-3-キノリンカルボキサミド; (163) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-{[2-ヒドロキシ-1-( ヒドロキシメチル)エトキシ]メチル}-3-キノリンカルボキサミド; (164) 3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4-ヒドロキシ-6- キノリンカルボン酸メチル; (165) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-3
-キノリンカルボキサミド; (166) 6-クロロ-N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-8-メチル-3- キノリンカルボキサミド; (167) N-(4-クロロベンジル)-5,6,8-トリフルオロ-4-ヒドロキシ-3
-キノリンカルボキサミド; (168) N-(4-クロロベンジル)-6,7-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノ
リンカルボキサミド; (169) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(メチルス
ルファニル)-3-キノリンカルボキサミド; (170) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[(2-ヒド
ロキシエチル)スルファニル]-3-キノリンカルボキサミド; (171) 6-[(2-アミノエチル)スルファニル]-N-(4-クロロベンジル)-8-
フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド臭化水素酸塩; (172) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[(2-メ トキシエトキシ)メチル]スルファニル}-3-キノリンカルボキサミド; (173) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[2-(4-
モルホリニル)エチル]スルファニル}-3-キノリンカルボキサミド; (174) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(メチルス
ルフィニル)-3-キノリンカルボキサミド; (175) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(メチルス
ルホニル)-3-キノリンカルボキサミド; (176) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[(2-ヒド
ロキシエチル)スルフィニル]-3-キノリンカルボキサミド; (177) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(2-チエニル)-3-キノ
リンカルボキサミド; (178) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(2-ヒドロキシエトキ シ)-3-キノリンカルボキサミド; (179) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(4-モル ホリニルカルボニル)-3-キノリンカルボキサミド; (180) N3-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-N6-(2-ヒ ドロキシエチル)-3,6-キノリンジカルボキサミド; (181) N3-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-N6,N~6~-
ジメチル-3,6-キノリンジカルボキサミド; (182) N3-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-N6-(4-ヒ ドロキシフェネチル)-3,6-キノリンジカルボキサミド; (183) N3-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3,6-キノ リンジカルボキサミド; (184) N3,N6-ビス(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3,
6-キノリンジカルボキサミド; (185) 6-アミノ-N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3
-キノリンカルボキサミド; (186) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[(4-メ トキシフェニル)スルホニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド; (187) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-[(2-ヒドロキシエチル
)アミノ]-3-キノリンカルボキサミド; (188) N-(4-クロロベンジル)-6-[エチル(2-ヒドロキシエチル)アミノ]
-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (189) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(2-オキソ-1,3-オキ
サゾリジン-3-イル)-3-キノリンカルボキサミド; (190) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(4-モルホリニルメチ ル)-3-キノリンカルボキサミド; (191) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[(1-ナ フチルメチル)アミノ]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド; (192) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-({[2-(1
H-インドール-3-イル)エチル]アミノ}スルホニル)-3-キノリンカルボキサミド
; (193) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-6-{[(2-フリルメチル)アミ
ノ]スルホニル}-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (194) 6-{[ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]スルホニル}-N-(4-クロ ロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (195) 2-{[(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-
4-ヒドロキシ-6-キノリニル)スルホニル]アミノ}酢酸エチル; (196) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[(2-ヒ ドロキシエチル)アミノ]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド; (197) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(4-モル ホリニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド; (198) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[(2-ピ リジニルメチル)アミノ]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド; (199) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[(2-ピリ
ジニルアミノnスルホニル]-3-キノリンカルボキサミド; (200) N-(4-クロロベンジル)-6-{[(シクロヘキシルメチル)アミノ]スル
ホニル}-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (201) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-({[2-(1
-メチル-2-ピロリジニル)エチル]アミノ}スルホニル)-3-キノリンカルボキサ ミド; (202) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-({[2-(1
-ピロリジニル)エチル]アミノ}スルホニル)-3-キノリンカルボキサミド; (203) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-6-{[(2-フリルメチル)アミ
ノ]スルホニル}-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (204) N-(4-クロロベンジル)-6-({[3-(シクロヘキシルアミノ)プロピ ル]アミノ}スルホニル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミ ド; (205) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[(1-ナ フチルメチル)アミノ]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド; (206) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-({[2-(1
H-イミダゾール-4-イル)エチル]アミノ}-スルホニル)-3-キノリンカルボキサ ミド; (207) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[(テトラ
ヒドロ-2-フラニルメチル)アミノ]-スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド; (208) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[(2-チ エニルメチル)アミノ]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド; (209) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-({[2-(1
H-インドール-3-イル)エチル]アミノ}スルホニル)-3-キノリンカルボキサミド
; (210) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-({[2-(5
-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ}スルホニル)-3-キノリンカ
ルボキサミド; (211) 6-{[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)アミノ]スルホニ ル}-N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキ
サミド; (212) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-({[2-(4
-モルホリニル)エチル]アミノ}-スルホニル)-3-キノリンカルボキサミド; (213) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-({[3-(4
-モルホリニル)プロピル]アミノ}-スルホニル)-3-キノリンカルボキサミド; (214) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[({2-[( 5-ニトロ-2-ピリジニル)アミノ]エチル}-アミノ)スルホニル]-3-キノリンカ ルボキサミド; (215) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[(2-ピ リジニルメチル)アミノ]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド; (216) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-({[2-(2
-ピリジニル)エチル]アミノ}スルホニル)-3-キノリンカルボキサミド; (217) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[(3-ピ リジニルメチル)アミノ]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド; (218) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[(4-ピ リジニルメチル)アミノ]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド; (219) N-(4-クロロベンジル)-6-{[(4-クロロベンジル)アミノ]スルホ ニル}-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (220) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[(4-メ トキシベンジル)アミノ]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド; (221) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[(ネオペ ンチルアミノ)スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド; (222) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[(2-ヒ ドロキシプロピル)アミノ]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド; (223) N-(4-クロロベンジル)-6-{[(2,3-ジヒドロキシプロピル)アミ ノ]スルホニル}-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (224) N-(4-クロロベンジル)-6-{[(2,2-ジフェニルエチル)アミノ]ス
ルホニル}-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (225) 11-{[(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオ ロ-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)スルホニル]アミノ}ウンデカン酸; (226) 6-({[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ}スルホニル)-N-(4-ク ロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (227) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-({[2-(2
-ヒドロキシエトキシ)エチル]アミノ}-スルホニル)-3-キノリンカルボキサミド
; (228) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[(2-ヒ ドロキシエチル)アミノ]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド; (229) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[(フェネ チルアミノ)スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド; (230) N-(4-クロロベンジル)-6-{[(4-クロロフェネチル)アミノ]スル ホニル}-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (231) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[(2-プロ
ピニルアミノ)スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド; (232) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[(イソペ ンチルアミノ)スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド; (233) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[(3-フ ェニルプロピル)アミノ]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド; (234) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[(ペンチ ルアミノ)スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド; (235) 6-({[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}スルホニ ル)-N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキ
サミド; (236) N-(4-クロロベンジル)-6-({[2-(1-シクロヘキセン-1-イル)エ
チル]アミノ}スルホニル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサ ミド; (237) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-({[2-(1
-ナフチルアミノ)エチル]アミノ}-スルホニル)-3-キノリンカルボキサミド; (238) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[(メチル アミノ)スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド; (239) N-(4-クロロベンジル)-6-{[(シアノメチル)アミノ]スルホニル}-
8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (240) N-(4-クロロベンジル)-6-{[(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]
スルホニル}-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (241) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[(3-ヨ ードベンジル)アミノ]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド; (242) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[(2,2,
2-トリフルオロエチル)アミノ]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド; (243) 6-{[(2-ブロモエチル)アミノ]スルホニル}-N-(4-クロロベンジ ル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (244) N-(4-クロロベンジル)-6-{[(2-クロロエチル)アミノ]スルホニ ル}-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (245) N-(4-クロロベンジル)-6-{[(3,4-ジヒドロキシフェネチル)ア ミノ]スルホニル}-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (246) N-(4-クロロベンジル)-6-({[2-(エチルスルファニル)エチル]ア
ミノ}スルホニル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (247) 6-([(3-ブロモプロピル)アミノ]スルホニル}-N-(4-クロロベン ジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (248) 6-({[4-(アミノスルホニル)ベンジル]アミノ}スルホニル)-N-(4
-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (249) 6-[({2-[ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]エチル}アミノ)スル ホニル]-N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカル
ボキサミド; (250) N-(4-クロロベンジル)-6-({[2-(エチルスルファニル)エチル]ア
ミノ}スルホニル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (251) N-(4-クロロベンジル)-6-{[(3,4-ジメチルベンジル)アミノ]ス
ルホニル}-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (252) N-(4-クロロベンジル)-6-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]スル
ホニル}-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (253) 6-{[(4-ブロモベンジル)アミノ]スルホニル}-N-(4-クロロベン ジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (254) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-({[2-(2
-チエニル)エチル]アミノ}スルホニル)-3-キノリンカルボキサミド; (255) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[(2-フ ェノキシエチル)アミノ]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド; (256) tert-ブチル 2-{[(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニ
ル}-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)スルホニル]アミノ}アセテート
; (257) tert-ブチル 3-{[(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニ
ル}-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)スルホニル]アミノ}プロパノエ
ート; (258) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-({[3-(ト
リフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}-スルホニル)-3-キノリンカルボキサミ ド; (259) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-{[(2-{[ 2-(ヒドロキシメチル)フェニル]スルファニル}-ベンジル)アミノ]スルホニル}-
3-キノリンカルボキサミド; (260) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-({[4-(1
,2,3-チアジアゾール-4-イル)ベンジル]アミノ}スルホニル)-3-キノリンカ ルボキサミド; (261) N-(4-クロロベンジル)-6-{[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)ア
ミノ]スルホニル}-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (262) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[({2-[( 2-ヒドロキシエチル)スルファニル]エチル}-アミノ)スルホニル]-3-キノリン カルボキサミド (263) 6-{[(2-アミノ-2-メチルプロピル)アミノ]スルホニル}-N-(4- クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (264) 6-{[(2-アミノ-2-オキソエチル)アミノ]スルホニル}-N-(4-ク ロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (265) 6-{[(4-アミノベンジル)アミノ]スルホニル}-N-(4-クロロベン ジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (266) ジ(tert-ブチル) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボ
ニル}-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピルホスフェート; (267) リン酸二水素3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8
-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル; (268) リン酸二水素3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4
-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル; (269) tert-ブチル 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル
}-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピルホスホネート; (270) tert-ブチル 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル
}-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピルホスホネート; (271)(E)-3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオ ロ-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)-2-プロペン酸;または (272) N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-7-ヨード-3-キ ノリンカルボアミドである請求項1記載の化合物。 - 【請求項15】 (1) 7-アミノ-N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-
3-キノリンカルボキサミド; (2) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-7-メトキシ-3-キノリンカル ボキサミド; (3) N-(4-クロロベンジル)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカル ボキサミド; (4) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカル ボキサミド; (5) 6-クロロ-N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボ キサミド; (6) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-メチル-3-キノリンカルボ キサミド; (7) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-キノリンカル ボキサミド; (8) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-メチル-3-キ ノリンカルボキサミド ; (9) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-ヨード-3-キノリンカルボ キサミド; (10) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-フェニル-3-キノリンカ ルボキサミド; (11) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6,8-ジメトキシ-3-キノリ
ンカルボキサミド; (12) 6-(tert-ブチル)-N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-3-キ
ノリンカルボキサミド; (13) N-(4-クロロベンジル)-6-(シアノメチル)-4-ヒドロキシ-3-キノ リンカルボキサミド; (14) N-(4-クロロベンジル)-9-ヒドロキシ[1,3]チアゾロ[5,4-f]キ
ノリン-8-カルボキサミド; (15) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロ キシ-1-プロピニル)-3-キノリンカルボキサミド; (16) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(1,3-チア
ゾール-2-イル)-3-キノリンカルボキサミド; (17) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(2-チエニ ル)-3-キノリンカルボキサミド; (18) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3-メトキ シ-1-プロピニル)-3-キノリンカルボキサミド; (19) 6-(4-ブロモ-2-チエニル)-N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ- 4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (20) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(4-ヒドロ キシブチル)-3-キノリンカルボキサミド; (21) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[(Z)-4-ヒ
ドロキシ-1-ブテニル]-3-キノリンカルボキサミド; (22) N-((4-クロロベンジル)-6,8-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-7-[4-(
ヒドロキシメチル)フェノキシ]-3-キノリンカルボキサミド; (23) N-((4-クロロベンジル)-6,8-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-7-メト キシ-3-キノリンカルボキサミド; (24) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(5-ヒドロ キシ-1-ペンチニル)-3-キノリンカルボキサミド; (25) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4- ヒドロキシ-6-キノリニル)-2-プロピニルホルメート; (26) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロ キシプロピル)-3-キノリンカルボキサミド; (27) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-7-(3-ヒドロキシプロピル)
-3-キノリンカルボキサミド; (28) N-((4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロ
キシブチル)-3-キノリンカルボキサミド; (29) N-((4-クロロベンジル)-6-[(E)-2-シアノエテニル]-8-フルオロ
-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (30) N-((4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシ-1-プロ
ピニル)-8-メトキシ-3-キノリンカルボキサミド; (31) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシ-1-プロ ピニル)-3-キノリンカルボキサミド; (32) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-6-(3-メトキ シ-1-プロピニル)-3-キノリンカルボキサミド; (33) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[(Z)-3-ヒ
ドロキシ-1-プロペニル]-3-キノリンカルボキサミド; (34) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3-オキソ プロピル)-3-キノリンカルボキサミド; (35) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-7-(4-ヒドロキシブチル)- 3-キノリンカルボキサミド; (36) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-ヨード-8-メトキシ-3- キノリンカルボキサミド; (37) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-6-(3-フルオロ-1-プロピニ ル)-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキサミド; (38) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシプロピル)
-3-キノリンカルボキサミド; (39) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4- ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル-2-ブロモアセテート; (40) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4- ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミ ノ]-3-メチルブタノエート; (41) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4- ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル-2-アミノ-3-メチルブタノエート; (42) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4- ヒドロキシ-6-キノリニル)-2-プロピニルフェニルカルバメート; (43) N-((4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-プロピル-3-キノリンカ
ルボキサミド (44) N-((4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシプロピル
)-8-メトキシ-3-キノリンカルボキサミド; (45) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(メチルスル
ファニル)-3-キノリンカルボキサミド; (46) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-7-{[(1-ナフチルメチル)ア
ミノ]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド, (47) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[(E)-3-オ
キソ-1-ブテニル]-3-キノリンカルボキサミド; (48) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシ-1-プロ ピニル)-8-(トリフルオロメトキシ)-3-キノリンカルボキサミド; (49) 2-[{8-[3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フル
オロ-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロポキシ]-8-オキソオクタノイル}(メチ
ル)アミノ]-1-エタンスルホン酸ナトリウム; (50) リン酸二水素3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8- フルオロ-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル; (51) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4- ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル-2,6-ビス[(tert-ブトキシカルボニ ル)アミノ]ヘキサノエート; (52) tert-ブチル 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-
8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピルホスホネート; (53) 2-[(8-{[3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フ ルオロ-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)-2-プロピニル]オキシ}-8-オキソオク タノイル)(メチル)アミノ]-1-エタンスルホン酸ナトリウム; (54) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(2-ヒドロキシエトキシ)
-3-キノリンカルボキサミド; (55) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4- ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル-2,6-ジアミノヘキサノエート トリフル オロ酢酸塩; (56) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-[(2-ヒドロキシエチル) アミノ]-3-キノリンカルボキサミド; (57) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシブチル)- 3-キノリンカルボキサミド; (58) 2-[(8-{[3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4-ヒ ドロキシ-6-キノリニル)-2-プロピニル]オキシ}-8-オキソオクタノイル)(メ チル)アミノ]-1-エタンスルホン酸ナトリウム; (59) 2-[{8-[3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4-ヒド
ロキシ-6-キノリニル)プロポキシ]-8-オキソオクタノイル}(メチル)アミノ]- 1-エタンスルホン酸ナトリウム; (60) tert-ブチル 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-
4-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピルホスホネート; (61) リン酸二水素3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4- ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル; (62) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-8-(2-ヒドロキシエトキシ)
-6-(3-ヒドロキシプロピル)-3-キノリンカルボキサミド; (63) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(4-モルホ リニルメチル)-3-キノリンカルボキサミド; (64) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3-オキソ ブチル)-3-キノリンカルボキサミド; (65) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(2-オキソ-1,3-オキサ
ゾリジン-3-イル)-3-キノリンカルボキサミド; (66) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4-ヒドロキシ-6
-キノリニル)-2-プロピニル-2,6-ビス[(tert-ブトキシカルボニル)アミ ノ]ヘキサノエート; (67) N-(4-クロロベンジル)-6-[(Z)-3-ヒドロキシ-1-プロペニル]-4
-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボキサミド; (68) N-(4-クロロベンジル)-6-[(E)-3-ヒドロキシ-1-プロペニル]-4
-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボキサミド; (69) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4-ヒドロキシ-6
-キノリニル)-2-プロピニル-2,6-ジアミノヘキサノエート トリフルオロ酢酸
塩; (70) ホスホン酸水素3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4
-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル; (71) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(2-チエニル)-3-キノリ
ンカルボキサミド; (72) N-((4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-[(2-ヒドロキシエトキ シ)メチル]-3-キノリンカルボキサミド; (73) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシ-1,1-ジ
メチルプロピル)-3-キノリンカルボキサミド; (74) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-{[2-ヒドロキシ-1- (ヒドロキシメチル)エトキシ]メチル}-3-キノリンカルボキサミド; (75) N-((4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-3-
キノリンカルボキサミド; (76)3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4-ヒドロキシ-6-キノ
リンカルボン酸メチル;または (77) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(4-モルホリニルメチル)
-3-キノリンカルボキサミドである請求項1記載の化合物。 - 【請求項16】 (1) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-7-メトキ シ-3-キノリンカルボキサミド; (2) N-(4-クロロベンジル)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカル ボキサミド; (3) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカル ボキサミド; (4) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-キノリンカル ボキサミド; (5) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(2-チエニル)
-3-キノリンカルボキサミド; (6) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(4-ヒドロキ シブチル)-3-キノリンカルボキサミド; (7) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-[(Z)-4-ヒド
ロキシ-1-ブテニル]-3-キノリンカルボキサミド; (8) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキ シプロピル)-3-キノリンカルボキサミド; (9) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-7-(3-ヒドロキシプロピル)- 3-キノリンカルボキサミド; (10) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシ-1-プロ ピニル)-8-メトキシ-3-キノリンカルボキサミド; (11) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシ-1-プロ ピニル)-3-キノリンカルボキサミド; (12) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-6-(3-メトキ シ-1-プロピニル)-3-キノリンカルボキサミド; (13) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-7-(4-ヒドロキシブチル)- 3-キノリンカルボキサミド; (14) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシプロピル)
-3-キノリンカルボキサミド; (15) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4- ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル-2-ブロモアセテート; (16) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4- ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル-2-アミノ-3-メチルブタノエート; (17) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシプロピル)
-8-メトキシ-3-キノリンカルボキサミド; (18) 2-[{8-[3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フル
オロ-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロポキシ]-8-オキソオクタノイル}(メチ
ル)アミノ]-1-エタンスルホン酸ナトリウム; (19) リン酸二水素3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8- フルオロ-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル; (20) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4- ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル-2,6-ビス[(tert-ブトキシカルボニ ル)アミノ]ヘキサノエート; (21) tert-ブチル 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-
8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピルホスホネート; (22) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-フルオロ-4- ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル-2,6-ジアミノヘキサノエート トリフル オロ酢酸塩; (23) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-[(2-ヒドロキシエチル) アミノ]-3-キノリンカルボキサミド; (24) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシブチル)- 3-キノリンカルボキサミド; (25) 2-[(8-{[3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4-ヒ ドロキシ-6-キノリニル)-2-プロピニル]オキシ}-8-オキソオクタノイル)(メ チル)アミノ]-1-エタンスルホン酸ナトリウム; (26) 2-[{8-[3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4-ヒド
ロキシ-6-キノリニル)プロポキシ]-8-オキソオクタノイル}(メチル)アミノ]- 1-エタンスルホン酸ナトリウム; (27) tert-ブチル 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-
4-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピルホスホネート; (28) リン酸二水素3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4- ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル; (29) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-8-(2-ヒドロキシエトキシ)
-6-(3-ヒドロキシプロピル)-3-キノリンカルボキサミド; (30) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-(4-モルホ リニルメチル)-3-キノリンカルボキサミド; (31) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4-ヒドロキシ-6
-キノリニル)-2-プロピニル-2,6-ビス[(tert-ブトキシカルボニル)アミ ノ]ヘキサノエート; (32) N-(4-クロロベンジル)-6-[(Z)-3-ヒドロキシ-1-プロペニル]-4
-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボキサミド; (33) N-(4-クロロベンジル)-6-[(E)-3-ヒドロキシ-1-プロペニル]-4
-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボキサミド; (34) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4-ヒドロキシ-6
-キノリニル)-2-プロピニル-2,6-ジアミノヘキサノエート トリフルオロ酢酸
塩; (35) ホスホン酸水素3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4
-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル; (36) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(2-チエニル)-3-キノリ
ンカルボキサミド (37) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-[(2-ヒドロキシエトキシ
)メチル]-3-キノリンカルボキサミド; (38) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシ-1,1-ジ
メチルプロピル)-3-キノリンカルボキサミド; (39)3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4-ヒドロキシ-6-キノ
リンカルボン酸メチル;または (40) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(4-モルホリニルメチル)
-3-キノリンカルボキサミドである請求項1記載の化合物。 - 【請求項17】 (1) N-(4-クロロベンジル)-8-フルオロ-4-ヒドロキ シ-6-(3-ヒドロキシプロピル)-3-キノリンカルボキサミド; (2) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシ-1-プロピ ニル)-8-メトキシ-3-キノリンカルボキサミド; (3) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-6-(3-メトキシ-
1-プロピニル)-3-キノリンカルボキサミド; (4) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシプロピル)- 3-キノリンカルボキサミド; (5) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシプロピル)- 8-メトキシ-3-キノリンカルボキサミド; (6) 2-[(8-{[3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4-ヒド ロキシ-6-キノリニル)-2-プロピニル]オキシ}-8-オキソオクタノイル)(メチ ル)アミノ]-1-エタンスルホン酸ナトリウム; (7) 2-[{8-[3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4-ヒドロ
キシ-6-キノリニル)プロポキシ]-8-オキソオクタノイル}(メチル)アミノ]-1-
エタンスルホン酸ナトリウム; (8) リン酸二水素3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4-ヒ ドロキシ-6-キノリニル)プロピル; (9) N-(4-クロロベンジル)-6-[(Z)-3-ヒドロキシ-1-プロペニル]-4- オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボキサミド; (10) N-(4-クロロベンジル)-6-[(E)-3-ヒドロキシ-1-プロペニル]-4
-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボキサミド; (11) 3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4-ヒドロキシ-6
-キノリニル)-2-プロピニル-2,6-ジアミノヘキサノエート トリフルオロ酢酸
塩; (12) ホスホン酸水素3-(3-{[(4-クロロベンジル)アミノ]カルボニル}-4
-ヒドロキシ-6-キノリニル)プロピル; (13) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(2-チエニル)-3-キノリ
ンカルボキサミド; (14) N-((4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-[(2-ヒドロキシエトキ シ)メチル]-3-キノリンカルボキサミド;または (15) N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-(4-モルホリニルメチル)
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